KR20200045010A - 부프레노르핀의 아세테이트 염 및 부프레노르핀의 제조 방법 - Google Patents

부프레노르핀의 아세테이트 염 및 부프레노르핀의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20200045010A
KR20200045010A KR1020207011729A KR20207011729A KR20200045010A KR 20200045010 A KR20200045010 A KR 20200045010A KR 1020207011729 A KR1020207011729 A KR 1020207011729A KR 20207011729 A KR20207011729 A KR 20207011729A KR 20200045010 A KR20200045010 A KR 20200045010A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
buprenorphine
less
free base
mixture
acetate salt
Prior art date
Application number
KR1020207011729A
Other languages
English (en)
Inventor
씨. 프레데릭 엠. 헌틀리
에릭 웨인 카타이스토
헬게 알프레드 리슈
아르차나 샤르마
제이크 래리 스티미스트
Original Assignee
로드스 테크놀로지즈
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 로드스 테크놀로지즈 filed Critical 로드스 테크놀로지즈
Publication of KR20200045010A publication Critical patent/KR20200045010A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/09—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D489/10—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems with a bridge between positions 6 and 14
    • C07D489/12—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems with a bridge between positions 6 and 14 the bridge containing only two carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

본 개시내용은 부프레노르핀의 아세테이트 염, 및 그것의 그것의 안하이드레이트, 용매화물, 수화물, 및 결정 형태를 제공하고, 상기 부프레노르핀의 아세테이트 염은 본질적으로 불순물이 없다. 상기 개시내용은 아세테이트 염을 제조하는 방법, 상기 아세테이트 염으로부터 제조된 부프레노르핀 유리 염기, 상기 유리 염기로부터 제조된 다른 염, 및 불순물이 본질적으로 없는 그것의 약제학적 조성물을 추가로 제공한다.

