CN111491621A - 用于透皮施用胍法辛的含硅酮丙烯酸杂化聚合物的透皮治疗系统 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包含含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：A)背衬层；和B)含有胍法辛的层；其中所述透皮治疗系统包含至少一种硅酮丙烯酸杂化聚合物。

Description

用于透皮施用胍法辛的含硅酮丙烯酸杂化聚合物的透皮治疗 系统

发明领域

本发明涉及用于将胍法辛透皮给药至体循环的透皮治疗系统(TTS)，及其制造方法、治疗方法和用途。

发明背景

活性剂胍法辛(也称为N-(氨基亚氨基甲基)-2,6-二氯-苯乙酰胺，C₉H₉Cl₂N₃O，CASNo.29110-47-2)是一种用于治疗高血压和注意力缺陷多动障碍(ADHD)的阻滞交感神经药物。它是一种中央作用的α(2)-肾上腺素能受体激动剂。其具有以下化学式。

目前，胍法辛是可商购的，例如以包含1-4mg胍法辛的速释或控释片剂的形式。该片剂适合每日一次给药。

但是，活性剂的口服给药在例如患者依从性方面具有缺点。此外，不可能快速终止治疗，例如，鉴于一旦摄入缓释片剂，服用过量或出现不耐受征兆。

因此，需要用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统。特别地，需要一种TTS，其适合于单次应用的多日疗法，从而改善患者的依从性。

发明内容

因此，本发明的目的是提供用于透皮施用胍法辛的TTS。特别地，本发明的一个目的是提供用于透皮施用胍法辛的TTS，其提供足以实现治疗有效剂量的皮肤渗透速率。

本发明的另一个目的是提供用于透皮施用胍法辛的TTS，其提供治疗有效量的胍法辛至少24小时，优选至少72小时，更优选约84小时。特别地，本发明的一个目的是在整个时间段内提供治疗有效量，其中将TTS施用到皮肤上，通过在一定的施用时间后更换TTS来进行全天候治疗，例如至少24小时，优选至少72小时，更优选约84小时。

本发明的另一目的是提供用于透皮施用胍法辛的TTS，其中与口服给药相比，特别是在稳态下，胍法辛血浆浓度的波动减小。

本发明的另一个目的是提供用于透皮施用胍法辛的TTS，其具有高的活性成分利用率。

本发明的另一个目的是提供用于透皮施用胍法辛的TTS，其在尺寸和厚度方面符合方便应用的需要和/或制造容易且成本低廉。

这些目的和其他目的通过本发明得以实现，根据一方面，本发明涉及用于胍法辛透皮施用的透皮治疗系统，该透皮治疗系统包含含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：

A)背衬层；和

B)含有胍法辛的层；

其中所述透皮治疗系统包含至少一种硅酮丙烯酸杂化聚合物。

已经发现，根据本发明的包含硅酮丙烯酸杂化聚合物的TTS在就恒定和连续的胍法辛递送方面提供了有利的性质。特别地，根据本发明的TTS在至少24小时，优选至少72小时，更优选约84小时的时间段内提供合适的胍法辛的渗透速率和合适的渗透量。

根据一些实施方案，本发明还涉及如上所述的用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其中所述含有胍法辛的层是含有胍法辛的基质层，其包含：

i)胍法辛，和

ii)至少一种硅酮丙烯酸杂化聚合物。

在一些优选的实施方案中，含胍法辛的层结构还包含至少一种选自以下的添加剂：分散剂、渗透促进剂和增溶剂。

根据一个具体的方面，本发明涉及一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包含含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括：

A)背衬层；和

B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包含：

i)胍法辛的量为含胍法辛层总重量的3至13重量％；

ii)至少一种硅酮丙烯酸杂化聚合物，其含量为含胍法辛层总重量的74-89重量％；

iii)至少一种分散剂，其含量为含胍法辛层的总重量的2至6重量％；

iv)至少一种渗透促进剂，其含量为含胍法辛层总重量的2％至6％重量；和

v)任选地至少一种增溶剂，其含量为含胍法辛层的总重量的0.5至4重量％。

根据本发明的一些实施方案，根据本发明的透皮治疗系统用于治疗人类患者的方法，优选用于治疗6至17岁的人类患者的方法。特别地，根据本发明的透皮治疗系统用于在人类患者中，优选在6至17岁的人类患者中治疗高血压或注意力缺陷多动障碍(ADHD)的方法和/或作为刺激性药物的辅助疗法。关于这些医学用途，优选将根据本发明的TTS施用于患者的皮肤至少24小时，更优选至少72小时，最优选约84小时。

根据一些实施方案，本发明还涉及通过将根据本发明的透皮治疗系统施用于患者皮肤来治疗人类患者，优选6至17岁的人类患者的方法。特别地，本发明涉及通过将根据本发明的透皮治疗系统应用于患者的皮肤，在人类患者，优选6至17岁的人类患者中的治疗高血压或注意缺陷多动障碍(ADHD)的方法。关于这些方法，优选将根据本发明的TTS施用于患者的皮肤至少24小时，更优选至少72小时，最优选约84小时。

根据另一方面，本发明涉及用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包含含胍法辛的层结构，其中所述透皮治疗系统通过透皮递送提供选自以下的一种或多种药代动力学参数：

10至600(ng/mL)h的AUC_0-24，

30至1800(ng/mL)h的AUC_0-72，

35至2100(ng/mL)h的AUC_0-84，

C_max与C₂₄之比小于2.0，

C_max与C₇₂之比小于3.0，和

C_max与C₈₄之比小于3.5。

根据另一方面，本发明涉及包含胍法辛的透皮治疗系统，其用于通过透皮施用胍法辛来治疗人类患者，优选6至17岁的人类患者的方法，其中将透皮治疗系统施用于患者皮肤至少24小时，优选至少72小时，更优选约84小时。

根据另一方面，本发明涉及胍法辛，其用于通过透皮治疗系统透皮施用胍法辛来治疗人类患者，优选6至17岁的人类患者的方法，其中将透皮治疗系统施用于患者皮肤至少24小时，优选至少72小时，更优选约84小时。

根据另一方面，本发明涉及通过透皮施用胍法辛治疗人类患者，优选6至17岁的人类患者的方法，其中所述透皮治疗系统被应用于患者的皮肤至少24小时，优选至少72小时，更优选约84小时。

根据另一方面，本发明涉及一种制造用于根据本发明的透皮治疗系统的含胍法辛层的方法，该方法包括以下步骤：

1)组合至少以下的组分：

i)胍法辛；和

ii)至少一种硅酮丙烯酸杂化聚合物；

以获得涂料组合物；

2)将所述涂料组合物涂覆到背衬层或剥离衬垫(release liner)上以获得涂覆的涂料组合物；和

3)干燥涂覆的涂料组合物以形成含胍法辛的层。

优选地，以溶液形式提供所述硅酮丙烯酸杂化聚合物，其中所述溶剂是乙酸乙酯或正庚烷，优选乙酸乙酯。

根据另一方面，本发明涉及可通过根据本发明的方法获得的透皮治疗系统。

定义

在本发明的含义内，术语“透皮治疗系统”(TTS)是指通过透皮递送将活性剂(例如胍法辛)施用至体循环的系统，并且是指在去除任选存在的剥离衬垫之后施加到患者的皮肤上的整个单独剂量单位，其在含有活性剂的层结构中包含治疗有效量的活性剂，并且任选在含活性剂的层结构的顶部包含附加的粘合性覆盖物(adhesive overlay)。含活性剂的层结构可以位于剥离衬垫(可分离的保护层)上，因此，TTS可以进一步包括剥离衬垫。在本发明的含义内，术语“TTS”特别是指提供透皮递送的系统，不包括例如经由离子电渗疗法或微穿孔(microporation)的主动递送。透皮治疗系统也可以称为透皮药物递送系统(TDDS)或透皮递送系统(TDS)。

在本发明的含义内，术语“含胍法辛的层结构”是指包含治疗有效量的胍法辛并包括背衬层和至少一个含胍法辛的层的层结构。优选地，含有胍法辛的层结构是含有胍法辛的自粘层结构。

在本发明的含义内，术语“治疗有效量”是指在TTS中的活性剂的量，如果通过TTS向患者给药，则足以治疗、预防或减轻高血压或注意缺陷多动障碍(ADHD)或足以用于人类患者的刺激性药物的辅助治疗。TTS通常在系统中包含的活性剂比实际上提供给皮肤和全身循环的活性剂更多。通常需要该过量的活性剂以提供足够的驱动力，以从TTS输送至全身循环。

在本发明的含义内，术语“活性物”、“活性剂”等，以及术语“胍法辛”是指任何药学上可接受的化学和形态学形式和物理状态的胍法辛。这些形式包括但不限于其游离碱形式的胍法辛、质子化或部分质子化的胍法辛，胍法辛盐，特别是通过添加无机或有机酸形成的酸加成盐，例如盐酸胍法辛或酒石酸胍法辛，溶剂化物，水合物，笼合物，共结晶体，络合物等，以及可为微粉化、结晶和/或无定形的颗粒形式的胍法辛，以及上述形式的任何混合物。所述胍法辛，当包含在诸如溶剂的介质中时，优选以分散形式存在。

当提及胍法辛以特定形式用于TTS的制造中时，这并不排除这种形式的胍法辛与含有胍法辛的层结构的其他成分之间的相互作用，例如在最终的TTS中的盐形成或复合(complexation)。这意味着，即使胍法辛以其游离碱形式包括在内，它也可能以质子化或部分质子化形式或酸加成盐的形式存在于最终的TTS中，或者，如果其以盐的形式包括在内，其部分可能以游离碱形式存在于最终的TTS中。除非另有说明，否则层结构中胍法辛的量与在TTS制造期间TTS中所包含的胍法辛的量相关，并且基于胍法辛游离碱的形式计算。例如，当在制造过程中a)0.1mmol(等于24.61mg)胍法辛碱或b)0.1mmol(等于27.71mg)盐酸胍法辛包含在TTS中时，层结构中胍法辛的含量，在本发明的含义下，在两种情况下均为24.06mg，即0.1mmol。

在TTS的制造期间包含在TTS中的胍法辛起始原料可以呈颗粒形式。胍法辛可以例如在含活性剂的层结构中以颗粒形式存在，优选均匀地分散在含活性剂的层结构内。

在本发明的含义内，术语“颗粒”是指包含单个颗粒的固体颗粒材料，与该材料相比，其尺寸可忽略不计。特别地，颗粒是固体，包括塑性/可变形固体，包括无定形和结晶材料。

在本发明的含义内，术语“分散”是指起始原料(例如胍法辛)不溶解或不完全溶解的步骤或步骤的组合。在本发明的含义内，分散包括取决于原料的溶解度(例如胍法辛在涂料组合物中的溶解度)的一部分原料(例如胍法辛颗粒)的溶解。

用于活性剂递送的TTS有两种主要类型，即基质型TTS和储库型TTS。活性剂在基质型TTS中的释放主要由包括活性剂本身的基质控制。与此相反，储库型TTS通常需要速率控制膜来控制活性剂的释放。原则上，基质型TTS也可以包含速率控制膜。然而，基质型TTS的优点在于，与储库型TTS相比，通常不需要速率决定膜，并且不会由于膜破裂发生剂量倾泻。总之，基质型透皮治疗系统(TTS)的制造复杂度较低，患者易于使用。

在本发明的含义内，“基质型TTS”是指其中活性剂均匀地溶解和/或分散在聚合物载体即基质中的体系或结构，所述聚合物载体与活性剂和任选的剩余成分形成基质层。在这样的系统中，基质层控制活性剂从TTS的释放。优选地，基质层具有足够的内聚力以自支撑，从而不需要其他层之间的密封。因此，在本发明的一个实施方案中，含活性剂的层可以是含活性剂的基质层，其中活性剂均匀地分布在聚合物基质内。在一些实施方案中，含活性剂的基质层可包括两个可层压在一起的含活性剂的基质层。基质型TTS可以特别地为“药物于粘合剂中”型TTS的形式，是指其中活性剂均匀地溶解和/或分散在压敏粘合剂基质中的系统。就此而言，含活性剂的基质层也可以称为含活性剂的压敏粘合剂层或含活性剂的压敏粘合剂基质层。根据本发明，包含溶解和/或分散在聚合物凝胶例如水凝胶中的活性剂的TTS，也被认为是基质类型的。

具有含液体活性剂的储库的TTS被称为术语“储库型TTS”。在这样的系统中，优选通过速率控制膜来控制活性剂的释放。特别地，所述储库被密封在背衬层和速率控制膜之间。因此，在一个实施方案中，含活性剂的层可以是含活性剂的储库层，其优选包括包含活性剂的液体储库。此外，储库型TTS通常还包括皮肤接触层，其中储库层和皮肤接触层可以通过速率控制膜分开。在储存层中，优选将活性剂溶解在诸如乙醇或水的溶剂中或硅油中。皮肤接触层通常具有粘合性能。

在本发明的含义内，储库型TTS不应被理解为是基质型的。然而，微储库TTS(具有分散在外部聚合物相中的内部含活性成分相的沉积物(例如球体，液滴)的双相系统)在本领域中被认为是基质型TTS和储库型TTS的混合形式，其在药物运输和药物递送的概念上不同于均匀单相基质型TTS和储库型TTS，在本发明意义上被认为是基质型。可以通过光学显微镜测量(例如，通过包括相机的Leica MZ16，例如Leica DSC320)通过以10到400倍之间的增强因子(具体取决于所需的检测极限)拍摄不同位置的微储库的图片来确定微储库液滴的大小。通过使用成像分析软件，可以确定微储库的大小。

在本发明的含义内，术语“含活性剂的层”是指包含活性剂并提供释放区域的层。该术语涵盖了含活性剂的基质层和含活性剂的储库层。如果含活性剂的层是含活性剂的基质层，则所述层存在于基质型TTS中。如果聚合物是压敏粘合剂，则所述基质层也可以代表TTS的粘合剂层，从而不存在额外的皮肤接触层。替代地，可以存在附加的皮肤接触层作为粘合剂层，和/或提供粘合性覆盖物。通常，附加的皮肤接触层被制造成不含活性剂。然而，由于浓度梯度，随着时间的流逝，活性剂将从基质层迁移到附加的皮肤接触层，直到达到平衡。附加的皮肤接触层可以存在于含活性剂的基质层上或通过膜，优选地速率控制膜与含活性剂的基质层分开。优选地，含活性剂的基质层具有足够的粘合性，从而不存在额外的皮肤接触层。如果含活性剂的层是含活性剂的储库层，则所述层存在于储库型TTS中，并且该层在液体储库中包含活性剂。另外，优选存在附加的皮肤接触层，以提供粘合性能。优选地，速率控制膜将储存层与附加的皮肤接触层分开。可以制造附加的皮肤接触层，使得其不含活性剂或含有活性剂。如果附加的皮肤接触层不含活性剂，则由于浓度梯度，活性剂将随时间从储库层迁移至皮肤接触层，直至达到平衡。另外，可以提供粘合性覆盖物。

如本文所用，含活性剂的层优选为含活性剂的基质层，并且其被称为最终固化层。优选地，在涂覆和干燥如本文所述的含溶剂的涂料组合物之后，获得含活性剂的基质层。或者，在熔融涂覆和冷却后获得含活性剂的基质层。含活性剂的基质层也可以通过层压两个或更多个具有相同组成的这种固化层(例如干燥或冷却层)以提供所需的面积重量来制造。所述基质层可以是自粘合的(以压敏粘合剂基质层的形式)，或者所述TTS可以包括压敏粘合剂的附加的皮肤接触层以提供足够的粘性。优选地，基质层是压敏粘合剂基质层。任选地，可以存在粘合性覆盖物。

在本发明的含义内，术语“压敏粘合剂”(也缩写为“PSA”)是指特别是在手指压力下粘附，永久发粘，施加强保持力并且应可从光滑表面无残留移除的材料。当压敏粘合剂层与皮肤接触时，是“自粘的”，即提供对皮肤的粘附性，因此通常不需要进一步的辅助来固定在皮肤上。“自粘”层结构包括用于皮肤接触的压敏粘合剂层，其可以压敏粘合剂基质层的形式或以另外的层即压敏粘合剂皮肤接触层的形式提供。仍然可以使用粘合性覆盖物来促进粘合。压敏粘合剂的压敏粘合剂性能取决于所使用的聚合物或聚合物组合物。

在本发明的含义内，术语“硅酮丙烯酸杂化聚合物(silicone acrylic hybridpolymer)”是指包括硅酮亚种和丙烯酸亚种的重复单元的聚合产物。因此，硅酮丙烯酸杂化聚合物包括硅酮相和丙烯酸相。优选地，硅酮丙烯酸杂化聚合物包括一定重量比例(例如，60:40到40:60)的硅酮相和丙烯酸相，即硅酮亚种和丙烯酸亚种。术语“硅酮丙烯酸杂化”旨在表示不仅仅是基于硅酮的亚种和基于丙烯酸的亚种的简单共混物。相反，该术语表示聚合的杂化种类，其包括已经聚合在一起的基于硅酮的亚种和基于丙烯酸的亚种。硅酮丙烯酸杂化聚合物也可以称为“硅酮丙烯酸杂化聚合物(silicone acrylate hybridpolymer)”，因为在本发明中使用的杂化聚合物的上下文中，术语丙烯酸(acrylate)和丙烯酸(acrylic)通常是可互换使用的。

在本发明的含义内，术语“硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂”是指压敏粘合剂形式的硅酮丙烯酸杂化聚合物。硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂描述于例如EP 2 599 847和WO 2016/130408中。硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂的实例包括Dow Corning在正庚烷或乙酸乙酯中生产和提供的PSA系列7-6100和7-6300(7-610X和7-630X；X＝1基于正庚烷/X＝2，基于乙酸乙酯)。已经发现，取决于提供硅酮丙烯酸杂化PSA的溶剂，提供硅酮或丙烯酸连续外部相和相应的不连续内相的硅酮相和丙烯酸相的排列是不同的。如果在正庚烷中提供硅酮丙烯酸杂化PSA，则该组合物包含连续的硅酮外相和不连续的丙烯酸内相。如果在乙酸乙酯中提供硅酮丙烯酸杂化PSA组合物，则该组合物包含连续的丙烯酸外相和不连续的硅酮内相。

在本发明的含义内，术语“非杂化聚合物”同义地用于不包括杂化物质的聚合物。优选地，非杂化聚合物是压敏粘合剂(例如，基于硅酮或丙烯酸的压敏粘合剂)。

在本发明的含义内，术语“包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅的压敏粘合剂组合物”包括硅酮树脂、硅酮聚合物和提供所述丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅封端剂的缩合反应产物。应当理解，包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物可以仅包括丙烯酸酯官能团，仅甲基丙烯酸酯官能团，或丙烯酸酯官能团和甲基丙烯酸酯官能团两者。

如本文所用，含活性剂的基质层是包含溶解或分散在至少一种聚合物中的活性剂的层或包含溶解在溶剂中以形成活性剂-溶剂混合物的层，该活性剂-溶剂混合物以在至少一种聚合物中的沉积物(特别是液滴)的形式分散。优选地，至少一种聚合物是基于聚合物的压敏粘合剂(例如硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂)。在本发明的含义内，术语“压敏粘合剂层”是指在膜上涂覆并蒸发溶剂后从含溶剂的粘合剂涂料组合物获得的压敏粘合剂层。

在本发明的含义内，术语“皮肤接触层”是指包含在含活性剂的层结构中的在给药期间与患者的皮肤直接接触的层。其可以是含活性剂的层。当TTS包括附加的皮肤接触层时，含活性剂的层结构的其他层不接触皮肤，并且不一定具有自粘特性。如上所述，附接到含活性剂的层上的附加皮肤接触层可随时间吸收部分活性剂。可以使用附加的皮肤接触层来增强粘附性。附加的皮肤接触层和含活性剂的层的尺寸通常是有同等范围的(coextensive)，并且对应于释放区域。但是，附加的皮肤接触层的面积也可以大于含活性剂的层的面积。在这种情况下，释放面积仍指含活性剂的层的面积。

在本发明的含义内，术语“面积重量”是指特定层例如基质层的干重，单位为g/m²。由于制造的可变性，面积重量值具有±10％的公差，优选±7.5％。

除非另有说明，否则“％”是指重量％(％重量)。

在本发明的含义内，术语“聚合物”是指由通过聚合一种或多种单体获得的所谓的重复单元组成的任何物质，并且包括由一种单体组成的均聚物和由两种或更多种类型单体组成的共聚物。聚合物可以是任何结构的，例如线性聚合物、星形聚合物、梳形聚合物、刷式聚合物，在共聚物的情况下，可以是任何单体排列(例如交替、统计、嵌段共聚物或接枝聚合物)。最小分子量取决于聚合物类型而变化，并且是技术人员已知的。聚合物可以具有例如分子量大于2000，优选大于5000，更优选大于10,000道尔顿。相应地，分子量低于2000，优选低于5000或更优选低于10,000道尔顿的化合物通常被称为低聚物。

在本发明的含义内，术语“交联剂”是指能够使聚合物中包含的官能团交联的物质。

在本发明的含义内，术语“粘合性覆盖物(adhesive overlay)”是指自粘层结构，其不含活性剂，并且面积大于含活性剂的结构，并且提供了粘附于皮肤的附加区域，但是没有释放活性剂的区域。因此，它增强了TTS的整体粘合性能。粘合性覆盖物包括可提供闭塞或非闭塞性质的背衬层以及粘合剂层。优选地，粘合性覆盖物的背衬层提供非闭塞性质。

