CN103200944B - 包含丁丙诺啡的经皮治疗系统 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含丁丙诺啡的经皮治疗系统(TTS)和所述TTS的生产方法。经皮治疗系统用于丁丙诺啡及其类似物的经皮给药。具体而言,本发明涉及经皮治疗系统(TTS)用于止痛目的的用途。本发明的TTS包含含丁丙诺啡和粘合组分的经皮药物递送组合物,所述粘合组分是交联和非交联丙烯酸酯类聚合物以及包含酮酸的渗透促进剂的混合物。

Description

包含丁丙诺啡的经皮治疗系统

[0001] 本发明涉及包含丁丙诺啡的经皮治疗系统(TTS)。本发明还涉及包含丁丙诺啡的 TTS的制备方法。经皮治疗系统用于丁丙诺啡及其类似物的经皮给药。具体而言,本发明涉 及经皮治疗系统(TTS)用于止痛目的的用途。

[0002] -般介绍:

[0003] 丁丙诺啡是具有强效止痛的蒂巴因衍生物,大约是吗啡效能的二十五至四十倍。 其止痛作用是由于对阿片样物质受体的部分激动剂活性。丁丙诺啡通常经肌内注射、静 脉注射、通过经皮贴剂、作为舌下片剂或乙醇液体口服溶液剂来施用。根据应用形式,丁丙 诺啡用于中重度慢性疼痛的治疗或手术期间止痛。然而,由于非常高的首过代谢,丁丙诺啡 作为止痛药具有不适合口服给药的缺点。对于慢性疼痛的治疗,因此优选经皮制剂,其可以 用于慢性癌疼痛以及慢性非恶性疼痛,如肌骨骼和神经性疼痛。为了控制丁丙诺啡的递送 并使药物能够向患者恒定释放,经皮基质系统已显示出对于丁丙诺啡给药尤其有效。

[0004] 已证实了经皮递送系统和更具体而言在本文中也称为TTS的经皮治疗系统如经皮 贴剂在药物活性剂如丁丙诺啡的给药和递送中是有优势的。对此的原因之一是经皮递送系 统避免了药物活性剂的肝代谢,其经常在药物活性剂的口服给药中观察到。因此,药物活性 剂通过经皮递送系统给药时,减轻了肝脏负担并且避免了胃肠副作用。而且,与非经皮给药 相比,通常需要更少量的药物活性剂即可产生相同效果。此外,经皮递送系统提供了药物活 性剂更为恒定的血液浓度,这是由于所述药剂一透过皮肤后立即以全身方式起效。最后,由 于其简单方便应用,经皮递送系统提高了患者的依从性。

[0005] 用于如TTS的皮肤接触应用中的压敏粘合剂(PSA)的可商购的类别为丙烯酸酯类 聚合物、聚异丁烯聚合物(ΡΙΒ)和硅酮聚合物。然而,普通经皮递送系统具有这样的缺点,它 们在药物施用所需的时期内常常无法提供足够的粘合力以保持贴在患者皮肤上,所述时期 可以为三至七天。

[0006] 丁丙诺啡还具有它经皮吸收非常弱的缺点。因此,通常它需要添加渗透促进剂,可 是其会导致皮肤刺激。此外,可商购的用于丁丙诺啡给药的经皮系统具有几种缺点。对于治 疗重度或慢性疼痛而言,所获的药物血浆浓度常常太低,或者在整个使用期内高血浆浓度 无法维持恒定。由于用于药物经皮递送的丁丙诺啡贴剂经常使用持续72小时或更长并且最 多至七天,因此需要可以在丁丙诺啡经皮递送所需时间内有效的经皮贴剂,从而不必经常 性施用新的贴剂。

[0007] 适合于丁丙诺啡给药达数天的经皮贴剂还需要粘合力足以在所需时期内保持贴 在患者皮肤上,而不会导致皮肤刺激。经皮贴剂进一步应该甚至在长期应用中对于患者而 言也是舒适的,因此在贴到皮肤上之后几天也是这样。

[0008] 因此,存在对用于丁丙诺啡给药的经皮治疗系统的需要,所述经皮治疗系统具有 高粘合力,提供高且恒定的药物血浆浓度,其对于佩带者而言是舒适的而不会导致皮肤刺 激,并且其不具有上述缺点。

[0009] ΕΡ 0 792 145 Β1涉及从经皮应用中活性物质如丁丙诺啡的经皮吸收,所述经皮 应用包含具有吸收增效并且作为过冷熔体存在的辅助剂。

[0010] EP 0 430 019 B1涉及在含药的压敏粘合剂储存层中包含丁丙诺啡的经皮治疗系 统,其包含用于丁丙诺啡保留在储存层中系统内的溶剂,所述溶剂是具有至少一个酸性基 团的化合物。

[0011]发明目的

[0012] 本发明的目的是提供用于控制释放丁丙诺啡的TTS,所述TTS解决了前文提及的问 题。具体而言,本发明的目的是提供具有强大粘合力的TTS。进一步的目的是提供用于丁丙 诺啡给药的TTS,所述TTS在丁丙诺啡给药时间内保持贴在皮肤上而不会导致皮肤刺激。目 的是还提供这样的经皮系统,所述经皮系统具有高丁丙诺啡释放并因此对于在患者中提供 恒定药物浓度是有效的,这对于在整个使用时期内缓解疼痛是有效的。

发明内容

[0013] 发明人已惊奇地发现用于丁丙诺啡给药的TTS解决了上述问题,所述TTS包含含有 交联丙烯酸酯类聚合物和非交联丙烯酸酯类聚合物的粘合层,并且还包含含有酮酸的渗透 促进剂。这样的TTS对于提供活性成分的恒定血浆浓度以及多于三天(> 72 h)并优选多于 四天(> 96 h)的持续药物递送、而且同时在整个使用时期内向患者提供最佳粘合力和最大 舒适性是尤其有效的。

[0014] 因此,在本发明中,通过使用经皮治疗系统已令人惊奇地解决了上述目的,所述经 皮治疗系统包括

[0015] 1)任选地,支持层,

[0016] 2)至少一个包含经皮药物递送组合物的含药的粘合层,所述组合物包含

[0017] i .基于组合物总重,1-20重量%的丁丙诺啡或其药学上可接受的盐,

[0018] ii .粘合组分,其优选构成无定形块,包含比例为10:90重量份至90:10重量份的交 联丙烯酸酯类聚合物和非交联丙烯酸酯类聚合物,和

[0019] iii .基于组合物总重,1-50重量%的包含酮酸的渗透促进剂,

[0020] 3)任选至少一个另外的粘合层,和

[0021] 4)进一步任选地,释放衬垫。

[0022] 在优选的实施方案中,经皮药物递送组合物还包含增溶剂和/或增粘剂。

[0023] 本发明还涉及包含支持层、至少一个粘合层和释放衬垫的经皮治疗系统的制备方 法,所述方法包括步骤:

[0024] 1)制备溶液,所述溶液包含

[0025] a. 丁丙诺啡或其药学上可接受的盐,

[0026] b.可交联的丙烯酸酯类聚合物,

[0027] c.不可交联的丙烯酸酯类聚合物,

[0028] d.渗透促进剂,和

[0029] e.增溶剂或增粘剂的任选一种或多种,

[0030] 2)将所述溶液涂在支持层或释放衬垫上,

[0031] 3)干燥涂层以形成至少一个粘合层,和

[0032] 用释放衬垫或支持层涂覆至少一个粘合层。

[0033] 本发明还涉及可通过本发明的方法获得的TTS。

[0034]本发明的经皮治疗系统可用作止痛药尤其是治疗患有急性或慢性疼痛的患者的 止痛药。

[0035] 发明详述:

[0036] 本发明提供用于丁丙诺啡经皮递送的TTS。本发明的TTS通常为包括至少一个含药 的粘合层的多层系统。含药的粘合层包含或由下列组成:包含丁丙诺啡或丁丙诺啡类似物 作为活性成分的经皮药物递送组合物。经皮药物递送组合物还包含交联和非交联丙烯酸酯 类聚合物的粘合组分和包含酮酸的渗透促进剂。

