CN102198112A - 一种渗透泵型控释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种新型渗透泵型控释片，半透膜采用醋酸纤维素和丙烯酸树脂RL组合作为半透膜成膜材料，可以克服老化现象，能够不受储存时间限制而始终保持稳定的释放性能。此外，还具有前期延时释放的特点，适于制备需要前期延时释放特性的控释制剂，特别适用于速释-控释渗透泵控释片，尤其适用于控释部分为单室型的速释-控释渗透泵控释片。

Description

一种渗透泵型控释片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种新型渗透泵型控释片及其制备方法，尤其涉及是一种新型渗透泵型速释-控释片及其制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

大多数药物的血药浓度与药效存在量效关系，药物必须在有效浓度以上才能发挥药效。速释药物虽然起效迅速，但由于没有后续药物释放，血药浓度迅速下降，因此药物作用时间较短，需要频繁给药；缓释药物由于释放速度较慢，在体内需要较长的时间达到有效血药浓度，因此药物起效较慢，但由于药物释放的持续时间长，血药浓度保持在有效血药浓度的时间长，药物的作用时间长。将药物的剂量按一定比例分成速释部分和缓释部分，在服药初期药物的速释部分迅速释放，达到有效血药浓度，迅速起效，而缓释部分持续释放保持药物浓度，维持药效，药物作用既迅速又持久。

从一般药理学角度分析，几乎所有适合制成缓释制剂的药物均适合制成速释+缓释制剂，会获得更合理的药代动力学数据，但由于速释与缓释比例的确定是一个较为复杂的过程，且工艺较一般缓释制剂更为复杂，因此目前上市的药品中速释+缓释的制剂并不多。比较成功的产品有泰诺林

(对乙酰氨基酚速缓释片50/50)，单硝酸异山梨酯缓释胶囊(30/70)。

缓释制剂呈一级或假一级速率释放，即药物的释放速率随释放时间的延长不断下降，药物释放主要集中在服药的中前段，而采用速释+缓释的方法则更加剧了药物释放的不均衡性，从而失去了迅速而持久的效果。

控释制剂呈零级释放，即药物的释放速率在整个释药过程保持相对恒定，采用速释+控释可以精确地控制速释和控释药物的比例，且具有更好的体内外相关性。

目前采用速释+缓释技术的制剂常采用双层片，一层为速释层，另一层为缓释层；或者缓释微丸+速释微丸按照比例一起灌装到胶囊里，这两种形式的制剂，均使用缓释部分缓释释放维持血药浓度，但由于缓释制剂本身的释放过程即为一级或假一级释放，即释放的初始阶段快，随时间的延长释放速率不断下降，与速释部分的释放过程叠加，更加剧了这种“前快后慢”的不均衡性，不利于药物快速起效后长期维持药效，如将缓释部分换成零级释放的控释部分，速释与控释相互影响小，更有利于控制药物释放，使药物更长时间维持在有效血药浓度以上，获得更好的药效。

渗透泵型控释制剂是控释制剂的典型代表，是以渗透压作为释药动力，以零级释放动力学为特征的一种制剂技术，已成为目前国内外研究开发的热点。其中，渗透泵型控释片是口服渗透泵型控释制剂中最常见的剂型。国外上市的渗透泵控释片重要产品见如下表一。

表一 国外上市渗透泵控释片重要产品

序号	商品名	主成分	半透膜材料	开发公司
					1	Acutrim	Phenylpropanolamine	CA	Alza
2	Alpress LP	Prazosin	CA	Alza
					3	Cardura XL	Doxazosin mesylate	CA	Alza
4	Covera HS	Verapamil	CA	Alza
					5	Concenta	Methylphenidate	CA	Alza
6	Ditropphan XL	Oxybutynin chloride	CA	Alza
					7	DynaCirc CR	Isradipine	CA	Alza
8	Efidac 24 Pseudoephedrine	Pseudoephedrine	CA	Alza
					9	Efidac 24 chlorpheniramine	Chlorpheniramine	CA	Alza
10	Efidac 24Brompheniramine&Pseudoephedrine	Brompheniramine&Pseudoephedrine	CA	Alza
					11	Glucotrol XL	Glipizide	CA	Alza
12	Procardia XL	Nifedipine	CA	Alza

13	Teczem	Enalapril&Diltiazem	CA	Merck&HoechstMarion
					14	Tiamate	Diltiazem	CA	Merck
15	Volmax	Albuterol	CA	Alza

从表一可以看出，目前国外上市的重要品种的渗透泵控释片均采用醋酸纤维素(CA)作为半透膜的成膜材料。

半透膜在口服渗透泵制剂中对药物释放的控制相当重要。它必须具备的条件有足够的湿润强度(Wet strength)；选择性的水可渗透，但溶质无法穿透；具生物相容性(Biocompatible)。传统渗透泵控释片理想的半透膜应该具有如下特征：

1、具备选择透过性：既能有效使水进入片芯内部，又能有效阻止片芯内部的渗透活性物质及药物由半透膜扩散释放。

2、强度高、刚性大：具有一定强度，防止由于内部的静压差或片芯膨胀使膜破裂，使释放行为突然改变。如果半透膜具备拉伸度就会在一定程度上抵消助推层膨胀产生的挤出力，使药物不能释放或释放变慢。