Description

부프레노르핀의 아세테이트 염 및 부프레노르핀의 제조 방법{ACETATE SALT OF BUPRENORPHINE AND METHODS FOR PREPARING BUPRENORPHINE}
1. 배경
부프레노르핀은 오피오이드 중독을 치료하고 통증, 예컨대 중간 정도의 통증을 통제하기 위해 사용되는 오피오이드이다. 부프레노르핀의 합성을 위한 전통적 방법은 테바인 또는 오리파빈을 개시 물질로서 사용한다. 부프레노르핀 합성의 이들 공지된 방법은 전형적으로 International Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use ("ICH")이 지침에 따라 허용가능한 것보다 더 높은 불순물의 수준을 초래한다. 부프레노르핀의 제조에서 허용될 수 없는 수준으로 존재할 수 있는 불순물의 예는 하기를 포함한다: (4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(부트-3-엔-1-일)-6-((S)-2-하이드록시-3,3-디메틸부탄-2-일)-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-9-올 및 (4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(사이클로프로필메틸)-6-((S)-2-하이드록시-3,3-디메틸부탄-2-일)-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-7,9-디올.정제의 일부 방법, 예컨대 크로마토그래피(예를 들면, U.S. 특허 번호 8,492,547에서 개시됨)은, 부프레노르핀에 허용가능한 수준의 불순물을 제공할 수 있지만, 관련된 고 비용을 가지거나 또는 상업적 규모로 적용하기에 어렵다. 따라서, 허용가능한 수준의 불순물을 함유하는 부프레노르핀을 제조하는 대체 경로가 필요하다.
2. 요약
본 개시내용의 일 측면 은 부프레노르핀의 아세테이트 염에 관한 것이다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 부프레노르핀 아세테이트 4수화물에 관한 것이다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 결정 형태의 부프레노르핀의 아세테이트 염에 관한 것이다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 결정 형태의 부프레노르핀 아세테이트 4수화물에 관한 것이다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 하기의 단계들을 포함하는, 부프레노르핀의 아세테이트 염을 제조하는 방법에 관한 것이다:
(a) 부프레노르핀 유리 염기를, 용해 용기에서 아세트산을 포함하는 용액과 접촉시켜 혼합물을 형성하는 단계로서, 상기 혼합물은 그 온도가 약 40 ℃ 내지 약 80 ℃인 단계;
(b) 선택적으로 상기 단계 (a)의 혼합물을 여과하는 단계;
(c) 제제를 단계 (a) 또는 (b)에서 생성된 혼합물에 첨가하여 상기 부프레노르핀의 아세테이트 염을 침전시키는 단계; 및
(d) 단계 (c)에서 침전된 부프레노르핀의 아세테이트 염을 단리하는 단계.
본 개시내용의 또 다른 측면은 부프레노르핀 유리 염기를 제조하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 하기의 단계들을 포함한다:
(a) 부프레노르핀의 아세테이트 염을 용액 및 염기성 물질과 접촉시켜 혼합물을 형성하는 단계;
(b) 상기 단계 (a)의 혼합물을 약 20 ℃ 내지 약 90 ℃의 온도에서 진탕시켜 부프레노르핀 유리 염기를 제공하는 단계;
(c) 상기 단계 (b)의 부프레노르핀 유리 염기를 단리하는 단계; 및
(d) 선택적으로 단계 (a) 내지 (c)를 1회 이상 반복하는 단계.
본 개시내용의 또 다른 측면은 부프레노르핀 유리 염기를 제조하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 부프레노르핀의 아세테이트 염을 아세트산 및 물을 제거하는데 충분한 압력, 온도에서 그리고 시간 동안 처리함으로써, 부프레노르핀 유리 염기를 제공하는 단계를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 부프레노르핀 유리 염기를 제조하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 하기의 단계들을 포함한다:
(a) 부프레노르핀의 아세테이트 염을 용액에 용해시켜 혼합물을 형성하는 단계;
(b) 선택적으로 상기 단계 (a)의 혼합물을 여과하는 단계;
(c) 염기성 물질을 상기 단계 (a), 또는 (b)에서의 혼합물에 첨가하여 제2 혼합물을 형성하는 단계;
(d) 항-용매를 단계 (c)에서 생성된 제2 혼합물에 첨가하여, 상기 부프레노르핀 유리 염기의 침전물을 형성하는 단계; 및
(e) 단계 (d)로부터의 침전물을 단리시키는 단계.
본 개시내용의 또 다른 측면은 부프레노르핀 유리 염기를 제조하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 하기의 단계들을 포함한다:
(a) 부프레노르핀의 아세테이트 염과 수용액의 혼합물을 가열시켜 침전된 부프레노르핀 유리 염기를 제공하는 단계; 및
(b) 상기 단계 (a)의 혼합물을 여과하는 단계.
본 개시내용의 또 다른 측면은 부프레노르핀 유리 염기를 제조하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 하기의 단계들을 포함한다:
(a) 부프레노르핀의 아세테이트 염을 용매에서 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계;
(b) 상기 혼합물을 환류 온도에서 환류시키고 상기 아세테이트를 증기상의 아세트산으로서 제거하는 단계;
(c) 상기 혼합물을 냉각시켜 침전된 부프레노르핀 유리 염기를 제공하는 단계; 및
(d) 상기 부프레노르핀 유리 염기를 단리하는 단계.
부프레노르핀 아세테이트 수화물을 함유하는 부프레노르핀 아세테이트 수화물 또는 조성물은 하기를 치료 또는 예방하는데 유용하다: 통증, 변비, 약물 남용, 중독성 장애, 구토, 호흡기 우울증, 또는 다행증 (각각은 이후에 "병태"임).
3. 도면의 간단한 설명
도1은 선택된 수소 결합을 갖는 부프레노르핀 아세테이트 4수화물의 열 타원체 묘사를 보여준다.
도2는 단위 격자 내에 부프레노르핀 아세테이트 4수화물의 팩킹 도식을 나타낸다.
도3은 사용된 원자 번호 도식을 포함하는 부프레노르핀 아세테이트 4수화물 결정의 구성 요소의 막대 묘사를 보여준다.
도4는 CuKα 방사선을 사용하여 수득된 부프레노르핀 아세테이트 4수화물의 X-선 분말 회절 ("XRPD") 패턴을 보여준다.
도5는 10 ℃/min의 가열 속도에서 부프레노르핀 아세테이트 4수화물 시차주사열량계의 스캔을 보여준다.
도6은 부프레노르핀 아세테이트 4수화물의 시차주사열량계 스캔에서 전이 영역의 적분비 결정을 보여준다.
4. 상세한 설명
본 발명은 하기를 포함한다:
(1) 부프레노르핀의 아세테이트 염.
(2) 수화물을 포함하는 상기 (1)의 부프레노르핀의 아세테이트 염.
(3) 상기 (2)의 부프레노르핀의 아세테이트 염으로서, 상기 수화물은 상기 부프레노르핀의 아세테이트 염의 분자 당 1 내지 6개의 물 분자를 포함한다.
(4) 상기 (3)의 부프레노르핀의 아세테이트 염으로서, 상기 수화물은 4수화물이다.
(5) 상기 (1) 내지 (4) 중 임의의 하나의 정제된 부프레노르핀의 아세테이트 염.
(6) 상기 (5) 정제된 부프레노르핀의 아세테이트 염으로서, 이것은 본질적으로 순수한 부프레노르핀의 아세테이트 염이다.
(7) 상기 (1) 내지 (6) 중 임의의 하나의 결정 형태의 부프레노르핀의 아세테이트 염.
(8) 상기 (4)의 결정 형태의 부프레노르핀의 아세테이트 염.
(9) 상기 (8)의 결정 형태로서, 이것은 16.21 및 18.70에서의 피크와 적어도 실질적으로 동일한 2θ 각에서의 피크를 포함하고 8.77, 10.31, 또는 18.47에서의 피크과 실질적으로 동일한 2θ 각에서의 적어도 1개의 추가 피크를 갖는 CuKα 방사선에 대한 노광에 의해 수득된 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특성규명된다.
(10) 상기 (8)의 결정 형태로서, 이것은 8.77, 10.31, 16.21, 18.47, 및 18.70에서의 피크와 적어도 실질적으로 동일한 2θ 각에서의 피크를 포함하고, 6.38, 11.93, 또는 19.40에서의 피크와 실질적으로 동일한 2θ 각에서의 적어도 1개의 추가 피크를 갖는 CuKα 방사선에 대한 노광에 의해 수득된 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특성규명된다.
(11) 상기 (8)의 결정 형태로서, 이것은 하기 표의 것들에서의 피크와 적어도 실질적으로 동일한 회절각에서의 피크를 포함하는 CuKα 방사선에 대한 노광에 의해 수득된 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특성규명된다:
Figure pat00001
(12) 상기 (8)의 결정 형태로서, 이것은 CuKα 방사선을 사용하여 측정시, 도 4에서 보여진 X-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
(13) 상기 (8) 내지 (12) 중 임의의 하나의 결정 형태로서, 상기 결정 형태는 분당 약 10 ℃의 가열 속도로 열류 시차 주사 열량계로 측정시, 약 50 ℃ 내지 약 140 ℃에서 적어도 1개의 피크 위치를 갖는 제1 전이 영역을 나타낸다.
(14) 상기 (8) 내지 (13) 중 임의의 하나? 결정 형태로서, 상기 결정 형태는 분당 약 10 ℃의 가열 속도로 열류 시차 주사 열량계로 측정시, 약 217 ℃ 내지 약 225 ℃에서 피크 위치를 갖는 제2 전이 영역을 나타낸다.
(15) 상기 (14)의 결정 형태로서, 이것은 약 217 ℃ 내지 약 225 ℃에서의 제2 전이 영역에 대해 약 50 ℃ 내지 약 140 ℃에서의 제1 전이 영역에 대해 약 7 내지 약 8의 적분비를 나타내고, 상기 적분은 약 35 ℃ 내지 약 180 ℃ 및 약 203 ℃ 내지 약 233 ℃, 각각의 온도 범위에 걸쳐 결정된다.
(16) 상기 (15)의 결정 형태로서, 상기 결정 형태는 약 7.1 내지 약 7.8의 적분비를 나타낸다.
(17) 상기 (8) 내지 (16) 중 임의의 하나의 결정 형태로서, 이것은 단사정계 결정인 것으로 특성규명된다.
(18) 상기 (17)의 결정 형태로서, 상기 단위 격자 파라미터는 a = 10.5 ± 0.5 Å, b = 10.9 ± 0.5 Å, 그리고 c = 14.4 ± 0.5 Å다.
(19) 상기 (17)의 결정 형태로서, 상기 단위 격자 파라미터는 a = 10.52 ± 0.05 Å, b = 10.92 ± 0.05 Å, 그리고 c = 14.44 ± 0.05 Å다.
(20) 상기 (17) 내지 (19) 중 임의의 하나의 결정 형태로서, 상기 공간 그룹은 P21이다.
(21) 상기 (1) 내지 (6) 중 임의의 하나의 부프레노르핀의 아세테이트 염 또는 상기 (7) 내지 (20) 중 임의의 것의 결정 형태, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
(22) 통증, 변비, 약물 남용, 중독성 장애, 구토, 호흡기 우울증, 또는 다행증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료가 필요한 동물에게 유효량의 상기 (1) 내지 (6) 중 임의의 하나의 부프레노르핀의 아세테이트 염, 상기 (7) 내지 (20) 중 임의의 것의 결정 형태 또는 상기 (21)의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
(23) 통증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료가 필요한 동물에게 유효량의 상기 (1) 내지 (6) 중 임의의 하나의 부프레노르핀의 아세테이트 염, 상기 (7) 내지 (20) 중 임의의 것의 결정 형태 또는 상기 (21)의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
(24) 하기의 단계들을 포함하는, 부프레노르핀의 아세테이트 염을 제조하는 방법:
(a) 부프레노르핀 유리 염기를, 용해 용기에서 아세트산을 포함하는 용액과 접촉시켜 혼합물을 형성하는 단계로서, 상기 혼합물은 그 온도가 약 40 ℃ 내지 약 80 ℃인 단계;
(b) 선택적으로 상기 단계 (a)의 혼합물을 여과하는 단계;
(c) 제제를 단계 (a) 또는 (b)에서 생성된 혼합물에 첨가하여 상기 부프레노르핀의 아세테이트 염을 침전시키는 단계; 및
(d) 단계 (c)에서 침전된 부프레노르핀의 아세테이트 염을 단리하는 단계.
(25) 상기 (24)의 방법으로서, 단계 (a)에서, 부프레노르핀 유리 염기은 유리 염기의 개시 질량에 대해 약 2 질량 당량 내지 약 6 질량 당량의 아세트산 포함 용액과 접촉된다.
(26) 상기 (24)의 방법으로서, 상기 부프레노르핀 유리 염기는 유리 염기의 개시 질량에 대해 약 3 질량 당량 내지 약 5 질량 당량의 아세트산 포함 용액과 접촉된다.
(27) 상기 (24) 내지 (26) 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 아세트산 포함 용액은 수용액이다.
(28) 상기 (27)의 방법으로서, 상기 수용액은 상기 수용액의 중량에 대해 약 40 wt% 내지 약 70 wt% 아세트산을 갖는다.
(29) 상기 (27)의 방법으로서, 상기 수용액은 상기 수용액의 중량에 대해 약 45 wt% 내지 약 60 wt% 아세트산을 갖는다.
(30) 상기 (24) 내지 (29) 중 임의의 하나의 방법으로서, 단계 (a)에서, 상기 혼합물은, 상기 부프레노르핀 유리 염기의 상당한 부분이 용해되도록 약 40 ℃ 내지 약 80 ℃의 온도에서 일정한 기간 동안 있다.
(31) 상기 (30)의 방법으로서, 단계 (a)에서, 상기 혼합물은, 상기 부프레노르핀 유리 염기의 상당한 부분이 용해되도록 약 45 ℃ 내지 약 75 ℃의 온도에서 일정한 기간 동안 있다.
(32) 상기 (30)의 방법으로서, 단계 (a)에서, 상기 혼합물은 상기 부프레노르핀 유리 염기의 상당한 부분이 용해되도록 약 50 ℃ 내지 약 70 ℃의 온도에서 일정한 기간 동안 있다.
(33) 상기 (24) 내지 (32) 중 임의의 하나의 방법으로서, 단계 (a)에서, 상기 혼합물은 진탕되어 상기 부프레노르핀 유리 염기의 용해를 가속화한다.
(34) 상기 (24)의 방법으로서, 상기 단계 (a)의 혼합물은 단계 (b)에서, 여과 장치에서 여과된다.
(35) 상기 (34)의 방법으로서, 단계 (b)에서, 상기 여과 장치에 첨가된 단계 (a)의 혼합물은 약 40 ℃ 내지 약 80 ℃의 온도에 있다.
(36) 상기 (34)의 방법으로서, 단계 (b)에서, 상기 여과 장치에 첨가된 단계 (a)의 혼합물은 약 45 ℃ 내지 약 75 ℃의 온도에 있다.
(37) 상기 (34) 내지 (36) 중 임의의 하나의 방법으로서, 아세트산 포함 용액의 추가의 용적은 용해 용기, 여과 장치 또는 용해 용기 및 여과 장치를 헹구기 위해 사용된다.
(38) 상기 (37)의 방법으로서, 상기 상기 아세트산 포함 용액의 추가의 용적은 단계 (a)에서 부프레노르핀 유리 염기의 개시 질량에 대해 약 0.1 질량 당량 내지 약 2.0 질량 당량이다.
(39) 상기 (37)의 방법으로서, 상기 상기 아세트산 포함 용액의 추가의 용적은 단계 (a)에서 부프레노르핀 유리 염기의 개시 질량에 대해 약 0.3 질량 당량 내지 약 0.5 질량 당량이다.
(40) 상기 (37) 내지 (39) 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 용액의 추가의 용적은 수용액 중 아세트산이다.
(41) 상기 (40)의 방법으로서, 산성 산을 포함하는 용액의 추가의 용적은 상기 용액의 중량에 대해 약 40 wt% 내지 약 70 wt%로 존재하는 아세트산 포함 수용액이다.
(42) 상기 (24) 내지 (41) 중 임의의 하나의 방법으로서, 단계 (c)에서, 상기 제제는 항-용매, 씨드 결정, 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
(43) 상기 (42)의 방법으로서, 상기 제제는 항-용매를 포함한다.
(44) (43)의 방법으로서 상기, 상기 항-용매는 물을 포함한다.
(45) 상기 (43) 또는 (44)의 방법으로서, 단계 (a)에서 유리 염기의 개시 질량에 대한 약 0.2 질량 당량 내지 약 8.0 질량 당량의 항-용매는 단계 (a) 또는 (b)의 혼합물에 첨가된다.
(46) 상기 (43) 내지 (45) 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 항-용매는 단계 (a) 또는 단계 (b)의 혼합물의 온도의 약 10 ℃ 내에서 첨가된다.
(47) 상기 (46)의 방법으로서, 상기 항-용매는 단계 (a) 또는 단계 (b)의 혼합물의 온도의 약 5 ℃ 내의 온도에서 첨가된다.
(48) 상기 (42)의 방법으로서, 상기 제제는 씨드 결정을 포함한다.
(49)의 방법으로서 상기 (48), 상기 씨드 결정은 부프레노르핀의 아세테이트 염을 포함한다.
(50) 상기 (49)의 방법으로서, 약 0.1 wt% 내지 약 5.0 wt%의 씨드 결정은 단계 (a)에서 부프레노르핀 유리 염기의 개시 질량에 대해 단계 (a) 또는 (b)의 혼합물에 첨가된다.
(51) 상기 (48) 내지 (50) 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 단계 (a) 또는 (b)의 혼합물은 상기 씨드 결정의 첨가시 약 40 ℃ 내지 약 80 ℃의 온도에 있다.
(52) 상기 (51)의 방법으로서, 상기 단계 (a) 또는 (b)의 혼합물은 상기 씨드 결정의 첨가시 약 55 ℃ 내지 약 65 ℃의 온도에 있다.
(53) 상기 (42)의 방법으로서, 상기 항-용매의 첫 번째 양은 그 후에 상기 씨드 결정이 첨가된다.
(54) 상기 (53)의 방법으로서, 상기 씨드 결정의 첨가는 그 후에 상기 항-용매의 두 번째 양이 첨가된다.
(55) 상기 (53) 또는 (54)의 방법으로서, 상기 상기 항-용매의 첫 번째 양은 단계 (a)에서 부프레노르핀 유리 염기의 개시 질량에 대해 약 0.2 질량 당량 내지 약 2.0 질량 당량이다.
(56) 상기 (53) 내지 (55) 중 임의의 하나의 방법으로서, 약 0.1 wt% 내지 약 5.0 wt%의 씨드 결정은 단계 (a)에서 부프레노르핀 유리 염기의 개시 질량에 대해 첨가된다.
(57) 상기 (54) 내지 (56) 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 항-용매의 두 번째 양은 단계 (a)에서 부프레노르핀 유리 염기의 개시 질량에 대해 약 1.0 질량 당량 내지 약 6.5 질량 당량이다.
(58) 상기 (24) 내지 (57) 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 제제를 첨가한 다음에 그리고 단계 (d)에서 부프레노르핀의 아세테이트 염을 단리하기 전에 상기 혼합물을 약 30 ℃ 이하의 온도로 냉각시키는 것을 추가로 포함한다.
(59) 상기 (24) 내지 (57) 중 임의의 하나의 방법으로서, 단계 (c)의 침전 다음에 그리고 상기 단계 (d)에서 부프레노르핀의 아세테이트 염의 단리 전에 보조-용매를 상기 혼합물에 첨가하는 것을 추가로 포함한다.
(60) 상기 (59)의 방법으로서, 상기 보조-용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 및 이들의 조합물로부터 선택된다.
(61) 상기 (59)의 방법으로서, 상기 보조-용매는 이소프로필 알코올이다.
(62) 상기 (59) 내지 (61) 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 보조-용매의 첨가 다음에 그리고 상기 단계 (d)에서 부프레노르핀의 아세테이트 염의 단리 전에 상기 혼합물을 약 30 ℃ 이하의 온도로 냉각시키는 것을 추가로 포함한다.
(63) 상기 (24) 내지 (62) 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 단계 (d)에서의 단리는 여과에 의해 달성된다.
(64) 상기 (24) 내지 (63) 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 단계 (d)의 단리로부터 수득된 부프레노르핀의 아세테이트 염을 물과 알코올 포함 슬러리화 용액으로 슬러리화하는 단계, 및 그것으로부터 상기 아세테이트 염을 여과하는 단계를 추가로 포함한다.
(65) 상기 (24) 내지 (64) 중 임의의 하나의 방법으로 수득된 부프레노르핀 아세테이트 염 생성물.
(66) 상기 (65)의 생성물로서, 상기 생성물은 약 0.10 wt% 이하의 식 (10)의 화합물을 포함한다:
Figure pat00002
또는 그것의 염.
(67) 상기 (65) 또는 (66)의 생성물로서, 상기 생성물은 약 0.10 wt% 이하의 식 (11)의 화합물을 포함한다:
Figure pat00003
또는 그것의 염.
(68) 상기 (65) 내지 (67) 중 임의의 하나의 생성물로서, 상기 생성물은 약 0.10 wt% 이하의 식 (12)의 화합물을 포함한다:
Figure pat00004
또는 그것의 염.
(69) 상기 (68)의 생성물로서, 상기 생성물은 약 0.08 wt% 이하의, 식 (12)의 화합물 또는 그것의 염으로 나타낸 불순물을 포함한다.
(70) 상기 (65) 내지 (69) 중 임의의 하나의 생성물로서, 상기 생성물은 약 0.10 wt% 이하의 식 (14)의 화합물을 포함한다:
Figure pat00005
또는 그것의 염.
(71) 상기 (65) 내지 (70) 중 임의의 하나의 생성물로서, 상기 생성물은 약 0.10 wt% 이하의 식 (13)의 화합물을 포함한다:
Figure pat00006
또는 그것의 염.
(72) 상기 (65) 내지 (71) 중 임의의 하나의 생성물로서, 상기 생성물은 약 0.10 wt% 이하의 식 (15)의 화합물을 포함한다:
Figure pat00007
또는 그것의 염.
(73) 상기 (65) 내지 (72) 중 임의의 하나의 생성물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
(74) 통증, 변비, 약물 남용, 중독성 장애, 구토, 호흡기 우울증, 또는 다행증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료가 필요한 동물에게 유효량의 상기 (65) 내지 (72) 중 임의의 하나의 생성물 또는 상기 (73)의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
(75) 통증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료가 필요한 동물에게 유효량의 상기 (65) 내지 (72) 중 임의의 하나의 생성물 또는 상기 (73)의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
(76) 하기의 단계들을 포함하는, 부프레노르핀 유리 염기를 제조하는 방법:
(a) 부프레노르핀의 아세테이트 염을 용액 및 염기성 물질과 접촉시켜 혼합물을 형성하는 단계;
(b) 상기 단계 (a)의 혼합물을 약 20 ℃ 내지 약 90 ℃의 온도에서 진탕시켜 부프레노르핀 유리 염기를 제공하는 단계;
(c) 상기 단계 (b)의 부프레노르핀 유리 염기를 단리하는 단계; 및
(d) 선택적으로 단계 (a) 내지 (c)를 1회 이상 반복하는 단계.
(77) 상기 (76)의 방법으로서, 단계 (a)에서, 부프레노르핀의 아세테이트 염은 단계 (a)에서 아세테이트 염의 개시 질량에 대해 용액의 적어도 약 1 질량 당량과 접촉된다.
(78) 상기 (76) 또는 (77)의 방법으로서, 상기 단계 (a)의 용액은 물 및 알코올을 포함한다.
(79) 상기 (78)의 방법으로서, 상기 용액은 물 중 약 30 wt% 내지 약 70 wt%의 알코올을 포함한다.
(80) 상기 (78)의 방법으로서, 상기 용액은 물 중 약 40 wt% 내지 약 60 wt%의 알코올을 포함한다.
(81) 상기 (78) 내지 (80) 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 알코올은 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 및 이들의 조합물로부터 선택된다.
(82) 상기 (81)의 방법으로서, 상기 알코올은 이소프로필 알코올이다.
(83) 상기 (76)의 방법으로서, 상기 염기성 물질은 수산화물, 카보네이트, 알콕시드, 하이드라이드, 포스페이트, 보레이트, 옥사이드, 시아나이드, 실리케이트, 아민, 및 이들의 조합물로부터 선택된다.
(84) 상기 (76)의 방법으로서, 상기 부프레노르핀의 아세테이트 염은 단계 (a)에서 부프레노르핀의 아세테이트 염의 개시 몰에 대해 약 0.5 몰 당량 내지 약 20 몰 당량의 염기성 물질과 접촉된다.
(85) 상기 (84)의 방법으로서, 상기 부프레노르핀의 아세테이트 염은 단계 (a)에서 부프레노르핀의 아세테이트 염의 개시 몰에 대한 약 1 몰 당량 내지 약 10 몰 당량의 염기성 물질과 접촉된다.
(86) 상기 (76) 내지 (85) 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 단계 (a)의 혼합물은 단계 (b)에서, 약 1 시간 내지 약 36 시간 동안 진탕된다.
(87) 상기 (86)의 방법으로서, 진탕 단계 (b)는 약 2 시간 내지 약 8 시간이 걸린다.
(88) 상기 (86) 또는 (87)의 방법으로서, 단계 (b)에서, 상기 혼합물은 약 25 ℃ 내지 약 90 ℃의 온도에서 진탕된다.
(89) 상기 (88)의 방법으로서, 단계 (b)에서, 상기 혼합물은 약 30 ℃ 내지 약 45 ℃의 온도에서 진탕된다.
(90) 상기 (76) 내지 (89) 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 단계 (c)에서의 단리는 여과에 의해 달성된다.
(91) 상기 (76) 내지 (90) 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 방법은 단계 (c)의 부프레노르핀 유리 염기를 물과 알코올 포함 슬러리화 용액으로 슬러리화하는 단계, 및 상기 그것의 유리 염기를 여과하는 단계를 추가로 포함한다.
(92) 상기 (76) 내지 (91) 중 임의의 하나의의 방법으로부터 수득된 부프레노르핀 유리 염기 생성물.
(93) 상기 (92)의 생성물로서, 상기 생성물은 약 0.10 wt% 이하의 식 (10)의 화합물을 포함한다:
Figure pat00008
(94) 상기 (92) 또는 (93)의 생성물로서, 상기 생성물은 약 0.10 wt% 이하의 식 (11)의 화합물을 포함한다:
Figure pat00009
(95) 상기 (92) 내지 (94) 중 임의의 하나의 생성물로서, 상기 생성물은 약 0.10 wt% 이하의 식 (12)의 화합물을 포함한다:
Figure pat00010
(96) 상기 (95)의 생성물로서, 상기 생성물은 약 0.08 wt% 이하의, 식 (12)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다.
(97) 상기 (92) 내지 (96) 중 임의의 하나의 생성물로서, 상기 생성물은 약 0.10 wt% 이하의 식 (14)의 화합물을 포함한다:
Figure pat00011
(98) 상기 (92) 내지 (97) 중 임의의 하나의 생성물로서, 상기 생성물은 약 0.10 wt% 이하의 식 (13)의 화합물을 포함한다:
Figure pat00012
(99) 상기 (92) 내지 (98) 중 임의의 하나의 생성물로서, 상기 생성물은 약 0.10 wt% 이하의 식 (15)의 화합물을 포함한다:
Figure pat00013
(100) 상기 (92) 내지 (99) 중 임의의 하나의 생성물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
(101) 통증, 변비, 약물 남용, 중독성 장애, 구토, 호흡기 우울증, 또는 다행증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료가 필요한 동물에게 유효량의 상기 (92) 내지 (99) 중 임의의 하나의 생성물 또는 상기 (100)의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
(102) 통증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료가 필요한 동물에게 유효량의 상기 (92) 내지 (99) 중 임의의 하나의 생성물 또는 상기 (100)의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
(103) 부프레노르핀 유리 염기를 제조하는 방법으로서, 상기 방법은 부프레노르핀의 아세테이트 염을, 아세트산을 제거하는데 충분한 압력, 온도에서 그리고 시간 동안 처리하는 것을 포함한다.
(104) 상기 (103)의 방법으로서, 상기 압력은 약 100 Torr 내지 약 200 Torr의 아-대기압이다.
(105) 상기 (104)의 방법으로서, 상기 온도는 적어도 약 30 ℃이고, 상기 시간은 적어도 약 1 시간이다.
(106) 상기 (105)의 방법으로서, 상기 온도는 적어도 약 50 ℃다.
(107) 상기 (105)의 방법으로서, 상기 온도는 적어도 약 65 ℃다.
(108) 상기 (103) 내지 (107) 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 처리는 적어도 약 5 시간 지속된다.
(109) 상기 (108)의 방법으로서, 상기 처리는 적어도 약 10 시간 지속된다.
(110) 상기 (103) 내지 (109) 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 부프레노르핀 유리 염기를, 물과 알코올 포함하는 슬러리화 용액으로 슬러리화하고, 상기 그것의 유리 염기를 여과하는 단계를 추가로 포함한다.
(111) 상기 (103)의 방법으로서, 상기 압력은 약 620 Torr 내지 약 780 Torr의 대기압이다.
(112) 상기 (111)의 방법으로서, 상기 온도는 약 65 ℃ 내지 약 100 ℃.
(113) 상기 (111) 또는 (112)의 방법으로서, 상기 처리는 적어도 약 7 시간 지속된다.
(114) 상기 (111) 내지 (113) 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 처리는 본질적으로 순수한 부프레노르핀 유리 염기를 형성하기 위해 충분히 오래 지속된다.
(115) 상기 (103) 내지 (114) 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 최종 부프레노르핀 유리 염기 생성물 중 아세트산은 약 0.5 wt% 미만으로 존재한다.
(116) 상기 (103) 내지 (115) 중 임의의 하나의 방법으로부터 수득된 부프레노르핀 유리 염기 생성물.
(117) 상기 (116)의 생성물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
(118) 통증, 변비, 약물 남용, 중독성 장애, 구토, 호흡기 우울증, 또는 다행증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료가 필요한 동물에게 유효량의 상기 (116)의 생성물 또는 상기 (117)의 약제학적 조성물으르 투여하는 것을 포함한다.
(119) 통증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료가 필요한 동물에게 유효량의 상기 (116)의 생성물 또는 상기 (117)의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
(120) 부프레노르핀 유리 염기를 제조하는 방법, 하기의 단계들을 포함한다:
(a) 부프레노르핀의 아세테이트 염을 용액에 용해시켜 혼합물을 형성하는 단계;
(b) 선택적으로 상기 단계 (a)의 혼합물을 여과하는 단계;
(c) 염기성 물질을 상기 단계 (a), 또는 (b)에서의 혼합물에 첨가하여 제2 혼합물을 형성하는 단계;
(d) 항-용매를 단계 (c)에서 생성된 제2 혼합물에 첨가하여, 상기 부프레노르핀 유리 염기의 침전물을 형성하는 단계; 및
(e) 단계 (d)로부터의 침전물을 단리시키는 단계.
(121) 상기 (120)의 방법으로서, 상기 단계 (a)의 용액은 유기 용매를 포함한다.
(122) 상기 (121)의 방법으로서, 상기 유기 용매는 알코올을 포함한다.
(123) 상기 (122)의 방법으로서, 상기 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 및 이소프로필 알코올로 구성된 군으로부터 선택된 알코올을 포함한다.
(124) 상기 (120) 내지 (123) 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 단계 (d)의 항-용매는 수용액을 포함한다.
(125) 상기 (120) 내지 (124) 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 부프레노르핀의 아세테이트 염은 상기 단계 (a)에서 부프레노르핀의 아세테이트 염의 개시 질량에 대해 적어도 약 3 질량 당량의 용액과 접촉된다.
(126) 상기 (120) 내지 (125) 중 임의의 하나의 방법으로서, 단계 (a)의 혼합물을 약 20 ℃ 내지 약 90 ℃의 온도에서 혼합하고, 이로써 실질적으로 모든 부프레노르핀의 아세테이트 염이 용해되는 단계를 추가로 포함한다.
(127) 상기 (126)의 방법으로서, 단계 (a)에서, 상기 혼합물은 적어도 약 40 ℃의 온도에 있다.
(128) 상기 (126)의 방법으로서, 단계 (a)에서, 상기 혼합물은 적어도 약 50 ℃의 온도에 있다.
(129) 상기 (120) 내지 (128) 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 단계 (a)의 혼합물은 단계 (b)에서 여과된다.
(130) 상기 (120) 내지 (129) 중 임의의 하나의 방법으로서, 단계 (c)에서, 단계 (a)에서 부프레노르핀의 아세테이트 염의 개시 몰수에 대한 약 1.0 몰 당량 내지 약 20 몰 당량의 염기는 단계 (a), 또는 (b)에서 생성된 혼합물에 첨가된다.
(131) 상기 (120) 내지 (130) 중 임의의 하나의 방법으로서, 단계 (d)에서, 상기 단계 (a)에서 부프레노르핀의 아세테이트 염의 개시 질량에 대한 적어도 약 3 질량 당량의 항-용매는 단계 (c)에서 생성된 제2 혼합물에 첨가된다.
(132) 상기 (120) 내지 (131) 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 단계 (e)에서의 단리는 여과에 의해 달성된다.
(133) 상기 (120) 내지 (132) 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 단계 (e)의 단리로부터 수득된 유리 염기를 슬러리화 물과 알코올 포함 용액으로 슬러리화하는 단계, 및 상기 그것의 유리 염기를 여과하는 단계를 추가로 포함한다.
(134) 상기 (120) 내지 (133) 중 임의의 하나의 방법으로부터 수득된 부프레노르핀 유리 염기 생성물.
(135) 상기 (134)의 생성물로서, 상기 생성물은 약 0.10 wt% 이하의 식 (10)의 화합물을 포함한다:
Figure pat00014
(136) 상기 (134) 또는 (135)의 생성물로서, 상기 생성물은 약 0.10 wt% 이하의 식 (11)의 화합물을 포함한다:
Figure pat00015
(137) 상기 (134) 내지 (136) 중 임의의 하나의 생성물로서, 상기 생성물은 약 0.10 wt% 이하의 식 (12)의 화합물을 포함한다:
Figure pat00016
(138) 상기 (137)의 생성물로서, 상기 생성물은 약 0.08 wt% 이하의 식 (12)의 화합물을 포함한다.
(139) 상기 (134) 내지 (138) 중 임의의 하나의 생성물로서, 상기 생성물은 약 0.10 wt% 이하의 식 (14)의 화합물을 포함한다:
Figure pat00017
(140) 상기 (134) 내지 (139) 중 임의의 하나의 생성물로서, 상기 생성물은 약 0.10 wt% 이하의 식 (13)의 화합물을 포함한다:
Figure pat00018
(141) 상기 (134) 내지 (140) 중 임의의 하나의 생성물로서, 상기 생성물은 약 0.10 wt% 이하의 식 (15)의 화합물을 포함한다:
Figure pat00019
(142) 상기 (134) 내지 (141) 중 임의의 하나의 생성물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
(143) 통증, 변비, 약물 남용, 중독성 장애, 구토, 호흡기 우울증, 또는 다행증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료가 필요한 동물에게 유효량의 상기 (134) 내지 (141) 중 임의의 하나의 생성물 또는 상기 (142)의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
(144) 통증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료가 필요한 동물에게 유효량의 상기 (134) 내지 (131) 중 임의의 하나의 생성물 또는 상기 (142)의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
(145) 부프레노르핀 유리 염기를 제조하는 방법으로서, 상기 방법은 하기의 단계들을 포함한다:
(a) 부프레노르핀의 아세테이트 염과 수용액의 혼합물을 가열시켜 침전된 부프레노르핀 유리 염기를 제공하는 단계; 및
(b) 상기 단계 (a)의 혼합물을 여과하는 단계.
(146) 상기 (145)의 방법으로서, 상기 수용액은 물로 본질적으로 구성된다.
(147) 상기 (145)의 방법으로서, 상기 수용액은 물과 알코올의 혼합물을 포함한다.
(148) 상기 (147)의 방법으로서, 상기 알코올은 이소프로필 알코올이다.
(149) 상기 (145) 내지 (148) 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 가열은 약 70 ℃ 내지 약 90 ℃의 온도까지이다.
(150) 상기 (145) 또는 (146)의 방법으로서, 상기 단계 (b)의 고형 여과된 생성물을 제2 수용액으로 세정하는 단계를 추가로 포함한다.
(151) 상기 (145) 내지 (150) 중 임의의 하나의 방법으로서, 상기 방법은 단계 (b)의 고형 여과된 생성물을 건조시키는 단계를 추가로 포함한다.
(152) 상기 (145) 내지 (151) 중 임의의 하나의 생성물의 방법으로부터 수득된 부프레노르핀 유리 염기.
(153) 상기 (152)의 생성물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
(154) 통증, 변비, 약물 남용, 중독성 장애, 구토, 호흡기 우울증, 또는 다행증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료가 필요한 동물에게 유효량의 상기 (152)의 생성물 또는 상기 (153)의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
(155) 통증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료가 필요한 동물에게 유효량의 상기 (152)의 생성물 또는 상기 (153)의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
(156) 부프레노르핀 유리 염기를 제조하는 방법:하기를 포함하는 방법:
(a) 부프레노르핀의 아세테이트 염을 용매에서 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계;
(b) 상기 혼합물을 환류 온도에서 환류시키고 상기 아세테이트를 증기상의 아세트산으로서 제거하는 단계;
(c) 상기 혼합물을 냉각시켜 침전된 부프레노르핀 유리 염기를 제공하는 단계; 및
(d) 상기 부프레노르핀 유리 염기를 단리하는 단계.
(157) 상기 (156)의 방법으로서, 상기 단계 (d)의 단리는 상기 단계 (c)의 침전된 부프레노르핀 유리 염기를 여과하는 단계를 포함한다.
(158) 상기 (156) 또는 (157)의 방법으로서, 상기 용매는 유기 용매를 포함한다.
(159) 상기 (158)의 방법으로서, 상기 유기 용매는 헵탄을 포함한다.
(160) 상기 (156) 내지 (159) 중 임의의 하나의 방법으로부터 수득된 부프레노르핀 유리 염기 생성물.
(161) 상기 (160)의 생성물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
(162) 통증, 변비, 약물 남용, 중독성 장애, 구토, 호흡기 우울증, 또는 다행증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료가 필요한 동물에게 유효량의 상기 (160)의 생성물 또는 상기 (161)의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
(163) 통증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료가 필요한 동물에게 유효량의 상기 (160)의 생성물 또는 상기 (161)의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
4.1 정의
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 하기 용어들은 하기 의미를 갖는 것으로 의도된다.
"결정 형태"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 무수 결정 형태, 부분적 결정 형태, 결정 형태의 혼합물, 수화물 결정 형태, 및 용매화물 결정 형태를 지칭한다.
"다형체", "다형태", 및 관련 용어들은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 2개 이상의 결정 형태를 지칭하고, 이 형태는 동일한 분자, 분자, 및/또는 이온으로 본질적으로 구성되고, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 다른 고체 상태 분자 형태 예컨대 수화물 및 용매화물.상이한 다형체는 결정 격자에서 배열 또는 형태의 분자 및/또는 이온의 결과로서 상이한 물리적 특성 예컨대, 예를 들면, 용융 온도, 융합열, 용해도, 용해 특성, 및/또는 진동 스펙트럼을 가질 수 있다. 물리적 특성의 차이는 약제학적 파라미터 예컨대 보관 안정성, 압축성, 및 밀도 (제형 및 생성물 제조에서 중요함), 및 용해 속도 (생체이용률에서 중요한 인자)에 영향을 미칠 수 있다.
