BR112019027037A2

BR112019027037A2 - sistema terapêutico transdérmico contendo asenapina e polímero híbrido acrílico de silicone

Info

Publication number: BR112019027037A2
Application number: BR112019027037-0A
Authority: BR
Inventors: Patrick Mohr; René RIETSCHER; René Eifler; Olga BOURQUAIN
Original assignee: Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag
Priority date: 2017-06-26
Filing date: 2018-06-25
Publication date: 2020-06-30
Also published as: JP2020525545A; CA3067938A1; WO2019002204A1; CN110799180A; EP3644973B1; US20200179298A1; US11033512B2; BR112019027037B1; EP3644973A1; ES2881783T3

Abstract

A presente invenção refere-se a sistemas terapêuticos transdérmicos (TTS) para a administração transdérmica de asenapina compreendendo uma estrutura de camada contendo asenapina, a referida estrutura de camada contendo asenapina compreendendo A) uma camada de reforço e B) uma camada contendo asenapina, em que o sistema terapêutico transdérmico compreende um polímero híbrido acrílico de silicone.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SISTEMA

TERAPÊUTICO TRANSDÉRMICO CONTENDO ASENAPINA E POLÍMERO HÍBRIDO ACRÍLICO DE SILICONE". Campo Técnico da Invenção

[001] A presente invenção refere-se a um sistema terapêutico transdérmico (TTS) para a administração transdérmica de asenapina para a circulação sistêmica, e processos de fabricação, método de tratamento e usos dos mesmos. Antecedentes da Invenção

[002] O agente ativo asenapina (3aRS,12bRS)-rel-5-cloro-2,3,3a, 12b-tetra-hidro-2-metil-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol) é um antipsicótico atípico pertencente à família dibenzo-oxepino pirrol, cuja estrutura tetracíclica não está relacionada com a de outros antipsicóticos, como Olanzapina, Quetiapina ou Clozapina (estrutura tricíclica), Risperidona, Ziprasidona ou Aripiprazol (estrutura bicíclica). A asenapina é um antagonista nos receptores 5-HT2A de dopamina D2 e serotonina com afinidade elevada para o último e foi desenvolvida pela Schering-Plough/Organon para o tratamento de esquizofrenia e mania aguda associada com distúrbio bipolar.

[003] Atualmente, a asenapina está comercialmente disponível na forma de comprimidos sublinguais, administrados em doses de 5 mg ou 10 mg duas vezes ao dia (BID) sob as marcas Sycrest (Swissmedic) e Saphris (Schering-Plough).

[004] A rotina de administração sublingual evita o metabolismo de primeira passagem de uma administração oral, a fim de aumentar a biodisponibilidade, o que é a 35%, quando tomado por via sublingual e <2%, se ingeridos. No entanto, a administração sublingual está associada com gosto amargo ou desagradável, bem como, dormência da língua/mucosa bucal induzida por um efeito anestésico local, náuseas e dores de cabeça. Além disso, comer, beber e fumar não são permitidos imediatamente após a administração sublingual. Esses inconvenientes podem levar à redução da adesão do paciente e administração inadequada, como redução da dose, pulos de dose, ingestão irregular de fármacos ou uma abstinência completa da ingestão pretendida de asenapina. A administração sublingual também é difícil de monitorar em pacientes psiquiátricos institucionalizados e pode não ser adequada para crianças, idosos e outros pacientes com dificuldade em engolir, ou para aqueles que não são capazes de tomar a medicação por conta própria.

[005] Após administração sublingual, a asenapina é rapidamente absorvida com concentrações plasmáticas de sangue máximas que ocorrem em 0,5 a 1,5 hora e (em doses terapêuticas) exibe farmacocinética de 2 compartimentos com uma rápida fase de distribuição inicial com meia-vida de várias horas, seguida de uma meia- vida de disposição terminal mais longa de cerca de 1 dia ou mais. A concentração plasmática de sangue apresenta um certo grau de flutuação com picos de cerca de uma hora após a dosagem, seguida de uma diminuição da concentração resultando em um ponto baixo um pouco antes da dose seguinte, ainda em estado estacionário. A diminuição relativamente rápida da concentração também inevitavelmente leva a várias doses diárias (atualmente duas vezes ao dia), que estão associadas à baixa adesão do paciente, em particular em condições crônicas.

[006] Tal flutuação pode ser evitada, ou pelo menos reduzida pela administração transdérmica de asenapina, que impede a diminuição da concentração plasmática entre duas doses, em certa medida, proporcionando uma liberação prolongada do ativo. A liberação transdérmica de asenapina foi investigada, mas parece que a liberação transdérmica passiva de asenapina, e em particular uma libertação constante durante um período prolongado de tempo, é um desafio. O transporte passivo de agentes ativos de um sistema terapêutico transdérmico (TTS) através da pele utiliza a força motriz com base no gradiente de concentração entre a concentração de agente ativo no sistema transdérmico e na superfície externa da pele e a concentração na corrente sanguínea. Esse transporte passivo é vantajoso em vista da complexidade do TTS e da conveniência da administração em comparação com o TTS utilizando transporte ativo, como iontoforese ou microporação. Até o momento, não há TTS comercial de asenapina disponível.

[007] Existe assim uma necessidade na técnica de um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de asenapina.

OBJETOS E SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[008] É um objetivo da presente invenção fornecer um TTS superando as desvantagens acima mencionadas da administração atual de asenapina.

[009] Assim, é um objetivo da presente invenção fornecer um TTS para a administração transdérmica de asenapina fornecendo uma taxa de permeação que seja suficiente para atingir uma dose terapeuticamente eficaz. Em particular, é um objetivo da presente invenção fornecer um TTS de tipo de matriz para a administração transdérmica de asenapina proporcionando uma taxa de permeação que é suficiente para atingir uma dose terapeuticamente eficaz.

[0010] É um outro objetivo da presente invenção fornecer um TTS para a administração transdérmica de asenapina, possuindo uma estrutura de camada contendo asenapina de baixa complexidade, o que é consequentemente vantajoso em termos de custos para a fabricação.

[0011] É outro objetivo da presente invenção fornecer um TTS para a administração transdérmica de asenapina, em que é fornecida uma liberação constante durante um período prolongado de tempo.

[0012] É um outro objetivo da presente invenção fornecer um TTS para a administração transdérmica de asenapina em uma administração contínua, fornecendo quantidades terapeuticamente eficazes de asenapina por até 7 dias, durante um período de administração na pele do paciente de até 7 dias (por exemplo, 3,5 dias).

[0013] Também é um objetivo da presente invenção fornecer um TTS para a administração transdérmica de asenapina, em que a flutuação na concentração plasmática de sangue de asenapina é reduzida quando comparada à administração sublingual, em particular, em estado estacionário.

[0014] É outro objetivo da presente invenção fornecer um TTS para a administração transdérmica de asenapina, que atenda às necessidades de uma aplicação conveniente em vista do tamanho e espessura e/ou que seja fácil e econômica de fabricar.

[0015] É um objetivo de certas modalidades da presente invenção fornecer um TTS para a administração transdérmica de asenapina com uma biodisponibilidade melhorada de asenapina.

[0016] É um objetivo de certas modalidades da presente invenção fornecer um TTS para a administração transdérmica de asenapina, em que quantidades terapeuticamente eficazes de asenapina são fornecidas por 1 dia pelo referido sistema terapêutico transdérmico durante um período de administração na pele do paciente de 1 dia, permitindo uma troca diária do TTS em um tratamento 24 horas.

[0017] É um objetivo de certas modalidades da presente invenção fornecer um TTS para a administração transdérmica de asenapina, em que quantidades terapeuticamente eficazes de asenapina são fornecidas por 3,5 dias pelo referido sistema terapêutico transdérmico durante um período de administração na pele do paciente de 3,5 dias, permitindo uma troca duas vezes por semana do TTS em um tratamento 24 horas.

[0018] É um objetivo de certas modalidades da presente invenção fornecer um TTS para a administração transdérmica de asenapina, em que quantidades terapeuticamente eficazes de asenapina são fornecidas por 7 dias pelo referido sistema terapêutico transdérmico durante um período de administração na pele do paciente de 7 dias, permitindo uma troca semanal do TTS em um tratamento 24 horas

[0019] Esses objetivos e outros são realizados pela presente invenção, que de acordo com um primeiro aspecto se referem a um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de asenapina compreendendo uma estrutura de camada contendo asenapina, a referida estrutura de camada contendo asenapina compreendendo: A) uma camada de reforço; e B) uma camada contendo asenapina; em que o sistema terapeuticamente transdérmico compreende um polímero híbrido acrílico de silicone.

[0020] De acordo com um segundo aspecto, a presente invenção refere-se a um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de asenapina compreendendo uma camada contendo asenapina, a referida estrutura de camada contendo asenapina compreendendo: A) uma camada de reforço; e B) uma camada contendo asenapina compreendendo

1. asenapina; e

2. um polímero híbrido acrílico de silicone.

[0021] De acordo com um terceiro aspecto, a presente invenção refere-se a um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de asenapina compreendendo uma estrutura de camada autoadesiva contendo asenapina compreendendo: A) uma camada de reforço; e

B) uma camada adesiva sensível à pressão contendo asenapina, que compreende:

1. asenapina incluída na forma da base livre em uma quantidade de 4% a 10% da camada adesiva sensível à pressão contendo asenapina; e

2. um adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone em uma quantidade de 90 a 96% da camada adesiva sensível à pressão contendo asenapina; em que o peso da área da camada adesiva sensível à pressão contendo asenapina varia de 90 a 160 g/m².

[0022] De acordo com um quarto aspecto, a presente invenção refere-se a um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de asenapina compreendendo uma estrutura de camada autoadesiva contendo asenapina compreendendo: A) uma camada de reforço; B) uma camada adesiva sensível à pressão contendo asenapina, que compreende:

1. asenapina incluída na forma da base livre em uma quantidade de 10% a 17% da camada adesiva sensível à pressão contendo asenapina; e

2. um adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone em uma quantidade de 83 a 90% da camada adesiva sensível à pressão contendo asenapina; em que o peso da área da camada adesiva sensível à pressão contendo asenapina varia de 90 a 160 g/m².

[0023] De acordo com ainda outro aspecto, a invenção refere-se a um processo para fabricar uma camada contendo asenapina para uso em um sistema terapêutico transdérmico de acordo com a presente invenção, compreendendo as etapas de: 1) combinar pelo menos os componentes asenapina e um polímero híbrido acrílico de silicone em um solvente para obter uma composição de revestimento; 2) revestir a composição de revestimento na camada de reforço ou revestimento de liberação; e 3) secar a composição de revestimento revestido para formar a camada contendo asenapina.

DEFINIÇÕES

[0024] Dentro do significado desta invenção, o termo "sistema terapêutico transdérmico" (TTS) refere-se a um sistema pelo qual o agente ativo (por exemplo, asenapina) é administrado à circulação sistêmica por meio de liberação transdérmica e refere-se a toda a unidade de dosagem individual aplicada, após remover um revestimento de liberação opcionalmente presente, na pele de um paciente, e que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de agente ativo em uma estrutura de camada contendo agente ativo e, opcionalmente, uma sobreposição adesiva adicional no topo da estrutura de camada contendo agente ativo. A estrutura de camada contendo agente ativo pode estar localizada em um revestimento de liberação (uma camada protetora destacável), assim, o TTS pode ainda compreender um revestimento de liberação. Dentro do significado desta invenção, o termo "TTS", em particular, refere-se a sistemas que fornecem liberação transdérmica, excluindo liberação ativa, por exemplo, por meio de iontoforese ou microporação. Os sistemas terapêuticos transdérmicos também podem ser referidos como sistemas de liberação de fármaco transdérmica (TDDS) ou sistemas de liberação transdérmica (TDS).

[0025] Dentro do significado desta invenção, o termo "estrutura de camada contendo asenapina" refere-se à estrutura de camada que contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de asenapina e compreende uma camada de reforço e pelo menos uma camada contendo agente ativo. De preferência, a estrutura de camada contendo asenapina é uma estrutura de camada autoadesiva contendo asenapina.

[0026] Dentro do significado desta invenção, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a uma quantidade de asenapina no TTS suficiente para fornecer, se administrado pelo TTS a um paciente, níveis sanguíneos de asenapina de uma faixa similar (por exemplo, de cerca de 10% a cerca de 1000% como medido como uma AUC) quando comparada com os níveis sanguíneos obtidos na administração em estado estacionário de duas vezes ao dia 5 mg de asenapina sublingual durante um período de tempo prolongado predefinido (por exemplo, 1, 3,5 e 7 dias). Um TTS geralmente contém mais ativos no sistema do que é de fato fornecido à pele e à circulação sistêmica. Essa quantidade excessiva de agente ativo é geralmente necessária para fornecer força motriz suficiente para a liberação do TTS para a circulação sistêmica.

[0027] Dentro do significado desta invenção, os termos "ativo", "agente ativo" e similares, bem como, o termo "asenapina", referem-se à asenapina em qualquer forma química e morfológica farmaceuticamente aceitável e estado físico. Essas formas incluem, sem limitação, asenapina em sua forma de base livre, asenapina protonada ou parcialmente protonada, sais de asenapina, cocristais e, em particular, sais de adição de ácido formados pela adição de um ácido inorgânico ou orgânico, tal como cloridrato de asenapina ou maleato de asenapina, solvatos, hidratos, clatratos, complexos e assim por diante, bem como, asenapina na forma de partículas que podem ser micronizadas, cristalinas e/ou amorfas e quaisquer misturas das formas mencionadas acima. A asenapina, quando contida em um meio como um solvente, pode ser dissolvida ou dispersa ou em parte dissolvida e em parte dispersa.

[0028] Quando se menciona que a asenapina é utilizada em uma forma particular na fabricação do TTS, isto não exclui interações entre esta forma de asenapina e outros ingredientes da estrutura de camada que contém asenapina, por exemplo, formação ou complexação de sal, no TTS final. Isso significa que, mesmo que a asenapina seja incluída em sua forma de base livre, ela pode estar presente no TTS final na forma protonada ou parcialmente protonada ou na forma de um sal de adição de ácido ou, se for incluída na forma de um sal, partes dela podem estar presentes como base livre no TTS final. A menos que de outro modo indicado, em particular a quantidade de asenapina na estrutura de camada refere-se à quantidade de asenapina incluída no TTS durante a fabricação do TTS e é calculada com base na asenapina na forma da base livre. Por exemplo, quando a) 0,1 mmol (igual a 28,6 mg) de base de asenapina ou b) 0,1 mmol (igual a 40,2 mg) de maleato de asenapina é incluído no TTS durante a fabricação, a quantidade de asenapina na estrutura de camada é, dentro do significado da invenção, em ambos os casos 0,1 mmol ou 28,6 mg.

[0029] O material de partida de asenapina incluído no TTS durante a fabricação do TTS pode estar na forma de partículas. A asenapina pode, por exemplo, estar presente na estrutura de camada contendo agente ativo na forma de partículas e/ou dissolvida.

[0030] Dentro do significado desta invenção, o termo "partículas" refere-se a um material sólido em partículas que compreende partículas individuais, cujas dimensões são desprezíveis em comparação com o material. Em particular, as partículas são sólidas, incluindo sólidos plásticos/deformáveis, incluindo materiais amorfos e cristalinos.

[0031] Dentro do significado desta invenção, o termo "dispersão" refere-se a uma etapa ou uma combinação de etapas em que um material de partida (por exemplo, asenapina) não é totalmente dissolvido. Dispersão no sentido da invenção compreende a dissolução de uma parte do material de partida (por exemplo, partículas de asenapina), dependendo da solubilidade do material de partida (por exemplo, a solubilidade de asenapina na composição de revestimento).

[0032] Existem dois tipos principais de TTS para a liberação de agente ativo, isto é, TTS do tipo matriz e TTS do tipo reservatório. A liberação do agente ativo em um TTS do tipo matriz é controlada principalmente pela matriz, incluindo o próprio agente ativo. Em contraste com isso, um TTS do tipo reservatório precisa tipicamente de uma membrana de controle de taxa que controla a liberação do agente ativo. Em princípio, também um TTS do tipo matriz pode conter uma membrana de controle de taxa. No entanto, o TTS do tipo matriz é vantajoso porque, comparado ao TTS do tipo reservatório, geralmente não são necessárias membranas determinantes da taxa e não pode ocorrer despejo da dose devido à ruptura da membrana. Em suma, os sistemas terapêuticos transdérmicos do tipo matriz (TTS) são menos complexos na fabricação e fáceis e convenientes de usar pelos pacientes.

[0033] Dentro do significado desta invenção, "TTS do tipo matriz" refere-se a um sistema ou estrutura em que o ativo é homogeneamente dissolvido e/ou disperso dentro de um veículo polimérico, ou seja, a matriz que forma com o agente ativo e, opcionalmente, ingredientes restantes uma camada matriz. Nesse sistema, a camada matriz controla a liberação do agente ativo do TTS. De preferência, a camada matriz tem coesão suficiente para ser autossustentável, de modo que não seja necessária nenhuma vedação entre outras camadas. Por conseguinte, a camada contendo agente ativo pode, em uma modalidade da invenção, ser uma camada matriz contendo agente ativo, em que o agente ativo é distribuído homogeneamente dentro de uma matriz polimérica. Em certas modalidades, a camada matriz contendo agente ativo pode compreender duas camadas de matriz contendo agente ativo, que podem ser laminadas juntas. O TTS do tipo matriz pode, em particular, estar na forma de um TTS do tipo "fármaco em adesivo",

referente a um sistema em que o ativo é homogeneamente dissolvido e/ou disperso dentro de uma matriz adesiva sensível à pressão. Neste contexto, a camada matriz contendo agente ativo também pode ser referida como camada adesiva sensível à pressão contendo agente ativo ou camada matriz adesiva sensível à pressão contendo agente ativo. Um TTS compreendendo o agente ativo dissolvido e/ou disperso dentro de um gel polimérico, por exemplo, um hidrogel também é considerado do tipo matriz de acordo com a presente invenção.

[0034] TTS com um reservatório contendo agente ativo líquido é referido pelo termo "TTS do tipo reservatório". Nesse sistema, a liberação do agente ativo é preferivelmente controlada por uma membrana de controle de taxa. Em particular, o reservatório é vedado entre a camada de reforço e a membrana de controle de taxa. Por conseguinte, a camada contendo agente ativo pode, em uma modalidade, ser uma camada de reservatório contendo agente ativo, que preferivelmente compreende um reservatório líquido compreendendo o agente ativo. Além disso, o TTS do tipo reservatório compreende tipicamente adicionalmente uma camada de contato com a pele, em que a camada do reservatório e a camada de contato com a pele podem ser separadas pela membrana de controle de taxa. Na camada do reservatório, o agente ativo é preferivelmente dissolvido em um solvente como etanol ou água ou em óleo de silicone. A camada de contato com a pele normalmente possui propriedades adesivas.

[0035] TTS do tipo reservatório não deve ser entendido como sendo do tipo matriz dentro do significado da invenção. No entanto, TTS de microrreservatório (sistemas bifásicos com depósitos (por exemplo, esferas, gotículas) de uma fase interna contendo ativo dispersos em uma fase externa de polímero), considerado na técnica ser uma mistura de um TTS do tipo matriz e um TTS de tipo reservatório que diferem de um TTS do tipo matriz de fase única homogêneo e de um TTS de tipo reservatório do conceito de transporte de fármaco e liberação de fármaco é considerado ser tipo matriz, dentro do significado da invenção. Os tamanhos das gotículas de microrreservatório podem ser determinados por uma medição microscópica óptica (por exemplo, pela Leica MZ16, incluindo uma câmera, por exemplo, Leica DSC320) tirando fotos dos microrreservatórios em diferentes posições, com um fator de aprimoramento entre 10 e 400 vezes, dependendo do limite de detecção necessário. Usando o software de análise de imagens, os tamanhos dos microrreservatórios podem ser determinados.

[0036] Dentro do significado desta invenção, o termo "camada contendo asenapina" refere-se a uma camada que contém o agente ativo e fornece a área de liberação. O termo abrange camadas matrizes contendo asenapina e camadas reservatórias contendo asenapina. Se a camada contendo asenapina for uma camada matriz contendo asenapina, a referida camada estará presente em um TTS do tipo matriz. Se o polímero for um adesivo sensível à pressão, a camada matriz também pode representar a camada adesiva do TTS, de modo que nenhuma camada adicional de contato com a pele esteja presente. Alternativamente, uma camada adicional de contato com a pele pode estar presente como camada adesiva e/ou uma cobertura adesiva é fornecida. A camada adicional de contato com a pele normalmente é fabricada de forma a estar livre de agentes ativos. No entanto, devido ao gradiente de concentração, o agente ativo migrará da camada matriz para a camada adicional de contato com a pele ao longo do tempo, até que o equilíbrio seja alcançado. A camada adicional de contato com a pele pode estar presente na camada matriz contendo asenapina ou separada da camada matriz contendo asenapina por uma membrana, preferivelmente uma membrana de controle de taxa. De preferência, a camada matriz contendo asenapina possui propriedades adesivas suficientes, de modo que nenhuma camada adicional de contato com a pele esteja presente. Se a camada que contém asenapina for uma camada de reservatório contendo asenapina, a referida camada está presente em um TTS do tipo reservatório e a camada compreende a asenapina em um reservatório líquido. Além disso, uma camada adicional de contato com a pele de preferência está presente, a fim de fornecer propriedades adesivas. De preferência, uma membrana de controle de taxa separa a camada do reservatório da camada adicional de contato com a pele. A camada adicional de contato com a pele pode ser fabricada de modo a estar livre de agente ativo ou contendo agente ativo. Se a camada de contato com a pele adicional estiver livre de agente ativo, o agente ativo migrará, devido ao gradiente de concentração, da camada de reservatório para a camada de contato com a pele ao longo do tempo, até que o equilíbrio seja alcançado. Além disso, uma cobertura adesiva pode ser fornecida.

[0037] Como aqui usado, a camada contendo asenapina é preferivelmente uma camada matriz contendo asenapina e é referida à camada final solidificada. De preferência, uma camada matriz contendo asenapina é obtida após o revestimento e secagem da composição de revestimento contendo solvente, como aqui descrito. Alternativamente, uma camada matriz contendo asenapina é obtida após revestimento por fusão e resfriamento. A camada matriz contendo asenapina também pode ser fabricada laminando duas ou mais dessas camadas solidificadas (por exemplo, camadas secas ou resfriadas) da mesma composição para fornecer o peso da área desejada. A camada matriz pode ser autoadesiva (na forma de uma camada matriz adesiva sensível à pressão) ou o TTS pode compreender uma camada de contato com a pele adicional de um adesivo sensível à pressão para fornecer aderência suficiente. De preferência, a camada matriz é uma camada matriz adesiva sensível à pressão. Opcionalmente, uma cobertura adesiva pode estar presente.

