KR20150096460A - 경피 전달 시스템 - Google Patents

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KR20150096460A
KR20150096460A KR1020157018513A KR20157018513A KR20150096460A KR 20150096460 A KR20150096460 A KR 20150096460A KR 1020157018513 A KR1020157018513 A KR 1020157018513A KR 20157018513 A KR20157018513 A KR 20157018513A KR 20150096460 A KR20150096460 A KR 20150096460A
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South Korea
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buprenorphine
transdermal therapeutic
amount
therapeutic system
base
Prior art date
Application number
KR1020157018513A
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가브리엘 바우어
케빈 존 스미스
질리언 엘리자베스 문딘
헬렌 엘리자베스 존슨
토마스 힐레
Original Assignee
에르테에스 로만 테라피-시스테메 아게
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Publication date
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Abstract

본 발명은 부프레노르핀의 경피 투여용 경피 치료 시스템을 환자의 피부 상에 7일 동안 적용하여 환자의 통증을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 경피 치료 시스템은
A) 부프레노르핀-불투과성 백킹 층,
B) a) 중합체 기제,
b) 부프레노르핀, 및
c) 상기 부프레노르핀이 내부에서 가용화되어 혼합물을 형성하고, 카복시산 부프레노르핀 혼합물이 중합체 기제에서 분산된 침착물을 형성하기에 충분한 양의, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 레불린산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 카복시산
을 포함하는, 상기 부프레노르핀-불투과성 백킹 층 상의 부프레노르핀-함유 매트릭스 층, 및
C) 중합체-기제 감압 접착제를 포함하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층 상의 피부 접촉 층
을 포함하는 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조를 포함하고,
임의적으로 상기 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조는 0.8 mg/㎠ 미만의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유한다.

Description

경피 전달 시스템{TRANSDERMAL DELIVERY SYSTEM}
본 발명은 부프레노르핀의 경피 투여용 경피 치료 시스템(TTS), 상기 TTS를 사용하는 통증의 치료 방법, 및 상기 TTS의 제조 방법에 관한 것이다.
활성 성분 부프레노르핀((5R,6R,7R,9R,13S,14S)-17-사이클로프로필메틸-7-[(S)-3,3-다이메틸-2-하이드록시부탄-2일]-6-메톡시-4,5-에폭시-6,14-에타노모르피난-3-올)은 높은 효능을 갖는 부분적 합성 오피에이트이다. 암 환자는 약 1 mg의 1일 용량으로 치료될 수 있다. 이 물질은 467.64 달톤이라는 그의 다소 높은 분자량에도 불구하고 경피 투여용으로 현재 사용된다. 부트랜스(BuTrans, 등록상표)로도 공지된 시판되는 TTS 제품 노르스판(Norspan, 등록상표)은 7일(약 168시간) 동안 통증 환자를 치료하기에 충분할 정도로 부프레노르핀을 피부에 전달하므로 7일에 걸쳐 TTS의 사용을 가능하게 하고 고정된 투약 요법으로 매주 1회 TTS 교환을 가능하게 한다. 이는 구체적으로 편리함 및 환자 순응도의 관점에서 유리하다. 따라서, 통증 약제의 전체 효능이 향상된다. 그러나, 오랜 투여 기간은 상당한 크기(즉, 방출 면적)의 TTS와 함께 문제가 될 수 있는 피부 자극을 갖는 문제를 야기할 수 있다. 또한, 오랜 기간에 걸친 적절한 약물 전달을 유지하기 위해 충분한 구동력을 유지하는 데에 필요한 TTS 내의 다량의 여분 약물은 고가이고 불법 사용될 가능성을 갖는다.
따라서, 투여 전 TTS의 전체 크기(즉, 방출 면적) 및 TTS 내의 부프레노르핀의 총량뿐만 아니라 적절한 사용 후 TTS에 남아있는 양인 잔류량도 감소시키는 것이 바람직하다. 이에 따라, (적절한 사용 전 및 사용 후) 불법 사용에 사용될 수 있는 약물의 양 및 적절한 사용 후 폐기되는 양 둘다가 감소된다. 미국특허출원 제2010/0119585호는 최대 4일 투여 요법에 대해 승인받은 시판되는 TTS 제품 트랜스텍(Transtec, 등록상표)에 비해 특정 TTS 크기 및 약물 감소의 양을 기술한다. 따라서, TTS는 늦어도 4일 후 교체될 필요가 있다. 항상 동일한 날에 구체적 시간, 예를 들어 월요일 아침 및 목요일 저녁에 매주 2회 트랜스텍(등록상표)을 교환하는 것이 권장된다.
그러나, 편의상의 이유로, 예를 들어 트랜스텍(등록상표)에 의해 제공되는 3일 또는 4일 교환 방식 대신에 예를 들어 시판되는 제품 노르스판(등록상표)에 의해 제공되는 매주 1회 교환 방식(7일 투약 요법)을 유지하는 것이 바람직하다.
본원에서 인용된 모든 참고문헌 및 공개문헌은 모든 목적을 위해 전체적으로 본원에 참고로 도입된다.
본 발명의 특정 실시양태의 목적은 내부에 함유된 비교적 소량의 부프레노르핀(예를 들어 부프레노르핀 염기)을 요구하는 부프레노르핀(예를 들어 부프레노르핀 염기)의 경피 투여용 경피 치료 시스템을 적용하여 환자의 통증을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 특정 실시양태의 목적은 비교적 작은 방출 면적을 요구하는, 부프레노르핀(예를 들어 부프레노르핀 염기)의 경피 투여용 경피 치료 시스템을 적용하여 환자의 통증을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 특정 실시양태의 목적은 내부에 함유된 비교적 소량의 부프레노르핀(예를 들어 부프레노르핀 염기) 및 임의적으로 비교적 작은 방출 면적을 요구하고, 7일 동안(약 168시간 또는 1주일에 상응함) 통증의 경감을 제공하기 위해 적합한 방출을 제공하는, 부프레노르핀(예를 들어 부프레노르핀 염기)의 경피 투여용 경피 치료 시스템을 적용하여 환자의 통증을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
이들 목적 및 다른 목적은 부프레노르핀의 경피 투여용 경피 치료 시스템을 7일 동안 환자의 피부 상에 적용하여 환자의 통증을 치료하는 방법으로서, 상기 경피 치료 시스템은
A) 부프레노르핀-불투과성 백킹 층(backing layer),
B) a) 중합체 기제,
b) 부프레노르핀, 및
c) 상기 부프레노르핀이 내부에서 가용화되어 혼합물을 형성하고, 카복시산 부프레노르핀 혼합물이 중합체 기제에서 분산된 침착물을 형성하기에 충분한 양의, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 레불린산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 카복시산
을 포함하는, 상기 부프레노르핀-불투과성 백킹 층 상의 부프레노르핀-함유 매트릭스 층, 및
C) 중합체-기제 감압(pressure-sensitive) 접착제를 포함하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층 상의 피부 접촉 층
을 포함하는 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조를 포함하고,
임의적으로 상기 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조는 상기 부프레노르핀을 0.8 mg/㎠ 미만의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 함유하는, 통증의 치료 방법에 관한 양상에 따른 본 발명에 의해 달성된다.
한 양상에 따라, 본 발명은 부프레노르핀 염기의 경피 투여용 경피 치료 시스템을 7일 동안 환자의 피부 상에 적용하여 환자의 통증을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 경피 치료 시스템은
A) 부프레노르핀 염기-불투과성 백킹 층,
B) a) 폴리실록산을 포함하는 중합체-기제 감압 접착제,
b) 부프레노르핀 염기, 및
c) 상기 부프레노르핀 염기가 내부에서 가용화되어 혼합물을 형성하고, 레불린산 부프레노르핀 염기 혼합물이 상기 감압 접착제에서 분산된 침착물을 형성하기에 충분한 양의 레불린산
을 포함하는, 상기 부프레노르핀 염기-불투과성 백킹 상의 부프레노르핀 염기-함유 매트릭스 층, 및
C) 폴리아크릴레이트를 포함하는 중합체-기제 감압 접착제를 포함하는 상기 부프레노르핀 염기-함유 매트릭스 층 상의 피부 접촉 층
을 포함하는 부프레노르핀 염기-함유 자가-접착제 층 구조를 포함하고,
임의적으로 상기 부프레노르핀 염기-함유 자가-접착제 층 구조는 상기 부프레노르핀 염기를 0.8 mg/㎠ 미만의 양으로 함유한다.
한 양상에 따라, 본 발명은 특히 경피 치료 시스템을 7일 동안 환자의 피부 상에 적용하여 환자의 통증을 치료하는 방법에 사용하기 위한,
A) 부프레노르핀-불투과성 백킹 층,
B) a) 중합체 기제,
b) 부프레노르핀, 및
c) 상기 부프레노르핀이 내부에서 가용화되어 혼합물을 형성하고, 카복시산 부프레노르핀 혼합물이 중합체 기제에서 분산된 침착물을 형성하기에 충분한 양의, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 레불린산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 카복시산
을 포함하는, 상기 부프레노르핀-불투과성 백킹 층 상의 부프레노르핀-함유 매트릭스 층, 및
C) 중합체-기제 감압 접착제를 포함하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층 상의 피부 접촉 층
을 포함하는 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조를 포함하는 부프레노르핀의 경피 투여용 경피 치료 시스템에 관한 것으로서,
임의적으로 상기 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조는 상기 부프레노르핀을 0.8 mg/㎠ 미만의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 함유한다.
한 양상에 따라, 본 발명은 특히 경피 치료 시스템을 7일 동안 환자의 피부 상에 적용하여 환자의 통증을 치료하는 방법에 사용하기 위한,
A) 부프레노르핀 염기-불투과성 백킹 층,
B) a) 폴리실록산을 포함하는 중합체-기제 감압 접착제,
b) 부프레노르핀 염기, 및
c) 상기 부프레노르핀 염기가 내부에서 가용화되어 혼합물을 형성하고, 레불린산 부프레노르핀 염기 혼합물이 상기 감압 접착제에서 분산된 침착물을 형성하기에 충분한 양의 레불린산
을 포함하는, 상기 부프레노르핀 염기-불투과성 백킹 층 상의 부프레노르핀 염기-함유 매트릭스 층, 및
C) 폴리아크릴레이트를 포함하는 중합체-기제 감압 접착제를 포함하는 상기 부프레노르핀 염기-함유 매트릭스 층 상의 피부 접촉 층
을 포함하는 부프레노르핀 염기-함유 자가-접착제 층 구조를 포함하는 부프레노르핀 염기의 경피 투여용 경피 치료 시스템에 관한 것으로,
임의적으로 상기 부프레노르핀 염기-함유 자가-접착제 층 구조는 상기 부프레노르핀 염기를 0.8 mg/㎠ 미만의 양으로 함유한다.
한 양상에 따라, 본 발명은 특히 방출 면적에 0.8 mg/㎠ 미만의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 부프레노르핀을 함유하는,
약 1 내지 약 4 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 4.8 ㎠ 초과 내지 약 8 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고, 개체 모집단에게 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 7,000 pg.hr/ml 초과의 평균 AUCt를 제공하는, 제1경피 치료 시스템;
약 3.5 내지 약 8 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 9.5 ㎠ 초과 내지 약 15 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고, 개체 모집단에게 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 14,000 pg.hr/ml 초과의 평균 AUCt를 제공하는, 제2경피 치료 시스템;
약 6.5 내지 약 16 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 19 ㎠ 초과 내지 약 30 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고, 개체 모집단에게 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 28,000 pg.hr/ml 초과의 평균 AUCt를 제공하는, 제3경피 치료 시스템;
약 11.5 내지 약 24 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 28.5 ㎠ 초과 내지 약 45 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고, 개체 모집단에게 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 42,000 pg.hr/ml 초과의 평균 AUCt를 제공하는, 제4경피 치료 시스템; 및
약 15 내지 약 32 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 38 ㎠ 초과 내지 약 60 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고, 개체 모집단에게 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 62,000 pg.hr/ml 초과의 평균 AUCt를 제공하는, 제5경피 치료 시스템
으로부터 선택된 경피 투여용 부프레노르핀을 포함하는 경피 치료 시스템에 관한 것이다.
한 양상에 따라, 본 발명은 특히 방출 면적에 0.8 mg/㎠ 미만의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 부프레노르핀을 함유하는,
약 1 내지 약 4 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 4.8 ㎠ 초과 내지 약 8 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고, 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 5 ㎍/hr의 공칭 평균 방출률을 제공하는, 제1경피 치료 시스템;
약 3.5 내지 약 8 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 9.5 ㎠ 초과 내지 약 15 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고, 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 10 ㎍/hr의 공칭 평균 방출률을 제공하는, 제2경피 치료 시스템;
약 6.5 내지 약 16 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 19 ㎠ 초과 내지 약 30 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고, 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 20 ㎍/hr의 공칭 평균 방출률을 제공하는, 제3경피 치료 시스템;
약 11.5 내지 약 24 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 28.5 ㎠ 초과 내지 약 45 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고, 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 30 ㎍/hr의 공칭 평균 방출률을 제공하는, 제4경피 치료 시스템; 및
약 15 내지 약 32 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 38 ㎠ 초과 내지 약 60 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고, 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 40 ㎍/hr의 공칭 평균 방출률을 제공하는, 제5경피 치료 시스템
으로부터 선택되는 경피 투여용 부프레노르핀을 포함하는 경피 치료 시스템에 관한 것이다.
한 양상에 따라, 본 발명은 이전 문단에 기재된 제1경피 치료 시스템, 제2경피 치료 시스템, 제3경피 치료 시스템, 제4경피 치료 시스템 및 제5경피 치료 시스템으로부터 선택된 2개 이상의 경피 치료 시스템을 포함하는 경피 치료 시스템의 세트에 관한 것이다.
한 양상에 따라, 본 발명은 상기 환자를 위해 이전 문단에 기재된 제1경피 치료 시스템, 제2경피 치료 시스템, 제3경피 치료 시스템, 제4경피 치료 시스템 및 제5경피 치료 시스템으로부터 선택된 적절한 경피 치료 시스템을 선택하는 단계, 및 이어서 선택된 상기 경피 치료 시스템을 상기 환자의 피부 상에 7일 동안 적용하는 단계에 의해 환자의 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
한 양상에 따라, 본 발명은 5개의 상이한 경피 치료 시스템인, 제1경피 치료 시스템, 제2경피 치료 시스템, 제3경피 치료 시스템, 제4경피 치료 시스템 및 제5경피 치료 시스템으로부터 선택된 부프레노르핀의 경피 투여용 2 내지 5개의 상이한 경피 치료 시스템의 세트에 관한 것으로서, 5개의 상이한 경피 치료 시스템 각각은
A) 부프레노르핀-불투과성 백킹 층,
B) a) 중합체 기제,
b) 부프레노르핀, 및
c) 상기 부프레노르핀이 내부에서 가용화되어 혼합물을 형성하고, 카복시산 부프레노르핀 혼합물이 중합체 기제에서 분산된 침착물을 형성하기에 충분한 양의, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 레불린산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 카복시산
을 포함하는, 상기 부프레노르핀-불투과성 백킹 층 상의 부프레노르핀-함유 매트릭스 층, 및
C) 중합체-기제 감압 접착제를 포함하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층 상의 피부 접촉 층
을 포함하는 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조를 포함하고,
임의적으로 상기 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조는 상기 부프레노르핀을 0.8 mg/㎠ 미만의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 함유하되,
제1경피 치료 시스템은 4.8 ㎠ 초과 내지 약 8 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하고,
제2경피 치료 시스템은 9.5 ㎠ 초과 내지 약 15 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하고,
제3경피 치료 시스템은 19 ㎠ 초과 내지 약 30 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하고,
제4경피 치료 시스템은 28.5 ㎠ 초과 내지 약 45 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하고,
제5경피 치료 시스템은 38 ㎠ 초과 내지 약 60 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하고,
5개의 상이한 경피 치료 시스템은 제1경피 치료 시스템에서 제5경피 치료 시스템까지 증가하는 방출 면적을 갖는다.
한 양상에 따라, 본 발명은 상기 환자를 위해 이전 문단에 기재된 상이한 경피 치료 시스템의 세트로부터 적절한 경피 치료 시스템을 선택하는 단계, 및 이어서 선택된 상기 경피 치료 시스템을 상기 환자의 피부 상에 7일 동안 적용하는 단계에 의해 환자의 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
한 양상에 따라, 본 발명은 선택된 경피 치료 시스템을 7일 동안 환자의 피부 상에 적용하여 환자의 통증을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 이전 문단에 기재된 세트로부터 선택된 경피 치료 시스템에 관한 것이다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "경피 치료 시스템"(또는 TTS)은 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조 및 임의적으로 상기 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조 상부 상의 보다 큰 추가 활성제-미함유 자가-접착제 층 구조를 포함하는, 환자의 피부에 적용되는 전체 개별 유닛을 나타내고, 상기 TTS는 환자에게 활성 부프레노르핀의 경피 전달을 제공한다. 저장 동안 이러한 TTS는 통상적으로 환자의 피부 표면에 적용되기 직전에 제거되는 재탈착가능한 보호 층 상에 위치한다. 이 방식으로 보호된 TTS는 블리스터 팩 또는 측면 밀봉된 백 내에 저장될 수 있다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조"는 활성제-함유 구조를 나타낸다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "보다 큰 추가 활성제-미함유 자가-접착제 층 구조"는 활성제를 함유하지 않고 활성제-함유 구조보다 더 크고 피부에 접착되는 추가 면적을 제공하되 활성제의 방출 면적을 제공하지 않음으로써 TTS의 전체 접착 성질을 향상시키는 자가-접착제 층 구조를 나타낸다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "부프레노르핀-함유 매트릭스 층"은 중합체 또는 중합체-기제 접착제에서 활성인 매트릭스-유형 구조에 활성인 물질을 함유하고 활성제의 방출 면적을 제공하는 층을 나타낸다. TTS의 저장 동안, 활성 부프레노르핀 중 일부 또는 카복시산 중 일부는 부프레노르핀-함유 매트릭스 층으로부터 피부 접촉 층으로 이동할 수 있다. 따라서, 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 조성은 저장 동안 변할 수 있다. "초기 조성"은 저장 전, 및 즉, 이동 전 조성을 나타낸다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "중합체 기제"는 조성물의 건조 중량을 기준으로 75 내지 100%의 중합체를 함유하는 조성물을 나타낸다. 중합체 기제는 75 내지 100%의 하나 이상의 중합체를 함유한다. 특정 실시양태에 따라, 중합체 기제는 중합체-기제 감압 접착제이다.
본 발명의 의미 내에서, "중합체-기제 감압 접착제"는 감압 접착제의 건조 중량을 기준으로 75 내지 100%의 상기 중합체를 함유하는 감압 접착제를 나타낸다. 특정 실시양태에 따라, 감압 접착제는 감압 접착제의 건조 중량을 기준으로 80 내지 100%, 85 내지 100%, 90 내지 100% 또는 95 내지 100%의 중합체(예를 들어 폴리실록산)를 함유한다. 감압 접착제는 특히 지압을 사용하여 접착하고, 영구적으로 점착성이고, 강한 유지력을 행사하고, 잔류물을 남기지 않고 부드러운 표면으로부터 제거가능해야 하는 물질이다. 이러한 중합체-기제 감압 접착제는 예를 들어 폴리실록산, 폴리아크릴레이트 또는 폴리이소부틸렌을 포함한다. 폴리실록산 또는 폴리아크릴레이트를 포함하는 중합체-기제 감압 접착제가 바람직하다. 상업적으로 입수가능한 폴리실록산을 함유하는 유용한 감압 접착제의 예는 다우 코닝(Dow Corning)에서 제조된, 표준 바이오(Bio)-PSA 시리즈(7-4400,7-4500 및 7-4600 시리즈), 아민 양립성(말단 캡핑된) 바이오-PSA 시리즈(7-4100, 7-4200 및 7-4300 시리즈), 연질 피부 접착제 시리즈(7-9800), 및 바이오-PSA 핫 멜트(Hot Melt) 접착제를 포괄한다. 폴리실록산을 함유하는 바람직한 감압 접착제는 바이오-PSA 7-4201, 바이오-PSA 7-4301을 비롯한 헵탄-가용화된 감압 접착제이다. 상업적으로 입수가능한 폴리아크릴레이트를 포함하는 유용한 감압 접착제는 헨켈(Henkel)의 듀로 택(Duro Tak, 등록상표) 387 2051이다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "침착물"은 구별가능한, 예를 들어 시각적으로 구별가능한 중합체 기제, 예를 들어 중합체-기제 감압 접착제 내의 영역을 나타낸다. 이러한 침착물은 예를 들어 액적이다. 시각적으로 구별가능한 침착물은 현미경을 사용하여 확인될 수 있다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "피부 접촉 층"은 투여 동안 환자의 피부에 직접 접촉되고 매트릭스 층을 함유하는 부프레노르핀의 상부 상의 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조에 위치한 TTS는 부분을 나타낸다. 피부 접촉 층, 부프레노르핀-함유 매트릭스 층 및 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조의 크기는 동일한 공간에 걸쳐있고(co-extensive), 방출 면적에 상응한다.
본 발명의 의미 내에서, 파라미터 "평균 누적 피부 투과율"은 ㎍/㎠-hr로 제공되고 총 방출 기간, 예를 들어 168시간에 걸쳐 프란즈(Franz) 확산 셀을 사용하여 수행한 시험관내 실험에 의해 측정된 누적 방출(㎍/㎠)을 상기 총 방출 기간에 상응하는 시간, 예를 들어 168시간으로 나눔으로써 계산된다.
본 발명의 의미 내에서, 파라미터 "평균 비-누적 피부 투과율"은 ㎍/㎠-hr로 제공되고 프란즈 확산 셀에서 측정된 특정 샘플 간격의 비-누적 방출(㎍/㎠)을 상기 샘플 간격의 시간으로 나눔으로써 계산된다.
본 발명의 의미 내에서, 파라미터 "누적 방출"은 ㎍/㎠로 제공되고, 프란즈 확산 셀에서 측정된, 총 방출 기간, 예를 들어 168시간에 걸쳐 방출된 총량에 관한 것이다. 값은 3회 이상의 실험의 평균 값이다.
본 발명의 의미 내에서, 파라미터 "비-누적 방출"은 ㎍/㎠로 제공되고, 프란즈 확산 셀에서 측정될 때 총 방출 기간 이내의 특정 경과된 시간에서의 샘플 간격에서 방출된 양, 예를 들어 168시간의 총 방출 기간 이내의 8시부터 16시까지 8시간 방출의 샘플 간격에 상응하는 16시의 방출 양에 관한 것이다. 값은 3회 이상의 실험의 평균 값이다.
본 발명의 의미 내에서, 파라미터 "평균 방출률"은 활성제가 인간 피부를 통해 혈액 시스템 내로 투과하는 평균 방출률로서, 임상 연구에서 투여 기간에 걸쳐 수득된 AUC에 근거한, 투여 기간(예를 들어 7일)에 걸친 평균 방출률(㎍/hr)을 나타낸다.
본 발명의 의미 내에서, 파라미터 "공칭 평균 방출률"은 개체의 피부에 7일 동안 적용되고 그의 평균 방출률이 사용설명서로부터 공개적으로 입수가능한 시판되는 기준 제품 부트랜스(등록상표)와의 비교에 의해 측정되는 할당된 평균 방출률을 나타낸다. 20 mg의 부프레노르핀을 함유하는 부트랜스(등록상표) 기준 TTS의 25 ㎠ 방출 면적의 상응하는 공지된 공칭 평균 방출률은 20 ㎍/hr이다. 평균 방출률은 TTS의 방출 면적의 크기에 비례하고 용량 강도로 TTS를 구별하는 데에 사용될 수 있다. 절반의 크기(즉, 12.5 ㎠의 방출 면적)를 갖고 10 mg의 부프레노르핀을 함유하는 부트랜스(등록상표) TTS는 10 ㎍/hr의 공지된 공칭 평균 방출률을 제공한다. 6.25 ㎠ 크기의 방출 면적을 갖고 5 mg의 부프레노르핀을 함유하는 부트랜스(등록상표) TTS는 5 ㎍/hr의 공지된 공칭 평균 방출률을 제공한다. 따라서, 50 ㎠ 크기의 방출 면적을 갖고 40 mg의 부프레노르핀을 함유하는 상응하는 TTS는 40 ㎍/hr의 공칭 평균 방출률을 제공하고, 37.5 ㎠ 크기의 방출 면적을 갖고 30 mg의 부프레노르핀을 함유하는 상응하는 TTS는 30 ㎍/hr의 공칭 평균 방출률을 제공한다고 추정될 수 있다. 공칭 평균 방출률은 적어도 기준 TTS 부트랜스(등록상표)의 평균 AUCt를 동일한 임상 연구에서 수득된 본 발명에 따른 TTS의 평균 AUCt와 비교함으로써 생물학적 동등성 고려사항에 근거하여 본 발명에 따른 TTS로 할당된다.
본 발명의 의미 내에서, "TTS를 7일 동안 상기 환자의 피부에 적용하여"의 의미는 "TTS를 약 168시간 동안 상기 환자의 피부에 적용하여"에 상응하고, 매주 1회 교환 방식 또는 투약 요법을 지칭한다. 마찬가지로, 4일은 약 96시간에 상응하고, 5일은 약 120시간에 상응하고, 6일은 약 144시간에 상응한다. 용어 "특정 기간 동안 환자의 피부에 적용하는 것"은 "특정 기간 동안의 투여"와 동일한 의미를 갖는다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "환자"는 치료의 필요성을 암시하는 특정 증상의 임상적 증상발현을 제시하는 개체, 질환에 대해 방지적으로 또는 예방적으로 치료받은 개체, 또는 치료받을 질환을 갖는 것으로 진단된 개체를 지칭한다.
달리 표시되어 있지 않은 한, "%"는 중량%를 나타낸다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "활성 물질", "활성제" 등, 뿐만 아니라 용어 "부프레노르핀"은 부프레노르핀 염기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 나타낸다. 달리 표시되어 있지 않은 한, TTS 중의 부프레노르핀의 양은 TTS의 투여 전 부프레노르핀의 양에 관한 것이다. 투여 후 TTS 중의 부프레노르핀의 양은 잔류량으로서 나타낸다.
