CN114025748A - 包括包含含硅酮聚合物的含活性剂层和包含硅酮凝胶粘合剂的皮肤接触层的透皮治疗系统 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于透皮施用活性剂的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包括含活性剂层结构，所述含活性剂层结构包含：A)背衬层；B)含活性剂层，其包含至少一种含硅酮聚合物；C)皮肤接触层；并且其中所述皮肤接触层是包含硅酮凝胶粘合剂的粘合剂层。

Description

包括包含含硅酮聚合物的含活性剂层和包含硅酮凝胶粘合剂 的皮肤接触层的透皮治疗系统
发明技术领域
本发明涉及一种用于将活性剂透皮施用到体循环的透皮治疗系统(TTS)，其中TTS包括包含含硅酮聚合物的含活性剂层和包含硅酮凝胶粘合剂的皮肤接触层；以及所述透皮治疗系统的制造工艺、处理方法和用途。
发明背景
本领域已知透皮治疗系统(TTS)可引起皮肤刺激，这取决于粘合剂层。
WO 2011/022199 A2中描述了硅酮凝胶粘合剂(SGA)，以通过在含活性剂层的顶部使用基于硅酮凝胶粘合剂的无活性物皮肤接触层从而获得具有两个不同粘合剂层的系统来解决这个问题。此外，WO 2014/028049 A1描述了一种系统，所述系统包括背衬衬底、含活性物层、支撑衬底和基于硅酮凝胶粘合剂的无活性物皮肤接触层。
然而，已经发现，鉴于不同粘合剂层之间或粘合剂层与支撑衬底之间的不稳定连接，本领域中描述的系统具有缺点。
举例来说，已经发现，如果通过使用基于硅酮凝胶粘合剂的皮肤接触层来改性市售的含卡巴拉汀(rivastigmine)的TTS
Figure BDA0003428434030000011
(其包含基于丙烯酸酯聚合物的含卡巴拉汀层和基于硅酮聚合物的皮肤接触层)，那么问题是由含卡巴拉汀层与皮肤接触层之间的不稳定连接引起的。确切地说，已经发现在去除释放衬垫后TTS会遭到损坏。
因此需要提供一种这样的用于透皮递送活性剂的TTS，其克服了皮肤刺激问题，但仍然具有关于活性剂的稳定性和释放以及粘合性的有利特性。
发明目的和概述
本发明的一个目的是提供用于透皮施用活性剂的TTS，所述TTS与现有技术中描述的系统相比有所改进。
本发明的进一步目的是提供用于透皮施用活性剂的TTS，所述TTS减少皮肤刺激问题。
本发明的进一步目的是提供用于透皮施用活性剂的TTS，所述TTS具有高机械稳定性。具体地说，本发明的一个目的是使TTS的层在释放衬垫被去除后也粘在一起，以使得TTS的损坏可以得以避免。
本发明的进一步目的是提供用于透皮施用活性剂的TTS，所述TTS避免复杂的结构。
本发明的进一步目的是提供用于透皮施用活性剂的TTS，所述TTS提供合适的药物递送特性和活性剂的血浆浓度以在治疗上有效。
本发明的进一步目的是提供用于透皮施用活性剂的TTS，所述TTS具有施用至少24小时或至少72小时所需的粘合特性。
本发明的进一步目的是提供用于透皮施用活性剂的TTS，所述TTS可用于治疗方法中。
意外发现，这些目的和其它目的中的至少一者能通过本发明实现，本发明根据一个方面涉及用于透皮施用活性剂的TTS，所述TTS包含含活性剂层结构，所述含活性剂层结构包含：
A)背衬层；
B)包含至少一种含硅酮聚合物的含活性剂层；和
C)皮肤接触层；
其中所述皮肤接触层是包含硅酮凝胶粘合剂的粘合剂层，其直接附接到含活性剂层。
已经发现，根据本发明的TTS(其包含基于硅酮凝胶粘合剂的皮肤接触层，所述皮肤接触层直接附接到包含至少一种含硅酮聚合物的含活性剂层)具有关于皮肤刺激减少的有利特性，但同时具有有关从系统去除释放衬垫后的潜在损坏的高稳定性。具体地说，已经发现含硅酮聚合物的含量对于TTS的稳定性是决定性的。
在一个优选实施方案中，所述至少一种含硅酮聚合物是硅酮丙烯酸杂化聚合物、基于硅酮的聚合物，或它们的组合。下文将提供关于硅酮丙烯酸杂化聚合物和基于硅酮的聚合物的更多细节。在本发明的上下文中特别优选的是硅酮丙烯酸杂化聚合物。
在另一优选实施方案中，所述至少一种含硅酮聚合物以基于含活性剂层的总重量的20重量％至90重量％，优选60重量％至90重量％的量存在于含活性剂层中。
在另一优选实施方案中，所述至少一种活性剂以基于含活性剂层的总重量的5重量％至25重量％，优选8重量％至22重量％的量存在于含活性剂层中。
在另一优选实施方案中，含活性剂层是含活性剂基质层。
根据一个具体方面，本发明因此涉及一种用于透皮施用活性剂的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包括含活性剂层结构，所述含活性剂层结构包含：
A)背衬层；
B)含活性剂基质层，其包含在每种情况下均基于含活性剂基质层的总重量的5重量％至25重量％的量的活性剂和20重量％至90重量％的量的至少一种含硅酮聚合物，所述含硅酮聚合物为硅酮丙烯酸杂化聚合物、基于硅酮的聚合物或其组合；和
C)皮肤接触层；
其中皮肤接触层是包含硅酮凝胶粘合剂的粘合剂层，其直接附接到含活性剂层，
并且其中硅酮凝胶粘合剂可通过使包含(i)乙烯基甲基硅氧烷和二甲基硅氧烷的共聚物与(ii)具有三甲基硅烷基端基的甲基氢聚硅氧烷的凝胶产生组合物在(iii)铂催化剂的存在下反应来获得。
根据另一具体方面，本发明涉及一种用于透皮施用活性剂的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包括含活性剂层结构，所述含活性剂层结构包含：
A)背衬层；
B)含活性剂基质层，其包含在每种情况下均基于含活性剂基质层的总重量的8重量％至22重量％的量的活性剂和60重量％至90重量％的量的至少一种含硅酮聚合物，所述含硅酮聚合物为硅酮丙烯酸杂化聚合物、基于硅酮的聚合物或其组合；和
C)皮肤接触层；
其中皮肤接触层是包含硅酮凝胶粘合剂的粘合剂层，其直接附接到含活性剂层，
并且其中硅酮凝胶粘合剂可通过使包含(i)乙烯基甲基硅氧烷和二甲基硅氧烷的共聚物与(ii)具有三甲基硅烷基端基的甲基氢聚硅氧烷的凝胶产生组合物在(iii)铂催化剂的存在下反应来获得。
本发明上下文中的优选活性剂是丁丙诺啡(buprenorphine)和卡巴拉汀。所述至少一种含硅酮聚合物优选为硅酮丙烯酸杂化聚合物。
在进一步的方面中，本发明涉及如本文所描述的TTS，所述TTS用于治疗方法中，其透皮治疗系统优选地被施加到患者皮肤上保持至少24小时或至少72小时。
在又进一步的方面中，本发明涉及用于制造用于根据本发明的透皮治疗系统的含活性剂层结构的工艺，所述工艺包括以下步骤：
1.1)将包含以下的涂层组合物涂覆于第一箔片上：
-活性剂；和
-至少一种含硅酮聚合物；
1.2)干燥所涂覆的涂层组合物以形成含活性剂层；
1.3)将含活性剂层与背衬层层压在一起；
2.1)将包含以下的凝胶产生组合物涂覆于第二箔片上：
(i)至少一种烯基取代的聚二有机硅氧烷，
(ii)至少一种有机硅氧烷，其含有硅酮键合氢原子，和
(iii)至少一种用于使SiH基团与Si-烯基反应的催化剂；
2.2)在50℃至150℃的温度下或通过施加UV光使凝胶产生组合物交联以形成皮肤接触层；
2.3)将皮肤接触层与释放衬垫层压在一起；
3.1)从含活性剂层和皮肤接触层去除箔片；以及
3.2)将含活性剂层的开口侧层压到皮肤接触层的开口侧上以获得含活性剂层结构。
应理解，步骤1.1)到1.3)是用于制备含活性剂层，而步骤2.1)到2.3)是用于制备皮肤接触层，而步骤3.1)到3.2)是用于制备包含之前制备的两个层的含活性剂层结构。应理解，含活性剂层的制备和皮肤接触层的制备可以任何顺序进行，即可以在制备含活性剂层之前制备皮肤接触层或反之亦然。此外，含活性剂层的制备和皮肤接触层的制备也可以同时进行。一旦制备好两个层，将执行步骤3.1)和3.2)。
定义
在本发明的含义内，术语“透皮治疗系统(TTS)”是指经由透皮递送将活性剂(例如卡巴拉汀)施用到体循环的系统，并且是指在去除任选存在的释放衬垫后被施加到患者皮肤上的整个单个给药单元，其在含活性剂层结构中包含治疗有效量的活性剂并且任选地在含活性剂层结构的顶部上包含额外粘合剂覆盖层。含活性剂层结构可位于释放衬垫(可分离保护层)上，因此TTS可进一步包含释放衬垫。在本发明的含义内，术语“TTS”特别是指提供透皮递送的系统，而不包括例如经由离子电渗或微穿孔的主动递送系统。透皮治疗系统也可称为透皮药物递送系统(TDDS)或透皮递送系统(TDS)。
在本发明的含义内，术语“含活性剂层结构”是指包含如本文所描述的背衬层、含活性剂层和皮肤接触层的层结构。含活性剂层结构包含治疗有效量的活性剂。优选地，含活性剂层结构是含活性剂的自粘合层结构。
在本发明的含义内，术语“治疗有效量”是指这样的在TTS中的活性剂的量，其足以在通过TTS施用给患者时提供所需的药理作用。TTS在系统中通常含有比实际提供给皮肤和体循环的活性物更多的活性物。这种过量的活性剂通常是为从TTS向体循环的递送提供足够驱动力所必需的。
在本发明的含义内，术语“活性物(active)”、“活性剂”等以及术语“卡巴拉汀”或“丁丙诺啡”是指呈任何药学上可接受的化学和形态学形式和物理状态的相应活性剂。这些形式包括但不限于：呈它的游离碱/游离酸形式、质子化或部分质子化形式、去质子化或部分去质子化形式、盐、共晶体和特别是通过添加无机或有机酸/碱形成的酸/碱加成盐(例如盐酸盐或酒石酸盐)、溶剂合物、水合物、包合物、络合物等形式的活性剂；以及呈颗粒形式的活性剂(其可以是微粉化的、结晶的和/或非晶形的)；以及前述形式的任何混合物。包含在介质(例如溶剂)中的活性剂可以是溶解的或分散的或者部分溶解的和部分分散的。
当提及活性剂在TTS的制造中以特定形式使用时，这没有排除这种形式的活性剂与含活性剂层结构的其它成分之间的相互作用，例如最终TTS中的盐形成或络合化。这意味着，即使活性剂以其游离碱/酸形式被包括，它在最终TTS中可以以质子化或部分质子化和/或去质子化或部分去质子化形式或者酸加成盐的形式存，或者，如果活性剂以盐的形式被包括，那么活性剂中的一部分在最终TTS中可以以游离碱形式存在。除非另外指示，否则特别是层结构中的活性剂的量涉及在制造TTS期间TTS中所包括的活性剂的量，并且基于活性剂本身而不是基于其其它形式进行计算。举例来说，当a)0.1mmol(等于25.03mg)卡巴拉汀碱或b)0.1mmol(等于40.04mg)酒石酸卡巴拉汀在制造期间包括于TTS中时，在本发明的含义内，层结构中的卡巴拉汀的量在这两种情况下都是0.1mmol或25.03mg。
在制造TTS期间包括于TTS中的活性剂起始物质可呈颗粒形式。活性剂可以例如以颗粒和/或溶解的形式存在于含活性剂层结构中。
在本发明的含义内，术语“颗粒”是指包含各个颗粒的固体颗粒状材料，该颗粒的尺寸与该材料相比可忽略不计。具体地说，该颗粒为固体，包括塑性/可变形固体，包括非晶形和结晶材料。
在本发明的含义内，术语“分散”是指其中起始物质(例如卡巴拉汀)未完全溶解的步骤或步骤的组合。在本发明意义上的分散包含部分起始物质(例如卡巴拉汀)的溶解，这取决于起始物质的溶解度(例如卡巴拉汀在涂层组合物中的溶解度)。
用于活性剂递送的TTS主要有两种类型，即基质型TTS和贮库型TTS。在基质型TTS中活性剂的释放主要由包括活性剂本身的基质控制。与其相比，贮库型TTS通常需要控速膜控制活性剂的释放。原则上，基质型TTS也可含有控速膜。然而，相较于贮库型TTS，基质型TTS的优势在于，通常不需要定速膜，并且不会因膜破裂而发生剂量突释。概括地说，基质型透皮治疗系统(TTS)的制造不太复杂并且患者使用容易和方便。
在本发明的含义内，“基质型TTS”是指这样的系统或结构，其中活性物均匀地溶解和/或分散于聚合物载体(即基质)内，所述聚合物载体与活性剂和任选的剩余成分形成基质层。在此种系统中，基质层控制活性剂从TTS中的释放。优选地，基质层具有足够的粘聚力以自支撑，使得不需要在其它层之间密封。因此，在本发明的一个实施方案中，含活性剂层可以是含活性剂基质层，其中活性剂均匀地分布于聚合物基质内。在某些实施方案中，含活性剂基质层可包含可层压在一起的两个含活性剂基质层。基质型TTS可以特别是呈“粘合剂包药物(drug-in-adhesive)”型TTS形式，其是指其中活性物均匀地溶解和/或分散于压敏粘合剂基质内的系统。在这方面，含活性剂基质层也可称为含活性剂压敏粘合剂层或含活性剂压敏粘合剂基质层。包含溶解和/或分散于聚合物凝胶(例如水凝胶)内的活性剂的TTS也被视为根据本发明的基质型。应理解，包含含活性剂基质层的TTS还可另外包含皮肤接触层。
具有液体含活性剂贮库的TTS用术语“贮库型TTS”来指代。在此种系统中，活性剂的释放优选地由控速膜控制。特别地，贮库被密封于背衬层与控速膜之间。因此，在一个实施方案中，含活性剂层可以是含活性剂贮库层，所述含活性剂贮库层优选地包含含有活性剂的液体贮库。此外，贮库型TTS通常另外包含皮肤接触层，其中贮库层和皮肤接触层可由控速膜分隔开。在贮库层中，活性剂优选地溶解于溶剂(例如乙醇或水)中或者溶解于硅酮油中。皮肤接触层通常具有粘合特性。
在本发明的含义内，贮库型TTS不应理解为基质型。然而，在本领域中被视为在药物传输和药物递送的概念上不同于均匀单相基质型TTS和贮库型TTS的基质型TTS与贮库型TTS的混合形式的微贮库TTS(具有分散于外部聚合物相中的内部含活性物相的沉积物(例如，球体、液滴)的双相系统)在本发明的含义内被视为属于基质型。可通过光学显微镜测量仪(例如通过包括相机(例如Leica DSC320)在内的Leica MZ16)，通过以10与400倍之间的放大倍数(取决于所需的检测限)拍摄不同位置处的微贮库的照片来测定微贮库液滴的大小。通过使用成像分析软件，可测定微贮库的大小。
在本发明的含义内，术语“含活性剂层”是指含有活性剂并且提供释放区域的层。所述术语涵盖含活性剂基质层和含活性剂贮库层。如果含活性剂层是含活性剂基质层，那么所述层存在于基质型TTS中。根据本发明，存在作为粘合剂层的额外皮肤接触层。此外，可存在粘合剂覆盖层。皮肤接触层通常被制造成使得其不含活性剂。然而，由于浓度梯度，活性剂将会随时间的推移从基质层向皮肤接触层迁移，直至达到平衡。如果含活性剂层是含活性剂贮库层，那么所述层存在于贮库型TTS中，并且所述层在液体贮库中包含活性剂。此外，存在皮肤接触层以便提供粘合特性。皮肤接触层通常被制造成使得其不含活性剂。如果皮肤接触层不含活性剂，那么活性剂将由于浓度梯度而随时间的推移从贮库层向皮肤接触层迁移，直至达到平衡。另外，可提供粘合剂覆盖层。
如本文所用，含活性剂层优选为含活性剂基质层并且是指最终凝固层。优选地，含活性剂基质层是在涂覆并且干燥如本文所描述的含溶剂涂层组合物之后获得。可替代地，含活性剂基质层是在熔融涂覆并且冷却之后获得。含活性剂基质层还可通过层压两个或更多个具有相同组成的此类凝固层(例如干燥层或冷却层)以提供所需的面积重量来制造。优选地，基质层是压敏粘合剂基质层。任选地，可存在粘合剂覆盖层。
在本发明的含义内，术语“压敏粘合剂”(也简称为“PSA”)是指特别通过手指压力粘合，永久发粘，发挥强持粘力(holding force)，并且可从光滑表面去除而不会留下残余物的材料。压敏粘合剂层在与皮肤接触时“自粘合”，即提供对皮肤的粘附，使得通常不需要用于固定在皮肤上的进一步辅助物。根据本发明的“自粘合”层结构包括用于皮肤接触的压敏粘合剂层，所述压敏粘合剂层以额外层，即压敏粘合剂皮肤接触层的形式提供。压敏粘合剂的压敏粘合特性取决于所使用的聚合物或聚合物组合物。
在本发明的含义内，术语“硅酮丙烯酸杂化聚合物”是指包括硅酮亚类(sub-species)和丙烯酸酯亚类的重复单元的聚合产物。因此硅酮丙烯酸杂化聚合物包含硅酮相和丙烯酸相。术语“硅酮丙烯酸杂化”旨在表示不仅仅是基于硅酮的亚类和基于丙烯酸酯的亚类的简单共混。相反，所述术语表示包括已聚合在一起的基于硅酮的亚类和基于丙烯酸酯的亚类的聚合杂化物质。硅酮丙烯酸杂化聚合物也可称为“硅酮丙烯酸酯杂化聚合物”，因为术语丙烯酸酯和丙烯酸在本发明中所使用的杂化聚合物的情形下通常可互换使用。
在本发明的含义内，术语“硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂”是指呈压敏粘合剂形式的硅酮丙烯酸杂化聚合物。硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂描述于例如EP 2 599 847和WO 2016/130408中。硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂的实例包括由Dow Corning制造并且在正庚烷或乙酸乙酯中供应的PSA系列7-6100和7-6300(7-610X和7-630X；X＝1基于正庚烷/X＝2基于乙酸乙酯)。已发现，根据供应硅酮丙烯酸杂化PSA所使用的溶剂，提供硅酮或丙烯酸连续外相和对应不连续内相的硅酮相和丙烯酸相的排列不同。如果硅酮丙烯酸杂化PSA组合物是在正庚烷中供应的，那么所述组合物含有连续的硅酮外相和不连续的丙烯酸内相。如果硅酮丙烯酸杂化PSA组合物是在乙酸乙酯中供应的，那么所述组合物含有连续的丙烯酸外相和不连续的硅酮内相。
在本发明的含义内，术语“包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物”包含提供所述丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的硅酮树脂、硅酮聚合物和含硅加帽剂的缩合反应产物。应理解，包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物可仅包括丙烯酸酯官能团，仅包括甲基丙烯酸酯官能团，或者包括丙烯酸酯官能团和甲基丙烯酸酯官能团两者。
在本发明的含义内，术语“非杂化聚合物”同义地用于不包括杂化物质的聚合物。优选地，非杂化聚合物是压敏粘合剂(例如基于硅酮或基于丙烯酸酯的压敏粘合剂)。根据本发明的优选非杂化聚合物是“基于硅酮的聚合物”，其如本文所用，是可通过硅醇封端的聚二甲基硅氧烷与硅酸酯树脂(silicate resin)的缩聚反应获得的聚合物。
在本发明的含义内，术语“含硅酮聚合物”是指含有聚硅氧烷的聚合物。所述术语涵盖硅酮丙烯酸酯杂化聚合物以及如上文所定义的基于硅酮的非杂化聚合物，因为这两种聚合物都含有聚硅氧烷。优选地，根据本发明的含硅酮聚合物是如下文进一步详细解释的非固化聚合物。因此，含硅酮聚合物通常通过热熔或基于溶剂的工艺施加并且优选地不经历进一步固化来凝固。
在本发明的含义内，术语“硅酮凝胶粘合剂”是指通过使硅酮聚合物轻微交联而形成的弹性、果冻状材料。它可以由固化后的如下文进一步描述的凝胶产生组合物制得。特别地，硅酮凝胶粘合剂优选在包含反应性基团(例如Si-H反应性基团和脂族不饱和基团)的聚硅氧烷固化后形成，所述反应性基团在氢化硅烷化催化剂的存在下彼此反应。因此，硅酮凝胶粘合剂是由可固化的凝胶产生组合物获得，而根据本发明的含硅酮聚合物优选为非固化聚合物。因此，硅酮凝胶粘合剂通常通过使用可固化的凝胶产生组合物来施加，所述凝胶产生组合物在固化后凝固。
如本文所用，含活性剂基质层是这样的层，其含有溶解于或分散于至少一种聚合物中的活性剂，或者含有溶解于溶剂中从而形成以沉积物(特别是液滴)形式分散于至少一种聚合物中的活性剂-溶剂混合物的活性剂。优选地，所述至少一种聚合物是基于聚合物的压敏粘合剂(例如硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂)。在本发明的含义内，术语“压敏粘合剂层”是指由含溶剂的粘合剂涂层组合物在涂覆于膜上并且蒸发溶剂之后获得的压敏粘合剂层。
在本发明的含义内，术语“皮肤接触层”是指包括在含活性剂层结构中以在施用期间与患者皮肤直接接触的层。当TTS包含皮肤接触层时，含活性剂层结构的其它层不会接触皮肤并且无需具有自粘合特性。如上文所概述，附接到含活性剂层的额外皮肤接触层可随时间的推移吸收部分活性剂。皮肤接触层和含活性剂层的大小通常是共延的并且对应于释放面积。然而，皮肤接触层的面积也可大于含活性剂层的面积。在这种情况下，释放面积仍指含活性剂层的面积。
在本发明的含义内，术语“面积重量”是指特定层，例如基质层的干重，其以g/m2提供。由于制造的可变性，面积重量值的公差为±10％，优选为±7.5％。
除非另外指示，否则“％”是指重量％(weight-％/％by weight)。
在本发明的含义内，术语“聚合物”是指由通过使一种或多种单体聚合获得的所谓重复单元组成的任何物质，并且包括由一种类型的单体组成的均聚物以及由两种或更多种类型的单体组成的共聚物。聚合物可具有任何构造(例如直链聚合物、星形聚合物、梳形聚合物、刷形聚合物)，在共聚物(例如交替共聚物、统计共聚物、嵌段共聚物或接枝聚合物)的情况下可具有任何单体排列。最小分子量根据聚合物类型而变化并且是本领域技术人员已知的。聚合物的分子量例如可高于2000道尔顿，优选高于5000道尔顿，并且更优选高于10000道尔顿。相应地，分子量低于2000道尔顿、优选低于5000道尔顿或更优选低于10000道尔顿的化合物通常称为低聚物。
在本发明的含义内，术语“交联剂”是指能够使聚合物内包含的官能团交联的物质。
在本发明的含义内，术语“粘合剂覆盖层”是指这样的自粘合层结构，其不含活性剂并且面积大于含活性剂结构，并且提供粘合于皮肤的额外区域而没有提供活性剂的释放区域。粘合剂覆盖层由此增强了TTS的总体粘合特性。粘合剂覆盖层包含可提供闭塞或非闭塞特性的背衬层以及粘合剂层。优选地，粘合剂覆盖层的背衬层提供非闭塞特性。
在本发明的含义内，术语“背衬层”是指支撑含活性剂层或形成粘合剂覆盖层背衬的层。在储存和施用期期间，TTS中的至少一个背衬层，通常含活性剂层的背衬层是该层中所含有的活性剂基本上不可渗透过去的，并且因此防止活性物损失或根据法规要求的交叉污染。优选地，背衬层也是闭塞性的，意味着是水和水蒸气基本上不可渗透过去的。用于背衬层的合适材料包括聚对苯二甲酸乙二酯(PET)、聚乙烯(PE)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚氨酯和它们的混合物。因此，合适的背衬层是例如PET层压体、EVA-PET层压体和PE-PET层压体。还合适的是编织或非编织背衬材料。
根据本发明的TTS可由如在体外皮肤渗透测试中测量的某些参数表征。
一般来说，体外渗透测试是在Franz扩散池中使用EVA膜(例如9％乙酸乙烯酯和50μm厚度，优选由3M提供)并且使用作为受体介质的pH 5.5或7.4的磷酸盐缓冲液(32℃，具有0.1％叠氮化物盐水(saline azide))执行的。
