ES2954714T3

ES2954714T3 - Sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de guanfacina que comprende un polímero híbrido acrílico de silicona

Info

Publication number: ES2954714T3
Application number: ES18788718T
Authority: ES
Inventors: Marco Emgenbroich; Eva-Marie Prinz; Elke Klein; Heike Kluth; Xavier Thomas; Linda Sue Nartker
Original assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG; DDP Specialty Electronic Materials US 9 LLC
Current assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG; DDP Specialty Electronic Materials US 9 LLC
Priority date: 2017-10-11
Filing date: 2018-10-11
Publication date: 2023-11-23
Anticipated expiration: 2038-10-11
Also published as: RU2020115559A; TW201924663A; EP3694497C0; CN111491621A; EP3694497B1; CA3079694A1; BR112020007093A2; US20200397714A1; MX2020003662A; WO2019072996A1; JP2020536878A; AU2018348769A1; KR20200070307A; EP3694497A1; JP2023116688A

Abstract

La presente invención se refiere a un sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de guanfacina que comprende una estructura de capas que contiene guanfacina, comprendiendo dicha estructura de capas que contiene guanfacina: A) una capa de respaldo; y B) una capa que contiene guanfacina; en donde el sistema terapéutico transdérmico comprende al menos un polímero híbrido acrílico de silicona. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de guanfacina que comprende un polímero híbrido acrílico de silicona

Campo técnico de la invención

La presente invención se refiere a un sistema terapéutico transdérmico (TTS) para la administración transdérmica de guanfacina a la circulación sistémica. También se refiere a este sistema terapéutico transdérmico para su uso en un método de tratamiento de un paciente humano.

Antecedentes de la invención

El agente activo guanfacina (también conocido como N- (aminoiminometil)-2,6-dicloro-benceneacetamida, C₉H₉Cl₂N₃O, CAS No.29110-47-2, CAS No. 29110-47-2) es un fármaco simpaticolítico utilizado para tratar la hipertensión y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). Es un agonista de receptor adrenérgico alfa (2) de acción central. Tiene la siguiente fórmula química.

Actualmente, la guanfacina está disponible comercialmente, por ejemplo, en forma de tabletas de liberación inmediata o controlada que comprenden de 1 a 4 mg de guanfacina. Las tabletas son adecuadas para la administración una vez al día.

Sin embargo, la administración oral de agentes activos tiene desventajas, por ejemplo, en términos de cumplimiento del paciente. Además, no es posible finalizar rápidamente la terapia, por ejemplo, en vista de una sobredosis o signos de intolerancia, una vez que se ha ingerido la tableta de liberación prolongada.

Por lo tanto, existe la necesidad de un sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de guanfacina. El documento US 2015/342899 A1 describe sistemas transdérmicos de administración de fármacos, para el tratamiento del trastorno por déficit de atención o del trastorno por déficit de atención con hiperactividad, en los que dichos sistemas transdérmicos de administración de fármacos comprenden (a) una capa que comprende una matriz polimérica que comprende clonidina o guanfacina, y (b) una capa de soporte, en la que la matriz polimérica comprende un polímero acrílico. En particular, existe la necesidad de un TTS, que sea adecuado para terapia de múltiples días con una sola aplicación, mejorando así el cumplimiento del paciente.

Objetivo y breve descripción de la invención

La invención se define en las reivindicaciones. Cualquier materia que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona únicamente a título informativo.

Por tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar un TTS de acuerdo con la reivindicación 1 para la administración transdérmica de guanfacina. En particular, un objeto de la presente invención es proporcionar un TTS tal y como se reivindica para la administración transdérmica de guanfacina que proporcione una velocidad de permeación de la piel que es suficiente para lograr una dosis terapéuticamente efectiva.

Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar un TTS tal y como se reivindica para la administración transdérmica de guanfacina que proporcione cantidades terapéuticamente efectivas de guanfacina durante al menos 24 horas, preferiblemente al menos 72 horas, más preferiblemente aproximadamente 84 horas. En particular, un objeto de la presente invención es que las cantidades terapéuticamente efectivas se proporcionan durante todo el período de tiempo, en donde el TTS se aplica a la piel, permitiendo un tratamiento durante las 24 horas del día mediante el intercambio de los TTS después de un cierto tiempo de aplicación de, por ejemplo, al menos 24 horas, preferiblemente al menos 72 horas, más preferiblemente aproximadamente 84 horas.

Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar un TTS tal y como se reivindica para la administración transdérmica de guanfacina, en donde la fluctuación en la concentración de plasma sanguíneo de guanfacina se reduce en comparación con la administración oral, en particular en el estado estacionario. Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar un TTS tal y como se reivindica para la administración transdérmica de guanfacina con el uso de un principio activo alto.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar un TTS tal y como se reivindica para la administración transdérmica de guanfacina que cumple con las necesidades de una aplicación conveniente en vista del tamaño y el grosor y/o que es fácil y costeable de fabricar.

Estos y otros objetos se logran mediante la presente invención, que según un aspecto se refiere a un sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la reivindicación 1 para la administración transdérmica de guanfacina que comprende una estructura de capa que contiene guanfacina, dicha estructura de capa que contiene guanfacina comprende:

A) una capa de refuerzo; y

B) una capa que contiene guanfacina

en donde el sistema terapéutico transdérmico comprende al menos un polímero híbrido acrílico de silicona, y en la que la capa que contiene guanfacina es una capa matriz que contiene guanfacina según lo reivindicado. Se ha encontrado que el TTS de acuerdo con la presente invención, que comprende un polímero híbrido acrílico de silicona, proporciona propiedades ventajosas en términos de la administración constante y continua de guanfacina. En particular, el TTS de acuerdo con la presente invención proporciona velocidades de permeación adecuadas y cantidades de permeado adecuadas de guanfacina durante un período de tiempo de al menos 24 horas, preferiblemente al menos 72 horas, más preferiblemente aproximadamente 84 horas.

En concreto, la capa que contiene guanfacina es una capa de matriz que contiene guanfacina que comprende: i) guanfacina, y

ii) el al menos un polímero híbrido acrílico de silicona.

En ciertas realizaciones preferidas, la estructura de la capa que contiene guanfacina además comprende al menos un aditivo seleccionado del grupo que consiste en agentes dispersantes, potenciadores de permeación y solubilizantes.

De acuerdo con un aspecto específico, la presente invención se refiere a un sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de guanfacina, que comprende una estructura de capa que contiene guanfacina, dicha estructura de capa que contiene guanfacina comprende:

A) una capa de refuerzo; y

B) una capa que contiene guanfacina, la cual es una capa de matriz que contiene guanfacina, que comprende: i) guanfacina en una cantidad de 3 a 13 % en peso, con base en el peso total de la capa que contiene guanfacina;

ii) al menos un polímero híbrido acrílico de silicona en una cantidad de 74 a 89 % en peso, con base en el peso total de la capa que contiene guanfacina.

iii) al menos un agente de dispersión en una cantidad de 2 a 6 % en peso, con base en el peso total de la capa que contiene guanfacina;

iv) al menos un potenciador de permeación en una cantidad de 2 a 6 % en peso, con base en el peso total de la capa que contiene guanfacina; y

v) opcionalmente al menos un solubilizante en una cantidad de 0.5 a 4 % en peso, con base en el peso total de la capa que contiene guanfacina;

De acuerdo con ciertas realizaciones de la invención, el sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la invención es para usar en un método de tratamiento de un paciente humano, preferiblemente para usar en un método de tratamiento de un paciente humano a la edad de 6 a 17 años. En particular, el sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la invención es para usar en un método para tratar la hipertensión o el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y/o como terapia complementaria para medicamentos estimulantes en un paciente humano, preferiblemente en un paciente humano a la edad de 6 a 17. En relación con estos usos médicos, el TTS de acuerdo con la invención se aplica preferiblemente a la piel del paciente durante al menos 24 horas, más preferiblemente al menos 72 horas, lo más preferiblemente aproximadamente 84 horas.

De acuerdo con ciertas realizaciones, la invención se refiere al TTS definido según las reivindicaciones de uso en un método para tratar a un paciente humano, preferiblemente un paciente humano a la edad de 6 a 17 años, aplicando un sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la invención a la piel del paciente. En particular, la presente invención se refiere al TTS definido según las reivindicaciones de uso en un método para tratar la hipertensión o el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) en un paciente humano, preferiblemente un paciente humano a la edad de 6 a 17 años, aplicando un sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la invención a la piel del paciente. En relación con estos métodos, se prefiere que el TTS de acuerdo con la invención se aplique a la piel del paciente durante al menos 24 horas, más preferiblemente al menos 72 horas, más preferiblemente aproximadamente 84 horas.

El TTS de la invención proporciona mediante administración transdérmica uno o más parámetros farmacocinéticos seleccionados del grupo que consiste en

un AUC_0-24de 10 a 600 (ng/mL) h,

un AUC_0-72de 30 a 1800 (ng/mL) h,

un AUC_0-84de 35 a 2100 (ng/mL) h,

una proporción de C_maxa C₂₄de menos de 2.0,

una proporción de C_maxa C₇₂de menos de 3.0, y

una proporción de C_maxa C₈₄de menos de 3.5.

De acuerdo con otro aspecto adicional, la presente invención se refiere a un sistema terapéutico transdérmico tal y como se define en las reivindicaciones que comprende guanfacina para su uso en un método de tratamiento de un paciente humano, preferiblemente un paciente humano a la edad de 6 a 17 años, mediante administración transdérmica de guanfacina, en donde el sistema terapéutico transdérmico se aplica a la piel de un paciente durante al menos 24 horas, preferiblemente al menos 72 horas, más preferiblemente aproximadamente 84 horas.

El proceso para fabricar una capa que contiene guanfacina para su uso en el sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la invención que comprende los pasos de:

1) combinar al menos los componentes de

i) guanfacina; y

ii) al menos un polímero híbrido acrílico de silicona;

para obtener una composición de recubrimiento;

2) recubrir la composición de recubrimiento sobre una capa de refuerzo o un revestimiento de liberación para obtener una composición de recubrimiento recubierta; y

3) secar la composición de recubrimiento recubierta para formar la capa que contiene guanfacina.

Preferiblemente, el polímero híbrido acrílico de silicona se proporciona como una solución, en donde el disolvente es acetato de etilo o n-heptano, preferiblemente acetato de etilo.

Definiciones

En el sentido de esta invención, el término “sistema terapéutico transdérmico” (TTS, por sus siglas en inglés) se refiere a un sistema mediante el cual el agente activo (por ejemplo, guanfacina) se administra a la circulación sistémica a través de la administración transdérmica y se refiere a la unidad de dosificación individual completa que se aplica, después de retirar un revestimiento de liberación opcionalmente presente, a la piel de un paciente, y que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de agente activo en una estructura de capa que contiene agente activo y opcionalmente una capa adhesiva adicional encima de la estructura de capa que contiene agente activo.

La estructura de capa que contiene el agente activo puede estar ubicada en un revestimiento de liberación (una capa protectora desmontable), por lo tanto, el TTS puede comprender además un revestimiento de liberación. Dentro del significado de esta invención, el término “TTS” en particular se refiere a sistemas que proporcionan administración transdérmica, excluyendo la administración activa por ejemplo mediante iontoforesis o microporación. Los sistemas terapéuticos transdérmicos también pueden denominarse sistemas de administración transdérmica de fármacos (TDDS, por sus siglas en inglés) o sistemas de administración transdérmica (TDS, por sus siglas en inglés).

Dentro del significado de esta invención, el término “estructura de capa que contiene guanfacina” se refiere a la estructura de capa que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de guanfacina y que comprende una capa de refuerzo y al menos una capa que contiene guanfacina. Preferiblemente, la estructura de capa que contiene guanfacina es una estructura de capa autoadhesiva que contiene guanfacina.

Dentro del significado de esta invención, el término “cantidad terapéuticamente efectiva” se refiere a una cantidad de agente activo en el TTS que, si es administrado por el TTS a un paciente, es suficiente para tratar, prevenir o reducir la hipertensión o el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) o que es suficiente para la terapia complementaria a medicamentos estimulantes en un paciente humano. Un TTS generalmente contiene más activo en el sistema que el que de hecho se proporciona a la piel y a la circulación sistémica. Esta cantidad en exceso de agente activo generalmente es necesaria para proporcionar suficiente fuerza impulsora para la administración del TTS a la circulación sistémica.

En el sentido de esta invención, los términos “activo”, “agente activo” y similares, así como el término “guanfacina”, se refieren a guanfacina en cualquier forma química y morfológica y estado físico farmacéuticamente aceptables. Estas formas incluyen, sin limitación, guanfacina en su forma de base libre, guanfacina protonada o parcialmente protonada, sales de guanfacina y, en particular, sales de adición de ácido formadas por la adición de un ácido inorgánico u orgánico tal como clorhidrato de guanfacina o tartrato de guanfacina, solvatos, hidratos, clatratos, cocristales y complejos, así como guanfacina en la forma de partículas que pueden ser micronizadas, cristalinas y/o amorfas, y cualquier mezcla de las formas mencionadas anteriormente. La guanfacina, cuando está contenida en un medio tal como un disolvente, está presente preferiblemente en forma dispersa.

Cuando se menciona que la guanfacina se usa en una forma particular en la fabricación del TTS, esto no excluye las interacciones entre esta forma de guanfacina y otros principios de la estructura de la capa que contiene guanfacina, por ejemplo, formación o complejación de sal, en el TTS final. Esto significa que, incluso si la guanfacina se incluye en su forma de base libre, puede estar presente en el TTS final en forma protonada o parcialmente protonada o en forma de una sal de adición de ácido, o, si se incluye en forma de sal, partes de ella pueden estar presentes como base libre en el TTS final. A menos que se indique lo contrario, en particular la cantidad de guanfacina en la estructura de la capa se refiere a la cantidad de guanfacina incluida en el TTS durante la fabricación del TTS y se calcula con base en la guanfacina en la forma de base libre. Por ejemplo, cuando a) 0.1 mmol (igual a 24.61 mg) de base de guanfacina o b) 0.1 mmol (igual a 27.71 mg) de clorhidrato de guanfacina se incluye en el TTS durante la fabricación, la cantidad de guanfacina en la estructura de la capa es, dentro del significado de la invención, en ambos casos, 24.06 mg, es decir, 0.1 mmol.

El material de partida de guanfacina incluido en el TTS durante la fabricación del TTS puede estar en forma de partículas. La guanfacina puede, por ejemplo, estar presente en la estructura de capa que contiene el agente activo en forma de partículas, que preferiblemente se dispersan homogéneamente dentro de la estructura de capa que contiene el agente activo.

En el sentido de esta invención, el término “partículas” se refiere a un material sólido en partículas que comprende partículas individuales, cuyas dimensiones son insignificantes en comparación con el material. En particular, las partículas son sólidas, incluidos sólidos plásticos/deformables, incluyendo materiales amorfos y cristalinos.

En el sentido de esta invención, el término “dispersión” se refiere a un paso o una combinación de pasos en donde un material de partida (por ejemplo, guanfacina) no se disuelve o no se disuelve completamente. La dispersión en el sentido de la invención comprende la disolución de una parte del material de partida (por ejemplo, partículas de guanfacina), dependiendo de la solubilidad del material de partida (por ejemplo, la solubilidad de guanfacina en la composición de recubrimiento).

Hay dos tipos principales de TTS para la administración activa de agentes, es decir, TTS de tipo matriz y TTS de tipo reservorio. La liberación del agente activo en un TTS de tipo matriz está controlada principalmente por la matriz, incluyendo el propio agente activo. En contraste con esto, un TTS de tipo reservorio típicamente necesita una membrana de control-de velocidad que controle la liberación del agente activo. Sin embargo, el TTS de tipo matriz es ventajoso porque, en comparación con el TTS de tipo reservorio, no son necesarias membranas determinantes de la velocidad y no puede producirse un vaciado de dosis debido a la ruptura de la membrana. En resumen, los sistemas terapéuticos transdérmicos de tipo matriz (TTS) son menos complejos de fabricación y fáciles y cómodos de usar por los pacientes.

En el sentido de esta invención, “TTS de tipo matriz” se refiere a un sistema o estructura en el que el activo se disuelve y/o dispersa homogéneamente dentro de un vehículo polimérico, es decir, la matriz, que forma con el agente activo y opcionalmente los principios restantes una capa de matriz. En dicho sistema, la capa de matriz controla la liberación del agente activo del TTS. Preferiblemente, la capa de matriz tiene suficiente cohesión para ser autoportante de modo que no se requiere sellado entre otras capas. En consecuencia, la capa que contiene agente activo realización de la invención, es una capa de matriz que contiene agente activo, en donde el agente activo se distribuye homogéneamente dentro de una matriz polimérica. En ciertas realizaciones, la capa de matriz que contiene agente activo puede comprender dos capas de matriz que contienen agente activo, que pueden laminarse juntas. El TTS de tipo matriz puede estar en particular en forma de un TTS de “fármaco en adhesivo” que se refiere a un sistema en el que el activo se disuelve y/o dispersa homogéneamente dentro de una matriz adhesiva sensible a la presión. En relación con esto, la capa de matriz que contiene el agente activo también puede denominarse capa adhesiva sensible a la presión que contiene el agente activo o capa de matriz adhesiva sensible a la presión que contiene el agente activo. Un TTS que comprende el agente activo disuelto y/o dispersado dentro de un gel polimérico, por ejemplo, un hidrogel también se considera que es de tipo matriz de acuerdo con la presente invención.

Los TTS con un reservorio que contiene un agente activo líquido se denominan por el término “TTS de tipo reservorio”. En dicho sistema, la liberación del agente activo se controla preferiblemente mediante una membrana de control de velocidad. En particular, el reservorio está sellado entre la capa de refuerzo y la membrana de control de velocidad. Por consiguiente, la capa de reservorio que contiene el agente activo puede realización comprender preferiblemente un reservorio de líquido que comprende el agente activo. Además, un TTS de tipo reservorio comprende típicamente adicionalmente una capa de contacto con la piel, en donde la capa de reservorio y la capa de contacto con la piel pueden estar separadas por la membrana de control de velocidad. En la capa de reservorio, el agente activo se disuelve preferiblemente en un disolvente tal como etanol o agua o en aceite de silicona. La capa de contacto con la piel típicamente tiene propiedades adhesivas.

Los TTS de tipo reservorio no deben entenderse como de tipo matriz dentro del significado de la invención. Sin embargo, el TTS de microreservorio (sistemas bifásicos que tienen depósitos (por ejemplo, esferas, gotitas) de una fase interna que contiene activo dispersos en una fase de polímero externo), considerado en la técnica como una forma mixta de un TTS de tipo matriz y un TTS de tipo reservorio que difiere de un TTS de tipo matriz de fase única homogénea y un TTS de tipo reservorio en el concepto de transporte y administración de fármacos, se considera que son de tipo matriz en el sentido de la invención. Los tamaños de las gotas del microreservorio pueden determinarse mediante una medición microscópica óptica (por ejemplo, por Leica MZ16, que incluye una cámara, por ejemplo, Leica DSC320) al tomar fotografías de los microreservorios en diferentes posiciones con un factor de mejora entre 10 y 400 veces, dependiendo del límite requerido de detección. Mediante el uso de software de análisis de imágenes, se pueden determinar los tamaños de los microreservorios.

En el sentido de esta invención, el término “capa que contiene el agente activo” se refiere a una capa que contiene el agente activo y proporciona el área de liberación. El término solo cubre capas de matriz que contienen agente activo. La capa de reservorio que contienen agente activo es una capa de matriz que contiene el agente activo, dicha capa está presente en un TTS de tipo matriz. Si el polímero es un adhesivo sensible a la presión, la capa de matriz también puede representar la capa adhesiva del TTS, de modo que no esté presente una capa de contacto con la piel adicional. Alternativamente, una capa adicional de contacto con la piel puede estar presente como capa adhesiva, y/o se proporciona una capa adhesiva. La capa de contacto con la piel se fabrica típicamente de tal manera que no contenga agente activo. Sin embargo, debido al gradiente de concentración, el agente activo migrará desde la capa de matriz a la capa adicional de contacto con la piel con el tiempo, hasta que se alcance un equilibrio. La capa de contacto con la piel adicional puede estar presente en la capa de matriz que contiene el agente activo o separada de la capa de matriz que contiene el agente activo por una membrana, preferiblemente una membrana de control de la velocidad. Preferiblemente, la capa de matriz que contiene agente activo tiene suficientes propiedades autoadhesivas, de modo que no esté presente una capa de contacto con la piel adicional. Como se usa en el presente documento, la capa de matriz que contiene el agente activo es la capa solidificada final. Preferiblemente, se obtiene una capa de matriz que contiene agente activo después de recubrir y secar la composición de recubrimiento que contiene disolvente como se describe en el presente documento. Alternativamente, se obtiene una capa de matriz que contiene agente activo después del recubrimiento por fusión y enfriamiento. La capa de matriz que contiene el agente activo también puede fabricarse laminando dos o más de tales capas solidificadas (por ejemplo, capas secas o enfriadas) de la misma composición para proporcionar el peso de área deseado. La capa de matriz puede ser autoadhesiva (en forma de una capa de matriz adhesiva sensible a la presión), o el TTS puede comprender una capa de contacto con la piel adicional de un adhesivo sensible a la presión para proporcionar una pegajosidad suficiente. Preferiblemente, la capa de matriz es una capa de matriz adhesiva sensible a la presión. Opcionalmente, puede estar presente una capa adhesiva.

En el sentido de esta invención, el término “adhesivo sensible a la presión” (también abreviado como “PSA”, por sus siglas en inglés) se refiere a un material que se adhiere en particular con presión de los dedos, es pegajoso permanentemente, ejerce una fuerte fuerza de retención y debe ser removible de superficies lisas sin dejar residuos. Una capa adhesiva sensible a la presión, cuando está en contacto con la piel, es “autoadhesiva”, es decir, proporciona adhesión a la piel, por lo que normalmente no se necesita más ayuda para la fijación en la piel. Una estructura de capa “autoadhesiva” incluye una capa adhesiva sensible a la presión para el contacto con la piel que puede proporcionarse en forma de una capa de matriz adhesiva sensible a la presión o en forma de una capa adicional, es decir, una capa adhesiva de contacto con la piel sensible a la presión. Todavía se puede emplear una capa adhesiva superior para avanzar la adhesión. Las propiedades adhesivas sensibles a la presión de un adhesivo sensible a la presión dependen del polímero o composición polimérica utilizada.

En el sentido de esta invención, el término “polímero híbrido acrílico de silicona” se refiere a un producto de polimerización que incluye unidades repetidas de una subespecie de silicona y una subespecie de acrilato. El polímero híbrido acrílico de silicona comprende así una fase de silicona y una fase acrílica. Preferiblemente, el polímero híbrido acrílico de silicona comprende una fase de silicona y una fase de acrilato, es decir, subespecies de silicona y subespecies de acrilato, en una cierta proporción en peso, por ejemplo, de 60:40 a 40:60. El término “híbrido acrílico de silicona” pretende denotar más que una simple mezcla de una subespecie basada en silicona y una subespecie basada en acrilato. En cambio, el término denota una especia de híbrido polimerizado que incluye subespecies basadas en silicona y subespecies basadas en acrilato que se han polimerizado juntas. El polímero híbrido acrílico de silicona también puede denominarse un “polímero híbrido acrílico de silicona” ya que los términos acrilato y acrílico generalmente se usan indistintamente en el contexto de los polímeros híbridos utilizados en la presente invención.

En el sentido de esta invención, el término “adhesivo híbrido acrílico de silicona sensible a la presión” se refiere a un polímero híbrido acrílico de silicona en forma de un adhesivo sensible a la presión. Los adhesivos híbridos acrílicos de silicona sensibles a la presión se describen, por ejemplo, en EP 2599847 y WO 2016/130408. Los ejemplos de adhesivos híbridos de acrílico de silicona sensibles a la presión incluyen las series PSA 7-6100 y 7-6300 fabricadas y suministradas en n-heptano o acetato de etilo por Dow Corning (7-610X y 7-630X; X = 1 n- a base de heptano/X = 2 a base de acetato de etilo). Se encontró que, dependiendo del disolvente en el que se suministre el PSA híbrido acrílico de silicona, la disposición de la fase de silicona y la fase de acrílico que proporciona una fase externa continua de silicona o acrílico y una fase interna discontinua correspondiente, es diferente. Si el PSA sensible a la presión híbrido acrílico de silicona se suministra en n-heptano, la composición contiene una fase externa continua de silicona y una fase interna acrílica discontinua. Si la composición de PSA híbrido acrílico de silicona sensible a la presión se suministra en acetato de etilo, la composición contiene una fase externa continua de acrílico y una fase interna discontinua de silicona.

En el sentido de esta invención, el término “polímero no híbrido” se usa como sinónimo de un polímero que no incluye una especie híbrida. Preferiblemente, el polímero no híbrido es un adhesivo sensible a la presión (por ejemplo, adhesivos sensibles a la presión a base de silicona o a base de acrilato).

En el sentido de esta invención, el término “composición de adhesivo sensible a la presión que contiene silicio que comprende funcionalidad de acrilato o metacrilato” comprende el producto de reacción de condensación de una resina de silicona, un polímero de silicona y un agente de protección que contiene silicio que proporciona dicha funcionalidad de acrilato o metacrilato. Debe entenderse que la composición adhesiva sensible a la presión que contiene silicio que comprende la funcionalidad de acrilato o metacrilato puede incluir solo la funcionalidad de acrilato, solo la funcionalidad de metacrilato, o tanto la funcionalidad de acrilato como la funcionalidad de metacrilato.

