CN117897144A - 用于透皮施用胍法辛的包含胍法辛和一元羧酸的透皮治疗系统 - Google Patents

用于透皮施用胍法辛的包含胍法辛和一元羧酸的透皮治疗系统 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于透皮施用胍法辛的包含胍法辛和一元羧酸的透皮治疗系统。

Description

用于透皮施用胍法辛的包含胍法辛和一元羧酸的透皮治疗 系统
技术领域
本发明涉及用于向体循环透皮施用胍法辛的透皮治疗系统(TTS)，以及其制造过程、治疗方法和用途。
背景技术
活性剂胍法辛(也称为N-(氨基亚氨基甲基)-2,6-二氯-苯乙酰胺，C9H9Cl2N3O，CAS号29110-47-2)为一种用于治疗高血压和注意力缺陷多动障碍(ADHD)的交感神经抑制药物。其为一种中枢作用的α(2)-肾上腺素能受体激动剂。其具有以下化学式。
目前，胍法辛为可商购的，例如以包含1至4mg胍法辛的即释或控释片剂的形式。所述片剂适合每日施用一次。
然而，活性剂的口服施用具有缺点，例如在患者依从性方面。此外，一旦摄入缓释片剂，不可能快速终止疗法，例如考虑到剂量过量或不耐受的迹象。
因此，需要用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统。特别地，需要适合于单次应用的多日疗法从而提高患者的依从性的TTS。
发明目的和内容
因此，本发明的一个目的是提供一种用于透皮施用胍法辛的TTS。特别地，本发明的一个目的是提供一种用于透皮施用胍法辛的TTS，其提供足以实现治疗有效剂量的皮肤渗透速率。
本发明的另一个目的是提供一种用于透皮施用胍法辛的TTS，其提供治疗有效量的胍法辛至少24小时、优选至少72小时、更优选约84小时。特别地，本发明的一个目的是在整个时间段内提供治疗有效量，其中将TTS施加至皮肤上，从而允许通过在一定施加时间后更换TTS来进行全天候治疗，例如，至少24小时、优选至少72小时、更优选约84小时。
本发明的另一个目的是提供一种用于透皮施用胍法辛的TTS，其中与口服施用相比，尤其在稳态时胍法辛血浆浓度的波动降低。
本发明的另一个目的是提供一种用于透皮施用胍法辛的具有高活性成分利用率的TTS。
本发明的另一个目的是提供一种用于透皮施用胍法辛的TTS，其在大小和厚度方面符合方便应用的需要且/或其制造容易且有成本效益。
本发明的另一个目的是提供一种用于制备TTS的方法。
这些目的和其他目的是通过本发明得以实现，根据一个方面，本发明涉及用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，其包含胍法辛和一元羧酸。
已经发现，根据本发明的包含胍法辛和一元羧酸的TTS在活性成分利用和恒定并且连续的胍法辛递送方面提供了有利特性。特别地，根据本发明的TTS在至少24小时、优选至少72小时、更优选约84小时的时间段内提供合适的渗透速率和合适的胍法辛渗透量。
根据某些实施方案，本发明还涉及如上所述的用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其中含有胍法辛的层为含有胍法辛的基质层，其包含：
i)胍法辛和一元羧酸；以及
ii)至少一种聚合物。
在某些优选实施方案中，本发明涉及如上所述的透皮治疗系统，其中含有胍法辛的层中的胍法辛和一元羧酸以预混合物形式存在。
在一个更优选实施方案中，本发明涉及如上所述的透皮治疗系统，其中含有胍法辛的层中的胍法辛和一元羧酸以预混合物形式存在，其中所述预混合物可通过干磨法或浆料法获得。
在某些优选实施方案中，至少一种聚合物为
-丙烯酸聚合物和至少一种基于硅酮的聚合物的混合物；
-两种硅酮-丙烯酸杂化聚合物的混合物；或
-两种基于硅酮的聚合物的混合物；或
-丙烯酸聚合物；或
-包含–OH基团的丙烯酸聚合物。
在另一个优选实施方案中，含有胍法辛的层还包含选自由分散剂、渗透增强剂和增溶剂组成的组的至少一种添加剂，优选至少两种添加剂。
根据一个具体方面，本发明涉及一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含
i)基于含有胍法辛的层的总重量，呈3至16重量％的量的胍法辛和呈1至7.2重量％的量的山梨酸；
ii)丙烯酸聚合物和至少一种基于硅酮的聚合物的混合物，其中基于含有胍法辛的层的总重量，丙烯酸聚合物以20至55重量％的量存在并且至少一种基于硅酮的聚合物以20至55重量％的量存在；
iii)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的具有2至10个EO单元的聚乙二醇C8-C20烷基醚；以及
iv)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的油醇。
根据另一个具体方面，本发明涉及一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含
i)基于含有胍法辛的层的总重量，呈3至16重量％的量的胍法辛和呈1至7.2重量％的量的山梨酸；
ii)两种硅酮-丙烯酸杂化聚合物的混合物，其中第一种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以60至90重量％的量存在，并且第二种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以1至20重量％的量存在，在每种情况下基于含有胍法辛的层的总重量；
iii)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的具有2至10个EO单元的聚乙二醇C8-C20烷基醚；以及
iv)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的油醇。
根据另一个具体方面，本发明涉及一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含
i)基于含有胍法辛的层的总重量，呈3至16重量％的量的胍法辛和呈1至7.2重量％的量的山梨酸；
ii)两种基于硅酮的聚合物的混合物，其中基于含有胍法辛的层的总重量，第一种基于硅酮的聚合物以20至55重量％的量存在，并且第二种基于硅酮的聚合物以20至55重量％的量存在；
iii)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的具有2至10个EO单元的聚乙二醇C8-C20烷基醚；以及
iv)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的油醇。
根据另一个具体方面，本发明涉及一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含
i)基于含有胍法辛的层的总重量，呈3至16重量％的量的胍法辛和呈1至7.2重量％的量的山梨酸；
ii)基于含有胍法辛的层的总重量，呈65至95重量％的量的丙烯酸聚合物；
iii)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的具有2至10个EO单元的聚乙二醇C8-C20烷基醚；以及
iv)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的油醇。
根据另一个具体方面，本发明涉及一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含
i)基于含有胍法辛的层的总重量，呈3至16重量％的量的胍法辛和呈1至7.2重量％的量的山梨酸；
ii)基于含有胍法辛的层的总重量，呈65至95重量％的量的包含–OH基团的丙烯酸聚合物；
iii)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的具有2至10个EO单元的聚乙二醇C8-C20烷基醚；以及
iv)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的油醇。
根据本发明的某些实施方案，根据本发明的透皮治疗系统用于治疗人类患者的方法中，优选用于治疗6至17岁的人类患者的方法中。特别地，根据本发明的透皮治疗系统用于在人类患者，优选5至17岁的人类患者中治疗高血压或注意力缺陷多动障碍(ADHD)的方法且/或用作兴奋剂药剂的辅助疗法。针对这些医学用途，根据本发明的TTS优选施加至患者皮肤至少24小时、更优选至少72小时、最优选约84小时。
根据某些实施方案，本发明还涉及通过将根据本发明的透皮治疗系统施加至患者皮肤来治疗人类患者，优选6至17岁的人类患者的方法。特别地，本发明涉及通过将根据本发明的透皮治疗系统施加至患者皮肤来治疗人类患者，优选6至17岁的人类患者的高血压或注意力缺陷多动障碍(ADHD)的方法。针对这些方法，优选的是将根据本发明的TTS施加至患者皮肤至少24小时、更优选至少72小时、最优选约84小时。
根据另一个实施方案，本发明涉及如上文定义的用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其具有约10至600ng*h/ml，优选约20至400ng*h/ml的AUC0-24h；且/或具有约30至1800ng*h/ml，优选约60至1200ng*h/ml的AUC0-72h；且/或具有约35至2100ng*h/ml，优选约70至1400ng*h/ml的AUC0-84h；且/或具有小于3.5的Cmax与C84的比；且/或具有小于3.0的Cmax与C72的比；且/或具有小于2.0的Cmax与C24的比。
根据另一个方面，本发明涉及一种用于制造用于透皮治疗系统中的含有活性药物的层的方法，所述方法包括以下步骤：
1)至少组合以下组分
(i)药物活性剂；和
(ii)至少一种一元羧酸；
以获得预混合物；
2)组合
(i)步骤1)的预混合物；和
(ii)至少一种聚合物；
以获得涂料组合物
3)将涂料组合物涂覆至背衬层或释放衬垫上，以获得涂覆的涂料组合物；以及
4)干燥涂覆的涂料组合物以形成含有活性药物的层。
根据又另一个方面，本发明涉及可通过根据本发明的方法获得的透皮治疗系统。
定义
在本发明的含义内，术语“透皮治疗系统(TTS)”是指通过经由透皮递送将活性剂(例如胍法辛)施用至体循环的系统，并且是指如下整个单独给药单元：在除去任选存在的释放衬垫后将其施加至患者皮肤，并在含有活性剂的层结构中包含治疗有效量的活性剂，并且在所述含有活性剂的层结构之上任选地包括额外粘合剂覆层。含有活性剂的层结构可位于释放衬垫(可分离的保护层)上，因此，TTS还可包括释放衬垫。在本发明的含义内，术语“TTS”特别指提供透皮递送的系统，而不包括例如经由离子电渗或微穿孔的活性物递送。透皮治疗系统也可称为透皮药物递送系统(TDDS)或透皮递送系统(TDS)。
在本发明的含义内，术语“含有活性剂的层结构”或“含有胍法辛的层结构”是指包括背衬层和含有活性剂的层的层结构。含有活性剂的层结构包含治疗有效量的活性剂。优选地，含有活性剂的层结构为含有活性剂的自粘层结构。优选地，活性剂为胍法辛。
在本发明的含义内，术语“治疗有效量”是指TTS中的如果通过TTS施用至患者足以提供期望的药理效应的活性剂的量。关于胍法辛，术语“治疗有效量”优选是指TTS中的如果通过TTS施用至患者足以治疗、预防或减少高血压或注意力缺陷多动障碍(ADHD)或足以作为人类患者兴奋剂药剂的辅助疗法的活性剂的量。TTS在系统中含有的活性物通常比实际上提供给皮肤和体循环的活性物更多。为了提供足够的驱动力实现从TTS向体循环递送，通常需要过量的活性剂。
在本发明的含义内，术语“活性物”、“活性剂”等以及术语“胍法辛”是指呈任何药学上可接受的化学和形态学形式以及物理状态的各别活性剂。优选地，本发明中的活性剂以“共盐”形式存在，这意味着活性剂，优选胍法辛，与至少一种一元羧酸一起存在于预混合物中，使得例如，质子转移或形成氢键是可能的，并且优选至少部分地形成一元羧酸的胍法辛盐。换句话说，活性剂，优选胍法辛，可至少部分地以质子化形式存在。其他形式包括但不限于呈其质子化或部分质子化形式、去质子化或部分去质子化形式、盐或共晶体的活性剂。其他药学上可接受的化学和形态学形式以及物理状态包括溶剂合物、水合物、包合物、络合物等，以及呈颗粒形式的活性剂，其可为微粉化的、结晶的和/或无定形的，以及前述形式的任何混合物。当包含在诸如溶剂的介质中时，活性剂可为溶解的或分散的，或部分溶解和部分分散的。然而，针对活性剂，优选胍法辛，和一元羧酸，应当理解，本发明涵盖基于胍法辛和一元羧酸的预混合物在含有胍法辛的层中获得的任何形式，包括例如胍法辛和一元羧酸共存而没有化学相互作用，即质子转移或形成氢键的选择，以及形成如上所述的共盐的选择。优选地，胍法辛游离碱和一元羧酸可一起形成共盐或任何其他类型的酸加成盐，使得含有胍法辛的层优选至少部分地包含共盐或任何其他类型的胍法辛游离碱和一元羧酸的酸加成盐。换句话说，含有胍法辛的层优选包含至少部分质子化形式的胍法辛和至少部分去质子化形式的一元羧酸。
当活性剂被提及以特定形式用于TTS的制造时，这并不排除所述形式的活性剂与含有活性剂的层结构的其他成分之间的相互作用，例如，当活性剂与一元羧酸以预混合物形式提供时，使得形成共盐或任何其他类型的酸加成盐，其仍可能存在于最终TTS中。这意味着，活性剂可能以质子化或部分质子化/或去质子化或部分去质子化形式或者酸加成盐形式存在于最终TTS中，或者，如果活性剂以盐形式包含在内，则部分活性剂可能以游离碱形式存在于最终TTS中。除非另有说明，特别地，层结构中的活性剂的量涉及在TTS的制造期间包含在TTS中的活性剂的量并且基于活性剂本身或活性剂和一元羧酸的预混合物，但不是基于其其他形式来计算。
在TTS制造期间，TTS中包含的活性剂起始材料可呈颗粒形式。活性剂可例如以颗粒和/或溶解的形式存在于含有活性剂的层结构中。
在本发明的含义内，术语“颗粒”是指包括个别颗粒的固体颗粒状材料，颗粒的尺寸与材料相比可忽略不计。特别地，颗粒为固体，包括塑性/可变形固体，包括无定形和结晶材料。
在本发明的含义内，术语“分散”是指其中起始材料(例如胍法辛)不完全溶解的步骤或步骤的组合。在本发明的意义上，分散包括取决于起始材料的溶解度(例如，胍法辛在涂料组合物中的溶解度)来溶解一部分起始材料(例如，胍法辛颗粒)。
用于活性剂递送的TTS主要有两种类型，即基质型TTS和储库型TTS。在基质型TTS中活性剂的释放主要由包括活性剂本身的基质控制。与之相对，储库型TTS通常需要控制活性剂释放的控速膜。原则上基质型TTS也可含有控速膜。然而，基质型TTS的优势在于，相比于储库型TTS，通常不需要定速膜，并且不会因膜破裂而发生剂量突释。概括地说，基质型透皮治疗系统(TTS)制造复杂性低并且患者使用简便。
在本发明的含义内，“基质型TTS”是指其中活性物均匀地溶解和/或分散在聚合物载体即基质中的系统或结构，所述基质与活性剂和任选的其余成分形成基质层。在这种系统中，基质层控制活性剂从TTS中的释放。优选地，基质层具有足够的自支撑内聚力，从而不需要其他层之间的密封。因此，在本发明的一个实施方案中，含有活性剂的层可为含有活性剂的基质层，其中活性剂均匀地分布在聚合物基质内。在某些实施方案中，含有活性剂的基质层可包括两个含有活性剂的基质层，这两个含有活性剂的基质层可层压在一起。基质型TTS可特别地是“药物在粘合剂中”类型的TTS的形式，是指其中活性物均匀地溶解和/或分散在压敏粘合剂基质中的系统。在这点上，含有活性剂的基质层也可称为含有活性剂的压敏粘合剂层或含有活性剂的压敏粘合剂基质层。包含溶解和/或分散在聚合物凝胶例如水凝胶中的活性剂的TTS也视为是根据本发明的基质型。应当理解，包括含有活性剂的基质层的TTS还可另外包括皮肤接触层。
在本发明的含义内，储库型TTS不应理解为是基质型。
在本发明的含义内，术语“含有活性剂的层”是指含有活性剂并提供释放区域的层。所述术语涵盖含有活性剂的基质层和含有活性剂的储库层。如果含有活性剂的层是含有活性剂的基质层，则所述层存在于基质型TTS中。如果聚合物是压敏粘合剂，则基质层还可代表TTS的粘合剂层，使得不存在额外皮肤接触层。或者，也可存在额外皮肤接触层作为粘合剂层，和/或提供粘合剂覆层。额外皮肤接触层通常被制造成不含活性剂。然而，由于浓度梯度，活性剂会随时间从基质层向额外皮肤接触层迁移，直至达到平衡。额外皮肤接触层可存在于含有活性剂的基质层上或通过膜，优选地控速膜与含有活性剂的基质层分开。优选地，含有活性剂的基质层具有足够的粘合特性，使得不存在额外皮肤接触层。如果含有活性剂的层为含有活性剂的储库层，则所述层存在于储库型TTS中，并且所述层在液体储库中包含活性剂。另外，为了提供粘合特性，可存在皮肤接触层。额外皮肤接触层通常被制造成不含活性剂。如果皮肤接触层不含活性剂，则活性剂会由于浓度梯度随时间从储库层向皮肤接触层迁移，直到达到平衡。另外，可提供粘合剂覆层。
如本文所用，含有活性剂的层优选为含有活性剂的基质层，并且其被称为最终固化层。优选地，在涂覆和干燥如本文所述的含有溶剂的涂料组合物之后，获得含有活性剂的基质层。或者，在熔融涂覆并冷却之后获得含有活性剂的基质层。含有活性剂的基质层也可通过层压两个或更多个相同组成的这种固化层(例如干燥或冷却的层)以提供期望的面积重量来制造。优选地，基质层为压敏粘合剂基质层。任选地，可存在粘合剂覆层。
在本发明的含义内，术语“压敏粘合剂”(也简称为“PSA”)是指具体通过指压粘附、具有永久粘结性、持粘力(holding force)强并且可从光滑表面除去而无残留的材料。压敏粘合剂层在接触皮肤时“自粘”，即提供对皮肤的粘合性，使得通常无需在皮肤上进一步辅助固定。根据本发明的“自粘”层结构包括用于皮肤接触的压敏粘合剂层，其可被设置为压敏基质层形式或额外层即压敏粘合剂皮肤接触层形式。仍然可使用粘合剂覆层来促进粘合。压敏粘合剂的压敏粘合特性取决于所使用的聚合物或聚合物组合物。
在本发明的含义内，术语“硅酮丙烯酸杂化聚合物”是指包括硅酮亚种和丙烯酸酯亚种重复单元的聚合产物。因此硅酮丙烯酸杂化聚合物包括硅酮相和丙烯酸相。优选地，硅酮丙烯酸杂化聚合物包括一定重量比，例如60:40至40:60的硅酮相和丙烯酸酯相，即硅酮亚种和丙烯酸酯亚种。术语“硅酮丙烯酸杂化”旨在表示不仅仅是基于硅酮的亚种和基于丙烯酸酯的亚种的简单共混。相反，所述术语表示聚合的杂化物种，所述聚合的杂化物种包括已聚合在一起的基于硅酮的亚种和基于丙烯酸酯的亚种。硅酮丙烯酸杂化聚合物也可称为“硅酮丙烯酸酯杂化聚合物”，因为在本发明中所用杂化聚合物的情形下术语丙烯酸酯和丙烯酸通常可互换使用。
在本发明的含义内，术语“硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂”是指压敏粘合剂形式的硅酮丙烯酸杂化聚合物。例如，在EP 2 599 847和WO 2016/130408中对硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂进行了描述。硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂的实例包括由DuPontTM制造并在正庚烷或乙酸乙酯中供应的PSA系列7-6100和7-6300(7-610X和7-630X；X＝1基于正庚烷/X＝2基于乙酸乙酯)。已经发现，取决于供应硅酮丙烯酸杂化PSA的溶剂，提供硅酮或丙烯酸连续外部相和对应的不连续内相的硅酮相和丙烯酸相的排列是不同的。如果在正庚烷中供应硅酮丙烯酸杂化PSA组合物，则所述组合物含有连续的硅酮外相和不连续的丙烯酸内相。如果在乙酸乙酯中供应硅酮丙烯酸杂化PSA组合物，则所述组合物含有连续的丙烯酸外相和不连续的硅酮内相。
在本发明的含义内，术语“非杂化聚合物”作为同义词用于不包括杂化物种的聚合物。优选地，非杂化聚合物为压敏粘合剂(例如基于硅酮的压敏粘合剂或基于丙烯酸酯的压敏粘合剂)。根据本发明的优选非杂化聚合物为“基于硅酮的聚合物”，如本文所用，其为可通过硅烷醇封端聚二甲基硅氧烷与硅酸盐树脂的缩聚获得的聚合物。另一种优选非杂化聚合物为基于丙烯酸酯的聚合物，即丙烯酸聚合物，如本文所用，其为可从一种或多种单体获得的聚合物，所述一种或多种单体选自丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸2-羟基乙酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、叔辛基丙烯酰胺和乙酸乙烯酯。
如本文所用，含有活性剂的基质层为含有溶解或分散在至少一种聚合物中的活性剂的层，或含有溶解在溶剂中以形成活性剂-溶剂混合物的活性剂的层，所述混合物以沉积物(特别是液滴)形式分散在至少一种聚合物中。优选地，至少一种聚合物为基于聚合物的压敏粘合剂(例如丙烯酸聚合物)。在本发明的含义内，术语“压敏粘合剂层”是指含有溶剂的粘合剂涂料组合物涂覆于膜上并蒸发溶剂之后获得的压敏粘合剂层。
在本发明的含义内，术语“皮肤接触层”是指包含在含有活性剂的层结构中的在施用期间与患者的皮肤直接接触的层。当TTS包括皮肤接触层时，含有活性剂的层结构的其他层不接触皮肤并且无需具有自粘合特性。如上所述，附接到含有活性剂的层上的额外皮肤接触层可随时间吸收部分活性剂。皮肤接触层和含有活性剂的层的大小通常是共延的并且对应于释放面积。然而，皮肤接触层的面积也可大于含有活性剂的层的面积。在这种情况下，释放面积仍指含有活性剂的层的面积。
在本发明的含义内，术语“面积重量”是指特定层例如基质层的干重，单位为g/m2。由于制造可变性，面积重量值的公差为±10％，优选为±7.5％。
除非另外指明，否则“％”是指重量％(以重量计的％)。
在本发明的含义内，术语“聚合物”是指通过聚合一种或多种单体获得的由所谓重复单元组成的任何物质，并且包括由一种类型的单体组成的均聚物以及由两种或更多种类型的单体组成的共聚物。聚合物可具有任何构造，诸如直链聚合物、星形聚合物、梳形聚合物、刷式聚合物，在共聚物的情况下具有任何单体排列，例如交替共聚物、统计共聚物、嵌段共聚物或接枝聚合物。最小分子量取决于聚合物类型而不同并且是本领域技术人员所知的。聚合物的分子量例如可高于2000道尔顿，优选高于5000道尔顿，并且更优选高于10,000道尔顿。相应地，分子量低于2000道尔顿、优选低于5000道尔顿或更优选低于10000道尔顿的化合物通常称为低聚物。
在本发明的含义内，术语“交联剂”是指能够使聚合物中所含官能团交联的物质。
在本发明的含义内，术语“粘合剂覆层”是指自粘层结构，其不含活性剂，并且面积大于含有活性剂的结构，并提供粘附于皮肤的额外面积，但是不提供活性剂的释放面积。粘合剂覆层由此增强了TTS的总体粘合特性。粘合剂覆层包括可提供闭塞或非闭塞特性的背衬层以及粘合剂层。优选地，粘合剂覆层的背衬层提供非闭塞特性。
在本发明的含义内，术语“背衬层”是指支撑含有活性剂的层或形成粘合剂覆层背衬的层。在储存和施用期期间，TTS中至少一个背衬层以及通常含有活性剂的层的背衬层对于层中所含活性剂基本上不可渗透，从而避免了活性物损失或交叉污染，符合法规要求。优选地，背衬层也是闭塞的，意味着对于水和水蒸气基本上不可渗透。适合用于背衬层的材料包括聚对苯二甲酸乙二酯(PET)、聚乙烯(PE)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚氨酯及其混合物。因此，合适的背衬层例如是PET层压体、EVA-PET层压体和PE-PET层压体。合适的还有织造或非织造背衬材料。
根据本发明的TTS可由在体外皮肤渗透测试中测量的某些参数来表征。
一般来说，体外渗透测试是在Franz扩散池中进行，使用0.9％氯化钠溶液和0.1％叠氮化钠作为抗细菌剂。
此外，体外渗透测试可在Franz扩散池中进行，使用人或动物皮肤，优选使用厚度约800μm并且表皮完整的去皮小型猪，并且使用0.9％氯化钠溶液(32℃，0.1％叠氮化物盐水)。
如未另外指明，则体外渗透测试是使用厚度为约800μm并且表皮完整的去皮小型猪，并使用0.9％氯化钠溶液作为受体培养基(32℃，0.1％叠氮化物盐水)来进行。使用具有UV光度检测器的HPLC方法，通过采集样品体积定期测定渗透到受体培养基中的活性物的量。采集样品量时，受体培养基完全或部分被新鲜培养基替代，并且所测得的活性物渗透量与最后两个采样点之间的渗透量有关，而不是到目前为止的总渗透量。
因此，在本发明的含义内，参数“渗透量”的单位为μg/cm2，并且涉及某段经过时间的取样间隔内的活性物渗透量。例如，在如上所述的体外渗透测试(其中在例如第0、4、8、16、24、32、40、48、56、64、72和88小时时测量渗透到受体培养基中的活性物的量)中，可给定例如从第8小时至第16小时的取样间隔内活性物的“渗透量”，并且所述渗透量对应于第16小时时的测量值，其中在第8小时时所述受体培养基已完全更换。
渗透量也可作为“累积渗透量”给出，其对应于在特定时间点渗透的活性物的累积量。例如，在如上所述的体外渗透测试(其中在例如第0、4、8、16和24小时时测量渗透到受体培养基中的活性物的量)中，第16小时时活性物的“累积渗透量”对应于第0小时至第4小时、第4小时至第8小时以及第8小时至第16小时的渗透量的和。
在本发明的含义内，某段经过时间某一样品间隔内的参数“皮肤渗透速率”的单位为μg/(cm2*h)，并通过如上所述的体外渗透测试测量的所述样品间隔内的渗透量(单位为μg/cm2)除以所述样品间隔的小时数计算得到。例如，如上所述的体外渗透测试中的皮肤渗透速率，其中例如在第0、4、8、16和24小时时测量的渗透到受体培养基中的活性物的量，第16小时的“皮肤渗透速率”是通过从第8小时至第16小时的样品间隔内的渗透量除以8小时计算得到。
“累积皮肤渗透速率”可根据对应的累积渗透量通过累积渗透量除以经过时间计算得到。例如，在如上所述的体外渗透测试中，其中例如在第0、4、8、16和24小时时测量的渗透到受体培养基中的活性物的量，第16小时的“累积皮肤渗透速率”由16小时的累积渗透量(参见上文)除以16小时计算得到。
在本发明的含义内，上述参数“渗透量”和“皮肤渗透速率”(以及“累积渗透量”和“累积皮肤渗透速率”)是指由至少2次体外渗透测试实验计算得到的平均值。如未另外指明，则这些平均值的标准偏差(SD)是指校正样品标准偏差，使用以下公式计算：
其中n为样品大小，{x1、x2、...xn}为观察值，并且为观察值的平均值。
根据本发明的TTS也可由如在体内临床研究中测量的某些参数来表征。
在本发明的含义内，参数“平均释放速率”是指在施用时段(例如，1至7天)内活性剂通过人体皮肤释放到体循环中的平均释放速率，以μg/h(μg/小时)为单位，并基于临床研究中在所述施用时段内获得的AUC。
在本发明的含义内，术语“延长的时间段”是指至少或约24小时、至少或约48小时、至少或约84小时、至少或约168小时、至少或约1天、至少或约3.5天或至少或约7天的时段，或是指约24小时至约168小时或1至7天或约24小时至约84小时或1至3.5天的时段。
对于连续药物治疗，优选将药物施用频率保持足够高，以便维持治疗有效的血浆浓度。换句话说，两次剂型施用之间的间隔，也称为给药间隔，需要相应地进行调整。在本发明的含义内，术语“给药间隔”是指两次连续的TTS施用之间的时间段，即TTS被施加至患者皮肤的两个连续的时间点之间的间隔。一旦施加，TTS通常在整个给药间隔内维持在患者皮肤上，并且仅在给药间隔结束时除去，此时将新的TTS施加至皮肤。例如，如果给药间隔为24小时或1天，则将TTS施加至患者皮肤并维持在其上24小时或1天。24小时或1天后，将TTS从皮肤上除去，并施加新的TTS。因此，24小时或1天的给药间隔允许全天候治疗的每日TTS更换模式。
在本发明的含义内，术语“室温”是指在进行实验的实验室室内发现的未经调整的温度，并且通常在15℃至35℃内，优选约18℃至25℃。
在本发明的含义内，术语“患者”是指已表现出表明需要治疗的特定一种或多种症状的临床表现的受试者、接受疾患的预防性治疗的受试者或经诊断患有待治疗的疾患的受试者。
在本发明的含义内，术语“药代动力学参数”是指描述血浆曲线的参数，例如临床研究中例如通过向健康人受试者单剂量、多剂量或稳态施用含有活性剂的TTS(例如含有胍法辛的TTS)获得的Cmax、Ct和AUCt1-t2。使用算术和几何平均值，例如平均Cmax、平均AUCt和平均AUCINF，以及其他统计值，诸如对应的标准偏差和标准误差、最小值、最大值和对值列表进行排名时的中间值(中位数)，来总结个别受试者的药代动力学参数。在本发明的上下文中，如果没有另外说明，药代动力学参数，例如Cmax、Ct和AUCt1-t2，是指几何平均值。不能排除在临床研究中从某个TTS获得的绝对平均值在不同研究之间有一定程度的变化。为了比较研究之间的绝对平均值，参考制剂，例如将来基于本发明的任何产品，可用作内标。在较早和较晚研究中各别参考产品的每单位释放面积的AUC的比较可用于获得校正因子，以将不同研究之间的差异考虑进去。
根据本发明的临床研究是指完全遵从国际临床试验协调会议(InternationalConference for Harmonization of Clinical Trials，ICH)和所有适用的当地良好临床实践(Good Clinical Practices，GCP)和法规而进行的研究。
在本发明的含义内，术语“健康人受试者”是指体重在55kg至100kg范围内并且体重指数(BMI)在18至29.4范围内并具有正常生理参数诸如血压等的男性或女性受试者。出于本发明的目的，根据基于并根据ICH建议的纳入和排除标准选择健康人受试者。
在本发明的含义内，术语“受试者群体”是指至少五个，优选至少十个个别健康人受试者。
