CN111787913A - 用于透皮施用包含有机硅丙烯酸杂化聚合物的丁丙诺啡的透皮治疗系统 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于透皮施用包含至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物的丁丙诺啡的透皮治疗系统(TTS)。
Description
发明领域
本发明涉及用于透皮施用丁丙诺啡的透皮治疗系统(transdermal therapeuticsystem，TTS)、所述透皮治疗系统的制造方法和用途，以及利用所述透皮治疗系统的治疗方法。
发明背景
活性成分丁丙诺啡(5R,6R,7R,9R,13S,14S)-17-环丙基甲基-7-[(S)-3,3-二甲基-2-羟基丁-2-基]-6-甲氧基-4,5-环氧-6,14-桥亚乙基吗啡喃-3-醇)(C29H41NO4)是具有高效能的部分合成的阿片剂(opiate)。尽管其有相当高的467.64道尔顿的分子量，然而目前其用于透皮施用。商业TTS产品
(一种基质型TTS，其中丁丙诺啡均匀地溶解于丙烯酸聚合物基质中)将足以治疗疼痛患者的丁丙诺啡递送至皮肤，持续长达4天(约96小时)的时间段，并因此允许所述TTS在长达4天的时间段内使用且允许以固定给药方案每周两次更换TTS。商业基质型TTS产品
(也称为
)将足以治疗疼痛患者的丁丙诺啡递送至皮肤，持续7天(约168小时)的时间段，并因此允许所述TTS在7天的时间段内使用且允许以固定给药方案每周一次更换TTS。就便利性和患者依从性而言，每周两次更换(约3.5天后)和每周一次更换(约7天后)特别有益。因此增强了疼痛药剂的总体功效。然而，长期施用可引起皮肤刺激的问题，该问题与TTS的相当大的尺寸(即释放面积)相组合可能是成问题的。而且，在TTS中长期维持用于持续适度药物递送的足够驱动力所必须的大量的过量药物是昂贵的，且具有被违法使用的可能。
因此，期望在施用前降低TTS的总尺寸(即，释放面积)以及TTS中丁丙诺啡的总量，以及在适当使用后余留在TTS中的丁丙诺啡量(残留量)。因此，需要改善TTS的每释放面积的渗透速率和活性剂利用率，以利用与商业TTS产品相比包含较少量的活性剂的较小TTS在所需施用期(例如七天施用期)内提供与商业TTS产品相当的渗透速率。
与单相基质型TTS相比，微贮库TTS的使用通常具有提高的活性剂利用率的特点，因为分散的内相中所含的活性剂仅微溶于微贮库TTS的双相层的外相中，因此支持了从微贮库系统向皮肤转移的目的。微贮库TTS的问题是双相结构的稳定性不足。分散的内相趋于聚结，并且大的沉积物可能会过快地释放活性剂，并在给药期开始时提供不期望的高活性剂递送(也称为“药物突释(drug burst)”)且特别地在较长给药期中系统出现故障，因为开始时活性剂的损失将导致给药期后期驱动力的损失。因此，活性剂的渗透是不可预测的，并且可能太快，时间不够长且不够持续。
WO 2014/195352涉及用于透皮施用丁丙诺啡的微贮库TTS，表明其中所含沉积物的融合以及沉积物的相应尺寸增加可通过使用增粘物质来控制。尽管在WO 2014/195352中表明增粘物质对双相系统具有稳定作用，但是基质层的沉积物在高剪切力下仍然经历一定的尺寸增加。因此，所述系统仍可能易受活性剂释放曲线不可预知的变化的影响。因此，仍然期望提供与商业TTS产品相比具有改善的释放性能和改善的活性剂利用率的TTS，其中系统的可变性得到充分控制。
此外，为了减少由TTS提供的渗透速率的可变性，还需要在施用期间，特别是在较长施用期(如七天)期间，使TTS并且特别是TTS的释放区域保持与皮肤接触。TTS并且特别是提供释放区域的含活性剂层结构与皮肤的不连续接触，可能导致在施用期内活性剂的释放减少且不受控制。因此，期望不仅提供与商业TTS产品相比具有改善的释放性能和改善的活性剂利用率的TTS，而且还提供具有足够的含活性剂层结构粘结性的TTS。鉴于对TTS具有化学和物理稳定性且可在商业规模上进行制造的基本要求，因此提供上述TTS有益特征的组合特别具有挑战性。
因此，本领域中需要克服已知的用于透皮施用丁丙诺啡的TTS的缺点的改善的用于透皮施用丁丙诺啡的TTS。
本文引用的所有参考文献和出版物出于所有目的据此以引用方式整体并入。
发明目的和概述
本发明某些实施方案的目的是提供一种用于透皮施用丁丙诺啡(例如丁丙诺啡碱)的TTS，所述TTS需要相对较小的释放面积并且在施用期(例如约3.5天或约7天)内提供足够可再现的丁丙诺啡(例如丁丙诺啡碱)释放。
本发明某些实施方案的目的是提供一种用于透皮施用丁丙诺啡(例如丁丙诺啡碱)的TTS，所述TTS需要其中包含相对少量的丁丙诺啡(例如丁丙诺啡碱)并且在施用期(例如约3.5天或约7天)内提供足够可再现的丁丙诺啡(例如丁丙诺啡碱)释放。
本发明某些实施方案的目的是提供一种用于透皮施用丁丙诺啡的TTS，所述TTS适于在数天(例如约3天、约3.5天、约4天、约5天、约6天或约7天(相当于一周)中提供疼痛缓解。
本发明某些实施方案的目的是提供一种用于透皮施用丁丙诺啡的TTS，所述TTS与商业丁丙诺啡TTS相比在所需施用期(例如7天)内提供改善的释放性能，而不会不利地影响所述TTS的所需物理特性(例如粘结性和耐磨性)，特别地不会提供与商业丁丙诺啡TTS相比显著降低的含丁丙诺啡的层结构粘结性。
本发明某些实施方案的目的是提供一种用于透皮施用丁丙诺啡的TTS，所述TTS与商业丁丙诺啡TTS相比提供增加的渗透速率，而不会提供与商业丁丙诺啡TTS相比显著降低的含丁丙诺啡的层结构粘结性。
本发明某些实施方案的目的是提供一种具有高活性剂利用率的用于透皮施用丁丙诺啡的TTS，即不需要高度过量的丁丙诺啡即可在施用期(例如7天)期间达到足够释放性能的TTS。
本发明某些实施方案的目的是提供一种用于透皮施用丁丙诺啡的TTS，所述TTS与商业丁丙诺啡TTS相比提供改善的活性剂利用率，而不会不利地影响所述TTS的物理特性(例如粘结性和耐磨性)，特别地不会提供与商业丁丙诺啡TTS相比显著降低的含丁丙诺啡的层结构粘结性。
本发明某些实施方案的目的是提供一种用于透皮施用丁丙诺啡的TTS，所述TTS与商业丁丙诺啡TTS相比提供增加的渗透速率和改善的活性剂利用率，而不会提供与商业丁丙诺啡TTS相比显著降低的含丁丙诺啡的层结构粘结性。
本发明某些实施方案的目的是提供一种用于透皮施用丁丙诺啡的TTS，所述TTS与商业丁丙诺啡TTS相比提供改善的释放性能、改善的活性剂利用率以及改善的含丁丙诺啡的层结构粘合特性。
本发明某些实施方案的目的是提供一种用于透皮施用丁丙诺啡的TTS，所述TTS在延长时间段(例如7天)内提供活性剂的恒定释放。
本发明某些实施方案的目的是提供一种易于制造的用于透皮施用丁丙诺啡的TTS。
通过本发明实现这些目的和其他目的，根据一方面本发明涉及用于透皮施用丁丙诺啡的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包括含丁丙诺啡的层结构，所述含丁丙诺啡的层结构包括背衬层和含丁丙诺啡层，其中所述含丁丙诺啡层包含a)治疗有效量的丁丙诺啡和b)羧酸，并且其中所述透皮治疗系统包含至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物。
已发现，根据本发明的包含有机硅丙烯酸杂化聚合物、丁丙诺啡(例如丁丙诺啡碱)和羧酸(例如乙酰丙酸)的TTS提供在恒定且持续的丁丙诺啡递送、释放性能、活性剂利用率和粘合特性方面的有利特性。特别地，根据本发明的TTS在延长时间段(例如7天)内提供有利特性。
根据另外的方面，根据本发明的TTS用于治疗疼痛的方法，其中将所述透皮治疗系统施加至患者皮肤，优选地持续超过3天、持续约3.5天、持续约4天、持续约5天、持续约6天、或持续约7天。
根据另外的方面，本发明涉及一种通过将根据本发明的透皮治疗系统施加至患者皮肤，特别地持续超过3天、持续约3.5天、持续约4天、持续约5天、持续约6天、或持续约7天来治疗疼痛的方法。
根据又一方面，本发明涉及一种制造根据本发明的用于透皮施用丁丙诺啡的透皮治疗系统的方法，所述方法包括以下步骤：1)提供含丁丙诺啡的涂布组合物，所述含丁丙诺啡的涂布组合物包含a)丁丙诺啡、b)羧酸和c)溶剂，2)将所述含丁丙诺啡的涂布组合物以提供所需面积重量的量涂布于释放衬垫上，3)干燥所述经涂布的含丁丙诺啡的涂布组合物以提供含丁丙诺啡层，4)将所述含丁丙诺啡层层压至背衬层以提供含丁丙诺啡的层结构，5)任选地通过根据步骤2和步骤3涂布和干燥不含活性剂的涂布组合物来提供附加皮肤接触层，取下所述含丁丙诺啡层的释放衬垫并将所述附加皮肤接触层层压到所述含丁丙诺啡层上，以提供具有所需释放面积的含丁丙诺啡的层结构，6)从所述含丁丙诺啡的层结构中冲压出个别系统，7)任选地将不含活性物质的自粘层结构粘附至所述个别系统，所述不含活性物质的自粘层结构还包括背衬层和不含活性剂的压敏粘合剂层，并且所述不含活性物质的自粘层结构比含丁丙诺啡自粘层结构的所述个别系统更大，其中将至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物组合物在步骤1中添加至所述含丁丙诺啡的涂布组合物，或者当提供附加皮肤接触层时在步骤5中添加至所述不含活性剂的涂布组合物，或者在步骤1中添加至所述含丁丙诺啡的涂布组合物并且在步骤5中添加至所述不含活性剂的涂布组合物。
定义
在本发明的含义内，术语“透皮治疗系统(TTS)”是指经由透皮递送将活性剂(例如丁丙诺啡)施用至体循环的系统，并且是指如下整个个别给药单元：在取下任选存在的释放衬垫后其施加至患者皮肤，并在含活性剂层结构中包含治疗有效量的活性剂，在所述含活性剂层结构之上任选地包括附加粘性覆层。所述含活性剂层结构可位于释放衬垫(可剥离保护层)上，因此所述TTS可还包括释放衬垫。在本发明的含义内，术语“TTS”特别指提供透皮递送的系统，而不包括例如经由离子电渗或微穿孔的活性剂递送系统。透皮治疗系统也可称为透皮药物递送系统(TDDS)或透皮递送系统(TDS)。
在本发明的含义内，术语“含丁丙诺啡的层结构”是指包含治疗有效量的丁丙诺啡并且包括背衬层和至少一个含活性剂层的层结构。优选地，所述含丁丙诺啡的层结构为含丁丙诺啡自粘层结构。
在本发明的含义内，术语“治疗有效量”是指TTS中的如果通过TTS施用至患者足以提供疼痛治疗的活性剂的量。TTS系统中所含的活性物质通常多于实际供予皮肤和体循环的活性物质。为了提供足够的驱动力实现从TTS向体循环递送，通常需要过量的活性剂。
在本发明的含义内，术语“活性物质”、“活性剂”等以及术语“丁丙诺啡”是指呈任意药学上可接受的化学及形态形式和物理状态的丁丙诺啡。这些形式包括但不限于：游离碱形式的丁丙诺啡；质子化或部分质子化的丁丙诺啡；丁丙诺啡盐，特别是通过添加无机或有机酸形成的酸加成盐，如盐酸丁丙诺啡或硫酸丁丙诺啡、磷酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、草酸盐、乙酸盐、乳酸盐；溶剂化物、水合物、包合物、络合物等；以及颗粒形式的丁丙诺啡(可以是微粉化的、结晶的和/或无定形的)；以及前述形式的任意混合物。包含在介质如溶剂中的丁丙诺啡可溶解或分散于介质中或者部分溶解和部分分散于介质中。在本发明中，丁丙诺啡碱优选地溶解于羧酸(例如乙酰丙酸)中以形成丁丙诺啡-羧酸溶液，其在聚合物基质中形成分散的沉积物。
当提及使用特定形式的丁丙诺啡制造TTS时，并不排除这种形式的丁丙诺啡与含丁丙诺啡的层结构的其他成分之间的相互作用，例如在最终的TTS中盐形成或络合化。这表示，即使丁丙诺啡以游离碱形式包含在内，但在最终的TTS中也可能以质子化或部分质子化形式或者酸加成盐形式存在，或者，如果丁丙诺啡以盐形式包含在内，则部分丁丙诺啡可能在最终的TTS中以游离碱形式存在。除非另外指明，否则特别地层结构中的丁丙诺啡含量是指在制造TTS的过程中TTS中所含丁丙诺啡的量并基于游离碱形式的丁丙诺啡进行计算。例如，当制造过程中TTS中包含a)0.1mmol(等于46.76mg)丁丙诺啡碱或b)0.1mmol(等于50.41mg)盐酸丁丙诺啡时，在本发明的含义内，层结构中的丁丙诺啡含量在两种情况下均为46.76mg，即0.1mmol。
在本发明的含义内，术语“颗粒”是指包括个别颗粒的固体颗粒状材料，单个颗粒的尺度与材料相比可忽略不计。特别地，颗粒为固体，包括塑性/可变形固体，包括无定形和结晶材料。
在本发明的含义内，如在提及“分散的沉积物”中使用的术语“沉积物”是指双相基质层内可辨别的(例如目视可辨别的)区域。这样的沉积物是例如液滴和球体。在本发明的含义内，术语液滴优选地用于双相涂布组合物中的沉积物，并且术语球体优选地用于双相基质层中的沉积物。可通过使用显微镜鉴定沉积物。可通过光学显微镜测量仪(例如包括相机例如Leica DSC320的Leica MZ16)，以10与400倍之间的放大倍数(取决于所需的检测限)在不同位置拍摄双相基质层的照片，来测定沉积物的尺寸。通过使用成像分析软件，可测定沉积物的尺寸。
在本发明的含义内，沉积物的尺寸是指如使用双相基质层的显微照片测量的沉积物的直径。
用于递送活性剂的TTS主要有两种类型，即基质型TTS和贮库型TTS。在基质型TTS中活性剂的释放主要由包括活性剂本身的基质控制。与之相对，贮库型TTS通常需要控速膜控制活性剂的释放。原则上基质型TTS也可包含控速膜。然而，基质型TTS的优势在于，相比于贮库型TTS，通常不需要定速膜，不会因膜破裂而发生剂量突释。概括地说，基质型透皮治疗系统(TTS)制造复杂性低且患者使用简便。
在本发明的含义内，“基质型TTS”是指其中活性物质均匀地溶解和/或分散于聚合物载体即基质中的系统或结构，所述基质与活性剂和其余任选成分形成基质层。在这种系统中，基质层控制活性剂从TTS中的释放。优选地，基质层具有足够的自支撑内聚力，从而不需要其他层之间的密封。因此，在本发明的一个实施方案中，含活性剂层可以是含活性剂基质层，其中活性剂均匀地分布于聚合物基质中。在某些实施方案中，含活性剂基质层可包括两个含活性剂基质层，这两个含活性剂基质层可层压在一起。特别地，基质型TTS可呈“粘合剂包药物(drug-in-adhesive)”型TTS形式，所述TTS是指其中活性物质均匀地溶解和/或分散于压敏粘合剂基质中的系统。在这点上，含活性剂基质层也可称为含活性剂压敏粘合剂层或含活性剂压敏粘合剂基质层。根据本发明，活性剂溶解和/或分散于聚合物凝胶例如水凝胶中的TTS也被视为基质型。
术语“贮库型TTS”是指具有含活性剂液体贮库的TTS。在这种系统中，活性剂的释放优选地由控速膜控制。特别地，贮库密封于背衬层与控速膜之间。因此，在一个实施方案中，含活性剂层可以是含活性剂贮库层，所述含活性剂贮库层优选地包括包含活性剂的液体贮库。此外，贮库型TTS通常还包括皮肤接触层，其中贮库层和皮肤接触层可由控速膜隔开。在贮库层中，活性剂优选地溶解于如乙醇或水等溶剂中或者溶解于硅油中。皮肤接触层通常具有粘合特性。
在本发明的含义内，贮库型TTS不应理解为基质型。然而，微贮库TTS(双相系统，其具有含活性物质内相分散于聚合物外相中形成的沉积物(例如球体、液滴))在本领域中被视为基质型TTS与贮库型TTS的混合形式，就药物传输和药物递送概念而言，不同于均匀单一相基质型TTS和贮库型TTS，但在本发明的含义内被视为基质型。如上所述，可通过光学显微镜测量来测定微贮库的尺寸。不希望受任何理论的束缚，据信沉积物的尺寸和尺寸分布影响活性剂从TTS的递送。大的沉积物会过快地释放活性剂，并在给药期开始时提供不期望的高活性剂递送，且在较长给药期中系统出现故障
在本发明的含义内，术语“含活性剂层”是指包含活性剂并提供释放面积的层。该术语涵盖含活性剂基质层和含活性剂贮库层。如果含活性剂层是含活性剂基质层，则所述层存在于基质型TTS中。如果聚合物是压敏粘合剂，则基质层还可代表TTS的粘合剂层，使得不存在附加皮肤接触层。或者，也可存在附加皮肤接触层作为粘合剂层，和/或提供粘性覆层。附加皮肤接触层通常制成不含活性剂。然而，由于浓度梯度，活性剂会随时间从基质层向附加皮肤接触层迁移，直至达到平衡。附加皮肤接触层可存在于含活性剂基质层上或通过膜(优选地是控速膜)与含活性剂基质层隔开。优选地，含活性剂基质层具有足够的粘合特性，使得不存在附加皮肤接触层。如果含活性剂层是含活性剂贮库层，则所述层存在于贮库型TTS中并且该层所含活性剂处于液体贮库中。另外，为了提供粘合特性，优选地存在附加皮肤接触层。优选地，控速膜将贮库层与附加皮肤接触层隔开。附加皮肤接触层可制成不含活性剂或含活性剂。如果附加皮肤接触层不含活性剂，则活性剂会由于浓度梯度随时间从贮库层向皮肤接触层迁移，直至达到平衡。另外，可提供粘性覆层。
如本文所用，含活性剂层优选地是含活性剂基质层并且是指最终凝固层。优选地，在涂布并干燥如本文所述的含溶剂涂布组合物之后获得含活性剂基质层。或者，在熔融涂布并冷却之后获得含活性剂基质层。含活性剂基质层还可通过层压两个或更多个具有相同组成的这种凝固层(例如干燥或冷却层)来制造以提供所需的面积重量。基质层可以是自粘层(呈压敏粘合剂基质层形式)，或者所述TTS可包括附加压敏粘合剂皮肤接触层来提供足够的粘结性。优选地，基质层是压敏粘合剂基质层。任选地，可存在粘性覆层。
在本发明的含义内，术语“压敏粘合剂”(也简称为“PSA”)是指具体通过指压粘附、具有永久粘结性、持粘力强、可从光滑表面去除而无残留的材料。压敏粘合剂层接触皮肤时“自粘”，即提供对皮肤的粘附性，使得通常无需在皮肤上进一步辅助固定。“自粘”层结构包括用于皮肤接触的压敏粘合剂层，该层可设置为压敏粘合剂基质层形式或附加层即压敏粘合剂皮肤接触层形式。仍可采用粘性覆层来提高粘附性。压敏粘合剂的压敏粘合特性取决于所使用的聚合物或聚合物组合物。
在本发明的含义内，术语“有机硅丙烯酸杂化聚合物”是指包括有机硅亚种和丙烯酸酯亚种重复单元的聚合产物。因此有机硅丙烯酸杂化聚合物包括有机硅相和丙烯酸相。术语“有机硅丙烯酸杂化”旨在表示不仅仅是基于有机硅的亚种和基于丙烯酸酯的亚种的简单共混。该术语而是表示聚合杂化物，所述聚合杂化物包括已聚合在一起的基于有机硅的亚种和基于丙烯酸酯的亚种。有机硅丙烯酸杂化聚合物也可称为“有机硅丙烯酸酯杂化聚合物”，因为在本发明所用杂化聚合物的情形下术语丙烯酸酯和丙烯酸通常可互换使用。
在本发明的含义内，术语“有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂”是指压敏粘合剂形式的有机硅丙烯酸杂化聚合物。例如，在EP 2 599 847和WO 2016/130408中对有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂进行了说明。有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的实例包括由Dow Corning制造并在正庚烷或乙酸乙酯中供应的PSA系列7-6100和7-6300(7-610X和7-630X；X＝1基于正庚烷/X＝2基于乙酸乙酯)。已发现，取决于供应有机硅丙烯酸杂化PSA时所用的溶剂，提供有机硅或丙烯酸连续外相和相应不连续内相的有机硅相和丙烯酸相的排列不同。如果在正庚烷中供应有机硅丙烯酸杂化PSA组合物，则该组合物包含连续的有机硅外相和不连续的丙烯酸内相。如果在乙酸乙酯中供应有机硅丙烯酸杂化PSA组合物，则该组合物包含连续的丙烯酸外相和不连续的有机硅内相。
在本发明的含义内，术语“非杂化聚合物”作为同义词用于不包括杂化物的聚合物。优选地，非杂化聚合物是压敏粘合剂(例如基于有机硅的或基于丙烯酸酯的压敏粘合剂)。
在本发明的含义内，术语“包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物”包括提供所述丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的有机硅树脂、有机硅聚合物和含硅封端剂的缩合反应产物。应当理解，包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物可仅包括丙烯酸酯官能团、仅包括甲基丙烯酸酯官能团、或包括丙烯酸酯官能团和甲基丙烯酸酯官能团两者。
如本文所用，含活性剂基质层是如下层：其包含溶解于或分散于至少一种聚合物中的活性剂，或者包含溶解于溶剂中的活性剂，形成活性剂-溶剂混合物，该混合物以沉积物(特别是液滴)形式分散于至少一种聚合物中。优选地，所述至少一种聚合物是基于聚合物的压敏粘合剂(例如有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂)。在本发明的含义内，术语“压敏粘合剂层”是指含溶剂粘合剂涂布组合物涂布于膜上并蒸发溶剂之后获得的压敏粘合剂层。
在本发明的含义内，术语“皮肤接触层”是指包括在含活性剂层结构中在施用期间将与患者皮肤直接接触的层。该层可以是含活性剂层。当TTS包括附加皮肤接触层时，含活性剂层结构的其他层不接触皮肤且无需具有自粘合特性。如上所述，附着于含活性剂层的附加皮肤接触层会随时间吸收部分活性剂。附加皮肤接触层和含活性剂层的尺寸通常是共延的且对应于释放面积。然而，附加皮肤接触层的面积也可大于含活性剂层的面积。在这种情况下，释放面积仍指含活性剂层的面积。
在本发明的含义内，术语“面积重量”是指特定层例如基质层的净重，单位为g/m2。由于制造的可变性，面积重量值的公差为±10％，优选地为±7.5％。
除非另外指明，否则“％”是指重量％。
在本发明的含义内，术语“聚合物”是指通过聚合一种或多种单体获得的由所谓重复单元组成的任意物质，并且包括由一种类型的单体组成的均聚物以及由两种或更多种类型的单体组成的共聚物。聚合物可具有任意构造，如直链聚合物、星形聚合物、梳形聚合物、刷形聚合物，在共聚物情况下可具有任意单体排列，例如交替共聚物、统计共聚物、嵌段共聚物或接枝聚合物。最小分子量根据聚合物类型而不同并且是本领域技术人员所知的。聚合物的分子量例如可高于2000道尔顿，优选地高于5000道尔顿，且更优选地高于10000道尔顿。相应地，分子量低于2000道尔顿、优选地低于5000道尔顿或更优选地低于10000道尔顿的化合物通常称为低聚物。
在本发明的含义内，术语“交联剂”是指能够使聚合物中所含官能团交联的物质。
在本发明的含义内，术语“粘性覆层”是指自粘层结构，其不含活性剂且面积大于含活性剂结构，提供额外的粘附于皮肤的区域，但非活性剂释放区域。粘性覆层由此增强了TTS的总体粘合特性。粘性覆层包括可提供闭塞或非闭塞特性的背衬层以及粘合剂层。优选地，粘性覆层的背衬层提供非闭塞特性。
在本发明的含义内，术语“背衬层”是指支撑含活性剂层或形成粘性覆层背衬的层。在储存和施用期期间，TTS中至少一个背衬层以及通常含活性剂层的背衬层对于层中所含活性剂基本上不可渗透，从而避免了活性物质损失或交叉污染，符合法规要求。优选地，背衬层也是闭塞性的，意味着对于水和水蒸气基本上不可渗透。适合用于背衬层的材料包括聚对苯二甲酸乙二酯(PET)、聚乙烯(PE)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚氨酯以及它们的混合物。因此，合适的背衬层例如是PET层压体、EVA-PET层压体和PE-PET层压体。合适的还有织造或非织造背衬材料。
根据本发明的TTS可由如在体外皮肤渗透试验中测量的某些参数来表征。
如未另外说明，则体外渗透试验使用厚度为800μm且表皮完整的取下的人体刃厚皮并使用pH 5.5的磷酸盐缓冲液作为接受介质(32℃，0.1％叠氮盐)来进行。使用经验证的HPLC法使用UV光度检测器通过取样品体积定期测定渗透到接受介质中的活性物质的量。取样品体积时将接受介质完全或部分替换为新鲜介质，所测得的活性物质渗透量与最后两次取样点之间的渗透量有关，而非与至此为止的总渗透量有关。
因此，在本发明的含义内参数“渗透量”的单位为μg/cm2，并且涉及某段经过时间的取样间隔内活性物质的渗透量。例如，在如上所述的体外渗透试验(其中在例如0小时、8小时、24小时、32小时、48小时和72小时时测量渗透到接受介质中的活性物质的量)中，可给定例如从32小时至48小时的取样间隔内活性物质的“渗透量”，该渗透量对应于48小时时的测量值，其中在32小时时所述接受介质已完全更换。
渗透量还可以“累积渗透量”给定，累积渗透量对应于某一时间点的活性物质累积渗透量。例如，在如上所述的体外渗透试验(其中在例如0小时、8小时、24小时、32小时、48小时和72小时时测量渗透到接受介质中的活性物质的量)中，48小时时活性物质的“累积渗透量”对应于从0小时至8小时、从8小时至24小时、从24小时至32小时以及从32小时至48小时的渗透量的总和。
在本发明的含义内，对于某段经过时间某一取样间隔内的参数“皮肤渗透速率”的单位为μg/cm2-h，并通过如上述体外渗透试验测量的所述取样间隔内的渗透量(单位为μg/cm2)除以所述取样间隔的小时数计算得到。例如，在如上所述的体外渗透试验(其中在例如0小时、8小时、24小时、32小时、48小时和72小时时测量渗透到接受介质中的活性物质的量)中的皮肤渗透速率，48小时时的“皮肤渗透速率”是通过从32小时至48小时取样间隔内的渗透量除以16小时计算得到。
“累积皮肤渗透速率”可根据对应的累积渗透量通过累积渗透量除以经过时间计算得到。例如，在如上所述的体外渗透试验(其中在例如0小时、8小时、24小时、32小时、48小时和72小时时测量渗透到接受介质中的活性物质的量)中，48小时时的“累积皮肤渗透速率”由48小时的累积渗透量(参见上文)除以48小时计算得到，除非另外指明。如果累积皮肤渗透速率考虑到滞后时间，则必须将经过时间减去滞后时间。例如，“考虑到24小时滞后时间的168小时内的累积皮肤渗透速率”由168小时时的累积渗透量(参见上文)除以144小时(168小时-24小时滞后时间)计算得到。
在本发明的含义内，术语“释放性能”是指表示每cm2活性剂释放的参数，如“渗透量”、“累积渗透量”、“皮肤渗透速率”和“累积皮肤渗透速率”。
在本发明的含义内，术语“活性剂利用率”是指一定经过时间后(例如168小时后)的累积渗透量除以活性剂的初始载量。
在本发明的含义内，上述参数“渗透量”和“皮肤渗透速率”(以及“累积渗透量”和“累积皮肤渗透速率”)是指根据至少3次体外渗透试验计算得到的平均值。如未另外指明，则这些平均值的标准偏差(SD)是指校正样品标准偏差，利用以下公式计算：
其中n为样品尺寸，{x1，x2，...xn}为观测值，且
为观测值的平均值。
在本发明的含义内，术语“延长的时间段”是指至少或约72小时(3天)、至少或约84小时(3.5天)、至少或约96小时(4)天、至少或约120小时(5天)、至少或约144小时(6天)或至少或约168小时(7天)的时间段。
在本发明的含义内，术语“室温”是指进行实验的实验室室内未经调节的温度，通常在15℃至35℃范围内，优选地在约18℃至25℃范围内。
在本发明的含义内，术语“患者”是指已表现出表明需要治疗的特定一种或多种症状的临床表现的受试者、接受疾患的预防性治疗的受试者、或经诊断疾患待治疗的受试者。
在本发明的含义内，术语“涂布组合物”是指溶剂中包含所有基质层组分的组合物，所述涂布组合物可涂布于背衬层或释放衬垫上，从而在干燥后形成基质层。
在本发明的含义内，术语“压敏粘合剂组合物”是指至少与溶剂(例如正庚烷或乙酸乙酯)混合的压敏粘合剂。
在本发明的含义内，术语“溶解”是指获得溶液的过程，该溶液是澄清的且不含任何肉眼可见颗粒。
在本发明的含义内，术语“溶剂”是指任意液体物质，优选地是挥发性有机液体，如甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、己烷、正庚烷、甲苯以及它们的混合物。
在本发明的含义内，术语“增粘物质”是指当添加至丁丙诺啡和羧酸的混合物中时会增加混合物的粘度的物质。