[0037] 在本发明优选的实施方案中,粘合组分形成无定形块。与粘合组分相关的术语"无 定形的"表示粘合组分无丙烯酸酯类聚合物颗粒。因此,粘合组分通常形成均匀的块。由于 聚合物分子的运动,本发明的术语"聚合物颗粒"不涉及所形成的球体,通常指回转半径。优 选地,粘合组分不包含中值直径为大于10 μπι或优选大于1 μπι的聚合物颗粒。更优选地,粘 合组分无中值直径为大于500 nm、还优选大于200 nm、最优选50 nm或更多的聚合物颗粒。 可以通过光学显微镜术对具有大于500 nm的颗粒大小的聚合物颗粒以及扫描电子显微镜 术或透射电子显微镜术对具有50 nm至500 nm的颗粒大小的颗粒测定聚合物颗粒大小。

[0038] 无定形的粘合组分通常由可交联和不可交联的丙烯酸酯类聚合物的溶液构成。在 所述溶液中,在目测下丙烯酸单体通常完全溶解。因此,溶液无未溶解的聚合物颗粒。更优 选地,溶液的所有成分均完全溶解,并因此形成均匀溶液。

[0039]因此,在如下文进一步详述的本发明的TTS制备方法中,包含药物的溶液在涂敷和 干燥后形成粘合层。其中,粘合层优选形成无定形块。然后所述无定形块通常无分散的聚合 物颗粒。与本发明相反,如EP 0 819 438 A2中描述的,当干燥水分散体或非水分散体或水 乳液或非水乳液时,聚合物形成了可见的聚合物颗粒的聚结块。

[0040]在进一步优选的实施方案中,描述含药的粘合层为形成固体或半固体块,优选具 有粘弹性质。本发明上下文中的粘弹性意为含药的粘合基质具有当发生变形时展示出粘性 和弹性特征的物质特性。当施加压力时,粘性物质抗剪切流并且随时间线性应变。弹性物质 当伸展时立即应变,并且一旦去除压力迅速回到它们最初状态。粘弹性物质具有这两种特 性的要素,并且像这样展示出时间依赖的应变。粘度是无定形物质中原子或分子扩散的结 果。

[0041 ] 丁丙诺啡:

[0042] 丁丙诺啡涉及由以下式表示的化合物:

[0043]

Figure CN103200944BD00071

[0044] 其具有1即厶(:命名的(25)-2-[(-)-(51?,61?,71?,145)-9€[-环丙基甲基-4,5-环氧-6, 14-桥亚乙基-3-羟基-6-甲氧基吗啡烷-7-基]-3,3-二甲基丁烷-2-醇。

[0045] 本发明中使用的术语"丁丙诺啡"还包括丁丙诺啡类似物,如丁丙诺啡盐、碱或酸 形式的丁丙诺啡。优选地,使用碱形式的丁丙诺啡(丁丙诺啡碱)。丁丙诺啡盐包括但不限于 盐如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐或其多种有机酸盐如马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐和甲苯磺 酸盐。

[0046]基于组合物的总重,活性成分丁丙诺啡以1-20重量%的量包含在经皮药物递送组 合物中。低于1%的量不足以诱导止痛,而高于20%的量通常无法溶于组合物中,并且由于 粘合层中高浓度的药物,还增加了药物滥用的风险。基于组合物的总重,活性成分优选以5-15重量%、最优选约10重量%的量包含在经皮药物递送组合物中。

[0047] 丙烯酸酯类聚合物:

[0048] 本发明的经皮药物递送组合物还包含粘合组分。粘合组分包含交联或非交联丙烯 酸酯类聚合物,其通过包含不可交联和可交联丙烯酸酯类聚合物的粘合组分交联而成。

[0049] 含药的粘合层的丙烯酸酯类聚合物为TTS提供粘合特性,因此可以使TTS与患者皮 肤粘合。在优选的实施方案中,压敏粘合剂(PSA)形成粘合层。压敏粘合剂是这样的粘合剂, 施加压力时所述粘合剂粘合到大部分底物如患者皮肤上,并通常在整个PSA使用过程中保 持发粘。

[0050] 药物递送组合物包含交联丙烯酸酯类聚合物和非交联丙烯酸酯类聚合物,所述交 联丙烯酸酯类聚合物:非交联丙烯酸酯类聚合物的比例为90 : 10至10 : 90重量份、优选 比例为85 : 15至50 : 50重量份、还优选比例为80 : 20至60 : 40重量份、并且更优选比 例为78 : 22至65 : 35重量份、进一步更优选为76 : 24至67 : 33重量份、最优选比例为 约70 : 30重量份。

[0051] 粘合组分由包含不可交联和可交联丙烯酸酯类聚合物的粘合组合物构成,其中可 交联丙烯酸酯类共聚物通过下文描述的方法交联。在本发明的TTS的粘合层的制备方法中, 优选可交联丙烯酸酯类聚合物完全交联。因此,在本发明中认为经交联后形成的粘合组分 中存在的交联:非交联丙烯酸酯类聚合物的上述比例等同于在交联之前可交联:不可交联 丙烯酸酯类聚合物的比例。

[0052] 用于制备丙烯酸酯类聚合物的溶液/分散体的适合溶剂包括但不限于有机溶剂如 乙醇、乙酸乙酯、2-丙醇、庚烷、己烷、甲醇、甲苯、2,4_戊二酮和其混合物。

[0053] 交联丙烯酸酯类聚合物:

[0054] 通过交联可交联丙烯酸酯类聚合物来获得交联丙烯酸酯类聚合物。在优选的实施 方案中,可交联丙烯酸酯类聚合物是可自交联丙烯酸酯类聚合物,通常也指可自固化丙烯 酸酯类聚合物。可交联丙烯酸酯类聚合物包含反应基团如反应酸基团,其参加交联反应来 交联可交联(可固化)丙烯酸酯类聚合物。因此,可交联丙烯酸酯类聚合物可以包含功能性 单体并且还包含非功能性单体。在可交联聚合物由非功能性单体制备的情况下,将非功能 性单体与一个或多个包含官能团的单体(功能性单体)共聚合是必需的,其允许丙烯酸酯类 聚合物参加交联反应。

[0055] 在本发明的上下文中,功能性单体通常指包含官能团的可聚合单体。官能团可以 是反应基团,其允许单体参加交联反应。在交联反应中,官能团与另一官能团反应来形成化 学键。官能团包括但不限于羧基、环氧基和羟基。

[0056] 交联丙烯酸酯类聚合物优选为交联丙烯酸酯类共聚物,其包括但不限于无规的、 直链的或支链的共聚物。

[0057] 本发明的含药的粘合层中使用的交联丙烯酸酯类聚合物可以这样获得,例如通过 使用通常用在丙烯酸酯类聚合物粘合剂中的(甲基)丙烯酸烷基酯作为主要单体组分并将 它与功能性单体共聚合。一般而言,在本申请中术语(甲基)丙烯酸指丙烯酸或甲基丙烯酸。 [0058](甲基)丙烯酸烷基酯的实例包括具有直链或支链C4-13烷基如丁基、戊基、己基、庚 基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基和十三烷基的(甲基)丙烯酸烷基酯,并且可以使 用一种或两种或多种(甲基)丙烯酸烷基酯。

[0059] 此外,(甲基)丙烯酸烷基酯不具体限于以上实例,并且具有1-13个碳原子的直链 或支链烷基的(甲基)丙烯酸烷基酯或具有14个或更多个碳原子的直链或支链烷基的(甲 基)丙烯酸烷基酯可以与具有4-13个碳原子的直链或支链烷基的(甲基)丙烯酸烷基酯组合 使用。其它能与这些(甲基)丙烯酸烷基酯共聚合的单体的实例包括功能性单体和乙烯基单 体。

