BR112020007093A2 - sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de guanfacina compreendendo um polímero híbrido acrílico de silicone - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se a um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de guanfacina compreendendo uma estrutura de camada contendo guanfacina, tal estrutura de camada contendo guanfacina compreendendo: A) uma camada de suporte; e B) uma camada contendo guanfacina; onde o sistema terapêutico transdérmico compreende pelo menos um polímero híbrido acrílico de silicone.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SISTE-

MA TERAPÊUTICO TRANSDÉRMICO PARA A ADMINISTRAÇÃO TRANSDÉRMICA DE GUANFACINA COMPREENDENDO UM PO- LÍMERO HÍBRIDO ACRÍLICO DE SILICONE". CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a um sistema terapêutico transdérmico (TTS) para a administração transdérmica de guanfacina à circulação sistêmica, e processos de fabricação, método de trata- mentos e uso da mesma.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] O agente ativo guanfacina (também conhecida como N- (aminoiminometil)-2,6-dicloro-benzenoacetamida, C9H9Cl2N3O, N° CAS 29110-47-2) é um fármaco simpatolítico usado para tratar a hiperten- são e transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH). Trata- se de um agonista do receptor adrenérgico alfa(2) que age central- mente. Ele tem a seguinte fórmula química.

[003] Atualmente, a guanfacina é comercialmente disponível, por exemplo, sob a forma de comprimidos de liberação imediata ou contro- lada, compreendendo de 1 a 4 mg de guanfacina. Os comprimidos são adequados para a administração uma vez por dia.

[004] No entanto, a administração oral de agentes ativos tem desvantagens, como, por exemplo, em termos de adesão do paciente. Além disso, não é possível terminar rapidamente a terapia, por exem- plo, em função da sobredosagem ou sinais de intolerância, uma vez que os comprimidos de liberação prolongada foram ingeridos.

[005] Portanto, existe uma necessidade para um sistema tera- pêutico transdérmico para a administração transdérmica de guanfaci- na. Em particular, existe uma necessidade para um TTS, que é ade-

quado para vários dias de terapia com uma única aplicação, melho- rando assim a adesão do paciente.

OBJETIVOS E SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[006] É, portanto, um objetivo da presente invenção fornecer um TTS para a administração transdérmica de guanfacina. Em particular, é um objetivo da presente invenção fornecer um TTS para a adminis- tração transdérmica de guanfacina proporcionando uma taxa de per- meação cutânea, o que é suficiente para alcançar uma dose terapeuti- camente eficaz.

[007] É um outro objetivo da presente invenção fornecer um TTS para a administração transdérmica de guanfacina fornecendo quanti- dades terapeuticamente eficazes de guanfacina por pelo menos 24 horas, de preferência com pelo menos 72 horas, mais de preferência cerca de 84 horas. Em particular, é um objetivo da presente invenção que as quantidades terapeuticamente eficazes são fornecidas durante todo o período, no qual o TTS é aplicado na pele, permitindo um tra- tamento de 24 horas ao trocar o TTS após um determinado tempo de aplicação, por exemplo, de pelo menos 24 horas, de preferência pelo menos 72 horas, mais de preferência cerca de 84 horas.

[008] É mais um objetivo da presente invenção fornecer um TTS para a administração transdérmica de guanfacina, onde a flutuação na concentração plasmática de sangue da guanfacina é reduzida quando comparada com a administração oral, em particular no estado estacio- nário.

[009] É um outro objetivo da presente invenção fornecer um TTS para a administração transdérmica de guanfacina com uma utilização alta do princípio ativo.

[0010] É outro objetivo da presente invenção fornecer um TTS pa- ra a administração transdérmica de guanfacina, que cumpre com as necessidades de uma aplicação conveniente, tendo em vista o tama-

nho e a espessura e/ou que é fácil e de custo eficiente para fabrica- ção.

[0011] Estes objetivos e outros são realizados pela presente in- venção, que, de acordo com um aspecto, se refere a um sistema tera- pêutico transdérmico para a administração transdérmica de guanfacina compreendendo uma estrutura de camada contendo guanfacina, tal estrutura de camada contendo guanfacina compreendendo: A) uma camada de suporte; e B) uma camada contendo guanfacina; onde o sistema terapêutico transdérmico compreende pelo menos um polímero híbrido acrílico de silicone.

[0012] Descobriu-se que o TTS, de acordo com a presente inven- ção, que compreende um polímero híbrido acrílico de silicone, fornece propriedades vantajosas em termos de entrega constante e contínua de guanfacina. Em particular, o TTS, de acordo com a presente inven- ção, fornece taxas de permeação apropriada e quantidades permea- das adequadas de guanfacina por um período de tempo de, pelo me- nos, 24 horas, de preferência pelo menos 72 horas, com mais prefe- rência cerca de 84 horas.

[0013] Segundo algumas modalidades, a invenção também se re- fere a um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de guanfacina como descrito acima, onde a camada con- tendo guanfacina é uma camada de matriz contendo guanfacina com- preendendo: i) guanfacina, e ii) o pelo menos um polímero híbrido acrílico de silicone.

[0014] Em certas modalidades preferidas, a estrutura da camada contendo guanfacina compreende ainda pelo menos um aditivo seleci- onado do grupo consistindo em agentes de dispersão, potencializado- res de permeação e solubilizadores.

[0015] De acordo com um aspecto específico, a presente invenção se refere a um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de guanfacina compreendendo uma estrutura de camada contendo guanfacina, tal estrutura de camada contendo guanfacina compreendendo: A) uma camada de suporte; e B) uma camada contendo guanfacina, de preferência uma camada matriz contendo guanfacina, compreendendo; i) guanfacina em uma quantidade de 3 a 13 %, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina; ii) pelo menos um polímero híbrido acrílico de silicone em uma quantidade de 74 a 89%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina; iii) pelo menos um agente de dispersão em uma quantidade de 2 a 6 %, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina; iv) pelo menos um potencializador de permeação em uma quantidade de 2 a 6 %, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina; e v) opcionalmente pelo menos um solubilizador em uma quantidade de 0,5 a 4 %, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina.

[0016] De acordo com certas modalidades da invenção, o sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a invenção, é para uso em um método de tratamento de um paciente humano, preferencialmente para uso em um método de tratamento de um paciente humano na idade de 6 a 17. Em particular, o sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a invenção, é para uso em um método de tratamento de hipertensão ou transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) e/ou como terapia adjuvante para medicamentos estimulantes em um paciente humano, de preferência em um paciente humano na idade de 6 a 17. Em conexão com estes usos médicos, o TTS, de acordo com a invenção, é preferencialmente aplicado na pele do paci- ente por pelo menos 24 horas, mais de preferência com pelo menos 72 horas, com mais preferência cerca de 84 horas.

[0017] De acordo com certas modalidades, a invenção refere-se ainda a um método de tratamento de um paciente humano, de prefe- rência um paciente humano na idade de 6 a 17, pela aplicação de um sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a invenção, à pele do paciente. Em particular, a presente invenção refere-se a um método de tratamento de hipertensão ou transtorno de déficit de atenção e hi- peratividade (TDAH) em um paciente humano, de preferência um pa- ciente humano na idade de 6 a 17, pela aplicação de um sistema tera- pêutico transdérmico, de acordo com a invenção, à pele do paciente. Em conexão com estes métodos, é preferível que o TTS, de acordo com a invenção, seja aplicado na pele do paciente por pelo menos 24 horas, mais de preferência com pelo menos 72 horas, com mais prefe- rência cerca de 84 horas.

[0018] De acordo com outros aspecto, a presente invenção se re- fere a um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de guanfacina compreendendo uma estrutura de camada contendo guanfacina, onde o sistema terapêutico transdérmico propor- ciona uma aplicação transdérmica de um ou mais parâmetro(s) farma- cocinético(s) selecionado(s) do grupo consistindo em uma AUC0-24 de 10 a 600 (ng/mL)h, uma AUC0-72 de 30 a 1800 (ng/mL)h, uma AUC0-84 de 35 a 2100 (ng/mL)h, uma razão de Cmáx para C24 menor que 2,0; uma razão de Cmáx para C72 menor que 3,0, e uma razão de Cmáx para C84 menor que 3,5.

[0019] De acordo ainda com outro aspecto, a presente invenção se refere a um sistema terapêutico transdérmico compreendendo guanfacina para uso em um método de tratamento de um paciente humano, de preferência um paciente humano na idade de 6 a 17, pela administração transdérmica de guanfacina, onde o sistema terapêutico transdérmico é aplicado na pele de um paciente por pelo menos 24 horas, de preferência com pelo menos 72 horas, com mais preferência cerca de 84 horas.

[0020] De acordo ainda com outro aspecto, a presente invenção se refere à guanfacina para uso em um método de tratamento de um paciente humano, de preferência um paciente humano na idade de 6 a 17, pela administração transdérmica de guanfacina com um sistema terapêutico transdérmico, onde o sistema terapêutico transdérmico é aplicado na pele de um paciente por pelo menos 24 horas, de prefe- rência com pelo menos 72 horas, com mais preferência cerca de 84 horas.

[0021] De acordo ainda com outro aspecto, a presente invenção se refere a um método para tratar um paciente humano, de preferência um paciente humano na idade de 6 a 17, pela administração trans- dérmica de guanfacina, onde o sistema terapêutico transdérmico é aplicado na pele de um paciente por pelo menos 24 horas, de prefe- rência com pelo menos 72 horas, com mais preferência cerca de 84 horas.

[0022] De acordo com outro aspecto, a presente invenção refere- se a um processo para a fabricação de uma camada contendo guanfa- cina para uso em um sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a invenção, compreendendo as etapas de: 1) combinar pelo menos os componentes i) guanfacina; e ii) pelo menos um polímero híbrido acrílico de silicone.

para obter uma composição de revestimento; 2) revestir a composição de revestimento sobre uma cama- da de suporte ou um revestimento de liberação para obter uma com- posição de revestimento revestida; e 3) secar a composição de revestimento revestida para for- mar a camada contendo guanfacina.

[0023] De preferência, o polímero híbrido acrílico de silicone é for- necido como uma solução, em que o solvente é o acetato de etila ou n-heptano, de preferência acetato de etila.

[0024] De acordo com outro aspecto, a presente invenção refere- se a um sistema terapêutico transdérmico obtido pelo processo de acordo com a invenção.

DEFINIÇÕES

[0025] Dentro do significado desta invenção, o termo "sistema te- rapêutico transdérmico" (TTS) refere-se a um sistema pelo qual o agente ativo (por exemplo, guanfacina) é administrado à circulação sistêmica através de entrega transdérmica e refere-se à unidade de dosagem individual inteira a ser aplicada, após a remoção de um re- vestimento de liberação presente opcionalmente, à pele de um pacien- te, que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do agen- te ativo em uma estrutura de camada contendo o agente ativo e, opci- onalmente, uma sobreposição adesiva adicional sobre a estrutura de camada contendo o agente ativo. A estrutura de camada contendo o agente ativo pode estar localizado em um revestimento de liberação (uma camada protetora removível), assim, o TTS pode compreender ainda uma camada de liberação. Dentro do significado desta invenção, o termo "TTS", em particular, refere-se a sistemas que fornecem en- trega transdérmica, excluindo, a entrega de ativos, por exemplo, atra- vés da iontoforese ou microporação. Sistemas terapêuticos transdér- micos também podem ser chamados de sistema de aplicação trans-

dérmica de medicamentos (TDDS) ou sistemas de aplicação trans- dérmica (TDS).

[0026] Dentro do significado desta invenção, o termo "estrutura da camada contendo guanfacina" refere-se à estrutura da camada con- tendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de guanfacina e com- preendendo uma camada de suporte e pelo menos uma camada con- tendo guanfacina. De preferência, a estrutura da camada contendo guanfacina é uma estrutura da camada autoadesiva contendo guanfa- cina.

[0027] Dentro do significado desta invenção, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" se refere a uma quantidade de agente ativo no TTS que é, se administrado pela TTS a um paciente, suficiente pa- ra tratar, prevenir ou reduzir a hipertensão ou o transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) ou, que é suficiente para a terapia adjuvante para medicamentos estimulantes em um paciente humano. Um TTS normalmente contém mais ativo no sistema do que é, de fato, fornecido à pele e à circulação sistêmica. Esta quantidade em excesso de agente ativo é geralmente necessária para fornecer força motriz suficiente para a aplicação do TTS para a circulação sistêmica.

[0028] Dentro do significado desta invenção, os termos "ativo", "agente ativo", e similares, bem como o termo "guanfacina" referem-se à guanfacina em qualquer forma morfológica e química farmaceutica- mente aceitável e estado físico. Estas formas incluem, sem limitação, guanfacina na sua forma de base livre, guanfacina protonada ou guan- facina parcialmente protonada, sais de guanfacina, e em específico e sais de adição de ácidos formado pela adição de um ácido orgânico ou inorgânico como cloridrato de guanfacina ou tartarato de guanfacina, solvatos, hidratos, clatratos, cocristais, complexos e assim por diante, bem como guanfacina em forma de partículas que podem ser microni- zadas, cristalinas e/ou amorfa, e qualquer mistura das referidas for-

mas. A guanfacina, onde contida em um meio como um solvente, está preferencialmente presente na forma dispersa.

[0029] Quando a guanfacina é mencionada como sendo usada em uma forma particular na fabricação dos TTS, isso não exclui as intera- ções entre esta forma de guanfacina e outros ingredientes da estrutura da camada contendo guanfacina, por exemplo, formação de sal ou complexação, no TTS final. Isso significa que, mesmo se a guanfacina estiver incluída na sua forma de base livre, ela pode estar presente no TTS final na forma protonada ou parcialmente protonada ou sob a forma de um sal de adição de ácido, ou, se for incluído na forma de um sal, partes dele podem estar presentes como base livre no TTS final. Salvo indicação em contrário, em especial a quantidade de guanfacina na estrutura da camada refere-se à quantidade de guanfacina incluída no TTS durante a fabricação do TTS e é calculado com base na guan- facina sob a forma de base livre. Por exemplo, quando a) 0,1 mmol (igual a 24,61 mg) de base de guanfacina ou b) 0,1 mmol (igual a 27,71 mg) de cloridrato de guanfacina é incluído no TTS durante a fa- bricação, a quantidade de guanfacina na estrutura da camada está dentro do significado da invenção, em ambos os casos, 24,06 mg, ou seja 0,1 mmol.

[0030] O material de partida da guanfacina incluído no TTS duran- te a fabricação do TTS pode estar em forma de partículas. A guanfaci- na pode, por exemplo, estar presente na estrutura da camada conten- do o agente ativo na forma de partículas, que é preferencialmente dis- perso homogeneamente dentro da estrutura da camada contendo o agente ativo.

[0031] Dentro do significado desta invenção, o termo "partículas" refere-se a um material sólido particulado compreendendo partículas individuais, cujas dimensões são insignificantes em comparação com o material. Em particular, as partículas são sólidas, incluindo plásti-

co/sólidos deformáveis, incluindo materiais cristalinos e amorfos.

[0032] Dentro do significado desta invenção, o termo "dispersante" refere-se a uma etapa ou uma combinação de etapas na qual um ma- terial (por exemplo, guanfacina) não está dissolvida ou não completa- mente dissolvida. A dispersão no sentido da invenção compreende a dissolução de parte do material de partida (por exemplo, partículas de guanfacina), dependendo da solubilidade do material de partida (por exemplo, a solubilidade de guanfacina na composição de revestimen- to).

[0033] Há dois tipos principais de TTS para aplicação de agente ativo, ou seja, TTS do tipo matriz e TTS do tipo reservatório. A libera- ção do agente ativo em um TTS do tipo matriz é principalmente contro- lada pela matriz, incluindo o agente ativo em si. Em contraste, um TTS do tipo reservatório geralmente precisa de uma membrana de controle de taxa controlando a liberação do agente ativo. Em princípio, também um TTS do tipo matriz pode conter uma membrana de controle de ta- xa. No entanto, o TTS do tipo matriz é vantajoso em que, em compa- ração com o TTS do tipo reservatório, geralmente nenhuma membrana de determinação da taxa é necessária e nenhuma descarga da dose pode ocorrer devido a ruptura da membrana. Em resumo, os sistemas terapêuticos transdérmicos do tipo matriz (TTS) são menos complexos na fabricação e fáceis e convenientes para uso pelos pacientes.

[0034] Dentro do significado desta invenção, "TTS do tipo matriz" refere-se a um sistema ou estrutura em que o princípio ativo é dissol- vido de forma homogênea e/ou dispersado dentro de um carreador polimérico, ou seja, a matriz, que forma com o agente ativo e opcio- nalmente os ingredientes restantes uma camada de matriz. Em tal sis- tema, a camada de matriz controla a liberação do agente ativo do TTS. De preferência, a camada de matriz tem coesão suficiente para ser autossuportada, de modo que nenhuma vedação entre outras cama-

das seja necessária. Assim, a camada contendo o agente ativo pode em uma modalidade da invenção ser uma camada de matriz contendo o agente ativo, onde o agente ativo é distribuído homogeneamente dentro de uma matriz de polímero. Em certas modalidades, a camada de matriz contendo o agente ativo pode incluir duas camadas de ma- triz contendo o agente ativo, que podem ser laminadas juntas. TTS do tipo matriz pode, em específico, ser na forma de um TTS do tipo "me- dicamento-em-adesivo" referindo-se a um sistema em que o ativo é dissolvido de forma homogênea e/ou dispersa dentro de uma matriz adesiva sensível à pressão. Neste contexto, a camada de matriz con- tendo o agente ativo também pode ser referida como camada adesiva sensível à pressão contendo o agente ativo ou camada de matriz ade- siva sensível à pressão contendo o agente ativo. Um TTS contendo o agente ativo dissolvido e/ou disperso dentro de um gel polimérico, p. ex., um hidrogel, também é considerado como sendo do tipo matriz de acordo com a presente invenção.

[0035] TTS com um reservatório contendo o agente ativo líquido é referido pelo termo "TTS do tipo reservatório". Em tal sistema, a libera- ção do agente ativo é controlada de preferência por uma membrana controladora da taxa. Em particular, o reservatório está selado entre a camada de suporte e a membrana controladora da taxa. Assim, a ca- mada contendo o agente ativo pode, em uma modalidade, ser uma camada de reservatório contendo o agente ativo, que compreende pre- ferivelmente um reservatório líquido, contendo o agente ativo. Além disso, o TTS do tipo reservatório geralmente compreende adicional- mente uma camada de contato com a pele, onde a camada do reser- vatório e a camada de contato com a pele podem ser separadas pela membrana de controle de taxa. Na camada de reservatório, o agente ativo é preferencialmente dissolvido em um solvente como o etanol ou a água ou em óleo de silicone. A camada de contato com a pele tem tipicamente propriedades adesivas.

[0036] TTS do tipo reservatório não deve ser entendido como sen- do do tipo de matriz dentro do significado da invenção. No entanto, TTS de microrreservatório (sistemas bifásicos tendo depósitos (por exemplo, de esferas, gotas) de uma fase interna contendo o ativo dis- perso em uma fase externa de polímero), considerado na técnica co- mo sendo uma forma mista de um TTS do tipo matriz e um TTS do tipo reservatório que diferem de um TTS do tipo matriz de fase única ho- mogênea e um TTS do tipo reservatório no conceito de transporte de medicamentos e aplicação de medicamentos são considerados do tipo matriz no significado da invenção. Os tamanhos das gotículas do mi- crorreservatório podem ser determinados por uma medição do micros- cópio óptico (por exemplo, Leica MZ16, incluindo uma câmara, por exemplo, Leica DSC320) ao tirar fotos do microrreservatório em dife- rentes posições em um fator potencializador entre 10 e 400 vezes, de- pendendo do limite necessário de detecção. Usando o software de análise de imagem, os tamanhos dos microrreservatórios podem ser determinados.

[0037] Dentro do significado da presente invenção, o termo "ca- mada contendo agente ativo" se refere a uma camada contendo o agente ativo e fornecendo a área de liberação. O termo refere-se a camadas de matriz contendo o agente ativo e camadas de reservatório contendo o agente ativo. Se a camada contendo o agente ativo for uma camada de matriz contendo o agente ativo, a dita camada está presente em um TTS do tipo matriz. Se o polímero for um adesivo sensível à pressão, a camada de matriz também pode representar a camada adesiva do TTS, para que nenhuma camada de contato com a pele adicional esteja presente. Alternativamente, uma camada de con- tato com a pele adicional pode estar presente como camada adesiva, e/ou uma sobreposição adesiva é fornecida. A camada de contato com a pele adicional é normalmente fabricada, de modo que seja livre de agente ativo. No entanto, devido ao gradiente de concentração, o agente ativo fará a migração da camada de matriz para a camada de contato com a pele adicional ao longo do tempo, até que o equilíbrio seja alcançado. A camada de contato com a pele adicional pode estar presente sobre a camada de matriz contendo o agente ativo ou sepa- rada da camada de matriz contendo o agente ativo por uma membra- na, de preferência uma membrana controladora da taxa. De preferên- cia, a camada de matriz contendo o agente ativo tem propriedades adesivas suficiente, de modo que nenhuma camada de contato com a pele adicional esteja presente. Se a camada contendo o agente ativo for uma camada de reservatório contendo o agente ativo, a dita cama- da está presente em um TTS do tipo reservatório, e a camada com- preende o agente ativo em um reservatório líquido. Além disso, uma camada de contato com a pele adicional está preferencialmente pre- sente, a fim de oferecer propriedades adesivas. De preferência, uma membrana controladora da taxa que separa a camada de reservatório da camada de contato com a pele adicional. A camada de contato com a pele adicional pode ser fabricada de modo que seja livre de agente ativo ou que contenha o agente ativo. Se a camada de contato com a pele adicional for livre de agente ativo o agente ativo irá migrar, devido ao gradiente de concentração, da camada de reservatório para a ca- mada de contato com a pele ao longo do tempo, até que o equilíbrio seja alcançado. Além disso uma sobreposição adesiva pode ser forne- cida.

[0038] Como usado aqui, a camada contendo o agente ativo é pre- ferencialmente uma camada de matriz contendo o agente ativo, e é referida como a camada solidificada final. De preferência, uma camada de matriz contendo o agente ativo é obtida após o revestimento e se- cagem de composição de revestimento contendo o solvente conforme descrito aqui. Como alternativa, uma camada de matriz contendo o agente ativo é obtida após revestimento fundido e refrigeração. A ca- mada de matriz contendo o agente ativo também pode ser fabricada por laminação de duas ou mais dessas camadas solidificadas (por exemplo, camadas secas ou resfriadas) da mesma composição para fornecer o peso da área desejada. A camada de matriz pode ser auto- adesiva (sob a forma de uma camada de matriz adesiva sensível à pressão), ou o TTS pode compreender uma camada de contato com a pele adicional de um adesivo sensível à pressão para proporcionar aderência suficiente. De preferência, a camada de matriz é uma ca- mada de matriz adesiva sensível à pressão. Opcionalmente, a sobre- posição adesiva pode estar presente.

[0039] Dentro do significado da invenção, o termo "adesivo sensí- vel à pressão" (também abreviado como "PSA") refere-se a um mate- rial que adere, em especial, com a pressão dos dedos, é permanente- mente pegajoso, exerce uma forte força de retenção e deve ser remo- vível de superfícies lisas, sem deixar resíduos. Uma camada adesiva sensível à pressão, quando em contato com a pele, é "autoadesiva", ou seja, fornece aderência à pele, de modo que geralmente nenhum ajuda adicional para fixação na pele seja necessária. Uma estrutura de camada "autoadesiva" inclui uma camada adesiva sensível à pressão para o contato da pele que pode ser fornecida sob a forma de uma camada de matriz adesiva sensível à pressão ou sob a forma de uma camada adicional, ou seja, uma camada de contato com a pele adesi- va sensível à pressão. Sobreposição adesiva pode ainda ser usada para adesão antecipada. As propriedades adesivas sensíveis à pres- são de um adesivo sensível à pressão dependem do polímero ou composição de polímero usada.

[0040] Dentro do significado desta invenção, o termo "polímero híbrido acrílico de silicone" refere-se a um produto de polimerização,

incluindo unidades de repetição de uma subespécie de silicone e uma subespécie de acrilato. O polímero híbrido acrílico de silicone inclui uma fase de silicone e uma fase de acrílico. De preferência, o polímero híbrido acrílico de silicone compreende uma fase de silicone e uma fase de acrilato, ou seja, subespécies de silicone e subespécies de acrilato, em uma certa razão entre o peso, por exemplo, de 60:40 a 40:60. O termo "híbrido acrílico de silicone" refere-se a mais do que uma simples mistura de subespécies a base de silicone e subespécies à base de acrilato. Em vez disso, o termo denota uma espécie híbrida polimerizada que inclui subespécies a base de silicone e subespécies a base de acrilatos que foram polimerizadas em conjunto. O polímero híbrido acrílico de silicone também pode ser referido como um "políme- ro híbrido de acrilato de silicone" como os termos acrilato e acrílico são geralmente usados de forma intercambiável e no contexto dos políme- ros híbridos usados na presente invenção.

[0041] Dentro do significado desta invenção, o termo "adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico de silicone" refere-se a um polí- mero híbrido acrílico de silicone na forma de um adesivo sensível à pressão. Os adesivos sensíveis à pressão híbrido acrílico de silicone são descritos, por exemplo, em EP 2 599 847 e WO 2016/130408. Exemplos de adesivos sensíveis à pressão híbridos acrílicos de silico- ne incluem as séries PSA 7-6100 e 7-6300 fabricadas e fornecidas em n-heptano ou acetato de etila pela Dow Corning (7-610X e 7-630X; X=1 baseado em n-heptano/ X=2 baseado em acetato de etila). Des- cobriu-se que, dependendo do solvente em que o PSA híbrido acrílico de silicone é fornecido, o arranjo da fase de silicone e da fase de acrí- lico proporcionando uma fase externa contínua de silicone ou acrílico e a correspondente fase interna descontínua é diferente. Se o PSA hí- brido acrílico de silicone é fornecido em n-heptano, a composição con- tém uma fase externa de silicone contínua e uma fase interna de acrí-

lico descontínua. Se a composição de PSA híbrida acrílica de silicone é fornecido em acetato de etila, a composição contém uma fase exter- na de acrílico contínua e uma fase interna de silicone descontínua.

[0042] Dentro do significado desta invenção, o termo "polímero não híbrido" é usado como sinônimo de um polímero que não inclui uma espécie híbrida. De preferência, o polímero não híbrido é um adesivo sensível à pressão (por exemplo, adesivos sensíveis à pres- são à base de silicone ou à base de acrilato).

[0043] Dentro do significado desta invenção, o termo "composição adesiva sensível à pressão contendo silicone compreendendo funcio- nalidade de acrilato ou de metacrilato" compreende o produto de rea- ção de condensação de uma resina de silicone, um polímero de silico- ne, e um agente tamponador contendo silício que fornece a dita funci- onalidade de acrilato ou metacrilato. É para ser entendido que a com- posição adesiva sensível à pressão contendo silicone compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato pode incluir apenas a funcio- nalidade de acrilato, apenas a funcionalidade de metacrilato, ou ambas a funcionalidade de acrilato e funcionalidade de metacrilato.

[0044] Como usado aqui, uma camada de matriz contendo o agen- te ativo é uma camada contendo o agente ativo dissolvido ou disperso em pelo menos um polímero, ou contendo o agente ativo dissolvido em um solvente para formar uma mistura de solvente-agente ativo que está disperso sob a forma de depósitos (em especial gotas) em pelo menos um polímero. De preferência, o pelo menos um polímero é um adesivo sensível à pressão à base de polímero (por exemplo, adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone). Dentro do significado desta invenção, o termo "camada adesiva sensível à pressão" refere- se a uma camada adesiva sensível à pressão obtida a partir de uma composição de revestimento adesiva contendo solvente após o reves- timento sobre uma película e a evaporação de solventes.

[0045] Dentro do significado desta invenção, o termo "camada de contato com a pele" refere-se à camada incluída na estrutura de ca- mada contendo o agente ativo para estar em contato direto com a pele do paciente durante a administração. Este pode ser a camada conten- do o agente ativo. Quando o TTS compreende uma camada de conta- to com a pele adicional, as outras camadas da estrutura de camada contendo o agente ativo não entram em contato com a pele e não têm necessariamente propriedades autoadesivas. Como descrito acima, uma camada de contato com a pele adicional ligada à camada conten- do agente ativo ao longo do tempo pode absorver partes do agente ativo. Uma camada de contato com a pele adicional pode ser usada para melhorar a aderência. Os tamanhos de uma camada de contato com a pele adicional e a camada contendo o agente ativo são geral- mente coextensivos e correspondem à área de liberação. No entanto, a área da camada de contato com a pele adicional também pode ser maior do que a área da camada contendo o agente ativo. Em tal caso, a área de liberação ainda se refere à área da camada contendo o agente ativo.

[0046] Dentro do significado desta invenção, o termo "peso da área" refere-se ao peso seco de uma camada específica, como, por exemplo, a camada da matriz, fornecido em g/m2. Os valores de peso da área são sujeitos a uma tolerância de ± 10%, de preferência ± 7,5%, devido à variabilidade da fabricação.

[0047] Se não for especificado em contrário, "%" refere-se ao pe- so-% (% em peso).

[0048] Dentro do significado desta invenção, o termo "polímero" refere-se a qualquer substância consistindo em unidades chamadas de repetição obtidas por polimerização de um ou mais monômeros, e inclui os homopolímeros, que consistem em um tipo de monômero e copolímeros que consistem em dois ou mais tipos de monômeros. Os polímeros podem ser de qualquer arquitetura, como polímeros linea- res, polímero de estrela, polímeros de pente, polímeros de escova, de qualquer arranjo de monômero no caso de copolímeros, por exemplo, polímeros alternados, estatísticos, copolímeros de bloco ou de enxer- to. O peso molecular mínimo varia de acordo com o tipo de polímero e é conhecido pelo versado na técnica. Os polímeros podem, por exem- plo, ter um peso molecular acima de 2000, de preferência acima de 5000 e com mais preferência acima de 10.000 Dalton. Corresponden- temente, compostos com um peso molecular abaixo de 2000, de prefe- rência abaixo de 5000 ou com mais preferência abaixo de 10.000 Dal- ton são geralmente referidos como oligômeros.

[0049] Dentro do significado desta invenção, o termo "agente de reticulação" refere-se a uma substância que é capaz de reticular gru- pos funcionais contidos dentro do polímero.

[0050] Dentro do significado desta invenção, o termo "sobreposi- ção adesiva" refere-se a uma estrutura da camada autoadesiva que está livre de agente ativo e maiores em área do que a estrutura con- tendo o agente ativo e fornece área adicional aderindo à pele, mas ne- nhuma área de liberação do agente ativo. Aumenta, assim, as proprie- dades adesivas totais do TTS. A sobreposição adesiva compreende uma camada de suporte que pode fornecer propriedades oclusivas ou não oclusivas e uma camada adesiva. De preferência, a camada de suporte da sobreposição adesiva fornece propriedades não oclusivas.

[0051] Dentro do significado desta invenção, o termo "camada de suporte" refere-se a uma camada que suporta a camada contendo o agente ativo ou forma o suporte da sobreposição adesiva. Pelo menos uma camada de suporte no TTS e geralmente a camada de suporte da camada contendo o agente ativo é substancialmente impermeável pa- ra o agente ativo contido na camada durante o período de armazena- mento e administração e, assim, evita perda ativo ou contaminação cruzada de acordo com os requisitos regulamentares. De preferência, a camada de suporte também é oclusiva, ou seja, substancialmente impermeável à água e ao vapor de água. Materiais adequados para uma camada de suporte incluem tereftalato de polietileno (PET), polie- tileno (PE), copolímero de etileno - acetato de vinila (EVA), poliureta- nos, e suas misturas. Camadas de suporte adequadas são, assim, por exemplo, laminados PET, laminados EVA-PET e laminados PE-PET. Em uma modalidade preferida, a camada de suporte é uma de folha de PET siliconizada. Também são adequados materiais de suporte de tecidos ou não tecidos.

[0052] O TTS, de acordo com a presente invenção, pode ser ca- racterizado por determinados parâmetros, conforme medido em um ensaio de permeação cutânea in vitro.

[0053] Em geral, o teste de permeação in vitro é realizado em uma célula de difusão de Franz, com membrana de EVA (p.ex. 9 % de ace- tato de vinila e 50 µm de espessura, de preferência, fornecido por 3M), e com tampão de fosfato pH 5,5 ou 7,4 como meio receptor (32 °C, com 0,1% de azida salina).

[0054] Além disso, teste de permeação in vitro pode ser realizado em uma célula de difusão de Franz, com pele humana ou animal e, de preferência, com pele humana de espessura dividida dermatomizada com uma espessura de 800 µm e uma epiderme intacta, e com tam- pão fosfato pH 5,5 ou 7,4 como meio receptor (32 °C, com 0,1% de azida salina), com ou sem adição de, no máximo, 40 vol-% de solvente orgânico, por exemplo, etanol, acetonitrila, isopropanol, dipropilengli- col, PEG 400, de modo que um meio receptor pode, por exemplo, con- ter 60 vol-% de tampão fosfato pH 5,5, 30 vol-% de dipropilenglicol e 10 vol-% de acetonitrila.

[0055] Onde não for indicado ao contrário, o teste de permeação in vitro é realizado com pele humana de espessura dividida dermatomi-

zada com uma espessura de 800 µm e uma epiderme intacta, e com tampão fosfato pH 5,5 como meio receptor (32 °C, com 0,1% de azida salina). A quantidade de ativo permeado no meio receptor é determi- nada em intervalos regulares, usando um método de HPLC validado com um detector fotométrico de UV, tendo um volume de amostra. O meio receptor é totalmente ou em parte substituído por meio fresco quando tira o volume da amostra, e a quantidade medida do princípio ativo permeado relaciona-se com a quantidade permeada entre os dois últimos pontos de amostragem e não a quantidade total permeada até agora.