[0038] Dentro do significado desta invenção, o termo "adesivo sensível à pressão" (também abreviado como "PSA") refere-se a um material que, em particular, adere à pressão do dedo, é permanentemente pegajoso, exerce uma forte força de retenção e deve ser removível de superfícies sem deixar resíduos. Uma camada adesiva sensível à pressão, quando em contato com a pele, é "autoadesiva", ou seja, fornece adesão à pele, de modo que normalmente não é necessário mais nenhum auxílio para fixação na pele. Uma estrutura de camada "autoadesiva" inclui uma camada adesiva sensível à pressão para contato com a pele, que pode ser fornecida na forma de uma camada matriz adesiva sensível à pressão ou na forma de uma camada adicional, isto é, uma camada de contato com a pele adesiva sensível à pressão. Uma cobertura adesiva ainda pode ser empregada para promover a adesão. As propriedades adesivas sensíveis à pressão de um adesivo sensível à pressão dependem do polímero ou da composição polimérica usada.

[0039] Dentro do significado desta invenção, o termo "polímero híbrido acrílico de silicone" refere-se a um produto de polimerização incluindo unidades repetidas de uma subespécie de silicone e uma subespécie de acrilato. O polímero híbrido acrílico de silicone compreende assim uma fase de silicone e uma fase acrílica. O termo "híbrido acrílico de silicone" destina-se a denotar mais do que uma simples mistura de uma subespécie à base de silicone e uma subespécie à base de acrilato. Em vez disso, o termo denota uma espécie híbrida polimerizada que inclui subespécies à base de silicone e subespécies à base de acrilato que foram polimerizadas em conjunto. O polímero híbrido acrílico de silicone também pode ser referido como um "polímero híbrido de acrilato de silicone", pois os termos acrilato e acrílico são geralmente usados de forma intercambiável no contexto dos polímeros híbridos usados na presente invenção.

[0040] Dentro do significado desta invenção, o termo "adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone" refere-se a um polímero híbrido acrílico de silicone na forma de um adesivo sensível à pressão. Os adesivos sensíveis à pressão híbridos acrílicos de silicone são descritos, por exemplo, em EP 2 599 847 e WO 2016/130408. Exemplos de adesivos sensíveis à pressão híbridos acrílicos de silicone incluem as séries 7-6100 e 7-6300 de PSA, fabricadas e fornecidas em n-heptano ou acetato de etila pela Dow Corning (7-610X e 7-630X; X = 1 à base de n-heptano/X = 2 à base de acetato de etila). Verificou-se que, dependendo do solvente no qual o PSA híbrido acrílico de silicone é fornecido, a disposição da fase de silicone e da fase acrílica fornecendo uma fase externa contínua de silicone ou acrílica e uma fase interna descontínua correspondente é diferente. Se o PSA híbrido acrílico de silicone for fornecido em n-heptano, a composição conterá uma fase externa contínua de silicone e uma fase interna acrílica descontínua. Se a composição de PSA híbrido acrílico de silicone for fornecida em acetato de etila, a composição conterá uma fase externa acrílica contínua e uma fase interna de silicone descontínua.

[0041] Dentro do significado desta invenção, o termo "polímero não híbrido" é usado como sinônimo de um polímero que não inclui uma espécie híbrida. De preferência, o polímero não híbrido é um adesivo sensível à pressão (por exemplo, um adesivo sensível à pressão à base de silicone ou acrilato).

[0042] Dentro do significado desta invenção, o termo "composição adesiva sensível à pressão contendo silicone compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato" compreende o produto da reação de condensação de uma resina de silicone, um polímero de silicone e um agente de tamponamento contendo silicone que fornece a referida funcionalidade de acrilato ou metacrilato. Deve ser entendido que a composição adesiva sensível à pressão contendo silicone compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato pode incluir apenas a funcionalidade de acrilato, apenas a funcionalidade de metacrilato ou a funcionalidade de acrilato e a funcionalidade de metacrilato.

[0043] Como aqui usado, uma camada matriz contendo agente ativo é uma camada que contém o agente ativo dissolvido ou disperso em pelo menos um polímero ou que contém o agente ativo dissolvido em um solvente para formar uma mistura de agente ativo-solvente que é dispersa na forma de depósitos (em particular gotículas) em pelo menos um polímero. De preferência, pelo menos um polímero é um adesivo sensível à pressão à base de polímero (por exemplo, um adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone). Dentro do significado desta invenção, o termo "camada adesiva sensível à pressão" refere-se a uma camada adesiva sensível à pressão obtida a partir de uma composição de revestimento adesivo contendo solvente após o revestimento em uma película e a evaporação dos solventes.

[0044] Dentro do significado desta invenção, o termo "camada de contato com a pele" refere-se à camada incluída na estrutura de camada contendo agente ativo para estar em contato direto com a pele do paciente durante a administração. Essa pode ser a camada que contém o agente ativo. Quando o TTS compreende uma camada adicional de contato com a pele, as outras camadas da estrutura de camada contendo agente ativo não entram em contato com a pele e não têm necessariamente propriedades autoadesivas. Como descrito acima, uma camada de contato com a pele adicional anexada à camada contendo agente ativo pode, com o tempo, absorver partes do agente ativo. Uma camada adicional de contato com a pele pode ser usada para melhorar a aderência. Os tamanhos de uma camada adicional de contato com a pele e a camada contendo agente ativo são geralmente coextensivos e correspondem à área de liberação. No entanto, a área da camada adicional de contato com a pele também pode ser maior que a área da camada contendo agente ativo. Nesse caso, a área de liberação ainda se refere à área da camada que contém o agente ativo.

[0045] Dentro do significado desta invenção, o termo "peso da área" refere-se ao peso seco de uma camada específica, por exemplo, da camada contendo asenapina, fornecido em g/m2. Os valores de peso da área estão sujeitos a uma tolerância de ± 10%, preferivelmente ± 7,5%, devido à variabilidade da fabricação.

[0046] Se não indicado de outro modo, "%" refere-se a % em peso.

[0047] Dentro do significado desta invenção, o termo "polímero" refere-se a qualquer substância que consiste nas chamadas unidades de repetição obtidas pela polimerização de um ou mais monômeros e inclui homopolímeros que consistem em um tipo de monômero e copolímeros que consistem em dois ou mais tipos de monômeros. Os polímeros podem ser de qualquer arquitetura, como polímeros lineares, polímeros estrela, polímeros pente, polímeros escova, de qualquer disposição de monômero no caso de copolímeros, por exemplo, copolímeros alternados, estatísticos, em bloco ou polímeros de enxerto. O peso molecular mínimo varia de acordo com o tipo de polímero e é conhecido pela pessoa versada. Os polímeros podem, por exemplo, ter um peso molecular acima de 2000, preferivelmente acima de 5000 e mais preferivelmente acima de 10.000 Daltons. Correspondentemente, os compostos com um peso molecular abaixo de 2000, preferivelmente abaixo de 5000 ou mais preferivelmente abaixo de 10.000 Daltons são geralmente referidos como oligômeros.

[0048] Dentro do significado desta invenção, o termo "agente de reticulação" refere-se a uma substância que é capaz de reticular grupos funcionais contidos no polímero.

[0049] Dentro do significado desta invenção, o termo "cobertura adesiva" refere-se a uma estrutura de camada autoadesiva que é livre de agente ativo e tem uma área maior que a estrutura que contém o agente ativo e fornece área adicional aderente à pele, mas nenhuma área de liberação do agente ativo. Aumenta assim as propriedades adesivas gerais do TTS. A cobertura adesiva compreende uma camada de reforço que pode fornecer propriedades oclusivas ou não oclusivas e uma camada adesiva. De preferência, a camada de reforço da cobertura adesiva fornece propriedades não oclusivas.

[0050] Dentro do significado desta invenção, o termo "camada de reforço" refere-se a uma camada que suporta a camada que contém o agente ativo ou forma o suporte da cobertura adesiva. Pelo menos uma camada de reforço no TTS e geralmente a camada de reforço da camada contendo agente ativo é substancialmente impermeável ao agente ativo contido na camada durante o período de armazenamento e administração e, assim, evita a perda de ativo ou a contaminação cruzada de acordo com requisitos regulamentares. De preferência, a camada de reforço também é oclusiva, o que significa substancialmente impermeável à água e ao vapor de água. Os materiais adequados para uma camada de reforço incluem tereftalato de polietileno (PET), polietileno (PE), copolímero de etileno vinil acetato (EVA), poliuretanos e misturas dos mesmos. As camadas de suporte adequadas são assim, por exemplo, laminados PET, laminados EVA-PET e laminados PE- PET. Também adequados são materiais de suporte tecidos ou não tecidos.

[0051] O TTS de acordo com a presente invenção pode ser caracterizado por certos parâmetros, como medidos em um teste de permeação da pele in vitro.

[0052] O teste de permeação in vitro é realizado em uma célula de difusão Franz, com pele humana ou animal e, de preferência, com pele humana de espessura dividida e dermotomizada, com uma espessura de 800 µm e uma epiderme intacta, e com tampão de fosfato pH 5,5 ou

7,4 como meio receptor (32°C com azida salina a 0,1%) com ou sem adição de um máximo de 40% em volume de solvente orgânico, por exemplo, etanol, acetonitrila, isopropanol, dipropilenglicol, PEG 400, de modo que um meio receptor possa, por exemplo, conter 60% em volume de tampão de fosfato pH 5,5, 30% em volume de dipropilenglicol e 10% em volume de acetonitrila.

[0053] Quando não indicado de outro modo, o teste de permeação in vitro é realizado com pele humana de espessura dividida e dermotomizada com uma espessura de 800 µm e uma epiderme intacta e com tampão de fosfato pH 5,5 como meio receptor (32°C com azida salina a 0,1%). A quantidade de ativo permeado no meio receptor é determinada em intervalos regulares usando um método de HPLC validado com um detector fotométrico de UV, tomando um volume de amostra. O meio receptor é total ou parcialmente substituído por meio fresco ao coletar o volume da amostra, e a quantidade medida de ativo permeado refere-se à quantidade permeada entre os dois últimos pontos de amostragem e não à quantidade total permeada até o momento.

[0054] Desse modo, dentro do significado desta invenção, o parâmetro "quantidade permeada" é fornecido em µg/cm2 e refere-se à quantidade de ativo permeada em um intervalo de amostra em determinado tempo decorrido. Por exemplo, em um teste de permeação in vitro como descrito acima, em que a quantidade de ativo permeada no meio receptor foi, por exemplo, medida nas horas 0, 2, 4, 8, 12 e 24, a "quantidade permeada" de ativo pode ser fornecida, por exemplo, para o intervalo de amostra da hora 8 à hora 12 e corresponde à medição na hora 12, em que o meio receptor foi trocado completamente na hora 8.

[0055] A quantidade permeada também pode ser dada como uma "quantidade permeada cumulativa", correspondente à quantidade acumulada de ativo permeado em um determinado ponto no tempo. Por exemplo, em um teste de permeação in vitro como descrito acima, em que a quantidade de ativo permeado no meio receptor foi, por exemplo, medida nas horas 0, 2, 4, 8, 12 e 24, a "quantidade permeada cumulativa" de ativo na hora 12 corresponde à soma das quantidades permeadas da hora 0 à hora 2, hora 2 à hora 4, hora 4 à hora 8 e hora 8 à hora 12.

[0056] Dentro do significado desta invenção, o parâmetro "taxa de permeação da pele" para um determinado intervalo de amostra em determinado tempo decorrido é fornecido em µg/cm2-h e é calculado a partir da quantidade permeada no referido intervalo de amostra, como medido pelo teste de permeação in vitro, conforme descrito acima em µg/cm2, dividido pelas horas do referido intervalo de amostra. Por exemplo, a taxa de permeação da pele em um teste de permeação in vitro como descrito acima, em que a quantidade de ativo permeada no meio receptor foi, por exemplo, medida nas horas 0, 2, 4, 8, 12 e 24, a "taxa de permeação da pele" na hora 12 é calculada como a quantidade permeada no intervalo da amostra da hora 8 à hora 12 dividida por 4 horas.

[0057] Uma "taxa de permeação cumulativa da pele" pode ser calculada a partir da respectiva quantidade permeada cumulativa, dividindo a quantidade permeada cumulativa pelo tempo decorrido. Por exemplo, em um teste de permeação in vitro como descrito acima, em que a quantidade de ativo permeado no meio receptor foi, por exemplo, medida nas horas 0, 2, 4, 8, 12 e 24, a "taxa cumulativa de permeação da pele" na hora 12 é calculada como a quantidade permeada cumulativa da hora 12 (veja acima) dividida por 12 horas.

[0058] Dentro do significado desta invenção, os parâmetros acima "quantidade permeada" e "taxa de permeação da pele" (bem como, "quantidade permeada cumulativa" e "taxa de permeação cumulativa da pele") referem-se a valores médios calculados a partir de pelo menos 2,

de preferência pelo menos 3 experimentos de teste de permeação in vitro. Quando não indicado de outro modo, o desvio padrão (SD) desses valores médios refere-se a um desvio padrão da amostra corrigido, calculado usando a fórmula: em que n é o tamanho da amostra, {x1, x2,… xn} são os valores observados e 𝑥 é o valor médio dos valores observados.

[0059] O TTS de acordo com a presente invenção também pode ser caracterizado por certos parâmetros, como medido em um estudo clínico in vivo.

[0060] Dentro do significado desta invenção, o parâmetro "taxa média de liberação" refere-se à taxa média de liberação em µg/h ou em mg/dia durante o período de administração (por exemplo, 1 a 7 dias) pelo qual o agente ativo é liberado através da pele humana na circulação sistêmica e baseia-se na AUC obtida durante o referido período de administração em um estudo clínico.

[0061] Dentro do significado desta invenção, o termo "período de tempo estendido" refere-se a um período de pelo menos ou cerca de 24 horas, pelo menos ou cerca de 48 horas, pelo menos ou cerca de 84 horas, pelo menos ou cerca de 168 horas, pelo menos ou cerca de 1 dia, pelo menos ou cerca de 3,5 dias, ou pelo menos ou cerca de 7 dias, ou por um período de cerca de 24 horas a cerca de 168 horas ou 1 a 7 dias, ou cerca de 24 horas a cerca de 84 horas ou 1 a 3,5 dias.

[0062] Para um tratamento de fármaco contínuo, a frequência da administração do fármaco é preferivelmente mantida suficientemente alta para manter a concentração plasmática do sangue terapeuticamente eficaz. Em outras palavras, o intervalo entre duas administrações da forma de dosagem, também chamado intervalo de dosagem, precisa ser adaptado adequadamente. Dentro do significado da presente invenção, o termo "intervalo de dosagem" refere-se ao período de tempo entre duas administrações de TTS consecutivas, isto é, o intervalo entre dois pontos consecutivos no tempo em que um TTS é aplicado à pele do paciente. Uma vez aplicado, o TTS é geralmente mantido na pele do paciente durante todo o intervalo de dosagem e removido apenas no final do intervalo de dosagem, momento em que um novo TTS é aplicado à pele. Por exemplo, se o intervalo de dosagem for de 168 horas ou 7 dias, o TTS é aplicado e mantido na pele do paciente por 168 horas ou 7 dias. Após 168 horas ou 7 dias, o TTS é removido da pele e um novo TTS é aplicado. Assim, um intervalo de dosagem de 168 horas ou 7 dias permite um modo de troca de TTS uma vez por semana em um tratamento 24 horas.

[0063] Dentro do significado desta invenção, o termo "temperatura ambiente" refere-se à temperatura não modificada encontrada em ambiente interno no laboratório onde os experimentos são conduzidos e geralmente situa-se entre 15 a 35°C, preferivelmente cerca de 18 a 25°C.

[0064] Dentro do significado desta invenção, o termo "paciente" refere-se a um indivíduo que apresentou uma manifestação clínica de um sintoma ou sintomas específicos, sugerindo a necessidade de tratamento, que é tratado preventiva ou profilaticamente para uma condição ou que foi diagnosticado com uma condição a ser tratada.

[0065] Dentro do significado desta invenção, o termo "parâmetros farmacocinéticos" refere-se a parâmetros que descrevem a curva do plasma sanguíneo, por exemplo, Cmax, Ct e AUCt1-t2 obtidos em um estudo clínico, por exemplo, por administração de dose única, multidose ou estado estacionário do TTS contendo agente ativo, por exemplo, o TTS de asenapina para seres humanos saudáveis. Os parâmetros farmacocinéticos de indivíduos individuais são resumidos usando médias aritméticas e geométricas, por exemplo, uma Cmax média, uma AUCt média e uma AUCINF média e estatísticas adicionais, como os respectivos desvios padrão e erros padrão, o valor mínimo, o valor máximo e o valor do meio quando a lista de valores for classificada (mediana). No contexto da presente invenção, parâmetros farmacocinéticos, por exemplo, Cmax, Ct e AUCt1-t2 referem-se a valores médios geométricos, se não indicado de outro modo. Não se pode excluir que os valores médios absolutos obtidos para um determinado TTS em um estudo clínico variem em certa medida de estudo para estudo. Para permitir uma comparação dos valores médios absolutos entre os estudos, uma formulação de referência, por exemplo, no futuro, qualquer produto baseado na invenção, pode ser usado como padrão interno. Uma comparação da AUC por área de liberação do respectivo produto de referência no estudo anterior e posterior pode ser usada para obter um fator de correção para levar em consideração as diferenças de estudo para estudo.

[0066] Os estudos clínicos de acordo com a presente invenção referem-se a estudos realizados em total conformidade com a Conferência Internacional para Harmonização de Ensaios Clínicos (ICH) e todas as Boas Práticas Clínicas (GCP) e regulamentos locais aplicáveis.

[0067] Dentro do significado desta invenção, o termo "indivíduo humano saudável" refere-se a um indivíduo masculino ou feminino com um peso corporal variando de 55 kg a 100 kg e um índice de massa corporal (IMC) variando de 18 a 29,4 e parâmetros fisiológicos normais, tais como, pressão sanguínea, etc. Indivíduos humanos saudáveis para os fins da presente invenção são selecionados de acordo com critérios de inclusão e exclusão que são baseados e de acordo com as recomendações da ICH.

[0068] Dentro do significado desta invenção, o termo "população de indivíduo" refere-se a pelo menos cinco, preferivelmente pelo menos dez indivíduos humanos saudáveis individuais.

[0069] Dentro do significado desta invenção, o termo "média geométrica" refere-se à média dos dados transformados em log e transformados novamente na escala original.

[0070] Dentro do significado desta invenção, o termo "média aritmética" refere-se à soma de todos os valores de observação divididos pelo número total de observações.

[0071] Dentro do significado desta invenção, o parâmetro "AUC" corresponde à área sob a curva de concentração-tempo no plasma. O valor da AUC é proporcional à quantidade de agente ativo absorvido na circulação sanguínea no total e, portanto, é uma medida da biodisponibilidade.

[0072] Dentro do significado desta invenção, o parâmetro "AUCt1- t2" é fornecido em (ng/mL) h e refere-se à área sob a curva de concentração-tempo no plasma da hora t1 a t2 e é calculado pelo método trapezoidal linear, a menos que indicado de outro modo. Outros métodos de cálculo são, por exemplo, o método logarítmico e linear log- trapezoidal.

[0073] Dentro do significado desta invenção, o parâmetro "Cmax" é fornecido em (ng/mL) e refere-se à concentração máxima observada no plasma sanguíneo do agente ativo.

[0074] Dentro do significado desta invenção, o parâmetro "Ct" é fornecido em (ng/mL) e refere-se à concentração plasmática de sangue do agente ativo observado na hora t.

[0075] Dentro do significado desta invenção, o parâmetro "tmax" é fornecido em h e refere-se ao ponto no tempo em que o valor de Cmax é atingido. Em outras palavras, tmax é o ponto no tempo da concentração plasmática máxima observada.

[0076] Dentro do significado desta invenção, o termo "concentração média no plasma" é fornecido em (ng/mL) e é uma média das concentrações individuais no plasma do agente ativo, por exemplo, asenapina, em cada ponto no tempo.

[0077] Dentro do significado desta invenção, o termo "composição de revestimento" refere-se a uma composição que compreende todos os componentes da camada matriz em um solvente, que pode ser revestido na camada de reforço ou revestimento de liberação para formar a camada matriz após a secagem.

[0078] Dentro do significado desta invenção, o termo "composição adesiva sensível à pressão" refere-se a um adesivo sensível à pressão, pelo menos em mistura com um solvente (por exemplo, n-heptano ou acetato de etila).

[0079] Dentro do significado desta invenção, o termo "dissolver" refere-se ao processo de obtenção de uma solução, que é clara e não contém quaisquer partículas, como visível a olho nu.

[0080] Dentro do significado desta invenção, o termo "solvente" refere-se a qualquer substância líquida, que de preferência é um líquido orgânico volátil, como metanol, etanol, isopropanol, acetona, acetato de etila, cloreto de metileno, hexano, n-heptano, tolueno e misturas dos mesmos.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0081] A Figura 1a representa a taxa de permeação da pele de asenapina de TTS preparada de acordo com o Ex. 1a, Ex. 1b e Ex. de Ref. 1c para as horas e 0 a 72.

[0082] A Figura 1b representa a utilização de asenapina de TTS preparada de acordo com o Ex. 1a, Ex. 1b e Ex. de Ref. 1c após 72 h.

[0083] A Figura 2a representa a taxa de permeação da pele de asenapina de TTS preparada de acordo com o Ex. 2a e Ex. de Ref. 2b para as horas 0 a 72.

[0084] A Figura 2b representa a utilização de asenapina de TTS preparada de acordo com o Ex. 2a e Ex. de Ref. 2b após 72 h.

[0085] A Figura 3a representa a taxa de permeação da pele de asenapina de TTS preparada de acordo com o Ex. 3a e Ex. de Ref. 3b para as horas 0 a 72.

[0086] A Figura 3b representa a taxa de permeação da pele de asenapina de TTS preparada de acordo com o Ex. 3a e Ex. de Ref. 3b para as horas 0 a 168.

[0087] A Figura 3c representa a utilização de asenapina de TTS preparada de acordo com o Ex. 3a e Ex. de Ref. 3b após 72 h e após 168 hs.

