KR101810717B1 - 아세나핀을 제조하는 신규한 방법 - Google Patents

아세나핀을 제조하는 신규한 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 이의 제조 방법에 관한 것이다. 화학식 I의 신규한 화합물은 효율적인 방법을 통해 하기 아세나핀으로 전환될 수 있다. 본 발명은 또한 이 방법에서 사용된 신규한 중간체 및 화학식 I의 화합물의 제조에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
Figure 112013005900721-pct00060

Description

아세나핀을 제조하는 신규한 방법{NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF ASENAPINE}
본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물 및 아세나핀(asenapine)의 합성에서 중간체로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 화학식 I의 이들 신규한 화합물의 제조 방법 및 이의 아세나핀으로의 전환 방법을 제공한다.
아세나핀 또는 트랜스-5-클로로-2-메틸-2,3,3a,12b-테트라히드로-1H-디벤즈[2,3:6,7]옥세피노[4,5-c]피롤은 반 데르 버르그(van der Burg)의 미국 특허 제4,145,434호에 기술되어 있으며, 이는 하기의 화학 구조에 의해 나타낸다:
Figure 112013005900721-pct00001
아세나핀은 CNS-진정제 활성을 가지며 항세로토닌 활성을 가진다. 아세나핀은 잠재적 항정신병적 활성을 나타내며 우울증의 치료에 유용할 수 있다(국제 출원 공개 공보 WO 99/32108 참조). 아세나핀의 말리에이트 염은 넓은 스펙트럼, 고 효능 세로토닌, 노르아드레날린 및 도파민 길항제인 것으로 확립되었다. 아세나핀 말리에이트의 설하 또는 볼 투여에 적합한 약학적 제제는 국제 출원 공개 공보 WO 95/23600에 기술되어 있다. 아세나핀 말리에이트는 두 가지 관련된 적응증에 대하여 미국에서 출시되었다. 이는 성인에서 정신분열증의 급성 치료뿐만 아니라 또한 성인에서 정신병적 특성을 갖거나 갖지 않는, 조울증 I 장애와 관련된 조증 또는 혼합 에피소드의 치료에 대하여 적용된다.
아세나핀의 제조를 위한 합성적 접근은 미국 특허 제4,145,434호의 교시로부터 추론가능하며 EP 1 710 241의 전체 실시예 9에 개시되어있다. 이 방법론의 마지막 단계는 하기 반응식에서 나타낸다.
Figure 112013005900721-pct00002
반응식 1
반응식 1에서, 11-클로로-2,3-디히드로-2-메틸-1H-디벤조[2,3;6,7]옥세피노[4,5-c]피롤-1-온(1)인, 엔아미드에서 이중 결합은 환원되어 목적한 트랜스-2-이성질체 및 원치않는 시스-2-이성질체의 1:4 비의 혼합물을 생성한다. 유리하지 않은 생성물의 비는 DBN을 사용하여, 원치않는 시스-2-이성질체의 트랜스-2-이성질체로의 순차적인 부분적 이성질체화에 의해 개선될 수 있으며, 이는 트랜스 대 시스의 1:2 열역학 평형 비를 유도한다. 트랜스-이성질체 및 시스-이성질체의 분리는 실리카겔에서의 크로마토그래피에 의해 수행된다. 시스-이성질체는 DBN을 사용하여 다시 이성질체화될 수 있으며, 생성된 트랜스-이성질체는 다시 크로마토그래피에 의해 분리된다. 이 방법의 단점은 이 방법이 극히 정교하며 시간이 많이 드는 반면에, 트랜스-이성질체의 최종 수율은 중간정도일 뿐이라는 것이다.
유럽 특허 EP 1 710 241는 실리카겔에서의 크로마토그래피를 통한 시스 -트랜스 이성질체의 분리를 피하는 아세나핀의 제조를 개시한다. 반응식 2에서, 화합물 2 및/또는 이의 부위-이성질체(regio-isomer) 2a의 시스 -트랜스 혼합물은, 바람직하게는 에난티오머의 분리없이, 알코올성 매질에서 과량의 강한 염기에 의해 개환 반응을 겪어, 화학식 3 또는 3a 의 아미노산의 트랜스-이성질체를 각각 대략 10:1(트랜스: 시스) 비로 주로 생성한다.
Figure 112013005900721-pct00003
반응식 2
트랜스-3 또는 트랜스-3a는 단리될 수 있으며 재-고리화(re-cyclisation)되어 화합물 1에 대하여 약 60%의 전체 수율로 목적한 트랜스-2 또는 트랜스-2a를 생성할 수 있다. 대안적으로, 화합물 트랜스 - 3 또는 트랜스 - 3a는 선택적으로 루이스 산과 조합하여, 환원제를 사용해 고리화시킴으로써, 직접적으로 아세나핀으로 전환될 수 있다. 결론적으로, 목적한 트랜스-이성질체를 수득하기 위하여, 트랜스-형태로의 제1 개환 그리고 그 후 재-고리화를 포함하는 복잡한 절차를 수행하는 것이 필요하다.
국제 출원 공개 공보 WO 2009/008405는 환원, 이탈기 전환, 수소화 및 메틸화의 순서로 수행되는 아세나핀의 생성을 위한 방법을 제공한다(반응식 3 참조; X1 및 X2는 동일하거나 상이하며 각각은 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자를 나타내며; R은 선택적으로 치환된 알킬기를 나타내며; Y는 이탈기를 나타낸다).
Figure 112013005900721-pct00004
반응식 3
우수한 에스테로선택성(esteroselectivity) 및 수율로 아세나핀의 제조를 위한 산업적으로 효율적인 방법이 요구된다.
본 발명자들은 놀랍게도 본 발명의 방법이 산업적인 규모에서 아세나핀 또는 이의 염을 제조하기에 적절하도록 하는 우수한 수율로 아세나핀을 제공하는 것을 밝혀냈다.
따라서, 본 발명의 제1 측면은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112013005900721-pct00005
상기 식에서, X 및 X'는 상이하며 각각은 독립적으로 수소 또는 염소 원자를 나타내며, R은 수소 또는 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬옥시기로부터 선택된다.
본 발명의 제2 측면은 하기 화학식 II의 아미노 알코올 화합물을 하기 화학식 III의 포름산 무수물 또는 하기 화학식 IV의 클로로포르메이트와 반응시키는 것을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112013005900721-pct00006
(여기서, X 및 X'는 상기한 바와 같은 동일한 정의를 가짐)
Figure 112013005900721-pct00007
(여기서, R1은 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬임).
본 발명의 다른 측면은 하기 단계를 포함하는 하기의 아세나핀 또는 이의 염의 제조 방법이다:
Figure 112013005900721-pct00008
(a) 하기 화학식 I의 화합물의 카르보닐 부분을 환원시켜 하기 화학식 V의 메틸아미노 화합물을 수득하는 단계
Figure 112013005900721-pct00009
(여기서, X, X' 및 R은 상기한 바와 같은 동일한 정의를 가짐)
Figure 112013005900721-pct00010
(여기서, X 및 X'은 상기한 바와 같은 동일한 정의를 가짐)
(b) 선택적으로, 상기 화합물 V의 히드록실 부분을 이탈기로 전환시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계
Figure 112013005900721-pct00011
(여기서, X 및 X'는 상기한 바와 같은 동일한 정의를 가지며 LG는 이탈기임)
(c) 상기 화학식 V 또는 VI의 화합물을 고리화시켜 아세나핀을 수득하는 단계; 및
(d) 선택적으로, 아세나핀을 이의 염으로 전환시키는 단계, 또는
(a-i) 화학식 I의 화합물의 히드록실 부분을 이탈기로 전환시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 수득하는 단계
Figure 112013005900721-pct00012
(여기서, LG는 이탈기임)
(b-i) 화학식 VIII의 화합물을 환원 및 고리화시켜 아세나핀을 수득하는 단계; 및
(c-i) 선택적으로, 아세나핀을 이의 염으로 전환시키는 단계.
본 발명의 다른 측면은 화학식 I의 화합물을 환원제로 처리하는 것을 포함하는 아세나핀 또는 이의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 측면은 하기 화학식 II의 아미노 알코올 화합물에 관한 것이다:
Figure 112013005900721-pct00013
(여기서, X 및 X'는 상기한 바와 같은 동일한 정의를 가짐).
본 발명의 다른 측면은 하기 화학식 V의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112013005900721-pct00014
(여기서, X 및 X'는 상기한 바와 같은 동일한 정의를 가짐).
다른 측면은 하기 화학식 VI의 화합물이다:
Figure 112013005900721-pct00015
(여기서, X, X' 및 LG는 상기한 바와 같은 동일한 정의를 가짐).
본 발명의 다른 측면은 하기 화학식 VIII의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112013005900721-pct00016
(여기서 LG는 이탈기임).
본 발명의 다른 측면은 화학식 II의 아미노 알코올 화합물이 하기 화학식 VII의 화합물의 니트로 및 에스테르 기능 둘 모두의 환원에 의해 제조된 것인, 화합물 I의 제조 방법이다:
Figure 112013005900721-pct00017
(여기서 X 및 X'는 상기한 바와 같은 동일한 정의를 가지며 R2는 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬임).
본 발명은 또한 아세나핀 또는 이의 염의 제조에서 신규한 중간체 I, V, VI 및 VIII의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조에서 화합물 II의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 문맥에서, 하기 용어는 다음의 상세한 의미를 가진다:
용어 "이탈기(leaving group)"는 다른 기에 의해 용이하게 대체될 수 있는 기이다. [J. March Advanced Organic Chemistry, 4th edition, 1992]에서는 일부 전형적인 이탈기를 열거하였다. 본 발명의 문맥에서, 이탈기는 바람직하게는 설포닐옥시 기와 같은, 할로겐 및 활성화된 알코올로부터 선택된다. 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다. 설포닐옥시기는 -OSO2R'로서 나타내며, 여기서 R'는 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 플루오르화된 탄화수소 또는 할로겐이다. 용어 "치환되거나 비치환된 알킬"에 의하면, 이는 탄소 및 수소 원자로 구성된 직선형 탄화수소 래디칼로 이해되며, 이는 1개 내지 12개의 탄소 원자를 가지며, 불포화를 함유하지 않고 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 연결된다. 알킬 래디칼은 아릴, 할로, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 시아노, 카르보닐, 아실, 알콕시카르보닐, 아미노, 니트로, 메르캅토, 알킬티오 등과 같은 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 용어 "치환되거나 치환되지 않은 아릴"은 페닐, 나프틸, 인데닐, 페난트릴 또는 안트라실 래디칼과 같은, 1개 내지 3개의 분리되거나 융합된 고리 및 6개 내지 약 18개 탄소 고리 원자를 함유하는 방향족 탄화수소 래티칼에 관한 것이다. 아릴 래디칼은 히드록시, 메르캅토, 할로, 알킬, 페닐, 알콕시할로알킬, 니트로, 시아노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 아실, 알콕시카르보닐 등과 같은 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 치환되거나 비치환된 알킬- 또는 아릴-설포닐 할라이드(halide)는 상기 정의한 바와 같이, -OSO2R'로서 나타내는, 설포닐옥시기를 함유하는 것으로서 이해되고, 할라이드 이온은 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드로부터 선택된다.