본 발명의 의미 내에서, 방출 면적 및 경피 치료 시스템에 함유된 부프레노르핀의 양을 특정하는 값 및 범위는 3회 이상의 측정의 평균 값이다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "약동학적 파라미터"는 건강한 인간 개체에 예를 들어 활성제 TTS, 예를 들어 부프레노르핀 염기 TTS를 단회 용량 투여함으로써 임상 연구에서 수득된, 혈장 곡선을 기재하는 파라미터, 예를 들어 Cmax, AUCt 및 AUCINF를 나타낸다. 개별 개체의 약동학적 파라미터는 산술평균 및 기하평균, 예를 들어 평균 Cmax, 평균 AUCt 및 평균 AUCINF, 및 추가 통계자료, 예컨대 각각의 표준 편차 및 표준 오차, 최소값, 최대값, 및 값의 목록이 등급화될 때 중간값(중앙)을 사용함으로써 요약된다. 본 발명에 있어서, 약동학적 파라미터, 예를 들어 평균 Cmax, 평균 AUCt 및 평균 AUCINF는, 달리 표시되어 있지 않은 한, 기하평균 값을 나타낸다. 임상 연구에서 특정 TTS에 대해 수득된 절대 평균 값이 연구마다 어느 정도 달라지는 것은 배제될 수 없다. 연구 사이의 절대 평균 값의 비교를 가능하게 하기 위해, 기준 제형, 예를 들어 시판되는 기준 제품 부트랜스(등록상표) 또는 본 발명에 근거한 향후 임의의 제품이 내부 표준물로서 사용될 수 있다. 방출 면적 당 AUC, 예를 들어 초기 및 후기 연구에서 각각의 기준 제품의 방출 면적 당 평균 AUCt의 비교를 사용하여 연구 사이의 차이를 고려하기 위한 보정 계수를 수득할 수 있다.
본 발명에 따른 임상 연구는 임상시험의 규격화에 대한 국제회의(ICH) 및 모든 적용가능한 지역 우수 임상 관행(GCP) 및 규제를 완전히 충족하도록 수행된 연구를 나타낸다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "건강한 인간 개체"는 55 내지 100 kg 범위의 체중 및 18 내지 29 범위의 신체 질량 지수(BMI), 및 정상적인 생리학적 파라미터, 예컨대, 혈압 등을 갖는 남성 또는 여성 개체를 나타낸다. 본 발명의 목적을 위한 건강한 인간 개체는 ICH의 권고에 근거하고 이 권고에 따르는 포함 기준 및 배제 기준에 따라 선택된다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "개체 모집단"은 10명 이상의 건강한 개별 인간 개체를 나타낸다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "기하평균"은 원래의 크기로 역변환된 로그 변환된 데이터의 평균을 나타낸다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "산술평균"은 총 관찰 횟수로 나눈 모든 관찰 값의 합을 나타낸다.
본 발명의 의미 내에서, 파라미터 "AUC"는 혈장 농도-시간 곡선 아래의 면적에 상응한다. AUC 값은 혈액 순환계 내로 흡수되는 활성제의 총량에 비례하므로 생체이용률에 대한 척도이다.
본 발명의 의미 내에서, 파라미터 "AUCt"는 pg.hr/ml로 제공되고, 0시부터 마지막 측정가능한 혈장 농도까지 혈장 농도-시간 곡선 아래의 면적에 관한 것이고 선형 사다리꼴 방법에 의해 계산된다.
본 발명의 의미 내에서, 파라미터 "방출 면적 당 평균 AUCt"는 pg.hr/ml-㎠로 제공되고, 특정 TTS에 대해 결정된 기하평균 AUCt(pg.hr/ml)를 상기 TTS의 방출 면적으로 나눔으로써 계산된다.
본 발명의 의미 내에서, 파라미터 "AUCINF"는 pg.hr/ml로 제공되고, 무한대까지 외삽된 혈장 농도-시간 곡선 아래의 면적에 관한 것이고, 하기 식을 사용함으로써 계산된다:
Figure pct00001
상기 식에서,
CLast는 마지막 측정가능한 혈장 농도이고, LambdaZ는 겉보기 말기 속도 상수이다.
본 발명의 의미 내에서, 파라미터 "Cmax"는 pg/ml로 제공되고, 활성제의 관찰된 최대 혈액 혈장 농도에 관한 것이다.
본 발명의 의미 내에서, 파라미터 "tmax"는 hr로 제공되고, Cmax 값에 도달하는 시점에 관한 것이다. 즉, tmax는 관찰된 최대 혈장 농도의 시점이다.
본 발명의 의미 내에서, 파라미터 "LambdaZ"는 1/hr로 제공되고 겉보기 말기 속도 상수에 관한 것으로서, 이때 LambdaZ는 말기 동안 로그 농도 대 시간 프로파일의 선형 회귀의 기울기 크기이다.
본 발명의 의미 내에서, 파라미터 "t1/2Z"는 hr로 제공되고, 겉보기 혈장 말기 반감기에 관한 것이고 통상적으로 t1/2Z = (ln2)/LambdaZ로서 결정된다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "평균 혈장 농도"는 pg/ml로 제공되고, 각각의 시점에서 활성제, 예를 들어 부프레노르핀 염기의 개별 혈장 농도의 평균이다.
도 1은 실시예 1 내지 3 및 노르스판(등록상표)의 평균 비-누적 피부 투과율을 도시한다.
도 2는 경피 치료 시스템의 평균 비-누적 피부 투과율을 도시한다. 실시예 1 내지 3에 따른 경피 치료 시스템의 방출 면적은 15 ㎠이고, 노르스판(등록상표)의 방출 면적은 25 ㎠이다. 실시예 1 내지 3의 부프레노르핀 염기의 양은 6.75 mg이고, 노르스판(등록상표)의 부프레노르핀 염기의 양은 20 mg이다.
도 3은 실시예 1 및 부트랜스(등록상표)의 평균 혈장 농도를 도시한다. 실시예 1의 방출 면적은 15 ㎠이고, 부트랜스(등록상표)의 방출 면적은 25 ㎠이다. 실시예 1의 부프레노르핀 염기의 양은 6.75 mg이고, 부트랜스(등록상표)의 부프레노르핀 염기의 양은 20 mg이다.
TTS 구조
구조에 관한 본 발명에 따라, 부프레노르핀의 경피 투여용 TTS는
A) 부프레노르핀-불투과성 백킹 층,
B) a) 중합체 기제,
b) 부프레노르핀, 및
c) 상기 부프레노르핀이 내부에서 가용화되어 혼합물을 형성하고, 카복시산 부프레노르핀 혼합물이 중합체 기제에서 분산된 침착물을 형성하기에 충분한 양의, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 레불린산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 카복시산
을 포함하는, 상기 부프레노르핀-불투과성 백킹 층 상의 부프레노르핀-함유 매트릭스 층, 및
C) 중합체-기제 감압 접착제를 포함하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층 상의 피부 접촉 층
을 포함하는 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조를 포함한다.
본 발명의 한 양상에 따라, 부프레노르핀 염기의 경피 투여용 TTS는
A) 부프레노르핀 염기-불투과성 백킹 층,
B) a) 폴리실록산을 포함하는 중합체-기제 감압 접착제,
b) 부프레노르핀 염기, 및
c) 상기 부프레노르핀 염기가 내부에서 가용화되어 혼합물을 형성하고, 레불린산 부프레노르핀 염기 혼합물이 상기 감압 접착제에서 분산된 침착물을 형성하기에 충분한 양의 레불린산
을 포함하는, 상기 부프레노르핀 염기-불투과성 백킹 층 상의 부프레노르핀 염기-함유 매트릭스 층, 및
C) 폴리아크릴레이트를 포함하는 중합체-기제 감압 접착제를 포함하는 상기 부프레노르핀 염기-함유 매트릭스 층 상의 피부 접촉 층
을 포함하는 부프레노르핀 염기-함유 자가-접착제 층 구조를 포함한다.
본 발명의 특정 실시양태에 따라, TTS는 전체 경피 치료 시스템의 접착 특성을 향상시키기 위해 거기에 부착된 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조 이외에 보다 큰 활성제-미함유 자가-접착제 층 구조, 예를 들어 주변 접착제 또는 위에 놓인 접착제를 포함한다. 상기 제2활성제-미함유 자가-접착제 층 구조의 면적은 TTS의 전체 크기에 더해지나 방출 면적에는 더해지지 않는다. 또한, 상기 활성제-미함유 자가-접착제 층 구조는 백킹 층, 예를 들어 베이지색의, 예를 들어 폴리아크릴레이트, 폴리이소부틸렌 또는 폴리실록산을 포함하는 중합체-기제 감압 접착제의 활성제-미함유 감압 접착제 층을 포함한다. 활성제-미함유 감압 접착제 층에 대해 폴리아크릴레이트-기제 감압 접착제, 특히 아크릴레이트-비닐 아세테이트를 포함하는 감압 접착제, 예컨대 상표명 듀로 택(등록상표)하의 헨켄로부터 입수가능한 것, 예를 들어 듀로 택(등록상표) 387 2051이 바람직하다. 이러한 감압 접착제는 에틸 아세테이트 및 헵탄의 유기 용액, 또는 이들 용매 중 단 하나 중에 제공된다. 이러한 감압 접착제는 약 20 N/25 mm 이상을 20분 동안 인가할 때, 약 25 N/25 cm 이상을 24분 동안 인가할 때 및 약 30 N/25 mm 이상을 1주 동안 인가할 때 180° 박리를 제공하고, 15 N/25 ㎟ 이상, 20 N/25 ㎟ 이상 또는 22 N/25 ㎟ 이상의 루프 점착성(Loop tack)을 제공한다.
활성제
본 발명에 따른 TTS는 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염은 당분야에 공지된 것, 예컨대 염산염, 황산염, 인산염, 타르타르산염, 말레인산염, 옥살산염, 아세트산염, 락트산염의 양으로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에 따라, 활성제는 부프레노르핀 염기이다.
TTS에 함유된 부프레노르핀의 양은 약 1 내지 약 32 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 특정 실시양태에 따라, TTS는 5개의 상이한 용량 강도에 따라 약 1 내지 약 4 mg 또는 약 2.5 mg, 약 3.5 내지 약 8 mg 또는 약 5 mg, 약 6.5 내지 약 16 mg 또는 약 10 mg, 약 11.5 내지 약 24 mg 또는 약 15 mg, 또는 약 15 내지 약 32 mg 또는 약 20 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유한다.
부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조에 함유된 부프레노르핀의 양은 0.8 mg/㎠ 미만일 수 있거나, 약 0.2 mg/㎠ 내지 0.8 mg/㎠ 미만의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 특정 실시양태에 따라, 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조는 0.7 mg/㎠ 미만, 0.6 mg/㎠ 미만, 0.55 mg/㎠ 미만 또는 0.5 mg/㎠ 미만을 함유하거나, 약 0.2 내지 약 0.7 mg/㎠, 약 0.2 내지 약 0.6 mg/㎠, 약 0.2 내지 0.55 mg/㎠ 미만, 약 0.2 내지 약 0.5 mg/㎠, 약 0.3 내지 약 0.5 mg/㎠, 약 0.4 내지 약 0.5 mg/㎠ 또는 약 0.45 mg/㎠의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유한다. 초기 조성의 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 건조 중량을 기준으로, 4% 초과, 5% 초과, 6% 초과, 7% 초과, 약 5 내지 약 20%, 약 6 내지 약 20%, 약 7 내지 약 15% 또는 약 7.5%의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염이 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조에 함유된다.
중합체 기제 / 감압 접착제
본 발명에 따라, 중합체 기제는 활성 부프레노르핀을 함유하는 매트릭스를 형성하는 데 사용된다. 중합체 기제는 75 내지 100%의 중합체를 함유한다. 중합체 기제는 75 내지 100%의 하나 이상의 중합체를 함유한다.
특정 바람직한 실시양태에 따라, 중합체 기제는 감압 접착제이다. 이러한 중합체-기제 감압 접착제는 예를 들어 폴리실록산 또는 폴리이소부틸렌을 포함한다. 본 발명의 경우, 폴리실록산-기제 감압 접착제가 부프레노르핀-함유 매트릭스 층에 대해 바람직하다. 다른 유기 감압 접착제와 달리, 이러한 폴리실록산 접착제는 첨가제, 예컨대 항산화제, 안정화제, 가소화제, 촉매 또는 다른 잠재적으로 탈착가능한 성분을 필요로 하지 않는다. 이들 감압 접착제는 습윤 피부를 비롯하여 다양한 피부 유형에 신속히 결합하기에 적합한 점착성, 적합한 접착성 및 응집성, 7일까지의 피부에 지속성 접착, 고도의 유연성, 수분에 대한 투과성, 및 많은 활성 물질 및 필름-기재에 대한 양립성을 제공한다. 이들 감압 저착제에 충분한 아민 내성을 제공하여, 이에 따라 아민의 존재하에 향상된 안정성을 제공하는 것이 가능하다. 이러한 감압 접착제는 중합체 중의 수지 개념에 근거하고, 이때 실란올 말단 차단된 폴리다이메틸실록산과 실리카 수지의 축합 반응에 의해 폴리실록산이 제조되고, 이 폴리실록산의 잔류 실란올 작용기는 아민 안정성을 위해 트라이메틸실록시 기로 더 캡핑되어 있다. 다이메티코놀 함량은 점성-탄성 거동의 점성 구성성분에 기여하고, 접착제의 습윤성 및 퍼짐성 특성에 영향을 미친다. 수지는 점착제 및 강화제로서 작용하고 탄성 구성성분에 참여한다. 다이메티코놀과 수지 사이의 정확한 균형은 정확한 접착 특성을 제공한다.
본 발명에 따른 폴리실록산을 포함하는 바람직한 감압 접착제는 25℃ 및 헵탄 중 60%의 고체 함량에서, 약 150 mPa s 초과, 약 200 내지 약 700 mPa s, 특히 약 350 내지 약 600 mPa s, 보다 바람직하게 약 480 내지 약 550 mPa s, 또는 가장 바람직하게 약 500 mPa s, 또는 대안적으로 약 400 내지 약 480 mPa s, 가장 바람직하게 약 450 mPa s의 용액 점도를 특징으로 한다. 또한, 이들은 0.01 rad/s 및 30℃에서 약 1×109 포이즈 미만, 약 1×105 내지 약 9×108 포이즈, 보다 바람직하게 약 1×105 내지 약 1×107 포이즈, 가장 바람직하게 약 5×106 포이즈, 또는 대안적으로 약 2×107 내지 약 9×108 포이즈, 가장 바람직하게 1×108 포이즈의 복합 점도를 특징으로 할 수 있다.
또한, 부프레노르핀-함유 매트릭스 층에 대한 상기에 기재된 접착제는 피부 접촉 층에 사용될 수 있고, 이 경우 폴리실록산-기제 감압 접착제가 바람직하다. 폴리실록산의 접착제 강도는 목적하는 피부 접촉에 충분할 수 있다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 가소화제 또는 점착제는 제형에 혼힙되어 피부 접촉 층에서 감압 접착제의 접착제 특징을 개선한다. 개별 경우에서 소량의 점착제, 예컨대 폴리테르펜, 로진 유도체, 또는 실리콘 오일을 첨가함으로써 점착성을 개선하는 것이 유리할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 점착제는 실리콘 오일(예를 들어 360 메디컬 플루이드(Medical Fluid), 다우 코팅 코포레이션(미시간주 미드랜드 소재)으로부터 입수가능)이다.
다른 특정 실시양태에 따라, 부프레노르핀-함유 매트릭스 층 및 피부 접촉 층의 접착제는 상이하고, 피부 접촉 층의 접착제는 폴리아크릴레이트를 기제로 한 감압 접착제, 특히 2-에틸헥실 아크릴레이트, 비닐 아세테이트 및 2-하이드록시에틸 아크릴레이트로부터 제조된 아크릴레이트-비닐 아세테이트 중합체를 기제로 한 감압 접착제이다.
감압 접착제는 용매, 예컨대 헵탄, 에틸 아세테이트 또는 다른 휘발성 실리콘 유체 중에 공급되고 사용된다. 폴리실록산 헵탄을 포함하는 감압 접착제가 바람직하고, 고체 함량은 일반적으로 60 내지 80%이다. 폴리아크릴레이트 에틸 아세테이트를 포함하는 감압 접착제가 바람직하고, 고체 함량은 일반적으로 40 내지 80%이다.
폴리실록산을 포함하는 적합한 감압 접착제는 다우 코닝(등록상표) 바이오-PSA 실리콘 접착제로부터 입수할 수 있다. 바이오-PSA 7 4301 및 바이오-PSA 7 4201 실리콘 접착제가 바람직하다. 특정 실시양태에 따라, 바이오-PSA 7 4301이 바람직하고, 다른 특정 실시양태에 따라, 바이오-PSA 7 4201이 바람직하다. 바이오-PSA 4201은 25℃ 및 및 헵탄 중 약 60% 고체 함량에서 450 mPa s의 용액 점도 및 0.01 rad/s 및 30℃에서 1×108 포이즈의 복합 점도를 갖는다. 바이오-PSA 4301은 25℃ 및 및 헵탄 중 약 60% 고체 함량에서 500 mPa s의 용액 점도 및 0.01 rad/s 및 30℃에서 5×106 포이즈의 복합 점도를 갖는다.
폴리아크릴레이트를 포함하는 적합한 감압 접착제는 상표명 듀로 택(등록상표)하에 헨켈로부터 입수할 수 있고, 예를 들어 듀로 택(등록상표) 387 2051이다. 이러한 감압 접착제는 에틸 아세테이트 및 헵탄의 유기 용액 또는 이들 용매 중 하나에만 제공된다. 이러한 감압 접착제는 약 20 N/25 mm 이상을 20분 동안 인가할 때, 약 25 N/25 cm 이상을 24분 동안 인가할 때 및 약 30 N/25 mm 이상을 1주 동안 인가할 때 180° 박리를 제공하고, 15 N/25 ㎟ 이상, 20 N/25 ㎟ 이상 또는 22 N/25 ㎟ 이상의 루프 점착성을 제공한다.
활성제-미함유 감압 접착제 층의 접착제는 폴리실록산, 폴리아크릴레이트 또는 폴리이소부틸렌을 포함하는 감압 접착제일 수 있고, 폴리아크릴레이트-기제 감압 접착제, 특히 2-에틸헥실 아크릴레이트, 비닐 아세테이트 및 2-하이드록시에틸 아크릴레이트로부터 제조된 아크릴레이트-비닐 아세테이트 중합체를 기제로 한 감압 접착제가 바람직하다.
본 발명에 따른 TTS의 부프레노르핀-함유 매트릭스 층은 상기에 언급된 성분 a), b) 및 c), 즉 중합체-기제, 부프레노르핀, 및 본원에 기재된 올레산, 리놀레산, 리놀렌산 및 레불린산으로 이루어진 군으로부터 선택된 카복시산 이외에 다른 다양한 부형제 또는 첨가제, 예를 들어 가용화제, 충전제, 점착제, 활성제 투과성을 증가시킨다는 의미에서 각질층의 장벽 특성에 영향을 미치는 물질, pH 조절제 및 방부제로 이루어진 군으로부터 선택된 부형제 또는 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
활성제 투과성을 증가시킨다는 의미에서 각질층의 장벽 성질에 영향을 미치는 물질은 당업자에게 공지되어 있고, 각각의 활성제에 적합한 물질은 필요에 따라 투과 연구에 의해 발견되어야 한다. 일부예는 다가 알코올, 예컨대 다이프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜; 오일, 예컨대 올리브 오일, 스쿠알란 및 라놀린; 지방 에테르, 예컨대 세틸 에테르 및 올레일 에테르; 지방산 에스터, 예컨대 이소프로필 미리스테이트; 우레아 및 우레아 유도체, 예컨대 알란토인; 극성 용매, 예컨대 다이메틸데실포스폭사이드, 메틸옥틸설폭사이드, 다이메틸라우릴아민, 도데실피롤리돈, 이소소르비톨, 다이메틸아세토니드, 다이메틸설폭사이드, 데실메틸설폭사이드 및 다이메틸폼아미드; 살리실산; 아미노산; 벤질 니코티네이트; 및 고분자량 지방족 계면활성제, 예컨대 라우릴 설페이트염이다. 다른 제제는 올레산 및 리놀레산, 아스코르브산, 판테놀, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 토코페롤, 토코페릴 아세테이트, 토코페릴 리놀레에이트, 프로필 올레에이트 및 이소프로필 팔미테이트를 포함한다. 본 발명의 TTS는 부프레노르핀-함유 매트릭스 층이 a) 중합체-기제 감압 접착제, b) 부프레노르핀 및 c) 본원에 기재된 카복시산으로서 레불린산 또는 리놀렌산, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 특정 실시양태에 따라 활성제 투과성을 증가시킨다는 의미에서 각질층의 장벽 성질에 영향을 미치는 물질로서 올레산 및 리놀레산을 추가로 포함할 수 있다.
이전 문단에 기재된 이러한 물질은 TTS에 포함될 수 있고 약 1 내지 약 10 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 그러나, 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 이러한 추가 물질은 필요하지 않다. 본 발명의 실시양태에 따라, TTS는 이전 문단에 언급된 이러한 추가 물질을 포함하지 않는다.
약물의 가용성은 올레산, 리놀레산, 리놀렌산 및 레불린산으로부터 선택된 카복시산 이외에 경피 조성물에서 약물의 가용성을 증가시키거나 약물 결정화를 억제하는 물질, 예컨대, 폴리비닐피롤리돈, 비닐 아세테이트/비닐피롤리돈 공중합체 및 셀룰로스 유도체의 임의적 첨가에 의해 더 변경될 수 있다.
점도 증가 물질은 바람직하게 활성제 용액과 함께 사용된다. 활성제 용액의 점도를 증가시키기에 적합한 물질은 예를 들어 셀룰로스 유도체, 예컨대 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 및 고분자량 폴리아크릴산 및/또는 이들의 염 및/또는 이들의 유도체, 예컨대 에스터이다.
충전제, 예컨대 실리카 겔, 이산화 티탄 및 산화 아연은 원하는 방식으로 특정 물리학적 파라미터, 예컨대 응집 및 결합 강도에 영향을 미치기 위해 중합체와 함께 사용될 수 있다.
부프레노르핀 -함유 자가-접착제 층 구조
본 발명에 따른 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조는 부프레노르핀-불투과성 백킹 층, 상기 백킹 층 상의 부프레노르핀-함유 매트릭스 층, 및 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층 상의 피부 접촉 층을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조는 이들 3개의 요소로 이루어진다.
부프레노르핀-함유 매트릭스 층은 임의의 건조 중량으로 코팅될 수 있으나, 바람직하게 8 mg/㎠ 미만(80 g/㎡ 미만)의 건조 중량으로 코팅되고, 바람직하게 7 mg/㎠ 미만(70 g/㎡ 미만), 6 mg/㎠ 이하(60 g/㎡ 이하), 6 mg/㎠ 미만(60 g/㎡ 미만), 약 3 mg/㎠(약 30 g/㎡) 내지 8 mg/㎠ 미만(80 g/㎡ 미만) 범위, 약 4 mg/㎠(약 40 g/㎡) 내지 8 mg/㎠ 미만(80 g/㎡ 미만) 범위, 약 5 mg/㎠(약 50 g/㎡) 내지 약 7 mg/㎠(약 70 g/㎡) 범위 또는 약 5.5 mg/㎠(약 55 g/㎡) 내지 약 6.5 mg/㎠(약 65 g/㎡) 범위의 건조 중량으로 코팅되거나, 구체적으로 약 6 mg/㎠(약 60 g/㎡)이다.
방출 면적을 제공하는 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기는 4.8 ㎠ 초과 내지 약 60 ㎠ 범위일 수 있다. 특정 실시양태에 따라, 방출 면적은 5개의 상이한 용량에 따라 4.8 ㎠ 초과 내지 약 8 ㎠ 범위, 약 5.5 ㎠, 9.5 ㎠ 초과 내지 약 15 ㎠ 범위, 약 11.25 ㎠, 19 ㎠ 초과 내지 약 30 ㎠ 범위, 약 22.5 ㎠, 28.5 ㎠ 초과 내지 약 45 ㎠ 범위, 약 33.75 ㎠, 38 ㎠ 초과 내지 약 60 ㎠ 범위, 또는 약 45 ㎠이다.
피부 접촉 층은 임의의 건조 중량으로 코팅될 수 있으나, 바람직하게 6 mg/㎠ 미만(60 g/㎡ 미만), 5 mg/㎠ 미만(50 g/㎡ 미만), 4 mg/㎠ 미만(40 g/㎡ 미만), 약 1 mg/㎠(약 10 g/㎡) 내지 6 mg/㎠ 미만(약 60 g/㎡) 범위, 약 1 mg/㎠(약 10 g/㎡) 내지 약 5 mg/㎠(약 50 g/㎡) 범위, 약 1 mg/㎠(약 10 g/㎡) 내지 약 4 mg/㎠(약 40 g/㎡) 범위, 약 1 mg/㎠(약 10 g/㎡) 내지 약 3 mg/㎠(약 30 g/㎡) 범위 또는 약 1.5 mg/㎠(약 15 g/㎡) 내지 약 2.5 mg/㎠(약 25 g/㎡) 범위의 건조 중량으로 코팅되거나, 구체적으로 약 2 mg/㎠(약 20 g/㎡)이다.
부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조는 바람직하게 부프레노르핀 염기를 함유할 수 있으나, 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유할 수도 있다. 본 발명에 따라, 바람직하게 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 초기 조성의 건조 중량을 기준으로 4% 초과, 5% 초과, 6% 초과, 7% 초과, 약 5 내지 약 20%, 약 6 내지 약 20% 또는 약 7 내지 약 15%의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염이 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조에 함유된다. 구체적 실시양태에서, 약 7.5%의 부프레노르핀 염기가 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조에 함유된다.
부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조는 특히 0.8 mg/㎠ 미만, 0.7 mg/㎠ 미만, 0.6 mg/㎠ 미만, 0.55 mg/㎠ 미만, 0.5 mg/㎠ 미만, 약 0.2 mg/㎠ 내지 0.8 mg/㎠ 미만, 약 0.2 mg/㎠ 내지 약 0.7 mg/㎠, 약 0.2 mg/㎠ 내지 약 0.6 mg/㎠, 약 0.2 mg/㎠ 내지 0.55 mg/㎠ 미만, 약 0.2 mg/㎠ 내지 약 0.5 mg/㎠, 약 0.3 mg/㎠ 내지 약 0.5 mg/㎠ 또는 약 0.4 mg/㎠ 내지 약 0.5 mg/㎠의 부프레노르핀 염기를 함유하거나, 약 0.45 mg/㎠의 부프레노르핀 염기를 함유한다. 또한, TTS는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유할 수 있다.