"용매화물"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 결정성 구조에 편입된 용매의 분자를 추가로 함유하는 결정 형태의 화합물, 분자, 원자, 이온, 또는 그것의 염을 지칭한다. 용매화물 중 용매 분자는 규칙적 배열 또는 비-정돈된 배열로 존재할 수 있다. 용매화물은 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 용매 분자를 포함할 수 있다. 예를 들면, 비-화학양론적 양의 용매 분자를 갖는 용매화물은 용매화물로부터 용매의 부분적으로 손실로부터 생길 수 있다.
"수화물"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 3차원 배열로 하나 이상의 물 분자를 추가로 함유하는 결정 형태의 화합물, 분자, 원자, 이온, 또는 그것의 염을 지칭한다. 비-화학양론적 수화물 또는 화학양론적 수화물, 예컨대 반수화물, 1수화물, 2수화물, 3수화물, 4수화물, 5수화물, 또는 헥사히드레이트, 또는 수화물을 포함할 수 있고, 여기서 화합물 또는 그것의 염 당 물의 비는 필연적으로 정수는 아니지만, 예를 들면, 0.5 내지 10.0의 범위의 임의의 값이다. 일부 구현예에서, 수화물은 1 내지 8의 화합물 또는 그것의 염 당 물의 비를 갖는다. 일부 구현예에서, 수화물은 1 내지 5의 화합물 또는 그것의 염 당 물의 비를 갖는다. 일부 구현예에서, 수화물은 3 내지 5, 예를 들면, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 또는 5.0의 화합물 또는 그것의 염 당 물의 비를 갖는다.
"무수", "안하이드레이트", 및 관련 용어들은 화합물, 분자, 원자, 이온, 또는 염을 지칭하는데, 이것은 물이 없거나 실질적으로 없다. 일부 구현예에서, "무수" 또는 "안하이드레이트"는 중량으로 약 1.0 wt% 미만의 물의 수분 함량을 지칭한다.
"혼합물"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 조합의 상-상태 (예를 들면, 전적으로 액체 또는 슬러리, 또는 동반하여, 액체 및 고형) 와는 무관하게 혼합물의 조합된 요소를 지칭한다.
"씨딩"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 재결정화 또는 결정화를 개시하기 위해 결정성 물질의 혼합물, 예를 들면, 용액에의 첨가를 지칭한다.
"항-용매"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 화합물이 난용성 내지 불용성인 용매 또는 액체를 지칭한다. 항-용매는, 예를 들면, 용해된 화합물이 용액에서 침전될 수 있도록 사용될 수 있다. 항-용매의 하나의 예는 물일 수 있다 (참고 실시예 2).
화합물 또는 조성물과 관련하여, "정제된"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 주어진 화합물의 순도를 의미한다. 예를 들면, 화합물은, 주어진 화합물이 조성물의 주요 구성요소, 즉, 적어도 50 wt%의 제조일 때 "정제된" 것이다. 따라서, "정제된"은, 관심 화합물의 적어도 약 50 wt%, 적어도 약 60 wt%, 적어도 약 65 wt%, 적어도 약 70 wt%, 적어도 약 75 wt%, 적어도 약 80 wt%, 적어도 약 85 wt%, 적어도 약 90 wt%, 적어도 약 92 wt%, 적어도 약 94 wt%, 적어도 약 96 wt%, 적어도 약 97 wt%, 적어도 약 98 wt%, 적어도 약 98.5 wt%, 적어도 약 99.0 wt%, 또는 적어도 약 99.5 wt%의 제조를 포용한다.
화합물 또는 조성물과 관련하여, "본질적으로 순수한"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 관심 화합물의 적어도 98 wt%의 제조를 의미한다. 일부 구현예에서, 화합물 또는 조성물은, 적어도 99 wt%의 제조가 관심 화합물일 때"본질적으로 더 순수한" 것이다.
제1 화합물 또는 제1 화합물을 함유하는 조성물과 관련하여, 본 명세서에서 사용된 또 다른 화합물이 "본질적으로 없는"이란, 다른 화합물이 제1 관심 화합물의 1 wt% 이하의 양으로 존재하는 것을 의미한다.
"결정화", "결정화하다", "결정화", 및 관련 용어들은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용액으로부터 침전되는 고형 결정을 형성하는 과정을 지칭하고, 여기서 "결정"은 고형 물질을 지칭하고, 구성요소 화합물, 그것의 염, 또는 용매화물은 모든 3개의 공간 치수에서 확장되는 규칙적 패턴으로 배열된다.
"침전하는", "침전하다", "침전", 및 관련 용어들은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한 "결정화하는", "결정화하다", 및 "결정화"를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 침전물은 비정질이다. 일부 구현예에서, 침전물은 비정질과 결정성 구성요소의 혼합물. 일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 침전물은 결정성이다.
"역치 양", "역치 한계", 및 관련 용어들은 본 명세서에서 사용된 바와 같이, ICH 지침의 최근 버젼에서 또는 하기 예의 규제 기관에 의해 설정된 바와 같이 약물 서브스턴스 및 복용 형태에서 불순물, 특히 유기 불순물의 보고, 확인, 및 허용가능한 한계를 지칭한다: U.S.Food and Drug Administration ("FDA") and the European Medicines Agency ("EMA"), 그리고 FDA 또는 EMA 모노그래프의 최근 버전으로 수득될 수 있다.
"약제학적으로 허용가능한"은, 건건한 의료 판단의 범위 내에서, 합리적인 유익/유해 비율에 비례한 과도한 독성, 자극, 알러지성 반응, 또는 다른 문제 합병증 없이 인간 또는 동물에게 투여하기에 적합한 화합물들, 물질, 조성물, 및/또는 복용 형태를 지칭한다.
"염"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 적어도 하나의 음이온 (예를 들면, 아세트산의 음이온) 및 적어도 하나의 양이온 (예를 들면, 브뢴스테드 산 (예를 들면, 인산)에 의해 부프레노르핀 유리 염기의 양성자화로 얻은 부프레노르핀 양이온)을 포함하는 화합물을 지칭한다. 염은 산과 염기 (예를 들면, 브렌스테드 산 및 브뢴스테드 염기, 또는 루이스산 및 루이스 염기) 사이의 중화 반응의 결과일 수 있다. 그것의 고형 형태에서, 염은 침전에 의해 형성될 수 있거나 결정성 구조를 가질 수 있다. 용어 "염"은 개시된 화합물의 모든 염을 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 임의의 약제학적으로 허용가능한 염을 지칭하고, 이 염은 산 및 염기성 작용기, 예컨대 부프레노르핀의 질소 기의 질소 기로부터 형성된 염을 포함하여 화합물로부터 또는 개시내용의 공정에 의해 제조될 수 있다. 예시적인 염은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 옥살레이트, 염화물, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루코로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 및 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토네이트)) 염. 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 또한 산성 작용기, 예컨대 카복실산 작용기를 갖는 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기로부터 제조된 염을 포함한다. 적합한 염기는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 알칼리 금속 예컨대 나트륨, 칼륨, 세슘, 및 리튬의 수산화물; 알칼리토 금속 예컨대 칼슘 및 마그네슘의 수산화물; 다른 금속, 예컨대 알루미늄 및 아연의 수산화물; 암모니아 및 유기 아민, 예컨대 비치환된 또는 하이드록시-치환된 모노-, 디-, 또는 트리알킬아민; 디사이클로헥실아민; 트리부틸 아민; 피리딘; 피콜린; N-메틸-N-에틸아민; 디에틸아민; 트리에틸아민; 모노-, 비스-, 또는 트리스-(2-하이드록시-(C1-C3)알킬 아민), 예컨대 모노-, 비스-, 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)아민, 2-하이드록시-tert-부틸아민, 또는 트리스-(하이드록시메틸)메틸아민, N,N-di-[(C1-C3)알킬]-N-(하이드록시-(C1-C3)알킬)-아민, 예컨대 N,N-디메틸-N-(2-하이드록시에틸)아민, 또는 트리-(2-하이드록시에틸)아민; N-메틸-D-글루카민; 및 아미노산 예컨대 아르기닌, 라이신, 및 기타 동종의 것.
일부 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드 염, 레벌린산성 염, 설페이트 염, 아세트산 염, 나트륨 염, 칼륨 염, 벤젠 설폰산성 염, 파라-톨루엔설폰산성 염, 또는 푸마르산성 염이다. 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드 염, 레벌린산성 염, 아세트산 염, 또는 설페이트 염이다. 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드 염이다. 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 염은 레벌린산성 염이다. 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 염은 아세트산 염이다. 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 염은 설페이트 염이다. 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 염은 나트륨 염이다. 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 염은 칼륨 염이다. 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 염은 파라-톨루엔설폰산성 염이다. 다양한 약제학적으로 허용가능한 염은 본 개시내용의 지도에 따라 또는 본 개시내용을 고려하여 다양한 공지된 방법 중 임의의 것에 의해 화합물과 적절한 산과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
"유효한 양"은 치료제와 관련하여 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 치료 효과를 제공하는 동물에게 투여된 개시내용의 제제 또는 화합물의 양을 지칭한다.
"의 치료", "치료하는", 및 관련 용어들은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 개시내용의 유효량의 제제 또는 화합물의 투여에 의한 그것의 병태 또는 증상의 완화, 감소, 지연, 또는 중단을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료는 그것의 병태 또는 증상의 에피소드의 전제 빈도를 억제하고, 예를 들면 감소시키는 것을 포함한다.
"의 예방", "예방하는", 및 관련 용어들은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 개시내용의 유효량의 제제 또는 화합물의 투여에 의한 그것의 병태 또는 증상의 개시의 회피를 포함한다.
"장애"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 비제한적으로, 본 명세서에서 정의된 병태를 포함한다.
"동물"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 비제한적으로, 인간 또는 비-인간 동물, 예컨대 반려 동물 또는 가축, 예를 들면, 소, 원숭이, 개코원숭이, 침팬지, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 랫트, 토끼, 또는 기니아 피그를 포함한다. 일 구현예에서, 동물은 인간이다.
용어 "Cmax"는 복용 간격 동안에 수득된 최대 혈장 농도를 나타낸다.
용어 "생체이용률"은, 약물 (예를 들면, 부프레노르핀)이 복용 형태, 예를 들면, 단위 복용 형태로부터 흡수되는 관련된 정도로서 개시내용의 목적을 위해 정의된다. 생체이용률은 또한 일명 "AUC" (즉, 혈장 농도하 면적 대 시간 곡선)이다.
용어 "몰 당량"은 "Y"의 물수에 대한 "X"의 몰수로서 개시내용의 목적을 위해 정의된다. 예를 들면, Y에 대한 5 몰 당량의 X는, 1 몰의 Y가 사용되면, 이때 5 몰의 X가 사용된다는 것을 나타낸다. Y에 대한 1 몰 당량의 X는, 1 몰의 Y가 사용되면, 이때 1 몰의 X가 사용된다는 것을 나타낸다.
용어 "질량 당량"은 "Y"의 질량에 대한 "X"의 질량으로 개시내용의 목적을 위해 정의된다. 예를 들면, Y에 대한 4 질량 당량의 X는, 1 g의 Y가 사용되면, 이때 4 g의 X는 사용된다는 것을 나타낸다. Y에 대한 X의 1 질량 당량은, 1 kg의 Y가 사용되면, 이때 1 kg의 X가 사용된다는 것을 나타낸다.
관사 "a", "an", 및 "the"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 맥락으로 달리 명확하게 나타내지 않으면, 상기 관사 다음의 용어에 의해 지정된 종 중의 하나 초과를 지칭한다. 예를 들면, " 식 (1)의 화합물"은 식 (1)의 화합물의 1개 이상의 분자를 포함한다.
묘사된 화학 구조 및 화학명의 일치가 의심되면, 화학 구조가 지배적이다.
명백하게 하기 위해, 별개의 구현예의 문맥에서 기재된 개시내용의 다양한 특징은, 또한 본 명세서에서 달리 구체적으로 제외되지 않으면 단일 구현예와 함께 제공될 수 있는 것으로 인정된다. 반대로, 간결하게 하기 위해, 단일 구현예의 문맥에서 기재된 개시내용의 다양한 특징은, 또한 본 명세서에서 달리 구체적으로 제외되지 않으면, 개별적으로 및/또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다.
4.2 부프레노르핀 아세테이트 및 대응하는 수화물
일부 측면에서, 본 개시내용은 부프레노르핀의 신규한 염을 제공한다. 특히, 개시내용의 신규한 염은 예를 들면, 실시예 1에서 개시된 바와 같이 부프레노르핀의 다른 공지된 염에 대한 우수한 특성 및 특징을 나타낸다. 특히, 본 개시내용은 부프레노르핀의 아세테이트 염을 제공한다. 부프레노르핀, 즉, (4R,4aS,6R,7R,7aR,12bS)-3-(사이클로프로필메틸)-6-((S)-2-하이드록시-3,3-디메틸부탄-2-일)-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-9-올은, 식 (1)의 화학 구조를 갖는다:
Figure pat00020
모노-부프레노르핀의 아세테이트 염은 식 (1a)에 나타낸 바와 같이 묘사될 수 있다:
Figure pat00021
일부 구현예에서, 본 개시내용은 식 (1a)의 아세테이트 염의 다형체를 제공한다. 일부 구현예에서, 식 (1a)의 아세테이트 염의 다형체는 안하이드레이트, 용매화물, 또는 수화물일 수 있다.
일부 구현예에서, 부프레노르핀의 아세테이트 염은 아세테이트 염의 분자 당 1 내지 6개의 물 분자를 포함하는 수화물이다. 일부 구현예에서, 식 (1a)의 각 아세테이트 염은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 물 분자와 관련될 수 있다. 특정 구현예에서, 식 (1a)의 각 아세테이트 염은 4개의 물 분자와 관련되고 본 명세서에서 식 (1b)로 묘사될 수 있는 일명 4수화물이다:
Figure pat00022
일부 구현예에서, 부프레노르핀 아세테이트 염 분자 대 물 분자의 화학양론은 주어진 샘플에 대한 평균(average) 또는 평균(mean) 값으로서 계산된다. 예를 들면, 부프레노르핀 아세테이트 수화물의 주어진 샘플에 대해, 화학양론의 평균은 부프레노르핀 아세테이트 분자 당 약 4개의 물 분자 이다. 일부 구현예에서, 부프레노르핀 아세테이트 수화물은 부프레노르핀 아세테이트 분자 당 약 3.5, 약 3.6, 약 3.7, 약 3.8, 약 3.9, 약 4.0, 약 4.1, 약 4.2, 약 4.3, 약 4.4, 또는 약 4.5개의 물 분자의 평균을 갖는다.
일부 구현예에서, 부프레노르핀 아세테이트는 무수 형태이다. 일부 구현예에서, 부프레노르핀 아세테이트의 안하이드레이트는 물이 "실질적으로 없다 ". 물이 실질적으로 없는 제제는 부프레노르핀 아세테이트 염의 분자 당 0.40 몰의 물 분자 미만, 예컨대 약 0.30 물 분자 또는 그 미만, 약 0.20 물 분자 또는 그 미만, 약 0.10 물 분자 또는 그 미만, 약 0.05 물 분자 또는 그 미만, 약 0.02 물 분자 또는 그 미만, 또는 약 0.01 물 분자 또는 그 미만의 평균 화학양론을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 물이 실질적으로 없는 부프레노르핀 아세테이트의 안하이드레이트는 중량으로 약 1.0 wt% 미만, 약 0.7 wt% 미만, 약 0.5 wt% 미만, 약 0.4 wt% 미만, 또는 약 0.2 wt% 미만의 물을 갖는다.
일부 구현예에서, 부프레노르핀 아세테이트 염은 정제된 부프레노르핀 아세테이트 염의 형태이다. 일부 구현예에서, 정제된 부프레노르핀 아세테이트 염은 제제 중량의 적어도 약 50 wt%, 적어도 약 60 wt%, 적어도 약 65 wt%, 적어도 약 70 wt%, 적어도 약 75 wt%, 적어도 약 80 wt%, 적어도 약 85 wt%, 적어도 약 90 wt%, 적어도 약 92 wt%, 적어도 약 94 wt%, 적어도 약 96 wt%, 또는 적어도 약 97 wt%이다. 일부 구현예에서, 부프레노르핀 아세테이트 염은 본 명세서에서 정의된 본질적으로 순수한 부프레노르핀 아세테이트 염의 형태이고, 예를 들면, 제제 중량의 적어도 약 98 wt%, 또는 또 다른 구현예에서, 적어도 약 98.5 wt%이다. 일부 구현예에서, 부프레노르핀 아세테이트 염은 본 명세서에서 정의된 본질적으로 더 순수한 부프레노르핀 아세테이트 염의 형태이고, 예를 들면, 제제 중량의 적어도 약 99.0 wt%, 또는 또 다른 구현예에서, 적어도 약 99.5 wt%이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 부프레노르핀 아세테이트 염은 결정 형태의 부프레노르핀 아세테이트 염, 예컨대 부프레노르핀 아세테이트 염의 결정 형태의 안하이드레이트, 수화물, 또는 용매화물이다. 일부 구현예에서, 부프레노르핀 아세테이트 염은 부프레노르핀 아세테이트 염의 결정 형태의 수화물 이고, 상기 수화물은 아세테이트 염의 분자 당 물 분자의 수, 예컨대 아세테이트 염의 분자 당 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 물 분자를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 결정 형태는 상기에서 나타낸 식 (1b)에서 묘사된 4수화물이다.
일부 구현예에서, 결정 형태의 부프레노르핀 아세테이트 염은 수득된 표1의 것과 실질적으로 동일한 회절각에서의 1개 이상의 피크를 포함하는 CuKα 방사선 사용하여 수득된 X-선 분말 회절 ("XRPD") 패턴에 의해 특성규명된다.
표 1
Figure pat00023
일부 구현예에서, 결정 형태의 부프레노르핀 아세테이트 염은 CuKα 방사선을 사용하여 수득된 XRPD 패턴에 의해 특성규명되고, 상기 패턴은 6.38, 8.77, 10.31, 11.93, 16.21, 18.47, 18.70, 및 19.40와 실질적으로 동일한 2θ 각에서의 1개 이상의 피크를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정 형태의 부프레노르핀 아세테이트 염은 CuKα 방사선을 사용하여 수득된 XRPD 패턴에 의해 특성규명되고, 상기 패턴은 16.21 및 18.70에서의 피크와 적어도 실질적으로 동일한 2θ 각에서의 피크를 포함하고, 8.77, 10.31, 또는 18.47에서 피크 중 적어도 1개와 실질적으로 동일한 2θ 각에서의 적어도 1개의 추가 피크를 갖는다. 일부 구현예에서, 결정 형태의 부프레노르핀 아세테이트 염은 CuKα 방사선을 사용하여 수득된 XRPD 패턴에 의해 특성규명되고, 상기 패턴은 16.21 및 18.70에서의 피크와 적어도 실질적으로 동일한 2θ 각에서의 피크를 포함하고 8.77, 10.31, 또는 18.47에서의 피크 중 적어도 2개와 실질적으로 동일한 적어도 2개의 추가의 2θ 각에서의 피크를 갖는다. 일부 구현예에서, 결정 형태의 부프레노르핀 아세테이트 염은 CuKα 방사선을 사용하여 수득된 XRPD 패턴에 의해 특성규명되고, 상기 패턴은 8.77, 10.31, 16.21, 18.47, 및 18.70에서의 피크와 적어도 실질적으로 동일한 2θ 각에서의 피크를 포함한다.
일부 구현예에서, 결정 형태의 부프레노르핀 아세테이트 염은 CuKα 방사선을 사용하여 수득된 XRPD 패턴에 의해 특성규명되고, 상기 패턴은 8.77, 10.31, 16.21, 18.47, 및 18.70에서의 피크와 적어도 실질적으로 동일한 2θ 각에서의 피크를 포함하고, 6.38, 11.93, 또는 19.40에서의 피크 중 적어도 1개와 실질적으로 동일한 2θ 각에서의 적어도 1개의 추가 피크를 갖는다. 일부 구현예에서, 결정 형태의 부프레노르핀 아세테이트 염은 CuKα 방사선을 사용하여 수득된 XRPD 패턴에 의해 특성규명되고, 상기 패턴은 8.77, 10.31, 16.21, 18.47, 및 18.70에서의 피크와 적어도 실질적으로 동일한 2θ 각에서의 피크를 포함하고, 6.38, 11.93, 또는 19.40에서의 피크 중 적어도 2개와 실질적으로 동일한 적어도 2개의 추가의 2θ 각에서의 피크를 갖는다. 일부 구현예에서, 결정 형태의 부프레노르핀 아세테이트 염은 CuKα 방사선을 사용하여 수득된 XRPD 패턴에 의해 특성규명되고, 상기 패턴은 6.38, 8.77, 10.31, 11.93, 16.21, 18.47, 18.70, 및 19.40에서의 피크와 적어도 실질적으로 동일한 2θ 각에서의 피크를 포함한다.
상이한 설비 및/또는 조건은 생성된 약간 상이한 XRPD 데이터를 초래할 수 있는 것으로 인정될 것이다. 예를 들면, 피크의 위치 및/또는 상대 강도의 변동이 있을 수 있다. 특히, XRPD 피크의 강도는 결정성 입자의 XRPD 마운트로의 팩킹의 영향 때문에 입자 크기 및 형상의 결과로서 변할 수 있다. 그와 같은 팩킹 효과는 당해 기술에 공지되어 있고 종종 "바람직한 배향" 효과로 칭한다. 샘플의 바람직한 배향은 다양한 XRPD 피크의 강도에 영향을 주고, 이로써 완전히 랜덤한 샘플로부터 예상되는 것과 비교하여 일부는 더 강렬하고 다른 것은 덜 강렬하다. XRPD 강도 변동은 입자 크기 및 형상의 차이 때문에 발생할 수 있다. 당해기술은 또한, XRPD 피크의 위치가 샘플이 회절분석기에 위치하는 정확한 높이 및 회절분석기의 제로 보정에 의해 영향을 받는다는 것을 인식한다. 샘플의 표면 평면성은 작은 효과를 가질 수 있다. 따라서, 제공된 XRPD 데이터는 절대적인 값으로서 취해지지 않는다.
일부 구현예에서, 결정 형태의 부프레노르핀 아세테이트 염은 도4에서 도시된 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴에 의해 특성규명된다: (CuKα 방사선을 사용하여 수득됨). 제1 XRPD 피크는 제2 XRPD 피크와 동일한 °2θ 각을 갖는 것으로 간주되고, 즉, 제1 피크가 제2 피크 ± 0.2°의 내의 °2θ 각을 갖는다면 실질적으로 동일하다.
일부 구현예에서, 결정 형태의 부프레노르핀 아세테이트 염은 시차주사열량계 ("DSC") 전이 프로파일에 의해 특성규명된다. DSC는 약 10 ℃/min의 전형적인 가열 속도 (즉, 온도 변화)와 함께 온도의 함수로서 샘플로부터 열류를 측정한다. 일부 구현예에서, 결정 형태의 부프레노르핀 아세테이트 염은 분당 약 10 ℃의 가열 속도로 열류 시차 주사 열량계로 측정시, 약 50 ℃ 내지 약 180 ℃, 또는 약 50 ℃ 내지 약 140 ℃, 또는 약 80 ℃ 내지 약 130 ℃, 또는 약 90 ℃ 내지 약 130 ℃, 또는 약 90 ℃ 내지 약 120 ℃, 또는 약 95 ℃ 내지 약 115 ℃ 에서 적어도 1개의 피크 위치를 갖는 전이에 의해 특성화된다.
일부 구현예에서, 결정 형태의 부프레노르핀 아세테이트 염은 분당 약 10 ℃의 가열 속도로 열류 시차 주사 열량계로 측정시, 약 217 ℃ 내지 약 225 ℃에서, 또는 약 218 ℃ 내지 약 223 ℃, 또는 약 219 ℃ 내지 약 223 ℃ 에서 피크 위지를 갖는 전이에 의해 특성규명된다.
일부 구현예에서, 결정 형태의 부프레노르핀 아세테이트 염은 분당 약 10 ℃의 가열 속도로 열류 시차 주사 열량계로 측정시, 약 50 ℃ 내지 약 180 ℃, 또는 약 50 ℃ 내지 약 140 ℃, 또는 약 80 ℃ 내지 약 130 ℃, 또는 약 90 ℃ 내지 약 130 ℃, 또는 약 90 ℃ 내지 약 120 ℃, 또는 약 95 ℃ 내지 약 115 ℃에서 적어도 1개의 피크 위치를 갖는 전이 및 약 210 ℃ 내지 약 225 ℃, 또는 약 217 ℃ 내지 약 225 ℃, 또는 약 218 ℃ 내지 약 223 ℃, 또는 약 219 ℃ 내지 약 223 ℃에서 피크 위치를 갖는 또 다른 전이에 의해 특성화된다.
일부 구현예에서, 결정 형태의 부프레노르핀 아세테이트 염은, 상기에 논의된 바와 같이 그리고 분당 약 10 ℃의 가열 속도로 열류 시차 주사 열량계로 측정시, 약 50 ℃ 내지 약 180 ℃에서의 피크 위치를 적어도 1개의 피크를 갖는 제1 전이 영역 (영역 1), 및 약 210 ℃ 내지 약 225 ℃에서의 피크 위치를 갖는 피크를 갖는 제2 전이 영역 (영역 2)에 의해 특성규명된다.
일부 구현예에서, 결정 형태의 부프레노르핀 아세테이트 염은 약 10 ℃/분의 가열 속도로 열류 시차 주사 열량계에 의해 측정될 때, 도 5에서 나타낸 DSC 프로파일과 실질적으로 동일한 DSC 프로파일에 의해 특성규명된다. 일부 구현예에서, 결정 형태의 부프레노르핀 아세테이트 염은 약 10 ℃/분의 가열 속도로 열류 시차 주사 열량계에 의해 측정될 때, 도 6에서 나타낸 DSC 프로파일과 실질적으로 동일한 DSC 프로파일에 의해 특성규명된다.
일부 구현예에서, 결정 형태의 부프레노르핀 아세테이트는 하기의, 제2 전이 영역 (영역 2)에 대한 제1 전이 영역 (영역 1)의 적분 (곡선하 면적) 비에 의해 특성규명된다: 즉, 영역 1/영역 2, 약 7.0 내지 약 8.0. 일부 구현예에서, 부프레노르핀 아세테이트에 대한 영역 1/영역 2의 근사 적분비는 약 7.1 내지 약 7.9이다. 일부 구현예에서, 부프레노르핀 아세테이트에 대한 영역 1/영역 2의 근사 적분비는 약 7.1 내지 약 7.7이다. 일부 구현예에서, 전이 영역에 대한 적분 값은 제1 전이 영역 (영역 1)에 대한 약 35 ℃ 내지 약 180 ℃의 온도 범위에 대해 그리고 제2 전이 영역 (영역 2)에 대한 약 203 ℃ 내지 약 233 ℃의 온도 범위에 대해 결정된다.
일부 구현예에서, 결정 형태의 부프레노르핀 아세테이트 염은 칼 피셔 적정으로 측정시, 약 11.1 wt% 내지 약 13.0 wt%, 또는 약 11.5 wt% 내지 약 12.6 wt%, 또는 약 11.8 wt% 내지 약 12.5 wt%, 또는 약 12.0 wt% 내지 약 12.3 wt%의 수분 함량에 의해 특성규명된다. 일부 구현예에서, 결정 형태의 부프레노르핀 아세테이트 염은 약 12.3 wt%, 약 12.25 wt%, 또는 약 12.0 wt%의 수분 함량에 의해 특성규명된다. 일부 구현예에서, 전술한 수분 함량은 부프레노르핀 아세테이트 4수화물, 즉, 식 (1b)의 화합물에 대한 것이다.
일부 구현예에서, 결정 형태의 부프레노르핀 아세테이트 염은 하기 중 하나 이상에 의해 특성규명된다:
(1) 표 1에서 도시한 XRPD 피크 2θ 중 적어도 1개;
(2) 도 4와 실질적으로 유사한 XRPD 패턴;
(3) 도5 또는 도6와 실질적으로 유사한 DSC 프로파일;
(4) 약 7.0 내지 약 8.0의 전이 영역 1/영역 2의 DSC 적분비; 및
(5) 약 11.1 wt% 내지 약 13.0 wt%의 수분 함량.
일부 구현예에서, 결정 형태의 부프레노르핀 아세테이트 염은 상기의 2, 3, 4, 또는 모든 특징 (1) 내지 (5)에 의해 특성규명된다.
일부 구현예에서, 결정 형태의 부프레노르핀 아세테이트 염은 단사정계 결정, 예컨대 아래의 표 4에서 제공된 결정 특성규명 데이터에서 기재된 것으로서 특성규명된다. 일부 구현예에서, 결정 형태는 단사정계 공간 그룹 P21에 의해 특성규명된다. 일부 구현예에서, 결정 형태는 a = 10.5 ± 0.5 Å, b = 10.9 ± 0.5 Å, 그리고 c = 14.4 ± 0.5 Å의 단위 격자 파라미터를 갖는다. 일부 구현예에서, 결정 형태는 a = 10.52 ± 0.05 Å, b = 10.92 ± 0.05 Å, 그리고 c = 14.44 ± 0.05 Å의 단위 격자 파라미터를 갖는다. 일부 구현예에서, 결정 형태의 부프레노르핀 아세테이트 염은 a = 10.5 ± 0.5 Å, b = 10.9 ± 0.5 Å, 그리고 c = 14.4 ± 0.5 Å의 단위 격자 파라미터를 갖는 공간 그룹 P21의 단사정계 결정이다. 일부 구현예에서, 결정 형태의 부프레노르핀 아세테이트 염은 a = 10.52 ± 0.05 Å, b = 10.92 ± 0.05 Å, 그리고 c = 14.44 ± 0.05 Å의 단위 격자 파라미터를 갖는 공간 그룹 P21의 단사정계 결정이다.
일부 구현예에서, 결정 형태의 부프레노르핀 아세테이트는 표 5에서 제시된 동일 또는 동등한 단편적인 원자 좌표 (x 104) 및 동등한 등방성 변위 파라미터 (Å2 x 103)를 갖는다.
일부 구현예에서, 부프레노르핀 아세테이트 및 그것의 다형태는 고안정성을 나타낸다. 일부 구현예에서, 부프레노르핀 아세테이트 및 그것의 다형태는 하기 하에서 약 95.0 면적% 이상 순도, 약 96.0 면적% 이상 순도, 약 97.0 면적% 이상 순도, 약 98.0 면적% 이상 순도, 약 98.5 면적% 이상 순도, 약 99.0 면적% 이상 순도, 약 99.1 면적% 이상 순도, 약 99.2 면적% 이상 순도, 약 99.3 면적% 이상 순도, 약 99.4 면적% 이상 순도, 약 99.5 면적% 이상 순도, 약 99.6 면적% 이상 순도, 약 99.7 면적% 이상 순도, 약 99.8 면적% 이상 순도, 또는 약 99.9 면적% 이상 순도를 유지한다: 장기간 안정성 조건 (즉, 65% 상대 습도에서 25 ℃). 일부 구현예에서, 부프레노르핀 아세테이트 및 그것의 다형태는 하기 하에서 약 95.0 면적% 이상 순도, 약 96.0 면적% 이상 순도, 약 97.0 면적% 이상 순도, 약 98.0 면적% 이상 순도, 약 98.5 면적% 이상 순도, 약 99.0 면적% 이상 순도, 약 99.1 면적% 이상 순도, 약 99.2 면적% 이상 순도, 약 99.3 면적% 이상 순도, 약 99.4 면적% 이상 순도, 약 99.5 면적% 이상 순도, 약 99.6 면적% 이상 순도, 약 99.7 면적% 이상 순도, 약 99.8 면적% 이상 순도, 또는 약 99.9 면적% 이상 순도를 유지한다: 가속화된 안정성 조건 (즉, 40 ℃ at 75% 상대 습도) (참고 안정성 시험 조건 하에서 면적% 불순물을 결정하는 방법에 대한 아래의 실시예 7). 일반적으로, 수분에 의해 영향을 받지 않는 것으로 간주되기 위해서는, ICH 지침 및 US 약전 및 EMA 모노그래프는, 약물 화합물이 75% RH ± 5% ("RH" = 상대 습도)에서 6 개월의 최소 기간 동안 40 ℃ ± 2 ℃의 가속화된 저장 조건 하에서 안정적이고 장기간 하에서 (즉, 12 개월의 최소 기간 동안) 60% RH ± 5%에서 25 ℃ ± 2 ℃ 또는 65% RH ± 5%에서 30 ℃ ± 2 ℃의 저장 조건 하에서 안정적이어야 함을 요구한다.
일부 구현예에서, 부프레노르핀 아세테이트 및 그것의 다형태는 고 광안정성을 나타낸다. 일부 구현예에서, 부프레노르핀 아세테이트 및 그것의 다형태는 하기일 때 약 99.0 면적% 이상 순도, 약 99.1 면적% 이상 순도, 약 99.2 면적% 이상 순도, 약 99.3 면적% 이상 순도, 약 99.4 면적% 이상 순도, 약 99.5 면적% 이상 순도, 약 99.6 면적% 이상 순도, 약 99.7 면적% 이상 순도, 약 99.8 면적% 이상 순도, 또는 약 99.9 면적% 이상 순도를 유지한다: 연속 UV 광, 예를 들면, 21.9 W/m2에서, 최대 3 개월 동안 TL 20W/12RS UV 전구 (Philips Lighting)로부터의 UV 광에 노출. 일부 구현예에서, 부프레노르핀 아세테이트 및 그것의 다형태는, 가시광, 예를 들면, 27 K 룩스에서 최대 3 개월 동안 F24T12/CW/HO 형광 전구 (Philips Lighting)로부터의 가시광에 노출될 때 약 99.0 면적% 이상 순도, 약 99.1 면적% 이상 순도, 약 99.2 면적% 이상 순도, 약 99.3 면적% 이상 순도, 약 99.4 면적% 이상 순도, 약 99.5 면적% 이상 순도, 약 99.6 면적% 이상 순도, 약 99.7 면적% 이상 순도, 약 99.8 면적% 이상 순도, 또는 약 99.9 면적% 이상 순도를 유지한다.
개시내용의 부프레노르핀 아세테이트에 존재하거나 부재인 불순물의 동일성은 부프레노르핀 아세테이트로부터 제조된 부프레노르핀 유리 염기에 존재하거나 부재인 불순물의 동일성과 동일하다는 것을 밝혀졌다. 예를 들면, 식 (12)의 화합물 (참고 부문 4.3)은 개시내용의 부프레노르핀 아세테이트에 존재하고, 한편 식 (18)의 화합물 (참고 부문 4.3)은 부재이면, 이때 식 (12)의 화합물은 부프레노르핀 아세테이트로부터 제조된 부프레노르핀 유리 염기에 존재할 것이고, 한편 식 (18)의 화합물은 부재할 것이다. 본 개시내용의 부프레노르핀 아세테이트에 존재하는 각 불순물의 양이 부프레노르핀 아세테이트로부터 제조된 부프레노르핀 유리 염기에 존재하는 불순물의 양과 대략 동일하다는 것을 또한 발견했다. 예를 들면, 식 (12)의 화합물의0.080%가 개시내용의 부프레노르핀 아세테이트에 존재한다면, 이때 식 (12)의 화합물의 약 0.080% (± 20%, 즉, 약 0.064% 내지 약 0.096%)는 부프레노르핀 아세테이트로부터 제조된 부프레노르핀 유리 염기에서 존재할 것이다. 따라서, 개시내용의 부프레노르핀 아세테이트 중 불순물 또는 불순물들의 동일성 및 양의 특성규명은 또한 일반적으로, 부프레노르핀 아세테이트으로부터 제조된 부프레노르핀 유리 염기, 및 그 반대인 것에 대한 불순물 특성규명을 제공한다.
4.3 부프레노르핀 아세테이트 염을 제조하는 방법, 및 상기 방법으로 제조된 부프레노르핀 아세테이트
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 고도로 순수한 부프레노르핀 아세테이트를 제조하는 방법을 제공한다. 개시내용의 놀라운 발견에서, 아래에서 기재된 절차로 제조된 부프레노르핀의 아세테이트 염은, 초고순도 부프레노르핀이 초고수율로 상대적으로 온화한 조건 하에서 획득될 수 있는 중간체를 제공하고, 상기 부프레노르핀은 불순물이 실질적으로 없다. 일부 구현예에서, 부프레노르핀 아세테이트는 본질적으로 순수하다. 일부 구현예에서, 부프레노르핀 아세테이트는 본질적으로 더 순수하다. 일부 구현예에서, 부프레노르핀 아세테이트는 불순물이 본질적으로 없다. 일부 구현예에서, 부프레노르핀의 아세테이트 염을 제조하는 방법은 하기의 단계들을 포함한다:
(a) 용해 용기에서 부프레노르핀 유리 염기를 아세트산 포함 용액과 접촉시켜 혼합물을 형성하는 단계로서, 상기 혼합물은 약 40 ℃ 내지 약 80 ℃의 온도에 있는 단계;
(b) 선택적으로 상기 단계 (a)의 혼합물을 여과하는 단계;
(c) 제제를 단계 (a) 또는 (b)에서 생성된 혼합물에 첨가하여 상기 부프레노르핀의 아세테이트 염을 침전시키는 단계; 및
(d) 단계 (c)에서 침전된 부프레노르핀의 아세테이트 염을 단리하는 단계.
일부 구현예에서, 상기 방법의 단계 (a)에서, 부프레노르핀 유리 염기는 부프레노르핀 유리 염기의 개시 질량에 대해 약 2.0 질량 당량 내지 약 6.0 질량 당량, 또는 약 3.0 질량 당량 내지 약 5.0 질량 당량, 또는 약 3.5 질량 당량 내지 약 4.5 질량 당량의 아세트산 용액과 접촉된다.
일부 구현예에서, 단계 (a)에서 사용된 아세트산 용액은 수성 아세트산 용액이다. 수성 아세트산 용액은 적어도 충분한 농도의 아세트산을 함유하여, 화학양론적으로, 모든 부프레노르핀 유리 염기 개시 물질의 아세테이트 염을 형성한다. 일부 구현예에서, 수용액 중 아세트산은 수용액의 중량에 대해 약 40 wt% 내지 약 70 wt%, 또는 약 45 wt% 내지 약 60 wt%, 또는 약 45 wt% 내지 약 55 wt%, 또는 약 47 wt% 내지 약 55 wt%, 또는 약 49 wt% 내지 약 53 wt%으로 존재한다.
일부 구현예에서, 상기 방법의 단계 (a)에서, 용해 용기에 공급된 아세트산 용액은 약 40 ℃ 내지 약 80 ℃, 또는 약 45 ℃ 내지 약 75 ℃, 또는 약 50 ℃ 내지 약 70 ℃, 또는 약 55 ℃ 내지 약 65 ℃의 온도에 있다. 일부 구현예에서, 상기 방법의 단계 (a)에서, 아세트산 용액은 수성 아세트산 용액이고 용해 용기에 공급될 때 약 40 ℃ 내지 약 80 ℃, 또는 약 45 ℃ 내지 약 75 ℃, 또는 약 50 ℃ 내지 약 70 ℃, 또는 약 55 ℃ 내지 약 65 ℃의 온도에 있다.
일부 구현예에서, 상기 방법의 단계 (a)에서, 혼합물은 일정한 기간 동안 약 40 ℃ 내지 약 80 ℃, 또는 약 45 ℃ 내지 약 75 ℃, 또는 약 50 ℃ 내지 약 70 ℃, 또는 약 55 ℃ 내지 약 65 ℃에 있고, 이로써 적어도 상기 부프레노르핀 유리 염기의 상당한 부분이 용해된다. 일부 구현예에서, 상기 혼합물은 지정된 온도 범위의 온도로 가열되거나, 또는 일부 구현예에서, 지정된 온도 범위의 온도에서의 용액은 혼합물을 제조하기 위해 부프레노르핀 유리 염기에 첨가된다. 용해된 상당한 부분의 부프레노르핀 유리 염기와 관련하여, 일 구현예에서 상기 부프레노르핀 유리 염기의 상당한 부분은, 적어도 약 30 wt%의 부프레노르핀 유리 염기가 용해되었을 때 용해되었다. 다른 구현예에서, 상기 부프레노르핀 유리 염기의 상당한 부분은, 적어도 약 50 wt%, 적어도 약 60 wt%, 또는 적어도 약 75 wt%의 부프레노르핀 유리 염기가 용해되었을 때 용해되었다. "상기 부프레노르핀 유리 염기의 상당한 부분이 용해되도록"에대응하는 양은 아래와 같은 수득한 부프레노르핀 아세테이트 염으로부터 결정될 수 있다: 부프레노르핀 아세테이트 염의 결정된 수율이 더욱더 큰 양의 부프레노르핀 유리 염기의 첨가시 상대적으로 일정하게 남아 있다면 (5% 내), 이때 상당한 부분의 부프레노르핀 유리 염기는 더욱더 큰 양의 부프레노르핀 유리 염기의 첨가 전에 용해되었다. 일부 구현예에서, 단계 (a)의 혼합물은 부프레노르핀 유리 염기의 용해를 가속화하기 위해 진탕된다. 혼합물의 진탕은 교반, 초음파처리, 또는 진탕을 포함하는 다양한 기술로 달성될 수 있다.
일부 구현예에서, 단계 (a)의 혼합물은 예를 들면, 여과 장치를 사용하여 단계 (b)에 따라 선택적으로 여과될 수 있다. 여과는 약 40 ℃ 내지 약 80 ℃, 또는 약 45 ℃ 내지 약 75 ℃, 또는 약 50 ℃ 내지 약 70 ℃, 또는 약 55 ℃ 내지 약 65 ℃의 온도를 포함하는 적합한 온도에서 여과 장치로 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 단계 (b)에서, 상기 여과 장치에 첨가된 단계 (a)의 혼합물은 약 40 ℃ 내지 약 80 ℃의 온도에서 또는 약 45 ℃ 내지 약 75 ℃의 온도에 있다. 일부 구현예에서, 추가의 용적의 아세트산 용액은 용해 용기 및 여과 장치를 린스하기 위해 사용된다. 이러한 추가의 용적의 아세트산 용액는 단계 (a)에서 유리 염기의 개시 질량에 대해 약 0.1 질량 당량 내지 약 2.0 질량 당량, 또는 약 0.1 질량 당량 내지 약 1.1 질량 당량, 또는 약 0.2 질량 당량 내지 약 1.5 질량 당량, 또는 약 0.5 질량 당량 내지 약 1.1 질량 당량, 또는 약 0.5 질량 당량 내지 약 1.0 질량 당량, 또는 약 0.3 질량 당량 내지 약 0.5 질량 당량일 수 있다.
일부 구현예에서, 추가의 용적의 아세트산 용액은 수성 아세트산 용액이다. 일부 구현예에서, 아세트산의 수용액은 수용액의 중량에 대해 약 40 wt% 내지 약 70 wt%, 또는 약 45 wt% 내지 약 60 wt%, 또는 약 45 wt% 내지 약 55 wt%, 또는 약 47 wt% 내지 약 55 wt%, 또는 약 49 wt% 내지 약 53 wt%의 아세트산의 양을 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 이전의 방법 및 이것의 변동 중 임의의 것의 단계 (c)에서, 단계 (c)의 제제는 항-용매, 씨드 결정, 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 단계 (c)의 제제는 항-용매를 포함한다. 부프레노르핀의 아세테이트 염의 침전을 개시하고 요망된 특징, 예를 들면, 감소된 생성물 불순물 수준을 갖는 생성물을 달성하는데 적합한 임의의 항-용매가 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-용매는 물을 포함한다. 일부 구현예에서, 단계 (a)에서 유리 염기의 개시 질량에 대한 약 0.2 질량 당량 내지 약 8.0 질량 당량, 또는 약 0.5 질량 당량 내지 약 4.0 질량 당량, 또는 약 0.5 질량 당량 내지 약 2.0 질량 당량, 또는 약 0.5 질량 당량 내지 약 1.0 질량 당량, 또는 약 0.6 질량 당량 내지 약 0.9 질량 당량, 또는 약 0.7 질량 당량 내지 약 0.8 질량 당량의 항-용매는 단계 (a) 또는 (b)의 혼합물에 첨가된다. 일반적으로, 항-용매는 부프레노르핀의 아세테이트 염의 침전을 달성하는데 충분한 온도에서 첨가된다. 일부 구현예에서, 항-용매는 상기의 단계 (a) 또는 단계 (b)의 혼합물의 약 10 ℃ 이내 또는 약 5 ℃ 이내, 특히 약 45 ℃ 내지 약 75 ℃, 또는 약 50 ℃ 내지 약 70 ℃, 또는 약 50 ℃ 내지 약 65 ℃, 또는 약 55 ℃ 내지 약 65 ℃에서 첨가된다.