[0060] 可共聚合的功能性单体的实例包括含羧基的单体(如(甲基)丙烯酸、衣康酸、马来 酸、马来酸酐和巴豆酸)、含亚砜基团的单体(如苯乙烯磺酸、烯丙基磺酸、(甲基)丙烯酸磺 基丙基酯、(甲基)丙烯酰氧基萘磺酸和丙烯酰胺甲基丙磺酸)、含羟基的单体(如(甲基)丙 烯酸羟乙基酯和(甲基)丙烯酸羟丙基酯、(甲基)丙烯酸烷氧基烷基酯如(甲基)丙烯酸甲氧 基乙基酯和(甲基)丙烯酸乙氧基乙基酯)、含烷氧基(或与侧链成键的氧化物)的(甲基)丙 烯酸酯(如(甲基)丙烯酸四氢糠基酯、(甲基)丙烯酸甲氧基乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基 二乙二醇酯和(甲基)丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯)和(甲基)丙烯腈。这些单体可以单独或以 两种或多种的混合物的形式使用来产生共聚合。

[0061] 乙烯基单体的实例包括乙烯基酯如乙酸乙烯酯和丙酸乙烯酯、和具有含氮原子杂 环的乙烯基单体如N-乙烯基-2-吡咯烷酮、甲基乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡啶、乙烯基哌啶 酮、乙烯基嘧啶、乙烯基哌嗪、乙烯基吡嗪、乙烯基吡咯、乙烯基咪唑、乙烯基己内酰胺和乙 烯基噁唑。这些单体可以单独或以两种或多种的混合物使用来产生共聚合。

[0062] -种或两种或多种功能性单体和乙烯基单体可以与(甲基)丙烯酸烷基酯共聚合, 并且在聚合中期望使用含羧基的单体、含羟基的单体、(甲基)丙烯酸烷氧基烷基酯或含烷 氧基(或与侧链成键的氧化物)的(甲基)丙烯酸酯作为共聚合组分,这是由于它们具有在交 联处理时形成交联点的官能团。优选地,功能性单体是含羧基的单体或含羟基的单体。而 且,共聚合组分可以通过提高丙烯酸脂类聚合物的玻璃化转变温度来改善粘合力。此外,当 考虑到粘合力和药物溶解性的改善时,期望在共聚合中使用乙烯基酯或具有含氮原子杂环 的乙烯基单体。

[0063] 在优选的实施方案中,从一种或多种包含(甲基)丙烯酸烷基酯的单体、包含羧基、 环氧基和/或羟基的功能性单体、任选乙烯基酯、或其混合物来获得交联丙烯酸酯类聚合 物。

[0064](甲基)丙烯酸烷基酯优选选自丙烯酸丁酯、丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸甲酯和/ 或甲基丙烯酸甲酯。

[0065]功能性单体优选选自丙烯酸、甲基丙烯酸、(甲基)丙烯酸羟基烷基酯、丙烯酸-2- 羟基乙酯和/或甲基丙烯酸缩水甘油酯。

[0066] 乙烯基酯优选选自η-乙烯基吡咯烷酮和/或乙酸乙烯酯。

[0067] 交联丙烯酸酯类聚合物最优选从这样的单体获得,所述单体选自丙烯酸、丙烯酸 丁酯、丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸-2-羟基乙酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸甲酯、甲基 丙烯酸甲酯、η-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯或其混合物。在从上面列出的优选的非功能 性单体获得交联丙烯酸酯类聚合物的情况下,将这些单体与一种或多种功能性单体优选为 丙烯酸和/或乙酸乙烯酯共聚合是必需的。

[0068] 在本发明优选的实施方案中,基于药物粘合层的总重,交联丙烯酸酯类聚合物在 经皮药物递送组合物中以5-60、优选20-50、更优选30-40wt. %、优选少于40wt. %的量存在。 [0069]在优选的实施方案中,基于单体的总重,交联丙烯酸酯类聚合物由l_15wt.%、最优 选约为5wt. %的丙烯酸、5-25wt. %的、最优选约为15wt. %的丙烯酸丁酯、60-90wt.%的、最优 选约为75wt. %的丙稀酸-2-乙基己酯和1 -15wt. %的、最优选约为5wt. %的乙酸乙稀酯组成。

[0070] 在另一优选的实施方案中,基于单体的总重,交联丙烯酸酯类聚合物由50_75wt.% 的、最优选约为68wt.%的丙稀酸-2-乙基己酯、少于5wt. %的、最优选少于lwt. %的甲基丙稀 酸缩水甘油酯、1 -15wt. %的、最优选约为5wt. %的丙稀酸-2-羟基乙基酯和15-40wt. %的、最 优选约为27wt.%的乙酸乙烯酯组成。

[0071] 在另一优选的实施方案中,基于单体的总重,交联丙烯酸酯类聚合物由0.1-10wt. %的、最优选约为3wt. %的丙烯酸、65-90wt. %的、最优选约为79wt. %的丙烯酸-2-乙基 己酯和10-30wt. %的、最优选约为19wt. %的乙酸乙稀酯组成。

[0072] 玄垂

[0073]可以通过进行物理和/或化学交联处理来实现从可交联聚合物制备交联丙烯酸酯 类聚合物的交联反应。

[0074]在物理处理中,优选使用照射,其可以是辐射如热、紫外线或电子束。在化学交联 处理中,优选使用交联剂。交联剂可以选自三官能异氰酸酯、含钛或铝的金属醇化物、或金 属螯合物。优选的交联剂包括乙酰基丙酮酸铝和聚钛酸丁酯,最优选为聚钛酸丁酯。基于 100重量份的可交联丙烯酸酯类聚合物,可用于化学交联反应中的交联剂的量优选为0.01-2.0重量份。

[0075] 最优选地,通过使用可自交联的丙烯酸酯类聚合物来实现交联,其可以在干燥包 含可交联和不可交联丙烯酸酯类聚合物的粘合溶液时交联。术语干燥通常指这样的方法, 其中使丙烯酸酯类聚合物溶液处于室温或升高的温度下来去除溶剂。对于最优选的丙烯酸 酯类聚合物如DUR0-TAK®聚合物(National Starch and Chemical)而言,这些聚合物通常 描述为可自交联的或可自固化的。当使用这些聚合物时,交联优选作为干燥方法的结果因 而通过去除溶剂而发生。此外,当在升高的温度下干燥聚合物溶液时,由于存在残留溶剂, 交联在干燥方法后可能不会立即完成。在这种情况下,交联可以持续直到已完全去除溶剂。 当使丙烯酸酯粘合剂处于室温下时,交联因而可以持续几天,如最多3-7天,直到交联完成。

[0076] 在优选的情况下,当通过干燥丙烯酸酯类聚合物进行交联时,干燥温度通常为20 °C_150 °C、更优选25 °C_125 °C、最优选30 °C_110 °C。一般进行干燥直到溶剂完全去除, 通常为1-180分钟,优选为5-150分钟,最优选为10-120分钟。在进一步优选的实施方案中, 在30 °C_100 °C的温度下30-120分钟或在100 °C_130 °C的温度下5-30分钟来完成干燥。

[0077] 在本发明进一步优选的实施方案中,用升高温度进行干燥。例如,可以通过逐步升 高温度来完成干燥,优选以两或三步,如最初在20 °C_50 °C干燥,随后升高温度至约50 °C_90 °C,并且最终到80 °C_120 °C。通常,在干燥槽中完成干燥,优选使粘合剂溶液暴露 在热空气流中,空气具有上文描述的温度。

[0078] 在本发明中,可以同时或随后使用两种或多种上述交联方法的组合。

[0079] 非交联丙烯酸酯类聚合物:

[0080] 非交联丙烯酸酯类聚合物优选为非交联丙烯酸酯类共聚物,并且包括但不限于无 规的、直链的或支链的共聚物。非交联丙烯酸酯类聚合物不包含官能团,其参与交联反应并 因此可以被描述为非反应的丙烯酸酯类聚合物或非固化的聚合物。

