CN104582693A - 多层药物递送系统 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及一种构造，其按从外向内的顺序由以下部分组成：闭合性或非闭合性背衬基底；包含治疗浓度的美容和/或药物活性成分中的至少一者或其组合的载药层；渗透性或半渗透性支撑基底；固化到所述渗透性或半渗透性支撑基底上的非载药固化有机硅凝胶粘合剂层；以及被构造成保护所述固化有机硅凝胶粘合剂层的暂时性隔离衬片。
Description
技术领域
本公开涉及多层药物递送系统，更具体地讲，涉及用于将活性成分递送到皮肤和/或穿过皮肤递送的多层透皮粘合贴片、伤口敷料等。
发明背景
有机硅凝胶、橡胶和弹性体是通常用于描述通过直链聚有机硅氧烷的交联而制备的弹性材料的术语。凝胶、弹性体和橡胶通过硅氧烷网络内的交联程度、通过硬度和弹性而区分。这些材料可用于医用伤口敷料以安全地处理和保护大多数类型的伤口。研究已表明，可在不对伤口或对周围皮肤或患者造成创伤的情况下移除有机硅凝胶粘合剂(SGA)。由于有机硅是惰性的、生物相容的并具有良好的透气性，因此其不与伤口发生化学相互作用，也不对负责愈合过程的细胞产生任何影响。SGA可用于新生儿护理、医疗装置附连、伤口护理、皮肤治疗、疤痕管理等。
SGA不形成永久性粘结。它们柔软、似橡胶的行为通过最大程度降低界面处发生创伤的风险而使得此类有机硅粘合剂成为接触生物组织的合适材料。SGA具有诸如低皮肤剥离力、温和的可移除性以及不粘附到伤口床的性质。另外，在移除粘合剂时，皮肤细胞不会被揭离，这一因素在反复移除传统的丙烯酸或橡胶基粘合剂时会损伤皮肤。此外，SGA在从皮肤移除时不会丧失粘附力；因此，利用此类粘合剂的装置和敷料可用水洗涤、风干或在需要时重复使用。这使得可以将它们用于透皮药物递送和伤口管理应用，以在对接触区域造成的影响最小的情况下将贴片或敷料固定到皮肤。
由于其高渗透性，有机硅允许许多物质诸如气体(即，氧气、二氧化碳、水蒸汽)扩散，也允许多种活性物(即，植物提取物、药物或甚至蛋白质)扩散。因此，有机硅因其非闭合性而用在个人护理、皮肤局部应用或伤口敷料中。这也解释了它们在受控药物递送系统中作为粘合剂或弹性体的用途。此外，由于其稳定性，有机硅易于通过蒸汽或环氧乙烷(EO)灭菌。
有机硅凝胶粘合剂(SGA)是两部分粘合剂，其在混合并完全固化时具有与压敏粘合剂相关的粘着性和柔软弹性体基质的回弹性。据假设，采用SGA作为皮肤接触粘合剂来递送活性物的治疗贴片或敷料可能是有益的，因为作为一个类别，SGA不表现出冷流。这些特性连同它们易于从皮肤移除已使得SGA能够成为在许多先进的伤口护理和疤痕护理应用中首选的粘合剂。这还可在包括用于急性肌肉酸痛的非处方(OTC)贴片的某些疗法中显示出益处，在急性肌肉酸痛中，贴片可用在多个区域上或被使用多次，直至它不再提供缓解作用。
有机硅压敏粘合剂(PSA)在触摸时发粘，同时它们通常易于移除而不会在大多数基质上留下粘合剂残余物。由于它们的低液体表面张力和稍高的临界润湿表面张力，有机硅粘合剂具有出色的流动和润湿能力，有机硅粘合剂适形于皮肤的不平微表面，从而填充微小间隙并比传统粘合剂提供大得多的接触面积。有机硅粘合剂易于展开而在比如皮肤的基质上同时还在其自身的吸收膜上形成膜。此外，它们牢固地粘附到皮肤，从而甚至在身体的波状区域上也形成紧密的粘结。因此，PSA不产生SGA所实现的温和粘附性，这对于某些应用诸如伤口敷料和贴片是有益的，特别是具有较短佩戴时间需求的贴片。
常规伤口护理产品包括使用聚合物泡沫、聚合物膜、颗粒与纤维聚合物和/或无纺布和纺织布。具有这些组分的正确组合的敷料通过提供湿润环境同时移走过量的渗出物和毒性组分而促进伤口愈合，并进一步用作避免伤口发生继发细菌感染的屏障。掺入多种活性物以促进伤口愈合也可能是有益的。
当今市场上的许多治疗贴片为“基质型”，其中将活性药以及任何必需的赋形剂直接共混到粘合剂中，最常见的是，所用的粘合剂是由有机硅、丙烯酸类、橡胶或其任意组合制成的粘弹性PSA。然后将粘合剂/药物混合物脱挥发分或在需要时固化以产生可被切割成适当尺寸的层合物。已制备了使用SGA的基质贴片，但可成功掺入基质中的活性物是有限的。据发现，包括利多卡因、烟酰胺、硝酸益康唑、酮洛芬、烟碱和水杨酸的许多药物在制备层合物以得到内聚性层合物时完全抑制了固化或阻碍了所需的特殊处理和固化程序。
本领域中有多种将活性成分递送到皮肤的医用贴片。然而，已知的贴片和敷料不能适当地平衡粘附力、固化速度、疼痛管理和活性成分进入皮肤的通量。本文所公开的实施例致力于该需求。
发明内容
本公开涉及一种系统，其按从外向内的顺序包括：闭合性或非闭合性背衬基底；包含治疗浓度的美容和/或药物活性成分中的至少一者或其组合的载药层；渗透性或半渗透性支撑基底；固化到渗透性或半渗透性支撑基底上的非载药有机硅凝胶粘合剂层；以及被构造成保护固化有机硅凝胶粘合剂层的暂时性隔离衬片。
在本公开的一个实施例中，支撑基底可以为速率控制型的。在另一个实施例中，支撑基底可以为非速率控制型的。载药层可以为非固化有机硅压敏粘合剂。载药层也可以为粘弹性压敏粘合剂，其为丙烯酸粘合剂或合成橡胶压敏粘合剂或其任意组合。
本公开还包括制造多层药物递送系统的方法，其包括：将载药层层合到背衬基底上；将载药层与背衬基底一起层合到支撑基底的第一侧上；将非载药有机硅凝胶粘合剂层涂布并固化到支撑基底的第二侧上并将暂时性隔离衬片施加到非载药有机硅凝胶粘合剂层上。
本公开还包括制造多层药物递送系统的另一种方法，其包括将载药层层合到背衬基底上；将非载药有机硅凝胶粘合剂层涂布并固化到支撑基底的第一侧上并用暂时性隔离衬片覆盖所述非载药有机硅凝胶粘合剂层；以及将载药层与背衬基底一起层合到与非载药有机硅凝胶粘合剂层和暂时性隔离衬片一起的支撑基底的第二侧上。
该多层药物递送系统还可以包含另外的任选的组分。此类任选的组分包括渗透增强剂、赋形剂和/或稳定剂。载药层、SGA层或这两者可包含已知可加速将活性物穿过皮肤或其他基质递送的增强剂。增强剂有时称为皮肤渗透增强剂、渗透增强剂、加速剂、佐剂和吸着促进剂。载药层、SGA层或这两者可包含稳定剂。稳定剂可包括有助于防止药物结晶、药物降解、相分离等的材料并可包括聚合物、抗氧化剂、防腐剂、表面活性物等。载药层还可以包含通常与压敏粘合剂一起使用或用于压敏粘合剂的组分，包括交联剂、增塑剂、抗氧化剂、填料、增粘剂。
附图说明
结合附图加以考虑时通过参考以下“具体实施方式”能更好地理解本公开及其许多实施例，从而容易获得对本公开及其许多实施例的更完全的认识，其中：
图1显示了剖面图，其示意性地示出了根据示例性实施例的多层递送系统，其中101为背衬基底，102为包含至少一种治疗活性物的载药层，103为支撑基底，104为非载药SGA层而105为暂时性隔离衬片；
图2是基于布洛芬的制剂实例1-4和包含布洛芬的商业基准的通量分布；
图3是基于布洛芬的制剂实例5、6、9和10的通量分布；
图4是基于布洛芬的制剂实例5、7、8、11和12的通量分布；
图5是基于雌二醇的制剂实例13、16和包含雌二醇的商业基准的通量分布；
图6是基于雌二醇的制剂实例13、18、19和包含雌二醇的商业基准的通量分布；
图7是基于雌二醇的制剂实例13、14、17和包含雌二醇的商业基准的通量分布；
图8是基于雌二醇的制剂实例13、15和包含雌二醇的商业基准的通量分布；
图9是基于布洛芬的制剂实例20-23的通量分布。
