CN105007906A

CN105007906A - 经皮递送系统

Info

Publication number: CN105007906A
Application number: CN201380071638.8A
Authority: CN
Inventors: 加布里埃尔·沃尔; 凯文·约翰·史密斯; 吉利恩·伊丽莎白·蒙丁; 海伦·伊丽莎白·约翰逊; 托马斯·希勒
Original assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Current assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date: 2012-12-12
Filing date: 2013-12-12
Publication date: 2015-10-28
Also published as: IL239223A0; AP2015008525A0; TN2015000201A1; US20180193333A1; AU2013205080B2; WO2014090921A1; US20200253957A1; EP2931263A1; HK1215677A1; DE112013005945T5; GB2523715A; PE20151147A1; TW201438765A; GB201512243D0; AU2013205080A1; AR093940A1; PH12015501169A1; MX2015007348A; BR112015013660A2; NZ628092A

Abstract

本发明涉及通过将用于经皮施用丁丙诺啡的经皮治疗系统施加到患者皮肤上7天来在患者中治疗疼痛的方法，所述经皮治疗系统包含含有丁丙诺啡的自粘层结构，所述自粘层结构包含：A)丁丙诺啡不可渗透的背衬层，和B)在所述丁丙诺啡不可渗透的背衬层上的含有丁丙诺啡的基质层，所述基质层包含a)聚合物基质，b)丁丙诺啡，以及c)选自油酸、亚油酸、亚麻酸、乙酰丙酸及其混合物的羧酸，其量足以使所述丁丙诺啡溶解于其中以形成混合物，并且所述羧酸丁丙诺啡混合物在所述聚合物基质中形成分散的沉积物，以及C)在所述含有丁丙诺啡的基质层上的皮肤接触层，其包含基于聚合物的压敏粘合剂，并且任选地其中所述含有丁丙诺啡的自粘层结构包含小于0.8mg/cm²丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡。

Description

经皮递送系统

技术领域

本发明涉及用于经皮施用丁丙诺啡的经皮治疗系统(transdermaltherapeutic system，TTS)、使用所述TTS来治疗疼痛的方法以及制造所述TTS的方法。

背景技术

活性成分丁丙诺啡(5R，6R，7R，9R，13S，14S)-17-环丙基甲基-7-[(S)-3，3-二甲基-2-羟基丁-2-基]-6-甲氧基-4，5-环氧基-6，14-桥亚乙基吗啡喃-3-醇)是具有高效力的部分合成的阿片剂(opiate)。可以以约1mg的日剂量治疗癌症患者。尽管其相当高的467.64道尔顿的分子量，然而目前其用于经皮施用。商业化TTS产品(也称为)将丁丙诺啡充分地递送至皮肤以治疗疼痛患者，持续7天的时间(约168小时)，并因此允许所述TTS在7天的时间内使用且允许以固定给药方案每周一次更换TTS。这在便利和患者顺从性方面特别有益。因此增强了疼痛药物的整体效力。然而，长期施用可引起皮肤刺激的问题，其与TTS的相当大的尺寸(即释放面积)相组合可以是有问题的。而且，在TTS中必须的足够维持用于长期持续适度药物递送之驱动力的大量的过量药物是昂贵的，且具有被违法使用的可能性。

因此期望在施用前降低TTS的总尺寸(即，释放面积)以及降低TTS中丁丙诺啡的总量，以及在适当使用后余留在TTS中的量(残留量)。从而降低了可违法使用的药物量(适度使用之前和之后)以及适度使用之后将被浪费的量二者。美国专利申请No.2010/0119585描述了与批准用于长达4天施用方案的商业化TTS产品相比一定的TTS尺寸和药物量的降低。因此，所述TTS需要在最迟4天后更换。推荐总是在相同日的特定时间每周更换两次例如星期一早晨和星期四晚上。

然而，为了便利的原因，期望保持每周更换一次的模式(7天给药方案)，例如由商业化产品所提供的来代替由例如所提供的每3至4天的更换模式。

本文中引用的所有参考文献和出版物通过引用整体并入本文以用于所有目的。

发明目的和概述

本发明某些实施方案的一个目的在于提供通过施加用于经皮施用丁丙诺啡(例如丁丙诺啡碱(base))的经皮治疗系统来在患者中治疗疼痛的方法，所述经皮治疗系统需要其中包含相对少量的丁丙诺啡(例如丁丙诺啡碱)。

本发明某些实施方案的一个目的在于提供通过施加用于经皮施用丁丙诺啡(例如丁丙诺啡碱)的经皮治疗系统来在患者中治疗疼痛的方法，所述经皮治疗系统需要相对小的释放面积。

本发明某些实施方案的一个目的在于提供通过施加用于经皮施用丁丙诺啡(例如丁丙诺啡碱)的经皮治疗系统来在患者中治疗疼痛的方法，所述经皮治疗系统需要其中包含相对少量的丁丙诺啡(例如丁丙诺啡碱)以及任选地相对小的释放面积，并且提供了适于提供7天(对应于约168小时或一周)疼痛缓解的释放。

通过本发明完成这些目的和另一些目的，其根据一个方面涉及通过将用于经皮施用丁丙诺啡的经皮治疗系统施加到患者皮肤上7天来在患者中治疗疼痛的方法，所述经皮治疗系统包含含有丁丙诺啡的自粘层结构，所述自粘层结构包含：

A)丁丙诺啡不可渗透的背衬层，和

B)在所述丁丙诺啡不可渗透的背衬层上的含有丁丙诺啡的基质层，所述基质层包含：

a)聚合物基质，

b)丁丙诺啡，以及

c)选自油酸、亚油酸、亚麻酸、乙酰丙酸及其混合物的羧酸，其量足以使所述丁丙诺啡溶解于其中以形成混合物，并且所述羧酸丁丙诺啡混合物在所述聚合物基质中形成分散的沉积物，以及

C)在所述含有丁丙诺啡的基质层上的皮肤接触层，其包含基于聚合物的压敏粘合剂，

并且任选地其中所述含有丁丙诺啡的自粘层结构包含小于0.8mg/cm²丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡。

根据一个方面，本发明涉及通过将用于经皮施用丁丙诺啡碱的经皮治疗系统施加到患者皮肤上7天来在患者中治疗疼痛的方法，所述经皮治疗系统包含含有丁丙诺啡碱的自粘层结构，所述自粘层结构包含：

A)丁丙诺啡碱不可渗透的背衬层，和

B)在所述丁丙诺啡碱不可渗透的背衬层上的含有丁丙诺啡碱的基质层，所述基质层包含：

a)包含聚硅氧烷的基于聚合物的压敏粘合剂，

b)丁丙诺啡碱，以及

c)乙酰丙酸，其量足以使所述丁丙诺啡碱溶解于其中以形成混合物，并且所述乙酰丙酸丁丙诺啡碱混合物在所述压敏粘合剂中形成分散的沉积物，以及

C)在所述含有丁丙诺啡碱的基质层上的皮肤接触层，其包含基于聚合物的压敏粘合剂，所述压敏粘合剂包含聚丙烯酸酯，

并且任选地其中所述含有丁丙诺啡碱的自粘层结构包含小于0.8mg/cm²的量的所述丁丙诺啡碱。

根据一个方面，本发明涉及用于经皮施用丁丙诺啡的经皮治疗系统，其包含含有丁丙诺啡的自粘层结构，所述自粘层结构包含：

A)丁丙诺啡不可渗透的背衬层，和

a)聚合物基质，

b)丁丙诺啡，以及

并且任选地其中所述含有丁丙诺啡的自粘层结构包含小于0.8mg/cm²丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，

特别地，所述经皮治疗系统用于通过将所述经皮治疗系统施加到患者皮肤上7天来在患者中治疗疼痛的方法。

根据一个方面，本发明涉及用于经皮施用丁丙诺啡的经皮治疗系统，其包含含有丁丙诺啡碱的自粘层结构，所述自粘层结构包含：

A)丁丙诺啡碱不可渗透的背衬层，和

a)包含聚硅氧烷的基于聚合物的压敏粘合剂，

b)丁丙诺啡碱，以及

并且任选地其中所述含有丁丙诺啡碱的自粘层结构包含小于0.8mg/cm²的量的丁丙诺啡碱，

根据一个方面，本发明涉及用于经皮施用丁丙诺啡的包含丁丙诺啡的经皮治疗系统，其选自：

第一经皮治疗系统，其包含范围为约1mg至约4mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡并且提供范围为大于4.8cm²至约8cm²之释放面积的尺寸，并且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供大于7,000pg.hr/ml的平均AUCt；以及

第二经皮治疗系统，其包含范围为约3.5mg至约8mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡并且提供范围为大于9.5cm²至约15cm²之释放面积的尺寸，并且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供大于14,000pg.hr/ml的平均AUCt；以及

第三经皮治疗系统，其包含范围为约6.5mg至约16mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡并且提供范围为大于19cm²至约30cm²之释放面积的尺寸，并且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供大于28,000pg.hr/ml的平均AUCt；以及

第四经皮治疗系统，其包含范围为约11.5mg至约24mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡并且提供范围为大于28.5cm²至约45cm²之释放面积的尺寸，并且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供大于42,000pg.hr/ml的平均AUCt；以及

第五经皮治疗系统，其包含范围为约15mg至约32mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡并且提供范围为大于38cm²至约60cm²之释放面积的尺寸，并且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供大于62,000pg.hr/ml的平均AUCt，

特别地，所述经皮治疗系统在所述释放面积包含小于0.8mg/cm²丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的丁丙诺啡。

第一经皮治疗系统，其包含范围为约1mg至约4mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡并且提供范围为大于4.8cm²至约8cm²之释放面积的尺寸，并且在约168小时的施用中提供约5μg/hr的标称平均释放速率；以及

第二经皮治疗系统，其包含范围为约3.5mg至约8mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡并且提供范围为大于9.5cm²至约15cm²之释放面积的尺寸，并且在约168小时的施用中提供约10μg/hr的标称平均释放速率；以及

第三经皮治疗系统，其包含范围为约6.5mg至约16mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡并且提供范围为大于19cm²至约30cm²之释放面积的尺寸，并且在约168小时的施用中提供约20μg/hr的标称平均释放速率；以及

第四经皮治疗系统，其包含范围为约11.5mg至约24mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡并且提供范围为大于28.5cm²至约45cm²之释放面积的尺寸，并且在约168小时的施用中提供约30μg/hr的标称平均释放速率；以及

第五经皮治疗系统，其包含范围为约15mg至约32mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡并且提供范围为大于38cm²至约60cm²之释放面积的尺寸，并且在约168小时的施用中提供约40μg/hr的标称平均释放速率，

根据一个方面，本发明涉及包含至少两个经皮治疗系统的经皮治疗系统的组，所述经皮治疗系统选自如以上段落所述的第一、第二、第三、第四和第五经皮治疗系统。

根据一个方面，本发明涉及通过为所述患者从如以上段落所述的第一、第二、第三、第四和第五经皮治疗系统中选择适当的经皮治疗系统以及随后将所述选择的经皮治疗系统施加到所述患者皮肤上7天来在患者中治疗疼痛的方法。

根据一个方面，本发明涉及用于经皮施用丁丙诺啡的二至五个不同经皮治疗系统的组，所述经皮治疗系统选自五个不同的经皮治疗系统：第一、第二、第三、第四和第五经皮治疗系统，所述五个不同经皮治疗系统中的每一个包含含有丁丙诺啡的自粘层结构，所述自粘层结构包含：

A)丁丙诺啡不可渗透的背衬层，和

a)聚合物基质，

b)丁丙诺啡，以及

并且任选地其中所述含有丁丙诺啡的自粘层结构包含小于0.8mg/cm²丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且其中

所述第一经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为大于4.8cm²至约8cm²的释放面积；以及

所述第二经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为大于9.5cm²至约15cm²的释放面积；以及

所述第三经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为大于19cm²至约30cm²的释放面积；以及

所述第四经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为大于28.5cm²至约45cm²的释放面积；以及

所述第五经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为大于38cm²至约60cm²的释放面积，其中所述五个不同的经皮治疗系统具有从所述第一至所述第五经皮治疗系统提高的释放面积。

根据一个方面，本发明涉及通过为所述患者从如以上段落所述的不同经皮治疗系统的组中选择适当的经皮治疗系统以及随后将所述选择的经皮治疗系统施加到所述患者皮肤上7天来在患者中治疗疼痛的方法。

根据一个方面，本发明涉及选自如以上段落所述的组的经皮治疗系统，其用于通过将所述选择的经皮治疗系统施加到所述患者皮肤上7天来在患者中治疗疼痛的方法。

在本发明的含义内，术语“经皮治疗系统”(或TTS)指施加至患者皮肤的整个个体单位，且其包含含有丁丙诺啡的自粘层结构和任选地在所述含有丁丙诺啡的自粘层结构之上的另外的较大的无活性剂自粘层(active agent-free self-adhesive layer)结构，该TTS向患者提供活性丁丙诺啡的经皮递送。在贮藏期间，这样的TTS通常位于在临施加至患者的皮肤表面之前从其移除的可再次分开的保护层上。以这种方式保护的TTS可储存在泡罩包装(blister pack)或侧密封袋(side sealed bag)中。

在本发明的含义内，术语“含有丁丙诺啡的自粘层结构”指包含活性剂的结构。

在本发明的含义内，术语“另外的较大的无活性剂自粘层结构”指无活性剂的自粘层结构，其大于含有活性剂的结构，并提供粘合至皮肤的额外区域，但是无活性剂释放的面积，并从而增强了TTS的整体粘合性质。

在本发明的含义内，术语“含有丁丙诺啡的基质层”指在聚合物中的活性剂的基质型结构中或者在基于聚合物的粘合剂中包含活性剂的层，并且其提供活性剂的释放面积。在TTS的储存期间，一些活性丁丙诺啡或一些羧酸可从含有丁丙诺啡的基质层迁移到皮肤接触层。因此，在储存期间，含有丁丙诺啡的基质层的组合物可改变。“初始组合物”指在储存之前以及由此在迁移之前的组合物。

在本发明的含义内，术语“聚合物基质”指包含基于组合物之干重的75％至100％的聚合物的组合物。聚合物基质可包含75％至100％的一种或更多种聚合物。根据某些实施方案，聚合物基质是基于聚合物的压敏粘合剂。

在本发明的含义内，“基于聚合物的压敏粘合剂”指这样的压敏粘合剂，其包含基于所述压敏粘合剂之干重的75％至100％的所述聚合物。根据某些实施方案，压敏粘合剂包含基于所述压敏粘合剂之干重的80％至100％或85％至100％、或90％至100％、或95％至100％的聚合物(例如聚硅氧烷)。特别地，压敏粘合剂为以指压(finger pressure)粘合的材料，为永久粘性，施加强保持力(holding force)并应当从光滑表面可除去而不留下残留。这样的基于聚合物的压敏粘合剂可以例如包含聚硅氧烷、聚丙烯酸酯或聚异丁烯。包含聚硅氧烷或聚丙烯酸酯的基于聚合物的压敏粘合剂是优选的。包含可市购之聚硅氧烷的可用压敏粘合剂的实例包括由Dow Corning制造的标准Bio-PSA系列(7-4400、7-4500和7-4600系列)、胺相容的(封端的)Bio-PSA系列(7-4100、7-4200和7-4300系列)和Soft Skin Adhesives系列(7-9800)和Bio-PSA Hot Melt Adhesive。优选的包含聚硅氧烷的压敏粘合剂为庚烷溶剂化的压敏粘合剂，包括BIO-PSA 7-4201、BIO-PSA 7-4301。包含可市购之聚丙烯酸酯的可用压敏粘合剂为来自Henkel的Duro387 2051。

在本发明的含义内，术语“沉积物(deposit)”指在聚合物基质(例如基于聚合物的压敏粘合剂)中可辨别的(例如目视可辨别的)区域。这样的沉积物为例如微滴(droplet)。目视可辨别的沉积物可通过使用显微镜鉴定。

在本发明的含义内，术语“皮肤接触层”指在施用期间TTS与患者皮肤直接接触的部分，且位于在含有丁丙诺啡的基质层之上的含有丁丙诺啡的自粘层结构中。皮肤接触层、含有丁丙诺啡的基质层和含有丁丙诺啡的自粘层结构的尺寸共延(co-extensive)并且对应于释放面积。

在本发明的含义内，参数“平均累积皮肤渗透速率”以μg/cm²-hr提供并在释放的总时间(例如168小时)从通过在Franz扩散池进行的体外实验所测量的累积释放计算，用对应于所述释放的总时间的小时数(例如168小时)除μg/cm²的所述累积释放。

在本发明的含义内，参数“平均非累积皮肤渗透速率”以μg/cm²-hr提供并从通过在Franz扩散池中所测量之某采样间隔的非累积释放计算，用所述采样间隔的小时数除μg/cm²的所述非累积释放。

在本发明的含义内，参数“累积释放”以μg/cm²提供，且涉及在释放的总时间(例如168小时)中释放的总量，如在Franz扩散池中所测量的。值为至少3次实验的平均值。

在本发明的含义内，参数“非累积释放”以μg/cm²提供，且涉及在释放的总时间中在某些经过时间的采样间隔中释放的量，例如16小时的释放对应于在168小时释放的总时间中从第8小时至第16小时的释放的8小时采样间隔，如在Franz扩散池中所测量的。值为至少3次实验的平均值。

在本发明的含义内，参数“平均释放速率”指在施用时间(例如7天)中的平均释放速率(μg/hr)，通过其活性剂经由人皮肤渗透进入血液系统，且基于在临床研究中于所述施用时间中获得的AUC。

在本发明的含义内，参数“标称平均释放速率”指通过与商业参考产品相比确定的指定平均释放速率，所述施加至对象的皮肤7天，且其平均释放速率是从包装插页(package insert)公开可得的。对应的包含20mg丁丙诺啡的参考TTS 25cm²释放面积的已知标称平均释放速率为20μg/hr。平均释放速率是与TTS的释放面积尺寸成比例的，且可用于通过剂量强度(dosage strength)区别TTS。具有一半尺寸(即12.5cm²释放面积)并包含10mg丁丙诺啡的TTS提供了10μg/hr的已知标称平均释放速率。具有6.25cm²释放面积尺寸并包含5mg丁丙诺啡的TTS提供了5μg/hr的已知标称平均释放速率。因此，可假定具有50cm²释放面积尺寸并包含40mg丁丙诺啡的对应TTS提供40μg/hr的标称平均释放速率，且具有37.5cm²释放面积尺寸并包含30mg丁丙诺啡的对应TTS提供30μg/hr的标称平均释放速率。至少通过将参考TTS的平均AUCt与在相同临床研究中获得的根据本发明之TTS的平均AUCt相比较，根据本发明基于生物等效性考虑来指定标称平均释放速率。

在本发明的含义内，“通过将TTS施加到所述患者皮肤上7天”的含义对应于“通过将TTS施加到所述患者皮肤上约168小时”且指每周一次更换模式或给药方案。同样地，4天对应于约96小时，5天对应于约120小时且6天对应于约144小时。术语“施加到患者皮肤上某时间”具有与“施用某时间”相同的含义。

在本发明的含义内，术语“患者”指已经呈现出表明需要治疗之特定症状或多种症状之临床表现的对象，其被预防性或防御性地治疗病症，或其已经被诊断具有待治疗的病症。

如果没有另外的指明，则“％”指重量％。

在本发明的含义内，术语“活性”、“活性剂”等以及术语“丁丙诺啡”指丁丙诺啡碱或其可药用盐。除非另有指明，否则TTS中丁丙诺啡的量指在施用TTS前丁丙诺啡的量。施用后TTS中丁丙诺啡的量称为残留量。