在本发明的含义内，术语“背衬层”是指支撑含活性剂的层或形成粘合性覆盖物的背衬的层。在储存和给药期间，TTS中的至少一个背衬层，通常是含活性剂层的背衬层基本上不渗透该层中所含的活性剂，因此根据法规要求防止活性物质损失或交叉污染。优选地，该背衬层也是闭塞的，意味着基本上不透水和水蒸气。用于背衬层的合适材料包括聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚乙烯(PE)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚氨酯及其混合物。因此，合适的背衬层是例如PET层压板，EVA-PET层压板和PE-PET层压板。在一个优选的实施方案中，背衬层是硅化的PET箔。织造或非织造的背衬材料也是合适的。

根据本发明的TTS可以通过在体外皮肤渗透测试中测量的一些参数来表征。

通常，体外渗透测试是在Franz扩散池中进行的，使用的是EVA膜(例如9％的醋酸乙烯酯和50μm的厚度，优选由3M提供)，和使用pH 5.5或7.4的磷酸盐缓冲液作为受体介质(32℃与0.1％叠氮化盐水)。

而且，体外渗透试验可在Franz扩散池(Franz diffusion cell)中进行，使用人或动物皮肤，并且优选为具有800μm厚度和完整表皮的取皮机分割厚度的人皮肤(dermatomedsplit-thickness human skin)，并且具有pH 5.5或7.4的磷酸盐缓冲液作为受体介质(32℃，具有0.1％盐水叠氮化物(saline azide))，添加或不添加最多40体积％的有机溶剂，例如乙醇、乙腈、异丙醇、二丙二醇、PEG 400，使得受体介质可以例如含有60体积％，pH 5.5的磷酸盐缓冲液、30体积％二丙二醇和10体积％乙腈。

在没有另外说明的情况下，体外渗透试验用具有800μm厚度和完整表皮的取皮机分割厚度的人皮肤进行，并且使用pH 5.5的磷酸盐缓冲液作为受体介质(32℃，具有0.1％盐水叠氮化物)。渗透到受体介质中的活性物质的量以规则的间隔使用经验证的HPLC方法和UV光度检测器通过取样品体积来确定。当取样品体积时，受体介质完全或部分地被新鲜培养基替代，并且测量的活性物质渗透量涉及两个最后取样点之间渗透的量而不是迄今渗透的总量。

因此，在本发明的含义内，参数“渗透量”以μg/cm²提供，并且涉及在某个经过时间在取样间隔中渗透的活性物质的量。例如，在如上所述的体外渗透试验中，其中已经例如在0、2、4、8、12和24小时测量了渗透到受体介质中的活性物质的量，活性物质的“渗透量”可例如针对从第8小时到第12小时的取样间隔给出，并且对应于第12小时的测量，其中所述受体介质在第8小时已被完全替换。

渗透量也可以作为“累积渗透量”给出，对应于在某个时间点渗透的活性物质的累积量。例如，在如上所述的体外渗透试验中，其中已经例如在0、2、4、8、12和24小时测量了渗透到受体介质中的活性物质的量，在第12小时活性物质的“累积渗透量”对应于从第0小时到第2小时，第2小时到第4小时，第4小时到第8小时和第8小时到第12小时的渗透量之和。

在本发明的含义内，在某个经过时间的特定取样间隔的参数“皮肤渗透速率”以μg/(cm²*h)提供，并且如上所述通过体外渗透试验以μg/cm²测量的所述取样间隔中的渗透量除以所述取样间隔的小时数计算。例如，如上所述的体外渗透试验中的皮肤渗透速率，其中已经例如在0、2、4、8、12和24小时测量了渗透到受体介质中的活性物质的量，将在第12小时的“皮肤渗透速率”计算为从第8小时到第12小时的取样间隔中的渗透量除以4小时。

“累积皮肤渗透速率”可以通过将累积渗透量除以经过的时间而从各累积渗透量计算。例如，在如上所述的体外渗透试验中，其中已经例如在0、2、4、8、12和24小时测量了渗透到受体介质中的活性物质的量，在第12小时的“累积皮肤渗透速率”计算为第12小时的累积渗透量(见上文)除以12小时。

在本发明的含义内，上述参数“渗透量”和“皮肤渗透速率”(以及“累积渗透量”和“累积皮肤渗透速率”)是指由至少3次体外渗透试验计算出的平均值。除非另有说明，否则这些平均值的标准偏差(SD)是指使用以下公式计算出的校正后的样品标准偏差：

其中n是样本大小，{x₁,x₂,…x_n}是观测值和

是观测值的平均值。

根据本发明的TTS还可以通过体内临床研究中所测量的一些参数来表征。

在本发明的含义内，参数“平均释放速率”是指在施用期间(例如，1至7天)的以μg/h(μg/小时，μg/hr)或mg/天计的平均释放速率，活性剂以该平均释放速率通过人皮肤释放到体循环中，并且该速率是基于在临床研究中在所述给药期间获得的AUC。

在本发明的含义内，术语“延长的时间段”涉及至少或约24小时、至少或约48小时、至少或约72小时、至少或约84小时、至少或约1天、至少或约2天或至少或约3天、或至少或约3.5天的时间段，或约24小时至约168小时或1至7天或约24小时至约84小时或1至3.5天的时间段。

对于连续药物治疗，药物施用频率优选保持足够高，以维持治疗有效的血浆浓度。换句话说，需要相应地调整两个剂型给药之间的间隔，也称为给药间隔。在本发明的含义内，术语“给药间隔”是指两次连续TTS给药之间的时间段，即TTS施加于患者皮肤的两个连续时间点之间的间隔。一旦施用，TTS通常在整个给药间隔期间保持在患者的皮肤上并且仅在给药间隔结束时被移除，此时将新的TTS应用于皮肤。例如，如果给药间隔是24小时或1天，则将TTS应用于并保持在患者的皮肤上达24小时或1天。在24小时或1天后，将TTS从皮肤上移除并施加新的TTS。因此，24小时或1天的给药间隔允许在连续不停的治疗中进行每日的TTS更换模式。根据本发明优选的给药间隔为至少72小时，优选为约84小时。应当理解，TTS在患者皮肤上的施用时间优选与给药间隔的时间相同，这意味着胍法辛在更换TTS时持续给药。

在本发明的含义内，术语“室温”是指在进行实验的实验室室内发现的未改变的温度，通常在15至35℃之间，优选约18至25℃。

在本发明的含义内，术语“患者”是指已经表现出表明出特定症状的临床表现或需要治疗的症状，对该病进行了预防性或预防性治疗或被诊断出患有一种待治疗的疾病的受试者。优选地，患者为6至17岁。

在本发明的含义内，术语“药代动力学参数”是指描述血浆曲线的参数，例如在临床研究中获得的C_max、C_t和AUC_t1-t2，例如通过单剂量、多剂量或稳态施用含活性剂的TTS(例如含胍法辛的TTS)给健康的人类受试者。使用算术和几何平均值(例如平均C_max、平均AUC_t和平均AUC_INF)和其他统计数据(例如各自的标准偏差和标准误差，最小值、最大值和排列值列表时的中间值(中位数))总结各个受试者的药代动力学参数。在本发明的上下文中，药代动力学参数，例如C_max、C_t和AUC_t1-t2是指几何平均值，除非有相反的指示。不能排除在临床研究中针对特定TTS获得的绝对平均值在一定程度上从研究到研究而变化。为了比较研究之间的绝对平均值，可将参考制剂(例如将来任何基于本发明的产品)用作内标。可以使用早期和后期研究中相应参考产品的每个释放面积的AUC的比较来获得校正因子以考虑从研究到研究的差异。

根据本发明的临床研究是指完全符合国际临床试验协调会议(ICH)进行的研究，并且所有均适用当地良好临床实践(GCP)和法规的研究。

在本发明的含义内，术语“健康人受试者”是指男性或女性受试者，其体重范围为55kg至100kg且体重指数(BMI)为18至29.4，并且具有正常生理参数，例如血压等。用于本发明目的的健康人类受试者根据包含和排除标准选择，所述标准基于并根据ICH的推荐。

在本发明的含义内，术语“受试者群体”是指至少5个，优选至少十个个体健康人受试者。

在本发明的含义内，术语“几何平均值”是指被反向转换为原始标度的对数转换后的数据的平均值。

在本发明的含义内，术语“算术平均值”是指所有观察值的总和除以观察总数。

在本发明的含义内，参数“AUC”对应于血浆浓度-时间曲线下面积。AUC值与总共吸收到血液循环中的活性剂的量成比例，因此是生物利用度的量度。

在本发明的含义内，参数“AUC_t1-t2”以(ng/ml)h提供，并且涉及从t1到t2小时的血浆浓度-时间曲线下面积，并且通过线性梯形法计算，除非另有指示。其他计算方法是例如对数和线性对数梯形法。

在本发明的含义内，参数“C_max”以(ng/ml)提供，并且涉及观察到的活性剂的最大血浆浓度。

在本发明的含义内，参数“C_t”以(ng/ml)提供，并且涉及在t小时观察到的活性剂的血浆浓度。

在本发明的含义内，参数“t_max”以h表示，并且与达到C_max值的时间点有关。换句话说，t_max是观察到最大血浆浓度的时间点。

在本发明的含义内，术语“平均血浆浓度”以(ng/ml)提供，并且是每个时间点的活性剂(例如胍法辛)的各个血浆浓度的平均值。

在本发明的含义内，术语“涂料组合物”是指在溶剂中包含基质层的所有组分的组合物，其可以涂覆在背衬层或剥离衬垫上，以在干燥后形成基质层。

在本发明的含义内，术语“压敏粘合剂组合物”是指至少与溶剂(例如正庚烷或乙酸乙酯)混合的压敏粘合剂。

在本发明的含义内，术语“溶解”是指获得溶液的过程，该溶液是透明的并且不包含肉眼可见的任何颗粒。

在本发明的含义内，术语“溶剂”是指任何液体物质，其优选是挥发性有机液体，例如甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、己烷、正庚烷、甲苯及其混合物。

附图简述

图1描述了根据实施例1a-c制备的TTS的胍法辛渗透量。

图2描述了根据实施例2a-d制备的TTS的胍法辛渗透量。

图3描述了根据实施例3a和3b制备的TTS的胍法辛渗透量。

图4a和4b描述了根据实施例4a-g制备的TTS的胍法辛渗透量。

图5描述了根据实施例5a-c和对比实施例1制备的TTS的胍法辛渗透量。

图6描述了根据实施例6a-e制备的TTS的胍法辛渗透量。

图7描述了根据实施例7a-d制备的TTS的胍法辛渗透量。

图8描述了根据实施例8a制备的TTS的胍法辛渗透量。

图9描述了根据实施例9a-c制备的TTS的胍法辛渗透量。

图10描述了根据对比实施例2a和2b制备的TTS的胍法辛渗透量。

图11描述了在根据实施例10的体内临床研究中获得的胍法辛血浆浓度。

发明详述

TTS结构

本发明涉及用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包含含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包括a)背衬层，和b)含有胍法辛的层，其中所述透皮治疗系统包含至少一种硅酮丙烯酸杂化聚合物。该含胍法辛的层结构优选为含胍法辛的自粘层结构，并且优选不包含另外的皮肤接触层。特别地，存在于透皮治疗系统中，优选地在自粘层结构中的硅酮丙烯酸杂化聚合物优选地提供粘合特性。

根据本发明的TTS可以是基质型TTS或储库型TTS，并且优选地是基质型TTS。

在根据本发明的基质型的TTS中，胍法辛优选均匀地分散在聚合物载体，即基质中，该基质与胍法辛和任选的剩余成分形成基质层。因此，在本发明的一个实施方案中，含有胍法辛的层可以是含有胍法辛的基质层，其中胍法辛均匀地分散在聚合物基质内。聚合物基质优选包含至少一种硅酮丙烯酸杂化聚合物。因此，根据本发明，优选含有胍法辛的基质层包含胍法辛和存在于TTS中的硅酮丙烯酸杂化聚合物。就此而言，还优选含胍法辛的基质层是自粘的，从而不存在额外的皮肤接触层。如果通过将两个组成基本相同的含胍法辛的基质层层压在一起而制备含胍法辛的基质层，则将所得的双层视为一个含有胍法辛的基质层。

在根据本发明的储库型TTS中，含胍法辛的层是含胍法辛的储库层，其优选包含含有胍法辛的液体储库。储库型TTS通常另外包括皮肤接触层，其中储库层和皮肤接触层优选地通过速率控制膜分开。然后，硅酮丙烯酸杂化聚合物提供粘合性能。优选地，皮肤接触层被制造成不含胍法辛。

在本发明的优选实施方案中，含胍法辛的层是包含胍法辛的基质层，其包含：

i)胍法辛，和

ii)至少一种硅酮丙烯酸杂化聚合物。

因此，根据一个实施方案，本发明涉及一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包含含有胍法辛的层结构，该层结构包括：

A)背衬层；和

B)含有胍法辛的层，优选为含有胍法辛的基质层，其包含：

i)胍法辛，和

ii)至少一种硅酮丙烯酸杂化聚合物。

含有胍法辛的层结构优选为含有胍法辛的自粘层结构。就此而言，还优选含胍法辛的层结构不包括另外的皮肤接触层。取而代之的是，优选该含有胍法辛的层(其优选是含有胍法辛的基质层)是自粘的。因此，在一个优选的实施方案中，含胍法辛的层结构是含有胍法辛的自粘层结构，并且优选不包含另外的皮肤接触层。替代地或另外地，优选含有胍法辛的层直接附接到背衬层，使得在背衬层和含有胍法辛的层之间没有额外的层。因此，获得了低复杂度的层结构，这在例如制造成本方面是有利的。

特别地，优选含有胍法辛的层结构包括不超过3层，优选不超过2层，即优选仅背衬层和含有胍法辛的层。然后，通过含有胍法辛的层，优选为含有胍法辛的基质层，在给药期间，为含有胍法辛的自粘层结构与患者的皮肤之间提供足够的粘附力。如果存在另外的皮肤接触层，例如作为含胍法辛的层结构的第三层，则可以通过另外的皮肤接触层来提供粘合特性。然而，根据本发明优选不存在额外的皮肤接触层。

含胍法辛的层结构的自粘性能优选由存在于TTS中，优选含有胍法辛的层中，更优选在含有胍法辛的基质层中的至少一种硅酮丙烯酸杂化聚合物提供。因此，在本发明的优选实施方式中，至少一种硅酮丙烯酸杂化聚合物是硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂。下面进一步提供有关根据本发明的硅酮丙烯酸杂化聚合物的更多细节。

应当理解，根据本发明的TTS包含至少治疗有效量的胍法辛。因此，在本发明的优选实施方案中，含胍法辛的层结构包含治疗有效量的胍法辛。含有胍法辛的层结构中的胍法辛优选以游离碱的形式存在，其优选分散在含有胍法辛的层中。下面进一步提供了关于根据本发明的TTS中的胍法辛的优选实施方案。

根据本发明，TTS的释放面积优选为1至100cm²，优选为2.5至50cm²。

在本发明的一个优选实施方案中，该背衬层基本上是不渗透胍法辛的。此外，优选的是，如上所述，背衬层是闭塞的。

根据本发明的一些实施方案，TTS可以进一步包括粘合性覆盖物。特别地该粘合性覆盖物的面积大于含胍法辛的层结构的面积，并附着于其上以增强整个透皮治疗系统的粘合性能。所述粘合性覆盖物包括背衬层和粘合剂层。粘合性覆盖物提供了附着在皮肤上的附加区域，但没有增加胍法辛释放的区域。粘合剂覆盖层包括选自以下的自粘合聚合物或自粘合聚合物混合物：硅酮丙烯酸杂化聚合物、丙烯酸聚合物、硅酮聚合物、聚异丁烯、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物及其混合物，它们可以与含胍法辛的层结构中包含的任何聚合物或聚合物混合物相同或不同。

根据本发明的含有胍法辛的层结构，例如含有胍法辛的自粘层结构，通常位于可分离的保护层(剥离衬垫)上，其在施加到患者皮肤表面之前立即从该保护层上除去。因此，该TTS还可包含剥离衬垫。以这种方式保护的TTS通常存储在泡罩包装或接缝密封的袋中。该包装可以是儿童防护的和/或老年人友好的。

含胍法辛的层

如以上更详细地概述的，根据本发明的TTS包括含有胍法辛的层结构，该层结构包含含有胍法辛的层。优选地，含有胍法辛的层结构是含有胍法辛的自粘层结构。因此，还优选含胍法辛的层是自粘的含胍法辛的层，更优选自粘性的含胍法辛的基质层。在一个优选的实施方案中，含胍法辛的层包含治疗有效量的胍法辛。

在本发明的一个实施方案中，含有胍法辛的层是含有胍法辛的基质层。在另一个实施方案中，含胍法辛的层是含胍法辛的储库层。含有胍法辛的层优选为含有胍法辛的基质层。

在一实施方案中，含胍法辛的层包括：

i)胍法辛，优选为游离碱形式；和

ii)至少一种硅酮丙烯酸杂化聚合物。

应当理解，包含在含胍法辛的层中的至少一种硅酮丙烯酸杂化聚合物是包含在根据本发明的TTS中的至少一种硅酮丙烯酸杂化聚合物。

在一个优选的实施方案中，含胍法辛的层是包含胍法辛的基质层，其包含

i)胍法辛，优选为游离碱形式；和

ii)至少一种硅酮丙烯酸杂化聚合物。

应当理解，包含在含胍法辛的层中的至少一种硅酮丙烯酸杂化聚合物是包含在根据本发明的TTS中的至少一种硅酮丙烯酸杂化聚合物。

在一个优选的实施方案中，含胍法辛的层包含至少一种硅酮丙烯酸杂化聚合物，其是硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂。因此，含有胍法辛的层优选为含有胍法辛的基质层，特别优选为含有胍法辛的压敏粘合剂基质层。

在本发明的一个实施方案中，含胍法辛的层可通过分散胍法辛，优选地通过分散游离碱的形式的胍法辛而获得。结果，根据本发明的TTS的含胍法辛的层通常包含游离碱形式的胍法辛。另外，在本发明的一些实施方案中，胍法辛可以部分地以质子化形式存在。然而，优选的是，含胍法辛的层中的胍法辛的至少50mol％，优选至少75mol％以游离碱的形式存在。在一个特别优选的实施方案中，含胍法辛的层中至少90mol％，优选至少95mol％，更优选至少99mol％的胍法辛以游离碱的形式存在。

在本发明的一个实施方案中，根据本发明的透皮治疗系统的含有胍法辛的层结构，优选含有胍法辛的层，更优选含有胍法辛的基质层，含有的胍法辛的量为1至100mg/TTS，优选8至72mg/TTS。在一个优选的实施方案中，含有胍法辛的层结构，优选含有胍法辛的层，更优选含有胍法辛的基质层包含的胍法辛的量为8至30mg/TTS，例如其量为8至10mg/TTS或17至19mg/TTS。换句话说，含胍法辛的层结构中胍法辛的总量为1至100mg/TTS，优选为8至72mg/TTS，更优选为8至30mg/TTS，例如8至10mg/TTS或17至19mg/TTS。

在另一个实施方案中，含胍法辛的层结构中的胍法辛负载量为0.2至1.6mg/cm²，优选0.4至1.2mg/cm²。此外，优选地，TTS的释放面积为1至100cm²，优选为2.5至50cm²。

在本发明的一个实施方案中，含胍法辛的层包含的胍法辛的量为基于含胍法辛的层的总重量的1至20重量％，优选3至16重量％，更优选4至14重量％，最优选5至13重量％。特别优选地，含胍法辛的层包含基于含胍法辛的层的总重量的4至8重量％，优选5至7重量％，或10至14重量％，优选11至13重量％的胍法辛，取决于所需的TTS的剂量强度。

所述含有胍法辛的层结构，并且优选地，所述含有胍法辛的层包含至少一种硅酮丙烯酸杂化聚合物。如上所述，所述硅酮丙烯酸杂化聚合物包括硅酮相和丙烯酸相，优选的重量比为60:40至40:60，最优选的重量比为50:50。硅酮丙烯酸杂化聚合物通常包含以下的反应产物：(a)包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅酮的压敏粘合剂组合物，(b)烯属(ethylenically)不饱和单体；和(c)引发剂。下面进一步提供有关组分(a)、(b)和(c)的更多细节。应当理解，组分(a)主要形成硅酮相，而组分(b)主要形成硅酮丙烯酸杂化聚合物的丙烯酸相。丙烯酸相影响硅酮丙烯酸杂化聚合物的粘性和粘度。因此，优选形成丙烯酸相的烯属不饱和单体是丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸甲酯的组合，优选比例为40:60至70:30。就高粘性而言，优选的是60∶40的比例，尽管粘度随后降低。就高粘度而言，优选的是50:50的比例，尽管随之降低了粘性。含胍法辛的层中的硅酮丙烯酸杂化聚合物优选包含连续的丙烯酸外相和不连续的硅酮内相。

在本发明的一个实施方案中，含胍法辛的层包含至少一种硅酮丙烯酸杂化聚合物，其含量为含胍法辛的层的总重量的20至99重量％，优选30至97重量％，最优选35至94重量％。在一个优选的实施方案中，含胍法辛的层包含至少一种硅酮丙烯酸杂化聚合物，其含量为含胍法辛的层的总重量的74至94重量％，优选74至89重量％。应当理解，至少一种硅酮丙烯酸杂化聚合物的上述指示量可以指一种硅酮丙烯酸杂化聚合物，也可以指硅酮丙烯酸杂化聚合物的组合。因此，所述给定的量是指硅酮丙烯酸杂化聚合物的总量。

在本发明的一个优选的实施方案中，含胍法辛的层仅包含一种硅酮丙烯酸杂化聚合物，其含量为含胍法辛的层的总重量的60至97重量％，优选为为含胍法辛的层的总重量的70-94重量％。