具体实施方式
现在将对本公开的特征和优点进行描述，并且偶尔会提及具体的实施例。然而，可采用不同形式体现本发明，并且不应当将其理解为仅局限于据此所示的实施例。相反，提供这些实施例是为了使本公开内容全面和完整并且对本领域技术人员完全传达本公开的范围。
除非另外指明或限定，否则本文所用的所有技术和科学术语将具有本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。本文所用的术语仅用于描述特定实施例，并非旨在进行限制。除非另外规定，否则如整个说明书中所用的术语“环境条件”是指在约一个大气压、在约50％的相对湿度以及在约25℃下的周围条件。
除非另外指明，否则说明书和权利要求书中使用的所有表示成分、特性(诸如分子量)、重量百分比、反应条件等的量的数字，都应理解为在所有情况下都由术语“约”来修饰。因此，除非另外指明，否则说明书和权利要求书中示出的数值特性均为近似值，其可根据本公开实施例中所追求获得的所需特性而改变。尽管列出本公开广义范围的数值范围和参数为近似值，但尽可能精确地报告在具体实例中列出的数值。但是，任何数值都固有地含有必定由其各自测量值中存在的误差所引起的误差。
除非另外规定，否则所有百分比、份数和比率均基于制剂的总重量。除非另外指明，否则所有与所列成分相关的此类重量均基于活性物质的含量计，并因此不包括可能包含在可商购获得的材料中的载体或副产物。
根据一个实施例，根据本公开的多层递送系统为可以施加到基质上的贴片，所述基质通常为生物表面、人体组织和/或动物身体组织。更具体的基质包括但不限于皮肤、粘膜和指/趾甲。
根据本公开构造的多层递送系统通常应用于局部疗法，诸如以治疗受损或患病的皮肤，以及伤口护理，诸如以治疗刀伤、烧伤、疤痕等。本公开(包括根据本公开构造的多层贴片)也可应用于各种透皮、医药、兽医和口腔保健应用。
现在参见图1，本文描述了一种系统，其按从外向内的顺序包括：外部闭合性或非闭合性背衬基底层101；包含治疗浓度的美容和/或药物活性成分中的至少一者或其组合的载药层102；渗透性或半渗透性支撑基底103；固化到渗透性或半渗透性支撑基底103上的非载药有机硅凝胶粘合剂层104；以及适于覆盖和/或保护有机硅凝胶粘合剂层104的暂时性隔离衬片105。
如本文所用，“有机硅凝胶”或SGA是通过轻度交联有机硅聚合物而形成的弹性、发粘、胶状固体材料。相比之下，压敏粘合剂(PSA)具有较低的、可忽略的回弹性或没有回弹性。
背衬基底(101)
系统中的第一元件为外部背衬基底101。背衬基底101的主要目的是在载药层102上形成层以防止系统经由载药层102粘附到系统可能在使用过程中接触到的衣物或其他物体。背衬基底101还有助于构造的磨损强度、拉伸强度和剪切强度。由有机硅、织物、涂料纸、铝、塑料(包括聚酯、聚氨酯等)或其任意组合制成的背衬基底层可用于根据本公开的系统和方法。背衬基底101可具有低于约0.15mm的厚度。背衬基底101可具有约0.012mm至约0.1mm之间的厚度。或者，背衬基底101也可具有适于多层系统所用的特定应用的任何厚度。
背衬基底可以为闭合性的。根据另一个实施例，背衬基底可以为非闭合性的。“闭合性的”通常应当理解为意指背衬基底可以为防止表皮水分流失的基底，据信，这可增大皮肤的渗透能力。
载药层(102)
载药层102可粘附到背衬基底101的一侧，以使得将载药层定位在背衬基底101与支撑基底103之间并与之接触，以及将SGA层104定位在支撑基底103与暂时性隔离衬片105之间并与之接触，如图1所示。
载药层102可以为非固化有机硅压敏粘合剂(PSA)。或者，载药层102可以为粘弹性PSA，其为丙烯酸粘合剂、有机硅-丙烯酸杂合粘合剂或合成橡胶压敏粘合剂。
载药层102可包含通过施加轻微的压力而粘附到大多数基质并在构造的使用寿命中基本上保持发粘的任何粘弹性材料。载药层102可以为有机硅、聚异丁烯及其衍生物、丙烯酸类、天然橡胶、天然和合成聚异戊二烯、聚丁烯和聚异丁烯、苯乙烯/丁二烯聚合物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、烃聚合物诸如丁基橡胶、卤素聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚乙烯吡咯烷酮和聚氯二烯及其任意组合。所谓“非固化”意指粘合剂层102为热塑性的并通过热熔体或基于溶剂的方法施加且通常不发生进一步的固化而硬化。
据此有用的有机硅PSA通常包含(I)硅烷醇封端的聚二有机硅氧烷与(II)含硅烷醇的有机硅树脂的交联产物。硅烷醇封端的聚二有机硅氧烷在25℃下可具有约0.1Pa.s至约30000Pa.s、或者约1Pa.s至约100Pa.s的粘度。产生硅烷醇封端的聚二有机硅氧烷的方法是本领域熟知的。
含硅烷醇的有机硅树脂(II)通常为非线性硅氧烷树脂并由式R1 aSiO(4-a)/2的硅氧烷单元组成，其中R1为羟基、烃或烃氧基基团并具有1至1.8的平均值。该树脂可由具有式R2 3SiO1/2的基团(“M”基团)和具有式SiO4/2的基团(“Q”基团)组成，其中R2为具有1至6个碳原子的烷基基团。R2可以为甲基。M基团与Q基团的个数比可在约0.05:1至约1.2:1的范围内(相当于式R1 aSiO(4-a)/2中的a的值在约1.0与约1.63之间)，或者，M基团与Q基团的个数比可在约0.6:1至约0.9:1的范围内。有机硅树脂可包含至少约0.2重量％至约5重量％或者约0.5重量％至约3重量％的有机硅键合的羟基基团。这些有机硅键合的羟基基团可作为M基团存在：(OH)(CH3)2SiO1/2。
有机硅PSA可由约20重量份至约80重量份或者约30重量份至约60重量份的硅烷醇封端的聚二有机硅氧烷和约80重量份至约20重量份或者约70重量份至约40重量份的含硅烷醇的有机硅树脂产生。或者，有机硅PSA可由约30重量份至约60重量份在25℃下的粘度为约0.1Pa.s至约30000Pa.s的硅烷醇封端的聚二有机硅氧烷以及约40重量份至约70重量份具有如上所定义的M和Q单元的含硅烷醇的有机硅树脂产生，其中M与Q的个数比在约0.5:1至约1.2:1的范围内。
为了产生有机硅PSA，通常将硅烷醇封端的聚二有机硅氧烷和含硅烷醇的有机硅树脂混合在一起。聚二有机硅氧烷的硅烷醇基团通常与有机硅树脂的硅烷醇基团发生一定的缩合，以使得聚二有机硅氧烷与树脂交联。可将催化剂例如碱性材料加入以促进交联反应。可用的催化剂还包括氨、氢氧化铵、碳酸铵和其他合适的催化剂。
上面产生的有机硅PSA上的其余硅烷醇基团可至少部分地与引入三有机甲硅烷基单元的封端剂反应。封端剂的示例可以为二硅氮烷，诸如六甲基二硅氮烷；或三烷基烷氧基硅烷，诸如三甲基乙氧基硅烷或三甲基甲氧基硅烷。对包含硅烷醇的有机硅PSA进行封端的方法是本领域已知的。
由硅烷醇封端的聚二有机硅氧烷和乙酰氧基硅烷产生的有机硅粘合剂也可在这里使用。这些粘合剂可从密歇根州米德兰的道康宁公司(DowCorning Corporation,Midland,MI)商购获得并由其销售。
可据此使用的另一种类型的有机硅PSA是在美国专利公布2008/0138386中描述的那些有机硅PSA，该美国专利公布据此全文以引用方式并入。具体地讲，这些材料是包含糖类-硅氧烷共聚物、交联剂和任选溶剂的可交联组合物。