在本发明的含义内，指明释放面积以及在经皮治疗系统中包含的丁丙诺啡量的值和范围为至少3次测量的平均值。

在本发明的含义内，术语“药物代谢动力学参数”指描述血浆曲线的参数，例如Cmax、AUCt和AUCINF，所述参数在临床研究中例如通过将活性剂TTS(例如丁丙诺啡碱TTS)的单剂量施用至健康人对象而获得。使用算术和几何平均(例如平均Cmax、平均AUCt和平均AUCINF)和另外的统计量(例如各自的标准差和标准误、最小值、最大值以及当排列值列表时的中间值(中值))概括个体对象的药物代谢动力学参数。在本发明上下文中，如果没有另外指明，则药物代谢动力学参数(例如平均Cmax、平均AUCt和平均AUCINF)指几何平均值。不能排除在临床研究中某TTS获得的绝对平均值在研究间以某一程度变化。为允许研究间绝对平均值的比较，可使用参考制剂(reference formulation)(例如商业参考产品或未来任何基于本发明的产品)作为内标(internalstandard)。AUC/释放面积的比较(例如在早期和晚期研究中各参考产品的平均AUCt/释放面积)可用来获得校正因子以考虑研究间的差异。

根据本发明的临床研究指完全符合临床试验国际协调会议(ICH)以及所有可应用的地方性药品临床试验质量管理规范(Good ClinicalPractices，GCP)和规章进行的研究。

在本发明的含义内，术语“健康人对象”指体重范围为55kg至100kg和体重指数(body mass index，BMI)范围为18至29以及生理参数(例如血压等)正常的男性或女性对象。用于本发明目的的健康人对象根据纳入和排除标准选择，其基于并根据ICH的推荐。

在本发明的含义内，术语“对象群体”指至少10个个体健康人对象。

在本发明的含义内，术语“几何平均”指log变换的数据转换回原始标度的平均。

在本发明的含义内，术语“算术平均”指用观察的总数除所有观察值的总和。

在本发明的含义内，参数“AUC”对应于血浆浓度-时间曲线下面积。所述AUC值与吸收进入血液循环中的活性剂总量成比例，因此是生物利用度的量度。

在本发明的含义内，参数“AUCt”以pg.hr/ml提供，并指血浆浓度-时间曲线从第0小时至最后可测量之血浆浓度下的面积，且通过线性梯形法(linear trapezoidal method)计算。

在本发明的含义内，参数“平均AUCt/释放面积”以pg.hr/ml-cm²提供，并从AUCt的几何平均计算，如用所述TTS的释放面积除pg.hr/ml的所述TTS确定。

在本发明的含义内，参数“AUCINF”以pg.hr/ml提供，并指外推至无穷大的血浆浓度-时间曲线下的面积，且使用下面的公式计算：

A U C I N F = A U C t + \frac{C L a s t}{L a m b d a Z}

其中CLast为最后可测量的血浆浓度，且λZ(LambdaZ)为表观终末相速率常数(apparent terminal phase rate constant)。

在本发明的含义内，参数“Cmax”以pg/ml提供，并指观察到的最大活性剂血浆浓度。

在本发明的含义内，参数“tmax”以hr提供，并指达到Cmax值时的时间点。换言之，tmax是观察到最大血浆浓度的时间点。

在本发明的含义内，参数“λZ”以1/hr提供，并指表观终末相速率常数，其中λZ为终末相期间log浓度相对于时间曲线的线性回归的斜率大小。

在本发明的含义内，参数“t1/2Z”以hr提供，并指表观血浆终末相半衰期，且通常作为t1/2Z＝(In2)/λZ来确定。

在本发明的含义内，术语“平均血浆浓度”以pg/ml提供，且为在每个时间点活性剂(例如丁丙诺啡碱)之个体血浆浓度的平均值。

附图简述

图1描绘了实施例1至3和的平均非累积皮肤渗透速率。

图2描绘了经皮治疗系统的平均非累积皮肤渗透速率。根据实施例1至3的所述经皮治疗系统的释放面积为15cm²，而的释放面积为25cm²。实施例1至3的丁丙诺啡碱的量为6.75mg，而的丁丙诺啡碱的量为20mg。

图3描绘了实施例1和的平均血浆浓度。实施例1的释放面积为15cm²，而的释放面积为25cm²。实施例1的丁丙诺啡碱的量为为6.75mg，而的丁丙诺啡碱的量为20mg。

发明详述

TTS结构

根据其中涉及结构的本发明，用于经皮施用丁丙诺啡的TTS包含含有丁丙诺啡的自粘层结构，所述自粘层结构包含：

A)丁丙诺啡不可渗透的背衬层，和

a)聚合物基质

b)丁丙诺啡，以及

c)选自油酸、亚油酸、亚麻酸、乙酰丙酸及其混合物的羧酸，其量足以使所述丁丙诺啡溶解于其中以形成混合物，并且所述羧酸丁丙诺啡混合物在聚合物基质中形成分散的沉积物，以及

C)在所述含有丁丙诺啡的基质层上的皮肤接触层，其包含基于聚合物的压敏粘合剂。

根据本发明的一个方面，用于经皮施用丁丙诺啡碱的TTS包含含有丁丙诺啡碱的自粘层结构，所述自粘层结构包含：

A)丁丙诺啡碱不可渗透的背衬层，和

a)包含聚硅氧烷的基于聚合物的压敏粘合剂，

b)丁丙诺啡碱，以及

c)乙酰丙酸，其量足以使丁丙诺啡碱溶解于其中以形成混合物，并且所述乙酰丙酸丁丙诺啡碱混合物在所述压敏粘合剂中形成分散的沉积物，以及

C)在所述含有丁丙诺啡碱的基质层上的皮肤接触层，其包含基于聚合物的压敏粘合剂，所述压敏粘合剂包含聚丙烯酸酯。

根据本发明的某些实施方案，除连接到其上的含有丁丙诺啡的自粘层结构之外，TTS还包含较大的无活性剂自粘层结构(例如周边粘合剂或覆盖粘合剂)，以用于增强整个经皮治疗系统的粘合特性。所述第二无活性剂自粘层结构的面积提高了TTS的总尺寸，但并未提高释放面积。所述无活性剂自粘层结构还包含背衬层(例如，米黄色的)和基于聚合物的压敏粘合剂的无活性剂压敏粘合层，例如，其包含聚丙烯酸酯、聚异丁烯或聚硅氧烷。无活性剂压敏粘合层优选使用基于聚丙烯酸酯的压敏粘合剂，特别是包含丙烯酸酯-乙酸乙烯酯聚合物的压敏粘合剂，例如，可从Henkel获得的商品名为Duro(例如Duro387 2051)的那些。这样的压敏粘合剂提供在乙酸乙酯和庚烷或仅这些溶剂之一的有机溶液中。这样的压敏粘合剂提供在20分钟至少约20N/25mm和在24分钟至少约25N/25cm和在一周至少约30N/25mm的180°剥离(Peel)，以及至少15N/25mm²、或至少20N/25mm²、或至少22N/25mm²的环形初粘(Loop tack)。

活性剂

根据本发明的TTS含有丁丙诺啡碱或其等摩尔量的可药用盐。可药用盐可选自本领域中已知的那些，例如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、草酸盐、乙酸盐和乳酸盐。根据本发明一个优选的实施方案，所述活性剂是丁丙诺啡碱。

TTS中包含的丁丙诺啡的量可为约1mg至约32mg的丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐不等。根据某些实施方案，根据5种不同的剂量强度，TTS可包含约1mg至约4mg，或约2.5mg，或约3.5mg至约8mg，或约5mg，或约6.5mg至约16mg，或约10mg，或约11.5mg至约24mg，或约15mg或约15mg至约32mg，或约20mg的丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。

含有丁丙诺啡的自粘层结构中包含的丁丙诺啡的量可小于0.8mg/cm²，或者可为约0.2mg/cm²至小于0.8mg/cm²的丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐不等。根据某些实施方案，含有丁丙诺啡的自粘层结构包含小于0.7mg/cm²，或小于0.6mg/cm²，或小于0.55mg/cm²，或小于0.5mg/cm²，或者包含约0.2mg/cm²至约0.7mg/cm²，或约0.2mg/cm²至约0.6mg/cm²，或约0.2mg/cm²至小于0.55mg/cm²，或约0.2mg/cm²至约0.5mg/cm²，或约0.3mg/cm²至约0.5mg/cm²，或约0.4mg/cm²至约0.5mg/cm²，或约0.45mg/cm²的丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。基于含有丁丙诺啡的基质层的初始组合物的干重，含有丁丙诺啡的自粘层结构中包含大于4％，或大于5％，或大于6％，或大于7％，或约5％至约20％，或约6％至约20％，或约7％至约15％，或约7.5％的丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。

聚合物基质/压敏粘合剂

根据本发明，使用聚合物基质来形成包含活性丁丙诺啡的基质。所述聚合物基质包含75％至100％的聚合物。所述聚合物基质可包含75％至100％的一种或更多种聚合物。

根据某些优选的实施方案，所述聚合物基质是压敏粘合剂。这样的基于聚合物的压敏粘合剂可例如包含聚硅氧烷或聚异丁烯。对于本发明，含有丁丙诺啡的基质层优选使用基于聚硅氧烷的压敏粘合剂。不同于其他有机压敏粘合剂，这样的聚硅氧烷粘合剂无需添加剂，例如抗氧化剂、稳定剂、增塑剂、催化剂或其他潜在的可萃取成分。这些压敏粘合剂提供合适的粘性以快速与多种皮肤类型(包括湿皮肤)粘合、合适的粘合和内聚性质、与皮肤持续粘合长达7天、高度的柔韧性、透湿性以及对许多活性和膜基底的相容性。可向它们提供足够的胺抗性，并因此增强在胺存在下的稳定性。这样的压敏粘合剂基于聚合物包树脂(resin-in-polymer)概念，其中通过硅烷醇末端封闭的聚二甲基硅氧烷与二氧化硅树脂的缩合反应来制备聚硅氧烷，这样为了胺稳定性，将剩余的硅烷醇的官能度(functionality)用三甲基甲硅烷氧基基团另外封闭。聚二甲基硅氧烷醇(dimethiconol)内含物有助于粘弹性行为的粘性组分，并影响粘合剂的润湿和覆盖性性质。树脂充当增粘剂和加强剂，并参与弹性组分。聚二甲基硅氧烷醇与树脂之间的正确平衡提供了正确的粘合性质。

根据本发明，包含聚硅氧烷的优选压敏粘合剂的特征在于在25℃下且在60％固体含量庚烷中的溶液粘度为大于约150mPa s，或约200mPas至约700mPa s，特别地约350mPa s至约600mPa s，更优选地约480mPa s至约550mPa s，或最优选地约500mPa s或者作为替代约400mPas至约480mPa s，或最优选地约450mPa s。这些的特征也可在于在30℃、0.01rad/s下的复数粘度(complex viscosity)为小于约1×10⁹泊或约1×10⁵至约9×10⁸泊，或更优选地约1×10⁵至约1×10⁷泊，或最优选地约5×10⁶泊或者作为替代更优选地约2×10⁷至约9×10⁸泊，或最优选地约1×10⁸泊。

用于含有丁丙诺啡的基质层的上述粘合剂还可用于皮肤接触层，并且在此情况下，优选基于聚硅氧烷的压敏粘合剂。聚硅氧烷的粘合强度可足以用于期望的皮肤接触。在本发明的某些实施方案中，向配制物中掺入增塑剂或增粘剂以改善皮肤接触层中压敏粘合剂的粘合特征。在个别情况下，可有利地通过添加少量的增粘剂(例如多萜、松香衍生物或硅油)来改善粘性。在一些优选的实施方案中，所述增粘剂是硅油(例如，360Medical Fluid，其可获自Dow Corning Corporation，Midland，Mich.)。

根据某些另外的实施方案，含有丁丙诺啡的基质层和皮肤接触层中的粘合剂是不同的，并且皮肤接触层中的粘合剂是基于聚丙烯酸酯的压敏粘合剂，特别是基于由丙烯酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯和丙烯酸2-羟乙酯制备的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯聚合物的压敏粘合剂。

在诸如庚烷、乙酸乙酯或其他挥发性硅酮流体的溶剂中提供和使用压敏粘合剂。对于包含聚硅氧烷的压敏粘合剂，优选庚烷，并且固体含量通常为60％至80％。对于包含聚丙烯酸酯的压敏粘合剂，优选乙酸乙酯并且固体含量通常为40％至80％。

包含聚硅氧烷的合适压敏粘合剂可获自DowBIO-PSA标准硅酮粘合剂。优选为BIO-PSA 7 4301和BIO-PSA 7 4201硅酮粘合剂。根据某些实施方案，优选BIO-PSA 7 4301，并且根据某些另外的实施方案，优选BIO-PSA 7 4201。BIO-PSA 4201在25℃且在60％固体含量庚烷中的溶液粘度为450mPa s，并且在30℃、0.01rad/s下的复数粘度为1×10⁸泊。BIO-PSA 4301在25℃且在60％固体含量庚烷中的溶液粘度为500mPa s，并且在30℃、0.01rad/s下的复数粘度为5×10⁶泊。

包含聚丙烯酸酯的合适压敏粘合剂可获自Henkel，商品名为Duro例如，Duro387 2051。这样的压敏粘合剂在乙酸乙酯和庚烷或仅这些溶剂之一的有机溶液中提供。这样的压敏粘合剂提供在20分钟至少约20N/25mm和在24分钟至少约25N/25cm和在一周至少约30N/25mm的180°剥离(Peel)，以及至少15N/25mm²、或至少20N/25mm²、或至少22N/25mm²的环形初粘(Loop tack)。

无活性剂压敏粘合层中的粘合剂可以是包含聚硅氧烷、聚丙烯酸酯和聚异丁烯的压敏粘合剂，并且优选聚丙烯酸酯基压敏粘合剂，特别是基于由丙烯酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯和丙烯酸2-羟乙酯制备的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯聚合物的压敏粘合剂。

根据本发明，除上述成分a)、b)和c)，即上文中所述的聚合物基质、丁丙诺啡和选自油酸、亚油酸、亚麻酸、乙酰丙酸的羧酸之外，TTS中含有丁丙诺啡的基质层还可包含其他多种赋形剂或添加剂，例如来自增溶剂、填充剂、增粘剂、影响角质层屏障性质以提高活性剂渗透性的物质、pH调节剂和防腐剂的组。

影响角质层屏障性质以提高活性剂渗透性的物质是技术人员所已知的，并且借助于渗透研究一定发现(如果需要的话)适用于各自活性剂的所述物质。一些实例为多元醇，例如双丙甘醇、丙二醇和聚乙二醇；油类，例如橄榄油、角鲨烯和羊毛脂；脂肪醚，例如鲸蜡醚和油基醚；脂肪酸酯，例如肉豆蔻酸异丙酯；尿素及尿素衍生物，例如尿囊素(allantoin)；极性溶剂，例如二甲基癸基磷氧化物、甲基辛基亚砜、二甲基月桂胺、十二烷基吡咯烷酮、异山梨醇、二甲基缩丙酮(dimethylacetonide)、二甲基亚砜、癸基甲基亚砜和二甲基甲酰胺；水杨酸；氨基酸；烟酸苄酯；以及较高分子量的脂肪族表面活性剂，例如月桂基硫酸盐。其他物质包括油酸和亚油酸、抗坏血酸、泛醇、丁羟甲苯、生育酚、生育酚乙酸酯、生育酚亚油酸酯、油酸丙酯和棕榈酰异丙酯。根据某些实施方案，其中含有丁丙诺啡的基质层包含a)基于聚合物的压敏粘合剂，b)丁丙诺啡和c)乙酰丙酸或亚麻酸或二者的混合物作为本文中所述的羧酸，本发明的TTS可另外包含油酸和亚油酸作为影响角质层屏障性质以提高活性剂渗透性的物质。

这样之如前段中所述的物质可包含在TTS中，并且可以按重量计约1％至约10％的量存在。然而，在本发明的一个优选的实施方案中，这样的另外物质不是必需的。根据本发明的一个实施方案，TTS不包含前段中所提及的这样的另外物质。

除选自油酸、亚油酸、亚麻酸、乙酰丙酸的羧酸之外，还可通过任选地在经皮组合物中添加提高药物溶解度或抑制药物结晶的物质来改变药物的溶解度，例如聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物和纤维素衍生物。

优选地，将提高粘性的物质与活性剂溶液联合使用。适用于提高活性剂溶液之粘性的物质是例如纤维素衍生物(例如乙基纤维素、羟丙基纤维素)以及高分子量聚丙烯酸和/或其盐和/或其衍生物(例如酯)。

可将填充剂(例如硅胶、二氧化钛和氧化锌)与聚合物联合使用以以期望的方式影响某些物理参数，例如内聚力和粘合强度。

含有丁丙诺啡的自粘层结构

根据本发明的含有丁丙诺啡的自粘层结构含有丁丙诺啡不可渗透的背衬层、在所述背衬层上的含有丁丙诺啡的基质层和在所述含有丁丙诺啡的基质层上的皮肤接触层。在一个优选的实施方案中，含有丁丙诺啡的自粘层结构由这三个元件组成。

含有丁丙诺啡的基质层可以任何干重涂布，但是优选以小于8mg/cm²(小于80g/m²)的干重涂布，但是优选以以下干重涂布：小于7mg/cm²(小于70g/m²)，或多至6mg/cm²(多至60g/m²)，或小于6mg/cm²(小于60g/m²)，或者范围为约3mg/cm²(约30g/m²)至小于8mg/cm²(小于80g/m²)，或约4mg/cm²(约40g/m²)至小于8mg/cm²(小于80g/m²)，或约5mg/cm²(约50g/m²)至约7mg/cm²(约70g/m²)，或约5.5mg/cm²(约55g/m²)至约6.5mg/cm²(约65g/m²)，或者特别地为约6mg/cm²(约60g/m²)。

含有丁丙诺啡的基质层的尺寸提供了释放面积，所述释放面积的范围可为大于4.8cm²至约60cm²。根据某些实施方案，根据5种不同的剂量，释放面积可为大于4.8cm²至约8cm²的范围，或为约5.5cm²；或者为大于9.5cm²至约15cm²的范围，或为约11.25cm²；或者为大于19cm²至约30cm²的范围，或为约22.5cm²；或者为大于28.5cm²至约45cm²的范围；或为约33.75cm²；或者为大于38cm²至约60cm²的范围，或为约45cm²。

皮肤接触层可以以任何干重涂布，但是优选以以下干重涂布：小于6mg/cm²(小于60g/m²)，或小于5mg/cm²(小于50g/m²)，或小于4mg/cm²(小于40g/m²)，或者范围为约1mg/cm²(约10g/m²)至小于6mg/cm²(约60g/m²)，或约1mg/cm²(约10g/m²)至约5mg/cm²(约50g/m²)，或约1mg/cm²(约10g/m²)至约4mg/cm²(约40g/m²)，或约1mg/cm²(约10g/m²)至约3mg/cm²(约30g/m²)，或约1.5mg/cm²(约15g/m²)至约2.5mg/cm²(约25g/m²)，或者特别地为约2mg/cm²(约20g/m²)。

优选地，含有丁丙诺啡的自粘层结构含有丁丙诺啡碱，但是可包含等摩尔量的可药用盐。根据本发明，含有丁丙诺啡的自粘层结构中优选包含基于含有丁丙诺啡的基质层结构的初始组合物的干重的大于4％，或大于5％，或大于6％，或大于7％，或约5％至约20％，或约6％至约20％，或约7％至约15％丁丙诺啡碱或等摩尔量可药用盐。在一个具体的实施方案中，含有丁丙诺啡的自粘层结构中包含约7.5％丁丙诺啡碱。

特别地，含有丁丙诺啡的自粘层结构包含小于0.8mg/cm²，或小于0.7mg/cm²，或小于0.6mg/cm²，或小于0.55mg/cm²，或小于0.5mg/cm²或约0.2mg/cm²至小于0.8mg/cm²，或约0.2mg/cm²至约0.7mg/cm²，或约0.2mg/cm²至约0.6mg/cm²，或约0.2mg/cm²至小于0.55mg/cm²，或约0.2mg/cm²至约0.5mg/cm²，或约0.3mg/cm²至约0.5mg/cm²，或约0.4mg/cm²至约0.5mg/cm²丁丙诺啡碱，或者包含约0.45mg/cm²丁丙诺啡碱。TTS还可包含等摩尔量的可药用盐。