[0056] Assim, dentro do significado desta invenção, o parâmetro "quantidade permeada" é fornecido em µg/cm2 e se refere à quantida- de de princípio ativo permeado em um intervalo de amostra em deter- minado tempo decorrido. Por exemplo, em um teste de permeação in vitro como descrito acima, onde a quantidade do princípio ativo per- meado no meio receptor, por exemplo, tem sido medida, por exemplo, em horas 0, 2, 4, 8, 12 e 24, a "quantidade permeada" do princípio ati- vo pode ser dada, por exemplo, para o intervalo de amostragem de 8 horas a 12 horas e corresponde à medida em 12 horas, em que o meio receptor foi trocado completamente em 8 hora.

[0057] A quantidade permeada também pode ser dada como uma "quantidade permeada acumulada", correspondente à quantidade acumulada do princípio ativo permeado em um determinado ponto no tempo. Por exemplo, em um teste de permeação in vitro como descrito acima, onde a quantidade de ativo impregnado no meio receptor, por exemplo, tem sido medida em horas 0, 2, 4, 8, 12 e 24, a "quantidade permeada cumulativa" do princípio ativo em 12 horas corresponde à soma das quantidades permeadas de 0 horas a 2 horas, 2 horas a 4 horas, 4 horas a 8 horas e 12 horas a 8 horas.

[0058] Dentro do significado desta invenção, o parâmetro "taxa de permeação da pele" por um certo intervalo de amostra em determina- do tempo decorrido é fornecido em µg/(cm2*h) e é calculado a partir da quantidade permeada no dito intervalo de amostra conforme medido pelo teste de permeação in vitro como descrito acima em µg/cm2, divi- dido pelas horas do referido intervalo de amostra. Por exemplo, a taxa de permeação da pele em um teste de permeação in vitro como des- crito acima, onde a quantidade de princípio ativo permeado no meio receptor, por exemplo, tem sido medida nas horas 0, 2, 4, 8, 12 e 24, a "taxa de permeação cutânea" em 12 horas é calculada como a quanti- dade permeada no intervalo da amostra de 8 horas a 12 horas dividido por 4 horas.

[0059] Uma "taxa de permeação cutânea cumulativa" pode ser calculada a partir da quantidade permeada acumulada respectiva pela divisão da quantidade permeada acumulada pelo tempo decorrido. Por exemplo, em um teste de permeação in vitro como descrito acima, on- de a quantidade de princípio ativo impregnado no meio receptor, por exemplo, tem sido medida em horas 0, 2, 4, 8, 12 e 24, a "taxa de permeação cutânea cumulativa" em 12 horas é calculada como a quantidade permeada cumulativa por 12 horas (ver acima) dividida por 12 horas.

[0060] Dentro do significado desta invenção, os parâmetros acima "quantidade permeada" e "taxa de permeação cutânea" (bem como a "quantidade permeada acumulada" e "taxa de permeação cutânea cumulativa") referem-se a valores médios calculados a partir de, pelo menos, 3 experimentos de teste de permeação in vitro. Onde não for indicado ao contrário, o desvio padrão (DP) destes valores médios re- ferem-se a um desvio padrão da amostra correto, calculado usando a fórmula:

onde n é o tamanho da amostra, {x1, x2,... xn} são os valores observa- dos e é o valor médio dos valores observados.

[0061] O TTS, de acordo com a presente invenção, pode também ser caracterizado por determinados parâmetros, conforme medido em um estudo clínico in vivo.

[0062] Dentro do significado desta invenção, o parâmetro "taxa de liberação média" refere-se à taxa de liberação média em µg/h (µg/hora, µg/h) ou em mg/dia durante o período de administração (por exemplo, 1 a 7 dias), pelo qual o agente ativo é liberado através da pele humana para a circulação sistêmica e é baseada na AUC obtida durante dito período de administração em um estudo clínico.

[0063] Dentro do significado desta invenção, o termo "período de tempo prolongado" refere-se a um período de, pelo menos, ou cerca de 24 h, ou pelo menos cerca de 48 h, ou pelo menos cerca de 72 h, ou pelo menos cerca de 84 h, ou pelo menos cerca de 1 dia, ou, pelo menos, cerca de 2 dias, ou, pelo menos, ou cerca de 3 dias, ou, pelo menos, ou cerca de 3,5 dias, ou a um período de cerca de 24 h a cer- ca de 168 h ou 1 a 7 dia(s), ou cerca de 24 h a cerca de 84 h ou 1 a 3,5 dia(s).

[0064] Para um tratamento com medicamento contínuo, a frequên- cia de administração do medicamento é preferencialmente mantida suficientemente alto, de forma a manter a concentração plasmática de sangue terapeuticamente eficaz. Em outras palavras, o intervalo entre duas administrações de forma de dosagem, também chamado de in- tervalo de dosagem, deve ser adaptado em conformidade. Dentro do significado desta invenção, o termo "intervalo de dosagem" refere-se ao período de tempo entre duas administrações de TTS consecutivas,

ou seja, o intervalo entre dois pontos consecutivos no tempo que um TTS é aplicado na pele do paciente. Uma vez aplicado, o TTS é nor- malmente mantido na pele do paciente por todo o intervalo de dosa- gem e apenas removido no final do intervalo, altura em que um novo TTS é aplicado à pele. Por exemplo, se o intervalo de dosagem é de 24 horas ou 1 dia, o TTS é aplicado e mantido na pele do paciente por 24 horas ou 1 dia. Depois de 24 horas ou 1 dia, o TTS é removido da pele e um novo TTS é aplicado. Assim, um intervalo de dosagem de 24 horas ou 1 dia permite um modo de troca de TTS diariamente em um tratamento de 24h. A preferência, de acordo com a invenção, é de um intervalo de dosagem de pelo menos 72 horas, de preferência cer- ca de 84 horas. É para ser entendido que o tempo de aplicação do TTS na pele do paciente é de preferência idêntico ao tempo do interva- lo de dosagem, o que significa que a administração constante de guanfacina ocorre com a troca de TTS.

[0065] Dentro do significado desta invenção, o termo "temperatura ambiente" refere-se à temperatura não modificada encontrada no inte- rior, no laboratório, onde são realizados os experimentos e, geralmen- te, encontra-se dentro de 15 a 35 °C, de preferência cerca de 18 a 25 °C.

[0066] Dentro do significado desta invenção, o termo "paciente" se refere a um indivíduo que apresentou uma manifestação clínica de um determinado sintoma ou sintomas, sugerindo a necessidade de trata- mento, que é considerado preventivamente ou profilaticamente para uma condição, ou que foi diagnosticado com uma condição a ser tra- tada. De preferência, o paciente tem de 6 a 17 anos de idade.

[0067] Dentro do significado desta invenção, o termo "parâmetros farmacocinéticos" refere-se a parâmetros que descrevem a curva de plasma sanguíneo, por exemplo, Cmáx, Ct e AUCt1-t2 obtidos em um es- tudo clínico, por exemplo, por uma única dose, multidose ou a adminis-

tração do estado estacionário do TTS contendo o agente ativo, por exemplo, o TTS contendo guanfacina para indivíduos humanos saudá- veis. Os parâmetros farmacocinéticos dos indivíduos individuais são resumidos usando médias aritméticas e geométricas, por exemplo, Cmáx média, AUCt média e AUCINF média e estatísticas adicionais como os respectivos desvios padrão e erros padrão, o valor mínimo, o valor máximo e o valor médio quando a lista de valores é classificada (me- diana). No contexto da presente invenção, os parâmetros farmacociné- ticos, como, por exemplo, Cmáx, Ct e AUCt1-t2 referem-se a valores mé- dios geométricos se não for indicado o contrário. Não pode ser excluí- do que os valores médios absolutos obtidos para um determinado TTS em um estudo clínico variam de certa forma de estudo para estudo. Para permitir a comparação de valores médios absolutos entre os es- tudos, uma formulação de referência, por exemplo, no futuro qualquer produto com base na invenção, pode ser usado como padrão interno. Uma comparação da AUC por área de liberação do respectivo produto de referência em estudos anteriores e posteriores pode ser usada para obter um fator de correção para levar em conta as diferenças de estu- do para estudo.

[0068] Estudos clínicos de acordo com a presente invenção refe- rem-se a estudos realizados em plena conformidade com a Conferên- cia Internacional de Harmonização dos Ensaios Clínicos (ICH) e todas as Boas Práticas Clínicas (GCP) locais aplicáveis e regulações.

[0069] Dentro do significado desta invenção, o termo "indivíduo humano saudável" refere-se a um indivíduo do sexo masculino ou fe- minino com peso corporal variando de 55 kg a 100 kg e índice de massa corporal (IMC) variando de 18 a 29,4 e parâmetros fisiológicos normais, como pressão arterial etc. Indivíduos humanos saudáveis pa- ra os efeitos da presente invenção são selecionados de acordo com critérios de inclusão e exclusão que são baseados de acordo com re-

comendações do ICH.

[0070] Dentro do significado desta invenção, o termo "população de indivíduos" refere-se a pelo menos cinco, de preferência pelo me- nos dez indivíduos humanos saudáveis individuais.

[0071] Dentro do significado desta invenção, o termo "média geo- métrica" refere-se à média dos dados transformados de log transfor- mados de volta para a escala original.

[0072] Dentro do significado desta invenção, o termo "média arit- mética" refere-se à soma de todos os valores de observação dividida pelo número total de observações.

[0073] Dentro do significado desta invenção, o parâmetro "AUC" corresponde à área sob a curva de concentração-tempo plasmática. O valor AUC é proporcional à quantidade de agente ativo absorvido na circulação sanguínea no total e é, portanto, uma medida para a biodis- ponibilidade.

[0074] Dentro do significado desta invenção, o parâmetro "AUCt1- t2" é fornecido em (ng/ml) h e se refere à área sob a curva de concen- tração-tempo plasmática de hora t1 a t2 e é calculada pelo método li- near trapezoidal, salvo indicação em contrário. Outros métodos de cál- culo são, por exemplo, o método trapezoidal de log linear e logarítmi- co.

[0075] Dentro do significado desta invenção, o parâmetro "Cmáx" é fornecido em (ng/ml) e refere-se com a concentração plasmática de sangue observada máxima do agente ativo.

[0076] Dentro do significado desta invenção, o parâmetro "Ct" é fornecido em (ng/ml) e refere-se à concentração plasmática de sangue do agente ativo observada na hora t.

[0077] Dentro do significado desta invenção, o parâmetro "tmáx" é fornecido em h e refere-se ao ponto no tempo em que o valor de Cmáx é atingido. Em outras palavras, tmáx é o ponto no tempo da concentra-

ção plasmática máxima observada.

[0078] Dentro do significado desta invenção, o termo "concentra- ção plasmática média" é fornecida em (ng/ml) e é uma média da con- centração plasmática individual do agente ativo, por exemplo, guanfa- cina, em cada ponto no tempo.

[0079] Dentro do significado desta invenção, o termo "composição de revestimento" refere-se a uma composição compreendendo todos os componentes da camada de matriz em um solvente, que pode ser revestido para a camada de suporte ou revestimento de liberação para formar a camada de matriz após a secagem.

[0080] Dentro do significado desta invenção, o termo "composição adesiva sensível à pressão" refere-se a um adesivo sensível à pres- são, pelo menos em mistura com um solvente (por exemplo, n-heptano ou acetato de etila).

[0081] Dentro do significado desta invenção, o termo "dissolve" refere-se ao processo de obtenção de uma solução, que é clara e não contém quaisquer partículas, como visíveis a olho nu.

[0082] Dentro do significado desta invenção, o termo "solvente" refere-se a qualquer substância líquida que, de preferência, é um lí- quido orgânico volátil, como metanol, etanol, isopropanol, acetona, acetato de etila, cloreto de metileno, hexano, n-heptano, tolueno e su- as misturas.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0083] Figura 1 representa a quantidade permeada de guanfacina de TTS preparada de acordo com Exemplos 1a-c.

[0084] Figura 2 representa a quantidade permeada de guanfacina de TTS preparada de acordo com Exemplos 2a-d.

[0085] Figura 3 representa a quantidade permeada de guanfacina de TTS preparada de acordo com Exemplos 3a e 3b.

[0086] Figuras 4a e 4b representam a quantidade permeada de guanfacina de TTS preparada de acordo com Exemplos 4a-g.

[0087] Figura 5 representa a quantidade permeada de guanfacina de TTS preparada de acordo com Exemplos 5a-c e Exemplo Compa- rativo 1.

[0088] Figura 6 representa a quantidade permeada de guanfacina de TTS preparada de acordo com Exemplos 6a-e.

[0089] Figura 7 representa a quantidade permeada de guanfacina de TTS preparada de acordo com Exemplos 7a-d.

[0090] Figura 8 representa a quantidade permeada de guanfacina de TTS preparada de acordo com Exemplo 8a.

[0091] Figura 9 representa a quantidade permeada de guanfacina de TTS preparada de acordo com Exemplos 9a-c.

[0092] Figura 10 representa a quantidade permeada de guanfaci- na de TTS preparada de acordo com Exemplos Comparativos 2a e 2b.

[0093] Figura 11 representa as concentrações plasmáticas de sangue da guanfacina obtidas no estudo clínico in vivo de acordo com o Exemplo 10.

DESCRIÇÃO DETALHADA ESTRUTURA DE TTS

[0094] A presente invenção refere-se a um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de guanfacina com- preendendo uma estrutura de camada contendo guanfacina, a dita es- trutura camada contendo guanfacina compreendendo a) uma camada de suporte) e b) uma camada contendo guanfacina, onde o sistema terapêutico transdérmico compreende pelo menos um polímero híbrido acrílico de silicone. Esta estrutura de camada contendo guanfacina é preferencialmente uma estrutura de uma camada autoadesiva conten- do guanfacina e, de preferência, não compreende uma camada de contato cutânea adicional. Em particular, o polímero híbrido acrílico de silicone, que está presente no sistema terapêutico transdérmico, prefe-

rencialmente na estrutura de camada autoadesiva, de preferência for- nece as propriedades adesivas.

[0095] O TTS, de acordo com a presente invenção, pode ser um TTS do tipo matriz ou um TTS do tipo reservatório, e de preferência é um TTS do tipo matriz.

[0096] Em um TTS do tipo matriz de acordo com a invenção, a guanfacina é preferencialmente homogeneamente dispersa dentro de um carreador polimérico, ou seja, a matriz, que forma com a guanfaci- na e opcionalmente os ingredientes restantes uma camada de matriz. Assim, a camada contendo guanfacina em uma modalidade da inven- ção pode ser uma camada de matriz contendo a guanfacina, onde a guanfacina é dispersada homogeneamente dentro de uma matriz de polímero. A matriz de polímero compreende, de preferência, pelo me- nos um polímero híbrido acrílico de silicone. Assim, é preferível, de acordo com a invenção, que a camada de matriz contendo guanfacina compreenda a guanfacina e o polímero híbrido acrílico de silicone, que está presente no TTS. Neste contexto, é também preferível que a ca- mada de matriz contendo guanfacina seja autoadesiva, de modo que nenhuma camada de contato com a pele adicional esteja presente. Se uma camada de matriz contendo guanfacina for preparada por lamina- ção junta de duas camadas de matriz contendo guanfacina, que são praticamente a mesma composição, a camada dupla resultante deve ser considerada como uma camada de matriz contendo guanfacina.

[0097] Em um TTS do tipo reservatório, de acordo com a presente invenção, a camada contendo guanfacina é uma camada de reservató- rio contendo guanfacina, que compreende, de preferência, um reserva- tório líquido, compreendendo a guanfacina. O TTS do tipo reservatório geralmente compreende adicionalmente uma camada de contato com a pele, onde a camada do reservatório e a camada de contato com a pele são preferivelmente separadas pela membrana de controle de taxa. O polímero híbrido acrílico de silicone, em seguida, fornece as propriedades adesivas. Preferivelmente, a camada de contato com a pele é fabricada, de modo que seja livre de guanfacina.

[0098] Em uma modalidade preferencial da invenção, a camada contendo guanfacina é uma camada de matriz contendo guanfacina compreendendo i) guanfacina, e ii) o pelo menos um polímero híbrido acrílico de silicone.

[0099] Assim, de acordo com uma modalidade, a presente inven- ção se refere a um sistema terapêutico transdérmico para a adminis- tração transdérmica de guanfacina compreendendo uma estrutura de camada contendo guanfacina, compreendendo: A) uma camada de suporte; e B) uma camada contendo guanfacina, que é preferivelmen- te uma camada matriz contendo guanfacina, compreendendo: i) guanfacina, e ii) pelo menos um polímero híbrido acrílico de silicone.

[00100] A estrutura da camada contendo guanfacina é, de preferên- cia, uma estrutura da camada autoadesiva contendo guanfacina. Nes- te contexto, é também preferível que a estrutura de camada contendo guanfacina não compreenda uma camada de contato cutânea adicio- nal. Em vez disso, é preferível que a camada contendo guanfacina, que é preferencialmente uma camada de matriz contendo guanfacina, seja autoadesiva. Assim, em uma modalidade preferencial, a estrutura de camada contendo guanfacina é uma estrutura de uma camada au- toadesiva contendo guanfacina e, de preferência, não compreende uma camada de contato cutânea adicional. Como alternativa ou adici- onalmente, é preferível que a camada contendo guanfacina esteja di- retamente ligada à camada de suporte, de modo que não haja nenhu- ma camada adicional entre a camada de suporte e a camada contendo guanfacina. Consequentemente, uma estrutura de camada de baixa complexidade é obtida, o que é vantajoso, por exemplo, em termos de custos para a fabricação.

[00101] Em particular, é preferível que a estrutura da camada con- tendo guanfacina compreenda não mais do que 3, de preferência 2 camadas, ou seja, de preferência somente a camada de estrutura e a camada contendo guanfacina. Uma adesão suficiente entre a estrutura de camada autoadesiva contendo guanfacina e a pele do paciente du- rante a administração é então fornecida pela camada contendo guan- facina, que é preferencialmente uma camada de matriz contendo guanfacina. Se uma camada de contato com a pele adicional estiver presente, por exemplo, como a terceira camada da estrutura da cama- da contendo guanfacina, as propriedades adesivas podem ser forneci- das pela camada adicional de contato com a pele. Entretanto, é prefe- rível, de acordo com a invenção, que nenhuma camada adicional de contato com a pele esteja presente.

[00102] As propriedades autoadesivas da estrutura da camada con- tendo guanfacina são fornecidas pela preferência por pelo menos um polímero híbrido acrílico de silicone, que está presente no TTS, prefe- rencialmente na camada contendo guanfacina, mais preferencialmente na camada de matriz contendo guanfacina. Assim, em uma modalida- de preferencial da invenção, o pelo menos um polímero híbrido acrílico de silicone é um adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silico- ne. Mais detalhes em relação ao polímero híbrido acrílico de silicone de acordo com a invenção são fornecidos mais adiante.

[00103] É para ser entendido que o TTS de acordo com a invenção contém pelo menos uma quantidade terapeuticamente eficaz de guan- facina. Assim, em uma modalidade preferencial da invenção, a estrutu- ra de camada contendo guanfacina contém uma quantidade terapeuti- camente eficaz de guanfacina. A guanfacina na estrutura de camada contendo guanfacina está preferencialmente presente sob a forma de base livre, que é preferencialmente dispersa na camada contendo guanfacina. Modalidades preferenciais em relação à guanfacina no TTS de acordo com a invenção são fornecidas mais adiante.

[00104] É preferível, de acordo com a invenção, que a área de libe- ração do TTS varie de 1 a 100 cm2, de preferência de 2,5 a 50 cm2.

[00105] Em uma modalidade preferida da invenção, a camada de suporte é substancialmente impermeável à guanfacina. Além disso, é preferível que a camada de suporte seja oclusiva, conforme descrito acima.

[00106] De acordo com certas modalidades da invenção, o TTS po- de ainda incluir uma sobreposição adesiva. Esta sobreposição adesiva é, em particular, maior na área do que a estrutura de camada conten- do guanfacina e é fixada a ela para melhorar as propriedades adesivas de todo o sistema terapêutico transdérmico. A dita sobreposição ade- siva compreende uma camada de suporte e uma camada adesiva. A sobreposição adesiva fornece área adicional aderindo à pele, mas não para a área de liberação da guanfacina. A sobreposição adesiva com- preende um polímero autoadesivo ou uma mistura de polímero autoa- desivo selecionado do grupo consistindo em polímeros híbridos acríli- cos de silicone, polímeros de acrilato, polímeros de silicone, poli- isobutilenos, copolímeros de estireno-isopreno-estireno e suas mistu- ras, que poderá ser idêntico ou diferente de qualquer polímero ou mis- tura de polímero incluídos na estrutura de camada contendo guanfaci- na.

[00107] A estrutura de camada contendo guanfacina de acordo com a invenção, como uma estrutura de camada autoadesiva contendo guanfacina, está normalmente localizada em uma camada de proteção removível (revestimento de liberação), da qual ela é removida imedia- tamente antes da aplicação para a superfície da pele do paciente. As-

sim, o TTS pode incluir ainda um revestimento de liberação. Um TTS protegido desta maneira é normalmente armazenado em uma embala- gem de blister ou um saco de contenção selado. A embalagem pode ser resistente à criança e/ou amigável para idosos.

CAMADA CONTENDO GUANFACINA

[00108] Como descrito em mais detalhes acima, o TTS, de acordo com a presente invenção, compreende uma estrutura de camada con- tendo guanfacina que inclui uma camada contendo guanfacina. De preferência, a estrutura da camada contendo guanfacina é uma estru- tura da camada autoadesiva contendo guanfacina. Consequentemen- te, também é preferível que a camada contendo guanfacina seja uma camada autoadesiva contendo guanfacina, com mais preferência uma camada de matriz autoadesiva contendo guanfacina. Em uma modali- dade preferencial, a camada contendo guanfacina compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de guanfacina.

[00109] Em uma modalidade da invenção, a camada contendo guanfacina é uma camada de matriz contendo guanfacina. Em outra modalidade, a camada contendo guanfacina é uma camada de reser- vatório contendo guanfacina. É preferível que a camada contendo guanfacina seja uma camada de matriz contendo guanfacina.

[00110] Em uma modalidade, a camada contendo guanfacina com- preende: i) guanfacina, de preferência sob a forma de base livre; e ii) pelo menos um polímero híbrido acrílico de silicone.

[00111] É para ser entendido que o pelo menos um polímero híbrido acrílico de silicone, que está contido na camada contendo guanfacina, é pelo menos um polímero híbrido acrílico de silicone, que está contido no TTS, de acordo com a invenção.

[00112] Em uma modalidade preferencial, a camada contendo guanfacina é uma camada de matriz contendo guanfacina compreen-

dendo i) guanfacina, de preferência sob a forma de base livre; e ii) pelo menos um polímero híbrido acrílico de silicone.

[00113] É para ser entendido que o pelo menos um polímero híbrido acrílico de silicone, que está contido na camada contendo guanfacina, é pelo menos um polímero híbrido acrílico de silicone, que está contido no TTS, de acordo com a invenção.

[00114] Em uma modalidade preferencial, a camada contendo guanfacina compreende o pelo menos um polímero híbrido acrílico de silicone, que é um adesivo sensível à pressão de silicone. Assim, a camada contendo guanfacina é preferencialmente uma camada de matriz contendo guanfacina e, particularmente, de preferência uma camada de matriz adesiva sensível à pressão contendo guanfacina.

[00115] Em uma modalidade da invenção, a camada contendo guanfacina é obtida por dispersar a guanfacina, de preferência sob a forma de base livre. Como resultado, a camada contendo guanfacina do TTS de acordo com a invenção compreende normalmente guanfa- cina sob a forma de base livre. Além disso, a guanfacina pode, em cer- tas modalidades da invenção, em parte, estar presente na forma pro- tonada. No entanto, é preferível que pelo menos 50% mol, de prefe- rência pelo menos 75% em mol de guanfacina na camada contendo guanfacina estejam presentes sob a forma de base livre. Em uma de- terminada modalidade preferencial, pelo menos 90% mol, de preferên- cia pelo menos 95% mol, de preferência pelo menos 99% em mol de guanfacina na camada contendo guanfacina estão presentes sob a forma de base livre.

[00116] Em uma modalidade da invenção, a estrutura de camada contendo guanfacina, de preferência, a camada contendo guanfacina, com mais preferência a camada de matriz contendo guanfacina de um sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção compre-

ende guanfacina em uma quantidade de 1 a 100 mg/TTS, de preferên- cia de 8 a 72 mg/TTS. Em uma modalidade preferencial, a estrutura de camada contendo guanfacina, de preferência a camada contendo guanfacina, com mais preferência a camada de matriz contendo guan- facina compreende a guanfacina em uma quantidade de 8 a 30 mg/TTS, por exemplo, em uma quantidade de 8 a 10 mg/TTS ou de 17 a 19 mg/TTS. Em outras palavras, a quantidade total de guanfacina na estrutura da camada contendo guanfacina varia de 1 a 100 mg/TTS, de preferência de 8 a 72 mg/TTS, com mais preferência de 8 a 30 mg/TTS, por exemplo, de 8 a 10 mg/TTS ou de 17 a 19 mg/TTS.

[00117] Em outra modalidade, a carga de guanfacina na estrutura da camada contendo guanfacina varia de 0,2 a 1,6 mg/cm2, de prefe- rência de 0,4 a 1,2 mg/cm2. Além disso, é preferível que a área de libe- ração do TTS varie de 1 a 100 cm2, de preferência de 2,5 a 50 cm2.

[00118] Em uma modalidade da invenção, a camada contendo guanfacina compreende a guanfacina em um valor de 1 a 20%, em peso, de preferência de 3 a 16%, em peso, com mais preferência de 4 a 14%, em peso, com mais preferência de 5 a 13%, em peso, com ba- se no peso total da camada contendo guanfacina. Particularmente, de preferência, a camada contendo guanfacina compreende guanfacina em uma quantidade de 4 a 8%, em peso, de preferência de 5 a 7%, em peso, ou em uma quantidade de 10 a 14%, em peso, de preferên- cia de 11 a 13%, em peso, com base no peso total da camada conten- do guanfacina, dependendo da potência de dosagem desejada do TTS.

[00119] A estrutura de camada contendo guanfacina, e, de prefe- rência, a camada contendo guanfacina compreende pelo menos um polímero híbrido acrílico de silicone. Como explicado acima, o políme- ro híbrido acrílico de silicone compreendem uma fase de silicone e uma fase de acrilato, de preferência em uma razão entre o peso de

60:40 a 40:60, com mais preferência em uma razão entre o peso de 50:50. O polímero híbrido acrílico de silicone normalmente compreen- de o produto de (a) uma composição adesiva sensível à pressão con- tendo silicone compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacrila- to, (b) um monômero etilenicamente insaturado; e (c) um iniciador. Mais detalhes sobre os componentes (a), (b) e (c) são fornecidos mais adiante. É para ser entendido que o componente (a) forme principal- mente a fase de silicone, enquanto o componente (b) forme principal- mente a fase de acrilato do polímero híbrido de acrílico de silicone. A fase de acrilato influencia a pegajosidade e a viscosidade do polímero híbrido acrílico de silicone. É, portanto, preferido que o monômero eti- lenicamente insaturado formando a fase de acrilato é uma combinação de acrilato de 2-etilexila e metil acrilato, de preferência, na razão de 40:60 a 70:30. Preferida em termos de uma pegajosidade alta é uma razão de 60:40, embora a viscosidade seja, então, inferior. Preferida em termos de uma maior viscosidade é uma razão de 50:50, embora a pegajosidade seja então reduzida. O polímero híbrido acrílico de sili- cone na camada contendo guanfacina contém de preferência uma fase externa acrílica contínua e uma fase interna de silicone descontínua.

[00120] Em uma modalidade da invenção, a camada contendo guanfacina compreende pelo menos um polímero híbrido acrílico de silicone em uma quantidade de 20 a 99%, de preferência de 30 a 97%, com mais preferência de 35 a 94%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina. Em uma modalidade preferencial, a camada contendo guanfacina compreende pelo menos um polímero híbrido acrílico de silicone em uma quantidade de 74 a 94%, em peso, de preferência 74 a 89%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina. Deve ser entendido que as quantidades acima indicadas de pelo menos um polímero híbrido acrílico de silicone pode se referir a um polímero híbrido acrílico de silicone, mas também a uma combinação de polímeros híbridos acrílicos de silicone. Assim, a quantidade fornecida refere-se à quantidade total de polímeros híbri- dos acrílicos de silicone.

[00121] Em uma modalidade preferencial da invenção, a camada contendo guanfacina compreende pelo menos um polímero híbrido acrílico em uma quantidade de 60 a 97%, em peso, de preferência em uma quantidade de 70 a 94%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina.

[00122] Em outra modalidade preferencial da invenção, a camada contendo guanfacina compreende um primeiro polímero híbrido acríli- co de silicone, um segundo polímero híbrido acrílico de silicone e um terceiro polímero híbrido acrílico de silicone, onde a quantidade total de pelo menos dois polímeros híbridos acrílicos de silicone é de 35 a 94%, em peso, de preferência de 74 a 94%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina. De preferência, a camada contendo guanfacina compreende um primeiro polímero híbrido acríli- co de silicone, em uma quantidade de 30 a 90%, em peso, e um se- gundo polímero híbrido acrílico de silicone, em uma quantidade de 1 a 10%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfaci- na. Em uma modalidade particularmente preferencial, a camada con- tendo guanfacina compreende um primeiro polímero híbrido acrílico de silicone em uma quantidade de 70 a 78%, em peso, de preferência de 73 a 75%, em peso, e um segundo polímero híbrido acrílico de silicone em uma quantidade de 1 a 8%, em peso, de preferência de 3 a 5%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina. Em outra modalidade particularmente preferencial, a camada contendo guanfacina compreende um primeiro polímero híbrido acrílico de sili- cone em uma quantidade de 77 a 85%, em peso, de preferência de 76 a 83%, em peso, e um segundo polímero híbrido acrílico de silicone em uma quantidade de 1 a 8%, em peso, de preferência de 3 a 5%,

em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina.

[00123] Deve ser entendido que as preferências indicadas acima em relação aos polímeros híbridos acrílicos de silicone, em particular em relação à razão em peso do acrilato para a fase silicone, em rela- ção aos componentes dos quais o polímero híbrido acrílico de silicone é obtido, em relação aos monômeros etilenicamente insaturados a par- tir dos quais o polímero híbrido acrílico de silicone é formado, bem como em relação à fase externa acrílica e a fase interna do silicone se aplica a ambos, o primeiro e o segundo polímero híbrido acrílico de silicone. Em particular, é preferido que a razão em peso da fase de silicone para a fase de acrilato no primeiro polímero híbrido de acrílico de silicone seja de 55:45 a 45:55, e que os monômeros etilenicamente insaturados que formam o acrilato compreendam acrilato de 2-etil- hexila e acrilato de metila em uma proporção de 55:45 a 45:55. É mais preferido que a razão em peso da fase de silicone para a fase de acri- lato no primeiro polímero híbrido de acrílico de silicone seja de 50:50, e que os monômeros etilenicamente insaturados que formam o acrilato compreendam acrilato de 2-etil-hexila e acrilato de metila em uma pro- porção de 50:50. Por outro lado, é preferido que a razão em peso da fase de silicone para a fase de acrilato no segundo polímero híbrido de acrílico de silicone seja de 55:45 a 45:55, e que os monômeros etileni- camente insaturados que formam o acrilato compreendam acrilato de 2-etil-hexila e acrilato de metila em uma proporção de 65:35 a 55:45. É mais preferido que a razão em peso da fase de silicone para a fase de acrilato no segundo polímero híbrido de acrílico de silicone seja de 50:50, e que os monômeros etilenicamente insaturados que formam o acrilato compreendam acrilato de 2-etil-hexila e acrilato de metila em uma proporção de 60:40. Além disso, é preferível para ambos os polí- meros híbridos acrílicos de silicone que a fase de silicone seja a fase interna e a fase de acrilato seja a fase externa.

[00124] É para ser entendido que os TTS, de acordo com a inven- ção, em especial a camada contendo guanfacina, pode também com- preender pelo menos um polímero não híbrido, de preferência pelo menos um adesivo sensível à pressão não híbrido, além do polímero híbrido acrílico de silicone. Exemplarmente, os polímeros não híbridos (ou adesivos sensíveis à pressão não híbridos) incluem polissiloxanos (ou seja, polímeros de silicone, também referidos como silicones), po- límeros de acrilato (também referido como acrilatos), poli-isobutilenos, ou copolímero em bloco de estireno-isopreno-estireno. Em uma moda- lidade da invenção, o polímero não híbrido é um adesivo sensível à pressão com base em polissiloxanos ou acrilatos. Assim, é preferível, de acordo com a invenção, que a camada contendo guanfacina com- preende ainda pelo menos um polímero não híbrido selecionado do grupo consistindo em silicones e acrilatos. Preferências com relação a estes polímeros são definidas mais adiante. Polímeros adicionais po- dem ser adicionados para aumentar a coesão e/ou a adesão.

[00125] Em certas modalidades da invenção, a camada contendo guanfacina compreende pelo menos um polímero não híbrido em uma quantidade de 5 a 50%, de preferência de 20 a 40%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina. É para ser enten- dido que, se pelo menos um polímero não híbrido está presente em adição ao pelo menos um polímero híbrido acrílico de silicone, o teor total do polímero na camada contendo guanfacina é de preferência de 70 a 99%, em peso, de preferência de 75 a 97%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina. Em outras palavras, se pelo menos um polímero não híbrido estiver presente em adição ao polímero híbrido acrílico de silicone, a camada contendo guanfacina compreende pelo menos um polímero híbrido acrílico de silicone em uma quantidade de 20 a 94%, em peso, de preferência 35 a 77%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina.