在本发明的含义内，术语“几何平均值”是指逆变换为原始比例的对数变换后的数据的平均值。
在本发明的含义内，术语“算术平均值”是指所有观察值的总和除以观察值总数。
在本发明的含义内，参数“AUC”对应于血浆浓度-时间曲线下的面积。AUC值与吸收到血液循环中的活性剂的总量成比，并因此是生物利用度的量度。
在本发明的含义内，参数“AUCt1-t2”的单位为(ng/ml)小时，并且除非另外说明，是指从t1至t2小时的血浆浓度-时间曲线下的面积，并通过线性梯形法计算。其他计算方法为例如对数法和线性对数梯形法。
在本发明的含义内，参数“Cmax”的单位为(ng/ml)，并且是指活性剂的最大观察血浆浓度。
在本发明的含义内，参数“Ct”的单位为(ng/ml)，并且是指在第t小时观察到的活性剂的血浆浓度。
在本发明的含义内，参数“tmax”的单位为小时，并且是指达到Cmax值的时间点。换句话说，tmax为观察到最大血浆浓度的时间点。
在本发明的含义内，术语“平均血浆浓度”的单位为(ng/ml)，并且是在每个时间点的活性剂(例如胍法辛)的个别血浆浓度的平均值。
在本发明的含义内，术语“涂料组合物”是指在溶剂中包含基质层的所有组分的组合物，可将其涂覆在背衬层或释放衬垫上以在干燥时形成基质层。
在本发明的含义内，术语“压敏粘合剂组合物”是指至少与溶剂(例如正庚烷或乙酸乙酯)混合的压敏粘合剂。
在本发明的含义内，术语“溶解”是指获得溶液的过程，所述溶液是澄清的并且不含有任何肉眼可见的颗粒。
在本发明的含义内，术语“溶剂”是指任何液体物质，其优选为挥发性有机液体，诸如甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、己烷、正庚烷、甲苯及其混合物。
在本发明的含义内，术语“一元羧酸”是指仅包含一个-COOH基团的羧酸。
在本发明的含义内，术语“等摩尔”是指两种或更多种成分存在的量。优选地，“等摩尔”意指各成分以1:1的比存在。
在本发明的含义内，术语“预混合物”是指胍法辛和一元羧酸的混合物。预混合物可通过不同的制备方法，诸如干磨法或浆料法获得。在本发明的含义内，通过“浆料法”获得的预混合物包括称量等摩尔量的胍法辛游离碱和一元羧酸的过程。添加溶剂，例如DCM，并在室温下用磁力搅拌棒搅拌混合物至少1天。通过在真空下过滤回收白色固体，用溶剂洗涤并在40℃下在真空下干燥24小时。
在本发明的含义内，通过“干磨法”获得的预混合物是指通过包括以下的方法获得的胍法辛和一元羧酸：使用氧化锆研磨珠(例如，珠粒大小3mm，在Retsch Mixer Mill MM500中)在35Hz下研磨胍法辛碱、一元羧酸和甲醇的混合物大约10分钟。
附图简述
图1.1描绘了根据比较实施例1A和比较实施例1B制备的TTS的胍法辛累积渗透量。
图1.2描绘了根据比较实施例1D制备的TTS的胍法辛累积渗透量。
图1.3描绘了根据实施例1A-E和比较实施例1C制备的TTS的胍法辛累积渗透量。
图2描绘了根据实施例2A-C以及比较实施例2A和比较实施例2B制备的TTS的胍法辛累积渗透量。
图3描绘了根据实施例3A-E和比较实施例3制备的TTS的胍法辛累积渗透量。
图4.1描绘了根据实施例4A-C和比较实施例4制备的TTS的胍法辛累积渗透量。
图4.2描绘了根据实施例4D制备的TTS的胍法辛累积渗透量。
图5.1描绘了根据实施例5A-E制备的TTS的胍法辛累积渗透量。
图5.2描绘了根据实施例5F制备的TTS的胍法辛累积渗透量。
图6描绘了根据实施例6和比较实施例6制备的TTS的胍法辛累积渗透量。
具体实施方式
TTS结构
本发明涉及用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括a)背衬层，和b)含有胍法辛的层，其包含胍法辛和一元羧酸。此含有胍法辛的层结构优选为含有胍法辛的自粘层结构并且优选不包括额外皮肤接触层。优选地，含有胍法辛的层为包含胍法辛和一元羧酸以及至少一种聚合物的含有胍法辛的基质层。特别地，存在于透皮治疗系统中的至少一种聚合物优选提供粘合特性。此外，含有胍法辛的层结构包含胍法辛和一元羧酸。优选地，在添加至含有胍法辛的层之前将胍法辛，特别是胍法辛游离碱和一元羧酸预混合。
根据本发明的TTS可为基质型TTS或储库型TTS，并且优选为基质型TTS。
在根据本发明的基质型TTS中，胍法辛和一元羧酸的预混合物优选均匀地分散在聚合物载体(即基质)内，其与胍法辛和一元羧酸以及任选的剩余成分形成基质层。因此，在本发明的一个实施方案中，含有胍法辛的层可为含有胍法辛的基质层，其中胍法辛和一元羧酸均匀地分散在聚合物基质内。聚合物基质优选包含至少一种如本文所定义的聚合物。因此，根据本发明优选地是，含有胍法辛的基质层包含胍法辛、一元羧酸和至少一种存在于TTS中的聚合物。所述至少一种聚合物选自由丙烯酸聚合物、基于硅酮的聚合物、硅酮-丙烯酸杂化聚合物及其混合物组成的组。更优选地，根据本发明，含有胍法辛的基质层包含胍法辛、一元羧酸和至少一种选自以下的聚合物：丙烯酸聚合物和至少一种基于硅酮的聚合物的混合物、两种硅酮-丙烯酸杂化聚合物的混合物、两种基于硅酮的聚合物的混合物、丙烯酸聚合物和包含-OH基团的丙烯酸聚合物。在这点上，还优选的是，含有胍法辛的基质层为自粘的，使得不存在额外皮肤接触层。如果通过将两个具有基本相同组成的含有胍法辛的基质层层压在一起来制备含有胍法辛的基质层，则将所得双层视为一个含有胍法辛的基质层。
在本发明的一个优选实施方案中，含有胍法辛的层为含有胍法辛的基质层，其包含
i)胍法辛和一元羧酸；以及
ii)至少一种聚合物。
因此，根据一个实施方案，本发明涉及一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；和
B)含有胍法辛的层，所述层优选为含有胍法辛的基质层，其包含:
i)胍法辛和一元羧酸；和
ii)至少一种聚合物。
含有胍法辛的层结构优选为含有胍法辛的自粘层结构。在这点上，还优选的是，含有胍法辛的层结构不包括额外皮肤接触层。相反，优选的是，含有胍法辛的层，优选为含有胍法辛的基质层，为自粘的。因此，在一个优选实施方案中，含有胍法辛的层结构为含有胍法辛的自粘层结构并且优选不包括额外皮肤接触层。替代或另外地，优选地是，含有胍法辛的层直接附接至背衬层，使得背衬层与含有胍法辛的层之间不存在额外层。因此，获得了低复杂度的层结构，这例如在制造成本方面是有利的。
特别地，优选地的是，含有胍法辛的层结构包括不多于3层，优选2层，即优选地仅背衬层和含有胍法辛的层。然后，在施用期间，含有胍法辛的自粘层结构与患者皮肤之间的充分粘附由含有胍法辛的层提供，所述层优选为含有胍法辛的基质层。如果存在额外皮肤接触层，例如作为含有胍法辛的层结构的第三层，则可由额外皮肤接触层提供粘合特性。然而，根据本发明优选地不存在额外皮肤接触层。
含有胍法辛的层结构的自粘合特性优选由至少一种聚合物提供，所述至少一种聚合物存在于TTS中，优选存在于含有胍法辛的层中，更优选存在于含有胍法辛的基质层中。因此，在本发明的一个优选实施方案中，所述至少一种聚合物为压敏粘合剂聚合物。
在本发明的一个优选实施方案中，含有胍法辛的层中的胍法辛和一元羧酸以预混合物形式存在。
在本发明的一个更优选实施方案中，含有胍法辛的层中的胍法辛和一元羧酸以预混合物形式存在，其中所述预混合物可通过干磨法或浆料法获得。
在本发明的一个优选实施方案中，至少一种聚合物选自由丙烯酸聚合物、基于硅酮的聚合物、硅酮-丙烯酸杂化聚合物及其混合物组成的组。在本发明的一个更优选实施方案中，至少一种聚合物选自丙烯酸聚合物和至少一种基于硅酮的聚合物的混合物、两种硅酮-丙烯酸杂化聚合物的混合物、两种基于硅酮的聚合物的混合物、丙烯酸聚合物和包含-OH基团的丙烯酸聚合物。以下进一步提供有关根据本发明的至少一种聚合物的更多细节。
应当理解，TTS、优选地含有胍法辛的层、更优选地含有胍法辛的基质层包含至少两种聚合物，其中所述至少两种聚合物选自由以下组成的组：丙烯酸聚合物、基于硅酮的聚合物、硅酮-丙烯酸杂化聚合物及其混合物。优选地，应当理解，TTS、优选地含有胍法辛的层、更优选地含有胍法辛的基质层包含选自以下的聚合物：丙烯酸聚合物和至少一种基于硅酮的聚合物的混合物、两种硅酮-丙烯酸杂化聚合物的混合物和两种基于硅酮的聚合物的混合物。第一种聚合物可在例如高通量方面提供优点，而第二种聚合物可用于例如减少且/或优化通量，以便获得连续且恒定的通量。此外，可通过使用至少两种聚合物的组合来改变TTS的粘性。下文提供了关于特定聚合物和混合物的其他细节。
应当理解，根据本发明的TTS含有至少治疗有效量的胍法辛。因此，在本发明的一个优选实施方案中，含有胍法辛的层结构含有治疗有效量的胍法辛。根据本发明的含有胍法辛的层结构中的胍法辛与一元羧酸一起存在，优选以如上文或下文更详细描述的共盐形式存在。在本发明的一个更优选实施方案中，优选将胍法辛和一元羧酸分散在含有胍法辛的层中。下文进一步提供了关于根据本发明的TTS中的胍法辛和一元羧酸的优选实施方案。此外，应当理解，胍法辛与一元羧酸一起存在增强且/或优化了通量。在本发明的一个特别优选实施方案中，胍法辛和山梨酸存在于含有胍法辛的层结构中。
应当理解，根据本发明的TTS任选地包含至少一种选自由分散剂、渗透增强剂和/或增溶剂组成的组的添加剂。下文进一步详细描述了添加剂。
此外，应当理解，添加剂存在于TTS内，优选存在于含有胍法辛的层结构内，更优选存在于含有胍法辛的层内，特别是存在于含有胍法辛的基质层内。
根据本发明优选的是，TTS的释放面积在1至100cm2，优选2.5至50cm2范围内。
在本发明的一个优选实施方案中，背衬层对于胍法辛和一元羧酸的预混合物基本上是不可渗透的。特别地，在本发明的一个优选实施方案中，背衬层对于胍法辛和/或一元羧酸基本上是不可渗透的。此外，优选的是，如上所述，背衬层是闭塞的。
根据本发明的某些实施方案，TTS还可包括粘合剂覆层。特别地，粘合剂覆层的面积大于含有胍法辛的层结构并附接于其上，用于增强整个透皮治疗系统的粘合特性。所述粘合剂覆层包括背衬层和粘合剂层。粘合剂覆层提供了附着至皮肤的额外区域，但没有增加胍法辛的释放面积。粘合剂覆层包含选自由以下组成的组的自粘聚合物或自粘聚合物混合物：硅酮丙烯酸杂化聚合物、丙烯酸酯聚合物、硅酮聚合物、聚异丁烯、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物及其混合物，所述自粘聚合物或自粘聚合物混合物可与含有胍法辛的层结构中所含的任何聚合物或聚合物混合物相同或不同。
根据本发明的含有胍法辛的层结构，诸如含有胍法辛的自粘层结构，通常位于可剥离保护层(释放衬垫)上，在施加至患者皮肤表面之前即刻从所述可剥离保护层上除去。因此，TTS可进一步包括释放衬垫。以此方式得到保护的TTS通常储存在泡罩包装或接缝密封袋中。包装可为儿童安全和/或成人友好型。
含有胍法辛的层
如上文更详细地概述，根据本发明的TTS包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括含有胍法辛的层。优选地，含有胍法辛的层结构为含有胍法辛的自粘层结构。因此，还优选的是，含有胍法辛的层为自粘的含有胍法辛的层，更优选为自粘的含有胍法辛的基质层。在一个优选实施方案中，含有胍法辛的层包含治疗有效量的胍法辛。
在本发明的一个实施方案中，含有胍法辛的层为含有胍法辛的基质层。在另一个实施方案中，含有胍法辛的层为含有胍法辛的储库层。优选的是，含有胍法辛的层为含有胍法辛的基质层。
在一个实施方案中，含有胍法辛的层包含：
i)胍法辛和一元羧酸；以及
ii)至少一种聚合物。
应当理解，含有胍法辛的层中所含的至少一种聚合物为根据本发明的TTS中所含的至少一种聚合物。
在一个优选实施方案中，含有胍法辛的层为含有胍法辛的基质层，其包含
i)胍法辛和一元羧酸；以及
ii)至少一种聚合物。
应当理解，含有胍法辛的层中所含的至少一种聚合物为根据本发明的TTS中所含的至少一种聚合物。
在一个优选实施方案中，含有胍法辛的层包含选自由以下组成的组的至少一种聚合物：丙烯酸聚合物、基于硅酮的聚合物、硅酮-丙烯酸杂化聚合物及其混合物。优选地，至少一种聚合物为压敏粘合剂。因此，含有胍法辛的层优选为含有胍法辛的基质层，并且特别优选为含有胍法辛的压敏粘合剂基质层。
在本发明的一个实施方案中，含有胍法辛的层包含胍法辛和一元羧酸或由胍法辛和一元羧酸形成的盐。优选地，胍法辛和一元羧酸以共盐形式存在。此外，应当理解，在添加至含有胍法辛的层之前将胍法辛和一元羧酸预混合，从而形成共盐。
根据本发明的胍法辛和一元羧酸的预混合是指用于获得胍法辛-一元羧酸预混合物的不同类型的制备方法。在根据本发明的一个实施方案中，胍法辛和一元羧酸的预混合物是通过干磨法制备，所述方法包括使用氧化锆研磨珠(例如，珠粒大小3mm，在RetschMixer Mill MM 500中)在35Hz下研磨胍法辛碱、一元羧酸和甲醇的混合物大约10分钟。在这方面，应当理解，胍法辛碱和一元羧酸以等摩尔量存在并且甲醇充当催化剂。在根据本发明的另一个实施方案中，胍法辛/一元羧酸预混合物是通过浆料法制备，所述方法包括称量等摩尔量的胍法辛游离碱和一元羧酸。添加溶剂，例如DCM，并在室温下用磁力搅拌棒搅拌混合物至少1天。通过在真空下过滤回收白色固体，用溶剂洗涤并在40℃下在真空下干燥24小时。
因此，含有胍法辛的层可通过分散胍法辛一元羧酸预混合物来获得，其中优选胍法辛和一元羧酸以共盐形式存在于预混合物中。应当理解，胍法辛-一元羧酸预混合物可通过如上所述混合胍法辛游离碱和一元羧酸来获得。优选地，本发明中的胍法辛以“共盐”形式存在，这意味着胍法辛与至少一种一元羧酸一起存在于预混合物中，使得质子转移是可能的，并且优选至少部分地形成一元羧酸的胍法辛盐。换句话说，活性剂，优选胍法辛，可至少部分地以质子化形式存在。然而，针对活性剂，优选胍法辛和一元羧酸，应当理解，本发明涵盖基于胍法辛和一元羧酸的预混合物在含有胍法辛的层中获得的任何形式，包括例如胍法辛和一元羧酸共存而没有化学相互作用，即质子转移的选择，以及形成如上所述的共盐的选择。优选地，胍法辛游离碱和一元羧酸可一起形成共盐或任何其他类型的酸加成盐，使得含有胍法辛的层优选至少部分地包含共盐或任何其他类型的胍法辛游离碱和一元羧酸的酸加成盐。换句话说，含有胍法辛的层优选包含至少部分质子化形式的胍法辛和至少部分去质子化形式的一元羧酸。
因此，在一个实施方案中，含有胍法辛的层包含胍法辛和一元羧酸或由胍法辛和一元羧酸形成的盐。在本发明的一个更优选实施方案中，一元羧酸为山梨酸。因此，在本发明的一个优选实施方案中，含有胍法辛的层包含胍法辛和山梨酸或由胍法辛和山梨酸形成的盐。针对上述实施方案，令人惊奇的是，胍法辛与一元羧酸，特别是与一元羧酸山梨酸的组合增强了透皮治疗系统的通量和渗透。特别地，本发明的发明人惊奇地发现，与在含有胍法辛的层中的仅包含呈游离碱形式的胍法辛的TTS相比，在含有胍法辛的层中包含胍法辛碱和山梨酸的组合的TTS在88h内展示出增强的累积渗透量。
在本发明的一个实施方案中，根据本发明的透皮治疗系统的含有胍法辛的层结构、优选含有胍法辛的层、更优选含有胍法辛的基质层包含呈1至100mg/TTS，优选3至72mg/TTS的量的胍法辛。在一个优选实施方案中，含有胍法辛的层结构、优选含有胍法辛的层、更优选含有胍法辛的基质层包含呈3至50mg/TTS的量的胍法辛。在另一个优选实施方案中，含有胍法辛的层结构、优选含有胍法辛的层、更优选含有胍法辛的基质层包含呈3至30mg/TTS的量的胍法辛。换句话说，含有胍法辛的层结构中的胍法辛的总量在1至100mg/TTS、优选3至72mg/TTS、更优选3至50mg/TTS、甚至更优选3至30mg/TTS范围内。在这点上，应当理解，所述总量是指TTS中的胍法辛的量，而不是指胍法辛-一元羧酸预混合物的量。
在另一个实施方案中，含有胍法辛的层结构中的胍法辛装载量在0.4至2mg/cm2范围内。在另一个实施方案中，含有胍法辛的层结构中的胍法辛装载量在0.4至0.85mg/cm2范围内。此外，优选的是，TTS的释放面积在1至100cm2，优选2.5至50cm2范围内。应当理解，所述装载量是指胍法辛的装载量，而不是胍法辛-一元羧酸预混合物的装载量。
在本发明的一个实施方案中，基于含有胍法辛的层的总重量，含有胍法辛的层包含呈1至20重量％、优选2至16重量％、更优选4至14重量％、最优选5至13重量％的量的胍法辛。特别优选地，基于含有胍法辛的层的总重量，含有胍法辛的层包含呈4至8重量％、优选5至7重量％的量或呈10至14重量％、优选11至13重量％的量的胍法辛，取决于TTS的期望给药强度。
在本发明的一个实施方案中，基于含有胍法辛的层的总重量，含有胍法辛的层包含呈1重量％至20重量％的量、更优选呈2重量％至16重量％的量的一元羧酸。与胍法辛一起包含在含有胍法辛的层中的特别优选的一元羧酸为山梨酸。
含有胍法辛的层结构，并且优选含有胍法辛的层包含至少一种聚合物。如上所解释，至少一种聚合物选自由丙烯酸聚合物、基于硅酮的聚合物、硅酮-丙烯酸杂化聚合物及其混合物组成的组。优选地，应当理解，TTS、优选地含有胍法辛的层、更优选地含有胍法辛的基质层包含选自以下的聚合物：丙烯酸聚合物和至少一种基于硅酮的聚合物的混合物、两种硅酮-丙烯酸杂化聚合物的混合物、两种基于硅酮的聚合物的混合物、丙烯酸聚合物和包含-OH基团的丙烯酸聚合物。
在本发明的一个实施方案中，基于含有胍法辛的层的总重量，含有胍法辛的层包含呈20重量％至99重量％、优选30重量％至97重量％、最优选35重量％至94重量％的量的至少一种聚合物。应当理解，上述至少一种聚合物的量可仅指一种聚合物，也可指如本文所定义的聚合物的组合。
在本发明的一个优选实施方案中，含有胍法辛的层包含丙烯酸聚合物和至少一种基于硅酮的聚合物的混合物，其中基于含有活性药物的层的总重量，丙烯酸聚合物以20至55重量％的量存在并且至少一种基于硅酮的聚合物以20至55重量％的量存在。应当理解，至少一种基于硅酮的聚合物的量是指仅一种基于硅酮的聚合物的量，或者如果多于一种基于硅酮的聚合物，例如，存在两种基于硅酮的聚合物，是指存在的基于硅酮的聚合物的总量。下文提供了关于丙烯酸聚合物和基于硅酮的聚合物的其他细节。
在本发明的另一个优选实施方案中，含有胍法辛的层包含两种硅酮-丙烯酸杂化聚合物的混合物，其中第一种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以60至90重量％的量存在，并且第二种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以1至20重量％的量存在，在每种情况下基于含有胍法辛的层的总重量，并且其中优选地第一种硅酮-丙烯酸杂化聚合物和第二种硅酮-丙烯酸杂化聚合物都包含重量比为60:40至40:60的硅酮相和丙烯酸酯相。
如上文所定义的硅酮丙烯酸杂化聚合物包含硅酮相和丙烯酸酯相，优选重量比为60:40至40:60，最优选重量比为50:50。硅酮丙烯酸杂化聚合物通常包含以下物质的反应产物：(a)包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含有硅酮的压敏粘合剂组合物；(b)烯属不饱和单体；以及(c)引发剂。下文还提供了关于组分(a)、(b)和(c)的其他细节。应当理解，组分(a)主要形成硅酮相，而组分(b)主要形成硅酮丙烯酸杂化聚合物的丙烯酸酯相。丙烯酸酯相影响硅酮丙烯酸杂化聚合物的粘性和粘度。因此，优选的是，形成丙烯酸酯相的烯属不饱和单体为丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸甲酯的组合，优选比为40:60至70:30。就高粘性而言，优选比为60:40，尽管此时粘度较低。就较高粘度而言，优选比为50:50，但粘性会降低。含有胍法辛的层中的硅酮丙烯酸杂化聚合物优选含有连续的丙烯酸外相和不连续的硅酮内相。
在本发明的一个实施方案中，基于含有胍法辛的层的总重量，含有胍法辛的层包含呈20至99重量％、优选30至97重量％、最优选35至94重量％的量的至少一种硅酮丙烯酸杂化聚合物。在一个优选实施方案中，基于含有胍法辛的层的总重量，含有胍法辛的层包含呈74至94重量％，优选74至89重量％的量的至少一种硅酮丙烯酸杂化聚合物。应当理解，上述量的至少一种硅酮丙烯酸杂化聚合物可指一种硅酮丙烯酸杂化聚合物，但也可指硅酮丙烯酸杂化聚合物的组合。因此，给定量是指硅酮丙烯酸杂化聚合物的总量。
在本发明的一个优选实施方案中，基于含有胍法辛的层的总重量，含有胍法辛的层包含呈60至97重量％的量，优选呈70至94重量％的量的仅一种硅酮丙烯酸杂化聚合物。
在本发明的另一个优选实施方案中，含有胍法辛的层包含第一种硅酮丙烯酸杂化聚合物和第二种硅酮丙烯酸杂化聚合物，其中基于含有胍法辛的层的总重量，至少两种硅酮丙烯酸杂化聚合物的总量为35至94重量％，优选74至94重量％。优选地，基于含有胍法辛的层的总重量，含有胍法辛的层包含呈60至90重量％的量的第一种硅酮丙烯酸杂化聚合物，以及呈1至20重量％的量的第二种硅酮丙烯酸杂化聚合物。在一个特别优选实施方案中，基于含有胍法辛的层的总重量，含有胍法辛的层包含呈70至85重量％、优选70至78重量％的量的第一种硅酮丙烯酸杂化聚合物，以及呈1至8重量％、优选3至5重量％的量的第二种硅酮丙烯酸杂化聚合物。
应当理解，关于硅酮丙烯酸杂化聚合物的上述偏好，特别是关于丙烯酸酯与硅酮相的重量比、关于获得硅酮丙烯酸杂化聚合物的组分、关于形成硅酮丙烯酸杂化聚合物的烯属不饱和单体以及关于适用于两者(第一种硅酮丙烯酸杂化聚合物和第二种硅酮丙烯酸杂化聚合物)的丙烯酸外相和硅酮内相。特别地，优选的是，第一种硅酮丙烯酸杂化聚合物中的硅酮相与丙烯酸酯相的重量比为55:45至45:55，并且形成丙烯酸酯的烯属不饱和单体包括呈55:45至45:55的比的丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸甲酯。更优选的是，第一种硅酮丙烯酸杂化聚合物中的硅酮相与丙烯酸酯相的重量比为50:50，并且形成丙烯酸酯的烯属不饱和单体包括呈50:50的比的丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸甲酯。另一方面，优选的是，第二种硅酮丙烯酸杂化聚合物中的硅酮相与丙烯酸酯相的重量比为55:45至45:55，并且形成丙烯酸酯的烯属不饱和单体包括呈65:35至55:45的比的丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸甲酯。更优选的是，第二种硅酮丙烯酸杂化聚合物中的硅酮相与丙烯酸酯相的重量比为50:50，并且形成丙烯酸酯的烯属不饱和单体包括呈60:40的比的丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸甲酯。此外，对于两种硅酮丙烯酸杂化聚合物而言，优选的是，硅酮相为内相并且丙烯酸酯相为外相。
在本发明的另一个优选实施方案中，含有胍法辛的层包含两种基于硅酮的聚合物的混合物，其中基于含有胍法辛的层的总重量，第一种基于硅酮的聚合物以20至55重量％的量存在，并且第二种基于硅酮的聚合物以20至55重量％的量存在。下文提供了关于基于硅酮的聚合物的其他细节。
在本发明的一个实施方案中，根据本发明的TTS，并且特别是含有胍法辛的层，包含至少一种添加剂。合适的添加剂在下文进一步详细描述并且优选地基于含有胍法辛的层的总重量，各自以0.5至10重量％的量存在。
在一个优选实施方案中，含有胍法辛的层包含至少一种选自由分散剂、渗透增强剂和增溶剂组成的组的添加剂。在一个优选实施方案中，至少一种添加剂为分散剂。在另一个优选实施方案中，至少一种添加剂为渗透增强剂。在又另一个优选实施方案中，至少一种添加剂为增溶剂。在某些优选实施方案中，上述添加剂的组合也是优选的。上述添加剂对于提供均匀分散和可释放形式的胍法辛特别有利。应当理解，分散剂也可充当渗透增强剂，反之亦然。类似地，增溶剂也可另外充当分散剂或渗透增强剂。此外，增溶剂可稳定TTS中的胍法辛分散液并避免结晶。此外，增溶剂可有助于优化TTS的内聚力。在某些优选实施方案中，含有胍法辛的层包含至少一种分散剂和至少一种渗透增强剂，以及任选地还包含至少一种增溶剂。
在一个优选实施方案中，至少一种添加剂为分散剂，基于含有胍法辛的层的总重量，其以1至10重量％的量存在。优选地，基于含有胍法辛的层的总重量，分散剂以2至6重量％，更优选3至5重量％的量存在。
在另一个优选实施方案中，至少一种添加剂为渗透增强剂，基于含有胍法辛的层的总重量，其以1至10重量％的量存在。优选地，基于含有胍法辛的层的总重量，渗透增强剂以2至9重量％的量，更优选2至6重量％，甚至更优选3至5重量％的量存在。
在另一个实施方案中，至少一种添加剂为增溶剂，基于含有胍法辛的层的总重量，其以0.5至10重量％的量存在。优选地，基于含有胍法辛的层的总重量，增溶剂以0.5至5重量％的量存在。
在一个实施方案中，根据本发明的TTS，并且特别是含有胍法辛的层，更特别是含有胍法辛的基质层，包含选自由分散剂、渗透增强剂和增溶剂组成的组的至少两种添加剂。
在一个优选实施方案中，透皮治疗系统，并且特别是含有胍法辛的层，更特别是含有胍法辛的基质层，包含至少两种添加剂，其中第一种添加剂为分散剂，基于含有胍法辛的层的总重量，其以1至10重量％的量存在，并且第二种添加剂为渗透增强剂，基于含有胍法辛的层的总重量，其以1至10重量％的量存在。优选地，分散剂以1至6重量％的量存在，并且渗透增强剂以2至9重量％的量存在。更优选地，分散剂以2至6重量％的量存在，并且渗透增强剂以2至6重量％的量存在。甚至更优选地，基于含有胍法辛的层的总重量，分散剂以3至5重量％的量存在，并且渗透增强剂以3至5重量％的量存在。
在另一个优选实施方案中，透皮治疗系统，并且特别是含有胍法辛的层，更特别是含有胍法辛的基质层，包含至少两种添加剂，其中第一种添加剂为分散剂，基于含有胍法辛的层的总重量，其以1至10重量％的量存在，并且第二种添加剂为增溶剂，基于含有胍法辛的层的总重量，其以0.5至10重量％的量存在。优选地，分散剂以1至6重量％的量存在，并且增溶剂以0.5至5重量％的量存在。更优选地，分散剂以2至6重量％的量存在，并且增溶剂以0.5至5重量％的量存在。甚至更优选地，分散剂以3至5重量％的量存在，并且增溶剂以0.5至5重量％的量存在。
在另一个优选实施方案中，透皮治疗系统，并且特别是含有胍法辛的层，更特别是含有胍法辛的基质层，包含至少两种添加剂，其中第一种添加剂为渗透增强剂，基于含有胍法辛的层的总重量，其以1至10重量％的量存在，并且第二种添加剂为增溶剂，基于含有胍法辛的层的总重量，其以0.5至10重量％的量存在。优选地，渗透增强剂以2至9重量％的量存在，并且增溶剂以0.5至5重量％的量存在。优选地，渗透增强剂以2至6重量％的量存在，并且增溶剂以0.5至5重量％的量存在。更优选地，渗透增强剂以3至5重量％的量存在，并且增溶剂以0.5至5重量％的量存在。
在本发明的一个特别优选实施方案中，根据本发明的TTS，并且特别是含有胍法辛的层，更优选是含有胍法辛的基质层，包含选自分散剂和渗透增强剂的两种添加剂。
因此，含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层包含分散剂，基于含有胍法辛的层的总重量，其以1至10重量％的量存在；以及渗透增强剂，基于含有胍法辛的层的总重量，其以1至10重量％的量存在。优选地，分散剂以1至6重量％的量存在，并且渗透增强剂以2至9重量％的量存在。更优选地，分散剂以2至6重量％的量存在，并且渗透增强剂以2至6重量％的量存在。甚至更优选地，基于含有胍法辛的层的总重量，分散剂以3至5重量％的量存在，并且渗透增强剂以3至5重量％的量存在。
针对关于根据本发明的TTS，并且特别是含有胍法辛的层，更特别是含有胍法辛的基质层中的添加剂的数量和添加剂的量的上述实施方案，以下具体添加剂为优选的。
在一个优选实施方案中，分散剂选自由以下组成的组：脂肪酸与多元醇、脂肪醇、数均分子量为300至400的聚乙二醇的酯、聚乙二醇烷基醚，并且其中分散剂优选为具有2至10个EO单元，优选2至6个EO单元的聚乙二醇C8-C20烷基醚。特别优选的分散剂为聚氧乙烯(4)月桂基醚(C12H25(OCH2CH2)4OH)。此分散剂例如可以商标名Brij购自Merck。
在一个优选实施方案中，渗透增强剂选自由以下组成的组：二乙二醇单乙醚(transcutol)、油酸、乙酰丙酸、辛酸/癸酸甘油三酯、己二酸二异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、乳酸月桂酯、三醋精、二甲基丙烯脲、油醇、油酰基聚乙二醇-6甘油酯(oleoylmacrogol-6glycerides)(labrafil MS1944)和丙二醇单月桂酸酯(Lauroglycol)，并且优选为油醇、丙二醇单月桂酸酯或油酰基聚乙二醇-6甘油酯(labrafil MS1944)。油醇例如可以商标名OA购自BASF。
在一个优选实施方案中，增溶剂选自由以下组成的组：衍生自丙烯酸和甲基丙烯酸的酯、聚乙烯吡咯烷酮的共聚物、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，并且优选为聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。特别优选的增溶剂为聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。合适的聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物例如可以商标名购自BASF，并且优选具有以下结构式，其中选择l、m和n使得通过凝胶渗透色谱测定的平均分子量在90000至140000g/mol范围内。