일부 구현예에서, 항-용매는 약 0.5 시간 내지 약 3.0 시간, 또는 약 0.5 시간 내지 약 2.5 시간, 또는 약 1.0 시간 내지 약 2.0 시간의 기간에 걸쳐 첨가된다.
일부 구현예에서, 항-용매는 한번에 첨가된다. 다른 구현예에서, 항-용매는 복수의 부분으로, 즉, 부분씩 첨가된다. 예를 들면, 항-용매는 단계 (c) 전체에서 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 그 초과의 상이한 부분으로 첨가될 수 있다. 각 부분 중 개별적인 양의 항-용매는 동일 또는 상이할 수 있다. 항-용매의 부분은 단계 (c) 동안에 명확한 간격으로 첨가될 수 있다. 예를 들면, 항-용매의 개별 부분은 단계 (c)가 진행됨에 따라 약 매 0.1 시간 내지 4.0 시간, 또는 약 매 0.5 시간 첨가될 수 있다. 대안적으로, 항-용매의 개별 부분은, 부프레노르핀 아세테이트 염의 형성 속도가 감소될 때 단계 (c) 동안의 시험에 첨가될 수 있다.
다른 구현예에서, 항-용매는 단계 (c) 동안 계속해서 첨가된다. 또 다른 구현예에서, 연속 첨가는 항-용매를 투입 깔때기로부터 혼합물에 서서히 적하시켜 달성된다. 또 다른 구현예에서, 연속 첨가는 기계적으로-유도된 플런저가 구비된 피하 주사기에 항-용매를 채우고 항-용매를 피하 주사침을 통해 혼합물에 첨가함으로써 달성된다. 또 다른 구현예에서, 연속 첨가는 기계식 펌프로 항-용매을 혼합물에 첨가함으로써 달성된다.
항-용매의 부분씩 및 연속 첨가를 수행하는 방법은 당해 기술에 공지되어 있다. 예를 들면, U.S. 특허 번호2,191,786, 2,583,420, 3,355,486, 3,749,646, 4,217,787, 6486,692, 및 6,994,827 (이들은 편입된 참고로 본 명세서에 편입되어 있음)은, 하나의 시약이 혼합물에 첨가되는 용기를 개시한다. 증분적 첨가는 총 항-용매를 용기에 한번에 첨가하는 것과는 반대로 한정된 기간에 걸쳐 계량 주입으로서 당해기술에서 공지되어 있다. 용어 증분적 첨가는 연속 스트림을 사용하는 첨가, 가변 스트림을 사용하는 첨가, 별개의 부분을 간헐적으로 사용하는 첨가, 및 다른 관련된 방법을 포함한다. 참고 U.S. 특허 No, 4,217,287 (col.2, 라인 56-62).
일부 구현예에서, 단계 (c)의 제제는 씨드 결정을 포함한다. 특히, 씨드 결정은 부프레노르핀 아세테이트 염을 포함한다. 씨드 결정은 혼합물 중 용액으로부터 부프레노르핀 아세테이트 염의 침전을 개시하는데 충분한 양으로 첨가될 수 있다. 일부 구현예에서, 약 0.1 wt% 내지 약 10 wt%, 또는 약 0.1 wt% 내지 약 9 wt%, 또는 약 0.1 wt% 내지 약 8 wt%, 또는 약 0.1 wt% 내지 약 7 wt%, 또는 약 0.1 wt% 내지 약 6 wt%, 또는 약 0.1 wt% 내지 약 5 wt%, 또는 약 0.1 wt% 내지 약 4 wt%, 또는 약 0.1 wt% 내지 약 3 wt%, 또는 약 0.1 wt% 내지 약 2 wt%, 또는 약 0.1 wt% 내지 약 1 wt%, 또는 약 0.2 wt% 내지 약 0.8 wt%, 또는 약 0.3 wt% 내지 약 0.7 wt%, 또는 약 0.4 wt% 내지 약 0.6 wt%, 또는 약 0.2 wt% 내지 약 0.5 wt%의 씨드 결정은 단계 (a)에서 유리 염기의 개시 질량에 대해 단계 (a) 또는 (b)의 혼합물에 첨가된다. 일부 구현예에서, 약 0.2 wt% 내지 약 9 wt%, 또는 약 0.5 wt% 내지 약 9 wt%, 또는 약 1 wt% 내지 약 5 wt%, 또는 약 2 wt% 내지 약 4 wt%의 씨드 결정은 단계 (a)에서 유리 염기의 개시 질량에 대해 단계 (a) 또는 (b)의 혼합물에 첨가된다.
일부 구현예에서, 씨드 결정은 아세테이트 염의 침전을 개시하는 적합한 온도에서 첨가된다. 일부 구현예에서, 단계 (a) 또는 (b)의 혼합물은 상기 씨드 결정의 첨가시 약 40 ℃ 내지 약 80 ℃, 또는 약 45 ℃ 내지 약 75 ℃, 또는 약 50 ℃ 내지 약 70 ℃, 또는 약 50 ℃ 내지 약 65 ℃, 또는 약 53 ℃ 내지 약 63 ℃, 또는 약 56 ℃ 내지 약 63 ℃, 또는 약 58 ℃ 내지 약 62 ℃, 또는 약 59 ℃ 내지 약 61 ℃의 온도에 있다.
일부 구현예에서, 단계 (c)에서, 부프레노르핀 아세테이트 염을 제조하는 제제는 항-용매 및 씨드 결정 둘 모두의 조합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 양의 항-용매는 씨드 결정의 첨가 전, 그 후 또는 함께 첨가된다. 이것 다음에 추가로 선택적으로 항-용매의 두 번째 양이 첨가될 수 있다. 일부 구현예에서, 제1 양의 항-용매는 단계 (a)에서 유리 염기의 개시 질량에 대해 약 0.2 질량 당량 내지 약 2.0 질량 당량, 또는 약 0.35 질량 당량 내지 약 0.80 질량 당량, 또는 약 0.5 질량 당량 내지 약 1.0 질량 당량, 또는 약 0.6 질량 당량 내지 약 0.9 질량 당량, 또는 약 0.65 질량 당량 내지 약 0.75 질량 당량이다. 일부 구현예에서, 씨드 결정이 항-용매와 함께 사용될 때, 약 0.1 wt% 내지 약 10 wt%, 또는 약 0.1 wt% 내지 약 9 wt%, 또는 약 0.1 wt% 내지 약 8 wt%, 또는 약 0.1 wt% 내지 약 7 wt%, 또는 약 0.1 wt% 내지 약 6 wt%, 또는 약 0.1 wt% 내지 약 5 wt%, 또는 약 0.1 wt% 내지 약 4 wt%, 또는 약 0.1 wt% 내지 약 3 wt%, 또는 약 0.1 wt% 내지 약 2 wt%, 또는 약 0.1 wt% 내지 약 1 wt%, 또는 약 0.2 wt% 내지 약 0.8 wt%, 또는 약 0.3 wt% 내지 약 0.7 wt%, 또는 약 0.4 wt% 내지 약 0.6 wt%, 또는 약 0.2 wt% 내지 약 0.5 wt%의 씨드 결정은 단계 (a)에서 유리 염기의 개시 질량에 대해 첨가된다. 일부 구현예에서, 제2, 선택적인 양의 항-용매는 단계 (a)에서 유리 염기의 개시 질량에 대해 약 1.0 질량 당량 내지 약 8.0 질량 당량, 또는 약 1.0 질량 당량 내지 약 6.5 질량 당량, 또는 약 4.0 질량 당량 내지 약 6.5 질량 당량, 또는 약 5.0 질량 당량 내지 약 6.5 질량 당량, 또는 약 5.6 질량 당량 내지 약 6.1 질량 당량, 또는 약 5.75 질량 당량 내지 약 6.00 질량 당량, 또는 약 5.8 질량 당량 내지 약 6.0 질량 당량이다. 일부 구현예에서, 제2, 선택적인 양의 항-용매의 첨가 동안의 혼합물의 온도는 단계 (a)에서의 혼합물의 온도와 대략 동일하다. 일부 구현예에서, 제2, 선택적인 양의 항-용매의 첨가 동안의 혼합물의 온도는 단계 (a)에서의 혼합물의 온도와 상이하다. 일부 구현예에서, 제2, 선택적인 양의 항-용매의 첨가 동안의 혼합물의 온도는 제1 양의 항-용매의 첨가 동안의 혼합물의 온도와 대략 동일하다. 일부 구현예에서, 제2, 선택적인 양의 항-용매의 첨가 동안의 혼합물의 온도는 제1 양의 항-용매의 첨가 동안의 혼합물의 온도와 상이하다.
일부 구현예에서, 씨드 결정에 의한 침전을 개시할 때, 혼합물은, 씨드가 최대 48 시간, 최대 36 시간, 최대 24 시간, 최대 12 시간, 최대 6 시간, 최대 5 시간, 최대 4 시간, 최대 3 시간, 최대 2 시간, 최대 1 hr, 또는 최대 0.5 시간 동안 첨가될 때 혼합물의 온도에서 유지될 수 있다.
일부 구현예에서, 이전의 방법 중 임의의 것에 대해, 상기 방법은 추가로, 단계 (c)의 혼합물을, 제제의 첨가 다음에 그리고 단계 (d)에서 부프레노르핀의 아세테이트 염의 단리 전에, 약 30 ℃ 이하, 약 25 ℃ 이하, 약 20 ℃ 이하, 약 15 ℃ 이하, 또는 약 10 ℃ 이하의 온도로 냉각시키는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 용액은 약 5 ℃ 내지 약 30 ℃, 또는 약 5 ℃ 내지 약 25 ℃, 또는 약 5 ℃ 내지 약 20 ℃, 또는 약 10 ℃ 내지 약 20 ℃의 온도로 냉각된다.
일부 구현예에서, 이전의 방법 중 임의의 것에 대해, 상기 방법은 추가로, 단계 (c)의 침전 다음에, 그러나 단계 (d)에서의 단리 전에 보조-용매를 혼합물에 첨가하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 생성물의 바람직한 특성을 제공하거나 향상시키고, 예를 들면, 생성물 불순물 수준, 또는 공정을 감소시키고, 예를 들면, 발포화를 감소시키는 임의의 보조-용매가 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 보조-용매는, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올 ("IPA"), 및 이들의 조합으로부터 선택된 알코올이다. 일부 구현예에서, 보조-용매는 IPA이다.
일부 구현예에서, 첨가된 보조-용매의 양은 단계 (a)에서 유리 염기의 개시 질량에 대해 약 0.6 질량 당량 내지 약 0.8 질량 당량, 또는 약 0.75 질량 당량 내지 약 0.65 질량 당량, 또는 약 0.73 질량 당량 내지 약 0.67 질량 당량이다. 일부 구현예에서, 첨가될 보조-용매의 온도는 약 50 ℃ 내지 약 70 ℃, 또는 약 52 ℃ 내지 약 68 ℃, 또는 약 55 ℃ 내지 약 65 ℃다.
일부 구현예에서, 보조-용매의 첨가 다음 그리고 단계 (d)에서 부프레노르핀의 아세테이트 염의 단리 전, 상기 방법은 냉각 혼합물을 약 30 ℃ 이하의 온도, 약 25 ℃ 이하, 약 20 ℃ 이하, 약 15 ℃ 이하, 또는 약 10 ℃ 이하로 냉각시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 용액은 약 5 ℃ 내지 약 30 ℃, 또는 약 5 ℃ 내지 약 25 ℃, 또는 약 5 ℃ 내지 약 20 ℃, 또는 약 10 ℃ 내지 약 20 ℃의 온도로 냉각된다. 일부 구현예에서, 냉각 속도는 약 1 ℃/hr 내지 약 20 ℃/hr, 또는 약 4 ℃/hr 내지 약 15 ℃/hr, 또는 약 5 ℃/hr 내지 약 12 ℃/hr, 또는 약 6 ℃/hr 내지 약 10 ℃/hr이다.
단계 (c)에서 부프레노르핀 아세테이트 염의 침전 다음에, 본 방법은 추가로, 부프레노르핀 아세테이트 염을 단리하는 단계 (d)를 포함한다. 일부 구현예에서, 단계 (d)에서의 단리는 여과, 원심분리, 분쇄, 또는 경사분리에 의해 달성된다.
일부 구현예에서, 본 방법은 추가로, 슬러리화 용액을 사용하여 단계 (d)로부터 수득된 부프레노르핀 아세테이트 염을 슬러리화하는 단계을 포함한다. 일부 구현예에서, 슬러리화 용액은 알코올, 예컨대 IPA, 또는 물 및 알코올, 예컨대 물 및 IPA를 포함한다. 슬러리는 부프레노르핀 아세테이트 염의 제조를 제공하기 위해 여과될 수 있다.
상기에 논의된 바와 같이, 상기에서 기재된 방법 중 임의의 것으로 제조된 부프레노르핀 아세테이트 염, 및 그것의 다형태는, 본질적으로 불순물이 없고, 따라서 일부 구현예에서, 본질적으로 순수한 부프레노르핀 아세테이트 염을 초래한다. 부프레노르핀의 합성 동안에 생산된 일부 불순물은 최종 생성물의 정제를 어렵게하는 경향이 있는 부프레노르핀과 유사한 화학 특성을 갖는다. 전술한 바와 같이, 부프레노르핀 아세테이트 염, 및 특히 본 명세서에서 개시된 방법에 의해 제조된 부프레노르핀 아세테이트 염은, 저 수준의 불순물이고, 일부 구현예에서, 불순물이 본질적으로 없는 것으로 밝혀졌다. 이론에 의한 구속됨 없이, 불순물의 감소는 결정성 부프레노르핀 아세테이트 염의 침전 동안에 일어나는 것으로 믿으며; 바람직하지 않은 불순물은 부프레노르핀 아세테이트 염의 단리 후 단계 (c)의 혼합물 중 용액에 남아 있는 것으로 믿는다. 따라서, 또 다른 측면에서 본 개시내용은 본 명세서에서 기재된 방법 중 임의의 것에 의해 제조된 부프레노르핀 아세테이트 염, 및 특히 식 (1b)의 화합물을 제공하고, 이들 각각은 유익하게는 개선된 불순물 프로파일을 갖는다.
일부 구현예에서, 그것의 안하이드레이트, 용매화물, 수화물, 및 결정 형태를 포함하는 개시내용의 부프레노르핀 아세테이트 염 제제는 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05wt% 이하의, 식 (10)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다:
Figure pat00024
또는 그것의 염.
일부 구현예에서, 그것의 안하이드레이트, 용매화물, 수화물, 및 결정 형태를 포함하는 개시내용의 부프레노르핀 아세테이트 염 제제는 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05wt% 이하의, 식 (11)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다:
Figure pat00025
또는 그것의 염.
일부 구현예에서, 그것의 안하이드레이트, 용매화물, 수화물, 및 결정 형태를 포함하는 개시내용의 부프레노르핀 아세테이트 염 제제는 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05wt% 이하의, 식 (12)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다:
Figure pat00026
또는 그것의 염.
일부 구현예에서, 그것의 안하이드레이트, 용매화물, 수화물, 및 결정 형태를 포함하는 개시내용의 부프레노르핀 아세테이트 염 제제는 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05 wt% 이하의, 식 (13)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다:
Figure pat00027
또는 그것의 염.
일부 구현예에서, 그것의 안하이드레이트, 용매화물, 수화물, 및 결정 형태를 포함하는 개시내용의 부프레노르핀 아세테이트 염 제제는 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05 wt% 이하의, 식 (14)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다:
Figure pat00028
또는 그것의 염.
일부 구현예에서, 그것의 안하이드레이트, 용매화물, 수화물, 및 결정 형태를 포함하는 개시내용의 부프레노르핀 아세테이트 염 제제는 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05 wt% 이하의, 식 (15)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다:
Figure pat00029
또는 그것의 염.
일부 구현예에서, 그것의 안하이드레이트, 용매화물, 수화물, 및 결정 형태를 포함하는 개시내용의 부프레노르핀 아세테이트 염 제제는 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05 wt% 이하의, 식 (16)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다:
Figure pat00030
또는 그것의 염.
일부 구현예에서, 그것의 안하이드레이트, 용매화물, 수화물, 및 결정 형태를 포함하는 개시내용의 부프레노르핀 아세테이트 염 제제는 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05 wt% 이하의, 식 (17)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다:
Figure pat00031
또는 그것의 염.
일부 구현예에서, 그것의 안하이드레이트, 용매화물, 수화물, 및 결정 형태를 포함하는 개시내용의 부프레노르핀 아세테이트 염 제제는 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05 wt% 이하의, 식 (18)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다:
Figure pat00032
또는 그것의 염.
일부 구현예에서, 그것의 안하이드레이트, 용매화물, 수화물, 및 결정 형태를 포함하는 개시내용의 부프레노르핀 아세테이트 염 제제는 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05 wt% 이하의, 식 (19)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다:
Figure pat00033
또는 그것의 염.
일부 구현예에서, 그것의 안하이드레이트, 용매화물, 수화물, 및 결정 형태를 포함하는 개시내용의 부프레노르핀 아세테이트 염 제제는 불순물이 본질적으로 없다. 일부 구현예에서, 식 (10), (11), (12), (13), (14), 및 (15)의 화합물의 불순물의 조합된 수준을 포함하는 불순물의 총량은 약 0.70 wt% 이하, 약 0.65 wt% 이하, 약 0.60 wt% 이하, 약 0.55 wt% 이하, 약 0.50 wt% 이하, 약 0.45 wt% 이하, 약 0.40 wt% 이하, 약 0.35 wt% 이하, 약 0.30 wt% 이하, 약 0.25 wt% 이하, 약 0.20 wt% 이하, 약 0.15 wt% 이하, 또는 약 0.10 wt% 이하이다.
일부 구현예에서, 그것의 안하이드레이트, 용매화물, 수화물, 및 결정 형태를 포함하는 개시내용의 부프레노르핀 아세테이트 염은 불순물이 본질적으로 없다. 일부 구현예에서, 식 (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16), (17), (18), 및 (19)의 화합물의 불순물의 조합된 수준을 포함하는 불순물의 총량은 약 0.70 wt% 이하, 약 0.65 wt% 이하, 약 0.60 wt% 이하, 약 0.55 wt% 이하, 약 0.50 wt% 이하, 약 0.45 wt% 이하, 약 0.40 wt% 이하, 약 0.35 wt% 이하, 약 0.30 wt% 이하, 약 0.25 wt% 이하, 약 0.20 wt% 이하, 약 0.15 wt% 이하, 또는 약 0.10 wt% 이하이다.
4.4 부프레노르핀 유리 염기, 부프레노르핀 염, 및 하기의 제조 방법:상기 염기
상기에 논의된 바와 같이, 부프레노르핀 아세테이트 염, 및 그것의 용매화물, 수화물, 안하이드레이트, 및 결정 형태는, 부프레노르핀의 현재의 제조에서 존재하는 불순물을 분리할 수 있고, 따라서 증가된 순도의, 그것의 유리 염기 및 다른 염 형태를 포함하는 부프레노르핀을 제조하기 위한 합성 중간체를 제공한다. 개시내용의 방법을 사용하여, 부프레노르핀 (그것의 유리 염기, 염 형태, 용매화물, 수화물, 안하이드레이트, 및 결정 형태 포함)는 불순물이 본질적으로 없도록 제조될 수 있다.
따라서, 추가 측면에서, 본 개시내용은 부프레노르핀 유리 염기를 제조하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 부프레노르핀의 아세테이트 염을, 아세트산 반대이온을 제거하기 위한 충분한 조건하에서 처리함으로써, 부프레노르핀 유리 염기 (및 아세트산)를 제공하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 처리 단계는 아세테이트 반대이온를 충분히 제거하여 본질적으로 순수한 부프레노르핀 유리 염기를 얻는다. 일부 구현예에서, 부프레노르핀 유리 염기 제조에서남아 있는 아세테이트의 양은 약 0.10 wt% 미만, 약 0.09 wt% 미만, 약 0.08 wt% 미만, 약 0.07 wt% 미만, 약 0.06 wt% 미만, 또는 약 0.05 wt% 미만이다.
예를 들면, 부프레노르핀 아세테이트 4수화물로부터, 제1 부프레노르핀의 아세테이트 염으로부터 부프레노르핀 유리 염기를 제조하는 방법은 하기의 단계들을 포함한다:
(a) 부프레노르핀의 아세테이트 염을 용액 및 염기성 물질과 접촉시켜 혼합물을 형성하는 단계;
(b) 상기 단계 (a)의 혼합물을 약 20 ℃ 내지 약 90 ℃의 온도에서 진탕시켜 부프레노르핀 유리 염기를 제공하는 단계;
(c) 상기 단계 (b)의 부프레노르핀 유리 염기를 단리하는 단계; 및
(d) 선택적으로 단계 (a) 내지 (c)를 1회 이상 반복하는 단계.
부프레노르핀의 아세테이트 염으로부터 부프레노르핀 유리 염기를 제조하는 이러한 제1 방법의 일부 구현예에서, 단계 (a)에서, 부프레노르핀의 아세테이트 염은 단계 (a)에서의 아세테이트 염의 개시 질량에 대해 적어도 약 동일한 질량 (즉, 약 1 질량 당량)의 용액과 접촉된다. 일부 구현예에서, 단계 (a)에서, 부프레노르핀의 아세테이트 염은 단계 (a)에서의 아세테이트 염의 개시 질량에 대해 약 1.0 질량 당량 내지 약 6.0 질량 당량, 또는 약 2.0 질량 당량 내지 약 5.0 질량 당량, 또는 약 2.0 질량 당량 내지 약 4.0 질량 당량, 또는 약 3.0 질량 당량 내지 약 4.0 질량 당량의 용액과 접촉된다. 부프레노르핀의 아세테이트 염은 적어도 부분적으로 용액에서 용해되고; 그러나, 부프레노르핀 유리 염기는 그것 내에서 상대적으로 불용성이어서, 침전될 수 있다. 일부 구현예에서, 단계 (a)의 용액은 물 및 알코올을 포함한다. 일부 구현예에서, 물 및 알코올 용액은 물 중 약 30 wt% 내지 약 70 wt%의 알코올, 또는 물 중 약 40 wt% 내지 약 60 wt% 알코올, 또는 물 중 약 50 wt% 내지 약 60 wt% 알코올을 포함한다. 일부 구현예에서, 알코올은 메탄올, 에탄올, IPA, 및 이들의 조합물로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 알코올은 IPA이다. 일부 구현예에서, 물 및 알코올 용액은 물 중 약 30 wt% 내지 약 70 wt% IPA, 또는 물 중 약 40 wt% 내지 약 60 wt% IPA, 또는 물 중 약 50 wt% 내지 약 60 wt% IPA를 포함한다.
부프레노르핀의 아세테이트 염으로부터 부프레노르핀 유리 염기를 제조하는 이러한 제1 방법의 일부 구현예에서, 단계 (a)에서 사용된 염기성 물질은, 부프레노르핀 유리 염기를 제조하는제 적합한 임의의 염기일 수 있다. 일부 구현예에서, 염기성 물질은 하기로부터 선택된다: 수산화물, 카보네이트, 알콕시드, 하이드라이드, 포스페이트, 보레이트 (예컨대 붕사), 옥사이드 (예컨대 CaO), 시아나이드 (예컨대 KCN), 실리케이트 (예컨대 나트륨 메타실리케이트), 아민 (예컨대 트리에틸아민, 피리딘, 또는 4-디메틸아미노피리딘), 및 기타 동종의 것, 및 이들의 조합. 일부 구현예에서, 염기성 물질은 수산화물을 포함한다. 일부 구현예에서, 염기성 물질은 수산화암모늄을 포함한다. 일부 구현예에서, 염기성 물질은 수성 수산화암모늄이다.
일부 구현예에서, 부프레노르핀의 아세테이트 염은 단계 (a)에서 부프레노르핀의 아세테이트 염의 개시 몰에 대해 약 0.5 몰 당량 내지 약 20 몰 당량, 또는 약 1 몰 당량 내지 약 20 몰 당량, 또는 약 1 몰 당량 내지 약 10 몰 당량의 염기성 물질과 접촉된다.
일부 구현예에서, 단계 (b)에서, 혼합물의 진탕은 임의의 적절한 방법에 의해, 예컨대 혼합물의 진탕, 교반, 또는 음파처리에 의해 행해질 수 있다. 일부 구현예에서, 단계 (b)에서, 상기 혼합물은 아세트산 반대이온을 제조하는데 충분한 시간 동안 진탕된다. 일부 구현예에서, 단계 (a)의 혼합물은 단계 (b)에서, 약 1 hr 내지 약 36 시간, 또는 약 1 hr 내지 약 24 시간, 또는 약 2 시간 내지 약 20 시간, 또는 약 2 시간 내지 약 8 시간, 또는 약 3 시간 내지 약 7 시간, 또는 약 4 시간 내지 약 6 시간 동안 진탕된다. 일부 구현예에서, 단계 (b)에서, 상기 혼합물은 약 25 ℃ 내지 약 90 ℃, 또는 약 25 ℃ 내지 약 60 ℃, 또는 약 30 ℃ 내지 약 45 ℃의 온도에서 진탕된다.
부프레노르핀의 아세테이트 염으로부터 부프레노르핀 유리 염기를 제조하는 이러한 제1 방법에서, 단계 (b)에서 제조된 유리 염기는 예를 들면, 침전에 의해 단계 (c)에서 단리된다. 상기 부프레노르핀 유리 염기를 단리하는 임의의 적합한 방법이 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 단계 (c)에서의 단리는 여과에 의해 또는 원심분리에 의해 달성되어 단리된 침전물을 얻는다.
일부 구현예에서, 부프레노르핀의 아세테이트 염으로부터 부프레노르핀 유리 염기를 제조하는 방법은 선택적으로 추가로, 단계 (d), 즉, 단계 (a) 내지 (c)를 1회 이상 반복하는 단계를 포함한다. 단계 (d)의 일부 구현예에서, 단계 (a) 내지 (c)는 1회, 2회, 3회, 또는 적어도 3회 반복된다.
일부 구현예에서, 단계 (c)에서 단리된 유리 염기는, 그 뒤에 가공될 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 부프레노르핀의 아세테이트 염으로부터 부프레노르핀 유리 염기를 제조하는 방법은 추가로, 슬러리화 단계 (c)의 단리된 고형 생성물을 슬러리화 용액으로 슬러리화하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 슬러리화 용액은 물과 알코올의 혼합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 슬러리화 용액은 물 중 IPA을 포함하고, 상기 알코올은 약 5 wt% 내지 약 40 wt%, 또는 약 5 wt% 내지 약 30 wt%, 또는 약 10 wt% 내지 약 30 wt%으로 존재한다. 그 다음 유리 염기는, 예컨대 여과에 의해 또는 원심분리에 의해 슬러리로부터 단리될 수 있다. 일부 구현예에서, 슬러리화 온도는 약 5 ℃ 내지 약 40 ℃, 또는 약 10 ℃ 내지 약 35 ℃, 또는 약 15 ℃ 내지 약 35 ℃다.
이러한 제1 방법의 일부 구현예에서, 부프레노르핀의 최종 유리 염기 제조에서의 아세트산은 제1 방법이 수행된 후 약 0.7 wt% 미만, 약 0.5 wt% 미만, 약 0.3 wt% 미만, 약 0.2 wt%, 또는 약 0.1 wt% 미만으로 존재한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 제1 방법에 의해 또는 상기에서 기재된 그것의 임의의 변동에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기를 제공한다. 일부 구현예에서, 제1 방법에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기는 불순물이 본질적으로 없다.
일부 구현예에서, 제1 방법에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기는 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05 wt% 이하의, 식 (10)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다:
Figure pat00034
일부 구현예에서, 제1 방법에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기는 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05 wt% 이하의, 식 (11)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다:
Figure pat00035
일부 구현예에서, 제1 방법에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기는 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05 wt% 이하의, 식 (12)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다:
Figure pat00036
일부 구현예에서, 제1 방법에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기는 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05 wt% 이하의, 식 (13)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다:
Figure pat00037
일부 구현예에서, 제1 방법에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기는 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05 wt% 이하의, 식 (14)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다:
Figure pat00038
일부 구현예에서, 제1 방법에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기는 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05 wt% 이하의, 식 (15)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다:
Figure pat00039
일부 구현예에서, 제1 방법에 의해 제조된 부프레노르핀의 유리 염기 제조에 대해, 식 (10), (11), (12), (13), (14), 및 (15)의 화합물의 조합된 수준의 불순물은 약 0.70 wt% 이하, 약 0.65 wt% 이하, 약 0.60 wt% 이하, 약 0.55 wt% 이하, 약 0.50 wt% 이하, 약 0.45 wt% 이하, 약 0.40 wt% 이하, 약 0.35 wt% 이하, 약 0.30 wt% 이하, 약 0.25 wt% 이하, 또는 약 0.20 wt% 이하이다.
일부 구현예에서, 제1 방법에 의해 제조된 부프레노르핀의 유리 염기 제조에 대해, 식 (10), (11), (12), (13), (14), 및 (15)의 화합물의 불순물, 및 본 명세서에서 구체적으로 확인되지 않은 임의의 다른 불순물 또는 불순물들의 조합된 수준은 약 0.75 wt% 이하, 약 0.70 wt% 이하, 약 0.65 wt% 이하, 약 0.60 wt% 이하, 약 0.55 wt% 이하, 약 0.50 wt% 이하, 약 0.45 wt% 이하, 약 0.40 wt% 이하, 약 0.35 wt% 이하, 약 0.30 wt% 이하, 약 0.25 wt% 이하, 또는 약 0.20 wt% 이하이다.
대안적으로, 부프레노르핀 유리 염기는 방법 예컨대 가열로 아세트산 반대이온을 제거하고, 약 대기압 하에서 증발시키고, 아-대기압 하에서 증발시키고, 또는 이들의 임의의 조합으로 부프레노르핀의 아세테이트 염으로부터 제조될 수 있다.
따라서, 예를 들면, 부프레노르핀 아세테이트 4수화물로부터 제2 부프레노르핀의 아세테이트 염으로부터 부프레노르핀 유리 염기를 제조하는 방법은, 부프레노르핀의 아세테이트 염을 아세트산 및 물을 제거하는데 충분한 압력, 온도에서 그리고 시간 동안 처리함으로써, 부프레노르핀 유리 염기를 제공하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 처리는 적어도 약 30 ℃의 온도에서 아세트산 및 물을 제거하는데 충분한 일정 기간에 걸쳐 수행된다. 일부 구현예에서, 그와 같은 처리는 적어도 1 hr 동안 수행된다.
이러한 제2 방법의 일부 구현예에서, 부프레노르핀의 아세테이트 염은 아-대기압 하에서, 예를 들면, 약 50 Torr 내지 약 250 Torr, 또는 약 75 Torr 내지 약 225 Torr, 또는 약 100 Torr 내지 약 200 Torr, 또는 약 125 Torr 내지 약 175 Torr의 압력에서 처리된다. 일부 구현예에서, 그와 같은 처리는 약 150 Torr에서 수행된다.
이러한 제2 방법의 일부 구현예에서, 부프레노르핀의 아세테이트 염은 약 대기압 하에서, 예를 들면, 약 620 Torr 내지 약 780 Torr, 또는 약 670 Torr 내지 약 780 Torr, 또는 약 700 Torr 내지 약 780 Torr, 또는 약 740 Torr 내지 약 780 Torr, 또는 약 750 Torr 내지 약 770 Torr, 또는 약 755 Torr 내지 약 765 Torr의 압력에서 처리된다. 일부 구현예에서, 그와 같은 처리는 약 760 Torr의 대기압에서 수행된다.
부프레노르핀의 아세테이트 염으로부터 부프레노르핀 유리 염기를 제조하는 제2 방법의 일부 구현예에서, 부프레노르핀의 아세테이트 염은 적어도 약 45 ℃, 적어도 약 50 ℃, 또는 적어도 약 65 ℃의 온도에서 처리된다. 부프레노르핀의 아세테이트 염으로부터 부프레노르핀 유리 염기를 제조하는 제2 방법의 일부 구현예에서, 처리 온도는 약 50 ℃ 내지 약 110 ℃, 또는 약 50 ℃ 내지 약 105 ℃, 또는 약 60 ℃ 내지 약 100 ℃, 또는 약 65 ℃ 내지 약 100 ℃다.
이러한 제2 방법의 일부 구현예에서, 상기 처리 온도에서의 가열은 적어도 약 5 시간 동안, 적어도 약 6 시간 동안, 적어도 약 7 시간 동안, 적어도 약 9 시간 동안, 적어도 약 10 시간 동안, 적어도 약 12 시간 동안, 또는 본질적으로 순수한 부프레노르핀 유리 염기를 형성하기 위해 충분히 오래 지속된다.
일부 구현예에서, 부프레노르핀의 아세테이트 염으로부터 부프레노르핀 유리 염기를 제조하는 이러한 제2 방법은 추가로, 슬러리화 유리 염기를 슬러리화 용액으로 슬러리화하고 그것으로부터 고형 유리 염기를 여과하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 슬러리화 용액은 제1 방법에 대해 상기에서 개시된 바와 같이 물 및 알코올을 포함한다.
이러한 제2 방법의 일부 구현예에서, 부프레노르핀의 최종 유리 염기 제조에서의 아세트산은 약 0.7 wt% 미만, 약 0.5 wt% 미만, 약 0.3 wt% 미만, 약 0.2 wt% 미만, 또는 약 0.1 wt% 미만으로 존재한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 제2 방법에 의해, 또는 상기에서 기재된 임의의 변동에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기를 제공한다. 일부 구현예에서, 제2 방법에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기는 불순물이 본질적으로 없다.
일부 구현예에서, 제2 방법에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기는 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05 wt% 이하의, 식 (10)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다.
일부 구현예에서, 제2 방법에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기는 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05 wt% 이하의, 식 (11)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다.
일부 구현예에서, 제2 방법에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기는 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05 wt% 이하의, 식 (12)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다.
일부 구현예에서, 제2 방법에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기는 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05 wt% 이하의, 식 (13)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다.
일부 구현예에서, 제2 방법에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기는 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05 wt% 이하의, 식 (14)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다.
일부 구현예에서, 제2 방법에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기는 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05 wt% 이하의, 식 (15)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다.
일부 구현예에서, 제2 방법에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기에 대해, 식 (10), (11), (12), (13), (14), 및 (15)의 화합물의 불순물의 조합된 수준은 약 0.70 wt% 이하, 약 0.65 wt% 이하, 약 0.60 wt% 이하, 약 0.55 wt% 이하, 약 0.50 wt% 이하, 약 0.45 wt% 이하, 약 0.40 wt% 이하, 약 0.35 wt% 이하, 약 0.30 wt% 이하, 약 0.25 wt% 이하, 또는 약 0.20 wt% 이하이다.
일부 구현예에서, 제2 방법에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기에 대해, 식 (10), (11), (12), (13), (14), 및 (15)의 화합물의 불순물, 및 본 명세서에서 구체적으로 확인되지 않은 임의의 다른 불순물 또는 불순물들의 조합된 수준은 약 0.75 wt% 이하, 약 0.70 wt% 이하, 약 0.65 wt% 이하, 약 0.60 wt% 이하, 약 0.55 wt% 이하, 약 0.50 wt% 이하, 약 0.45 wt% 이하, 약 0.40 wt% 이하, 약 0.35 wt% 이하, 약 0.30 wt% 이하, 약 0.25 wt% 이하, 또는 약 0.20 wt% 이하이다.
예를 들면, 부프레노르핀 아세테이트 4수화물로부터 부프레노르핀의 아세테이트 염으로부터 부프레노르핀 유리 염기를 제조하는 제3 방법은 하기의 단계들을 포함한다:
(a) 부프레노르핀의 아세테이트 염을 용액에 용해시켜 혼합물을 형성하는 단계;
(b) 선택적으로 상기 단계 (a)의 혼합물을 여과하는 단계;
(c) 염기성 물질을 상기 단계 (a), 또는 (b)에서의 혼합물에 첨가하여 제2 혼합물을 형성하는 단계;
(d) 항-용매를 단계 (c)에서 생성된 제2 혼합물에 첨가하여, 상기 부프레노르핀 유리 염기의 침전물을 형성하는 단계; 및
(e) 단계 (d)로부터의 침전물을 단리시키는 단계.
부프레노르핀의 아세테이트 염으로부터 부프레노르핀 유리 염기를 제조하는 이러한 제3 방법의 일부 구현예에서, 단계 (a)의 혼합물은 유기 용매를 포함한다. 일부 구현예에서, 유기 용매는 알코올을 포함한다. 일부 구현예에서, 유기 용매는 메탄올, 에탄올 및 이소프로필 알코올로부터 선택된 알코올을 포함한다. 일부 구현예에서, 알코올은 메탄올, 에탄올 및 이소프로필 알코올로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 알코올은 IPA이다. 일부 구현예에서, 부프레노르핀의 아세테이트 염은 상기 단계 (a)에서 부프레노르핀의 아세테이트 염의 개시 질량에 대한 적어도 약 3.0 질량 당량의 용액으로 접촉된다.
이러한 제3 방법의 일부 구현예에서, 단계 (a)에서, 상기 혼합물은 그 온도가 약 20 ℃ 내지 약 90 ℃다. 일부 구현예에서, 단계 (a)에서, 상기 혼합물은 그 온도가 적어도 약 20 ℃, 적어도 약 40 ℃, 적어도 약 50 ℃, 적어도 약 55 ℃, 또는 적어도 약 60 ℃다. 혼합물은 다양한 방법에 의해, 예컨대 혼합물을 가열하거나 또는 용액을 지정된 온도 범위의 온도에서 사용하여 지정된 온도 범위의 온도에 있을 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 혼합물은, 실질적으로 모든 부프레노르핀 아세테이트 염이 용핵에 용해될 때까지 혼합된다.
이러한 제3 방법의 일 구현예에서, 실질적으로 모든 부프레노르핀 아세테이트 염은, 적어도 약 80.0 wt%, 적어도 약 85.0 wt%, 적어도 약 90.0 wt%, 적어도 약 95.0 wt%, 적어도 약 98.0 wt%, 적어도 약 99.0 wt%, 적어도 약 99.5 wt%, 적어도 약 99.8 wt%, 또는 적어도 약 99.9 wt%의 부프레노르핀 아세테이트 염이 용해될 때, 용해된다.
이러한 제3 방법의 일부 구현예에서, 단계 (a)의 혼합물은 단계 (b)에서 여과된다. 단계 (b)의 여과는 불용해된 고형물을 제공한다.
이러한 제3 방법의 일부 구현예에서, 단계 (c)에서, 약 1.0 몰 당량 내지 약 20.0 몰 당량, 또는 약 1.0 몰 당량 내지 약 5.0 몰 당량, 또는 약 1.0 몰 당량 내지 약 2.0 몰 당량, 또는 약 1.0 몰 당량 내지 약 1.2 몰 당량의 염기성 물질은, 단계 (a)에서의 부프레노르핀의 아세테이트 염의 개시 몰수에 대해, 단계 (a), 또는 (b)에서 생성된 혼합물에 첨가된다.
이러한 제3 방법의 일부 구현예에서, 단계 (c)에서 사용된 염기성 물질은, 부프레노르핀 유리 염기를 제조하는데 적합한 임의의 염기일 수 있다. 일부 구현예에서, 염기성 물질은 하기로부터 선택된다: 수산화물, 카보네이트, 알콕시드, 하이드라이드, 포스페이트, 보레이트 (예컨대 붕사), 옥사이드 (예컨대 CaO), 시아나이드 (예컨대 KCN), 실리케이트 (예컨대 나트륨 메타실리케이트), 아민 (예컨대 트리에틸아민, 피리딘, 또는 4-디메틸아미노피리딘), 및 기타 동종의 것, 및 이들의 조합. 일부 구현예에서, 염기성 물질은 수산화물을 포함한다. 일부 구현예에서, 염기성 물질은 수산화암모늄을 포함한다. 일부 구현예에서, 염기성 물질은 수성 수산화암모늄이다.
이러한 제3 방법의 일부 구현예에서, 단계 (d)에서, 단계 (a)에서의 아세테이트 염의 개시 질량에 대한 적어도 약 3.0 질량 당량의 항-용매는, 단계 (c)에서 생산된 제2 혼합물에 첨가됨으로써, 부프레노르핀 유리 염기의 침전물을 제공한다.
제3 방법의 일부 구현예에서, 항-용매는 물로 본질적으로 구성된다. 일부 구현예에서, 항-용매는 물과 알코올의 혼합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 물과 알코올의 혼합물에서 알코올은 IPA를 포함한다. 일부 구현예에서, 물과 알코올의 혼합물에서 알코올은 IPA이다. 일부 구현예에서, 물 및 알코올 혼합물은 용적으로 약 95:5 내지 약 50:50 물:알코올, 또는 용적으로 약 90:10 내지 약 60:40 물:알코올, 또는 용적으로 약 85:15 내지 약 70:30 물:알코올이다. 일부 구현예에서, 물 및 알코올 혼합물은 용적으로 약 80:20 물:알코올이다. 일부 구현예에서, 물 및 알코올 혼합물은 용적으로 약 95:5 내지 약 50:50 물:IPA, 또는 용적으로 약 90:10 내지 약 60:40 물:IPA, 또는 용적으로 약 85:15 내지 약 70:30 물:IPA이다. 일부 구현예에서, 물 및 알코올 혼합물은 용적으로 약 80:20 물:IPA이다.