Como se usa en el presente documento, una capa de matriz que contiene un agente activo es una capa que contiene el agente activo disuelto o disperso en al menos un polímero, o que contiene el agente activo disuelto en un disolvente para formar una mezcla de agente activo-disolvente que se dispersa en la forma de depósitos (en particular gotas) en al menos un polímero. Preferiblemente, el al menos un polímero es un adhesivo sensible a la presión a base de polímero (por ejemplo, un adhesivo híbrido acrílico de silicona sensible a la presión). En el sentido de esta invención, el término “capa adhesiva sensible a la presión” se refiere a una capa adhesiva sensible a la presión obtenida de una composición de recubrimiento adhesiva que contiene disolvente después de recubrirse sobre una película y evaporar los disolventes.

Dentro del significado de esta invención, el término “capa de contacto con la piel” se refiere a la capa incluida en la estructura de capa que contiene el agente activo para estar en contacto directo con la piel del paciente durante la administración. Esta puede ser la capa que contiene el agente activo. Cuando el TTS comprende una capa adicional de contacto con la piel, las otras capas de la estructura de capa que contiene el agente activo no entran en contacto con la piel y no tienen necesariamente propiedades autoadhesivas. Como se describió anteriormente, una capa de contacto con la piel adicional unida a la capa que contiene el agente activo puede absorber partes del agente activo con el tiempo. Se puede usar una capa de contacto con la piel adicional para mejorar la adherencia. Los tamaños de una capa de contacto con la piel adicional y la capa que contiene el agente activo son generalmente coextensivos y corresponden al área de liberación. Sin embargo, el área de la capa de contacto con la piel adicional también puede ser mayor que el área de la capa que contiene el agente activo. En tal caso, el área de liberación todavía se refiere al área de la capa que contiene el agente activo.

Dentro del significado de esta invención, el término “peso de área” se refiere al peso seco de una capa específica, por ejemplo, de la capa de matriz, proporcionada en g/m². Los valores de peso del área están sujetos a una tolerancia de ± 10 %, preferiblemente ± 7.5 %, debido a la variabilidad de fabricación.

Si no se indica lo contrario, “ %” se refiere a %-peso ( % en peso).

En el sentido de esta invención, el término “polímero” se refiere a cualquier sustancia que consiste en las llamadas unidades repetitivas obtenidas por polimerización de uno o más monómeros, e incluye homopolímeros que consisten en un tipo de monómero y copolímeros que consisten en dos o más tipos de monómeros Los polímeros pueden ser de cualquier arquitectura, tales como polímeros lineales, polímeros en estrella, polímeros en peine, polímeros en cepillo, de cualquier disposición de monómeros en el caso de copolímeros, por ejemplo, copolímeros alternantes, estadísticos, de bloque, o polímeros de injerto. El peso molecular mínimo varía según el tipo de polímero y es conocido por el experto. Los polímeros pueden tener, por ejemplo, un peso molecular superior a 2000, preferiblemente superior a 5000 y más preferiblemente superior a 10,000 Dalton. En consecuencia, los compuestos con un peso molecular por debajo de 2000, preferiblemente por debajo de 5000 o más preferiblemente por debajo de 10,000 Dalton se denominan habitualmente oligómeros.

En el sentido de esta invención, el término “agente de reticulación” se refiere a una sustancia que es capaz de reticular grupos funcionales contenidos dentro del polímero.

Dentro del significado de esta invención, el término “recubrimiento adhesivo” se refiere a una estructura de capa autoadhesiva que está libre de agente activo y de mayor área que la estructura que contiene el agente activo y proporciona un área adicional adherida a la piel, pero no área de liberación del agente activo. De este modo, mejora las propiedades adhesivas generales del TTS. La capa adhesiva superior comprende una capa de refuerzo que puede proporcionar propiedades oclusivas o no oclusivas y una capa adhesiva. Preferiblemente, la capa de refuerzo de la capa adhesiva proporciona propiedades no oclusivas.

Dentro del significado de esta invención, el término “capa de refuerzo” se refiere a una capa que soporta la capa que contiene el agente activo o forma el respaldo de la capa adhesiva. Al menos una capa de refuerzo en el TTS y generalmente la capa de refuerzo de la capa que contiene el agente activo es sustancialmente impermeable al agente activo contenido en la capa durante el período de almacenamiento y administración y, por lo tanto, evita la pérdida activa o la contaminación cruzada de acuerdo con los requisitos reglamentarios. Preferiblemente, la capa de refuerzo también es oclusiva, lo que significa que es sustancialmente impermeable al agua y al vapor de agua. Los materiales adecuados para una capa de refuerzo incluyen tereftalato de polietileno (PET), polietileno (PE), copolímero de etileno y acetato de vinilo (EVA), poliuretanos y mezclas de los mismos. Las capas de respaldo adecuadas son, por ejemplo, laminados de PET, laminados de EVA-PET y laminados de PE-PET. En una realización preferida, la capa de refuerzo es una lámina de PET siliconada. También son adecuados materiales de respaldo tejidos o no tejidos.

El TTS de acuerdo con la presente invención puede caracterizarse por ciertos parámetros como se miden en una prueba de permeación de la piel in vitro.

En general, la prueba de permeación in vitro se realiza en una celda de difusión de Franz, con membrana de EVA (por ejemplo, acetato de vinilo al 9 % y espesor de 50 µm, preferiblemente proporcionado por 3M), y con tampón fosfato pH 5.5 o 7.4 como medio receptor (32°C con 0.1 % de azida salina).

Además, la prueba de permeación in vitro se puede realizar en una célula de difusión de Franz, con piel humana o animal y preferiblemente con piel humana con dermatomas de espesor dividido con un espesor de 800 µm y una epidermis intacta, y con tampón fosfato pH 5.5 o 7.4 como medio receptor (32°C con 0.1 % de azida salina) con o sin adición de un máximo de 40 % en volumen de disolvente orgánico, por ejemplo, etanol, acetonitrilo, isopropanol, dipropilenglicol, PEG 400 para que un medio receptor pueda, por ejemplo, contener 60 % en volumen de tampón fosfato pH 5.5, 30 % en volumen de dipropilenglicol y 10 % en volumen de acetonitrilo. Cuando no se indique lo contrario, la prueba de permeación in vitro se realiza con piel humana con dermatomas de espesor dividido con un espesor de 800 µm y una epidermis intacta, y con tampón fosfato de pH 5.5 como medio receptor (32°C con 0.1 % de azida salina). La cantidad de activo permeado en el medio receptor se determina a intervalos regulares usando un método de HPLC validado con un detector fotométrico de UV tomando un volumen de muestra. El medio receptor se reemplaza total o parcialmente por medio fresco cuando se toma el volumen de muestra, y la cantidad medida de permeado activo se relaciona con la cantidad permeada entre los dos últimos puntos de muestreo y no con la cantidad total permeada hasta ahora.

Por lo tanto, dentro del significado de esta invención, el parámetro “cantidad permeada” se proporciona en µg/cm²y se refiere a la cantidad de permeado activo en un intervalo de muestra en cierto tiempo transcurrido. Por ejemplo, en una prueba de permeación in vitro como se describió anteriormente, en donde la cantidad de activo permeado en el medio receptor ha sido, por ejemplo, medido en las horas 0, 2, 4, 8, 12 y 24, se puede dar la “cantidad permeada” de activo, por ejemplo, para el intervalo de muestra de la hora 8 a la hora 12 y corresponde a la medición a la hora 12, en donde el medio receptor se ha intercambiado completamente a la hora 8.

La cantidad permeada también se puede dar como una “cantidad permeada acumulada”, correspondiente a la cantidad acumulada de permeado activo en un determinado punto de tiempo. Por ejemplo, en una prueba de permeación in vitro como se describió anteriormente, en donde la cantidad de activo permeado en el medio receptor ha sido, por ejemplo, medido en las horas 0, 2, 4, 8, 12 y 24, la “cantidad permeada acumulada” de activo en la hora 12 corresponde a la suma de las cantidades permeadas de la hora 0 a la hora 2, la hora 2 a la hora 4, la hora 4 a la hora 8 y la hora 8 a la hora 12.

Dentro del significado de esta invención, el parámetro “velocidad de permeación de la piel” para un cierto intervalo de muestra en cierto tiempo transcurrido se proporciona en µg/(cm²*h) y se calcula a partir de la cantidad permeada en dicho intervalo de muestra medido por dicha prueba de permeación in vitro como se describe anteriormente en µg/cm², dividido entre las horas de dicho intervalo de muestra. Por ejemplo, la velocidad de permeación de la piel en una prueba de permeación in vitro como se describió anteriormente, en donde la cantidad de activo permeado en el medio receptor ha sido medido, por ejemplo, en las horas 0, 2, 4, 8, 12 y 24, la “velocidad de permeación de la piel” en la hora 12 se calcula como la cantidad permeada en el intervalo de muestra de la hora 8 a la hora 12 dividido entre 4 horas.

Se puede calcular una “velocidad de permeación en la piel acumulativa” a partir de la cantidad permeada acumulada respectiva dividiendo la cantidad permeada acumulada entre el tiempo transcurrido. Por ejemplo, en una prueba de permeación in vitro como se describe anteriormente, en donde la cantidad de activo permeado en el medio receptor ha sido medido, por ejemplo, en las horas 0, 2, 4, 8, 12 y 24, la “velocidad de permeación en la piel acumulada” en la hora 12 se calcula como la cantidad permeada acumulada para la hora 12 (ver arriba) dividida entre 12 horas.

Dentro del significado de esta invención, los parámetros anteriores “cantidad permeada” y “velocidad de permeación en la piel” (así como “cantidad permeada acumulada” y “velocidad de permeación de la piel acumulada”) se refieren a valores medios calculados a partir de al menos 3 experimentos de pruebas de permeación in vitro. Cuando no se indique lo contrario, la desviación estándar (DE) de estos valores medios se refiere a una desviación estándar de la muestra corregida, calculada mediante la fórmula:

en donde n es el tamaño de la muestra, (x₁,x₂, ... x_n) son los valores observados y X̅ es el valor medio de los valores observados.

El TTS según la presente invención también puede caracterizarse por ciertos parámetros medidos en un estudio clínico in vivo.

Dentro del sentido de esta invención, el parámetro “velocidad de liberación media” se refiere a la velocidad de liberación media en µg/h (µg/hora, µg/hr) o en mg/día durante el período de administración (por ejemplo, 1 a 7 días) mediante el cual el agente activo se libera a través de la piel humana hacia la circulación sistémica y se basa en el AUC obtenida durante dicho período de administración en un estudio clínico.

En el sentido de esta invención, el término “período de tiempo extendido” se refiere a un período de al menos o aproximadamente 24 h, al menos o aproximadamente 48 h, al menos o aproximadamente 72 h, al menos o aproximadamente 84 h, al menos o aproximadamente 1 día, al menos o aproximadamente 2 días, o al menos o aproximadamente 3 días, o al menos o aproximadamente 3,5 días, o en un período de aproximadamente 24 ha aproximadamente 168 h o de 1 a 7 días, o aproximadamente 24 ha aproximadamente 84 h o 1 a 3.5 día(s). Para un tratamiento farmacológico continuo, la frecuencia de administración del fármaco se mantiene preferiblemente suficientemente alta para mantener una concentración plasmática en sangre terapéuticamente efectiva. En otras palabras, el intervalo entre dos administraciones de forma de dosificación, también denominado “intervalo de dosificación”, debe adaptarse en consecuencia. En el sentido de la presente invención, el término “intervalo de dosificación” se refiere al período de tiempo entre dos administraciones de TTS consecutivas, es decir, el intervalo entre dos puntos consecutivos en el tiempo en que se aplica un TTS a la piel del paciente. Una vez aplicado, el TTS generalmente se mantiene en la piel del paciente durante todo el intervalo de dosificación y solo se elimina al final del intervalo de dosificación, momento en el que se aplica un nuevo TTS a la piel. Por ejemplo, si el intervalo de dosificación es de 24 horas o 1 día, el TTS se aplica y se mantiene en la piel del paciente durante 24 horas o 1 día. Después de 24 horas o 1 día, el TTS se elimina de la piel y se aplica un nuevo TTS. Por lo tanto, un intervalo de dosificación de 24 horas o 1 día permite un modo de intercambio diario de TTS en un tratamiento continuo. De acuerdo con la invención, se prefiere un intervalo de dosificación de al menos 72 horas, preferiblemente aproximadamente 84 horas. Debe entenderse que el tiempo de aplicación del TTS en la piel del paciente es preferiblemente idéntico al tiempo del intervalo de dosificación, lo que significa que la administración constante de guanfacina tiene lugar al intercambiar TTS. En el sentido de esta invención, el término “temperatura ambiente” se refiere a la temperatura no modificada que se encuentra en interiores en el laboratorio en donde se realizan los experimentos y generalmente se encuentra dentro de 15 a 35°C, preferiblemente de aproximadamente 18 a 25°C.

En el sentido de esta invención, el término “paciente” se refiere a un sujeto que ha presentado una manifestación clínica de un síntoma o síntomas particulares que sugieren la necesidad de tratamiento, que recibe tratamiento preventivo o profiláctico para una afección, o que ha sido diagnosticado con una afección a ser tratada. Preferiblemente, el paciente tiene entre 6 y 17 años.

En el sentido de esta invención, el término “parámetros farmacocinéticos” se refiere a parámetros que describen la curva de plasma sanguíneo, por ejemplo, C_max, C_ty AUC_t1-t₂obtenidos en un estudio clínico, por ejemplo, por administración de dosis única, multidosis o en estado estacionario del TTS que contiene el agente activo, por ejemplo, el TTS que contiene guanfacina, a sujetos humanos sanos. Los parámetros farmacocinéticos de los sujetos individuales se resumen utilizando medios aritméticos y geométricos, por ejemplo, una C_maxmedia, un AUCt media y un AUC_INFmedio, y estadísticas adicionales tales como las desviaciones estándar respectivas y errores estándar, el valor mínimo, el valor máximo y el valor medio cuando se clasifica la lista de valores (Mediana). En el contexto de la presente invención, los parámetros farmacocinéticos, por ejemplo, C_max, C_ty AUC_t1-t2se refieren a valores geométricos medios si no se indica lo contrario. No puede descartarse que los valores medios absolutos obtenidos para un determinado TTS en un estudio clínico varíen en cierta medida de un estudio a otro. Para permitir una comparación de valores medios absolutos entre estudios, una formulación de referencia, por ejemplo, en el futuro, cualquier producto basado en la invención, puede ser utilizada como estándar interno. Se puede usar una comparación del AUC por área de liberación del producto de referencia respectivo en el estudio anterior y posterior para obtener un factor de corrección para tener en cuenta las diferencias de un estudio a otro.

Los estudios clínicos de acuerdo con la presente invención se refieren a estudios realizados en total conformidad con la Conferencia Internacional para la Armonización de los Ensayos Clínicos (ICH, por sus siglas en inglés) y todas las Buenas Prácticas Clínicas (GCP, por sus siglas en inglés) locales y las regulaciones aplicables.

Dentro del significado de esta invención, el término “sujeto humano sano” se refiere a un sujeto masculino o femenino con un peso corporal que varía de 55 kg a 100 kg y un índice de masa corporal (IMC) que varía de 18 a 29.4 y parámetros fisiológicos normales, tales como presión sanguínea, etc. Los sujetos humanos sanos para los fines de la presente invención se seleccionan de acuerdo con criterios de inclusión y exclusión que se basan y de acuerdo con las recomendaciones de la ICH.

Dentro del significado de esta invención, el término “población de sujetos” se refiere a al menos cinco, preferiblemente al menos diez sujetos humanos sanos individuales.

Dentro del significado de esta invención, el término “media geométrica” se refiere a la media de los datos transformados logarítmicamente sean de nuevo transformados a la escala original.

Dentro del significado de esta invención, el término “media aritmética” se refiere a la suma de todos los valores de observación dividida entre el número total de observaciones.

En el sentido de esta invención, el parámetro “AUC” corresponde al área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo. El valor de AUC es proporcional a la cantidad de agente activo absorbido en la circulación sanguínea en total y, por lo tanto, es una medida de la biodisponibilidad.

Dentro del significado de esta invención, el parámetro “AUC_t1-t2” se proporciona en (ng/ml)h y se relaciona con el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde la hora t1 hasta t2 y se calcula mediante el método trapezoidal lineal, a menos que se indique lo contrario. Otros métodos de cálculo son, por ejemplo, el método logarítmico y registro lineal trapezoidal.

Dentro del significado de esta invención, el parámetro “C_max” se proporciona en (ng/ml) y se refiere a la concentración máxima observada en plasma sanguíneo del agente activo.

En el sentido de esta invención, el parámetro “Ct” se proporciona en (ng/ml) y se refiere a la concentración en plasma sanguíneo del agente activo observado a la hora t.

En el sentido de esta invención, el parámetro “t_max” se proporciona en h y se refiere al punto de tiempo en el que se alcanza el valor de C_max. En otras palabras, t_maxes el punto de tiempo de la concentración plasmática máxima observada.

En el sentido de esta invención, el término “concentración plasmática media” se proporciona en (ng/ml) y es una media de las concentraciones plasmáticas individuales del agente activo, por ejemplo, guanfacina, en cada punto del tiempo.

En el sentido de esta invención, el término “composición de recubrimiento” se refiere a una composición que comprende todos los componentes de la capa de matriz en un disolvente, que puede recubrirse sobre la capa de refuerzo o revestimiento de liberación para formar la capa de matriz al secarse.

En el sentido de esta invención, el término “composición adhesiva sensible a la presión” se refiere a un adhesivo sensible a la presión al menos en mezcla con un disolvente (por ejemplo, n-heptano o acetato de etilo). En el sentido de esta invención, el término “disolver” se refiere al proceso de obtención de una solución, que es clara y no contiene partículas, tal como pueden verse a simple vista.

Dentro del significado de esta invención, el término “disolvente” se refiere a cualquier sustancia líquida, que preferiblemente es un líquido orgánico volátil tal como metanol, etanol, isopropanol, acetona, acetato de etilo, cloruro de metileno, hexano, n-heptano, tolueno y mezclas de los mismos.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 representa la cantidad permeada de guanfacina de TTS preparada de acuerdo con los Ejemplos 1a-c.

La Figura 2 representa la cantidad permeada de guanfacina de TTS preparada de acuerdo con los Ejemplos 2a-d.

La Figura 3 representa la cantidad permeada de guanfacina de TTS preparada de acuerdo con los Ejemplos 3a y 3b.

Las Figuras 4a y 4b representan la cantidad permeada de guanfacina de TTS preparada de acuerdo con los Ejemplos 4a-g.

La Figura 5 representa la cantidad permeada de guanfacina de TTS preparada de acuerdo con los Ejemplos 5a-c y el Ejemplo Comparativo 1.

La Figura 6 representa la cantidad permeada de guanfacina de TTS preparada de acuerdo con los Ejemplos 6a-e.

La Figura 7 representa la cantidad permeada de guanfacina de TTS preparada de acuerdo con los Ejemplos 7a-d.

La Figura 8 representa la cantidad permeada de guanfacina de TTS preparada de acuerdo con el Ejemplo 8a. La Figura 9 representa la cantidad permeada de guanfacina de TTS preparada de acuerdo con los Ejemplos 9a-c.

La Figura 10 representa la cantidad permeada de guanfacina de TTS preparada de acuerdo con los Ejemplos Comparativos 2a y 2b.

La Figura 11 representa las concentraciones de guanfacina en plasma sanguíneo obtenidas en el estudio clínico in vivo según el Ejemplo 10.

Descripción detallada

Estructura de tts

La presente invención se refiere a un sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de guanfacina que comprende una estructura de capa que contiene guanfacina, dicha estructura de capa que contiene guanfacina comprende a) una capa de refuerzo; y b) una capa que contiene guanfacina; en donde el sistema terapéutico transdérmico comprende un polímero híbrido acrílico de silicona; y en donde la capa que contiene la guanfacina es tal y como se define en la reivindicación 1. Esta estructura de capa que contiene guanfacina es preferiblemente una estructura de capa autoadhesiva que contiene guanfacina y preferiblemente no comprende una capa de contacto con la piel adicional. En particular, el polímero híbrido acrílico de silicona, que está presente en el sistema terapéutico transdérmico tal y como se reivindica, preferiblemente en la estructura de capa autoadhesiva, proporciona preferiblemente las propiedades adhesivas.

El TTS de acuerdo con la presente invención es un TTS de tipo matriz.

En un TTS de tipo matriz de acuerdo con la invención, la guanfacina es preferiblemente homogéneamente dispersa dentro de un vehículo polimérico, es decir, la matriz, que forma con la guanfacina y opcionalmente el resto de los principios, una capa de matriz. En consecuencia, la capa de matriz que contiene guanfacina, en donde la guanfacina se dispersa homogéneamente dentro de una matriz polimérica. La matriz de polímero comprende al menos un polímero híbrido acrílico de silicona. En la presente invención la capa de matriz que contiene guanfacina comprenda guanfacina y el polímero híbrido acrílico de silicona, que está presente en el TTS. Con respecto a esto, también se prefiere que la capa de matriz que contiene guanfacina sea autoadhesiva, de modo que no esté presente una capa adicional de contacto con la piel. Si una capa de matriz que contiene guanfacina se prepara laminando juntas dos capas de matriz que contienen guanfacina, que son sustancialmente de la misma composición, la doble capa resultante debe considerarse como una capa de matriz que contiene guanfacina.

En la presente invención, la capa que contiene guanfacina es realizaciones una capa matriz que contiene guanfacina que comprende

i) guanfacina, y

ii) el al menos un polímero híbrido acrílico de silicona.

Por lo tanto, de acuerdo con una realización, la presente invención se refiere a un sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de guanfacina que comprende una estructura de capa que contiene guanfacina que comprende:

A) una capa de refuerzo; y

B) una capa que contiene guanfacina, que es preferiblemente una capa de matriz que contiene guanfacina, que comprende:

i) guanfacina, y

ii) el al menos un polímero híbrido acrílico de silicona.

La estructura de capa que contiene guanfacina es preferiblemente una estructura de capa autoadhesiva que contiene guanfacina. A este respecto, también se prefiere que la estructura de capa que contiene guanfacina no comprenda una capa de contacto con la piel adicional. En cambio, se prefiere que la capa que contiene guanfacina, que es una capa de matriz que contiene guanfacina, sea autoadhesiva. Por lo tanto, en una realización preferida, la estructura de capa que contiene guanfacina es una estructura de capa autoadhesiva que contiene guanfacina y preferiblemente no comprende una capa de contacto con la piel adicional. Alternativa o adicionalmente, se prefiere que la capa que contiene guanfacina se una directamente a la capa de refuerzo, de modo que no haya una capa adicional entre la capa de refuerzo y la capa que contiene guanfacina. En consecuencia, se obtiene una estructura de capas de baja complejidad, que es ventajosa, por ejemplo, en términos de los costos de fabricación.

En particular, se prefiere que la estructura de capa que contiene guanfacina comprenda no más de 3, preferiblemente 2 capas, es decir, preferiblemente solo la capa de refuerzo y la capa que contiene guanfacina. La adhesión suficiente entre la estructura de capa autoadhesiva que contiene guanfacina y la piel del paciente durante la administración, se proporciona entonces por la capa que contiene guanfacina, que es una capa de matriz que contiene guanfacina. Si está presente una capa de contacto con la piel adicional, por ejemplo, como la tercera capa de la estructura de la capa que contiene guanfacina, la capa de contacto con la piel adicional puede proporcionar las propiedades adhesivas. Sin embargo, se prefiere según la invención que no esté presente una capa de contacto con la piel adicional.

Las propiedades autoadhesivas de la estructura de capa que contiene guanfacina son proporcionadas preferiblemente por el al menos un polímero híbrido acrílico de silicona, que está presente en el TTS, específicamente en la capa de matriz que contiene guanfacina. Por lo tanto, en una realización preferida de la invención, el al menos un polímero híbrido acrílico de silicona es un polímero adhesivo sensible a la presión. Más detalles sobre el polímero híbrido acrílico de silicona de acuerdo con la invención se proporcionan más adelante.

Debe entenderse que el TTS de acuerdo con la invención contiene al menos una cantidad terapéuticamente efectiva de guanfacina. Por lo tanto, en una realización preferida de la invención, la estructura de capa que contiene guanfacina contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de guanfacina. La guanfacina en la estructura de capa que contiene guanfacina está presente preferiblemente en forma de base libre, que se dispersa preferiblemente en la capa que contiene guanfacina. Las realizaciones preferidas con respecto a la guanfacina en el TTS de acuerdo con la invención se proporcionan más adelante.

De acuerdo con la invención, se prefiere que el área de liberación del TTS varíe de 1 a 100 cm², preferiblemente de 2.5 a 50 cm².

En una realización preferida de la invención, la capa de refuerzo es sustancialmente impermeable a guanfacina. Además, se prefiere que la capa de refuerzo sea oclusiva como se describe anteriormente.

De acuerdo con ciertas realizaciones de la invención, el TTS puede comprender además una capa adhesiva. Esta capa de adhesivo es en particular de mayor área que la estructura de capa que contiene guanfacina y está unida a la misma para mejorar las propiedades adhesivas del sistema terapéutico transdérmico global. Dicha capa adhesiva comprende una capa de refuerzo y una capa adhesiva. La capa adhesiva proporciona un área adicional que se adhiere a la piel pero no se agrega al área de liberación de la guanfacina. La capa adhesiva comprende un polímero autoadhesivo o una mezcla de polímeros autoadhesivos seleccionados del grupo que consiste en polímeros híbridos acrílicos de silicona, polímeros de acrilato, polímeros de silicona, poliisobutilenos, copolímeros de estireno-isopreno-estireno y mezclas de los mismos, que pueden ser idénticos a, o diferente de cualquier polímero o mezcla de polímeros incluidos en la estructura de capa que contiene guanfacina.