进一步地，体外渗透测试可在Franz扩散池中使用人或动物皮肤，优选使用厚度为800μm且表皮完整的去皮节的(dermatomed)中厚人皮片，并且使用作为受体介质的pH 5.5或7.4的磷酸盐缓冲液(32℃，具有0.1％叠氮化物盐水)，在添加或不添加最多40体积％的有机溶剂(例如，乙醇、乙腈、异丙醇、二丙二醇、PEG 400)情况下下执行，使得受体介质可例如含有60体积％pH 5.5的磷酸盐缓冲液、30体积％的二丙二醇和10体积％的乙腈。
在未另外指示的情况下，体外渗透测试是使用EVA膜(9％乙酸乙烯酯，50μm)，并且使用作为受体介质的pH 5.5的磷酸盐缓冲液(32℃，含0.1％叠氮化物盐水)执行的。使用经验证的HPLC方法(柱：具有C18碱和酸失活固定相的不锈钢柱150mm×4.6mm内径，3.5μm粒径，例如Zorbax SB C18)(Agilent)；柱温：25℃；流动相：乙腈/水/TEA＝20:80:0.35(v/v/v)，pH 3.5；流速：1.0ml/min；压力：135巴；注射体积：50μL；停止时间：8min)和UV光度检测器，通过取样品体积来以有规律的间隔测定渗透到受体介质中的活性物质的量。在取样品体积时将受体介质完全或部分替换为新鲜介质，所测得的活性物渗透量与最后两个取样点之间的渗透量有关，而非与至此为止的总渗透量有关。
因此，在本发明的含义内，参数“渗透量”是以μg/cm2提供，并且涉及在经过的时间时在取样间隔内渗透的活性物的量。举例来说，在如上文所描述的体外渗透测试中(其中在例如第0小时、第2小时、第4小时、第8小时、第12小时和第24小时时已测量渗透到受体介质中的活性物的量)，活性物的“渗透量”可针对例如从第8小时至第12小时的取样间隔给出，并且对应于第12小时时的测量值，其中在第8小时时受体介质已被完全更换。
渗透量还可作为“累积渗透量”给出，对应于某一时间点时渗透的活性物的累积量。举例来说，在如上文所描述的体外渗透测试中(其中在例如第0小时、第2小时、第4小时、第8小时、第12小时和第24小时时已测量渗透到受体介质中的活性物的量)，第12小时时活性物的“累积渗透量”对应于从第0小时至第2小时、从第2小时至第4小时、从第4小时至第8小时以及从第8小时至第12小时的渗透量的总和。
在本发明的含义内，针对在经过的时间时某一取样间隔的参数“皮肤渗透速率”是以μg/(cm2*h)提供，并且通过将如上文所描述的体外渗透测试测量的所述取样间隔内的渗透量(以μg/cm2表示)除以所述取样间隔的小时数来计算。举例来说，如上文所描述的体外渗透测试(其中在例如第0小时、第2小时、第4小时、第8小时、第12小时和第24小时时已测量渗透到受体介质中的活性物的量)中的皮肤渗透速率，第12小时时的“皮肤渗透速率”是通过将从第8小时至第12小时的取样间隔内的渗透量除以4小时来计算。
“累积皮肤渗透速率”可由相应的累积渗透量通过将累积渗透量除以经过的时间来计算。举例来说，在如上文所描述的体外渗透测试中(其中在例如第0小时、第2小时、第4小时、第8小时、第12小时和第24小时时已测量渗透到受体介质中的活性物的量)，第12小时时的“累积皮肤渗透速率”是由12小时的累积渗透量(参见上文)除以12小时来计算。
在本发明的含义内，上述参数“渗透量”和“皮肤渗透速率”(以及“累积渗透量”和“累积皮肤渗透速率”)是指根据至少3次体外渗透测试实验计算的平均值。在未另外指示的情况下，这些平均值的标准偏差(SD)是指使用下面的公式计算的校正样品标准偏差：
Figure BDA0003428434030000161
其中n为样品大小，{x1，x2，...xn}为观测值，并且
Figure BDA0003428434030000162
为观测值的平均值。
根据本发明的TTS还可由如在体外临床研究中测量的某些参数表征。
在本发明的含义内，参数“平均释放速率”是指施用期(例如1天至7天)内活性剂通过人皮肤释放到体循环中的以μg/h(微克/小时)或毫克/天表示的平均释放速率，并且是基于在临床研究中的所述施用期内获得的AUC。
在本发明的含义内，术语“延长的时间段”是指至少或约24小时、至少或约48小时、至少或约84小时、至少或约168小时、至少或约1天、至少或约3.5天，或至少或约7天的时段，或者是指约24小时至约168小时或1天至7天，或约24小时至约84小时或1天至3.5天的时段。
对于连续的药物治疗，药物施用的频率优选被保持足够高以便维持治疗有效的血浆浓度。换句话说，两个剂型给药之间的间隔(也称为给药间隔)需要被相应地调适。在本发明的含义内，术语“给药间隔”是指两次连续TTS施用之间的时间段，即TTS被施加到患者皮肤上的两个连续时间点之间的间隔。一旦被施加，TTS通常在整个给药间隔期间都被维持在患者的皮肤上，并且仅在给药间隔结束时被去除，此时新的TTS被施加到皮肤上。举例来说，如果给药间隔为24小时或1天，那么将TTS施加到患者皮肤上并且维持24小时或1天。在24小时或1天后，从皮肤上去除TTS并且施加新的TTS。因此，24小时或1天的给药间隔允许在全天候治疗中使用每日TTS更换模式。
在本发明的含义内，术语“室温”是指进行实验的实验室室内发现的未经调节的温度，并且通常位于15℃至35℃内，优选在约18℃至25℃内。
在本发明的含义内，术语“患者”是指已呈现出表明需要治疗的特定一种或多种症状的临床表现的受试者、接受针对病状的预防性或防治性治疗的受试者，或经诊断患有待治疗的病状的受试者。
在本发明的含义内，术语“药代动力学参数”是指描述血浆曲线的参数(例如Cmax、Ct和AUCt1-t2)，其是在临床研究中例如通过向健康人类受试者单剂量、多剂量或稳态施用含活性剂的TTS(例如含卡巴拉汀的TTS)而获得的。使用算术和几何平均值(例如，平均Cmax、平均AUCt和平均AUCINF)以及额外的统计学指标(例如，相应的标准偏差和标准误差、最小值、最大值和按顺序排列一组数值时的中值(中位数))，对单个受试者的药物代谢动力学参数进行汇总。在本发明的上下文中，如果未另外指示，那么药代动力学参数，例如Cmax、Ct和AUCt1-t2是指几何平均值。不能排除在临床研究中针对某个TTS获得的绝对平均值在不同的研究中有一定程度的变化。为了允许比较不同研究之间的绝对平均值，可将参考制剂，例如将来基于本发明的任何产品，用作内标。考虑到不同研究之间的差异，可使用前期和后期研究中相应参考产品的单位释放面积的AUC的比较来获得校正因子。
根据本发明的临床研究是指完全符合临床试验国际协调会议(ICH)和所有可应用的地方性药物临床试验质量管理规范(Good Clinical Practices；GCP)和规章进行的研究。
在本发明的含义内，术语“健康人类受试者”是指体重在55kg至100kg范围内并且身体质量指数(BMI)在18至29.4范围内并且生理参数(例如血压等)正常的男性或女性受试者。根据基于并且依据ICH的推荐的纳入和排除标准对用于本发明目的的健康人类受试者进行选择。
在本发明的含义内，术语“受试者群体”是指至少五名、优选至少十名单独健康人类受试者。
在本发明的含义内，术语“几何平均值”是指反向转换为原始比例的对数转换数据的平均值。
在本发明的含义内，术语“算术平均值”是指所有观测值的总和除以总观测数。
在本发明的含义内，参数“AUC”对应于血浆浓度-时间曲线下面积。AUC值与被吸收到血液循环中的活性剂的量成比例，并且因此是生物利用率的量度。
在本发明的含义内，除非另外指示，否则参数“AUCt1-t2”以(ng/ml)h提供并且与血浆浓度-时间曲线下从第t1小时至第t2小时的面积有关，并且通过线性梯形法进行计算。其它计算方法为例如对数和线性对数梯形法。
在本发明的含义内，参数“Cmax”以(ng/ml)提供并且与观测到的最大活性剂血浆浓度有关。
在本发明的含义内，参数“Ct”以(ng/ml)提供并且与t小时时观测到的活性剂血浆浓度有关。
在本发明的含义内，参数“tmax”以小时提供并且与达到Cmax值的时间点有关。换句话说，tmax是观测到最大血浆浓度的时间点。
在本发明的含义内，术语“平均血浆浓度”是以(ng/ml)提供并且是各时间点时的活性剂(例如卡巴拉汀)的单独血浆浓度的平均值。
在本发明的含义内，术语“涂层组合物”是指在溶剂中包含基质层的所有组分的组合物，所述组合物可涂覆于背衬层或释放衬垫上以在干燥后形成基质层。
在本发明的含义内，术语“压敏粘合剂组合物”是指至少与溶剂(例如，正庚烷或乙酸乙酯)混合的压敏粘合剂。
在本发明的含义内，术语“溶解”是指获得溶液的过程，所述溶液是透明的并且不含任何肉眼可见的颗粒。
在本发明的含义内，术语“溶剂”是指任何液体物质，其优选为挥发性有机液体，例如甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、己烷、正庚烷、甲苯和其混合物。
图式简单说明
图1描绘了根据实施例1a、1b、2a和2b以及比较实施例1
Figure BDA0003428434030000191
制备的TTS的卡巴拉汀累积渗透量。
图2描绘了根据实施例3a、3b、4a和4b以及比较实施例1
Figure BDA0003428434030000192
制备的TTS的卡巴拉汀累积渗透量。
图3描绘了根据实施例5和比较实施例2制备的TTS的丁丙诺啡累积渗透量。
图4描绘了根据实施例6a和6b以及比较实施例3a和3b制备的TTS的丁丙诺啡累积渗透量。
具体实施方式
TTS结构
本发明涉及用于透皮施用活性剂的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包含含活性剂层结构，所述含活性剂层结构包含：
A)背衬层；
B)含活性剂层，其包含至少一种含硅酮聚合物；和
C)皮肤接触层；
其中皮肤接触层是包含硅酮凝胶粘合剂的粘合剂层，其直接附接到含活性剂层。
根据本发明的TTS可以是基质型TTS或贮库型TTS。因此，含活性剂层可优选为基质层或贮库层。优选地，根据本发明的TTS是基质型TTS，其中活性剂均匀地溶解和/或分散于聚合物载体(即基质)内，所述聚合物载体与活性剂和任选的进一步成分一起形成基质层。因此，优选的是含活性剂层为含活性剂基质层。因此，在根据本发明的TTS的优选实施方案中，含活性剂层是含活性剂基质层，其包含
-活性剂；和
-至少一种含硅酮聚合物。
因此，在一优选实施方案中，本发明涉及用于透皮施用活性剂的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包含含活性剂层结构，所述含活性剂层结构包含：
A)背衬层；
B)含活性剂基质层，其包含
-活性剂；和
-至少一种含硅酮聚合物；和
C)皮肤接触层；
其中皮肤接触层是包含硅酮凝胶粘合剂的粘合剂层，其直接附接到含活性剂层。
所述至少一种含硅酮聚合物是包含聚硅氧烷的杂化或非杂化聚合物。它优选为热塑性聚合物，其通过热熔或基于溶剂的工艺施加，并且通常不经历进一步固化来凝固。在一优选实施方案中，所述至少一种含硅酮聚合物是硅酮丙烯酸杂化聚合物、基于硅酮的聚合物或其组合。下文提供了关于这些聚合物的进一步细节。在本发明的特别优的选实施方案中，所述TTS中的所述至少一种含硅酮聚合物是硅酮丙烯酸杂化聚合物。任选地，可以另外存在进一步的聚合物，特别是非杂化聚合物，例如丙烯酸聚合物或基于硅酮的聚合物。
因此，在一优选实施方案中，本发明涉及用于透皮施用活性剂的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包含含活性剂层结构，所述含活性剂层结构包含：
A)背衬层；
B)含活性剂基质层，其包含
-活性剂；和
-至少一种非固化含硅酮聚合物；和
C)皮肤接触层；
其中皮肤接触层是包含硅酮凝胶粘合剂的粘合剂层，其直接附接到含活性剂层。
在另一优选实施方案中，本发明涉及用于透皮施用活性剂的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包含含活性剂层结构，所述含活性剂层结构包含：
A)背衬层；
B)含活性剂基质层，其包含
-活性剂；和
-至少一种硅丙烯酸杂化聚合物；和
C)皮肤接触层；
其中皮肤接触层是包含硅酮凝胶粘合剂的粘合剂层，其直接附接到含活性剂层。
根据本发明的TTS包含皮肤接触层。所述皮肤接触层是包含硅酮凝胶粘合剂的粘合剂层，其直接附接到含活性剂层。因此，根据本发明的TTS包含至少两个层。皮肤接触层中的硅酮凝胶粘合剂提供粘合特性，同时减少皮肤刺激问题。通常，皮肤接触层被制造成无活性的。然而，由于浓度梯度，活性剂可随时间从含活性剂层向皮肤接触层迁移，直至达到平衡。
硅酮凝胶粘合剂是通过使硅酮聚合物轻微交联而形成的弹性、果冻状材料。它可以由固化后的如下文进一步描述的凝胶产生组合物制得。因此，虽然如用于本发明的TTS的含活性剂层中的含硅酮聚合物优选为非固化聚合物，即不经历固化反应来凝固的聚合物，但硅酮凝胶粘合剂在包含反应性基团(例如，Si-H反应性基团和脂族不饱和基团)的硅酮固化后形成，所述反应性基团在氢化硅烷化催化剂的存在下彼此反应。下文提供了这方面的进一步细节。
因此，在一优选实施方案中，本发明涉及用于透皮施用活性剂的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包含含活性剂层结构，所述含活性剂层结构包含：
A)背衬层；
B)含活性剂基质层，其包含
-活性剂；和
-至少一种非固化含硅酮聚合物；和
C)皮肤接触层；
其中皮肤接触层是包含硅酮凝胶粘合剂的粘合剂层，其直接附接到含活性剂层，
并且其中硅酮凝胶粘合剂是由包含反应性基团(特别是Si-H基团和脂族不饱和基团)的可固化硅酮获得。
在另一优选实施方案中，本发明涉及用于透皮施用活性剂的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包含含活性剂层结构，所述含活性剂层结构包含：
A)背衬层；
B)含活性剂基质层，其包含
-活性剂；和
-至少一种硅酮丙烯酸杂化聚合物；和
C)皮肤接触层；
其中皮肤接触层是包含硅酮凝胶粘合剂的粘合剂层，其直接附接到含活性剂层，
并且其中硅酮凝胶粘合剂是由包含反应性基团(特别是Si-H基团和脂族不饱和基团)的可固化硅酮获得。
意外发现，根据本发明可以实现含活性剂层与皮肤接触层之间的良好粘附。这是由于含活性剂层中的(非固化)含硅酮聚合物的含量。已经发现，如果(非固化)含硅酮聚合物以至少20重量％，优选至少60重量％的量存在于含活性剂层中，则这是有利的。在一优选实施方案中，所述至少一种(非固化)含硅酮聚合物以基于含活性剂层的总重量的20重量％至90重量％，优选60重量％至90重量％的量存在于含活性剂层中。
如果含硅酮聚合物是硅酮丙烯酸杂化聚合物，那么优选的是硅酮丙烯酸杂化聚合物以至少20重量％，优选至少60重量％的量存在于含活性剂层中。在一优选实施方案中，硅酮丙烯酸杂化聚合物以基于含活性剂层的总重量的20重量％至90重量％，优选60重量％至90重量％的量存在于含活性剂层中。
应理解，根据本发明的TTS含有治疗有效量的活性剂。优选的活性剂包括卡巴拉汀和丁丙诺啡。在一优选实施方案中，活性剂以基于含活性剂层的总重量的5重量％至25重量％，优选8重量％至22重量％的量存在于含活性剂层中。
根据本发明的TTS的释放面积可为1至30cm2，优选为2至22cm2。
背衬层优选地是活性剂基本上不可渗透过去的。在一优选实施方案中，如上文所概述，背衬层是闭塞性的。
根据本发明的某些实施方案，所述TTS可进一步包含粘合剂覆盖层。这种粘合剂覆盖层的面积尤其大于含活性剂结构并且附接到含活性剂结构上，以用于增强整个透皮治疗系统的粘合特性。所述粘合剂覆盖层包含背衬层和粘合剂层。粘合剂覆盖层提供了附着在皮肤上的额外区域，但不加到活性剂的释放区域上。粘合剂覆盖层包含选自由硅酮丙烯酸杂化聚合物、丙烯酸聚合物、基于硅酮的聚合物、聚异丁烯、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物以及它们的混合物组成的群组的自粘合聚合物或自粘合聚合物混合物，所述自粘合聚合物或自粘合聚合物混合物可与含卡巴拉汀的层结构中所包括的任何聚合物或聚合物混合物同一或不同。
根据本发明的含活性剂层结构通常位于可分离保护层(释放衬垫)上，其在临施加到患者皮肤的表面上之前从所述可分离保护层上被移除。因此，TTS可进一步包含释放衬垫。以此方式保护的TTS通常储存于泡罩包装或接缝密封袋中。该包装可为儿童安全的和/或老年人友好的。
含活性剂层
如上文更详细地概述，根据本发明的TTS包含含活性剂层结构，所述含活性剂层结构尤其包含含活性剂层，所述含活性剂层包含至少一种含硅酮聚合物。
在一优选实施方案中，含活性剂层包含治疗有效量的活性剂。在一特别优选实施方案中，活性剂以基于含活性剂层的总重量的5重量％至25重量％，优选8重量％至22重量％的量存在于含活性剂层中。优选的活性剂包括卡巴拉汀和丁丙诺啡。
活性剂优选地均匀分布于含活性剂层内。在一优选实施方案中，含活性剂层因此是含活性剂基质层。
含硅酮聚合物优选为包含至少一个聚硅氧烷部分的非固化杂化或非杂化聚合物。在一优选实施方案中，所述至少一种含硅酮聚合物是硅酮丙烯酸杂化聚合物、基于硅酮的聚合物或其组合。下文提供了关于这些聚合物的进一步细节。在一优选实施方案中，所述至少一种含硅酮聚合物以基于含活性剂层的总重量的20重量％至90重量％，优选60重量％至90重量％的量存在于含活性剂层中。应当理解，上述重量百分比是指所述至少一种含硅酮聚合物的总量。举例来说，如果存在两种含硅酮聚合物，那么含活性剂层的总量为基于含活性剂层的总重量的20重量％至90重量％，优选60重量％至90重量％。
在一个优选实施方案中，所述至少一种含硅酮聚合物为基于硅酮的聚合物，其优选以基于含活性剂层的总重量的20重量％至90重量％的量，尤其60重量％至90重量％的量存在。在另一优选实施方案中，所述至少一种含硅酮聚合物是硅酮丙烯酸杂化聚合物。优选地，硅酮丙烯酸杂化聚合物以基于含活性剂层的总重量的20重量％至90重量％的量，尤其60重量％至90重量％的量存在。在本发明的一特别优选实施方案中，所述TTS中的所述至少一种含硅酮聚合物是硅酮丙烯酸杂化聚合物，其优选包含重量比为20:80至90:10的硅酮相和丙烯酸酯相。
除了含硅酮聚合物之外，含活性剂层还可进一步包含非含硅酮聚合物(non-silicone-containing polymer)，例如丙烯酸聚合物。在一优选实施方案中，含活性剂层任选地进一步包含至少一种丙烯酸聚合物，其量为基于含活性剂层的总重量的5重量％至80重量％，优选5重量％至20重量％。优选地，所述丙烯酸聚合物可从一种或多种选自丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸2-羟乙酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、叔辛基丙烯酰胺和乙酸乙烯酯的单体获得，优选从一种或多种选自丙烯酸乙基己酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸2-羟乙酯和乙酸乙烯酯的单体获得。
鉴于上文，可优选的是含活性剂层包含单独的含硅酮聚合物、含硅酮聚合物的组合，或至少一种含硅酮聚合物与至少一种含非硅酮聚合物(例如丙烯酸聚合物)的组合。在一优选实施方案中，含活性剂层包含
-硅酮丙烯酸杂化聚合物，或
-包含基于硅酮的聚合物和丙烯酸聚合物的聚合物共混物，或
-包含基于硅酮的聚合物和硅酮丙烯酸杂化聚合物的聚合物共混物，或
-包含硅酮丙烯酸杂化聚合物和丙烯酸聚合物的聚合物共混物。
关于硅酮丙烯酸杂化聚合物，优选的是硅酮丙烯酸杂化聚合物包含重量比为20:80到90:10，更优选40:60到60:40的硅酮相和丙烯酸酯相。关于包含基于硅酮的聚合物和丙烯酸聚合物的聚合物共混物，优选的是所述基于硅酮的聚合物以基于聚合物共混物的总重量的至少20重量％的量，更优选以50重量％至90重量％的量存在。关于包含基于硅酮的聚合物和硅酮丙烯酸杂化聚合物的聚合物共混物，重量比可以在宽范围内变化。然而，优选的是硅酮丙烯酸杂化聚合物以基于聚合物共混物的总重量的的至少20重量％的量，更优选以50重量％至90重量％的量存在。关于包含硅酮丙烯酸杂化聚合物和丙烯酸聚合物的聚合物共混物，重量比可以在宽范围内变化。然而，优选的是硅酮丙烯酸杂化聚合物以基于聚合物共混物的总重量的至少20重量％的量，更优选以50重量％至90重量％的量存在。
在一更优选实施方案中，含活性剂层包含
-硅酮丙烯酸杂化聚合物，其中优选地，硅酮丙烯酸杂化聚合物包含重量比为20:80到90:10的硅酮相和丙烯酸酯相，或
-包含基于硅酮的聚合物和丙烯酸聚合物的聚合物共混物，其中所述基于硅酮的聚合物以基于聚合物共混物的总重量的至少20重量％的量存在，或
-包含基于硅酮的聚合物和硅酮丙烯酸杂化聚合物的聚合物共混物，或
-包含硅酮丙烯酸杂化聚合物和丙烯酸聚合物的聚合物共混物，其中硅酮丙烯酸杂化聚合物以基于聚合物共混物的总重量的至少20重量％的量存在。
在一甚至更优选的实施方案中，含活性剂层包含
-硅酮丙烯酸杂化聚合物，其中优选地，硅酮丙烯酸杂化聚合物包含重量比为20:80到90:10的硅酮相和丙烯酸酯相，或
-包含基于硅酮的聚合物和丙烯酸聚合物的聚合物共混物，其中所述基于硅酮的聚合物以基于聚合物共混物的总重量的50重量％至90重量％的量存在，或
-包含基于硅酮的聚合物和硅酮丙烯酸杂化聚合物的聚合物共混物，其中硅酮丙烯酸杂化聚合物以基于聚合物共混物的总重量的50重量％至90重量％的量存在，并且其中优选地，硅酮丙烯酸杂化聚合物包含重量比为20:80至90:10的硅酮相和丙烯酸酯相，或
-包含硅酮丙烯酸杂化聚合物和丙烯酸聚合物的聚合物共混物，其中硅酮丙烯酸杂化聚合物以基于聚合物共混物的总重量的50重量％至90重量％的量存在，并且其中优选地，硅酮丙烯酸杂化聚合物包含重量比为20:80至90:10的硅酮相和丙烯酸酯相。
在一甚至更优选的实施方案中，含活性剂层包含
-硅酮丙烯酸杂化聚合物，其中硅酮丙烯酸杂化聚合物包含重量比为60:40到40:60的硅酮相和丙烯酸酯相，或
-包含基于硅酮的聚合物和丙烯酸聚合物的聚合物共混物，其中所述基于硅酮的聚合物以基于聚合物共混物的总重量的50重量％至90重量％的量存在，或
-包含基于硅酮的聚合物和硅酮丙烯酸杂化聚合物的聚合物共混物，其中硅酮丙烯酸杂化聚合物以基于聚合物共混物的总重量的50重量％至90重量％的量存在，并且其中硅酮丙烯酸杂化聚合物包含重量比为60:40至40:60的硅酮相和丙烯酸酯相，或
-包含硅酮丙烯酸杂化聚合物和丙烯酸聚合物的聚合物共混物，其中硅酮丙烯酸杂化聚合物以基于聚合物共混物的总重量的50重量％至90重量％的量存在，并且其中硅酮丙烯酸杂化聚合物包含重量比为60:40至40:60的硅酮相和丙烯酸酯相。
