CN113648285B - 一种盐酸胍法辛膜控释片剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种盐酸胍法辛膜控释片剂及其制备方法，该片剂包括片芯和包衣，其中，片芯包含如下重量份的组分：盐酸胍法辛0.5～5份，乳糖40～80份，微晶纤维素50～100份，聚维酮1～10份，十二烷基硫酸钠4～16份，硬脂酸镁0.5～5份；包衣由聚醋酸乙烯脂、聚乙烯醇‑聚乙二醇共聚物和乙醇水溶液制成。在片剂的制备过程中，严格控制聚醋酸乙烯脂与聚乙烯醇‑聚乙二醇共聚物的比例，使得制成的片剂中活性成分可以平稳匀速释放，不受人体pH值差异的影响，保证药物在人体内能24h持续被吸收；可以提高片剂中有效物质的含量，降低产品中的总杂质含量以及最大单杂含量，以及提高活性组分的溶出速度，提高了生物利用度。

Description

一种盐酸胍法辛膜控释片剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种盐酸胍法辛膜控释片剂及其制备方法。
背景技术
美国FDA于2009年上市盐酸胍法辛缓释片(商品名为INTUNIV)，主要治疗对刺激性药物反应不足的儿童和6-17岁青少年，注意力缺陷多动障碍(ADHD)。规格为1mg、2mg、3mg、4mg，每日服用一片。盐酸胍法辛溶解度具有pH依赖性，酸性或者碱性条件下溶解性较好，夏尔公司采用的骨架材料中含有甲基丙烯酸共聚物，在pH大于5.5条件下易溶解，由于人体内酸碱个体差异较大，pH值不稳定会导致释药不稳定，影响疗效。
中国专利CN111346067A公开了一种胍法辛的控释制剂，它包括片芯以及包覆在片芯表面的半透膜；所述半透膜上设有通孔；其中，所述片芯包括盐酸胍法辛，以及占所述片芯总重量3～30％的渗透压促进剂、70～97％的填充剂和0.1～1％的润滑剂。在该专利中采用渗透泵方式避免了人体pH值的影响，半透膜上需要激光打孔或者机械打孔，由于打孔技术复杂，释药孔易堵塞，容易造成药物释放存在差异，并且采用的半透膜材料为醋酸纤维素，醋酸纤维素在高温或高湿条件下容易水解，会破坏包衣层的功能性，导致药物的释放差异，不易于药物的长期保存。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种24h匀速释放、质量稳定、生物利用度高的盐酸胍法辛膜控释片剂。
本发明的另一目的是提供一种上述盐酸胍法辛膜控释片剂的制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种盐酸胍法辛膜控释片剂，该片剂包括片芯和包衣，片芯包含如下重量份的组分：盐酸胍法辛0.5～5份，乳糖40～80份，微晶纤维素50～100份，聚维酮1～10份，十二烷基硫酸钠4～16份，硬脂酸镁0.5～5份；包衣由以下重量份的组分制成：聚醋酸乙烯脂1.2～2.0份，聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物1份，乙醇水溶液10～25份；其中，活性组分盐酸胍法辛与聚醋酸乙烯脂的质量比为1:3～7。
本发明提供的盐酸胍法辛膜控释片剂，该片剂包括片芯和包衣。片芯包含活性组分和辅料，活性组分为盐酸胍法辛，辅料包括填充剂、渗透压促进剂、助溶剂、粘合剂和润滑剂。其中，填充剂为微晶纤维素；助溶剂为十二烷基硫酸钠；粘合剂为聚维酮；渗透压促进剂为乳糖；润滑剂为硬脂酸镁。包衣是由聚醋酸乙烯脂、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物和乙醇水溶液制成，其中，聚醋酸乙烯脂为成膜材料；聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物为致孔剂。
在一种优选方案中，在片剂的制备过程中先将聚维酮溶解在纯化水中制成粘合剂溶液，然后与活性组分盐酸胍法辛、乳糖、微晶纤维素和十二烷基硫酸钠混合进行制粒，再与硬脂酸镁混合，进行压片和包衣。
本发明将聚维酮溶解在纯化水中制成粘合剂溶液时，粘合剂溶液中聚维酮的质量分数为5～15％，可以但不局限于5％、6％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、10％、12％或15％；优选地，粘合剂溶液中聚维酮的质量分数为8％。
本发明采用乳糖作为渗透压促进剂，实验发现，乳糖的用量需保持在合理范围内时，才能使本片剂维持在较高的溶出速度和较低的总杂质含量以及最大单杂含量，而过高或过低的乳糖用量均难以达到该效果。当活性组分为盐酸胍法辛为0.5～5份时，控制乳糖的用量为40～80份；优选地，乳糖的用量为50～60份，进一步优选地，乳糖的用量为55份。
在片剂包衣过程中，将成膜材料聚醋酸乙烯脂、致孔剂聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物加入乙醇水溶液中制成包衣液，然后进行包衣。活性组分盐酸胍法辛与聚醋酸乙烯脂的质量比干扰片剂的溶出速度及有关物质含量。本发明在包衣过程中，控制活性组分盐酸胍法辛与聚醋酸乙烯脂的质量比为1:3～7，可以但不局限于1:3、1:3.5、1:4.0、1:4.5、1:4.8、1:5.0、1:5.1、1:5.2、1:5.3、1:5.4、1:5.5、1:5.6、1:6.0、1:6.5或1:7.0，为了获得更好的溶出效果，活性组分盐酸胍法辛与聚醋酸乙烯脂的质量比为1:4.5～6.5，进一步优选为1:5.0～5.5，特别优选为1:5.3。