在某些优选实施方案中，含有胍法辛的层包含呈2至6重量％的量的至少一种分散剂、呈2至9重量％的量的至少一种渗透增强剂以及任选的呈0.5至5重量％的量的至少一种增溶剂，在每种情况下基于含有胍法辛的层的总重量。优选地，含有胍法辛的层包含呈2至6重量％的量的至少一种分散剂、呈2至6重量％的量的至少一种渗透增强剂以及任选的呈0.5至5重量％的量的至少一种增溶剂，在每种情况下基于含有胍法辛的层的总重量。更优选地，含有胍法辛的层包含呈3至5重量％的量的至少一种分散剂、呈3至5重量％的量的至少一种渗透增强剂以及任选的呈0.5至5重量％的量的至少一种增溶剂，在每种情况下基于含有胍法辛的层的总重量。针对上述优选的重量％量，上述优选分散剂、渗透增强剂和增溶剂是优选的。
因此，在一个特别优选实施方案中，含有胍法辛的层包含具有2至10个EO单元的聚乙二醇C8-C20烷基醚，优选呈2至6重量％的量的聚氧乙烯(4)月桂基醚、呈2至9重量％的量的油醇以及任选的聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，优选如上文指定，呈0.5至5重量％的量，在每种情况下基于含有胍法辛的层的总重量。在一个更特别优选实施方案中，含有胍法辛的层包含具有2至10个EO单元的聚乙二醇C8-C20烷基醚，优选呈2至6重量％的量的聚氧乙烯(4)月桂基醚、呈2至6重量％的量的油醇以及任选的聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，优选如上文指定，呈0.5至5重量％的量，在每种情况下基于含有胍法辛的层的总重量。最优选地，含有胍法辛的层包含具有2至10个EO单元的聚乙二醇C8-C20烷基醚，优选呈3至5重量％的量的聚氧乙烯(4)月桂基醚、呈3至5重量％的量的油醇以及任选的聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，优选如上文指定，呈0.5至5重量％的量，在每种情况下基于含有胍法辛的层的总重量。
因此，在另一个特别优选实施方案中，含有胍法辛的层包含具有2至10个EO单元的聚乙二醇C8-C20烷基醚，优选呈2至6重量％的量的聚氧乙烯(4)月桂基醚、呈2至9重量％的量的丙二醇单月桂酸酯以及任选的聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，优选如上文指定，呈0.5至5重量％的量，在每种情况下基于含有胍法辛的层的总重量。在另一个更特别优选实施方案中，含有胍法辛的层包含具有2至10个EO单元的聚乙二醇C8-C20烷基醚，优选呈2至6重量％的量的聚氧乙烯(4)月桂基醚、呈2至6重量％的量的丙二醇单月桂酸酯以及任选的聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，优选如上文指定，呈0.5至5重量％的量，在每种情况下基于含有胍法辛的层的总重量。最优选地，含有胍法辛的层包含具有2至10个EO单元的聚乙二醇C8-C20烷基醚，优选呈3至5重量％的量的聚氧乙烯(4)月桂基醚、呈3至5重量％的量的丙二醇单月桂酸酯以及任选的聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，优选如上文指定，呈0.5至5重量％的量，在每种情况下基于含有胍法辛的层的总重量。
因此，在另一个特别优选实施方案中，含有胍法辛的层包含具有2至10个EO单元的聚乙二醇C8-C20烷基醚，优选呈2至6重量％的量的聚氧乙烯(4)月桂基醚、呈2至9重量％的量的油酰基聚乙二醇-6甘油酯(labrafil MS1944)以及任选的聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，优选如上文指定，呈0.5至5重量％的量，在每种情况下基于含有胍法辛的层的总重量。在另一个更特别优选实施方案中，含有胍法辛的层包含具有2至10个EO单元的聚乙二醇C8-C20烷基醚，优选呈2至6重量％的量的聚氧乙烯(4)月桂基醚、呈2至6重量％的量的油酰基聚乙二醇-6甘油酯(labrafil MS1944)以及任选的聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，优选如上文指定，呈0.5至5重量％的量，在每种情况下基于含有胍法辛的层的总重量。最优选地，含有胍法辛的层包含具有2至10个EO单元的聚乙二醇C8-C20烷基醚，优选呈3至5重量％的量的聚氧乙烯(4)月桂基醚、呈3至5重量％的量的油酰基聚乙二醇-6甘油酯(labrafil MS1944)以及任选的聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，优选如上文指定，呈0.5至5重量％的量，在每种情况下基于含有胍法辛的层的总重量。
在本发明的一个实施方案中，含有胍法辛的层的面积重量在40至250g/m2、优选50至180g/m2、更优选70至180g/m2，例如75至150g/m2或100至150g/m2范围内。在某些优选实施方案中，面积重量在80至120g/m2，优选90至100g/m2范围内。
鉴于上述，在一个实施方案中，本发明涉及一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含
i)基于含有胍法辛的层的总重量，呈3至16重量％的量的胍法辛和呈1至7.2重量％的量的山梨酸；
ii)丙烯酸聚合物和至少一种基于硅酮的聚合物的混合物，其中基于含有胍法辛的层的总重量，丙烯酸聚合物以20至55重量％的量存在并且至少一种基于硅酮的聚合物以20至55重量％的量存在；
iii)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的至少一种分散剂；以及
iv)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的至少一种渗透增强剂。
针对本实施方案，还优选的是，含有胍法辛的层结构不包括额外皮肤接触层。因此，含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，优选代表皮肤接触层并且由于至少一种聚合物而具有压敏粘合特性，所述至少一种聚合物为丙烯酸聚合物和至少一种基于硅酮的聚合物的混合物。
在一个优选实施方案中，在一个实施方案中，本发明涉及一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含
i)基于含有胍法辛的层的总重量，呈6至9重量％的总量的胍法辛和山梨酸；
ii)丙烯酸聚合物和至少一种基于硅酮的聚合物的混合物，其中基于含有胍法辛的层的总重量，丙烯酸聚合物以20至55重量％的量存在并且至少一种基于硅酮的聚合物以20至55重量％的量存在；
iii)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的聚氧乙烯(4)月桂基醚；以及
iv)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的油酰基聚乙二醇-6甘油酯。
针对本实施方案，还优选的是，含有胍法辛的层结构不包括额外皮肤接触层。因此，含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，优选代表皮肤接触层并且由于至少一种聚合物而具有压敏粘合特性，所述至少一种聚合物为丙烯酸聚合物和至少一种基于硅酮的聚合物的混合物。
在一个优选实施方案中，在一个实施方案中，本发明涉及一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含
i)基于含有胍法辛的层的总重量，呈3至16重量％的量的胍法辛和呈1至7.2重量％的量的山梨酸；
ii)两种硅酮-丙烯酸杂化聚合物的混合物，其中第一种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以60至90重量％的量存在，并且第二种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以1至20重量％的量存在，在每种情况下基于含有胍法辛的层的总重量；
iii)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的至少一种分散剂；以及
iv)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的至少一种渗透增强剂。
针对本实施方案，还优选的是，含有胍法辛的层结构不包括额外皮肤接触层。因此，含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，优选代表皮肤接触层并且由于至少一种聚合物而具有压敏粘合特性，所述至少一种聚合物为两种硅酮-丙烯酸杂化聚合物的混合物。
在一个优选实施方案中，在一个实施方案中，本发明涉及一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含
i)基于含有胍法辛的层的总重量，呈3至16重量％的量的胍法辛和呈1至7.2重量％的量的山梨酸；
ii)两种基于硅酮的聚合物的混合物，其中基于含有胍法辛的层的总重量，第一种基于硅酮的聚合物以20至55重量％的量存在，并且第二种基于硅酮的聚合物以20至55重量％的量存在；
iii)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的至少一种分散剂；以及
iv)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的至少一种渗透增强剂
针对本实施方案，还优选的是，含有胍法辛的层结构不包括额外皮肤接触层。因此，含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，优选代表皮肤接触层并且由于至少一种聚合物而具有压敏粘合特性，所述至少一种聚合物为两种基于硅酮的聚合物的混合物。
在一个优选实施方案中，在一个实施方案中，本发明涉及一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含
i)基于含有胍法辛的层的总重量，呈3至16重量％的量的胍法辛和呈1至7.2重量％的量的山梨酸；
ii)基于含有胍法辛的层的总重量，呈65至95重量％的量的丙烯酸聚合物；
iii)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的至少一种分散剂；以及
iv)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的至少一种渗透增强剂。
针对本实施方案，还优选的是，含有胍法辛的层结构不包括额外皮肤接触层。因此，含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，优选代表皮肤接触层并且由于至少一种聚合物而具有压敏粘合特性，所述至少一种聚合物为丙烯酸聚合物。
在一个优选实施方案中，在一个实施方案中，本发明涉及一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含
i)基于含有胍法辛的层的总重量，呈3至16重量％的量的胍法辛和呈1至7.2重量％的量的山梨酸；
ii)基于含有胍法辛的层的总重量，呈65至95重量％的量的包含–OH基团的丙烯酸聚合物；
iii)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的至少一种分散剂；以及
iv)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的至少一种渗透增强剂。
针对本实施方案，还优选的是，含有胍法辛的层结构不包括额外皮肤接触层。因此，含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，优选代表皮肤接触层并且由于至少一种聚合物而具有压敏粘合特性，所述至少一种聚合物为包含–OH基团的丙烯酸聚合物。
在一个更优选实施方案中，在一个实施方案中，本发明涉及一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含
i)基于含有胍法辛的层的总重量，呈3至16重量％的量的胍法辛和呈1至7.2重量％的量的山梨酸；
ii)丙烯酸聚合物和至少一种基于硅酮的聚合物的混合物，其中基于含有胍法辛的层的总重量，丙烯酸聚合物以20至55重量％的量存在并且至少一种基于硅酮的聚合物以20至55重量％的量存在；
iii)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的具有2至10个EO单元的聚乙二醇C8-C20烷基醚；以及
iv)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的油醇。
针对本实施方案，还优选的是，含有胍法辛的层结构不包括额外皮肤接触层。因此，含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，优选代表皮肤接触层并且由于至少一种聚合物而具有压敏粘合特性，所述至少一种聚合物为丙烯酸聚合物和至少一种基于硅酮的聚合物的混合物。
在另一个更优选实施方案中，在一个实施方案中，本发明涉及一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含
i)基于含有胍法辛的层的总重量，呈3至16重量％的量的胍法辛和呈1至7.2重量％的量的山梨酸；
ii)两种硅酮-丙烯酸杂化聚合物的混合物，其中第一种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以60至90重量％的量存在，并且第二种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以1至20重量％的量存在，在每种情况下基于含有胍法辛的层的总重量；
iii)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的具有2至10个EO单元的聚乙二醇C8-C20烷基醚；以及
iv)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的油醇。
针对本实施方案，还优选的是，含有胍法辛的层结构不包括额外皮肤接触层。因此，含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，优选代表皮肤接触层并且由于至少一种聚合物而具有压敏粘合特性，所述至少一种聚合物为两种硅酮-丙烯酸杂化聚合物的混合物。
在另一个更优选实施方案中，在一个实施方案中，本发明涉及一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含
i)基于含有胍法辛的层的总重量，呈3至16重量％的量的胍法辛和呈1至7.2重量％的量的山梨酸；
ii)两种基于硅酮的聚合物的混合物，其中基于含有胍法辛的层的总重量，第一种基于硅酮的聚合物以20至55重量％的量存在，并且第二种基于硅酮的聚合物以20至55重量％的量存在；
iii)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的具有2至10个EO单元的聚乙二醇C8-C20烷基醚；以及
iv)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的油醇。
针对本实施方案，还优选的是，含有胍法辛的层结构不包括额外皮肤接触层。因此，含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，优选代表皮肤接触层并且由于至少一种聚合物而具有压敏粘合特性，所述至少一种聚合物为两种基于硅酮的聚合物的混合物。
在一个甚至更优选实施方案中，在一个实施方案中，本发明涉及一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含
i)基于含有胍法辛的层的总重量，呈6至9重量％的总量的胍法辛和山梨酸；
ii)两种基于硅酮的聚合物的混合物，其中基于含有胍法辛的层的总重量，第一种基于硅酮的聚合物以20至55重量％的量存在，并且第二种基于硅酮的聚合物以20至55重量％的量存在；
iii)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的聚氧乙烯(4)月桂基醚；以及
iv)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的油醇。
针对本实施方案，还优选的是，含有胍法辛的层结构不包括额外皮肤接触层。因此，含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，优选代表皮肤接触层并且由于至少一种聚合物而具有压敏粘合特性，所述至少一种聚合物为两种基于硅酮的聚合物的混合物。
在另一个更优选实施方案中，在一个实施方案中，本发明涉及一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含
i)基于含有胍法辛的层的总重量，呈3至16重量％的量的胍法辛和呈1至7.2重量％的量的山梨酸；
ii)基于含有胍法辛的层的总重量，呈65至95重量％的量的丙烯酸聚合物；
iii)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的具有2至10个EO单元的聚乙二醇C8-C20烷基醚；以及
iv)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的油醇。
针对本实施方案，还优选的是，含有胍法辛的层结构不包括额外皮肤接触层。因此，含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，优选代表皮肤接触层并且由于至少一种聚合物而具有压敏粘合特性，所述至少一种聚合物为丙烯酸聚合物。
在一个甚至更优选实施方案中，在一个实施方案中，本发明涉及一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含
i)基于含有胍法辛的层的总重量，呈6至9重量％的总量的胍法辛和山梨酸；
ii)基于含有胍法辛的层的总重量，呈65至95重量％的量的丙烯酸聚合物；
iii)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的聚氧乙烯(4)月桂基醚；以及
iv)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的油醇。
针对本实施方案，还优选的是，含有胍法辛的层结构不包括额外皮肤接触层。因此，含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，优选代表皮肤接触层并且由于至少一种聚合物而具有压敏粘合特性，所述至少一种聚合物为丙烯酸聚合物。
在另一个更优选实施方案中，在一个实施方案中，本发明涉及一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含
i)基于含有胍法辛的层的总重量，呈3至16重量％的量的胍法辛和呈1至7.2重量％的量的山梨酸；
ii)基于含有胍法辛的层的重量，呈65至95重量％的量的包含–OH基团的丙烯酸聚合物；
iii)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的具有2至10个EO单元的聚乙二醇C8-C20烷基醚；以及
iv)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的油醇。
针对本实施方案，还优选的是，含有胍法辛的层结构不包括额外皮肤接触层。因此，含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，优选代表皮肤接触层并且由于至少一种聚合物而具有压敏粘合特性，所述至少一种聚合物为包含–OH基团的丙烯酸聚合物。
在一个甚至更优选实施方案中，在一个实施方案中，本发明涉及一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含
i)基于含有胍法辛的层的总重量，呈6至9重量％的总量的胍法辛和山梨酸；
ii)基于含有胍法辛的层的总重量，呈65至95重量％的量的包含–OH基团的丙烯酸聚合物；
iii)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的聚氧乙烯(4)月桂基醚；以及
iv)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的油醇。
针对本实施方案，还优选的是，含有胍法辛的层结构不包括额外皮肤接触层。因此，含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，优选代表皮肤接触层并且由于至少一种聚合物而具有压敏粘合特性，所述至少一种聚合物为包含–OH基团的丙烯酸聚合物。
在特别优选实施方案中，在一个实施方案中，本发明涉及一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含
i)胍法辛和山梨酸；
ii)两种硅酮-丙烯酸杂化聚合物的混合物；
iii)聚氧乙烯(4)月桂基醚；以及
iv)选自油醇、丙二醇单月桂酸酯和油酰基聚乙二醇-6甘油酯的渗透增强剂。
在特别优选实施方案中，在一个实施方案中，本发明涉及一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含
i)胍法辛和山梨酸；
ii)两种硅酮-丙烯酸杂化聚合物的混合物；
iii)聚氧乙烯(4)月桂基醚；以及
iv)油醇。
在另一个特别优选实施方案中，在一个实施方案中，本发明涉及一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含
i)胍法辛和山梨酸；
ii)两种硅酮-丙烯酸杂化聚合物的混合物；
iii)聚氧乙烯(4)月桂基醚；以及
iv)丙二醇单月桂酸酯。
在另一个特别优选实施方案中，在一个实施方案中，本发明涉及一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含
i)胍法辛和山梨酸；
ii)两种硅酮-丙烯酸杂化聚合物的混合物；
iii)聚氧乙烯(4)月桂基醚；以及
iv)油酰基聚乙二醇-6甘油酯。
在一个甚至更特别优选实施方案中，在一个实施方案中，本发明涉及一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含
i)基于含有胍法辛的层的总重量，呈3至16重量％的量的胍法辛和呈1至7.2重量％的量的山梨酸；
ii)两种硅酮-丙烯酸杂化聚合物的混合物，其中第一种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以60至90重量％的量存在，并且第二种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以1至20重量％的量存在，在每种情况下基于含有胍法辛的层的总重量；
iii)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的聚氧乙烯(4)月桂基醚；以及
iv)渗透增强剂，其选自油醇、丙二醇单月桂酸酯和油酰基聚乙二醇-6甘油酯，基于含有胍法辛的层的总重量，其量为2至6重量％。
在另一个甚至更特别优选实施方案中，在一个实施方案中，本发明涉及一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含
i)基于含有胍法辛的层的总重量，呈6至9重量％的总量的胍法辛和山梨酸；
ii)两种硅酮-丙烯酸杂化聚合物的混合物，其中第一种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以60至90重量％的量存在，并且第二种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以1至20重量％的量存在，在每种情况下基于含有胍法辛的层的总重量；
iii)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的聚氧乙烯(4)月桂基醚；以及
iv)渗透增强剂，其选自油醇、丙二醇单月桂酸酯和油酰基聚乙二醇-6甘油酯，基于含有胍法辛的层的总重量，其量为2至6重量％。
在一个甚至更特别优选实施方案中，在一个实施方案中，本发明涉及一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含
i)基于含有胍法辛的层的总重量，呈3至16重量％的量的胍法辛和呈1至7.2重量％的量的山梨酸；
ii)两种硅酮-丙烯酸杂化聚合物的混合物，其中第一种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以60至90重量％的量存在，并且第二种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以1至20重量％的量存在，在每种情况下基于含有胍法辛的层的总重量；
iii)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的聚氧乙烯(4)月桂基醚；以及
iv)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的油醇。
在另一个甚至更特别优选实施方案中，在一个实施方案中，本发明涉及一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含
i)基于含有胍法辛的层的总重量，呈6至9重量％的总量的胍法辛和山梨酸；
ii)两种硅酮-丙烯酸杂化聚合物的混合物，其中第一种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以60至90重量％的量存在，并且第二种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以1至20重量％的量存在，在每种情况下基于含有胍法辛的层的总重量；
iii)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的聚氧乙烯(4)月桂基醚；以及
iv)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的油醇。
在另一个甚至更特别优选实施方案中，在一个实施方案中，本发明涉及一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含
i)基于含有胍法辛的层的总重量，呈3至16重量％的量的胍法辛和呈1至7.2重量％的量的山梨酸；
ii)两种硅酮-丙烯酸杂化聚合物的混合物，其中第一种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以60至90重量％的量存在，并且第二种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以1至20重量％的量存在，在每种情况下基于含有胍法辛的层的总重量；
iii)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的聚氧乙烯(4)月桂基醚；以及
iv)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的丙二醇单月桂酸酯。
在另一个甚至更特别优选实施方案中，在一个实施方案中，本发明涉及一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含
i)基于含有胍法辛的层的总重量，呈6至9重量％的总量的胍法辛和山梨酸；
ii)两种硅酮-丙烯酸杂化聚合物的混合物，其中第一种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以60至90重量％的量存在，并且第二种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以1至20重量％的量存在，在每种情况下基于含有胍法辛的层的总重量；
iii)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的聚氧乙烯(4)月桂基醚；以及
iv)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的丙二醇单月桂酸酯。
在另一个甚至更特别优选实施方案中，在一个实施方案中，本发明涉及一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含
i)基于含有胍法辛的层的总重量，呈3至16重量％的量的胍法辛和呈1至7.2重量％的量的山梨酸；
