DE112013005945T5

DE112013005945T5 - Transdermales Verabreichungssystem

Info

Publication number: DE112013005945T5
Application number: DE112013005945.2T
Authority: DE
Inventors: Thomas Hille; Gabriel Wauer; Kevin John Smith; Gillian Elizabeth Mundin; Helen Elizabeth Johnson
Original assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Current assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date: 2012-12-12
Filing date: 2013-12-12
Publication date: 2015-08-27
Also published as: JP2016502989A; MX2015007348A; HK1215677A1; GB2523715A; NZ628092A; CN105007906A; TN2015000201A1; CR20150360A; US20180193333A1; WO2014090921A1; EA201591124A1; PE20151147A1; IL239223A0; CL2015001577A1; GB201512243D0; EP2931263A1; ZA201504964B; US20150306093A1; US20200253957A1; CA2894960A1

Abstract

Die Erfindung betrifft eine Methode zur Behandlung von Schmerzen in einem Patienten durch Aufbringen eines transdermalen therapeutischen Systems für die transdermale Verabreichung von Buprenorphin für 7 Tage auf die Haut eines Patienten, das transdermale therapeutische System umfassend eine Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur umfassend A) eine Buprenorphin undurchlässige Rückschicht und B) eine Buprenorphin enthaltende Matrixschicht auf der Buprenorphin undurchlässigen Rückschicht, die Matrixschicht umfassend a) eine Polymerbasis, b) Buprenorphin und c) eine Carboxylsäure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure, Levulinsäure und Mischungen davon, in einer ausreichenden Menge, so dass das Buprenorphin darin gelöst ist und eine Mischung ergibt und die Carboxylsäure-Buprenorphin-Mischung dispergierte Depots in der Polymerbasis formt, und C) eine Hautkontaktschicht auf der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht umfassend einen Haftkleber auf Polymerbasis, und optional wobei die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur das Buprenorphin in einer Menge von weniger als 0,8 mg/cm2 Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon enthält.

Description

ERFINDUNGSGEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft ein transdermales therapeutisches System (TTS) für die transdermale Verabreichung von Buprenorphin, eine Methode zur Behandlung von Schmerzen unter Verwendung des TTS und eine Herstellungsmethode für das TTS.
ERFINDUNGSGHINTERGRUND
Der Wirkstoff Buprenorphin (5R,6R,7R,9R,13S,14S)-17-Cyclopropylmethyl-7-[(S)-3,3-dimethyl-2-hydroxybutan-2-yl]-6-methoxy-4,5-epoxy-6,14-ethanomorphinan-3-ol) ist ein hochpotentes partialsynthetisches Opiat. Krebspatienten können mit einer Tagesdosis von ca. 1 mg behandelt werden. Trotz des relativ hohen Molekulargewichts von 467,64 Dalton wird es derzeit zur transdermalen Verabreichung verwendet. Das kommerziell erhältliche TTS-Produkt Norspan^®, auch bekannt als BuTrans^®, führt der Haut genügend Buprenorphin zu, um Schmerzpatienten für eine Dauer von 7 Tagen (ca. 168 Stunden) zu behandeln und ermöglicht damit die Verwendung des TTS für eine Dauer von 7 Tagen und erlaubt ein festgelegtes Dosierungsschema mit einem einmal wöchentlichen TTS-Wechsel. Dies ist insbesondere für die Anwenderfreundlichkeit und die Patientencompliance vorteilhaft. Dadurch ist die Gesamtwirksamkeit dieses Schmerzmedikaments verbessert. Jedoch kann die lange Anwendungsdauer Probleme mit Hautirritationen hervorrufen, welche in Kombination mit der beträchtlichen Größe (d. h. der Freisetzungsfläche) des TTS problematisch sein können. Auch die große Menge an überschüssigem Wirkstoff im TTS, die notwendig ist, um genug Triebkraft zu erhalten, um eine ausreichende Wirkstoffzufuhr über diesen langen Zeitraum zu gewährleisten, ist teuer und hat das Potenzial, missbräuchlich verwendet zu werden.
Es ist daher erstrebenswert, die Gesamtgröße (d. h. die Freisetzungsfläche) des TTS sowie die Gesamtmenge an Buprenorphin im TTS vor der Verabreichung und die zurückbleibende Menge im TTS nach korrektem Gebrauch (die Restmenge) zu reduzieren. Dadurch werden die Wirkstoffmenge für missbräuchliche Verwendung (vor und nach korrektem Gebrauch) sowie die Menge, die nach korrektem Gebrauch verworfen wird, reduziert. Die US-Patentanmeldung Nr. 2010/0119585 beschreibt eine gewisse Reduktion der TTS-Größe und der Wirkstoffmenge im Vergleich zu dem kommerziell erhältlichen TTS-Produkt Transtec^®, welches für ein bis-zu-4-Tage Dosierungsschema zugelassen ist. Daher muss das TTS nach spätestens 4 Tagen erneuert werden. Es wird empfohlen, Transtec^® zweimal wöchentlich immer an den gleichen Tagen zu bestimmten Uhrzeiten, z. B. Montagmorgen und Donnerstagabend, zu wechseln.
Aus Gründen der Anwenderfreundlichkeit ist es jedoch wünschenswert, einen einmal wöchentlichen Wechselmodus (7-Tage-Dosierungsschema) einzuhalten, wie z. B. durch das kommerziell erhältliche Produkt Norspan^® bereitgestellt, im Gegensatz zu einem 3- bis 4-Tage-Wechselmodus, wie von z. B. Transtec^® bereitgestellt.
Alle Referenzen und Publikationen, die hier zitiert werden, seien hiermit in ihrer Gesamtheit und für alle Zwecke eingeschlossen.
AUFGABEN UND ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Es ist eine Aufgabe gewisser Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, eine Methode zur Behandlung von Schmerzen in einem Patienten bereitzustellen, bei der ein transdermales therapeutisches System für die transdermale Verabreichung von Buprenorphin (z. B. Buprenorphinbase) angewendet wird, welches eine relativ geringe Menge an darin enthaltenem Buprenorphin (z. B. Buprenorphinbase) benötigt.
Es ist eine Aufgabe gewisser Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, eine Methode zur Behandlung von Schmerzen in einem Patienten bereitzustellen, bei der ein transdermales therapeutisches System für die transdermale Verabreichung von Buprenorphin (z. B. Buprenorphinbase) angewendet wird, welches eine relativ geringe Freisetzungsfläche benötigt.
Es ist eine Aufgabe gewisser Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, eine Methode zur Behandlung von Schmerzen in einem Patienten bereitzustellen, bei der ein transdermales therapeutisches System für die transdermale Verabreichung von Buprenorphin (z. B. Buprenorphinbase) angewendet wird, welches eine relativ geringe Menge an darin enthaltenem Buprenorphin (z. B. Buprenorphinbase) und optional eine relativ geringe Freisetzungsfläche benötigt und eine Freisetzung bereitstellt, die geeignet ist, eine Schmerzlinderung für 7 Tage (entsprechend ca. 168 Stunden oder einer Woche) bereitzustellen.
Diese Aufgaben und andere werden durch die vorliegende Erfindung gelöst, welche gemäß einem Aspekt eine Methode zur Behandlung von Schmerzen in einem Patienten betrifft, bei der ein transdermales therapeutisches System für die transdermale Verabreichung von Buprenorphin für 7 Tage auf die Haut eines Patienten aufgebracht wird, das transdermale therapeutische System umfassend eine Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur umfassend

A) eine Buprenorphin undurchlässige Rückschicht und
B) eine Buprenorphin enthaltende Matrixschicht auf der Buprenorphin undurchlässigen Rückschicht, die Matrixschicht umfassend
a) eine Polymerbasis,
b) Buprenorphin und
c) eine Carboxylsäure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure, Levulinsäure und Mischungen davon, in einer ausreichenden Menge, so dass das Buprenorphin darin gelöst ist und eine Mischung ergibt und die Carboxylsäure-Buprenorphin-Mischung dispergierte Depots in der Polymerbasis formt, und
C) eine Hautkontaktschicht auf der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht umfassend einen Haftkleber auf Polymerbasis,

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Gemäß einem Aspekt betrifft die Erfindung eine Methode zur Behandlung von Schmerzen in einem Patienten durch Aufbringen eines transdermalen therapeutischen Systems für die transdermale Verabreichung von Buprenorphinbase für 7 Tage auf die Haut eines Patienten, das transdermale therapeutische System umfassend eine Buprenorphinbase enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur umfassend

A) eine Buprenorphinbase undurchlässige Rückschicht und
B) eine Buprenorphinbase enthaltende Matrixschicht auf der Buprenorphinbase undurchlässigen Rückschicht, die Matrixschicht umfassend
a) einen Haftkleber auf Polymerbasis umfassend Polysiloxan,
b) Buprenorphinbase und
c) Levulinsäure, in einer ausreichenden Menge, so dass die Buprenorphinbase darin gelöst ist und eine Mischung ergibt und die Levulinsäure-Buprenorphinbase-Mischung dispergierte Depots in dem Haftkleber formt, und
C) eine Hautkontaktschicht auf der Buprenorphinbase enthaltenden Matrixschicht umfassend einen Haftkleber auf Polymerbasis umfassend Polyacrylat,

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Gemäß einem Aspekt betrifft die Erfindung ein transdermales therapeutisches System für die transdermale Verabreichung von Buprenorphin umfassend eine Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur umfassend

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Gemäß einem Aspekt betrifft die Erfindung ein transdermales therapeutisches System für die transdermale Verabreichung von Buprenorphinbase umfassend eine Buprenorphinbase enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur umfassend

A) eine Buprenorphinbase undurchlässige Rückschicht und
B) eine Buprenorphinbase enthaltende Matrixschicht auf der Buprenorphinbase undurchlässigen Rückschicht, die Matrixschicht umfassend
a) einen Haftkleber auf Polymerbasis umfassend Polysiloxan,
b) Buprenorphinbase und
c) Levulinsäure, in einer ausreichenden Menge, so dass die Buprenorphinbase dann gelöst ist und eine Mischung ergibt und die Levulinsäure-Buprenorphinbase-Mischung dispergierte Depots in dem Haftkleber formt, und
C) eine Hautkontaktschicht auf der Buprenorphinbase enthaltenden Matrixschicht umfassend einen Haftkleber auf Polymerbasis umfassend Polyacrylat,

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Gemäß einem Aspekt betrifft die Erfindung ein transdermales therapeutisches System umfassend Buprenorphin für die transdermale Verabreichung von Buprenorphin ausgewählt aus
einem ersten transdermalen therapeutischen System, das eine Menge an Buprenorphin in einem Bereich von ca. 1 mg bis ca. 4 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon enthält und eine Größe der Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von mehr als 4,8 cm² bis ca. 8 cm² und eine mittlere AUCt bereitstellt von mehr als 7.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation; und
einem zweiten transdermalen therapeutischen System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 3,5 mg bis ca. 8 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von mehr als 9,5 cm² bis ca. 15 cm² und eine mittlere AUCt bereitstellt von mehr als 14.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation; und
einem dritten transdermalen therapeutischen System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 6,5 mg bis ca. 16 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von mehr als 19 cm² bis ca. 30 cm² und eine mittlere AUCt bereitstellt von mehr als 28.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation; und
einem vierten transdermalen therapeutischen System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 11,5 mg bis ca. 24 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von mehr als 28,5 cm² bis ca. 45 cm² und eine mittlere AUCt bereitstellt von mehr als 42.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation; und
einem fünften transdermalen therapeutischen System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 15 mg bis ca. 32 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von mehr als 38 cm² bis ca. 60 cm² und eine mittlere AUCt bereitstellt von mehr als 62.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation;
insbesondere wobei das Buprenorphin in der Freisetzungsfläche in einer Menge von weniger als 0,8 mg/cm² Buprenorphinbase oder einer äquimolaren Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon enthalten ist.
Gemäß einem Aspekt betrifft die Erfindung ein transdermales therapeutisches System umfassend Buprenorphin für die transdermale Verabreichung von Buprenorphin ausgewählt aus:
einem ersten transdermalen therapeutischen System, das eine Menge Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 1 mg bis ca. 4 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von mehr als 4,8 cm² bis ca. 8 cm² und einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate bereitstellt von ca. 5 μg/h über ca. 168 Stunden Verabreichung; und
einem zweiten transdermalen therapeutischen System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 3,5 mg bis ca. 8 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von mehr als 9,5 cm² bis ca. 15 cm² und einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate bereitstellt von ca. 10 μg/h über ca. 168 Stunden Verabreichung; und
einem dritten transdermalen therapeutischen System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 6,5 mg bis ca. 16 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von mehr als 19 cm² bis ca. 30 cm² und einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate bereitstellt von ca. 20 μg/h über ca. 168 Stunden Verabreichung; und
einem vierten transdermalen therapeutischen System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 11,5 mg bis ca. 24 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von mehr als 28,5 cm² bis ca. 45 cm² und einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate bereitstellt von ca. 30 μg/h über ca. 168 Stunden Verabreichung; und
einem fünften transdermalen therapeutischen System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 15 mg bis ca. 32 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von mehr als 38 cm² bis ca. 60 cm² und einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate bereitstellt von ca. 40 μg/h über ca. 168 Stunden Verabreichung, insbesondere wobei Buprenorphin in der Freisetzungsfläche in einer Menge von weniger als 0,8 mg/cm² Buprenorphinbase oder einer äquimolaren Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon enthalten ist.
Gemäß einem Aspekt betrifft die Erfindung ein Set von transdermalen therapeutischen Systemen inklusive mindestens zwei transdermalen therapeutischen Systemen ausgewählt aus dem ersten, zweiten, dritten, vierten und fünften transdermalen therapeutischen System, wie in den vorhergehenden Absätzen beschrieben.
Gemäß einem Aspekt betrifft die Erfindung eine Methode, Schmerzen in einem Patienten zu behandeln durch Auswählen eines für den Patienten geeigneten transdermalen therapeutischen Systems aus dem ersten, zweiten, dritten, vierten und fünften transdermalen therapeutischen System, wie in den vorhergehenden Absätzen beschrieben, und anschließendes Aufbringen des ausgewählten transdermalen therapeutischen Systems auf die Haut des Patienten für 7 Tage.
Gemäß einem Aspekt betrifft die Erfindung ein Set von zwei bis fünf verschiedenen transdermalen therapeutischen Systemen für die transdermale Verabreichung von Buprenorphin ausgewählt aus fünf verschiedenen transdermalen therapeutischen Systemen, einem ersten, einem zweiten, einem dritten, einem vierten und einem fünften transdermalen therapeutischen System, jedes der fünf verschiedenen transdermalen therapeutischen Systeme umfassend eine Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur umfassend

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Gemäß einem Aspekt betrifft die Erfindung eine Methode, Schmerzen in einem Patienten zu behandeln, durch Auswählen eines für den Patienten geeigneten transdermalen therapeutischen Systems aus dem Set von verschiedenen transdermalen therapeutischen Systemen, wie in den vorhergehenden Absätzen beschrieben, und anschließendes Aufbringen des ausgewählten transdermalen therapeutischen Systems auf die Haut des Patienten für 7 Tage.
Gemäß einem Aspekt betrifft die Erfindung ein transdermales therapeutisches System ausgewählt aus einem Set, wie in den vorhergehenden Absätzen beschrieben, zur Verwendung in einer Methode zur Behandlung von Schmerzen in einem Patienten durch Aufbringen des ausgewählten transdermalen therapeutischen Systems für 7 Tage auf die Haut des Patienten.
Im Sinne dieser Erfindung bezieht sich der Ausdruck „transdermales therapeutisches System” (oder TTS) auf die gesamte einzelne Einheit, die auf die Haut eines Patienten aufgebracht wird und welche die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur umfasst und optional eine zusätzliche größere wirkstofffreie, selbstklebende Schichtstruktur auf der Buprenorphin enthaltenden, selbstklebenden Schichtstruktur, welches TTS die dermale Verabreichung des Wirkstoffs Buprenorphin an den Patienten bereitstellt. Während der Lagerung befindet sich ein solches TTS normalerweise auf einer wiederabziehbaren Schutzschicht, von welcher es direkt vor der Applikation auf die Oberfläche der Haut des Patienten abgezogen wird. Ein auf diesem Wege geschütztes TTS kann in einer Blisterverpackung oder einem seitlich versiegelten Beutel aufbewahrt werden.
Im Sinne dieser Erfindung bezieht sich der Ausdruck „Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur” auf eine Wirkstoff enthaltende Struktur.
Im Sinne dieser Erfindung bezieht sich der Ausdruck „zusätzliche größere wirkstofffreie, selbstklebende Schichtstruktur” auf eine selbstklebende Schichtstruktur, die frei von Wirkstoff und größer als die Wirkstoff enthaltende Struktur ist und zusätzlich Klebefläche auf der Haut, aber keine Freisetzungsfläche für den Wirkstoff bereitstellt und dadurch die Gesamtklebkraft des TTS verbessert.
Im Sinne dieser Erfindung bezieht sich der Ausdruck „Buprenorphin enthaltende Matrixschicht” auf eine Schicht, die den Wirkstoff in einer Struktur vom Matrixtyp als Wirkstoff in Polymer oder in Kleber auf Polymerbasis enthält und die Freisetzungsfläche des Wirkstoffs bereitstellt. Während der Lagerung des TTS kann etwas des Wirkstoffs Buprenorphin oder der Carboxylsäure von der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht in die Hautkontaktschicht wandern. Daher kann sich die Zusammensetzung der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht während der Lagerung verändern. Die „anfängliche Zusammensetzung” bezieht sich auf die Zusammensetzung vor der Lagerung und daher vor dieser Wanderung.
Im Sinne dieser Erfindung bezieht sich der Ausdruck Polymerbasis auf eine Zusammensetzung, die von 75% bis 100% Polymer enthält basierend auf dem Trockengewicht der Zusammensetzung. Die Polymerbasis kann 75% bis 100% von einem oder mehreren Polymeren enthalten. Gemäß gewisser Ausführungsformen ist die Polymerbasis ein Haftkleber auf Polymerbasis.
Im Sinne dieser Erfindung bezieht sich „Haftkleber auf Polymerbasis” auf einen Haftkleber, der von 75% bis 100% des Polymers basierend auf dem Trockengewicht des Haftklebers enthält. Gemäß gewisser Ausführungsformen enthält der Haftkleber von 80% bis 100% oder von 85% bis 100% oder von 90% bis 100% oder von 95% bis 100% des Polymers (zum Beispiel Polysiloxan) basierend auf dem Trockengewicht des Haftklebers. Ein Haftkleber ist insbesondere ein Material, das mit Fingerdruck haftet, permanent klebt, eine starke Haltekraft ausübt und sollte von glatten Oberflächen ablösbar sein, ohne einen Rückstand zu hinterlassen. Solche Haftkleber auf Polymerbasis können zum Beispiel Polysiloxan, Polyacrylat oder Polyisobutylen umfassen. Haftkleber auf Polymerbasis umfassend Polysiloxan oder Polyacrylat sind bevorzugt. Beispiele geeigneter Haftkleber umfassend Polysiloxan, die kommerziell erhältlich sind, beinhalten die Standard-Bio-PSA-Serie (7-4400, 7-4500 und 7-4600 Serien), die aminkompatible (Endgruppen geschützte (endcapped)) Bio-PSA-Serie (7-4100, 7-4200 und 7-4300 Serie), die Soft Skin Adhesive Serie (7-9800) und die Bio-PSA-Hot Melt Adhesive hergestellt von Dow Corning. Bevorzugte Haftkleber umfassend Polysiloxan sind in Heptan gelöste Haftkleber einschließlich Bio-PSA 7-4201, Bio-PSA 7-4301. Ein geeigneter Haftkleber umfassend Polyacrylat, der kommerziell erhältlich ist, ist Duro Tak^® 387 2051 von Henkel.
Im Sinne dieser Erfindung bezieht sich der Ausdruck „Depot” auf erkennbare, z. B. optisch erkennbare Bereiche in der Polymerbasis, z. B. dem Haftkleber auf Polymerbasis. Solche Depots sind z. B. Tröpfchen. Depots, die optisch erkennbar sind, können durch Verwendung eines Mikroskops festgestellt werden.
Im Sinne dieser Erfindung bezieht sich der Ausdruck „Hautkontaktschicht” auf den Teil des TTS, der in direktem Kontakt mit der Haut des Patienten während der Verabreichung ist und der sich in der Buprenorphin enthaltenden, selbstklebenden Schichtstruktur auf der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht befindet. Die Größen der Hautkontaktschicht, der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht und der Buprenorphin enthaltenden, selbstklebenden Schichtstruktur sind gleich und entsprechen der Freisetzungsfläche.
Im Sinne dieser Erfindung wird der Parameter „mittlere kumulative Hautpermeationsrate” in μg/cm²-h angegeben und wird aus der kumulativen Freisetzung, die bei in vitro-Experimenten mit Franz-Diffusionszelle über die Gesamtfreisetzungszeit, z. B. 168 Stunden, in μg/cm² gemessen wird, dividiert durch die Stunden entsprechend der Gesamtfreisetzungszeit, z. B. 168 Stunden, berechnet.
Im Sinne dieser Erfindung wird der Parameter „mittlere nicht-kumulative Hautpermeationsrate” in μg/cm²-h angegeben und wird aus der nicht-kumulativen Freisetzung in einem bestimmten Messintervall, die in einer Franz-Diffusionszelle in μg/cm² gemessen wird, dividiert durch die Stunden des Messintervalls, berechnet.
Im Sinne dieser Erfindung wird der Parameter „kumulative Freisetzung” in μg/cm² angegeben und bezieht sich auf die gesamte Freisetzungsmenge über die gesamte Freisetzungszeit, z. B. 168 Stunden, gemessen in einer Franz-Diffusionszelle. Der Wert ist ein Mittelwert aus mindestens 3 Experimenten.
Sinne dieser Erfindung wird der Parameter ”nicht-kumulative Freisetzung” in μg/cm² angegeben und bezieht sich auf die freigesetzte Menge in einem Messintervall zu einem bestimmten Zeitpunkt innerhalb der gesamten Freisetzungszeit, z. B. entspricht Stunde 16 der Freisetzung einem Messintervall von 8 Stunden von Stunde 8 bis Stunde 16 der Freisetzung innerhalb von 168 Stunden der Gesamtfreisetzungszeit, gemessen in einer Franz-Diffusionszelle. Der Wert ist ein Mittelwert aus mindestens 3 Experimenten.
Im Sinne dieser Erfindung bezieht sich der Parameter „mittlere Freisetzungsrate” auf die mittlere Freisetzungsrate in μg/h über die Verabreichungsdauer (z. B. 7 Tage), mit welcher der Wirkstoff durch die Humanhaut in das Gefäßsystem permeiert und basiert auf der AUC, die über die Applikationszeit in einer klinisch Studie bestimmt wurde.
Im Sinne dieser Erfindung bezieht sich der Parameter „Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate” auf eine zugewiesene mittlere Freisetzungsrate, die durch Vergleich mit dem kommerziell erhältlichen Referenzprodukt BuTrans^® bestimmt wurde, das für 7 Tage auf die Haut der Testpersonen aufgebracht wird und von welchem die mittleren Freisetzungsraten öffentlich auf der Packungsbeilage ausgewiesen sind. Der entsprechend bekannte Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate des BuTrans^®-Referenz-TTS mit einer Freisetzungsfläche von 25 cm² und 20 mg Buprenorphin ist 20 μg/h. Die mittlere Freisetzungsrate ist proportional zur Größe der Freisetzungsfläche eines TTS und kann zur Unterscheidung der TTSs aufgrund ihrer Dosisierungsstärke verwendet werden. Das BuTrans^®-TTS mit der halben Größe (d. h. 12,5 cm² Freisetzungsfläche) und 10 mg Buprenorphin stellt den bekannten Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate von 10 μg/h bereit. Das BuTrans^®-TTS mit einer Größe von 6,25 cm² Freisetzungsfläche und 5 mg Buprenorphinstellt stellt den bekannten Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate von 5 μg/h bereit. Dementsprechend kann angenommen werden, dass ein entsprechendes TTS mit einer Größe von 50 cm² Freisetzungsfläche und 40 mg Buprenorphineinen einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate von 40 μg/h bereitstellt und ein entsprechendes TTS mit einer Größe von 37,5 cm² Freisetzungsfläche und 30 mg Buprenorphineinen einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate von 30 μg/h bereitstellt. Der Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate ist festgesetzt für die TTS gemäß der Erfindung basierend auf Bioäquivalenz-Betrachtungen, zumindest durch Vergleich der mittleren AUCt des Referenz-TTS BuTrans^® mit den mittleren AUCt der TTS gemäß der Erfindung, die in der gleichen klinischen Studie erhalten wurden.
Im Sinne dieser Erfindung entspricht die Bedeutung von „durch Aufbringen des TTS für 7 Tage auf die Haut des Patienten” „durch Aufbringen des TTS für ca. 168 Stunden auf die Haut des Patienten” und bezieht sich auf einen einmal wöchentlichen Wechselmodus oder ein wöchentliches Dosierungsschema. Ebenso entsprechen 4 Tage ca. 96 Stunden, 5 Tage entsprechen ca. 120 Stunden und 6 Tage entsprechen ca. 144 Stunden. Der Ausdruck „Aufbringen auf die Haut eines Patienten für eine bestimmte Zeitspanne” hat dieselbe Bedeutung wie „Verabreichung für eine bestimmte Zeitspanne”.
Im Sinne der Erfindung bezieht sich der Ausdruck ”Patient” auf eine Person, die eine klinische Manifestation eines bestimmten Symptoms oder bestimmter Symptome aufweist, die eine Notwendigkeit einer Behandlung anzeigen, die präventiv oder prophylaktisch für einen Zustand behandelt wird oder die mit einem bestimmten Behandlungszustand diagnostiziert wurde.
Wenn nicht anderweitig angezeigt, bezieht sich ”%” auf Gewichts-%.
Im Sinne dieser Erfindung beziehen sich die Ausdrücke „Wirkstoff” und dergleichen sowie der Ausdruck „Buprenorphin” auf Buprenorphinbase oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon. Wenn nicht anderweitig angegeben, beziehen sich die Mengen an Buprenorphin im TTS auf die Mengen an Buprenorphin vor der Verabreichung des TTS. Die Mengen an Buprenorphin im TTS nach der Verabreichung werden als Restmengen bezeichnet.
Im Sinne dieser Erfindung sind Werte und Bereiche, die die Freisetzungsfläche und die Menge an in dem transdermalen therapeutischen System enthaltenen Buprenorphin spezifizieren, Mittelwerte aus mindestens 3 Messungen.
Im Sinne dieser Erfindung bezieht sich der Ausdruck „pharmakokinetische Parameter” auf Parameter, die die Blutplasmakurve beschreiben, z. B. Cmax, AUCt und AUCINF gemessen in einer klinischen Studie, z. B. bei einer Einzeldosisverabreichung des Wirkstoff-TTS, z. B. des Buprenorphinbase-TTS, bei einer gesunden Testperson. Die pharmakokinetischen Parameter der einzelnen Testpersonen sind zusammengefasst unter Verwendung arithmetischer und geometrischer Mittelwerte, z. B. einem mittleren Cmax, einer mittleren AUCt und einer mittleren AUCINF, und zusätzlichen statistischen Werten, wie zum Beispiel der jeweiligen Standardabweichungen und Standardfehler, dem Minimalwert, dem Maximalwert und dem mittleren Wert, wenn die Werte gereiht sind (Median). Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung beziehen sich die pharmakokinetischen Parameter, z. B. der mittlere Cmax, die mittlere AUCt und die mittlere AUCINF auf geometrische Mittelwerte, sofern nicht anders angegeben. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass die absoluten Mittelwerte, die für ein bestimmtes TTS in einer klinischen Studie erhalten werden, zu einem gewissen Ausmaß von Studie zu Studie variieren. Um einen Vergleich der absoluten Mittelwerte zwischen Studien zu ermöglichen, kann eine Referenzformulierung, z. B. das kommerziell erhältliche Referenzprodukt BuTrans^® oder in der Zukunft ein anderes Produkt basierend auf dieser Erfindung, als interner Standard verwendet werden. Ein Vergleich der AUC pro Freisetzungsfläche, z. B. die mittlere AUCt pro Freisetzungsfläche des jeweiligen Referenzsprodukts in der früheren und späteren Studie, kann verwendet werden, um einen Korrekturfaktor zu erhalten, der Unterschiede zwischen den Studien berücksichtigt.
Klinische Studien gemäß der vorliegenden Erfindung beziehen sich auf Studien, die unter voller Einhaltung der Internationalen Konferenz für die Harmonisierung von Klinischen Studien (ICH) und aller anwendbaren lokalen Guten Klinischen Praktiken (Good Clinical Practices, GCP) und Vorschriften ausgeführt wurden.
Im Sinne dieser Erfindung bezieht sich der Ausdruck „gesundes Testobjekt” auf ein männliches oder weibliches Testobjekt mit einem Körpergewicht zwischen 55 kg und 100 kg und einem Body-Mass-Index (BMI) zwischen 18 und 29 und normalen physiologischen Parametern, wie zum Beispiel Blutdruck etc. Gesunde Testobjekte für die Zwecke der vorliegenden Erfindung sind ausgewählt gemäß den Einschluss- und Ausschlusskriterien, welche auf oder gemäß den Empfehlungen des ICH basieren.
Im Sinne dieser Erfindung bezieht sich der Ausdruck „Testpersonenpopulation” auf zumindest zehn einzelne gesunde Testobjekte.
Im Sinne dieser Erfindung bezieht sich der Ausdruck „geometrischer Mittelwert” auf den Mittelwert der logarithmierten Werte, die auf die ursprüngliche Skala rücküberführt wurden.
Im Sinne dieser Erfindung bezieht sich der Ausdruck „arithmetischer Mittelwert” auf die Summe aller Werte der Beobachtung dividiert durch die Gesamtanzahl der Beobachtungen.
Im Sinne dieser Erfindung entspricht der Parameter „AUC” der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve. Der AUC-Wert ist proportional zur Gesamtmenge an Wirkstoff, die in den Blutkreislauf aufgenommen wurde und ist daher ein Maß für die Bioverfügbarkeit.
Im Sinne dieser Erfindung ist der Parameter „AUCt” in pg.h/ml angegeben und betrifft die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve von Stunde 0 bis zur letzten messbaren Plasmakonzentration und wird durch die lineare Trapezmethode berechnet.
Im Sinne dieser Erfindung ist der Parameter „mittlere AUCt pro Freisetzungsfläche” in pg.h/ml-cm² angegeben und wird vom geometrischen Mittelwert der AUCt, festgestellt für ein bestimmtes TTS in pg.h/ml, dividiert durch die Freisetzungsfläche des TTS berechnet.
Im Sinne dieser Erfindung ist der Parameter „AUCINF” in pg.h/ml angegeben und betrifft die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve, die bis zur Unendlichkeit extrapoliert wird und wird berechnet über die Formel: AUCINF = AUCt + CLast / LamdaZ wobei CLast die letzte messbare Plasmakonzentration und LambdaZ die erkennbare Endphasenratenkonstante ist.
Im Sinne dieser Erfindung wird der Parameter „Cmax” in pg/ml angegeben und betrifft die maximal beobachtete Blutplasmakonzentration des Wirkstoffs.
Im Sinne dieser Erfindung wird der Parameter „tmax” in Stunden angegeben und betrifft den Zeitpunkt, zu welchem der Cmax-Wert erreicht wird. In anderen Worten ist tmax der Zeitpunkt zu dem die maximale Plasmakonzentration beobachtet wird.
Im Sinne dieser Erfindung ist der Parameter „LambdaZ” in 1/h angegeben und betrifft die erkennbare Endphasenratenkonstante, wobei LambdaZ die Größenordnung der Steigung der linearen Regression der logarithmierten Konzentration gegen das Zeitprofil während der Endphase ist.
Im Sinne dieser Erfindung ist der Parameter „t1/2Z” in Stunden angegeben und betrifft die erkennbare Plasmaendphasenhalbzeit und ist gängigerweise als t1/2Z = (ln2)/LambdaZ festgesetzt.
Im Sinne dieser Erfindung ist der Ausdruck „mittlere Plasmakonzentration” in pg/ml angegeben und ist ein Mittelwert der einzelnen Plasmakonzentrationen des Wirkstoffs, z. B. Buprenorphinbase, zu jedem Zeitpunkt.
KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 zeigt die mittlere nicht-kumulative Hautpermeationsrate für Beispiele 1 bis 3 und Norspan^®.
2 zeigt die mittlere nicht-kumulative Hautpermeationsrate der transdermalen therapeutischen Systeme. Die Freisetzungsfläche der transdermalen therapeutischen Systeme gemäß der Beispiele 1 to 3 beträgt 15 cm² und die Freisetzungsfläche von Norspan^® 25 cm². Die Menge an Buprenorphinbase für Beispiele 1 to 3 ist 6.75 mg und die Menge an Buprenorphinbase für Norspan^® ist 20 mg.
3 zeigt die mittlere Plasmakonzentration für Beispiel 1 und BuTrans^®. Die Freisetzungsfläche von Beispiel 1 beträgt 15 cm² und die Freisetzungsfläche von BuTrans^® beträgt 25 cm². Die Menge an Buprenorphinbase von Beispiel 1 ist 6.75 mg und die Menge an Buprenorphinbase von BuTrans^® ist 20 mg.
DETAILBESCHREIBUNG
TTS-AUFBAU
Gemäß der Erfindung, insofern der Aufbau betroffen ist, umfasst das TTS für die transdermale Verabreichung von Buprenorphin eine Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur umfassend

A) eine Buprenorphin undurchlässige Rückschicht und
B) eine Buprenorphin enthaltende Matrixschicht auf der Buprenorphin undurchlässigen Rückschicht, die Matrixschicht umfassend
a) eine Polymerbasis,
b) Buprenorphin und
c) eine Carboxylsäure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure, Levulinsäure und Mischungen davon, in einer ausreichenden Menge, so dass das Buprenorphin dann gelöst ist und eine Mischung ergibt und die Carboxylsäure-Buprenorphin-Mischung dispergierte Depots in der Polymerbasis formt, und
C) eine Hautkontaktschicht auf der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht umfassend einen Haftkleber auf Polymerbasis.