在包衣过程中，需要严格控制聚醋酸乙烯脂与聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物的添加量。实验发现，在包衣的过程中，聚醋酸乙烯脂与聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物的质量比，特别影响片剂的均匀度、溶出速度及有关物质含量。本发明的片剂在包衣过程中，控制聚醋酸乙烯脂与聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物的质量比为1.2～2.0:1(也就是，在制备包衣液进行包衣时，每添加1份聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物，控制聚醋酸乙烯脂的添加量为1.2～2.0份)，不仅可以在24小时控制片剂的匀速释放，还可以提高片剂中有效物质的含量，有效提升片剂的含量均匀度，降低产品中的总杂质含量以及最大单杂含量，以及提高活性组分的溶出速度。
本发明的片剂在包衣时，控制聚醋酸乙烯脂与聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物的质量比为1.2～2.0:1，可以但不局限于1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1或2.0:1，为了实现更好的效果，聚醋酸乙烯脂与聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物的质量比为1.3～1.8:1，进一步优选为1.4～1.6:1，特别优选为1.5:1。
在片剂制粒过程中，干燥方式可以为减压干燥、鼓风干燥或沸腾干燥，但本发明发现，采用鼓风干燥可以最大程度地降低产品中的杂质含量，使产品中的总杂和最大单杂含量均达到最低，更有利于片剂的储存和使用。优选的，在鼓风干燥中，干燥温度为50～60℃，干燥时间为3～5h，水分小于等于3％。
在一种优选方案中，本发明提供的盐酸胍法辛膜控释片剂，它包括片芯和包衣，其中，片芯包含如下质量份的组分：盐酸胍法辛0.7～2.5份，乳糖50～60份，微晶纤维素70～80份，聚维酮2～8份，十二烷基硫酸钠6～14份，硬脂酸镁1～3份；包衣由以下重量份的组分制成：聚醋酸乙烯脂1份，聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物1.3～1.8份，乙醇水溶液10～20份；其中，乙醇水溶液的质量分数为40～80％；盐酸胍法辛与聚醋酸乙烯脂的质量比为1:4.5～6.5。
在另一种方案中，本发明提供的盐酸胍法辛膜控释片剂，它包括片芯和包衣，其中，片芯包含如下质量份的组分：盐酸胍法辛1.14份，乳糖60份，微晶纤维素70份，聚维酮4份，十二烷基硫酸钠10份，硬脂酸镁2份；包衣由以下重量份的组分制成：聚醋酸乙烯脂1.8份，聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物1份，乙醇水溶液15份；其中，乙醇水溶液的质量分数为60％；盐酸胍法辛与聚醋酸乙烯脂的质量比为1:5.6。
例如，本发明提供的盐酸胍法辛膜控释片剂，它包括片芯和包衣，片芯由以下组分制成(每1000制剂单位量)：盐酸胍法辛1.14g，乳糖60g，微晶纤维素70g，聚维酮4g，十二烷基硫酸钠10g，硬脂酸镁2.5g；包衣由以下组分制成：聚醋酸乙烯脂6.4g，聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物3.6g，60％乙醇水溶液90g。其中，盐酸胍法辛与聚醋酸乙烯脂的质量比为1:5.6；聚醋酸乙烯脂与聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物的质量比为1.8:1。
在一种更优选方案中，本发明提供的盐酸胍法辛膜控释片剂，它包括片芯和包衣，其中，片芯包含如下质量份的组分：盐酸胍法辛1.14份，乳糖50～60份，微晶纤维素70～80份，聚维酮3～5份，十二烷基硫酸钠8～12份，硬脂酸镁1.5～2.5份；包衣由以下重量份的组分制成：聚醋酸乙烯脂1份，聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物1.4～1.6份，乙醇水溶液14～16份；其中，乙醇水溶液的质量分数为55～65％；盐酸胍法辛与聚醋酸乙烯脂的质量比为1:5.0～5.5。
在一种方案中，本发明提供的盐酸胍法辛膜控释片剂，它包括片芯和包衣，其中，片芯包含如下质量份的组分：盐酸胍法辛1.14份，乳糖60份，微晶纤维素70份，聚维酮4份，十二烷基硫酸钠10份，硬脂酸镁2份；包衣由以下重量份的组分制成：聚醋酸乙烯脂1.5份，聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物1份，乙醇水溶液15份；其中，乙醇水溶液的质量分数为60％；盐酸胍法辛与聚醋酸乙烯脂的质量比为1:5.3。
例如，本发明提供的盐酸胍法辛膜控释片剂，它包括片芯和包衣，片芯由以下组分制成(每1000制剂单位量)：盐酸胍法辛1.14g，乳糖60g，微晶纤维素70g，聚维酮4g，十二烷基硫酸钠10g，硬脂酸镁2.5g；包衣由以下组分制成：聚醋酸乙烯脂6g，聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物4g，60％乙醇水溶液90g。其中，盐酸胍法辛与聚醋酸乙烯脂的质量比为1:5.3；聚醋酸乙烯脂与聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物的质量比为1.5:1。
在一种特别优选方案中，本发明提供的盐酸胍法辛膜控释片剂，它包括片芯和包衣，其中，片芯包含如下质量份的组分：盐酸胍法辛1.14份，乳糖55份，微晶纤维素75份，聚维酮4份，十二烷基硫酸钠10份，硬脂酸镁2份；包衣由以下重量份的组分制成：聚醋酸乙烯脂1.5份，聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物1份，乙醇水溶液15份；其中，乙醇水溶液的质量分数为60％；盐酸胍法辛与聚醋酸乙烯脂的质量比为1:5.3。