제3 방법의 일부 구현예에서, 단계 (d)에서 부프레노르핀 유리 염기의 침전물을 형성하는 최소 시간은 약 0.1 시간이다. 일부 구현예에서, 부프레노르핀 유리 염기의 침전물을 형성하는 시간은 약 0.1 시간 내지 약 10.0 시간, 또는 약 0.1 시간 내지 약 6.0 시간, 또는 약 0.2 시간 내지 약 5.0 시간, 또는 약 0.1 hr 내지 약 3.0 시간, 또는 약 0.3 시간 내지 약 3.0 시간, 또는 약 0.5 시간 내지 약 3.0 시간이다.
선택적으로, 제3 방법의 일부 구현예에서, 씨드 결정은 단계 (d)에서 첨가된다. 특히, 씨드 결정은 부프레노르핀 유리 염기를 포함한다. 씨드 결정은 제2 혼합물로부터 부프레노르핀 유리 염기의 침전을 개시하거나 돕는데 충분한 양으로 첨가된다. 일부 구현예에서, 약 0.1 wt% 내지 약 10 wt%, 또는 약 0.1 wt% 내지 약 9 wt%, 또는 약 0.1 wt% 내지 약 8 wt%, 또는 약 0.1 wt% 내지 약 7 wt%, 또는 약 0.1 wt% 내지 약 6 wt%, 또는 약 0.1 wt% 내지 약 5 wt%, 또는 약 0.1 wt% 내지 약 4 wt%, 또는 약 0.1 wt% 내지 약 3 wt%, 또는 약 0.1 wt% 내지 약 2 wt%, 또는 약 0.1 wt% 내지 약 1 wt%, 또는 약 0.2 wt% 내지 약 0.8 wt%, 또는 약 0.3 wt% 내지 약 0.7 wt%, 또는 약 0.4 wt% 내지 약 0.6 wt%, 또는 약 0.2 wt% 내지 약 0.5 wt%의 씨드 결정은 단계 (a)에서의 아세테이트 염의 개시 질량에 대해 단계 (d)의 제2 혼합물에 첨가된다. 일부 구현예에서, 약 0.2 wt% 내지 약 9 wt%, 또는 약 0.5 wt% 내지 약 9 wt%, 또는 약 1 wt% 내지 약 5 wt%, 또는 약 2 wt% 내지 약 4 wt%의 씨드 결정은 단계 (a)에서의 아세테이트 염의 개시 질량에 대해 단계 (d)의 제2 혼합물에 첨가된다.
일부 구현예에서, 씨드 결정은 부프레노르핀 유리 염기의 침전을 개시하는 적합한 온도에서 첨가된다. 일부 구현예에서, 단계 (d)의 제2 혼합물은 상기 씨드 결정의 첨가시 약 40 ℃ 내지 약 80 ℃, 또는 약 45 ℃ 내지 약 75 ℃, 또는 약 50 ℃ 내지 약 70 ℃, 또는 약 50 ℃ 내지 약 65 ℃의 온도에 있다.
이러한 제3 방법의 일부 구현예에서, 단계 (d)에서 제조된 부프레노르핀 유리 염기는 단계 (e)에서 단리된다. 일부 구현예에서, 단리는 여과에 의해 달성된다. 일부 구현예에서, 단계 (e)에서의 단리는 적어도 약 70 ℃, 적어도 약 65 ℃, 적어도 약 60 ℃, 적어도 약 50 ℃, 또는 적어도 약 40 ℃의 온도에서 수행된다.
일부 구현예에서, 부프레노르핀 유리 염기를 제조하는 이러한 제3 방법은 추가로, 단계 (e)로부터 수득된 유리 염기를 슬러리화 용액으로 슬러리화하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 슬러리화 용액은 물 또는 물과 알코올의 혼합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 알코올은 IPA를 포함한다. 이러한 슬러리의 형성 다음에, 유리 염기는, 예를 들면, 여과에 의해 또는 원심분리에 의해 슬러리보퉈 단리될 수 있다.
이러한 제3 방법의 일부 구현예에서, 부프레노르핀의 최종 유리 염기 제조에서의 아세트산은 약 0.7 wt% 미만, 약 0.5 wt% 미만, 약 0.3 wt% 미만, 약 0.2 wt% 미만, 또는 약 0.1 wt% 미만으로 존재한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 제3 방법에 의해, 또는 상기에서 기재된 임의의 변동에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기를 제공한다. 일부 구현예에서, 제3 방법에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기는 불순물이 본질적으로 없다.
일부 구현예에서, 제3 방법에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기는 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05 wt% 이하의, 식 (10)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다.
일부 구현예에서, 제3 방법에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기는 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05 wt% 이하의, 식 (11)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다.
일부 구현예에서, 제3 방법에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기는 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05 wt% 이하의, 식 (12)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다.
일부 구현예에서, 제3 방법에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기는 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05 wt% 이하의, 식 (13)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다.
일부 구현예에서, 제3 방법에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기는 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05 wt% 이하의, 식 (14)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다.
일부 구현예에서, 제3 방법에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기는 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05 wt% 이하의, 식 (15)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다.
일부 구현예에서, 제3 방법에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기에 대해, 식 (10), (11), (12), (13), (14), 및 (15)의 화합물의 불순물의 조합된 수준은 약 0.70 wt% 이하, 약 0.65 wt% 이하, 약 0.60 wt% 이하, 약 0.55 wt% 이하, 약 0.50 wt% 이하, 약 0.45 wt% 이하, 약 0.40 wt% 이하, 약 0.35 wt% 이하, 약 0.30 wt% 이하, 약 0.25 wt% 이하, 또는 약 0.20 wt% 이하이다.
일부 구현예에서, 제3 방법에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기에 대해, 식 (10), (11), (12), (13), (14), 및 (15)의 화합물의 불순물, 및 본 명세서에서 구체적으로 확인되지 않은 임의의 다른 불순물 또는 불순물들의 조합된 수준은 약 0.75 wt% 이하, 약 0.70 wt% 이하, 약 0.65 wt% 이하, 약 0.60 wt% 이하, 약 0.55 wt% 이하, 약 0.50 wt% 이하, 약 0.45 wt% 이하, 약 0.40 wt% 이하, 약 0.35 wt% 이하, 약 0.30 wt% 이하, 약 0.25 wt% 이하, 또는 약 0.20 wt% 이하이다.
예를 들면, 부프레노르핀 아세테이트 4수화물로부터 부프레노르핀의 아세테이트 염으로부터 부프레노르핀 유리 염기를 제조하는 제4 방법은, 하기를 포함한다:
(a) 부프레노르핀의 아세테이트 염과 수용액의 혼합물을 가열시켜 침전된 부프레노르핀 유리 염기를 제공하는 단계; 및
(b) 상기 단계 (a)의 혼합물을 여과하는 단계로 정제시켜 침전물로부터 부프레노르핀 유리 염기를 제공하는 단계.
부프레노르핀의 아세테이트 염으로부터 부프레노르핀 유리 염기를 제조하는 이러한 제4 방법의 일부 구현예에서, 수용액은 물로 본질적으로 구성된다. 부프레노르핀의 아세테이트 염으로부터 부프레노르핀 유리 염기를 제조하는 이러한 제4 방법의 일부 구현예에서, 수용액은 물과 알코올의 혼합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 물과 알코올의 혼합물에서 알코올은 IPA를 포함한다. 일부 구현예에서, 물과 알코올의 혼합물에서 알코올은 IPA이다. 일부 구현예에서, 물 및 알코올 혼합물은 용적으로 약 95:5 내지 약 50:50 물:알코올, 또는 용적으로 약 90:10 내지 약 60:40 물:알코올, 또는 용적으로 약 85:15 내지 약 70:30 물:알코올이다. 일부 구현예에서, 물 및 알코올 혼합물은 용적으로 약 80:20 물:알코올이다. 일부 구현예에서, 물 및 알코올 혼합물은 용적으로 약 95:5 내지 약 50:50 물:IPA, 또는 용적으로 약 90:10 내지 약 60:40 물:IPA, 또는 용적으로 약 85:15 내지 약 70:30 물:IPA이다. 일부 구현예에서, 물 및 알코올 혼합물은 용적으로 약 80:20 물:IPA이다.
부프레노르핀 유리 염기를 제조하는 이러한 제4 방법의 일부 구현예에서, 혼합물은 약 70 ℃ 내지 약 90 ℃의 온도로 가열된다.
일부 구현예에서, 제4 방법은 추가로, 상기 단계 (b)의 고형 여과된 생성물을 제2 수용액으로1회 이상 세정하는 단계를 포함한다. 제2 수용액는 상기와 같이 물 또는 물과 알코올의 혼합물일 수 있다.
일부 구현예에서, 제4 방법은 추가로, 단계 (b)의 고형 여과된 고형 생성물을 건조시키는 단계를 포함한다.
이러한 제4 방법의 일부 구현예에서, 부프레노르핀의 최종 유리 염기 제조에서의 아세트산은 약 0.7 wt% 미만, 약 0.5 wt% 미만, 약 0.3 wt% 미만, 약 0.2 wt% 미만, 또는 약 0.1 wt% 미만으로 존재한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 제4 방법에 의해, 또는 상기에서 기재된 임의의 변동에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기를 제공한다. 일부 구현예에서, 제4 방법에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기는 불순물이 본질적으로 없다.
일부 구현예에서, 제4 방법에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기는 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05 wt% 이하의, 식 (10)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다.
일부 구현예에서, 제4 방법에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기는 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05 wt% 이하의, 식 (11)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다.
일부 구현예에서, 제4 방법에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기는 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05 wt% 이하의, 식 (12)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다.
일부 구현예에서, 제4 방법에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기는 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05 wt% 이하의, 식 (13)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다.
일부 구현예에서, 제4 방법에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기는 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05 wt% 이하의, 식 (14)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다.
일부 구현예에서, 제4 방법에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기는 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05 wt% 이하의, 식 (15)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다.
일부 구현예에서,에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기에 대해 제4 방법, 식 (10), (11), (12), (13), (14), 및 (15)의 화합물의 불순물의 조합된 수준은 약 0.70 wt% 이하, 약 0.65 wt% 이하, 약 0.60 wt% 이하, 약 0.55 wt% 이하, 약 0.50 wt% 이하, 약 0.45 wt% 이하, 약 0.40 wt% 이하, 약 0.35 wt% 이하, 약 0.30 wt% 이하, 약 0.25 wt% 이하, 또는 약 0.20 wt% 이하이다.
일부 구현예에서, 제4 방법에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기에 대해, 식 (10), (11), (12), (13), (14), 및 (15)의 화합물의 불순물, 및 본 명세서에서 구체적으로 확인되지 않은 임의의 다른 불순물 또는 불순물들의 조합된 수준은 약 0.75 wt% 이하, 약 0.70 wt% 이하, 약 0.65 wt% 이하, 약 0.60 wt% 이하, 약 0.55 wt% 이하, 약 0.50 wt% 이하, 약 0.45 wt% 이하, 약 0.40 wt% 이하, 약 0.35 wt% 이하, 약 0.30 wt% 이하, 약 0.25 wt% 이하, 또는 약 0.20 wt% 이하이다.
부프레노르핀의 아세테이트 염으로부터, 예를 들면, 부프레노르핀 아세테이트 4수화물로부터 부프레노르핀 유리 염기를 제조하는 제5 방법은 하기의 단계들을 포함한다:
(a) 부프레노르핀의 아세테이트 염을 용매에서 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계;
(b) 상기 혼합물을 환류 온도에서 환류시키고 상기 아세테이트를 증기상의 아세트산으로서 제거하는 단계;
(c) 상기 혼합물을 냉각시켜 침전된 부프레노르핀 유리 염기를 제공하는 단계; 및
(d) 상기 부프레노르핀 유리 염기를 단리하는 단계.
부프레노르핀의 아세테이트 염으로부터 부프레노르핀 유리 염기를 제조하는 이러한 제5 방법의 일부 구현예에서, 단계 (d)의 단리는 상기 단계 (c)의 침전된 부프레노르핀 유리 염기를 여과하는 단계를 포함한다.
제5 방법의 일부 구현예에서, 용매는 유기 용매를 포함한다. 일부 구현예에서, 유기 용매는 헥산, 헵탄, IPA, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, n-부탄올, 이소-부탄올, tert-부탄올, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소-부틸 케톤, 사이클로헥산, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 및 임의의 그것의 2종 이상의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
제5 방법의 상기 구현예 중 임의의 것에서, 아세트산의 제거는 콘덴서를 증류 헤드 또는 Dean-Stark 트랩과 함께 사용하여 수행될 수 있다.
제5 방법의 일부 구현예에서, 부프레노르핀의 최종 유리 염기 제조에서의 아세트산은 약 0.7 wt% 미만, 약 0.5 wt% 미만, 약 0.3 wt% 미만, 약 0.2 wt%, 또는 약 0.1 wt% 미만으로 존재한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 제5 방법에 의해, 또는 상기에서 기재된 임의의 변동에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기를 제공한다. 일부 구현예에서, 제5 방법에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기는 불순물이 본질적으로 없다.
일부 구현예에서, 제5 방법에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기는 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05 wt% 이하의, 식 (10)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다.
일부 구현예에서, 제5 방법에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기는 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05 wt% 이하의, 식 (11)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다.
일부 구현예에서, 제5 방법에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기는 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05 wt% 이하의, 식 (12)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다.
일부 구현예에서, 제5 방법에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기는 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05 wt% 이하의, 식 (13)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다.
일부 구현예에서, 제5 방법에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기는 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05 wt% 이하의, 식 (14)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다.
일부 구현예에서, 제5 방법에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기는 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05 wt% 이하의, 식 (15)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다.
일부 구현예에서, 제5 방법에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기에 대해, 식 (10), (11), (12), (13), (14), 및 (15)의 화합물의 불순물의 조합된 수준은 약 0.70 wt% 이하, 약 0.65 wt% 이하, 약 0.60 wt% 이하, 약 0.55 wt% 이하, 약 0.50 wt% 이하, 약 0.45 wt% 이하, 약 0.40 wt% 이하, 약 0.35 wt% 이하, 약 0.30 wt% 이하, 약 0.25 wt% 이하, 또는 약 0.20 wt% 이하이다.
일부 구현예에서, 제5 방법에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기에 대해, 식 (10), (11), (12), (13), (14), 및 (15)의 화합물의 불순물, 및 본 명세서에서 구체적으로 확인되지 않은 임의의 다른 불순물 또는 불순물들의 조합된 수준은 약 0.75 wt% 이하, 약 0.70 wt% 이하, 약 0.65 wt% 이하, 약 0.60 wt% 이하, 약 0.55 wt% 이하, 약 0.50 wt% 이하, 약 0.45 wt% 이하, 약 0.40 wt% 이하, 약 0.35 wt% 이하, 약 0.30 wt% 이하, 약 0.25 wt% 이하, 또는 약 0.20 wt% 이하이다.
추가 측면에서, 본 개시내용은 추가로, 유리 염기로부터 제조된 다른 부프레노르핀 염을 제공하고, 상기 유리 염기는 본원에서 기재된 부프레노르핀의 아세테이트 염으로부터 제조된다. 따라서, 일부 구현예에서, 부프레노르핀 염은 식 (1c)로 나타낼 수 있다:
Figure pat00040
또는 그의 용매화물; 식 중, Xn-은 음이온이고, n은 1, 2, 또는 3이다. 특정 구현예에서, Xn-은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 음이온이다: F-, Cl-, Br-, I-, 발레레이트, 아세테이트, 메코네이트, 살리실레이트, 바르비투레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 메탄설포네이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트, 옥살레이트, 퍼클로레이트, NO3 -, HSO4 -, SO4 2-, H2PO4 -, HPO4 2-, PO4 3-, [(NH4)HPO4]-, [(NH4)2PO4]-, 및 HCOO-. 또 다른 구현예에서, Xn-은 Cl-이다.
식 (1c)의 염은 산 H+ nXn-을 부프레노르핀 유리 염기에 첨가함으로써 수득될 수 잉ㅆ다.
일부 구현예에서, 산 H+ nXn-은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: HCl, H2SO4, H3PO4, 및 HCOOH.또 다른 구현예에서, 산 H+ nXn-은 HCl이다.
일부 구현예에서, 부프레노르핀 유리 염기에 첨가된 산의 양은 조성물에 존재하는 유기 염기의 총 몰 당량을 기준으로 약 0.5 몰 당량 내지 약 10 몰 당량이다. 일부 구현예에서, 산의 양은 약 1 몰 당량 내지 약 6 몰 당량이다. 일부 구현예에서, 산의 양은 약 2 몰 당량 내지 약 3 몰 당량이다. 일부 구현예에서, 산의 양은 약 2.2 몰 당량 내지 약 2.6 몰 당량이다.
일부 구현예에서, 식 (1c)의 염은 안하이드레이트, 용매화물, 또는 수화물일 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (1c)의 염은 안하이드레이트이다. 일부 구현예에서, 식 (1c)의 염은 수화물 및 수화물은 1수화물, 2수화물, 3수화물, 4수화물, 5수화물, 또는 헥사히드레이트이다. 일부 구현예에서, 수화물은 4수화물이다.
일부 구현예에서, 상기 언급된 방법 중 임의의 것에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기는 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05 wt% 이하의, 식 (10)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다:
Figure pat00041
일부 구현예에서, 상기 언급된 방법 중 임의의 것에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기는 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05 wt% 이하의, 식 (11)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다:
Figure pat00042
일부 구현예에서, 상기 언급된 방법 중 임의의 것에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기는 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05 wt% 이하의, 식 (12)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다:
Figure pat00043
일부 구현예에서, 상기 언급된 방법 중 임의의 것에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기는 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05 wt% 이하의, 식 (13)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다:
Figure pat00044
일부 구현예에서, 상기 언급된 방법 중 임의의 것에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기는 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05 wt% 이하의, 식 (14)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다:
Figure pat00045
일부 구현예에서, 상기 언급된 방법 중 임의의 것에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기는 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05 wt% 이하의, 식 (15)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다:
Figure pat00046
일부 구현예에서, 상기 언급된 방법 중 임의의 것에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기는 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05 wt% 이하의, 식 (16)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다:
Figure pat00047
일부 구현예에서, 상기 언급된 방법 중 임의의 것에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기는 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05 wt% 이하의, 식 (17)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다:
Figure pat00048
일부 구현예에서, 상기 언급된 방법 중 임의의 것에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기는 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05 wt% 이하의, 식 (18)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다:
Figure pat00049
일부 구현예에서, 상기 언급된 방법 중 임의의 것에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기는 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05 wt% 이하의, 식 (19)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다:
Figure pat00050
일부 구현예에서, 상기 방법 중 임의의 것에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기에 의해 제조된 염은 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05 wt% 이하의, 식 (10)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다:
Figure pat00051
또는 그것의 염.
일부 구현예에서, 상기 언급된 방법 중 임의의 것에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기에 의해 제조된 염은 comprise 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05 wt% 이하의, 식 (11)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다:
Figure pat00052
또는 그것의 염.
일부 구현예에서, 상기 방법 중 임의의 것에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기에 의해 제조된 염은 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05 wt% 이하의, 식 (12)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다:
Figure pat00053
또는 그것의 염.
일부 구현예에서, 상기 방법 중 임의의 것에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기에 의해 제조된 염은 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05 wt% 이하의, 식 (13)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다:
Figure pat00054
또는 그것의 염.
일부 구현예에서, 상기 방법 중 임의의 것에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기에 의해 제조된 염은 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05 wt% 이하의, 식 (14)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다:
Figure pat00055
또는 그것의 염.
일부 구현예에서, 상기 방법 중 임의의 것에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기에 의해 제조된 염은 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05 wt% 이하의, 식 (15)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다:
Figure pat00056
또는 그것의 염.
일부 구현예에서, 상기 방법 중 임의의 것에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기에 의해 제조된 염은 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05 wt% 이하의, 식 (16)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다:
Figure pat00057
또는 그것의 염.
일부 구현예에서, 상기 방법 중 임의의 것에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기에 의해 제조된 염은 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05 wt% 이하의, 식 (17)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다:
Figure pat00058
또는 그것의 염.
일부 구현예에서, 상기 방법 중 임의의 것에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기에 의해 제조된 염은 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05 wt% 이하의, 식 (18)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다:
Figure pat00059
또는 그것의 염.
일부 구현예에서, 상기 방법 중 임의의 것에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기에 의해 제조된 염은 약 0.10 wt% 이하, 약 0.09 wt% 이하, 약 0.08 wt% 이하, 약 0.07 wt% 이하, 약 0.06 wt% 이하, 또는 약 0.05 wt% 이하의, 식 (19)의 화합물로 나타낸 불순물을 포함한다:
Figure pat00060
또는 그것의 염.
일부 구현예에서, 상기 언급된 방법 중 임의의 것에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기, 및 염 및 그것으로부터 제조된 약제학적 조성물은, 불순물이 본질적으로 없다. 일부 구현예에서, 상기 언급된 방법 중 임의의 것에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기, 및 그것으로부터 제조된 염에 대해, 존재할 수 있는 식 (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16), (17), (18), 및 (19)의 화합물의 불순물의 조합된 수준은, 약 0.70 wt% 이하, 약 0.65 wt% 이하, 약 0.60 wt% 이하, 약 0.55 wt% 이하, 약 0.50 wt% 이하, 약 0.45 wt% 이하, 약 0.40 wt% 이하, 약 0.35 wt% 이하, 약 0.30 wt% 이하, 약 0.25 wt% 이하, 또는 약 0.20 wt% 이하이다.
일부 구현예에서, 상기 언급된 방법 중 임의의 것에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기, 및 그것으로부터 제조된 염에 대해, 식 (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16), (17), (18), 및 (19)의 화합물의 불순물의 조합된 수준을 포함하는 불순물의 총량은 약 0.70 wt% 이하, 약 0.65 wt% 이하, 약 0.60 wt% 이하, 약 0.55 wt% 이하, 약 0.50 wt% 이하, 약 0.45 wt% 이하, 약 0.40 wt% 이하, 약 0.35 wt% 이하, 약 0.30 wt% 이하, 약 0.25 wt% 이하, 약 0.20 wt% 이하, 약 0.15 wt% 이하, 또는 약 0.10 wt% 이하이다.
일부 구현예에서, 상기 언급된 방법 중 임의의 것에 의해 제조된 부프레노르핀의 유기 염기, 및 그것으로부터 제조된 염의 제조에 대해, 존재할 수 있는 식 (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16), (17), (18), 및 (19)의 화합물의 불순물의 조합된 수준을 포함하는 불순물, 및 본 명세서에서 구체적으로 확인되지 않은 임의의 다른 불순물 또는 불순물들의 총량은, 약 0.75 wt% 이하, 약 0.70 wt% 이하, 약 0.65 wt% 이하, 약 0.60 wt% 이하, 약 0.55 wt% 이하, 약 0.50 wt% 이하, 약 0.45 wt% 이하, 약 0.40 wt% 이하, 약 0.35 wt% 이하, 약 0.30 wt% 이하, 약 0.25 wt%, 약 0.20 wt% 이하, 약 0.15 wt% 이하, 또는 약 0.10 wt% 이하이다.
일부 구현예에서, 상기 방법 중 임의의 것에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기, 및 염 및 그것으로부터 제조된 약제학적 조성물에 대해, 식 (10) 내지 (19)의 화합물, 특히 식 (10) 내지 (15)의 화합물의 특정 불순물의 양은, 부프레노르핀에 대한 미국 약전 ("USP"), FDA, EMA, 또는 ICH 모노그래프/지침에 의해 지정된 역치 수준 (또는 역치 한계) 이하이다. 일부 구현예에서, 상기 방법 중 임의의 것에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기, 및 염 및 그것으로부터 제조된 약제학적 조성물은, 표 2에서 제공된 역치 한계 또는 역치 값 (wt%)의 수준 이하에서 하기 표 2에서 제시된 모든 불순물의 양을 갖는다.
표 2
Figure pat00061
일부 구현예에서, 상기 방법 중 임의의 것에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기, 및 염 및 그것으로부터 제조된 약제학적 조성물은, 표 2에서 제공된 측정된 불순물 프로파일의 수준 이하인 상기 표 2에서 제시된 모든 불순물에 대한 측정된 불순물 프로파일에 의해 특성규명된다.
일부 구현예에서, 상기 언급된 방법 중 임의의 것에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기는 본 개시내용의 지도에 따라 또는 본 개시내용을 고려하여 다양한 공지된 방법 중 임의의 것에 의해 부프레노르핀 유리 염기와 적절한 산과의 반응에 의해 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환된다. 일 구현예에서, 상기 언급된 방법 중 임의의 것에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기는 부프레노르핀 유리 염기와 HCl과의 반응에 의해 부프레노르핀 하이드로클로라이드로 전환된다. 일 구현예에서, 상기 방법 중 임의의 것에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기는 부프레노르핀 유리 염기와 레벌린산과의 반응에 의해 부프레노르핀의 레벌린산-염으로 전환된다.
4.5 약제학적 조성물
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 추가로, 부프레노르핀의 대응하는 염, 용매화물, 수화물, 및 결정 형태, 및 특히 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 본 명세서에서 기재된 방법에 따라 제조된 부프레노르핀 화합물의 약제학적 조성물을 제공한다.
따라서, 일부 구현예에서, 본 개시의 약제학적 조성물은 부프레노르핀의 아세테이트 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시의 약제학적 조성물은 부프레노르핀의 하이드로클로라이드 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시의 약제학적 조성물은 부프레노르핀의 레벌리네이트 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 무수 형태의 부프레노르핀을 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 부프레노르핀의 수화물을 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 부프레노르핀 아세테이트의 수화물을 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 부프레노르핀 아세테이트 4수화물을 포함한다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 부프레노르핀, 그것의 수화물, 또는 그것의 특정한 결정 형태를 포함하고, 이것은 특히 개시내용의 부문 4.3 및 실시예에서 본원에서 기재된 식 (1)의 화합물, 그것의 수화물, 및 결정 형태를 제조하기 위해 상기 언급된 방법 중 임의의 것에 의해 제조된다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 부프레노르핀, 그것의 수화물, 또는 그것의 특정한 결정 형태를 포함하고, 본원에서 기재된 식 (10), (11), (12), (13), (14), 및 (15)의 화합물에 대한 불순물의 수준을 포함하여 본 명세서에서 기재된 불순물의 수준을 갖는다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 개시내용의 방법에 의해 제조된 부프레노르핀 유리 염기를 포함한다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 부프레노르핀 유리 염기를 포함학소, 이것은 본원에서 기재된 식 (10), (11), (12), (13), (14), 및 (15)의 화합물 중 하나 이상에 대한 불순물의 수준을 포함하여 본 명세서에서 기재된 불순물의 수준을 갖는다.
본 명세서에서 추가로 기재된 바와 같이, 개시내용의 부프레노르핀 화합물 및 조성물은 그것이 필요한 동물에서 병태를 치료하기 위해 단독으로 또는 다른 치료제와 병용하여 사용될 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서 약제학적 조성물은 다른 치료제 없이 개시내용의 부프레노르핀 화합물를 함유하도록 제형화된다. 다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 개시내용의 부프레노르핀 화합물 (제1 치료제) 및 1종 이상의 다른 치료제 (예를 들면, 1종 이상의 제2 치료제(들))을 함유하도록 제형화된다.
본 개시내용의 약제학적 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 알약, 펠렛, 다중-미립자, 캡슐, 액체 함유 캡슐, 분말 함유 캡슐, 비드 또는 다중-미립자 함유 캡슐, 로젠지, 즉시-방출 경구 제형, 조절-방출 제형, 지속-방출 제형, 좌약, 에어로졸, 스프레이, 흡입용 제형, 경피 전달 시스템 (예를 들면, 패치, 에어로졸, 스프레이, 겔, 고약, 연고), 안구내 제형, 경점막 전달 장치 (예를 들면, 잇몸, 구강 비강내, 직장, 질, 또는 혀밑 전달용)의 형태, 또는 사용에 적합한 임의의 다른 형태를 취할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 조성물은 캡슐의 형태이다 (참고, 예를 들면, U.S. 특허 번호 5,698,155). 적합한 약제학적 부형제의 다른 예는 하기에서 기재되어 있다: Radebough 등, "Preformulation", pp.1447-1676 in Remington's Pharmaceutical Sciences Vol. 2 (Gennaro, ed.,19th Ed.,Mack Publishing, Easton, PA, 1995)(이것은 본 명세서에 참고로 편입되어 있음).