[0088] A Figura 4a representa a taxa de permeação da pele de asenapina de TTS preparada de acordo com o Ex. 4a e Ex. de Ref. 4b para as horas 0 a 72.

[0089] A Figura 4b representa a taxa de permeação da pele de asenapina de TTS preparada de acordo com o Ex. 4a e Ex. de Ref. 4b para as horas 0 a 168.

[0090] A Figura 4c representa a utilização de asenapina de TTS preparada de acordo com o Ex. 4a e Ex. de Ref. 4b após 72 h e 168 h.

[0091] A Figura 4d representa a concentração plasmática de sangue de asenapina de TTS preparada de acordo com o Ex. 4a e Ex. de Ref. 4b para as horas 0 a 96.

DESCRIÇÃO DETALHADA ESTRUTURA DE TTS

[0092] A presente invenção está relacionada a um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de asenapina compreendendo uma estrutura de camada contendo asenapina.

[0093] A estrutura de camada contendo asenapina, em particular, pode conter uma quantidade terapeuticamente eficaz de asenapina.

[0094] De acordo com a presente invenção, o sistema terapêutico transdérmico também compreende um polímero híbrido acrílico de silicone e a estrutura de camada contendo asenapina compreende A) uma camada de reforço e B) uma camada contendo asenapina.

[0095] Assim, em um primeiro aspecto, a presente invenção refere- se a um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de asenapina compreendendo uma estrutura de camada contendo asenapina, a referida estrutura de camada contendo asenapina compreendendo: A) uma camada de reforço; e B) uma camada contendo asenapina; em que o sistema terapeuticamente transdérmico compreende um polímero híbrido acrílico de silicone.

[0096] A camada de reforço é em particular substancialmente impermeável à asenapina.

[0097] De preferência, a estrutura de camada contendo asenapina é uma estrutura de camada autoadesiva contendo asenapina. Assim, o sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de asenapina de acordo com a presente invenção compreende preferivelmente uma estrutura de camada autoadesiva contendo asenapina, e enquanto essa estrutura de camada autoadesiva contendo asenapina pode ou não compreender uma camada de contato adicional com a pele, preferivelmente a própria camada contendo asenapina é autoadesiva, de modo que não é necessária uma camada adicional de contato com a pele e, de preferência, não está presente. Particularmente preferivelmente, o polímero híbrido acrílico de silicone, que está presente no sistema terapêutico transdérmico, está presente na estrutura de camada autoadesiva contendo asenapina e ainda mais preferivelmente na camada contendo asenapina e fornece as propriedades autoadesivas.

[0098] O TTS de acordo com a presente invenção pode ser um TTS do tipo matriz ou um TTS do tipo reservatório. De preferência, o TTS de acordo com a presente invenção é um TTS do tipo matriz.

[0099] Em tal TTS do tipo matriz de acordo com a invenção, a asenapina é homogeneamente dissolvida e/ou dispersa dentro de um veículo polimérico, isto é, a matriz, que forma com a asenapina e, opcionalmente, os ingredientes restantes uma camada matriz. Assim, em tal modalidade, a camada contendo asenapina é uma camada matriz contendo asenapina. Embora a estrutura de camada contendo asenapina possa ou não compreender uma camada adicional de contato com a pele, é preferível que a camada matriz contendo asenapina seja autoadesiva, de modo que uma camada adicional de contato com a pele não seja necessária e, de preferência, não esteja presente. Se uma camada matriz contendo asenapina for preparada laminando juntas duas camadas matriz contendo asenapina, que são substancialmente da mesma composição, a camada dupla resultante deve ser considerada como uma camada matriz contendo asenapina.

[00100] Em um TTS do tipo reservatório de acordo com a presente invenção, um reservatório contendo asenapina é vedado entre a camada de reforço e uma membrana de controle de taxa. Assim, a camada contendo asenapina é uma camada de reservatório contendo asenapina, que preferivelmente compreende um reservatório de líquido compreendendo a asenapina. O TTS do tipo reservatório geralmente compreende adicionalmente uma camada de contato com a pele, em que a camada do reservatório e a camada de contato com a pele são preferivelmente separadas pela membrana de controle de taxa.

[00101] Em modalidades específicas, por exemplo, como descrito acima, a estrutura de camada contendo asenapina de acordo com a presente invenção compreende ou não uma camada adicional de contato com a pele. A camada adicional de contato com a pele é preferivelmente autoadesiva e fornece adesão entre a estrutura de camada contendo asenapina e a pele do paciente durante a administração.

[00102] Em tais modalidades, a estrutura de camada contendo asenapina pode ou não compreender uma membrana que está localizada entre a camada contendo asenapina e a camada adicional de contato com a pele, em que a membrana é preferivelmente uma membrana de controle de taxa.

[00103] Além disso, é preferível que a camada que contém asenapina esteja diretamente ligada à camada de reforço, de modo que não exista uma camada adicional entre a camada de reforço e a camada que contém asenapina. Consequentemente, uma estrutura de camada de baixa complexidade é obtida, o que é vantajoso, por exemplo, em termos de custos para a fabricação.

[00104] Em particular, é preferido que a estrutura de camada contendo asenapina compreenda não mais do que 3 e, de preferência, 2 camadas, isto é, apenas a camada de reforço e a camada contendo asenapina. A adesão suficiente entre a estrutura de camada contendo asenapina e a pele do paciente durante a administração é então fornecida pela camada contendo asenapina, que é de preferência uma camada adesiva sensível à pressão contendo asenapina.

[00105] As propriedades autoadesivas do TTS são preferivelmente fornecidas pelo polímero híbrido acrílico de silicone, que está presente no TTS, preferivelmente na estrutura de camada contendo asenapina e, mais preferivelmente, na camada contendo asenapina, a mais preferida é a camada matriz contendo asenapina. Assim, em uma modalidade preferida da invenção, o polímero híbrido acrílico de silicone é um adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone. Detalhes adicionais sobre o polímero híbrido acrílico de silicone de acordo com a invenção são fornecidos mais adiante.

[00106] De acordo com certas modalidades da invenção, o TTS pode ainda compreender uma cobertura adesiva. Esta cobertura adesiva é em particular maior que a estrutura de camada contendo asenapina e é anexada a ela para melhorar as propriedades adesivas do sistema terapêutico transdérmico geral. A referida cobertura adesiva compreende também uma camada de reforço e uma camada adesiva. A área da referida cobertura adesiva aumenta o tamanho total do TTS, mas não aumenta a área de liberação. A cobertura adesiva compreende um polímero autoadesivo ou uma mistura de polímero autoadesivo selecionada do grupo de polímeros híbridos acrílicos de silicone, polímeros acrílicos, polissiloxanos, poli-isobutilenos, copolímeros de estireno-isopreno-estireno e misturas dos mesmos, que podem ser idênticos ou diferentes de qualquer polímero ou mistura de polímero incluída na estrutura de camada autoadesiva contendo asenapina.

[00107] A estrutura de camada contendo asenapina de acordo com a invenção, tal como uma estrutura de camada autoadesiva contendo asenapina, está normalmente localizada em uma camada protetora destacável (revestimento de liberação) da qual é removida imediatamente antes da aplicação na superfície da pele do paciente. Assim, o TTS pode ainda compreender um revestimento de liberação. Um TTS protegido dessa maneira geralmente é armazenado em um blister ou em uma bolsa vedada. A embalagem pode ser resistente a crianças e/ou amigável para idosos.

CAMADA CONTENDO ASENAPINA

[00108] Como descrito em mais detalhes acima, o TTS de acordo com um primeiro aspecto da presente invenção compreende uma estrutura de camada contendo asenapina compreendendo uma camada de reforço e uma camada contendo asenapina, em que o TTS compreende um polímero híbrido acrílico de silicone.

[00109] Em uma modalidade preferida, a camada contendo asenapina compreende:

1. asenapina; e

2. um polímero híbrido acrílico de silicone.

[00110] Como descrito acima, em uma modalidade preferida da invenção, a camada contendo asenapina é uma camada matriz contendo asenapina e, de preferência, é uma camada adesiva sensível à pressão. Em tal camada matriz contendo asenapina, a asenapina é distribuída homogeneamente dentro de uma matriz polimérica. A matriz polimérica compreende de preferência o polímero híbrido acrílico de silicone. Assim, é preferido de acordo com a presente invenção que a camada matriz contendo asenapina compreenda asenapina e o polímero híbrido acrílico de silicone.

[00111] Como descrito acima, a estrutura de camada contendo asenapina é preferivelmente uma estrutura de camada autoadesiva contendo asenapina. Por conseguinte, é preferido que a camada contendo asenapina seja uma camada adesiva sensível à pressão contendo asenapina e, mais preferivelmente, uma camada matriz adesiva sensível à pressão contendo asenapina.

[00112] A fim de manter certa força motriz e, assim, obter permeação suficiente na pele, a quantidade e concentração de asenapina na camada contendo asenapina são preferivelmente mantidas em um determinado nível. Assim, em modalidades preferidas da invenção, a camada contendo asenapina contém pelo menos 0,10 mg/cm², preferivelmente pelo menos 0,30 mg/cm², mais preferivelmente pelo menos 0,50 mg/cm² e mais preferivelmente pelo menos 0,60 mg/cm² de asenapina. Por outro lado, a camada contendo asenapina pode conter, em particular, menos de 4,0 mg/cm2, menos de 3,2 mg/cm2, menos de 2,4 mg/cm2 ou menos de 1,7 mg/cm² de asenapina. Em outras modalidades preferidas da invenção, a quantidade de asenapina na camada contendo asenapina varia de 2 a 25%, preferivelmente de 3 a 20% e mais preferivelmente de 4 a 15% da camada contendo asenapina.

[00113] Em certas modalidades da invenção, o peso da área da camada contendo asenapina varia de 50 a 230 g/m², preferivelmente de 70 a 190 g/m², e mais preferivelmente de 90 a 150 g/m².

[00114] Sem desejar ser limitado pela teoria, acredita-se que as características vantajosas do TTS de acordo com a presente invenção, tais como boa permeação da pele in vitro, são alcançadas, entre outras coisas, pela quantidade de asenapina contida no TTS, que pode ser controlada por duas maneiras, ajustando a concentração e/ou o peso da área das camadas contendo asenapina, tal como uma camada matriz contendo asenapina.

[00115] Como descrito acima, a camada contendo asenapina compreende de preferência 1. asenapina e 2. o polímero híbrido acrílico de silicone. Em tais modalidades, a quantidade de polímero híbrido acrílico de silicone pode, em particular, variar de 55 a 98%, preferivelmente de 70 a 98%, e mais preferivelmente de 80 a 98% em peso com base no peso total da camada contendo asenapina.

[00116] A camada contendo asenapina também pode compreender um polímero não híbrido, em que o polímero não híbrido é preferivelmente um adesivo sensível à pressão não híbrido e em que o polímero não híbrido é preferivelmente selecionado de polissiloxanos, poli-isobutilenos, copolímeros em bloco de estireno-isopreno-estireno e polímeros acrílicos. Mais detalhes sobre os polímeros não híbridos opcionais são fornecidos mais adiante.

[00117] A camada contendo asenapina pode assim compreender o polímero híbrido acrílico de silicone e/ou um polímero não híbrido, e o teor total de polímero, referente à quantidade total de polímero híbrido acrílico de silicone e polímero não híbrido, em particular pode variar de 70 a 98%, preferivelmente de 80 a 98%, e mais preferivelmente de 85 a 98% da camada contendo asenapina.

[00118] A camada contendo asenapina também pode compreender outros excipientes ou aditivos selecionados do grupo que consiste em inibidores de cristalização, agentes de reticulação, solubilizantes, cargas, aderentes, agentes de formação de película, plastificantes, estabilizantes, amaciantes, substâncias para a pele, realçadores de permeação, reguladores de pH e conservantes. Detalhes sobre esses excipientes e aditivos são fornecidos mais abaixo.

[00119] Como mencionado anteriormente, a camada contendo asenapina fornece a área de liberação. Em modalidades preferidas da invenção, a área de liberação varia de 5 a 100 cm², preferivelmente de 10 a 80 cm2 e mais preferivelmente de 10 a 60 cm2.

ASENAPINA

[00120] O sistema terapêutico transdérmico da presente invenção compreende asenapina, e em particular quantidades terapeuticamente eficazes de asenapina, em uma estrutura de camada contendo asenapina, isto é, em uma camada contendo asenapina.

[00121] Embora o agente ativo possa, de acordo com a presente invenção, estar presente no TTS na forma de base protonada ou livre, a forma de base livre é preferida.

[00122] Assim, em certas modalidades, a asenapina na camada contendo asenapina é incluída na forma da base livre.

[00123] Em certas modalidades, a camada contendo asenapina é obtida através da incorporação da asenapina na forma da base livre. Em outra modalidade, a camada matriz contendo asenapina é obtida através da incorporação da asenapina na forma da base livre.

[00124] Em particular, pelo menos 90% em mol, preferivelmente pelo menos 95% em mol, mais preferivelmente pelo menos 98% em mol e mais preferivelmente pelo menos 99% em mol da asenapina na camada contendo asenapina está presente na forma da base livre.

[00125] A asenapina na camada contendo asenapina pode ser completamente dissolvida ou a camada contendo asenapina pode conter partículas de asenapina, preferivelmente constituídas por base livre de asenapina.

[00126] A quantidade total de asenapina no TTS é importante para a quantidade de ativo liberado e também para a taxa de liberação. Assim, em certas modalidades preferidas, a quantidade de asenapina contida no TTS varia de 3 a 100 mg, preferivelmente de 3 a 21 mg ou de 10 a 80 mg e mais preferivelmente de 3,5 a 14 mg ou de 15 a 60 mg.

[00127] Em certas modalidades, a asenapina tem uma pureza de pelo menos 95%, preferivelmente de pelo menos 98% e mais preferivelmente de pelo menos 99%, conforme determinado por HPLC quantitativa. A HPLC quantitativa pode ser realizada com HPLC de fase reversa com detecção por UV. Em particular, as seguintes condições podem ser usadas se a HPLC for realizada isocraticamente: Coluna: fase octadecílica acc. Ph. Eur. 2.2.29 (fase USP L1) Kromasil C18 125 mm x 4,0 mm; 5 µm ou equivalente Fase móvel: KH2PO4/Metanol/TEA (45:55:0,1; v:v:v); pH 2,5 ± 0,05 (TEA = trietilamina) Gradiente: isocrático Fluxo: 1,0 mL Volume de injeção: 30 µL Temperatura da coluna: 40°C Comprimento de onda: 225 nm, 270 nm e campo 3D; Avaliação é realizada a 270 nm Tempo de execução: 10 min Além disso, as seguintes condições podem ser usadas se a HPLC for realizada com um gradiente: Coluna: fase octadecílica acc. Ph. Eur. 2.2.29 (fase USP L1) Kinetex C18 EVO 100 mm x 4,6 mm; 2,1 µm ou equivalente Fase móvel: A: 0,02 mol de tampão de KH2PO4/metanol/TEA (70:30: 0,1; v:v:v) adj. para pH 2,5 B: 0,02 mol de tampão de KH2PO4/Metanol/TEA (30:70: 0,1; v:v:v); adj. para pH 2,5 (TEA = trietilamina) Fluxo: 1,0 mL Volume de injeção: 30 µL

Temperatura da coluna: 40°C Comprimento de onda: 225 nm, 270 nm e campo 3D; Avaliação é realizada a 225 nm Tempo de execução: 32 min Perfil de gradiente: 0,00 min: A: 100% B: 0% 12,00 min: A: 40% B: 60% 18,00 min: A: 0% B: 100% 27,00 min: A: 0% B: 100% 27,01 min: A: 100% B: 0% 32,00 min: A: 100% B: 0%

POLÍMERO HÍBRIDO ACRÍLICO DE SILICONE

[00128] O TTS de acordo com a presente invenção compreende um polímero híbrido acrílico de silicone. O polímero híbrido acrílico de silicone compreende uma espécie híbrida polimerizada que inclui subespécies à base de silicone e subespécies à base de acrilato que foram polimerizadas em conjunto. O polímero híbrido acrílico de silicone compreende assim uma fase de silicone e uma fase acrílica. De preferência, o polímero híbrido acrílico de silicone é um adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone.

[00129] Os adesivos sensíveis à pressão híbridos acrílicos de silicone geralmente são fornecidos e usados em solventes como n- heptano e acetato de etila. O teor de sólidos dos adesivos sensíveis à pressão é geralmente entre 30% e 80%. A pessoa versada está ciente de que o teor de sólidos pode ser modificado adicionando uma quantidade adequada de solvente.

[00130] De preferência, a relação de peso de silicone para acrilato no adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone é de 5:95 a 95:5 ou de 20:80 a 80:20, mais preferivelmente de 40:60 a 60:40, e mais preferivelmente, a relação de silicone para acrilato é de cerca de 50:50. Os adesivos sensíveis à pressão híbridos acrílicos de silicone adequados com uma relação de peso de silicone para acrilato de 50:50 são, por exemplo, os adesivos sensíveis à pressão híbridos acrílicos de silicone disponíveis comercialmente 7-6102, Relação Silicone/Acrilato

50/50 e 7- 6302, Relação Silicone/Acrilato 50/50, fornecidos em acetato de etila pela Dow Corning.

[00131] Os adesivos sensíveis à pressão híbridos acrílicos de silicone preferidos, de acordo com a invenção, são caracterizados por uma viscosidade da solução a 25°C e um teor de cerca de 50% de sólidos em acetato de etila com mais de cerca de 400 cP ou de cerca de 500 cP a cerca de 3.500 cP, em particular de cerca de 1.000 cP a cerca de 3.000 cP, mais preferido de cerca de 1.200 cP a cerca de

1.800, ou mais preferido de cerca de 1.500 cP ou, alternativamente, o mais preferido de cerca de 2.200 cP a cerca de 2.800 cP, ou mais preferido de cerca de 2.500 cP, de preferência conforme medido usando um viscosímetro Brookfield RVT equipado com um número de eixo de 5 a 50 RPM.

[00132] Esses adesivos sensíveis à pressão híbridos acrílicos de silicone também podem ser caracterizados por uma viscosidade complexa a 0,1 rad/s a 30°C inferior a cerca de 1,0e9 Poise, ou de cerca de 1,0e5 Poise a cerca de 9,0e8 Poise, ou mais preferido de cerca de 9,0e5 Poise a cerca de 1,0e7 Poise, ou mais preferido de cerca de 4,0e6 Poise, ou, alternativamente, mais preferido de cerca de 2,0e6 Poise a cerca de 9,0e7 Poise, ou mais preferido cerca de 1,0e7 Poise, preferivelmente como medido utilizando um reômetro Rheometrics ARES, em que o reômetro é equipado com placas de 8 mm e a folga é zerada.

[00133] Para preparar amostras para medir o comportamento reológico usando um reômetro Rheometrics ARES, entre 2 e 3 gramas de solução adesiva podem ser derramados em um revestimento de liberação de fluoropolímero SCOTCH-PAK 1022 e deixar repousar durante 60 minutos em condições ambientes. Para obter películas do adesivo praticamente isentas de solvente, eles podem ser colocados em um forno a 110°C +/- 10°C durante 60 minutos. Depois de retirar do forno e deixar equilibrar à temperatura ambiente, as películas podem ser removidas do revestimento de liberação e dobradas para formar um quadrado. Para eliminar bolhas de ar, as películas podem ser comprimidas usando uma prensa Carver. As amostras podem então ser carregadas entre as placas e são comprimidas a 1,5 ± 0,1 mm a 30°C. O excesso de adesivo é aparado e o intervalo final registrado. Uma varredura de frequência entre 0,01 a 100 rad/s pode ser realizada com as seguintes configurações: Temperatura = 30°C; tensão = 0,5-1% e dados coletados em 3 pontos/década.

[00134] Os adesivos sensíveis à pressão híbridos acrílicos de silicone adequados que estão comercialmente disponíveis incluem o PSA séries 7-6100 e 7-6300 fabricado e fornecido em n-heptano ou acetato de etila por Dow Corning (7-610X e 7-630X; X = 1 à base de n- heptano/X = 2 à base de acetato de etila). Por exemplo, o PSA híbrido acrílico de silicone 7-6102 com uma razão de silicone/acrilato de 50/50 é caracterizado por uma viscosidade da solução a 25°C e um teor de cerca de 50% de sólidos em acetato de etila de 2.500 cP e uma viscosidade complexa a 0,1 rad/s a 30°C de 1,0e7 Poise. O PSA híbrido acrílico de silicone 7-6302, com uma razão de silicone/acrilato de 50/50, tem uma viscosidade da solução a 25°C e um teor de cerca de 50% de sólidos em acetato de etila de 1.500 cP e uma viscosidade complexa a 0,1 rad/s a 30°C de 4,0e6 Poise.

[00135] Dependendo do solvente no qual o adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone é fornecido, a disposição da fase de silicone e da fase acrílica fornecendo uma fase externa contínua de silicone ou acrílica e uma fase interna descontínua correspondente é diferente. Se o adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone for fornecido em n-heptano, a composição conterá uma fase externa contínua de silicone e uma fase interna acrílica descontínua. Se o adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone for fornecido em acetato de etila, a composição conterá uma fase externa acrílica contínua e uma fase interna de silicone descontínua.

Após evaporação do solvente no qual o adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone é fornecido, a disposição de fase da película ou camada adesiva sensível à pressão resultante corresponde à disposição de fase da composição de revestimento adesivo contendo solvente.

Por exemplo, na ausência de qualquer substância que possa induzir uma inversão da disposição de fase em uma composição adesiva sensível à pressão híbrida acrílica de silicone, uma camada adesiva sensível à pressão preparada a partir de um adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone em n-heptano fornece uma fase externa contínua de silicone e uma fase interna acrílica descontínua, uma camada adesiva sensível à pressão preparada a partir de um adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone em acetato de etila fornece uma fase externa acrílica contínua e uma fase interna de silicone descontínua.

A disposição de fase das composições pode, por exemplo, ser determinada em testes de força de remoção com películas ou camadas adesivas sensíveis à pressão preparadas a partir das composições de PSA híbrido acrílico de silicone que são ligadas a um revestimento de liberação siliconizado.

A película adesiva sensível à pressão contém uma fase externa contínua de silicone, se o revestimento de liberação de silicone não puder ou dificilmente puder ser removido da película adesiva sensível à pressão (laminada em uma película de suporte) devido ao bloqueio das duas superfícies de silicone.

O bloqueio resulta da aderência de duas camadas de silicone que compreendem uma energia de superfície similar.

O adesivo de silicone mostra uma boa dispersão no revestimento siliconizado e, portanto, pode criar uma boa adesão ao revestimento.