부프레노르핀의 목적하는 전달 속도를 제공하기 위해, 카복시산이 존재한다. 카복시산은 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 레불린산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있되, 레불린산이 바람직하다. 부프레노르핀은 카복시산, 예를 들어 레불린산과 혼합되고(예를 들어 용해되고), 이 혼합물, 예를 들어 용액은 매트릭스 층 내의 작은 침착물, 예를 들어 액적의 형태로 분산된다. 이의 공지된 물리화학적 성질, 즉 불량한 가용성, 216℃의 비교적 높은 융점 및 고분자량을 갖는 부프레노르핀은 용이하게 결정화되는 경향을 나타낸다. 이러한 이유로, 약학 제형의 저장 동안 부프레노르핀이 결정화되는 것을 방지하기 위해 하나 이상의 산성 기를 갖는 가용화제가 사용된다. 부프레노르핀 및 레불린산은 폴리실록산에서 극도로 낮은 가용성을 갖는다. 이의 결과로서, 부프레노르핀을 레불린산에서 가용화시키고 본원에 기재된 폴리실록산을 기제로 하여 제조된 매트릭스 층에서 작은 침착물의 형태로 이 혼합물을 분산시킬 수 있다.
레불린산은 접착제의 유기 용매에서 거의 가용성을 나타내지 않는다. 결과적으로, 부프레노르핀과 레불린산의 액체 혼합물은 접착제 용액에 분산될 수 있는데, 이때 분산액은 용매의 제거 후 보유된다. 이러한 종류의 매트릭스 층에서, 부프레노르핀의 가용성은 사실상 레불린산의 양에 의해서만 좌우된다.
부프레노르핀, 예를 들어 부프레노르핀 염기와 카복시산, 예를 들어 레불린산의 분산된 혼합물의 양은 약 40 중량% 이하일 수 있고, 약 25 중량% 이하, 또는 약 20 중량%, 약 15 내지 약 25 중량% 범위, 약 15 내지 약 20 중량% 범위, 또는 약 17 내지 약 20 중량% 범위가 바람직하다. 침착물, 예를 들어 액적의 크기(직경) 자체는 바람직하게 약 150 ㎛를 초과하지 않아야 하고, 약 1 내지 약 150 ㎛, 바람직하게 약 1 내지 약 50 ㎛, 약 5 내지 약 50 ㎛, 약 1 내지 약 25 ㎛, 또는 약 5 내지 약 25 ㎛이다. 또한, 바람직한 크기는 매트릭스 층의 두께에 의해 좌우된다.
카복시산, 예를 들어 레불린산도 피부를 통해 흡수될 수 있기 때문에, TTS에서의 양은 적용 시간이 경과함에 따라 더 작아지고, 부프레노르핀의 가용성의 감소를 초래한다. 그 결과, 고갈로 인한 부프레노르핀의 열역학적 활성의 감소는 부프레노르핀/레불린산 침착물의 감소된 약물 가용성에 의해 보상된다.
본 발명에 따라, 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조는 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 조기 조성의 건조 중량을 기준으로 4% 초과, 5% 초과, 6% 초과, 7% 초과, 8% 초과, 9% 이상, 9% 초과, 약 5 내지 약 20%, 약 6 내지 약 20%, 약 7 내지 약 15%, 약 8 내지 약 15% 또는 약 9 내지 약 15%의 카복시산, 또는 약 9% 또는 약 10%의 카복시산, 예를 들어 레불린산을 함유한다. 구체적 실시양태에서, 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조는 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 초기 조성의 건조 중량을 기준으로 약 5 내지 약 20%의 레불린산, 또는 약 6 내지 약 20%, 약 7 내지 약 15%, 약 8 내지 약 15% 또는 약 9 내지 약 15%의 레불린산, 또는 약 9% 또는 약 10%의 레불린산을 함유한다. 구체적 실시양태에 따라, 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조는 동일한 % 양의 레불린산 및 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 약학적으로 허용가능한 염을 함유한다. 또다른 구체적 실시양태에 따라, 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조는 레불린산의 % 양보다 적은 % 양의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 약학적으로 허용가능한 염을 함유한다.
구체적 실시양태에 따라, 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조는 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 초기 조성의 건조 중량을 기준으로 약 5 내지 약 20%의 부프레노르핀 염기 및 약 5 내지 약 20%의 레불린산을 함유하거나, 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 초기 조성의 건조 중량을 기준으로 약 7 내지 약 15%의 부프레노르핀 염기 및 약 9 내지 약 15%의 레불린산을 함유한다.
특정 실시양태에 따라, 부프레노르핀-함유 매트릭스 층은 약 5 mg/㎠(약 50 g/㎡) 내지 약 7 mg/㎠(약 70 g/㎡), 약 5.5 mg/㎠(약 55 g/㎡) 내지 약 6.5 mg/㎠(약 65 g/㎡)의 건조 중량으로 코팅되거나, 약 6 mg/㎠(약 60 g/㎡)이고, 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조는 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 초기 조성의 건조 중량을 기준으로 약 6 내지 약 20%, 약 7 내지 약 15%, 또는 약 7.5%의 부프레노르핀 염기 및 약 7 내지 약 15%, 약 8 내지 약 15%, 또는 약 9%의 레불린산을 함유한다. 구체적 실시양태에서, 부프레노르핀-함유 매트릭스 층은 약 6 mg/㎠의 건조 중량으로 코팅되고, 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조는 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 초기 조성의 건조 중량을 기준으로 약 7.5%의 부프레노르핀 염기 및 약 9%의 레불린산을 함유한다.
다른 특정 실시양태에 따라, 부프레노르핀-함유 매트릭스 층은 약 5 mg/㎠(약 50 g/㎡) 내지 약 7 mg/㎠(약 70 g/㎡) 또는 약 5.5 mg/㎠(약 55 g/㎡) 내지 약 6.5 mg/㎠(약 65 g/㎡)의 건조 중량으로 코팅되거나, 약 6 mg/㎠(약 60 g/㎡)이고, 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조는 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 초기 조성의 건조 중량을 기준으로 약 6 내지 약 20%, 약 7 내지 약 15%, 또는 약 7.5%의 부프레노르핀 염기 및 약 8 내지 약 15%, 약 9 내지 약 15%, 또는 약 10%의 레불린산을 함유한다. 구체적 실시양태에서, 부프레노르핀-함유 매트릭스 층은 약 6 mg/㎠의 건조 중량으로 코팅되고, 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조는 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 초기 조성의 건조 중량을 기준으로 약 7.5%의 부프레노르핀 염기를 함유한다.
본 발명의 특정 실시양태에 따라, 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 중합체 기제는 폴리실록산 또는 폴리이소부틸렌을 포함하는 중합체-기제 감압 접착제이다. 구체적 실시양태에 따라, 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 접착제는 폴리실록산을 포함하는 아민 내성 감압 접착제이되, 폴리실록산은 실란올 말단 차단된 폴리다이메틸실록산과 실리카 수지의 축합 반응의 생성물이고, 잔류 실란올 작용기는 트라이메틸실록시 기로 캡핑되고 25℃ 및 헵탄 중 약 60% 고체 함량에서 약 500 mPa s 또는 약 450 mPa s의 용액 점도를 특징으로 하고, 부프레노르핀-함유 매트릭스 층은 약 6 mg/㎠의 건조 중량으로 코팅되고, 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조는 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 초기 조성의 건조 중량을 기준으로 약 7.5%의 부프레노르핀 염기 및 약 9% 또는 10%의 레불린산을 함유한다. 부프레노르핀-함유 매트릭스 층 및 피부 접촉 층은 동일하거나 상이한 감압 접착제를 함유할 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태에 따라, 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 접착제 및 피부 접촉 층의 접착제는 상이하고, 피부 접촉 층의 접착제는 폴리아크릴레이트를 포함하는 감압 접착제이다. 구체적 실시양태에 따라, 피부 접촉 층의 접착제는 폴리아크릴레이트를 함유하는 감압 접착제이고, 부프레노르핀-함유 매트릭스 층은 폴리실록산을 포함하는 중합체-기제 감압 접착제이고 약 6 mg/㎠의 건조 중량으로 코팅되고, 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조는 바람직하게 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 초기 조성의 건조 중량을 기준으로 약 7.5%의 부프레노르핀 염기 및 약 9% 또는 10% 레불린산을 함유한다.
특정 실시양태에 따라, TTS는 약 1 내지 약 32 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유한다. 5개의 상이한 증가하는 용량 강도를 고려하여, 구체적 경우에서 TTS는 바람직하게
a) 약 1 내지 약 4 mg, 바람직하게 약 1 내지 약 3.5 mg, 보다 바람직하게 약 1 내지 약 3 mg, 또는 약 2.5 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염,
b) 약 3.5 내지 약 8 mg, 바람직하게 약 3.5 내지 약 7 mg, 보다 바람직하게 약 3.5 내지 약 6 mg, 또는 약 5 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염,
c) 약 6.5 내지 약 16 mg, 바람직하게 약 6.5 내지 약 14 mg, 보다 바람직하게 약 6.5 내지 약 12 mg, 또는 약 10 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염,
d) 약 11.5 내지 약 24 mg, 바람직하게 약 11.5 내지 약 21 mg, 보다 바람직하게 약 12.5 내지 약 18 mg, 또는 약 15 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는
e) 약 15 내지 약 32 mg, 바람직하게 약 15 내지 약 28 mg, 보다 바람직하게 약 18.5 내지 약 24 mg, 또는 약 20 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염
을 함유한다.
이에 부합하여, 방출 면적은 4.8 ㎠ 초과 내지 약 60 ㎠ 범위이고, 5개의 구체적 바람직한 용량 강도 a) 내지 e)에 대하여 방출 면적은 하기와 같다:
a) 4.8 ㎠ 초과 내지 약 8 ㎠ 범위, 바람직하게 약 5 내지 약 7 ㎠ 범위, 보다 바람직하게 약 5 내지 약 6 ㎠ 범위, 또는 약 5.5 ㎠,
b) 9.5 ㎠ 초과 내지 약 15 ㎠ 범위, 바람직하게 약 10 내지 약 13 ㎠ 범위, 보다 바람직하게 약 10 내지 약 12 ㎠ 범위, 또는 약 11.25 ㎠,
c) 19 ㎠ 초과 내지 약 30 ㎠ 범위, 바람직하게 약 20 내지 약 26 ㎠ 범위, 보다 바람직하게 약 20 내지 약 24 ㎠ 범위, 또는 약 22.5 ㎠,
d) 28.5 ㎠ 초과 내지 약 45 ㎠ 범위, 바람직하게 약 30 내지 약 39 ㎠ 범위, 보다 바람직하게 약 30 내지 약 36 ㎠ 범위, 또는 약 33.75 ㎠, 또는
e) 38 ㎠ 초과 내지 약 60 ㎠ 범위, 바람직하게 약 40 내지 약 52 ㎠ 범위, 보다 바람직하게 약 40 내지 약 48 ㎠ 범위, 또는 약 45 ㎠.
이러한 실시양태에서, 부프레노르핀-함유 매트릭스 층은 바람직하게 폴리실록산을 포함하는 감압 접착제를 포함하고 바람직하게 약 6 mg/㎠의 건조 중량으로 코팅되고, 피부 접촉 층은 바람직하게 폴리아크릴레이트를 포함하는 감압 접착제를 포함하고, 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조는 바람직하게 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 초기 조성의 건조 중량을 기준으로 약 7.5%의 부프레노르핀 염기를 함유한다.
바람직한 특정 실시양태에 따라, TTS는 5개의 용량 강도 a) 내지 e)에 대하여 하기 양의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하고 하기 상응하는 방출 면적 범위를 제공한다:
a)
Figure pct00002
b)
Figure pct00003
c)
Figure pct00004
d)
Figure pct00005
e)
Figure pct00006
경피 치료 시스템의 세트
통증의 치료의 경우, 환자는 통증을 적절하게 조절하기 위해 부프레노르핀의 개별 용량으로 적정될 필요가 있다. 개별 요건을 충족시키기 위해, 5개의 상이한 용량 강도가 본 발명에 따라 제공된다.
한 양상에 따라, 본 발명은 7일 동안의 부프레노르핀의 경피 투여를 위한 본 발명에 따른 하기로부터 선택되는 2개(제1TTS 및 제2TTS, 제2TTS 및 제3TTS, 제3TTS 및 제4TTS, 또는 제4TTS 및 제5TTS, 또는 2 내지 5개의 상이한 용량 강도의 임의의 다른 조합), 3개(제1TTS 내지 제3TTS, 제2TTS 내지 제4TTS, 또는 제3TTS 내지 제5TTS, 또는 2 내지 5개의 상이한 용량 강도의 임의의 다른 조합), 4개(제1TTS 내지 제4TTS, 또는 제2TTS 내지 제5TTS, 또는 2 내지 5개의 상이한 용량 강도의 임의의 다른 조합), 또는 5개(제1TTS 내지 제5TTS)의 상이한 경피 치료 시스템의 세트에 관한 것이되, 5개의 상이한 경피 치료 시스템은 제1경피 치료 시스템에서 제5경피 치료 시스템까지 증가하는 방출 면적을 갖는다:
4.8 ㎠ 초과 내지 약 8 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하는 제1경피 치료 시스템;
9.5 ㎠ 초과 내지 약 15 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 제2경피 치료 시스템;
19 ㎠ 초과 내지 약 30 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하는 제3경피 치료 시스템;
28.5 ㎠ 초과 내지 약 45 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 제4경피 치료 시스템; 및
38 ㎠ 초과 내지 약 60 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하는 제5경피 치료 시스템.
본 발명의 특정 실시양태에 따라, 이전 문단에 기재된 상이한 경피 치료 시스템의 세트는 하기를 포함하되, 5개의 상이한 경피 치료 시스템은 제1경피 치료 시스템에서 제5경피 시스템까지 증가하는 방출 면적 및 증가하는 양의 부프레노르핀을 갖는다:
약 1 내지 약 4 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고 4.8 ㎠ 초과 내지 약 8 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하는 제1경피 치료 시스템;
약 3.5 내지 약 8 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고 9.5 ㎠ 초과 내지 약 15 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하는 제2경피 치료 시스템;
약 6.5 내지 약 16 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고 19 ㎠ 초과 내지 약 30 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하는 제3경피 치료 시스템;
약 11.5 내지 약 24 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고 28.5 ㎠ 초과 내지 약 45 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하는 제4경피 치료 시스템; 및
약 15 내지 약 32 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고 38 ㎠ 초과 내지 약 60 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하는 제5경피 치료 시스템.
본 발명의 특정 실시양태에 따라, 이전 문단에 기재된 상이한 경피 치료 시스템의 세트는 하기를 포함하되, 5개의 상이한 경피 치료 시스템은 제1경피 치료 시스템에서 제5경피 치료 시스템까지 증가하는 방출 면적을 갖는다:
약 5 내지 약 7 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하는 제1경피 치료 시스템;
약 10 내지 약 13 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하는 제2경피 치료 시스템;
약 20 내지 약 26 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하는 제3경피 치료 시스템;
약 30 내지 약 39 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하는 제4경피 치료 시스템; 및
약 40 내지 약 52 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하는 제5경피 치료 시스템.
본 발명의 특정 실시양태에 따라, 이전 문단에 기재된 상이한 경피 치료 시스템의 세트는 하기를 포함하되, 5개의 상이한 경피 치료 시스템은 제1경피 치료 시스템에서 제5경피 치료 시스템까지 증가하는 방출 면적 및 증가하는 양의 부프레노르핀을 갖는다:
약 1 내지 약 3.5 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고 약 5 내지 약 7 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하는 제1경피 치료 시스템;
약 3.5 내지 약 7 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고 약 10 내지 약 13 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하는 제2경피 치료 시스템;
약 6.5 내지 약 14 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고 약 20 내지 약 26 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하는 제3경피 치료 시스템;
약 11.5 내지 약 21 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고 약 30 내지 약 39 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하는 제4경피 치료 시스템; 및
약 15 내지 약 28 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고 약 40 내지 약 52 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하는 제5경피 치료 시스템.
본 발명의 특정 실시양태에 따라, 상이한 경피 치료 시스템의 세트는 하기를 포함하되, 5개의 상이한 경피 치료 시스템은 제1경피 치료 시스템에서 제5경피 치료 시스템까지 증가하는 방출 면적을 갖는다:
약 5 내지 약 6 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하는 제1경피 치료 시스템;
약 10 내지 약 12 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하는 제2경피 치료 시스템;
약 20 내지 약 24 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하는 제3경피 치료 시스템;
약 30 내지 약 36 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하는 제4경피 치료 시스템; 및
약 40 내지 약 48 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하는 제5경피 치료 시스템.
본 발명의 특정 실시양태에 따라, 상이한 경피 치료 시스템의 세트는 하기를 포함하되, 5개의 상이한 경피 치료 시스템은 제1경피 치료 시스템에서 제5경피 치료 시스템까지 증가하는 방출 면적 및 증가하는 양의 부프레노르핀을 갖는다:
약 1 내지 약 3 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고 약 5 내지 약 6 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하는 제1경피 치료 시스템;
약 3.5 내지 약 6 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고 약 10 내지 약 12 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하는 제2경피 치료 시스템;
약 6.5 내지 약 12 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고 약 20 내지 약 24 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하는 제3경피 치료 시스템;
약 12.5 내지 약 18 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고 약 30 내지 약 36 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하는 제4경피 치료 시스템; 및
약 18.5 내지 약 24 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고 약 40 내지 약 48 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하는 제5경피 치료 시스템.
본 발명에 따라, 이전 문단에 기재된 세트는 제1경피 치료 시스템에서 제5경피 치료 시스템에 증가하는 양의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 증가하는 크기를 제공한다.
한 양상에 따라, 본 발명은 통증의 치료 방법에 사용하기 위한 이전 문단에 기재된 세트에 관한 것이다.
치료 방법
본 발명에 따라 상기에 상세히 기재된 부프레노르핀의 경피 투여용 경피 치료 시스템을 적용하여 통증을 치료하는 방법은 매주 1회 TTS 교환 또는 투약 요법으로 환자의 피부 상에 약 7일 동안(약 168시간에 상응) TTS의 적용을 포함한다. 본 발명에 따른 다른 방법에 따라, TTS는 96시간 초과에 상응하는 4일 초과, 약 120시간에 상응하는 약 5일, 또는 약 144시간에 상응하는 약 6일 동안 적용될 수 있다. 약 168시간 동안의 적용이 바람직하다.
한 양상에 따라, 본 발명은 환자의 통증을 치료하는 방법에 관한 것이되, 상기 환자는 상이한 용량 강도, 및 약 168시간의 투여에 걸친 상응하는 상이한 공칭 평균 방출률 및/또는 평균 방출률에 상응하는 2개(제1TTS 및 제2TTS, 제2TTS 및 제4TTS, 제3TTS 및 제4TTS, 또는 제4TTS 및 제5TTS, 또는 5개의 상이한 용량 강도 중 2개의 임의의 다른 조합), 3개(제1TTS 내지 제3TTS, 제2TTS 내지 제4TTS, 또는 제3TTS 내지 제5TTS, 또는 5개의 상이한 용량 강도 중 3개의 임의의 다른 조합), 4개(제1TTS 내지 제4TTS, 또는 제2TTS 내지 제5TTS, 또는 5개의 상이한 용량 강도 중 4개의 임의의 다른 조합) 또는 5개(제1TTS 내지 제5TTS)의 상이한 경피 치료 시스템의 세트로부터 적절하게 선택된 하나의 TTS로 치료받되;
제1경피 치료 시스템은 상기 부프레노르핀을 약 1 내지 약 4 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 함유하고, 4.8 ㎠ 초과 내지 약 8 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하고, 약 2 ㎍/hr 이상, 약 2.5 내지 약 7.5 ㎍/hr 또는 약 4 내지 약 6 ㎍/hr의 부프레노르핀의 평균 방출률을 제공하고/하거나 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 5 ㎍/hr의 부프레노르핀의 공칭 평균 방출률을 제공하고;
제2경피 치료 시스템은 상기 부프레노르핀을 약 3.5 내지 약 8 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 함유하고, 9.5 ㎠ 초과 내지 약 15 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하고, 약 6 ㎍/hr 이상, 약 8 내지 약 12 ㎍/hr 또는 약 9 내지 약 11 ㎍/hr의 부프레노르핀의 평균 방출률을 제공하고/하거나 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 10 ㎍/hr의 부프레노르핀의 공칭 평균 방출률을 제공하고;
제3경피 치료 시스템은 상기 부프레노르핀을 약 6.5 내지 약 16 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 함유하고, 19 ㎠ 초과 내지 약 30 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하고, 약 11 ㎍/hr 이상, 약 15 내지 약 25 ㎍/hr 또는 약 17 내지 약 22 ㎍/hr의 부프레노르핀의 평균 방출률을 제공하고/하거나 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 20 ㎍/hr의 부프레노르핀의 공칭 평균 방출률을 제공하고;
제4경피 치료 시스템은 상기 부프레노르핀을 약 11.5 내지 약 24 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 함유하고, 28.5 ㎠ 초과 내지 약 45 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하고, 약 21 ㎍/hr 이상, 약 26 내지 약 35 ㎍/hr 또는 약 27 내지 약 32 ㎍/hr의 부프레노르핀의 평균 방출률을 제공하고/하거나 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 30 ㎍/hr의 부프레노르핀의 공칭 평균 방출률을 제공하고;
제5경피 치료 시스템은 상기 부프레노르핀을 약 15 내지 약 32 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 함유하고, 38 ㎠ 초과 내지 약 60 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하고, 약 31 ㎍/hr 이상, 약 36 내지 약 45 ㎍/hr 또는 약 38 내지 약 42 ㎍/hr의 부프레노르핀의 평균 방출률을 제공하고/하거나 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 40 ㎍/hr의 부프레노르핀의 공칭 평균 방출률을 제공한다.
또한, 본 발명은 이전 문단에 따른 통증의 치료 방법에 관한 것이되, 5개의 상이한 경피 치료 시스템은 하기를 포함한다:
약 1 내지 약 3.5 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 5 내지 약 7 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하고, 약 2 ㎍/hr 이상, 약 2.5 내지 약 7.5 ㎍/hr 또는 약 4 내지 약 6 ㎍/hr의 부프레노르핀의 평균 방출률을 제공하고/하거나 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 5 ㎍/hr의 부프레노르핀의 공칭 평균 방출률을 제공하는 제1경피 치료 시스템;
약 3.5 내지 약 7 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 10 내지 약 13 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하고, 약 6 ㎍/hr 이상, 약 8 내지 약 12 ㎍/hr 또는 약 9 내지 약 11 ㎍/hr의 부프레노르핀의 평균 방출률을 제공하고/하거나 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 10 ㎍/hr의 부프레노르핀의 공칭 평균 방출률을 제공하는 제2경피 치료 시스템;
약 6.5 내지 약 14 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 20 내지 약 26 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하고, 약 11 ㎍/hr 이상, 약 15 내지 약 25 ㎍/hr 또는 약 17 내지 약 22 ㎍/hr의 부프레노르핀의 평균 방출률을 제공하고/하거나 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 20 ㎍/hr의 부프레노르핀의 공칭 평균 방출률을 제공하는 제3경피 치료 시스템;
약 11.5 내지 약 21 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 30 내지 약 39 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하고, 약 21 ㎍/hr 이상, 약 26 내지 약 35 ㎍/hr 또는 약 27 내지 약 32 ㎍/hr의 부프레노르핀의 평균 방출률을 제공하고/하거나 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 30 ㎍/hr의 부프레노르핀의 공칭 평균 방출률을 제공하는 제4경피 치료 시스템; 및
약 15 내지 약 28 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 40 내지 약 52 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하고, 약 31 ㎍/hr 이상, 약 36 내지 약 45 ㎍/hr 또는 약 38 내지 약 42 ㎍/hr의 부프레노르핀의 평균 방출률을 제공하고/하거나 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 40 ㎍/hr의 부프레노르핀의 공칭 평균 방출률을 제공하는 제5경피 치료 시스템.
또한, 본 발명은 이전 문단에 따른 치료 방법에 관한 것이되, 5개의 상이한 경피 치료 시스템의 세트는 하기를 포함한다:
약 1 내지 약 3 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 5 내지 약 6 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하고, 약 2 ㎍/hr 이상, 약 2.5 내지 약 7.5 ㎍/hr 또는 약 4 내지 약 6 ㎍/hr의 부프레노르핀의 평균 방출률을 제공하고/하거나 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 5 ㎍/hr의 부프레노르핀의 공칭 평균 방출률을 제공하는 제1경피 치료 시스템;
약 3.5 내지 약 6 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 10 내지 약 12 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하고, 약 6 ㎍/hr 이상, 약 8 내지 약 12 ㎍/hr 또는 약 9 내지 약 11 ㎍/hr의 부프레노르핀의 평균 방출률을 제공하고/하거나 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 10 ㎍/hr의 부프레노르핀의 공칭 평균 방출률을 제공하는 제2경피 치료 시스템;
약 6.5 내지 약 12 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 20 내지 약 24 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하고, 약 11 ㎍/hr 이상, 약 15 내지 약 25 ㎍/hr 또는 약 17 내지 약 22 ㎍/hr의 부프레노르핀의 평균 방출률을 제공하고/하거나 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 20 ㎍/hr의 부프레노르핀의 공칭 평균 방출률을 제공하는 제3경피 치료 시스템;
약 12.5 내지 약 18 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 30 내지 약 36 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하고, 약 21 ㎍/hr 이상, 약 26 내지 약 35 ㎍/hr 또는 약 27 내지 약 32 ㎍/hr의 부프레노르핀의 평균 방출률을 제공하고/하거나 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 30 ㎍/hr의 부프레노르핀의 공칭 평균 방출률을 제공하는 제4경피 치료 시스템; 및
약 18.5 내지 약 24 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 40 내지 약 48 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하고, 약 31 ㎍/hr 이상, 약 36 내지 약 45 ㎍/hr 또는 약 38 내지 약 42 ㎍/hr의 부프레노르핀의 평균 방출률을 제공하고/하거나 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 40 ㎍/hr의 부프레노르핀의 공칭 평균 방출률을 제공하는 제5경피 치료 시스템.