Gemäß einem Aspekt der Erfindung umfasst das TTS für die transdermale Verabreichung von Buprenorphinbase eine Buprenorphinbase enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur umfassend

A) eine Buprenorphinbase undurchlässige Rückschicht und
B) eine Buprenorphinbase enthaltende Matrixschicht auf der Buprenorphinbase undurchlässigen Rückschicht, die Matrixschicht umfassend
a) einen Haftkleber auf Polymerbasis umfassend Polysiloxan,
b) Buprenorphinbase und
c) Levulinsäure, in einer ausreichenden Menge, so dass die Buprenorphinbase darin gelöst ist und eine Mischung ergibt und die Levulinsäure-Buprenorphinbase-Mischung dispergierte Depots in dem Haftkleber formt, und
C) eine Hautkontaktschicht auf der Buprenorphinbase enthaltenden Matrixschicht umfassend einen Haftkleber auf Polymerbasis umfassend Polyacrylat.

Gemäß gewissen Ausführungsformen der Erfindung umfasst das TTS zusätzlich zu der Buprenorphin enthaltenden, selbstklebenden Schichtstruktur daran befestigt eine größere wirkstofffreie, selbstklebende Schichtstruktur, zum Beispiel einen peripheren Kleber oder überlappenden Kleber, um die adhäsiven Eigenschaften des gesamten transdermalen therapeutischen Systems zu verbessern. Die Fläche der zweiten wirkstofffreien, selbstklebenden Schichtstruktur vergrößert die Gesamtgröße des TTS, aber nicht die Freisetzungsfläche. Die wirkstofffreie, selbstklebende Schichtstruktur umfasst auch eine Rückschicht, zum Beispiel beigefarben, und eine wirkstofffreie Haftkleberschicht aus Haftkleber auf Polymerbasis, z. B. umfassend Polyacrylat, Polyisobutylen oder Polysiloxan. Haftkleber auf Polyacrylatbasis werden für die wirkstofffreie Haftkleberschicht bevorzugt, insbesondere Haftkleber umfassend ein Acrylatvinylacetatpolymer, z. B. wie jene verfügbar von Henkel unter dem Markennamen Duro Tak^®, zum Beispiel DuroTak^® 387 2051. Solche Haftkleber werden in einer organischen Lösung aus Ethylacetat und Heptan oder nur einem dieser Lösungsmittel bereitgestellt. Solche Haftkleber stellen eine 180°-Ablösung bei 20 Minuten von mindestens ca. 20 N/25 mm und bei 24 Minuten von mindestens ca. 25 N/25 cm und bei einer Woche von mindestens ca. 30 N/25 mm und eine Schlingenhaftung von mindestens 15 N/25 mm² oder von mindestens 20 N/25 mm² oder von mindestens 22 N/25 mm² bereit.
WIRKSTOFF
Das TTS gemäß der Erfindung umfasst Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon. Pharmazeutisch akzeptable Salze können ausgewählt werden aus jenen, die in der Fachwelt bekannt sind, so wie das Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, Tartrat, Maleinat, Oxalat, Acetat und Laktatsalze. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der Wirkstoff Buprenorphinbase.
Die Menge an in dem TTS enthaltenen Buprenorphin kann von ca. 1 mg bis ca. 32 mg Buprenorphinbase oder einer äquimolaren Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon variieren. Gemäß gewisser Ausführungsformen enthält das TTS gemäß fünf verschiedener Dosierungsstärken von ca. 1 mg bis ca. 4 mg oder ca. 2,5 mg oder von ca. 3,5 mg bis ca. 8 mg oder ca. 5 mg oder von ca. 6,5 mg bis ca. 16 mg oder ca. 10 mg oder von ca. 11,5 mg bis ca. 24 mg oder ca. 15 mg oder von ca. 15 mg bis ca. 32 mg oder ca. 20 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon.
Die Menge an in der Buprenorphin enthaltenden, selbstklebenden Schichtstruktur enthaltenen Buprenorphin kann weniger als 0,8 mg/cm² sein oder kann variieren von ca. 0,2 mg/cm² bis weniger als 0,8 mg/cm² Buprenorphinbase oder einer äquimolaren Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon. Gemäß gewisser Ausführungsformen enthält die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur weniger als 0,7 mg/cm² oder weniger als 0,6 mg/cm² oder weniger als 0,55 mg/cm² oder weniger als 0,5 mg/cm² oder enthält von ca. 0,2 mg/cm² bis ca. 0,7 mg/cm² oder von ca. 0,2 mg/cm² bis ca. 0,6 mg/cm² oder von ca. 0,2 mg/cm² bis weniger als 0,55 mg/cm² oder von ca. 0,2 mg/cm² bis ca. 0,5 mg/cm² oder von ca. 0,3 mg/cm² bis ca. 0,5 mg/cm² oder von ca. 0,4 mg/cm² bis ca. 0,5 mg/cm² oder ca. 0,45 mg/cm² Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon. Basierend auf dem Trockengewicht der anfänglichen Zusammensetzung der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht sind in der Buprenorphin enthaltenden, selbstklebenden Schichtstruktur mehr als 4% oder mehr als 5% oder mehr als 6% oder mehr als 7% oder von ca. 5% bis ca. 20% oder von ca. 6% bis ca. 20% oder von ca. 7% bis ca. 15% oder ca. 7,5% Buprenorphinbase oder äquimolare Mengen pharmazeutisch akzeptabler Salze enthalten.
POLYMERBASIS/HAFTKLEBER
Gemäß der Erfindung wird eine Polymerbasis verwendet, um die Matrix, die den Wirkstoff Buprenorphin enthält, zu formen. Die Polymerbasis enthält von ca. 75% bis 100% Polymer. Die Polymerbasis kann 75% bis 100% eines oder mehrerer Polymere enthalten.
Gemäß gewisser bevorzugter Ausführungsformen ist die Polymerbasis ein Haftkleber. Solche Haftkleber auf Polymerbasis können z. B. Polysiloxan oder Polyisobutylen umfassen. Für die vorliegende Erfindung werden Polysiloxan-basierte Haftkleber für die Buprenorphin enthaltende Matrixschicht bevorzugt. Solche Polysiloxankleber benötigen, anders als andere organische Haftkleber, keine Additiva wie Antioxidantien, Stabilisatoren, Weichmacher, Katalysatoren oder andere potenziell extrahierbare Inhaltstoffe. Diese Haftkleber stellen eine geeignete Haftung für schnelles Anhaften an verschiedene Hauttypen, inklusive nasser Haut, geeignete adhäsive und kohäsive Eigenschaften, lang wirkende Adhäsion auf der Haut für bis zu 7 Tage, ein hoher Grad an Flexibilität, Feuchtigkeitsdurchlässigkeit und Kompatibilität mit vielen Wirkstoffen und vielen Substraten bereit. Es ist möglich, sie mit ausreichender Aminresistenz auszustatten und dadurch die Stabilität in der Anwesenheit von Aminen zu verbessern. Solche Haftkleber basieren auf einem Harz im Polymer-Konzept, wobei durch eine Kondensationsreaktion von Silanol-endblockiertem Polydimethylsiloxan mit einem Silikaharz ein Polysiloxan hergestellt wird, bei dem für die Aminstabilität die übrige Silanol-Funktion zusätzlich mit Trimethylsiloxy-Gruppen geschützt ist. Der Dimethiconol-Gehalt steuert zur viskosen Komponente des viskoelastischen Verhaltens bei und beeinflusst die Befeuchtungs- und Spreitbarkeitseigenschaften des Klebstoffes. Das Harz dient als haftungförderndes und verstärkendes Mittel und nimmt an der elastischen Komponente teil. Die korrekte Balance zwischen Dimethiconol und Harz stellt die korrekten adhäsiven Eigenschaften sicher.
Die bevorzugten Haftkleber umfassend Polysiloxan gemäß der Erfindung sind durch eine Lösungsviskosität bei 25°C und 60% Feststoffgehalt in Heptan von mehr als ca. 150 mPa s oder von ca. 200 mPa s bis ca. 700 mPa s, insbesondere von ca. 350 mPa s bis ca. 600 mPa s, bevorzugter von ca. 480 mPa s bis ca. 550 mPa s oder am Bevorzugstesten von ca. 500 mPa s oder alternativ von ca. 400 mPa s bis ca. 480 mPa s oder am Bevorzugstesten von ca. 450 mPa s gekennzeichnet. Diese können auch durch eine komplexe Viskosität bei 0,01 rad/s bei 30°C von weniger als ca. 1 × 10⁹ Poise oder von ca. 1 × 10⁵ bis ca. 9 × 10⁸ Poise oder bevorzugter von ca. 1 × 10⁵ bis ca. 1 × 10⁷ Poise oder am Bevorzugstesten von ca. 5 × 10⁶ Poise oder alternativ bevorzugter von ca. 2 × 10⁷ bis ca. 9 × 10⁸ Poise oder am Bevorzugstesten von ca. 1 × 10⁸ Poise gekennzeichnet sein.
Die oben beschriebenen Kleber für die Buprenorphin enthaltende Matrixschicht können auch für die Hautkontaktschicht verwendet werden und in diesem Fall sind Polysiloxan-basierte Haftkleber bevorzugt. Die adhäsive Stärke der Polysiloxane kann ausreichend sein für den gewünschten Hautkontakt. In gewissen Ausführungsformen der Erfindung ist ein Weichmacher oder Klebkraft verstärkendes Mittel in die Formulierung eingebaut, um die adhäsiven Eigenschaften der Haftkleber in der Hautkontaktschicht zu verbessern. Es kann vorteilhaft sein, in einem Einzelfall die Klebkraft durch die Zugabe kleiner Mengen an Klebkraftverstärkern so wie Polyterpenen, Rosinderivaten oder Silikonölen zu verbessern. In bevorzugten Ausführungsformen ist das Klebkraft verstärkende Mittel ein Silikonöl (z. B. 360 Medical Fluid, verfügbar von Dow Corning Corporation, Midland, Mich.).
Gemäß gewisser anderer Ausführungsformen sind die Kleber in der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht und der Hautkontaktschicht unterschiedlich und der Kleber in der Hautkontaktschicht ist ein Haftkleber basierend auf Polyacrylat, insbesondere ein Haftkleber basierend auf einem Acrylatvinylacetatpolymer hergestellt aus 2-Ethylhexylacrylate, Vinylacetat und 2-Hydroxyethylacrylat.
Die Haftkleber werden angeboten und verwendet in Lösungsmitteln wie Heptan, Ethylacetat oder anderen flüchtigen Silikonflüssigkeiten. Für die Haftkleber umfassend Polysiloxan ist Heptan bevorzugt und der Feststoffgehalt ist üblicherweise zwischen 60 und 80%. Für die Haftkleber umfassend Polyacrylat ist Ethylacetat bevorzugt und der Feststoffgehalt ist üblicherweise zwischen 40 und 80%.
Geeignete Haftkleber umfassend Polysiloxan können bezogen werden von Dow Corning^® BIO-PSA Standard Silicone Adhesives. Bevorzugt sind die BIO-PSA 7 4301 und BIO-PSA 7 4201 Silicone Adhesives. Gemäß gewisser Ausführungsformen ist BIO-PSA 7 4301 bevorzugt und gemäß gewisser anderer Ausführungsformen ist BIO-PSA 7 4201 bevorzugt. BIO-PSA 4201 hat eine Lösungsviskosität bei 25°C und ca. 60% Feststoffgehalt in Heptan von 450 mPa s und eine komplexe Viskosität bei 0,01 rad/s bei 30°C von 1 × 10⁸ Poise. BIO-PSA 4301 hat eine Lösungsviskosität bei 25°C und ca. 60% Feststoffgehalt in Heptan von 500 mPa s und eine komplexe Viskosität bei 0,01 rad/s bei 30°C von 5 × 10⁶ Poise.
Geeignete Haftkleber umfassend Polyacrylat können von Henkel unter dem Markennamen Duro Tak^®, z. B., Duro Tak^® 387 2051 bezogen werden. Solche Haftkleber werden in einer organischen Lösung aus Ethylacetat und Heptan oder nur einem dieser Lösungsmittel bereitgestellt. Solche Haftkleber stellen eine 180° Schälung bei 20 Minuten von mindestens ca. 20 N/25 mm and bei 24 Minuten von mindestens ca. 25 N/25 cm und bei einer Woche von mindestens ca. 30 N/25 mm und eine Schlingenhaftung von mindestens 15 N/25 mm² oder von mindestens 20 N/25 mm² oder von mindestens 22 N/25 mm² bereit.
Der Kleber in der wirkstofffreien Haftklebeschicht kann ein Haftkleber umfassend Polysiloxan, Polyacrylat oder Polyisobutylen sein und Polyacrylat-basierte Haftkleber sind bevorzugt, insbesondere Haftkleber auf Basis von Acrylatvinylacetatpolymer hergestellt aus 2-Ethylhexylacrylat, Vinylacetat und 2-Hydroxyethylacrylat.
Die Buprenorphin enthaltende Matrixschicht des TTS gemäß der Erfindung kann ferner zusätzlich zu den oben erwähnten Inhaltsstoffen a), b) und c), nämlich der Polymerbasis, dem Buprenorphin und der Carboxylsäure ausgewählt aus der Gruppe von Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure und Levulinsäure, wie beschrieben, andere unterschiedliche Hilfsstoffe und Additive umfassen, zum Beispiel von der Gruppe der Lösungsvermittler, Füllstoffe, Klebkraftverstärker, Substanzen, die die Barriereeigenschaften des Stratum corneum im Sinne einer Erhöhung der Wirkstoffpermeabilität beeinflussen, pH-Regulatoren und Konservierungsmittel.
Substanzen, die die Barriereeigenschaften des Stratum corneum im Sinne einer Erhöhung der Wirkstoffpermeabilität beeinflussen, sind dem Fachmann bekannt und die geeignete Substanz für den jeweiligen Wirkstoff muss – wenn notwendig – durch Permeationsstudien ermittelt werden. Einige Beispiele sind polyhydrische Alkohole wie Dipropylenglykol, Propylenglykol und Polyethylenglykol; Öle wie Olivenöl, Squalen und Lanolin; Fettether wie Cetylether oder Oleylether; Fettsäureester wie Isopropylmyristat; Harnstoff und Harnstoffderivate wie Allantoin; polare Lösungsmittel wie Dimethyldecylphosphoxid, Methyloctylsulfoxid, Dimethyllaurylamin, Dodecylpyrrolidon, Isosorbitol, Dimethylacetonid, Dimethylsulfoxid, Decylmethylsulfoxide und Dimethylformamid; Salicylsäure; Aminosäuren; Benzylnicotinat; und aliphatische Tenside mit höherem Molekulargewicht wie Laurylsulfatsalze. Andere Substanzen beinhalten Öl- und Linolsäure, Ascorbinsäure, Panthenol, butylatiertes Hydroxytoluen, Tocopherol, Tocopherylacetat, Tocopheryllinoleat, Propyloleat und Isopropylpalmitat. Das TTS der Erfindung kann zusätzlich gemäß gewisser Ausführungsformen, in welchen die Buprenorphin enthaltende Matrixschicht a) den Polymer-basierten Haftkleber, b) das Buprenorphin und c) Levulinsäure oder Linolensäure oder Mischungen der beiden als die beschriebene Carboxylsäure, Öl- und Linolsäure enthalten als Substanzen, die die Barriereeigenschaften des Stratum corneums im Sinne einer Verbesserung der Wirkstoffpermeabilität beeinflussen.
Solche Substanzen, wie im vorhergehenden Absatz beschrieben, können in einem TTS enthalten sein und können in einer Menge von ca. 1 bis ca. 10 Gewichts-% vorhanden sein. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind jedoch solche zusätzlichen Substanzen nicht notwendig. Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung enthält das TTS keine solchen zusätzlichen Substanzen wie im vorhergehenden Absatz aufgeführt.
Zusätzlich zur Carboxylsäure ausgewählt aus Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure, Levulinsäure, kann die Löslichkeit des Wirkstoffs zusätzlich mit der optionalen Zugabe einer Substanz verändert werden, die die Löslichkeit des Wirkstoffs erhöht oder die Kristallisation des Wirkstoffs in der transdermalen Zusammensetzung verhindert, so wie Polyvinylpyrrolidon, Vinylacetat/Vinylpyrrolidon-Copolymer und Cellulose-Derivate.
Viskositätserhöhende Substanzen werden bevorzugt in einer Kombination mit einer Wirkstofflösung verwendet. Geeignete Substanzen um die Viskosität der Wirkstofflösung zu erhöhen sind zum Beispiel Cellulosederivate wie Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und hochmolekulare Polyacrylsäuren und/oder ihre Salze und/oder ihre Derivate wie Ester.
Füllstoffe wie zum Beispiel Silikagele, Titandioxid und Zinkoxid können in Kombination mit dem Polymer verwendet werden um gewisse physikalische Parameter wie Kohäsion und Bindungsstärke in der gewünschten Weise zu beeinflussen.
BUPRENORPHIN ENTHALTENDE, SELBSTKLEBENDE SCHICHTSTRUKTUR
Die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur gemäß der Erfindung enthält eine Buprenorphin undurchlässige Rückschicht, eine Buprenorphin enthaltende Matrixschicht auf der Rückschicht und eine Hautkontaktschicht auf der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht. In einer bevorzugten Ausführungsform besteht die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur aus diesen drei Elementen.
Die Buprenorphin enthaltende Matrixschicht kann mit jedem Trockengewicht beschichtet werden, sie wird bevorzugt beschichtet mit einem Trockengewicht von weniger als 8 mg/cm² (weniger als 80 g/m²), aber wird bevorzugt beschichtet mit einem Trockengewicht von weniger als 7 mg/cm² (weniger als 70 g/m²) oder von bis zu 6 mg/cm² (bis zu 60 g/m²) oder weniger als 6 mg/cm² (weniger als 60 g/m²) oder in einem Bereich von ca. 3 mg/cm² (ca. 30 g/m²) bis weniger als 8 mg/cm² (weniger als 80 g/m²) oder von ca. 4 mg/cm² (ca. 40 g/m²) bis weniger als 8 mg/cm² (weniger als 80 g/m²) oder von ca. 5 mg/cm² (ca. 50 g/m²) bis ca. 7 mg/cm² (ca. 70 g/m²) oder von ca. 5,5 mg/cm² (ca. 55 g/m²) bis ca. 6,5 mg/cm² (ca. 65 g/m²) oder ist genau ca. 6 mg/cm² (ca. 60 g/m²).
Die Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, kann in einem Bereich liegen von mehr als 4,8 cm² bis ca. 60 cm². Gemäß gewisser Ausführungsformen liegt die Freisetzungsfläche in einem Bereich gemäß der fünf verschiedenen Dosierungen von mehr als 4,8 cm² bis ca. 8 cm² oder ist ca. 5,5 cm² oder in einem Bereich von mehr als 9,5 cm² bis ca. 15 cm² oder ist ca. 11,25 cm² oder in einem Bereich von mehr als 19 cm² bis ca. 30 cm² oder ist ca. 22,5 cm² oder in einem Bereich von mehr als 28,5 cm² bis ca. 45 cm² oder ist ca. 33,75 cm² oder in einem Bereich von mehr als 38 cm² bis ca. 60 cm² oder ist ca. 45 cm².
Die Hautkontaktschicht kann mit jedem Trockengewicht beschichtet werden, wird aber bevorzugt beschichtet mit einem Trockengewicht von weniger als 6 mg/cm² (weniger als 60 g/m²) oder von weniger als 5 mg/cm² (weniger als 50 g/m²) oder von weniger als 4 mg/cm² (weniger als 40 g/m²) oder in einem Bereich von ca. 1 mg/cm² (ca. 10 g/m²) bis weniger als 6 mg/cm² (ca. 60 g/m²) oder von ca. 1 mg/cm² (ca. 10 g/m²) bis ca. 5 mg/cm² (ca. 50 g/m²) oder von ca. 1 mg/cm² (ca. 10 g/m²) bis ca. 4 mg/cm² (ca. 40 g/m²) oder von ca. 1 mg/cm² (ca. 10 g/m²) bis ca. 3 mg/cm² (ca. 30 g/m²) oder von ca. 1,5 mg/cm² (ca. 15 g/m²) bis ca. 2,5 mg/cm² (ca. 25 g/m²) oder ist genau ca. 2 mg/cm² (ca. 20 g/m²).
Die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur enthält bevorzugt Buprenorphinbase, kann aber äquimolare Mengen pharmazeutisch akzeptabler Salze enthalten. Gemäß der Erfindung sind bevorzugt mehr als 4% oder mehr als 5% oder mehr als 6% oder mehr als 7% oder von ca. 5% bis ca. 20% oder von ca. 6% bis ca. 20% oder von ca. 7% bis ca. 15% Buprenorphinbase oder äquimolare Mengen pharmazeutisch akzeptabler Salze basierend auf dem Trockengewicht der anfänglichen Zusammensetzung der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht in der Buprenorphin enthaltenden, selbstklebenden Schichtstruktur enthalten. In einer speziellen Ausführungsform ist ca. 7,5% Buprenorphinbase in der Buprenorphin enthaltenden, selbstklebenden Schichtstruktur enthalten.
Die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur enthält insbesondere weniger als 0,8 mg/cm² oder weniger als 0,7 mg/cm² oder weniger als 0,6 mg/cm² oder weniger als 0,55 mg/cm² oder weniger als 0,5 mg/cm² oder von ca. 0,2 mg/cm² bis weniger als 0,8 mg/cm² oder von ca. 0,2 mg/cm² bis ca. 0,7 mg/cm² oder von ca. 0,2 mg/cm² bis ca. 0,6 mg/cm² oder von ca. 0,2 mg/cm² bis weniger als 0,55 mg/cm² oder von ca. 0,2 mg/cm² bis ca. 0,5 mg/cm² oder von ca. 0,3 mg/cm² bis ca. 0,5 mg/cm² oder von ca. 0,4 mg/cm² bis ca. 0,5 mg/cm² Buprenorphinbase oder enthält ca. 0,45 mg/cm² Buprenorphinbase. Das TTS kann auch äquimolare Mengen pharmazeutisch akzeptabler Salze enthalten.
Um die gewünschte Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitzustellen, ist eine Carboxylsäure vorhanden. Die Carboxylsäure kann aus der Gruppe bestehend aus Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure, Levulinsäure und Mischungen davon ausgewählt werden, wobei Levulinsäure bevorzugt ist. Das Buprenorphin ist in Mischungen mit, z. B. gelöst in, der Carboxylsäure, z. B. der Levulinsäure, und diese Mischung, z. B. Lösung, ist dispergiert in Form kleiner Depots, z. B. Tröpfchen, in der Matrixschicht. Buprenorphin, mit seinen bekannten physikochemischen Eigenschaften, nämlich seiner schlechten Löslichkeit, seinem relativ hohen Schmelzpunkt bei 216°C und seinem hohen Molekulargewicht, tendiert ohne Weiteres zur Kristallisation. Aus diesem Grund wird ein Lösungsvermittler mit mindestens einer sauren Gruppe eingesetzt um Buprenorphin vor Kristallisierung während der Lagerung der pharmazeutischen Form zu bewahren. Buprenorphin und Levulinsäure haben eine extrem geringe Löslichkeit in Polysiloxanen. Daraus folgt, dass es möglich ist, Buprenorphin in Levulinsäure zu lösen und diese Mischung in der Form von kleinen Tröpfchen in der Matrixschicht, die auf der Basis von Polysiloxanen, wie hier beschrieben, hergestellt wird, zu dispergieren.
Levulinsäure ist in den organischen Lösungsmitteln der Kleber schwer löslich. Folglich kann die flüssige Mischung aus Buprenorphin und Levulinsäure in der Lösung des Klebers dispergiert werden, wobei die Dispersion nach dem Entfernen des Lösungsmittels bestehen bleibt. In einer Matrixschicht dieser Art ist die Löslichkeit von Buprenorphin geradezu allein von der Menge an Levulinsäure abhängig.
Die Menge an dispergierter Mischung von Buprenorphin, z. B. Buprenorphinbase, und der Carboxylsäure, z. B. Levulinsäure, kann bis zu ca. 40 Gew.-% betragen, diese beträgt bevorzugterweise nicht mehr als ca. 25 Gew.-% oder ca. 20 Gew.-% und beträgt zwischen ca. 15% bis ca. 25% oder von ca. 15% bis ca. 20% oder von ca. 17% bis ca. 20%. Die Größe (der Durchmesser) des Depots, z. B. des Tröpfchens, selbst sollte nicht mehr als ca. 150 μm betragen oder reicht von ca. 1 bis ca. 150 μm, bevorzugt von ca. 1 bis ca. 50 μm oder von 5 bis ca. 50 μm oder von ca. 1 bis 25 μm oder von ca. 5 bis ca. 25 μm. Des Weiteren hängt die bevorzugte Größe von der Dicke der Matrixschicht ab.
Da die Carboxylsäure, z. B. Levulinsäure, ebenso durch die Haut aufgenommen wird, wird die Menge davon im TTS während der Applikationsdauer weniger und dies führt zu einer Verminderung der Löslichkeit von Buprenorphin. Als Folge dessen wird die Abnahme der thermodynamischen Aktivität von Buprenorphin aufgrund dieser Entleerung durch eine verminderte Wirkstofflöslichkeit in den Buprenorphin/Levulinsäure-Depots kompensiert.
Gemäß der Erfindung enthält die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur mehr als 4% oder mehr als 5% oder mehr als 6% oder mehr als 7% oder mehr als 8%, oder 9% oder mehr, oder mehr als 9% oder von ca. 5% bis ca. 20% oder von ca. 6% bis ca. 20% oder von ca. 7% bis ca. 15% oder von ca. 8% bis ca. 15% oder von ca. 9% bis ca. 15% Carboxylsäure oder ca. 9% oder ca. 10% Carboxylsäure, z. B. Levulinsäure, basierend auf dem Trockengewicht der anfänglichen Zusammensetzung der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht. In einer speziellen Ausführungsform enthält die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur von ca. 5% bis ca. 20% Levulinsäure oder von ca. 6% bis ca. 20% oder von ca. 7% bis ca. 15% oder von ca. 8% bis ca. 15% oder von ca. 9% bis ca. 15% Levulinsäure oder ca. 9% oder ca. 10% Levulinsäure basierend auf dem Trockengewicht der anfänglichen Zusammensetzung der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht. Gemäß einer speziellen Ausführungsform enthält die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur die gleiche %-Menge an Levulinsäure und Buprenorphinbase oder äquimolare Mengen eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes. Gemäß einer anderen speziellen Ausführungsform enthält die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur weniger %-Menge von Buprenorphinbase oder äquimolare Mengen pharmazeutisch akzeptabler Salze als sie %-Mengen an Levulinsäure enthält.
Gemäß einer speziellen Ausführungsform enthält die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur von ca. 5% bis ca. 20% Buprenorphinbase und von ca. 5% bis ca. 20% Levulinsäure basierend auf dem Trockengewicht der anfänglichen Zusammensetzung der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht oder von ca. 7% bis ca. 15% Buprenorphinbase und von ca. 9% bis ca. 15% Levulinsäure basierend auf dem Trockengewicht der anfänglichen Zusammensetzung der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht.
Gemäß einer gewissen Ausführungsform ist die Buprenorphin enthaltende Matrixschicht beschichtet mit einem Trockengewicht von ca. 5 mg/cm² (ca. 50 g/m²) bis ca. 7 mg/cm² (ca. 70 g/m²) oder von ca. 5,5 mg/cm² (ca. 55 g/m²) bis ca. 6,5 mg/cm² (ca. 65 g/m²) oder ist ca. 6 mg/cm² (ca. 60 g/m²) und die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur enthält von ca. 6% bis ca. 20% oder von ca. 7% bis ca. 15% oder ca. 7,5% Buprenorphinbase und von ca. 7% bis ca. 15% oder von ca. 8% bis ca. 15% oder ca. 9% Levulinsäure basierend auf dem Trockengewicht der anfänglichen Zusammensetzung der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht. In einer speziellen Ausführungsform wird die Buprenorphin enthaltende Matrixschicht mit einem Trockengewicht von ca. 6 mg/cm² beschichtet und die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur enthält ca. 7,5% Buprenorphinbase und ca. 9% Levulinsäure basierend auf dem Trockengewicht der anfänglichen Zusammensetzung der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht.
Gemäß einer bestimmten anderen Ausführungsform ist die Buprenorphin enthaltende Matrixschicht beschichtet mit einem Trockengewicht von ca. 5 mg/cm² (ca. 50 g/m²) bis ca 7 mg/cm² (ca. 70 g/m²) oder von ca. 5,5 mg/cm² (ca. 55 g/m²) bis ca. 6,5 mg/cm² (ca. 65 g/m²) oder ist ca. 6 mg/cm² (ca. 60 g/m²) und die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur enthält von ca. 6% bis ca. 20% oder von ca. 7% bis ca. 15% oder ca. 7,5% Buprenorphinbase und von ca. 8% bis ca. 15% oder von ca. 9% bis ca. 15% oder ca. 10% Levulinsäure basierend auf dem Trockengewicht der anfänglichen Zusammensetzung der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht. In einer speziellen Ausführungsform ist die Buprenorphin enthaltende Matrixschicht beschichtet mit einem Trockengewicht von ca. 6 mg/cm² und die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur enthält ca. 7,5% Buprenorphinbase und ca. 10% Levulinsäure basierend auf dem Trockengewicht der anfänglichen Zusammensetzung der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht.
Gemäß einer gewissen Ausführungsform der Erfindung ist die Polymerbasis in der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht ein Haftkleber auf Polymerbasis umfassend Polysiloxan oder Polyisobutylen. Gemäß einer speziellen Ausführungsform ist der Kleber in der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht ein aminresistenter Haftkleber umfassend Polysiloxan, wobei das Polysiloxan ein Produkt der Kondensationsreaktion von Silanol-endblockierten Polydimethylsiloxan mit einem Silikaharz ist, und die übrige Silanol-Funktion mit Trimethylsiloxy-Gruppen geschützt ist, und gekennzeichnet ist durch eine Lösungsviskosität bei 25°C und ca. 60% Feststoffgehalt in Heptan von ca. 500 mPa s oder ca. 450 mPa s und die Buprenorphin enthaltende Matrixschicht beschichtet ist mit einem Trockengewicht von ca. 6 mg/cm² und die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur ca. 7,5% Buprenorphinbase und ca. 9% oder 10% Levulinsäure basierend auf dem Trockengewicht der anfänglichen Zusammensetzung der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht enthält. Die Buprenorphin enthaltende Matrixschicht und die Hautkontaktschicht können die gleichen, oder unterschiedliche Haftkleber enthalten.
Gemäß einer gewissen Ausführungsform der Erfindung sind der Kleber in der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht und der Kleber in der Hautkontaktschicht unterschiedlich und der Kleber in der Hautkontaktschicht ist ein Haftkleber umfassend Polyacrylat. Gemäß einer speziellen Ausführungsform ist der Kleber in der Hautkontaktschicht ein Haftkleber umfassend Polyacrylat und die Buprenorphin enthaltende Matrixschicht ist ein Haftkleber auf Polymerbasis umfassend Polysiloxan und wird mit einem Trockengewicht von ca. 6 mg/cm² beschichtet und die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur enthält bevorzugt ca. 7,5% Buprenorphinbase und ca. 9% oder 10% Levulinsäure basierend auf dem Trockengewicht der anfänglichen Zusammensetzung der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht.
Gemäß gewisser Ausführungsformen enthält das TTS von ca. 1 mg bis ca. 32 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon. Zieht man fünf verschiedene ansteigende Dosierungsstärken in Betracht, enthält das TTS in speziellen Fällen bevorzugt