[0081] 在本发明的上下文中,术语"不可交联的"和"非交联的"丙烯酸酯类聚合物可以互 换使用。术语"不可交联的丙烯酸酯类聚合物"通常用于指这样的丙烯酸酯类聚合物,即使 存在交联引发剂或当使用合适的交联条件时,所述丙烯酸酯类聚合物也不会参加交联反 应。术语"非交联丙烯酸酯类聚合物"在本发明中通常用于指这样的丙烯酸酯类聚合物,所 述丙烯酸酯类聚合物包括在交联反应已发生的聚合物混合物中,而不影响非交联丙烯酸 酯。

[0082] 例如,可以通过使用通常用于丙烯酸酯类聚合物粘合剂中的(甲基)丙烯酸烷基酯 作为主要单体组分并且将它与列在交联聚合物下的另外的非功能性单体共聚合来获得用 于本发明的含药的粘合层中的非交联丙烯酸酯类聚合物。

[0083] 在优选的实施方案中,非交联丙烯酸酯类聚合物从这样的单体中获得,所述单体 包含(甲基)丙烯酸烷基酯,任选η-烷基丙烯酰胺,优选具有1-12个碳原子的直链或支链n-烷基丙烯酰胺如二甲基(甲基)丙烯酰胺、叔辛基丙烯酰胺或N-丁基丙烯酰胺,并还任选乙 烯基酯,或其混合物。

[0084]最优选地,通过将选自丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸乙烯酯、丙烯酸甲 酯、叔辛基丙烯酰胺、甲基丙烯酸甲酯或其混合物的单体聚合来获得非交联丙烯酸酯类聚 合物。

[0085]通常,基于药物递送组合物的总量,非交联丙烯酸酯类聚合物以1-40、优选为5-25、更优选为10-20 wt.%的量存在于药物递送组合物中。

[0086]在进一步优选的实施方案中,非交联丙烯酸酯类聚合物是丙烯酸-2-乙基己酯、丙 烯酸丁酯、叔辛基丙烯酰胺和甲基丙烯酸甲酯的无规共聚物。

[0087]优选地,非交联丙稀酸酯类聚合物是由20-45 wt.%、最优选约为32 wt.%的丙稀 酸-2-乙基己酯、20-45 wt.%、最优选约为32 wt.%的丙烯酸丁酯、10-35 wt.%、最优选约为 20 wt.%的叔辛基丙烯酰胺、和5-25 wt.%、最优选约为15 wt.%的甲基丙烯酸甲酯组成的无 规共聚物,所有重量百分比均基于单体的总重。

[0088] 产生非交联丙烯酸酯类聚合物的聚合反应优选通过偶氮二异丁腈开始。残留单体 可由过氧化新戊酸叔戊酯清除。

[0089] 非交联丙烯酸酯类聚合物产物中起始单体残留浓度优选为每单体1000 ppm或更 低。

[0090] 渗透促进剂:

[0091] 本发明的经皮药物递送组合物还包含一种或多种渗透促进剂。由于皮肤存在异物 进入体内的牢固屏障,因此本技术已认识到可以通过将赋形剂掺入到提高活性成分(即药 物)经过(即渗透)皮肤的速率的载体中来克服或减少活性成分的经皮递送经皮肤的屏障。 术语"提高"或"渗透提高"意为生物膜如皮肤对药物的渗透性的提高,以提高药物经膜渗透 的速率并加速药物递送。

[0092]渗透促进剂的有效量提供了提高的膜渗透性如提高的皮肤渗透性,并且因而提供 了提高的给药速率和经皮肤递送的药物量。术语"渗透促进剂"涉及物质或物质的混合物。 [0093]本发明中惊奇地发现包含酮酸如4-氧代戊酸或5-氧代己酸的渗透促进剂特别适 合于改善皮肤渗透性,并且同时保持了粘合组合物足够的粘性以保证在整个使用时期内 TTS的粘合。因此,包含本发明的渗透促进剂的粘合组合物的组合提供了改善的药物释放而 不会显著降低粘合组合物的粘性。

[0094] 本发明的渗透促进剂包含至少一种酮酸。优选地,酮酸由以下通式代表

[0095] R(C0)(CH2)nC00H,

[0096] 其中1?为&-(:18烷基,其可以是直链的、支链的或环状的,优选为直链Q-C3烷基,最 优选为甲基,并且η为1-6,优选为2或3。

[0097] 具体而言,优选的酮酸选自4-氧代戊酸(乙酰丙酸(levulinic acid))和/或5-氧 代己酸。在最优选实施方案中,渗透促进剂是4-氧代戊酸。

[0098] 在进一步优选的实施方案中,本发明的经皮药物递送组合物包含两种或多种渗透 促进剂的混合物,其中至少一种渗透促进剂是如上文描述的酮酸。一种或多种额外的渗透 促进剂不具体限于但优选选自烷基甲基亚砜,优选为癸基甲基亚砜、二甲亚砜;饱和脂肪酸 如己二酸、己酸、辛酸、癸酸、肉豆蔻酸、月桂酸、硬脂酸、棕榈酸和其烷基酯如己二酸一乙基 酯;不饱和脂肪酸如油酸、亚油酸、亚麻酸、棕榈油酸和其烷基酯,优选油酸油酯;饱和脂肪 醇如肉豆蔻醇、月桂醇、硬脂醇、棕榈醇和鲸蜡醇;不饱和脂肪醇如油醇、棕榈油醇、反油醇、 亚油醇和亚麻醇;偶氮环-烷-2-酮(azocyclo-alkan-2-one),优选1-十二烷基氮杂环庚烷-2_酮;吡咯烷酮如2-吡咯烷酮、烷基-2-吡咯烷酮和N-甲基吡咯烷酮;二元醇如丙二醇、聚乙 二醇、丙三醇、双丙二醇、三丙二醇、二乙二醇和三乙二醇;醇,优选为乙醇、异丙醇、环己醇; 二乙基甲苯酰胺;四氢糠醇;二甲基甲酰胺;二甲基乙酰胺;2,2,2_三氯乙醇;2,2,2_三氟乙 醇;尿素;水杨酸;乙二醇单甲基醚;N,N-二烷基羟胺;1,2_异丙叉甘油;N,N-二烷基烟酰胺; 烷基氨基氧化物;透明质酸酶;肉豆蔻酸异丙酯;蔗糖一油酸酯;卵磷脂;非离子型表面活性 剂;胆酸;和其衍生物。

[0099]优选的渗透促进剂是二酸如己二酸或戊二酸、其一乙基酯如己二酸一乙基酯或戊 二酸一乙基酯。进一步优选的渗透促进剂是饱和和/或不饱和脂肪酸的烷基脂肪酸酯,其各 自含8-18个碳原子,如棕榈酸异丙酯、油酸油酯(Cetiol®)或肉豆蔻酸异丙酯。在另外优选 的实施方案中,渗透促进剂是乙酰丙酸和油酸油酯的混合物。

[0100] 基于组合物的总重,渗透促进剂以1-50重量%、优选15-35重量%的量包含于经皮 药物递送组合物中。

[0101] 在本发明优选的实施方案中,经皮药物递送组合物包含1-20 wt.%、更优选5-15 wt·%的乙酰丙酸和5-30 wt·%、更优选10-20 wt·%的油酸油酯。

[0102] 增粘剂:

[0103] 经皮药物递送组合物还可以任选包含一种或多种增粘剂。此类增粘剂增加了粘合 层的粘合性。可以用在本发明的经皮递送药剂中的增粘剂包括但不限于这样的增粘剂,所 述增粘剂选自聚丁烯;矿物油;聚硅氧烷;弹性体和聚合树脂;基于萜烯如来自β-蒎烯的酯; 芳香族、脂肪族和烷基芳香族树脂;三聚氰胺-甲醛树脂;酚醛树脂;氢化枞醇;木树脂,优选 松香树脂(collophonium resin);或其混合物。最优选的增粘剂是木树脂如松香树脂,其可 以是氢化的。氢化松香树脂可由Foralβ商标商购。

[0104] 基于组合物总重,增粘剂优选以1-30重量%、优选以5-20重量%的量包含于经皮 药物递送组合物中。

[0105] 增溶剂和添加物:

[0106] 经皮药物递送组合物可以包含另外的组分如增溶剂、赋形剂、稀释剂、润肤剂、增 塑剂、抗刺激剂、遮光剂、填充剂、以及通常配制入经皮药物递送组合物中的其它成分或添 加物。

[0107] 经皮药物递送组合物因此可以包含组分如增溶剂。通常,增溶剂的功能是它作为 结晶抑制剂起作用和/或它提高了经皮治疗系统的机械稳定性。此类增溶剂还提高了经皮 药物递送组合物中药物活性剂的溶解度。

[0108] 在本发明优选的实施方案中,基于组合物总重,增溶剂以1-30重量%、优选5-15重 量%的量存在于经皮药物递送组合物中。

[0109] 可以用于本发明的经皮治疗系统的经皮药物递送组合物中的增溶剂包括但不限 于可商购的Kollidon®商标的可溶性聚乙烯吡咯烷酮。可溶性聚乙烯吡咯烷酮通常通过Ν-乙烯基吡咯烷酮的自由基聚合来获得。可溶性聚乙烯吡咯烷酮也公知为聚乙烯吡咯烷酮、 聚维酮(povidonum)、聚维酮(polyvidone)、聚(1-乙烯基-2-吡略烧酮)和PVP。

[0110] 优选地,增粘剂是具有如通过光散射测定的1,000-3,000,000、更优选从100,000_ 2,000,000、最优选从1,000,000-1,500,000的重均分子量Mw的(优选为非交联的)聚乙烯吡 咯烷酮。

[0111] 聚乙烯吡咯烷酮(聚乙烯吡咯烷酮(povidone))的分子量通常表示为K值。本发明 的聚乙烯吡咯烷酮优选具有10-100、最优选从80-95的K值。

[0112] 此类增溶剂进一步的实例包括但不限于环糊精和环糊精衍生物如取代的环糊精; 2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇、尿素、2-甲基丙-2-稀酸甲酯(methyl 2-methyl prop-2-enoate )、新橙皮苷、醇和多元醇如乙醇、异丙醇、丁醇、苯甲醇、乙二醇、丙二醇、辛基癸醇、 辛基十二醇、丁二醇和其异构体、甘油、季戊四醇、山梨醇、甘露醇、二甲基异山梨醇酯、聚乙 二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇;羟丙基甲基纤维素和其它纤维素衍生物;具有约为200至约为 6000的平均分子量的聚乙二醇(PEG)的醚,如四氢糠醇PEG醚(四氢呋喃聚乙二醇醚)或甲氧 基PEG;酰胺如2-吡咯烷酮、2-哌啶酮、s-己内酰胺、N-烷基吡咯烷酮、N-羟烷基吡咯烷酮、N-羟基哌啶酮、N-烷基己内酰胺、二甲基乙酰胺和聚乙烯基吡咯烷酮;酯,如丙酸乙酯、柠檬酸 三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、 丁酸乙酯、甘油三乙酸酯、丙二醇一乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、ε-己内酯和其异构体戊内 酯和其异构体、Ρ-丁内酯和其异构体;和本领域公知的其它增溶剂,如Eudragi t® Ε100、二 甲基乙酰胺、二甲基异山梨醇酯、Ν-甲基吡咯烷酮、单辛精、二乙二醇一乙醚和水。增溶剂的 混合物也在本发明范围内。

[0113]优选的增溶剂包括甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、二甲基乙 酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟乙基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、四氢 呋喃聚乙二醇醚、二乙二醇一乙醚、丙二醇、二甲基异山梨醇酯和聚乙烯吡咯烷酮。

[0114]特别优选的增溶剂包括山梨醇、甘油、甘油三乙酸酯、乙醇、聚乙二醇、四氢呋喃聚 乙二醇醚、丙二醇和聚乙烯吡咯烷酮,最优选为聚乙烯吡咯烷酮。

[0115] 含药的递送组合物还可以进一步包含填充剂。可以用在本发明的经皮药物递送组 合物中的填充物包括但不限于二氧化硅、金属氧化物如二氧化钛或二氧化锌、滑石、硅酸盐 如硅酸镁或硅酸铝、硬脂酸盐如硬脂酸锌、聚乙烯、聚苯乙烯和其混合物。

[0116] 基于组合物总重,填充物可以0-30 wt.%、优选5-20 wt.%的量包含于含药的递送 组合物中。

[0117] 经皮治疗系统(TTS):

[0118] 本发明的经皮治疗系统通常包含支持层、含药的粘合层和释放衬垫。含药的粘合 层包含或由经皮药物递送组合物组成。在优选的实施方案中,含药的粘合层由经皮药物递 送组合物组成。含药层通常是自粘合的并且还可以被涂覆一个或多个额外的粘合层。通常 将本发明的经皮治疗系统称为基质控制的经皮治疗系统或基质TTS。

[0119] 本发明的TTS-般包含支持层,其通常对于药物活性剂是不可渗透的。本发明的 TTS进一步可以包含一个或多个额外的含药的粘合层。TTS还可以包含一个或多个另外的粘 合层,其不包含活性成分。该粘合层因而可以形成一个或多个单独层或作为含药层的部分。 在支持层相反的一面上,TTS通常包含释放衬垫如可剥离的释放衬垫。

[0120] 优选地,含药的粘合层在一面上与支持层附着并且在另一面上与释放衬垫附着, 从而提供了多层的设计。

[0121] 支持层:

[0122] 支持层一般对于药物或其它赋形剂是不可渗透的。因而支持层通常由对于药物活 性剂和基质层的其它赋形剂是不可渗透的材料制成。支持层用作基质层的保护覆盖物并且 提供了支持功能。可以形成支持层使得它基本上与含药物活性剂的基质层是相同大小。支 持层可以是会提供期望的保护和支持功能的任何适合的厚度。适合的厚度从约5 μπι至约 300 μπι。更具体地,厚度少于约150 μπι,还更具体地,它少于约100 μπι,并且最具体地,厚度 少于约50 μπι。厚度还优选多于5 μπι,更优选多于10 μπι。

[0123] 适合制备支持层的材料的实例是以下物质的膜,所述物质是丙烯酸酯、丙烯腈-丁 二烯-苯乙烯、丙烯腈(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、丙烯腈共聚物、乙烯丙烯酸乙酯、乙烯丙烯 酸甲酯、乙烯乙酸乙烯酯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、乙烯乙烯醇聚合物、离子交联聚合物、尼 龙(聚酰胺)、尼龙(聚酰胺)共聚物、聚丁烯、聚碳酸酯、聚酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、热塑 性聚酯共聚物、聚乙烯共聚物(高密度)、聚乙烯(高分子量,高密度)、聚乙烯(中分子量,高 密度)、聚乙烯(线性,低密度)、聚乙烯(低密度)、聚乙烯(中密度)、聚环氧乙烷、聚酰亚胺、 聚丙烯、聚丙烯(涂覆的)、聚丙烯(定向的)、聚苯乙烯、聚氨基甲酸酯、聚乙酸乙烯酯、聚氯 乙烯、聚偏二氯乙烯和/或苯乙烯-丙烯腈。在本发明中此类膜可以是金属化的或着色的。优 选的制造支持层的材料是聚氨基甲酸酯、乙烯乙烯醇聚合物和聚酯。

[0124] 释放衬垫:

[0125] 释放衬垫(其优选是可剥离的释放衬垫)用于保护粘合剂,所述粘合剂介导经皮治 疗系统向应用TTS的受试者的附着。因而在向受试者应用之前,从经皮递送系统去除释放衬 垫。

[0126] 释放衬垫可以由以下材料构成:聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷(例如具有氟硅化 涂层)、聚丙烯酸酯、乙烯乙酸乙烯酯、聚氨基甲酸酯、聚异丁烯或纸。优选地,纸涂有硅氧烷 和/或聚乙烯。在实施方案中,使用由聚对苯二甲酸乙二醇酯组成的箱,由此,优选此类箱的 一面是硅化的。通常,此类释放衬垫的厚度为50-100 μπι,优选60-80 μπι。任何上述材料的组 合也可以用在制备释放衬垫中。释放衬垫优选还包含粘合剂,其可以是本文所定义的粘合 剂。