[00126] Em certas modalidades da invenção, a camada contendo guanfacina compreende o pelo menos um polímero híbrido acrílico de silicone e o pelo menos um polímero não híbrido em uma razão de pe- so de 10:1 a 1:2, de preferência de 2:1 a 1:2.

[00127] Em uma modalidade da invenção, o TTS, de acordo com a invenção, e, em especial, a camada contendo guanfacina, compreen- de pelo menos um aditivo. Aditivos adequados são descritos em mais detalhes abaixo e estão preferencialmente cada um presente em uma quantidade de 0,5 a 10%, em peso, ou de 1 a 10%, em peso, com ba- se no peso total da camada contendo guanfacina.

[00128] Em uma modalidade preferencial, a camada contendo guanfacina compreende pelo menos um aditivo selecionado do grupo consistindo em agentes de dispersão, potencializadores de permeação e solubilizadores. Em uma modalidade preferencial, pelo menos um aditivo, ou seja, cada aditivo individual, está presente em uma quanti- dade de 0,5 a 10%, em peso, ou de 1 a 10%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina. Em uma modalidade pre- ferida, o pelo menos um aditivo é um agente de dispersão. Em outra modalidade preferencial, o pelo menos um aditivo é um potencializador de permeação. Em outra modalidade preferencial, o pelo menos um aditivo é um solubilizador. Em certas modalidades preferenciais, com- binações de aditivos mencionados acima também são preferidos, por exemplo, a combinação de um agente dispersante e um potencializa- dor de permeação, ou a combinação de um agente dispersante e um solubilizador, ou a combinação de um potencializador de permeação e um solubilizador, ou a combinação de um agente dispersante, um po- tencializador de permeação e um solubilizador. Os aditivos menciona- dos acima são de vantagem especial para fornecer a guanfacina na forma homogeneamente dispersa e liberada. É para ser entendido que um agente dispersante pode também agir como potencializador de permeação e vice-versa. Do mesmo modo, um solubilizador também pode agir como agente dispersante ou potencializador de permeação. Além disso, o solubilizador pode estabilizar a dispersão da guanfacina no TTS e evitar a cristalização. Além disso, o solubilizador pode ser útil na otimização da coesão do TTS. Em certas modalidades preferenci- ais, a camada contendo guanfacina compreende pelo menos um agen- te de dispersão e, pelo menos, um potencializador de permeação e, opcionalmente, também pelo menos um solubilizador.

[00129] Em uma modalidade preferencial, pelo menos um aditivo é um agente de dispersão, que está presente em uma quantidade de 1 a 10%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfaci- na. De preferência, o agente de dispersão está presente em uma quantidade de 2 a 6%, em peso, com mais preferência 3 a 5%, me pe- so, com base no peso total da camada contendo guanfacina.

[00130] Em outra modalidade preferencial, pelo menos um aditivo é um potencializador de permeação, que está presente em uma quanti- dade de 1 a 10%, em peso, com base no peso total da camada con- tendo guanfacina. De preferência, o potencializador de permeação es- tá presente em uma quantidade de 2 a 9%, em peso, com mais prefe- rência 3 a 5%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina.

[00131] Em outra modalidade, o pelo menos um aditivo é um solubi- lizador, que está presente em uma quantidade de 0,5 a 10%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina. De preferên- cia, o solubilizador está presente em uma quantidade de 0,5 a 4%, em peso, com mais preferência 0,5 a 3%, em peso, com base no peso to- tal da camada contendo guanfacina.

[00132] Em uma modalidade, o TTS, de acordo com a invenção e, em especial, a camada contendo guanfacina, mais particularmente, a camada de matriz contendo guanfacina, compreende pelo menos dois aditivos selecionados do grupo consistindo em agentes dispersantes, potencializadores de permeação e solubilizadores.

[00133] Em uma modalidade preferencial, o sistema terapêutico transdérmico e, em especial, a camada contendo guanfacina, mais particularmente, a camada de matriz contendo guanfacina, compreen- de pelo menos dois aditivos, onde o primeiro aditivo é um agente dis- persante, que está presente em uma quantidade de 1 a 10%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina, e o segundo aditivo é um potencializador de permeação, que está presente em uma quantidade de 1 a 10%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina. De preferência, o agente dispersante está pre- sente em uma quantidade de 1 a 6%, em peso, e o potencializador de permeação está presente em uma quantidade de 2 a 9% em peso. Com mais preferência, o agente dispersante está presente em uma quantidade de 3 a 5%, em peso, e o potencializador de permeação está presente em uma quantidade de 3 a 5% em peso.

[00134] Em outra modalidade preferencial, o sistema terapêutico transdérmico e, em especial, a camada contendo guanfacina, mais particularmente, a camada de matriz contendo guanfacina, compreen- de pelo menos dois aditivos, onde o primeiro aditivo é um agente dis- persante, que está presente em uma quantidade de 1 a 10%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina, e o segundo aditivo é um solubilizador, que está presente em uma quantidade de 0,5 a 10%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina. De preferência, o agente dispersante está presente em uma quantidade de 1 a 6%, em peso, e o solubilizador está presente em uma quantidade de 0,5 a 4% em peso. Com mais preferência, o agente dispersante está presente em uma quantidade de 3 a 5%, em peso, e o solubilizador está presente em uma quantidade de 0,5 a 3% em peso.

[00135] Em outra modalidade preferencial, o sistema terapêutico transdérmico e, em especial, a camada contendo guanfacina, mais particularmente, a camada de matriz contendo guanfacina, compreen- de pelo menos dois aditivos, onde o primeiro aditivo é um potenciali- zador de permeação, que está presente em uma quantidade de 1 a 10%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfaci- na, e o segundo aditivo é um solubilizador, que está presente em uma quantidade de 0,5 a 10%, em peso, com base no peso total da cama- da contendo guanfacina. De preferência, o potencializador de permea- ção está presente em uma quantidade de 2 a 9%, em peso, e o solubi- lizador está presente em uma quantidade de 0,5 a 4% em peso. De preferência, o potencializador de permeação está presente em uma quantidade de 3 a 5%, em peso, e o solubilizador está presente em uma quantidade de 0,5 a 3% em peso.

[00136] Em uma modalidade, o TTS, de acordo com a invenção e, em especial, a camada contendo guanfacina, mais particularmente, a camada de matriz contendo guanfacina, compreende pelo menos três aditivos selecionados do grupo consistindo em agentes dispersantes, potencializadores de permeação e solubilizadores.

[00137] Em uma modalidade, o sistema terapêutico transdérmico e, em especial, a camada contendo guanfacina, mais particularmente, a camada de matriz contendo guanfacina, compreende pelo menos três aditivos, onde o primeiro aditivo é um agente dispersante, que está presente em uma quantidade de 1 a 10%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina, e segundo aditivo é um poten- cializador de permeação, que está presente em uma quantidade de 1 a 10%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfa- cina e o terceiro aditivo é um solubilizador, que está presente em uma quantidade de 0,5 a 10%, em peso, com base no peso total da cama- da contendo guanfacina. De preferência, o agente dispersante está presente em uma quantidade de 1 a 6%, em peso, o potencializador de permeação está presente em uma quantidade de 2 a 9%, em peso, e o solubilizador está presente em uma quantidade de 0,5 a 4% em peso. Com mais preferência, o agente dispersante está presente em uma quantidade de 3 a 5%, em peso, o potencializador de permeação está presente em uma quantidade de 3 a 5%, em peso, e o solubiliza- dor está presente em uma quantidade de 0,5 a 3% em peso.

[00138] Em conexão com as modalidades acima em relação ao número de aditivos e as quantidades de aditivos no TTS, de acordo com a invenção e, em especial, a camada contendo guanfacina, mais particularmente, a camada de matriz contendo guanfacina, os seguin- tes aditivos específicos são os preferidos.

[00139] Em uma modalidade preferencial, o agente dispersivo é se- lecionado do grupo consistindo em ésteres de ácidos graxos com po- lióis, álcoois graxos, polietileno glicóis tendo um peso molecular médio numérico de 300 a 400, éteres alquílicos de polietileno glicol e onde o agente dispersante é preferencialmente éter C8-C20-alquílico de polieti- leno glicol tendo de 2 a 10 unidades EO, de preferência de 2 a 6 uni- dades EO. Um agente de dispersão particularmente preferencial é o polioxietileno (4) lauril éter (C12H25(OCH2CH2)4OH). Este agente de dispersão é, por exemplo, disponível na Merck sob o nome comercial BrijL4®.

[00140] Em uma modalidade preferencial, o potencializador de permeação é selecionado do grupo consistindo em éter monoetílico de dietilenoglicol (transcutol), ácido oleico, ácido levulínico, triglicerídeos caprílico/cáprico, di-isopropil adipato, miristato de isopropila, palmitato isopropílico, lactato de laurila, triacetina, dimetilpropileno ureia, álcool oleílico, e é preferencialmente álcool oleílico. Álcool oleílico, por exem- plo, disponível a partir BASF sob o nome comercial Kollicream® OA.

[00141] Em uma modalidade preferencial, o solubilizador preferido é selecionado do grupo consistindo em copolímeros derivados de éste- res do ácido acrílico e metacrílico, polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinil-vinilpirrolidona e copolímeros de enxerto polivinil ca- prolactama-acetato de polivinila-polietileno glicol. Preferencialmente, o solubilizador é selecionado a partir de polivinilpirrolidona e copolímeros de enxerto polivinil caprolactama-acetato de polivinila-polietileno glicol. Particularmente os solubilizadores preferidos são copolímeros de en- xerto polivinil caprolactama-acetato de polivinila-polietileno glicol. Co- polímeros de enxerto polivinil caprolactama-acetato de polivinila- polietileno glicol adequados estão, por exemplo, disponíveis a partir da BASF sob o nome comercial Soluplus® e, de preferência, tem a se- guinte fórmula estrutural, onde l, m e n são selecionados de tal forma que um peso molecular médio determinado por cromatografia de per- meação em gel está na faixa de 90000 a 140000 g/mol.

[00142] Em certas modalidades preferenciais, a camada contendo guanfacina compreende pelo menos um agente dispersante na quanti- dade de 2 a 6%, em peso, pelo menos um potencializador de permea- ção em uma quantidade de 3 a 9%, em peso, e opcionalmente pelo menos um solubilizador em uma quantidade de 0,5 a 4%, em peso, em cada caso com base no peso total da camada contendo guanfacina. De preferência, a camada contendo guanfacina compreende pelo me-

nos um agente dispersante em uma quantidade de 3 a 5%, em peso, de pelo menos um potencializador de permeação em uma quantidade de 5 a 5%, em peso, e, opcionalmente, pelo menos um solubilizador em uma quantidade de 0,5 a 3%, em peso, em cada caso, com base no peso total da camada contendo guanfacina. Em conexão com as quantidades de peso % preferidas acima, os agentes dispersivos pre- feridos acima, potencializadores de permeação e solubilizadores são preferidos.

[00143] Consequentemente, em uma modalidade particularmente preferencial, a camada contendo guanfacina compreende um éter C8- C20-alquílico de polietileno glicol tendo de 2 a 10 unidades EO, de pre- ferência polioxietileno (4) lauril éter, em uma quantidade de 2 a 6%, em peso, álcool oleílico em uma quantidade de 2 a 9%, em peso, e opcionalmente um copolímero de enxerto polivinil caprolactama- acetato de polivinila-polietileno glicol, de preferência como especifica- do acima, na quantidade de 0,5 a 4%, em peso, em cada caso, com base no peso total da camada contendo guanfacina. Com a máxima preferência, a camada contendo guanfacina compreende um éter C8- C20-alquílico de polietileno glicol tendo de 2 a10 unidades EO, de pre- ferência de polioxietileno (4) lauril éter, em uma quantidade de 3 a 5%, em peso, álcool oleílico em uma quantidade de 3 a 5%, em peso, e opcionalmente um copolímero de enxerto polivinil caprolactama- acetato de polivinila-polietileno glicol, de preferência como especifica- do acima, na quantidade de 0,5 a 3%, em peso, em cada caso, com base no peso total da camada contendo guanfacina.

[00144] Em uma modalidade da invenção, o peso da área da ca- mada contendo guanfacina varia de 40 a 250 g/m2, de preferência de 50 a 180 g/m2, com mais preferência de 70 a 180 g/m2, por exemplo, de 75 a 150 g/m2 ou de 100 a 150 g/m2. Em certas modalidades prefe- rido, o peso da área varia de 80 a 120 g/m2, de preferência de 90 a

100 g/m2.

[00145] Levando em conta o descrito acima, a presente invenção se refere a um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de guanfacina compreendendo uma estrutura de camada contendo guanfacina, tal estrutura compreendendo: A) uma camada de suporte; e B) uma camada contendo guanfacina, de preferência uma camada matriz contendo guanfacina, compreendendo i) guanfacina em uma quantidade de 3 a 13 %, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina; ii) pelo menos um polímero híbrido acrílico de silicone em uma quantidade de 74 a 89%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina; iii) pelo menos um agente de dispersão em uma quantidade de 2 a 6 %, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina; iv) pelo menos um potencializador de permeação em uma quantidade de 2 a 6 %, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina; e v) opcionalmente pelo menos um solubilizador em uma quantidade de 0,5 a 4 %, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina.

[00146] Em relação com essa modalidade, é ainda preferível que a estrutura de camada contendo guanfacina não compreenda uma ca- mada de contato com a pele adicional. Assim, a camada contendo guanfacina, de preferência, a camada de matriz contendo guanfacina, de preferência representa a camada de contato com a pele e tem pro- priedades adesivas sensíveis à pressão devido ao polímero híbrido acrílico de silicone.

[00147] Em uma modalidade preferencial, a camada contendo guanfacina é uma camada de matriz contendo guanfacina que com- preende i) guanfacina em uma quantidade de 3 a 13%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina; ii) pelo menos um polímero híbrido acrílico de silicone em uma quantidade de 74 a 89%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina; iii) um éter C8-C20-alquílico de polietileno glicol tendo pelo menos 2 a 10 unidades EO em uma quantidade de 2 a 6%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina; iv) álcool oleílico em uma quantidade de 2 a 6%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina; e v) opcionalmente um copolímero de enxerto polivinil capro- lactama-acetato de polivinila-polietileno glicol em uma quantidade de 0,5 a 4%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina.

[00148] Em uma modalidade preferencial específica, a camada con- tendo guanfacina é uma camada de matriz contendo guanfacina, que compreende i) guanfacina em uma quantidade de 11 a 13%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina; ii) um primeiro polímero híbrido acrílico de silicone, na quantidade de 73 a 75%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina, e um segundo polímero híbrido acrílico de silico- ne, em uma quantidade de 3 a 5%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina; iii) um éter C8-C20-alquílico de polietileno glicol tendo pelo menos 2 a 10 unidades EO, de preferência polioxietileno (4) lauril éter em uma quantidade de 3 a 5%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina;

iv) álcool oleílico em uma quantidade de 3 a 5%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina; e v) um copolímero de enxerto polivinil caprolactama-acetato de polivinila-polietileno glicol em uma quantidade de 0,5 a 3%, em pe- so, com base no peso total da camada contendo guanfacina.

[00149] Em relação a esta modalidade, também são preferidas as preferências em relação ao primeiro e ao segundo polímero híbrido acrílico de silicone, conforme descrito acima. Em particular, é preferido que a razão em peso da fase de silicone para a fase de acrilato no primeiro polímero híbrido de acrílico de silicone seja de 55:45 a 45:55, de preferência cerca de 50:50, e que os monômeros etilenicamente insaturados que formam o acrilato compreendam acrilato de 2-etil- hexila e acrilato de metila em uma razão de 55:45 a 45:55, de prefe- rência 50:50. Além disso, é preferido que a razão em peso da fase de silicone para a fase de acrilato no segundo polímero híbrido de acrílico de silicone seja de 55:45 a 45:55, de preferência 50:50, e que os mo- nômeros etilenicamente insaturados que formam o acrilato compreen- dam acrilato de 2-etil-hexila e acrilato de metila em uma proporção de 65:35 a 55:45, de preferência 60:40. Além disso, é preferível para am- bos os polímeros híbridos acrílicos de silicone que a fase de silicone seja a fase interna e a fase de acrilato seja a fase externa. Além disso, é preferível que o peso da área da camada contendo guanfacina varia de 80 a 120 g/m2, de preferência de 90 a 120 g/m2.

[00150] Em outra modalidade preferencial específica, a camada contendo guanfacina é uma camada de matriz contendo guanfacina que compreende i) guanfacina em uma quantidade de 5 a 7%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina; ii) um primeiro polímero de silicone, na quantidade de 79 a 83%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfaci-

na, e um segundo polímero de silicone, em uma quantidade de 3 a 5%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfaci- na; iii) um éter C8-C20-alquílico de polietileno glicol tendo pelo menos 2 a 10 unidades EO, de preferência polioxietileno (4) lauril éter em uma quantidade de 3 a 5%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina; e iv) álcool oleílico em uma quantidade de 3 a 5%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina.

[00151] Em relação a esta modalidade, também são preferidas as preferências em relação ao primeiro e ao segundo polímero híbrido acrílico de silicone, conforme descrito acima. Em particular, é preferido que a razão em peso da fase de silicone para a fase de acrilato no primeiro polímero híbrido de acrílico de silicone seja de 55:45 a 45:55, de preferência cerca de 50:50, e que os monômeros etilenicamente insaturados que formam o acrilato compreendam acrilato de 2-etil- hexila e acrilato de metila em uma razão de 55:45 a 45:55, de prefe- rência 50:50. Além disso, é preferido que a razão em peso da fase de silicone para a fase de acrilato no segundo polímero híbrido de acrílico de silicone seja de 55:45 a 45:55, de preferência 50:50, e que os mo- nômeros etilenicamente insaturados que formam o acrilato compreen- dam acrilato de 2-etil-hexila e acrilato de metila em uma proporção de 65:35 a 55:45, de preferência 60:40. Além disso, é preferível para am- bos os polímeros híbridos acrílicos de silicone que a fase de silicone seja a fase interna e a fase de acrilato seja a fase externa. Além disso, é preferível que o peso da área da camada contendo guanfacina varia de 80 a 120 g/m2, de preferência de 90 a 100 g/m2.

GUANFACINA

[00152] O TTS de acordo com a invenção compreende uma estrutu- ra de camada contendo guanfacina, a dita estrutura de camada con-

tendo guanfacina compreendendo A) uma camada de suporte) e B) uma camada contendo guanfacina; onde o sistema terapêutico trans- dérmico compreende pelo menos um polímero híbrido acrílico de sili- cone. A camada contendo guanfacina, que é de preferência uma ca- mada de matriz contendo guanfacina, tem sido descrita em detalhes acima.

[00153] Em uma modalidade da invenção, a quantidade de guanfa- cina contida na estrutura de camada contendo guanfacina varia de 1 a 100 mg/TTS, de preferência de 8 a 72 mg/TTS, com mais preferência de 8 a 30 mg/TTS, por exemplo, de 8 a 10 mg/TTS ou de 17 a 19 mg/TTS. Mais detalhes a este respeito foram fornecidos acima.

[00154] Em uma modalidade preferencial da invenção, a estrutura de camada contendo guanfacina contém de preferência uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de guanfacina. Com mais preferência, a quantidade terapeuticamente eficaz de guanfacina está presente na camada contendo guanfacina da estrutura de camada contendo guan- facina. De preferência, a guanfacina na estrutura de camada contendo guanfacina está presente sob a forma de base livre.

[00155] Em uma modalidade da invenção, pelo menos 50% mol, de preferência pelo menos 75% em mol da quantidade total de guanfaci- na no TTS estão presentes sob a forma de base livre. Em uma deter- minada modalidade preferencial, pelo menos 90% mol, de preferência pelo menos 95% mol, de preferência pelo menos 99% em mol da quantidade total de guanfacina no TTS estão presentes sob a forma de base livre. Assim, é preferível que pelo menos 50% mol, de preferên- cia pelo menos 75% em mol de guanfacina na camada contendo guan- facina estejam presentes sob a forma de base livre. Em uma determi- nada modalidade preferencial, pelo menos 90% mol, de preferência pelo menos 95% mol, de preferência pelo menos 99% em mol de guanfacina na camada contendo guanfacina estão presentes sob a forma de base livre. Em certas modalidades, a camada contendo guanfacina é livre de sais de guanfacina.

[00156] Em certas modalidades, a quantidade de guanfacina na camada contendo guanfacina varia de 1 a 20%, em peso, de preferên- cia de 3 a 16%, em peso, com mais preferência de 5 a 13 %, em peso, por exemplo, de 11 a 13%, em peso, ou de 5 a 7%, em peso, com ba- se no peso total da camada contendo guanfacina.

[00157] Em uma modalidade da invenção, a camada contendo guanfacina é obtida por dispersar a guanfacina, sob a forma de base livre. Se a camada contendo guanfacina for uma camada de matriz contendo guanfacina, a dita camada é preferencialmente obtida ao dispersar a guanfacina sob a forma de base livre no carreador polimé- rico, que compreende particularmente de preferência o polímero híbri- do acrílico de silicone e, opcionalmente, pelo menos um aditivo, como definido acima, em particular, pelo menos, um agente dispersante.

[00158] Em uma modalidade, a camada contendo guanfacina com- preende um sal farmaceuticamente aceitável de guanfacina, como o cloridrato de guanfacina ou tartarato de guanfacina, de preferência, o cloridrato de guanfacina. Entretanto, é preferível de acordo com a in- venção que a guanfacina na camada contendo guanfacina esteja pre- sente sob a forma de base livre.

[00159] Em certas modalidades, a guanfacina tem um grau de pu- reza de, pelo menos, 95%, de preferência de, pelo menos, 98%, e com mais preferência, pelo menos, 99%, conforme determinado por HPLC quantitativa. HPLC quantitativa pode ser realizada com HPLC de fase reversa com detecção UV.

POLÍMERO HÍBRIDO ACRÍLICO DE SILICONE

[00160] O TTS, de acordo com a presente invenção, compreende um polímero acrílico híbrido de silicone. O polímero híbrido acrílico de silicone compreende uma espécie híbrida polimerizada que inclui su-

bespécies à base de silicone e subespécies à base de acrilato que fo- ram polimerizadas em conjunto. O polímero híbrido acrílico de silicone inclui uma fase de silicone e uma fase de acrílico. De preferência, o polímero híbrido acrílico de silicone é um adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone.

[00161] Os adesivos sensíveis à pressão híbridos acrílicos de sili- cone são normalmente fornecidos e usados em solventes como o n- heptano e acetato de etila. O teor de sólidos dos adesivos sensíveis à pressão geralmente está entre 30% e 80%. O versado na técnica está ciente de que o teor de sólidos pode ser modificado pela adição de uma quantidade adequada de solvente.

[00162] Preferencialmente, a razão de peso de silicone para acrilato no adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone é de 5:95 a 5:95, ou de 20:80 a 80:20, com mais preferência, de 40:60 a 60:40, e com ainda mais preferência a razão de silicone para acrilato é de cer- ca de 50:50. Adesivos sensíveis à pressão híbridos acrílicos de silico- ne adequados tendo uma razão de peso de silicone para acrilato de 50:50 são, por exemplo, os adesivos sensíveis à pressão híbridos acrí- licos de silicone comercialmente disponíveis 7-6102, razão de silico- ne/acrilato 50/50, e 7-6302, razão silicone/acrilato 50/50, fornecidos em acetato de etila pela Dow Corning.

[00163] Os adesivos sensíveis à pressão híbridos acrílicos de sili- cone preferidos de acordo com a invenção são caracterizados por uma viscosidade da solução a 25 °C e cerca de 50% de teor de sólidos em acetato de etila de mais de cerca de 400 cP, ou de cerca de 500 cP a cerca de 3.500 cP, em particular de cerca de 1.000 cP a cerca de

3.000 cP, mais preferido de cerca de 1.200 cP a cerca de 1.800 cP, ou com mais preferência de cerca de 1.500 cP ou, em alternativa, mais preferido de cerca de 2.200 cP a cerca de 2.800 cP, ou mais a máxima preferência de cerca de 2.500 cP, de preferência como medido usando um viscosímetro RVT Brookfield equipado com um fuso de 5 a 50 RPM.

[00164] Estes adesivos sensíveis à pressão híbridos acrílicos de silicone também podem ser caracterizados por uma viscosidade com- plexa a 0,1 rad/s a 30 °C menor que 1.0e9 Poise, ou de cerca de 1.0e5 Poise a cerca de 9.0e8 Poise, ou com mais preferência de cerca de

9.0e5 Poise a cerca de 1.0e7 Poise, ou com mais preferência cerca de

4.0e6 Poise, ou, em alternativa, mais preferido de cerca 2.0e6 Poise a cerca de 9.0e7 Poise, ou com mais preferidas cerca de 1.0e7 Poise, de preferência como medido usando um reômetro ARES reométrico, onde o reômetro é equipado com placas de 8mm e o intervalo zerado.

[00165] A preparação de amostras para medir o comportamento reológico usando um reômetro ARES reométrico, entre 2 e 3 gramas de solução adesiva, pode ser vertida para um revestimento de libera- ção de fluoropolímero SCOTCH-PAK 1022 e deixada descansar por 60 minutos sob condições ambientes. Para obter filmes essencialmen- te livre de solvente do adesivo, eles podem ser colocados em um forno a 110°C +/-10°C por 60 minutos. Depois retirar do forno e deixar equi- librar à temperatura ambiente. Os filmes podem ser removidos a partir do revestimento de liberação e dobrado para formar um quadrado. Pa- ra eliminar as bolhas de ar, os filmes podem ser comprimidos usando uma prensa Carver. As amostras podem ser carregadas entre as pla- cas e são comprimidas para 1,5 +/-0,1 mm a 30°C. O adesivo em ex- cesso é cortado e a lacuna final registrada. Uma varredura de frequên- cia entre 0,01 a 100 rad/s pode ser realizada com as seguintes confi- gurações: Temperatura = 30°C; tensão = 0,5-1% e os dados são cole- tados em 3 pontos/década.

[00166] Adesivos sensíveis à pressão híbridos acrílicos de silicone adequados, que estão comercialmente disponíveis, incluem o PSA sé- rie 7-6100 e 7-6300 fabricados e fornecidos em n-heptano ou acetato de etila pela Dow Corning (7-610X e 7-630X; X=1 a base de n- heptano/ X=2 a base de acetato de etila). Por exemplo, o PSA acrílico híbrido de silicone 76102 com uma razão de silicone/acrilato de 50/50 caracteriza-se por uma viscosidade da solução a 25°C e cerca de 50% de teor de sólidos em acetato de etila de 2.500 cP e uma viscosidade complexa a 0,1 rad/s a 30 °C de 1.0e7 Poise. O PSA híbrido acrílico de silicone 7-6302 com uma razão de silicone/acrilato de 50/50 tem uma viscosidade da solução a 25°C e cerca de 50% de teor de sólidos em acetato de etila de 1.500 cP e uma viscosidade complexa a 0,1 rad/s a 30 °C de 4.0e6 Poise.

[00167] Dependendo do solvente em que o adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone é fornecido, o arranjo da fase de silicone e da fase de acrílico proporcionando uma fase externa contí- nua de silicone ou acrílico e a correspondente fase interna descontí- nua é diferente. Se o adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone é fornecido em n-heptano, a composição contém uma fase ex- terna de silicone contínua e uma fase interna de acrílico descontínua. Se o adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone é fornecido em acetato de etila, a composição contém uma fase externa de acrílico contínua e uma fase interna de silicone descontínua. Após a evapora- ção do solvente em que o adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone é fornecido, o arranjo de fase da película adesiva sensível à pressão resultante ou a camada corresponde ao arranjo de fase da composição de revestimento adesiva contendo o solvente. Por exem- plo, na ausência de qualquer substância que pode induzir uma inver- são do arranjo de fase em uma composição adesiva sensível à pres- são híbrida acrílica de silicone, uma camada adesiva sensível à pres- são preparada a partir de um adesivo sensível à pressão híbrido acríli- co de silicone em n-heptano fornece uma fase externa de silicone, contínua e descontínua, uma fase interna acrílica, uma camada adesi-

va sensível à pressão preparada a partir de um adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone em acetato de etila fornece uma fase externa acrílica contínua e uma fase interna de silicone descontí- nua. O arranjo da fase das composições pode ser, por exemplo, de- terminado em testes de força de descolamento com filmes ou cama- das adesivos sensíveis à pressão preparados a partir de composições de PSA híbrido acrílico de silicone que estão conectados a um reves- timento de liberação siliconizado. O filme adesivo sensível à pressão contém uma fase externa de silicone contínua se o revestimento de liberação siliconizado não puder ou não só puder ser removido do fil- me adesivo sensível à pressão (laminado a um filme de suporte), devi- do ao bloqueio das duas superfícies de silicone. O bloqueio resulta da adesão de duas camadas de silicone que compreende uma energia de superfície semelhante. O adesivo de silicone apresenta uma boa difu- são no revestimento siliconizado e, portanto, pode criar uma boa ade- rência do revestimento. Se o revestimento de liberação siliconizado pode facilmente ser retirado o filme adesivo sensível à pressão contém uma fase externa de acrílico contínua. O adesivo acrílico não tem boa difusão devido a diferentes energias de superfície e, portanto, tem pouca ou quase nenhuma adesão ao revestimento siliconizado.

[00168] De acordo com a modalidade preferencial da invenção, o polímero híbrido acrílico de silicone é um adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone obtido de uma composição adesiva sensível à pressão contendo silicone compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato. É para ser entendido que a composição adesiva sensí- vel à pressão contendo silicone compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato pode incluir apenas a funcionalidade de acrilato, apenas a funcionalidade de metacrilato, ou ambas a funcionalidade de acrilato e funcionalidade de metacrilato.

[00169] De acordo com certas modalidades da invenção, o adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone compreende o produto de (a) uma composição adesiva sensível à pressão contendo silicone compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato, (b) um mo- nômero etilenicamente insaturado e (c) um iniciador. Ou seja, o adesi- vo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone é o produto da reação química entre estes reagentes ((a), (b) e (c)). Em particular, o adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone inclui o produto de rea- ção de (a) uma composição adesiva sensível à pressão contendo sili- cone compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato, (b) um monômero metacrilato e (c) um iniciador (ou seja, na presença do ini- ciador). Ou seja, o adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de sili- cone inclui o produto da reação química entre estes reagentes ((a), (b) e (c)).

[00170] O produto da reação de (a) uma composição de adesivo sensível à pressão contendo silicone compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato, (b) um monômero etilenicamente insatura- do, e (c) um iniciador pode conter uma fase externa de silicone contí- nua e uma fase interna de acrílico descontínua ou o produto de reação de (a), (b) e (c) pode conter uma fase externa de acrílico contínua e uma fase interna de silicone descontínua.

[00171] A composição adesiva sensível à pressão contendo silicone compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato (a) está normalmente presente no adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone em uma quantidade de 5 a 95, mais tipicamente 25 a 75 partes em peso, com base em 100 partes em peso do adesivo sensí- vel à pressão híbrido.

[00172] O monômero etilenicamente insaturado (b) está normal- mente presente no adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de sili- cone em uma quantidade de 5 a 95, mais tipicamente 25 a 75 partes em peso, com base em 100 partes em peso do adesivo sensível à pressão híbrido.

[00173] O iniciador (c) está tipicamente presente no adesivo sensí- vel à pressão híbrido acrílico de silicone em uma quantidade de 0,005 a 3, mais tipicamente de 0,01 a 2 partes em peso com base em 100 partes em peso do adesivo sensível à pressão híbrido.

[00174] De acordo com certas modalidades da invenção, a compo- sição adesiva sensível à pressão contendo silicone compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato (a) compreende o produto de reação de condensação de (a1) uma resina de silicone, (a2) de um polímero de silicone e (a3) um agente tamponador contendo silício que fornece a dita funcionalidade de acrilato ou metacrilato. A resina de silicone (a1) também pode ser chamada de resina de silicato ou resina de sílica. De preferência, o polímero de silicone (a2) é um polissiloxa- no, preferencialmente polidimetilsiloxano. É para ser entendido que (a1) e (a2) formam um adesivo sensível à pressão à base de silicone por policondensação, e que a funcionalidade de metacrilato ou acrilato é introduzida por reação com (a3).

[00175] De acordo com certas modalidades da invenção, a compo- sição adesiva sensível à pressão contendo silicone compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato (a) compreende o produto de reação de condensação de: (a1) uma resina de silicone, (a2) um polímero de silicone, e (a3) um agente tamponador contendo silício que fornece a dita funcionalidade de acrilato ou metacrilato, em que o dito agente tamponador contendo silício é da fórmula geral XYR′bSiZ3-b, onde X é um radical monovalente da fórmula geral AE- em que E é -O- ou -NH- e A é um grupo acrílico ou um gru- po metacrílico, Y é um radical alquileno divalente tendo de 1 a 6 átomos de carbono, R' é um radical metila ou fenila, Z é um radical orgânico hidrolisável monovalente ou um ha- logêneo, e b é 0 ou 1; onde a resina de silicone e polímero de silicone são reagi- dos para formar um adesivo sensível à pressão, no qual o agente tam- ponador contendo silício é introduzido antes, durante ou depois que a resina de silicone e o polímero de silicone forem reagidos, e em que: o agente tamponador contendo silício reage com o adesivo sensível à pressão após a resina de silicone e o polímero de silicone tiverem sido reagidos por condensação para formar o adesivo sensível à pressão; ou

[00176] O agente tamponador contendo silício reage in situ com a resina de silicone e o polímero de silicone.