또한, 본 발명은 경피 투여용 부프레노르핀을 포함하는 경피 치료 시스템을 7일 동안 환자의 피부 상에 적용하여 환자의 통증을 치료하는 방법에 관한 것이되, 상기 경피 치료 시스템은 하기로부터 선택된다:
약 1 내지 약 4 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 4.8 ㎠ 초과 내지 약 8 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고, 약 5 ㎍/hr의 공칭 평균 방출률을 제공하고/하거나 개체 모집단에 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 7,000 pg.hr/ml 초과, 바람직하게 8,000 pg.hr/ml 초과, 7,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 16,000 pg.hr/ml, 또는 8,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 16,000 pg.hr/ml의 평균 AUCt를 제공하는 제1경피 치료 시스템;
약 3.5 내지 약 8 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 9.5 ㎠ 초과 내지 약 15 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고, 약 10 ㎍/hr의 공칭 평균 방출률을 제공하고/하거나 개체 모집단에 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 14,000 pg.hr/ml 초과, 바람직하게 16,000 pg.hr/ml 초과, 14,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 32,000 pg.hr/ml, 또는 16,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 32,000 pg.hr/ml의 평균 AUCt를 제공하는 제2경피 치료 시스템;
약 6.5 내지 약 16 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 19 ㎠ 초과 내지 약 30 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고, 약 20 ㎍/hr의 공칭 평균 방출률을 제공하고/하거나 개체 모집단에 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 28,000 pg.hr/ml 초과, 바람직하게 32,000 pg.hr/ml 초과, 28,000 pg.hr/ml초과 내지 약 64,000 pg.hr/ml, 또는 32,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 64,000 pg.hr/ml의 평균 AUCt를 제공하는 제3경피 치료 시스템;
약 11.5 내지 약 24 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 28.5 ㎠ 초과 내지 약 45 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고, 약 30 ㎍/hr의 공칭 평균 방출률을 제공하고/하거나 개체 모집단에 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 42,000 pg.hr/ml 초과, 바람직하게 48,000 pg.hr/ml 초과, 42,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 96,000 pg.hr/ml, 또는 48,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 96,000 pg.hr/ml의 평균 AUCt를 제공하는 제4경피 치료 시스템; 및
약 15 내지 약 32 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 38 ㎠ 초과 내지 약 60 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고, 약 40 ㎍/hr의 공칭 평균 방출률을 제공하고/하거나 개체 모집단에 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 62,000 pg.hr/ml 초과, 바람직하게 64,000 pg.hr/ml 초과, 62,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 128,000 pg.hr/ml, 또는 64,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 128,000 pg.hr/ml의 평균 AUCt를 제공하는 제5경피 치료 시스템.
또한, 본 발명은 경피 투여용 부프레노르핀을 포함하는 경피 치료 시스템을 7일 동안 환자의 피부 상에 적용하여 환자의 통증을 치료하는 방법에 관한 것이되, 상기 경피 치료 시스템은 하기로부터 선택된다:
약 1 내지 약 3.5 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 5 내지 약 7 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고, 약 5 ㎍/hr의 공칭 평균 방출률을 제공하고/하거나 개체 모집단에 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 7,000 pg.hr/ml 초과, 바람직하게 8,000 pg.hr/ml 초과, 7,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 16,000 pg.hr/ml, 또는 8,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 16,000 pg.hr/ml의 평균 AUCt를 제공하는 제1경피 치료 시스템;
약 3.5 내지 약 7 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 10 내지 약 13 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고, 약 10 ㎍/hr의 공칭 평균 방출률을 제공하고/하거나 개체 모집단에 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 14,000 pg.hr/ml 초과, 바람직하게 16,000 pg.hr/ml 초과, 14,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 32,000 pg.hr/ml, 또는 16,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 32,000 pg.hr/ml의 평균 AUCt를 제공하는 제2경피 치료 시스템;
약 6.5 내지 약 14 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 20 내지 약 26 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고, 약 20 ㎍/hr의 공칭 평균 방출률을 제공하고/하거나 개체 모집단에 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 28,000 pg.hr/ml 초과, 바람직하게 32,000 pg.hr/ml 초과, 28,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 64,000 pg.hr/ml, 또는 32,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 64,000 pg.hr/ml의 평균 AUCt를 제공하는 제3경피 치료 시스템;
약 11.5 내지 약 21 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 30 내지 약 39 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고, 약 30 ㎍/hr의 공칭 평균 방출률을 제공하고/하거나 개체 모집단에 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 42,000 pg.hr/ml 초과, 바람직하게 48,000 pg.hr/ml 초과, 42,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 96,000 pg.hr/ml, 또는 48,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 96,000 pg.hr/ml의 평균 AUCt를 제공하는 제4경피 치료 시스템; 및
약 15 내지 약 28 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 40 내지 약 52 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고, 약 40 ㎍/hr의 공칭 평균 방출률을 제공하고/하거나 개체 모집단에 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 62,000 pg.hr/ml 초과, 바람직하게 64,000 pg.hr/ml 초과, 62,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 128,000 pg.hr/ml, 또는 64,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 128,000 pg.hr/ml의 평균 AUCt를 제공하는 제5경피 치료 시스템.
또한, 본 발명은 경피 투여용 부프레노르핀을 포함하는 경피 치료 시스템을 7일 동안 환자의 피부 상에 적용하여 환자의 통증을 치료하는 방법에 관한 것이되, 상기 경피 치료 시스템은 하기로부터 선택된다:
약 1 내지 약 3 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 5 내지 약 6 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고, 약 5 ㎍/hr의 공칭 평균 방출률을 제공하고/하거나 개체 모집단에 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 7,000 pg.hr/ml 초과, 바람직하게 8,000 pg.hr/ml 초과, 7,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 16,000 pg.hr/ml, 또는 8,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 16,000 pg.hr/ml의 평균 AUCt를 제공하는 제1경피 치료 시스템;
약 3.5 내지 약 6 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 10 내지 약 12 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고, 약 10 ㎍/hr의 공칭 평균 방출률을 제공하고/하거나 개체 모집단에 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 14,000 pg.hr/ml 초과, 바람직하게 16,000 pg.hr/ml 초과, 14,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 32,000 pg.hr/ml, 또는 16,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 32,000 pg.hr/ml의 평균 AUCt를 제공하는 제2경피 치료 시스템;
약 6.5 내지 약 12 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 20 내지 약 24 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고, 약 20 ㎍/hr의 공칭 평균 방출률을 제공하고/하거나 개체 모집단에 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 28,000 pg.hr/ml 초과, 바람직하게 32,000 pg.hr/ml 초과, 28,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 64,000 pg.hr/ml, 또는 32,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 64,000 pg.hr/ml의 평균 AUCt를 제공하는 제3경피 치료 시스템;
약 12.5 내지 약 18 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 30 내지 약 36 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고, 약 30 ㎍/hr의 공칭 평균 방출률을 제공하고/하거나 개체 모집단에 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 42,000 pg.hr/ml 초과, 바람직하게 48,000 pg.hr/ml 초과, 42,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 96,000 pg.hr/ml, 또는 48,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 96,000 pg.hr/ml의 평균 AUCt를 제공하는 제4경피 치료 시스템; 및
약 18.5 내지 약 24 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 40 내지 약 48 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고, 약 40 ㎍/hr의 공칭 평균 방출률을 제공하고/하거나 개체 모집단에 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 62,000 pg.hr/ml 초과, 바람직하게 64,000 pg.hr/ml 초과, 62,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 128,000 pg.hr/ml, 또는 64,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 128,000 pg.hr/ml의 평균 AUCt를 제공하는 제5경피 치료 시스템.
한 양상에 따라, 본 발명은 이전 문단에 기재된 치료 방법에 관한 것이되, 상기 경피 치료 시스템은 개체 모집단에게 단회 용량 투여 후 약 72 내지 약 132시간, 바람직하게 약 78 내지 약 126시간 또는 약 84 내지 약 120시간의 산술평균 tmax를 제공한다.
의료적 용도
본 발명에 따라, 상기에 상세히 기재된 경피 치료 시스템은 특히 매주 1회 TTS 교환 방식 또는 투약 요법으로 환자의 피부 상에 약 7일 동안(약 168시간에 상응)의 TTS의 적용을 포함하는 통증의 치료 방법에 사용 하기 위한 것이다. 본 발명에 따른 다른 방법에 따라, TTS는 96시간 초과에 상응하는 4일 초과, 약 120시간에 상응하는 약 5일, 또는 약 144시간에 상응하는 약 6일 동안 적용될 수 있다. 약 168시간 동안의 적용이 바람직하다.
한 양상에 따라, 본 발명은 환자의 통증을 치료하는 방법에 사용하기 위한 경피 치료 시스템에 관한 것이되, 상기 환자는 상이한 용량 강도, 및 약 168시간의 투여에 걸친 상응하는 상이한 공칭 평균 방출률 및/또는 평균 방출률에 상응하는 2개(제1TTS 및 제2TTS, 제2TTS 및 제4TTS, 제3TTS 및 제4TTS, 또는 제4TTS 및 제5TTS, 또는 5개의 상이한 용량 강도 중 2개의 임의의 다른 조합), 3개(제1TTS 내지 제3TTS, 제2TTS 내지 제4TTS, 또는 제3TTS 내지 제5TTS), 4개(제1TTS 내지 제4TTS, 또는 제2TTS 내지 제5TTS) 또는 5개(제1TTS 내지 제5TTS)의 상이한 경피 치료 시스템의 세트로부터 적절하게 선택된 하나의 TTS로 치료받되:
제1경피 치료 시스템은 약 1 내지 약 4 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 4.8 ㎠ 초과 내지 약 8 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하고, 약 2 ㎍/hr 이상, 약 2.5 내지 약 7.5 ㎍/hr 또는 약 4 내지 약 6 ㎍/hr의 부프레노르핀의 평균 방출률을 제공하고/하거나 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 5 ㎍/hr의 부프레노르핀의 공칭 평균 방출률을 제공하고;
제2경피 치료 시스템은 약 3.5 내지 약 8 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 9.5 ㎠ 초과 내지 약 15 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하고, 약 6 ㎍/hr 이상, 약 8 내지 약 12 ㎍/hr 또는 약 9 내지 약 11 ㎍/hr의 부프레노르핀의 평균 방출률을 제공하고/하거나 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 10 ㎍/hr의 부프레노르핀의 공칭 평균 방출률을 제공하고;
제3경피 치료 시스템은 약 6.5 내지 약 16 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 19 ㎠ 초과 내지 약 30 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하고, 약 11 ㎍/hr 이상, 약 15 내지 약 25 ㎍/hr 또는 약 17 내지 약 22 ㎍/hr의 부프레노르핀의 평균 방출률을 제공하고/하거나 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 20 ㎍/hr의 부프레노르핀의 공칭 평균 방출률을 제공하고;
제4경피 치료 시스템은 약 11.5 내지 약 24 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 28.5 ㎠ 초과 내지 약 45 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하고, 약 11 ㎍/hr 이상, 약 21 ㎍/hr 이상, 약 26 내지 약 35 ㎍/hr 또는 약 27 내지 약 32 ㎍/hr의 부프레노르핀의 평균 방출률을 제공하고/하거나 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 30 ㎍/hr의 부프레노르핀의 공칭 평균 방출률을 제공하고;
제5경피 치료 시스템은 약 15 내지 약 32 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 38 ㎠ 초과 내지 약 60 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하고, 약 31 ㎍/hr 이상, 약 36 내지 약 45 ㎍/hr 또는 약 38 내지 약 42 ㎍/hr의 부프레노르핀의 평균 방출률을 제공하고/하거나 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 40 ㎍/hr의 부프레노르핀의 공칭 평균 방출률을 제공한다.
또한, 본 발명은 이전 문단에 따른 통증의 치료 방법에 사용하기 위한 경피 치료 시스템에 관한 것이되:
제1경피 치료 시스템은 약 1 내지 약 3.5 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 5 내지 약 7 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하고, 약 2 ㎍/hr 이상, 약 2.5 내지 약 7.5 ㎍/hr 또는 약 4 내지 약 6 ㎍/hr의 부프레노르핀의 평균 방출률을 제공하고/하거나 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 5 ㎍/hr의 부프레노르핀의 공칭 평균 방출률을 제공하고;
제2경피 치료 시스템은 약 3.5 내지 약 7 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 10 내지 약 13 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하고, 약 6 ㎍/hr 이상, 약 8 내지 약 12 ㎍/hr 또는 약 9 내지 약 11 ㎍/hr의 부프레노르핀의 평균 방출률을 제공하고/하거나 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 10 ㎍/hr의 부프레노르핀의 공칭 평균 방출률을 제공하고;
제3경피 치료 시스템은 약 6.5 내지 약 14 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 20 내지 약 26 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하고, 약 11 ㎍/hr 이상, 약 15 내지 약 25 ㎍/hr 또는 약 17 내지 약 22 ㎍/hr의 부프레노르핀의 평균 방출률을 제공하고/하거나 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 20 ㎍/hr의 부프레노르핀의 공칭 평균 방출률을 제공하고;
제4경피 치료 시스템은 약 11.5 내지 약 21 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 30 내지 약 39 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하고, 약 21 ㎍/hr 이상, 약 26 내지 약 35 ㎍/hr 또는 약 27 내지 약 32 ㎍/hr의 부프레노르핀의 평균 방출률을 제공하고/하거나 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 30 ㎍/hr의 부프레노르핀의 공칭 평균 방출률을 제공하고;
제5경피 치료 시스템은 약 15 내지 약 28 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 40 내지 약 52 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하고, 약 31 ㎍/hr 이상, 약 36 내지 약 45 ㎍/hr 또는 약 38 내지 약 42 ㎍/hr의 부프레노르핀의 평균 방출률을 제공하고/하거나 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 40 ㎍/hr의 부프레노르핀의 공칭 평균 방출률을 제공한다.
또한, 본 발명은 이전 문단에 따른 통증의 치료 방법에 사용하기 위한 경피 치료 시스템에 관한 것이되:
제1경피 치료 시스템은 약 1 내지 약 3 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 5 내지 약 6 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하고, 약 2 ㎍/hr 이상, 약 2.5 내지 약 7.5 ㎍/hr 또는 약 4 내지 약 6 ㎍/hr의 부프레노르핀의 평균 방출률을 제공하고/하거나 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 5 ㎍/hr의 부프레노르핀의 공칭 평균 방출률을 제공하고;
제2경피 치료 시스템은 약 3.5 내지 약 6 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 10 내지 약 12 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하고, 약 6 ㎍/hr 이상, 약 8 내지 약 12 ㎍/hr 또는 약 9 내지 약 11 ㎍/hr의 부프레노르핀의 평균 방출률을 제공하고/하거나 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 10 ㎍/hr의 부프레노르핀의 공칭 평균 방출률을 제공하고;
제3경피 치료 시스템은 약 6.5 내지 약 12 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 20 내지 약 24 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하고, 약 11 ㎍/hr 이상, 약 15 내지 약 25 ㎍/hr 또는 약 17 내지 약 22 ㎍/hr의 부프레노르핀의 평균 방출률을 제공하고/하거나 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 20 ㎍/hr의 부프레노르핀의 공칭 평균 방출률을 제공하고;
제4경피 치료 시스템은 약 12.5 내지 약 18 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 30 내지 약 36 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하고, 약 21 ㎍/hr 이상, 약 26 내지 약 35 ㎍/hr 또는 약 27 내지 약 32 ㎍/hr의 부프레노르핀의 평균 방출률을 제공하고/하거나 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 30 ㎍/hr의 부프레노르핀의 공칭 평균 방출률을 제공하고;
제5경피 치료 시스템은 약 18.5 내지 약 24 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 40 내지 약 48 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하고, 약 31 ㎍/hr 이상, 약 36 내지 약 45 ㎍/hr 또는 약 38 내지 약 42 ㎍/hr의 부프레노르핀의 평균 방출률을 제공하고/하거나 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 40 ㎍/hr의 부프레노르핀의 공칭 평균 방출률을 제공한다.
또한, 본 발명은 부프레노르핀을 포함하는 적절하게 선택된 하나의 경피 치료 시스템을 환자의 피부 상에 7일 동안 적용하여 환자의 통증을 치료하는 방법에 사용하기 위한 경피 치료 시스템에 관한 것이되, 상기 TTS는 하기로부터 선택된다:
약 1 내지 약 4 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 4.8 ㎠ 초과 내지 약 8 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고, 약 5 ㎍/hr의 공칭 평균 방출률을 제공하고/하거나 개체 모집단에 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 7,000 pg.hr/ml 초과, 바람직하게 8,000 pg.hr/ml 초과, 7,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 16,000 pg.hr/ml, 또는 8,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 16,000 pg.hr/ml의 평균 AUCt를 제공하는 제1경피 치료 시스템;
약 3.5 내지 약 8 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 9.5 ㎠ 초과 내지 약 15 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고, 약 10 ㎍/hr의 공칭 평균 방출률을 제공하고/하거나 개체 모집단에 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 14,000 pg.hr/ml 초과, 바람직하게 16,000 pg.hr/ml 초과, 14,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 32,000 pg.hr/ml, 또는 16,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 32,000 pg.hr/ml의 평균 AUCt를 제공하는 제2경피 치료 시스템;
약 6.5 내지 약 16 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 19 ㎠ 초과 내지 약 30 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고, 약 20 ㎍/hr의 공칭 평균 방출률을 제공하고/하거나 개체 모집단에 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 28,000 pg.hr/ml 초과, 바람직하게 32,000 pg.hr/ml 초과, 28,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 64,000 pg.hr/ml, 또는 32,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 64,000 pg.hr/ml의 평균 AUCt를 제공하는 제3경피 치료 시스템;
약 11.5 내지 약 24 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 28.5 ㎠ 초과 내지 약 45 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고, 약 30 ㎍/hr의 공칭 평균 방출률을 제공하고/하거나 개체 모집단에 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐4 42,000 pg.hr/ml 초과, 바람직하게 48,000 pg.hr/ml 초과, 42,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 96,000 pg.hr/ml, 또는 48,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 96,000 pg.hr/ml의 평균 AUCt를 제공하는 제4경피 치료 시스템; 및
약 15 내지 약 32 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 38 ㎠ 초과 내지 약 60 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고, 약 40 ㎍/hr의 공칭 평균 방출률을 제공하고/하거나 개체 모집단에 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 62,000 pg.hr/ml 초과, 바람직하게 64,000 pg.hr/ml 초과, 62,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 128,000 pg.hr/ml, 또는 64,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 128,000 pg.hr/ml의 평균 AUCt를 제공하는 제5경피 치료 시스템.
또한, 본 발명은 부프레노르핀을 포함하는 적절하게 선택된 하나의 경피 치료 시스템을 환자의 피부 상에 7일 동안 적용하여 환자의 통증을 치료하는 방법에 사용하기 위한 경피 치료 시스템에 관한 것이되, 상기 TTS는 하기로부터 선택된다:
약 1 내지 약 3.5 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 5 내지 약 7 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고, 약 5 ㎍/hr의 공칭 평균 방출률을 제공하고/하거나 개체 모집단에 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 7,000 pg.hr/ml 초과, 바람직하게 8,000 pg.hr/ml 초과, 7,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 16,000 pg.hr/ml, 또는 8,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 16,000 pg.hr/ml의 평균 AUCt를 제공하는 제1경피 치료 시스템;
약 3.5 내지 약 7 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 10 내지 약 13 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고, 약 10 ㎍/hr의 공칭 평균 방출률을 제공하고/하거나 개체 모집단에 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 14,000 pg.hr/ml 초과, 바람직하게 16,000 pg.hr/ml 초과, 14,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 32,000 pg.hr/ml, 또는 16,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 32,000 pg.hr/ml의 평균 AUCt를 제공하는 제2경피 치료 시스템;
약 6.5 내지 약 14 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 20 내지 약 26 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고, 약 20 ㎍/hr의 공칭 평균 방출률을 제공하고/하거나 개체 모집단에 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 28,000 pg.hr/ml 초과, 바람직하게 32,000 pg.hr/ml 초과, 28,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 64,000 pg.hr/ml, 또는 32,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 64,000 pg.hr/ml의 평균 AUCt를 제공하는 제3경피 치료 시스템;
약 11.5 내지 약 21 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 30 내지 약 39 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고, 약 30 ㎍/hr의 공칭 평균 방출률을 제공하고/하거나 개체 모집단에 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 42,000 pg.hr/ml 초과, 바람직하게 48,000 pg.hr/ml 초과, 42,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 96,000 pg.hr/ml, 또는 48,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 96,000 pg.hr/ml의 평균 AUCt를 제공하는 제4경피 치료 시스템; 및
약 15 내지 약 28 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 40 내지 약 52 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고, 약 40 ㎍/hr의 공칭 평균 방출률을 제공하고/하거나 개체 모집단에 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 62,000 pg.hr/ml 초과, 바람직하게 64,000 pg.hr/ml 초과, 62,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 128,000 pg.hr/ml, 또는 64,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 128,000 pg.hr/ml의 평균 AUCt를 제공하는 제5경피 치료 시스템.
또한, 본 발명은 부프레노르핀을 포함하는 적절하게 선택된 하나의 경피 치료 시스템을 환자의 피부 상에 7일 동안 적용하여 환자의 통증을 치료하는 방법에 사용하기 위한 경피 치료 시스템에 관한 것이되, 상기 TTS는 하기로부터 선택된다:
약 1 내지 약 3 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 5 내지 약 6 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고, 약 5 ㎍/hr의 공칭 평균 방출률을 제공하고/하거나 개체 모집단에 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 7,000 pg.hr/ml 초과, 바람직하게 8,000 pg.hr/ml 초과, 7,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 16,000 pg.hr/ml, 또는 8,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 16,000 pg.hr/ml의 평균 AUCt를 제공하는 제1경피 치료 시스템;
약 3.5 내지 약 6 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 10 내지 약 12 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고, 약 10 ㎍/hr의 공칭 평균 방출률을 제공하고/하거나 개체 모집단에 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 14,000 pg.hr/ml 초과, 바람직하게 16,000 pg.hr/ml 초과, 14,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 32,000 pg.hr/ml, 또는 16,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 32,000 pg.hr/ml의 평균 AUCt를 제공하는 제2경피 치료 시스템;
약 6.5 내지 약 12 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 20 내지 약 24 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고, 약 20 ㎍/hr의 공칭 평균 방출률을 제공하고/하거나 개체 모집단에 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 28,000 pg.hr/ml 초과, 바람직하게 32,000 pg.hr/ml 초과, 28,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 64,000 pg.hr/ml, 또는 32,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 64,000 pg.hr/ml의 평균 AUCt를 제공하는 제3경피 치료 시스템;
약 12.5 내지 약 18 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 30 내지 약 36 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고, 약 30 ㎍/hr의 공칭 평균 방출률을 제공하고/하거나 개체 모집단에 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐4 42,0 400 pg.hr/ml 초과, 바람직하게 48,000 pg.hr/ml 초과, 42,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 96,000 pg.hr/ml, 또는 48,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 96,000 pg.hr/ml의 평균 AUCt를 제공하는 제4경피 치료 시스템; 및
약 18.5 내지 약 24 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 40 내지 약 48 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고, 약 40 ㎍/hr의 공칭 평균 방출률을 제공하고/하거나 개체 모집단에 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 62,000 pg.hr/ml 초과, 바람직하게 64,000 pg.hr/ml 초과, 62,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 128,000 pg.hr/ml, 또는 64,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 128,000 pg.hr/ml의 평균 AUCt를 제공하는 제5경피 치료 시스템.
또한, 본 발명은 이전 문단에 따른 통증의 치료 방법에 사용하기 위한 경피 치료 시스템에 관한 것이되, 상기 경피 치료 시스템은 개체 모집단에게 단회 용량 투여 후 약 72 내지 약 132시간, 바람직하게 약 48시간 내지 약 132시간, 보다 바람직하게 약 60 내지 약 120시간의 산술 평균 tmax를 제공한다.
방출 특징
본 발명에 따라, TTS는 인간 분할 두께 피부를 사용하여 프란즈 확산 셀(예를 들어 9 ml 프란즈 확산 셀)로 수행한 시험관내 실험에 의해 결정된 피부 투과율을 추가 특징으로 한다. 미용 수술로부터의 피부(여성 유방, 1989년생)를 사용할 수 있다. 더마톰(dermatome)을 OECD 지침(2004년 4월 13일 채택)에 따라 사용하여 온전한 표피를 갖는 800 ㎛ 두께의 피부를 준비한다. 연장된 시험(168시간)으로 인해, 권장된 200 내지 400 ㎛ 피부 대신에 800 ㎛ 피부를 사용한다. 항균제가 32±1℃의 온도에서 사용되기 때문에 사용된 수용체 배지는 0.1% 식염수 아지드를 함유하는 pH 5.5의 포스페이트 완충제 용액이다. 1.163 ㎠의 면적을 갖는 예시적 제형을 적층물로부터 천공하고, 본 실시예에서 시판되는 제품 노르스판(등록상표)의 1.163 ㎠ 샘플에 대해 각각 시험한다. 프란즈 셀의 수용체 배지 중의 부프레노르핀의 농도를 측정한다.
본 발명에 따른 TTS는 168시간 시험에 걸쳐 1.1 ㎍/㎠-hr 초과, 1.2 ㎍/㎠-hr 초과 또는 1.3 ㎍/㎠-hr 초과의 평균 누적 피부 투과율, 168시간 시험에 걸쳐 1.4 ㎍/㎠-hr 초과의 평균 누적 피부 투과율, 168시간 시험에 걸쳐 1.5 ㎍/㎠-hr 이상의 평균 누적 피부 투과율, 또는 168시간 시험에 걸쳐 약 1.2 내지 약 4 ㎍/㎠-hr, 약 1.3 내지 약 4 ㎍/㎠-hr, 약 1.4 내지 약 4 ㎍/㎠-hr 또는 약 1.5 내지 약 2 ㎍/㎠-hr의 평균 누적 피부 투과율을 제공한다. 시판되는 제품 노르스판(등록상표)은 상기 시험에서 168시간 시험에 걸쳐 약 1 ㎍/㎠-hr의 평균 누적 피부 투과율을 제공한다.