在本发明的一个实施方案中，含活性剂层的面积重量在40至250g/m2，优选50至200g/m2的范围内。在本发明的另一实施方案中，含活性剂层的厚度为50至150μm。
皮肤接触层
如上文更详细地概述，根据本发明的TTS包括含活性剂层结构，所述含活性剂层结构尤其包含皮肤接触层，其中皮肤接触层是包含硅酮凝胶粘合剂的粘合剂层。皮肤接触层直接附接到含活性剂层。
皮肤接触层通常以不含活性剂的形式提供。然而，由于浓度梯度，活性剂可随时间的推移从含活性剂层向皮肤接触层迁移，直至达到平衡。
皮肤接触层中的硅酮凝胶粘合剂尤其由于其弹性而对粘合特性以及减少皮肤刺激是决定性的。此外，硅酮凝胶粘合剂不会对活性剂的透皮递送产生负面影响。在一优选实施方案中，皮肤接触层包含至少95重量％，优选至少99重量％的量的硅酮凝胶粘合剂。特别优选地，皮肤接触层基本上由硅酮凝胶粘合剂组成。
硅酮凝胶粘合剂是通过使作为所谓的凝胶产生组合物提供的硅酮聚合物轻微交联而形成的弹性、果冻状材料。硅酮凝胶粘合剂一般由其上具有反应性基团的线性或支化硅酮形成。此类反应性基团在固化期间发生交联反应。交联反应的实例包括氢化硅烷化反应，其中具有Si-H反应性基团的硅酮与具有脂族不饱和反应性基团的硅酮在氢化硅烷化催化剂的存在下反应。通常，硅酮凝胶粘合剂可通过使包含以下的凝胶产生组合物反应而获得：(i)至少一种烯基取代的聚二有机硅氧烷、(ii)至少一种含有硅酮键合氢原子的有机硅氧烷和(iii)至少一种用于使Si-H基团与Si-烯基反应的催化剂。优选地，硅酮凝胶粘合剂可通过使包含(i)乙烯基甲基硅氧烷和二甲基硅氧烷的共聚物与(ii)具有三甲基硅烷基端基的甲基氢聚硅氧烷的凝胶产生组合物在(iii)铂催化剂的存在下反应来获得。下文提供了这方面的进一步细节。
在一优选实施方案中，皮肤接触层的厚度为30至220μm，优选为40至160μm。在另一优选实施方案中，皮肤接触层的面积重量为20至120g/m2，优选为30至90g/m2。
硅酮丙烯酸杂化聚合物
如上文所指示，根据本发明的TTS在含活性剂层中包含至少一种含硅酮聚合物。在一优选实施方案中，所述至少一种含硅酮聚合物是硅酮丙烯酸杂化聚合物、基于硅酮的聚合物或其组合。下文更详细地描述硅酮丙烯酸杂化聚合物。
硅酮丙烯酸杂化聚合物包含包括已聚合在一起的基于硅酮的亚类和基于丙烯酸酯的亚类的聚合杂化物质。因此硅酮丙烯酸杂化聚合物包含硅酮相和丙烯酸相。鉴于硅酮相中的聚硅氧烷含量，它在本发明的上下文中被认为是含硅酮聚合物。优选地，硅酮丙烯酸杂化聚合物是硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂。
硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂通常在像正庚烷和乙酸乙酯之类的溶剂中供应和使用。压敏粘合剂的固体含量通常在30％与80％之间。本领域技术人员已知可通过添加适量溶剂来调整固体含量。
优选地，硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂中硅酮与丙烯酸酯的重量比为5:95至95:5或20:80至80:20，更优选为40:60至60:40，并且最优选地硅酮与丙烯酸酯的比率为约50:50。硅酮与丙烯酸酯重量比为50:50的合适的硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂是例如由DowCorning在乙酸乙酯中供应的市售硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂7-6102(硅酮/丙烯酸酯比率50/50)和7-6302(硅酮/丙烯酸酯比率50/50)。
根据本发明的优选硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂的特征在于在25℃下且在乙酸乙酯中的固体含量为约50％时溶液粘度大于约400cP，或为约500cP至约3,500cP，具体地为约1,000cP至约3,000cP，更优选为约1,200cP至约1,800，或最优选为约1,500cP，或替代地更优选为约2,200cP至约2,800cP，或最优选为约2,500cP，优选地如使用装配有5号锭子的Brookfield RVT粘度计以50RPM所测量的。
这些硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂的特征还可在于在30℃下在0.1rad/s下的复数粘度小于约1.0e9泊，或为约1.0e5泊至约9.0e8泊，或更优选为约9.0e5泊至约1.0e7泊，或最优选为约4.0e6泊，或替代地更优选为约2.0e6泊至约9.0e7泊，或最优选为约1.0e7泊，优选地如使用Rheometrics ARES流变仪所测量的，其中流变仪装配有8mm板且经受了间隙调零。
为了制备样品以便使用Rheometrics ARES流变仪测量流变行为，可将2与3克之间的粘合剂溶液倾倒在SCOTCH-PAK 1022含氟聚合物释放衬垫上并且让其在环境条件下静置60分钟。为了获得基本上不含溶剂的粘合剂膜，可将其置于110℃+/-10℃的烘箱中保持60分钟。在从烘箱中取出并且使其平衡至室温之后。可从释放衬垫上移除膜，并且将其折叠成形成正方形。为了消除气泡，可使用Carver压机压缩所述膜。随后可将该样品装载于板之间并且将其在30℃下压缩至1.5+/-0.1mm。修剪多余的粘合剂并且记录最终间隙。可采用以下设置执行0.01至100rad/s之间的频率扫描：温度＝30℃；应变＝0.5％-1％；并且以每十倍频程3个记录点(3points/decade)收集数据。
可商购的合适的硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂包括由Dow Corning制造并在正庚烷或乙酸乙酯中供应的PSA系列7-6100和7-6300(7-610X和7-630X；X＝1基于正庚烷/X＝2基于乙酸乙酯)。举例来说，硅酮/丙烯酸酯比率为50/50的7-6102硅酮丙烯酸杂化PSA的特征在于在25℃下且在乙酸乙酯中的固体含量为约50％时溶液粘度为2,500cP，且在30℃下在0.1rad/s下的复数粘度为1.0e7泊。硅酮/丙烯酸酯比率为50/50的7-6302硅酮丙烯酸杂化PSA在25℃下且在乙酸乙酯中的固体含量为约50％时溶液粘度为1,500cP，且在30℃下在0.1rad/s下的复数粘度为4.0e6泊。
根据供应硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂所使用的溶剂，提供硅酮或丙烯酸连续外相和对应不连续内相的硅酮相和丙烯酸相的排列不同。如果硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂是在正庚烷中提供的，那么所述组合物含有连续的硅酮外相和不连续的丙烯酸内相。如果硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂是在乙酸乙酯中提供的，那么所述组合物含有连续的丙烯酸外相和不连续的硅酮内相。在将提供硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂所使用的溶剂蒸发之后，所得压敏粘合剂膜或层的相排列(phase arrangement)对应于含溶剂的粘合剂涂层组合物的相排列。举例来说，在不存在任何可诱导硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂组合物中的相排列反转的物质的情况下，由在正庚烷中的硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂制备的压敏粘合剂层提供连续的硅酮外相和不连续的丙烯酸内相，由在乙酸乙酯中的硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂制备的压敏粘合剂层提供连续的丙烯酸外相和不连续的硅酮内相。组合物的相排列可例如在剥离力测试中用由硅酮丙烯酸杂化PSA组合物制备的压敏粘合剂膜或层来测定，将所述压敏粘合剂膜或层附接到硅化释放衬垫。如果硅化释放衬垫由于两个硅酮表面的粘连(blocking)而不能或几乎不能从压敏粘合剂膜(层压到背衬膜)上去除，那么压敏粘合剂膜含有连续的硅酮外相。粘连由包含相似表面能的两个硅酮层之间的粘合引起。硅酮粘合剂在硅化衬垫上显示出良好的铺展性，并且因此可对衬垫产生良好的粘附。如果可以容易地去除硅化释放衬垫，那么压敏粘合剂膜含有连续的丙烯酸外相。丙烯酸粘合剂由于不同的表面能而不具有良好的铺展性，并且因此对硅化衬垫的粘附力很低或者对硅化衬垫几乎没有粘附力。
根据本发明的一优选实施方案，硅酮丙烯酸杂化聚合物是硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂，其可由包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物获得。应理解，包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物可仅包括丙烯酸酯官能团，仅包括甲基丙烯酸酯官能团，或者包括丙烯酸酯官能团和甲基丙烯酸酯官能团两者。
根据本发明的某些实施方案，硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂包含以下物质的反应产物：(a)包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物、(b)烯键式不饱和单体和(c)引发剂。也就是说，硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂是这些反应物((a)、(b)和(c))之间的化学反应的产物。特别地，硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂包括以下物质的反应产物：(a)包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物、(b)(甲基)丙烯酸酯单体和(c)引发剂(即，在存在引发剂的情况下)。也就是说，硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂包括这些反应物((a)、(b)和(c))之间的化学反应的产物。
(a)包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物、(b)烯键式不饱和单体和(c)引发剂的反应产物可含有连续的硅酮外相和不连续的丙烯酸内相，或者(a)、(b)和(c)的反应产物可含有连续的丙烯酸外相和不连续的硅酮内相。
基于杂化压敏粘合剂的100重量份计，包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物(a)通常以5至95重量份，更通常以25至75重量份的量存在于硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂中。
基于杂化压敏粘合剂的100重量份计，烯键式不饱和单体(b)通常以5至95重量份，更通常以25至75重量份的量存在于硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂中。
基于杂化压敏粘合剂的100重量份计，引发剂(c)通常以0.005至3重量份，更通常以0.01至2重量份的量存在于硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂中。
根据本发明的某些实施方案，包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物(a)包含以下物质的缩合反应产物：(a1)硅酮树脂、(a2)硅酮聚合物和(a3)提供所述丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅加帽剂。硅酮树脂(a1)也可以称为硅酸酯树脂或二氧化硅树脂。优选地，硅酮聚合物(a2)为聚硅氧烷，优选为聚二甲基硅氧烷。应理解，(a1)和(a2)通过缩聚反应形成基于硅酮的压敏粘合剂，并且丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团是通过与(a3)的反应引入的。
根据本发明的某些实施方案，包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物(a)包含以下物质的缩合反应产物：
(a1)硅酮树脂，
(a2)硅酮聚合物，和
(a3)提供所述丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅加帽剂，其中所述含硅加帽剂具有通式XYR′bSiZ3-b，其中
X为具有通式AE-的单价基团
其中E为-O-或-NH-，并且A为丙烯酰基或甲基丙烯酰基，
Y为具有1个至6个碳原子的二价亚烷基，
R′为甲基或苯基，
Z为单价可水解有机基团或卤素，并且
b为0或1；
其中硅酮树脂与硅酮聚合物反应从而形成压敏粘合剂，其中含硅加帽剂是在硅酮树脂与硅酮聚合物反应之前、期间或之后引入的，并且其中：
含硅加帽剂在硅酮树脂与硅酮聚合物已进行缩合反应形成压敏粘合剂之后与压敏粘合剂反应；或
含硅加帽剂与硅酮树脂和硅酮聚合物原位反应。
根据本发明的某些实施方案，包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物包含压敏粘合剂与提供所述丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅加帽剂的缩合反应产物。也就是说，包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物基本上为已被提供所述丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅加帽剂加帽或封端(capped/end blocked)的压敏粘合剂，其中所述压敏粘合剂包含硅酮树脂与硅酮聚合物的缩合反应产物。优选地，硅酮树脂以30至80重量份的量反应形成压敏粘合剂，并且硅酮聚合物以20至70重量份的量反应形成压敏粘合剂。这些重量份均基于压敏粘合剂的100重量份计。尽管没有要求，但压敏粘合剂可包含催化量的缩合催化剂。各种各样的硅酮树脂和硅酮聚合物适合于制造压敏粘合剂。
根据本发明的某些实施方案，硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂是以下物质的反应产物：
(a)包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物，其包含以下物质的缩合反应产物：
(a1)硅酮树脂，
(a2)硅酮聚合物，和
(a3)提供所述丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅加帽剂，其中所述含硅加帽剂具有通式XYR′bSiZ3-b，其中
X为具有通式AE-的单价基团
其中E为-O-或-NH-，并且A为丙烯酰基或甲基丙烯酰基，
Y为具有1个至6个碳原子的二价亚烷基，
R′为甲基或苯基，
Z为单价可水解有机基团或卤素，并且
b为0或1；
其中硅酮树脂与硅酮聚合物反应从而形成压敏粘合剂，其中含硅加帽剂是在硅酮树脂与硅酮聚合物反应之前、期间或之后引入的，并且其中：
含硅加帽剂在硅酮树脂与硅酮聚合物已进行缩合反应形成压敏粘合剂之后与压敏粘合剂反应；或
含硅加帽剂与硅酮树脂和硅酮聚合物原位反应；
(b)烯键式不饱和单体；和
(c)引发剂。
用于本发明中的硅酮丙烯酸杂化组合物可能会被描述为通过包括以下步骤的方法制备：
(i)提供包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物，所述含硅压敏粘合剂组合物包含以下物质的缩合反应产物：
硅酮树脂，
硅酮聚合物，和
提供所述丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅加帽剂，其中所述含硅加帽剂具有通式XYR′bSiZ3-b，其中
X为具有通式AE-的单价基团
其中E为-O-或-NH-，并且A为丙烯酰基或甲基丙烯酰基，
Y为具有1个至6个碳原子的二价亚烷基，
R′为甲基或苯基，
Z为单价可水解有机基团或卤素，并且
b为0或1；
其中硅酮树脂与硅酮聚合物反应从而形成压敏粘合剂，其中含硅加帽剂是在硅酮树脂与硅酮聚合物反应之前、期间或之后引入的，并且其中：
含硅加帽剂在硅酮树脂与硅酮聚合物已进行缩合反应形成压敏粘合剂之后与压敏粘合剂反应；或
含硅加帽剂与硅酮树脂和硅酮聚合物原位反应；
(ii)使烯键式不饱和单体与步骤(i)的包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物在引发剂的存在下聚合以形成硅酮丙烯酸杂化组合物，这任选地在50℃至100℃或65℃至90℃的温度下进行。
在烯键式不饱和单体与包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物聚合期间，可根据需要控制和优化硅酮与丙烯酸的比率。可在所述方法中和期间通过各种各样的机制控制硅酮与丙烯酸比率。一种这样的机制的例示性实例是将一种或多种烯键式不饱和单体以速率控制的方式添加到包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物中。在某些应用中，可能期望基于硅酮的亚类或总硅酮含量超过基于丙烯酸酯的亚类或总丙烯酸含量。在其它应用中，可能期望情况相反。不论最终应用如何，一般优选的是，如上文所描述的，基于硅酮丙烯酸杂化组合物的100重量份计，包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物优选以约5至约95重量份，更优选约25至约75重量份，且还更优选约40至约60重量份的量存在于硅酮丙烯酸杂化组合物中。
根据本发明的某个实施方案，用于本发明中的硅酮丙烯酸杂化组合物可被描述为通过包括以下步骤的方法来制备：
(i)提供包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物，所述含硅压敏粘合剂组合物包含以下物质的缩合反应产物：
硅酮树脂，
硅酮聚合物，和
提供所述丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅加帽剂，其中所述含硅加帽剂具有通式XYR′bSiZ3-b，其中
X为通式AE-的单价基团
其中E为-O-或-NH-，并且A为丙烯酰基或甲基丙烯酰基，
Y为具有1个至6个碳原子的二价亚烷基，
R′为甲基或苯基，
Z为单价可水解有机基团或卤素，并且
b为0或1；
其中硅酮树脂与硅酮聚合物反应从而形成压敏粘合剂，其中含硅加帽剂是在硅酮树脂与硅酮聚合物反应之前、期间或之后引入的，并且其中：
含硅加帽剂在硅酮树脂与硅酮聚合物已进行缩合反应形成压敏粘合剂之后与压敏粘合剂反应；或
含硅加帽剂与硅酮树脂和硅酮聚合物原位反应；
(ii)使烯键式不饱和单体与步骤(i)的包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物在第一溶剂中在引发剂的存在下在50℃至100℃的温度下聚合，以形成硅酮丙烯酸杂化组合物；
(iii)去除第一溶剂；以及
(iv)添加第二溶剂以形成硅酮丙烯酸杂化组合物，其中通过选择第二溶剂来选择性地控制硅酮丙烯酸杂化组合物的相排列。
用于本发明中的硅酮丙烯酸杂化PSA组合物还可被描述为通过包括以下步骤的方法来制备：
(i)提供包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物，所述含硅压敏粘合剂组合物包含以下物质的缩合反应产物：
硅酮树脂，
硅酮聚合物，和
提供所述丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅加帽剂，其中所述含硅加帽剂具有通式XYR′bSiZ3-b，其中
X为具有通式AE-的单价基团
其中E为-O-或-NH-，并且A为丙烯酰基或甲基丙烯酰基，
Y为具有1个至6个碳原子的二价亚烷基，
R′为甲基或苯基，
Z为单价可水解有机基团或卤素，并且
b为0或1；
其中硅酮树脂与硅酮聚合物反应从而形成压敏粘合剂，其中含硅加帽剂是在硅酮树脂与硅酮聚合物反应之前、期间或之后引入的，并且其中：
含硅加帽剂在硅酮树脂与硅酮聚合物已进行缩合反应形成压敏粘合剂之后与压敏粘合剂反应；或
含硅加帽剂与硅酮树脂和硅酮聚合物原位反应；
(ii)使烯键式不饱和单体与步骤(i)的包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物在第一溶剂中在引发剂的存在下在50℃至100℃的温度下聚合，以形成硅酮丙烯酸杂化组合物；
(iii)添加加工溶剂，其中加工溶剂具有比第一溶剂更高的沸点；且
(iv)在70℃至150℃的温度下加热，以使得大部分第一溶剂被选择性地去除；
(v)去除加工溶剂；以及
(vi)添加第二溶剂以形成硅酮丙烯酸杂化组合物，其中通过选择第二溶剂来选择性地控制硅酮丙烯酸杂化组合物的相排列。
根据前述段落的硅酮树脂可含有这样的共聚物，所述共聚物包含式RX 3SiO1/2的三有机硅氧基单元和式SiO4/2的四官能硅氧基单元，它们的比率为每个四官能硅氧基单元0.1至0.9，优选为约0.6至0.9个三有机硅氧基单元。优选地，每个RX独立地表示具有1个至6个碳原子的单价烃基、乙烯基、羟基或苯基。
根据前述段落的硅酮聚合物可包含至少一种聚二有机硅氧烷并且优选地用选自由以下组成的群组的官能团加帽(封端)：羟基、烷氧基、氢化物基团、乙烯基或其混合物。二有机取代基可选自由以下组成的群组：二甲基、甲基乙烯基、甲基苯基、二苯基、甲基乙基、(3,3,3-三氟丙基)甲基和其混合物。优选地，二有机取代基仅含有甲基。聚二有机硅氧烷的分子量将通常在约50,000至约1,000,000，优选约80,000至约300,000的范围内。优选地，聚二有机硅氧烷包含以封端TRXASiO1/2单元终止的ARXSiO单元，其中聚二有机硅氧烷在25℃下的粘度为约100厘泊至约30,000,000厘泊，每个A基团独立地选自RX或具有1个至6个碳原子的卤代烃基，每个T基团独立地选自由以下组成的群组：RX、OH、H或ORY，并且每个RY独立地为具有1个至4个碳原子的烷基。
