BR112020017484A2 - Sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de buprenorfina compreendendo um polímero híbrido de acrílico e silicone - Google Patents

Abstract

a presente invenção refere-se a sistemas terapêuticos transdérmicos (tts) para a administração transdérmica de buprenorfina compreendendo pelo menos um polímero híbrido de acrílico e silicone.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SISTE-

MA TERAPÊUTICO TRANSDÉRMICO PARA A ADMINISTRAÇÃO TRANSDÉRMICA DE BUPRENORFINA COMPREENDENDO UM POLÍMERO HÍBRIDO DE ACRÍLICO E SILICONE". CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a um sistema terapêutico transdérmico (TTS) para a administração transdérmica de buprenorfi- na, processos de fabricação e usos dos mesmos e métodos de trata- mento com os mesmos.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[002] O ingrediente ativo buprenorfina, (5R,6R,7R,9R,13S,14S)- 17-Ciclopropilmetil-7-[(S)-3,3-dimetil-2-hidroxibutan-2-il]-6-metioxi-4,5- epoxi-6,14-etanomorfinan-3-ol) (C29H41NO4), é um opiáceo parcialmen- te sintético com alta potência. Apesar de seu peso molecular bastante alto de 467,64 Daltons, é atualmente usado para administração trans- dérmica. O produto comercial TTS Transtec®, que é um TTS tipo ma- triz em que a buprenorfina é homogeneamente dissolvida dentro de uma matriz de polímero acílico, distribui buprenorfina na pele o sufici- ente para tratar pacientes com dor por um período de até 4 dias (cerca de 96 horas) e permite, portanto, o uso do TTS durante um período de tempo de até 4 dias e permite, em um regime de dosagem fixo, uma troca de TTS duas vezes por semana. O produto TTS comercial do tipo matriz Norspan®, também conhecido como BuTrans®, fornece buprenorfina à pele o suficiente para tratar pacientes com dor por um período de 7 dias (cerca de 168 horas) e permite, portanto, o uso do TTS ao longo de um tempo período de 7 dias e permite em um regime de dosagem fixa uma troca TTS uma vez por semana. Uma troca duas vezes por semana (após cerca de 3,5 dias) e uma troca uma vez por semana (após cerca de 7 dias) são especificamente benéficas em termos de conveniência e adesão do paciente. Assim, a eficácia geral do medicamento para a dor é aprimorada. No entanto, os longos perí- odos de administração podem causar problemas de irritação da pele, que em combinação com o tamanho considerável (isto é, área de libe- ração) do TTS pode ser problemático. Além disso, a grande quantida- de de droga em excesso no TTS necessária para sustentar força mo- triz suficiente para sustentar a administração apropriada da droga por um longo período de tempo é cara e tem o potencial de estar sujeita ao uso ilícito.

[003] É, portanto, desejável reduzir o tamanho geral (ou seja, área de liberação) do TTS, bem como a quantidade total de buprenor- fina no TTS antes da administração e a quantidade de buprenorfina remanescente no TTS após o uso adequado, a quantidade residual. A taxa de permeação por área de liberação e a utilização do agente ativo de um TTS, portanto, precisam ser melhorados para fornecer uma taxa de permeação durante o período de administração desejado, por exemplo, o período de administração de sete dias, o qual é compará- vel ao produto TTS comercial, com um TTS menor que contém menos quantidades de agente ativo em comparação com o produto TTS co- mercial.

[004] O uso de TTS do microrreservatório é geralmente caracteri- zado por uma utilização melhorada do agente ativo em comparação com o TTS do tipo matriz monofásica, uma vez que o agente ativo contido na fase interna dispersa se dissolve apenas ligeiramente na fase externa da camada bifásica de um TTS do microrreservatório, apoiando assim a ambição de transferir do sistema de microrreservató- rio para a pele. Um problema do microrreservatório do TTS é a estabi- lização insuficiente da estrutura bifásica. A fase interna dispersa tende a coalescer e grandes depósitos podem liberar o agente ativo muito rápido e proporcionar uma administração elevada indesejada do agen- te ativo no início do período de dosagem (também conhecido como

"liberação imediata") e uma falha do sistema em particular por perío- dos de dosagem mais longos, uma vez que a perda do agente ativo no início levará a uma perda de força motriz mais tarde no período de do- sagem. A permeação do agente ativo não é, portanto, previsível e po- de ser muito rápida, não longa o suficiente e não suficientemente con- tínua.

[005] WO 2014/195352, que se refere a um microrreservatório do TTS para a administração transdérmica de buprenorfina, mostra que a fusão dos depósitos nele contidos e o aumento de tamanho corres- pondente dos depósitos podem ser controlados pelo uso de uma subs- tância que aumenta a viscosidade. Embora tenha sido mostrado no WO 2014/195352 que a substância que aumenta a viscosidade tem um efeito estabilizador no sistema bifásico, os depósitos da camada da matriz ainda estão sujeitos a um certo aumento de tamanho sob altas forças de cisalhamento. Os sistemas podem, portanto, ainda serem suscetíveis a variações imprevisíveis no perfil de liberação do agente ativo. Assim, ainda é desejável fornecer um TTS com um desempenho de liberação melhorado e uma utilização de agente ativo melhorada em comparação com o produto do TTS comercial, em que a variabili- dade do sistema é suficientemente controlada.

[006] Além disso, para reduzir a variabilidade da taxa de permea- ção fornecida por um TTS, também é necessário que o TTS, e em par- ticular a área de liberação do TTS, permaneça em contato com a pele durante o período de administração, em particular durante uma admi- nistração mais longa períodos de sete dias. Um contato descontínuo do TTS, e em particular da estrutura da camada contendo o agente ativo que fornece a área de liberação com a pele pode resultar em uma liberação reduzida e não controlada do agente ativo durante o período de administração. É, portanto, desejável não apenas fornecer um TTS com um desempenho de liberação aprimorado e uma utiliza-

ção de agente ativo aprimorada em comparação com o produto TTS comercial, mas, além disso, fornecer um TTS com uma aderência sufi- ciente da estrutura da camada contendo o agente ativo. O fornecimen- to da combinação das características benéficas descritas de um TTS é particularmente desafiador em vista dos requisitos básicos para um TTS ser químico e físico estável e viável para fabricação em escala comercial.

[007] Existe, portanto, uma necessidade na técnica de um TTS aperfeiçoado para a administração transdérmica de buprenorfina que supere as desvantagens do TTS conhecido para a administração transdérmica de buprenorfina.

[008] Todas as referências e publicações divulgadas neste do- cumento são incorporadas neste documento por referência na sua to- talidade para todos os efeitos.

OBJETIVOS E SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[009] É objetivo de certas modalidades da presente invenção for- necer um TTS para a administração transdérmica de buprenorfina (por exemplo, base de buprenorfina), que requer uma área relativamente pequena de liberação e fornece uma liberação suficientemente repro- duzível de buprenorfina (por exemplo, base de buprenorfina) durante o período de administração (por exemplo, cerca de 3,5 dias ou cerca de 7 dias).

[0010] É objetivo de certas modalidades da presente invenção for- necer um TTS para a administração transdérmica de buprenorfina (por exemplo, base de buprenorfina), que requer uma área relativamente de buprenorfina (por exemplo, base de buprenorfina) contida no mes- mo e fornecer uma liberação suficientemente reproduzível de bupre- norfina (por exemplo, base de buprenorfina) durante o período de ad- ministração (por exemplo, cerca de 3,5 dias ou cerca de 7 dias).

[0011] É objetivo de certas modalidades da presente invenção for-

necer um TTS para a administração transdérmica de buprenorfina, que é adequado para fornecer alívio da dor por vários dias (por exemplo, por cerca de 3 dias, por cerca de 3,5 dias, por cerca de 4 dias, por cerca de 5 dias, por cerca de 6 dias ou por cerca de 7 dias (corres- pondendo a uma semana).

[0012] É objetivo de certas modalidades da presente invenção for- necer um TTS para a administração transdérmica de buprenorfina que forneça um desempenho de liberação aperfeiçoada durante o período de administração desejado (por exemplo, 7 dias) em comparação com o TTS de buprenorfina comercial sem afetar negativamente as propri- edades físicas desejadas do TTS (por exemplo, aderência e proprie- dades de desgaste), em particular sem fornecer uma aderência redu- zida significativa da estrutura da camada contendo buprenorfina em comparação com o TTS de buprenorfina comercial.

[0013] É objetivo de certas modalidades da presente invenção for- necer um TTS para a administração transdérmica de buprenorfina que fornece uma taxa de permeação aumentada em comparação com o TTS de buprenorfina comercial sem fornecer uma aderência reduzida significativa da estrutura da camada contendo buprenorfina em compa- ração com o TTS de buprenorfina comercial.

[0014] É objetivo de certas modalidades da presente invenção for- necer um TTS para a administração transdérmica de buprenorfina com uma elevada utilização do agente ativo, ou seja, um TTS, que não re- quer uma alta quantidade em excesso de buprenorfina para um de- sempenho de liberação suficiente durante um período de administra- ção (por exemplo, 7 dias).

[0015] É objetivo de certas modalidades da presente invenção for- necer um TTS para a administração transdérmica de buprenorfina que forneça um uma utilização de agente ativo aperfeiçoada durante em comparação com o TTS de buprenorfina comercial sem afetar negati-

vamente as propriedades físicas (por exemplo, aderência e proprieda- des de desgaste) do TTS, em particular sem fornecer uma aderência reduzida significativa da estrutura da camada contendo buprenorfina em comparação com o TTS de buprenorfina comercial.

[0016] É objetivo de certas modalidades da presente invenção for- necer um TTS para a administração transdérmica de buprenorfina que fornece uma taxa de permeação aumentada e uma utilização do agen- te ativo aperfeiçoado em comparação com o TTS de buprenorfina co- mercial sem fornecer uma aderência reduzida significativa da estrutura da camada contendo buprenorfina em comparação com o TTS de buprenorfina comercial.

[0017] É um objetivo de certas modalidades da presente invenção fornecer um TTS para a administração transdérmica de buprenorfina que fornece um desempenho de liberação aperfeiçoado, uma utiliza- ção de agente ativo aperfeiçoada e propriedades adesivas aperfeiçoa- das da estrutura da camada contendo buprenorfina em comparação com o TTS de buprenorfina comercial.

[0018] É objetivo de certas modalidades da presente invenção for- necer um TTS para a administração transdérmica de buprenorfina que fornece uma liberação constante do agente ativo durante um período de tempo prolongado (por exemplo, 7 dias).

[0019] É objetivo de certas modalidades da presente invenção for- necer um TTS para a administração transdérmica de buprenorfina que seja fácil de fabricar.

[0020] Estes objetivos e outros são alcançados pela presente in- venção que, de acordo com um aspecto, se refere a um sistema tera- pêutico transdérmico para a administração transdérmica de buprenor- fina compreendendo uma estrutura de camada contendo buprenorfina, sendo que a estrutura de camada contém buprenorfina compreenden- do uma camada de suporte e um contendo buprenorfina camada, em que a camada contendo buprenorfina compreende a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de buprenorfina e b) um ácido carboxílico e em que o sistema terapêutico transdérmico compreende pelo menos um polímero híbrido de acrílico e silicone.

[0021] Verificou-se que o TTS, de acordo com a presente inven- ção, o qual compreende um polímero híbrido acrílico e silicone , buprenorfina (por exemplo, base de buprenorfina) e um ácido carboxí- lico (por exemplo, ácido levulínico), fornece propriedades vantajosas em termos de entrega constante e contínua de buprenorfina, o desem- penho de liberação, a utilização do agente ativo e as propriedades adesivas. Em particular, o TTS de acordo com a presente invenção fornece as propriedades vantajosas ao longo de um período de tempo prolongado (por exemplo, 7 dias).

[0022] De acordo com outros aspectos, o TTS de acordo com a invenção é para uso em um método de tratamento da dor em que o sistema terapêutico transdérmico é aplicado à pele de um paciente, de preferência por mais de 3 dias, por cerca de 3,5 dias, por cerca de 4 dias, por cerca de 5 dias, por cerca de 6 dias ou por cerca de 7 dias.

[0023] De acordo com outros aspectos, a invenção refere-se a um método de tratamento da dor através da aplicação de um sistema te- rapêutico transdérmico, de acordo com a invenção na pele de um pa- ciente, em particular por mais de 3 dias, por cerca de 3,5 dias, por cer- ca de 4 dias, por cerca de 5 dias, por cerca de 6 dias ou por cerca de 7 dias.

[0024] Ainda, de acordo com outro aspecto, a invenção refere-se a um método de fabricação de um sistema terapêutico transdérmico pa- ra a administração transdérmica de buprenorfina, de acordo com a in- venção, compreendendo as etapas de: 1) fornecer uma composição de revestimento contendo buprenorfina compreendendo a) buprenorfi- na, b) ácido carboxílico, e c) solvente, 2) revestir a composição de revestimento contendo buprenorfina sobre a película tipo release liner em uma quantidade para fornecer o peso de área desejada, 3) seca- gem da composição de revestimento contendo buprenorfina revestida para fornecer a camada contendo buprenorfina, 4) laminar a camada contendo buprenorfina a uma camada de suporte para fornecer uma estrutura de camada contendo buprenorfina, 5) fornecer opcionalmen- te uma camada de contato com a pele adicional através do revesti- mento e da secagem de uma composição de revestimento livre de agente ativo, de acordo com as etapas 2 e 3, remover a película do tipo release liner da camada contendo buprenorfina e laminar da ca- mada de contato com a pele adicional sobre a camada contendo buprenorfina para fornecer uma estrutura de camada contendo bupre- norfina com a área desejada de liberação, 6) puncionar os sistemas individuais da estrutura de camada contendo buprenorfina, 7) opcio- nalmente aderir aos sistemas individuais uma estrutura de camada au- toadesiva livre sem agente ativo compreendendo também uma cama- da de suporte e uma camada adesiva sensível à pressão sem agente ativo e que é maior do que os sistemas individuais de estrutura de ca- mada autoadesiva contendo buprenorfina, em que pelo menos uma composição de polímero híbrido de acrílico e silicone é adicionada à composição de revestimento contendo buprenorfina na etapa 1, ou, se uma camada de contato com a pele adicional for fornecida, para a composição de revestimento sem agente ativo na etapa 5, ou para a composição de revestimento contendo buprenorfina na etapa 1 e para a composição de revestimento sem agente ativo na etapa 5.

DEFINIÇÕES

[0025] Dentro do significado desta invenção, o termo "sistema te- rapêutico transdérmico" (TTS) se refere a um sistema pelo qual o agente ativo (por exemplo, buprenorfina) é administrado à circulação sistêmica por meio de entrega transdérmica e se refere a toda a uni-

dade de dosagem individual que é aplicada, após a remoção de uma película opcionalmente presente, para a pele de um paciente, e que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de agente ativo em uma estrutura de camada contendo agente ativo e, opcionalmente, uma sobrecamada adesiva adicional na parte superior da estrutura de camada contendo agente ativo. A estrutura da camada contendo o agente ativo pode estar localizada em uma película (uma camada pro- tetora destacável), assim, o TTS pode compreender adicionalmente uma película. Dentro do significado desta invenção, o termo "TTS", em particular, refere-se a sistemas que fornecem entrega transdérmica, excluindo a entrega ativa, por exemplo, via iontoforese ou micropora- ção. Os sistemas terapêuticos transdérmicos também podem ser refe- ridos como sistemas de entrega de drogas transdérmicas (TDDS) ou sistemas de entrega transdérmica (TDS).

[0026] Dentro do significado desta invenção, o termo "estrutura de camada contendo buprenorfina" refere-se à estrutura de camada con- tendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de buprenorfina e compreende uma camada de suporte e pelo menos uma camada con- tendo o agente ativo. De preferência, a estrutura de camada contendo buprenorfina é uma estrutura de camada autoadesiva contendo bupre- norfina.

[0027] Dentro do significado desta invenção, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a uma quantidade de agente ativo no TTS que é, se administrado pelo TTS a um paciente, suficiente pa- ra fornecer um tratamento para a dor. Um TTS geralmente contém mais ativos no sistema do que de fato é fornecido à pele e à circulação sistêmica. Essa quantidade excessiva de agente ativo é geralmente necessária para fornecer força motriz suficiente para a entrega do TTS à circulação sistêmica.

[0028] Dentro do significado desta invenção, os termos "ativo",

"agente ativo" e semelhantes, bem como o termo "buprenorfina" refe- rem-se a buprenorfina em qualquer forma química e morfológica far- maceuticamente aceitável e estado físico. Estas formas incluem, sem limitação, buprenorfina em sua forma de base livre, buprenorfina pro- tonada ou parcialmente protonada, sais de buprenorfina e, em particu- lar, sais de adição de ácido formados pela adição de um ácido inorgâ- nico ou orgânico, como cloridrato de buprenorfina ou sulfato de bupre- norfina, fosfato, tartarato, maleinato, oxalato, acetato, lactato, solvatos, hidratos, clatratos, complexos e assim por diante, bem como a bupre- norfina na forma de partículas que podem ser micronizadas, cristalinas e/ou amorfas, e quaisquer misturas das formas mencionadas anteri- ormente. A buprenorfina, quando contida em um meio, tal como um solvente, pode ser dissolvida ou dispersa ou em parte dissolvida e em parte dispersa. Na presente invenção, a buprenorfina base é preferen- cialmente dissolvida no ácido carboxílico (por exemplo, ácido levulíni- co) para formar uma solução de ácido de buprenorfina-carboxílica que forma depósitos dispersos na matriz polimérica.

[0029] Quando a buprenorfina é mencionada para ser usada em uma forma particular na fabricação do TTS, isso não exclui interações entre esta forma de buprenorfina e outros ingredientes da estrutura da camada contendo buprenorfina, por exemplo, formação de sal ou complexação, no TTS final. Isso significa que, mesmo se a buprenorfi- na estiver incluída em sua forma de base livre, ela pode estar presente no TTS final na forma protonada ou parcialmente protonada ou na forma de um sal de adição de ácido, ou, se estiver incluída na forma de um sal, partes dele podem estar presentes como base livre no TTS final. Salvo indicação em contrário, em particular a quantidade de buprenorfina na estrutura da camada se refere à quantidade de bupre- norfina incluída no TTS durante a fabricação do TTS e é calculada com base na buprenorfina na forma de base livre. Por exemplo, quan-

do a) 0,1 mmol (igual a 46,76 mg) de base de buprenorfina ou b) clori- drato de buprenorfina 0,1 mmol (igual a 50,41 mg) está incluído no TTS durante a fabricação, a quantidade de buprenorfina na estrutura da camada é, dentro do significado de a invenção, em ambos os casos 46,76 mg, ou seja, 0,1 mmol.

[0030] Dentro do significado desta invenção, o termo "partículas" se refere a um material sólido em partículas compreendendo partículas individuais, cujas dimensões são insignificantes em comparação com o material. Em particular, as partículas são sólidas, incluindo plásti- cos/sólidos deformáveis, incluindo materiais amorfos e cristalinos.

[0031] Dentro do significado desta invenção, o termo "depósito" como usado em referência a "depósitos dispersos"; se refere a áreas distinguíveis, por exemplo, visualmente distinguíveis, dentro da cama- da de matriz bifásica. Esses depósitos são, por exemplo, gotículas e esferas. No significado desta invenção, o termo gotículas é preferenci- almente usado para depósitos em uma composição de revestimento bifásico e o termo esferas é preferencialmente usado para depósitos em uma camada de matriz bifásica. Os depósitos podem ser identifi- cados por meio de um microscópio. Os tamanhos dos depósitos po- dem ser determinados por uma medição microscópica ótica (por exemplo, por Leica MZ16 incluindo uma câmera, por exemplo Leica DSC320) tirando fotos da camada de matriz bifásica em diferentes po- sições em um fator de aprimoramento entre 10 e 400 vezes, depen- dendo do limite de detecção exigido. Usando software de análise de imageamento, os tamanhos dos depósitos podem ser determinados.

[0032] Dentro do significado desta invenção, o tamanho dos depó- sitos refere-se ao diâmetro dos depósitos medido usando uma imagem microscópica da camada de matriz bifásica.

[0033] Existem dois tipos principais de TTS para entrega de agen- te ativo, isto é, TTS do tipo matriz e TTS do tipo reservatório. A libera-

ção do agente ativo em um TTS do tipo matriz é controlada principal- mente pela matriz, incluindo o próprio agente ativo. Em contraste com isso, um TTS do tipo reservatório normalmente precisa de uma mem- brana de controle de taxa que controla a liberação do agente ativo. Em princípio, também um TTS do tipo matriz pode conter uma membrana de controle de taxa. No entanto, os TTS do tipo matriz são vantajosos porque, em comparação com o TTS do tipo reservatório, normalmente não são necessárias membranas determinantes de taxa e não pode ocorrer descarga de dose devido à ruptura da membrana. Em resumo, os sistemas terapêuticos transdérmicos do tipo matriz (TTS) são me- nos complexos na fabricação e fáceis e convenientes de usar pelos pacientes.

[0034] Dentro do significado desta invenção, "TTS do tipo matriz" refere-se a um sistema ou estrutura em que o ativo é homogeneamen- te dissolvido e/ou disperso dentro de um carreador polimérico, ou seja, a matriz, que se forma com o agente ativo e, opcionalmente, os ingre- dientes restantes de uma camada de matriz. Em tal sistema, a camada de matriz controla a liberação do agente ativo do TTS. De preferência, a camada de matriz tem coesão suficiente para ser autossustentada, de modo que nenhuma vedação entre outras camadas seja necessá- ria. Consequentemente, a camada contendo o agente ativo pode, em uma modalidade da invenção, ser uma camada de matriz contendo o agente ativo, em que o agente ativo é homogeneamente distribuído dentro de uma matriz de polímero. Em certas modalidades, a camada de matriz contendo agente ativo pode compreender duas camadas de matriz contendo agente ativo, que podem ser laminadas juntas. O TTS do tipo matriz pode, em particular, estar na forma de um TTS do tipo "droga-em-adesivo" referindo-se a um sistema em que o ativo é dissol- vido e/ou disperso homogeneamente dentro de uma matriz adesiva sensível à pressão. A este respeito, a camada de matriz contendo agente ativo também pode ser referida como camada adesiva sensível à pressão contendo agente ativo ou camada de matriz adesiva sensí- vel à pressão contendo agente ativo. Um TTS compreendendo o agen- te ativo dissolvido e/ou disperso dentro de um gel polimérico, por exemplo, um hidrogel, é também considerado do tipo matriz de acordo com a presente invenção.

[0035] O TTS com um reservatório contendo agente ativo líquido são referidos pelo termo "TTS do tipo reservatório". Em tal sistema, a liberação do agente ativo é preferencialmente controlada por uma membrana de controle de taxa. Em particular, o reservatório é vedado entre a camada de suporte e a membrana de controle de taxa. Conse- quentemente, a camada contendo agente ativo pode, em uma modali- dade, ser uma camada de reservatório contendo agente ativo, que pre- ferencialmente compreende um reservatório de líquido compreenden- do o agente ativo. Além disso, o TTS do tipo reservatório tipicamente compreende adicionalmente uma camada de contato com a pele, em que a camada de reservatório e a camada de contato com a pele po- dem ser separadas pela membrana de controle de taxa. Na camada de reservatório, o agente ativo é preferencialmente dissolvido em um solvente como etanol ou água ou em óleo de silicone. A camada de contato com a pele normalmente tem propriedades adesivas.

[0036] O TTS do tipo reservatório não devem ser entendidos como sendo do tipo matriz dentro do significado da invenção. No entanto, o microrreservatório do TTS (sistemas bifásicos com depósitos (por exemplo, esferas, gotículas) de uma fase contendo ativo interno dis- persa em uma fase de polímero externa), considerado na técnica co- mo uma mistura de um TTS do tipo matriz e um TTS do tipo reservató- rio que diferem de um TTS do tipo matriz de fase única homogêneo e um TTS do tipo reservatório, no conceito de transporte de droga e dis- tribuição de droga, são considerados do tipo matriz no sentido da in-

venção. Os tamanhos dos depósitos do microrreservatório podem ser determinados por uma medição microscópica ótica, conforme descrito acima. Sem desejar se limitar a qualquer teoria, acredita-se que o ta- manho e a distribuição do tamanho dos depósitos influenciam na en- trega do agente ativo a partir do TTS. Grandes depósitos liberam o agente ativo muito rapidamente e proporcionam uma alta liberação do agente ativo indesejado no início do período de dosagem e uma falha do sistema por períodos de dosagem mais longos.

[0037] Dentro do significado desta invenção, o termo "camada contendo agente ativo" refere-se a uma camada contendo o agente ativo e que fornece a área de liberação. O termo cobre camadas de matriz contendo agente ativo e camadas de reservatório contendo agente ativo. Se a camada contendo o agente ativo for uma camada de matriz contendo o agente ativo, a referida camada está presente em um TTS do tipo matriz. Se o polímero for um adesivo sensível à pressão, a camada da matriz também pode representar a camada adesiva do TTS, de modo que nenhuma camada adicional de contato com a pele esteja presente. Alternativamente, uma camada adicional de contato com a pele pode estar presente como camada adesiva e/ou uma sobrecamada adesiva é fornecida. A camada adicional de contato com a pele é tipicamente fabricada de modo que seja livre de agente ativo. No entanto, devido ao gradiente de concentração, o agente ativo irá migrar a partir da camada de matriz para a camada adicional de contato com a pele ao longo do tempo, até que o equilíbrio seja alcan- çado. A camada de contato com a pele adicional pode estar presente na camada de matriz contendo o agente ativo ou separada da camada de matriz contendo o agente ativo através de uma membrana, prefe- rencialmente uma membrana de controle de taxa. De preferência, a camada de matriz contendo o agente ativo tem propriedades adesivas suficientes, de modo que nenhuma camada adicional de contato com a pele esteja presente. Se a camada contendo agente ativo for uma ca- mada de reservatório contendo agente ativo, a referida camada está presente em um TTS do tipo reservatório e a camada compreende o agente ativo em um reservatório de líquido. Além disso, uma camada adicional de contato com a pele está preferencialmente presente, a fim de fornecer propriedades adesivas. De preferência, uma membrana de controle de taxa separa a camada reservatório da camada adicional de contato com a pele. A camada de contato com a pele adicional pode ser fabricada de modo que seja livre de agente ativo ou contendo agente ativo. Se a camada adicional de contato com a pele estiver livre de agente ativo, o agente ativo irá migrar, devido ao gradiente de con- centração, a partir da camada reservatório para a camada de contato com a pele ao longo do tempo, até que o equilíbrio seja alcançado. Além disso, uma sobrecamada adesiva pode ser fornecida.

[0038] Tal como utilizado neste documento, a camada contendo o agente ativo é de preferência uma camada de matriz contendo o agen- te ativo, e é referida como a camada solidificada final. De preferência, uma camada de matriz contendo agente ativo é obtida após o revesti- mento e secagem da composição de revestimento contendo solvente como descrito neste documento. Alternativamente, uma camada de matriz contendo agente ativo é obtida após revestimento por fusão e resfriamento. A camada de matriz contendo agente ativo também pode ser fabricada através da laminação de duas ou mais camadas solidifi- cadas (por exemplo, camadas secas ou resfriadas) da mesma compo- sição para fornecer o peso de área desejado. A camada de matriz po- de ser autoadesiva (na forma de uma camada de matriz adesiva sen- sível à pressão), ou o TTS pode compreender uma camada adicional de contato à pele de um adesivo sensível à pressão para fornecer su- ficiente aderência. De preferência, a camada de matriz é uma camada de matriz adesiva sensível à pressão. Opcionalmente, uma sobreca-

mada adesiva pode estar presente.

[0039] Dentro do significado desta invenção, o termo "adesivo sensível à pressão" (também abreviado como "PSA") refere-se a um material que, em particular, adere à pressão do dedo, é permanente- mente aderente, exerce uma forte força de retenção e deve ser remo- vível da superfície lisa superfícies sem deixar resíduos. Uma camada adesiva sensível à pressão, quando em contato com a pele, é "autoa- desiva", ou seja, fornece aderência à pele, de modo que normalmente não é necessário mais nenhum auxílio adicional para fixação na pele. Uma estrutura de camada "autoadesiva" inclui uma camada adesiva sensível à pressão para contato com a pele que pode ser fornecida na forma de uma camada de matriz adesiva sensível à pressão ou na forma de uma camada adicional, ou seja, uma camada adesiva sensí- vel à pressão de contato à pele. Uma sobrecamada adesiva pode ain- da ser empregada para uma adesão mais desenvolvida. As proprieda- des adesivas sensíveis à pressão de um adesivo sensível à pressão dependem do polímero ou da composição polimérica utilizada.

[0040] Dentro do significado desta invenção, o termo "polímero híbrido de acrílico e silicone" se refere a um produto de polimerização incluindo unidades de repetição de subespécies de silicone e subes- pécies de acrilato. O polímero híbrido de acrílico e silicone, portanto, compreende uma fase de silicone e uma fase acrílica. O termo "híbrido de silicone e acrílico" se destina a denotar mais do que uma simples mistura de uma subespécie à base de silicone e uma subespécie à base de acrilato. Em vez disso, o termo denota uma espécie híbrida polimerizada que inclui subespécies à base de silicone e subespécies à base de acrilato que foram polimerizadas juntamente. O polímero híbrido de acrilato e silicone também pode ser referido como um "polí- mero híbrido de acrilato silicone", uma vez que os termos acrilato e acrílico são geralmente usados de modo intercambiável, no contexto dos polímeros híbridos usados na presente invenção.

[0041] Dentro do significado desta invenção, o termo "adesivo sensível à pressão de híbrido acrílico e silicone" se refere a um polí- mero híbrido de acrílico e silicone, na forma de um adesivo sensível à pressão. Os adesivos sensíveis à pressão híbridos de acrílico e silico- ne são descritos, por exemplo, em EP 2 599 847 e WO 2016/130408. Exemplos de adesivos sensíveis à pressão híbridos de silicone acrílico incluem PSA séries 7-6100 e 7-6300 fabricados e fornecidos em n- heptano ou acetato de etila pela Dow Corning (7-610X e 7-630X; X = 1 à base de n-heptano / X = 2 com base em acetato de etila). Verificou- se que, dependendo do solvente no qual o PSA híbrido de acrílico e silicone é fornecido, o arranjo da fase de silicone e da fase acrílica for- nece uma fase externa contínua de acrílico ou silicone e uma fase in- terna descontínua correspondente que é diferente. Se o PSA híbrido de silicone acrílico for fornecido em n-heptano, a composição conterá uma fase externa contínua de silicone e uma fase interna acrílica des- contínua. Se a composição do PSA híbrido acrílico e silicone for forne- cida em acetato de etila, a composição conterá uma fase externa con- tínua de acrílico e uma fase interna descontínua de silicone.

[0042] Dentro do significado desta invenção, o termo "polímero não híbrido" é usado como sinônimo para um polímero que não inclui uma espécie híbrida. De preferência, o polímero não híbrido é um adesivo sensível à pressão (por exemplo, um adesivo sensível à pres- são à base de silicone ou acrilato).

[0043] Dentro do significado desta invenção, o termo "composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo a funcio- nalidade de acrilato ou metacrilato" compreende o produto da reação de condensação de uma resina de silicone, um polímero de silicone e um agente de cobertura contendo silício que fornece o referido acrilato ou funcionalidade de metacrilato. Deve ser entendido que a composi-

ção adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato pode incluir apenas funciona- lidade de acrilato, apenas funcionalidade de metacrilato ou ambas as funcionalidades de acrilato e metacrilato.

[0044] Tal como utilizado neste documento, uma camada de ma- triz contendo agente ativo é uma camada contendo o agente ativo dis- solvido ou disperso em pelo menos um polímero, ou contendo o agen- te ativo dissolvido em um solvente para formar uma mistura de agente ativo-solvente que está dispersa na forma de depósitos (em particular gotículas) em pelo menos um polímero. De preferência, o pelo menos um polímero é um adesivo sensível à pressão à base de polímero (por exemplo, um adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e silicone). Dentro do significado desta invenção, o termo "camada adesiva sensí- vel à pressão" refere-se a uma camada adesiva sensível à pressão obtida a partir de uma composição de revestimento adesiva contendo solvente após o revestimento em um filme e evaporação dos solven- tes.

[0045] Dentro do significado desta invenção, o termo "camada de contato à pele" refere-se à camada incluída na estrutura da camada contendo o agente ativo para estar em contato direto com a pele do paciente durante a administração. Esta pode ser a camada contendo o agente ativo. Quando o TTS compreende uma camada adicional de contato à pele, as outras camadas da estrutura da camada contendo o agente ativo não entram em contato com a pele e não têm necessari- amente propriedades autoadesivas. Conforme descrito acima, uma camada adicional de contato à pele ligada à camada contendo o agen- te ativo pode, ao longo do tempo, absorver partes do agente ativo. Os tamanhos de uma camada adicional de contato à pele e da camada contendo o agente ativo são geralmente coextensivos e correspondem à área de liberação. No entanto, a área da camada de contato à pele adicional também pode ser maior do que a área da camada contendo o agente ativo. Nesse caso, a área de liberação ainda se refere à área da camada contendo o agente ativo.

[0046] Dentro do significado desta invenção, o termo "peso de área" refere-se ao peso seco de uma camada específica, por exemplo, da camada de matriz, fornecida em g/m2. Os valores de peso de área estão sujeitos a uma tolerância de ± 10%, de preferência ± 7,5%, devi- do à variabilidade de fabricação.

[0047] Se não for indicado de outra forma, "%" refere-se a % em peso.

[0048] No significado desta invenção, o termo "polímero" refere-se a qualquer substância que consiste nas chamadas unidades de repeti- ção obtidas através da polimerização de um ou mais monômeros e inclui homopolímeros que consistem em um tipo de monômero e copo- límeros que consistem em dois ou mais tipos de monômeros. Os polí- meros podem ser de qualquer arquitetura, como polímeros lineares, polímeros em estrela, polímeros em pente, polímeros em escova, de quaisquer arranjos de monômeros no caso de copolímeros, por exem- plo, alternando, copolímeros em bloco ou polímeros, estatísticos ou polímeros de enxerto. O peso molecular mínimo varia dependendo do tipo de polímero e é conhecido àquele de conhecimento comum. Os polímeros podem, por exemplo, ter um peso molecular acima de

2.000, de preferência acima de 5.000 e mais preferencialmente acima de 10.000 Dalton. Correspondentemente, os compostos com um peso molecular abaixo de 2.000, de preferência abaixo de 5.000 ou mais preferencialmente abaixo de 10.000 Dalton são geralmente referidos como oligômeros.

[0049] Dentro do significado desta invenção, o termo "agente de reticulação" refere-se a uma substância que é capaz de reticular gru- pos funcionais contidos no polímero.

[0050] Dentro do significado desta invenção, o termo "sobrecama- da adesiva" refere-se a uma estrutura de camada autoadesiva que é livre de agente ativo e maior em área do que a estrutura contendo o agente ativo e fornece área adicional de aderência à pele, mas ne- nhuma área de lançamento do agente ativo. Isso aprimora, assim, as propriedades adesivas gerais do TTS. A sobrecamada adesiva com- preende uma camada de suporte que pode fornecer propriedades oclusivas ou não oclusivas e uma camada adesiva. De preferência, a camada de suporte da sobrecamada adesiva fornece propriedades não oclusivas.

[0051] Dentro do significado desta invenção, o termo "camada de suporte" refere-se a uma camada que sustenta a camada contendo o agente ativo ou forma o suporte da sobrecamada adesiva. Pelo menos uma camada de suporte no TTS e, geralmente, a camada de suporte da camada contendo o agente ativo é substancialmente impermeável ao agente ativo contido na camada durante o período de armazena- mento e administração e, assim, evita a perda ativa ou contaminação cruzada, de acordo com os requisitos regulamentares. De preferência, a camada de suporte também é oclusiva, o que significa que é subs- tancialmente impermeável à água e ao vapor de água. Os materiais adequados para uma camada de suporte incluem tereftalato de polieti- leno (PET), polietileno (PE), copolímero de acetato de vinil etileno (EVA), poliuretanos e misturas dos mesmos. As camadas de suporte adequadas são, por exemplo, laminados PET, laminados EVA-PET e laminados PE-PET. Também são adequados os materiais de suporte tecidos ou não tecidos.

[0052] O TTS de acordo com a presente invenção pode ser carac- terizado por certos parâmetros medidos em um teste de permeação de pele in vitro.