在本发明的含义内，术语“可溶性聚乙烯吡咯烷酮”是指超过10％至少可溶于乙醇，优选地也可溶于水、二甘醇、甲醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、氯仿、二氯甲烷、2-吡咯烷酮、聚乙二醇400、1,2-丙二醇、1,4-丁二醇、甘油、三乙醇胺、丙酸和乙酸的聚乙烯吡咯烷酮，也称为聚维酮。可商购获得的聚乙烯吡咯烷酮的实例包括由BASF供应的
12PF、
17PF、
25、
30和
90F，或聚维酮K90F。以K值限定不同
等级，反映聚乙烯吡咯烷酮等级的平均分子量。
12PF的特点在于K值范围为10.2至13.8，对应于标称K值12。
17PF的特征在于K值范围为15.3至18.4，对应于标称K值17。
25的特征在于K值范围为22.5至27.0，对应于标称K值25，
30的特征在于K值范围为27.0至32.4，对应于标称K值30。
90F的特征在于K值范围为81.0至97.2，对应于标称K值90。优选
等级是
12PF、
30和
90F，特别优选地是
90F。
在本发明的含义内，术语“K值”是指依据欧洲药典(Ph.Eur.)和美国药典(USP)中的“聚维酮”专题由聚乙烯吡咯烷酮在水中的相对粘度计算得到的值。
附图说明
图1a示出实施例1a-实施例1c以及比较实施例1和比较实施例2在168小时时间间隔内的皮肤渗透速率。
图1b示出实施例1a-实施例1c以及比较实施例1和比较实施例2在168小时时间间隔内的累积渗透量。
图2a示出实施例2b和实施例2c以及比较实施例1和比较实施例2在168小时时间间隔内的皮肤渗透速率。
图2b示出实施例2b和实施例2c以及比较实施例1和比较实施例2在168小时时间间隔内的累积渗透量。
图3a示出实施例3b和比较实施例1在168小时时间间隔内的皮肤渗透速率。
图3b示出实施例3b和比较实施例1在168小时时间间隔内的累积渗透量。
图4a示出实施例4a-实施例4c以及比较实施例1在168小时时间间隔内的皮肤渗透速率。
图4b示出实施例4a-实施例4c以及比较实施例1在168小时时间间隔内的累积渗透量。
图5a示出实施例5a-实施例5d以及比较实施例1在168小时时间间隔内的皮肤渗透速率。
图5b示出实施例5a-实施例5d以及比较实施例1在168小时时间间隔内的累积渗透量。
图6a示出实施例6a和实施例6b以及比较实施例1在168小时时间间隔内的皮肤渗透速率。
图6b示出实施例6a和实施例6b以及比较实施例1在168小时时间间隔内的累积渗透量。
图7a示出实施例7a和实施例7b以及比较实施例1在168小时时间间隔内的皮肤渗透速率。
图7b示出实施例7a和实施例7b以及比较实施例1在168小时时间间隔内的累积渗透量。
图8a是比较实施例2的含丁丙诺啡层的示例性显微照片。
图8b是实施例1a的含丁丙诺啡层的示例性显微照片。
图8c是实施例1b的含丁丙诺啡层的示例性显微照片。
图8d是实施例2a的含丁丙诺啡层的示例性显微照片。
图8e是实施例2b的含丁丙诺啡层的示例性显微照片。
图8f是实施例3b的含丁丙诺啡层的示例性显微照片。
图8g是实施例4a的含丁丙诺啡层的示例性显微照片。
图8h是实施例4b的含丁丙诺啡层的示例性显微照片。
图8i是实施例4c的含丁丙诺啡层的示例性显微照片。
图8j是比较实施例1的含丁丙诺啡层的示例性显微照片。
图9示出与比较实施例1相比，比较实施例2、实施例1a-实施例1c、实施例2b-实施例2c、实施例3b、实施例4a-实施例4c、实施例5a-实施例5d、实施例6a-实施例6b和实施例7a-实施例7b的粘结性、活性剂累积渗透量和活性剂利用率的测量结果。
具体实施方式
TTS结构
本发明涉及一种用于透皮施用丁丙诺啡的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包括含丁丙诺啡的层结构。
根据本发明的含丁丙诺啡的层结构包括A)背衬层和B)含丁丙诺啡层，其中所述含丁丙诺啡层包含a)治疗有效量的丁丙诺啡和b)羧酸。优选地，所述含丁丙诺啡的层结构为含丁丙诺啡自粘层结构。
根据本发明，所述透皮治疗系统还包含至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物。
因此，在第一方面，本发明涉及一种用于透皮施用丁丙诺啡的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包括含丁丙诺啡的层结构，
所述含丁丙诺啡的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含丁丙诺啡层；
其中所述含丁丙诺啡层包含
a)治疗有效量的丁丙诺啡，和
b)羧酸，
并且
其中所述透皮治疗系统包含至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物。
特别地，所述背衬层为丁丙诺啡基本上不可渗透的。此外，如上所述，优选地所述背衬层是闭塞性的。
含丁丙诺啡层可直接附着至背衬层，使得在背衬层与含丁丙诺啡层之间不存在另外的层。
根据本发明的TTS可以是基质型TTS或贮库型TTS，且优选地是基质型TTS。在本发明的某个优选实施方案中，所述TTS是微贮库TTS。
根据本发明的含丁丙诺啡的层结构通常位于可剥离保护层(释放衬垫)上，在施加至患者皮肤表面之前即刻从所述可剥离保护层上取下。因此，所述TTS可还包括释放衬垫。以此方式得到保护的TTS通常储存在泡罩包装或接缝密封袋中。包装可为儿童安全和/或成人友好型。
在本发明的某些实施方案中，所述含丁丙诺啡的层结构提供0.6N至8.0N、优选地大于0.8N至8.0N、或0.9N至8.0N、或大于0.9N至8.0N、或1.2N至6.0N、或大于1.2N至6.0N的粘结性，优选地根据用倒置探头机测定粘合剂压敏粘结性的标准试验方法(ASTM D 2979-01；于2009年再次批准)测定，其中在试验前将透皮治疗系统样品在受控条件下于大约室温(23±2℃)和大约50％rh(相对湿度)下平衡24小时。
在本发明的某些实施方案中，所述含丁丙诺啡的层结构提供约2N/25mm至约16N/25mm、优选地约3.5N/25mm至约15N/25mm、更优选地约4N/25mm至约15N/25mm的粘附力，优选地使用具有铝试验板且拉伸角为90°的拉伸强度试验机测定，其中在试验前将透皮治疗系统样品在受控条件下于大约室温(23±2℃)和大约50％rh(相对湿度)下平衡24小时，并切成25mm固定宽度的片。
在本发明的一个实施方案中，所述含丁丙诺啡层是含丁丙诺啡的压敏粘合剂层并且代表皮肤接触层。也就是说，含丁丙诺啡的层结构不包括附着至含丁丙诺啡层的附加皮肤接触层。就此而言，含丁丙诺啡层优选地是自粘性含丁丙诺啡的基质层。含丁丙诺啡的层结构的自粘合特性优选地由有机硅丙烯酸杂化聚合物提供。因此，在本发明的一个优选实施方案中，所述有机硅丙烯酸杂化聚合物是有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂。以下进一步提供有关根据本发明的有机硅丙烯酸杂化聚合物的更多细节。
在本发明的另一个实施方案中，所述含丁丙诺啡的层结构还包括C)在所述含丁丙诺啡层上的皮肤接触层。所述皮肤接触层优选地是自粘的并且提供粘合特性。
在一个实施方案中，所述至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物包含在所述含丁丙诺啡层中，使得所述含丁丙诺啡层包含a)治疗有效量的丁丙诺啡，b)羧酸和c)至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物，并且其中所述含丁丙诺啡的层结构还包括C)在所述含丁丙诺啡层上的皮肤接触层。所述皮肤接触层可还包含有机硅丙烯酸杂化聚合物。因此，在本发明的一个实施方案中，所述含丁丙诺啡的层结构还包括C)在所述含丁丙诺啡层上的皮肤接触层，并且所述至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物包含在所述含丁丙诺啡层和所述皮肤接触层两者中。
在本发明的又一个实施方案中，所述含丁丙诺啡的层结构还包括C)在所述含丁丙诺啡层上的皮肤接触层，其中所述皮肤接触层不含有机硅丙烯酸杂化聚合物。
在本发明的又一个实施方案中，所述含丁丙诺啡的层结构还包括C)在所述含丁丙诺啡层上的皮肤接触层，并且所述至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物包含在所述皮肤接触层中并且所述含丁丙诺啡层包含非杂化聚合物。
在本发明的一个实施方案中，至少一个附加层可在所述含丁丙诺啡层和所述附加皮肤接触层之间。然而，优选的是所述附加皮肤接触层附着至所述含丁丙诺啡层。
当所述至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物包含在所述含丁丙诺啡层中且包含在所述皮肤接触层中时，所述含丁丙诺啡层中所含的所述至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物可与所述皮肤接触层中所含的所述至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物相同。然而，所述含丁丙诺啡层中所含的所述至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物可与所述皮肤接触层中所含的所述至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物相比也可不同。
根据本发明的某些实施方案，所述TTS可还包括粘性覆层。特别地，所述粘性覆层的面积大于所述含丁丙诺啡结构并附着于其上，用于增强整个透皮治疗系统的粘合特性。所述粘性覆层包括背衬层和粘合剂层。所述粘性覆层使粘附于皮肤的面积增加，但不增加丁丙诺啡释放面积。所述粘性覆层包含选自由以下组成的组的自粘性聚合物或自粘性聚合物混合物：有机硅丙烯酸杂化聚合物、丙烯酸聚合物、基于聚硅氧烷的聚合物、聚异丁烯、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物以及它们的混合物，所述自粘性聚合物或自粘性聚合物混合物可与所述含丁丙诺啡的层结构中所含的任意聚合物或聚合物混合物相同或不同。在一个实施方案中，所述TTS在所述含丁丙诺啡的层结构之上不含粘性覆层。
取决于剂量，所述TTS的释放面积为1至40cm2，优选地为约1至约4.8cm2，或为约3至约9.5cm2，或为约6至约19cm2，或为约12至约28.5cm2，或为约16至约38cm2。
在一个特定实施方案中，本发明涉及一种用于透皮施用丁丙诺啡的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包括含丁丙诺啡的层结构，所述含丁丙诺啡的层结构包括：
A)背衬层；和
B)含丁丙诺啡层；其中所述含丁丙诺啡层包含
a)基于所述含丁丙诺啡层按重量计量为3％至15％的丁丙诺啡，
b)基于所述含丁丙诺啡层按重量计量为3％至15％的乙酰丙酸，和
c)有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂，所述有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂包含基于所述含丁丙诺啡层按重量计量为约30％至约85％的连续的丙烯酸外相和不连续的有机硅内相，
其中所述含丁丙诺啡层是含丁丙诺啡的双相基质层，所述含丁丙诺啡的双相基质层具有包含所述丁丙诺啡和所述乙酰丙酸的内相且具有包含所述有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的外相，其中所述内相在所述外相中形成分散的沉积物，优选地其中所述含丁丙诺啡的双相基质层是所述皮肤接触层。
在另一个特定实施方案中，本发明涉及一种用于透皮施用丁丙诺啡的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包括含丁丙诺啡的层结构，所述含丁丙诺啡的层结构包括：
A)背衬层；和
B)含丁丙诺啡层；其中所述含丁丙诺啡层包含
a)治疗量的丁丙诺啡，
b)乙酰丙酸，
c)有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂，和
d)基于聚硅氧烷的非杂化压敏粘合剂，
其中所述非杂化聚合物和所述有机硅丙烯酸杂化聚合物以0.5:1至2:1的量比包含在所述含丁丙诺啡层中，并且其中所述含丁丙诺啡层是含丁丙诺啡的双相基质层，所述含丁丙诺啡的双相基质层具有包含所述丁丙诺啡和所述乙酰丙酸的内相且具有包含所述有机硅丙烯酸杂化聚合物和所述非杂化聚合物的外相，其中所述内相在所述外相中形成分散的沉积物，优选地其中所述含丁丙诺啡的双相基质层是所述皮肤接触层。
在另一个特定实施方案中，本发明涉及一种用于透皮施用丁丙诺啡的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包括含丁丙诺啡的层结构，所述含丁丙诺啡的层结构包括：
A)背衬层；和
B)含丁丙诺啡层；其中所述含丁丙诺啡层包含
a)治疗量的丁丙诺啡，
b)乙酰丙酸，
c)有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂，
d)非杂化压敏粘合剂，和
e)可溶性聚乙烯吡咯烷酮，
其中所述含丁丙诺啡层是含丁丙诺啡的双相基质层，所述含丁丙诺啡的双相基质层具有包含所述丁丙诺啡、所述乙酰丙酸和所述可溶性聚乙烯吡咯烷酮的内相且具有包含所述有机硅丙烯酸杂化聚合物和所述非杂化聚合物的外相，其中所述内相在所述外相中形成分散的沉积物，优选地其中所述含丁丙诺啡的双相基质层是所述皮肤接触层。
在另一个特定实施方案中，本发明涉及一种用于透皮施用丁丙诺啡的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包括含丁丙诺啡的层结构，所述含丁丙诺啡的层结构包括：
A)背衬层；
B)含丁丙诺啡层；其中所述含丁丙诺啡层包含
a)治疗有效量的丁丙诺啡，
b)乙酰丙酸，和
c)非杂化压敏粘合剂，优选地是基于聚硅氧烷或丙烯酸酯的非杂化压敏粘合剂；以及
C)在所述含丁丙诺啡层上的皮肤接触层，所述皮肤接触层包含至少一种有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂，
其中所述含丁丙诺啡层是含丁丙诺啡的双相基质层，所述含丁丙诺啡的双相基质层具有包含所述丁丙诺啡和所述乙酰丙酸的内相且具有包含所述非杂化压敏粘合剂的外相，其中所述内相在所述外相中形成分散的沉积物。
在另一个特定实施方案中，本发明涉及一种用于透皮施用丁丙诺啡的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包括含丁丙诺啡的层结构，所述含丁丙诺啡的层结构包括：
A)背衬层；
B)含丁丙诺啡层；其中所述含丁丙诺啡层包含
a)治疗有效量的丁丙诺啡，
b)乙酰丙酸，和
c)至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物；以及
C)在所述含丁丙诺啡层上的皮肤接触层，所述皮肤接触层包含至少一种非杂化压敏粘合剂，优选地是基于聚硅氧烷或丙烯酸酯的非杂化压敏粘合剂，
其中所述含丁丙诺啡层是含丁丙诺啡的双相基质层，所述含丁丙诺啡的双相基质层具有包含所述丁丙诺啡和所述乙酰丙酸的内相且具有包含所述至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物的外相，其中所述内相在所述外相中形成分散的沉积物。
在另一个特定实施方案中，本发明涉及一种用于透皮施用丁丙诺啡的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包括含丁丙诺啡的层结构，所述含丁丙诺啡的层结构包括：
A)背衬层；
B)含丁丙诺啡的双相基质层；其中所述含丁丙诺啡的双相基质层包含
a)治疗有效量的丁丙诺啡，
b)乙酰丙酸，和
c)至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物；以及
C)在所述含丁丙诺啡的双相基质层上的皮肤接触层，所述皮肤接触层包含至少一种有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂，
其中所述含丁丙诺啡层是含丁丙诺啡的双相基质层，所述含丁丙诺啡的双相基质层具有包含所述丁丙诺啡和所述乙酰丙酸的内相且具有包含所述至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物的外相，其中所述内相在所述外相中形成分散的沉积物。
根据本发明的TTS可还包含一种或多种抗氧化剂。合适的抗氧化剂是焦亚硫酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、生育酚及其酯、抗坏血酸、丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚或没食子酸丙酯，优选地是焦亚硫酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯和生育酚。抗氧化剂可合宜地存在于所述含丁丙诺啡层中，优选地以所述含丁丙诺啡层的约0.001％至约0.5％的量存在。
除上述成分之外，根据本发明的TTS可还包含至少一种另外的赋形剂或添加剂，例如选自交联剂、增溶剂、填充剂、增粘剂、成膜剂、增塑剂、稳定剂、软化剂、护肤物质、渗透促进剂、pH调节剂和防腐剂。一般来讲，优选的是根据本发明不需要额外的赋形剂或添加剂。因此，所述TTS具有低复杂度的组成。在某些实施方案中，在所述TTS中不存在另外的添加剂(例如增粘剂)。
含丁丙诺啡层
如以上更为详细地概述，根据本发明的TTS包括含丁丙诺啡的层结构，所述含丁丙诺啡的层结构包括含丁丙诺啡层。根据本发明的含丁丙诺啡层包含治疗有效量的所述丁丙诺啡和羧酸。
所述含丁丙诺啡层可以是含丁丙诺啡的基质层或含丁丙诺啡贮库层。优选的是所述含丁丙诺啡层是含丁丙诺啡的基质层。在又一个优选实施方案中，所述含丁丙诺啡层是含丁丙诺啡的双相基质层。
在一个实施方案中，所述含丁丙诺啡层是自粘性含丁丙诺啡层，更优选地是自粘性含丁丙诺啡的基质层。
在某个实施方案中，所述含丁丙诺啡层可通过涂布并干燥包含游离碱形式的丁丙诺啡和羧酸的含丁丙诺啡的涂布组合物来获得。
基于所述含丁丙诺啡层，按重量计丁丙诺啡的含量可为2％至20％，优选地为3％至15％，更优选地为3％至12％或3％至小于10％。
所述含丁丙诺啡层中所含羧酸的量足以使得治疗有效量的丁丙诺啡溶解于羧酸中。在一个实施方案中，治疗有效量的丁丙诺啡溶解在羧酸中。
因此，在某些实施方案中，基于所述含丁丙诺啡层，按重量计羧酸的含量可为2％至20％，优选地为3％至15％，更优选地为4％至12％。
在一个实施方案中，丁丙诺啡和羧酸以基于所述含丁丙诺啡层按重量计不同的量包含在内。然而，丁丙诺啡和羧酸也可以基于所述含丁丙诺啡层按重量计相同的量包含在内，使得所含羧酸和丁丙诺啡的量比例如为约1:1。
基于所述含丁丙诺啡层，按重量计羧酸的含量可小于丁丙诺啡的含量。然而，基于所述含丁丙诺啡层，按重量计丁丙诺啡的含量也可小于羧酸的含量。优选地，羧酸和丁丙诺啡以0.3:1至5:1的量比包含在所述含丁丙诺啡层中。
合适的羧酸可选自由C3至C24羧酸组成的组。在某些实施方案中，所述含丁丙诺啡层中所含的羧酸选自由以下组成的组：油酸、亚油酸、亚麻酸、乙酰丙酸以及它们的混合物，特别地羧酸是乙酰丙酸。在一个特定实施方案中，羧酸是乙酰丙酸，并且乙酰丙酸和丁丙诺啡以0.3:1至5:1的量比包含在所述含丁丙诺啡层中。
由于羧酸诸如例如乙酰丙酸同样可通过皮肤吸收，因此TTS中的量会随着施加时间的流逝而变少，并且可导致丁丙诺啡的溶解性降低。结果是，由于消耗所致的丁丙诺啡热力学活性降低，然后由药物溶解性降低来补偿。
在一个实施方案中，包含至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物的含丁丙诺啡层还包含至少一种非杂化聚合物。就此而言，所述至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物和所述至少一种非杂化聚合物可以0.1:1至5:1、优选地0.5:1至2:1的量比包含在所述含丁丙诺啡层中。以下进一步提供有关根据本发明的非杂化聚合物的更多细节。
在本发明的某个实施方案中，所述含丁丙诺啡层还包含增粘物质，按所述含丁丙诺啡层的重量计所述增粘物质的含量优选地为约0.1％至约15％，优选地为约0.1％至约8％，更优选地为约1％至约6％多。
合适的增粘物质可选自由以下组成的组：纤维素衍生物，如甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素；高分子量聚丙烯酸和/或其盐和/或其衍生物如酯、聚乙烯吡咯烷酮、胶体二氧化硅、藻酸钠、黄蓍胶、黄原胶、膨润土、鹿角菜胶和瓜尔胶以及它们的混合物。
在包含增粘物质的本发明的某些实施方案中，增粘物质是聚乙烯吡咯烷酮，更优选地是可溶性聚乙烯吡咯烷酮。特别地，增粘物质是K值为30或90、优选地为90的可溶性聚乙烯吡咯烷酮。
根据某些实施方案，所述含丁丙诺啡层的面积重量为10至180g/m2、20至160g/m2、60至160g/m2、30至140g/m2、40至140g/m2、或大于80至140g/m2。
在一个实施方案中，所述含丁丙诺啡层包含
a)治疗有效量的丁丙诺啡；
b)羧酸；
c)任选地增粘物质；和
d)所述至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物。
因此，在一个实施方案中，所述含丁丙诺啡层包含所述至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物。就此而言，所述含丁丙诺啡层中的有机硅丙烯酸杂化聚合物可包含连续的有机硅外相和不连续的丙烯酸内相。在某个实施方案中，所述含丁丙诺啡层具有连续的有机硅外相和不连续的丙烯酸内相。然而，所述含丁丙诺啡层中的有机硅丙烯酸杂化聚合物也可包含连续的丙烯酸外相和不连续的有机硅内相。在某个实施方案中，所述含丁丙诺啡层具有连续的丙烯酸外相和不连续的有机硅内相。
在某些实施方案中，除所述至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物之外，所述含丁丙诺啡层可还包含至少一种非杂化聚合物。
在一个实施方案中，所述含丁丙诺啡层是含丁丙诺啡的双相基质层，所述含丁丙诺啡的双相基质层具有包含所述治疗有效量的丁丙诺啡和所述羧酸的内相且具有包含所述至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物的外相，其中所述内相在所述外相中形成分散的沉积物。
在某些其他实施方案中，所述含丁丙诺啡层包含
a)治疗有效量的丁丙诺啡；
b)羧酸；
c)任选地增粘物质；和
d)至少一种非杂化聚合物，
其中所述含丁丙诺啡层不含有机硅丙烯酸杂化聚合物，优选地其中所述含丁丙诺啡层是含丁丙诺啡的基质层。因此，在这样的实施方案中，所述透皮治疗系统的所述至少一种丙烯酸杂化聚合物包含在附加层中。
在一个实施方案中，所述含丁丙诺啡层是含丁丙诺啡的双相基质层，所述含丁丙诺啡的双相基质层具有包含所述治疗有效量的丁丙诺啡和所述羧酸的内相且具有包含所述至少一种非杂化聚合物的外相，其中所述内相在所述外相中形成分散的沉积物。
在本发明的某个实施方案中，基于所述双相基质层的体积，按体积计所述双相基质层中所述内相的含量为5％至40％。
分散的沉积物的最大球体尺寸优选地为约1μm至约80μm，更优选地为约5μm至约65μm。
在某个实施方案中，所述至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物包含基于所述含丁丙诺啡层按重量计量为0.1％至约8％的聚乙烯吡咯烷酮，使得所述含丁丙诺啡层包含
a)治疗有效量的丁丙诺啡，
b)羧酸，
c)至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物，和
d)基于所述含丁丙诺啡层按重量计量为0.1％至约8％的聚乙烯吡咯烷酮，优选地其中所述含丁丙诺啡层是含丁丙诺啡的双相基质层，所述含丁丙诺啡的双相基质层具有包含所述丁丙诺啡、所述羧酸和所述聚乙烯吡咯烷酮的内相且具有包含所述有机硅丙烯酸杂化聚合物的外相，其中所述内相在所述外相中形成分散的沉积物。
在某另一个实施方案中，所述至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物包含在所述含丁丙诺啡层中，其中所述含丁丙诺啡层还包含至少一种非杂化聚合物和基于所述含丁丙诺啡层按重量计量为0.1％至约8％的聚乙烯吡咯烷酮，使得所述含丁丙诺啡层包含
a)治疗有效量的丁丙诺啡，
b)羧酸，
c)至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物，
d)至少一种非杂化聚合物，和
e)基于所述含丁丙诺啡层按重量计量为0.1％至约8％的聚乙烯吡咯烷酮，优选地其中所述含丁丙诺啡层是含丁丙诺啡的双相基质层，所述含丁丙诺啡的双相基质层具有包含所述丁丙诺啡、所述羧酸和所述聚乙烯吡咯烷酮的内相且具有包含所述有机硅丙烯酸杂化聚合物和所述非杂化聚合物的外相，其中所述内相在所述外相中形成分散的沉积物。
在某另一个实施方案中，根据本发明的含丁丙诺啡层不包含增粘物质。特别地，所述含丁丙诺啡层不含选自由以下组成的组的增粘物质：纤维素衍生物，如甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素；高分子量聚丙烯酸和/或其盐和/或其衍生物如酯、聚乙烯吡咯烷酮、胶体二氧化硅、藻酸钠、黄蓍胶、黄原胶、膨润土、鹿角菜胶和瓜尔胶以及它们的混合物。
当使用附加皮肤接触层时，所述含丁丙诺啡层的成分如羧酸、丁丙诺啡、任选的增粘物质和任选的其他赋形剂或添加剂会随时间迁移到所述附加皮肤接触层中。然而，这取决于所述皮肤接触层的成分和材料。
皮肤接触层
在本发明的一个实施方案中，所述含丁丙诺啡层代表所述皮肤接触层。在本发明的另一个实施方案中，所述含丁丙诺啡的层结构包括附加皮肤接触层。
在一个实施方案中，所述皮肤接触层包含至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物。就此而言，所述皮肤接触层中的有机硅丙烯酸杂化聚合物可包含连续的有机硅外相和不连续的丙烯酸内相。然而，所述皮肤接触层中的有机硅丙烯酸杂化聚合物也可包含连续的丙烯酸外相和不连续的有机硅内相。优选地，所述皮肤接触层中的有机硅丙烯酸杂化聚合物是压敏粘合剂有机硅丙烯酸杂化聚合物。
在一个实施方案中，所述皮肤接触层包含基于所述皮肤接触层按重量计量为约10％至约100％，优选地为约20％至约100％，或约50％至约100％的有机硅丙烯酸杂化聚合物。
所述皮肤接触层可还包含至少一种非杂化聚合物。就此而言，所述至少一种非杂化聚合物可基于丙烯酸酯、聚硅氧烷或聚异丁烯。
在另一个实施方案中，所述皮肤接触层不含有机硅丙烯酸杂化聚合物。就此而言，所述皮肤接触层优选地包含至少一种非杂化聚合物。优选地，所述至少一种非杂化聚合物是基于丙烯酸酯、聚硅氧烷或聚异丁烯的非杂化压敏粘合剂。
所述皮肤接触层中所含的所述至少一种非杂化聚合物的量基于所述皮肤接触层按重量计为约10％至约100％，优选地为约20％至约100％，或为约50％至约100％。