作为使用优选硅酮树脂和优选硅酮聚合物的形式的实例，一种类型的压敏粘合剂是通过如下方法制得：
将以下混合：(i)30至80重量份(包括端值)的至少一种树脂共聚物，其含有硅键合羟基且基本上由RX 3SiO1/2单元和SiO4/2单元组成，这两个单元的摩尔比率为所存在的每个SiO4/2单元0.6至0.9个RX 3SiO1/2单元；(ii)介于约20重量份与约70重量份之间的至少一种聚二有机硅氧烷，其包含以封端TRXASiO1/2单元终止的ARXSiO单元，其中聚二有机硅氧烷在25℃下的粘度为约100厘泊至约30,000,000厘泊，且每个RX为选自由具有1个至6个碳原子(包括端值)的烃基组成的群组的单价有机基团，每个A基团独立地选自RX或具有1个至6个碳原子(包括端值)的卤代烃基，每个T基团独立地选自由RX、OH、H或ORY组成的群组，并且每个RY独立地为具有1个至4个碳原子(包括端值)的烷基；足量的(iii)至少一种含硅加帽剂(通篇也称为封端剂)，所述含硅加帽剂如下所描述且能够提供5,000至15,000ppm，更通常8,000至13,000ppm范围内的硅醇含量或浓度；需要时，额外催化量的(iv)温和硅醇缩合催化剂(在(ii)未提供的情况下)；以及必要时，有效量的(v)有机溶剂，其相对于(i)、(ii)、(iii)和(iv)为惰性的，用于降低(i)、(ii)、(iii)和(iv)的混合物的粘度；并且使(i)、(ii)、(iii)和(iv)的混合物缩合，至少直至相当多的量的一种或多种含硅加帽剂已与(i)和(ii)的硅键合羟基和T基团反应。额外的有机硅封端剂可与本发明的一种或多种含硅加帽剂(iii)结合使用。
根据前述段落的含硅加帽剂可选自丙烯酸酯官能硅烷、丙烯酸酯官能硅氮烷、丙烯酸酯官能二硅氮烷、丙烯酸酯官能二硅氧烷、甲基丙烯酸酯官能硅烷、甲基丙烯酸酯官能硅氮烷、甲基丙烯酸酯官能二硅氮烷、甲基丙烯酸酯官能二硅氧烷和其组合的群组，并且可被描述为具有通式XYR′bSiZ3-b，其中X为通式AE-的单价基团，其中E为-O-或-NH-，并且A为丙烯酰基或甲基丙烯酰基，Y为具有1个至6个碳原子的二价亚烷基，R′为甲基或苯基，Z为单价可水解有机基团或卤素，并且b为0、1或2。优选地，单价可水解有机基团具有通式R"0-，其中R"为亚烷基。最优选地，这种特定封端剂选自以下的群组：3-甲基丙烯酰氧基丙基二甲基氯硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基二氯硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基三氯硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基二甲基甲氧基硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基甲基二甲氧基硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基二甲基乙氧基硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基甲基二乙氧基硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基三乙氧基硅烷、(甲基丙烯酰氧基甲基)二甲基甲氧基硅烷、(甲基丙烯酰氧基甲基)甲基二甲氧基硅烷、(甲基丙烯酰氧基甲基)三甲氧基硅烷、(甲基丙烯酰氧基甲基)二甲基乙氧基硅烷、(甲基丙烯酰氧基甲基)甲基二乙氧基硅烷、甲基丙烯酰氧基甲基三乙氧基硅烷、甲基丙烯酰氧基-丙基三异丙氧基硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基二甲基硅氮烷、3-丙烯酰氧基-丙基二甲基氯硅烷、3-丙烯酰氧基丙基二氯硅烷，3-丙烯酰氧基丙基-三氯硅烷、3-丙烯酰氧基丙基二甲基甲氧基硅烷、3-丙烯酰氧基-丙基甲基二甲氧基硅烷、3-丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷、3-丙烯酰氧基丙基-二甲基硅氮烷和其组合。
根据前述段落的烯键式不饱和单体可以是具有至少一个碳-碳双键的任何单体。优选地，根据前述段落的烯键式不饱和单体可以是选自由以下组成的群组的化合物：脂族丙烯酸酯、脂族甲基丙烯酸酯、脂环族丙烯酸酯、脂环族甲基丙烯酸酯和其组合。应理解，所述化合物(即脂族丙烯酸酯、脂族甲基丙烯酸酯、脂环族丙烯酸酯和脂环族甲基丙烯酸酯)中的每一种均包括烷基。这些化合物的烷基可包括最多20个碳原子。可选择作为烯键式不饱和单体中的一种的脂族丙烯酸酯选自由以下组成的群组：丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸异丁酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸异辛酯、丙烯酸异壬酯、丙烯酸异戊酯、丙烯酸十三烷基酯、丙烯酸硬脂酯、丙烯酸月桂酯和其混合物。可选择作为烯键式不饱和单体中的一种的脂族甲基丙烯酸酯选自由以下组成的群组：甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸异辛酯、甲基丙烯酸异壬酯、甲基丙烯酸异戊酯、甲基丙烯酸十三烷基酯、甲基丙烯酸硬脂酯、甲基丙烯酸月桂酯和其混合物。可选择作为烯键式不饱和单体中的一种的脂环族丙烯酸酯是丙烯酸环己酯，并且可选择作为烯键式不饱和单体中的一种的脂环族甲基丙烯酸酯是甲基丙烯酸环己酯。
应理解，用于制备硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂的烯键式不饱和单体可以是超过一种烯键式不饱和单体。也就是说，可使烯键式不饱和单体的组合与包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物和引发剂一起聚合，更具体地共聚。根据本发明的某个实施方案，硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂是通过使用至少两种不同的烯键式不饱和单体作为丙烯酸单体来制备，所述至少两种不同的烯键式不饱和单体优选地选自以下的群组：丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸甲酯，它们更优选处于50％丙烯酸2-乙基己酯和50％丙烯酸甲酯的比率下，或处于60％丙烯酸2-乙基己酯和40％丙烯酸甲酯的比率下。
根据前述段落的引发剂可以是适合于引发包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物与烯键式不饱和单体聚合以形成硅酮丙烯酸杂化物的任何物质。举例来说，可使用选自以下的群组的自由基引发剂：过氧化物、偶氮化合物、氧化还原引发剂和光引发剂。
可根据前述段落使用的进一步的合适的硅酮树脂、硅酮聚合物、含硅加帽剂、烯键式不饱和单体和引发剂在WO 2007/145996、EP 2599 847 A1和WO 2016/130408中有详细描述。
根据本发明的某个实施方案，硅酮丙烯酸杂化聚合物包含硅酮聚合物、硅酮树脂和丙烯酸聚合物的反应产物，其中丙烯酸聚合物共价自交联并且与硅酮聚合物和/或硅酮树脂共价结合。
根据本发明的某个其他实施方案，硅酮丙烯酸杂化聚合物包含硅酮聚合物、硅酮树脂和丙烯酸聚合物的反应产物，其中硅酮树脂含有三有机硅氧基单元R3SiO1/2(其中R为有机基团)和四官能硅氧基单元SiO4/2，它们处于每个SiO4/2 0.1至0.9个R3SiO1/2单元的摩尔比率下。
丙烯酸聚合物可至少包含烷氧基硅烷基(alkoxysilyl)官能单体、含聚硅氧烷单体、卤代硅烷基官能单体或烷氧基卤代硅烷基官能单体。优选地，丙烯酸聚合物由选自由(甲基)丙烯酸三烷氧基硅烷酯、(甲基)丙烯酸二烷氧基烷基硅烷酯和其混合物组成的群组的烷氧基硅烷基官能单体制备，或者包含末端加帽的烷氧基硅烷基官能团。烷氧基硅烷基官能团可优选地选自由以下组成的群组：三甲氧基硅烷基、二甲氧基甲基硅烷基、三乙氧基硅烷基、二乙氧基甲基硅烷基和其混合物。
丙烯酸聚合物还可由包含含聚硅氧烷单体的混合物制备，优选地由包含聚二甲基硅氧烷单(甲基)丙烯酸酯的混合物制备。
硅烷基官能单体通常将以占丙烯酸聚合物的0.2重量％至20重量％的量使用，更优选硅烷基官能单体的量将在占丙烯酸聚合物的约1.5重量％至约5重量％的范围内。
含聚硅氧烷单体的量通常将以占丙烯酸聚合物的1.5重量％至50重量％的量使用，更优选含聚硅氧烷单体的量将在占丙烯酸聚合物的5重量％至15重量％的范围内。
替代地，丙烯酸聚合物包含丙烯酸和聚硅氧烷的嵌段或接枝共聚物。聚硅氧烷嵌段共聚物的实例为聚二甲基硅氧烷-丙烯酸嵌段共聚物。硅氧烷嵌段的优选量为占整个嵌段聚合物的10重量％至50重量％。
丙烯酸聚合物包含(甲基)丙烯酸烷基酯单体。可使用的优选(甲基)丙烯酸烷基酯在烷基中具有最多约18个碳原子，优选地在烷基中具有1个至约12个碳原子。均聚物Tg低于约0℃的优选低玻璃化转变温度(Tg)丙烯酸烷基酯在烷基中具有约4个至约10个碳原子，并且包括丙烯酸丁酯、丙烯酸戊酯、丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸异辛酯、丙烯酸癸酯、其异构体和其组合。特别优选的是丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸异辛酯。丙烯酸聚合物组分可进一步包含具有高Tg的(甲基)丙烯酸酯单体，例如丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸异丁酯。
丙烯酸聚合物组分可进一步包含聚异丁烯基团以改善所得粘合剂的冷流动特性(cold flow property)。
丙烯酸聚合物组分可包含含氮极性单体。实例包括N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基己内酰胺、N-叔辛基丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、双丙酮丙烯酰胺、N-叔丁基丙烯酰胺、N-异丙基丙烯酰胺、丙烯酸氰基乙酯、N-乙烯基乙酰胺和N-乙烯基甲酰胺。
丙烯酸聚合物组分可包含一种或多种含羟基单体，例如丙烯酸2-羟乙酯、甲基丙烯酸2-羟乙酯、丙烯酸羟丙酯和/或甲基丙烯酸羟丙酯。
如果需要，丙烯酸聚合物组分可包含含羧酸单体。可用的羧酸优选地含有约3个至约6个碳原子，并且尤其包括丙烯酸、甲基丙烯酸、衣康酸、丙烯酸β-羧酸乙酯等。特别优选的是丙烯酸。
其它可用的熟知共聚单体包括乙酸乙烯酯、苯乙烯、丙烯酸环己酯、二(甲基)丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯和烯丙基缩水甘油醚，以及大分子单体，例如聚(苯乙烯基)甲基丙烯酸酯。
一种可用于实践本发明的丙烯酸聚合物组分是包含约90重量％至约99.5重量％的丙烯酸丁酯和约0.5重量％至约10重量％的甲基丙烯酸二甲氧基甲基硅烷酯的丙烯酸聚合物。
根据本发明的某个实施方案，可通过如下方法制备硅酮丙烯酸杂化聚合物：a)使硅酮聚合物与硅酮树脂反应以形成所得产物，b)使a)的所得产物与含有反应性官能团的丙烯酸聚合物反应，其中所述组分是在有机溶剂中进行反应的。
根据本发明的某个实施方案，可通过如下方法制备硅酮丙烯酸杂化聚合物：a)使硅酮树脂与含有反应性官能团的丙烯酸聚合物反应以形成所得产物，b)使a)的所得产物与硅酮聚合物反应，其中所述组分是在有机溶剂中进行反应的。
根据本发明的某个实施方案，可通过如下方法制备硅酮丙烯酸杂化聚合物：a)使硅酮聚合物与含有反应性官能团的丙烯酸聚合物反应以形成所得产物，b)使a)的所得产物与硅酮树脂反应，其中所述组分是在有机溶剂中进行反应的。
可用于使硅酮聚合物、硅酮树脂和丙烯酸聚合物在一起发生化学反应以提供根据前述段落的硅酮丙烯酸杂化聚合物的进一步的合适的丙烯酸聚合物、硅酮树脂和硅酮聚合物在WO 2010/124187中有详细描述。
根据本发明的某些实施方案，将用于TTS中的硅酮丙烯酸杂化聚合物与一种或多种非杂化聚合物共混在一起，优选地将硅酮丙烯酸杂化聚合物与一种或多种非杂化压敏粘合剂(例如基于聚硅氧烷或丙烯酸酯的压敏粘合剂)共混在一起。
基于硅酮的聚合物(非杂化)
如上文所指示，根据本发明的TTS在含活性剂层中包含至少一种含硅酮聚合物。在优选实施方案中，所述至少一种含硅酮聚合物是硅酮丙烯酸杂化聚合物、基于硅酮的聚合物或其组合。基于硅酮的聚合物在下文有更详细的描述。
如本文所用，基于硅酮的聚合物是非杂化聚合物，即不包含杂化物质的聚合物。所述基于硅酮的聚合物是基于聚硅氧烷。因此其也可以被称为基于聚硅氧烷的聚合物。优选地，所述基于硅酮的聚合物是基于硅酮的压敏粘合剂，即基于聚硅氧烷的压敏粘合剂。
由于所述基于硅酮的聚合物优选为非固化聚合物，因此其通常在溶剂，例如正庚烷和乙酸乙酯中供应和使用。固体含量通常在30％与80％之间。
合适的基于硅酮的聚合物可以品牌名BIO-PSA(基于聚硅氧烷的压敏粘合剂)商购获得。
基于聚硅氧烷的压敏粘合剂提供了合适的粘性和对各种皮肤类型(包括湿润皮肤)的快速粘结、合适的粘合和粘聚品质、对皮肤的持久粘附、高度的柔性、透湿性以及与许多活性物和膜衬底的相容性。可以提供具有足够的耐胺性并且因此在胺的存在下具有增强的稳定性的基于聚硅氧烷的压敏粘合剂。此类压敏粘合剂是基于聚合物包树脂(resin-in-polymer)概念，其中通过使硅醇封端的聚二甲基硅氧烷与二氧化硅树脂(也称为硅酸酯树脂)缩合反应，制备基于聚硅氧烷的压敏粘合剂，其中为了胺稳定性，另外用三甲基硅烷氧基对残余的硅醇官能团进行加帽。硅醇封端的聚二甲基硅氧烷含量对具有粘弹性行为的粘性组分有贡献，并且赋予粘合剂的润湿和铺展特性。该树脂充当增粘剂和增强剂，并参与到弹性组分中。硅醇封端的聚二甲基硅氧烷与树脂之间的恰当平衡提供了恰当的粘合特性。
鉴于上文，基于硅酮的聚合物，特别是基于硅酮的压敏粘合剂，一般可通过使硅醇封端的聚二甲基硅氧烷与硅酸酯树脂缩聚反应获得。与胺相容的基于硅酮的聚合物和特别是与胺相容的基于硅酮的压敏粘合剂，可以通过使基于硅酮的聚合物，特别是基于硅酮的压敏粘合剂，与三甲基硅烷基(例如六甲基二硅氮烷)反应而获得，以便降低聚合物的硅醇含量。结果，残余的硅醇官能团至少部分、优选大部分或完全被三甲基硅烷氧基加帽。
如上文所指示，基于硅酮的聚合物的粘性可以通过树脂与聚合物的比率，即硅醇封端的聚二甲基硅氧烷与硅酸酯树脂的比率来改性，所述比率优选在70:30至50:50，优选65:35至55:45的范围内。该粘性将随着聚二甲基硅氧烷相对于树脂的量增加而增加。高粘性的基于硅酮的聚合物的树脂与聚合物比率优选为55:45，中等粘性的基于硅酮的聚合物的树脂与聚合物比率优选为60:40，并且低粘性的基于硅酮的聚合物的树脂与聚合物比率优选为65:35。高粘性的基于硅酮的聚合物在0.01rad/s和30℃下的复数粘度优选为约5×106泊，中等粘性的基于硅酮的聚合物在0.01rad/s和30℃下的复数粘度优选为约5×107泊，并且低粘性的基于硅酮的聚合物在0.01rad/s和30℃下的复数粘度优选为约5×108泊。高粘性的与胺相容的基于硅酮的聚合物在0.01rad/s和30℃下的复数粘度优选为约5×106泊，中等粘性的与胺相容的基于硅酮的聚合物在0.01rad/s和30℃下的复数粘度优选为约5×108泊，并且低粘性的与胺相容的基于硅酮的聚合物在0.01rad/s和30℃下的复数粘度优选为约5×109泊。
可商购获得的基于硅酮的PSA组合物的实例包括由Dow Corning制造且通常在正庚烷或乙酸乙酯中供应的标准BIO-PSA系列(7-4400、7-4500和7-4600系列)、与胺相容(末端加帽)的BIO-PSA系列(7-4100、7-4200和7-4300系列)和柔软皮肤粘合剂系列(7-9800)。举例来说，BIO-PSA 7-4201的特征在于在25℃下且在庚烷中的固体含量为约60％时溶液粘度为450mPa s，且在30℃下在0.01rad/s下复数粘度为1×108泊。BIO-PSA 7-4301在25℃下且在庚烷中的固体含量为约60％时溶液粘度为500mPa s，且在30℃下在0.01rad/s下复数粘度为5×106泊。
所述基于聚硅氧烷的压敏粘合剂是在像正庚烷、乙酸乙酯或其它挥发性硅酮流体之类的溶剂中供应和使用的。在溶剂中的基于聚硅氧烷的压敏粘合剂的固体含量通常在60％与85％之间，优选在70％与80％之间或在60％与75％之间。本领域技术人员已知可通过添加适量溶剂来调整固体含量。
可以根据以下方案获得例如可从Dow Corning购得的基于聚硅氧烷的压敏粘合剂：
Figure BDA0003428434030000491
此类基于聚硅氧烷的压敏粘合剂可从Dow Corning，例如以商品名BIO-PSA 7-4401、BIO-PSA-7-4501或BIO-PSA 7-4601获得，这些产品是在溶剂正庚烷(由代码“01”指示)中提供的；或者以商品名BIO-PSA 7-4402、BIO-PSA 7-4502和BIO 7-4602获得，这些产品是在溶剂乙酸乙酯(由代码“02”指示)提供中的。在溶剂中的典型固体含量在60％至75％的范围内。代码“44”指示树脂与聚合物的比率为65:35，其导致低粘性；代码“45”指示树脂与聚合物的比率为60:40，其导致中等粘性；代码“46”指示树脂与聚合物的比率为55:45，其导致高粘性。
可以根据以下方案获得例如可从Dow Corning得到的基于聚硅氧烷的与胺相容的压敏粘合剂：
Figure BDA0003428434030000501
此类基于聚硅氧烷的与胺相容的压敏粘合剂可从Dow Corning，例如以商品名BIO-PSA 7-4101、BIO-PSA-7-4201或BIO-PSA 7-4301获得，这些产品是在溶剂正庚烷(由代码“01”指示)中提供的；或者以商品名BIO-PSA 7-4102、BIO-PSA 7-4202和BIO 7-4302获得，这些产品是在溶剂乙酸乙酯(由代码“02”指示)中提供的。在溶剂中的典型固体含量在60％至75％的范围内。代码“41”指示树脂与聚合物的比率为65:35，其导致低粘性；代码“42”指示树脂与聚合物的比率为60:40，其导致中等粘性；代码“43”指示树脂与聚合物的比率为55:45，其导致高粘性。
优选的根据本发明的基于聚硅氧烷的压敏粘合剂的特征在于在25℃下且在正庚烷中的固体含量为约60％时溶液粘度大于约150mPa s，或为约200mPa s至约700mPa s，优选地如使用装配有5号锭子的Brookfield RVT粘度计以50rpm所测量的。这些压敏粘合剂的特征还可在于在30℃下在0.01rad/s下复数粘度小于约1×109泊，或为约1×105至约9x108泊。
其它非杂化聚合物
如上文所指示，根据本发明的TTS可在含活性剂层中另外包含至少一种进一步的非杂化聚合物。此类非杂化聚合物优选地包括基于丙烯酸酯的非杂化聚合物(例如，非杂化压敏粘合剂)、聚异丁烯或苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，优选基于丙烯酸酯的非杂化聚合物。
非杂化压敏粘合剂通常是在诸如正庚烷和乙酸乙酯的溶剂中供应和使用的。压敏粘合剂的固体含量通常在30％与80％之间。
可另外存在于含活性剂层中的合适的非杂化聚合物可例如以商品名OppanolTM(聚异丁烯)、JSR-SIS(苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物)或Duro-TakTM(丙烯酸聚合物)商购获得。
根据本发明的合适聚异丁烯可以商品名
Figure BDA0003428434030000511
获得。可使用高分子量聚异丁烯(B100/B80)与低分子量聚异丁烯(B10、B11、B12、B13)的组合。低分子量聚异丁烯与高分子量聚异丁烯的合适比率在100:1至1:100，优选95:5至40:60，更优选90:10至80:20的范围内。聚异丁烯组合的优选实例是比率为85/15的B10/B100。
Figure BDA0003428434030000512
B100的粘均分子量Mv为1,110,000，且重均分子量Mw为1,550,000，并且平均分子量分布Mw/Mn为2.9。
Figure BDA0003428434030000513
B10的粘均分子量Mv为40,000，且重均分子量Mw为53,000，并且平均分子量分布Mw/Mn为3.2。在某些实施方案中，可向聚异丁烯中添加聚丁烯。在溶剂中聚异丁烯的固体含量通常在30％与50％之间，优选在35％与40％之间。本领域技术人员已知可通过添加适量溶剂来调整固体含量。
基于丙烯酸酯的压敏粘合剂也可称为基于丙烯酸酯的压敏粘合剂或丙烯酸酯压敏粘合剂。基于丙烯酸酯的压敏粘合剂的固体含量可优选在30％与60％之间。此类基于丙烯酸酯的压敏粘合剂可包含或不包含诸如以下的官能团：羟基、羧基、中和的羧基和其混合物。因此，术语“官能团”特别是指羟基和羧酸基团以及去质子化的羧酸基团。
对应商业产品可例如以商品名Duro
Figure BDA0003428434030000521
从Henkel获得。此类基于丙烯酸酯的压敏粘合剂是基于选自以下中的一种或多种的单体：丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸2-羟乙酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、叔辛基丙烯酰胺和乙酸乙烯酯，并且是在乙酸乙酯、庚烷、正庚烷、己烷、甲醇、乙醇、异丙醇、2,4-戊二酮、甲苯或二甲苯或其混合物中提供的。
特定的基于丙烯酸酯的压敏粘合剂可作为以下获得：
-Duro-TakTM 387-2287或Duro-TakTM 87-2287(基于乙酸乙烯酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸2-羟乙酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯的共聚物，其作为不含交联剂的在乙酸乙酯中的溶的液形式提供)，