일부 구현예에서, 개시내용의 약제학적 조성물은 바람직하게는 특정한 경로에 의해 동물에 대한 적절한 투여 형태를 제공하기 위해 적합한 양의 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 그와 같은 약제학적 부형제는 희석제, 현탁화제, 가용화제, 결합제, 붕해제, 완충액, 활윤제, 보존제, 착색제, 항산화제, 윤활제, 및 기타 동종의 것 로부터 선택될 수 있다. 약제학적 부형제는 석유, 동물, 야채, 또는 합성 기원, 예컨대 땅콩 오일, 대두 오일, 광유, 참께 오일, 및 기타 동종의 것의 것들을 포함하여 액체, 예컨대 물 또는 오일일 수 있다. 약제학적 부형제는 염수, 아카시아검, 젤라틴, 전분 페이스트, 탈크, 케라틴, 콜로이드 실리카, 우레아, 및 기타 동종의 것일 수 있다. 또한, 보조제, 안정화제, 증점제, 윤활제, 및 착색제가 사용될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 부형제는 동물에게 투여될 때 멸균된다. 물은 특히, 약제학적 조성물이 정맥내로 투여될 때 유용한 부형제이다. 염수 용액 및 수성 덱스트로오스 및 글리세롤 용액은 또한 특히 주사가능 용액을 위해 액체 부형제으로서 이용될 수 있다. 적합한 약제학적 부형제는 또한 전분, 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 가루, 백악, 실리카겔, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 염화나트륨, 탈지분유, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 조성물은, 요망하는 경우, 또한 소량의 습윤제, 유화제, 또는 pH 완충제를 함유할 수 있다. 특정한 복용 형태를 제형화하기 위해 사용될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제의 구체적인 예는 하기에서 기재되어 있다: Handbook of Pharmaceutical Excipients, (Amer.Pharmaceutical Ass'n, Washington, DC, 1986).
일부 구현예에서, 본 개시내용의 부프레노르핀 화합물 또는 약제학적 조성물은, 예컨대 경피 패치를 사용하여 경피 투여용으로 제형화된다. 경피 패치는, 예를 들면, 저장기 또는 매트릭스, 및 접착제 내에 함유된 개시내용의 부프레노르핀 화합물을 포함할 수 있고, 상기는 경피 디바이스가 피부에 부착되도록 하고 동물의 피부를 통해 경피 디바이스로부터 개시내용의 부프레노르핀 화합물의 통로를 허용한다. 또 다른 구현예에서, 경피 패치는, 예를 들면, 저장기 또는 매트릭스, 및 접착제 내에 함유된 개시내용의 부프레노르핀 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함할 수 있고, 상기는 경피 디바이스가 피부에 부착되도록 하고 동물의 피부를 통해 경피 디바이스로부터 약제학적 조성물의 통로를 허용한다.
적합한 경피 제형은 하기에서 기재되어 있다: U.S. 특허 번호 6,264,980, 6,344,211, RE41,408, RE41,489, 및 RE41,571; U.S. 특허출원 공개 번호2010/0119585 및 2014/0363487; 및 국제 특허 공개 번호WO 2013/088254, WO 2014/090921, 및 WO 2014/195352, (이들 각각은 본 명세서에 참고로 편입되어 있음). 적합한 경피 제형은 부프레노르핀 (예를 들면, 부프레노르핀 유리 염기) 불투과성 백킹층 및 부프레노르핀-불투과성 백킹층 상의 압력 감응 접착제층을 포함한다. 압력 감응 접착제층은 피부 접촉 층이다. 압력 감응 접착제층는 적어도 1종의 폴리머-기반 압력 감응 접착제, 진통적 유효량의 부프레노르핀 유리 염기 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 카복실산을 포함한다. 카복실산은, 진통적 유효량의 부프레노르핀이 카복실산에 용해되어 혼합물을 형성하고 카복실산-부프레노르핀 혼합물이 압력 감응 접착제층 중 분산된 침전물을 형성하는데 충분한 양으로 존재한다. 카복실산은 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 레벌린산, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 일 구현예에서, 카복실산은 레벌린산이다. 또 다른 구현예에서, 압력 감응 접착제는 폴리실록산을 기반으로 한다. 또 다른 구현예에서, 압력 감응 접착제는 폴리실록산 및 카복실산은 레벌린산을 기반으로 한다.
일부 구현예에서, 부프레노르핀은 예를 들면, 약 24 시간의 복용 간격, 약 3 일의 복용 간격, 또는 약 7 일의 복용 간격을 제공하기 위해 경피 시스템으로 투여된다. 일부 구현예에서, 경피 부프레노르핀 시스템은 부프레노르핀을, 예를 들면, 하기의 속도로 투여하도록 제형화될 수 있다: 약 0.001 mcg/시 내지 약 50 mcg/시, 또는 약 0.01 mcg/시 내지 약 40 mcg/시, 또는 약 0.05 mcg/시 내지 약 30 mcg/시, 또는 약 0.1 mcg/시 내지 약 20 mcg/시 또는 약 0.5 mcg/시 내지 약 10 mcg/시. 일부 구현예에서, 경피 부프레노르핀 시스템은 부프레노르핀을, 예를 들면, 하기의 속도로 투여하도록 제형화될 수 있다: 약 0.001 mcg/시 내지 약 5 mcg/시, 또는 약 0.01 mcg/시 내지 약 4 mcg/시, 또는 약 0.05 mcg/시 내지 약 3 mcg/시, 또는 약 0.1 mcg/시 내지 약 2 mcg/시, 또는 약 0.5 mcg/시 내지 약 1 mcg/시. 일부 구현예에서, 경피 부프레노르핀 시스템은 부프레노르핀을, 예를 들면, 하기의 속도로 투여하도록 제형화될 수 있다: 약 50 mcg/시, 약 40 mcg/시, 약 30 mcg/시, 약 20 mcg/시, 약 10 mcg/시, 약 5 mcg/시, 약 4 mcg/시, 약 3 mcg/시, 약 2 mcg/시, 약 1 mcg/시, 약 0.5 mcg/시, 약 0.1 mcg/시, 약 0.05 mcg/시, 약 0.01 mcg/시, 또는 약 0.001 mcg/시.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 경구로 전달될 개시내용의 약제학적 조성물은 예를 들면 정제, 캡슐, 젤라틴캡슐, 타원형 당의정, 로젠지, 수성 또는 유성 용액, 현탁액, 과립, 분말, 에멀젼, 시럽, 신속 붕해 정제 (예컨대 혀밑 전달을 위해), 신속 용해 스트립 (예컨대 구강 전달을 위해), 또는 엘릭시르의 형태일 수 있다. 부프레노르핀 또는 다른 (예를 들면, 제2) 치료제가 경구 정제에 편입될 때, 그와 같은 정제는 압축상, 습제 정제, 장용 코팅상, 당-코팅상, 필름-코팅상, 다중 압축상 또는 다중 층상일 수 있다.
경구로 투여된 약제학적 조성물은 안정적인, 약제학적으로 맛있는 복용 형태를 제공하기 위해 1종 이상의 추가 제제 예컨대, 예를 들면, 감미제 예컨대 푸룩토오스, 아스파르탐 또는 사카린; 풍미제 예컨대 박하, 윈터그린의 오일, 또는 체리; 착색제; 및 보존제, 및 안정제를 함유할 수 있다. 고형 경구 복용 형태를 제조하는 기술 및 조성은 하기에서 기재되어 있다: e0/>Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets (Lieberman 등, eds., 2nd Ed.,Marcel Dekker, Inc., 1989 및 1990). 정제 (압축상 및 성형상), 캡슐 (경질 및 연질 젤라틴) 및 알약을 제조하는 기술 및 조성은 또한 하기에서 기재되어 있다: King, "Tablets, Capsules, and Pills", pp.1553-1593 in Remington's Pharmaceutical Sciences (Osol, ed.,16th Ed.,Mack Publishing, Easton, PA, 1980). 액체 경구 복용 형태는 수성 및 비수용액, 에멀젼, 및 현탁액 모두를 포함할 수 있다. 액체 경구 복용 형태를 제조하는 기술 및 조성은 하기에서 기재되어 있다: Pharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems (Lieberman 등, eds., 2nd Ed.,Marcel Dekker, Inc.,1996 and 1998).
부프레노르핀 또는 제2 치료제가 주사로 비경구 투여용으로 제형화화될 때 (예를 들면, 연속 주입 또는 볼러스 주사), 제형은 유성 또는 수성 비히클 중 현탁액, 용액, 또는 에멀젼의 형태일 수 있고, 그와 같은 제형은 추가로, 약제학적으로 필요한 첨가제 예컨대 1종 이상의 완충제, 안정제, 현탁화제, 분산제, 및 기타 동종의 것을 포함할 수 있다. 본 개시내용의 제형이 비경구로 주사될 때,, 예를 들면, 등장의 멸균된 용액의 형태일 수 있다. 제형은 또한 주사가능 제형으로서 재구성에 적응된 분말 (예를 들면, 동결건조)의 형태일 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 정맥내 투여용으로 적응된다. 전형적으로, 그와 같은 조성물은 멸균된 등장의 수성 완충액을 포함한다. 필요한 경우, 조성물은 또한 가용화제를 포함할 수 있다. 정맥내 투어용 약제학적 조성물은 선택적으로, 주사 부위의 통증을 줄이기 위해 국부 마취제 예컨대 벤조카인 또는 프릴로카인을 포함할 수 있다. 일반적으로, 성분은 단위 복용 형태로, 예를 들면, 용융밀봉 컨테이너 예컨대 활성제의 나타내는 앰풀 또는 샤세트에서 건성 동결건조된 분말 또는 무수 농축물로서 개별적으로 또는 함께 혼합하여 공급된다. 본 개시내용의 약제학적 조성물이 주사에 의해 투여될 때, 예를 들면, 멸균된 약품 등급 물 또는 염수를 함유하는 주입 병으로 분배될 수 있다. 본 개시내용의 약제학적 조성물은 주사로 투여될 때, 주사용 멸균수 또는 염수의 앰풀은, 성분이 투여 전에 혼합될 수 있도록 제공될 수 있다.
본 개시내용의 약제학적 조성물이 흡입으로 투여될 때, 건성 에어로졸, 또는 수성 또는 부분적으로 수용액으로 제형화될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시의 약제학적 조성물은 소포, 특히 리포좀 내에서 전달될 수 있다 (참고 Langer, "New Methods of Drug Delivery", Science 249:1527-1533 (1990) (hereafter "Langer") and Treat 등, "Liposome Encapsulated Doxorubicin Preliminary Results of Phase I and Phase II Trials", pp.317-327 and 353-365 in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer (1989)).
일부 구현예에서, 본 개시의 약제학적 조성물은 즉시 방출 형태로 전달될 수 있다. 다른 구현예에서, 본 개시의 약제학적 조성물은 조절-방출 시스템 또는 지속-방출 시스템으로 전달될 수 있다. 조절-방출 또는 지속-방출 약제학적 조성물은 그것의 비-제어된 또는 비-지속-방출 대응물에 의해 달성된 결과와 비교하여 약물 요법을 개선하는 통상적인 모표를 가질 수 있다. 조절-방출 또는 지속-방출 조성물의 이점은 약물의 확장된 활성, 감소된 복용 빈도, 및 증가된 순응도를 포함한다. 또한, 조절-방출 또는 지속-방출 조성물은 유리하게 작용의 개시 시간 또는 다른 특징, 예컨대 부프레노르핀 및/또는 또 다른 치료제의 혈중 농도에 영향을 줄 수 있고, 따라서 유해한 부작용의 발생을 감소시킬 수 있다.
조절-방출 또는 지속-방출 조성물은 요망된 치료 또는 예방 효과를 신속하게 얻기 위해 부프레노르핀 또는 또 다른 치료제의 양을 초기에 방출시키고, 그 다음 치료 또는 예방 효과의 수준을 장시간에 걸쳐 유지하기 위해 다른 양의 부프레노르핀 또는 또 다른 치료제를 서서히 및 계속해서 방출시키는 즉시 방출 구성요소를 가질 수 있다. 신체에서 부프레노르핀 및/또는 또 다른 치료제의 일정한 수준을 유지하기 위해, 약제학적 조성물은 신체로부터 대사작용되고 배출될 활성제(들)의 양을 대체하는 속도로 복용 형태로부터 활성 성분(들)을 방출하도록 적응될 수 있다. 활성 성분의 제어된 또는 지속 방출은 pH의 변화, 효소의 온도, 농도 또는 이용가능성의 변화, 물의 농도 또는 이용가능성, 또는 다른 생리적 조건 또는 화합물을 비제한적으로 포함하는 다양한 조건 중 임의의 것에 의해 유발될 수 있다.
개시내용에 따라 사용하도록 적응될 수 있는 조절-방출 및 지속-방출 수단은 당해 기술에서 공지된 것들로부터 선택될 수 있다. 그 예는, 비제한적으로, 하기에서 기재된 것들을 포함한다: U.S. 특허 번호 3,845,770, 3,916,899, 3,536,809, 3,598,123, 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556, 및 5,733,566, (이들 각각은 본 명세서에 참고로 편입되어 있음). 그와 같은 복용 형태는, 가변 비율로 요망된 방출 프로파일을 제공하기 위해 예를 들면, 하이드로프로필메틸 셀룰로오스, 다른 폴리머 매트릭스, 겔, 투과막, 삼투 시스템, 다층 코팅물, 극미립자, 다중미립자, 리포좀, 마이크로구형체, 또는 이들의 조합을 사용하는 활성 성분 중 하나 또는 둘 모두의 조절-방출 또는 지속-방출을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 본 명세서에서 기재된 것을 포함하는, 당해기술에서 공지된 적합한 조절-방출 또는 지속-방출 제형은, 개시내용의 활성 성분과 함께 사용하기 위해 쉽게 적응될 수 있다. 또한 하기를 참조한다: Goodson, "Dental Applications", in Medical Applications of Controlled Release, Vol. 2, Applications and Evaluation, Langer and Wise, eds., CRC Press, Chapter 6, pp.115-138 (1984). Langer에 의한 검토에서 논의된 다른 조절-방출 또는 지속-방출 시스템은 개시내용에 따라 사용하기 위해 적응될 수 있다. 일부 구현예에서, 펌프가 사용될 수 있다: 예를 들면, Saudek 등, "A Preliminary Trial of the Programmable Implantable Medication System for Insulin Delivery", New Engl. J. Med. 321:574-579 (1989)). 일부 구현예에서, 폴리머 물질이 이식될 수 있다: 예를 들면, Langer 등, "Chemical and Physical Structure of Polymers as Carriers for Controlled Release of Bioactive Agents: A Review", J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. C23(1): 61-126 (1983).
정제 또는 알약으로서 경구 복용 형태일 때, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시키기 위해 코팅될 수 있고, 이로써 위장관의 특정 부분에 표적 방출을 제공하거나, 지속 작용을 장시간에 걸쳐 제공한다. 선택적 투과막 둘러싸는 삼투 활성 유도 화합물 (삼투제)은 또한 경구로 투여된 조성물에 적합할 수 있다. 이들 후자의 플랫폼에서, 캡슐을 둘러싼 환경으로부터의 유체는 복용 형태의 복 내의 개구를 통해 제제를 대체하기 위해 팽윤된 유도 화합물에 의해 스며든다. 그와 같은 전달 플랫폼은 즉시 방출 제형의 스파이킹된 프로파일과는 대조적으로 본질적으로 영차 전달 프로파일을 제공할 수 있다. 시간 지연 물질 예컨대 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세롤 스테아레이트가 또한 사용될 수 있다. 경구 조성물은 바람직하게는 다른 것 중에서 예를 들면, 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 셀룰로오스, 및 탄산마그네슘로부터 선택된 약품 등급의 표준 부형제를 포함한다.
일부 구현예에서, 복용 형태는 추가로, 적어도 1종의 폴리머를 포함할 수 있다. 폴리머의 예는 비제한적으로 식 (C6H12O5)n(여기서 n은 3 내지 7,500임)을 포함하는 말토덱스트린 폴리머, 폴리(알킬렌 옥사이드) 예컨대 폴리(에틸렌 옥사이드) 및 폴리(프로필렌 옥사이드), 알칼리 카복시알킬셀룰로오스(여기서 알칼리는 나트륨 또는 칼륨 및 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸임), 및 에틸렌-아크릴산, 에틸렌-메타크릴산, 또는 에틸렌-에타크릴산의 코폴리머를 포함한다.
일부 구현예에서, 폴리머은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 폴리알킬렌 옥사이드 및 카복시알킬셀룰로오스. 폴리알킬렌 옥사이드는 폴리메틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 옥사이드 ("PEO"), 및 폴리프로필렌 옥사이드로 구성된 군으로부터 선택된 구성원일 수 있다. 카복시알킬셀룰로오스는 알칼리 카복시알킬셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 칼륨 카복시메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시에틸셀룰로오스, 리튬 카복시메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시에틸셀룰로오스, 카복시알킬하이드록시알킬셀룰로오스, 카복시메틸하이드록시에틸셀룰로오스, 카복시에틸하이드록시에틸셀룰로오스 및 카복시메틸하이드록시프로필셀룰로오스 로 구성된 군으로부터 선택된 구성원일 수 있다.
일부 구현예에서, 복용 형태의 PEO 폴리머는 고분자량 PEO, 즉, 적어도 0.5 백만의 분자량 일 구현예에서 및, 또 다른 구현예에서, 적어도 1 백만 최대 15 백만을 갖는 것이다. PEO 분자량은, 예를 들면, 하기에서 기재된 바와 같이 유동학적 측정에 의해 결정된다: U.S. 특허 번호 8,075,872 (칼럼 6, 라인 5-14, 이것은 본 명세서에 참고로 편입되어 있음). 고분자량 PEO 폴리머는 하기를 갖는다: 하기를 사용하여 5 wt% 수용액에 대해 측정된 25 ℃에서의 4500 cP 내지 17600 cP의 점도: 모델 RVF 브룩필드 점도계 (스핀들 번호2/회전 속도 2 rpm), 하기를 사용하여 2 wt% 수용액에 대해 측정된 400 cP 내지 4000 cP: 언급된 점도계 (스핀들 번호1 또는 3/회전 속도 10 rpm), 또는 하기를 사용하여 1 wt% 수용액에 대해 측정된 1650 cP 내지 10000 cP: 언급된 점도계 (스핀들 번호2/회전 속도 2 rpm).
폴리알킬렌 옥사이드, 특히 PEO, 및 더 상세하게는 고분자량 PEO(각각이 적어도 500 N의 파괴 강도를 가짐)를 함유하는 복용 형태는 부여된 경도롤 인해 유리하고, 예를 들면, 정제, 그와 같은 복용 형태는 약물 남용자에게 이용가능한 종래의 분쇄 수단, 예컨대 모르타르 및 막자에서 분쇄될 수 없다. 이것은, 사실상 경구 또는 비경구, 특히 정맥내 또는 비강, 남용을 제외한다. 탬퍼-저항성 분말화불가능한 복용 형태는 예를 들면, 하기에 개시된다: U.S. 특허 번호 8,075,872, 8,114,383, 8,192,722, 및 8,309,060(이것은 본 명세서에 참고로 편입되어 있음).
일부 구현예에서, 복용 형태의 카복시알킬셀룰로오스 폴리머는 겔-유사 품질을 개조된 복용 형태을 부여하기 위해 선택되고, 이로써 겔-유사 일관성으로 인해 개조된 복용 형태로부터 급속을 얻는 즐거움을 망치거나 방해하는 것을 통해 복용 형태의 개시내용의 부프레노르핀 화합물의 남용에 대한 잠재성을 감소시킨다. 예를 들면, 겔-유사 일관성은, 점막과 접촉시, (예를 들면, 콧구멍에서) 흡수를 최소화함으로써 변경된 복용 형태의 남용을 방지허가나, 변경된 복용 형태에 부여된 고점도 때문에 변경된 복용 형태를 주사시 실질적인 어려움 (예를 들면, 주사기를 통한 변경된 복용 형태를 밀어내는 어려움 또는 투여시의 통증으롤 인해)을 제공한다.
카복시알킬셀룰로오스 겔화제는 일 구현예에서 약 1:40 내지 약 40:1(중량으로), 또는 또 다른 구현예에서 약 1:1 내지 약 30:1(중량으로), 또는 또 다른 구현예에서 약 2:1 내지 약 10:1(중량으로)의 겔화제:개시내용의 부프레노르핀 화합물의 비로 제형에 첨가될 수 있고, 이로써, 복용 형태는, 복용 형태가 변경되고,에 용해시키고 수성 액체에 (약 0.5 mL 내지 약 10 mL 및 바람직하게는 약 1 mL 내지 약 5 mL의 수성 액체에) 용해된 후 점성 겔을 형성하고, 수득한 혼합물이 일 구현예에서 적어도 약 10 cP의 점도 및, 또 다른 구현예에서, 적어도 약 60 cP의 점도를 갖도록 한다. 또 다른 구현예에서, 카복시알킬셀룰로오스 겔화제는, 복용 형태가 변경되고, 수성 액체에 (약 0.5 mL 내지 약 10 mL 및 바람직하게는 약 1 mL 내지 약 5 mL의 수성 액체에) 용해되고 (예를 들면, 약 45 ℃ 초과로) 가열된 후 복용 형태가 점성 겔을 형성하도록 한하고, 이로써 수득한 혼합물이 일 구현예에서 적어도 약 10 cP의 점도 및, 또 다른 구현예에서, 적어도 약 60 cP의 점도를 갖도록 한다. 겔화제를 함유하는 탬퍼-저항성 복용 형태는, 예를 들면 하기에서 개시된다: U.S. 특허 번호 7,842,307, 8,337,888, 8,524,275, 8,529,948, 및 8,609,683(이것은 본 명세서에 참고로 편입되어 있음).
4.6 사용 방법
개시내용의 부프레노르핀 화합물은 인간 및 수의과 의약에서 유용하다. 본 명세서에서 추가로 기재된 바와 같이, 부프레노르핀 화합물은 그것이 필요한 동물에서 병태를 치료 또는 예방하는데 유용하다. 동물에게 투여될 때, 부프레노르핀 화합물은 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물의 구성요소로서 투여될 수 있다. 조성물은 임의의 편리한 경로에 의해서 투여될 수 있고 또한 제2 치료적 활성제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신 또는 국소일 수 있다.
일부 구현예에서, 투여 방법은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 진피내, 근육내, 복강내, 비경구, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외, 경구, 설하, 뇌내, 질내, 경피 (예를 들면, 패치를 통해), 직장, 흡입으로, 경점막, 또는 국소, 특히 귀, 코, 눈, 또는 피부. 투여 방법은 종사자의 재량이다. 일부 사례에서, 투여는 부프레노르핀 화합물의 혈류로의 방출을 초래할 것이다. 다른 사례에서, 투여는 부프레노르핀 화합물의 유일한 국부 방출을 초래할 것이다.
일부 구현예에서, 부프레노르핀 화합물 및 본 개시내용의 약제학적 조성물은 부프레노르핀을, 단독으로 또는 다른 치료제와 함께 사용하여 치료되는 것으로 공지된 병태를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 부프레노르핀 화합물 및 본 개시내용의 약제학적 조성물은 통증 및 약물 중독 로부터 선택된 병태를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 또한, 개시내용의 부프레노르핀 화합물은 완화시키는 부정적인 오피오이드 부작용 예컨대 호흡기 우울증, 위장 운동성 장애 (예를 들면, 변비), 다행증, 및 기타 동종의 것을 완화하는데 도움되도록 다른 오피오이드와 함께 사용될 수 있다.
따라서, 일부 구현예에서, 개시내용의 부프레노르핀 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 조성물은, 동물에서 급성 통증 또는 만성 통증을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 부프레노르핀을 사용하여 치료 또는 예방될 수 있는 통증의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 암 통증, 신경병성 통증, 분만통, 심근경색증 통증, 췌장 통증, 배앓이, 수술후 통증, 두통 통증, 근육 통증, 관절염 통증, 및 치은염 및 치주염을 포함하는 치주 질환과 관련된 통증.
일부 구현예에서, 개시내용의 부프레노르핀 화합물, 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 또한 동물에서 염증과 관련된 통증 또는 염증성 질환을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 그와 같은 통증은 국부 염증성 반응 및/또는 전신 염증일 수 있는 신체 조직의 염증이 있는 경우 생길 수 있다. 예를 들면, 부프레노르핀 화합물은 하기를 비제한적으로 포함하는 염증성 질환과 관련된 통증를 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다: 장기 이식 거부; 하기를 비제한적으로 포함하는 장기 이식으로부터 생긴 재산소화 손상 (참고 Grupp 등, "Protection against Hypoxia-reoxygenation in the Absence of Poly (ADP-ribose) Synthetase in Isolated Working Hearts", J. Mol. Cell Cardiol. 31:297-303 (1999)): 심장, 폐, 간, 또는 신장의 이식; 관절염, 류마티스성 관절염, 골관절염 및 증가된 골 흡수와 관련된 골 질환을 포함하는, 관절의 만성 염증성 질환; 염증성 장 질환, 예컨대 회장염, 궤양성 대장염, 바렛 증후군, 및 크론병; 염증성 폐 질환, 예컨대 천식, 성인 호흡기 곤란 증후군, 및 만성적 폐쇄성 기도 질환; 각막 이영양증, 트라코마, 사상충증, 포도막염, 교감성 안구염 및 내안구염을 포함하는 눈의 염증성 질환; 치은염 및 치주염을 포함하는 잇몸의 만성 염증성 질환; 결핵; 나병; 요독성 합병증, 사구체신염 및 신장증을 포함하는 신장의 염증성 질환; 경화성피부염, 건선 및 습진을 포함하는 피부의 염증성 질환; 신경계의 만성 탈수초 질환, 다발성 경화증, AIDS-관련된 신경퇴행 및 알츠하이머 질환, 감염성 수막염, 뇌척수염, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축 측삭 경화증 및 바이러스 또는 자가면역 뇌염을 포함하는 중추신경계의 염증성 질환; 유형 I 및 유형 II 진성 당뇨병을 포함하는 자가면역 질환; 하기를 비제한적으로 포함하는 당뇨병성 합병증: 당뇨병성 백내장, 녹내장, 망막증, 신병증 (예컨대 미세알부민뇨 및 진행성 당뇨병성 신병증), 다발성신경병증, 단일신경병증, 자율신경병증, 발의 괴저, 죽상경화성 관상동맥 동맥 질환, 말초 동맥 질환, 비케톤성 고혈당-고삼투압성 코마, 발 궤양, 관절 문제, 및 피부 또는 점막 합병증 (예컨대 감염, 정강 반점, 칸디다성 감염 또는 당뇨병성 리포이드류 괴사증); 면역-복합체 혈관염, 및 전신 홍반성 낭창 (SLE); 심장의 염증성 질환, 예컨대 심근병증, 허혈성 심장병 고콜레스테롤혈증, 및 죽상경화증; 뿐만 아니라 자간전증, 만성 간부전, 뇌 및 척수 트라우마, 및 암을 포함하는 유의미한 염증 요인을 가질 수 있는 다양한 다른 질환.개시내용의 부프레노르핀 화합물은 또한 그램-양성 또는 그람 음성 쇼크, 출혈성 또는 과민성 쇼크, 또는 쇼크 유도된 전-염증 사이토카인에 대한 반응에서 암 화학요법에 의해, 예를 들면, 전-염증 사이토카인과 관련된 쇼크에 의해 예시되는, 신체의 전신 염증일 수 있는 염증성 질환과 관련된 통증을 억제, 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 그와 같은 쇼크는, 예를 들면, 암의 치료제로서 투여되는 화학치료제에 의해 유도될 수 있다.
개시내용의 부프레노르핀 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 또한 신경 손상과 관련된 통증 (즉, 신경병성 통증)를 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 만성 신경병성 통증은 불확실한 병인을 갖는 이종 질환 상태 이다. 만성 신경병성 통증에서, 통증은 다중 기전에 의해 매개될 수 있다. 이러한 유형의 통증은 일반적으로 주변 또는 중추신경 조직에 대한 손상으로부터 생긴다. 증후군은 척수 손상, 다발성 경화증, 대상포진후 신경통, 삼차 신경통, 환상 통증, 작열통, 및 반사성 교감신경 이영양증과 관련된 통증 및 하부 요통증을 포함한다. 만성 통증은, 만성 신경병성 통증 환자에 대해, 비정상 통증 감각이 자발적인 통증, 연속 표층 화상 및/또는 심부 통증으로서 기재될 수 있다는 점에서 급성 통증과는 상이하다. 통증은 열-, 냉-, 및 기계-통각과민증에 의해, 또는 열-, 냉-, 또는 기계-이질통증에 의해 유발될 수 있다.
만성 신경병성 통증은 주변 감각 신경의 손상 또는 감염에 의해 야기될 수 있다. 비제한적으로, 말초 신경 트라우마, 헤르페스 바이러스 감염, 진성 당뇨병, 작열통, 총 찢김, 신경종, 팔다리 절단, 및 혈관염으로부터의 통증을 포함한다. 신경병성 통증은 또한 만성 알코올중독, 인간 면역결핍 바이러스 감염, 갑상선기능저하증, 요독증, 또는 비타민 결핍으로부터 신경 손상에 의해 야기될 수 있다. 뇌졸중 (척수 또는 뇌) 및 척수 손상은 또한 신경병성 통증을 포함할 수 있다. 암-관련된 신경병성 통증은 인접한 신경, 뇌, 또는 척수의 종양 성장 압축으로부터 생길 수 있다. 또한, 화학요법 및 방사선 요법을 포함하는 암 치료는 신경 손상을 야기할 수 있다. 신경병성 통증은 비제한적으로 신경 손상에 의해 야기된 통증 예컨대, 예를 들면, 당뇨병으로 인한 통증을 포함한다.
일부 구현예에서, 개시내용의 부프레노르핀 화합물 및 그것의 약제학적 조성물은, 골관절염과 관련된 통증을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 골관절염 (OA), 로도 공지된다 골관절증, 퇴행성 관절염, 또는 퇴행성 관절 질환은, 관절 연골 및 연골하 골을 포함하는 관절의 분해를 수반하는 기계적 비정상의 그룹이다. 개시내용의 부프레노르핀 화합물을 사용하여 치료가능한 또는 예방가능한 OA의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 관절 통증, 관절 강성도, 관절 압통, 관절 고착, 및 관절 삼출.
일부 구현예에서, 개시내용의 부프레노르핀 화합물 및 그것의 약제학적 조성물은, 약물 중독 또는 약물 남용, 특히 또 다른 오피오이드의 약물 중독 또는 약물 남용의 병태를 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 부프레노르핀은 또 다른 오피오이드와 함께 투여되고, 부프레노르핀은, 상대적으로 저용량으로 투여될 때, 다른 오피오이드에 의해 야기된 다행증을 예방, 최소화, 억제, 완화, 또는 역행시키기 위해 쓰일 수 있다.
일부 구현예에서, 개시내용의 부프레노르핀 화합물 및 그것의 약제학적 조성물은, 코데인, 펜타닐, 헤로인, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 메타돈, 모르핀, 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰, 트라마돌, 및 전술한 것 중 임의의 것의 혼합물로부터 선택된 오피오이드 효능제의 약물 중독 또는 약물 남용의 병태를 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 개시내용의 부프레노르핀 화합물 및 그것의 약제학적 조성물은, 하기에서 개시된 바와 같이 다른 것 중에서 다른 오피오이드, 예컨대 모르핀, 옥시코돈, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 옥시모르폰, 및 펜타닐에 의해 야기된 호흡기 우울증의 병태를 치료, 완화, 최소화, 또는 예방하기 위해 상대적으로 저용량으로 사용될 수 있다: U.S. 특허 번호8,946,253(이것은 본 명세서에 참고로 편입됨).
일부 구현예에서, 개시내용의 부프레노르핀 화합물 또는 그것의 약제학적 조성물은, 소화관 운동성 장애, 예컨대 감소된 위 운동성, 지연된 위 배출, 변비, 복부팽만 및 경련의 병태를 치료, 완화, 최소화, 또는 예방하기 위해 상대적으로 저용량으로 사용될 수 있다. 특히, 개시내용의 부프레노르핀 화합물 또는 그것의 약제학적 조성물은, 다른 오피오이드, 예컨대 모르핀, 옥시코돈, 하이드로코돈, 및 펜타닐에 의해 야기된 소화관 운동성 장애 (예를 들면, 오피오이드 유도된 변비)의 병태를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 명세서에서 기재된 병태 중 임의의 것의 치료 또는 예방에서 유효한 부프레노르핀 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 조성물의 양은 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있다. 이용될 정확한 용량은 병태의 투여 경로 및 중증도에 좌우될 것이고, 각 동물의 상황에 따라 개업의의 판단에 따라 결정될 수 있다. 적합한 유효한 복용량, 그러나, 일부 구현예에서, 약 0.01 mg/체중 kg 내지 약 2500 mg/체중 kg의 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 유효한 복용량은 약 0.01 mg/체중 kg 내지 약 100 mg/체중 kg; 또 다른 구현예에서, 약 0.02 mg/kg 내지 약 50 mg/체중 kg; 및 또 다른 구현예에서, 약 0.025 mg/kg 내지 약 20 mg/체중 kg의 부프레노르핀 화합물의 범위이다.
일부 구현예에서, 유효한 복용량은 병태가 약화될 때까지, 약 매 24 h, 약 매 12 h, 약 매 8 h, 약 매 6 h, 또는 약 매 4 h 투여된다.
일부 구현예에서, 경구 복용 형태는 개시내용의 부프레노르핀 화합물을, 예를 들면, 하기의 용량으로 투여하도록 제형화될 수 있다: 약 500 mg 미만, 약 400 mg 미만, 약 350 mg 미만, 약 300 mg 미만, 약 250 mg 미만, 약 200 mg 미만, 약 150 mg 미만, 약 100 mg 미만, 약 90 mg 미만, 약 80 mg 미만, 약 70 mg 미만, 약 60 mg 미만, 약 50 mg 미만, 약 40 mg 미만, 약 30 mg 미만, 약 20 mg 미만, 약 10 mg 미만, 약 9 mg 미만, 약 8 mg 미만, 약 7 mg 미만, 약 6 mg 미만, 약 5 mg 미만, 약 4 mg 미만, 약 3 mg 미만, 약 2 mg 미만, 약 1 mg 미만, 약 0.9 mg 미만, 약 0.8 mg 미만, 약 0.7 mg 미만, 약 0.6 mg 미만, 약 0.5 mg 미만, 약 0.4 mg 미만, 약 0.3 mg 미만, 약 0.2 mg 미만 또는 약 0.1 mg 미만.
일부 구현예에서, 경구 복용 형태는 부프레노르핀을, 예를 들면, 하기의 용량으로 투여하도록 제형화될 수 있다: 약 1 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 400 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 350 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 250 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 150 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 90 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 80 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 70 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 60 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 50 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 40 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 30 mg.
일부 구현예에서, 경구 복용 형태는 개시내용의 부프레노르핀 화합물을, 예를 들면, 하기의 용량으로 투여하도록 제형화될 수 있다: 약 30 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 30 mg 내지 약 400 mg, 또는 약 30 mg 내지 약 350 mg, 또는 약 30 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 30 mg 내지 약 250 mg, 또는 약 30 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 30 mg 내지 약 150 mg, 또는 약 30 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 30 mg 내지 약 90 mg, 또는 약 30 mg 내지 약 80 mg, 또는 약 30 mg 내지 약 70 mg, 또는 약 30 mg 내지 약 60 mg, 또는 약 30 mg 내지 약 50 mg, 또는 약 30 mg 내지 약 40 mg.
일부 구현예에서, 경구 복용 형태는 개시내용의 부프레노르핀 화합물을, 예를 들면, 하기의 용량으로 투여하도록 제형화될 수 있다: 약 0.1 mg 내지 약 30 mg, 또는 약 0.2 mg 내지 약 30 mg, 또는 약 0.3 mg 내지 약 30 mg, 또는 약 0.4 mg 내지 약 30 mg, 또는 약 0.5 mg 내지 약 30 mg, 또는 약 0.6 mg 내지 약 30 mg, 또는 약 0.7 mg 내지 약 30 mg, 또는 약 0.8 mg 내지 약 30 mg, 또는 약 0.9 mg 내지 약 30 mg, 또는 약 2 mg 내지 약 30 mg, 또는 약 3 mg 내지 약 30 mg, 또는 약 4 mg 내지 약 30 mg, 또는 약 5 mg 내지 약 30 mg, 또는 약 6 mg 내지 약 30 mg, 또는 약 7 mg 내지 약 30 mg, 또는 약 8 mg 내지 약 30 mg, 또는 약 9 mg 내지 약 30 mg 또는 약 10 mg 내지 약 30 mg.
일부 구현예에서, 경구 복용 형태는 개시내용의 부프레노르핀 화합물을, 예를 들면, 하기의 용량으로 투여하도록 제형화될 수 있다: 약 3 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 3 mg 내지 약 400 mg, 또는 약 3 mg 내지 약 350 mg, 또는 약 3 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 3 mg 내지 약 250 mg, 또는 약 3 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 3 mg 내지 약 150 mg, 또는 약 3 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 3 mg 내지 약 90 mg, 또는 약 3 mg 내지 약 80 mg, 또는 약 3 mg 내지 약 70 mg, 또는 약 3 mg 내지 약 60 mg, 또는 약 3 mg 내지 약 50 mg, 또는 약 3 mg 내지 약 40 mg, 또는 약 3 mg 내지 약 30 mg, 또는 약 3 mg 내지 약 20 mg 또는 약 3 mg 내지 약 10 mg.
일부 구현예에서, 경구 복용 형태는 개시내용의 부프레노르핀 화합물을, 예를 들면, 하기의 용량으로 투여하도록 제형화될 수 있다: 약 0.1 mg 내지 약 3 mg, 또는 약 0.2 mg 내지 약 3 mg, 또는 약 0.3 mg 내지 약 3 mg, 또는 약 0.4 mg 내지 약 3 mg, 또는 약 0.5 mg 내지 약 3 mg, 또는 약 0.6 mg 내지 약 3 mg, 또는 약 0.7 mg 내지 약 3 mg, 또는 약 0.8 mg 내지 약 3 mg, 또는 약 0.9 mg 내지 약 3 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 3 mg, 또는 약 2 mg 내지 약 3 mg.
일부 구현예에서, 개시내용의 부프레노르핀 화합물은 설하로 투여된다. 부프레노르핀 화합물은 예를 들면, 약 4 시간의 복용 간격, 약 6 시간의 복용 간격, 약 8 시간의 복용 간격, 약 12 시간의 복용 간격, 또는 약 24 시간의 복용 간격을 제공하기 위해 설하 제형으로 제형화될 수 있다.
일부 구현예에서, 설하 제형은 개시내용의 부프레노르핀 화합물을, 예를 들면, 하기의 용량으로 투여하도록 제형화될 수 있다: 약 0.001 mg 내지 약 10 mg, 또는 약 0.01 mg 내지 약 8 mg, 또는 약 0.05 mg 내지 약 6 mg, 또는 약 0.1 mg 내지 약 5 mg 또는 약 0.5 mg 내지 약 4 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 2 mg.
일부 구현예에서, 개시내용의 부프레노르핀 화합물은 예를 들면, 약 24 시간의 복용 간격, 약 3 일의 복용 간격, 또는 약 7 일의 복용 간격을 제공하기 위해으로 투여된다.
일부 구현예에서, 경피 시스템은 부프레노르핀을, 예를 들면, 하기의 속도로 투여하도록 제형화될 수 있다: 약 0.001 mcg/시 내지 약 50 mcg/시, 또는 약 0.01 mcg/시 내지 약 40 mcg/시, 또는 약 0.05 mcg/시 내지 약 30 mcg/시, 또는 약 0.1 mcg/시 내지 약 20 mcg/시 또는 약 0.5 mcg/시 내지 약 10 mcg/시.
일부 구현예에서, 경피 시스템은 부프레노르핀을, 예를 들면, 하기의 속도로 투여하도록 제형화될 수 있다: 약 0.001 mcg/시 내지 약 5 mcg/시, 또는 약 0.01 mcg/시 내지 약 4 mcg/시, 또는 약 0.05 mcg/시 내지 약 3 mcg/시, 또는 약 0.1 mcg/시 내지 약 2 mcg/시, 또는 약 0.5 mcg/시 내지 약 1 mcg/시.
일부 구현예에서, 경피 시스템은 부프레노르핀을, 예를 들면, 하기의 속도로 투여하도록 제형화될 수 있다: 약 50 mcg/시, 약 40 mcg/시, 약 30 mcg/시, 약 20 mcg/시, 약 10 mcg/시, 약 5 mcg/시, 약 4 mcg/시, 약 3 mcg/시, 약 2 mcg/시, 약 1 mcg/시, 약 0.5 mcg/시, 약 0.1 mcg/시, 약 0.05 mcg/시, 약 0.01 mcg/시, 또는 약 0.001 mcg/시.