[00177] De acordo com certas modalidades da invenção a compo- sição adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo fun- cionalidade de acrilato ou metacrilato compreende o produto de reação de condensação de um adesivo sensível à pressão e um agente tam- ponador contendo silício que fornece a dita funcionalidade de acrilato ou metacrilato. Ou seja, a composição adesiva sensível à pressão con- tendo silício compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato é essencialmente um adesivo sensível à pressão que foi coberto ou bloqueado pela extremidade com o agente tamponador contendo silí- cio que fornece a dita funcionalidade de acrilato ou metacrilato, onde o adesivo sensível a pressão compreende o produto de reação de con- densação da resina de silicone e o polímero de silicone. Preferencial- mente, a resina de silicone reage em uma quantidade de 30 a 80 par- tes em peso para formar o adesivo sensível à pressão, e o polímero de silicone reage em uma quantidade de 20 a 70 partes em peso para formar o adesivo sensível à pressão. Ambas as partes em peso são baseadas em 100 partes em peso do adesivo sensível à pressão. Em- bora não seja necessário, o adesivo sensível à pressão pode compre- ender uma quantidade catalítica de um catalisador de condensação. Uma ampla gama de resinas de silicone e polímeros de silicone são adequados para fazer o adesivo sensível à pressão.

[00178] De acordo a certas modalidades da invenção, o adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone é o produto da reação de: (a) uma composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato que compreende o produto de reação de condensação de: (a1) uma resina de silicone, (a2) um polímero de silicone, e (a3) um agente tamponador contendo silício que fornece a dita funcionalidade de acrilato ou metacrilato, em que o dito agente tamponador contendo silício é da fórmula geral XYR′bSiZ3-b, onde X é um radical monovalente da fórmula geral AE- em que E é -O- ou -NH- e A é um grupo acrílico ou um gru- po metacrílico, Y é um radical alquileno divalente tendo de 1 a 6 átomos de carbono, R' é um radical metila ou fenila, Z é um radical orgânico hidrolisável monovalente ou um ha- logêneo, e b é 0 ou 1; onde a resina de silicone e polímero de silicone são reagi- dos para formar um adesivo sensível à pressão, no qual o agente tam- ponador contendo silício é introduzido antes, durante ou depois que a resina de silicone e o polímero de silicone forem reagidos, e em que:

o agente tamponador contendo silício reage com o adesivo sensível à pressão após a resina de silicone e o polímero de silicone tiverem sido reagidos por condensação para formar o adesivo sensível à pressão; ou o agente tamponador contendo silício reage in situ com a resina de silicone e o polímero de silicone; (b) um monômero etilenicamente insaturado; e (c) um iniciador.

[00179] A composição híbrida acrílica de silicone usada na presente invenção pode ser descrita por ser preparada através de um método compreendendo as etapas de: (i) proporcionar uma composição adesiva sensível à pres- são contendo silício compreendendo funcionalidade de acrilato ou me- tacrilato que compreende o produto de reação de condensação de: uma resina de silicone, um polímero de silicone, e um agente tamponador contendo silício que fornece a dita funcionalidade de acrilato ou metacrilato, em que o dito agente tampo- nador contendo silício é da fórmula geral XYR′bSiZ3-b, onde X é um radical monovalente da fórmula geral AE- em que E é -O- ou -NH- e A é um grupo acrílico ou um gru- po metacrílico, Y é um radical alquileno divalente tendo de 1 a 6 átomos de carbono, R' é um radical metila ou fenila, Z é um radical orgânico hidrolisável monovalente ou um ha- logêneo, e b é 0 ou 1; onde a resina de silicone e polímero de silicone são reagi- dos para formar um adesivo sensível à pressão, no qual o agente tam-

ponador contendo silício é introduzido antes, durante ou depois que a resina de silicone e o polímero de silicone forem reagidos, e em que: o agente tamponador contendo silício reage com o adesivo sensível à pressão após a resina de silicone e o polímero de silicone tiverem sido reagidos por condensação para formar o adesivo sensível à pressão; ou o agente tamponador contendo silício reage in situ com a resina de silicone e o polímero de silicone; (ii) polimerização de um monômero etilenicamente insatu- rado e composição adesiva sensível à pressão contendo silício com- preendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato da etapa (i) na presença de um iniciador para formar uma composição híbrida acrílica de silicone, opcionalmente a uma temperatura de 50°C a 100°C, ou 65°C a 90°C.

[00180] Durante a polimerização do monômero etilenicamente insa- turado e a composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato, a razão de silicone para acrílico pode ser controlada e otimizada conforme dese- jado. A razão de silicone para acrílico pode ser controlada por uma ampla variedade de mecanismos do e durante o método. Um exemplo ilustrativo de um tal mecanismo é a adição controlada da taxa além do monômero ou monômeros etilenicamente insaturados para a composi- ção adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo funci- onalidade de acrilato ou metacrilato. Em certas aplicações, pode ser desejável ter subespécies a base de silicone, ou todo o teor de silico- ne, para ultrapassar as subespécies à base de acrilato ou todo o con- teúdo de acrílico. Em outras aplicações, pode ser desejável que o oposto seja verdade. Independente da aplicação final, é geralmente preferido, como já descrito acima, que a composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato esteja preferencialmente presente na composição híbri- da acrílica de silicone em uma quantidade de cerca de 5 a cerca de 95 partes em peso, com mais preferência de cerca de 25 a cerca de 75 partes em peso, e ainda com mais preferência de cerca de 40 a cerca de 60 partes em peso com base em 100 partes em peso do composi- ção híbrida acrílica de silicone.

[00181] De acordo com uma certa modalidade da invenção, a com- posição híbrida acrílica de silicone usada na presente invenção pode ser descrita por ser preparada através de um método compreendendo as etapas de: (i) proporcionar uma composição adesiva sensível à pres- são contendo silício compreendendo funcionalidade de acrilato ou me- tacrilato que compreende o produto de reação de condensação de: uma resina de silicone, um polímero de silicone, e um agente tamponador contendo silício que fornece a dita funcionalidade de acrilato ou metacrilato, em que o dito agente tampo- nador contendo silício é da fórmula geral XYR′bSiZ3-b, onde X é um radical monovalente da fórmula geral AE- em que E é -O- ou -NH- e A é um grupo acrílico ou um gru- po metacrílico, Y é um radical alquileno divalente tendo de 1 a 6 átomos de carbono, R' é um radical metila ou fenila, Z é um radical orgânico hidrolisável monovalente ou um ha- logêneo, e b é 0 ou 1; onde a resina de silicone e polímero de silicone são reagi- dos para formar um adesivo sensível à pressão, no qual o agente tam- ponador contendo silício é introduzido antes, durante ou depois que a resina de silicone e o polímero de silicone forem reagidos, e em que: o agente tamponador contendo silício reage com o adesivo sensível à pressão após a resina de silicone e o polímero de silicone tiverem sido reagidos por condensação para formar o adesivo sensível à pressão; ou o agente tamponador contendo silício reage in situ com a resina de silicone e o polímero de silicone; (ii) polimerização de um monômero etilenicamente insatu- rado e composição adesiva sensível à pressão contendo silício com- preendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato da etapa (i) em um primeiro solvente na presença de um iniciador a uma temperatura de 50°C a 100°C para formar uma composição híbrida acrílica de sili- cone; (iii) remover o primeiro solvente; e (iv) adicionar o segundo solvente para formar a composição híbrida acrílica de silicone, onde o arranjo da fase da composição hí- brida acrílica de silicone é seletivamente controlado pela seleção do segundo solvente.

[00182] A composição PSA híbrida acrílica de silicone usada na presente invenção também pode ser descrita por ser preparada atra- vés de um método compreendendo as etapas de: (i) proporcionar uma composição adesiva sensível à pres- são contendo silício compreendendo funcionalidade de acrilato ou me- tacrilato que compreende o produto de reação de condensação de: uma resina de silicone, um polímero de silicone, e um agente tamponador contendo silício que fornece a dita funcionalidade de acrilato ou metacrilato, em que o dito agente tampo- nador contendo silício é da fórmula geral XYR′bSiZ3-b, onde X é um radical monovalente da fórmula geral AE-

em que E é -O- ou -NH- e A é um grupo acrílico ou um gru- po metacrílico, Y é um radical alquileno divalente tendo de 1 a 6 átomos de carbono, R' é um radical metila ou fenila, Z é um radical orgânico hidrolisável monovalente ou um ha- logêneo, e b é 0 ou 1; onde a resina de silicone e polímero de silicone são reagi- dos para formar um adesivo sensível à pressão, no qual o agente tam- ponador contendo silício é introduzido antes, durante ou depois que a resina de silicone e o polímero de silicone forem reagidos, e em que: o agente tamponador contendo silício reage com o adesivo sensível à pressão após a resina de silicone e o polímero de silicone tiverem sido reagidos por condensação para formar o adesivo sensível à pressão; ou o agente tamponador contendo silício reage in situ com a resina de silicone e o polímero de silicone; (ii) polimerização de um monômero etilenicamente insatu- rado e composição adesiva sensível à pressão contendo silício com- preendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato da etapa (i) em um primeiro solvente na presença de um iniciador a uma temperatura de 50°C a 100°C para formar uma composição híbrida acrílica de sili- cone; (iii) a adição de um solvente de processamento, onde o sol- vente de processamento tem um ponto de ebulição maior do que o primeiro solvente, e (iv) aplicação de calor a uma temperatura de 70°C a 150°C, de modo que a maioria do primeiro solvente é seletivamente removida; (v) remover o solvente de processamento; e

(vi) adicionar o segundo solvente para formar a composição híbrida acrílica de silicone, onde o arranjo da fase da composição hí- brida acrílica de silicone é seletivamente controlado pela seleção do segundo solvente.

[00183] A resina de silicone de acordo com os parágrafos anteriores pode conter um copolímero compreendendo unidades triorganossilóxi da fórmula RX3SiO1/2 e unidades silóxi tetrafuncional da fórmula SiO4/2 na razão de 0,1 a 0,9, de preferência de cerca de 0,6 a 0,9, unidades triorganossilóxi para cada unidade silóxi tetrafuncional. Preferencial- mente, cada RX independentemente denota um radical hidrocarboneto monovalente tendo de 1 a 6 átomos de carbono, vinila, hidroxila ou grupos fenila.

[00184] O polímero de silicone de acordo com os parágrafos anteri- ores pode incluir pelo menos um polidiorganossiloxano e é preferenci- almente um terminal encapado (bloqueado por extremidade) com um grupo funcional selecionado do grupo consistindo em grupos hidroxila, grupos alcoxila, grupos hidretos, grupos vinila, ou suas misturas. O substituinte diorgano pode ser selecionado do grupo consistindo de dimetila, metilvinila, metilfenila, difenila, metiletila, (3,3,3- trifluoropropil)metila e suas misturas. De preferência, os substituintes diorgano contêm apenas grupos metila. O peso molecular do polidior- ganossiloxano normalmente varia de cerca de 50.000 a cerca de

1.000.000, preferencialmente, de cerca de 80.000 a cerca de 300.000. De preferência, o polidiorganossiloxano compreende unidades ARXSiO terminadas com unidades TRXASiO1/2 bloqueadas pela extremidade, onde o poli-diorganossiloxano tem uma viscosidade de cerca de 100 centipoise a cerca de 30.000.000 centipoise a 25°C, cada radical A é selecionado independentemente de RX ou radicais halo-hidrocarboneto tendo de 1 a 6 átomos de carbono, cada radical T é selecionado inde- pendentemente do grupo consistindo em RX, OH, H ou ORY, e cada RY é independentemente um radical alquila tendo de 1 a 4 átomos de car- bono.

[00185] Como um exemplo usando formas de resina de silicone preferidas e o polímero de silicone preferido, um tipo de adesivo sen- sível à pressão é feito por: mistura de (i) de 30 a 80 inclusive, partes, em peso, de pelo menos um copolímero de resina contendo radicais hidroxila ligada por silício e consistindo essencialmente de unidades RX3SiO1/2 e unidades SiO4/2 em uma razão molar de 0,6 a 0,9 unidades RX3SiO1/2 para cada unidade SiO4/2 presente, (ii) entre cerca de 20 e cerca de 70 partes, em peso, de pelo menos um polidiorganossiloxano compreendendo uni- dades ARXSiO terminadas com unidades TRXASiO1/2 bloqueadas pela extremidade, onde o polidiorganossiloxano tem uma viscosidade de cerca de 100 centipoise a cerca de 30.000.000 centipoise a 25°C e cada RX é um radical orgânico monovalente selecionado a partir do grupo consistindo em radicais de hidrocarbonetos de 1 a 6 inclusive átomos de carbono, cada radical A é selecionado independentemente do grupo consistindo em RX ou radicais de halo-hidrocarbonetos tendo de 1 a 6 inclusive átomos de carbono, cada radical T é selecionado independentemente do grupo consistindo em RX, OH, H ou ORY, e ca- da RY é independentemente um radical alquila de 1 a 4 inclusive áto- mos de carbono; uma quantidade suficiente de (iii) pelo menos um dos agentes tamponadores contendo silício, também referidos como agen- tes bloqueadores de extremidade, descritos abaixo e capazes de for- necer um teor de silanol, ou concentração, na faixa de 5.000 a 15.000, mais tipicamente 8.000 a 13.000 ppm, quando desejável, uma quanti- dade catalítica adicional de (iv) um catalisador de condensação de si- lanol leve no caso em que nenhum é fornecida por (ii) e, quando ne- cessário, uma quantidade eficaz de (v) um solvente orgânico que é inerte em relação a (i), (ii), (iii) e (iv) para reduzir a viscosidade de uma mistura de (i), (ii), (iii) e (iv), e a mistura de condensação (i), (ii), (iii) e (iv) pelo menos até que uma quantidade substancial de agente ou agentes tamponadores contendo silício reagiram com os radicais hi- droxila ligados por silício e radicais T de (i) e (ii). Os agentes bloquea- dores de extremidade de organossilício adicionais podem ser usados em conjunto com o agente tamponador contendo silício ou agentes (iii) da presente invenção.

[00186] O agente tamponador contendo silício de acordo com os parágrafos anteriores pode ser selecionado do grupo de silanos funci- onais de acrilato, silazanos funcionais de acrilato, disilazanos funcio- nais de acrilato, dissiloxanos funcionais de acrilato, silanos funcionais de metacrilato, silazanos funcionais de metacrilato, dissilazanos funci- onais de metacrilato, dissiloxanos funcionais de metacrilato e suas combinações e pode ser descrito como a fórmula geral XYR′bSiZ3-b, onde X é um radical monovalente da fórmula geral AE-, onde E é -O- ou -NH- e A é um grupo acrílico ou um grupo metacrílico, Y é um radi- cal alquileno divalente com 1 a 6 átomos de carbono, R’ é um radical metila ou um fenila, Z é um radical orgânico hidrolisável monovalente ou um halogêneo, e b é 0, 1 ou 2. De preferência, o radical orgânico hidrolisável monovalente é da fórmula geral R"0 - onde R" é um radical alquileno. Com a máxima preferência, este agente bloqueador de ex- tremidade é selecionado a partir do grupo de 3- metacriloxipropildimetilclorossilano, 3- metacriloxipropildiclorossilano, 3-metacriloxipropiltriclorossilano, 3- metacriloxipropildimetilmetoxissilano, 3- metacriloxipropilmetildimetoxissilano, 3- metacriloxipropiltrimetoxissilano, 3-metacriloxipropildimetiletoxissilano, 3-metacriloxipropilmetildietoxissilano, 3-metacriloxipropiltrietoxissilano, (metacriloximetil)dimetilmetoxissilano, (metacriloxime- til)metildimetoxissilano, (metacriloximetil)trimetoxissilano, (metacriloxi-

metil)dimetiletoxissilano, (metacriloximetil)metildietoxissilano, metacri- loximetiltrietoxissilano, metacriloxi-propiltri-isopropoxissilano, 3- metacriloxipropildimetilssilazano, 3-acriloxipropildimetilclorossilano, 3- acriloxipropildiclorossilano, 3-acriloxipropiltriclorossilano, 3- acriloxipropildimetilmetoxissilano, 3-acriloxipropilmetildimetoxissilano, 3-acriloxipropiltrimetoxissilano, 3-acriloxipropildimetilssilazano, e suas combinações.

[00187] O monômero etilenicamente insaturado, de acordo com os parágrafos anteriores, pode ser um monômero tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. De preferência, o monômero etileni- camente insaturado, de acordo com os parágrafos anteriores, pode ser um composto selecionado do grupo consistindo em acrilatos alifáticos, metacrilatos alifáticos, acrilatos cicloalifáticos e metacrilatos cicloalifá- ticos, e suas combinações. É para ser entendido que cada um dos compostos, os acrilatos alifáticos, metacrilatos alifáticos, acrilatos ci- cloalifáticos e os metacrilatos cicloalifáticos incluem um radical alquila. Os radicais alquila destes compostos podem incluir até 20 átomos de carbono. Os acrilatos alifáticos, que podem ser selecionados como um dos monômeros etilenicamente insaturados, são selecionados do gru- po consistindo em acrilato de metila, acrilato de etila, acrilato de propi- la, acrilato de n-butila, acrilato de iso-butila, acrilato de terc-butila, acri- lato de hexila, acrilato de 2-etilexila, acrilato de iso-octila, acrilato de iso-nonila, acrilato de iso-pentila, acrilato de tridecila, acrilato de este- arila, acrilato de laurila, e suas misturas. Os metacrilatos alifáticos que podem ser selecionados como um dos monômeros etilenicamente in- saturados são selecionados do grupo consistindo em metacrilato de metila, metacrilato de etila, metacrilato de propila, metacrilato de meti- la, metacrilato de n-butila, metacrilato de iso-butila, metacrilato de terc- butila, metacrilato de hexila, metacrilato de 2-etil-hexila, metacrilato de iso-octila, metacrilato de iso-nonila, metacrilato de iso-pentila, metacri-

lato de tridecila, metacrilato de estearila, metacrilato de laurila, e suas misturas. O acrilato cicloalifático que pode ser selecionado como um dos monômeros etilenicamente insaturados é acrilato de ciclo-hexila, e o metacrilato cicloalipático que pode ser selecionado como um dos monômeros etilenicamente insaturados é metacrilato de ciclo-hexila.

[00188] É para ser entendido que o monômero etilenicamente insa- turado usado para preparar o adesivo sensível à pressão híbrido acríli- co de silicone pode ser mais do que um monômero etilenicamente in- saturado. Ou seja, uma combinação de monômeros etilenicamente insaturados pode ser polimerizada, mais especificamente copolimerizada, junto com a composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacri- lato e o iniciador. De acordo com uma determinada modalidade da in- venção, o adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone é pre- parado usando pelo menos dois tipos diferentes de monômeros etile- nicamente insaturados, de preferência selecionado do grupo de acrila- to de 2-etilexila, com mais preferência na razão de 50% de acrilato de 2-etilexila e 50% de acrilato de metila, ou em uma razão de 60% de acrilato de 2-etilexila e 40% de acrilato de metila como o monômero acrílico.

[00189] O iniciador de acordo com os parágrafos anteriores pode ser qualquer substância que seja adequada para iniciar a polimeriza- ção da composição adesiva sensível à pressão contendo silício com- preendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato e o monômero etilenicamente insaturado para formar o híbrido acrílico de silicone. Por exemplo, os iniciadores livres de radical selecionados a partir do grupo de peróxidos, compostos azo, iniciadores redox e fotoiniciadores po- dem ser usados.

[00190] Outras resinas de silicone adequadas, polímeros de silico- ne, agentes tamponadores contendo silício, monômeros etilenicamen-

te insaturados, e iniciadores que podem ser usados de acordo com os parágrafos anteriores estão detalhadas em WO 2007/145996, EP 2 599 847 A1 e WO 2016/130408.

[00191] De acordo com uma certa modalidade da invenção, o polí- mero híbrido acrílico de silicone compreende um produto de reação de um polímero de silicone, uma resina de silicone e um polímero acrílico, onde o polímero acrílico é covalentemente autorreticulado e covalen- temente ligado ao polímero de silicone e/ou resina de silicone.

[00192] De acordo com um certa outra modalidade da invenção, o polímero híbrido acrílico de silicone compreende um produto de reação de um polímero de silicone, uma resina de silicone e um polímero acrí- lico, onde a resina de silicone contém unidades triorganossilóxi R3SiO1/2 onde R é um grupo orgânico, e unidade silóxi tetrafuncional SiO4/2 em uma razão molar de 0,1 a 0,9 unidades R3SiO1/2 para cada SiO4/2.

[00193] O polímero acrílico pode compreender pelo menos um mo- nômero alcoxissilila funcional, monômero contendo polissiloxano, mo- nômero funcional halossilila ou monômero funcional alcoxi halossilila. De preferência, o polímero acrílico é preparado a partir de monômeros alcoxissilila funcionais selecionados do grupo consistindo em (met)acrilatos trialcoxilsilila, (met)acrilatos dialcoxialquilsilila, e suas misturas, ou compreende grupos funcionais alcoxissilila com terminal encapado. Os grupos funcionais alcoxissilila podem, de preferência, ser selecionados do grupo consistindo em grupos trimetoxilsilila, dime- toximetilsilila, trietoxilsilila, dietoximetilsilila, e suas misturas.

[00194] O polímero acrílico também pode ser preparado a partir de uma mistura de monômeros contendo polissiloxano, de preferência a partir de uma mistura de mono (met)acrilato de polidimetilsiloxano.

[00195] Os monômeros funcionais silila serão tipicamente usados em quantidades de 0,2 a 20%, em peso, do polímero acrílico, com mais preferência a quantidade de monômeros funcionais silila variam de cerca de 1,5 a cerca de 5%, em peso, do polímero acrílico.

[00196] A quantidade de monômero contendo polissiloxano será tipicamente usada em quantidades de 1,5 a 50%, em peso, do políme- ro acrílico, com mais preferência a quantidade de monômeros conten- do polissiloxano varia de 5 a 15%, em peso, do polímero acrílico.

[00197] Alternativamente, o polímero acrílico compreende um copo- límero em bloco ou enxertado de acrílico e polissiloxano. Um exemplo de um copolímero em bloco de polissiloxano é o copolímero em bloco polidimetilsiloxano-acrílico. A quantidade preferencial de bloco de siloxano é 10 a 50%, em peso, de todo o polímero em bloco.

[00198] O polímero acrílico compreende monômeros de (met) acri- lato de alquila. (Met) acrilatos de alquila que podem ser usados têm até cerca de 18 átomos de carbono no grupo alquila, de preferência de 1 a cerca de 12 átomos de carbono no grupo alquila. Acrilato de alquila de baixa temperatura de transição vítrea (Tg) preferido com uma Tg do homopolímero menor que 0°C têm de cerca de 4 a cerca de 10 átomos de carbono no grupo alquila e incluem acrilato de butila, acrilato de amila, acrilato de hexila, acrilato de 2-etilexila, acrilato de octila, acrila- to de iso-octila, acrilato de decila, seus isômeros, e suas combinações. Particularmente preferidos são acrilato de butila, acrilato de 2-etilexila e acrilato de iso-octila. Componentes de polímero acrílico podem com- preender ainda monômeros de (met)acrilato tendo uma alta Tg como acrilato de metila, acrilato de etila, metacrilato de metila e metacrilato de isobutila.

[00199] O componente de polímero acrílico pode compreender ain- da um grupo de poli-isobutileno para melhorar as propriedades de flu- xo frio de adesivo resultante.

[00200] Os componentes de polímero acrílico podem incluir monô- meros polares contendo nitrogênio. Exemplos incluem N-vinil pirrolido-

na, N-vinil caprolactama, acrilamida N-octila terciária, acrilamida dime- tila, acrilamida diacetona, acrilamida N-butila terciária, acrilamida N- isopropila, cianoetilacrilato, N-vinila acetamida e N-vinila formamida.

[00201] O componente do polímero acrílico pode conter uma ou mais hidroxilas contendo monômeros como acrilato de 2-hidroxietila, metacrilato de 2-hidroxietila, acrilato de hidroxipropila e/ou metacrilato de hidroxipropila.

[00202] Os componentes do polímero acrílico podem, se desejar, compreender monômeros contendo ácido carboxílico. Ácidos carboxí- licos úteis contêm, preferencialmente, de cerca de 3 a cerca de 6 áto- mos de carbono e incluem, entre outros, ácido acrílico, ácido metacríli- co, ácido itacônico, acrilato de carboxietila e similares. Ácido acrílico é particularmente preferido.

[00203] Outros comonômeros conhecidos úteis incluem acetato de vinila, estireno, acrilato de ciclo-hexila, di(met)acrilatos de alquila, me- tacrilato de glicidila, éter de alil glicidila, assim como macrômeros, co- mo, por exemplo, poli(estiril) metacrilato.

[00204] Um componente de polímero acrílico que pode ser usado na prática da invenção é um polímero acrílico que compreende de cer- ca de 90 a cerca de 99,5%, em peso, de acrilato de butila e de cerca de 0,5 a cerca de 10%, em peso, de metacrilato de dimetoximetilsilila.

[00205] De acordo com uma certa modalidade da invenção, o polí- mero híbrido acrílico de silicone pode ser preparado por a) polímero de silicone reagindo com resina de silicone para formar um produto resul- tante, b) reagir o produto resultante de a) com um polímero acrílico contendo funcionalidade reativa, onde os componentes são reagidos em um solvente orgânico.

[00206] De acordo com uma certa modalidade da invenção, o polí- mero híbrido acrílico de silicone pode ser preparado por a) reagir uma resina de silicone com um polímero acrílico contendo a funcionalidade reativa para formar um produto resultante, b) reagir o produto resultan- te de a) com polímero de silicone, onde os componentes são reagidos em um solvente orgânico.

[00207] De acordo com uma certa modalidade da invenção, o polí- mero híbrido acrílico de silicone pode ser preparado por a) reagir um polímero de silicone com um polímero acrílico contendo a funcionali- dade reativa para formar um produto resultante, b) reagir o produto resultante de a) com resina de silicone, onde os componentes são re- agidos em um solvente orgânico.

[00208] Polímeros acrílicos mais adequados, resinas de silicone e polímeros de silicone que podem ser usados para reagir quimicamente juntos um polímero de silicone, uma resina de silicone e um polímero acrílico para proporcionar um polímero híbrido acrílico de silicone de acordo com os parágrafos anteriores estão detalhadas em WO 2010/124187.

[00209] De acordo com certas modalidades da invenção, o polímero híbrido acrílico de silicone usado no TTS é misturado com um ou mais polímeros não híbridos, de preferência, o polímero híbrido acrílico de silicone é misturado com um ou mais adesivos sensíveis à pressão não híbridos (por exemplo, adesivos sensíveis à pressão à base de polissiloxano ou acrilatos).

POLÍMEROS NÃO HÍBRIDOS

[00210] De acordo com uma certa modalidade da invenção, o TTS compreende um ou mais polímeros não híbridos (por exemplo, adesi- vos sensíveis à pressão não híbridos), em adição ao polímero híbrido acrílico de silicone. Polímeros não híbridos (por exemplo, adesivos sensíveis à pressão não híbridos) são polímeros (por exemplo, adesi- vos sensíveis à pressão à base de polímero), que não incluem uma espécie híbrida. São preferidos polímeros não híbridos (por exemplo, adesivos sensíveis à pressão não híbridos) à base de polissiloxanos,

acrilatos, poli-isobutilenos, ou copolímeros por bloco de estireno- isopreno-estireno.

[00211] Os polímeros não híbridos (por exemplo, os adesivos sen- síveis à pressão não híbridos) podem estar contidos na estrutura da camada contendo o agente ativo e/ou a sobreposição adesiva.

[00212] Os adesivos sensíveis à pressão não híbridos são normal- mente fornecidos e usados em solventes como o n-heptano e acetato de etila. O teor de sólidos dos adesivos sensíveis à pressão geralmen- te está entre 30% e 80%.

[00213] Polímeros não híbridos adequados de acordo com a inven- ção são comercialmente disponíveis, por exemplo, sob a marca BIO- PSAs (adesivos sensíveis à pressão com base em polissiloxanos), OppanolTM (poli-isobutilenos), JSR-SIS (um copolímero de estireno- isopreno-estireno) ou Duro-TakTM (polímeros acrílicos).

[00214] Polímeros com base em polissiloxanos também podem ser chamados de polímeros à base de silicone ou polímeros de silicone, ou silicones. Adesivos sensíveis à pressão com base em polissiloxa- nos também podem ser chamados adesivos sensíveis à pressão à ba- se de silicone ou adesivos sensíveis à pressão de silicone. Estes ade- sivos sensíveis à pressão com base em polissiloxanos proporcionam aderência adequada e rápida adesão a vários tipos de pele, incluindo pele molhada, adesivo adequado e qualidades coerentes, aderência de longa duração à pele, um alto grau de flexibilidade, uma permeabi- lidade à umidade, e a compatibilidade de muitos ativos e substratos de filme. É possível fornecer-lhes resistência suficiente à amina e, por conseguinte, maior estabilidade na presença de aminas. Tais adesivos sensíveis à pressão são baseados em um conceito resina em polímero onde, por reação de condensação de polidimetil siloxano com bloco de extremidade de silanol com uma resina de silicato (também conhecido como resina de sílica), um adesivo sensível à pressão com base em polissiloxano é preparado, onde para a estabilidade de amina a funci- onalidade de silanol residual é adicionalmente coberta com grupos tri- metilsilóxi. O teor de polidimetil siloxano com bloco de extremidade de silanol contribui para o componente viscoso do comportamento vis- coelástico, e impacta as propriedades de umedecimento e de espalha- bilidade do adesivo. A resina age como um agente de aderência e re- forço, e participa do elemento elástico. O equilíbrio correto entre o po- lidimetil siloxano com bloco de extremidade de silanol e a resina forne- ce a correta propriedade adesiva.

[00215] Levando em conta o que precede, os polímeros de silicone e, em especial, os adesivos sensíveis à pressão à base de silicone são geralmente obtidos por policondensação de polidimetil siloxano com bloco de extremidade de silanol com uma resina de silicato. Os polí- meros de silicone compatíveis com aminas podem ser obtidos ao rea- gir o polímero de silicone com trimetilsilila (por exemplo, hexametil- dissilazano) a fim de reduzir o teor de silanol do polímero. Como resul- tado, a funcionalidade de silanol residual é pelo menos, em parte, de preferência na maior parte ou totalmente coberto com grupos trimetil siloxano.

[00216] Como indicado acima, a pegajosidade de pelo menos um polímero de silicone pode ser modificado pela razão resina-polímero, ou seja, a razão entre o polidimetil siloxano com bloco de extremidade de silanol para a resina de silicato, que é preferencialmente na faixa de 70:30 a 50:50, de preferência, de 65:35 a 55:45. A pegajosidade será aumentada com quantidades crescentes do polímero em relação à re- sina. Polímeros de silicone de aderência alta de preferência têm uma razão de resina para polímeros de 55:45, polímeros de silicone de aderência média têm, de preferência, uma razão de resina para polí- meros de 60:40 e polímeros de silicone de aderência baixa têm, de preferência, uma razão de resina para polímeros de 65:35. Polímeros de silicone de aderência alta têm, de preferência, uma viscosidade complexa em 0,01 rad/s e 30°C de 5 x 106 Poise, polímeros de silicone de aderência média têm, de preferência, uma viscosidade complexa em 0,01 rad/s e 30°C de 5 x 107 Poise, polímeros de silicone de ade- rência baixa têm, de preferência, uma viscosidade complexa em 0,01 rad/s e 30°C de 5 x 108 Poise. Polímeros de silicone compatíveis com amina de aderência alta têm, de preferência, uma viscosidade comple- xa em 0,01 rad/s e 30°C de 5 x 106 Poise, polímeros de silicone com- patíveis com amina de aderência média têm, de preferência, uma vis- cosidade complexa em 0,01 rad/s e 30°C de 5 x 108 Poise, e polímeros de silicone compatíveis com amina de baixa aderência têm, de prefe- rência, uma viscosidade complexa em 0,01 rad/s e 30°C de 5 x 109 Poise.

[00217] Exemplos de composições de PSA à base de silicone que estão comercialmente disponíveis incluem as séries padrão BIO-PSA (séries 7-4400, 7-4500 e 7-4600), as séries compatíveis com amina BIO-PSA (terminal bloqueadas) (séries 7-4100, 7-4200 e 7-4300) fa- bricadas e tipicamente fornecidas em n-heptano ou acetato de etila pela Dow Corning, as séries de adesivos macios para pele (7-9800) fabricadas e geralmente fornecidas livre de solvente pela Dow Cor- ning. Por exemplo, o BIO-PSA 7 4201 caracteriza-se por uma viscosi- dade da solução a 25°C e cerca de 70% de teor de sólidos em hepta- no de 450 mPa s e uma viscosidade complexa a 0,01 rad/s a 30 °C de 1×108 Poise. O BIO-PSA 7-4301 caracteriza-se por uma viscosidade da solução a 25°C e cerca de 70% de teor de sólidos em heptano de 500 mPa s e uma viscosidade complexa a 0,01 rad/s a 30 °C de 5×106 Poise.

[00218] Os polímeros de silicone, em particular os adesivos sensí- veis à pressão a base de polissiloxanos, são fornecidos e usados em solventes como o n-heptano, acetato de etila ou outros fluidos de sili-

cone voláteis. O teor de sólidos dos polímeros de silicone em solven- tes é geralmente entre 60 e 80 %, de preferência entre 70 e 80% ou entre 60% e 70. O versado na técnica está ciente de que o teor de só- lidos pode ser modificado pela adição de uma quantidade adequada de solvente.