-Duro-TakTM 387-2516或Duro-TakTM 87-2516(基于乙酸乙烯酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸2-羟乙酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯的共聚物，其作为含有钛交联剂的在乙酸乙酯、乙醇、正庚烷和甲醇中的溶液的形式提供)，
-Duro-TakTM 387-2051或Duro-TakTM 87-2051(基于丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯和乙酸乙烯酯的共聚物，其作为在乙酸乙酯和庚烷中的溶液的形式提供)，
-Duro-TakTM 387-2353或Duro-TakTM 87-2353(基于丙烯酸、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯和丙烯酸甲酯的共聚物，其作为在乙酸乙酯和己烷中的溶液的形式提供)，
-Duro-TakTM 87-4098(基于丙烯酸2-乙基己酯和乙酸乙烯酯的共聚物，其作为在乙酸乙酯中的溶液的形式提供)。
还可添加额外聚合物，以增强粘聚力和/或粘附力。
某些聚合物特别降低冷流性，并且因此特别适合用作额外聚合物。聚合物基质可能会表现出冷流动性，因为此类聚合物组合物尽管具有非常高的粘度，但常常表现出非常缓慢地流动的能力。因此，在储存期间，基质可在一定程度上流动越过背衬层的边缘。这是储存稳定性的问题，并且可通过添加某些聚合物来防止。例如可使用碱性丙烯酸酯聚合物(例如，
Figure BDA0003428434030000531
E100)来降低冷流动性。因此，在某些实施方案中，基质层组合物另外包含碱性聚合物，特别是胺官能丙烯酸酯，例如
Figure BDA0003428434030000532
E100。
Figure BDA0003428434030000533
E100是基于比率为2:1:1的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的阳离子共聚物。该单体沿着共聚物链随机分布。基于SEC方法，
Figure BDA0003428434030000534
E100的重均摩尔质量(Mw)为大约47,000g/mol。进一步地，诸如Plastoid B的聚合物、诸如Eudragit的丙烯酸聚合物、壳聚糖、纤维素和其衍生物，以及聚苯乙烯可用于增加所述粘合剂(例如，基质层)的干燥度。
硅酮凝胶粘合剂
如上文所指示，根据本发明的TTS包含皮肤接触层，所述皮肤接触层是包含硅酮凝胶粘合剂的粘合剂层。硅酮凝胶粘合剂是通过使硅酮聚合物轻微交联而形成的弹性、果冻状固体材料。因此，与如本文所使用的含硅酮聚合物相反，硅酮凝胶粘合剂是基于可固化的凝胶产生组合物。硅酮凝胶粘合剂提供TTS对皮肤的粘合性，同时减少皮肤刺激问题。此外，TTS的药物递送不会受到负面影响。
硅酮凝胶粘合剂也称为硅酮凝胶，并且例如描述于WO 2011/022199A2中。
硅酮凝胶粘合剂一般由上面具有反应性基团的线性或支化硅酮形成。此类反应性基团在固化期间发生交联。交联反应的实例包括氢化硅烷化反应，其中具有Si-H基团的硅酮与具有脂族不饱和反应性基团的硅酮在氢化硅烷化催化剂的存在下反应。这些材料描述于例如US 5,656,279、US 5,891,076、EP 0 322 118和US 4,991,574中，其以引用的方式并入本文中。可替代的反应是缩合固化，其中含烷氧基和/或羟基的硅氧烷用如US 4,831,070中所描述的催化剂固化，所述申请以引用的方式并入本文中。
通常，硅酮凝胶粘合剂可通过使包含以下的凝胶产生组合物反应而获得：(i)至少一种烯基取代的聚二有机硅氧烷、(ii)至少一种含有硅酮键合氢原子的有机硅氧烷和(iii)至少一种用于使SiH基团与Si-烯基反应的催化剂。这些组合物在正常环境温度下固化，但固化可通过加热到升高的温度，例如40至140℃，或通过施加UV光来加速。
合适的烯基含有2个碳原子至约6个碳原子，并且示例为但不限于乙烯基、烯丙基和己烯基。此组分中的烯基可位于末端位置、悬垂(非末端)位置，或末端位置和悬垂位置两者处。烯基取代的聚二有机硅氧烷中剩余的硅键合有机基团独立地选自由不含脂族不饱和度的单价烃基和单价卤代烃基组成的群组。这些基团通常含有1个碳原子至约20个碳原子，可替代地1个碳原子至8个碳原子，并且示例为但不限于烷基，例如甲基、乙基、丙基和丁基；芳基，例如苯基；和卤代烷基，例如3,3,3-三氟丙基。通常，烯基取代的聚二有机硅氧烷中至少50％的有机基团是甲基。烯基取代的聚二有机硅氧烷的结构通常是线性的，然而，它可含有一些分支，因为存在三官能硅氧烷单元。烯基取代的聚二有机硅氧烷的粘度可以是任何所需的粘度。举例来说，它可以是>0mm2/s至100,000mm2/s，可替代地50mm2/s至80,000mm2/s，可替代地300mm2/s至3,000mm2/s。
用于制备本发明的烯基取代的聚二有机硅氧烷(i)的方法，例如对应卤代硅烷的缩合或环状聚二有机硅氧烷的平衡，是本领域中熟知的。
烯基取代的聚二有机硅氧烷可以以基于组合物的重量的10wt％至90wt％，可替代地40wt％至90wt％，可替代地50wt％至80wt％的量用于凝胶产生组合物中。烯基取代的聚二有机硅氧烷中存在的烯基的量通常在基于烯基取代的聚二有机硅氧烷的重量的0.05wt％至1wt％，可替代地0.05wt％至1wt％的范围内。
含有硅键合氢原子的有机硅氧烷(ii)也是本领域中已知的，例如在美国专利第3,983,298号中有描述。此组分中的氢原子可位于末端位置、悬垂(非末端)位置，或末端位置和悬垂位置两者处。此组分中剩余的硅键合有机基团独立地选自由不含脂族不饱和度的单价烃基和单价卤代烃基组成的群组。这些基团通常含有1个碳原子至约20个碳原子，可替代地1个碳原子至8个碳原子，并且示例为但不限于烷基，例如甲基、乙基、丙基和丁基；芳基，例如苯基；和卤代烷基，例如3,3,3-三氟丙基。在本发明的一个实施方案中，含有硅键合氢原子的有机硅氧烷中至少50％的有机基团是甲基。
含有硅键合氢原子的有机硅氧烷的结构通常是线性的，然而，它可含有一些分支，因为存在三官能硅氧烷单元。含有硅键合氢原子的有机硅氧烷的粘度可以是任何所需的粘度。举例来说，它可以是>0mm2/s至100,000mm2/s，可替代地5mm2/s至500mm2/s。
含有硅键合氢原子的有机硅氧烷可以以基于组合物的重量的1wt％至30wt％，可替代地5wt％至20wt％，以及可替代地5wt％至15wt％的量用于凝胶产生组合物中。在一个实施方案中，含有硅键合氢原子的有机硅氧烷中存在的氢基团的量在基于含有硅键合氢原子的有机硅氧烷的重量的0.05wt％与1.44wt％之间。
通过共水解适当的氯硅烷制备本发明的含有硅键合氢原子的有机硅氧烷的方法是本领域；Clark的美国专利第2,877,255号；Mogi等人的日本公开专利申请(KOKAI)SHO 62(1987)-39660；以及Cobb等人的美国专利第5,446,185号和美国专利第5,493,040号中已知的，所述专利及专利申请均特此以引入的方式并入。
在凝胶产生组合物中，(i)和(ii)的存在使得(作为SiH的H):(作为Si-烯基的烯基)的比率一般在0.1:1到10:1的范围内。
氢化硅烷化催化剂(iii)促进烯基取代的聚二有机硅氧烷与含有硅键合氢的有机硅氧烷的加成反应。氢化硅烷化催化剂可以是任何熟知的氢化硅烷化催化剂，包含铂族金属、含有铂族金属的化合物，或微囊化铂族金属或含有微囊化铂族金属的化合物。这些铂族金属包括铂、铑、钌、钯、锇和铱。铂和铂化合物因其在氢化硅烷化反应中的高活性水平而成为优选的催化剂。一类铂催化剂是氯铂酸与某些含乙烯基的有机硅氧烷化合物的络合物，其由Willig在美国专利第3,419,593号中公开，所述专利特此以引入的方式并入。这种类型的特定催化剂是氯铂酸和1,3-二乙烯基-1,1,3,3-四甲基二硅氧烷的反应产物。
氢化硅烷化催化剂以足以使本发明的组合物固化的量存在。通常，催化剂的浓度足以提供基于(i)和(ii)的重量的0.1ppm至500ppm(百万分之一)，可替代地1ppm至100ppm，可替代地1ppm至50ppm的铂族金属。
任选的成分是如美国专利申请第2007-0202245号中所描述的羟基取代的硅酮树脂，所述申请以引用的方式并入本文中。该树脂通常由具有式R33SiO1/2的基团(“M”基团)和具有式SiO4/2的基团(“Q”基团)构成，其中R3为具有1个碳原子至6个碳原子的烷基或具有1个碳原子至6个碳原子的亚烷基，通常为甲基或乙烯基。
如果该树脂中存在烯基，那么通常作为烯基存在的R基团的mol％为<10mol％，可替代地5mol％。
M基团与Q基团的数量比通常在0.6:1到4:1，可替代地0.6:1到1.0:1的范围内。该硅酮树脂通常含有0.1wt％到5wt％，可替代地1.0wt％到5wt％的硅酮键合羟基。
该树脂可以以基于凝胶产生组合物和树脂的重量的2wt％至45wt％，可替代地5wt％至40wt％，可替代地10wt％至35wt％的量用于凝胶产生组合物中。
硅酮凝胶粘合剂层可以通过本领域中已知的工艺制成。举例来说，该凝胶可以通过模塑、压延、挤出、喷涂、刷涂、手工施加、浇铸或涂覆在诸如衬垫的衬底上来预成型(例如作为片材)。或者，硅酮凝胶层可以通过喷涂、涂覆、棒涂等将凝胶产生组合物施加到衬底上来制得。一旦将凝胶产生组合物施加到衬底上，就对其进行固化以在衬底上产生硅酮凝胶粘合剂。
鉴于上文，在本发明的优选实施方案中，硅酮凝胶粘合剂可通过使包含(i)乙烯基甲基硅氧烷和二甲基硅氧烷的共聚物与(ii)具有三甲基硅烷基端基的甲基氢聚硅氧烷的凝胶产生组合物在(iii)铂催化剂的存在下反应来获得。优选地，(i)和(ii)的存在使得(作为SiH的H):(作为Si-烯基的烯基)的比率一般在0.1:1到10:1的范围内。
进一步地，在某些优选实施方案中，硅酮凝胶粘合剂是经硅酸酯树脂增强的硅酮凝胶粘合剂，其含有约2重量％至约45重量％的至少一种羟基取代的硅酸酯树脂。
进一步的添加剂
根据本发明的TTS和特别是含活性剂层可进一步包含至少一种添加剂或赋形剂。所述添加剂或赋形剂优选地选自由结晶抑制剂、增溶剂、填充剂、护肤物质、pH调节剂、防腐剂、增粘剂、软化剂、稳定剂和渗透促进剂组成的群组，特别是选自结晶抑制剂、护肤物质、增粘剂、软化剂、稳定剂和渗透促进剂。更优选地，所述添加剂选自由结晶抑制剂、增溶剂、填充剂、护肤物质、pH调节剂、防腐剂、增粘剂、软化剂、稳定剂和渗透促进剂组成的群组，特别是选自护肤物质、增粘剂、软化剂和稳定剂。此类添加剂可以以基于含活性剂层的总重量的0.001重量％至15重量％，例如1重量％至10重量％或0.01重量％至5重量％的量存在于含活性剂层中。
应该注意的是，在药物制剂中，制剂组分是根据其物理化学和生理特性并且根据其功能进行分类的。这特别意味着不排除属于一个类别的物质或化合物属于制剂组份的另一个类别。举例来说，某种聚合物既可以是结晶抑制剂，也可以是增粘剂。一些物质可例如是典型的软化剂，但同时也充当渗透促进剂。本领域技术人员能够基于其常识来确定某种物质或化合物属于哪一类或哪些类制剂组分。在下文中，提供了关于赋形剂和添加剂的细节，然而，这些细节不应理解为排他性的。在本说明书中未明确列出的其它物质也可根据本发明使用，并且在本发明的意义上，不排除将针对一个制剂组分类别明确列出的物质和/或化合物用作另一种制剂组分。
在一个实施方案中，含活性剂层进一步包含结晶抑制剂。在一些实施方案中，结晶抑制剂可以以基于含活性剂层的总重量的0.5重量％至10重量％的量存在。结晶抑制剂的合适实例包括聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物和纤维素衍生物。结晶抑制剂优选为聚乙烯吡咯烷酮，更优选为可溶性聚乙烯吡咯烷酮。例如，如果活性剂是以盐的形式使用，那么结晶抑制剂可以增加活性剂的溶解度或抑制活性剂的结晶。
在一个实施方案中，含活性剂层进一步包含稳定剂，其中稳定剂优选地选自生育酚和其酯衍生物以及抗坏血酸和其酯衍生物。在一些实施方案中，稳定剂可以基于含活性剂层的总重量的0.001重量％至2.0重量％、优选0.01重量％至1.0重量％的量存在。在一些实施方案中，优选的稳定剂包括焦亚硫酸钠；脂肪酸的抗坏血酸酯，例如抗坏血酸棕榈酸酯；抗坏血酸；丁基化羟基甲苯；生育酚；生育酚乙酸酯；和生育酚亚油酸酯。优选的稳定剂包括脂肪酸的抗坏血酸酯、抗坏血酸、生育酚、生育酚乙酸酯和生育酚亚油酸酯。特别优选的是生育酚。还特别优选的是生育酚和抗坏血酸棕榈酸酯的组合。
在一个实施方案中，含活性剂层进一步包含软化剂/增塑剂。示例性软化剂/增塑剂包括具有6个至20个碳原子的线性或支化的饱和或不饱和醇、甘油三酯和聚乙二醇。
在一个实施方案中，含活性剂层进一步包含增溶剂。增溶剂优选地提高活性剂在含活性剂层中的溶解度。优选的增溶剂包括例如中链和/或长链脂肪酸的甘油酯、聚甘油酯、丙二醇酯和聚氧乙烯酯，例如单亚油酸甘油酯、中链甘油酯和中链甘油三酯；通过使蓖麻油与环氧乙烷反应制成的非离子增溶剂和它的可进一步含有脂肪酸或脂肪醇的任何混合物；纤维素和甲基纤维素和其衍生物，例如羟丙基纤维素和乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素(hypromellose acetate succinate)；各种环糊精和其衍生物；称为泊洛沙姆(poloxamer)的非离子三嵌段共聚物，其具有由聚氧乙烯的两条亲水链侧接的聚氧丙烯的中心疏水链；维生素E的水溶性衍生物；药用分级或聚集的球形异麦芽酮糖醇；基于聚乙二醇、聚乙酸乙烯酯和聚乙烯基己内酰胺的接枝共聚物，其也被缩写为PVAc-PVCap-PEG并且被称为
Figure BDA0003428434030000591
纯化等级的天然衍生蓖麻油、聚乙二醇400、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(例如聚山梨醇酯80)或丙二醇；二甘醇单乙醚；葡萄糖酸-δ-内酯；玉米和马铃薯淀粉；以及下文提及的可溶性聚乙烯吡咯烷酮中的任何一种，但是还包括不溶性/交联聚乙烯吡咯烷酮，例如交联聚维酮(crospovidone)。
然而，下文提及的渗透促进剂也可用作增溶剂。此外，结晶抑制剂也可用作增溶剂。
在一个实施方案中，含活性剂层进一步包含pH调节剂。合适的pH调节剂包括温和的酸和碱，包括胺衍生物、无机碱衍生物和具有碱性或酸性官能团的聚合物。
在一个实施方案中，含活性剂层进一步包含防腐剂。合适的防腐剂包括对羟基苯甲酸酯、甲醛释放剂、异噻唑啉酮、苯氧乙醇和有机酸，例如苯甲酸、山梨酸、乙酰丙酸和茴香酸。
在一个实施方案中，含活性剂层进一步包含护肤物质。此类物质可用于避免或减少如可通过皮肤反应评分检测的皮肤刺激。合适的护肤物质包括甾醇化合物，例如胆固醇、右泛醇、α-红没药醇和抗组胺药。护肤物质优选以基于含活性剂层的总重量的1重量％至10重量％的量使用。
如果要求含活性剂层具有自粘合特性并且选择了一种或多种未能提供足够的自粘合特性的聚合物，那么添加增粘剂。优选的增粘剂包括Miglyol，其是基于植物源的长链、不饱和、偶数脂肪酸和长链、不饱和、偶数脂肪醇以及聚乙二醇的液体蜡酯。特别地，增粘剂可选自聚乙烯吡咯烷酮(其由于吸水能力而能够维持基质层的粘合特性，并且因此可以被视为广义上的增粘剂)、甘油三酯、聚乙二醇、二丙二醇、树脂、树脂酯、萜烯和其衍生物、乙烯乙酸乙烯酯粘合剂、二甲基聚硅氧烷和聚丁烯，优选聚乙烯吡咯烷酮，并且更优选可溶性聚乙烯吡咯烷酮。优选地，增粘剂可选自聚乙烯吡咯烷酮、甘油三酯、二丙二醇、树脂、树脂酯、萜烯和其衍生物、乙烯乙酸乙烯酯粘合剂、二甲基聚硅氧烷和聚丁烯，优选聚乙烯吡咯烷酮，并且更优选可溶性聚乙烯吡咯烷酮。在一些实施方案中，增粘剂可以基于含活性剂层的总重量的5重量％至15重量％的量存在。
术语“可溶性聚乙烯吡咯烷酮”是指在至少乙醇中，优选也在水、二甘醇、甲醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、氯仿、二氯甲烷、2-吡咯烷酮、macrogol 400、1,2-丙二醇、1,4-丁二醇、甘油、三乙醇胺、丙酸和乙酸中具有超过10％的溶解度的聚乙烯吡咯烷酮，也称为聚维酮。可商购获得的聚乙烯吡咯烷酮的实例包括由BASF供应的
Figure BDA0003428434030000601
12PF、
Figure BDA0003428434030000602
17PF、
Figure BDA0003428434030000603
25、
Figure BDA0003428434030000604
30和
Figure BDA0003428434030000605
90F，或聚维酮K90F。不同的
Figure BDA0003428434030000606
等级是根据反映聚乙烯吡咯烷酮等级的平均分子量的K值来界定的。
Figure BDA0003428434030000607
12PF的特征在于K值范围为10.2至13.8，对应于标称K值12。
Figure BDA0003428434030000611
17PF的特征在于K值范围为15.3至18.4，对应于标称K值17。
Figure BDA0003428434030000612
25的特征在于K值范围为22.5至27.0，对应于标称K值25，
Figure BDA0003428434030000613
30的特征在于K值范围为27.0至32.4，对应于标称K值30。
Figure BDA0003428434030000614
90F的特征在于K值范围为81.0至97.2，对应于标称K值90。优选的
Figure BDA0003428434030000615
等级是
Figure BDA0003428434030000616
12PF、
Figure BDA0003428434030000617
30和
Figure BDA0003428434030000618
90F。
在本发明的含义内，术语“K值”是指根据欧洲药典(Ph.Eur.)和USP对“聚维酮”的专论由在水中的聚乙烯吡咯烷酮的相对粘度计算的值。
诸如硅胶、二氧化钛和氧化锌的填充剂可与聚合物结合使用，以便以所需方式影响某些物理参数，例如粘聚力和粘结强度。
在一个实施方案中，含活性剂层进一步包含渗透促进剂。渗透促进剂是从增加活性剂渗透性的意义上说影响角质层的屏障特性的物质。渗透促进剂的一些实例为：多元醇，例如二丙二醇、丙二醇和聚乙二醇；油，例如橄榄油、角鲨烯和羊毛脂；脂肪醚，例如鲸蜡基醚和油基醚；脂肪酸酯，例如肉豆蔻酸异丙酯；尿素和尿素衍生物，例如尿囊素；极性溶剂，例如二甲基癸基氧化磷、甲基鲸蜡基亚砜、二甲基月桂基胺、十二烷基吡咯烷酮、异山梨醇、二甲基丙酮肟(dimethylacetonide)、二甲亚砜、癸基甲基亚砜和二甲基甲酰胺；水杨酸；氨基酸；烟酸苯甲酯；和较高分子量的脂族表面活性剂，例如月桂基硫酸酯盐。其它剂包括油酸和亚油酸、抗坏血酸、泛醇、丁基化羟基甲苯、生育酚、生育酚乙酸酯、生育酚亚油酸酯、油酸丙酯和棕榈酸异丙酯。
如果含活性剂层进一步包含渗透促进剂，那么渗透促进剂优选地选自二甘醇单乙醚(diethylene glycol monoethyl ether)(卡必醇)transcutol))、己二酸二异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、乳酸月桂酯和二甲基丙烯脲(dimethylpropylene urea)。
已发现，即使不存在渗透促进剂，TTS仍将提供足够的活性剂渗透性。因此，在本发明的某些实施方案中，含活性剂层不包含渗透促进剂或增溶剂。
释放特征
已发现，根据本发明的TTS适合于将活性剂，特别是卡巴拉汀或丁丙诺啡透皮施用到体循环，同时与本领域中已知的其它TTS相比提供良好的粘合特性和减少的皮肤刺激。
根据本发明的TTS适合于将活性剂，特别是卡巴拉汀或丁丙诺啡透皮施用到体循环，持续预定的延长时间段，优选持续至少24小时或至少72小时。
优选地，TTS在TTS被施加到皮肤上后小于8小时、优选小于6小时、更优选小于4小时内提供活性剂(优选卡巴拉汀或丁丙诺啡)的治疗有效血浆浓度。
优选地，在达到血浆浓度的稳态后，TTS提供活性剂(优选卡巴拉汀或丁丙诺啡)的治疗有效的稳态血浆浓度，持续至少12小时、优选至少18小时、更优选至少20小时，限制条件是将TTS施用于皮肤上保持足够长的时间，例如至少24小时，以使得可以达到并且维持稳态。
在一个实施方案中，TTS通过透皮递送在施用的约24小时内提供150至3500μg/cm2*天、优选200至3000μg/cm2*天卡巴拉汀的平均释放速率。
在另一实施方案中，TTS提供如在具有约600至1200μg/cm的EVA膜的Franz扩散池中测量的卡巴拉汀在约24小时的时间段内的累积渗透量。
在一个实施方案中，TTS通过透皮递送在施用的至少48小时、优选至少72小时内提供2至25μg/h、优选5至20μg/h丁丙诺啡的平均释放速率。
在另一实施方案中，TTS提供如在具有约60至130μg/cm2的人类皮肤的Franz扩散池中测量的丁丙诺啡在约72小时的时间段内的累积渗透量。
治疗方法/医疗用途
根据本发明的TTS适合用于治疗方法中。如果活性剂是卡巴拉汀，那么TTS适合用于预防，治疗阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、与帕金森氏病(Parkinson'sdisease)相关的痴呆和/或创伤性脑损伤症状，或延缓’它们的进展的方法中。此外，TTS适合用于治疗由阿尔茨海默氏病或帕金森氏病引起的轻度至中度痴呆的方法中。如果活性剂是丁丙诺啡，那么TTS适合用于治疗疼痛。
在一个实施方案中，根据本发明的TTS用于治疗方法中，其中透皮治疗系统被优选地施加到患者皮肤上保持至少24小时或至少72小时。在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗方法，所述治疗方法包括将根据本发明的透皮治疗系统施加到患者皮肤上，优选保持至少24小时或至少72小时。
在一个实施方案中，TTS包含卡巴拉汀作为活性剂，并且用于预防，治疗阿尔茨海默氏病、与帕金森氏病相关的痴呆和/或创伤性脑损伤症状，或者延缓它们的进展的方法中。在优选实施方案中，将TTS经至少24小时，优选约24小时的给药间隔施加到患者皮肤上。在另一实施方案中，本发明涉及一种预防，治疗阿尔茨海默氏病、与帕金森氏病相关的痴呆和/或创伤性脑损伤症状，或者延缓它们的进展的方法，所述方法包括将根据本发明的包含卡巴拉汀的透皮治疗系统施加到患者皮肤上，优选保持至少24小时，具体地说约24小时。