Se o revestimento de liberação siliconizado puder ser facilmente removido, a película adesiva sensível à pressão conterá uma fase externa acrílica contínua.

O adesivo acrílico não apresenta boa dispersão devido às diferentes energias da superfície e, portanto, apresenta baixa ou quase nenhuma adesão ao revestimento siliconizado.

[00136] De acordo com uma modalidade preferida da invenção, o polímero híbrido acrílico de silicone é um adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone, obtido a partir de uma composição adesiva sensível à pressão contendo silicone, compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato. Deve ser entendido que a composição adesiva sensível à pressão contendo silicone compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato pode incluir apenas a funcionalidade de acrilato, apenas a funcionalidade de metacrilato ou a funcionalidade de acrilato e a funcionalidade de metacrilato.

[00137] De acordo com certas modalidades da invenção, o adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone compreende o produto da reação de (a) uma composição adesiva sensível à pressão contendo silicone compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato, (b) um monômero etilenicamente insaturado e (c) um iniciador. Ou seja, o adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone é o produto da reação química entre esses reagentes ((a), (b) e (c)). Em particular, o adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone inclui o produto da reação de (a) uma composição adesiva sensível à pressão contendo silicone compreendendo a funcionalidade acrilato ou metacrilato, (b) um monômero (met)acrilato e (c) um iniciador (isto é, na presença do iniciador). Ou seja, o adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone inclui o produto da reação química entre esses reagentes ((a), (b) e (c)).

[00138] O produto da reação de (a) uma composição adesiva sensível à pressão contendo silicone compreendendo a funcionalidade acrilato ou metacrilato, (b) um monômero etilenicamente insaturado e (c) um iniciador pode conter uma fase externa contínua de silicone e uma fase interna acrílica descontínua ou o produto da reação de (a), (b) e (c) pode conter uma fase externa contínua acrílica e uma fase interna de silicone descontínua.

[00139] A composição adesiva sensível à pressão contendo silicone, que compreende a funcionalidade acrilato ou metacrilato (a) está tipicamente presente no adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone em uma quantidade de 5 a 95, mais tipicamente 25 a 75, partes em peso com base em 100 partes em peso do adesivo híbrido sensível à pressão.

[00140] O monômero etilenicamente insaturado (b) está tipicamente presente no adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone em uma quantidade de 5 a 95, mais tipicamente 25 a 75, partes em peso com base em 100 partes em peso do adesivo sensível à pressão híbrido.

[00141] O iniciador (c) está tipicamente presente no adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone em uma quantidade de 0,005 a 3, mais tipicamente de 0,01 a 2, partes em peso com base em 100 partes em peso do adesivo sensível à pressão híbrido.

[00142] De acordo com certas modalidades da invenção, a composição adesiva sensível à pressão contendo silicone compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato (a) compreende o produto da reação de condensação de (a1) uma resina de silicone, (a2) um polímero de silicone e (a3) um agente de tamponamento contendo silicone que fornece a referida funcionalidade de acrilato ou metacrilato. A resina de silicone (a1) também pode ser referida como resina de silicato ou resina de sílica. Preferivelmente, o polímero de silicone (a2) é um polissiloxano, preferivelmente polidimetilsiloxano. Deve ser entendido que (a1) e (a2) formam um adesivo sensível à pressão à base de silicone por policondensação, e que a funcionalidade de acrilato ou metacrilato é introduzida por reação com (a3).

[00143] De acordo com certas modalidades da invenção, a composição adesiva sensível à pressão contendo silicone compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato (a) compreende o produto da reação de condensação de: (a1) uma resina de silicone, (a2) um polímero de silicone, e (a3) um agente de tamponamento contendo silicone que fornece a referida funcionalidade de acrilato ou metacrilato, em que o referido agente de tamponamento contendo silicone é da fórmula geral XYR′bSiZ3-b, em que X é um radical monovalente da fórmula geral AE- onde E é -O- ou -NH- e A é um grupo acrila ou um grupo metacrila, Y é um radical alquileno divalente com 1 a 6 átomos de carbono, R' é um radical metila ou fenila, Z é um radical orgânico hidrolisável monovalente ou um halogênio, e b é 0 ou 1; em que a resina de silicone e o polímero de silicone são reagidos para formar um adesivo sensível à pressão, em que o agente de tamponamento contendo silicone é introduzido antes, durante ou após a reação da resina de silicone e do polímero de silicone, e em que: o agente de tamponamento contendo silicone reage com o adesivo sensível à pressão após a resina de silicone e o polímero de silicone terem sido reagidos por conden- sação para formar o adesivo sensível à pressão; ou o agente de tamponamento contendo silicone reage in situ com a resina de silicone e o polímero de silicone.

[00144] De acordo com certas modalidades da invenção, a composição adesiva sensível à pressão contendo silicone compreendendo a funcionalidade acrilato ou metacrilato compreende o produto da reação de condensação de um adesivo sensível à pressão e um agente de tamponamento contendo silicone que fornece a referida funcionalidade acrilato ou metacrilato. Ou seja, a composição adesiva sensível à pressão contendo silicone compreendendo a funcionalidade acrilato ou metacrilato é essencialmente um adesivo sensível à pressão que foi tapado ou bloqueado na extremidade com o agente de tamponamento contendo silicone que fornece a referida funcionalidade de acrilato ou metacrilato, em que o adesivo sensível à pressão compreende o produto da reação de condensação da resina de silicone e do polímero de silicone. De preferência, a resina de silicone reage em uma quantidade de 30 a 80 partes em peso para formar o adesivo sensível à pressão, e o polímero de silicone reage em uma quantidade de 20 a 70 partes em peso para formar o adesivo sensível à pressão. Ambas as partes em peso são baseadas em 100 partes em peso do adesivo sensível à pressão. Embora não seja necessário, o adesivo sensível à pressão pode compreender uma quantidade catalítica de um catalisador de condensação. Uma ampla variedade de resinas de silicone e polímeros de silicone é adequada para preparar o adesivo sensível à pressão.

[00145] De acordo com certas modalidades da invenção, o adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone é o produto da reação de: (a) uma composição adesiva sensível à pressão contendo silicone compreendendo a funcionalidade acrilato ou metacrilato que compreende o produto da reação de condensação de: (a1) uma resina de silicone, (a2) um polímero de silicone, e (a3) um agente de tamponamento contendo silicone que fornece a referida funcionalidade de acrilato ou metacrilato, em que o referido agente de tamponamento contendo silicone é da fórmula geral XYR′bSiZ3-b, em que X é um radical monovalente da fórmula geral AE- onde E é -O- ou -NH- e A é um grupo acrila ou um grupo metacrila, Y é um radical alquileno divalente com 1 a 6 átomos de carbono, R′ é um radical metila ou fenila, Z é um radical orgânico hidrolisável monovalente ou um halogênio, e b é 0 ou 1; em que a resina de silicone e o polímero de silicone são reagidos para formar um adesivo sensível à pressão, em que o agente de tamponamento contendo silicone é introduzido antes, durante ou após a reação da resina de silicone e do polímero de silicone, e em que: o agente de tamponamento contendo silicone reage com o adesivo sensível à pressão após a resina de silicone e o polímero de silicone terem sido reagidos por condensação para formar o adesivo sensível à pressão; ou o agente de tamponamento contendo silicone reage in situ com a resina de silicone e o polímero de silicone; (b) um monômero etilenicamente insaturado; e (c) um iniciador.

[00146] A composição híbrida acrílica de silicone usada na presente invenção pode ser descrita por ser preparada por um método compreendendo as etapas de: (i) fornecer uma composição adesiva sensível à pressão contendo silicone compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato que compreende o produto da reação de condensação de: uma resina de silicone, um polímero de silicone e um agente de tamponamento contendo silicone que fornece a referida funcionalidade de acrilato ou metacrilato, em que o referido agente de tamponamento contendo silicone é da fórmula geral XYR′bSiZ3-b, em que X é um radical monovalente da fórmula geral AE- onde E é -O- ou -NH- e A é um grupo acrila ou um grupo metacrila, Y é um radical alquileno divalente com 1 a 6 átomos de carbono, R′ é um radical metila ou fenila, Z é um radical orgânico hidrolisável monovalente ou um halogênio, e b é 0 ou 1; em que a resina de silicone e o polímero de silicone são reagidos para formar um adesivo sensível à pressão, em que o agente de tamponamento contendo silicone é introduzido antes, durante ou após a reação da resina de silicone e do polímero de silicone, e em que: o agente de tamponamento contendo silicone reage com o adesivo sensível à pressão após a resina de silicone e o polímero de silicone terem sido reagidos por condensação para formar o adesivo sensível à pressão; ou o agente de tamponamento contendo silicone reage in situ com a resina de silicone e o polímero de silicone; (ii) polimerizar um monômero etilenicamente insaturado e a composição adesiva sensível à pressão contendo silicone compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato da etapa (i)

na presença de um iniciador para formar uma composição híbrida acrílica de silicone, opcionalmente a uma temperatura de 50°C a 100°C, ou de 65°C a 90°C.

[00147] Durante a polimerização do monômero etilenicamente insaturado e da composição adesiva sensível à pressão contendo silicone compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato, a proporção de silicone para acrílico pode ser controlada e otimizada conforme desejado. A proporção de silicone para acrílico pode ser controlada por uma ampla variedade de mecanismos no e durante o método. Um exemplo ilustrativo de um desses mecanismos é a adição controlada por taxa do monômero ou monômeros etilenicamente insaturados à composição adesiva sensível à pressão contendo silicone, compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato. Em certas aplicações, pode ser desejável ter as subespécies à base de silicone, ou o teor total de silicone, para exceder as subespécies à base de acrilato ou o teor total de acrílico. Em outras aplicações, pode ser desejável que o oposto seja verdadeiro. Independentemente da aplicação final, é geralmente preferido, como já descrito acima, que a composição adesiva sensível à pressão contendo silicone compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato esteja preferivelmente presente na composição híbrida acrílica de silicone em uma quantidade de cerca de 5 a cerca de 95 partes em peso, mais preferivelmente de cerca de 25 a cerca de 75 partes em peso, e ainda mais preferivelmente de cerca de 40 a cerca de 60 partes em peso com base em 100 partes em peso da composição híbrida acrílica de silicone.

[00148] De acordo com certa modalidade da invenção, a composição híbrida acrílica de silicone usada na presente invenção pode ser descrita por ser preparada por um método compreendendo as etapas de: (i) fornecer uma composição adesiva sensível à pressão contendo silicone compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato que compreende o produto da reação de condensação de: uma resina de silicone, um polímero de silicone e um agente de tamponamento contendo silicone que fornece a referida funcionalidade de acrilato ou metacrilato, em que o referido agente de tamponamento contendo silicone é da fórmula geral XYR′bSiZ3-b, em que X é um radical monovalente da fórmula geral AE- onde E é -O- ou -NH- e A é um grupo acrila ou um grupo metacrila, Y é um radical alquileno divalente com 1 a 6 átomos de carbono, R′ é um radical metila ou fenila, Z é um radical orgânico hidrolisável monovalente ou um halogênio, e b é 0 ou 1; em que a resina de silicone e o polímero de silicone são reagidos para formar um adesivo sensível à pressão, em que o agente de tamponamento contendo silicone é introduzido antes, durante ou após a reação da resina de silicone e do polímero de silicone, e em que: o agente de tamponamento contendo silicone reage com o adesivo sensível à pressão após a resina de silicone e o polímero de silicone terem sido reagidos por condensação para formar o adesivo sensível à pressão; ou o agente de tamponamento contendo silicone reage in situ com a resina de silicone e o polímero de silicone; (ii) polimerizar um monômero etilenicamente insaturado e a composição adesiva sensível à pressão contendo silicone, compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato da etapa (i)

em um primeiro solvente na presença de um iniciador a uma temperatura de 50°C a 100°C formar uma composição híbrida acrílica de silicone; (iii) remover o primeiro solvente; e (iv) adicionar um segundo solvente para formar a composição híbrida acrílica de silicone, em que a disposição de fase da composição híbrida acrílica de silicone é seletivamente controlada pela seleção do segundo solvente.

[00149] A composição de PSA híbrido acrílico de silicone usada na presente invenção também pode ser descrita por ser preparada por um método compreendendo as etapas de: (i) fornecer uma composição adesiva sensível à pressão contendo silicone compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato que compreende o produto da reação de condensação de: uma resina de silicone, um polímero de silicone e um agente de tamponamento contendo silicone que fornece a referida funcionalidade de acrilato ou metacrilato, em que o referido agente de tamponamento contendo silicone é da fórmula geral XYR′bSiZ3-b, em que X é um radical monovalente da fórmula geral AE- onde E é -O- ou -NH- e A é um grupo acrila ou um grupo metacrila, Y é um radical alquileno divalente com 1 a 6 átomos de carbono, R′ é um radical metila ou fenila, Z é um radical orgânico hidrolisável monovalente ou um halogênio, e b é 0 ou 1;

em que a resina de silicone e o polímero de silicone são reagidos para formar um adesivo sensível à pressão, em que o agente de tamponamento contendo silicone é introduzido antes, durante ou após a reação da resina de silicone e do polímero de silicone, e em que: o agente de tamponamento contendo silicone reage com o adesivo sensível à pressão após a resina de silicone e o polímero de silicone terem sido reagidos por condensação para formar o adesivo sensível à pressão; ou o agente de tamponamento contendo silicone reage in situ com a resina de silicone e o polímero de silicone; (ii) polimerizar um monômero etilenicamente insaturado e a composição adesiva sensível à pressão contendo silicone, compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato da etapa (i) em um primeiro solvente na presença de um iniciador a uma temperatura de 50°C a 100°C formar uma composição híbrida acrílica de silicone; (iii) adicionar um solvente de processamento, em que o solvente de processamento tem um ponto de ebulição mais alto que o primeiro solvente, e (iv) aplicar calor a uma temperatura de 70°C a 150°C, de modo que a maioria do primeiro solvente seja removida seletivamente; (v) remover o solvente de processamento; e (vi) adicionar um segundo solvente para formar a composição híbrida acrílica de silicone, em que a disposição de fase da composição híbrida acrílica de silicone é seletivamente controlada pela seleção do segundo solvente.

[00150] A resina de silicone de acordo com os parágrafos anteriores pode conter um copolímero compreendendo unidades de triorganossilóxi da fórmula RX3SiO1/2 e unidades tetrafuncionais de silóxi da fórmula SiO4/2 em uma proporção de 0,1 a 0,9, de preferência de cerca de 0,6 a 0,9, unidades de triorganossilóxi para cada unidade de silóxi tetrafuncional. De preferência, cada Rx, independentemente, indica um radical hidrocarboneto monovalente tendo de 1 a 6 átomos de carbono de grupos vinila, hidroxila ou fenila.

[00151] O polímero de silicone, de acordo com os parágrafos anteriores, pode compreender pelo menos um polidiorganossiloxano e é de preferência tapado na extremidade (bloqueado na extremidade) com um grupo funcional selecionado do grupo que consiste em grupos hidroxila, grupos alcóxi, grupos hidretos, grupos vinila ou misturas dos mesmos. Os diorganossubstituintes podem ser selecionados do grupo que consiste em dimetila, metilvinila, metilfenila, difenila, metiletila, (3,3,3-trifluoropropil)metila e misturas dos mesmos. Preferivelmente, os diorganossubstituintes contêm apenas grupos metila. O peso molecular do polidiorganossiloxano variará tipicamente de cerca de 50.000 a cerca de 1.000.000, preferivelmente, de cerca de 80.000 a cerca de 300.000. De preferência, o polidiorganossiloxano compreende unidades de ARXSiO terminadas com unidades de TRXASiO1/2 de bloqueio na extremidade, em que o polidiorganosiloxano tem uma viscosidade de cerca de 100 centipoise a cerca de 30.000.000 centipoise a 25°C, cada radical A é selecionado independentemente de RX ou radicais halo- hidrocarbonetos tendo de 1 a 6 átomos de carbono, cada radical T é selecionado independentemente do grupo que consiste em R X, OH, H ou ORY, e cada RY é independentemente um radical alquila tendo de 1 a 4 átomos de carbono.

[00152] Como um exemplo usando formas da resina de silicone preferida e do polímero de silicone preferido, um tipo de adesivo sensível à pressão é preparado: misturando (i) de 30 a 80 partes inclusivas, em peso, de pelo menos um copolímero de resina contendo radicais hidroxila ligados por silicone e consistindo essencialmente em unidades de RX3SiO1/2 e unidades de SiO4/2 em uma proporção molar de 0,6 a 0,9 unidade de RX3SiO1/2 para cada unidade de SiO4/2 presente, (ii) entre cerca de 20 e cerca de 70 partes em peso de pelo menos um polidiorganossiloxano compreendendo unidades de ARXSiO terminadas com unidades de TRXASiO1/2 de bloqueio na extremidade, em que o polidiorganossiloxano tem uma viscosidade de cerca de 100 centipoise a cerca de 30.000.000 centipoise a 25°C e cada RX é um radical orgânico monovalente selecionado do grupo que consiste em radicais hidrocarbonetos de 1 a 6 átomos de carbono inclusive, cada radical A é selecionado independentemente de radicais RX ou halo-hidrocarboneto tendo de 1 a 6 átomos de carbono inclusive, cada radical T é selecionado independentemente do grupo que consiste em RX, OH, H ou ORY, e cada RY é independentemente um radical alquila de 1 a 4 átomos de carbono inclusive; uma quantidade suficiente de (iii) pelo menos um dos agentes de tamponamento contendo silicone, também referidos como agentes de bloqueio na extremidade, descritos abaixo e capazes de fornecer um teor ou concentração de silanol na faixa de 5.000 a 15.000, mais tipicamente

8.000 a 13.000, ppm, quando desejável uma quantidade catalítica adicional de (iv) um catalisador de condensação de silanol suave no caso de nenhum ser fornecido por (ii) e, quando necessário, uma quantidade eficaz de (v) um solvente orgânico que é inerte com respeito a (i), (ii), (iii) e (iv) para reduzir a viscosidade de uma mistura de (i), (ii), (iii) e (iv), e condensar a mistura de (i), (ii), (iii) e (iv) pelo menos até que uma quantidade substancial do agente ou agentes de tamponamento contendo silicone tenha reagido com os radicais hidroxila ligados por silicone e radicais T de (i) e (ii). Agentes adicionais de bloqueio na extremidade de organos-silicone podem ser usados em conjunto com o agente ou agentes de tamponamento contendo silicone (iii) da presente invenção.

[00153] O agente de tamponamento contendo silicone, de acordo com os parágrafos anteriores, pode ser selecionado do grupo de silanos funcionais de acrilato, silazanos funcionais de acrilato, disilazanos funcionais de acrilato, disiloxanos funcionais de acrilato, silanos funcionais de metacrilato, silazanos funcionais de metacrilato, dissilazanos funcionais de metacrilato, dissiloxanos funcionais de metacrilato e combinações dos mesmos e podem ser descritos como sendo da fórmula geral XYR′bSiZ3-b, em que X é um radical monovalente da fórmula geral AE- onde E é -O- ou -NH- e A é um grupo acrila ou um grupo metacrila, Y é um radical alquileno divalente tendo de 1 a 6 átomos de carbono, R′ é um radical metila ou fenila, Z é um radical orgânico monovalente hidrolisável ou um halogênio e b é 0, 1 ou 2. Preferivelmente, o radical orgânico hidrolisável monovalente é da fórmula geral R"0 - onde R" é um radical alquileno. Mais preferivelmente, esse agente de bloqueio na extremidade específico é selecionado do grupo de 3-metacriloxipropildimetilclorossilano, 3-metacriloxipropildi- clorossilano, 3-metacriloxipropiltriclorossilano, 3-metacriloxipropildimetil- metoxissilano, 3-metacriloxipropilmetildimetoxissilano, 3-metacriloxipropil- trimetoxissilano, 3-metacriloxipropildimetiletoxissilano, 3-metacriloxipropil- metildietoxissilano, 3-metacriloxipropiltrietoxissilano, (metacriloximetil) dimetilmetoxissilano, (metacriloximetil) metildimetoxissilano, (metacriloximetil) trimetoxissilano, (metacriloximetil) dimetiletoxissilano, (metacriloximetil) metildietoxissilano, metacriloximetiltrietoxissilano, metacriloxipropiltri-isopropoxissilano, 3-metacriloxipropildimetilsilazano, 3-acriloxipropildimetilclorossilano, 3-acriloxipropildiclorossilano, 3- acriloxipropil-triclorossilano, 3-acriloxipropildimetilmetoxissilano, 3- acrilóxi-propilmetildimetoxissilano, 3-acriloxipropiltrimetoxissilano, 3- acriloxipropil-dimetilsilazano e combinações dos mesmos.

[00154] O monômero etilenicamente insaturado de acordo com os parágrafos anteriores pode ser qualquer monômero com pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. De preferência, o monômero etilenicamente insaturado de acordo com os parágrafos anteriores pode ser um composto selecionado do grupo que consiste em acrilatos alifáticos, metacrilatos alifáticos, acrilatos cicloalifáticos, metacrilatos cicloalifáticos e combinações dos mesmos. Deve ser entendido que cada um dos compostos, os acrilatos alifáticos, os metacrilatos alifáticos, os acrilatos cicloalifáticos e os metacrilatos cicloalifáticos, incluem um radical alquila. Os radicais alquila desses compostos podem incluir até 20 átomos de carbono. Os acrilatos alifáticos que podem ser selecionados como um dos monômeros etilenicamente insaturados são selecionados do grupo que consiste em acrilato de metila, acrilato de etila, acrilato de propila, acrilato de n-butila, acrilato de isobutila, acrilato de terc-butila, acrilato de hexila, acrilato de 2-etil-hexila, acrilato de iso- octila, acrilato de isononila, acrilato de isopentila, acrilato de tridecila, acrilato de estearila, acrilato de laurila e misturas dos mesmos. Os metacrilatos alifáticos que podem ser selecionados como um dos monômeros etilenicamente insaturados são selecionados do grupo que consiste em metacrilato de metila, metacrilato de etila, metacrilato de propila, metacrilato de n-butila, metacrilato de isobutila, metacrilato de terc-butila, metacrilato de hexila, metacrilato de 2-etil-hexila, metacrilato de iso-octila, metacrilato de isononila, metacrilato de isopentila, metacrilato de tridecila, metacrilato de estearila, metacrilato de laurila e misturas dos mesmos. O acrilato cicloalifático que pode ser selecionado como um dos monômeros etilenicamente insaturados é o acrilato de ciclo-hexila, e o metacrilato cicloalifático que pode ser selecionado como um dos monômeros etilenicamente insaturados é o metacrilato de ciclo- hexila.