在本发明的另一个优选的实施方案中，含胍法辛的层包含第一硅酮丙烯酸杂化聚合物和第二硅酮丙烯酸杂化聚合物，其中至少两种硅酮丙烯酸杂化聚合物的总量为含胍法辛的层的总重量的35至94重量％，优选为74至94重量％。优选地，基于含胍法辛的层的总重量，含胍法辛的层包含60至90重量％的第一硅酮丙烯酸杂化聚合物和1至10重量％的第二硅酮丙烯酸杂化聚合物。在一个特别优选的实施方案中，基于含胍法辛的层的总重量，含胍法辛的层包含70至78重量％，优选73至75重量％的第一硅酮丙烯酸杂化聚合物以及1至8重量％，优选3至5重量％的第二硅酮丙烯酸杂化聚合物。在另一个特别优选的实施方案中，基于含胍法辛的层的总重量，所述含胍法辛的层包含77至85重量％，优选79至83重量％的第一硅酮丙烯酸杂化聚合物和1至8重量％，优选3至5重量％的第二硅酮丙烯酸杂化聚合物。

应当理解，上述关于硅酮丙烯酸杂化聚合物，特别是关于丙烯酸相与硅酮相的重量比，关于获得硅酮丙烯酸杂化聚合物的组分，关于形成硅酮丙烯酸杂化聚合物的烯属不饱和单体，以及关于丙烯酸外相和硅酮内相的优选项，适用于第一和第二硅酮丙烯酸杂化聚合物二者。特别地，优选地，第一硅酮丙烯酸杂化聚合物中硅酮相与丙烯酸相的重量比为55:45至45:55，并且形成丙烯酸的烯属不饱和单体包括比例为55:45至45:55的丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸甲酯。更优选地，第一硅酮丙烯酸杂化聚合物中硅酮相与丙烯酸相的重量比为50:50，并且形成丙烯酸的烯属不饱和单体包括比例为50:50的丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸甲酯。另一方面，优选第二硅酮丙烯酸杂化聚合物中的硅酮相与丙烯酸相的重量比为55:45至45:55，并且形成丙烯酸的烯属不饱和单体包括比例为65:35至55:45的丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸甲酯。更优选第二硅酮丙烯酸杂化聚合物中硅酮相与丙烯酸相的重量比为50:50，并且形成丙烯酸的烯属不饱和单体包括比例为60:40的丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸甲酯。此外，对于两种硅酮丙烯酸杂化聚合物而言，优选硅酮相为内相而丙烯酸相为外相。

应当理解，根据本发明的TTS，特别是含胍法辛的层还可以进一步包含至少一种非杂化聚合物，优选除了硅酮丙烯酸杂化聚合物外，还包含至少一种非杂化压敏粘合剂。示例性地，非杂化聚合物(或非杂化压敏粘合剂)包括聚硅氧烷(即，硅酮聚合物，也称为硅酮类)、丙烯酸聚合物(也称为丙烯酸类)、聚异丁烯或苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。在本发明的一个实施方案中，非杂化聚合物是基于聚硅氧烷或丙烯酸的压敏粘合剂。因此，根据本发明，优选含有胍法辛的层还包含至少一种选自硅酮类和丙烯酸类的非杂化聚合物。关于这些聚合物的优选项在下面进一步定义。可以添加另外的聚合物以增强内聚力和/或粘附力。

在本发明的一些实施方案中，含胍法辛的层还包含至少一种非杂化聚合物，其含量为含胍法辛的层的总重量的5至50重量％，优选为20至40重量％。应当理解，如果除了至少一种硅酮丙烯酸杂化聚合物之外还存在至少一种非杂化聚合物，则含胍法辛的层中的总聚合物含量优选为含胍法辛的层的总重量的70-99％，优选为75-97重量％。换句话说，如果除硅酮丙烯酸杂化聚合物之外还存在至少一种非杂化聚合物，则含胍法辛的层优选包含的所述至少一种硅酮丙烯酸杂化聚合物的量为含胍法辛的层的总重量的20至94重量％，优选为35至77重量％。

在本发明的一些实施方案中，含胍法辛的层包含重量比为10：1至1：2，优选为2：1至1：2的至少一种硅酮丙烯酸杂化聚合物和至少一种非杂化聚合物。

在本发明的一个实施方案中，根据本发明的TTS，特别是含胍法辛的层，包含至少一种添加剂。合适的添加剂在下文中进一步详细描述，并且基于含胍法辛的层的总重量，各自优选以0.5至10重量％或1至10重量％的量存在。

在一个优选的实施方案中，含胍法辛的层包含至少一种选自分散剂、渗透促进剂和增溶剂的添加剂。在一个优选的实施方案中，基于含胍法辛层的总重量，至少一种添加剂，即每种单独的添加剂，以0.5至10重量％或1至10重量％的量存在。在一个优选的实施方案中，至少一种添加剂是分散剂。在另一个优选的实施方案中，至少一种添加剂是渗透促进剂。在另一个优选的实施方案中，至少一种添加剂是增溶剂。在一些优选的实施方案中，上述添加剂的组合也是优选的，例如，分散剂和渗透促进剂的组合，或分散剂和增溶剂的组合，或渗透促进剂和增溶剂的组合，或分散剂、渗透促进剂和增溶剂的组合。上述添加剂对于以均匀分散和可释放的形式提供胍法辛具有特别的优势。应当理解，分散剂也可以充当渗透促进剂，反之亦然。类似地，增溶剂也可以另外充当分散剂或渗透促进剂。此外，增溶剂可以使胍法辛分散体稳定在TTS中并避免结晶。此外，增溶剂可有助于优化TTS的内聚力。在一些优选的实施方案中，含胍法辛的层包含至少一种分散剂和至少一种渗透促进剂，以及任选地还包含至少一种增溶剂。

在一个优选的实施方案中，至少一种添加剂是分散剂，其量为含胍法辛的层的总重量的1至10重量％。基于含胍法辛层的总重量，分散剂的存在量优选为2至6重量％，更优选为3至5重量％。

在另一个优选的实施方案中，至少一种添加剂是渗透促进剂，其量为含胍法辛的层的总重量的1至10重量％。优选地，基于含胍法辛的层的总重量，渗透促进剂的存在量为2至9重量％，更优选为3至5重量％。

在另一个实施方案中，至少一种添加剂是增溶剂，其量为含胍法辛的层的总重量的0.5至10重量％。优选地，基于含胍法辛层的总重量，增溶剂的存在量为0.5至4重量％，更优选为0.5至3重量％。

在一个实施方案中，根据本发明的TTS，特别是含胍法辛的层，更特别是含胍法辛的基质层，包含至少两种选自分散剂、渗透促进剂和增溶剂的添加剂。

在一个优选的实施方案中，透皮治疗系统，特别是含胍法辛的层，更特别是含胍法辛的基质层，包含至少两种添加剂，其中第一添加剂是分散剂，其量为含胍法辛的层的总重量的1-10重量％，以及第二添加剂为渗透促进剂，其量为含胍法辛的层的总重量的1至10重量％。优选地，所述分散剂的存在量为1至6重量％，渗所述透促进剂的存在量为2至9重量％。更优选地，所述分散剂的存在量为3至5重量％，并且所述渗透促进剂的存在量为3至5重量％。

在另一个优选的实施方案中，透皮治疗系统，特别是含胍法辛的层，更特别是含胍法辛的基质层，包含至少两种添加剂，其中第一添加剂是分散剂，其量为含有胍法辛的层的总重量的1-10重量％，第二添加剂为增溶剂，其含量为含有胍法辛的层的总重量的0.5-10重量％。优选地，所述分散剂的存在量为1-6重量％，而所述增溶剂的存在量为0.5-4重量％。更优选地，所述分散剂的存在量为3-5重量％，所述增溶剂的存在量为0.5-3重量％。

在另一个优选的实施方案中，透皮治疗系统，特别是含胍法辛的层，更特别是含胍法辛的基质层，包含至少两种添加剂，其中第一添加剂是渗透促进剂，其量为含有胍法辛的层的总重量的1-10重量％，第二添加剂为增溶剂，其量为含有胍法辛的层的总重量的0.5-10重量％。优选地，所述渗透促进剂的存在量为2至9重量％，而所述增溶剂的存在量为0.5至4重量％。优选地，所述渗透促进剂的存在量为3至5重量％，并且所述增溶剂的存在量为0.5至3重量％。

在一个实施方案中，根据本发明的TTS，尤其是含有胍法辛的层，更特别是含有胍法辛的基质层，包含至少三种选自分散剂、渗透促进剂和增溶剂的添加剂。

在一个实施方案中，透皮治疗系统，特别是含胍法辛的层，更特别是含胍法辛的基质层，包含至少三种添加剂，其中第一添加剂是分散剂，其量为含胍法辛的层的总重量的1至10重量％，第二添加剂为渗透促进剂，其量为含胍法辛的层的总重量的1至10重量％，并且第三添加剂是增溶剂，其量为含胍法辛的层的总重量的0.5至10重量％。优选地，所述分散剂的存在量为1-6重量％，所述渗透促进剂的存在量为2-9重量％，所述增溶剂的存在量为0.5-4％重量。更优选地，所述分散剂的存在量为3-5重量％，所述渗透促进剂的存在量为3-5重量％，所述增溶剂的存在量为0.5-3重量％。

结合以上关于根据本发明的TTS中，特别是含胍法辛的层中，更特别是含胍法辛的基质层中的添加剂的数量和添加剂的量的实施方案，优选以下具体的添加剂。

在一个优选的实施方案中，分散剂选自：脂肪酸与多元醇的酯、脂肪醇、数均分子量为300至400的聚乙二醇、聚乙二醇烷基醚，其中分散剂优选是具有2至10个EO单元，优选2至6个EO单元的聚乙二醇C₈-C₂₀烷基醚。特别优选的分散剂是聚氧乙烯(4)月桂基醚(C₁₂H₂₅(OCH₂CH₂)₄OH)。该分散剂例如可以商品名Brij

从Merck获得。

在一个优选的实施方案中，渗透促进剂选自：二乙二醇单乙基醚(transcutol)、油酸、乙酰丙酸、辛酸/癸酸甘油三酯、己二酸二异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、乳酸月桂酯、三醋精、二甲基丙烯脲和油醇，并且优选为油醇。例如，油醇可以以商品名

OA从BASF获得。

在一个优选的实施方案中，增溶剂选自：由丙烯酸和甲基丙烯酸的酯衍生的共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，以及聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。优选地，所述增溶剂选自聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。特别优选的增溶剂是聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。合适的聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物可例如以商品名

从BASF获得，并且优选具有以下结构式，其中选择l、m和n，使得通过凝胶渗透色谱法测定的平均分子量在90000至140000g/mol的范围内。

在某些优选的实施方案中，含胍法辛的层包含至少一种分散剂，其量为含胍法辛的层的总重量的2至6重量％，至少一种渗透促进剂，其量为含胍法辛的层的总重量的2至9重量％，以及任选地至少一种增溶剂，其量为含胍法辛的层的总重量的0.5至4重量％。优选地，含胍法辛的层包含至少一种分散剂，其含量为含胍法辛的层的总重量的3至5重量％，至少一种渗透促进剂，其含量为含胍法辛的层的总重量的3至5重量％，以及任选地至少一种增溶剂其量为含胍法辛的层的总重量的0.5至3重量％。关于以上优选的重量％的量，优选以上优选的分散剂、渗透促进剂和增溶剂。

因此，在特别优选的实施方式中，含胍法辛的层包含含量为含胍法辛的层的总重量的2至6重量％的具有2至10个EO单元的聚乙二醇C₈-C₂₀烷基醚，优选聚氧乙烯(4)月桂基醚，含量为含胍法辛的层的总重量的2至9重量％的油醇，以及任选的聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，优选如上所述，其含量为含胍法辛的层的总重量的0.5至4重量％。最优选地，含胍法辛的层包含含量为含胍法辛的层的总重量的3至5重量％的具有2至10个EO单元的聚乙二醇C₈-C₂₀烷基醚，优选聚氧乙烯(4)月桂基醚，含量为含胍法辛的层的总重量的3至5重量％的油醇，以及任选的聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，优选如上所述，其含量为含胍法辛的层的总重量的0.5至3重量％。

在本发明的一个实施方案中，含胍法辛的层的面积重量为40至250g/m²，优选为50至180g/m²，更优选为70至180g/m²，例如75至150g/m²或100至150g/m²。在一些优选的实施方案中，面积重量为80至120g/m²，优选为90至100g/m²。

鉴于以上内容，本发明在一个实施方案中涉及一种用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，该透皮治疗系统包括含胍法辛的层结构，所述层结构包括：

A)背衬层；和

B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包括

i)胍法辛，其含量为含胍法辛的层的总重量的3至13重量％；

ii)至少一种硅酮丙烯酸杂化聚合物，其含量为含胍法辛的层的总重量的74-89重量％；

iii)至少一种分散剂，其含量为含胍法辛的层的总重量的2至6重量％；

iv)至少一种渗透促进剂，其含量为含胍法辛的层的总重量的2％至6％重量；和

v)任选地至少一种增溶剂，其含量为含胍法辛的层的总重量的0.5至4重量％。

关于该实施方案，进一步优选的是，含有胍法辛的层结构不包括另外的皮肤接触层。因此，含胍法辛的层，优选含胍法辛的基质层，优选代表皮肤接触层，并且由于硅酮丙烯酸杂化聚合物而具有压敏粘合性能。

在一个优选的实施方案中，含胍法辛的层是含胍法辛的基质层，其包含

i)胍法辛，其含量为含胍法辛的层的总重量的3至13重量％；

ii)至少一种硅酮丙烯酸杂化聚合物，其含量为含胍法辛的层的总重量的74-89重量％；

iii)具有2至10个EO单元的聚乙二醇C₈-C₂₀烷基醚，其含量为含胍法辛的层的总重量的2至6重量％；

iv)油醇，其含量为含胍法辛的层的总重量的2至6重量％；和

v)任选的聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，其含量为含胍法辛的层的总重量的0.5至4重量％。

在一个特别优选的实施方案中，含胍法辛的层是包含胍法辛的基质层，其包含

i)胍法辛，其含量为含胍法辛的层的总重量的11至13重量％；

ii)第一硅酮丙烯酸杂化聚合物，其含量为含胍法辛的层的总重量的73至75重量％，第二硅酮丙烯酸杂化聚合物，其含量为含胍法辛的层的总重量的3至5重量％；

iii)具有2至10个EO单元的聚乙二醇C₈-C₂₀烷基醚，优选为聚氧乙烯(4)月桂基醚，其含量为含胍法辛的层的总重量的3至5重量％；

iv)油醇，其含量为含胍法辛的层的总重量的3至5重量％；和

v)聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，其含量为含胍法辛的层的总重量的0.5至3重量％。

结合该实施方案，关于上述第一和第二硅酮丙烯酸杂化聚合物的优选方案也是优选的。特别地，优选第一硅酮丙烯酸杂化聚合物中硅酮相与丙烯酸相的重量比为55:45至45:55，优选为约50:50，并且形成丙烯酸的烯属不饱和单体包括比例为55:45至45:55，优选为50:50的丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸甲酯。此外，优选第二硅酮丙烯酸杂化聚合物中硅酮相与丙烯酸相的重量比为55:45至45:55，优选为约50:50，并且形成丙烯酸的烯属不饱和单体包括比例为65:35至55:45，优选为60:40的丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸甲酯。此外，对于两种硅酮丙烯酸杂化聚合物而言，优选硅酮相为内相而丙烯酸相为外相。此外，含胍法辛的层的面积重量优选为80至120g/m²，优选为90至100g/m²。

在另一个特别优选的实施方案中，含胍法辛的层是含有胍法辛的基质层，其包含

i)胍法辛的量为含胍法辛的层的总重量的5-7重量％；

ii)第一硅酮丙烯酸杂化聚合物，其含量为含胍法辛的层的总重量的79％至83％，第二硅酮丙烯酸杂化聚合物，其含量为含胍法辛的层的总重量的3至5重量％。

iii)具有2至10个EO单元的聚乙二醇C₈-C₂₀烷基醚，优选聚氧乙烯(4)月桂基醚，其含量为含胍法辛的层的总重量的3至5重量％；和

iv)油醇，其含量为含胍法辛的层的总重量的3至5重量％。

结合该实施方案，关于上述第一和第二硅酮丙烯酸杂化聚合物的优选方案也是优选的。特别地，优选第一硅酮丙烯酸杂化聚合物中硅酮相与丙烯酸相的重量比为55:45至45:55，优选为约50:50，并且形成丙烯酸的烯属不饱和单体包括比例为55:45至45:55，优选为50:50的丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸甲酯。此外，优选第二硅酮丙烯酸杂化聚合物中硅酮相与丙烯酸相的重量比为55:45至45:55，优选为约50:50，并且形成丙烯酸的烯属不饱和单体包括比例为65:35至55:45，优选为60:40的丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸甲酯。此外，对于两种硅酮丙烯酸杂化聚合物而言，优选硅酮相为内相而丙烯酸相为外相。此外，含胍法辛的层的面积重量优选为80至120g/m²，优选为90至100g/m²。

胍法辛

根据本发明的TTS包含含有胍法辛的层结构，所述含有胍法辛的层结构包含A)背衬层；和B)含有胍法辛的层；其中所述透皮治疗系统包含至少一种硅酮丙烯酸杂化聚合物。含有胍法辛的层，优选为含有胍法辛的基质层已在上文中进行了详细的描述。

在本发明的一个实施方案中，在含有胍法辛的层结构中包含的胍法辛的量为1至100mg/TTS，优选为8至72mg/TTS，更优选为8至30mg/TTS，例如8至10mg/TTS或17至19mg/TTS。上文中已经提供了这方面的更多细节。

在本发明的一个实施方案中，含胍法辛的层结构优选含有治疗有效量的胍法辛。更优选地，治疗有效量的胍法辛存在于含有胍法辛的层结构的含有胍法辛的层中。优选地，含有胍法辛的层结构中的胍法辛以游离碱的形式存在。

在本发明的一个实施方案中，TTS中胍法辛总量的至少50mol％，优选至少75mol％以游离碱的形式存在。在一个特别优选的实施方案中，TTS中胍法辛总量的至少90mol％，优选至少95mol％，更优选至少99mol％以游离碱的形式存在。因此，优选在含胍法辛的层中至少50mol％，优选至少75mol％的胍法辛以游离碱的形式存在。在一个特别优选的实施方案中，含胍法辛的层中至少90mol％，优选至少95mol％，更优选至少99mol％的胍法辛以游离碱的形式存在。在一些实施方案中，含胍法辛的层不含胍法辛盐。

在某些实施方案中，在含有胍法辛的层中的胍法辛的量为含胍法辛的层的总重量的1至20重量％，优选为3至16重量％，最优选为5至13重量％，例如其含量为含胍法辛的层的总重量的11-13重量％或5-7重量％。

在本发明的一个实施方案中，含胍法辛的层可通过分散游离碱形式的胍法辛而获得。如果含胍法辛的层是含胍法辛的基质层，则该层优选可通过将游离碱形式的胍法辛分散在聚合物载体中而获得，该聚合物载体特别优选包含硅酮丙烯酸杂化聚合物，并且任选地包含至少一种如上定义的添加剂，特别是至少一种分散剂。

在一个实施方案中，含胍法辛的层包含胍法辛的药学上可接受的盐，例如盐酸胍法辛或酒石酸胍法辛，优选盐酸胍法辛。然而，根据本发明，优选在含胍法辛的层中的胍法辛以游离碱的形式存在。

在某些实施方案中，通过定量HPLC测定的胍法辛具有至少95％，优选至少98％，更优选至少99％的纯度。定量HPLC可以用具有UV检测功能的反相HPLC进行。

硅酮丙烯酸杂化聚合物

根据本发明的TTS包含硅酮丙烯酸杂化聚合物。所述硅酮丙烯酸杂化聚合物包括聚合的杂化物，所述杂化物包括已经聚合在一起的基于硅酮的亚种和基于丙烯酸的亚种。因此，硅酮丙烯酸杂化聚合物包括硅酮相和丙烯酸相。优选地，硅酮丙烯酸杂化聚合物是硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂。

通常所述硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂在正庚烷和乙酸乙酯等溶剂中提供和使用。所述压敏粘合剂的固体含量通常在30％至80％之间。技术人员知道，可以通过添加合适量的溶剂来改变固体含量。

优选地，硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂中硅酮与丙烯酸的重量比为5:95至95：5，或20:80至80:20，更优选为40:60至60:40，最优选硅酮与丙烯酸的比例为约50:50。硅酮与丙烯酸的重量比为50:50的合适的硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂是例如市售的硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂7-6102，硅酮/丙烯酸比为50/50，和7-6302，硅酮/丙烯酸比为50/50，由DowCorning在乙酸乙酯中提供。

根据本发明的优选的硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂的特征在于在25℃和在乙酸乙酯中约50％的固体含量的溶液粘度为大于约400cP，或约500cP至约3500cP，特别是约1,000cP至约3,000cP，更优选约1200cP至约1800cP，或最优选约1500cP或最优选约2200cP至约2800cP，或者最优选为约2500cP，优选使用配备了5号转子且转速为50RPM的BrookfieldRVT粘度计进行测量。

这些硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂的特征还在于30℃、0.1rad/s时的复数粘度小于约1.0e9泊，或约1.0e5泊至约9.0e8泊，或更优选约9.0e5泊至约1.0e7泊，或最优选约4.0e6泊，或更优选约2.0e6泊至约9.0e7泊，或最优选约1.0e7泊，优选使用Rheometrics ARES流变仪进行测量，其中流变仪配有8mm平板，间隙为零。