[00219] Polímeros de silicone, em particular adesivos sensíveis à pressão à base de polissiloxanos, que são, por exemplo, disponíveis a partir da Dow Corning, podem ser obtidos de acordo com o seguinte esquema: PDMS com bloco de extremidade de silanol Calor Resina de silicato solúvel Policondensação

[00220] Tais polímeros de silicone também são referidos como ade- sivo de silicone padrão e estão disponíveis a partir da Dow Corning, por exemplo, sob os nomes comerciais BIO-PSA 7-4401, BIO-PSA-7- 4501 ou BIO-PSA 7-4601, que são fornecidos no solvente n-heptano (indicado pelo código "01"), ou sob os nomes comerciais BIO-PSA 7- 4402, BIO-PSA 7-4502 e BIO 7-4602, que são fornecidos no solvente acetato de etila (indicado pelo código "02"). Conteúdo sólidos típicos no solvente estão na faixa de 60 a 75 %. O código "44" indica uma ra- zão de resina para polímero de 65:35, resultando em uma pegajosida- de baixa, o código "45" indica uma razão de resina para polímero de 60:40 resultando em pegajosidade média, o código "46" indica uma razão de resina para polímero de 55:45 resultando em pegajosidade alta.

[00221] Polímeros de silicone compatíveis com amina, em particular adesivos sensíveis à pressão compatíveis com amina à base de polis- siloxanos, que são, por exemplo, disponíveis a partir da Dow Corning, podem ser obtidos de acordo com o seguinte esquema: PDMS com bloco de extremidade de silanol Calor Resina de silicato solúvel Policondensação Trimetilsililação

[00222] Tais polímeros de silicone compatíveis com amina estão disponíveis a partir da Dow Corning, por exemplo, sob os nomes co- merciais BIO-PSA 7-4101, BIO-PSA-7-4201 ou BIO-PSA 7-4301, que são fornecidos no solvente n-heptano (indicado pelo código "01"), ou sob os nomes comerciais BIO-PSA 7-4102, BIO-PSA 7-4202 e BIO 7- 4302, que são fornecidos no solvente acetato de etila (indicado pelo código "02"). Conteúdo sólidos típicos no solvente estão na faixa de 60 a 75 %. O código "41" indica uma razão de resina para polímero de 65:35, resultando em uma pegajosidade baixa, o código "42" indica uma razão de resina para polímero de 60:40 resultando em pegajosi- dade média, o código "43" indica uma razão de resina para polímero de 55:45 resultando em pegajosidade alta.

[00223] Os adesivos sensíveis à pressão preferidos com base em polissiloxanos de acordo com a invenção são caracterizados por uma viscosidade de solução a 25 °C e 60% de teor de sólidos em n- heptano de mais de cerca de 150 mPa s, ou de cerca de 200 mPa s a cerca de 700 mPa s, de preferência como medida usando um viscosí-

metro Brookfield RVT equipado com um fuso número 5 a 50 rpm. Isso também pode ser caracterizado por uma viscosidade complexa a 0,01 rad/s a 30 °C menor que 1 x 109 Poise ou de cerca de 1 x 105 para cerca de 9 x 108 Poise.

[00224] Poli-isobutilenos adequados de acordo com a invenção são disponíveis sob a marca comercial Oppanol®. Combinações de poli- isobutilenos de alto peso molecular (B100/B80) e poli-isobutilenos de baixo peso molecular (B10, B11, B12, B13) podem ser usadas. Ra- zões adequadas de poli-isobutileno de baixo peso molecular para poli- isobutileno de alto peso molecular estão na faixa de 100:1 a 1:100, de preferência, de 95:5 a 40:60, mais de preferência de 90:10 a 80:20. Um exemplo preferido de uma combinação de poli-isobutileno é B10/B100 na proporção de 85/15. Oppanol® B100 tem uma viscosida- de de peso molecular médio MV de 1.110.000, e um peso molecular ponderal médio Mw de 1.550.000 e uma distribuição do peso molecular médio Mw/Mn de 2,9. Oppanol® B10 tem uma viscosidade de peso mo- lecular médio MV de 40.000, e um peso molecular ponderal médio Mw de 53.000 e uma distribuição do peso molecular médio Mw/Mn de 3,2. Em algumas modalidades, o polibuteno pode ser adicionado aos poli- isobutilenos. O teor de sólidos dos poli-isobutilenos em solventes é geralmente entre 60 e 50%, de preferência entre 35 e 40%. O versado na técnica está ciente de que o teor de sólidos pode ser modificado pela adição de uma quantidade adequada de solvente.

[00225] Adesivos sensíveis à pressão com base em acrilatos tam- bém podem ser chamados adesivos sensíveis à pressão à base de acrilato ou adesivos sensíveis à pressão de acrilato. Adesivos sensí- veis à pressão à base de acrilatos podem ter um teor de sólidos de preferência entre 30% e 60%. Tais adesivos sensíveis à pressão à ba- se de acrilato pode ou não compreender os grupos funcionais, como grupos hidróxi, grupos de ácido carboxílico, grupos de ácido carboxí-

lico neutralizados e suas misturas. Assim, o termo "grupos funcionais", em particular, refere-se aos grupos hidróxi e de ácido carboxílico e grupos de ácido carboxílico desprotonados.

[00226] Produtos comerciais correspondentes estão disponíveis, por exemplo, a partir de Henkel sob o nome comercial Duro Tak®. Tais adesivos sensíveis à pressão à base de acrilatos são baseados em monômeros selecionados de um ou mais de ácido acrílico, butilacrila- to, 2-etil-hexilacrilato, glicidillmetacrilato, 2-hidroxietilacrilato, metilacri- lato, metilmetacrilato, t-octilacrilamida e vinilacetato, e são fornecidos em acetato de etila, heptanos, n-heptano, hexano, metanol, etanol, isopropanol, 2,4-pentanidiona, tolueno ou xileno ou suas misturas.

[00227] Adesivos sensíveis à pressão à base de acrilato específicos estão disponíveis como: - Duro-TakTM 387-2287 ou Duro-TakTM 87-2287 (um co- polímero à base de acetato de vinila, 2-etil-hexil-acrilato, 2-hidroxietil- acrilato e metacrilato-glicidila fornecido como uma solução em acetato de etila sem agente de reticulação), - Duro-TakTM 387-2516 ou Duro-TakTM 87-2516 (um co- polímero à base de acetato de vinila, 2-etil-hexil-acrilato, 2-hidroxietil- acrilato e metacrilato-glicidila fornecido como uma solução em acetato de etila, etanol, n-heptano e metanol com um agente de reticulação de titânio), - Duro-TakTM 387-2051 ou Duro-TakTM 87-2051 (um co- polímero à base de ácido acrílico, butilacrilato, 2-etil-hexilacrilato e acetato de etila, fornecido como uma solução de acetato de etila e heptano), - Duro-TakTM 387-2353 ou Duro-TakTM 87-2353 (um co- polímero à base de ácido acrílico, 2-etil-hexilacrilato, glidicilmetacrilato e metilacrilato, fornecido como uma solução de acetato de etila e he- xano),

- Duro-TakTM 87-4098 (um copolímero à base de acrilato de 2-etil-hexila e acetato de vinila, fornecido como uma solução em acetato de etila).

[00228] Polímeros adicionais também podem ser adicionados para aumentar a coesão e/ou a adesão.

[00229] Determinados polímeros, em particular, reduzem o fluxo frio e são, portanto, em especial adequados como polímero adicional. Uma matriz polimérica pode mostrar um fluxo frio, uma vez que tais compo- sições de polímero apresentam, muitas vezes, apesar de uma viscosi- dade muito alta, a capacidade de fluir muito lentamente. Assim, duran- te o armazenamento, a matriz pode fluir, em certa medida, ao longo das bordas da camada de suporte. Este é um problema com a estabi- lidade de armazenamento e pode ser evitado pela adição de determi- nados polímeros. Um polímero de acrilato básico (p. ex. Eudragit® E100), por exemplo, pode ser usado para reduzir o fluxo frio. Assim, em algumas modalidades, a composição de camada de matriz com- preende adicionalmente um polímero básico, em particular um acrilato amina funcional como, por exemplo, Eudragit® E100. Eudragit® E100 é um copolímero catiônico com base em metacrilato de dimetilamino- etila, metacrilato de butila e metacrilato de metila, com uma razão de 2:1:1. Os monômeros são distribuídos aleatoriamente ao longo da ca- deia de copolímero. Baseado no método SEC, a massa molar de peso médio (Mw) de Eudragit® E100 é de cerca de 47.000 g/mol. Além dis- so, polímeros, como Plastoid B, polímeros acrílicos como Eudragits, quitosana, celuloses e seus derivados, e poliestireno podem ser úteis para aumentar a secura do adesivo (por exemplo, a camada de ma- triz).

ADITIVOS ADICIONAIS

[00230] O TTS, de acordo com a invenção e, em particular, a ca- mada contendo guanfacina, pode compreender ainda pelo menos um aditivo ou excipiente. Aditivos particularmente preferidos de acordo com a invenção incluem agentes de dispersão, potencializadores de permeação, e solubilizadores. Detalhes a este respeito são fornecidos acima. Entretanto, o TTS, de acordo com a invenção e, em particular, a camada contendo guanfacina, pode compreender ainda outros aditi- vos ou excipientes.

[00231] Em geral, aditivos ou excipientes são preferencialmente se- lecionados do grupo consistindo em agentes dispersantes, solubiliza- dores, potencializadores de permeação, agentes formadores de filme, amaciadores/plastificantes, adesivos, substâncias para cuidados com a pele, reguladores de pH, conservantes, agentes estabilizantes e car- gas. Tais aditivos podem estar presentes na camada contendo guan- facina em uma quantidade de 0,001% a 15%, em peso, por exemplo, de 0,5 a 10%, em peso, ou de 1 a 10%, em peso, ou de 0,01 a 6%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina, e onde as quantidades de % em peso se referem a um único aditivo.

[00232] Deve-se notar que, em formulações farmacêuticas, os componentes da formulação são categorizados de acordo com suas propriedades físico-químicas e fisiológicas e, de acordo com a sua função. Isto significa, em particular, que uma substância ou um com- posto caindo em uma categoria não é excluído de cair em uma outra categoria do componente de formulação. Por exemplo, um certo filme de polímero pode ser um agente formador de filme, mas também um adesivo. Algumas substâncias podem ser, por exemplo, um típico amaciante, mas, ao mesmo tempo, atuar como um potencializador de permeação. O versado na técnica é capaz de determinar, com base em seu conhecimento geral, em que categoria ou categorias de com- ponentes da formulação uma determinada substância ou composto pertence. A seguir, detalhes sobre os excipientes e aditivos são forne- cidos, que, no entanto, não devem ser entendidos como sendo exclu-

sivos. Outras substâncias não explicitamente enumeradas na presente descrição podem ser bem usadas, de acordo com a presente inven- ção, e substâncias e/ou compostos listados explicitamente para uma categoria do componente de formulação não sejam excluídos de se- rem usados como um outro componente de formulação no sentido da presente invenção.

[00233] Em uma modalidade, a camada contendo guanfacina com- preende um agente dispersivo, tal como definido acima, de preferência um agente dispersivo selecionado do grupo consistindo em ésteres de ácidos graxos com polióis, álcoois graxos, polietileno glicóis tendo um peso molecular médio numérico de 300 a 400 de éteres alquílicos de polietileno glicol. Como explicado acima, o agente dispersivo é prefe- rencialmente o éter C8-C20-alquil de polietileno glicol tendo de 2 a 10 unidades EO, em particular o polioxietileno (4) lauril éter. Alternativa ou adicionalmente, poliéteres de silicone podem ser usados como agen- tes dispersantes. O agente dispersante é útil, a fim de dispersar ho- mogeneamente a guanfacina dentro da camada contendo guanfacina, em particular a camada de matriz contendo guanfacina, melhorando, assim, as propriedades do TTS.

[00234] Em uma modalidade, a camada contendo guanfacina com- preende um solubilizador. O solubilizador, de preferência, melhora a dispersibilidade da guanfacina na camada contendo guanfacina e es- tabiliza a camada contendo guanfacina. Além disso, o solubilizador pode influenciar positivamente a coesão. Solubilizadores preferenciais incluem, por exemplo, glicerol, poliglicerol, propilenoglicol e polioxieti- leno-ésteres de cadeia média e/ou ácidos graxos de cadeia longa, co- mo monolinoleato de glicerila, glicerídeos de cadeia média e triglicerí- deos de cadeia média, solubilizadores não iônicos feitos pela reação de óleo de mamona com óxido de etileno, e todas as suas misturas que podem ainda conter ácidos graxos ou álcoois graxos; celulose e a metilcelulose e seus derivados como succinato de acetato de hidroxi- propilcelulose e de hipromelose; várias ciclodextrinas e seus deriva- dos; copolímeros de tribloco não iônico com uma cadeia hidrofóbica central de polioxipropileno flanqueados por duas cadeias hidrofílicas de polioxietileno conhecido como poloxamêros; derivados solúveis em água de vitamina E; isomalte esférico de classificação farmacêutica ou de aglomerados; um polietilenoglicol, acetato de polivinila e copolímero de enxerto baseado em polivinilcaprolactamo, também abreviado co- mo PVAc-PVCap-PEG e conhecido como Soluplus®; copolímeros de acetato de vinilpirrolidona-vinila como Kollidon® VA64; graus purifica- dos de óleo de rícino naturalmente derivado, do polietilenoglicol 400, do mono-oleato de polioxietileno sorbitano (como polissorbato 80) ou de propilenoglicóis; éter monoetílico de dietilenoglicol; glucono-delta- lactona; amido de milho e fécula; bem como qualquer uma das polivi- nilpirrolidonas mencionadas abaixo, mas também polivinilpirrolidonas insolúveis/ reticuladas como crospovidonas.

[00235] No entanto, também os potencializadores de permeação mencionados abaixo podem agir como solubilizadores. Além disso, também os agentes formadores de filme descritos abaixo podem agir ao mesmo tempo como solubilizadores e vice-versa.

[00236] Em uma modalidade, a camada contendo guanfacina com- preende um potencializador de permeação. Preferências nesse senti- do são fornecidas acima. Potencializadores de permeação são subs- tâncias que influenciam as propriedades de barreira do estrato córneo no sentido de aumentar a permeabilidade do agente ativo. Alguns exemplos de potencializadores de permeação são álcoois poli-hídricos como dipropilenoglicol, propilenoglicol e polietilenoglicol; óleos como azeite, esqualeno e lanolina; éteres graxos como o éter cetílico e éter oleílico; ésteres de ácidos graxos como miristato isopropílico; ureia e derivados de ureia como alantoína; solventes polares como dimetilde-

cilfosfóxido, metilcetilsulfóxido, dimetilaurilamina, dodecil pirrolidona, isosorbitol, dimetilacetonida, dimetilsulfóxido, decilmetilsulfoxido, e di- metilformamida; ácido salicílico; aminoácidos; nicotinato de benzila; e surfactantes alifáticos de maior peso molecular, como sais de lauril sul- fato. Outros agentes incluem ácidos linoleico e oleico, ácido ascórbico, pantenol, hidroxitolueno butilado, tocoferol, acetato de tocoferila, lino- leato de tocoferila, oleato de propila, e palmitato de isopropila. Se a camada contendo guanfacina compreende um potencializador de per- meação, o potencializador de permeação é preferivelmente seleciona- do do grupo consistindo em éter monoetílico de dietilenoglicol (transcu- tol), ácido oleico, ácido levulínico, triglicerídeos caprílico/cáprico, di- isopropil adipato, miristato de isopropila, palmitato isopropílico, lactato de laurila, triacetina, dimetilpropileno ureia, álcool oleílico, e é prefe- rencialmente álcool oleílico.

[00237] Em uma modalidade, a camada contendo guanfacina com- preende ainda um agente formador de filme. É para ser entendido que os solubilizadores mencionados acima, como Soluplus®, podem tam- bém agir como agentes formadores de filme e de coesão de controle. Exemplos adequados de agentes formadores de filme adicionais inclu- em polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinila/vinilpirrolidona e derivados de celulose, de preferência, polivinilpirrolidona, com mais preferência polivinilpirrolidona solúvel.

[00238] Se a camada contendo guanfacina for necessária para ter propriedades autoadesivas e um ou mais polímero(s) é/são seleciona- do(s), que fornece(m)/não fornece(m) propriedades autoadesivas sufi- cientes, um adesivo é adicionado. Adesivos preferidos incluem migliol, que é um éster de cera líquida com base em ácidos graxos insatura- dos de cadeia longa, numerados em pares e álcoois graxos insatura- dos de cadeia longa, numerados em pares de origem vegetal, e polieti- lenoglicóis. Em particular, o adesivo pode ser selecionado a partir de polivinilpirrolidona (que, devido à sua capacidade de absorver água, é capaz de manter as propriedades adesivas da camada de matriz e, portanto, pode ser considerada como um adesivo em sentido amplo), triglicerídeos, polietilenoglicóis, dipropilenoglicol, resinas, ésteres de resina, terpenos e derivados dos mesmos, adesivos de etileno- acetato de vinila, dimetilpolissiloxanos e polibutenos, de preferência, polivinil- pirrolidona e com mais preferência polivinilpirrolidona solúvel. De pre- ferência, o adesivo pode ser selecionado a partir de polivinilpirrolidona, triglicerídeos, dipropilenoglicol, resinas, ésteres de resina, terpenos e seus derivados, adesivos de etileno - acetato de vinila, dimetilpolis- siloxanos e polibutenos, de preferência polivinilpirrolidona e com mais preferência polivinilpirrolidona solúvel.

[00239] O termo "polivinilpirrolidona solúvel" refere-se a polivinilpir- rolidona, também conhecida como povidona, que é solúvel com mais de 10% em pelo menos etanol, de preferência também em água, dieti- lenoglicol, metanol, n-propanol, 2-propanol, n-butanol, clorofórmio, clo- reto de metileno, 2-pirrolidona, macrogol 400, 1,2-propilenoglicol, 1,4- butanodiol, glicerol, trietanolamina, ácido propiônico e ácido acético. Exemplos de polivinilpirrolidonas que estão comercialmente disponí- veis incluem Kollidon® 12 PF, Kollidon® 17 PF, Kollidon® 25, Kolli- don® 30 and Kollidon® 90 F supplied by BASF, ou povidona K90F. Os diferentes graus de Kollidon® são definidos em termos do valor de k refletindo o peso molecular médio dos graus da polivinilpirrolidona. Kollidon® 12 PF é caracterizado por uma faixa de valor de K de 10,2 a 13,8, o que corresponde a um valor de K nominal de 12. Kollidon® 17 PF é caracterizado por uma faixa de valor de K de 15,3 a 18,4, o que corresponde a um valor de K nominal de 17. Kollidon® 25 é caracteri- zado por uma faixa de valor de K de 22,5 para 27,0, o que correspon- de a um valor de K nominal de 25, Kollidon® 30 é caracterizado por uma faixa de valor de K de 27,0 a 32,4, o que corresponde a um valor de K nominal de 30. Kollidon® 90 F é caracterizado por uma faixa de valor de K de 81,0 a 97,2, o que corresponde a um valor de K nominal de 90. Os graus preferidos de Kollidon® são Kollidon® 12 PF, Kolli- don® 30 e Kollidon® 90 F. Dentro do significado desta invenção, o termo "valor de K" refere-se a um valor calculado a partir da viscosida- de relativa de polivinilpirrolidona na água, de acordo com a Farmaco- peia Europeia (Ph.Eur.) e monografias USP para "povidona".

[00240] Em uma modalidade, a camada contendo guanfacina com- preende ainda um amaciante/ plastificante. Amaciantes /plastificantes exemplificadores incluem álcoois lineares ou ramificados, saturados ou insaturados, com 6 a 20 átomos de carbono, triglicerídeos e polietile- noglicois.

[00241] Em uma modalidade, a camada contendo guanfacina com- preende ainda um agente estabilizante. Agentes estabilizantes incluem tocoferol e derivados de éster do mesmo e ácido ascórbico e éster de- rivados dos mesmos. Outros agentes estabilizantes incluem metabisul- fito de sódio, ésteres de ascorbila de ácidos graxos, como palmitato de ascorbila, ácido ascórbico, hidroxitolueno butilado, tocoferol, acetato de tocoferila e linoleato de tocoferila.

[00242] Em uma modalidade, a camada contendo guanfacina com- preende ainda um regulador de pH. Os reguladores de pH adequados incluem ácidos e bases leves, incluindo derivados de aminas, deriva- dos de alcalinos inorgânicos e polímeros com funcionalidade ácida ou básica.

[00243] Em uma modalidade, a camada contendo guanfacina com- preende ainda um conservante. Conservantes adequados incluem pa- rabenos, liberadores de formaldeído, isotiazolinonas, fenoxietanol, e ácidos orgânicos, como ácido benzoico, ácido sórbico, ácido levulínico e ácido anísico.

[00244] Em uma modalidade, a camada contendo guanfacina com-

preende ainda uma substância para cuidados da pele. Tais substân- cias podem ser usadas para evitar ou reduzir a irritação da pele como detectável pelo escore de resposta dérmica. Substâncias adequadas para cuidado da pele incluem compostos de esterol, como colesterol, dexpantenol, alfa-bisabolol e anti-histamínicos.

[00245] Em uma modalidade, a camada contendo guanfacina com- preende ainda uma carga. Cargas como géis de sílica, dióxido de titâ- nio e óxido de zinco podem ser usados em conjunto com o polímero para influenciar determinados parâmetros físicos, como a coesão e a força de colagem, no modo desejado.

CARACTERÍSTICAS DE LIBERAÇÃO

[00246] O TTS, de acordo com a invenção, é projetado para admi- nistrar transdermicamente a guanfacina na circulação sistêmica duran- te um longo período de tempo, de preferência, por pelo menos 24 ho- ras, com mais preferência por pelo menos 72 horas, em particular por cerca de 84 horas.

[00247] Em uma modalidade, o TTS de acordo com a invenção for- nece por aplicação transdérmica no estado estacionário uma concen- tração plasmática média de guanfacina de 1 a 20 ng/ml, de preferência de 1 a 15 ng/ml, com mais preferência de 1 a 10 ng/ml.

[00248] De preferência, o TTS fornece concentrações plasmáticas terapeuticamente eficazes de guanfacina dentro de menos de 8 horas, de preferência menos de 6 horas, com mais preferência menos de 4 horas após a aplicação do TTS à pele. Além disso, as concentrações plasmáticas terapeuticamente eficazes são preferencialmente manti- das durante todo o período de administração de, pelo menos, 24 ho- ras, de preferência pelo menos 72 horas, com mais preferência cerca de 84 horas.

[00249] Em uma modalidade, o TTS, de acordo com a invenção, fornece uma AUC0-24h de 10 a 600 ng*h/ml, de preferência de 20 a 400 ng*h/ml. Em outra modalidade, o TTS, de acordo com a invenção, for- nece uma AUC0-72h de 30 a 1800 ng*h/ml, de preferência de 60 a 1200 ng*h/ml. Em outra modalidade, o TTS, de acordo com a invenção, for- nece uma AUC0-84h de 35 a 2100 ng*h/ml, de preferência de 70 a 1400 ng*h/ml. É para ser entendido que os valores de AUC de preferência se referem aos valores de AUC obtidos no estado estacionário.

[00250] Em uma modalidade, o TTS, de acordo com a invenção, fornece uma razão de Cmáx para C84 menor que 3,5. Em outra modali- dade, o TTS, de acordo com a invenção, fornece uma razão de Cmáx para C72 menor que 3,0. Em outra modalidade, o TTS, de acordo com a invenção, fornece uma razão de Cmáx para C24 menor que 2,0. Estes índices indicam uma curva plasmática de sangue horizontal, que é vantajosa em termos de um tratamento contínuo do paciente.

[00251] Em uma modalidade, o TTS, de acordo com a invenção, fornece uma taxa de permeação da pele de guanfacina medida em uma célula de difusão de Franz com pele humana dermatomizada de 0,01 µg/(cm2*h) a 8 µg/(cm2*h) nas primeiras 24 horas, 0,05 µg/(cm2*h) a 10 µg/(cm2*h) de 24 horas a 72 horas.

[00252] Em uma modalidade, o TTS, de acordo com a invenção, fornece uma taxa de permeação da pele de guanfacina como medida em uma célula de difusão de Franz com pele humana dermatomizada de 0,01 mg/cm² a 0,7 mg/cm², de preferência de 0,5 mg/cm2 a 0,6 mg/cm2, com mais preferência 0,15 a 0,3 mg/cm2 durante um período de 72 horas.

[00253] Levando em conta o descrito acima, a presente invenção se refere a em um aspecto também a um sistema terapêutico transdérmi- co para a administração transdérmica de guanfacina compreendendo uma estrutura de camada contendo guanfacina, onde o sistema terapêutico transdérmico proporciona uma aplicação transdérmica de um ou mais parâmetro(s) farmacocinético(s)

selecionado(s) do grupo consistindo em uma AUC0-24 de 10 a 600 (ng/mL)h, uma AUC0-72 de 30 a 1800 (ng/mL)h, uma AUC0-84 de 35 a 2100 (ng/mL)h, uma razão de Cmáx para C24 menor que 2,0; uma razão de Cmáx para C72 menor que 3,0, e uma razão de Cmáx para C84 menor que 3,5.

[00254] Em uma modalidade preferencial a presente invenção se refere a um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de guanfacina compreendendo uma estrutura de camada contendo guanfacina, onde o sistema terapêutico transdérmico proporciona uma aplicação transdérmica de um ou mais parâmetro(s) farmacocinético(s) selecionado(s) do grupo consistindo em uma AUC0-24 de 20 a 400 (ng/mL)h, uma AUC0-72 de 60 a 1200 (ng/mL)h, uma AUC0-84 de 70 a 1400 (ng/mL)h, uma razão de Cmáx para C24 menor que 1,5; uma razão de Cmáx para C72 menor que 2,5, e uma razão de Cmáx para C84 menor que 3,0.

[00255] Em uma modalidade particularmente preferida, a presente invenção se refere a um sistema terapêutico transdérmico para a ad- ministração transdérmica de guanfacina compreendendo uma estrutu- ra de camada contendo guanfacina, onde o sistema terapêutico trans- dérmico proporciona uma aplicação transdérmica com um AUC0-84 de 70 a 1400 (ng/mL)h. MÉTODO DE TRATAMENTO/ USO MÉDICO

[00256] Em uma modalidade da presente invenção, o TTS, de acordo com a invenção, é adequado para o uso em um método de tra- tamento de um paciente humano, de preferência um paciente na idade de 6 a 17. Em particular, o TTS, de acordo com a invenção, é adequa- do para uso em um método de tratamento de hipertensão ou transtor- no de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) e/ou como terapia adjuvante para medicamentos estimulantes em um paciente humano, de preferência em um paciente humano na idade de 6 a 17.

[00257] Em uma modalidade preferencial em conexão com o uso médico acima, o TTS é aplicado na pele do paciente por pelo menos 24 horas, de preferência com pelo menos 72 horas, mais de preferên- cia cerca de 84 horas.

[00258] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a um método de tratamento de um paciente humano, de preferência um pa- ciente humano na idade de 6 a 17, pela aplicação de um sistema tera- pêutico transdérmico, como definido em um dos itens 1 a 37 à pele do paciente. Em particular, a presente invenção refere-se a um método de tratamento de hipertensão ou transtorno de déficit de atenção e hipera- tividade (TDAH) em um paciente humano, de preferência um paciente humano na idade de 6 a 17, pela aplicação de um sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a invenção, à pele do paciente.

[00259] Em uma modalidade preferencial dos métodos acima de tratamento, o sistema terapêutico transdérmico é aplicado na pele do paciente por pelo menos 24 horas, de preferência com pelo menos 72 horas, com mais preferência cerca de 84 horas.

[00260] Levando em conta o exposto acima, a presente invenção se refere em um aspecto a um sistema terapêutico transdérmico compre- endendo guanfacina para uso em um método de tratamento de um pa- ciente humano, de preferência um paciente humano na idade de 6 a 17, pela administração transdérmica de guanfacina, onde o sistema terapêutico transdérmico é aplicado na pele de um paciente por pelo menos 24 horas, de preferência com pelo menos 72 horas, com mais preferência cerca de 84 horas. Em uma modalidade preferencial, o sis-

tema terapêutico transdérmico é para uso em um método de tratamen- to de hipertensão ou transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) e/ou como terapia adjuvante para medicamentos estimulantes em um paciente humano. Em uma modalidade mais preferencial, o sistema terapêutico transdérmico é um sistema terapêutico transdér- mico de acordo com a invenção, em particular um sistema terapêutico transdérmico fornecendo um ou mais do(s) parâmetro(s) farmacociné- tico(s) selecionado(s) do grupo consistindo em uma AUC0-24 de 10 a 600 (ng/mL)h, uma AUC0-72 de 30 a 1800 (ng/mL)h, uma AUC0-84 de 35 a 2100 (ng/mL)h, uma razão de Cmáx para C24 menor que 2,0; uma razão de Cmáx para C72 menor que 3,0, e uma razão de Cmáx para C84 menor que 3,5; e preferencialmente selecionado do grupo que consiste em uma AUC0-24 de 20 a 400 (ng/mL)h, uma AUC0-72 de 60 a 1200 (ng/mL)h, uma AUC0-84 de 70 a 1400 (ng/mL)h, uma razão de Cmáx para C24 menor que 1,5; uma razão de Cmáx para C72 menor que 2,5, e uma razão de Cmáx para C84 menor que 3,0.

[00261] Em outro aspecto, a presente invenção se refere à guanfa- cina para uso em um método de tratamento de um paciente humano, de preferência um paciente humano na idade de 6 a 17, pela adminis- tração transdérmica de guanfacina com um sistema terapêutico trans- dérmico, onde o sistema terapêutico transdérmico é aplicado na pele de um paciente por pelo menos 24 horas, de preferência com pelo menos 72 horas, com mais preferência cerca de 84 horas. Em uma modalidade preferencial, a guanfacina é para uso em um método de tratamento de hipertensão ou transtorno de déficit de atenção e hipera-

tividade (TDAH) e/ou como terapia adjuvante para medicamentos es- timulantes em um paciente humano. Em uma modalidade mais prefe- rencial, o sistema terapêutico transdérmico é um sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção, em particular um sistema te- rapêutico transdérmico fornecendo um ou mais do(s) parâmetro(s) farmacocinético(s) selecionado(s) do grupo consistindo em uma AUC0-24 de 10 a 600 (ng/mL)h, uma AUC0-72 de 30 a 1800 (ng/mL)h, uma AUC0-84 de 35 a 2100 (ng/mL)h, uma razão de Cmáx para C24 menor que 2,0; uma razão de Cmáx para C72 menor que 3,0, e uma razão de Cmáx para C84 menor que 3,5; e preferencialmente selecionado do grupo que consiste em uma AUC0-24 de 20 a 400 (ng/mL)h, uma AUC0-72 de 60 a 1200 (ng/mL)h, uma AUC0-84 de 70 a 1400 (ng/mL)h, uma razão de Cmáx para C24 menor que 1,5; uma razão de Cmáx para C72 menor que 2,5, e uma razão de Cmáx para C84 menor que 3,0.

[00262] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um mé- todo para tratar um paciente humano, de preferência um paciente hu- mano na idade de 6 a 17, pela administração transdérmica de guanfa- cina, onde o sistema terapêutico transdérmico é aplicado na pele de um paciente por pelo menos 24 horas, de preferência com pelo menos 72 horas, com mais preferência cerca de 84 horas. Em uma modalida- de preferencial, o método é para o tratamento de hipertensão ou trans- torno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) e/ou como terapia adjuvante para medicamentos estimulantes em um paciente humano. Em uma modalidade mais preferencial, o sistema terapêutico trans- dérmico é um sistema terapêutico transdérmico de acordo com a in-

venção, em particular um sistema terapêutico transdérmico fornecendo um ou mais do(s) parâmetro(s) farmacocinético(s) selecionado(s) do grupo consistindo em uma AUC0-24 de 10 a 600 (ng/mL)h, uma AUC0-72 de 30 a 1800 (ng/mL)h, uma AUC0-84 de 35 a 2100 (ng/mL)h, uma razão de Cmáx para C24 menor que 2,0; uma razão de Cmáx para C72 menor que 3,0, e uma razão de Cmáx para C84 menor que 3,5; e preferencialmente selecionado do grupo que consiste em uma AUC0-24 de 20 a 400 (ng/mL)h, uma AUC0-72 de 60 a 1200 (ng/mL)h, uma AUC0-84 de 70 a 1400 (ng/mL)h, uma razão de Cmáx para C24 menor que 1,5; uma razão de Cmáx para C72 menor que 2,5, e uma razão de Cmáx para C84 menor que 3,0.

[00263] Em conexão com os usos e os métodos de tratamento aci- ma, o TTS, de acordo com a invenção, é preferencialmente aplicado a pelo menos uma superfície corporal no indivíduo selecionado a partir da parte externa superior, parte superior do tórax, parte superior das costas ou lateral do tórax para os intervalos de dosagem definidos.

[00264] O tempo de aplicação preferencial de um TTS de acordo com a invenção é, pelo menos, 24 horas (1 dia), de preferência pelo menos 72 horas (3 dias), com mais preferência cerca de 84 horas (3,5 dias). Após este período, o TTS pode ser removido e, opcionalmente, um novo TTS pode ser aplicado, de forma a permitir um tratamento de 24h.

PROCESSO DE FABRICAÇÃO

[00265] A invenção refere-se ainda a um processo para a fabrica- ção de uma camada contendo guanfacina, de preferência uma cama-

da de matriz contendo guanfacina, para uso em um sistema terapêuti- co transdérmico.