[0053] Onde não for indicado de outra forma, o teste de permea-

ção in vitro é realizado com pele humana dermatomizada de espessu- ra dividida com uma espessura de 800 m e uma epiderme intacta, e com tampão fosfato pH 5,5 como meio receptor (32°C com azida sali- na 0,1%). A quantidade de ativo permeado no meio receptor é deter- minada em intervalos regulares usando um método de HPLC validado com um detector fotométrico de UV tomando um volume de amostra. O meio receptor é completamente ou em parte substituído por um meio fresco quando se toma o volume da amostra, e a quantidade medida de ativo permeado refere-se à quantidade permeada entre os dois últimos pontos de amostra e não a quantidade total permeada até agora.

[0054] Assim, dentro do significado desta invenção, o parâmetro "quantidade permeada" é fornecido em µg/cm2 e refere à quantidade de ativo permeado em um intervalo de amostra em determinado tempo decorrido. Por exemplo, em um teste de permeação in vitro como des- crito acima, em que a quantidade de ativo permeado no meio receptor foi, por exemplo, medida nas horas 0, 8, 24, 32, 48 e 72, a "quantidade permeada" de ativo pode ser dada por exemplo, para o intervalo de amostra da hora 32 a hora 48 e corresponde à medição na hora 48, em que o meio receptor foi completamente trocado na hora 32.

[0055] A quantidade permeada também pode ser dada como uma "quantidade cumulativa permeada", correspondendo à quantidade acumulada de ativo permeado em um determinado momento. Por exemplo, em um teste de permeação in vitro, conforme descrito acima, em que a quantidade de ativo permeado no meio receptor foi, por exemplo, medida nas horas 0, 8, 24, 32, 48 e 72, a "quantidade cumu- lativa permeada" de ativo na hora 48 corresponde à soma das quanti- dades permeadas da hora 0 à hora 8, da hora 8 à hora 24, da hora 24 à hora 32 e da hora 32 à hora 48.

[0056] Dentro do significado desta invenção, o parâmetro "taxa de permeação na pele" para um certo intervalo de amostra em certo tem- po decorrido é fornecido em µg/cm2-hr e é calculado a partir da quanti- dade permeada no referido intervalo de amostra conforme medido pelo teste de permeação in vitro como descrito acima em µg / cm 2, dividido pelas horas do referido intervalo de amostra. Por exemplo, a taxa de permeação da pele em um teste de permeação in vitro como descrito acima, em que a quantidade de ativo permeado no meio receptor foi, por exemplo, medida nas horas 0, 8, 24, 32, 48 e 72, a "taxa de per- meação da pele" em a hora 48 é calculada conforme a quantidade permeada no intervalo de amostra da hora 32 à hora 48 dividido por 16 horas.

[0057] Uma "taxa de permeação de pele cumulativa" pode ser cal- culada a partir da respectiva quantidade cumulativa permeada, dividin- do a quantidade cumulativa permeada pelo tempo decorrido. Por exemplo, em um teste de permeação in vitro como descrito acima, em que a quantidade de ativo permeado no meio receptor foi, por exem- plo, medida nas horas 0, 8, 24, 32, 48 e 72, a "taxa de permeação cu- tânea cumulativa" na hora 48 é calculada como a quantidade cumulati- va permeada na hora 48 (ver acima) dividida por 48 horas, a menos que indicado de outra forma. Se a taxa de permeação cumulativa da pele levar em consideração um tempo de atraso, o tempo decorrido deve ser reduzido pelo tempo de atraso. Por exemplo, a "taxa de per- meação de pele cumulativa ao longo de 168 horas, levando em consi- deração um tempo de latência de 24 horas", é calculada conforme a quantidade cumulativa permeada na hora 168 (ver acima) dividida por 144 horas (168 horas - tempo de atraso de 24 horas).

[0058] Dentro do significado desta invenção, o termo "desempe- nho de liberação" refere-se aos parâmetros que expressam a liberação do agente ativo por cm 2, como a "quantidade permeada", a "quantida- de cumulativa permeada", a "taxa de permeação na pele" e a "taxa de permeação cumulativa da pele".

[0059] Dentro do significado desta invenção, o termo "utilização do agente ativo" refere-se à quantidade cumulativa permeada após um certo tempo decorrido, por exemplo, após 168 horas, dividido pelo car- regamento inicial do agente ativo.

[0060] Dentro do significado desta invenção, os parâmetros acima "quantidade permeada" e "taxa de permeação na pele" (bem como "quantidade cumulativa permeada" e "taxa de permeação cumulativa na pele") referem-se a valores médios calculados a partir de pelo me- nos 3 experimentos testes de permeação in vitro. Onde não for indica- do de outra forma, o desvio padrão (SD) desses valores médios refe- rem-se a um desvio padrão da amostra corrigida, calculado usando a fórmula: em que n é o tamanho da amostra, são os valores obser- vados e é o valor médio dos valores observados.

[0061] Dentro do significado desta invenção, o termo "período de tempo estendido" refere-se a um período de pelo menos ou cerca de 72 horas (3 dias), pelo menos ou cerca de 84 horas (3,5 dias), pelo menos ou cerca de 96 horas (4 dias), pelo menos ou cerca de 120 ho- ras (5 dias), pelo menos ou cerca de 144 horas (6 dias), ou pelo me- nos ou cerca de 168 horas (7 dias).

[0062] Dentro do significado desta invenção, o termo "temperatura ambiente" refere-se à temperatura não modificada encontrada na parte de dentro laboratório onde os experimentos são conduzidos e geral- mente fica entre 15 a 35°C, preferencialmente cerca de 18 a 25°C.

[0063] Dentro do significado desta invenção, o termo "paciente" refere-se a um sujeito que apresentou uma manifestação clínica de um determinado sintoma ou sintomas sugerindo a necessidade de trata- mento, que é tratado preventivamente ou profilaticamente para uma condição, ou que foi diagnosticado com uma condição a ser tratada.

[0064] Dentro do significado desta invenção, o termo "composição de revestimento" refere-se a uma composição que compreende todos os componentes da camada da matriz em um solvente, que pode ser revestido na camada de suporte ou película para formar a camada da matriz após a secagem.

[0065] Dentro do significado desta invenção, o termo "composição adesiva sensível à pressão" refere-se a um adesivo sensível à pres- são, pelo menos em mistura com um solvente (por exemplo, n-heptano ou acetato de etila).

[0066] Dentro do significado desta invenção, o termo "dissolver" refere-se ao processo de obtenção de uma solução, a qual é límpida e não contém quaisquer partículas, visíveis a olho nu.

[0067] Dentro do significado desta invenção, o termo "solvente" se refere a qualquer substância líquida, que preferencialmente é um líqui- do orgânico volátila, como metanol, etanol, isopropanol, acetona, ace- tato de etila, cloreto de metileno, hexano, n-heptano, tolueno e mistu- ras do mesmo.

[0068] Dentro do significado desta invenção, o termo "substância que aumenta a viscosidade" refere-se a uma substância que, quando adicionada à mistura de buprenorfina e ácido carboxílico, aumenta a viscosidade da mistura.

[0069] Dentro do significado desta invenção, o termo "polivinilpirro- lidona solúvel" refere-se a polivinilpirrolidona, também conhecida como povidona, a qual é solúvel com mais de 10% em pelo menos etanol, preferencialmente também em água, dietilenoglicol, metanol, n- propanol, 2 propanol, n-butanol, clorofórmio, cloreto de metileno, 2- pirrolidona, macrogol 400, 1,2 propilenoglicol, 1,4 butanodiol, glicerol,

trietanolamina, ácido propiônico e ácido acético. Exemplos de polivinil- pirrolidonas que estão comercialmente disponíveis incluem Kollidon® 12 PF, Kollidon® 17 PF, Kollidon® 25, Kollidon® 30 e Kollidon® 90 F fornecidos pela BASF ou povidona K90F. Os diferentes graus de Kolli- don® são definidos em termos do valor K refletindo o peso molecular médio dos graus de polivinilpirrolidona. Kollidon® 12 PF é caracteriza- do por uma faixa de valor K de 10,2 a 13,8, correspondendo a um va- lor K nominal de 12. Kollidon® 17 PF é caracterizado por uma faixa de valor K de 15,3 a 18,4, correspondendo a um valor K nominal de 17. Kollidon® 25 é caracterizado por uma faixa de valor K de 22,5 a 27,0, correspondendo a um valor K nominal de 25, Kollidon® 30 é caracteri- zado por uma faixa de valor K de 27,0 a 32,4, correspondendo a um valor K nominal de 30. Kollidon® 90 F é caracterizado por uma faixa de valor K de 81,0 a 97,2, correspondendo a um valor K nominal de

90. Os graus Kollidon® preferidos são Kollidon® 12 PF, Kollidon® 30 e Kollidon® 90 F, em particular o preferido é Kollidon® 90 F.

[0070] Dentro do significado desta invenção, o termo "Valor K" re- fere-se a um valor calculado a partir da viscosidade relativa da polivi- nilpirrolidona em água de acordo com a Farmacopéia Europeia (Ph.Eur.) E monografias da USP para "Povidona".

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0071] A Figura 1a representa a taxa de permeação na pele dos Exemplos 1a-c e Exemplos Comparativos 1 e 2 ao longo de um inter- valo de tempo de 168 horas.

[0072] A Figura 1b representa a quantidade cumulativa permeada dos Exemplos 1a-c e Exemplos Comparativos 1 e 2 ao longo de um intervalo de tempo de 168 horas.

[0073] A Figura 2a representa a taxa de permeação na pele dos Exemplos 2a-c e Exemplos Comparativos 1 e 2 ao longo de um inter- valo de tempo de 168 horas.

[0074] A Figura 2b representa a quantidade cumulativa permeada dos Exemplos 2b e 2c e Exemplos Comparativos 1 e 2 ao longo de um intervalo de tempo de 168 horas.

[0075] A Figura 3a representa a taxa de permeação na pele dos Exemplos 3b e Exemplo Comparativo 1 ao longo de um intervalo de tempo de 168 horas.

[0076] A Figura 3b representa a quantidade cumulativa permeada dos Exemplos 3b e do Exemplo Comparativo 1 ao longo de um inter- valo de tempo de 168 horas.

[0077] A Figura 4a representa a taxa de permeação na pele dos Exemplos 4a e Exemplo Comparativo 1 ao longo de um intervalo de tempo de 168 horas.

[0078] A Figura 4b representa a quantidade cumulativa permeada dos Exemplos 4a e do Exemplo Comparativo 1 ao longo de um inter- valo de tempo de 168 horas.

[0079] A Figura 5a representa a taxa de permeação na pele dos Exemplos 5a e Exemplo Comparativo 1 ao longo de um intervalo de tempo de 168 horas.

[0080] A Figura 5b representa a quantidade cumulativa permeada dos Exemplos 5a e do Exemplo Comparativo 1 ao longo de um inter- valo de tempo de 168 horas.

[0081] A Figura 6a representa a taxa de permeação na pele dos Exemplos 6a e 6b e Exemplo Comparativo 1 ao longo de um intervalo de tempo de 168 horas.

[0082] A Figura 6b representa a quantidade cumulativa permeada dos Exemplos 6a e 6b e do Exemplo Comparativo 1 ao longo de um intervalo de tempo de 168 horas.

[0083] A Figura 7a representa a taxa de permeação na pele dos Exemplos 7a e 7b e Exemplo Comparativo 1 ao longo de um intervalo de tempo de 168 horas.

[0084] A Figura 7b representa a quantidade cumulativa permeada dos Exemplos 7a e 7b e do Exemplo Comparativo 1 ao longo de um intervalo de tempo de 168 horas.

[0085] A Figura 8a é uma imagem microscópica exemplar da ca- mada contendo buprenorfina do Exemplo Comparativo 2.

[0086] A Figura 8b é uma imagem microscópica exemplar da ca- mada contendo buprenorfina do Exemplo 1a.

[0087] A Figura 8c é uma imagem microscópica exemplar da ca- mada contendo buprenorfina do Exemplo Comparativo 1b.

[0088] A Figura 8d é uma imagem microscópica exemplar da ca- mada contendo buprenorfina do Exemplo 2a.

[0089] A Figura 8e é uma imagem microscópica exemplar da ca- mada contendo buprenorfina do Exemplo Comparativo 2b.

[0090] A Figura 8f é uma imagem microscópica exemplar da ca- mada contendo buprenorfina do Exemplo 3b.

[0091] A Figura 8g é uma imagem microscópica exemplar da ca- mada contendo buprenorfina do Exemplo Comparativo 4a.

[0092] A Figura 8h é uma imagem microscópica exemplar da ca- mada contendo buprenorfina do Exemplo 4b.

[0093] A Figura 8i é uma imagem microscópica exemplar da ca- mada contendo buprenorfina do Exemplo Comparativo 4a.

[0094] A Figura 8j é uma imagem microscópica exemplar da ca- mada contendo buprenorfina do Exemplo Comparativo 1.

[0095] A Figura 9 representa os resultados da medição da aderên- cia, a quantidade cumulativa permeada de agente ativo e a utilização de agente ativo do Exemplo Comparativo 2, Exemplos 1a-c, 2b-c, 3b, 4a-c, 5a-d, 6a-b e 7a-b em comparação com os Exemplos Comparati- vos 1.

DESCRIÇÃO DETALHADA ESTRURA TTS

[0096] A presente invenção refere-se a um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de buprenorfina com- preendendo uma estrutura de camada contendo buprenorfina.

[0097] A estrutura da camada contendo buprenorfina, de acordo com a invenção compreende A) uma camada de suporte e B) uma camada contendo buprenorfina, em que a camada contendo buprenor- fina compreende a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de buprenorfina e b) um ácido carboxílico. A estrutura de camada conten- do buprenorfina é preferencialmente uma estrutura de camada autoa- desiva contendo buprenorfina.

[0098] De acordo com a presente invenção, o sistema terapêutico transdérmico também compreende pelo menos um polímero híbrido de acrílico e silicone.

[0099] De modo, em um primeiro aspecto, a presente invenção refere-se a um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de buprenorfina compreendendo uma estrutura de ca- mada contendo buprenorfina, a estrutura de camada contendo buprenorfina compreendendo: A) uma camada de suporte; e B) uma camada contendo buprenorfina; em que a camada contendo buprenorfina compreende a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de buprenorfi- na, e b) um ácido carboxílico, e em que o sistema terapêutico transdérmico compreende pelo menos um polímero híbrido de acrílico e silicone.

[00100] A camada de suporte é, em particular, substancialmente impermeável à buprenorfina. Além disso, é preferido que a camada de suporte seja oclusiva, conforme descrito acima.

[00101] A camada contendo buprenorfina pode ser diretamente fi- xada à camada de suporte, de modo que nenhuma camada adicional esteja presente entre a camada de suporte e a camada contendo buprenorfina.

[00102] O TTS, de acordo com a presente invenção, pode ser um TTS do tipo matriz ou um TTS do tipo reservatório e, de preferência, é um TTS do tipo matriz. Em uma determinada modalidade preferida da presente invenção, o TTS é um microrreservatório TTS.

[00103] A estrutura da camada contendo buprenorfina, de acordo com a invenção está normalmente localizada em uma camada proteto- ra destacável (película), da qual é removida imediatamente antes da aplicação na superfície da pele do paciente. Assim, o TTS pode com- preender adicionalmente um revestimento removível. Um TTS protegi- do dessa forma geralmente é armazenado em uma embalagem tipo blister ou em uma bolsa vedada. A embalagem pode ser resistente a crianças e/ou adequada para idosos.

[00104] Em certas modalidades da invenção, a estrutura de camada contendo buprenorfina fornece uma aderência de 0,6 N a 8,0 N, de preferência de mais de 0,8 N a 8,0 N, ou de 0,9 N a 8,0 N, ou de mais de 0,9 N a 8,0 N, ou de 1,2 N a 6,0 N, ou de mais de 1,2 N a 6,0 N, preferencialmente, determinado de acordo com o Método de Teste Padrão para Aderência Sensível à Pressão de Adesivos Usando uma Máquina de Sonda Invertida (ASTM D 2979-01; Reaprovado em 2009), em que as amostras do sistema terapêutico transdérmico foram equilibradas 24 horas sob condições controladas em aproximadamen- te temperatura ambiente (23±2°C) e aproximadamente 50% rh (umi- dade relativa) antes do teste.

[00105] Em certas modalidades da invenção, a estrutura da camada contendo buprenorfina fornece uma força de adesão de cerca de 2 N/25 mm a cerca de 16 N/25 mm, de preferência de cerca de 3,5 N/25 mm a cerca de 15N/25 mm, mais preferencialmente de desde cerca de 4 N/25 mm a cerca de 15 N/25 mm, de preferência determinado atra- vés do uso de uma máquina de teste de resistência à tração com uma placa de teste de alumínio e um ângulo de empuxo de 90°, em que as amostras do sistema terapêutico transdérmico foram equilibradas 24 horas sob condições controladas a aproximadamente à temperatura ambiente (23±2°C) e aproximadamente 50% rh (umidade relativa) an- tes do teste e são cortados em pedaços com uma largura fixa de 25 mm.

[00106] Em uma modalidade da presente invenção, a camada con- tendo buprenorfina é uma camada adesiva sensível à pressão conten- do buprenorfina e representa a camada de contato com a pele. Ou se- ja, a estrutura da camada contendo buprenorfina não compreende uma camada de contato com a pele adicional fixada à camada conten- do buprenorfina. A este respeito, a camada contendo buprenorfina é de preferência uma camada de matriz contendo buprenorfina, que é autoadesiva. As propriedades autoadesivas da estrutura da camada contendo buprenorfina são preferencialmente fornecidas pelo polímero híbrido de acrílico e silicone. Assim, em uma modalidade preferida da invenção, o polímero híbrido de acrílico e silicone é um adesivo sensí- vel à pressão de híbrido acrílico e silicone. Mais detalhes sobre o po- límero híbrido de acrílico e silicone, de acordo com a invenção são for- necidos adicionalmente abaixo.

[00107] Em outra modalidade da presente invenção, a estrutura da camada contendo buprenorfina compreende adicionalmente C) uma camada de contato com a pele na camada contendo buprenorfina. A camada de contato com a pele é preferencialmente autoadesiva e for- nece as propriedades adesivas.

[00108] Em uma modalidade, pelo menos um polímero híbrido de acrílico e silicone está contido na camada contendo buprenorfina, de modo que a camada contendo buprenorfina compreenda a) uma quan- tidade terapeuticamente eficaz de buprenorfina, b) um ácido carboxí- lico, e c) pelo menos um polímero híbrido acrílico e silicone, e em que a estrutura da camada contendo buprenorfina compreende adicional- mente C) uma camada de contato com a pele na camada contendo buprenorfina. A camada de contato com a pele também pode conter polímero híbrido de acrílico e silicone. Assim, em uma modalidade da presente invenção, a estrutura da camada contendo buprenorfina compreende adicionalmente C) uma camada de contato com a pele na camada contendo buprenorfina e o pelo menos um polímero híbrido de acrílico e silicone está contido na camada que contém a buprenorfina e a camada de contato com a pele.

[00109] Ainda em outra modalidade da presente invenção, a estru- tura da camada contendo buprenorfina compreende adicionalmente C) uma camada de contato com a pele na camada contendo buprenorfi- na, em que a camada de contato com a pele é livre de um polímero híbrido de acrílico e silicone.

[00110] Ainda, em outra modalidade da presente invenção, a estru- tura da camada contendo buprenorfina compreende adicionalmente C) uma camada de contato com a pele na camada contendo buprenorfina e pelo menos um polímero híbrido de acrílico e silicone está contido na camada de contato com a pele e a camada contendo buprenorfina compreende um polímero não híbrido.

[00111] Em uma modalidade da presente invenção, pelo menos uma camada adicional pode estar entre a camada contendo buprenor- fina e a camada adicional de contato com a pele. No entanto, é prefe- rido que a camada de contato com a pele adicional seja fixada à ca- mada contendo buprenorfina.

[00112] Quando pelo menos um polímero híbrido de acrílico e sili- cone está contido na camada que contém buprenorfina e na camada de contato com a pele, pelo menos um polímero híbrido de acrílico e silicone contido na camada contendo buprenorfina pode ser o mesmo que pelo menos um polímero híbrido acrílico e silicone contido na ca- mada de contato com a pele. Pelo menos um polímero híbrido de acrí- lico e silicone contido na camada que contém buprenorfina também pode ser diferente em comparação com pelo menos um polímero hí- brido de acrílico e silicone contido na camada de contato com a pele.

[00113] De acordo com certas modalidades da invenção, o TTS po- de compreender adicionalmente uma sobrecamada adesiva. Esta co- bertura adesiva é em particular maior em área do que a estrutura con- tendo buprenorfina e é fixada a ela para aumentar as propriedades adesivas do sistema terapêutico transdérmico geral. A referida camada adesiva compreende uma camada de suporte e uma camada adesiva. A camada adesiva fornece uma área adicional que adere à pele, mas não adiciona à área de liberação da buprenorfina. A sobreposição adesiva compreende um polímero autoadesivo ou uma mistura de po- límeros autoadesivos selecionados do grupo que consiste em políme- ros híbridos de acrílico e silicone, polímeros acrílicos, polímeros à ba- se de polissiloxano, poli-isobutilenos, copolímeros de estireno- isopreno-estireno e misturas dos mesmos, que podem ser idêntico ou diferente de qualquer polímero ou mistura de polímero incluído na es- trutura de camada contendo buprenorfina. Em uma modalidade, o TTS está livre de uma camada adesiva na parte superior da estrutura de camada contendo buprenorfina.

[00114] Dependendo da dosagem, a área de liberação do TTS varia de 1 a 40 cm2, de preferência de cerca de 1 a cerca de 4,8 cm2, ou de cerca de 3 a cerca de 9,5 cm2, ou de cerca 6 a cerca de 19 cm2, ou cerca de 12 a cerca de 28,5 cm2, ou de cerca de 16 a cerca de 38 cm2.

[00115] Em uma modalidade particular, a invenção se refere a um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de buprenorfina compreendendo uma estrutura de camada contendo buprenorfina, sendo que a estrutura de camada contendo buprenorfina compreende: A) uma camada de suporte; e B) uma camada contendo buprenorfina; em que a camada contendo buprenorfina compreende a) buprenorfina em uma quantidade de 3 a 15% em peso com base na camada contendo buprenorfina, b) ácido levulínico em uma quantidade de 3 a 15% em peso com base na camada contendo buprenorfina, e c) um adesivo sensível à pressão de híbrido de acrílico e silicone contendo uma fase externa acrílica contínua e uma fase inter- na de silicone descontínua em uma quantidade de cerca de 30% a cerca de 85% em peso com base na camada contendo buprenorfina, em que a buprenorfina- camada contendo é uma camada de matriz bifásica contendo buprenorfina tendo uma fase interna que compreende a buprenorfina e o ácido levulínico e tendo uma fase ex- terna compreendendo o adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e silicone, em que a fase interna forma depósitos dispersos na fase externa, de preferência em que a camada de matriz bifásica contendo buprenorfina é a camada de contato com a pele.

[00116] Em outra modalidade particular, a invenção se refere a um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de buprenorfina compreendendo uma estrutura de camada contendo buprenorfina, sendo que a estrutura de camada contendo buprenorfina compreende: A) uma camada de suporte; e B) uma camada contendo buprenorfina; em que a camada contendo buprenorfina compreende a) uma quantidade terapeuticamente de buprenorfina,

b) ácido levulínico, c) um adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e sili- cone e d) um adesivo sensível à pressão não híbrido com base em polissiloxanos, em que o polímero não híbrido e o polímero híbrido de acrí- lico e silicone estão contidos na camada contendo buprenorfina em uma razão de quantidade de 0,5:1 a 2:1, e em que a camada contendo buprenorfina é uma camada de matriz bifásica contendo buprenorfina tendo uma fase interna que compreende a buprenorfina e o ácido levu- línico, e tendo uma fase externa compreendendo o polímero híbrido acrílico e silicone e o polímero não híbrido, em que a fase interna for- ma depósitos dispersos na fase externa, de preferência em que a ca- mada de matriz bifásica contendo buprenorfina é a camada de contato com a pele.

[00117] Em outra modalidade particular, a invenção refere-se a um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de buprenorfina compreendendo uma estrutura de camada contendo buprenorfina, sendo que a estrutura de camada contendo buprenorfina compreende: A) uma camada de suporte; e B) uma camada contendo buprenorfina; em que a camada contendo buprenorfina compreende a) uma quantidade terapeuticamente de buprenorfina, b) ácido levulínico, c) um adesivo sensível à pressão híbrido silicone e acrílico, d) um adesivo sensível à pressão não híbrido e e) uma polivinilpirrolidona solúvel, em que a camada contendo buprenorfina é uma camada de matriz bifásica contendo buprenorfina tendo uma fase interna compre-

endendo a buprenorfina, o ácido levulínico e a polivinilpirrolidona solú- vel e tendo uma fase externa compreendendo o polímero híbrido de silicone acrílico e o polímero não híbrido, em que o a fase interna for- ma depósitos dispersos na fase externa, de preferência em que a ca- mada de matriz bifásica contendo buprenorfina é a camada de contato com a pele.

[00118] Em outra modalidade particular, a invenção refere-se a um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de buprenorfina compreendendo uma estrutura de camada contendo buprenorfina, sendo que a estrutura de camada contendo buprenorfina compreende: A) uma camada de suporte; B) uma camada contendo buprenorfina; em que a camada contendo buprenorfina compreende a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de buprenorfi- na, b) ácido levulínico e c) um adesivo sensível à pressão não híbrido, de preferên- cia um adesivo sensível à pressão não híbrido com base em polissílo- xanos ou acrilatos; e C) uma camada de contato com a pele na camada conten- do buprenorfina que compreende pelo menos um adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e silicone, em que a camada contendo buprenorfina é uma camada de matriz bifásica contendo buprenorfina que possui uma fase interna compreendendo a buprenorfina e o ácido levulínico, e que possui uma fase externa compreendendo o adesivo sensível à pressão não híbri- do, em que a fase interna forma depósitos dispersos na fase externa.

[00119] Em outra modalidade particular, a invenção refere-se a um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de buprenorfina compreendendo uma estrutura de camada contendo buprenorfina, sendo que a estrutura de camada contendo buprenorfina compreende: A) uma camada de suporte; B) uma camada contendo buprenorfina; em que a camada contendo buprenorfina compreende a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de buprenorfi- na, b) ácido levulínico, e c) pelo menos um polímero híbrido de acrílico e silicone; e C) uma camada de contato com a pele na camada conten- do buprenorfina que compreende pelo menos um adesivo não híbrido sensível à pressão, de preferência um adesivo não híbrido sensível à pressão com base em políssiloxanos ou acrilatos, em que a camada de matriz bifásica contendo buprenorfina é uma camada de matriz bifásica contento buprenorfina tendo uma fa- se interna que compreende a buprenorfina e o ácido levulínico, e que possui uma fase externa compreendendo pelo menos um polímero hí- brido de acrílico e silicone, em que a fase interna forma depósitos dis- persos na fase externa.

[00120] Em outra modalidade particular, a invenção se refere a um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de buprenorfina compreendendo uma estrutura de camada contendo buprenorfina, sendo que a estrutura de camada contendo buprenorfina compreende: A) uma camada de suporte; B) uma camada de matriz bifásica contendo buprenorfina; em que a camada de matriz bifásica contendo buprenorfina compre- ende a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de buprenorfi-

na, b) ácido levulínico, e c) pelo menos um polímero híbrido de acrílico e silicone; e C) uma camada de contato com a pele na camada de ma- triz bifásica contendo buprenorfina que compreende pelo menos um adesivo sensível à pressão de híbrido de acrílico e silicone, em que a camada contendo buprenorfina é uma camada de matriz bifásica contendo buprenorfina que possui uma fase interna compreendendo a buprenorfina e o ácido levulínico, e que possui uma fase externa compreendendo pelo menos um polímero híbrido de acrí- lico e silicone, em que a fase interna forma depósitos dispersos na fa- se externa.

[00121] O TTS de acordo com a invenção pode compreender adici- onalmente um ou mais antioxidantes. Os antioxidantes adequados são metabissulfito de sódio, palmitato de ascorbila, tocoferol e ésteres dos mesmos, ácido ascórbico, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol ou pro- pilgalato, preferencialmente metabissulfito de sódio, palmitato de as- corbila e tocoferol. Os antioxidantes podem estar convenientemente presentes na camada contendo buprenorfina, de preferência em uma quantidade de cerca de 0,001 a cerca de 0,5% da camada contendo buprenorfina.

[00122] O TTS de acordo com a invenção pode compreender adici- onalmente, além dos ingredientes acima mencionados, pelo menos um excipiente ou aditivo adicional, por exemplo, do grupo de agentes de reticulação, solubilizantes, preenchedores, agentes de aderência, agentes formadores de filme, plastificantes, estabilizantes, amaciantes, substâncias para cuidados com a pele, potencializadores de permea- ção, reguladores de pH e conservantes. Em geral, é preferido de acor- do com a invenção que nenhum excipiente ou aditivo adicional seja necessário. Assim, o TTS possui uma composição de baixa complexi-

dade. Em certas modalidades, nenhum aditivo adicional (por exemplo, um agente de aderência) está presente no TTS.

CAMADA CONTENDO BUPRENORFINA

[00123] Conforme descrito em mais detalhes acima, o TTS de acor- do com a presente invenção compreende uma estrutura de camada contendo buprenorfina que compreende uma camada contendo buprenorfina. A camada contendo buprenorfina, de acordo com a in- venção, compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz da buprenorfina e um ácido carboxílico.

[00124] A camada contendo buprenorfina pode ser uma camada de matriz contendo buprenorfina ou uma camada de reservatório conten- do buprenorfina. É preferido que a camada contendo buprenorfina seja uma camada de matriz contendo buprenorfina. Ainda em outra modali- dade preferida, a camada contendo buprenorfina é uma camada de matriz bifásica contendo buprenorfina.

[00125] Em uma modalidade, a camada contendo buprenorfina é uma camada autoadesiva contendo buprenorfina, mais preferencial- mente uma camada de matriz autoadesiva contendo buprenorfina.

[00126] Em uma determinada modalidade, a camada contendo buprenorfina pode ser obtida revestindo e secando uma composição de revestimento contendo buprenorfina que compreende a buprenorfi- na na forma de base livre e ácido carboxílico.

[00127] A buprenorfina pode estar contida em uma quantidade de 2% a 20%, de preferência de 3% a 15%, mais preferencialmente de 3% a 12% ou de 3% a menos de 10%, em peso com base na camada contendo buprenorfina.

[00128] O ácido carboxílico pode estar contido na camada contendo buprenorfina em uma quantidade suficiente para que a quantidade te- rapeuticamente eficaz de buprenorfina seja solubilizada na mesma. Em uma modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz de bupre-

norfina está em solução no ácido carboxílico.

[00129] Assim, em certas modalidades, o ácido carboxílico está contido em uma quantidade de 2% a 20%, de preferência de 3% a 15%, mais preferencialmente de 4% a 12%, em peso com base na camada contendo buprenorfina.

[00130] Em uma modalidade, a buprenorfina e o ácido carboxílico estão contidos em diferentes quantidades em peso com base na ca- mada contendo buprenorfina. A buprenorfina e o ácido carboxílico po- dem, entretanto, também estar contidos nas mesmas quantidades em peso com base na camada contendo buprenorfina, de modo que o ácido carboxílico e a buprenorfina estejam, por exemplo, contidos em uma razão de quantidade de cerca de 1:1.

[00131] O ácido carboxílico pode estar contido em menos quantida- de em peso do que a buprenorfina com base na camada contendo buprenorfina. A buprenorfina pode, entretanto, também estar contida em menos quantidade em peso do que o ácido carboxílico com base na camada contendo buprenorfina. Preferencialmente, o ácido carboxí- lico e a buprenorfina estão contidos na camada contendo buprenorfina em uma razão de quantidade de 0,3:1 a 5:1.

[00132] O ácido carboxílico adequado pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em ácidos carboxílicos C3 a C24. Em certas mo- dalidades, o ácido carboxílico contido na camada contendo buprenorfi- na é selecionado do grupo que consiste em ácido oleico, ácido linolei- co, ácido linolênico, ácido levulínico e misturas do mesmo, em particu- lar o ácido carboxílico é ácido levulínico. Em uma modalidade particu- lar, o ácido carboxílico é o ácido levulínico e o ácido levulínico e a buprenorfina estão contidos na camada contendo buprenorfina em uma razão de quantidade de 0,3:1 a 5:1.

[00133] Uma vez que o ácido carboxílico, tal como, por exemplo, o ácido levulínico, pode da mesma forma ser absorvido através da pele,

a quantidade no TTS pode diminuir com o decorrer do tempo de apli- cação e pode levar a uma redução da solubilidade da buprenorfina. Como resultado, a diminuição da atividade termodinâmica da bupre- norfina, devido à depleção, é então compensada pela solubilidade re- duzida da droga.

[00134] Em uma modalidade, a camada contendo buprenorfina, compreendendo pelo menos um polímero híbrido de acrílico e silicone, compreende adicionalmente pelo menos um polímero não híbrido. A este respeito, pelo menos um polímero híbrido de acrílico e silicone e, pelo menos, um polímero não híbrido, podem ser compreendidos na camada contendo buprenorfina em uma razão de quantidade de 0,1:1 a 5:1, de preferência de 0,5:1 a 2:1. Mais detalhes sobre polímeros não híbridos de acordo com a invenção são fornecidos mais abaixo.

[00135] Em uma certa modalidade da presente invenção, a camada contendo buprenorfina compreende adicionalmente uma substância que aumenta a viscosidade, a qual está preferencialmente contida em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 15%, de preferência de cerca de 0,1% a cerca de 8%, mais preferencialmente de cerca de 1% a cerca de 6%, em peso da camada contendo buprenorfina.

[00136] As substâncias de aumento de viscosidade adequadas po- dem ser selecionadas a partir do grupo que consiste em derivados de celulose, tais como metilcelulose, etilcelulose, hidroxietilcelulose, hi- droxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, celulose microcristalina, ácidos poliacrí- licos de alta massa molecular e/ou derivados seus sais e/ou seus deri- vados tais como ésteres, polivinilpirrolidona, dióxido de silicone coloi- dal, alginato de sódio, tragacanto, goma xantana, bentonite, carrageni- na e goma de guar, e misturas dos mesmos.

[00137] Em certas modalidades da presente invenção onde uma substância que aumenta a viscosidade está contida, a substância que aumenta a viscosidade é polivinilpirrolidona, mais preferencialmente polivinilpirrolidona solúvel. Em particular, a substância que aumenta a viscosidade é uma polivinilpirrolidona solúvel com um valor K de 30 ou 90, de preferência de 90.

[00138] De acordo com certas modalidades, a camada contendo buprenorfina tem um peso de área de 10 a 180 g/m2, de 20 a 160 g/m², de 60 a 160 g/m², de 30 a 140 g/m², de 40 a 140 g/m² ou de mais de 80 a 140 g/m².

[00139] Em uma modalidade, a camada contendo buprenorfina compreende a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de buprenorfi- na; b) um ácido carboxílico; c) opcionalmente, uma substância que aumenta a viscosi- dade; e d) pelo menos um polímero híbrido de acrílico e silicone.

[00140] Desse modo, em uma modalidade, a camada contendo buprenorfina compreende pelo menos um polímero híbrido de acrílico e silicone. A este respeito, o polímero híbrido de acrílico e silicone na camada contendo buprenorfina pode conter uma fase externa contínua de silicone e uma fase interna acrílica descontínua. Em uma determi- nada modalidade, a camada contendo buprenorfina tem uma fase ex- terna contínua de silicone e uma fase interna acrílica descontínua. O polímero híbrido de acrílico e silicone na camada contendo buprenorfi- na pode, entretanto, conter uma fase externa acrílica contínua e uma fase interna de silicone descontínua. Em uma certa modalidade, a ca- mada contendo buprenorfina tem uma fase externa contínua de acríli- co e uma fase interna descontínua de silicone.

[00141] Em certas modalidades, a camada contendo buprenorfina pode compreender adicionalmente pelo menos um polímero não híbri-

do além de pelo menos um polímero híbrido de acrílico e silicone.