根据本发明的一方面，所述皮肤接触层包含至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物和至少一种非杂化聚合物，其量比为0.1:1至5:1，优选地为0.5:1至2:1。
所述皮肤接触层可包含活性剂。活性剂也可以是丁丙诺啡。然而，活性剂可以是适宜与丁丙诺啡一起施用的任意其他活性剂。
在一个优选实施方案中，所述皮肤接触层不含活性剂，也就是说在不添加活性剂的情况下制备而成。
根据某个实施方案，所述皮肤接触层的面积重量可为5至120g/m2。优选的是，所述皮肤接触层的面积重量为5至50g/m2，优选地为10至40g/m2，更优选地大于10至30g/m2。
活性剂丁丙诺啡
根据本发明的TTS包含治疗有效量的丁丙诺啡。治疗有效量的范围可为约1mg至约50mg，特别是约2mg至约30mg的丁丙诺啡碱或等摩尔量的药学上可接受的盐，或约2mg至约25mg的丁丙诺啡碱或等摩尔量的其药学上可接受的盐。
在本发明的一个实施方案中，基于所述含丁丙诺啡层，按重量计丁丙诺啡的含量为2％至20％，优选地按重量计为3％至15％，更优选地为3％至小于10％。
在本发明的一个实施方案中，基于所述含丁丙诺啡层，所述含丁丙诺啡的层结构中所含的丁丙诺啡的量为0.3mg/cm2至3.0mg/cm2、0.5mg/cm2至小于1.2mg/cm2、0.5mg/cm2至小于0.8mg/cm2、或大于0.6mg/cm2至1.6mg/cm2。
在一个实施方案中，根据五种不同剂量，所述透皮治疗系统中所含丁丙诺啡的量的范围为约1mg至约4mg丁丙诺啡、或约3.5mg至约8mg丁丙诺啡、或约6.5mg至约16mg丁丙诺啡、或约11.5mg至约24mg丁丙诺啡、或约15mg至约32mg丁丙诺啡。
根据某些实施方案，根据五种不同剂量，所述透皮治疗系统中所含丁丙诺啡的量的范围为约1mg至约4mg丁丙诺啡且提供释放面积的含丁丙诺啡层的尺寸的范围为约1cm2至约4.8cm2，或者所述透皮治疗系统中所含丁丙诺啡的量的范围为约3.5mg至约8mg丁丙诺啡且提供释放面积的含丁丙诺啡层的尺寸的范围为约3cm2至约9.5cm2，或者所述透皮治疗系统中所含丁丙诺啡的量的范围为约6.5mg至约16mg丁丙诺啡且提供释放面积的含丁丙诺啡层的尺寸的范围为约6cm2至约19cm2，或者所述透皮治疗系统中所含丁丙诺啡的量的范围为约11.5mg至约24mg丁丙诺啡且提供释放面积的含丁丙诺啡层的尺寸的范围为约12cm2至约28.5cm2，或者所述透皮治疗系统中所含丁丙诺啡的量的范围为约15mg至约32mg丁丙诺啡且提供释放面积的含丁丙诺啡层的尺寸的范围为约16cm2至约38cm2，其中所述五个不同的透皮治疗系统具有增加的释放面积和丁丙诺啡量。
在某些其他实施方案中，所述含丁丙诺啡层中所含的丁丙诺啡可呈药学上可接受的化学及形态形式和物理状态，如其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述含丁丙诺啡层包含丁丙诺啡的药学上可接受的盐，如盐酸丁丙诺啡。然而，优选的是根据本发明所述含丁丙诺啡层中的丁丙诺啡以游离碱形式包含在内。
在某些实施方案中，如通过定量HPLC测量，丁丙诺啡的纯度为至少95％，优选地为至少98％，且更优选地为至少99％。定量HPLC可使用UV检测通过反相HPLC进行。
有机硅丙烯酸杂化聚合物
本发明的TTS包含有机硅丙烯酸杂化聚合物。所述有机硅丙烯酸杂化聚合物包括聚合杂化物，所述聚合杂化物包括已聚合在一起的基于有机硅的亚种和基于丙烯酸酯的亚种。因此有机硅丙烯酸杂化聚合物包括有机硅相和丙烯酸相。优选地，所述有机硅烷丙烯酸杂化聚合物是有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂。
所述有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂通常在如正庚烷和乙酸乙酯的溶剂中供应和使用。所述压敏粘合剂的固体含量通常在30％与80％之间。本领域技术人员已知可通过添加适量溶剂来调整固体含量。
优选地，在所述有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂中有机硅与丙烯酸酯的重量比为5:95至95:5，或为20:80至80:20，更优选地为40:60至60:40，且最优选地有机硅与丙烯酸酯的比例为约50:50。合适的有机硅与丙烯酸酯重量比为50:50的有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂是例如由Dow Corning在乙酸乙酯中供应的可商购获得的有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂7-6102(有机硅/丙烯酸酯比50/50)和7-6302(有机硅/丙烯酸酯比50/50)。
根据本发明的优选有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的特征在于在25℃下且在乙酸乙酯中固体含量为约50％时溶液粘度大于约400cP，或为约500cP至约3,500cP，特别地为约1,000cP至约3,000cP，更优选地为约1,200cP至约1,800cP，或最优选地为约1,500cP，或更优选地为约2,200cP至约2,800cP，或最优选地为约2,500cP，优选地使用Brookfield RVT粘度计测量，所述粘度计装配有转速50RPM的5号主轴。
这些有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的特征可还在于在30℃下在0.1rad/s下复数粘度小于约1.0e9泊，或为约1.0e5泊至约9.0e8泊，或优选地为约9.0e5泊至约1.0e7泊，或更优选地为约9.0e5泊至约7.0e6泊，或最优选地为约4.0e6泊，或可选地优选地为约2.0e6泊至约9.0e7泊，或更优选地为约8.0e6泊至约9.0e7泊，或最优选地为约1.0e7泊，优选地使用Rheometrics ARES流变仪测量，其中所述流变仪装配有8mm板且间距归零。
在本发明的一个实施方案中，所述透皮治疗系统包含至少两种选自以下有机硅丙烯酸杂化聚合物组中的至少两者的有机硅丙烯酸杂化聚合物：
-有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂，其特征在于在25℃下且在乙酸乙酯中固体含量为约50％时溶液粘度为约1,200cP至约1,800cP，优选地使用Brookfield RVT粘度计测量，所述粘度计装配有转速50RPM的5号主轴，以及
-有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂，其特征在于在25℃下且在乙酸乙酯中固体含量为约50％时溶液粘度为约2,200cP至约2,800cP，优选地使用Brookfield RVT粘度计测量，所述粘度计装配有转速50RPM的5号主轴。
在本发明的另一个实施方案中，所述透皮治疗系统包含至少两种选自以下有机硅丙烯酸杂化聚合物组中的至少两者的有机硅丙烯酸杂化聚合物：
-有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂，其特征在于在30℃下在0.1rad/s下复数粘度为约9.0e5泊至约7.0e6泊，优选地使用Rheometrics ARES流变仪测量，其中所述流变仪装配有8mm板且间距归零，以及
-有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂，其特征在于在30℃下在0.1rad/s下复数粘度为约8.0e6泊至约9.0e7泊，优选地使用Rheometrics ARES流变仪测量，其中所述流变仪装配有8mm板且间距归零。
为制备样品以便使用Rheometrics ARES流变仪测量流变性能，可将2至3克粘性溶液倾倒在SCOTCH-PAK 1022含氟聚合物释放衬垫上并在环境条件下静置60分钟。为获得大体不含溶剂的粘合剂膜，可将它们置于110℃+/-10℃的烘箱中60分钟。从烘箱中取出之后平衡至室温。可将膜从释放衬垫上取下并折叠成正方形。可使用Carver压机压膜以消除气泡。可将样品装载于压板之间并在30℃下压至1.5+/-0.1mm。裁剪过多的粘合剂并记录最终间距。可采用以下设置在0.01至100rad/s之间进行扫频：温度＝30℃；应变＝0.5％-1％；10倍频率范围内采集3个数据点(data collected at 3points/decade)。
合适的可商购获得的有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂包括由Dow Corning制造并在正庚烷或乙酸乙酯中供应的PSA系列7-6100和7-6300(7-610X和7-630X；X＝1基于正庚烷/X＝2基于乙酸乙酯)。例如，有机硅/丙烯酸酯比为50/50的7-6102有机硅丙烯酸杂化PSA的特征在于在25℃下且在乙酸乙酯中固体含量为约50％时溶液粘度为2,500cP，且在30℃下在0.1rad/s下复数粘度为1.0e7泊。有机硅/丙烯酸酯比为50/50的7-6302有机硅丙烯酸杂化PSA在25℃下且在乙酸乙酯中固体含量为约50％时溶液粘度为1,500cP，且在30℃下在0.1rad/s下复数粘度为4.0e6泊。
取决于供应有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂时所用的溶剂，提供有机硅或丙烯酸连续外相和相应不连续内相的有机硅相和丙烯酸相的排列不同。如果在正庚烷中提供有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂，则所述组合物包含连续的有机硅外相和不连续的丙烯酸内相。如果在乙酸乙酯中提供有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂，则所述组合物包含连续的丙烯酸外相和不连续的有机硅内相。在将提供有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂时所用的溶剂蒸发之后，所得压敏粘合剂膜或层的相排列对应于含溶剂的粘合剂涂布组合物的相排列。例如，在没有任何可导致有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂组合物中相排列反转的物质存在时，由正庚烷中的有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂制成的压敏粘合剂层提供连续的有机硅外相和不连续的丙烯酸内相，由乙酸乙酯中的有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂制成的压敏粘合剂层提供连续的丙烯酸外相和不连续的有机硅内相。例如，可使用附着至硅化释放衬垫的由有机硅丙烯酸杂化PSA组合物制成的压敏粘合剂膜或层，通过剥离力试验确定组合物的相排列。如果由于两个有机硅表面粘连使得硅化释放衬垫无法或几乎无法从压敏粘合剂膜(层压至背衬膜)上取下，则所述压敏粘合剂膜包含连续的有机硅外相。粘连由包含相似表面能的两个有机硅层之间的粘附造成。有机硅粘合剂在硅化衬垫上表现出良好的铺展性，因此可对衬垫产生良好的粘附性。如果硅化释放衬垫易于取下，则所述压敏粘合剂膜包含连续的丙烯酸外相。丙烯酸粘合剂由于不同的表面能而不具有良好的铺展性，由此对硅化衬垫的粘附性低或几乎没有粘附性。
根据本发明的优选实施方案，所述有机硅丙烯酸杂化聚合物是有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂，所述有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂可从包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物获得。应当理解，包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物可仅包括丙烯酸酯官能团、仅包括甲基丙烯酸酯官能团、或包括丙烯酸酯官能团和甲基丙烯酸酯官能团两者。
根据本发明的某些实施方案，所述有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂包括以下物质的反应产物：(a)包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物，(b)烯键式不饱和单体，和(c)引发剂。也就是说，所述有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂是这些反应物((a)、(b)和(c))之间化学反应的产物。特别地，所述有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂包括以下物质的反应产物：(a)包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物，(b)(甲基)丙烯酸酯单体，和(c)引发剂(即在引发剂存在下)。也就是说，所述有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂包括这些反应物((a)、(b)和(c))之间化学反应的产物。
(a)包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物、(b)烯键式不饱和单体、和(c)引发剂的反应器产物可包含连续的有机硅外相和不连续的丙烯酸内相，或者(a)、(b)和(c)的反应产物可包含连续的丙烯酸外相和不连续的有机硅内相。
在所述有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂中，基于100重量份所述杂化压敏粘合剂，所述包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物(a)的含量通常为5至95重量份，更典型地为25至75重量份。
在所述有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂中，基于100重量份所述杂化压敏粘合剂，所述烯键式不饱和单体(b)的含量通常为5至95重量份，更典型地为25至75重量份。
在所述有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂中，基于100重量份所述杂化压敏粘合剂，所述引发剂(c)的含量通常为0.005至3重量份，更典型地为0.01至2重量份。
根据本发明的某些实施方案，所述包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物(a)包含以下物质的缩合反应产物：(a1)有机硅树脂，(a2)有机硅聚合物，和(a3)提供所述丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅封端剂。
根据本发明的某些实施方案，所述包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物(a)包含以下物质的缩合反应产物：
(a1)有机硅树脂，
(a2)有机硅聚合物，和
(a3)提供所述丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅封端剂，其中所述含硅封端剂具有通式XYR′bSiZ3-b，其中
X为具有通式AE-的一价基团
其中E为-O-或-NH-，且A为丙烯酰基或甲基丙烯酰基，
Y为具有1至6个碳原子的二价亚烷基，
R′为甲基或苯基，
Z为一价可水解有机基团或卤素，并且
b为0或1；
其中所述有机硅树脂与所述有机硅聚合物反应形成压敏粘合剂，其中所述含硅封端剂在所述有机硅树脂与所述有机硅聚合物反应之前、反应过程中或反应之后引入，并且其中：
所述含硅封端剂在所述有机硅树脂与所述有机硅聚合物已进行缩合反应形成所述压敏粘合剂之后与所述压敏粘合剂进行反应；或者
所述含硅封端剂与所述有机硅树脂和所述有机硅聚合物原位反应。
根据本发明的某些实施方案，所述包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物包含压敏粘合剂与提供所述丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅封端剂的缩合反应产物。也就是说，所述包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物实质上是利用提供所述丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅封端剂封端或封闭端基的压敏粘合剂，其中所述压敏粘合剂包含所述有机硅树脂与所述有机硅聚合物的缩合反应产物。优选地，所述有机硅树脂以30至80重量份的量反应形成所述压敏粘合剂，并且所述有机硅聚合物以20至70重量份的量反应形成所述压敏粘合剂。这些重量份均基于100重量份的所述压敏粘合剂。尽管并不要求，但所述压敏粘合剂可包含催化量的缩合催化剂。多种有机硅树脂和有机硅聚合物适于制造压敏粘合剂。
根据本发明的某些实施方案，所述有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂是以下物质的反应产物：
(a)包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物，所述组合物包含以下物质的缩合反应产物：
(a1)有机硅树脂，
(a2)有机硅聚合物，和
(a3)提供所述丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅封端剂，其中所述含硅封端剂具有通式XYR′bSiZ3-b，其中
X为具有通式AE-的一价基团
其中E为-O-或-NH-，且A为丙烯酰基或甲基丙烯酰基，
Y为具有1至6个碳原子的二价亚烷基，
R′为甲基或苯基，
Z为一价可水解有机基团或卤素，并且
b为0或1；
其中所述有机硅树脂与所述有机硅聚合物反应形成压敏粘合剂，其中所述含硅封端剂在所述有机硅树脂与所述有机硅聚合物反应之前、反应过程中或反应之后引入，并且其中：
所述含硅封端剂在所述有机硅树脂与所述有机硅聚合物已进行缩合反应形成所述压敏粘合剂之后与所述压敏粘合剂进行反应；或者
所述含硅封端剂与所述有机硅树脂和所述有机硅聚合物原位反应；
(b)烯键式不饱和单体；和
(c)引发剂。
用于本发明的有机硅丙烯酸杂化组合物可描述为通过包括以下步骤的方法制备：
(i)提供包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物，所述组合物包含以下物质的缩合反应产物：
有机硅树脂，
有机硅聚合物，和
提供所述丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅封端剂，其中所述含硅封端剂具有通式XYR′bSiZ3-b，其中
X为具有通式AE-的一价基团
其中E为-O-或-NH-，且A为丙烯酰基或甲基丙烯酰基，
Y为具有1至6个碳原子的二价亚烷基，
R′为甲基或苯基，
Z为一价可水解有机基团或卤素，并且
b为0或1；
其中所述有机硅树脂与所述有机硅聚合物反应形成压敏粘合剂，其中所述含硅封端剂在所述有机硅树脂与所述有机硅聚合物反应之前、反应过程中或反应之后引入，并且其中：
所述含硅封端剂在所述有机硅树脂与所述有机硅聚合物已进行缩合反应形成所述压敏粘合剂之后与所述压敏粘合剂进行反应；或者
所述含硅封端剂与所述有机硅树脂和所述有机硅聚合物原位反应；
(ii)任选地在50℃至100℃或65℃至90℃的温度下，在引发剂存在下，使烯键式不饱和单体与步骤(i)的所述包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物聚合，形成有机硅丙烯酸杂化组合物。
在所述烯键式不饱和单体与所述包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物聚合的过程中，可根据需要控制和优化有机硅与丙烯酸的比例。在所述方法过程中可通过多种机制控制有机硅与丙烯酸的比例。一种这样的机制的说明性实例是将一种或多种所述烯键式不饱和单体控速添加到所述包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物中。在某些应用中，可能期望基于有机硅的亚种或总有机硅含量超过基于丙烯酸酯的亚种或总丙烯酸含量。在其他应用中，可能期望情况相反。不论最终应用如何，如上所述通常优选的是，在所述有机硅丙烯酸杂化组合物中，基于100重量份的所述有机硅丙烯酸杂化组合物，所述包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物的含量优选地为约5至约95重量份，更优选地为约25至约75重量份，且进一步更优选地为约40至约60重量份。
根据本发明的某个实施方案，用于本发明的有机硅丙烯酸杂化组合物可描述为通过包括以下步骤的方法制备：
(i)提供包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物，所述组合物包含以下物质的缩合反应产物：
有机硅树脂，
有机硅聚合物，和
提供所述丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅封端剂，其中所述含硅封端剂具有通式XYR′bSiZ3-b，其中
X为具有通式AE-的一价基团
其中E为-O-或-NH-，且A为丙烯酰基或甲基丙烯酰基，
Y为具有1至6个碳原子的二价亚烷基，
R′为甲基或苯基，
Z为一价可水解有机基团或卤素，并且
b为0或1；
其中所述有机硅树脂与所述有机硅聚合物反应形成压敏粘合剂，其中所述含硅封端剂在所述有机硅树脂与所述有机硅聚合物反应之前、反应过程中或反应之后引入，并且其中：
所述含硅封端剂在所述有机硅树脂与所述有机硅聚合物已进行缩合反应形成所述压敏粘合剂之后与所述压敏粘合剂进行反应；或者
所述含硅封端剂与所述有机硅树脂和所述有机硅聚合物原位反应；
(ii)在50℃至100℃的温度下，在引发剂存在下，在第一溶剂中使烯键式不饱和单体与步骤(i)的所述包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物聚合，形成有机硅丙烯酸杂化组合物；
(iii)除去所述第一溶剂；以及
(iv)添加第二溶剂以形成所述有机硅丙烯酸杂化组合物，其中通过选择所述第二溶剂对所述有机硅丙烯酸杂化组合物的相排列进行选择性控制。
用于本发明的有机硅丙烯酸杂化PSA组合物还可描述为通过包括以下步骤的方法制备：
(i)提供包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物，所述组合物包含以下物质的缩合反应产物：
有机硅树脂，
有机硅聚合物，和
提供所述丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅封端剂，其中所述含硅封端剂具有通式XYR′bSiZ3-b，其中
X为具有通式AE-的一价基团
其中E为-O-或-NH-，且A为丙烯酰基或甲基丙烯酰基，
Y为具有1至6个碳原子的二价亚烷基，
R′为甲基或苯基，
Z为一价可水解有机基团或卤素，并且
b为0或1；
其中所述有机硅树脂与所述有机硅聚合物反应形成压敏粘合剂，其中所述含硅封端剂在所述有机硅树脂与所述有机硅聚合物反应之前、反应过程中或反应之后引入，并且其中：
所述含硅封端剂在所述有机硅树脂与所述有机硅聚合物已进行缩合反应形成所述压敏粘合剂之后与所述压敏粘合剂进行反应；或者
所述含硅封端剂与所述有机硅树脂和所述有机硅聚合物原位反应；
(ii)在50℃至100℃的温度下，在引发剂存在下，在第一溶剂中使烯键式不饱和单体与步骤(i)的所述包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物聚合，形成有机硅丙烯酸杂化组合物；
(iii)添加加工溶剂，其中所述加工溶剂具有比所述第一溶剂更高的沸点；以及
(iv)在70℃至150℃的温度下施加热，以便选择性除去大部分所述第一溶剂；
(v)除去所述加工溶剂；以及
(vi)添加第二溶剂以形成所述有机硅丙烯酸杂化组合物，其中通过选择所述第二溶剂对所述有机硅丙烯酸杂化组合物的相排列进行选择性控制。
根据前述段落的有机硅树脂可包含共聚物，所述共聚物包含式RX 3SiO1/2的三有机甲硅烷氧基单元和式SiO4/2的四官能甲硅烷氧基单元，三有机甲硅烷氧基单元与四官能甲硅烷氧基单元之比为0.1至0.9，优选地为约0.6至0.9。优选地，RX各自独立地表示具有1至6个碳原子的一价烃基、乙烯基、羟基或苯基。
根据前述段落的有机硅聚合物可包含至少一种聚二有机硅氧烷并且优选地由选自由羟基、烷氧基、氢化物基团、乙烯基或它们的混合物组成的组的官能团封端(封闭端基)。二有机取代基可选自由以下组成的组：二甲基、甲基乙烯基、甲基苯基、二苯基、甲基乙基、(3,3,3-三氟丙基)甲基以及它们的混合物。优选地，所述二有机取代基仅包含甲基。聚二有机硅氧烷的分子量的范围通常为约50,000至约1,000,000，优选地为约80,000至约300,000。优选地，所述聚二有机硅氧烷包含以TRXASiO1/2端基封闭单元封端的ARXSiO单元，其中所述聚二有机硅氧烷的粘度在25℃下为约100厘泊至约30,000,000厘泊，A基团各自独立地选自RX或具有1至6个碳原子的卤代烃基，T基团各自独立地选自由RX、OH、H或ORY组成的组，并且RY各自独立地为具有1至4个碳原子的烷基。
作为使用所述优选有机硅树脂和所述优选有机硅聚合物形式的实例，一种类型的压敏粘合剂如下制得：
混合(i)30至80重量份(包括端值)的至少一种树脂共聚物，所述至少一种树脂共聚物包含硅键合羟基且大体上由以0.6至0.9的RX 3SiO1/2单元/SiO4/2单元摩尔比存在的RX 3SiO1/2单元和SiO4/2单元组成；(ii)约20至约70重量份的至少一种聚二有机硅氧烷，所述聚二有机硅氧烷包含由TRXASiO1/2端基封闭单元封端的ARXSiO单元，其中所述聚二有机硅氧烷的粘度在25℃下为约100厘泊至约30,000,000厘泊，且RX各自为选自由具有1至6个碳原子(包括端值)的烃基组成的组的一价有机基，A基团各自独立地选自RX或具有1至6个碳原子(包括端值)的卤代烃基，T基团各自独立地选自由RX、OH、H或ORY组成的组，并且RY各自独立地为具有1至4个碳原子(包括端值)的烷基；足量的(iii)至少一种含硅封端剂，通篇也称为端基封闭剂，所述封端剂如下所述且能够提供5,000至15,000ppm，更典型地8,000至13,000ppm范围内的硅烷醇含量或浓度；需要时附加催化量的(iv)温和的硅烷醇缩合催化剂((ii)未提供的情况下)；以及必要时有效量的(v)相对于(i)、(ii)、(iii)和(iv)为惰性的有机溶剂，用以降低(i)、(ii)、(iii)和(iv)的混合物的粘度；以及使(i)、(ii)、(iii)和(iv)的混合物进行缩合，至少直至足量的所述一种或多种含硅封端剂已与(i)和(ii)的硅键合羟基和T基团反应。附加的有机硅端基封闭剂可与本发明的一种或多种含硅封端剂(iii)结合使用。