可在本文使用的另一种类型的有机硅PSA是在美国专利申请12/203,362中描述的那些有机硅PSA，该美国专利申请据此全文以引用方式并入。具体地讲，该PSA是含有机硅的PSA、烯键式不饱和单体以及引发剂的反应产物。所述含有机硅的PSA可由(I)硅烷醇封端的聚二有机硅氧烷与(II)如上所述的含硅烷醇的有机硅树脂交联而产生。所述烯键式不饱和单体可以是具有至少一个碳碳双键的任何单体。所述烯键式不饱和单体可以是选自脂族丙烯酸酯、脂族甲基丙烯酸酯、环脂族丙烯酸酯、环脂族甲基丙烯酸酯及其组合的化合物。引发剂可包括过氧化物、偶氮化合物、氧化还原引发剂和光引发剂。
根据本公开的一个实施例，载药层102不含任何渗透增强剂。根据一个替代实施例，载药层102可包含约0.5至约25重量％之间的一种或多种渗透增强剂。根据一个替代实施例，载药层102可包含约1至约15重量％之间的一种或多种渗透增强剂。
载药层102可不含稳定剂。根据一个替代实施例，载药层102可包含约0.01至约25重量％之间的一种或多种稳定剂。载药层102可包含约0.1至约15重量％之间的一种或多种稳定剂。
载药层102可具有约0.0005mm至约1mm的厚度。载药层102可具有约0.0125mm至约0.25mm的厚度。
治疗活性物
多层系统尤其适于递送无法用单独的SGA递送的活性物，因为它们会干扰用于产生SGA的组分的固化或如果将其掺入SGA则会破坏凝胶的结构。具体地讲，包含选自胺、硫、氮-杂环、炔、不饱和烃单酯和二酯、共轭烯-炔、氢过氧化物、腈和二氮丙啶的官能团的活性物可用于通过多层系统递送。可由所述构造递送的具体活性物和活性物类别包括维生素(包括生育酚(维生素E)和维生素A棕榈酸酯)、利多卡因、水杨酸、硝酸益康唑、左炔诺孕酮、烟酰胺、烟碱、酮康唑、唑、类固醇、类视色素和非甾体抗炎药。
可抑制铂催化的Si-H与乙烯基加成反应的功能性分子包括含氮化合物，比如胺和酰胺、腈、氰酸酯、肟基化合物、亚硝基化合物、肼基化合物、偶氮化合物和氮螯合物；含硫化合物，诸如硫化物和硫代化合物；含磷化合物，包括膦、亚磷酸酯和磷酸酯；以及有机化合物，诸如醇、酮、醛、羧酸、酯和具有不饱和键的有机分子。
掺入载药层102中的活性物或活性物组合的量根据多种因素而变化，这些因素包括但不限于特定的活性剂、所需的治疗效果以及系统提供治疗的时间跨度。对于大多数活性剂，活性剂穿过皮肤的通过率(通量)在透皮递送中为速率限制步骤。活性剂的量和释放速率通常被选择为使得长时间地提供特征在于零阶时间依赖性的透皮递送。PSA中的最小量的活性剂是基于在所述构造提供治疗的时间跨度中穿过皮肤或其他基质的活性剂量来选择的。
活性剂在载药层102中的量按载药层102的重量计可在约0.1重量％至约80重量％之间。或者，活性物的量按载药层102的重量计可为约0.3重量％至约50重量％或在约1.0重量％与约30.0重量％之间。
增强剂
载药层102和/或有机硅凝胶粘合剂层104可包含增强剂。增强剂有时称为皮肤渗透增强剂、渗透增强剂、加速剂、佐剂和吸着促进剂。增强剂包括具有各种不同的作用机理的那些，包括具有改善活性剂在组合物内的溶解性和扩散性的功能的那些以及例如通过软化皮肤、改善皮肤渗透性、充当渗透辅助剂或毛囊打开剂或改变皮肤(包括边界层)状态而改善经皮吸收的那些。这些增强剂中的一些具有不止一种作用机理，但本质上它们起到增强活性剂递送到基质或穿过基质递送的作用。
增强剂的示例可以为但不限于增强活性剂溶解性的多元醇，诸如二丙二醇、丙二醇和聚乙二醇；油，诸如橄榄油、角鲨烯和羊毛脂；脂肪醚，诸如十六醚和油醚；增强活性剂扩散性的脂肪酸酯，诸如肉豆蔻酸异丙酯；影响角蛋白保湿能力的脲和脲衍生物，诸如尿囊素；影响角蛋白渗透性的极性溶剂，诸如二甲基癸基氧化磷、甲基辛基亚砜、二甲基月桂基酰胺、十二烷基吡咯烷酮、异山梨醇、二甲基丙酮化合物、二甲基亚砜、癸基甲基亚砜和二甲基甲酰胺；软化角蛋白的水杨酸；为渗透助剂的氨基酸；为毛囊打开剂的烟酸苄酯；以及改变基质(皮肤)表面状态和施用的活性剂的高分子量脂族表面活性剂，诸如十二烷基硫酸盐。其他增强剂包括油酸和亚油酸、抗坏血酸、泛醇、丁基化羟基甲苯、生育酚、生育酚乙酸酯、生育酚亚油酸酯、油酸丙酯和棕榈酸异丙酯。
稳定剂
根据本公开的系统可包含稳定剂。稳定剂可包括结晶抑制剂。一种已知的试剂为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。术语PVP是指包含N-乙烯基吡咯烷酮作为单体单元的聚合物(均聚物或共聚物)。典型的PVP聚合物为均聚PVP和乙酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物。均聚PVP在制药行业已知有多种名称，包括聚维酮、聚乙烯吡咯酮、聚乙烯吡咯烷酮、可溶性聚乙烯吡咯烷酮和聚(1-乙烯基-2-吡咯烷酮)。共聚物乙酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮在制药行业称为共聚维酮、乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物。术语“可溶性”在结合PVP使用时意指聚合物可溶于水并且通常不实质性交联，并具有低于约2,000,000的分子量。
根据本公开的稳定剂还可以包含防腐剂，包括抗氧化剂。合适的防腐剂的示例性例子包括：α生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、油酸乙酯、富马酸、苹果酸、一硫代甘油、磷酸、焦亚硫酸钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、一水合柠檬酸、酒石酸、生育酚、维生素E、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苄醇、溴代硝基丙二醇、尼泊金丁酯、西曲溴铵、氯丁醇、氯己定、氯代丁醇、氯甲酚、氯二甲苯酚、甲酚、对羟基苯甲酸乙酯、甘油、合克替啶、咪脲、乳酸、对羟基苯甲酸甲酯、酚、苯氧基乙醇、苯乙醇、苯甲酸钾、山梨酸钾、对羟基苯甲酸丙酯、木糖醇、阿拉伯树胶、白蛋白、藻酸、硬脂酸钙、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅、环糊精、二乙醇胺、依地酸盐、乙基纤维素、硬脂酸棕榈酸乙二醇酯、单硬脂酸甘油酯、瓜耳胶、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、卵磷脂、硅酸镁铝、单乙醇胺、波拉克林钾、泊洛沙姆、聚乙烯醇、氯化钾、聚维酮、丙二醇、丙二醇藻酸盐、没食子酸丙酯、藻酸钠、硬脂酰富马酸钠、山梨醇、硬脂醇、海藻糖、白蜡、黄原胶、黄蜡。
支撑基底(103)
支撑基底103被构造以经受粘合剂层104在升高的温度下的固化。固化温度可为约40℃至约150℃。支撑基底103可由在其上涂布并固化有机硅粘合剂层104的渗透性或半渗透性材料构造而成。
支撑基底材料103被选择为使得载药层102中所含的活性成分可穿过其弥漫或渗透。因此，支撑基底103不能为闭合性的。支撑基底103可由可能控制或不能控制活性剂和/或流体进出递送装置的速率的渗透性、半渗透性或微孔材料制造而成。支撑基底103材料可包括多种多样的材料，包括纸、天然或合成纤维、织造布、非织造布、塑料膜和/或泡沫，它们由诸如以下材料制成：棉、人造丝、羊毛、大麻、黄麻、尼龙、聚酯、聚醋酸酯、聚丙烯酸类、海藻酸盐、乙烯-丙烯-二烯橡胶、天然橡胶、有机硅、聚酯、聚异丁烯、聚烯烃(例如聚丙烯、聚乙烯、乙烯-丙烯共聚物以及乙烯-丁烯共聚物)、聚氨酯、乙烯基化合物(包括聚氯乙烯和乙烯-醋酸乙烯)、聚酰胺、聚苯乙烯、玻璃纤维、陶瓷纤维和/或其任意组合。