[0127] 制备:

[0128] 本发明的TTS可以通过制备上文描述成分的溶液,将溶液涂在释放衬垫上,干燥涂 层以形成粘合层,并随后任选用支持层涂覆粘合层来制备。上文描述的经皮治疗系统和含 药的递送组合物的特征也适用于本发明的TTS的制备。

[0129] 在本发明的制备方法中,构成含药的粘合层的经皮药物递送组合物通常在第一步 中通过在合适的溶剂中将不可交联丙烯酸酯类聚合物、可交联丙烯酸酯类聚合物、丁丙诺 啡和任选一种或多种增溶剂、渗透促进剂、增粘剂或另外的添加物混合来制备。随后例如通 过机械搅拌混合物来混合成分。优选直到目测下丙烯酸酯类聚合物完全溶解来完成搅拌。 在进一步优选的实施方案中,所有成分在目测下均完全溶解。因此可以将成分的溶液称为 均匀溶液。

[0130] 适合的溶剂包括但不限于有机溶剂如乙醇、乙酸乙酯、2-丙醇,庚烷、己烷、异丙 醇、甲醇、甲苯、2,4_戊二酮及其混合物。含药的溶液/悬浮液在20 °C_25 °C的温度下通常 是均匀的。可以通过使用搅拌器如磁力搅拌器来实现均匀。

[0131] 在另一实施方案中,将药物和任选的赋形剂加入到适合的溶剂中并且混合来形成 第一溶液/悬浮液。随后将包含丙烯酸酯粘合剂的第二溶液/悬浮液加入第一溶液/悬浮液 中。如此获得的第一和第二溶液/悬浮液的混合物随后进一步均质化直至丙烯酸酯类聚合 物并优选所有成分均完全溶解而形成溶液。

[0132] 随后优选将溶液涂铺在释放衬垫上。优选地,将溶液使用到释放衬垫的硅化面上。 在这类情况下,此类释放衬垫由透明箱如PET箱组成。干燥涂层来去除溶剂并形成含药的粘 合层。

[0133] 可交联丙烯酸酯类聚合物通常干燥后交联来形成交联聚合物,其中交联和干燥如 上文描述进行。因此,术语可交联丙烯酸酯类聚合物指丙烯酸酯类聚合物,其具有参与交联 反应的功能。交联后,可交联丙烯酸酯类聚合物形成交联丙烯酸酯类聚合物。由于含药的粘 合层优选从其中丙烯酸酯类聚合物以及更优选所有成分均完全溶解的溶液形成,所以粘合 层形成了如上文描述的无定形块。在本发明的经皮治疗系统的制备方法中,干燥涂层直至 完全去除溶剂并且因而完成了交联反应,即交联丙烯酸酯类聚合物形成了交联丙烯酸酯类 聚合物。

[0134] 在进一步的实施方案中,释放衬垫首先涂有一个或多个不含活性成分的粘合层, 其中一个或多个粘合层随后涂有本发明的含药的粘合层。

[0135] 随后在与释放衬垫相反的一面上向干燥的粘合层提供支持层。

[0136] 或者,将含药的均匀溶液应用于作为支持层的膜,例如PET膜如Hostaphan® RN 19 用作支持层,优选为药物不可渗透的支持层。如此的单面涂覆的支持层随后通常如上文描 述进行干燥。干燥后,形成了含经皮药物递送组合物的基质层。随后向干燥的粘合层提供释 放衬垫。随后从如此获得的多层产品中对经皮贴剂打孔。

[0137] 本发明因此还指可以通过上述制备方法获得的经皮治疗系统。如上述的本发明的 经皮治疗系统的所有优选的实施方案和特征因此也适用于如本文描述的TTS的制备方法和 通过这些方法可获得的TTS。

[0138]每单位面积上含药的粘合层的涂层重通常在40-150 g/m2之间,优选在60-100 g/ m2之间,最优选约为80 g/m2。

[0139] 本发明的经皮治疗系统提供向需要活性成分的患者递送丁丙诺啡。TTS因此经皮 释放足以引起止痛的量的活性成分。优选地,本发明的TTS以这样的量释放丁丙诺啡,所述 量足以获得至少100 pg/ml、优选至少200 pg/ml并高至最大600 pg/ml、优选高至1000 pg/ ml的恒定血浆浓度。优选向患者释放丁丙诺啡来实现整个给药时期的恒定血浆浓度,所述 给药时期一般是多于24小时,优选多于72小时。本发明的TTS可以用于达到高至4天、优选高 至7天的丁丙诺啡的恒定血浆浓度。

[0140] 经皮治疗系统用于在患者中治疗止痛。具体而言,经皮治疗系统用于治疗患有急 性或慢性疼痛的患者。

附图说明

[0141] 在图1和2中进一步说明本发明。

[0142] 图1显示了贴有含本发明的及用于比较的丁丙诺啡组合物的贴剂的患者血液样本 中丁丙诺啡血浆浓度。

[0143]图2显示了本发明的和用于比较的组合物经dermatomised人类皮肤的体外丁丙诺 啡皮肤渗透的比较。

[0144] 本发明将在以下实施例中进一步描述,包含所述实施例用于说明本发明的目的, 而不以任何方式限制本发明的范围。 实施例

[0145] 1)制备经皮治疗系统

[0146] 实施例1:

[0147]将48.125 g的可自交联聚丙烯酸酯溶液(所述溶液具有48wt.%的固体含量并且获 自在作为溶剂的乙酸乙酯、2-丙醇、庚烷、甲苯和2,4_戊二酮中的包含乙酸乙烯酯、丙烯酸- 2-乙基己酯和丙烯酸的单体混合物)、23.571 g的不可交联聚丙烯酸酯溶液(所述溶液具有 42wt.%的固体含量并且获自溶于乙酸乙酯中的丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸丁酯、叔辛基丙 烯酰胺和甲基丙烯酸甲酯)、6 g乙酰丙酸、9 g油酸油酯、6 g聚乙烯吡咯烷酮、19.95 g 2-丙醇、39.98 g乙酸乙酯和6 g丁丙诺啡碱均质化。搅拌大约2小时并且通过目测控制所有固 体是否溶解。随后将均匀溶液涂覆在宽度为280 mm的透明聚酯箱上,获得约为80 g/m2的每 单位面积涂层重。将硅化的聚酯层作为支持层或释放衬垫。通过用加热的空气干燥来去除 溶剂,所述加热的空气在湿润涂层上流动。随后用厚度为15 μπι的聚酯箱覆盖粘合涂层。随 后用适合的切割工具切下10 cm2的面积。去除了不同系统间的边缘。

[0148] 实施例2:

[0149] 将55 g的可自交联聚丙烯酸酯溶液(所述溶液具有48wt.%的固体含量并且获自在 作为溶剂的乙酸乙酯、2-丙醇、庚烷、甲苯和2,4_戊二酮中的包含作为单体的乙酸乙烯酯、 丙烯酸-2-乙基己酯和丙烯酸的单体混合物)、15.741 g的不可交联聚丙烯酸酯溶液(所述 溶液具有42wt.%的固体含量并且获自溶于乙酸乙酯中的丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸丁酯、 叔辛基丙烯酰胺和甲基丙烯酸甲酯)、6 g乙酰丙酸、9 g油酸油酯、6 g聚乙烯吡咯烷酮、 19.95 g 2-丙醇、39.98 g乙酸乙酯和6 g丁丙诺啡碱均质化。搅拌大约2小时并且通过目测 控制所有固体是否溶解。随后将均匀溶液涂覆在宽度为280 mm的透明聚酯箱上,获得约为 80 g/m2的每单位面积涂层重。将硅化的聚酯层作为支持层或释放衬垫。通过用加热的空气 干燥来去除溶剂,所述加热的空气在湿润涂层上流动。随后用厚度为15 μπι的聚酯箱覆盖粘 合涂层。随后用适合的切割工具切下10 cm2的面积。去除了不同系统间的边缘。