为了提供期望的丁丙诺啡递送速率，存在羧酸。所述羧酸可选自油酸、亚油酸、亚麻酸、乙酰丙酸及其混合物，其中优选乙酰丙酸。丁丙诺啡与所述羧酸(例如乙酰丙酸)混合(例如溶解在其中)，并且该混合物(例如溶液)以小沉积物的形式(例如微滴)分散于基质层中。丁丙诺啡随其已知的物理化学特性(即其不良的溶解度、其相当高的216℃熔点及其高分子量)而容易趋向于结晶。由于这个原因，使用具有至少一个酸性基团的增溶剂以防止丁丙诺啡在药物形式储藏期间结晶。丁丙诺啡和乙酰丙酸在聚硅氧烷中具有相当低的溶解度。结果，可在乙酰丙酸中使丁丙诺啡增溶并可能将该混合物以小沉积物形式分散在基质层中，所述基质层在本文所述的聚硅氧烷的基础上制备。

乙酰丙酸微溶于粘合剂的有机溶剂中。因此，丁丙诺啡和乙酰丙酸的液体混合物可分散在粘合剂的溶液中，其中在将溶剂移除后分散体得以保留。在这种基质层中，丁丙诺啡的溶解度实质上仅取决于于乙酰丙酸的量。

丁丙诺啡(例如丁丙诺啡碱)和羧酸(例如乙酰丙酸)的分散混合物的量可多达按重量计约40％，其优选不超过按重量计约25％或约20％且范围为约15％至约25％，或约15％至约20％，或约17％至约20％。沉积物(例如微滴)自身的尺寸(直径)优选应当不超过约150μm、或范围为约1至约150μm、优选约1至约50μm、或约5至约50μm、或约1至约25μm或约5至约25μm。此外，优选的尺寸取决于基质层的厚度。

由于羧酸(例如乙酰丙酸)同样可通过皮肤而被吸收，因此在TTS中的量随着施用时间的流逝而变少，从而导致丁丙诺啡的溶解度降低。结果，因消耗而引起的丁丙诺啡热力学活性的降低通过丁丙诺啡/乙酰丙酸沉积物中的药物溶解度降低而得以补偿。

根据本发明，含有丁丙诺啡的自粘层结构包含基于含有丁丙诺啡的基质层的初始组合物之干重的大于4％，或大于5％，或大于6％，或大于7％，或大于8％，或9％或更多，或大于9％，或约5％至约20％，或约6％至约20％，或约7％至约15％，或约8％至约15％，或约9％至约15％羧酸，或约9％，或约10％羧酸(例如，乙酰丙酸)。在一个具体的实施方案中，含有丁丙诺啡的自粘层结构包含基于含有丁丙诺啡的基质层的初始组合物之干重的约5％至约20％乙酰丙酸，或约6％至约20％，或约7％至约15％，或约8％至约15％，或约9％至约15％乙酰丙酸，或约9％，或约10％乙酰丙酸。根据一个具体的实施方案，含有丁丙诺啡的自粘层结构包含基于包含相同％-量的乙酰丙酸和丁丙诺啡碱或等摩尔量的可药用盐。根据另一个具体的实施方案，含有丁丙诺啡的自粘层结构包含比其包含的乙酰丙酸的％-量小的％-量的丁丙诺啡碱或等摩尔量可药用盐。

根据一个具体的实施方案，含有丁丙诺啡的自粘层结构包含基于含有丁丙诺啡的基质层的初始组合物之干重的约5％至约20％丁丙诺啡碱和约5％至约20％乙酰丙酸，或基于含有丁丙诺啡的基质层的初始组合物之干重的约7％至约15％丁丙诺啡碱和约9％至约15％乙酰丙酸。

根据某个实施方案，含有丁丙诺啡的基质层以以下干重涂布：约5mg/cm²(约50g/m²)至约7mg/cm²(约70g/m²)，或约5.5mg/cm²(约55g/m²)至约6.5mg/cm²(约65g/m²)，或者是约6mg/cm²(约60g/m²)，并且含有丁丙诺啡的自粘层结构包含基于含有丁丙诺啡的基质层的初始组合物之干重的约6％至约20％，或约7％至约15％，或约7.5％丁丙诺啡碱和约7％至约15％，或约8％至约15％，或约9％乙酰丙酸。在一个具体的实施方案中，含有丁丙诺啡的基质层以约6mg/cm²的干重涂布，并且含有丁丙诺啡的自粘层结构包含基于含有丁丙诺啡的基质层的初始组合物之干重的约7.5％丁丙诺啡碱和约9％乙酰丙酸。

根据某个另外的实施方案，含有丁丙诺啡的基质层以以下干重涂布：约5mg/cm²(约50g/m²)至约7mg/cm²(约70g/m²)，或约5.5mg/cm²(约55g/m²)至约6.5mg/cm²(约65g/m²)，或者是约6mg/cm²(约60g/m²)，并且含有丁丙诺啡的自粘层结构包含基于含有丁丙诺啡的基质层的初始组合物之干重的约6％至约20％，或约7％至约15％，或约7.5％丁丙诺啡碱和约8％至约15％，或约9％至约15％，或约10％乙酰丙酸。在一个具体的实施方案中，含有丁丙诺啡的基质层以约6mg/cm²的干重涂布，并且含有丁丙诺啡的自粘层结构包含基于含有丁丙诺啡的基质层的初始组合物之干重的约7.5％丁丙诺啡碱和约10％乙酰丙酸。

根据本发明的某个实施方案，含有丁丙诺啡的基质层中的聚合物基质是包含聚硅氧烷或聚异丁烯的基于聚合物的压敏粘合剂。根据一个具体的实施方案，含有丁丙诺啡的基质层中的粘合剂是包含聚硅氧烷的胺抗性压敏粘合剂，其中聚硅氧烷是硅烷醇末端封闭的聚二甲基硅氧烷与二氧化硅树脂之缩合反应的产物且剩余的硅烷醇的官能度被三甲基甲硅烷氧基基团封闭，并且特征在于在25℃下和在60％固体含量的庚烷中的溶液粘度为约500mPa s或约450mPa s，此外，含有丁丙诺啡的基质层以约6mg/cm²的干重涂布并且含有丁丙诺啡的自粘层结构包含基于含有丁丙诺啡的基质层的初始组合物之干重的约7.5％丁丙诺啡碱和约9％或约10％乙酰丙酸。含有丁丙诺啡的基质层和皮肤接触层可包含相同或不同的压敏粘合剂。

根据本发明的某个实施方案，含有丁丙诺啡的基质层中的粘合剂和皮肤接触层中的粘合剂是不同的，并且皮肤接触层中的粘合剂是包含聚丙烯酸酯的压敏粘合剂。根据一个具体的实施方案，皮肤接触层中的粘合剂是包含聚丙烯酸酯的压敏粘合剂，而含有丁丙诺啡的基质层中的粘合剂是包含聚硅氧烷的基于聚合物的压敏粘合剂并且以约6mg/cm²的干重涂布同时含有丁丙诺啡的自粘层结构优选包含基于含有丁丙诺啡的基质层的初始组合物之干重的约7.5％丁丙诺啡碱和约9％或约10％乙酰丙酸。

根据某些实施方案，TTS包含约1mg至约32mg的丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。考虑到5种不同的提高剂量强度，TTS在特定情况下优选包含：

a)约1mg至约4mg，优选约1mg至约3.5mg，更优选约1mg至约3mg，或2.5mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，或者

b)约3.5mg至约8mg，优选约3.5mg至约7mg，更优选约3.5mg至约6mg，或约5mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，或者

c)约6.5mg至约16mg，优选约6.5mg至约14mg，更优选约6.5mg至约12mg，或约10mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，或者

d)约11.5mg至约24mg，优选约11.5mg至约21mg，更优选约12.5mg至约18mg，或约15mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，或者

e)约15mg至约32mg，优选约15mg至约28mg，更优选约18.5mg至约24mg，或约20mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。

相应地，释放面积的范围为大于4.8cm²至约60cm²并且相对于5种特定的优选剂量强度a)至e)

a)范围为大于4.8cm²至约8cm²，优选约5cm²至约7cm²，更优选约5cm²至约6cm²，或为约5.5cm²，或者

b)范围为大于9.5cm²至约15cm²，优选约10cm²至约13cm²，更优选约10cm²至约12cm²，或为约11.25cm²，或者

c)范围为约19cm²至约30cm²，优选约20cm²至约26cm²，更优选约20cm²至约24cm²，或为约22.5cm²，或者

d)范围为约28.5cm²至约45cm²，优选约30cm²至约39cm²，更优选约30cm²至约36cm²，或为约33.75cm²，或者

e)范围为约38cm²至约60cm²，优选约40cm²至约52cm²，更优选约40cm²至约48cm²，或为约45cm²。

在这些实施方案中，含有丁丙诺啡的基质层优选包含含有聚硅氧烷的压敏粘合剂并且以约6mg/cm²的干重涂布，皮肤接触层优选包含含有聚丙烯酸酯的压敏粘合剂并且含有丁丙诺啡的自粘层结构优选包含基于含有丁丙诺啡的基质层的初始组合物之干重的约7.5％丁丙诺啡碱。

根据某些优选的实施方案，TTS包含相对于5种剂量强度a)至e)之以下量的丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐并且提供了以下相应释放面积范围：

a)

b)

c)

d)

e)

经皮治疗系统的组

为了治疗疼痛，患者需要被滴定个体剂量的丁丙诺啡以充分控制疼痛。根据本发明，提供了5种不同的剂量强度以满足个体需要。

根据一个方面，本发明涉及根据本发明的选自以下的2种(第一和第二，或第二和第三，或第三和第四，或第四和第五TTS，或5种不同剂量强度中两种的任意其他组合)、3种(第一至第三，或第二至第四或第三至第五TTS，或5种不同剂量强度中三种的任意其他组合)、4种(第一至第四或第二至第五TTS，或5种不同剂量强度中四种的任意其他组合)或5种(第一至第五TTS)不同经皮治疗系统的组以用于经皮施用丁丙诺啡7天：

第一经皮治疗系统，其提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为大于4.8cm²至约8cm²的释放面积；以及

第二经皮治疗系统，其提供范围为大于9.5cm²至约15cm²的释放面积；以及

第三经皮治疗系统，其提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为大于19cm²至约30cm²的释放面积；以及

第四经皮治疗系统，其提供范围为大于28.5cm²至约45cm²的释放面积；以及

第五经皮治疗系统，其提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为大于38cm²至约60cm²的释放面积，其中这5种不同的经皮治疗系统从第一至第五经皮治疗系统具有提高的释放面积。

根据本发明的某个实施方案，前段中所述的不同经皮治疗系统的组包含：

第一经皮治疗系统，其包含范围为约1mg至约4mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为大于4.8cm²至约8cm²的释放面积；

第二经皮治疗系统，其包含范围为约3.5mg至约8mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为大于9.5cm²至约15cm²的释放面积；以及

第三经皮治疗系统，其包含范围为约6.5mg至约16mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为大于19cm²至约30cm²的释放面积；以及

第四经皮治疗系统，其包含范围为约11.5mg至约24mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为大于28.5cm²至约45cm²的释放面积；以及

第五经皮治疗系统，其包含范围为约15mg至约32mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为大于38cm²至约60cm²的释放面积，其中这5种不同的经皮治疗系统从第一至第五经皮治疗系统具有提高的释放面积和提高的丁丙诺啡量。

第一经皮治疗系统，其提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约5cm²至约7cm²的释放面积；以及

第二经皮治疗系统，其提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约10cm²至约13cm²的释放面积；以及

第三经皮治疗系统，其提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约20cm²至约26cm²的释放面积；以及

第四经皮治疗系统，其提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约30cm²至约39cm²的释放面积；以及

第五经皮治疗系统，其提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约40cm²至约52cm²的释放面积，其中这5种不同的经皮治疗系统从第一至第五经皮治疗系统具有提高的释放面积。

第一经皮治疗系统，其包含范围为约1mg至约3.5mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约5cm²至约7cm²的释放面积；

第二经皮治疗系统，其包含范围为约3.5mg至约7mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为大于约10cm²至约13cm²的释放面积；以及

第三经皮治疗系统，其包含范围为约6.5mg至约14mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约20cm²至约26cm²的释放面积；以及

第四经皮治疗系统，其包含范围为约11.5mg至约21mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约30cm²至约39cm²的释放面积；以及

第五经皮治疗系统，其包含范围为约15mg至约28mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约40cm²至约52cm²的释放面积，其中这5种不同的经皮治疗系统从第一至第五经皮治疗系统具有提高的释放面积和提高的丁丙诺啡量。

根据本发明的某个实施方案，不同经皮治疗系统的组包含：

第一经皮治疗系统，其提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约5cm²至约6cm²的释放面积；以及

第二经皮治疗系统，其提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约10cm²至约12cm²的释放面积；以及

第三经皮治疗系统，其提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约20cm²至约24cm²的释放面积；以及

第四经皮治疗系统，其提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约30cm²至约36cm²的释放面积；以及

第五经皮治疗系统，其提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约40cm²至约48cm²的释放面积，其中这5种不同的经皮治疗系统从第一至第五经皮治疗系统具有提高的释放面积。

根据本发明的某个实施方案，不同经皮治疗系统的组包含：

第一经皮治疗系统，其包含范围为约1mg至约3mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约5cm²至约6cm²的释放面积；

第二经皮治疗系统，其包含范围为约3.5mg至约6mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为大于约10cm²至约12cm²的释放面积；以及

第三经皮治疗系统，其包含范围为约6.5mg至约12mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约20cm²至约24cm²的释放面积；以及

第四经皮治疗系统，其包含范围为约12.5mg至约18mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约30cm²至约36cm²的释放面积；以及

第五经皮治疗系统，其包含范围为约18.5mg至约24mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约40cm²至约48cm²的释放面积，其中这5种不同的经皮治疗系统从第一至第五经皮治疗系统具有提高的释放面积和提高的丁丙诺啡量。

根据本发明，前面段落中所述的组从第一至第五经皮治疗系统提供提高的丁丙诺啡碱量或其等摩尔量可药用盐，并且提供提高的所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供释放面积。

根据一个方面，本发明涉及前面段落中所述的组，其用于治疗疼痛的方法。

治疗方法

根据本发明，通过施加上文所详细描述的用于经皮施用丁丙诺啡的经皮治疗系统来治疗疼痛的方法特别地包括将TTS施加到患者皮肤上约7天(相当于约168小时)，参考一周一次更换模式或给药方案。基于根据本发明的另一些方法，TTS可施加超过4天(相当于超过96小时)，或约5天(相当于约120天)和约6天(相当于约144小时)。优选施加约168小时。

根据一个方面，本发明涉及在患者中治疗疼痛的方法，其中用适当选自以下之组的TTS来治疗所述患者：2种(第一和第二，或第二和第三，或第三和第四，或第四和第五TTS，或5种不同剂量强度中两种的任意其他组合)、3种(第一至第三，或第二至第四或第三至第五TTS，或5种不同剂量强度中三种的任意其他组合)、4种(第一至第四或第二至第五TTS，或5种不同剂量强度中四种的任意其他组合)或5种(第一至第五TTS)不同的经皮治疗系统，所述不同的经皮治疗系统对应于不同的剂量强度和相应的不同标称平均释放速率和/或在约168小时施用中的平均释放速率，其中：

第一经皮治疗系统包含范围为约1mg至约4mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为大于4.8cm²至约8cm²的释放面积，并且在约168小时的施用中提供至少约2μg/hr，或约2.5μg/hr至约7.5μg/hr或约4μg/hr至约6μg/hr的平均丁丙诺啡释放速率，和/或提供约5μg/hr的标称平均丁丙诺啡释放速率；并且

第二经皮治疗系统包含范围为约3.5mg至约8mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为大于9.5cm²至约15cm²的释放面积，并且在约168小时的施用中提供至少约6μg/hr，或约8μg/hr至约12μg/hr或约9μg/hr至约11μg/hr的平均丁丙诺啡释放速率，和/或提供约10μg/hr的标称平均丁丙诺啡释放速率；并且

第三经皮治疗系统包含范围为约6.5mg至约16mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为大于19cm²至约30cm²的释放面积，并且在约168小时的施用中提供至少约11μg/hr，或约15μg/hr至约25μg/hr或约17μg/hr至约22μg/hr的平均丁丙诺啡释放速率，和/或提供约20μg/hr的标称平均丁丙诺啡释放速率；并且

第四经皮治疗系统包含范围为约11.5mg至约24mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为大于28.5cm²至约45cm²的释放面积，并且在约168小时的施用中提供至少约21μg/hr，或约26μg/hr至约35μg/hr或约27μg/hr至约32μg/hr的平均丁丙诺啡释放速率，和/或提供约30μg/hr的标称平均丁丙诺啡释放速率；并且

第五经皮治疗系统包含范围为约15mg至约32mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为大于38cm²至约60cm²的释放面积，并且在约168小时的施用中提供至少约31μg/hr，或约36μg/hr至约45μg/hr或约38μg/hr至约42μg/hr的平均丁丙诺啡释放速率，和/或提供约40μg/hr的标称平均丁丙诺啡释放速率。

本发明还涉及根据前面段落来治疗疼痛的方法，其中5种不同经皮治疗系统的组包含：

第一经皮治疗系统，其包含范围为约1mg至约3.5mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约5cm²至约7cm²的释放面积，并且在约168小时的施用中提供至少约2μg/hr，或约2.5μg/hr至约7.5μg/hr或约4μg/hr至约6μg/hr的平均丁丙诺啡释放速率，和/或提供约5μg/hr的标称平均丁丙诺啡释放速率；以及

第二经皮治疗系统，其包含范围为约3.5mg至约7mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约10cm²至约13cm²的释放面积，并且在约168小时的施用中提供至少约6μg/hr，或约8μg/hr至约12μg/hr或约9μg/hr至约11μg/hr的平均丁丙诺啡释放速率，和/或提供约10μg/hr的标称平均丁丙诺啡释放速率；以及

第三经皮治疗系统，其包含范围为约6.5mg至约14mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约20cm²至约26cm²的释放面积，并且在约168小时的施用中提供至少约11μg/hr，或约15μg/hr至约25μg/hr或约17μg/hr至约22μg/hr的平均丁丙诺啡释放速率，和/或提供约20μg/hr的标称平均丁丙诺啡释放速率；以及

第四经皮治疗系统，其包含范围为约11.5mg至约21mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约30cm²至约39cm²的释放面积，并且在约168小时的施用中提供至少约21μg/hr，或约26μg/hr至约35μg/hr或约27μg/hr至约32μg/hr的平均丁丙诺啡释放速率，和/或提供约30μg/hr的标称平均丁丙诺啡释放速率；以及

第五经皮治疗系统，其包含范围为约15mg至约28mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约40cm²至约52cm²的释放面积，并且在约168小时的施用中提供至少约31μg/hr，或约36μg/hr至约45μg/hr或约38μg/hr至约42μg/hr的平均丁丙诺啡释放速率，和/或提供约40μg/hr的标称平均丁丙诺啡释放速率。

本发明还涉及根据前面段落的治疗方法，其中5种不同经皮治疗系统的组包含：

第一经皮治疗系统，其包含范围为约1mg至约3mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约5cm²至约6cm²的释放面积，并且在约168小时的施用中提供至少约2μg/hr，或约2.5μg/hr至约7.5μg/hr或约4μg/hr至约6μg/hr的平均丁丙诺啡释放速率，和/或提供约5μg/hr的标称平均丁丙诺啡释放速率；以及