a) von ca. 1 mg bis ca. 4 mg, bevorzugt von ca. 1 mg bis ca. 3,5 mg, bevorzugter von ca. 1 mg bis ca. 3 mg oder ca. 2,5 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon oder
b) von ca. 3,5 mg bis ca. 8 mg, bevorzugt von ca. 3,5 mg bis ca. 7 mg, bevorzugter von ca. 3,5 mg bis ca. 6 mg oder ca. 5 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon oder
c) von ca. 6,5 mg bis ca. 16 mg, bevorzugt von ca. 6,5 mg bis ca. 14 mg, bevorzugter von ca. 6,5 mg bis ca. 12 mg oder ca. 10 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon oder
d) von ca. 11,5 mg bis ca. 24 mg, bevorzugt von ca. 11,5 mg bis ca. 21 mg, bevorzugter von ca. 12,5 mg bis ca. 18 mg oder ca. 15 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon oder
e) von ca. 15 mg bis ca. 32 mg, bevorzugt von ca. 15 mg bis ca. 28 mg, bevorzugter von ca. 18,5 mg bis ca. 24 mg oder ca. 20 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon.

Entsprechend liegt die Freisetzungsfläche in einem Bereich von mehr als 4,8 cm² bis ca. 60 cm² und in Bezug auf die fünf speziellen bevorzugten Dosierungsstärken a) bis e)

a) in einem Bereich von mehr als 4,8 cm² bis ca. 8 cm², bevorzugter von ca. 5 cm² bis ca. 7 cm², bevorzugter von ca. 5 cm² bis ca. 6 cm² oder ca. 5,5 cm² oder
b) in einem Bereich von mehr als 9,5 cm² bis ca. 15 cm², bevorzugt von ca. 10 cm² bis ca. 13 cm², bevorzugter von ca. 10 cm² bis ca. 12 cm² oder ist ca. 11,25 cm² oder
c) in einem Bereich von mehr als 19 cm² bis ca. 30 cm², bevorzugt von ca. 20 cm² bis ca. 26 cm², bevorzugter von ca. 20 cm² bis ca. 24 cm² oder ist ca. 22,5 cm² oder
d) in einem Bereich von mehr als 28,5 cm² bis ca. 45 cm², bevorzugt von ca. 30 cm² bis ca. 39 cm², bevorzugter von ca. 30 cm² bis ca. 36 cm² oder ist ca. 33,75 cm² oder
e) in einem Bereich von mehr als 38 cm² bis ca. 60 cm², bevorzugt oder von ca. 40 cm² bis ca. 52 cm², bevorzugter von ca. 40 cm² bis ca. 48 cm² oder ist ca. 45 cm².

In solchen Ausführungsformen umfasst die Buprenorphin enthaltende Matrixschicht vorzugsweise einen Haftkleber umfassend Polysiloxan und wird bevorzugt mit einem Trockengewicht von ca. 6 mg/cm² beschichtet, die Hautkontaktschicht umfasst bevorzugt einen Haftkleber umfassend Polyacrylat und die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur enthält bevorzugt ca. 7,5% Buprenorphinbase basierend auf dem Trockengewicht der anfänglichen Zusammensetzung der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht.
Gemäß gewisser bevorzugter Ausführungsformen enthält das TTS in Bezug auf die fünf Dosierungsstärken a) bis e) die folgenden Mengen an Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und stellt die folgenden entsprechenden Freisetzungsflächen bereit:

a)

a)	mehr als 4.8 cm² bis ca. 8 cm²	ca. 5 cm² bis ca. 7 cm²	ca. 5 cm² bis ca. 6 cm²
ca. 1 mg bis ca. 4 mg	X	X	X
ca. 1 mg bis ca. 3.5 mg	X	X	X
ca. 1 mg bis ca. 3 mg	X	X	X

b)

b)	mehr als 9.5 cm² bis ca. 15 cm²	ca. 10 cm² bis ca. 13 cm²	ca. 10 cm² bis ca. 12 cm²
ca. 3.5 mg bis ca. 8 mg	X	X	X
ca. 3.5 mg bis ca. 7 mg	X	X	X
ca. 3.5 mg bis ca. 6 mg	X	X	X

c)

c)	mehr als 19 cm² bis ca. 30 cm²	ca. 20 cm² bis ca. 26 cm²	ca. 20 cm² bis ca. 24 cm²
ca. 6.5 mg bis ca. 16 mg	X	X	X
ca. 6.5 mg bis ca. 14 mg	X	X	X
ca. 6.5 mg bis ca. 11 mg	X	X	X

d)

d)	mehr als 28.5 cm² bis 45 cm²	ca. 30 cm² bis ca. 39 cm²	ca. 30 cm² bis ca. 36 cm²
ca. 11.5 mg bis ca. 24 mg	X	X	X
ca. 11.5 mg bis ca. 21 mg	X	X	X
ca. 12.5 mg bis ca. 18 mg	X	X	X

e)

e)	mehr als 38 cm² bis ca. 60 cm²	ca. 40 cm² bis ca. 52 cm²	ca. 40 cm² bis ca. 48 cm²
ca. 15 mg bis ca. 32 mg	X	X	X
ca. 15 mg bis ca. 28 mg	X	X	X
ca. 18.5 mg bis ca. 24 mg	X	X	X