[00266] De acordo com a invenção, o processo para a fabricação de uma camada contendo guanfacina para uso em um sistema tera- pêutico transdérmico compreende as etapas de: 1) combinar pelo menos os componentes i) guanfacina; e ii) pelo menos um polímero híbrido acrílico de silicone; e para obter uma composição de revestimento; 2) revestir a composição de revestimento sobre a camada de suporte ou um revestimento de liberação para obter uma composi- ção de revestimento revestida; e 3) secar a composição de revestimento revestida para for- mar a camada contendo guanfacina.

[00267] Na etapa 1) do processo de fabricação acima, a guanfacina é preferencialmente dispersa em polímero para obter uma composição de revestimento homogênea.

[00268] É para ser entendido que, na etapa 1), também outros in- gredientes, de preferência pelo menos mais um polímero não híbrido e/ou pelo menos um aditivo, como definido acima, podem ser adicio- nados.

[00269] De preferência, um solvente é adicionado na etapa 1) do processo e/ou um solvente está presente, pois um ou mais polímero(s) é/são fornecido(s) na forma de uma solução. O solvente é preferenci- almente selecionado de solventes alcoólicos, em especial metanol, etanol, isopropanol e suas misturas, e de solventes não alcoólicos, em especial acetato de etila, hexano, heptano, éter de petróleo, tolueno, e suas misturas, e é com mais preferência selecionado de solventes não alcoólicos, e é com mais preferência acetato ou n-heptano. Em uma modalidade particularmente preferencial, o solvente é o acetato de eti-

la.

[00270] Em uma modalidade preferencial, o polímero híbrido acríli- co de silicone é fornecido como uma solução, em que o solvente é o acetato de etila ou n-heptano, de preferência acetato de etila.

[00271] Em uma modalidade preferencial, o polímero híbrido acríli- co de silicone tem um teor de sólidos de 40 a 60 % em peso.

[00272] Na etapa 2) do processo a composição do revestimento é aplicada a uma camada de suporte ou a um revestimento de liberação. Como resultado, uma composição de revestimento revestida, ou seja, uma composição de revestimento sendo revestida com uma camada de suporte ou um revestimento de liberação é obtida.

[00273] Após a camada contendo guanfacina ser formada na etapa 3), o processo pode, assim, compreender mais uma etapa, na qual um revestimento de liberação ou uma camada de suporte é aplicada ao outro lado da camada contendo guanfacina.

[00274] Na etapa 3) do processo de fabricação acima, a secagem é realizada, de preferência, a uma temperatura de 20 a 90 °C, com mais preferência de 40 a 70 °C. A secagem pode, de preferência, levar pelo menos 1 hora, de preferência, pelo menos, 8 horas, por exemplo, um dia.

EXEMPLOS

[00275] A presente invenção será agora totalmente descrita com referência aos exemplos anexos. Deve ser entendido, no entanto, que a descrição a seguir é apenas ilustrativa e não deve ser tomada de qualquer maneira como uma restrição da invenção. Valores numéricos fornecidos nos exemplos sobre a quantidade de ingredientes na com- posição ou o peso da área pode variar ligeiramente devido a variabili- dade da fabricação. EXEMPLOS 1A-C Composições de revestimento

[00276] As formulações das composições de revestimento contendo guanfacina dos Exemplos 1a-c são resumidas na Tabela 1.1a e 1.1b abaixo. Os valores % referem-se às quantidades (Quant.) em % em peso. Tabela 1.1a Ingrediente (nome comercial) Ex. 1a Ex. 1b Quant. Sólidos Quant. Sólidos [g] [%] [g] [%] Base de guanfacina 1,08 7,99 2,14 7,89 Adesivo sensível à pressão híbrido acríli- 24,44 92,01 49,11 92,11 co de silicone em acetato de etila Teor de sólidos de 50 %, em peso (PSA SilAc 7-6302 da Dow Corning Heal- thcare) Total 25,52 100,0 51,25 100,0 Peso da área [g/m2] 87 160 2 API de carga [µg/cm ] 695 1262 Tabela 1.1b Ingrediente (nome comercial) Ex. 1c Quant. Sólidos [g] [%] Base de guanfacina 0,37 2,03 Adesivo sensível à pressão híbrido acríli- 35,09 97,97 co de silicone em acetato de etila Teor de sólidos de 50 %, em peso (PSA SilAc 7-6302 da Dow Corning Heal- thcare) Total 35,46 100,0 Peso da área [g/m2] 142 2 API de carga [µg/cm ] 288 Preparação da composição de revestimento

[00277] A substância do fármaco foi dispersada em solvente aceta- to de etila e tratada por ultrassom por 5 min. Os adesivos foram adici- onados. Estas duas etapas podem ser feitas também em ordem inver- sa. Com um agitador dissolvente, a mistura foi homogeneizada a 2000 rpm por 10 minutos. Revestimento da composição de revestimento

[00278] A composição de revestimento contendo guanfacina resul- tante foi revestida em um filme de tereftalato de polietileno (Scotchpak 9755, que pode funcionar como um revestimento de liberação) usan- do, por exemplo, um aplicador de filme da empresa Erichsen de acor- do com o teor de sólidos da mistura sob consideração do peso seco do revestimento desejado e secado por cerca de 50 °C durante cerca de 10 minutos. Dependendo do peso da área-alvo a lacuna aplicadora do filme correspondente está entre 150-350 µm.

[00279] A espessura do revestimento foi escolhida tal que a remo- ção da solução resulta em um peso da área da camada contendo guanfacina de cerca de 87 (Ex. 1a), 160 (Ex. 1b) e 142 (Ex. 1c) g/m2. O filme seco foi então laminado por uma camada de suporte (PET 15 µm tsp) para fornecer uma estrutura de camada autoadesiva contendo guanfacina. Preparação do TTS (sobre todos os exemplos)

[00280] Os sistemas individuais (TTS) foram então perfurados para fora da estrutura de camada autoadesiva contendo guanfacina obtida como descrito acima. Então, o TTS foi selado em sacos do material de embalagem primária. Medição de permeação da pele

[00281] A quantidade permeada de TTS, preparado de acordo com os Exemplos 1a-c, foi determinada por experimentos de acordo com as Diretrizes da OECD (adotada em 13 de abril, 2004) realizados com 10,0 mL de células de difusão de Franz. Pele de miniporco Goettinger de espessura dividida (fêmea) foi usada. Um dermátomo foi usado pa- ra preparar a pele para uma espessura de 800 µm, com uma epiderme intacta para todos os TTS. Os cortes por matriz com uma área de libe- ração de 1,179 cm2 foram perfurados do TTS. A quantidade permeada de guanfacina no meio receptor da célula de difusão de Franz (tampão fosfato pH 5,5, com 0,1% de azida de sódio como agente anti bacterio- lógico) a uma temperatura de 32 ± 1 °C foi medida e a quantidade de permeado acumulada correspondente foi calculada.

[00282] Os resultados são mostrados nas Tabelas 1.2 e Figura 1. Tabela 1.2 Quantidade permeada acumulada com PD [µg/cm2] Ex. 1a (n = 3) Ex. 1b (n = 3) Ex. 1c (n = 3) Tempo decor- Quantida- DP Quantida- DP Quantida- DP rido [h] de de de 8 0,59 0,40 0,56 n.a 0,65 0,18 24 8,68 4,33 4,44 2,6 3,66 2,32 32 16,61 6,9 8,97 4,47 6,52 3,64 48 37,11 12,76 20,01 8,04 13,36 5,93 72 67,37 18,78 38,75 14,68 24,66 8,87 EXEMPLOS 2A-D Composição de revestimento

[00283] As formulações das composições de revestimento contendo guanfacina dos Exemplos 2a-d são resumidas na Tabela 2.1a e 2.1b abaixo. Os valores % referem-se às quantidades em %, em peso. Tabela 2.1a Ingrediente (nome comercial) Ex. 2a Ex. 2b Quant. Sólidos Quant. Sólidos [g] [%] [g] [%] Base de guanfacina 10,81 11,98 10,80 8,00 Adesivo sensível à pressão híbrido acríli- 81,94 45,58 130,5 48,52 co de silicone em acetato de etila Teor de sólidos de 50 %, em peso (PSA SilAc 7-6102 da Dow Corning Heal- thcare) Adesivo sensível à pressão híbrido acríli- 54,48 30,42 86,97 32,47 co de silicone em acetato de etila Teor de sólidos de 50 %, em peso (PSA SilAc 7-6302 da Dow Corning Heal- thcare)

Ingrediente (nome comercial) Ex. 2a Ex. 2b Quant. Sólidos Quant. Sólidos [g] [%] [g] [%] Álcool oleílico 5,41 5,99 12,15 9,00 Copolímero de enxerto polivinil caprolac- 1,82 2,02 2,72 2,01 tama-acetato de polivinila-polietileno gli- col (Soluplus) Polioxietileno (4) lauril éter (Brij L4) 3,62 4,01 - - Total 158,08 100,0 243,14 100,0 Peso da área [g/m2] 100 158 2 API de carga [µg/cm ] 1198 1264 Tabela 2.1b Ingrediente (nome comercial) Ex. 2c Ex. 2d Quant. Sólidos Quant. Sólidos [g] [%] [g] [%] Base de guanfacina 3,56 3,95 10,79 8,00 Adesivo sensível à pressão híbrido acríli- 92,51 51,59 120,52 44,79 co de silicone em acetato de etila Teor de sólidos de 50 %, em peso (PSA SilAc 7-6102 da Dow Corning Heal- thcare) Adesivo sensível à pressão híbrido acríli- 61,41 34,38 80,21 29,93 co de silicone em acetato de etila Teor de sólidos de 50 %, em peso (PSA SilAc 7-6302 da Dow Corning Heal- thcare) Adesivo de acrilato vinilacetato no aceta- - - 26,63 8,28 to de etila/ etanol / heptano/ metanol Teor de sólidos de 42 %, em peso (DU- RO-TAK® 387-2516) Álcool oleílico 5,44 6,04 12,15 9,00 Polioxietileno (4) lauril éter (Brij L4) 3,63 4,03 - - Total 166,5 100 250,3 100,0 2 Peso da área [g/m ] 97 155 API de carga [µg/cm2] 383 1240 Preparação da composição de revestimento

[00284] Substância do fármaco e potencializadores usados foram dispersados em solvente acetato de etila e tratados por ultrassom por cerca de 10 minutos. Em seguida os adesivos foram adicionados. Es- tas duas etapas podem ser feitas também em ordem inversa. Com um agitador dissolvente, a mistura foi homogeneizada a 2000 rpm por 2 a 4 minutos. A massa foi ainda homogeneizada a 1500 rpm por 30 minu- tos.

[00285] No caso das composições 2a e 2b, Soluplus foi adicionado após a mistura ser homogeneizada a 2000 rpm por cerca de 2 minu- tos. A massa foi agitada por mais 2 min a 2000 rpm e homogeneizado ainda a 1500 rpm por 30 min. Revestimento da composição de revestimento

[00286] Ver Exemplo 1a-c para o processo de revestimento. A es- pessura do revestimento deu um peso da área da camada contendo guanfacina de 100 (Ex. 2a), 158 (Ex. 2b), 97 (Ex. 2c) e 155 (Ex. 2d) g/m2. O filme seco foi laminado por uma camada de suporte (PET 15 µm tsp) para fornecer uma estrutura de camada autoadesiva contendo guanfacina. Preparação do TTS

[00287] Ver Exemplo 1. Medição de permeação da pele

[00288] A quantidade permeada de TTS, preparado de acordo com os Exemplos 2a-d, foi determinada por experimentos de acordo com as Diretrizes da OECD (adotada em 13 de abril, 2004) realizados com 10,0 mL de células de difusão de Franz. Pele humana de espessura dividida de cirurgias cosméticas (por exemplo, abdômen feminino, data de nascimento 1985) foi utilizada. Um dermátomo foi usado para pre- parar a pele para uma espessura de 500 µm, com uma epiderme intac- ta para todos os TTS. Os cortes por matriz com uma área de liberação de 1,191 cm2 foram perfurados do TTS. A quantidade permeada de guanfacina no meio receptor da célula de difusão de Franz (tampão fosfato pH 5,5, com 0,1% de azida de sódio como agente an-

tibacteriológico) a uma temperatura de 32 ± 1 °C foi medida e a quan- tidade de permeado acumulada correspondente foi calculada.

[00289] Os resultados são mostrados nas Tabelas 2.2 e Figura 2. Tabela 2.2 Quantidade permeada acumulada com PD [µg/cm2] Ex. 2a (n = 3) Ex. 2b (n = 3) Ex. 2c (n = 3) Ex. 2d (n = 3) Tempo de- Quanti- DP Quanti- DP Quanti- DP Quanti- DP corrido [h] dade dade dade dade 8 3,34 1,28 0,39 0,45 3,91 1,28 0,09 0,02 24 76,14 11,3 25,52 8,86 53,58 4,43 15,82 0,88 32 134,34 15,86 44,82 13,2 83,28 6,59 30,46 2,55 48 248,01 22,19 83,12 20,15 134,51 9,44 60,72 5,92 72 404,67 24,48 139,22 28,59 203,74 12,85 106,26 11,49 EXEMPLOS 3A-B

[00290] As formulações das composições de revestimento contendo guanfacina dos Exemplos 3a-b são resumidas na Tabela 3.1. Os valo- res % referem-se às quantidades em %, em peso. Tabela 3.1 Ingrediente (nome comercial) Ex. 3a Ex. 3b Quant. Sólidos Quant. Sólidos [g] [%] [g] [%] Base de guanfacina 2,15 11,90 3,56 3,95 Adesivo sensível à pressão híbrido acrílico 26,4 73,80 92,51 51,59 de silicone em acetato de etila Teor de sólidos de 50 %, em peso (PSA SilAc 7-6102 da Dow Corning Heal- thcare) Adesivo sensível à pressão híbrido acrílico 1,38 3,84 61,41 34,38 de silicone em acetato de etila Teor de sólidos de 50 %, em peso (PSA SilAc 7-6302 da Dow Corning Heal- thcare) Copolímero de enxerto polivinil caprolac- 0,41 2,27 - - tama-acetato de polivinila-polietileno glicol (Soluplus) Álcool oleílico 0,72 3,99 5,44 6,04

Ingrediente (nome comercial) Ex. 3a Ex. 3b Quant. Sólidos Quant. Sólidos [g] [%] [g] [%] Polioxietileno (4) lauril éter (Brij L4) 0,76 4,21 3,63 4,03 Total 31,82 100,0 166,5 100 2 Peso da área [g/m ] 76 97 API de carga [µg/cm2] 904 383 Preparação da composição de revestimento

[00291] Substância do fármaco e potencializadores usados foram dispersados em solvente acetato de etila e tratados por ultrassom por cerca de 5 a 10 minutos. Em seguida os adesivos foram adicionados. Estas duas etapas podem ser feitas também em ordem inversa. Com um agitador dissolvente, a mistura foi homogeneizada a 2000 rpm por 2 a 5 minutos. A massa foi ainda homogeneizada a 1500 rpm por 30 minutos.

[00292] No caso da composição 3a, Soluplus foi adicionado após a mistura ser homogeneizada a 2000 rpm por cerca de 5 minutos. A massa foi agitada por mais 2 min a 2000 rpm e homogeneizado ainda a 1500 rpm por 30 min. Revestimento da composição de revestimento

[00293] Ver Exemplos 1a-c para o processo de revestimento. A es- pessura do revestimento deu um peso da área da camada contendo guanfacina de 76 (Ex. 3a) e 97 (Ex. 3b) g/m2. O filme seco foi laminado por uma camada de suporte (PET 15 µm tsp) para fornecer uma estru- tura de camada autoadesiva contendo guanfacina. Preparação do TTS

[00294] Ver Exemplo 1. Medição de permeação da pele

[00295] A quantidade permeada de TTS preparado de acordo com Exemplos 3a-3b foi determinada como descrito para os Exemplos 2a-d acima. Os cortes por matriz com uma área de liberação de 1,188 cm2 foram perfurados do TTS.

[00296] Os resultados são mostrados nas Tabelas 3.2 e Figura 3. Tabela 3.2 Quantidade permeada acumulada com PD [µg/cm2] Tempo de- Ex. 3a (n = 3) Ex. 3b (n = 3) corrido [h] Quantidade DP Quantidade DP 8 18,50 5,43 12,39 3,81 24 155,83 32,64 83,46 11,66 32 232,37 41,91 116,86 14,11 48 363,70 53,79 174,76 18,06 72 529,03 63,04 242,42 19,96 EXEMPLOS 4A-G Composições de revestimento

[00297] As formulações das composições de revestimento contendo guanfacina dos Exemplos 4a-g são resumidas na Tabela 4.1a, 4.1b e

4.1c abaixo. Os valores % referem-se às quantidades em %, em peso. Tabela 4.1a Ingrediente (nome comercial) Ex. 4a Ex. 4b Ex. 4c Quat. Sóli- Quant. Sóli- Quant. Sóli- [g] dos [g] dos [g] dos [%] [%] [%] Base de guanfacina 1,65 8,21 1,01 8,04 1,60 7,98 Adesivo sensível à pressão híbrido 33,17 82,68 20,77 82,88 33,55 83,88 acrílico de silicone em acetato de etila Teor de sólidos de 50 %, em peso (PSA SilAc 7-6102 da Dow Corning Healthcare) Álcool oleílico 1,83 9,11 1,14 9,08 - - Polioxietileno (4) lauril éter (Brij L4) - - - - 0,43 2,15 Mn média de poli(etilenoglicol) 300 - - - - 1,2 5,99 Total 36,65 100,0 22,92 100,0 36,78 100,0 2 Peso da área [g/m ] 154 156 149 API de carga [µg/cm2] 1264 1254 1189

Tabela 4.1b Ingrediente (nome comercial) Ex. 4d Ex. 4e Ex. 4f Quant.

Sóli- Quant.

Sóli- Quant.

Sóli- [g] dos [g] dos [g] dos [%] [%] [%] Base de guanfacina 1,6 7,99 1,61 7,89 1,09 8,07 Adesivo sensível à pressão híbrido 33,53 83,91 - - - - acrílico de silicone em acetato de etila Teor de sólidos de 50 %, em peso (PSA SilAc 7-6102 da Dow Corning Healthcare) Adesivo sensível à pressão híbrido - - 29,79 73,44 21,72 80,84 acrílico de silicone em acetato de etila Teor de sólidos de 50 %, em peso (PSA SilAc 7-6302 da Dow Corning Healthcare) Álcool oleílico 1,2 5,99 1,8 8,82 1,24 9,17 Polioxietileno (4) lauril éter (Brij L4) 0,42 2,10 - - - - Álcool cetearílico (e) lauril sulfato - - 2,01 9,85 - - de sódio (e) cetearil sulfato de só- dio Mono-oleato de glicerol - - - - 0,26 1,92 Total 36,75 100,0 35,21 100,0 24,31 100,0 Peso da área [g/m2] 188 142 152 2 API de carga [µg/cm ] 1502 1120 1227 Tabela 4.1c Ingrediente (nome comercial) Ex. 4g Quant.

Sóli- [g] dos [%] Base de guanfacina 0,63 4,13 Adesivo sensível à pressão híbrido 24,5 80,52 acrílico de silicone em acetato de etila Teor de sólidos de 50 %, em peso (PSA SilAc 7-6102 da Dow Corning Healthcare) Álcool oleílico 1,41 9,25

Ingrediente (nome comercial) Ex. 4g Quant. Sóli- [g] dos [%] Ácido lático 0,93 6,10 Total 27,47 100,0 Peso da área [g/m2] 154 2 API de carga [µg/cm ] 636 Preparação da composição de revestimento

[00298] Substância do fármaco e potencializadores usados foram dispersados em solvente acetato de etila e tratados por ultrassom por cerca de 2 a 10 minutos. Estas duas etapas podem ser feitas também em ordem inversa. Com um agitador dissolvente (Ex. 4b, Ex. agitador de turbina 4g), a mistura foi homogeneizada a 1400-2000 rpm por cer- ca de cerca de 10 minutos.

[00299] No caso da composição 4e, os potencializadores usados foram dispersados no solvente acetato de etila e tratados com um agi- tador magnético por 10 min a 60 °C. A substância do fármaco foi adici- onada à mistura e tratadas por ultrassom por cerca de 3 min a 1400 rpm. Então o adesivo foi adicionado e agitado por cerca de 5 min com um agitador magnético. Revestimento das composições de revestimento

[00300] Ver Exemplos 1a-c para o processo de revestimento. A es- pessura do revestimento deu um peso da área da camada contendo guanfacina de 154 (Ex. 4a), 156 (Ex. 4b), 149 (Ex. 4c), 188 (Ex. 4d), 142 (Ex. 4e), 152 (Ex. 4f) e 154 (Ex. 4g) g/m2. O filme seco foi lamina- do por uma camada de suporte (PET 15 µm tsp) para fornecer uma estrutura de camada autoadesiva contendo guanfacina. Preparação do TTS

[00301] Ver Exemplo 1. Medição de permeação da pele

[00302] A quantidade permeada de TTS preparado de acordo com Exemplos 4a-g foi determinada como descrito para os Exemplos 2a-d acima. Os cortes por matriz com uma área de liberação de 1,179 cm2 foram furados do TTS.

[00303] Os resultados são mostrados nas Tabelas 4.2a e 4.2b e Figuras 4a e 4b. Tabela 4.2a Quantidade permeada acumulada com PD [µg/cm2] Ex. 4a (n = 3) Ex. 4b (n = 3) Ex. 4c (n = 3) Tempo de- Quantida- DP Quantida- DP Quantida- DP corrido [h] de de de 8 1,59 0,92 3,02 2,93 1,42 0,36 24 29,26 8,97 45,17 7,43 37,18 5,80 32 52,09 13,86 56,59 37,82 64,98 8,80 48 98,83 21,22 108,79 56,0 110,98 12,62 72 170,96 29,21 185,02 75,59 172,45 15,61 Tabela 4.2b Quantidade permeada acumulada com PD [µg/cm2] Ex. 4d (n = 3) Ex. 4e (n = 3) Ex. 4f (n = 3) Ex. 4g (n = 3) Tempo de- Quanti- DP Quanti- DP Quanti- DP Quanti- DP corrido [h] dade dade dade dade 8 5,31 2,00 2,54 2,23 3,75 1,70 0,41 0,35 24 79,51 13,21 47,30 22,94 60,88 24,06 15,58 8,56 32 128,51 12,80 84,30 33,97 105,35 38,64 36,6 22,02 48 208,94 13,78 157,30 50,97 188,42 60,31 95,6 56,42 72 311,54 14,41 269,30 67,90 307,45 83,11 200,23 106,06 EXEMPLOS 5A-C Composição de revestimento

[00304] As formulações das composições de revestimento contendo guanfacina dos Exemplos 5a-c são resumidas na Tabela 5.1a e 5.1b abaixo. Os valores % referem-se às quantidades em %, em peso.

Tabela 5.1a Ingrediente (nome comercial) Ex. 5a Quant. [g] Sólidos [%] Base de guanfacina 2,71 12,00 Adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de 16,71 37,00 silicone em acetato de etila Teor de sólidos de 50 %, em peso (PSA SilAc 7-6102 da Dow Corning Healthcare) Adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de 0,91 2,01 silicone em acetato de etila Teor de sólidos de 50 %, em peso (PSA SilAc 7-6302 da Dow Corning Healthcare) Adesivo de silicone compatível com amina (po- 14,67 38,98 lidimetil siloxano com bloco de extremidade de silanol policondensado com uma resina de sili- cato e reagido com trimetilsilila) em acetato de etila Teor de sólidos de 60%, em peso (DOW COR- NING® BIO-PSA Q7-4302) Copolímero de enxerto polivinil caprolactama- 0,45 1,99 acetato de polivinila-polietileno glicol (Soluplus) Álcool oleílico 0,89 3,94 Polioxietileno (4) lauril éter (Brij L4) 0,92 4,07 Total 37,26 100,0 2 Peso da área [g/m ] 100 API de carga [µg/cm2] 1200 Tabela 5.1b Ingrediente (nome comercial) Ex. 5b Ex. 5c Quant.

Sólidos Quant.

Sólidos [g] [%] [g] [%] Base de guanfacina 2,70 11,93 2,7 11,76 Adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de 16,77 37,04 16,75 36,48 silicone em acetato de etila Teor de sólidos de 50 %, em peso (PSA SilAc 7-6102 da Dow Corning Healthcare) Adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de 0,88 1,94 0,94 2,05 silicone em acetato de etila Teor de sólidos de 50 %, em peso (PSA SilAc 7-6302 da Dow Corning Healthcare)

Ingrediente (nome comercial) Ex. 5b Ex. 5c Quant. Sólidos Quant. Sólidos [g] [%] [g] [%] Adesivo de silicone compatível com amina (po- 14,68 38,97 - - lidimetil siloxano com bloco de extremidade de silanol policondensado com uma resina de sili- cato e reagido com trimetilsilila) em acetato de etila Teor de sólidos de 60%, em peso (DOW COR- NING® BIO-PSA Q7-5202) Adesivo de silicone compatível com amina (po- - - 15,13 39,74 lidimetil siloxano com bloco de extremidade de silanol policondensado com uma resina de sili- cato e reagido com trimetilsilila) em acetato de etila Teor de sólidos de 60%, em peso (DOW COR- NING® BIO-PSA Q7-5502) Copolímero de enxerto polivinil caprolactama- 0,45 1,99 0,44 1,92 acetato de polivinila-polietileno glicol (Soluplus) Álcool oleílico 0,94 4,15 0,94 4,09 Polioxietileno (4) lauril éter (Brij L4) 0,90 3,98 0,91 3,96 Total 37,32 100,0 37,81 100,0 2 Peso da área [g/m ] 106 110 API de carga [µg/cm2] 1265 1294 Preparação da composição de revestimento

[00305] Substância do fármaco e potencializadores usados foram dispersados em solvente acetato de etila e tratados por ultrassom por cerca de 10 minutos. Os adesivos foram adicionados. Estas duas eta- pas podem ser feitas também em ordem inversa. Com um agitador dissolvente, a mistura foi homogeneizada a 2000 rpm por cerca de 2 minutos. Soluplus foi adicionado e a massa foi agitada por cerca de 2 min a 2000 rpm e homogeneizado ainda a 1500 rpm por pelo menos 30 min.

[00306] No caso da composição 5c, Soluplus foi adicionado junto com os adesivos, homogeneizado a 2000 rpm por cerca de 2 min e homogeneizado ainda a 1500 rpm por pelo menos 30 min.

Revestimento da composição de revestimento

[00307] Ver Exemplos 1a-c para o processo de revestimento. A es- pessura do revestimento deu um peso da área da camada contendo guanfacina de cerca de 100 (Ex. 5a), 106 (Ex. 5b), e 110 (Ex. 5c) g/m2. O filme seco foi então laminado por uma camada de suporte (PET 15 µm tsp) para fornecer uma estrutura de camada autoadesiva contendo guanfacina. Preparação do TTS

[00308] Ver Exemplo 1. Medição de permeação da pele

[00309] A quantidade permeada de TTS preparado de acordo com Exemplos 5a-c foi determinada como descrito para os Exemplos 2a-d acima. Os cortes por matriz com uma área de liberação de 1,188cm2 foram furados do TTS.

[00310] Os resultados são mostrados nas Tabelas 5.2 e Figura 5. Tabela 5.2 Quantidade permeada acumulada com PD [µg/cm2] Ex. 5a (n = 3) Ex. 5b (n = 3) Ex. 5c (n = 3) Tempo de- Quantida- DP Quantida- DP Quantida- DP corrido [h] de de de 8 15,47 7,78 9,29 3,43 4,26 1,29 24 135,81 32,65 105,76 15,46 61,19 13,91 32 206,74 36,2 167,26 18,72 98,09 19,36 48 316,41 30,37 269,59 19,98 163,39 24,05 72 444,74 21,26 391,59 19,42 247,69 23,57 EXEMPLOS 6A-E Composição de revestimento

[00311] As formulações das composições de revestimento contendo guanfacina dos Exemplos 6a-e são resumidas na Tabela 6.1a e 6.1b abaixo. Os valores % referem-se às quantidades em %, em peso. Tabela 6.1a

Ingrediente (nome comercial) Ex. 6a Ex. 6b Ex. 6c Quant.

Sóli- Quant.

Sóli- Quant.

Sóli- [g] dos [g] dos [g] dos [%] [%] [%] Base de guanfacina 1,21 8,04 0,29 1,92 0,76 4,17 Adesivo sensível à pressão híbrido 23,03 76,67 25,01 82,82 - - acrílico de silicone em acetato de etila Teor de sólidos de 50 %, em peso (PSA SilAc 7-6102 da Dow Corning Healthcare) Adesivo sensível à pressão híbrido - - - - 33,56 93,74 acrílico de silicone em acetato de etila Teor de sólidos de 50 %, em peso (PSA SilAc 7-6302 da Dow Corning Healthcare) Álcool oleílico 1,36 9,04 1,37 9,05 - - 2-(2-Etoxietoxi)etanol 0,94 6,25 0,94 6,21 - - Polioxietileno (4) lauril éter (Brij L4) - - - - 0,38 2,09 Total 26,54 100,0 27,61 100,0 34,7 100,0 Peso da área [g/m2] 151 150 153 2 API de carga [µg/cm ] 1214 288 638 Tabela 6.1b Ingrediente (nome comercial) Ex. 6d Ex. 6e Quant.

Sóli- Quant.

Sóli- [g] dos [g] dos [%] [%] Base de guanfacina 0,35 1,94 0,77 4,22 Adesivo sensível à pressão híbrido 31,15 87,86 33,68 93,97 acrílico de silicone em acetato de etila Teor de sólidos de 50 %, em peso (PSA SilAc 7-6302 da Dow Corning Healthcare) Poli(butilmetacrilato-co-(2- 1,84 10,20 - - dimetilaminoetil)metacrilato-co- metil metacrilato) (Eudragit E100) Éter oleílico de polioxietileno (10) - - 0,33 1,81 (Brij O10)

Ingrediente (nome comercial) Ex. 6d Ex. 6e Quant. Sóli- Quant. Sóli- [g] dos [g] dos [%] [%] Total 33,34 100,0 34,78 100,0 Peso da área [g/m2] 143 143 2 API de carga [µg/cm ] 277 604 Preparação da composição de revestimento

[00312] No caso das composições 6a e 6b, a substância do fárma- co e os potencializadores usados foram dispersados e tratados por ultrassom por 5 a 10 minutos. Então os adesivos e o acetato de etila foram adicionados. Estas duas etapas podem ser feitas também em ordem inversa. Com um agitador dissolvente, a mistura foi homogenei- zada a 1500 rpm por cerca de 10 minutos. No caso das composições 6c e 6e, a substância do fármaco e potencializadores usados foram dispersados em solvente acetato de etila e tratados por ultrassom por 5 a 10 minutos. Em seguida os adesivos foram adicionados. Estas du- as etapas podem ser feitas também em ordem inversa. Com um agita- dor de turbina (6c) ou um agitador dissolvente (6e), a mistura foi ho- mogeneizada a 1500-2000 rpm por cerca de 10 minutos.

[00313] No caso da composição 6d, a substância do fármaco foi dispersada no solvente acetato de etila e tratada por ultrassom por 5 min. Então o adesivo foi adicionado e a mistura foi agitada a 2000 rpm por cerca de 5 minutos. O potencializador usado foi ainda adicionado sob agitação e a mistura foi homogeneizada a 2000 rpm por cerca de 15 minutos. Subsequentemente, a massa foi agitada a 500 rpm por cerca de 60 minutos. Revestimento da composição de revestimento

[00314] Ver Exemplos 1a-c para o processo de revestimento. A es- pessura do revestimento deu um peso da área da camada contendo guanfacina de 151 (Ex. 6a), 150 (Ex. 6b) g/m2, 153 (Ex. 6c) g/m2, 143

(Ex. 6d) g/m2 e 143 (Ex. 6e) g/m2. O filme seco foi laminado por uma camada de suporte (PET 15 µm tsp) para fornecer uma estrutura de camada autoadesiva contendo guanfacina. Preparação do TTS

[00315] Ver Exemplo 1. Medição de permeação da pele

[00316] A quantidade permeada de TTS, preparado de acordo com os Exemplos 6a-e, foi determinada por experimentos de acordo com as Diretrizes da OECD (adotada em 13 de abril, 2004) realizados com 10,0 mL de células de difusão de Franz. Pele de miniporco Goettinger de espessura dividida (fêmea) foi usada. Um dermátomo foi usado pa- ra preparar a pele para uma espessura de 800 µm, com uma epiderme intacta para todos os TTS. Os cortes por matriz com uma área de libe- ração de 1,179 cm2 foram perfurados do TTS. A quantidade permeada de guanfacina no meio receptor da célula de difusão de Franz (tampão fosfato pH 5,5, com 0,1 % de azida de sódio como agente anti bacteri- ológico) a uma temperatura de 32 ± 1 °C foi medida e a quantidade de permeado acumulada correspondente foi calculada.