为准备使用Rheometrics ARES流变仪测量流变行为的样品，可以将2到3克之间的粘合剂溶液倒入SCOTCH-PAK 1022含氟聚合物剥离衬垫里，并在环境条件下放置60分钟。为了获得基本上无溶剂的粘合剂膜，可以将它们放在110℃+/-10℃的烤箱中60分钟。从烤箱中取出并使其平衡至室温后。可以从剥离衬垫上取下薄膜并将其折叠形成正方形。为了消除气泡，可以使用Carver压机压缩薄膜。然后可以将样品装载在板之间，并在30℃压缩至1.5+/-0.1mm。修剪多余的粘合剂并记录最终间隙。可以通过以下设置执行0.01到100rad/s之间的扫频：温度＝30℃；应变＝0.5-1％，数据以3点/幂次(points/decade)收集。

可商购的合适的硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂包括由Dow Corning制造并在正庚烷或乙酸乙酯中提供的PSA系列7-6100和7-6300(7-610X和7-630X；X＝1基于正庚烷/X＝2基于乙酸乙酯)。例如，硅酮/丙烯酸比率为50/50的7-6102硅酮丙烯酸杂化PSA的特征为在25℃和在乙酸乙酯中固体含量为约50％时的溶液粘度为2,500cP，以及在30℃和0.1rad/s时的复数粘度为1.0e7泊。硅酮/丙烯酸比率为50/50的7-6302硅酮丙烯酸杂化PSA在25℃和在乙酸乙酯中固体含量为约50％时的溶液粘度为1,500cP，以及在30℃和0.1rad/s时的复数粘度为4.0e6泊。

根据提供硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂的溶剂的不同，提供硅酮或丙烯酸连续外相和相应的不连续内相的硅酮相和丙烯酸相的排列是不同的。如果在正庚烷中提供硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂，则该组合物包含连续的硅酮外相和不连续的丙烯酸内相。如果将硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂在乙酸乙酯中提供，则该组合物包含连续的丙烯酸外相和不连续的硅酮内相。在蒸发其中提供了硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂的溶剂之后，所得的压敏粘合剂膜或层的相排列对应于含溶剂的粘合剂涂料组合物的相排列。例如，在不存在可导致硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂组合物中的相排列反转的任何物质的情况下，由正庚烷中的硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂制成的压敏粘合剂层可提供连续的硅酮外相和不连续的丙烯酸内相，由乙酸乙酯中的硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂制备的压敏粘合剂层可提供连续的丙烯酸外相和不连续的丙硅酮内相。所述组合物的相排列可以例如在剥离力测试中使用压敏粘合剂膜或层确定，所述压敏粘合剂膜或层由附接至硅化的剥离衬垫的硅酮丙烯酸杂化PSA组合物制备。如果由于两个硅酮表面的阻断而无法或很难从压敏粘合剂膜(层压到背衬膜)上除去硅化的剥离衬垫，则该压敏粘合剂膜包含连续的硅酮外相。阻断是由两个具有相似表面能的硅酮层的粘附导致的。硅酮粘合剂在硅化衬垫上显示出良好的铺展性，因此可以对衬垫产生良好的附着力。如果可以容易地除去硅化的剥离衬垫，则压敏粘合膜包含连续的丙烯酸外相。丙烯酸粘合剂由于表面能不同而没有良好的铺展性，因此对硅化衬垫的粘合力很低或几乎没有。

根据本发明的优选实施方案，硅酮丙烯酸杂化聚合物是可从包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅的压敏粘合剂组合物获得的硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂。应当理解，包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物可以仅包含丙烯酸酯官能团，仅包含甲基丙烯酸酯官能团，或包含丙烯酸酯官能团和甲基丙烯酸酯官能团两者。

根据本发明的一些实施方式，所述硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂包括以下反应产物：(a)包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅的压敏粘合剂组合物；(b)烯属不饱和单体，和(c)引发剂。即，硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂是这些反应物((a)、(b)和(c))之间的化学反应的产物。特别地，硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂包括以下的反应产物：(a)包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅的压敏粘合剂组合物；(b)(甲基)丙烯酸酯单体；和(c)引发剂(即在引发剂的存在下)。即，硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂包括这些反应物((a)、(b)和(c))之间的化学反应的产物。

(a)包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物，(b)烯属不饱和单体，和(c)引发剂的反应产物可以包含连续的硅酮外相和不连续的丙烯酸内相或者(a)、(b)和(c)的反应产物可以包含连续的丙烯酸外相和不连续的硅酮内相。

包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物(a)通常以5-95重量份，更典型地以25-75重量份的量存在于硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂中，基于100重量份的杂化压敏粘合剂。

烯属不饱和单体(b)在硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂中的存在量通常为5至95，更典型地为25至75重量份，基于100重量份的杂化压敏粘合剂。

引发剂(c)通常以0.005至3，更典型地以0.01至2重量份的量存在于硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂中，基于100重量份的杂化压敏粘合剂。

根据本发明的一些实施方案，包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物(a)包含(a1)硅酮树脂、(a2)硅酮聚合物和(a3)提供所述丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅封端剂的缩合反应产物。硅酮树脂(a1)也可以称为硅酸树脂(silicateresin)或二氧化硅树脂(silica resin)。优选地，硅酮聚合物(a2)是聚硅氧烷，优选聚二甲基硅氧烷。应当理解，(a1)和(a2)通过缩聚形成基于硅酮的压敏粘合剂，并且丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团通过与(a3)反应而引入。

根据本发明的某些实施方案，包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物(a)包含以下缩合反应产物：

(a1)硅酮树脂，

(a2)硅酮聚合物，以及

(a3)提供所述丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅封端剂，其中所述含硅封端剂的通式为XYR′_bSiZ_3-b，其中

X是通式AE-的一价基团

其中E为-O-或-NH-，且A为丙烯酰基(acryl group)或甲基丙烯酰基(methacrylgroup)，

Y是具有1-6个碳原子的二价亚烷基，

R'是甲基或苯基基团，

Z是一价可水解的有机基团或卤素，并且

b为0或1；

其中硅酮树脂和硅酮聚合物反应形成压敏粘合剂，其中在硅酮树脂和硅酮聚合物反应之前、之中或之后引入含硅的封端剂，并且其中：

在所述硅酮树脂与硅酮聚合物缩合反应形成所述压敏粘合剂之后，所述含硅封端剂与所述压敏粘合剂反应；或

含硅的封端剂与硅酮树脂和硅酮聚合物原位反应。

根据本发明的一些实施方案，包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物包含压敏粘合剂和提供所述丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅封端剂的缩合反应产物。也就是说，包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物实质上是已经被提供所述丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅封端剂封盖(capped)或封端(endblocked)的压敏粘合剂，其中所述压敏粘合剂包括硅酮树脂与硅酮聚合物的缩合反应产物。优选地，硅酮树脂以30至80重量份的量反应以形成压敏粘合剂，并且硅酮聚合物以20至70重量份的量反应以形成压敏粘合剂，基于杂化压敏粘合剂的重量为100份计。尽管不是必需的，但压敏粘合剂可包含催化量的缩合催化剂。各种各样的硅酮树脂和硅酮聚合物适合构成压敏粘合剂。

根据本发明的一些实施方案，硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂为以下的反应产物：

(a)包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物，其包含以下的缩合反应产物：

(a1)硅酮树脂，

(a2)硅酮聚合物，以及

(a3)提供所述丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅封端剂，其中所述含硅封端剂具有通式XYR′_bSiZ_3-b，其中

X是通式AE-的一价基团

其中E为-O-或-NH-，且A为丙烯酰基或甲基丙烯酰基，

Y是具有1-6个碳原子的二价亚烷基，

R'是甲基或苯基基团，

Z是一价可水解的有机基团或卤素，并且

b为0或1；

其中硅酮树脂和硅酮聚合物反应形成压敏粘合剂，其中在硅酮树脂和硅酮聚合物反应之前、之中或之后引入含硅的封端剂，并且其中：

在所述硅酮树脂与硅酮聚合物缩合反应形成所述压敏粘合剂之后，所述含硅封端剂与所述压敏粘合剂反应；或

含硅的封端剂与硅酮树脂和硅酮聚合物原位反应。

(b)烯属不饱和单体；和

(c)引发剂。

用于本发明的硅酮丙烯酸杂化物组合物可以通过包括以下步骤的方法制备：

(i)提供包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物，其包含以下缩合反应产物：

硅酮树脂，

硅酮聚合物，以及

提供所述丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅封端剂，其中所述含硅封端剂具有通式XYR′_bSiZ_3-b，其中

X是通式AE-的一价基团

其中E为-O-或-NH-，且A为丙烯酰基或甲基丙烯酰基，

Y是具有1-6个碳原子的二价亚烷基，

R'是甲基或苯基基团，

Z是一价可水解的有机基团或卤素，并且

b为0或1；

其中硅酮树脂和硅酮聚合物反应形成压敏粘合剂，其中在硅酮树脂和硅酮聚合物反应之前、之中或之后引入含硅的封端剂，并且其中：

在所述硅酮树脂与硅酮聚合物缩合反应形成所述压敏粘合剂之后，所述含硅封端剂与所述压敏粘合剂反应；或

含硅的封端剂与硅酮树脂和硅酮聚合物原位反应。

(ii)在引发剂的存在下，任选在50℃至100℃或65℃至90℃的温度，聚合烯属不饱和单体和步骤(i)的包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物，以形成硅酮丙烯酸杂化物组合物。

在烯属不饱和单体和包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物的聚合过程中，可以根据需要控制和优化硅酮与丙烯酸的比率。硅酮与丙烯酸的比例可以通过该方法中和方法的过程中的多种机理来控制。一种这样的机理的示例性实例是将一种或多种烯属不饱和单体速率控制地添加到包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物中。在一些应用中，可能希望基于硅酮的亚种或总的硅酮含量超过基于丙烯酸的亚种或总的丙烯酸含量。在其他应用中，可能希望相反的情况。与最终应用无关，如上所述，通常优选的是，包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物优选以约5-约95重量份，更优选约25-约75重量份，更优选约40至约60重量份的量存在于硅酮丙烯酸杂化物组合物中，基于硅酮丙烯酸杂化物组合物的重量为100份计。

根据本发明的一些实施方案，可以通过包含以下步骤的方法制备本发明中使用的硅酮丙烯酸杂化物组合物：

(i)提供包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物，其包含以下缩合反应产物：

硅酮树脂，

硅酮聚合物，以及

提供所述丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅封端剂，其中所述含硅封端剂具有通式XYR′_bSiZ_3-b，其中

X是通式AE-的一价基团

其中E为-O-或-NH-，且A为丙烯酰基或甲基丙烯酰基，

Y是具有1-6个碳原子的二价亚烷基，

R'是甲基或苯基基团，

Z是一价可水解的有机基团或卤素，并且

b为0或1；

其中硅酮树脂和硅酮聚合物反应形成压敏粘合剂，其中在硅酮树脂和硅酮聚合物反应之前、之中或之后引入含硅的封端剂，并且其中：

在所述硅酮树脂与硅酮聚合物缩合反应形成所述压敏粘合剂之后，所述含硅封端剂与所述压敏粘合剂反应；或

含硅的封端剂与硅酮树脂和硅酮聚合物原位反应。

(ii)在引发剂的存在下，在50℃至100℃的温度，在第一溶剂中聚合烯属不饱和单体和步骤(i)的包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物以形成硅酮丙烯酸杂化物组合物；

(iii)去除第一溶剂；和

(iv)加入第二溶剂以形成硅酮丙烯酸杂化物组合物，其中通过选择第二溶剂来选择性地控制硅酮丙烯酸杂化物组合物的相排列。

本发明中使用的硅酮丙烯酸杂化PSA组合物也可以通过包含以下步骤的方法制备：

(i)提供包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物，其包含以下缩合反应产物：

硅酮树脂，

硅酮聚合物，以及

提供所述丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅封端剂，其中所述含硅封端剂具有通式XYR′_bSiZ_3-b，其中

X是通式AE-的一价基团

其中E为-O-或-NH-，且A为丙烯酰基或甲基丙烯酰基，

Y是具有1-6个碳原子的二价亚烷基，

R'是甲基或苯基基团，

Z是一价可水解的有机基团或卤素，并且

b为0或1；

其中硅酮树脂和硅酮聚合物反应形成压敏粘合剂，其中在硅酮树脂和硅酮聚合物反应之前、之中或之后引入含硅的封端剂，并且其中：

在所述硅酮树脂与硅酮聚合物缩合反应形成所述压敏粘合剂之后，所述含硅封端剂与所述压敏粘合剂反应；或

含硅的封端剂与硅酮树脂和硅酮聚合物原位反应。

(ii)在引发剂的存在下，在50℃至100℃的温度，在第一溶剂中聚合烯属不饱和单体和步骤(i)的包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物以形成硅酮丙烯酸杂化物组合物；

(iii)添加处理溶剂，其中所述处理溶剂的沸点高于所述第一溶剂的沸点，以及

(iv)以70℃至150℃的温度施加热量，从而选择性地除去大部分第一溶剂；

(v)去除处理溶剂；和

(vi)加入第二溶剂以形成硅酮丙烯酸杂化物组合物，其中通过选择第二溶剂来选择性地控制硅酮丙烯酸杂化物组合物的相排列。

前述段落的硅酮树脂可包含含有式R^X ₃SiO_1/2的三有机甲硅烷氧基单元的共聚物和式SiO_4/2的四官能甲硅烷氧基单元，对于每个四官能甲硅烷氧基单元，三有机甲硅烷氧基单元的比例为0.1至0.9，优选约0.6至0.9。优选地，每个R^X独立地表示具有1-6个碳原子的一价烃基、乙烯基、羟基或苯基。

前述段落的硅酮聚合物可包含至少一种聚二有机硅氧烷，并且优选被选自以下的官能团封盖(封端)：羟基、烷氧基、氢化物基、乙烯基或其混合物。二有机取代基可以选自：二甲基，甲基乙烯基，甲基苯基，二苯基，甲基乙基，(3,3,3-三氟丙基)甲基及其混合物。优选地，所述二有机取代基仅包含甲基。聚二有机硅氧烷的分子量通常为约50,000至约1,000,000，优选约80,000至约300,000。优选地，聚二有机硅氧烷包含以封端TR^XASiO_1/2单元为末端的AR^XSiO单元，其中聚二有机硅氧烷在25℃的粘度为约100厘泊至约30,000,000厘泊，每个A基团独立地选自具有1至6个碳原子的R^X或卤代烃基，每个T基团独立地选自：R^X、OH、H或OR^Y，并且每个R^Y基团独立地是具有1-4个碳原子的烷基。

作为使用优选的硅酮树脂和优选的硅酮聚合物的形式的实例，一种压敏粘合剂的制备方法是：

混合(i)30至80重量份的至少一种含有硅键合的羟基且基本上由R^X ₃SiO_1/2单元和SiO_4/2单元组成的树脂共聚物，摩尔比为每个存在的SiO_4/2单元0.6至0.9的R^X ₃SiO_1/2单元，(ii)约20至约70重量份的至少一种包含以封端TR^XASiO_1/2单元为末端的AR^XSiO单元的聚二有机硅氧烷，其中所述聚二有机硅氧烷在25℃的粘度为约100厘泊至约30,000,000厘泊并且每个R^X是选自1至6个碳原子的烃基的一价有机基团，每个A基团独立地选自R^X或具有1至6个碳原子的卤代烃基，每个T基团独立地选自：R^X、OH、H或OR^Y，并且每个R^Y独立地是具有1-4个碳原子的烷基；足够量的(iii)至少一种以下所述的含硅封盖剂(以下也称为封端剂)，其能够提供5,000至15,000，更通常为8,000至13,000ppm的硅烷醇含量或浓度；在有需要时，额外的催化量的(iv)温和的硅烷醇缩合催化剂(在(ii)没有提供的情况下)；以及在必要时，有效量的(v)，其为相对(i)、(ii)、(iii)和(iv)呈惰性的有机溶剂，以降低(i)、(ii)、(iii)和(iv)的混合物的粘度，并且冷凝(i)、(ii)、(iii)和(iv)的混合物，至少直到大量的一种或多种含硅封端剂与(i)和(ii)的硅-键合的羟基基团和T基团反应为止。可以将附加的有机硅封端剂与本发明的一种或多种含硅的封端剂(iii)结合使用。

根据先前段落的含硅封端剂可以选自：含有丙烯酸酯官能团的硅烷(acrylatefunctional silane)、含有丙烯酸酯官能团的硅氮烷、含有丙烯酸酯官能团的二硅氮烷、含有丙烯酸酯官能团的二硅氧烷、含有甲基丙烯酸酯官能团的硅烷、含有甲基丙烯酸酯官能团的硅氮烷、含有甲基丙烯酸酯官能团的二硅氮烷、含有甲基丙烯酸酯官能团的二硅氧烷及其组合，并可以描述为通式XYR′_bSiZ_3-b，其中X是通式AE-的一价基团，其中E是-O-或-NH-，A是丙烯酰基或甲基丙烯酰基，Y是具有1-6个碳原子的二价亚烷基，R'是甲基或苯基，Z是一价可水解的有机基团或卤素，b是0、1或2。优选地，所述一价可水解有机基团具有通式R"0-其中R”是亚烷基。最优选地，该具体的封端剂选自：3-甲基丙烯酰氧基丙基二甲基氯硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基二氯硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基三氯硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基二甲基甲氧基硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基甲基二甲氧基硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基二甲基乙氧基硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基甲基二乙氧基硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基三乙氧基硅烷、(甲基丙烯酰氧基甲基)二甲基甲氧基硅烷、(甲基丙烯酰氧基甲基)甲基二甲氧基硅烷、(甲基丙烯酰氧基甲基)三甲氧基硅烷、(甲基丙烯酰氧基甲基)二甲基乙氧基硅烷、(甲基丙烯酰氧基甲基)甲基二乙氧基硅烷、甲基丙烯酰氧基甲基三乙氧基硅烷、甲基丙烯酰氧基丙基三异丙氧基硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基二甲基硅氮烷、3-丙烯酰氧基丙基二甲基氯硅烷、3-丙烯酰氧基丙基二氯硅烷、3-丙烯酰氧基丙基三氯硅烷、3-丙烯酰氧丙基二甲基甲氧基硅烷、3-丙烯酰氧基丙基甲基二甲氧基硅烷、3-丙烯酰氧丙基三甲氧基硅烷、3-丙烯酰氧基丙基-二甲基硅氮烷，和其组合。

根据前述段落的烯属不饱和单体可以是具有至少一个碳-碳双键的任何单体。优选地，根据前述段落的烯属不饱和单体可以是选自以下的化合物：脂族丙烯酸酯、脂族甲基丙烯酸酯、脂环族丙烯酸酯、脂环族甲基丙烯酸酯及其组合。应当理解，每种化合物、脂族丙烯酸酯、脂族甲基丙烯酸酯、脂环族丙烯酸酯和脂环族甲基丙烯酸酯均包含烷基。这些化合物的烷基可包含多达20个碳原子。可以选择为烯属不饱和单体之一的脂族丙烯酸酯选自：丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸异丁酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸异辛酯、丙烯酸异壬酯、丙烯酸异戊酯、丙烯酸十三烷酯、丙烯酸十八烷基酯、丙烯酸月桂酯及其混合物。可以选择为烯属不饱和单体之一的脂族甲基丙烯酸酯选自：甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸异辛酯、甲基丙烯酸异壬酯、甲基丙烯酸异戊酯、甲基丙烯酸十三烷基酯、甲基丙烯酸十八烷基酯、甲基丙烯酸月桂基酯及其混合物。可以选择作为烯属不饱和单体之一的脂环族丙烯酸酯是丙烯酸环己酯，可以选择作为烯属不饱和单体之一的脂环族甲基丙烯酸酯是甲基丙烯酸环己酯。

应当理解，用于制备硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂的烯属不饱和单体可以是一种以上的烯属不饱和单体。即，可以将烯属不饱和单体的组合与包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物和引发剂一起聚合，更具体地是共聚。根据本发明的一些实施方案，通过使用至少两种不同的烯属不饱和单体来制备硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂，所述烯属不饱和单体优选选自丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸甲酯，更优选比例为50％的丙烯酸2-乙基己酯和50％的丙烯酸甲酯，或者比例为60％的丙烯酸2-乙基己酯和40％的丙烯酸甲酯作为丙烯酸单体。

根据前述段落的引发剂可以是适合于引发包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物与烯属不饱和单体的聚合以形成硅酮丙烯酸杂化物的任何物质。例如，可以使用选自过氧化物、偶氮化合物、氧化还原引发剂和光引发剂的自由基引发剂。

WO 2007/145996，EP 2 599 847A1和WO 2016/130408中详细描述了可根据前述段落使用的其他合适的硅酮树脂、硅酮聚合物、含硅的封端剂、烯属不饱和单体和引发剂。

根据本发明的一些实施方案，所述硅酮丙烯酸杂化聚合物包括硅酮聚合物、硅酮树脂和丙烯酸聚合物的反应产物，其中所述丙烯酸聚合物是共价自交联的并且共价结合到所述硅酮聚合物和/或硅酮树脂上。

根据本发明的另一个实施方案，所述硅酮丙烯酸杂化聚合物包括硅酮聚合物、硅酮树脂和丙烯酸聚合物的反应产物，其中硅酮树脂包含三有机甲硅烷氧基单元R₃SiO_1/2，其中R是有机基团，以及四官能甲硅烷氧基单元SiO_4/2，并且摩尔比为每个SiO_4/2有0.1至0.9个R₃SiO_1/2。

丙烯酸聚合物可包含至少烷氧基甲硅烷基官能单体，含聚硅氧烷的单体，卤代甲硅烷基官能单体或烷氧基卤代甲硅烷基官能单体。优选地，丙烯酸聚合物由选自以下的烷氧基甲硅烷基官能单体制备：(甲基)丙烯酸三烷氧基甲硅烷基酯、(甲基)丙烯酸二烷氧基烷基甲硅烷基酯及其混合物，或包含封端的烷氧基甲硅烷基官能团。烷氧基甲硅烷基官能团可优选选自三甲氧基甲硅烷基、二甲氧基甲基甲硅烷基、三乙氧基甲硅烷基、二乙氧基甲基甲硅烷基及其混合物。