例如，本发明提供的盐酸胍法辛膜控释片剂，它包括片芯和包衣，片芯由以下组分制成(每1000制剂单位量)：盐酸胍法辛1.14g，乳糖55.0g，微晶纤维素75.0g，聚维酮4g，十二烷基硫酸钠10g，硬脂酸镁2.5g；包衣由以下组分制成：聚醋酸乙烯脂6g，聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物4g，60％乙醇水溶液90g。其中，盐酸胍法辛与聚醋酸乙烯脂的质量比为1:5.3；聚醋酸乙烯脂与聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物的质量比为1.5:1。
本发明还提供了上述盐酸胍法辛膜控释片剂的制备方法，它包括以下步骤
(1)预处理：取活性组分和辅料，过筛后备用；
(2)粘合剂溶液的制备：将聚维酮溶解在纯化水中制成粘合剂溶液；
(3)制粒、压片和包衣：将活性组分盐酸胍法辛、乳糖、微晶纤维素和十二烷基硫酸钠混合均匀，缓慢加入粘合剂溶液制软材，然后制粒，将得到的湿颗粒干燥后，与硬脂酸镁混合，进行压片和包衣。
本发明在制备盐酸胍法辛膜控释片剂时，该片剂包括片芯和包衣，控制片芯中活性组分与渗透压促进剂(乳糖)、助溶剂(十二烷基硫酸钠)等辅料的配比，以及包衣时成膜材料与致孔剂之间的比例，使得制成的片剂中活性成分可以平稳匀速释放，保证药物在人体内能24h持续被吸收；还可以提高片剂中有效物质的含量，有效提升片剂的含量均匀度，降低产品中的总杂质含量以及最大单杂含量，以及提高活性组分的溶出速度，有效的保证了疗效，提高了生物利用度。
在一种优选方案中，在步骤(1)中，活性组分和辅料过40～80目筛，优选过60目筛。
在步骤(2)中，粘合剂溶液中聚维酮的质量分数为5～15％，可以但不局限于5％、6％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、10％、12％或15％；优选地，粘合剂溶液中聚维酮的质量分数为8％。
在片剂制粒过程中，干燥方式可以为减压干燥、鼓风干燥或沸腾干燥，但本发明发现，采用鼓风干燥可以最大程度地降低产品中的杂质含量，使产品中的总杂和最大单杂含量均达到最低，更有利于片剂的储存和使用。优选的，在鼓风干燥中，干燥温度为50～60℃，干燥时间为3～5h，水分小于等于3％。
在步骤(3)中，得到软材后20目制粒，干燥后20～40目整粒。
进一步地，选用圆形7.0mm冲头压片，硬度：40N～70N；片重差异：±5.0％。
在步骤(3)中，将成膜材料聚醋酸乙烯脂、致孔剂聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物加入乙醇水溶液中制成包衣液，然后采用高效包衣机进行包衣，包衣时的参数条件为：进风温度：45℃～60℃；出风温度：35℃～55℃；主机转速：8～15rpm；蠕动泵转速：1～3rpm；包衣增重：3％～6％。
采用本发明的技术方案，优势如下:
本发明提供的盐酸胍法辛膜控释片剂，该片剂包括片芯和包衣，控制片芯中活性组分与渗透压促进剂、助溶剂等辅料的配比，以及包衣时成膜材料与致孔剂之间的比例，使得制成的片剂中活性成分可以平稳匀速释放，不受人体pH值差异的影响，保证药物在人体内能24h持续被吸收，解决了现有技术中需要在片剂的表面采用激光或机械打孔，释药孔易堵塞，存在孔隙差异导致释放过快或过慢，降低药物在体内的吸收，从而出现生物利用度低等问题。采用本发明的方法制成的片剂，制备方法简单，可操作性强，可以提高片剂中有效物质的含量，有效提升片剂的含量均匀度，降低产品中的总杂质含量以及最大单杂含量，以及提高活性组分的溶出速度，有效的保证了疗效，提高了生物利用度，并且经稳定性考察，有利于长期保存。
附图说明
图1是本发明中实施例中制成的片剂的释放曲线图；
图2是本发明中对比例中制成的片剂的释放曲线图。
具体实施方式
通过以下实施例并结合附图对本发明的盐酸胍法辛膜控释片剂作进一步的说明，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
实施例1
片剂配方(1000制剂单位量)：
片芯：
Figure BDA0003163955520000061
包衣层：
聚醋酸乙烯脂 6.0g；
聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物 4.0g；
60％乙醇水溶液 90.0g。
制备方法如下：
1、预处理
1.1配料：按配方量称取盐酸胍法辛原料，辅料：乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，分别过60目筛，备用。
1.2粘合剂溶液的配制：取配方量聚维酮加入至46g纯化水中，搅拌溶解后，备用。粘合剂溶液中聚维酮的质量分数为8.0％。
2、制粒、干燥、整粒
2.1将盐酸胍法辛、乳糖、微晶纤维素和十二烷基硫酸钠混合均匀，缓慢加入粘合剂溶液制软材，20目制粒。
2.2将得到的湿颗粒置于鼓风干燥箱中，在55℃的条件下干燥3～5h，至颗粒水分不高于3％，20目整粒。
3、总混
取颗粒与配方量的硬脂酸镁混合10分钟，中间体检测。
4、压片
根据中间体检测结果定片重，选用圆形7.0mm冲头压片，硬度：40N～70N；片重差异：±5.0％。
5、包衣
5.1包衣液配置：取配方量的聚醋酸乙烯脂6.0g，聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物4.0g，加入至90.0g 60％乙醇水溶液中，搅拌至完全溶解。
5.2包衣：高效包衣机包衣，进风温度：45℃～60℃；出风温度：35℃～55℃；主机转速：8～15rpm；蠕动泵转速：1～3rpm；包衣增重：3％～6％。
实施例2
片剂配方(1000制剂单位量)：
片芯：