在一个实施方案中，TTS包含丁丙诺啡作为活性剂并且用于治疗疼痛的方法中。在优选实施方案中，将TTS经至少72小时，优选至少84小时的给药间隔施加到患者皮肤上。在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗疼痛的方法，所述方法包括将根据本发明的包含丁丙诺啡的透皮治疗系统施加到患者皮肤上，优选保持至少72小时，具体地说至少84小时。
关于上述用途和治疗方法，根据本发明的TTS优选地经限定的给药间隔被施加到受试者的至少一个身体表面上，所述身体表面选自上外臂、上胸部、上背部或胸部侧面。
根据本发明的TTS的优选施加时间为至少24小时、优选约24小时(1天)或约84小时(3.5天)。在此时间之后，可以去除TTS，并且可以任选地施加新TTS，以便允许全天候治疗。
制造工艺
本发明还涉及用于制造用于透皮治疗系统的含活性剂层结构的工艺。
根据本发明，用于制造用于根据本发明的透皮治疗系统的含活性剂层的工艺包含以下步骤：
1.1)将包含以下的涂层组合物涂覆于第一箔片上：
-活性剂；和
-至少一种含硅酮聚合物；
1.2)干燥所涂覆的涂层组合物以形成含活性剂层；
1.3)将含活性剂层与背衬层层压在一起。
如上文所解释的，含硅酮聚合物优选为非固化的，并且因此通常通过基于溶剂的工艺施加。因此，所述至少一种含硅酮聚合物优选地在溶剂中提供，其中在溶剂中的固体含量优选为40重量％至75重量％。所述溶剂优选地选自醇类溶剂，特别是甲醇、乙醇、异丙醇和其混合物；并且优选地选自非醇类溶剂，特别是乙酸乙酯、己烷、庚烷、石油醚、甲苯和其混合物，并且更优选地选自非醇类溶剂，并且最优选地选自乙酸乙酯或正庚烷。活性剂优选地均匀溶解或分散于涂层组合物中。
所涂覆的涂层组合物是通过干燥凝固的。优选在20至90℃，更优选在40至70℃的温度下进行干燥。
用于制造用于根据本发明的透皮治疗系统的皮肤接触层的工艺包括以下步骤：
2.1)将包含以下的凝胶产生组合物涂覆于第二箔片上：
(i)至少一种烯基取代的聚二有机硅氧烷，
(ii)至少一种有机硅氧烷，其含有硅酮键合氢原子，和
(iii)至少一种用于使SiH基团与Si-烯基反应的催化剂；
2.2)在50℃至150℃的温度下或通过施加UV光使凝胶产生组合物交联以形成皮肤接触层；
2.3)将皮肤接触层与释放衬垫层压在一起。
如上文所解释的，凝胶产生组合物在固化，即硅酮聚合物的反应性基团交联后形成皮肤接触层的硅酮凝胶粘合剂。
交联优选在40℃至140℃的温度下进行。
优选如上文所指示的那样单独地制备含活性剂层和皮肤接触层，并且然后通过去除箔片且然后将该两个层的开口侧层压在一起来将该两个层层压在一起，以便得到含活性剂层结构。
因此，用于制造用于根据本发明的透皮治疗系统的含活性剂层结构的工艺包括以下步骤：
1.1)将包含以下的涂层组合物涂覆于第一箔片上：
-活性剂；和
-至少一种含硅酮聚合物；
1.2)干燥所涂覆的涂层组合物以形成含活性剂层；
1.3)将含活性剂层与背衬层层压在一起；
2.1)将包含以下的凝胶产生组合物涂覆于第二箔片上：
(i)至少一种烯基取代的聚二有机硅氧烷，
(ii)至少一种有机硅氧烷，其含有硅酮键合氢原子，和
(iii)至少一种用于使SiH基团与Si-烯基反应的催化剂；
2.2)在50℃至150℃的温度下或通过施加UV光使凝胶产生组合物交联以形成皮肤接触层；
2.3)将皮肤接触层与释放衬垫层压在一起；
3.1)从含活性剂层和皮肤接触层去除箔片；以及
3.2)将含活性剂层的开口侧层压到皮肤接触层的开口侧上以获得含活性剂层结构。
含活性剂层的制备可以在制备皮肤接触层之前或之后进行，或者该两个层的制备可以并行地执行。
本发明还涉及透皮治疗系统，其可通过上述工艺获得。
实施例
现将参考随附实施例对本发明进行更全面地描述。然而，应理解，以下描述仅为说明性的，并且不应以任何方式视为对本发明的限制。实施例中提供的关于组合物中成分的量或面积重量的数值可以由于制造可变性而略有变化。
实施例1A和实施例1B
含活性物涂层组合物
实施例1A和实施例1B的含活性物涂层组合物的配方汇总于下表1.1中。固体％-值是指以重量％表示的量(Amt)。
表1.1
Figure BDA0003428434030000671
含活性物涂层组合物的制备
在烧杯中装入按重量计固体含量为50％的硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂(来自DowCorning Healthcare的PSA SilAc 7-6101)。在搅拌下添加卡巴拉汀碱。将混合物以约800rpm进行搅拌直至获得均匀混合物(至少20min)。
含活性物涂层组合物的涂覆
使用手动刮刀实验室(hand over knife lab)涂覆设备，使用埃里克森涂布机(erichson coater)，在少于24h内将所得含活性物涂层组合物涂覆于防粘性箔片(abhesively equipped foil)(Scotchpak 9755AB1F)上。通过在第一步骤中在约室温(23±2℃)下干燥约10min，随后在第二干燥步骤中在约60℃下干燥约20min来去除溶剂。
涂层厚度被选择为使得溶液的去除导致含活性物层的面积重量为约90.0g/m2。
然后将所得含活性物层与背衬层(FO PET 23μm透明)层压在一起。
无活性物涂层组合物
实施例1A和实施例1B的无活性物涂层组合物的配方汇总于下表1.2中。固体％-值是指以重量％表示的量(Amt)。
表1.2
Figure BDA0003428434030000681
无活性物涂层组合物的制备
将这两种组分分开称重到合适的容器，例如玻璃容器中。随后，将组分A添加到混合容器中，随后添加组分B。然后将混合物以约200rpm混合约5min，直到获得组分A和组分B的均匀混合物。
无活性物涂层组合物的涂覆
在约30min的时间范围内，使用手动刮刀实验室涂覆设备(例如埃里克森涂布机)将所得无活性物涂层组合物涂覆于防粘性箔片上。涂覆温度设置为120℃。将所得无活性物层在此温度下加热约5min。
涂层厚度被选择为使得溶剂的去除导致无活性物(皮肤接触)层的层厚度为约50μm(对于实施例1A)和100μm(对于实施例1B)。
将所得无活性物(皮肤接触)层与释放衬垫(FEP，氟化乙烯丙烯，100μm)层压在一起。
含活性物层和无活性物(皮肤接触)层的层压
然后将无活性物(皮肤接触)层与含活性物层层压在一起。出于此目的，去除用于涂覆和干燥所述层的防粘性箔片，并且将含活性物层和无活性物(皮肤接触)层的所得开口侧层压在一起，从而产生包含以下的含活性物自粘合层结构：背衬层、含活性物层和无活性物(皮肤接触)层，其中含活性物层附接到背衬层，且无活性物(皮肤接触)层附接到含活性物层，并且其中所述结构被附接到无活性物(皮肤接触层)的释放衬垫封闭。
TTS的制备
从如上文所描述的那样获得的含活性物自粘合层结构冲压出单个系统(TTS)。然后将TTS密封到初级包装材料的袋中。
皮肤渗透的测量
通过根据EMA透皮贴剂质量指南(于2014年10月23日采用)用10.0ml Franz扩散池进行的实验测定根据实施例1A和实施例1B制备的TTS的渗透量，其中使用厚度为50μm的EVA膜(9％乙酸乙烯酯；来自PetroplastVinora AG的343mm的Nitroderm TTS K-Membrane)。从TTS冲压出释放面积为1.118cm2的模切件。在32±1℃的温度下测量Franz扩散池的受体介质(具有0.1％叠氮化钠作为抗细菌剂的磷酸盐缓冲液pH 5.5)中的卡巴拉汀的渗透量。
结果显示于表1.3和图1中。
表1.3
Figure BDA0003428434030000701
实施例2A和实施例2B
含活性物涂层组合物
实施例2A和实施例2B的含活性物涂层组合物的配方汇总于下表2.1中。固体％-值是指以重量％表示的量(Amt)。
表2.1
Figure BDA0003428434030000702
含活性物涂层组合物的制备
在烧杯中装入按重量计固体含量为50％的硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂(来自DowCorning Healthcare的PSA SilAc 7-6101)。在搅拌下添加卡巴拉汀碱。将混合物以约800rpm进行搅拌直至获得均匀混合物(至少20min)。
含活性物涂层组合物的涂覆
使用手动刮刀实验室(hand over knife lab)涂覆设备，使用埃里克森涂布机(erichson coater)，在少于24h内将所得含活性物涂层组合物涂覆于防粘性箔片(abhesively equipped foil)(Scotchpak 9755AB1F)上。通过在第一步骤中在约室温(23±2℃)下干燥约10min，随后在第二干燥步骤中在约60℃下干燥约20min来去除溶剂。
涂层厚度被选择为使得溶液的去除导致含活性物层的面积重量为约90.0g/m2。
然后将所得含活性物层与背衬层(FO PET 23μm透明)层压在一起。
无活性物涂层组合物
实施例2A和实施例2B的无活性物涂层组合物的配方汇总于下表2.2中。固体％-值是指以重量％表示的量(Amt)。
表2.2
Figure BDA0003428434030000711
Figure BDA0003428434030000721
无活性物涂层组合物的制备
将这两种组分分别称重到合适的容器，例如玻璃容器中。随后，将组分A添加到混合容器中，随后添加组分B。然后将混合物以约200rpm混合约5min，直到获得组分A和组分B的均匀混合物。
无活性物涂层组合物的涂覆
在约30min的时间范围内，使用手动刮刀实验室涂覆设备(例如埃里克森涂布机)将所得无活性物涂层组合物涂覆于防粘性箔片上。涂覆温度设置为120℃。将所得无活性物层在此温度下加热约5min。
涂层厚度被选择为使得溶剂的去除导致无活性物(皮肤接触)层的层厚度为约50μm(对于实施例2A)和100μm(对于实施例2B)。
将所得无活性物(皮肤接触)层与Scotchpak 9709释放衬垫(经氟硅酮涂覆的聚酯膜)层压在一起。
含活性物层和无活性物(皮肤接触)层的层压
然后将无活性物(皮肤接触)层与含活性物层层压在一起。出于此目的，去除用于涂覆和干燥所述层的防粘性箔片，并且将含活性物层和无活性物(皮肤接触)层的所得开口侧层压在一起，从而产生包含以下的含活性物自粘合层结构：背衬层、含活性物层和无活性物(皮肤接触)层，其中含活性物层附接到背衬层，且无活性物(皮肤接触)层附接到含活性物层，并且其中所述结构被附接到无活性物(皮肤接触层)的释放衬垫封闭。
TTS的制备
从如上文所描述的那样获得的含活性物自粘合层结构冲压出单个系统(TTS)。然后将TTS密封到初级包装材料的袋中。
皮肤渗透的测量
如实施例1A和实施例1B所描述的那样测定根据实施例2A和实施例2B制备的TTS的渗透量。
结果在表2.3和图1中给出。
表2.3
Figure BDA0003428434030000731
实施例3A和实施例3B
含活性物涂层组合物
实施例3A和实施例3B的含活性物涂层组合物的配方汇总于下表3.1中。固体％-值是指以重量％表示的量(Amt)。
表3.1
Figure BDA0003428434030000732
Figure BDA0003428434030000741
含活性物涂层组合物的制备
在烧杯中装入按重量计固体含量为50％的硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂(来自DowCorning Healthcare的PSA SilAc 7-6302)。在搅拌下添加按重量计固体含量为约40％的丙烯酸酯乙酸乙烯酯粘合剂(来自Henkel的DURO-TAK 87-4098)和卡巴拉汀碱。将混合物以约800rpm进行搅拌直至获得均匀混合物(至少20min)。
含活性物涂层组合物的涂覆
使用手动刮刀实验室(hand over knife lab)涂覆设备，使用埃里克森涂布机(erichson coater)，在少于24h内将所得含活性物涂层组合物涂覆于防粘性箔片(abhesively equipped foil)(Scotchpak 9755AB1F)上。通过在第一步骤中在约室温(23±2℃)下干燥约10min，随后在第二干燥步骤中在约60℃下干燥约20min来去除溶剂。
涂层厚度被选择为使得溶液的去除导致含活性物层的面积重量为约90.0g/m2。
然后将所得含活性物层与背衬层(FO PET 23μm透明)层压在一起。
无活性物涂层组合物
实施例3A和实施例3B的无活性物涂层组合物的配方汇总于下表3.2中。固体％-值是指以重量％表示的量(Amt)。
表3.2
Figure BDA0003428434030000751
无活性物涂层组合物的制备
将这两种组分分别称重到合适的容器，例如玻璃容器中。随后，将组分A添加到混合容器中，随后添加组分B。然后将混合物以约200rpm混合约5min，直到获得组分A和组分B的均匀混合物。
无活性物涂层组合物的涂覆
在约30min的时间范围内，使用手动刮刀实验室涂覆设备(例如埃里克森涂布机)将所得无活性物涂层组合物涂覆于防粘性箔片上。涂覆温度设置为120℃。将所得无活性物层在此温度下加热约5min。
涂层厚度被选择为使得溶剂的去除导致无活性物(皮肤接触)层的层厚度为约50μm(对于实施例3A)和100μm(对于实施例3B)。
将所得无活性物(皮肤接触)层与释放衬垫(FEP，100μm)层压在一起。
含活性物层和无活性物(皮肤接触)层的层压
然后将无活性物(皮肤接触)层与含活性物层层压在一起。出于此目的，去除用于涂覆和干燥所述层的防粘性箔片，并且将含活性物层和无活性物(皮肤接触)层的所得开口侧层压在一起，从而产生包含以下的含活性物自粘合层结构：背衬层、含活性物层和无活性物(皮肤接触)层，其中含活性物层附接到背衬层，且无活性物(皮肤接触)层附接到含活性物层，并且其中所述结构被附接到无活性物(皮肤接触层)的释放衬垫封闭。
TTS的制备
从如上文所描述的那样获得的含活性物自粘合层结构冲压出单个系统(TTS)。然后将TTS密封到初级包装材料的袋中。
皮肤渗透的测量
如针对实施例1A和实施例1B所描述的那样测定根据实施例3A和实施例3B制备的TTS的渗透量。
结果在表3.3和图2中给出。
表3.3
Figure BDA0003428434030000761
实施例4A和实施例4B
含活性物涂层组合物
实施例4A和实施例4B的含活性物涂层组合物的配方汇总于下表4.1中。固体％-值是指以重量％表示的量(Amt)。
表4.1
Figure BDA0003428434030000771
含活性物涂层组合物的制备
在烧杯中装入按重量计固体含量为50％的硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂(来自DowCorning Healthcare的PSA SilAc 7-6302)。在搅拌下添加按重量计固体含量为40％的丙烯酸酯乙酸乙烯酯粘合剂(来自Henkel的DURO-TAK 87-4098)和卡巴拉汀碱。将混合物以约800rpm进行搅拌直至获得均匀混合物(至少20min)。
含活性物涂层组合物的涂覆
使用手动刮刀实验室(hand over knife lab)涂覆设备，使用埃里克森涂布机(erichson coater)，在少于24h内将所得含活性物涂层组合物涂覆于防粘性箔片(abhesively equipped foil)(Scotchpak 9755AB1F)上。通过在第一步骤中在约室温(23±2℃)下干燥约10min，随后在第二干燥步骤中在约60℃下干燥约20min来去除溶剂。
涂层厚度被选择为使得溶液的去除导致含活性物层的面积重量为约90.0g/m2。
然后将所得含活性物层与背衬层(FO PET 23μm透明)层压在一起。
无活性物涂层组合物
实施例4A和实施例4B的无活性物涂层组合物的配方汇总于下表4.2中。固体％-值是指以重量％表示的量(Amt)。
表4.2
Figure BDA0003428434030000781
无活性物涂层组合物的制备
将这两种组分分别称重到合适的容器，例如玻璃容器中。随后，将组分A添加到混合容器中，随后添加组分B。然后将混合物以约200rpm混合约5min，直到获得组分A和组分B的均匀混合物。
无活性物涂层组合物的涂覆
在约30min的时间范围内，使用手动刮刀实验室涂覆设备(例如埃里克森涂布机)将所得无活性物涂层组合物涂覆于防粘性箔片上。涂覆温度设置为120℃。将所得无活性物层在此温度下加热约5min。
涂层厚度被选择为使得溶剂的去除导致无活性物(皮肤接触)层的层厚度为约50μm(对于实施例4A)和100μm(对于实施例4B)。
将所得无活性物(皮肤接触)层与Scotchpak 9709释放衬垫(经氟硅酮涂覆的聚酯膜)层压在一起。
含活性物层和无活性物(皮肤接触)层的层压
然后将无活性物(皮肤接触)层与含活性物层层压在一起。出于此目的，去除用于涂覆和干燥所述层的防粘性箔片，并且将含活性物层和无活性物(皮肤接触)层的所得开口侧层压在一起，从而产生包含以下的含活性物自粘合层结构：背衬层、含活性物层和无活性物(皮肤接触)层，其中含活性物层附接到背衬层，且无活性物(皮肤接触)层附接到含活性物层，并且其中所述结构被附接到无活性物(皮肤接触层)的释放衬垫封闭。
TTS的制备
从如上文所描述的那样获得的含活性物自粘合层结构冲压出单个系统(TTS)。然后将TTS密封到初级包装材料的袋中。
皮肤渗透的测量
如实施例1A和实施例1B所描述的那样测定根据实施例4A和实施例4B制备的TTS的渗透量。
结果在表4.3和图2中给出。
表4.3
Figure BDA0003428434030000791
实施例5
含活性物涂层组合物
实施例5的含活性物涂层组合物的配方汇总于下表5.1中。固体％-值是指以重量％表示的量(Amt)。
表5.1
Figure BDA0003428434030000801
含活性物涂层组合物的制备
在10L容器中，将1.00kg聚乙烯吡咯烷酮和3.00kg乙醇溶解以形成25％PVP预溶液。在均质化/混合容器(Becomix Lab混合器RW 30Ex)中，通过搅拌使1.368kg PVP预溶液、0.958kg乙酰丙酸、0.027kg抗坏血酸棕榈酸酯和第一部分乙醇(0.912kg)悬浮。将规定量的丁丙诺啡碱称重并且添加到均质化/混合容器中，随后用剩余部分的乙醇冲洗用于丁丙诺啡的称重容器。将混合物在搅拌下保持至少1h，直至形成含丁丙诺啡碱的溶液。将15.048kg的按重量计固体含量为73％的呈正庚烷溶液形式的基于硅酮的聚合物和0.319kg正庚烷添加到混合/均质化容器中。将混合物搅拌至少2h，直至形成具有6.8重量％丁丙诺啡的含丁丙诺啡碱的粘合剂混合物，其固体含量为6％。此后，使用利用均质化单元的转子-定子装置以约2250rpm均质化此混合物。
含活性物涂层组合物的涂覆
在24小时内，使用包括干燥通道、若干干燥段、退绕站和层压站的中试装置(pilotplant)辊涂机将所得含活性物涂层混合物涂覆于聚对苯二甲酸乙二醇酯箔片(来自3M的Scotchpak)上。通过在约30-50℃下干燥来去除溶剂。将所述层在干燥通道内保持约8分钟。
涂层厚度被选择为使得溶剂的去除导致含活性物层的面积重量为约90.0g/m2。这导致此层具有10重量％的丁丙诺啡、7重量％的乙酰丙酸、2.5重量％的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、0.2重量％的抗坏血酸棕榈酸酯和80.3重量％的基于硅酮的聚合物。
然后将所得含活性物层与背衬层(例如，聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)箔片，19μm)层压在一起。
无活性物涂层组合物
实施例5的无活性物涂层组合物的配方汇总于下表5.2中。固体％-值是指以重量％表示的量(Amt)。
表5.2
Figure BDA0003428434030000811
无活性物涂层组合物的制备
将这两种组分分别称重到合适的容器，例如玻璃容器中。随后，将组分A添加到混合容器中，随后添加组分B。然后将混合物以约200rpm混合约5min，直到获得组分A和组分B的均匀混合物。
无活性物涂层组合物的涂覆
在约30min的时间范围内，使用手动刮刀实验室涂覆设备(例如埃里克森涂布机)将所得无活性物涂层组合物涂覆于防粘性箔片上。涂覆温度设置为120℃。将所得无活性物层在此温度下加热约5min。
涂层厚度被选择为使得溶剂的去除导致皮肤接触层的面积重量为约20g/m2。这导致无活性物(皮肤接触)层中具有100重量％的柔软皮肤粘合剂。
将所得无活性物(皮肤接触)层与释放衬垫(FEP，100μm)层压在一起。
含活性物层和无活性物(皮肤接触)层的层压
然后将无活性物(皮肤接触)层与含活性物层层压在一起。出于此目的，去除用于涂覆和干燥所述层的防粘性箔片，并且将含活性物层和无活性物(皮肤接触)层的所得开口侧层压在一起，从而产生包含以下的含活性物自粘合层结构：背衬层、含活性物层和无活性物(皮肤接触)层，其中含活性物层附接到背衬层，且无活性物(皮肤接触)层附接到含活性物层，并且其中所述结构被附接到无活性物(皮肤接触层)的释放衬垫封闭。
TTS的制备
从如上文所描述的那样获得的含活性物自粘合层结构冲压出单个系统(TTS)。
皮肤渗透的测量
通过根据OECD指南(于2004年4月13日采用)用9.0ml Franz扩散池进行的实验测定根据实施例5制备的TTS的渗透量。使用了来自整容手术(女性腹部，出生日期1988年)的中厚人皮肤(split-thickness human skin)。针对所有TTS，使用取皮刀制备厚度为800μm且表皮完整的皮肤。由于测试时间长(168小时)，因此使用800μm皮肤来代替推荐的200至400μm皮肤。从TTS冲压出释放面积为1.191cm2的模切件。在32±1℃的温度下测量Franz扩散池的受体介质(具有0.1％叠氮化钠作为抗细菌剂的磷酸盐缓冲液pH 5.5)中的丁丙诺啡的渗透量。
结果在表5.3和图3中给出。
表5.3
Figure BDA0003428434030000831
体外释放速率的测量