根据前述段落的含硅封端剂可选自下组：丙烯酸酯官能硅烷、丙烯酸酯官能硅氮烷、丙烯酸酯官能二硅氮烷、丙烯酸酯官能二硅氧烷、甲基丙烯酸酯官能硅烷、甲基丙烯酸酯官能硅氮烷、甲基丙烯酸酯官能二硅氮烷、甲基丙烯酸酯官能二硅氧烷以及它们的组合，并可描述为具有通式XYR′bSiZ3-b，其中X为具有通式AE-的一价基团，其中E为-O-或-NH-，且A为丙烯酰基或甲基丙烯酰基，Y为具有1至6个碳原子的二价亚烷基，R′为甲基或苯基，Z为一价可水解有机基团或卤素，并且b为0、1或2。优选地，所述一价可水解有机基团具有通式R"0-，其中R"为亚烷基。最优选地，这种特定的端基封闭剂选自下组：3-甲基丙烯酰氧基丙基二甲基氯硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基二氯硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基三氯硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基二甲基甲氧基硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基甲基二甲氧基硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基二甲基乙氧基硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基甲基二乙氧基硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基三乙氧基硅烷、(甲基丙烯酰氧基甲基)二甲基甲氧基硅烷、(甲基丙烯酰氧基甲基)甲基二甲氧基硅烷、(甲基丙烯酰氧基甲基)三甲氧基硅烷、(甲基丙烯酰氧基甲基)二甲基乙氧基硅烷、(甲基丙烯酰氧基甲基)甲基二乙氧基硅烷、甲基丙烯酰氧基甲基三乙氧基硅烷、甲基丙烯酰氧基-丙基三异丙氧基硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基二甲基硅氮烷、3-丙烯酰氧基-丙基二甲基氯硅烷、3-丙烯酰氧基丙基二氯硅烷、3-丙烯酰氧基丙基-三氯硅烷、3-丙烯酰氧基丙基二甲基甲氧基硅烷、3-丙烯酰氧基-丙基甲基二甲氧基硅烷、3-丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷、3-丙烯酰氧基丙基-二甲基硅氮烷以及它们的组合。
根据前述段落的烯键式不饱和单体可以是具有至少一个碳-碳双键的任意单体。优选地，根据前述段落的烯键式不饱和单体可以是选自由以下组成的组的化合物：脂族丙烯酸酯、脂族甲基丙烯酸酯、脂环族丙烯酸酯、脂环族甲基丙烯酸酯以及它们的组合。应当理解，所述各化合物即脂族丙烯酸酯、脂族甲基丙烯酸酯、脂环族丙烯酸酯和脂环族甲基丙烯酸酯均包含烷基。这些化合物的烷基可包含最多20个碳原子。可选择作为所述烯键式不饱和单体之一的脂族丙烯酸酯选自由以下组成的组：丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸异丁酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸己酯、丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸异辛酯、丙烯酸异壬酯、丙烯酸异戊酯、丙烯酸十三烷基酯、丙烯酸硬脂酯、丙烯酸月桂酯以及它们的混合物。可选择作为所述烯键式不饱和单体之一的脂族甲基丙烯酸酯选自由以下组成的组：甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸己酯、甲基丙烯酸-2-乙基己酯、甲基丙烯酸异辛酯、甲基丙烯酸异壬酯、甲基丙烯酸异戊酯、甲基丙烯酸十三烷基酯、甲基丙烯酸硬脂酯、甲基丙烯酸月桂酯以及它们的混合物。可选择作为所述烯键式不饱和单体之一的脂环族丙烯酸酯是丙烯酸环己酯，并且可选择作为所述烯键式不饱和单体之一的脂环族甲基丙烯酸酯是甲基丙烯酸环己酯。
应当理解，用于制备所述有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的烯键式不饱和单体可以是超过一个烯键式不饱和单体。也就是说，烯键式不饱和单体的组合可与所述包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物和所述引发剂一起进行聚合，更具体地进行共聚。根据本发明的某个实施方案，所述有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂通过使用至少两种不同的烯键式不饱和单体作为丙烯酸单体来制备，所述烯键式不饱和单体优选地选自下组：丙烯酸-2-乙基己酯和丙烯酸甲酯，它们的比例优选地为40:60至70:30，更优选地比例为65:35至55:45或为55:45至45:50，特别优选地比例为50％丙烯酸-2-乙基己酯和50％丙烯酸甲酯，或者比例为60％丙烯酸-2-乙基己酯和40％丙烯酸甲酯。
根据前述段落的引发剂可以是适于引发所述包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物与所述烯键式不饱和单体聚合而形成所述有机硅丙烯酸杂化物的任何物质。例如，可使用选自下组的自由基引发剂：过氧化物、偶氮化合物、氧化还原引发剂和光引发剂。
此外，在WO 2007/145996、EP 2 599 847 A1和WO 2016/130408中对可根据前述段落使用的合适有机硅树脂、有机硅聚合物、含硅封端剂、烯键式不饱和单体和引发剂进行了详细说明。
根据本发明的某个实施方案，所述有机硅丙烯酸杂化聚合物包括有机硅聚合物、有机硅树脂和丙烯酸聚合物的反应产物，其中所述丙烯酸聚合物共价自交联并与所述有机硅聚合物和/或所述有机硅树脂共价结合。
根据本发明的某另一个实施方案，所述有机硅丙烯酸杂化聚合物包括有机硅聚合物、有机硅树脂和丙烯酸聚合物的反应产物，其中所述有机硅树脂包含三有机甲硅烷氧基单元R3SiO1/2(其中R为有机基)和四官能甲硅烷氧基单元SiO4/2，R3SiO1/2单元与SiO4/2单元的摩尔比为0.1至0.9。
所述丙烯酸聚合物可至少包括烷氧基甲硅烷基官能单体、含聚硅氧烷单体、卤代甲硅烷基官能单体或烷氧基卤代甲硅烷基官能单体。优选地，所述丙烯酸聚合物由选自由(甲基)丙烯酸三烷氧基甲硅烷酯、(甲基)丙烯酸二烷氧基烷基甲硅烷酯以及它们的混合物组成的组的烷氧基甲硅烷基官能单体制备，或者包括烷氧基甲硅烷基官能端基封闭基团。所述烷氧基甲硅烷基官能团可优选地选自由以下组成的组：三甲氧基甲硅烷基、二甲氧基甲基甲硅烷基、三乙氧基甲硅烷基、二乙氧基甲基甲硅烷基以及它们的混合物。
所述丙烯酸聚合物还可由包括含聚硅氧烷单体的混合物制备，优选地由包括聚二甲基硅氧烷单(甲基)丙烯酸酯的混合物制备。
甲硅烷基官能单体的用量通常将为所述丙烯酸聚合物的0.2重量％至20重量％，更优选地甲硅烷基官能单体的量范围将为所述丙烯酸聚合物的约1.5重量％至约5重量％。
含聚硅氧烷单体的用量通常将为所述丙烯酸聚合物的1.5重量％至50重量％，更优选地含聚硅氧烷单体的量范围将为所述丙烯酸聚合物的5重量％至15重量％。
或者，所述丙烯酸聚合物包括丙烯酸和聚硅氧烷的嵌段或接枝共聚物。聚硅氧烷嵌段共聚物的一个实例是聚二甲基硅氧烷-丙烯酸嵌段共聚物。硅氧烷嵌段的优选量为整个嵌段聚合物的10重量％至50重量％。
所述丙烯酸聚合物包括(甲基)丙烯酸烷基酯单体。可使用的优选(甲基)丙烯酸烷基酯在烷基中具有最多约18个碳原子，优选地在烷基中具有1至约12个碳原子。均聚物Tg低于约0℃的优选低玻璃化转变温度(Tg)丙烯酸烷基酯在烷基中具有约4至约10个碳原子，并且包括丙烯酸丁酯、丙烯酸戊酯、丙烯酸己酯、丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸异辛酯、丙烯酸癸酯、其异构体以及它们的组合。特别优选的是丙烯酸丁酯、丙烯酸-2-乙基己酯和丙烯酸异辛酯。所述丙烯酸聚合物组分可还包括具有高Tg的(甲基)丙烯酸酯单体，如丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸异丁酯。
所述丙烯酸聚合物组分可还包括聚异丁烯基团以改善所得粘合剂的冷流特性。
所述丙烯酸聚合物组分可包括含氮极性单体。实例包括N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基己内酰胺、N-叔辛基丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、双丙酮丙烯酰胺、N-叔丁基丙烯酰胺、N-异丙基丙烯酰胺、丙烯酸氰基乙酯、N-乙烯基乙酰胺和N-乙烯基甲酰胺。
所述丙烯酸聚合物组分可包括一种或多种含羟基单体，如丙烯酸-2-羟基乙酯、甲基丙烯酸-2-羟基乙酯、丙烯酸羟基丙酯和/或甲基丙烯酸羟基丙酯。
所述丙烯酸聚合物组分如果需要可包括含羧酸单体。可用的羧酸优选地包含约3至约6个碳原子，并且包括丙烯酸、甲基丙烯酸、衣康酸、丙烯酸β-羧酸乙酯等。特别优选的是丙烯酸。
其他可用的众所周知的共聚单体包括乙酸乙烯酯、苯乙烯、丙烯酸环己酯、二(甲基)丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯和烯丙基缩水甘油醚，以及大分子单体，如例如聚(苯乙烯基)甲基丙烯酸酯。
可用于实践本发明的一种丙烯酸聚合物组分是包含约90wt％至约99.5wt％丙烯酸丁酯和约0.5wt％至约10wt％甲基丙烯酸二甲氧基甲基甲硅烷酯的丙烯酸聚合物。
根据本发明的某个实施方案，所述有机硅丙烯酸杂化聚合物可如下制备：a)使有机硅聚合物与有机硅树脂反应形成所得产物，b)使a)中所得产物与含反应官能团的丙烯酸聚合物反应，其中所述组分在有机溶剂中进行反应。
根据本发明的某个实施方案，所述有机硅丙烯酸杂化聚合物可如下制备：a)使有机硅树脂与含反应官能团的丙烯酸聚合物反应形成所得产物，b)使a)中所得产物与有机硅聚合物反应，其中所述组分在有机溶剂中进行反应。
根据本发明的某个实施方案，所述有机硅丙烯酸杂化聚合物可如下制备:a)使有机硅聚合物与含反应官能团的丙烯酸聚合物反应形成所得产物，b)使a)中所得产物与有机硅树脂反应，其中所述组分在有机溶剂中进行反应。
在WO 2010/124187中对根据前述段落可用于与有机硅聚合物、有机硅树脂和丙烯酸聚合物进行化学反应以提供有机硅丙烯酸杂化聚合物的其他合适的丙烯酸聚合物、有机硅树脂和有机硅聚合物进行了详细说明。
根据本发明的某些实施方案，用于所述TTS的有机硅丙烯酸杂化聚合物与一种或多种非杂化聚合物共混，优选地所述有机硅丙烯酸杂化聚合物与一种或多种非杂化压敏粘合剂(例如基于聚硅氧烷或丙烯酸酯的压敏粘合剂)共混。
非杂化聚合物
根据本发明的某个实施方案，除有机硅丙烯酸杂化聚合物之外，所述TTS还包含一种或多种非杂化聚合物(例如非杂化压敏粘合剂)。非杂化聚合物(例如非杂化压敏粘合剂)是不包括杂化物的聚合物(例如基于聚合物的压敏粘合剂)。优选的是基于聚硅氧烷、丙烯酸酯、聚异丁烯或苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的非杂化聚合物(例如非杂化压敏粘合剂)。
所述非杂化聚合物(例如非杂化压敏粘合剂)可包含在含活性剂层结构和/或粘性覆层中。
所述非杂化压敏粘合剂通常在如正庚烷和乙酸乙酯的溶剂中供应和使用。所述压敏粘合剂的固体含量通常在30％与80％之间。
根据本发明的合适非杂化聚合物可例如以商品名BIO-PSA(基于聚硅氧烷)、OppanolTM(聚异丁烯)、JSR-SIS(苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物)或Duro-TakTM(丙烯酸聚合物)商购获得。
基于聚硅氧烷的聚合物也可称为基于有机硅的聚合物或基于聚硅氧烷的聚合物。基于聚硅氧烷的压敏粘合剂也可称为基于有机硅的压敏粘合剂或基于聚硅氧烷的压敏粘合剂。基于聚硅氧烷的压敏粘合剂可具有优选地在60％与80％之间的固体含量。与其他有机压敏粘合剂不同，此类基于有机硅的PSA不需要添加剂，如抗氧化剂、稳定剂、增塑剂、催化剂或其他潜在可提取的成分。这些压敏粘合剂提供合适的粘结性并快速粘合于各类皮肤(包括湿润皮肤)，并提供合适的粘合和内聚品质、对皮肤的持久粘合、高柔性、透湿性并与多种活性物质和膜基底相容。有可能为这些压敏粘合剂提供足够的耐胺性，因此提高了胺存在时的稳定性。这些压敏粘合剂是基于树脂-聚合物(resin-in-polymer)概念，其中通过硅烷醇端基封闭聚二甲基硅氧烷与二氧化硅树脂的缩合反应，制得聚硅氧烷，其中为了获得胺稳定性，额外使用三甲基甲硅烷氧基对残余的硅烷醇官能团进行封端。硅烷醇端基封闭聚二甲基硅氧烷含量有助于粘性组分的粘弹性行为并赋予粘合剂湿润性和铺展性特性。树脂发挥增粘增强剂作用，并加入到弹性组分中。硅烷醇端基封闭聚二甲基硅氧烷与树脂之间恰当的平衡提供恰当的粘合特性。
可商购获得的基于有机硅的PSA组合物的实例包括由Dow Corning通常在正庚烷或乙酸乙酯中供应的标准BIO-PSA系列(7-4400、7-4500和7-4600系列)以及胺相容性(端基封闭)BIO-PSA系列(7-4100、7-4200和7-4300系列)。例如，BIO-PSA 7-4201的特征在于在25℃下且在庚烷中固体含量为约60％时溶液粘度为450mPa s，且在30℃下在0.01rad/s下复数粘度为1×108泊。BIO-PSA 7-4301在25℃下且在庚烷中固体含量为约60％时溶液粘度为500mPa s，且在30℃下在0.01rad/s下复数粘度为5×106泊。
所述基于聚硅氧烷的压敏粘合剂在如正庚烷、乙酸乙酯或其他挥发性有机硅流体的溶剂中供应和使用。对于本发明，正庚烷是优选的。溶剂中基于聚硅氧烷的压敏粘合剂的固体含量通常在60％与85％之间，优选地在70％与80％之间。本领域技术人员已知可通过添加适量溶剂来调整固体含量。
根据本发明的优选的基于聚硅氧烷的压敏粘合剂的特征在于在25℃下且在庚烷中固体含量为约60％时溶液粘度大于约150mPa s，或为约200mPa s至约700mPa s，或为约450mPa s或约500mPa s，优选地使用Brookfield RVT粘度计测量，所述粘度计装配有转速50rpm的5号主轴。这些压敏粘合剂的特征还在于在30℃下在0.01rad/s下复数粘度小于约1x 109泊，或为约1x 105至约9x 108泊，或为约1×108泊，或为约5×106泊，优选地使用Rheometrics ARES流变仪测量，其中所述流变仪装配有8mm板且间距归零。
在本发明的一个实施方案中，所述透皮治疗系统还包含至少一种基于聚硅氧烷的非杂化压敏粘合剂，所述至少一种基于聚硅氧烷的非杂化压敏粘合剂的特征在于在25℃下且在庚烷中固体含量为约60％时溶液粘度为约200mPa s至约700mPa s，优选地使用Brookfield RVT粘度计测量，所述粘度计装配有转速50RPM的5号主轴，并且所述至少一种有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的特征在于在25℃下且在乙酸乙酯中固体含量为约50％时溶液粘度为约1,200mPa s至约1,800mPa s，优选地使用Brookfield RVT粘度计测量，所述粘度计装配有转速50RPM的5号主轴。
在本发明的另一个实施方案中，所述透皮治疗系统还包含至少一种基于聚硅氧烷的非杂化压敏粘合剂，所述至少一种基于聚硅氧烷的非杂化压敏粘合剂的特征在于在25℃下且在庚烷中固体含量为约60％时溶液粘度为约200mPa s至约700mPa s，优选地使用Brookfield RVT粘度计测量，所述粘度计装配有转速50RPM的5号主轴，并且所述至少一种有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的特征在于在25℃下且在乙酸乙酯中固体含量为约50％时溶液粘度为约2,200mPa s至约2,800mPa s，优选地使用Brookfield RVT粘度计测量，所述粘度计装配有转速50RPM的5号主轴。
根据本发明的合适聚异丁烯可以商品名
购得。可使用高分子量聚异丁烯(B100/B80)与低分子量聚异丁烯(B10、B11、B12、B13)的组合。低分子量聚异丁烯与高分子量聚异丁烯合适的比例范围为100:1至1:100，优选地为95:5至40:60，更优选地为90:10至80:20。聚异丁烯组合的优选实例是比例为85/15的B10/B100。
B100具有1,110,000的粘度平均分子量Mv、1,550,000的重均分子量Mw和2.9的平均分子量分布Mw/Mn。
B10具有40,000的粘度平均分子量Mv、53,000的重均分子量Mw和3.2的平均分子量分布Mw/Mn。在某些实施方案中，在聚异丁烯中可添加聚丁烯。溶剂中聚异丁烯的固体含量通常在30％与50％之间，优选地在35％与40％之间。本领域技术人员已知可通过添加适量溶剂来调整固体含量。
基于丙烯酸酯的压敏粘合剂也可称为基于丙烯酸酯的压敏粘合剂或丙烯酸酯压敏粘合剂。基于丙烯酸酯的压敏粘合剂可具有优选地在30％与60％之间的固体含量。此类基于丙烯酸酯的压敏粘合剂可包括或不包括如羟基、羧基、中和的羧基以及它们的混合物的官能团。因此，术语“官能团”特别是指羟基和羧基以及去质子化的羧酸基团。
相应商业产品可以商标名Duro
从Henkel购得。此类基于丙烯酸酯的压敏粘合剂基于选自以下一项或多项的单体：丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸-2-乙基己酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸-2-羟基乙酯、甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、叔辛基丙烯酰胺和乙酸乙烯酯，并且在乙酸乙酯、庚烷、正庚烷、己烷、甲醇、乙醇、异丙醇、2,4-戊二酮、甲苯或二甲苯或它们的混合物中提供。合适的基于丙烯酸酯的压敏粘合剂基于选自以下两项或更多项的单体：丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸-2-乙基己酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸-2-羟基乙酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、叔辛基丙烯酰胺和乙酸乙烯酯。
在一个实施方案中，所述至少一种非杂化聚合物是基于丙烯酸酯的压敏粘合剂，其是基于丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸-2-羟基乙酯和乙酸乙烯酯的共聚物。
在本发明的一个实施方案中，所述至少一种非杂化聚合物是基于丙烯酸酯的压敏粘合剂，所述基于丙烯酸酯的压敏粘合剂的特征在于在25℃下且在乙酸乙酯中固体含量为约39％时溶液粘度为约4000mPa s至约12000mPa s，优选地使用例如Brookfield SSA粘度计测量，所述粘度计装配有转速20RPM的27号主轴。
可购得如下特定的基于丙烯酸酯的压敏粘合剂：
-Duro-TakTM 87-4287(基于乙酸乙烯酯、丙烯酸-2-乙基己酯和丙烯酸-2-羟基乙酯的共聚物，以乙酸乙酯溶液形式提供，不含交联剂)，
-Duro-TakTM 387-2287或Duro-TakTM 87-2287(基于乙酸乙烯酯、丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸-2-羟基乙酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯的共聚物，以乙酸乙酯溶液形式提供，不含交联剂)，
-Duro-TakTM 387-2516或Duro-TakTM 87-2516(基于乙酸乙烯酯、丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸-2-羟基乙酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯的共聚物，以乙酸乙酯、乙醇、正庚烷和甲醇溶液形式提供，含有钛交联剂)，
-Duro-TakTM 387-2051or Duro-TakTM 87-2051(基于丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸-2-乙基己酯和乙酸乙烯酯的共聚物，以乙酸乙酯和庚烷溶液形式提供)，
-Duro-TakTM 387-2353或Duro-TakTM 87-2353(基于丙烯酸、丙烯酸-2-乙基己酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯和丙烯酸甲酯，以乙酸乙酯和己烷溶液形式提供)，
-Duro-TakTM 87-4098(基于丙烯酸-2-乙基己酯和乙酸乙烯酯的共聚物，以乙酸乙酯溶液形式提供)。
还可添加其他聚合物，以提高内聚力和/或粘附性。
某些聚合物尤其会降低冷流性，因此尤为适合作为附加的聚合物。聚合物基质可能会表现出冷流性，因为此类聚合物组合物尽管粘度极高但常常表现出流动极为缓慢的能力。因此，在储存过程中，基质可能会以一定程度流动越过背衬层边缘。这涉及储存稳定性问题，可通过添加某些聚合物来避免。例如可使用基础丙烯酸酯聚合物(例如
E100)来降低冷流性。因此，在某些实施方案中，基质层组合物额外包括基础聚合物，特别是胺官能丙烯酸酯，例如
E100。
E100是基于比例为2:1:1的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的阳离子共聚物。单体沿共聚物链无规分布。基于SEC法，
E100的重均摩尔质量(Mw)为大约47,000g/mol。
根据本发明的一方面，所述一种或多种非杂化聚合物和所述一种或多种有机硅丙烯酸杂化聚合物以0.1:1至5:1、优选地0.5:1至2:1的量比包含在所述透皮治疗系统中。
在一个实施方案中，所述一种或多种非杂化聚合物和所述一种或多种有机硅丙烯酸杂化聚合物以按重量计不同的量包含在所述透皮治疗系统中。在另一个实施方案中，所述一种或多种非杂化聚合物和所述一种或多种有机硅丙烯酸杂化聚合物以按重量计相同的量包含在所述透皮治疗系统中。在某个实施方案中，所述一种或多种非杂化聚合物和所述一种或多种有机硅丙烯酸杂化聚合物以约1:1的量比包含在所述透皮治疗系统中。
在一个实施方案中，所述至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物和所述至少一种非杂化聚合物包含在所述含丁丙诺啡的层结构的同一层中。在另一个实施方案中，所述至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物和所述至少一种非杂化聚合物包含在所述含丁丙诺啡的层结构的不同层中。
释放特征
根据本发明的TTS被设计用于在预定延长时间段(例如至少72小时、约84小时或约168小时，优选地约168小时)内将丁丙诺啡透皮施用至体循环。丁丙诺啡的皮肤渗透速率是否足以达到治疗效果，可通过将可商购获得的参考TTS(也包括丁丙诺啡)的Franz扩散池皮肤渗透速率与根据本发明的TTS的Franz扩散池皮肤渗透速率进行比较来确定。
根据本发明，在32±1℃的温度下使用含有0.1％叠氮盐作为抗菌剂的pH 5.5的磷酸盐缓冲溶液，根据OECD指南(于2004年4月13日采用)，使用厚度为800μm且表皮完整的取下的人体皮肤，在Franz扩散池中测量皮肤渗透速率。可通过使用参考TTS(例如
或
)作为内标来比较从不同的体外渗透研究中获得的绝对平均值。
在某个实施方案中，当在与商业丁丙诺啡参考TTS(例如
)的比较试验中测量时，根据本发明的TTS提供优选地在48小时、72小时、84小时、96小时或168小时内在治疗上有效的丁丙诺啡渗透速率。
在某个实施方案中，当在与商业丁丙诺啡参考透皮治疗系统(例如
或
)的比较试验中测量时，根据本发明的TTS提供在从48小时至84小时的36小时时间间隔内在治疗上有效的丁丙诺啡皮肤渗透速率。
在某个实施方案中，当在与商业丁丙诺啡参考透皮治疗系统(例如
)的比较试验中测量时，根据本发明的TTS提供在从96小时至168小时的72小时时间间隔内在治疗上有效的丁丙诺啡皮肤渗透速率；并且/或者当在与商业丁丙诺啡参考透皮治疗系统(例如
)的比较试验中测量时，根据本发明的TTS提供在从72小时至168小时的96小时时间间隔内在治疗上有效的丁丙诺啡皮肤渗透速率；并且/或者当在与商业丁丙诺啡参考透皮治疗系统(例如
)的比较试验中测量时，根据本发明的TTS提供在从48小时至168小时的120小时时间间隔内在治疗上有效的丁丙诺啡皮肤渗透速率。
与商业丁丙诺啡TTS相比，根据本发明的TTS提供了改善的释放性能，因为在施用期(例如7天)内渗透速率增加并且在施用期(例如7天)内渗透速率波动减小。特别地，根据本发明的TTS在施用期(例如7天)结束之前维持相对较高的渗透速率，从而提供恒定的丁丙诺啡渗透速率，特别是在施用期即将结束时。
在某个实施方案中，根据本发明的TTS提供在施用期的约最后三分之二时间内，优选地在7天施用期的最后4天，即从72小时至168小时内的20％时间点内保持恒定的丁丙诺啡渗透速率，优选地在32±1℃的温度下使用含有0.1％叠氮盐作为抗菌剂的pH 5.5的磷酸盐缓冲溶液，根据OECD指南(于2004年4月13日采用)，使用厚度为800μm且表皮完整的取下的人体皮肤，在Franz扩散池中测量。渗透速率优选地在施用期的约最后三分之二时间，例如从72小时至168小时内的少于19％时间点、少于18％时间点或少于17％时间点内保持恒定。
为了确定根据本发明渗透速率是否在20％时间点内保持恒定，从某个经过时间点(例如72小时)至施用期结束(例如168小时)的相对累积皮肤渗透速率修正通过将某个经过时间(例如在72小时)时的累积皮肤渗透速率减去整个施用期(例如在168小时)内的累积皮肤渗透速率，并将结果除以所计算的某个经过时间(例如在72小时)时的累积皮肤渗透速率计算得到。
治疗方法/医药用途
根据本发明的一个特定方面，根据本发明的TTS用于治疗人类患者的方法，优选地用于治疗疼痛的方法。
根据本发明的某些方面，所述TTS用于治疗疼痛的方法，其中将所述TTS施加至人类患者皮肤持续超过3天、持续约3.5天、持续约4天、持续约5天、持续约6天、或持续约7天。在一个实施方案中，根据本发明的TTS用于治疗疼痛的方法，其中将所述透皮治疗系统施加至患者皮肤持续约3.5天。在一个优选实施方案中，根据本发明的TTS用于治疗疼痛的方法，其中将所述透皮治疗系统施加至患者皮肤持续约7天。
根据一方面，本发明涉及根据本发明的TTS用于制造药剂的用途。特别地，本发明涉及根据本发明的TTS用于制造用于治疗疼痛的药剂的用途，优选地将所述药剂施加至患者皮肤持续超过3天、持续约3.5天、持续约4天、持续约5天、持续约6天、或持续约7天。在一个实施方案中，所述施加期为约3.5天。在一个优选实施方案中，所述施加期为约7天。
根据另一方面，本发明涉及一种治疗方法。优选地，本发明涉及一种通过将根据本发明的透皮治疗系统施加至患者皮肤来治疗疼痛的方法。就此而言，优选地将所述TTS施加至患者皮肤持续超过72小时(或持续超过3天)、或持续约84小时(3.5天)、或持续约96小时(4天)、或持续约120小时(5天)、或持续约144小时(6天)、或持续约168小时(7天或持续一周)。在一个实施方案中，将所述TTS施加至人类患者皮肤持续约3.5天。在一个优选实施方案中，将所述TTS施加至患者皮肤持续约7天。
制造方法
本发明还涉及一种制造根据本发明的透皮治疗系统的方法，所述方法包括以下步骤：