丙烯酸聚合物也可以由包含含聚硅氧烷的单体的混合物制备，优选由包含聚二甲基硅氧烷单(甲基)丙烯酸酯的混合物制备。

甲硅烷基官能单体的用量通常为丙烯酸聚合物重量的0.2至20重量％，更优选甲硅烷基官能单体的量为丙烯酸聚合物重量的约1.5至约5重量％。

含聚硅氧烷的单体通常以丙烯酸聚合物重量的1.5至50重量％的量使用，更优选含聚硅氧烷的单体的量为丙烯酸聚合物重量的5至15重量％。

或者，丙烯酸聚合物包括丙烯酸和聚硅氧烷的嵌段或接枝共聚物。聚硅氧烷嵌段共聚物的例子是聚二甲基硅氧烷-丙烯酸嵌段共聚物。硅氧烷嵌段的优选量为整个嵌段聚合物的10至50重量％。

丙烯酸聚合物包含(甲基)丙烯酸烷基酯单体。可以使用的优选的(甲基)丙烯酸烷基酯在烷基中具有至多约18个碳原子，优选在烷基中具有1至约12个碳原子。具有均聚物玻璃化转变温度(Tg)小于约0℃的优选的低玻璃化转变温度丙烯酸烷基酯在烷基中具有约4至约10个碳原子并且包括丙烯酸丁酯、丙烯酸戊酯、丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸异辛酯、丙烯酸癸酯，其异构体及其组合。特别优选的是丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸异辛酯。丙烯酸聚合物组分可以进一步包含具有高Tg的(甲基)丙烯酸酯单体，例如丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸异丁酯。

丙烯酸聚合物组分可以进一步包含聚异丁烯基团以改善所得粘合剂的冷流性能。

丙烯酸聚合物组分可包含含氮极性单体。实例包括N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基己内酰胺、N-叔辛基丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、双丙酮丙烯酰胺、N-叔丁基丙烯酰胺、N-异丙基丙烯酰胺、丙烯酸氰基乙酯、N-乙烯基乙酰胺和N-乙烯基甲酰胺。

丙烯酸聚合物组分可包含一种或多种含羟基的单体，例如丙烯酸2-羟乙酯、甲基丙烯酸2-羟乙酯、丙烯酸羟丙酯和/或甲基丙烯酸羟丙酯。

如果需要，丙烯酸聚合物组分可以包含含羧酸的单体。有用的羧酸优选包含约3至约6个碳原子，并且尤其包括丙烯酸、甲基丙烯酸、衣康酸，丙烯酸β-羧乙基酯等。丙烯酸是特别优选的。

其他有用的众所周知的共聚单体包括乙酸乙烯酯、苯乙烯、丙烯酸环己酯、二(甲基)丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯和烯丙基缩水甘油基醚，以及大分子单体，例如聚(苯乙烯基)甲基丙烯酸酯。

可用于实施本发明的一种丙烯酸聚合物组分是丙烯酸聚合物，其包含约90至约99.5重量％的丙烯酸丁酯和约0.5至约10重量％的甲基丙烯酸二甲氧基甲基甲硅烷基酯。

根据本发明的某些实施方案，可以通过以下方法制备硅酮丙烯酸杂化聚合物：a)使硅酮聚合物与硅酮树脂反应以形成所得产物，b)使a)的所得产物与含有反应性官能团的丙烯酸聚合物反应，其中所述组分在有机溶剂中反应。

根据本发明的某些实施方案，可以通过以下方法制备硅酮丙烯酸杂化聚合物：a)使硅酮树脂与包含反应性官能团的丙烯酸聚合物反应以形成所得产物，b)使a)的所得产物与硅酮聚合物反应，其中所述组分在有机溶剂中反应。

根据本发明的某些实施方案，可以通过以下方法制备硅酮丙烯酸杂化聚合物：a)使硅酮聚合物与包含反应性官能团的丙烯酸聚合物反应以形成所得产物，b)使a)的所得产物与硅酮树脂反应，其中所述组分在有机溶剂中反应。

可以用于使硅酮聚合物、硅酮树脂和丙烯酸聚合物在一起化学反应以提供根据前述段落的硅酮丙烯酸杂化聚合物的其他合适的丙烯酸聚合物、硅酮树脂和硅酮聚合物在WO2010/124187中有详细描述。

根据本发明的某些实施方式，将TTS中使用的硅酮丙烯酸杂化聚合物与一种或多种非杂化聚合物共混，优选将硅酮丙烯酸杂化聚合物与一种或多种非杂化压敏粘合剂共混(例如，基于聚硅氧烷或丙烯酸的压敏粘合剂)。

非杂化聚合物

根据本发明的一些实施方案，除所述硅酮丙烯酸杂化聚合物外，TTS包含一种或多种非杂化聚合物(例如非杂化压敏粘合剂)。非杂化聚合物(例如非杂化压敏粘合剂)是不包括杂化物质的聚合物(例如基于聚合物的压敏粘合剂)。优选的是基于聚硅氧烷、丙烯酸、聚异丁烯或苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的非杂化聚合物(例如非杂化压敏粘合剂)。

所述非杂化聚合物(例如非杂化压敏粘合剂)可以包含在含活性剂的层结构中和/或粘合性覆盖物中。

非杂化压敏粘合剂通常于正庚烷和乙酸乙酯等溶剂中提供和使用。压敏粘合剂的固体含量通常在30％至80％之间。

根据本发明的合适的非杂化聚合物是可商购的，例如商品名为：BIO-PSAs(基于聚硅氧烷的压敏粘合剂)、Oppanol^TM(聚异丁烯类)、JSR-SIS(苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物)或Duro-Tak^TM(丙烯酸聚合物类)。

基于聚硅氧烷的聚合物也可以称为基于硅酮的聚合物或硅酮聚合物或硅酮类(silicones)。基于聚硅氧烷的压敏粘合剂也可以称为基于硅酮的压敏粘合剂或硅酮压敏粘合剂。这些基于聚硅氧烷的压敏粘合剂可提供合适的粘性并快速粘合到各种皮肤类型(包括湿润的皮肤)，提供合适的粘合和内聚力、对皮肤的持久粘合性、高度的柔韧性、透湿性和与许多活性物质和薄膜基材的相容性。可以为它们提供足够的抗胺性，并因此在胺存在下增强稳定性。这样的压敏粘合剂基于聚合物中的树脂的概念，其中，通过硅烷醇封端的聚二甲基硅氧烷与硅酸树脂(也称为二氧化硅树脂)的缩合反应，制备了基于聚硅氧烷的压敏粘合剂，其中为了保持胺的稳定性，剩余的硅烷醇官能团另外用三甲基甲硅烷氧基封端。硅烷醇封端的聚二甲基硅氧烷含量有助于粘性组分的粘弹性行为，并影响粘合剂的润湿性和铺展性。树脂用作增粘和增强剂，并参与弹性组分。硅烷醇封端的聚二甲基硅氧烷和树脂之间的适当平衡可提供适当的粘合性能。

鉴于上述情况，通常可通过硅烷醇封端的聚二甲基硅氧烷与硅酸树脂的缩聚来获得硅酮聚合物，特别是基于硅酮的压敏粘合剂。胺相容性硅酮聚合物，可以通过使硅酮聚合物与三甲基甲硅烷基(例如六甲基二硅氮烷)反应获得，以降低聚合物的硅烷醇含量。结果，残留的硅烷醇官能团至少部分，优选大部分或完全被三甲基甲硅烷氧基封端。

如上所述，至少一种硅酮聚合物的粘性可以通过树脂与聚合物的比例，即硅烷醇封端的聚二甲基硅氧烷与硅酸树脂的比例来改变，其优选在70:30至50:50的范围内，优选为65:35至55:45。随着聚合物相对于树脂的量的增加，粘性将增加。高粘性硅酮聚合物优选具有55:45的树脂与聚合物的比率，中等粘性硅酮聚合物优选具有60:40的树脂与聚合物的比率，低粘性硅酮聚合物优选具有65:35的树脂与聚合物的比率。高粘性硅酮聚合物在0.01rad/s和30℃的复数粘度优选为5x 10⁶泊，中等粘性硅酮聚合物在0.01rad/s和30℃的复数粘度优选5x 10⁷泊，低粘性硅酮聚合物优选在0.01rad/s和30℃的复数粘度为5x 10⁸泊。高粘性胺相容性硅酮聚合物在0.01rad/s和30℃的复数粘度优选为5x 10⁶泊，中等粘性胺相容性硅酮聚合物在0.01rad/s和30℃的复数粘度优选为5×10⁸泊，低粘度胺相容性硅酮聚合物在0.01rad/s和30℃的复数粘度优选为5×10⁹泊。

可商购的基于硅酮的PSA组合物的实例包括标准的BIO-PSA系列(7-4400、7-4500和7-4600系列)，与胺相容的(封端的)BIO-PSA系列(7-4100、7-4200和7-4300系列)，由DowCorning制作并通常于正庚烷或乙酸乙酯中供应，以及Dow Corning生产并通常是无溶剂供应的Soft Skin Adhesives系列(7-9800)。例如，BIO-PSA 7-4201的特征在于25℃和在庚烷中固含量为约70％时的溶液粘度为450mPa s和在30℃，0.01rad/s时的复数粘度为1×10⁸泊。BIO-PSA 7-4301于25℃和在庚烷中固含量为约70％时的溶液粘度为500mPa s和在30℃，0.01rad/s时的复数粘度为5×10⁶泊。

所述硅酮聚合物，特别是基于聚硅氧烷的压敏粘合剂，于正庚烷、乙酸乙酯或其他挥发性硅酮流体等溶剂中提供和使用。溶剂中硅酮聚合物的固体含量通常为60至80％，优选70至80％或60至70％。技术人员知道，可以通过添加合适量的溶剂来改变固体含量。

硅酮聚合物，特别是基于聚硅氧烷的压敏粘合剂，例如可以从Dow Corning获得的，可以根据以下方案获得：

这样的硅酮聚合物也被称为标准硅酮粘合剂，并且可以例如以商品名BIO-PSA 7-4401、BIO-PSA-7-4501或BIO-PSA 7-4601从Dow Corning获得，其在正庚烷溶剂中提供(用编号“01”表示)，或以商品名BIO-PSA 7-4402、BIO-PSA 7-4502和BIO 7-4602，在乙酸乙酯溶剂中提供(由编号“02”表示)。溶剂中的典型固体含量为60-75％。编号“44”表示树脂与聚合物的比率为65：35，导致低粘性，编号“45”表示树脂与聚合物的比率为60∶40，导致中等粘性，编号“46”表示树脂与聚合物的比率为55∶45，导致高粘性。

胺相容性硅酮聚合物，特别是基于聚硅氧烷的胺相容的压敏粘合剂，例如可以从Dow Corning获得的，可以根据以下方案获得：

这种胺相容性硅酮聚合物可从Dow Corning购得，例如以商品名BIO-PSA 7-4101、BIO-PSA-7-4201或BIO-PSA 7-4301，在正庚烷溶剂中提供(用编号“01”表示)，或以商品名BIO-PSA 7-4102、BIO-PSA 7-4202和BIO 7-4302，在乙酸乙酯溶剂中提供(由编号“02”表示)。溶剂中的典型固体含量为60-75％。编号“41”表示树脂与聚合物的比率为65∶35，导致低粘性，编号“42”表示树脂与聚合物的比率为60:40，导致中等粘性，编号“43”表示树脂与聚合物的比率为55:45，导致高粘性。

根据本发明的优选的基于聚硅氧烷的压敏粘合剂的特征在于在25℃和在正庚烷中固体含量为60％时的溶液粘度大于约150mPa s，或约200mPa s至约700mPa s，优选使用配备有5号转子的Brookfield RVT粘度计以50rpm进行测量。这些的特征还在于在30℃和0.01rad/s时的复数粘度小于约1×10⁹泊或约1×10⁵至约9×10⁸泊。

根据本发明的合适的聚异丁烯可以商品名

购得。可以使用高分子量聚异丁烯(B100/B80)和低分子量聚异丁烯(B10、B11、B12、B13)的组合。低分子量聚异丁烯与高分子量聚异丁烯的合适比例为100:1至1:100，优选95:5至40:60，更优选90:10至80:20。聚异丁烯组合的优选实例是比率为85/15的B10/B100。

B100的粘均分子量M_v为1,110,000，重均分子量M_w为1,550,000，平均分子量分布M_w/M_n为2.9。

B10的粘均分子量M_v为40,000，重均分子量M_w为53,000，平均分子量分布M_w/M_n为3.2。在某些实施方案中，可以将聚丁烯添加到聚异丁烯中。溶剂中聚异丁烯的固体含量通常为30至50％，优选为35至40％。技术人员知道，可以通过添加合适量的溶剂来改变固体含量。

基于丙烯酸的压敏粘合剂也可以称为丙烯酸压敏粘合剂(acrylate pressure-sensitive adhesives)。基于丙烯酸的压敏粘合剂可以具有优选在30％至60％之间的固体含量。这种基于丙烯酸的压敏粘合剂可以包含或可以不包含官能团，例如羟基、羧酸基、中性化的羧酸基及其混合物。因此，术语“官能团”特别是指羟基和羧酸基团，以及去质子化的羧酸基团。

相应的商业产品是可用的，例如从Henkel购得的商标名为Duro

的产品。此类基于丙烯酸的压敏粘合剂基于选自以下的一种或多种单体：丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸2-羟乙基酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、叔辛基丙烯酰胺和乙酸乙烯酯，并提供在乙酸乙酯、庚烷、正庚烷、己烷、甲醇、乙醇、异丙醇、2,4-戊二酮、甲苯或二甲苯或其混合物中。

具体的基于丙烯酸的压敏粘合剂有以下几种：

-Duro-Tak^TM 387-2287或Duro-Tak^TM 87-2287(基于乙酸乙烯酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸2-羟乙基酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯的共聚物，以乙酸乙酯溶液的形式提供，无需交联剂)，

-Duro-Tak^TM 387-2516或Duro-Tak^TM 87-2516(基于乙酸乙烯酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸2-羟乙基酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯的共聚物，以乙酸乙酯、乙醇、正庚烷和甲醇的溶液的形式提供，使用钛交联剂)，

-Duro-Tak^TM 387-2051或Duro-Tak^TM 87-2051(基于丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯和乙酸乙烯酯的共聚物，以乙酸乙酯和庚烷溶液的形式提供)，

-Duro-Tak^TM 387-2353或Duro-Tak^TM 87-2353(基于丙烯酸、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯和丙烯酸甲酯的共聚物，以乙酸乙酯和己烷溶液的形式提供)，

-Duro-Tak^TM 87-4098(基于丙烯酸2-乙基己酯和乙酸乙烯酯的共聚物，以乙酸乙酯溶液的形式提供)。

也可以添加另外的聚合物以增强内聚力和/或粘附力。

某些聚合物特别地减少了冷流，因此特别适合作为另外的聚合物。聚合物基质可能显示出冷流，因为尽管粘度非常高，这种聚合物组合物通常仍表现出非常缓慢的流动能力。因此，在存储期间，基质可以在背衬层的边缘上一定程度地流动。这是储存稳定性的问题，并且可以通过添加某些聚合物来防止。碱性丙烯酸聚合物(例如，

E100)可以例如用于减少冷流。因此，在某些实施方案中，基质层组合物还包含碱性聚合物，特别是胺官能的丙烯酸酯，例如

E100。

E100是基于比例为2：1：1的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的阳离子共聚物。所述单体沿共聚物链无规分布。基于SEC方法，

E100的重均摩尔质量(Mw)约为47,000g/mol。此外，诸如Plastoid B的聚合物，诸如Eudragits、壳聚糖、纤维素及其衍生物的丙烯酸聚合物和聚苯乙烯可用于增加粘合剂(例如基质层)的干燥度。

其它添加剂

根据本发明的TTS，特别是含胍法辛的层，可以进一步包含至少一种添加剂或赋形剂。根据本发明的特别优选的添加剂包括分散剂、渗透促进剂和增溶剂。上文中提供了这方面的细节。但是，根据本发明的TTS，特别是含胍法辛的层也可以包含其他添加剂或赋形剂。

通常，添加剂或赋形剂优选选自分散剂、增溶剂、渗透促进剂、成膜剂、软化剂/增塑剂、增粘剂、护肤物质、pH调节剂、防腐剂、稳定剂和填充剂。这样的添加剂可以含有胍法辛的层的总重量的0.001重量％至15重量％的量，例如0.5-10重量％或1-10重量％或0.01至6重量％的量存在于含胍法辛的层中，并且其中重量％的量是指单一添加剂。

应该注意的是，在药物制剂中，制剂成分是根据它们的理化和生理特性以及它们的功能来分类的。这尤其意味着，不排除属于一种类别的物质或化合物属于制剂成分的另一类别。例如，一种聚合物既可以是成膜剂，又可以是增粘剂。例如一些物质可能是一种典型的柔软剂，但同时又是渗透促进剂。技术人员能够基于他的常识来确定某种物质或化合物属于哪种或多种制剂组分。在下文中，提供了关于赋形剂和添加剂的细节，但是，这些细节不应理解为排他性的。根据本发明，在本说明书中未明确列出的其他物质也可以使用，并且根据本发明的意图，不排除针对一种制剂组分类别明确列出的物质和/或化合物用作另一种制剂组分。

在一个实施方案中，含胍法辛的层包含如上定义的分散剂，优选选自以下的分散剂：脂肪酸与多元醇的酯、脂肪醇、数均分子量为300至400的聚乙二醇、聚乙二醇烷基醚。如上所述，分散剂优选为具有2至10个EO单元的聚乙二醇C₈-C₂₀烷基醚，特别是聚氧乙烯(4)月桂基醚。替代地或另外地，硅酮聚醚可以用作分散剂。分散剂有助于将胍法辛均匀地分散在含有胍法辛的层，特别是含有胍法辛的基质层内，从而改善TTS的释放性能。

在一个实施方案中，含胍法辛的层包含增溶剂。增溶剂优选提高胍法辛在含胍法辛的层中的分散性并稳定该含胍法辛的层。此外，增溶剂可以正向影响内聚力。优选的增溶剂包括例如中链和/或长链脂肪酸的甘油酯、聚甘油酯、丙二醇酯和聚氧乙烯酯，例如单亚油酸甘油酯，中链甘油酯和中链甘油三酸酯，通过蓖麻油与环氧乙烷反应制得的非离子型增溶剂，及其进一步可包含脂肪酸或脂肪醇的任何混合物；纤维素和甲基纤维素及其衍生物，例如羟丙基纤维素和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯；各种环糊精及其衍生物；非离子型三嵌段共聚物，其具有聚氧丙烯的疏水中心链，侧接两个聚氧乙烯的亲水链，称为泊洛沙姆(poloxamers)；维生素E的水溶性衍生物；药物分级的或团聚球形的异麦芽酮糖醇；一种基于聚乙二醇、聚乙酸乙烯酯和聚乙烯己内酰胺的接枝共聚物，也缩写为PVAc-PVCap-PEG，也称为

乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，例如

VA64；纯化级的天然蓖麻油，聚乙二醇400，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(例如聚山梨酸酯80)或丙二醇；二乙二醇单乙基醚；葡萄糖酸-δ-内酯；玉米和马铃薯淀粉；以及下文提到的任何可溶性聚乙烯基吡咯烷酮，以及不溶/交联的聚乙烯基吡咯烷酮，如交聚维酮。

但是，下面提到的渗透促进剂也可以用作增溶剂。此外，下述的成膜剂也可以同时用作增溶剂，反之亦然。

在一个实施方案中，含胍法辛的层包含渗透促进剂。上面提供了这方面的优选项。渗透促进剂是在增加活性剂渗透性的意义上影响角质层屏障性质的物质。渗透促进剂的一些实例是多元醇，例如二丙二醇，丙二醇和聚乙二醇；油，例如橄榄油、角鲨烯和羊毛脂；脂肪醚，例如鲸蜡基醚和油基醚；脂肪酸酯，例如肉豆蔻酸异丙酯；尿素和尿素衍生物，如尿囊素；极性溶剂，例如二甲基癸基氧化膦(dimethyldecylphosphoxide)，甲基鲸蜡基亚砜，二甲基月桂胺，十二烷基吡咯烷酮，异山梨醇，二甲基丙酮肟(dimethyl acetonide)，二甲基亚砜，癸基甲基亚砜和二甲基甲酰胺；水杨酸；氨基酸；烟酸苄酯；和更高分子量的脂族表面活性剂，如十二烷基硫酸盐。其他试剂包括油酸和亚油酸、抗坏血酸、泛醇、丁基化羟基甲苯、生育酚、乙酸生育酚酯、亚油酸生育酚酯、油酸丙酯和棕榈酸异丙酯。如果含胍法辛的层包含渗透促进剂，则渗透促进剂优选选自：二乙二醇单乙基醚(transcutol)、油酸、乙酰丙酸、辛酸/癸酸甘油三酯、己二酸二异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、乳酸月桂酯、三醋精、二甲基丙烯脲和油醇，并且优选为油醇。

在一个实施方案中，含胍法辛的层还包含成膜剂。应当理解，上述增溶剂，例如

也可以用作成膜剂并控制内聚力。其他成膜剂的合适实例包括聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物和纤维素衍生物，优选聚乙烯吡咯烷酮，更优选可溶性聚乙烯吡咯烷酮。