[0150] 实施例3:

[0151]将48.125 g的可自交联聚丙烯酸酯溶液(所述溶液具有48wt.%的固体含量并且获 自在作为溶剂的乙酸乙酯、2-丙醇、庚烷、甲苯和2,4_戊二酮中的包含乙酸乙烯酯、丙烯酸-2-乙基己酯和丙烯酸的单体混合物)、23.571 g的不可交联聚丙烯酸酯溶液(所述溶液具有 42wt.%的固体含量并且获自溶于乙酸乙酯中的丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸丁酯、叔辛基丙 烯酰胺和甲基丙烯酸甲酯)、6 g 5-氧代己酸、9 g油酸油酯、6 g聚乙烯吡咯烷酮、19.95 g 2-丙醇、39.98 g乙酸乙酯和6 g丁丙诺啡碱均质化。搅拌大约2小时并且通过目测控制所有 固体是否溶解。随后将均匀溶液涂覆在宽度为280 mm的透明聚酯箱上,获得约为80 g/m2的 每单位面积涂层重。将硅化的聚酯层作为支持层或释放衬垫。通过用加热的空气干燥来去 除溶剂,所述加热的空气在湿润涂层上流动。随后用厚度为15 μπι的聚酯箱覆盖粘合涂层。 随后用适合的切割工具切下10 cm2的面积。去除了不同系统间的边缘。

[0152] 2)来自TTS贴剂的丁丙诺啡释放的评价和粘合力的评价

[0153] 已经将以下可商购的化合物用于以下实施例中:

[0154] Kollidon 90 F®:购自BASF的非交联聚乙烯吡咯烷酮。

[0155] Cetiol PH®:购自Cognis Europe的油酸油酯。

[0156]交联丙烯酸酯类聚合物获自包含丙烯酸、丙烯酸-2-乙基己酯和乙酸乙烯酯的单 体混合物,所述混合物提供于含0.4 %的乙酰基丙酮酸铝作为交联剂的乙酸乙酯、庚烷、异 丙醇、甲苯和2,4-戊二酮的溶剂混合物中。

[0157]非交联丙烯酸酯类聚合物获自包含丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸丁酯、叔辛基丙烯 酰胺和甲基丙烯酸甲酯的单体混合物,所述混合物提供于作为溶剂的乙酸乙酯中。

[0158] 根据如实施例1所描述的制备方法制备经皮治疗的丁丙诺啡系统(下文中也指"贝占 剂")(所有百分比均基于重量基础)。

[0159] 组合物1和2根据本发明,因此,构成含药的粘合层的经皮药物递送组合物的粘合 组分包括交联和非交联丙烯酸酯类聚合物的混合物。而且,粘合组分形成无定形块。

[0160] 得到的组合物如表1中描述:

[0161]

Figure CN103200944BD00181

[0162] 2.1」内诺啡血浆浓度评价的体内妍%

[0163] 将组合物1以及参考组合物1和2的贴剂样品用于单中心、随机、单剂量、四处理、四 阶段的交叉研究中。将健康成年人受试者随机分入4个处理程序之一。在处理组之间有14天 的清除期。施用后168小时将系统移除。在贴剂施用之前和之后的以下时刻将血液样品(1 X 5 ml)收集在含肝素钠的血液采集管中:4、8、12、24、36、48、60、72、84、96、108、120、132、 144、156、168(移除贴剂之后)、172、180、192和204小时。分析了血液样品的丁丙诺啡浓度水 平并显示在图1中。

[0164]由图1可见,相比于比较的TTS(参考组合物1和2),本发明的TTS(组合物1)导致活 性成分升高的血浆浓度。具体而言,本发明的TTS以这样的量释放丁丙诺啡,所述量足以获 得在多于144小时的时期内至少100 pg/ml的血浆浓度和在多于96小时的时期内至少200 pg/ml的血浆浓度。仅包含交联丙烯酸酯类聚合物作为单一粘合组分以及乙酰丙酸作为促 进剂的参考组合物1显示出明显降低的血浆浓度。因此,发明人惊奇地发现药物粘合层中交 联和非交联丙烯酸酯类聚合物的组合导致活性成分升高的血浆浓度。此外,具有AMEE而非 乙酰丙酸促进剂的参考组合物2仅达到了200 pg/ml的最高丁丙诺啡血浆浓度,其远远低于 参考组合物1或本发明的组合物1。此外,最大血浆浓度在皮肤粘合仅50小时后就快速降低。 因此,不可能用参考组合物2来达到恒定的丁丙诺啡血浆浓度。

[0165]因此,本发明可以令人惊奇地显示本发明的TTS在患者血浆中产生丁丙诺啡的更 高血浆浓度,所述浓度在3或4-7天的所需时期内保持恒定并且足以在患者中引起止痛。

[0166] 2.2 丁丙诺啡皮肤渗透的体外评价

[0167] 使用如表1中显示的组合物1和2以及参考组合物3和4评价了皮肤渗透。根据"E⑶ Guidelines for the Testing of Chemicals/第4部分:Health Effects, Test No. 428: Skin Absorption: in vitro method; OECD; OECD Publishing出版,2004"进行皮 肤渗透测定。皮肤渗透细胞的制备如下:

[0168]细胞 立式扩散细胞

[0169] 溶媒 PBS缓冲液,pH 5.6

[0170] 渗透面积 1 cm2

[0171] 受体体积 40 ml

[0172] 样品体积/置换 1 ml/自动

[0173] 取样 6、12、24、36、48、60、72、84、96、120、144和168小时之后

[0174] 膜 Dermatomised 人类皮肤

[0175] 水浴温度 32°C。

[0176] 用常规高效液相色谱(HPLC)法分析样品的丁丙诺啡。

[0177] 柱 Hypersil® BDS C8,250 X 4.0 mm, 5μηι

[0178] 流动相 58 % 10 mM ΚΗ2Ρ〇4、ρΗ 3.0/42 % 乙腈

[0179] 流速 1 ml/min

[0180] 检测器 UV检测器,波长210 mm〇

[0181] 计算经皮肤渗透的丁丙诺啡的累计量并以yg/cm2报道。测定结果以平均值显示在 图2中。从每一批的组合物1和2以及参考组合物3和4测定四个样品。然而,四次测定中仅三 次可以考虑参考组合物3。

[0182] 基于图2中显示的上述结果,可以计算丁丙诺啡通量。如表2中显示,丁丙诺啡通量 与以yg/(cm2*h)报道的每小时渗透dermatomised皮肤的丁丙诺啡的量相符合:

[0183]

Figure CN103200944BD00201

[0184] 2.3粘合力测定

[0185] 使用如表1中显示的组合物1和2以及参考组合物3和4测定粘合力。根据 A.F.E.R.A.方法4001进行粘合力测定,其中使用不锈钢在90°剥离进行剥离试验。结果显示 在表3中: 「01861

Figure CN103200944BD00202

[0187] *由于在剥离后粘合组合物部分保留在释放衬垫上而无法测定。

[0188] 图2令人惊奇地显示了相比于参考组合物3和4,组合物1和2的皮肤渗透明显更高。 这些结果可以由对应的通量值所确定,相比于参考组合物3和4,组合物1和2的所述通量值 也明显更高。组合物1和2都显示出令人满意的粘合力,其大到足以在整个使用期间提供粘 性并且其可以容易地从患者皮肤上取下。尤其是,组合物2具有提供高粘性和高丁丙诺啡释 放的优点。

[0189] 相反,由于粘合组合物太过柔软并且在剥离后部分保留在释放衬垫上,因而无法 测定参考组合物4的粘合力。因此,无法获得有意义的结果。而且,尽管参考组合物3显示出 高粘合力,但丁丙诺啡释放和通量值的结果相比于本发明的组合物要低很多。

[0190] 因此,仅有组合物1和2在丁丙诺啡释放、通量和粘合力间提供了令人满意的平衡, 从而使贴剂特别适合在多于三天并优选四天的时期内提供恒定且高的丁丙诺啡释放。