1)提供含丁丙诺啡的涂布组合物，所述含丁丙诺啡的涂布组合物包含
a)丁丙诺啡(例如丁丙诺啡碱)，
b)羧酸(例如乙酰丙酸)，和
c)溶剂(例如乙醇)，
2)将所述含丁丙诺啡的涂布组合物以提供所需面积重量的量涂布于释放衬垫上，
3)干燥所述经涂布的含丁丙诺啡的涂布组合物以提供含丁丙诺啡层，
4)将所述含丁丙诺啡层层压至背衬层以提供含丁丙诺啡的层结构，
5)任选地通过根据步骤2和步骤3涂布和干燥不含活性剂的涂布组合物来提供附加皮肤接触层，取下所述含丁丙诺啡层的释放衬垫并将所述附加皮肤接触层层压到所述含丁丙诺啡层上，以提供具有所需释放面积的含丁丙诺啡的层结构，
6)从所述含丁丙诺啡的层结构中冲压出个别系统，
7)任选地将不含活性物质的自粘层结构粘附至所述个别系统，所述不含活性物质的自粘层结构还包括背衬层和不含活性剂的压敏粘合剂层，并且所述不含活性物质的自粘层结构比含丁丙诺啡自粘层结构的所述个别系统更大，
其中将至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物组合物在步骤1)中添加至所述含丁丙诺啡的涂布组合物，或者当提供附加皮肤接触层时在步骤5)中添加至所述不含活性剂的涂布组合物，或者在步骤1)中添加至所述含丁丙诺啡的涂布组合物并且在步骤5)中添加至所述不含活性剂的涂布组合物。
在一个优选实施方案中，所述至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物组合物是有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂，优选地在乙酸乙酯或正庚烷中。
在一个实施方案中，在步骤1)中丁丙诺啡以丁丙诺啡碱形式存在并且羧酸是乙酰丙酸，将所述丁丙诺啡和所述羧酸悬浮在乙醇中，随后与正庚烷或乙酸乙酯中的有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂合并，以提供所述含丁丙诺啡的涂布组合物。
在另一个实施方案中，在步骤1)中，添加正庚烷或乙酸乙酯中的基于聚硅氧烷的非杂化压敏粘合剂。在又一个实施方案中，在步骤1)中，添加基于丙烯酸酯的非杂化压敏粘合剂。
在某个方面，本发明涉及一种根据本发明的制造方法，其中在步骤1)中丁丙诺啡以丁丙诺啡碱形式存在并且羧酸是乙酰丙酸，将所述丁丙诺啡和所述羧酸悬浮在乙醇中，随后与正庚烷或乙酸乙酯中的基于聚硅氧烷的非杂化压敏粘合剂合并，以提供所述含丁丙诺啡的涂布组合物；并且在步骤5)中，通过涂布和干燥包含正庚烷或乙酸乙酯中的有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的所述不含活性剂的涂布组合物来提供所述附加皮肤接触层。
在某另一方面，本发明涉及一种根据本发明的制造方法，其中在步骤1)中丁丙诺啡以丁丙诺啡碱形式存在并且羧酸是乙酰丙酸，将所述丁丙诺啡和所述羧酸悬浮在乙醇中，随后与正庚烷或乙酸乙酯中的有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂合并，以提供所述含丁丙诺啡的涂布组合物；并且在步骤5)中，通过涂布和干燥包含正庚烷或乙酸乙酯中的有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的所述不含活性剂的涂布组合物来提供所述附加皮肤接触层。
优选地，所述有机硅丙烯酸杂化聚合物的固体含量为按重量计40％至按60％。
在一个实施方案中，步骤1)的含丁丙诺啡的涂布组合物还包含辅助聚合物，所述辅助聚合物优选地选自由以下组成的组：甲基丙烯酸烷基酯共聚物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸铵基烷基酯、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物以及它们的混合物，优选地所述辅助聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。
在上述制造方法的步骤3)和任选地步骤5)中，干燥优选地在20℃至90℃的温度下进行，更优选地在30℃至80℃的温度下进行。
实施例
现参考所附实施例对本发明进行更全面的说明。然而，应当理解，以下说明仅为例示性的，而不应以任何方式视为对本发明的限制。实施例中提供的有关组合物中各成分量或面积重量的数值可能会由于制造可变性而略有变化。
比较实施例1
可商购获得的产品
(也称为
)用作参考TTS(Comp.1)。特别地，可使用
作为内标来比较从体外渗透研究(可能因研究不同而异)获得的绝对平均值。
是基于聚丙烯酸酯的均匀基质系统，其面积重量为80g/m2，且丁丙诺啡含量为800μg/cm2(API载量)。
比较实施例2
比较实施例2(Comp.2)的含丁丙诺啡碱的涂布组合物的配方汇总于下表1中。
表1
涂布组合物的制备
在10l容器中，将1.00kg聚乙烯吡咯烷酮和3.00kg乙醇溶解以形成25％的PVP预溶液。在均质化/混合容器Becomix Lab混合器RW 30Ex中，通过搅拌使1.368kg PVP预溶液、0.958kg乙酰丙酸、0.027kg抗坏血酸棕榈酸酯和0.912kg乙醇的主要部分悬浮。将规定量的丁丙诺啡碱进行称重并添加到均质化/混合容器中，随后用剩余部分的乙醇冲洗用于丁丙诺啡的称重容器。将混合物在搅拌下保持至少1小时，直至形成含丁丙诺啡碱的溶液。将15.048kg的固体含量为73重量％的呈正庚烷溶液形式的基于聚硅氧烷的粘合剂和0.319kg正庚烷添加至混合/均质化容器。将混合物搅拌至少2小时，直至形成固体含量为68％的含6.8％丁丙诺啡的含丁丙诺啡碱的粘合剂混合物(含丁丙诺啡碱的粘合剂混合物)。此后，使用转子-定子装置利用均质化单元以大约2250rpm均质化该混合物。
涂布组合物的涂布
在24小时内，使用包括干燥道、若干干燥段、解绕站(unwinding station)和层压站(laminating station)的小型试验工厂(pilot plant)辊涂机将含丁丙诺啡碱的粘合剂混合物涂布于聚对苯二甲酸乙二醇酯箔(得自3M的Scotchpak)上。通过在大约30℃-50℃下干燥除去溶剂。基质层留在干燥道内大约8分钟。
选择涂层厚度，使得溶剂的除去产生大约90g/m2的基质层面积重量。这在该基质层中产生10重量％的丁丙诺啡、7重量％的乙酰丙酸、2.5重量％的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、0.2重量％的抗坏血酸棕榈酸酯和80.3重量％的基于聚硅氧烷的粘合剂。然后将经干燥的膜与背衬层(例如聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)箔，19μm)层压在一起以提供含丁丙诺啡自粘层结构。
TTS的制备
然后从含丁丙诺啡自粘层结构中冲压出个别系统(TTS)。
在特定实施方案中，如上所述的TTS可具有表面积更大的另外的自粘层，所述自粘层优选地具有圆角，包含无活性成分且具有优选地为米色的背衬层(盖带(overtape))的压敏粘合剂基质层。这在当TTS仅基于物理特性不能充分粘附于皮肤和/或当出于避免浪费的目的含丁丙诺啡的基质层具有明显的角(正方形或矩形)时是有利的。
然后通过仅冲压盖带将包含TTS的盖带冲压出来并密封在初级包装材料的袋中。
实施例1A-实施例1C
涂布组合物
实施例1a-实施例1c的含丁丙诺啡碱的涂布组合物的配方汇总于下表2.1中。配方基于重量百分比。
表2.1
涂布组合物的制备
在250mL宽口玻璃中，将丁丙诺啡碱悬浮在乙酰丙酸、乙醇、PVP溶液(如果适用)(实施例1c)、抗坏血酸棕榈酸酯中，并搅拌直至丁丙诺啡完全溶解。添加固体含量为50重量％的于正庚烷(实施例1a)或乙酸乙酯(实施例1b和实施例1c)中的混合物形式的有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂和用以调整固体含量的正庚烷。搅拌混合物直至均匀，得到含5.19重量％(实施例1a和实施例1b)和5.14重量％(实施例1c)丁丙诺啡的含丁丙诺啡的粘合剂混合物，其固体含量分别为51.9％(实施例1a和实施例1b)和51.4％(实施例1c)。
涂布组合物的涂布
在制得含丁丙诺啡碱混合物之后小于24小时内，使用实验室手动刮刀涂布设备利用erichson涂布机将含丁丙诺啡的粘合剂混合物涂布于可粘箔(得自23M的Scotchpak1022)上。第一步在大约室温(23±2℃)下干燥大约10分钟，随后第二步在大约75℃干燥大约10分钟，由此将溶剂除去。
选择涂层厚度，使得溶液的除去产生大约90g/m2的基质层面积重量。这在该基质层中产生10重量％的丁丙诺啡、7重量％的乙酰丙酸、2.5重量％的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(如果适用)(实施例1c)、0.2重量％的抗坏血酸棕榈酸酯和分别为80.3重量％(实施例1c)和82.8重量％(实施例1a和实施例1b)的有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂。然后将经干燥的膜与背衬层(聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)箔，19μm)层压在一起以提供含丁丙诺啡自粘层结构。
表2.2
| 实施例1a | 实施例1b | 实施例1c | |
| 面积重量[g/cm<sup>2</sup>] | 90 | 90 | 90 |
| API载量[μg/cm<sup>2</sup>] | 900 | 900 | 900 |
TTS的制备(涉及所有实施例)
然后从含丁丙诺啡自粘层结构中冲压出个别系统(TTS)。
在特定实施方案中，如上所述的TTS可具有粘性覆层，即表面积更大的另外的自粘层结构，所述自粘层结构优选地具有圆角，包含无活性成分的压敏粘合剂基质层和优选的皮肤色背衬层。然后将TTS冲压出来并密封在初级包装材料的袋中。
粘附力的测量(涉及所有实施例)
使用拉伸强度试验机对TTS进行粘附力试验。在试验前将样品在受控条件下于大约室温(23±2℃)和大约50％rh(相对湿度)下平衡24小时。此外，将样品切成具有25mm固定宽度和合适长度的片。将可粘箔的前几毫米拉下，并在含丁丙诺啡的层结构的敞开的粘合剂侧上施加粘接带。然后，完全除去可粘箔，并将样品以其粘合剂表面沿纵向方向放置在清洁的试验板(铝)的中心上。将试验板固定至拉伸强度机的下部夹具。将机器调整为零，将粘接带夹入机器的上部夹具中。拉力角设置为90°。在测量三个样品的粘附力之后，计算粘附力的平均值。测量值基于单位“N/样品宽度”[N/25mm]。
表2.3
*部分内聚断裂
粘结性的测量(涉及所有实施例)
根据用倒置探头机测定粘合剂压敏粘结性的标准试验方法(ASTM D 2979-01；于2009年再次批准)，使用探头粘结性试验机PT-1000(ChemInstruments)对TTS进行粘结性(在短时间接触后将物体从粘合剂表面分离所需的力)试验。在试验前将样品在受控条件下于大约室温(23±2℃)和大约50％rh下平衡24小时。为了测定粘结性，将直径为5mm的清洁探头的尖端在给定温度(23±2℃)下在限定压力(9.79±0.10kPa)下以限定速率(10±0.1mm/s)与含丁丙诺啡的层结构的粘合剂表面接触1秒钟，随后以相同的速率打破探头与粘合剂之间所形成的键。粘结性被测量为打破粘合键所需的最大力(参见ASTM D2979-01；于2009年再次批准)。最终确定后，根据三个相关样品的各个结果计算平均值，并以[N]为单位报告平均粘结性值。
表2.4
皮肤渗透速率的测量
通过根据OECD指南(于2004年4月13日采用)用9.0ml Franz扩散池进行的体外实验测定了根据实施例1a-实施例1c以及比较实施例1和比较实施例2制备的TTS的渗透量和相应的皮肤渗透速率。使用了来自整容手术(女性腹部，出生于1988年)的人体刃厚皮。针对所有TTS，使用皮刀制备厚度为800μm且表皮完整的皮肤。由于测试时间长(168小时)，因此使用800μm皮肤而非推荐的200至400μm皮肤。从TTS中冲压出面积为1.191cm2的切模。在32±1℃的温度下测量Franz扩散池的接受介质(pH 5.5的磷酸盐缓冲液，含0.1％叠氮化物盐作为防细菌剂)中丁丙诺啡碱的浓度，并计算相应皮肤渗透速率。
实施例1a-实施例1c以及比较实施例1和比较实施例2的结果示于表2.5至表2.10以及图1a和图1b中。
表2.5
表2.6
表2.7
表2.8
表2.9
表2.10
显微照片
使用Nikon S/N 237789显微镜拍摄实施例1a-实施例1c以及比较实施例1和比较实施例2的含丁丙诺啡碱的粘合剂基质层的显微照片。
图8a示出Comp.2的基质层的示例性显微照片。图8a示出经干燥的基质层内的可见球体。
图8b-图8c示出实施例1a和实施例1c的基质层的示例性显微照片。图8b-图8c示出经干燥的基质层内的可见球体。
图8j示出Comp.1的基质层的示例性显微图片。Comp.1的基质层是均匀的单相系统，其未显示出任何球体。
在显微镜研究过程中，测定基质层中的球体(如果存在)的尺寸(直径)。如在每个实施例中对基质层的三个不同部分进行显微镜研究过程中所测定的基质层中的最大球体尺寸汇总于下表2.11中。
表2.11
实施例2A-实施例2C
涂布组合物
实施例2a-实施例2c的含丁丙诺啡碱的涂布组合物的配方汇总于下表3.1中。配方基于重量百分比。
表3.1
涂布组合物的制备
在250mL宽口玻璃中，将丁丙诺啡碱悬浮在乙酰丙酸、乙醇、PVP溶液(如果适用)(实施例2a和实施例2b)、抗坏血酸棕榈酸酯中，并搅拌直至丁丙诺啡完全溶解。添加固体含量为50重量％的于正庚烷中的混合物形式的有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂、固体含量为73重量％的于正庚烷中的混合物形式的基于聚硅氧烷的粘合剂(如果适用)(实施例2b和实施例2c)以及用以调整固体含量的庚烷。搅拌混合物直至均匀，得到含5.14重量％(实施例2a)、5.91重量％(实施例2b)和6.06重量％(实施例2c)丁丙诺啡的含丁丙诺啡的粘合剂混合物，其固体含量分别为51.4重量％(实施例2a)、59.1重量％(实施例2b)和60.6重量％(实施例2c)。
涂布组合物的涂布
在制得含丁丙诺啡碱混合物之后小于24小时内，使用实验室手动刮刀涂布设备利用erichson涂布机将含丁丙诺啡的粘合剂混合物涂布于可粘箔上。第一步在大约室温(23±2℃)下干燥大约10分钟，随后第二步在大约60℃干燥大约10分钟，由此将溶剂除去。
选择涂层厚度，使得溶液的除去产生大约90g/m2的基质层面积重量。这在该基质层中产生10重量％的丁丙诺啡、7重量％的乙酰丙酸、2.5重量％的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(如果适用)(实施例2a和实施例2b)、0.2重量％的抗坏血酸棕榈酸酯、分别为80.3重量％(实施例2a)、40.15重量％(实施例2b)和41.4％(实施例2c)的有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂，以及分别为40.15重量％(实施例2b)和41.4％(实施例2c)(如果适用)的基于聚硅氧烷的粘合剂。然后将经干燥的膜与背衬层(聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)箔，19μm)层压在一起以提供含丁丙诺啡自粘层结构。
表3.2
| 实施例2a | 实施例2b | 实施例2c | |
| 面积重量[g/cm<sup>2</sup>] | 90 | 90 | 90 |
| API载量[μg/cm<sup>2</sup>] | 900 | 900 | 900 |
TTS的制备
参见实施例1。
粘附力的测量
有关测量方法，参见实施例1。实施例2a-实施例2c的含丁丙诺啡的层结构的平均粘附力值汇总于下表中。
表3.3
粘结性的测量
有关测量方法，参见实施例1。实施例2a-实施例2c的含丁丙诺啡的层结构的平均粘结性值汇总于下表中。
表3.4
皮肤渗透速率的测量
有关测量方法，参见实施例1。实施例2b和实施例2c以及比较实施例1和比较实施例2的结果示于表3.5至表3.10以及图2a和图2b中。
表3.5
表3.6
表3.7
表3.8
表3.9
表3.10
显微照片
使用Nikon S/N 237789显微镜拍摄实施例2a-实施例2c的含丁丙诺啡碱的粘合剂基质层的显微照片。图8d和图8e示出实施例2a和实施例2b的基质层的示例性显微照片。在显微镜研究过程中，测定基质层中的球体(如果存在)的尺寸(直径)。图8d和图8e示出经干燥的基质层内的可见球体。如在每个实施例中对基质层的三个不同部分进行显微镜研究过程中所测定的基质层中的最大球体尺寸汇总于下表3.11中。
表3.11
实施例3A，实施例3B
涂布组合物
实施例3a和实施例3b的含丁丙诺啡碱的涂布组合物的配方汇总于下表4.1中。配方基于重量百分比。
表4.1
涂布组合物的制备
如实施例1所述制备实施例3a和实施例3b的涂布组合物，其中将PVP添加至实施例3b的混合物。获得含5.19重量％(实施例3b)和5.10重量％(实施例3b)丁丙诺啡的含丁丙诺啡的粘合剂混合物，其固体含量为51.9％(实施例3a)和51％(实施例3b)。
涂布组合物的涂布
参见实施例1。选择涂层厚度，使得溶液的除去产生大约90g/m2的基质层面积重量。这产生10重量％的丁丙诺啡、7重量％的乙酰丙酸、3.5重量％的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(如果适用)(实施例3b)、0.2重量％的抗坏血酸棕榈酸酯、分别为82.8重量％(实施例3a)和79.3重量％(实施例3b)的有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂。然后将经干燥的膜与背衬层(聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)箔，19μm)层压在一起以提供含丁丙诺啡的自粘层结构。
表4.2
TTS的制备
参见实施例1。
粘附力的测量
有关测量方法，参见实施例1。实施例3a和实施例3b的含丁丙诺啡的层结构的平均粘附力值汇总于下表中。
表4.3
*部分内聚断裂
粘结性的测量
有关测量方法，参见实施例1。实施例3a和实施例3b的含丁丙诺啡的层结构的平均粘结性值汇总于下表中。
表4.4
皮肤渗透速率的测量
有关测量方法，参见实施例1，其中使用了来自整容手术(女性腹部，出生于1987年)的人体刃厚皮。实施例3b和比较实施例1的结果示于表4.5至表4.10以及图3a和图3b中。
表4.5
表4.6
表4.7
表4.8
表4.9
表4.10
显微照片
使用Nikon S/N 237789显微镜拍摄实施例3a-b的含丁丙诺啡碱的粘合剂基质层的显微照片。图8f示出实施例3b的基质层的示例性显微照片。在显微镜研究过程中，测定基质层中的球体(如果存在)的尺寸(直径)。图8f示出经干燥的基质层内的可见球体。如在每个实施例中对基质层的三个不同部分进行显微镜研究过程中所测定的基质层中的最大球体尺寸汇总于下表4.11中。
表4.11
实施例4A-实施例4C
涂布组合物
实施例4a至4c的含丁丙诺啡碱的涂布组合物的配方汇总于下表5.1中。配方基于重量百分比。
表5.1
涂布组合物的制备
在250mL宽口玻璃中，将丁丙诺啡碱悬浮在乙酰丙酸、乙醇、PVP溶液、抗坏血酸棕榈酸酯中，并搅拌直至丁丙诺啡完全溶解。添加固体含量为50重量％的于正庚烷中的混合物形式的有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂、固体含量为73重量％的于正庚烷的混合物形式的基于聚硅氧烷的粘合剂以及用以调整固体含量的庚烷。搅拌混合物直至均匀，得到含5.86重量％(实施例4a)、5.98重量％(实施例4b)和2.92重量％(实施例4c)丁丙诺啡的含丁丙诺啡的粘合剂混合物，其固体含量分别为58.6％(实施例2a)、59.8％(实施例4b)和29.2％(实施例4c)。
涂布组合物的涂布
在制得含丁丙诺啡碱混合物之后小于24小时内，使用实验室手动刮刀涂布设备利用erichson涂布机将含丁丙诺啡的粘合剂混合物涂布于可粘箔上。第一步在大约室温(23±2℃)下干燥大约10分钟，随后第二步在大约60℃干燥大约10分钟，由此将溶剂除去。
选择涂层厚度，使得溶液的除去产生大约90g/m2的基质层面积重量。这在该基质层中产生分别为10重量％(实施例4a，实施例4b)和5重量％(实施例4c)的丁丙诺啡、分别为5重量％(实施例4a)和10重量％(实施例4b，实施例4c)的乙酰丙酸、2.5重量％的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、0.2重量％的抗坏血酸棕榈酸酯、分别为41.15重量％(实施例4a，实施例4c)和38.65重量％(实施例4b)的有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂，以及分别为41.15重量％(实施例4a，实施例4c)和38.65重量％(实施例4b)的基于聚硅氧烷的粘合剂。然后将经干燥的膜与背衬层(聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)箔，19μm)层压在一起以提供含丁丙诺啡自粘层结构。
表5.2
TTS的制备
参见实施例1。
粘附力的测量
有关测量方法，参见实施例1。实施例4a-实施例4c的含丁丙诺啡的层结构的平均粘附力值汇总于下表中。
表5.3
*部分内聚断裂
粘结性的测量
有关测量方法，参见实施例1。实施例4a-实施例4c的含丁丙诺啡的层结构的平均粘结性值汇总于下表中。
表5.4
皮肤渗透速率的测量
有关测量方法，参见实施例1，其中使用了来自整容手术(男性腹部，出生于1960年)的人体刃厚皮。从比较实施例1中冲压出面积为1.188cm2的切模，并针对实施例4a-实施例4c的1.188cm2切模进行试验。实施例4a-实施例4c以及比较实施例1的结果示于表5.5至表5.10以及图4a和图4b中。
表5.5
表5.6
表5.7
表5.8
表5.9
表5.10
显微照片
使用Nikon S/N 237789显微镜拍摄实施例4a-实施例4c的含丁丙诺啡碱的粘合剂基质层的显微照片。图8g至图8i示出实施例4a至实施例4c的基质层的示例性显微照片。在显微镜研究过程中，测定基质层中的球体的尺寸(直径)。图8g至图8i示出经干燥的基质层内的可见球体。如在每个实施例中对基质层的三个不同部分进行显微镜研究过程中所测定的基质层中的最大球体尺寸汇总于下表5.11中。
表5.11
实施例5A-实施例5D
涂布组合物
实施例5a-实施例5d的含丁丙诺啡碱的涂布组合物的配方汇总于下表6.1中。配方基于重量百分比。
表6.1
API涂布组合物的制备
根据比较实施例2制造含API的涂布组合物，产生固体含量为68％的含6.8％丁丙诺啡的含丁丙诺啡碱的粘合剂混合物(含丁丙诺啡碱的粘合剂混合物)。此后，使用转子-定子装置利用均质化单元以大约2250rpm均质化该混合物。
API涂布组合物的涂布
根据比较实施例2涂布含丁丙诺啡的粘合剂混合物。选择涂层厚度，使得溶剂的除去产生大约90g/m2的基质层面积重量。这在该基质层中产生10重量％的丁丙诺啡、7重量％的乙酰丙酸、2.5重量％的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、0.2重量％的抗坏血酸棕榈酸酯和80.3重量％的基于聚硅氧烷的粘合剂。然后将经干燥的膜与背衬层(例如聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)箔，19μm)层压在一起。
不含API的涂布组合物(皮肤接触层)的涂布和层压
用于制造在上述实施例中使用的不含活性剂的皮肤接触层的粘合剂溶液的组合物汇总于上表6.1中(SilAc-PSA 7-6101(实施例5a)、SilAc-PSA 7-6102(实施例5b)、SilAc-PSA 7-6302(实施例5c)和SilAc-PSA 7-6301(实施例5d)，得自Dow CorningHealthcare)。
使用实验室手动刮刀涂布设备(erichson涂布机)将粘合剂溶液涂布于可粘箔上。
选择各涂层厚度，使得溶剂的除去产生大约20g/m2的皮肤接触层面积重量。这在该皮肤接触层中产生100重量％的有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂。
然后将经干燥的膜与含丁丙诺啡的基质层层压在一起，所述含丁丙诺啡的基质层与背衬层层压在一起。为此，将涂布和干燥含丁丙诺啡的基质层(其随后与背衬层层压在一起)所用的可粘箔取下，并将经涂布和干燥的不含丁丙诺啡的皮肤接触层与该膜层压在一起，产生含丁丙诺啡自粘层结构。
表6.2
TTS的制备
参见实施例1。
粘附力的测量
有关测量方法，参见实施例1。实施例5a-实施例5d的含丁丙诺啡的层结构的平均粘附力值汇总于下表中。
表6.3
粘结性的测量
有关测量方法，参见实施例1。实施例5a-实施例5d的含丁丙诺啡的层结构的平均粘结性值汇总于下表中。
表6.4
皮肤渗透速率的测量
有关测量方法，参见实施例1，其中使用了来自整容手术(女性腹部，出生于1953年)的人体刃厚皮。从比较实施例1中冲压出面积为1.188cm2的切模，并针对实施例5a-实施例5d的1.188cm2切模进行试验。实施例5a-实施例5d和比较实施例1的结果示于表6.5至表6.10以及图5a和图5b中。
表6.5
表6.6
表6.7
表6.8
表6.9
表6.10
实施例6A，实施例6B
涂布组合物
实施例6a和实施例6b的含丁丙诺啡碱的涂布组合物的配方汇总于下表7.1中。配方基于重量百分比。
表7.1
API涂布组合物的制备
根据实施例1a制造含API的涂布组合物，产生固体含量为51.9％的含5.19％丁丙诺啡的含丁丙诺啡碱的粘合剂混合物(含丁丙诺啡碱的粘合剂混合物)。
API涂布组合物的涂布
根据实施例1b涂布含丁丙诺啡的粘合剂混合物。选择涂层厚度，使得溶剂的除去产生大约90g/m2的基质层面积重量。这在该基质层中产生10重量％的丁丙诺啡、7重量％的乙酰丙酸、0.2重量％的抗坏血酸棕榈酸酯和82.8重量％的有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂。然后将经干燥的膜与背衬层(例如聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)箔，19μm)层压在一起。
不含API的涂布组合物(皮肤接触层)的涂布和层压
用于制造在上述实施例中使用的不含活性剂的皮肤接触层的粘合剂溶液的组合物汇总于上表7.1中(SilAc-PSA 7-6301(实施例6a)和SilAc-PSA 7-6302(实施例6b)，得自Dow Corning Healthcare)。
使用实验室手动刮刀涂布设备(Erichson涂布机)将粘合剂溶液涂布于可粘箔上。
选择各涂层厚度，使得溶剂的除去产生大约20g/m2的皮肤接触层面积重量。这在该皮肤接触层中产生100重量％的有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂。
然后将经干燥的膜与含丁丙诺啡的基质层层压在一起，所述含丁丙诺啡的基质层与背衬层层压在一起。为此，将涂布和干燥含丁丙诺啡的基质层(其随后与背衬层层压在一起)所用的可粘箔取下，并将经涂布和干燥的不含丁丙诺啡的皮肤接触层与该膜层压在一起，产生含丁丙诺啡自粘层结构。