第二经皮治疗系统，其包含范围为约3.5mg至约6mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约10cm²至约12cm²的释放面积，并且在约168小时的施用中提供至少约6μg/hr，或约8μg/hr至约12μg/hr或约9μg/hr至约11μg/hr的平均丁丙诺啡释放速率，和/或提供约10μg/hr的标称平均丁丙诺啡释放速率；以及

第三经皮治疗系统，其包含范围为约6.5mg至约12mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约20cm²至约24cm²的释放面积，并且在约168小时的施用中提供至少约11μg/hr，或约15μg/hr至约25μg/hr或约17μg/hr至约22μg/hr的平均丁丙诺啡释放速率，和/或提供约20μg/hr的标称平均丁丙诺啡释放速率；以及

第四经皮治疗系统，其包含范围为约12.5mg至约18mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约30cm²至约36cm²的释放面积，并且在约168小时的施用中提供至少约21μg/hr，或约26μg/hr至约35μg/hr或约27μg/hr至约32μg/hr的平均丁丙诺啡释放速率，和/或提供约30μg/hr的标称平均丁丙诺啡释放速率；以及

第五经皮治疗系统，其包含范围为约18.5mg至约24mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约40cm²至约48cm²的释放面积，并且在约168小时的施用中提供至少约31μg/hr，或约36μg/hr至约45μg/hr或约38μg/hr至约42μg/hr的平均丁丙诺啡释放速率，和/或提供约40μg/hr的标称平均丁丙诺啡释放速率。

本发明还涉及通过将用于经皮施用丁丙诺啡的含有丁丙诺啡的经皮治疗系统施加到患者皮肤上7天来治疗疼痛的方法，其中所述经皮治疗系统选自：

第一经皮治疗系统，其包含范围为约1mg至约4mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为大于4.8cm²至约8cm²的释放面积，并且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供约5μg/hr的标称平均释放速率和/或提供大于7,000pg.hr/ml，优选大于8,000pg.hr/ml，或大于7,000pg.hr/ml至约16,000pg.hr/ml，或大于8,000pg.hr/ml至约16,000pg.hr/ml的平均AUCt；以及

第二经皮治疗系统，其包含范围为约3.5mg至约8mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为大于9.5cm²至约15cm²的释放面积，并且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供约10μg/hr的标称平均释放速率和/或提供大于14,000pg.hr/ml，优选大于16,000pg.hr/ml，或大于14,000pg.hr/ml至约32,000pg.hr/ml，或大于16,000pg.hr/ml至约32,000pg.hr/ml的平均AUCt；以及

第三经皮治疗系统，其包含范围为约6.5mg至约16mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为大于19cm²至约30cm²的释放面积，并且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供约20μg/hr的标称平均释放速率和/或提供大于28,000pg.hr/ml，优选大于32,000pg.hr/ml，或大于28,000pg.hr/ml至约64,000pg.hr/ml，或大于32,000pg.hr/ml至约64,000pg.hr/ml的平均AUCt；以及

第四经皮治疗系统，其包含范围为约11.5mg至约24mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为大于28.5cm²至约45cm²的释放面积，并且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供约30μg/hr的标称平均释放速率和/或提供大于42,000pg.hr/ml，优选大于48,000pg.hr/ml，或大于42,000pg.hr/ml至约96,000pg.hr/ml，或大于48,000pg.hr/ml至约96,000pg.hr/ml的平均AUCt；以及

第五经皮治疗系统，其包含范围为约15mg至约32mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为大于38cm²至约60cm²的释放面积，并且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供约40μg/hr的标称平均释放速率和/或提供大于62,000pg.hr/ml，优选大于64,000pg.hr/ml，或大于62,000pg.hr/ml至约128,000pg.hr/ml，或大于64,000pg.hr/ml至约128,000pg.hr/ml的平均AUCt。

第一经皮治疗系统，其包含范围为约1mg至约3.5mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约5cm²至约7cm²的释放面积，并且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供约5μg/hr的标称平均释放速率和/或提供大于7,000pg.hr/ml，优选大于8,000pg.hr/ml，或大于7,000pg.hr/ml至约16,000pg.hr/ml，或大于8,000pg.hr/ml至约16,000pg.hr/ml的平均AUCt；以及

第二经皮治疗系统，其包含范围为约3.5mg至约7mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约10cm²至约13cm²的释放面积，并且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供约10μg/hr的标称平均释放速率和/或提供大于14,000pg.hr/ml，优选大于16,000pg.hr/ml，或大于14,000pg.hr/ml至约32,000pg.hr/ml，或大于16,000Pg.hr/ml至约32,000pg.hr/ml的平均AUCt；以及

第三经皮治疗系统，其包含范围为约6.5mg至约14mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约20cm²至约26cm²的释放面积，并且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供约20μg/hr的标称平均释放速率和/或提供大于28,000pg.hr/ml，优选大于32,000pg.hr/ml，或大于28,000pg.hr/ml至约64,000pg.hr/ml，或大于32,000pg.hr/ml至约64,000pg.hr/ml的平均AUCt；以及

第四经皮治疗系统，其包含范围为约11.5mg至约21mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约30cm²至约39cm²的释放面积，并且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供约30μg/hr的标称平均释放速率和/或提供大于42,000pg.hr/ml，优选大于48,000pg.hr/ml，或大于42,000pg.hr/ml至约96,000pg.hr/ml，或大于48,000pg.hr/ml至约96,000pg.hr/ml的平均AUCt；以及

第五经皮治疗系统，其包含范围为约15mg至约28mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约40cm²至约52cm²的释放面积，并且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供约40μg/hr的标称平均释放速率和/或提供大于62,000pg.hr/ml，优选大于64,000pg.hr/ml，或大于62,000pg.hr/ml至约128,000pg.hr/ml，或大于64,000pg.hr/ml至约128,000pg.hr/ml的平均AUCt。

第一经皮治疗系统，其包含范围为约1mg至约3mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约5cm²至约6cm²的释放面积，并且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供约5μg/hr的标称平均丁丙诺啡释放速率和/或提供大于7,000pg.hr/ml，优选大于8,000pg.hr/ml，或大于7,000pg.hr/ml至约16,000pg.hr/ml，或大于8,000pg.hr/ml至约16,000pg.hr/ml的平均AUCt；以及

第二经皮治疗系统，其包含范围为约3.5mg至约6mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约10cm²至约12cm²的释放面积，并且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供约10μg/hr的标称平均丁丙诺啡释放速率和/或提供大于14,000pg.hr/ml，优选大于16,000pg.hr/ml，或大于14,000pg.hr/ml至约32,000pg.hr/ml，或大于16,000pg.hr/ml至约32,000pg.hr/ml的平均AUCt；以及

第三经皮治疗系统，其包含范围为约6.5mg至约12mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约20cm²至约24cm²的释放面积，并且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供约20μg/hr的标称平均丁丙诺啡释放速率和/或提供大于28,000pg.hr/ml，优选大于32,000pg.hr/ml，或大于28,000pg.hr/ml至约64,000pg.hr/ml，或大于32,000pg.hr/ml至约64,000pg.hr/ml的平均AUCt；以及

第四经皮治疗系统，其包含范围为约12.5mg至约18mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约30cm²至约36cm²的释放面积，并且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供约30μg/hr的标称平均丁丙诺啡释放速率和/或提供大于42,000pg.hr/ml，优选大于48,000pg.hr/ml，或大于42,000pg.hr/ml至约96,000pg.hr/ml，或大于48,000pg.hr/ml至约96,000pg.hr/ml的平均AUCt；以及

第五经皮治疗系统，其包含范围为约18.5mg至约24mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约40cm²至约48cm²的释放面积，并且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供约40μg/hr的标称平均丁丙诺啡释放速率和/或提供大于62,000pg.hr/ml，优选大于64,000pg.hr/ml，或大于62,000pg.hr/ml至约128,000pg.hr/ml，或大于64,000pg.hr/ml至约128,000pg.hr/ml的平均AUCt。

根据一个方面，本发明涉及如前面段落中所述的治疗方法，其中所述经皮治疗系统在向对象群体施用单剂量后提供约72hr至约132hr，优选约78hr至约126hr，或约84hr至约120hr的算术平均tmax。

医疗用途

根据本发明，上文所详细描述的经皮治疗系统用于治疗疼痛的方法，所述方法特别包括将TTS施加到患者皮肤上约7天(相当于约168小时)，所述方法参考一周一次更换模式或给药方案。基于根据本发明的另一些方法，TTS可施加超过4天(相当于超过96小时)，或约5天(相当于约120天)和约6天(相当于约144小时)。优选施加约168小时。

根据一个方面，本发明涉及用于在患者中治疗疼痛的方法中的经皮治疗系统，其中用适当选自以下的组的TTS来治疗所述患者：2种(第一和第二，或第二和第三，或第三和第四，或第四和第五TTS，或5种不同剂量强度中两种的任意其他组合)、3种(第一至第三，或第二至第四或第三至第五TTS)、4种(第一至第四或第二至第五TTS)或5种(第一至第五TTS)不同的经皮治疗系统，所述不同的经皮治疗系统对应于不同的剂量强度和相应的不同标称平均释放速率和/或在约168小时施用中的平均释放速率，其中：

本发明还涉及用于根据前面段落来治疗疼痛的方法中的经皮治疗系统，其中：

第一经皮治疗系统包含范围为约1mg至约3.5mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约5cm²至约7cm²的释放面积，并且在约168小时的施用中提供至少约2μg/hr，或约2.5μg/hr至约7.5μg/hr或约4μg/hr至约6μg/hr的平均丁丙诺啡释放速率，和/或提供约5μg/hr的标称平均丁丙诺啡释放速率；并且

第二经皮治疗系统包含范围为约3.5mg至约7mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约10cm²至约13cm²的释放面积，并且在约168小时的施用中提供至少约6μg/hr，或约8μg/hr至约12μg/hr或约9μg/hr至约11μg/hr的平均丁丙诺啡释放速率，和/或提供约10μg/hr的标称平均丁丙诺啡释放速率；并且

第三经皮治疗系统包含范围为约6.5mg至约14mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约20cm²至约26cm²的释放面积，并且在约168小时的施用中提供至少约11μg/hr，或约15μg/hr至约25μg/hr或约17μg/hr至约22μg/hr的平均丁丙诺啡释放速率，和/或提供约20μg/hr的标称平均丁丙诺啡释放速率；并且

第四经皮治疗系统包含范围为约11.5mg至约21mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约30cm²至约39cm²的释放面积，并且在约168小时的施用中提供至少约21μg/hr，或约26μg/hr至约35μg/hr或约27μg/hr至约32μg/hr的平均丁丙诺啡释放速率，和/或提供约30μg/hr的标称平均丁丙诺啡释放速率；并且

第五经皮治疗系统包含范围为约15mg至约28mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约40cm²至约52cm²的释放面积，并且在约168小时的施用中提供至少约31μg/hr，或约36μg/hr至约45μg/hr或约38μg/hr至约42μg/hr的平均丁丙诺啡释放速率，和/或提供约40μg/hr的标称平均丁丙诺啡释放速率。

第一经皮治疗系统包含范围为约1mg至约3mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约5cm²至约6cm²的释放面积，并且在约168小时的施用中提供至少约2μg/hr，或约2.5μg/hr至约7.5μg/hr或约4μg/hr至约6μg/hr的平均丁丙诺啡释放速率，和/或提供约5μg/hr的标称平均丁丙诺啡释放速率；

第二经皮治疗系统包含范围为约3.5mg至约6mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约10cm²至约12cm²的释放面积，并且在约168小时的施用中提供至少约6μg/hr，或约8μg/hr至约12μg/hr或约9μg/hr至约11μg/hr的平均丁丙诺啡释放速率，和/或提供约10μg/hr的标称平均丁丙诺啡释放速率；并且

第三经皮治疗系统包含范围为约6.5mg至约12mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约20cm²至约24cm²的释放面积，并且在约168小时的施用中提供至少约11μg/hr，或约15μg/hr至约25μg/hr或约17μg/hr至约22μg/hr的平均丁丙诺啡释放速率，和/或提供约20μg/hr的标称平均丁丙诺啡释放速率；并且

第四经皮治疗系统包含范围为约12.5mg至约18mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约30cm²至约36cm²的释放面积，并且在约168小时的施用中提供至少约21μg/hr，或约26μg/hr至约35μg/hr或约27μg/hr至约32μg/hr的平均丁丙诺啡释放速率，和/或提供约30μg/hr的标称平均丁丙诺啡释放速率；并且

第五经皮治疗系统包含范围为约18.5mg至约24mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约40cm²至约48cm²的释放面积，并且在约168小时的施用中提供至少约31μg/hr，或约36μg/hr至约45μg/hr或约38μg/hr至约42μg/hr的平均丁丙诺啡释放速率，和/或提供约40μg/hr的标称平均丁丙诺啡释放速率。

本发明还涉及用于如下在患者中治疗疼痛的方法中的经皮治疗系统：将适当选择的一种含有丁丙诺啡的经皮治疗系统施加到所述患者的皮肤上7天，其中所述TTS选自：

第五经皮治疗系统，其包含范围为约15mg至约28mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约40cm²至约52cm²的释放面积，并且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供约40μg/hr的标称平均释放速率和/或提供大于62,000pg.hr/ml，优选大于64,000pg.hr/ml，或大于62,000pg.hr/ml至约128,000pg.hr/ml，或大于64,000pg.hr/ml至约128,000pg.hr/ml的平均AUCt，所述经皮治疗系统用于在患者中治疗疼痛的方法中：将所述经皮治疗系统中的一种施加到患者皮肤上7天。

第五经皮治疗系统，其包含范围为约18.5mg至约24mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡，并且提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约40cm²至约48cm²的释放面积，并且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供约40μg/hr的标称平均丁丙诺啡释放速率和/或提供大于62,000pg.hr/ml，优选大于64,000pg.hr/ml，或大于62,000pg.hr/ml至约128,000pg.hr/ml，或大于64,000pg.hr/ml至约128,000pg.hr/ml的平均AUCt，所述经皮治疗系统用于在患者中治疗疼痛的方法中：将所述经皮治疗系统中的一种施加到患者皮肤上7天。

本发明还涉及用于根据前面段落来治疗疼痛的方法中的经皮治疗系统，其中所述经皮治疗系统在向对象群体施用单剂量后提供约72hr至约132hr，优选约48hr至约132hr，或优选约60hr至约120hr的算术平均tmax。

释放特征

根据本发明，TTS的特征还在于通过体外实验所确定的皮肤渗透速率，所述体外实验通过用Franz扩散池(例如，9ml Franz扩散池)使用人中厚皮肤(split thickness skin)来进行。可使用来自整容手术的皮肤(女性乳房，出生于1989年)。根据OECD指导方针(采用于2004年4月13日)，使用皮肤切割设备(dermatone)制备800μm厚且具有完整的表皮的皮肤。由于测试延长(168小时)，因此使用800μm的皮肤来代替建议的200μm至400μm的皮肤。所使用的接受介质是含有0.1％叠氮盐的pH5.5磷酸盐缓冲液，因为抗茵剂在32±1℃的温度下使用。面积为1.163cm²的实例制剂由层压材料冲压，且在本实例中每个都针对商业化产品的1.163cm²样品进行测试。测量Franz池中接受介质中的丁丙诺啡浓度。

根据本发明，TTS提供了以下平均累积皮肤渗透速率：在168小时测试期间大于1.1μg/cm²-hr，或大于1.2μg/cm²-hr，或大于1.3μg/cm²-hr，或者在168小时测试期间大于约1.4μg/cm²-hr，或者在168小时测试期间1.5μg/cm²-hr或更大，或者在168小时测试期间约1.2μg/cm²-hr至约4μg/cm²-hr，或约1.3μg/cm²-hr至约4μg/cm²-hr，或约1.4μg/cm²-hr至约4μg/cm²-hr，或约1.5μg/cm²-hr至约2μg/cm²-hr。商业化产品在所述测试中的168小时测试期间提供约1μg/cm²-hr的平均累积皮肤渗透速率。

根据某些实施方案，TTS提供如上提到的在Franz扩散池中所测得的以下累积释放：在168小时时间内大于185μg/cm²，或大于200μg/cm²，或大于220μg/cm²，或者在168小时时间内大于235μg/cm²，或大于250μg/cm²，或者在168小时时间内约200μg/cm²至约400μg/cm²，或者在168小时时间内约220μg/cm²至约350μg/cm²，或者约235μg/cm²至约300μg/cm²，或者约250μg/cm²至约300μg/cm²。商业化产品在所述测试中提供约175μg/cm²的累积释放。从图2中可以看出，使用含有20mg丁丙诺啡碱的25cm² TTS和根据本发明的释放面积为15cm²并含有6.75mg丁丙诺啡碱的TTS实施例1至3测量到相当的皮肤渗透速率。这对应于约40％的尺寸减小和所使用丁丙诺啡碱之量的约66％降低。

根据某些实施方案，TTS提供了如在Franz扩散池中所测得的丁丙诺啡碱的以下非累积皮肤渗透速率：

在第一个8小时中，1μg/cm²至10μg/cm²，

从第8小时至第24小时，10μg/cm²至60μg/cm²，

从第24小时至第32小时，10μg/cm²至60μg/cm²，

从第32小时至第48小时，30μg/cm²至100μg/cm²，

从第48小时至第72小时，40μg/cm²至120μg/cm²，

从第72小时至第144小时，50μg/cm²至150μg/cm²，和

从第144小时至第168小时，10μg/cm²至50μg/cm²。

在第一个8小时中，1μg/cm²至6μg/cm²，

从第8小时至第24小时，15μg/cm²至50μg/cm²，

从第24小时至第32小时，15μg/cm²至50μg/cm²，

从第32小时至第48小时，40μg/cm²至80μg/cm²，

从第48小时至第72小时，50μg/cm²至100μg/cm²，

从第72小时至第144小时，60μg/cm²至120μg/cm²，和

从第144小时至第168小时，15μg/cm²至40μg/cm²。

在第一个8小时中，1μg/cm²至4μg/cm²，

从第8小时至第24小时，20μg/cm²至40μg/cm²，

从第24小时至第32小时，20μg/cm²至40μg/cm²，

从第32小时至第48小时，40μg/cm²至60μg/cm²，

从第48小时至第72小时，50μg/cm²至80μg/cm²，

从第72小时至第144小时，60μg/cm²至100μg/cm²，和

从第144小时至第168小时，15μg/cm²至30μg/cm²。

商业化产品提供了如在Franz扩散池中在相同设定下所测得的丁丙诺啡碱的以下非累积皮肤渗透速率：

在第一个8小时中，3.19μg/cm²，

从第8小时至第24小时，22.40μg/cm²，

从第24小时至第32小时，13.83μg/cm²，

从第32小时至第48小时，26.17μg/cm²，

从第48小时至第72小时，32.43μg/cm²，

从第72小时至第144小时，60.10μg/cm²，和

从第144小时至第168小时，17.17μg/cm²。

制造方法

根据另一个方面，本发明涉及制造用于经皮施用丁丙诺啡的经皮治疗系统的方法，所述方法包括以下步骤：

1.提供含有丁丙诺啡的组合物，所述组合物包含

a)聚合物(例如，聚硅氧烷)

b)丁丙诺啡碱或其可药用盐

c)羧酸(例如，乙酰丙酸)，和

d)溶剂(例如，庚烷和乙醇)