Figure BDA0003163955520000071
包衣层：
聚醋酸乙烯脂 6.0g；
聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物 4.0g；
60％乙醇水溶液 90.0g。
制备方法如下：
1、预处理
1.1配料：按配方量称取盐酸胍法辛原料，辅料：乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，分别过60目筛，备用。
1.2粘合剂溶液的配制：取配方量聚维酮加入至46g纯化水中，搅拌溶解后，备用。粘合剂溶液中聚维酮的质量分数为8.0％。
2、制粒、干燥、整粒
2.1将盐酸胍法辛、乳糖、微晶纤维素和十二烷基硫酸钠混合均匀，缓慢加入粘合剂溶液制软材，20目制粒。
2.2将得到的湿颗粒置于鼓风干燥箱中，在55℃的条件下干燥3～5h，至颗粒水分不高于3％，20目整粒。
3、总混
取颗粒与配方量的硬脂酸镁混合10分钟，中间体检测。
4、压片
根据中间体检测结果定片重，选用圆形7.0mm冲头压片，硬度：40N～70N；片重差异：±5.0％。
5、包衣
5.1包衣液配置：取配方量的聚醋酸乙烯脂6.0g，聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物4.0g，加入至90.0g 60％乙醇水溶液中，搅拌至完全溶解。
5.2包衣：高效包衣机包衣，进风温度：45℃～60℃；出风温度：35℃～55℃；主机转速：8～15rpm；蠕动泵转速：1～3rpm；包衣增重：3％～6％。
实施例3
片剂配方(1000制剂单位量)：
片芯：
Figure BDA0003163955520000081
包衣层：
聚醋酸乙烯脂 6.4g；
聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物 3.6g；
60％乙醇水溶液 90.0g。
制备方法如下：
1、预处理
1.1配料：按配方量称取盐酸胍法辛原料，辅料：乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，分别过60目筛，备用。
1.2粘合剂溶液的配制：取配方量聚维酮加入至46g纯化水中，搅拌溶解后，备用。粘合剂溶液中聚维酮的质量分数为8.0％。
2、制粒、干燥、整粒
2.1将盐酸胍法辛、乳糖、微晶纤维素和十二烷基硫酸钠混合均匀，缓慢加入粘合剂溶液制软材，20目制粒。
2.2将得到的湿颗粒置于鼓风干燥箱中，在55℃的条件下干燥3～5h，至颗粒水分不高于3％，20目整粒。
3、总混
取颗粒与配方量的硬脂酸镁混合10分钟，中间体检测。
4、压片
根据中间体检测结果定片重，选用圆形7.0mm冲头压片，硬度：40N～70N；片重差异：±5.0％。
5、包衣
5.1包衣液配置：取配方量的聚醋酸乙烯脂6.4g，聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物3.6g，加入至90.0g 60％乙醇水溶液中，搅拌至完全溶解。
5.2包衣：高效包衣机包衣，进风温度：45℃～60℃；出风温度：35℃～55℃；主机转速：8～15rpm；蠕动泵转速：1～3rpm；包衣增重：3％～6％。
对比例1
片剂配方(1000制剂单位量)：
片芯：
Figure BDA0003163955520000091
包衣层：
聚醋酸乙烯脂 6.0g；
聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物 4.0g；
60％乙醇水溶液 90.0g。
制备方法如下：
1、预处理
1.1配料：按配方量称取盐酸胍法辛原料，辅料：乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，分别过60目筛，备用。
1.2粘合剂溶液的配制：取配方量聚维酮加入至46g纯化水中，搅拌溶解后，备用。粘合剂溶液中聚维酮的质量分数为8.0％。
2、制粒、干燥、整粒
2.1将盐酸胍法辛、乳糖、微晶纤维素和十二烷基硫酸钠混合均匀，缓慢加入粘合剂溶液制软材，20目制粒。
2.2将得到的湿颗粒置于鼓风干燥箱中，在55℃的条件下干燥3～5h，至颗粒水分不高于3％，20目整粒。
3、总混
取颗粒与配方量的硬脂酸镁混合10分钟，中间体检测。
4、压片
根据中间体检测结果定片重，选用圆形7.0mm冲头压片，硬度：40N～70N；片重差异：±5.0％。
5、包衣
5.1包衣液配置：取配方量的聚醋酸乙烯脂6.0g，聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物4.0g，加入至90.0g 60％乙醇水溶液中，搅拌至完全溶解。
5.2包衣：高效包衣机包衣，进风温度：45℃～60℃；出风温度：35℃～55℃；主机转速：8～15rpm；蠕动泵转速：1～3rpm；包衣增重：3％～6％。
对比例2
片剂配方(1000制剂单位量)：
片芯：
Figure BDA0003163955520000101
包衣层：
聚醋酸乙烯脂 6.0g；
聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物 4.0g；
60％乙醇水溶液 90.0g。
制备方法如下：
1、预处理
1.1配料：按配方量称取盐酸胍法辛原料，辅料：微晶纤维素、十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，分别过60目筛，备用。
1.2粘合剂溶液的配制：取配方量聚维酮加入至46g纯化水中，搅拌溶解后，备用。粘合剂溶液中聚维酮的质量分数为8.0％。
2、制粒、干燥、整粒
2.1将盐酸胍法辛、乳糖、微晶纤维素和十二烷基硫酸钠混合均匀，缓慢加入粘合剂溶液制软材，20目制粒。