[00142] Em uma modalidade, a camada contendo buprenorfina é uma camada de matriz bifásica contendo buprenorfina que tem uma fase interna compreendendo a quantidade terapeuticamente eficaz de buprenorfina e o ácido carboxílico, e que tem uma fase externa com- preendendo pelo menos um polímero híbrido de acrílico e silicone, em que a fase interna forma depósitos dispersos na fase externa.

[00143] Em outras certas modalidades, a camada contendo bupre- norfina compreende a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de buprenorfi- na; b) um ácido carboxílico; c) opcionalmente, uma substância que aumenta a viscosi- dade; e d) pelo menos um polímero não híbrido, em que a camada contendo buprenorfina é livre de um polímero híbri- do de acrílico e silicone, de preferência, em que a camada contendo buprenorfina é uma camada de matriz contendo buprenorfina. Assim, dentro de tal modalidade, pelo menos um polímero híbrido acrílico do sistema terapêutico transdérmico está compreendido em uma camada adicional.

[00144] Em uma modalidade, a camada contendo buprenorfina é uma camada de matriz bifásica contendo buprenorfina que tem uma fase interna compreendendo a quantidade terapeuticamente eficaz de buprenorfina e o ácido carboxílico, e que tem uma fase externa com- preendendo pelo menos um polímero não-híbrido, em que a fase in- terna forma depósitos dispersos na fase externa.

[00145] Em uma certa modalidade da presente invenção, o conteú- do da fase interna na camada de matriz bifásica é de 5 a 40% em vo- lume com base no volume da camada de matriz bifásica.

[00146] Os depósitos dispersos têm preferencialmente um tamanho de esfera máximo de cerca de 1 µm a cerca de 80 µm, mais preferen- cialmente de cerca de 5 µm a cerca de 65 µm.

[00147] Em uma determinada modalidade, pelo menos um polímero híbrido de acrílico e silicone está contido na camada contendo bupre- norfina, em que a camada contendo buprenorfina compreende adicio- nalmente uma polivinilpirrolidona em uma quantidade de 0,1% a cerca de 8% em peso com base na camada contendo buprenorfina camada, de modo que a camada contendo buprenorfina compreende a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de buprenorfi- na, b) um ácido carboxílico, c) pelo menos um polímero híbrido de acrílico e silicone, e d) uma polivinilpirrolidona em uma quantidade de 0,1% a cerca de 8% em peso com base na camada contendo buprenorfina, de preferência em que a camada contendo buprenorfina é uma camada de matriz bifásica contendo buprenorfina que possui uma fase interna compreendendo a buprenorfina, o ácido carboxílico e a polivinilpirroli- dona, e que possui uma fase externa compreendendo o polímero hí- brido de acrílico e silicone, em que a fase interna forma depósitos dis- persos na fase externa.

[00148] Em outra determinada modalidade, pelo menos um políme- ro híbrido de acrílico e silicone está contido na camada contendo buprenorfina, em que a camada contendo buprenorfina compreende adicionalmente pelo menos um polímero não híbrido e uma polivinilpir- rolidona em uma quantidade de 0,1% a cerca de 8% em peso com ba- se na camada contendo buprenorfina, de modo que a camada conten- do buprenorfina compreende a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de buprenorfi- na,

b) um ácido carboxílico, c) pelo menos, um polímero híbrido de acrílico e silicone, d) pelo menos um polímero não híbrido, e) uma polivinilpirrolidona em uma quantidade de 0,1% a cerca de 8% em peso com base na camada contendo buprenorfina, de preferência em que a camada contendo buprenorfina é uma camada de matriz bifásica contendo buprenorfina que possui uma fase interna compreendendo a buprenorfina, o ácido carboxílico e a polivinilpirroli- dona e tendo uma fase externa que compreende o polímero híbrido de acrílico e silicone e o polímero não híbrido, em que a fase interna for- ma depósitos dispersos na fase externa.

[00149] Em outra determinada modalidade, a camada contendo buprenorfina de acordo com a invenção não contém uma substância que aumenta a viscosidade. Em particular, a camada contendo bupre- norfina é livre de uma substância de aumento de viscosidade selecio- nada a partir do grupo que consiste em derivados de celulose, tais como metilcelulose, etilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulo- se, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose, carboximetilcelulo- se de sódio, celulose microcristalina, ácidos poliacrílicos de alta massa molecular e/ou seus sais e/ou seus derivados, tais como ésteres, poli- vinilpirrolidona, dióxido de silicone coloidal, alginato de sódio, traga- canto, goma xantana, bentonita, carragenina e goma guar, e misturas dos mesmos.

[00150] Ao usar uma camada de contato com a pele adicional, os ingredientes da camada contendo buprenorfina, como o ácido carboxí- lico, a buprenorfina, a substância de aumento de viscosidade opcional e excipientes ou aditivos adicionais opcionais podem ao longo do tem- po migrar para a camada de contato com a pele adicional. No entanto, isso depende dos ingredientes e do material da camada de contato com a pele.

CAMADA DE CONTATO COM A PELE

[00151] Em uma modalidade da invenção, a camada contendo buprenorfina representa a camada de contato com a pele. Em outra modalidade da invenção, a estrutura da camada contendo buprenorfi- na compreende uma camada de contato com a pele adicional.

[00152] Em uma modalidade, a camada de contato com a pele compreende pelo menos um polímero híbrido de silicone e acrílico. A este respeito, o polímero híbrido de acrílico e silicone na camada de contato com a pele pode conter uma fase externa contínua de silicone e uma fase interna acrílica descontínua. O polímero híbrido de silicone acrílico na camada de contato com a pele pode, entretanto, conter uma fase externa de acrílica contínua e uma fase interna de silicone descontínua. De preferência, o polímero híbrido de acrílico e silicone na camada de contato com a pele é um polímero híbrido de acrílico e silicone adesivo sensível à pressão.

[00153] Em uma modalidade, a camada de contato com a pele con- tém o polímero híbrido de acrílico e silicone em uma quantidade de cerca de 10% a cerca de 100%, de preferência de cerca de 20% a cerca de 100%, ou de cerca de 50% a cerca de 100%, por peso com base na camada de contato com a pele.

[00154] A camada de contato com a pele pode compreender adici- onalmente pelo menos um polímero não híbrido. A este respeito, pelo menos um polímero não híbrido pode ser baseado em acrilatos, polis- siloxanos ou poli-isobutilenos.

[00155] Em outra modalidade, a camada de contato com a pele é livre de um polímero híbrido de acrílico e silicone. A este respeito, a camada de contato com a pele compreende, de preferência, pelo me- nos um polímero não híbrido. De preferência, pelo menos um polímero não híbrido é um adesivo não híbrido sensível à pressão com base em acrilatos, polissiloxanos ou poli-isobutilenos.

[00156] O pelo menos um polímero não híbrido está compreendido na camada de contato com a pele em uma quantidade de cerca de 10% a cerca de 100%, de preferência de cerca de 20% a cerca de 100%, ou de cerca de 50% a cerca de 100%, em peso com base na camada de contato com a pele.

[00157] De acordo com um aspecto da invenção, a camada de con- tato com a pele compreende pelo menos um polímero híbrido de acríli- co e silicone e pelo menos um polímero não híbrido em uma razão de quantidade de 0,1:1 a 5:1, de preferência de 0,5:1 a 2:1.

[00158] A camada de contato com a pele pode compreender um agente ativo. O agente ativo também pode ser buprenorfina. No entan- to, o agente ativo pode ser qualquer agente ativo adicional razoável para uma administração em conjunto com buprenorfina.

[00159] Em uma modalidade preferida, a camada de contato com a pele é isenta de agente ativo, isto é, é preparada sem a adição de um agente ativo.

[00160] De acordo com uma determinada modalidade, a camada de contato com a pele pode ter um peso de área de 5 a 120 g/m2. É prefe- rido que a camada de contacto com a pele tenha um peso de área de 5 a 50 g/m2, de preferência de 10 a 40 g/m², mais preferencialmente de mais do que 10 a 30 g/m².

BUPRENORFINA DE AGENTE ATIVO

[00161] O TTS de acordo com a invenção compreende uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de buprenorfina. Uma quantidade tera- peuticamente eficaz pode variar de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg, em particular de cerca de 2 mg a cerca de 30 mg de base de bupre- norfina ou uma quantidade equimolar de um sal farmaceuticamente aceitável, ou de cerca de 2 mg a cerca de 25 mg de base de buprenor- fina ou uma quantidade equimolar de um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo.

[00162] Em uma modalidade da invenção, a buprenorfina está con- tida em uma quantidade de 2% a 20%, de preferência de 3% a 15% em peso, mais preferencialmente de 3% a menos de 10%, em peso com base na camada contendo buprenorfina.

[00163] Em uma modalidade da invenção, a buprenorfina está con- tida na estrutura da camada contendo buprenorfina em uma quantida- de de 0,3 mg/cm² a 3,0 mg/cm², 0,5 mg/cm² a menos de 1,2 mg/cm², 0,5 mg/cm² a menos de 0,8 mg/cm², ou mais de 0,6 mg/cm² a 1,6 mg/cm² com base na camada contendo buprenorfina.

[00164] Em uma modalidade, a quantidade de buprenorfina contida no sistema terapêutico transdérmico, de acordo com cinco dosagens diferentes, varia de cerca de 1 mg a cerca de 4 mg de buprenorfina, ou cerca de 3,5 mg a cerca de 8 mg de buprenorfina, ou cerca de 6,5 mg a cerca de 16 mg buprenorfina, ou cerca de 11,5 mg a cerca de 24 mg de buprenorfina, ou cerca de 15 mg a cerca de 32 mg de buprenorfina.

[00165] De acordo com certas modalidades, a quantidade de buprenorfina contida no sistema terapêutico transdérmico, de acordo com cinco dosagens diferentes, varia de cerca de 1 mg a cerca de 4 mg de buprenorfina e o tamanho da camada contendo buprenorfina que proporciona a área de liberação varia de cerca de 1 cm2a cerca de 4,8 cm2, ou a quantidade de buprenorfina contida no sistema terapêu- tico transdérmico varia de cerca de 3,5 mg a cerca de 8 mg de bupre- norfina e o tamanho da camada contendo buprenorfina que proporcio- na a área de liberação varia de cerca de 3 cm a2 a cerca de 9,5 cm2, ou a quantidade de buprenorfina contida no sistema terapêutico trans- dérmico varia de cerca de 6,5 mg a cerca de 16 mg de buprenorfina e o tamanho da camada contendo buprenorfina que proporciona a área de liberação varia de cerca de 6 cm2 a cerca de 19 cm2, ou a quantida- de de buprenorfina contida no sistema terapêutico transdérmico varia de cerca de 11,5 mg a cerca de 24 mg de buprenorfina e o tamanho da buprenorfina- contendo a camada que proporciona a área de libe- ração varia de cerca de 12 cm2a cerca de 28,5 cm2, ou a quantidade de buprenorfina contida no sistema terapêutico transdérmico varia de cerca de 15 mg a cerca de 32 mg de buprenorfina e o tamanho da ca- mada contendo buprenorfina que proporciona a área de liberação varia de cerca de 16 cm2a cerca de 38 cm2, em que os cinco sistemas tera- pêuticos transdérmicos diferentes têm áreas de aumento de liberação e quantidades de buprenorfina.

[00166] Em outras certas modalidades, a buprenorfina na camada contendo buprenorfina pode ser incluída na forma de uma forma quí- mica e morfológica farmaceuticamente aceitável e estado físico, tal como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma moda- lidade, a camada contendo buprenorfina compreende um sal farma- ceuticamente aceitável de buprenorfina, tal como cloridrato de bupre- norfina. No entanto, é preferido, de acordo com a invenção, que a buprenorfina na camada contendo buprenorfina seja incluída na forma de base livre.

[00167] Em certas modalidades, a buprenorfina tem uma pureza de pelo menos 95%, de preferência de pelo menos 98% e, mais preferen- cialmente, de pelo menos 99% conforme determinado por HPLC quan- titativa. A HPLC quantitativa pode ser realizada com HPLC de fase re- versa com detecção de UV.

POLÍMERO HÍBRIDO DE ACRÍLICO E SILICONE

[00168] O TTS de acordo com a presente invenção compreende um polímero híbrido de acrílico e silicone. O polímero híbrido de acrílico e silicone compreende uma espécie híbrida polimerizada que inclui su- bespécies à base de silicone e subespécies à base de acrilato que fo- ram polimerizadas juntamente. O polímero híbrido de acrílico e silico- ne, portanto, compreende uma fase de silicone e uma fase acrílica. De preferência, o polímero híbrido de acrílico e silicone é um adesivo sen-

sível à pressão híbrido de acrílico e silicone.

[00169] Os adesivos sensíveis à pressão híbridos de acrílico e sili- cone são normalmente fornecidos e usados em solventes como n- heptano e acetato de etila. O teor de sólidos dos adesivos sensíveis à pressão é geralmente entre 30% e 80%. O especialista está ciente de que o teor de sólidos pode ser modificado pela adição de uma quanti- dade adequada de solvente.

[00170] De preferência, a razão em peso de silicone para acrilato no adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e silicone é de 5:95 a 95:5, ou de 20:80 a 80:20, mais preferencialmente de 40:60 a 60:40, e mais preferencialmente, a razão de silicone para acrilato é de cerca de 50:50. Os adesivos sensíveis à pressão híbridos de acrílico e silicone adequados que possuem uma razão de peso de silicone para acrilato de 50:50 são, por exemplo, os adesivos sensíveis à pressão híbridos de acrílico e silicone disponíveis comercialmente 7-6102, Razão de silicone/acrilato 50/50 e 7- 6302, Relação Silicone/Acrilato 50/50, for- necido em acetato de etila pela Dow Corning.

[00171] Os adesivos sensíveis à pressão híbridos de silicone e acrí- lico preferidos, de acordo com a invenção são caracterizados por uma viscosidade de solução a 25°C e cerca de 50% de conteúdo de sólidos em acetato de etila de mais de cerca de 400 cP, ou de cerca de 500 cP a cerca de 3.500 cP, em particular de cerca de 1.000 cP a cerca de

3.000 cP, mais preferencialmente de cerca de 1.200 cP a cerca de

1.800, ou o mais preferencialmente de cerca de 1.500 cP ou, alternati- vamente, mais preferencialmente de cerca de 2.200 cP a cerca de

2.800 cP, ou o mais preferencialmente de cerca de 2.500 cP, de prefe- rência, conforme medido usando um viscosímetro Brookfield RVT equipado com um fuso número 5 a 50 RPM.

[00172] Estes adesivos sensíveis à pressão híbridos de acrílico e silicone também podem ser caracterizados por uma viscosidade com-

plexa a 0,1 rad/s a 30°C de menos de cerca de 1,0e9 Poise, ou de cerca de 1,0e5 Poise a cerca de 9,0e8 Poise, ou preferencialmente de cerca de 9,0 e5 Poise a cerca de 1,0e7 Poise, ou mais preferencial- mente de cerca de 9,0e5 Poise a cerca de 7,0e6 Poise, ou mais prefe- rencialmente cerca de 4,0e6 Poise, ou alternativamente, de preferên- cia de cerca de 2,0e6 Poise a cerca de 9,0e7 Poise, ou mais preferido de cerca de 8,0 e6 Poise a cerca de 9,0e7 Poise, ou mais preferenci- almente cerca de 1,0e7 Poise, de preferência conforme medido usan- do um reômetro Rheometrics ARES, em que o reômetro é equipado com placas de 8 mm e a lacuna zerada.

[00173] Em uma modalidade da presente invenção, o sistema tera- pêutico transdérmico compreende pelo menos dois polímeros híbridos de acrílico e silicone selecionados a partir de pelo menos dois dos grupos de polímero híbrido de acrílico e silicone: - adesivos sensíveis à pressão híbrido de acrílico e silico- ne caracterizados por uma viscosidade de solução a 25°C e cerca de 50% de teor de sólidos em acetato de etila de cerca de 1,200 cP a cerca de 1,800 cP, de preferência conforme medido usando um visco- símetro Brookfield RVT equipado com um fuso número 5 em 50 RPM, e - adesivos sensíveis à pressão híbridos de acrílico e sili- cone caracterizados por uma viscosidade de solução a 25°C e cerca de 50% de teor de sólidos em acetato de etila de cerca de 2,200 cP a cerca de 2,800 cP, de preferência conforme medido usando um visco- símetro Brookfield RVT equipado com um fuso número 5 em 50 RPM.

[00174] Em outra modalidade da presente invenção, o sistema te- rapêutico transdérmico compreende pelo menos dois polímeros híbri- dos de acrílico e silicone selecionados a partir de pelo menos dois dos grupos de polímero híbrido de acrílico e silicone: - adesivos sensíveis à pressão híbridos de acrílico e sili-

cone caracterizados por uma viscosidade complexa a 0,1 rad/s a 30°C de cerca de 9,0e5 Poise a cerca de 7,0e6 Poise, de preferência con- forme medido usando um reômetro Rheometrics ARES, em que o reômetro está equipado com placas de 8 mm e a lacuna zerada, e - um adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e sili- cone é caracterizado por uma viscosidade complexa a 0,1 rad/s a 30°C de cerca de 8,0e6 Poise a cerca de 9,0e7 Poise, de preferência conforme medido usando um reômetro Rheometrics ARES, em que o reômetro é equipado com placas de 8 mm e a lacuna zerada.

[00175] Para preparar amostras para medição do comportamento reológico usando um reômetro Rheometrics ARES, entre 2 e 3 gramas de solução adesiva podem ser vertidas em uma película do tipo rele- ase linear de fluoropolímero SCOTCH-PAK 1022 e assentadas por 60 minutos sob condições de ambiente. Para obter essencialmente as películas livres de solventes do adesivo, pode-se alocá-las em um for- no a 110 ° C +/- 10°C por 60 minutos. Após retirar do forno e deixar atingir a temperatura ambiente. As películas podem ser removidas da e dobradas para formar um quadrado. Para eliminar bolhas de ar, as películas podem ser comprimidas com uma prensa Carver. As amos- tras podem então ser carregadas entre as placas e comprimidas a 1,5 +/-0,1 mm a30°C. O excesso de adesivo é aparado e a lacuna final registrada. Uma varredura de frequência entre 0,01 a 100 rad/s pode ser realizada com as seguintes configurações: Temperatura = 30 ° C; tensão = 0,5-1% e dados coletados em 3 pontos/década.

[00176] Adesivos sensíveis à pressão híbridos de silicone e acrílico adequados incluem que estão comercialmente disponíveis incluem o PSA séries 7-6100 e 7-6300 fabricados e fornecidos em n-heptano ou acetato de etila pela Dow Corning (7-610X e 7-630X; X=1 à base de n- heptano / X=2 com base em acetato de etila). Por exemplo, o PSA hí- brido de acrílico e silicone 7-6102 que possui uma razão silico-

ne/acrilato de 50/50 é caracterizado por uma viscosidade de solução a 25°C e cerca de 50% de teor de sólido em acetato de etila de 2.500 cP e uma viscosidade complexa a 0,1 rad/s a 30°C de 1,0e7 Poise. O PSA híbrido de acrílico e silicone 7-6302 que possui uma razão silico- ne/acrilato de 50/50 tem uma viscosidade de solução a 25 C e cerca de 50% de teor de sólidos em acetato de etila de 1.500 cP e uma vis- cosidade complexa de 0,1 rad/s a 30°C de 4,0e6 Poise.

[00177] Dependendo do solvente no qual o PSA híbrido de acrílico e silicone é fornecido, o arranjo da fase de silicone e da fase acrílica que proporciona uma fase externa contínua de acrílico ou silicone e uma fase interna descontínua correspondente é diferente. Se o PSA híbrido de silicone acrílico for fornecido em n-heptano, a composição conterá uma fase externa contínua de silicone e uma fase interna acrí- lica descontínua. Se o adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e silicone for fornecido em acetato de etila, a composição contém uma fase externa de acrílico contínua e uma fase interna de silicone des- contínua. Depois de evaporar o solvente no qual o adesivo sensível à pressão híbrido acrílico e silicone é fornecido, da camada ou película camada adesiva sensível à pressão resultante corresponde ao arranjo de fases da composição de revestimento adesivo contendo solvente. Por exemplo, na ausência de qualquer substância que possa induzir uma inversão do arranjo de fases em uma composição adesiva sensí- vel à pressão híbrida de acrílico e silicone, uma camada adesiva sen- sível à pressão preparada a partir de um adesivo sensível à pressão híbrido acrílico e silicone em n-heptano fornece um uma fase externa de silicone contínua e uma fase interna acrílica descontínua, uma ca- mada adesiva sensível à pressão preparada a partir de um adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e silicone em acetato de etila fornece uma fase externa acrílica contínua e uma fase interna de sili- cone descontínua. O arranjo de fases das composições pode, por exemplo, ser determinado em testes de força de descolagem com pe- lículas adesivas sensíveis à pressão ou camadas preparadas a partir de composições de PSA híbridas de acrílico e silicone que são fixadas a uma siliconizado. A película adesiva sensível à pressão contém uma fase externa contínua de silicone se a não puder ou dificilmente puder ser removida da película adesiva sensível à pressão (laminada em uma película de suporte) devido ao bloqueio das duas superfícies de silicone. O bloqueio resulta da aderência de duas camadas de silicone que compreendem uma energia de superfície semelhante. O adesivo de silicone mostra uma boa propagação no liner siliconizado e, portan- to, pode criar uma boa adesão ao liner. Se a película do tipo liner com silicone puder ser facilmente removida, a película adesiva sensível à pressão contém uma fase externa contínua de acrílico. O adesivo acrí- lico não tem um bom espalhamento devido às diferentes energias de superfície e, portanto, tem uma baixa adesão ou quase nenhuma ade- são ao liner siliconizado.

[00178] De acordo com uma modalidade preferencial da invenção, o polímero de híbrido de acrílico silicone é um adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e silicone que pode ser obtido a partir de uma composição adesiva sensível à pressão contendo silício que compreende a funcionalidade de acrilato ou metacrilato.<Deve ser en- tendido que a composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato pode inclu- ir apenas funcionalidade de acrilato, apenas funcionalidade de metacri- lato ou ambas as funcionalidades de acrilato e metacrilato.

[00179] De acordo com certas modalidades da invenção, o adesivo sensível à pressão de híbrido acrílico e silicone compreende o produto da reação de (a) uma composição adesiva sensível à pressão conten- do silício que compreende a funcionalidade de acrilato ou metacrilato, (b) um monômero etilenicamente insaturado, e (c) um iniciador. Ou seja, o adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e silicone é o produto da reação química entre esses reagentes ((a), (b) e (c)). Em particular, o adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e silicone inclui o produto de reação de (a) uma composição adesiva sensível à pressão contendo silício que compreende a funcionalidade de acrilato ou metacrilato, (b) um monômero de (met)acrilato, e (c) um iniciador (ou seja, na presença do iniciador). Ou seja, o adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e silicone inclui o produto da reação quími- ca entre esses reagentes ((a), (b) e (c)).

[00180] O produto de reação de (a) uma composição adesiva sen- sível à pressão contendo silício que compreende a funcionalidade de acrilato ou metacrilato, (b) um monômero etilenicamente insaturado, e (c) um iniciador pode conter uma fase externa contínua de silicone e uma fase interna descontínua de acrílico ou o produto de (a), (b) e (c) pode conter uma fase externa contínua de acrílico e uma fase interna descontínua de silicone.

[00181] A composição adesiva sensível à pressão contendo silício que compreende a funcionalidade de acrilato ou metacrilato (a) está tipicamente presente no adesivo sensível à pressão híbrido acrílico e silicone em uma quantidade de 5 a 95, mais tipicamente 25 a 75, par- tes em peso com base em 100 partes em peso do adesivo sensível à pressão híbrido.

[00182] O monômero etilenicamente insaturado (b) está tipicamente presente no adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e silicone em uma quantidade de 5 a 95, mais tipicamente 25 a 75, partes em peso com base em 100 partes em peso do adesivo sensível à pressão híbrido.

[00183] O iniciador (c) está tipicamente presente no adesivo sensí- vel à pressão híbrido de acrílico e silicone em uma quantidade de 0,005 a 3, mais tipicamente de 0,01 a 2, partes em peso com base em

100 partes em peso do adesivo sensível à pressão híbrido.

[00184] De acordo com certas modalidades da invenção, a compo- sição adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato (a) compreende o produto da reação de condensação de (a1) uma resina de silicone, (a2) um polí- mero de silicone e (a3) um agente de cobertura contendo silício que fornece a referida funcionalidade de acrilato ou metacrilato.

[00185] De acordo com certas modalidades da invenção, a compo- sição adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato (a) compreende o produto da reação de condensação de: (a1) uma resina de silicone, (a2) um polímero de silicone, e (a3) um agente de revestimento contendo silício que forne- ce a referida funcionalidade de acrilato ou metacrilato, em que o referi- do agente de cobertura contendo silício tem a fórmula geral XYR'bSiZ3- b, em que X é um radical monovalente da fórmula geral AE- onde E é -O- ou -NH- e A é um grupo acril ou um grupo me- tacrila, Y é um radical alquileno divalente com 1 a 6 átomos de carbono, R′ é um radical metila ou fenila, Z é um radical orgânico hidrolisável monovalente ou um ha- logênio, e b é 0 ou 1; em que a resina de silicone e o polímero de silicone reagem para formar um adesivo sensível à pressão, em que o agente de co- bertura contendo silício é introduzido antes, durante ou após a resina de silicone e o polímero de silicone reagirem, e em que:

o agente de cobertura contendo silício reage com o adesivo sensível à pressão após a resina de silicone e o polímero de silicone terem sofrido reação de condensação para formar o adesivo sensível à pressão; ou o agente de cobertura contendo silício reage in situ com a resina de silicone e o polímero de silicone.

[00186] De acordo com certas modalidades da invenção, a compo- sição adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato compreende o produto da re- ação de condensação de um adesivo sensível à pressão e um agente de cobertura contendo silício que fornece a referida funcionalidade de acrilato ou metacrilato. Ou seja, a composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato é essencialmente um adesivo sensível à pressão que foi coberto ou bloqueado na extremidade com o agente de cobertura contendo silício que fornece a referida funcionalidade de acrilato ou metacrilato, em que o adesivo sensível à pressão compreende o pro- duto da reação de condensação da resina de silicone e do polímero de silicone. Preferencialmente, a resina de silicone reage em uma quanti- dade de 30 a 80 partes em peso para formar o adesivo sensível à pressão, e o polímero de silicone reage em uma quantidade de 20 a 70 partes em peso para formar o adesivo sensível à pressão. Ambas as partes em peso são baseadas em 100 partes em peso do adesivo sensível à pressão. Embora não seja necessário, o adesivo sensível à pressão pode compreender uma quantidade catalítica de um catalisa- dor de condensação. Uma grande variedade de resinas de silicone e polímeros de silicone são adequados para compor o adesivo sensível à pressão.

[00187] De acordo com certas modalidades da invenção, o adesivo sensível à pressão de híbrido de acrílico e silicone é o produto da rea-

ção de: (a) uma composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato que compreende o produto da reação de condensação de: (a1) uma resina de silicone, (a2) um polímero de silicone, e (a3) um agente de revestimento contendo silício que forne- ce a referida funcionalidade de acrilato ou metacrilato, em que o referi- do agente de cobertura contendo silício tem a fórmula geral XYR'bSiZ3- b, em que X é um radical monovalente da fórmula geral AE- onde E é -O- ou -NH- e A é um grupo acril ou um grupo me- tacrila, Y é um radical alquileno divalente com 1 a 6 átomos de carbono, R′ é um radical metil ou fenila, Z é um radical orgânico hidrolisável monovalente ou um ha- logênio, e b é 0 ou 1; em que a resina de silicone e o polímero de silicone reagem para formar um adesivo sensível à pressão, em que o agente de co- bertura contendo silício é introduzido antes, durante ou após a resina de silicone e o polímero de silicone reagirem, e em que: o agente de cobertura contendo silício reage com o adesivo sensível à pressão após a resina de silicone e o polímero de silicone terem sofrido reação de condensação para formar o adesivo sensível à pressão; ou o agente de cobertura contendo silício reage in situ com a resina de silicone e o polímero de silicone; (b) um monômero etilenicamente insaturado; e

(c) um iniciador.

[00188] A composição híbrida de acrílico e silicone usada na pre- sente invenção pode ser descrita por ser preparada por um método que compreende as etapas de: (i) fornecer uma composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacri- lato que compreende o produto da reação de condensação de: uma resina de silicone, um polímero de silicone, e um agente de revestimento contendo silício que fornece a referida funcionalidade de acrilato ou metacrilato, em que o referido agente de cobertura contendo silício tem a fórmula geral XYR'bSiZ3-b, em que X é um radical monovalente da fórmula geral AE- onde E é -O- ou -NH- e A é um grupo acril ou um grupo me- tacrila, Y é um radical alquileno divalente com 1 a 6 átomos de carbono, R′ é um radical metil ou fenila, Z é um radical orgânico hidrolisável monovalente ou um ha- logênio, e b é 0 ou 1; em que a resina de silicone e o polímero de silicone reagem para formar um adesivo sensível à pressão, em que o agente de co- bertura contendo silício é introduzido antes, durante ou após a resina de silicone e o polímero de silicone reagirem, e em que: o agente de cobertura contendo silício reage com o adesivo sensível à pressão após a resina de silicone e o polímero de silicone terem sofrido reação de condensação para formar o adesivo sensível à pressão; ou o agente de cobertura contendo silício reage in situ com a resina de silicone e o polímero de silicone; (ii) polimerizar um monômero etilenicamente insaturado e a composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreen- dendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato da etapa (i) na pre- sença de um iniciador para formar uma composição híbrida de acrílico e silicone, opcionalmente a uma temperatura de 50 °C a 100 °C, ou de 65 °C a 90 °C.

[00189] Durante a polimerização do monômero etilenicamente insa- turado e da composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato, a razão de silicone para acrílico pode ser controlada e otimizada conforme dese- jado. A razão de silicone para acrílico pode ser controlada por uma ampla variedade de mecanismos no método e durante e o método. Um exemplo ilustrativo de um tal mecanismo é a adição controlada de taxa do monômero ou monômeros etilenicamente insaturados à composi- ção adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato. Em certas aplicações, pode ser desejável ter as subespécies à base de silicone, ou o teor geral de silicone, para exceder as subespécies à base de acrilato, ou o teor to- tal de acrílico. Em outras aplicações, pode ser desejável que o oposto seja verdadeiro. Independentemente da aplicação final, é geralmente preferido, conforme já descrito acima, que a composição adesiva sen- sível à pressão contendo silício compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato esteja preferencialmente presente na composi- ção híbrida de acrílico e silicone em uma quantidade de cerca de 5 a cerca de 95, mais preferencialmente de cerca de 25 a cerca de 75, e ainda mais preferencialmente de cerca de 40 a cerca de 60 partes em peso com base em 100 partes em peso da composição híbrida de acrí- lico e silicone.

[00190] De acordo com uma certa modalidade da invenção, a com- posição híbrida de acrílico e silicone usada na presente invenção pode ser descrita por ser preparada por um método que compreende as etapas de: (i) fornecer uma composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacri- lato que compreende o produto da reação de condensação de: uma resina de silicone, um polímero de silicone, e um agente de revestimento contendo silício que fornece a referida funcionalidade de acrilato ou metacrilato, em que o referido agente de cobertura contendo silício tem a fórmula geral XYR'bSiZ3-b, em que X é um radical monovalente da fórmula geral AE- onde E é -O- ou -NH- e A é um grupo acril ou um grupo me- tacrila, Y é um radical alquileno divalente com 1 a 6 átomos de carbono, R′ é um radical metila ou fenila, Z é um radical orgânico hidrolisável monovalente ou um ha- logênio, e b é 0 ou 1; em que a resina de silicone e o polímero de silicone reagem para formar um adesivo sensível à pressão, em que o agente de co- bertura contendo silício é introduzido antes, durante ou após a resina de silicone e o polímero de silicone reagirem, e em que: o agente de cobertura contendo silício reage com o adesivo sensível à pressão após a resina de silicone e o polímero de silicone terem sofrido reação de condensação para formar o adesivo sensível à pressão; ou o agente de cobertura contendo silício reage in situ com a resina de silicone e o polímero de silicone; (ii) polimerizar um monômero etilenicamente insaturado e a composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreen- dendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato da etapa (i) em um primeiro solvente na presença de um iniciador a uma temperatura de 50 °C a 100 °C para formar uma composição híbrida de acrílico e sili- cone; (iii) remover o primeiro solvente; e (iv) adicionar um segundo solvente para formar a composi- ção híbrida de acrílico e silicone, em que o arranjo de fases da compo- sição híbrida de acrílico e silicone é controlada seletivamente pela se- leção do segundo solvente.

[00191] A composição do PSA híbrido de acrílico e silicone usada na presente invenção também pode ser descrita por ser preparada por um método que compreende as etapas de: (i) fornecer uma composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacri- lato que compreende o produto da reação de condensação de: uma resina de silicone, um polímero de silicone, e um agente de revestimento contendo silício que fornece a referida funcionalidade de acrilato ou metacrilato, em que o referido agente de cobertura contendo silício tem a fórmula geral XYR'bSiZ3-b, em que X é um radical monovalente da fórmula geral AE- onde E é -O- ou -NH- e A é um grupo acril ou um grupo me- tacrila, Y é um radical alquileno divalente com 1 a 6 átomos de carbono,

R′ é um radical metil ou fenila, Z é um radical orgânico hidrolisável monovalente ou um ha- logênio, e b é 0 ou 1; em que a resina de silicone e o polímero de silicone reagem para formar um adesivo sensível à pressão, em que o agente de co- bertura contendo silício é introduzido antes, durante ou após a resina de silicone e o polímero de silicone reagirem, e em que: o agente de cobertura contendo silício reage com o adesivo sensível à pressão após a resina de silicone e o polímero de silicone terem sofrido reação de condensação para formar o adesivo sensível à pressão; ou o agente de cobertura contendo silício reage in situ com a resina de silicone e o polímero de silicone; (ii) polimerizar um monômero etilenicamente insaturado e a composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreen- dendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato da etapa (i) em um primeiro solvente na presença de um iniciador a uma temperatura de 50 °C a 100 °C para formar uma composição híbrida de acrílico e sili- cone; (iii) adicionar um solvente de processamento, em que o sol- vente de processamento tem um ponto de ebulição mais alto do que o primeiro solvente, e (iv) aplicar calor a uma temperatura de 70 °C a 150 °C de modo que a maioria do primeiro solvente seja seletivamente removida; (v) remover o solvente de processamento; e. (vi) adicionar um segundo solvente para formar a composi- ção híbrida de acrílico e silicone, em que o arranjo de fases da compo- sição híbrida de acrílico e silicone é controlada seletivamente pela se- leção do segundo solvente.

[00192] A resina de silicone de acordo com os parágrafos anteriores pode conter um copolímero compreendendo unidades triorganossiloxi da fórmula RX3SiO1/2 e unidades siloxi tetrafuncionais da fórmula SiO4/2 em uma razão de 0,1 a 0,9, preferencialmente de cerca de 0,6 a 0,9, unidades triorganossiloxi para cada unidade siloxi tetrafuncional. Pre- ferencialmente, cada RX denota independentemente um radical hidro- carboneto monovalente com 1 a 6 átomos de carbono, grupos vinila, hidroxil ou fenila.

[00193] O polímero de silicone de acordo com os parágrafos anteri- ores pode compreender pelo menos um polidiorganossiloxano e é, preferencialmente, coberto na extremidade (bloqueado na extremida- de) com um grupo funcional selecionado do grupo que consiste em grupos hidroxila, grupos alcoxi, grupos hidreto, grupos vinil ou misturas dos mesmos. O diorganossubstituinte pode ser selecionado do grupo que consiste em dimetila, metilvinila, metilfenila, difenila, metiletila, (3,3,3-trifluoropropil)metil e misturas dos mesmos. Preferencialmente, os diorganossubstituintes contêm apenas grupos metila. O peso mole- cular do polidiorganossiloxano variará tipicamente de cerca de 50.000 a cerca de 1.000.000, preferencialmente, de cerca de 80.000 a cerca de 300.000. Preferencialmente, o polidiorganossiloxano compreende unidades ARXSiO terminadas com unidades TRXASiO1/2 de bloqueio na extremidade, em que o polidiorganossiloxano tem uma viscosidade de cerca de 100 centipoise a cerca de 30.000.000 centipoise a 25 °C, cada radical A é independentemente selecionado a partir de RX ou ra- dicais halo-hidrocarboneto com 1 a 6 átomos de carbono, cada radical T é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em RX, OH, H ou ORY, e cada RY é independentemente um radical alquil com 1 a 4 átomos de carbono.