La estructura de capa que contiene guanfacina de acuerdo con la invención, tal como una estructura de capa autoadhesiva que contiene guanfacina, normalmente se encuentra en una capa protectora desmontable (revestimiento de liberación), de la que se retira inmediatamente antes de la aplicación a la superficie de la piel de paciente. Por lo tanto, el TTS puede comprender además un revestimiento de liberación. Un TTS protegido de esta manera generalmente se almacena en un blíster o en una bolsa sellada. El embalaje puede ser a prueba de niños y/o apto para personas mayores.

Capa que contiene guanfacina

Como se describe con más detalle anteriormente, el TTS de acuerdo con la presente invención comprende una estructura de capa que contiene guanfacina que comprende una capa que contiene guanfacina. Preferiblemente, la estructura de capa que contiene guanfacina es una estructura de capa autoadhesiva que contiene guanfacina. Por consiguiente, también se prefiere que la capa que contiene guanfacina sea una capa matriz autoadhesiva que contiene guanfacina. En una realización preferida, la capa que contiene guanfacina comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de la guanfacina.

En la presente invención, la capa que contiene guanfacina es una capa de matriz que contiene guanfacina. En otra realización que contiene guanfacina es una capa de reservorio que contiene guanfacina. Se prefiere que la capa que contiene guanfacina sea una capa matriz que contiene guanfacina.

En otra realización, la capa que contiene guanfacina comprende:

i) guanfacina, preferiblemente en forma de la base libre; y

ii) al menos un polímero híbrido acrílico de silicona.

Debe entenderse que el al menos un polímero híbrido acrílico de silicona, que está contenido en la capa matriz que contiene guanfacina, es el al menos un polímero híbrido acrílico de silicona, que está contenido en el TTS de acuerdo con la invención.

En una realización preferida, el al menos un polímero híbrido acrílico de silicona es un adhesivo híbrido acrílico de silicona sensible a la presión. Por lo tanto, la capa de matriz que contiene guanfacina, es una capa de matriz adhesiva sensible a la presión que contiene guanfacina.

En una realización de la invención, la capa que contiene guanfacina se puede obtener dispersando la guanfacina, preferiblemente en la forma de base libre. Como resultado, la capa que contiene guanfacina del TTS de acuerdo con la invención comprende típicamente guanfacina en forma de base libre. Además, la guanfacina puede, en ciertas realizaciones de la invención, estar parcialmente presente en forma protonada. Sin embargo, se prefiere que al menos el 50 % en moles, preferiblemente al menos el 75 % en moles de la guanfacina en la capa que contiene guanfacina esté presente en forma de base libre. En una realización particular, al menos 90 % en moles, preferiblemente al menos 95 % en moles, más preferiblemente al menos 99 % en moles de la guanfacina en la capa que contiene guanfacina están presentes en forma de base libre. En una realización de la invención, la capa de matriz que contiene guanfacina de un sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la invención comprende guanfacina en una cantidad de 1 a 100 mg/TTS, preferiblemente de 8 a 72 mg/TTS. En una realización preferida, la capa de matriz que contiene guanfacina comprende guanfacina en una cantidad de 8 a 30 mg/TTS, por ejemplo, en una cantidad de 8 a 10 mg/TTS o de 17 a 19 mg/TTS. En otras palabras, la cantidad total de guanfacina en la estructura de capa que contiene guanfacina varía de 1 a 100 mg/TTS, preferiblemente de 8 a 72 mg/TTS, más preferiblemente de 8 a 30 mg/TTS, por ejemplo, de 8 a 10 mg/TTS o de 17 a 19 mg/TTS.

En otra realización, la carga de guanfacina en la estructura de capa que contiene guanfacina varía de 0.2 a 1.6 mg/cm², preferiblemente de 0.4 a 1.2 mg/cm². Además, se prefiere que el área de liberación del TTS varíe de 1 a 100 cm², preferiblemente de 2.5 a 50 cm².

En una realización de la invención, la capa que contiene guanfacina comprende guanfacina en una cantidad de 1 a 20 % en peso, preferiblemente de 3 a 16 % en peso, más preferiblemente de 4 a 14 % en peso, lo más preferiblemente de 5 a 13 % en peso, con base en el peso total de la capa que contiene guanfacina. De manera particularmente preferible, la capa que contiene guanfacina comprende guanfacina en una cantidad del 4 al 8 % en peso, preferiblemente del 5 al 7 % en peso, o en una cantidad del 10 al 14 % en peso, preferiblemente del 11 al 13 % en peso, con base en el peso total de la capa que contiene guanfacina, dependiendo de la fuerza de dosificación deseada del TTS.

La capa matriz que contiene guanfacina comprende al menos un polímero híbrido acrílico de silicona. Como se explicó anteriormente, el polímero híbrido acrílico de silicona comprende una fase de silicona y una fase de acrilato, preferiblemente en una proporción en peso de 60:40 a 40:60, lo más preferiblemente en una proporción en peso de 50:50. El polímero híbrido acrílico de silicona comprende típicamente el producto de reacción de (a) una composición adhesiva sensible a la presión que contiene silicona que comprende funcionalidad de acrilato o metacrilato, (b) un monómero etilénicamente insaturado; y (c) un iniciador. Más detalles sobre los componentes (a), (b) y (c) se proporcionan más adelante. Debe entenderse que el componente (a) forma principalmente la fase de silicona, mientras que el componente (b) forma principalmente la fase de acrilato del polímero híbrido acrílico de silicona. La fase de acrilato influye en la pegajosidad y la viscosidad del polímero híbrido acrílico de silicona. Por lo tanto, se prefiere que el monómero etilénicamente insaturado que forma la fase de acrilato sea una combinación de 2-etilhexilacrilato y metilacrilato, preferiblemente en una proporción de 40:60 a 70:30. Se prefiere, en términos de una alta pegajosidad, una proporción de 60:40, aunque la viscosidad entonces es más baja. Se prefiere, en términos de una mayor viscosidad, una proporción de 50:50, aunque la pegajosidad entonces se reduce. El polímero híbrido acrílico de silicona en la capa que contiene guanfacina contiene preferiblemente una fase externa acrílica continua y una fase interna de silicona discontinua.

En una realización de la invención, la capa que contiene guanfacina comprende el al menos un polímero híbrido acrílico de silicona en una cantidad del 20 al 99 %, preferiblemente del 30 al 97 %, lo más preferiblemente del 35 al 94 % en peso, con base en el peso total de la capa que contiene guanfacina. En una realización, la capa que contiene guanfacina comprende al menos un polímero híbrido acrílico de silicona en una cantidad de 74 a 94 % en peso, preferiblemente de 74 a 89 % en peso, con base en el peso total de la capa que contiene guanfacina. Debe entenderse que las cantidades indicadas anteriormente de al menos un polímero híbrido acrílico de silicona pueden referirse a un polímero híbrido acrílico de silicona, pero también a una combinación de polímeros híbridos acrílicos de silicona. Por lo tanto, la cantidad dada se refiere a la cantidad total de polímeros híbridos acrílicos de silicona.

En una realización preferida de la invención, la capa que contiene guanfacina comprende solo un polímero híbrido acrílico de silicona en una cantidad de forma de 60 a 97 % en peso, preferiblemente en una cantidad de 70 a 94 % en peso, con base en el peso total de la capa que contiene guanfacina.

En otra realización preferida de la invención, la capa que contiene guanfacina comprende un primer polímero híbrido acrílico de silicona y un segundo polímero híbrido acrílico de silicona, en donde la cantidad total de al menos dos polímeros híbridos acrílicos de silicona es de 35 a 94 % en peso, preferiblemente de 74 a 94 % en peso, con base en el peso total de la capa que contiene guanfacina. Preferiblemente, la capa que contiene guanfacina comprende un primer polímero híbrido acrílico de silicona en una cantidad de 60 a 90 % en peso, y un segundo polímero híbrido acrílico de silicona en una cantidad de 1 a 10 % en peso, con base en el peso total de la capa que contiene guanfacina. En una realización preferida, la capa que contiene guanfacina comprende un primer polímero híbrido acrílico de silicona en una cantidad de 70 a 78 % en peso, preferiblemente de 73 a 75 % en peso, y un segundo polímero híbrido acrílico de silicona en una cantidad de 1 a 8 % en peso, preferiblemente de 3 a 5 % en peso, con base en el peso total de la capa que contiene guanfacina. En otra realización particular referida, la capa que contiene guanfacina comprende un primer polímero híbrido acrílico de silicona en una cantidad de 77 a 85 % en peso, preferiblemente de 79 a 83 % en peso, y un segundo polímero híbrido acrílico de silicona en una cantidad de 1 a 8 % en peso, preferiblemente de 3 a 5 % en peso, con base en el peso total de la capa que contiene guanfacina.

Debe entenderse que las preferencias indicadas anteriormente con respecto a los polímeros híbridos acrílicos de silicona, en particular con respecto a la proporción en peso del acrilato a la fase de silicona, con respecto a los componentes de los que se obtiene el polímero híbrido acrílico de silicona, con respecto a los monómeros etilénicamente insaturados a partir del cual se forma el polímero híbrido acrílico de silicona, así como con respecto a la fase externa acrílica y la fase interna de silicona se aplica a ambos, el primer y el segundo polímero híbrido acrílico de silicona. En particular, se prefiere que la proporción en peso de la fase de silicona a la fase de acrilato en el primer polímero híbrido acrílico de silicona sea de 55:45 a 45:55, y que los monómeros etilénicamente insaturados que forman el acrilato comprendan 2-etilhexilacrilato y acrilato de metilo en una proporción de 55:45 a 45:55. Se prefiere más que la proporción en peso de la fase de silicona a la fase de acrilato en el primer polímero híbrido acrílico de silicona sea de 50:50, y que los monómeros etilénicamente insaturados que forman el acrilato comprendan 2-etilhexilacrilato y acrilato de metilo en una proporción de 50:50. Por otro lado, se prefiere que la proporción en peso de la fase de silicona a la fase de acrilato en el segundo polímero híbrido acrílico de silicona sea de 55:45 a 45:55, y que los monómeros etilénicamente insaturados que forman el acrilato comprendan de 2-etilhexilacrilato y acrilato de metilo en una proporción de 65:35 a 55:45. Se prefiere más que la proporción en peso de la fase de silicona a la fase de acrilato en el segundo polímero híbrido acrílico de silicona sea 50:50, y que los monómeros etilénicamente insaturados que forman el acrilato comprendan de 2-etilhexilacrilato y acrilato de metilo en una proporción de 60:40. Además, es preferible para ambos polímeros híbridos acrílicos de silicona que la fase de silicona sea la fase interna y la fase de acrilato sea la fase externa.

Debe entenderse que el TTS de acuerdo con la invención, en particular la capa que contiene guanfacina, también puede comprender además al menos un polímero no híbrido, preferiblemente al menos un adhesivo sensible a la presión no híbrido, además del polímero híbrido acrílico de silicona. Por ejemplo, los polímeros no híbridos (o adhesivos sensibles a la presión no híbridos) comprenden polisiloxanos (es decir, polímeros de silicona, también denominados siliconas), polímeros de acrilato (también denominados acrilatos), poliisobutilenos o copolímeros de bloques de estireno-isopreno-estireno. En una realización de la invención, el polímero no híbrido es un adhesivo sensible a la presión a base de polisiloxanos o acrilatos. Por lo tanto, se prefiere según la invención que la capa que contiene guanfacina comprenda además al menos un polímero no híbrido seleccionado del grupo que consiste en siliconas y acrilatos. Las preferencias con respecto a estos polímeros se definen más adelante. Se pueden agregar polímeros adicionales para mejorar la cohesión y/o adhesión.

En ciertas realizaciones de la invención, la capa que contiene guanfacina comprende el al menos un polímero en una cantidad del 5 al 50 %, lo preferiblemente del 20 al 40 % en peso, con base en el peso total de la capa que contiene guanfacina. Debe entenderse que, si al menos un polímero no híbrido está presente además del al menos un polímero híbrido acrílico de silicona, el contenido general de polímero en la capa que contiene guanfacina es preferiblemente del 70 al 99 % en peso, preferiblemente del 75 al 97 % en peso, con base en el peso total de la capa que contiene guanfacina. En otras palabras, si al menos un polímero no híbrido está presente además del polímero híbrido acrílico de silicona, la capa que contiene guanfacina comprende preferiblemente al menos un polímero híbrido acrílico de silicona en una cantidad de 20 a 94 % en peso, preferiblemente del 35 al 77 % en peso, con base en el peso total de la capa que contiene guanfacina.

En ciertas realizaciones de la invención, la capa que contiene guanfacina comprende al menos un polímero híbrido acrílico de silicona y el al menos un polímero no híbrido en una proporción en peso de 10:1 a 1:2, preferiblemente de 2:1 a 1:2

En una realización de la invención, el TTS de acuerdo con la invención, y en particular la capa que contiene guanfacina, comprende al menos un aditivo. Los aditivos adecuados se describen a mayor detalle a continuación y, preferiblemente, cada uno está presente en una cantidad de 0.5 a 10 % en peso o de 1 a 10 % en peso, con base en el peso total de la capa que contiene guanfacina.

En una realización preferida, la capa que contiene guanfacina comprende al menos un aditivo seleccionado del grupo que consiste en agentes dispersantes, potenciadores de permeación y solubilizantes. En una realización, el al menos un aditivo, es decir, cada aditivo individual, está presente en una cantidad de 0.5 a 10 % en peso, preferiblemente de 1 a 10 % en peso, con base en el peso total de la capa que contiene guanfacina. En una realización preferida, el al menos un aditivo es un agente dispersante. En otra modalidad preferida, el aditivo es un potenciador de permeación. En aún otra realización preferida, el al menos es un solubilizante. En cierta modalidad preferida, también se prefieren las realizaciones de los aditivos antes mencionados, por ejemplo, la combinación de un agente dispersante y un potenciador de la permeación, o la combinación de un agente dispersante y un solubilizante, o la combinación de un potenciador de permeación y un solubilizante, o la combinación de un agente dispersante, un potenciador de permeación y un solubilizante. Los aditivos mencionados anteriormente son de particular ventaja para proporcionar la guanfacina en forma homogéneamente dispersable y liberable. Debe entenderse que un agente dispersante también puede actuar como potenciador de permeación y viceversa. De manera similar, también un solubilizante puede actuar adicionalmente como agente dispersante o potenciador de permeación. Además, el solubilizante puede estabilizar la dispersión de guanfacina en el TTS y evitar la cristalización. Por otra parte, el solubilizante puede ser útil para optimizar la cohesión del TTS. En ciertas realizaciones preferidas, la capa que contiene guanfacina comprende al menos un agente dispersante y al menos un potenciador de permeación, y opcionalmente también al menos un solubilizante.

En una realización preferida, el al menos un aditivo es un agente dispersante que está presente en una cantidad de 1 a 10 % en peso, con base en el peso total de la capa que contiene guanfacina; Preferiblemente, el agente dispersante está presente en una cantidad de 2 a 6 % en peso o más preferiblemente de 3 a 5 % en peso, con base en el peso total de la capa que contiene guanfacina.

En una realización preferida, el al menos un aditivo es un potenciador de permeación que está presente en una cantidad de 1 a 10 % en peso, con base en el peso total de la capa que contiene guanfacina; Preferiblemente, el potenciador de permeación está presente en una cantidad de 2 a 9 % en peso, preferiblemente de 3 a 5 % en peso, con base en el peso total de la capa que contiene guanfacina.

En otra realización, el al menos un aditivo es un solubilizante en una cantidad de 0.5 a 10 % en peso, con base en el peso total de la capa que contiene guanfacina. Preferiblemente, el solubilizante está presente en una cantidad de 0.5 a 4 % en peso o más preferiblemente de 0.5 a 3 % en peso, con base en el peso total de la capa que contiene guanfacina.

En una realización, el TTS de acuerdo con la invención, y en particular la capa de matriz que contiene guanfacina, comprende al menos dos aditivos seleccionados del grupo que consiste en agentes dispersantes, potenciadores de permeación y solubilizantes.

En una realización preferida, el sistema terapéutico transdérmico, y en particular la capa de matriz que contiene guanfacina, comprende al menos dos aditivos, en donde el primer aditivo es un agente dispersante, que está presente en una cantidad de 1 a 10 % en peso con base en el peso total de la capa que contiene guanfacina, y el segundo aditivo es un potenciador de permeación, que está presente en una cantidad de 1 a 10 % en peso con base en el peso total de la capa que contiene guanfacina. Preferiblemente, el agente dispersante está presente en una cantidad de 1 a 6 % en peso, y el potenciador de permeación está presente en una cantidad de 2 a 9 % en peso. Más preferiblemente, el agente dispersante está presente en una cantidad de 3 a 5 % en peso, y el potenciador de permeación está presente en una cantidad de 3 a 5 % en peso.

En otra realización preferida, el sistema terapéutico transdérmico, y en particular la capa de matriz que contiene guanfacina, comprende al menos dos aditivos, en donde el primer aditivo es un agente dispersante, que está presente en una cantidad de 1 a 10 % en peso con base en el peso total de la capa que contiene guanfacina, y el segundo aditivo es un solubilizante, que está presente en una cantidad de 0.5 a 10 % en peso con base en el peso total de la capa que contiene guanfacina. Preferiblemente, el agente dispersante está presente en una cantidad de 1 a 6 % en peso, y el solubilizante está presente en una cantidad de 0.5 a 4 % en peso. Más preferiblemente, el agente dispersante está presente en una cantidad de 3 a 5 % en peso, y el solubilizante está presente en una cantidad de 0.5 a 3 % en peso.

En otra realización preferida, el sistema terapéutico transdérmico, y en particular la capa de matriz que contiene guanfacina, comprende al menos dos aditivos, en donde el primer aditivo es un potenciador de permeación, que está presente en una cantidad de 1 a 10 % en peso con base en el peso total de la capa que contiene guanfacina, y el segundo aditivo es un solubilizante, que está presente en una cantidad de 0.5 a 10 % en peso con base en el peso total de la capa que contiene guanfacina. Preferiblemente, el potenciador de permeación está presente en una cantidad de 2 a 9 % en peso, y el solubilizante está presente en una cantidad de 0.5 a 4 % en peso. Preferiblemente, el potenciador de peremación está presente en una cantidad de 3 a 5 % en peso, y el solubilizante está presente en una cantidad de 0.5 a 3 % en peso.

En una realización, el TTS de acuerdo con la invención, y en particular la capa de matriz que contiene guanfacina, comprende al menos tres aditivos seleccionados del grupo que consiste en agentes dispersantes, potenciadores de permeación y solubilizantes.

En una realización, el sistema terapéutico transdérmico, y en particular la capa de matriz que contiene guanfacina, comprende al menos tres aditivos, en donde el primer aditivo es un agente dispersante, que está presente en una cantidad de 1 a 10 % en peso con base en el peso total de la capa que contiene guanfacina, el segundo aditivo es un potenciador de permeación, que está presente en una cantidad de 1 a 10 % en peso con base en el peso total de la capa que contiene guanfacina y el tercer aditivo es un solubilizante, que está presente en una cantidad de 0.5 a 10 % en peso, con base en el peso total de la capa que contiene guanfacina. Preferiblemente, el agente dispersante está presente en una cantidad de 1 a 6 % en peso, el potenciador de permeación está presente en una cantidad de 2 a 9 % en peso, y el solubilizante está presente en una cantidad de 0.5 a 4 % por peso. Más preferiblemente, el agente dispersante está presente en una cantidad de 3 a 5 % en peso, el potenciador de permeación está presente en una cantidad de 3 a 5 % en peso, y el agente solubilizante está presente en una cantidad de 0.5 a 3 % por peso.

En relación con las realizaciones anteriores con respecto al número de aditivos y las cantidades de aditivos en el TTS de acuerdo con la invención, y en particular la capa de matriz que contiene guanfacina, se prefieren los siguientes aditivos específicos.

En una realización preferida, el agente dispersante se selecciona del grupo que consiste en ésteres de ácidos grasos con polioles, alcoholes grasos, polietilenglicoles que tienen un peso molecular promedio en número de 300 a 400, alquil éteres de polietilenglicol, y en donde el agente dispersante es preferiblemente polietilenglicol C₈-C₂₀-alquil éter que tiene de 2 a 10 unidades EO, preferiblemente de 2 a 6 unidades EO. Un agente dispersante particularmente preferido es polioxietileno (4) lauril éter (C₁₂H₂₅(OCH₂CH₂)₄OH). Este agente dispersante está disponible, por ejemplo, en Merck bajo el nombre comercial Brij L4^®.

En una realización preferida, el potenciador de permeación se selecciona del grupo que consiste en dietilenglicol monoetil éter (transcutol), ácido oleico, ácido levulínico, triglicéridos caprílicos/cápricos, adipato de diisopropilo, isopropil miristato, isopropil palmitato, lauril lactato, triacetina urea, dimetilpropilo y alcohol oleílico, y es preferiblemente alcohol oleílico. El alcohol oleílico está, por ejemplo, disponible de BASF bajo el nombre comercial Kollicream^®OA.

En otra realización preferida, el solubilizante se selecciona del grupo que consiste en copolímeros derivados de ésteres de ácido acrílico y metacrílico, copolímeros de polivinilpirrolidona, vinilpirrolidona-acetato de vinilo y copolímeros de injerto de polivinil-caprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol. Preferiblemente, el solubilizante se selecciona de copolímeros de injerto de polivinilpirrolidona y polivinilcaprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol. Los solubilizantes particularmente preferidos son copolímeros de injerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol. Los copolímeros de injerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol adecuados están disponibles, por ejemplo, de BASF con el nombre comercial Soluplus^®, y preferiblemente tienen la siguiente fórmula estructural, en la que l, m y n se seleccionan de modo que un peso molecular promedio determinado por cromatografía de permeación en gel esté en el rango de 90000 a 140000 g/mol.

En ciertas realizaciones preferidas, la capa que contiene guanfacina comprende al menos un agente dispersante en una cantidad de 2 a 6 % en peso, al menos un potenciador de permeación en una cantidad de 2 a 9 % en peso, y opcionalmente al menos un solubilizante en una cantidad de 0.5 a 4 % en peso, en cada caso con base en el peso total de la capa que contiene guanfacina. Preferiblemente, la capa que contiene guanfacina comprende al menos un agente dispersante en una cantidad de 3 a 5 % en peso, al menos un potenciador de permeación en una cantidad de 3 a 5 % en peso, y opcionalmente al menos un solubilizante en un cantidad de 0.5 a 3 % en peso, en cada caso con base en el peso total de la capa que contiene guanfacina. En relación con las cantidades de % en peso preferidas anteriores, se prefieren los agentes dispersantes, potenciadores de permeación y solubilizantes preferidos anteriores.

Por consiguiente, en una realización particularmente preferida, la capa que contiene guanfacina comprende un polietilenglicol C₈-C₂₀-alquil-éter que tiene de 2 a 10 unidades de EO, preferiblemente polioxietilen (4) lauriléter, en una cantidad de 2 a 6 % en peso, alcohol oleílico en una cantidad de 2 a 9 % en peso, y opcionalmente un copolímero de injerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol, preferiblemente como se especificó anteriormente, en una cantidad de 0.5 a 4 % en peso, en cada caso con base en el peso total de la capa que contiene guanfacina. Más preferiblemente, la capa que contiene guanfacina comprende un polietilenglicol C₈-C₂₀-alquil-éter que tiene de 2 a 10 unidades de EO, preferiblemente polioxietilen (4) lauriléter, en una cantidad de 3 a 5 % en peso, alcohol oleílico en un cantidad de 3 a 5 % en peso, y opcionalmente un copolímero de injerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol, preferiblemente como se especifica anteriormente, en una cantidad de 0.5 a 3 % en peso, en cada caso con base en el peso total de la capa que contiene guanfacina.

En una realización de la invención, el peso del área de la capa que contiene guanfacina varía de 40 a 250 g/m², preferiblemente de 50 a 180 g/m², más preferiblemente de 70 a 180 g/m², por ejemplo, de 75 a 150 g/m²o de 100 a 150 g/m². En ciertas realizaciones preferidas, el peso del área varía de 80 a 120 g/m², preferiblemente de 90 a 100 g/m².

En vista de lo anterior, la presente invención se refiere en una realización a un sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de guanfacina que comprende una estructura de capa que contiene guanfacina, dicha estructura de capa comprende:

A) una capa de refuerzo; y

B) una capa que contiene guanfacina, preferiblemente una capa de matriz que contiene guanfacina, que comprende:

i) guanfacina en una cantidad de 3 a 13 % en peso, con base en el peso total de la capa que contiene guanfacina;

ii) al menos un polímero híbrido acrílico de silicona en una cantidad de 74 a 89 % en peso, con base en el peso total de la capa que contiene guanfacina;

v) opcionalmente al menos un solubilizante en una cantidad de 0.5 a 4 % en peso, con base en el peso total de la capa que contiene guanfacina.

En relación con esta realización, se prefiere además que la estructura de capa que contiene guanfacina no comprenda una capa de contacto con la piel adicional. Por lo tanto, la capa de matriz que contiene guanfacina, representa preferiblemente la capa de contacto con la piel y tiene propiedades adhesivas sensibles a la presión debido al polímero híbrido acrílico de silicona.