表7.2
| 实施例6a | 实施例6b | |
| 含API基质面积重量[g/m<sup>2</sup>] | 90 | 90 |
| 皮肤接触层面积重量[g/m<sup>2</sup>] | 20 | 20 |
| API载量[μg/cm<sup>2</sup>] | 900 | 900 |
TTS的制备
参见实施例1。
粘附力的测量
有关测量方法，参见实施例1。实施例6a和实施例6b的含丁丙诺啡的层结构的平均粘附力值汇总于下文中。
表7.3
*部分内聚断裂
粘结性的测量
有关测量方法，参见实施例1。实施例6a和实施例6b的含丁丙诺啡的层结构的平均粘结性值汇总于下文中。
表7.4
皮肤渗透速率的测量
参见实施例4。实施例6a和实施例6b以及比较实施例1的结果示于表7.5至7.10以及图6a和图6b中。
表7.5
表7.6
表7.7
表7.8
表7.9
表7.10
实施例7A，7B
涂布组合物
实施例7a和实施例7b的含丁丙诺啡碱的涂布组合物的配方汇总于下表8.1中。配方基于重量百分比。
表8.1
API涂布组合物的制备
根据实施例1a制造含API的涂布组合物，产生固体含量为51.9％的含5.19％丁丙诺啡的含丁丙诺啡碱的粘合剂混合物(含丁丙诺啡碱的粘合剂混合物)。
API涂布组合物的涂布
根据实施例1b涂布含丁丙诺啡的粘合剂混合物。选择涂层厚度，使得溶剂的除去产生大约90g/m2的基质层面积重量。这在该基质层中产生10重量％的丁丙诺啡、7重量％的乙酰丙酸、0.2重量％的抗坏血酸棕榈酸酯和82.8重量％的有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂。然后将经干燥的膜与背衬层(例如聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)箔，19μm)层压在一起。
不含API的涂布组合物(皮肤接触层)的涂布和层压
用于制造在上述实施例中使用的不含活性剂的皮肤接触层的粘合剂溶液的组合物汇总于上表8.1中(得自Dow Corning Healthcare的BIO-PSA 7-4301(实施例7a)和得自Henkel的DURO-TAK 87-4287(实施例7b))。
使用实验室手动刮刀涂布设备(Erichson涂布机)将粘合剂溶液涂布于可粘箔上。
选择各涂层厚度，使得溶剂的除去产生大约20g/m2的皮肤接触层面积重量。这在该皮肤接触层中产生100重量％的基于聚硅氧烷的粘合剂(实施例7a)和聚丙烯酸酯粘合剂(实施例7b)。
然后将经干燥的膜与含丁丙诺啡的基质层层压在一起，所述含丁丙诺啡的基质层与背衬层层压在一起。为此，将涂布和干燥含丁丙诺啡的基质层(其随后与背衬层层压在一起)所用的可粘箔取下，并将经涂布和干燥的不含丁丙诺啡的皮肤接触层与此膜层压在一起，产生含丁丙诺啡的自粘层结构。
表8.2
| 实施例7a | 实施例7b | |
| 含API基质面积重量[g/m<sup>2</sup>] | 90 | 90 |
| 皮肤接触层面积重量[g/m<sup>2</sup>] | 20 | 20 |
| API载量[μg/cm<sup>2</sup>] | 900 | 900 |
TTS的制备
参见实施例1。
粘附力的测量
有关测量方法，参见实施例1。实施例7a和实施例7b的含丁丙诺啡的层结构的平均粘附力值汇总于下表中。
表8.3
粘结性的测量
有关测量方法，参见实施例1。实施例7a和实施例7b的含丁丙诺啡的层结构的平均粘结性值汇总于下表中。
表8.4
根据实施例7a和实施例7b制备的TTS的平均粘结性值与比较实施例1
的平均粘结性值之比示于图9中。
皮肤渗透速率的测量
有关测量方法，参见实施例4。实施例7a和实施例7b以及比较实施例1的结果示于表8.5至8.10以及图7a和图7b中。
表8.5
表8.6
表8.7
表8.8
表8.9
表8.10
本发明具体涉及以下更多项目：
1.一种用于透皮施用丁丙诺啡的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包括含丁丙诺啡的层结构，
所述含丁丙诺啡的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含丁丙诺啡层；
其中所述含丁丙诺啡层包含
a)治疗有效量的丁丙诺啡，和
b)羧酸，
并且
其中所述透皮治疗系统包含至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物。
2.根据项目1所述的透皮治疗系统，
其中所述含丁丙诺啡层是含丁丙诺啡的基质层。
3.根据项目1或2中任一项所述的透皮治疗系统，
所述透皮治疗系统在所述含丁丙诺啡的层结构之上不含粘性覆层。
4.根据项目1至3中任一项所述的透皮治疗系统，
其中基于所述含丁丙诺啡层，所述丁丙诺啡的含量为2重量％至20重量％。
5.根据项目1至4中任一项所述的透皮治疗系统，
其中基于所述含丁丙诺啡层，所述丁丙诺啡的含量按重量计为3％至15％。
6.根据项目1至5中任一项所述的透皮治疗系统，
其中基于所述含丁丙诺啡层，所述丁丙诺啡的含量按重量计为3％至小于10％。
7.根据项目1至6中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述含丁丙诺啡层可通过涂布并干燥包含游离碱形式的丁丙诺啡和羧酸的含丁丙诺啡的涂布组合物来获得。
8.根据项目1至7中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述丁丙诺啡以所述游离碱形式存在于所述含丁丙诺啡层中。
9.根据项目1至8中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述羧酸的含量足以使得所述治疗有效量的丁丙诺啡溶解于所述羧酸中。
10.根据项目1至9中任一项所述的透皮治疗系统，
其中基于所述含丁丙诺啡层，所述羧酸的含量按重量计为2％至20％。
11.根据项目1至10中任一项所述的透皮治疗系统，
其中基于所述含丁丙诺啡层，所述羧酸的含量按重量计为3％至15％。
12.根据项目1至11中任一项所述的透皮治疗系统，
其中基于所述含丁丙诺啡层，所述羧酸的含量按重量计为4％至12％。
13.根据项目1至12中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述羧酸选自由C3至C24羧酸组成的组。
14.根据项目1至13中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述羧酸选自由以下组成的组：油酸、亚油酸、亚麻酸、乙酰丙酸以及它们的混合物。
15.根据项目1至14中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述羧酸是乙酰丙酸。
16.根据项目1至15中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述丁丙诺啡和所述羧酸以基于所述含丁丙诺啡层按重量计不同的量包含在内。
17.根据项目1至16中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述羧酸和所述丁丙诺啡的含量比为0.3:1至5:1。
18.根据项目1至17中任一项所述的透皮治疗系统，
其中基于所述含丁丙诺啡层，按重量计所述羧酸的含量小于所述丁丙诺啡的含量。
19.根据项目1至18中任一项所述的透皮治疗系统，
其中基于所述含丁丙诺啡层，按重量计所述丁丙诺啡的含量小于所述羧酸的含量。
20.根据项目1至19中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述丁丙诺啡和所述羧酸以基于所述含丁丙诺啡层按重量计相同的量包含在内。
21.根据项目1至20中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述羧酸和所述丁丙诺啡的含量比为约1:1。
22.根据项目1至21中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述羧酸是乙酰丙酸，并且所述乙酰丙酸和所述丁丙诺啡的含量比为0.3:1至5:1。
23.根据项目1至22中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述有机硅丙烯酸杂化聚合物包含连续的有机硅外相和不连续的丙烯酸内相。
24.根据项目1至22中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述有机硅丙烯酸杂化聚合物包含连续的丙烯酸外相和不连续的有机硅内相。
25.根据项目1至24中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述至少一种有机硅烷丙烯酸杂化聚合物是有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂。
26.根据项目1至25中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物是有机硅与丙烯酸酯重量比为5:95至95:5，优选地为40:60至60:40的有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂。
27.根据项目25或26中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述至少一种有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的有机硅与丙烯酸酯重量比为40:60至60:40，并且其中形成所述丙烯酸酯的烯键式不饱和单体包括比例为40:60至70:30的丙烯酸-2-乙基己酯和丙烯酸甲酯。
28.根据项目25至27中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述至少一种有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的有机硅与丙烯酸酯重量比为约50:50。
29.根据项目25至28中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述至少一种有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的特征在于在25℃下且在乙酸乙酯中固体含量为约50％时溶液粘度大于约400cP，优选地使用Brookfield RVT粘度计测量，所述粘度计装配有转速50RPM的5号主轴。
30.根据项目25至29中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述至少一种有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的特征在于在25℃下且在乙酸乙酯中固体含量为约50％时溶液粘度为约500cP至约3,500cP，优选地使用Brookfield RVT粘度计测量，所述粘度计装配有转速50RPM的5号主轴。
31.根据项目25至30中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述至少一种有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的特征在于在25℃下且在乙酸乙酯中固体含量为约50％时溶液粘度为约1,000cP至约3,000cP，优选地使用BrookfieldRVT粘度计测量，所述粘度计装配有转速50RPM的5号主轴。
32.根据项目25至31中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述至少一种有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的特征在于在25℃下且在乙酸乙酯中固体含量为约50％时溶液粘度为约1,200cP至约1,800cP，优选地使用BrookfieldRVT粘度计测量，所述粘度计装配有转速50RPM的5号主轴。
33.根据项目32所述的透皮治疗系统，
其中所述至少一种有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的特征在于在25℃下且在乙酸乙酯中固体含量为约50％时溶液粘度为约1,500cP，优选地使用Brookfield RVT粘度计测量，所述粘度计装配有转速50RPM的5号主轴。
34.根据项目25至31中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述至少一种有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的特征在于在25℃下且在乙酸乙酯中固体含量为约50％时溶液粘度为约2,200cP至约2,800cP，优选地使用BrookfieldRVT粘度计测量，所述粘度计装配有转速50RPM的5号主轴。
35.根据项目34所述的透皮治疗系统，
其中所述至少一种有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的特征在于在25℃下且在乙酸乙酯中固体含量为约50％时溶液粘度为约2,500cP，优选地使用Brookfield RVT粘度计测量，所述粘度计装配有转速50RPM的5号主轴。
36.根据项目25至35中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述至少一种有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的特征在于在30℃下在0.1rad/s下复数粘度小于约1.0e9泊，优选地使用Rheometrics ARES流变仪测量，其中所述流变仪装配有8mm板且间距归零。
37.根据项目25至36中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述至少一种有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的特征在于在30℃下在0.1rad/s下复数粘度为约1.0e5泊至约9.0e8泊，优选地使用Rheometrics ARES流变仪测量，其中所述流变仪装配有8mm板且间距归零。
38.根据项目25至37中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述至少一种有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的特征在于在30℃下在0.1rad/s下复数粘度为约9.0e5泊至约1.0e7泊，优选地使用Rheometrics ARES流变仪测量，其中所述流变仪装配有8mm板且间距归零。
39.根据项目25至37中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述至少一种有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的特征在于在30℃下在0.1rad/s下复数粘度为约9.0e5泊至约7.0e6泊，优选地使用Rheometrics ARES流变仪测量，其中所述流变仪装配有8mm板且间距归零。
40.根据项目39所述的透皮治疗系统，
其中所述至少一种有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的特征在于在30℃下在0.1rad/s下复数粘度为约4.0e6泊，优选地使用Rheometrics ARES流变仪测量，其中所述流变仪装配有8mm板且间距归零。
41.根据项目25至37中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述至少一种有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的特征在于在30℃下在0.1rad/s下复数粘度为约2.0e6泊至约9.0e7泊，优选地使用Rheometrics ARES流变仪测量，其中所述流变仪装配有8mm板且间距归零。
42.根据项目25至37中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述至少一种有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的特征在于在30℃下在0.1rad/s下复数粘度为约8.0e6泊至约9.0e7泊，优选地使用Rheometrics ARES流变仪测量，其中所述流变仪装配有8mm板且间距归零。
43.根据项目42所述的透皮治疗系统，
其中所述至少一种有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的特征在于在30℃下在0.1rad/s下复数粘度为约1.0e7泊，优选地使用Rheometrics ARES流变仪测量，其中所述流变仪装配有8mm板且间距归零。
44.根据项目1至28中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述透皮治疗系统包含至少两种选自以下有机硅丙烯酸杂化聚合物组中的至少两者的有机硅丙烯酸杂化聚合物：
-有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂，其特征在于在25℃下且在乙酸乙酯中固体含量为约50％时溶液粘度为约1,200cP至约1,800cP，优选地使用Brookfield RVT粘度计测量，所述粘度计装配有转速50RPM的5号主轴，以及
-有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂，其特征在于在25℃下且在乙酸乙酯中固体含量为约50％时溶液粘度为约2,200cP至约2,800cP，优选地使用Brookfield RVT粘度计测量，所述粘度计装配有转速50RPM的5号主轴。
45.根据项目1至28中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述透皮治疗系统包含至少两种选自以下有机硅丙烯酸杂化聚合物组中的至少两者的有机硅丙烯酸杂化聚合物：
-有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂，其特征在于在30℃下在0.1rad/s下复数粘度为约9.0e5泊至约7.0e6泊，优选地使用Rheometrics ARES流变仪测量，其中所述流变仪装配有8mm板且间距归零，以及
-有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂，其特征在于在30℃下在0.1rad/s下复数粘度为约8.0e6泊至约9.0e7泊，优选地使用Rheometrics ARES流变仪测量，其中所述流变仪装配有8mm板且间距归零。
46.根据项目1至45中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述有机硅丙烯酸杂化聚合物可从
(a)包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物获得。
47.根据项目1至46中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述有机硅丙烯酸杂化聚合物是有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂，所述有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂包括以下物质的反应产物
(a)包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物；
(b)烯键式不饱和单体；和
(c)引发剂。
48.根据项目46或47中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物是以下物质的缩合反应产物
(a1)有机硅树脂，和
(a2)有机硅聚合物，和
(a3)包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅封端剂。
49.根据项目46至48中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物是以下物质的缩合反应产物
(a1)有机硅树脂，和
(a2)有机硅聚合物，和
(a3)包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅封端剂，其中所述含硅封端剂具有通式XYR’bSiZ3-b，其中X为具有通式AE的一价基团，其中E为-O-或-NH-，且A为丙烯酰基或甲基丙烯酰基，Y为具有1至6个碳原子的二价亚烷基，R′为甲基或苯基，Z为一价可水解有机基团或卤素，并且b为0或1；
其中所述有机硅树脂与所述有机硅聚合物反应形成压敏粘合剂，其中所述含硅封端剂在所述有机硅树脂与所述有机硅聚合物反应之前、反应过程中或反应之后引入，
并且其中所述含硅封端剂在所述有机硅树脂与所述有机硅聚合物已进行缩合反应形成所述压敏粘合剂之后与所述压敏粘合剂进行反应，或者所述含硅封端剂与所述有机硅树脂和所述有机硅聚合物原位反应。
50.根据项目47至49中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述烯键式不饱和单体选自由以下组成的组：脂族丙烯酸酯、脂族甲基丙烯酸酯、脂环族丙烯酸酯、脂环族甲基丙烯酸酯以及它们的组合，所述化合物各自在烷基中具有最多20个碳原子，并且其中所述烯键式不饱和单体优选地是比例特别地优选地为40:60至70:30的丙烯酸-2-乙基己酯和丙烯酸甲酯的组合。
51.根据项目47至50中任一项所述的透皮治疗系统，
其中以下物质的反应产物包含连续的有机硅外相和不连续的丙烯酸内相
(a)包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物；
(b)烯键式不饱和单体；和
(c)引发剂。
52.根据项目47至50中任一项所述的透皮治疗系统，
其中以下物质的反应产物包含连续的丙烯酸外相和不连续的有机硅内相
(a)包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物；
(b)烯键式不饱和单体；和
(c)引发剂。
53.根据项目1至45中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述有机硅丙烯酸杂化聚合物包括有机硅聚合物、有机硅树脂和丙烯酸聚合物的反应产物，其中所述丙烯酸聚合物共价自交联并与所述有机硅聚合物和/或所述有机硅树脂共价结合。
54.根据项目1至53中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述透皮治疗系统还包含至少一种非杂化聚合物。
55.根据项目1至54中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述透皮治疗系统还包含至少一种基于聚硅氧烷、聚异丁烯、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、丙烯酸酯或它们的混合物的非杂化聚合物。
56.根据项目54或55中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述至少一种非杂化聚合物是基于聚硅氧烷的聚合物、基于聚异丁烯的聚合物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚丙烯酸酯或它们的混合物。
57.根据项目54至56中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述至少一种非杂化聚合物是非杂化压敏粘合剂。
58.根据项目54至57中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述至少一种非杂化聚合物是基于聚硅氧烷、聚异丁烯、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、丙烯酸酯或它们的混合物的非杂化压敏粘合剂。
59.根据项目54至58中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述至少一种非杂化聚合物是基于聚硅氧烷的非杂化压敏粘合剂。
60.根据项目54至59中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述至少一种非杂化聚合物是基于聚硅氧烷的非杂化压敏粘合剂，所述基于聚硅氧烷的非杂化压敏粘合剂的特征在于在25℃下且在正庚烷中固体含量为约60％时溶液粘度大于约150mPa s，优选地使用Brookfield RVT粘度计测量，所述粘度计装配有转速50RPM的5号主轴。
61.根据项目54至60中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述至少一种非杂化聚合物是基于聚硅氧烷的非杂化压敏粘合剂，所述基于聚硅氧烷的非杂化压敏粘合剂的特征在于在25℃下且在正庚烷中固体含量为约60％时溶液粘度为约200mPa s至约700mPa s，优选地使用Brookfield RVT粘度计测量，所述粘度计装配有转速50RPM的5号主轴。
62.根据项目54至61中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述至少一种非杂化聚合物是基于聚硅氧烷的非杂化压敏粘合剂，所述基于聚硅氧烷的非杂化压敏粘合剂的特征在于在25℃下且在庚烷中固体含量为约60％时溶液粘度为约450mPa s或约500mPa s，优选地使用Brookfield RVT粘度计测量，所述粘度计装配有转速50RPM的5号主轴。
63.根据项目54至62中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述至少一种非杂化聚合物是基于聚硅氧烷的非杂化压敏粘合剂，所述基于聚硅氧烷的非杂化压敏粘合剂的特征在于在30℃下在0.01rad/s下复数粘度小于约1x 109泊，优选地使用Rheometrics ARES流变仪测量，其中所述流变仪装配有8mm板且间距归零。
64.根据项目54至63中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述至少一种非杂化聚合物是基于聚硅氧烷的非杂化压敏粘合剂，所述基于聚硅氧烷的非杂化压敏粘合剂的特征在于在30℃下在0.01rad/s下复数粘度为约1x 105至约9x 108泊，优选地使用Rheometrics ARES流变仪测量，其中所述流变仪装配有8mm板且间距归零。
65.根据项目64所述的透皮治疗系统，
其中所述至少一种非杂化聚合物是基于聚硅氧烷的非杂化压敏粘合剂，所述基于聚硅氧烷的非杂化压敏粘合剂的特征在于在30℃下在0.01rad/s下复数粘度为1×108泊，优选地使用Rheometrics ARES流变仪测量，其中所述流变仪装配有8mm板且间距归零。