SET AUS TRANSDERMALEN THERAPEUTISCHEN SYSTEMEN
Für die Behandlung von Schmerzen muss ein Patient auf eine individuelle Dosierung von Buprenorphin titriert werden, um die Schmerzen angemessen kontrollieren zu können. Um den individuellen Anforderungen zu genügen, werden fünf verschiedene Dosierungsstärken gemäß der Erfindung bereitgestellt.
Gemäß einem Aspekt betrifft die Erfindung ein Set aus zwei (erstes und zweites oder zweites und drittes oder drittes und viertes oder viertes und fünftes oder jede andere Kombination von zwei der fünf verschiedenen Dosierungsstärken), drei (erstes bis drittes oder zweites bis viertes oder drittes bis fünftes TTS oder jede andere Kombination von drei der fünf verschiedenen Dosierungsstärken), vier (erstes bis viertes oder zweites bis fünftes TTS oder jede andere Kombination von vier der fünf verschiedenen Dosierungsstärken) oder fünf (erstes bis fünftes TTS) verschiedenen transdermalen therapeutischen Systemen gemäß der Erfindung für die transdermale Verabreichung von Buprenorphin für 7 Tage ausgewählt aus: einem ersten transdermalen therapeutischen System, das eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von mehr als 4,8 cm² bis ca. 8 cm² bereitstellt; einem zweiten transdermalen therapeutischen System, das die Freisetzungsfläche in einem Bereich von mehr als 9,5 cm² bis ca. 15 cm² bereitstellt; und einem dritten transdermalen therapeutischen System, das eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von mehr als 19 cm² bis ca. 30 cm² bereitstellt; und einem vierten transdermalen therapeutischen System, das die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von mehr als 28,5 cm² bis ca. 45 cm² bereitstellt; und einem fünften transdermalen therapeutischen System, das eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von mehr als 38 cm² bis ca. 60 cm² bereitstellt, wobei die fünf verschiedenen transdermalen therapeutischen Systeme ansteigende Freisetzungsflächen von dem ersten bis zu dem fünften transdermalen therapeutischen System haben.
Gemäß einer gewissen Ausführungsform der Erfindung umfasst das Set aus verschiedenen transdermalen therapeutischen Systemen wie in dem vorhergehenden Absatz beschrieben:
das erste transdermale therapeutische System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 1 mg bis ca. 4 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von mehr als 4,8 cm² bis ca. 8 cm² bereitstellt;
das zweite transdermale therapeutische System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 3,5 mg bis ca. 8 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von mehr als 9,5 cm² bis ca. 15 cm² bereitstellt; und
das dritte transdermale therapeutische System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 6,5 mg bis ca. 16 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von mehr als 19 cm² bis ca. 30 cm² bereitstellt; und
das vierte transdermale therapeutische System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 11,5 mg bis ca. 24 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von mehr als 28,5 cm² bis ca. 45 cm² bereitstellt; und
das fünfte transdermale therapeutische System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 15 mg bis ca. 32 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von mehr als 38 cm² bis ca. 60 cm² bereitstellt, wobei die fünf verschiedenen transdermalen therapeutischen Systeme ansteigende Freisetzungsflächen und ansteigende Mengen an Buprenorphin von dem ersten bis zu dem fünften transdermalen therapeutischen System haben.
Gemäß einer gewissen Ausführungsform der Erfindung umfasst das Set verschiedener transdermaler therapeutischer Systeme, wie in dem vorhergehenden Absatz beschrieben:
das erste transdermale therapeutische System, das eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von ca. 5 cm² bis ca. 7 cm² bereitstellt;
das zweite transdermale therapeutische System, das eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von ca. 10 cm² bis ca. 13 cm² bereitstellt; und
das dritte transdermale therapeutische System, das eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von ca. 20 cm² bis ca. 26 cm² bereitstellt; und
das vierte transdermale therapeutische System, das eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von ca. 30 cm² bis ca. 39 cm² bereitstellt; und
das fünfte transdermale therapeutische System, das eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von ca. 40 cm² bis ca. 52 cm² bereitstellt, wobei die fünf verschiedenen transdermalen therapeutischen Systeme ansteigende Freisetzungsflächen von dem ersten bis zu dem fünften transdermalen therapeutischen System haben.
Gemäß einer gewissen Ausführungsform der Erfindung umfasst das in dem vorhergehenden Absatz beschriebene Set verschiedener transdermaler therapeutischer Systeme:
das erste transdermale therapeutische System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 1 mg bis ca. 3,5 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von ca. 5 cm² bis ca. 7 cm² bereitstellt;
das zweite transdermale therapeutische System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 3,5 mg bis ca. 7 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von ca. 10 cm² bis ca. 13 cm² bereitstellt; und
das dritte transdermale therapeutische System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 6,5 mg bis ca. 14 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von ca. 20 cm² bis ca. 26 cm² bereitstellt; und
das vierte transdermale therapeutische System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 11,5 mg bis ca. 21 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von ca. 30 cm² bis ca. 39 cm² bereitstellt; und
das fünfte transdermale therapeutische System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 15 mg bis ca. 28 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von ca. 40 cm² bis ca. 52 cm² bereitstellt, wobei die fünf verschiedenen transdermalen therapeutischen Systeme ansteigende Freisetzungsflächen und ansteigende Mengen an Buprenorphin von dem ersten bis zu dem fünften transdermalen therapeutischen System haben.
Gemäß einer gewissen Ausführungsform der Erfindung umfasst das Set verschiedener transdermaler therapeutischer Systeme:
das erste transdermale therapeutische System, das eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von ca. 5 cm² bis ca. 6 cm² bereitstellt;
das zweite transdermale therapeutische System, das eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von ca. 10 cm² bis ca. 12 bereitstellt; und
das dritte transdermale therapeutische System, das eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von ca. 20 cm² bis ca. 24 cm² bereitstellt; und
das vierte transdermale therapeutische System, das eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von ca. 30 cm² bis ca. 36 cm² bereitstellt; und
das fünfte transdermale therapeutische System, das eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von ca. 40 cm² bis ca. 48 cm² bereitstellt, wobei die fünf verschiedenen transdermalen therapeutischen Systeme ansteigende Freisetzungsflächen von dem ersten bis zu dem fünften transdermalen therapeutischen System haben.
Gemäß einer gewissen Ausführungsform der Erfindung umfasst das Set verschiedener transdermaler therapeutischer Systeme:
das erste transdermale therapeutische System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 1 mg bis ca. 3 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von ca. 5 cm² bis ca. 6 cm² bereitstellt; das zweite transdermale therapeutische System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 3,5 mg bis ca. 6 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von ca. 10 cm² bis ca. 12 cm² bereitstellt; und
das dritte transdermale therapeutische System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 6,5 mg bis ca. 12 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von ca. 20 cm² bis ca. 24 cm² bereitstellt; und
das vierte transdermale therapeutische System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 12,5 mg bis ca. 18 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von ca. 30 cm² bis ca. 36 cm² bereitstellt; und
das fünfte transdermale therapeutische System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 18,5 mg bis ca. 24 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von ca. 40 cm² bis ca. 48 cm² bereitstellt, wobei die fünf verschiedenen transdermalen therapeutischen Systeme ansteigende Freisetzungsflächen und ansteigende Mengen an Buprenorphin von dem ersten bis zu dem fünften transdermalen therapeutischen System haben.
Gemäß der Erfindung stellt das in den vorhergehenden Absätzen beschriebene Set aus dem ersten bis zu dem fünften transdermalen therapeutischen System ansteigende Mengen an Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und ansteigende Größen der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, bereit.
Gemäß einem Aspekt betrifft die Erfindung ein, wie in den vorhergehenden Absätzen beschriebenes, Set zur Verwendung in einer Methode zur Behandlung von Schmerzen.
BEHANDLUNGSMETHODE
Gemäß der Erfindung umfasst die Methode zur Behandlung von Schmerzen durch Aufbringen des transdermalen therapeutischen Systems für die transdermale Verabreichung von Buprenorphin, wie oben im Detail beschrieben, insbesondere das Aufbringen des TTS für ca. 7 Tage (entsprechend ca. 168 Stunden) auf die Haut eines Patienten und bezieht sich auf einen einmal wöchentlichen Wechselmodus oder ein wöchentliches Dosierungsschema. Gemäß anderer Methoden gemäß der Erfindung kann das TTS für mehr als 4 Tage, entsprechend mehr als 96 Stunden, oder ca. 5 Tage, entsprechend ca. 120 Stunden, und ca. 6 Tage, entsprechend ca. 144 Stunden, aufgebracht werden. Das Aufbringen für ca. 168 Stunden ist bevorzugt.
Gemäß einem Aspekt bezieht sich die Erfindung auf eine Methode zur Behandlung von Schmerzen in einem Patienten, wobei der Patient behandelt wird mit einem entsprechend ausgewählten TTS aus einem Set aus zwei (erstes und zweites TTS oder zweites und drittes oder drittes und viertes oder viertes und fünftes TTS oder jede anderen Kombinationen von zwei der fünf unterschiedlichen Dosierungsstärken), drei (erstes bis drittes oder zweites bis viertes oder drittes bis fünftes TTS oder jede andere Kombination von drei der fünf unterschiedlichen Dosierungsstärken), vier (erstes bis viertes oder zweites bis fünftes TTS oder jede andere Kombination von vier der fünf unterschiedlichen Dosierungsstärken) oder fünf (erstes bis fünftes TTS) verschiedenen transdermalen therapeutischen Systemen entsprechend verschiedenen Dosierungsstärken und verschiedenen Nominalwerten der mittleren Freisetzungsraten und/oder der mittleren Freisetzungsraten über ca. 168 Stunden Verabreichung, wobei:
das erste transdermale therapeutische System eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 1 mg bis ca. 4 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von mehr als 4,8 cm² bis ca. 8 cm² bereitstellt und eine mittlere Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitstellt von mindestens ca. 2 μg/h oder von ca. 2,5 bis ca. 7,5 μg/h oder von ca. 4 bis ca. 6 μg/h und/oder einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitstellt von ca. 5 μg/h über ca. 168 Stunden Verabreichung; und
das zweite transdermale therapeutische System eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 3,5 mg bis ca. 8 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von mehr als 9,5 cm² bis ca. 15 cm² bereitstellt und eine mittlere Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitstellt von mindestens ca. 6 μg/h oder von ca. 8 bis ca. 12 μg/h oder von ca. 9 bis ca. 11 μg/h und/oder einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitstellt von ca. 10 μg/h über ca. 168 Stunden Verabreichung; und
das dritte transdermale therapeutische System eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 6,5 mg bis ca. 16 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von mehr als 19 cm² bis ca. 30 cm² bereitstellt und eine mittlere Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitstellt von mindestens ca. 11 μg/h oder von ca. 15 bis ca. 25 μg/h oder von ca. 17 bis ca. 22 μg/h und/oder einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate von Buprenorphin von ca. 20 μg/h über ca. 168 Stunden Verabreichung bereitstellt; und
das vierte transdermale therapeutische System eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 11,5 mg bis ca. 24 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von mehr als 28,5 cm² bis ca. 45 cm² bereitstellt und eine mittlere Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitstellt von mindestens ca. 21 μg/h oder von ca. 26 bis ca. 35 μg/h oder von ca. 27 bis ca. 32 μg/h und/oder einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitstellt von ca. 30 μg/h über ca. 168 Stunden Verabreichung; und
das fünfte transdermale therapeutische System eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 15 mg bis ca. 32 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von mehr als 38 cm² bis ca. 60 cm² bereitstellt und eine mittlere Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitstellt von mindestens ca. 31 μg/h oder von ca. 36 bis ca. 45 μg/h oder von ca. 38 bis ca. 42 μg/h und/oder einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitstellt von ca. 40 μg/h über ca. 168 Stunden Verabreichung.
Die Erfindung bezieht sich auch auf eine Methode zur Behandlung von Schmerzen gemäß des vorhergehenden Absatzes, wobei das Set aus fünf verschiedenen transdermalen therapeutischen Systemen umfasst, das erste transdermale therapeutische System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 1 mg bis ca. 3,5 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von ca. 5 cm² bis ca. 7 cm² bereitstellt und eine mittlere Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitstellt von mindestens ca. 2 μg/h oder von ca. 2,5 bis ca. 7,5 μg/h oder von ca. 4 bis ca. 6 μg/h und/oder einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitstellt von ca. 5 μg/h über ca. 168 Stunden Verabreichung; und
das zweite transdermale therapeutische System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 3,5 mg bis ca. 7 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von mehr als 10 cm² bis ca. 13 cm² bereitstellt und eine mittlere Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitstellt von mindestens ca. 6 μg/h oder von ca. 8 bis ca. 12 μg/h oder von ca. 9 bis ca. 11 μg/h und/oder einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitstellt von ca. 10 μg/h über ca. 168 Stunden Verabreichung; und
das dritte transdermale therapeutische System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 6,5 mg bis ca. 14 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von ca. 20 cm² bis ca. 26 cm² bereitstellt und eine mittlere Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitstellt von mindestens ca. 11 μg/h oder von ca. 15 bis ca. 25 μg/h oder von ca. 17 bis ca. 22 μg/h und/oder einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitstellt von ca. 20 μg/h über ca. 168 Stunden Verabreichung; und
das vierte transdermale therapeutische System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 11,5 mg bis ca. 21 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von ca. 30 cm² bis ca. 39 cm² bereitstellt und eine mittlere Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitstellt von mindestens ca. 21 μg/h oder von ca. 26 bis ca. 35 μg/h oder von ca. 27 bis ca. 32 μg/h und/oder einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitstellt von ca. 30 μg/h über ca. 168 Stunden Verabreichung; und
das fünfte transdermale therapeutische System eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 15 mg bis ca. 28 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von ca. 40 cm² bis ca. 52 cm² bereitstellt und eine mittlere Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitstellt von mindestens ca. 31 μg/h oder von ca. 36 bis ca. 45 μg/h oder von ca. 38 bis ca. 42 μg/h und/oder einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitstellt von ca. 40 μg/h über ca. 168 Stunden Verabreichung.
Die Erfindung betrifft auch eine Behandlungsmethode gemäß den vorhergehenden Absätzen, wobei das Set aus fünf verschiedenen transdermalen therapeutischen Systemen umfasst,
das erste transdermale therapeutische System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 1 mg bis ca. 3 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von ca. 5 cm² bis ca. 6 cm² bereitstellt und eine mittlere Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitstellt von mindestens ca. 2 μg/h oder von ca. 2,5 bis ca. 7,5 μg/h oder von ca. 4 bis ca. 6 μg/h und/oder einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitstellt von ca. 5 μg/h über ca. 168 Stunden Verabreichung;
das zweite transdermale therapeutische System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 3,5 mg bis ca. 6 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von ca. 10 cm² bis ca. 12 cm² bereitstellt und eine mittlere Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitstellt von mindestens ca. 6 μg/h oder von ca. 8 bis ca. 12 μg/h oder von ca. 9 bis ca. 11 μg/h und/oder einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitstellt von ca. 10 μg/h über ca. 168 Stunden Verabreichung; und
das dritte transdermale therapeutische System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 6,5 mg bis ca. 12 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von ca. 20 cm² bis ca. 24 cm² bereitstellt und eine mittlere Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitstellt von mindestens ca. 11 μg/h oder von ca. 15 bis ca. 25 μg/h oder von ca. 17 bis ca. 22 μg/h und/oder einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitstellt von ca. 20 μg/h über ca. 168 Stunden Verabreichung; und
das vierte transdermale therapeutische System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 12,5 mg bis ca. 18 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von ca. 30 cm² bis ca. 36 cm² bereitstellt und eine mittlere Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitstellt von mindestens ca. 21 μg/h oder von ca. 26 bis ca. 35 μg/h oder von ca. 27 bis ca. 32 μg/h und/oder einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitstellt von ca. 30 μg/h über ca. 168 Stunden Verabreichung; und
das fünfte transdermale therapeutische System eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 18,5 mg bis ca. 24 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von ca. 40 cm² bis ca. 48 cm² bereitstellt und eine mittlere Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitstellt von mindestens ca. 31 μg/h oder von ca. 36 bis ca. 45 μg/h oder von ca. 38 bis ca. 42 μg/h und/oder einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitstellt von ca. 40 μg/h über ca. 168 Stunden Verabreichung.
Die Erfindung bezieht sich auch auf eine Methode zur Behandlung von Schmerzen in einem Patienten durch Aufbringen eines transdermalen therapeutischen Systems umfassend Buprenorphin für die transdermale Verabreichung von Buprenorphin für 7 Tage auf die Haut eines Patienten, wobei das transdermale therapeutische System ausgewählt wird aus:
einem ersten transdermalen therapeutischen System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 1 mg bis ca. 4 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von mehr als 4,8 cm² bis ca. 8 cm² und einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate bereitstellt von ca. 5 μg/h und/oder eine mittlere AUCt bereitstellt von mehr als 7.000 pg.h/ml, bevorzugt mehr als 8.000 pg.h/ml oder von mehr als 7.000 pg.h/ml bis ca. 16.000 pg.h/ml oder von mehr als 8.000 pg.h/ml bis ca. 16.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation; und
einem zweiten transdermalen therapeutischen System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 3,5 mg bis ca. 8 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von mehr als 9,5 cm² bis ca. 15 cm² und einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate bereitstellt von ca. 10 μg/h und/oder eine mittlere AUCt bereitstellt von mehr als 14.000 pg.h/ml, bevorzugt von mehr als 16.000 pg.h/ml oder von mehr als 14.000 pg.h/ml bis ca. 32.000 pg.h/ml oder von mehr als 16.000 pg.h/ml bis ca. 32.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation; und
einem dritten transdermalen therapeutischen System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 6,5 mg bis ca. 16 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von mehr als 19 cm² bis ca. 30 cm² und einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate bereitstellt von ca. 20 μg/h und/oder eine mittlere AUCt bereitstellt von mehr als 28.000 pg.h/ml, bevorzugt von mehr als 32.000 pg.h/ml oder von mehr als 28.000 pg.h/ml bis ca. 64.000 pg.h/ml oder von mehr als 32.000 pg.h/ml bis ca. 64.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation; und
einem vierten transdermalen therapeutischen System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 11,5 mg bis ca. 24 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von mehr als 28,5 cm² bis ca. 45 cm² und einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate bereitstellt von ca. 30 μg/h und/oder eine mittlere AUCt bereitstellt von mehr als 42.000 pg.h/ml, bevorzugt von mehr als 48.000 pg.h/ml oder von mehr als 42.000 pg.h/ml bis ca. 96.000 pg.h/ml oder von mehr als 48.000 pg.h/ml bis ca. 96.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation; und
einem fünften transdermalen therapeutischen System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 15 mg bis ca. 32 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von mehr als 38 cm² bis ca. 60 cm² und einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate bereitstellt von ca. 40 μg/h und/oder eine mittlere AUCt bereitstellt von mehr als 62.000 pg.h/ml, bevorzugt von mehr als 64.000 pg.h/ml oder von mehr als 62.000 pg.h/ml bis ca. 128.000 pg.h/ml oder von mehr als 64.000 pg.h/ml bis ca. 128.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation.
Die Erfindung betrifft auch eine Methode zur Behandlung von Schmerzen in einem Patienten durch Aufbringen eines transdermalen therapeutischen Systems umfassend Buprenorphin für die transdermale Verabreichung von Buprenorphin für 7 Tage auf die Haut eines Patienten, wobei das transdermale therapeutische System ausgewählt wird von:
einem ersten transdermalen therapeutischen System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 1 mg bis ca. 3,5 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von ca. 5 cm² bis ca. 7 cm² und einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate bereitstellt von ca. 5 μg/h und/oder eine mittlere AUCt bereitstellt von mehr als 7.000 pg.h/ml, bevorzugt mehr als 8.000 pg.h/ml oder von mehr als 7.000 pg.h/ml bis ca. 16.000 pg.h/ml oder von mehr als 8.000 pg.h/ml bis ca. 16.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation; und
einem zweiten transdermalen therapeutischen System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 3,5 mg bis ca. 7 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von ca. 10 cm² bis ca. 13 cm² und einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate bereitstellt von ca. 10 μg/h und/oder eine mittlere AUCt bereitstellt von mehr als 14.000 pg.h/ml, bevorzugt von mehr als 16.000 pg.h/ml oder von mehr als 14.000 pg.h/ml bis ca. 32.000 pg.h/ml oder von mehr als 16.000 pg.h/ml bis ca. 32.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation; und
einem dritten transdermalen therapeutischen System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 6,5 mg bis ca. 14 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von ca. 20 cm² bis ca. 26 cm² und einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate bereitstellt von ca. 20 μg/h und/oder eine mittlere AUCt bereitstellt von mehr als 28.000 pg.h/ml, bevorzugt von mehr als 32.000 pg.h/ml oder von mehr als 28.000 pg.h/ml bis ca. 64.000 pg.h/ml oder von mehr als 32.000 pg.h/ml bis ca. 64.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation; und
einem vierten transdermalen therapeutischen System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 11,5 mg bis ca. 21 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von ca. 30 cm² bis ca. 39 cm² und einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate bereitstellt von ca. 30 μg/h und/oder eine mittlere AUCt bereitstellt von mehr als 42.000 pg.h/ml, bevorzugt von mehr als 48.000 pg.h/ml oder von mehr als 42.000 pg.h/ml bis ca. 96.000 pg.h/ml oder von mehr als 48.000 pg.h/ml bis ca. 96.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation; und
einem fünften transdermalen therapeutischen System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 15 mg bis ca. 28 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von ca. 40 cm² bis ca. 52 cm² und einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate bereitstellt von ca. 40 μg/h und/oder eine mittlere AUCt bereitstellt von mehr als 62.000 pg.h/ml, bevorzugt von mehr als 64.000 pg.h/ml oder von mehr als 62.000 pg.h/ml bis ca. 128.000 pg.h/ml oder von mehr als 64.000 pg.h/ml bis ca. 128.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation.
Die Erfindung bezieht sich auch auf eine Methode zur Behandlung von Schmerzen in einem Patienten durch Aufbringen eines transdermalen therapeutischen Systems umfassend Buprenorphin für die transdermale Verabreichung von Buprenorphin für 7 Tage auf die Haut eines Patienten, wobei das transdermale therapeutische System ausgewählt ist aus:
einem ersten transdermalen therapeutischen System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 1 mg bis ca. 3 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von ca. 5 cm² bis ca. 6 cm² und einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate bereitstellt von ca. 5 μg/h und/oder eine mittlere AUCt bereitstellt von mehr als 7.000 pg.h/ml, bevorzugt mehr als 8.000 pg.h/ml oder von mehr als 7.000 pg.h/ml bis ca. 16.000 pg.h/ml oder von mehr als 8.000 pg.h/ml bis ca. 16.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation; und
einem zweiten transdermalen therapeutischen System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 3,5 mg bis ca. 6 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von ca. 10 cm² bis ca. 12 cm² und einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate bereitstellt von ca. 10 μg/h und/oder eine mittlere AUCt bereitstellt von mehr als 14.000 pg.h/ml, bevorzugt von mehr als 16.000 pg.h/ml oder von mehr als 14.000 pg.h/ml bis ca. 32.000 pg.h/ml oder von mehr als 16.000 pg.h/ml bis ca. 32.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation; und
einem dritten transdermalen therapeutischen System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 6,5 mg bis ca. 12 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von ca. 20 cm² bis ca. 24 cm² und einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate bereitstellt von ca. 20 μg/h und/oder eine mittlere AUCt bereitstellt von mehr als 28.000 pg.h/ml, bevorzugt von mehr als 32.000 pg.h/ml oder von mehr als 28.000 pg.h/ml bis ca. 64.000 pg.h/ml oder von mehr als 32.000 pg.h/ml bis ca. 64.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation; und
einem vierten transdermalen therapeutischen System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 12,5 mg bis ca. 18 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von ca. 30 cm² bis ca. 36 cm² und einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate bereitstellt von ca. 30 μg/h und/oder eine mittlere AUCt bereitstellt von mehr als 42.000 pg.h/ml, bevorzugt von mehr als 48.000 pg.h/ml oder von mehr als 42.000 pg.h/ml bis ca. 96.000 pg.h/ml oder von mehr als 48.000 pg.h/ml bis ca. 96.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation; und
einem fünften transdermalen therapeutischen System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 18,5 mg bis ca. 24 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von ca. 40 cm² bis ca. 48 cm² und einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate bereitstellt von ca. 40 μg/h und/oder eine mittlere AUCt bereitstellt von mehr als 62.000 pg.h/ml, bevorzugt von mehr als 64.000 pg.h/ml oder von mehr als 62.000 pg.h/ml bis ca. 128.000 pg.h/ml oder von mehr als 64.000 pg.h/ml bis ca. 128.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation.
Gemäß einem Aspekt betrifft die Erfindung eine Behandlungsmethode, wie in den vorhergehenden Absätzen beschrieben, wobei das transdermale therapeutische System einen arithmetischen Mittelwert von tmax von ca. 72 Stunden bis ca. 132 Stunden, bevorzugt von ca. 78 Stunden bis ca. 126 Stunden, oder von ca. 84 Stunden bis ca. 120 Stunden nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation bereitstellt.
MEDIZINISCHE VERWENDUNG
Gemäß der Erfindung ist das transdermale therapeutische System, wie oben im Detail beschrieben, zur Verwendung in einer Methode zur Behandlung von Schmerzen, umfassend insbesondere das Aufbringen des TTS für ca. 7 Tage (entsprechend ca. 168 Stunden) auf die Haut eines Patienten, welches sich auf einen einmal wöchentlichen Wechselmodus oder ein wöchentliches Dosierungsschema bezieht. Gemäß anderen Methoden gemäß der Erfindung kann das TTS für mehr als 4 Tage, entsprechend mehr als 96 Stunden, oder ca. 5 Tage, entsprechend ca. 120 Stunden, oder ca. 6 Tage, entsprechend ca. 144 Stunden, aufgebracht werden. Das Aufbringen für ca. 168 Stunden ist bevorzugt.
Gemäß einem Aspekt betrifft die Erfindung ein transdermales therapeutisches System zur Verwendung in einer Methode zur Behandlung von Schmerzen in einem Patienten, wobei der Patient behandelt wird mit einem speziell ausgewählten TTS aus einem Set von zwei (erstes und zweites oder zweites und drittes oder drittes und viertes oder viertes und fünftes TTS oder jede andere Kombination von zwei der fünf verschiedenen Dosierungsstärken), drei (erstes bis drittes oder zweites bis viertes oder drittes bis fünftes TTS), vier (erstes bis viertes oder zweites bis fünftes TTS) oder fünf (erstes bis fünftes TTS) verschiedenen transdermaler therapeutischer Systeme entsprechend verschiedener Dosierungsstärken und entsprechend verschiedener Nominalwerte der mittleren Freisetzungsraten und/oder mittleren Freisetzungsraten über ca. 168 Stunden Verabreichung, wobei:
das erste transdermale therapeutische System eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 1 mg bis ca. 4 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von mehr als 4,8 cm² bis ca. 8 cm² bereitstellt und eine mittlere Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitstellt von mindestens ca. 2 μg/h oder von ca. 2,5 bis ca. 7,5 μg/h oder von ca. 4 bis ca. 6 μg/h und/oder einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitstellt von ca. 5 μg/h über ca. 168 Stunden Verabreichung; und
das zweite transdermale therapeutische System eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 3,5 mg bis ca. 8 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von mehr als 9,5 cm² bis ca. 15 cm² bereitstellt und eine mittlere Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitstellt von mindestens ca. 6 μg/h oder von ca. 8 bis ca. 12 μg/h oder von ca. 9 bis ca. 11 μg/h und/oder einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitstellt von ca. 10 μg/h über ca. 168 Stunden Verabreichung; und
das dritte transdermale therapeutische System eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 6,5 mg bis ca. 16 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von mehr als 19 cm² bis ca. 30 cm² bereitstellt und eine mittlere Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitstellt von mindestens ca. 11 μg/h oder von ca. 15 bis ca. 25 μg/h oder von ca. 17 bis ca. 22 μg/h und/oder einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate bereitstellt von ca. 20 μg/h über ca. 168 Stunden Verabreichung; und
das vierte transdermale therapeutische System eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 11,5 mg bis ca. 24 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von mehr als 28,5 cm² bis ca. 45 cm² bereitstellt und eine mittlere Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitstellt von mindestens ca. 21 μg/h oder von ca. 26 bis ca. 35 μg/h oder von ca. 27 bis ca. 32 μg/h und/oder einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitstellt von ca. 30 μg/h über ca. 168 Stunden Verabreichung; und
das fünfte transdermale therapeutische System eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 15 mg bis ca. 32 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von mehr als 38 cm² bis ca. 60 cm² bereitstellt und eine mittlere Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitstellt von mindestens ca. 31 μg/h oder von ca. 36 bis ca. 45 μg/h oder von ca. 38 bis ca. 42 μg/h und/oder einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitstellt von ca. 40 μg/h über ca. 168 Stunden Verabreichung.
Die Erfindung betrifft auch ein transdermales therapeutisches System zur Verwendung in einer Methode zur Behandlung von Schmerzen gemäß dem vorhergehenden Absatz, wobei:
das erste transdermale therapeutische System eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 1 mg bis ca. 3,5 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von ca. 5 cm² bis ca. 7 cm² bereitstellt und eine mittlere Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitstellt von mindestens ca. 2 μg/h oder von ca. 2,5 bis ca. 7,5 μg/h oder von ca. 4 bis ca. 6 μg/h und/oder einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitstellt von ca. 5 μg/h über ca. 168 Stunden Verabreichung; und
das zweite transdermale therapeutische System eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 3,5 mg bis ca. 7 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von ca. 10 cm² bis ca. 13 cm² bereitstellt und eine mittlere Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitstellt von mindestens ca. 6 μg/h oder von ca. 8 bis ca. 12 μg/h oder von ca. 9 bis ca. 11 μg/h und/oder einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitstellt von ca. 10 μg/h über ca. 168 Stunden Verabreichung; und
das dritte transdermale therapeutische System eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 6,5 mg bis ca. 14 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von ca. 20 cm² bis ca. 26 cm² bereitstellt und eine mittlere Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitstellt von mindestens ca. 11 μg/h oder von ca. 15 bis ca. 25 μg/h oder von ca. 17 bis ca. 22 μg/h und/oder einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitstellt von ca. 20 μg/h über ca. 168 Stunden Verabreichung; und
das vierte transdermale therapeutische System eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 11,5 mg bis ca. 21 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von ca. 30 cm² bis ca. 39 cm² bereitstellt und eine mittlere Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitstellt von mindestens ca. 21 μg/h oder von ca. 26 bis ca. 35 μg/h oder von ca. 27 bis ca. 32 μg/h und/oder einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitstellt von ca. 30 μg/h über ca. 168 Stunden Verabreichung; und
das fünfte transdermale therapeutische System eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 15 mg bis ca. 28 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von ca. 40 cm² bis ca. 52 cm² bereitstellt und eine mittlere Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitstellt von mindestens ca. 31 μg/h oder von ca. 36 bis ca. 45 μg/h oder von ca. 38 bis ca. 42 μg/h und/oder einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitstellt von ca. 40 μg/h über ca. 168 Stunden Verabreichung.
Die Erfindung betrifft auch ein transdermales therapeutisches System zur Verwendung in einer Methode zur Behandlung von Schmerzen gemäß der vorhergehenden Absätze, wobei:
das erste transdermale therapeutische System eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 1 mg bis ca. 3 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von ca. 5 cm² bis ca. 6 cm² bereitstellt und eine mittlere Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitstellt von mindestens ca. 2 μg/h oder von ca. 2,5 bis ca. 7,5 μg/h oder von ca. 4 bis ca. 6 μg/h und/oder einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitstellt von ca. 5 μg/h über ca. 168 Stunden Verabreichung; und
das zweite transdermale therapeutische System eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 3,5 mg bis ca. 6 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von ca. 10 cm² bis ca. 12 cm² bereitstellt und eine mittlere Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitstellt von mindestens ca. 6 μg/h oder von ca. 8 bis ca. 12 μg/h oder von ca. 9 bis ca. 11 μg/h und/oder einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitstellt von ca. 10 μg/h über ca. 168 Stunden Verabreichung; und
das dritte transdermale therapeutische System eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 6,5 mg bis ca. 12 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von ca. 20 cm² bis ca. 24 cm² bereitstellt und eine mittlere Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitstellt von mindestens ca. 11 μg/h oder von ca. 15 bis ca. 25 μg/h oder von ca. 17 bis ca. 22 μg/h und/oder einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitstellt von ca. 20 μg/h über ca. 168 Stunden Verabreichung; und
das vierte transdermale therapeutische System eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 12,5 mg bis ca. 18 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von ca. 30 cm² bis ca. 36 cm² bereitstellt und eine mittlere Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitstellt von mindestens ca. 21 μg/h oder von ca. 26 bis ca. 35 μg/h oder von ca. 27 bis ca. 32 μg/h und/oder einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitstellt von ca. 30 μg/h über ca. 168 Stunden Verabreichung; und
das fünfte transdermale therapeutische System eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 18,5 mg bis ca. 24 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von ca. 40 cm² bis ca. 48 cm² bereitstellt und eine mittlere Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitstellt von mindestens ca. 31 μg/h oder von ca. 36 bis ca. 45 μg/h oder von ca. 38 bis ca. 42 μg/h und/oder einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate von Buprenorphin bereitstellt von ca. 40 μg/h über ca. 168 Stunden Verabreichung.
Die Erfindung betrifft auch ein transdermales therapeutisches System zur Verwendung in einer Methode zur Behandlung von Schmerzen in einem Patienten durch Aufbringen eines speziell ausgewählten transdermalen therapeutischen Systems umfassend Buprenorphin auf die Haut des Patienten für 7 Tage, wobei das TTS ausgewählt wird aus:
einem ersten transdermalen therapeutischen System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 1 mg bis ca. 4 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von mehr als 4,8 cm² bis ca. 8 cm² und einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate bereitstellt von ca. 5 μg/h und/oder eine mittlere AUCt bereitstellt von mehr als 7.000 pg.h/ml, bevorzugt mehr als 8.000 pg.h/ml, oder von mehr als 7.000 pg.h/ml bis ca. 16.000 pg.h/ml oder von mehr als 8.000 pg.h/ml bis ca. 16.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation; und
einem zweiten transdermalen therapeutischen System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 3,5 mg bis ca. 8 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von mehr als 9,5 cm² bis ca. 15 cm² und einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate bereitstellt von ca. 10 μg/h und/oder eine mittlere AUCt bereitstellt von mehr als 14.000 pg.h/ml, bevorzugt von mehr als 16.000 pg.h/ml, oder von mehr als 14.000 pg.h/ml bis ca. 32.000 pg.h/ml oder von mehr als 16.000 pg.h/ml bis ca. 32.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation; und
einem dritten transdermalen therapeutischen System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 6,5 mg bis ca. 16 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von mehr als 19 cm² bis ca. 30 cm² und einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate bereitstellt von ca. 20 μg/h und/oder eine mittlere AUCt bereitstellt von mehr als 28.000 pg.h/ml, bevorzugt von mehr als 32.000 pg.h/ml, oder von mehr als 28.000 pg.h/ml bis ca. 64.000 pg.h/ml oder von mehr als 32.000 pg.h/ml bis ca. 64.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation; und
einem vierten transdermalen therapeutischen System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 11,5 mg bis ca. 24 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von mehr als 28,5 cm² bis ca. 45 cm² und einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate bereitstellt von ca. 30 μg/h und/oder eine mittlere AUCt bereitstellt von mehr als 42.000 pg.h/ml, bevorzugt von mehr als 48.000 pg.h/ml, oder von mehr als 42.000 pg.h/ml bis ca. 96.000 pg.h/ml oder von mehr als 48.000 pg.h/ml bis ca. 96.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation; und
einem fünften transdermalen therapeutischen System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 15 mg bis ca. 32 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von mehr als 38 cm² bis ca. 60 cm² und einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate bereitstellt von ca. 40 μg/h und/oder eine mittlere AUCt bereitstellt von mehr als 62.000 pg.h/ml, bevorzugt von mehr als 64.000 pg.h/ml, oder von mehr als 62.000 pg.h/ml bis ca. 128.000 pg.h/ml oder von mehr als 64.000 pg.h/ml bis ca. 128.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation.
Die Erfindung betrifft auch ein transdermales therapeutisches System zur Verwendung in einer Methode zur Behandlung von Schmerzen in einem Patienten durch Aufbringen eines speziell ausgewählten transdermalen therapeutischen Systems umfassend Buprenorphin auf die Haut des Patienten für 7 Tage, wobei das TTS ausgewählt wird aus:
einem ersten transdermalen therapeutischen System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 1 mg bis ca. 3,5 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von ca. 5 cm² bis ca. 7 cm² und einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate bereitstellt von ca. 5 μg/h und/oder eine mittlere AUCt bereitstellt von mehr als 7.000 pg.h/ml, bevorzugt mehr als 8.000 pg.h/ml, oder von mehr als 7.000 pg.h/ml bis ca. 16.000 pg.h/ml oder von mehr als 8.000 pg.h/ml bis ca. 16.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation; und
einem zweiten transdermalen therapeutischen System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 3,5 mg bis ca. 7 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von ca. 10 cm² bis ca. 13 cm² und einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate bereitstellt von ca. 10 μg/h und/oder eine mittlere AUCt bereitstellt von mehr als 14.000 pg.h/ml, bevorzugt von mehr als 16.000 pg.h/ml, oder von mehr als 14.000 pg.h/ml bis ca. 32.000 pg.h/ml oder von mehr als 16.000 pg.h/ml bis ca. 32.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation; und
einem dritten transdermalen therapeutischen System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 6,5 mg bis ca. 14 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von ca. 20 cm² bis ca. 26 cm² und einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate bereitstellt von ca. 20 μg/h und/oder eine mittlere AUCt bereitstellt von mehr als 28.000 pg.h/ml, bevorzugt von mehr als 32.000 pg.h/ml, oder von mehr als 28.000 pg.h/ml bis ca. 64.000 pg.h/ml oder von mehr als 32.000 pg.h/ml bis ca. 64.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation; und
einem vierten transdermalen therapeutischen System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 11,5 mg bis ca. 21 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von ca. 30 cm² bis ca. 39 cm² und einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate bereitstellt von ca. 30 μg/h und/oder eine mittlere AUCt bereitstellt von mehr als 42.000 pg.h/ml, bevorzugt von mehr als 48.000 pg.h/ml, oder von mehr als 42.000 pg.h/ml bis ca. 96.000 pg.h/ml oder von mehr als 48.000 pg.h/ml bis ca. 96.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation; und
einem fünften transdermalen therapeutischen System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 15 mg bis ca. 28 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von ca. 40 cm² bis ca. 52 cm² und einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate bereitstellt von ca. 40 μg/h und/oder eine mittlere AUCt bereitstellt von mehr als 62.000 pg.h/ml, bevorzugt von mehr als 64.000 pg.h/ml, oder von mehr als 62.000 pg.h/ml bis ca. 128.000 pg.h/ml oder von mehr als 64.000 pg.h/ml bis ca. 128.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation zur Verwendung in einer Methode zur Behandlung von Schmerzen in einem Patienten durch Aufbringen eines der transdermalen therapeutischen Systeme für 7 Tage auf die Haut eines Patienten.
Die Erfindung betrifft auch ein transdermales therapeutisches System zur Verwendung in einer Methode zur Behandlung von Schmerzen in einem Patienten durch Aufbringen eines speziell ausgewählten transdermalen therapeutischen Systems umfassend Buprenorphin auf die Haut des Patienten für 7 Tage, wobei das TTS ausgewählt wird aus:
einem ersten transdermalen therapeutischen System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 1 mg bis ca. 3 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von ca. 5 cm² bis ca. 6 cm² und einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate bereitstellt von ca. 5 μg/h und/oder eine mittlere AUCt bereitstellt von mehr als 7.000 pg.h/ml, bevorzugt mehr als 8.000 pg.h/ml, oder von mehr als 7.000 pg.h/ml bis ca. 16.000 pg.h/ml oder von mehr als 8.000 pg.h/ml bis ca. 16.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation; und
einem zweiten transdermalen therapeutischen System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 3,5 mg bis ca. 6 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von ca. 10 cm² bis ca. 12 cm² und einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate bereitstellt von ca. 10 μg/h und/oder eine mittlere AUCt bereitstellt von mehr als 14.000 pg.h/ml, bevorzugt von mehr als 16.000 pg.h/ml, oder von mehr als 14.000 pg.h/ml bis ca. 32.000 pg.h/ml oder von mehr als 16.000 pg.h/ml bis ca. 32.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation; und
einem dritten transdermalen therapeutischen System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 6,5 mg bis ca. 12 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von ca. 20 cm² bis ca. 24 cm² und einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate bereitstellt von ca. 20 μg/h und/oder eine mittlere AUCt bereitstellt von mehr als 28.000 pg.h/ml, bevorzugt von mehr als 32.000 pg.h/ml, oder von mehr als 28.000 pg.h/ml bis ca. 64.000 pg.h/ml oder von mehr als 32.000 pg.h/ml bis ca. 64.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation; und
einem vierten transdermalen therapeutischen System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 12,5 mg bis ca. 18 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von ca. 30 cm² bis ca. 36 cm² und einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate bereitstellt von ca. 30 μg/h und/oder eine mittlere AUCt bereitstellt von mehr als 42.000 pg.h/ml, bevorzugt von mehr als 48.000 pg.h/ml, oder von mehr als 42.000 pg.h/ml bis ca. 96.000 pg.h/ml oder von mehr als 48.000 pg.h/ml bis ca. 96.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation; und
einem fünften transdermalen therapeutischen System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 18,5 mg bis ca. 24 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von ca. 40 cm² bis ca. 48 cm² und einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate bereitstellt von ca. 40 μg/h und/oder eine mittlere AUCt bereitstellt von mehr als 62.000 pg.h/ml, bevorzugt von mehr als 64.000 pg.h/ml, oder von mehr als 62.000 pg.h/ml bis ca. 128.000 pg.h/ml oder von mehr als 64.000 pg.h/ml bis ca. 128.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation zur Verwendung in einer Methode zur Behandlung von Schmerzen in einem Patienten durch Aufbringen eines der transdermalen therapeutischen Systeme für 7 Tage auf die Haut eines Patienten.
Die Erfindung betrifft auch ein transdermales therapeutisches System zur Verwendung in einer Methode zur Behandlung von Schmerzen gemäß der vorhergehenden Absätze, wobei das transdermale therapeutische System einen arithmetischen Mittelwert von tmax von ca. 72 Stunden bis ca. 132 Stunden, bevorzugt von ca. 48 Stunden bis ca. 132 Stunden oder bevorzugter von ca. 60 Stunden bis ca. 120 Stunden nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation bereitstellt.
FREISETZUNGSEIGENSCHAFTEN
Gemäß der Erfindung ist das TTS ferner gekennzeichnet durch die Hautpermeationsrate die durch in vitro-Experimente, durchgeführt mit der Franz-Diffusionszelle (z. B. einer 9 ml Franz-Diffusionszelle) unter Verwendung humaner Spalthaut, bestimmt wird. Haut aus Schönheitsoperationen (weibliche Brust, Geburtsdatum 1989) kann verwendet werden. Ein Dermatom wird verwendet, um die Haut mit einer Dicke von 800 μm und einer intakten Epidermis gemäß den OECD-Richtlinien (angenommen 13. April 2004) vorzubereiten. Aufgrund des verlängerten Versuchs (168 Stunden) wird 800 μm Haut anstatt der vorgeschlagenen 200 bis 400 μm Haut verwendet. Das verwendete Rezeptormedium ist eine Phosphatpufferlösung pH 5,5 mit 0,1% Salzazid als antibakteriellem Mittel und wird bei einer Temperatur von 32 ± 1°C verwendet. Beispielformulierungen mit einer Fläche von 1,163 cm² werden aus den Laminaten ausgestanzt und in den vorliegenden Beispielen gegen 1,163 cm² Proben des kommerziellen Produkts Norspan^® getestet. Die Konzentrationen an Buprenorphin im Akzeptormedium der Franzzelle werden gemessen.
Das TTS gemäß der Erfindung stellt eine mittlere kumulative Hautpermeationsrate bereit von mehr als 1,1 μg/cm²-h oder mehr als 1,2 μg/cm²-h oder mehr als 1,3 μg/cm²-h über einen 168-Stunden-Test oder von mehr als 1,4 μg/cm²-h über einen 168-Stunden-Test oder von 1,5 μg/cm²-h oder mehr über einen 168-Stunden-Test oder von ca. 1,2 μg/cm²-h bis ca 4 μg/cm²-h oder von ca. 1,3 μg/cm²-h bis ca. 4 μg/cm²-h oder von ca. 1,4 μg/cm²-h bis ca. 4 μg/cm²-h oder von ca. 1,5 μg/cm²-h bis ca. 2 μg/cm²-h über einen 168-Stunden-Test. Das kommerzielle Produkt Norspan^® stellt eine mittlere kumulative Hautpermeationsrate von ca. 1 μg/cm²-h über einen 168-Stunden-Test in diesem Test bereit.
Gemäß gewisser Ausführungsformen stellt das TTS eine kumulative Freisetzung gemessen in einer Franz-Diffusionszelle wie oben beschrieben bereit von mehr als 185 μg/cm² oder mehr als 200 μg/cm² oder mehr als 220 μg/cm² über eine Zeitspanne von 168 Stunden oder von mehr als 235 μg/cm² oder mehr als 250 μ/cm² über eine Zeitspanne von 168 Stunden oder von ca. 200 μg/cm² bis ca. 400 μg/cm² über eine Zeitspanne von 168 Stunden oder von ca. 220 μg/cm² bis ca. 350 μg/cm² oder von ca. 235 μg/cm² bis ca. 300 μg/cm² oder von ca. 250 μg/cm² bis ca. 300 μg/cm² über eine Zeitspanne von 168 Stunden. Das kommerzielle Produkt Norspan^® stellt eine kumulative Freisetzung von ca. 175 μg/cm² in dem Test bereit. Wie aus 2 ersichtlich, werden vergleichbare Hautpermeationsraten bei Verwendung des 25 cm² Norspan^® TTS mit 20 mg Buprenorphinbase und der TTS-Beispiele 1 bis 3 gemäß der Erfindung mit einer Freisetzungsfläche von 15 cm² und mit 6,75 mg Buprenorphinbase gemessen. Dies entspricht ca. einer 40%igen Größenreduktion und einer Reduktion um ca. 66% der Menge an verwendeter Buprenorphinbase.
Gemäß gewisser Ausführungsformen stellt das TTS eine nicht-kumulative Hautpermeationsrate von Buprenorphinbase gemessen in einer Franz-Diffusionszelle bereit von
1 μg/cm² bis 10 μg/cm² in den ersten 8 Stunden,
10 μg/cm² bis 60 μg/cm² von Stunde 8 bis Stunde 24,
10 μg/cm² bis 60 μg/cm² von Stunde 24 bis Stunde 32,
30 μg/cm² bis 100 μg/cm² von Stunde 32 bis Stunde 48,
40 μg/cm² bis 120 μg/cm² von Stunde 48 bis Stunde 72,
50 μg/cm² bis 150 μg/cm² von Stunde 72 bis Stunde 144 und
10 μg/cm² bis 50 μg/cm² von Stunde 144 bis Stunde 168.
Gemäß gewisser Ausführungsformen stellt das TTS eine nicht-kumulative Hautpermeationsrate von Buprenorphinbase gemessen in einer Franz-Diffusionszelle bereit von
1 μg/cm² bis 6 μg/cm² in den ersten 8 Stunden,
15 μg/cm² bis 50 μg/cm² von Stunde 8 bis Stunde 24,
15 μg/cm² bis 50 μg/cm² von Stunde 24 bis Stunde 32,
40 μg/cm² bis 80 μg/cm² von Stunde 32 bis Stunde 48,
50 μg/cm² bis 100 μg/cm² von Stunde 48 bis Stunde 72,
60 μg/cm² bis 120 μg/cm² von Stunde 72 bis Stunde 144 und
15 μg/cm² bis 40 μg/cm² von Stunde 144 bis Stunde 168.
Gemäß gewisser Ausführungsformen stellt das TTS eine nicht-kumulative Hautpermeationsrate von Buprenorphinbase gemessen in einer Franz-Diffusionszelle bereit von
1 μg/cm² bis 4 μg/cm² in den ersten 8 Stunden,
20 μg/cm² bis 40 μg/cm² von Stunde 8 bis Stunde 24,
20 μg/cm² bis 40 μg/cm² von Stunde 24 bis Stunde 32,
40 μg/cm² bis 60 μg/cm² von Stunde 32 bis Stunde 48,
50 μg/cm² bis 80 μg/cm² von Stunde 48 bis Stunde 72,
60 μg/cm² bis 100 μg/cm² von Stunde 72 bis Stunde 144 und
15 μg/cm² bis 30 μg/cm² von Stunde 144 bis Stunde 168.
Das kommerzielle Produkt Norspan^® stellt eine nicht-kumulative Hautpermeationsrate von Buprenorphinbase gemessen in einer Franz-Diffusionszelle mit dem gleichen Aufbau bereit von
3,19 μg/cm² in den ersten 8 Stunden,
22,40 μg/cm² von Stunde 8 bis Stunde 24,
13,83 μg/cm² von Stunde 24 bis Stunde 32,
26,17 μg/cm² von Stunde 32 bis Stunde 48,
32,43 μg/cm² von Stunde 48 bis Stunde 72,
60,10 μg/cm² von Stunde 72 bis Stunde 144 und
17,17 μg/cm² von Stunde 144 bis Stunde 168.
HERSTELLUNGSMETHODE
Gemäß einem weiteren Aspekt bezieht sich die Erfindung auf eine Herstellungsmethode eines transdermalen therapeutischen Systems für die transdermale Verabreichung von Buprenorphin, umfassend die Schritte von

1. Bereitstellen einer Buprenorphin enthaltenden Zusammensetzung umfassend
a) ein Polymer (z. B. Polysiloxan)
b) Buprenorphinbase oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon
c) eine Carboxylsäure (z. B. Levulinsäure) und
d) Lösungsmittel (z. B. Heptan und Ethanol);
2. Beschichten der Buprenorphin enthaltenden Zusammensetzung auf einen Film (z. B. Polyethylenterephthalatfilm) in einer Menge, um das gewünschte Beschichtungstrockengewicht bereitzustellen,
3. Trocknen der beschichteten Buprenorphin enthaltenden Zusammensetzung, um eine Buprenorphin enthaltende Matrixschicht mit dem gewünschten Beschichtungstrockengewicht bereitzustellen,
4. Laminieren der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht auf eine Rückschicht (z. B. Scotchpak 1220 von 3M),
5. Bereitstellen einer Kleberzusammensetzung umfassend einen Haftkleber auf Polymerbasis,
6. Beschichten der Kleberzusammensetzung auf einen Film in einer Menge, um das gewünschte Beschichtungstrockengewicht bereitzustellen,
7. Trocknen der beschichteten Kleberzusammensetzung, um eine Hautkontaktschicht mit dem gewünschten Beschichtungstrockengewicht bereitzustellen,
8. Entfernen des Films von der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht aus Schritt 4 und Laminieren der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht auf die Hautkontaktschicht aus Schritt 7, um die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur bereitzustellen,
9. Ausstanzen der einzelnen Systeme aus der Buprenorphin enthaltenden, selbstklebenden Schichtstruktur mit der gewünschten Freisetzungsfläche und
10. optionales Befestigen der einzelnen Systeme an eine wirkstofffreie, selbstklebende Schichtstruktur umfassend auch eine Rückschicht und eine wirkstofffreie Haftkleberschicht, die größer ist als die einzelnen Systeme der Buprenorphin enthaltenden, selbstklebenden Schichtstruktur.