如果要求含胍法辛的层具有自粘性，并且选择了一种/多种不能提供足够的自粘性的聚合物，则添加增粘剂。优选的增粘剂包括Miglyol，其是基于植物来源的长链不饱和偶数脂肪酸和长链不饱和偶数脂肪醇以及聚乙二醇的液体蜡酯。特别地，增粘剂可以选自聚乙烯吡咯烷酮(由于其吸收水的能力，能够保持基质层的粘合性能，因此在广义上可以被视为增粘剂)、甘油三酸酯、聚乙二醇、二丙二醇、树脂、树脂酯、萜烯及其衍生物、乙烯乙酸乙烯酯粘合剂、二甲基聚硅氧烷和聚丁烯、优选聚乙烯吡咯烷酮、更优选可溶性聚乙烯吡咯烷酮。优选地，增粘剂可以选自聚乙烯吡咯烷酮、甘油三酸酯、二丙二醇、树脂、树脂酯、萜烯及其衍生物、乙烯乙酸乙烯酯粘合剂、二甲基聚硅氧烷和聚丁烯，优选聚乙烯吡咯烷酮，更优选可溶性聚乙烯吡咯烷酮。

术语“可溶性聚乙烯基吡咯烷酮”是指聚乙烯基吡咯烷酮，也称为聚维酮，其至少在乙醇中，优选在水、二甘醇、甲醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、氯仿、二氯甲烷、2-吡咯烷酮、macrogol 400、1,2丙二醇、1,4-丁二醇、甘油、三乙醇胺、丙酸和乙酸中可溶解超过10％。可商购的聚乙烯吡咯烷酮的实例包括由BASF或povidone K90F提供的

12PF、

17PF、

25、

30和

90F。根据反映聚乙烯吡咯烷酮等级的平均分子量的K值定义不同等级的

12PF的K值范围为10.2至13.8，对应的标称K值为12。

17PF的K值范围为15.3至18.4，对应的标称K值为17。

25的特征在于K值范围为22.5至27.0，对应于标称K值25，

30的K值范围为27.0至32.4，对应于标称K值30。

90F的K值范围为81.0至97.2，对应于标称K值90。优选的

分级为

12PF、

30和

90F。在本发明的含义内，术语“K值”是指根据欧洲药典(Ph.Eur)和USP对“聚维酮”的专著，由聚乙烯吡咯烷酮在水中的相对粘度计算得到的值。

在一个实施方案中，含胍法辛的层还包含软化剂/增塑剂。示例性的软化剂/增塑剂包括具有6至20个碳原子的直链或支链，饱和或不饱和的醇，甘油三酸酯和聚乙二醇。

在一个实施方案中，含胍法辛的层还包含稳定剂。稳定剂包括生育酚及其酯衍生物以及抗坏血酸及其酯衍生物。其他稳定剂包括偏亚硫酸氢钠、脂肪酸的抗坏血酸酯，例如棕榈酸抗坏血酸酯、抗坏血酸、丁基化羟基甲苯、生育酚、乙酸生育酚酯和生育酚亚油酸酯。

在一个实施方案中，含胍法辛的层还包含pH调节剂。合适的pH调节剂包括弱酸和碱，包括胺衍生物，无机碱衍生物和具有碱性或酸性官能团的聚合物。

在一个实施方案中，含胍法辛的层还包含防腐剂。合适的防腐剂包括对羟基苯甲酸酯、甲醛释放剂、异噻唑啉酮、苯氧乙醇和有机酸，例如苯甲酸、山梨酸、乙酰丙酸和茴香酸。

在一个实施方案中，含胍法辛的层还包含用于皮肤护理的的物质。这类物质可用于避免或减少皮肤刺激，如通过皮肤反应评分所检测到的。适用于皮肤护理的物质包括固醇化合物，例如胆固醇、右泛醇、α-双糖醇和抗组胺药。

在一个实施方案中，含胍法辛的层还包含填充剂。填充剂，如硅胶、二氧化钛和氧化锌可以与聚合物结合使用，以便以期望的方式影响某些物理参数，例如内聚力和粘结强度。

释放特征

根据本发明的TTS被设计用于将胍法辛透皮施用于全身循环持续预定的延长时间，优选至少24小时，更优选至少72小时，特别是大约84小时。

在一个实施方案中，根据本发明的TTS通过在稳态下透皮递送提供的胍法辛的平均血浆浓度为1至20ng/ml，优选1至15ng/ml，更优选1至10ng/ml。

优选地，在将TTS施用于皮肤后少于8小时，优选少于6小时，更优选少于4小时内TTS提供治疗有效血浆浓度的胍法辛。此外，治疗有效血浆浓度优选在至少24小时，优选至少72小时，更优选约84小时的整个给药期间内保持。

在一个实施方案中，根据本发明的TTS提供10至600ng*h/ml，优选20至400ng*h/ml的AUC_0-24h。在另一个实施方案中，根据本发明的TTS提供30-1800ng*h/ml，优选60-1200ng*h/ml的AUC_0-72h。在另一个实施方案中，根据本发明的TTS提供35至2100ng*h/ml，优选70至1400ng*h/ml的AUC_0-84h。应当理解，AUC值优选是指在稳态下获得的AUC值。

在一个实施方案中，根据本发明的TTS提供的C_max与C₈₄之比小于3.5。在另一个实施方案中，根据本发明的TTS提供的C_max与C₇₂之比小于3.0。在另一个实施方案中，根据本发明的TTS提供的C_max与C₂₄之比小于2.0。这些比率表示平坦的血浆曲线，这在连续治疗患者方面是有利的。

在一个实施方案中，根据本发明的TTS提供了胍法辛的如下的皮肤渗透速率，如在具有取皮机取皮的人皮肤的Franz扩散池中测量的：

在最初的24小时内，0.01μg/(cm²*h)至8μg/(cm²*h)，

从24小时到72小时，0.05μg/(cm²*h)至10μg/(cm²*h)。

在一个实施方案中，根据本发明的TTS提供的胍法辛的皮肤渗透速率为，经72小时的时间段，0.01mg/cm²至0.7mg/cm²，优选为0.05mg/cm²至0.6mg/cm²，更优选为0.15至0.3mg/cm，如在具有取皮机取皮的人皮肤的Franz扩散池中测量的。

鉴于上述情况，本发明在一方面还涉及用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包含含胍法辛的层结构，

其中所述透皮治疗系统通过透皮递送提供一种或多种选自以下的药代动力学参数：

10至600(ng/mL)h的AUC_0-24，

30至1800(ng/mL)h的AUC_0-72，

35到2100(ng/mL)h的AUC_0-84，

C_max与C₂₄之比小于2.0，

C_max与C₇₂之比小于3.0，和

C_max与C₈₄之比小于3.5。

在本发明的一个优选的实施方案中，涉及用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包含含胍法辛的层结构，

其中所述透皮治疗系统通过透皮递送提供一种或多种选自以下的药代动力学参数：

20至400(ng/mL)h的AUC_0-24，

60至1200(ng/mL)h的AUC_0-72，

70到1400(ng/mL)h的AUC_0-84，

C_max与C₂₄之比小于1.5，

C_max与C₇₂之比小于2.5，和

C_max与C₈₄之比小于3.0。

在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包含含胍法辛的层结构，其中所述透皮治疗系统通过透皮递送提供70至1400(ng/mL)h的AUC_0-84。

治疗方法/医疗用途

在本发明的一个实施方案中，根据本发明的TTS适合用于治疗人类患者，优选6至17岁患者的方法。特别地，根据本发明的TTS适用于在人类患者中，优选在年龄为从6到17的人类患者中治疗高血压或注意力缺陷多动障碍(ADHD)的方法和/或作为刺激性药物的辅助疗法。

在与上述医学用途相关的优选实施方案中，将TTS施用于患者皮肤至少24小时，优选至少72小时，更优选约84小时。

在一个实施方案中，本发明涉及一种通过将如项1至37中任一项所定义的透皮治疗系统应用于患者皮肤来治疗人类患者，优选地是6至17岁的人类患者的方法。特别地，本发明涉及通过将根据本发明的透皮治疗系统应用于患者皮肤，在人类患者，优选6至17岁的人类患者中治疗高血压或注意缺陷多动障碍(ADHD)的方法。

在上述治疗方法的优选实施方案中，将透皮治疗系统施用于患者的皮肤至少24小时，优选至少72小时，更优选约84小时。

鉴于上述情况，本发明一方面涉及包含胍法辛的透皮治疗系统，其用于通过透皮给药胍法辛来治疗人类患者，优选6至17岁的人类患者的方法，其中将透皮治疗系统施用于患者的皮肤至少24小时，优选至少72小时，更优选约84小时。在一个优选的实施方案中，所述透皮治疗系统用于在人类患者中治疗高血压或注意力缺陷多动障碍(ADHD)的方法和/或作为刺激性药物的辅助治疗。在一个更优选的实施方案中，透皮治疗系统是根据本发明的透皮治疗系统，特别是提供选自以下的一种或多种药代动力学参数的透皮治疗系统：

10至600(ng/mL)h的AUC_0-24，

30至1800(ng/mL)h的AUC_0-72，

35到2100(ng/mL)h的AUC_0-84，

C_max与C₂₄之比小于2.0，

C_max与C₇₂之比小于3.0，和

C_max与C₈₄之比小于3.5；

且优选选自：

20至400(ng/mL)h的AUC_0-24，

60至1200(ng/mL)h的AUC_0-72，

70到1400(ng/mL)h的AUC_0-84，

C_max与C₂₄之比小于1.5，

C_max与C₇₂之比小于2.5，和

C_max与C₈₄之比小于3.0。

在另一方面，本发明涉及胍法辛，其用于通过将胍法辛用透皮治疗系统透皮施用来治疗人类患者，优选6至17岁的人类患者的方法中，其中将透皮治疗系统施用于患者皮肤至少24小时，优选至少72小时，更优选约84小时。在一个优选的实施方案中，胍法辛用于治疗人类患者中高血压或注意缺陷多动障碍(ADHD)的方法和/或作为刺激性药物的辅助疗法。在一个更优选的实施方案中，透皮治疗系统是根据本发明的透皮治疗系统，特别是提供选自以下的一种或多种药代动力学参数的透皮治疗系统：

10至600(ng/mL)h的AUC_0-24，

30至1800(ng/mL)h的AUC_0-72，

35到2100(ng/mL)h的AUC_0-84，

C_max与C₂₄之比小于2.0，

C_max与C₇₂之比小于3.0，和

C_max与C₈₄之比小于3.5；

且优选选自：

20至400(ng/mL)h的AUC_0-24，

60至1200(ng/mL)h的AUC_0-72，

70到1400(ng/mL)h的AUC_0-84，

C_max与C₂₄之比小于1.5，

C_max与C₇₂之比小于2.5，和

C_max与C₈₄之比小于3.0。

在另一方面，本发明涉及通过透皮施用胍法辛治疗人类患者，优选6至17岁的人类患者的方法，其中所述透皮治疗系统被施用于患者的皮肤上至少24小时，优选至少72小时，更优选约84小时。在一个优选的实施方案中，该方法用于在人类患者中治疗高血压或注意力缺陷多动障碍(ADHD)和/或作为刺激性药物的辅助疗法。在一个更优选的实施方案中，透皮治疗系统是根据本发明的透皮治疗系统，特别是提供选自以下的一种或多种药代动力学参数的透皮治疗系统：

10至600(ng/mL)h的AUC_0-24，

30至1800(ng/mL)h的AUC_0-72，

35到2100(ng/mL)h的AUC_0-84，

C_max与C₂₄之比小于2.0，

C_max与C₇₂之比小于3.0，和

C_max与C₈₄之比小于3.5；

且优选选自：

20至400(ng/mL)h的AUC_0-24，

60至1200(ng/mL)h的AUC_0-72，

70到1400(ng/mL)h的AUC_0-84，

C_max与C₂₄之比小于1.5，

C_max与C₇₂之比小于2.5，和

C_max与C₈₄之比小于3.0。

关于上述用途和治疗方法，根据本发明的TTS优选在给定的给药间隔施用于受试者的至少一个身体表面，所述身体表面选自上外臂(upper outer art)、上胸部、上背部或胸部侧面。

根据本发明的TTS的优选施加时间是至少24小时(1天)，优选至少72小时(3天)，更优选大约84小时(3.5天)。在此时间之后，可以移除TTS，并可以任选施加新的TTS，以便进行全天候治疗。

制造方法

本发明还涉及一种制造用于透皮治疗系统的含胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层的方法。

根据本发明，用于制造根据本发明的用于透皮治疗系统的含胍法辛的层的方法包括以下步骤：

1)组合至少以下组分

i)胍法辛；和

ii)至少一种硅酮丙烯酸杂化聚合物；

以获得涂料组合物；

2)将所述涂料组合物涂覆到背衬层或剥离衬垫上以获得涂覆的涂料组合物；和

3)干燥该涂覆的涂料组合物以形成含胍法辛的层。

在上述制造方法的步骤1)中，胍法辛优选分散在聚合物中以获得均匀的涂料组合物。

应该理解的是，在步骤1)中，还可以添加其他成分，优选如上定义的至少一种非杂化聚合物和/或至少一种添加剂。

优选地，在该方法的步骤1)中添加溶剂，和/或存在溶剂，因为一种或多种聚合物以溶液形式提供。溶剂优选选自醇溶剂，特别是甲醇、乙醇、异丙醇及其混合物，并且选自非醇溶剂，特别是乙酸乙酯、己烷、庚烷、石油醚、甲苯及其混合物，并且更优选选自非醇溶剂，最优选为乙酸乙酯或正庚烷。在一个特别优选的实施方案中，所述溶剂为乙酸乙酯。

在一个优选的实施方案中，以溶液形式提供硅酮丙烯酸杂化聚合物，其中所述溶剂为乙酸乙酯或正庚烷，优选乙酸乙酯。

在一个优选的实施方案中，所述硅酮丙烯酸杂化聚合物的固体含量为40至60重量％。

在该方法的步骤2)中，将涂料组合物涂覆到背衬层或剥离衬垫上。结果，获得了涂覆的涂料组合物，即涂覆在背衬层或剥离衬垫上的涂料组合物。

在步骤3)中形成含胍法辛的层之后，该方法可以进一步包括以下步骤，其中将剥离衬垫或背衬层施加至含胍法辛的层的另一侧。

在上述制造方法的步骤3)中，干燥优选在20至90℃，更优选40至70℃的温度进行。干燥可优选花费至少1小时，优选至少8小时，例如一天。

实施例

现在将参考所附的实施例更全面地描述本发明。然而，应理解，以下描述仅是说明性的，而不应以任何方式限制本发明。实施例中提供的关于组合物中成分的量或面积重量的数值可能由于制造差异而略有变化。

实施例1A-C

涂料组合物

实施例1a-c的含胍法辛的涂料组合物的配方总结在下表1.1a和1.1b中。％值是指以重量％计的量(Amt)。

表1.1a

表1.1b

涂料组合物的制备

将药物分散在溶剂乙酸乙酯中，并超声处理5分钟。添加粘合剂。这两个步骤也可以相反的顺序进行。用溶解搅拌器将混合物以2000rpm均化10分钟。

涂料组合物的涂覆

根据混合物的固体含量，在考虑所需的涂层干燥重量的情况下，使用例如Erichsen公司的涂膜器，将得到的含胍法辛的涂料组合物涂覆在聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜(Scotchpak 9755，其可以用作剥离衬垫)上，并在约50℃干燥约10分钟。根据目标面积重量，相应的涂膜器间隙在150-350μm之间。

选择涂层厚度，使得除去溶液使含有胍法辛的层的面积重量为约87g/m²(实施例1a)、160(实施例1b)和142(实施例1c)。然后将干燥的膜与背衬层(PET 15μm tsp)层压在一起，以提供一种含胍法辛的自粘层结构。

TTS的制备(关于所有实施例)

然后从如上所述获得的含胍法辛的自粘层结构中冲压出单独的体系(TTS)。然后，将TTS密封在主要包装材料的袋中。

皮肤渗透量的测量

根据实施例1a-c制备的TTS的渗透量是通过根据OECD准则(2004年4月13日通过)用10.0mL Franz扩散池进行的实验确定的。使用刃厚的Goettinger小型猪皮肤(雌性)。使用取皮机制备厚度为800μm的皮肤，用于所有TTS的表皮均完整。从TTS冲压出面积为1.179cm²的模切物(Die-cuts)。在32±1℃的温度测量胍法辛在Franz扩散池的受体介质中的渗透量(磷酸盐缓冲溶液pH 5.5，含0.1％叠氮化钠作为抗菌剂)，并计算出相应的累积渗透量。

结果如表1.2和图1所示。

表1.2

实施例2A-D

涂料组合物

实施例2a-d的含胍法辛的涂料组合物的配方总结在下表2.1a和2.1b中。％值是指重量％的量。

表2.1a

表2.1b

涂料组合物的制备

将所使用的药物和增强剂分散在溶剂乙酸乙酯中，并进行超声处理约10分钟。然后添加粘合剂。这两个步骤也可以相反的顺序进行。用溶解搅拌器将混合物以2000rpm均化2-4分钟。将该物料进一步在1500rpm下均化30分钟。

对于组合物2a和2b，在将混合物以2000rpm均化约2分钟后，添加Soluplus。将该物料在2000rpm下再搅拌2分钟，并在1500rpm下进一步均化30分钟。

涂料组合物的涂覆

参见实施例1a-c的涂覆方法。涂层厚度使含胍法辛的层的面积重量为100(实施例2a)、158(实施例2b)、97(实施例2c)和155(实施例2d)g/m²。将干燥的膜与背衬层(PET 15μmtsp)层压以提供含胍法辛的自粘层结构。

TTS的制备

参见实施例1。

皮肤渗透量的测量

根据实施例2a-d制备的TTS的渗透量是通过根据OECD准则(2004年4月13日通过)用10.0mL Franz扩散池进行的实验确定的。使用了来自整容手术(女性腹部，出生于1985年)的刃厚的人体皮肤。使用取皮机制备厚度为500μm的皮肤，用于所有TTS的表皮均完整。从TTS冲压出面积为1.191cm²的模切物。在32±1℃的温度测量胍法辛在Franz扩散池的受体介质中的渗透量(磷酸盐缓冲溶液pH 5.5，含0.1％叠氮化钠作为抗菌剂)，并计算出相应的累积渗透量。

结果如表2.2和图2所示。

表2.2

实施例3A-B

实施例3a-b的含胍法辛的涂料组合物的配方总结于表3.1中。％值是指重量％的量。

表31

涂料组合物的制备

将药物和使用的增强剂分散在溶剂乙酸乙酯中，进行5-10分钟的超声处理。然后添加粘合剂。这两个步骤也可以相反的顺序进行。用溶解搅拌器将混合物以2000rpm均化2-5分钟。将该物料进一步在1500rpm下均化30分钟。

对于组合物3a，在将混合物以2000rpm均化约5分钟后，添加Soluplus。将物料在2000rpm下再搅拌2分钟，并在1500rpm下进一步均化30分钟。

涂料组合物的涂覆

参见实施例1a-c的涂覆方法。涂层厚度使含胍法辛的层的面积重量为76(实施例3a)和97(实施例3b)g/m²。将干燥的膜与背衬层(PET 15μm tsp)层压以提供含胍法辛的自粘层结构。

TTS的制备

参见实施例1。

皮肤渗透量的测量

如以上实施例2a-d所述确定根据实施例3a-3b制备的TTS的渗透量。从TTS上冲压出释放面积为1.188cm²的模切物。

结果如表3.2和图3所示。

表3.2

实施例4A-G

涂料组合物

实施例4a-g的含胍法辛的涂料组合物的配方总结在下表4.1a、4.1b和4.1c中。％值是指重量％的量。

表4.1a

表4.1b

表4.1c

涂料组合物的制备

将所使用的药物和增强剂分散在溶剂乙酸乙酯中，并超声处理2-10分钟。然后添加粘合剂。这两个步骤也可以相反的顺序进行。用溶解搅拌器(实施例4b、实施例4g涡轮搅拌器)将混合物在1400-2000rpm下均化约10分钟。

在组合物4e的情况下，将使用的增强剂分散在溶剂乙酸乙酯中，并在60℃下用磁力搅拌器处理10分钟。将药物添加到混合物中，并在1400rpm下超声处理约3分钟。然后加入粘合剂，并用磁力搅拌器搅拌约5分钟。

涂料组合物的涂覆

参见实施例1a-c的涂覆方法。涂层厚度使含胍法辛的层的面积重量为154(实施例4a)、156(实施例4b)、149(实施例4c)、188(实施例4d)、142(实施例4e)、152(实施例4f)和154(实施例4g)g/m²。将干燥的膜与背衬层(PET 15μm tsp)层压以提供含胍法辛的自粘层结构。

TTS的制备

参见实施例1。

皮肤渗透量的测量

如以上实施例2a-d所述确定根据实施例4a-g制备的TTS的渗透量。从TTS上冲压出释放面积为1.179cm²的模切物。

结果示于表4.2a和4.2b以及图4a和4b。

表4.2a

表4.2b

实施例5A-C

涂料组合物

实施例5a-c的含胍法辛的涂料组合物的配方总结在下表5.1a和5.1b中。％值是指重量％的量。

表5.1a

表5.1b

涂料组合物的制备

将所使用的药物和增强剂分散在溶剂乙酸乙酯中，并进行超声处理约10分钟。添加粘合剂。这两个步骤也可以相反的顺序进行。用溶解搅拌器将混合物以2000rpm均化约2分钟。添加Soluplus，并将该物料在2000rpm下搅拌约2分钟，并在1500rpm下进一步均化至少30分钟。

在组合物5c的情况下，将Soluplus与粘合剂一起加入，以2000rpm均化约2min，并进一步以1500rpm均化至少30min。

涂料组合物的涂覆

参见实施例1a-c的涂覆方法。涂层厚度使得含胍法辛的层的面积重量为约100(实施例5a)、106(实施例5b)和110(实施例5c)g/m²。然后将干燥的膜与背衬层(PET 15μm tsp)层压在一起，以提供含胍法辛的自粘层结构。