66.根据项目64所述的透皮治疗系统，
其中所述至少一种非杂化聚合物是基于聚硅氧烷的非杂化压敏粘合剂，所述基于聚硅氧烷的非杂化压敏粘合剂的特征在于在30℃下在0.01rad/s下复数粘度为5×106泊，优选地使用Rheometrics ARES流变仪测量，其中所述流变仪装配有8mm板且间距归零。
67.根据项目54至58中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述至少一种非杂化聚合物是基于丙烯酸酯的非杂化压敏粘合剂。
68.根据项目54至58中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述至少一种非杂化聚合物是基于丙烯酸酯的压敏粘合剂，所述基于丙烯酸酯的压敏粘合剂基于选自以下一项或多项的单体：丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸-2-乙基己酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸-2-羟基乙酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、叔辛基丙烯酰胺和乙酸乙烯酯。
69.根据项目54至58中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述至少一种非杂化聚合物是基于丙烯酸酯的压敏粘合剂，所述基于丙烯酸酯的压敏粘合剂基于选自以下两项或更多项的单体：丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸-2-乙基己酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸-2-羟基乙酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、叔辛基丙烯酰胺和乙酸乙烯酯。
70.根据项目67至69中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述基于丙烯酸酯的压敏粘合剂是基于丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸-2-羟基乙酯和乙酸乙烯酯的共聚物。
71.根据项目67至70中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述基于丙烯酸酯的压敏粘合剂的特征在于在25℃下且在乙酸乙酯中固体含量为约39％时溶液粘度为约4000mPa s至约12000mPa s，优选地使用例如BrookfieldSSA粘度计测量，所述粘度计装配有转速20RPM的27号主轴。
72.根据项目1至59中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述透皮治疗系统还包含至少一种基于聚硅氧烷的非杂化压敏粘合剂，所述至少一种基于聚硅氧烷的非杂化压敏粘合剂的特征在于在25℃下且在正庚烷中固体含量为约60％时溶液粘度为约200mPa s至约700mPa s，优选地使用Brookfield RVT粘度计测量，所述粘度计装配有转速50RPM的5号主轴，
并且其中所述至少一种有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的特征在于在25℃下且在乙酸乙酯中固体含量为约50％时溶液粘度为约1,200mPa s至约1,800mPa s，优选地使用Brookfield RVT粘度计测量，所述粘度计装配有转速50RPM的5号主轴。
73.根据项目1至59中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述透皮治疗系统还包含至少一种基于聚硅氧烷的非杂化压敏粘合剂，所述至少一种基于聚硅氧烷的非杂化压敏粘合剂的特征在于在25℃下且在正庚烷中固体含量为约60％时溶液粘度为约200mPa s至约700mPa s，优选地使用Brookfield RVT粘度计测量，所述粘度计装配有转速50RPM的5号主轴，
并且其中所述至少一种有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的特征在于在25℃下且在乙酸乙酯中固体含量为约50％时溶液粘度为约2,200mPa s至约2,800mPa s，优选地使用Brookfield RVT粘度计测量，所述粘度计装配有转速50RPM的5号主轴。
74.根据项目1至59中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述透皮治疗系统还包含至少一种基于丙烯酸酯的非杂化压敏粘合剂，所述至少一种基于丙烯酸酯的非杂化压敏粘合剂的特征在于在25℃下且在乙酸乙酯中固体含量为约39％时溶液粘度为约4000mPa s至约12000mPa s，优选地使用例如Brookfield SSA粘度计测量，所述粘度计装配有转速20RPM的27号主轴。
并且其中所述至少一种有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的特征在于在25℃下且在乙酸乙酯中固体含量为约50％时溶液粘度为约2,200mPa s至约2,800mPa s，优选地使用Brookfield RVT粘度计测量，所述粘度计装配有转速50RPM的5号主轴。
75.根据项目1至74中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述透皮治疗系统还包含至少一种非杂化聚合物，并且其中所述一种或多种非杂化聚合物和所述一种或多种有机硅丙烯酸杂化聚合物以0.1:1至5:1的量比包含在所述透皮治疗系统中。
76.根据项目1至75中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述透皮治疗系统还包含至少一种非杂化聚合物，并且其中所述一种或多种非杂化聚合物和所述一种或多种有机硅丙烯酸杂化聚合物以0.5:1至2:1的量比包含在所述透皮治疗系统中。
77.根据项目1至76中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述透皮治疗系统还包含至少一种非杂化聚合物，并且其中所述一种或多种非杂化聚合物和所述一种或多种有机硅丙烯酸杂化聚合物以按重量计不同的量包含在所述透皮治疗系统中。
78.根据项目1至76中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述透皮治疗系统还包含至少一种非杂化聚合物，并且其中所述一种或多种非杂化聚合物和所述一种或多种有机硅丙烯酸杂化聚合物以按重量计相同的量包含在所述透皮治疗系统中。
79.根据项目1至76中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述透皮治疗系统还包含至少一种非杂化聚合物，并且其中所述一种或多种非杂化聚合物和所述一种或多种有机硅丙烯酸杂化聚合物以约1:1的量比包含在所述透皮治疗系统中。
80.根据项目1至79中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述透皮治疗系统还包含至少一种非杂化聚合物，并且其中所述至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物和所述至少一种非杂化聚合物包含在所述含丁丙诺啡的层结构中的同一层中。
81.根据项目1至79中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述透皮治疗系统还包含至少一种非杂化聚合物，并且其中所述至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物和所述至少一种非杂化聚合物包含在所述含丁丙诺啡的层结构中的不同层中。
82.根据项目1至81中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物包含在所述含丁丙诺啡层中，使得所述含丁丙诺啡层包含
a)治疗有效量的丁丙诺啡，
b)羧酸，和
c)至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物。
83.根据项目82所述的透皮治疗系统，
其中所述含丁丙诺啡层中的所述有机硅丙烯酸杂化聚合物包含连续的有机硅外相和不连续的丙烯酸内相。
84.根据项目82所述的透皮治疗系统，
其中所述含丁丙诺啡层中的所述有机硅丙烯酸杂化聚合物包含连续的丙烯酸外相和不连续的有机硅内相。
85.根据项目1或84所述的透皮治疗系统，
其中所述含丁丙诺啡层是含丁丙诺啡的双相基质层，所述含丁丙诺啡的双相基质层具有包含所述治疗有效量的丁丙诺啡和所述羧酸的内相且具有包含所述至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物的外相，其中所述内相在所述外相中形成分散的沉积物。
86.根据项目85所述的透皮治疗系统，
其中所述分散的沉积物的最大球体尺寸为5μm至65μm。
87.根据项目1至86中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述治疗有效量的丁丙诺啡溶解在所述羧酸中。
88.根据项目1至87中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述含丁丙诺啡层还包含至少一种非杂化聚合物。
89.根据项目88中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物和所述至少一种非杂化聚合物包含在所述含丁丙诺啡层中，使得所述含丁丙诺啡层包含
a)治疗有效量的丁丙诺啡，
b)羧酸，
c)至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物，和
d)至少一种非杂化聚合物。
90.根据项目88或89所述的透皮治疗系统，
其中所述含丁丙诺啡层是含丁丙诺啡的双相基质层，所述含丁丙诺啡的双相基质层具有包含所述治疗有效量的丁丙诺啡和所述羧酸的内相且具有包含所述至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物和所述至少一种非杂化聚合物的外相，其中所述内相在所述外相中形成分散的沉积物。
91.根据项目1至90中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述含丁丙诺啡层是含丁丙诺啡的压敏粘合剂层并且代表皮肤接触层。
92.根据项目1至90中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述含丁丙诺啡的层结构是含丁丙诺啡自粘层结构并且不包括附加皮肤接触层。
93.根据项目1至92中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述含丁丙诺啡层包含基于所述含丁丙诺啡层按重量计量为约20％至约90％的所述有机硅丙烯酸杂化聚合物。
94.根据项目1至93中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述含丁丙诺啡层包含基于所述含丁丙诺啡层按重量计量为约30％至约85％的所述有机硅丙烯酸杂化聚合物。
95.根据项目1至94中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述含丁丙诺啡层包含基于所述含丁丙诺啡层按重量计量为约35％至约85％的所述有机硅丙烯酸杂化聚合物。
96.根据项目1至90中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述含丁丙诺啡的层结构还包括C)在所述含丁丙诺啡层上的皮肤接触层。
97.根据项目1至90中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物包含在所述含丁丙诺啡层中，使得所述含丁丙诺啡层包含
a)治疗有效量的丁丙诺啡，
b)羧酸，和
c)至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物，
并且其中所述含丁丙诺啡的层结构还包括C)在所述含丁丙诺啡层上的皮肤接触层。
98.根据项目1至88中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述含丁丙诺啡的层结构还包括C)在所述含丁丙诺啡层上的皮肤接触层，并且其中所述至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物包含在所述皮肤接触层中并且所述含丁丙诺啡层包含非杂化聚合物。
99.根据项目1至90中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述含丁丙诺啡的层结构还包括C)在所述含丁丙诺啡层上的皮肤接触层，并且其中所述至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物包含在所述含丁丙诺啡层和所述皮肤接触层两者中。
100.根据项目99所述的透皮治疗系统，其中所述含丁丙诺啡层中所含的所述至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物与所述皮肤接触层中所含的所述至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物相同。
101.根据项目99所述的透皮治疗系统，其中所述含丁丙诺啡层中所含的所述至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物与所述皮肤接触层中所含的所述至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物相比不同。
102.根据项目98至101中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述皮肤接触层中的所述有机硅丙烯酸杂化聚合物包含连续的有机硅外相和不连续的丙烯酸内相。
103.根据项目98至101中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述皮肤接触层中的所述有机硅丙烯酸杂化聚合物包含连续的丙烯酸外相和不连续的有机硅内相。
104.根据项目98至103中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述皮肤接触层包含基于所述皮肤接触层按重量计量为约20％至约100％的所述有机硅丙烯酸杂化聚合物。
105.根据项目1至104中任一项所述的透皮治疗系统，
所述有机硅烷丙烯酸杂化聚合物是有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂。
106.根据项目98至103中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述皮肤接触层还包含至少一种基于丙烯酸酯的非杂化聚合物。
107.根据项目98至103中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述皮肤接触层还包含至少一种基于聚硅氧烷或聚异丁烯的非杂化聚合物。
108.根据项目1至88中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述含丁丙诺啡的层结构还包括C)在所述含丁丙诺啡层上的皮肤接触层，所述皮肤接触层不含有机硅丙烯酸杂化聚合物。
109.根据项目108所述的透皮治疗系统，
其中所述皮肤接触层包含至少一种基于丙烯酸酯的非杂化压敏粘合剂。
110.根据项目108或109中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述皮肤接触层包含至少一种基于聚硅氧烷或聚异丁烯的非杂化压敏粘合剂。
111.根据项目96至110中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述附加皮肤接触层包含活性剂。
112.根据项目96至110中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述附加皮肤接触层不含活性剂。
113.根据项目1至112中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述含丁丙诺啡层的面积重量的范围为10至180g/m2。
114.根据项目1至113中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述含丁丙诺啡层的面积重量的范围为60至160g/m2。
115.根据项目1至114中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述含丁丙诺啡层的面积重量的范围为大于80至140g/m2。
116.根据项目1至115中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述含丁丙诺啡的层结构还包括C)在所述含丁丙诺啡层上的皮肤接触层，所述皮肤接触层的面积重量为5至50g/m2。
117.根据项目116所述的透皮治疗系统，
其中所述皮肤接触层的面积重量的范围为10至40g/m2。
118.根据项目116或117中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述皮肤接触层的面积重量的范围为10至30g/m2。
119.根据项目1至118中任一项所述的透皮治疗系统，
其中基于所述含丁丙诺啡层，所述含丁丙诺啡的层结构包含0.3mg/cm2至3.0mg/cm2的丁丙诺啡。
120.根据项目1至119中任一项所述的透皮治疗系统，
其中基于所述含丁丙诺啡层，所述含丁丙诺啡的层结构包含0.5mg/cm2至小于1.2mg/cm2的丁丙诺啡。
121.根据项目1至120中任一项所述的透皮治疗系统，
其中基于所述含丁丙诺啡层，所述含丁丙诺啡的层结构包含0.5mg/cm2至小于0.8mg/cm2的丁丙诺啡。
122.根据项目1至121中任一项所述的透皮治疗系统，
其中基于所述含丁丙诺啡层，所述含丁丙诺啡的层结构包含大于0.6mg/cm2至1.6mg/cm2的丁丙诺啡。
123.根据项目1至122中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述透皮治疗系统中所含丁丙诺啡的量的范围为
约1mg至约4mg丁丙诺啡，或
约3.5mg至约8mg丁丙诺啡，或
约6.5mg至约16mg丁丙诺啡，或
约11.5mg至约24mg丁丙诺啡，或
约15mg至约32mg丁丙诺啡。
124.根据项目1至123中任一项所述的透皮治疗系统，
其中提供释放面积的含丁丙诺啡层的尺寸的范围为
约1cm2至约4.8cm2，或
约3cm2至约9.5cm2，或
约6cm2至约19cm2，或
约12cm2至约28.5cm2，或
约16cm2至约38cm2。
125.根据项目1至124中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述透皮治疗系统中所含丁丙诺啡的量的范围为约1mg至约4mg丁丙诺啡，并且提供释放面积的含丁丙诺啡层的尺寸的范围为约1cm2至约4.8cm2。
126.根据项目1至124中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述透皮治疗系统中所含丁丙诺啡的量的范围为约3.5mg至约8mg丁丙诺啡，并且提供释放面积的含丁丙诺啡层的尺寸的范围为约3cm2至约9.5cm2。
127.根据项目1至124中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述透皮治疗系统中所含丁丙诺啡的量的范围为约6.5mg至约16mg丁丙诺啡，并且提供释放面积的含丁丙诺啡层的尺寸的范围为约6cm2至约19cm2。
128.根据项目1至124中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述透皮治疗系统中所含丁丙诺啡的量的范围为约11.5mg至约24mg丁丙诺啡，并且提供释放面积的含丁丙诺啡层的尺寸的范围为约12cm2至约28.5cm2。
129.根据项目1至124中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述透皮治疗系统中所含丁丙诺啡的量的范围为约15mg至约32mg丁丙诺啡，并且提供释放面积的含丁丙诺啡层的尺寸的范围为约16cm2至约38cm2。
130.根据项目1至129中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述含丁丙诺啡层还包含增粘物质。
131.根据项目130所述的透皮治疗系统，
其中基于所述含丁丙诺啡层，按重量计所述增粘物质的含量为约0.1％至约8％，优选地为1％至6％。
132.根据项目130或131中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述增粘物质选自由以下组成的组：纤维素衍生物，如甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素；高分子量聚丙烯酸和/或其盐和/或其衍生物如酯、聚乙烯吡咯烷酮、胶体二氧化硅、藻酸钠、黄蓍胶、黄原胶、膨润土、鹿角菜胶和瓜尔胶以及它们的混合物。
133.根据项目130至132中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述增粘物质是聚乙烯吡咯烷酮。
134.根据项目130至133中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述增粘物质是K值为90的可溶性聚乙烯吡咯烷酮。
135.根据项目1至134中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物包含在所述含丁丙诺啡层中，并且其中所述含丁丙诺啡层还包含基于所述含丁丙诺啡层按重量计量为0.1％至约8％的聚乙烯吡咯烷酮，使得所述含丁丙诺啡层包含
a)治疗有效量的丁丙诺啡，
b)羧酸，
c)至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物，和
d)基于所述含丁丙诺啡层按重量计量为0.1％至约8％的聚乙烯吡咯烷酮。
136.根据项目135所述的透皮治疗系统，
其中所述含丁丙诺啡层是含丁丙诺啡的双相基质层，所述含丁丙诺啡的双相基质层具有包含所述丁丙诺啡、所述羧酸和所述聚乙烯吡咯烷酮的内相且具有包含所述有机硅丙烯酸杂化聚合物的外相，其中所述内相在所述外相中形成分散的沉积物。
137.根据项目1至136中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物包含在所述含丁丙诺啡层中，其中所述含丁丙诺啡层还包含至少一种非杂化聚合物和基于所述含丁丙诺啡层按重量计量为0.1％至约8％的聚乙烯吡咯烷酮，使得所述含丁丙诺啡层包含
a)治疗有效量的丁丙诺啡，
b)羧酸，
c)至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物，
d)至少一种非杂化聚合物，和
e)基于所述含丁丙诺啡层按重量计量为0.1％至约8％的聚乙烯吡咯烷酮。
138.根据项目137所述的透皮治疗系统，
其中所述含丁丙诺啡层是含丁丙诺啡的双相基质层，所述含丁丙诺啡的双相基质层具有包含所述丁丙诺啡、所述羧酸和所述聚乙烯吡咯烷酮的内相且具有包含所述有机硅丙烯酸杂化聚合物和所述非杂化聚合物的外相，其中所述内相在所述外相中形成分散的沉积物。
139.根据项目1至129中任一项所述的透皮治疗系统，
其中不包含增粘物质。
140.根据项目1至129中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述含丁丙诺啡层不含选自由以下组成的组的增粘物质：纤维素衍生物，如甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素；高分子量聚丙烯酸和/或其盐和/或其衍生物如酯、聚乙烯吡咯烷酮、胶体二氧化硅、藻酸钠、黄蓍胶、黄原胶、膨润土、鹿角菜胶和瓜尔胶以及它们的混合物。
141.根据项目1至140中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述含丁丙诺啡的层结构的粘结性为0.6N至8.0N，优选地根据用倒置探头机测定粘合剂压敏粘结性的标准试验方法(ASTM D 2979-01；于2009年再次批准)测定，其中在试验前将所述透皮治疗系统样品在受控条件下于大约室温(23±2℃)和大约50％rh(相对湿度)下平衡24小时。
142.根据项目1至141中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述含丁丙诺啡的层结构的粘结性为大于0.8N至8.0N，优选地根据用倒置探头机测定粘合剂压敏粘结性的标准试验方法(ASTM D 2979-01；于2009年再次批准)测定，其中在试验前将所述透皮治疗系统样品在受控条件下于大约室温(23±2℃)和大约50％rh(相对湿度)下平衡24小时。
143.根据项目1至142中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述含丁丙诺啡的层结构的粘结性为1.2N至6.0N，优选地根据用倒置探头机测定粘合剂压敏粘结性的标准试验方法(ASTM D 2979-01；于2009年再次批准)测定，其中在试验前将所述透皮治疗系统样品在受控条件下于大约室温(23±2℃)和大约50％rh(相对湿度)下平衡24小时。
144.根据项目1至143中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述含丁丙诺啡的层结构提供约2N/25mm至约16N/25mm的粘附力，优选地使用具有铝试验板且拉伸角为90°的拉伸强度试验机测定，其中在试验前将所述透皮治疗系统样品在受控条件下于大约室温(23±2℃)和大约50％rh(相对湿度)下平衡24小时，并切成25mm固定宽度的片。
145.根据项目1至144中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述含丁丙诺啡的层结构提供约3.5N/25mm至约15N/25mm的粘附力，优选地使用具有铝试验板且拉伸角为90°的拉伸强度试验机测定，其中在试验前将所述透皮治疗系统样品在受控条件下于大约室温(23±2℃)和大约50％rh(相对湿度)下平衡24小时，并切成25mm固定宽度的片。
146.根据项目1至145中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述含丁丙诺啡的层结构提供约4N/25mm至约15N/25mm的粘附力，优选地使用具有铝试验板且拉伸角为90°的拉伸强度试验机测定，其中在试验前将所述透皮治疗系统样品在受控条件下于大约室温(23±2℃)和大约50％rh(相对湿度)下平衡24小时，并切成25mm固定宽度的片。