支撑基底可具有约0.010mm至约1mm之间的厚度。载药层102可涂布在支撑基底103的外表面上而有机硅凝胶粘合剂层104可层合在支撑基底103的内表面上，如图1所示。
非载药有机硅凝胶粘合剂层(104)
非载药SGA层104可包含有机硅树脂加强的SGA，其含有约2至约45重量％之间的至少一种羟基取代的硅氧烷树脂。
非载药SGA层104可以不含渗透增强剂。在一个可供选择的实施例中，非载药固化SGA层104可包含约0.5至约25重量％之间的一种或多种渗透增强剂。在一个可供选择的实施例中，非载药固化SGA层104可包含约1至约15重量％之间的一种或多种渗透增强剂。
非载药SGA层104可以覆膜涂布并固化到支撑基底103上。倾覆涂布是指支撑基底103的整个表面被非载药SGA层104涂布。倾覆涂布可用于实现所需的纹理或形成外加的维度。
或者，SGA层104可图案涂布并固化到支撑基底103上。SGA层104的性质(包括粘度、剪切致稀行为、粘性和内聚强度)对于将有机硅凝胶粘合剂层104图案涂布到支撑基底103上具有重要意义。有机硅凝胶粘合剂层104表现出来的性质的所需组合(包括粘附性、粘度、内聚强度和流变性)可使得有机硅凝胶粘合剂层104能够图案涂布到支撑基底103上。SGA层104可表现出：(i)约7000cP至约5,000,000cP范围内的粘度，和(ii)如通过流变特性所确定的剪切致稀行为。一旦将该有机硅组合物图案涂布到基底上后，就能够在涂布后保持涂层的图案。SGA层104表现出(i)约0.2N至约4N范围内的粘性，和(ii)如通过剥离粘附力测试所确定的内聚强度。
以图案将SGA层104施加到支撑基底103上在支撑基底103上不被有机硅组合物涂布的区域中自然而然形成不连续性。类似于形成具有穿孔的载体材料，将不连续(或半连续)图案施加到支撑基底103上形成具有空隙区域的涂层，所述空隙区域在伤口敷料应用中允许流出物从中穿过到达基质而被吸收。形成空隙区域的任何预定图案对于这些目的是足够不连续的。图案的不连续性还使得能够形成水分从伤口释放的途径，从而促进平衡的湿气。然而，在贴片应用中，倾覆涂布可能是优选的，因为增大的皮肤接触面积对于药物递送是有益的。
SGA层104在支撑基底103上的固化可在约40℃至约150℃之间的高温下进行。或者，SGA层104在支撑基底103上的固化可在约60℃至约120℃之间的高温下进行。可根据治疗活性物、有机硅凝胶粘合剂的具体性质、支撑基底的组成和热稳定性或其他因素而调节固化温度。
SGA层104可使支撑基底103饱和。或者，SGA层104可不使支撑基底103饱和。如果SGA层104使粘合剂层饱和，则意味着SGA层104在其固化时浸透支撑基底103。
非载药SGA层104可具有约0.05mm至约2mm的厚度。或者，非载药SGA层104可具有约0.1mm至约1mm的厚度。
用于本公开的SGA应选择为具有最终应用所需的性质。重要的性质可包括柔软性、脆碎度和强度。
用于本公开的SGA通常由在其上具有反应性官能团的直链或支链有机硅形成。此类反应性基团在固化期间发生交联反应。交联反应的例子包括硅氢加成反应，其中具有Si-H反应性基团的有机硅与具有脂族不饱和反应性基团的有机硅在存在硅氢加成催化剂的情况下反应。可供选择的反应是缩合固化，其中含有烷氧基和/或羟基的硅氧烷通过如美国专利4,831,070中所述的催化剂固化，该美国专利据此全文以引用方式并入。
通常，有机硅凝胶通过使产生凝胶的组合物反应而获得，所述组合物包含：(A)至少一种烯基取代的聚二有机硅氧烷，(B)至少一种包含有机硅键合的氢原子的有机硅氧烷，以及(C)至少一种用于SiH基团与Si-烯基基团反应的催化剂。这些组合物在正常环境温度下固化，但固化可通过加热到升高的温度诸如约40℃至约150℃的温度而加速。
烯基取代的聚二有机硅氧烷(A)是本领域已知的。合适的烯基基团包含2个碳原子至约6个碳原子，并且其示例为但不限于乙烯基、烯丙基和己烯基。该组分中的烯基基团可位于末端位置、侧链位置(非末端位置)或末端位置和侧链位置两者。烯基取代的聚二有机硅氧烷中其余的有机硅键合的有机基团独立地选自不含脂族不饱和度的一价烃和一价卤代烃基团。这些基团可包含1个碳原子至约20个碳原子或者1个碳原子至8个碳原子。这些有机硅键合的有机基团的示例为但不限于烷基基团，诸如甲基、乙基、丙基和丁基；芳基基团，诸如苯基；以及卤化烷基基团，诸如3,3,3-三氟丙基。在一些实施例中，烯基取代的聚二有机硅氧烷中至少约50％的有机硅键合的有机基团为甲基。
烯基取代的聚二有机硅氧烷的结构通常为直链的，但是，它可以因存在三官能硅氧烷单元而包含一定的支化。烯基取代的聚二有机硅氧烷的粘度可按需要根据应用而选择。例如，其可在大于0mm2/s至约100,000mm2/s、或者约50mm2/s至约80,000mm2/s、或者约300mm2/s至约3,000mm2/s之间。
制备本发明的烯基取代的聚二有机硅氧烷的方法，诸如相应卤代硅烷的缩合或环状聚二有机硅氧烷的平衡，是本领域熟知的。
烯基取代的聚二有机硅氧烷可按凝胶产生组合物的重量计以约10重量％至约90重量％之间的量用在所述组合物中。或者，烯基取代的聚二有机硅氧烷可以约40重量％至约90重量％之间的量、或者以约50重量％至约80重量％之间的量使用。存在于烯基取代的聚二有机硅氧烷中的烯基基团的量按烯基取代的聚二有机硅氧烷的重量计可在约0.05重量％至约1重量％之间的范围内。
包含有机硅键合的氢原子的有机硅氧烷(B)也是本领域已知的。该组分中的氢原子可位于末端位置、侧链位置(非末端位置)或末端位置和侧链位置两者。该组分中其余的有机硅键合的有机基团独立地选自不含脂族不饱和基团的一价烃和一价卤代烃基团。这些基团通常含有1个碳原子至约20个碳原子，或者1个碳原子至8个碳原子，并且示例为但不限于烷基，诸如甲基、乙基、丙基和丁基；芳基，诸如苯基；以及卤代烷基，诸如3,3,3-三氟丙基。在本公开的一个实施例中，包含有机硅键合的氢原子的有机硅氧烷中至少约50％的有机基团为甲基。
包含有机硅键合的氢原子的有机硅氧烷的结构通常为直链的，但是，它可以因存在三官能硅氧烷单元而包含一定的支化。包含有机硅键合的氢原子的有机硅氧烷的粘度可按需要根据应用而选择。例如，其可以为大于0mm2/s至约100,000mm2/s或者约5mm2/s至约500mm2/s。
包含有机硅键合的氢原子的有机硅氧烷按凝胶产生组合物的重量计可以约1重量％至约30重量％、或者约5重量％至约20重量％、或者约5重量％至约15重量％的量存在于所述组合物中。在一个实施例中，存在于包含有机硅键合的氢原子的有机硅氧烷中的氢基团的量按包含有机硅键合的氢原子的有机硅氧烷的重量计为约0.05重量％至约1.44重量％之间。
在凝胶产生组合物中，(A)和(B)被选择为使得氢(作为SiH)与烯基(作为Si-烯基)的比率通常在约0.1:1至约10:1的范围内。