TTS的制备

参见实施例1。

皮肤渗透量的测量

如以上实施例2a-d所述确定根据实施例5a-c制备的TTS的渗透量。从TTS上冲压出释放面积为1.188cm²的模切物。

结果示于表5.2和图5中。

表5.2

实施例6A-E

涂料组合物

实施例6a-e的含胍法辛的涂料组合物的配方总结在下表6.1a和6.1b中。％值是指重量％的量。

表6.1a

表6.1b

涂料组合物的制备

在组合物6a和6b的情况下，将所使用的药物和增强剂分散并超声处理5-10分钟。然后加入粘合剂和乙酸乙酯。这两个步骤也可以相反的顺序进行。用溶解搅拌器将混合物以1500rpm均化约10分钟。

在组合物6c和6e的情况下，将药物和使用的增强剂分散在溶剂乙酸乙酯中，并超声处理5-10分钟。然后添加粘合剂。这两个步骤也可以相反的顺序进行。用涡轮搅拌器(6c)或溶解搅拌器(6e)将混合物在1500-2000rpm下均化约10分钟。

在组合物6d的情况下，将药物分散在溶剂乙酸乙酯中，并超声处理5分钟。然后添加粘合剂，并将混合物以2000rpm搅拌约5分钟。在搅拌下进一步加入使用的增强剂，并将混合物以2000rpm均化约15分钟。随后，将该物料以500rpm搅拌约60分钟。

涂料组合物的涂覆

参见实施例1a-c的涂覆方法。涂层厚度使得含胍法辛的层的面积重量为151(实施例6a)、150(实施例6b)g/m²、153(实施例6c)g/m²、143(实施例6d)g/m²和143(实施例6e)g/m²。将干燥的膜与背衬层(PET 15μm tsp)层压以提供含胍法辛的自粘层结构。

TTS的制备

参见实施例1。

皮肤渗透量的测量

根据实施例6a-e制备的TTS的渗透量是通过根据OECD准则(2004年4月13日通过)用10.0mL Franz扩散池进行的实验确定的。使用刃厚的Goettinger小型猪皮肤(雌性)。使用取皮机制备厚度为800μm的皮肤，用于所有TTS的表皮均完整。从TTS冲压出面积为1.179cm²的模切物。在32±1℃的温度测量胍法辛在Franz扩散池的受体介质中的渗透量(磷酸盐缓冲溶液pH 5.5，含0.1％叠氮化钠作为抗菌剂)，并计算出相应的累积渗透量。

结果示于表6.2a和6.2b和图6中。

表6.2a

表6.2b

*DL＝检测限

实施例7A-D

涂料组合物

实施例7a-d的含胍法辛的涂料组合物的配方总结在下表7.1a和7.1b中。％值是指重量％的量。

表7.1a

表7.1b

涂料组合物的制备

将所使用的药物和增强剂分散在溶剂乙酸乙酯中，并超声处理约5分钟。然后添加粘合剂。这两个步骤也可以相反的顺序进行。用搅拌器将混合物以2000rpm均化5分钟。将物料在1000-1500rpm下再次搅拌约10-15分钟。

涂料组合物的涂覆

参见实施例1a-c的涂覆方法。涂层厚度使含胍法辛的层的面积重量为74(实施例7a)、101(实施例7b)、95(实施例7c)和98(实施例7d)g/m²。将干燥的膜与背衬层(PET 15μmtsp)层压以提供含胍法辛的自粘层结构。

TTS的制备

参见实施例1。

皮肤渗透量的测量

如以上实施例2a-d所述确定根据实施例7a-d制备的TTS的渗透量。从TTS上冲压出释放面积为1.188cm²的模切物。

结果示于表7.2a和7.2b中以及图7中。

表7.2a

表7.2b

实施例8

涂料组合物

实施例8的含胍法辛的涂料组合物的配方总结在下表8.1中。％值是指重量％的量。

表8.1

涂料组合物的制备

分散使用的药物和增强剂并进行超声波处理约5分钟。然后加入粘合剂和乙酸乙酯。用溶解搅拌器将混合物以1500rpm均化约10分钟。

涂料组合物的涂覆

参见实施例1a-c的涂覆方法。涂层厚度使含胍法辛的层的面积重量为143g/m²。将干燥的膜与背衬层(PET 15μm tsp)层压以提供含胍法辛的自粘层结构。

TTS的制备

参见实施例1。

皮肤渗透量的测量

根据实施例8制备的TTS的渗透量是通过根据OECD准则(2004年4月13日通过)用10.0mL Franz扩散池进行的实验确定的。使用刃厚的Goettinger小型猪皮肤(雌性)。使用取皮机制备厚度为800μm的皮肤，用于所有TTS的表皮均完整。从TTS冲压出面积为1.188cm²的模切物。在32±1℃的温度测量胍法辛在Franz扩散池的受体介质中的渗透量(磷酸盐缓冲溶液pH 5.5，含0.1％叠氮化钠作为抗菌剂)，并计算出相应的累积渗透量。

结果如表8.2和图8所示。

表8.2

实施例9A-C

实施例9a-c的含胍法辛的涂料组合物的配方总结在下表9.1中。％值是指重量％的量。

表9.1

涂料组合物的制备

将所使用的药物和增强剂分散在溶剂乙酸乙酯中。然后添加粘合剂。这两个步骤也可以相反的顺序进行。用溶解搅拌器将混合物以2000rpm均化2-5分钟。将物料在1500rpm下再次搅拌约30分钟。

对于组合物9b，在将混合物以2000rpm均化2分钟后，添加Soluplus。将物料在2000rpm下搅拌约2min，并在1500rpm下进一步均化约30min。

涂料组合物的涂覆

参见实施例1a-c的涂覆方法。涂层厚度使含胍法辛的层的面积重量为104(实施例9a)、95(实施例9b)和95(实施例9c)g/m²。将干燥的膜与背衬层(PET 15μm tsp)层压以提供含胍法辛的自粘层结构。

TTS的制备

参见实施例1。

皮肤渗透量的测量

如以上实施例2a-d所述确定根据实施例9a-c制备的TTS的渗透量。从TTS上冲压出释放面积为1.188cm²的模切物。

结果示于表9.2和图9中。

表9.2

实施例10

体内临床研究

进行体内临床试验以研究透皮施用本发明的TTS(实施例9b和9c)后胍法辛的相对生物利用度。这项研究是根据起源于《赫尔辛基宣言》的道德原则进行的。

试验设计

该试验在单中心、I期、4个治疗的开放标签设计中进行，其中具有3个治疗期，在12个健康男性和女性受试者中治疗顺序固定，目的是将按实施例9b和9c(每个大小为15cm²)制备的本发明TTS透皮施用84小时(3.5天)后胍法辛的单剂药代动力学与口服施用的1mg缓释片剂(Intuniv

购自Shire，1mg，每天一次)进行比较。

对于每个受试者，该试验由以下组成：

·获得知情同意书和评估受试者资格的流动筛查期。根据筛查结果将受试者纳入试验中。

·由3个连续治疗期(每个有几天的时间)组成的治疗和观察期。

·最后一次治疗结束后进行的流动随访。

试验人群的选择

只有满足所有纳入标准且没有排除标准的受试者被包括在该治疗阶段中。在筛选时评估标准，并在第1阶段的第-1天进行重新检查。

纳入标准

受试者必须满足以下所有标准才有资格参与治疗期。

1.在研究期间能够理解并遵循指示的受试者。

2.签署知情同意书。

3.白种人。

4.年龄≥18且≤55岁。

5.不抽烟者。

6.一般来说，身体健康良好，由医疗和手术史、体格检查、12导联心电图(ECG)、生命体征和临床实验室测试确定。

7.体重在正常范围内，即根据体重指数(BMI)的可接受值在18.0至29.4kg/m²之间。

8.正常血压(收缩压(SBP)≥90≤139mmHg；舒张压≥55≤89mmHg)，在仰卧位置休息5分钟后测量。

9.心率≥50且≤99b/min，在仰卧位置休息5分钟后测量。

10.ECG记录无临床显著异常。

11.在第一次给药之前至少7天没有发热或传染病。

排除标准

为了确保受试者健康且处于可比较的状态，应用以下排除标准。

生活方式限制

1.显示黄嘌呤消耗过量(每天超过5杯咖啡或等同物)。

2.超过适度的饮酒(每天定期摄入>35克乙醇或者每周定期摄入>245g)。

3.任何酒精或药物滥用史。

4.素食主义者。

5.阳性的药物筛选。

6.阳性的酒精呼气测试。

7.在第一次给药前48小时内食用含黄嘌呤的食物或饮料以及葡萄柚汁或塞维利亚橙子。

8.在第一次给药前72小时内食用炭烤食物、西兰花或孢子甘蓝。

既往用药

9.在第一次给药前4周内(或相应的消除半衰期的至少10倍，以较长者为准)使用除激素避孕药外的任何药物(自购用药或处方药)。

内科和外科病史

10.显示任何活动性身体疾病、急性或慢性。

11.任何药物过敏、哮喘、荨麻疹或其他严重过敏性体质的历史以及目前的花粉热。

12.所研究剂型的任何组分的任何超敏反应史。

13.任何慢性胃炎或消化性溃疡的病史。

14.任何慢性或复发性代谢、肾、肝、肺、胃肠道、神经系统疾病(尤其是癫痫发作史)、内分泌(尤其是糖尿病)、免疫、精神或心血管疾病、肌病、皮肤病和出血倾向的病史。

15.吉尔伯特综合症。

16.在第一次给药前7天内有任何胃肠道疾病。

17.TTS施用部位的任何疤痕、痣、纹身、皮肤刺激或过度毛发生长。

18.在过去的12个月中，出现C-SSRS(哥伦比亚自杀严重程度评定量表)上任何2至5型的自杀意念(即积极的自杀念头、积极的自杀思想与方法、有意愿但没有具体计划的积极自杀思想、或有计划和意图的积极自杀思想)。

实验室检查

19.具有临床相关性的参考范围之外的实验室值(例如提示未知疾病并需要由研究者评价进一步的临床评估)，尤其是关于天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、γ谷氨酰转肽酶(GGT)的实验室值。

20.人免疫缺陷病毒(HIV)抗体/p24抗原的阳性检测。

21.乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)的阳性检测。

22.抗丙型肝炎病毒抗体(Anti-HCV)的阳性检测。

其他

23.在签署知情同意书之前30天内献血。

24.在签署知情同意书之前，参与临床研究的治疗阶段达30天或在之前的临床试验的随访期间被阻止。

25.有生育能力的妇女不使用高效的节育方法。高效的节育方法定义为当一贯和正确使用时导致低失败率即每年低于1％的那些方法(例如宫内节育器和避孕套的组合)。女性受试者被认为具有生育能力，除非通过子宫切除术或双侧输卵管结扎术的手术排除或绝经后至少2年。

26.孕妇或哺乳期妇女。

研究期间的治疗

在研究期间施用的治疗总结如下。

试验产品1:

含胍法辛的TTS 9.0mg(根据实施例9c的制剂)

含量:9mg/15cm²

预计每日释放:约1mg

施用途径:透皮

治疗持续时间:3.5天

试验产品2:

含胍法辛的TTS 18.0mg(根据实施例9b的制剂)

含量:18mg/15cm²

预计每日释放:约1.5mg

施用途径:透皮

治疗持续时间:3.5天

试验产品3:

含安慰剂的TTS(制剂包含50重量％的SilAc 7-6102和50重量％的SilAc 7-6302)

含量:0mg/15cm²

预计每日释放:-

施用途径:透皮

治疗持续时间:3.5天

活性对照/参考(R):

市售口服缓释制剂(

1mg)

剂量:1mg

施用途径:口服

治疗持续时间:单剂

口服片剂的给药(对照)

早晨以单剂服用片剂。

TTS的应用

早上将TTS涂在上胸部或上背部的完整皮肤上。如有必要，在使用前用剪刀修剪头发(未刮毛)。指导受试者在应用TTS之前先确认皮肤不含清洁剂、油脂和脂肪。将TTS放置在期望的位置上，并用手指或手掌按压至少30秒以将TTS固定在皮肤表面上。在3.5天(84小时)后移除TTS。移除后，将用过的TTS进行处理，并在氮气下保存在冰箱中，直到进一步分析为止。

每个受试者的给药时间

在治疗的第一天，没有早餐；受试者在早晨给药前禁食过夜。早晨给药后4小时提供标准午餐，晚餐在早晨给药后约10小时。在早和晚给药前1小时到给药后1小时不允许进食液体。由于食物不与TTS相互作用，因此受试者在治疗期间在室内的日子以惯常次数接受标准化的餐食和饮料。在室内，只允许受试者食用研究单位提供的食物或饮料。

限制和注意事项

在试验过程中，指示受试者戒除所有可能会升高体温的活动，即体育锻炼、桑拿和高温环境。在施加TTS期间，不允许受试者进行任何可能影响TTS附着的活动，例如会增加出汗的活动。例如按照排除标准对食品和饮料摄入量进行了进一步的限制。

样品采集和血浆浓度测定

在给药后的指定时间点收集用于测定血浆中胍法辛浓度的血样。

不良事件(AE)

不良事件由研究人员使用非引导性问题确定，这些问题由受试者自发报告给医务人员，或者这些问题在施用剂型后所有研究日期间的任何测量过程中均已观察到，并由研究医师评定。

AE涉及治疗和发生之后的时间点，即在第一次给药之前发生的任何AE被计为基线不适/治疗前AE并且不包括在以下分析中。

结果和分析

所有12位受试者均完成了研究。研究结果示于表10.a。

胍法辛的几何平均血浆浓度(n＝12)

确定了基于所有12位受试者的胍法辛血浆浓度的几何平均值，并示于图11中(胍法辛血浆浓度以ng/mL为单位，相对于以h为单位的时间)。根据血浆浓度计算AUC值，并与C_max和t_max值一起在表10a中列出。

表10a

ER:缓释，TTS:透皮治疗系统,geoMean:几何平均值，SD:标准偏差,Min:最小值,Max:最大值；

定量下限(LLOQ)＝0.05ng/mL

表10b提供了Intuniv片剂的文献参数。

表10b

用过的TTS中胍法辛的残留量(n＝12)

通过用合适的溶剂从用过的TTS样品中提取胍法辛，然后使用经过验证的HPLC方法和紫外光度检测器测定胍法辛的量，确定用过的TTS中胍法辛的残留量。结果在表10c中提供。

表10c

SD:标准偏差(算术),RSD％:相对标准偏差

不良事件(AE)

表10d反映了不同类别中报告的不良事件数量。

大部分AE与IMP相关，只有1个事件(颈部疼痛)与IMP无关。没有观察到重度(severe)不良事件，也没有严重(serious)不良事件。在研究结束时解决了所有事件。

最经常观察到的AE是疲劳(5个受试者中12个事件)、头晕(4个受试者中6个事件)和TTS的应用部位瘙痒(5个受试者中6个事件)。

表10d

N:指定治疗组中的受试者人数；F:不良事件数；

n:类别中至少有一个不良事件的受试者数；％:发生不良事件的受试者百分比

R＝参考(1mg ER胍法辛片剂(单口服剂量))

T1P＝试验产品1(透皮治疗系统,9mg/15cm2)+安慰剂(15cm²)

T2＝试验产品2(透皮治疗系统,18mg/15cm2)

皮肤刺激

轻度的皮肤反应是短暂的，且在去除TTS后消失。活性TTS和安慰剂TTS在最大联合皮肤反应评分方面没有差异。

结论

这项探索性研究的结果表明，胍法辛可以通过透皮途径给药。然而，与口服施用相比，在施用15cm²大小的贴剂后吸收明显较慢并且发生的程度较小。总体暴露量约为口服给药后观察到的30％至50％，且与TTS中的胍法辛浓度无关，但与从TTS中残留量计算得出的胍法辛的释放量相符。在本研究的背景下，透皮递送后胍法辛的安全性与口服给药相当。

总之，该临床研究的结果表明，可以通过调整贴片大小来达到所需的血浆浓度。

对比实施例1

对比实施例1是比例为15/85的Oppanol B10和Oppanol B100以及胍法辛碱的混合物。下表10.1总结了对比实施例1的含胍法辛的涂料组合物的配方。％值是指重量％的量

表10.1

涂料组合物的制备

将药物分散在溶剂正庚烷中然后超声处理10分钟。然后加入粘合剂混合物。这两个步骤也可以相反的顺序进行。用溶解搅拌器将混合物在100-500rpm下均化30分钟。

涂料组合物的涂覆

涂覆方法参见实施例1a-c。涂层厚度使含胍法辛的层的面积重量为91g/m²(对比实施例1)。将干燥的膜与背衬层(硅化的MN 19)层压以提供含胍法辛的自粘层结构。

TTS的制备

参见实施例1。

皮肤渗透量的测定

如上述实施例2a-d所述，确定根据对比实施例1制备的TTS的渗透量。从TTS上冲压出释放面积为1.188cm²的模切物。

结果显示在表10.2和图5中。

表10.2

*DL＝检测限

对比实施例2A-B

涂料组合物

对比实施例2a-b的含胍法辛的涂料组合物的配方总结在下表11.1中。％值是指重量％的量。

表11.1

涂料组合物的制备

将药物分散在溶剂乙酸乙酯中，并进行超声波处理约5分钟。然后添加粘合剂。这两个步骤也可以相反的顺序进行。使用溶解搅拌器将混合物在500-800rpm下均化约10分钟。

在对比实施例2的情况下，药物直接分散在粘合剂中。将混合物在500rpm下搅拌约10分钟。

涂料组合物的涂覆

参见实施例1a-c的涂覆方法。对于对比实施例2b，将涂料组合物涂覆在PET 100μm膜上。涂层厚度得到的含胍法辛的层的面积重量为49(对比实施例2a)和50(对比实施例2b)g/m²。将干燥的膜与背衬层(PET 15μm tsp)层压以提供含胍法辛的自粘层结构。

TTS的制备

参见实施例1。

皮肤渗透量的测定

根据对比实施例2a-b制备的TTS的渗透量是通过根据OECD准则(2004年4月13日通过)用10.0mL Franz扩散池进行的实验确定的。使用了刃厚的Goettinger小型猪皮肤(雌性)。使用取皮机制备厚度为800μm的皮肤，用于所有TTS的表皮均完整。从TTS冲压出面积为1.165cm²的模切物(Die-cuts)。在32±1℃的温度测量胍法辛在Franz池的受体介质中的渗透量(磷酸盐缓冲溶液pH 5.5，含0.1％叠氮化钠作为抗菌剂)，并计算出相应的累积渗透量。

结果显示在表11.2和图10中。

表11.2

本发明特别涉及以下其他项目：

1.用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包含含胍法辛的层结构，所述含胍法辛的层结构包括：

A)背衬层；和

B)含有胍法辛的层；

其中所述透皮治疗系统包含至少一种硅酮丙烯酸杂化聚合物。

2.根据项1的透皮治疗系统，

其中所述含胍法辛的层是包含胍法辛的基质层，其包含：

i)胍法辛；和

ii)至少一种硅酮丙烯酸杂化聚合物。

3.根据项1或2中任一项的透皮治疗系统，

其中含胍法辛的层结构是自粘的，并且优选不包含额外的皮肤接触层。

4.根据项1至3中任一项的透皮治疗系统，

其中至少一种硅酮丙烯酸杂化聚合物是硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂。

5.根据项1至4中任一项的透皮治疗系统，

其中所述含胍法辛的层结构含有治疗有效量的胍法辛。

6.根据项1至5中任一项的透皮治疗系统，

其中在含有胍法辛的层结构中的胍法辛以游离碱的形式存在，其优选分散在含有胍法辛的层中。

7.根据项1至6中任一项的透皮治疗系统，

其中所述含胍法辛的层结构包含胍法辛的量为1至100mg/TTS，优选8至72mg/TTS。

8.根据项1至7中任一项的透皮治疗系统，

其中所述含胍法辛的层包含的胍法辛的量为基于所述含胍法辛的层的总重量的1至20重量％，更优选3至16重量％。

9.根据项1至8中任一项的透皮治疗系统，

其中含胍法辛的层包含至少一种硅酮丙烯酸杂化聚合物，其含量为含胍法辛的层的总重量的20至99重量％，优选30至97重量％，最优选35至94重量％，

并且其中优选至少一种硅酮丙烯酸杂化聚合物包括重量比为60:40至40:60的硅酮相和丙烯酸相。

10.根据项1至9中任一项的透皮治疗系统，其中含胍法辛的层包含含量为含胍法辛的层的总重量的60至90重量％的第一硅酮丙烯酸杂化聚合物和含量为含胍法辛的层的总重量的1至10重量％的第二硅酮丙烯酸杂化聚合物，

且其中第一硅酮丙烯酸杂化聚合物和第二硅酮丙烯酸杂化聚合物优选包含重量比为60:40至40:60的硅酮相和丙烯酸相。

11.根据项1至10中任一项的透皮治疗系统，

其中含胍法辛的层还包含至少一种非杂化聚合物，优选压敏粘合剂非杂化聚合物。

12.根据项11的透皮治疗系统，

其中至少一种非杂化聚合物选自硅酮类和丙烯酸类。

13.根据项11或12中任一项的透皮治疗系统。

其中所述至少一种非杂化聚合物的存在量为含胍法辛的层的总重量的5至50重量％，优选20至40重量％。

14.根据项11至13中任一项的透皮治疗系统。

其中至少一种硅酮丙烯酸杂化聚合物与至少一种非杂化聚合物的重量比为10:1至1:2，优选2:1至1:2。

15.根据项1至14中任一项的透皮治疗系统，

其中所述硅酮丙烯酸杂化聚合物包括硅酮聚合物、硅酮树脂和丙烯酸聚合物的反应产物，其中所述丙烯酸聚合物共价自交联并共价结合到所述硅酮聚合物和/或硅酮树脂上。

16.根据项1至14中任一项的透皮治疗系统，

其中所述硅酮丙烯酸杂化聚合物为可从以下获得的硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂：

(a)包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物。

17.根据项1至14或16中任一项的透皮治疗系统，

其中所述硅酮丙烯酸杂化聚合物是硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂，其包含以下的反应产物：