특정 실시양태에 따라, TTS는 상기에 언급된 바와 같이 프란즈 확산 셀에서 측정된 168시간에 걸쳐 185 ㎍/㎠ 초과, 200 ㎍/㎠ 초과 또는 220 ㎍/㎠ 초과의 누적 방출, 168시간에 걸쳐 235 ㎍/㎠ 초과 또는 250 ㎍/㎠ 초과의 누적 방출, 168시간에 걸쳐 약 200 내지 약 400 ㎍/㎠의 누적 방출, 또는 168시간에 걸쳐 약 220 내지 약 350 ㎍/㎠, 약 235 내지 약 300 ㎍/㎠, 약 250 내지 약 300 ㎍/㎠의 누적 방출을 제공한다. 시판되는 제품 노르스판(등록상표)은 상기 시험에서 약 175 ㎍/㎠의 누적 방출을 제공한다. 도 2에서 알 수 있듯이, 20 mg의 부프레노르핀 염기를 포함하는 25 ㎠ 노르스판(등록상표) TTS, 및 15 ㎠의 방출 면적을 갖고 6.75 mg의 부프레노르핀 염기를 포함하는 본 발명에 따른 TTS 실시예 1 내지 3을 사용하였을 때 필적할만한 피부 투과율이 측정된다. 이것은 40%의 크기 감소, 및 사용된 부프레노르핀 염기의 양에서의 약 66% 감소에 상응한다.
특정 실시양태에 따라, TTS는 프란즈 확산 셀에 측정된
처음 8시간 이내에 1 내지 10 ㎍/㎠,
8시간에서 24시간까지 10 내지 60 ㎍/㎠,
24시간에서 32시간까지 10 내지 60 ㎍/㎠,
32시간에서 48시간까지 30 내지 100 ㎍/㎠,
48시간에서 72시간까지 40 내지 120 ㎍/㎠,
72시간에서 144시간까지 50 내지 150 ㎍/㎠, 및
144시간에서 168시간까지 10 내지 50 ㎍/㎠
의 부프레노르핀 염기의 비-누적 피부 투과율을 제공한다.
특정 실시양태에 따라, TTS는 프란즈 확산 셀에서 측정된
처음 8시간 이내에 1 내지 6 ㎍/㎠,
8시간에서 24시간까지 15 내지 50 ㎍/㎠,
24시간에서 32시간까지 15 내지 50 ㎍/㎠,
32시간에서 48시간까지 40 내지 80 ㎍/㎠,
48시간에서 72시간까지 50 내지 100 ㎍/㎠,
72시간에서 144시간까지 60 내지 120 ㎍/㎠, 및
144시간에서 168시간까지 15 내지 40 ㎍/㎠
의 부프레노르핀 염기의 비-누적 피부 투과율을 제공한다.
특정 실시양태에 따라, TTS 프란즈 확산 셀에서 측정된
처음 8시간 이내에 1 내지 4 ㎍/㎠,
8시간에서 24시간까지 20 내지 40 ㎍/㎠,
24시간에서 32시간까지 20 내지 40 ㎍/㎠,
32시간에서 48시간까지 40 내지 60 ㎍/㎠,
48시간에서 72시간까지 50 내지 80 ㎍/㎠,
72시간에서 144시간까지 60 내지 100 ㎍/㎠, 및
144시간에서 168시간까지 15 내지 30 ㎍/㎠
의 부프레노르핀 염기의 비-누적 피부 투과율을 제공한다.
시판되는 제품 노르스판(등록상표)은 동일한 설정의 프란즈 확산 셀에서 측정된
처음 8시간 이내에 3.19 ㎍/㎠,
8시간에서 24시간까지 22.40 ㎍/㎠,
24시간에서 32시간까지 13.83 ㎍/㎠,
32시간에서 48시간까지 26.17 ㎍/㎠,
48시간에서 72시간까지 32.43 ㎍/㎠,
72시간에서 144시간까지 60.10 ㎍/㎠, 및
144시간에서 168시간까지 17.17 ㎍/㎠
의 부프레노르핀 염기 비-누적 피부 투과율을 제공한다.
제조 방법
하나의 추가적 양상에 따라, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 부프레노르핀의 경피 투여용 경피 치료 시스템의 제조 방법에 관한 것이다:
1. a) 중합체(예를 들어 폴리실록산),
b) 부프레노르핀 염기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,
c) 카복시산(예를 들어 레불린산), 및
d) 용매(예를 들어 헵탄 및 에탄올)
를 포함하는 부프레노르핀-함유 조성물을 제공하는 단계;
2. 목적하는 코팅 건조 중량을 제공하는 양으로 상기 부프레노르핀-함유 조성물을 필름(예를 들어 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름) 상에 코팅하는 단계;
3. 상기 코팅된 부프레노르핀-함유 조성물을 건조하여 목적하는 코팅 건조 중량을 갖는 부프레노르핀-함유 매트릭스 층을 제공하는 단계;
4. 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층을 백킹 층(예를 들어 3M의 스코치팩(Scotchpak) 1220)에 적층하는 단계;
5. 중합체-기제 감압 접착제를 포함하는 접착제 조성물을 제공하는 단계;
6. 목적하는 코팅 건조 중량을 제공하는 양으로상기 접착제 조성물을 필름 상에 코팅하는 단계;
7. 상기 코팅된 접착제 조성물을 건조하여 목적하는 코팅 건조 중량을 갖는 피부 접촉 층을 제공하는 단계;
8. 단계 4의 부프레노르핀-함유 매트릭스 층으로부터 상기 필름을 제거하고, 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층을 단계 7의 상기 피부 접촉 층에 적층하여 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조를 제공하는 단계;
9. 목적하는 방출 면적을 갖는 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조로부터 개별 시스템을 전공하는 단계; 및
10. 임의적으로 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조의 개별 시스템 보다 큰 백킹 층 및 활성제-미함유 감압 접착제 층을 포함하는 활성제-미함유 자가-접착제 층 구조를 개별 시스템에 접착시키는 단계.
상기 제조 방법의 단계 1에서, 바람직하게 부프레노르핀 염기 및 레불린산이 사용되고 에탄올 중에 현탁화되고, 이어서 헵탄에서 중합체, 바람직하게 폴리실록산과 합해져 부프레노르핀-함유 조성물을 제공한다.
실시예
본 발명은 지금부터 첨부된 실시예에 대하여 보다 완전하게 기재될 것이다. 그러나, 하기 설명은 예시적인 것일 뿐이고 본 발명을 어떠한 방식으로든 한정하기 위한 것으로서 해석되서는 안 된다는 것을 이해해야 한다.
실시예 1
부프레노르핀 염기-함유 접착제 용액의 조성을 하기 표 1a에 요약하여 나타내고, 활성제-미함유 피부 접촉 층의 조성을 하기 표 1b에 요약하여 나타냈다.
[표 1a]
Figure pct00007
[표 1b]
Figure pct00008
스테인레스 강철 용기에서, 부프레노르핀(0.42 kg)을 레불린산(0.56 kg) 및 에탄올(0.28 kg)에 현탁화하였다. 교반하면서, 74 중량%의 고체 함량을 갖는 n-헵탄 중의 용액 형태의 폴리실록산 접착제(6.25 kg) 및 헵탄(0.49 kg)을 첨가하였다. 부프레노르핀 염기가 완전히 용해될 때까지 혼합물을 교반하여, 5.25%의 부프레노르핀 및 70%의 고체 함량을 갖는 부프레노르핀-함유 접착 용액(8.00 kg)(부프레노르핀 염기-함유 접착 용액)을 제공하였다.
피부 접촉 층을 위해, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 비닐 아세테이트 및 2-하이드록시에틸 아크릴레이트로부터 제조된 폴리아크릴레이트 접착제를 사용하였다. 50.5 중량%의 고체 함량을 갖는 이 접착제 용액(3.69 kg)을 에틸 아세테이트(1.64 kg)와 혼합하고 균질화한 후, 35%의 고체 함량을 갖는 활성제-미함유 폴리아크릴레이트 용액(5.33 kg)(부프레노르핀 염기 미함유 접착 용액)을 발생시켰다.
에릭센(Erichsen) 코팅기를 사용하여 부프레노르핀 염기-함유 접착 용액을 접착 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름(예를 들어 3M의 스코치팩) 상에 코팅하였고, 용매를 약 50℃에서 약 10분 동안 건조하여 제거함으로써 부프레노르핀 염기-함유 매트릭스 층을 제공하였다. 용매의 제거가 60 g/㎡의 부프레노르핀 염기-함유 매트릭스 층의 코팅 중량을 발생시키도록 코팅 두께를 선택하였다. 이것은 7.5 중량%의 부프레노르핀 염기 및 10 중량%의 레불린산이 이 부프레노르핀 염기-함유 매트릭스 층에 존재하게 하였다. 건조된 필름을 백킹 층(예를 들어 3M의 스코치팩)으로 적층하였다.
마찬가지로, 활성제-미함유 폴리아크릴레이트 접착 용액을 접착제로 처리된 필름(시스템이 사용되기 전에 제거될 추후 보호 필름) 상에 코팅하였고, 유기 용매를 제거하여 피부 접촉 층을 생성하였다. 발생된 피부 접촉 층의 코팅 두께는 용매의 제거 후 약 20 g/㎡에 이르러야 한다. 이어서, 접착제로 처리된 필름을 먼저 생성된 부프레노르핀 염기-함유 매트릭스 층으로부터 제거하였고, 부프레노르핀 염기-함유 매트릭스 층을 피부 접촉 층 상에 적층하였다.
이어서, 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조로부터 개별 시스템(TTS)을 천공하였다. 구체적 실시양태에서, 전술된 TTS는 활성 성분을 함유하지 않고 바람직하게 피부색 백킹 층을 갖는 감압 접착 매트릭스 층을 포함하는, 바람직하게 둥근 모서리와 함께 보다 큰 표면적을 갖는 추가 자가-접착제 층을 구비할 수 있다. 이것은 TTS가 그의 물성에 근거할 때 피부에 충분히 접착하지 않는 경우 및/또는 부프레노르핀-함유 매트릭스 층이 낭비를 피하기 위한 목적으로 튀어나온 모서리(정사각형 또는 직사각형 형태)를 갖는 경우 유리하다. 이어서, 플라스터를 천공하고 일차 포장재의 파우치 내로 밀봉한다.
실시예 2
부프레노르핀 염기-함유 접착제 용액의 조성을 하기 표 2a에 요약하여 나타냈고, 활성제-미함유 피부 접촉 층의 조성을 하기 표 2b에 요약하여 나타냈다.
[표 2a]
Figure pct00009
[표 2b]
Figure pct00010
제조 방법은 상기 실시예 1에 기재되어 있다. 또한, 코팅 두께는 용매의 제거가 60 g/㎡의 매트릭스 층의 코팅 중량을 발생시키도록 선택되고, 따라서 부프레노르핀 염기-함유 매트릭스 층에 7.5 중량%의 부프레노르핀 염기 및 10 중량%의 레불린산이 존재하게 한다.
실시예 3
부프레노르핀 염기-함유 접착제 용액의 조성을 하기 표 3a에 요약하여 나타냈고, 활성제-미함유 피부 접촉 층의 조성을 표 3b에 요약하여 나타냈다.
[표 3a]
Figure pct00011
[표 3b]
Figure pct00012
제조 방법은 상기 실시예 1에 기재되어 있다. 또한, 코팅 두께는 용매의 제거가 60 g/㎡의 매트릭스 층의 코팅 중량을 발생시키도록 선택되고, 따라서 부프레노르핀 염기-함유 매트릭스 층에 7.5 중량%의 부프레노르핀 염기 및 9 중량%의 레불린산이 존재하게 하였다.
실시예 4
실시예 4에서, OECD 지침(2004년 4월 13일 채택)에 따라 9 ml의 프란즈 확산 셀을 사용하여 수행한 시험관내 실험으로 실시예 1 내지 3 및 노르스판(등록상표)의 시험관내 방출 및 상응하는 피부 투과율을 측정하였다. 미용 수술로부터 수득된 분할 두께 인간 피부(여성 유방, 1989년생)를 사용하였다. 더마톰을 사용하여 모든 실시예 1 내지 3 및 시판되는 제품 노르스판(등록상표)에 대해 온전한 표피를 갖는 800 ㎛ 두께의 피부를 준비하였다. 1.163 ㎠의 면적을 갖는 다이컷(Diecut)을 실시예 1 내지 3으로부터 천공하고 시판되는 제품 노르스판(등록상표)의 다이컷과 비교하여 각각 시험하였다. 32±1℃의 온도에서 프란즈 셀의 수용체 배지(항균제로서 0.1% 식염수 아지드를 함유하는 pH 5.5의 포스페이트 완충제 용액) 중의 부프레노르핀의 농도를 측정하였다. 결과를 표 4.1 내지 4.5 및 도 1 및 2에 나타냈다.
[표 4.1]
Figure pct00013
[표 4.2]
Figure pct00014
[표 4.3]
Figure pct00015
Figure pct00016
[표 4.4]
Figure pct00017
[표 4.5]
Figure pct00018
실시예 5
실시예 5에서, 건강한 성인 남성 및 여성 개체에서의 약동학 연구를 2 단계, 무작위, 선택 개방 표지, 단회 용량, 4-부 크로스오버 설계 약동학 연구의 일부로서 수행하여, 노르스판(등록상표)으로도 공지된 기존 시판되는 제형 부트랜스(등록상표)와의 동등성에 대하여 실시예 1 TTS 제형의 약동학 및 잠재력을 평가하였다.
연구 치료는 하기과 같았다:
· 시험 치료: 실시예 1 TTS(부프레노르핀 염기의 양은 6.75 mg이고; 방출 면적은 15 ㎠임)를 연속 7일 동안 적용하였다.
· 기준 치료: 부트랜스(등록상표) 20 ㎍/hr(부프레노르핀 염기의 양은 20 mg이고; 방출 면적은 25 ㎠임)를 연속 7일 동안 적용하였다.
추가 연구 치료를 2단계 연구에서 투여하였으나 본원에 기재하지 않았다.
치료를 7일에 걸쳐 각각 수행하였다. 각각의 개체를 연구 기간에 걸쳐 전달될 치료의 순서 및 TTS 부위 둘다에 대해 무작위로 선택하였다.
이 연구가 건강한 인간 개체에서 수행되었기 때문에, 오피오이드 길항제 날트렉손을 함께 투여하여 오피오이드 관련 부작용을 감소시켰다. 50 mg의 날트렉손을 TTS 적용 13시간 전부터 시작하여 TTS 적용 후 215시간까지 계속하여 12시간마다 100 ml의 물과 함께 투여하였다.
개체 선택
개체의 수
26명의 개체가 연구의 단계 1을 완료하는 것을 목표로 약 32명의 개체를 무작위로 선택하여 연구의 단계 1에 참여시킬 것이 예상되었다. 적절한 수의 개체를 치료기 전, 즉 치료기 21일 전 이내에 스크리닝하여 이 샘플 크기를 달성하였다.
스크리닝 절차
치료기 21일 전, 즉 연구 기간 1의 제1일의 21일 전 이내에 수행된 스크리닝 방문에서 모든 잠재적인 개체에 대해 스크리닝 절차를 수행하였다. 개체가 구체적 연구 동의서에 서명한 후 하기 평가들을 수행하였다:
· 포함/배제 기준
· 인구통계(성별, 출생일, 인종) 및 체질량 지수(BMI)
· 병력(개체의 일차 관리 의사로부터의 적격성의 확인을 포함함)
· 신장, 체중 및 체질량 지수를 포함하는 신체 검사
· 혈액학(헤모글로빈, 적혈구 수, 적혈구용적률, 혈소판, 백혈구 수 및 분화(호중구, 림프구, 단핵구, 호산구 및 호염기구))
· 혈액 화학(나트륨, 칼슘, 칼륨, 바이카보네이트, 클로라이드, 우레아, 크레아티닌, 요산, 알부민, 총 단백질, 알칼리성 포스파타제, 글로불린, 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제, 알라닌 아미노트랜스퍼라제, 감마 글루타밀-트랜스퍼라제, 총 빌리루빈, 직접적인 빌리루빈, 글루코스, 무기 포스페이트, 락테이트 데하이드로게나제, 트라이글리세라이드 및 콜레스테롤)
· 소변 검사(비중, pH, 단백질, 케톤, 잠혈, 글루코스; 추가 현미경관찰 검사는 임의의 비정상 소견이 검출된 경우 적혈구, 백혈구, 상피세포, 세균, 주조물 및 결정에 대해 분석하기 위해 착수될 것이다.)
· 소변 약물 남용(오피에이트, 코카인 대사물질, 바비투레이트, 암페타민, 메타돈, 벤조다이아제핀, 펜사이클리딘, 메탐페타민, 트라이사이클릭 항우울제 및 카나비노이드) 및 알코올 검사(소변 또는 호흡)
· 혈청학 검사(인간 면역결핍 바이러스(HIV), B형 간염 표면 항원(HBsAg), C형 간염 항체)
· 12-유도 심전도 검사(ECG)
· 가임 여성에 대한 혈청 임신 검사
· 폐경 후 여성에 대한 혈청 FSH
· 활력 징후(맥박산소측정/산소 포화(SpO2), 누운 자세 호흡률, 누운 자세 혈압, 누운 자세 맥박수 및 구강 온도)
· 약물치료 이력 및 수반되는 약물치료도 기록될 것이다.
포함 기준
하기 기준을 충족시키는 개체가 연구에 포함되었다.
1. 작성된 사전동의서를 제공한다.
2. 18세 내지 55세의 건강한 남성 또는 여성 개체.
3. 성적으로 활발하거나 성적으로 활발하게 되는 여성 개체는 연구 전체에서 매우 효과적인 피임 방법을 기꺼이 사용해야 한다. 매우 효과적인 출산 조절 방법은 일관되고 정확하게 사용될 때 낮은 실패율(즉, 1년 당 1% 미만)을 발생시키는 방법, 예컨대 불임수술, 이식물, 주사제, 병용된 경구 피임제, 몇몇 IUD(자궁내 장치) 또는 정관절제수술을 받은 파트너로서 정의된다.
4. 폐경 후 1년 이하의 기간이 경과된 여성을 포함하는 여성 개체는 음성 혈청 임신 검사를 가져야 한다.
5. 폐경 후 1년 초과의 기간이 경과되었고 상승된 혈청 여포 자극 호르몬(FSH)을 갖거나 호르몬 대체 요법(HRT)으로 치료받는 여성 개체.
6. 연구 전체 동안 및 연구의 완료 후 10일 동안 그들의 파트너와 기꺼이 피임을 사용하고 그들의 파트너가 이 시간 동안 임신하게 되면 연구자에게 알리는 것에 동의하는 남성 개체.
7. 55 내지 100 kg의 체중 및 18 이상 내지 29 이하의 BMI.
8. 병력, 신체 검사, 활력 징후, 연구실 검사 및 ECG에 의해 확인된 유의한 비정상적인 소견이 없는 건강한 개체.
9. 연구 전체에서 공급된 모든 음식물을 먹을 의지.
10. 개체의 일차 관리 의사가 마지막 12개월 이내에 개체의 병력에서 개체가 임상 연구에 등록할 수 없게 하는 소견이 전혀 없다는 것을 확인시켜준다.
11. 전체 연구 동안 격렬한 운동을 삼가야 할 것이다. 개체는 새로운 운동 프로그램을 시작하거나 임의의 비정상적으로 격렬한 신체 운동에 참여하지 않을 것이다.
배제 기준
하기 기준은 잠재적 개체를 연구로부터 배제한다.
1. 임신중이거나 수유중인 여성 개체.
2. 임의의 약물 또는 알코올 남용 이력.
3. 약물 흡수, 분포, 대사 또는 배출을 방해할 임의의 병력.
4. 지난 30일 이내에 오피오이드 또는 오피오이드 길항제-함유 약물치료의 사용.
5. 병인과 무관한 임의의 빈번한 구역 또는 구토 이력.
6. 임의의 발작 또는 증상발현 두부 외상 이력.
7. 본 연구에서의 초기 용량 전 90일 동안 임상 약물 연구에의 참여 또는 본 연구 동안 임의의 다른 연구에의 참여.
8. 본 연구에 참여하기 전 4주 동안 임의의 유의한 질병.
9. 심실빈맥에 대한 추가 위험 인자의 이력(예를 들어 심장 기능상실, 저칼륨혈증, 긴 QT 증후군의 개인 또는 가족력, 실신, 또는 돌연사의 가족력).
10. 하기 상태들 중 임의의 상태를 포함하는 비정상적인 심장 상태:
- 제1투약 전 스크리닝 또는 검사에서 450 msec 초과의 QTc 간격.
- 각각의 연구 기간의 투약 전 값보다 60 msec 이상 더 높은 QTc의 증가.
11. 연구 치료의 제1용량 전 및 연구 동안 처방 약물치료의 경우 반감기의 5배 또는 최소 14일, 또는 처방이 불필요한 제제(비타민, 허브 및/또는 미네랄 보충제를 포함함)의 경우 7일 이내(둘 중 보다 긴 시간)에 약물치료의 사용(HRT 및 피임제의 꾸준한 사용을 제외함). 주의: CYP3A4 억제제, 예컨대, 게스토덴을 함유하는 경구 피임제를 복용하는 개체는 이것이 상승된 혈장 농도를 유발할 수 있기 때문에 배제되어야 한다.
12. 마지막 연구 PK 샘플이 수득될 때까지 카페인 또는 잔틴-함유 음료를 완전히 금지하는 것에 대한 거절.
13. 여성의 경우 14 유닛/주 및 남성의 경우 21 유닛/주의 당량을 초과하는 매주 알코올 섭취.
14. 연구 약물 투여 전 48시간 이내에 알코올 음료의 소비, 및 연구 참여의 지속기간 동안 및 마지막 날트렉손 용량 후 72시간 이상 동안 알코올을 금지하는 것에 대한 거절.
15. 연구 약물 투여의 45일 이내에 흡연 이력, 및 연구 동안 금연할 것에 대한 거절.
16. 이 프로토콜에 의해 요구된 경우를 제외하고, 연구 약물 투여 전 90일 이내에 또는 연구 동안 임의의 시간에 공여받은 혈액 또는 혈액 물질.
17. 소변 약물 스크린, 알코올 검사, 임신 검사, HBsAg, C형 간염 항체, 또는 HIV 검사의 양성 결과.
18. 부프레노르핀, 날트렉손 또는 관련 화합물, 또는 임의의 부형제에 대한 공지된 과다민감성 또는 민감성, 또는 제품 특성의 요약에 상세히 기재된 임의의 금지사유.
19. 상처 드레싱 또는 엘라스토플라스트에 대한 알레르기 반응의 임상적으로 유의한 이력.
20. 제안된 TTS 적용 부위에서 문신 또는 임의의 피부학적 장애를 갖거나, 습진/피부 위축증의 병력을 갖는 개체.
21. TTS의 적절한 배치를 방해할 수 있는 모발이 제안된 TTS 적용 부위에서 제거되는 것을 허용하지 않을 개체.
22. 일차 관리 의사가 통보받는 것을 허용하는 것에 대한 거절.
모든 포함 기준을 충족시키고 배제 기준 중 어느 것도 충족시키지 않는 개체를 무작위로 선택하여 연구에 참여시켰다.
치료기 절차
무작위 선택
일단 모든 포함 및 배제 기준이 검증되면 무작위 선택을 완료하였다. 부위에서 보유된 중심 무작위 선택 목록(부위 당 1개 목록)에 대한 무작위 선택 순서를 결정하였다.
개체를 치료의 순서 및 피부 TTS 적용 부위에 대해 무작위로 선택하였다.
4개의 가능한 TTS 적용 부위가 있다:
- 주로 사용하지 않는 팔의 삼각주형 영역
- 주로 사용하는 팔의 삼각주형 영역
- 우측 상부 등
- 좌측 상부 등
입실 절차
치료 전 매일(예를 들어 -1일째 날 또는 17일째 날), 개체는 연구 시설 내에 입실하였다. 하기 절차를 착수하였다:
- 동의서 및 적격성 검토
- 소변 임신 검사(가임 여성 개체만)
- (호흡 검사에 의한) 알코올 스크린
- 스크리닝 방문에 따른 소변 약물 스크린
- 날트렉손 HCl 투약
- 부작용
- 수반되는 약물치료가 기록될 것이다.
무작위 선택은 -1일째 날 연구에서 1회 수행되었다.
연구 절차
치료기는 단회 용량 적용을 갖는 연구 기간을 포함하였다. 하기 절차를 각각의 기간에 착수하였다:
- 스크리닝에 따른 투약 전 생화학(금식)
- TTS 적용
- 활력 징후(누운 자세 호흡률, 누운 자세 혈압, 누운 자세 맥박수)
- SpO2
- 약물 농도 측정을 위한 혈액 샘플은 각각의 개체에 대해 투약 전 및 연구의 지속기간 전체에서 예정된 시간에 수득되었고; TTS는 TTS 적용으로부터 168시간 후 제거되었고, 채혈은 TTS 제거 직전에 수행되어야 한다.
- (각각의 TTS 적용 전, 각각의 연구 기간 동안 각각의 TTS 적용으로부터 72시간, 120시간 및 168시간 후, 및 연구 후 종합검진에서 수득된) 12-유도 ECG
- 구강 온도가 연구 전체에서 특정된 시간에 기록되었다.
- 부작용은 연구 시설에 수용되어 있는 동안 지속적으로 연구 전체에서 공개 질의를 통해 기록되었다. 임의의 기록된 피부 반응도 부작용으로서 기록될 것이다.
- 수반되는 약물치료는 스크리닝 및 연구 전체에서 기록되었다.
- TTS 부위 피부 평가, 및 지속 및 관찰 평가: TTS 착용의 지속 평가는 도포 직후 및 이어서 TTS 착용일마다 동일한 시간에 수행되었다. TTS 관찰 평가는 TTS 제거 직전에 수행되었다. 피부 부위 반응은 TTS 제거로부터 30분 후 평가될 것이다.
하나 초과의 절차가 동일한 시점에서 예정되었던 경우, 이상적으로는 하기 순서의 절차를 따랐다:
- 투약 후 예정된 샘플링 시간의 ±5분 이내에 BTDS 혈액 샘플 채취. 투약 전 샘플은 연구 약물 투약 전 시간 내에 채취되어야 한다.