ii)两种硅酮-丙烯酸杂化聚合物的混合物，其中第一种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以60至90重量％的量存在，并且第二种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以1至20重量％的量存在，在每种情况下基于含有胍法辛的层的总重量；
iii)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的聚氧乙烯(4)月桂基醚；以及
iv)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的油酰基聚乙二醇-6甘油酯。
在另一个甚至更特别优选实施方案中，在一个实施方案中，本发明涉及一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含
i)基于含有胍法辛的层的总重量，呈6至9重量％的总量的胍法辛和山梨酸；
ii)两种硅酮-丙烯酸杂化聚合物的混合物，其中第一种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以60至90重量％的量存在，并且第二种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以1至20重量％的量存在，在每种情况下基于含有胍法辛的层的总重量；
iii)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的聚氧乙烯(4)月桂基醚；以及
iv)基于含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的油酰基聚乙二醇-6甘油酯。
对于上述优选和更优选的实施方案，还优选的是，含有胍法辛的层的面积重量在50至180g/m2、优选75至150g/m2、更优选80至120g/m2范围内。
胍法辛
根据本发明的TTS包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括A)背衬层，和B)含有胍法辛的层，其包含胍法辛和一元羧酸。含有胍法辛的层，所述层优选为含有胍法辛的基质层，已在上文详细描述。
在本发明的一个实施方案中，含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层中的胍法辛与一元羧酸存在于预混合物中。在本发明的一个实施方案中，含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层包含胍法辛和一元羧酸或由胍法辛和一元羧酸形成的盐。优选地，胍法辛和一元羧酸以共盐形式存在。此外，应当理解，在添加至含有胍法辛的层之前将胍法辛和一元羧酸预混合，从而形成共盐。
优选地，本发明中的胍法辛以“共盐”形式存在，这意味着胍法辛与至少一种一元羧酸一起存在于预混合物中，使得质子转移是可能的，并且优选至少部分地形成一元羧酸的胍法辛盐。换句话说，活性剂，优选胍法辛，可至少部分地以质子化形式存在。然而，针对活性剂，优选胍法辛，和一元羧酸，应当理解，本发明涵盖基于胍法辛和一元羧酸的预混合物在含有胍法辛的层中获得的任何形式，包括例如胍法辛和一元羧酸共存而没有化学相互作用，即质子转移的选择，以及形成如上所述的共盐的选择。优选地，胍法辛游离碱和一元羧酸可一起形成共盐或任何其他类型的酸加成盐，使得含有胍法辛的层优选至少部分地包含共盐或任何其他类型的胍法辛游离碱和一元羧酸的酸加成盐。换句话说，含有胍法辛的层优选包含至少部分质子化形式的胍法辛和至少部分去质子化形式的一元羧酸。
在本发明的一个优选实施方案中，含有胍法辛的层中的胍法辛和一元羧酸以如上文所述的预混合物形式存在。
在本发明的一个更优选实施方案中，含有胍法辛的层中的胍法辛和一元羧酸以预混合物形式存在，其中所述预混合物可通过干磨法或浆料法获得。
在本发明的一个优选实施方案中，胍法辛和一元羧酸以等摩尔量存在于含有胍法辛的层中。在这点上，应当理解，添加至预混合物中的胍法辛游离碱和添加至预混合物中的一元羧酸也以等摩尔量存在。
在本发明的一个优选实施方案中，基于含有胍法辛的层的总重量，含有胍法辛的层包含呈1重量％至20重量％的量、更优选呈2重量％至16重量％的量的一元羧酸。与胍法辛一起包含在含有胍法辛的层中的特别优选的一元羧酸为山梨酸。
针对上述实施方案，令人惊奇的是，胍法辛与一元羧酸，特别是与一元羧酸山梨酸的组合增强了透皮治疗系统的通量和渗透。特别地，本发明的发明人惊奇地发现，与在含有胍法辛的层中的仅包含呈游离碱形式的胍法辛的TTS相比，在含有胍法辛的层中包含胍法辛碱和山梨酸的组合的TTS在88h内展示出增强的累积渗透量。
在本发明的一个优选实施方案中，含有胍法辛的层结构优选含有治疗有效量的胍法辛。更优选地，治疗有效量的胍法辛存在于含有胍法辛的层结构的含有胍法辛的层中。
在某些实施方案中，基于含有胍法辛的层的总重量，含有胍法辛的层中的胍法辛的量在1至20重量％、优选2至16重量％、最优选5至13重量％，例如11至13重量％或5至7重量％范围内。
在本发明的一个实施方案中，含有胍法辛的层可通过分散胍法辛-一元羧酸预混合物来获得。如果含有胍法辛的层为含有胍法辛的基质层，则所述层优选可通过将胍法辛-一元羧酸预混合物分散于聚合物载体中获得，所述聚合物载体特别优选包含选自由以下组成的组的至少一种聚合物：丙烯酸聚合物、基于硅酮的聚合物、硅酮-丙烯酸杂化聚合物及其混合物，以及任选的至少一种如上所定义的添加剂，特别是至少一种分散剂和至少一种渗透增强剂。
在某些实施方案中，胍法辛具有通过定量HPLC测定的至少95％、优选至少98％并且更优选至少99％的纯度。定量HPLC可用带UV检测的反相HPLC进行。
聚合物
硅酮丙烯酸杂化聚合物
根据本发明的TTS包含至少一种聚合物，其中至少一种聚合物选自由丙烯酸聚合物、基于硅酮的聚合物、硅酮-丙烯酸杂化聚合物及其混合物组成的组。下文提供了关于聚合物的混合物的其他细节。
在本发明的一个实施方案中，根据本发明的TTS包含硅酮丙烯酸杂化聚合物。硅酮丙烯酸杂化聚合物包括聚合杂化物种，所述聚合杂化物种包括已聚合在一起的基于硅酮的亚种和基于丙烯酸酯的亚种。因此硅酮丙烯酸杂化聚合物包括硅酮相和丙烯酸相。优选地，硅酮丙烯酸杂化聚合物为硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂。
硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂通常在如正庚烷和乙酸乙酯的溶剂中供应和使用。压敏粘合剂的固体含量通常在30％与80％之间。技术人员知道，可通过添加合适量的溶剂来改变固体含量。
优选地，在硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂中硅酮与丙烯酸酯的重量比为5:95至95:5，或为20:80至80:20，更优选地为40:60至60:40，且最优选地硅酮与丙烯酸酯的比为约50:50。具有硅酮与丙烯酸酯重量比为50:50的合适的硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂为例如由DuPontTM在乙酸乙酯中供应的可商购获得的硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂7-6102(硅酮/丙烯酸酯比50/50)和7-6302(硅酮/丙烯酸酯比50/50)。
根据本发明的优选硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂的特征在于在25℃下并且在乙酸乙酯中固体含量为约50％时溶液粘度大于约400cP，或为约500cP至约3,500cP、特别为约1,000cP至约3,000cP、更优选为约1,200cP至约1,800cP或最优选为约1,500cP、或者更优选为约2,200cP至约2,800cP或最优选为约2,500cP，优选地使用装配有转速50RPM的5号主轴的Brookfield RVT粘度计测量。
这些硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂的特征还可在于在30℃和0.1rad/s下复数粘度小于约1.0e9泊，或约1.0e5泊至约9.0e8泊、或更优选为约9.0e5泊至约1.0e7泊、或最优选为约4.0e6泊，或者更优选为约2.0e6泊至约9.0e7泊或最优选为约1.0e7泊，优选地使用Rheometrics ARES流变仪测量，其中所述流变仪装配有8mm板并且间距归零。
为制备样品以便使用Rheometrics ARES流变仪测量流变性能，可将2至3克之间的粘性溶液倾倒至SCOTCH-PAK 1022含氟聚合物释放衬垫上并在环境条件下静置60分钟。为获得大体上不含溶剂的粘合剂膜，可将所述膜置于110℃+/-10℃的烘箱中60分钟。从烘箱中取出之后平衡至室温。可将膜从释放衬垫上取下并折叠成正方形。可使用Carver压机压膜以消除气泡。可将样品装载于板之间并在30℃下压至1.5+/-0.1mm。裁剪过多的粘合剂并记录最终间距。可采用以下设置在0.01至100rad/s之间进行扫频：温度＝30℃；应变＝0.5％-1％；并且在10倍频率范围内采集3个数据点(data collected at 3points/decade)。
合适的可商购获得的硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂包括由DuPontTM制造并在正庚烷或乙酸乙酯中供应的PSA系列7-6100和7-6300(7-610X和7-630X；X＝1基于正庚烷/X＝2基于乙酸乙酯)。例如，具有硅酮/丙烯酸酯比为50/50的7-6102硅酮丙烯酸杂化PSA的特征在于在25℃下并且在乙酸乙酯中固体含量为约50％时溶液粘度为2,500cP，并且在30℃和0.1rad/s下复数粘度为1.0e7泊。具有硅酮/丙烯酸酯比为50/50的7-6302硅酮丙烯酸杂化PSA在25℃下并且在乙酸乙酯中固体含量为约50％时溶液粘度为1,500cP，并且在30℃和0.1rad/s下复数粘度为4.0e6泊。
取决于供应硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂时所用的溶剂，提供硅酮或丙烯酸连续外相和对应不连续内相的硅酮相和丙烯酸相的排列不同。如果在正庚烷中提供硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂，则所述组合物含有连续的硅酮外相和不连续的丙烯酸内相。如果在乙酸乙酯中提供硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂，则所述组合物含有连续的丙烯酸外相和不连续的硅酮内相。在将提供硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂时所用的溶剂蒸发之后，所得压敏粘合剂膜或层的相排列对应于含有溶剂的粘合剂涂料组合物的相排列。例如，在不存在任何可诱导硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂组合物中相排列反转的物质下，由正庚烷中的硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂制成的压敏粘合剂层提供连续的硅酮外相和不连续的丙烯酸内相，由乙酸乙酯中的硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂制成的压敏粘合剂层提供连续的丙烯酸外相和不连续的硅酮内相。例如，可使用附接至硅化释放衬垫的由硅酮丙烯酸杂化PSA组合物制成的压敏粘合剂膜或层，通过剥离力测试来确定组合物的相排列。如果由于两个硅酮表面的阻塞使得硅化释放衬垫无法或几乎无法从压敏粘合剂膜(层压至背衬膜)上取下，则所述压敏粘合剂膜含有连续的硅酮外相。阻塞由包含相似表面能的两个硅酮层之间的粘附造成。硅酮粘合剂在硅化衬垫上表现出良好的铺展性，并且因此可对衬垫产生良好的粘附性。如果硅化释放衬垫易于取下，则所述压敏粘合剂膜含有连续的丙烯酸外相。丙烯酸粘合剂由于表面能不同而没有良好的铺展性，并且因此对硅化衬垫的粘合力很低或几乎没有。优选地，根据本发明，在乙酸乙酯中提供硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂，并且所述组合物含有连续的丙烯酸外相和不连续的硅酮内相。
根据本发明的优选实施方案，硅酮丙烯酸杂化聚合物为硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂，所述硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂可从包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物获得。应当理解，包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物可仅包括丙烯酸酯官能团、仅包括甲基丙烯酸酯官能团或包括丙烯酸酯官能团和甲基丙烯酸酯官能团两者。
根据本发明的某些实施方案，硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂包括以下物质的反应产物：(a)包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物，(b)烯属不饱和单体，和(c)引发剂。也就是说，硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂为这些反应物((a)、(b)和(c))之间化学反应的产物。特别地，硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂包括以下物质的反应产物：(a)包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物，(b)(甲基)丙烯酸酯单体，和(c)引发剂(即在引发剂存在下)。也就是说，硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂包括这些反应物((a)、(b)和(c))之间化学反应的产物。
(a)包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物、(b)烯属不饱和单体和(c)引发剂的反应产物可含有连续的硅酮外相和不连续的丙烯酸内相，或者(a)、(b)和(c)的反应产物可含有连续的丙烯酸外相和不连续的硅酮内相。
在硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂中，基于100重量份的杂化压敏粘合剂，包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物(a)的量典型地为5至95重量份，更典型地为25至75重量份。
在硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂中，基于100重量份的杂化压敏粘合剂，烯属不饱和单体(b)的量典型地为5至95重量份，更典型地为25至75重量份。
在硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂中，基于100重量份的杂化压敏粘合剂，引发剂(c)的量典型地为0.005至3重量份，更典型地为0.01至2重量份。
根据本发明的某些实施方案，包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物(a)包含以下物质的缩合反应产物：(a1)硅酮树脂、(a2)硅酮聚合物和(a3)提供所述丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅封端剂。
根据本发明的某些实施方案，包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物(a)包含以下物质的缩合反应产物：
(a1)硅酮树脂，
(a2)硅酮聚合物，和
(a3)提供所述丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅封端剂，其中所述含硅封端剂具有通式XYR′bSiZ3-b，其中
X为具有通式AE-的一价基团
其中E为-O-或-NH-，并且A为丙烯酰基或甲基丙烯酰基，
Y为具有1至6个碳原子的二价亚烷基，
R′为甲基或苯基，
Z为一价可水解有机基团或卤素，并且
b为0或1；
其中硅酮树脂与硅酮聚合物反应形成压敏粘合剂，其中含硅封端剂是在硅酮树脂与硅酮聚合物反应之前、反应期间或反应之后引入，并且其中：
含硅封端剂在硅酮树脂与硅酮聚合物已进行缩合反应形成压敏粘合剂之后与压敏粘合剂进行反应；或
含硅封端剂与硅酮树脂和硅酮聚合物原位反应。
根据本发明的某些实施方案，包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物包含压敏粘合剂与提供所述丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅封端剂的缩合反应产物。也就是说，包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物实质上为用提供所述丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅封端剂封端或封闭端基的压敏粘合剂，其中压敏粘合剂包含硅酮树脂与硅酮聚合物的缩合反应产物。优选地，硅酮树脂以30至80重量份的量反应形成压敏粘合剂，并且硅酮聚合物以20至70重量份的量反应形成压敏粘合剂。这些重量份均基于100重量份的压敏粘合剂。尽管并不要求，但压敏粘合剂可包含催化量的缩合催化剂。多种硅酮树脂和硅酮聚合物适于制造压敏粘合剂。
根据本发明的某些实施方案，硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂为以下物质的反应产物：
(a)包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物，所述组合物包含以下物质的缩合反应产物：
(a1)硅酮树脂，
(a2)硅酮聚合物，和
(a3)提供所述丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅封端剂，其中所述含硅封端剂具有通式XYR′bSiZ3-b，其中
X为具有通式AE-的一价基团
其中E为-O-或-NH-，并且A为丙烯酰基或甲基丙烯酰基，
Y为具有1至6个碳原子的二价亚烷基，
R′为甲基或苯基，
Z为一价可水解有机基团或卤素，并且
b为0或1；
其中硅酮树脂与硅酮聚合物反应形成压敏粘合剂，其中含硅封端剂是在硅酮树脂与硅酮聚合物反应之前、反应期间或反应之后引入，并且其中：
含硅封端剂在硅酮树脂与硅酮聚合物已进行缩合反应形成压敏粘合剂之后与压敏粘合剂进行反应；或
含硅封端剂与硅酮树脂和硅酮聚合物原位反应；
(b)烯属不饱和单体；和
(c)引发剂。
用于本发明的硅酮丙烯酸杂化组合物可描述为通过包括以下步骤的方法制备：
(i)提供包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物，所述组合物包含以下物质的缩合反应产物：
硅酮树脂，
硅酮聚合物，和
提供所述丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅封端剂，其中所述含硅封端剂具有通式XYR′bSiZ3-b，其中
X为具有通式AE-的一价基团
其中E为-O-或-NH-，并且A为丙烯酰基或甲基丙烯酰基，
Y为具有1至6个碳原子的二价亚烷基，
R′为甲基或苯基，
Z为一价可水解有机基团或卤素，并且
b为0或1；
其中硅酮树脂与硅酮聚合物反应形成压敏粘合剂，其中含硅封端剂是在硅酮树脂与硅酮聚合物反应之前、反应期间或反应之后引入，并且其中：
含硅封端剂在硅酮树脂与硅酮聚合物已进行缩合反应形成压敏粘合剂之后与压敏粘合剂进行反应；或
含硅封端剂与硅酮树脂和硅酮聚合物原位反应；
(ii)任选地在50℃至100℃或65℃至90℃的温度下，在引发剂存在下，使烯属不饱和单体与步骤(i)的包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物聚合，形成硅酮丙烯酸杂化组合物。
在烯属不饱和单体与包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物聚合期间，可根据需要控制并优化硅酮与丙烯酸的比。在所述方法期间可通过多种机制控制硅酮与丙烯酸的比。一种这样的机制的说明性实例是将一种或多种烯属不饱和单体控速添加至包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物中。在某些应用中，可能期望基于硅酮的亚种或总硅酮含量超过基于丙烯酸酯的亚种或总丙烯酸含量。在其他应用中，可能期望情况相反。不论最终应用如何，如上所述通常优选的是，在硅酮丙烯酸杂化组合物中，基于100重量份的硅酮丙烯酸杂化组合物，包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物的量优选地为约5至约95重量份、更优选地为约25至约75重量份并且进一步更优选地为约40至约60重量份。
根据本发明的某个实施方案，用于本发明的硅酮丙烯酸杂化组合物可描述为通过包括以下步骤的方法制备：
(i)提供包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物，所述组合物包含以下物质的缩合反应产物：
硅酮树脂，
硅酮聚合物，和
提供所述丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅封端剂，其中所述含硅封端剂具有通式XYR′bSiZ3-b，其中
X为具有通式AE-的一价基团
其中E为-O-或-NH-，并且A为丙烯酰基或甲基丙烯酰基，
Y为具有1至6个碳原子的二价亚烷基，
R′为甲基或苯基，
Z为一价可水解有机基团或卤素，并且
b为0或1；
其中硅酮树脂与硅酮聚合物反应形成压敏粘合剂，其中含硅封端剂是在硅酮树脂与硅酮聚合物反应之前、反应期间或反应之后引入，并且其中：
含硅封端剂在硅酮树脂与硅酮聚合物已进行缩合反应形成压敏粘合剂之后与压敏粘合剂进行反应；或
含硅封端剂与硅酮树脂和硅酮聚合物原位反应；
(ii)在50℃至100℃的温度下，在引发剂存在下，在第一种溶剂中使烯属不饱和单体与步骤(i)的包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物聚合，形成硅酮丙烯酸杂化组合物；
(iii)除去第一种溶剂；以及
(iv)添加第二种溶剂以形成硅酮丙烯酸杂化组合物，其中通过选择第二种溶剂对硅酮丙烯酸杂化组合物的相排列进行选择性控制。
用于本发明的硅酮丙烯酸杂化PSA组合物还可描述为通过包括以下步骤的方法制备：
(i)提供包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物，所述组合物包含以下物质的缩合反应产物：
硅酮树脂，
硅酮聚合物，和
提供所述丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅封端剂，其中所述含硅封端剂具有通式XYR′bSiZ3-b，其中
X为具有通式AE-的一价基团
其中E为-O-或-NH-，并且A为丙烯酰基或甲基丙烯酰基，
Y为具有1至6个碳原子的二价亚烷基，
R′为甲基或苯基，
Z为一价可水解有机基团或卤素，并且
b为0或1；
其中硅酮树脂与硅酮聚合物反应形成压敏粘合剂，其中含硅封端剂是在硅酮树脂与硅酮聚合物反应之前、反应期间或反应之后引入，并且其中：
含硅封端剂在硅酮树脂与硅酮聚合物已进行缩合反应形成压敏粘合剂之后与压敏粘合剂进行反应；或
含硅封端剂与硅酮树脂和硅酮聚合物原位反应；
(ii)在50℃至100℃的温度下，在引发剂存在下，在第一种溶剂中使烯属不饱和单体与步骤(i)的包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物聚合，形成硅酮丙烯酸杂化组合物；
(iii)添加加工溶剂，其中加工溶剂具有比第一种溶剂更高的沸点；以及
(iv)在70℃至150℃的温度下施加热，以便选择性除去大部分第一种溶剂；
(v)除去加工溶剂；并且
(vi)添加第二种溶剂以形成硅酮丙烯酸杂化组合物，其中通过选择第二种溶剂对硅酮丙烯酸杂化组合物的相排列进行选择性控制。
根据前述段落的硅酮树脂可含有共聚物，所述共聚物包含式RX 3SiO1/2的三有机甲硅烷氧基(triorganosiloxy)单元和式SiO4/2的四官能甲硅烷氧基单元，三有机甲硅烷氧基单元与四官能甲硅烷氧基单元的比为0.1至0.9，优选地为约0.6至0.9。优选地，每个RX独立地表示具有1至6个碳原子的一价烃基、乙烯基、羟基或苯基。
根据前述段落的硅酮聚合物可包含至少一种聚二有机硅氧烷(polydiorganosiloxane)并且优选地用选自由羟基、烷氧基、氢化物基团、乙烯基或其混合物组成的组的官能团封端(封闭端基)。二有机取代基可选自由以下组成的组：二甲基、甲基乙烯基、甲基苯基、二苯基、甲基乙基、(3,3,3-三氟丙基)甲基及其混合物。优选地，二有机取代基仅含有甲基。聚二有机硅氧烷的分子量典型地在约50,000至约1,000,000，优选地约80,000至约300,000范围内。优选地，聚二有机硅氧烷包含用TRXASiO1/2端基封闭单元封端的ARXSiO单元，其中聚二有机硅氧烷的粘度在25℃下为约100厘泊至约30,000,000厘泊，每个A基团独立地选自RX或具有1至6个碳原子的卤代烃基，每个T基团独立地选自由RX、OH、H或ORY组成的组，并且每个RY独立地为具有1至4个碳原子的烷基。
作为使用优选硅酮树脂和优选硅酮聚合物形式的实例，一种类型的压敏粘合剂如下制得：
混合(i)30至80重量份(包括端值)的至少一种树脂共聚物，所述至少一种树脂共聚物含有硅键合的羟基且基本上由以0.6至0.9的RX 3SiO1/2单元/SiO4/2单元摩尔比存在的RX 3SiO1/2单元和SiO4/2单元组成；(ii)约20至约70重量份之间的至少一种聚二有机硅氧烷，所述聚二有机硅氧烷包含用TRXASiO1/2端基封闭单元封端的ARXSiO单元，其中所述聚二有机硅氧烷的粘度在25℃下为约100厘泊至约30,000,000厘泊，并且每个RX为选自由具有1至6个碳原子(包括端值)的烃基组成的组的一价有机基团，每个A基团独立地选自RX或具有1至6个碳原子(包括端值)的卤代烃基，每个T基团独立地选自由RX、OH、H或ORY组成的组，并且每个RY独立地为具有1至4个碳原子(包括端值)的烷基；足量的(iii)至少一种含硅封端剂，通篇也称为端基封闭剂，所述封端剂如下所述并且能够提供5,000至15,000ppm，更典型地8,000至13,000ppm范围内的硅烷醇含量或浓度；需要时额外催化量的(iv)温和的硅烷醇缩合催化剂((ii)未提供的情况下)；以及必要时有效量的(v)相对于(i)、(ii)、(iii)和(iv)为惰性的有机溶剂，以降低(i)、(ii)、(iii)和(iv)的混合物的粘度；以及使(i)、(ii)、(iii)和(iv)的混合物进行缩合，至少直至足量的一种或多种含硅封端剂已与(i)和(ii)的硅键合羟基和T基团反应。额外有机硅端基封闭剂可与本发明的一种或多种含硅封端剂(iii)结合使用。
根据前述段落的含硅封端剂可选自丙烯酸酯官能性硅烷、丙烯酸酯官能性硅氮烷、丙烯酸酯官能性二硅氮烷、丙烯酸酯官能性二硅氧烷、甲基丙烯酸酯官能性硅烷、甲基丙烯酸酯官能性硅氮烷、甲基丙烯酸酯官能性二硅氮烷、甲基丙烯酸酯官能性二硅氮烷及其组合的组，并且可描述为具有通式XYR′bSiZ3-b，其中X为通式AE-的一价基团，其中E为-O-或-NH-并且A为丙烯酰基或甲基丙烯酰基，Y为具有1至6个碳原子的二价亚烷基，R′为甲基或苯基，Z为一价可水解有机基团或卤素，并且b为0、1或2。优选地，一价可水解有机基团具有通式R"0-，其中R"为亚烷基。最优选地，这种特定端基封闭剂选自下组：3-甲基丙烯酰氧基丙基二甲基氯硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基二氯硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基三氯硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基二甲基甲氧基硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基甲基二甲氧基硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基二甲基乙氧基硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基甲基二乙氧基硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基三乙氧基硅烷、(甲基丙烯酰氧基甲基)二甲基甲氧基硅烷、(甲基丙烯酰氧基甲基)甲基二甲氧基硅烷、(甲基丙烯酰氧基甲基)三甲氧基硅烷、(甲基丙烯酰氧基甲基)二甲基乙氧基硅烷、(甲基丙烯酰氧基甲基)甲基二乙氧基硅烷、甲基丙烯酰氧基甲基三乙氧基硅烷、甲基丙烯酰氧基-丙基三异丙氧基硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基二甲基硅氮烷、3-丙烯酰氧基-丙基二甲基氯硅烷、3-丙烯酰氧基丙基二氯硅烷、3-丙烯酰氧基丙基-三氯硅烷、3-丙烯酰氧基丙基二甲基甲氧基硅烷、3-丙烯酰氧基-丙基甲基二甲氧基硅烷、3-丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷、3-丙烯酰氧基丙基-二甲基硅氮烷及其组合。