硅氢加成催化剂促进烯基取代的聚二有机硅氧烷与包含有机硅键合的氢的有机基硅氧烷的加成反应。硅氢加成催化剂可以为任何熟知的硅氢加成催化剂，其包括铂族金属、包含铂族金属的化合物或微囊化的铂族金属或微囊化的包含所述铂金金属的化合物。这些铂族金属包括铂、铑、钌、钯、锇和铱。铂和铂化合物基于其在硅氢加成反应中的高活性水平而选择。一类铂催化剂包括氯铂酸与美国专利3,419,593中所公开的某些含烯基的有机硅氧烷化合物的复合物，所述美国专利据此全文以引用方式并入。这种类型的具体催化剂是氯铂酸和1,3-二乙烯基-1,1,3,3-四甲基二硅氧烷的反应产物。
硅氢加成催化剂以足以固化本公开的组合物的量存在。通常，在根据本公开的系统和方法中足够的催化剂浓度按(A)和(B)的重量计为约0.1ppm至约500ppm(份每一百万份)、或者约1ppm至约100ppm、或者约1ppm至约50ppm的铂族金属。
如果需要，其他组分也可包含在本发明的凝胶中，它们包括但不限于填料、颜料、低温固化抑制剂、改善粘附性的添加剂、交联剂(例如Si-H交联剂)、扩链剂、药剂、美容剂、天然提取物、流体或常用于凝胶中的其他材料。其他任选的组分包括有机硅流体、有机硅蜡、有机硅聚醚和其他聚合物，包括例如亲水性聚合物，诸如聚丙烯酸钠、PVA、PVP、聚丙烯酸粘合剂、纤维素和多糖(其可使得凝胶更亲水且更易渗透水分)。另外其他任选的组分包括流变改性剂，诸如增稠剂、触变剂以及与凝胶中的成分反应的材料，诸如蓖麻油或可与树脂的羟基基团反应的马来酸盐。在一些实施例中，凝胶基本上不含填料(例如低于约5重量％、或者低于约1重量％、或者低于约0.1重量％)。在一些实施例中，凝胶基本上不含溶剂(例如低于约5重量％、或者低于约1重量％、或者低于约0.1重量％)。
可包含在有机硅凝胶中的另一种任选的成分为据此全文以引用方式并入的美国专利申请2007-0202245中所述的羟基取代的有机硅树脂。该树脂通常由具有式R3 3SiO1/2的基团(“M”基团)和具有式SiO4/2的基团(“Q”基团)构成，其中R3为具有1个碳原子至6个碳原子的烷基基团或具有1个碳原子至6个碳原子的亚烷基基团，其在一些实施例中可以为甲基或乙烯基。
如果烯基基团存在于树脂中，则通常作为烯基基团存在的R基团的摩尔百分比低于约10摩尔％或者低于约5摩尔％。
M基团与Q基团的个数比可在约0.6:1至约4:1或者约0.6:1至约1.0:1的范围内。有机硅树脂可包含约0.1重量％至约5重量％或者约1.0重量％至约5重量％之间的有机硅键合的羟基基团。
该树脂按凝胶产生组合物和树脂的重量计可以约2重量％至约45重量％的量或者以约5重量％至约45重量％的量或者以约10重量％至约35重量％之间的量存在于所述组合物中。
SGA层104可通过本领域已知的方法制成。例如，凝胶可通过将有机硅凝胶粘合剂层模制、压延、挤出、喷洒、刷涂、手工施加、浇注或涂布到诸如暂时性隔离衬片105或支撑基底103的基底上而预成型(例如，作为片材)。
或者，SGA层104可通过喷洒、涂布、棒涂和其他已知的方法将凝胶产生组合物施加到诸如暂时性隔离衬片105或支撑基底103的基底上而制成。一旦施加到基底后，即固化凝胶产生组合物以在基底上产生有机硅凝胶粘合剂。
本文可用的有机硅凝胶粘合剂可具有约5mm至约300mm或者约50mm至约300mm之间的渗透，诸如使用重量为62.5g的类别为1806-1的锥体通过基于ASTM D-217-88的锥体渗透测试法所测定。
有机硅凝胶粘合剂的粘合强度应足以维持对其施加到的基质(即，皮肤)的粘附性，但是不能太强以致在移除粘合剂时损伤基质的程度。当通过探头粘着性测试仪测量时，SGA的粘着性可在约50g至约500g或者约150g至约350g之间。
根据待递送的活性物，SGA层104可能充当或不能充当扩散活性物的速率控制层。
暂时性隔离衬片(105)
在所述构造中，载药层102在外侧被背衬基底101覆盖而在内侧被支撑基底104覆盖。支撑基底103在内侧被有机硅凝胶粘合剂层104覆盖，如图1中所见。在制备所述构造后，有机硅凝胶粘合剂层104的一侧暴露在外。该侧将为接触皮肤诸如人体皮肤的侧。如果需要，可在使用前将有机硅凝胶粘合剂层104的该表面用暂时性隔离衬片105覆盖或保护。合适的隔离衬片105材料是本领域已知的并可包括塑料、有机硅、氟化有机硅、氟聚合物、聚乙烯、全氟基聚合物、全氟聚醚基聚合物、PVC等。另外，隔离衬片105可由多种多样的材料诸如用合适的防粘涂层涂布的纸制成。防粘涂层的表面可以为光滑的、压印的或其可具有任何其他所需的形式。
系统构造
所述系统可能以多种方式制造以得到图1所示的系统。一种制造所述系统的方法包括：产生载药层102、活性成分和根据需要的其他添加剂的共混物，以及在背衬基底101的内表面上形成所述共混物的层。然后将未固化的SGA层104施加到支撑基底103的第一侧上，固化SGA并用暂时性隔离衬片105覆盖。然后将载药层与背衬基底一起层合到与SGA层104和暂时性隔离衬片105一起的支撑基底103的第二侧。有机硅凝胶粘合剂的固化可在将共混物涂布或层合到支撑基底103的外侧上之前或之后进行。
有机硅凝胶粘合剂层104可图案涂布并固化到基底103上。或者，有机硅凝胶粘合剂104可倾覆涂布并固化到基底103上。
通常，层102、103和104通过其天然亲和力而保持在一起。然而，可能有利的是，在使表面接触后施加压力以确保材料之间的粘结。
通常加到医用敷料中的其他添加剂或试剂也可包含在所述系统中。例如，多层系统还可以包含提供缓解疼痛作用、防腐作用、帮助灭菌以及加速愈合的试剂。所述试剂可单独添加或浸入到有机硅组合物、吸收性基底或医用敷料的其他组分中。例如，多层系统常用防腐化学品浸渍，诸如在硼酸纱布中浸渍。在一个实施例中，多层系统可包含悬浮在粘合剂凝胶中或以其他方式浸入敷料中的银颗粒，该银颗粒用于为敷料提供抗微生物性能。
根据本公开制备的系统被构造以提供与使用载药层102连同背衬基底101观察到的通量相比增大的穿过皮肤的通量。所述系统可被构造以向皮肤递送约0.1％至约80％之间的活性成分。递送的活性物百分比可由本领域的普通技术人员根据特定应用的需要而调整。
实例
这些实例旨在向本领域普通技术人员举例说明本发明，并且不应解释为限制权利要求书中所述的本发明的范围。除非另外指明，否则所有测量和实验均在25℃下进行。各制剂实例一式三份地进行测试。
如本文所用，
布洛芬，USP级，可得自加利福尼亚州加迪纳的斯百全化学公司(Spectrum Chemical Mfg.Corp.,Gardena,CA)；
雌二醇，USP级，可得自加利福尼亚州加迪纳的斯百全化学公司；
基准1为Ibutop(5％布洛芬凝胶)，可得自德国波恩的多洛吉特公司(Dolorgiet,Bonn,Germany)；
基准2为(0.156mg/cm2的雌二醇)，可得自新泽西州东汉诺威的诺华制药公司(Novartis Pharmaceuticals,East Hanover,NJ)；
K90为K90，聚乙烯吡咯烷酮，可得自德国路德维希港的巴斯夫公司(BASF,Ludwigshafen,Germany)；
K25为K25，聚乙烯吡咯烷酮，可得自德国路德维希港的巴斯夫公司；
VA64为VA64，乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，可得自德国路德维希港的巴斯夫公司；
乙酸乙酯，HPLC级，可得自新泽西州费尔劳恩的安可乐斯公司(Acros,Fair Lawn,NJ)；
2-丙醇，HPLC级，可得自新泽西州费尔劳恩的飞世尔科技公司(FisherScientific,Fair Lawn,NJ)；