[00194] Como um exemplo usando formas da resina de silicone preferida e o polímero de silicone preferido, um tipo de adesivo sensí-

vel à pressão é feito por: mistura (i) de 30 a 80 partes inclusivas em peso de pelo menos um copolímero de resina contendo radicais hidroxil ligados a silício e consistindo essencialmente em unidades RX3SiO1/2 e unidades SiO4/2 em uma razão molar de 0,6 a 0,9 unidades RX3SiO1/2 para cada unidade SiO4/2 presente, (ii) entre cerca de 20 e cerca de 70 partes em peso de pelo menos um polidiorganossiloxano compreendendo unida- des ARXSiO terminadas com unidades TRXASiO1/2 de bloqueio na ex- tremidade, em que o polidiorganosiloxano tem uma viscosidade de cerca de 100 centipoise a cerca de 30.000.000 centipoise a 25 °C e cada RX é um radical orgânico monovalente selecionado do grupo que consiste em radicais de hidrocarbonetos de 1 a 6 átomos de carbono inclusivos, cada radical A é selecionado independentemente a partir de RX ou radicais halo-hidrocarboneto com 1 a 6 átomos de carbono in- clusivos, cada radical T é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em RX, OH, H ou ORY, e cada RY é independente- mente um radical alquil de 1 a 4 átomos de carbono inclusivos; uma quantidade suficiente de (iii) pelo menos um dos agentes de cobertura contendo silício, também referidos como agentes de bloqueio na ex- tremidade, descritos abaixo e capazes de fornecer um teor ou concen- tração de silanol na faixa de 5.000 a 15.000, mais tipicamente 8.000 a

13.000 ppm, quando desejável, uma quantidade catalítica adicional de (iv) um catalisador de condensação de silanol suave no caso de ne- nhum ser fornecido por (ii), e quando necessário, uma quantidade efi- caz de (v) um solvente orgânico que é inerte em relação a (i), (ii), (iii) e (iv) para reduzir a viscosidade de uma mistura de (i), (ii), (iii) e (iv), e condensar a mistura de (i), (ii), (iii) e (iv) pelo menos até que uma quantidade substancial do agente ou agentes de cobertura contendo silício tenha reagido com os radicais hidroxil ligados a silício e radicais T de (i) e (ii). Os agentes de bloqueio na extremidade de organo-silício adicionais podem ser usados em conjunto com o agente ou agentes de cobertura contendo silício (iii) da presente invenção.

[00195] O agente de cobertura contendo silício de acordo com os parágrafos anteriores pode ser selecionado a partir do grupo de sila- nos funcionais de acrilato, silazanos funcionais de acrilato, disilazanos funcionais de acrilato, disiloxanos funcionais de acrilato, silanos funci- onais de metacrilato, silazanos funcionais de metacrilato, dissilazanos funcionais de metacrilato, disiloxanos funcionais de metacrilato e com- binações dos mesmos e podem ser descritos como tendo a fórmula geral XYR′bSiZ3-b, em que X é um radical monovalente da fórmula ge- ral AE- onde E é -O- ou -NH- e A é um grupo acril ou um grupo meta- crila, Y é um radical alquileno divalente com 1 a 6 átomos de carbono, R' é um radical metil ou fenila, Z é um radical orgânico hidrolisável mo- novalente ou um halogênio e b é 0, 1 ou 2. Preferencialmente, o radi- cal orgânico hidrolisável monovalente tem a fórmula geral R"0- onde R" é um radical alquileno. Mais preferencialmente, este agente de blo- queio na extremidade particular é selecionado a partir do grupo de 3- metacriloxipropildimetilclorossilano, 3-metacriloxipropildiclorosilano, 3- metacriloxipropiltriclorossilano, 3-metacriloxipropildimetilmetoxissilano, 3-metacriloxipropilmetildimetoxissilano, 3- metacriloxipropiltrimetoxissilano, 3-metacriloxopropildimetiletoxissilano, 3-metacriloxipropilmetildietoxissilano, 3-metacriloxipropiltrietoxissilano, (metacriloximetil)dimetilmetoxissilano, (metacriloxime- til)metildimetoxissilano, (metacriloximetil)trimetoxissilano, (metacriloxi- metil)dimetiletoxissilano, (metacriloximetil)metildietoxissilano, metacri- loximetiltrietoxissilano, metacriloxi-propiltriisopropoxissilano, 3- metacriloxipropildimetilssilazano, 3-acriloxi-propildimetilclorossilano, 3- acriloxipropildiclorossilano, 3-acriloxipropil-triclorossilano, 3- acriloxipropildimetilmetoxissilano, 3-acriloxi-propilmetildimetoxissilano, 3-acriloxipropiltrimetoxissilano, 3-acriloxipropil-dimetilssilazano, e com-

binações dos mesmos.

[00196] O monômero etilenicamente insaturado de acordo com os parágrafos anteriores pode ser qualquer monômero com pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Preferencialmente, o monômero etilenicamente insaturado de acordo com os parágrafos anteriores po- de ser um composto selecionado do grupo que consiste em acrilatos alifáticos, metacrilatos alifáticos, acrilatos cicloalifáticos, metacrilatos cicloalifáticos e combinações dos mesmos. Deve ser entendido que cada um dos compostos, os acrilatos alifáticos, os metacrilatos alifáti- cos, os acrilatos cicloalifáticos e os metacrilatos cicloalifáticos, incluem um radical alquila. Os radicais alquil desses compostos podem incluir até 20 átomos de carbono. Os acrilatos alifáticos que podem ser sele- cionados como um dos monômeros etilenicamente insaturados são selecionados do grupo que consiste em acrilato de metila, acrilato de etila, acrilato de propila, acrilato de n-butila, acrilato de iso-butila, acri- lato de terc-butila, acrilato de hexila, acrilato de 2-etilhexila, acrilato de iso-octila, acrilato de iso-nonila, acrilato de iso-pentila, acrilato de tride- cila, acrilato de estearila, acrilato de lauril e misturas dos mesmos. Os metacrilatos alifáticos que podem ser selecionados como um dos mo- nômeros etilenicamente insaturados são selecionados do grupo que consiste em metacrilato de metila, metacrilato de etila, metacrilato de propila, metacrilato de n-butila, metacrilato de iso-butila, metacrilato de terc-butila, metacrilato de hexila, metacrilato de 2-etilhexila, metacrilato de iso-octila, metacrilato de iso-nonila, metacrilato de iso-pentila, me- tacrilato de tridecila, metacrilato de estearila, metacrilato de lauril e misturas dos mesmos. O acrilato cicloalifático que pode ser seleciona- do como um dos monômeros etilenicamente insaturados é acrilato de ciclohexila, e o metacrilato cicloalifático que pode ser selecionado co- mo um dos monômeros etilenicamente insaturados é metacrilato de ciclohexila.

[00197] Deve ser entendido que o monômero etilenicamente insatu- rado usado para preparar o adesivo sensível à pressão híbrido de acrí- lico e silicone pode ser mais do que um monômero etilenicamente in- saturado. Ou seja, uma combinação de monômeros etilenicamente insaturados pode ser polimerizada, mais especificamente copolimeri- zada, juntamente com a composição adesiva sensível à pressão con- tendo silício compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrila- to e o iniciador. De acordo com uma certa modalidade da invenção, o adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e silicone é preparado usando pelo menos dois monômeros etilenicamente insaturados dife- rentes, preferencialmente selecionados do grupo de acrilato de 2- etilhexila e acrilato de metila, preferencialmente em uma razão de 40:60 a 70:30, mais preferencialmente em uma razão de 65:35 a 55:45 ou de 55:45 a 45:50, particularmente preferido em uma razão de 50% de acrilato de 2-etilhexila e 50% de acrilato de metila, ou em uma ra- zão de 60% de acrilato de 2-etilhexila e 40% de acrilato de metila, co- mo o monômero acrílico.

[00198] O iniciador de acordo com os parágrafos anteriores pode ser qualquer substância que seja adequada para iniciar a polimeriza- ção da composição adesiva sensível à pressão contendo silício com- preendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato e o monômero etilenicamente insaturado para formar o híbrido acrílico e silicone. Por exemplo, podem ser usados iniciadores de radicais livres selecionados do grupo de peróxidos, compostos azo, iniciadores redox e fotoinicia- dores.

[00199] Outras resinas de silicone, polímeros de silicone, agentes de cobertura contendo silício, monômeros etilenicamente insaturados e iniciadores adequados que podem ser usados de acordo com os pa- rágrafos anteriores são detalhados em WO 2007/145996, EP 2 599 847 A1 e WO 2016/130408.

[00200] De acordo com uma certa modalidade da invenção, o polí- mero híbrido de acrílico e silicone compreende um produto de reação de um polímero de silicone, uma resina de silicone e um polímero acrí- lico, em que o polímero acrílico é autorreticulado covalentemente e covalentemente ligado ao polímero de silicone e/ou à resina de silico- ne.

[00201] De acordo com uma certa outra modalidade da invenção, o polímero híbrido de acrílico e silicone compreende um produto de rea- ção de um polímero de silicone, uma resina de silicone e um polímero acrílico, em que a resina de silicone contém unidades triorganosiloxi R3SiO1/2, onde R é um grupo orgânico, e unidades siloxi tetrafuncio- nais SiO4/2 em uma razão molar de 0,1 a 0,9 de unidades R3SiO1/2 pa- ra cada SiO4/2.

[00202] O polímero acrílico pode compreender pelo menos um mo- nômero funcional alcoxissilila, monômero contendo polissiloxano, mo- nômero funcional halossilil ou monômero funcional halossilil alcoxi. Preferencialmente, o polímero acrílico é preparado a partir de monô- meros funcionais de alcoxissilil selecionados do grupo que consiste em (met)acrilatos de trialcoxilssilila, (met)acrilatos de dialcoxialquilssilil e misturas dos mesmos, ou compreende grupos funcionais de alcoxissilil cobertos na extremidade. Os grupos funcionais de alcoxissilil podem ser preferencialmente selecionados do grupo que consiste em grupos trimetoxilssilila, grupos dimetoximetilssilila, grupos trietoxilssilila, dieto- ximetilssilil e misturas dos mesmos.

[00203] O polímero acrílico também pode ser preparado a partir de uma mistura compreendendo monômeros contendo polissiloxano, pre- ferencialmente de uma mistura compreendendo mono (met)acrilato de polidimetilssiloxano.

[00204] Os monômeros funcionais de silil serão tipicamente usados em quantidades de 0,2 a 20 por cento em peso do polímero acrílico,

mais preferencialmente a quantidade de monômeros funcionais de silil irá variar de cerca de 1,5 a cerca de 5 por cento em peso do polímero acrílico.

[00205] A quantidade de monômero contendo polissiloxano será tipicamente usada em quantidades de 1,5 a 50 por cento em peso do polímero acrílico, mais preferencialmente a quantidade de monômeros contendo polissiloxano irá variar de 5 a 15 por cento em peso do polí- mero acrílico.

[00206] Alternativamente, o polímero acrílico compreende um copo- límero em bloco ou enxertado de acrílico e polissiloxano. Um exemplo de um copolímero em bloco de polissiloxano é o copolímero em bloco de polidimetilssiloxano-acrílico. A quantidade preferida de bloco de siloxano é de 10 a 50 por cento em peso de todo o polímero em bloco.

[00207] O polímero acrílico compreende monômeros de (met)acrilato de alquila. Os (met)acrilatos de alquil preferidos que po- dem ser usados têm até cerca de 18 átomos de carbono no grupo al- quila, preferencialmente de 1 a cerca de 12 átomos de carbono no grupo alquila. O acrilato de alquil de baixa temperatura de transição vítrea (Tg) preferido com um homopolímero Tg inferior a cerca de 0 °C tem cerca de 4 a cerca de 10 átomos de carbono no grupo alquil e in- clui acrilato de butila, acrilato de amila, acrilato de hexila, acrilato de 2- etilhexila, acrilato de octila, acrilato de iso-octila, acrilato de decila, isômeros dos mesmos e combinações dos mesmos. Particularmente preferidos são acrilato de butila, acrilato de 2-etilhexila e acrilato de iso-octila. Os componentes do polímero acrílico podem compreender ainda monômeros de (met)acrilato com uma alta Tg, como acrilato de metila, acrilato de etila, metacrilato de metila e metacrilato de isobutila.

[00208] O componente de polímero acrílico pode compreender ain- da um grupo poli-isobutileno para melhorar as propriedades de fluxo a frio do adesivo resultante.

[00209] Os componentes do polímero acrílico podem compreender monômeros polares contendo nitrogênio. Os exemplos incluem N-vinil pirrolidona, N-vinil caprolactama, N-octil acrilamida terciária, dimetil acrilamida, diacetona acrilamida, N-butil acrilamida terciária, N- isopropil acrilamida, cianoetilacrilato, N-vinil acetamida e N-vinil for- mamida.

[00210] O componente de polímero acrílico pode compreender um ou mais monômeros contendo hidroxila, tais como acrilato de 2- hidroxietila, metacrilato de 2-hidroxietila, acrilato de hidroxipropil e/ou metacrilato de hidroxipropila.

[00211] Os componentes do polímero acrílico podem, se desejado, compreender monômeros contendo ácido carboxílico. Os ácidos car- boxílicos úteis contêm preferencialmente de cerca de 3 a cerca de 6 átomos de carbono e incluem, entre outros, ácido acrílico, ácido meta- crílico, ácido itacônico, acrilato de -carboxietil e semelhantes. O ácido acrílico é particularmente preferido.

[00212] Outros comonômeros úteis e bem conhecidos incluem ace- tato de vinila, estireno, acrilato de ciclohexila, di(met)acrilatos de alqui- la, metacrilato de glicidil e éter glicidílico de alila, bem como macrôme- ros, tais como, por exemplo, poli(estiril)metacrilato.

[00213] Um componente de polímero acrílico que pode ser usado na prática da invenção é um polímero acrílico que compreende de cer- ca de 90 a cerca de 99,5% em peso de acrilato de butil e de cerca de 0,5 a cerca de 10% em peso de metacrilato de dimetoximetilssilila.

[00214] De acordo com uma certa modalidade da invenção, o polí- mero híbrido de acrílico e silicone pode ser preparado por a) reação do polímero de silicone com resina de silicone para formar um produto resultante, b) reação do produto resultante de a) com um polímero acrílico contendo funcionalidade reativa, em que os componentes rea- gem em um solvente orgânico.

[00215] De acordo com uma certa modalidade da invenção, o polí- mero híbrido de acrílico e silicone pode ser preparado por a) reação de uma resina de silicone com um polímero acrílico contendo funcionali- dade reativa para formar um produto resultante, b) reação do produto resultante de a) com polímero de silicone, em que os componentes reagem em um solvente orgânico.

[00216] De acordo com uma certa modalidade da invenção, o polí- mero híbrido de acrílico e silicone pode ser preparado por a) reação de um polímero de silicone com polímero acrílico contendo funcionalidade reativa para formar um produto resultante, b) reação do produto resul- tante de a) com resina de silicone, em que os componentes reagem em um solvente orgânico.

[00217] Outros polímeros acrílicos adequados, resinas de silicone e polímeros de silicone que podem ser usados para reagir quimicamente juntos um polímero de silicone, uma resina de silicone e um polímero acrílico para fornecer um polímero híbrido de acrílico e silicone de acordo com os parágrafos anteriores são detalhados em WO 2010/124187.

[00218] De acordo com certas modalidades da invenção, o polímero híbrido de acrílico e silicone usado no TTS é misturado com um ou mais polímeros não híbridos, preferencialmente o polímero híbrido de acrílico e silicone é misturado com um ou mais adesivos sensíveis à pressão não híbridos (por exemplo, adesivos sensíveis à pressão com base em polissiloxanos ou acrilatos).

POLÍMEROS NÃO HÍBRIDOS

[00219] De acordo com uma certa modalidade da invenção, o TTS compreende um ou mais polímeros não híbridos (por exemplo, adesi- vos sensíveis à pressão não híbridos) além do polímero híbrido de acrílico e silicone. Os polímeros não híbridos (por exemplo, adesivos sensíveis à pressão não híbridos) são polímeros (por exemplo, adesi-

vos sensíveis à pressão com base em polímero) que não incluem uma espécie híbrida. Os preferidos são polímeros não híbridos (por exem- plo, adesivos sensíveis à pressão não híbridos) com base em polis- siloxanos, acrilatos, poli-isobutilenos ou copolímeros em bloco de esti- reno-isopreno-estireno.

[00220] Os polímeros não híbridos (por exemplo, os adesivos sen- síveis à pressão não híbridos) podem estar contidos na estrutura da camada contendo o agente ativo e/ou na sobreposição adesiva.

[00221] Os adesivos sensíveis à pressão não híbridos são normal- mente fornecidos e usados em solventes como n-heptano e acetato de etila. O teor de sólidos dos adesivos sensíveis à pressão é geralmente entre 30% e 80%.

[00222] Os polímeros não híbridos adequados de acordo com a in- venção estão disponíveis comercialmente, por exemplo, sob as mar- cas BIO-PSAs (com base em polissiloxanos), OppanolTM (poli- isobutilenos), JSR-SIS (um copolímero de estireno-isopreno-estireno) ou Duro-TakTM (polímeros acrílicos).

[00223] Os polímeros com base em polissiloxanos também podem ser referidos como polímeros com base em silicone ou polímeros com base em polissiloxano. Os adesivos sensíveis à pressão com base em polissiloxanos também podem ser referidos como adesivos sensíveis à pressão à base de silicone ou adesivos sensíveis à pressão à base de polissiloxano. Os adesivos sensíveis à pressão à base de polissiloxa- nos podem ter um teor de sólidos preferencialmente entre 60% e 80%. Esses PSAs à base de silicone não precisam, ao contrário de outros adesivos sensíveis à pressão orgânicos, de aditivos como antioxidan- tes, estabilizantes, plastificantes, catalisadores ou outros ingredientes potencialmente extraíveis. Esses adesivos sensíveis à pressão forne- cem aderência adequada e adesão rápida a vários tipos de pele, inclu- indo pele úmida, adesivo adequado e qualidades coesivas, adesão de longa duração à pele, um alto grau de flexibilidade, uma permeabilida- de à umidade e compatibilidade com muitos ativos e substratos de pe- lícula. É possível fornecer-lhes resistência a aminas suficiente e, por- tanto, estabilidade aprimorada na presença de aminas. Esses adesi- vos sensíveis à pressão são baseados em um conceito de resina em polímero em que, por reação de condensação de polidimetilssiloxano bloqueado na extremidade de silanol com uma resina de sílica, um po- lissiloxano é preparado, o qual para estabilidade de amina a funciona- lidade de silanol residual é adicionalmente coberta com grupos trime- tilssiloxi. O teor de polidimetilssiloxano bloqueado na extremidade de silanol contribui para o componente viscoso do comportamento viscoe- lástico e afeta as propriedades de umedecimento e propagação do adesivo. A resina atua como agente de aderência e reforço e participa do componente elástico. O equilíbrio correto entre o polidimetilssiloxa- no bloqueado na extremidade do silanol e a resina fornece as proprie- dades adesivas corretas.

[00224] Exemplos de composições de PSA à base de silicone que estão comercialmente disponíveis incluem a série BIO-PSA padrão (séries 7-4400, 7-4500 e 7-4600) e a série BIO-PSA compatível com amina (coberta na extremidade) (séries 7-4100, 7-4200 e 7-4300), normalmente fornecida em n-heptano ou acetato de etila pela Dow Corning. Por exemplo, BIO-PSA 7-4201 é caracterizado por uma vis- cosidade de solução a 25 °C e cerca de 60% de teor de sólidos em heptano de 450 mPa s e uma viscosidade complexa de 0,01 rad/s a 30 °C de 1×108 Poise. BIO-PSA 7-4301 tem uma viscosidade de solução a 25 °C e cerca de 60% de teor de sólidos em heptano de 500 mPa s e uma viscosidade complexa de 0,01 rad/s a 30 °C de 5×106 Poise.

[00225] Adesivos sensíveis à pressão baseados em polissiloxanos são fornecidos e usados em solventes como n-heptano, acetato de etila ou outros fluidos de silicone voláteis. Para a presente invenção o n-heptano é preferido. O teor de sólidos dos adesivos sensíveis à pressão à base de polissiloxanos em solventes está normalmente en- tre 60 e 85%, preferencialmente entre 70 e 80%. O especialista está ciente de que o teor de sólidos pode ser modificado pela adição de uma quantidade adequada de solvente.

[00226] Os adesivos sensíveis à pressão preferidos com base em polissiloxanos de acordo com a invenção são caracterizados por uma viscosidade de solução a 25 °C e 60% de teor de sólidos em n- heptano de mais de cerca de 150 mPa s, ou de cerca de 200 mPa s a cerca de 700 mPa s, ou de cerca de 450 mPa s ou de cerca de 500 mPa s, preferencialmente conforme medido usando um viscosímetro Brookfield RVT equipado com um fuso número 5 a 50 rpm. Teses também podem ser caracterizadas por uma viscosidade complexa a 0,01 rad/s a 30 °C de menos de cerca de 1 x 109 Poise ou de cerca de 1 x 105 a cerca de 9 x 108 Poise, ou de cerca de 1×108 Poise, ou de cerca de 5×106 Poise, preferencialmente conforme medido usando um reômetro Rheometrics ARES, em que o reômetro está equipado com placas de 8 mm e a lacuna zerada.

[00227] Em uma modalidade da invenção, o sistema terapêutico transdérmico compreende ainda pelo menos um adesivo sensível à pressão não híbrido com base em polissiloxanos caracterizado por uma viscosidade de solução a 25 °C e cerca de 60% de teor de sólidos em n-heptano de cerca de 200 mPa s a cerca de 700 mPa s, preferen- cialmente conforme medido usando um viscosímetro Brookfield RVT equipado com um fuso número 5 a 50 RPM, e o pelo menos um adesi- vo sensível à pressão híbrido de acrílico e silicone é caracterizado por uma viscosidade de solução a 25 °C e cerca de 50% de teor de sólidos em acetato de etila de cerca de 1.200 mPa s a cerca de 1.800 mPa s, preferencialmente conforme medido usando um viscosímetro Brookfi- eld RVT equipado com um fuso número 5 a 50 RPM.

[00228] Em outra modalidade da invenção, o sistema terapêutico transdérmico compreende ainda pelo menos um adesivo sensível à pressão não híbrido com base em polissiloxanos caracterizado por uma viscosidade de solução a 25 °C e cerca de 60% de teor de sólidos em n-heptano de cerca de 200 mPa s a cerca de 700 mPa s, preferen- cialmente conforme medido usando um viscosímetro Brookfield RVT equipado com um fuso número 5 a 50 RPM, e o pelo menos um adesi- vo sensível à pressão híbrido de acrílico e silicone é caracterizado por uma viscosidade de solução a 25 °C e cerca de 50% de teor de sólidos em acetato de etila de cerca de 2.200 mPa s a cerca de 2.800 mPa s, preferencialmente conforme medido usando um viscosímetro Brookfi- eld RVT equipado com um fuso número 5 a 50 RPM.

[00229] Os poli-isobutilenos adequados de acordo com a invenção estão disponíveis com o nome comercial Oppanol®. Podem ser usa- das combinações de poli-isobutilenos de alto peso molecular (B100/B80) e poli-isobutilenos de baixo peso molecular (B10, B11, B12, B13). As razões adequadas de poli-isobutileno de baixo peso mo- lecular para poli-isobutileno de alto peso molecular estão na faixa de 100:1 a 1:100, preferencialmente de 95:5 a 40:60, mais preferencial- mente de 90:10 a 80:20. Um exemplo preferido para uma combinação de poli-isobutileno é B10/B100 em uma razão de 85/15. Oppanol® B100 tem um peso molecular médio de viscosidade Mv de 1.110.000 e um peso molecular médio ponderal Mw de 1.550.000 e uma distribui- ção de peso molecular médio Mw/Mn de 2,9. Oppanol® B10 tem um peso molecular médio de viscosidade Mv de 40.000, e um peso mole- cular médio ponderal Mw de 53.000 e uma distribuição de peso mole- cular médio Mw/Mn de 3,2. Em certas modalidades, o polibuteno pode ser adicionado aos poli-isobutilenos. O teor de sólidos de poli- isobutilenos em solventes é normalmente entre 30 e 50%, preferenci- almente entre 35 e 40%. O especialista está ciente de que o teor de sólidos pode ser modificado pela adição de uma quantidade adequada de solvente.

[00230] Os adesivos sensíveis à pressão com base em acrilatos também podem ser referidos como adesivos sensíveis à pressão à ba- se de acrilatos ou adesivos sensíveis à pressão de acrilato. Os adesi- vos sensíveis à pressão à base de acrilatos podem ter um teor de sóli- dos preferencialmente entre 30% e 60%. Esses adesivos sensíveis à pressão à base de acrilato podem ou não compreender grupos funcio- nais, tais como grupos hidroxi, grupos de ácido carboxílico, grupos de ácido carboxílico neutralizados e misturas dos mesmos. Assim, o ter- mo "grupos funcionais", em particular, refere-se a grupos de ácido car- boxílico e hidroxi e grupos de ácido carboxílico desprotonados.

[00231] Os produtos comerciais correspondentes estão disponíveis, por exemplo, na Henkel sob o nome comercial Duro Tak®. Esses ade- sivos sensíveis à pressão à base de acrilato são baseados em monô- meros selecionados de um ou mais dentre ácido acrílico, butilacrilato, 2-etilhexilacrilato, glicidilmetacrilato, 2-hidroxietilacrilato, metilacrilato, metilmetacrilato, t-octilacrilamida e vinilacetato, e são fornecidos em acetato de etila, heptanos, n-heptano, hexano, metanol, etanol, isopro- panol, 2,4-pentanodiona, tolueno ou xileno ou misturas dos mesmos. Adesivos sensíveis à pressão à base de acrilato adequados são base- ados em monômeros selecionados de dois ou mais dentre ácido acríli- co, butilacrilato, 2-etilhexilacrilato, glicidilmetacrilato, 2- hidroxietilacrilato, metilacrilato, metilmetacrilato, t-octilacrilamida e vini- lacetato.

[00232] Em uma modalidade, o pelo menos um polímero não híbri- do é um adesivo sensível à pressão à base de acrilato, que é um co- polímero à base de 2-etilhexilacrilato, 2-hidroxietilacrilato e vinilacetato.

[00233] Em uma modalidade da invenção o pelo menos um políme- ro não híbrido é um adesivo sensível à pressão baseado de acrilato caracterizado por uma viscosidade de solução a 25 °C e cerca de 39% de teor de sólidos em acetato de etila de cerca de 4000 mPa s a cerca de 12000 mPa s, preferencialmente conforme medido usando um vis- cosímetro, por exemplo, Brookfield SSA, equipado com um fuso núme- ro 27 a 20 RPM.

[00234] Adesivos sensíveis à pressão à base de acrilato específicos estão disponíveis como: - Duro-TakTM 87-4287 (um copolímero com base em ace- tato de vinila, 2-etilhexila-acrilato e 2-hidroxietil-acrilato fornecido como uma solução em acetato de etila sem agente de reticulação), - Duro-TakTM 387-2287 ou Duro-TakTM 87-2287 (um copo- límero com base em acetato de vinila, 2-etilhexila-acrilato, 2-hidroxietil- acrilato e glicidil-metacrilato fornecidos como uma solução em acetato de etila sem agente de reticulação), - Duro-TakTM 387-2516 ou Duro-TakTM 87-2516 (um copo- límero com base em acetato de vinila, 2-etilhexila-acrilato, 2-hidroxietil- acrilato e glicidil-metacrilato fornecidos como uma solução em acetato de etila, etanol, n-heptano e metanol com um agente de reticulação de titânio), - Duro-TakTM 387-2051 ou Duro-TakTM 87-2051 (um copo- límero com base em ácido acrílico, butilacrilato, 2-etilhexilacrilato e acetato de vinila, fornecidos como uma solução em acetato de etila e heptano), - Duro-TakTM 387-2353 ou Duro-TakTM 87-2353 (um copo- límero com base em ácido acrílico, 2-etilhexilacrilato, glicidilmetacrilato e metilacrilato, fornecidos como uma solução em acetato de etila e he- xano), - Duro-TakTM 87-4098 (um copolímero com base em 2- etilhexila-acrilato e acetato de vinila, fornecidos como uma solução em acetato de etila).

[00235] Polímeros adicionais também podem ser adicionados para aumentar a coesão e/ou adesão.

[00236] Certos polímeros, em particular, reduzem o fluxo a frio e são, portanto, em particular adequados como polímero adicional. Uma matriz polimérica pode apresentar um fluxo a frio, uma vez que tais composições de polímero frequentemente exibem, apesar de uma vis- cosidade muito alta, a capacidade de fluir muito lentamente. Assim, durante o armazenamento, a matriz pode fluir até certo ponto sobre as bordas da camada de suporte. Este é um problema de estabilidade de armazenamento e pode ser evitado com a adição de certos polímeros. Um polímero acrilato básico (por exemplo, Eudragit® E100) pode, por exemplo, ser usado para reduzir o fluxo a frio. Assim, em certas moda- lidades, a composição da camada de matriz compreende adicional- mente um polímero básico, em particular um acrilato com funcionali- dade amina como, por exemplo, Eudragit® E100. Eudragit® E100 é um copolímero catiônico baseado em metacrilato de dimetilaminoetila, metacrilato de butil e metacrilato de metila com uma razão de 2:1:1. Os monômeros são distribuídos aleatoriamente ao longo da cadeia do copolímero. Com base no método SEC, a massa molar média ponde- ral (Mw) de Eudragit® E100 é de aproximadamente 47.000 g/mol.

[00237] De acordo com um aspecto da invenção, o(s) polímero(s) não híbrido(s) e o(s) polímero(s) híbrido(s) de acrílico e silicone estão contidos no sistema terapêutico transdérmico em uma razão de quan- tidade de 0,1:1 a 5:1, preferencialmente de 0,5:1 a 2:1.

[00238] Em uma modalidade, o(s) polímero(s) não híbrido(s) e o(s) polímero(s) híbrido(s) de acrílico e silicone estão contidos no sistema terapêutico transdérmico em diferentes quantidades em peso. Em ou- tra modalidade, o(s) polímero(s) não híbrido(s) e o(s) polímero(s) hí- brido(s) de acrílico e silicone estão contidos no sistema terapêutico transdérmico nas mesmas quantidades em peso. Em uma certa moda-

lidade, o(s) polímero(s) não híbrido(s) e o(s) polímero(s) híbrido(s) de acrílico e silicone estão contidos no sistema terapêutico transdérmico em uma razão de quantidade de cerca de 1:1.

[00239] Em uma modalidade, o pelo menos um polímero híbrido de acrílico e silicone e o pelo menos um polímero não híbrido estão conti- dos na mesma camada da estrutura de camada contendo buprenorfi- na. Em outra modalidade, o pelo menos um polímero híbrido de acríli- co e silicone e o pelo menos um polímero não híbrido estão contidos em camadas diferentes da estrutura de camada contendo buprenorfi- na.

CARACTERÍSTICAS DE LIBERAÇÃO

[00240] Os TTS de acordo com a invenção são projetados para a administração transdérmica de buprenorfina à circulação sistêmica por um período de tempo estendido predefinido (por exemplo, por pelo menos 72 horas, por cerca de 84 horas ou por cerca de 168 horas), preferencialmente por cerca de 168 horas. Se a taxa de permeação na pele de buprenorfina é suficiente para um efeito terapêutico ou não pode ser determinado comparando as taxas de permeação na pele de células de difusão de Franz de um TTS de referência comercialmente disponível, incluindo também buprenorfina, com as taxas de permea- ção na pele de células de difusão de Franz do TTS de acordo com a invenção.

[00241] De acordo com a invenção, as taxas de permeação na pele são medidas em uma célula de difusão de Franz com pele humana dermatomizada com uma espessura de 800 µm, com uma epiderme intacta, de acordo com a OECD Guideline (adotada em 13 de abril de 2004) quando uma solução tampão de fosfato de pH 5,5 com 0,1% de azida salina como agente antibacteriológico é usada a uma temperatu- ra de 32 ± 1 °C. Os valores médios absolutos obtidos de diferentes es- tudos de permeação in vitro podem ser comparados usando o TTS de referência (por exemplo, Transtec® ou BuTrans®) como um padrão interno.

[00242] Em uma certa modalidade, o TTS de acordo com a inven- ção fornece uma taxa de permeação da buprenorfina quando medida em um teste comparável com um TTS de referência de buprenorfina comercial (por exemplo, BuTrans®) que é terapeuticamente eficaz, preferencialmente ao longo de 48 horas, 72 horas, 84 horas, 96 horas ou 168 horas.

[00243] Em uma determinada modalidade, o TTS de acordo com a invenção fornece uma taxa de permeação na pele de buprenorfina quando medida em um teste comparável com um sistema terapêutico transdérmico de referência de buprenorfina comercial (por exemplo, Transtec® ou BuTrans®) em um intervalo de tempo de 36 horas da hora 48 até a hora 84 que é terapeuticamente eficaz,

[00244] Em uma certa modalidade, o TTS de acordo com a inven- ção fornece uma taxa de permeação na pele de buprenorfina quando medida em um teste comparável com um sistema terapêutico trans- dérmico de referência de buprenorfina comercial (por exemplo, Bu- Trans®) em um intervalo de tempo de 72 horas da hora 96 até a hora 168 que é terapeuticamente eficaz e/ou fornece uma taxa de permea- ção na pele de buprenorfina quando medida em um teste comparável com um sistema terapêutico transdérmico de referência de buprenorfi- na comercial (por exemplo, BuTrans®) em um intervalo de tempo de 96 horas da hora 72 até a hora 168 que é terapeuticamente eficaz e/ou fornece uma taxa de permeação na pele de buprenorfina quando me- dida em um teste comparável com um sistema terapêutico transdérmi- co de referência de buprenorfina comercial (por exemplo, BuTrans®) em um intervalo de tempo de 120 horas da hora 48 até a hora 168 que é terapeuticamente eficaz.

[00245] O TTS de acordo com a invenção fornece um desempenho de liberação melhorado em comparação com o TTS de buprenorfina comercial em que a taxa de permeação é aumentada ao longo do pe- ríodo de administração (por exemplo, 7 dias) e a flutuação da taxa de permeação é diminuída durante o período de administração (por exemplo, 7 dias). Em particular, o TTS de acordo com a invenção mantém uma taxa de permeação relativamente alta até o final do perí- odo de administração (por exemplo, 7 dias), fornecendo assim uma taxa de permeação constante para buprenorfina, em particular, no final do período de administração.

[00246] Em uma certa modalidade, o TTS de acordo com a inven- ção fornece uma taxa de permeação de buprenorfina que é constante dentro de pontos de 20% ao longo dos últimos dois terços do período de administração, preferencialmente ao longo dos últimos 4 dias de um período de administração de 7 dias, ou seja, da hora 72 até a hora 168, preferencialmente conforme medido em uma célula de difusão de Franz com pele humana dermatomizada com uma espessura de 800 µm, com uma epiderme intacta, de acordo com a OECD Guideline (adotada em 13 de abril de 2004) quando uma solução tampão de fos- fato de pH 5,5 com 0,1% de azida salina como agente antibacteriológi- co é usado a uma temperatura de 32 ± 1 °C. A taxa de permeação é preferencialmente constante dentro de menos de 19% de pontos, me- nos de 18% de pontos, ou menos de 17% de pontos, ao longo de cer- ca dos últimos dois terços do período de administração, por exemplo, da hora 72 até a hora 168.

[00247] Com a finalidade de determinar se a taxa de permeação é constante dentro de pontos de 20% de acordo com a presente inven- ção, a alteração relativa da taxa de permeação cumulativa na pele de um certo ponto de tempo decorrido, por exemplo, 72 horas, até o final do período de administração, por exemplo, 168 horas, é calculada sub- traindo a taxa de permeação cumulativa na pele ao longo de todo o período de administração, por exemplo, 168 horas, da taxa de perme- ação cumulativa da pele em um determinado tempo decorrido, por exemplo, 72 horas, e dividindo o resultado pela taxa de permeação cumulativa na pele calculada em determinado tempo decorrido, por exemplo, 72 horas. MÉTODO DE TRATAMENTO/USO MÉDICO

[00248] De acordo com um aspecto específico da presente inven- ção, o TTS de acordo com a invenção é para uso em um método de tratamento de um paciente humano, preferencialmente para uso em um método de tratamento de dor.