根据前述段落的烯属不饱和单体可为具有至少一个碳-碳双键的任何单体。优选地，根据前述段落的烯属不饱和单体可为选自由以下组成的组的化合物：脂族丙烯酸酯、脂族甲基丙烯酸酯、脂环族丙烯酸酯、脂环族甲基丙烯酸酯及其组合。应当理解，所述各化合物即脂族丙烯酸酯、脂族甲基丙烯酸酯、脂环族丙烯酸酯和脂环族甲基丙烯酸酯均包含烷基。这些化合物的烷基可包含最多20个碳原子。可选择作为烯属不饱和单体中的一种的脂族丙烯酸酯选自由以下组成的组：丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸异丁酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸己酯、丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸异辛酯、丙烯酸异壬酯、丙烯酸异戊酯、丙烯酸十三烷基酯、丙烯酸硬脂酯、丙烯酸月桂酯及其混合物。可选择作为烯属不饱和单体中的一种的脂族甲基丙烯酸酯选自由以下组成的组：甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸己酯、甲基丙烯酸-2-乙基己酯、甲基丙烯酸异辛酯、甲基丙烯酸异壬酯、甲基丙烯酸异戊酯、甲基丙烯酸十三烷基酯、甲基丙烯酸硬脂酯、甲基丙烯酸月桂酯及其混合物。可选择作为烯属不饱和单体中的一种的脂环族丙烯酸酯为丙烯酸环己酯，并且可选择作为烯属不饱和单体中的一种的脂环族甲基丙烯酸酯为甲基丙烯酸环己酯。
应当理解，用于制备硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂的烯属不饱和单体可为多于一种烯属不饱和单体。也就是说，烯属不饱和单体的组合可与包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物和引发剂一起进行聚合，更具体地进行共聚。根据本发明的某个实施方案，硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂是通过使用至少两种不同的烯属不饱和单体作为丙烯酸单体来制备，所述烯属不饱和单体优选地选自下组：丙烯酸-2-乙基己酯和丙烯酸甲酯，更优选地呈50％丙烯酸-2-乙基己酯和50％丙烯酸甲酯的比或呈60％丙烯酸-2-乙基己酯和40％丙烯酸甲酯的比。
根据前述段落的引发剂可为适于引发包括丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物与烯属不饱和单体聚合而形成硅酮丙烯酸杂化物的任何物质。例如，可使用选自下组的自由基引发剂：过氧化物、偶氮化合物、氧化还原引发剂和光引发剂。
在WO 2007/145996、EP 2 599 847 A1和WO 2016/130408中对可根据前述段落使用的其他合适硅酮树脂、硅酮聚合物、含硅封端剂、烯属不饱和单体和引发剂进行了详细说明。
根据本发明的某个实施方案，硅酮丙烯酸杂化聚合物包含硅酮聚合物、硅酮树脂和丙烯酸聚合物的反应产物，其中丙烯酸聚合物共价自交联并与硅酮聚合物和/或硅酮树脂共价结合。
根据本发明的某另一个实施方案，硅酮丙烯酸杂化聚合物包含硅酮聚合物、硅酮树脂和丙烯酸聚合物的反应产物，其中硅酮树脂含有三有机甲硅烷氧基单元R3SiO1/2(其中R为有机基团)和四官能甲硅烷氧基单元SiO4/2，R3SiO1/2单元与SiO4/2单元的摩尔比为0.1至0.9。
丙烯酸聚合物可至少包括烷氧基甲硅烷基官能性单体、含聚硅氧烷单体、卤代甲硅烷基官能性单体或烷氧基卤代甲硅烷基官能性单体。优选地，丙烯酸聚合物由选自由(甲基)丙烯酸三烷氧基甲硅烷酯、(甲基)丙烯酸二烷氧基烷基甲硅烷酯及其混合物组成的组的烷氧基甲硅烷基官能性单体制备，或者包括端基封闭烷氧基甲硅烷基官能团。烷氧基甲硅烷基官能团可优选地选自由以下组成的组：三甲氧基甲硅烷基、二甲氧基甲基甲硅烷基、三乙氧基甲硅烷基、二乙氧基甲基甲硅烷基及其混合物。
丙烯酸聚合物还可由包括含聚硅氧烷单体的混合物制备，优选地由包括聚二甲基硅氧烷单(甲基)丙烯酸酯的混合物制备。
甲硅烷基官能性单体的用量通常为丙烯酸聚合物的0.2重量％至20重量％，更优选地甲硅烷基官能性单体的量在丙烯酸聚合物的约1.5重量％至约5重量％范围内。
含聚硅氧烷单体的用量通常为丙烯酸聚合物的1.5重量％至50重量％，更优选地含聚硅氧烷单体的量在丙烯酸聚合物的5重量％至15重量％范围内。
或者，丙烯酸聚合物包括丙烯酸和聚硅氧烷的嵌段或接枝共聚物。聚硅氧烷嵌段共聚物的一个实例为聚二甲基硅氧烷-丙烯酸嵌段共聚物。硅氧烷嵌段的优选量为整个嵌段聚合物的10重量％至50重量％。
丙烯酸聚合物包括(甲基)丙烯酸烷基酯单体。可使用的优选(甲基)丙烯酸烷基酯在烷基中具有至多约18个碳原子，优选地在烷基中具有1至约12个碳原子。均聚物Tg低于约0℃的优选低玻璃化转变温度(Tg)丙烯酸烷基酯在烷基中具有约4至约10个碳原子，并且包括丙烯酸丁酯、丙烯酸戊酯、丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸异辛酯、丙烯酸癸酯、其异构体及其组合。特别优选的是丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸异辛酯。丙烯酸聚合物组分还可包括具有高Tg的(甲基)丙烯酸酯单体，诸如丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸异丁酯。
丙烯酸聚合物组分还可包括聚异丁烯基团以改良所得粘合剂的冷流特性。
丙烯酸聚合物组分可包括含氮极性单体。实例包括N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基己内酰胺、N-叔辛基丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、双丙酮丙烯酰胺、N-叔丁基丙烯酰胺、N-异丙基丙烯酰胺、丙烯酸氰基乙酯、N-乙烯基乙酰胺和N-乙烯基甲酰胺。
丙烯酸聚合物组分可包括一种或多种含有羟基的单体，诸如丙烯酸2-羟基乙酯、甲基丙烯酸2-羟基乙酯、丙烯酸羟基丙酯和/或甲基丙烯酸羟基丙酯。
如果需要，丙烯酸聚合物组分可包括含有羧酸的单体。可用的羧酸优选地含有约3至约6个碳原子，并且尤其包括丙烯酸、甲基丙烯酸、衣康酸、丙烯酸β-羧乙酯等。丙烯酸是特别优选的。
其他可用的众所周知的共聚单体包括乙酸乙烯酯、苯乙烯、丙烯酸环己酯、二(甲基)丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯和烯丙基缩水甘油醚，以及大分子单体，例如像聚(苯乙烯基)甲基丙烯酸酯。
可用于实践本发明的一种丙烯酸聚合物组分为包含约90wt％至约99.5wt％丙烯酸丁酯和约0.5wt％至约10wt％甲基丙烯酸二甲氧基甲基甲硅烷酯的丙烯酸聚合物。
根据本发明的某个实施方案，硅酮丙烯酸杂化聚合物可如下制备：a)使硅酮聚合物与硅酮树脂反应形成所得产物，b)使a)的所得产物与含有反应性官能团的丙烯酸聚合物反应，其中所述组分在有机溶剂中进行反应。
根据本发明的某个实施方案，硅酮丙烯酸杂化聚合物可如下制备：a)使硅酮树脂与含有反应性官能团的丙烯酸聚合物反应形成所得产物，b)使a)的所得产物与硅酮聚合物反应，其中所述组分在有机溶剂中进行反应。
根据本发明的某个实施方案，硅酮丙烯酸杂化聚合物可如下制备:a)使硅酮聚合物与含有反应性官能团的丙烯酸聚合物反应形成所得产物，b)使a)的所得产物与硅酮树脂反应，其中所述组分在有机溶剂中进行反应。
在WO 2010/124187中对可用于与硅酮聚合物、硅酮树脂和丙烯酸聚合物进行化学反应以提供根据前述段落的硅酮丙烯酸杂化聚合物的其他合适的丙烯酸聚合物、硅酮树脂和硅酮聚合物进行了详细说明。
丙烯酸聚合物(非杂化)
如上所述，根据本发明的TTS在含有胍法辛的层中包含至少一种聚合物。根据本发明，至少一种聚合物选自由丙烯酸聚合物、基于硅酮的聚合物、硅酮-丙烯酸杂化聚合物及其混合物组成的组。因此，在本发明的一个实施方案中，根据本发明的TTS包含含有胍法辛的层中的丙烯酸聚合物。
如本文所用，术语丙烯酸聚合物和丙烯酸酯聚合物同义使用。优选地，丙烯酸聚合物为基于丙烯酸酯的压敏粘合剂。基于丙烯酸酯的压敏粘合剂也可称为基于丙烯酸酯的压敏粘合剂或丙烯酸酯压敏粘合剂。
基于丙烯酸酯的压敏粘合剂可以固体含量优选在30％至60％之间的溶液形式提供。
基于丙烯酸酯的压敏粘合剂可包含或可不包含诸如羟基、羧基、中和的羧酸基团及其混合物的官能团。因此，术语“官能团”特别是指羟基和羧酸基团以及去质子化的羧酸基团。
对应的商业产品例如可从Henkel以商标名Duro购得。合适的基于丙烯酸酯的压敏粘合剂基于选自以下中的一种或多种的单体：丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸2-羟基乙酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、叔辛基丙烯酰胺和乙酸乙烯酯，并且在乙酸乙酯、庚烷、正庚烷、己烷、甲醇、乙醇、异丙醇、2,4-戊二酮、甲苯或二甲苯或其混合物中提供。
特定的基于丙烯酸酯的压敏粘合剂有以下几种：
-Duro-TakTM 387-2287或Duro-TakTM 87-2287(基于乙酸乙烯酯、2-乙基己基-丙烯酸酯、2-羟乙基-丙烯酸酯和缩水甘油基-甲基丙烯酸酯的共聚物，以乙酸乙酯的溶液形式提供，不具有交联剂)，
-Duro-TakTM 387-2516或Duro-TakTM 87-2516(基于乙酸乙烯酯、2-乙基己基-丙烯酸酯、2-羟乙基-丙烯酸酯和缩水甘油基-甲基丙烯酸酯的共聚物，以乙酸乙酯、乙醇、正庚烷和甲醇的溶液形式提供，具有钛交联剂)，
-Duro-TakTM 387-2051或Duro-TakTM 87-2051(基于丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯和乙酸乙烯酯的共聚物，以乙酸乙酯或庚烷的溶液形式提供，不具有交联剂)，
-Duro-TakTM 387-2353或Duro-TakTM 87-2353(基于丙烯酸、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯和丙烯酸甲酯的共聚物，以乙酸乙酯和己烷的溶液形式提供)，
-Duro-TakTM 87-4098(基于2-乙基己基-丙烯酸酯和乙酸乙烯酯的共聚物，以乙酸乙酯的溶液形式提供)。
-Duro-TakTM 387-2287或Duro-TakTM 87-2054(基于丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯和乙酸乙烯酯的共聚物，以乙酸乙酯或庚烷的溶液形式提供，具有交联剂)。
根据本发明优选的基于丙烯酸酯的压敏粘合剂为Duro-TakTM 387-2516或Duro-TakTM 87-2516(基于乙酸乙烯酯、2-乙基己基-丙烯酸酯、2-羟乙基-丙烯酸酯和缩水甘油基-甲基丙烯酸酯的共聚物，以乙酸乙酯、乙醇、正庚烷和甲醇的溶液形式提供，具有钛交联剂)以及Duro-TakTM 87-4098(基于2-乙基己基-丙烯酸酯和乙酸乙烯酯的共聚物，以乙酸乙酯的溶液形式提供)。
还可添加额外聚合物，以提高内聚力和/或粘合力。
基于硅酮的聚合物(非杂化)
如上所述，根据本发明的TTS在含有胍法辛的层中包含至少一种聚合物。根据本发明，至少一种聚合物选自由丙烯酸聚合物、基于硅酮的聚合物、硅酮-丙烯酸杂化聚合物及其混合物组成的组。因此，在本发明的一个实施方案中，根据本发明的TTS在含有胍法辛的层中，优选在含有胍法辛的基质层中包含至少一种基于硅酮的聚合物。
如本文所用，基于硅酮的聚合物为非杂化聚合物，即不包括杂化物质的聚合物。基于硅酮的聚合物是基于聚硅氧烷。因此它们也可称为基于聚硅氧烷的聚合物。优选地，基于硅酮的聚合物为基于硅酮的压敏粘合剂，即基于聚硅氧烷的压敏粘合剂。
由于基于硅酮的聚合物优选为非固化聚合物，因此其通常在诸如正庚烷和乙酸乙酯的溶剂中供应和使用。固体含量通常在30％至80％之间。
合适的基于硅酮的聚合物可以商标名BIO-PSA(基于聚硅氧烷的压敏粘合剂)商购获得。
基于聚硅氧烷的压敏粘合剂提供合适的粘结性并快速粘合于各类皮肤(包括湿润皮肤)，并提供合适的粘合和内聚品质、对皮肤的持久粘合、高柔性、透湿性以及与多种活性物和膜基底的相容性。有可能为基于聚硅氧烷的压敏粘合剂提供足够的耐胺性，并因此提高了胺存在时的稳定性。这些压敏粘合剂是基于树脂-聚合物(resin-in-polymer)概念，其中通过硅烷醇封端聚二甲基硅氧烷与二氧化硅树脂(也称为硅酸盐树脂)的缩合反应，制得基于聚硅氧烷的压敏粘合剂，其中为了获得胺稳定性，额外使用三甲基甲硅烷氧基对残余的硅烷醇官能团进行封端。硅烷醇封端聚二甲基硅氧烷含量有助于粘性组分的粘弹性行为并赋予粘合剂湿润性和铺展性特性。树脂发挥增粘增强剂作用并加入到弹性组分中。硅烷醇封端聚二甲基硅氧烷与树脂之间的正确平衡可提供正确的粘合特性。
鉴于以上所述，基于硅酮的聚合物，并且特别是基于硅酮的压敏粘合剂，通常可通过硅烷醇封端聚二甲基硅氧烷与硅酸盐树脂的缩聚来获得。基于胺相容性硅酮的聚合物，并且特别是基于胺相容性硅酮的压敏粘合剂，可通过使基于硅酮的聚合物，特别是基于硅酮的压敏粘合剂与三甲基硅基(例如六甲基二硅氮烷)反应来降低聚合物的硅烷醇的含量来获得。结果，残留的硅烷醇官能团至少部分，优选大部分或完全被三甲基甲硅烷氧基封端。
如上所述，可通过树脂与聚合物的比，即硅烷醇封端聚二甲基硅氧烷与硅酸盐树脂的比，来改变基于硅酮的聚合物的粘性，所述比优选在70:30至50:50，优选在65:35至55:45范围内。相对于树脂，随着聚二甲基硅氧烷的量增加，粘性将增加。基于高粘性硅酮的聚合物的树脂与聚合物的比优选为55:45，基于中粘性硅酮的聚合物的树脂与聚合物的比优选为60:40，并且基于低粘性硅酮的聚合物的树脂与聚合物的比优选为65:35。基于高粘性硅酮的聚合物在0.01rad/s和30℃下优选具有约5x 106泊的复数粘度，基于中粘性硅酮的聚合物在0.01rad/s和30℃下优选具有约5x 107泊的复数粘度，并且基于低粘性硅酮的聚合物在0.01rad/s和30℃下优选具有约5x 108泊的复数粘度。基于高粘性胺相容性硅酮的聚合物在0.01rad/s和30℃下优选具有约5x 106泊的复数粘度，基于中粘性胺相容性硅酮的聚合物在0.01rad/s和30℃下优选具有约5x 108泊的复数粘度，并且基于低粘性胺相容性硅酮的聚合物在0.01rad/s和30℃下优选具有约5x 109泊的复数粘度。
可商购获得的基于硅酮的PSA组合物的实例包括由DuPontTM制造并通常在正庚烷或乙酸乙酯中供应的标准BIO-PSA系列(7-4400、7-4500和7-4600系列)以及胺相容性(端基封闭)BIO-PSA系列(7-4100、7-4200和7-4300系列)。例如，BIO-PSA 7-4201的特征在于在25℃下并在庚烷中固体含量为约60％时溶液粘度为450mPa s，并且在30℃和0.01rad/s下复数粘度为1×108泊。BIO-PSA7-4301在25℃下并且在庚烷中固体含量为约60％时的溶液粘度为500mPa s，并且在30℃和0.01rad/s下的复数粘度为5×106泊。BIO-PSA 7-4202的特征在于在25℃下并在乙酸乙酯中固体含量为约60％时溶液粘度为800mPa s，并且在30℃和0.01rad/s下复数粘度为1×108泊。BIO-PSA 7-4302在25℃下并在乙酸乙酯中固体含量为约60％时溶液粘度为1200mPa s，并且在30℃和0.01rad/s下复数粘度为5×106泊。
基于聚硅氧烷的压敏粘合剂在如正庚烷、乙酸乙酯或其他挥发性硅酮流体的溶剂中供应和使用。溶剂中基于聚硅氧烷的压敏粘合剂的固体含量通常在60％至85％之间，优选在70％至80％之间或60％至75％之间。技术人员知道，可通过添加合适量的溶剂来改变固体含量。
基于聚硅氧烷的压敏粘合剂(其例如可从DuPontTM获得)可根据以下方案获得：
这类基于聚硅氧烷的压敏粘合剂可从DuPontTM获得，例如商标名为BIO-PSA 7-4401、BIO-PSA-7-4501或BIO-PSA 7-4601，它们在溶剂正庚烷中提供(由代码“01”表示)，或商标名为BIO-PSA 7-4402、BIO-PSA 7-4502和BIO 7-4602，它们在溶剂乙酸乙酯中提供(由代码“02”表示)。溶剂中的典型固体含量在60至75％范围内。代码“44”表示树脂与聚合物的比为65:35，导致低粘性，代码“45”表示树脂与聚合物的比为60:40，导致中粘性，代码“46”表示树脂与聚合物的比为55:45，导致高粘性。
基于聚硅氧烷的胺相容性压敏粘合剂(其例如可从DuPontTM获得)可根据以下方案获得：
这类基于聚硅氧烷的胺相容性压敏粘合剂可从DuPontTM获得，例如商标名为BIO-PSA 7-4101、BIO-PSA-7-4201或BIO-PSA 7-4301，它们在溶剂正庚烷中提供(由代码“01”表示)，或商标名为BIO-PSA 7-4102、BIO-PSA 7-4202和BIO 7-4302，它们在溶剂乙酸乙酯中提供(由代码“02”表示)。溶剂中的典型固体含量在60至75％范围内。代码“41”表示树脂与聚合物的比为65:35，导致低粘性，代码“42”表示树脂与聚合物的比为60:40，导致中粘性，代码“43”表示树脂与聚合物的比为55:45，导致高粘性。
根据本发明的优选基于聚硅氧烷的压敏粘合剂的特征在于在25℃下并在正庚烷中固体含量为60％时溶液粘度为大于约150mPa s，或约200mPa s至约700mPa s，优选地使用装配有转速50rpm的5号主轴的Brookfield RVT粘度计测量。这些压敏粘合剂的特征还可在于在30℃和0.01rad/s下复数粘度小于约1x 109泊或约1x 105至约9x 108泊。
聚合物混合物
根据本发明的TTS，并且特别是含有胍法辛的层，包含选自由以下组成的组的至少一种聚合物：丙烯酸聚合物、基于硅酮的聚合物、硅酮-丙烯酸杂化聚合物及其混合物。
在本发明的一个实施方案中，含有胍法辛的层包含至少一种聚合物，其中所述至少一种聚合物为
-丙烯酸聚合物和至少一种基于硅酮的聚合物的混合物；或
-两种硅酮-丙烯酸杂化聚合物的混合物；或
-两种基于硅酮的聚合物的混合物；或
-丙烯酸聚合物；或
-包含–OH基团的丙烯酸聚合物。
在这点上，应当理解，丙烯酸聚合物、基于硅酮的聚合物和硅酮-丙烯酸杂化聚合物如上文所定义。
在本发明的一个优选实施方案中，基于含有胍法辛的层的总重量，所述至少一种聚合物以20重量％至99重量％、优选30重量％至97重量％、最优选35重量％至94重量％的量存在。
在本发明的一个更优选实施方案中，含有胍法辛的层包含丙烯酸聚合物和至少一种基于硅酮的聚合物的混合物，其中基于含有胍法辛的层的总重量，丙烯酸聚合物以20至55重量％的量存在并且至少一种基于硅酮的聚合物以20至55重量％的量存在。
在本发明的另一个更优选实施方案中，含有胍法辛的层包含两种硅酮-丙烯酸杂化聚合物的混合物，其中第一种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以60至90重量％的量存在，并且第二种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以1至20重量％的量存在，在每种情况下基于含有胍法辛的层的总重量，并且其中优选地第一种硅酮-丙烯酸杂化聚合物和第二种硅酮-丙烯酸杂化聚合物都包含重量比为60:40至40:60的硅酮相和丙烯酸酯相。
在本发明的另一个更优选实施方案中，含有胍法辛的层包含两种基于硅酮的聚合物的混合物，其中基于含有胍法辛的层的总重量，第一种基于硅酮的聚合物以20至55重量％的量存在，并且第二种基于硅酮的聚合物以20至55重量％的量存在。
在本发明的一个甚至更优选实施方案中，含有胍法辛的层包含丙烯酸聚合物的混合物，其中丙烯酸聚合物为基于乙酸乙烯酯、2-乙基己基-丙烯酸酯、2-羟乙基-丙烯酸酯和缩水甘油基-甲基丙烯酸酯的共聚物，以及至少一种基于硅酮的聚合物，其中至少一种基于硅酮的聚合物是指两种基于硅酮的聚合物，其中第一种基于硅酮的聚合物为BIO-PSA 7-4202并且第二种基于硅酮的聚合物为BIO-PSA 7-4302。针对上述更优选的实施方案，应当理解，基于含有胍法辛的层的总重量，丙烯酸聚合物以20至55重量％的量存在，并且两种基于硅酮的聚合物以20至55重量％的总量存在。此外，针对上述优选实施方案，应当理解，两种基于硅酮的聚合物优选以1:1的比存在于含有胍法辛的层中。
在本发明的一个甚至更优选实施方案中，含有胍法辛的层包含丙烯酸聚合物的混合物，其中丙烯酸聚合物为基于2-乙基己基-丙烯酸酯和乙酸乙烯酯的共聚物，以及至少一种基于硅酮的聚合物，其中至少一种基于硅酮的聚合物是指两种基于硅酮的聚合物，其中第一种基于硅酮的聚合物为BIO-PSA 7-4202并且第二种基于硅酮的聚合物为BIO-PSA 7-4302。针对上述更优选的实施方案，应当理解，基于含有胍法辛的层的总重量，丙烯酸聚合物以20至55重量％的量存在，并且两种基于硅酮的聚合物以20至55重量％的总量存在。此外，针对上述优选实施方案，应当理解，两种基于硅酮的聚合物优选以1:1的比存在于含有胍法辛的层中。
针对上述实施方案，应当理解，至少一种基于硅酮的聚合物的量是指基于含有胍法辛的层的总重量，存在于含有胍法辛的层中的基于硅酮的聚合物的总量。特别地，应当理解，如果提及两种基于硅酮的聚合物，则两种基于硅酮的聚合物以如上所定义的总量存在。
在本发明的另一个甚至更优选实施方案中，含有胍法辛的层包含两种硅酮-丙烯酸杂化聚合物的混合物，其中第一种硅酮-丙烯酸杂化聚合物优选为上文所定义的7-6102硅酮丙烯酸杂化PSA并以60至90重量％的量存在，并且第二种硅酮-丙烯酸杂化聚合物优选为上文所定义的7-6302硅酮丙烯酸杂化PSA并以1至20重量％的量存在，在每种情况下基于含有胍法辛的层的总重量，并且其中优选地第一种硅酮-丙烯酸杂化聚合物和第二种硅酮-丙烯酸杂化聚合物都包含重量比为60:40至40:60的硅酮相和丙烯酸酯相。
在本发明的另一个甚至更优选实施方案中，含有胍法辛的层包含两种基于硅酮的聚合物的混合物，其中基于含有胍法辛的层的总重量，第一种基于硅酮的聚合物为BIO-PSA7-4202并以20至55重量％的量存在，并且第二种基于硅酮的聚合物为BIO-PSA 7-4302并以20至55重量％的量存在。针对上述优选实施方案，应当理解，两种基于硅酮的聚合物优选以1:1的比存在于含有胍法辛的层中。
其他添加剂
根据本发明的TTS，并且特别是含有胍法辛的层还可包含至少一种添加剂或赋形剂。根据本发明特别优选的添加剂包括分散剂、渗透增强剂和增溶剂。上文提供了这方面的详细信息。然而，根据本发明的TTS，并且特别是含有胍法辛的层还可包含其他添加剂或赋形剂。
大体上，添加剂或赋形剂优选选自由以下组成的组：分散剂、增溶剂、渗透增强剂、成膜剂、软化剂/增塑剂、增粘剂、护肤物质、pH调节剂、防腐剂、稳定剂和填充剂。基于含有胍法辛的层的总重量，此类添加剂可以0.001重量％至15重量％，例如0.5至10重量％、或1至10重量％、或0.01至6重量％的量存在于含有胍法辛的层中，并且其中重量％量是指单一添加剂。
应当注意的是，在药物制剂中，制剂组分是根据它们的理化和生理特性并且根据它们的功能来分类的。这特别意味着属于一类的物质或化合物不排除属于另一类的制剂组分。例如，某种聚合物可为成膜剂，也可以是增粘剂。一些物质可为例如典型软化剂，但同时充当渗透增强剂。技术人员能够基于其常识来确定某种物质或化合物属于哪一类或哪几类制剂组分。在下文中，提供了关于赋形剂和添加剂的细节，然而，这些细节不应理解为排他性的。在本说明书中未明确列出的其他物质也可根据本发明使用，并且对于制剂组分的一种类别明确列出的物质和/或化合物不排除在本发明的意义上用作另一种制剂组分。
在一个实施方案中，含有胍法辛的层包含如上所定义的分散剂，优选地选自由以下组成的组的分散剂：脂肪酸与多元醇、脂肪醇、数均分子量为300至400的聚乙二醇的酯、聚乙二醇烷基醚。如上所解释，分散剂优选为具有2至10个EO单元的聚乙二醇C8-C20烷基醚，特别是聚氧乙烯(4)月桂基醚。替代或另外地，硅酮聚醚可用作分散剂。分散剂有助于将胍法辛均匀地分散在含有胍法辛的层，特别是含有胍法辛的基质层内，从而改良TTS的释放特性。
在一个实施方案中，含有胍法辛的层包含增溶剂。增溶剂优选提高含有胍法辛的层中的胍法辛的分散性，并且使含有胍法辛的层稳定。此外，增溶剂可对内聚力产生积极影响。优选增溶剂包括例如中链和/或长链脂肪酸的甘油酯、聚甘油酯、丙二醇酯和聚氧乙烯酯，诸如单亚油酸甘油酯、中链甘油酯和中链甘油三酸酯，通过蓖麻油与环氧乙烷反应制成的非离子型增溶剂，以及还可含有脂肪酸或脂肪醇的其任何混合物；纤维素和甲基纤维素以及其衍生物，诸如羟丙基纤维素和乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯；各种环糊精及其衍生物；非离子型三嵌段共聚物，其具有聚氧丙烯的中心疏水链，侧接两个聚氧乙烯的亲水链，称为泊洛沙姆；维生素E的水溶性衍生物；药物分级或团聚球形异麦芽酮糖醇(isomalt)；基于聚乙二醇、聚乙酸乙烯酯和聚乙烯己内酰胺的接枝共聚物，也缩写为PVAc-PVCap-PEG，并称为乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，诸如/>VA64；纯化级的天然衍生的蓖麻油、聚乙二醇400、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(诸如聚山梨酯80)或丙二醇；二甘醇单乙醚；葡萄糖酸-δ-内酯；玉米和马铃薯淀粉；以及下文提到的任何可溶性聚乙烯吡咯烷酮，以及不溶性/交联的聚乙烯吡咯烷酮，诸如交聚维酮。
然而，下文提到的渗透增强剂也可充当增溶剂。此外，下述成膜剂也可同时充当增溶剂，反之亦然。
在一个实施方案中，含有胍法辛的层包含渗透增强剂。上文提供了这方面的参考。渗透增强剂为在增加活性剂渗透性的意义上影响角质层屏障特性的物质。渗透增强剂的一些实例为多元醇，诸如二丙二醇、丙二醇和聚乙二醇；油，诸如橄榄油、角鲨烯和羊毛脂；脂肪醚，诸如鲸蜡基醚和油基醚；脂肪酸酯，诸如肉豆蔻酸异丙酯；尿素和尿素衍生物，诸如尿囊素；极性溶剂，诸如二甲基癸基氧化磷、甲基鲸蜡基亚砜、二甲基月桂胺(dimethylaurylamine)、十二烷基吡咯烷酮、异山梨醇、二甲基缩丙酮、二甲基亚砜、癸基甲基亚砜和二甲基甲酰胺；水杨酸；氨基酸；烟酸苄酯；以及较高分子量的脂族表面活性剂，诸如月桂基硫酸盐。其他剂包括油酸和亚油酸、抗坏血酸、泛醇、丁基化羟基甲苯、生育酚、乙酸生育酚酯、亚油酸生育酚酯、油酸丙酯和棕榈酸异丙酯。如果含有胍法辛的层包含渗透增强剂，则渗透增强剂优选地选自由以下组成的组：二乙二醇单乙醚(transcutol)、油酸、乙酰丙酸、辛酸/癸酸甘油三酯、己二酸二异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、乳酸月桂酯、三醋精、二甲基丙烯脲、油醇、油酰基聚乙二醇-6甘油酯(labrafil MS 1944)和丙二醇单月桂酸酯，并且优选为油醇、丙二醇单月桂酸酯或油酰基聚乙二醇-6甘油酯(labrafilMS 1944)。
在一个实施方案中，含有胍法辛的层还包含成膜剂。应当理解，上述增溶剂诸如也可充当成膜剂并控制内聚力。其他成膜剂的合适实例包括聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物和纤维素衍生物，优选聚乙烯吡咯烷酮，更优选可溶性聚乙烯吡咯烷酮。
如果要求含有胍法辛的层具有自粘特性并且选择提供/不提供足够自粘特性的一种或多种聚合物，则添加增粘剂。优选增粘剂包括Miglyol和聚乙二醇，所述Miglyol为基于长链不饱和偶数脂肪酸和植物来源的长链不饱和偶数脂肪醇的液体蜡酯。特别地，增粘剂可选自聚乙烯吡咯烷酮(其由于具有吸水能力，能够保持基质层的粘合特性，因此可被视为广义的增粘剂)、甘油三酯、聚乙二醇、二丙二醇、树脂、树脂酯、萜烯及其衍生物、乙烯乙酸乙烯酯粘合剂、二甲基聚硅氧烷和聚丁烯，优选聚乙烯吡咯烷酮，并且更优选可溶性聚乙烯吡咯烷酮。优选地，增粘剂可选自聚乙烯吡咯烷酮、甘油三酯、二丙二醇、树脂、树脂酯、萜烯及其衍生物、乙烯乙酸乙烯酯粘合剂、二甲基聚硅氧烷和聚丁烯，优选聚乙烯吡咯烷酮，并且更优选可溶性聚乙烯吡咯烷酮。
术语“可溶性聚乙烯吡咯烷酮”是指多于10％至少可溶于乙醇，优选地也可溶于水、二甘醇、甲醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、氯仿、二氯甲烷、2-吡咯烷酮、聚乙二醇400、1,2-丙二醇、1,4-丁二醇、甘油、三乙醇胺、丙酸和乙酸的聚乙烯吡咯烷酮，也称为聚维酮。可商购获得的聚乙烯吡咯烷酮的实例包括由BASF供应的12PF、/>17PF、25、/>30和/>90F，或聚维酮K90F。不同等级的/>根据反映聚乙烯吡咯烷酮等级的平均分子量的K值定义。/>12PF的特征在于10.2至13.8的K值范围，对应于标称K值12。/>17PF的特征在于15.3至18.4的K值范围，对应于标称K值17。/>25的特征在于22.5至27.0的K值范围，对应于标称K值25，30的特征在于27.0至32.4的K值范围，对应于标称K值30。/>90F的特征在于81.0至97.2的K值范围，对应于标称K值90。优选/>等级为/>12PF、/>30和/>90F。在本发明的含义内，术语“K值”是指根据欧洲药典(Ph.Eur.)和USP中的“聚维酮”专题由聚乙烯吡咯烷酮在水中的相对粘度计算得到的值。