二丙二醇，可得自加利福尼亚州加迪纳的斯百全化学公司；
油酸，NF/FCC级，可得自新泽西州费尔劳恩的飞世尔科技公司；
十四酸异丙酯，98％，可得自英国兰开夏希舍姆的阿法埃莎公司(AlfaAesar,Heysham,Lancashire,UK)；
1022是可得自明尼苏达州圣保罗的3M公司(3M,St.Paul,MN)的含氟聚合物涂布的聚酯膜；
8038是可得自明尼苏达州圣保罗的3M公司聚酯膜；
SGA-1是得自密歇根州米德兰的道康宁公司的实验SGA；
SGA-1是包含A部分和B部分的两部分固化粘合剂，A部分通过共混99.72重量％的乙烯基封端的聚二甲基硅氧烷与0.280重量％的铂复合物而产生，B部分通过共混98.78重量％的乙烯基封端的聚二甲基硅氧烷、1.19重量％的氢官能化聚二甲基硅氧烷和0.030重量％的抑制剂而产生；
SGA-2是可得自密歇根州米德兰的道康宁公司的两部分高粘附力弹性体有机硅粘合剂；
PSA-1是可得自密歇根州米德兰的道康宁公司的溶剂中的压敏有机硅粘合剂；
PSA-2是可得自密歇根州米德兰的道康宁公司的压敏发展粘合剂；
SS-1是可得自印第安纳州蒙蒂塞洛的宝丽摩赛思公司(Polymer ScienceInc.,Monticello,IN)的非织造聚丙烯；
SS-2是可得自密歇根州米德兰的道康宁公司的有机硅弹性体膜；
SS-3是可得自北卡罗来纳州夏洛特的卡尔格德公司(Celgard,Charlotte,NC)的Celgard 2500微孔膜；
LDPE是可得自威斯康星布卢默的布卢默塑料公司(Bloomer Plastics Inc.,Bloomer,WI)的低密度聚乙烯。
实例1
通过以下方式制备了粘合剂包药层(drug-in-adhesive laye)：将0.8015g布洛芬和0.9026g K90分散到1.5118g乙酸乙酯中。向分散体中加入1.5141g 2-丙醇以溶解布洛芬和K90。向该溶液中加入0.3159g二丙二醇/油酸(2:1)共混物。将混合物在小瓶中混合过夜，然后使用8密耳(203.2μm)涂布棒涂布到1022上。将层合物在环境条件下干燥5分钟，然后在92℃下再干燥5分钟。将粘合剂层合到8038。所得的涂层重量为约5.22mg/cm2，而布洛芬含量为2.1mg/cm2(0.495cm2贴片-1.04mg布洛芬可用)。
实例2
为了产生皮肤接触层，将相等的SGA-1的A和B部分混合并用16密耳垫片涂布以完全覆盖SS-1(使支撑基底饱和)，然后在130℃固化5分钟。然后将SGA-1用压印的低密度聚乙烯(LDPE)暂时性隔离衬片覆盖。然后将实例1的粘合剂包药层层合到SS-1的背面。使层合物平衡1周再测试药物通量。
实例3
通过以下方式制备了粘合剂包药层：将0.3999g布洛芬和0.2033g K25分散到1.033g乙酸乙酯中。向分散体中加入0.1040g 2-丙醇以溶解布洛芬和K25。向该溶液中加入2.1760g PSA-1和0.1110g二丙二醇/油酸(2:1)共混物。将混合物在小瓶中混合过夜，然后使用15密耳涂布棒涂布到1022上。将层合物在环境条件下干燥5分钟，然后在92℃下干燥5分钟。将粘合剂层合到8038。所得的涂层重量为约9.97mg/cm2，而布洛芬含量为2.0mg/cm2(0.495cm2贴片-0.99mg布洛芬可用)。
实例4
为了产生皮肤接触层，将相等的SGA-1的A和B部分混合并用16密耳垫片涂布以完全覆盖SS-1(使支撑基底饱和)，然后在130℃固化5分钟。然后将SGA-1用压印的LDPE作为暂时性隔离衬片进行覆盖。然后将实例3的粘合剂包药层层合到SS-1的背面。使层合物平衡1周再测试药物通量。
实例1-4的通量实验
使表面积为0.495cm2的贴片的药物流过全厚人类尸体皮肤的热分离表皮。接受流体为磷酸盐缓冲盐水pH 7.4，研究在32℃进行。在1、3、7、15和24小时时通过用新的磷酸盐缓冲盐水进行完全替换而采集接受流体的样品。使用合适的UPLC方法分析样品的布洛芬浓度。各制剂实例一式三份地进行测试，基准1通过施加20mg产品(1mg布洛芬可用)而流出。
数据(图2和表1)表明掺入SGA-1和SS-1(实例2和4)增加通量分布超过仅用载药基质(实例1和3)所见。表1表明载药基质实例1和3的累积释放均为基准的累积释放的至少10倍。实例2的累积释放为基准的11倍，实例4的累积释放几乎为基准的20倍。
表1：实例1-4和基准1在24小时时的累积释放(μg/cm
2
)和释放百分比
(％)
实例5
通过以下方式制备了粘合剂包药层：将1.0064g布洛芬和1.0317gVA64分散到2.0289g乙酸乙酯中。向分散体中加入1.0182g 2-丙醇以溶解布洛芬和VA64。向该溶液中加入13.7585g PSA-2和0.9993g油酸。向其中加入0.3855g乙酸乙酯以将固含量调节到大约50重量％。将混合物在小瓶中混合过夜，然后使用15密耳涂布棒涂布到1022上。将层合物在环境条件下干燥5分钟，然后在92℃下干燥5分钟。将粘合剂层合到8038。所得的涂层重量为约10.29mg/cm2，而布洛芬含量为1.02mg/cm2(0.495cm2贴片-0.507mg布洛芬可用)。
实例6
为了产生皮肤接触层，将相等的SGA-2的A和B部分混合并用16密耳垫片涂布以完全覆盖SS-2，然后在130℃固化4分钟。然后将SGA-2用LDPE暂时性隔离衬片覆盖。然后将实例5的粘合剂包药层层合到SS-2的背面。使层合物平衡2周再测试药物通量。
实例7
为了产生皮肤接触层，将相等的SGA-2的A和B部分混合并用16密耳垫片涂布以完全覆盖到SS-3上，然后在130℃固化4分钟。然后将SGA-2用LDPE暂时性隔离衬片覆盖。然后将实例5的粘合剂包药层层合到SS-3的背面。使层合物平衡2周再测试药物通量。
实例8
为了产生皮肤接触层，将相等的SGA-2的A和B部分混合并用16密耳垫片涂布以完全覆盖SS-1，然后在130℃固化4分钟。在固化后，施加第二SGA-2涂层，并以相同的方式固化。然后将SGA-2用LDPE暂时性隔离衬片覆盖。然后将实例5的粘合剂包药层层合到SS-1的背面。使层合物平衡2周再测试药物通量。
实例9
为了产生皮肤接触层，将4.761g SGA-2A部分、4.764g SGA-2B部分和0.498g十四酸异丙酯混合并用16密耳垫片涂布以完全覆盖SS-2，然后在130℃固化4分钟。然后将SGA-2用LDPE暂时性隔离衬片覆盖。然后将实例5的粘合剂包药层层合到SS-2的背面。使层合物平衡2周再测试药物通量。
实例10
为了产生皮肤接触层，将4.505g SGA-2A部分、4.502g SGA-2B部分和0.997g十四酸异丙酯混合并用16密耳垫片涂布以完全覆盖SS-2，然后在130℃固化4分钟。然后将SGA-2用LDPE暂时性隔离衬片覆盖。然后将实例5的粘合剂包药层层合到SS-2的背面。使层合物平衡2周再测试药物通量。
实例11
为了产生皮肤接触层，将相等的SGA-1的A和B部分混合并用16密耳垫片涂布以完全覆盖SS-1，然后在130℃固化4分钟。然后将SGA-1用LDPE暂时性隔离衬片覆盖。然后将实例5的粘合剂包药层层合到SS-1的背面。使层合物平衡2周再测试药物通量。
实例12