[00155] Deve ser entendido que o monômero etilenicamente insaturado usado para preparar o adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone pode ser mais do que um monômero etilenicamente insaturado. Isto é, uma combinação de monômeros etilenicamente insaturados pode ser polimerizada, mais especificamente copolimerizada, juntamente com a composição adesiva sensível à pressão contendo silicone, compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato e o iniciador. De acordo com certa modalidade da invenção, o adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone é preparado usando pelo menos dois monômeros etilenicamente insaturados diferentes, preferivelmente selecionados do grupo de acrilato de 2-etil-hexila e acrilato de metila, mais preferivelmente na proporção de 50% de acrilato de 2-etil-hexila e 50% de acrilato de metila, ou em uma proporção de 60% de acrilato de 2-etil-hexila e 40% de acrilato de metila como o monômero acrílico.

[00156] O iniciador de acordo com os parágrafos anteriores pode ser qualquer substância que seja adequada para iniciar a polimerização da composição adesiva sensível à pressão contendo silicone, compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato e o monômero etilenicamente insaturado para formar o híbrido acrílico de silicone. Por exemplo, iniciadores de radicais livres selecionados do grupo de peróxidos, compostos azo, iniciadores redox e fotoiniciadores podem ser usados.

[00157] Outras resinas de silicone adequadas, polímeros de silicone, agentes de tamponamento contendo silicone, monômeros etilenicamente insaturados e iniciadores que podem ser utilizados de acordo com os parágrafos anteriores estão detalhados nos documentos WO 2007/145996, EP 2 599 847 A1 e WO 2016/130408.

[00158] De acordo com certa modalidade da invenção, o polímero híbrido acrílico de silicone compreende um produto de reação de um polímero de silicone, uma resina de silicone e um polímero acrílico, em que o polímero acrílico é covalentemente autorreticulado e covalentemente ligado ao polímero de silicone e/ou a resina de silicone.

[00159] De acordo com certa outra modalidade da invenção, o polímero híbrido acrílico de silicone compreende um produto de reação de um polímero de silicone, uma resina de silicone e um polímero acrílico, em que a resina de silicone contém unidades de triorganossilóxi R3SiO1/2 em que R é um grupo orgânico e unidades de silóxi tetrafuncionais SiO4/2 em uma proporção molar de 0,1 a 0,9 unidades de R3SiO1/2 para cada SiO4/2.

[00160] O polímero acrílico pode compreender pelo menos um monômero funcional alcoxissilila, monômero contendo polissiloxano, monômero funcional de halossilila ou monômero funcional de alcóxi halossilila. Preferivelmente, o polímero acrílico é preparado de monômeros funcionais de alcoxissilila selecionados do grupo que consiste em (met)acrilatos de trialcoxilsilila, (met)acrilatos de dialcoxialquilsilila e misturas dos mesmos, ou compreende grupos funcionais alcoxissilila tampados na extremidade. Os grupos funcionais alcoxissilila podem, de preferência, ser selecionados do grupo que consiste em grupos trimetoxilsilila, grupos dimetoximetilsilila, grupos trietoxilsilila, grupos dietoximetilsilila e misturas dos mesmos.

[00161] O polímero acrílico também pode ser preparado de uma mistura compreendendo monômeros contendo polissiloxano, de preferência de uma mistura compreendendo mono (met)acrilato de polidimetilsiloxano.

[00162] Os monômeros funcionais silila serão tipicamente usados em quantidades de 0,2 a 20% em peso do polímero acrílico, mais preferivelmente a quantidade de monômeros funcionais silila variará de cerca de 1,5 a cerca de 5% em peso do polímero acrílico.

[00163] A quantidade de monômero contendo polissiloxano será tipicamente usada em quantidades de 1,5 a 50% em peso do polímero acrílico, mais preferivelmente a quantidade de monômeros contendo polissiloxano variará de 5 a 15% em peso do polímero acrílico.

[00164] Alternativamente, o polímero acrílico compreende um copolímero em bloco ou enxertado de acrílico e polissiloxano. Um exemplo de um copolímero em bloco de polissiloxano é o copolímero em bloco de polidimetilsiloxano-acrílico. A quantidade preferida de bloco de siloxano é de 10 a 50% em peso de todo o polímero em bloco.

[00165] O polímero acrílico compreende monômeros de (met)acrilato de alquila. Os (met)acrilatos de alquila preferidos que podem ser usados têm até cerca de 18 átomos de carbono no grupo alquila, preferivelmente de 1 a cerca de 12 átomos de carbono no grupo alquila. O acrilato de alquila de baixa temperatura de transição vítrea (Tg) preferido com um homopolímero Tg inferior a cerca de 0°C tem de cerca de 4 a cerca de 10 átomos de carbono no grupo alquila e inclui acrilato de butila, acrilato de amila, acrilato de hexila, acrilato de 2-etil-hexila, acrilato de octila, acrilato de iso-octila, acrilato de decila, isômeros dos mesmos e combinações dos mesmos. Particularmente preferidos são o acrilato de butila, acrilato de 2-etil-hexila e acrilato de iso-octila. Os componentes de polímero acrílico podem ainda compreender monômeros de (met)acrilato com uma Tg alta, como acrilato de metila, acrilato de etila, metacrilato de metila e metacrilato de isobutila.

[00166] O componente de polímero acrílico pode ainda compreender um grupo poli-isobutileno para melhorar as propriedades de fluxo a frio do adesivo resultante.

[00167] Os componentes de polímero acrílico podem compreender monômeros polares contendo nitrogênio. Exemplos incluem N-vinil- pirrolidona, N-vinil caprolactam, octil acrilamida N-terciária, dimetil acrilamida, diacetona acrilamida, butil acrilamida N-terciária, N-isopropil acrilamida, cianoetilacrilato, N-vinil acetamida e N-vinil formamida.

[00168] O componente de polímero acrílico pode compreender um ou mais monômeros contendo hidroxila, tais como, acrilato de 2- hidroxietila, metacrilato de 2-hidroxietila, acrilato de hidroxipropila e/ou metacrilato de hidroxipropila.

[00169] Os componentes de polímero acrílico podem, se desejado, compreender monômeros contendo ácido carboxílico. Ácidos carboxílicos úteis contêm preferivelmente de cerca de 3 a cerca de 6 átomos de carbono e incluem, entre outros, ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido itacônico, acrilato de β-carboxietila e similares. O ácido acrílico é particularmente preferido.

[00170] Outros comonômeros úteis bem conhecidos incluem acetato de vinila, estireno, acrilato de ciclo-hexila, di(met)acrilatos de alquila, metacrilato de glicidila e éter de alil glicidila, bem como, macrômeros tais como, por exemplo, poli(estiril)metacrilato.

[00171] Um componente de polímero acrílico que pode ser usado na prática da invenção é um polímero acrílico que compreende de cerca de 90 a cerca de 99,5% em peso de acrilato de butila e de cerca de 0,5 a cerca de 10% em peso de metacrilato de dimetoximetilsilila.

[00172] De acordo com certa modalidade da invenção, o polímero híbrido acrílico de silicone pode ser preparado por: a) reação de polímero de silicone com resina de silicone para formar um produto resultante; b) reação do produto resultante de a) com um polímero acrílico contendo funcionalidade reativa, em que os componentes são reagidos em um solvente orgânico.

[00173] De acordo com certa modalidade da invenção, o polímero híbrido acrílico de silicone pode ser preparado por: a) reação de uma resina de silicone com um polímero acrílico contendo funcionalidade reativa para formar um produto resultante; b) reação do produto resultante de a) com polímero de silicone, em que os componentes são reagidos em um solvente orgânico.

[00174] De acordo com certa modalidade da invenção, o polimero híbrido acrílico de silicone pode ser preparado por a) reação de um polímero de silicone com um polímero acrílico contendo funcionalidade reativa para formar um produto resultante, b) reação do produto resultante de a) com resina de silicone, em que os componentes são reagidos em um solvente orgânico.

[00175] Outros polímeros acrílicos adequados, resinas de silicone e polímeros de silicone que podem ser usados para reagir quimicamente juntos um polímero de silicone, uma resina de silicone e um polímero acrílico para fornecer um polímero híbrido acrílico de silicone de acordo com os parágrafos anteriores estão detalhados no documento WO 2010/124187.

[00176] De acordo com certas modalidades da invenção, o polímero híbrido acrílico de silicone usado no TTS é misturado com um ou mais polímeros não híbridos, de preferência o polímero híbrido acrílico de silicone é misturado com um ou mais adesivos sensíveis à pressão não híbridos (por exemplo, adesivos sensíveis à pressão com base em polissiloxano ou acrilatos).

POLÍMEROS NÃO HÍBRIDOS

[00177] De acordo com certa modalidade da invenção, o TTS compreende um ou mais polímeros não híbridos (por exemplo, adesivos sensíveis à pressão não híbridos) além do polímero híbrido acrílico de silicone. Polímeros não híbridos (por exemplo, adesivos sensíveis à pressão não híbridos) são polímeros (por exemplo, adesivos sensíveis à pressão à base de polímeros) que não incluem uma espécie híbrida. São preferidos polímeros não híbridos (por exemplo, adesivos sensíveis à pressão não híbridos) à base de polissiloxanos, acrilatos, poli- isobutilenos ou copolímeros em bloco de estireno-isopreno-estireno.

[00178] Os polímeros não híbridos (por exemplo, adesivos sensíveis à pressão não híbridos) podem estar contidos na estrutura de camada contendo asenapina e/ou na cobertura adesiva, e em particular podem estar compreendidos na camada contendo asenapina.

[00179] Adesivos sensíveis à pressão não híbridos são geralmente fornecidos e usados em solventes como n-heptano e acetato de etila. O teor de sólidos dos adesivos sensíveis à pressão é geralmente entre 30% e 80%.

[00180] Polímeros não híbridos adequados de acordo com a invenção estão disponíveis comercialmente, por exemplo, sob os nomes de marca BIO-PSAs (adesivos sensíveis à pressão à base de polissiloxanos), OppanolTM (poli-isobutilenos), JSR-SIS (um copolímero de estireno-isopreno-estireno) ou Duro-TakTM (polímeros acrílicos).

[00181] Polímeros à base de polissiloxanos também podem ser referidos como polímeros à base de silicone. Estes polímeros à base de polissiloxanos são preferivelmente adesivos sensíveis à pressão à base de polissiloxanos. Os adesivos sensíveis à pressão à base de polissiloxanos também podem ser referidos como adesivos sensíveis à pressão à base de silicone ou adesivos sensíveis à pressão de silicone.

[00182] Esses adesivos sensíveis à pressão à base de polissiloxanos fornecem aderência adequada e rápida adesão a vários tipos de pele, incluindo pele úmida, qualidades adesivas e coesivas adequadas, adesão duradoura à pele, alto grau de flexibilidade, permeabilidade à umidade e compatibilidade com muitos ativos e substratos de película. É possível fornecer-lhes com resistência suficiente à amina e, portanto, maior estabilidade na presença de aminas. Esses adesivos sensíveis à pressão são baseados em um conceito de resina em polímero, em que, por reação de condensação do polidimetilsiloxano bloqueado na extremidade do silanol com uma resina de sílica (também referida como resina de silicato), um adesivo sensível à pressão à base de polissiloxano é preparado em que para estabilidade da amina, a funcionalidade do silanol residual é adicionalmente tapada com grupos trimetilsilóxi. O teor de polidimetilsiloxano bloqueado na extremidade do silanol contribui para o componente viscoso do comportamento viscoelástico e afeta as propriedades de umedecimento e de espalhamento do adesivo. A resina atua como agente aderente e reforçador e participa do componente elástico. O equilíbrio correto entre o polidimetilsiloxano bloqueado na extremidade do silanol e a resina fornece as propriedades adesivas corretas.

[00183] Tendo em conta o que precede, os polímeros à base de silicone e, em particular, adesivos sensíveis à pressão à base de silicone, são geralmente obtidos por policondensação de polidimetilsiloxano bloqueado na extremidade com silanol com uma resina de silicato. Os polímeros à base de silicone compatíveis com amina e, em particular, adesivos sensíveis à pressão à base de silicone compatíveis com amina, podem ser obtidos por reação do polímero à base de silicone, em particular o adesivo sensível à pressão à base de silicone, com trimetilsilila (por exemplo, hexametildissilazano) a fim de reduzir o teor de silanol do polímero. Como resultado, a funcionalidade do silanol residual é pelo menos parcialmente, preferivelmente na maior parte ou totalmente coberta com grupos trimetilsilóxi.

[00184] Como indicado acima, a aderência do polímero à base de silicone pode ser modificada pela relação resina/polímero, ou seja, a proporção do polidimetilsiloxano bloqueado na extremidade com silanol e a resina de silicato, que está preferivelmente na faixa de 70:30 a 50:50, de preferência de 65:35 a 55:45. A aderência será aumentada com quantidades crescentes de polidimetilsiloxano em relação à resina. Os polímeros à base de silicone de alta aderência têm, de preferência, uma relação de resina para polímero de 55:45, os polímeros à base de silicone de aderência média têm preferivelmente uma relação de resina para polímero de 60:40 e os polímeros à base de silicone de baixa aderência têm preferivelmente uma relação de resina para polímero de 65:35. Os polímeros à base de silicone de alta aderência têm preferivelmente uma viscosidade complexa a 0,01 rad/s e 30°C de cerca de 5 x 106 Poise, os polímeros à base de silicone de aderência média têm preferivelmente uma viscosidade complexa a 0,01 rad/s e 30°C de cerca de 5 x 107 Poise e polímeros à base de silicone de baixa aderência têm preferivelmente uma viscosidade complexa a 0,01 rad/s e 30°C de cerca de 5 x 108 Poise. Os polímeros à base de silicone compatíveis com amina de alta aderência têm preferivelmente uma viscosidade complexa a 0,01 rad/s e 30°C de cerca de 5 x 106 Poise, os polímeros à base de silicone compatíveis com amina de média aderência possuem preferivelmente uma viscosidade complexa a 0,01 rad/s e 30°C de cerca de 5 x 108 Poise e polímeros à base de silicone compatíveis com amina de baixa aderência têm preferivelmente uma viscosidade complexa a 0,01 rad/s e 30°C de cerca de 5 x 109 Poise.

[00185] Exemplos de composições de PSA à base de silicone que são disponíveis comercialmente incluem a série BIO-PSA padrão (séries 7-4400,7-4500 e 7-4600), a série BIO-PSA compatível com amina (tampado na extremidade) (7-4100, 7-4200 e 7-4300) e a série Soft Skin Adhesives (7-9800) fabricadas e normalmente fornecidas em n-heptano ou acetato de etila pela Dow Corning. Por exemplo, BIO-PSA 7-4201 é caracterizado por uma viscosidade da solução a 25°C e um teor de sólidos de cerca de 60% em heptano de 450 mPa s e uma viscosidade complexa a 0,01 rad/s a 30°C de 1 × 108 Poise. BIO-PSA 7-4301 tem uma viscosidade da solução a 25°C e cerca de 60% de teor de sólidos em heptano de 500 mPa s e uma viscosidade complexa a 0,01 rad/s a 30°C de 5 × 106 Poise.

[00186] Os adesivos sensíveis à pressão à base de polissiloxanos são fornecidos e usados em solventes como n-heptano, acetato de etila ou outros fluidos voláteis de silicone. O teor de sólidos de adesivos sensíveis à pressão à base de polissiloxanos em solventes é geralmente entre 60 e 85%, preferivelmente entre 70 e 80% ou entre 60 e 75%. A pessoa versada está ciente de que o teor de sólidos pode ser modificado adicionando uma quantidade adequada de solvente.

[00187] Adesivos sensíveis à pressão à base de polissiloxanos, que são, por exemplo, disponíveis na Dow Corning, podem ser obtidos de acordo com o seguinte esquema: Tais adesivos sensíveis à pressão à base de polissiloxanos estão disponíveis na Dow Corning, por exemplo, sob os nomes comerciais BIO-PSA 7-4401, BIO-PSA-7-4501 ou BIO-PSA 7-4601, que são fornecidos no solvente n-heptano (indicado pelo código "01") ou sob os nomes comerciais BIO-PSA 7-4402, BIO-PSA 7-4502 e BIO 7-4602, que são fornecidos no solvente acetato de etila (indicado pelo código "02"). O teor típico de sólidos no solvente está na faixa de 60 a 75%. O código "44" indica uma relação de resina para polímero de 65:35, resultando em uma baixa aderência, o código "45" indica uma relação de resina para polímero de 60:40, resultando em uma aderência média, o código "46" indica uma relação de resina para polímero de 55:45, resultando em alta aderência.

[00188] Adesivos sensíveis à pressão compatíveis com amina à base de polissiloxanos, que são, por exemplo, disponíveis na Dow Corning, podem ser obtidos de acordo com o seguinte esquema:

Tais adesivos sensíveis à pressão compatíveis com amina à base de polissiloxanos estão disponíveis na Dow Corning, por exemplo, com os nomes comerciais BIO-PSA 7-4101, BIO-PSA-7-4201 ou BIO-PSA 7- 4301, que são fornecidos no solvente n-heptano (indicado pelo código "01") ou sob os nomes comerciais BIO-PSA 7-4102, BIO-PSA 7-4202 e BIO 7-4302, que são fornecidos no solvente acetato de etila (indicado pelo código "02"). O teor típico de sólidos no solvente está na faixa de 60 a 75%. O código "41" indica uma relação de resina para polímero de 65:35, resultando em uma baixa aderência, o código "42" indica uma relação de resina para polímero de 60:40, resultando em uma aderência média, o código "43" indica uma relação de resina para polímero de 55:45, resultando em alta aderência.

[00189] Os adesivos sensíveis à pressão preferidos à base de polissiloxanos de acordo com a invenção são caracterizados por uma viscosidade da solução a 25°C e um teor de sólidos de 60% em n- heptano de mais de cerca de 150 mPa s ou de cerca de 200 mPa s a cerca de 700 mPa s, de preferência conforme medido usando um viscosímetro Brookfield RVT equipado com um número de eixo de 5 a 50 rpm. Estes também podem ser caracterizados por uma viscosidade complexa a 0,01 rad/s a 30°C inferior a cerca de 1 x 109 Poise ou de cerca de 1 x 105 a cerca de 9 x 108 Poise.

[00190] Poli-isobutilenos adequados de acordo com a invenção estão disponíveis sob o nome comercial Oppanol®. Combinações de poli-isobutilenos de alto peso molecular (B100/B80) e poli-isobutilenos de baixo peso molecular (B10, B11, B12, B13) podem ser usadas. As proporções adequadas de poli-isobutileno de baixo peso molecular para poli-isobutileno de alto peso molecular estão na faixa de 100:1 a 1:100, preferivelmente de 95:5 a 40:60, mais preferivelmente de 90:10 a 80:20. Um exemplo preferido para uma combinação de poli-isobutileno é B10/B100 na proporção de 85/15. O Oppanol® B100 possui um peso molecular médio de viscosidade Mv de 1.110.000, e um peso molecular médio de peso Mw de 1.550.000 e uma distribuição de peso molecular médio Mw/Mn de 2,9. O Oppanol® B10 tem um peso molecular médio de viscosidade Mv de 40.000 e um peso molecular médio de peso Mw de

53.000 e uma distribuição de peso molecular médio Mw/Mn de 3,2. Em certas modalidades, o polibuteno pode ser adicionado aos poli- isobutilenos. O teor de sólidos de poli-isobutilenos em solventes é geralmente entre 30 e 50%, preferivelmente entre 35 e 40%. A pessoa versada está ciente de que o teor de sólidos pode ser modificado adicionando uma quantidade adequada de solvente.

[00191] Em uma modalidade preferida, o polímero não híbrido é selecionado de polímeros acrílicos. De preferência, os polímeros acrílicos são adesivos sensíveis à pressão à base de acrilatos e também podem ser referidos como adesivos sensíveis à pressão à base de acrilato ou adesivos sensíveis à pressão de acrilato. Os adesivos sensíveis à pressão à base de acrilatos podem ter um teor de sólidos, de preferência entre 30% e 60%. Os polímeros acrílicos, e em particular os adesivos sensíveis à pressão à base de acrilato, podem ou não compreender grupos funcionais, tais como grupos hidróxi, grupos ácido carboxílico, grupos ácido carboxílico neutralizado e misturas dos mesmos. Assim, o termo "grupos funcionais", em particular, refere-se a grupos ácido carboxílico e hidróxi e grupos ácido carboxílico desprotonados. Preferivelmente, o polímero não híbrido é selecionado de polímeros acrílicos compreendendo grupos hidroxila e sem grupos ácido carboxílico e mais preferivelmente é um copolímero à base de acetato de vinila, 2-etil-hexil-acrilato, 2-hidroxietil-acrilato e glicidil- metacrilato.

[00192] O polímero não híbrido pode ser reticulado por um agente de reticulação e, de preferência, pode ser reticulado por um agente de reticulação de titânio, ou o polímero não híbrido (adesivo sensível à pressão não híbrido) não é reticulado por um agente de reticulação.

[00193] Os produtos comerciais correspondentes estão disponíveis, por exemplo, da Henkel sob o nome comercial Duro Tak®. Tais adesivos sensíveis à pressão à base de acrilato são baseados em monômeros selecionados de um ou mais de ácido acrílico, butilacrilato, 2-etil- hexilacrilato, glicidilmetacrilato, 2-hidroxietilacrilato, metilacrilato, metilmetacrilato, t-octilacrilamida e vinilacetato e são fornecidos em acetato de etila, heptanos, n-heptano, hexano, metanol, etanol, isopropanol, 2,4-pentanodiona, tolueno ou xileno ou misturas dos mesmos.

[00194] Adesivos sensíveis à pressão à base de acrilato específicos estão disponíveis como: - Duro-TakTM 387-2287 ou Duro-TakTM 87-2287 (um copolímero à base de acetato de vinila, 2-etil-hexil-acrilato, 2-hidroxietil-acrilato e glicidil-metacrilato, fornecidos como uma solução em acetato de etila sem agente de reticulação), - Duro-TakTM 387-2516 ou Duro-TakTM 87-2516 (um copolímero à base de acetato de vinila, 2-etil-hexil-acrilato, 2-hidroxietil-acrilato e glicidil-metacrilato, fornecido como uma solução em acetato de etila, etanol, n-heptano e metanol com um agente de reticulação de titânio), - Duro TakTM 387-2051 ou Duro TakTM 87-2051 (um copolímero à base de ácido acrílico, butilacrilato, 2-etil-hexilacrilato e acetato de vinila, fornecido como uma solução em acetato de etila e heptano), - Duro-TakTM 387-2353 ou Duro-TakTM 87-2353 (um copolímero à base de ácido acrílico, 2-etil-hexilacrilato, glicidilmetacrilato e metilacrilato, fornecido como uma solução em acetato de etila e hexano), - Duro-TakTM 87-4098 (um copolímero à base de 2-etil-hexil-acrilato e acetato de vinila, fornecido como uma solução em acetato de etila).