[00317] Os resultados são mostrados na Tabela 6.2a e 6.2b e Figu- ra 6. Tabela 6.2a Quantidade permeada acumulada com PD [µg/cm2] Ex. 6a (n = 3) Ex. 6b (n = 3) Ex. 6c (n = 3) Tempo de- Quantida- DP Quantida- DP Quantida- DP corrido [h] de de de 8 5,00 3,46 1,33 0,63 0,47 0,24 24 29,80 9,99 14,83 2,38 9,15 2,36 32 48,14 12,88 25,86 3,32 19,34 4,84 48 85,57 16,85 47,79 4,63 44,08 10,76 72 142,44 22,89 79,16 6,07 84,04 19,24 Tabela 6.2b Quantidade permeada acumulada com PD [µg/cm2]

Ex. 6d (n = 3) Ex. 6e (n = 3) Tempo de- corrido [h] Quantidade DP Quantidade DP 8 <LD* n.d. <LD* n.d. 24 0,36 0,19 3,80 0,15 32 0,81 0,43 8,77 0,38 48 2,22 1,05 21,34 1,10 72 5,47 2,24 43,34 2,6 * LD = limite de detecção EXEMPLOS 7A-D Composições de revestimento

[00318] As formulações das composições de revestimento contendo guanfacina dos Exemplos 7a-d são resumidas na Tabela 7.1a e 7.1b abaixo. Os valores % referem-se às quantidades em %, em peso. Tabela 7.1a Ingrediente (nome comercial) Ex. 7a Ex. 7b Quant. Sólidos Quant. Sólidos [g] [%] [g] [%] Base de guanfacina 2,15 5,97 1,12 6,22 Adesivo sensível à pressão híbrido acrí- 58,28 81,74 29,79 83,54 lico de silicone em acetato de etila Teor de sólidos de 50 %, em peso (PSA SilAc 7-6102 da Dow Corning Healthcare) Adesivo sensível à pressão híbrido acrí- 3,05 4,26 1,54 4,30 lico de silicone em acetato de etila Teor de sólidos de 50 %, em peso (PSA SilAc 7-6302 da Dow Corning Healthcare) Álcool oleílico 1,45 4,03 0,71 3,94 Polioxietileno (4) lauril éter (Brij L4) 1,44 4,00 0,36 2,00 Total 66,37 100,0 33,52 100,0 Peso da área [g/m2] 74 101 2 API de carga [µg/cm ] 442 628

Tabela 7.1b Ingrediente (nome comercial) Ex. 7c Ex. 7d Quant. Sólidos Quant. Sólidos [g] [%] [g] [%] Base de guanfacina 1,06 5,84 1,08 5,99 Adesivo sensível à pressão híbrido acrí- 30,53 84,98 29,85 83,61 lico de silicone em acetato de etila Teor de sólidos de 50 %, em peso (PSA SilAc 7-6102 da Dow Corning Healthcare) Adesivo sensível à pressão híbrido acrí- 1,68 4,66 1,58 4,41 lico de silicone em acetato de etila Teor de sólidos de 50 %, em peso (PSA SilAc 7-6302 da Dow Corning Healthcare) Álcool oleílico 0,43 2,37 0,35 1,94 Polioxietileno (4) lauril éter (Brij L4) 0,39 2,15 0,73 4,05 Total 34,09 100,0 33,59 100,0 Peso da área [g/m2] 95 98 2 API de carga [µg/cm ] 555 587 Preparação da composição de revestimento

[00319] Substância do fármaco e potencializadores usados foram dispersados em solvente acetato de etila e tratados por ultrassom por cerca de 5 minutos. Em seguida os adesivos foram adicionados. Estas duas etapas podem ser feitas também em ordem inversa. Com um agi- tador, a mistura foi homogeneizada a 2000 rpm por 5 minutos. A mas- sa foi então centrifugada por cerca de 10-15 minutos a 1000 - 1500 rpm. Revestimento da composição de revestimento

[00320] Ver Exemplos 1a-c para o processo de revestimento. A es- pessura do revestimento deu um peso da área da camada contendo guanfacina de 74 (Ex. 7a), 101 (Ex. 7b), 95 (Ex. 7c) e 98 (Ex. 7d) g/m2. O filme seco foi laminado por uma camada de suporte (PET 15 µm tsp) para fornecer uma estrutura de camada autoadesiva contendo guanfa-

cina. Preparação do TTS

[00321] Ver Exemplo 1. Medição de permeação da pele

[00322] A quantidade permeada de TTS preparado de acordo com Exemplos 7a-d foi determinada como descrito para os Exemplos 2a-d acima. Os cortes por matriz com uma área de liberação de 1,188 cm2 foram furados do TTS.

[00323] Os resultados são mostrados na Tabela 7.2a e 7.2b e Figu- ra 7. Tabela 7.2a Quantidade permeada acumulada com PD [µg/cm2] Tempo de- Ex. 7a (n = 3) Ex. 7b (n = 3) corrido [h] Quantidade DP Quantidade DP 8 21,77 2,84 16,37 0,29 24 106,60 6,22 82,17 3,62 32 148,07 7,01 115,17 6,73 48 216,97 8,75 166,60 10,66 72 301,03 11,82 228,33 15,69 Tabela 7.2b Quantidade permeada acumulada com PD [µg/cm2] Tempo de- Ex. 7c (n = 3) Ex. 7d (n = 3) corrido [h] Quantidade DP Quantidade DP 8 13,83 3,07 14,90 2,94 24 65,17 3,21 70,43 4,05 32 90,10 6,02 97,03 7,40 48 132,43 12,10 137,23 14,02 72 188,30 21,54 194,00 26,96 EXEMPLO 8 Composições de revestimento

[00324] A formulação da composição de revestimento contendo guanfacina do Exemplo 8 é resumida na Tabela 8.1 abaixo. Os valores % referem-se às quantidades em %, em peso.

Tabela 8.1 Ingrediente (nome comercial) Ex. 8 Quant. [g] Sólidos [%] Base de guanfacina 1,01 4,03 Adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de 30,33 60,70 silicone em acetato de etila Teor de sólidos de 50 %, em peso (PSA SilAc 7-6102 da Dow Corning Healthcare) Adesivo de acrilato vinilacetato no acetato de 12,04 20,25 etila/ etanol / heptano/ metanol Teor de sólidos de 42 %, em peso (DURO- TAK® 387-2516) Álcool oleílico 2,24 8,95 2-(2-Etoxietóxi)etanol 1,52 6,07 Total 47,14 100,0 Peso da área [g/m2] 143 2 API de carga [µg/cm ] 576 Preparação da composição de revestimento

[00325] Substância do fármaco e potencializadores usados foram dispersados e tratados por ultrassom por cerca de 5 minutos. Então os adesivos e o acetato de etila foram adicionados. Com um agitador dis- solvente, a mistura foi homogeneizada a 1500 rpm por cerca de 10 mi- nutos. Revestimento da composição de revestimento

[00326] Ver Exemplos 1a-c para o processo de revestimento. A es- pessura do revestimento deu um peso da área da camada contendo guanfacina de 143 g/m2. O filme seco foi laminado por uma camada de suporte (PET 15 µm tsp) para fornecer uma estrutura de camada auto- adesiva contendo guanfacina. Preparação do TTS

[00327] Ver Exemplo 1. Medição de permeação da pele

[00328] A quantidade permeada de TTS, preparado de acordo com o Exemplo 8, foi determinada por experimentos de acordo com as Di- retrizes da OECD (adotada em 13 de abril, 2004) realizados com 10,0 mL de células de difusão de Franz. Pele de miniporco Goettinger de espessura dividida (fêmea) foi usada. Um dermátomo foi usado para preparar a pele para uma espessura de 800 µm, com uma epiderme intacta para todos os TTS. Os cortes por matriz com uma área de libe- ração de 1,188 cm2 foram furados do TTS. A quantidade permeada de guanfacina no meio receptor da célula de difusão de Franz (tampão fosfato pH 5,5, com 0,1% de azida de sódio como agente anti bacterio- lógico) a uma temperatura de 32 ± 1 °C foi medida e a quantidade de permeado acumulada correspondente foi calculada.

[00329] Os resultados são mostrados nas Tabelas 8.2 e Figura 8. Tabela 8.2 Quantidade permeada acumulada com PD [µg/cm2] Tempo de- Ex. 8 (n = 3) corrido [h] Quantidade DP 8 1,35 1,53 24 12,51 5,34 32 22,57 5,34 48 43,21 7,40 72 75,57 9,50 EXEMPLOS 9A-C

[00330] As formulações das composições de revestimento contendo guanfacina dos Exemplos 9a-c são resumidas na Tabela 9.1 abaixo. Os valores % referem-se às quantidades em %, em peso.

Tabela 9.1 Ingrediente (nome comerci- Ex. 9a Ex. 9b Ex. 9c al) Quant. Sólidos Quant. Sólidos Quant. Sólidos [g] [%] [g] [%] [g] [%] Base de guanfacina 0,87 3,87 3,14 12,05 1,63 6,12 Adesivo sensível à pressão 23,05 51,75 38,21 74,04 42,84 81,18 híbrido acrílico de silicone em acetato de etila Teor de sólidos de 50 %, em peso (PSA SilAc 7-6102 da Dow Corning Healthcare) Adesivo sensível à pressão 15,39 34,42 2,00 3,86 2,32 4,38 híbrido acrílico de silicone em acetato de etila Teor de sólidos de 50 %, em peso (PSA SilAc 7-6302 da Dow Corning Healthcare) Copolímero de enxerto polivi- - - 0,55 2,11 - - nil caprolactama-acetato de polivinila-polietileno glicol (So- luplus) Álcool oleílico 1,33 5,91 1,04 3,99 1,11 4,16 Polioxietileno (4) lauril éter 0,91 4,05 1,03 3,95 1,11 4,16 (Brij L4) Total 41,55 100,0 45,97 100,0 49,01 100,0 Peso da área [g/m2] 104 95 95 2 API de carga [µg/cm ] 403 1145 581 Preparação da composição de revestimento

[00331] Substância do fármaco e potencializadores usados foram dispersados em solvente acetato de etila. Em seguida os adesivos fo- ram adicionados. Estas duas etapas podem ser feitas também em or- dem inversa. Com um agitador dissolvente, a mistura foi homogenei- zada a 2000 rpm por 2 a 5 minutos. A massa foi então centrifugada por cerca de 30 minutos a 1500 rpm.

[00332] No caso da composição 9b, Soluplus foi adicionado após a mistura ser homogeneizada a 2000 rpm por 2 minutos. A massa foi agitada por cerca de 2 min a 2000 rpm e homogeneizado ainda a 1500 rpm por cerca de 30 min. Revestimento da composição de revestimento

[00333] Ver Exemplos 1a-c para o processo de revestimento. A es- pessura do revestimento deu um peso da área da camada contendo guanfacina de 104 (Ex. 9a), 95 (Ex. 9b) e 95 (Ex. 9c) g/m2. O filme se- co foi laminado com camada de suporte (PET 15 µm tsp) para fornecer uma estrutura de camada autoadesiva contendo guanfacina. Preparação do TTS

[00334] Ver Exemplo 1. Medição de permeação da pele

[00335] A quantidade permeada de TTS preparado de acordo com Exemplos 9a-c foi determinada como descrito para os Exemplos 2a-d acima. Os cortes por matriz com uma área de liberação de 1,188 cm2 foram furados do TTS.

[00336] Os resultados são mostrados nas Tabelas 9.2 e Figura 9. Tabela 9.2 Quantidade permeada acumulada com PD [µg/cm2] Ex. 9a (n = 3) Ex. 9b (n = 3) Ex. 9c (n = 3) Tempo de- Quantida- DP Quantida- DP Quantida- DP corrido [h] de de de 8 5,30 1,47 1,39 0,74 1,34 0,39 24 63,37 5,49 49,68 6,79 44,68 2,36 32 98,51 7,34 90,15 9,13 76,53 2,77 48 151,49 8,9 163,54 11,04 130,54 2,89 72 218,12 11,32 253,1 26,2 208,36 16,92 EXEMPLO 10 Estudo clínico in vivo

[00337] Um estudo clínico in vivo foi realizado com o objetivo de investigar a biodisponibilidade relativa de guanfacina após aplicação transdérmica do TTS inventivo (Exemplos 9b e 9c). O estudo foi reali-

zado de acordo com os princípios éticos que têm a sua origem na De- claração de Helsinki. Desenho do estudo

[00338] O estudo foi realizado em um desenho de centro único, Fa- se I, aberto, com 4 tratamentos, 3 períodos de tratamento, uma se- quência de tratamento fixa em 12 indivíduos saudáveis do sexo mas- culino e feminino com o objetivo de comparar a farmacocinética de do- se única de guanfacina após a administração transdérmica de 84 h (3,5 dias) através do TTS inventivo preparado como descrito nos Exemplos 9b e 9c (cada um com um tamanho de 15 cm2) com a admi- nistração oral de comprimidos de libertação prolongada de 1 mg (Intu- niv Retard®, disponível a partir de Shire, 1 mg, uma vez ao dia).

[00339] Para cada indivíduo, o ensaio consistiu em: - Um período de triagem ambulante em que consentimento informado foi obtido e a elegibilidade dos indivíduos avaliados. Depen- dendo do resultado da triagem, os indivíduos foram incluídos no estu- do. - Um período de observação e tratamento que consiste em 3 períodos de tratamento sequencial (cada vários dias). - A visita de acompanhamento ambulatorial após o final do último tratamento. Seleção da população do estudo

[00340] Apenas os indivíduos que atendam todos os critérios de inclusão e nenhum dos critérios de exclusão foram incluídos na fase de tratamento. Os critérios foram avaliados na triagem e uma nova avaliação foi realizada no Dia-1 do período 1. Critérios de inclusão

[00341] Os indivíduos tiveram de cumprir todos os critérios a seguir para serem elegíveis para a participação no período de tratamento.

[00342] 1. Os indivíduos que são capazes de compreender e seguir instruções durante o estudo.

[00343] 2. Assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido.

[00344] 3. Branco.

[00345] 4. Idade ≥ 18 e ≤ 55 anos.

[00346] 5. Não fumante.

[00347] 6. Em geral, boa saúde física, conforme determinado pela história médica e cirúrgica, exame físico, eletrocardiograma de 12 de- rivações (ECG), sinais vitais, exames clínico-laboratoriais.

[00348] 7. O peso dentro da faixa normal de acordo com os valores para o índice de massa corporal (IMC) dentro de 18,0 a 29,4 kg/m2.

[00349] 8. Pressão arterial normal (pressão arterial sistólica (PAS ≥90≤139 mmHg; pressão arterial diastólica ≥ 55 ≤ 89 mmHg) medida após 5 minutos de repouso em posição supina.

[00350] 9. Uma frequência cardíaca ≥ 50 e ≤ 99 b/min medida após 5 min de repouso na posição supina.

[00351] 10. Registro de ECG sem anormalidades clinicamente sig- nificativas.

[00352] 11. Não ter tido nenhuma doença infecciosa ou febril por pelo menos 7 dias antes da primeira administração. Critérios de exclusão

[00353] Para garantir que os indivíduos são saudáveis e em um es- tado comparável, os seguintes critérios de exclusão foram aplicados. Restrições de estilo de vida

[00354] 1. Demonstrando o excesso no consumo de xantina (mais de 5 xícaras de café por dia ou equivalente).

[00355] 2. Mais do que o consumo moderado de álcool (> 35 g de etanol regularmente por dia ou > 245 g regularmente por semana).

[00356] 3. Qualquer história de abuso de álcool ou de drogas.

[00357] 4. Vegetariano.

[00358] 5. Triagem positiva para drogas.

[00359] 6. Teste de bafômetro positivo para álcool.

[00360] 7. Consumo de alimentos ou bebidas contendo xantina, bem como o suco de toranja ou de laranja de Sevilha

[00361] dentro de 48 horas antes da primeira dose.

[00362] 8. Consumo de comida grelhada, brócolos ou couves de Bruxelas dentro de 72 h antes da primeira dose. Medicação prévia

[00363] 9. O uso de qualquer medicação (automedicação ou pres- crição de medicação) exceto contracepção hormonal dentro de 4 se- manas antes da primeira dose (ou, pelo menos, 10 vezes a meia-vida de eliminação respectiva, o que for maior). Histórico médico e cirúrgico

[00364] 10. A demonstração de uma doença física ativa, aguda ou crônica.

[00365] 11. Qualquer história de hipersensibilidade a fármacos, as- ma, urticária ou outra diátese alérgica grave, bem como a atual febre do feno.

[00366] 12. Qualquer história de hipersensibilidade a qualquer com- ponente das formas de dosagem investigada.

[00367] 13. Qualquer histórico de gastrite crônica ou úlcera péptica.

[00368] 14. Qualquer história de doença metabólica crônica ou re- corrente, renal, hepática, pulmonar, gastrointestinal, neurológica (es- pecialmente a história de convulsões epilépticas), endócrina (especi- almente diabetes mellitus), imunológica, psiquiátrica ou cardiovascular, miopatias, doenças dérmicas, tendência de sangramento.

[00369] 15. Síndrome de Gilbert.

[00370] 16. Quaisquer queixas gastrintestinais dentro de 7 dias an- tes da primeira dose.

[00371] 17. Quaisquer cicatrizes, verrugas, tatuagens, irritação na pele ou crescimento excessivo de pelos no local da aplicação do TTS.

[00372] 18. Qualquer ideação suicida do tipo 2 a 5 no C-SSRS (Esca- la de Classificação de Gravidade do Suicídio da Colômbia) nos últimos 12 meses (ou seja, pensamento suicida ativo, pensamento suicida ativo com método, pensamento suicida ativo com intenção, mas sem plano específico, ou pensamento suicida ativo com plano e intenção). Exames de laboratório

[00373] 19. Valores laboratoriais fora da faixa de referência que são de relevância clínica (por exemplo, sugerindo uma doença desconhe- cida e que exigem uma avaliação clínica adicional avaliada pelo inves- tigador), especialmente em relação a aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), gama glutamil transpeptidase (GGT).

[00374] 20. Teste positivo para anticorpos do vírus da imunodefici- ência humana (HIV)/antígeno p24.

[00375] 21. Teste positivo para o antígeno de superfície do vírus da Hepatite B (HBsAg).

[00376] 22. Teste positivo para anticorpos do antivírus da hepatite C (anti-HCV). Outros

[00377] 23. A doação de sangue dentro de 30 dias antes da assina- tura do termo de consentimento livre e esclarecido para este estudo.

[00378] 24. Participação na fase de tratamento de um estudo clínico por 30 dias ou bloqueado pelo período de acompanhamento de um estudo clínico anterior antes de assinar o termo de consentimento livre e esclarecido para este estudo.

[00379] 25. As mulheres em idade fértil não usando um método al- tamente eficaz contraceptivo. Métodos altamente eficazes contracepti- vos são definidos como aqueles que resultam em uma baixa taxa de falha, ou seja, inferior a 1% ao ano, quando usado consistentemente e corretamente (por ex., combinação de dispositivo intrauterino e preser-

vativo). Indivíduos femininos são considerados em idade fértil a menos que cirurgicamente esterilizadas por laqueadura tubária bilateral ou histerectomia, ou pós-menopausa há pelo menos 2 anos.

[00380] 26. Mulheres grávidas ou em período de amamentação. Tratamentos durante o estudo

[00381] Os tratamentos administrados durante o estudo estão re- sumidos a seguir.

[00382] Produto de teste 1: TTS contendo guanfacina 9,0 mg (formulação de acordo com o Exemplo 9c) Teor: 9 mg/ 15 cm2 Liberação diária estimada: cerca de 1 mg Via de administração: transdérmica Duração do tratamento: 3,5 dias

[00383] Produto de teste 2: TTS contendo guanfacina 18,0 mg (formulação de acordo com o Exemplo 9b) Teor: 18 mg/ 15 cm2 Liberação diária estimada: cerca de 1,5 mg Via de administração: transdérmica Duração do tratamento: 3,5 dias

[00384] Produto de teste 3: TTS contendo placebo (formulação compreendendo 50 %, em peso, de SilAc 7-6102 e 50 %, em peso, de SilAc 7-6302) Teor: 0 mg/ 15 cm2 Liberação diária estimada: - Via de administração: transdérmica Duração do tratamento: 3,5 dias

[00385] Controle ativo/Referência (R): Formulação de liberação oral prolongada comercializada

(Intuniv® 1 mg) Dose: 1 mg Via de administração: oral Duração do tratamento: dose única Administração dos comprimidos orais (Controle)

[00386] Os comprimidos foram administrados como uma dose única na parte da manhã. Aplicação do TTS

[00387] O TTS foi aplicado na parte da manhã à pele intacta na par- te superior do tórax ou parte superior das costas. Pelos na área de aplicação foram aparados com tesoura (não raspados) antes da apli- cação, quando necessário. Os indivíduos foram instruídos para se cer- tificar de que a pele estivesse livre de detergentes, óleos e gordura antes da aplicação de TTS. O TTS foi colocado na posição desejado e pressionado por pelo menos 30 segundos com os dedos ou a palma da mão para fixar o TTS na superfície da pele. O TTS foi removido após 3,5 dias (84 h). Após a remoção, os TTS usados foram manipu- lados e armazenados sob atmosfera de nitrogênio no frigorífico até se- rem posteriormente analisados. Calendário de dose para cada indivíduo

[00388] No primeiro dia de tratamento, nenhum café-da-manhã foi servido; os indivíduos jejuaram durante a noite antes da administração da manhã. Um almoço padronizado foi dado 4 h e o jantar aproxima- damente 10 h após a administração da manhã. A ingestão de fluidos não foi permitida a partir de 1 h antes até 1 h após a administração de manhã e à noite. Como alimento não interage com o TTS, os indiví- duos receberam refeições e bebidas padronizados durante os dias em casa em horários habituais durante os tratamentos. Durante os dias em casa, os indivíduos foram apenas permitidos a consumir alimentos ou bebidas fornecidas pela unidade de estudo.

Restrições e precauções

[00389] Durante o estudo, os indivíduos foram instruídos a abster- se de todas as atividades que podem aumentar a temperatura corpo- ral, ou seja, exercícios físicos, sauna, ambientes com grande calor. Durante o tempo em que o TTS foi usado, os indivíduos não foram au- torizados a executar quaisquer atividades que possam influenciar a adesão ao TTS, como qualquer atividade que aumente a sudorese. Mais restrições na ingestão de alimentos e bebidas foram colocadas, por exemplo, de acordo com os critérios de exclusão. Coleta de amostras e determinação de concentrações plasmáti- cas no sangue

[00390] As amostras de sangue para determinação da concentra- ção de guanfacina no plasma de sangue foram coletadas nos pontos de tempo especificado após a administração. Eventos adversos (EA)

[00391] Os eventos adversos foram reconhecidos pelo investigador, usando perguntas não tendenciosas, como espontaneamente respon- didas pelos indivíduos para a equipe médica ou observados durante as medições em todos os dias de estudo após a administração da forma de dosagem e avaliados por um estudo médico.

[00392] Um EA foi encaminhado para o tratamento e o tempo de- pois que ele ocorreu, ou seja, qualquer EA ocorrendo antes da primei- ra dosagem foi contado como queixa inicial/ EA pré-tratamento e não está incluído na análise abaixo. Resultados e análise

[00393] Todos os 12 indivíduos completaram o estudo. Os resulta- dos do estudo são mostrados na Tabela 10a. Média geométrica das concentrações plasmáticas no sangue de guanfacina (n = 12).

[00394] Valores da média geométrica concentração plasmática no sangue guanfacina com base em todos os 12 indivíduos foram deter- minados e são mostrados na Figura 11 (concentração plasmática no sangue de guanfacina em ng/mL em relação ao tempo em h). Os valo- res de AUC foram calculados a partir da concentração plasmática no sangue e são apresentados na Tabela 10a, bem como os valores de Cmáx e Tmáx. Tabela 10a Referência Teste 1 Teste 2 Comprimido de Tratamento TTS (T1P) TTS (T2) 1 mg de LP 9 mg/ 15 cm2 18 mg/ 15 cm2 (R) Parâmetro Dose única 3,5 dias (84 h) 3,5 dias (84 h) n n = 12 n = 12 n = 12 Média geo AUC0-∞ 29,5 (1,38) 23,9 (1,66) 22,8 (1,68) (DP) (h × ng/mL) 17,8 - 49,6 7,96 – 53,9 8,31 – 42,4 Min - Max Média geo Cmáx. 0,790 (1,41) 0,247 (2,00) 0,241 (2,01) (DP) (ng/ml) 0,423 – 1,33 0,050 – 0,621 0,055 – 0,527 Min - Max Tmáx Média 8 54 54 (h) Min - Max 4 - 10 24 - 86 36 – 83,9 Média geo t½ λz 16,6 (1,12) 20,5 (1,21) 20,3 (1,23) (DP) (h) 14,0 – 20,3 15,0 – 26,1 16,0 – 33,1 Min - Max LP: liberação prolongada, TTS: sistemas terapêuticos transdérmicos, Média geo: média geométrica, DP: desvio padrão, Min: Mínimo, Max: Máximo; Limite inferior de quantificação (LLOQ) = 0,05 ng/mL.

[00395] Parâmetros de literatura para comprimidos Intuniv são for- necidos na Tabela 10b. Tabela 10b Parâmetro (literatura) Intuniv 1 mg, Uma vez diariamente (n = 52) Cmáx (ng/mL) 1,0± 0,3 A Auc0- (ng·h·mL-1) 32± 9 Tmáx (h) 6,0 (4,0-8,0) T½ (h) 18± 4

Quantidade residual de guanfacina em TTS usados (n = 12).

[00396] As quantidades residuais de guanfacina no TTS foram de- terminadas por extração de guanfacina a partir de uma amostra do TTS usado com um solvente adequado, seguido de determinação da quantidade de guanfacina usando um método de HPLC de validação com detector de UV. Os resultados são fornecidos na Tabela 10c. Tabela 10c Indivíduo Quantidade residual (Valor inici- Quantidade residual (Valor inici- al: 9,16 mg/TTS) al: 17,5 mg/TTS) API residu- API residu- API libe- API residu- API residu- API libe- al al (%/TTS) rada (mg) al al (%/TTS) rada (mg) (mg/TTS) (mg/TTS) Valor médio 7,9 85,8 1,3 16,1 92,0 1,4 DP 0,33 3,65 0,33 0,64 3,64 0,64 RSD 4,3 4,3 25,7 4,0 4,0 45,2 Min 7,3 79,7 0,86 15,1 86,3 0,5 Max 8,3 90,6 1,86 17,0 97,2 2,4 DP: desvio padrão (aritmética), RSD%: desvio-padrão relativo Eventos adversos (EA)

[00397] A Tabela 10d reflete o número de eventos adversos relata- dos nas diferentes categorias.

[00398] A maioria dos EAs foram relacionados ao IMP, apenas 1 caso (dor de garganta) não foi relacionado. Nenhum dos EAs observa- do foi grave em intensidade, e nenhum foi sério. Todos os eventos fo- ram solucionados ao final do estudo.

[00399] Os EAs mais frequentemente observados foram fadiga (12 eventos em 5 indivíduos), tontura (6 eventos em 4 indivíduos), e pruri- do no local de aplicação do TTS (6 eventos em 5 indivíduos).

Tabela 10d R T1P T2 Total (N=12) (N=12) (N=12) (N=12) Classe de ór- Termos preferi- F n % F n % F n % F n % gãos do sistema dos Problemas em Prurido no local 2 2 16,7 4 4 33,3 6 5 41,7 geral e condi- de aplicação ções no local da Fadiga 4 4 33,3 4 4 33,3 4 4 33,3 12 5 41,7 administração Distúrbios mus- culoesqueléticos Dor no pescoço 1 1 8,3 1 1 8,3 e do tecido con- juntivo 1 1 8,3 1 1 8,3 Distúrbios do Tontu- 1 1 8,3 3 3 25,0 2 2 16,7 6 4 33,3 sistema nervoso ra/vertigens Dor de cabeça 1 1 8,3 1 1 8,3 Sonhos anor- 1 1 8,3 1 1 8,3 mais Transtornos psi- Humor deprimi- quiátricos 1 1 8,3 1 1 8,3 do Pesadelo 1 1 8,3 1 1 8,3 Distúrbios da Prurido 1 1 8,3 1 1 8,3 pele e do tecido Urticária 1 1 8,3 1 1 8,3 subcutâneo N: Número de indivíduos no grupo de tratamento especificado; F: Número de even- tos adversos; n: Número de indivíduos com pelo menos um evento adverso na categoria; %: Por cento dos indivíduos com eventos adversos R = referência (1 mg do comprimido de LP de guanfacina (dose oral única)) T1P = Produto de Teste 1 (sistema terapêutico transdérmico, 9 mg/15 cm²) mais placebo (15 cm2) T2 = Produto de Teste 2 (sistema terapêutico transdérmico, 18 mg/15 cm²) Irritação na pele

[00400] Reações dérmicas leves foram transitórias e diminuíram após a remoção do TTS. Não houve diferença entre TTS ativo e pla- cebo em termos de pontuação máxima da reação cutânea combinada. Conclusão

[00401] Os resultados deste estudo exploratório mostraram que a guanfacina pode ser administrada através da via transdérmica. No en- tanto, a absorção após a aplicação de emplastro com dimensões de

15 cm2 é significativamente mais lenta e ocorre em menor escala em comparação com a administração oral. Exposição total foi de cerca de 30% a 50% daquela observada após a administração oral e indepen- dente da concentração de guanfacina no TTS, mas em conformidade com as quantidades de guanfacina calculadas fora do teor residual no TTS. O perfil de segurança da guanfacina após a aplicação transdér- mica foi comparável à da administração oral na definição deste estudo.

[00402] Em conclusão, os resultados deste estudo clínico indicam que a concentração plasmática exigida pode ser alcançada ajustando o tamanho do emplastro. EXEMPLO COMPARATIVO 1

[00403] Exemplo comparativo 1 (Ex.Comp. 1) é uma mistura de Oppanol B10 e Oppanol B100 com uma razão de 15/85 e base de guanfacina. A formulação da composição de revestimento contendo guanfacina do Ex.Comp. 1 e resumida na Tabela 10.1 abaixo. Os valo- res % referem-se às quantidades em %, em peso Tabela 10.1 Ingrediente (nome comercial) Ex.Comp. 1 Quant. [g] Sólidos [%] Base de guanfacina 2,7 11,98 Poli-isobutileno (Oppanol B10 / Oppanol B100 - 43,7 88,02 partes 15/85) em hexano:heptano 1:1 Total 46,40 100,0 Peso da área [g/m2] 91 2 API de carga [µg/cm ] 1090 Preparação da composição de revestimento

[00404] A substância do fármaco foi dispersada em solvente n- heptano e tratada por ultrassom por 10 minutos. Em seguida a mistura adesiva foi adicionada. Estas duas etapas podem ser feitas também em ordem inversa. Com um agitador dissolvente, a mistura foi homo- geneizada a 100-500 rpm por 30 minutos.

Revestimento da composição de revestimento

[00405] Ver Exemplos 1a-c para o processo de revestimento. A es- pessura do revestimento deu um peso da área da camada contendo guanfacina de 91 (Ex.Comp. 1) g/m2. O filme seco foi laminado por uma camada de suporte (MN 19 siliconizado) para fornecer uma estru- tura de camada autoadesiva contendo guanfacina. Preparação do TTS

[00406] Ver Exemplo 1. Medição de permeação da pele

[00407] A quantidade permeada de TTS preparado de acordo com o Ex.Comp. 1 foi determinada como descrito pelos Exemplos 2a-d acima. Os cortes por matriz com uma área de liberação de 1,188cm2 foram furados do TTS.

[00408] Os resultados são mostrados nas Tabelas 10.2 e Figura 5. Tabela 10.2 Quantidade permeada acumulada com PD [µg/cm2] Ex.Comp. 1 Tempo decorrido [h] (n = 3) Quantidade DP 8 < LD n.d. 24 10,62 2,47 32 17,77 4,27 48 28,57 6,86 72 39,74 8,95 * LD = limite de detecção EXEMPLOS COMPARATIVOS 2A-B Composição de revestimento

[00409] As formulações das composições de revestimento contendo guanfacina dos Exemplos comparativos 2a-b são resumidas na Tabela

11.1 abaixo. Os valores % referem-se às quantidades em %, em peso.

Tabela 11.1 Ingrediente (nome comercial) Ex.Comp. 2a Ex.Comp. 2b Quant. Sólidos Quant. Sólidos [g] [%] [g] [%] Base de guanfacina 2,87 20,08 2,40 20,00 Adesivo de acrilato vinilacetato no acetato 27,14 79,92 - - de etila/ etanol / heptano/ metanol Teor de sólidos de 42 %, em peso (DURO- TAK® 387-2516) Adesivo de acrilato vinilacetato em acetato - - 23,76 80,00 de etila Teor de sólidos de 40 %, em peso (DURO- TAK® 87-4098) Total 30,01 100,0 26,16 100,0 2 Peso da área [g/m ] 49 50 API de carga [µg/cm2] 984 1000 Preparação da composição de revestimento

[00410] A substância do fármaco foi dispersada no solvente acetato de etila e tratada por ultrassom por cerca de 5 min. Em seguida os adesivos foram adicionados. Estas duas etapas podem ser feitas tam- bém em ordem inversa. Com um agitador dissolvente, a mistura foi homogeneizada a 500-800 rpm por cerca de 10 minutos.

[00411] No caso do Ex.Comp. 2a a substância do fármaco foi dis- persada diretamente no adesivo. A mistura foi agitada a 500 rpm por cerca de 10 minutos. Revestimento da composição de revestimento

[00412] Ver Exemplos 1a-c para o processo de revestimento. Para o Ex.Comp. 2b a composição de revestimento foi revestida em um fil- me PET de 100 µm. A espessura do revestimento deu um peso da área da camada contendo guanfacina de 49 (Ex.Comp. 2a) e 50 (Ex.Comp 2b) g/m2. O filme seco foi laminado por uma camada de su- porte (PET 15 µm tsp) para fornecer uma estrutura de camada autoa- desiva contendo guanfacina. Preparação do TTS

[00413] Ver Exemplo 1. Medição de permeação da pele

[00414] A quantidade permeada de TTS preparado de acordo com os Exemplos Comparativos 2a-b foi determinada por experimentos de acordo com as Diretrizes da OECD (adotada em 13 de abril, 2004) realizados com 10,0 mL de células de difusão de Franz. Pele de mini- porco Goettinger de espessura dividida (fêmea) foi usada. Um dermá- tomo foi usado para preparar a pele para uma espessura de 800 µm, com uma epiderme intacta para todos os TTS. Os cortes por matriz com uma área de liberação de 1,165 cm2 foram furados do TTS. A quantidade permeada de guanfacina no meio receptor da célula de difusão de Franz (tampão fosfato pH 5,5, com 0,1 % de azida de sódio como agente anti bacteriológico) a uma temperatura de 32 ± 1 °C foi medida e a quantidade de permeado acumulada correspondente foi calculada.