在一个实施方案中，含有胍法辛的层还包含软化剂/增塑剂。示例性软化剂/增塑剂包括具有6至20个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的醇，甘油三酸酯和聚乙二醇。
在一个实施方案中，含有胍法辛的层还包含稳定剂。稳定剂包括生育酚及其酯衍生物以及抗坏血酸及其酯衍生物。其他稳定剂包括偏亚硫酸氢钠、脂肪酸的抗坏血酸酯诸如棕榈酸抗坏血酸酯、抗坏血酸、丁基化羟基甲苯、生育酚、乙酸生育酚酯和亚油酸生育酚酯。
在一个实施方案中，含有胍法辛的层还包含pH调节剂。合适的pH调节剂包括弱酸和碱，包括胺衍生物、无机碱衍生物和具有碱性或酸性官能团的聚合物。
在一个实施方案中，含有胍法辛的层还包含防腐剂。合适的防腐剂包括对羟基苯甲酸酯、甲醛释放剂、异噻唑啉酮和苯氧乙醇。
在一个实施方案中，含有胍法辛的层还包含护肤物质。此类物质可用于避免或减少皮肤刺激，如可通过皮肤反应评分检测到。合适的护肤物质包括固醇化合物，诸如胆固醇、右泛醇、α-甜没药醇和抗组胺药。
在一个实施方案中，含有胍法辛的层还包含填充剂。可将诸如硅胶、二氧化钛和氧化锌的填充剂与聚合物结合使用，以便以所需方式影响某些物理参数，诸如内聚力和粘结强度。
释放特性
根据本发明的TTS被设计用于将胍法辛透皮施用至体循环持续预定的延长时间段，优选至少24小时、更优选至少72小时，特别地约84小时。
在一个实施方案中，根据本发明的TTS通过稳态透皮递送提供1至20ng/ml、优选1至15ng/ml、更优选1至10ng/ml的胍法辛平均血浆浓度。
优选地，在将TTS施加至皮肤后小于8小时、优选小于6小时、更优选小于4小时内TTS提供胍法辛的治疗有效血浆浓度。此外，优选在至少24小时、优选至少72小时、更优选约84小时的整个施用时段内维持治疗有效血浆浓度。
在一个实施方案中，根据本发明的TTS提供10至600ng*h/ml，优选20至400ng*h/ml的AUC0-24h。在另一个实施方案中，根据本发明的TTS提供30至1800ng*h/ml，优选60至1200ng*h/ml的AUC0-72h。在另一个实施方案中，根据本发明的TTS提供35至2100ng*h/ml，优选70至1400ng*h/ml的AUC0-84h。应当理解，AUC值优选是指在稳态下获得的AUC值。
在一个实施方案中，根据本发明的TTS提供小于3.5的Cmax与C84比。在另一个实施方案中，根据本发明的TTS提供小于3.0的Cmax与C72比。在另一个实施方案中，根据本发明的TTS提供小于2.0的Cmax与C24比。这些比表明平坦的血浆曲线，这对于患者的连续治疗是有利的。
在一个实施方案中，如在Franz扩散池中用去皮人类皮肤所测量的，根据本发明的TTS提供了以下胍法辛的皮肤渗透速率：
前24小时内0.01μg/(cm2*h)至8μg/(cm2*h)，
第24小时至第88小时0.05μg/(cm2*h)至10μg/(cm2*h)。
在另一个实施方案中，如在Franz扩散池中用去皮人类皮肤所测量的，根据本发明的TTS提供了以下胍法辛的皮肤渗透速率：
前24小时内0.01μg/(cm2*h)至8μg/(cm2*h)，
第24小时至第88小时0.05μg/(cm2*h)至8μg/(cm2*h)。
在一个实施方案中，如在Franz扩散池中用去皮小型猪皮肤所测量的，根据本发明的TTS提供了胍法辛的皮肤渗透速率，在前24个小时为0.01μg/(cm2*h)至8μg/(cm2*h)，在第24小时至第88小时为0.05μg/(cm2*h)至10μg/(cm2*h)。
在另一个实施方案中，如在Franz扩散池中用去皮小型猪皮肤测量的，根据本发明的TTS提供了胍法辛的累积渗透量，在88小时时间段内为0.01mg/cm2至0.7mg/cm2、优选0.05mg/cm2至0.6mg/cm2、更优选0.10mg/cm2至0.5mg/cm2。
鉴于上述，在一个方面，本发明还涉及一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，
其中透皮治疗系统通过透皮递送提供选自由以下组成的组的一个或多个药代动力学参数：
10至600(ng/mL)h的AUC0-24，
30至1800(ng/mL)h的AUC0-72，
35至2100(ng/mL)h的AUC0-84，
小于2.0的Cmax与C24比，
小于3.0的Cmax与C72比，以及
小于3.5的Cmax与C84比。
在一个优选实施方案中，本发明涉及一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，
其中透皮治疗系统通过透皮递送提供选自由以下组成的组的一个或多个药代动力学参数：
20至400(ng/mL)h的AUC0-24，
60至1200(ng/mL)h的AUC0-72，
70至1400(ng/mL)h的AUC0-84，
小于1.5的Cmax与C24比，
小于2.5的Cmax与C72比，以及
小于3.0的Cmax与C84比。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，其中所述透皮治疗系统通过透皮递送提供70至1400(ng/mL)h的AUC0-84。
治疗方法/医疗用途
在本发明的一个实施方案中，根据本发明的TTS适用于治疗人类患者，优选6至17岁的患者的方法中。特别地，根据本发明的TTS适用于在人类患者，优选6至17岁的人类患者中治疗高血压或注意力缺陷多动障碍(ADHD)的方法且/或用作兴奋剂药剂的辅助疗法。
在针对上述医疗用途的一个优选实施方案中，将TTS施加至患者皮肤至少24小时、优选至少72小时、更优选约84小时。
在一个实施方案中，本发明涉及通过将如上所定义的透皮治疗系统施加至患者皮肤来治疗人类患者，优选6至17岁的人类患者的方法。特别地，本发明涉及通过将根据本发明的透皮治疗系统施加至患者皮肤来治疗人类患者，优选6至17岁的人类患者的高血压或注意力缺陷多动障碍(ADHD)的方法。
在上述治疗方法的一个优选实施方案中，将透皮治疗系统施加至患者皮肤至少24小时、优选至少72小时、更优选约84小时。
鉴于上述，在一个方面，本发明涉及包含胍法辛和一元羧酸的透皮治疗系统，其用于通过透皮施用胍法辛来治疗人类患者，优选6至17岁的人类患者的方法中，其中将透皮治疗系统施加至患者皮肤至少24小时、优选至少72小时、更优选约84小时。在一个优选实施方案中，透皮治疗系统用于在人类患者中治疗高血压或注意力缺陷多动障碍(ADHD)的方法且/或用作兴奋剂药剂的辅助疗法。在一个更优选实施方案中，透皮治疗系统为根据本发明的透皮治疗系统，特别是提供选自由以下组成的组的一个或多个药代动力学参数的透皮治疗系统：
10至600(ng/mL)h的AUC0-24，
30至1800(ng/mL)h的AUC0-72，
35至2100(ng/mL)h的AUC0-84，
小于2.0的Cmax与C24比，
小于3.0的Cmax与C72比，以及
小于3.5的Cmax与C84比；
并且优选地自由以下组成的组：
20至400(ng/mL)h的AUC0-24，
60至1200(ng/mL)h的AUC0-72，
70至1400(ng/mL)h的AUC0-84，
小于1.5的Cmax与C24比，
小于2.5的Cmax与C72比，以及
小于3.0的Cmax与C84比。
针对上述用途和治疗方法，根据本发明的TTS优选地以限定的给药间隔施加至受试者的至少一个身体表面，其选自上外臂(upper outer art)、上胸部、上背部或胸部侧面。
根据本发明的TTS的优选施加时间为至少24小时(1天)、优选至少72小时(3天)、更优选约84小时(3.5天)。在此时间之后，可除去TTS，并可任选地施加新的TTS，以便进行全天候治疗。
制造方法
本发明还涉及一种用于制造用于透皮治疗系统中的含有活性药物的层，优选含有活性药物的基质层的方法。
根据本发明，用于制造用于根据本发明的透皮治疗系统中的含有活性药物的层的方法包括以下步骤：
1)至少组合以下组分
(i)药物活性剂；和
(ii)至少一种一元羧酸；
以获得预混合物；
2)组合
(i)步骤1)的预混合物；和
(ii)至少一种聚合物；
以获得涂料组合物
3)将涂料组合物涂覆至背衬层或释放衬垫上，以获得涂覆的涂料组合物；以及
4)干燥涂覆的涂料组合物以形成含有活性药物的层。
在本发明的一个实施方案中，根据所述方法的步骤1)的预混合物是通过在干磨法和/或在浆料法中组合(i)和(ii)来获得。
在本发明的一个实施方案中，上述方法的浆料法包括
-称取等摩尔量的药物活性剂(i)和一元羧酸(ii)；
-添加溶剂，所述溶剂选自由二氯甲烷、甲醇和乙酸乙酯组成的组；
-将获得的混合物用磁力搅拌棒搅拌至少24小时，优选24至36小时。
因此，制造方法的步骤1)的浆料法包括将等摩尔量的组分(i)和(ii)在选自由二氯甲烷、甲醇和乙酸乙酯组成的组的至少一种溶剂中组合。
为了获得来自步骤1)的浆料法中的药物活性剂和一元羧酸的预混合物，在减压下从上述获得的混合物中除去溶剂并将残余物在真空下干燥至少24小时。
在上述制造方法的步骤2)中，优选将步骤1)中获得的预混合物分散在至少一种聚合物中以获得均匀的涂料组合物。在这方面，应当理解，步骤1)中获得的预混合物可通过干磨法和/或通过浆料法获得。
应当理解，在步骤2)中，还可添加其他成分，优选如上所定义的至少一种添加剂。
优选地，在所述方法的步骤2)中添加溶剂，和/或因为一种或多种聚合物以溶液形式提供而存在溶剂。优选地，溶剂选自醇溶剂，特别是甲醇、乙醇、异丙醇及其混合物，以及非醇溶剂，特别是乙酸乙酯、己烷、庚烷、石油醚、甲苯及其混合物。优选地，溶剂选自非醇溶剂并且最优选为乙酸乙酯或正庚烷。在一个特别优选的实施方案中，溶剂为乙酸乙酯。
在一个优选实施方案中，如上所定义的至少一种聚合物，特别是如上所定义的聚合物的混合物以溶液形式提供，其中溶剂为乙酸乙酯或正庚烷，并且优选为乙酸乙酯。
在一个优选实施方案中，如上所定义的至少一种聚合物具有40重量％至70重量％的固体含量。
在所述方法的步骤3)中，将涂料组合物施加至背衬层或释放衬垫上。结果，获得了涂覆的涂料组合物，即涂覆在背衬层或释放衬垫上的涂料组合物。
在步骤4)中形成含有活性药物的层之后，所述方法因此还可包括其中将释放衬垫或背衬层施加至含有活性药物的层的另一侧的步骤。
在上述制造方法的步骤4)中，干燥优选在20℃至90℃，更优选30℃至70℃的温度下进行。
在上述实施方案中所定义的制造方法的一个优选实施方案中，含有活性药物的层中的药物活性剂(i)为胍法辛。
在如上所定义的制造方法的另一个优选实施方案中，一元羧酸(ii)为山梨酸。
针对制造方法的上述实施方案，应当理解，至少一种聚合物、其他添加剂和含有活性药物的层，优选含有胍法辛的层如上文关于TTS进行定义。
实施例
现参考所附实施例对本发明进行更全面的说明。然而，应当理解，以下说明仅为例示性的，而不应以任何方式视为对本发明的限制。实施例中提供的有关组合物中各成分量或面积重量的数值可能会由于制造可变性而略有变化。
比较实施例1A、1B、1C和1D
涂料组合物
比较实施例1A、1B、1C和1C的含有胍法辛的涂料组合物的配方总结在下表1.1和表1.2中。固体％值是指呈重量％的量(Amt)。
表1.1
表1.2
/>
涂料组合物的制备
将药物物质、山梨酸(如果存在)和使用的增强剂分散在溶剂乙酸乙酯中，并且任选地超声处理大约5min。然后添加粘合剂。这两个步骤也可按相反顺序完成。使用溶解搅拌器将混合物以2000rpm均质化10分钟。
在比较实施例1B的情况下，制备比为1:1的胍法辛碱和聚氧乙烯(4)月桂基醚(Brij L4)的预混合物。根据干磨法，通过用氧化锆研磨珠(珠粒大小1mm，在Retsch MixerMill MM 500中)在35Hz下研磨胍法辛碱和聚氧乙烯(4)月桂基醚的混合物大约1.5小时以实现大约5μm的粒径来制备预混合物。为了制备涂料组合物，搅拌预混合物并添加所用增强剂和粘合剂。使用溶解搅拌器将混合物以2000rpm均质化大约10分钟。
在比较实施例1D的情况下，将等摩尔量的胍法辛碱和山梨酸在研钵中研磨15分钟。为了制备涂料组合物，将胍法辛碱和山梨酸干磨，并且将所用增强剂溶解于溶剂乙酸乙酯中并超声处理5分钟。然后添加粘合剂。使用溶解搅拌器将混合物以2000rpm均质化10分钟。
涂料组合物的涂覆
考虑到所需涂层干重，根据混合物的固体含量，使用例如来自Erichsen公司的涂膜器将所得含有胍法辛的涂料组合物涂覆至聚对苯二甲酸乙二醇酯膜(Scotchpak 9755，其可用作释放衬垫)上并在大约50℃下干燥大约10min。取决于目标面积重量，对应的涂膜器间隙在325-350μm之间。
选择涂层厚度，使得溶液的除去导致含有胍法辛的层的面积重量为大约95(比较实施例1A)g/m2、96(比较实施例1B)g/m2、95(比较实施例1C)g/m2和89(比较实施例1D)g/m2。然后将干燥的膜与背衬层(PET 15μm[tsp])层压在一起以提供含有胍法辛的自粘层结构。
TTS的制备(关于所有实施例)
然后从如上所述获得的含有胍法辛的自粘层结构中冲压出单独系统(TTS)。然后，将TTS密封至初级包装材料的小袋中。
皮肤渗透的测量
根据OECD指南(2004年4月13日通过)使用7.0mL Franz扩散池进行来测定根据比较实施例1A-D制备的TTS的渗透量。使用分割厚度Goettinger小型猪皮肤(雌性)。对于所有TTS，使用皮刀来制备厚度为800μm的表皮完整的皮肤。从TTS中冲压出释放面积为1.17cm2的冲切件。在32±1℃的温度下测定了胍法辛在Franz扩散池的受体培养基(0.9％氯化钠溶液，具有0.1％叠氮化钠作为抗菌剂)中的渗透量，并计算了对应的累积渗透量。
结果在表1.3和表1.4以及图1.1、图1.2和图1.3中示出。
表1.3
表1.4
实施例1A、1B、1C、1D和1E
涂料组合物
实施例1A、1B、1C、1D和1E的含有胍法辛的涂料组合物的配方总结在下表1.4、表1.5和表1.6中。固体％值是指呈重量％的量(Amt)。
表1.4
表1.5
表1.6
涂料组合物的制备
制备胍法辛碱、山梨酸和甲醇的预混合物。根据干磨法，通过用氧化锆研磨珠(珠粒大小3mm，在Retsch Mixer Mill MM 500中)在35Hz下研磨胍法辛碱、山梨酸和甲醇的混合物大约10分钟来制备预混合物。胍法辛碱和山梨酸以1:1的比存在。为了制备涂料组合物，将预混合物和所用增强剂分散在溶剂乙酸乙酯中并超声处理大约5min。然后添加粘合剂。这两个步骤也可按相反顺序完成。使用溶解搅拌器将混合物以2000rpm均质化10分钟。
涂料组合物的涂覆
考虑到所需涂层干重，根据混合物的固体含量，使用例如来自Erichsen公司的涂膜器将所得含有胍法辛的涂料组合物涂覆至聚对苯二甲酸乙二醇酯膜(Scotchpak 9755，其可用作释放衬垫)上并在大约50℃下干燥大约10min。取决于目标面积重量，对应的涂膜器间隙在300-400μm之间。
选择涂层厚度，使得溶液的除去导致含有胍法辛的层的面积重量为大约100(实施例1A)g/m2、94(实施例1B)g/m2、91(实施例1C)g/m2、98(实施例1D)g/m2和81(实施例1E)g/m2。然后将干燥的膜与背衬层(PET 15μm[tsp]或MN 19 AB I)层压在一起以提供含有胍法辛的自粘层结构。
TTS的制备
参见比较实施例1A-1D。
皮肤渗透的测量
根据OECD指南(2004年4月13日通过)使用7.0mL Franz扩散池进行来测定根据实施例1A-E制备的TTS的渗透量。使用分割厚度Goettinger小型猪皮肤(雌性)。对于所有TTS，使用皮刀来制备厚度为800μm的表皮完整的皮肤。从TTS中冲压出释放面积为1.17cm2的冲切件。在32±1℃的温度下测定了胍法辛在Franz扩散池的受体培养基(0.9％氯化钠溶液，具有0.1％叠氮化钠作为抗菌剂)中的渗透量，并计算了对应的累积渗透量。
结果在表1.7和表1.8以及图1.3中示出。
表1.7
表1.8
实施例2A、2B、2C以及比较实施例2A和2B
涂料组合物
实施例2A、2B和2C以及比较实施例2A和2B的含有胍法辛的涂料组合物的配方总结在下表2.1、表2.2和表2.3中。固体％值是指呈重量％的量(Amt)。
表2.1
/>
表2.2
表2.3
/>
涂料组合物的制备
胍法辛/山梨酸预混合物是根据浆料法，即根据以下一般程序来制备。
以等摩尔量称量胍法辛游离碱和山梨酸。添加溶剂，例如1mL DCM，并在室温下用磁力搅拌棒搅拌混合物至少1天。通过在真空下过滤回收白色固体，用溶剂(至少4mL)洗涤并在40℃下在真空下干燥24小时。在比较实施例2的情况下，没有制备预混合物，但使用呈游离碱形式的胍法辛。
为了制备涂料组合物，将胍法辛/山梨酸预混合物或胍法辛游离碱和所用的增强剂分散在溶剂乙酸乙酯中并超声处理大约5min。然后添加粘合剂。这两个步骤也可按相反顺序完成。使用溶解搅拌器将混合物以2000rpm均质化10分钟。
为了制备比较实施例2A和2B，将胍法辛游离碱和所用的增强剂(如果存在)分散在溶剂乙酸乙酯中，并且(如果需要)超声处理大约5min。然后添加粘合剂。这两个步骤也可按相反顺序完成。使用溶解搅拌器将混合物以约1500rpm均质化15分钟。
涂料组合物的涂覆
考虑到所需涂层干重，根据混合物的固体含量，使用例如来自Erichsen公司的涂膜器将所得含有胍法辛的涂料组合物涂覆至聚对苯二甲酸乙二醇酯膜(Scotchpak 9755，其可用作释放衬垫)上并在大约50℃下干燥大约10min。取决于目标面积重量，对应的涂膜器间隙在325-450μm之间。
选择涂层厚度，使得溶液的除去导致含有胍法辛的层的面积重量为大约137(实施例2A)g/m2、104(实施例2B)g/m2、102(实施例2C)g/m2、95(比较实施例2A)g/m2和95(比较实施例2B)g/m2。然后将干燥的膜与背衬层(MN 19SIL、PET RN15或PET 15μm)层压在一起以提供含有胍法辛的自粘层结构。
TTS的制备
参见比较实施例1A-1D。
皮肤渗透的测量
根据OECD指南(2004年4月13日通过)使用7.0mL Franz扩散池进行来测定根据实施例2A-C以及比较实施例2A和2B制备的TTS的渗透量。使用分割厚度Goettinger小型猪皮肤(雌性)。对于所有TTS，使用皮刀来制备厚度为800μm的表皮完整的皮肤。从TTS中冲压出释放面积为1.17cm2的冲切件。在32±1℃的温度下测定了胍法辛在Franz扩散池的受体培养基(0.9％氯化钠溶液，具有0.1％叠氮化钠作为抗菌剂)中的渗透量，并计算了对应的累积渗透量。
结果在表2.4和表2.5以及图2中示出。
表2.4
表2.5
实施例3A、3B、3C、3D、3E和比较实施例3
涂料组合物
实施例3A、3B、3C、3D和3E以及比较实施例3的含有胍法辛的涂料组合物的配方总结在下表3.1、表3.2、表3.3和表3.4中。固体％值是指呈重量％的量(Amt)。
表3.1
表3.2
表3.3
/>
表3.4
涂料组合物的制备
胍法辛/山梨酸预混合物是根据浆料法，即根据以下一般程序来制备。
以等摩尔量称量胍法辛游离碱和山梨酸。添加溶剂，例如1mL DCM，并在室温下用磁力搅拌棒搅拌混合物至少1天。通过在真空下过滤回收白色固体，用溶剂(至少4mL)洗涤并在40℃下在真空下干燥24小时。在比较实施例3的情况下，没有制备预混合物，但使用呈游离碱形式的胍法辛。
为了制备涂料组合物，将胍法辛/山梨酸预混合物或胍法辛游离碱和粘合剂分散在溶剂乙酸乙酯中并将混合物用溶解搅拌器在2000rpm下均质化大约10分钟。在实施例3A的情况下并且如果BIO-PSA 4202和BIO-PSA 4302一起使用，则在与胍法辛/山梨酸预混合物混合之前将粘合剂混合在一起并在2000rpm下搅拌大约10min直至均质化。
涂料组合物的涂覆
考虑到所需涂层干重，根据混合物的固体含量，使用例如来自Erichsen公司的涂膜器将所得含有胍法辛的涂料组合物涂覆至聚对苯二甲酸乙二醇酯膜(Scotchpak 9755，其可用作释放衬垫)上并在大约50℃下干燥大约10min。取决于目标面积重量，对应的涂膜器间隙在300-400μm之间。
选择涂层厚度，使得溶液的除去导致含有胍法辛的层的面积重量为大约114(实施例3A)g/m2、87(实施例3B)g/m2、102(实施例3C)g/m2、90(实施例3D)g/m2、96(实施例3E)g/m2和95(比较实施例3)g/m2。然后将干燥的膜与背衬层(MN 19SIL或PET 15μm)层压在一起以提供含有胍法辛的自粘层结构。
TTS的制备
参见比较实施例1A-1D。
皮肤渗透的测量
根据OECD指南(2004年4月13日通过)使用7.0mL Franz扩散池进行来测定根据实施例3A-E以及比较实施例3制备的TTS的渗透量。使用分割厚度Goettinger小型猪皮肤(雌性)。对于所有TTS，使用皮刀来制备厚度为800μm的表皮完整的皮肤。从TTS中冲压出释放面积为1.17cm2的冲切件。在32±1℃的温度下测定了胍法辛在Franz扩散池的受体培养基(0.9％氯化钠溶液，具有0.1％叠氮化钠作为抗菌剂)中的渗透量，并计算了对应的累积渗透量。
结果在表3.5和表3.6以及图3中示出。
表3.5
表3.6
实施例4A、4B、4C、4D和比较实施例4
涂料组合物
实施例4A、4B、4C和4D以及比较实施例4的含有胍法辛的涂料组合物的配方总结在下表4.1、表4.2和表4.3中。固体％值是指呈重量％的量(Amt)。
表4.1
表4.2
表4.3
涂料组合物的制备
胍法辛/山梨酸预混合物是根据浆料法，即根据以下一般程序来制备。
以等摩尔量称量胍法辛游离碱和山梨酸。添加溶剂，例如1mL DCM，并在室温下用磁力搅拌棒搅拌混合物至少1天。通过在真空下过滤回收白色固体，用溶剂(至少4mL)洗涤并在40℃下在真空下干燥24小时。在比较实施例4的情况下，没有制备预混合物，但使用呈游离碱形式的胍法辛。
为了制备涂料组合物，将胍法辛/山梨酸预混合物或胍法辛游离碱、所用的增强剂和粘合剂分散在溶剂乙酸乙酯中并将混合物用溶解搅拌器在2000rpm下均质化大约10分钟。当一起使用时，将粘合剂SilAc 6102和SilAc 6302在与胍法辛/山梨酸预混合物混合之前混合在一起并在2000rpm下搅拌大约10min直至均质化。
对于比较实施例4，将胍法辛游离碱和所用的增强剂溶解在溶剂乙酸乙酯中并添加粘合剂。将混合物用溶解器搅拌器在2000rpm下均质化大约10分钟。
涂料组合物的涂覆
考虑到所需涂层干重，根据混合物的固体含量，使用例如来自Erichsen公司的涂膜器将所得含有胍法辛的涂料组合物涂覆至聚对苯二甲酸乙二醇酯膜(Scotchpak 9755，其可用作释放衬垫)上并在大约50℃下干燥大约10min。取决于目标面积重量，对应的涂膜器间隙在325-350μm之间。
选择涂层厚度，使得溶液的除去导致含有胍法辛的层的面积重量为大约103(实施例4A)g/m2、93(实施例4B)g/m2、96(实施例4C)g/m2、100(实施例4D)g/m2和95(比较实施例4)g/m2。然后将干燥的膜与背衬层(PET 15μm)层压在一起以提供含有胍法辛的自粘层结构。
TTS的制备
参见比较实施例1A-1D。
皮肤渗透的测量
根据OECD指南(2004年4月13日通过)使用7.0mL Franz扩散池进行来测定根据实施例4A-D以及比较实施例4制备的TTS的渗透量。使用分割厚度Goettinger小型猪皮肤(雌性)。对于所有TTS，使用皮刀来制备厚度为800μm的表皮完整的皮肤。从TTS中冲压出释放面积为1.17cm2的冲切件。在32±1℃的温度下测定了胍法辛在Franz扩散池的受体培养基(0.9％氯化钠溶液，具有0.1％叠氮化钠作为抗菌剂)中的渗透量，并计算了对应的累积渗透量。
结果在表4.3和表4.4以及图4.1和图4.2中示出。
表4.3
表4.4
比较实施例5A、5B、5C、5D、5E和5F
涂料组合物
比较实施例5A、5B、5C、5D、5E和5F的含有胍法辛的涂料组合物的配方总结在下表5.1、表5.2、表5.3和表5.4中。固体％值是指呈重量％的量(Amt)。
表5.1
表5.2
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表5.3
表5.4
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涂料组合物的制备
制备胍法辛碱和庚二酸的预混合物。根据干磨法，通过用氧化锆研磨珠(珠粒大小3mm，在Retsch Mixer Mill MM 500中)在35Hz下研磨胍法辛碱和庚二酸的混合物大约10分钟来制备预混合物。胍法辛碱和庚二酸以1:1的比存在。为了制备涂料组合物，将预混合物和所用的增强剂分散在溶剂乙酸乙酯中并超声处理大约5min。然后添加粘合剂。这两个步骤也可按相反顺序完成。使用溶解搅拌器将混合物以2000rpm均质化10分钟。在比较实施例5F的情况下，没有制备胍法辛碱和庚二酸的预混合物。相反，直接称量胍法辛碱、庚二酸和所用的增强剂来制备涂料组合物。
涂料组合物的涂覆
考虑到所需涂层干重，根据混合物的固体含量，使用例如来自Erichsen公司的涂膜器将所得含有胍法辛的涂料组合物涂覆至聚对苯二甲酸乙二醇酯膜(Scotchpak 9755，其可用作释放衬垫)上并在大约50℃下干燥大约10min。取决于目标面积重量，对应的涂膜器间隙在300-525μm之间。
选择涂层厚度，使得溶液的除去导致含有胍法辛的层的面积重量为大约90(比较实施例5A)g/m2、96(比较实施例5B)g/m2、112(比较实施例5C)g/m2、107(比较实施例5D)g/m2、99(比较实施例5E)g/m2和104(比较实施例5F)g/m2。然后将干燥的膜与背衬层(PET MN19 AB 1或PET 15μm[tsp])层压在一起以提供含有胍法辛的自粘层结构。
TTS的制备
参见比较实施例1A-1D。
皮肤渗透的测量
根据OECD指南(2004年4月13日通过)使用7.0mL Franz扩散池进行来测定根据比较实施例5A-F制备的TTS的渗透量。使用分割厚度Goettinger小型猪皮肤(雌性)。对于所有TTS，使用皮刀来制备厚度为800μm的表皮完整的皮肤。从TTS中冲压出释放面积为1.17cm2的冲切件。在32±1℃的温度下测定了胍法辛在Franz扩散池的受体培养基(0.9％氯化钠溶液，具有0.1％叠氮化钠作为抗菌剂)中的渗透量，并计算了对应的累积渗透量。
结果在表5.5和表5.6以及图5.1和图5.2中示出。
表5.5
表5.6
实施例6和比较实施例6
涂料组合物
实施例6和比较实施例6的含有胍法辛的涂料组合物的配方总结在下表6.1中。固体％值是指呈重量％的量(Amt)。
表6.1
涂料组合物的制备
实施例6的胍法辛/山梨酸预混合物和比较实施例6的胍法辛/戊二酸预混合物是根据浆料法，即根据以下一般程序来制备。
以等摩尔量称量胍法辛游离碱和相应的酸。添加溶剂，例如1mL DCM或2mL乙酸乙酯，并在室温下用磁力搅拌棒搅拌混合物至少1天。通过在真空下过滤回收白色固体，用溶剂(至少4mL)洗涤并在40℃下在真空下干燥24小时。
为了制备涂料组合物，将胍法辛/山梨酸预混合物或胍法辛/戊二酸预混合物、所用的增强剂和粘合剂分散在溶剂乙酸乙酯中并将混合物用溶解搅拌器在1400rpm下均质化大约15分钟。
涂料组合物的涂覆
考虑到所需涂层干重，根据混合物的固体含量，使用例如来自Erichsen公司的涂膜器将所得含有胍法辛的涂料组合物涂覆至聚对苯二甲酸乙二醇酯膜(Scotchpak 9755，其可用作释放衬垫)上并在大约50℃下干燥大约15min。取决于目标面积重量，对应的涂膜器间隙在275-350μm之间。
选择涂层厚度，使得溶液的除去导致含有胍法辛的层的面积重量为大约89(实施例6)g/m2和94(比较实施例6)g/m2。然后将干燥的膜与背衬层(PET 15μm[tsp.])层压在一起以提供含有胍法辛的自粘层结构。
TTS的制备
参见比较实施例1A-1D。
皮肤渗透的测量
根据OECD指南(2004年4月13日通过)使用7.0mL Franz扩散池进行来测定根据实施例6以及比较实施例6制备的TTS的渗透量。使用分割厚度Goettinger小型猪皮肤。对于所有TTS，使用皮刀来制备厚度为800μm的表皮完整的皮肤。从TTS中冲压出释放面积为1.17cm2的冲切件。在32±1℃的温度下测定了胍法辛在Franz扩散池的受体培养基(0.9％氯化钠溶液，具有0.1％叠氮化钠作为抗菌剂)中的渗透量，并计算了对应的累积渗透量。
结果在表6.1和图6中示出。
表6.1
本发明特别涉及以下其他项目
1.用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，其包含胍法辛和一元羧酸。
2.根据项目1所述的透皮治疗系统，
其中所述含有胍法辛的层为含有胍法辛的基质层，其包含：
i)胍法辛和一元羧酸；以及
ii)至少一种聚合物。
3.根据项目1或2所述的透皮治疗系统，其中所述一元羧酸为山梨酸。
4.根据项目1至3中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述含有胍法辛的层结构为自粘的并且优选不包括额外皮肤接触层。