[00195] Polímeros adicionais também podem ser adicionados para melhorar a coesão e/ou adesão.

[00196] Certos polímeros, em particular, reduzem o fluxo frio e são, portanto, particularmente adequados como polímero adicional. Uma matriz polimérica pode mostrar um fluxo frio, uma vez que tais composições poliméricas geralmente exibem, apesar de uma viscosidade muito alta, a capacidade de fluir muito lentamente. Assim, durante o armazenamento, a matriz pode fluir até um certo ponto sobre as bordas da camada de reforço. Este é um problema com a estabilidade de armazenamento e pode ser evitado pela adição de certos polímeros. Um polímero de acrilato básico (por exemplo, Eudragit® E100) pode, por exemplo, ser usado para reduzir o fluxo frio. Assim, em certas modalidades, a camada contendo asenapina compreende adicionalmente um polímero básico, em particular um acrilato funcional à amina, como por exemplo, Eudragit® E100. O Eudragit® E100 é um copolímero catiônico baseado em metacrilato de dimetilaminoetila, metacrilato de butila e metacrilato de metila com uma relação de 2:1:1. Os monômeros são distribuídos aleatoriamente ao longo da cadeia de copolímeros. Com base no método SEC, a massa molar média ponderada (Mw) do Eudragit® E100 é de aproximadamente

47.000 g/mol.

[00197] Os testes de força de adesão foram realizados com a camada matriz adesiva contendo asenapina usando uma máquina de teste de resistência à tração. Antes do teste, as amostras foram equilibradas 24 horas sob condições controladas a aproximadamente temperatura ambiente (23 ± 2°C) e aproximadamente 50% de ur (umidade relativa). Além disso, as amostras foram cortadas em pedaços com uma largura fixa de 25 mm e um comprimento adequado. Os primeiros milímetros da folha equipada adesiva foram retirados e uma fita de emenda é aplicada ao lado adesivo aberto. Em seguida, a folha adesiva foi totalmente removida e a amostra foi colocada com a superfície adesiva na direção longitudinal no centro da placa de teste limpa (alumínio ou aço inoxidável). A placa de teste foi fixada na braçadeira inferior da máquina de resistência à tração. A máquina foi ajustada para zero, a fita de emenda foi presa na braçadeira superior da máquina. O ângulo de tração foi ajustado em 90°. Após a medição da força de adesão de três amostras, o valor médio da força de adesão foi calculado. O valor da medição é baseado nas unidades "N/largura da amostra" [N/25 mm].

[00198] Os testes de aderência (a força que é necessária para separar um objeto da superfície adesiva após um curto período de contato) foram realizados com a camada matriz adesiva contendo asenapina, de acordo com o Standard Test Method for Pressure- Sensitive Tack of Adhesives Using an Inverted Probe Machine (ASTM D 2979 - 01; Reapproved, 2009) usando um testador de aderência da sonda PT-1000 (ChemInstruments). Antes do teste, as amostras foram equilibradas 24 horas sob condições controladas a aproximadamente temperatura ambiente (23 ± 2°C) e aproximadamente 50% de ur. Para determinar a aderência, a ponta de uma sonda limpa com um diâmetro de 5 mm foi colocada em contato com a superfície adesiva da camada matriz adesiva contendo asenapina durante 1 segundo, a uma taxa definida (10 ± 0,1 mm/s), sob pressão definida (9,79 ± 0,10 kPa), a uma determinada temperatura (23 ± 2°C) e a ligação formada entre a sonda e o adesivo foi subsequentemente rompida na mesma taxa. A aderência foi medida como a força máxima necessária para romper a ligação de adesão (veja ASTM D2979 - 01; Reapproved, 2009). Após a finalização, o valor médio dos resultados individuais de três amostras associadas foi calculado e o valor médio de aderência relatado em [N].

OUTROS ADITIVOS

[00199] O TTS de acordo com a invenção, em particular a camada contendo asenapina, pode ainda compreender pelo menos um excipiente ou aditivo. Em particular, a camada contendo asenapina compreende outros excipientes ou aditivos selecionados do grupo que consiste em inibidores de cristalização, agentes de reticulação, solubilizantes, cargas, aderentes, agentes formadores de película, plastificantes, estabilizantes, amaciantes, substâncias para cuidado com a pele, realçadores de permeação, reguladores de pH e conservantes. Tais aditivos podem estar presentes na camada contendo asenapina em uma quantidade de 0,001 a 10% em peso.

[00200] Deve-se notar que nas formulações farmacêuticas, os componentes da formulação são classificados de acordo com suas propriedades físico-químicas e fisiológicas e de acordo com sua função. Isto significa, em particular, que uma substância ou um composto que se enquadra em uma categoria não está excluído de se enquadrar em outra categoria de componente de formulação. Por exemplo, certo polímero pode ser um polímero não híbrido, mas também um agente formador de película. Algumas substâncias podem, por exemplo, ser um amaciante típico, mas ao mesmo tempo atuar como um realçador de permeação. A pessoa versada é capaz de determinar, com base no seu conhecimento geral, a que categoria ou categorias de componentes de formulação uma determinada substância ou composto pertence. A seguir, detalhes sobre os excipientes e aditivos são fornecidos que, no entanto, não devem ser entendidos como exclusivos. Outras substâncias não listadas explicitamente na presente invenção podem também ser usadas de acordo com a presente invenção, e substâncias e/ou compostos explicitamente listados para uma categoria de componente de formulação não são excluídos de serem utilizados como outro componente de formulação no sentido da presente invenção.

[00201] O agente de reticulação, em particular, pode ser selecionado do grupo que consiste em agentes de reticulação de alumínio e titânio, tal como, acetilacetonato de alumínio, polibutiltitanato ou acetilacetonato de titânio, e preferivelmente, é um agente de reticulação de titânio. A quantidade de agente de reticulação pode variar de 0,005 a 1% e, de preferência, de 0,01 a 0,1% da camada contendo asenapina. A camada contendo asenapina também pode compreender um polímero que é autorreticulável, isto é, compreende um grupo funcional de reticulação, tais como, grupos glicidila, que reage após aquecimento. De acordo com outra modalidade específica, a camada contendo asenapina compreende um agente de reticulação como acima e um polímero de autorreticulável.

[00202] Em uma modalidade, a camada contendo asenapina compreende ainda um inibidor de cristalização. Exemplos adequados de inibidores de cristalização incluem polivinilpirrolidona, copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinila e derivados de celulose. O inibidor de cristalização é preferivelmente polivinilpirrolidona, mais preferivelmente polivinilpirrolidona solúvel. O inibidor de cristalização pode aumentar a solubilidade do agente ativo ou inibir a cristalização do agente ativo.

[00203] O termo "polivinilpirrolidona solúvel" refere-se à polivinilpirrolidona que é solúvel com mais de 10% em pelo menos etanol, de preferência também em água, dietileno glicol, metanol, n- propanol, 2 propanol, n-butanol, clorofórmio, cloreto de metileno, 2- pirrolidona, macrogol 400, 1,2 propileno glicol, 1,4 butanodiol, glicerol, trietanolamina, ácido propiônico e ácido acético. Exemplos de polivinilpirrolidonas que são disponíveis comercialmente incluem Kollidon® 12 PF, Kollidon® 17 PF, Kollidon® 25, Kollidon® 30 e Kollidon® 90 F fornecidos pela BASF ou povidona K90F.

[00204] Em uma modalidade, a camada contendo asenapina compreende ainda um estabilizante, em que o estabilizante é preferivelmente selecionado de tocoferol e derivados de éster do mesmo e ácido ascórbico e derivados de éster do mesmo. Os estabilizantes preferidos incluem tocoferol e derivados de éster do mesmo, ácido ascórbico e derivados de éster do mesmo, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado. Particularmente preferido é o tocoferol.

[00205] Em uma modalidade, a camada contendo asenapina compreende ainda um amaciante. Amaciantes exemplares incluem álcoois lineares ou ramificados, saturados ou insaturados tendo de 6 a 20 átomos de carbono.

[00206] No caso de exigir que a camada contendo asenapina possua propriedades autoadesivas e sejam selecionados um ou mais polímeros que não forneçam propriedades autoadesivas suficientes, um aderente é adicionado. O aderente pode ser selecionado de álcool polivinílico, alginato, goma guar, triglicerídeos, dipropileno glicol, resinas, ésteres de resina, terpenos e derivados dos mesmos, adesivos de acetato de etileno vinila, dimetilpolissiloxanos e polibutenos.

[00207] Em certas modalidades, a camada contendo asenapina compreende um agente formador de película selecionado de polivinilpirrolidona e, em particular, polivinilpirrolidona solúvel, Soluplus®

(Soluplus® é um polietileno glicol, acetato de polivinila e copolímero de enxerto à base de polivinilprolactama, também abreviado como PVAc- PVCap-PEG), polietileno glicol, derivados de celulose e outros aditivos hidrofílicos. O Soluplus pode ser selecionado de polietileno glicol, acetato de polivinila e copolímeros de enxerto à base de polivinilcaprolactama (PVAc-PVCap-PEG).

[00208] Em certas modalidades, a camada contendo asenapina compreende um realçador de permeação. Os realçadores de permeação são substâncias que influenciam as propriedades de barreira do estrato córneo no sentido de aumentar a permeabilidade do agente ativo. Alguns exemplos de realçadores de permeação são álcoois poli-hídricos, tais como, dipropileno glicol, propileno glicol e polietileno glicol; óleos, tais como, óleo de oliva, esqualeno e lanolina; éteres graxos, tais como, éter cetílico e éter oleílico; ésteres de ácidos graxos, tal como, miristato de isopropila; ureia e derivados de ureia, tal como, alantoína; solventes polares, tais como, dimetildecilfosfóxido, metilcetilsulfóxido, dimetilaurilamina, dodecil pirrolidona, isosorbitol, dimetilacetonida, dimetilsulfóxido, decilmetilsulfóxido e dimetilformamida; ácido salicílico; aminoácidos; nicotinato de benzila; e tensoativos alifáticos de maior peso molecular, tais como, sais de sulfato de laurila. Outros agentes incluem ácidos oleico e linoleico, ácido ascórbico, pantenol, hidroxitolueno butilado, tocoferol, acetato de tocoferol, linoleato de tocoferila, oleato de propila e palmitato de isopropila. De preferência, o realçador de permeação é selecionado de monoetil éter de dietileno glicol, adipato de di-isopropila, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, lactato de laurila, dimetilpropileno ureia e uma mistura de monoésteres de propileno glicol e diésteres de ácidos graxos.

[00209] Verificou-se que o TTS fornece permeabilidade suficiente da asenapina, mesmo se nenhum realçador de permeação estiver presente. Portanto, em certas modalidades da invenção, a camada contendo asenapina não compreende um realçador de permeação.

[00210] A camada contendo asenapina de acordo com a invenção pode compreender um solubilizante. O solubilizante é preferivelmente selecionado de álcoois poli-hídricos, tais como, 1,2-propanodiol, vários butanodióis, glicerol, polietileno glicol 400, álcool tetra-hidrofurfurílico e monoetil éter de dietileno glicol. Além disso, os respectivos realçadores de permeação também podem atuar como um solubilizante.

[00211] Cargas, tais como, sílica-gel, dióxido de titânio e óxido de zinco podem ser usadas em conjunto com o polímero, a fim de influenciar certos parâmetros físicos, tais como coesão e resistência de ligação, da maneira desejada.

[00212] A camada contendo asenapina de acordo com a invenção pode compreender um plastificante. De preferência, o plastificante é selecionado de glicerol, ésteres de glicerol, derivados de glicol, éster de ácido graxo, éster de ácido e álcoois de açúcar.

[00213] A camada contendo asenapina de acordo com a invenção pode compreender um amaciante. De preferência, o amaciante é selecionado de álcoois lineares ou ramificados, saturados ou insaturados e triclicerídeos com 6 a 20 átomos de carbono.

[00214] A camada contendo asenapina de acordo com a invenção pode compreender uma substância para a pele. De preferência, a substância para a pele é selecionada de dexpantenol, lecitina, fosfatídeos, colesterol, aloe.

[00215] A camada contendo asenapina de acordo com a invenção pode compreender um regulador de pH. De preferência, o regulador de pH é selecionado de derivados de amina, derivados de álcali inorgânicos, polímeros com funcionalidade básica e acídica, respectivamente.

[00216] Em geral, é preferido, de acordo com a invenção, que não sejam necessários mais aditivos. Assim, o TTS possui uma estrutura de baixa complexidade.

CARACTERÍSTICAS DE LIBERAÇÃO

[00217] O TTS de acordo com a invenção é designado para administrar transdermicamente asenapina na circulação sistêmica por um período de tempo prolongado predefinido.

[00218] Em um aspecto, o TTS de acordo com a invenção fornece uma taxa de liberação média de 0,5 a 20 mg/dia, preferivelmente de 1,0 a 15 mg/dia, e mais preferivelmente de 2,0 a 10 mg/dia durante pelo menos 24 horas de administração, de preferência durante pelo menos 48 horas de administração, mais preferivelmente durante pelo menos 72 horas de administração.

[00219] De acordo com certas modalidades, o TTS de acordo com a invenção fornece uma taxa cumulativa de permeação da pele de asenapina na hora 48 ou na hora 72, conforme medido em uma célula de difusão Franz com pele humana dermatomedida de 1 µg/cm²-h a 20 µg/cm²-h, preferivelmente de 2 µg/cm²-h a 17 µg/cm²-h e mais preferivelmente de 4 µg/cm²-h a 12 µg/cm²-h.

[00220] Em modalidades específicas da invenção, o TTS de acordo com a invenção, conforme descrito acima, fornece uma taxa de permeação da pele de asenapina, como medido em uma célula de difusão Franz com pele humana dermatomedida de 0 µg/cm²-h a 10 µg/cm²-h nas primeiras 8 horas, 2 µg/cm²-h a 20 µg/cm²-h de hora 8 à hora 24, 5 µg/cm²-h a 25 µg/cm²-h, de hora 24 à hora 32, 3 µg/cm²-h a 22 µg/cm²-h de hora 32 à hora 48, 2 µg/cm²-h a 20 µg/cm²-h de hora 48 à hora 72.

[00221] Em certas modalidades, o sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção fornece uma quantidade cumulativa permeada de asenapina, como medida em uma célula de difusão Franz com pele humana dermatomedida de 0,05 mg/cm² a 1,0 mg/cm², preferivelmente de 0,1 mg/cm² a 0,8 mg/cm² durante um período de tempo de 48 horas.

[00222] Em certas modalidades, o sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção fornece uma quantidade cumulativa permeada de asenapina, como medida em uma célula de difusão Franz com pele humana dermatomedida de 0,1 mg/cm² a 2,0 mg/cm², preferivelmente 0,2 mg/cm² a 1,2 mg/cm² durante um período de tempo de 72 horas.

[00223] Além disso, em certas modalidades, a presente invenção está relacionada a um sistema terapêutico transdérmico por via transdérmica, fornecendo por liberação transdérmica um ou mais parâmetros farmacocinéticos selecionados do grupo que consiste em uma AUC0-48 de 20 a 300 (ng/mL) h, de preferência de 30 a 200 (ng/mL) h, uma AUC0-72 de 30 a 400 (ng/mL) h, de preferência de 50 a 300 (ng/mL) h, uma AUC0-84 de 35 a 450 (ng/mL) h, de preferência de 60 a 350 (ng/mL) h, uma relação de Cmax para C48 inferior a 2,0, preferivelmente inferior a 1,5 e mais preferivelmente inferior a 1,3, uma relação de Cmax para C72 inferior a 3,0, preferivelmente inferior a 2,5 e mais preferivelmente inferior a 2,0, uma relação de Cmax para C84 inferior a 3,5, preferivelmente inferior a 3,0, mais preferivelmente inferior a 2,5 e mais preferivelmente inferior a 2,0. MÉTODO DE TRATAMENTO/USO MÉDICO

[00224] De acordo com um aspecto específico da presente invenção, o TTS de acordo com a invenção é para uso em um método de tratamento. Em particular, o TTS de acordo com a invenção é para uso em um método de tratamento de um paciente humano.

[00225] Em certas modalidades, o TTS de acordo com a invenção é para uso em um método de tratamento de esquizofrenia e/ou distúrbio bipolar. Em particular, o TTS de acordo com a invenção é para uso em um método de tratamento de distúrbio bipolar, e em particular para uso em um método de tratamento de episódios maníacos agudos ou mistos de distúrbio bipolar.

[00226] O TTS pode ser também para uso em um método de tratamento com um intervalo de dosagem de pelo menos 24 horas ou 1 dia, pelo menos 48 horas ou 2 dias ou pelo menos 72 horas ou 3 dias. Além disso, o TTS pode ser para uso em um método de tratamento com um intervalo de dosagem de até 168 horas ou 7 dias, até 120 horas ou 5 dias ou até 96 horas ou 4 dias. O intervalo de dosagem pode ser em particular 24 horas ou 1 dia, 48 horas ou 2 dias ou 84 horas ou 3,5 dias.

[00227] Por conseguinte, a invenção também está relacionada ao TTS para uso em um método de tratamento e, em particular, para uso em um método de tratamento de esquizofrenia e/ou distúrbio bipolar, e em particular episódios maníacos agudos ou mistos de distúrbio bipolar, em um tratamento 24 horas com um modo de permuta de TTS uma vez ao dia (intervalo de dosagem de 24 horas ou 1 dia), um modo de permuta de TTS duas vezes por semana (intervalo de dosagem de 84 horas ou 3,5 dias) ou modo de permuta de TTS uma vez por semana (intervalo de dosagem de 168 horas ou 7 dias).

[00228] De acordo com outro aspecto específico, a presente invenção também está relacionada a um método de tratamento e, em particular, a um método de tratamento de um paciente humano.

[00229] A invenção está particularmente relacionada a um método de tratamento, incluindo a aplicação de um sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção na pele de um paciente.

[00230] A invenção está em particular relacionada a um método de tratamento de esquizofrenia e/ou distúrbio bipolar, incluindo a aplicação de um sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção na pele de um paciente.

[00231] A invenção está particularmente relacionada a um método de tratamento de distúrbio bipolar e, em particular, episódios maníacos agudos ou mistos de distúrbio bipolar, incluindo a aplicação de um sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção na pele de um paciente.

[00232] O método de tratamento conforme descrito acima pode incluir, em particular, a aplicação de um sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção durante pelo menos 24 horas ou 1 dia, pelo menos 48 horas ou 2 dias ou pelo menos 72 horas ou 3 dias na pele de um paciente.

[00233] O método de tratamento conforme descrito acima também pode incluir a aplicação de um sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção durante até 168 horas ou 7 dias, até 120 horas ou 5 dias ou até 96 horas ou 4 dias na pele de um paciente. Especificamente, o método de tratamento conforme descrito acima pode incluir, em particular, a aplicação de um sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção durante 24 horas ou 1 dia, 48 horas ou 2 dias, ou 84 horas ou 3,5 dias na pele de um paciente.

[00234] Por conseguinte, a invenção também está relacionada a um método de tratamento em um tratamento 24 horas com um modo de permuta de TTS uma vez ao dia (intervalo de dosagem de 24 horas ou 1 dia), um modo de permuta de TTS duas vezes por semana (intervalo de dosagem de 84 horas ou 3,5 dias) ou um modo de permuta de TTS uma vez por semana (intervalo de dosagem de 168 horas ou 7 dias).

[00235] Os inventores mostraram surpreendentemente que uma concentração plasmática de asenapina no sangue relativamente constante pode ser mantida durante um período prolongado de tempo por liberação transdérmica de asenapina.

PROCESSO DE FABRICAÇÃO

[00236] A invenção refere-se ainda a um processo de fabricação de uma camada contendo asenapina para uso em um sistema terapêutico transdérmico e uma estrutura de camada contendo asenapina correspondente e um TTS correspondente.

[00237] O processo de fabricação de uma camada contendo asenapina para uso em um sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção compreende as etapas de: 1) combinar pelo menos os componentes de asenapina e um polímero híbrido acrílico de silicone em um solvente para obter uma composição de revestimento; 2) revestir a composição de revestimento na camada de reforço ou revestimento de liberação; e 3) secar a composição de revestimento revestido para formar a camada contendo asenapina.

[00238] Neste processo de fabricação, o polímero híbrido acrílico de silicone é preferivelmente fornecido como uma solução em acetato de etila ou em n-heptano, preferivelmente em acetato de etila.

[00239] Neste processo de fabricação, preferivelmente na etapa 1) a asenapina é dissolvida para obter uma composição de revestimento.

[00240] No processo descrito acima, preferivelmente o solvente é selecionado a partir de solventes alcoólicos, em particular metanol, etanol, isopropanol e misturas dos mesmos, e de solventes não alcoólicos, em particular, acetato de etila, hexano, n-heptano, éter de petróleo, tolueno e misturas dos mesmos e mais preferivelmente é selecionado a partir de n-heptano e acetato de etila.

[00241] Em certas modalidades, o polímero híbrido acrílico de silicone é fornecido como uma solução em acetato de etila, n-heptano,

metanol ou etanol com um teor de sólidos de 30 a 70% em peso. De preferência, o polímero híbrido acrílico de silicone é fornecido como uma solução em acetato de etila ou n-heptano com um teor de sólidos de 40 a 60% em peso.

[00242] Na etapa 3), a secagem é realizada preferivelmente a uma temperatura de 40 a 90°C, mais preferivelmente de 50 a 80°C.

EXEMPLOS

[00243] A presente invenção será agora mais completamente descrita com referência aos exemplos anexos. Deve ser entendido, no entanto, que a descrição a seguir é apenas ilustrativa e não deve ser tomada de forma alguma como uma restrição da invenção. Os valores numéricos fornecidos nos exemplos em relação à quantidade de ingredientes na composição ou ao peso da área podem variar um pouco devido à variabilidade da fabricação. EXEMPLOS 1A, 1B E EXEMPLO DE REFERÊNCIA 1C Composição de Revestimento

[00244] As formulações das composições de revestimento contendo asenapina dos Exemplos 1a, 1b e Exemplo de Referência 1c estão resumidas na Tabela 1.1 abaixo. As formulações são baseadas na porcentagem em peso, como também indicado na Tabela 1.1.