[00249] De acordo com certos aspectos da presente invenção, o TTS é para uso em um método de tratamento da dor em que o TTS é aplicado por mais de 3 dias, por cerca de 3,5 dias, por cerca de 4 dias, por cerca de 5 dias, por cerca de 6 dias, ou por cerca de 7 dias na pele de um paciente humano. Em uma modalidade, o TTS de acordo com a invenção é para uso em um método de tratamento da dor em que o sistema terapêutico transdérmico é aplicado por cerca de 3,5 dias na pele de um paciente. Em uma modalidade preferida, o TTS de acordo com a invenção é para uso em um método de tratamento da dor em que o sistema terapêutico transdérmico é aplicado por cerca de 7 dias na pele de um paciente.

[00250] De acordo com um aspecto, a invenção refere-se ao uso de um TTS de acordo com a presente invenção para a fabricação de um medicamento. Em particular, a invenção se refere ao uso de um TTS de acordo com a presente invenção para a fabricação de um medica- mento para o tratamento da dor, que preferencialmente é aplicado na pele de um paciente por mais de 3 dias, por cerca de 3,5 dias, por cer- ca de 4 dias, por cerca de 5 dias, por cerca de 6 dias ou por cerca de 7 dias. Em uma modalidade, o período de aplicação é de cerca de 3,5 dias. Em uma modalidade preferencial, o período de aplicação é de cerca de 7 dias.

[00251] De acordo com outro aspecto, a presente invenção se refe- re a um método de tratamento. Preferencialmente, a presente inven- ção refere-se a um método de tratamento da dor aplicando na pele de um paciente um sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção. A este respeito, o TTS é preferencialmente aplicado à pele de um paciente por mais de 72 horas (ou por mais de 3 dias), ou por cerca de 84 horas (3,5 dias), ou por cerca de 96 horas (4 dias), ou por cerca de 120 horas (5 dias), ou por cerca de 144 horas (6 dias), ou por cerca de 168 horas (7 dias ou uma semana). Em uma modalidade, o TTS é aplicado na pele de um paciente humano por cerca de 3,5 dias. Em uma modalidade preferencial, o TTS é aplicado na pele de um pa- ciente por cerca de 7 dias.

MÉTODO DE FABRICAÇÃO

[00252] A invenção refere-se ainda a um método de fabricação de um sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção, com- preendendo as etapas de: 1) fornecer uma composição de revestimento contendo buprenorfina compreendendo a) buprenorfina (por exemplo, base de buprenorfina), b) ácido carboxílico (por exemplo, ácido levulínico), e c) um solvente (por exemplo, etanol), 2) revestir a composição de revestimento contendo bupre- norfina sobre a película tipo release liner em uma quantidade para for- necer o peso de área desejada, 3) secagem da composição de revestimento contendo buprenorfina revestida para fornecer a camada contendo buprenorfina, 4) laminar a camada contendo buprenorfina a uma camada de suporte para fornecer uma estrutura de camada contendo bupre- norfina,

5) fornecer opcionalmente uma camada de contato com a pele adicional através do revestimento e da secagem de uma compo- sição de revestimento livre de agente ativo, de acordo com as etapas 2 e 3, remover a película do tipo release liner da camada contendo buprenorfina e laminar da camada de contato com a pele adicional so- bre a camada contendo buprenorfina para fornecer uma estrutura de camada contendo buprenorfina com a área desejada de liberação, 6) puncionar os sistemas individuais da estrutura de cama- da contendo buprenorfina, 7) opcionalmente aderir aos sistemas individuais uma estru- tura de camada autoadesiva livre sem agente ativo compreendendo também uma camada de suporte e uma camada adesiva sensível à pressão sem agente ativo e que é maior do que os sistemas individu- ais de estrutura de camada autoadesiva contendo buprenorfina, em que pelo menos uma composição de polímero híbrido de acrílico e silicone é adicionada à composição de revestimento con- tendo buprenorfina na etapa 1), ou, se uma camada de contato com a pele adicional for fornecida, para a composição de revestimento sem agente ativo na etapa 5), ou para a composição de revestimento con- tendo buprenorfina na etapa 1) e para a composição de revestimento sem agente ativo na etapa 5).

[00253] Em uma modalidade preferencial, a pelo menos uma com- posição de polímero híbrido de acrílico e silicone é um adesivo sensí- vel à pressão de híbrido de acrílico e silicone, preferencialmente em acetato de etila ou n-heptano.

[00254] Em uma modalidade, a buprenorfina na etapa 1) está pre- sente na forma de base de buprenorfina e o ácido carboxílico é o ácido levulínico que são suspensos em etanol e subsequentemente combi- nados com o adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e silicone em n-heptano ou em acetato de etila para fornecer a composição de revestimento contendo buprenorfina.

[00255] Em uma outra modalidade, na etapa 1), um adesivo sensí- vel à pressão não híbrido à base de polissiloxanos em n-heptano ou em acetato de etila é adicionado. Em ainda outra modalidade, na eta- pa 1), um adesivo sensível à pressão não híbrido à base de acrilato é adicionado.

[00256] Em um certo aspecto, a invenção se refere a um método de fabricação de acordo com a invenção, em que na etapa 1) a buprenor- fina está presente na forma de base de buprenorfina e o ácido carboxí- lico é ácido levulínico que são suspensos em etanol e subsequente- mente combinados com um adesivo sensível à pressão não híbrido baseado em polissiloxanos em n-heptano ou acetato de etila para for- necer a composição de revestimento contendo buprenorfina, e na eta- pa 5), a camada adicional de contato com a pele é fornecida revestin- do e secando a composição de revestimento livre de agente ativo compreendendo o adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e sili- cone em n-heptano ou em acetato de etila.

[00257] Em outro certo aspecto, a invenção se refere a um método de fabricação de acordo com a invenção, em que na etapa 1) a bupre- norfina está presente na forma de base de buprenorfina e o ácido car- boxílico é ácido levulínico que são suspensos em etanol e subsequen- temente combinados com um adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e silicone em n-heptano ou acetato de etila para fornecer a composição de revestimento contendo buprenorfina, e na etapa 5), a camada adicional de contato com a pele é fornecida revestindo e se- cando a composição de revestimento livre de agente ativo compreen- dendo o adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e silicone em n- heptano ou em acetato de etila.

[00258] Preferencialmente, o polímero híbrido de acrílico e silicone tem um teor de sólidos de 40 a 60% em peso.

[00259] Em uma modalidade, a composição de revestimento con- tendo buprenorfina da etapa 1) compreende ainda um polímero auxili- ar, preferencialmente selecionado do grupo que consiste em copolíme- ros de metacrilato de alquila, copolímeros de metacrilato de amino al- quila, copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de éster metacrí- lico, copolímeros de metacrilato de amônioalquila, polivinilpirrolidonas, copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinila, copolímero de polivi- nilcaprolactama-acetato de polivinil-polietilenoglicol e misturas dos mesmos, preferencialmente o polímero auxiliar é uma polivinilpirrolido- na.

[00260] Na etapa 3) e opcionalmente na etapa 5) do método de fa- bricação acima, a secagem é realizada preferencialmente a uma tem- peratura de 20 a 90 °C, mais preferencialmente de 30 a 80 °C.

EXEMPLOS

[00261] A presente invenção será agora mais completamente des- crita com referência aos exemplos anexos. Deve ser entendido, entre- tanto, que a descrição a seguir é apenas ilustrativa e não deve ser to- mada de forma alguma como uma restrição da invenção. Os valores numéricos fornecidos nos exemplos em relação à quantidade de in- gredientes na composição ou o peso da área podem variar ligeiramen- te devido à variabilidade de fabricação. EXEMPLO COMPARATIVO 1

[00262] O produto disponível comercialmente BuTrans®, também conhecido como Norspan®, é usado como um TTS de referência (Comp. 1). Em particular, os valores médios absolutos obtidos de es- tudos de permeação in vitro (que podem variar de estudo para estudo) podem ser comparados usando BuTrans® como um padrão interno. BuTrans® é um sistema de matriz homogêneo baseado em poliacrila- tos com um peso de área de 80 g/m2 e contendo buprenorfina em uma quantidade de 800 µg/cm2 (carga API).

EXEMPLO COMPARATIVO 2

[00263] A formulação das composições de revestimento contendo base de buprenorfina do Exemplo Comparativo 2 (Comp. 2) é resumi- da na Tabela 1 abaixo. Tabela 1 Ingrediente (Nome Comercial) Comp. 2 Quantidade Sólidos [%] [kg] Base de buprenorfina 1,368 10 Ácido levulínico 0,958 7 Etanol 1,938 - Polivinilpirrolidona (PVP) K90 (pré-solução 0,342 2,5 de PVP 25%) Palmitato de Ascorbil 0,027 0,20 PSA baseado em polissiloxano em n- 15,048 80,3 heptano Teor de sólidos de 73% em peso (BIO- PSA 7-4201 da Dow Corning Healthcare) n-Heptano 0,319 - Total 20 100,0 Preparação da composição de revestimento

[00264] Em um recipiente de 10 l, 1,00 kg de polivinilpirrolidona e 3,00 kg de etanol foram dissolvidos para formar uma pré-solução de PVP a 25%. Em um recipiente de homogeneização/mistura: misturador Becomix Lab RW 30 Ex, 1,368 kg da pré-solução de PVP, 0,958 kg de ácido levulínico, 0,027 kg de palmitato de ascorbil e a parte principal de 0,912 kg de etanol foram suspensos por agitação. A quantidade prescrita da base de buprenorfina foi pesada e adicionada ao recipien- te de homogeneização/mistura seguido de enxágue do recipiente de pesagem usado para buprenorfina com a parte restante de etanol. A mistura foi mantida sob agitação durante pelo menos 1 h até que uma solução contendo base de buprenorfina fosse formada. 15,048 kg do adesivo à base de polissiloxano na forma de uma solução em n- heptano com um teor de sólidos de 73% em peso e 0,319 kg de n- heptano foram adicionados ao recipiente de mistura/homogeneização. A mistura foi agitada durante pelo menos 2 h até que uma mistura adesiva contendo base de buprenorfina com 6,8% de buprenorfina, com um teor de sólidos de 68% (mistura adesiva contendo base de buprenorfina) foi formada. Posteriormente, esta mistura foi homoge- neizada usando um dispositivo rotor-estator usando unidade de homo- geneização em aproximadamente 2250 rpm. Revestimento da composição de revestimento

[00265] Dentro de 24 horas, a mistura adesiva contendo base de buprenorfina foi revestida em uma folha de tereftalato de polietileno (Scotchpak da 3M) usando um revestidor de rolo de planta piloto inclu- indo um túnel de secagem, várias seções de secagem, uma estação de desenrolamento e laminação. O solvente foi removido por secagem a aproximadamente 30-50 °C. A camada de matriz permaneceu dentro do túnel de secagem em aproximadamente 8 minutos.

[00266] A espessura do revestimento foi escolhida de modo que a remoção dos solventes resultante em um peso de área da camada da matriz de aproximadamente 90 g/m2. Isso resulta em 10% em peso de buprenorfina, 7% em peso de ácido levulínico, 2,5% em peso de poli- vinilpirrolidona (PVP), 0,2% em peso de palmitato de ascorbil e 80,3% em peso de adesivo à base de polissiloxano nesta camada de matriz. A película seca foi então laminada com uma camada de suporte (por exemplo, folha de polietilentereftalato (PET) 19 µm) para fornecer a estrutura de camada autoadesiva contendo buprenorfina. Preparação do TTS

[00267] Os sistemas individuais (TTS) foram então puncionados da estrutura da camada autoadesiva contendo buprenorfina.

[00268] Em modalidades específicas, um TTS conforme descrito acima pode ser fornecido com uma camada autoadesiva adicional de área de superfície maior, preferencialmente com cantos arredondados, compreendendo uma camada de matriz adesiva sensível à pressão que é livre de ingrediente ativo e tem uma camada de suporte prefe- rencialmente bege (overtape). Isto é vantajoso quando o TTS, com ba- se em suas propriedades físicas por si só, não adere suficientemente à pele e/ou quando a camada de matriz contendo buprenorfina, com a finalidade de evitar o desperdício, tem cantos pronunciados (formas quadradas ou retangulares.

[00269] A fita do tipo overtape incluindo o TTS é então puncionada apenas puncionando a fita do tipo overtape e vedada em bolsas do material de embalagem primário. EXEMPLOS 1A-C Composição de revestimento

[00270] As formulações das composições de revestimento contendo buprenorfina dos Exemplos 1a-c estão resumidas na Tabela 2.1 abai- xo. As formulações são baseadas na percentagem em peso. Tabela 2.1 Ingrediente (Nome Ex. 1a Ex. 1b Ex. 1c Comercial) Quan- Sóli- Quan- Sóli- Quan- Sóli- tidade dos tidade dos tidade dos [g] [%] [g] [%] [g] [%] Base de buprenor- 9,00 10 9,10 10 9,20 10 fina Ácido levulínico 6,30 7 6,37 7 6,44 7 Etanol 8,67 - 8,77 - 6,13 - Palmitato de As- 0,18 0,2 0,18 0,2 0,18 0,2 corbil

Ingrediente (Nome Ex. 1a Ex. 1b Ex. 1c Comercial) Quan- Sóli- Quan- Sóli- Quan- Sóli- tidade dos tidade dos tidade dos [g] [%] [g] [%] [g] [%] PSA híbrido de 149,04 82,8 - - - - acrílico e silicone em n-heptano Teor de sólidos de 50% em peso (Si- lAc-PSA 7-6101 da Dow Corning Heal- thcare) PSA híbrido de sili- - - 150,70 82,8 147,75 80,3 cone e acrílico em acetato de Etila Teor de sólidos de 50% em peso (Si- lAc-PSA 7-6102 da Dow Corning Heal- thcare) Polivinilpirrolidona - - - - 9,20 2,5 (PVP) K90 em eta- nol Teor de sólidos de 25% em peso n-Heptano 0,22 - 0,22 - 0,08 - Total 173,4 100,0 175,3 100,0 179,0 100,0 Preparação da composição de revestimento

[00271] Em um copo de gargalo largo de 250 mL, a buprenorfina base foi suspensa em ácido levulínico, etanol, se aplicável a solução de PVP (Ex. 1c), palmitato de ascorbil e agitada até a dissolução com- pleta da buprenorfina. O adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e silicone na forma de uma mistura em n-heptano (Ex. 1a) ou em ace- tato de etil (Ex. 1b e 1c) com um teor de sólidos de 50% em peso e n-

heptano para ajustar o teor de sólidos foi adicionado. A mistura foi agi- tada até ficar homogênea para gerar uma mistura adesiva contendo buprenorfina com 5,19% (Ex. 1a e 1b) e 5,14% (Ex. 1c) em peso de buprenorfina, com um teor de sólidos de 51,9% (Ex. 1 a e 1b) e 51,4% (Ex. 1c), respectivamente. Revestimento da composição de revestimento

[00272] A mistura adesiva contendo buprenorfina foi revestida em menos de 24 h após a mistura contendo base de buprenorfina ter sido terminada em uma folha totalmente equipada com adesivo (Scotchpak 1022 de 23M) usando equipamento de revestimento de laboratório com faca, usando um revestidor erichson. O solvente foi removido por secagem em uma primeira etapa a aproximadamente temperatura ambiente (23 ± 2 °C) por aproximadamente 10 min, seguido por uma segunda etapa de secagem a aproximadamente 75 °C por aproxima- damente 10 min.

[00273] A espessura do revestimento foi escolhida de modo que a remoção da solução resulte em um peso de área da camada da matriz de aproximadamente 90 g/m2. Isso resulta em 10% em peso de bupre- norfina, 7% em peso de ácido levulínico, se aplicável 2,5% em peso de polivinilpirrolidona (PVP) (Ex. 1c), 0,2% em peso de palmitato de as- corbila, 80,3% (Ex. 1c) e 82,8 (Ex. 1a e 1b), respectivamente, por peso de adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e silicone nessa ca- mada de matriz. A película seca foi então laminada com uma camada de suporte (folha de polietilentereftalato (PET) 19 µm) para fornecer a estrutura de camada autoadesiva contendo buprenorfina. Tabela 2.2 Ex. 1a Ex. 1b Ex. 1c Peso da área [g/cm2] 90 90 90 Carregando API [µg/cm2] 900 900 900 Preparação do TTS (referente a todos os exemplos)

[00274] Os sistemas individuais (TTS) foram então puncionados da estrutura da camada autoadesiva contendo buprenorfina.

[00275] Em modalidades específicas, um TTS conforme descrito acima pode ser fornecido com uma sobreposição adesiva, ou seja, uma estrutura de camada autoadesiva adicional de área de superfície maior, preferencialmente com cantos arredondados, compreendendo uma camada de matriz adesiva sensível à pressão que é livre de in- grediente ativo e uma camada de suporte preferencialmente com cor de pele. O TTS é então puncionado e vedado em bolsas do material de embalagem primário. Medição da força de adesão (referente a todos os exemplos)

[00276] Os testes de força de adesão foram realizados com o TTS usando uma máquina de teste de resistência à tração. Antes do teste, as amostras foram equilibradas 24 horas sob condições controladas a aproximadamente temperatura ambiente (23 ± 2 °C) e aproximada- mente 50% rh (umidade relativa). Além disso, as amostras foram cor- tadas em pedaços com uma largura fixa de 25 mm e um comprimento adequado. Os primeiros milímetros da folha totalmente equipada com adesivo foram retirados e uma fita de splicing foi aplicada ao lado ade- sivo aberto da estrutura da camada contendo buprenorfina. Em segui- da, a folha adesiva foi totalmente removida e a amostra foi colocada com a superfície adesiva no sentido longitudinal no centro da placa de teste limpa (alumínio). A placa de teste foi fixada na braçadeira inferior da máquina de resistência à tração. A máquina foi ajustada para zero, a fita de splicing foi presa na braçadeira superior da máquina. O ângu- lo de tração foi ajustado para 90°. Após a medição da força de adesão de três amostras, o valor médio da força de adesão foi calculado. O valor da medição é baseado em unidades "N/largura da amostra" [N/25mm].

Tabela 2.3 Força de adesão [N/25mm] (n=3) Ex. 1a Ex. 1b Ex. 1c Comp. 1 Comp. 2 6,4 13,6* 0,5* 3,1 5,2 *fratura parcialmente de coesão Medição de aderência (referente a todos os exemplos)

[00277] Os testes de aderência (a força necessária para separar um objeto de uma superfície adesiva após um curto período de contato) foram realizados com o TTS de acordo com o método de teste padrão para aderência sensível à pressão de adesivos usando uma máquina de sonda invertida (ASTM D 2979 – 01; Reaprovado em 2009) usando um testador de aderência de sonda PT-1000 (ChemInstruments). An- tes do teste, as amostras foram equilibradas 24 horas sob condições controladas a aproximadamente temperatura ambiente (23 ± 2 °C) e aproximadamente 50% rh. Para determinar a aderência, a ponta de uma sonda limpa com um diâmetro de 5 mm foi colocada em contato com a superfície adesiva da estrutura da camada contendo buprenor- fina por 1 segundo, a uma taxa definida (10 ± 0,1 mm/s), sob pressão definida (9,79 ± 0,10 kPa), em uma determinada temperatura (23 ± 2 °C) e a ligação formada entre a sonda e o adesivo foi subsequente- mente quebrada na mesma taxa. A aderência foi medida como a força máxima necessária para quebrar a ligação de adesão (consulte ASTM D2979 – 01; Reaprovado em 2009). Após a finalização, o valor médio dos resultados individuais de três amostras associadas foi calculado e o valor médio de aderência relatado em [N]. Tabela 2.4 Aderência [N] (n = 3) Ex. 1a Ex. 1b Ex. 1c Comp. 1 Comp. 2 0,88 1,76 1,93 1,19 0,52 Medição da taxa de permeação da pele

[00278] A quantidade permeada e as taxas de permeação na pele correspondentes de TTS preparadas de acordo com os Exemplos 1a-c e Exemplos Comparativos 1 e 2 foram determinadas por experimentos in vitro de acordo com a OECD Guideline (adotada em 13 de abril de 2004) realizada com uma célula de difusão de Franz de 9,0 ml. Foi usada pele humana de espessura dividida de cirurgias cosméticas (abdômen feminino, data de nascimento 1988). Um dermátomo foi usado para preparar a pele com uma espessura de 800 µm, com uma epiderme intacta para todos os TTS. Devido ao teste prolongado (168 horas), 800 µm de pele é usado em vez da pele recomendada de 200 a 400 µm. Cortes de matriz com uma área de 1,191 cm2 foram puncio- nados a partir do TTS. As concentrações de base de buprenorfina no meio receptor da célula de difusão de Franz (solução tampão de fosfa- to pH 5,5 com azida salina 0,1% como agente antibacteriológico) a uma temperatura de 32 ± 1 °C foram medidas e a taxa de permeação na pele correspondente calculada.

[00279] Os resultados para os Exemplos 1a-c e Exemplos Compa- rativos 1 e 2 são mostrados nas Tabelas 2.5 a 2.10 e Figuras 1a e 1b. Tabela 2.5 Quantidade permeada com SD [µg /cm2] Tempo decor- Ex. 1a (n = 3) Ex. 1b (n = 3) Ex. 1c (n = 3) rido [h] Quanti- SD Quanti- SD Quanti- SD dade dade dade 0 0 0 0 0 0 0 8 0,82 0,16 3,23 1,05 2,21 0,38 24 11,20 0,78 23,53 5,09 22,20 2,21 32 9,87 0,83 17,63 1,17 16,20 0,95 48 22,50 0,87 32,33 0,40 32,73 1,68 72 36,53 0,74 44,37 1,31 48,50 1,44 144 78,90 1,11 85,87 4,41 103,67 2,31 168 22,27 0,49 22,40 2,42 27,87 1,36 Cum. a 168 h 182 4 229 7 253 3

Comp. 1 (n = 3) Comp. 2 (n = 3) Quanti- SD Quanti- SD dade dade 0 0 0 0 0 8 1,54 0,29 1,71 0,39 24 15,27 0,55 18,67 1,72 32 10,70 0,44 14,77 1,07 48 19,37 0,76 31,30 3,05 72 24,60 0,98 47,33 6,25 144 47,73 3,75 117,40 18,66 168 15,13 0,70 33,10 10,38 Cum. a 168 h 134 7 264 41 Tabela 2.6 Taxa de permeação na pele com SD [µg/cm2-h] Tempo de- Ex. 1a (n = 3) Ex. 1b (n = 3) Ex. 1c (n = 3) corrido [h] Taxa SD Taxa SD Taxa SD 0 0 0 0 0 0 0 8 0,10 0,02 0,40 0,13 0,28 0,05 24 0,70 0,05 1,47 0,32 1,39 0,14 32 1,23 0,10 2,20 0,15 2,03 0,12 48 1,41 0,05 2,02 0,03 2,05 0,10 72 1,52 0,03 1,85 0,05 2,02 0,06 144 1,10 0,02 1,19 0,06 1,44 0,03 168 0,93 0,02 0,93 0,10 1,16 0,06

Comp. 1 (n = 3) Comp. 2 (n = 3) Taxa SD Taxa SD 0 0 0 0 0 8 0,19 0,04 0,21 0,05 24 0,95 0,03 1,17 0,11 32 1,34 0,05 1,85 0,13 48 1,21 0,05 1,96 0,19

72 1,03 0,04 1,97 0,26 144 0,66 0,05 1,63 0,26 168 0,63 0,03 1,38 0,43 Tabela 2.7 Taxa de permeação cumulativa da pele ao longo de 168 horas, le- vando em consideração um tempo de atraso de 24 horas [µg/cm2- h] Ex. 1a Ex. 1b Ex. 1c Comp. 1 Comp. 2 (BuTrans®) 1,3 1,6 1,8 0,9 1,8 Tabela 2.8 Exemplo de razão TTS/ BuTrans® da quantidade cumulativa per- meada após 168 horas de liberação Ex. 1a Ex. 1b Ex. 1c Comp. 1 Comp. 2 (BuTrans®) 1,4 1,7 1,9 1,0 2,0 Tabela 2.9 Razão da quantidade cumulativa permeada após 168 horas de li- beração/carregamento de API (utilização do agente ativo) Ex. 1a Ex. 1b Ex. 1c Comp. 1 Comp. 2 (BuTrans®) 0,20 0,25 0,28 0,17 0,29 Tabela 2.10 Exemplo de razão TTS/ BuTrans® de utilização do agente ativo Ex. 1a Ex. 1b Ex. 1c Comp. 1 Comp. 2 (BuTrans®) 1,21 1,52 1,68 1,00 1,75 Imagens microscópicas

[00280] Imagens microscópicas foram tiradas das camadas de ma- triz adesiva contendo base de buprenorfina dos Exemplos 1a-c e Exemplos Comparativos 1 e 2 usando um microscópio Nikon S/N

237789.

[00281] A Figura 8a mostra uma imagem microscópica exemplifica-

tiva da camada de matriz de Comp. 2. A Figura 8a mostra as esferas visíveis dentro da camada de matriz seca.

[00282] As Figuras 8b-c mostram imagens microscópicas exemplifi- cativas da camada de matriz dos Exemplos 1a e 1c. As Figuras 8b-c mostram esferas visíveis dentro da camada de matriz seca.

[00283] A Figura 8j mostra uma imagem microscópica exemplificati- va da camada de matriz de Comp. 1. A camada de matriz de Comp. 1, que é um sistema monofásico homogêneo, não mostra esferas.

[00284] Durante a investigação microscópica, o tamanho das esfe- ras (diâmetro) na camada da matriz foi determinado, se presente. Os tamanhos máximos das esferas na camada da matriz, conforme de- terminado durante a investigação microscópica de três seções diferen- tes da camada da matriz, por exemplo, estão resumidos na Tabela

2.11 abaixo. Tabela 2.11 Camada de matriz de tamanho máximo da esfera [µm] Amostra 1 Amostra 2 Amostra 3 Valor médio (n = 3) Comp. 2 23 24 40 29 Exemplo 1a 17 16 17 17 Exemplo 1b Muito pequeno, abaixo de 10 µm, não representado Exemplo 1c 23 18 24 22 EXEMPLOS 2A-C Composição de revestimento

[00285] As formulações das composições de revestimento contendo buprenorfina dos Exemplos 2a-c estão resumidas na Tabela 3.1 abai- xo. As formulações são baseadas na percentagem em peso.

Tabela 3.1 Ingrediente (No- Ex. 2a Ex. 2b Ex. 2c me Comercial) Quan- Sólidos Quan- Sólidos Quan- Sólidos tidade [%] tidade [%] tidade [%] [g] [g] [g] Base de buprenor- 9,00 10 10,40 10 10,70 10 fina Ácido levulínico 6,30 7 7,28 7 7,49 7 Etanol 6,00 - 6,93 - 8,83 - Polivinilpirrolidona 9,00 2,5 10,40 2,5 - - (PVP) K90 em eta- nol Teor de sólidos de 25% em peso Palmitato de As- 0,18 0,2 0,21 0,2 0,21 0,2 corbil PSA híbrido de 144,54 80,3 83,51 40,15 88,60 41,4 acrílico e silicone em n-heptano Teor de sólidos de 50% em peso (Si- lAc-PSA 7-6301 da Dow Corning Heal- thcare) PSA baseado em - - 57,20 40,15 60,68 41,4 polissiloxano em n- heptano Teor de sólidos de 73% em peso (BIO-PSA 7-4201 da Dow Corning Healthcare) n-Heptano 0,08 - 0,04 - 0,06 - Total 175,1 100,0 176,0 100,0 176,6 100,0

Preparação da composição de revestimento

[00286] Em um copo de gargalo largo de 250 mL, a buprenorfina base foi suspensa em ácido levulínico, etanol, se aplicável a solução de PVP (Ex. 2a e 2b), palmitato de ascorbil e agitada até a dissolução completa da buprenorfina. O adesivo sensível à pressão de híbrido de acrílico e silicone na forma de uma mistura em n-heptano com um teor de sólidos de 50% em peso, se aplicável o adesivo à base de polis- siloxano na forma de uma mistura em n-heptano com um teor de sóli- dos de 73% em peso (Ex. 2b e 2c) e n-heptano para ajustar o teor de sólidos foram adicionados. A mistura foi agitada até ficar homogênea para dar uma mistura adesiva contendo buprenorfina com 5,14% (Ex. 2a), 5,91% (Ex. 2b) e 6,06% (Ex. 2c) em peso de buprenorfina, com um teor de sólidos de 51,4% (Ex. 2a), 59,1% (Ex. 2b) e 60,6% (Ex. 2c), respectivamente. Revestimento da composição de revestimento

[00287] A mistura adesiva contendo buprenorfina foi revestida em menos de 24 h após a mistura contendo base de buprenorfina ter sido terminada em uma folha totalmente equipada com adesivo usando equipamento de revestimento de laboratório com faca, usando um re- vestidor erichson. O solvente foi removido por secagem em uma pri- meira etapa a aproximadamente temperatura ambiente (23 ± 2°C) por aproximadamente 10 min, seguido por uma segunda etapa de seca- gem a aproximadamente 60°C por aproximadamente 10 min.

[00288] A espessura do revestimento foi escolhida de modo que a remoção da solução resulte em um peso de área da camada da matriz de aproximadamente 90 g/m2. Isso resulta em 10% em peso de bupre- norfina, 7% em peso de ácido levulínico, se aplicável 2,5% em peso de polivinilpirrolidona (PVP) (Ex. 2a e 2b), 0,2% em peso de palmitato de ascorbila, 80,3% (Ex. 2a), 40,15% (Ex. 2b) e 41,4% (Ex. 2c), respecti- vamente, em peso de adesivo sensível à pressão de híbrido de acrílico e silicone e, se aplicável, 40,15% (Ex. 2b) e 41,4% (Ex. 2c), respecti- vamente, de adesivo à base de polissiloxano nesta camada de matriz. A película seca foi então laminada com uma camada de suporte (folha de polietilentereftalato (PET) 19 µm) para fornecer uma estrutura de camada autoadesiva contendo buprenorfina. Tabela 3.2 Ex. 2a Ex. 2b Ex. 2c Peso da área [g/cm2] 90 90 90 Carregando API [µg/cm2] 900 900 900 Preparação do TTS

[00289] Veja o Exemplo 1. Medição da força de adesão

[00290] Para o método de medição, consulte o Exemplo 1. Os valo- res médios da força de adesão da estrutura da camada contendo buprenorfina dos Exemplos 2a-c estão resumidos na Tabela abaixo. Tabela 3.3 Força de adesão [N/25mm] (n=3) Ex. 2a Ex. 2b Ex. 2c 7,2 6,5 6.7 Medição de aderência

[00291] Para o método de medição, consulte o Exemplo 1. Os valo- res médios da de aderência da estrutura da camada contendo bupre- norfina dos Exemplos 2a-c estão resumidos na Tabela abaixo. Tabela 3.4 Aderência [N] (n = 3) Ex. 2a Ex. 2b Ex. 2c 1,74 0,96 1,37 Medição da taxa de permeação da pele

[00292] Para o método de medição, consulte o Exemplo 1. Os re- sultados dos Exemplos 2b e 2c, bem como dos Exemplos Comparati- vos 1 e 2, são mostrados nas Tabelas 3.5 a 3.10 e nas Figuras 2a e

2b.

Tabela 3.5 Quantidade permeada com SD [µg /cm2] Tempo Ex. 2b (n = 3) Ex. 2c (n = 3) Comp. 1 (n = Comp. 2 (n = decor- 3) 3) rido [h] Quan- SD Quan- SD Quan- SD Quan- SD tidade tidade tidade tidade 0 0 0 0 0 0 0 0 0 8 1,54 0,34 2,28 2,36 1,54 0,29 1,71 0,39 24 18,40 2,34 22,00 14,56 15,27 0,55 18,67 1,72 32 15,07 1,54 16,23 7,68 10,70 0,44 14,77 1,07 48 32,77 2,65 34,53 11,26 19,37 0,76 31,30 3,05 72 52,90 2,95 50,70 10,45 24,60 0,98 47,33 6,25 144 132,33 4,04 103,00 2,65 47,73 3,75 117,40 18,66 168 38,67 1,89 27,63 0,99 15,13 0,70 33,10 10,38 Cum. a 292 9 256 43 134 7 264 41 168 h Tabela 3.6 Taxa de permeação na pele com SD [µg/cm2-h] Tempo Ex. 2b (n = 3) Ex. 2c (n = 3) Comp. 1 (n = Comp. 2 (n = decor- 3) 3) rido [h] Taxa SD Taxa SD Taxa SD Taxa SD 0 0 0 0 0 0 0 0 0 8 0,19 0,04 0,28 0,30 0,19 0,04 0,21 0,05 24 1,15 0,15 1,38 0,91 0,95 0,03 1,17 0,11 32 1,88 0,19 2,03 0,96 1,34 0,05 1,85 0,13 48 2,05 0,17 2,16 0,70 1,21 0,05 1,96 0,19 72 2,20 0,12 2,11 0,44 1,03 0,04 1,97 0,26 144 1,84 0,06 1,43 0,04 0,66 0,05 1,63 0,26 168 1,61 0,08 1,15 0,04 0,63 0,03 1,38 0,43

Tabela 3.7 Taxa de permeação cumulativa da pele ao longo de 168 horas, le- vando em consideração um tempo de atraso de 24 horas [µg/cm2- h] Ex. 2b Ex. 2c Comp. 1 (Bu- Comp. 2 Trans®) 2,0 1,8 0,9 1,8 Tabela 3.8 Exemplo de razão TTS/BuTrans® da quantidade cumulativa per- meada após 168 horas de liberação Ex. 2b Ex. 2c Comp. 1 (Bu- Comp. 2 Trans®) 2,2 1,9 1,0 2,0 Tabela 3.9 Razão da quantidade cumulativa permeada após 168 horas de li- beração/carregamento de API Ex. 2b Ex. 2c Comp. 1 (Bu- Comp. 2 Trans®) 0,32 0,28 0,17 0,29 Tabela 3.10 Exemplo de razão TTS/ BuTrans® de utilização do agente ativo Ex. 2b Ex. 2c Comp. 1 (Bu- Comp. 2 Trans®) 1,94 1,70 1,00 1,75 Imagens microscópicas

[00293] Imagens microscópicas foram tiradas das camadas de ma- triz adesiva contendo base de buprenorfina dos Exemplos 2a-c usando um microscópio Nikon S/N 237789. As Figuras 8d e 8e mostram ima- gens microscópicas exemplares da camada de matriz dos Exemplos 2a e 2b. Durante a investigação microscópica, o tamanho das esferas (diâmetro) na camada da matriz foi determinado, se presente. As Figu- ras 8d e 8e mostram esferas visíveis dentro da camada de matriz se- ca. Os tamanhos máximos das esferas na camada da matriz, confor-

me determinado durante a investigação microscópica de três seções diferentes da camada da matriz, por exemplo, estão resumidos na Ta- bela 3.11 abaixo. Tabela 3.11 Camada de matriz de tamanho máximo da esfera [µm] Amostra 1 Amostra 2 Amostra 3 Valor médio (n = 3) Exemplo 2a 62 54 72 63 Exemplo 2b 28 25 21 25 Exemplo 2c Muito pequeno, abaixo de 10 µm, não representado EXEMPLOS 3A, 3B Composição de revestimento

[00294] As formulações das composições de revestimento contendo buprenorfina dos Exemplos 3a e 3b estão resumidas na Tabela 4.1 abaixo. As formulações são baseadas na percentagem em peso. Tabela 4.1 Ingrediente (Nome Co- Ex. 3a Ex. 3b mercial) Quanti- Sólidos Quanti- Sólidos dade [g] [%] dade [g] [%] Base de buprenorfina 9,20 10 8,90 10 Ácido levulínico 6,44 7 6,23 7 Etanol 8,86 - 5,34 - Polivinilpirrolidona (PVP) - - 12,46 3,5 K90 em etanol Teor de sólidos de 25% em peso Palmitato de Ascorbil 0,18 0,2 0,18 0,2

Ingrediente (Nome Co- Ex. 3a Ex. 3b mercial) Quanti- Sólidos Quanti- Sólidos dade [g] [%] dade [g] [%] PSA híbrido de silicone e 152,35 82,8 141,15 79,3 acrílico em acetato de etila com teor de sólidos de 50% em peso (SilAc- PSA 7-6302 da Dow Corning Healthcare) n-Heptano 0,23 - 0,25 - Total 177,3 100,0 174,5 100,0 Preparação da composição de revestimento

[00295] As composições de revestimento dos Exemplos 3a e 3b foram preparadas conforme descrito no Exemplo 1, em que PVP é adicionado à mistura do Exemplo 3b. Foi obtida uma mistura adesiva contendo buprenorfina com 5,19% (Ex. 3b) e 5,10% (Ex. 3b) em peso de buprenorfina, com um teor de sólidos de 51,9% (Ex. 3a) e 51% (Ex. 3b). Revestimento da composição de revestimento

[00296] Ver Exemplos 1. A espessura do revestimento foi escolhida de modo que a remoção da solução resulte em um peso de área da camada da matriz de aproximadamente 90 g/m2. Isso resulta em 10% em peso de buprenorfina, 7% em peso de ácido levulínico, se aplicável 3,5% em peso de polivinilpirrolidona (PVP) (Ex. 3b), 0,2% em peso de palmitato de ascorbila, 82,8% (Ex. 3a) e 79,3 (Ex. 3b), respectivamen- te, por peso de adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e silico- ne. A película seca foi então laminada com uma camada de suporte (folha de polietilentereftalato (PET) 19 µm) para fornecer uma estrutura de camada autoadesiva contendo buprenorfina.