为了产生皮肤接触层，将相等的SGA-1的A和B部分混合并用16密耳垫片涂布以在SS-1上形成图案，然后在130℃固化4分钟。然后将SGA-1用LDPE暂时性隔离衬片覆盖。然后将实例5的粘合剂包药层层合到SS-1的背面。使层合物平衡2周再测试药物通量。
实例5-12的通量实验
使表面积为0.495cm2的贴片的药物流过全厚人类尸体皮肤的热分离表皮。接受流体为磷酸盐缓冲盐水pH 7.4，研究在32℃进行。在4、8、12、24、36、48、60和72小时时通过用新的磷酸盐缓冲盐水进行完全替换而采集接受流体的样品。使用合适的UPLC方法分析样品的布洛芬浓度。各制剂实例一式三份地进行测试。
数据(图3-4和表2)表明掺入SGA-2和SS-2(实例6、9和10)相比仅用载药基质(实例5)所见的降低了通量分布。然而，在实例9和10中将增强剂十四酸异丙酯掺入SGA-2相比没有增强剂时增大了通量。然而，掺入SGA-1和SS-1(实例11-12)相比于单独的载药基质(实例5)改善了通量，如图4中所示。实例8显示出最低的通量-约187μg/cm2或18％的布洛芬在72小时后释放；然而，该构造具有双层SGA-2，因此厚度和SGA的选择均导致了该低通量。数据展示了当前的构造如何可以用于调整或定制释放速率以符合活性物的所需治疗窗口的非限制性例子。实例11和12表现出实例5-12中最高的通量，在72小时后分别释放了约69和63％。实例5表现出第三高的通量，释放了约460μg/cm2或45％。实例11和12释放的布洛芬比实例5中释放的多大约50％。
表2：实例5-12在72小时时的累积释放(μg/cm
2
)和释放百分比(％)
实例13
通过以下方式制备了粘合剂包药层：将0.1546g雌二醇和0.7767gVA64分散到0.9262g乙酸乙酯中。向分散体中加入0.4662g 2-丙醇以溶解雌二醇和VA64。向该溶液中加入14.7478g PSA-2、0.9014g油酸和0.5992g二丙二醇。向其中加入1.4728g乙酸乙酯以将固含量调节到大约50重量％。将混合物在小瓶中混合过夜，然后使用15密耳涂布棒涂布到1022上。将层合物在环境条件下干燥5分钟，然后在92℃下干燥5分钟。将粘合剂层合到8038。所得的涂层重量为约10.33mg/cm2，而雌二醇含量为0.154mg/cm2(0.495cm2贴片-0.076mg雌二醇可用)。
实例14
为了产生皮肤接触层，将相等的SGA-2的A和B部分混合并用16密耳垫片涂布以完全覆盖SS-2，然后在130℃固化4分钟。然后将SGA-2用LDPE暂时性隔离衬片覆盖。然后将实例13的粘合剂包药层层合到SS-2的背面。使层合物平衡2周再测试药物通量。
实例15
为了产生皮肤接触层，将相等的SGA-2的A和B部分混合并用16密耳垫片涂布以完全覆盖SS-3，然后在130℃固化4分钟。然后将SGA-2用LDPE暂时性隔离衬片覆盖。然后将实例13的粘合剂包药层层合到SS-3的背面。使层合物平衡2周再测试药物通量。
实例16
为了产生皮肤接触层，将相等的SGA-2的A和B部分混合并用16密耳垫片涂布以完全覆盖SS-1，然后在130℃固化4分钟。在固化后，施加第二SGA-2涂层，并以相同的方式固化。然后将SGA-2用LDPE暂时性隔离衬片覆盖。然后将实例13的粘合剂包药层层合到SS-1的背面。使层合物平衡2周再测试药物通量。
实例17
为了产生皮肤接触层，将4.505g SGA-2A部分、4.502g SGA-2B部分和0.997g十四酸异丙酯混合并用16密耳垫片涂布以完全覆盖SS-2，然后在130℃固化4分钟。然后将SGA-2用LDPE暂时性隔离衬片覆盖。然后将实例13的粘合剂包药层层合到SS-2的背面。使层合物平衡2周再测试药物通量。
实例18
为了产生皮肤接触层，将相等的SGA-1的A和B部分混合并用16密耳垫片涂布以完全覆盖SS-1，然后在130℃固化4分钟。然后将SGA-1用LDPE暂时性隔离衬片覆盖。然后将实例13的粘合剂包药层层合到SS-1的背面。使层合物平衡2周再测试药物通量。
实例19
为了产生皮肤接触层，将相等的SGA-1的A和B部分混合并用16密耳垫片涂布以在SS-1上形成图案，然后在130℃固化4分钟。然后将SGA-1用LDPE暂时性隔离衬片覆盖。然后将实例13的粘合剂包药层层合到SS-1的背面。使层合物平衡2周再测试药物通量。
实例13-19的通量实验
使表面积为0.495cm2的贴片的药物流过全厚人类尸体皮肤的热分离表皮。接受流体为磷酸盐缓冲盐水pH 7.4，研究在32℃进行。在8、16、24、36、48、60、72和84小时时通过用新的磷酸盐缓冲盐水进行完全替换而采集接受流体的样品。使用合适的UPLC方法分析样品的雌二醇浓度。各制剂实例一式三份地进行测试，将基准2用作这些实例的商业基准。
数据(图5-8和表3)表明载药基质中掺入SGA和SS与单独的载药基质相比并未大幅改变该特定API的通量分布。在所有情况下(实例13-19)，通量分布均类似于基准2的通量分布。
表3：实例13-19在84小时时的累积释放(μg/cm
2
)和释放百分比(％)
实例20
通过以下方式制备了粘合剂包药层：将1.0019g布洛芬和1.0278gVA64分散到1.9980g乙酸乙酯中。向分散体中加入0.9924g 2-丙醇以溶解布洛芬和VA64。向该溶液中加入14.1132g PSA-2和0.9992g油酸。将混合物在小瓶中混合过夜，然后使用15密耳涂布棒涂布到1022上。将层合物在环境条件下干燥5分钟，然后在92℃下干燥5分钟。将粘合剂层合到8038。所得的涂层重量为约9.46mg/cm2，而布洛芬含量为0.95mg/cm2(0.495cm2贴片-0.468mg布洛芬可用)。
实例21
为了产生皮肤接触层，将相等的SGA-1的A和B部分混合并用16密耳垫片涂布以完全覆盖SS-1，然后在130℃固化5分钟。然后将SGA-1用LDPE暂时性隔离衬片覆盖。然后将实例20的粘合剂包药层用20磅的辊层合到SS-1的背面。使层合物最少平衡2周再测试药物通量。
实例22
为了产生皮肤接触层，将相等的SGA-1的A和B部分混合并用16密耳垫片涂布以完全覆盖SS-2，然后在130℃固化5分钟。然后将SGA-1用LDPE暂时性隔离衬片覆盖。然后将实例20的粘合剂包药层用20磅的辊层合到SS-2的背面。使层合物最少平衡2周再测试药物通量。
实例23
根据WO2011/022199A2中所述的方法制备了该实例。为了产生皮肤接触层，将相等的SGA-1的A和B部分混合并用10密耳垫片涂布以完全覆盖LDPE暂时性隔离衬片，然后在80℃固化15分钟。然后将实例20的粘合剂包药层用20磅的辊层合到SGA-1。20磅的辊未能提供足够的压力将SGA-1粘附到粘合剂包药层。使用液压机以大约500psi的压力对层合物进行压缩。在两层之间实现足够粘附力所需的压力导致两个粘合剂层均发生变形，如通过SGA被挤出层合物的侧面所表现出来。在压缩过程中通过非完美光滑的任何组分(例如，压印的暂时性隔离衬片、涂布硬件中的缺陷等)引入粘合剂包药层的缺陷也可形成成核位置，从而导致不受控制的药物结晶。
而对于在两层之间提供足够粘附力的增大的压力，经证实LDPE暂时性隔离衬片难以移除。仅大约50％的SGA 1转移到粘合剂包药层，这将导致50％的未转移的产品浪费。不能转移SGA是该材料固有的特性，原因是低内聚强度、低表面张力以及SGA与其固化所处的基底相对高的亲和力。