2.2将得到的湿颗粒置于鼓风干燥箱中，在55℃的条件下干燥3～5h，至颗粒水分不高于3％，20目整粒。
3、总混
取颗粒与配方量的硬脂酸镁混合10分钟，中间体检测。
4、压片
根据中间体检测结果定片重，选用圆形7.0mm冲头压片，硬度：40N～70N；片重差异：±5.0％。
5、包衣
5.1包衣液配置：取配方量的聚醋酸乙烯脂6.0g，聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物4.0g，加入至90.0g 60％乙醇水溶液中，搅拌至完全溶解。
5.2包衣：高效包衣机包衣，进风温度：45℃～60℃；出风温度：35℃～55℃；主机转速：8～15rpm；蠕动泵转速：1～3rpm；包衣增重：3％～6％。
对比例3
片剂配方(1000制剂单位量)：
片芯：
Figure BDA0003163955520000111
Figure BDA0003163955520000121
包衣层：
聚醋酸乙烯脂 6.0g；
聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物 4.0g；
60％乙醇水溶液 90.0g。
制备方法如下：
1、预处理
1.1配料：按配方量称取盐酸胍法辛原料，辅料：乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，分别过60目筛，备用。
1.2粘合剂溶液的配制：取配方量聚维酮加入至46g纯化水中，搅拌溶解后，备用。粘合剂溶液中聚维酮的质量分数为8.0％。
2、制粒、干燥、整粒
2.1将盐酸胍法辛、乳糖、微晶纤维素和十二烷基硫酸钠混合均匀，缓慢加入粘合剂溶液制软材，20目制粒。
2.2将得到的湿颗粒置于鼓风干燥箱中，在55℃的条件下干燥3～5h，至颗粒水分不高于3％，20目整粒。
3、总混
取颗粒与配方量的硬脂酸镁混合10分钟，中间体检测。
4、压片
根据中间体检测结果定片重，选用圆形7.0mm冲头压片，硬度：40N～70N；片重差异：±5.0％。
5、包衣
5.1包衣液配置：取配方量的聚醋酸乙烯脂6.0g，聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物4.0g，加入至90.0g 60％乙醇水溶液中，搅拌至完全溶解。
5.2包衣：高效包衣机包衣，进风温度：45℃～60℃；出风温度：35℃～55℃；主机转速：8～15rpm；蠕动泵转速：1～3rpm；包衣增重：3％～6％。
对比例4
片剂配方(1000制剂单位量)：
片芯：
Figure BDA0003163955520000131
包衣层：
聚醋酸乙烯脂 6.0g；
聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物 4.0g；
60％乙醇水溶液 90.0g。
制备方法如下：
1、预处理
1.1配料：按配方量称取盐酸胍法辛原料，辅料：乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，分别过60目筛，备用。
1.2粘合剂溶液的配制：取配方量聚维酮加入至46g纯化水中，搅拌溶解后，备用。粘合剂溶液中聚维酮的质量分数为8.0％。
2、制粒、干燥、整粒
2.1将盐酸胍法辛、乳糖、微晶纤维素和十二烷基硫酸钠混合均匀，缓慢加入粘合剂溶液制软材，20目制粒。
2.2将得到的湿颗粒置于鼓风干燥箱中，在55℃的条件下干燥3～5h，至颗粒水分不高于3％，20目整粒。
3、总混
取颗粒与配方量的硬脂酸镁混合10分钟，中间体检测。
4、压片
根据中间体检测结果定片重，选用圆形7.0mm冲头压片，硬度：40N～70N；片重差异：±5.0％。
5、包衣
5.1包衣液配置：取配方量的聚醋酸乙烯脂6.0g，聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物4.0g，加入至90.0g 60％乙醇水溶液中，搅拌至完全溶解。
5.2包衣：高效包衣机包衣，进风温度：45℃～60℃；出风温度：35℃～55℃；主机转速：8～15rpm；蠕动泵转速：1～3rpm；包衣增重：3％～6％。
对比例5
片剂配方(1000制剂单位量)：
片芯：
Figure BDA0003163955520000141
包衣层：
聚醋酸乙烯脂 6.0g；
羟丙基纤维素 4.0g；
60％乙醇水溶液 90.0g。
制备方法如下：
1、预处理
1.1配料：按配方量称取盐酸胍法辛原料，辅料：乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，分别过60目筛，备用。
1.2粘合剂溶液的配制：取配方量聚维酮加入至46g纯化水中，搅拌溶解后，备用。粘合剂溶液中聚维酮的质量分数为8.0％。
2、制粒、干燥、整粒
2.1将盐酸胍法辛、乳糖、微晶纤维素和十二烷基硫酸钠混合均匀，缓慢加入粘合剂溶液制软材，20目制粒。
2.2将得到的湿颗粒置于鼓风干燥箱中，在55℃的条件下干燥3～5h，至颗粒水分不高于3％，20目整粒。
3、总混
取颗粒与配方量的硬脂酸镁混合10分钟，中间体检测。
4、压片
根据中间体检测结果定片重，选用圆形7.0mm冲头压片，硬度：40N～70N；片重差异：±5.0％。
5、包衣
5.1包衣液配置：取配方量的聚醋酸乙烯脂6.0g，羟丙基纤维素4.0g，加入至90.0g60％乙醇水溶液中，搅拌至完全溶解。
5.2包衣：高效包衣机包衣，进风温度：45℃～60℃；出风温度：35℃～55℃；主机转速：8～15rpm；蠕动泵转速：1～3rpm；包衣增重：3％～6％。
对比例6
片剂配方(1000制剂单位量)：
片芯：
Figure BDA0003163955520000151
包衣层：
醋酸纤维素 6.0g；
聚乙二醇 4.0g；
60％乙醇水溶液 90.0g。
制备方法如下：
1、预处理