In Schritt 1 der Herstellungsmethode werden bevorzugt Buprenorphinbase und Levulinsäure verwendet und in Ethanol suspendiert und anschließend mit dem Polymer, bevorzugt mit Polysiloxan in Heptan, kombiniert, um die Buprenorphin enthaltende Zusammensetzung bereitzustellen.
BEISPIELE
Die vorliegende Erfindung wird jetzt mit Bezug auf die begleitenden Beispiele genauer beschrieben. Es sollte sich jedoch verstehen, dass die folgende Beschreibung rein illustrativ ist und in keiner Weise als Einschränkung der Erfindung gesehen werden sollte.
BEISPIEL 1

Die Zusammensetzung der Buprenorphinbase enthaltenden Kleberlösung ist in Tabelle 1a zusammengefasst und die Zusammensetzung der wirkstofffreien Hautkontaktschicht ist in Tabelle 1b zusammengefasst. Tabelle 1a

Bestandteil (Handelsname)	Menge/Einheit (kg)
Buprenorphinbase	0.42
Levulinsäure	0.56
Ethanol	0.28
Polysiloxankleber in n-Heptan Feststoffgehalt von 74 Gew.-% (BIO-PSA 7-4201 von Dow Corning Healthcare)	6.25
n-Heptan	0.49
Summe	8.00

Tabelle 1b

Bestandteil (Handelsname)	Menge/Einheit (kg)
Polyacrylatkleber hergestellt aus 2-Ethylhexylacrylat, Vinylacetat and 2-Hydroxyethylacrylat in Ethylacetat Feststoffgehalt 50.5 Gew.-%	3.69
Ethylacetat	1.64
Summe	5.33

In einem Edelstahlgefäß wurden 0,42 kg Buprenorphin in 0,56 kg Levulinsäure und 0,28 kg Ethanol suspendiert. Unter Rühren wurden 6,25 kg eines Polysiloxan-Klebers in Form einer Lösung in n-Heptan mit einem Feststoffgehalt von 74 Gew.-% und 0,49 kg Heptan zugefügt. Die Mischung wurde gerührt bis die Buprenorphinbase vollständig gelöst war um 8,00 kg einer Buprenorphin enthaltenden Kleberlösung mit 5,25% Buprenorphin und einem Feststoffgehalt von 70% (Buprenorphinbase enthaltende Kleberlösung) zu ergeben.
Für die Hautkontaktschicht wurde ein Polyacrylat-Kleber, hergestellt aus 2-Ethylhexylacrylat, Vinylacetat und 2-Hydroxyethylacrylat, verwendet. 3,69 kg dieser Kleberlösung mit einem Feststoffgehalt von 50,5 Gew.-% wurden 1,64 kg Ethylacetat beigemengt, nach der Homogenisierung resultierte dies in 5,33 kg einer wirkstofffreien Polyacrylat-Lösung mit einem Feststoffgehalt von 35% (Buprenorphinbase-freie Kleberlösung).
Die Buprenorphinbase enthaltende Kleberlösung wurde auf einem klebenden Polyethylenterephthalatfilm (z. B. Scotchpak von 3M) mithilfe eines Erichsen-Beschichters beschichtet und das Lösungsmittel wurde entfernt durch Trocknen bei ca. 50°C für ca. 10 Minuten um die Buprenorphinbase enthaltende Matrixschicht bereitzustellen. Die Beschichtungsdicke wurde so gewählt, dass nach Entfernen der Lösungsmittel ein Beschichtungsgewicht der Buprenorphinbase enthaltenden Matrixschicht von 60 g/m² resultierte. Dies ergibt 7,5 Gew.-% Buprenorphinbase und 10 Gew.-% Levulinsäure in dieser Buprenorphinbase enthaltenden Matrixschicht. Der trockene Film wurde auf die Rückschicht (z. B. Scotchpak von 3M) laminiert.
Die wirkstofffreie Polyacrylat-Kleberlösung wurde ebenso auf einem adhäsiv vorbehandelten Film beschichtet (der Schutzfilm soll vor dem Gebrauch der Systeme entfernt werden) und die organischen Lösungsmittel wurden entfernt um die Hautkontaktschicht herzustellen. Die Beschichtungsdicke der entstandenen Hautkontaktschicht soll nach Entfernen der Lösungsmittel ca. 20 g/m² betragen. Der adhäsiv vorbehandelte Film wurde dann von der Buprenorphinbase enthaltenden Matrixschicht, die zuvor hergestellt wurde, entfernt und die Buprenorphinbase enthaltende Matrixschicht wurde auf die Hautkontaktschicht laminiert.
Die einzelnen Systeme (TTS) wurden dann aus der Buprenorphin enthaltenden, selbstklebenden Schichtstruktur ausgestanzt. In bestimmten Ausführungsformen kann ein TTS, wie oben beschrieben, mit einer zusätzlichen selbstklebenden Schicht mit einer größeren Oberfläche und vorzugsweise abgerundeten Ecken ausgestattet werden, enthaltend eine Haftklebermatrixschicht, welche frei von Wirkstoff ist und bevorzugt eine hautfarbene Rückschicht besitzt. Dies ist von Vorteil, wenn das TTS auf der Basis der physikalischen Eigenschaften alleine nicht ausreichend auf der Haut haftet und/oder wenn die Buprenorphin enthaltende Matrixschicht, zum Zwecke Abfälle zu vermeiden, ausgeprägte Ecken besitzt (quadratische oder rechteckige Formen). Die Klebmassen werden dann ausgestanzt und in Beutel bestehend aus dem Primärpackmittels verschlossen.
BEISPIEL 2

Die Zusammensetzung der Buprenorphinbase enthaltenden Kleberlösung ist in Tabelle 2a zusammengefasst und die Zusammensetzung der wirkstofffreien Hautkontaktschicht ist in Tabelle 2b zusammengefasst. Tabelle 2a

Bestandteil (Handelsname)	Menge/Einheit (g)
Buprenorphinbase	1.88
Levulinsäure	2.50
Ethanol	2.00
Polysiloxankleber in n-Heptan Feststoffgehalt von 73 Gew.-% (BIO-PSA 7-4301 von Dow Corning Healthcare)	27.87
n-Heptan	1.00
Summe	35.25

Tabelle 2b

Bestandteil (Handelsname)	Menge/Einheit (g)
Polyacrylatkleber hergestellt aus 2-Ethylhexylacrylat, Vinylacetat and 2-Hydroxyethylacrylat in Ethylacetat Feststoffgehalt 50.5 Gew.-%	69.3
Ethylacetat	30.7
Summe	100.0

Der Herstellungsprozess wurde, wie unter Beispiel 1 beschrieben, durchgeführt. Die Beschichtungsdicke wurde auch so gewählt, dass nach Entfernen der Lösungsmittel ein Beschichtungsgewicht der Matrixschicht von 60 g/m² und dadurch 7.5 Gew.-% Buprenorphinbase und 10 Gew.-% Levulinsäure in dieser Buprenorphinbase enthaltenden Matrixschicht resultierte.
BEISPIEL 3

Die Zusammensetzung der Buprenorphinbase enthaltenden Kleberlösung ist in Tabelle 3a zusammengefasst und die Zusammensetzung der wirkstofffreien Hautkontaktschicht ist in Tabelle 3b zusammengefasst. Tabelle 3a

Bestandteil (Handelsname)	Menge/Einheit (g)
Buprenorphinbase	3.00
Levulinsäure	3.60
Ethanol	2.00
Polysiloxankleber in n-Heptan Feststoffgehalt von 73 Gew.-% (BIO-PSA 7-4301 von Dow Corning Healthcare)	45.14
n-Heptan	4.50
Summe	58.24

Tabelle 3b

Der Herstellungsprozess wurde, wie unter Beispiel 1 beschrieben, durchgeführt. Die Beschichtungsdicke wurde auch so gewählt, dass nach Entfernen der Lösungsmittel ein Beschichtungsgewicht der Matrixschicht von 60 g/m² und dadurch 7.5 Gew.-% Buprenorphinbase und 9 Gew.-% Levulinsäure in dieser Buprenorphinbase enthaltenden Matrixschicht resultierte.
BEISPIEL 4

In Beispiel 4 wurden die in-vitro-Freisetzung und entsprechenden Hautpermeationsraten von Beispielen 1 bis 3 und Norspan^® bei in-vitro-Experimenten gemäß den OECD-Richtlinien (vom 13. April 2004), durchgeführt mit einer 9 ml Franz-Diffusionszelle, bestimmt. Humane Spalthaut aus Schönheitsoperationen (weibliche Brust, Geburtsjahr 1989) wurde verwendet. Ein Dermatom wurde verwendet um die Haut mit einer Dicke von 800 μm mit einer intakten Epidermis für alle Beispiele 1 bis 3 und das kommerziell erhältliche Produkt Norspan^® zu präparieren. Proben mit einer Fläche von 1,163 cm² wurden aus Beispielen 1 bis 3 ausgestanzt und jeweils gegen Proben des kommerziell erhältlichen Produkts Norspan^® getest. Die Konzentrationen an Buprenorphin im Rezeptormedium der Franz-Zelle (Phosphat-Puffer-Lösung pH 5,5 mit 0,1% Salzazid als antibakteriellem Zusatz) bei einer Temperatur von 32 ± 1°C wurden gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabellen 4.1 bis 4.5 und 1 und 2 gezeigt. Tabelle 4.1

Nicht-kumulative Freisetzung [μg/cm²] n = 3 (StAbw)
Zeitpunkt (hr)	Beispiel 1	Beispiel 2	Beispiel 3	Norspan^®
0	0	0	0	0
8	2.12 (1.44)	3.23 (0.75)	2.60 (1.98)	3.19 (0.77)
24	28.60 (10.19)	31.33 (7.71)	22.23 (7.95)	22.40 (3.76)
32	26.37 (6.47)	24.80 (4.76)	18.33 (5.54)	13.83 (2.32)
48	53.03 (5.80)	49.17 (5.89)	42.40 (9.69)	26.17 (2.46)
72	58.47 (2.42)	58.87 (1.36)	60.70 (6.84)	32.43 (2.23)
144	73.27 (4.63)	83.23 (3.09)	84.50 (1.76)	60.10 (2.02)
168	17.87 (1.35)	21.00 (0.96)	20.67 (0.74)	17.17 (1.72)

Tabelle 4.2

Mittlere nicht-kumulative Freisetzungsrate [μg/cm²-h] n = 3 (StAbw)
Zeitpunkt (hr)	Messintervall (hr)	Beispiel	Beispiel 2	Beispiel 3	Norspan^®
0	0	0	0	0	0
8	8	0.27 (0.18)	0.40 (0.09)	0.33 (0.25)	0.40 (0.10)
24	16	1.79 (0.64)	1.96 (0.48)	1.39 (0.50)	1.40 (0.24)
32	8	3.30 (0.81)	3.10 (0.60)	2.29 (0.69)	1.73 (0.29)
48	16	3.31 (0.36)	3.07 (0.37)	2.65 (0.61)	1.64 (0.15)
72	24	2.44 (0.10)	2.45 (0.06)	2.53 (0.29)	1.35 (0.09)
144	72	1.02 (0.06)	1.16 (0.04)	1.17 (0.02)	0.83 (0.03)
168	24	0.74 (0.06)	0.88 (0.04)	0.86 (0.03)	0.72 (0.07)

Tabelle 4.3

Mittlere nicht-kumulative Hautpermeationsrate [μg/cm²-h] n = 3 (StAbw) und pro Freisetzungsfläche [μg/h]
Zeitpunkt (hr)	Messintervall (hr)	Freisetzungsfläche (cm²)	Beispiel 1	Beispiel 2	Beispiel 3	Norspan^® Freisetzungsfläche (25 cm²)
0	0		0	0	0	0
8	8		0.27	0.40	0.33	0.40
			(0.18)	(0.09)	(0.25)	(0.10)
		10	2.65	4.04	3.25	9.97
		15	3.98	6.06	4.88	9.97
		18.75	4.98	7.58	6.09	9.97
24	16		1.79	1.96	1.39	1.40
			(0.64)	(0.48)	(0.50)	(0.24)
		10	17.88	19.58	13.90	35.00
		15	26.81	29.38	20.84	35.00
		18.75	33.52	36.72	26.05	35.00
32	8		3.30	3.10	2.29	1.73
			(0.81)	(0.60)	(0.69)	(0.29)
		10	32.96	31.00	22.92	43.23
		15	49.44	46.50	34.38	43.23
		18.75	61.80	58.13	42.97	43.23
48	16		3.31 (0.36)	3.07 (0.37)	2.65 (0.61)	1.64 (0.15)
		10	33.15	30.73	26.50	40.89
		15	49.72	46.09	39.75	40.89
		18.75	62.15	57.62	49.69	40.89
72	24		2.44 (0.10)	2.45 (0.06)	2.53 (0.29)	1.35 (0.09)
		10	24.36	24.53	25.29	33.78
		15	36.54	36.79	37.94	33.78
		18.75	45.68	45.99	47.42	33.78
144	72		1.02 (0.06)	1.16 (0.04)	1.17 (0.02)	0.83 (0.03)
		10	10.18	11.56	11.74	20.87
		15	15.26	17.34	17.60	20.87
		18.75	19.08	21.68	22.01	20.87
168	24		0.74 (0.06)	0.88 (0.04)	0.86 (0.03)	0.72 (0.07)
		10	7.44	8.75	8.61	17.88
		15	11.17	13.13	12.92	17.88
		18.75	13.96	16.41	16.15	17.88

Tabelle 4.4

Kumulative Freisetzung nach 168 Stunden Freisetzung [μg/cm²] n = 3
Beispiel	Beispiel 2	Beispiel 3	Norspan^®
259.72	271.63	251.43	175.29

Tabelle 4.5

Mittlere kumulative Hautpermeationsrate über 168 Stunden [μg/cm²-h]
Beispiel	Beispiel 2	Beispiel 3	Norspan^®
1.55	1.62	1.50	1.04

BEISPIEL 5
In Beispiel 5 wurde eine pharmakokinetische Studie an gesunden, erwachsenen, männlichen und weiblichen Testpersonen durchgeführt als Teil einer 2-phasigen, randomisierten, open-label, Einzeldosis, 4-teiligen Crossover-Designpharmakokinetischen Studie, um die pharmakokinetischen Parameter und das Potenzial von Beispiel 1 TTS Formulierungen im Hinblick auf ihre Äquivalenz zu dem bestehenden, kommerziell erhältlichen Produkt BuTrans^®, auch bekannt als Norspan^®, zu bewerten.
Die Studienbehandlungen waren folgendermaßen:
Testbehandlung: Beispiel 1 TTS (die Menge an Buprenorphinbase 6.75 mg; die Freisetzungsfläche 15 cm²) – für 7 aufeinanderfolgenden Tage aufgebracht.
Vergleichsbehandlung: BuTrans^® 20 μg/h (die Menge an Buprenorphin 20 mg; die Freisetzungsfläche 25 cm²) – an 7 aufeinanderfolgenden Tage aufgebracht.
Weitere Studienbehandlungen wurden in der Phase 2 Studie verabreicht, sind aber hier nicht beschrieben.
Die Behandlungen wurden jeweils über eine Dauer von 7 Tagen getragen. Jede Testperson wurde randomisiert bezüglich der Reihenfolge und dem Ort der Behandlungen mit dem TTS zur Verabreichung über die Studiendauer.
Da diese Studie an gesunden humanen Testpersonen durchgeführt wurde, wurde der Opioid-Antagonist Naltrexon ebenfalls verabreicht um Opioid-bezogene Nebenwirkungen zu reduzieren. 50 mg Naltrexon wurden mit 100 ml Wasser alle 12 Stunden beginnend 13 Stunden vor der TTS-Applikation und bis 215 Stunden nach der TTS-Applikation zugeführt.
Testpersonenauswahl
Anzahl der Testpersonen
Es wurde erwartet, dass ca. 32 Testpersonen in Phase 1 der Studie randomisiert werden würden, mit 26 Testpersonen als Ziel, Phase 1 der Studie abzuschließen. Eine geeignete Anzahl an Testpersonen wurde in einer Vorbehandlungsphase gescreent, d. h. innerhalb von 21 Tagen vor der Behandlungsphase, um diese Probengröße zu erreichen.
Screening-Prozedere
Das Screening-Prozedere wurde für alle potenziellen Testpersonen bei einem Screening-Besuch durchgeführt, der innerhalb von 21 Tagen vor der Behandlungsphase stattfand, d. h. vor dem Tag 1 der Studienphase 1. Die folgenden Bewertungen wurden durchgeführt nachdem die Testperson die auf die Studie zugeschnittene Einverständniserklärung unterschrieben hatte:

• Einschluss-/Ausschlusskriterien
• Demographie (Geschlecht, Geburtsdatum, Rasse) und Body-Mass-Index (BMI)
• Medizinische Vorgeschichte (einschließlich einer Bestätigung des Hausarztes der Testperson über die Eignung)
• Physische Untersuchung einschließlich Größen-, Gewichts- und Body-Mass-Index-Bestimmung
• Hämatologie (Hämoglobin, Zählung der roten Blutkörperchen, Hämatokrit, Plättchen, Zählung der weißen Blutzellen und Differenzialdiagnose (Neutrophile, Lymphozyten, Monozyten, Eosinophile und Basophile))
• Blutchemie (Natrium, Kalzium, Kalium, Bikarbonat, Chlorid, Harnstoff, Kreatinin, Harnsäure, Albumin, Gesamtprotein, alkalische Phosphatase, Globulin, Aspartataminotransferase, Alaninaminotransferase, Gammaglutamyl-Transferase, Gesamtbilirubin, direktes Bilirubin, Glukose, anorganisches Phosphat, Laktatdehydrogenase, Triglycerid und Cholesterin)
• Harnanalyse (Dichte, pH, Eiweiß, Keton, okkultes Blut, Glukose; und eine zusätzliche mikroskopische Analyse wird vorgenommen, wenn jegliche Abweichungen von der Norm festgestellt werden, um die roten Blutkörperchen, die weißen Blutkörperchen, die Epithelialzellen, Bakterien, Harnzylinder und Kristalle zu bestimmen)
• Nachweis von Drogen im Harn (Opiate, Kokainmetaboliten, Barbiturate, Amphetamine, Methadon, Benzodiazepine, Phencyclidine, Methamphetamine, trizyklische Antidepressiva und Cannabinoide) und Alkoholtest (Harn- oder Atemtest)
• Serologietest (Human immunodeficiency virus (HIV), Hepatitis B Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis C Antikörper)
• 12-Kanal Elektrokardiogramm (EKG)
• Serum-Schwangerschaftstest für weibliche Testpersonen in gebärfähigem Alter
• Serum FSH für post-menopausale weibliche Testpersonen
• Vitalfunktionen (Pulsoximetrie/Sauerstoffsättigung (SpO₂), Atemfrequenz in Rückenlage, Blutdruck in Rückenlage, Herzfrequenz in Rückenlage und orale Temperatur)
• vorhergehende Medikation und Begleitmedikation wird auch aufgezeichnet.

Einschlusskriterien
Testpersonen, die die folgenden Kriterien erfüllt haben, wurden in die Studie eingeschlossen.

1. Bereitstellung einer schriftlichen Einverständniserklärung.
2. Gesunde männliche oder weibliche Testpersonen im Alter zwischen 18 und inklusive 55 Jahren.
3. Weibliche Testpersonen, die sexuell aktiv sind oder sexuell aktiv werden, müssen sich einverstanden erklären während der Studie eine hocheffektive Verhütungsmethode anzuwenden. Eine hocheffektive Verhütungsmethode ist definiert als eine, die in einer geringen Ausfallsrate (d. h. weniger als 1% pro Jahr) resultiert, wenn diese durchgehend und korrekt angewendet wird, so wie Sterilisation, Implantate, Injektabilia, kombinierte orale Kontrazeptiva, manche intrauterine Vorrichtungen oder ein vasektomisierter Partner.
4. Weibliche Testpersonen inklusive derer, die 1 Jahr post-menopausal sind, müssen einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
5. Weibliche Testpersonen, die über 1 Jahr post-menopausal sind und erhöhtes Serumfollikel-stimulierendes Hormon (FSH) haben oder mit Hormonersatztherapie (HRT) behandelt werden.
6. Männliche Testpersonen, die sich bereiterklären eine Verhütungsmethode mit ihren Partnerinnen während der Studie und für 10 Tage nach Beenden der Studie anzuwenden und einwilligen die Untersuchenden zu informieren, wenn die Partnerin während dieser Zeit schwanger wird.
7. Körpergewicht von 55 bis 100 kg und ein BMI ≥ 18 und ≤ 29.
8. Gesunde und frei von signifikant abnormalen Ergebnissen, wie bei der Krankengeschichte, der physischen Untersuchung, den Vitalfunktionen, den Labortests und dem EKG bestimmt wurden.
9. Bereitschaft, die Lebensmittel, die während der Studie bereitgestellt werden, zu essen.
10. Der Hausarzt der Testperson hat bestätigt, dass innerhalb der letzten 12 Monate nichts in der Krankengeschichte der Testperson aufgetreten ist, das ein Mitwirken an der klinischen Studie ausschließen würde.
11. Die Bereitschaft, während der gesamten Studie auf anstrengende körperliche Tätigkeit zu verzichten. Sie werden nicht ein neues Trainingsprogramm beginnen oder an anderen ungewöhnlich anstrengenden körperlichen Tätigkeiten teilnehmen.

Ausschlusskriterien
Die folgenden Kriterien schlossen potenzielle Testpersonen von der Studie aus.

1. Weibliche Testpersonen, die schwanger sind oder stillen.
2. Ein Hintergrund von Drogen- oder Alkoholmissbrauch.
3. Eine Vergangenheit mit Zuständen, die auf die Arzneimittelabsorption, Verteilung, Metabolismus oder Ausscheidung störend einwirken.
4. Verwendung einer Medikation, die Opioide oder Opioidantagonisten beinhalten, in den letzten 30 Tagen.
5. Jegliche Vergangenheit von häufiger Übelkeit oder Erbrechen unabhängig von der Krankheitsursache.
6. Jegliche Geschichte von Anfällen oder symptomatischen Schädel-Hirn-Traumata.
7. Teilnahme in einer klinischen Studie während der letzten 90 Tage vor der ersten Dosis dieser Studie oder Teilnahme an jeglicher anderen Studie während dieser Studie.
8. Jegliche schwere Erkrankung während der 4 Wochen vor Eintritt in diese Studie.
9. Eine Vergangenheit mit zusätzlichen Risikofaktoren für Torsades de Pointes (z. B. Herzstillstand, Hypokalämie, persönliche oder familiäre Krankengeschichte eines verlängerten QT-Syndroms, Synkopen oder eine familiäre Krankengeschichte von plötzlichem Tod).
10. Abnormale kardiologische Zustände inklusive der folgenden: • QTc-Intervall größer als 450 Millisekunden beim Screening oder beim Check-in vor der ersten Verabreichung. • Verlängerung des QTc von mehr als 60 Millisekunden über Werte, die vor der Verabreichung gemessen wurden, vor jeder Studienphase.
11. Verwendung einer Medikation innerhalb der fünffachen Halbwertszeit oder einem Minimum von 14 Tagen für rezeptpflichtige Medikation oder 7 Tagen für over-the-counter-Zubereitungen (inklusive Vitamine, Kräuter und/oder Mineralstoffnahrungsergänzungsmittel), welche auch immer länger ist, vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung und während der Studie (Ausnahme sind die Weiterverwendung der Hormonersatztherapie und Kontrazeptiva). Anmerkung: Testpersonen, die orale Kontrazeptiva einnehmen, die einen CYP3A4-Inhibitor enthalten wie zum Beispiel Gestoden, sollen ausgeschlossen werden, da dies zu erhöhten Plasmakonzentrationen führen kann.
12. Verweigerung, Koffein- und Xanthin-haltige Getränke vollständig zu meiden bis die letzte PK-Studienprobe genommen wurde.
13. Wöchentliche Alkoholaufnahme, die ein Äquivalent von 14 Einheiten/Woche für weibliche und 21 Einheiten/Woche für männliche Testpersonen überschreitet.
14. Genuss von alkoholischen Getränken innerhalb von 48 Stunden vor der Verabreichung des Wirkstoffs im Zuge der Studie und die Verweigerung, Alkohol für die Dauer der Studie und für zumindest 72 Stunden nach der letzten Naltrexon-Verabreichung zu meiden.
15. Vergangenheit von Rauchen innerhalb von 45 Tagen von der Wirkstoffverabreichung innerhalb der Studie und Verweigerung, auf das Rauchen während der Studie zu verzichten.
16. Spenden von Blut oder Blutprodukten innerhalb von 90 Tagen vor der Wirkstoffverabreichung innerhalb der Studie oder jederzeit während der Studie, außer wie im Protokoll gefordert.
17. Positive Ergebnisse im Urin-Drogen-Test, Alkoholtest, Schwangerschaftstest, HBsAg, Hepatitis C Antikörper oder HIV-Test.
18. Bekannte Überempfindlichkeit oder Empfindlichkeit für Buprenorphin, Naltrexon oder verwandte Stoffe oder jegliche Hilfsstoffe oder jegliche Kontraindikationen, wie in der Zusammenfassung der Produkteigenschaften beschrieben.
19. Klinisch signifikante Vergangenheit von allergischen Reaktionen auf Wundverbände oder Elastoplast.
20. Testpersonen mit Tattoos oder jeglichen dermatologischen Störungen an den vorgeschlagenen Applikationsorten für das TTS oder mit einer Krankengeschichte von Ekzemen/kutaner Atrophie.
21. Testpersonen, die nicht einwilligen, dass Haare auf den vorgeschlagenen TTS-Applikationsorten entfernt werden, welche eine geeignete Platzierung des TTS verhindern.
22. Ablehnung, dass der Hausarzt informiert wird.

Testpersonen, die alle Einschlusskriterien und keines der Ausschlusskriterien erfüllen, wurden in die Studie eingeschlossen.
Das Prozedere der Behandlungsphase
Randomisierung
Die Randomisierung wurde abgeschlossen, sobald alle Einschluss- und Ausschlusskriterien verifiziert waren. Die Randomisierungsreihenfolge wurde auf einer zentralen Randomisierungsliste, die am Einsatzort aufliegt (eine Liste pro Einsatzort), festgelegt.
Testpersonen wurden randomisiert für die Reihenfolge der Behandlungen und der Hautapplikationsstellen für das TTS. Es gibt vier mögliche Applikationsstellen für das TTS:

• Deltoid-Region des nicht dominanten Arms
• Deltoid-Region des dominanten Arms
• Rechter oberer Rücken
• Linker oberer Rücken.

Check-in-Prozedere
An jedem Tag vor Verabreichung (zum Beispiel Tag 1 oder Tag 17) wurden die Testpersonen in die Studieneinheit eingecheckt. Das folgende Prozedere wurde durchgeführt:

• Bewertung der Einverständnis und Eignung
• Harnschwangerschaftstest (nur für weibliche Testpersonen im gebärfähigen Alter)
• Alkoholtest (Atemlufttest) und
• Harn-Drogentest wie beim Screening-Besuch
• Naltrexon-HCl-Verabreichung
• Unerwünschte Ereignisse
• Begleitmedikation wird aufgezeichnet.

Randomisierung fand einmal in der Studie am Tag 1 statt.
Studienprozedere
Die Behandlungsphase beinhaltet Studienzeiten mit einer Einzeldosisverabreichung. Das folgende Prozedere wurde in jeder Periode unternommen:

• Biochemie (nüchtern) wie beim Screening vor der Verabreichung
• Aufbringen des TTS
• Vitalfunktionen (Atemfrequenz in Rückenlage, Blutdruck in Rückenlage, Herzfrequenz in Rückenlage)
• SpO₂
• Blutproben zur Wirkstoffkonzentrationsmessung erhalten vor Verabreichung und an vorher festgelegten Zeitpunkten während der Dauer der Studie für jede Testperson; das TTS wurde nach 168 Stunden nach der TTS-Aufbringung entfernt; eine Blutprobe muss unmittelbar vor der Entfernung des TTS genommen werden
• 12-Kanal EKG (gemessen vor jeder TTS-Applikation, nach 72, 120 und 168 Stunden nach jeder TTS-Applikation in jeder Studienphase und bei der Nachstudienuntersuchung)
• Die orale Temperatur wurde zu festgelegten Zeiten während der Studiendauer aufgezeichnet.
• Unerwünschte Ereignisse; diese wurden während der Studie auf die Studieneinheit begrenzt aufgezeichnet und durch offene Fragen. Jede aufgezeichnete Hautreaktion wird auch als unerwünschtes Ereignis aufgezeichnet.
• Begleitmedikation; wird als Screening aufgezeichnet und während der Studie
• Bewertung der TTS-Hautstelle und der Dauer und der Beobachtung; die Dauer der Beurteilung des TTS-Tragens wurden sogleich nach der Applikation und dann zur gleichen Zeit jeden Tag des TTS-Tragens ausgeführt. Die Beurteilung der TTS-Beobachtung wurde kurz vor dem Entfernen des TTS durchgeführt. Reaktionen auf der Hautstelle werden 30 Minuten nach dem Entfernen des TTS beurteilt.

Wenn mehr als ein Prozedere zum gleichen Zeitpunkt angesetzt war, wurde die folgende Reihenfolge der Prozedere befolgt:

• BTDS-Blutprobenentnahme innerhalb von ±5 Minuten des angesetzten Zeitpunkts der Probenentnahme nach Verabreichung. Proben vor der Verabreichung müssen innerhalb einer Stunde vor Verabreichung des Studienmedikaments erfolgen
• Vitalfunktionen und EKG (innerhalb ±15 Minuten des angesetzten Zeitpunkts)
• Pulsoximetrie (innerhalb ±15 Minuten des angesetzten Zeitpunkts)
• Beurteilung der Hautreaktion an der Applikationsstelle (innerhalb ±5 Minuten des angesetzten Zeitpunkts)
• Dauer der Beobachtung des TTS-Tragens (innerhalb von ±30 Minuten des angesetzten Zeitpunkts)
• Beobachten des TTS bei Entfernen (innerhalb von ±30 Minuten des angesetzten Zeitpunkts)
• Lebensmittel und Flüssigkeiten (Startzeit innerhalb von ±30 Minuten des angesetzten Zeitpunkts).