根据USP 724和药典2.9.4通过体外溶解实验使用旋转圆柱体法测定从根据实施例5制备的TTS释放的丁丙诺啡的量。乙酸盐缓冲液pH 4.5±0.1用作释放介质。为此，将它装入到体积为600ml的溶解容器中，并且加热到32℃±0.5℃。从TTS冲压出10cm2的模切件，将其在背侧用聚酯膜(Hostaphan RN 100，Kalle)加固，并且在一个侧面上与双面粘合剂带(Duplocoll 3205，Lohmann)层压在一起。使用双面粘合剂带(Duplocoll 3205，Lohmann)将模切件的背侧固定到圆柱体上。随后，从TTS去除释放衬垫。将圆柱体浸入到释放介质中并且立即设置为以50rpm的速度旋转。在0.5、2、8、24和48小时后，从释放介质中抽取10ml样品。样品体积没有被新的释放介质替换。通过使用不锈钢柱(150mm×4mm内径，装有ODS相HyperSil ODS，Thermo Corp.，VDS Optilab)以乙腈/0.05M KH2PO4溶液(50:50(v/v)，pH3.5)作为流动相(流速1.0mL/min，注射体积20μl)进行的HPLC和220nm下的UV检测来分析样品的丁丙诺啡含量。
结果在表5.4中给出。
表5.4
Figure BDA0003428434030000841
粘附力的测量
使用拉伸强度测试机对TTS进行粘附力测试。在测试前，将样品在受控条件下于约室温(23±2℃)和约50％rh(相对湿度)下平衡24小时。进一步地，将样品切割成具有25mm固定宽度和合适长度的片。将防粘性箔片的前几毫米撕下，并且将粘接带施加在含丁丙诺啡的层结构的敞开的粘合剂侧上。然后，将防粘性箔片完全去除，并且将样品与粘合剂表面一起沿纵向方向放置于已清洁的测试板(铝)的中心上。将测试板固定到拉伸强度机的下部夹具上。将该机器调整为零，将粘接带夹入到该机器的上部夹具中。拉力角设置为90°。在测量三个样品的粘附力之后，计算粘附力的平均值。测量值是基于单位“牛顿/样品宽度”[N/25mm]。
结果在下表5.5中给出。
表5.5
粘附力[N/25mm]
实施例5(n＝3)
0.8
粘性的测量
根据使用倒置探针机的粘合剂的压敏粘性的标准测试方法(ASTM D 2979-01；于2009年重新批准)，使用探针粘性测试机PT-1000(ChemInstruments)对TTS进行粘性(在短时间接触后将物体从粘合剂表面分离所需的力)测试。在测试前，将样品在受控条件下于约室温(23±2℃)和约50％rh下平衡24小时。为了测定粘性，将直径为5mm的所清洁探针的尖端在既定温度(23±2℃)下在限定压力(9.79±0.10kPa)下以限定速率(10±0.1mm/s)与含丁丙诺啡的粘合剂基质层的粘合剂表面接触1秒，并且随后以相同速率破坏探针与粘合剂之间所形成的粘结(bond)。粘性被测量为破坏粘附粘结所需的最大力(参见ASTM D2979-01；于2009年重新批准)。在结束后，计算三个相关样品的各个结果的平均值，并且以[N]为单位报告平均粘性值。
结果在下表5.6中给出。
表5.6
粘性[N]
实施例5(n＝3)
0.77
实施例6A和实施例6B
含活性物涂层组合物
实施例6A和实施例6B的含活性物涂层组合物的配方汇总于下表6.1中。固体％-值是指以重量％表示的量(Amt)。
表6.1
Figure BDA0003428434030000851
Figure BDA0003428434030000861
含活性物涂层组合物的制备
在250mL宽颈玻璃容器中，使丁丙诺啡碱悬浮于乙酰丙酸、乙醇、适用时的PVP溶液和抗坏血酸棕榈酸酯中，并且搅拌混合物直至丁丙诺啡完全溶解。添加按重量计固体含量为50％的呈在正庚烷或乙酸乙酯中的混合物的形式的硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂和用于调整固体含量的正庚烷。搅拌混合物直至均匀，得到具有5.19重量％(实施例6A)和5.14重量％(实施例6B)丁丙诺啡的含丁丙诺啡的涂层组合物，其固体含量分别为51.9％(实施例6A)和51.4％(实施例6B)。
含活性物涂层组合物的涂覆
在24小时内，使用手动刮刀实验室涂覆设备，使用埃里克森涂布机，将所得含活性物涂层组合物涂覆于防粘性箔片(来自3M的Scotchpak)上。通过在第一步骤中在约室温(23±2℃)下干燥约10min，随后在第二干燥步骤中在约75℃下干燥约10min来去除溶剂。
涂层厚度被选择为使得溶剂的去除导致含活性物层的面积重量为约90.0g/m2。
然后将所得含活性物层与背衬层(例如，聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)箔片，19μm)层压在一起。
无活性物涂层组合物
实施例6A和实施例6B的无活性物涂层组合物的配方汇总于下表6.2中。固体％-值是指以重量％表示的量(Amt)。
表6.2
Figure BDA0003428434030000871
无活性物涂层组合物的制备
将这两种组分分别称重到合适的容器，例如玻璃容器中。随后，将组分A添加到混合容器中，随后添加组分B。然后将混合物以约200rpm混合约5min，直到获得组分A和组分B的均匀混合物。
无活性物涂层组合物的涂覆
在约30min的时间范围内，使用手动刮刀实验室涂覆设备(例如埃里克森涂布机)将所得无活性物涂层组合物涂覆于防粘性箔片上。涂覆温度设置为120℃。将所得无活性物层在此温度下加热约5min。
涂层厚度被选择为使得溶剂的去除导致皮肤接触层的面积重量为约20g/m2。这导致无活性物(皮肤接触)层中具有100重量％的柔软皮肤粘合剂。
将所得无活性物(皮肤接触)层与释放衬垫(FEP，100μm)层压在一起。
含活性物层和无活性物(皮肤接触)层的层压
然后将无活性物(皮肤接触)层与含活性物层层压在一起。出于此目的，去除用于涂覆和干燥所述层的防粘性箔片，并且将含活性物层和无活性物(皮肤接触)层的所得开口侧层压在一起，从而产生包含以下的含活性物自粘合层结构：背衬层、含活性物层和无活性物(皮肤接触)层，其中含活性物层附接到背衬层，且无活性物(皮肤接触)层附接到含活性物层，并且其中所述结构被附接到无活性物(皮肤接触层)的释放衬垫封闭。
TTS的制备
从如上文所描述的那样获得的含活性物自粘合层结构冲压出单个系统(TTS)。
皮肤渗透的测量
如实施例5所描述的那样测定根据实施例6A和实施例6B制备的TTS的渗透量。
结果在表6.3和图4中给出。
表6.3
Figure BDA0003428434030000881
体外释放速率的测量
如实施例5所描述的那样测定从根据实施例6A和实施例6B制备的TTS释放的丁丙诺啡的量。
结果在表6.4中给出。
表6.4
Figure BDA0003428434030000891
粘附力的测量
如针对实施例5所描述的那样根据实施例6A和实施例6B对TTS进行粘附力测试。
结果在下表6.5中给出。
表6.5
Figure BDA0003428434030000892
粘性的测量
如针对实施例5所描述的那样根据实施例6A和实施例6B对TTS进行粘性测试。
结果在下表6.6中给出。
表6.6
Figure BDA0003428434030000901
比较实施例1
TTS
比较实施例1(比较例1)是可商购获得的含卡巴拉汀的TTS产品
Figure BDA0003428434030000902
其具有含卡巴拉汀的基于丙烯酸的层(60g/m2)和无卡巴拉汀的基于硅酮的皮肤接触层(30g/m2)，可从Novartis Pharma购得。
皮肤渗透的测量
通过根据EMA透皮贴剂质量指南(于2014年10月23日采用)用10.0ml Franz扩散池进行的实验测定了可商购获得的
Figure BDA0003428434030000903
TTS(比较例1)的渗透量，其中使用厚度为50μm的EVA膜(9％乙酸乙烯酯；来自PetroplastVinora AG的343mm的Nitroderm TTS K-Membrane)。从TTS冲压出释放面积为1.118cm2的模切件。在32±1℃的温度下测量Franz扩散池的受体介质(具有0.1％叠氮化钠作为抗细菌剂的磷酸盐缓冲液pH 5.5)中的卡巴拉汀的渗透量。
结果在表7以及图1和图2中给出。
表7
Figure BDA0003428434030000904
比较实施例2
含活性物涂层组合物
比较实施例2(比较例2)的含活性物涂层组合物的配方汇总于下表8.1中。固体％-值是指以重量％表示的量(Amt)。
表8.1
Figure BDA0003428434030000911
含活性物涂层组合物的制备
在10L容器中，将1.00kg聚乙烯吡咯烷酮和3.00kg乙醇溶解以形成25％PVP预溶液。在均质化/混合容器(Becomix Lab混合器RW 30Ex)中，通过搅拌使1.368kg PVP预溶液、0.958kg乙酰丙酸、0.027kg抗坏血酸棕榈酸酯和第一部分乙醇(0.912kg)悬浮。将规定量的丁丙诺啡碱称重并且添加到均质化/混合容器中，随后用剩余部分的乙醇冲洗用于丁丙诺啡的称重容器。将混合物在搅拌下保持至少1h，直至形成含丁丙诺啡碱的溶液。将15.048kg的按重量计固体含量为73％的呈在正庚烷中的溶液形式的基于硅酮的聚合物和0.319kg正庚烷添加到混合/均质化容器中。将混合物搅拌至少2h，直至形成具有6.8重量％丁丙诺啡的含丁丙诺啡碱的粘合剂混合物，其固体含量为6％。此后，使用利用均质化单元的转子-定子装置以约2250rpm均质化此混合物。
含活性物涂层组合物的涂覆
在24小时内，使用包括干燥通道、若干干燥段、退绕站和层压站的中试装置(pilotplant)辊涂机将所得含活性物涂层混合物涂覆于聚对苯二甲酸乙二醇酯箔片(来自3M的Scotchpak)上。通过在约30-50℃下干燥来去除溶剂。将所述层在干燥通道内保持约8分钟。
涂层厚度被选择为使得溶剂的去除导致含活性物层的面积重量为约90.0g/m2。这导致此层中具有10重量％的丁丙诺啡、7重量％的乙酰丙酸、2.5重量％的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、0.2重量％的抗坏血酸棕榈酸酯和80.3重量％的基于硅酮的聚合物。
然后将所得含活性物层与背衬层(例如，聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)箔片，19μm)层压在一起。
TTS的制备
然后从如上文所描述的那样获得的含丁丙诺啡的自粘合层结构冲压出单个系统(TTS)。
皮肤渗透的测量
如针对实施例5所描述的那样测定根据比较例2制备的TTS的渗透量。
结果在表8.2和图3中给出。
表8.2
Figure BDA0003428434030000921
Figure BDA0003428434030000931
体外释放速率的测量
如针对实施例5所描述的那样测定从根据比较例2制备的TTS释放的丁丙诺啡的量。
结果在表8.3中给出。
表8.3
Figure BDA0003428434030000932
粘附力的测量
如针对实施例5所描述的那样根据比较例2对TTS进行粘附力测试。
结果在下表8.4中给出。
表8.4
粘附力[N/25mm]
比较例2(n＝3)
3.1
粘性的测量
如针对实施例5所描述的那样根据比较例2对TTS进行粘性测试。
结果在下表8.5中给出。
表8.5
粘性[N]
比较例2(n＝3)
0.76
比较实施例3A和比较实施例3A
含活性物涂层组合物
比较实施例3A和比较实施例3B(比较例3A和3B)的含活性物涂层组合物的配方汇总于下表9.1中。固体％-值是指以重量％表示的量(Amt)。
表9.1
Figure BDA0003428434030000941
含活性物涂层组合物的制备
在250mL宽颈玻璃容器中，使丁丙诺啡碱悬浮于乙酰丙酸、乙醇、适用时的PVP溶液和抗坏血酸棕榈酸酯中，并且搅拌混合物直至丁丙诺啡完全溶解。添加按重量计固体含量为50％的呈在正庚烷或乙酸乙酯中的混合物的形式的硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂和用于调整固体含量的正庚烷。搅拌混合物直至均匀，得到具有5.19重量％(比较例3A)和5.14重量％(比较例3B)丁丙诺啡的含丁丙诺啡的涂层组合物，其固体含量分别为51.9％(比较例3A)和51.4％(比较例3B)。
含活性物涂层组合物的涂覆
在24小时内，使用手动刮刀实验室涂覆设备，使用埃里克森涂布机，将所得含活性物涂层组合物涂覆于防粘性箔片(来自3M的Scotchpak)上。通过在第一步骤中在约室温(23±2℃)下干燥约10min，随后在第二干燥步骤中在约75℃下干燥约10min来去除溶剂。
涂层厚度被选择为使得溶剂的去除导致含活性物层的面积重量为约90.0g/m2。
然后将所得含活性物层与背衬层(例如，聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)箔片，19μm)层压在一起。
TTS的制备
然后从如上文所描述的那样获得的含丁丙诺啡的自粘合层结构冲压出单个系统(TTS)。
皮肤渗透的测量
如针对实施例5所描述的那样测定根据比较例3A和比较例3B制备的TTS的渗透量。
结果在表9.2和图4中给出。
表9.2
Figure BDA0003428434030000961
体外释放速率的测量
如针对实施例5所描述的那样测定从根据比较例3A和比较例3B制备的TTS释放的丁丙诺啡的量。
结果在表9.3中给出。
表9.3
Figure BDA0003428434030000962
粘附力的测量
如针对实施例5所描述的那样根据比较例3A和比较例3B对TTS进行粘附力测试。
结果在下表9.4中给出。
表9.4
Figure BDA0003428434030000963
粘性的测量
如针对实施例5所描述的那样根据比较例3A和比较例3B用TTS进行粘性测试。
结果在下表9.5中给出。
表9.5
Figure BDA0003428434030000971
本发明尤其涉及以下进一步的项目：
1.一种用于透皮施用活性剂的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包括含活性剂层结构，所述含活性剂层结构包含：
A)背衬层；
B)含活性剂层，其包含至少一种含硅酮聚合物；和
C)皮肤接触层；
其中所述皮肤接触层是包含硅酮凝胶粘合剂的粘合剂层，其直接附接到含活性剂层。
2.根据项目1所述的透皮治疗系统，
其中所述含活性剂层是包含以下的含活性剂基质层：
-活性剂；和
-至少一种含硅酮聚合物。
3.根据项目1或2所述的透皮治疗系统，
其中所述至少一种含硅酮聚合物是硅酮丙烯酸杂化聚合物、基于硅酮的聚合物或其组合。
4.根据项目1至3中任一项所述的透皮治疗系统，
其中基于所述含活性剂层的总重量计，所述至少一种含硅酮聚合物以20重量％至90重量％，优选60重量％至90重量％的量存在于所述含活性剂层中。
5.根据项目1至4中任一项所述的透皮治疗系统，
其中基于所述含活性剂层的总重量计，所述活性剂以5重量％至25重量％，优选8重量％至22重量％的量存在于所述含活性剂层中。
6.根据项目1至5中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述含活性剂层任选地进一步包含至少一种丙烯酸聚合物，其量为基于所述含活性剂层的总重量的5重量％至80重量％，优选为5重量％至20重量％。
7.根据项目1至6中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述含活性剂层包含
-硅酮丙烯酸杂化聚合物，或
-包含基于硅酮的聚合物和丙烯酸聚合物的聚合物共混物，或
-包含基于硅酮的聚合物和硅酮丙烯酸杂化聚合物的聚合物共混物，或
-包含硅酮丙烯酸杂化聚合物和丙烯酸聚合物的聚合物共混物。
8.根据项目1至7中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述含活性剂层包含
-硅酮丙烯酸杂化聚合物，其中优选地，所述硅酮丙烯酸杂化聚合物包含重量比为20:80到90:10的硅酮相和丙烯酸酯相，或
-包含基于硅酮的聚合物和丙烯酸聚合物的聚合物共混物，其中所述基于硅酮的聚合物以基于所述聚合物共混物的总重量的至少20重量％的量存在，或
-包含基于硅酮的聚合物和硅酮丙烯酸杂化聚合物的聚合物共混物，或
-包含硅酮丙烯酸杂化聚合物和丙烯酸聚合物的聚合物共混物。
9.根据项目1至8中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述含活性剂层包含
-硅酮丙烯酸杂化聚合物，其中优选地，所述硅酮丙烯酸杂化聚合物包含重量比为20:80到90:10的硅酮相和丙烯酸酯相，或
-包含基于硅酮的聚合物和丙烯酸聚合物的聚合物共混物，其中所述基于硅酮的聚合物以基于所述聚合物共混物的总重量的至少20重量％的量存在，或
-包含基于硅酮的聚合物和硅酮丙烯酸杂化聚合物的聚合物共混物，或
-包含硅酮丙烯酸杂化聚合物和丙烯酸聚合物的聚合物共混物，其中所述硅酮丙烯酸杂化聚合物以基于所述聚合物共混物的总重量的至少20重量％的量存在。
10.根据项目6至9中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述丙烯酸聚合物能够由选自丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸2-羟乙酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、叔辛基丙烯酰胺和乙酸乙烯酯的一种或多种单体获得，优选能够由选自丙烯酸乙基己酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸2-羟乙酯和乙酸乙烯酯的一种或多种单体获得。
11.根据项目3至10中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述基于硅酮的聚合物能够通过硅醇封端的聚二甲基硅氧烷与硅酸酯树脂的缩聚反应而获得。
12.根据项目3至11中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述硅酮丙烯酸杂化聚合物包含硅酮聚合物、硅酮树脂和丙烯酸聚合物的反应产物，其中所述丙烯酸聚合物是共价自交联的并且与所述硅酮聚合物和/或所述硅酮树脂共价结合。
13.根据项目3至11中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述硅酮丙烯酸杂化聚合物是硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂，其能够由以下物质获得：
(a)包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅酮压敏粘合剂组合物。
14.根据项目3至11或13中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述硅酮丙烯酸杂化聚合物是硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂，其包含以下物质的反应产物：
(a)包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅酮压敏粘合剂组合物；
(b)烯键式不饱和单体；和
(c)引发剂。
15.根据项目13或14所述的透皮治疗系统，
其中所述包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的所述含硅酮压敏粘合剂组合物包含以下物质的缩合反应产物：
(a1)硅酮树脂，和
(a2)硅酮聚合物，和
(a3)包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅酮加帽剂。
16.根据项目13至15中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的所述含硅酮压敏粘合剂组合物包含以下物质的缩合反应产物：
(a1)硅酮树脂，和
(a2)硅酮聚合物，和
(a3)包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅加帽剂，其中所述含硅加帽剂具有通式XYR’bSiZ3-b，其中X为具有通式AE的单价基团，其中E为-O-或-NH-，并且A为丙烯酰基或甲基丙烯酰基，Y为具有1个至6个碳原子的二价亚烷基，R′为甲基或苯基，Z为单价可水解有机基团或卤素，并且b为0或1；
其中所述硅酮树脂与硅酮聚合物反应从而形成压敏粘合剂，其中所述含硅加帽剂是在所述硅酮树脂与硅酮聚合物反应之前、期间或之后引入的，
并且其中所述含硅加帽剂在所述硅酮树脂与硅酮聚合物已发生缩合反应从而形成压敏粘合剂之后与所述压敏粘合剂反应，或者所述含硅加帽剂与所述硅酮树脂和硅酮聚合物原位反应。
17.根据项目13至16中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述烯键式不饱和单体选自由以下组成的群组：脂族丙烯酸酯、脂族甲基丙烯酸酯、脂环族丙烯酸酯、脂环族甲基丙烯酸酯和其组合，所述化合物中的每一种均在烷基中具有最多20个碳原子，并且其中所述烯键式不饱和单体优选为特别优选处于40:60至70:30的比率下的丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸甲酯的组合。
18.根据项目3至17中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述硅酮丙烯酸杂化聚合物含有连续的硅酮外相和不连续的丙烯酸内相，或连续的丙烯酸外相和不连续的硅酮内相。
19.根据项目1至18中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述硅酮凝胶粘合剂能够通过使包含以下的凝胶产生组合物反应而获得：(i)至少一种烯基取代的聚二有机硅氧烷、(ii)至少一种含有硅酮键合氢原子的有机硅氧烷和(iii)至少一种用于使SiH基团与Si-烯基反应的催化剂。
20.根据项目1至19中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述硅酮凝胶粘合剂能够通过使包含(i)乙烯基甲基硅氧烷和二甲基硅氧烷的共聚物与(ii)具有三甲基硅烷基端基的甲基氢聚硅氧烷的凝胶产生组合物在(iii)铂催化剂的存在下反应来获得。
21.根据项目1至20中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述硅酮凝胶粘合剂是经硅酸酯树脂增强的硅酮凝胶粘合剂，其含有约2重量％至约45重量％的至少一种羟基取代的硅酸酯树脂。
22.根据项目1至21中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述活性剂是卡巴拉汀或丁丙诺啡。