2.将所述含有丁丙诺啡的组合物以提供期望涂层干重的量涂布到膜(例如，聚对苯二甲酸乙二酯膜)上，

3.干燥所述经涂布的含有丁丙诺啡的组合物以提供具有期望涂层干重的含有丁丙诺啡的基质层，

4.将所述含有丁丙诺啡的基质层层压至背衬层(例如来自3M的Scotchpak 1220)，

5.提供含有基于聚合物的压敏粘合剂的粘合剂组合物，

6.将所述粘合剂组合物以提供期望涂层干重的量涂布到膜上，

7.干燥所述经涂布的粘合剂组合物以提供具有期望涂层干重的皮肤接触层，

8.将所述膜从步骤4的含有丁丙诺啡的基质层中移除，并将所述含有丁丙诺啡的基质层层压至步骤7的所述皮肤接触层以提供含有丁丙诺啡的自粘层结构，

9.从含有丁丙诺啡的自粘层结构冲压出具有期望释放面积的单个系统，以及

10.任选地将无活性剂自粘层结构粘合至所述单个系统，所述无活性剂自粘层结构也包含背衬层和无活性剂压敏粘合层，且其大于所述含有丁丙诺啡的自粘层结构的单个系统。

在所述制造方法的步骤1中，优选使用丁丙诺啡碱和乙酰丙酸，将其混悬于乙醇中并随后与庚烷中的聚合物(优选聚硅氧烷)组合以提供含有丁丙诺啡的组合物。

实施例

现将通过参考附随的实施例对本发明进行更充分的描述。然而，应当了解，下面的描述仅是举例说明，且不应当认为以任何方式作为对本发明的限制。

实施例1

在下文的表1a中总结了包含丁丙诺啡的粘合剂溶液的组成，并且在下文的表1b中总结了无活性剂皮肤接触层的组成。

表1a

表1b

在不锈钢容器中，将0.42kg丁丙诺啡混悬于0.56kg乙酰丙酸和0.28kg乙醇中。在搅拌下，添加6.25kg固体含量为按重量计74％的正庚烷中呈溶液形式的聚硅氧烷粘合剂和0.49kg庚烷。搅拌混合物直至丁丙诺啡碱完全溶解，得到8.00kg包含5.25％丁丙诺啡的含有丁丙诺啡的粘合剂溶液，其中固体含量为70％(含有丁丙诺啡碱的粘合剂溶液)。

关于皮肤接触层，使用由丙烯酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯和丙烯酸2-羟乙酯制备的聚丙烯酸酯粘合剂。将3.69kg该粘合剂的固体含量为按重量计50.5％的溶液与1.64kg乙酸乙酯混合，在均化之后得到5.33kg固体含量为35％的无活性剂聚丙烯酸酯溶液(无丁丙诺啡碱的粘合剂溶液)。

使用Erichsen涂布机将含有丁丙诺啡碱的粘合剂溶液涂在粘性聚对苯二甲酸乙二酯膜(例如，来自3M的Scotchpak)上，并通过在约50℃下干燥约10分钟来除去溶剂以提供含有丁丙诺啡的基质层。选择涂层厚度使得溶剂的移除产生含有丁丙诺啡的基质层的60g/m²的涂层重量。这产生该含有丁丙诺啡的基质层中的按重量计7.5％的丁丙诺啡碱和按重量计10％的乙酰丙酸。将经干燥的膜与背衬层(例如来自3M的Scotchpak)层压。

同样地，将无活性剂聚丙烯酸酯粘合剂溶液涂布到经胶粘处理的膜上(在使用系统之前需将后来的保护膜移除)并除去有机溶剂以产生皮肤接触层。在除去溶剂之后，所得到的皮肤接触层的涂层厚度应达到约20g/m²。然后，将经胶粘处理的膜从最早产生的含有丁丙诺啡碱的基质层移除并将含有丁丙诺啡的基质层层压到皮肤接触层上。

然后，从含有丁丙诺啡的自粘层结构冲压单个系统(TTS)。在一些具体的实施方案中，如上文所述的TTS还可提供有进一步的自粘层，其具有更大的表面积、优选具有圆角、包含不含活性成分的压敏粘合剂基质层并且具有优选皮肤色的背衬层。这在当TTS仅基于其物理性质不足以粘合至皮肤时和/或当含有丁丙诺啡的基质层出于避免浪费目的而具有明显角(正方形或矩形)时是有利的。然后将硬膏剂(plaster)冲压出来并密封在初级包装材料的袋中。

实施例2

在下文的表2a中总结了包含丁丙诺啡碱的粘合剂溶液的组成，并且在下文的表2b中总结了无活性剂皮肤接触层的组成。

表2a

表2b

制造过程如针对实施例1所描述的。也对涂层厚度进行选择使得溶剂的移除产生基质层的60g/m²的涂层重量，并由此产生该含有丁丙诺啡碱的基质层中的按重量计7.5％的丁丙诺啡碱和按重量计10％的乙酰丙酸。

实施例3

在下文的表3a中总结了包含丁丙诺啡碱的粘合剂溶液的组成，并且在下文的表3b中总结了无活性剂皮肤接触层的组成。

表3a

表3b

制造过程如针对实施例1所描述的。也对涂层厚度进行选择使得溶剂的移除产生基质层的60g/m²的涂层重量，并由此产生该含有丁丙诺啡碱的基质层中的按重量计7.5％的丁丙诺啡碱和按重量计9％的乙酰丙酸。

实施例4

在实施例4中，根据OECD指导方针(采用于在2004年4月13日)通过体外实验确定实施例1至3和的体外释放以及相应的皮肤渗透速率，所述体外实验用9ml Franz扩散池来进行。使用来自整容手术(女性乳房，出生于1989年)的中厚人皮肤。使用皮肤切割设备制备800μm厚且对所有实施例1至3和商业化产品而言具有完整表皮的皮肤。由实施例1至3冲压具有1.163cm²面积的切模(diecut)，且每个都针对商业化产品的切模进行测试。在32±1℃的温度下，测量在Franz池中接受介质(以0.1％叠氮盐水作为抗茵剂的pH 5.5磷酸盐缓冲液)中的丁丙诺啡浓度。结果示于表4.1至4.5以及图1和图2中。

表4.1

表4.2

表4.3

表4.4

表4.5

实施例5

在实施例5中，在健康成年男性和女性对象中进行药物代谢动力学研究作为2阶段的、随机的、开放标记的、单剂量的、4部分交叉设计药物代谢动力学研究的一部分进行以评价实施例1TTS制剂的药物代谢动力学和等效于现有的商业化制剂(也称为)的潜力。

研究处理如下：

测试处理：实施例1TTS(丁丙诺啡碱的量为6.75mg；释放面积为15cm²)-施加连续7天。

参考处理：20μg/hr(丁丙诺啡碱的量为20mg；释放面积为25cm²)-施加连续7天。

在2阶段研究中，还施用另一些研究处理，但在本文中未进行描述。

每个处理佩戴7天的时间。在研究期间，每个对象的待递送处理的顺序和TTS位置两者都是随机化的。

由于在健康的人对象中进行该研究，因此共施用阿片样物质拮抗剂纳曲酮以减少阿片样物质相关的不良事件。从施加TTS前13小时开始，每12小时施用50mg纳曲酮与100ml水，并且持续下去直至施加TTS后215小时。

对象选择

对象数量

预期有约32个对象将被随机分配到该研究的第1阶段中，其中26个对象以完成该研究的第1阶段为目标。在预处理阶段(即在处理阶段前21天内)筛选足够数量的对象以达到该样本大小。

筛选程序

在处理阶段前21天内(即在研究时期1的第一天前)在进行筛选访视中对所有潜在的对象执行筛选程序。在所述对象签署研究特定知情同意书后进行以下的评价：

●纳入/排除标准

●人口学(性别、出生日期、种族)和体重指数(BMI)

●病史(包括从对象初级护理医师确认适合性)

●身体检查，包含身高、重量和体重指数

●血液学(血红蛋白、红细胞计数、血细胞比容、血小板、白细胞计数和分化(嗜中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞))

●血液化学(钠、钙、钾、碳酸氢盐、氯化物、尿素、肌酸酐、尿酸、白蛋白、总蛋白、碱性磷酸酶、球蛋白、天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、γ谷氨酰转移酶、总胆红素、直接胆红素、葡萄糖、无机磷酸盐、乳酸脱氢酶、甘油三酯和胆固醇)

●尿分析(比重、pH、蛋白质、酮、潜血、葡萄糖；以及如果检测到任何异常，则将进行另外的显微术分析以分析红细胞、白细胞、上皮细胞、细菌、管型(cast)和结晶体)

●尿药物滥用(阿片剂、可卡因代谢物、巴比妥类、苯丙胺类、美沙酮、苯二氮类、苯环利定、甲基苯丙胺、三环抗抑郁药和大麻素类)和酒精测试(尿或呼吸)

●血清学测试(人类免疫缺陷病毒(HIV)、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、丙型肝炎抗体)

●12导联心电图(ECG)

●针对可能生育之女性的血清妊娠测试

●针对绝经后女性的血清FSH

●生命体征(脉搏血氧定量法/氧饱和度(SpO₂)、仰卧呼吸率、仰卧血压、仰卧脉搏率和口腔温度)

●还将记录用药史和伴随用药(concomitant medication)。

纳入标准

将满足以下标准的对象纳入本研究中。

1.提供书面知情同意书。

2.年龄为18至55岁(包括端值)的健康男性或女性对象。

3.性活跃或变得性活跃的女性对象必须愿意在整个研究中使用高效的避孕方法。高效的生育控制方法被定义为当被持续正确使用时引起低失败率(即小于1％/年)的方法，例如绝育、植入剂、注射剂、组合经口避孕药、一些IUD(子宫内装置)或切除输精管的伴侣。

4.包括绝经后达1年的那些的女性对象必须有阴性血清妊娠测试。

5.已经绝经后＞1年并具有升高的血清卵泡刺激素(FSH)或经激素替代疗法(HRT)治疗的女性对象。

6.愿意在整个研究中以及在研究完成后10天与他们的伴侣使用避孕法，并且同意如果他们的伴侣在这段时间内妊娠通知研究者的男性对象。

7.体重范围为55kg至100kg，且BMI≥18并且≤29。

8.通过病史、身体检查、生命体征、实验室测试和ECG确定健康且无显著的异常发现。

9.在整个研究中愿意食用提供的所有食物。

10.对象的初级护理医师在过去的12个月中已确认所述对象的病史中无任何可排除他们参与临床研究的记录。

11.在整个研究期间将戒除剧烈运动。他们将不能开始新的锻炼计划，也不能参加任何异常剧烈的体力活动。

排除标准

以下标准将潜在的对象从本研究中排除。

1.妊娠或哺乳的女性对象。

2.任何药物或酒精滥用史。

3.可能干扰药物吸收、分布、代谢或排泄的任何病症史。

4.在过去30天使用过含有阿片样物质或阿片样拮抗剂的药物。

5.任何经常恶心或呕吐史，无论病因。

6.任何癫痫发作或症状性脑外伤史。

7.在本研究的初始剂量前90天内参加临床药物研究或在本研究期间参加任何其他研究。

8.在进入本研究前4周内有任何重大疾病。

9.有另外的尖端扭转型室性心动过速(Torsades de Pointes)风险因素的历史(例如，心力衰竭、低血钾症、长QT综合征个人或家族史、晕厥、或猝死家族史)。

10.异常心脏状况，包括以下任一种：

●在第一次给药前筛选或报到时，QTc间隔大于450毫秒(msec)。

●与每个研究时期的给药前值相比，QTc提高超过60毫秒。

11.在研究处理的第一次给药前以及在研究期间，在5倍于半衰期使用药物或最少14天内使用处方药物或者在7天内使用非处方制剂(包括维生素、草药和/或矿物补充剂)，无论哪一个更长(除了持续使用HRT和避孕药)。注意：应当排除摄取含有CYP3A4抑制剂(例如孕二烯酮)之经口避孕药的对象，因为这可导致升高的血浆浓度。

12.拒绝完全戒除含有咖啡因或黄嘌呤的饮料直至已经取走最后的研究PK样品。

13.每周酒精摄入对于女性超过14单位/周的当量并且对于男性超过21单位/周的当量。

14.在施用研究药物前48小时内消耗酒精饮料，且拒绝在研究限制的持续时间以及在最后的纳曲酮给药后至少72小时戒除酒精。

15.在施用研究药物的45天内有吸烟史，且在研究期间拒绝戒除吸烟。

16.在施用研究药物前90天内或在研究期间的任何时候捐献过血液或血液制品，除本方案需要之外。

17.尿药物筛选、酒精测试、妊娠测试、HBsAg、丙型肝炎抗体或HIV测试呈阳性结果。

18.已知对丁丙诺啡、纳曲酮或相关化合物或者在产品特性概要(Summary of Product Characteristics)中描述的任何赋形剂或任何禁忌症高度敏感或敏感。

19.对创伤敷料或弹性绷带(elastoplast)有变态反应的临床意义病史。20.在打算施加TTS的位置有纹身或任何皮肤病症、或者有湿疹/皮肤萎缩史的对象。

21.将不允许将打算施加TTS之位置的毛发去除的对象，这样可能阻止TTS的正确放置。

22.拒绝允许通知他们的初级护理医师。

将满足所有纳入标准但不满足任何排除标准的对象随机分配到本研究中。

处理阶段程序

随机化

一旦核实了所有的纳入和排除标准，就完成随机化。在位置上保持的中心随机化列表上(每个位置一张表)确定随机化顺序。

将对象根据处理顺序和皮肤TTS施加位置进行随机化。

有4个可能的TTS施加位置：

●非优势臂的三角肌区

●优势臂的三角肌区

●右上背部

●左上背部。

报到程序

在处理前的每一天(例如第1天或第17天)，对象到研究单位报到。采取以下程序：

●检验同意书与合格性

●尿妊娠测试(仅可能生育的女性对象)

●酒精筛选(通过呼吸测试)以及

●按照筛选访视的尿药物筛选

●盐酸纳曲酮给药

●不良事件

●将记录伴随用药。

在研究的第一天进行一次随机化。

研究程序

处理阶段包含施用单剂量的研究时期。在每个时期中采取以下程序：

●按照筛选的给药前生物化学(空腹)

●施加TTS

●生命体征(仰卧呼吸速率、仰卧血压、仰卧脉搏率)

●SpO₂

●在给药前和在本研究的整个持续时间的预定时间针对每个对象获得用于测量药物浓度的血样；在施加TTS后168小时时移除TTS；在移除TTS之前必须立即进行抽血

●12导联ECG(在每次施加TTS之前、在每个研究时期中在每次施加TTS后72、120和168小时以及在医学研究后进行)

●在整个研究中在特定时间记录口腔温度

●不良事件；在持续基础上在整个研究中记录，同时限制于研究单位且通过公开质疑。任何记录的皮肤反应也将被记录为不良事件。

●伴随用药；在筛选和在整个研究中记录

●TTS位置皮肤评估以及持续时间和观察评估；就在施加后并随后在佩戴TTS的每天的同一时间对TTS佩带持续时间的评估进行评级。就在移除TTS之前进行TTS观察的评估。在移除TTS后30分钟将评估皮肤位置反应。

当在同一时间点安排了一个以上一个程序时，理想地遵循以下程序顺序：

●在安排的给药后采样时间的±5分钟内收集BTDS血液样品。给药前样品必须在研究药物给药之前的那个小时内采集

●生命体征和ECG(在所安排时间的±15分钟内)

●脉搏血氧定量法(在所安排时间的±15分钟内)

●施加位置的皮肤反应评估(在所安排时间的±5分钟内)

●TTS佩带观察的持续时间(在所安排时间的±30分钟内)

●在移除时观察TTS(在所安排时间的-30分钟内)

●食物和流体(开始时间在所安排时间的±30分钟内)。

在整个研究时期中，当对象已施加TTS时，允许他们淋浴(而非沐浴)，但是他们必须戒除清洗或摩擦施加TTS的位置。这些对象还应当戒除淋浴直至TTS施加后的那天。在于施加TTS后168小时抽血之后，在研究时期的第八天移除TTS。

洗出期

在移除一个TTS与施加另一个TTS之间有最少10天的洗出期。

对研究单位的限制

在施用研究药物之前那天的报到直至完成TTS施加程序后192小时的时间将对象限制于研究单位。在研究程序和医学研究之后216、240、264和288小时以及在研究药物后，对象返回该单位。在该单位中限制期间，对象将接受标准化的饮食。

药物代谢动力学测量

在给药前以及施加TTS后2、4、8、12、16、24、36、48、60、72、84、96、108、120、144、168、169、172、176、180、192、216、240、264和288小时获得每个对象的血样以用于药物代谢动力学评估。

对于每个样品，将4ml血液抽至含有K₂EDTA溶液(一种抗凝血剂)的4ml管中。将样品在收集后30分钟内离心。在离心(1500G，4℃，15分钟)后，将血浆通过移液管转移至2个标记的3ml聚丙烯管中，并在收集后1小时内储存在-20℃。

通过液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)使用先前有效的测定来量化分析物的血浆浓度。

对于每个对象，基于丁丙诺啡的血浆浓度计算以下药物代谢动力学参数：

●AUCt(pg.hr/ml)-血浆浓度-时间曲线从第0小时至最后可测量的血浆浓度下的面积，通过线性梯形法计算；

●AUCINF(pg.hr/ml)-指外推至无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积，且使用下面的公式计算：

其中CLast为最后可测量的血浆浓度，且λZ(LambdaZ)为表观终末相速率常数；

●Cmax(pg/ml)-观察到的最大血浆浓度；

●tmax(hr)-达到最大血浆浓度的时间；

●λZ(1/hr)-表观终末相速率常数，其中λZ为终末相期间log浓度对时间曲线的线性回归的斜率大小；

●t1/2Z(hr)-表观血浆终末相半衰期(只要可能)，其中t1/2Z＝(In2)/λZ。

将在定量水平之下的血浆浓度值设定为等于0来进行分析。

使用线性梯形法计算AUC值。在移除BTDS后，如果可能，使用将在终末log-线性期中确定的这些点估计λZ值。由In2与λZ的比值确定t1/2Z。

个体对象停止标准

满足以下一个或更多个停止标准的对象不再继续本研究：

●明显异常的肝功能测试或肌酸酐测试

●O₂饱和度85％或更小

●与每个研究时期的给药前值相比QTc提高超过60毫秒，或QTc大于500毫秒

●严重的不良药物反应

●严重的恶心和呕吐

●在TTS位置的严重反应或局部反应，其必须移除TTS或不再继续注入

●收缩血压(BP)≥180mmHg

●心率(HR)≥140bpm

●其他BP和HR值和从基线的变化，如果与心血管危害相关。

研究限制

按照纳入/排除标准，对象必须愿意在整个研究中食用所供应的所有食物。当对象在研究单位中时菜单是标准化的。每个研究时期的菜单是相同的。然而，每天的菜单不需要是同样的。当在所述单位中时，对象必须仅消耗给予他们的食物。如下将对食物和水进行限制：

●于给药前那天在向研究单位报到后给予对象晚餐和点心以使得在给药之前消耗＞8小时。

●在开始处理前1小时对象接受简单的早餐。在那天中，可自由获取饮用水，除了在生命体征测量或处理开始前的30分钟内之外。在施加TTS后4、10和14小时提供低脂午餐(＜30％脂肪)、晚餐和夜宵(evening snack)。与饮食一起提供去咖啡因的荼或去咖啡因的咖啡的饮料。

●在每天的相同时间提供饮食(如同第一天)。在一天中可自由获取饮用水和去咖啡因的饮料，除了在生命体征测量前的30分钟内之外。

●在已完成所有的研究程序后，早餐任选。

对象必须在施用研究药物的45天内和整个研究期间戒除吸烟。对象必须从第一次施用研究药物前48小时直至最后研究时期的最后纳曲酮给药后72小时戒除酒精。从处理前的报到开始在研究期间不允许含有咖啡因或黄嘌呤的食物或饮料，直至已采集了最后的药物代谢动力学研究样品。

随访期

在对象的最后一次访视/研究药物给药后7至10天内对完成处理期或较早不再继续处理的对象进行随访。

研究完成程序

完成处理阶段的对象执行以下完成/不再继续访视程序：

●如果在研究完成/不再继续的情况下这是接受的最后处理，则对象在移除其最后的TTS后7至10天参加研究后医学访视。

●监测安全性并执行研究后医学程序，包括以下：

○身体检查，包括重量测量

○血液学(同筛选访视)