5.根据项目1至4中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述至少一种聚合物选自由丙烯酸聚合物、基于硅酮的聚合物、硅酮-丙烯酸杂化聚合物及其混合物组成的组。
6.根据项目1至5中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述至少一种聚合物为
-丙烯酸聚合物和至少一种基于硅酮的聚合物的混合物；或
-两种硅酮-丙烯酸杂化聚合物的混合物；或
-两种基于硅酮的聚合物的混合物；或
-丙烯酸聚合物；或
-包含–OH基团的丙烯酸聚合物。
7.根据项目5或6中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述基于硅酮的聚合物可通过硅烷醇封端聚二甲基硅氧烷与硅酸盐树脂的缩聚来获得。
8.根据项目5至7中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述丙烯酸聚合物选自基于乙酸乙烯酯、2-乙基己基-丙烯酸酯、2-羟乙基-丙烯酸酯和缩水甘油基-甲基丙烯酸酯的共聚物以及基于2-乙基己基-丙烯酸酯和乙酸乙烯酯的共聚物。
9.根据项目5至8中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述硅酮-丙烯酸杂化聚合物为硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂，所述硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂包含以下物质的反应产物：
(a)包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含有硅酮的压敏粘合剂组合物；
(b)烯属不饱和单体；以及
(c)引发剂。
10.根据项目9所述的透皮治疗系统，
其中所述包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物包含以下物质的缩合反应产物：
(a1)硅酮树脂，和
(a2)硅酮聚合物，以及
(a3)包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅封端剂，其中所述含硅封端剂具有通式XYR’bSiZ3-b，其中X为通式AE的一价基团，其中E为-O-或-NH-并且A为丙烯酰基或甲基丙烯酰基，Y为具有1至6个碳原子的二价亚烷基，R'为甲基或苯基，Z为一价可水解的有机基团或卤素，并且b为0或1；
其中所述硅酮树脂与所述硅酮聚合物反应形成压敏粘合剂，其中所述含硅封端剂是在所述硅酮树脂与所述硅酮聚合物反应之前、反应期间或反应之后引入，
并且其中所述含硅封端剂在所述硅酮树脂与所述硅酮聚合物已进行缩合反应形成所述压敏粘合剂之后与所述压敏粘合剂进行反应，或所述含硅封端剂与所述硅酮树脂和所述硅酮聚合物原位反应。
11.根据项目9或10中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述烯属不饱和单体选自由以下组成的组：脂族丙烯酸酯、脂族甲基丙烯酸酯、脂环族丙烯酸酯、脂环族甲基丙烯酸酯以及其组合，所述化合物中的每一种在烷基中具有至多20个碳原子，并且其中所述烯属不饱和单体优选为丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸甲酯的组合，特别优选地比为40:60至70:30。
12.根据项目9至11中任一项所述的透皮治疗系统，
其中以下物质：
(b1)所述包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物；
(b2)所述烯属不饱和单体；以及
(b3)所述引发剂
的反应产物含有连续的丙烯酸外相和不连续的硅酮内相。
13.根据项目1至12中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述含有胍法辛的层结构包含呈1至100mg/TTS，优选地3至72mg/TTS的量的胍法辛。
14.根据项目1至13中任一项所述的透皮治疗系统，其中基于所述含有胍法辛的层的总重量，所述含有胍法辛的层包含呈1重量％至20重量％的量，更优选地呈2重量％至16重量％的量的胍法辛。
15.根据项目1至14中任一项所述的透皮治疗系统，其中基于所述含有胍法辛的层的总重量，所述含有胍法辛的层包含呈1重量％至20重量％的量，更优选地呈2重量％至16重量％的量的一元羧酸。
16.根据项目1至15中任一项所述的透皮治疗系统，其包含等摩尔量的胍法辛和一元羧酸。
17.根据项目1至16中任一项所述的透皮治疗系统，其中基于所述含有胍法辛的层的总重量，所述含有胍法辛的层包含呈20重量％至99重量％、优选30重量％至97重量％、最优选35重量％至94重量％的量的至少一种聚合物。
18.根据项目1至17中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述含有胍法辛的层包含丙烯酸聚合物和至少一种基于硅酮的聚合物的混合物，其中基于所述含有胍法辛的层的总重量，所述丙烯酸聚合物以20至55重量％的量存在并且所述至少一种基于硅酮的聚合物以20至55重量％的量存在。
19.根据项目1至17中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述含有胍法辛的层包含两种硅酮-丙烯酸杂化聚合物的混合物，其中第一种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以60至90重量％的量存在，并且第二种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以1至20重量％的量存在，在每种情况下基于含有胍法辛的层的总重量，并且其中优选地所述第一种硅酮-丙烯酸杂化聚合物和所述第二种硅酮-丙烯酸杂化聚合物都包含重量比为60:40至40:60的硅酮相和丙烯酸酯相。
20.根据项目1至17中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述含有胍法辛的层包含两种基于硅酮的聚合物的混合物，其中基于所述含有胍法辛的层的总重量，第一种基于硅酮的聚合物以20至55重量％的量存在，并且第二种基于硅酮的聚合物以20至55重量％的量存在。
21.根据项目1至20中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述含有胍法辛的层还包含选自由分散剂、渗透增强剂和增溶剂组成的组的至少一种添加剂，优选至少两种添加剂。
22.根据项目21所述的透皮治疗系统，其中所述分散剂选自由以下组成的组：脂肪酸与多元醇、脂肪醇、数均分子量为300至400的聚乙二醇的酯、聚乙二醇烷基醚，并且其中所述分散剂优选为具有2至10个EO单元的聚乙二醇C8-C20烷基醚。
23.根据项目21或22所述的透皮治疗系统，其中所述渗透增强剂选自由以下组成的组：二乙二醇单乙醚(transcutol)、油酸、乙酰丙酸、辛酸/癸酸甘油三酯、己二酸二异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、乳酸月桂酯、三醋精、二甲基丙烯脲、油醇、油酰基聚乙二醇-6甘油酯(labrafil MS1944)、丙二醇单月桂酸酯，并且其中所述渗透增强剂优选为油醇、丙二醇单月桂酸酯或油酰基聚乙二醇-6甘油酯(labrafil MS1944)。
24.根据项目21至23中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述增溶剂选自由以下组成的组：衍生自丙烯酸和甲基丙烯酸的酯、聚乙烯吡咯烷酮的共聚物、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，并且优选为聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
25.根据项目21至24中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述含有胍法辛的层包含选自分散剂和渗透增强剂的两种添加剂。
26.根据项目1至25中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述含有胍法辛的层的面积重量在40至250g/m2，优选50至180g/m2范围内，且/或其中释放面积在1至100cm2，优选2.5至50cm2范围内。
27.根据项目1至26中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述透皮治疗系统的胍法辛装载量在0.4至2mg/cm2，优选0.4至0.85mg/cm2范围内。
28.根据项目1至27中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述透皮治疗系统通过稳态透皮递送提供1至20ng/mL，优选1至15ng/mL的胍法辛血浆浓度。
29.根据项目1至28中任一项所述的透皮治疗系统，其具有约10至600ng*h/mL，优选约20至400ng*h/mL的AUC0-24h；且/或具有约30至1800ng*h/mL，优选约60至1200ng*h/mL的AUC0-72h；且/或具有约35至2100ng*h/mL，优选约70至1400ng*h/mL的AUC0-84h；且/或具有小于3.5的Cmax与C84的比；且/或具有小于3.0的Cmax与C72的比；且/或具有小于2.0的Cmax与C24的比。
30.根据项目1至29中任一项所述的透皮治疗系统，其提供在Franz扩散池中用去皮小型猪皮肤测量的胍法辛皮肤渗透速率在前24个小时为0.01μg/(cm2*h)至8μg/(cm2*h)，在第24小时至第88小时为0.05μg/(cm2*h)至10μg/(cm2*h)。
31.根据项目1至30中任一项所述的透皮治疗系统，其提供在Franz扩散池中用去皮小型猪皮肤测量的胍法辛累积渗透量在88小时时间段内为0.01mg/cm2至0.7mg/cm2、优选0.05mg/cm2至0.6mg/cm2、更优选0.10mg/cm2至0.5mg/cm2。
32.根据项目1至31中任一项所述的透皮治疗系统，其用于治疗人类患者，优选6至17岁的人类患者的方法中。
33.根据项目1至31中任一项所述的透皮治疗系统，其用于在人类患者，优选6至17岁的人类患者中治疗高血压或注意力缺陷多动障碍(ADHD)的方法且/或用作兴奋剂药剂的辅助疗法。
34.根据项目32或33所使用的透皮治疗系统，其中将所述透皮治疗系统施加至所述患者皮肤至少24小时、优选至少72小时、更优选约84小时。
35.用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含
i)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈3至16重量％的量的胍法辛和呈1至7.2重量％的量的山梨酸；
ii)丙烯酸聚合物和至少一种基于硅酮的聚合物的混合物，其中基于所述含有胍法辛的层的总重量，所述丙烯酸聚合物以20至55重量％的量存在并且所述至少一种基于硅酮的聚合物以20至55重量％的量存在；
iii)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的至少一种分散剂；以及
iv)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的至少一种渗透增强剂。
36.用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含
i)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈3至16重量％的量的胍法辛和呈1至7.2重量％的量的山梨酸；
ii)两种硅酮-丙烯酸杂化聚合物的混合物，其中第一种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以60至90重量％的量存在，并且第二种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以1至20重量％的量存在，在每种情况下基于所述含有胍法辛的层的总重量；
iii)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的至少一种分散剂；以及
iv)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的至少一种渗透增强剂。
37.用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含
i)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈3至16重量％的量的胍法辛和呈1至7.2重量％的量的山梨酸；
ii)两种基于硅酮的聚合物的混合物，其中基于所述含有胍法辛的层的总重量，第一种基于硅酮的聚合物以20至55重量％的量存在，并且第二种基于硅酮的聚合物以20至55重量％的量存在；
iii)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的至少一种分散剂；以及
iv)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的至少一种渗透增强剂。
38.用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含
i)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈3至16重量％的量的胍法辛和呈1至7.2重量％的量的山梨酸；
ii)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈65至95重量％的量的丙烯酸聚合物；
iii)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的至少一种分散剂；以及
iv)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的至少一种渗透增强剂。
39.用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含
i)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈3至16重量％的量的胍法辛和呈1至7.2重量％的量的山梨酸；
ii)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈65至95重量％的量的包含–OH基团的丙烯酸聚合物；
iii)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的至少一种分散剂；以及
iv)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的至少一种渗透增强剂。
40.根据项目35所述的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含
i)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈3至16重量％的量的胍法辛和呈1至7.2重量％的量的山梨酸；
ii)丙烯酸聚合物和至少一种基于硅酮的聚合物的混合物，其中基于所述含有胍法辛的层的总重量，所述丙烯酸聚合物以20至55重量％的量存在并且所述至少一种基于硅酮的聚合物以20至55重量％的量存在；
iii)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的具有2至10个EO单元的聚乙二醇C8-C20烷基醚；以及
iv)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的油醇。
41.根据项目36所述的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含
i)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈3至16重量％的量的胍法辛和呈1至7.2重量％的量的山梨酸；
ii)两种硅酮-丙烯酸杂化聚合物的混合物，其中第一种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以60至90重量％的量存在，并且第二种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以1至20重量％的量存在，在每种情况下基于所述含有胍法辛的层的总重量；
iii)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的具有2至10个EO单元的聚乙二醇C8-C20烷基醚；以及
iv)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的油醇。
42.根据项目37所述的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含
i)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈3至16重量％的量的胍法辛和呈1至7.2重量％的量的山梨酸；
ii)两种基于硅酮的聚合物的混合物，其中基于所述含有胍法辛的层的总重量，第一种基于硅酮的聚合物以20至55重量％的量存在，并且第二种基于硅酮的聚合物以20至55重量％的量存在；
iii)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的具有2至10个EO单元的聚乙二醇C8-C20烷基醚；以及
iv)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的油醇。
43.根据项目38所述的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含
i)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈3至16重量％的量的胍法辛和呈1至7.2重量％的量的山梨酸；
ii)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈65至95重量％的量的丙烯酸聚合物；
iii)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的具有2至10个EO单元的聚乙二醇C8-C20烷基醚；以及
iv)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的油醇。
44.根据项目39所述的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含
i)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈3至16重量％的量的胍法辛和呈1至7.2重量％的量的山梨酸；
ii)基于所述含有胍法辛的层的重量，呈65至95重量％的量的包含–OH基团的丙烯酸聚合物；
iii)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的具有2至10个EO单元的聚乙二醇C8-C20烷基醚；以及
iv)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的油醇。
45.用于制造用于透皮治疗系统中的含有活性药物的层的方法，所述方法包括以下步骤：
1)至少组合以下组分
(i)药物活性剂；和
(ii)至少一种一元羧酸；
以获得预混合物；
2)组合
(i)步骤1)的所述预混合物；和
(ii)至少一种聚合物；
以获得涂料组合物
3)将所述涂料组合物涂覆至背衬层或释放衬垫上，以获得涂覆的涂料组合物；以及
4)干燥所述涂覆的涂料组合物以形成所述含有活性药物的层。
46.根据项目45所述的方法，其中根据所述方法的步骤1)的所述预混合物是通过在干磨法和/或在浆料法中组合(i)和(ii)来获得。
47.根据项目45或46所述的方法，其中所述浆料法包括将等摩尔量的组分(i)和(ii)在选自由二氯甲烷、甲醇和乙酸乙酯组成的组的至少一种溶剂中组合。
48.根据项目45至47中任一项所述的方法，其中所述浆料法还包括将步骤1)中获得的溶液搅拌24至36小时。
49.根据项目48所述的方法，其中优选将所述溶液搅拌24小时。
50.根据项目45至49中任一项所述的方法，其中所述含有活性药物的层为含有活性药物的基质层，其包含：
i)所述药物活性剂和所述一元羧酸；和
ii)至少一种聚合物。
51.根据项目45至50中任一项所述的方法，其中所述至少一种一元羧酸为山梨酸。
52.根据项目45至51中任一项所述的方法，其中所述药物活性剂为胍法辛。
53.根据项目45至52中任一项所述的方法，其中所述含有活性药物的层结构为自粘的并且优选不包括额外皮肤接触层。
54.根据项目45至53中任一项所述的方法，其中所述至少一种聚合物选自由丙烯酸聚合物、基于硅酮的聚合物、硅酮-丙烯酸杂化聚合物及其混合物组成的组。
55.根据项目45至54中任一项所述的方法，其中所述至少一种聚合物为
-丙烯酸聚合物和至少一种基于硅酮的聚合物的混合物；或
-两种硅酮-丙烯酸杂化聚合物的混合物；或
-两种基于硅酮的聚合物的混合物；或
-丙烯酸聚合物；或
-包含–OH基团的丙烯酸聚合物。
56.根据项目45至55中任一项所述的方法，其中所述基于硅酮的聚合物可通过硅烷醇封端聚二甲基硅氧烷与硅酸盐树脂的缩聚来获得。
57.根据项目45至56中任一项所述的方法，其中所述丙烯酸聚合物选自基于乙酸乙烯酯、2-乙基己基-丙烯酸酯、2-羟乙基-丙烯酸酯和缩水甘油基-甲基丙烯酸酯的共聚物以及基于2-乙基己基-丙烯酸酯和乙酸乙烯酯的共聚物。
58.根据项目45至57中任一项所述的方法，其中所述硅酮-丙烯酸杂化聚合物为硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂，所述硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂包含以下物质的反应产物：
(a)包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含有硅酮的压敏粘合剂组合物；
(b)烯属不饱和单体；以及
(c)引发剂。
59.根据项目58所述的方法，其中所述包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物包含以下物质的缩合反应产物：
(a1)硅酮树脂，和
(a2)硅酮聚合物，以及
(a3)包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅封端剂，其中所述含硅封端剂具有通式XYR’bSiZ3-b，其中X为通式AE的一价基团，其中E为-O-或-NH-并且A为丙烯酰基或甲基丙烯酰基，Y为具有1至6个碳原子的二价亚烷基，R'为甲基或苯基，Z为一价可水解的有机基团或卤素，并且b为0或1；
其中所述硅酮树脂与所述硅酮聚合物反应形成压敏粘合剂，其中所述含硅封端剂是在所述硅酮树脂与所述硅酮聚合物反应之前、反应期间或反应之后引入，
并且其中所述含硅封端剂在所述硅酮树脂与所述硅酮聚合物已进行缩合反应形成所述压敏粘合剂之后与所述压敏粘合剂进行反应，或所述含硅封端剂与所述硅酮树脂和所述硅酮聚合物原位反应。
60.根据项目58或59所述的方法，其中所述烯属不饱和单体选自由以下组成的组：脂族丙烯酸酯、脂族甲基丙烯酸酯、脂环族丙烯酸酯、脂环族甲基丙烯酸酯以及其组合，所述化合物中的每一种在烷基中具有至多20个碳原子，并且其中所述烯属不饱和单体优选为丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸甲酯的组合，特别优选地比为40:60至70:30。
61.根据项目58至60中任一项所述的方法，其中以下物质：
(b1)所述包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物；
(b2)所述烯属不饱和单体；以及
(b3)所述引发剂
的反应产物含有连续的丙烯酸外相和不连续的硅酮内相。
62.根据项目45至61中任一项所述的方法，其中所述含有活性药物的层结构包含呈1至100mg/TTS，优选地3至72mg/TTS的量的药物活性剂。
63.根据项目45至62中任一项所述的方法，其中基于所述含有活性药物的层的总重量，所述含有活性药物的层包含呈1重量％至20重量％的量，更优选地呈3重量％至16重量％的量的药物活性剂。
64.根据项目45至63中任一项所述的方法，其包含等摩尔量的所述药物活性剂和所述一元羧酸。
65.根据项目45至64中任一项所述的方法，其中基于所述含有活性药物的层的总重量，所述含有活性药物的层包含呈20重量％至99重量％、优选30重量％至97重量％、最优选35重量％至94重量％的量的至少一种聚合物。
66.根据项目45至65中任一项所述的方法，其中所述含有活性药物的层包含丙烯酸聚合物和至少一种基于硅酮的聚合物的混合物，其中基于所述含有活性药物的层的总重量，所述丙烯酸聚合物以20至55重量％的量存在并且所述至少一种基于硅酮的聚合物以20至55重量％的量存在。
67.根据项目45至65中任一项所述的方法，其中所述含有活性药物的层包含两种硅酮-丙烯酸杂化聚合物的混合物，其中第一种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以60至90重量％的量存在，并且第二种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以1至20重量％的量存在，在每种情况下基于所述含有活性药物的层的总重量，并且其中优选地所述第一种硅酮-丙烯酸杂化聚合物和所述第二种硅酮-丙烯酸杂化聚合物都包含重量比为60:40至40:60的硅酮相和丙烯酸酯相。
68.根据项目45至65中任一项所述的方法，其中所述含有活性药物的层包含两种基于硅酮的聚合物的混合物，其中基于所述含有活性药物的层的总重量，第一种基于硅酮的聚合物以20至55重量％的量存在，并且第二种基于硅酮的聚合物以20至55重量％的量存在。
69.根据项目45至68中任一项所述的方法，其中所述含有活性药物的层还包含选自由分散剂、渗透增强剂和增溶剂组成的组的至少一种添加剂，优选至少两种添加剂。
70.根据项目69所述的方法，其中所述分散剂选自由以下组成的组：脂肪酸与多元醇、脂肪醇、数均分子量为300至400的聚乙二醇的酯、聚乙二醇烷基醚，并且其中所述分散剂优选为具有2至10个EO单元的聚乙二醇C8-C20烷基醚。
71.根据项目69或70所述的方法，其中所述渗透增强剂选自由以下组成的组：二乙二醇单乙醚(transcutol)、油酸、乙酰丙酸、辛酸/癸酸甘油三酯、己二酸二异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、乳酸月桂酯、三醋精、二甲基丙烯脲、油醇、油酰基聚乙二醇-6甘油酯(labrafil MS1944)、丙二醇单月桂酸酯，并且其中所述渗透增强剂优选为油醇、丙二醇单月桂酸酯或油酰基聚乙二醇-6甘油酯(labrafil MS1944)。
72.根据项目69至71中任一项所述的方法，其中所述增溶剂选自由以下组成的组：衍生自丙烯酸和甲基丙烯酸的酯、聚乙烯吡咯烷酮的共聚物、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，并且优选为聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
73.根据项目69至72中任一项所述的方法，其中所述含有活性药物的层包含选自分散剂和渗透增强剂的两种添加剂。
74.可通过根据项目45至73中任一项所述的方法获得的透皮治疗系统。
75.一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含
i)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈6至9重量％的总量的胍法辛和山梨酸；
ii)两种硅酮-丙烯酸杂化聚合物的混合物，其中第一种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以60至90重量％的量存在，并且第二种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以1至20重量％的量存在，在每种情况下基于所述含有胍法辛的层的总重量；
iii)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的聚氧乙烯(4)月桂基醚；以及
iv)渗透增强剂，其选自油醇、丙二醇单月桂酸酯和油酰基聚乙二醇-6甘油酯，基于所述含有胍法辛的层的总重量，其量为2至6重量％。