En una realización preferida, la capa matriz que contiene guanfacina, que comprende

i) guanfacina en una cantidad de 3 a 13 % en peso, con base en el peso total de la capa matriz que contiene guanfacina;

ii) al menos un polímero híbrido acrílico de silicona en una cantidad de 74 a 89 % en peso, con base en el peso total de la capa matriz que contiene guanfacina;

iii) un polietilenglicol C₈-C₂₀alquiléter que tiene de 2 a 10 unidades de EO en una cantidad de 2 a 6 % en peso, con base en el peso total de la capa matriz que contiene guanfacina;

iv) un alcohol oleílico en una cantidad de 2 a 6 % en peso, con base en el peso total de la capa matriz que contiene guanfacina; y

v) opcionalmente un copolímero de injerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol en una cantidad de 0.5 a 4 % en peso, con base en el peso total de la capa matriz que contiene guanfacina.

En una realización particularmente preferida, la capa matriz que contiene guanfacina, comprende i) guanfacina en una cantidad de 11 a 13 % en peso, con base en el peso total de la capa matriz que contiene guanfacina;

ii) un primer polímero híbrido acrílico de silicona en una cantidad de 73 a 75 % en peso, con base en el peso total de la capa que contiene guanfacina, y un segundo polímero híbrido acrílico de silicona en una cantidad de 3 a 5 % en peso, con base en el peso total de la capa matriz que contiene guanfacina;

iii) un polietilenglicol C₈-C₂₀alquiléter que tiene de 2 a 10 unidades de EO, preferiblemente polioxietileno (4) lauril éter, en una cantidad de 3 a 5 % en peso, con base en el peso total de la capa matriz que contiene guanfacina;

iv) alcohol oleílico en una cantidad de 3 a 5 % en peso, con base en el peso total de la capa matriz que contiene guanfacina; y v) un copolímero de injerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol en una cantidad de 0.5 a 3 % en peso, con base en el peso total de la capa matriz que contiene guanfacina.

En relación con esta realización, también se prefieren las preferencias con respecto al primer y al segundo polímero híbrido acrílico de silicona como se describe anteriormente. En particular, se prefiere que la proporción en peso de la fase de silicona a la fase de acrilato en el primer polímero híbrido acrílico de silicona sea de 55:45 a 45:55, preferiblemente de aproximadamente 50:50, y que los monómeros etilénicamente insaturados que forman el acrilato comprendan 2-etilhexilacrilato y acrilato de metilo estén en una proporción de 55:45 a 45:55, preferiblemente de 50:50. Además, se prefiere que la proporción en peso de la fase de silicona a la fase de acrilato en el segundo polímero híbrido acrílico de silicona sea de 55:45 a 45:55, preferiblemente aproximadamente 50:50, y que los monómeros etilénicamente insaturados que forman el acrilato comprendan 2-etilhexilacrilato y acrilato de metilo en una proporción de 65:35 a 55:45, preferiblemente 60:40. Además, es preferible para ambos polímeros híbridos acrílicos de silicona que la fase de silicona sea la fase interna y la fase de acrilato sea la fase externa. Por otra parte, se prefiere que el peso del área de la capa que contiene guanfacina varíe de 80 a 120 g/m², preferiblemente de 90 a 100 g/m².

En otra realización particularmente preferida, la capa matriz que contiene guanfacina, que comprende i) guanfacina en una cantidad de 5 a 7 % en peso, con base en el peso total de la capa matriz que contiene guanfacina;

ii) un primer polímero híbrido acrílico de silicona en una cantidad de 79 a 83 % en peso, con base en el peso total de la capa que contiene guanfacina, y un segundo polímero híbrido acrílico de silicona en una cantidad de 3 a 5 % en peso, con base en el peso total de la capa matriz que contiene guanfacina;

iii) un polietilenglicol C₈-C₂₀alquiléter que tiene de 2 a 10 unidades de EO, preferiblemente polioxietileno (4) lauril éter, en una cantidad de 3 a 5 % en peso, con base en el peso total de la capa matriz que contiene guanfacina; y

iv) alcohol oleílico en una cantidad de 3 a 5 % en peso, con base en el peso total de la capa matriz que contiene guanfacina;

Guanfacina

El TTS de acuerdo con la invención comprende una estructura de capa que contiene guanfacina, dicha estructura de capa que contiene guanfacina comprende A) una capa de refuerzo; y B) una capa que contiene guanfacina; en donde el sistema terapéutico transdérmico comprende al menos un polímero híbrido acrílico de silicona. La capa que contiene guanfacina, es una capa de matriz que contiene guanfacina, tal y como se ha reivindicado y do y se ha descrito en detalle anteriormente.

En una realización de la invención, la cantidad de guanfacina contenida en la estructura de capa que contiene guanfacina varía de 1 a 100 mg/TTS, preferiblemente de 8 a 72 mg/TTS, más preferiblemente de 8 a 30 mg/TTS, por ejemplo, de 8 a 10 mg/TTS o de 17 a 19 mg/TTS. Más detalles a este respecto se han proporcionado anteriormente.

En una realización de la invención, la estructura de capa que contiene guanfacina contiene preferiblemente una cantidad terapéuticamente efectiva de guanfacina. Más preferiblemente, la cantidad terapéuticamente efectiva de guanfacina está presente en la capa que contiene guanfacina de la estructura de capa que contiene guanfacina. Preferiblemente, la guanfacina en la estructura de capa que contiene guanfacina está presente en forma de base libre.

En una realización de la invención, al menos 50 % en moles, preferiblemente al menos 75 % en moles de la cantidad total de guanfacina en el TTS están presentes en forma de base libre. En una realización particular, al menos 90 % en moles, preferiblemente al menos 95 % en moles, más preferiblemente al menos 99 % en moles de la cantidad total de guanfacina en el TTS están presentes en forma de base libre. Por lo tanto, se prefiere que al menos el 50 % en moles, preferiblemente al menos el 75 % en moles de la guanfacina en la capa que contiene guanfacina esté presente en forma de base libre. En una realización preferida, al menos 90 % en moles, preferiblemente al menos 95 % en moles, más preferiblemente al menos 99 % en moles de la guanfacina en la capa que contiene guanfacina están presentes en forma de base libre. En ciertas realizaciones, la capa que contiene guanfacina estás libre de sales de guanfacina.

En ciertas realizaciones, la cantidad de guanfacina en la capa que contiene guanfacina varía de 1 a 20 % en peso, preferiblemente del 3 al 16 % en peso, lo más preferiblemente del 5 al 13 % en peso, por ejemplo, del 11 al 13 % en peso o del 5 al 7 % en peso, con base en el peso total de la capa que contiene guanfacina. En una realización de la invención, la capa que contiene guanfacina se puede obtener dispersando la guanfacina en la forma de base libre. La capa de matriz que contiene guanfacina se puede obtener específicamente dispersando la guanfacina en forma de base libre en el vehículo polimérico, que comprende particularmente preferiblemente el polímero híbrido acrílico de silicona, y opcionalmente al menos un aditivo como se definió anteriormente, en particular al menos un agente dispersante.

En una realización, la capa que contiene guanfacina comprende una sal farmacéuticamente aceptable de guanfacina, tal como clorhidrato de guanfacina o tartrato de guanfacina, preferiblemente clorhidrato de guanfacina. Sin embargo, según la invención, se prefiere que la guanfacina en la capa que contiene guanfacina esté presente en forma de base libre.

En ciertas realizaciones, la guanfacina tiene una pureza de al menos 95 %, preferiblemente de al menos 98 %, y más preferiblemente de al menos 99 % según se determina por HPLC cuantitativa. La HPLC cuantitativa se puede realizar con HPLC de fase inversa con detección de UV.

Polímero híbrido acrílico de silicona

El TTS de acuerdo con la presente invención comprende un polímero híbrido de acrílico de silicona. El polímero híbrido acrílico de silicona comprende una especie híbrida polimerizada que incluye subespecies basadas en silicona y subespecies basadas en acrilato que se han polimerizado juntas. El polímero híbrido acrílico de silicona comprende así una fase de silicona y una fase acrílica. Preferiblemente, el polímero híbrido acrílico de silicona es un adhesivo híbrido acrílico de silicona sensible a la presión.

Los adhesivos híbridos acrílicos de silicona sensibles a la presión generalmente se suministran y usan en disolventes como n-heptano y acetato de etilo. El contenido de sólidos de los adhesivos sensibles a la presión generalmente está entre 30 % y 80 %. El experto en la materia sabe que el contenido de sólidos puede modificarse agregando una cantidad adecuada de disolvente.

Preferiblemente, la proporción en peso de silicona a acrilato en el adhesivo híbrido acrílico de silicona sensible a la presión es de 5:95 a 95:5, o de 20:80 a 80:20, más preferiblemente de 40:60 a 60:40, y más preferiblemente, la proporción de silicona a acrilato es de aproximadamente 50:50. Los adhesivos sensibles a la presión híbridos acrílicos de silicona adecuados que tienen una proporción en peso de silicona a acrilato de 50:50 son, por ejemplo, los adhesivos sensibles a la presión híbridos acrílicos de silicona disponibles comercialmente 7-6102, Proporción silicona/acrilato 50/50 y 7-6302, Proporción silicona/acrilato 50/50, suministrada en acetato de etilo por Dow Corning.

Los adhesivos híbridos acrílicos de silicona sensibles a la presión preferidos de acuerdo con la invención se caracterizan por una viscosidad de solución a 25ºC y aproximadamente 50 % de contenido de sólidos en acetato de etilo de más de aproximadamente 400 mPa.s (cP), o de aproximadamente 500 mPa.s (cP) a aproximadamente 3,500 mPa.s (cP), en particular de aproximadamente 1,000 ) mPa.s (cP) a aproximadamente 3,000 mPa.s (cP), más preferido de aproximadamente 1,200 mPa.s (cP) a aproximadamente 1,800 mPa.s (cP), o más preferido de aproximadamente 1,500 mPa.s (cP) o alternativamente más preferido de aproximadamente 2,200 mPa.s (cP) a aproximadamente 2,800 mPa.s (cP), o más preferido de aproximadamente 2,500 mPa.s (cP), preferiblemente medido con un viscosímetro Brookfield RVT equipado con un huso número 5 a 50 RPM. Estos adhesivos híbridos acrílicos de silicona sensibles a la presión también se pueden caracterizar por una viscosidad compleja a 0.1 rad/s a 30°C de menos de aproximadamente 1.0e9 Poise, o de aproximadamente 1.0e5 Poise a aproximadamente 9.0e8 Poise, o más preferiblemente de aproximadamente 9.0e5 Poise a aproximadamente 1.0e7 Poise, o más preferido aproximadamente 4.0e6 Poise, o alternativamente más preferido de aproximadamente 2.0e6 Poise a aproximadamente 9.0e7 Poise, o más preferido aproximadamente 1.0e7 Poise, preferiblemente según lo medido usando un reómetro Rheometrics ARES, en donde el reómetro está equipado con placas de 8 mm y el espacio se pone a cero. Un Poise corresponde a 0.1 Pa.s.

Para preparar muestras para medir el comportamiento reológico utilizando un reómetro Rheometrics ARES, se pueden verter entre 2 y 3 gramos de solución adhesiva en un revestimiento de liberación de fluoropolímero SCOTCH-PAK 1022 y dejar reposar durante 60 minutos en condiciones ambientales. Para lograr películas del adhesivo esencialmente libres de disolventes, se pueden colocar en un horno a 110°C+/-10°C durante 60 minutos. Después, sacar del horno y dejar equilibrar a temperatura ambiente. Las películas se pueden retirar del revestimiento de liberación y plegarse para formar un cuadrado. Para eliminar las burbujas de aire, las películas se pueden comprimir con una prensa Carver. Las muestras se pueden cargar entre las placas y comprimirse a 1.5 /- 0.1 mm a 30°C. Se recorta el exceso de adhesivo y se registra el espacio final. Se puede realizar un barrido de frecuencia entre 0.01 a 100 rad/s con las siguientes configuraciones: Temperatura = 30°C; tensión = 0.5-1 % y datos recopilados a 3 puntos/década.

Los adhesivos híbridos acrílicos de silicona sensibles a la presión adecuados que están disponibles comercialmente incluyen las series PSA 7-6100 y 7-6300 fabricadas y suministradas en n-heptano o acetato de etilo por Dow Corning (7-610X y 7-630X; X = 1 n- a base de heptano/X = 2 a base de acetato de etilo). Por ejemplo, el PSA híbrido acrílico de silicona 7‑6102 que tiene una proporción silicona/acrilato de 50/50 se caracteriza por una viscosidad de la solución a 25°C y aproximadamente 50 % de contenido de sólidos en acetato de etilo de 2,500 mPa.s (cP) y una viscosidad compleja a 0.1 rad/s a 30°C de 1.0e7 Poise. El PSA híbrido acrílico de silicona 7-6302 que tiene una proporción de silicona/acrilato de 50/50 tiene una viscosidad de solución a 25°C y un contenido de sólidos de aproximadamente 50 % en acetato de etilo de 1,500 mPa.s (cP) y una viscosidad compleja a 0.1 rad/s a 30°C de 4.0e6 Poise. Un Poise corresponde a 0.1 Pa.s.

Dependiendo del disolvente en el que se suministre el adhesivo híbrido acrílico de silicona sensible a la presión, la disposición de la fase de silicona y la fase de acrílico que proporciona una fase externa continua de silicona o acrílico y una fase interna discontinua correspondiente, es diferente. Si el adhesivo sensible a la presión híbrido acrílico de silicona se proporciona en n-heptano, la composición contiene una fase externa continua de silicona y una fase interna acrílica discontinua. Si el adhesivo híbrido acrílico de silicona sensible a la presión se proporciona en acetato de etilo, la composición contiene una fase externa continua de acrílico y una fase interna discontinua de silicona. Después de evaporar el disolvente en el que se proporciona el adhesivo híbrido acrílico de silicona sensible a la presión, la disposición de fases de la película o capa adhesiva sensible a la presión resultante corresponde a la disposición de fases de la composición de revestimiento adhesiva que contiene disolvente. Por ejemplo, en ausencia de cualquier sustancia que pueda inducir una inversión de la disposición de fases en una composición adhesiva híbrida acrílica de silicona sensible a la presión, una capa adhesiva sensible a la presión preparada a partir de un adhesivo híbrido acrílico de silicona en n-heptano proporciona una fase externa de silicona continua y una fase interna discontinua de acrílico, una capa adhesiva sensible a la presión preparada a partir de un adhesivo híbrido acrílico de silicona sensible a la presión en acetato de etilo proporciona una fase externa continua de acrílico y una fase interna discontinua de silicona. La disposición de fases de las composiciones se puede determinar, por ejemplo, en pruebas de fuerza de despegado con películas o capas adhesivas sensibles a la presión preparadas a partir de las composiciones híbridas acrílicas de silicona PSA que se unen a un revestimiento de liberación siliconado. La película adhesiva sensible a la presión contiene una fase externa continua de silicona si el revestimiento de liberación siliconado no puede o solo puede ser retirado de la película adhesiva sensible a la presión (laminada a una película de respaldo) debido al bloqueo de las dos superficies de silicona. El bloqueo resulta de la adherencia de dos capas de silicona que comprenden una energía superficial similar. El adhesivo de silicona muestra una buena extensión sobre el revestimiento siliconado y, por lo tanto, puede crear una buena adhesión al revestimiento. Si el revestimiento de liberación siliconado se puede quitar fácilmente, la película adhesiva sensible a la presión contiene una fase externa acrílica continua. El adhesivo acrílico no tiene buena dispersión debido a las diferentes energías superficiales y, por lo tanto, tiene una baja o casi ninguna adhesión al revestimiento siliconado.

De acuerdo con una realización preferida de la invención, el polímero híbrido acrílico de silicona es un adhesivo híbrido acrílico de silicona sensible a la presión que se puede obtener de una composición adhesiva sensible a la presión que contiene silicio que comprende funcionalidad de acrilato o metacrilato. Debe entenderse que la composición adhesiva sensible a la presión que contiene silicio que comprende la funcionalidad de acrilato o metacrilato puede incluir solo la funcionalidad de acrilato, solo la funcionalidad de metacrilato, o tanto la funcionalidad de acrilato como la funcionalidad de metacrilato.

De acuerdo con ciertas realizaciones de la invención, el adhesivo híbrido acrílico de silicona sensible a la presión comprende el producto de reacción de (a) una composición adhesiva sensible a la presión que contiene silicio que comprende funcionalidad acrilato o metacrilato, (b) un monómero etilénicamente insaturado, y (c) un iniciador. Es decir, el adhesivo híbrido acrílico de silicona sensible a la presión es el producto de la reacción química entre estos reactivos ((a), (b) y (c)). En particular, el adhesivo híbrido acrílico de silicona sensible a la presión incluye el producto de reacción de (a) una composición adhesiva sensible a la presión que contiene silicio que comprende funcionalidad de acrilato o metacrilato, (b) un monómero de (met)acrilato, y (c) un iniciador (es decir, en presencia del iniciador). Es decir, el adhesivo híbrido acrílico de silicona sensible a la presión incluye el producto de la reacción química entre estos reactivos ((a), (b) y (c)).

El producto de reacción de (a) una composición adhesiva sensible a la presión que contiene silicio que comprende funcionalidad de acrilato o metacrilato, (b) un monómero etilénicamente insaturado y (c) un iniciador puede contener una fase externa continua de silicona y una interna discontinua de acrílico interno la fase o el producto de reacción de (a), (b) y (c), pueden contener una fase externa acrílica continua y una fase interna de silicona discontinua.

La composición adhesiva sensible a la presión que contiene silicio que comprende la funcionalidad de acrilato o metacrilato (a) está típicamente presente en el adhesivo híbrido acrílico de silicona sensible a la presión en una cantidad de 5 a 95, más típicamente de 25 a 75, partes en peso con base en 100 partes en peso del adhesivo híbrido sensible a la presión.

El monómero etilénicamente insaturado (b) está típicamente presente en el adhesivo híbrido acrílico de silicona sensible a la presión en una cantidad de 5 a 95, más típicamente de 25 a 75, partes en peso con base en 100 partes en peso del adhesivo híbrido sensible a la presión.

El iniciador (c) está típicamente presente en el adhesivo híbrido acrílico de silicona sensible a la presión en una cantidad de 0.005 a 3, más típicamente de 0.01 a 2, partes en peso con base en 100 partes en peso del adhesivo híbrido sensible a la presión.

De acuerdo con ciertas realizaciones de la invención, la composición adhesiva sensible a la presión que contiene silicio que comprende la funcionalidad de acrilato o metacrilato (a) comprende el producto de reacción de condensación de (a1) una resina de silicona, (a2) un polímero de silicona y (a3) un agente de protección que contiene silicio que proporciona dicha funcionalidad de acrilato o metacrilato. La resina de silicona (a1) también puede denominarse resina de silicato o resina de sílice. Preferiblemente, el polímero de silicona (a2) es un polisiloxano, preferiblemente polidimetilsiloxano. Debe entenderse que (a1) y (a2) forman un adhesivo sensible a la presión a base de silicona por policondensación, y que la funcionalidad de acrilato o metacrilato se introduce por reacción con (a3).

De acuerdo con ciertas realizaciones de la invención, la composición adhesiva sensible a la presión que contiene silicio que comprende la funcionalidad de acrilato o metacrilato (a) comprende el producto de reacción de condensación de:

(a1) una resina de silicona,

(a2) un polímero de silicona, y

(a3) un agente de protección que contiene silicio que proporciona dicha funcionalidad de acrilato o metacrilato, en donde dicho agente de protección que contiene silicio es de la fórmula general XYR′_bSiZ_3-b, en donde

X es un radical monovalente de la fórmula general AE- donde E es -O- o -NH- y A es un grupo acrilo o un grupo metacrilo,

Y es un radical alquileno divalente que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,

R’ es un radical metilo o fenilo,

Z es un radical orgánico monovalente hidrolizable o un halógeno, y b es 0 o 1;

en donde la resina de silicona y el polímero de silicona reaccionan para formar un adhesivo sensible a la presión, en donde el agente de protección que contiene silicio se introduce antes, durante o después de que la resina de silicona y el polímero de silicona reaccionan, y en donde:

el agente de protección que contiene silicio reacciona con el adhesivo sensible a la presión después de que la resina de silicona y el polímero de silicona hayan reaccionado por condensación para formar el adhesivo sensible a la presión; o

el agente de protección que contiene silicio reacciona in situ con la resina de silicona y el polímero de silicona. De acuerdo con ciertas realizaciones de la invención, la composición adhesiva sensible a la presión que contiene silicio que comprende la funcionalidad de acrilato o metacrilato comprende el producto de reacción de condensación de un adhesivo sensible a la presión y un agente de protección que contiene silicio que proporciona dicha funcionalidad de acrilato o metacrilato. Es decir, la composición adhesiva sensible a la presión que contiene silicio que comprende la funcionalidad de acrilato o metacrilato es esencialmente un adhesivo sensible a la presión que ha sido protegido o bloqueado en extremo con el agente de protección que contiene silicio que proporciona dicha funcionalidad de acrilato o metacrilato, en donde el adhesivo sensible a la presión comprende el producto de reacción de condensación de la resina de silicona y el polímero de silicona. Preferiblemente, la resina de silicona reacciona en una cantidad de 30 a 80 partes en peso para formar el adhesivo sensible a la presión, y el polímero de silicona reacciona en una cantidad de 20 a 70 partes en peso para formar el adhesivo sensible a la presión. Ambas de estas partes en peso se basan en 100 partes en peso del adhesivo sensible a la presión. Aunque no es necesario, el adhesivo sensible a la presión puede comprender una cantidad catalítica de un catalizador de condensación. Un amplio rango de resinas de silicona y polímeros de silicona son adecuados para formar el adhesivo sensible a la presión.

De acuerdo con ciertas realizaciones de la invención, el adhesivo híbrido acrílico de silicona sensible a la presión es el producto de reacción de:

(a) una composición adhesiva sensible a la presión que contiene silicio que comprende la funcionalidad de acrilato o metacrilato que comprende el producto de reacción de condensación de:

(a1) una resina de silicona,

(a2) un polímero de silicona, y

Y es un radical alquileno divalente que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,

R’ es un radical metilo o fenilo,

el agente de protección que contiene silicio reacciona in situ con la resina de silicona y el polímero de silicona. (b) un monómero etilénicamente insaturado; y

(c) un iniciador.

La composición híbrida acrílica de silicona usada en la presente invención puede describirse preparándose mediante un método que comprende los pasos de:

(i) proporcionar una composición adhesiva sensible a la presión que contiene silicio que comprende la funcionalidad de acrilato o metacrilato que comprende el producto de reacción de condensación de: una resina de silicona,

un polímero de silicona, y

un agente de protección que contiene silicio que proporciona dicha funcionalidad de acrilato o metacrilato, en donde dicho agente de protección que contiene silicio es de la fórmula general XYR′_bSiZ_3-b, en donde X es un radical monovalente de la fórmula general AE- donde E es -O- o -NH- y A es un grupo acrilo o un grupo metacrilo,

Y es un radical alquileno divalente que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,

R’ es un radical metilo o fenilo,

en donde la resina de silicona y el polímero de silicona reaccionan para formar un adhesivo sensible a la presión, en donde el agente de protección que contiene silicio se introduce antes, durante o

después de que la resina de silicona y el polímero de silicona reaccionan, y en donde:

el agente de protección que contiene silicio reacciona in situ con la resina de silicona y el polímero de silicona. (ii) polimerizar un monómero etilénicamente insaturado y la composición adhesiva sensible a la presión que contiene silicio que comprende la funcionalidad de acrilato o metacrilato del paso (i) en presencia de un iniciador para formar una composición híbrida acrílica de silicona, opcionalmente a una temperatura de 50°C a 100°C, o de 65°C a 90°C.

Durante la polimerización del monómero etilénicamente insaturado y la composición adhesiva sensible a la presión que contiene silicio que comprende la funcionalidad de acrilato o metacrilato, la proporción de silicona a acrílico se puede controlar y optimizar según se desee. La proporción de silicona a acrílico puede controlarse mediante una amplia variedad de mecanismos en y durante el método. Un ejemplo ilustrativo de uno de tales mecanismos es la adición de velocidad controlada del monómero o monómeros etilénicamente insaturados a la composición adhesiva sensible a la presión que contiene silicio que comprende funcionalidad de acrilato o metacrilato. En ciertas aplicaciones, puede ser deseable que la subespecie a base de silicona, o el contenido general de silicona, exceda la subespecie a base de acrilato, o el contenido general de acrílico. En otras aplicaciones, puede ser deseable que lo contrario sea cierto. Independientemente de la aplicación final, generalmente se prefiere, como ya se describió anteriormente, que la composición adhesiva sensible a la presión que contiene silicio que comprende la funcionalidad de acrilato o metacrilato esté presente preferiblemente en la composición híbrida acrílica de silicona en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 partes en peso, más preferiblemente de aproximadamente 25 a aproximadamente 75 partes en peso, y aún más preferiblemente de aproximadamente 40 a aproximadamente 60 partes en peso con base en 100 partes en peso de la composición híbrida acrílica de silicona.

De acuerdo con una realización determinada de la invención, la composición híbrida acrílica de silicona usada en la presente invención puede describirse al prepararse mediante un método que comprende los pasos de: (i) proporcionar una composición adhesiva sensible a la presión que contiene silicio que comprende la funcionalidad de acrilato o metacrilato que comprende el producto de reacción de condensación de: una resina de silicona,

un polímero de silicona, y

Y es un radical alquileno divalente que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,

R’ es un radical metilo o fenilo,

el agente de protección que contiene silicio reacciona in situ con la resina de silicona y el polímero de silicona. (ii) polimerizar un monómero etilénicamente insaturado y la composición adhesiva sensible a la presión que contiene silicio que comprende la funcionalidad de acrilato o metacrilato del paso (i) en un primer disolvente en presencia de un iniciador a una temperatura de 50°C a 100°C para formar una composición híbrida acrílica de silicona;

(iii) eliminar el primer disolvente; y

(iv) añadir un segundo disolvente para formar la composición híbrida acrílica de silicona, en donde la disposición de fases de la composición híbrida acrílica de silicona se controla selectivamente mediante la selección del segundo disolvente.