- 활력 징후 및 ECG(예정된 시간의 ±15분 이내).
- 맥박산소측정(예정된 시간의 ±15분 이내).
- 적용 부위에서 피부 반응 평가(예정된 시간의 ±5분 이내).
- TTS 착용 지속의 관찰(예정된 시간의 ±30분 이내).
- 제거 시 TTS의 관찰(예정된 시간의 -30분 이내).
- 식품 및 유체(예정된 시간의 ±30분 이내의 시작 시간).
개체가 적용된 TTS를 가졌을 때 연구 기간 전체에서 그들은 샤워가 허용되었으나(목욕은 허용되지 않았음), TTS 적용 부위를 세척하거나 문지르는 것을 금지해야 했다. 개체는 TTS 적용 다음날까지 샤워도 금지해야 했다. TTS 적용으로부터 168시간 후 채혈한 다음, TTS를 연구 기간의 8일째 날에 제거하였다.
세척 기간
한 TTS의 제거와 또 다른 TTS의 적용 사이에 최소 10일의 세척 기간이 있었다.
연구 시설에의 수용
개체를 연구 약물 투여 전날 입실 시점부터 TTS 적용 절차 후 192시간이 경과된 시점까지 연구 시설에 수용하였다. 개체는 연구 절차로부터 216시간, 240시간, 264시간 및 288시간 후, 및 연구 후 종합검진을 위해 상기 시설에 복귀하였다. 상기 시설에 수용되어 있는 동안, 개체는 표준화된 식사를 제공받을 것이다.
약동학적 측정
약동학적 평가를 위한 혈액 샘플을 투약 전, 및 TTS 적용으로부터 2시간, 4시간, 8시간, 12시간, 16시간, 24시간, 36시간, 48시간, 60시간, 72시간, 84시간, 96시간, 108시간, 120시간, 144시간, 168시간, 169시간, 172시간, 176시간, 180시간, 192시간, 216시간, 240시간, 264시간 및 288시간에 각각의 개체에 대해 수득하였다.
각각의 샘플에 대해, 항응고제인 K2EDTA 용액을 함유하는 4 ml 튜브 내로 4 ml의 혈액을 뽑아내었다. 샘플을 채취 30분 이내에 원심분리하였다. 원심분리(1500 G, 4℃, 15분) 후, 피펫을 통해 혈장을 2개의 표지된 3 ml 폴리프로필렌 튜브 내로 옮기고 채취 1시간 이내에 -20℃에서 저장하였다.
분석물의 혈장 농도를, 미리 검증된 분석을 사용하여 액체 크로마토그래피 - 직렬 질량 분광측정 방법(LC-MS/MS)으로 정량하였다.
각각의 개체에 대해, 부프레노르핀의 혈장 농도에 근거하여 하기 약동학적 파라미터들을 계산하였다:
- AUCt(pg.hr/ml) - 선형 사다리꼴 방법에 의해 계산된, 0시부터 마지막 측정가능한 혈장 농도까지 혈장 농도-시간 곡선 하의 면적;
- AUCINF(pg.hr/ml) - 하기 식을 사용함으로써 계산된, 무한대까지 외삽된 혈장 농도-시간 곡선 하의 면적:
Figure pct00019
상기 식에서,
CLast는 마지막 측정가능한 혈장 농도이고, LambdaZ는 겉보기 말기 속도 상수이다;
- Cmax(pg/ml) - 관찰된 최대 혈장 농도;
- tmax(hr) - 최대 혈장 농도에 도달하는 데에 소요되는 시간;
- LambdaZ(1/hr) - 겉보기 말기 속도 상수(이때, LambdaZ는 말기 동안 로그 농도 대 시간 프로파일의 선형 회귀의 기울기 크기임);
- t1/2Z(hr) - 겉보기 혈장 말기 반감기(가능한 경우)(이때, t1/2Z = (ln2)/LambdaZ).
정량 수준 미만의 혈장 농도 값은 분석을 위해 0과 동등한 것으로 설정되었다.
선형 사다리꼴 방법을 사용하여 AUC 값을 계산하였다. BTDS의 제거 후, 가능한 경우 말기 로그-선형기 내에 있는 것으로 확인된 점을 사용하여 LambdaZ 값을 추정하였다. t1/2Z를 ln2 대 LambdaZ의 비로부터 측정하였다.
개별 개체 중단 기준
하기 중단 기준들 중 하나 이상을 충족시키는 개체는 연구를 중단하였다:
- 현저히 비정상적인 간 기능 검사 또는 크레아티닌 검사
- 85% 이하의 O2 포화
- 각각의 연구 기간의 투약 전 값보다 60 msec 이상 더 높은 QTc의 증가 또는 500 msec 초과의 QTc
- 심각한 약물 부작용 반응
- 심각한 구역 및 구토
- TTS 부위에서의 심각한 반응, 또는 TTS의 제거 또는 관주의 중단을 필요로 하는 국소 반응
- 심장수축 혈압(BP) ≥ 180 mmHg
- 심박수(HR) ≥ 140 bpm
- 다른 BP 및 HR 값, 및 심혈관 손상과 관련된 기준으로부터의 변화
연구 제한
포함/배제 기준에 따라, 개체는 연구 전체에 걸쳐 제공된 모든 음식물을 기꺼이 먹어야 했다. 개체가 연구 시설에 있는 동안 메뉴는 표준화되었다. 각각의 연구 기간 동안 메뉴는 동일하였다. 그러나, 매일 매뉴가 동일할 필요는 없었다. 개체는 연구 시설에 있는 동안 그들에게 제공된 음식물만을 소비해야 했다. 식품 및 물은 다음과 같이 제한될 것이다:
- 개체는 투약 전날 연구 시설에 입실한 후 투약으로부터 8시간 초과의 시간 이전에 소비되어야 하는 저녁식사 및 간식을 제공받았다.
- 개체는 치료의 시작 1시간 전에 간단한 아침식사를 제공받았다. 활력 징후 측정 또는 치료의 시작 전 30분 이내를 제외하고 온종일 식수에 자유롭게 접근할 수 있었다. 저지방 점심(<30% 지방), 저녁식사 및 밤 간식이 TTS 적용으로부터 4시간, 10시간 및 14시간 후 제공되었다. 카페인 무함유 차 또는 카페인 무함유 커피의 음료는 식사와 함께 제공되었다.
- 식사는 매일 (1일째 날과) 동일한 시간에 제공되었다. 활력 징후 측정 전 30분 이내를 제외하고 온종일 식수 및 카페인 무함유 음료에 자유롭게 접근가능하였다.
- 모든 연구 절차가 완료된 후 아침은 선택 사항일 것이다.
개체는 45일의 연구 약물 투여 및 전체 연구 동안 금연해야 했다. 개체는 첫 연구 약물 투여 48시간 전부터 마지막 연구 기간의 마지막 날트렉손 투여로부터 72시간 후까지 알코올을 금지해야 했다. 카페인 또는 잔틴-함유 식품 또는 음료는 치료 전 입실 시점부터 마지막 연구 약동학적 샘플이 채취된 후까지 연구 동안 허용되지 않았다.
추적조사 기간
치료기를 완료하거나 치료를 일찍 중단한 개체를 개체의 마지막 방문/연구 약물치료의 투약 후 7 내지 10일 이내에 추적조사하였다.
연구 완료 절차
치료기를 완료한 개체는 하기 완료/중단 방문 절차를 수행하였다:
· 개체는 마지막 TTS가 연구의 완료/중단의 경우 제공받은 마지막 치료이면 그들의 마지막 TTS의 제거로부터 7일 내지 10일 후 연구 후 종합검진을 위해 방문하였다.
· 안전성을 모니터링하였고 하기 절차들을 포함하는 연구 후 종합검진 절차를 수행하였다:
- 체중 측정을 포함하는 신체 검사
- 혈액학(스크리닝 방문의 경우)
- 혈액 화학(스크리닝 방문의 경우)
- 소변검사(스크리닝 방문의 경우)
- 가임 여성에 대한 혈청 임신 검사
- 12-유도 ECG
- 활력 징후(누운 자세 호흡률, 누운 자세 혈압, 누운 자세 맥박수)
- 맥박산소측정
- 구강 온도
- 부작용 검토
- 수반되는 치료 검토
이 연구의 결과들은 도 3 및 하기 표 5.1 내지 5.5에 나타냈다:
[표 5.1]
Figure pct00020
Figure pct00021
[표 5.2]
Figure pct00022
[표 5.3]
Figure pct00023
[표 5.4]
Figure pct00024
[표 5.5]
Figure pct00025
본 발명은 특히 하기 추가 항목에 관한 것이다:
1. A) 부프레노르핀-불투과성 백킹 층,
B) a) 중합체 기제,
b) 부프레노르핀, 및
c) 상기 부프레노르핀이 내부에서 가용화되어 혼합물을 형성하고, 카복시산 부프레노르핀 혼합물이 중합체 기제에서 분산된 침착물을 형성하기에 충분한 양의, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 레불린산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 카복시산
을 포함하는, 상기 부프레노르핀-불투과성 백킹 층 상의 부프레노르핀-함유 매트릭스 층, 및
C) 중합체-기제 감압 접착제를 포함하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층 상의 피부 접촉 층
을 포함하고,
임의적으로 상기 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조가 상기 부프레노르핀을 0.8 mg/㎠ 미만의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 함유하는, 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조를 포함하는 부프레노르핀의 경피 투여용 경피 치료 시스템.
2. 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조가 0.7 mg/㎠ 미만의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 항목 1에 따른 경피 치료 시스템.
3. 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조가 0.6 mg/㎠ 미만의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 항목 2에 따른 경피 치료 시스템.
4. 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조가 0.55 mg/㎠ 미만의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 항목 2에 따른 경피 치료 시스템.
5. 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조가 0.5 mg/㎠ 미만의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 항목 2에 따른 경피 치료 시스템.
6. 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조가 약 0.2 mg/㎠ 내지 0.8 mg/㎠ 미만의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 항목 1에 따른 경피 치료 시스템.
7. 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조가 약 0.2 내지 약 0.7 mg/㎠의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 항목 6에 따른 경피 치료 시스템.
8. 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조가 약 0.2 내지 약 0.6 mg/㎠의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 항목 6에 따른 경피 치료 시스템.
9. 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조가 약 0.2 mg/㎠ 내지 0.55 mg/㎠ 미만의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 항목 6에 따른 경피 치료 시스템.
10. 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조가 약 0.2 내지 약 0.5 mg/㎠의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 항목 6에 따른 경피 치료 시스템.
11. 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조가 약 0.3 내지 약 0.5 mg/㎠의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 항목 6에 따른 경피 치료 시스템.
12. 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조가 약 0.4 내지 약 0.5 mg/㎠의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 항목 6에 따른 경피 치료 시스템.
13. 경피 치료 시스템에 함유된 부프레노르핀의 양이
약 1 내지 약 4 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염,
약 3.5 내지 약 8 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염,
약 6.5 내지 약 16 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염,
약 11.5 내지 약 24 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는
약 15 내지 약 32 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염
인, 항목 1 내지 12 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
14. 경피 치료 시스템에 함유된 부프레노르핀의 양이
약 1 내지 약 3.5 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염,
약 3.5 내지 약 7 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염,
약 6.5 내지 약 14 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염,
약 11.5 내지 약 21 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는
약 15 내지 약 28 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염
인, 항목 13에 따른 경피 치료 시스템.
15. 경피 치료 시스템에 함유된 부프레노르핀의 양이
약 1 내지 약 3 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염,
약 3.5 내지 약 6 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염,
약 6.5 내지 약 12 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염,
약 12.5 내지 약 18 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는
약 18.5 내지 약 24 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염
인, 항목 13에 따른 경피 치료 시스템.
16. 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기가
4.8 ㎠ 초과 내지 약 8 ㎠ 범위,
9.5 ㎠ 초과 내지 약 15 ㎠ 범위,
19 ㎠ 초과 내지 약 30 ㎠ 범위,
28.5 ㎠ 초과 내지 약 45 ㎠ 범위, 또는
38 ㎠ 초과 내지 약 60 ㎠ 범위
의 방출 면적을 제공하는, 항목 1 내지 15 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
17. 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기가
약 5 내지 약 7 ㎠ 범위,
약 10 내지 약 13 ㎠ 범위,
약 20 내지 약 26 ㎠ 범위,
약 30 내지 약 39 ㎠ 범위, 또는
약 40 내지 약 52 ㎠ 범위
의 방출 면적을 제공하는, 항목 16에 따른 경피 치료 시스템.
18. 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기가
약 5 내지 약 6 ㎠ 범위,
약 10 내지 약 12 ㎠ 범위,
약 20 내지 약 24 ㎠ 범위,
약 30 내지 약 36 ㎠ 범위, 또는
약 40 내지 약 48 ㎠ 범위
의 방출 면적을 제공하는, 항목 16에 따른 경피 치료 시스템.
19. 경피 치료 시스템에 함유된 부프레노르핀의 양이 약 1 내지 약 4 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기가 4.8 ㎠ 초과 내지 약 8 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는, 항목 1 내지 12 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
20. 경피 치료 시스템에 함유된 부프레노르핀의 양이 약 3.5 내지 약 8 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기가 9.5 ㎠ 초과 내지 약 15 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는, 항목 1 내지 12 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
21. 경피 치료 시스템에 함유된 부프레노르핀의 양이 약 6.5 내지 약 16 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크키가 19 ㎠ 초과 내지 약 30 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는, 항목 1 내지 12 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
22. 경피 치료 시스템에 함유된 부프레노르핀의 양이 약 11.5 내지 약 24 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크키가 28.5 ㎠ 초과 내지 약 45 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는, 항목 1 내지 12 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
23. 경피 치료 시스템에 함유된 부프레노르핀의 양이 약 15 내지 약 32 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크키가 38 ㎠ 초과 내지 약 60 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는, 항목 1 내지 12 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
24. 경피 치료 시스템에 함유된 부프레노르핀의 양이 약 1 내지 약 3.5 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기가 약 5 내지 약 7 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는, 항목 1 내지 12 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
25. 경피 치료 시스템에 함유된 부프레노르핀의 양이 약 3.5 내지 약 7 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기가 약 10 내지 약 13 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는, 항목 1 내지 12 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
26. 경피 치료 시스템에 함유된 부프레노르핀의 양이 약 6.5 내지 약 14 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기가 약 20 내지 약 26 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는, 항목 1 내지 12 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
27. 경피 치료 시스템에 함유된 부프레노르핀의 양이 약 11.5 내지 약 21 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기가 약 30 내지 약 39 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는, 항목 1 내지 12 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
28. 경피 치료 시스템에 함유된 부프레노르핀의 양이 약 15 내지 약 28 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기가 약 40 내지 약 52 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는, 항목 1 내지 12 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
29. 경피 치료 시스템에 함유된 부프레노르핀의 양이 약 1 내지 약 3 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기가 약 5 내지 약 6 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는, 항목 1 내지 12 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
30. 경피 치료 시스템에 함유된 부프레노르핀의 양이 약 3.5 내지 약 6 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기가 약 10 내지 약 12 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는, 항목 1 내지 12 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
31. 경피 치료 시스템에 함유된 부프레노르핀의 양이 약 6.5 내지 약 12 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기가 약 20 내지 약 24 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는, 항목 1 내지 12 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
32. 경피 치료 시스템에 함유된 부프레노르핀의 양이 약 12.5 내지 약 18 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기가 약 30 내지 약 36 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는, 항목 1 내지 12 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
33. 경피 치료 시스템에 함유된 부프레노르핀의 양이 약 18.5 내지 약 24 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기가 약 40 내지 약 48 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는, 항목 1 내지 12 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
34. 경피 치료 시스템에 함유된 부프레노르핀의 양이 약 1 내지 약 4 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 항목 1 내지 12 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
35. 경피 치료 시스템에 함유된 부프레노르핀의 양이 약 1 내지 약 3.5 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 항목 34에 따른 경피 치료 시스템.
36. 경피 치료 시스템에 함유된 부프레노르핀의 양이 약 1 내지 약 3 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 항목 34에 따른 경피 치료 시스템.
37. 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기가 4.8 ㎠ 초과 내지 약 8 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는, 항목 34 내지 36 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
38. 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기가 약 5 내지 약 7 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는, 항목 37에 따른 경피 치료 시스템.
39. 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기가 약 5 내지 약 6 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는, 항목 37에 따른 경피 치료 시스템.
40. 경피 치료 시스템이 개체 모집단에 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 7,000 pg.hr/ml 초과의 평균 AUCt를 제공하는, 항목 19, 24, 29 및 34 내지 39 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
41. 경피 치료 시스템이 개체 모집단에 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 8,000 pg.hr/ml 초과의 평균 AUCt를 제공하는, 항목 40에 따른 경피 치료 시스템.
42. 경피 치료 시스템이 개체 모집단에 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 8,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 16,000 pg.hr/ml의 평균 AUCt를 제공하는, 항목 40에 따른 경피 치료 시스템.
43. 경피 치료 시스템이 약 2.5 내지 약 7.5 ㎍/hr 범위의 평균 방출률을 제공하고/하거나 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 5 ㎍/hr의 공칭 평균 방출률을 제공하는, 항목 19, 24, 29 및 34 내지 42 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
44. 경피 치료 시스템에 함유된 부프레노르핀의 양이 약 3.5 내지 약 8 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 항목 1 내지 12 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
45. 경피 치료 시스템에 함유된 부프레노르핀의 양이 약 3.5 내지 약 7 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 항목 44에 따른 경피 치료 시스템.
46. 경피 치료 시스템에 함유된 부프레노르핀의 양이 약 3.5 내지 약 6 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 항목 44에 따른 경피 치료 시스템.
47. 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기가 9.5 ㎠ 초과 내지 약 15 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는, 항목 44 내지 46 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
48. 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기가 약 10 내지 약 13 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는, 항목 47에 따른 경피 치료 시스템.
49. 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기가 약 10 내지 약 12 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는, 항목 47에 따른 경피 치료 시스템.
50. 경피 치료 시스템이 개체 모집단에 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 14,000 pg.hr/ml 초과의 평균 AUCt를 제공하는, 항목 20, 25, 30 및 44 내지 49 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
51. 경피 치료 시스템이 개체 모집단에 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 16,000 pg.hr/ml 초과의 평균 AUCt를 제공하는, 항목 50에 따른 경피 치료 시스템.
52. 경피 치료 시스템이 개체 모집단에 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 16,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 32,000 pg.hr/ml의 평균 AUCt를 제공하는, 항목 50에 따른 경피 치료 시스템.
53. 경피 치료 시스템이 약 8 내지 약 12 ㎍/hr 범위의 평균 방출률, 및/또는 약 168시간의 투여에 걸친 약 10 ㎍/hr의 공칭 평균 방출률을 제공하는, 항목 20, 25, 30 및 44 내지 52 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
54. 경피 치료 시스템에 함유된 부프레노르핀의 양이 약 6.5 내지 약 16 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 항목 1 내지 12 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
55. 경피 치료 시스템에 함유된 부프레노르핀의 양이 약 6.5 내지 약 14 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 항목 54에 따른 경피 치료 시스템.
56. 경피 치료 시스템에 함유된 부프레노르핀의 양이 약 6.5 내지 약 12 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 항목 54에 따른 경피 치료 시스템.
57. 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기가 19 ㎠ 초과 내지 약 30 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는, 항목 54 내지 56 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
58. 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기가 약 20 내지 약 26 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는, 항목 57에 따른 경피 치료 시스템.
59. 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기가 약 20 내지 약 24 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는, 항목 57에 따른 경피 치료 시스템.
60. 경피 치료 시스템이 개체 모집단에 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 28,000 pg.hr/ml 초과의 평균 AUCt를 제공하는, 항목 21, 26, 31 및 54 내지 59 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
61. 경피 치료 시스템이 개체 모집단에 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 32,000 pg.hr/ml 초과의 평균 AUCt를 제공하는, 항목 60에 따른 경피 치료 시스템.
62. 경피 치료 시스템이 개체 모집단에 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 32,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 64,000 pg.hr/ml의 평균 AUCt를 제공하는, 항목 60에 따른 경피 치료 시스템.
63. 경피 치료 시스템이 약 15 내지 약 25 ㎍/hr 범위의 평균 방출률 및/또는 약 168시간의 투여에 걸친 약 20 ㎍/hr의 공칭 평균 방출률을 제공하는, 항목 21, 26, 31 및 54 내지 62 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
64. 경피 치료 시스템에 함유된 부프레노르핀의 양이 약 11.5 내지 약 24 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 항목 1 내지 12 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
65. 경피 치료 시스템에 함유된 부프레노르핀의 양이 약 11.5 내지 약 21 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 항목 64에 따른 경피 치료 시스템.
66. 경피 치료 시스템에 함유된 부프레노르핀의 양이 약 12.5 내지 약 18 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 항목 64에 따른 경피 치료 시스템.
67. 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기가 28.5 ㎠ 초과 내지 약 45 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는, 항목 64 내지 66 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
68. 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기가 약 30 내지 약 39 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는, 항목 67에 따른 경피 치료 시스템.
69. 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기가 약 30 내지 약 36 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는, 항목 67에 따른 경피 치료 시스템.
70. 경피 치료 시스템이 개체 모집단에 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 42,000 pg.hr/ml 초과의 평균 AUCt를 제공하는, 항목 22, 27, 32 및 64 내지 60 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
71. 경피 치료 시스템이 개체 모집단에 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 48,000 pg.hr/ml 초과의 평균 AUCt를 제공하는, 항목 70에 따른 경피 치료 시스템.
72. 경피 치료 시스템이 개체 모집단에 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 48,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 96,000 pg.hr/ml의 평균 AUCt를 제공하는, 항목 70에 따른 경피 치료 시스템.
73. 경피 치료 시스템이 약 26 내지 약 35 ㎍/hr 범위의 평균 방출률 및/또는 약 168시간의 투여에 걸친 약 30 ㎍/hr의 공칭 평균 방출률을 제공하는, 항목 22, 27, 32 및 64 내지 72 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
74. 경피 치료 시스템에 함유된 부프레노르핀의 양이 약 15 내지 약 32 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 항목 1 내지 12 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
75. 경피 치료 시스템에 함유된 부프레노르핀의 양이 약 15 내지 약 28 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 항목 74에 따른 경피 치료 시스템.
76. 경피 치료 시스템에 함유된 부프레노르핀의 양이 약 18.5 내지 약 24 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 항목 74에 따른 경피 치료 시스템.
77. 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기가 38 ㎠ 초과 내지 약 60 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는, 항목 74 내지 76 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
78. 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기가 약 40 내지 약 52 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 항목 77에 따른 경피 치료 시스템.
79. 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기가 약 40 내지 약 48 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는, 항목 77에 따른 경피 치료 시스템.
80. 경피 치료 시스템이 개체 모집단에 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 62,000 pg.hr/ml 초과의 평균 AUCt를 제공하는, 항목 22, 28, 33 및 74 내지 79 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
81. 경피 치료 시스템이 개체 모집단에 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 64,000 pg.hr/ml 초과의 평균 AUCt를 제공하는, 항목 80에 따른 경피 치료 시스템.
82. 경피 치료 시스템이 개체 모집단에 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 64,000 pg.hr/ml 초과 내지 약 128,000 pg.hr/ml의 평균 AUCt를 제공하는, 항목 80에 따른 경피 치료 시스템.
83. 경피 치료 시스템이 약 36 내지 약 45 ㎍/hr 범위의 평균 방출률 및/또는 약 168시간의 투여에 걸친 약 40 ㎍/hr의 공칭 평균 방출률을 제공하는, 항목 23, 28, 33, 74 내지 82 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
84. 경피 치료 시스템이 개체 모집단에게 단회 용량 투여 후 약 72 내지 약 132시간의 산술평균 tmax를 제공하는, 항목 1 내지 83 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
85. 경피 치료 시스템이 개체 모집단에게 단회 용량 투여 후 약 78 내지 약 126시간의 산술평균 tmax를 제공하는, 항목 85에 따른 경피 치료 시스템.
86. 경피 치료 시스템이 개체 모집단에게 단회 용량 투여 후 약 84 내지 약 120시간의 산술평균 tmax를 제공하는, 항목 85에 따른 경피 치료 시스템.
87. 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조가 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 초기 조성의 건조 중량을 기준으로 4% 초과의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 항목 1 내지 87 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
88. 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조가 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 초기 조성의 건조 중량을 기준으로 5% 초과의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 항목 87에 따른 경피 치료 시스템.
89. 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조가 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 초기 조성의 건조 중량을 기준으로 6% 초과의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 항목 87에 따른 경피 치료 시스템.
90. 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조가 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 초기 조성의 건조 중량을 기준으로 7% 초과의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 항목 87에 따른 경피 치료 시스템.
91. 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조가 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 초기 조성의 건조 중량을 기준으로 약 5 내지 약 20%의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 항목 1 내지 90 중 어느 한 항목에 경피 치료 시스템.
92. 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조가 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 초기 조성의 건조 중량을 기준으로 약 6 내지 약 20%의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 항목 91에 따른 경피 치료 시스템.
93. 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조가 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 초기 조성의 건조 중량을 기준으로 약 7 내지 약 15%의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 항목 91에 따른 경피 치료 시스템.
94. 부프레노르핀이 부프레노르핀 염기의 형태로 존재하는, 항목 1 내지 93 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
95. 카복시산이 레불린산인, 항목 1 내지 94 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
96. 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조가 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 초기 조성의 건조 중량을 기준으로 4% 초과의 레불린산을 함유하는, 항목 95에 따른 경피 치료 시스템.
97. 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조가 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 초기 조성의 건조 중량을 기준으로 5% 초과의 레불린산을 함유하는, 항목 96에 따른 경피 치료 시스템.
98. 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조가 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 초기 조성의 건조 중량을 기준으로 6% 초과의 레불린산을 함유하는, 항목 96에 따른 경피 치료 시스템.
99. 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조가 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 초기 조성의 건조 중량을 기준으로 7% 초과의 레불린산을 함유하는, 항목 96에 따른 경피 치료 시스템.
100. 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조가 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 초기 조성의 건조 중량을 기준으로 8% 초과의 레불린산을 함유하는, 항목 96에 따른 경피 치료 시스템.
101. 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조가 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 초기 조성의 건조 중량을 기준으로 9% 이상의 레불린산을 함유하는, 항목 96에 따른 경피 치료 시스템.