通常，SGA材料在约130℃的温度下固化。LDPE暂时性隔离衬片无法经受该固化温度并会变形。为了在LDPE上固化SGA，需要较低的温度。将SGA-1用Alpha Technologies MDR2000在80和130℃下固化以确定在这些温度下固化时间的差异(表4)。t50时间表示达到如通过扭矩所度量的固化材料最终稠度的50％所花的时间，而t90是达到最大扭矩的90％所需的时间。t90时间通常报告为完全固化材料所需的时间。在80℃的较低固化温度下，在LDPE上固化SGA所花的时间大约长10倍。具体地讲，在130℃的固化时间为1分钟33秒，而在80℃的固化时间为15分钟25秒。
表4：SGA-1在80和130℃的固化时间
WO2011/022199A2中描述的方法和系统在商业环境中实施将是不切实际的，因为那些方法和系统需要明显更长的固化时间，增加将SGA转移到LDPE上所需的压力大小，并产生约50％或更低的低产品收率，从而导致大量的产品浪费。根据本公开的方法和系统导致了100％的产品收率。将有机硅凝胶粘合剂层涂布到支撑基底的正面并将粘合剂包药层层合到支撑基底的背面的实例1-19中的产率为100％。
实例20-23的通量实验
使表面积为0.495cm2的贴片的药物流过全厚人类尸体皮肤的热分离表皮。接受流体为磷酸盐缓冲盐水pH 7.4，研究在32℃进行。在4、8、12、24、36、48、60和72小时时通过用新的磷酸盐缓冲盐水进行完全替换而采集接受流体的样品。使用合适的UPLC方法分析样品的布洛芬浓度。各制剂实例一式三份地进行测试。
预期在粘合剂包药层与SGA层之间添加支撑基底会降低药物的释放/通量。令人惊讶的是，这些数据(图8和表5)表明在载药基质与SGA之间添加支撑基底(SS)与具有载药基质而无SS的SGA相比(WO2011/022199A2中所述的构造体)未明显降低通量分布。然而，将SS层并入本文描述的构造大大增加了制造容易度。
表5：实例20-23在24小时时的释放百分比(％)
已据此详细描述并在实例部分以举例方式说明了本公开的具体实施例，但本发明还可作出各种修改方案和替代形式。然而，应当理解，并不意在使本公开局限于所公开的具体形式。相反，本公开涵盖落入由所附权利要求限定的本公开精神和范围内的所有修改形式、等同形式和替代形式。
Claims (15)
1.一种多层递送系统，其包括：
闭合性或非闭合性背衬基底；
包含治疗浓度的美容和/或药物活性成分中的至少一者或其组合的载药层；
渗透性或半渗透性支撑基底；
固化到所述渗透性或半渗透性支撑基底上的非载药有机硅凝胶粘合剂层；以及
被构造以保护所述固化有机硅凝胶粘合剂层的暂时性隔离衬片。
2.根据权利要求1所述的系统，其中所述系统为多层药物递送系统，其中将所述载药层定位在所述背衬基底与所述支撑基底之间并与之接触，而将所述非载药有机硅凝胶粘合剂层定位在所述支撑基底与所述暂时性隔离衬片之间并与之接触。
3.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其中所述支撑基底被构造以经受所述非载药有机硅凝胶粘合剂层在高达约150℃的升高的温度下的固化。
4.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其中所述支撑基底为渗透性、半渗透性或微孔材料，在其上涂布并固化所述非载药有机硅凝胶粘合剂层，其中所述支撑基底任选地具有约0.010mm与约1mm之间的厚度，所述支撑基底为速率控制型的或非速率控制型的。
5.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其中所述系统被构造成向皮肤递送约0.1％至约80％之间的美容和/或药物活性成分中的所述至少一者或其组合，其中所述背衬基底是由有机硅、塑料、聚酯、聚氨酯、高或低密度聚乙烯、乙烯醋酸乙烯酯、聚对苯二甲酸乙二酯、聚碳酸酯或其任意组合构成的闭合性或非闭合性膜。
6.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其中所述载药层为非固化有机硅压敏粘合剂或其中所述载药层为有机硅-丙烯酸杂合物、聚异丁烯及其衍生物、丙烯酸类、天然橡胶、天然和合成聚异戊二烯、聚丁烯和聚异丁烯、苯乙烯/丁二烯聚合物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、烃聚合物诸如丁基橡胶、卤素聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚乙烯吡咯烷酮和聚氯二烯、为丙烯酸粘合剂或合成橡胶压敏粘合剂的粘弹性压敏粘合剂或其任意组合。
7.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其中美容和/或药物活性成分中的所述至少一者或其组合为非甾体抗炎药、类视色素、抗真菌剂、类固醇、维生素或传统中药(TCM)，其中所述载药层任选地包含至少约0.01重量％与约80重量％之间的所述活性成分。
8.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其中所述载药层和/或所述非载药有机硅凝胶粘合剂层不含渗透增强剂和/或其中所述载药层不含稳定剂。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的系统，其中所述载药层和/或所述非载药有机硅凝胶粘合剂层包含约0.5重量％至约25重量％之间的一种或多种渗透增强剂和/或其中所述载药层包含约0.01重量％至约25重量％之间的一种或多种稳定剂。
10.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其中所述非载药有机硅凝胶粘合剂层为有机硅树脂加强的有机硅凝胶粘合剂，其包含约2重量％至约45重量％之间的至少一种羟基取代的硅氧烷树脂。
11.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其中将所述非载药有机硅凝胶粘合剂层涂布并固化到所述支撑基底上，其中所述支撑基底被有机硅凝胶粘合剂完全覆盖或其中将所述非载药有机硅凝胶粘合剂层涂布到所述支撑基底上并固化成图案。
12.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其中所述非载药有机硅凝胶粘合剂层具有约0.025mm至约2mm的厚度，其中所述非载药有机硅凝胶粘合剂层使所述支撑基底饱和。
13.根据权利要求1-11中任一项所述的系统，其中所述非载药有机硅凝胶粘合剂层具有约0.025mm至约2mm的厚度，其中所述非载药有机硅凝胶粘合剂层不使所述支撑基底饱和。
14.一种制造多层药物递送系统的方法，其包括：
将载药层层合到背衬基底上；
将所述载药层与所述背衬基底一起层合到支撑基底的第一侧上；且
将非载药有机硅凝胶粘合剂层层合到所述支撑基底的第二侧上并将暂时性隔离衬片施加到所述非载药有机硅凝胶粘合剂层上。
15.一种制造多层药物递送系统的方法，其包括：
将载药层层合到背衬基底上；
将非载药有机硅凝胶粘合剂层涂布并固化到支撑基底的第一侧上并用暂时性隔离衬片覆盖所述非载药有机硅凝胶粘合剂层；且
将所述载药层与所述背衬基底一起层合到所述支撑基底的第二侧上。
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