Tabela 4.2. Ex. 3a Ex. 3b Peso da área [g/cm2] 90 90 Carregando API [µg/cm2] 900 900 Preparação do TTS

[00297] Veja o Exemplo 1. Medição da força de adesão

[00298] Para o método de medição, consulte o Exemplo 1. Os valo- res médios da força de adesão da estrutura da camada contendo buprenorfina dos Exemplos 3a e 3b estão resumidos na Tabela abai- xo. Tabela 4.3. Força de adesão [N/25mm] (n=3) Ex. 3a Ex. 3b 28,6* 12,0* *fratura parcialmente de coesão Medição de aderência

[00299] Para o método de medição, consulte o Exemplo 1. Os valo- res médios de aderência da estrutura da camada contendo buprenorfi- na dos Exemplos 3a e 3b estão resumidos na Tabela abaixo. Tabela 4.4. Aderência [N] (n = 3) Ex. 3a Ex. 3b 4,76 3,25 Medição da taxa de permeação da pele

[00300] Para o método de medição, consulte o Exemplo 1, em que foi usada uma pele humana de espessura dividida de cirurgias cosmé- ticas (abdômen feminino, data de nascimento 1987). Os resultados do Exemplo 3b e do Exemplo Comparativo 1 são mostrados nas Tabelas

4.5 a 4.10 e nas Figuras 3a e 3b.

Tabela 4.5 Quantidade permeada com SD [µg /cm2] Tempo de- Ex. 3b (n = 3) Comp. 1 (n = 3) corrido [h] Quantidade SD Quantidade SD 0 0 0 0 0 8 1,33 0,81 0,91 0,25 24 14,90 3,47 10,57 2,55 32 11,77 1,59 7,50 1,89 48 25,27 3,06 13,78 3,59 72 36,33 3,97 16,33 3,41 144 100,23 9,17 37,00 3,58 168 25,93 1,59 10,98 1,76 Cum. a 168 h 216 23 97 17 Tabela 4.6 Taxa de permeação na pele com SD [µg/cm2-h] Tempo de- Ex. 3b (n = 3) Comp. 1 (n = 3) corrido [h] Taxa SD Taxa SD 0 0 0 0 0 8 0,17 0,10 0,11 0,03 24 0,93 0,22 0,66 0,16 32 1,47 0,20 0,94 0,24 48 1,58 0,19 0,86 0,22 72 1,51 0,17 0,68 0,14 144 1,39 0,13 0,51 0,05 168 1,08 0,07 0,46 0,07 Tabela 4.7 Taxa de permeação cumulativa da pele ao longo de 168 horas, le- vando em consideração um tempo de atraso de 24 horas [µg/cm2- h] Ex. 3b Comp. 1 (BuTrans®) 1,5 0,7

Tabela 4.8 Exemplo de razão TTS/BuTrans® da quantidade cumulativa per- meada após 168 horas de liberação Ex. 3b Comp. 1 (BuTrans®) 2,2 1,0 Tabela 4.9 Razão da quantidade cumulativa permeada após 168 horas de li- beração/carregamento de API Ex. 3b Comp. 1 (BuTrans®) 0,24 0,12 Tabela 4.10 Exemplo de razão TTS/BuTrans® de utilização do agente ativo Ex. 3b Comp. 1 (BuTrans®) 2,0 1,0 Imagens microscópicas

[00301] Imagens microscópicas foram tiradas das camadas de ma- triz adesiva contendo base de buprenorfina dos Exemplos 3a-b usando um microscópio Nikon S/N 237789. A Figura 8f mostra imagens mi- croscópicas exemplares da camada de matriz do Exemplo 3b. Durante a investigação microscópica, o tamanho das esferas (diâmetro) na camada da matriz foi determinado, se presente. A Figura 8f mostra es- feras visíveis dentro da camada de matriz seca. Os tamanhos máxi- mos das esferas na camada da matriz, conforme determinado durante a investigação microscópica de três seções diferentes da camada da matriz, por exemplo, estão resumidos na Tabela 4.11 abaixo. Tabela 4.11 Camada de matriz de tamanho máximo da esfera [µm] Amostra 1 Amostra 2 Amostra 3 Valor médio (n = 3) Exemplo 3a Muito pequeno, cerca de 12 µm, não representado Exemplo 3b 19 29 22 23

EXEMPLOS 4A-C Composição de revestimento

[00302] As formulações das composições de revestimento contendo buprenorfina dos Exemplos 4a e 4c estão resumidas na Tabela 5.1 abaixo. As formulações são baseadas na percentagem em peso. Tabela 5.1 Ingrediente (Nome Ex. 4a Ex. 4b Ex. 4c Comercial) Quan- Sólidos Quan- Sóli- Quan- Sólidos tidade [%] tidade dos tidade [%] [g] [g] [%] [g] Base de buprenorfina 10,00 10 10,20 10 5,10 5 Ácido levulínico 5,00 5 10,20 10 10,20 10 Etanol 6,67 - 6,80 - 6,80 - Polivinilpirrolidona 10,00 2,5 10,20 2,5 10,20 2,5 (PVP) K90 em etanol Teor de sólidos de 25% em peso Palmitato de Ascorbil 0,20 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 PSA híbrido de acríli- 82,30 41,15 78,85 38,65 83,95 41,15 co e silicone em n- heptano Teor de sólidos de 50% em peso (SilAc- PSA 7-6301 da Dow Corning Healthcare) PSA baseado em po- 56,37 41,15 54,00 38,65 57,50 41,15 lissiloxano em n- heptano Teor de sólidos de 73% em peso (BIO- PSA 7-4201 da Dow Corning Healthcare) n-Heptano 0,11 - 0,11 - 0,41 - Total 170,65 100,0 170,56 100,0 174,36 100,0

Preparação da composição de revestimento

[00303] Em um copo de gargalo largo de 250 mL, a buprenorfina base foi suspensa em ácido levulínico, etanol, a solução de PVP, pal- mitato de ascorbil e agitada até a dissolução completa da buprenorfi- na. O adesivo sensível à pressão de híbrido de acrílico e silicone na forma de uma mistura em n-heptano com um teor de sólidos de 50% em peso, o adesivo à base de polissiloxano na forma de uma mistura em n-heptano com um teor de sólidos de 73% em peso e n-heptano para ajustar o teor de sólidos foram adicionados. A mistura foi agitada até ficar homogênea para dar uma mistura adesiva contendo bupre- norfina com 5,86% (Ex. 4a), 5,98% (Ex. 4b) e 2,92% (Ex. 4c) em peso de buprenorfina, com um teor de sólidos de 58,6% (Ex. 2a), 59,8% (Ex. 4b) e 29,2% (Ex. 4c), respectivamente. Revestimento da composição de revestimento

[00304] A mistura adesiva contendo buprenorfina foi revestida em menos de 24 h após a mistura contendo base de buprenorfina ter sido terminada em uma folha totalmente equipada com adesivo usando equipamento de revestimento de laboratório com faca, usando um re- vestidor erichson. O solvente foi removido por secagem em uma pri- meira etapa a aproximadamente temperatura ambiente (23 ± 2°C) por aproximadamente 10 min, seguido por uma segunda etapa de seca- gem a aproximadamente 60°C por aproximadamente 10 min.

[00305] A espessura do revestimento foi escolhida de modo que a remoção da solução resulte em um peso de área da camada da matriz de aproximadamente 90 g/m2. Isso resulta em 10% (Ex. 4a, b) e 5% (Ex. 4c), respectivamente, em peso de buprenorfina, 5% (Ex. 4a) e 10% (Ex. 4b, c), respectivamente, em peso de ácido levulínico, 2,5% em peso de polivinilpirrolidona (PVP), 0,2% em peso de palmitato de ascorbila, 41,15% (Ex. 4a, c) e 38,65% (Ex. 4b), respectivamente, por peso de adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e silicone e

41,15% (Ex. 4a, c) e 38,65% (Ex. 4b), respectivamente, em peso de adesivo à base de polissiloxano nesta camada de matriz. A película seca foi então laminada com uma camada de suporte (folha de polieti- lentereftalato (PET) 19 µm) para fornecer uma estrutura de camada autoadesiva contendo buprenorfina. Tabela 5.2 Ex. 4a Ex. 4b Ex. 4c Peso da área [g/cm2] 90 90 120 Carregando API [µg/cm2] 900 900 600 Preparação do TTS

[00306] Veja o Exemplo 1. Medição da força de adesão

[00307] Para o método de medição, consulte o Exemplo 1. Os valo- res médios da força de adesão da estrutura da camada contendo buprenorfina dos Exemplos 4a-c estão resumidos na Tabela abaixo. Tabela 5.3 Força de adesão [N/25mm] (n=3) Ex. 4a Ex. 4b Ex. 4c 5,3* 6,0* 4,5* * fratura parcialmente de coesão Medição de aderência

[00308] Para o método de medição, consulte o Exemplo 1. Os valo- res médios da de aderência da estrutura da camada contendo bupre- norfina dos Exemplos 4a-c estão resumidos na Tabela abaixo. Tabela 5.4 Aderência [N] (n = 3) Ex. 4a Ex. 4b Ex. 4c 1,55 1,68 1,36 Medição da taxa de permeação da pele

[00309] Para o método de medição, consulte o Exemplo 1, em que foi usada uma pele humana de espessura dividida de cirurgias cosmé-

ticas (abdômen masculino, data de nascimento 1960). Cortes de ma- triz com uma área de 1,188 cm2 foram puncionados a partir do Exem- plo Comparativo 1 e testados contra cortes de matriz de 1,188 cm2 do Ex. 4a-c.

Os resultados dos Exemplos 4a-c, bem como do Exemplo Comparativo 1, são mostrados nas Tabelas 5.5 a 5.10 e nas Figuras 4a e 4b.

Tabela 5.5 Quantidade permeada com SD [µg /cm2] Tempo Ex. 4a (n = 3) Ex. 4b (n = 3) Ex. 4c (n = 3) Comp. 1 (n = decor- 3) rido [h] Quan- SD Quan- SD Quan- SD Quan- SD tidade tidade tidade tidade 0 0 0 0 0 0 0 0 0 8 6,84 2,84 3,55 0,42 2,15 0,29 4,90 1,32 24 46,70 8,66 31,50 3,86 19,60 3,42 28,90 3,60 32 38,17 6,53 30,90 1,91 20,67 2,59 20,97 0,93 48 82,77 6,59 82,67 2,16 51,90 4,76 41,40 5,34 72 116,33 7,57 129,67 6,43 76,80 6,42 50,10 4,68 144 227,33 8,62 302,67 2,89 166,67 5,13 85,83 4,37 168 69,20 1,25 96,87 2,80 45,53 0,45 26,63 0,76 Cum. a 587 39 678 10 383 23 259 10 168 h Tabela 5.6 Taxa de permeação na pele com SD [µg/cm2-h] Tempo Ex. 4a (n = 3) Ex. 4b (n = 3) Ex. 4c (n = 3) Comp. 1 (n = decor- 3) rido [h] Taxa SD Taxa SD Taxa SD Taxa SD 0 0 0 0 0 0 0 0 0 8 0,86 0,36 0,44 0,05 0,27 0,04 0,61 0,17 24 2,92 0,54 1,97 0,24 1,23 0,21 1,81 0,23 32 4,77 0,82 3,86 0,24 2,58 0,32 2,62 0,12 48 5,17 0,41 5,17 0,13 3,24 0,30 2,59 0,33 72 4,85 0,32 5,40 0,27 3,20 0,27 2,09 0,20

Taxa de permeação na pele com SD [µg/cm2-h] Tempo Ex. 4a (n = 3) Ex. 4b (n = 3) Ex. 4c (n = 3) Comp. 1 (n = decor- 3) rido [h] Taxa SD Taxa SD Taxa SD Taxa SD 144 3,16 0,12 4,20 0,04 2,31 0,07 1,19 0,06 168 2,88 0,05 4,04 0,12 1,90 0,02 1,11 0,03 Tabela 5.7 Taxa de permeação cumulativa da pele ao longo de 168 horas, le- vando em consideração um tempo de atraso de 24 horas [µg/cm2- h] Ex. 4a Ex. 4b Ex. 4c Comp. 1 4,1 4,7 2,7 1,8 Tabela 5.8 Exemplo de razão TTS/BuTrans® da quantidade cumulativa per- meada após 168 horas de liberação Ex. 4a Ex. 4b Ex. 4c Comp. 1 2,3 2,6 1,5 1,0 Tabela 5.9 Razão da quantidade cumulativa permeada após 168 horas de li- beração/carregamento de API Ex. 4a Ex. 4b Ex. 4c Comp. 1 0,65 0,75 0,64 0,32 Tabela 5.10 Exemplo de razão TTS/BuTrans® de utilização do agente ativo Ex. 4a Ex. 4b Ex. 4c Comp. 1 2,0 2,4 2,0 1,0 Imagens microscópicas

[00310] Imagens microscópicas foram tiradas das camadas de ma- triz adesiva contendo base de buprenorfina dos Exemplos 4a-c usando um microscópio Nikon S/N 237789. As Figuras 8g a 8i mostram ima- gens microscópicas exemplares da camada de matriz dos Exemplos 4a a 4c. Durante a investigação microscópica, o tamanho das esferas (di- âmetro) na camada da matriz foi determinado. As Figuras 8g a 8i mos-

tram esferas visíveis dentro da camada de matriz seca. Os tamanhos máximos das esferas na camada da matriz, conforme determinado du- rante a investigação microscópica de três seções diferentes da camada da matriz, por exemplo, estão resumidos na Tabela 5.11 abaixo. Tabela 5.11 Camada de matriz de tamanho máximo da esfera [µm] Amostra 1 Amostra 2 Amostra 3 Valor médio (n = 3) Exemplo 4a 50 48 51 50 Exemplo 4b 24 27 19 23 Exemplo 4c 19 24 27 23 EXEMPLOS 5A-D Composição de revestimento

[00311] As formulações das composições de revestimento contendo buprenorfina dos Exemplos 5a-d estão resumidas na Tabela 6.1 abai- xo. As formulações são baseadas na percentagem em peso. Tabela 6.1 Ingrediente Ex. 5a Ex. 5b Ex. 5c Ex. 5d (Nome Co- mercial) API contendo De acordo com Comp. 2 ver Tabela 1 composição de revesti- mento Composição PSA híbrido PSA híbrido PSA híbrido PSA híbrido de revesti- de acrílico e de acrílico e de silicone e de acrílico e mento livre de silicone em silicone em acrílico em silicone em API (camada n-heptano acetato de acetato de n-heptano de contato Teor de sóli- etila etila Teor de sóli- com a pele) dos de 50% Teor de sóli- Teor de sóli- dos de 50% em peso (Si- dos de 50% dos de 50% em peso (Si- lAc-PSA 7- em peso (Si- em peso (Si- lAc-PSA 7- 6101 da Dow lAc-PSA 7- lAc-PSA 7- 6301 da Dow Corning 6102 da Dow 6302 da Dow Corning Healthcare) Corning Corning Healthcare) Healthcare) Healthcare)

Preparação da composição de revestimento API

[00312] A composição de revestimento contendo API foi fabricada de acordo com o Exemplo Comparativo 2, resultando em uma mistura adesiva contendo base de buprenorfina com 6,8% de buprenorfina, com um teor de sólidos de 68% (mistura adesiva contendo base de buprenorfina). Posteriormente, esta mistura foi homogeneizada usando um dispositivo rotor-estator usando unidade de homogeneização em aproximadamente 2250 rpm. Revestimento da composição de revestimento API

[00313] A mistura adesiva contendo buprenorfina foi revestida de acordo com o Exemplo Comparativo 2. A espessura do revestimento foi escolhida de modo que a remoção dos solventes resulte em um pe- so de área da camada da matriz de aproximadamente 90 g/m2. Isso resulta em 10% em peso de buprenorfina, 7% em peso de ácido levu- línico, 2,5% em peso de polivinilpirrolidona (PVP), 0,2% em peso de palmitato de ascorbil e 80,3% em peso de adesivo à base de polis- siloxano nesta camada de matriz. A película seca foi então laminada com uma camada de suporte (por exemplo, folha de polietilentereftala- to (PET) 19 µm). Revestimento da composição de revestimento livre de API (cama- da de contato com a pele) e laminação

[00314] As composições de uma solução adesiva usada para a fa- bricação da camada de contato com a pele livre de agente ativo usada nos exemplos mencionados acima estão resumidas na Tabela 6.1 acima (SilAc-PSA 7-6101 (Ex. 5a), SilAc-PSA 7-6102 (Ex. 5b), SilAc- PSA 7-6302 (Ex. 5c) e SilAc-PSA 7-6301 (Ex. 5d), da Dow Corning Healthcare).

[00315] As soluções adesivas foram revestidas em uma folha total- mente equipada usando equipamento de revestimento de laboratório com faca (verniz erichson).

[00316] A espessura do revestimento foi escolhida de modo que a remoção dos solventes resulte em um peso de área da camada de contato com a pele de aproximadamente 20 g/m2. Isso resulta em 100% em peso de adesivo sensível à pressão de híbrido de acrílico e silicone nesta camada de contato com a pele.

[00317] A película seca foi então laminada com a camada de matriz contendo buprenorfina que foi laminada com uma camada de suporte. Para este propósito, a folha totalmente equipada usada para o reves- timento e secagem da camada de matriz contendo buprenorfina que foi então laminada com uma camada de suporte foi removida e a ca- mada de contato com a pele sem buprenorfina seca e revestida foi la- minada com essa película, resultando em uma Estrutura de camada autoadesiva contendo buprenorfina. Tabela 6.2 Ex. 5a Ex. 5b Ex. 5c Ex. 5d Peso de área contendo 90 90 90 90 matriz API [g/m2] Peso da área da ca- 20 20 20 20 mada de contato com a pele [g/m2] Carregando API 900 900 900 900 [µg/cm2] Preparação do TTS

[00318] Veja o Exemplo 1. Medição da força de adesão

[00319] Para o método de medição, consulte o Exemplo 1. Os valo- res médios da força de adesão da estrutura da camada contendo buprenorfina dos Exemplos 5a-d estão resumidos na Tabela abaixo.

Tabela 6.3 Força de adesão [N/25mm] (n=3) Ex. 5a Ex. 5b Ex. 5c Ex. 5d 1,8 8,7 14,5 6,4 Medição de aderência

[00320] Para o método de medição, consulte o Exemplo 1. Os valo- res médios da de aderência da estrutura da camada contendo bupre- norfina dos Exemplos 5a-d estão resumidos na Tabela abaixo. Tabela 6.4 Aderência [N] (n = 3) Ex. 5a Ex. 5b Ex. 5c Ex. 5d 0,89 1,11 2,84 2,21 Medição da taxa de permeação da pele

[00321] Para o método de medição, consulte o Exemplo 1, em que foi usada uma pele humana de espessura dividida de cirurgias cosmé- ticas (abdômen feminino, data de nascimento 1953). Cortes de matriz com uma área de 1,188 cm2 foram puncionados a partir do Exemplo Comparativo 1 e testados contra cortes de matriz de 1,188 cm2 do Ex. 5a-d. Os resultados dos Exemplos 5a-d e do Exemplo Comparativo 1 são mostrados nas Tabelas 6.5 a 6.10 e nas Figuras 5a e 5b. Tabela 6.5 Quantidade permeada com SD [µg /cm2] Tempo Ex. 5a (n = 3) Ex. 5b (n = 3) Ex. 5c (n = 3) decor- Quanti- SD Quanti- SD Quanti- SD rido [h] dade dade dade 0 0 0 0 0 0 0 8 0,05 0,07 0,64 0,23 0,36 0,38 24 8,84 1,93 13,80 2,01 11,33 2,06 32 10,72 2,03 13,47 1,76 12,57 1,46 48 30,60 4,06 34,20 2,99 32,77 2,76 72 63,10 3,72 63,03 2,76 60,43 3,59 144 224,67 15,37 209,33 21,36 203,67 10,21

Quantidade permeada com SD [µg /cm2] Tempo Ex. 5a (n = 3) Ex. 5b (n = 3) Ex. 5c (n = 3) decor- Quanti- SD Quanti- SD Quanti- SD rido [h] dade dade dade 168 95,80 4,70 84,47 4,51 81,03 5,39 Cum. a 434 15 419 25 402 18 168 h

Ex. 5d (n = 3) Comp. 1 (n = 3) 0 0 0 0 0 8 1,56 1,49 0,59 0,42 24 19,20 6,80 19,93 6,69 32 17,53 4,11 17,27 4,00 48 42,07 7,46 35,30 5,37 72 73,70 9,14 47,90 3,73 144 226,00 9,85 92,23 8,78 168 85,23 2,44 27,90 3,16 Cum. a 466 36 241 19 168 h Tabela 6.6 Taxa de permeação na pele com SD [µg/cm2-h] Tempo Ex. 5a (n = 3) Ex. 5b (n = 3) Ex. 5c (n = 3) decor- Quanti- SD Quanti- SD Quanti- SD rido [h] dade dade dade 0 0 0 0 0 0 0 8 0,01 0,01 0,08 0,03 0,05 0,05 24 0,55 0,12 0,86 0,13 0,71 0,13 32 1,34 0,25 1,68 0,22 1,57 0,18 48 1,91 0,25 2,14 0,19 2,05 0,17 72 2,63 0,16 2,63 0,11 2,52 0,15 144 3,12 0,21 2,91 0,30 2,83 0,14 168 3,99 0,20 3,52 0,19 3,38 0,22

Ex. 5d (n = 3) Comp. 1 (n = 3) 0 0 0 0 0 8 0,20 0,19 0,07 0,05 24 1,20 0,43 1,25 0,42 32 2,19 0,51 2,16 0,50 48 2,63 0,47 2,21 0,34 72 3,07 0,38 2,00 0,16 144 3,14 0,14 1,28 0,12 168 3,55 0,10 1,16 0,13 Tabela 6.7 Taxa de permeação cumulativa da pele ao longo de 168 horas, le- vando em consideração um tempo de atraso de 24 horas [µg/cm2- h] Ex. 5a Ex. 5b Ex. 5c Ex. 5d Comp. 1 3,0 2,9 2,8 3,2 1,7 Tabela 6.8 Exemplo de razão TTS/BuTrans® da quantidade cumulativa per- meada após 168 horas de liberação Ex. 5a Ex. 5b Ex. 5c Ex. 5d Comp. 1 1,8 1,7 1,7 1,9 1,0 Tabela 6.9 Razão da quantidade cumulativa permeada após 168 horas de li- beração/carregamento de API Ex. 5a Ex. 5b Ex. 5c Ex. 5d Comp. 1 0,48 0,47 0,45 0,52 0,30 Tabela 6.10 Exemplo de razão TTS/BuTrans® de utilização do agente ativo Ex. 5a Ex. 5b Ex. 5c Ex. 5d Comp. 1 1,6 1,6 1,5 1,7 1,0 EXEMPLOS 6A, 6B Composição de revestimento

[00322] As formulações das composições de revestimento contendo buprenorfina dos Exemplos 6a e 6b estão resumidas na Tabela 7.1 abaixo. As formulações são baseadas na percentagem em peso. Tabela 7.1 Ingrediente (Nome Ex. 6a Ex. 6b Comercial) API contendo compo- De acordo com Ex. 1a ver Tabela 2.1 sição de revestimento Composição de reves- PSA híbrido de acrílico PSA híbrido de silicone timento livre de API e silicone em n- e acrílico em acetato (camada de contato heptano de etila com a pele) Teor de sólidos de 50% Teor de sólidos de 50% em peso (SilAc-PSA 7- em peso (SilAc-PSA 7- 6301 da Dow Corning 6302 da Dow Corning Healthcare) Healthcare) Preparação da composição de revestimento API

[00323] A composição de revestimento contendo API foi fabricada de acordo com o Exemplo 1a, resultando em uma mistura adesiva contendo base de buprenorfina com 5,19% de buprenorfina, com um teor de sólidos de 51,9% (mistura adesiva contendo base de buprenor- fina). Revestimento da composição de revestimento API

[00324] A mistura adesiva contendo buprenorfina foi revestida de acordo com o Exemplo 1b. A espessura do revestimento foi escolhida de modo que a remoção dos solventes resultantes em um peso de área da camada da matriz de aproximadamente 90 g/m2. Isso resulta em 10% em peso de buprenorfina, 7% em peso de ácido levulínico, 0,2% em peso de palmitato de ascorbil e 82,8% em peso de adesivo sensível à pressão de híbrido de acrílico e silicone nesta camada de matriz. A película seca foi então laminada com uma camada de supor- te (por exemplo, folha de polietilentereftalato (PET) 19 µm). Revestimento da composição de revestimento livre de API (cama- da de contato com a pele) e laminação

[00325] As composições de uma solução adesiva usada para a fa-

bricação da camada de contato com a pele livre de agente ativo usada nos exemplos mencionados acima estão resumidas na Tabela 7.1 acima (SilAc-PSA 7-6301 (Ex. 6a) e SilAc-PSA 7-6302 (Ex. 6b), da Dow Corning Healthcare).

[00326] As soluções adesivas foram revestidas em uma folha total- mente equipada usando equipamento de revestimento de laboratório com faca (verniz erichson).

[00327] A espessura do revestimento foi escolhida de modo que a remoção dos solventes resulte em um peso de área da camada de contato com a pele de aproximadamente 20 g/m2. Isso resulta em 100% em peso de adesivo sensível à pressão de híbrido de acrílico e silicone nesta camada de contato com a pele.

[00328] A película seca foi então laminada com a camada de matriz contendo buprenorfina que foi laminada com uma camada de suporte. Para este propósito, a folha totalmente equipada usada para o reves- timento e secagem da camada de matriz contendo buprenorfina que foi então laminada com uma camada de suporte foi removida e a ca- mada de contato com a pele sem buprenorfina seca e revestida foi la- minada com essa película, resultando em uma Estrutura de camada autoadesiva contendo buprenorfina. Tabela 7.2 Ex. 6a Ex. 6b Peso de área contendo matriz 90 90 API [g/m2] Peso da área da camada de 20 20 contato com a pele [g/m2] Carregando API [µg/cm2] 900 900 Preparação do TTS

[00329] Veja o Exemplo 1. Medição da força de adesão

[00330] Para o método de medição, consulte o Exemplo 1. Os valo-

res médios da força de adesão da estrutura da camada contendo buprenorfina dos Exemplos 6a e 6b estão resumidos abaixo. Tabela 7.3 Força de adesão [N/25mm] Ex. 6a (n = 3) Ex. 6b (n = 1) 4,9 15,8* *fratura parcialmente de coesão Medição de aderência

[00331] Para o método de medição, consulte o Exemplo 1. Os valo- res médios da aderência da estrutura da camada contendo buprenorfi- na dos Exemplos 6a e 6b estão resumidos abaixo. Tabela 7.4 Aderência [N] (n = 3) Ex. 6a Ex. 6b 1,48 2,28 Medição da taxa de permeação da pele

[00332] Consulte o Exemplo 4. Os resultados dos Exemplos 6a e 6b, assim como do Exemplo Comparativo 1, são mostrados nas Tabe- las 7.5 a 7.10 e nas Figuras 6a e 6b. Tabela 7.5 Quantidade permeada com SD [µg /cm2] Tempo Ex. 6a (n = 3) Ex. 6b (n = 3) Comp. 1 (n = 3) decorri- Quanti- SD Quanti- SD Quanti- SD do [h] dade dade dade 0 0 0 0 0 0 0 8 4,89 0,62 1,67 1,11 4,90 1,32 24 30,17 1,94 21,23 7,75 28,90 3,60 32 23,50 0,87 18,10 3,06 20,97 0,93 48 50,93 1,89 38,07 3,33 41,40 5,34 72 72,77 4,88 59,00 2,38 50,10 4,68 144 144,00 1,73 138,00 3,46 85,83 4,37 168 48,17 1,65 49,13 4,96 26,63 0,76 Cum. a 374 8 325 13 259 10 168 h

Tabela 7.6 Taxa de permeação na pele com SD [µg/cm2-h] Tempo Ex. 6a (n = 3) Ex. 6b (n = 3) Comp. 1 (n = 3) decorri- Taxa SD Taxa SD Taxa SD do [h] 0 0 0 0 0 0 0 8 0,61 0,08 0,21 0,14 0,61 0,17 24 1,89 0,12 1,33 0,48 1,81 0,23 32 2,94 0,11 2,26 0,38 2,62 0,12 48 3,18 0,12 2,38 0,21 2,59 0,33 72 3,03 0,20 2,46 0,10 2,09 0,20 144 2,00 0,02 1,92 0,05 1,19 0,06 168 2,01 0,07 2,05 0,21 1,11 0,03 Tabela 7.7 Taxa de permeação cumulativa da pele ao longo de 168 horas, le- vando em consideração um tempo de atraso de 24 horas [µg/cm2- h] Ex. 6a Ex. 6b Comp. 1 2,6 2,3 1,8 Tabela 7.8 Exemplo de razão TTS/ BuTrans® da quantidade cumulativa per- meada após 168 horas de liberação Ex. 6a Ex. 6b Comp. 1 1,4 1,3 1,0 Tabela 7.9 Razão da quantidade cumulativa permeada após 168 horas de li- beração/carregamento de API Ex. 6a Ex. 6b Comp. 1 0,42 0,36 0,32 Tabela 7.10 Exemplo de razão TTS/BuTrans® de utilização do agente ativo Ex. 6a Ex. 6b Comp. 1 1,3 1,1 1,0

EXEMPLOS 7A, 7B Composição de revestimento

[00333] As formulações das composições de revestimento contendo buprenorfina dos Exemplos 7a e 7b estão resumidas na Tabela 8.1 abaixo. As formulações são baseadas na percentagem em peso. Tabela 8.1 Ingrediente Ex. 7a Ex. 7b (Nome Comerci- al) API contendo De acordo com Ex. 1a ver Tabela 2.1 composição de revestimento Composição de PSA baseado em polis- Adesivo de poliacrilato revestimento livre siloxano em n-heptano em acetato de etila de API (camada Teor de sólidos de 73% Teor de sólidos de 39% de contato com a em peso (BIO-PSA 7- em peso (DURO-TAK 87- pele) 4301 da Dow Corning 4287 da Henkel) Healthcare) Preparação da composição de revestimento API

[00334] A composição de revestimento contendo API foi fabricada de acordo com o Exemplo 1a, resultando em uma mistura adesiva contendo base de buprenorfina com 5,19% de buprenorfina, com um teor de sólidos de 51,9% (mistura adesiva contendo base de buprenor- fina). Revestimento da composição de revestimento API

[00335] A mistura adesiva contendo buprenorfina foi revestida de acordo com o Exemplo 1b. A espessura do revestimento foi escolhida de modo que a remoção dos solventes resultantes em um peso de área da camada da matriz de aproximadamente 90 g/m2. Isso resulta em 10% em peso de buprenorfina, 7% em peso de ácido levulínico, 0,2% em peso de palmitato de ascorbil e 82,8% em peso de adesivo sensível à pressão de híbrido de acrílico e silicone nesta camada de matriz. A película seca foi então laminada com uma camada de supor- te (por exemplo, folha de polietilentereftalato (PET) 19 µm). Revestimento da composição de revestimento livre de API (cama- da de contato com a pele) e laminação

[00336] As composições de uma solução adesiva usada para a fa- bricação da camada de contato com a pele sem agente ativo usada nos exemplos mencionados acima estão resumidas na Tabela 8.1 acima (BIO-PSA 7-4301 da Dow Corning Healthcare (Ex. 7a) e DURO- TAK 87 -4287 da Henkel (Ex. 7b)).

[00337] As soluções adesivas foram revestidas em uma folha total- mente equipada usando equipamento de revestimento de laboratório com faca (verniz erichson).

[00338] A espessura do revestimento foi escolhida de modo que a remoção dos solventes resulte em um peso de área da camada de contato com a pele de aproximadamente 20 g/m2. Isso resulta em 100% em peso de adesivo à base de polissiloxano (Ex. 7a) e adesivo de poliacrilato (Ex. 7b), receptivamente, nesta camada de contato com a pele.

[00339] A película seca foi então laminada com a camada de matriz contendo buprenorfina que foi laminada com a camada de suporte. Para este propósito, a folha totalmente equipada usada para o reves- timento e secagem da camada de matriz contendo buprenorfina que foi então laminada com uma camada de suporte foi removida e a ca- mada de contato com a pele sem buprenorfina seca e revestida foi la- minada com essa película, resultando em uma Estrutura de camada autoadesiva contendo buprenorfina. Tabela 8.2 Ex. 7a Ex. 7b Peso de área contendo matriz 90 90 API [g/m2]

Ex. 7a Ex. 7b Camada de contato com a pele 20 20 do peso da área [g/m2] Carregando API [µg/cm2] 900 900 Preparação do TTS

[00340] Veja o Exemplo 1. Medição da força de adesão

[00341] Para o método de medição, consulte o Exemplo 1. Os valo- res médios da força de aderência da estrutura da camada contendo buprenorfina dos Exemplos 7a e7b estão resumidos na Tabela abaixo.

[00342] Tabela 8.3 Força de adesão [N/25mm] (n=3) Ex. 7a Ex. 7b 7,5 11,9 Medição de aderência

[00343] Para o método de medição, consulte o Exemplo 1. Os valo- res médios da de aderência da estrutura da camada contendo bupre- norfina dos Exemplos 7a e7b estão resumidos na Tabela abaixo. Tabela 8.4 Aderência [N] (n = 3) Ex. 7a Ex. 7b 2,38 2,17

[00344] As razões do valor médio de aderência do TTS preparado de acordo com os Exemplos 7a e 7b para o valor médio de aderência do Exemplo Comparativo 1 (BuTrans®) são mostradas na Figura 9. Medição da taxa de permeação da pele

[00345] Para o método de medição, consulte o Exemplo 4. Os re- sultados dos Exemplos 7a e 7b, bem como do Exemplo Comparativo 1, são mostrados nas Tabelas 8.5 a 8.10 e nas Figuras 7a e 7b.