일부 구현예에서, 개시내용의 부프레노르핀 화합물은 정상 상태에서 하기를 제공하기 위해 임의의 경로 (예를 들면, 경구, 경피, 경점막, 또는 피하)에 의해 투여될 수 있다: 예를 들면, 약 0.001 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 또는 약 0.005 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg 또는 약 0.05 mg/kg 내지 약 0.1 mg/kg.다른 구현예에서, 부프레노르핀 화합물은 정상 상태에서 하기를 제공하기 임의의 경로 (예를 들면, 경구, 경피, 경점막, 또는 피하)에 의해 투여될 수 있다: 예를 들면, 약 1 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 0.05 mg/kg, 약 0.005 mg/kg 또는 약 0.001 mg/kg.부프레노르핀이 또 다른 치료제와 함께 사용될 때, 개시내용의 부프레노르핀 화합물은 임의의 적합한 시간 동안, 예를 들면, 다른 제제에 의한 요법의 전체 지속 기간 동안, 또는 다른 제제에 의한 요법의 전체 지속 기간의 분획 동안에 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 개시내용의 부프레노르핀 화합물은 제1 투여 후 또는 정상 상태에서 하기를 제공하기 위해 임의의 경로 (예를 들면, 경구, 경피, 경점막, 또는 피하)에 의해 투여될 수 있다: Cmax, 예를 들면, 약 0.001 ng/mL 내지 약 15 ng/mL, 또는 약 0.005 ng/mL 내지 약 12 ng/mL, 또는 약 0.05 ng/mL 내지 약 10 ng/mL, 또는 약 0.05 ng/mL 내지 약 1 ng/mL, 또는 약 0.05 ng/mL 내지 약 0.5 ng/mL 약 0.5 ng/mL 내지 약 8 ng/mL, 또는 약 1.0 ng/mL 내지 약 5 ng/mL, 또는 약 2 ng/mL 내지 약 4 ng/mL.
일부 구현예에서, 개시내용의 부프레노르핀 화합물은 제1 투여 후 또는 정상 상태에서 하기를 제공하기 위해 임의의 경로 (예를 들면, 경구 또는 경피 또는 피하)에 의해 투여될 수 있다: 예를 들면, 약 0.001 ng/mL, 약 0.01 ng/mL, 약 0.1 ng/mL, 약 1 ng/mL, 약 2 ng/mL, 약 3 ng/mL, 약 4 ng/mL, 또는 약 5 ng/mL의 Cmax.
일부 구현예에서, 개시내용의 부프레노르핀 화합물은 제1 투여 후 또는 정상 상태에서 하기를 제공하기 위해 임의의 경로 (예를 들면, 경구, 경피, 경점막, 또는 피하)에 의해 투여될 수 있다: 예를 들면, 약 5 ng/mL 미만, 약 4 ng/mL 미만, 약 3 ng/mL 미만, 약 2 ng/mL 미만, 약 1 ng/mL 미만, 약 0.1 ng/mL 미만, 약 0.01 ng/mL 미만, 약 0.001 ng/mL 미만 또는 약 0.0001 ng/mL 미만의 Cmax.
일부 구현예에서, 개시내용의 부프레노르핀 화합물은 제1 투여 후 또는 정상 상태, AUC에서 제공하기 위해 임의의 경로 (예를 들면, 경구, 경피, 경점막, 또는 피하)에 의해 투여될 수 있다: 예를 들면, 약 0.01 ng/mL/시간 내지 약 100 ng/mL/시간, 또는 약 0.1 ng/mL/시간 내지 약 75 ng/mL/시간, 또는 약 1.0 ng/mL/시간 내지 약 50 ng/mL/시간, 또는 약 5.0 ng/mL/시간 내지 약 40 ng/mL/시간, 또는 약 10 ng/mL/시간 내지 약 30 ng/mL/시간.
일부 구현예에서, 본 명세서에서 개시된 정상 상태 또는 제1 투여 AUC 및 Cmax 값은 임의의 적합한 투여 경로 예컨대 경피, 경점막, 설하, 구강, 경구, 피하, 근육내, 또는 비경구에 의해 수득될 수 있다. 부프레노르핀의 데포 주사는 이식에 의해 (예를 들면, 피하로 또는 근육내로) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 그와 같은 제형에서, 부프레노르핀의 방출은 적합한 폴리머 또는 소수성 물질 (예를 들면, 폴리락트산 글라이콜산)을 갖는 제형에 의해, 이온교환수지, 또는 난용성 유도체 (예를 들면, 난용성 염)로부터 제어될 수 있다. 일부 구현예에서, 데포 주사는 약 1 일 내지 약 3 개월, 또는 약 3 일, 약 7 일, 약 10 일, 약 14 일, 약 21 일, 약 1 개월, 약 6 주, 또는 약 2 개월의 복용 간격을 제공한다.
일부 구현예에서, 그것이 필요한 동물에서 병태를 치료 또는 예방하는 방법은 추가로, 동물에게 개시내용의 부프레노르핀 화합물 또는 조성물 (즉, 제1 치료제) 제2 치료제를 공-투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제2 치료제는 유효한 양으로 투여된다.
본 개시내용의 조성물은 개시내용의 부프레노르핀 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 혼합하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다. 혼합물은 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 혼합하기 위해 공지된 방법을 사용하여 달성될 수 있다. 일 구현예에서, 아세테이트 염으로부터 제조된 부프레노르핀은 유효한 양으로 조성물 내에 존재한다.
개시내용 전체에 걸쳐 wt%의 부프레노르핀 유리 염기, 부프레노르핀의 아세테이트 염, 부프레노르핀 아세테이트의 수화물, 부프레노르핀 아세테이트 4수화물, 및/또는 다양한 불순물이 언급될 때, wt%은 HPLC 순도를 통해, 예를 들면, 본 명세서의 실시예 7의 방법에 의해 결정된다.
하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 제시되며 본원에 기재되고 청구된 본 발명을 구체적으로 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 당해 분야의 숙련가의 범위 내에 있는, 현재 공지되거나 이후에 개발되는 모든 등가물의 치환을 포함하는 본 발명의 이러한 변형, 및 제형의 변화 또는 실험 설계의 변화는 본원에 포함된 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주되어야 한다.
5. 실시예
본 개시내용의 다양한 특징 및 구현예가 하기 대표적인 실시예에 예시되어 있으며, 이는 예시적인 것이지 제한하고자 하는 것이 아니다.
실시예 1: 부프레노르핀 유리 염기를 이용한 산 선별 실험
부프레노르핀 유리 염기는 유기 아민/페놀로서 여겨질 수 있는데, 이는 산 또는 염기로 처리되어 그의 상응하는 암모늄 염 또는 페놀레이트 염을 형성할 수 있다. 생성물의 염과 관심 불순물 사이의 물리적 속성 (예를 들면, 용해도)의 차이로 인해 정제 목적을 위해 이러한 염을 형성하는 것이 잠재적으로 유리하다. 이후, 상기 정제된 염은 염기 (또는 페놀레이트의 경우 산)로 처리되어 원하는 부프레노르핀 유리 염기를 재생시킬 수 있다.
하이드로클로라이드 염을 통한 부프레노르핀의 정제.부프레노르핀 유리 염기의 그의 하이드로클로라이드 염으로의 전환, 및 다시 유리 염기로의 전환을 연구하였다. 연구된 어느 조건하에서도 식 (12)의 화합물 또는 식 (14)의 화합물의 유의미한 퍼지 (purge)는 관찰되지 않았다.
염 형성을 통한 부프레노르핀 유리 염기의 정제의 연구를 더 확대하기 위해, 다른 산을 연구하였다. 이들은 아세트산, 포름산, 트리플루오로아세트산, 인산, 타르타르산, 톨루엔설폰산, 프로피온산, 및 메탄 설폰산을 포함하였다. 이러한 다른 산의 선별을 위해, 식 (12)의 불순물 화합물만의 제거를 연구하였다.
산 선별 실험을 위한 절차.20 mL 섬광 바이알에서, 부프레노르핀 유리 염기 (1.0 g)를 물, 유기 용매, 또는 혼합된 유기 및 수성 용매에 용해 또는 현탁시킨 다음 산을 첨가하였다. 용해를 달성하기 위해 필요한 경우, 혼합물을 파이-블록 (pie-block) 가열 시스템에서 최대 80 ℃까지 가열하고 약 25 ℃의 온도까지 서서히 냉각시켰다. 결정성 물질, 즉, 부프레노르핀 염이 관찰되면, 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 80 ℃ 오븐에서 약 16시간 동안 아-대기압 하에서 건조시키고, 원래의 1.0 g 부프레노르핀 유리 염기 충전 대비 % 회수율을 결정하였다. 표 3은 상기 결과를 요약한 것이다. 약 20 ℃의 온도에서 고체인 산, 즉, 타르타르산 및 톨루엔설폰산 수화물의 경우, 산 부피 대신에 사용된 산의 질량이 제공된다.
표 3: 부프레노르핀 유리 염기를 이용한 산 선별 실험
Figure pat00062
아세트산 또는 포름산은 결정의 형성을 야기하였고; 다른 산의 첨가는 여과가능한 염을 형성하지 못하였다. 그러나, 아세트산 또는 포름산을 사용할 때 부프레노르핀 염의 결정화를 달성하기 위해서는, 사용된 물의 부피가 부프레노르핀 유리 염기의 용해를 촉진하기 위해 사용된 산의 부피와 거의 동일해야 한다는 것이 발견되었다. 그 후, 더 많은 양의 물의 첨가는 부프레노르핀 염의 결정화를 야기하였다. 예를 들어, 80% 회수율을 달성한 상기 표 3의 아세트산의 첨가의 경우, 부프레노르핀 유리 염기가 용해될 수 있도록, 초기에 2.5 mL의 아세트산 및 2.5 mL의 물을 첨가하였다. 그 후, 약 25 ℃의 온도에서, 부가적인 12.5 mL의 물을 첨가하는 것은 부프레노르핀 아세테이트 염의 결정화를 야기하였다.
또한, 아세트산 또는 포름산을 함유하는 2개의 수성 혼합물만이 식 (12)의 화합물의 불순물의 유망한 퍼지를 제공하였다 (최대 40%). 부프레노르핀의 상응하는 염의 회수율은 포름산 (61%)보다 아세트산의 수성 혼합물 (78.5%, 4개의 결정의 평균)에서 더 높았다. 두 가지 경우, 부프레노르핀의 상응하는 염이 결정성 고체로서 단리되었다. 다른 산은, 존재하는 경우, 여과를 통해 단리될 수 없는 오일 또는 검으로서 부프레노르핀의 상응하는 염을 제공하였다. 흥미롭게도, 아세트산:물로부터 단리된 고체는 상승된 온도에서 아-대기압하에 건조시 부프레노르핀 유리 염기를 생성하였음이 발견되었다: (예를 들면, 85 ℃). 이론에 구속됨이 없이, 이러한 발견은 아세트산 및 부프레노르핀 사이의 다소 약한 결합을 시사하는 것으로 여겨졌고, 상기 현상은 수성 아세트산을 포함하는 정제 공정에 의한 부프레노르핀 유리 염기의 유리한 단리로 발전되었다 (참고, 예를 들면, 하기 실시예 2 및 8). 아세트산:물 용매계에 대한 반복적인 산 선별 결정은 아세트산:물로부터의 결정화가 식 (12)의 화합물의 유리한 증가된 퍼징을 야기하였음을 확인시켜 주었다.
실시예 2: 부프레노르핀 아세테이트 염의 제조
부프레노르핀 아세테이트 염을 제조하기 위해, 부프레노르핀 유리 염기 (100 gm, 214 mmol)를 1:1 아세트산:물 (vol:vol, 370 mL)에 용해시켰다. 아세트산-물 용액의 첨가 동안의 온도를 60 ℃로 유지시켰다. 이후, 여전히 60 ℃에서, 상기 혼합물을 광택 여과하고, 즉, 여과하여 비-생성물 관련 불용성 불순물 (예를 들면, 먼지)을 제거하였다. 이후, 용해 장치를 물 중의 0.4 부피의 51 중량% 아세트산으로 세정하고, 세정물과 여과액을 조합하였다.
결정화: 60 ℃에서, 약 0.75 부피 (75 mL)의 물 (항-용매)을 8 mL/분의 속도로 상기 조합된 여과액에 첨가하였다. 생성된 혼합물에 0.5 g의 부프레노르핀 아세테이트 염 결정을 시딩하였다. 상기 용액을 60 ℃에서 0.5시간 동안 유지시킨 다음, 약 5.9 부피 (588 mL)의 물 (항-용매)을 60 ℃의 온도에서 약 15 mL/분의 속도로 첨가하였다. 그 후, 60 ℃의 온도에서 약 0.9 부피 (88 mL)의 IPA를 첨가하고, 상기 혼합물을 8 ℃/시간의 속도로 20 ℃로 냉각하여 침전물을 제공하였다.
부프레노르핀 아세테이트의 단리: 결정화 단계로부터의 침전물을 여과하고 물 중의 17 중량% IPA 2.5 부피로 세정하였다. 그 후, 침전물을 20 ℃에서 물 중의 17 중량% IPA로 2회 세정하였다.
실시예 3: 단일 결정 X-선 분석에 의한 부프레노르핀 아세테이트 4수화물 결정 구조
실시예 2의 방법과 실질적으로 동등하지만 크기가 더 큰 결정의 성장을 용이하게 하기 위해 변형된 방법에 의해 수득된, 0.24 mm x 0.10 mm x 0.05 mm의 근사 치수를 갖는 [C29H42NO4]+[CH3COO]- · 4H2O의 무색의 각기둥 단일 결정을 MICROMOUNT 위에 올리고 R-AXIS RAPID X-선 회절분석기 (Rigaku Americas, Woodlands, TX)의 중심에 두었다.
밀봉된 튜브 구리 공급원 (λ = 1.54187 Å) 및 스파이더 (Spider) 곡선의 이미지 플레이트 검출기가 구비된 상기 회절분석기에서 약 25 ℃의 온도에서 회절 데이터를 획득하였다. 역격자 공간 (reciprocal space)에서 분리된 4개의 프레임을 기록하여 배향 매트릭스 및 초기 셀 (cell) 파라미터를 제공하였다. 최종 셀 파라미터를 수득하고 전체 데이터 세트에 기초하여 개선하였다. 역격자 공간의 회절 데이터 세트를 각 프레임에 대해 5° 진동 단계 및 300 s 노출을 사용하여 0.81 Å의 해상도로 수득하였다. 강도의 통합 및 셀 파라미터의 개선을 CRYSTALCLEAR 소프트웨어를 사용하여 달성하였다. 데이터 수집 후 결정의 관찰 및 기록된 이미지 상에 회절 고리의 출현은 결정이 회절 실험 동안 느린 분해를 겪었음을 나타내었다.
구조를 하기를 갖는 OLEX2를 사용하여 해결하였고 (Dolmanov 등, "Olex2:a complete structure solution, refinement and analysis program," J Appl Cryst. 42:339-341 (2009)): 하기를 갖는 OLEX2.SOLVE 구조 해결 프로그램 (Puschmann 등, "[MS45-P09] Olex2 - a complete package for molecular crystallography," Acta Cryst. A69:s679 (2013)): 전하 반전 방법(charge flipping method), 하기를 이용한 OLEX2.REFINE 개선 패키지로 개선하였다 (Bourhis 등, ""The anatomy of a comprehensive constrained, restrained refinement program for the modern computing environment - Olex2 dissected," Acta Cryst. A71:1-17 (2014)): 가우스-뉴턴 전체 행렬 최소화.
체계적인 부재 (systematic absence) 및 강도 통계에 기초하여, 구조를 해결하고 비중심대칭 단사정계 P21 공간 그룹에서 개선하였다. 구조를 해결하기 위해 사용된 전하 반전 방법에 의해 비-수소 원자를 확인하였고 비등방성 원자 변위 파라미터를 사용하여 개선하였다. 수소 원자를 계산된 위치에 배치하고 등방성 원자 변위 파라미터를 이용하여 개선하였다. 상기 구조는 단위 격자 내에 부프레노르핀의 2개의 양이온 및 2개의 아세트산 음이온뿐만 아니라 8개의 물 분자를 가지고 있었으며, 이는 부프레노르핀의 하나의 양이온, 하나의 아세트산 음이온, 및 4개의 물 분자를 대칭 독립적으로 만들었다.
결정에서 분자의 팩킹 (packing)을 부프레노르포늄 양이온 및 아세트산 음이온 사이에 강한 쿨롱 상호작용뿐만 아니라 부프레노르포늄 양이온, 아세트산 음이온, 및 물 분자 사이에 상이한 수소 결합 ("HB")에 의해 결정하였다.
3개의 강한 HB가 구조 내에 존재하였다. 도 1에서 "A"로 표시된 하나의 HB는하기 간의 분자내 수소 결합이었고: 지방족 하이드록실 그룹 (도 3에서 "O23"으로 표지된 산소 원자를 함유) 및 부프레노르핀의 메톡시 그룹의 산소 원자 (도 3에서 "O21"로 표지됨); 분자내 HB 길이는 2.569 Å이었다. 도 1에서 "B"로 표시된 또 다른 HB는하기 간에 형성된 분자간 HB였고: 부프레노르핀의 질소 양이온의 수소 (도 3에서 "N1"로 표지된 HB 공여체) 및 아세트산 음이온의 산소 원자 중 하나 (도 3에서 "O42B"로 표지된 HB 수용체:); 분자간 HB 길이는 2.681 Å이었다. 도 1에서 "C"로 표시된 세 번째 3 HB는하기 간의 또 다른 분자간 HB였다: 물 분자 산소 (도 3에서 "O1"로 표지됨) 및 페놀 그룹 (도 3에서 "O11"로 표지된 산소 원자를 함유하는 HB 공여체)이었다. 이 결합의 길이는 2.591 Å이었고, 이는 강한 상호작용을 나타낸다.
아세트산 음이온은 또한 인접한 물 분자에의 다른 HB의 형성에 관여하였다. 이들 3가지 상호작용의 HB 거리는 2.735 Å (아세트산 음이온부터 O1을 함유하는 물 분자까지), 2.743 Å (또한 또 다른 물 분자로부터의 O1을 함유하는 물 분자까지), 및 2.778 Å (아세트산 음이온부터 도 3에 "O4"로 표지된 산소 원자를 함유하는 물 분자의 수소까지)이었다.
부프레노르핀의 지방족 하이드록실 그룹은 또한 HB 수용체 (acceptor)로서 작용하여,HB 공여체로서 작용하는 인접한 물 분자 (O4 함유)와 함께, 도 1에서 "D"로 표시된 HB를 형성하였다. 이러한 상호작용의 HB 길이는 분자내 수소 결합 A보다 유의하게 더 긴 2.802 Å이었다.
페놀 그룹은 또한 모두 인접한 물 분자와 2개의 분자내 수소 결합의 형성에 관여하였다. 2개의 수소 결합 중 하나인, 도 1에서 "C"로서 이전에 확인된 산소 원자 O1과의 HB는 유의하게 더 짧았고 (2.591 Å), 따라서 도 3에서 "O2"로 표지된 산소 원자와 형성된 HB보다 더 강하였다 (3.007 Å).
4개의 모든 물 분자는 상이한 수소 결합의 형성에 관여하였고; 그 중 3개는 포화되었고, 즉, 각각 2개는 공여체로서 그리고 1개는 수용체로서 3개의 HB를 형성하였다. 1개의 물 분자 (도 3에서 "O3"으로 표지된 산소 원자 함유)는 오직 하나의 HB (O2를 함유하는 또 다른 물 분자와)의 형성에 관여하였다. 이론에 구속됨이 없이, O3-함유 물 분자는 탈수 공정 동안 결정 격자를 떠나기 가장 쉬워 상기 물 분자는 4개의 물 분자 중 가장 느슨하게 결합되어 있는 것으로 여겨진다.
물 분자 1 (O1 함유)은 2개의 아세트산 음이온과 2개의 HB를 형성하였고 부프레노르핀의 페놀계 하이드록실 그룹로부터 HB를 받았다. 물 분자 2 (O2 함유)는 2개의 다른 물 분자와 2개의 HB를 형성하였고 페놀계 하이드록실 그룹과 공여체로서 1개를 형성하였다. 물 분자 3 (O3 함유)은 또 다른 물 분자 (O2 함유)와 공여체로서 단지 하나의 HB를 형성하였다. 물 분자 4 (O4 함유)는 아세트산 음이온과 하나의 수소 결합, 부프레노르핀의 지방족 하이드록실 그룹과 하나의 수소 결합을 형성하였고, 또 다른 물 분자 (O2 함유)로부터 HB를 받았다.
약 25 ℃의 온도에서 결정상의 밀도는 1.2535 g/cm3으로 계산되었다.
표 4는 부프레노르핀 아세테이트 4수화물에 대한 단일 결정 X-선 분석 결정의 일부를 요약한다. 도2는 단위 격자 내에 부프레노르핀 아세테이트 4수화물의 팩킹 도식을 나타낸다.
표 4 1
Figure pat00063
Figure pat00064
1 대괄호 안의 각 숫자는 보고된 값의 마지막 자리의 추정된 표준 편차 ("ESD")이다. 예를 들면, 10.5190 Å의 보고된 단위 격자 파라미터 a-축 길이의 경우, ESD는 ± 0.0004 Å다.
분석된 부프레노르핀 아세테이트 4수화물의 단일 결정은 분율 원자 좌표 (x 104) 및 표 5에 제시된 등가 등방성 변위 파라미터 (Å2 x 103)를 가지고 있었다. 도3은 표 5에서 사용된 원자 번호 체계를 포함하는 부프레노르핀 아세테이트 4수화물 결정의 성분의 막대 표현을 나타낸다.
표 5 1
Figure pat00065
Figure pat00066
실시예 4: X-선 분말 회절에 의한 부프레노르핀 아세테이트 4수화물 구조
결정 형태의 부프레노르핀 아세테이트 4수화물의 특성을 추가로 규명하기 위해, 분말화된 화합물을 X-선 회절에 의해 분석하였다. CuKα 방사선을 사용하여 부프레노르핀 아세테이트 4수화물 샘플로부터 수득된 대표적인 XRPD 패턴은 상기 표 1에 제공된 회절각 (°2θ ± 0.2°)에서 피크를 생성하였고, 이는 도 4에 나타나 있다.
XRPD 패턴을 하기를 사용하여 X'Pert PRO MPD 회절분석기로 수집하였다 (PANalytical Inc.,Westborough, MA): OPTIX 긴, 미세-집점원(long, fine-focus source)을 사용하여 생산된 Cu 방사선의 입사 빔.타원형 다층 거울을 사용하여 CuKα X-선을 시료를 통과하여 검출기 상에 초점을 맞추었다. 분석 전에, 실리콘 시료 (National Institute of Standards and Technology ("NIST") Standard Reference Material 640d, Gaithersburg, MD)를 분석하여 Si 111 피크의 관찰된 위치가 NIST-보증된 위치와 일치하는지 확인하였다. 샘플의 시료를 3 μm 두께 필름 사이에 끼우고 전달 기하학 (transmission geometry) 에서 분석하였다. 빔-정지, 짧은 산란 방지 연장, 및 산란 방지 나이프 에지를 사용하여 공기에 의해 생성된 배경을 최소화하였다. 입사 및 회절 빔에 대한 솔러(Soller) 슬릿을 사용하여 축 발산으로부터의 확장을 최소화하였다. 회절 패턴을 시료로부터 240 nm에 위치한 X'Celerator 주사 위치 민감형 검출기 (PANalytical Inc.) 및 X'Pert 데이터 콜렉터 소프트웨어 버전 2.2b를 사용하여 수집하였다.
실시예 5: 부프레노르핀 아세테이트 4수화물의 시차 주사 열량계 분석
부프레노르핀 아세테이트 4수화물의 특성을 추가로 규명하기 위해, 화합물을 시차주사열량계 ("DSC")에 의해 분석하였다. 부프레노르핀 아세테이트 4수화물 샘플의 대표적인 DSC 곡선이 도 5에 나타나 있다.
열류 (W/g) 대 온도 (°C)로서 표시된, 부프레노르핀 아세테이트 4수화물 샘플의 DSC는 2개의 전이 영역을 가지고 있었다. 제1 전이 영역은 약 50 ℃ 내지 약 180 ℃이었다. 이 영역 내의 피크 또는 피크들은 넓었고 하나 이상의 최소치를 가지고 있었으며 분석되는 물질 샘플로부터 물 및/또는 아세트산의 손실을 나타낼 가능성이 높았다. 제2 전이 영역은 약 210 ℃ 내지 약 225 ℃이었다. 이 영역은 부프레노르핀 염기의 융해를 대표할 가능성이 있는 예리한 전이를 특징으로 하였다. 이러한 예리한 전이는 또한 유리 염기성 형태의 부프레노르핀의 DSC에서 거의 동일한 피크 온도에서 존재하였다.
다양한 크기의 부프레노르핀 아세테이트 4수화물의 몇 개의 샘플을 상이한 샘플 크기 사이에서의 일관성에 대해 분석하였다. DSC 분석을 250 ℃까지 10 ℃/분의 선형 가열 램프를 사용하여 수행하였다. 상기 측정을 Q20 DSC 장치 (TA Instruments, New Castle, DE)로 결정하였다. 전이 영역 (영역 1/영역 2)의 적분 (곡선하 면적)을 제1 전이 영역의 경우 약 35 ℃ 내지 약 180 ℃ 및 제2 전이 영역의 경우 약 203 ℃ 내지 233 ℃의 온도 범위에 대해 TA Instruments Universal Analysis 2000 소프트웨어 (버전 4.5A, build 4.5.0.5)에 의해 결정하였다. 전이 영역의 적분비가 하기 표 6에 나타나 있다. 하기에 논의된 롯트 2에 대한 대표적인 DSC 프로파일이 도 6에 나타나 있다. 도 6으로부터 알 수 있는 바와 같이,이 결정을 위해, 영역 1은 약 35.5 ℃에서 지점 "A"로부터 약 178 ℃에서 지점 "B"로 확장되었고, 영역 2는 약 206 ℃에서 지점 "C"로부터 약 231 ℃에서 지점 "D"로 확장되었다.
표 6
Figure pat00067
부프레노르핀 아세테이트 4수화물 샘플 사이의 이러한 적분비의 일관성을 시험하기 위해, 몇 개의 상이한 샘플 롯트를 분석하였다. DSC 분석을 250 ℃까지 10 ℃/분의 선형 가열 램프를 사용하여 수행하였다. 결과가 표 7에 나타나 있다.
표 7
Figure pat00068
2개의 영역의 적분비는 다양한 샘플 크기에서 유사하였다. 2개의 영역의 적분비는 많은 부프레노르핀 아세테이트 샘플에서 유사하였다. 부프레노르핀 아세테이트 4수화물 샘플에 대한 영역 1/영역 2의 근사 적분비는 7.0 내지 약 8.0이었다. 또 다른 구현예에서, 부프레노르핀 아세테이트 4수화물 샘플에 대한 영역 1/영역 2의 근사 적분비는 7.1 내지 약 7.9였다. 또 다른 구현예에서, 부프레노르핀 아세테이트 4수화물 샘플에 대한 영역 1/영역 2의 근사 적분비는 7.1 내지 약 7.7이었다.
실시예 6: 부프레노르핀 아세테이트 4수화물 칼 피셔 % 물 분석
부프레노르핀 아세테이트 4수화물의 13개의 샘플을 칼 피셔 ("KF") 적정 분석에 의해 그의 수분 함량에 대해 측정하였다. KF 분석 방법론은 당해 기술에 공지되어 있으며, 예를 들면, ASTM 표준 E203-08 "Standard Test Method for Water Using Volumetric Karl Fischer Titration") 및 ISO 760:1978 ("Determination of Water - Karl Fischer Method")를 참고한다. 부프레노르핀 아세테이트 4수화물의 다양한 샘플에 대한 KF 값의 편집이 하기에 표로 작성되어 있다. 상기 표는 다양한 결정화 조건에서 생성되고 약 25 ℃의 온도 및 약 1 atm의 압력에서 일정한 중량으로 건조된 많은 샘플을 나타낸다. KF 적정을 하기를 갖는 915 KF Ti-Touch 장치를 사용하여 수행하였다 (Metrohm USA Inc.,Riverview, FL): HYDRANAL Composite 5 칼 피셔 시약 (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO). 결과가 하기 표 8에 나타나 있다. 13개 측정의 평균이 또한 부프레노르핀 아세테이트의 4수화물에 대해 계산된 물의 이론적 중량 퍼센트 (12.02 wt%)와 함께 표 8에 제공되어 있다.
표 8
Figure pat00069
시험된 13개의 상이한 부프레노르핀 아세테이트 수화물 샘플에 대한 중량% 물의 평균 값은 이 이론적 값과 단지 0.25 중량% 물 또는 단지 약 2.1%만큼 상이하였다.
실시예 7:HPLC 분석 절차
하기를 갖는 워터스 2695 HPLC를 사용하였다 (Waters Corp.,Milford, MA): 역상 100 mm x 3.0 mm 내부 직경 GEMINI NX-C18 칼럼, 3.0 μm 입자 크기 (Phenomenex, Torrance, CA). 검출 파장은 240 nm였다. 구배 이동상은 하기에 따라 이동상으로서 pH 9.0의 20 mM 수성 중탄산암모늄 ("MPA", 99.5%, Fluka, St. Louis, MO) 및 이동상 B로서 아세토니트릴 ("MPB", 99.9%, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)을 이용하였다: 표 9에 제공된 구배 프로파일.
표 9
Figure pat00070
칼럼 온도는 40 ℃였고, 주입 용량은 15 μL였으며, 유속은 1.0 mL/분이었다. 분석은 각 주사 후 약 45분에 종료하였다.
각 부프레노르핀 아세테이트 4수화물 샘플을 아래와 같이 HPLC 분석을 위해 준비하였다. 2반복으로, 100.0 ± 2.0 mg의 샘플을 칭량하고, 중량을 기록하고 (WS는 각샘플의 중량임), 샘플을 100 mL 부피 플라스크로 정량적으로 옮겼다. 약 50 mL의 메탄올 (99.9%, Fisher Scientific, Pittsburgh, PA)을 플라스크에 첨가하고, 모든 고체가 용해된 것으로 보일 때까지 필요에 따라 혼합물을 초음파 처리하고/하거나 볼텍스 혼합하였다. 그 후, 추가의 메탄올을 표선까지 첨가하고 상기 용액을 잘 혼합하였다.
표준 용액을 아래와 같이 제조하였다. 공지된 순도의 27.0 ± 1.0 mg의 USP 부프레노르핀 하이드로클로라이드 CIII 참조 표준 (# 1078700, USP, Rockville, MD)을 칭량하여 작업 표준 용액을 제조하고, 중량 (WSTD는 순도에 대해 보정된 USP 표준의 중량임)을 기록하고, 25 mL 부피 플라스크로 정량적으로 옮겼다. 약 15 mL의 메탄올을 플라스크에 첨가하고, 모든 고체가 용해된 것으로 보일 때까지 필요에 따라 혼합물을 초음파 처리하고/하거나 볼텍스 혼합하였다. 그 후, 추가의 메탄올을 표선까지 첨가하고 상기 용액을 잘 혼합하였다. 작업 표준 용액은 1.0 mg/mL의 당량의 부프레노르핀 유리 염기를 함유하였다. 작업 표준을 사용하여, 특히, 부프레노르핀 피크의 체류 시간, 테일링 인자 (tailing factor), 및 반복성이 허용가능한지 확인하였다. 2.5 mL의 작업 표준 용액을 50 mL 부피 플라스크 내로 피펫팅하고, 메탄올로 부피를 희석하고, 잘 혼합하여 중간 표준 용액을 제조하였다. 중간 표준 용액은 0.05 mg/mL의 당량의 부프레노르핀 유리 염기를 함유하였다. 1.0 mL의 중간 표준 용액을 100 mL 부피 플라스크 내로 피펫팅하고, 메탄올로 부피를 희석하고, 잘 혼합하여 민감도 표준 용액을 제조하였다. 민감도 표준 용액은 0.0005 mg/mL의 당량의 부프레노르핀 유리 염기를 함유하였다. 상기 민감도 표준을 사용하여 HPLC 신호/노이즈 비가 10 이상이었음을 확인하였다.
시스템 적합성 표준을 아래와 같이 제조하였다. 10 mg의 물질 (# Y0001122, European Directorate for the Quality of Medicines & Health Care, Strasbourg, France)을 함유하는 유럽 약전 참조 표준 "시스템 적합성을 위한 부프레노르핀"의 용기에 약 2 mL의 메탄올을 첨가하였다. 용기를 세정하고 모든 고체를 용해시키기 위해, 용기를 뚜껑을 덮고, 흔들고 몇 번 뒤집고, 용액을 10 mL 부피 플라스크로 옮겼다. 이 용해 절차를 2회 더 반복하였다. 약 6 mL의 용액을 약 5분 동안 초음파처리하여 모든 고체를 용해시키고, 약 25 ℃의 온도로 냉각시키고, 메탄올로 부피를 희석하고, 잘 혼합하였다. 시스템 적합성 표준 용액은 불순물의 공지된 프로파일과 함께 1.0 mg/mL의 부프레노르핀 유리 염기를 함유하였다 (참고 유럽 약전 논문 1180, 1181). 시스템 적합성 표준을 사용하여 불순물 피크 및 부프레노르핀 피크 사이에 요구된 분해능이 달성되었는지 확인하였다.
HPLC 칼럼을 세척하고, 필요에 따라 씻어낸 다음, 40 ℃에서 30분 동안 1.0 mL/분의 유속으로 80:20 MPA:MPB로 평형화시켰다. 그 후, 표 10의 주사 순서를 따랐다.
표 10
Figure pat00071
각 샘플 피크의 경우, 상응하는 피크 면적을 기기 소프트웨어에 의해 결정하여 양 AS를 제공하였다. 총 피크 면적, ATOTAL을 다시 기기 소프트웨어에 의해 모든 피크의 면적을 합함으로써 결정하였다. 어느 피크의 면적이 ≤ 0.05 x ATOTAL이면, 상기 피크의 면적을 ATOTAL로부터 제거하고, 작은 피크의 기여도가 ATOTAL로부터 제거되지 않을 때까지 공정을 반복하였다. 그 후, 예를 들면, 부프레노르핀 아세테이트 4수화물 피크에 대한 면적% 순도 (예를 들면, 실시예 8의 표 11-14 참고)를 상기 피크에 대한 AS 대 ATOTAL의 비로부터 결정하고 아래와 같이 식 1에 따라 계산하였다:
면적 % 순도 =
Figure pat00072
(방정식 1)
유사하게, 각 불순물 피크에 대해, 상기 불순물 피크에 대한 면적% 순도 (예를 들면, 표 2 및 16 참고)를 상기 불순물 피크에 대한 AS 대 ATOTAL의 비로부터 결정하고 상기 식을 사용하여 계산하였다. 부프레노르핀 유리 염기에 대한 면적% 순도 (예를 들면, 실시에 9에서 표 16 참고)를 또한 부프레노르핀 4수화물 샘플을 부프레노르핀 유리 염기 샘플로 대체함으로써 이러한 방식으로 결정하였다.
특정 경우, 부프레노르핀 유리 염기의 중량% 순도를 상기 기재된 HPLC 분석 절차에 의해 결정하였다 (참고, 예를 들면, 실시예 9에서 표 15). 부프레노르핀 유리 염기의 정량화를 그의 반응을 상기 기재된 USP 부프레노르핀 하이드로클로라이드 CIII 외부 참조 표준의 HPLC 반응과의 비교에 의해 달성하였다. Wt% 순도를 아래와 같이 식 2에 따라 계산하였다:
Wt% 순도 =
Figure pat00073
(방정식 2)
상기 식에서:
AS*=샘플에서 부프레노르핀 유리 염기의 피크 면적,
ASTD=정량화를 위해 사용된 작업 표준의 평균 피크 면적,
WS*=샘플에서 부프레노르핀 유리 염기의 중량 (mg), 및
WSTD=순도가 보정된 표준의 중량 (mg).
식 2에서, 양 "4"는 희석 인자이고; 양 "0.9277"은 부프레노르핀 유리 염기 대 부프레노르핀 HCl 염 표준의 분자량 비이며; 양 "100"은 백분율 순도를 얻기 위해 사용된 변환 인자이다.
샘플에서 불순물 또는 미지 성분의 정량적 결정을 아래와 같이 식 4에 따라 샘플에서 그의 중량%를 계산함으로써 달성하였다:
Wt% 불순도/미공지 =
Figure pat00074
(방정식 3)
상기 식에서:
AI/U=샘플에서 불순물 또는 미지 성분의 피크 면적,
WI/U=불순물 또는 미지 성분을 함유하는 샘플의 중량 (mg), 및
RRFI/U=불순물 또는 미지 성분의 상대적 반응 인자.
식 3에서, 양 ASTD 및 WSTD는 상기 식 2에 정의된 바와 같다. 상대적 반응 인자, 예를 들면, RRFI/U는 당해 기술의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 일상적으로 결정되며; 예를 들면, 하기를 참고한다: Gordon 등, "Relative Response Factor for Lamivudine and Zidovudine Related Substances by RP-HPLC with DAD Detection," Chem. Materials Res. 6(12): 160-165 (2014).
식 1, 2 및 3의 계산은 이 실시예에서 사용된 워터스 (Waters) HPLC 기기와 함께 제공된 EMPOWER 소프트웨어에 의해 자동으로 수행하였다.
실시예 8: 부프레노르핀 아세테이트 4수화물의 안정성 분석
부프레노르핀 아세테이트 4수화물의 샘플을 초기 및 1개월 및 3개월의 숙성 후에 분석하였다. 실시예 2에 기재된 방법에 의해 수득된 부프레노르핀 아세테이트 4수화물의 약 300 mg 샘플을 칭량하고, 가시광 및 UV 광에 투명한 안정성 백 (ARMORFLEX 모델 # SB4016-01, ILC Dover, Frederica, DE) 내로 칭량하여 각 시험된 샘플을 제조하였다. 각 백을 가열된 백 실러 (bag sealer)를 사용하여 밀봉하였다. 하기 지정된 안정성 시험 조건 중 하나의 조건하에 노출후, 샘플을 제거하고 실시예 7에 기재된 바와 같이 HPLC에 의해 면적% 순도에 대해 분석하였다.
각 노화 샘플에 대한 2반복 결과를 평균하여 하기 표 11-14에 보고된 면적% 순도 결과를 제공하였다.
부프레노르핀 아세테이트 4수화물에 대한 장기간 노화 안정성을 25 ℃ 및 60% 습도의 안정성 챔버 조건하에 어두운 곳에서 결정하였다. 샘플을 0, 1, 및 3개월의 기간에 조사하였다. 결과가 표 11에 나타나 있다.
표 11
Figure pat00075
부프레노르핀 아세테이트 4수화물은 장기간 노화 조건 하에 최대 3개월 동안 악화 없이 안정하였다.
부프레노르핀 아세테이트 4수화물에 대한 가속화된 노화 안정성을 40 ℃ 및 75% 습도의 안정성 챔버 조건하에 어두운 곳에서 조사하였다. 샘플을 0, 1, 및 3개월의 기간에 조사하였다. 결과가 표 12에 나타나 있다.
표 12
Figure pat00076
부프레노르핀 아세테이트 4수화물은 가속화된 노화 조건하에 최대 3개월 동안 악화 없이 안정하였다.
부프레노르핀 아세테이트 4수화물의 광안정성을 25 ℃ 및 60% 습도의 조건하에 카론 (Caron) 안정성 챔버에서 조사하였다. UV 광에서의 노화 안정성을 시험하기 위해, 샘플을 0, 1, 및 3개월의 기간 동안 계속해서 21.9 W/m2의 강도의 TL 20W/12RS UV 전구 (Philips Lighting)로부터의 UV 광에 노출시켰다. 가시광에서의 노화 안정성을 시험하기 위해, 샘플을 0, 1, 및 3개월의 기간 동안 계속해서 27 K lux의 강도의 F24T12/CW/HO 형광 전구 (Philips Lighting)로부터의 가시광에 노출시켰다. 결과가 각각 하기 표 13 및 14에 나타나 있다.
Figure pat00077
부프레노르핀 아세테이트 4수화물은 단지 0.1 면적% 순도 변화와 함께, 최대 3개월 동안 UV 및 가시광에 대해 안정하였다.
실시예 9: 부프레노르핀 유리 염기의 제조
방법 1: 정제된 부프레노르핀 유리 염기를 대략 100 g의 조물질 부프레노르핀 유리 염기 ("100 g 배치")로부터 아래와 같이 제조하였다. 모델 FD100-C22 실험실 필터 건조기 내의 부프레노르핀 아세테이트 4수화물 (조물질 부프레노르핀 유리 염기로부터 실시예 2의 방법에 의해 제조된 대략 109 g, 대략 182 mmol)의 습윤 필터 케이크 (GL Filtration Ltd., Rossington, Doncaster, UK)에, 물 (120 mL), IPA (180 mL), 및 수성 수산화암모늄 (물 중의 28 중량% 암모니아, 19.5 g, 1.7 당량)의 미리 혼합된 용액을 충전하였다. 생성된 슬러리를 35 ℃에서 4시간 동안 교반 및 여과하였다. 단리된 습윤 고체에 물 (120 mL), IPA (180 mL), 및 수성 수산화암모늄 (물 중의 28 중량% 암모니아, 19.5 g, 1.7 당량)의 미리 혼합된 용액의 제2 부분을 충전하였다. 생성된 슬러리를 35 ℃에서 4시간 동안 교반 및 여과하였다. 단리된 고체를 약 25 ℃의 온도로 냉각시키고, 80:20 물:IPA (200 mL)에서 2회 재슬러리화하고, 여과하였다. 고체를 70 ℃에서 8시간 동안 감압 (150 Torr) 하에 필터 건조기에서 건조시켜 정제된 백색 분말로서 부프레노르핀 유리 염기를 제공하였다 (78.3 g, 92% 수율).
정제된 부프레노르핀 유리 염기를 상기 기재된 방법 1을 확대하여 대략 65 kg의 조물질 부프레노르핀 유리 염기 ("65 kg 배치")로부터 제조하였다.
상기 각각의 제조로부터 수득된 정제된 부프레노르핀 유리 염기를 실시예 7에 제공된 HPLC 절차에 의해 그의 구성요소의 중량% 함량 (상기 정제된 부프레노르핀 유리 염기 자체에 대한 중량% 순도)에 대해 분석하였다. 결과가 표 15에 나타나 있다.
표 15
Figure pat00078
방법 2:질소 질량 유량계, 진공 펌프, 및 유체 충진된 가열 재킷이 장착된 모델 FD100-C22 실험실 필터 건조기에 고체로서 부프레노르핀 아세테이트 4수화물 (109.82 g, 실시예 2의 방법과 실질적으로 동일한 방법으로 제조됨)을 충전하였다. 상기 시스템을 밀봉하고 150 Torr의 감압 하에 두었다. 그 후, 질소 유속을 200 mL/분으로 설정하고, 상기 시스템에 65 ℃ 가열 유체를 공급하고, 온도를 30분 동안 유지시켰다. 다음으로, 상기 시스템에 가열 유체를 공급하여 6시간의 기간 동안 65 ℃에서 95 ℃로 서서히 가열하였다. 그 후, 상기 시스템에 24시간 동안 95 ℃ 가열 유체를 공급하였다. 고체의 배치 온도는 24시간 기간 동안 67 ℃ 내지 70 ℃의 범위였다. 20 ℃로 냉각시, 수득한 부프레노르핀 유리 염기가 백색 고체로서 방출되었다 (83.61 g, 97% 수율).
상기 수득된 정제된 부프레노르핀 유리 염기를 실시예 7에 제공된 HPLC 절차에 의해 그의 구성요소의 면적% 함량 (상기 정제된 부프레노르핀 유리 염기 자체에 대한 면적% 순도)에 대해 분석하였다. 결과가 표 16에 나타나 있다.
표 16
Figure pat00079
방법 3: 고체 부프레노르핀 아세테이트 4수화물 (대략 214 mmol)을 함유하는 용해 용기에 IPA (부프레노르핀 아세테이트 4수화물 충전을 기준으로 5 부피)를 충전하고, 상기 혼합물을 70 ℃로 가열하여 고체를 용해시킨다. 생성된 용액을 0.2 μm 폴리프로필렌 여과재를 이용하여 광택 여과하고 결정화 용기에 충전한다. IPA (2 부피)를 첨가하여 용해 용기를 세정하고, 세정 용액을 70 ℃로 가열한 다음, 광택 여과한다. 생성된 여과된 세정 용액을 또한 결정화 용기 내로 충전하고, 용기 내용물을 계속 60 ℃의 온도에 유지시킨다. 투입 깔때기를 통해, 수성 수산화암모늄 (물 중의 28 중량% 암모니아, 19.5 g, 1.5 당량)을 결정화 용기 내로 충전한다. 다음으로, 항-용매인 물 (부프레노르핀 아세테이트 4수화물 충전을 기준으로 5 부피)을 60 ℃의 배치 온도를 유지하면서 20분 기간 동안 계속해서 결정화 용기에 첨가하고; 부프레노르핀 유리 염기 생성물이 침전된다. 침전물을 추가의 30분 동안 슬러리화하고, 상기 슬러리를 60 ℃의 배치 온도에서 여과하여 고체로서 부프레노르핀 유리 염기를 제공한다. 상기 고체를 80:20 물:IPA (2 부피)에서 2회 재슬러리화하여 암모늄 아세테이트를 제거하고, 여과하여 백색 고체로서 부프레노르핀 유리 염기를 제공한다. 상기 고체를 70 ℃에서 8시간 동안 아-대기압 (150 Torr) 하에 진공 건조 오븐에서 건조시켜 백색 분말로서 정제된 부프레노르핀 유리 염기를 제공한다. 거의 동일한 실험은 93% 수율을 가지고 있었다.
방법 4: 부프레노르핀 아세테이트 4수화물 (1.00 g)을 뚜껑을 덮은 바이알에서 물 (10 mL)에서 80 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 슬러리를 고온 여과하고, 2 mL의 온수 (50 ℃)로 2회 세정하였다. 생성물인 부프레노르핀 유리 염기를 공기 중에서 건조시켰다 (0.61 g, 78% 수율). 1H NMR (CD3OD)은 상기 생성물이 미량의 아세트산을 갖는 유리 염기였음을 확인시켜 주었다.
방법 5: 부프레노르핀 아세테이트 4수화물 (10.53 g)을 헵탄 (60 mL)을 함유하는 플라스크 내로 충전하였고, 상기 플라스크는 딘-스탁 트랩 (Dean-Stark trap)이 장착되었다. 용액을 3.5시간 동안 환류시켰고; 환류 온도는 86 ℃ 내지 99 ℃의 범위였다. 트랩은 1.85 mL의 액체를 수집하였다 (아세트산 및 물의 이론적 양은 2.2 mL이었음). 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 헵탄으로 세척하고, 공기 중에서 건조시켜 유리 염기성 형태 (8.00 g, 98% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (CD3OD)은 상기 생성물이 미량의 아세트산을 갖는 유리 염기였음을 확인시켜 주었다.
본 발명은 본 발명의 몇 가지 측면의 예시로서 의도되는 실시예에 개시된 특정 구현예에 의해 범위가 한정되는 것은 아니며 기능적으로 동등한 임의의 구현예는 본 발명의 범위에 속한다. 실제로, 본원에 나타나고 기재된 것 이외의 본 발명의 다양한 변형은 당해 분야의 숙련가에게 자명하게 될 것이며 첨부된 청구범위의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다.
본원에서 인용된 모든 간행물, 특허, 특허 출원 및 다른 문헌은 각각의 개별 간행물, 특허, 특허 출원 또는 다른 문헌이 모든 목적을 위해 참조로 포함되는 것으로 개별적으로 표시된 것처럼 동일한 정도까지 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로 본원에 포함된다.