용어 "치환된거나 비치환된 C1-C6 알킬옥시"에 의하면, 이는 탄소 및 수소 원자로 구성된 직선형 탄화수소 래디칼로 이해되며, 이는 1개 내지 6개 탄소 원자를 가지며, 불포화를 함유하지 않고, 산소 원자에 의해 분자의 나머지에 연결된다. 알킬옥시 래디칼은 아릴, 할로, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 시아노, 카르보닐, 아실, 알콕시카르보닐, 아미노, 니트로, 메르캅토, 알킬티오 등과 같은 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. "C1-C6 치환되거나 비치환된 알킬옥시"의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, sec.-부톡시, tert.-부톡시, 트리클로로메톡시, 1-페닐프로폭시, 2-페닐에톡시 및 페닐메톡시이다.
용어 "치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬"에 의하면, 이는 탄소 및 수소 원자로 구성된 직선형 탄화수소 래디칼로 이해되며, 이는 1개 내지 6개 탄소 원자를 가지며, 불포화를 함유하지 않고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 연결된다. 알킬 래디칼은 아릴, 할로, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 시아노, 카르보닐, 아실, 알콕시카르보닐, 아미노, 니트로, 메르캅토, 알킬티오 등과 같은 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "원-포트(one-pot) 방법"은 중간체 화합물을 단리하지 않고 일어나는 둘 이상의 반응을 의미하는데, 여기서 모든 반응물질은 제1 반응의 개시에서 첨가되거나 모든 반응물질이 반응의 과정 동안 순차적으로 첨가된다.
에테르 용매는 디에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 시클로펜틸 메틸 에테르, 다이글라임(diglyme) 및 테트라히드로푸란을 포함한다. 아미드 용매는 N, N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-디메틸피롤리돈 및 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논으로부터 선택된다. 케톤 용매는 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 에틸 케톤, 2-프로파논, 시클로헥사논 및 시클로펜타논으로부터 선택된다. 에스테르 용매는 에틸 아세테이트 및 부틸 아세테이트로부터 선택된다. 알코올 용매는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올 및 2-부탄올로부터 선택된다. 할로겐화된 용매는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 및 클로로포름으로부터 선택된다. 방향족 탄화수소 용매는 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠 및 니트로벤젠으로부터 선택된다.
유기 염기로서, 3차 아민(트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, N-메틸모르폴린 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄), 방향족 아민(피리딘, 2-메틸-5-에틸피리딘, 2,6-디-tert-부틸피리딘, 4-디메틸 아미노피리딘, 이미다졸 및 1-메틸이미다졸), 시클릭 아미딘(1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-5-노넨), 알칼리 금속 알콕시드(리튬 메톡시드, 소디움 메톡시드, 포타슘 메톡시드, 리튬 에톡시드, 소디움 에톡시드, 포타슘 에톡시드 및 리튬 tert-부톡시드) 및 알칼리 금속 아미드(리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실아지드, 포타슘 헥사메틸디실아지드)가 언급될 수 있다.
무기 염기의 예로서, 알칼리 금속 히드록시드(리튬 히드록시드, 소디움 히드록시드, 포타슘 히드록시드 및 세슘 히드록시드), 알칼리 금속 카르보네이트(리튬 카르보네이트, 소디움 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트 및 세슘 카르보네이트), 알칼리 금속 히드로지노카르보네이트(소디움 히드로지노카르보네이트, 포타슘 히드로지노카르보네이트), 암모니아, 암모늄 카르보네이트 등이 언급될 수 있다.
용어 "정제"는 정제된 약물 물질이 수득될 수 있는 방법을 나타낸다. 그러므로, 용어 "정제"는 용매 추출, 여과, 슬러링(slurring), 세척, 상 분리, 증발, 원심분리, 컬럼 크로마토그래피 또는 결정화를 포함한다.
설명
제1 측면에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 화합물에 관한 것이다:
Figure 112013005900721-pct00018
여기서 X 및 X'는 상이하며 각각은 독립적으로 수소 또는 염소 원자를 나타내고 R은 수소 또는 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬옥시기로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 예는 트랜스-N-(8-클로로-11-히드록시메틸-10,11-디히드로-디벤조[b,f]옥세핀-10-일메틸)-포름아미드, 트랜스-N-(2-클로로-11-히드록시메틸-10,11-디히드로-디벤조[b,f]옥세핀-10-일메틸)-포름아미드, 트랜스-(8-클로로-11-히드록시메틸-10,11-디히드로-디벤조[b,f]옥세핀-10-일메틸)-카르밤산 벤질 에스테르, 트랜스-(2-클로로-11-히드록시메틸-10,11-디히드로-디벤조[b,f]옥세핀-10-일메틸)-카르밤산 벤질 에스테르, 트랜스-(8-클로로-11-히드록시메틸-10,11-디히드로-디벤조[b,f]옥세핀-10-일메틸)-카르밤산 에틸 에스테르 또는 트랜스-(2-클로로-11-히드록시메틸-10,11-디히드로-디벤조[b,f]옥세핀-10-일메틸)-카르밤산 에틸 에스테르이다.
본 발명의 제2 측면은 하기 화학식 II의 아미노 알코올 화합물을 하기 화학식 III의 포름산 무수물 또는 하기 화학식 IV의 클로로포르메이트와 반응시키는 것을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112013005900721-pct00019
(여기서, X 및 X'는 상기한 바와 동일한 정의를 가짐)
Figure 112013005900721-pct00020
(여기서, R1은 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬임).
화학식 III의 포름산 무수물은 포름 아세트산 무수물(formic acetic anhydride), 포름 프로피온산 무수물 또는 포름 이소부티르산 무수물로부터 선택된다.
반응은 첨가 및 혼합의 순서 상에 특정한 제한 없이, 유기 용매 중 화학식 III의 포름산 무수물의 용액에 유기 용매 중 화합물 II의 용액을 첨가함으로써 수행될 수 있다. 유기 용매의 예로서, 에테르 용매, 아세토니트릴, 에스테르 용매, 할로겐화된 용매, 방향족 탄화수소 용매, 케톤 및 포름산이 언급될 수 있다. 이들 용매는 단독으로 사용되거나 둘 이상이 동시에 사용될 수 있다. 반응에 대한 반응 온도는 0-150℃이며 바람직하게는 0-100℃이다.
화학식 IV의 클로로포르메이트의 예로서, 메틸 클로로포르메이트, 에틸클로로포르메이트 또는 벤질클로로포르메이트가 언급될 수 있다.
반응은 통상적인 방법론에 의해서 수행된다. 화학식 I의 결과 화합물은 아민 화합물 II를 화학식 IV의 클로로포르메이트와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 물과 유기 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 적합한 유기 용매는 에테르 용매, 아미드 용매, 케톤 용매, 에스테르 용매, 할로겐화된 용매 및/또는 방향족 탄화수소 용매를 포함한다. 반응은 또한 무기 염기의 첨가가 요구된다. 대안적으로, 반응은 비-양성자성 유기 용매 중에서 수행될 수 있다. 비-양성자성 유기 용매의 예는 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 크실렌 등이다. 이들 용매는 단독으로 사용될 수 있거나 둘 이상이 동시에 사용될 수 있다. 반응은 또한 유기 염기의 존재가 요구된다.
본 발명의 다른 측면은 하기 단계를 포함하는 하기의 아세나핀 또는 이의 염의 제조 방법이다:
Figure 112013005900721-pct00021
(a) 하기 화학식 I의 화합물의 카르보닐 부분을 환원시켜 하기 화학식 V의 메틸아미노 화합물을 수득하는 단계
Figure 112013005900721-pct00022
(여기서, X, X' 및 R은 상기한 바와 같은 동일한 정의를 가짐)
Figure 112013005900721-pct00023
(여기서, X 및 X'은 상기한 바와 같은 동일한 정의를 가짐)
(b) 선택적으로, 상기 화합물 V의 히드록실 부분을 이탈기로 전환시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계
Figure 112013005900721-pct00024
(여기서, X 및 X'는 상기한 바와 같은 동일한 정의를 가지며 LG는 이탈기임)
(c) 화학식 V 또는 VI의 화합물을 고리화시켜 아세나핀을 수득하는 단계; 및
(d) 선택적으로, 아세나핀을 이의 염으로 전환시키는 단계, 또는
(a-i) 화학식 I의 화합물의 히드록실 부분을 이탈기로 전환시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 수득하는 단계
Figure 112013005900721-pct00025
(여기서, LG는 이탈기임)
(b-i) 화학식 VIII의 화합물을 환원 및 고리화시켜 아세나핀을 수득하는 단계; 및
(c-i) 선택적으로, 아세나핀을 이의 염으로 전환시키는 단계.