○血液化学(同筛选访视)

○尿分析(同筛选访视)

○对于可能生育的女性的血清妊娠测试

○12导联ECG

○生命体征(仰卧呼吸速率、仰卧血压、仰卧脉搏率)

○脉搏血氧定量法

○口腔温度

○回顾不良事件

○回顾伴随治疗。

该研究的结果示于下文的图3和表5.1至表5.5中。

表5.1

表5.2

表5.3

表5.4

表5.5

本发明特别地涉及以下另外的项：

1.用于经皮施用丁丙诺啡的经皮治疗系统，其包含含有丁丙诺啡的自粘层结构，所述自粘层结构包含：

A)丁丙诺啡不可渗透的背衬层，和

a)聚合物基质，

b)丁丙诺啡，以及

2.根据项1所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的自粘层结构包含小于0.7mg/cm²的丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。

3.根据项2所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的自粘层结构包含小于0.6mg/cm²的丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。

4.根据项2所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的自粘层结构包含小于0.55mg/cm²的丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。

5.根据项2所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的自粘层结构包含小于0.5mg/cm²的丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。

6.根据项1所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的自粘层结构包含约0.2mg/cm²至小于0.8mg/cm²的丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。

7.根据项6所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的自粘层结构包含约0.2mg/cm²至约0.7mg/cm²的丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。

8.根据项6所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的自粘层结构包含约0.2mg/cm²至约0.6mg/cm²的丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。

9.根据项6所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的自粘层结构包含约0.2mg/cm²至小于0.55mg/cm²的丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。

10.根据项6所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的自粘层结构包含约0.2mg/cm²至约0.5mg/cm²的丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。

11.根据项6所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的自粘层结构包含约0.3mg/cm²至约0.5mg/cm²的丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。

12.根据项6所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的自粘层结构包含约0.4mg/cm²至约0.5mg/cm²的丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。

13.根据项1至12中任一项所述的经皮治疗系统，包含在所述经皮治疗系统中的所述丁丙诺啡的量的范围为：

约1mg至约4mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，或

约3.5mg至约8mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，或

约6.5mg至约16mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，或

约11.5mg至约24mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，或

约15mg至约32mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。

14.根据项13所述的经皮治疗系统，包含在所述经皮治疗系统中的所述丁丙诺啡的量的范围为：

约1mg至约3.5mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，或

约3.5mg至约7mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，或

约6.5mg至约14mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，或

约11.5mg至约21mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，或

约15mg至约28mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。

15.根据项13所述的经皮治疗系统，包含在所述经皮治疗系统中的所述丁丙诺啡的量的范围为：

约1mg至约3mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，或

约3.5mg至约6mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，或

约6.5mg至约12mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，或

约12.5mg至约18mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，或

约18.5mg至约24mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。

16.根据项1至15中任一项所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸提供以下范围的释放面积：

大于4.8cm²至约8cm²，或

大于9.5cm²至约15cm²，或

大于19cm²至约30cm²，或

大于28.5cm²至约45cm²，或

大于38cm²至约60cm²。

17.根据项16所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸提供以下范围的释放面积：

约5cm²至约7cm²，或

约10cm²至约13cm²，或

约20cm²至约26cm²，或

约30cm²至约39cm²，或

约40cm²至约52cm²。

18.根据项16所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸提供以下范围的释放面积：

约5cm²至约6cm²，或

约10cm²至约12cm²，或

约20cm²至约24cm²，或

约30cm²至约36cm²，或

约40cm²至约48cm²。

19.根据项1至12中任一项所述的经皮治疗系统，包含在所述经皮治疗系统中的所述丁丙诺啡的量的范围为约1mg至约4mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐并且所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸提供范围为大于4.8cm²至约8cm²的释放面积。

20.根据项1至12中任一项所述的经皮治疗系统，包含在所述经皮治疗系统中的所述丁丙诺啡的量的范围为约3.5mg至约8mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐并且所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸提供范围为大于9.5cm²至约15cm²的释放面积。

21.根据项1至12中任一项所述的经皮治疗系统，包含在所述经皮治疗系统中的所述丁丙诺啡的量的范围为约6.5mg至约16mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐并且所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸提供范围为大于19cm²至约30cm²的释放面积。

22.根据项1至12中任一项所述的经皮治疗系统，包含在所述经皮治疗系统中的所述丁丙诺啡的量的范围为约11.5mg至约24mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐并且所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸提供范围为大于28.5cm²至约45cm²的释放面积。

23.根据项1至12中任一项所述的经皮治疗系统，包含在所述经皮治疗系统中的所述丁丙诺啡的量的范围为约15mg至约32mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐并且所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸提供范围为大于38cm²至约60cm²的释放面积。

24.根据项1至12中任一项所述的经皮治疗系统，包含在所述经皮治疗系统中的所述丁丙诺啡的量的范围为约1mg至约3.5mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐并且所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸提供范围为约5cm²至约7cm²的释放面积。

25.根据项1至12中任一项所述的经皮治疗系统，包含在所述经皮治疗系统中的所述丁丙诺啡的量的范围为约3.5mg至约7mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐并且所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸提供范围为约10cm²至约13cm²的释放面积。

26.根据项1至12中任一项所述的经皮治疗系统，包含在所述经皮治疗系统中的所述丁丙诺啡的量的范围为约6.5mg至约14mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐并且所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸提供范围为约20cm²至约26cm²的释放面积。

27.根据项1至12中任一项所述的经皮治疗系统，包含在所述经皮治疗系统中的所述丁丙诺啡的量的范围为约11.5mg至约21mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐并且所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸提供范围为约30cm²至约39cm²的释放面积。

28.根据项1至12中任一项所述的经皮治疗系统，包含在所述经皮治疗系统中的所述丁丙诺啡的量的范围为约15mg至约28mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐并且所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸提供范围为约40cm²至约52cm²的释放面积。

29.根据项1至12中任一项所述的经皮治疗系统，包含在所述经皮治疗系统中的所述丁丙诺啡的量的范围为约1mg至约3mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐并且所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸提供范围为约5cm²至约6cm²的释放面积。

30.根据项1至12中任一项所述的经皮治疗系统，包含在所述经皮治疗系统中的所述丁丙诺啡的量的范围为约3.5mg至约6mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐并且所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸提供范围为约10cm²至约12cm²的释放面积。

31.根据项1至12中任一项所述的经皮治疗系统，包含在所述经皮治疗系统中的所述丁丙诺啡的量的范围为约6.5mg至约12mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐并且所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸提供范围为约20cm²至约24cm²的释放面积。

32.根据项1至12中任一项所述的经皮治疗系统，包含在所述经皮治疗系统中的所述丁丙诺啡的量的范围为约12.5mg至约18mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐并且所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸提供范围为约30cm²至约36cm²的释放面积。

33.根据项1至12中任一项所述的经皮治疗系统，包含在所述经皮治疗系统中的所述丁丙诺啡的量的范围为约18.5mg至约24mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐并且所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸提供范围为约40cm²至约48cm²的释放面积。

34.根据项1至12中任一项所述的经皮治疗系统，包含在所述经皮治疗系统中的所述丁丙诺啡的量的范围为约1mg至约4mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。

35.根据项34所述的经皮治疗系统，包含在所述经皮治疗系统中的所述丁丙诺啡的量的范围为约1mg至约3.5mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。

36.根据项34所述的经皮治疗系统，包含在所述经皮治疗系统中的所述丁丙诺啡的量的范围为约1mg至约3mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。

37.根据项34至36中任一项所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸提供范围为大于4.8cm²至约8cm²的释放面积。

38.根据项37所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸提供范围为约5cm²至约7cm²的释放面积。

39.根据项37所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸提供范围为约5cm²至约6cm²的释放面积。

40.根据项19、24、29或34至39中任一项所述的经皮治疗系统，在向对象群体施用单剂量后，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于7,000pg.hr/ml的平均AUCt。

41.根据项40所述的经皮治疗系统，在向对象群体施用单剂量后，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于8,000pg.hr/ml的平均AUCt。

42.根据项40所述的经皮治疗系统，在向对象群体施用单剂量后，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于8,000pg.hr/ml至约16,000pg.hr/ml的平均AUCt。

43.根据项19、24、29或34至42中任一项所述的经皮治疗系统，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供范围为约2.5μg/hr至约7.5μg/hr的平均释放速率，和/或约5μg/hr的标称平均释放速率。

44.根据项1至12中任一项所述的经皮治疗系统，包含在所述经皮治疗系统中的所述丁丙诺啡的量的范围为约3.5mg至约8mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。

45.根据项44所述的经皮治疗系统，包含在所述经皮治疗系统中的所述丁丙诺啡的量的范围为约3.5mg至约7mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。

46.根据项44所述的经皮治疗系统，包含在所述经皮治疗系统中的所述丁丙诺啡的量的范围为约3.5mg至约6mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。

47.根据项44至46中任一项所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸提供范围为大于9.5cm²至约15cm²的释放面积。

48.根据项47所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸提供范围为约10cm²至约13cm²的释放面积。

49.根据项47所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸提供范围为约10cm²至约12cm²的释放面积。

50.根据项20、25、30或44至49中任一项所述的经皮治疗系统，在向对象群体施用单剂量后，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于14,000pg.hr/ml的平均AUCt。

51.根据项50所述的经皮治疗系统，在向对象群体施用单剂量后，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于16,000pg.hr/ml的平均AUCt。

52.根据项50所述的经皮治疗系统，在向对象群体施用单剂量后，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于16,000pg.hr/ml至约32,000pg.hr/ml的平均AUCt。

53.根据项20、25、30或44至52中任一项所述的经皮治疗系统，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供范围为约8μg/hr至约12μg/hr的平均释放速率，和/或约10μg/hr的标称平均释放速率。

54.根据项1至12中任一项所述的经皮治疗系统，包含在所述经皮治疗系统中的所述丁丙诺啡的量的范围为约6.5mg至约16mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。

55.根据项54所述的经皮治疗系统，包含在所述经皮治疗系统中的所述丁丙诺啡的量的范围为约6.5mg至约14mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。

56.根据项54所述的经皮治疗系统，包含在所述经皮治疗系统中的所述丁丙诺啡的量的范围为约6.5mg至约12mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。

57.根据项54至56中任一项所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸提供范围为大于19cm²至约30cm²的释放面积。

58.根据项57所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸提供范围为约20cm²至约26cm²的释放面积。

59.根据项57所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸提供范围为约20cm²至约24cm²的释放面积。

60.根据项21、26、31或54至59中任一项所述的经皮治疗系统，在向对象群体施用单剂量后，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于28,000pg.hr/ml的平均AUCt。

61.根据项60所述的经皮治疗系统，在向对象群体施用单剂量后，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于32,000pg.hr/ml的平均AUCt。

62.根据项60所述的经皮治疗系统，在向对象群体施用单剂量后，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于32,000pg.hr/ml至约64,000pg.hr/ml的平均AUCt。

63.根据项21、26、31或54至62中任一项所述的经皮治疗系统，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供范围为约15μg/hr至约25μg/hr的平均释放速率，和/或约20μg/hr的标称平均释放速率。

64.根据项1至12中任一项所述的经皮治疗系统，包含在所述经皮治疗系统中的所述丁丙诺啡的量的范围为约11.5mg至约24mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。

65.根据项64所述的经皮治疗系统，包含在所述经皮治疗系统中的所述丁丙诺啡的量的范围为约11.5mg至约21mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。

66.根据项64所述的经皮治疗系统，包含在所述经皮治疗系统中的所述丁丙诺啡的量的范围为约12.5mg至约18mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。

67.根据项64至66中任一项所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸提供范围为大于28.5cm²至约45cm²的释放面积。

68.根据项67所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸提供范围为约30cm²至约39cm²的释放面积。

69.根据项67所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸提供范围为约30cm²至约36cm²的释放面积。

70.根据项22、27、32或64至69中任一项所述的经皮治疗系统，在向对象群体施用单剂量后，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于42,000pg.hr/ml的平均AUCt。

71.根据项70所述的经皮治疗系统，在向对象群体施用单剂量后，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于48,000pg.hr/ml的平均AUCt。

72.根据项70所述的经皮治疗系统，在向对象群体施用单剂量后，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于48,000pg.hr/ml至约96,000pg.hr/ml的平均AUCt。

73.根据项22、27、32或64至72中任一项所述的经皮治疗系统，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供范围为约26μg/hr至约35μg/hr的平均释放速率，和/或约30μg/hr的标称平均释放速率。

74.根据项1至12中任一项所述的经皮治疗系统，包含在所述经皮治疗系统中的所述丁丙诺啡的量的范围为约15mg至约32mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。

75.根据项74所述的经皮治疗系统，包含在所述经皮治疗系统中的所述丁丙诺啡的量的范围为约15mg至约28mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。

76.根据项74所述的经皮治疗系统，包含在所述经皮治疗系统中的所述丁丙诺啡的量的范围为约18.5mg至约24mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。

77.根据项74至76中任一项所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸提供范围为大于38cm²至约60cm²的释放面积。

78.根据项77所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸提供范围为约40cm²至约52cm²的释放面积。

79.根据项77所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸提供范围为约40cm²至约48cm²的释放面积。

80.根据项23、28、33或74至79中任一项所述的经皮治疗系统，在向对象群体施用单剂量后，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于62,000pg.hr/ml的平均AUCt。

81.根据项80所述的经皮治疗系统，在向对象群体施用单剂量后，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于64,000pg.hr/ml的平均AUCt。

82.根据项80所述的经皮治疗系统，在向对象群体施用单剂量后，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于64,000pg.hr/ml至约128,000pg.hr/ml的平均AUCt。

83.根据项23、28、33或74至82中任一项所述的经皮治疗系统，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供范围为约36μg/hr至约45μg/hr的平均释放速率，和/或约40μg/hr的标称平均释放速率。

84.根据项1至83中任一项所述的经皮治疗系统，在向对象群体施用单剂量后，所述经皮治疗系统提供约72hr至约132hr的算术平均tmax。

85.根据项85所述的经皮治疗系统，在向对象群体施用单剂量后，所述经皮治疗系统提供约78hr至约126hr的算术平均tmax。

86.根据项85所述的经皮治疗系统，在向对象群体施用单剂量后，所述经皮治疗系统提供约84hr至约120hr的算术平均tmax。

87.根据项1至87中任一项所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的自粘层结构包含基于所述含有丁丙诺啡的基质层的初始组合物干重的大于4％的丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。

88.根据项87所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的自粘层结构包含基于所述含有丁丙诺啡的基质层的初始组合物干重的大于5％的丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。

89.根据项87所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的自粘层结构包含基于所述含有丁丙诺啡的基质层的初始组合物干重的大于6％的丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。

90.根据项87所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的自粘层结构包含基于所述含有丁丙诺啡的基质层的初始组合物干重的大于7％的丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。

91.根据项1至90中任一项所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的自粘层结构包含基于所述含有丁丙诺啡的基质层的初始组合物干重的约5％至约20％的丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。

92.根据项91所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的自粘层结构包含基于所述含有丁丙诺啡的基质层的初始组合物干重的约6％至约20％的丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。

93.根据项91所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的自粘层结构包含基于所述含有丁丙诺啡的基质层的初始组合物干重的约7％至约15％的丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。

94.根据项1至93中任一项所述的经皮治疗系统，其中所述丁丙诺啡以丁丙诺啡碱的形式存在。

95.根据项1至94中任一项所述的经皮治疗系统，其中所述羧酸是乙酰丙酸。

96.根据项95所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的自粘层结构包含基于所述含有丁丙诺啡的基质层的初始组合物干重的大于4％的乙酰丙酸。

97.根据项96所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的自粘层结构包含基于所述含有丁丙诺啡的基质层的初始组合物干重的大于5％的乙酰丙酸。

98.根据项96所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的自粘层结构包含基于所述含有丁丙诺啡的基质层的初始组合物干重的大于6％的乙酰丙酸。

99.根据项96所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的自粘层结构包含基于所述含有丁丙诺啡的基质层的初始组合物干重的大于7％的乙酰丙酸。

100.根据项96所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的自粘层结构包含基于所述含有丁丙诺啡的基质层的初始组合物干重的大于8％的乙酰丙酸。

101.根据项96所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的自粘层结构包含基于所述含有丁丙诺啡的基质层的初始组合物干重的9％或更多的乙酰丙酸。

102.根据项96所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的自粘层结构包含基于所述含有丁丙诺啡的基质层之初始组合物干重的大于9％的乙酰丙酸。

103.根据项95所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的自粘层结构包含基于所述含有丁丙诺啡的基质层之初始组合物干重的约5％至约20％的乙酰丙酸。

104.根据项103所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的自粘层结构包含基于所述含有丁丙诺啡的基质层之初始组合物干重的约6％至约20％的乙酰丙酸。

105.根据项103所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的自粘层结构包含基于所述含有丁丙诺啡的基质层之初始组合物干重的约7％至约15％的乙酰丙酸。

106.根据项103所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的自粘层结构包含基于所述含有丁丙诺啡的基质层之初始组合物干重的约8％至约15％的乙酰丙酸。

107.根据项103所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的自粘层结构包含基于所述含有丁丙诺啡的基质层之初始组合物干重的约9％至约15％的乙酰丙酸。

108.根据项1至107中任一项所述的经皮治疗系统，其中所述丁丙诺啡以丁丙诺啡碱的形式存在并且所述羧酸是乙酰丙酸。

109.根据项108所述的经皮治疗系统，基于丁丙诺啡碱的％量，所述含有丁丙诺啡的自粘层结构包含相同％量的丁丙诺啡碱和乙酰丙酸。

110.根据项108所述的经皮治疗系统，基于丁丙诺啡碱的％量，所述含有丁丙诺啡的自粘层结构包含与乙酰丙酸的％量相比更少％量的丁丙诺啡碱。

111.根据项108所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的自粘层结构包含基于所述含有丁丙诺啡的基质层之初始组合物干重的约5％至约20％的丁丙诺啡碱和约5％至约20％的乙酰丙酸。

112.根据项108所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的自粘层结构包含基于所述含有丁丙诺啡的基质层之初始组合物干重的约7％至约15％的丁丙诺啡碱和约9％至约15％的乙酰丙酸。

113.根据项1至112中任一项所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的基质层以小于8mg/cm²的干重涂布。

114.根据项113所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的基质层以小于7mg/cm²的干重涂布。

115.根据项113所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的基质层以高达6mg/cm²的干重涂布。

116.根据项113所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的基质层以小于6mg/cm²的干重涂布。

117.根据项1至113中任一项所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的基质层以约3mg/cm²至小于8mg/cm²范围的干重涂布。

118.根据项117所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的基质层以约4mg/cm²至小于8mg/cm²范围的干重涂布。

119.根据项117所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的基质层以约5mg/cm²至约7mg/cm²范围的干重涂布。

120.根据项117所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的基质层以约5.5mg/cm²至约6.5mg/cm²范围的干重涂布。

121.根据项1至120中任一项所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的基质层以约6mg/cm²的干燥涂布，并且其中所述丁丙诺啡以丁丙诺啡碱的形式存在且所述含有丁丙诺啡的自粘层结构包含基于所述含有丁丙诺啡的基质层之初始组合物干重的约7.5％的丁丙诺啡碱，并且其中所述羧酸是乙酰丙酸且所述含有丁丙诺啡的自粘层结构包含基于所述含有丁丙诺啡的基质层之初始组合物干重的约9％的乙酰丙酸。

122.根据项1至120中任一项所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的基质层以约6mg/cm²的干燥涂布，并且其中所述丁丙诺啡以丁丙诺啡碱的形式存在且所述含有丁丙诺啡的自粘层结构包含基于所述含有丁丙诺啡的基质层之初始组合物干重的约7.5％的丁丙诺啡碱，并且其中所述羧酸是乙酰丙酸且所述含有丁丙诺啡的自粘层结构包含基于所述含有丁丙诺啡的基质层之初始组合物干重的约10％的乙酰丙酸。