102. 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조가 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 초기 조성의 건조 중량을 기준으로 9% 초과의 레불린산을 함유하는, 항목 96에 따른 경피 치료 시스템.
103. 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조가 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 초기 조성의 건조 중량을 기준으로 약 5 내지 약 20%의 레불린산을 함유하는, 항목 95에 따른 경피 치료 시스템.
104. 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조가 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 초기 조성의 건조 중량을 기준으로 약 6 내지 약 20%의 레불린산을 함유하는, 항목 103에 따른 경피 치료 시스템.
105. 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조가 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 초기 조성의 건조 중량을 기준으로 약 7 내지 약 15%의 레불린산을 함유하는, 항목 103에 따른 경피 치료 시스템.
106. 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조가 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 초기 조성의 건조 중량을 기준으로 약 8 내지 약 15%의 레불린산을 함유하는, 항목 103에 따른 경피 치료 시스템.
107. 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조가 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 초기 조성의 건조 중량을 기준으로 약 9 내지 약 15%의 레불린산을 함유하는, 항목 103에 따른 경피 치료 시스템.
108. 부프레노르핀이 부프레노르핀 염기의 형태로 존재하고, 카복시산이 레불린산인, 항목 1 내지 107 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
109. 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조가 부프레노르핀 염기의 % 양을 기준으로 동일한 % 양의 부프레노르핀 염기 및 레불린산을 함유하는, 항목 108에 따른 경피 치료 시스템.
110. 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조가 부프레노르핀 염기의 % 양을 기준으로 레불린산의 % 양보다 적은 % 양의 부프레노르핀 염기의 함유하는, 항목 108에 따른 경피 치료 시스템.
111. 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조가 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 초기 조성의 건조 중량을 기준으로 약 5 내지 약 20%의 부프레노르핀 염기 및 약 5 내지 약 20%의 레불린산을 함유하는, 항목 108에 따른 경피 치료 시스템.
112. 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조가 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 초기 조성의 건조 중량을 기준으로 약 7 내지 약 15%의 부프레노르핀 염기 및 약 9 내지 약 15%의 레불린산을 함유하는, 항목 108에 따른 경피 치료 시스템.
113. 부프레노르핀-함유 매트릭스 층이 8 mg/㎠ 미만의 건조 중량으로 코팅되는, 항목 1 내지 112 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
114. 부프레노르핀-함유 매트릭스 층이 7 mg/㎠ 미만의 건조 중량으로 코팅되는, 항목 113에 따른 경피 치료 시스템.
115. 부프레노르핀-함유 매트릭스 층이 6 mg/㎠ 이하의 건조 중량으로 코팅되는, 항목 113에 따른 경피 치료 시스템.
116. 부프레노르핀-함유 매트릭스 층이 6 mg/㎠ 미만의 건조 중량으로 코팅되는, 항목 113에 따른 경피 치료 시스템.
117. 부프레노르핀-함유 매트릭스 층이 약 3 내지 8 mg/㎠ 미만 범위의 건조 중량으로 코팅되는, 항목 1 내지 113 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
118. 부프레노르핀-함유 매트릭스 층이 약 4 내지 8 mg/㎠ 미만 범위의 건조 중량으로 코팅되는, 항목 117에 따른 경피 치료 시스템.
119. 부프레노르핀-함유 매트릭스 층이 약 5 내지 약 7 mg/㎠ 범위의 건조 중량으로 코팅되는, 항목 117에 따른 경피 치료 시스템.
120. 부프레노르핀-함유 매트릭스 층이 약 5.5 내지 약 6.5 mg/㎠ 범위의 건조 중량으로 코팅되는, 항목 117에 따른 경피 치료 시스템.
121. 부프레노르핀-함유 매트릭스 층이 약 6 mg/㎠의 건조 중량으로 코팅되고, 상기 부프레노르핀이 부프레노르핀 염기의 형태로 존재하고, 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조가 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 초기 조성의 건조 중량을 기준으로 약 7.5%의 부프레노르핀 염기를 함유하고, 카복시산이 레불린산이고, 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조가 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 초기 조성의 건조 중량을 기준으로 약 9%의 레불린산을 함유하는, 항목 1 내지 120 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
122. 부프레노르핀-함유 매트릭스 층이 약 6 mg/㎠의 건조 중량으로 코팅되고, 상기 부프레노르핀이 부프레노르핀 염기의 형태로 존재하고, 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조가 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 초기 조성의 건조 중량을 기준으로 약 7.5%의 부프레노르핀 염기를 함유하고, 카복시산이 레불린산이고, 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조가 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 초기 조성의 건조 중량을 기준으로 약 10%의 레불린산을 함유하는, 항목 1 내지 120 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
123. 중합체 기제가 중합체-기제 감압 접착제인, 항목 1 내지 122 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
124. 중합체 기제가 폴리실록산 또는 폴리이소부틸렌을 포함하는 중합체-기제 감압 접착제인, 항목 1 내지 123 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
125. 중합체 기제가 폴리실록산을 포함하는 중합체-기제 감압 접착제인, 항목 1 내지 124 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
126. 중합체 기제가 아민 내성인 폴리실록산을 포함하는 중합체-기제 감압 접착제인, 항목 1 내지 125 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
127. 중합체 기제가 폴리실록산을 포함하는 중합체-기제 감압 접착제이고, 폴리실록산이 실란올 말단 차단된 폴리다이메틸실록산과 실리카 수지의 축합 반응의, 아민 내성 생성물이고, 잔류 실란올 작용기가 트라이메틸실록시 기로 캡핑되는, 항목 1 내지 126 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
128. 중합체 기제가 폴리실록산을 포함하는 중합체-기제 감압 접착제이고, 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 제조를 위해 헵탄 중 폴리실록산을 포함하는 감압 접착제의 접착제 조성물이 사용되는, 항목 1 내지 127 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
129. 부프레노르핀이 부프레노르핀 염기의 형태로 존재하고, 카복시산이 레불린산이고, 중합체 기제가 폴리실록산을 포함하는 중합체-기제 감압 접착제인, 항목 1 내지 128 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
130. 피부 접촉 층이 폴리아크릴레이트를 포함하는 중합체-기제 감압 접착제를 포함하는, 항목 1 내지 129 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
131. 피부 접촉 층이 2-에틸헥실 아크릴레이트, 비닐 아세테이트 및 2-하이드록시에틸 아크릴레이트로부터 제조된 폴리아크릴레이트를 포함하는 중합체-기제 감압 접착제를 포함하는, 항목 1 내지 130 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
132. 피부 접촉 층이 폴리아크릴레이트를 포함하는 중합체-기제 감압 접착제를 포함하고, 피부 접촉 층의 제조를 위해 에틸 아세테이트 중 폴리아크릴레이트를 포함하는 감압 접착제의 접착제 조성물이 사용되는, 항목 1 내지 131 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
133. 부프레노르핀이 부프레노르핀 염기의 형태로 존재하고, 카복시산이 레불린산이고, 중합체 기제가 폴리실록산을 포함하는 중합체-기제 감압 접착제이고, 피부 접촉 층이 폴리아크릴레이트를 포함하는 중합체-기제 감압 접착제를 포함하는, 항목 1 내지 132 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
134. 피부 접촉 층이 폴리실록산 또는 폴리이소부틸렌을 포함하는 중합체-기제 감압 접착제를 포함하는, 항목 1 내지 133 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
135. 피부 접촉 층이 폴리실록산을 포함하는 중합체-기제 감압 접착제를 포함하는, 항목 1 내지 134 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
136. 피부 접촉 층이 아민 내성인 폴리실록산을 포함하는 중합체-기제 감압 접착제를 포함하는, 항목 1 내지 135 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
137. 피부 접촉 층이 폴리실록산을 포함하는 중합체-기제 감압 접착제를 포함하고, 폴리실록산이 실란올 말단 차단된 폴리다이메틸실록산과 실리카 수지의 축합 반응의, 아민 내성 생성물이고, 잔류 실란올 작용기가 트라이메틸실록시 기로 캡핑되는, 항목 1 내지 136 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
138. 피부 접촉 층이 폴리실록산을 포함하는 중합체-기제 감압 접착제를 포함하고, 피부 접촉 층의 제조를 위해 헵탄 중 폴리실록산을 포함하는 감압체 접착제의 접착제 조성물이 사용되는, 항목 1 내지 137 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
139. 피부 접촉 층이 6 mg/㎠ 미만의 건조 중량으로 코팅되는, 항목 1 내지 138 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
140. 피부 접촉 층이 5 mg/㎠ 미만의 건조 중량으로 코팅되는, 항목 139에 따른 경피 치료 시스템.
141. 피부 접촉 층이 4 mg/㎠ 미만의 건조 중량으로 코팅되는, 항목 139에 따른 경피 치료 시스템.
142. 피부 접촉 층이 약 1 내지 6 mg/㎠ 미만의 건조 중량으로 코팅되는, 항목 1 내지 139 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
143. 피부 접촉 층이 약 1 내지 약 5 mg/㎠의 건조 중량으로 코팅되는, 항목 142에 따른 경피 치료 시스템.
144. 피부 접촉 층이 약 1 내지 약 4 mg/㎠의 건조 중량으로 코팅되는, 항목 142에 따른 경피 치료 시스템.
145. 피부 접촉 층이 약 1 내지 약 3 mg/㎠의 건조 중량으로 코팅되는, 항목 142에 따른 경피 치료 시스템.
146. 피부 접촉 층이 약 1.5 내지 약 2.5 mg/㎠의 건조 중량으로 코팅되는, 항목 142에 따른 경피 치료 시스템.
147. 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조가 전체 경피 치료 시스템의 접착 특성을 향상시키기 위해 보다 큰 활성제-미함유 자가-접착제 층 구조에 부착되는, 항목 1 내지 146 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
148. 활성제-미함유 자가-접착제 층 구조가 부프레노르핀-불투과성 백킹 층; 및 폴리아크릴레이트를 포함하는 감압 접착제의 활성제-미함유 감압 접착제 층을 포함하는, 항목 147에 따른 경피 치료 시스템.
149. 감압 접착제가 2-에틸헥실 아크릴레이트, 비닐 아세테이트 및 2-하이드록시에틸 아크릴레이트로부터 제조된 폴리아크릴레이트를 포함하는, 항목 148에 따른 경피 치료 시스템.
150. 감압 접착제가 폴리아크릴레이트를 포함하고, 활성제-미함유 자가-접착제 층의 제조를 위해 에틸 아세테이트 중 폴리아크릴레이트를 포함하는 감압 접착제의 접착제 조성물이 사용되는, 항목 148에 따른 경피 치료 시스템.
151. 활성제-미함유 자가-접착제 층 구조가 부프레노르핀-불투과성 백킹 층; 및 폴리실록산을 포함하는 감압 접착제의 활성제-미함유 감압 접착제 층을 포함하는, 항목 147에 따른 경피 치료 시스템.
152. 감압 접착제가 아민 내성인 폴리실록산을 포함하는, 항목 151에 따른 경피 치료 시스템.
153. 감압 접착제가 폴리실록산을 포함하고, 폴리실록산이 실란올 말단 차단된 폴리다이메틸실록산과 실리카 수지의 축합 반응의, 아민 내성 생성물이고, 잔류 실란올 작용기가 트라이메틸실록시 기로 캡핑되는, 항목 151에 따른 경피 치료 시스템.
154. 감압 접착제가 폴리실록산을 포함하고, 활성제-미함유 자가-접착제 층의 제조를 위해 헵탄 중 폴리실록산을 포함하는 감압 접착제의 접착제 조성물이 사용되는, 항목 151에 따른 경피 치료 시스템.
155. 중합체-기제 감압 접착제가 폴리실록산을 포함하고 25℃ 및 헵탄 중 60% 고체 함량에서 약 150 mPa s 초과의 용액 점도를 특징으로 하는, 항목 1 내지 154 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
156. 중합체-기제 감압 접착제가 폴리실록산을 포함하고, 25℃ 및 헵탄 중 60% 고체 함량에서 약 200 내지 약 700 mPa s의 용액 점도를 특징으로 하는, 항목 155에 따른 경피 치료 시스템.
157. 중합체-기제 감압 접착제가 폴리실록산을 포함하고, 25℃ 및 헵탄 중 60% 고체 함량에서 약 350 내지 약 600 mPa s의 용액 점도를 특징으로 하는, 항목 155에 따른 경피 치료 시스템.
158. 중합체-기제 감압 접착제가 폴리실록산을 포함하고, 25℃ 및 헵탄 중 60% 고체 함량에서 480 내지 약 550 mPa s, 또는 대안적으로 약 400 내지 480 mPa s 미만의 용액 점도를 특징으로 하는, 항목 155에 따른 경피 치료 시스템.
159. 중합체-기제 감압 접착제가 폴리실록산을 포함하고, 25℃ 및 헵탄 중 60% 고체 함량에서 약 500 mPa s 또는 대안적으로 약 450 mPa s의 용액 점도를 특징으로 하는, 항목 155에 따른 경피 치료 시스템.
160. 중합체-기제 감압 접착제가 폴리아크릴레이트를 포함하고, 약 20 N/25 mm 이상을 20분 동안 인가할 때, 약 25 N/25 cm 이상을 24분 동안 인가할 때 및 약 30 N/25 mm 이상을 1주 동안 인가할 때 180° 박리를 제공하고, 15 N/25 ㎟ 이상, 20 N/25 ㎟ 이상 또는 22 N/25 ㎟ 이상의 루프 점착성을 제공하는 것을 특징으로 하는, 항목 1 내지 150 중 어느 한 한목에 따른 경피 치료 시스템.
161. 부프레노르핀이 부프레노르핀 염기의 형태로 존재하고, 경피 치료 시스템이 피부분절된 인간 피부를 사용하여 프란즈 확산 셀에서 측정시 168시간 시험에 걸쳐 1.1 ㎍/㎠-hr 초과의 평균 누적 피부 투과율을 제공하는, 항목 1 내지 160 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
162. 경피 치료 시스템이 피부분절된 인간 피부를 사용하여 프란즈 확산 셀에서 측정시 168시간 시험에 걸쳐 1.2 ㎍/㎠-hr 초과의 평균 누적 피부 투과율을 제공하는, 항목 161에 따른 경피 치료 시스템.
163. 경피 치료 시스템이 피부분절된 인간 피부를 사용하여 프란즈 확산 셀에서 측정시 168시간 시험에 걸쳐 1.3 ㎍/㎠-hr 초과의 평균 누적 피부 투과율을 제공하는, 항목 161에 따른 경피 치료 시스템.
164. 경피 치료 시스템이 피부분절된 인간 피부를 사용하여 프란즈 확산 셀에서 측정시 168시간 시험에 걸쳐 1.4 ㎍/㎠-hr 초과의 평균 누적 피부 투과율을 제공하는, 항목 161에 따른 경피 치료 시스템.
165. 경피 치료 시스템이 피부분절된 인간 피부를 사용하여 프란즈 확산 셀에서 측정시 168시간 시험에 걸쳐 1.5 ㎍/㎠-hr 이상의 평균 누적 피부 투과율을 제공하는, 항목 161에 따른 경피 치료 시스템.
166. 부프레노르핀이 부프레노르핀 염기의 형태로 존재하고, 경피 치료 시스템이 피부분절된 인간 피부를 사용하여 프란즈 확산 셀에서 측정시 168시간 시험에 걸쳐 약 1.2 내지 약 4 ㎍/㎠-hr의 평균 누적 피부 투과율을 제공하는, 항목 1 내지 160 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
167. 경피 치료 시스템이 피부분절된 인간 피부를 사용하여 프란즈 확산 셀에서 측정시 168시간 시험에 걸쳐 약 1.3 내지 약 4 ㎍/㎠-hr의 평균 누적 피부 투과율을 제공하는, 항목 166에 따른 경피 치료 시스템.
168. 경피 치료 시스템이 피부분절된 인간 피부를 사용하여 프란즈 확산 셀에서 측정시 168시간 시험에 걸쳐 약 1.4 내지 약 4 ㎍/㎠-hr의 평균 누적 피부 투과율을 제공하는, 항목 166에 따른 경피 치료 시스템.
169. 피부분절된 인간 피부를 사용하여 프란즈 확산 셀에서 측정시 168시간 시험에 걸쳐 약 1.5 내지 약 2 ㎍/㎠-hr의 평균 누적 피부 투과율을 제공하는, 항목 166에 따른 경피 치료 시스템.
170. 부프레노르핀이 부프레노르핀 염기의 형태로 존재하고, 경피 치료 시스템이 피부분절된 인간 피부를 사용하여 프란즈 확산 셀에서 측정시 168시간에 걸쳐 185 ㎍/㎠ 초과의 부프레노르핀 염기의 누적 방출을 제공하는, 항목 1 내지 169 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
171. 경피 치료 시스템이 피부분절된 인간 피부를 사용하여 프란즈 확산 셀에서 측정시 168시간에 걸쳐 200 ㎍/㎠ 초과의 부프레노르핀 염기의 누적 방출을 제공하는, 항목 170에 따른 경피 치료 시스템.
172. 경피 치료 시스템이 피부분절된 인간 피부를 사용하여 프란즈 확산 셀에서 측정시 168시간에 걸쳐 220 ㎍/㎠ 초과의 부프레노르핀 염기의 누적 방출을 제공하는, 항목 170에 따른 경피 치료 시스템.
173. 경피 치료 시스템이 피부분절된 인간 피부를 사용하여 프란즈 확산 셀에서 측정시 168시간에 걸쳐 235 ㎍/㎠ 초과의 부프레노르핀 염기의 누적 방출을 제공하는, 항목 170에 따른 경피 치료 시스템.
174. 경피 치료 시스템이 피부분절된 인간 피부를 사용하여 프란즈 확산 셀에서 측정시 168시간에 걸쳐 250 ㎍/㎠ 초과의 부프레노르핀 염기의 누적 방출을 제공하는, 항목 170에 따른 경피 치료 시스템.
175. 부프레노르핀이 부프레노르핀 염기의 형태로 존재하고, 경피 치료 시스템이 피부분절된 인간 피부를 사용하여 프란즈 확산 셀에서 측정시 168시간에 걸쳐 약 200 내지 약 400 ㎍/㎠ 이상의 부프레노르핀 염기의 누적 방출을 제공하는, 항목 1 내지 169 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
176. 경피 치료 시스템이 피부분절된 인간 피부를 사용하여 프란즈 확산 셀에서 측정시 168시간에 걸쳐 약 220 내지 약 350 ㎍/㎠의 부프레노르핀 염기의 누적 방출을 제공하는, 항목 175에 따른 경피 치료 시스템.
177. 경피 치료 시스템이 피부분절된 인간 피부를 사용하여 프란즈 확산 셀에서 측정시 168시간에 걸쳐 약 235 내지 약 300 ㎍/㎠의 부프레노르핀 염기의 누적 방출을 제공하는, 항목 175에 따른 경피 치료 시스템.
178. 경피 치료 시스템이 피부분절된 인간 피부를 사용하여 프란즈 확산 셀에서 측정시 168시간에 걸쳐 약 250 내지 약 300 ㎍/㎠의 부프레노르핀 염기의 누적 방출을 제공하는, 항목 175에 따른 경피 치료 시스템.
179. 부프레노르핀이 부프레노르핀 염기의 형태로 존재하고, 경피 치료 시스템이 피부분절된 인간 피부를 사용하여 프란즈 확산 셀에서 측정시
처음 8시간 이내에 1 ㎍/㎠ 내지 10 ㎍/㎠,
8시간에서 24시간까지 10 내지 60 ㎍/㎠,
24시간에서 32시간까지 10 내지 60 ㎍/㎠,
32시간에서 48시간까지 30 내지 100 ㎍/㎠,
48시간에서 72시간까지 40 내지 120 ㎍/㎠,
72시간에서 144시간까지 50 내지 150 ㎍/㎠, 및
144시간에서 168시간까지 10 내지 50 ㎍/㎠
의 비-부프레노르핀 염기의 누적 방출을 제공하는, 항목 1 내지 178 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템
180. 경피 치료 시스템이 피부분절된 인간 피부를 사용하여 프란즈 확산 셀에서 측정시
처음 8시간 이내에 1 내지 6 ㎍/㎠,
8시간에서 24시간까지 15 내지 50 ㎍/㎠,
24시간에서 32시간까지 15 내지 50 ㎍/㎠,
32시간에서 48시간까지 40 내지 80 ㎍/㎠,
48시간에서 72시간까지 50 내지 100 ㎍/㎠,
72시간에서 144시간까지 60 내지 120 ㎍/㎠, 및
144시간에서 168시간까지 15 내지 40 ㎍/㎠
의 비-부프레노르핀 염기의 누적 방출을 제공하는, 항목 179에 따른 경피 치료 시스템.
181. 경피 치료 시스템이 피부분절된 인간 피부를 사용하여 프란즈 확산 셀에서 측정시
처음 8시간 이내에 1 내지 4 ㎍/㎠,
8시간에서 24시간까지 20 내지 40 ㎍/㎠,
24시간에서 32시간까지 20 내지 40 ㎍/㎠,
32시간에서 48시간까지 40 내지 60 ㎍/㎠,
48시간에서 72시간까지 50 내지 80 ㎍/㎠,
72시간에서 144시간까지 60 내지 100 ㎍/㎠, 및
144시간에서 168시간까지 15 내지 30 ㎍/㎠
의 비-부프레노르핀 염기의 누적 방출을 제공하는, 항목 179에 따른 경피 치료 시스템.
182. 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조가
A) 부프레노르핀-불투과성 백킹 층,
B) a) 중합체 기제,
b) 부프레노르핀, 및
c) 상기 부프레노르핀이 내부에서 가용화되어 혼합물을 형성하고, 카복시산 부프레노르핀 혼합물이 중합체 기제에서 분산된 침착물을 형성하기에 충분한 양의, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 레불린산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 카복시산
을 포함하는, 상기 부프레노르핀-불투과성 백킹 층 상의 부프레노르핀-함유 매트릭스 층, 및
C) 중합체-기제 감압 접착제를 포함하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층 상의 피부 접촉 층,
을 포함하고,
임의적으로 상기 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조가 상기 부프레노르핀을 0.8 mg/㎠ 미만의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 함유하고,
상기 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조가 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 초기 조성의 건조 중량을 기준으로 9%의 레불린산을 함유하는, 경피 치료 시스템.
183. 부프레노르핀 염기-함유 자가-접착제 층 구조가
A) 부프레노르핀 염기-불투과성 백킹 층,
B) a) 폴리실록산을 포함하는 중합체-기제 감압 접착제,
b) 부프레노르핀 염기, 및
c) 상기 부프레노르핀 염기가 내부에서 가용화되어 혼합물을 형성하고, 레불린산 부프레노르핀 염기 혼합물이 상기 감압 접착제에서 분산된 침착물을 형성하기에 충분한 양의 레불린산
을 포함하는, 상기 부프레노르핀 염기-불투과성 백킹 층 상의 부프레노르핀 염기-함유 매트릭스 층, 및
C) 폴리아크릴레이트를 포함하는 중합체-기제 감압 접착제를 포함하는 상기 부프레노르핀 염기-함유 매트릭스 층 상의 피부 접촉 층
을 포함하고,
부프레노르핀 염기-함유 자가-접착제 층 구조가 0.8 mg/㎠ 미만의 양으로 상기 부프레노르핀 염기를 함유하는, 경피 치료 시스템.
184. 약 1 내지 약 4 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 부프레노르핀을 함유하고, 4.8 ㎠ 초과 내지 약 8 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고, 개체 모집단에 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 7,000 pg.hr/ml 초과의 평균 AUCt를 제공하는, 제1경피 치료 시스템;
약 3.5 내지 약 8 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 부프레노르핀을 함유하고, 9.5 ㎠ 초과 내지 약 15 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고, 개체 모집단에 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 14,000 pg.hr/ml 초과의 평균 AUCt를 제공하는, 제2경피 치료 시스템;
약 6.5 내지 약 16 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 부프레노르핀을 함유하고, 19 ㎠ 초과 내지 약 30 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고, 개체 모집단에 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 28,000 pg.hr/ml 초과의 평균 AUCt를 제공하는, 제3경피 치료 시스템;
약 11.5 내지 약 24 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 부프레노르핀을 함유하고, 28.5 ㎠ 초과 내지 약 45 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고, 개체 모집단에 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 42,000 pg.hr/ml 초과의 평균 AUCt를 제공하는, 제4경피 치료 시스템; 및
약 15 내지 약 32 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 부프레노르핀을 함유하고, 38 ㎠ 초과 내지 약 60 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고, 개체 모집단에 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 62,000 pg.hr/ml 초과의 평균 AUCt를 제공하는, 제5경피 치료 시스템
으로부터 선택되는, 경피 투여용 부프레노르핀을 포함하는 경피 치료 시스템.
185. 제1경피 치료 시스템이 약 1 내지 약 3.5 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 부프레노르핀을 함유하고 약 5 내지 약 7 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고;
제2경피 치료 시스템이 약 3.5 내지 약 7 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 부프레노르핀을 함유하고 약 10 내지 약 13 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고;
제3경피 치료 시스템이 약 6.5 내지 약 14 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 부프레노르핀을 함유하고 약 20 내지 약 26 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고;
제4경피 치료 시스템이 약 11.5 내지 약 21 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 부프레노르핀을 함유하고 약 30 내지 약 39 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고;
제5경피 치료 시스템이 약 15 내지 약 28 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 부프레노르핀을 함유하고 약 40 내지 약 52 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하는,
항목 184에 따른 경피 치료 시스템.
186. 제1경피 치료 시스템이 약 1 내지 약 3 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 부프레노르핀을 함유하고 약 5 내지 약 6 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고;
제2경피 치료 시스템이 약 3.5 내지 약 6 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 부프레노르핀을 함유하고 약 10 내지 약 12 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고;
제3경피 치료 시스템이 약 6.5 내지 약 12 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 부프레노르핀을 함유하고 약 20 내지 약 24 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고;
제4경피 치료 시스템이 약 12.5 내지 약 18 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 부프레노르핀을 함유하고 약 30 내지 약 36 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고;
제5경피 치료 시스템이 약 18.5 내지 약 24 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 부프레노르핀을 함유하고 약 40 내지 약 48 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하는,
항목 184에 따른 경피 치료 시스템.