[00415] Os resultados são mostrados nas Tabelas 11.2 e Figura 10. Tabela 11.2 Quantidade permeada acumulada com PD [µg/cm2] Ex.Comp. 2a (n = 2) Ex.Comp. 2b (n = 2) Tempo de- corrido [h] Quantidade DP Quantidade DP 8 2,52 3,36 1,88 0,78 24 18,09 19,53 11,04 4,37 32 29,76 28,2 17,99 6,87 48 55,61 46,79 35,64 12,74 72 97,91 73,38 66,69 21,86 A invenção refere-se, em particular, com os seguintes itens:

[00416] 1. Sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de guanfacina compreendendo uma estrutura de camada contendo guanfacina, tal estrutura de camada contendo guanfacina compreendendo:

[00417] A) uma camada de suporte; e

[00418] B) uma camada contendo guanfacina;

[00419] onde o sistema terapêutico transdérmico compreende pelo menos um polímero híbrido acrílico de silicone.

[00420] 2. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 1,

[00421] onde a camada contendo guanfacina é uma camada de matriz contendo guanfacina compreendendo:

[00422] i) guanfacina; e

[00423] ii) o pelo menos um polímero híbrido acrílico de silicone.

[00424] 3. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 ou 2,

[00425] onde a estrutura de camada contendo guanfacina é autoa- desiva e, de preferência, não compreende uma camada de contato cutânea adicional.

[00426] 4. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 3,

[00427] onde o pelo menos um polímero híbrido acrílico de silicone é um adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone.

[00428] 5. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 4,

[00429] onde a estrutura de camada contendo guanfacina contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de guanfacina.

[00430] 6. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 5,

[00431] onde a guanfacina na estrutura de camada contendo guan- facina está presente sob a forma de base livre, que é preferencialmen- te dispersa na camada contendo guanfacina.

[00432] 7. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 6,

[00433] onde a estrutura de camada contendo guanfacina compre-

ende guanfacina em uma quantidade de 1 a 100 mg/TTS, de preferên- cia de 8 a 72 mg/TTS.

[00434] 8. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 7,

[00435] onde a camada contendo guanfacina compreende a guan- facina em uma quantidade de 1 a 20%, com mais preferência de 3 a 16%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfaci- na.

[00436] 9. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 8,

[00437] onde a camada contendo guanfacina compreende pelo me- nos um polímero híbrido acrílico de silicone em uma quantidade de 20 a 99%, de preferência de 30 a 97%, com mais preferência de 35 a 94%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfaci- na,

[00438] e onde de preferência o pelo menos um polímero híbrido acrílico de silicone compreende uma fase de silicone e uma fase de acrilato em uma razão de peso de 60:40 a 40:60.

[00439] 10. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 9, onde a camada contendo guanfacina com- preende um primeiro polímero híbrido acrílico de silicone em uma quantidade de 60 a 90%, em peso, e um segundo polímero híbrido acrílico de silicone em uma quantidade de 1 a 10%, em peso, em cada caso, com base no peso total da camada contendo guanfacina,

[00440] e onde de preferência o primeiro polímero híbrido acrílico de silicone e o segundo polímero híbrido acrílico de silicone compre- endem uma fase de silicone e uma fase de acrilato em uma razão de peso de 60:40 a 40:60.

[00441] 11. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 10,

[00442] onde a camada contendo guanfacina compreende ainda pelo menos um polímero não híbrido, de preferência um polímero não híbrido adesivo sensível à pressão.

[00443] 12. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 11,

[00444] onde o pelo menos um polímero não híbrido é selecionado do grupo consistindo em silicones e acrilatos.

[00445] 13. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 11 ou 12,

[00446] onde o pelo menos um polímero não híbrido está presente em uma quantidade de 5 a 50%, em peso, de preferência de 20 a 40%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfaci- na.

[00447] 14. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 11 a 13,

[00448] onde a razão entre o peso do pelo menos um polímero hí- brido acrílico de silicone e o pelo menos um polímero não híbrido é de 10:1 a 1:2, de preferência de 2:1 a 1:2.

[00449] 15. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 14,

[00450] onde o polímero híbrido acrílico de silicone compreende um produto de reação de um polímero de silicone, uma resina de silicone e um polímero acrílico, onde o polímero acrílico é covalentemente au- torreticulado e covalentemente ligado ao polímero de silicone e/ou re- sina de silicone.

[00451] 16. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 14,

[00452] onde o polímero híbrido acrílico de silicone é um adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone obtido de

[00453] (a) uma composição adesiva sensível à pressão de silício compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato.

[00454] 17. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 14 ou 16,

[00455] onde o polímero híbrido acrílico de silicone é um adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone compreendendo o pro- duto de reação de

[00456] (a) uma composição adesiva sensível à pressão de silício compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato;

[00457] (b) um monômero etilenicamente insaturado; e

[00458] (c) um iniciador.

[00459] 18. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 16 ou 17,

[00460] onde a composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato com- preende o produto de reação de condensação de

[00461] (a1) uma resina de silicone, e

[00462] (a2) um polímero de silicone, e

[00463] (a3) um agente tamponador contendo silício compreenden- do funcionalidade de acrilato ou metacrilato.

[00464] 19. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 16 a 18,

[00465] onde a composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato com- preende o produto de reação de condensação de

[00466] (a1) uma resina de silicone, e

[00467] (a2) um polímero de silicone, e

[00468] (a3) um agente tamponador contendo silício compreenden- do funcionalidade de acrilato ou metacrilato, onde o dito agente tam- ponador contendo silício é da fórmula geral XYR'bSiZ3-b, onde X é um radical monovalente da fórmula geral AE, onde E é -O- ou -NH- e A é um grupo acrílico ou um grupo metacrílico, Y é um radical alquileno divalente com 1 a 6 átomos de carbono, R’ é um radical metila ou feni- la, Z é um radical orgânico hidrolisável monovalente ou um halogêneo, e b é 0 ou 1;

[00469] onde a resina de silicone e polímero de silicone são reagi- dos para formar um adesivo sensível à pressão, no qual o agente tam- ponador contendo silício é introduzido antes, durante ou depois que a resina de silicone e o polímero de silicone forem reagidos,

[00470] e onde o agente tamponador contendo silício reage com o adesivo sensível à pressão após a resina de silicone e o polímero de silicone tiverem sido reagidos por condensação para formar o adesivo sensível à pressão; ou o agente tamponador contendo silício reage in situ com a resina de silicone e o polímero de silicone.

[00471] 20. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 17 a 19,

[00472] onde o monômero etilenicamente insaturado é selecionado do grupo consistindo em acrilatos alifáticos, metacrilatos alifáticos, acrilatos cicloalifáticos e metacrilatos cicloalifáticos, e suas combina- ções, cada um dos referidos compostos tendo até 20 átomos de car- bono no radical alquila, e onde o monômero etilenicamente insaturado é preferencialmente uma combinação de acrilato de 2-etilexila e metil- acrilato, particularmente, de preferência, na razão de 40:60 a 70:30.

[00473] 21. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 17 a 20,

[00474] onde o produto de reação de

[00475] (a) composição adesiva sensível à pressão de silício com- preendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato;

[00476] (b) monômero etilenicamente insaturado; e

[00477] (c) iniciador.

[00478] contém uma fase externa de acrílico contínua e uma fase interna de silicone descontínua.

[00479] 22. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 21,

[00480] onde a camada contendo guanfacina compreende ainda pelo menos um aditivo selecionado do grupo consistindo em agentes de dispersão, potencializadores de permeação e solubilizadores, ou, pelo menos, dois aditivos selecionados do grupo consistindo em agen- tes dispersantes, potencializadores de permeação e solubilizadores, de preferência de modo que a combinação de um agente dispersante e um potencializador de permeação ou a combinação de um agente dispersante e um solubilizador, ou a combinação de um potencializa- dor de permeação e um solubilizador esteja presente, ou pelo menos três aditivos selecionados do grupo consistindo em agentes dispersan- tes, potencializadores de permeação e solubilizadores, de preferência de modo que a combinação de um agente dispersante, um potenciali- zador de permeação e um solubilizador esteja presente.

[00481] 23. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 22, onde o agente dispersivo é selecionado do grupo consistindo em ésteres de ácidos graxos com polióis, álcoois graxos, polietileno glicóis tendo um peso molecular médio numérico de 300 a 400, éteres alquíli- cos de polietileno glicol e onde o agente dispersante é preferencial- mente éter C8-C20-alquílico de polietileno glicol tendo de 2 a 10 unida- des EO.

[00482] 24. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 22 ou 23, onde o potencializador de permeação é selecionado do gru- po consistindo em éter monoetílico de dietilenoglicol (transcutol), ácido oleico, ácido levulínico, triglicerídeos caprílico/cáprico, di-isopropil adi- pato, miristato de isopropila, palmitato isopropílico, lactato de laurila, triacetina, dimetilpropileno ureia, álcool oleílico, e é preferencialmente álcool oleílico.

[00483] 25. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 22 a 24, onde o solubilizador é selecionado do gru- po consistindo em copolímeros derivados de ésteres de acrílico e do ácido metacrílico, polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinil- pirrolidona-vinila e copolímeros de enxerto polivinil caprolactama- acetato de polivinila-polietileno glicol, e é preferível um copolímero de enxerto polivinil caprolactama-acetato de polivinila-polietileno glicol.

[00484] 26. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 25,

[00485] onde o peso da área da camada contendo guanfacina varia de 40 a 250 g/m2, de preferência de 50 a 180 g/m2.

[00486] 27. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 23 a 26,

[00487] onde o pelo menos um aditivo esteja presente em uma quantidade de 0,5 a 10 %, em peso, ou de 1 a 10 %, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina.

[00488] 28. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 27,

[00489] onde o carregamento de guanfacina do sistema terapêutico transdérmico varia de 0,2 a 2,4 mg/cm2, de preferência de 0,2 a 1,5 mg/cm2; e/ou onde a área de liberação varia de 1 a 100 cm2, de prefe- rência de 2,5 a 50 cm2.

[00490] 29. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 28,

[00491] onde o sistema terapêutico transdérmico fornece por apli- cação transdérmica no estado estacionário a concentração plasmática média de guanfacina de 1 a 20 ng/ml, de preferência de 1 a 15 ng/ml.

[00492] 30. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 29, tendo uma AUC0-24h de 10 a 600 ng*h/ml, de preferência de 20 a 400 ng*h/ml.

[00493] 31. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 30, tendo uma AUC0-72h de 30 a 1800 ng*h/ml, de preferência de 60 a 1200 ng*h/ml.

[00494] 32. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 31, tendo uma AUC0-84h de 35 a 2100 ng*h/ml, de preferência de 70 a 1400 ng*h/ml.

[00495] 33. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 32, tendo uma razão de Cmáx para C84 menor que 3,5.

[00496] 34. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 33, tendo uma razão de Cmáx para C72 menor que 3,0.

[00497] 35. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 34, tendo uma razão de Cmáx para C24 menor que 2,0.

[00498] 36. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 35,

[00499] fornecendo uma taxa de permeação da pele de guanfacina medida em uma célula de difusão de Franz com pele humana derma- tomizada de

[00500] 0,01 µg/(cm2*h) a 8 µg/(cm2*h) nas primeiras 24 horas,

[00501] 0,05 µg/(cm2*h) a 10 µg/(cm2*h) de 24 horas a 72 horas.

[00502] 37. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 36,

[00503] fornecendo uma quantidade permeada acumulada de guan- facina como medida em uma célula de difusão de Franz com pele hu- mana dermatomizada de 0,01 mg/cm² a 0,7 mg/cm², de preferência de 0,05 mg/cm2 a 0,6 mg/cm2, com mais preferência de 0,15 a 0,3 mg/cm2 durante um período de 72 horas.

[00504] 38. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual-

quer um dos itens 1 a 37, para o uso em um método de tratamento de um paciente humano, de preferência um paciente humano na idade de 6 a 17.

[00505] 39. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 1 a 37, para uso em um método de tratamento de hipertensão ou transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) e/ou como terapia adjuvante para medicamentos estimulantes em um paciente humano, de preferência em um paciente humano na idade de 6 a 17.

[00506] 40. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 38 ou 39, onde o sistema terapêutico transdérmico é aplicado na pele do paciente por pelo menos 24 horas, de preferência por pelo menos 72 horas, com mais preferência cerca de 84 horas.

[00507] 41. Método de tratamento de um paciente humano, de pre- ferência um paciente humano na idade de 6 a 17, pela aplicação de um sistema terapêutico transdérmico, como definido em qualquer um dos itens 1 a 37 à pele do paciente.

[00508] 42. Método de tratamento de hipertensão ou transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) em um paciente humano, de preferência um paciente humano na idade de 6 a 17, pela aplicação de um sistema terapêutico transdérmico, como definido em qualquer um dos itens 1 a 37 à pele do paciente.

[00509] 43. Método para tratar um paciente humano de acordo com qualquer um dos itens 41 ou 42, onde o sistema terapêutico transdér- mico é aplicado na pele do paciente por pelo menos 24 horas, de pre- ferência por pelo menos 72 horas, com mais preferência cerca de 84 horas.

[00510] 44. Sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de guanfacina compreendendo uma estrutura de camada contendo guanfacina,

[00511] onde o sistema terapêutico transdérmico proporciona uma aplicação transdérmica de um ou mais parâmetro(s) farmacocinético(s) selecionado(s) do grupo consistindo em

[00512] uma AUC0-24 de 10 a 600 (ng/mL)h,

[00513] uma AUC0-72 de 30 a 1800 (ng/mL)h,

[00514] uma AUC0-84 de 35 a 2100 (ng/mL)h,

[00515] uma razão de Cmáx para C24 menor que 2,0;

[00516] uma razão de Cmáx para C72 menor que 3,0, e

[00517] uma razão de Cmáx para C84 menor que 3,5.

[00518] 45. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 44,

[00519] onde o sistema terapêutico transdérmico proporciona uma aplicação transdérmica de um ou mais parâmetro(s) farmacocinético(s) selecionado(s) do grupo consistindo em

[00520] uma AUC0-24 de 20 a 400 (ng/mL)h,

[00521] uma AUC0-72 de 60 a 1200 (ng/mL)h,

[00522] uma AUC0-84 de 70 a 1400 (ng/mL)h,

[00523] uma razão de Cmáx para C24 menor que 1,5;

[00524] uma razão de Cmáx para C72 menor que 2,5, e

[00525] uma razão de Cmáx para C84 menor que 3,0.

[00526] 46. Sistema terapêutico transdérmico compreendendo guanfacina para uso em um método para tratar um paciente humano, de preferência um paciente humano na idade de 6 a 17, pela adminis- tração transdérmica de guanfacina, onde o sistema terapêutico trans- dérmico é aplicado na pele de um paciente por pelo menos 24 horas, de preferência com pelo menos 72 horas, com mais preferência cerca de 84 horas.

[00527] 47. Sistema terapêutico transdérmico compreendendo guanfacina para uso de acordo com o item 46, onde o sistema tera- pêutico transdérmico é para uso em um método de tratamento de hi-

pertensão ou transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) e/ou como terapia adjuvante para medicamentos estimulantes em um paciente humano.

[00528] 48. Sistema terapêutico transdérmico compreendendo guanfacina para uso de acordo com o item 46 ou 47, onde o sistema terapêutico transdérmico é um sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 44 ou 45.

[00529] 49. Guanfacina para uso em um método de tratamento de um paciente humano, de preferência um paciente humano na idade de 6 a 17, pela administração transdérmica de guanfacina com um siste- ma terapêutico transdérmico, onde o sistema terapêutico transdérmico é aplicado na pele de um paciente por pelo menos 24 horas, de prefe- rência com pelo menos 72 horas, com mais preferência cerca de 84 horas.

[00530] 50. Guanfacina para uso de acordo com o item 49, onde a guanfacina é para uso em um método de tratamento de hipertensão ou transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) e/ou como terapia adjuvante para medicamentos estimulantes em um paciente humano.

[00531] 51. Guanfacina para uso de acordo com o item 49 ou 50, onde a guanfacina é administrada pelo sistema terapêutico transdér- mico de acordo com qualquer um dos itens 44 ou 45.

[00532] 52. Um método para tratar um paciente humano, de prefe- rência um paciente humano na idade de 6 a 17, pela administração transdérmica de guanfacina, onde o sistema terapêutico transdérmico é aplicado na pele de um paciente por pelo menos 24 horas, de prefe- rência com pelo menos 72 horas, com mais preferência cerca de 84 horas.

[00533] 53. O método para tratar um paciente humano pela admi- nistração transdérmica de guanfacina de acordo com o item 52, onde o método é para o tratamento de hipertensão ou transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) e/ou como terapia adjuvante para medicamentos estimulantes em um paciente humano.

[00534] 54. O método para tratar um paciente humano pela admi- nistração transdérmica de guanfacina de acordo com qualquer um dos itens 52 ou 53, onde a guanfacina é administrada pela aplicação de um sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 44 ou 45.

[00535] 55. Um processo para a fabricação de uma camada con- tendo guanfacina para uso em um sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 37 ou 44 ou 45, compreenden- do as etapas de:

[00536] 1) combinar pelo menos os componentes

[00537] i) guanfacina; e

[00538] ii) pelo menos um polímero híbrido acrílico de silicone.

[00539] para obter uma composição de revestimento;

[00540] 2) revestir a composição de revestimento sobre uma camada de suporte ou um revestimento de liberação para obter uma composição de revestimento revestida; e

[00541] 3) secar a composição de revestimento revestida para formar a camada contendo guanfacina.

[00542] 56. Processo para fabricação de uma camada contendo guanfacina, de acordo com o item 55, onde o polímero híbrido acrílico de silicone é fornecido como uma solução, onde o solvente é acetato de etila ou n-heptano, de preferência acetato de etila.

[00543] 57. Sistema terapêutico transdérmico obtido pelo processo de acordo com qualquer um dos itens 55 ou 56.

[00544] 58. Sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de guanfacina compreendendo uma estrutura de camada contendo guanfacina, tal estrutura de camada contendo guanfacina compreendendo:

[00545] A) uma camada de suporte; e

[00546] B) uma camada contendo guanfacina, de preferência uma camada matriz contendo guanfacina, compreendendo

[00547] i) guanfacina em uma quantidade de 3 a 13%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina;

[00548] ii) pelo menos um polímero híbrido acrílico de silicone em uma quantidade de 74 a 89%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina;

[00549] iii) pelo menos um agente de dispersão em uma quantidade de 2 a 6%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina;

[00550] iv) pelo menos um potencializador de permeação em uma quantidade de 2 a 6%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina; e

[00551] v) opcionalmente pelo menos um solubilizador em uma quantidade de 0,5 a 4%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina.

[00552] 59. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 58, onde a camada contendo guanfacina é uma camada de matriz contendo guanfacina que compreende

[00553] i) guanfacina em uma quantidade de 3 a 13%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina;

[00554] ii) pelo menos um polímero híbrido acrílico de silicone em uma quantidade de 74 a 89%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina;

[00555] iii) um éter C8-C20-alquílico de polietileno glicol tendo pelo menos 2 a 10 unidades EO em uma quantidade de 2 a 6%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina;

[00556] iv) álcool oleílico em uma quantidade de 2 a 6%, em peso,

com base no peso total da camada contendo guanfacina; e

[00557] v) opcionalmente um copolímero de enxerto polivinil capro- lactama-acetato de polivinila-polietileno glicol em uma quantidade de 0,5 a 4%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina.

[00558] 60. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 58 ou 59, onde a camada contendo guanfacina é uma camada de ma- triz contendo guanfacina que compreende

[00559] i) guanfacina em uma quantidade de 11 a 13%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina;

[00560] ii) um primeiro polímero híbrido acrílico de silicone, na quantidade de 73 a 75%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina, e um segundo polímero híbrido acrílico de silico- ne, em uma quantidade de 3 a 5%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina;

[00561] iii) um éter C8-C20-alquílico de polietileno glicol tendo pelo menos 2 a 10 unidades EO, de preferência polioxietileno (4) lauril éter em uma quantidade de 3 a 5%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina;

[00562] iv) álcool oleílico em uma quantidade de 3 a 5%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina; e

[00563] v) um copolímero de enxerto polivinil caprolactama-acetato de polivinila-polietileno glicol em uma quantidade de 0,5 a 3%, em pe- so, com base no peso total da camada contendo guanfacina.

[00564] 61. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 60, onde a razão em peso da fase de silicone para a fase de acrilato no primeiro polímero híbrido de acrílico de silicone seja de 55:45 a 45:55, e onde os monômeros etilenicamente insaturados que formam o acrilato compreendam acrilato de 2-etil-hexila e acrilato de metila em uma proporção de 55:45 a 45:50.

[00565] 62. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 60 ou 61, onde a razão em peso da fase de silicone para a fase de acrilato no segundo polímero híbrido de acrílico de silicone é de 55:45 a 45:55, e onde os monômeros etilenicamente insaturados que for- mam o acrilato compreendam acrilato de 2-etil-hexila e acrilato de me- tila em uma proporção de 65:35 a 55:45.

[00566] 63. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 60 a 62, onde em ambos os polímeros híbridos acrí- licos de silicone, a fase de silicone é a fase interna e a fase de acrilato é a fase externa.

[00567] 64. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 58 ou 59, onde a camada contendo guanfacina é uma camada de ma- triz contendo guanfacina que compreende

[00568] i) guanfacina em uma quantidade de 5 a 7%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina;

[00569] ii) um primeiro polímero de silicone, na quantidade de 79 a 83%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfaci- na, e um segundo polímero de silicone, em uma quantidade de 3 a 5%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfaci- na;

[00570] iii) um éter C8-C20-alquílico de polietileno glicol tendo pelo menos 2 a 10 unidades EO, de preferência polioxietileno (4) lauril éter em uma quantidade de 3 a 5%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina; e

[00571] iv) álcool oleílico em uma quantidade de 3 a 5%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina.

[00572] 65. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 64, onde a razão em peso da fase de silicone para a fase de acrilato no primeiro polímero híbrido de acrílico de silicone seja de 55:45 a 45:55, e onde os monômeros etilenicamente insaturados que formam o acrilato compreendam acrilato de 2-etil-hexila e acrilato de metila em uma proporção de 55:45 a 45:55.

[00573] 66. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 64 ou 65, onde a razão em peso da fase de silicone para a fase de acrilato no segundo polímero híbrido de acrílico de silicone é de 55:45 a 45:55, e onde os monômeros etilenicamente insaturados que for- mam o acrilato compreendam acrilato de 2-etil-hexila e acrilato de me- tila em uma proporção de 65:35 a 55:45.

[00574] 67. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 64 a 66, onde em ambos os polímeros híbridos acrí- licos de silicone, a fase de silicone é a fase interna e a fase de acrilato é a fase externa.

[00575] 68. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer um dos itens 58 a 67, onde o peso da área da camada contendo guanfacina varia de 80 a 120 g/m2, de preferência de 90 a 100 g/m2.

Claims (25)

REIVINDICAÇÕES

1. Sistema terapêutico transdérmico para administração transdérmica de guanfacina, caracterizado pelo fato de compreender uma estrutura de camada contendo guanfacina, tal estrutura de cama- da contendo guanfacina compreendendo: (A) uma camada de suporte; e (B) uma camada contendo guanfacina; sendo que o sistema terapêutico transdérmico compreende pelo menos um polímero híbrido acrílico de silicone.

2. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a rei- vindicação 1, caracterizado pelo fato de que a camada contendo guan- facina é uma camada de matriz contendo guanfacina compreendendo: (i) guanfacina; e (ii) o pelo menos um polímero híbrido acrílico de silicone.

3. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a rei- vindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a estrutura de cama- da contendo guanfacina é autoadesiva e, de preferência, não compre- ende uma camada de contato cutânea adicional.

4. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a guanfacina, na estrutura de camada contendo guanfacina, está pre- sente sob a forma de base livre, que é preferencialmente dispersa na camada contendo guanfacina, e/ou sendo que a estrutura de camada contendo guanfacina compreende guanfacina em uma quantidade de 1 a 100 mg/TTS, de preferência de 8 a 72 mg/TTS.

5. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a camada contendo guanfacina compreende a guanfacina em uma quantidade de 1 a 20%, com mais preferência, de 3 a 16%, em peso,

com base no peso total da camada contendo guanfacina.

6. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a camada contendo guanfacina compreende pelo menos um polímero híbrido acrílico de silicone em uma quantidade de 20 a 99%, de prefe- rência, de 30 a 97%, com mais preferência de 35 a 94%, em peso, com base no peso total da camada contendo guanfacina; e sendo que, de preferência, o pelo menos um polímero hí- brido acrílico de silicone compreende uma fase de silicone e uma fase de acrilato em uma razão de peso de 60:40 a 40:60.

7. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o polímero híbrido acrílico de silicone é um adesivo sensível à pressão híbrido acrílico de silicone compreendendo o produto de reação de: (a) uma composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato; (b) um monômero etilenicamente insaturado; e (c) um iniciador.

8. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a rei- vindicação 7, caracterizado pelo fato de que a composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato compreende o produto de reação de condensa- ção de: (a1) uma resina de silicone, e (a2) um polímero de silicone, e (a3) um agente tamponador contendo silício compreenden- do funcionalidade de acrilato ou metacrilato, sendo que o dito agente tamponador contendo silício é da fórmula geral XYR'bSiZ3-b, na qual

X é um radical monovalente da fórmula geral AE, na qual E é -O- ou -NH-, e A é um grupo acrílico ou um grupo metacrílico, Y é um radical alquileno divalente com 1 a 6 átomos de carbono, R’ é um radical metila ou fenila, Z é um radical orgânico hidrolisável monovalente ou um ha- logêneo, e b é 0 ou 1; sendo que a resina de silicone e polímero de silicone são reagidos para formar um adesivo sensível à pressão, no qual o agente tamponador contendo silício é introduzido antes, durante ou depois que a resina de silicone e o polímero de silicone forem reagidos, e sendo que o agente tamponador contendo silício reage com o adesivo sensível à pressão após a resina de silicone e o polímero de silicone tiverem sido reagidos por condensação para formar o adesivo sensível à pressão; ou o agente tamponador contendo silício reage in situ com a resina de silicone e o polímero de silicone.

9. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a rei- vindicação 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que o monômero etileni- camente insaturado é selecionado do grupo consistindo em acrilatos alifáticos, metacrilatos alifáticos, acrilatos cicloalifáticos,metacrilatos cicloalifáticos, e suas combinações, cada um dos referidos compostos tendo até 20 átomos de carbono no radical alquila, e sendo que o mo- nômero etilenicamente insaturado é preferencialmente uma combina- ção de acrilato de 2-etilexila e metil-acrilato, particularmente, de prefe- rência, na razão de 40:60 a 70:30.

10. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qual- quer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizado pelo fato de que o produto de reação: (a) da composição adesiva sensível à pressão contendo si- lício compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato; (b) do monômero etilenicamente insaturado; e (c) do iniciador. contém uma fase externa de acrílico contínua e uma fase interna de silicone descontínua.

11. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que a camada contendo guanfacina compreende ainda pelo menos um aditi- vo selecionado do grupo consistindo em agentes de dispersão, poten- cializadores de permeação e solubilizadores.

12. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com a rei- vindicação 11, caracterizado pelo fato de que o agente dispersivo é selecionado do grupo consistindo em ésteres de ácidos graxos com polióis, álcoois graxos, polietileno glicóis tendo um peso molecular médio numérico de 300 a 400, éteres alquílicos de polietileno glicol e onde o agente dispersante é preferencialmente éter C8-C20-alquílico de polietileno glicol tendo de 2 a 10 unidades EO.

13. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a rei- vindicação 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que o potencializador de permeação é selecionado do grupo consistindo em éter monoetílico de dietilenoglicol (transcutol), ácido oleico, ácido levulínico, triglicerí- deos caprílico/cáprico, di-isopropil adipato, miristato de isopropila, palmitato isopropílico, lactato de laurila, triacetina, dimetilpropileno ureia, álcool oleílico, e é preferencialmente álcool oleílico.

14. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 11 a 13, caracterizado pelo fato de que o solubilizador é selecionado do grupo consistindo em copolímeros deri- vados de ésteres de acrílico e do ácido metacrílico, polivinilpirrolidona,

copolímeros de acetato de vinilpirrolidona-vinila e copolímeros de en- xerto polivinil caprolactama-acetato de polivinila-polietileno glicol, e é preferível um copolímero de enxerto polivinil caprolactama-acetato de polivinila-polietileno glicol.

15. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o peso da área da camada contendo guanfacina varia de 40 a 250 g/m2, de preferência, de 50 a 180 g/m2, e/ou sendo que a área de liberação varia de 1 a 100 cm2, de pre- ferência, de 2,5 a 50 cm2.

16. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que fornece, por aplicação transdérmica, no estado estacionário, a concen- tração plasmática de guanfacina de 1 a 20 ng/mL, de preferência, de 1 a 15 ng/mL.

17. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que: apresenta uma AUC0-24h de cerca de 10 a 600 ng*h/mL, de preferência, de cerca de 20 a 400 ng*h/mL; e/ou apresenta uma AUC0-72h de cerca de 30 a 1800 ng*h/mL, de preferência, de cerca de 60 a 1200 ng*h/mL, e/ou apresenta uma AUC0-84h de cerca de 35 a 2100 ng*h/mL, de preferência, de cerca de 70 a 1400 ng*h/mL; e/ou apresenta uma razão de Cmáx para C84 inferior a 3,5, e/ou apresenta uma razão de Cmáx para C72 inferior a 3,0, e/ou apresenta uma razão de Cmáx para C24 inferior a 2,0.

18. Uso de uma estrutura de camada contendo guanfacina, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um sistema tera- pêutico transdérmico para tratamento de um paciente humano, de pre- ferência, um paciente humano na idade de 6 a 17.

19. Uso de uma estrutura de camada contendo guanfacina, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um sistema tera- pêutico transdérmico para tratamento de hipertensão ou transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) e/ou como terapia adjuvan- te para medicamentos estimulantes em um paciente humano, de pre- ferência, em um paciente humano na idade de 6 a 17.

20. Uso, de acordo com a reivindicação 18 ou 19, caracteri- zado pelo fato de que o sistema terapêutico transdérmico é aplicado na pele do paciente por pelo menos 24 horas, de preferência por pelo menos 72 horas, com mais preferência cerca de 84 horas.

21. Sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de guanfacina, caracterizado pelo fato de que compre- ende uma estrutura de camada contendo guanfacina, sendo que o sistema terapêutico transdérmico proporciona uma aplicação transdérmica de um ou mais parâmetro(s) farmacociné- tico(s) selecionado(s) do grupo consistindo em: uma AUC0-24 de 10 a 600 (ng/mL)h, uma AUC0-72 de 30 a 1800 (ng/mL)h, uma AUC0-84 de 35 a 2100 (ng/mL)h, uma razão de Cmáx para C24 inferior a 2,0; uma razão de Cmáx para C72 inferior a 3,0, e uma razão de Cmáx para C84 inferior a 3,5.

22. Uso de uma guanfacina, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um sistema terapêutico transdérmico para tratar um paciente humano, de preferência, um paciente humano na idade de 6 a 17, pela administração transdérmica de guanfacina, sendo que o dito sistema terapêutico transdérmico é aplicado na pele de um paci- ente por pelo menos 24 horas, de preferência, com pelo menos 72 ho- ras, com mais preferência, cerca de 84 horas.

23. Uso, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o sistema terapêutico transdérmico é para tratamento de hipertensão ou transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) e/ou como terapia adjuvante para medicamentos estimulantes em um paciente humano.

24. Uso, de acordo com a reivindicação 22 ou 23, caracteri- zado pelo fato de que o sistema terapêutico transdérmico é um siste- ma terapêutico transdérmico, como definido na reivindicação 21.

25. Invenção, caracterizada por quaisquer de suas concre- tizações ou categorias de reivindicação englobadas pela matéria inici- almente revelada no pedido de patente ou em seus exemplos aqui apresentados.

Quantidade permeada acumulada [µg/cm2] Quantidade permeada acumulada [µg/cm2]

Petição 870200045025, de 08/04/2020, pág. 167/195 1/6

Tempo [h] Tempo [h]

Quantidade permeada acumulada [µg/cm2] Quantidade permeada acumulada [µg/cm2]

Petição 870200045025, de 08/04/2020, pág. 168/195 2/6

Tempo [h]

Tempo [h]

Quantidade permeada acumulada [µg/cm2]

Tempo [h] Quantidade permeada acumulada [µg/cm2]

Tempo [h] Ex.Comp. 1

Quantidade permeada acumulada [µg/cm2] Quantidade permeada acumulada [µg/cm2]

Petição 870200045025, de 08/04/2020, pág. 170/195 4/6

Tempo [h] Tempo [h]

Quantidade permeada acumulada [µg/cm2] Quantidade permeada acumulada [µg/cm2]

Petição 870200045025, de 08/04/2020, pág. 171/195 5/6

Tempo [h] Tempo [h]

Quantidade permeada acumulada [µg/cm2] 6/6

Tempo [h] Ex.Comp. 2a Ex.Comp. 2b Guanfacina [ng/mL]

Tratamento:

Tempo [h]