[00245] Tabela 1.1 Ingrediente (Nome comercial) Ex. 1a Ex. 1b Ex. de Ref. 1c Amt Sólidos Amt Sólidos Amt Sólidos [g] [%] [g] [%] [g] [%] Base de asenapina 0,34 6,70 0,34 6,81 0,33 6,61 Adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone em n-Hexano. 9,37 93,30 - - - - Teor de sólidos de cerca de 50% em peso (Dow-Corning® 7-6301) Adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone em acetato de - - 9,31 93,19 - - etila. Teor de sólidos de cerca de 50% em peso (Dow-Corning® 7-6302) Adesivo acrílico em acetato de etila. Teor de sólidos de 50,5% em peso - - - - 9,24 93,39 (Duro-TakTM 387-2287) Acetato de etila - - - - 2,06 - Total 9,71 100,00 9,65 100,00 11,63 100,00 Peso de área [g/m2] 101,70 109,85 102,50 Teor de asenapina [mg/cm2] 0,681 0,737 0,677

Preparação da composição de revestimento

[00246] Uma proveta foi carregada com a base de asenapina e com o solvente (acetato de etila), se aplicável (Exemplo de Referência 1c). O adesivo sensível à pressão acrílico Duro-TakTM 387-2287 (Exemplo de Referência 1c) ou o adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de Silicone 7-6301 (Exemplo 1a) ou 7-6302 (Exemplo 1b) foram adicionados e a mistura foi então agitada a até 500 rpm até se obter uma mistura homogênea (o tempo de agitação é de 60 min ou mais ao longo dos exemplos, se não indicado de outro modo). Revestimento da composição de revestimento

[00247] A composição de revestimento contendo asenapina resultante foi revestida com uma película de tereftalato de polietileno (siliconizada, 100 μm de espessura (Exemplo de Referência 1c) ou fluoropolimerizada, 75 μm de espessura (Exemplos 1a, 1b), que podem funcionar como revestimento de liberação) e secada durante aproximadamente 10 min em temperatura ambiente e 20 min a 60°C (Exemplo 1b e Exemplo de Referência 1c) ou 90°C (Exemplo 1a). A espessura do revestimento forneceu um peso de área da camada adesiva sensível à pressão contendo asenapina de 101,70 g/m2 (Exemplo 1a), 109,85 g/m2 (Exemplo 1b) e 102,50 g/m2 (Exemplo de Referência 1c), respectivamente. A película seca foi laminada com uma camada de reforço de tereftalato de polietileno (23 μm de espessura) para fornecer uma estrutura de camada autoadesiva contendo asenapina. Preparação do TTS (referente a todos os exemplos)

[00248] Os sistemas individuais (TTS) foram então perfurados a partir da estrutura de camada autoadesiva contendo asenapina. Em modalidades específicas, um TTS, como descrito acima, pode ser fornecido com uma camada autoadesiva adicional de maior área superficial, preferivelmente com cantos arredondados, compreendendo uma camada matriz adesiva sensível à pressão que é livre de agente ativo. Isso é vantajoso quando o TTS, com base apenas em suas propriedades físicas, não adere suficientemente à pele e/ou quando a camada matriz contendo asenapina, com o objetivo de evitar desperdícios, possui cantos pronunciados (formas quadradas ou retangulares). O TTS é então perfurado e vedado em bolsas do material de embalagem principal. Medição da taxa de permeação da pele

[00249] A quantidade permeada e as taxas correspondentes de permeação da pele de TTS preparadas de acordo com os Exemplos 1a, 1b e o Exemplo de Referência 1c foram determinadas por experimentos in vitro, de acordo com a Diretriz da OCDE (adotada em 13 de abril de 2004), realizada com uma célula de difusão Franz de 7,0 ml. Pele de miniporco Goettingen de espessura dividida (fêmea) foi usada. Um dermátomo foi usado para preparar a pele com uma espessura de 800 µm, com uma epiderme intacta para todos os TTS. Cortes com uma área de 1,145 cm2 foram perfurados no TTS. A quantidade permeada de asenapina no meio receptor da célula Franz (solução de tampão de fosfato pH 5,5 com azida salina a 0,1% como agente antibacteriológico) a uma temperatura de 32 ± 1°C foi medida e a taxa de permeação da pele correspondente calculada. Os resultados são mostrados na Tabela

1.2 e na Figura 1a.

[00250] Tabela 1.2 Taxa de permeação da pele com SD [µg/cm2-h] Tempo Ex. 1a (n = 3) Ex. 1b (n = 2) Ex. de Ref. 1c (n = transcorrido 2) [h] Taxa SD Taxa SD Taxa SD 0 0 0 0 0 0 0 4 0,44 0,43 0,17 0,24 0 0 8 3,09 2,25 2,29 1,56 1,36 1,18 12 5,76 1,19 6,79 1,75 3,04 0,2 16 10,11 1,51 6,34 0,83 6,03 0,85 20 11,72 0,54 8,43 1,8 7,92 2,49 24 11,40 2,29 7,86 0,32 7,56 1,14 32 9,57 0,01 7,90 0,06 6,22 0,22 40 9,78 0,32 6,85 0,33 6,87 0,3 48 8,42 0,51 7,62 0,44 6,22 0,49 56 7,33 0,5 6,47 0,27 5,52 0,24 64 6,17 0,3 5,53 0,05 5,08 0,08 72 4,92 0,33 4,51 0,03 4,47 0,28 Utilização de asenapina

[00251] A utilização de asenapina em 72 horas foi calculada com base na quantidade permeada cumulativa em 72 horas e no teor inicial de asenapina. Os resultados são mostrados na Tabela 1.3 e na Figura 1b.

[00252] Tabela 1.3 Utilização de asenapina após 72 h [%] Exemplo 1a Exemplo 1b Exemplo de Referência 1c (n = 3) (n = 3) (n = 3) 79,36 59,46 55,92 EXEMPLOS 2A E EXEMPLO DE REFERÊNCIA 2B Composição de revestimento

[00253] As formulações das composições de revestimento contendo asenapina do Exemplo 2a e Exemplo de Referência 2b estão resumidas na Tabela 2.1 abaixo. As formulações são baseadas na porcentagem em peso, como também indicado na Tabela 2.1.

[00254] Tabela 2.1 Ingrediente (Nome comercial) Ex. 2a Ex. de Ref. 2b Amt Sólidos Amt [g] Sólidos [g] [%] [%] Base de asenapina 0,68 13,40 0,68 13,59 Adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone em acetato de etila. 8,79 86,60 - - Teor de sólidos de cerca de 50 % em peso (Dow-Corning® 7-6302) Adesivo acrílico em acetato de etila. Teor de sólidos de 50,5 % em peso - - 8,56 86,41

TM (Duro-Tak 387-2287) Acetato de etila - - 2,37 - Total 9,47 100,00 11,61 100,00 Peso de área [g/m2] 117,50 97,80 Teor de asenapina [mg/cm2] 1,570 1,328 Preparação da composição de revestimento

[00255] Para o Exemplo 2a e Exemplo de Referência 2b, as composições de revestimento foram preparadas como descrito no Exemplo 1b e no Exemplo de Referência 1c. Revestimento da composição de revestimento

[00256] A composição de revestimento contendo asenapina resultante foi revestida em uma película de tereftalato de polietileno (siliconizada, 100 µm de espessura (Exemplo de Referência 2b) ou fluoropolimerizada, 75 µm de espessura (Exemplo 2a), que pode funcionar como revestimento de liberação) e secada durante aproximadamente 10 minutos em temperatura ambiente e 20 minutos a 60°C (Exemplo 2a e Exemplo de Referência 2b). A espessura do revestimento forneceu um peso de área da camada adesiva sensível à pressão contendo asenapina de 117,50 g/m2 (Exemplo 2a) e 97,80 g/m2 (Exemplo de Referência 2b), respectivamente. A película seca foi laminada com uma camada de reforço de tereftalato de polietileno (23 μm de espessura) para fornecer uma estrutura de camada autoadesiva contendo asenapina. Preparação do TTS

[00257] Veja o Exemplo 1. Medição da taxa de permeação da pele

[00258] A quantidade permeada e as correspondentes taxas de permeação da pele de TTS preparadas de acordo com o Exemplo 2a e Exemplo de Referência 2b foram determinadas por experimentos in vitro de acordo com a diretriz de OECD (adotada em 13 de abril de 2004) realizada com uma célula de difusão Franz de 7,0 ml. Utilizou-se a pele de miniporco Goettingen de espessura dividida (fêmea). Um dermátomo foi utilizado para preparar a pele com uma espessura de 800 µm, com epiderme intacta para todos os TTS. Cortes com uma área de 1,145 cm2 foram perfurados no TTS. A quantidade permeada de asenapina no meio receptor da célula Franz (solução contendo tampão de fosfato a 60% pH 5,5, dipropileno glicol a 30%, acetonitrila a 10%) a uma temperatura de 32 ± 1°C foi medida e a taxa de permeação da pele correspondente calculada. Os resultados são mostrados na Tabela 2.2 e na Figura 2a.

[00259] Tabela 2.2 Taxa de permeação da pele com SD [µg/cm2-h] Tempo Ex. 2a (n = 3) Ex. de Ref. 2b (n = 2) transcorrido [h] Taxa SD Taxa SD 0 0 0 0 0 4 0,64 0,17 1,04 0,24 8 4,50 0,6 6,30 1,93 12 9,40 1,69 9,04 0,46 16 12,51 1,21 12,17 1,97 20 13,72 2,18 14,71 1,66 24 15,84 0,89 18,98 2,5 32 13,13 0,26 15,29 1,35 40 13,59 0,49 14,84 1,04 48 12,53 0,41 13,30 0,83 56 11,06 0,76 11,68 0,26 64 9,94 0,68 10,35 0,12 72 8,95 0,51 8,89 0,07 Utilização de asenapina

[00260] A utilização de asenapina em 72 horas foi calculada com base na quantidade permeada cumulativa em 72 horas e no teor inicial de asenapina. Os resultados são mostrados na Tabela 2.3 e na Figura 2b.

[00261] Tabela 2.3 Utilização de asenapina após 72 h [%] Exemplo 2a Exemplo de Referência 2b (n = 3) (n = 2) 49,67 63,55 EXEMPLOS 3A E EXEMPLO DE REFERÊNCIA 3B Composição de revestimento

[00262] As formulações das composições de revestimento contendo asenapina do Exemplo 3a e Exemplo de Referência 3b estão resumidas na Tabela 3.1 abaixo. As formulações são baseadas na porcentagem em peso, como também indicado na Tabela 3.1.

[00263] Tabela 3.1 Ingrediente (Nome comercial) Ex. 3a Ex. de Ref. 3b Amt Sólidos Amt [g] Sólidos [g] [%] [%] Base de asenapina 3,60 17,73 3,61 18,00 Adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone em acetato de etila. 33,42 82,27 - - Teor de sólidos de cerca de 50 % em peso (Dow-Corning® 7-6302) Adesivo acrílico em acetato de etila. Teor de sólidos de 50,5 % em peso - - 32,57 82,00

TM (Duro-Tak 387-2287) Acetato de etila 2,47 - 10,44 - Total 39,49 100,00 46,62 100,00 Peso de área [g/m2] 174,50 148,60 Teor de asenapina [mg/cm2] 3,090 2,672 Preparação da composição de revestimento

[00264] A composição de revestimento do Exemplo 3a e Exemplo de Referência 3b foi preparada como descrito no Exemplo de Referência 1c, porém agitada até 1000 rpm para o Exemplo 3a. Revestimento da composição de revestimento

[00265] A composição de revestimento contendo asenapina resultante foi revestida em uma película de tereftalato de polietileno (siliconizada, 100 µm de espessura (Exemplo de Referência 3b) ou fluoropolimerizada, 75 µm de espessura (Exemplo 3a), que pode funcionar como revestimento de liberação) e secada durante aproximadamente 15 minutos em temperatura ambiente e 25 minutos a 60°C). A espessura do revestimento forneceu um peso da área da camada adesiva sensível à pressão contendo asenapina de 174,50 g/m2 (Exemplo 3a) e 148,60 g/m2 (Exemplo de Referência 3b), respectivamente. A película seca foi laminada com uma camada de reforço de tereftalato de polietileno (23 μm de espessura) para fornecer uma estrutura de camada autoadesiva contendo asenapina.

Preparação do TTS

[00266] Veja o Exemplo 1. Medição da taxa de permeação da pele

[00267] A quantidade permeada e as correspondentes taxas de permeação da pele de TTS preparadas de acordo com o Exemplo 3a e Exemplos de Referência 3b foram determinadas por experimentos in vitro de acordo com a diretriz de OECD (adotada em 13 de abril de 2004) realizada com uma célula de difusão Franz de 7,0 ml. Foi utilizada a pele de miniporco Goettingen com espessura dividida. Um dermátomo foi utilizado para preparar a pele com uma espessura de 800 µm, com epiderme intacta para todos os TTS. Cortes com uma área de 1,156 cm2 foram perfurados no TTS. A quantidade permeada de asenapina no meio receptor da célula Franz (solução de tampão de fosfato pH 5,5 com azida salina a 0,1% como agente antibacteriológico) a uma temperatura de 32 ± 1°C foi medida e a taxa de permeação da pele correspondente calculada. Os resultados são mostrados na Tabela 3.2 e nas Figuras 3a e 3b.

[00268] Tabela 3.2 Taxa de permeação da pele com SD [µg/cm2-h] Tempo Ex. 3a (n = 3) Ex. de Ref. 3b (n = 3) decorrido [h] Taxa SD Taxa SD 0 0 0 0 0 4 2,05 1,09 1,71 0,31 8 7,51 2,61 6,95 0,54 12 12,04 3,07 10,46 1,73 16 14,56 3,03 12,35 6,12 20 15,88 2,28 13,90 3,42 24 16,86 2,43 16,44 4,83 32 15,83 1,99 14,24 2,55 40 16,27 1,82 14,73 2,81 48 15,59 1,76 15,06 2,79 56 15,16 1,04 14,13 1,94 64 14,55 0,11 13,79 1,25 72 14,50 0,61 13,66 1,01 96 10,83 1,32 10,19 0,94 120 9,80 1,05 9,66 0,65 144 8,40 0,1 7,96 0,3 168 7,82 1,16 6,99 0,33

Utilização de asenapina

[00269] A utilização de asenapina em 72 horas e 168 horas foi calculada com base na quantidade permeada cumulativa em 72 horas e 168 horas e no teor inicial de asenapina. Os resultados são mostrados na Tabela 3.3 e na Figura 3c.

[00270] Tabela 3.3 Utilização de asenapina após 72 h e após 168 hs [%] Exemplo 3a – 72 h Exemplo 3a – 168 h Ex. de Ref. 3b – 72 Ex. de Ref. 3b – h 168 h (n = 3) (n = 3) (n = 3) (n = 3) 32,71 61,34 30,16 66,16 EXEMPLOS 4A E EXEMPLO DE REFERÊNCIA 4B Composição de revestimento

[00271] As formulações das composições de revestimento contendo asenapina do Exemplo 4a e Exemplo de Referência 4b estão resumidas na Tabela 4.1 abaixo. As formulações são baseadas na porcentagem em peso, como também indicado na Tabela 4.1.

[00272] Tabela 4.1 Ingrediente (Nome comercial) Ex. 4a Ex. de Ref. 4b Amt Sólidos Amt [g] Sólidos [g] [%] [%] Base de asenapina 4,01 16,38 4,00 16,48 Adesivo sensível à pressão híbrido 40,23 83,62 - - acrílico de silicone em acetato de etila. Teor de sólidos de cerca de 50 % em peso (Dow-Corning® 7-6302) Adesivo acrílico em acetato de etila. - - 40,16 83,52 Teor de sólidos de 50,5 % em peso (Duro-TakTM 387-2287) Acetato de etila 4,52 - 12,32 - Total 48,76 100,00 56,48 100,00 Peso de área [g/m2] 138,20 135,70 2 Teor de asenapina [mg/cm ] 2,263 2,237

Preparação da composição de revestimento

[00273] Para o Exemplo 4a e o Exemplo de Referência 4b, uma proveta foi carregada com a base de asenapina e com o solvente (acetato de etila). O respectivo adesivo sensível à pressão foi adicionado e a mistura foi então agitada a aproximadamente 500 rpm até obter uma mistura homogênea. Revestimento da composição de revestimento

[00274] Veja que a composição de revestimento contendo asenapina resultante foi revestida em uma película de tereftalato de polietileno (siliconizada, 100 µm de espessura (Exemplo de Referência 4b) ou fluoropolimerizada, 75 µm de espessura (Exemplo 4a)), que pode funcionar como revestimento de liberação) e secada durante aproximadamente 15 min em temperatura ambiente e 25 min a 60°C. A espessura do revestimento forneceu um peso da área da camada adesiva sensível à pressão contendo asenapina de 138,20 g/m² (Exemplo 4a) e 135,7 g/m2 (Exemplo de Referência 4b). A película seca foi laminada com uma camada de reforço de tereftalato de polietileno (23 μm de espessura) para fornecer uma estrutura de camada autoadesiva contendo asenapina. Preparação do TTS

[00275] Veja o Exemplo 1. Medição da taxa de permeação da pele

[00276] A quantidade permeada e as correspondentes taxas de permeação da pele do TTS preparadas de acordo com o Exemplo 4a e o Exemplo de Referência 4b foram determinadas por experimentos in vitro de acordo com a diretriz da OCDE (adotada em 13 de abril de 2004) realizada com uma célula de difusão Franz de 7,0 ml. Utilizou-se a pele de miniporco Goettingen de espessura dividida (fêmea). Um dermátomo foi utilizado para preparar a pele com uma espessura de 800 µm, com epiderme intacta para todos os TTS. Cortes com uma área de 1,156 cm2 foram perfurados no TTS. A quantidade permeada de asenapina no meio receptor da célula Franz (solução de tampão de fosfato pH 5,5 com 0,1% de azida salina como agente antibacteriológico) a uma temperatura de 32 ± 1°C foi medida e a taxa de permeação de pele correspondente calculada. Os resultados são mostrados na Tabela 4.2 e nas Figuras 4a e 4b.

[00277] Tabela 4.2 Taxa de permeação da pele com SD [µg/cm2-h] Tempo Ex. 4a (n = 3) Ex. de Ref. 4b (n = 3) decorrido [h] Taxa SD Taxa SD 0 0 0 0 0 4 0,77 0,43 0,45 0,09 8 7,01 3,13 3,96 0,79 12 12,05 1,78 8,65 1 16 17,39 4,51 11,62 0,59 20 18,21 3,99 13,53 0,83 24 20,14 3,11 15,27 0,75 32 18,22 2,43 13,36 0,52 40 18,69 2 14,68 0,49 48 17,57 1,44 14,89 0,37 56 16,87 1,02 14,60 0,6 64 15,72 1,27 14,67 0,47 72 14,63 1,44 13,54 0,14 96 10,56 0,18 9,95 0,12 120 8,12 0,71 9,36 0,13 144 5,75 1,1 7,73 0,18 168 4,13 0,86 6,20 0,18 Utilização de asenapina

[00278] A utilização de asenapina em 72 h e 168 h foi calculada com base na quantidade permeada cumulativa em 72 horas e no teor inicial de asenapina. Os resultados são mostrados na Tabela 4.3 e na Figura 4c.

[00279] Tabela 4.3 Utilização de asenapina após 72 horas e após 168 horas [%] Exemplo 4a – 72 h Exemplo 4a – 168 Ex. de Ref. 4b – 72 Ex. de Ref. 4b – h h 168 h (n = 3) (n = 3) (n = 3) (n = 3) 49,26 79,57 40,24 75,92 Estudo in vivo usando miniporcos Goettingen

[00280] As liberações in vivo e as taxas de permeação da pele correspondentes de TTS preparadas de acordo com o Exemplo 4a e Exemplo de Referência 4b foram determinadas por experimentos in vivo usando miniporcos Goettingen (fêmea, cerca de 6 meses, randomizada pelo método simples de amostra aleatória). Cortes com uma área de 10 cm2 foram perfurados a partir do TTS e um miniporco Goettingen foi usado para uma formulação de TTS. Foram utilizados três fármacos e um TTS placebo (cada 10 cm2) por miniporco. O tempo total de desgaste de todos os 4 adesivos por miniporco (3 adesivos ativos e 1 placebo) foi de 84 horas.

[00281] Durante o estudo, os miniporcos foram mantidos a 22 ± 3°C, a uma umidade relativa de 40 ± 15%, iluminados das 6 horas às 18 horas com alimentos para reprodução com baixo teor calórico, fungada, duas vezes ao dia, cerca de 140 a 200 g por animal e com água ad libitum.

[00282] Após a aplicação de dose única acima do TTS (3 *verum e 1 placebo, cada 10 cm²), foram colhidas amostras de sangue de 3 ml às 0 hora, 4 horas, 8 horas, 12 horas, 24 horas, 32 horas, 48 horas, 56 horas, 72 horas, 84 horas e 96 horas, e as amostras de sangue foram centrifugadas 10 minutos a 2000 xg para obter plasma sanguíneo. A concentração plasmática de asenapina no sangue foi determinada por um método de LC com detecção por MS/MS. Os valores da AUC foram calculados a partir da concentração plasmática no sangue. A quantidade residual de asenapina foi determinada no TTS removido por HPLC quantitativa (veja acima) e a quantidade liberada por via dérmica de asenapina calculada como a diferença para a quantidade inicial de asenapina incluída no TTS. Os resultados são mostrados na Tabela 4.4 e na Figura 4d.

[00283] Tabela 4.4 Concentração plasmática sanguínea de asenapina [ng/ml] Tempo Ex. 4a Ex. de Ref. 4b 0 0 0 4 0,6168 0,3042 8 3,1725 1,8003 12 6,7140 3,3173 24 5,3344 4,4292 32 5,4509 4,0957 48 5,7822 3,6241 56 3,4738 2,8258 72 4,7807 3,0152 84 4,1305 2,5156 96 1,2651 0,8502 AUC(0-24) [(ng/ml) h] 100,9 61,5 AUC(0-48) [(ng/ml) h] 233,9 157,4 AUC(0-72) [(ng/ml) h] 336,9 229,9 AUC(0-84) [(ng/ml) h] 390,4 263,1 AUC(0-96) [(ng/ml) h] 422,8 283,3 cmax [ng/ml] 6,7 4,4 A invenção refere-se em particular aos seguintes itens adicionais:

1. Sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de asenapina compreendendo uma estrutura de camada contendo asenapina, a referida estrutura de camada contendo asenapina compreendendo: A) uma camada de reforço; e B) uma camada contendo asenapina em que o sistema terapêutico transdérmico compreende um polímero híbrido acrílico de silicone.

2. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 1, em que a camada contendo asenapina compreende

1. asenapina; e

2. o polímero híbrido acrílico de silicone.

3. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 1 ou 2, em que a camada contendo asenapina é uma camada matriz e, de preferência, é uma camada adesiva sensível à pressão.

4. Sistema terapeuticamente transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 3, em que a estrutura de camada contendo asenapina é uma estrutura de camada autoadesiva contendo asenapina.

5. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 4, em que a estrutura de camada contendo asenapina contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de asenapina.

6. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 5, em que a camada contendo asenapina contém pelo menos 0,10 mg/cm², preferivelmente pelo menos 0,30 mg/cm², mais preferivelmente pelo menos 0,50 mg/cm² e mais preferivelmente pelo menos 0,60 mg/cm² de asenapina.

7. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 6, em que a camada contendo asenapina contém menos do que 4,0 mg/cm², menos do que 3,2 mg/cm2, menos do que 2,4 mg/cm2 ou menos do que 1,7 mg/cm² da asenapina.

8. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 7,

em que o peso da área da camada contendo asenapina varia de 50 a 230 g/m², preferivelmente de 70 a 190 g/m², e mais preferivelmente de 90 a 150 g/m².

9. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 8, em que a quantidade de asenapina na camada contendo asenapina varia de 2 a 25%, preferivelmente de 3 a 20% e mais preferivelmente de 4 a 15% da camada contendo asenapina.

10. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 9, em que a quantidade de asenapina contida no sistema terapêutico transdérmico varia de 3 a 100 mg, preferivelmente de 3 a 21 mg ou de 10 a 80 mg e mais preferivelmente de 3,5 a 14 mg ou de 15 a 60 mg.

11. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 10, em que a asenapina tem uma pureza de pelo menos 95%, preferivelmente de pelo menos 98% e mais preferivelmente de pelo menos 99%, conforme determinado por HPLC quantitativa.

12. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 11, em que a asenapina na camada contendo asenapina é incluída na forma da base livre.

13. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 12, em que a camada contendo asenapina é obtida através da incorporação da asenapina na forma da base livre.

14. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 13, em que pelo menos 90% em mol, preferivelmente pelo menos 95% em mol, mais preferivelmente pelo menos 98% em mol e mais preferivelmente pelo menos 99% em mol da asenapina na camada contendo asenapina está presente na forma da base livre.

15. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 14, em que a asenapina na camada contendo asenapina é completamente dissolvida, ou em que a camada contendo asenapina contém partículas de asenapina, preferivelmente constituídas por base livre de asenapina.

16. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 15, em que a quantidade do polímero híbrido acrílico de silicone varia de 55 a 98%, preferivelmente de 70 a 98% ou de 80 a 98% em peso com base no peso total da camada contendo asenapina. 17 istema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 16, em que o polímero híbrido acrílico de silicone é um adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone.

18. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 17, em que o polímero híbrido acrílico de silicone é um adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone, obtido de: (a) uma composição adesiva sensível à pressão contendo silicone compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato.

19. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 18, em que o polímero híbrido acrílico de silicone é um adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone compreendendo o produto de reação de (a) uma composição adesiva sensível à pressão contendo silicone compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato;

(b) um monômero etilenicamente insaturado; e (c) um iniciador.

20. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 18 ou 19, em que a composição adesiva sensível à pressão contendo silicone compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato compreende o produto da reação de condensação de (a1) uma resina de silicone, e (a2) um polímero de silicone, e (a3) um agente de tamponamento contendo silicone compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato.

21. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 18 a 20, em que a composição adesiva sensível à pressão contendo silicone compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato compreende o produto da reação de condensação de (a1) uma resina de silicone, e (a2) um polímero de silicone, e (a3) um agente de tamponamento contendo silicone compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato, em que o referido agente de tamponamento contendo silicone é da fórmula geral XYR'bSiZ3-b, em que X é um radical monovalente da fórmula geral AE, em que E é –O- ou –NH- e A é um grupo acrila ou grupo metacrila, Y é um radical alquileno divalente com 1 a 6 átomos de carbono, R' é um radical metila ou fenila, Z é um radical orgânico hidrolisável monovalente ou halogênio e b é 0 ou 1; em que a resina de silicone e o polímero de silicone são reagidos para formar um adesivo sensível à pressão, em que o agente de tamponamento contendo silicone é introduzido antes, durante ou após a reação da resina de silicone e do polímero de silicone,

e em que o agente de tamponamento contendo silicone reage com o adesivo sensível à pressão após a resina de silicone e o polímero de silicone terem sido reagidos por condensação para formar o adesivo sensível à pressão, ou o agente de tamponamento contendo silicone reage in situ com a resina de silicone e o polímero de silicone.

22. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 19 a 21, em que o monômero etilenicamente insaturado é selecionado do grupo que consiste em acrilatos alifáticos, metacrilatos alifáticos, acrilatos cicloalifáticos, metacrilatos cicloalifáticos e combinações dos mesmos, cada um dos referidos compostos tendo até 20 átomos de carbono no radical alquila.

23. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 19 a 22, em que o produto da reação de (a) a composição adesiva sensível à pressão contendo silicone compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato; (b) o monômero etilenicamente insaturado; e (c) o iniciador contém uma fase externa contínua de silicone e uma fase interna acrílica descontínua.

24. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 19 a 22, em que o produto da reação de (a) a composição adesiva sensível à pressão contendo silicone compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato; (b) o monômero etilenicamente insaturado; e (c) o iniciador contém uma fase externa contínua acrílica e uma fase interna de silicone descontínua.

25. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 17, em que o polímero híbrido acrílico de silicone compreende um produto de reação de um polímero de silicone, uma resina de silicone e um polímero acrílico, em que o polímero acrílico é autorreticulado covalentemente e ligado covalentemente ao polímero de silicone e/ou à resina de silicone.

26. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 25, em que o polímero híbrido acrílico de silicone na camada contendo asenapina contém uma fase externa contínua de silicone e uma fase interna acrílica descontínua.

27. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 25, em que o polímero híbrido acrílico de silicone na camada contendo asenapina contém uma fase externa acrílica contínua e uma fase interna de silicone descontínua.

28. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 27, em que a camada contendo asenapina compreende um polímero não híbrido, em que o polímero não híbrido é preferivelmente um adesivo sensível à pressão não híbrido, em que o polímero não híbrido é preferivelmente selecionado de polissiloxanos, poli-isobutilenos, copolímeros em bloco de estireno- isopreno-estireno e polímeros acrílicos.

29. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 28, em que o polímero não híbrido é selecionado de polímeros acrílicos.

30. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 29,

em que o polímero não híbrido é selecionado de polímeros acrílicos compreendendo grupos funcionais, em que o polímero não híbrido é preferivelmente selecionado de polímeros acrílicos compreendendo grupos hidroxila e nenhum grupo de ácido carboxílico e mais preferivelmente é um copolímero à base de acetato de vinila, 2-etil-hexil-acrilato, 2-hidroxietil-acrilato e glicidil- metacrilato.

31. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 30, em que o polímero não híbrido é reticulado por um agente de reticulação e preferivelmente é reticulado por um agente de reticulação de titânio, ou em que o polímero não híbrido não é reticulado por um agente de reticulação.

32. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 29, em que o polímero não híbrido é selecionado de polímeros acrílicos que não compreendem grupos funcionais e preferivelmente é um copolímero à base de 2-etil-hexil-acrilato e acetato de vinila.

33. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 32, em que o teor total de polímero na camada contendo asenapina varia de 70 a 98%, preferivelmente de 80 a 98% e ainda mais preferivelmente de 85 a 98% da camada contendo asenapina.

34. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 33, em que a área de liberação varia de 5 a 100 cm², preferivelmente de 10 a 80 cm² e mais preferivelmente de 10 a 60 cm².

35. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 34, em que a camada contendo asenapina compreende outros excipientes ou aditivos selecionados do grupo que consiste em inibidores de cristalização, agentes de reticulação, solubilizantes, cargas, aderentes,

agentes formadores de película, plastificantes, estabilizantes, amaciantes, substâncias para a pele, realçadores de permeação, reguladores de pH e conservantes.

36. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 35, em que o aderente é selecionado de álcool polivinílico, alginato, goma de guar, triglicerídeos, dipropileno glicol, resinas, ésteres de resina, terpenos e derivados dos mesmos, adesivos de acetato de vinila de etileno, dimetilpolissiloxanos e polibutenos.

37. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 35, em que o agente formador de película é selecionado de polivinilpirrolidona e em particular polivinilpirrolidona solúvel; um polietileno glicol, acetato de polivinila e copolímero de enxerto à base de polivinilcaprolactama; derivados de celulose e outros aditivos hidrofílicos.

38. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 35, em que o estabilizante é selecionado de tocoferol e derivados de éster do mesmo, ácido ascórbico e derivados de éster dos mesmos, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado.

39. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 35, em que o realçador de permeação é selecionado de monoetil éter de dietileno glicol, adipato de di-isopropila, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, lactato de laurila, dimetilpropileno ureia e uma mistura de monoésteres de propileno glicol e diésteres de ácidos graxos.

40. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 38, em que a camada contendo asenapina não compreende um realçador de permeação.

41. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 40, em que a camada contendo asenapina compreende ainda um copolímero à base de metacrilato de dimetilaminoetila, metacrilato de butila e metacrilato de metila.

42. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 41, em que o sistema terapêutico transdérmico fornece uma taxa de liberação média de 0,5 a 20 mg/dia, preferivelmente de 1,0 a 15 mg/dia, e mais preferivelmente de 2,0 a 10 mg/dia durante pelo menos 24 horas de administração, preferivelmente durante pelo menos 48 horas de administração, mais preferivelmente durante pelo menos 72 horas de administração.

43. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 42, em que o sistema terapêutico transdérmico fornece, por liberação transdérmica, um ou mais parâmetros farmacocinéticos selecionados do grupo que consiste em uma AUC0-48 de 20 a 300 (ng/mL) h, de preferência de 30 a 200 (ng/mL) h, uma AUC0-72 de 30 a 400 (ng/mL) h, de preferência de 50 a 300 (ng/mL) h, uma AUC0-84 de 35 a 450 (ng/mL) h, de preferência de 60 a 350 (ng/mL) h, uma relação de Cmax para C48 inferior a 2,0, preferivelmente inferior a 1,5 e mais preferivelmente inferior a 1,3, uma relação de Cmax para C72 inferior a 3,0, preferivelmente inferior a 2,5 e mais preferivelmente inferior a 2,0, e uma relação de Cmax para C84 inferior a 3,5, preferivelmente inferior a 3,0, mais preferivelmente inferior a 2,5 e mais preferivelmente inferior a 2,0.

44. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 43,

fornecendo uma taxa cumulativa de permeação da pele de asenapina na hora 48 ou 72, conforme medido em uma célula de difusão Franz com pele humana dermatomizada de 1 µg/cm²-h a 20 µg/cm²-h, de preferência de 2 µg/cm²-h a 17 µg/cm²-h e mais preferivelmente de 4 µg/cm²-h a 12 µg/cm²-h.

45. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 44, fornecendo uma taxa de permeação da pele de asenapina, como medido em uma célula de difusão Franz, com pele humana dermatomizada de 0 µg/cm²-h a 10 µg/cm²-h nas primeiras 8 horas, 2 µg/cm²-h a 20 µg/cm²-hora 08 à hora 24, 5 µg/cm²-h a 25 µg/cm²-h, de hora 24 à hora 32. 3 µg/cm²-h a 22 µg/cm²-h, de hora 32 à hora 48, 2 µg/cm²-h a 20 µg/cm²-h, de hora 48 à hora 72.

46. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 45, fornecendo uma quantidade cumulativa permeada de asenapina, como medido em uma célula de difusão Franz com pele humana dermatomizada de 0,05 mg/cm² a 1,0 mg/cm², de preferência de 0,1 mg/cm² a 0,8 mg/cm² durante um período de 48 horas, ou de 0,1 mg/cm² a 2,0 mg/cm², preferivelmente 0,2 mg/cm² a 1,2 mg/cm² durante um período de 72 horas.

47. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 46, compreendendo ainda um revestimento de liberação e/ou uma cobertura adesiva.

48. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 47,

em que a camada de reforço é substancialmente impermeável à asenapina.

49. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 48, em que a estrutura de camada contendo asenapina compreende ou não compreende uma camada de contato com a pele adicional.

50. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 49, em que o sistema terapêutico transdérmico é um TTS do tipo matriz.

51. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 50, para uso em um método de tratamento.

52. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 51, para uso em um método de tratamento de esquizofrenia e/ou distúrbio bipolar.

53. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 51, para uso em um método de tratamento de distúrbio bipolar, em particular episódios maníacos agudos ou mistos de distúrbio bipolar.

54. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 51 a 53, para uso em um método de tratamento com um intervalo de dosagem de pelo menos 24 horas ou 1 dia, pelo menos 48 horas ou 2 dias ou pelo menos 72 horas ou 3 dias.

55. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 51 a 54, para uso em um método de tratamento com um intervalo de dosagem de até 168 horas ou 7 dias, até 120 horas ou 5 dias ou até 96 horas ou 4 dias.

56. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 54, para uso em um método de tratamento com um intervalo de dosagem de 24 horas ou 1 dia, de 48 horas ou 2 dias, ou de 84 horas ou 3,5 dias.

57. Um método de tratamento incluindo a aplicação de um sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 50 à pele de um paciente.

58. Um método de tratamento da esquizofrenia e/ou distúrbio bipolar incluindo a aplicação de um sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 50 à pele de um paciente.

59. Um método de tratamento do distúrbio bipolar e, em particular, episódios maníacos agudos ou mistos do distúrbio bipolar incluindo a aplicação de um sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 50 à pele de um paciente.

60. Um método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens 57 a 59, incluindo a aplicação de um sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 50 durante pelo menos 24 horas ou 1 dia, pelo menos 48 horas ou 2 dias, ou pelo menos 72 horas ou 3 dias à pele de um paciente.

61. Um método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens 57 a 60, incluindo a aplicação de um sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 50 durante até 168 horas ou 7 dias, até 120 horas ou 5 dias ou até 96 horas ou 4 dias na pele de um paciente.

62. Um método de tratamento de acordo com qualquer um dos itens 57 a 61, incluindo a aplicação de um sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 50 durante 24 horas ou 1 dia, durante 48 horas ou 2 dias, ou durante 84 horas ou 3,5 dias na pele de um paciente.

63. Um processo para a fabricação de uma camada contendo asenapina para uso em um sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 2 a 50, compreendendo as etapas de:

1) combinar pelo menos os componentes de asenapina e um polímero híbrido acrílico de silicone em um solvente para obter uma composição de revestimento; 2) revestir a composição de revestimento na camada de reforço ou revestimento de liberação; e 3) secar a composição de revestimento revestido para formar a camada contendo asenapina.

64. Processo para a fabricação de uma camada contendo asenapina de acordo com o item 63, em que o polímero híbrido acrílico de silicone é fornecido como uma solução em acetato de etila ou em n-heptano, preferivelmente em acetato de etila.

65. O processo de acordo com o item 63 ou 64, em que o solvente é selecionado de solventes alcoólicos, em particular metanol, etanol, isopropanol e misturas dos mesmos, e de solventes não alcoólicos, em particular acetato de etila, hexano, n-heptano, éter de petróleo, tolueno e misturas dos mesmos, e mais preferivelmente é selecionado de n-heptano e acetato de etila.

66. Sistema terapêutico transdérmico para administração transdérmica de asenapina compreendendo uma estrutura de camada autoadesiva contendo asenapina, compreendendo: A) uma camada de reforço; e B) uma camada adesiva sensível à pressão contendo asenapina que compreende:

1. asenapina incluída na forma de base livre em uma quantidade de 4% a 10% da camada adesiva sensível à pressão contendo asenapina; e

2. um adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone em uma quantidade de 90 a 96% da camada adesiva sensível à pressão contendo asenapina;

em que o peso da área da camada adesiva sensível à pressão contendo asenapina varia de 90 a 160 g/m².

67. Sistema terapêutico transdérmico para administração transdérmica de asenapina compreendendo uma estrutura de camada autoadesiva contendo asenapina, compreendendo: A) uma camada de reforço; e B) uma camada adesiva sensível à pressão contendo asenapina que compreende:

1. asenapina incluída na forma de base livre em uma quantidade de 10% a 17% da camada adesiva sensível à pressão contendo asenapina; e

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de asenapina, caracterizado pelo fato de que compreende uma estrutura de camada contendo asenapina, a referida estrutura de camada contendo asenapina compreendendo: A) uma camada de reforço; e B) uma camada contendo asenapina; em que o sistema terapêutico transdérmico compreende um polímero híbrido acrílico de silicone.

2. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a camada contendo asenapina compreende:

1. asenapina; e

2. o polímero híbrido acrílico de silicone.

3. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a camada contendo asenapina é uma camada matriz, e preferivelmente é uma camada adesiva sensível à pressão.

4. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a estrutura de camada contendo asenapina é uma estrutura de camada autoadesiva contendo asenapina.

5. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que: a camada contendo asenapina contém pelo menos 0,10 mg/cm², preferivelmente pelo menos 0,30 mg/cm², mais preferivelmente pelo menos 0,50 mg/cm² e ainda mais preferivelmente pelo menos 0,60 mg/cm² de asenapina, e/ou a camada contendo asenapina contém menos que 4,0 mg/cm², menos que 3,2 mg/cm², menos que 2,4 mg/cm² ou menos que 1,7 mg/cm² de asenapina.

6. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o peso da área da camada contendo asenapina varia de 50 a 230 g/m², preferivelmente de 70 a 190 g/m², e mais preferivelmente de 90 a 150 g/m².

7. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a quantidade de asenapina na camada contendo asenapina varia de 2 a 25%, preferivelmente de 3 a 20% e mais preferivelmente de 4 a 15% da camada contendo asenapina, e/ou a quantidade de asenapina contida no sistema terapêutico transdérmico varia de 3 a 100 mg, preferivelmente de 3 a 21 mg ou de 10 a 80 mg, e mais preferivelmente de 3,5 a 14 mg ou de 15 a 60 mg.

8. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a quantidade do polímero híbrido acrílico de silicone varia de 55 a 98%, preferivelmente de 70 a 98% ou de 80 a 98% em peso com base no peso total da camada contendo asenapina.

9. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a asenapina na camada contendo asenapina é incluída na forma da base livre.

10. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o polímero híbrido acrílico de silicone é um adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone, e preferivelmente é um adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone obtido de (a) uma composição adesiva sensível à pressão contendo silicone compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato.

11. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o polímero híbrido acrílico de silicone é um adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone compreendendo o produto de reação de (a) uma composição adesiva sensível à pressão contendo silicone compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato; (b) um monômero etilenicamente insaturado; e (c) um iniciador.

12. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que a composição adesiva sensível à pressão contendo silicone compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato compreende o produto de reação de condensação de (a1) uma resina de silicone, e (a2) um polímero de silicone, e (a3) um agente de tamponamento contendo silicone compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato.

13. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o polímero híbrido acrílico de silicone compreende um produto de reação de um polímero de silicone, uma resina de silicone e um polímero acrílico, em que o polímero acrílico é covalentemente autorreticulado e covalentemente ligado ao polímero de silicone e/ou à resina de silicone.

14. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que: o polímero híbrido acrílico de silicone na camada contendo asenapina contém uma fase externa de silicone contínua e uma fase interna acrílica descontínua, ou o polímero híbrido acrílico de silicone na camada contendo asenapina contém uma fase externa acrílica contínua e uma fase interna de silicone descontínua.

15. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que: a camada contendo asenapina compreende um polímero não híbrido, o polímero não híbrido preferivelmente é um adesivo sensível à pressão não híbrido, o polímero não híbrido é preferivelmente selecionado de polissiloxanos, poli-isobutilenos, copolímeros em bloco de estireno- isopreno-estireno e polímeros acrílicos.

16. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que o teor de polímero total na camada contendo asenapina varia de 70 a 98%, preferivelmente de 80 a 98% e mais preferivelmente de 85 a 98% da camada contendo asenapina.

17. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de ser para uso em um método de tratamento, preferivelmente para uso em um método de tratar esquizofrenia e/ou distúrbio bipolar, mais preferivelmente para uso em um método de tratar distúrbio bipolar, em particular episódios maníacos agudos ou mistos de distúrbio bipolar, preferivelmente com um intervalo de dosagem de pelo menos 24 horas ou 1 dia, pelo menos 48 horas ou 2 dias, ou pelo menos 72 horas ou 3 dias, e/ou com um intervalo de dosagem de até 168 horas ou 7 dias, até 120 horas ou 5 dias, ou até 96 horas ou 4 dias.

18. Método de tratamento, preferivelmente um método de tratar esquizofrenia e/ou distúrbio bipolar, mais preferivelmente um método de tratar distúrbio bipolar e, em particular, episódios maníacos agudos ou mistos de distúrbio bipolar, caracterizado pelo fato de: incluir a aplicação de um sistema terapêutico transdérmico, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, à pele de um paciente, preferivelmente: incluir a aplicação de um sistema terapêutico transdérmico, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, durante pelo menos 24 horas ou 1 dia, pelo menos 48 horas ou 2 dias, ou pelo menos 72 horas ou 3 dias à pele de um paciente e/ou incluir a aplicação de um sistema terapêutico transdérmico, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, durante até 168 horas ou 7 dias, até 120 horas ou 5 dias, ou até 96 horas ou 4 dias à pele de um paciente.

19. Processo para fabricar uma camada contendo asenapina para uso em um sistema terapêutico transdérmico, como definido em qualquer uma das reivindicações 2 a 16, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: 1) combinar pelo menos os componentes de asenapina e um polímero híbrido acrílico de silicone em um solvente para obter uma composição de revestimento; 2) revestir a composição de revestimento na camada de reforço ou revestimento de liberação; e 3) secar a composição de revestimento revestido para formar uma camada contendo asenapina, em que o polímero híbrido acrílico de silicone é preferivelmente fornecido como uma solução em acetato de etila ou em n-heptano, preferivelmente em acetato de etila.