[0191] 此外,本发明的包含交联和非交联丙烯酸酯类聚合物并且包含渗透促进剂的粘合 组合物的组合提供了改善的药物释放,而且同时保证粘合组合物的粘性足以提供强大粘合 而且使TTS佩戴舒适。

[0192] 总之,本发明提供了具有一种或多种以下优点的经皮系统:

[0193] (1)活性组分的长效(多于三天、优选多于四天)并持续释放,

[0194] (2)在整个使用时期内皮肤良好的耐受性,

[0195] (3)可靠的效能,

[0196] (4)防止包含于经皮系统中的药物的滥用,

[0197] (5)甚至在整个使用期后的良好舒适性,

[0198] (6)廉价的生产,并具有高度可重复性质量

[0199] (7)可以通过简单改变皮肤接触面积的大小来调节剂量,

[0200] (8)贮藏中的高稳定性,和

[〇2〇11 (9)归因于系统均匀结构的高度机械稳定性。

Claims (29)

1. 一种经皮治疗系统,其包含 1) 支持层, 2) 至少一个包含经皮药物递送组合物的含药粘合层,所述经皮药物递送组合物包含
1. 基于组合物总重1-20重量%的丁丙诺啡, ii .粘合组分,其包含比例为10:90重量份至90:10重量份的交联丙烯酸酯类聚合物和 非交联丙烯酸酯类聚合物,其中基于药物粘合层的总重,交联丙烯酸酯类聚合物在经皮药 物递送组合物中以5-60wt. %的量存在,基于经皮药物递送组合物的总量,非交联丙烯酸酯 类聚合物以l_40wt. %的量存在于经皮药物递送组合物中, iii.和基于组合物总重1-50重量%的包含酮酸的渗透促进剂,和 3) 任选至少一个另外的粘合层,和 4) 进一步任选地,释放衬垫; 其中所述酮酸由以下通式代表 R(CO)(CH2)nCOOH, 其中 尺为&-(:18烷基,其是直链、支链或环状的,并且 η 为 1-6; 并且所述经皮药物递送组合物包含至少一种额外的渗透促进剂,并且进一步包含增溶 剂。
2. 权利要求1的经皮治疗系统,其特征在于交联丙烯酸酯类聚合物获自一种或多种包 含(甲基)丙烯酸烷基酯的单体、包含羧基、环氧基和/或羟基的功能性单体、任选乙烯基酯、 或其混合物。
3. 权利要求2的经皮治疗系统,其特征在于(甲基)丙烯酸烷基酯选自丙烯酸丁酯、丙烯 酸-2-乙基己酯、丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸甲酯,功能性单体选自丙烯酸、甲基丙烯酸、 (甲基)丙烯酸羟基烷基酯、丙烯酸-2-羟基乙基酯和/或甲基丙烯酸缩水甘油酯,并且乙烯 基酯选自η-乙烯基吡咯烷酮和/或乙酸乙烯酯。
4. 权利要求1的经皮治疗系统,其特征在于非交联丙烯酸酯类聚合物获自单体,所述单 体包含一种或多种(甲基)丙烯酸烷基酯、任选一种或多种η-烷基丙烯酰胺、和进一步任选 一种或多种乙烯基酯、或其混合物。
5. 权利要求4的经皮治疗系统,其特征在于(甲基)丙烯酸烷基酯选自丙烯酸-2-乙基己 酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯,所述η-烷基丙烯酰胺是叔辛基丙烯酰胺, 并且所述乙烯基酯是丙烯酸乙烯酯。
6. 前述权利要求中任一项的经皮治疗系统,其特征在于交联丙烯酸酯类聚合物和非交 联丙烯酸酯类聚合物以交联:非交联为90:10至10:90重量份的比例存在。
7. 权利要求1或2的经皮治疗系统,其特征在于经皮药物递送组合物包含l-20wt. %的 乙酰丙酸和5_30wt. %的油酸油酯。
8. 权利要求1的经皮治疗系统,其特征在于基于经皮药物递送组合物的总重,增溶剂以 1-30重量%的量存在于经皮药物递送组合物中。
9. 权利要求1或2的经皮治疗系统,其中经皮药物递送组合物由5-15重量%的丁丙诺 啡、20-50重量%的交联丙烯酸酯类聚合物、5-25重量%的非交联丙烯酸酯类聚合物、5-15 重量%的乙酰丙酸、10-20重量%的油酸油脂和5-15重量%的聚乙烯吡咯烷酮组成。
10. 权利要求1的经皮治疗系统,其特征在于所述粘合组分形成无定形块。
11. 权利要求6的经皮治疗系统,其特征在于交联丙烯酸酯类聚合物和非交联丙烯酸酯 类聚合物以交联:非交联为85:15至50:50重量份的比例存在。
12. 权利要求6的经皮治疗系统,其特征在于交联丙烯酸酯类聚合物和非交联丙烯酸酯 类聚合物以交联:非交联为80:20至60:40重量份的比例存在。
13. 权利要求6的经皮治疗系统,其特征在于交联丙烯酸酯类聚合物和非交联丙烯酸酯 类聚合物以交联:非交联为78:22至65:35重量份的比例存在。
14. 权利要求6的经皮治疗系统,其特征在于交联丙烯酸酯类聚合物和非交联丙烯酸酯 类聚合物以交联:非交联为76:24至67:33重量份的比例存在。
15. 权利要求6的经皮治疗系统,其特征在于交联丙烯酸酯类聚合物和非交联丙烯酸酯 类聚合物以交联:非交联为约70:30重量份的比例存在。
16. 权利要求1的经皮治疗系统,其特征在于R为直链&-C3烷基。
17. 权利要求1的经皮治疗系统,其特征在于R为甲基。
18. 权利要求1的经皮治疗系统,其特征在于η为2或3。
19. 权利要求1的经皮治疗系统,其特征在于所述酮酸选自乙酰丙酸和/或5-氧代己酸。
20. 权利要求1的经皮治疗系统,其特征在于所述酮酸为乙酰丙酸。
21. 权利要求1的经皮治疗系统,其特征在于所述渗透促进剂选自脂肪酸、脂肪酸酯、二 酸和/或二酸一甲基酯。
22. 权利要求7的经皮治疗系统,其特征在于经皮药物递送组合物包含5-15wt. %的乙 酰丙酸。
23. 权利要求7的经皮治疗系统,其特征在于经皮药物递送组合物包含10-20wt. %的油 酉支油醋。
24. 权利要求1的经皮治疗系统,其特征在于所述增溶剂为聚乙烯吡咯烷酮。
25. 权利要求8的经皮治疗系统,其特征在于基于经皮药物递送组合物的总重,增溶剂 以5-15重量%的量存在于经皮药物递送组合物中。
26. 包含支持层、至少一个粘合层和释放衬垫的经皮治疗系统的制备方法,包括步骤 1) 制备溶液,其包含 a. 丁丙诺啡, b. 可交联丙烯酸酯类聚合物, c. 不可交联丙烯酸酯类聚合物,和 d. 包含酮酸的渗透促进剂以及至少一种额外的渗透促进剂,和 e. -种或多种增溶剂,和任选一种或多种增粘剂, 2) 将所述溶液涂在支持层或释放衬垫上, 3) 干燥涂层以形成至少一个粘合层,和 4) 用释放衬垫或支持层涂敷至少一个粘合层; 其中所述酮酸由以下通式代表 R(CO)(CH2)nCOOH, 其中 尺为&-(:18烷基,其是直链、支链或环状的,并且 η 为 1-6; 并且其中基于药物粘合层的总重,交联丙烯酸酯类聚合物在经皮药物递送组合物中以 5-60wt. %的量存在,并且基于经皮药物递送组合物的总量,非交联丙烯酸酯类聚合物以1-40wt. %的量存在于经皮药物递送组合物中。
27. 权利要求26的方法,其中当干燥溶液时发生可交联丙烯酸酯类聚合物的交联。
28. 通过权利要求26或27的方法可获得的经皮治疗系统。
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