Claims (1)

  1. 부프레노르핀의 아세테이트 염.
KR1020207011729A 2015-03-10 2016-03-09 부프레노르핀의 아세테이트 염 및 부프레노르핀의 제조 방법 KR20200045010A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562131114P 2015-03-10 2015-03-10
US62/131,114 2015-03-10
PCT/IB2016/051332 WO2016142877A1 (en) 2015-03-10 2016-03-09 Acetate salt of buprenorphine and methods for preparing buprenorphine

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177028535A Division KR20170137738A (ko) 2015-03-10 2016-03-09 부프레노르핀의 아세테이트 염 및 부프레노르핀의 제조방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20200045010A true KR20200045010A (ko) 2020-04-29

Family

ID=55524412

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177028535A KR20170137738A (ko) 2015-03-10 2016-03-09 부프레노르핀의 아세테이트 염 및 부프레노르핀의 제조방법
KR1020207011729A KR20200045010A (ko) 2015-03-10 2016-03-09 부프레노르핀의 아세테이트 염 및 부프레노르핀의 제조 방법

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177028535A KR20170137738A (ko) 2015-03-10 2016-03-09 부프레노르핀의 아세테이트 염 및 부프레노르핀의 제조방법

Country Status (19)

Country Link
US (6) US10406152B2 (ko)
EP (1) EP3283490A1 (ko)
JP (2) JP6660399B2 (ko)
KR (2) KR20170137738A (ko)
CN (1) CN107660207B (ko)
AR (1) AR103902A1 (ko)
AU (2) AU2016230750B2 (ko)
BR (1) BR112017019357A2 (ko)
CA (2) CA2977732C (ko)
CO (1) CO2017009130A2 (ko)
EA (1) EA201792014A1 (ko)
IL (1) IL254384A0 (ko)
MA (1) MA45902A (ko)
MX (1) MX2017011606A (ko)
NZ (1) NZ735736A (ko)
PH (1) PH12017501641A1 (ko)
SG (1) SG11201707350TA (ko)
TW (2) TW202037597A (ko)
WO (1) WO2016142877A1 (ko)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112015023036A2 (pt) 2013-03-15 2017-11-14 Univ Leland Stanford Junior método para preparar um produto alcaloide benzilisoquinolina e célula microbiana engenheirada que produz um produto alcaloide benzilisoquinolina
CA2965469A1 (en) 2013-11-04 2015-05-07 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Benzylisoquinoline alkaloid (bia) precursor producing microbes, and methods of making and using the same
AU2016230750B2 (en) * 2015-03-10 2019-05-30 Rhodes Technologies Acetate salt of buprenorphine and methods for preparing buprenorphine
US10752903B2 (en) 2015-05-04 2020-08-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Benzylisoquinoline alkaloid (BIA) precursor producing microbes, and methods of making and using the same
CN107960102A (zh) 2015-05-08 2018-04-24 小利兰·斯坦福大学托管委员会 产生差向异构酶和苄基异喹啉生物碱的方法
KR20190084262A (ko) 2016-10-18 2019-07-16 앤테이아 인코포레이티드 노르-오피오이드 및 날-오피오이드 벤질이소퀴놀린 알칼로이드를 생산하는 방법
WO2019028390A1 (en) 2017-08-03 2019-02-07 Antheia, Inc. ALKALOID BENZYLISOQUINOLEIN GENETICALLY MODIFIED EPIMERASES AND METHODS FOR PRODUCING BENZYLISOQUINOLINE ALKALOIDS
NZ766474A (en) 2018-05-11 2023-03-31 Alar Pharmaceuticals Inc Long-acting injectable formulations and crystalline forms of buprenorphine derivatives
WO2023246865A1 (en) * 2022-06-24 2023-12-28 Alar Pharmaceuticals Inc. Stable pharmaceutical composition of buprenorphine and preparation method and use thereof

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3275638A (en) * 1966-09-27 Chjcoo-
US2191786A (en) 1938-03-18 1940-02-27 C A Miketta Continuous process for making adipic acid
BE466549A (ko) 1945-07-17
US3355486A (en) 1965-01-08 1967-11-28 Fmc Corp Continuous process of synthesizing amino-iminomethane-sulfinic acid
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
GB1312447A (en) 1969-05-14 1973-04-04 Nat Res Dev Method of continuous addition of a component to a chemical or biological system and apparatus therefor
US4217287A (en) 1971-10-06 1980-08-12 Gulf Research & Development Company Epoxidation of alpha-olefins
US3936462A (en) * 1972-05-26 1976-02-03 Sterling Drug Inc. 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-oxo or hydroxy-3-acyl-2,6-methano-3-benzazocines and corresponding 1-esters thereof
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
GB1520139A (en) 1976-06-08 1978-08-02 Ferranti Ltd Gyroscopic apparatus
US4362870A (en) * 1980-01-16 1982-12-07 Regents Of The University Of Minnesota Selective opioid receptor alkylating agents
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US4830028A (en) 1987-02-10 1989-05-16 R. J. Reynolds Tobacco Company Salts provided from nicotine and organic acid as cigarette additives
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
CA2002299A1 (en) * 1988-11-10 1990-05-10 Eugene G. Drust Compositions for the transdermal delivery of buprenorphine salts
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5698155A (en) 1991-05-31 1997-12-16 Gs Technologies, Inc. Method for the manufacture of pharmaceutical cellulose capsules
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US6344211B1 (en) 1994-12-24 2002-02-05 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh Transdermal absorption of active substances from subcooled melts
DE4446600A1 (de) 1994-12-24 1996-06-27 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermale Resorption von Wirkstoffen aus unterkühlten Schmelzen
US5968547A (en) 1997-02-24 1999-10-19 Euro-Celtique, S.A. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
TW452907B (en) 1999-11-22 2001-09-01 Winbond Electronics Corp Testing device and method of positive mobile ion contamination
US6994827B2 (en) 2000-06-03 2006-02-07 Symyx Technologies, Inc. Parallel semicontinuous or continuous reactors
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
US7842307B2 (en) 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
US7560445B2 (en) 2005-07-06 2009-07-14 Taro Pharmaceuticals North America, Inc. Process for preparing malathion for pharmaceutical use
DE102006054731B4 (de) 2006-11-21 2013-02-28 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung des Wirkstoffs Buprenorphin und Verwendung desselben in der Schmerztherapie
WO2008070658A1 (en) 2006-12-04 2008-06-12 Noramco, Inc. Process for preparing oxycodone having reduced levels of 14-hydroxycodeinone
EP2114953B1 (en) 2006-12-11 2012-06-06 Alcon Research, Ltd. Process for preparing substantially pure fluorescein
JP5544544B2 (ja) * 2008-08-05 2014-07-09 株式会社 メドレックス 塩基性薬効成分の脂肪酸塩、安息香酸塩を含有する外用剤とその製造方法
US8492547B2 (en) * 2009-07-09 2013-07-23 Mallinckrodt Llc Method for the enrichment of buprenorphine using chromatographic techniques
NZ609874A (en) * 2010-09-30 2014-10-31 Astrazeneca Ab Crystalline naloxol-peg conjugate
DE112012005185T5 (de) * 2011-12-12 2014-08-28 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales Verabreichungssystem
SG11201406025UA (en) 2012-04-17 2014-11-27 Purdue Pharma Lp Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response
AU2013205080B2 (en) 2012-12-12 2016-07-07 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal Delivery System
US9834562B2 (en) * 2012-12-31 2017-12-05 Rhodes Technologies 7 beta-substituted 6a, 14a-ethenomorphinans and 7beta-substituted 6a, 14a-ethanomorphinans
JP6559121B2 (ja) 2013-06-04 2019-08-14 エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー 経皮送達システム
CN103408553B (zh) * 2013-08-20 2016-02-03 宜昌人福药业有限责任公司 一种氢吗啡酮酸式盐的精制工艺
US8846923B1 (en) * 2013-12-18 2014-09-30 Cody Laboratories, Inc. Preparation of 14-hydroxycodeinone sulfate
AU2016230750B2 (en) * 2015-03-10 2019-05-30 Rhodes Technologies Acetate salt of buprenorphine and methods for preparing buprenorphine

Also Published As

Publication number Publication date
AU2016230750B2 (en) 2019-05-30
TW202037597A (zh) 2020-10-16
US10874662B2 (en) 2020-12-29
CA2977732A1 (en) 2016-09-15
US20170197975A1 (en) 2017-07-13
MA45902A (fr) 2019-06-19
JP6660399B2 (ja) 2020-03-11
US20180235955A1 (en) 2018-08-23
JP2018507882A (ja) 2018-03-22
US9926329B2 (en) 2018-03-27
SG11201707350TA (en) 2017-10-30
EP3283490A1 (en) 2018-02-21
CA2977732C (en) 2021-02-23
CA3104099A1 (en) 2016-09-15
WO2016142877A1 (en) 2016-09-15
PH12017501641A1 (en) 2018-02-12
CN107660207A (zh) 2018-02-02
TW201639856A (zh) 2016-11-16
KR20170137738A (ko) 2017-12-13
EA201792014A1 (ru) 2018-01-31
CO2017009130A2 (es) 2017-11-21
AU2019203308A1 (en) 2019-05-30
US20190298713A1 (en) 2019-10-03
TWI699367B (zh) 2020-07-21
US10835528B2 (en) 2020-11-17
US10278967B2 (en) 2019-05-07
US20180162866A1 (en) 2018-06-14
US20190314364A1 (en) 2019-10-17
AU2016230750A1 (en) 2017-10-12
JP2020033359A (ja) 2020-03-05
US20210046066A1 (en) 2021-02-18
CN107660207B (zh) 2020-09-29
NZ735736A (en) 2019-02-22
IL254384A0 (en) 2017-11-30
BR112017019357A2 (pt) 2018-06-05
US10406152B2 (en) 2019-09-10
AR103902A1 (es) 2017-06-14
MX2017011606A (es) 2017-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10874662B2 (en) Acetate salt of buprenorphine and methods for preparing buprenorphine
US10519176B2 (en) Crystalline forms
CN102985421B (zh) 作为pi3k抑制剂用于治疗癌症和免疫-炎性疾病的萘啶衍生物
US9296756B2 (en) Crystal of 6,7-unsaturated-7-carbamoyl morphinan derivative and method for producing the same
KR102342776B1 (ko) (S)-2-((2-((S)-4-(다이플루오로메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-9-일)아미노)프로판아미드의 다형체 및 고체 형태, 및 이의 제조 방법
JP2012514041A (ja) （＋）−１，４−ジヒドロ−７−［（３ｓ，４ｓ）−３−メトキシ−４−（メチルアミノ）−１−ピロリジニル］−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の製造方法
MXPA06012793A (es) Formas polimorficas de nateglinida.
JP6275644B2 (ja) Ｎ−［２−（｛２−［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）−２−メチルプロピル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの結晶

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application