23.根据项目1至22中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述活性剂是卡巴拉汀，并且其中所述透皮治疗系统通过透皮递送在施用的约24小时内提供150至3500μg/cm2*天，优选200至3000μg/cm2*天卡巴拉汀的平均释放速率。
24.根据项目1至23中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述活性剂是卡巴拉汀，并且其中所述透皮治疗系统在24小时的时间段内提供约600至1200μg/cm2的如在具有EVA膜的Franz扩散池中测得的卡巴拉汀累积渗透量。
25.根据项目1至22中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述活性剂是丁丙诺啡，并且其中所述透皮治疗系统通过透皮递送在施用的至少48小时、优选至少72小时内提供2至25μg/h、优选5至20μg/h丁丙诺啡的平均释放速率。
26.根据项目1至22或25中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述活性剂是丁丙诺啡，并且其中透皮治疗系统在约72小时的时间段内提供约60至130μg/cm2的如在具有人类皮肤的Franz扩散池中测得的丁丙诺啡的累积渗透量。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述透皮治疗系统进一步包括释放衬垫。
28.根据项目1至27中任一项所述的透皮治疗系统，
其用于治疗方法中，其中所述透皮治疗系统优选地被施加到患者皮肤上保持至少24小时或至少72小时。
29.根据项目1至24或27中任一项所述的透皮治疗系统，
其用于预防、治疗阿尔茨海默氏病、与帕金森氏病相关的痴呆，和/或创伤性脑损伤症状，或者延缓它们的进展的方法中。
30.根据项目1至22、25、26或27中任一项所述的透皮治疗系统，
其用于治疗疼痛的方法中。
31.一种用于制造用于项目1至27中任一项所述的透皮治疗系统的含活性剂层结构的工艺，所述工艺包含以下步骤：
1.1)将包含以下的涂层组合物涂覆于第一箔片上：
-活性剂；和
-至少一种含硅酮聚合物；
1.2)干燥所涂覆的涂层组合物以形成含活性剂层；
1.3)将所述含活性剂层与背衬层层压在一起；
2.1)将包含以下的凝胶产生组合物涂覆于第二箔片上：
(i)至少一种烯基取代的聚二有机硅氧烷，
(ii)至少一种有机硅氧烷，其含有硅酮键合氢原子，和
(iii)至少一种用于使SiH基团与Si-烯基反应的催化剂；
2.2)在50℃至150℃的温度下或通过施加UV光使所述凝胶产生组合物交联以形成皮肤接触层；
2.3)将皮肤接触层与释放衬垫层压在一起；
3.1)从所述含活性剂层和所述皮肤接触层去除箔片；以及
3.2)将所述含活性剂层的开口侧层压到所述皮肤接触层的开口侧上以获得含活性剂层结构。
32.根据项目31所述的工艺，其中所述含硅酮聚合物是作为溶液提供的，其中溶剂优选为乙酸乙酯或正庚烷。
33.一种能够通过项目31或32中任一项所述的工艺获得的透皮治疗系统。
34.一种用于透皮施用活性剂的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包括含活性剂层结构，所述含活性剂层结构包含：
A)背衬层；
B)含活性剂基质层，其包含活性剂和至少一种含硅酮聚合物，所述含硅酮聚合物是硅酮丙烯酸杂化聚合物、基于硅酮的聚合物或其组合；和
C)皮肤接触层；
其中所述皮肤接触层是包含硅酮凝胶粘合剂的粘合剂层，其直接附接到含活性剂层，
并且其中所述硅酮凝胶粘合剂能够通过使包含(i)乙烯基甲基硅氧烷和二甲基硅氧烷的共聚物与(ii)具有三甲基硅烷基端基的甲基氢聚硅氧烷的凝胶产生组合物在(iii)铂催化剂的存在下反应来获得。
35.根据项目34所述的透皮治疗系统，其中所述活性剂是卡巴拉汀或丁丙诺啡，并且其中所述活性剂以治疗有效量存在。
36.根据项目34或35所述的透皮治疗系统，其中所述皮肤接触层不包含活性剂，并且/或者其中所述透皮治疗系统进一步包含释放衬垫。
37.一种用于透皮施用活性剂的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包括含活性剂层结构，所述含活性剂层结构包含：
A)背衬层；
B)含活性剂基质层，其包含在每种情况下均基于所述含活性剂基质层的总重量的5重量％至25重量％的量的活性剂和20重量％至90重量％的量的至少一种含硅酮聚合物，所述含硅酮聚合物为硅酮丙烯酸杂化聚合物、基于硅酮的聚合物或其组合；和
C)皮肤接触层；
其中所述皮肤接触层是包含硅酮凝胶粘合剂的粘合剂层，其直接附接到含活性剂层，
并且其中所述硅酮凝胶粘合剂能够通过使包含(i)乙烯基甲基硅氧烷和二甲基硅氧烷的共聚物与(ii)具有三甲基硅烷基端基的甲基氢聚硅氧烷的凝胶产生组合物在(iii)铂催化剂的存在下反应来获得。
38.根据项目37所述的透皮治疗系统，其中所述活性剂是卡巴拉汀或丁丙诺啡。
39.根据项目37或38所述的透皮治疗系统，其中所述皮肤接触层不包含活性剂，并且/或者其中所述透皮治疗系统进一步包含释放衬垫。
40.一种用于透皮施用活性剂的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包括含活性剂层结构，所述含活性剂层结构包含：
A)背衬层；
B)含活性剂基质层，其包含在每种情况下均基于所述含活性剂基质层的总重量的8重量％至22重量％的量的活性剂和60重量％至90重量％的量的至少一种含硅酮聚合物，所述含硅酮聚合物为硅酮丙烯酸杂化聚合物、基于硅酮的聚合物或其组合；和
C)皮肤接触层；
其中所述皮肤接触层是包含硅酮凝胶粘合剂的粘合剂层，其直接附接到含活性剂层，
并且其中所述硅酮凝胶粘合剂能够通过使包含(i)乙烯基甲基硅氧烷和二甲基硅氧烷的共聚物与(ii)具有三甲基硅烷基端基的甲基氢聚硅氧烷的凝胶产生组合物在(iii)铂催化剂的存在下反应来获得。
41.根据项目40所述的透皮治疗系统，其中所述活性剂是卡巴拉汀或丁丙诺啡。
42.根据项目40或41所述的透皮治疗系统，其中所述皮肤接触层不包含活性剂，并且/或者其中所述透皮治疗系统进一步包含释放衬垫。

Claims (17)

1.一种用于透皮施用活性剂的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包括含活性剂层结构，所述含活性剂层结构包含：
A)背衬层；
B)含活性剂层，其包含至少一种含硅酮聚合物；和
C)皮肤接触层；
其中所述皮肤接触层是包含硅酮凝胶粘合剂的粘合剂层，其直接附接到所述含活性剂层。
2.根据权利要求1所述的透皮治疗系统，
其中所述含活性剂层包含
-硅酮丙烯酸杂化聚合物，其中优选地，所述硅酮丙烯酸杂化聚合物包含重量比为20:80到90:10的硅酮相和丙烯酸酯相，或
-包含基于硅酮的聚合物和丙烯酸聚合物的聚合物共混物，其中所述基于硅酮的聚合物以基于所述聚合物共混物的总重量的至少20重量％的量存在，或
-包含硅酮丙烯酸杂化聚合物和基于硅酮的聚合物的聚合物共混物，或
-包含硅酮丙烯酸杂化聚合物和丙烯酸聚合物的聚合物共混物。
3.根据权利要求2所述的透皮治疗系统，
其中所述丙烯酸聚合物能够由选自丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸2-羟乙酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、叔辛基丙烯酰胺和乙酸乙烯酯的一种或多种单体获得，优选能够由选自丙烯酸乙基己酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸2-羟乙酯和乙酸乙烯酯的一种或多种单体获得。
4.根据权利要求2或3所述的透皮治疗系统，
其中所述基于硅酮的聚合物能够通过硅醇封端的聚二甲基硅氧烷与硅酸酯树脂的缩聚反应而获得。
5.根据权利要求2至4中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述硅酮丙烯酸杂化聚合物包含硅酮聚合物、硅酮树脂和丙烯酸聚合物的反应产物，其中所述丙烯酸聚合物是共价自交联的并且与所述硅酮聚合物和/或所述硅酮树脂共价结合。
6.根据权利要求2至4中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述硅酮丙烯酸杂化聚合物是硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂，其能够由以下物质获得：
(a)包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅酮压敏粘合剂组合物。
7.根据权利要求2至4或6中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述硅酮丙烯酸杂化聚合物是硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂，其包含以下物质的反应产物：
(a)包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅酮压敏粘合剂组合物；
(b)烯键式不饱和单体；和
(c)引发剂。
8.根据权利要求6或7所述的透皮治疗系统，
其中所述包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的所述含硅酮压敏粘合剂组合物包含以下物质的缩合反应产物：
(a1)硅酮树脂，和
(a2)硅酮聚合物，和
(a3)包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅酮加帽剂。
9.根据权利要求7或8所述的透皮治疗系统，
其中所述烯键式不饱和单体选自由以下组成的群组：脂族丙烯酸酯、脂族甲基丙烯酸酯、脂环族丙烯酸酯、脂环族甲基丙烯酸酯和其组合，所述化合物中的每一种在烷基中具有最多20个碳原子，并且其中所述烯键式不饱和单体优选为特别优选处于40:60至70:30的比率下的丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸甲酯的组合。
10.根据权利要求2至9中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述硅酮丙烯酸杂化聚合物含有连续的硅酮外相和不连续的丙烯酸内相，或连续的丙烯酸外相和不连续的硅酮内相。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述硅酮凝胶粘合剂能够通过使包含以下的凝胶产生组合物反应而获得：(i)至少一种烯基取代的聚二有机硅氧烷、(ii)至少一种含有硅酮键合氢原子的有机硅氧烷，和(iii)至少一种用于使SiH基团与Si-烯基反应的催化剂。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述硅酮凝胶粘合剂能够通过使包含(i)乙烯基甲基硅氧烷和二甲基硅氧烷的共聚物与(ii)具有三甲基硅烷基端基的甲基氢聚硅氧烷的凝胶产生组合物在(iii)铂催化剂的存在下反应来获得。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述硅酮凝胶粘合剂是经硅酸酯树脂增强的硅酮凝胶粘合剂，其含有约2重量％至约45重量％的至少一种羟基取代的硅酸酯树脂。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述活性剂是卡巴拉汀或丁丙诺啡。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述透皮治疗系统进一步包含释放衬垫。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的透皮治疗系统，
其用于治疗方法中，其中所述透皮治疗系统优选地被施加到患者皮肤上保持至少24小时或至少72小时。
17.一种用于制造用于根据权利要求1至15中任一项所述的透皮治疗系统的含活性剂层结构的工艺，所述工艺包括以下步骤：
1.1)将包含以下的涂层组合物涂覆于第一箔片上：
-活性剂；和
-至少一种含硅酮聚合物；
1.2)干燥所涂覆的涂层组合物以形成含活性剂层；
1.3)将所述含活性剂层与背衬层层压在一起；
2.1)将包含以下的凝胶产生组合物涂覆于第二箔片上：
(i)至少一种烯基取代的聚二有机硅氧烷，
(ii)至少一种有机硅氧烷，其含有硅酮键合氢原子，和
(iii)至少一种用于使SiH基团与Si-烯基反应的催化剂；
2.2)在50℃至150℃的温度下或通过施加UV光使凝胶产生组合物交联以形成皮肤接触层；
2.3)将所述皮肤接触层与释放衬垫层压在一起；
3.1)从所述含活性剂层和所述皮肤接触层去除箔片；以及
3.2)将所述含活性剂层的开口侧层压到所述皮肤接触层的开口侧上以获得含活性剂层结构。
CN202080046097.3A 2019-07-09 2020-07-08 包括包含含硅酮聚合物的含活性剂层和包含硅酮凝胶粘合剂的皮肤接触层的透皮治疗系统 Pending CN114025748A (zh)

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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102021128911A1 (de) * 2021-11-05 2023-05-11 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag. Diclofenac enthaltendes tts mit dimethylpropylenharnstoff

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070128263A1 (en) * 2005-12-01 2007-06-07 Gargiulo Paul M Transdermal therapeutic system
WO2010124187A2 (en) * 2009-04-24 2010-10-28 Henkel Corporation Silicone acrylic hybrid polymer-based adhesives
WO2011022199A2 (en) * 2009-08-18 2011-02-24 Dow Corning Corporation Multi-layer transdermal patch
EP2599847A1 (en) * 2011-11-29 2013-06-05 Dow Corning Corporation A Silicone Acrylate Hybrid Composition and Method of Making Same
WO2014028049A1 (en) * 2012-08-15 2014-02-20 Dow Corning Corporation Multi - layer transdermal drug delivery system
CN105007906A (zh) * 2012-12-12 2015-10-28 Lts勒曼治疗系统股份公司 经皮递送系统
WO2016130408A1 (en) * 2015-02-09 2016-08-18 Dow Corning Corporation Multi-phase silicone acrylic hybrid visco-elastic compositions and methods of making same
WO2019048425A1 (en) * 2017-09-05 2019-03-14 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag TRANSDERMAL THERAPEUTIC SYSTEM FOR TRANSDERMAL DELIVERY OF RIVASTIGMINE

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2877255A (en) 1956-11-29 1959-03-10 Dow Corning Branched siloxanes
NL131800C (zh) 1965-05-17
US3983298A (en) 1975-04-18 1976-09-28 Dow Corning Corporation Polyorganosiloxane pressure sensitive adhesives and articles therefrom
JPS6239660A (ja) 1985-08-14 1987-02-20 Toshiba Silicone Co Ltd 光学的接合用ゲル組成物
FR2618337B1 (fr) 1987-07-22 1989-12-15 Dow Corning Sa Pansement chirurgical et procede pour le fabriquer
US4831070A (en) 1987-11-02 1989-05-16 Dow Corning Corporation Moldable elastomeric pressure sensitive adhesives
FR2624874B1 (fr) 1987-12-18 1990-06-08 Dow Corning Sa Composition gelifiable a base d'organosiloxanes, gel produit a partir de cette composition, et pansement et prothese contenant ce gel
US5656279A (en) 1994-02-23 1997-08-12 Bio Med Sciences, Inc. Semi-interpenetrating polymer network scar treatment sheeting, process of manufacture and useful articles thereof
SE503384C2 (sv) 1994-09-20 1996-06-03 Moelnlycke Ab Förband innefattande en silikongel i vilken ett bärarmaterial är inneslutet
US5446185A (en) 1994-11-14 1995-08-29 Dow Corning Corporation Alkylhydrido siloxanes
DK1737504T3 (da) 2004-04-08 2010-07-19 Dow Corning Silikonehudpåføringsgel
WO2007145996A2 (en) 2006-06-06 2007-12-21 Dow Corning Corporation A silicone acrylate hybrid composition
JP6053951B2 (ja) 2012-12-07 2016-12-27 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 親水性及び抗菌性を備えるシリコーンゲル接着剤

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070128263A1 (en) * 2005-12-01 2007-06-07 Gargiulo Paul M Transdermal therapeutic system
EP2292219A1 (en) * 2005-12-01 2011-03-09 Novartis AG Transdermal therapeutic system for the administration of rivastigmine
WO2010124187A2 (en) * 2009-04-24 2010-10-28 Henkel Corporation Silicone acrylic hybrid polymer-based adhesives
WO2011022199A2 (en) * 2009-08-18 2011-02-24 Dow Corning Corporation Multi-layer transdermal patch
EP2599847A1 (en) * 2011-11-29 2013-06-05 Dow Corning Corporation A Silicone Acrylate Hybrid Composition and Method of Making Same
WO2014028049A1 (en) * 2012-08-15 2014-02-20 Dow Corning Corporation Multi - layer transdermal drug delivery system
CN105007906A (zh) * 2012-12-12 2015-10-28 Lts勒曼治疗系统股份公司 经皮递送系统
WO2016130408A1 (en) * 2015-02-09 2016-08-18 Dow Corning Corporation Multi-phase silicone acrylic hybrid visco-elastic compositions and methods of making same
WO2019048425A1 (en) * 2017-09-05 2019-03-14 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag TRANSDERMAL THERAPEUTIC SYSTEM FOR TRANSDERMAL DELIVERY OF RIVASTIGMINE

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Publication number Publication date
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