Während der gesamten Studiendauer, wenn die Testpersonen das TTS aufgebracht hatten, durften diese duschen (nicht baden), aber sie durften die TTS-Applikationsstelle weder waschen noch rubbeln. Die Testpersonen sollten auch bis zu einem Tag nach der TTS-Applikation nicht duschen. Das TTS wurde am 8. Tag der Studienzeit nach der Blutabnahme 168 Stunden nach TTS-Applikation entfernt.
Washout-Periode
Es gab mindestens 10 Tage Washout-Periode zwischen dem Entfernen eines TTS und dem Aufbringen von einem anderen.
Beschränkung auf die Studieneinheit
Die Testpersonen wurden auf die Studieneinheit beschränkt vom Check-in am Tag vor der Wirkstoffverabreichung innerhalb der Studie bis zum Zeitpunkt, als die 192ste Stunde nach TTS-Applikationsprozedere abgeschlossen war. Die Testpersonen kamen zurück zur Einheit für die 216, 240, 264 und 288 Stunden Post-Studienprozedere und die Nachstudienuntersuchung. Während ihrer Beschränkung auf die Einheit erhalten die Testpersonen standardisierte Mahlzeiten.
Pharmakokinetische Messungen
Blutproben zur pharmakokinetischen Beurteilung wurden von jeder Testperson vor Verabreichung der ersten Dosis und nach 2, 4, 8, 12, 16, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96, 108, 120, 144, 168, 169, 172, 176, 180, 192, 216, 240, 264 und 288 Stunden nach TTS-Applikation erhalten.
Für jede Probe wurden 4 ml Blut in 4 ml-Röhrchen mit K₂EDTA-Lösung mit Antikoagulans gezogen. Die Proben wurden innerhalb von 30 Minuten nach Probennahme zentrifugiert. Nach der Zentrifugation (1500 G, 4°C, 15 Minuten) wurde das Plasma via Pipette in 2 beschriftete 3 ml Polypropylen-Röhrchen transferiert und bei –20°C innerhalb von 1 Stunde nach der Probennahme gelagert.
Die Plasmakonzentrationen der Analyten wurden mittels einer Flüssigchromatographie-Tandemmassenspektometrischen Methode (LC-MS/MS) mit einem vorher validierten Assay quantifiziert.
Für jede Testperson wurden die folgenden pharmakokinetischen Parameter auf Basis der Plasmakonzentrationen von Buprenorphin berechnet:

• AUCt (pg.h/ml) – die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve von Stunde 0 bis zur letzten messbaren Plasmakonzentration, berechnet durch die lineare Trapezmethode;
• AUCINF (pg.h/ml) – die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve bis zur Unendlichkeit extrapoliert, berechnet mit der folgenden Formel AUCINF = AUCt + CLast / LambdaZ , wobei CLast die letzte messbare Plasmakonzentration ist und LambdaZ die apparente Endphasenratenkonstante ist;
• Cmax (pg/ml) – die maximal beobachtete Plasmakonzentration;
• tmax (hr) – der Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration;
• LambdaZ (1/h) – die apparente Endphasenratenkonstante, wobei LambdaZ die Größenordnung der Steigung der linearen Regression der logarithmierten Konzentration versus Zeitprofil während der Endphase ist;
• t1/2Z (hr) – die apparente Plasmaendphasenhalbwertszeit (wenn möglich), wobei t1/2Z = (ln2)/ LambdaZ.

Plasmakonzentrationswerte unter dem Level der Quantifizierung wurden für die Analyse auf gleich Null gesetzt.
AUC-Werte wurden mittels der linearen Trapezmethode berechnet. Nach Entfernen des BTDS wurden (wenn möglich) LambdaZ-Werte geschätzt mittels der Punkte, die in der Endphase der logarithmisierten Linearphase bestimmt wurden. t1/2Z wurde vom Verhältnis von ln 2 zu LambdaZ bestimmt. Individuelle Stop-Kriterien für die Testperson
Testpersonen, die eine oder mehrere der folgenden Stop-Kriterien erfüllten, haben die Studie abgebrochen:

• Merklich abnormale Leberfunktionstests oder Kreatinin-Test
• O₂-Sättigung 85% oder weniger
• Verlängerung des QTc von mehr als 60 Millisekunden über Werte vor der Verabreichung in jeder Studienphase oder QTc größer als 500 Millisekunden
• Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkung
• Schwere Übelkeit und Erbrechen
• Schwere Reaktionen an der TTS-Stelle oder eine lokale Reaktion, welche die Abnahme des TTS erfordert oder eine Unterbrechung der Infusion
• Systolischer Blutdruck ≥ 180 mmHg
• Herzfrequenz ≥ 140 Schläge pro Minute
• Andere Blutdruck- und Herzfrequenzwerte und Änderungen von der Grundlinie, wenn diese mit kardiovaskulären Einschränkungen verbunden sind.

Studienbeschränkungen
Wie in den Einschluss-/Ausschlusskriterien festgehalten, hatten die Testpersonen einzuwilligen, alle Lebensmittel, die während der Studie zur Verfügung gestellt werden, zu essen. Die Mahlzeiten werden standardisiert, während die Testpersonen in der Studieneinheit sind. Die Mahlzeiten waren die gleichen für jede Studienperiode. Jedoch mussten die Mahlzeiten nicht für jeden einzelnen Tag identisch sein. Die Testpersonen durften nur die Lebensmittel konsumieren, die ihnen gegeben wurden, während sie sich in der Einheit befanden. Lebensmittel und Wasser wurden wie folgt beschränkt:

• Den Testpersonen wurde eine Abendmahlzeit und ein Snack nach dem Check-in die Studieneinheit am Tag vor der ersten Verabreichung gegeben, der mehr als 8 Stunden vor der Verabreichung konsumiert werden musste.
• Die Testpersonen bekamen ein leichtes Frühstück 1 Stunde vor dem Beginn der Behandlung. Es gab freien Zugang zu Trinkwasser während des ganzen Tages außer innerhalb von 30 Minuten vor dem Vitalfunktionentest oder dem Beginn der Behandlung. Ein Mittagessen mit geringem Fettgehalt (< 30% Fett), Abendessen und ein Abendsnack wurden 4, 10 und 14 Stunden nach TTS-Applikation zur Verfügung gestellt. Entkoffeinierter Tee oder entkoffeinierter Kaffee wurde mit den Mahlzeiten zur Verfügung gestellt.
• Die Mahlzeiten wurden zu den gleichen Tageszeiten serviert (wie am Tag 1). Es gab freien Zugang zu Trinkwasser und entkoffeinierten Getränken während des ganzen Tages, außer innerhalb 30 Minuten vor der Messung der Vitalfunktionen.
• Das Frühstück ist optional, nachdem alle Studienprozedere durchlaufen wurden.

Die Testpersonen mussten auf das Rauchen innerhalb von 45 Tagen vor Verabreichung des Medikaments innerhalb der Studie und während der gesamten Studie verzichten. Die Testpersonen mussten auf Alkohol von 48 Stunden vor der ersten Verabreichung des Medikaments innerhalb der Studie bis 72 Stunden nach der letzten Naltrexon-Verabreichung während der letzten Studienphase verzichten. Koffein- oder Xanthinhältige Lebensmittel oder Getränke waren während der Studie vom Check-in vor der Behandlung bis nach der letzten pharmakokinetischen Probennahme nicht erlaubt.
Follow-Up-Periode
Testpersonen, die die Behandlungsphase abgeschlossen haben oder die die Behandlung vorher abgebrochen haben, wurden innerhalb von 7 bis 10 Tagen nach der Visite/Verabreichung einer Medikation innerhalb der Studie weiterhin beobachtet.
Studienabschlussprozedere
Testpersonen, die die Behandlungsphase durchlaufen haben, absolvierten das folgende Abschluss-/Abbruchsbesuchsprozedere:

• Die Testpersonen besuchten eine Post-Studien medizinische Visite 7 bis 10 Tage nach Entfernen des letzten TTS, wenn dies die letzte Behandlung im Falle eines Abschluss'/eines Abbruchs der Studie war.
• Die Sicherheit wurde überwacht und Post-Studien medizinische Prozedere wurden durchgeführt inklusive der Folgenden:
– Physische Untersuchung inklusive Körpergewichtbestimmung
– Hämatologie (wie bei der Screening-Visite)
– Blutchemie (wie bei der Screening-Visite)
– Harnanalyse (wie bei der Screening-Visite)
– Serum-Schwangerschaftstest für weibliche Testpersonen im gebärfähigen Alter
– 12-Kanal EKG
– Vitalfunktionen (Atemfrequenz in Rückenlage, Blutdruck in Rückenlage, Herzfrequenz in Rückenlage)
– Pulsoximetrie
– Orale Temperatur
– Bewertung der unerwünschten Ereignisse
– Bewertung der Begleitmedikation.

Die Ergebnisse dieser Studie werden in 3 und Tabellen 5.1 bis 5.5 gezeigt Tabelle 5.1

Statistische Ergebnisse der pharmakokinetischen Parameter (gesamte Analysenpopulation): Beispiel 1 TTS (6.75 mg) im Vergleich zu BuTrans^® (20 mg)
	Cmax (pg/ml)		AUCt (pg.h/ml)
	Beispiel TTS	BuTrans^®	Beispiel 1 TTS	BuTrans^®
n^a	28	28	28	28
Mittelwert^b	288.29	383.63	27709.30	44323.44
StAbw^c	137.67	176.63	13213.42	19273.58
SF^d	26.02	33.38	2497.10	3642.36
GM^e	258.05	346.47	25025.91	40613.23
log SD^f	0.484	0.467	0.456	0.428
log SF^g	0.091	0.088	0.086	0.081
Min^h	111.98	120.03	11539.6	14312.1
Median	254.25	376.74	24401.87	40866.71
Max^k	595.80	872.38	57931.7	100315.6
	AUCINF (pg.h/ml)		tmax (hr)
	Beispiel 1 TTS	BuTrans^®	Beispiel TTS	BuTrans^®
n^a	26	25	28	28
Mittelwert^b	28850.38	45108.89	108.21	81.93
StAbw^c	13805.37	19782.01	38.02	37.56
SF^d	2707.46	3956.40	7.19	7.10
GeoMean^e	26019.04	41273.54	NA¹	NA¹
log SD^f	0.461	0.434	NA¹	NA¹
log SF^g	0.090	0.087	NA¹	NA¹
Min^h	11702.00	14619.5	48.00	24.00
Medianⁱ	25186.06	43282.61	96.00	72.00
Max^k	60731.70	101394.2	169.00	169.00
	LambdaZ (1/h)		t1/2Z (hr)
	Beispiel TTS	BuTrans^®	Beispiel 1 TTS	BuTrans^®
n^a	26	25	26	25
Mittelwert^b	0.0172	0.0175	50.38	44.73
StAbw^c	0.0090	0.0068	27.38	16.82
SF^d	0.0018	0.0014	5.37	3.36
Min^h	0.004	0.0070	13.80	16.75
Medianⁱ	0.0157	0.0164	44.14	42.22
Max^k	0.050	0.041	154.54	98.27
^a n = Anzahl der Testpersonen mit verfügbaren Daten (Werte ungleich null). ^b Mittelwert = arithmetisches Mittel; die Summer aller Beobachtungswerte dividiert durch die Gesamtanzahl der Beobachtungen. ^c StAbw = Standardabweichung. ^d SF = Standardfehler. ^e GM = geometrisches Mittel; der Mittelwert der logarithmierten Daten rücküberführt in die ursprüngliche Skala. ^f log StAbw = Standardabweichung der logarithmierten Daten. ^g log SF = Standardfehler der logarithmierten Daten. ^h Min = Minimalwert. ⁱ Median = Wert in der Mitte, wenn die Werte gereiht sind. ^k Max = Maximalwert. ^l NA = nicht anwendbar.

Tabelle 5.2

Zusammenfassung des gemischten Modells^a für die pharmakokinetischen Parameter Cmax, AUCt und AUCINF (gesamte Analysenpopulation): Beispiel 1 TTS (6.75 mg) im Vergleich zu BuTrans^® (20 mg)
		Mittelwert der kleinsten Quadrate^b		Mittelwert der kleinsten Quadrate^c
	n^d	Beispiel 1 TTS	BuTrans^®	Verhältnis Beispiel 1 TTS/BuTrans^® (%)	90% Vertrauensintervall (%)
Cmax	26	274.03	348.94	78.53^e	[65.43, 94.26]
AUCt	26	26037.56	41121.81	63.32^f	[52.64, 76.16]
AUCINF	21	26782.27	41460.21	64.60^f	[51.62, 80.84]
^a Die Daten wurden analysiert unter Verwendung eines „Gemischten Effekte Linearmodells” mit Behandlung, tatsächlicher Reihenfolge und Dauer als fixe Effekte und Testperson innerhalb der Reihenfolge als zufälligem Effekt. Die Analyse berücksichtigt nur Testpersonen, die beide Teile des jeweiligen Behandlungsvergleichs abgeschlossen haben. ^b Mittelwert der kleinsten Quadrate; rücküberführt von der log-Skala zur linearen Skala. ^c Mittelwert der kleinsten Quadrate; rücküberführt von der Differenz auf der log-Skala zum Verhältnis auf der linearen Skala. ^d Anzahl der Testpersonen mit verfügbaren Daten für Beispiel 1 TTS und BuTrans^®. ^e entspricht dem relativen Cmax Verhältnis. ^f entspricht der relativen Bioverfügbarkeit.

Tabelle 5.3

Zusammenfassung des gemischten Modells^a für die pharmakokinetische Parameter t1/2Z (gesamte Analysenpopulation): Beispiel 1 TTS (6.75 mg) im Vergleich zu BuTrans^® (20 mg)
	Mittelwert der kleinsten Quadrateb
	n^c	Beispiel 1 TTS	BuTrans^®	Beispiel 1 TTS-BuTrans^®	90% Vertrauensintervall
t1/2Z	21	52.64	42.59	10.05	[0.32, 19.78]
^a Die Daten wurden analysiert unter Verwendung eines „Gemischten Effekte Linearmodells” mit Behandlung, tatsächlicher Reihenfolge und Dauer als fixe Effekte und Testperson innerhalb der Reihenfolge als zufälligem Effekt. Die Analyse berücksichtigt nur Testpersonen, die beide Teile des jeweiligen Behandlungsvergleichs abgeschlossen haben. ^b Mittelwert der kleinsten Quadrate. ^c Anzahl der Testpersonen mit verfügbaren Daten für Beispiel 1 und BuTrans^®.

Tabelle 5.4

Mittelwert AUCt pro Freisetzungsfläche (pg.h/ml-cm²)
Beispie 1 TTS	BuTrans^®
1668.39	1624.53

Tabelle 5.5

Beurteilung der Bioäquivalenz im Vergleich zu BuTrans^® für eine 50%ige Erhöhung^a der Plasmakonzentration für Beispiel 1 TTS
	Verhältnis Beispiel 1 TTS/BuTrans^® (%)	90% Vertrauensintervall (%)
ln(Cmax)	119.77	[102.53; 139.91]
ln(AUCt)	97.43	[83.70; 113.41]
ln(AUCINF)	101.14	[85.04; 120.29]
^a Berechnet auf Basis der individuellen Testpersondaten von Beispiel 1 TTS (6.75 mg).

Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf die folgenden weiteren Gegenstände:

1. Transdermales therapeutisches System für die transdermale Verabreichung von Buprenorphin umfassend eine Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur umfassend A) eine Buprenorphin undurchlässige Rückschicht und B) eine Buprenorphin enthaltende Matrixschicht auf der Buprenorphin undurchlässige Rückschicht, die Matrixschicht umfassend a) eine Polymerbasis, b) Buprenorphin und c) eine Carboxylsäure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure, Levulinsäure und Mischungen davon, in einer ausreichenden Menge, so dass das Buprenorphin dann gelöst ist um eine Mischung zu ergeben und die Carboxylsäure-Buprenorphin-Mischung dispergierte Depots in der Polymerbasis formt und C) eine Hautkontaktschicht auf der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht umfassend einen Haftkleber auf Polymerbasis, und wobei optional die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur das Buprenorphin in einer Menge von weniger als 0.8 mg/cm² Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon enthält.
2. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 1, wobei die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur weniger als 0,7 mg/cm² Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon enthält.
3. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 2, wobei die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur weniger als 0,6 mg/cm² Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon enthält.
4. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 2, wobei die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur weniger als 0,55 mg/cm² Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon enthält.
5. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 2, wobei die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur weniger als 0,5 mg/cm² Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon enthält.
6. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 1, wobei die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur von ca. 0,2 mg/cm² bis weniger als 0,8 mg/cm² Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon enthält.
7. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 6, wobei die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur von ca. 0,2 mg/cm² bis ca. 0,7 mg/cm² Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon enthält.
8. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 6, wobei die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur von ca. 0,2 mg/cm² bis ca. 0,6 mg/cm² Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon enthält.
9. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 6, wobei die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur von ca. 0,2 mg/cm² bis weniger als 0,55 mg/cm² Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon enthält.
10. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 6, wobei die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur von ca. 0,2 mg/cm² bis ca. 0,5 mg/cm² Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon enthält.
11. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 6, wobei die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur von ca. 0,3 mg/cm² bis ca. 0,5 mg/cm² Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon enthält.
12. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 6, wobei die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur von ca. 0,4 mg/cm² bis ca. 0,5 mg/cm² Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon enthält.
13. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 12, wobei die Menge des in dem transdermalen therapeutischen System enthaltenen Buprenorphin in einem Bereich liegt von ca. 1 mg bis ca. 4 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon oder ca. 3,5 mg bis ca. 8 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon oder ca. 6,5 mg bis ca. 16 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon oder ca. 11,5 mg bis ca. 24 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon oder ca. 15 mg bis ca. 32 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon.
14. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 13, wobei die Menge des in dem transdermalen therapeutischen System enthaltenen Buprenorphin in einem Bereich liegt von ca. 1 mg bis ca. 3,5 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon oder ca. 3,5 mg bis ca. 7 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon oder ca. 6,5 mg bis ca. 14 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon oder ca. 11,5 mg bis ca. 21 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon oder ca. 15 mg bis ca. 28 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon.
15. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 13, wobei die Menge an in dem transdermalen therapeutischen System enthaltenen Buprenorphin in einem Bereich liegt von ca. 1 mg bis ca. 3 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon oder ca. 3,5 mg bis ca. 6 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon oder ca. 6,5 mg bis ca. 12 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon oder ca. 12,5 mg bis ca. 18 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon oder ca. 18,5 mg bis ca. 24 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon.
16. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 15, wobei die Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich liegt von mehr als 4,8 cm² bis ca. 8 cm² oder mehr als 9,5 cm² bis ca. 15 cm² oder mehr als 19 cm² bis ca. 30 cm² oder mehr als 28,5 cm² bis ca. 45 cm² oder mehr als 38 cm² bis ca. 60 cm².
17. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 16, wobei die Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich liegt von ca. 5 cm² bis ca. 7 cm² oder ca. 10 cm² bis ca. 13 cm² oder ca. 20 cm² bis ca. 26 cm² oder ca. 30 cm² bis ca. 39 cm² oder ca. 40 cm² bis ca. 52 cm².
18. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 16, wobei die Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich liegt von ca. 5 cm² bis ca. 6 cm² oder ca. 10 cm² bis ca. 12 cm² oder ca. 20 cm² bis ca. 24 cm² oder ca. 30 cm² bis ca. 36 cm² oder ca. 40 cm² bis ca. 48 cm².
19. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 12, wobei die Menge an in dem transdermalen therapeutischen System enthaltenen Buprenorphin in einem Bereich liegt von ca. 1 mg bis ca. 4 mg Buprenorphinbase oder einer äquimolaren Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und wobei die Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich liegt von mehr als 4,8 cm² bis ca. 8 cm².
20. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 12, wobei die Menge an in dem transdermalen therapeutischen System enthaltenen Buprenorphin in einem Bereich liegt von ca. 3,5 mg bis ca. 8 mg Buprenorphinbase oder einer äquimolaren Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und die Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich liegt von mehr als 9,5 cm² bis ca. 15 cm².
21. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 12, wobei die Menge an in dem transdermalen therapeutischen System enthaltenen Buprenorphin in einem Bereich liegt von ca. 6,5 mg bis ca. 16 mg Buprenorphinbase oder einer äquimolaren Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und die Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich liegt von mehr als 19 cm² bis ca. 30 cm².
22. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 12, wobei die Menge an in dem transdermalen therapeutischen System enthaltenen Buprenorphin in einem Bereich liegt von ca. 11,5 mg bis ca. 24 mg Buprenorphinbase oder einer äquimolaren Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und die Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich liegt von mehr als 28,5 cm² bis ca. 45 cm².
23. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 12, wobei die Menge an in dem transdermalen therapeutischen System enthaltenen Buprenorphin in einem Bereich liegt von ca. 15 mg bis ca. 32 mg Buprenorphinbase oder einer äquimolaren Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und die Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich liegt von mehr als 38 cm² bis ca. 60 cm².
24. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 12, wobei die Menge an in dem transdermalen therapeutischen System enthaltenen Buprenorphin in einem Bereich liegt von ca. 1 mg bis ca. 3,5 mg Buprenorphinbase oder einer äquimolaren Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und die Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich liegt von ca. 5 cm² bis ca. 7 cm².
25. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 12, wobei die Menge an in dem transdermalen therapeutischen System enthaltenen Buprenorphin in einem Bereich liegt von ca. 3,5 mg bis ca. 7 mg Buprenorphinbase oder einer äquimolaren Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und die Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich liegt von ca. 10 cm² bis ca. 13 cm².
26. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 12, wobei die Menge an in dem transdermalen therapeutischen System enthaltenen Buprenorphin in einem Bereich liegt von ca. 6,5 mg bis ca. 14 mg Buprenorphinbase oder einer äquimolaren Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und die Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich liegt von ca. 20 cm² bis ca. 26 cm².
27. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 12, wobei die Menge an in dem transdermalen therapeutischen System enthaltenen Buprenorphin in einem Bereich liegt von ca. 11,5 mg bis ca. 21 mg Buprenorphinbase oder einer äquimolaren Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und die Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich liegt von ca. 30 cm² bis ca. 39 cm².
28. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 12, wobei die Menge an in dem transdermalen therapeutischen System enthaltenen Buprenorphin in einem Bereich liegt von ca. 15 mg bis ca. 28 mg Buprenorphinbase oder einer äquimolaren Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und die Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich liegt von ca. 40 cm² bis ca. 52 cm².
29. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 12, wobei die Menge an in dem transdermalen therapeutischen System enthaltenen Buprenorphin in einem Bereich liegt von ca. 1 mg bis ca. 3 mg Buprenorphinbase oder einer äquimolaren Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und die Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich liegt von ca. 5 cm² bis ca. 6 cm².
30. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 12, wobei die Menge an in dem transdermalen therapeutischen System enthaltenen Buprenorphin in einem Bereich liegt von ca. 3,5 mg bis ca. 6 mg Buprenorphinbase oder einer äquimolaren Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und die Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich liegt von ca. 10 cm² bis ca. 12 cm².
31. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 12, wobei die Menge an in dem transdermalen therapeutischen System enthaltenen Buprenorphin in einem Bereich liegt von ca. 6,5 mg bis ca. 12 mg Buprenorphinbase oder einer äquimolaren Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und die Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich liegt von ca. 20 cm² bis ca. 24 cm².
32. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 12, wobei die Menge an in dem transdermalen therapeutischen System enthaltenen Buprenorphin in einem Bereich liegt von ca. 12,5 mg bis ca. 18 mg Buprenorphinbase oder einer äquimolaren Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und die Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich liegt von ca. 30 cm² bis ca. 36 cm².
33. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 12, wobei die Menge an in dem transdermalen therapeutischen System enthaltenen Buprenorphin in einem Bereich liegt von ca. 18,5 mg bis ca. 24 mg Buprenorphinbase oder einer äquimolaren Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und die Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich liegt von ca. 40 cm² bis ca. 48 cm².
34. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 12, wobei die Menge an in dem transdermalen therapeutischen System enthaltenen Buprenorphin in einem Bereich liegt von ca. 1 mg bis ca. 4 mg Buprenorphinbase oder einer äquimolaren Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon.
35. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 34, wobei die Menge an in dem transdermalen therapeutischen System enthaltenen Buprenorphin in einem Bereich liegt von ca. 1 mg bis ca. 3,5 mg Buprenorphinbase oder einer äquimolaren Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon.
36. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 34, wobei die Menge an in dem transdermalen therapeutischen System enthaltenen Buprenorphin in einem Bereich liegt von ca. 1 mg bis ca. 3 mg Buprenorphinbase oder einer äquimolaren Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon.
37. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 34 bis 36, wobei die Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich liegt von mehr als 4,8 cm² bis ca. 8 cm².
38. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 37, wobei die Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich liegt von ca. 5 cm² bis ca. 7 cm².
39. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 37, wobei die Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich liegt von ca. 5 cm² bis ca. 6 cm².
40. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 19, 24, 29 oder 34 bis 39, wobei das transdermale therapeutische System eine mittlere AUCt von mehr als 7.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichungsdauer nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation bereitstellt.
41. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 40, wobei das transdermale therapeutische System eine mittlere AUCt von mehr als 8.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation bereitstellt.
42. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 40, wobei das transdermale therapeutische System eine mittlere AUCt von mehr als 8.000 pg.h/ml bis ca. 16.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation bereitstellt.
43. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 19, 24, 29 oder 34 bis 42, wobei das transdermale therapeutische System eine mittlere Freisetzungsrate von ca. 2,5 bis 7,5 μg/h und/oder einen Nominalwert der Freisetzungsrate von ca. 5 μg/h über ca. 168 Stunden Verabreichung bereitstellt.
44. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 12, wobei die Menge an in dem transdermalen therapeutischen System enthaltenen Buprenorphin in einem Bereich liegt von ca. 3,5 mg bis ca. 8 mg Buprenorphinbase oder einer äquimolaren Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon.
45. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 44, wobei die Menge an in dem transdermalen therapeutischen System enthaltenen Buprenorphin in einem Bereich liegt von ca. 3,5 bis ca. 7 mg Buprenorphinbase oder einer äquimolaren Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon.
46. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 44, wobei die Menge an in dem transdermalen therapeutischen System enthaltenen Buprenorphin in einem Bereich liegt von ca. 3,5 mg bis ca. 6 mg Buprenorphinbase oder einer äquimolaren Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon.
47. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 44 bis 46, wobei die Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich liegt von mehr als 9,5 cm² bis ca. 15 cm².
48. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 47, wobei die Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich liegt von ca. 10 cm² bis ca. 13 cm².
49. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 47, wobei die Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich liegt von ca. 10 cm² bis ca. 12 cm².
50. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 20, 25, 30 oder 44 bis 49, wobei das transdermale therapeutische System eine mittlere AUCt von mehr als 14.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation bereitstellt.
51. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 50, wobei das transdermale therapeutische System eine mittlere AUCt von mehr als 16.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation bereitstellt.
52. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 50, wobei das transdermale therapeutische System eine mittlere AUCt von mehr als 16.000 pg.h/ml bis ca. 32.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation bereitstellt.
53. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 20, 25, 30 oder 44 bis 52, wobei das transdermale therapeutische System eine mittlere Freisetzungsrate in einem Bereich von ca. 8 bis ca. 12 μg/h und/oder einen Nominalwert der Freisetzungsrate von ca. 10 μg/h über ca. 168 Stunden Verabreichung bereitstellt.
54. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 12, wobei die Menge an in dem transdermalen therapeutischen System enthaltenen Buprenorphin in einem Bereich liegt von ca. 6,5 mg bis ca. 16 mg Buprenorphinbase oder einer äquimolaren Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon.
55. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 54, wobei die Menge an in dem transdermalen therapeutischen System enthaltenen Buprenorphin in einem Bereich liegt von ca. 6,5 mg bis ca. 14 mg Buprenorphinbase oder einer äquimolaren Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon.
56. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 54, wobei die Menge an in dem transdermalen therapeutischen System enthaltenen Buprenorphin in einem Bereich liegt von ca. 6,5 mg bis ca. 12 mg Buprenorphinbase oder einer äquimolaren Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon.
57. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 54 bis 56, wobei die Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich liegt von mehr als 19 cm² bis ca. 30 cm².
58. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 57, wobei die Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich liegt von ca. 20 cm² bis ca. 26 cm².
59. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 57, wobei die Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich liegt von ca. 20 cm² bis ca. 24 cm².
60. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 21, 26, 31 oder 54 bis 59, wobei das transdermale therapeutische System eine mittlere AUCt von mehr als 28.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation bereitstellt.
61. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 60, wobei das transdermale therapeutische System eine mittlere AUCt von mehr als 32.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation bereitstellt.
62. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 60, wobei das transdermale therapeutische System eine mittlere AUCt von mehr als 32.000 pg.h/ml bis ca. 64.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation bereitstellt.
63. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 21, 26, 31 oder 54 bis 62, wobei das transdermale therapeutische System eine mittlere Freisetzungsrate in einem Bereich von ca. 15 bis ca. 25 μg/h und/oder einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate von ca. 20 μg/h über ca. 168 Stunden Verabreichung bereitstellt.
64. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 12, wobei die Menge an in dem transdermalen therapeutischen System enthaltenen Buprenorphin in einem Bereich liegt von ca. 11,5 mg bis ca. 24 mg Buprenorphinbase oder einer äquimolaren Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon.
65. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 64, wobei die Menge an in dem transdermalen therapeutischen System enthaltenen Buprenorphin in einem Bereich liegt von ca. 11,5 mg bis ca. 21 mg Buprenorphinbase oder einer äquimolaren Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon.
66. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 64, wobei die Menge an in dem transdermalen therapeutischen System enthaltenen Buprenorphin in einem Bereich liegt von ca. 12,5 mg bis ca. 18 mg Buprenorphinbase oder einer äquimolaren Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon.
67. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 64 bis 66, wobei die Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht eine Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von mehr als 28,5 cm² bis ca. 45 cm².
68. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 67, wobei die Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich liegt von ca. 30 cm² bis ca. 39 cm².
69. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 67, wobei die Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich liegt von ca. 30 cm² bis ca. 36 cm².
70. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 22, 27, 32 oder 64 bis 69, wobei das transdermale therapeutische System eine mittlere AUCt von mehr als 42.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation bereitstellt.
71. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 70, wobei das transdermale therapeutische System eine mittlere AUCt von mehr als 48.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation bereitstellt.
72. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 70, wobei das transdermale therapeutische System eine mittlere AUCt von mehr als 48.000 pg.h/ml bis ca. 96.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation bereitstellt.
73. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 22, 27, 32 oder 64 bis 72, wobei das transdermale therapeutische System eine mittlere Freisetzungsrate in einem Bereich von ca. 26 bis ca. 35 μg/h und/oder einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate von ca. 30 μg/h über ca. 168 Stunden Verabreichung bereitstellt.
74. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 12, wobei die Menge an in dem transdermalen therapeutischen System enthaltenen Buprenorphin in einem Bereich liegt von ca. 15 mg bis ca. 32 mg Buprenorphinbase oder einer äquimolaren Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon.
75. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 74, wobei die Menge an in dem transdermalen therapeutischen System enthaltenen Buprenorphin in einem Bereich liegt von ca. 15 mg bis ca. 28 mg Buprenorphinbase oder einer äquimolaren Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon.
76. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 74, wobei die Menge an in dem transdermalen therapeutischen System enthaltenen Buprenorphin in einem Bereich liegt von ca. 18,5 mg bis ca. 24 mg Buprenorphinbase oder einer äquimolaren Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon.
77. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 74 bis 76, wobei die Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich liegt von mehr als 38 cm² bis ca. 60 cm².
78. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 77, wobei die Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich liegt von ca. 40 cm² bis ca. 52 cm².
79. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 77, wobei die Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich liegt von ca. 40 cm² bis ca. 48 cm².
80. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 23, 28, 33 oder 74 bis 79, wobei das transdermale therapeutische System eine mittlere AUCt von mehr als 62.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation bereitstellt.
81. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 80, wobei das transdermale therapeutische System eine mittlere AUCt von mehr als 64.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation bereitstellt.
82. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 80, wobei das transdermale therapeutische System eine mittlere AUCt von mehr als 64.000 pg.h/ml bis ca. 128.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation bereitstellt.
83. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 23, 28, 33 oder 74 bis 82, wobei das transdermale therapeutische System eine mittlere Freisetzungsrate in einem Bereich von ca. 36 bis ca. 45 μg/h und/oder einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate von ca. 40 μg/h über ca. 168 Stunden Verabreichung bereitstellt.
84. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 83, wobei das transdermale therapeutische System einen arithmetischen Mittelwert von tmax von ca. 72 Stunden bis ca. 132 Stunden nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation bereitstellt.
85. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 85, wobei das transdermale therapeutische System einen arithmetischen Mittelwert von tmax von ca. 78 Stunden bis ca. 126 Stunden nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation bereitstellt.
86. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 85, wobei das transdermale therapeutische System einen arithmetischen Mittelwert von tmax von ca. 84 Stunden bis ca. 120 Stunden nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation bereitstellt.
87. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 87, wobei die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur mehr als 4% Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon basierend auf dem Trockengewicht der anfänglichen Zusammensetzung der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht enthält.
88. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 87, wobei die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur mehr als 5% Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon basierend auf dem Trockengewicht der anfänglichen Zusammensetzung der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht enthält.
89. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 87, wobei die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur mehr als 6% Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon basierend auf dem Trockengewicht der anfänglichen Zusammensetzung der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht enthält.
90. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 87, wobei die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur mehr als 7% Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon basierend auf dem Trockengewicht der anfänglichen Zusammensetzung der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht enthält.
91. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 90, wobei die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur von ca. 5% bis ca. 20% Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon basierend auf dem Trockengewicht der anfänglichen Zusammensetzung der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht enthält.
92. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 91, wobei die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur von ca. 6% bis ca. 20% Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon basierend auf dem Trockengewicht der anfänglichen Zusammensetzung der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht enthält.
93. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 91, wobei die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur von ca. 7% bis ca. 15% Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon basierend auf dem Trockengewicht der anfänglichen Zusammensetzung der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht enthält.
94. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 93, wobei das Buprenorphin in der Form von Buprenorphinbase vorliegt.
95. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 94, wobei die Carboxylsäure Levulinsäure ist.
96. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 95, wobei die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur mehr als 4% Levulinsäure basierend auf dem Trockengewicht der anfänglichen Zusammensetzung der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht enthält.
97. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 96, wobei die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur mehr als 5% Levulinsäure basierend auf dem Trockengewicht der anfänglichen Zusammensetzung der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht enthält.
98. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 96, wobei die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur mehr als 6% Levulinsäure basierend auf dem Trockengewicht der anfänglichen Zusammensetzung der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht enthält.
99. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 96, wobei die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur mehr als 7% Levulinsäure basierend auf dem Trockengewicht der anfänglichen Zusammensetzung der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht enthält.
100. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 96, wobei die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur mehr als 8% Levulinsäure basierend auf dem Trockengewicht der anfänglichen Zusammensetzung der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht enthält.
101. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 96, wobei die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur 9% oder mehr Levulinsäure basierend auf dem Trockengewicht der anfänglichen Zusammensetzung der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht enthält.
102. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 96, wobei die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur mehr als 9% Levulinsäure basierend auf dem Trockengewicht der anfänglichen Zusammensetzung der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht enthält.
103. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 95, wobei die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur von ca. 5% bis ca. 20% Levulinsäure basierend auf dem Trockengewicht der anfänglichen Zusammensetzung der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht enthält.
104. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 103, wobei die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur von ca. 6% bis ca. 20% Levulinsäure basierend auf dem Trockengewicht der anfänglichen Zusammensetzung der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht enthält.
105. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 103, wobei die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur von ca. 7% bis ca. 15% Levulinsäure basierend auf dem Trockengewicht der anfänglichen Zusammensetzung der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht enthält.
106. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 103, wobei die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur von ca. 8% bis ca. 15% Levulinsäure basierend auf dem Trockengewicht der anfänglichen Zusammensetzung der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht enthält.
107. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 103, wobei die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur von ca. 9q% bis ca. 15% Levulinsäure basierend auf dem Trockengewicht der anfänglichen Zusammensetzung der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht enthält.
108. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 107, wobei das Buprenorphin in der Form von Buprenorphinbase vorliegt und die Carboxylsäure Levulinsäure ist.
109. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 108, wobei die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur dieselbe % Menge an Buprenorphinbase und Levulinsäure basierend auf der % Menge von Buprenorphinbase enthält.
110. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 108, wobei die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur weniger % Mengen an Buprenorphinbase als % Mengen an Levulinsäure basierend auf der % Menge von Buprenorphinbase enthält.
111. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 108, wobei die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur von ca. 5% bis ca. 20% Buprenorphinbase und von ca. 5% bis ca. 20% Levulinsäure basierend auf dem Trockengewicht der anfänglichen Zusammensetzung der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht enthält.
112. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 108, wobei die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur von ca. 7% bis ca. 15% Buprenorphinbase und von ca. 9% bis ca. 15% Levulinsäure basierend auf dem Trockengewicht der anfänglichen Zusammensetzung der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht enthält.
113. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 112, wobei die Buprenorphin enthaltende Matrixschicht mit einem Trockengewicht von weniger als 8 mg/cm² beschichtet ist.
114. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 113, wobei die Buprenorphin enthaltende Matrixschicht mit einem Trockengewicht von weniger als 7 mg/cm² beschichtet ist.
115. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 113, wobei die Buprenorphin enthaltende Matrixschicht mit einem Trockengewicht von bis zu 6 mg/cm² beschichtet ist.
116. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 113, wobei die Buprenorphin enthaltende Matrixschicht mit einem Trockengewicht von weniger als 6 mg/cm² beschichtet ist.
117. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 113, wobei die Buprenorphin enthaltende Matrixschicht mit einem Trockengewicht in einem Bereich von ca. 3 mg/cm² bis weniger als 8 mg/cm² beschichtet ist.
118. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 117, wobei die Buprenorphin enthaltende Matrixschicht mit einem Trockengewicht in einem Bereich von ca. 4 mg/cm² bis weniger als 8 mg/cm² beschichtet ist.
119. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 117, wobei die Buprenorphin enthaltende Matrixschicht mit einem Trockengewicht in einem Bereich von ca. 5 mg/cm² bis ca. 7 mg/cm² beschichtet ist.
120. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 117, wobei die Buprenorphin enthaltende Matrixschicht mit einem Trockengewicht in einem Bereich von ca. 5,5 mg/cm² bis ca. 6,5 mg/cm² beschichtet ist.
121. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 120, wobei die Buprenorphin enthaltende Matrixschicht mit einem Trockengewicht von ca. 6 mg/cm² beschichtet ist und wobei das Buprenorphin in der Form von Buprenorphinbase vorliegt und die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur ca. 7,5% Buprenorphinbase basierend auf dem Trockengewicht der anfänglichen Zusammensetzung der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht enthält und wobei die Carboxylsäure Levulinsäure ist, die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur ca. 9% Levulinsäure basierend auf dem Trockengewicht der anfänglichen Zusammensetzung der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht enthält.
122. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 120, wobei die Buprenorphin enthaltende Matrixschicht mit einem Trockengewicht von ca. 6 mg/cm² beschichtet ist und wobei das Buprenorphin in der Form von Buprenorphinbase vorliegt und die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur ca. 7,5% Buprenorphinbase basierend auf dem Trockengewicht der anfänglichen Zusammensetzung der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht enthält und wobei die Carboxylsäure Levulinsäure ist, die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur ca. 10% Levulinsäure basierend auf dem Trockengewicht der anfänglichen Zusammensetzung der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht enthält.
123. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 122, wobei die Polymerbasis ein Haftkleber auf Polymerbasis ist.
124. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 123, wobei die Polymerbasis ein Haftkleber auf Polymerbasis umfassend Polysiloxan oder Polyisobutylen ist.
125. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 124, wobei die Polymerbasis ein Haftkleber auf Polymerbasis umfassend Polysiloxan ist.
126. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 125, wobei die Polymerbasis ein Haftkleber auf Polymerbasis umfassend ein aminresistentes Polysiloxan ist.
127. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 126, wobei die Polymerbasis ein Haftkleber auf Polymerbasis umfassend Polysiloxan ist und das Polysiloxan aminresistent ist als Produkt der Kondensationsreaktion von Silanol-endblockiertem Polydimethylsiloxan mit einem Silikaharz und die übrige Silanol-Funktion mit Trimethylsiloxy-Gruppen geschützt ist.
128. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 127, wobei die Polymerbasis ein Haftkleber auf Polymerbasis umfassend Polysiloxan ist und wobei für die Herstellung der Buprenophin-enthaltenden Matrixschicht eine Kleberzusammensetzung des Haftklebers umfassend Polysiloxan in Heptan verwendet wird.
129. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 128, wobei das Buprenorphin in der Form von Buprenorphinbase vorliegt, die Carboxylsäure Levulinsäure ist und die Polymerbasis ein Haftkleber auf Polymerbasis umfassend Polysiloxan ist.
130. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 129, wobei die Hautkontaktschicht einen Haftkleber auf Polymerbasis umfassend Polyacrylat umfasst.
131. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 130, wobei die Hautkontaktschicht einen Haftkleber auf Polymerbasis umfassend Polyacrylat hergestellt aus 2-Ethylhexylacrylat, Vinylacetat und 2-Hydroxyethylacrylat umfasst.
132. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 131, wobei die Hautkontaktschicht einen Haftkleber auf Polymerbasis umfassend Polyacrylat umfasst und wobei für die Herstellung der Hautkontaktschicht eine Kleberzusammensetzung des Haftklebers umfassend Polyacrylat in Ethylacetat verwendet wird.
133. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 132, wobei das Buprenorphin in der Form von Buprenorphinbase vorliegt, die Carboxylsäure Levulinsäure ist, die Polymerbasis ein Haftkleber auf Polymerbasis umfassend Polysiloxan ist und die Hautkontaktschicht einen Haftkleber auf Polymerbasis umfassend Polyacrylat umfasst.
134. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 133, wobei die Hautkontaktschicht einen Haftkleber auf Polymerbasis umfassend Polysiloxan oder Polyisobutylen umfasst.
135. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 134, wobei die Hautkontaktschicht einen Haftkleber auf Polymerbasis umfassend Polysiloxan umfasst.
136. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 135, wobei die Hautkontaktschicht einen Haftkleber auf Polymerbasis umfassend ein Polysiloxan, das aminresistent ist, umfasst.
137. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 136, wobei die Hautkontaktschicht einen Haftkleber auf Polymerbasis umfassend Polysiloxan umfasst und das Polysiloxan aminresistent ist als Produkt der Kondensationsreaktion von Silanol-endblockiertem Polydimethylsiloxan mit einem Silikaharz und die übrige Silanol-Funktion mit Trimethylsiloxy-Gruppen geschützt ist.
138. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 137, wobei die Hautkontaktschicht einen Haftkleber auf Polymerbasis umfassend Polysiloxan umfasst und wobei für die Herstellung der Hautkontaktschicht eine Kleberzusammensetzung des Haftklebers umfassend Polysiloxan in Heptan verwendet wird.
139. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 138, wobei die Hautkontaktschicht mit einem Trockengewicht von weniger als 6 mg/cm² beschichtet ist.
140. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 139, wobei die Hautkontaktschicht mit einem Trockengewicht von weniger als 5 mg/cm² beschichtet ist.
141. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 139, wobei die Hautkontaktschicht mit einem Trockengewicht von weniger als 4 mg/cm² beschichtet ist.
142. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 138, wobei die Hautkontaktschicht mit einem Trockengewicht von ca. 1 mg/cm² bis weniger als 6 mg/cm² beschichtet ist.
143. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 142, wobei die Hautkontaktschicht mit einem Trockengewicht von ca. 1 mg/cm² bis ca. 5 mg/cm² beschichtet ist.
144. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 142, wobei die Hautkontaktschicht mit einem Trockengewicht von ca. 1 mg/cm² bis ca. 4 mg/cm² beschichtet ist.
145. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 142, wobei die Hautkontaktschicht mit einem Trockengewicht von ca. 1 mg/cm² bis ca. 3 mg/cm² beschichtet ist.
146. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 142, wobei die Hautkontaktschicht mit einem Trockengewicht von ca. 1,5 mg/cm² bis ca. 2,5 mg/cm² beschichtet ist.
147. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 146, wobei die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur an einer größeren wirkstofffreien, selbstklebenden Schichtstruktur befestigt ist, um die adhäsiven Eigenschaften des gesamten transdermalen therapeutischen Systems zu verbessern.
148. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 147, wobei die wirkstofffreie, selbstklebende Schichtstruktur eine Buprenorphin undurchlässige Rückschicht und eine wirkstofffreie Haftkleberschicht aus einem Haftkleber umfassend Polyacrylat umfasst.
149. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 148, wobei der Haftkleber Polyacrylat, hergestellt aus 2-Ethylhexylacrylat, Vinylacetat und 2-Hydroxyethylacrylat, umfasst.
150. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 148, wobei der Haftkleber Polyacrylat umfasst und wobei für die Herstellung der wirkstofffreien, selbstklebenden Schicht eine Kleberzusammensetzung des Haftklebers umfassend Polyacrylat in Ethylacetat verwendet wird.
151. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 147, wobei die wirkstofffreie, selbstklebende Schichtstruktur eine Buprenorphin undurchlässige Rückschicht und eine wirkstofffreie Haftkleberschicht aus einem Haftkleber umfassend Polysiloxan umfasst.
152. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 151, wobei der Haftkleber Polysiloxan, das aminresistent ist, umfasst.
153. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 151, wobei der Haftkleber Polysiloxan umfasst und das Polysiloxan aminresistent ist als Produkt der Kondensationsreaktion von Silanol-endblockiertem Polydimethylsiloxan mit einem Silikaharz und die übrige Silanol-Funktion mit Trimethylsiloxy-Gruppen geschützt ist.
154. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 151, wobei der Haftkleber Polysiloxan umfasst und wobei für die Herstellung der wirkstofffreien, selbstklebenden Schicht eine Kleberzusammensetzung des Haftklebers umfassend Polysiloxan in Heptan verwendet wird.
155. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 154, wobei der Haftkleber auf Polymerbasis Polysiloxan umfasst und durch eine Lösungsviskosität bei 25°C und 60% Feststoffgehalt in Heptan von mehr als ca. 150 mPa s gekennzeichnet ist.
156. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 155, wobei der Haftkleber auf Polymerbasis Polysiloxan umfasst und durch eine Lösungsviskosität bei 25°C und 60% Feststoffgehalt in Heptan von ca. 200 mPa s bis ca. 700 mPa s gekennzeichnet ist.
157. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 155, wobei der Haftkleber auf Polymerbasis Polysiloxan umfasst und durch eine Lösungsviskosität bei 25°C und 60% Feststoffgehalt in Heptan von ca. 350 mPa s bis ca. 600 mPa s gekennzeichnet ist.
158. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 155, wobei der Haftkleber auf Polymerbasis Polysiloxan umfasst und durch eine Lösungsviskosität bei 25°C und 60% Feststoffgehalt in Heptan von 480 mPa s bis ca. 550 mPa s oder alternativ von ca. 400 bis weniger als 480 mPa s gekennzeichnet ist.
159. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 155, wobei der Haftkleber auf Polymerbasis Polysiloxan umfasst und durch eine Lösungsviskosität bei 25°C und 60% Feststoffgehalt in Heptan von ca 500 mPa s oder alternativ von ca. 450 mPa s gekennzeichnet ist.
160. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 150, wobei der Haftkleber auf Polymerbasis Polyacrylat umfasst und dadurch gekennzeichnet ist, eine 180° Schälung bei 20 Minuten von mindestens 20 N/25 mm, bei 24 Minuten von mindestens ca. 25 N/25 cm, bei einer Woche von mindestens ca. 30 N/25 mm und einer Schlingenhaftung von mindestens 15 N/25 mm² oder mindestens 20 N/25 mm² oder mindestens 22 N/25 mm² bereitzustellen.
161. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 160, wobei Buprenorphin in der Form von Buprenorphinbase vorliegt und das transdermale therapeutische System eine mittlere kumulative Hautpermeationsrate gemessen in einer Franz-Diffusionszelle mit dermatomisierter Humanhaut von mehr als 1,1 μg/cm²-h über einen 168 Stunden-Test bereitstellt.
162. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 161, wobei das transdermale therapeutische System eine mittlere kumulative Hautpermeationsrate gemessen in einer Franz-Diffusionszelle mit dermatomisierter Humanhaut von mehr als 1,2 μg/cm²-h über einen 168 Stunden-Test bereitstellt.
163. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 161, wobei das transdermale therapeutische System eine mittlere kumulative Hautpermeationsrate gemessen in einer Franz-Diffusionszelle mit dermatomisierter Humanhaut von mehr als 1,3 μg/cm²-h über einen 168 Stunden-Test bereitstellt.
164. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 161, wobei das transdermale therapeutische System eine mittlere kumulative Hautpermeationsrate gemessen in einer Franz-Diffusionszelle mit dermatomisierter Humanhaut von mehr als 1,4 μg/cm²-h über einen 168 Stunden-Test bereitstellt.
165. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 161, wobei das transdermale therapeutische System eine mittlere kumulative Hautpermeationsrate gemessen in einer Franz-Diffusionszelle mit dermatomisierter Humanhaut von 1,5 μg/cm²-h oder mehr über einen 168 Stunden-Test bereitstellt.
166. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 160, wobei Buprenorphin in der Form von Buprenorphinbase vorliegt und das transdermale therapeutische System eine mittlere kumulative Hautpermeationsrate gemessen in einer Franz-Diffusionszelle mit dermatomisierter Humanhaut von ca. 1,2 μg/cm²-h bis ca. 4 μg/cm² über einen 168 Stunden-Test bereitstellt.
167. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 166, wobei das transdermale therapeutische System eine mittlere kumulative Hautpermeationsrate gemessen in einer Franz-Diffusionszelle mit dermatomisierter Humanhaut von ca. 1,3 μg/cm²-h bis ca. 4 μg/cm²-h über einen 168 Stunden-Test bereitstellt.
168. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 166, wobei das transdermale therapeutische System eine mittlere kumulative Hautpermeationsrate gemessen in einer Franz-Diffusionszelle mit dermatomisierter Humanhaut von ca. 1,4 μg/cm²-h bis ca. 4 μg/cm²-h über einen 168 Stunden-Test bereitstellt.
169. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 166, wobei eine mittlere kumulative Hautpermeationsrate gemessen in einer Franz-Diffusionszelle mit dermatomisierter Humanhaut von ca. 1,5 μg/cm²-h bis ca. 2 μg/cm²-h über einen 168 Stunden-Test bereitgestellt wird.
170. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 169, wobei Buprenorphin in der Form von Buprenorphinbase vorliegt und das transdermale therapeutische System eine kumulative Freisetzung von Buprenorphinbase gemessen in einer Franz-Diffusionszelle mit dermatomisierter Humanhaut von mehr als 185 μg/cm² über eine Zeitspanne von 168 Stunden bereitstellt.
171. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 170, wobei das transdermale therapeutische System eine kumulative Freisetzung von Buprenorphinbase gemessen in einer Franz-Diffusionszelle mit dermatomisierter Humanhaut von mehr als 200 μg/cm² über eine Zeitspanne von 168 Stunden bereitstellt.
172. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 170, wobei das transdermale therapeutische System eine kumulative Freisetzung von Buprenorphinbase gemessen in einer Franz-Diffusionszelle mit dermatomisierter Humanhaut von mehr als 220 μg/cm² über eine Zeitspanne von 168 Stunden bereitstellt.
173. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 170, wobei das transdermale therapeutische System eine kumulative Freisetzung von Buprenorphinbase gemessen in einer Franz-Diffusionszelle mit dermatomisierter Humanhaut von mehr als 235 μg/cm² über eine Zeitspanne von 168 Stunden bereitstellt.
174. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 170, wobei das transdermale therapeutische System eine kumulative Freisetzung von Buprenorphinbase gemessen in einer Franz-Diffusionszelle mit dermatomisierter Humanhaut von mehr als 250 μg/cm² über eine Zeitspanne von 168 Stunden bereitstellt.
175. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 169, wobei Buprenorphin in der Form von Buprenorphinbase vorliegt und das transdermale therapeutische System eine kumulative Freisetzung von Buprenorphinbase gemessen in einer Franz-Diffusionszelle mit dermatomisierter Humanhaut von ca. 200 μg/cm² bis ca. 400 μg/cm² und mehr über eine Zeitspanne von 168 Stunden bereitstellt.
176. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 175, wobei das transdermale therapeutische System eine kumulative Freisetzung von Buprenorphinbase gemessen in einer Franz-Diffusionszelle mit dermatomisierter Humanhaut von ca. 220 μg/cm² bis ca. 350 μg/cm² über eine Zeitspanne von 168 Stunden bereitstellt.
177. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 175, wobei das transdermale therapeutische System eine kumulative Freisetzung von Buprenorphinbase gemessen in einer Franz-Diffusionszelle mit dermatomisierter Humanhaut von ca. 235 μg/cm² bis ca. 300 μg/cm² über eine Zeitspanne von 168 Stunden bereitstellt.
178. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 175, wobei das transdermale therapeutische System eine kumulative Freisetzung von Buprenorphinbase gemessen in einer Franz-Diffusionszelle mit dermatomisierter Humanhaut von ca. 250 μg/cm² bis ca. 300 μg/cm² über eine Zeitspanne von 168 Stunden bereitstellt.
179. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 178, wobei Buprenorphin in der Form von Buprenorphinbase vorliegt und das transdermale therapeutische System eine nicht-kumulative Freisetzung von Buprenorphinbase gemessen in einer Franz-Diffusionszelle mit dermatomisierter Humanhaut bereitstellt von 1 μg/cm² bis 10 μg/cm² in den ersten 8 Stunden, 10 μg/cm² bis 60 μg/cm² von Stunde 8 bis Stunde 24, 10 μg/cm² bis 60 μg/cm² von Stunde 24 bis Stunde 32, 30 μg/cm² bis 100 μg/cm² von Stunde 32 bis Stunde 48, 40 μg/cm² bis 120 μg/cm² von Stunde 48 bis Stunde 72, 50 μg/cm² bis 150 μg/cm² von Stunde 72 bis Stunde 144 und 10 μg/cm² bis 50 μg/cm² von Stunde 144 bis Stunde 168.
180. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 179, wobei das transdermale therapeutische System eine nicht-kumulative Freisetzung von Buprenorphinbase gemessen in einer Franz-Diffusionszelle mit dermatomisierter Humanhaut bereitstellt von 1 μg/cm² bis 6 μg/cm² in den ersten 8 Stunden, 15 μg/cm² bis 50 μg/cm² von Stunde 8 bis Stunde 24, 15 μg/cm² bis 50 μg/cm² von Stunde 24 bis Stunde 32, 40 μg/cm² bis 80 μg/cm² von Stunde 32 bis Stunde 48, 50 μg/cm² bis 100 μg/cm² von Stunde 48 bis Stunde 72, 60 μg/cm² bis 120 μg/cm² von Stunde 72 bis Stunde 144 und 15 μg/cm² bis 40 μg/cm² von Stunde 144 bis Stunde 168.
181. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 179, wobei das transdermale therapeutische System eine nicht-kumulative Freisetzung von Buprenorphinbase gemessen in einer Franz-Diffusionszelle mit dermatomisierter Humanhaut bereitstellt von 1 μg/cm² bis 4 μg/cm² in den ersten 8 Stunden, 20 μg/cm² bis 40 μg/cm² von Stunde 8 bis Stunde 24, 20 μg/cm² bis 40 μg/cm² von Stunde 24 bis Stunde 32, 40 μg/cm² bis 60 μg/cm² von Stunde 32 bis Stunde 48, 50 μg/cm² bis 80 μg/cm² von Stunde 48 bis Stunde 72, 60 μg/cm² bis 100 μg/cm² von Stunde 72 bis Stunde 144 und 15 μg/cm² bis 30 μg/cm² von Stunde 144 bis Stunde 168.
182. Transdermales therapeutisches System umfassend eine Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur umfassend A) eine Buprenorphin undurchlässige Rückschicht und B) eine Buprenorphin enthaltende Matrixschicht auf der Buprenorphin undurchlässigen Rückschicht, die Matrixschicht umfassend a) eine Polymerbasis, b) Buprenorphin und c) eine Carboxylsäure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure, Levulinsäure und Mischungen davon, in einer ausreichenden Menge, so dass das Buprenorphin darin gelöst ist und eine Mischung ergibt und die Carboxylsäure-Buprenorphin-Mischung dispergierte Depots in der Polymerbasis bildet, und C) eine Hautkontaktschicht auf der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht umfassend einen Haftkleber auf Polymerbasis, und optional wobei die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur das Buprenorphin in einer Menge von weniger als 0,8 mg/cm² Buprenorphinbase oder einer äquimolaren Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon enthält, und wobei die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur mehr als 9% Levulinsäure basierend auf dem Trockengewicht der anfänglichen Zusammensetzung der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht enthält.
183. Transdermales therapeutisches System umfassend eine Buprenorphinbase enthaltende selbstklebende Schichtstruktur umfassend A) eine Buprenorphinbase undurchlässige Rückschicht und B) eine Buprenorphinbase enthaltende Matrixschicht auf der Buprenorphinbase undurchlässigen Rückschicht, die Matrixschicht umfassend a) einen Haftkleber auf Polymerbasis umfassend Polysiloxan, b) Buprenorphinbase und c) Levulinsäure, in einer ausreichenden Menge, so dass die Buprenorphinbase darin gelöst ist und eine Mischung ergibt und die Levulinsäure-Buprenorphinbase-Mischung dispergierte Depots in dem Haftkleber bildet, und C) eine Hautkontaktschicht auf der Buprenorphinbase enthaltenden Matrixschicht umfassend einen Haftkleber auf Polymerbasis umfassend Polyacrylat, wobei die Buprenorphinbase enthaltende selbstklebende Schichtstruktur die Buprenorphinbase in einer Menge von weniger als 0,8 mg/cm² enthält.
184. Transdermales therapeutisches System umfassend Buprenorphin zur transdermalen Verabreichung von Buprenorphin ausgewählt aus: einem ersten transdermalen therapeutischen System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 1 mg bis ca. 4 mg Buprenorphinbase oder einer äquimolaren Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von mehr als 4,8 cm² bis ca. 8 cm² und eine mittlere AUCt bereitstellt von mehr als 7.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation; und einem zweiten transdermalen therapeutischen System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 3,5 mg bis ca. 8 mg Buprenorphinbase oder einer äquimolaren Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von mehr als 9,5 cm² bis ca. 15 cm² und eine mittlere AUCt bereitstellt von mehr als 14.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation; und einem dritten transdermalen therapeutischen System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 6,5 mg bis ca. 16 mg Buprenorphinbase oder einer äquimolaren Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von mehr als 19 cm² bis ca. 30 cm² und eine mittlere AUCt bereitstellt von mehr als 28.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation; und einem vierten transdermalen therapeutischen System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 11,5 mg bis ca. 24 mg Buprenorphinbase oder einer äquimolaren Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von mehr als 28,5 cm² bis ca. 45 cm² und eine mittlere AUCt bereitstellt von mehr als 42.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation; und einem fünften transdermalen therapeutischen System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 15 mg bis ca. 32 mg Buprenorphinbase oder einer äquimolaren Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von mehr als 38 cm² bis ca. 60 cm² und eine mittlere AUCt bereitstellt von mehr als 62.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation.
185. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 184, wobei das erste transdermale therapeutische System eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 1 mg bis ca. 3,5 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von ca. 5 cm² bis ca. 7 cm²; und das zweite transdermale therapeutische System eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 3,5 mg bis ca. 7 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von ca. 10 cm² bis ca. 13 cm²; und das dritte transdermale therapeutische System eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 6,5 mg bis ca. 14 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von ca. 20 cm² bis ca. 26 cm²; und das vierte transdermale therapeutische System eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 11,5 mg bis ca. 21 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von ca. 30 cm² bis ca. 39 cm²; und das fünfte transdermale therapeutische System eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 15 mg bis ca. 28 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von ca. 40 cm² bis ca. 52 cm².
186. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 184, wobei das erste transdermale therapeutische System eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 1 mg bis ca. 3 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von ca. 5 cm² bis ca. 6 cm²; und das zweite transdermale therapeutische System eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 3,5 mg bis ca. 6 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von ca. 10 cm² bis ca. 12 cm²; und das dritte transdermale therapeutische System eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 6,5 mg bis ca. 12 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von ca. 20 cm² bis ca. 24 cm²; und das vierte transdermale therapeutische System eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 12,5 mg bis ca. 18 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von ca. 30 cm² bis ca. 36 cm²; und das fünfte transdermale therapeutische System eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 18,5 mg bis ca. 24 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von ca. 40 cm² bis ca. 48 cm².
187. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 184 bis 186, wobei das erste transdermale therapeutische System eine mittlere AUCt von mehr als 8.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation bereitstellt; und das zweite transdermale therapeutische System eine mittlere AUCt von mehr als 16.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation bereitstellt; und das dritte transdermale therapeutische System eine mittlere AUCt von mehr als 32.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation bereitstellt; und das vierte transdermale therapeutische System eine mittlere AUCt von mehr als 48.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation bereitstellt; und das fünfte transdermale therapeutische System eine mittlere AUCt von mehr als 64.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation bereitstellt.
188. Ein Set aus transdermalen therapeutischen Systemen inklusive mindestens zwei transdermalen therapeutischen Systemen ausgewählt aus dem ersten, zweiten, dritten, vierten und fünften transdermalen therapeutischen System gemäß einem der Gegenstände 184 bis 187.
189. Transdermales therapeutisches System gemäß einem der Gegenstände 1 bis 188 zur Verwendung in einer Methode zur Behandlung von Schmerzen in einem Patienten durch Aufbringen des transdermalen therapeutischen Systems für 7 Tage auf die Haut eines Patienten.
190. Transdermales therapeutisches System gemäß Gegenstand 189 durch Aufbringen des transdermalen therapeutischen Systems für 168 Stunden auf die Haut eines Patienten.
191. Methode zur Behandlung von Schmerzen in einem Patienten durch Aufbringen eines transdermalen therapeutischen Systems gemäß einem der Gegenstände 1 bis 188 für 7 Tage auf die Haut eines Patienten.
192. Methode zur Behandlung von Schmerzen in einem Patienten durch Aufbringen eines transdermalen therapeutischen Systems gemäß einem der Gegenstände 1 bis 188 für 168 Stunden auf die Haut eines Patienten.
193. Herstellungsmethode eines transdermalen therapeutischen Systems für die transdermale Verabreichung von Buprenorphin gemäß einem der Gegenstände 1 bis 190 umfassend die Schritte von 1. Bereitstellen einer Buprenorphin enthaltenden Zusammensetzung umfassend a) ein Polymer b) Buprenorphinbase oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon c) eine Carboxylsäure und d) Lösungsmittel; 2. Beschichten der Buprenorphin enthaltenden Zusammensetzung auf einen Film in einer Menge, um das gewünschte Beschichtungstrockengewicht bereitzustellen, 3. Trocknen der beschichteten Buprenorphin enthaltenden Zusammensetzung, um eine Buprenorphin enthaltende Matrixschicht mit dem gewünschten Beschichtungstrockengewicht bereitzustellen, 4. Laminieren der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht auf eine Rückschicht, 5. Bereitstellen einer Kleberzusammensetzung umfassend einen Haftkleber auf Polymerbasis, 6. Beschichten der Kleberzusammensetzung auf einen Film in einer Menge, um das gewünschte Beschichtungstrockengewicht bereitzustellen, 7. Trocknen der beschichteten Kleberzusammensetzung, um eine Hautkontaktschicht mit dem gewünschten Beschichtungstrockengewicht bereitzustellen, 8. Entfernen des Films von der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht aus Schritt 4 und Laminieren der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht auf die Hautkontaktschicht aus Schritt 7, um die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur bereitzustellen, 9. Ausstanzen der einzelnen Systeme aus der Buprenorphin enthaltenden, selbstklebenden Schichtstruktur mit der gewünschten Freisetzungsfläche, und 10. optionales Befestigen der einzelnen Systeme an eine wirkstofffreie, selbstklebende Schichtstruktur umfassend auch eine Rückschicht und eine wirkstofffreie Haftkleberschicht, die größer ist als die einzelnen Systeme der Buprenorphin enthaltenden, selbstklebenden Schichtstruktur.
194. Ein Set aus zwei bis fünf verschiedenen transdermalen therapeutischen Systemen für die transdermale Verabreichung von Buprenorphin ausgewählt aus fünf verschiedenen transdermalen therapeutischen Systemen, einem ersten, einem zweiten, einem dritten, einem vierten und einem fünften transdermalen therapeutischen System, jedes der fünf verschiedenen transdermalen therapeutischen Systeme umfassend eine Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur umfassend A) eine Buprenorphin undurchlässige Rückschicht und B) eine Buprenorphin enthaltende Matrixschicht auf der Buprenorphin undurchlässigen Rückschicht, die Matrixschicht umfassend a) eine Polymerbasis, b) Buprenorphin und c) eine Carboxylsäure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure, Levulinsäure und Mischungen davon, in einer ausreichenden Menge, so dass das Buprenorphin dann gelöst ist und eine Mischung ergibt und die Carboxylsäure-Buprenorphin-Mischung dispergierte Depots in der Polymerbasis formt, und C) eine Hautkontaktschicht auf der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht umfassend einen Haftkleber auf Polymerbasis, und optional wobei die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur das Buprenorphin in einer Menge enthält von weniger als 0,8 mg/cm² Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, und wobei das erste transdermale therapeutische System eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 1 mg bis ca. 4 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht bereitstellt, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von mehr als 4,8 cm² bis ca. 8 cm²; das zweite transdermale therapeutische System eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 3,5 mg bis ca. 8 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht bereitstellt, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von mehr als 9,5 cm² bis ca. 15 cm²; und das dritte transdermale therapeutische System eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 6,5 mg bis ca. 16 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht bereitstellt, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von mehr als 19 cm² bis ca. 30 cm²; und das vierte transdermale therapeutische System eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 11,5 mg bis ca. 24 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht bereitstellt, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von mehr als 28,5 cm² bis ca. 45 cm²; und das fünfte transdermale therapeutische System eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 15 mg bis ca. 32 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht bereitstellt, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von mehr als 38 cm² bis ca. 60 cm², wobei die fünf verschiedenen transdermalen therapeutischen Systeme ansteigende Freisetzungsflächen und Mengen an Buprenorphin vom ersten bis zum fünften transdermalen therapeutischen System haben.
195. Ein Set gemäß Gegenstand 194, wobei das erste transdermale therapeutische System eine Menge an Buprenorphin in einem Bereich von ca. 1 mg bis ca. 3,5 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon enthält und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht bereitstellt, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von ca. 5 cm² bis ca. 7 cm²; das zweite transdermale therapeutische System eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 3,5 mg bis ca. 7 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht bereitstellt, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von ca. 10 cm² bis ca. 13 cm²; und das dritte transdermale therapeutische System eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 6,5 mg bis ca. 14 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht bereitstellt, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von ca. 20 cm² bis ca. 26 cm²; und das vierte transdermale therapeutische System eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 11,5 mg bis ca. 21 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht bereitstellt, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von ca. 30 cm² bis ca. 39 cm²; und das fünfte transdermale therapeutische System eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 15 mg bis ca. 28 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht bereitstellt, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von ca. 40 cm² bis ca. 52 cm².
196. Ein Set gemäß Gegenstand 194, wobei das erste transdermale therapeutische System eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 1 mg bis ca. 3 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht bereitstellt, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von ca. 5 cm² bis ca. 6 cm²; das zweite transdermale therapeutische System eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 3,5 mg bis ca. 6 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht bereitstellt, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von ca. 10 cm² bis ca. 12 cm²; und das dritte transdermale therapeutische System eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 6,5 mg bis ca. 12 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht bereitstellt, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von ca. 20 cm² bis ca. 24 cm²; und das vierte transdermale therapeutische System eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 12,5 mg bis ca. 18 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht bereitstellt, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von ca. 30 cm² bis ca. 36 cm²; und das fünfte transdermale therapeutische System eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 18,5 mg bis ca. 24 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht bereitstellt, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von ca. 40 cm² bis ca. 48 cm².
197. Transdermales therapeutisches System ausgewählt aus einem Set gemäß einem der Gegenstände 194 bis 196 zur Verwendung in einer Methode zur Behandlung von Schmerzen in einem Patienten durch Aufbringen des ausgewählten transdermalen therapeutischen Systems für 7 Tage auf die Haut eines Patienten.
198. Methode zur Behandlung von Schmerzen in einem Patienten durch Aufbringen eines transdermalen therapeutischen Systems ausgewählt aus einem Set gemäß einem der Gegenstände 194 bis 196 für 7 Tage auf die Haut eines Patienten.