La composición híbrida acrílica de silicona PSA usada en la presente invención también puede describirse preparándose mediante un método que comprende los pasos de:

un polímero de silicona, y

Y es un radical alquileno divalente que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, R’ es un radical metilo o fenilo, Z es un radical orgánico monovalente hidrolizable o un halógeno, y b es 0 o 1;

(iii) agregar un disolvente de procesamiento, en donde el disolvente de procesamiento tiene un punto de ebullición más alto que el primer disolvente, y

(iv) aplicar calor a una temperatura de 70°C a 150°C de modo que la mayoría del primer disolvente se elimine selectivamente;

(v) eliminar el disolvente de procesamiento; y.

(vi) añadir un segundo disolvente para formar una composición híbrida acrílica de silicona, en donde la disposición de fases de la composición híbrida acrílica de silicona se controla selectivamente mediante la selección del segundo disolvente.

La resina de silicona de acuerdo con los párrafos anteriores puede contener un copolímero que comprende unidades triorganosiloxi de la fórmula R^X ₃SiO_1/2y unidades siloxi tetrafuncionales de la fórmula SiO_4/2en una proporción de 0.1 a 0.9, preferiblemente de aproximadamente 0.6 a 0.9, unidades triorganosiloxi para cada unidad siloxi tetrafuncional. Preferiblemente, cada R^Xdenota independientemente un radical hidrocarbonado monovalente que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, grupos vinilo, hidroxilo o fenilo.

El polímero de silicona de acuerdo con los párrafos anteriores puede comprender al menos un polidiorganosiloxano y está preferiblemente protegido en extremo (bloqueado en extremo) con un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste en grupos hidroxilo, grupos alcoxi, grupos hidruro, grupos vinilo o mezclas de los mismos. El sustituyente diorgánico puede seleccionarse del grupo que consiste en dimetilo, metilvinilo, metilfenilo, difenilo, metiletilo, (3,3,3-trifluoropropil) metilo y mezclas de los mismos. Preferiblemente, los sustituyentes diorgánicos contienen solo grupos metilo. El peso molecular del polidiorganosiloxano variará típicamente de aproximadamente 50,000 a aproximadamente 1,000,000, preferiblemente, de aproximadamente 80,000 a aproximadamente 300,000. Preferiblemente, el polidiorganosiloxano comprende unidades AR^XSiO terminadas con unidades TR^XASiO_1/2de bloqueo de extremo, en donde el polidiorganosiloxano tiene una viscosidad de aproximadamente 100 mPa.s (centipoise) a aproximadamente 30,000,000 mPa.s (centipoise) a 25°C, cada radical A se selecciona independientemente de R^Xo radicales halohidrocarburos que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, cada radical T se selecciona independientemente del grupo que consiste en R^X, OH, H o OR^Y, y cada R^Yes independientemente un radical alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.

Como un ejemplo que usa formas de la resina de silicona preferida y el polímero de silicona preferido, un tipo de adhesivo sensible a la presión se hace al mezclar (i) de 30 a 80 partes inclusivas en peso de al menos un copolímero de resina que contiene radicales hidroxilo unidos a silicio y que consiste esencialmente en unidades R^X ₃SiO_1/2y unidades SiO_4/2en una proporción molar de 0.6 a 0.9 unidades R^X ₃SiO_1/2por cada unidad de SiO_4/2presente, (ii) entre aproximadamente 20 y aproximadamente 70 partes en peso de al menos un polidiorganosiloxano que comprende unidades AR^XSiO terminadas con unidades TR^XASiO_1/2de bloqueo de extremo, en donde el polidiorganosiloxano tiene una viscosidad de aproximadamente 100 mPa.s (centipoise) a aproximadamente 30,000,000 mPa.s (centipoise) a 25°C y cada R^Xes un radical orgánico monovalente seleccionado del grupo que consiste en radicales hidrocarbonados de 1 a 6 átomos de carbono inclusivos, cada radical A se selecciona independientemente de R^Xo radicales halohidrocarbonados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono inclusive, cada radical T se selecciona independientemente del grupo que consiste en R^X, OH, H u OR^Y, y cada R^Yes independientemente un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono inclusive; una cantidad suficiente de (iii) al menos uno de los agentes de protección que contienen silicio, también conocidos como agentes de bloqueo de extremo, descritos a continuación y capaces de proporcionar un contenido o concentración de silanol en el rango de 5,000 a 15,000, más típicamente 8,000 a 13,000 ppm, cuando sea deseable, una cantidad catalítica adicional de (iv) un catalizador de condensación de silanol ligero en el caso de que (ii) no proporcione ninguno, y cuando sea necesario, una cantidad efectiva de (v) un disolvente orgánico que sea inerte con respecto a (i), (ii), (iii) y (iv) para reducir la viscosidad de una mezcla de (i), (ii), (iii) y (iv), y condensar la mezcla de (i) , (ii), (iii) y (iv) al menos hasta que una cantidad sustancial del agente o agentes de protección que contienen silicio hayan reaccionado con los radicales hidroxilo y los radicales T unidos con silicio de (i) y (ii). Se pueden usar agentes de bloqueo de extremo de organosilicio adicionales junto con el agente o agentes de protección que contienen silicio (iii) de la presente invención.

El agente de protección que contiene silicio de acuerdo con los párrafos anteriores puede seleccionarse del grupo de silanos funcionales de acrilato, silazanos funcionales de acrilato, disilazanos funcionales de acrilato, disiloxanos funcionales de acrilato, silanos funcionales de metacrilato, silazanos funcionales de metacrilato, disilazanos funcionales de metacrilato, disiloxanos funcionales de metacrilato, y combinaciones de los mismos y pueden describirse como de la fórmula general XYR′_bSiZ_3-b, en donde X es un radical monovalente de la fórmula general AE- en donde E es -O- o -NH- y A es un grupo acrilo o un grupo metacrilo, Y es un radical alquileno divalente que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, R’ es un radical metilo o fenilo, Z es un radical orgánico monovalente hidrolizable o un halógeno, y b es 0, 1 o 2. Preferiblemente, el radical orgánico monovalente hidrolizable es de la fórmula general R”0 - en donde R” es un radical alquileno. Más preferiblemente, este agente de bloqueo de extremo particular, se selecciona del grupo de 3-metacriloxipropildimetilclorosilano, 3-metacriloxipropildiclorosilano, 3-metacriloxipropiltriclorosilano, 3-metacriloxipropildimetilmetoxisilano, 3-metacriloxipropilmetildimetoxisilano, 3-met-acriloxipropiltrimetoxisilano, 3-metacriloxipropildimetiletoxisilano, 3-metacriloxipropilmetildietoxisilano, 3-metacriloxipropiltrietoxisilano, (metacriloximetil) dimetilmetoxisilano, (metacriloximetil) metildimetoxisilano, (metacriloximetil) trimetoxisilano, (metacriloximetil)dimetiletoxisilano, (metacriloximetil)metildietoxisilano, metacriloximetiltrietoxisilano, metacriloxi-propiltriisopropoxisilano, 3-metacriloxipropildimetilsilazano, 3-acriloxi-propildimetilclorosilano, 3-acriloxipropildiclorosilano, 3-acriloxipropil- triclorosilano, 3-acriloxipropildimetilmetoxisilano, 3-acriloxipropilmetildimetoxisilano, 3-acriloxipropiltrimetoxisilano, 3-acriloxipropil-dimetilsilazano y combinaciones de los mismos.

El monómero etilénicamente insaturado según los párrafos anteriores puede ser cualquier monómero que tenga al menos un doble enlace carbono-carbono. Preferiblemente, el monómero etilénicamente insaturado de acuerdo con los párrafos anteriores puede ser un compuesto seleccionado del grupo que consiste en acrilatos alifáticos, metacrilatos alifáticos, acrilatos cicloalifáticos, metacrilatos cicloalifáticos y combinaciones de los mismos. Debe entenderse que cada uno de los compuestos, los acrilatos alifáticos, los metacrilatos alifáticos, los acrilatos cicloalifáticos y los metacrilatos cicloalifáticos, incluyen un radical alquilo.Los radicales alquilo de estos compuestos pueden incluir hasta 20 átomos de carbono. Los acrilatos alifáticos que pueden seleccionarse como uno de los monómeros etilénicamente insaturados se seleccionan del grupo que consiste en acrilato de metilo, acrilato de etilo, acrilato de propilo, acrilato de n-butilo, acrilato de isobutilo, acrilato de terc-butilo, acrilato de hexilo, 2-etilhexil acrilato, iso octil acrilato, iso nonil acrilato, iso pentil acrilato, tridecil acrilato, estearil acrilato, lauril acrilato y mezclas de los mismos. Los metacrilatos alifáticos que se pueden seleccionar como uno de los monómeros etilénicamente insaturados se seleccionan del grupo que consiste en metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, metacrilato de propilo, metacrilato de n-butilo, metacrilato de isobutilo, metacrilato de terc-butilo, metacrilato de hexilo, 2-etilhexil metacrilato, metacrilato de iso-octilo, metacrilato de iso-nonilo, metacrilato de isopentilo, metacrilato de tridecilo, metacrilato de estearilo, metacrilato de laurilo y mezclas de los mismos. El acrilato cicloalifático que puede seleccionarse como uno de los monómeros etilénicamente insaturados es el acrilato de ciclohexilo, y el metacrilato cicloalifático que puede seleccionarse como uno de los monómeros etilénicamente insaturados es el metacrilato de ciclohexilo. Debe entenderse que el monómero etilénicamente insaturado usado para preparar el adhesivo sensible a la presión híbrido acrílico de silicona puede ser más de un monómero etilénicamente insaturado. Es decir, una combinación de monómeros etilénicamente insaturados puede polimerizarse, más específicamente copolimerizarse, junto con la composición adhesiva sensible a la presión que contiene silicio que comprende la funcionalidad de acrilato o metacrilato y el iniciador. De acuerdo con una realización determinada de la invención, el adhesivo híbrido de silicona acrílico sensible a la presión se prepara usando al menos dos monómeros etilénicamente insaturados diferentes, preferiblemente seleccionados del grupo de 2-etilhexil acrilato y acrilato de metilo, más preferiblemente en una proporción de 50 % de 2-etilhexilacrilato y 50 % de acrilato de metilo, o en una proporción de 60 % de 2-etilhexilacrilato y 40 % de acrilato de metilo como el monómero acrílico.

El iniciador de acuerdo con los párrafos anteriores puede ser cualquier sustancia que sea adecuada para iniciar la polimerización de la composición adhesiva sensible a la presión que contiene silicio que comprende la funcionalidad de acrilato o metacrilato y el monómero etilénicamente insaturado para formar el híbrido acrílico de silicona. Por ejemplo, se pueden usar iniciadores de radicales libres seleccionados del grupo de peróxidos, compuestos azoicos, iniciadores de reducción-oxidación (redox) y fotoiniciadores.

Otras resinas de silicona, polímeros de silicona, agentes de recubrimiento que contienen silicio, monómeros etilénicamente insaturados e iniciadores adecuados que se pueden usar de acuerdo con los párrafos anteriores se detallan en WO 2007/145996, EP 2599847 A1 y WO 2016/130408.

De acuerdo con una realización determinada de la invención, el polímero híbrido acrílico de silicona comprende un producto de reacción de un polímero de silicona, una resina de silicona y un polímero acrílico, en donde el polímero acrílico se reticula covalentemente y se une covalentemente al polímero de silicona y/o la resina de silicona

De acuerdo con otra cierta realización de la invención, el polímero híbrido acrílico de silicona comprende un producto de reacción de un polímero de silicona, una resina de silicona y un polímero acrílico, en donde la resina de silicona contiene unidades triorganosiloxi R₃SiO_1/2, en donde R es un grupo orgánico, y unidades siloxi tetrafuncionales SiO_4/2en una proporción molar de 0.1 a 0.9 unidades R₃SiO_1/2por cada SiO_4/2.

El polímero acrílico puede comprender al menos un monómero con funcionalidad alcoxisililo, un monómero que contiene polisiloxano, un monómero con funcionalidad halosililo o un monómero con funcionalidad alcoxisililo. Preferiblemente, el polímero acrílico se prepara a partir de monómeros con funcionalidad alcoxisililo seleccionados del grupo que consiste en (met) acrilatos de trialcoxilsililo, dialcoxialquilsilil (met) acrilatos, y mezclas de los mismos, o comprende grupos funcionales de alcoxisililo con protección terminal. Los grupos funcionales alcoxisililo pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en grupos trimetoxilsililo, grupos dimetoximetilsililo, grupos trietoxilsililo, dietoximetilsililo y mezclas de los mismos.

El polímero acrílico también puede prepararse a partir de una mezcla que comprende monómeros que contienen polisiloxano, preferiblemente a partir de una mezcla que comprende mono (met) acrilato de polidimetilsiloxano.

Los monómeros con funcionalidad sililo se usarán típicamente en cantidades de 0.2 a 20 % en peso del polímero acrílico, más preferiblemente la cantidad de monómeros con funcionalidad sililo variará de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 5 % en peso del polímero acrílico.

La cantidad de monómero que contiene polisiloxano se usará típicamente en cantidades de 1.5 a 50 % en peso del polímero acrílico, más preferiblemente la cantidad de monómeros que contienen polisiloxano variará de 5 a 15 % en peso del polímero acrílico.

Alternativamente, el polímero acrílico comprende un bloque o copolímero injertado de acrílico y polisiloxano. Un ejemplo de un copolímero de bloques de polisiloxano es el copolímero de bloques de polidimetilsiloxanoacrílico. La cantidad preferida de bloque de siloxano es del 10 al 50 % en peso del polímero de bloque completo.

El polímero acrílico comprende monómeros de (met) acrilato de alquilo. Los (met) acrilatos de alquilo preferidos que pueden usarse tienen hasta aproximadamente 18 átomos de carbono en el grupo alquilo, preferiblemente de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en el grupo alquilo. El acrilato de alquilo de baja temperatura de transición vítrea (Tg) preferido con un homopolímero Tg de menos de aproximadamente 0ºC tiene de aproximadamente 4 a aproximadamente 10 átomos de carbono en el grupo alquilo e incluye acrilato de butilo, acrilato de amilo, acrilato de hexilo, 2-etilhexilacrilato, octil acrilato, isooctil acrilato, decil acrilato, isómeros de los mismos y combinaciones de los mismos. Particularmente preferidos son el acrilato de butilo, el 2-etilhexilacrilato y el acrilato de isooctilo. Los componentes de polímero acrílico pueden comprender además monómeros de (met) acrilato que tienen una Tg alta tal como acrilato de metilo, acrilato de etilo, metacrilato de metilo y metacrilato de isobutilo.

El componente de polímero acrílico puede comprender además un grupo poliisobutileno para mejorar las propiedades de flujo en frío del adhesivo resultante.

Los componentes de polímero acrílico pueden comprender monómeros polares que contienen nitrógeno. Los ejemplos incluyen N-vinilpirrolidona, N-vinil caprolactama, N-octil acrilamida terciaria, dimetil acrilamida, diacetona acrilamida, N-terc butil acrilamida, N-isopropil acrilamida, cianoetilacrilato, N-vinil acetamida y N-vinil formamida.

El componente de polímero acrílico puede comprender uno o más monómeros que contienen hidroxilo tales como de 2-hidroxietilacrilato, metacrilato de 2-hidroxietilo, acrilato de hidroxipropilo y/o metacrilato de hidroxipropilo.

Los componentes de polímero acrílico pueden, si se desea, comprender monómeros que contienen ácido carboxílico. Los ácidos carboxílicos útiles contienen preferiblemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 átomos de carbono e incluyen, entre otros, ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido itacónico, acrilato de β- carboxietilo y similares. El ácido acrílico es particularmente preferido.

Otros comonómeros útiles y bien conocidos incluyen acetato de vinilo, estireno, acrilato de ciclohexilo, di (met) acrilatos de alquilo, metacrilato de glicidilo y éter alílico de glicidilo, así como macrómeros tales como, por ejemplo, poli (metacrilato de estirilo).

Un componente de polímero acrílico que puede usarse en la práctica de la invención es un polímero acrílico que comprende de aproximadamente 90 a aproximadamente 99.5 % en peso de acrilato de butilo y de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10 % en peso de metacrilato de dimetoximetilsililo.

De acuerdo con una determinada realización de la invención, el polímero híbrido acrílico de silicona se puede preparar haciendo reaccionar el polímero de silicona con resina de silicona para formar un producto resultante, b) haciendo reaccionar el producto resultante de a) con un polímero acrílico que contiene funcionalidad reactiva, en donde los componentes se hacen reaccionar en un disolvente orgánico.

De acuerdo con una realización determinada de la invención, el polímero híbrido acrílico de silicona puede prepararse mediante a) hacer reaccionar una resina de silicona con un polímero acrílico que contiene funcionalidad reactiva para formar un producto resultante, b) hacer reaccionar el producto resultante de a) con polímero de silicona, en donde los componentes se hacen reaccionar en un disolvente orgánico.

De acuerdo con una realización determinada de la invención, el polímero híbrido acrílico de silicona puede prepararse mediante a) hacer reaccionar un polímero de silicona con un polímero acrílico que contiene funcionalidad reactiva para formar un producto resultante, b) hacer reaccionar el producto resultante de a) con polímero de silicona, en donde los componentes se hacen reaccionar en un disolvente orgánico.

Otros polímeros acrílicos, resinas de silicona y polímeros de silicona adecuados que se pueden usar para hacer reaccionar químicamente juntos un polímero de silicona, una resina de silicona y un polímero acrílico para proporcionar un polímero híbrido acrílico de silicona de acuerdo con los párrafos anteriores se detallan en el documento WO 2010/124187.

De acuerdo con ciertas realizaciones de la invención, el polímero híbrido acrílico de silicona utilizado en el TTS se mezcla con uno o más polímeros no híbridos, preferiblemente el polímero híbrido acrílico de silicona se mezcla con uno o más adhesivos no híbridos sensibles a la presión (por ejemplo, adhesivos sensibles a base de polisiloxano o acrilatos).

Polímeros no híbridos

De acuerdo con una realización específica de la invención, el TTS comprende uno o más polímeros no híbridos (por ejemplo, adhesivos sensibles a la presión no híbridos) además del polímero híbrido acrílico de silicona. Los polímeros no híbridos (por ejemplo, adhesivos sensibles a la presión no híbridos) son polímeros (por ejemplo, adhesivos sensibles a la presión basados en polímeros) que no incluyen una especie híbrida. Se prefieren los polímeros no híbridos (por ejemplo, adhesivos no híbridos sensibles a la presión) a base de polisiloxanos, acrilatos, poliisobutilenos o copolímeros de bloques de estireno-isopreno-estireno.

Los polímeros no híbridos (por ejemplo, los adhesivos sensibles a la presión no híbridos) pueden estar contenidos en la estructura de capa que contiene el agente activo y/o en la capa adhesiva.

Los adhesivos sensibles a la presión no híbridos generalmente se suministran y usan en disolventes como nheptano y acetato de etilo. El contenido de sólidos de los adhesivos sensibles a la presión generalmente está entre 30 % y 80 %.

Los polímeros no híbridos adecuados de acuerdo con la invención están disponibles comercialmente, por ejemplo, bajo las marcas BIO-PSA (adhesivos sensibles a la presión basados en polisiloxanos), Oppanol^TM(poliisobutilenos), JSR-SIS (un copolímero de estireno-isopreno-estireno) o Duro-Tak^TM(polímeros acrílicos). Los polímeros a base de polisiloxanos también pueden denominarse polímeros a base de silicona o polímeros de silicona, o siliconas. Los adhesivos sensibles a la presión a base de polisiloxanos también pueden denominarse adhesivos sensibles a la presión a base de silicona o adhesivos sensibles a la presión de silicona. Estos adhesivos sensibles a la presión proporcionan una pegajosidad adecuada y una rápida unión a varios tipos de piel, incluyendo la piel húmeda, cualidades adhesivas y cohesivas adecuadas, adhesión duradera a la piel, un alto grado de flexibilidad, permeabilidad a la humedad y compatibilidad con muchos activos y sustratos de película. Es posible proporcionarles suficiente resistencia a las aminas y, por lo tanto, mayor estabilidad en presencia de aminas. Dichos adhesivos sensibles a la presión se basan en un concepto de resina en polímero en donde, por reacción de condensación de polidimetilsiloxano con extremo bloqueado de silanol con una resina de silicato (también denominada resina de sílice), se prepara un adhesivo sensible a la presión a base de polisiloxano, en donde, para estabilidad de la amina, la funcionalidad residual de silanol está adicionalmente cubierta con grupos trimetilsiloxi. El contenido de polidimetilsiloxano con extremo bloqueado de silanol contribuye al componente viscoso del comportamiento viscoelástico e impacta las propiedades de humectación y capacidad de extensión del adhesivo. La resina actúa como un agente adhesivo y de refuerzo, y participa en el componente elástico. El equilibrio correcto entre el polidimetilsiloxano con extremo bloqueado de silanol y la resina proporciona las propiedades adhesivas correctas.

En vista de lo anterior, los polímeros de silicona, y en particular los adhesivos sensibles a la presión a base de silicona, se pueden obtener generalmente por policondensación de polidimetilsiloxano bloqueado con extremo de silanol con una resina de silicato. Los polímeros de silicona compatibles con amina se pueden obtener haciendo reaccionar los polímeros de silicona con trimetilsililo (por ejemplo, hexametildisilazano) para reducir el contenido de silanol del polímero. Como resultado, la funcionalidad residual de silanol es al menos parcialmente, preferiblemente mayormente o completamente cubierta con grupos trimetilsiloxi.

Como se indicó anteriormente, la pegajosidad del al menos un polímero de silicona puede modificarse por la proporción resina a polímero, es decir, la proporción del polidimetilsiloxano bloqueado en extremo de silanol a la resina de silicato, que está preferiblemente en el rango desde 70:30 a 50:50, preferiblemente desde 65:35 a 55:45. La pegajosidad aumentará con cantidades crecientes del polímero en relación con la resina. Los polímeros de silicona de alta pegajosidad tienen preferiblemente una proporción de resina a polímero de 55:45, los polímeros de silicona de pegajosidad media tienen preferiblemente una proporción de resina a polímero de 60:40, y los polímeros de silicona de baja pegajosidad tienen preferiblemente una proporción de resina a polímero de 65:35. Los polímeros de silicona de alta pegajosidad tienen preferiblemente una viscosidad compleja a 0.01 rad/s y 30°C de 5 x 10⁶Poise, los polímeros de silicona de pegajosidad media tienen preferiblemente una viscosidad compleja a 0.01 rad/s y 30°C de 5 x 10⁷Poise, y los polímeros de silicona de baja pegajosidad tienen preferiblemente una viscosidad compleja a 0.01 rad/s y 30°C de 5 x 10⁸poise. Los polímeros de silicona compatibles con amina de alta pegajosidad tienen preferiblemente una viscosidad compleja a 0.01 rad/s y 30°C de 5 x 10⁶. Los polímeros de silicona compatibles con amina de pegajosidad media, preferiblemente tienen una viscosidad compleja a 0.01 rad/s y 30°C de 5 x 10⁸Poise, y los polímeros de silicona compatibles con amina de baja pegajosidad preferiblemente tienen una viscosidad compleja a 0.01 rad/s y 30°C de 5 x 10⁹Poise. Un Poise corresponde a 0.1 Pa.s.

Los ejemplos de composiciones de PSA a base de silicona que están disponibles comercialmente incluyen la serie BIO-PSA estándar (series 7-4400,7-4500 y 7-4600), la serie BIO-PSA compatible con amina (con protección de extremo) (series 7-4100, 7-4200 y 7-4300) fabricados y típicamente suministrados en n-heptano o acetato de etilo por Dow Corning, y la serie de adhesivos Soft Skin (7-9800) fabricados y típicamente suministrados libres de disolventes por Dow Corning. Por ejemplo, BIO-PSA 7-4201 se caracteriza por una viscosidad de la solución a 25°C y aproximadamente 70 % de contenido de sólidos en heptano de 450 mPa s y una viscosidad compleja a 0.01 rad/s a 30°C de 1 × 10⁸Poise. BIO-PSA 7-4301 tiene una viscosidad de solución a 25°C y un contenido de sólidos de aproximadamente 70 % en heptano de 500 mPa s y una viscosidad compleja a 0.01 rad/s a 30°C de 5 × 10⁶Poise. Un Poise corresponde a 0.1 Pa.s.

Los polímeros de silicona, en particular los adhesivos sensibles a la presión basados en polisiloxanos, se suministran y usan en disolventes como n-heptano, acetato de etilo u otros fluidos de silicona volátiles. El contenido de sólidos de los polímeros de silicona en los disolventes está usualmente entre 60 y 80 %, preferiblemente entre 70 y 80 % o entre 60 y 70 %. El experto en la materia sabe que el contenido de sólidos puede modificarse agregando una cantidad adecuada de disolvente.