Tabela 8.5 Quantidade permeada com SD [µg /cm2] Tempo Ex. 7a (n = 3) Ex. 7b (n = 3) Comp. 1 (n = 3) decorrido Quanti- SD Quanti- SD Quanti- SD [h] dade dade dade 0 0 0 0 0 0 0 8 1,50 0,41 3,32 1,77 4,90 1,32 24 24,60 3,05 33,53 7,53 28,90 3,60 32 21,63 1,04 23,93 3,50 20,97 0,93 48 46,97 0,70 46,70 3,55 41,40 5,34 72 71,67 2,94 67,07 2,27 50,10 4,68 144 158,67 5,69 132,33 1,53 85,83 4,37 168 50,87 2,44 49,33 2,30 26,63 0,76 Cum. a 376 7 356 22 259 10 168 h Tabela 8.6 Taxa de permeação na pele com SD [µg/cm2-h] Tempo Ex. 7a (n = 3) Ex. 7b (n = 3) Comp. 1 (n = 3) decorrido Taxa SD Taxa SD Taxa SD [h] 0 0 0 0 0 0 0 8 0,19 0,05 0,41 0,22 0,61 0,17 24 1,54 0,19 2,10 0,47 1,81 0,23 32 2,70 0,13 2,99 0,44 2,62 0,12 48 2,94 0,04 2,92 0,22 2,59 0,33 72 2,99 0,12 2,79 0,09 2,09 0,20 144 2,20 0,08 1,84 0,02 1,19 0,06 168 2,12 0,10 2,06 0,10 1,11 0,03 Tabela 8.7 Taxa de permeação cumulativa da pele ao longo de 168 horas, le- vando em consideração um tempo de atraso de 24 horas [µg/cm2- h] Ex. 7a Ex. 7b Comp. 1 2,6 2,5 1,8

Tabela 8.8 Exemplo de razão TTS/Comp. 1 (BuTrans®) da quantidade cumula- tiva permeada após 168 horas de liberação Ex. 7a Ex. 7b Comp. 1 1,5 1,4 1,0 Tabela 8.9 Razão da quantidade cumulativa permeada após 168 horas de li- beração/carregamento de API (utilização do agente ativo) Ex. 7a Ex. 7b Comp. 1 0,42 0,40 0,32 Tabela 8.10 Exemplo de razão TTS/ BuTrans® de utilização do agente ativo Ex. 7a Ex. 7b Comp. 1 1,3 1,2 1,0 A INVENÇÃO REFERE-SE, EM PARTICULAR, AOS SEGUINTES ITENS ADICIONAIS:

[00346] 1. Um sistema terapêutico transdérmico para a administra- ção transdérmica de buprenorfina compreendendo uma estrutura de camada contendo buprenorfina, a estrutura de camada contendo buprenorfina compreen- dendo: A) uma camada de suporte; e B) uma camada contendo buprenorfina; em que a camada contendo buprenorfina compreende a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de buprenorfi- na, e b) um ácido carboxílico, e em que o sistema terapêutico transdérmico compreende pelo menos um polímero híbrido de acrílico e silicone.

[00347] 2. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 1, em que a camada contendo buprenorfina é uma camada de matriz contendo buprenorfina.

[00348] 3. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 ou 2, que está livre de uma camada adesiva no topo da estrutura da camada contendo buprenorfina.

[00349] 4. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens1 a 3, em que a buprenorfina está contida em uma quantidade de 2% a 20% em peso com base na camada contendo buprenorfina.

[00350] 5. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens1 a 4, em que a buprenorfina está contida em uma quantidade de 3% a 15% em peso com base na camada contendo buprenorfina.

[00351] 6. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens1 a 5, em que a buprenorfina está contida em uma quantidade de 3% a menos que 10% em peso com base na camada contendo buprenorfina.

[00352] 7. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens1 a 6, em que a camada contendo buprenorfina pode ser obtida revestindo e secando uma composição de revestimento contendo buprenorfina que compreende a buprenorfina na forma de base livre e ácido carboxílico.

[00353] 8. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 7, em que a buprenorfina está presente na ca- mada contendo buprenorfina na forma de base livre.

[00354] 9. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 8, em que o ácido carboxílico está contido em uma quantidade suficiente para que a quantidade terapeuticamente eficaz de buprenorfina seja solubilizada nele.

[00355] 10. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 9, em que o ácido carboxílico está contido em uma quantidade de 2% a 20% em peso com base na camada con- tendo buprenorfina.

[00356] 11. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 10, em que o ácido carboxílico está contido em uma quantidade de 3% a 15% em peso com base na camada con- tendo buprenorfina.

[00357] 12. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 11, em que o ácido carboxílico está contido em uma quantidade de 4% a 12% em peso com base na camada con- tendo buprenorfina.

[00358] 13. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 12, em que o ácido carboxílico é seleciona- do do grupo que consiste em ácidos carboxílicos C3 a C24.

[00359] 14. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 13, em que o ácido carboxílico é seleciona- do a partir do grupo que consiste em ácido oleico, ácido linoleico, áci- do linolênico, ácido levulínico e suas misturas.

[00360] 15. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 14, em que o ácido carboxílico é ácido levu- línico.

[00361] 16. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 15, em que a buprenorfina e o ácido carbo- xílico estão contidos em diferentes quantidades em peso com base na camada contendo buprenorfina.

[00362] 17. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 16, em que o ácido carboxílico e a bupre- norfina estão contidos em uma razão de quantidade de 0,3: 1 a 5: 1.

[00363] 18. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 17, em que o ácido carboxílico é contido em menos quantidade em peso do que a buprenorfina com base na ca-

mada contendo buprenorfina.

[00364] 19. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 18, em que a buprenorfina é contida em menos quantidade em peso do que o ácido carboxílico com base na camada contendo buprenorfina.

[00365] 20. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 19, em que a buprenorfina e o ácido carbo- xílico estão contidos em quantidades iguais em peso com base na ca- mada contendo buprenorfina.

[00366] 21. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 20, em que o ácido carboxílico e a bupre- norfina estão contidos em uma razão de quantidade de 1:1.

[00367] 22. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 21, em que o ácido carboxílico é ácido levu- línico e a buprenorfina estão contidos em uma razão de quantidade de 0,3: 1 a 5: 1.

[00368] 23. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 22, em que o polímero híbrido de acrílico e silicone contém uma fase externa contínua de silicone e uma fase in- terna acrílica descontínua.

[00369] 24. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 22, em que o polímero híbrido de acrílico e silicone contém uma fase externa acrílica contínua e uma fase interna de silicone descontínua.

[00370] 25. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 24, em que o polímero híbrido de acrílico e silicone, pelo menos, é um adesivo sensível à pressão híbrido de acrí- lico e silicone.

[00371] 26. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 25, em que um polímero híbrido de acrílico e silicone, pelo menos, é um adesivo sensível à pressão de híbrido de acrílico e silicone com uma razão em peso de silicone para acrilato de 5:95 a 95: 5, de preferência de 40:60 a 60:40.

[00372] 27. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 25 ou 26, em que pelo menos um adesivo sen- sível à pressão de híbrido de acrílico e silicone tem uma razão em pe- so de silicone para acrilato de 40:60 a 60:40, e em que os monômeros etilenicamente insaturados formando o acrilato compreendem acrilato de 2-etilhexila e acrilato de metila em uma razão de 40:60 a 70:30.

[00373] 28. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 25 a 27, em que pelo menos um adesivo sensí- vel à pressão de híbrido de acrílico e silicone tem uma razão em peso de silicone para acrilato de cerca de 50:50.

[00374] 29. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 25 a 28, em que o pelo menos um adesivo hí- brido sensível à pressão de acrílico e silicone é caracterizado por uma viscosidade de solução a 25°C e cerca de 50% de conteúdo de sólidos em acetato de etila de mais que cerca de 400 cP, de preferência con- forme medido usando um viscosímetro Brookfield RVT equipado com um fuso número 5 a 50 RPM.

[00375] 30. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 25 a 29, em que o pelo menos um adesivo hí- brido sensível à pressão de acrílico e silicone é caracterizado por uma viscosidade de solução a 25°C e cerca de 50% de conteúdo de sólidos em acetato de etila de desde cerca de 500 cP a cerca de 3.500 cP, de preferência conforme medido usando um viscosímetro Brookfield RVT equipado com um fuso número 5 a 50 RPM.

[00376] 31. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 25 a 30, em que o pelo menos um adesivo hí- brido sensível à pressão de acrílico e silicone é caracterizado por uma viscosidade de solução a 25°C e cerca de 50% de conteúdo de sólidos em acetato de etila de cerca de 1.000 cP a cerca de 3.000, de prefe- rência conforme medido usando um viscosímetro Brookfield RVT equi- pado com um fuso número 5 a 50 RPM.

[00377] 32. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 25 a 31, em que o pelo menos um adesivo hí- brido sensível à pressão de acrílico e silicone é caracterizado por uma viscosidade de solução a 25°C e cerca de 50% de conteúdo de sólidos em acetato de etila de desde cerca de 1.200 cP a cerca de 1.800 cP, de preferência conforme medido usando um viscosímetro Brookfield RVT equipado com um fuso número 5 a 50 RPM.

[00378] 33. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 32, em que o pelo menos um adesivo híbrido sensível à pressão de acrílico e silicone é caracterizado por uma viscosidade de solução a 25°C e cerca de 50% de conteúdo de sólidos em acetato de etila de cerca de 1.500 cP, de preferência conforme medido usando um visco- símetro Brookfield RVT equipado com um fuso número 5 a 50 RPM.

[00379] 34. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 25 a 31, em que o pelo menos um adesivo hí- brido sensível à pressão de acrílico e silicone é caracterizado por uma viscosidade de solução a 25°C e cerca de 50% de conteúdo de sólidos em acetato de etila de desde cerca de 2.200 cP a cerca de 2.800 cP, de preferência conforme medido usando um viscosímetro Brookfield RVT equipado com um fuso número 5 a 50 RPM.

[00380] 35. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 34, em que o pelo menos um adesivo híbrido sensível à pressão de acrílico e silicone é caracterizado por uma viscosidade de solução a 25°C e cerca de 50% de conteúdo de sólidos em acetato de etila de cerca de 2.500 cP, de preferência conforme medido usando um visco- símetro Brookfield RVT equipado com um fuso número 5 a 50 RPM.

[00381] 36. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 25 a 35, em que pelo menos um adesivo sensí- vel à pressão híbrido de acrílico e silicone é caracterizado por uma viscosidade complexa a 0,1 rad/s a 30°C de menos que cerca de 1,0e9 Poise, de preferência conforme medido usando um reômetro Rheometrics ARES, em que o reômetro é equipado com placas de 8 mm e a lacuna zerada.

[00382] 37. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 25 a 36, em que pelo menos um adesivo sensí- vel à pressão híbrido de acrílico e silicone é caracterizado por uma viscosidade complexa a 0,1 rad/s a 30°C a partir de cerca de 1,0e5 Poise para cerca de 9,0e8 Poise, de preferência conforme medido usando um reômetro Rheometrics ARES, em que o reômetro é equi- pado com placas de 8 mm e a lacuna zerada.

[00383] 38. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 25 a 37, em que pelo menos um adesivo sensí- vel à pressão híbrido de acrílico e silicone é caracterizado por uma viscosidade complexa a 0,1 rad/s a 30°C a partir de cerca de 9,0e5 Poise a cerca de 1,0e7 Poise, de preferência conforme medido usando um reômetro Rheometrics ARES, em que o reômetro é equipado com placas de 8 mm e a lacuna zerada.

[00384] 39. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 25 a 37, em que pelo menos um adesivo sensí- vel à pressão híbrido de acrílico e silicone é caracterizado por uma viscosidade complexa a 0,1 rad/s a 30°C a partir de cerca de 9,0e5 Poise a cerca de 7,0e6 Poise, de preferência conforme medido usando um reômetro Rheometrics ARES, em que o reômetro é equipado com placas de 8 mm e a lacuna zerada.

[00385] 40. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 39, em que pelo menos um adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e silicone é caracterizado por uma viscosidade complexa a 0,1 rad/s a 30°C de cerca de 4,0e6 Poise, de preferência conforme medido usando um reômetro Rheometrics ARES, em que o reômetro é equi- pado com placas de 8 mm e a lacuna zerada.

[00386] 41. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 25 a 37, em que pelo menos um adesivo sensí- vel à pressão híbrido de acrílico e silicone é caracterizado por uma viscosidade complexa a 0,1 rad/s a 30°C a partir de cerca de 2,0e6 Poise a cerca de 9,0e7 Poise, de preferência conforme medido usando um reômetro Rheometrics ARES, em que o reômetro é equipado com placas de 8 mm e a lacuna zerada.

[00387] 42. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 25 a 37, em que pelo menos um adesivo sensí- vel à pressão híbrido de acrílico e silicone é caracterizado por uma viscosidade complexa a 0,1 rad/s a 30°C a partir de cerca de 8,0e6 Poise a cerca de 9,0e7 Poise, de preferência conforme medido usando um reômetro Rheometrics ARES, em que o reômetro é equipado com placas de 8 mm e a lacuna zerada.

[00388] 43. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 42, em que pelo menos um adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e silicone é caracterizado por uma viscosidade complexa a 0,1 rad/s a 30°C de cerca de 1,0e7 Poise, de preferência conforme medido usando um reômetro Rheometrics ARES, em que o reômetro é equi- pado com placas de 8 mm e a lacuna zerada.

[00389] 44. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 28, em que o sistema terapêutico transdér- mico compreende pelo menos dois polímeros híbridos de acrílico e si- licone selecionados a partir de pelo menos dois dos grupos de políme- ro híbrido de acrílico e silicone: - adesivos sensíveis à pressão híbrido de acrílico e sili-

cone caracterizados por uma viscosidade de solução a 25°C e cerca de 50% de teor de sólidos em acetato de etila de cerca de 1,200 cP a cerca de 1,800 cP, de preferência conforme medido usando um visco- símetro Brookfield RVT equipado com um fuso número 5 em 50 RPM, e - adesivos sensíveis à pressão híbridos de acrílico e sili- cone caracterizados por uma viscosidade de solução a 25°C e cerca de 50% de teor de sólidos em acetato de etila de cerca de 2,200 cP a cerca de 2,800 cP, de preferência conforme medido usando um visco- símetro Brookfield RVT equipado com um fuso número 5 em 50 RPM.

[00390] 45. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 28, em que o sistema terapêutico transdér- mico compreende pelo menos dois polímeros híbridos de acrílico e si- licone selecionados a partir de pelo menos dois dos grupos de políme- ro híbrido de acrílico e silicone: - adesivos sensíveis à pressão híbridos de acrílico e sili- cone caracterizados por uma viscosidade complexa a 0,1 rad/s a 30°C de cerca de 9,0e5 Poise a cerca de 7,0e6 Poise, de preferência con- forme medido usando um reômetro Rheometrics ARES, em que o reômetro está equipado com placas de 8 mm e a lacuna zerada, e - em que pelo menos um adesivo sensível à pressão hí- brido de acrílico e silicone é caracterizado por uma viscosidade com- plexa a 0,1 rad/s a 30°C de cerca de 8,0e6 Poise a cerca de 9,0e7 Poise, de preferência conforme medido usando um reômetro Rheome- trics ARES, em que o reômetro é equipado com placas de 8 mm e a lacuna zerada.

[00391] 46. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 45, em que o polímero híbrido de acrílico e silicone pode ser obtido a partir de (a) uma composição adesiva sensí- vel à pressão contendo silício que compreende funcionalidade acrilato ou metacrilato.

[00392] 47. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 46 em que o polímero híbrido de acrílico e silicone é um adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e silicone que compreende o produto da reação de (a) uma composição adesiva sensível à pressão contendo silício que compreende funcionalidade acrilato ou metacrilato; (b) um monômero etilenicamente insaturado; e (c) um iniciador.

[00393] 48. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 46 ou 47, em que a composição adesiva sensí- vel à pressão contendo silício compreendendo funcionalidade acrilato ou metacrilato é o produto da reação de condensação de (a1) uma resina de silicone, e (a2) um polímero de silicone, e (a3) um agente de cobertura contendo silício compreen- dendo funcionalidade acrilato ou metacrilato.

[00394] 49. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 46 ou 48, em que a composição adesiva sensí- vel à pressão contendo silício compreendendo funcionalidade acrilato ou metacrilato é o produto da reação de condensação de (a1) uma resina de silicone, e (a2) um polímero de silicone, e (a3) um agente de cobertura contendo silício compreen- dendo funcionalidade acrilato ou metacrilato, em que o referido agente de cobertura contendo silício tem a fórmula geral XYR'bSiZ3-b, em que X é um radical monovalente da fórmula geral AE, onde E é –O- ou – NH- e A é um grupo acril ou grupo metacrila, Y é um radical alquileno divalente tendo de 1 a 6 átomos de carbono, R' é um radical metil ou fenila, Z é um radical orgânico hidrolisável monovalente ou halogênio e b é 0 ou 1; em que a resina de silicone e o polímero de silicone reagem para formar um adesivo sensível à pressão, em que o agente de co- bertura contendo silício é introduzido antes, durante ou após a resina de silicone e o polímero de silicone reagirem, e em que o agente de cobertura contendo silício reage com o adesivo sensível à pressão após a resina de silicone e o polímero de silicone terem sofrido reação de condensação para formar o adesivo sensível à pressão, ou o agente de cobertura contendo silício reage in situ com a resina de silicone e polímero de silicone.

[00395] 50. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 47 a 49, em que o monômero etilenicamente insaturado é selecionado do grupo que consiste em acrilatos alifáticos, metacrilatos alifáticos, acrilatos cicloalifáticos, metacrilatos cicloalifáti- cos e combinações destes, cada um dos referidos compostos tendo até 20 átomos de carbono no radical alquila, e em que o monômero etilenicamente insaturado é preferencialmente uma combinação de acrilato de 2-etilhexila e acrilato de metila, particularmente preferenci- almente em uma razão de 40:60 a 70:30.

[00396] 51. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 47 a 50, em que o produto da reação de (a) uma composição adesiva sensível à pressão contendo silício que compreende funcionalidade acrilato ou metacrilato; (b) o monômero etilenicamente insaturado; e (c) o iniciador contém uma fase externa contínua de silicone e uma fase interna acrílica descontínua.

[00397] 52. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 47 a 50, em que o produto da reação de (a) a composição adesiva sensível à pressão contendo silí-

cio que compreende funcionalidade acrilato ou metacrilato; (b) o monômero etilenicamente insaturado; e (c) o iniciador contém uma fase externa contínua de acrílico e uma fase interna descontínua de silicone.

[00398] 53. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 45, em que o polímero híbrido de acrílico e silicone compreende um produto de reação de um polímero de silico- ne, uma resina de silicone e um polímero acrílico, em que o polímero acrílico é autorreticulado covalentemente e covalentemente ligado ao polímero de silicone e/ou à resina de silicone.

[00399] 54. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 53, em que o sistema terapêutico transdér- mico compreende ainda pelo menos um polímero não híbrido.

[00400] 55. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 54, em que o sistema terapêutico transdér- mico compreende ainda pelo menos um polímero não híbrido com ba- se em polissiloxanos, poli-isobutilenos, copolímeros em bloco de esti- reno-isopreno-estireno, acrilatos ou suas misturas.

[00401] 56. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 54 ou 55, em que o pelo menos um polímero não híbrido é um polímero com base em polissiloxanos, um polímero com base em poli-isobutilenos, um copolímero em bloco de estireno- isopreno-estireno, um poliacrilato ou uma mistura destes.

[00402] 57. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 54 a 56, em que o pelo menos um polímero não híbrido é um adesivo não híbrido sensível à pressão.

[00403] 58. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 54 a 57, em que o pelo menos um polímero não híbrido é um adesivo não híbrido sensível à pressão com base em po-

lissiloxanos, poli-isobutilenos, copolímeros em bloco de estireno- isopreno-estireno, acrilatos ou misturas destes.

[00404] 59. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 54 a 58, em que o pelo menos um polímero não híbrido é um adesivo não híbrido sensível à pressão baseados em po- lissiloxanos.

[00405] 60. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 54 a 59, em que o pelo menos um polímero não híbrido é um adesivo não híbrido sensível à pressão com base em po- lissiloxanos caracterizado por uma viscosidade de solução a 25°C e cerca de 60% de teor de sólidos em n-heptano de mais de cerca de 150 mPa s, de preferência conforme medido usando um viscosímetro Brookfield RVT equipado com um fuso número 5 a 50 RPM.

[00406] 61. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 54 a 60, em que o pelo menos um polímero não híbrido é um adesivo não híbrido sensível à pressão com base em po- lissiloxanos caracterizado por uma viscosidade de solução a 25°C e cerca de 60% de teor de sólidos em n-heptano desde cerca de 200 mPa s a cerca de 700 mPa s, de preferência conforme medido usando um viscosímetro Brookfield RVT equipado com um fuso número 5 a 50 RPM.

[00407] 62. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 54 a 61, em que o pelo menos um polímero não híbrido é um adesivo não híbrido sensível à pressão com base em po- lissiloxanos caracterizado por uma viscosidade de solução a 25°C e cerca de 60% de teor de sólidos em heptano de cerca de 450 mPa s ou de cerca de 500 mPa s, de preferência conforme medido usando um viscosímetro Brookfield RVT equipado com um fuso número 5 a 50 RPM.

[00408] 63. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 54 a 62, em que o pelo menos um polímero não híbrido é um adesivo não híbrido sensível à pressão com base em po- lissiloxanos caracterizado por uma viscosidade complexa a 0,01 rad/s a 30°C de menos do que cerca de 1 x 109 Poise, de preferência con- forme medido usando um reômetro Rheometrics ARES, em que o reômetro é equipado com placas de 8 mm e a lacuna zerada.

[00409] 64. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 54 a 63, em que o pelo menos um polímero não híbrido é um adesivo não híbrido sensível à pressão baseado em po- lissiloxanos caracterizado por uma viscosidade complexa a 0,01 rad/s a 30°C de cerca de l x 105 a cerca de 9 x 108 Poise, de preferência conforme medido usando um reômetro Rheometrics ARES, em que o reômetro é equipado com placas de 8 mm e a lacuna zerada.

[00410] 65. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 64, em que o pelo menos um polímero não híbrido é um adesivo não híbrido sensível à pressão com base em polissiloxanos caracteri- zado por uma viscosidade complexa a 0,01 rad/s a 30°C de menos do que cerca de 1 x 108 Poise, de preferência conforme medido usando um reômetro Rheometrics ARES, em que o reômetro é equipado com placas de 8 mm e a lacuna zerada.

[00411] 66. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 64, em que o pelo menos um polímero não híbrido é um adesivo não híbrido sensível à pressão baseado em polissiloxanos caracteri- zado por uma viscosidade complexa a 0,01 rad/s a 30°C de 5 x 106 Poise, de preferência conforme medido usando um reômetro Rheome- trics ARES, em que o reômetro é equipado com placas de 8 mm e a lacuna zerada.

[00412] 67. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 54 a 58, em que o pelo menos um polímero não híbrido é um adesivo não híbrido sensível à pressão baseados em acrilatos.

[00413] 68. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 54 a 58, em que o pelo menos um polímero não híbrido é um adesivo sensível à pressão baseado em acrilato com ba- se em monômeros selecionados de um ou mais de ácido acrílico, buti- lacrilato, 2-etilhexilacrilato, glicidilmetacrilato, 2-hidroxietilacrilato, meti- lacrilato, metilmetacrilato, t-octilacrilamida e vinilacetato.

[00414] 69. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 54 a 58, em que o pelo menos um polímero não híbrido é um adesivo sensível à pressão baseado em acrilato com ba- se em monômeros selecionados de um ou mais de ácido acrílico, buti- lacrilato, 2-etilhexilacrilato, glicidilmetacrilato, 2-hidroxietilacrilato, meti- lacrilato, metilmetacrilato, t-octilacrilamida e vinilacetato.

[00415] 70. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 67 a 69, em que o adesivo sensível à pressão baseado em acrilato é um copolímero baseado em 2-etilhexilacrilato, 2-hidroxietilacrilato e vinilacetato.

[00416] 71. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 67 a 70, em que o adesivo sensível à pressão baseado de acrilato é caracterizado por uma viscosidade de solução a 25°C e cerca de 39% de teor de sólidos em acetato de etila de cerca de 4000 mPa s a cerca de 12000 mPa s, de preferência conforme me- dido usando um viscosímetro, por exemplo, Brookfield SSA, equipado com um fuso número 27 a 20 RPM.

[00417] 72. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 59, em que o sistema terapêutico transdér- mico compreendem ainda pelo menos um adesivo não híbrido sensível à pressão baseado em polissiloxanos caracterizado por uma viscosi- dade de solução a 25°C e cerca de 60% de teor de sólidos em n- heptano desde cerca de 200 mPa s a de cerca de 700 mPa s, de pre-

ferência conforme medido usando um viscosímetro Brookfield RVT equipado com um fuso número 5 a 50 RPM, e em que o pelo menos um adesivo sensível à pressão hí- brido de acrílico e silicone é caracterizado por uma viscosidade de so- lução a 25°C e cerca de 50% de teor de sólidos em acetato de etila de desde cerca de 1,200 mPa s a cerca de 1,800 mPa s, de preferência conforme medido usando um viscosímetro Brookfield RVT equipado com um fuso número 5 a 50 RPM.

[00418] 73. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 59, em que o sistema terapêutico transdér- mico compreende ainda pelo menos um adesivo não híbrido sensível à pressão baseado em polissiloxanos caracterizado por uma viscosidade de solução a 25°C e cerca de 60% de teor de sólidos em n-heptano desde cerca de 200 mPa s a de cerca de 700 mPa s, de preferência conforme medido usando um viscosímetro Brookfield RVT equipado com um fuso número 5 a 50 RPM, e em que o pelo menos um adesivo híbrido sensível à pres- são de acrílico e silicone é caracterizado por uma viscosidade de solu- ção a 25°C e cerca de 50% de teor de sólidos em acetato de etila de desde cerca de 2,200 mPa s a cerca de 2,800 mPa s, de preferência conforme medido usando um viscosímetro Brookfield RVT equipado com um fuso número 5 a 50 RPM.

[00419] 74. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 59, em que o sistema terapêutico transdér- mico compreende ainda pelo menos um adesivo não híbrido sensível à pressão baseado em acrilatos caracterizado por uma viscosidade de solução a 25°C e cerca de 39% de teor de sólidos em acetato de etila de cerca de 4000 mPa s a cerca de 12000 mPa s, de preferência con- forme medido usando um viscosímetro, por exemplo, Brookfield SSA, equipado com um fuso número 27 a 20 RPM,

e em que o pelo menos um adesivo híbrido sensível à pres- são de acrílico e silicone é caracterizado por uma viscosidade de solu- ção a 25°C e cerca de 50% de teor de sólidos em acetato de etila de desde cerca de 2,200 mPa s a cerca de 2,800 mPa s, de preferência conforme medido usando um viscosímetro Brookfield RVT equipado com um fuso número 5 a 50 RPM.

[00420] 75. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 74, em que o sistema terapêutico transdér- mico compreende ainda pelo menos um polímero não híbrido e em que o(s) polímero(s) não híbrido(s) e o(s) polímero(s) híbrido(s) de acrílico e silicone estão contidos no sistema terapêutico transdérmico em uma razão de quantidade de 0,1:1 a 5:1.

[00421] 76. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 75, em que o sistema terapêutico transdér- mico compreende ainda pelo menos um polímero não híbrido e em que o(s) polímero(s) não híbrido(s) e o(s) polímero(s) híbrido(s) de acrílico e silicone estão contidos no sistema terapêutico transdérmico em uma razão de quantidade de 0,5:1 a 2:1.

[00422] 77. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 76, em que o sistema terapêutico transdér- mico compreende ainda pelo menos um polímero não híbrido e em que o(s) polímero(s) não híbrido(s) e o(s) polímero(s) híbrido(s) de acrílico e silicone estão contidos no sistema terapêutico transdérmico em diferentes quantidades por peso.

[00423] 78. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 76, em que o sistema terapêutico transdér- mico compreende ainda pelo menos um polímero não híbrido e em que o(s) polímero(s) não híbrido(s) e o(s) polímero(s) híbrido(s) de acrílico e silicone estão contidos no sistema terapêutico transdérmico nas mesmas quantidades em peso.

[00424] 79. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 76, em que o sistema terapêutico transdér- mico compreende ainda pelo menos um polímero não híbrido e em que o(s) polímero(s) não híbrido(s) e o(s) polímero(s) híbrido(s) de acrílico e silicone estão contidos no sistema terapêutico transdérmico em uma razão de quantidade de 1:1.

[00425] 80. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 79, em que o sistema terapêutico transdér- mico compreende ainda pelo menos um polímero não híbrido e em que o pelo menos um polímero híbrido de acrílico e silicone e o pelo menos um polímero não híbrido estão contidos na mesma camada da estrutura de camada contendo buprenorfina.

[00426] 81. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 79, em que o sistema terapêutico transdér- mico compreende ainda pelo menos um polímero não híbrido e em que o pelo menos um polímero híbrido de silicone acrílico e o pelo menos um polímero não híbrido estão contidos em diferentes camadas da estrutura da camada contendo buprenorfina.

[00427] 82. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 81, em que pelo menos um polímero híbrido de acrílico e silicone está contido na camada contendo buprenorfina de modo que a camada contendo buprenorfina compreende a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de buprenorfi- na, b) um ácido carboxílico, e c) pelo menos um polímero híbrido de acrílico e silicone.

[00428] 83. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 82, em que o polímero híbrido de acrílico e silicone na camada contendo buprenorfina pode conter uma fase externa contínua de sili- cone e uma fase interna acrílica descontínua.

[00429] 84. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 82, em que o polímero híbrido de acrílico e silicone na camada contendo buprenorfina contém uma fase externa acrílica contínua e uma fase interna de silicone descontínua.

[00430] 85. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com os itens 1 ou 84, em que a camada contendo buprenorfina é uma camada de matriz bifásica contendo buprenorfina que tem uma fase interna compreendendo a quantidade terapeuticamente eficaz de buprenorfina e o ácido carboxílico, e que tem uma fase externa compreendendo pe- lo menos um polímero híbrido de acrílico e silicone, em que a fase in- terna forma depósitos dispersos na fase externa.

[00431] 86. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 85, em que os depósitos dispersos têm um tamanho máximo de esfera de 5 µm a 65 µm.

[00432] 87. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 86, em que a quantidade terapeuticamente eficaz de buprenorfina está em solução no ácido carboxílico.

[00433] 88. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 87, em que a camada contendo buprenorfi- na compreende ainda pelo menos um polímero não híbrido.

[00434] 89. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um do item 88, em que o pelo menos um polímero híbrido de acrílico e silicone e o pelo menos um polímero não híbrido estão conti- dos na camada contendo buprenorfina de modo que a camada con- tendo buprenorfina compreende a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de buprenorfi- na, b) um ácido carboxílico, c) pelo menos um polímero híbrido de acrílico e silicone, e d) pelo menos um polímero não híbrido.

[00435] 90. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com os itens 88 ou 89, em que a camada contendo buprenorfina é uma cama- da de matriz bifásica contendo buprenorfina que tem uma fase interna compreendendo a quantidade terapeuticamente eficaz de buprenorfina e o ácido carboxílico, e que tem uma fase externa compreendendo o pelo menos um polímero híbrido de acrílico e silicone e o pelo menos um polímero não-híbrido, em que a fase interna forma depósitos dis- persos na fase externa.

[00436] 91. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 90, em que a camada contendo buprenorfi- na é uma camada adesiva sensível à pressão contendo buprenorfina e representa a camada de contato com a pele.

[00437] 92. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 90, em que a estrutura de camada contendo buprenorfina é uma estrutura de camada autoadesiva contendo bupre- norfina e não compreende uma camada de contato com a pele adicio- nal.

[00438] 93. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 92, em que a camada contendo buprenorfi- na contém o polímero híbrido de acrílico e silicone em uma quantidade de cerca de 20% a cerca de 90% em peso com base na camada con- tendo buprenorfina.

[00439] 94. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 93, em que a camada contendo buprenorfi- na contém o polímero híbrido de acrílico e silicone em uma quantidade de cerca de 30% a cerca de 85% em peso com base na camada con- tendo buprenorfina.

[00440] 95. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 94, em que a camada contendo buprenorfi- na contém o polímero híbrido de acrílico e silicone em uma quantidade de cerca de 35% a cerca de 85% em peso com base na camada con- tendo buprenorfina.

[00441] 96. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 90, em que a estrutura da camada contendo buprenorfina compreende ainda C) uma camada de contato com a pe- le na camada contendo buprenorfina.

[00442] 97. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 90, em que pelo menos um polímero híbrido de acrílico e silicone está contido na camada contendo buprenorfina de modo que a camada contendo buprenorfina compreende a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de buprenorfi- na, b) um ácido carboxílico, e c) pelo menos um polímero híbrido de acrílico e silicone, em que a estrutura da camada contendo buprenorfina com- preende ainda C) uma camada de contato com a pele na camada con- tendo buprenorfina.

[00443] 98. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 88, em que a estrutura da camada contendo buprenorfina compreende ainda C) uma camada de contato com a pe- le na camada contendo buprenorfina e em que o pelo menos um polí- mero híbrido de acrílico e silicone está contido na camada de contato com a pele e a camada contendo buprenorfina compreende um polí- mero não híbrido.

[00444] 99. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 90, em que a estrutura da camada contendo buprenorfina compreende ainda C) uma camada de contato com a pe- le na camada contendo buprenorfina, e em que o pelo menos um po- límero híbrido de acrílico e silicone está contido na camada contendo buprenorfina e a camada de contato com a pele.

[00445] 100. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 99, em que pelo menos um polímero híbrido de acrílico e silicone contido na camada contendo buprenorfina é o mesmo que o pelo me- nos um polímero híbrido de acrílico e silicone contido na camada de contato com a pele.

[00446] 101. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 99, em que o pelo menos um polímero híbrido de acrílico e silico- ne contido na camada contendo buprenorfina é diferente em compara- ção com pelo o menos um polímero híbrido de acrílico e silicone conti- do na camada de contato com a pele.

[00447] 102. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 98 a 101, em que o polímero híbrido de acrílico e silicone na camada de contato com a pele contém uma fase externa contínua de silicone e uma fase interna acrílica descontínua.

[00448] 103. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 98 a 101, em que o polímero híbrido de acrílico e silicone na camada de contato com a pele contém uma fase externa acrílica contínua e uma fase interna de silicone descontínua.

[00449] 104. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 98 a 103, em que a camada de contato com a pele contém o polímero híbrido de acrílico e silicone em uma quanti- dade de cerca de 20% a cerca de 100% em peso com base na cama- da de contato com a pele.

[00450] 105. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 104, em que o polímero híbrido de acrílico e silicone é um adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e silicone.

[00451] 106. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 98 a 103, em que a camada de contato com a pele compreende ainda pelo menos um polímero não híbrido baseado em acrilatos.

[00452] 107. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 98 a 103, em que a camada de contato com a pele compreende ainda pelo menos um polímero não híbrido baseado em polissiloxanos ou poli-isobutilenos.

[00453] 108. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 88, em que a estrutura da camada contendo buprenorfina compreende ainda C) uma camada de contato com a pe- le na camada contendo buprenorfina que é livre de polímero híbrido de acrílico e silicone.

[00454] 109. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 108, em que a camada de contato com a pele compreende pelo menos um adesivo sensível à pressão não híbrido baseado em acrila- tos.

[00455] 110. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 108 ou 109, em que a camada de contato com a pele compreende pelo menos um adesivo sensível à pressão não híbrido baseado em polissiloxanos ou poli-isobutilenos.

[00456] 111. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 96 a 110, em que a camada adicional de conta- to com a pele compreende um agente ativo.

[00457] 112. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 96 a 110, em que a camada adicional de conta- to com a pele está livre de agente ativo.

[00458] 113. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 112, em que o peso da área da camada contendo buprenorfina varia de 10 a 180 g/m².

[00459] 114. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 113, em que o peso da área da camada contendo buprenorfina varia de 60 a 160 g/m².

[00460] 115. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 114, em que o peso da área da camada contendo buprenorfina varia de mais de 80 a 140 g/m².

[00461] 116. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 115, em que a estrutura da camada conten- do buprenorfina compreende ainda C) uma camada de contato com a pele na camada contendo buprenorfina tendo um peso de área de 5 a 50 g/m².

[00462] 117. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 116, em que o peso da área da camada de contato com a pele varia de 10 a 40 g/m².

[00463] 118. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 116 ou 117, em que o peso da área da camada de contato com a pele varia de 10 a 30 g/m².

[00464] 119. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 118, em que a estrutura da camada conten- do buprenorfina contém 0,3 mg/cm² a 3,0 mg/cm² de buprenorfina com base na camada contendo buprenorfina.

[00465] 120. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 119, em que a estrutura da camada conten- do buprenorfina contém 0,5 mg/cm² a menos de 1,2 mg/cm² de bupre- norfina com base na camada contendo buprenorfina.

[00466] 121. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 120, em que a estrutura da camada conten- do buprenorfina contém 0,5 mg/cm² a menos 0,8 mg/cm² de buprenor- fina com base na camada contendo buprenorfina.