화합물 I의 카르보닐 부분을 환원시키기 위해 사용된 환원제는 보론 하이드리드 또는 알루미늄 하이드리드일 수 있다. 보론 하이드리드 화합물의 예로서 리튬 보로하이드리드, 소디움 보로하이드리드 및 포타슘 보로하이드리드와 같은 알칼리 금속 보로하이드리드; 및 디보란 및 보란과 같은 보란 화합물이 언급될 수 있다. 대부분의 경우에서, 환원제는 소디움 보로하이드리드이다. 알루미늄 하이드리드의 예는 리튬 알루미늄 하이드리드, 소디움 비스-(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드리드, 리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 하이드리드 및 알루미늄 하이드리드이다. 사용된 환원제의 양은 1몰의 화합물 I에 대하여 1-10 몰이다.
"알란(alane)"으로서도 지칭되는, 알루미늄 하이드리드는 리튬 알루미늄 하이드리드를 알루미늄 트리클로라이드, 징크 클로라이드와 같은 루이스 산 또는 베릴륨 클로라이드와 반응시킴으로써 알란-에테레이트(anlan·etherate) 복합체로서 일반적으로 제조된다. 대안적인 합성에서, 리튬 알루미늄 하이드리드를 황산과 반응시켜 알란·에테레이트 복합체를 수득한다.
알칼리 금속 보로하이드리드가 환원제로서 사용되는 경우, 보론 트리플루오라이드와 같은 루이스 산, 황산과 같은 브론스테드 산이 추가의 환원제로서 또한 사용될 수 있다. 바람직하게는, 보론 트리플루오라이드가 추가의 환원제로서 사용된다. 대부분의 경우에, 보론 트리플루오라이드가 테트라히드로푸란 또는 그 외에 것들과 복합체로서 사용될 수 있다. 사용된 양은 1 몰의 알칼리 금속 보로하이드리드에 대하여 1-3이다.
환원은 용매의 존재 하에 수행된다. 용매는 에테르 용매, 바람직하게는, 테트라히드로푸란으로부터 선택될 수 있다. 환원을 위한 반응 온도는 0-100℃이고 바람직하게는 25-60℃이다. 반응 시간은 1-24 시간이다.
방법의 단계 (b)는 화합물 V의 히드록실기를 이탈기로 전환시키는 것으로 구성된다. 이 단계는 선택적일 수 있는데, 이는 화합물 I이 히드록실기를 이탈기로 전환시키거나 전환시키지 않고 합성될 수 있음을 의미한다.
본 발명의 일 실시양태에서, 아세나핀은 단계 (b)를 수행하지 않고 화합물 V의 고리화에 의해 직접적으로 합성된다. 이 고리화는 유기 용매 중 화합물 V의 용액을 가열함으로써 달성된다. 고리화의 반응 온도는 0℃ 내지 150℃이다. 유기 용매의 예는 에테르 용매, 방향족 탄화수소 용매, 에스테르 용매, 케톤 용매, 알코올 용매, 아미드 용매, 아세토니트릴, 할로겐화된 용매 및 방향족 탄화수소 용매이다.
때때로, 산의 첨가가 요구될 수 있다. 산은 파라-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 캄포설폰산, 벤젠설폰산 또는 나프탈렌설폰산과 같은 유기 산이 사용될 수 있다. 대안적으로, 무기 산이 사용될 수 있다. 무기 산의 예는 황산, 인산, 염산 등이다.
본 발명의 일 실시양태에서, 단계 (b)는 고리화 전에 화합물 V의 히드록실 기를 이탈기로 변형시키도록 수행되어 아세나핀을 수득한다. 이전에 나타낸 바와 같이, 이탈기는 바람직하게는 할로겐 및 설포닐옥시기와 같은 활성화된 알코올로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함하는 할로겐이다. 바람직하게는, 할로겐은 염소 또는 브롬이다. 목적한 할로겐의 도입은 트리페닐포스핀, 트리페닐포스핀 디브로마이드 또는 트리페닐포스핀 디아이오다이드와 결합하여 티오닐 클로라이드, 포스포릴 클로라이드, 탄소 테트라클로라이드 또는 탄소 테트라브로마이드 같은 특정 시약을 사용함으로써 달성된다. 사용된 이탈기 전환 시약의 양은 1-5몰이며 바람직하게는 1몰의 화합물 V에 대하여 1-3몰이다.
이탈기 전환은 일반적으로 용매의 존재하에 수행된다. 용매는 특별히 제한적이지 않다. 사용될 수 있는 용매의 예는 이전에 구체적으로 언급된 바와 같은 에테르 용매, 에스테르 용매, 방향족 탄화수소 및 활로겐화된 용매이다.
이탈기 전환을 위한 반응 온도는 -30℃ 내지 100℃이며 바람직하게는 -10℃ 내지 70℃이다.
본 발명의 일 실시양태에 따르면, 이탈기 전환 시약으로 처리되는 경우, 화합물 V는 고리화를 거쳐 아세나핀을 산출할 수 있다. 이 경우, 단계 (b) 및 (c)는 원-포트 절차에서 수행된다. 즉, 화합물 VI은 단리되지 않으며 이는 동일한 반응 용기에서 고리화를 거친다.
이러한 상황에서, 반응의 완료시에 수득된 혼합물은 보통 주 생성물로서 아세나핀을 함유하며 이는 여과, 중화, 세척 및 추출과 같은 후-처리를 거친다. 아세나핀은 또한 혼합물의 통상적인 단리화 처리에 의해서 단리된 후 이는 통상적인 정제 방식에 의해서 정제될 수 있다. 그 후 이는 또한 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 통상적인 절차에 의해 염으로 전환될 수 있다.
대안적으로, 화합물 VI은 단리될 수 있으며, 선택적으로 고리화되기 전에 정제되어 아세나핀을 수득한다. 이 고리화는, 선택적으로, 화합물 VI을 유기 또는 무기 염기와 추가로 접촉시킴으로써 수행될 수 있다.
고리화는 일반적으로 용매의 존재하에 수행된다. 용매는 특별히 제한적이지 않다. 고리화에 사용될 수 있는 용매의 예는 에테르 용매, 아미드 용매, 케톤 용매, 아세토니트릴, 알코올 용매, 할로겐화된 용매 및 방향족 탄화수소 용매이다. 이들 용매는 단독으로 사용될 수 있거나 둘 이상이 동시에 사용될 수 있다. 고리화를 위한 반응 온도는 0℃ 내지 120℃이다.
방법의 단계 (d)는 아세나핀의 염의 제조로 구성된다. 고리화의 완료시에 수득된 혼합물은 통상적인 단리화에 의해서 단리될 수 있는 아세나핀을 함유한다. 아세나핀은 또한 산 부가 염으로 변형될 수 있다. 단리된 아세나핀 또는 이의 산 부가 염은 각각 컬럼 크로마토그래피 또는 재결정화와 같은 통상적인 정제 방식에 의해 정제될 수 있다. 게다가, 아세나핀은 단리된 후 그리고 선택적으로 정제되어 유기 또는 무기 염으로 처리함으로써 아세나핀으로 다시 변형되는 이의 산 부가 염을 통해 추가로 정제될 수 있다.
아세나핀의 산 부가 염을 수득하기 위해 사용된 산은 예를 들어 유기산(옥살산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 타르타르산 등) 또는 무기산(염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 또는 질산)일 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 I의 화합물을 환원제로 처리하는 것을 포함하는 아세나핀 또는 이의 염을 제조하기 위한 대안적인 방법에 관한 것이다. 이 원-포트 반응은 감소된 숫자의 화학적 단계로, 중간체 메틸아미노 화합물 V를 단리하지 않으면서, 허용가능한 수율로 아세나핀을 제공한다. 원-포트 반응은 동일한 반응 용기에서 수행된다.
상기 방법에서 사용된 환원제는 상기 기술된 바와 같이 "알란"으로서도 지칭된 알루미늄 하이드리드 또는 보론 하이드리드로부터 선택될 수 있다. 사용된 환원제의 양은 일반적으로 1몰의 알칼리 금속 보로하이드리드에 대하여 1-3이다.
환원은 용매의 존재하에 수행된다. 용매는 에테르 용매, 바람직하게는 테트라히드로푸란으로부터 선택될 수 있다. 환원을 위한 반응 온도는 일반적으로 0-100℃이며 바람직하게는 25-60℃이다. 반응 시간은 1-24시간이다.
본 발명은 또한 방법의 중간체 화합물에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 아미노 알코올 화합물에 관한 것이다:
Figure 112013005900721-pct00026
(여기서, X 및 X'는 상기한 바와 같은 동일한 정의를 가짐).
다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 V의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112013005900721-pct00027
(여기서, X 및 X'는 상기한 바와 같은 동일한 정의를 가짐).
본 발명의 다른 측면은 하기 화학식 VI의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112013005900721-pct00028
(여기서, X, X' 및 LG는 상기한 바와 같은 동일한 정의를 가진다. 바람직한 LG는 할로겐 원자이며, 더욱 바람직하게는 염소 및 브롬임).
본 발명의 다른 측면은 하기 화학식 VIII의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112013005900721-pct00029
(여기서 LG는 이탈기임).
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 II의 아미노 알코올 화합물이 하기 화학식 VII의 화합물의 니트로 및 에스테르 기능기 둘 모두의 환원에 의해 제조된 것인, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112013005900721-pct00030
(여기서 X 및 X'는 상기한 바와 같은 동일한 정의를 가지며 R2는 치환되거나 비치환된 C1-C6알킬을 나타내며, 바람직하게는 R2는 메틸임).
화합물 I의 제조를 위한 상기 방법은 하기 반응식 4에서 도식화된다:
Figure 112013005900721-pct00031
반응식 4
본 발명자들은 화학식 VII의 화합물을 리튬 알루미늄 하이드리드(LAH)로 처리하면 최적 수율을 가진 화학식 II의 화합물을 산출한다는 것을 밝혀냈다. 대부분의 경우에, 사용된 하이드리드는 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 등과 함께 복합체로서이다. 환원제의 양은 1몰의 화합물 II에 대하여 1-10몰이며 바람직하게는 1-5몰이다. 화합물 VII의 환원의 완료시 수득된 혼합물은 다음 단계에서 직접적으로 사용될 수 있다. 그러나, 일반적으로 혼합물은 여과, 중화, 세척 및 추출과 같은 후-처리 후에 다음 단계에서 사용된다. 얻어진 화합물 II는 결정화 또는 컬럼 크로마토그래피와 같은 통상적인 방식에 의해 단리되고 정제될 수 있으며 추가로 화합물 I로 전환된다.
본 발명의 방법은 하기의 반응식 5에서 도식화된 바와 같이 아세나핀 및 이의 염을 제조하기 위해 사용될 수 있다:
Figure 112013005900721-pct00032
반응식 5
대안적으로 본 발명의 방법은 하기의 반응식 6에서 도식화된 바와 같이 아세나핀 및 이의 염을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
Figure 112013005900721-pct00033
반응식 6
방법의 단계 (a-i)는 환원 및 고리화 전에 화학식 I의 화합물의 히드록실기를 이탈기로 전환시켜 아세나핀을 수득한다. 이전 정의된 바와 같이, 이탈기는 바람직하게는 할로겐 및 설포닐옥시기와 같은 활성화된 알코올로부터 선택된다. 가장 바람직한 이탈기는 메실레이트(CH3SO3 -), 토실레이트(CH3C6H4SO3 -), 염소 및 브롬이다. 목적한 할로겐의 도입은 트리페닐포스핀, 트리페닐포스핀 디브로마이드 또는 트리페닐포스핀 디아이오다이드와 결합하여 티오닐 클로라이드, 포스포릴 클로라이드, 탄소 테트라클로라이드 또는 탄소 테트라브로마이드 같은 특정 시약을 사용함으로써 달성된다. 바람직한 시약은 트리페닐포스핀과 조합하여 티오닐 클로라이드, 포스포릴 클로라이드 탄소 테트라클로라이드 또는 탄소 테트라브로마이드이다. 목적한 설포닐옥시기의 도입은 치환되거나 비치환된 알킬- 또는 아릴-설포닐 할라이드, 바람직하게는 메탄설포닐 클로라이드(CH3SO3Cl) 또는 톨루엔설포닐 클로라이드(CH3C6H4SO3Cl)를 사용함으로써 달성된다. 이 단계는 용매 및 유기 염기의 존재하에 수행된다. 용매는 이전 정의된 바와 같이 에테르, 아미드, 케톤, 에스테르, 할로겐화된 및 방향족 탄화수소, 바람직하게는 할로겐화된 용매, 가장 바람직하게는 디클로로메탄으로부터 선택될 수 있다. 유기 염기는 이전 정의된 바와 같이 3차 아민, 방향족 아민, 시클릭 아미딘, 알칼리 금속 알콕시드 및 알칼리 금속 아미드로부터 선택될 수 있다. 바람직한 유기 염기는 3차 아민, 가장 바람직하게는 트리에틸아민이다. 유도체화(derivatization) 방법을 위한 반응 온도는 -10℃와 50℃사이이며 바람직하게는 0℃ 내지 25℃이다.