Los polímeros de silicona, en particular los adhesivos sensibles a la presión basados en polisiloxanos, que están disponibles, por ejemplo, de Dow Corning, se pueden obtener de acuerdo con el siguiente esquema:

Tales polímeros de silicona también se denominan adhesivo de silicona estándar y están disponibles de Dow Corning, por ejemplo, bajo los nombres comerciales BIO-PSA 7-4401, BIO-PSA-7-4501 o BIO-PSA 7-4601, que se proporcionan en el disolvente n-heptano (indicado por el código “01”), o bajo los nombres comerciales BIO-PSA 7-4402, BIO-PSA 7-4502 y BIO 7-4602, que se proporcionan en el disolvente acetato de etilo (indicado por el código “02”). El contenido de sólidos típicos en el disolvente está en el rango de 60 a 75 %. El código “44” indica una proporción de resina a polímero de 65:35 resultando en una baja pegajosidad, el código “45” indica una proporción de resina a polímero de 60:40 resultando en una pegajosidad media, el código “46” indica una proporción de resina a polímero de 55:45 resultando en una alta pegajosidad.

Los polímeros de silicona compatibles con amina, en particular los adhesivos sensibles a la presión compatibles con amina basados en polisiloxanos, que están disponibles, por ejemplo, de Dow Corning, pueden obtenerse de acuerdo con el siguiente esquema:

Tales polímeros de silicona compatibles con amina están disponibles de Dow Corning, por ejemplo, bajo los nombres comerciales BIO-PSA 7-4101, BIO-PSA-7-4201 o BIO-PSA 7-4301, que se proporcionan en el disolvente n-heptano ( indicado por el código “01”), o bajo los nombres comerciales BIO-PSA 7-4102, BIO-PSA 7-4202 y BIO 7-4302, que se proporcionan en el disolvente acetato de etilo (indicado por el código “02”) . El contenido de sólidos típicos en el disolvente está en el rango de 60 a 75 %. El código “41” indica una proporción de resina a polímero de 65:35 resultando en una baja pegajosidad, el código “42” indica una proporción de resina a polímero de 60:40 resultando en una pegajosidad media, el código “43” indica una proporción de resina a polímero de 55:45 resultando en una alta pegajosidad.

Los adhesivos sensibles a la presión preferidos basados en polisiloxanos de acuerdo con la invención se caracterizan por una viscosidad de solución a 25ºC y un contenido de sólidos del 60 % en n-heptano de más de aproximadamente 150 mPa s, o de aproximadamente 200 mPa s a aproximadamente 700 mPa s, preferiblemente según lo medido usando un viscosímetro Brookfield RVT equipado con un huso número 5 a 50 rpm. Las tesis también pueden caracterizarse por una viscosidad compleja a 0.01 rad/s a 30°C de menos de aproximadamente 1 x 10⁹Poise o de aproximadamente 1 x 10⁵a aproximadamente 9 x 10⁸poise. Un Poise corresponde a 0.1 Pa.s.

Los poliisobutilenos adecuados de acuerdo con la invención están disponibles con el nombre comercial Oppanol®. Se pueden usar combinaciones de poliisobutilenos de alto peso molecular (B100/B80) y poliisobutilenos de bajo peso molecular (B10, B11, B12, B13). Las proporciones adecuadas de poliisobutileno de bajo peso molecular a poliisobutileno de alto peso molecular están en el rango de 100:1 a 1:100, preferiblemente de 95:5 a 40:60, más preferiblemente de 90:10 a 80:20. Un ejemplo preferido para una combinación de poliisobutileno es B10/B100 en una proporción de 85/15. Oppanol® B100 tiene un peso molecular promedio de viscosidad M_vde 1,110,000 y un peso molecular promedio en peso M_wde 1,550,000 y una distribución de peso molecular promedio M_w/M_nde 2.9. Oppanol® B10 tiene un peso molecular promedio de viscosidad M_vde 40,000 y un peso molecular promedio en peso M_wde 53,000 y una distribución de peso molecular promedio M_w/M_nde 3.2. En ciertas realizaciones, se puede agregar polibuteno a los poliisobutilenos. El contenido de sólidos de poliisobutilenos en los disolventes está generalmente entre 30 y 50 %, preferiblemente entre 35 y 40 %. El experto en la materia sabe que el contenido de sólidos puede modificarse agregando una cantidad adecuada de disolvente.

Los adhesivos sensibles a la presión basados en acrilatos también pueden denominarse adhesivos sensibles a la presión a base de acrilato o adhesivos sensibles a la presión de acrilato. Los adhesivos sensibles a la presión basados en acrilatos pueden tener un contenido de sólidos preferiblemente entre 30 % y 60 %. Dichos adhesivos sensibles a la presión basados en acrilato pueden comprender o no grupos funcionales tales como grupos hidroxilo, grupos de ácido carboxílico, grupos de ácido carboxílico neutralizado y mezclas de los mismos. Por lo tanto, el término “grupos funcionales” se refiere en particular a grupos de ácido hidroxilado y carboxílico, y grupos de ácido carboxílico desprotonado.

Los productos comerciales correspondientes están disponibles, por ejemplo, de Henkel bajo el nombre comercial Duro Tak®. Dichos adhesivos sensibles a la presión a base de acrilato se basan en monómeros seleccionados de uno o más de ácido acrílico, butilacrilato, 2-etilhexilacrilato, glicidilmetacrilato, 2-hidroxietilacrilato, metilacrilato, metilmetacrilato, t- octilacrilamida y acetato de etilo, y se proporcionan en acetato de vinilo, heptanos, n-heptano, hexano, metanol, etanol, isopropanol, 2,4-pentanodiona, tolueno o xileno o mezclas de los mismos.

Los adhesivos sensibles a la presión basados en acrilato específicos están disponibles como:

 Duro-Tak^TM387-2287 o Duro-Tak^TM87-2287 (un copolímero a base de acetato de vinilo, 2-etilhexilacrilato, 2-hidroxietilacrilato y metacrilato de glicidilo proporcionado como una solución en acetato de etilo sin agente de reticulación),

 Duro-Tak^TM387-2516 o Duro-Tak^TM87-2516 (un copolímero a base de acetato de vinilo, 2-etilhexilacrilato, de 2-hidroxietilacrilato y metacrilato de glicidilo proporcionado como una solución en acetato de etilo, etanol, n-heptano y metanol con un agente de reticulación de titanio),

 Duro-Tak^TM387-2051 o Duro-Tak^TM87-2051 (un copolímero a base de ácido acrílico, butilacrilato, 2-etilhexilacrilato y acetato de vinilo, proporcionado como una solución en acetato de etilo y heptano),  Duro-Tak^TM387-2353 o Duro-Tak^TM87-2353 (un copolímero a base de ácido acrílico, 2-etilhexilacrilato, glicidilmetacrilato y metilacrilato, proporcionado como una solución en acetato de etilo y hexano),

 Duro-Tak^TM87-4098 (un copolímero a base de 2-etilhexilacrilato y acetato de vinilo, proporcionado como una solución en acetato de etilo).

También se pueden agregar polímeros adicionales para mejorar la cohesión y/o adhesión.

Ciertos polímeros en particular reducen el flujo de frío y, por lo tanto, son particularmente adecuados como polímeros adicionales. Una matriz polimérica puede mostrar un flujo en frío, ya que dichas composiciones poliméricas a menudo muestran, a pesar de una viscosidad muy alta, la capacidad de fluir muy lentamente. Por lo tanto, durante el almacenamiento, la matriz puede fluir en cierta medida sobre los bordes de la capa de refuerzo. Este es un problema con la estabilidad de almacenamiento y puede evitarse mediante la adición de ciertos polímeros. Un polímero de acrilato básico (por ejemplo, Eudragit® E100) puede, por ejemplo, ser usado para reducir el flujo de frío. Por lo tanto, en ciertas realizaciones, la composición de capa de matriz comprende adicionalmente un polímero básico, en particular un acrilato aminofuncional tal como, por ejemplo, Eudragit® E100. Eudragit® E100 es un copolímero catiónico a base de metacrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo con una proporción de 2:1:1. Los monómeros se distribuyen aleatoriamente a lo largo de la cadena de copolímero. Según el método SEC, la masa molar promedio en peso (Mw) de Eudragit® E100 es de aproximadamente 47,000 g/mol. Además, los polímeros tales como el plastoide B, los polímeros acrílicos como los Eudragits, el quitosano, las celulosas y sus derivados, y el poliestireno pueden ser útiles para aumentar la sequedad del adhesivo (por ejemplo, la capa de matriz).

Otros aditivos

El TTS de acuerdo con la invención, y en particular la capa que contiene guanfacina, también puede incluir al menos un aditivo o excipiente. Los aditivos particularmente preferidos de acuerdo con la invención incluyen agentes dispersantes, potenciadores de permeación y solubilizantes. Más detalles a este respecto se proporcionan anteriormente. Sin embargo, el TTS de acuerdo con la invención, y en particular la capa que contiene guanfacina, también puede incluir aditivos o excipientes adicionales.

En general, los aditivos o excipientes se seleccionan preferiblemente del grupo que consiste en agentes dispersantes, solubilizantes, potenciadores de permeación, agentes formadores de película, suavizantes/plastificantes, adhesivos, sustancias para el cuidado de la piel, reguladores de pH, conservadores, agentes estabilizantes y rellenos. Dichos aditivos pueden estar presentes en la capa que contiene guanfacina en una cantidad de 0.001 % a 15 % en peso, p. de 0.5 a 10 % en peso o de 1 a 10 % en peso o de 0.01 a 6 % en peso, basado en el peso total de la capa que contiene guanfacina, y en donde las cantidades en % en peso se refieren a un solo aditivo.

Cabe señalar que en las formulaciones farmacéuticas, los componentes de la formulación se clasifican de acuerdo con sus propiedades fisicoquímicas y fisiológicas, y de acuerdo con su función. Esto significa en particular que una sustancia o un compuesto que cae en una categoría no está excluido de caer en otra categoría de componente de formulación. Por ejemplo, cierto polímero puede ser un agente formador de película, pero también un agente de pegajosidad. Algunas sustancias pueden ser, por ejemplo, un suavizante típico pero al mismo tiempo actuar como un potenciador de permeación. El experto puede determinar en función de su conocimiento general en qué categoría o categorías de componentes de formulación pertenece una determinada sustancia o compuesto. A continuación, se proporcionan detalles sobre los excipientes y aditivos que, sin embargo, no deben entenderse como exclusivos. Otras sustancias que no figuran explícitamente en la presente descripción pueden usarse también de acuerdo con la presente invención, y las sustancias y/o compuestos enumerados explícitamente para una categoría de componente de formulación no están excluidos de ser utilizados como otro componente de formulación en el sentido de presente invención.

En una realización, la capa que contiene guanfacina comprende un agente dispersante como se definió anteriormente, preferiblemente un agente dispersante seleccionado del grupo que consiste en ésteres de ácidos grasos con polioles, alcoholes grasos, polietilenglicoles que tienen un peso molecular promedio en número de 300 a 400, alquil éteres de polietilenglicol. Como se explicó anteriormente, el agente dispersante es preferiblemente éter de polietilenglicol C₈-C₂₀-alquilo que tiene de 2 a 10 unidades EO, en particular polioxietilen (4) lauril éter. Alternativa o adicionalmente, los poliéteres de silicona pueden usarse como agentes dispersantes. El agente dispersante es útil para dispersar homogéneamente la guanfacina dentro de la capa de matriz que contiene guanfacina, mejorando así las propiedades de liberación del TTS.

En una realización, la capa que contiene guanfacina comprende un solubilizante. El solubilizante mejora preferiblemente la dispersabilidad de la guanfacina en la capa que contiene guanfacina y estabiliza la capa que contiene guanfacina. Además, el solubilizante puede influir positivamente en la cohesión. Los solubilizantes preferidos incluyen, por ejemplo, ésteres de glicerol, poliglicerol, propilenglicol y polioxietileno de ácidos grasos de cadena media y/o cadena larga, tales como monolinoleato de glicerilo, glicéridos de cadena media y triglicéridos de cadena media, solubilizantes no iónicos hechos por reacción de aceite de ricino con óxido de etileno y cualquier mezcla de los mismos que pueda contener además ácidos grasos o alcoholes grasos; celulosa y metilcelulosa y derivados de los mismos tales como hidroxipropilcelulosa y succinato de acetato de hipromelosa; diversas ciclodextrinas y derivados de las mismas; copolímeros de tres bloques no iónicos que tienen una cadena hidrófoba central de polioxipropileno flanqueada por dos cadenas hidrófilas de polioxietileno conocidas como poloxámeros; derivados de la vitamina E solubles en agua; isomalta esférica graduada o aglomerada grado farmacéutico; un copolímero de injerto a base de polietilenglicol, acetato de polivinilo y polivinilcaprolactama, también abreviado como PVAc-PVCap-PEG y conocido como Soluplus®; copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinilo tales como Kollidon® VA64; grados purificados de aceite de ricino derivado naturalmente, de polietilenglicol 400, de monooleato de polioxietilensorbitano (tal como polisorbato 80) o de propilenglicoles; dietilenglicol monoetil éter; glucono-delta-lactona; almidón de maíz y papa; así como cualquiera de las polivinilpirrolidonas solubles mencionadas a continuación, pero también polivinilpirrolidonas insolubles/reticuladas tales como crospovidonas.

Sin embargo, también los potenciadores de permeación mencionados a continuación pueden actuar como solubilizantes. Además, también los agentes formadores de película descritos a continuación pueden actuar al mismo tiempo que los solubilizantes y viceversa.

En una realización, la capa que contiene guanfacina comprende un potenciador de permeación. Las preferencias a este respecto se proporcionan anteriormente. Los potenciadores de permeación son sustancias que influyen en las propiedades de barrera del estrato córneo en el sentido de aumentar la permeabilidad del agente activo. Algunos ejemplos de potenciadores de permeación son los alcoholes polihídricos como el dipropilenglicol, el propilenglicol y el polietilenglicol; aceites tales como aceite de oliva, escualeno y lanolina; éteres grasos tales como cetil éter y oleil éter; ésteres de ácidos grasos tales como miristato de isopropilo; urea y derivados de urea tales como alantoína; disolventes polares tales como dimetildecilfosfóxido, metilcetilsulfóxido, dimetilaurilamina, dodecilpirrolidona, isosorbitol, dimetilacetonida, dimetilsulfóxido, decilmetilsulfóxido y dimetilformamida; ácido salicílico; aminoácidos; nicotinato de bencilo; y tensioactivos alifáticos de mayor peso molecular tales como sales de laurilsulfato. Otros agentes incluyen ácidos oleico y linoleico, ácido ascórbico, pantenol, hidroxitolueno butilado, tocoferol, acetato de tocoferilo, linoleato de tocoferilo, oleato de propilo y palmitato de isopropilo. Si la capa que contiene guanfacina comprende un potenciador de permeación, el potenciador de permeación se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en dietilenglicol monoetil éter (transcutol), ácido oleico, ácido levulínico, triglicéridos caprílicos/cápricos, adipato de diisopropilo, isopropil miristato, isopropil palmitato, lauril lactato, triacetina urea, dimetilpropilo y alcohol oleílico, y es preferiblemente alcohol oleílico.

En una realización, la capa que contiene guanfacina comprende además un agente formador de película. Debe entenderse que los solubilizantes mencionados anteriormente, tales como Soluplus®, también pueden actuar como agentes formadores de película y controlar la cohesión. Ejemplos adecuados de agentes formadores de película adicionales incluyen polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinilo/vinilpirrolidona y derivados de celulosa, preferiblemente polivinilpirrolidona, más preferiblemente polivinilpirrolidona soluble.

Si se requiere que la capa que contiene guanfacina tenga propiedades autoadhesivas y se seleccionen uno o más polímeros, lo que proporciona/no proporciona suficientes propiedades autoadhesivas, se agrega un adhesivo. Los agentes adherentes preferidos incluyen Miglyol, que es un éster de cera líquido a base de en ácidos grasos de número uniforme de cadena larga, y alcoholes grasos insaturados de número uniforme de origen vegetal, y polietilenglicoles. En particular, el agente de pegajosidad puede seleccionarse de polivinilpirrolidona (que, debido a su capacidad para absorber agua, es capaz de mantener las propiedades adhesivas de la capa de matriz y, por lo tanto, puede considerarse como un agente de adherencia en un sentido amplio), triglicéridos, polietilenglicoles , dipropilenglicol, resinas, ésteres de resinas, terpenos y derivados de los mismos, adhesivos de etileno y acetato de vinilo, dimetilpolisiloxanos y polibutenos, preferiblemente polivinilpirrolidona y más preferiblemente polivinilpirrolidona soluble. Preferiblemente, el agente de pegajosidad puede seleccionarse de polivinilpirrolidona, triglicéridos, dipropilenglicol, resinas, ésteres de resina, terpenos y derivados de los mismos, adhesivos de etileno y acetato de vinilo, dimetilpolisiloxanos y polibutenos, preferiblemente polivinilpirrolidona y más preferiblemente polivinilpirrolidona soluble.

El término “polivinilpirrolidona soluble” se refiere a polivinilpirrolidona, también conocida como povidona, que es soluble con más del 10 % en al menos etanol, preferiblemente también en agua, dietilenglicol, metanol, npropanol, 2 propanol, n-butanol, cloroformo, cloruro de metileno, 2-pirrolidona, macrogol 400, 1,2 propilenglicol, 1,4 butanodiol, glicerol, trietanolamina, ácido propiónico y ácido acético. Los ejemplos de polivinilpirrolidonas que están disponibles comercialmente incluyen Kollidon® 12 PF, Kollidon® 17 PF, Kollidon® 25, Kollidon® 30 y Kollidon® 90 F suministradas por BASF, o povidona K90F. Los diferentes grados de Kollidon® se definen en términos del valor K que refleja el peso molecular promedio de los grados de polivinilpirrolidona. Kollidon® 12 PF se caracteriza por un rango de valor K de 10.2 a 13.8, que corresponde a un valor K nominal de 12. Kollidon® 17 PF se caracteriza por un rango de valor K de 15.3 a 18.4, que corresponde a un valor K nominal de 17. Kollidon® 25 se caracteriza por un rango de valor K de 22.5 a 27.0, que corresponde a un valor K nominal de 25, Kollidon® 30 se caracteriza por un rango de valor K de 27.0 a 32.4, que corresponde a un valor K nominal de 30. Kollidon® 90 F se caracteriza por un rango de valor K de 81.0 a 97.2, que corresponde a un valor K nominal de 90. Los grados de Kollidon® preferidos son Kollidon® 12 PF, Kollidon® 30 y Kollidon® 90 F. Dentro del significado de esta invención, el término “Valor K” se refiere a un valor calculado a partir de la viscosidad relativa de la polivinilpirrolidona en agua de acuerdo con la Farmacopea Europea (Ph.Eur.) y monografías de la USP para “Povidona”.

En una realización, la capa que contiene guanfacina comprende además un suavizante/plastificante. Los suavizantes/plastificantes ejemplares incluyen alcoholes lineales o ramificados, saturados o insaturados que tienen de 6 a 20 átomos de carbono, triglicéridos y polietilenglicoles.

En una realización, la capa que contiene guanfacina comprende además un agente estabilizante. Los agentes estabilizantes incluyen tocoferol y derivados de éster del mismo y ácido ascórbico y derivados de éster del mismo. Otros agentes estabilizantes incluyen metabisulfito de sodio, ésteres de ascorbilo de ácidos grasos tales como palmitato de ascorbilo, ácido ascórbico, hidroxitolueno butilado, tocoferol, acetato de tocoferilo y linoleato de tocoferilo.

En una realización, la capa que contiene guanfacina comprende además un regulador de pH. Los reguladores de pH adecuados incluyen ácidos y bases suaves que incluyen derivados de amina, derivados alcalinos inorgánicos y polímeros con funcionalidad básica o ácida.

En una realización, la capa que contiene guanfacina comprende además un conservador. Los conservadores adecuados incluyen parabenos, liberadores de formaldehído, isotiazolinonas, fenoxietanol y ácidos orgánicos tales como ácido benzoico, ácido sórbico, ácido levulínico y ácido anisico.

En una realización, la capa que contiene guanfacina comprende además una sustancia para el cuidado de la piel. Dichas sustancias se pueden usar para evitar o reducir la irritación de la piel como puede detectarse por la puntuación de respuesta dérmica. Las sustancias adecuadas para el cuidado de la piel incluyen compuestos de esteroles como colesterol, dexpantenol, alfa-bisabolol y antihistamínicos.

En una realización, la capa que contiene guanfacina comprende además un relleno. Pueden usarse rellenos tales como geles de sílice, dióxido de titanio y óxido de zinc junto con el polímero para influir en ciertos parámetros físicos, tales como la cohesión y la resistencia de la unión, de la manera deseada.

Características de liberación

Los TTS de acuerdo con la invención están diseñados para administrar transdérmicamente guanfacina a la circulación sistémica durante un período de tiempo extendido predefinido, preferiblemente durante al menos 24 horas, más preferiblemente al menos 72 horas, en particular durante aproximadamente 84 horas.

En una realización, el TTS de acuerdo con la invención se proporciona mediante administración transdérmica en estado estacionario una concentración plasmática media de guanfacina de 1 a 20 ng/ml, preferiblemente de 1 a 15 ng/ml, más preferiblemente de 1 a 10 ng/ml.

Preferiblemente, el TTS proporciona concentraciones plasmáticas terapéuticamente efectivas de guanfacina en menos de 8 horas, preferiblemente menos de 6 horas, más preferiblemente menos de 4 horas después de la aplicación del TTS a la piel. Además, las concentraciones plasmáticas terapéuticamente efectivas se mantienen preferiblemente durante todo el período de administración de al menos 24 horas, preferiblemente al menos 72 horas, más preferiblemente aproximadamente 84 horas.

En una realización, el TTS de acuerdo con la invención proporciona un AUC_0-24hde 10 a 600 ng*h/ml, preferiblemente de 20 a 400 ng*h/ml. En otra realización de acuerdo con la invención proporciona un AUC_0-72hde 30 a 1800 ng*h/ml, preferiblemente de 60 a 1200 ng*h/ml. En otra realización, el TTS proporciona un AUC_0-84hde 35 a 2100 ng*h/ml, preferiblemente de 70 a 1400 ng*h/ml. Debe entenderse que los valores de AUC se refieren preferiblemente a los valores de AUC obtenidos en estado estacionario.

En una realización, el TTS de acuerdo con la invención proporciona una proporción de C_maxa C₈₄de menos de 3.5. En otra realización, el TTS de acuerdo con la invención proporciona una proporción de C_maxa C₇₂de menos de 3.0. En una realización, el TTS de acuerdo con la invención proporciona una proporción de C_maxa C₂₄de menos de 2.0. Estas proporciones indican una curva de plasma sanguíneo plano, lo cual es ventajoso en términos de un tratamiento continuo del paciente.

En una realización, el TTS de acuerdo con la invención proporciona una velocidad de permeación de piel de guanfacina medida en una célula de difusión de Franz con piel humana dermatomizada de

0.01 µg/(cm²*h) a 8 µg/(cm²*h) en las primeras 24 horas,

0.05 µg/(cm²*h) a 10 µg/(cm²*h) de la hora 24 a la hora 72.

En una realización, el TTS de acuerdo con la invención proporciona una velocidad de permeación en piel de guanfacina medida en una célula de difusión de Franz con piel humana dermatomizada de 0.01 mg/cm²a 0.7 mg/cm², preferiblemente 0.05 mg/cm²a 0.6 mg/cm², más preferiblemente de 0.15 a 0.3 mg/cm²durante un período de tiempo de 72 horas.

En vista de lo anterior, el sistema terapéutico transdérmico proporciona, mediante administración transdérmica, uno o más parámetros farmacocinéticos seleccionados del grupo que consiste en

un AUC_0-24de 10 a 600 (ng/mL) h,

un AUC_0-72de 30 a 1800 (ng/mL) h,

un AUC_0-84de 35 a 2100 (ng/mL) h,

una proporción de C_maxa C₂₄de menos de 2.0,

una proporción de C_maxa C₇₂de menos de 3.0, y

una proporción de C_maxa C₈₄de menos de 3.5.

En una realización preferida de la presente invención el sistema terapéutico transdérmico proporciona, mediante administración transdérmica, uno o más parámetros farmacocinéticos seleccionados del grupo que consiste en

un AUC_0-24de 20 a 400 (ng/mL) h,

un AUC_0-72de 60 a 1200 (ng/mL) h,

un AUC_0-84de 70 a 1400 (ng/mL) h,

una proporción de C_maxa C₂₄de menos de 1.5,

una proporción de C_maxa C₇₂de menos de 2.5, y

una proporción de C_maxa C₈₄de menos de 3.0.

En una realización particularmente preferida, el sistema terapéutico transdérmico proporciona, por administración transdérmica, un AUC_0-84de 70 a 1400 (ng/mL)h.

TTS PARA USO EN UN MÉTODO DE TRATAMIENTO/USO MÉDICO

En una realización de la presente invención, los TTS de acuerdo con la invención son adecuados para su uso en un método de tratamiento de un paciente humano, preferiblemente un paciente a la edad de 6 a 17 años. En particular, el TTS de acuerdo con la invención es adecuado para usar en un método para tratar la hipertensión o el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y/o como terapia complementaria para medicamentos estimulantes en un paciente humano, preferiblemente en un paciente humano a la edad de 6 a 17.

En una realización preferida en relación con el uso médico anterior, el TTS se aplica a la piel del paciente durante al menos 24 horas, preferiblemente al menos 72 horas, más preferiblemente aproximadamente 84 horas.

En una realización, la presente invención se refiere al TTS como se define en las reivindicaciones para uso en el método para tratar a un paciente humano, preferiblemente un paciente humano a la edad de 6 a 17 años, aplicando dicho TTS a la piel del paciente. En particular, la presente invención se refiere al TTS como se define en las reivindicaciones para uso en un método para tratar la hipertensión o el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) en un paciente humano, preferiblemente un paciente humano a la edad de 6 a 17 años, aplicando dicho TTS de acuerdo con la invención a la piel del paciente.