123.根据项1至122中任一项所述的经皮治疗系统，其中所述聚合物基质是基于聚合物的压敏粘合剂。

124.根据项1至123中任一项所述的经皮治疗系统，其中所述聚合物基质是包含聚硅氧烷或聚异丁烯的基于聚合物的压敏粘合剂。

125.根据项1至124中任一项所述的经皮治疗系统，其中所述聚合物基质是包含聚硅氧烷的基于聚合物的压敏粘合剂。

126.根据项1至125中任一项所述的经皮治疗系统，其中所述聚合物基质是包含聚硅氧烷的基于聚合物的压敏粘合剂，所述聚硅氧烷是胺抗性的。

127.根据项1至126中任一项所述的经皮治疗系统，其中所述聚合物基质是包含聚硅氧烷的基于聚合物的压敏粘合剂并且所述聚硅氧烷是胺抗性的，所述聚硅氧烷是硅烷醇末端封闭的聚二甲基硅氧烷与二氧化硅树脂缩合反应的产物，且将残留硅烷醇的官能度用三甲基甲硅烷氧基基团封住。

128.根据项1至127中任一项所述的经皮治疗系统，其中所述聚合物基质是包含聚硅氧烷的基于聚合物的压敏粘合剂，并且其中为了产生所述含有丁丙诺啡的基质层，使用庚烷中的包含聚硅氧烷的压敏粘合剂的粘合剂组合物。

129.根据项1至128中任一项所述的经皮治疗系统，其中所述丁丙诺啡以丁丙诺啡碱的形式存在，所述羧酸是乙酰丙酸并且所述聚合物基质是包含聚硅氧烷的基于聚合物的压敏粘合剂。

130.根据项1至129中任一项所述的经皮治疗系统，其中所述皮肤接触层包含基于聚合物的压敏粘合剂，所述压敏粘合剂包含聚丙烯酸酯。

131.根据项1至130中任一项所述的经皮治疗系统，其中所述皮肤接触层包含基于聚合物的压敏粘合剂，所述压敏粘合剂包含聚丙烯酸酯，所述聚丙烯酸酯是从丙烯酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯和丙烯酸2-羟基乙酯制备的。

132.根据项1至131中任一项所述的经皮治疗系统，其中所述皮肤接触层包含基于聚合物的压敏粘合剂，所述压敏粘合剂包含聚丙烯酸酯，并且其中为了产生所述皮肤接触层，使用乙酸乙酯中的包含聚丙烯酸酯的压敏粘合剂的粘合剂组合物。

133.根据项1至132中任一项所述的经皮治疗系统，其中所述丁丙诺啡以丁丙诺啡碱的形式存在，所述羧酸是乙酰丙酸，所述聚合物基质是包含聚硅氧烷的基于聚合物的压敏粘合剂并且所述皮肤接触层是包含聚丙烯酸酯的基于聚合物的压敏粘合剂。

134.根据项1至133中任一项所述的经皮治疗系统，其中所述皮肤接触层包含基于聚合物的压敏粘合剂，所述压敏粘合剂包含聚硅氧烷或聚异丁烯。

135.根据项1至134中任一项所述的经皮治疗系统，其中所述皮肤接触层包含基于聚合物的压敏粘合剂，所述压敏粘合剂包含聚硅氧烷。

136.根据项1至135中任一项所述的经皮治疗系统，其中所述皮肤接触层包含基于聚合物的压敏粘合剂，所述压敏粘合剂包含聚硅氧烷，所述聚硅氧烷是胺抗性的。

137.根据项1至136中任一项所述的经皮治疗系统，其中所述皮肤接触层包含基于聚合物的压敏粘合剂，所述压敏粘合剂包含聚硅氧烷，并且所述聚硅氧烷是胺抗性的，所述聚硅氧烷是硅烷醇末端封闭的聚二甲基硅氧烷与二氧化硅树脂缩合反应的产物，且将残留硅烷醇的官能度用三甲基甲硅烷氧基基团封住。

138.根据项1至137中任一项所述的经皮治疗系统，其中所述皮肤接触层包含基于聚合物的压敏粘合剂，所述压敏粘合剂包含聚硅氧烷，并且其中为了产生所述皮肤接触层，使用庚烷中的包含聚硅氧烷的压敏粘合剂的粘合剂组合物。

139.根据项1至138中任一项所述的经皮治疗系统，所述皮肤接触层以小于6mg/cm²的干重涂布。

140.根据项139所述的经皮治疗系统，所述皮肤接触层以小于5mg/cm²的干重涂布。

141.根据项139所述的经皮治疗系统，所述皮肤接触层以小于4mg/cm²的干重涂布。

142.根据项1至138中任一项所述的经皮治疗系统，所述皮肤接触层以约1mg/cm²至小于6mg/cm²的干重涂布。

143.根据项142所述的经皮治疗系统，所述皮肤接触层以约1mg/cm²至约5mg/cm²的干重涂布。

144.根据项142所述的经皮治疗系统，所述皮肤接触层以约1mg/cm²至约4mg/cm²的干重涂布。

145.根据项142所述的经皮治疗系统，所述皮肤接触层以约1mg/cm²至约3mg/cm²的干重涂布。

146.根据项142所述的经皮治疗系统，所述皮肤接触层以约1.5mg/cm²至约2.5mg/cm²的干重涂布。

147.根据项1至146中任一项所述的经皮治疗系统，所述含有丁丙诺啡的自粘层结构附着至更大的无活性剂自粘层结构以增强整个经皮治疗系统的粘合特性。

148.根据项147所述的经皮治疗系统，所述无活性剂自粘层结构包含丁丙诺啡不可渗透的背衬层和包含聚丙烯酸酯的压敏粘合剂的无活性剂的压敏粘合层。

149.根据项148所述的经皮治疗系统，其中所述压敏粘合剂包含从丙烯酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯和丙烯酸2-羟基乙酯制备的聚丙烯酸酯。

150.根据项148所述的经皮治疗系统，其中所述压敏粘合剂包含聚丙烯酸酯并且其中为了产生所述无活性剂自粘层，使用乙酸乙酯中的包含聚丙烯酸酯的压敏粘合剂的粘合剂组合物。

151.根据项147所述的经皮治疗系统，所述无活性剂自粘层结构包含丁丙诺啡不可渗透的背衬层和包含聚硅氧烷的压敏粘合剂的无活性剂的压敏粘合层。

152.根据项151所述的经皮治疗系统，其中所述压敏粘合剂包含聚硅氧烷，所述聚硅氧烷是胺抗性的。

153.根据项151所述的经皮治疗系统，其中所述压敏粘合剂包含聚硅氧烷并且所述聚硅氧烷是胺抗性的，所述聚硅氧烷是硅烷醇末端封闭的聚二甲基硅氧烷与二氧化硅树脂缩合反应的产物，且将残留硅烷醇的官能度用三甲基甲硅烷氧基基团封住。

154.根据项151所述的经皮治疗系统，其中所述压敏粘合剂包含聚硅氧烷，并且其中为了产生所述无活性剂自粘层，使用庚烷中的包含聚硅氧烷的压敏粘合剂的粘合剂组合物。

155.根据项1至154中任一项所述的经皮治疗系统，其中所述基于聚合物的压敏粘合剂包含聚硅氧烷，并且其特征在于在25℃且在60％固体含量庚烷中的溶液粘度大于约150mPa s。

156.根据项155所述的经皮治疗系统，其中所述基于聚合物的压敏粘合剂包含聚硅氧烷，并且其特征在于在25℃且在60％固体含量庚烷中的溶液粘度为约200mPa s至约700mPa s。

157.根据项155所述的经皮治疗系统，其中所述基于聚合物的压敏粘合剂包含聚硅氧烷，并且其特征在于在25℃且在60％固体含量庚烷中的溶液粘度为约350mPa s至约600mPa s。

158.根据项155所述的经皮治疗系统，其中所述基于聚合物的压敏粘合剂包含聚硅氧烷，并且其特征在于在25℃且在60％固体含量庚烷中的溶液粘度为480mPa s至约550mPa s或者约400mPa s至小于480mPa s。

159.根据项155所述的经皮治疗系统，其中所述基于聚合物的压敏粘合剂包含聚硅氧烷，并且其特征在于在25℃且在60％固体含量庚烷中的溶液粘度为约500mPa s或者约450mPa s。

160.根据项1至150中任一项所述的经皮治疗系统，其中所述基于聚合物的压敏粘合剂包含聚丙烯酸酯，并且其特征在于提供在20分钟至少约20N/25mm、在24分钟至少约25N/25cm、在一周至少约30N/25mm的180°剥离，以及至少15N/25mm²、或至少20N/25mm²、或至少22N/25mm²的环形初粘。

161.根据项1至160中任一项所述的经皮治疗系统，其中丁丙诺啡以丁丙诺啡碱的形式存在并且在Franz扩散池中用取下的人皮肤测量时，所述经皮治疗系统在168小时测试中提供大于1.1μg/cm²-hr的平均累积皮肤渗透速率。

162.根据项161所述的经皮治疗系统，在Franz扩散池中用取下的人皮肤测量时，所述经皮治疗系统在168小时测试中提供大于1.2μg/cm²-hr的平均累积皮肤渗透速率。

163.根据项161所述的经皮治疗系统，在Franz扩散池中用取下的人皮肤测量时，所述经皮治疗系统在168小时测试中提供大于1.3μg/cm²-hr的平均累积皮肤渗透速率。

164.根据项161所述的经皮治疗系统，在Franz扩散池中用取下的人皮肤测量时，所述经皮治疗系统在168小时测试中提供大于1.4μg/cm²-hr的平均累积皮肤渗透速率。

165.根据项161所述的经皮治疗系统，在Franz扩散池中用取下的人皮肤测量时，所述经皮治疗系统在168小时测试中提供1.5μg/cm²-hr或更多的平均累积皮肤渗透速率。

166.根据项1至160中任一项所述的经皮治疗系统，其中丁丙诺啡以丁丙诺啡碱的形式存在并且在Franz扩散池中用取下的人皮肤测量时，所述经皮治疗系统在168小时测试中提供约1.2μg/cm²-hr至约4μg/cm²的平均累积皮肤渗透速率。

167.根据项166所述的经皮治疗系统，在Franz扩散池中用取下的人皮肤测量时，所述经皮治疗系统在168小时测试中提供约1.3μg/cm²-hr至约4μg/cm²-hr的平均累积皮肤渗透速率。

168.根据项166所述的经皮治疗系统，在Franz扩散池中用取下的人皮肤测量时，所述经皮治疗系统在168小时测试中提供约1.4μg/cm²-hr至约4μg/cm²-hr的平均累积皮肤渗透速率。

169.根据项166所述的经皮治疗系统，在Franz扩散池中用取下的人皮肤测量时，其在168小时测试中提供约1.5μg/cm²-hr至约2μg/cm²-hr的平均累积皮肤渗透速率。

170.根据项1至169中任一项所述的经皮治疗系统，其中丁丙诺啡以丁丙诺啡碱的形式存在并且在Franz扩散池中用取下的人皮肤测量时，所述经皮治疗系统在168小时的时间中提供大于185μg/cm²的丁丙诺啡碱累积释放。

171.根据项170所述的经皮治疗系统，在Franz扩散池中用取下的人皮肤测量时，所述经皮治疗系统在168小时的时间中提供大于200μg/cm²的丁丙诺啡碱累积释放。

172.根据项170所述的经皮治疗系统，在Franz扩散池中用取下的人皮肤测量时，所述经皮治疗系统在168小时的时间中提供大于220μg/cm²的丁丙诺啡碱累积释放。

173.根据项170所述的经皮治疗系统，在Franz扩散池中用取下的人皮肤测量时，所述经皮治疗系统在168小时的时间中提供大于235μg/cm²的丁丙诺啡碱累积释放。

174.根据项170所述的经皮治疗系统，在Franz扩散池中用取下的人皮肤测量时，所述经皮治疗系统在168小时的时间中提供大于250μg/cm²的丁丙诺啡碱累积释放。

175.根据项1至169中任一项所述的经皮治疗系统，其中丁丙诺啡以丁丙诺啡碱的形式存在并且在Franz扩散池中用取下的人皮肤测量时，所述经皮治疗系统在168小时的时间中提供约200μg/cm²至约400μg/cm²及更多的丁丙诺啡碱累积释放。

176.根据项175所述的经皮治疗系统，在Franz扩散池中用取下的人皮肤测量时，所述经皮治疗系统在168小时的时间中提供约220μg/cm²至约350μg/cm²的丁丙诺啡碱累积释放。

177.根据项175所述的经皮治疗系统，在Franz扩散池中用取下的人皮肤测量时，所述经皮治疗系统在168小时的时间中提供约235μg/cm²至约300μg/cm²的丁丙诺啡碱累积释放。

178.根据项175所述的经皮治疗系统，在Franz扩散池中用取下的人皮肤测量时，所述经皮治疗系统在168小时的时间中提供约250μg/cm²至约300μg/cm²的丁丙诺啡碱累积释放。

179.根据项1至178中任一项所述的经皮治疗系统，其中丁丙诺啡以丁丙诺啡碱的形式存在并且在Franz扩散池中用取下的人皮肤测量时所述经皮治疗系统提供以下的丁丙诺啡碱非累积释放：

在首个8小时中，1μg/cm²至10μg/cm²，

从第8小时至第24小时，10μg/cm²至60μg/cm²，

从第24小时至第32小时，10μg/cm²至60μg/cm²，

从第32小时至第48小时，30μg/cm²至100μg/cm²，

从第48小时至第72小时，40μg/cm²至120μg/cm²，

从第72小时至第144小时，50μg/cm²至150μg/cm²，和

从第144小时至第168小时，10μg/cm²至50μg/cm²。

180.根据项179所述的经皮治疗系统，在Franz扩散池中用取下的人皮肤测量时所述经皮治疗系统提供以下的丁丙诺啡碱非累积释放：

在首个8小时中，1μg/cm²至6μg/cm²，

从第8小时至第24小时，15μg/cm²至50μg/cm²，

从第24小时至第32小时，15μg/cm²至50μg/cm²，

从第32小时至第48小时，40μg/cm²至80μg/cm²，

从第48小时至第72小时，50μg/cm²至100μg/cm²，

从第72小时至第144小时，60μg/cm²至120μg/cm²，和

从第144小时至第168小时，15μg/cm²至40μg/cm²。

181.根据项179所述的经皮治疗系统，在Franz扩散池中用取下的人皮肤测量时所述经皮治疗系统提供以下的丁丙诺啡碱非累积释放：

在首个8小时中，1μg/cm²至4μg/cm²，

从第8小时至第24小时，20μg/cm²至40μg/cm²，

从第24小时至第32小时，20μg/cm²至40μg/cm²，

从第32小时至第48小时，40μg/cm²至60μg/cm²，

从第48小时至第72小时，50μg/cm²至80μg/cm²，

从第72小时至第144小时，60μg/cm²至100μg/cm²，和

从第144小时至第168小时，15μg/cm²至30μg/cm²。

182.经皮治疗系统，其包含含有丁丙诺啡的自粘层结构，所述自粘层结构包含：

A)丁丙诺啡不可渗透的背衬层，和

a)聚合物基质，

b)丁丙诺啡，以及

并且任选地其中所述含有丁丙诺啡的自粘层结构包含量小于0.8mg/cm²丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的所述丁丙诺啡，

并且其中所述含有丁丙诺啡的自粘层结构包含基于所述含有丁丙诺啡的基质层之初始组合物干重的9％的乙酰丙酸。

183.经皮治疗系统，其包含含有丁丙诺啡碱的自粘层结构，所述自粘层结构包含：

A)丁丙诺啡碱不可渗透的背衬层，和

a)包含聚硅氧烷的基于聚合物的压敏粘合剂，

b)丁丙诺啡碱，以及

其中所述含有丁丙诺啡碱的自粘层结构包含小于0.8mg/cm²的量的所述丁丙诺啡碱。

184.用于经皮施用丁丙诺啡的包含丁丙诺啡的经皮治疗系统，其选自：

第一经皮治疗系统，其包含量为约1mg至约4mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的所述丁丙诺啡，并且提供范围为大于4.8cm²至约8cm²的释放面积的尺寸，并且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供大于7,000pg.hr/ml的平均AUCt；以及

第二经皮治疗系统，其包含量为约3.5mg至约8mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的所述丁丙诺啡，并且提供范围为大于9.5cm²至约15cm²的释放面积的尺寸，并且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供大于14,000pg.hr/ml的平均AUCt；以及

第三经皮治疗系统，其包含量为约6.5mg至约16mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的所述丁丙诺啡，并且提供范围为大于19cm²至约30cm²的释放面积的尺寸，并且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供大于28,000pg.hr/ml的平均AUCt；以及

第四经皮治疗系统，其包含量为约11.5mg至约24mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的所述丁丙诺啡，并且提供范围为大于28.5cm²至约45cm²的释放面积的尺寸，并且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供大于42,000pg.hr/ml的平均AUCt；以及

第五经皮治疗系统，其包含范围为约15mg至约32mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡并且提供范围为大于38cm²至约60cm²之释放面积的尺寸，并且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供大于62,000pg.hr/ml的平均AUCt。

185.根据项184所述的经皮治疗系统，其中

所述第一经皮治疗系统，其包含量为约1mg至约3.5mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的所述丁丙诺啡并且提供范围为约5cm²至约7cm²之释放面积的尺寸；以及

所述第二经皮治疗系统，其包含量为约3.5mg至约7mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的所述丁丙诺啡并且提供范围为约10cm²至约13cm²之释放面积的尺寸；以及

所述第三经皮治疗系统，其包含量为约6.5mg至约14mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的所述丁丙诺啡并且提供范围为约20cm²至约26cm²之释放面积的尺寸；以及

所述第四经皮治疗系统，其包含量为约11.5mg至约21mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的所述丁丙诺啡并且提供范围为约30cm²至约39cm²之释放面积的尺寸；以及

所述第五经皮治疗系统，其包含量为约15mg至约28mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的所述丁丙诺啡并且提供范围为约40cm²至约52cm²之释放面积的尺寸。

186.根据项184所述的经皮治疗系统，其中

所述第一经皮治疗系统，其包含量为约1mg至约3mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的所述丁丙诺啡并且提供范围为约5cm²至约6cm²之释放面积的尺寸；以及

所述第二经皮治疗系统，其包含量为约3.5mg至约6mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的所述丁丙诺啡并且提供范围为约10cm²至约12cm²之释放面积的尺寸；以及

所述第三经皮治疗系统，其包含量为约6.5mg至约12mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的所述丁丙诺啡并且提供范围为约20cm²至约24cm²之释放面积的尺寸；以及

所述第四经皮治疗系统，其包含量为约12.5mg至约18mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的所述丁丙诺啡并且提供范围为约30cm²至约36cm²之释放面积的尺寸；以及

所述第五经皮治疗系统，其包含量为约18.5mg至约24mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的所述丁丙诺啡并且提供范围为约40cm²至约48cm²之释放面积的尺寸。

187.根据项184至186中任一项所述的经皮治疗系统，其中

在向对象群体施用单剂量后，所述第一经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于8,000pg.hr/ml的平均AUCt；以及

在向对象群体施用单剂量后，所述第二经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于16,000pg.hr/ml的平均AUCt；以及

在向对象群体施用单剂量后，所述第三经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于32,000pg.hr/ml的平均AUCt；以及

在向对象群体施用单剂量后，所述第四经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于48,000pg.hr/ml的平均AUCt；以及

在向对象群体施用单剂量后，所述第五经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于64,000pg.hr/ml的平均AUCt。