(a)包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物；

(b)烯属不饱和单体；和

(c)引发剂。

18.根据项16或17中任一项的透皮治疗系统，

其中所述包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物包含以下的缩合反应产物：

(a1)硅酮树脂，和

(a2)硅酮聚合物，以及

(a3)包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅封端剂。

19.根据项16至18中任一项的透皮治疗系统，

其中包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物包含以下的缩合反应产物：

(a1)硅酮树脂，和

(a2)硅酮聚合物，以及

(a3)包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅封端剂，其中所述含硅封端剂具有通式XYR’_bSiZ_3-b，其中X是通式AE的一价基团，其中E是-O-或-NH-，A是丙烯酰基或甲基丙烯酰基，Y是具有1-6个碳原子的二价亚烷基，R'是甲基或苯基，Z是一价可水解的有机基团或卤素，b是0或1；

其中所述硅酮树脂和硅酮聚合物反应形成压敏粘合剂，其中在硅酮树脂和硅酮聚合物反应之前、之中或之后引入含硅的封端剂，

且其中在硅酮树脂和硅酮聚合物缩合反应形成压敏粘合剂后，含硅的封端剂与压敏粘合剂反应，或者含硅的封端剂与硅酮树脂和硅酮聚合物原位反应。

20.根据项17至19中任一项的透皮治疗系统，

其中所述烯属不饱和单体选自：脂族丙烯酸酯、脂族甲基丙烯酸酯、脂环族丙烯酸酯、脂环族甲基丙烯酸酯及其组合，每个所述化合物在烷基中具有至多20个碳原子，且其中所述烯属不饱和单体优选为丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸甲酯的组合，特别优选比例为40:60至70:30。

21.根据项17至20中任一项的透皮治疗系统，

其中以下(a)、(b)和(c)的反应产物包含连续的丙烯酸外相和不连续的硅酮内相

(a)包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物；

(b)烯属不饱和单体；和

(c)引发剂。

22.根据项1至21中任一项的透皮治疗系统，

其中含胍法辛的层还包含至少一种选自以下的添加剂：分散剂、渗透促进剂和增溶剂，或至少两种选自以下的添加剂：分散剂、渗透促进剂和增溶剂，优选存在分散剂和渗透促进剂的组合，或分散剂和增溶剂的组合，或渗透促进剂和增溶剂的组合，或至少三种选自以下的添加剂：分散剂、渗透促进剂和增溶剂，优选存在分散剂、渗透促进剂和增溶剂的组合。

24.根据项22的透皮治疗系统，其中所述分散剂选自：脂肪酸与多元醇的酯、脂肪醇、数均分子量为300至400的聚乙二醇、聚乙二醇烷基醚，其中分散剂优选是具有2至10个EO单元的聚乙二醇C₈-C₂₀烷基醚。

25.根据项22或23的透皮治疗系统，其中所述渗透促进剂选自：二乙二醇单乙基醚(transcutol)、油酸、乙酰丙酸、辛酸/癸酸甘油三酯、己二酸二异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、乳酸月桂酯、三醋精、二甲基丙烯脲和油醇，并且优选为油醇。

25.根据项22至24中任一项的透皮治疗系统，其中所述增溶剂选自由丙烯酸和甲基丙烯酸的酯衍生的共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物和聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，并且优选是聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。

26.根据项1至25中任一项的透皮治疗系统，

其中含胍法辛的层的面积重量为40至250g/m²，优选为50至180g/m²。

27.根据项23至26中任一项的透皮治疗系统，

其中至少一种添加剂的存在量为含胍法辛的层的总重量的0.5至10重量％或1至10重量％。

28.根据项1至27中任一项的透皮治疗系统，

其中透皮治疗系统的胍法辛负载量为0.2至2.4mg/cm²，优选0.2至1.5mg/cm²；和/或其中释放面积为1至100cm²，优选为2.5至50cm²。

29.根据项1至28中任一项的透皮治疗系统，

其中所述透皮治疗系统在稳态下通过透皮递送提供的胍法辛的平均血浆浓度为1至20ng/ml，优选1至15ng/ml。

30.根据项1至29中任一项的透皮治疗系统，

其具有10至600ng*h/ml，优选20至400ng*h/ml的AUC_0-24h。

31.根据项1至30中任一项的透皮治疗系统，

其具有30至1800ng*h/ml，优选60至1200ng*h/ml的AUC_0-72h。

32.根据项1至31中任一项的透皮治疗系统，

其具有35至2100ng*h/ml，优选为70至1400ng*h/ml的AUC_0-84h。

33.根据项1至32中任一项的透皮治疗系统。

其具有的C_max与C₈₄之比小于3.5。

34.根据项1至33中任一项的透皮治疗系统。

其具有的C_max与C₇₂之比小于3.0。

35.根据项1至34中任一项的透皮治疗系统,

其具有的C_max与C₂₄之比小于2.0。

36.根据项1至35中任一项的透皮治疗系统，

其提供的在Franz扩散池中经取皮机取皮的人皮肤测得的胍法辛的皮肤渗透速率为：

在最初的24小时内，0.01μg/(cm²*h)至8μg/(cm²*h)，

从24小时到72小时，0.05μg/(cm²*h)至10μg/(cm²*h)。

37.根据项1至36中任一项的透皮治疗系统，

其提供的在Franz扩散池中用取皮机取皮的人皮肤测量的胍法辛的累积渗透量为，经72小时的时间段，0.01mg/cm²至0.7mg/cm²，优选0.05mg/cm²至0.6mg/cm²，更优选为0.15至0.3mg/cm²。

38.根据项1至37中任一项的透皮治疗系统，其用于治疗人类患者，优选6-17岁的人类患者的方法。

39.根据项1至37中任一项的透皮治疗系统，其用于在人类患者中，优选在6到17岁的人类患者中治疗高血压或注意力缺陷多动障碍(ADHD)的方法和/或作为刺激性药物的辅助疗法。

40.根据项38或39中任一项所述使用的透皮治疗系统，其中所述透皮治疗系统被施用于患者的皮肤至少24小时，优选地至少72小时，更优选地大约84小时。

41.治疗人类患者，优选为6至17岁的人类患者的方法，其通过将如项1至37中任一项所定义的透皮治疗系统施用于患者的皮肤。

42.治疗人类患者，优选为6至17岁的人类患者中的高血压或注意缺陷多动障碍(ADHD)的方法，其通过将如项1至37中任一项所定义的透皮治疗系统施用于患者皮肤。

43.根据项41或42中任一项的治疗人类患者的方法，其中将所述透皮治疗系统施用于患者的皮肤至少24小时，优选至少72小时，更优选约84小时。

44.用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包含含胍法辛的层结构，

其中所述透皮治疗系统通过透皮递送提供一种或多种选自以下的药代动力学参数：

10至600(ng/mL)h的AUC_0-24，

30至1800(ng/mL)h的AUC_0-72，

35到2100(ng/mL)h的AUC_0-84，

C_max与C₂₄之比小于2.0，

C_max与C₇₂之比小于3.0，和

C_max与C₈₄之比小于3.5。

45.根据项44的透皮治疗系统

其中所述透皮治疗系统通过透皮递送提供一种或多种选自以下的药代动力学参数：

20至400(ng/mL)h的AUC_0-24，

60至1200(ng/mL)h的AUC_0-72，

70到1400(ng/mL)h的AUC_0-84，

C_max与C₂₄之比小于1.5，

C_max与C₇₂之比小于2.5，和

C_max与C₈₄之比小于3.0。

46.包含胍法辛的透皮治疗系统，其用于通过透皮施用胍法辛来治疗人类患者，优选6至17岁的人类患者的方法，其中将透皮治疗系统施用于患者的皮肤上至少24小时，优选至少72小时，更优选约84小时。

47.根据项46的包含胍法辛的透皮治疗系统，其中所述透皮治疗系统用于治疗人类患者中的高血压或注意力缺陷多动障碍(ADHD)的方法和/或作为刺激性药物的辅助疗法。

48.包含根据项46或47使用的胍法辛的透皮治疗系统，其中所述透皮治疗系统是根据项44或45中任一项所述的透皮治疗系统。

49.用于通过透皮治疗系统透皮施用胍法辛来治疗人类患者，优选6至17岁的人类患者的方法中的胍法辛，其中将透皮治疗系统施用于患者皮肤至少24小时，优选至少72小时，更优选约84小时。

50.根据项49使用的胍法辛，其中所述胍法辛用于治疗人类患者中高血压或注意力缺陷多动障碍(ADHD)的方法和/或作为刺激性药物的辅助疗法。

51.根据项49或50使用的胍法辛，其中通过应用项44或45中任一项的透皮治疗系统来施用胍法辛。

52.一种通过胍法辛透皮给药治疗人类患者，优选6至17岁的人类患者的方法，其中将所述透皮治疗系统施用于患者皮肤至少24小时，优选至少72小时，更优选约84小时。

53.根据项52所述的通过透皮施用胍法辛来治疗人类患者的方法，其中所述方法用于治疗人类患者的高血压或注意力缺陷多动障碍(ADHD)和/或作为刺激性药物的辅助疗法。

54.根据项52或53中任一项所述的通过透皮施用胍法辛来治疗人类患者的方法，其中通过使用根据项44或45中任一项所述的透皮治疗系统来施用所述胍法辛。

55.制造用于根据项1至37或44或45中任一项的透皮治疗系统的含胍法辛的层的方法，其包括以下步骤：

1)组合至少以下组分：

i)胍法辛；和

ii)至少一种硅酮丙烯酸杂化聚合物；

以获得涂料组合物；

2)将所述涂料组合物涂覆到背衬层或剥离衬垫上以获得涂覆的涂料组合物；和

3)干燥该涂覆的涂料组合物以形成含胍法辛的层。

56.根据项55所述的含有胍法辛的层的制造方法，其中所述硅酮丙烯酸杂化聚合物以溶液形式提供，其中所述溶剂为乙酸乙酯或正庚烷，优选为乙酸乙酯。

57.可通过项55或56中任何一项的方法获得的透皮治疗系统。

58.用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包含含胍法辛的层结构，所述含胍法辛的层结构包括：

A)背衬层；和

B)含有胍法辛的层，优选含有胍法辛的基质层，其包括

i)胍法辛，其含量为含胍法辛的层的总重量的3至13重量％；

ii)至少一种硅酮丙烯酸杂化聚合物，其含量为含胍法辛的层的总重量的74-89重量％；

iii)至少一种分散剂，其含量为含胍法辛层的总重量的2至6重量％；

iv)至少一种渗透促进剂，其含量为含胍法辛的层的总重量的2至6重量％；和

v)任选地至少一种增溶剂，其含量为含胍法辛层的总重量的0.5至4重量％。

59.根据项58的透皮治疗系统，其中所述含有胍法辛的层是含有胍法辛的基质层，其包含

i)胍法辛，其含量为含胍法辛的层的总重量的3至13重量％；

ii)至少一种硅酮丙烯酸杂化聚合物，其含量为含胍法辛的层的总重量的74-89重量％；

iii)具有2至10个EO单元的聚乙二醇C₈-C₂₀烷基醚，其含量为含胍法辛的层的总重量的2至6重量％；

iv)油醇，其含量为含胍法辛的层的总重量的2至6重量％；以及

v)任选的聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，其含量为含胍法辛的层的总重量的0.5至4重量％。

60.根据项58或59所述的透皮治疗系统，其中所述含有胍法辛的层是含有胍法辛的基质层，其包含

i)胍法辛，其含量为含胍法辛的层的总重量的11至13重量％；

ii)第一硅酮丙烯酸杂化聚合物，其含量为含胍法辛的层的总重量的73至75重量％，和第二硅酮丙烯酸杂化聚合物，其含量为含胍法辛的层的总重量的3至5重量％；

iii)具有2至10个EO单元的聚乙二醇C₈-C₂₀烷基醚，优选聚氧乙烯(4)月桂基醚，其含量为含胍法辛的层的总重量的3至5重量％；

iv)油醇，其含量为含胍法辛的层的总重量的3至5重量％；和

v)聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，其含量为含胍法辛的层的总重量的0.5至3重量％。

61.根据项60的透皮治疗系统，其中在第一硅酮丙烯酸杂化聚合物中硅酮相与丙烯酸相的重量比为55:45至45:55，并且其中形成丙烯酸的烯属不饱和单体包括比例为55:45至45:50的丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸甲酯。

62.根据项60或61的透皮治疗系统，其中在第二硅酮丙烯酸杂化聚合物中硅酮相与丙烯酸相的重量比为55:45至45:55，并且其中形成丙烯酸的烯属不饱和单体包括比例为65:35至55:45的丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸甲酯。

63.根据项60至62中任一项的透皮治疗系统，其中在两种硅酮丙烯酸杂化聚合物中，硅酮相是内相，且丙烯酸相是外相。

64.根据项58或59的透皮治疗系统，其中所述含有胍法辛的层是含有胍法辛的基质层，其包含

i)胍法辛，其含量为含胍法辛的层的总重量的5至7重量％；

ii)第一硅酮丙烯酸杂化聚合物，其含量为含胍法辛的层的总重量的79至83重量％，和第二硅酮丙烯酸杂化聚合物，其含量为含胍法辛的层的总重量的3至5重量％；

iii)具有2至10个EO单元的聚乙二醇C₈-C₂₀-烷基醚，优选聚氧乙烯(4)月桂基醚，其含量为含胍法辛的层的总重量的3至5重量％；和

iv)油醇，其含量为含胍法辛的层的总重量的3至5重量％。

65.根据项64的透皮治疗系统，其中所述第一硅酮丙烯酸杂化聚合物中硅酮相与丙烯酸相的重量比为55:45至45:55，并且其中所述形成丙烯酸的烯属不饱和单体包括比例为55:45至45:50的丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸甲酯。

66.根据项64或65的透皮治疗系统，其中所述第二硅酮丙烯酸杂化聚合物中硅酮相与丙烯酸相的重量比为55:45至45:55，并且其中所述形成丙烯酸的烯属不饱和单体包括比例为65:35至55:45的丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸甲酯。

67.根据项64至66中任一项的透皮治疗系统，其中在两种硅酮丙烯酸杂化聚合物中，硅酮相是内相，且丙烯酸相是外相。

68.根据项58至67中任一项的透皮治疗系统，其中所述含胍法辛的层的面积重量为80至120g/m²，优选为90至100g/m²。

Claims (24)

1.用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包含含胍法辛的层结构，所述含胍法辛的层结构包括：

A)背衬层；和

B)含胍法辛的层；

其中所述透皮治疗系统包含至少一种硅酮丙烯酸杂化聚合物。

2.根据权利要求1的透皮治疗系统，

其中所述含胍法辛的层是包含胍法辛的基质层，其包含：

i)胍法辛；和

ii)所述至少一种硅酮丙烯酸杂化聚合物。

3.根据权利要求1或2中任一项的透皮治疗系统，

其中含胍法辛的层结构是自粘的，并且优选不包含额外的皮肤接触层。

4.根据权利要求1至3中任一项的透皮治疗系统，

其中在含胍法辛的层结构中的胍法辛以游离碱的形式存在，其优选分散在含胍法辛的层中，和/或

其中所述含胍法辛的层结构包含的胍法辛的量为1至100mg/TTS，优选8至72mg/TTS。

5.根据权利要求1至4中任一项的透皮治疗系统，

其中所述含胍法辛的层包含的胍法辛的量为含胍法辛的层的总重量的1至20重量％，更优选3至16重量％。

6.根据权利要求1至5中任一项的透皮治疗系统，

其中所述含胍法辛的层包含的所述至少一种硅酮丙烯酸杂化聚合物的量为含胍法辛的层的总重量的20重量％至99重量％，优选30重量％至97重量％，最优选35重量％至94重量％；

并且其中优选所述至少一种硅酮丙烯酸杂化聚合物包括重量比为60:40至40:60的硅酮相和丙烯酸相。

7.根据权利要求1至6中任一项的透皮治疗系统，

其中所述硅酮丙烯酸杂化聚合物是硅酮丙烯酸杂化压敏粘合剂，其包含以下的反应产物：

(a)包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物；

(b)烯属不饱和单体；和

(c)引发剂。

8.根据权利要求7的透皮治疗系统，

其中包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物包含以下的缩合反应产物：

(a1)硅酮树脂，和

(a2)硅酮聚合物，以及

(a3)包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅封端剂，其中所述含硅封端剂具有通式XYR’_bSiZ_3-b，其中X是通式AE的一价基团，其中E是-O-或-NH-，且A是丙烯酰基或甲基丙烯酰基，Y是具有1至6个碳原子的二价亚烷基，R'是甲基或苯基基团，Z是一价可水解的有机基团或卤素，且b是0或1；

其中所述硅酮树脂和硅酮聚合物反应形成压敏粘合剂，其中在硅酮树脂和硅酮聚合物反应之前、之中或之后引入含硅的封端剂，

且其中在硅酮树脂和硅酮聚合物缩合反应形成压敏粘合剂后，所述含硅的封端剂与压敏粘合剂反应，或者所述含硅的封端剂与硅酮树脂和硅酮聚合物原位反应。

9.根据权利要求7或8中任一项的透皮治疗系统，

其中所述烯属不饱和单体选自：脂族丙烯酸酯、脂族甲基丙烯酸酯、脂环族丙烯酸酯、脂环族甲基丙烯酸酯及其组合，每个所述的化合物在烷基中具有至多20个碳原子，并且其中所述烯属不饱和单体优选为丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸甲酯的组合，特别优选以40:60至70:30的比例。

10.根据权利要求7至9中任一项的透皮治疗系统，

其中以下(a)、(b)和(c)的反应产物包含连续的丙烯酸外相和不连续的硅酮内相

(a)包含丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯官能团的含硅压敏粘合剂组合物；

(b)烯属不饱和单体；和

(c)引发剂。

11.根据权利要求1至10中任一项的透皮治疗系统，

其中含胍法辛的层还包含至少一种选自分散剂、渗透促进剂和增溶剂的添加剂。

12.根据权利要求11的透皮治疗系统，其中，所述分散剂选自：脂肪酸与多元醇的酯、脂肪醇、数均分子量为300至400的聚乙二醇、聚乙二醇烷基醚，其中分散剂优选是具有2至10个EO单元的聚乙二醇C₈-C₂₀-烷基醚。

13.根据权利要求11或12的透皮治疗系统，其中所述渗透促进剂选自：二乙二醇单乙基醚(transcutol)、油酸、乙酰丙酸、辛酸/癸酸甘油三酯、己二酸二异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、乳酸月桂酯、三醋精、二甲基丙烯脲和油醇，并且优选为油醇。

14.根据权利要求11至13中任一项的透皮治疗系统，其中，所述增溶剂选自：丙烯酸和甲基丙烯酸的酯衍生的共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物和聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，并且优选是聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。

15.根据权利要求1至14中任一项的透皮治疗系统，

其中含胍法辛的层的面积重量为40至250g/m²，优选为50至180g/m²，和/或

其中释放面积为1至100cm²，优选2.5至50cm²。

16.根据权利要求1至15中任一项的透皮治疗系统，

其中所述透皮治疗系统在稳态下通过透皮递送提供的胍法辛的血浆浓度为1至20ng/ml，优选1至15ng/ml。

17.根据权利要求1至16中任一项的透皮治疗系统，

其具有约10至600ng*h/ml，优选约20至400ng*h/ml的AUC_0-24h；和/或

其具有约30至1800ng*h/ml，优选约60至1200ng*h/ml的AUC_0-72h；和/或

其具有约35至2100ng*h/ml，优选约70至1400ng*h/ml的AUC_0-84h；和/或

其具有的C_max与C₈₄之比小于3.5；和/或

其具有的C_max与C₇₂之比小于3.0；和/或

其具有的C_max与C₂₄之比小于2.0。

18.根据权利要求1至17中任一项的透皮治疗系统，其用于治疗人类患者，优选6至17岁人类患者的方法。

19.根据权利要求1至18中任一项的透皮治疗系统，其用于在人类患者中，优选在6至17岁的人类患者中治疗高血压或注意力缺陷多动障碍(ADHD)的方法和/或作为刺激性药物的辅助疗法。

20.根据权利要求18或19中任一项使用的透皮治疗系统，其中将所述透皮治疗系统施用于患者皮肤至少24小时，优选至少72小时，更优选约84小时。

21.用于透皮施用胍法辛的透皮治疗系统，其包含含胍法辛的层结构，

其中所述透皮治疗系统通过透皮递送提供一种或多种选自以下的药代动力学参数：

10至600(ng/mL)h的AUC_0-24，

30至1800(ng/mL)h的AUC_0-72，

35至2100(ng/mL)h的AUC_0-84，

C_max与C₂₄之比小于2.0，

C_max与C₇₂之比小于3.0，和

C_max与C₈₄之比小于3.5。

22.包含胍法辛的透皮治疗系统，其用于通过透皮施用胍法辛来治疗人类患者，优选6至17岁的人类患者的方法，其中将透皮治疗系统施用于患者的皮肤至少24小时，优选至少72小时，更优选约84小时。

23.根据权利要求22使用的包含胍法辛的透皮治疗系统，其中所述透皮治疗系统用于在人类患者中治疗高血压或注意力缺陷多动障碍(ADHD)的方法和/或作为刺激性药物的辅助疗法。

24.根据权利要求22或23使用的包含胍法辛的透皮治疗系统，其中所述透皮治疗系统是根据权利要求21的透皮治疗系统。

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