El sistema terapéutico transdérmico para uso como se define anteriormente se aplica preferiblemente a la piel del paciente durante al menos 24 horas, preferiblemente al menos 72 horas, más preferiblemente aproximadamente 84 horas.

En vista de lo anterior, la presente invención se refiere en un aspecto a un sistema terapéutico transdérmico como se reivindica en las reivindicaciones que comprende guanfacina para su uso en un método de tratamiento de un paciente humano, preferiblemente un paciente humano a la edad de 6 a 17 años, mediante administración transdérmica de guanfacina, en donde el sistema terapéutico transdérmico se aplica a la piel de un paciente durante al menos 24 horas, preferiblemente al menos 72 horas, más preferiblemente aproximadamente 84 horas. En una realización preferida, el sistema terapéutico transdérmico se usa en un método para tratar la hipertensión o el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y/o como terapia complementaria para medicamentos estimulantes en un paciente humano. En una realización preferida, el sistema terapéutico transdérmico es un sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la invención, en particular un sistema terapéutico transdérmico que proporciona uno o más de los parámetros farmacocinéticos seleccionados del grupo que consiste en

un AUC_0-24de 10 a 600 (ng/mL) h,

un AUC_0-72de 30 a 1800 (ng/mL) h,

un AUC_0-84de 35 a 2100 (ng/mL) h,

una proporción de C_maxa C₂₄de menos de 2.0,

una proporción de C_maxa C₇₂de menos de 3.0, y

una proporción de C_maxa C₈₄de menos de 3.5;

y seleccionado preferiblemente del grupo que consiste en

un AUC_0-24de 20 a 400 (ng/mL) h,

un AUC_0-72de 60 a 1200 (ng/mL) h,

un AUC_0-84de 70 a 1400 (ng/mL) h,

una proporción de C_maxa C₂₄de menos de 1.5,

una proporción de C_maxa C₇₂de menos de 2.5, y

una proporción de C_maxa C₈₄de menos de 3.0.

En una realización más preferida, el sistema terapéutico transdérmico como se reivindica proporciona uno o más de los parámetros farmacocinéticos seleccionados del grupo que consiste en

un AUC_0-24de 10 a 600 (ng/mL) h,

un AUC_0-72de 30 a 1800 (ng/mL) h,

un AUC_0-84de 35 a 2100 (ng/mL) h,

una proporción de C_maxa C₂₄de menos de 2.0,

una proporción de C_maxa C₇₂de menos de 3.0, y

una proporción de C_maxa C₈₄de menos de 3.5;

y seleccionado preferiblemente del grupo que consiste en

un AUC_0-24de 20 a 400 (ng/mL) h,

un AUC_0-72de 60 a 1200 (ng/mL) h,

un AUC_0-84de 70 a 1400 (ng/mL) h,

una proporción de C_maxa C₂₄de menos de 1.5,

una proporción de C_maxa C₇₂de menos de 2.5, y

una proporción de C_maxa C₈₄de menos de 3.0.

un AUC_0-24de 10 a 600 (ng/mL) h,

un AUC_0-72de 30 a 1800 (ng/mL) h,

un AUC_0-84de 35 a 2100 (ng/mL) h,

una proporción de C_maxa C₂₄de menos de 2.0,

una proporción de C_maxa C₇₂de menos de 3.0, y

una proporción de C_maxa C₈₄de menos de 3.5;

y seleccionado preferiblemente del grupo que consiste en

un AUC_0-24de 20 a 400 (ng/mL) h,

un AUC_0-72de 60 a 1200 (ng/mL) h,

un AUC_0-84de 70 a 1400 (ng/mL) h,

una proporción de C_maxa C₂₄de menos de 1.5,

una proporción de C_maxa C₇₂de menos de 2.5, y

una proporción de C_maxa C₈₄de menos de 3.0.

En relación con los aespectos anteriores, el TTS de acuerdo con la invención se aplica preferiblemente al menos a una superficie del cuerpo sobre el sujeto seleccionado la parte superior externa del brazo, la parte superior del pecho, la parte superior de la espalda o el lado del pecho para los intervalos de dosificación definidos.

El tiempo de aplicación preferido de un TTS de acuerdo con la invención es de al menos 24 horas (1 día), preferiblemente de al menos 72 horas (3 días), más preferiblemente de aproximadamente 84 horas (3.5 días). Después de este tiempo, se puede eliminar el TTS y, opcionalmente, se puede aplicar un nuevo TTS para permitir un tratamiento continuo.

Proceso de fabricación

El proceso para fabricar una capa matriz que contiene guanfacina, para usar en un sistema terapéutico transdérmico como se reivindica también se describe en el presente documento.

De acuerdo con la invención, el proceso para fabricar una capa que contiene guanfacina para usar en un sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la invención comprende los pasos de:

1) combinar al menos los componentes de

i) guanfacina; y

ii) al menos un polímero híbrido acrílico de silicona; y

para obtener una composición de recubrimiento;

2) recubrir la composición de recubrimiento sobre la capa de refuerzo o un revestimiento de liberación para obtener una composición de recubrimiento recubierta; y

3) secar la composición de recubrimiento recubierta para formar la capa que contiene guanfacina. En el paso 1) del proceso de fabricación anterior, la guanfacina se dispersa preferiblemente en el polímero para obtener una composición de recubrimiento homogénea.

Debe entenderse que, en el paso 1), también se pueden agregar principios adicionales, preferiblemente al menos un polímero no híbrido y/o al menos un aditivo como se definió anteriormente.

Preferiblemente, se agrega un disolvente en el paso 1) del proceso, y/o un disolvente está presente porque el uno o más polímeros se proporcionan en forma de una solución. El disolvente se selecciona preferiblemente de disolventes alcohólicos, en particular metanol, etanol, isopropanol y mezclas de los mismos, y de disolventes no alcohólicos, en particular acetato de etilo, hexano, heptano, éter de petróleo, tolueno y mezclas de los mismos, y se selecciona más preferiblemente de disolventes no alcohólicos, y lo más preferiblemente es acetato de etilo o n-heptano. En una realización particularmente preferida, el disolvente es acetato de etilo. En una realización preferida, el polímero híbrido acrílico de silicona se proporciona como una solución, en donde el disolvente es acetato de etilo o n-heptano, preferiblemente acetato de etilo.

En una realización preferida, el polímero híbrido acrílico de silicona tiene un contenido de sólidos de 40 a 60 % en peso.

En el paso 2) del proceso, la composición de recubrimiento se aplica a una capa de refuerzo o un revestimiento de liberación. Como resultado, se obtiene una composición de recubrimiento recubierta, es decir, una composición de recubrimiento que se recubre sobre una capa de refuerzo o un revestimiento de liberación. Después de que se forma la capa que contiene guanfacina en el paso 3), el proceso puede comprender además un paso, en donde un revestimiento de liberación o una capa de refuerzo se aplica al otro lado de la capa que contiene guanfacina.

En el paso 3) del proceso de fabricación anterior, el secado se realiza preferiblemente a una temperatura de 20 a 90°C, más preferiblemente de 40 a 70°C. El secado puede tomar preferiblemente al menos 1 hora, preferiblemente al menos 8 horas, por ejemplo, un día.

Ejemplos

La presente invención se describirá ahora más completamente con referencia a los ejemplos adjuntos. Los valores numéricos proporcionados en los ejemplos con respecto a la cantidad de principios en la composición o el peso del área pueden variar ligeramente debido a la variabilidad de fabricación.

Ejemplo 1a-c

Composición de Recubrimiento

Las formulaciones de las composiciones de recubrimiento que contienen guanfacina de los Ejemplos 1a-c se resumen en las Tablas 1.1a y 1.1b a continuación. Los valores de % se refieren a las cantidades (Amt) en % en peso.

Tabla 1.1a

Tabla 1.1b

Preparación de la composición de recubrimiento

La sustancia de fármaco se dispersó en el disolvente acetato de etilo y se trató con ultrasonidos durante 5 minutos. Se añadieron los adhesivos. Estos dos pasos se pueden hacer también en orden inverso. Con un agitador de disolución, la mezcla se homogeneizó a 2000 rpm durante 10 minutos.

Recubrimiento de la composición de recubrimiento

La composición de recubrimiento que contiene guanfacina resultante se recubrió sobre una película de tereftalato de polietileno (Scotchpak 9755, que puede funcionar como un revestimiento de liberación) usando, por ejemplo, un aplicador de película de la compañía Erichsen de acuerdo con el contenido de sólidos de la mezcla bajo consideración del recubrimiento deseado en peso seco y secado a aprox. 50°C por aprox. 10 minutos. Dependiendo del peso del área objetivo, el espacio del aplicador de película correspondiente está entre 150-350 µm.

El grosor del recubrimiento se eligió de tal manera que la eliminación de la solución da como resultado un peso de área de la capa que contiene guanfacina de aprox.87 (Ej. 1a), 160 (Ej.1b) y 142 (Ej. 1c) g/m². La película seca se laminó luego con una capa de refuerzo (cucharada de 15 µm de PET) para proporcionar una estructura de capa autoadhesiva que contiene guanfacina.

Preparación del TTS (relativo a todos los ejemplos)

Los sistemas individuales (TTS) se extrajeron luego de la estructura de capa autoadhesiva que contiene guanfacina obtenida como se describió anteriormente. Después, los TTS se sellaron en bolsas del material de embalaje primario.

Medición de la permeabilidad de la piel

La cantidad permeada de TTS preparada de acuerdo con los Ejemplos 1a-c se determinó mediante experimentos de acuerdo con la Guía de la OECD (adoptada el 13 de abril de 2004) llevada a cabo con una célula de difusión de Franz de 10.0 ml. Se utilizó grosor de división de cerdo enano Goettinger (hembra). Se usó un dermatoma para preparar la piel con un grosor de 800 µm, con una epidermis intacta para todos los TTS. Se cortaron troqueles con un área de liberación de 1.179cm²del TTS. Se midió la cantidad permeada de guanfacina en el medio receptor de la célula de difusión de Franz (solución tampón de fosfato pH 5.5 con azida sódica al 0.1 % como agente antibacteriológico) a una temperatura de 32 ± 1°C y se calculó la cantidad permeada acumulada correspondiente.

Los resultados se muestran en la Tabla 1.2 y la Figura 1.

Tabla 1.2

Ejemplo 2a-d

Composición de Recubrimiento

Las formulaciones de las composiciones de recubrimiento que contienen guanfacina de los Ejemplos 2a-d se resumen en las Tablas 2.1a y 2.1b a continuación. Los valores de % se refieren a las cantidades en % en peso.

Tabla 2.1a

Tabla 2.1b

Preparación de la composición de recubrimiento

La sustancia de fármaco y los potenciadores utilizados se dispersaron en el disolvente acetato de etilo y se trataron con ultrasonidos durante aprox.10 minutos. Después se añadieron los adhesivos. Estos dos pasos se pueden hacer también en orden inverso. Con un agitador de disolución, la mezcla se homogeneizó a 2000 rpm durante 2-4 minutos. La masa se homogeneizó adicionalmente a 1500 rpm durante 30 min.

En el caso de las composiciones 2a y 2b, se añadió Soluplus después de homogeneizar la mezcla a 2000 rpm durante aproximadamente 2 minutos. La masa se agitó durante 2 minutos adicionales a 2000 rpm y se homogeneizó adicionalmente a 1500 rpm durante 30 minutos.

Recubrimiento de la composición de recubrimiento

Ver Ejemplo 1a-c para el proceso de recubrimiento. El grosor de recubrimiento arrojó un peso de área de la capa que contiene guanfacina de 100 (Ej.2a), 158 (Ej.2b), 97 (Ej.2c) y 155 (Ej.2d) g/m². La película seca se laminó luego con una capa de refuerzo (cucharada de 15 µm de PET) para proporcionar una estructura de capa autoadhesiva que contiene guanfacina.

Preparación del TTS

Ver Ejemplo 1.

Medición de la permeabilidad de la piel

La cantidad permeada de TTS preparada de acuerdo con los Ejemplos 2a-d se determinó mediante experimentos de acuerdo con la Guía de la OECD (adoptada el 13 de abril de 2004) llevada a cabo con una célula de difusión de Franz de 10.0 ml. Se usó piel humana de grosor dividido de cirugías estéticas (por ejemplo, abdomen femenino, fecha de nacimiento 1985). Se usó un dermatoma para preparar la piel con un grosor de 500 µm, con una epidermis intacta para todos los TTS. Se cortaron troqueles con un área de liberación de 1.191 cm²del TTS. Se midió la cantidad permeada de guanfacina en el medio receptor de la célula de difusión de Franz (solución tampón de fosfato pH 5.5 con azida sódica al 0.1 % como agente antibacteriológico) a una temperatura de 32 ± 1°C y se calculó la cantidad permeada acumulada correspondiente.

Los resultados se muestran en la Tabla 2.2 y la Figura 2.

Tabla 2.2

Ejemplo 3a--b

Las formulaciones de las composiciones de recubrimiento que contienen guanfacina de los Ejemplos 3a-b se resumen en la Tabla 3.1. Los valores de % se refieren a las cantidades en % en peso.

Tabla 3.1

Preparación de la composición de recubrimiento

La sustancia de fármaco y los potenciadores utilizados se dispersaron en el disolvente acetato de etilo y se trataron con ultrasonidos durante 5-10 minutos. Después se añadieron los adhesivos. Estos dos pasos se pueden hacer también en orden inverso. Con un agitador de disolución, la mezcla se homogeneizó a 2000 rpm durante 2-5 minutos. La masa se homogeneizó adicionalmente a 1500 rpm durante 30 min.

En el caso de la composición 3a, se añadió Soluplus después de homogeneizar la mezcla a 2000 rpm durante aproximadamente 5 minutos. La masa se agitó durante 2 minutos adicionales a 2000 rpm y se homogeneizó adicionalmente a 1500 rpm durante 30 minutos.

Recubrimiento de la composición de recubrimiento

Ver Ejemplo 1a-c para el proceso de recubrimiento. El grosor de recubrimiento arrojó un peso de área de la capa que contiene guanfacina-de 76 (Ej.3A) y 97 (Ej.3b) g/m². La película seca se laminó luego con una capa de refuerzo (cucharada de 15 µm de PET) para proporcionar una estructura de capa autoadhesiva que contiene guanfacina.

Preparación del TTS

Ver Ejemplo 1.

Medición de la permeabilidad de la piel

La cantidad permeada de TTS preparada de acuerdo con los Ejemplos 3a-3b se determinó como se describe para los Ejemplos 2a-d anteriores. Se cortaron troqueles con un área de liberación de 1.188 cm²del TTS. Los resultados se muestran en la Tabla 3.2 y la Figura 3.

Tabla 3.2

Ejemplo 4a-g

Composición de Recubrimiento

Las formulaciones de las composiciones de recubrimiento que contienen guanfacina de los Ejemplos 4a-g se resumen en las Tablas 4.1a, 4.1b y 4.1c a continuación. Los valores de % se refieren a las cantidades en % en peso.

Tabla 4.1a

Tabla 4.1b

Tabla 4.1c

Preparación de la composición de recubrimiento

La sustancia de fármaco y los potenciadores utilizados se dispersaron en el disolvente acetato de etilo y se trataron con ultrasonidos durante 2-10 minutos. Después se añadieron los adhesivos. Estos dos pasos se pueden hacer también en orden inverso. Con un agitador de disolución (Ej. 4b, Ej. 4g agitador de turbina) la mezcla se homogeneizó a 1400-2000 rpm aproximadamente durante 10 minutos.

En el caso de la composición 4e, los potenciadores utilizados se dispersaron en el disolvente acetato de etilo y se trataron con un agitador magnético durante 10 minutos a 60ºC. Se añadió sustancia de fármaco a la mezcla y se trató con ultrasonidos durante aprox. 3 min a 1400 rpm. Luego se añadió el adhesivo y se agitó durante aprox.5 min con un agitador magnético.

Recubrimiento de la composición de recubrimiento

Ver Ejemplo 1a-c para el proceso de recubrimiento. El grosor de recubrimiento arrojó un peso de área de la capa que contiene guanfacina de 154 (Ej.4a), 156 (Ej.4b), 149 (Ej.4c), 188 (Ej.4d), 142 (Ej.4e), 152 (Ej.41) y 154 (Ej.4g) g/m². La película seca se laminó luego con una capa de refuerzo (cucharada de 15 µm de PET) para proporcionar una estructura de capa autoadhesiva que contiene guanfacina.

Preparación del TTS

Ver Ejemplo 1.

Medición de la permeabilidad de la piel

La cantidad permeada de TTS preparada de acuerdo con los Ejemplos 4a-g se determinó como se describe para los Ejemplos 2a-d anteriores. Se cortaron troqueles con un área de liberación de 1.179 cm²del TTS. Los resultados se muestran en las Tablas 4.2a y 4.2b y las Figuras 4a y 4b.

Tabla 4.2a

Tabla 4.2b

Ejemplo 5a-c

Composición de Recubrimiento

Las formulaciones de las composiciones de recubrimiento que contienen guanfacina de los Ejemplos 5a-c se resumen en las Tablas 5.1a y 5.1b a continuación. Los valores de % se refieren a las cantidades en % en peso.

Tabla 5.1a

Tabla 5.1b

Preparación de la composición de recubrimiento

La sustancia de fármaco y los potenciadores utilizados se dispersaron en el disolvente acetato de etilo y se trataron con ultrasonidos durante aprox.10 minutos. Se añadieron los adhesivos. Estos dos pasos se pueden hacer también en orden inverso. Con un agitador de disolución, la mezcla se homogeneizó a 2000 rpm durante aproximadamente 2 minutos. Se añadió Soluplus y la masa se agitó durante aproximadamente 2 minutos a 2000 rpm y se homogeneizó adicionalmente a 1500 rpm durante al menos 30 minutos.

En el caso de la composición 5c, se añadió Soluplus junto con los adhesivos, se homogeneizó a 2000 rpm durante aprox.2 min y luego se homogeneizó a 1500 rpm durante al menos 30 min.

Recubrimiento de la composición de recubrimiento

Ver Ejemplo 1a-c para el proceso de recubrimiento. El grosor de recubrimiento arrojó un peso de área de la capa que contiene guanfacina de aproximadamente 100 (Ej.5a), 106 (Ej.5b), y 110 (Ej.5c) g/m². La película seca se laminó luego con una capa de refuerzo (cucharada de 15 µm de PET) para proporcionar una estructura de capa autoadhesiva que contiene guanfacina.

Preparación del TTS

Ver Ejemplo 1.

Medición de la permeabilidad de la piel

La cantidad permeada de TTS preparada de acuerdo con los Ejemplos 5a-c se determinó como se describe para los Ejemplos 2a-d anteriores. Se cortaron troqueles con un área de liberación de 1.188cm²del TTS.

Los resultados se muestran en la Tabla 5.2 y la Figura 5.

Tabla 5.2

Ejemplo 6a-e

Composición de Recubrimiento

Las formulaciones de las composiciones de recubrimiento que contienen guanfacina de los Ejemplos 6a-e se resumen en las Tablas 6.1a y 6.1b a continuación. Los valores de % se refieren a las cantidades en % en peso. Tabla 6.1a

Tabla 6.1b

Preparación de la composición de recubrimiento

En el caso de las composiciones 6a y 6b, la sustancia de fármaco y los potenciadores utilizados se dispersaron y se trataron con ultrasonidos durante 5-10 minutos. Después se añadieron los adhesivos y acetato de etilo. Estos dos pasos se pueden hacer también en orden inverso. Con un agitador de disolución, la mezcla se homogeneizó a 1500 rpm durante aproximadamente 10 minutos.

En el caso de las composiciones 6c y 6e, la sustancia de fármaco y los potenciadores utilizados se dispersaron en el disolvente acetato de etilo y se trataron con ultrasonidos durante 5-10 minutos. Después se añadieron los adhesivos. Estos dos pasos se pueden hacer también en orden inverso. Con un agitador de turbina (6c) o un agitador de disolución (6e), la mezcla se homogeneizó a 1500-2000 rpm durante aproximadamente 10 minutos.En el caso de la composición 6d, la sustancia de fármaco se dispersó en el disolvente acetato de etilo y se trató con ultrasonidos durante 5 minutos. Luego se añadió el adhesivo y la mezcla se agitó a 2000 rpm durante aprox. 5 minutos. El potenciador usado se añadió adicionalmente bajo agitación y la mezcla se homogeneizó a 2000 rpm durante aprox. 15 minutos. Posteriormente, la masa se agitó a 500 rpm durante aprox.60 min.

Recubrimiento de la composición de recubrimiento

Ver Ejemplo 1a-c para el proceso de recubrimiento. El grosor de recubrimiento arrojó un peso de área de la capa que contiene guanfacina de 151 (Ej.6a), 150 (Ej.6b) g/m², 153 (Ej.6c) g/m², 143 (Ej.6d) g/m²y 143 (Ej.

6e) g/m². La película seca se laminó luego con una capa de refuerzo (cucharada de 15 µm de PET) para proporcionar una estructura de capa autoadhesiva que contiene guanfacina.

Preparación del TTS

Ver Ejemplo 1.

Medición de la permeabilidad de la piel

La cantidad permeada de TTS preparada de acuerdo con los Ejemplos 6a-e se determinó mediante experimentos de acuerdo con la Guía de la OECD (adoptada el 13 de abril de 2004) llevada a cabo con una célula de difusión de Franz de 10.0 ml. Se utilizó grosor de división de cerdo enano Goettinger (hembra). Se usó un dermatoma para preparar la piel con un grosor de 800 µm, con una epidermis intacta para todos los TTS. Se cortaron troqueles con un área de liberación de 1.179cm²del TTS. Se midió la cantidad permeada de guanfacina en el medio receptor de la célulade difusión de Franz (solución tampón de fosfato pH 5.5 con azida sódica al 0.1 % como agente antibacteriológico) a una temperatura de 32 ± 1°C y se calculó la cantidad permeada acumulada correspondiente.

Los resultados se muestran en las Tablas 6.2a y 6.2b y la Figura 6.

Tabla 6.2a

Tabla 6.2b

*DL = Límite de detección

Ejemplo 7a-d

Composición de Recubrimiento

Las formulaciones de las composiciones de recubrimiento que contienen guanfacina de los Ejemplos 7a-d se resumen en las Tablas 7.1a y 7.1b a continuación. Los valores de % se refieren a las cantidades en % en peso. Tabla 7.1a

Tabla 7.1b

Preparación de la composición de recubrimiento

La sustancia de fármaco y los potenciadores utilizados se dispersaron en el disolvente acetato de etilo y se trataron con ultrasonidos durante aproximadamente 5 minutos. Después se añadieron los adhesivos. Estos dos pasos se pueden hacer también en orden inverso. Con un agitador, la mezcla se homogeneizó a 2000 rpm durante 5 minutos. La masa se agitó nuevamente durante aproximadamente 10-15 minutos a 1000-1500 rpm. Recubrimiento de la composición de recubrimiento

Ver Ejemplo 1a-c para el proceso de recubrimiento. El grosor de recubrimiento arrojó un peso de área de la capa que contiene guanfacina de 74 (Ej. 7a), 101 (Ej. 7b), 95 (Ej. 7c) y 98 (Ej. 7d) g/m². La película seca se laminó luego con una capa de refuerzo (cucharada de 15 µm de PET) para proporcionar una estructura de capa autoadhesiva que contiene guanfacina.

Preparación del TTS

Ver Ejemplo 1.

Medición de la permeabilidad de la piel

La cantidad permeada de TTS preparada de acuerdo con los Ejemplos 7a-d se determinó como se describe para los Ejemplos 2a-d anteriores. Se cortaron troqueles con un área de liberación de 1.188 cm²del TTS. Los resultados se muestran en las Tablas 7.2a y 7.2b y la Figura 7.

Tabla 7.2a

Tabla 7.2b

Ejemplo 8

Composición de Recubrimiento

La formulación de la composición de recubrimiento que contienen guanfacina del Ejemplo 8 se resume en la Tabla 8.1 a continuación. Los valores de % se refieren a las cantidades en % en peso.

Tabla 8.1

Preparación de la composición de recubrimiento

La sustancia de fármaco utilizada se dispersó y se trató con ultrasonidos durante aproximadamente 5 minutos. Después se añadieron los adhesivos. Con un agitador de disolución, la mezcla se homogeneizó a 1500 rpm durante aproximadamente 10 minutos.

Recubrimiento de la composición de recubrimiento

Ver Ejemplo 1a-c para el proceso de recubrimiento. El grosor de recubrimiento arrojó un peso de área de la capa que contiene guanfacina de 143 g/m². La película seca se laminó luego con una capa de refuerzo (cucharada de 15 µm de PET) para proporcionar una estructura de capa autoadhesiva que contiene guanfacina.

Preparación del TTS

Ver Ejemplo 1.

Medición de la permeabilidad de la piel

La cantidad permeada de TTS preparada de acuerdo con el Ejemplo 8 se determinó mediante experimentos de acuerdo con la Guía de la OECD (adoptada el 13 de abril de 2004) llevada a cabo con una célula de difusión de Franz de 10.0 ml. Se utilizó grosor de división de cerdo enano Goettinger (hembra). Se usó un dermatoma para preparar la piel con un grosor de 800 µm, con una epidermis intacta para todos los TTS. Se cortaron troqueles con un área de liberación de 1.188cm²del TTS. Se midió la cantidad permeada de guanfacina en el medio receptor de la célula de difusión de Franz (solución tampón de fosfato pH 5.5 con azida sódica al 0.1 % como agente antibacteriológico) a una temperatura de 32 ± 1°C y se calculó la cantidad permeada acumulada correspondiente.