1.1配料：按配方量称取盐酸胍法辛原料，辅料：乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，分别过60目筛，备用。
1.2粘合剂溶液的配制：取配方量聚维酮加入至46g纯化水中，搅拌溶解后，备用。粘合剂溶液中聚维酮的质量分数为8.0％。
2、制粒、干燥、整粒
2.1将盐酸胍法辛、乳糖、微晶纤维素和十二烷基硫酸钠混合均匀，缓慢加入粘合剂溶液制软材，20目制粒。
2.2将得到的湿颗粒置于鼓风干燥箱中，在55℃的条件下干燥3～5h，至颗粒水分不高于3％，20目整粒。
3、总混
取颗粒与配方量的硬脂酸镁混合10分钟，中间体检测。
4、压片
根据中间体检测结果定片重，选用圆形7.0mm冲头压片，硬度：40N～70N；片重差异：±5.0％。
5、包衣
5.1包衣液配置：取配方量的醋酸纤维素6.0g，聚乙二醇4.0g，加入至90.0g 60％乙醇水溶液中，搅拌至完全溶解。
5.2包衣：高效包衣机包衣，进风温度：45℃～60℃；出风温度：35℃～55℃；主机转速：8～15rpm；蠕动泵转速：1～3rpm；包衣增重：3％～6％。完成包衣后，用激光打一0.8mm的通孔。
对比例7
片剂配方(1000制剂单位量)：
片芯：
Figure BDA0003163955520000161
包衣层：
醋酸纤维素 6.0g；
聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物 4.0g；
60％乙醇水溶液 90.0g。
制备方法如下：
1、预处理
1.1配料：按配方量称取盐酸胍法辛原料，辅料：乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，分别过60目筛，备用。
1.2粘合剂溶液的配制：取配方量聚维酮加入至46g纯化水中，搅拌溶解后，备用。粘合剂溶液中聚维酮的质量分数为8.0％。
2、制粒、干燥、整粒
2.1将盐酸胍法辛、乳糖、微晶纤维素和十二烷基硫酸钠混合均匀，缓慢加入粘合剂溶液制软材，20目制粒。
2.2将得到的湿颗粒置于鼓风干燥箱中，在55℃的条件下干燥3～5h，至颗粒水分不高于3％，20目整粒。
3、总混
取颗粒与配方量的硬脂酸镁混合10分钟，中间体检测。
4、压片
根据中间体检测结果定片重，选用圆形7.0mm冲头压片，硬度：40N～70N；片重差异：±5.0％。
5、包衣
5.1包衣液配置：取配方量的醋酸纤维素6.0g，聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物4.0g，加入至90.0g 60％乙醇水溶液中，搅拌至完全溶解。
5.2包衣：高效包衣机包衣，进风温度：45℃～60℃；出风温度：35℃～55℃；主机转速：8～15rpm；蠕动泵转速：1～3rpm；包衣增重：3％～6％。完成包衣后，用激光打一0.8mm的通孔。
对比例8
片剂配方(1000制剂单位量)：
片芯：
Figure BDA0003163955520000171
包衣层：
聚醋酸乙烯脂 4.0g；
聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物 6.0g；
60％乙醇水溶液 90.0g。
制备方法如下：
1、预处理
1.1配料：按配方量称取盐酸胍法辛原料，辅料：乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，分别过60目筛，备用。
1.2粘合剂溶液的配制：取配方量聚维酮加入至46g纯化水中，搅拌溶解后，备用。粘合剂溶液中聚维酮的质量分数为8.0％。
2、制粒、干燥、整粒
2.1将盐酸胍法辛、乳糖、微晶纤维素和十二烷基硫酸钠混合均匀，缓慢加入粘合剂溶液制软材，20目制粒。
2.2将得到的湿颗粒置于鼓风干燥箱中，在55℃的条件下干燥3～5h，至颗粒水分不高于3％，20目整粒。
3、总混
取颗粒与配方量的硬脂酸镁混合10分钟，中间体检测。
4、压片
根据中间体检测结果定片重，选用圆形7.0mm冲头压片，硬度：40N～70N；片重差异：±5.0％。
5、包衣
5.1包衣液配置：取配方量的聚醋酸乙烯脂4.0g，聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物6.0g，加入至90.0g 60％乙醇水溶液中，搅拌至完全溶解。
5.2包衣：高效包衣机包衣，进风温度：45℃～60℃；出风温度：35℃～55℃；主机转速：8～15rpm；蠕动泵转速：1～3rpm；包衣增重：3％～6％。
对比例9
片剂配方(1000制剂单位量)：
片芯：
Figure BDA0003163955520000181
Figure BDA0003163955520000191
包衣层：
聚醋酸乙烯脂 5.0g；
聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物 5.0g；
60％乙醇水溶液 90.0g。
制备方法如下：
1、预处理
1.1配料：按配方量称取盐酸胍法辛原料，辅料：乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，分别过60目筛，备用。
1.2粘合剂溶液的配制：取配方量聚维酮加入至46g纯化水中，搅拌溶解后，备用。粘合剂溶液中聚维酮的质量分数为8.0％。
2、制粒、干燥、整粒
2.1将盐酸胍法辛、乳糖、微晶纤维素和十二烷基硫酸钠混合均匀，缓慢加入粘合剂溶液制软材，20目制粒。
2.2将得到的湿颗粒置于鼓风干燥箱中，在55℃的条件下干燥3～5h，至颗粒水分不高于3％，20目整粒。
3、总混
取颗粒与配方量的硬脂酸镁混合10分钟，中间体检测。
4、压片
根据中间体检测结果定片重，选用圆形7.0mm冲头压片，硬度：40N～70N；片重差异：±5.0％。
5、包衣