76.一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含
i)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈6至9重量％的总量的胍法辛和山梨酸；
ii)两种硅酮-丙烯酸杂化聚合物的混合物，其中第一种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以60至90重量％的量存在，并且第二种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以1至20重量％的量存在，在每种情况下基于所述含有胍法辛的层的总重量；
iii)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的聚氧乙烯(4)月桂基醚；以及
iv)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的油醇。
77.一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含
i)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈6至9重量％的总量的胍法辛和山梨酸；
ii)两种硅酮-丙烯酸杂化聚合物的混合物，其中第一种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以60至90重量％的量存在，并且第二种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以1至20重量％的量存在，在每种情况下基于所述含有胍法辛的层的总重量；
iii)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的聚氧乙烯(4)月桂基醚；以及
iv)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的丙二醇单月桂酸酯。
78.一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含
i)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈6至9重量％的总量的胍法辛和山梨酸；
ii)两种硅酮-丙烯酸杂化聚合物的混合物，其中第一种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以60至90重量％的量存在，并且第二种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以1至20重量％的量存在，在每种情况下基于所述含有胍法辛的层的总重量；
iii)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的聚氧乙烯(4)月桂基醚；以及
iv)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的油酰基聚乙二醇-6甘油酯。
79.一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含
i)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈6至9重量％的总量的胍法辛和山梨酸；
ii)两种基于硅酮的聚合物的混合物，其中基于所述含有胍法辛的层的总重量，第一种基于硅酮的聚合物以20至55重量％的量存在，并且第二种基于硅酮的聚合物以20至55重量％的量存在；
iii)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的聚氧乙烯(4)月桂基醚；以及
iv)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的油醇。
80.一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含
i)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈6至9重量％的总量的胍法辛和山梨酸；
ii)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈65至95重量％的量的丙烯酸聚合物；
iii)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的聚氧乙烯(4)月桂基醚；以及
iv)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的油醇。
81.一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含
i)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈6至9重量％的总量的胍法辛和山梨酸；
ii)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈65至95重量％的量的包含–OH基团的丙烯酸聚合物；
iii)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的聚氧乙烯(4)月桂基醚；以及
iv)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的油醇。
82.一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含
i)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈6至9重量％的总量的胍法辛和山梨酸；
ii)丙烯酸聚合物和至少一种基于硅酮的聚合物的混合物，其中基于所述含有胍法辛的层的总重量，所述丙烯酸聚合物以20至55重量％的量存在并且所述至少一种基于硅酮的聚合物以20至55重量％的量存在；
iii)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的聚氧乙烯(4)月桂基醚；以及
iv)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的油酰基聚乙二醇-6甘油酯。
此外，本发明涉及以下项目。
1.用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，其包含胍法辛和一元羧酸。
2.根据项目1所述的透皮治疗系统，
其中所述含有胍法辛的层为含有胍法辛的基质层，其包含：
i)胍法辛和一元羧酸；以及
ii)至少一种聚合物。
3.根据项目1或2所述的透皮治疗系统，其中所述一元羧酸为山梨酸。
4.根据项目1至3中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述含有胍法辛的层结构为自粘的并且优选不包括额外皮肤接触层。
5.根据项目1至4中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述至少一种聚合物选自由丙烯酸聚合物、基于硅酮的聚合物、硅酮-丙烯酸杂化聚合物及其混合物组成的组。
6.根据项目1至5中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述至少一种聚合物为
-丙烯酸聚合物和至少一种基于硅酮的聚合物的混合物；
-两种硅酮-丙烯酸杂化聚合物的混合物；或
-两种基于硅酮的聚合物的混合物；或
-丙烯酸聚合物；或
-包含–OH基团的丙烯酸聚合物。
7.根据项目5或6中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述基于硅酮的聚合物可通过硅烷醇封端聚二甲基硅氧烷与硅酸盐树脂的缩聚来获得。
8.根据项目5至7中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述丙烯酸聚合物选自基于乙酸乙烯酯、2-乙基己基-丙烯酸酯、2-羟乙基-丙烯酸酯和缩水甘油基-甲基丙烯酸酯的共聚物以及基于2-乙基己基-丙烯酸酯和乙酸乙烯酯的共聚物。
9.根据项目5至8中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述硅酮-丙烯酸杂化聚合物为硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂，所述硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂包含以下物质的反应产物：
(a)包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含有硅酮的压敏粘合剂组合物；
(b)烯属不饱和单体；以及
(c)引发剂。
10.根据项目9所述的透皮治疗系统，
其中所述包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物包含以下物质的缩合反应产物：
(a1)硅酮树脂，和
(a2)硅酮聚合物，以及
(a3)包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅封端剂，其中所述含硅封端剂具有通式XYR’bSiZ3-b，其中X为通式AE的一价基团，其中E为-O-或-NH-并且A为丙烯酰基或甲基丙烯酰基，Y为具有1至6个碳原子的二价亚烷基，R'为甲基或苯基，Z为一价可水解的有机基团或卤素，并且b为0或1；
其中所述硅酮树脂与所述硅酮聚合物反应形成压敏粘合剂，其中所述含硅封端剂是在所述硅酮树脂与所述硅酮聚合物反应之前、反应期间或反应之后引入，
并且其中所述含硅封端剂在所述硅酮树脂与所述硅酮聚合物已进行缩合反应形成所述压敏粘合剂之后与所述压敏粘合剂进行反应，或所述含硅封端剂与所述硅酮树脂和所述硅酮聚合物原位反应。
11.根据项目9或10中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述烯属不饱和单体选自由以下组成的组：脂族丙烯酸酯、脂族甲基丙烯酸酯、脂环族丙烯酸酯、脂环族甲基丙烯酸酯以及其组合，所述化合物中的每一种在烷基中具有至多20个碳原子，并且其中所述烯属不饱和单体优选为丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸甲酯的组合，特别优选地比为40:60至70:30。
12.根据项目1至11中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述含有胍法辛的层结构包含呈1至100mg/TTS，优选地3至72mg/TTS的量的胍法辛。
13.根据项目1至12中任一项所述的透皮治疗系统，其中基于所述含有胍法辛的层的总重量，所述含有胍法辛的层包含呈1重量％至20重量％的量，更优选地呈3重量％至16重量％的量的胍法辛。
14.根据项目1至13中任一项所述的透皮治疗系统，其包含等摩尔量的胍法辛和一元羧酸。
15.根据项目1至14中任一项所述的透皮治疗系统，其中基于所述含有胍法辛的层的总重量，所述含有胍法辛的层包含呈20重量％至99重量％、优选30重量％至97重量％、最优选35重量％至94重量％的量的至少一种聚合物。
16.根据项目1至15中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述含有胍法辛的层还包含选自由分散剂、渗透增强剂和增溶剂组成的组的至少一种添加剂，优选至少两种添加剂。
17.根据项目1至16中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述含有胍法辛的层的面积重量在40至250g/m2，优选50至180g/m2范围内，且/或其中释放面积在1至100cm2，优选2.5至50cm2范围内。
18.根据项目1至17中任一项所述的透皮治疗系统，其用于治疗人类患者，优选6至17岁的人类患者的方法中。
19.根据项目1至17中任一项所述的透皮治疗系统，其用于在人类患者，优选6至17岁的人类患者中治疗高血压或注意力缺陷多动障碍(ADHD)的方法且/或用作兴奋剂药剂的辅助疗法。
20.根据项目18或19所使用的透皮治疗系统，其中将所述透皮治疗系统施加至所述患者皮肤至少24小时、优选至少72小时、更优选约84小时。
21.用于制造用于透皮治疗系统中的含有活性药物的层的方法，所述方法包括以下步骤：
1)至少组合以下组分
(i)药物活性剂；和
(ii)至少一种一元羧酸；
以获得预混合物；
2)组合
(i)步骤1)的所述预混合物；和
(ii)至少一种聚合物；
以获得涂料组合物
3)将所述涂料组合物涂覆至背衬层或释放衬垫上，以获得涂覆的涂料组合物；以及
4)干燥所述涂覆的涂料组合物以形成所述含有活性药物的层。
22.根据项目21所述的方法，其中所述药物活性剂为胍法辛。
23.根据项目21或22所述的方法，其中根据所述方法的步骤1)的所述预混合物是通过在干磨法和/或在浆料法中组合(i)和(ii)来获得。
24.一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含
i)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈6至9重量％的总量的胍法辛和山梨酸；
ii)两种硅酮-丙烯酸杂化聚合物的混合物，其中第一种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以60至90重量％的量存在，并且第二种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以1至20重量％的量存在，在每种情况下基于所述含有胍法辛的层的总重量；
iii)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的聚氧乙烯(4)月桂基醚；以及
iv)渗透增强剂，其选自油醇、丙二醇单月桂酸酯和聚乙二醇-6甘油酯，基于所述含有胍法辛的层的总重量，其量为2至6重量％。
25.一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含
i)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈6至9重量％的总量的胍法辛和山梨酸；
ii)两种硅酮-丙烯酸杂化聚合物的混合物，其中第一种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以60至90重量％的量存在，并且第二种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以1至20重量％的量存在，在每种情况下基于所述含有胍法辛的层的总重量；
iii)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的聚氧乙烯(4)月桂基醚；以及
iv)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的油醇。
26.一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含
i)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈6至9重量％的总量的胍法辛和山梨酸；
ii)两种硅酮-丙烯酸杂化聚合物的混合物，其中第一种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以60至90重量％的量存在，并且第二种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以1至20重量％的量存在，在每种情况下基于所述含有胍法辛的层的总重量；
iii)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的聚氧乙烯(4)月桂基醚；以及
iv)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的丙二醇单月桂酸酯。
27.一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含
i)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈6至9重量％的总量的胍法辛和山梨酸；
ii)两种硅酮-丙烯酸杂化聚合物的混合物，其中第一种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以60至90重量％的量存在，并且第二种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以1至20重量％的量存在，在每种情况下基于所述含有胍法辛的层的总重量；
iii)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的聚氧乙烯(4)月桂基醚；以及
iv)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的聚乙二醇-6甘油酯。

Claims (29)

1.一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，其包含胍法辛和一元羧酸。
2.根据权利要求1所述的透皮治疗系统，
其中所述含有胍法辛的层为含有胍法辛的基质层，其包含：
i)胍法辛和一元羧酸；以及
ii)至少一种聚合物。
3.根据权利要求1或2所述的透皮治疗系统，其中所述一元羧酸为山梨酸。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述含有胍法辛的层中的所述胍法辛和所述一元羧酸以预混合物形式存在。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述含有胍法辛的层中的所述胍法辛和所述一元羧酸以预混合物形式存在，其中所述预混合物可通过干磨法或浆料法获得。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述含有胍法辛的层结构为自粘的并且优选不包括额外皮肤接触层。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述至少一种聚合物选自由丙烯酸聚合物、基于硅酮的聚合物、硅酮-丙烯酸杂化聚合物及其混合物组成的组。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述至少一种聚合物为
-丙烯酸聚合物和至少一种基于硅酮的聚合物的混合物；
-两种硅酮-丙烯酸杂化聚合物的混合物；或
-两种基于硅酮的聚合物的混合物；或
-丙烯酸聚合物；或
-包含-OH基团的丙烯酸聚合物。
9.根据权利要求7或8中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述基于硅酮的聚合物可通过硅烷醇封端聚二甲基硅氧烷与硅酸盐树脂的缩聚来获得。
10.根据权利要求7至9中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述丙烯酸聚合物选自基于乙酸乙烯酯、2-乙基己基-丙烯酸酯、2-羟乙基-丙烯酸酯和缩水甘油基-甲基丙烯酸酯的共聚物以及基于2-乙基己基-丙烯酸酯和乙酸乙烯酯的共聚物。
11.根据权利要求7至10中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述硅酮-丙烯酸杂化聚合物为硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂，所述硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂包含以下物质的反应产物：
(a)包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含有硅酮的压敏粘合剂组合物；
(b)烯属不饱和单体；以及
(c)引发剂。
12.根据权利要求11所述的透皮治疗系统，
其中所述包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物包含以下物质的缩合反应产物：
(a1)硅酮树脂，和
(a2)硅酮聚合物，以及
(a3)包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅封端剂，其中所述含硅封端剂具有通式XYR’bSiZ3-b，其中X为通式AE的一价基团，其中E为-O-或-NH-并且A为丙烯酰基或甲基丙烯酰基，Y为具有1至6个碳原子的二价亚烷基，R'为甲基或苯基，Z为一价可水解的有机基团或卤素，并且b为0或1；
其中所述硅酮树脂与所述硅酮聚合物反应形成压敏粘合剂，其中所述含硅封端剂是在所述硅酮树脂与所述硅酮聚合物反应之前、反应期间或反应之后引入，
并且其中所述含硅封端剂在所述硅酮树脂与所述硅酮聚合物已进行缩合反应形成所述压敏粘合剂之后与所述压敏粘合剂进行反应，或所述含硅封端剂与所述硅酮树脂和所述硅酮聚合物原位反应。
13.根据权利要求11或12中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述烯属不饱和单体选自由以下组成的组：脂族丙烯酸酯、脂族甲基丙烯酸酯、脂环族丙烯酸酯、脂环族甲基丙烯酸酯以及其组合，所述化合物中的每一种在烷基中具有至多20个碳原子，并且其中所述烯属不饱和单体优选为丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸甲酯的组合，特别优选地比为40:60至70:30。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述含有胍法辛的层结构包含呈1至100mg/TTS，优选地3至72mg/TTS的量的胍法辛。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的透皮治疗系统，其中基于所述含有胍法辛的层的总重量，所述含有胍法辛的层包含呈1重量％至20重量％的量，更优选地呈3重量％至16重量％的量的胍法辛。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的透皮治疗系统，其包含等摩尔量的胍法辛和所述一元羧酸。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的透皮治疗系统，其中基于所述含有胍法辛的层的总重量，所述含有胍法辛的层包含呈20重量％至99重量％、优选30重量％至97重量％、最优选35重量％至94重量％的量的所述至少一种聚合物。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述含有胍法辛的层还包含选自由分散剂、渗透增强剂和增溶剂组成的组的至少一种添加剂，优选至少两种添加剂。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的透皮治疗系统，其中所述含有胍法辛的层的面积重量在40至250g/m2，优选50至180g/m2范围内，且/或其中释放面积在1至100cm2，优选2.5至50cm2范围内。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的透皮治疗系统，其用于治疗人类患者，优选6至17岁的人类患者的方法中。
21.根据权利要求1至19中任一项所述的透皮治疗系统，其用于在人类患者，优选6至17岁的人类患者中治疗高血压或注意力缺陷多动障碍(ADHD)的方法且/或用作兴奋剂药剂的辅助疗法。
22.根据权利要求20或21所使用的透皮治疗系统，其中将所述透皮治疗系统施加至所述患者皮肤至少24小时、优选至少72小时、更优选约84小时。
23.一种用于制造用于透皮治疗系统中的含有活性药物的层的方法，所述方法包括以下步骤：
1)至少组合以下组分
(i)药物活性剂；和
(ii)至少一种一元羧酸；
以获得预混合物；
2)组合
(i)步骤1)的所述预混合物；和
(ii)至少一种聚合物；
以获得涂料组合物
3)将所述涂料组合物涂覆至背衬层或释放衬垫上，以获得涂覆的涂料组合物；以及
4)干燥所述涂覆的涂料组合物以形成所述含有活性药物的层。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述药物活性剂为胍法辛。
25.根据权利要求23或24所述的方法，其中根据所述方法的步骤1)的所述预混合物是通过在干磨法和/或在浆料法中组合(i)和(ii)来获得的。
26.一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含
i)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈6至9重量％的总量的胍法辛和山梨酸；
ii)两种硅酮-丙烯酸杂化聚合物的混合物，其中第一种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以60至90重量％的量存在，并且第二种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以1至20重量％的量存在，在每种情况下基于所述含有胍法辛的层的总重量；
iii)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的聚氧乙烯(4)月桂基醚；以及
iv)渗透增强剂，其选自油醇、丙二醇单月桂酸酯和油酰基聚乙二醇-6甘油酯，基于所述含有胍法辛的层的总重量，其量为2至6重量％。
27.一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含
i)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈6至9重量％的总量的胍法辛和山梨酸；
ii)两种硅酮-丙烯酸杂化聚合物的混合物，其中第一种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以60至90重量％的量存在，并且第二种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以1至20重量％的量存在，在每种情况下基于所述含有胍法辛的层的总重量；
iii)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的聚氧乙烯(4)月桂基醚；以及
iv)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的油醇。
28.一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含
i)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈6至9重量％的总量的胍法辛和山梨酸；
ii)两种硅酮-丙烯酸杂化聚合物的混合物，其中第一种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以60至90重量％的量存在，并且第二种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以1至20重量％的量存在，在每种情况下基于所述含有胍法辛的层的总重量；
iii)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的聚氧乙烯(4)月桂基醚；以及
iv)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的丙二醇单月桂酸酯。
29.一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包括含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：
A)背衬层；以及
B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含
i)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈6至9重量％的总量的胍法辛和山梨酸；
ii)两种硅酮-丙烯酸杂化聚合物的混合物，其中第一种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以60至90重量％的量存在，并且第二种硅酮-丙烯酸杂化聚合物以1至20重量％的量存在，在每种情况下基于所述含有胍法辛的层的总重量；
iii)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的聚氧乙烯(4)月桂基醚；以及
iv)基于所述含有胍法辛的层的总重量，呈2至6重量％的量的油酰基聚乙二醇-6甘油酯。
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