Los resultados se muestran en la Tabla 8.2 y la Figura 8.

Tabla 8.2

Ejemplo 9a-c

Las formulaciones de las composiciones de recubrimiento que contienen guanfacina de los Ejemplos 9a-c se resumen en la Tabla 9.1 a continuación. Los valores de % se refieren a las cantidades en % en peso.

Tabla 9.1

Preparación de la composición de recubrimiento

La sustancia de fármaco y los potenciadores utilizados se dispersaron en el disolvente acetato de etilo. Después se añadieron los adhesivos. Estos dos pasos se pueden hacer también en orden inverso. Con un agitador de disolución, la mezcla se homogeneizó a 2000 rpm durante 2-5 minutos. La masa se agitó nuevamente durante aproximadamente 30 minutos a 1500 rpm.

En el caso de la composición 9b, se añadió Soluplus después de homogeneizar la mezcla a 2000 rpm durante 2 minutos. La masa se agitó durante aproximadamente 2 minutos a 2000 rpm y se homogeneizó adicionalmente a 1500 rpm durante aproximadamente 30 minutos.

Recubrimiento de la composición de recubrimiento

Ver Ejemplo 1a-c para el proceso de recubrimiento. El grosor de recubrimiento arrojó un peso de área de la capa que contiene guanfacina de 104 (Ej. 9a), 95 (Ej.9b) y 95 (Ej.9c) g/m². La película seca se laminó luego con capa de refuerzo (cucharada de 15 µm de PET) para proporcionar una estructura de capa autoadhesiva que contiene guanfacina.

Preparación del TTS

Ver Ejemplo 1.

Medición de la permeabilidad de la piel

La cantidad permeada de TTS preparada de acuerdo con los Ejemplos 9a-c se determinó como se describe para los Ejemplos 2a-d anteriores. Se cortaron troqueles con un área de liberación de 1.188 cm²del TTS. Los resultados se muestran en la Tabla 9.2 y la Figura 9.

Tabla 9.2

Ejemplo 10

Estudio clínico in vivo

Se realizó un ensayo clínico in vivo para investigar la biodisponibilidad relativa de guanfacina después de la aplicación transdérmica del TTS de la invención (Ejemplos 9b y 9c). El estudio se realizó de acuerdo con los principios éticos que tienen su origen en la Declaración de Helsinki.

Diseño del ensayo

El ensayo se realizó en un diseño de un solo centro, Fase I, de etiqueta abierta, con 4 tratamientos, 3 períodos de tratamiento, una secuencia de tratamiento fija en 12 sujetos sanos masculinos y femeninos con el objetivo de comparar la farmacocinética de dosis única de guanfacina después de 84 h (3.5 días) de administración transdérmica a través del TTS de la invención preparado como se describe en los Ejemplos 9b y 9c (cada uno con un tamaño de 15 cm²) con administración oral de tableta de liberación prolongada de 1 mg (Intuniv Retard^®disponible de Shire, 1 mg, una vez al día).

Para cada sujeto, el ensayo consistió en:

 ^{Un período de selección ambulante en el que se obtuvo el consentimiento informado y se evaluó la}elegibilidad de los sujetos. Dependiendo del resultado de la selección, los sujetos fueron incluidos en el ensayo.  ^{Un período de tratamiento y observación que consiste en 3 períodos de tratamiento secuenciales}(cada uno de varios días de duración).

 ^{Una visita de seguimiento ambulante después del final del último tratamiento.}

Selección de la población de ensayo

Solo los sujetos que cumplieron con todos los criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión se incluyeron en la fase de tratamiento. Los criterios se evaluaron en la selección y se realizó una nueva verificación en el Día-1 del Período 1.

Criterios de Inclusión

Los sujetos tenían que cumplir con todos los siguientes criterios para ser elegibles para participar en el período de tratamiento.

1. Sujetos que pueden entender y seguir instrucciones durante el estudio.

2. Consentimiento informado firmado.

3. Caucásico.

4. Edad ≥ 18 y ≤ 55 años.

5. No fumador.

6. En general, buena salud física según lo determinado por el historial médico y quirúrgico, el examen físico, el electrocardiograma de 12 derivaciones (ECG), los signos vitales y las pruebas clínicas de laboratorio.

7. Peso dentro del rango normal de acuerdo con los valores aceptados para el índice de masa corporal (IMC) dentro de 18.0 a 29.4 kg/m².

8. Presión arterial normal (presión arterial sistólica (PAS) ≥90 ≤139 mmHg; presión arterial diastólica ≥ 55 ≤ 89 mmHg) medida después de 5 minutos de descanso en posición supina.

9. Una frecuencia cardíaca de ≥ 50 y ≤ 99 b/min medida después de 5 minutos de descanso en posición supina.

10. Registro de ECG sin anomalías clínicamente relevantes.

11. No haber tenido una enfermedad febril o infecciosa durante al menos 7 días antes de la primera administración.

Criterios de exclusión

Para garantizar que los sujetos estuvieran sanos y en un estado comparable,

se aplicaron los siguientes criterios de exclusión.

Restricciones de estilo de vida

1. Demostrar un exceso en el consumo de xantina (más de 5 tazas de café o equivalente por día). 2. Consumo de alcohol más que moderado (>35 g de etanol regularmente por día o >245 g regularmente por semana).

3. Cualquier historial de abuso de alcohol o drogas.

4. Vegetariano/a.

5. Prueba de detección de drogas positiva.

6. Prueba de aliento alcohólico positiva.

7. Consumo de alimentos o bebidas que contienen xantina, así como jugo de toronja o naranja Sevilla durante de las 48 horas antes de la primera dosis.

8. Consumo de alimentos a la parrilla, brócoli o coles de Bruselas durante las 72 h antes de la primera dosis.

Medicación previa

9. El uso de cualquier medicamento (automedicación o medicamentos recetados), excepto anticoncepción hormonal durante 4 semanas antes de la primera dosis (o al menos 10 veces la vida media de eliminación respectiva, lo que sea más largo).

Antecedentes médicos y quirúrgicos

10. Demostrar cualquier enfermedad física activa, aguda o crónica.

11. Cualquier antecedente de hipersensibilidad a fármacos, asma, urticaria u otra diátesis alérgica grave, así como fiebre del heno actual.

12. Cualquier antecedente de hipersensibilidad de cualquier componente de las formas de dosificación investigadas.

13. Cualquier antecedente de gastritis crónica o úlceras pépticas.

14. Cualquier antecedente de enfermedad metabólica, renal, hepática, pulmonar, gastrointestinal crónica o recurrente, neurológica (especialmente antecedentes de convulsiones epilépticas), endocrinológica (especialmente diabetes mellitus), enfermedades inmunológicas, psiquiátricas o cardiovasculares, miopatías, enfermedades dérmicas y tendencia a la hemorragia.

15. Síndrome de Gilbert.

16. Cualquier problema gastrointestinal durante los 7 días previos a la primera dosis.

17. Cualquier cicatriz, lunares, tatuajes, irritación de la piel o crecimiento excesivo de vello en el sitio de aplicación del TTS.

18. Cualquier ideación suicida de tipo 2 a 5 en la C-SSRS (Columbia Suicidal Severity Rating Scale/Escala de Clasificación de Gravedad Suicida de Columbia) en los últimos 12 meses (es decir, pensamiento suicida activo, pensamiento suicida activo con método, pensamiento suicida activo con intención, pero sin plan específico, o pensamiento suicida activo con plan e intención).

Exámenes de Laboratorio

19. Los valores de laboratorio fuera del rango de referencia que sean de relevancia clínica (por ejemplo, que sugieran una enfermedad desconocida y requieran una evaluación clínica adicional evaluada por el investigador), especialmente con respecto a la aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT), gamma glutamil transpeptidasa (GGT).

20. Prueba positiva para anticuerpos del virus de inmunodeficiencia humana (VIH)/antígeno p24.

21. Prueba positiva de antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg).

22. Prueba positiva de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (anti-VHC).

Otros

23. Donación de sangre dentro de los 30 días previos a la firma del consentimiento informado para este ensayo.

24. Participación en la fase de tratamiento de un estudio clínico de 30 días o bloqueado por el período de seguimiento de un ensayo clínico previo antes de firmar el consentimiento informado para este ensayo. 25. Mujeres en edad fértil que no utilizan un método anticonceptivo altamente efectivo. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos se definen como aquellos que resultan en una baja tasa de fracaso, es decir, menos del 1 % por año, cuando se usan de manera consistente y correcta (por ejemplo, combinación de dispositivo intrauterino y condón). Se considera que los sujetos femeninos tienen potencial de procrear a menos que estén quirúrgicamente esterilizadas mediante histerectomía o ligadura bilateral de trompas, o posmenopáusicas durante al menos 2 años.

26. Mujeres embarazadas o en lactancia.

Tratamientos durante el estudio

Los tratamientos administrados durante el estudio se resumen a continuación.

Producto de prueba 1:

TTS que contiene guanfacina 9.0 mg (Formulación según el Ejemplo 9c)

Contenido: 9 mg/15 cm²

Liberación diaria estimada: aproximadamente 1 mg

Vía de administración: transdérmica

Duración del tratamiento: 3.5 días

Producto de prueba 2:

TTS que contiene guanfacina 18.0 mg (Formulación según el Ejemplo 9b)

Contenido: 18 mg/15 cm²

Liberación diaria estimada: aproximadamente 1.5 mg

Vía de administración: transdérmica

Duración del tratamiento: 3.5 días

Producto de prueba 3:

TTS con contenido de placebo (Formulación que comprende 50 % en peso de SilAc

7-6102 y 50 % en peso de SilAc 7-6302).

Contenido: 0 mg/15 cm²

Liberación diaria estimada: -Vía de administración: transdérmica

Duración del tratamiento: 3.5 días

Control activo/Referencia (R):

Formulación de liberación prolongada oral comercializada (Intuniv^®1 mg)

Dosis: 1 mg

Vía de administración: oral

Duración del tratamiento: dosis única

Administración de las tabletas orales (Control)

Las tabletas se administraron como dosis única por las mañanas.

Aplicación del TTS

Los TTS se aplicaron por la mañana a la piel intacta en la parte superior del pecho o la parte superior de la espalda. Los cabellos en el área de aplicación se recortaron con tijeras (no se afeitaron) antes de la aplicación, en caso necesario. Los sujetos fueron instruidos para verificar que la piel estuviera libre de detergentes, aceites y grasas antes de la aplicación del TTS. El TTS se colocó en la posición deseada y se presionó durante al menos 30 segundos con los dedos o la palma para fijar el TTS en la superficie de la piel. El TTS se eliminó después de 3.5 días (84 h). Después de la eliminación, el TTS usado se manipuló y almacenó bajo nitrógeno en el refrigerador hasta que se analizó más.

Tiempo de dosis para cada sujeto

El primer día de tratamiento, no se sirvió desayuno; los sujetos ayunaron durante la noche antes de la administración matutina. Se dio un almuerzo estandarizado a las 4 h y la cena aproximadamente 10 h después de la administración matutina. No se permitió la ingesta de líquidos desde 1 h antes hasta 1 h después de la administración de la mañana y la tarde. Debido a que la comida no interactúa con el TTS, los sujetos recibieron comidas y bebidas estandarizadas durante los días internos en los horarios habituales durante los tratamientos. Durante los días internos, a los sujetos solo se les permitió consumir alimentos o bebidas provistos por la unidad de estudio.

Restricciones y precauciones:

Durante el ensayo, los sujetos recibieron instrucciones de abstenerse de realizar todas las actividades que pudieran aumentar la temperatura corporal, es decir, esfuerzo físico, sauna, ambientes con mucho calor. Durante el tiempo en que se usó el TTS, no se permitió a los sujetos realizar ninguna actividad que pudiera influir en la adhesión del TTS, tal como cualquier actividad que aumentara la sudoración. Se establecieron restricciones adicionales en la ingesta de alimentos y bebidas, por ejemplo, de acuerdo con los criterios de exclusión.

Toma de muestras y determinación de las concentraciones plasmáticas en sangre.

Se tomaron muestras de sangre para la determinación de la concentración de guanfacina en plasma sanguíneo en puntos de tiempo especificados después de la administración.

Eventos adversos (EA)

El investigador determinó los eventos adversos utilizando preguntas no destacadas, notadas como informadas espontáneamente por los sujetos al personal médico u observadas durante cualquier medición en todos los días del estudio después de la administración de la forma de dosificación y calificadas por un médico del estudio.

Se hizo referencia a un EA al tratamiento y al punto de tiempo después del cual ocurrió, es decir, cualquier EA que ocurriera antes de la primera dosis se contabilizó como EA de queja/pretratamiento basal y no se incluye en el análisis siguiente.

Resultados y análisis

Los 12 sujetos completaron el estudio. Los resultados del estudio se muestran en la Tabla 10.a.

Concentraciones geométricas medias de plasma en sangre de guanfacina (n = 12)

Los valores medios geométricos de la concentración de plasma en sangre de guanfacina con base en los 12 sujetos se determinaron y se muestran en la Figura 11 (concentración de plasma en sangre de guanfacina en ng/ml con respecto al tiempo en h). Los valores de AUC se calcularon a partir de la concentración de plasma en sangre y se presentan en la Tabla 10a, así como los valores de C_maxy t_max.

Tabla 10a

Los parámetros de la literatura para tabletas Intuniv se proporcionan en la Tabla 10b.

Tabla 10b

Cantidad residual de guanfacina en TTS desgastado (n = 12)

Las cantidades residuales de guanfacina en el TTS desgastado se determinaron por extracción de la guanfacina de una muestra del TTS usado con un disolvente apropiado seguido de la determinación de la cantidad de guanfacina usando un método de HPLC validado con un detector fotométrico UV. Los resultados se proporcionan en la Tabla 10c.

Tabla 10c

SD: desviación estándar (aritmética), RSD %: desviación estándar relativa

Eventos adversos (EA)

La Tabla 10d refleja el número de eventos adversos reportados en las diferentes categorías.

La mayoría de los EA estaban relacionados con la PMI, solo 1 evento (dolor de cuello) no estaba relacionado. Ninguno de los EA observados fue de intensidad severa, y ninguno fue grave. Todos los eventos se resolvieron al final del estudio.

Los EA observados con mayor frecuencia fueron fatiga (12 eventos en 5 sujetos), mareos (6 eventos en 4 sujetos) y prurito en el sitio de aplicación del TTS (6 eventos en 5 sujetos).

Irritación cutánea

Las reacciones cutáneas leves fueron transitorias y disminuyeron después de la eliminación del TTS. No hubo diferencias entre TTS activo y placebo en términos de la puntuación máxima combinada de reacción dérmica. Conclusión

Los resultados de este estudio exploratorio mostraron que la guanfacina se puede administrar por vía transdérmica. Sin embargo, la absorción después de la aplicación de parches con tamaños de 15 cm²es notablemente más lenta y ocurre en menor medida en comparación con la administración oral. La exposición general fue de aproximadamente 30 % a 50 % de la observada después de la administración oral e independiente de la concentración de guanfacina en el TTS, pero en línea con las cantidades liberadas de guanfacina calculadas a partir del contenido residual en el TTS. El perfil de seguridad de guanfacina después del parto transdérmico fue comparable al de la administración oral en el marco de este estudio.

En conclusión, los resultados de este estudio clínico indican que la concentración plasmática solicitada se puede lograr ajustando el tamaño del parche.

Ejemplo comparativo 1

El Ejemplo Comparativo 1 (Ej. Comp. 1) es una mezcla de Oppanol B10 y Oppanol B100 con una proporción de 15/85 y base de guanfacina. La formulación de la composición de recubrimiento que contiene guanfacina del Ej. Comp.1 se resume en la Tabla 10.1 a continuación. Los valores de % se refieren a las cantidades en % en peso

Tabla 10.1

Preparación de la composición de recubrimiento

La sustancia de fármaco se dispersó en el disolvente n-heptano y se trató con ultrasonidos durante 10 minutos. Se añadieron los adhesivos. Estos dos pasos se pueden hacer también en orden inverso. Con un agitador de disolución, la mezcla se homogeneizó a 100-500 rpm durante 30 minutos.

Recubrimiento de la composición de recubrimiento

Ver Ejemplo 1a-c para el proceso de recubrimiento. El grosor de recubrimiento arrojó un peso de área de la capa que contiene guanfacina de 91 (Ej. Comp. 1) g/m². La película seca se laminó luego con una capa de refuerzo (MN 19 con silicona) para proporcionar una estructura de capa autoadhesiva que contiene guanfacina. Preparación del TTS

Ver Ejemplo 1.

Medición de la permeabilidad de la piel

La cantidad permeada de TTS preparada de acuerdo con el Ej. Comp.1 se

determinó como se describe para los Ejemplos 2a-d anteriores. Se cortaron troqueles con un área de liberación de 1.188cm²del TTS.

Los resultados se muestran en la Tabla 10.2 y la Figura 5.

Tabla 10.2

*DL = Límite de detección

Ejemplo comparativo 2a-b

Composición de Recubrimiento

Las formulaciones de las composiciones de recubrimiento que contienen guanfacina de los Ejemplos Comparativos 2a-b se resumen en la Tabla 11.1 a continuación. Los valores de % se refieren a las cantidades en % en peso.

Tabla 11.1

Preparación de la composición de recubrimiento

La sustancia de fármaco se dispersó en el disolvente acetato de etilo y se trató con ultrasonidos durante aproximadamente 5 minutos. Después se añadieron los adhesivos. Estos dos pasos se pueden hacer también en orden inverso. Con un agitador de disolución, la mezcla se homogeneizó a 500-800 rpm durante aproximadamente 10 minutos.

En el caso del Ej. Comp. 2a, la sustancia de fármaco se dispersó directamente en el adhesivo. La mezcla se agitó a 500 rpm durante aproximadamente 10 minutos.

Recubrimiento de la composición de recubrimiento

Ver Ejemplo 1a-c para el proceso de recubrimiento. Para el Ej. Comp.2b, la composición de recubrimiento se recubrió en una película PET de 100 µm. El grosor de recubrimiento arrojó un peso de área de la capa que contiene guanfacina de 49 (Ej. Comp.2A) y 50 (Ej. Comp.2b) g/m². La película seca se laminó luego con una capa de refuerzo (cucharada de 15 µm de PET) para proporcionar una estructura de capa autoadhesiva que contiene guanfacina.

Preparación del TTS

Ver Ejemplo 1.

Medición de la permeabilidad de la piel

La cantidad permeada de TTS preparada de acuerdo con el Ej. Comp. 2a-b se determinó mediante experimentos de acuerdo con la Guía de la OECD (adoptada el 13 de abril de 2004) llevada a cabo con una célula de difusión de Franz de 10.0 ml. Se utilizó grosor de división de cerdo enano Goettinger (hembra). Se usó un dermatoma para preparar la piel con un grosor de 800 µm, con una epidermis intacta para todos los TTS. Se cortaron troqueles con un área de liberación de 1.165 cm²del TTS. Se midió la cantidad permeada de guanfacina en el medio receptor de la célula de difusión de Franz (solución tampón de fosfato pH 5.5 con azida sódica al 0.1 % como agente antibacteriológico) a una temperatura de 32 ± 1°C y se calculó la cantidad permeada acumulada correspondiente.

Los resultados se muestran en la Tabla 11.2 y la Figura 10.

Tabla 11.2

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de guanfacina que comprende una estructura de capa que contiene guanfacina, dicha estructura de capa que contiene guanfacina comprende: A) una capa de refuerzo; y

B) una capa que contiene guanfacina

en donde el sistema terapéutico transdérmico comprende al menos un polímero híbrido acrílico de silicona, y en donde la capa que contiene guanfacina es una capa matriz que contiene guanfacina que comprende i) ^{guanfacina; y}

ii) ^{el al menos un polímero híbrido acrílico de silicona.}

2. El sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la reivindicación 1,

en donde la estructura de capa que contiene guanfacina es autoadhesiva y preferiblemente no comprende una capa de contacto con la piel adicional.

3.El sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2,

en donde la guanfacina en la estructura de capa que contiene guanfacina está presente en forma de base libre, que se dispersa preferiblemente en la capa que contiene guanfacina, y/o

en donde la estructura de capa que contiene guanfacina comprende guanfacina en una cantidad de 1 a 100 mg/TTS, preferiblemente de 8 a 72 mg/TTS.

4. El sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,

en donde la capa que contiene guanfacina comprende guanfacina en una cantidad de 1 a 20 %, más preferiblemente de 3 a 16 % en peso, con base en el peso total de la capa que contiene guanfacina.

5. El sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,

en donde la capa que contiene guanfacina comprende el al menos un polímero en una cantidad del 20 al 99 %, preferiblemente del 30 al 97 %, lo más preferiblemente del 35 al 94 % en peso, con base en el peso total de la capa que contiene guanfacina.

y en donde preferiblemente el al menos un polímero híbrido acrílico de silicona comprende una fase de silicona y una fase de acrilato, en una proporción en peso de 60:40 a 40:60.

6. El sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el polímero híbrido acrílico de silicona es un segundo adhesivo no híbrido sensible a la presión híbrido acrílico de silicona que comprende un producto de reacción de

(a) una composición adhesiva sensible a la presión que contiene silicio que comprende la funcionalidad de acrilato o metacrilato,

(b) un monómero etilénicamente insaturado; y

(c) un iniciador.

7.El sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la reivindicación 6,

en donde la composición adhesiva sensible a la presión que contiene silicio que comprende la funcionalidad de acrilato o metacrilato que comprende el producto de reacción de condensación de

(a1) una resina de silicona, y

(a2) un polímero de silicona, y

(a3) un agente de protección que contiene silicio que comprende la funcionalidad de acrilato o metacrilato, en donde dicho agente de protección que contiene silicio es de la fórmula general XYR’_bSiZ_3-b, en donde X es un radical monovalente de la fórmula general AE, donde E es –O- o –NH- y A es un grupo acrilo o grupo metacrilo, Y es un radical alquileno divalente que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, R’ es un radical metilo o fenilo, Z es un radical o halógeno orgánico hidrolizable monovalente, y b es 0 o 1;

en donde la resina de silicona y el polímero de silicona reaccionan para formar un adhesivo sensible a la presión, en donde el agente de protección que contiene silicio se introduce antes, durante o después de que la resina de silicona y el polímero de silicona reaccionan,

y en donde el agente de protección que contiene silicio reacciona con el adhesivo sensible a la presión después de que la resina de silicona y el polímero de silicona hayan reaccionado por condensación para formar el adhesivo sensible a la presión; o el agente de protección que contiene silicio reacciona in situ con la resina de silicona y el polímero de silicona.

8. El sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 o 7,

en donde el monómero etilénicamente insaturado se selecciona del grupo que consiste en acrilatos alifáticos, metacrilatos alifáticos, acrilatos cicloalifáticos, metacrilatos cicloalifáticos y combinaciones de los mismos, cada uno de dichos compuestos tiene hasta 20 átomos de carbono en el radical alquilo, y en donde el monómero etilénicamente insaturado es preferiblemente una combinación de 2-etilhexilacrilato y acrilato de metilo, particularmente preferiblemente en una proporción de 40:60 a 70:30.

9. El sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8,

en donde el producto de reacción de:

(a) la composición adhesiva sensible a la presión que contiene silicio que comprende la funcionalidad de acrilato o metacrilato;

(b) un monómero etilénicamente insaturado; y

(c) el iniciador

contiene una fase externa continua de acrílico y una fase interna discontinua de silicona.

10. El sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 9,

en donde la capa que contiene guanfacina comprende además al menos un aditivo seleccionado del grupo que consiste en agentes dispersantes, potenciadores de permeación y solubilizantes.

11. El sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el agente dispersante se selecciona del grupo que consiste en ésteres de ácidos grasos con polioles, alcoholes grasos, polietilenglicoles que tienen un peso molecular promedio en número de 300 a 400, alquil éteres de polietilenglicol, y en donde el agente dispersante es preferiblemente polietilenglicol C₈-C₂₀-alquil éter que tiene de 2 a 10 unidades EO.

12. El sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la reivindicación 10 o 11, en donde el potenciador de permeación se selecciona del grupo que consiste en dietilenglicol monoetil éter, ácido oleico, ácido levulínico, triglicéridos caprílicos/cápricos, adipato de diisopropilo, isopropil miristato, isopropil palmitato, lauril lactato, triacetina urea, dimetilpropilo y alcohol oleílico, y es preferiblemente alcohol oleílico.

13. El sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en donde el solubilizante se selecciona del grupo que consiste en copolímeros derivados de ésteres de ácido acrílico y metacrílico, copolímeros de polivinilpirrolidona, copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinilo y copolímeros de injerto de polivinil-caprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol, y es preferiblemente un copolímero de injerto de polivinil-caprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol.

14. El sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el peso del área de la capa que contiene guanfacina varía de 40 a 250 g/m², preferiblemente de 50 a 180 g/m²; y/o

en donde el área de liberación varía de 1 a 100 cm², preferiblemente de 2.5 a 50 cm².

15. El sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para uso en un método de tratamiento de un paciente humano, preferiblemente un paciente humano a la edad de 6 a 17 años.

16. El sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para uso en un método para tratar la hipertensión o el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y/o como terapia complementaria para medicamentos estimulantes en un paciente humano, preferiblemente en un paciente humano a la edad de 6 a 17.

17. El sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 o 16, en donde el sistema terapéutico transdérmico se aplica a la piel del paciente durante al menos 24 horas, preferiblemente al menos 72 horas, más preferiblemente aproximadamente 84 horas.