단계 (b-i)에서 기술된 바와 같이 아세나핀을 수득하기 위한 화학식 VIII의 화합물의 환원 및 고리화는, 단계 (a) 및 (b)를 위해 이전 기술된 바와 같이 동일한 조건하에서 수행된다.
환원제는 보론 하이드리드 또는 알루미늄 하이드리드로부터 선택되며, 바람직하게는 환원제는 알칼리 금속 보로하이드리드이다. 사용된 환원제의 양은 1몰의 화합물 VIII에 대하여 1-10몰이다. 환원제로서 알칼리 금속 보로하이드리드가 사용되는 경우, 보론 트리플루오라이드 테트라히드로푸란 복합체가 또한 추가적인 환원제로서 사용될 수 있다. 보론 트리플루오라이드 테트라히드로푸란과 같은 사용된 추가적인 환원제의 양은 알칼리 금속 보로하이드리드의 양의 1 내지 3배이다.
반응은 용매의 존재하에 수행된다. 용매는 에테르 용매, 바람직하게는 테트라히드로푸란으로부터 선택될 수 있다. 반응은 또한 알칼리 금속 히드록시드, 알칼리 금속 카르보네이트, 알칼리 금속 히드로지노카르보네이트, 암모니아, 암모늄 카르보네이트 등, 바람직하게는 알칼리 금속으로부터 선택될 수 있는 무기 염기의 첨가가 요구된다. 반응 온도는 -30℃와 100℃ 사이이며 바람직하게는 0℃부터 100℃까지이다.
본 발명의 방법에 따라 수득된 아세나핀 말리에이트는 [Funke et al (Arzneim.-Forsch./Drug Res. 40 (1999), 536-539)]에서 기술된 바와 같은 아세나핀 단사정계(monoclinic) 형태와 상응한다 .
본 발명은 하기의 실시예에 의해 더욱 구체적으로 기술되나, 어떤식으로든 하기 실시예로 본 발명이 제한되는 것은 아니다.
실시예 1. 트랜스 -(11- 아미노메틸 -2- 클로로 -10,11- 디히드로 - 디벤조 [ b,f ] 옥세핀 -10-일)-메탄올(5)의 제조
Figure 112013005900721-pct00034
건조 THF(23 ml) 중 트랜스-2-클로로-11-니트로메틸-10,11-디히드로-디벤조[b,f]옥세핀-10-카르복실산 메틸 에스테르(4)(4.6 g, 13.23 mmol)의 용액을 -15℃에서 THF(23 ㎖)와 THF/톨루엔 중 3.5 M 리튬 알루미늄 하이드리드(LAH) 현탁액의 혼합물(15.1 ㎖, 52.9 mmol)에 첨가시킨다.
혼합물을 30℃에서 30분 동안 교반시키고, -15℃로 냉각시키고 연속적으로 H2O(2 ㎖), 15% NaOH(2 ㎖) 및 H2O(6 ㎖)로 퀀칭시킨다.
고체를 여과시키고, THF(2x23 ㎖)로 세척하고 여과물을 증발건조시켜 3.60 g(95%)의 트랜스-(11-아미노메틸-2-클로로-10,11-디히드로-디벤조[b,f]옥세핀-10-일)-메탄올(5)을 옅은 노란색(pale yellow) 고체로서 수득하였다.
1H-RMN (CDCl3, 200 MHz): 1.64 (br s, 3H, exchg. D2O), 2.70-2.80 (m, 1H) 2.87-2.97 (m, 1H), 3.12-3.18 (m, 1H) 3.19-3.36 (m, 1H), 3.44-3.54 (m, 1H), 3.63-3.72 (m, 1H), 7.03-7.26 (m, 7H).
실시예 2. 트랜스 -N-(8- 클로로 -11- 히드록시메틸 -10,11- 디히드로 -디벤조[b,f] 옥세핀 -10-일메틸)- 포름아미드(6)의 제조
Figure 112013005900721-pct00035
아세트산 무수물(2 ㎖, 20.7 mmol)과 포름산(1.6 ㎖, 41.4 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 50℃로 가열하였다. 25℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 디클로로메탄(15 ㎖)으로 희석시켰다. 다음으로, 반응을 0℃로 냉각시키고 트랜스-(11-아미노메틸-2-클로로-10,11-디히드로-디벤조[b,f]옥세핀-10-일)-메탄올(5)(3.00 g, 10.4 mmol)을 첨가시키고 25℃에서 1시간 동안 교반시킨다.
반응을 10% K2CO3(20 ㎖)로 퀀칭하고 유기 층을 pH 9까지 10% K2CO3로 세척한다.
메탄올(3 ㎖) 및 고체 K2CO3(0.72 g, 5.21 mmol)를 유기 층에 첨가시키고 2 시간 동안 실온(r.t.)에서 교반시킨다. 그 후, 물(30 ㎖)을 첨가하고 추가로 15분 동안 교반시켰다. 그 후, 유기 층을 분리시키고, 물(2x20 ㎖) 및 염수(20 ㎖)로 세척하고 증발건조시켜 2.45 g(76%)의 트랜스-N-(8-클로로-11-히드록시메틸-10,11-디히드로-디벤조[b,f]옥세핀-10-일메틸)-포름아미드(6)를 흰색 고체로서 수득하였다.
1H-RMN (CDCl3, 200 MHz): 2.23 (br s, 1H, exchg. D2O), 3.30-3.67 (m, 6H), 5.78 (br s, 1H), 7.06-7.23 (m, 7H), 8.10 (s, 1H).
실시예 3. 트랜스- (2- 클로로 -11-메틸 아미노메틸 -10,11- 디히드로 - 디벤조[ b,f ]옥세핀 -10-일)-메탄올(7)의 제조
Figure 112013005900721-pct00036
소디움 보로하이드리드(0.80 g, 21.2 mmol)를 0℃에서 건조 THF(15 ㎖) 중 트랜스-N-(8-클로로-11-히드록시메틸-10,11-디히드로-디벤조[b,f]옥세핀-10-일메틸)-포름아미드(6)(2.25 g, 7.1 mmol)의 용액에 첨가한다. 혼합물을 10' 동안 교반시킨다. 다음으로 보론 트리플루오라이드 테트라히드로푸란 복합체(4 ㎖, 34.6 mmol)를 온도를 5℃ 미만으로 유지시키면서 적가한다. 그 후, 반응을 15시간 동안 35 ℃에서 교반시킨다.
그 후, 반응을 0℃로 냉각시키고 3N HCl(15 ㎖)를 첨가한 후, 100℃로 가열하고, 30분 동안 교반시키고, 가열 동안 약 15 ㎖의 테트라히드로푸란을 증류시킨다. 다음으로 실온으로 냉각시키고 10% K2CO3을 pH 9까지 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트(30 ㎖)를 첨가한다. 유기 층을 분리시키고 물, 1M NaOH 및 염수로 세척하고 증발건조시켜 1.85 g(87%)의 트랜스-(2-클로로-11-메틸아미노메틸-10,11-디히드로-디벤조[b,f]옥세핀-10-일)-메탄올(7)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H-RMN (CDCl3, 200 MHz): 1.64 (br s, 2H, exchg. D2O), 2.34 (s, 3H) 2.62-2.78 (m, 1H), 2.80-2.92 (m, 1H) 3.21-3.58 (m, 3H), 3.62-3.74 (m, 1H), 7.03-7.26 (m, 7H).
실시예 4. 아세나핀의 제조
Figure 112013005900721-pct00037
디클로로메탄(5 ㎖) 중 탄소 테트라브로마이드(2.86 g, 8.64 mmol)의 용액을 0℃에서 디클로로메탄(10 ㎖) 중 트랜스-(2-클로로-11-메틸아미노메틸-10,11-디히드로-디벤조[b,f]옥세핀-10-일)-메탄올(7)(1.75 g, 5.8 mmol)과 트리페닐포스핀(2.26 g, 8.64 mmol)의 혼합물에 첨가한다. 반응을 실온에서 밤새 교반시킨다.
그 후 반응을 증발시키고 10 ㎖의 디에틸에테르를 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 그리고 0℃에서 1 시간 동안 교반시킨다. 그 후 트리페닐포스핀 옥사이드를 여과시키고 냉 디에틸에테르로 세척시키고 유기 층을 증발 건조시킨다.
생성물을 플래쉬 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 7:3)에 의해 정제하였다. 1.42 g(86%)의 트랜스-(5-클로로-2-메틸-2,3,3a,12b-테트라히드로-1H-디벤즈[2,3:6,7]옥세피노-[4,5-c]피롤(아세나핀)을 연한 노란색(slightly yellow) 오일로서 수득하였다. 2.1%의 시스 이성질체기 HPLC에 의해 관찰된다.
1H-RMN (CDCl3, 200 MHz): 2.56 (s, 3H), 3.12-3.18 (m, 4H), 3.61-3.64 (m, 2H), 7.05-7.26 (m, 7H).
실시예 5. 아세나핀 말리에이트의 제조
Figure 112013005900721-pct00038
트랜스-(5-클로로-2-메틸-2,3,3a,12b-테트라히드로-1H-디벤즈[2,3:6,7] 옥세피노-[4,5-c] 피롤(아세나핀)(1.3 g, 4.5 mmol)을 실온에서 무수 에탄올(6,5 ㎖) 중에 용해시킨다. 그후 말레산(0.634 g, 5.46 mmol)을 첨가하고 용해 완료시까지 교반시킨다. 용액을 아세나핀 말리에이트 단사정계 형태로 파종하고 실온에서 밤새 교반시킨다.
현탁액을 1 시간 동안 0℃에서 교반시키고, 여과시키고 냉 무수 에탄올(1 ㎖)로 세척한다. 생성물을 24 시간 동안 45℃에서 건조시킨다.
1.63 g의 아세나핀 말리에이트 단사정계 형태(89%)를 흰색 고체로서 수득하였다.
시스 이성질체의 존재는 HPLC를 사용해 전혀 관찰되지 않는다.
1H-RMN (CD3OH, 200 MHz): 3.14 (s, 3H), 3.79-3.82 (m, 2H), 3.91-3.94 (m, 2H), 4.06-4.11 (m, 2H), 6.23 (s, 2H), 7.16-7.31 (m, 7H).
실시예 6. 아세나핀의 제조
Figure 112013005900721-pct00039
농축된 황산(618 mg, 6.3 mmol)을 -10 ℃에서 조심스럽게 건조 THF(20 mmol) 중 리튬 알루미늄 하이드리드(478 mg, 12.6 mmol)의 현탁액에 첨가한다. 그후 THF(5 mL) 중 (6)(1.0 g, 3.1 mmol)의 용액을 적가로 첨가하고 혼합물을 6 시간 동안 40 ℃에서 교반시킨다. H2O(0.5 mL), 15% NaOH(0.5 mL) 및 H2O(1.5 mL)로 연속적으로 퀀칭한 후, 흰색 침전물을 여과시키고 여과액을 증발시킨다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 7:3)에 의해 정제시켜 612 mg(69%)의 트랜스-(5-클로로-2-메틸-2,3,3a,12b-테트라히드로-1H-디벤즈[2,3:6,7] 옥세피노-[4,5-c]피롤(아세나핀)을 연한 노란색 오일로서 수득하였다.
1H-RMN (CDCl3, 200 MHz): 2.56 (s, 3H), 3.12-3.18 (m, 4H), 3.61-3.64 (m, 2H), 7.05-7.26 (m, 7H).
실시예 7 . 트랜스 -(11- 아미노메틸 -8- 클로로 -10,11- 디히드로 - 디벤조 [ b,f ] 옥세핀 -10-일)-메탄올( C 16 H 16 ClNO 2 )의 제조
Figure 112013005900721-pct00040