5.1包衣液配置：取配方量的聚醋酸乙烯脂5.0g，聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物5.0g，加入至90.0g 60％乙醇水溶液中，搅拌至完全溶解。
5.2包衣：高效包衣机包衣，进风温度：45℃～60℃；出风温度：35℃～55℃；主机转速：8～15rpm；蠕动泵转速：1～3rpm；包衣增重：3％～6％。
对比例10
片剂配方(1000制剂单位量)：
片芯：
Figure BDA0003163955520000201
包衣层：
聚醋酸乙烯脂 7.0g；
聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物 3.0g；
60％乙醇水溶液 90.0g。
制备方法如下：
1、预处理
1.1配料：按配方量称取盐酸胍法辛原料，辅料：乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，分别过60目筛，备用。
1.2粘合剂溶液的配制：取配方量聚维酮加入至46g纯化水中，搅拌溶解后，备用。粘合剂溶液中聚维酮的质量分数为8.0％。
2、制粒、干燥、整粒
2.1将盐酸胍法辛、乳糖、微晶纤维素和十二烷基硫酸钠混合均匀，缓慢加入粘合剂溶液制软材，20目制粒。
2.2将得到的湿颗粒置于鼓风干燥箱中，在55℃的条件下干燥3～5h，至颗粒水分不高于3％，20目整粒。
3、总混
取颗粒与配方量的硬脂酸镁混合10分钟，中间体检测。
4、压片
根据中间体检测结果定片重，选用圆形7.0mm冲头压片，硬度：40N～70N；片重差异：±5.0％。
5、包衣
5.1包衣液配置：取配方量的聚醋酸乙烯脂7.0g，聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物3.0g，加入至90.0g 60％乙醇水溶液中，搅拌至完全溶解。
5.2包衣：高效包衣机包衣，进风温度：45℃～60℃；出风温度：35℃～55℃；主机转速：8～15rpm；蠕动泵转速：1～3rpm；包衣增重：3％～6％。
对比例11
片剂配方(1000制剂单位量)：
片芯：
Figure BDA0003163955520000211
包衣层：
聚醋酸乙烯脂 8.0g；
聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物 2.0g；
60％乙醇水溶液 90.0g。
制备方法如下：
1、预处理
1.1配料：按配方量称取盐酸胍法辛原料，辅料：乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，分别过60目筛，备用。
1.2粘合剂溶液的配制：取配方量聚维酮加入至46g纯化水中，搅拌溶解后，备用。粘合剂溶液中聚维酮的质量分数为8.0％。
2、制粒、干燥、整粒
2.1将盐酸胍法辛、乳糖、微晶纤维素和十二烷基硫酸钠混合均匀，缓慢加入粘合剂溶液制软材，20目制粒。
2.2将得到的湿颗粒置于鼓风干燥箱中，在55℃的条件下干燥3～5h，至颗粒水分不高于3％，20目整粒。
3、总混
取颗粒与配方量的硬脂酸镁混合10分钟，中间体检测。
4、压片
根据中间体检测结果定片重，选用圆形7.0mm冲头压片，硬度：40N～70N；片重差异：±5.0％。
5、包衣
5.1包衣液配置：取配方量的聚醋酸乙烯脂8.0g，聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物2.0g，加入至90.0g 60％乙醇水溶液中，搅拌至完全溶解。
5.2包衣：高效包衣机包衣，进风温度：45℃～60℃；出风温度：35℃～55℃；主机转速：8～15rpm；蠕动泵转速：1～3rpm；包衣增重：3％～6％。
效果验证
1、检测实施例和对比例中制备的片剂外观，具体如下：
实施例1中制备的片剂外观：白色薄膜包衣片，表面光滑无裂痕。
实施例2中制备的片剂外观：白色薄膜包衣片，表面光滑无裂痕。
实施例3中制备的片剂外观：白色薄膜包衣片，表面光滑无裂痕。
对比例1中制备的片剂外观：白色薄膜包衣片，表面光滑无裂痕。
对比例2中制备的片剂外观：白色薄膜包衣片，表面光滑无裂痕。
对比例3中制备的片剂外观：白色薄膜包衣片，表面光滑无裂痕。
对比例4中制备的片剂外观：白色薄膜包衣片，表面光滑无裂痕。
对比例5中制备的片剂外观：白色薄膜包衣片，部分片剂表面有裂痕。
对比例6中制备的片剂外观：白色薄膜包衣片，表面光滑无裂痕。
对比例7中制备的片剂外观：白色薄膜包衣片，表面光滑无裂痕。
对比例8中制备的片剂外观：白色薄膜包衣片，表面光滑无裂痕。
对比例9中制备的片剂外观：白色薄膜包衣片，表面光滑无裂痕。
对比例10中制备的片剂外观：白色薄膜包衣片，表面光滑无裂痕。
对比例11中制备的片剂外观：白色薄膜包衣片，表面光滑无裂痕。
包衣层的完整是控制药物释放的首要条件，对比例5中采用羟丙甲纤维素替换聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物作为致孔剂，由于羟丙甲纤维素与聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物相比，可塑性和韧性差，包衣附着力不佳，使得制成的片剂的外观不合格，出现断裂现象，在片剂的包衣过程中易粘片。本发明提供的膜控释片剂，通过包衣控制释放，而包衣的完整性影响片剂的释放速率，而包衣的裂痕会导致片剂的释放孔隙变大，加快片剂的释放，影响了片剂释放的均一性，无法实现药物的稳定释放。
2、实施例和对比例中片剂在体外溶出介质中的释放曲线对比研究，具体结果见表1～表2。
检测方法：照溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)以pH2.2盐酸溶液为溶出介质，体积为900ml，转速为每分钟75转，依法操作，分别于1、2、4、6、8、10、12、16、20、24小时，取样检测。