187. 제1경피 치료 시스템이 개체 모집단에 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 8,000 pg.hr/ml 초과의 평균 AUCt를 제공하고;
제2경피 치료 시스템이 개체 모집단에 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 16,000 pg.hr/ml 초과의 평균 AUCt를 제공하고;
제3경피 치료 시스템이 개체 모집단에 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 32,000 pg.hr/ml 초과의 평균 AUCt를 제공하고;
제4경피 치료 시스템이 개체 모집단에 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 48,000 pg.hr/ml 초과의 평균 AUCt를 제공하고;
제4경피 치료 시스템이 개체 모집단에 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 64,000 pg.hr/ml 초과의 평균 AUCt를 제공하는,
항목 184 내지 186 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
188. 항목 184 내지 187 중 어느 한 항목에 따른 제1경피 치료 시스템, 제2경피 치료 시스템, 제3경피 치료 시스템, 제4경피 치료 시스템 및 제5경피 치료 시스템으로부터 선택된 2개 이상의 경피 치료 시스템을 포함하는 경피 치료 시스템의 세트.
189. 경피 치료 시스템을 7일 동안 환자의 피부 상에 적용하여 환자의 통증을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 항목 1 내지 188 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템.
190. 경피 치료 시스템을 168시간 동안 환자의 피부 상에 적용함에 의한, 항목 189에 따른 경피 치료 시스템.
191. 7일 동안 환자의 피부 상에 항목 1 내지 188 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템을 적용하여 환자의 통증을 치료하는 방법.
192. 168시간 동안 환자의 피부 상에 항목 1 내지 188 중 어느 한 항목에 따른 경피 치료 시스템을 적용하여 환자의 통증을 치료하는 방법.
193. (1) a) 중합체,
b) 부프레노르핀 염기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,
c) 카복시산, 및
d) 용매
를 포함하는 부프레노르핀-함유 조성물을 제공하는 단계;
(2) 목적하는 코팅 건조 중량을 제공하는 양으로 상기 부프레노르핀-함유 조성물을 필름 상에 코팅하는 단계;
(3) 상기 코팅된 부프레노르핀-함유 조성물을 건조시켜 목적하는 코팅 건조 중량을 갖는 부프레노르핀-함유 매트릭스 층을 제공하는 단계;
(4) 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층을 백킹 층에 적층하는 단계,
(5) 중합체-기제 감압 접착제를 포함하는 접착제 조성물을 제공하는 단계;
(6) 목적하는 코팅 건조 중량을 제공하는 양으로 상기 접착제 조성물을 필름 상에 코팅하는 단계;
(7) 상기 코팅된 접착제 조성물을 건조시켜 목적하는 코팅 건조 중량을 갖는 피부 접촉 층을 제공하는 단계;
(8) 단계 4의 부프레노르핀-함유 매트릭스 층으로부터 상기 필름을 제거하고, 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층을 단계 7의 상기 피부 접촉 층에 적층하여 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조를 제공하는 단계;
(9) 목적하는 방출 면적을 갖는 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조로부터 개별 시스템을 천공하는 단계;
(10) 임의적으로 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조의 개별 시스템보다 큰 백킹 층 및 활성제-미함유 감압 접착제 층을 포함하는 활성제-미함유 자가-접착제 층 구조를 개별 시스템에 접착시키는 단계
를 포함하는 항목 1 내지 190 중 어느 한 항목에 따른 부프레노르핀의 경피 투여용 경피 치료 시스템의 제조 방법.
194. 5개의 상이한 경피 치료 시스템인 제1경피 치료 시스템, 제2경피 치료 시스템, 제3경피 치료 시스템, 제4경피 치료 시스템 및 제5경피 치료 시스템으로부터 선택된 부프레노르핀의 경피 투여용 2 내지 5개의 상이한 경피 치료 시스템의 세트로서, 5개의 상이한 경피 치료 시스템 각각은
A) 부프레노르핀-불투과성 백킹 층,
B) a) 중합체 기제,
b) 부프레노르핀, 및
c) 상기 부프레노르핀이 내부에서 가용화되어 혼합물을 형성하고, 카복시산 부프레노르핀 혼합물이 중합체 기제에서 분산된 침착물을 형성하기에 충분한 양의, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 레불린산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 카복시산
을 포함하는, 상기 부프레노르핀-불투과성 백킹 층 상의 부프레노르핀-함유 매트릭스 층, 및
C) 중합체-기제 감압 접착제를 포함하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층 상의 피부 접촉 층
을 포함하는 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조를 포함하고,
임의적으로 상기 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조는 상기 부프레노르핀을 0.8 mg/㎠ 미만의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 함유하고,
제1경피 치료 시스템은 약 1 내지 약 4 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 4.8 ㎠ 초과 내지 약 8 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하고;
제2경피 치료 시스템은 약 3.5 내지 약 8 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 9.5 ㎠ 초과 내지 약 15 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하고;
제3경피 치료 시스템은 약 6.5 내지 약 16 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 19 ㎠ 초과 내지 약 30 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하고;
제4경피 치료 시스템은 약 11.5 내지 약 24 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 28.5 ㎠ 초과 내지 약 45 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하고;
제5경피 치료 시스템은 약 15 내지 약 32 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 38 ㎠ 초과 내지 약 60 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하고,
5개의 상이한 경피 치료 시스템은 제1경피 치료 시스템에서 제5경피 치료 시스템까지 증가하는 방출 면적 및 부프레노르핀의 양을 갖는, 세트.
195. 제1경피 치료 시스템이 약 1 내지 약 3.5 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 부프레노르핀을 함유하고, 약 5 내지 약 7 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하고;
제2경피 치료 시스템이 약 3.5 내지 약 7 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 부프레노르핀을 함유하고, 약 10 내지 약 13 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하고;
제3경피 치료 시스템이 약 6.5 내지 약 14 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 부프레노르핀을 함유하고, 약 20 내지 약 26 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하고;
제4경피 치료 시스템이 약 11.5 내지 약 21 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 부프레노르핀을 함유하고, 약 30 내지 약 39 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하고;
제5경피 치료 시스템이 약 15 내지 약 28 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 부프레노르핀을 함유하고, 약 40 내지 약 52 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하는,
항목 194에 따른 세트.
196. 제1경피 치료 시스템이 약 1 내지 약 3 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 부프레노르핀을 함유하고, 약 5 내지 약 6 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하고;
제2경피 치료 시스템이 약 3.5 내지 약 6 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 부프레노르핀을 함유하고, 약 10 내지 약 12 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하고;
제3경피 치료 시스템이 약 6.5 내지 약 12 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 부프레노르핀을 함유하고, 약 20 내지 약 24 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하고;
제4경피 치료 시스템이 약 12.5 내지 약 18 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 부프레노르핀을 함유하고, 약 30 내지 약 36 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하고;
제5경피 치료 시스템이 약 18.5 내지 약 24 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 부프레노르핀을 함유하고, 약 40 내지 약 48 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하는,
항목 194에 따른 세트.
197. 선택된 경피 치료 시스템을 7일 동안 환자의 피부 상에 적용하여 환자의 통증을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 항목 194 내지 196 중 어느 한 항목에 따른 세트로부터 선택되는 경피 치료 시스템.
198. 항목 194 내지 196 중 어느 한 항목에 따른 세트로부터 선택된 경피 치료 시스템을 7일 동안 환자의 피부 상에 적용하여 환자의 통증을 치료하는 방법.

Claims (47)

  1. 부프레노르핀의 경피 투여용 경피 치료 시스템을 7일 동안 환자의 피부 상에 적용하여 환자의 통증을 치료하는 방법으로서, 상기 경피 치료 시스템은
    A) 부프레노르핀-불투과성 백킹 층,
    B) a) 중합체 기제,
    b) 부프레노르핀, 및
    c) 상기 부프레노르핀이 내부에서 가용화되어 혼합물을 형성하고, 카복시산 부프레노르핀 혼합물이 중합체 기제에서 분산된 침착물을 형성하기에 충분한 양의, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 레불린산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 카복시산
    을 포함하는, 상기 부프레노르핀-불투과성 백킹 층 상의 부프레노르핀-함유 매트릭스 층; 및
    C) 중합체-기제 감압 접착제를 포함하는, 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층 상의 피부 접촉 층
    을 포함하는 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조를 포함하고,
    임의적으로 상기 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조는 상기 부프레노르핀을 0.8 mg/㎠ 미만의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 함유하는, 통증의 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    경피 치료 시스템에 함유된 상기 부프레노르핀의 양이
    약 1 내지 약 4 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염,
    약 3.5 내지 약 8 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염,
    약 6.5 내지 약 16 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염,
    약 11.5 내지 약 24 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는
    약 15 내지 약 32 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 통증의 치료 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기가
    4.8 ㎠ 초과 내지 약 8 ㎠ 범위,
    9.5 ㎠ 초과 내지 약 15 ㎠ 범위,
    19 ㎠ 초과 내지 약 30 ㎠ 범위,
    28.5 ㎠ 초과 내지 약 45 ㎠ 범위, 또는
    38 ㎠ 초과 내지 약 60 ㎠ 범위
    의 방출 면적을 제공하는, 통증의 치료 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    경피 치료 시스템에 함유된 상기 부프레노르핀의 양이 약 1 내지 약 4 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기가 4.8 ㎠ 초과 내지 약 8 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는, 통증의 치료 방법.
  5. 제4항에 있어서,
    개체 모집단에게 단회 용량 투여 후, 상기 경피 치료 시스템이 약 168시간의 투여에 걸쳐 7,000 pg.hr/ml 초과의 평균 AUCt를 제공하는, 통증의 치료 방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서,
    상기 경피 치료 시스템이 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 5 ㎍/hr의 공칭 평균 방출률을 제공하는, 통증의 치료 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    경피 치료 시스템에 함유된 상기 부프레노르핀의 양이 약 3.5 내지 약 8 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기가 9.5 ㎠ 초과 내지 약 15 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는, 통증의 치료 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    개체 모집단에게 단회 용량 투여 후, 상기 경피 치료 시스템이 약 168시간의 투여에 걸쳐 14,000 pg.hr/ml 초과의 평균 AUCt를 제공하는, 통증의 치료 방법.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    상기 경피 치료 시스템이 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 10 ㎍/hr의 공칭 평균 방출률을 제공하는, 통증의 치료 방법.
  10. 제1항에 있어서,
    경피 치료 시스템에 함유된 상기 부프레노르핀의 양이 약 6.5 내지 약 16 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기가 19 ㎠ 초과 내지 약 30 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는, 통증의 치료 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    개체 모집단에게 단회 용량 투여 후, 상기 경피 치료 시스템이 약 168시간의 투여에 걸쳐 28,000 pg.hr/ml 초과의 평균 AUCt를 제공하는, 통증의 치료 방법.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서,
    상기 경피 치료 시스템이 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 20 ㎍/hr의 공칭 평균 방출률을 제공하는, 통증의 치료 방법.
  13. 제1항에 있어서,
    경피 치료 시스템에 함유된 상기 부프레노르핀의 양이 약 11.5 내지 약 24 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기가 28.5 ㎠ 초과 내지 약 45 ㎠의 방출 면적을 제공하는, 통증의 치료 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    개체 모집단에게 단회 용량 투여 후, 상기 경피 치료 시스템이 약 168시간의 투여에 걸쳐 42,000 pg.hr/ml 초과의 평균 AUCt를 제공하는, 통증의 치료 방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서,
    상기 경피 치료 시스템이 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 30 ㎍/hr의 공칭 평균 방출률을 제공하는, 통증의 치료 방법.
  16. 제1항에 있어서,
    경피 치료 시스템에 함유된 상기 부프레노르핀의 양이 약 15 내지 약 32 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기가 38 ㎠ 초과 내지 약 60 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는, 통증의 치료 방법.
  17. 제16항에 있어서,
    개체 모집단에게 단회 용량 투여 후, 상기 경피 치료 시스템이 약 168시간의 투여에 걸쳐 62,000 pg.hr/ml 초과의 평균 AUCt를 제공하는, 통증의 치료 방법.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서,
    상기 경피 치료 시스템이 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 40 ㎍/hr의 공칭 평균 방출률을 제공하는, 통증의 치료 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    개체 모집단에게 단회 용량 투여 후 상기 경피 치료 시스템이 약 72 내지 약 132시간의 산술평균 tmax를 제공하는, 통증의 치료 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 부프레노르핀이 부프레노르핀 염기의 형태로 존재하는, 통증의 치료 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 카복시산이 레불린산인, 통증의 치료 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 부프레노르핀이 부프레노르핀 염기의 형태로 존재하고, 상기 카복시산이 레불린산인, 통증의 치료 방법.
  23. 제22항에 있어서,
    상기 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조가 부프레노르핀 염기의 % 양을 기준으로 동일한 % 양의 부프레노르핀 염기 및 레불린산을 함유하는, 통증의 치료 방법.
  24. 제22항에 있어서,
    상기 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조가 부프레노르핀 염기의 % 양을 기준으로 레불린산의 % 양보다 적은 % 양의 부프레노르핀 염기를 함유하는, 통증의 치료 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층이 8 mg/㎠ 미만의 건조 중량으로 코팅되는, 통증의 치료 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 중합체 기제가 중합체-기제 감압 접착제인, 통증의 치료 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 중합체 기제가 폴리실록산 또는 폴리이소부틸렌을 포함하는 중합체-기제 감압 접착제인, 통증의 치료 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 부프레노르핀이 부프레노르핀 염기의 형태로 존재하고, 상기 카복시산이 레불린산이고, 상기 중합체 기제가 폴리실록산을 포함하는 중합체-기제 감압 접착제인, 통증의 치료 방법.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 피부 접촉 층이 폴리아크릴레이트를 포함하는 중합체-기제 감압 접착제를 포함하는, 통증의 치료 방법.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 부프레노르핀이 부프레노르핀 염기의 형태로 존재하고, 상기 카복시산이 레불린산이고, 상기 중합체 기제가 폴리실록산을 포함하는 중합체-기제 감압 접착제이고, 상기 피부 접촉 층이 폴리아크릴레이트를 포함하는 중합체-기제 감압 접착제를 포함하는, 통증의 치료 방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    전체 경피 치료 시스템의 접착 특성을 향상시키기 위해 상기 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조가 보다 큰 활성제-미함유 자가-접착제 층 구조에 부착되는, 통증의 치료 방법.
  32. 제31항에 있어서,
    상기 활성제-미함유 자가-접착제 층 구조가 부프레노르핀-불투과성 백킹 층; 및 폴리아크릴레이트를 포함하는 감압 접착제의 활성제-미함유 감압 접착제 층을 포함하는, 통증의 치료 방법.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    부프레노르핀이 부프레노르핀 염기의 형태로 존재하고, 상기 경피 치료 시스템이 피부분절된 인간 피부를 사용하여 프란즈 확산 셀에서 측정시 168시간 시험에 걸쳐 1.1 ㎍/㎠-hr 초과의 평균 누적 피부 투과율을 제공하는, 통증의 치료 방법.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    부프레노르핀이 부프레노르핀 염기의 형태로 존재하고, 상기 경피 치료 시스템이 피부분절된 인간 피부를 사용하여 프란즈 확산 셀에서 측정시 168시간에 걸쳐 185 ㎍/㎠ 초과의 부프레노르핀 염기의 누적 방출을 제공하는, 통증의 치료 방법.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    부프레노르핀이 부프레노르핀 염기의 형태로 존재하고, 상기 경피 치료 시스템이 피부분절된 인간 피부를 사용하여 프란즈 확산 셀에서 측정시
    처음 8시간 이내에 1 내지 10 ㎍/㎠,
    8시간에서 24시간까지 10 내지 60 ㎍/㎠,
    24시간에서 32시간까지 10 내지 60 ㎍/㎠,
    32시간에서 48시간까지 30 내지 100 ㎍/㎠,
    48시간에서 72시간까지 40 내지 120 ㎍/㎠,
    72시간에서 144시간까지 50 내지 150 ㎍/㎠, 및
    144시간에서 168시간까지 10 내지 50 ㎍/㎠
    의 부프레노르핀 염기의 비-누적 방출을 제공하는, 통증의 치료 방법.
  36. 부프레노르핀 염기의 경피 투여용 경피 치료 시스템을 7일 동안 환자의 피부 상에 적용하여 환자의 통증을 치료하는 방법으로서, 상기 경피 치료 시스템은
    A) 부프레노르핀 염기-불투과성 백킹 층,
    B) a) 폴리실록산을 포함하는 중합체-기제 감압 접착제,
    b) 부프레노르핀 염기, 및
    c) 상기 부프레노르핀 염기가 내부에서 가용화되어 혼합물을 형성하고, 레불린산 부프레노르핀 염기 혼합물이 상기 감압 접착제에서 분산된 침착물을 형성하기에 충분한 양의 레불린산
    을 포함하는, 상기 부프레노르핀 염기-불투과성 백킹 층 상의 부프레노르핀 염기-함유 매트릭스 층, 및
    C) 폴리아크릴레이트를 포함하는 중합체-기제 감압 접착제를 포함하는 상기 부프레노르핀 염기-함유 매트릭스 층 상의 피부 접촉 층
    을 포함하는 부프레노르핀 염기-함유 자가-접착제 층 구조를 포함하고,
    임의적으로 상기 부프레노르핀 염기-함유 자가-접착제 층 구조는 0.8 mg/㎠ 미만의 부프레노르핀 염기를 함유하는, 통증의 치료 방법.
  37. 약 1 내지 약 4 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 4.8 ㎠ 초과 내지 약 8 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고, 개체 모집단에게 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 7,000 pg.hr/ml 초과의 평균 AUCt를 제공하는, 제1경피 치료 시스템;
    약 3.5 내지 약 8 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 9.5 ㎠ 초과 내지 약 15 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고, 개체 모집단에게 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 14,000 pg.hr/ml 초과의 평균 AUCt를 제공하는, 제2경피 치료 시스템;
    약 6.5 내지 약 16 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 19 ㎠ 초과 내지 약 30 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고, 개체 모집단에게 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 28,000 pg.hr/ml 초과의 평균 AUCt를 제공하는, 제3경피 치료 시스템;
    약 11.5 내지 약 24 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 28.5 ㎠ 초과 내지 약 45 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고, 개체 모집단에게 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 42,000 pg.hr/ml 초과의 평균 AUCt를 제공하는, 제4경피 치료 시스템; 및
    약 15 내지 약 32 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 38 ㎠ 초과 내지 약 60 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고, 개체 모집단에게 단회 용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 62,000 pg.hr/ml 초과의 평균 AUCt를 제공하는, 제5경피 치료 시스템
    으로부터 선택되는, 경피 투여용 부프레노르핀을 포함하는 경피 치료 시스템.
  38. 약 1 내지 약 4 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 4.8 ㎠ 초과 내지 약 8 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고, 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 5 ㎍/hr의 공칭 평균 방출률을 제공하는, 제1경피 치료 시스템;
    약 3.5 내지 약 8 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 9.5 ㎠ 초과 내지 약 15 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고, 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 10 ㎍/hr의 공칭 평균 방출률을 제공하는, 제2경피 치료 시스템;
    약 6.5 내지 약 16 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 19 ㎠ 초과 내지 약 30 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고, 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 20 ㎍/hr의 공칭 평균 방출률을 제공하는, 제3경피 치료 시스템;
    약 11.5 내지 약 24 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 28.5 ㎠ 초과 내지 약 45 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고, 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 30 ㎍/hr의 공칭 평균 방출률을 제공하는, 제4경피 치료 시스템; 및
    약 15 내지 약 32 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 38 ㎠ 초과 내지 약 60 ㎠ 범위의 방출 면적의 크기를 제공하고, 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 40 ㎍/hr의 공칭 평균 방출률을 제공하는, 제5경피 치료 시스템
    으로부터 선택되는, 경피 투여용 부프레노르핀을 포함하는 경피 치료 시스템.
  39. 제37항 또는 제38항에 있어서,
    방출 면적에 0.8 mg/㎠ 미만의 양의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 부프레노르핀을 함유하는, 경피 치료 시스템.
  40. 제37 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 제1경피 치료 시스템, 제2경피 치료 시스템, 제3경피 치료 시스템, 제4경피 치료 시스템 및 제5경피 치료 시스템으로부터 선택된 2개 이상의 경피 치료 시스템을 포함하는 경피 치료 시스템의 세트.
  41. 1. 환자를 위해 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 제1경피 치료 시스템, 제2경피 치료 시스템, 제3경피 치료 시스템, 제4경피 치료 시스템 및 제5경피 치료 시스템으로부터 적절한 경피 치료 시스템을 선택하는 단계; 및
    2. 선택된 상기 경피 치료 시스템을 상기 환자의 피부 상에 7일 동안 적용하는 단계
    에 의해 환자의 통증을 치료하는 방법.
  42. 경피 치료 시스템을 7일 동안 환자의 피부 상에 적용하여 환자의 통증을 치료하는 방법에 사용하기 위한,
    A) 부프레노르핀-불투과성 백킹 층,
    B) a) 중합체 기제,
    b) 부프레노르핀, 및
    c) 상기 부프레노르핀이 내부에서 가용화되어 혼합물을 형성하고, 카복시산 부프레노르핀 혼합물이 중합체 기제에서 분산된 침착물을 형성하기에 충분한 양의, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 레불린산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 카복시산을 포함하는, 상기 부프레노르핀-불투과성 백킹 층 상의 부프레노르핀-함유 매트릭스 층; 및
    C) 중합체-기제 감압 접착제를 포함하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층 상의 피부 접촉 층
    을 포함하는 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조를 포함하고,
    임의적으로 상기 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조는 상기 부프레노르핀을 0.8 mg/㎠ 미만의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 함유하는, 부프레노르핀의 경피 투여용 경피 치료 시스템.
  43. 1. a) 중합체,
    b) 부프레노르핀 염기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,
    c) 카복시산, 및
    d) 용매
    를 포함하는 부프레노르핀-함유 조성물을 제공하는 단계;
    2. 목적하는 코팅 건조 중량을 제공하는 양으로 필름 상에 상기 부프레노르핀-함유 조성물을 코팅하는 단계;
    3. 상기 코팅된 부프레노르핀-함유 조성물을 건조시켜 목적하는 코팅 건조 중량을 갖는 부프레노르핀-함유 매트릭스 층을 제공하는 단계;
    4. 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층을 백킹 층에 적층하는 단계;
    5. 중합체-기제 감압 접착제를 포함하는 접착제 조성물을 제공하는 단계;
    6. 목적하는 코팅 건조 중량을 제공하는 양으로 상기 접착제 조성물을 필름 상에 코팅하는 단계;
    7. 상기 코팅된 접착제 조성물을 건조시켜 목적하는 코팅 건조 중량을 갖는 피부 접촉 층을 제공하는 단계;
    8. 단계 4의 부프레노르핀-함유 매트릭스 층으로부터 상기 필름을 제거하고, 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층을 단계 7의 상기 피부 접촉 층에 적층하여 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조를 제공하는 단계;
    9. 목적하는 방출 면적을 갖는 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조로부터 개별 시스템을 천공하는 단계; 및
    10. 임의적으로 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조의 개별 시스템보다 큰 백킹 층 및 활성제-미함유 감압 접착제 층을 포함하는 활성제-미함유 자가-접착제 층 구조를 개별 시스템에 접착시키는 단계
    를 포함하는 제42항에 따른 부프레노르핀의 경피 투여용 경피 치료 시스템의 제조 방법.
  44. 5개의 상이한 경피 치료 시스템인 제1경피 치료 시스템, 제2경피 치료 시스템, 제3경피 치료 시스템, 제4경피 치료 시스템 및 제5경피 치료 시스템으로부터 선택된 부프레노르핀의 경피 투여용 2 내지 5개의 상이한 경피 치료 시스템의 세트로서, 상기 5개의 상이한 경피 치료 시스템 각각은
    A) 부프레노르핀-불투과성 백킹 층,
    B) a) 중합체 기제,
    b) 부프레노르핀, 및
    c) 상기 부프레노르핀이 내부에서 가용화되어 혼합물을 형성하고, 카복시산 부프레노르핀 혼합물이 중합체 기제에서 분산된 침착물을 형성하기에 충분한 양의, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 레불린산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 카복시산
    을 포함하는, 상기 부프레노르핀-불투과성 백킹 층 상의 부프레노르핀-함유 매트릭스 층, 및
    C) 중합체-기제 감압 접착제를 포함하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층 상의 피부 접촉 층
    을 포함하는 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조를 포함하고,
    임의적으로 상기 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조가 0.8 mg/㎠ 미만의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고,
    제1경피 치료 시스템은 4.8 ㎠ 초과 내지 약 8 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하고,
    제2경피 치료 시스템은 9.5 ㎠ 초과 내지 약 15 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하고,
    제3경피 치료 시스템은 19 ㎠ 초과 내지 약 30 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하고,
    제4경피 치료 시스템은 28.5 ㎠ 초과 내지 약 45 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하고,
    제5경피 치료 시스템은 38 ㎠ 초과 내지 약 60 ㎠ 범위의 방출 면적을 제공하는 상기 부프레노르핀-함유 매트릭스 층의 크기를 제공하되,
    5개의 상이한 경피 치료 시스템은 제1경피 치료 시스템에서 제5경피 치료 시스템까지 증가하는 방출 면적을 갖는, 세트.
  45. 제44항에 있어서,
    제1경피 치료 시스템이 약 1 내지 약 4 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고;
    제2경피 치료 시스템이 약 3.5 내지 약 8 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고;
    제3경피 치료 시스템이 약 6.5 내지 약 16 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고;
    제4경피 치료 시스템이 약 11.5 내지 약 24 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고;
    제5경피 치료 시스템이 약 15 내지 약 32 mg 범위의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하되;
    5개의 상이한 경피 치료 시스템은 제1경피 치료 시스템에서 제5경피 치료 시스템까지 증가하는 양의 부프레노르핀을 갖는, 세트.
  46. 1. 환자를 위해 제44항 또는 제45항에 따른 세트로부터 적절한 경피 치료 시스템을 선택하는 단계; 및
    2. 선택된 상기 경피 치료 시스템을 상기 환자의 피부 상에 7일 동안 적용하는 단계
    에 의해 환자의 통증을 치료하는 방법.
  47. 선택된 경피 치료 시스템을 환자의 피부 상에 7일 동안 적용하여 환자의 통증을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 제40항, 제44항 및 제45항 중 어느 한 항에 따른 세트로부터 선택된 경피 치료 시스템.
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