188.包含至少两个经皮治疗系统的经皮治疗系统的组，所述经皮治疗系统选自根据项184至187中任一项所述的第一、第二、第三、第四和第五经皮治疗系统。

189.根据项1至188中任一项所述的经皮治疗系统，其用于通过将所述经皮治疗系统施加到患者皮肤上7天来在患者中治疗疼痛的方法。

190.根据项189所述的经皮治疗系统，其通过将所述经皮治疗系统施加到患者皮肤上168小时。

191.通过将根据项1至188中任一项所述的经皮治疗系统施加到患者皮肤上7天来在患者中治疗疼痛的方法。

192.通过将根据项1至188中任一项所述的经皮治疗系统施加到患者皮肤上168小时来在患者中治疗疼痛的方法。

193.制造根据项1至190中任一项所述的用于经皮施用丁丙诺啡的经皮治疗系统的方法，其包括以下步骤：

1.提供含有丁丙诺啡的组合物，所述组合物包含

a)聚合物

b)丁丙诺啡碱或其可药用盐

c)羧酸，以及

d)溶剂；

2.将所述含有丁丙诺啡的组合物以提供期望涂层干重的量涂布于膜上，

4.将所述含有丁丙诺啡的基质层层压到背衬层上，

5.提供包含基于聚合物的压敏粘合剂的粘合剂组合物，

6.将所述粘合剂组合物以提供期望涂层干重的量涂布于膜上，

8.从步骤4的所述含有丁丙诺啡的基质层中移除所述膜并将所述含有丁丙诺啡的基质层层压到步骤7的所述皮肤接触层上以提供所述含有丁丙诺啡的自粘层结构，

9.从所述含有丁丙诺啡的自粘层结构冲压出具有期望释放面积的单个系统，以及

10.任选地将无活性剂的自粘层结构粘合至所述单个系统，所述无活性剂的自粘层结构也包含背衬层和无活性剂的压敏粘合层，且其大于所述含有丁丙诺啡的自粘层结构的单个系统。

194.用于经皮施用丁丙诺啡的二至五个不同经皮治疗系统的组，所述经皮治疗系统选自五个不同的经皮治疗系统：第一、第二、第三、第四和第五经皮治疗系统，所述五个不同经皮治疗系统中的每一个包含含有丁丙诺啡的自粘层结构，所述自粘层结构包含：

A)丁丙诺啡不可渗透的背衬层，和

a)聚合物基质，

b)丁丙诺啡，以及

并且任选地其中所述含有丁丙诺啡的自粘层结构包含量小于0.8mg/cm²丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的所述丁丙诺啡，并且其中

所述第一经皮治疗系统包含量为约1mg至约4mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的所述丁丙诺啡并提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为大于4.8cm²至约8cm²的释放面积；以及

所述第二经皮治疗系统包含量为约3.5mg至约8mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的所述丁丙诺啡并提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为大于9.5cm²至约15cm²的释放面积；以及

所述第三经皮治疗系统包含量为约6.5mg至约16mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的所述丁丙诺啡并提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为大于19cm²至约30cm²的释放面积；以及

所述第四经皮治疗系统包含量为约11.5mg至约24mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的所述丁丙诺啡并提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为大于28.5cm²至约45cm²的释放面积；以及

所述第五经皮治疗系统包含量为约15mg至约32mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的所述丁丙诺啡并提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为大于38cm²至约60cm²的释放面积，其中所述五个不同的经皮治疗系统具有从所述第一至所述第五经皮治疗系统提高的释放面积。

195.根据项194所述的组，其中

所述第一经皮治疗系统包含量为约1mg至约3.5mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的所述丁丙诺啡并提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约5cm²至约7cm²的释放面积；以及

所述第二经皮治疗系统包含量为约3.5mg至约7mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的所述丁丙诺啡并提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约10cm²至约13cm²的释放面积；以及

所述第三经皮治疗系统包含量为约6.5mg至约14mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的所述丁丙诺啡并提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约20cm²至约26cm²的释放面积；以及

所述第四经皮治疗系统包含量为约11.5mg至约21mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的所述丁丙诺啡并提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约30cm²至约39cm²的释放面积；以及

所述第五经皮治疗系统包含量为约15mg至约28mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的所述丁丙诺啡并提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约40cm²至约52cm²的释放面积。

196.根据项194所述的组，其中

所述第一经皮治疗系统包含量为约1mg至约3mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的所述丁丙诺啡并提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约5cm²至约6cm²的释放面积；以及

所述第二经皮治疗系统包含量为约3.5mg至约6mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的所述丁丙诺啡并提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约10cm²至约12cm²的释放面积；以及

所述第三经皮治疗系统包含量为约6.5mg至约12mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的所述丁丙诺啡并提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约20cm²至约24cm²的释放面积；以及

所述第四经皮治疗系统包含量为约12.5mg至约18mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的所述丁丙诺啡并提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约30cm²至约36cm²的释放面积；以及

所述第五经皮治疗系统包含范围为约18.5mg至约24mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的所述丁丙诺啡并提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为约40cm²至约48cm²的释放面积。

197.选自根据项194至196中任一项所述组的经皮治疗系统，其用于通过将所述选择的经皮治疗系统施加到患者皮肤上7天来在患者中治疗疼痛的方法。

198.通过将选自根据项194至196中任一项所述的组的经皮治疗系统施加到患者皮肤上7天来在患者中治疗疼痛的方法。

Claims

1.通过将用于经皮施用丁丙诺啡的经皮治疗系统施加到患者皮肤上7天来在患者中治疗疼痛的方法，所述经皮治疗系统包含含有丁丙诺啡的自粘层结构，所述自粘层结构包含：

A)丁丙诺啡不可渗透的背衬层，和

a)聚合物基质，

b)丁丙诺啡，以及

c)选自油酸、亚油酸、亚麻酸、乙酰丙酸及其混合物的羧酸，其量足以使所述丁丙诺啡溶解于其中以形成混合物，且羧酸丁丙诺啡混合物在所述聚合物基质中形成分散的沉积物，以及

并且任选地，其中所述含有丁丙诺啡的自粘层结构包含量小于0.8mg/cm²的丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的所述丁丙诺啡。

2.根据权利要求1所述的治疗疼痛的方法，包含在所述经皮治疗系统中的所述丁丙诺啡的量的范围为：

约1mg至约4mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，或

约3.5mg至约8mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，或

约6.5mg至约16mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，或

约11.5mg至约24mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，或

约15mg至约32mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐。

3.根据权利要求1或2所述的治疗疼痛的方法，所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸提供以下范围的释放面积：

大于4.8cm²至约8cm²，或

大于9.5cm²至约15cm²，或

大于19cm²至约30cm²，或

大于28.5cm²至约45cm²，或

大于38cm²至约60cm²。

4.根据权利要求1所述的治疗疼痛的方法，包含在所述经皮治疗系统中的所述丁丙诺啡的量的范围为约1mg至约4mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，并且所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸提供范围为大于4.8cm²至约8cm²的释放面积。

5.根据权利要求4所述的治疗疼痛的方法，在向对象群体施用单剂量后，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于7,000pg.hr/ml的平均AUCt。

6.根据权利要求4或5所述的治疗疼痛的方法，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供约5μg/hr的标称平均释放速率。

7.根据权利要求1所述的治疗疼痛的方法，包含在所述经皮治疗系统中的所述丁丙诺啡的量的范围为约3.5mg至约8mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，并且所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸提供范围为大于9.5cm²至约15cm²的释放面积。

8.根据权利要求7所述的治疗疼痛的方法，在向对象群体施用单剂量后，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于14,000pg.hr/ml的平均AUCt。

9.根据权利要求7或8所述的治疗疼痛的方法，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供约10μg/hr的标称平均释放速率。

10.根据权利要求1所述的治疗疼痛的方法，包含在所述经皮治疗系统中的所述丁丙诺啡的量的范围为约6.5mg至约16mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，并且所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸提供范围为大于19cm²至约30cm²的释放面积。

11.根据权利要求10所述的治疗疼痛的方法，在向对象群体施用单剂量后，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于28,000pg.hr/ml的平均AUCt。

12.根据权利要求10或11所述的治疗疼痛的方法，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供约20μg/hr的标称平均释放速率。

13.根据权利要求1所述的治疗疼痛的方法，包含在所述经皮治疗系统中的所述丁丙诺啡的量的范围为约11.5mg至约24mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，并且所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸提供范围为大于28.5cm²至约45cm²的释放面积。

14.根据权利要求13所述的治疗疼痛的方法，在向对象群体施用单剂量后，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于42,000pg.hr/ml的平均AUCt。

15.根据权利要求13或14所述的治疗疼痛的方法，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供约30μg/hr的标称平均释放速率。

16.根据权利要求1所述的治疗疼痛的方法，包含在所述经皮治疗系统中的所述丁丙诺啡的量的范围为约15mg至约32mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐，并且所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸提供范围为大于38cm²至约60cm²的释放面积。

17.根据权利要求16所述的治疗疼痛的方法，在向对象群体施用单剂量后，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供大于62,000pg.hr/ml的平均AUCt。

18.根据权利要求16或17所述的治疗疼痛的方法，所述经皮治疗系统在约168小时的施用中提供约40μg/hr的标称平均释放速率。

19.根据权利要求1至18中任一项所述的治疗疼痛的方法，在向对象群体施用单剂量后，所述经皮治疗系统提供约72hr至约132hr的算术平均tmax。

20.根据权利要求1至19中任一项所述的治疗疼痛的方法，其中所述丁丙诺啡以丁丙诺啡碱的形式存在。

21.根据权利要求1至20中任一项所述的治疗疼痛的方法，其中所述羧酸是乙酰丙酸。

22.根据权利要求1至21中任一项所述的治疗疼痛的方法，其中所述丁丙诺啡以丁丙诺啡碱的形式存在并且所述羧酸是乙酰丙酸。

23.根据权利要求22所述的治疗疼痛的方法，基于丁丙诺啡碱的％量，所述含有丁丙诺啡的自粘层结构包含相同％量的丁丙诺啡碱和乙酰丙酸。

24.根据权利要求22所述的治疗疼痛的方法，基于丁丙诺啡碱的％量，所述含有丁丙诺啡的自粘层结构包含与乙酰丙酸的％量相比更少％量的丁丙诺啡碱。

25.根据权利要求1至24中任一项所述的治疗疼痛的方法，所述含有丁丙诺啡的基质层以小于8mg/cm²的干重涂布。

26.根据权利要求1至25中任一项所述的治疗疼痛的方法，其中所述聚合物基质是基于聚合物的压敏粘合剂。

27.根据权利要求1至26中任一项所述的治疗疼痛的方法，其中所述聚合物基质是包含聚硅氧烷或聚异丁烯的基于聚合物的压敏粘合剂。

28.根据权利要求1至27中任一项所述的治疗疼痛的方法，其中所述丁丙诺啡以丁丙诺啡碱的形式存在，所述羧酸是乙酰丙酸并且所述聚合物基质是包含聚硅氧烷的基于聚合物的压敏粘合剂。

29.根据权利要求1至28中任一项所述的治疗疼痛的方法，其中所述皮肤接触层包含基于聚合物的压敏粘合剂，所述压敏粘合剂包含聚丙烯酸酯。

30.根据权利要求1至29中任一项所述的治疗疼痛的方法，其中所述丁丙诺啡以丁丙诺啡碱的形成存在，所述羧酸是乙酰丙酸，所述聚合物基质是包含聚硅氧烷的基于聚合物的压敏粘合剂，并且所述皮肤接触层包含含有聚丙烯酸酯的基于聚合物的压敏粘合剂。

31.根据权利要求1至30中任一项所述的治疗疼痛的方法，所述含有丁丙诺啡的自粘层结构附着至更大的无活性剂自粘层结构以增强整个经皮治疗系统的粘合特性。

32.根据权利要求31所述的治疗疼痛的方法，所述无活性剂自粘层结构包含丁丙诺啡不可渗透的背衬层和包含聚丙烯酸酯之压敏粘合剂的无活性剂压敏粘合层。

33.根据权利要求1至32中任一项所述的治疗疼痛的方法，其中丁丙诺啡以丁丙诺啡碱的形式存在并且在Franz扩散池中用取下的人皮肤测量时，所述经皮治疗系统在168小时测试中提供大于1.1μg/cm²-hr的平均累积皮肤渗透速率。

34.根据权利要求1至33中任一项所述的治疗疼痛的方法，其中丁丙诺啡以丁丙诺啡碱的形式存在并且在Franz扩散池中用取下的人皮肤测量时，所述经皮治疗系统在168小时的时间中提供大于185μg/cm²的丁丙诺啡碱累积释放。

35.根据权利要求1至34中任一项所述的治疗疼痛的方法，其中丁丙诺啡以丁丙诺啡碱的形式存在并且在Franz扩散池中用取下的人皮肤测量时，所述经皮治疗系统提供以下的丁丙诺啡碱非累积释放：

在首个8小时中，1μg/cm²至10μg/cm²，

从第8小时至第24小时，10μg/cm²至60μg/cm²，

从第24小时至第32小时，10μg/cm²至60μg/cm²，

从第32小时至第48小时，30μg/cm²至100μg/cm²，

从第48小时至第72小时，40μg/cm²至120μg/cm²，

从第72小时至第144小时，50μg/cm²至150μg/cm²，和

从第144小时至第168小时，10μg/cm²至50μg/cm²。

36.通过将用于经皮施用丁丙诺啡碱的经皮治疗系统施加到患者皮肤上7天来在患者中治疗疼痛的方法，所述经皮治疗系统包含含有丁丙诺啡碱的自粘层结构，所述自粘层结构包含：

A)丁丙诺啡碱不可渗透的背衬层，和

a)包含聚硅氧烷的基于聚合物的压敏粘合剂，

b)丁丙诺啡碱，以及

c)乙酰丙酸，其量足以使所述丁丙诺啡碱溶解于其中以形成混合物，且乙酰丙酸丁丙诺啡碱混合物在所述压敏粘合剂中形成分散的沉积物，以及

并且任选地，其中所述含有丁丙诺啡碱的自粘层结构包含量小于0.8mg/cm²的所述丁丙诺啡碱。

37.用于经皮施用丁丙诺啡的包含丁丙诺啡的经皮治疗系统，其选自：

第二经皮治疗系统，其包含量为约3.5mg至约8mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的所述丁丙诺啡并且提供范围为大于9.5cm²至约15cm²的释放面积的尺寸，并且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供大于14,000pg.hr/ml的平均AUCt；以及

第五经皮治疗系统，其包含量为约15mg至约32mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的所述丁丙诺啡，并且提供范围为大于38cm²至约60cm²的释放面积的尺寸，并且在向对象群体施用单剂量后在约168小时的施用中提供大于62,000pg.hr/ml的平均AUCt。

38.用于经皮施用丁丙诺啡的包含丁丙诺啡的经皮治疗系统，其选自：

第一经皮治疗系统，其包含量为约1mg至约4mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的所述丁丙诺啡，并且提供范围为大于4.8cm²至约8cm²的释放面积的尺寸，并且在约168小时的施用中提供约5μg/hr的标称平均释放速率；以及

第二经皮治疗系统，其包含量为约3.5mg至约8mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的所述丁丙诺啡，并且提供范围为大于9.5cm²至约15cm²的释放面积的尺寸，并且在约168小时的施用中提供约10μg/hr的标称平均释放速率；以及

第三经皮治疗系统，其包含量为约6.5mg至约16mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的所述丁丙诺啡，并且提供范围为大于19cm²至约30cm²的释放面积的尺寸，并且在约168小时的施用中提供约20μg/hr的标称平均释放速率；以及

第四经皮治疗系统，其包含量为约11.5mg至约24mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的所述丁丙诺啡，并且提供范围为大于28.5cm²至约45cm²的释放面积的尺寸，并且在约168小时的施用中提供约30μg/hr的标称平均释放速率；以及

第五经皮治疗系统，其包含范围量为约15mg至约32mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的所述丁丙诺啡，并且提供范围为大于38cm²至约60cm²的释放面积的尺寸，并且在约168小时的施用中提供约40μg/hr的标称平均释放速率。

39.根据权利要求37或38所述的经皮治疗系统，其在所述释放面积中包含小于0.8mg/cm²丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的量的丁丙诺啡。

40.经皮治疗系统组，其包含选自根据权利要求37至39中任一项所述的第一、第二、第三、第四和第五经皮治疗系统的至少两个经皮治疗系统。

41.在患者中治疗疼痛的方法，其通过以下来进行：

1.从根据权利要求37至39中任一项所述的第一、第二、第三、第四和第五经皮治疗系统中为所述患者选择适当的经皮治疗系统；以及

2.将所述选择的经皮治疗系统施加到所述患者的皮肤上7天。

42.用于经皮施用丁丙诺啡的经皮治疗系统，其包含含有丁丙诺啡的自粘层结构，所述自粘层结构包含：

A)丁丙诺啡不可渗透的背衬层，和

a)聚合物基质，

b)丁丙诺啡，以及

c)选自油酸、亚油酸、亚麻酸、乙酰丙酸及其混合物的羧酸，其量足以使所述丁丙诺啡溶解于其中以形成混合物，并且羧酸丁丙诺啡混合物在所述聚合物基质中形成分散的沉积物，以及

并且任选地，其中所述含有丁丙诺啡的自粘层结构包含量小于0.8mg/cm²丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的所述丁丙诺啡，

所述经皮治疗系统用于通过将所述经皮治疗系统施加到患者皮肤上7天来在患者中治疗疼痛的方法。

43.制造根据权利要求42所述的用于经皮施用丁丙诺啡的经皮治疗系统的方法，其包括以下步骤：

1.提供含有丁丙诺啡的组合物，所述组合物包含

a)聚合物

b)丁丙诺啡碱或其可药用盐

c)羧酸，以及

d)溶剂；

4.将所述含有丁丙诺啡的基质层层压到背衬层上，

5.提供包含基于聚合物的压敏粘合剂的粘合剂组合物，

10.任选地将无活性剂的自粘层结构粘合至所述单个系统，所述无活性剂的自粘层结构也包含背衬层和无活性剂的压敏粘合层，且其大于所述含有丁丙诺啡的自粘层结构的所述单个系统。

44.用于经皮施用丁丙诺啡的二至五个不同经皮治疗系统的组，所述经皮治疗系统选自五个不同的经皮治疗系统：第一、第二、第三、第四和第五经皮治疗系统，所述五个不同经皮治疗系统中的每一个包含含有丁丙诺啡的自粘层结构，所述自粘层结构包含：

A)丁丙诺啡不可渗透的背衬层，和

a)聚合物基质，

b)丁丙诺啡，以及

并且任选地，其中所述含有丁丙诺啡的自粘层结构包含量小于0.8mg/cm²丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的所述丁丙诺啡，并且其中

所述第五经皮治疗系统提供所述含有丁丙诺啡的基质层的尺寸，所述尺寸提供范围为大于38cm²至约60cm²的释放面积，

其中所述五个不同的经皮治疗系统具有从所述第一至所述第五经皮治疗系统提高的释放面积。

45.根据权利要求44所述的组，其中

所述第一经皮治疗系统包含量为约1mg至约4mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的所述丁丙诺啡；以及

所述第二经皮治疗系统包含量为约3.5mg至约8mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的所述丁丙诺啡；以及

所述第三经皮治疗系统包含量为约6.5mg至约16mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的所述丁丙诺啡；以及

所述第四经皮治疗系统包含量为约11.5mg至约24mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的所述丁丙诺啡；以及

所述第五经皮治疗系统包含量为约15mg至约32mg丁丙诺啡碱或其等摩尔量可药用盐的所述丁丙诺啡，

其中所述五个不同的经皮治疗系统具有从所述第一至所述第五经皮治疗系统提高的丁丙诺啡的量。

46.在患者中治疗疼痛的方法，其通过以下来进行：

1.从根据权利要求44或45所述的组中为所述患者选择适当的经皮治疗系统；以及

2.将所述选择的经皮治疗系统施加到所述患者的皮肤上7天。

47.选自根据权利要求40、44和45中任一项所述的组中的经皮治疗系统，其用于通过将所述选择的经皮治疗系统施加到患者皮肤上7天来在所述患者中治疗疼痛的方法。