건조 THF(25 ㎖) 중 트랜스-8-클로로-11-니트로메틸-10,11-디히드로-디벤조[b,f]옥세피노-10-카르복실산 메틸 에스테르(8)(5.0 g, 13.23 mmol)의 용액을 -15℃에서 THF(25 ㎖)와 THF/톨루엔(16.4 ㎖, 57.5 mmol) 중 3.5 M LAH 현탁액의 혼합물에 첨가하였다.
혼합물을 30분 동안 30℃에서 교반시키고, -15℃로 냉각시키고, 연속적으로 H2O(2 ㎖), 15% NaOH(2 ㎖) 및 H2O(6 ㎖)로 퀀칭한다.
고체를 여과시키고, THF(2x30 ㎖)로 세척하고, 여과액을 증발 건조시켜 3.88 g(93%)의 트랜스-(11-아미노메틸-2-클로로-10,11-디히드로-디벤조[b,f]옥세핀-10-일)-메탄올(9)을 노란색 고체로서 수득하였다.
실시예 8. 트랜스 -N-(2- 클로로 -11- 히드록시메틸 -10,11- 디히드로 - 디벤조[ b,f ]옥세핀 -10- 일메틸 )- 포름아미드(C 17 H 16 ClNO 3 )의 제조
Figure 112013005900721-pct00041
아세트산 무수물(2.3 ㎖, 24.8 mmol)과 포름산(1.9 ㎖, 49.7 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 50℃로 가열한다. 25℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 디클로로메탄(20 ㎖)으로 희석시킨다. 다음으로, 반응을 0℃로 냉각시키고 트랜스-(11-아미노메틸-8-클로로-10,11-디히드로-디벤조[b,f]옥세핀-10-일)-메탄올(9)(3.60 g, 12.4 mmol)을 첨가하고 1시간 동안 25℃에서 교반시켰다.
반응을 10% K2CO3(20 ㎖)로 퀀칭하고 유기 층을 pH 9까지 10% K2CO3로 세척한다.
메탄올(4 ㎖) 및 고체 K2CO3(0.86 g, 6.22 mmol)를 유기 층에 첨가하고 2 시간 동안 실온에서 교반시킨다. 그후 물(30 ㎖)을 첨가하고 추가로 15분 동안 교반시킨다. 그후 유기층을 분리시키고, 물(2x20 ㎖) 및 염수(20 ㎖)로 세척하고, 증발건조시켜 3.20 g(81%)의 트랜스-N-(2-클로로-11-히드록시메틸-10,11-디히드로-디벤조[b,f]옥세핀-10-일메틸)-포름아미드(10)를 흰색 고체로서 수득하였다.
실시예 9. 트랜스- (8- 클로로 -11- 메틸아미노메틸 -10,11- 디히드로 - 디벤조[ b,f ]옥세핀 -10-일)-메탄올( C 17 H 18 ClNO 2 )의 제조
Figure 112013005900721-pct00042
소디움 보로하이드리드(1.11 g, 29.27 mmol)를 0℃에서 건조 THF(15 ㎖) 중 트랜스-(2-클로로-11-메틸아미노메틸-10,11-디히드로-디벤조[b,f]옥세핀-10-일)-메탄올(10)(3.10 g, 9.8 mmol)의 용액에 첨가한다. 혼합물을 10분 동안 교반시킨다. 다음으로, 보론 트리플루오라이드 테트라히드로푸란 복합체(5.4 ㎖, 48.8 mmol)를 온도를 5℃ 미만으로 유지시키면서 적가한다. 그후 반응을 15시간 동안 35 ℃에서 교반시킨다.
그후 반응을 0℃로 냉각시키고 3N HCl(10 ㎖)을 첨가한 후, 100℃로 가열하고, 30분 동안 교반시키고, 가열 동안 19 ㎖의 테트라히드로푸란을 증류시킨다. 다음으로 실온으로 냉각시키고 pH 9까지 10% K2CO3을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트(30 ㎖)를 첨가한다. 유기 층을 분리시키고, 물, 1M NaOH 및 염수로 세척하고 증발 건조시켜 2.48 g(84%)의 트랜스-(8-클로로-11-메틸아미노메틸-10,11-디히드로-디벤조[b,f]옥세핀-10-일)-메탄올(11)을 연한 노란색 오일로서 수득하였다.
실시예 10. 아세나핀의 제조
Figure 112013005900721-pct00043
디클로로메탄(5 ㎖) 중 탄소 테트라브로마이드(3.92 g, 11.8 mmol)의 용액을 0℃에서 디클로로메탄(10 ㎖) 중 트랜스-(8-클로로-11-메틸아미노메틸-10,11-디히드로-디벤조[b,f]옥세핀-10-일)-메탄올(11)(2.40 g, 7.9 mmol)과 트리페닐포스핀(3.10 g, 11.8 mmol)의 혼합물에 첨가한다. 반응을 실온에서 밤새 교반시킨다.
그후 반응을 증발시키고, 10 ㎖의 디에틸에테르를 첨가한 후, 1 시간 동안 실온에서, 1시간 동안 0℃에서 교반시킨다. 그후 트리페닐포스핀 옥사이드를 여과시키고 냉 디에틸에테르로 세척하고 유기 층을 증발 건조시켰다.
생성물을 플래쉬 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트 7:3)로 정제한다. 2.06 g(91%)의 트랜스-(5-클로로-2-메틸-2,3,3a,12b-테트라히드로-1H-디벤즈[2,3:6,7] 옥세피노-[4,5-c]피롤(아세나핀)을 연한 노란색 오일로서 수득한다. 1.8%의 시스 이성질체가 HPLC에 의해 관찰된다.
1H-RMN (CDCl3, 200 MHz): 2.56 (s, 3H), 3.12-3.18 (m, 4H), 3.61-3.64 (m, 2H), 7.05-7.26 (m, 7H).
실시예 11: 메탄설폰산 트랜스 -2- 클로로 -11- 포르밀아미노메틸 -10,11- 디히드로 - 디벤조[b,f]옥세핀 -10- 일메틸 에스테르의 제조
Figure 112013005900721-pct00044
트리에틸아민(2.05 g, 20,27 mmol)을 디클로로메탄(23 ㎖) 중 트랜스-N-(8-클로로-11-히드록시메틸-10,11-디히드로디벤조[b,f]옥세핀-10-일메틸)-포름아미드(2.30 g, 7.24 mmol)의 현탁액에 첨가한다. 그후 현탁액을 0 ℃로 냉각시키고 메탄설포닐 클로라이드(1.66 g, 14.48 mmol)를 온도를 5 ℃ 미만으로 유지시키면서, 20분 동안 첨가한다. 그후 모든 개시 물질이 용해될 때까지, 반응을 30분 동안 5 ℃에서 교반시킨다.
반응을 4% NaHCO3(50 ㎖)로 퀀칭하고 30분 동안 20-25 ℃에서 교반시킨다. 상 분리 후, 유기 층을 물(25 ㎖) 및 염수(25 ㎖)로 세척하고 증발건조시켜 2.46 g(86%)의 메탄설폰산 트랜스-2-클로로-11-포르밀아미노메틸-10,11-디히드로-디벤조[b,f]옥세핀-10-일메틸 에스테르를 추가 정제 없이 사용할 수 있는 옅은 노란색 고체로서 수득한다.
1H-RMN: (CDCl3, 200 MHz): 2.86 (s, 3H), 3.49-3.52 (m, 4H), 4.03 (q, 1H) 4.24 (m, 1H), 6.73 (s, 1H, exchg. D2O), 7.06-7.38 (m, 7H), 8.13 (s, 1H, exchg. D2O).
실시예 12: 아세나핀의 제조
Figure 112013005900721-pct00045