Claims

Eine Methode zur Behandlung von Schmerzen in einem Patienten durch Aufbringen eines transdermalen therapeutischen Systems für die transdermale Verabreichung von Buprenorphin für 7 Tage auf die Haut eines Patienten, das transdermale therapeutische System umfassend eine Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur umfassend A) eine Buprenorphin undurchlässige Rückschicht und B) eine Buprenorphin enthaltende Matrixschicht auf der Buprenorphin undurchlässigen Rückschicht, die Matrixschicht umfassend a) eine Polymerbasis, b) Buprenorphin und c) eine Carboxylsäure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure, Levulinsäure und Mischungen davon, in einer ausreichenden Menge, so dass das Buprenorphin darin gelöst ist und eine Mischung ergibt und die Carboxylsäure-Buprenorphin-Mischung dispergierte Depots in der Polymerbasis formt, und C) eine Hautkontaktschicht auf der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht umfassend einen Haftkleber auf Polymerbasis, und optional wobei die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur das Buprenorphin in einer Menge von weniger als 0,8 mg/cm² Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon enthält.
Die Methode zur Behandlung von Schmerzen gemäß Anspruch 1, wobei die Menge an in dem transdermalen therapeutischen System enthaltenen Buprenorphin in einem Bereich liegt von ca. 1 mg bis ca. 4 mg Buprenorphinbase oder einer äquimolaren Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, oder ca. 3,5 mg bis ca. 8 mg Buprenorphinbase oder einer äquimolaren Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon oder ca. 6,5 mg bis ca. 16 mg Buprenorphinbase oder einer äquimolaren Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon oder ca. 11,5 mg bis ca. 24 mg Buprenorphinbase oder einer äquimolaren Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon oder ca. 15 mg bis ca. 32 mg Buprenorphinbase oder einer äquimolaren Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon.
Die Methode zur Behandlung von Schmerzen gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich liegt von mehr als 4,8 cm² bis ca. 8 cm² oder mehr als 9,5 cm² bis ca. 15 cm² oder mehr als 19 cm² bis ca. 30 cm² oder mehr als 28,5 cm² bis ca. 45 cm² oder mehr als 38 cm² bis ca. 60 cm².
Die Methode zur Behandlung von Schmerzen gemäß Anspruch 1, wobei die Menge an in dem transdermalen therapeutischen System enthaltenen Buprenorphin in einem Bereich liegt von ca. 1 mg bis ca. 4 mg Buprenorphinbase oder einer äquimolaren Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und die Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich liegt von mehr als 4,8 cm² bis ca. 8 cm².
Die Methode zur Behandlung von Schmerzen gemäß Anspruch 4, wobei das transdermale therapeutische System eine mittlere AUCt von mehr als 7.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation bereitstellt.
Die Methode zur Behandlung von Schmerzen gemäß Anspruch 4 oder 5, wobei das transdermale therapeutische System einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate von ca. 5 μg/h über ca. 168 Stunden Verabreichung bereitstellt.
Die Methode zur Behandlung von Schmerzen gemäß Anspruch 1, wobei die Menge des in dem transdermalen therapeutischen System enthaltenen Buprenorphin in einem Bereich liegt von ca. 3,5 mg bis ca. 8 mg Buprenorphinbase oder einer äquimolaren Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und die Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich liegt von mehr als 9,5 cm² bis ca. 15 cm².
Die Methode zur Behandlung von Schmerzen gemäß Anspruch 7, wobei das transdermale therapeutische System eine mittlere AUCt von mehr als 14.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation bereitstellt.
Die Methode zur Behandlung von Schmerzen gemäß Anspruch 7 oder 8, wobei das transdermale therapeutische System einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate von ca. 10 μg/h über ca. 168 Stunden Verabreichung bereitstellt.
Die Methode zur Behandlung von Schmerzen gemäß Anspruch 1, wobei die Menge an in dem transdermalen therapeutischen System enthaltenen Buprenorphin in einem Bereich liegt von ca. 6,5 mg bis ca. 16 mg Buprenorphinbase oder einer äquimolaren Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und die Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich liegt von mehr als 19 cm² bis ca. 30 cm².
Die Methode zur Behandlung von Schmerzen gemäß Anspruch 10, wobei das transdermale therapeutische System eine mittlere AUCt von mehr als 28.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation bereitstellt.
Die Methode zur Behandlung von Schmerzen gemäß Anspruch 10 oder 11, wobei das transdermale therapeutische System einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate von ca. 20 μg/h über ca. 168 Stunden Verabreichung bereitstellt.
Die Methode zur Behandlung von Schmerzen gemäß Anspruch 1, wobei die Menge an in dem transdermalen therapeutischen System enthaltenen Buprenorphin in einem Bereich liegt von ca. 11,5 mg bis ca. 24 mg Buprenorphinbase oder einer äquimolaren Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und die Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich liegt von mehr als 28.5 cm² bis ca. 45 cm².
Die Methode zur Behandlung von Schmerzen gemäß Anspruch 13, wobei das transdermale therapeutische System eine mittlere AUCt von mehr als 42.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation bereitstellt.
Die Methode zur Behandlung von Schmerzen gemäß Anspruch 13 oder 14, wobei das transdermale therapeutische System einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate von ca. 30 μg/h über ca. 168 Stunden Verabreichung bereitstellt.
Die Methode zur Behandlung von Schmerzen gemäß Anspruch 1, wobei die Menge an in dem transdermalen therapeutischen System enthaltenen Buprenorphin in einem Bereich liegt von ca. 15 mg bis ca. 32 mg Buprenorphinbase oder einer äquimolaren Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und die Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich liegt von mehr als 38 cm² bis ca. 60 cm².
Die Methode zur Behandlung von Schmerzen gemäß Anspruch 16, wobei das transdermale therapeutische System eine mittlere AUCt von mehr als 62.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation bereitstellt.
Die Methode zur Behandlung von Schmerzen gemäß Anspruch 16 oder 17, wobei das transdermale therapeutische System einen Nominalwert der Freisetzungsrate von ca. 40 μg/h über ca. 168 Stunden Verabreichung bereitstellt.
Die Methode zur Behandlung von Schmerzen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18, wobei das transdermale therapeutische System einen arithmetischen Mittelwert von tmax von ca. 72 Stunden bis ca. 132 Stunden nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation bereitstellt.
Die Methode zur Behandlung von Schmerzen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 19, wobei das Buprenorphin in Form von Buprenorphinbase vorliegt.
Die Methode zur Behandlung von Schmerzen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20, wobei die Carboxylsäure Levulinsäure ist.
Die Methode zur Behandlung von Schmerzen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 21, wobei das Buprenorphin in der Form von Buprenorphinbase vorliegt und die Carboxylsäure Levulinsäure ist.
Die Methode zur Behandlung von Schmerzen gemäß Anspruch 22, wobei die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur die gleichen % Mengen an Buprenorphinbase und Levulinsäure basierend auf der % Menge von Buprenorphinbase enthält.
Die Methode zur Behandlung von Schmerzen gemäß Anspruch 22, wobei die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur weniger % Mengen an Buprenorphinbase als % Mengen an Levulinsäure basierend auf der % Menge von Buprenorphinbase enthält.
Die Methode zur Behandlung von Schmerzen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 24, wobei die Buprenorphin enthaltende Matrixschicht mit einem Trockengewicht von weniger als 8 mg/cm² beschichtet ist.
Die Methode zur Behandlung von Schmerzen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 25, wobei die Polymerbasis ein Haftkleber auf Polymerbasis ist.
Die Methode zur Behandlung von Schmerzen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 26, wobei die Polymerbasis ein Haftkleber auf Polymerbasis umfassend Polysiloxan oder Polyisobutylen ist.
Die Methode zur Behandlung von Schmerzen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 27, wobei das Buprenorphin in Form von Buprenorphinbase vorliegt, die Carboxylsäure Levulinsäure ist und die Polymerbasis ein Haftkleber auf Polymerbasis umfassend Polysiloxan ist.
Die Methode zur Behandlung von Schmerzen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 28, wobei die Hautkontaktschicht einen Haftkleber auf Polymerbasis umfassend Polyacrylat umfasst.
Die Methode zur Behandlung von Schmerzen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 29, wobei das Buprenorphin in der Form von Buprenorphinbase vorliegt, die Carboxylsäure Levulinsäure ist, die Polymerbasis ein Haftkleber auf Polymerbasis umfassend Polysiloxan ist und die Hautkontaktschicht einen Haftkleber auf Polymerbasis umfassend Polyacrylat umfasst.
Die Methode zur Behandlung von Schmerzen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 30, wobei die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur an einer größeren wirkstofffreien, selbstklebenden Schichtstruktur befestigt ist, um die adhäsiven Eigenschaften des gesamten transdermalen therapeutischen Systems zu verbessern.
Die Methode zur Behandlung von Schmerzen gemäß Anspruch 31, wobei die wirkstofffreie, selbstklebende Schichtstruktur eine Buprenorphin undurchlässige Rückschicht und eine wirkstofffreie Haftkleberschicht aus einem Haftkleber umfassend Polyacrylat umfasst.
Die Methode zur Behandlung von Schmerzen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 32, wobei das Buprenorphin in der Form von Buprenorphinbase vorliegt und das transdermale therapeutische System eine mittlere kumulative Hautpermeationsrate gemessen in einer Franz-Diffusionszelle mit dermatomisierter Humanhaut von mehr als 1,1 μg/cm²-Stunde über einen 168 Stunden-Test bereitstellt.
Die Methode zur Behandlung von Schmerzen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 33, wobei Buprenorphin in der Form von Buprenorphinbase vorliegt und das transdermale therapeutische System eine kumulative Freisetzung von Buprenorphinbase gemessen in einer Franz-Diffusionszelle mit dermatomisierter Humanhaut von mehr als 185 μg/cm² über eine Zeitspanne von 168 Stunden bereitstellt.
Die Methode zur Behandlung von Schmerzen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 34, wobei Buprenorphin in der Form von Buprenorphinbase vorliegt und das transdermale therapeutische System eine nicht-kumulative Freisetzung von Buprenorphinbase gemessen in einer Franz-Diffusionszelle mit dermatomisierter Humanhaut bereitstellt von 1 μg/cm² bis 10 μg/cm² in den ersten 8 Stunden, 10 μg/cm² bis 60 μg/cm² von Stunde 8 bis Stunde 24, 10 μg/cm² bis 60 μg/cm² von Stunde 24 bis Stunde 32, 30 μg/cm² bis 100 μg/cm² von Stunde 32 bis Stunde 48, 40 μg/cm² bis 120 μg/cm² von Stunde 48 bis Stunde 72, 50 μg/cm² bis 150 μg/cm² von Stunde 72 bis Stunde 144 und 10 μg/cm² bis 50 μg/cm² von Stunde 144 bis Stunde 168.
Eine Methode zur Behandlung von Schmerzen in einem Patienten durch Aufbringen eines transdermalen therapeutischen Systems für die transdermale Verabreichung von Buprenorphinbase für 7 Tage auf die Haut eines Patienten, das transdermale therapeutische System umfassend eine Buprenorphinbase enthaltende selbstklebende Schichtstruktur umfassend A) eine Buprenorphinbase undurchlässige Rückschicht und B) eine Buprenorphinbase enthaltende Matrixschicht auf der Buprenorphinbase undurchlässigen Rückschicht, die Matrixschicht umfassend a) einen Haftkleber auf Polymerbasis umfassend Polysiloxan, b) Buprenorphinbase und c) Levulinsäure, in einer ausreichenden Menge, so dass Buprenorphinbase darin gelöst ist und eine Mischung ergibt und die Levulinsäure-Buprenorphinbase-Mischung dispergierte Depots in dem Haftkleber formt, und C) eine Hautkontaktschicht auf der Buprenorphinbase enthaltenden Matrixschicht umfassend einen Haftkleber auf Polymerbasis umfassend Polyacrylat, und optional wobei die Buprenorphinbase enthaltende selbstklebende Schichtstruktur die Buprenorphinbase in einer Menge von weniger als 0,8 mg/cm² enthält.
Transdermales therapeutisches System umfassend Buprenorphin für die transdermale Verabreichung von Buprenorphin ausgewählt aus: einem ersten transdermalen therapeutischen System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 1 mg bis ca. 4 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von mehr als 4,8 cm² bis ca. 8 cm² und eine mittlere AUCt bereitstellt von mehr als 7.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation; und einem zweiten transdermalen therapeutischen System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 3,5 mg bis ca. 8 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Größe der Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von mehr als 9,5 cm² bis ca. 15 cm² und eine mittlere AUCt bereitstellt von mehr als 14.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation; und einem dritten transdermalen therapeutischen System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 6,5 mg bis ca. 16 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von mehr als 19 cm² bis ca. 30 cm² und eine mittlere AUCt bereitstellt von mehr als 28.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation; und einem vierten transdermalen therapeutischen System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 11,5 mg bis ca. 24 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von mehr als 28,5 cm² bis ca. 45 cm² und eine mittlere AUCt bereitstellt von mehr als 42.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation; und einem fünften transdermalen therapeutischen System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 15 mg bis ca. 32 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von mehr als 38 cm² bis ca. 60 cm² und eine mittlere AUCt bereitstellt von mehr als 62.000 pg.h/ml über ca. 168 Stunden Verabreichung nach einer Einzeldosisverabreichung an eine Testpersonenpopulation.
Transdermales therapeutisches System umfassend Buprenorphin für die transdermale Verabreichung von Buprenorphin ausgewählt aus: einem ersten transdermalen therapeutischen System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 1 mg bis ca. 4 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von mehr als 4,8 cm² bis ca. 8 cm² und einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate bereitstellt von ca. 5 μg/h über ca. 168 Stunden Verabreichung; und einem zweiten transdermalen therapeutischen System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 3,5 mg bis ca. 8 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von mehr als 9,5 cm² bis ca. 15 cm² und einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate bereitstellt von ca. 10 μg/h über ca. 168 Stunden Verabreichung; und einem dritten transdermalen therapeutischen System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 6,5 mg bis ca. 16 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von mehr als 19 cm² bis ca. 30 cm² und einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate bereitstellt von ca. 20 μg/h über ca. 168 Stunden Verabreichung; und einem vierten transdermalen therapeutischen System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 11,5 mg bis ca. 24 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von mehr als 28,5 cm² bis ca. 45 cm² und einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate bereitstellt von ca. 30 μg/h über ca. 168 Stunden Verabreichung; und einem fünften transdermalen therapeutischen System, das eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 15 mg bis ca. 32 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eine Freisetzungsfläche bereitstellt in einem Bereich von mehr als 38 cm² bis ca. 60 cm² und einen Nominalwert der mittleren Freisetzungsrate bereitstellt von ca. 40 μg/h über ca. 168 Stunden Verabreichung.
Transdermales therapeutisches System gemäß Ansprüchen 37 oder 38, wobei Buprenorphin in der Freisetzungsfläche enthalten ist in einer Menge von weniger als 0,8 mg/cm² Buprenorphinbase oder einer äquimolaren Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon.
Ein Set aus transdermalen therapeutischen Systemen umfassend mindestens zwei transdermale therapeutische Systeme ausgewählt aus dem ersten, dem zweiten, dem dritten, dem vierten und dem fünften transdermalen therapeutischen System gemäß einem der Ansprüche 37 bis 39.
Eine Methode zur Behandlung von Schmerzen in einem Patienten durch 1. Auswählen des für den Patienten geeigneten transdermalen therapeutischen Systems aus dem ersten, dem zweiten, dem dritten, dem vierten und dem fünften transdermalen therapeutischen System gemäß einem der Ansprüche 37 bis 39; und 2. Aufbringen des ausgewählten transdermalen therapeutischen Systems auf die Haut des Patienten für 7 Tage.
Transdermales therapeutisches System für die transdermale Verabreichung von Buprenorphin umfassend eine Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur umfassend A) eine Buprenorphin undurchlässige Rückschicht und B) eine Buprenorphin enthaltende Matrixschicht auf der Buprenorphin undurchlässigen Rückschicht, die Matrixschicht umfassend a) eine Polymerbasis, b) Buprenorphin und c) eine Carboxylsäure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure, Levulinsäure und Mischungen davon, in einer ausreichenden Menge, so dass Buprenorphin darin gelöst ist und eine Mischung ergibt und die Carboxylsäure-Buprenorphin-Mischung dispergierte Depots in der Polymerbasis formt, und C) eine Hautkontaktschicht auf der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht umfassend einen Haftkleber auf Polymerbasis, und optional wobei die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur das Buprenorphin in einer Menge von weniger als 0,8 mg/cm² Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon enthält, zur Verwendung in einer Methode zur Behandlung von Schmerzen in einem Patienten durch Aufbringen des transdermalen therapeutischen Systems für 7 Tage auf die Haut eines Patienten.
Eine Herstellungsmethode für ein transdermales therapeutisches System für die transdermale Verabreichung von Buprenorphin gemäß Anspruch 42, umfassend die Schritte von 1. Bereitstellen einer Buprenorphin enthaltenden Zusammensetzung umfassend a) ein Polymer b) Buprenorphinbase oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon c) eine Carboxylsäure und d) Lösungsmittel; 2. Beschichten der Buprenorphin enthaltenden Zusammensetzung auf einen Film in einer Menge, um das gewünschte Beschichtungstrockengewicht bereitzustellen, 3. Trocknen der beschichteten Buprenorphin enthaltenden Zusammensetzung, um eine Buprenorphin enthaltende Matrixschicht mit dem gewünschten Beschichtungstrockengewicht bereitzustellen, 4. Laminieren der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht an eine Rückschicht, 5. Bereitstellen einer Kleberzusammensetzung umfassend einen Haftkleber auf Polymerbasis, 6. Beschichten der Kleberzusammensetzung auf einen Film in einer Menge, um das gewünschte Beschichtungstrockengewicht bereitzustellen, 7. Trocknen der beschichteten Kleberzusammensetzung, um eine Hautkontaktschicht mit dem gewünschten Beschichtungstrockengewicht bereitzustellen, 8. Entfernen des Films von der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht aus Schritt 4 und Laminieren der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht auf die Hautkontaktschicht aus Schritt 7, um die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur bereitzustellen, 9. Ausstanzen der einzelnen Systeme aus der Buprenorphin enthaltenden, selbstklebenden Schichtstruktur mit der gewünschten Freisetzungsfläche und 10. optionales Befestigen der einzelnen Systeme an eine wirkstofffreie, selbstklebende Schichtstruktur umfassend auch eine Rückschicht und eine wirkstofffreie Haftkleberschicht, die größer ist als die einzelnen Systeme der Buprenorphin enthaltenden, selbstklebenden Schichtstruktur.
Ein Set aus zwei bis fünf verschiedenen transdermalen therapeutischen Systemen für die transdermale Verabreichung von Buprenorphin ausgewählt aus fünf verschiedenen transdermalen therapeutischen Systemen, einem ersten, einem zweiten, einem dritten, einem vierten und einem fünften transdermalen therapeutischen System, jedes der fünf verschiedenen transdermalen therapeutischen Systeme umfassend eine Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur umfassend A) eine Buprenorphin undurchlässige Rückschicht, und B) eine Buprenorphin enthaltende Matrixschicht auf der Buprenorphin undurchlässigen Rückschicht, die Matrixschicht umfassend a) eine Polymerbasis, b) Buprenorphin und c) eine Carboxylsäure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure, Levulinsäure und Mischungen davon, in einer ausreichenden Menge, so dass das Buprenorphin darin gelöst ist und eine Mischung ergibt und die Carboxylsäure-Buprenorphin-Mischung dispergierte Depots in der Polymerbasis formt, und C) eine Hautkontaktschicht auf der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht umfassend einen Haftkleber auf Polymerbasis, und optional wobei die Buprenorphin enthaltende, selbstklebende Schichtstruktur das Buprenorphin in einer Menge von weniger als 0,8 mg/cm² Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon enthält, und wobei das erste transdermale therapeutische System eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von mehr als 4,8 cm² bis ca. 8 cm² bereitstellt; und das zweite transdermale therapeutische System eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von mehr als 9,5 cm² bis ca. 15 cm² bereitstellt; und das dritte transdermale therapeutische System eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von mehr als 19 cm² bis ca. 30 cm² bereitstellt; und das vierte transdermale therapeutische System eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von mehr als 28,5 cm² bis ca. 45 cm² bereitstellt; und das fünfte transdermale therapeutische System eine Größe der Buprenorphin enthaltenden Matrixschicht, die die Freisetzungsfläche bereitstellt, in einem Bereich von mehr als 38 cm² bis ca. 60 cm² bereitstellt; wobei die fünf verschiedenen transdermalen therapeutischen Systeme ansteigende Freisetzungsflächen von dem ersten bis zum fünften transdermalen therapeutischen System haben.
Ein Set gemäß Anspruch 44, wobei das erste transdermale therapeutische System eine Menge an Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 1 mg bis ca. 4 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon; und das zweite transdermale therapeutische System eine Menge an dem Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 3,5 mg bis ca. 8 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon; und das dritte transdermale therapeutische System eine Menge an dem Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 6,5 mg bis ca. 16 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon; und das vierte transdermale therapeutische System eine Menge an dem Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 11,5 mg bis ca. 24 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon; und das fünfte transdermale therapeutische System eine Menge an dem Buprenorphin enthält in einem Bereich von ca. 15 mg bis ca. 32 mg Buprenorphinbase oder eine äquimolare Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, wobei die fünf verschiedenen transdermalen therapeutischen Systeme ansteigende Mengen an Buprenorphin von dem ersten bis zu dem fünften transdermalen therapeutischen System haben.
Eine Methode zur Behandlung von Schmerzen in einem Patienten durch 1. Auswählen des für den Patienten geeigneten transdermalen therapeutischen Systems aus dem Set gemäß Anspruch 44 oder 45; und 2. Aufbringen des ausgewählten transdermalen therapeutischen Systems auf die Haut des Patienten für 7 Tage.
Transdermales therapeutisches System ausgewählt aus einem Set gemäß einem der Ansprüche 40, 44 und 45 zur Verwendung in einer Methode zur Behandlung von Schmerzen in einem Patienten durch Aufbringen des ausgewählten transdermalen therapeutischen Systems für 7 Tage auf die Haut des Patienten.