实施例1、对比例6和对比例7中片剂在高温高湿条件(40℃，75％RH)释放曲线对比研究，具体结果见表3。
表1实施例1～3释放曲线溶出数据
Figure BDA0003163955520000231
表2对比例1～11释放曲线实验数据
Figure BDA0003163955520000232
Figure BDA0003163955520000241
表3高温高湿条件释放曲线实验数据
Figure BDA0003163955520000242
由表1中溶出数据可知，本发明实施例1～3中的片剂采用聚醋酸乙烯脂作为成膜材料，聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物作为致孔剂，并控制包衣时成膜材料与致孔剂之间的比例，使得制成的片剂中活性成分在24h内匀速释放，不受人体pH值差异的影响且释放完全，保证药物在人体内能24h持续被吸收。
对比例1～对比例4中片剂释放过快或释放不完全的问题，说明乳糖作为渗透压促进剂、十二烷基硫酸钠作为助溶剂，需要严格控制其用量和配比，才能实现良好的释放速度，提高生物利用度。
对比例6～7和实施例1的24个月释放曲线表明，本发明实施例1制成的片剂中活性成分在24小时内匀速释放，且高温高湿条件下24个月均能稳定释放，药物释放稳定。对比例6～7中采用聚醋酸乙烯脂和聚乙二醇或醋酸纤维素和聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物作为包衣材料，制成的片剂在高温高湿条件下0天能24小时稳定释放，12个月和24个月释放则越来越快，表明高温高湿条件对包衣产生了破坏作用，导致样品释放不稳定。
对比例8～11中考察包衣成膜材料与致孔剂之间的比例偏低或者偏高时，不在本发明控制的范围内时制成的片剂存在释放太快或释放太慢且不完全，降低药物在体内的吸收，从而出现生物利用度低等问题。
3、实施例1中片剂的稳定性考察，具体实验结果见表4。
表4稳定性实验结果
Figure BDA0003163955520000251
对比例中片剂不满足在24h内匀速释放的要求，稳定性差，质量不稳定。实施例1中片剂经24个月稳定性考察，结果表明样品含量及有关无明显变化，样品质量稳定。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可能对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (9)

1.一种盐酸胍法辛的膜控释片剂，该片剂包括片芯和包衣，以每1000制剂单位量计，片芯由以下组分制成：盐酸胍法辛1.14g，乳糖55g，微晶纤维素75g，聚维酮4g，十二烷基硫酸钠10g，硬脂酸镁2g；包衣由以下组分制成：聚醋酸乙烯脂6g，聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物4g，60%乙醇水溶液90g。
2.一种盐酸胍法辛的膜控释片剂，该片剂包括片芯和包衣，以每1000制剂单位量计，片芯由以下组分制成：盐酸胍法辛1.14g，乳糖60g，微晶纤维素70g，聚维酮4g，十二烷基硫酸钠10g，硬脂酸镁2g；包衣由以下组分制成：聚醋酸乙烯脂6g，聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物4g，60%乙醇水溶液90g。
3.一种盐酸胍法辛的膜控释片剂，该片剂包括片芯和包衣，以每1000制剂单位量计，片芯由以下组分制成：盐酸胍法辛1.14g，乳糖60g，微晶纤维素70g，聚维酮4g，十二烷基硫酸钠10g，硬脂酸镁2g；包衣由以下组分制成：聚醋酸乙烯脂6.4g，聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物3.6g，60%乙醇水溶液90g。
4.权利要求1-3中任一项所述的盐酸胍法辛膜控释片剂的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：
（1）预处理：取活性组分和辅料，过筛后备用；
（2）粘合剂溶液的制备：将聚维酮溶解在纯化水中制成粘合剂溶液；
（3）制粒、压片和包衣：将活性组分盐酸胍法辛、乳糖、微晶纤维素和十二烷基硫酸钠混合均匀，缓慢加入粘合剂溶液制软材，然后制粒，将得到的湿颗粒干燥后，与硬脂酸镁混合，进行压片和包衣。
5.根据权利要求4所述的盐酸胍法辛膜控释片剂的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，过40~80目筛；在步骤（2）中，所述粘合剂溶液中聚维酮的质量分数为5~15%。
6.根据权利要求5所述的盐酸胍法辛膜控释片剂的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，过60目筛；在步骤（2）中，所述粘合剂溶液中聚维酮的质量分数为8%。
7.根据权利要求5所述的盐酸胍法辛膜控释片剂的制备方法，其特征在于，在步骤（3）中，干燥方式为鼓风干燥，干燥温度为50~60℃，干燥时间为3~5h，水分小于等于3%。
8.根据权利要求5所述的盐酸胍法辛膜控释片剂的制备方法，其特征在于，在步骤（3）中，得到软材后20目制粒，干燥后20~40目整粒；选用圆形7.0mm冲头压片，硬度：40N~70N；片重差异：±5.0%。
9.根据权利要求5所述的盐酸胍法辛膜控释片剂的制备方法，其特征在于，在步骤（3）中，采用高效包衣机进行包衣，包衣时的参数条件为：进风温度：45℃~60℃；出风温度：35℃~55℃；主机转速：8~15rpm；蠕动泵转速：1~3 rpm；包衣增重：3%~6%。
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