소디움 보로하이드리드(0.70 g, 18,19 mmol)를 0 ℃에서 건조 THF(14.4 ㎖) 중 메탄설폰산 트랜스-2-클로로-11-포르밀아미노메틸-10,11-디히드로-디벤조[b,f]옥세핀-10-일메틸 에스테르(2.40 g, 6.06 mmol)의 용액에 첨가한다. 혼합물을 10분 동안 교반시킨다. 다음으로, 보론 트리플루오라이드 테트라히드로푸란 복합체(3.3 ㎖, 30.31 mmol)를 온도를 5 ℃ 미만으로 유지하면서 적가로 첨가한다. 그후, 반응을 15시간 동안 20-25 ℃에서 교반시킨다.
0 ℃로 냉각시킨 후, 3N HCl(8 ㎖)를 첨가한다. 혼합물을 100 ℃로 가열하고 30분 동안 교반시키고, 약 15 ㎖의 테트라히드로푸란을 증류되도록 한다. 다음으로, 이를 25℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(12 ㎖)로 희석시키고 10　% K2CO3(25 ㎖)의 용액을 온도를 25 ℃ 미만으로 유지하면서 첨가한다. 반응을 1시간 동안 20-25 ℃에서 교반시키고, 여과시키고, 층을 분리시킨다. 유기 층을 1M NaOH(2x10 ㎖)로 세척하고 증발 건조시켜 1.65 g(95%)의 아세나핀을 추가의 정제없이 사용할 수 있는 투명 오일로서 산출해냈다. HPLC 순도: 92.2%. 시스 이성질체의 존재는 전혀 관찰되지 않는다. 1H-RMN: (CDCl3, 200 MHz): 2.56 (s, 3H), 3.12-3.18 (m, 4H), 3.61-3.64 (m, 2H), 7.05-7.26 (m, 7H).
실시예 13: 아세나핀 말리에이트의 제조
Figure 112013005900721-pct00046
트랜스-(5-클로로-2-메틸-2,3,3,12b-테트라히드로-1H-디벤즈[2,3;6,7]옥세피노-[4,5- c]피롤(아세나핀)(1.65 g, 5,77 mmol)을 무수 에탄올(8.25 ㎖) 중에 용해시키고 10분 동안 실온에서 교반시킨다. 말레산(804 mg, 6.93 mmol)을 첨가하고 완전히 용해될때까지 교반시킨다. 용액을 아세나핀 말리에이트 단사정계 형태로 파종하고 실온에서 밤새 교반시킨다. 수득한 현탁액을 아이스 배쓰에서 0℃로 냉각시키고 1시간 동안 교반시키고, 여과시키고, 냉 무수 에탄올(1,65 ㎖)로 세척한다. 수득한 생성물을 45℃에서 24시간 동안 건조시킨다.
2.11 g의 아세나핀 말리에이트 단사정계 형태(91%)를 흰색 고체로서 수득한다.
HPLC 순도: 99.1 %. 시스 이성질체의 존재는 전혀 관찰되지 않는다.
1H-RMN: (CDOH, 200 MHz): 3.14 (s, 3H), 3.79-3.82 (m, 2H), 3.91-3.94 (m, 2H), 4.06-4.11 (m, 2H), 6.23 (s, 2H), 7.16-7.31 (m, 7H).
실시예 14: 아세나핀 말리에이트의 재결정화
2.11 g(5.25 mmol)의 아세나핀 말리에이트를 65℃에서 무수 에탄올(8.5 ㎖)에 용해시킨다. 그 후에, 용액을 냉각되도록 두고 40℃에서 아세나핀 말리에이트 단사정계 형태로 파종한다. 수득한 현탁액을 실온으로 냉각시키고 12시간 동안 교반시키고, 0 ℃로 냉각시키고, 2시간 동안 교반시키고, 여과하여 냉 무수 에탄올(2.1 ㎖)로 세척한다. 수득한 고체를 45℃에서 24시간 동안 건조시킨다.
1.96 g의 아세나핀 말리에이트 단사정계 형태(93%)를 흰색 고체로서 수득한다.
HPLC 순도: 99.93 %. 시스 이성질체의 존재는 전혀 관찰되지 않는다.
1H-RMN: (CDOH, 200 MHz): 3.14 (s, 3H), 3.79-3.82 (m, 2H), 3.91-3.94 (m, 2H), 4.06-4.11 (m, 2H), 6.23 (s, 2H), 7.16-7.31 (m, 7H).