147.根据项目1至146中任一项所述的透皮治疗系统，
当在与商业丁丙诺啡参考透皮治疗系统的比较试验中测量时，所述透皮治疗系统提供在从48小时至84小时的36小时时间间隔内在治疗上有效的丁丙诺啡皮肤渗透速率，并且/或者当在与商业丁丙诺啡参考透皮治疗系统的比较试验中测量时，所述透皮治疗系统提供在从96小时至168小时的72小时时间间隔内在治疗上有效的丁丙诺啡皮肤渗透速率。
148.根据项目1至147中任一项所述的透皮治疗系统，
当在与商业丁丙诺啡参考透皮治疗系统的比较试验中测量时，所述透皮治疗系统提供在从72小时至168小时的96小时时间间隔内在治疗上有效的丁丙诺啡皮肤渗透速率。
149.根据项目1至148中任一项所述的透皮治疗系统，
当在与商业丁丙诺啡参考透皮治疗系统的比较试验中测量时，所述透皮治疗系统提供在从48小时至168小时的120小时时间间隔内在治疗上有效的丁丙诺啡皮肤渗透速率。
150.根据项目1至149中任一项所述的透皮治疗系统，
所述透皮治疗系统用于治疗方法，优选地用于治疗疼痛的方法。
151.根据项目1至149中任一项所述的透皮治疗系统，
所述透皮治疗系统用于治疗疼痛的方法，其中将所述透皮治疗系统施加至患者皮肤持续超过3天、持续3.5天或持续4天。
152.根据项目1至149中任一项所述的透皮治疗系统，
所述透皮治疗系统用于治疗疼痛的方法，其中将所述透皮治疗系统施加至患者皮肤持续5天或持续6天。
153.根据项目1至149中任一项所述的透皮治疗系统，
所述透皮治疗系统用于治疗疼痛的方法，其中将所述透皮治疗系统施加至患者皮肤持续7天。
154.根据项目1至149中任一项所述的透皮治疗系统
用于制造用于治疗疼痛的药剂的用途。
155.根据项目1至149中任一项所述的透皮治疗系统
用于制造用于治疗疼痛的药剂的用途，所述药剂被施加至患者皮肤持续超过3天、持续3.5天或持续4天。
156.根据项目1至149中任一项所述的透皮治疗系统
用于制造用于治疗疼痛的药剂的用途，所述药剂被施加至患者皮肤持续5天或持续6天。
157.根据项目1至149中任一项所述的透皮治疗系统
用于制造用于治疗疼痛的药剂的用途，所述药剂被施加至患者皮肤持续7天。
158.一种治疗方法，优选地是通过将根据项目1至149中任一项所述的透皮治疗系统施加至患者皮肤来治疗疼痛的方法。
159.一种治疗疼痛的方法，所述方法通过将根据项目1至149中任一项所述的透皮治疗系统施加至患者皮肤持续超过3天、持续3.5天或持续4天进行。
160.一种治疗疼痛的方法，所述方法通过将根据项目1至149中任一项所述的透皮治疗系统施加至患者皮肤持续5天或持续6天进行。
161.一种治疗疼痛的方法，所述方法通过将根据项目1至149中任一项所述的透皮治疗系统施加至患者皮肤持续7天进行。
162.一种制造根据项目1至149中任一项所述的透皮治疗系统的方法，所述方法包括以下步骤：
1)提供含丁丙诺啡的涂布组合物，所述含丁丙诺啡的涂布组合物包含
a)丁丙诺啡，
b)羧酸，和
c)溶剂，
2)将所述含丁丙诺啡的涂布组合物以提供所需面积重量的量涂布于释放衬垫上，
3)干燥所述经涂布的含丁丙诺啡的涂布组合物以提供含丁丙诺啡层，
4)将所述含丁丙诺啡层层压至背衬层以提供含丁丙诺啡的层结构，
5)任选地通过根据步骤2和步骤3涂布和干燥不含活性剂的涂布组合物来提供附加皮肤接触层，取下所述含丁丙诺啡层的所述释放衬垫并将所述附加皮肤接触层层压到所述含丁丙诺啡层上，以提供含丁丙诺啡的层结构，
6)从所述含丁丙诺啡的层结构中冲压出个别系统，
7)任选地将不含活性物质的自粘层结构粘附至所述个别系统，所述不含活性物质的自粘层结构还包括背衬层和不含活性剂的压敏粘合剂层，并且所述不含活性物质的自粘层结构比含丁丙诺啡自粘层结构的所述个别系统更大，
其中将至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物组合物在步骤1中添加至所述含丁丙诺啡的涂布组合物，或者当提供附加皮肤接触层时在步骤5中添加至所述不含活性剂的涂布组合物，或者在步骤1中添加至所述含丁丙诺啡的涂布组合物并且在步骤5中添加至所述不含活性剂的涂布组合物。
163.根据项目162所述的制造方法，
其中所述至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物组合物是在乙酸乙酯或正庚烷中的有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂。
164.根据项目162或163所述的制造方法，其中在步骤1中丁丙诺啡以丁丙诺啡碱形式存在并且所述羧酸是乙酰丙酸，将所述丁丙诺啡和所述羧酸悬浮在乙醇中，随后与正庚烷中的有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂合并，以提供所述含丁丙诺啡的涂布组合物。
165.根据项目162或163所述的制造方法，其中在步骤1中丁丙诺啡以丁丙诺啡碱形式存在并且所述羧酸是乙酰丙酸，将所述丁丙诺啡和所述羧酸悬浮在乙醇中，随后与乙酸乙酯中的有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂合并，以提供所述含丁丙诺啡的涂布组合物。
166.根据项目162至165所述的制造方法，其中在步骤1中，添加正庚烷中的基于聚硅氧烷的非杂化压敏粘合剂。
167.根据项目162至165所述的制造方法，其中在步骤1中，添加乙酸乙酯中的基于聚硅氧烷的非杂化压敏粘合剂。
168.根据项目162和167所述的制造方法，其中在步骤1中丁丙诺啡以丁丙诺啡碱形式存在并且羧酸是乙酰丙酸，将所述丁丙诺啡和所述羧酸悬浮在乙醇中，随后与正庚烷或乙酸乙酯中的基于聚硅氧烷的非杂化压敏粘合剂合并，以提供所述含丁丙诺啡的涂布组合物；并且在步骤5中，通过涂布和干燥包含正庚烷中的有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的所述不含活性剂的涂布组合物来提供所述附加皮肤接触层。
169.根据项目162和167所述的制造方法，其中在步骤1中丁丙诺啡以丁丙诺啡碱形式存在并且羧酸是乙酰丙酸，将所述丁丙诺啡和所述羧酸悬浮在乙醇中，随后与正庚烷或乙酸乙酯中的基于聚硅氧烷的非杂化压敏粘合剂合并，以提供所述含丁丙诺啡的涂布组合物；并且在步骤5中，通过涂布和干燥包含乙酸乙酯中的有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的所述不含活性剂的涂布组合物来提供所述附加皮肤接触层。
170.根据项目162和167所述的制造方法，其中在步骤1中丁丙诺啡以丁丙诺啡碱形式存在并且羧酸是乙酰丙酸，将所述丁丙诺啡和所述羧酸悬浮在乙醇中，随后与正庚烷或乙酸乙酯中的有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂合并，以提供所述含丁丙诺啡的涂布组合物；并且在步骤5中，通过涂布和干燥包含正庚烷中的有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的所述不含活性剂的涂布组合物来提供所述附加皮肤接触层。
171.根据项目162和167所述的制造方法，其中在步骤1中丁丙诺啡以丁丙诺啡碱形式存在并且羧酸是乙酰丙酸，将所述丁丙诺啡和所述羧酸悬浮在乙醇中，随后与正庚烷或乙酸乙酯中的有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂合并，以提供所述含丁丙诺啡的涂布组合物；并且在步骤5中，通过涂布和干燥包含乙酸乙酯中的有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的所述不含活性剂的涂布组合物来提供所述附加皮肤接触层。
172.一种用于透皮施用丁丙诺啡的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包括含丁丙诺啡的层结构，
所述含丁丙诺啡的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含丁丙诺啡层；
其中所述含丁丙诺啡层包含
a)基于所述含丁丙诺啡层按重量计量为3％至15％的丁丙诺啡，
b)基于所述含丁丙诺啡层按重量计量为3％至15％的乙酰丙酸，和
c)基于所述含丁丙诺啡层按重量计量为约30％至约85％的有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂，所述有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂包含连续的丙烯酸外相和不连续的有机硅内相，
其中所述含丁丙诺啡层是含丁丙诺啡的双相基质层，所述含丁丙诺啡的双相基质层具有包含所述丁丙诺啡和所述乙酰丙酸的内相且具有包含所述有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的外相，其中所述内相在所述外相中形成分散的沉积物。
173.一种用于透皮施用丁丙诺啡的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包括含丁丙诺啡的层结构，
所述含丁丙诺啡的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含丁丙诺啡层；
其中所述含丁丙诺啡层包含
a)治疗量的丁丙诺啡，
b)乙酰丙酸，
c)有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂，和
d)基于聚硅氧烷的非杂化压敏粘合剂，
其中所述非杂化聚合物和所述有机硅丙烯酸杂化聚合物以0.5:1至2:1的量比包含在所述丁丙诺啡含层中，并且
其中所述含丁丙诺啡层是含丁丙诺啡的双相基质层，所述含丁丙诺啡的双相基质层具有包含所述丁丙诺啡和所述乙酰丙酸的内相且具有包含所述有机硅丙烯酸杂化聚合物和所述非杂化聚合物的外相，其中所述内相在所述外相中形成分散的沉积物。
174.一种用于透皮施用丁丙诺啡的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包括含丁丙诺啡的层结构，
所述含丁丙诺啡的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含丁丙诺啡层；
其中所述含丁丙诺啡层包含
a)治疗量的丁丙诺啡，
b)乙酰丙酸，
c)有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂，
d)非杂化压敏粘合剂，和
e)可溶性聚乙烯吡咯烷酮，
其中所述含丁丙诺啡层是含丁丙诺啡的双相基质层，所述含丁丙诺啡的双相基质层具有包含所述丁丙诺啡、所述乙酰丙酸和所述可溶性聚乙烯吡咯烷酮的内相且具有包含所述有机硅丙烯酸杂化聚合物和所述非杂化聚合物的外相，其中所述内相在所述外相中形成分散的沉积物。
175.根据项目172至174中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述含丁丙诺啡的双相基质层是所述皮肤接触层。
176.一种用于透皮施用丁丙诺啡的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包括含丁丙诺啡的层结构，
所述含丁丙诺啡的层结构包括：
A)背衬层；
B)含丁丙诺啡层；
其中所述含丁丙诺啡层包含
a)治疗有效量的丁丙诺啡，
b)乙酰丙酸，和
c)非杂化压敏粘合剂，优选地是基于聚硅氧烷或丙烯酸酯的非杂化压敏粘合剂；以及
C)在所述含丁丙诺啡层上的皮肤接触层，所述皮肤接触层包含至少一种有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂，
其中所述含丁丙诺啡层是含丁丙诺啡的双相基质层，所述含丁丙诺啡的双相基质层具有包含所述丁丙诺啡和所述乙酰丙酸的内相且具有包含所述非杂化压敏粘合剂的外相，其中所述内相在所述外相中形成分散的沉积物。
177.一种用于透皮施用丁丙诺啡的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包括含丁丙诺啡的层结构，
所述含丁丙诺啡的层结构包括：
A)背衬层；
B)含丁丙诺啡层；
其中所述含丁丙诺啡层包含
a)治疗有效量的丁丙诺啡，
b)乙酰丙酸，和
c)至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物；以及
C)在所述含丁丙诺啡层上的皮肤接触层，所述皮肤接触层包含至少一种非杂化压敏粘合剂，优选地是基于聚硅氧烷或丙烯酸酯的非杂化压敏粘合剂，
其中所述含丁丙诺啡层是含丁丙诺啡的双相基质层，所述含丁丙诺啡的双相基质层具有包含所述丁丙诺啡和所述乙酰丙酸的内相且具有包含所述至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物的外相，其中所述内相在所述外相中形成分散的沉积物。
178.一种用于透皮施用丁丙诺啡的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包括含丁丙诺啡的层结构，
所述含丁丙诺啡的层结构包括：
A)背衬层；
B)含丁丙诺啡的双相基质层；
其中所述含丁丙诺啡的双相基质层包含
a)治疗有效量的丁丙诺啡，
b)乙酰丙酸，和
c)至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物；以及
C)在所述含丁丙诺啡的双相基质层上的皮肤接触层，所述皮肤接触层包含至少一种有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂，
其中所述含丁丙诺啡层是含丁丙诺啡的双相基质层，所述含丁丙诺啡的双相基质层具有包含所述丁丙诺啡和所述乙酰丙酸的内相且具有包含所述至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物的外相，其中所述内相在所述外相中形成分散的沉积物。
Claims (29)
1.一种用于透皮施用丁丙诺啡的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包括含丁丙诺啡的层结构，
所述含丁丙诺啡的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含丁丙诺啡层；
其中所述含丁丙诺啡层包含
a)治疗有效量的丁丙诺啡，和
b)羧酸，
并且
其中所述透皮治疗系统包含至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物。
2.根据权利要求1所述的透皮治疗系统，
其中所述含丁丙诺啡层是含丁丙诺啡的基质层，优选地是含丁丙诺啡的压敏粘合剂层。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的透皮治疗系统，
其中基于所述含丁丙诺啡层，所述丁丙诺啡的含量为2重量％至20重量％，优选地为3重量％至15重量％，更优选地为3％至小于10％。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述羧酸的含量足以使得所述治疗有效量的丁丙诺啡溶解于其中，优选地
其中基于所述含丁丙诺啡层，所述羧酸的含量为2重量％至20重量％，更优选地为3重量％至15重量％，特别地为4重量％至12重量％。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述羧酸选自由C3至C24羧酸组成的组，
优选地其中所述羧酸选自由以下组成的组：油酸、亚油酸、亚麻酸、乙酰丙酸以及它们的混合物，
特别地其中所述羧酸是乙酰丙酸。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述羧酸和所述丁丙诺啡的含量比为0.3:1至5:1，优选地其中所述羧酸是乙酰丙酸，并且所述乙酰丙酸和所述丁丙诺啡的含量比为0.3:1至5:1。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物是有机硅与丙烯酸酯重量比为5:95至95:5的有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物是有机硅与丙烯酸酯重量比为40:60至60:40的有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂，优选地其中形成所述丙烯酸酯的烯键式不饱和单体包括比例为40:60至70:30的丙烯酸-2-乙基己酯和丙烯酸甲酯。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物是有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂，所述有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的特征在于在25℃下且在乙酸乙酯中固体含量为约50％时溶液粘度为约500cP至约3,500cP，优选地为约1,000cP至约3,000cP，更优选地为约1,200cP至约1,800cP，并且/或者
其中所述至少一种有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂的特征在于在30℃下在0.1rad/s下复数粘度小于约1.0e9泊，优选地为约1.0e5泊至约9.0e8泊，更优选地为约9.0e5泊至约7.0e6泊。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述有机硅丙烯酸杂化聚合物是有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂，所述有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂包括以下物质的反应产物
(a)包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物；
(b)烯键式不饱和单体；和
(c)引发剂，
其中优选地所述包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物是以下物质的缩合反应产物
(a1)有机硅树脂，和
(a2)有机硅聚合物，和
(a3)包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅封端剂。
11.根据权利要求10所述的透皮治疗系统，
其中所述烯键式不饱和单体选自由以下组成的组：脂族丙烯酸酯、脂族甲基丙烯酸酯、脂环族丙烯酸酯、脂环族甲基丙烯酸酯以及它们的组合，所述化合物各自在烷基中具有最多20个碳原子，优选地所述烯键式不饱和单体是比例为40:60至70:30，优选地比例为65:35至55:45或55:45至45:50的丙烯酸-2-乙基己酯和丙烯酸甲酯的组合。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述有机硅丙烯酸杂化聚合物包括有机硅聚合物、有机硅树脂和丙烯酸聚合物的反应产物，其中所述丙烯酸聚合物共价自交联并与所述有机硅聚合物和/或所述有机硅树脂共价结合。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述透皮治疗系统还包含至少一种非杂化聚合物，
所述至少一种非杂化聚合物优选地是基于聚硅氧烷、聚异丁烯、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、丙烯酸酯或它们的混合物的非杂化压敏粘合剂，更优选地所述至少一种非杂化聚合物是基于聚硅氧烷或丙烯酸酯的非杂化压敏粘合剂。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述透皮治疗系统还包含至少一种非杂化聚合物，并且其中所述一种或多种非杂化聚合物和所述一种或多种有机硅丙烯酸杂化聚合物以0.1:1至5:1，优选地0.5:1至2:1的量比包含在所述透皮治疗系统中。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物包含在所述含丁丙诺啡层中，使得所述含丁丙诺啡层包含
a)治疗有效量的丁丙诺啡，
b)羧酸，和
c)至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物。
16.根据权利要求1或15所述的透皮治疗系统，
其中所述含丁丙诺啡层是含丁丙诺啡的双相基质层，所述含丁丙诺啡的双相基质层具有包含所述治疗有效量的丁丙诺啡和所述羧酸的内相且具有包含所述至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物的外相，其中所述内相在所述外相中形成分散的沉积物，
优选地其中所述分散的沉积物的最大球体尺寸为5μm至65μm。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述含丁丙诺啡层还包含至少一种非杂化聚合物，优选地其中所述至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物和所述至少一种非杂化聚合物包含在所述含丁丙诺啡层中，使得所述含丁丙诺啡层包含
a)治疗有效量的丁丙诺啡，
b)羧酸，
c)至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物，和
d)至少一种非杂化聚合物。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述含丁丙诺啡层是含丁丙诺啡的压敏粘合剂层并且代表皮肤接触层。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述含丁丙诺啡层含有基于所述含丁丙诺啡层为约20重量％至约90％，优选地约30重量％至约85重量％，更优选约35重量％至约85重量％的所述有机硅丙烯酸杂化聚合物。
20.根据权利要求1至16中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述含丁丙诺啡的层结构还包括C)在所述含丁丙诺啡层上的皮肤接触层，并且其中所述至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物包含在所述皮肤接触层中并且所述含丁丙诺啡层包含非杂化聚合物。
21.根据权利要求1至17中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述含丁丙诺啡的层结构还包括C)在所述含丁丙诺啡层上的皮肤接触层，并且其中所述至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物包含在所述含丁丙诺啡层和所述皮肤接触层两者中。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的透皮治疗系统，
其中基于所述含丁丙诺啡层，所述含丁丙诺啡的层结构含有0.3mg/cm2至3.0mg/cm2，优选地0.5mg/cm2至小于1.2mg/cm2，或0.5mg/cm2至小于0.8mg/cm2，或大于0.6mg/cm2至1.6mg/cm2的丁丙诺啡。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的透皮治疗系统，
其中所述含丁丙诺啡层还包含增粘物质，
优选地基于所述含丁丙诺啡层，所述增粘物质的量为约0.1重量％至约8重量％，或1重量％至6重量％。
24.根据权利要求23所述的透皮治疗系统，
其中所述增粘物质选自由以下组成的组：纤维素衍生物，如甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素；高分子量聚丙烯酸和/或其盐和/或其衍生物如酯、聚乙烯吡咯烷酮、胶体二氧化硅、藻酸钠、黄蓍胶、黄原胶、膨润土、鹿角菜胶和瓜尔胶以及它们的混合物，优选地其中所述增粘物质是聚乙烯吡咯烷酮。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的透皮治疗系统，
所述含丁丙诺啡的层结构提供0.6N至8.0N，优选地大于0.8N至8.0N，更优选地1.2N至6.0N的粘结性。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的透皮治疗系统，
当在与商业丁丙诺啡参考透皮治疗系统的比较试验中测量时，所述透皮治疗系统提供在从48小时至84小时的36小时时间间隔内在治疗上有效的丁丙诺啡皮肤渗透速率，并且/或者
当在与商业丁丙诺啡参考透皮治疗系统的比较试验中测量时，所述透皮治疗系统提供在从96小时至168小时的72小时时间间隔内在治疗上有效的丁丙诺啡皮肤渗透速率，并且/或者
当在与商业丁丙诺啡参考透皮治疗系统的比较试验中测量时，所述透皮治疗系统提供在从72小时至168小时的96小时时间间隔内在治疗上有效的丁丙诺啡皮肤渗透速率，并且/或者
当在与商业丁丙诺啡参考透皮治疗系统的比较试验中测量时，所述透皮治疗系统提供在从48小时至168小时的120小时时间间隔内在治疗上有效的丁丙诺啡皮肤渗透速率。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的透皮治疗系统，
所述透皮治疗系统用于治疗方法、优选地用于治疗疼痛的方法，优选地其中将所述透皮治疗系统施加至患者皮肤持续超过3天、持续3.5天、持续4天或持续7天。
28.一种治疗方法，优选地是一种治疗疼痛的方法，所述治疗疼痛的方法通过将根据权利要求1至26中任一项所述的透皮治疗系统施加至患者皮肤，
优选地持续超过3天、持续3.5天、持续4天或持续7天进行。
29.一种制造根据权利要求1至26中任一项所述的透皮治疗系统的方法，所述方法包括以下步骤：
1)提供含丁丙诺啡的涂布组合物，所述含丁丙诺啡的涂布组合物包含
a)丁丙诺啡，
b)羧酸，和
c)溶剂，
2)将所述含丁丙诺啡的涂布组合物以提供所需面积重量的量涂布于释放衬垫上，
3)干燥所述经涂布的含丁丙诺啡的涂布组合物以提供含丁丙诺啡层，
4)将所述含丁丙诺啡层层压至背衬层以提供含丁丙诺啡的层结构，
5)任选地通过根据步骤2和步骤3涂布和干燥不含活性剂的涂布组合物来提供附加皮肤接触层，取下所述含丁丙诺啡层的所述释放衬垫并将所述附加皮肤接触层层压到所述含丁丙诺啡层上，以提供具有所需释放面积的含丁丙诺啡的层结构，
6)从所述含丁丙诺啡的层结构中冲压出个别系统，
7)任选地将不含活性物质的自粘层结构粘附至所述个别系统，所述不含活性物质的自粘层结构还包括背衬层和不含活性剂的压敏粘合剂层，并且所述不含活性物质的自粘层结构比含丁丙诺啡的自粘层结构的所述个别系统更大，
其中将至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物组合物在步骤1中添加至所述含丁丙诺啡的涂布组合物，或者当提供附加皮肤接触层时在步骤5中添加至所述不含活性剂的涂布组合物，或者在步骤1中添加至所述含丁丙诺啡的涂布组合物并且在步骤5中添加至所述不含活性剂的涂布组合物，
优选地其中所述至少一种有机硅丙烯酸杂化聚合物组合物是在乙酸乙酯或正庚烷中的有机硅丙烯酸杂化压敏粘合剂。
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