[00467] 122. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 121, em que a estrutura da camada conten- do buprenorfina contém mais de 0,6 mg/cm² a 1,6 mg/cm² de bupre- norfina com base na camada contendo buprenorfina.

[00468] 123. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 122, em que a quantidade de buprenorfina contida no sistema terapêutico transdérmico varia de cerca de 1 mg a cerca de 4 mg de buprenorfina, ou cerca de 3,5 mg a cerca de 8 mg de buprenorfina, ou cerca de 6,5 mg a cerca de 16 mg de buprenorfina, ou cerca de 11,5 mg a cerca de 24 mg de buprenorfina, ou cerca de 15 mg a cerca de 32 mg de buprenorfina.

[00469] 124. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 123, em que o tamanho da camada contendo buprenorfina for- nece a área de liberação variando de cerca de 1 cm2 a cerca de 4,8 cm2, ou cerca de 3 cm2 a cerca de 9,5 cm2, ou cerca de 6 cm2 a cerca de 19 cm2, ou cerca de 12 cm2 a cerca de 28,5cm2, ou cerca de 16 cm2 a cerca de 38 cm2.

[00470] 125. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 124, em que a quantidade de buprenorfina contida no sistema terapêutico transdérmico varia de cerca de 1 mg a cerca de 4 mg de buprenorfina e o tamanho da camada contendo buprenorfina fornecendo a área de liberação variando de cerca de 1 cm2 a cerca de 4,8 cm2.

[00471] 126. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 124, em que a quantidade de buprenorfina contida no sistema terapêutico transdérmico varia de cerca de 3,5 mg a cerca de 8 mg de buprenorfina e o tamanho da camada contendo buprenorfina fornecendo a área de liberação variando de cerca de 3 cm2 a cerca de 9,5 cm2.

[00472] 127. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 124, em que a quantidade de buprenorfina contida no sistema terapêutico transdérmico varia de cerca de 6,5 mg a cerca de 16 mg de buprenorfina e o tamanho da camada contendo buprenorfina fornecendo a área de liberação variando de cerca de 6 cm2 a cerca de 19 cm2.

[00473] 128. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 124, em que a quantidade de buprenorfina contida no sistema terapêutico transdérmico varia de cerca de 11,5 mg a cerca de 24 mg de buprenorfina e o tamanho da camada contendo buprenorfina fornecendo a área de liberação variando de cerca de 12 cm2 a cerca de 28,5 cm2.

[00474] 129. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 124, em que a quantidade de buprenorfina contida no sistema terapêutico transdérmico varia de cerca de 15 mg a cerca de 32 mg de buprenorfina e o tamanho da camada contendo buprenorfina fornecendo a área de liberação variando de cerca de 16 cm2 a cerca de 38 cm2.

[00475] 130. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 129, em que a camada contendo buprenor- fina compreende ainda uma substância que aumenta a viscosidade.

[00476] 131. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 130, em que a substância que aumenta a viscosidade está conti- da em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 8%, de preferên- cia de 1% a 6%, em peso com base na camada contendo buprenorfi- na.

[00477] 132. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 130 ou 131, em que a referida substância que aumenta a viscosidade é selecionada a partir do grupo que consiste em derivados de celulose, tais como metilcelulose, etilcelulose, hidro- xietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carbo- ximetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, celulose microcristalina,

ácidos poliacrílicos de alta massa molecular e/ou seus sais e/ou seus derivados tais como ésteres, polivinilpirrolidona, dióxido de silicone co- loidal, alginato de sódio, tragacanto, goma xantana, bentonite, carra- genina e goma de guar, e misturas destes.

[00478] 133. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 130 a 132, em que a substância que aumenta a viscosidade é polivinilpirrolidona.

[00479] 134. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 130 ou 133, em que a substância que aumenta a viscosidade é uma polivinilpirrolidona solúvel com um valor K de 90.

[00480] 135. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 134, em que pelo menos um polímero híbri- do de acrílico e silicone está contido na camada contendo buprenorfina e em que a camada contendo buprenorfina compreende ainda uma polivinilpirrolidona em uma quantidade de 0,1% a cerca de 8% em pe- so com base na camada contendo buprenorfina, de modo que a ca- mada contendo buprenorfina compreende a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de buprenorfi- na, b) um ácido carboxílico, c) pelo menos um polímero híbrido de acrílico e silicone, e d) uma polivinilpirrolidona em uma quantidade de 0,1% a cerca de 8% em peso com base na camada contendo buprenorfina.

[00481] 136. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 135, em que a camada contendo buprenorfina é uma camada de matriz bifásica contendo buprenorfina que tem uma fase interna com- preendendo a buprenorfina, o ácido carboxílico, e a polivinilpirrolidona, e que tem uma fase externa compreendendo o polímero híbrido de acrílico e silicone, em que a fase interna forma depósitos dispersos na fase externa.

[00482] 137. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 136, em que pelo menos um polímero híbri- do de acrílico e silicone está contido na camada contendo buprenorfi- na, em que a camada contendo buprenorfina compreende ainda pelo menos um polímero não-híbrido e uma polivinilpirrolidona em uma quantidade de 0,1% a cerca de 8% em peso com base na camada contendo buprenorfina, de modo que o camada contendo buprenorfina compreende a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de buprenorfi- na, b) um ácido carboxílico, c) pelo menos um polímero híbrido de acrílico e silicone, d) pelo menos um polímero não híbrido, e e) uma polivinilpirrolidona em uma quantidade de 0,1% a cerca de 8% em peso com base na camada contendo buprenorfina.

[00483] 138. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 137, em que a camada contendo buprenorfina é uma camada de matriz bifásica contendo buprenorfina que tem uma fase interna com- preendendo a buprenorfina, o ácido carboxílico, e a polivinilpirrolidona, e que tem uma fase externa compreendendo o polímero híbrido de acrílico e silicone e o polímero não-híbrido, em que a fase interna for- ma depósitos dispersos na fase externa.

[00484] 139. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 129, em que nenhuma substância que au- menta a viscosidade está contida.

[00485] 140. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 129, em que a camada contendo buprenor- fina é livre de uma substância que aumenta a viscosidade selecionada a partir do grupo que consiste em derivados de celulose, tais como metilcelulose, etilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hi-

droxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, celulose microcristalina, ácidos poliacrílicos de alta massa mo- lecular e/ou seus sais e/ou seus derivados, tais como ésteres, polivi- nilpirrolidona, dióxido de silicone coloidal, alginato de sódio, tragacan- to, goma xantana, bentonita, carragenina e goma guar, e misturas des- tes.

[00486] 141. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 140, em que a aderência da estrutura da camada contendo buprenorfina é de 0,6 N a 8,0 N, preferencialmente determinada de acordo com o Método de Teste Padrão para Aderên- cia Sensível à Pressão de Adesivos Usando uma Máquina de Sonda Invertida (ASTM D 2979-01; Reaprovado em 2009), em que as amos- tras do sistema terapêutico transdérmico foram equilibradas 24 horas sob condições controladas em aproximadamente temperatura ambien- te (23 ± 2 ° C) e aproximadamente 50% rh (umidade relativa) antes do teste.

[00487] 142. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 141, em que a aderência da estrutura da camada contendo buprenorfina é de mais de 0,8 N a 8,0 N preferenci- almente determinado de acordo com o Método de Teste Padrão para Aderência Sensível à Pressão de Adesivos Usando uma Máquina de Sonda Invertida (ASTM D 2979-01; Reaprovado 2009), em que as amostras do sistema terapêutico transdérmico foram equilibradas 24 horas sob condições controladas a aproximadamente temperatura ambiente (23 ± 2°C) e aproximadamente 50% rh (umidade relativa) antes do teste.

[00488] 143. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 142, em que a aderência da estrutura da camada contendo buprenorfina é de 1,2 N a 6,0 N, preferencialmente determinada de acordo com o Método de Teste Padrão para Aderên-

cia Sensível à Pressão de Adesivos Usando uma Máquina de Sonda Invertida (ASTM D 2979-01; Reaprovado em 2009), em que as amos- tras do sistema terapêutico transdérmico foram equilibradas 24 horas sob condições controladas em aproximadamente temperatura ambien- te (23 ± 2°C) e aproximadamente 50% rh (umidade relativa) antes do teste.

[00489] 144. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 143, em que a força de adesão da estrutura da camada contendo buprenorfina é de cerca de 2 N/25 mm a cerca de 16 N/25 mm, de preferência determinada usando uma máquina de teste de resistência à tração com uma placa de teste de alumínio e um ângulo de tração de 90°, em que o terapêutico transdérmico as amos- tras do sistema foram equilibradas 24 horas sob condições controladas em aproximadamente temperatura ambiente (23 ± 2°C) e aproxima- damente 50% rh (umidade relativa) antes do teste e são cortados em pedaços com uma largura fixa de 25 mm.

[00490] 145. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 144, em que a força de adesão da estrutura da camada contendo buprenorfina é de cerca de 3,5 N/25 mm a cerca de 15 N/25 mm, de preferência determinada usando uma máquina de teste de resistência à tração com uma placa de teste de alumínio e um ângulo de tração de 90°, em que as amostras sistema terapêutico transdérmico foram equilibradas 24 horas sob condições controladas em aproximadamente temperatura ambiente (23 ± 2°C) e aproxima- damente 50% rh (umidade relativa) antes do teste e são cortados em pedaços com uma largura fixa de 25 mm.

[00491] 146. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 145, em que a força de adesão da estrutura da camada contendo buprenorfina é de cerca de 4 N/25 mm a cerca de 15 N/25 mm, de preferência determinada usando uma máquina de teste de resistência à tração com uma placa de teste de alumínio e um ângulo de tração de 90°, em que as amostras do sistema terapêutico transdérmico foram equilibradas 24 horas sob condições controladas em aproximadamente temperatura ambiente (23 ± 2°C) e aproxima- damente 50% rh (umidade relativa) antes do teste e são cortados em pedaços com uma largura fixa de 25 mm.

[00492] 147. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 146, fornecendo uma taxa de permeação cutânea de buprenorfina quando medida em um teste comparável com um sistema terapêutico transdérmico de referência de buprenorfina comercial em um intervalo de tempo de 36 horas da hora 48 à hora 84 que é terapeuticamente eficaz e/ou fornecendo uma taxa de permea- ção cutânea de buprenorfina quando medida em um teste comparável com um sistema terapêutico transdérmico de referência de buprenorfi- na comercial em um intervalo de tempo de 72 horas da hora 96 à hora 168 que é terapeuticamente eficaz.

[00493] 148. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 147, fornecendo uma taxa de permeação cutânea de buprenorfina quando medida em um teste comparável com um sistema terapêutico transdérmico de referência de buprenorfina comercial em um intervalo de tempo de 96 horas da hora 72 à hora 168 que é terapeuticamente eficaz.

[00494] 149. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 148, fornecendo uma taxa de permeação cutânea de buprenorfina quando medida em um teste comparável com um sistema terapêutico transdérmico de referência de buprenorfina comercial em um intervalo de tempo de 120 horas da hora 48 à hora 168 que é terapeuticamente eficaz.

[00495] 150. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 149, para uso em um método de tratamento,

de preferência para uso em um método de tratamento da dor.

[00496] 151. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 149, para uso em um método de tratamento da dor em que o sistema terapêutico transdérmico é aplicado à pele de um paciente por mais de 3 dias, por 3,5 dias ou por 4 dias.

[00497] 152. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 149, para uso em um método de tratamento da dor em que o sistema terapêutico transdérmico é aplicado à pele de um paciente por 5 dias ou por 6 dias.

[00498] 153. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 149, para uso em um método de tratamento da dor em que o sistema terapêutico transdérmico é aplicado à pele de um paciente durante 7 dias.

[00499] 154. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 149, para a fabricação de um medicamento para o tratamento da dor.

[00500] 155. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 149, para a fabricação de um medicamento para o tratamento da dor que é aplicado à pele de um paciente por mais de 3 dias, por 3,5 dias ou por 4 dias.

[00501] 156. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 149, para a fabricação de um medicamento para o tratamento da dor que é aplicado na pele de um paciente du- rante 5 dias ou 6 dias.

[00502] 157. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 149, para a fabricação de um medicamento para o tratamento da dor que é aplicado à pele de um paciente durante 7 dias.

[00503] 158. Um método de tratamento, de preferência de trata- mento da dor, aplicando na pele de um paciente um sistema terapêuti-

co transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 149.

[00504] 159. Um método de tratamento da dor aplicando na pele de um paciente um sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 149 por mais de 3 dias, por 3,5 dias ou por 4 dias.

[00505] 160. Um método de tratamento da dor aplicando na pele de um paciente um sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 149 por 5 dias ou 6 dias.

[00506] 161. Um método de tratamento da dor aplicando na pele de um paciente um sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 149 por 7 dias.

[00507] 162. Um método de fabricação de um sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 149, compre- endendo as etapas de: 1) fornecer uma composição de revestimento contendo buprenorfina compreendendo a) buprenorfina, b) ácido carboxílico, e c) solvente, 2) revestir a composição de revestimento contendo bupre- norfina em uma em uma quantidade para fornecer o peso de área de- sejado, 3) secar a composição de revestimento contendo bupre- norfina revestida para fornecer a camada contendo buprenorfina, 4) laminar a camada contendo buprenorfina em uma ca- mada de suporte para fornecer uma estrutura de camada contendo buprenorfina, 5) opcionalmente, fornecer uma camada adicional de con- tato com a pele revestindo e secando uma composição de revestimen- to livre de agente ativo de acordo com as etapas 2 e 3, removendo a da camada contendo buprenorfina e laminando a camada adicional de contato com a pele na camada contendo buprenorfina para fornecer uma estrutura de camada contendo buprenorfina, 6) puncionar os sistemas individuais da estrutura da ca- mada contendo buprenorfina, 7) opcionalmente aderir aos sistemas individuais uma es- trutura de camada autoadesiva livre de ativo compreendendo também uma camada de suporte e uma camada adesiva sensível à pressão sem agente ativo e que é maior do que os sistemas individuais de es- trutura de camada autoadesiva contendo buprenorfina, em que pelo menos uma composição de polímero híbrido de acrílico e silicone é adicionada à composição de revestimento con- tendo buprenorfina na etapa 1, ou, se uma camada adicional de conta- to com a pele for fornecida, à composição de revestimento livre de agente ativo na etapa 5, ou à composição de revestimento contendo buprenorfina na etapa 1 e a composição de revestimento livre de agente ativo na etapa 5.

[00508] 163. O método de fabricação de acordo com o item 162, em que a pelo menos uma composição de polímero híbrido de acrílico e silicone é um adesivo sensível à pressão de híbrido de acrílico e sili- cone em acetato de etila ou n-heptano.

[00509] 164. O método de fabricação de acordo com os itens 162 ou 163, em que na etapa 1 a buprenorfina está presente na forma de base de buprenorfina e o ácido carboxílico é o ácido levulínico que são suspensos em etanol e subsequentemente combinados com o adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e silicone em n-heptano para fornecer a composição de revestimento contendo buprenorfina.

[00510] 165. O método de fabricação de acordo com os itens 162 ou 163, em que na etapa 1 a buprenorfina está presente na forma de base de buprenorfina e o ácido carboxílico é o ácido levulínico que são suspensos em etanol e subsequentemente combinados com o adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e silicone em acetato de etila pa- ra fornecer a composição de revestimento contendo buprenorfina.

[00511] 166. O método de fabricação de acordo com os itens 162 a 165, em que na etapa 1 um adesivo sensível à pressão não híbrido baseado em polissiloxanos em n-heptano é adicionado.

[00512] 167. O método de fabricação de acordo com os itens 162 a 165, em que na etapa 1 um adesivo sensível à pressão não híbrido baseado em polissiloxanos em acetato de etila é adicionado.

[00513] 168. O método de fabricação de acordo com os itens 162 e 167, em que na etapa 1 a buprenorfina está presente na forma de ba- se de buprenorfina e o ácido carboxílico é ácido levulínico que são suspensos em etanol e subsequentemente combinados com um ade- sivo sensível à pressão não híbrido baseado em polissiloxanos em n- heptano ou acetato de etila para fornecer a composição de revesti- mento contendo buprenorfina, e na etapa 5, a camada adicional de contato com a pele é fornecida revestindo e secando a composição de revestimento livre de agente ativo compreendendo o adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e silicone em n-heptano.

[00514] 169. O método de fabricação de acordo com os itens 162 e 167, em que na etapa 1 a buprenorfina está presente na forma de ba- se de buprenorfina e o ácido carboxílico é ácido levulínico que são suspensos em etanol e subsequentemente combinados com um ade- sivo sensível à pressão não híbrido baseado em polissiloxanos em n- heptano ou acetato de etila para fornecer a composição de revesti- mento contendo buprenorfina, e na etapa 5, a camada adicional de contato com a pele é fornecida revestindo e secando a composição de revestimento livre de agente ativo compreendendo o adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e silicone em acetato de etila.

[00515] 170. O método de fabricação de acordo com os itens 162 e

167, em que na etapa 1 a buprenorfina está presente na forma de ba- se de buprenorfina e o ácido carboxílico é ácido levulínico que são suspensos em etanol e subsequentemente combinados com o adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e silicone em n-heptano ou ace- tato de etila para fornecer a composição de revestimento contendo buprenorfina, e na etapa 5, a camada adicional de contato com a pele é fornecida revestindo e secando a composição de revestimento livre de agente ativo compreendendo o adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e silicone em n-heptano.

[00516] 171. O método de fabricação de acordo com os itens 162 e 167, em que na etapa 1 a buprenorfina está presente na forma de ba- se de buprenorfina e o ácido carboxílico é ácido levulínico que são suspensos em etanol e subsequentemente combinados com um ade- sivo sensível à pressão híbrido de acrílico e silicone em n-heptano ou acetato de etila para fornecer a composição de revestimento contendo buprenorfina, e na etapa 5, a camada adicional de contato com a pele é fornecida revestindo e secando a composição de revestimento livre de agente ativo compreendendo o adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e silicone em acetato de etila.

[00517] 172. Um sistema terapêutico transdérmico para a adminis- tração transdérmica de buprenorfina compreendendo uma estrutura de camada contendo buprenorfina, a estrutura de camada contendo buprenorfina compreen- dendo: A) uma camada de suporte; e B) uma camada contendo buprenorfina; em que a camada contendo buprenorfina compreende a) buprenorfina em uma quantidade de 3 a 15% em peso com base na camada contendo buprenorfina, b) ácido levulínico em uma quantidade de 3 a 15% em pe-

so com base na camada contendo buprenorfina, e c) um adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e sili- cone contendo uma fase externa acrílica contínua e uma fase interna de silicone descontínua em uma quantidade de cerca de 30% a cerca de 85% em peso com base na camada contendo buprenorfina, em que a camada contendo buprenorfina é uma camada de matriz bifásica contendo buprenorfina que tem uma fase interna com- preendendo a buprenorfina e o ácido levulínico, e que tem uma fase externa compreendendo o adesivo sensível à pressão híbrido de acrí- lico e silicone, em que a fase interna forma depósitos dispersos na fa- se externa.

[00518] 173. Um sistema terapêutico transdérmico para a adminis- tração transdérmica de buprenorfina compreendendo uma estrutura de camada contendo buprenorfina, a estrutura de camada contendo buprenorfina compreen- dendo: A) uma camada de suporte; e B) uma camada contendo buprenorfina; em que a camada contendo buprenorfina compreende a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de buprenorfi- na, b) ácido levulínico, c) um adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e sili- cone, e d) um adesivo sensível à pressão não híbrido baseado em polissiloxanos, em que o polímero não híbrido e o polímero híbrido de acrí- lico e silicone estão contidos na camada contendo buprenorfina em uma razão de quantidade de 0,5:1 a 2:1, e em que a camada contendo buprenorfina é uma camada de matriz bifásica contendo buprenorfina que tem uma fase interna com- preendendo a buprenorfina e o ácido levulínico, e que tem uma fase externa compreendendo o polímero híbrido de acrílico e silicone e o polímero não-híbrido, em que a fase interna forma depósitos dispersos na fase externa.

[00519] 174. Um sistema terapêutico transdérmico para a adminis- tração transdérmica de buprenorfina compreendendo uma estrutura de camada contendo buprenorfina, a estrutura de camada contendo buprenorfina compreen- dendo: A) uma camada de suporte; e B) uma camada contendo buprenorfina; em que a camada contendo buprenorfina compreende a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de buprenorfi- na, b) ácido levulínico, c) um adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e sili- cone, d) um adesivo sensível à pressão não híbrido, e e) uma polivinilpirrolidona solúvel, em que a camada contendo buprenorfina é uma camada de matriz bifásica contendo buprenorfina que tem uma fase interna com- preendendo a buprenorfina, o ácido levulínico, e a polivinilpirrolidona solúvel, e que tem uma fase externa compreendendo o polímero híbri- do de acrílico e silicone e o polímero não-híbrido, em que a fase inter- na forma depósitos dispersos na fase externa.

[00520] 175. Os sistemas terapêuticos transdérmicos, de acordo com qualquer um dos itens 172 a 174, em que a camada de matriz bi- fásica contendo buprenorfina é a camada de contato com a pele.

[00521] 176. Um sistema terapêutico transdérmico para a adminis-

tração transdérmica de buprenorfina compreendendo uma estrutura de camada contendo buprenorfina, a estrutura de camada contendo buprenorfina compreen- dendo: A) uma camada de suporte; B) uma camada contendo buprenorfina; em que a camada contendo buprenorfina compreende a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de buprenorfi- na, b) ácido levulínico, e c) um adesivo sensível à pressão não híbrido, de prefe- rência um adesivo sensível à pressão não híbrido baseado em polis- siloxanos ou acrilatos; e C) uma camada de contato com a pele na camada conten- do buprenorfina compreendendo pelo menos um adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e silicone, em que a camada contendo buprenorfina é uma camada de matriz bifásica contendo buprenorfina que tem uma fase interna com- preendendo a buprenorfina e o ácido levulínico, e que tem uma fase externa compreendendo o adesivo sensível à pressão não híbrido, em que a fase interna forma depósitos dispersos na fase externa.

[00522] 177. Um sistema terapêutico transdérmico para a adminis- tração transdérmica de buprenorfina compreendendo uma estrutura de camada contendo buprenorfina, a estrutura de camada contendo buprenorfina compreen- dendo: A) uma camada de suporte; B) uma camada contendo buprenorfina; em que a camada contendo buprenorfina compreende a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de buprenorfi-

na, b) ácido levulínico, e c) pelo menos um polímero híbrido de acrílico e silicone; e C) uma camada de contato com a pele na camada conten- do buprenorfina compreendendo pelo menos um adesivo sensível à pressão não híbrido, de preferência um adesivo sensível à pressão não híbrido baseado em polissiloxanos ou acrilatos, em que a camada contendo buprenorfina é uma camada de matriz bifásica contendo buprenorfina que tem uma fase interna com- preendendo a buprenorfina e o ácido levulínico, e que tem uma fase externa compreendendo o polímero híbrido de acrílico e silicone, em que a fase interna forma depósitos dispersos na fase externa.

[00523] 178Um sistema terapêutico transdérmico para a adminis- tração transdérmica de buprenorfina compreendendo uma estrutura de camada contendo buprenorfina, a estrutura de camada contendo buprenorfina compreen- dendo: A) uma camada de suporte; B) uma camada de matriz bifásica contendo buprenorfina; em que a camada de matriz bifásica contendo buprenorfina compreende a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de buprenorfi- na, b) ácido levulínico, e c) pelo menos um polímero híbrido de acrílico e silicone; e C) uma camada de contato com a pele na camada de ma- triz bifásica contendo buprenorfina compreendendo pelo menos um adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e silicone, em que a camada contendo buprenorfina é uma camada de matriz bifásica contendo buprenorfina que tem uma fase interna com-

preendendo a buprenorfina e o ácido levulínico, e que tem uma fase externa compreendendo o polímero híbrido de acrílico e silicone, em que a fase interna forma depósitos dispersos na fase externa.

Claims (29)

REIVINDICAÇÕES

1. Sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de buprenorfina, caracterizado pelo fato de que compre- ende uma estrutura de camada contendo buprenorfina, a estrutura de camada contendo buprenorfina compreen- dendo: A) uma camada de suporte; e B) uma camada contendo buprenorfina; em que a camada contendo buprenorfina compreende a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de buprenorfi- na, e b) um ácido carboxílico, e em que o sistema terapêutico transdérmico compreende pelo menos um polímero híbrido de acrílico e silicone.

2. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a rei- vindicação 1, caracterizado pelo fato de que a camada contendo buprenorfina é uma camada de matriz contendo buprenorfina, de pre- ferência uma camada adesiva sensível à pressão contendo buprenor- fina.

3. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com a rei- vindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a buprenorfina está contida em uma quantidade de 2% a 20% em peso, de preferência de 3% a 15% em peso, mais preferencialmente de 3% a menos de 10%, com base na camada contendo buprenorfina.

4. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o ácido carboxílico está contido em uma quantidade suficiente para que a quantidade terapeuticamente eficaz de buprenorfina seja solubilizada nele, preferencialmente em que o ácido carboxílico está contido em uma quantidade de 2% a 20% em peso, mais preferencialmente de 3% a 15% em pe- so, em particular de 4% a 12% em peso, com base na camada con- tendo buprenorfina.

5. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o ácido carboxílico é selecionado do grupo que consiste em ácidos car- boxílicos de C3 a C24, preferencialmente em que o ácido carboxílico é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolênico, ácido levulínico e suas misturas, em particular em que o ácido carboxílico é ácido levulínico.

6. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o ácido carboxílico e a buprenorfina estão contidos em uma razão de quantidade de 0,3:1 a 5:1, de preferência em que o ácido carboxílico é ácido levulínico e o ácido levulínico e a buprenorfina estão contidos em uma razão de quantidade de 0,3:1 a 5:1.

7. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que um polímero híbrido de acrílico e silicone é um adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e silicone com uma razão em peso de silicone para acrilato de 5:95 a 95:5.

8. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um polímero híbrido de acrílico e silicone é um adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e silicone tem uma razão em pe- so de silicone para acrilato de 40:60 a 60:40, de preferência em que os monômeros etilenicamente insaturados formando o acrilato compreen- dem acrilato de 2-etilhexila e acrilato de metila em uma razão de 40:60 a 70:30.

9. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um polímero híbrido de acrílico e silicone é um adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e silicone que definido por uma viscosidade de solução a 25°C e cerca de 50% de teor de sólidos em acetato de etila de cerca de 500 cP a cerca de 3,500 cP, de preferên- cia de cerca de 1,000 cP a cerca de 3,000 cP, mais preferencialmente de cerca de 1,200 cP a cerca de 1,800 cP, e/ou em que o pelo menos um adesivo sensível à pressão híbri- do de acrílico e silicone é definido por uma viscosidade complexa a 0,1 rad/s a 30°C de menos de cerca de 1,0e9 Poise, de preferência de cerca de 1,0e5 Poise a cerca de 9,0e8 Poise, mais preferencialmente de cerca de 9,0e5 Poise a cerca de 7,0e6 Poise.

10. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o polímero híbrido de acrílico e silicone é um adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e silicone que compreende o produto da reação de (a) uma composição adesiva sensível à pressão contendo silício que compreende funcionalidade acrilato ou metacrilato; (b) um monômero etilenicamente insaturado; e (c) um iniciador, em que preferencialmente a composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo funcionalidade acrilato ou metacrilato é o produto da reação de condensação de (a1) uma resina de silicone, e (a2) um polímero de silicone, e (a3) um agente de cobertura contendo silício compreen- dendo funcionalidade acrilato ou metacrilato.

11. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a rei-

vindicação 10, caracterizado pelo fato de que o monômero etilenica- mente insaturado é selecionado a partir do grupo que consiste em acri- latos alifáticos, metacrilatos alifáticos, acrilatos cicloalifáticos, metacri- latos cicloalifáticos e combinações destes, cada um dos referidos compostos tendo até 20 átomos de carbono no radical alquila, prefe- rencialmente o monômero etilenicamente insaturado é uma combina- ção de acrilato de 2-etilhexila e acrilato de metila, em uma razão de 40:60 a 70:30, preferencialmente em uma razão de 65:35 a 55:45 ou de 55:45 a 45:50.

12. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o polímero híbrido de acrílico e silicone compreende um produto de rea- ção de um polímero de silicone, uma resina de silicone e um polímero acrílico, em que o polímero acrílico é autorreticulado covalentemente e covalentemente ligado ao polímero de silicone e/ou à resina de silico- ne.

13. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o sistema terapêutico transdérmico compreende ainda pelo menos um polímero não híbrido, que preferencialmente é um adesivo sensível à pressão não híbrido baseado em polissiloxanos, poli-isobutilenos, copolímeros em bloco de estireno-isopreno-estireno, acrilatos ou misturas destes, mais preferencialmente o pelo menos um polímero não híbrido é um adesivo sensível à pressão não híbrido baseado em polissiloxanos ou acrilatos.

14. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o sistema terapêutico transdérmico compreende ainda pelo menos um polímero não híbrido e em que o(s) polímero(s) não híbrido(s) e o(s)

polímero(s) híbrido(s) de acrílico e silicone estão contidos no sistema terapêutico transdérmico em uma razão de quantidade de 0,1:1 a 5:1, preferencialmente de 0,5:1 a 2:1.

15. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um polímero híbrido de acrílico e silicone está contido na camada contendo buprenorfina de modo que a camada contendo buprenorfina compreende a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de buprenorfi- na, b) um ácido carboxílico, e c) pelo menos um polímero híbrido de acrílico e silicone.

16. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que a camada contendo buprenorfina é uma camada de matriz bifásica con- tendo buprenorfina que tem uma fase interna compreendendo a quan- tidade terapeuticamente eficaz de buprenorfina e o ácido carboxílico, e que tem uma fase externa compreendendo pelo menos um polímero híbrido de acrílico e silicone, em que a fase interna forma depósitos dispersos na fase externa, preferencialmente em que os depósitos dispersos têm um tamanho máximo de esfera de 5 µm a 65 µm.

17. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que a camada contendo buprenorfina compreende ainda pelo menos um po- límero não híbrido, preferencialmente em que o pelo menos um polí- mero híbrido de acrílico e silicone e o pelo menos um polímero não híbrido estão contidos na camada contendo buprenorfina, de modo que a camada contendo buprenorfina compreende a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de buprenorfi-

na, b) um ácido carboxílico, c) pelo menos um polímero híbrido de acrílico e silicone, e d) pelo menos um polímero não híbrido.

18. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que a camada contendo buprenorfina é uma camada adesiva sensível à pressão contendo buprenorfina e representa a camada de contato com a pele.

19. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que a camada contendo buprenorfina contém o polímero híbrido de acrílico e silicone em uma quantidade de cerca de 20% a cerca de 90% em pe- so, de preferência de cerca de 30% a cerca de 85% em peso, mais preferencialmente de cerca de 35% a cerca de 85% em peso, com ba- se na camada contendo buprenorfina.

20. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que a estrutura da camada contendo buprenorfina compreende ainda C) uma camada de contato com a pele na camada contendo buprenorfina e em que o pelo menos um polímero híbrido de acrílico e silicone está contido na camada de contato com a pele e a camada contendo buprenorfina compreende um polímero não híbrido.

21. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que a estrutura da camada contendo buprenorfina compreende ainda C) uma camada de contato com a pele na camada contendo buprenorfina, e em que o pelo menos um polímero híbrido de acrílico e silicone está contido na camada contendo buprenorfina e na camada de contato com a pele.

22. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que a estrutura da camada contendo buprenorfina contém 0,3 mg/cm² a 3,0 mg/cm², de preferência 0,5 mg/cm² a menos de 1,2 mg/cm², ou 0,5 mg/cm² a menos de 0,8 mg/cm², ou mais de 0,6 mg/cm² a 1,6 mg/cm², buprenorfina com base na camada contendo buprenorfina.

23. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de que a camada contendo buprenorfina compreende ainda uma substância que aumenta a viscosidade, preferencialmente em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 8%, ou de 1% a 6%, em peso com base na camada contendo buprenorfina.

24. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a rei- vindicação 23, caracterizado pelo fato de que a referida substância que aumenta a viscosidade é selecionada a partir do grupo que consiste em derivados de celulose, tais como metilcelulose, etilcelulose, hidro- xietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carbo- ximetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, celulose microcristalina, ácidos poliacrílicos de alta massa molecular e/ou seus sais e/ou seus derivados tais como ésteres, polivinilpirrolidona, dióxido de silicone co- loidal, alginato de sódio, tragacanto, goma xantana, bentonite, carra- genina e goma de guar, e misturas destes, preferencialmente em que a substância que aumenta a viscosidade é polivinilpirrolidona.

25. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizado pelo fato de que a estrutura de camada contendo buprenorfina fornece uma aderência de 0,6 N a 8,0 N, de preferência de mais de 0,8 N a 8,0 N, mais preferen- cialmente de 1,2 N a 6,0 N.

26. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizado pelo fato de que fornece uma taxa de permeação cutânea de buprenorfina quando me- dida em um teste comparável com um sistema terapêutico transdérmi- co de referência de buprenorfina comercial em um intervalo de tempo de 36 horas da hora 48 à hora 84 que é terapeuticamente eficaz, e/ou fornecendo uma taxa de permeação cutânea de buprenorfi- na quando medida em um teste comparável com um sistema terapêu- tico transdérmico de referência de buprenorfina comercial em um in- tervalo de tempo de 72 horas da hora 96 à hora 168 que é terapeuti- camente eficaz, e/ou fornecendo uma taxa de permeação cutânea de buprenorfi- na quando medida em um teste comparável com um sistema terapêu- tico transdérmico de referência de buprenorfina comercial em um in- tervalo de tempo de 96 horas da hora 72 à hora 168 que é terapeuti- camente eficaz, e/ou fornecendo uma taxa de permeação cutânea de buprenorfi- na quando medida em um teste comparável com um sistema terapêu- tico transdérmico de referência de buprenorfina comercial em um in- tervalo de tempo de 120 horas da hora 48 à hora 168 que é terapeuti- camente eficaz.

27. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que é para uso em um método de tratamento, de preferência para uso em um método de tratamento da dor, de preferência em que o sistema te- rapêutico transdérmico é aplicado à pele de um paciente por mais de 3 dias, por 3,5 dias, por 4 dias ou por 7 dias.

28. Método de tratamento, de preferência um método de tratamento da dor, caracterizado pelo fato de que é aplicado na pele de um paciente um sistema terapêutico transdérmico, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 26, preferencialmente por mais de 3 dias, por 3,5 dias, por 4 di- as ou por 7 dias.

29. Método de fabricação de um sistema terapêutico trans- dérmico, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: 1) fornecer uma composição de revestimento contendo buprenorfina compreendendo a) buprenorfina, b) ácido carboxílico, e c) solvente, 2) revestir a composição de revestimento contendo bupre- norfina em uma película do tipo release liner em uma quantidade para fornecer o peso de área desejado, 3) secar a composição de revestimento contendo bupre- norfina revestida para fornecer a camada contendo buprenorfina, 4) laminar a camada contendo buprenorfina em uma ca- mada de suporte para fornecer uma estrutura de camada contendo buprenorfina, 5) opcionalmente, fornecer uma camada adicional de con- tato com a pele revestindo e secando uma composição de revestimen- to livre de agente ativo de acordo com as etapas 2 e 3, removendo a película do tipo release liner da camada contendo buprenorfina e lami- nando a camada adicional de contato com a pele na camada contendo buprenorfina para fornecer uma estrutura de camada contendo bupre- norfina com a área desejada de liberação, 6) puncionar os sistemas individuais da estrutura da ca- mada contendo buprenorfina, 7) opcionalmente aderir aos sistemas individuais uma es- trutura de camada autoadesiva livre de ativo compreendendo também uma camada de suporte e uma camada adesiva sensível à pressão sem agente ativo e que é maior do que os sistemas individuais de es- trutura de camada autoadesiva contendo buprenorfina, em que pelo menos uma composição de polímero híbrido de acrílico e silicone é adicionada à composição de revestimento con- tendo buprenorfina na etapa 1, ou, se uma camada adicional de conta- to com a pele for fornecida, à composição de revestimento livre de agente ativo na etapa 5, ou à composição de revestimento contendo buprenorfina na etapa 1 e à composição de revestimento livre de agente ativo na etapa 5, preferencialmente em que a pelo menos uma composição de polímero híbrido de acrílico e silicone é um adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e silicone em acetato de etila ou n-heptano.