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I의 화합물:
    Figure 112017090087196-pct00047

    여기서, X 및 X'는 상이하며 각각은 독립적으로 수소 또는 염소 원자를 나타내고, R은 수소, 또는 비치환되거나 페닐로 치환된 C1-C6 알킬옥시기로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 트랜스-N-(8-클로로-11-히드록시메틸-10,11-디히드로-디벤조[b,f]옥세핀-10-일메틸)-포름아미드, 트랜스-N-(2-클로로-11-히드록시메틸-10,11-디히드로-디벤조[b,f]옥세핀-10-일메틸)-포름아미드, 트랜스-(8-클로로-11-히드록시메틸-10,11-디히드로-디벤조[b,f]옥세핀-10-일메틸)-카르밤산 벤질 에스테르, 트랜스-(2-클로로-11-히드록시메틸-10,11-디히드로-디벤조[b,f]옥세핀-10-일메틸)-카르밤산 벤질 에스테르, 트랜스-(8-클로로-11-히드록시메틸-10,11-디히드로-디벤조[b,f]옥세핀-10-일메틸)-카르밤산 에틸 에스테르, 트랜스-(2-클로로-11-히드록시메틸-10,11-디히드로-디벤조[b,f]옥세핀-10-일메틸)-카르밤산 에틸 에스테르, 또는 이의 염으로부터 선택된 것인, 화합물.
  3. 하기 화학식 II의 아미노 알코올 화합물을 하기 화학식 III의 포름산 무수물 또는 하기 화학식 IV의 클로로포르메이트와 반응시키는 단계를 포함하는, 제1항 또는 제2항의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112017090087196-pct00048

    여기서, X 및 X'는 상이하며 각각은 독립적으로 수소 또는 염소 원자를 나타낸다.
    Figure 112017090087196-pct00049

    여기서, R1은 비치환되거나 페닐로 치환된 C1-C6 알킬이다.
  4. 하기 단계를 포함하는, 하기의 아세나핀 또는 이의 염의 제조 방법:
    Figure 112017090087196-pct00050

    (a) 하기 화학식 I의 화합물의 카르보닐 부분을 환원시켜 하기 화학식 V의 메틸아미노 화합물을 수득하는 단계;
    Figure 112017090087196-pct00051

    여기서, X 및 X'는 상이하며 각각은 독립적으로 수소 또는 염소 원자를 나타내고, R은 수소, 또는 비치환되거나 페닐로 치환된 C1-C6 알킬옥시기로부터 선택된다.
    Figure 112017090087196-pct00052

    여기서, X 및 X'은 상이하며 각각은 독립적으로 수소 또는 염소 원자를 나타낸다;
    (b) 상기 화학식 V의 화합물을 고리화시켜 아세나핀을 수득하는 단계; 및
    (c) 필요한 경우, 아세나핀을 이의 염으로 전환시키는 단계.
  5. 하기 단계를 포함하는, 하기의 아세나핀 또는 이의 염의 제조 방법:
    Figure 112017090087196-pct00063

    (a') 하기 화학식 I의 화합물의 카르보닐 부분을 환원시켜 하기 화학식 V의 메틸아미노 화합물을 수득하는 단계;
    Figure 112017090087196-pct00064

    여기서, X 및 X'는 상이하며 각각은 독립적으로 수소 또는 염소 원자를 나타내고, R은 수소, 또는 비치환되거나 페닐로 치환된 C1-C6 알킬옥시기로부터 선택된다.
    Figure 112017090087196-pct00065

    여기서, X 및 X'은 상이하며 각각은 독립적으로 수소 또는 염소 원자를 나타낸다;
    (b') 상기 화학식 V의 화합물의 히드록실 부분을 이탈기로 전환시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계;
    Figure 112017090087196-pct00066

    여기서, X 및 X'는 상이하며 각각은 독립적으로 수소 또는 염소 원자를 나타내고, LG는 이탈기로서 할로겐이며;
    (c') 상기 화학식 VI의 화합물을 고리화시켜 아세나핀을 수득하는 단계; 및
    (d') 필요한 경우, 아세나핀을 이의 염으로 전환시키는 단계.
  6. 하기 단계를 포함하는, 하기의 아세나핀 또는 이의 염의 제조 방법:
    Figure 112017090087196-pct00067

    (a-i) 화학식 I의 화합물의 히드록실 부분을 이탈기로 전환시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 수득하는 단계;
    Figure 112017090087196-pct00068

    여기서, X 및 X'는 상이하며 각각은 독립적으로 수소 또는 염소 원자를 나타내고, R은 수소이다.
    Figure 112017090087196-pct00054

    여기서, LG는 이탈기로서 설포닐옥시기이다;
    (b-i) 상기 화학식 VIII의 화합물을 환원 및 고리화시켜 아세나핀을 수득하는 단계; 및
    (c-i) 필요한 경우, 아세나핀을 이의 염으로 전환시키는 단계.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a), 단계 (a') 또는 단계 (b-i)의 환원제가 보론 하이드리드 또는 알루미늄 하이드리드인 것인, 방법.
  8. 제5항 또는 제6항에 있어서, 이탈기가 단계 (b')에 대해서는 염소 또는 브롬이고 단계 (a-i)에 대해서는 메실레이트, 토실레이트, 염소 또는 브롬인, 방법.
  9. 하기 화학식 II의 아미노 알코올 화합물:
    Figure 112017090087196-pct00055

    여기서, X 및 X'는 상이하며 각각은 독립적으로 수소 또는 염소 원자를 나타낸다.
  10. 하기 화학식 V의 화합물:
    Figure 112017090087196-pct00056

    여기서, X 및 X'는 상이하며 각각은 독립적으로 수소 또는 염소 원자를 나타낸다.
  11. 하기 화학식 VI의 화합물:
    Figure 112017090087196-pct00057

    여기서, X 및 X'는 상이하며 각각은 독립적으로 수소 또는 염소 원자를 나타내고, LG는 이탈기로서 할로겐이다.
  12. 하기 화학식 VIII의 화합물:
    Figure 112017090087196-pct00058

    여기서, LG는 이탈기로서 설포닐옥시기이다.
  13. 제12항에 따른 화학식 VIII의 화합물을 환원 및 고리화하는 단계를 포함하는, 아세나핀 또는 이의 염의 제조 방법.
  14. 제9항에 있어서, 화학식 II의 아미노 알코올 화합물이 하기 화학식 VII의 화합물의 니트로 및 에스테르 기능기 둘 모두의 환원에 의해 제조된 것인, 화학식 II의 화합물:
    Figure 112017090087196-pct00062

    여기서, X 및 X'는 상이하며 각각은 독립적으로 수소 또는 염소 원자를 나타내고, R2는 C1-C6알킬이다.
  15. 제14항에 있어서, 화학식 VII의 화합물의 니트로 및 에스테르 기능기 둘 모두의 환원이 화학식 VII의 화합물을 리튬 알루미늄 하이드리드로 처리하는 것에 의해 수행되는 것인, 화학식 II의 화합물.
  16. 삭제
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9505771B2 (en) * 2011-05-18 2016-11-29 Laboratories Lesvi S.L. Stable micronised monoclin form of asenapine maleate and its synthesis
CN103254201B (zh) * 2012-02-21 2016-04-13 四川科伦药物研究有限公司 一种阿塞那平的制备方法
KR102614709B1 (ko) 2016-12-20 2023-12-18 에르테에스 로만 테라피-시스테메 아게 아세나핀 및 폴리실록산 또는 폴리이소부틸렌을 함유하는 경피흡수 치료 시스템
CN110087640A (zh) 2016-12-20 2019-08-02 罗曼治疗系统股份公司 包含阿塞那平的透皮治疗系统
US11033512B2 (en) 2017-06-26 2021-06-15 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system containing asenapine and silicone acrylic hybrid polymer
KR20210022656A (ko) 2018-06-20 2021-03-03 에르테에스 로만 테라피-시스테메 아게 아세나핀을 함유하는 경피 치료 시스템

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006106136A1 (en) 2005-04-07 2006-10-12 N.V. Organon Intermediate compounds for the preparation of trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1h-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrole
WO2009008405A1 (ja) 2007-07-06 2009-01-15 Sumitomo Chemical Company, Limited トランス－ジベンゾオキセノピロール化合物の製造方法およびその中間体

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7605526A (nl) 1976-05-24 1977-11-28 Akzo Nv Nieuwe tetracyclische derivaten.
DE122010000050I2 (de) 1994-03-02 2011-07-21 Organon Nv Sublinguales oder bukkales arzneimittel.
WO1999032108A1 (en) 1997-12-19 1999-07-01 Akzo Nobel N.V. Org-5222 in the treatment of depression
US7872147B2 (en) * 2005-04-07 2011-01-18 N. V. Organon Intermediate compounds for the preparation of trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrole

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006106136A1 (en) 2005-04-07 2006-10-12 N.V. Organon Intermediate compounds for the preparation of trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1h-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrole
WO2009008405A1 (ja) 2007-07-06 2009-01-15 Sumitomo Chemical Company, Limited トランス－ジベンゾオキセノピロール化合物の製造方法およびその中間体

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