3、不老化：半透膜不会在放置过程中老化(半透膜中的各组分结合越来越紧密)，使通透性随之改变，使样品的放置稳定性差。

4、半透膜必须是透明或半透明，便于激光打孔时识别含药层(药室)和助推层(动力室)。

不同包衣材料的半透膜，对水的渗透性不同，也就是与膜的穿透系数k有关，现在所用的半渗透膜材料多为醋酸纤维素(CA)，通常加入增塑剂来调节其渗透速度。亲水性的增塑剂聚乙二醇(PEG)增加药物的释放速度，而疏水性的增塑剂邻苯二甲酸二乙酯则反之。

例如，通过差示扫描量热仪(DSC)对上市的Procardia XL(拜新同，硝苯地平控释片)的半透膜进行测定，同时比对单一醋酸纤维素膜及单一PEG，由熔融吸热峰可以发现拜新同

使用的半透膜是由CA+PEG6000组成来控释药物释放。

我们发现，采用目前常用的半透膜材料，例如醋酸纤维素/聚乙二醇、乙基纤维素/聚乙二醇制备的渗透泵型控释片，在刚制备好的一段时间内，其释放性能良好，然而储存一段时间后，其释放性能开始下降，储存时间越长，下降越明显，往往在药品临近效期时(效期一般两年左右)，释放性能明显下降，接近释放限度下限。分析原因，是因为PEG同时兼具增塑剂及致孔剂两种作用，使得渗透泵片的放置稳定性存在隐患。由于PEG具有增塑作用，在放置的过程中会不断与醋酸纤维素结合，一方面使得醋酸纤维素形成的膜更加紧致，造成膜通透性下降；另一方面导致PEG在释放过程中的溶解比例减少，使致孔作用降低，进一步造成膜通透性下降，两方面综合，使释放变慢，通俗的说法为老化。尤其是分子量较低的PEG，由于熔点较低，热稳定性更差，老化也更显著。此外，使用疏水性的邻苯二甲酸酯作为增塑剂也发现具有同样的老化效应。为了克服老化带来的释放下降，生产厂商往往需要过量投料，产品中药物的含量达到标示量的105-115％，而真正的含量通常都接近上限115％，这样才能保证有效期内的释放达标。例如：拜耳公司的硝苯地平控释片(商品名：拜新同)，其质量标准(进口药品标准X20010169)中就规定，规格为30mg/片时，每片含硝苯地平应为31.4～34.7mg，即为标示量30mg的104.7％～115.7％。

传统单室渗透泵使用与双室渗透泵相同的半透膜，但由于释药机理的不同，单室渗透泵受半透膜老化的影响更大，这是因为单室渗透泵靠渗透压驱动，膜通透性的改变对药物释药速率的影响更加直接。

丙烯酸树脂是由丙烯酸和甲基丙烯酸或它们的酯，如甲酯、丁酯、二甲胺基乙酯、氯化三甲胺基酯等单体以一定比例共聚而成的一类高分子化合物。丙烯酸树脂有多种类型，由于构成的成分不同，比例不同，聚合度不同，所得产品的型号、规格也不同，性状差异较大。该类聚合物安全无毒，在体内不被酶破坏，不被吸收和代谢，在药剂中应用较广。例如目前世界上丙烯酸树脂聚合物的最主要供应商德国Enovik公司(原Degussa公司)出品的丙烯酸树脂RL(商品名：Eudragit RL)和丙烯酸树脂RS(商品名：Eudragit RS)即属此类共聚物，其组成为丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯，其基本结构为：

Eudragit RL与RS均由甲基丙烯酸甲酯(MMA)-丙烯酸乙酯(EA)-三甲胺基甲基丙烯酸乙酯氯化物(TMAEMA)组成，两者均不溶于水和消化液中，但在水中能膨胀，其差别仅在于各组分比例不同，MMA∶EA∶TMAEMA比例分别为60∶30∶10(RL)，65∶30∶5(RS)，即Eudragit RL含10％TMAEMA，Eudragit RS仅含5％。具体来说，Eudragit RL分为颗粒状的Eudragit RL 100、粉末状Eudragit RL PO和水分散体Eudragit RL 30D，EudragitRS也分为颗粒状的Eudragit RS 100、粉末状Eudragit RS PO和水分散体Eudragit RS 30D，由于TMAEMA比例不同，其渗透性有较大差别，TMAEMA比例越高，渗透性越大，形成的包衣膜通透性越大，故Eudragit RL为高渗型丙烯酸树脂，Eudragit RS则为低渗型丙烯酸树脂，两者混合应用可获得不同渗透性的缓释包衣膜。在制药领域内，RL与RS被广泛地组合应用缓释微丸、缓释片包衣，通过比例的变化调整合适的膜渗透性，控制药物释放，也可作为骨架材料，制备缓释微丸及缓释片。

例如，陈丽华 等人在《含甘草酸效应组分微丸的制备及其性质考察》(中国中药杂志2008年V33(5))一文中使用RL和RS作为包衣材料，通过筛选比例最终得到了符合释放限度的缓释微丸。

黄健等人在《酒石酸美托洛尔缓释微丸的制备及处方因素考察》(中国新药杂志2006年14期)一文中同样使用了RL和RS作为包衣材料。通过考察缓释聚合物Eudragit RS 30D与Eudragit RL 30D的不同质量配比(2∶3，7∶3和9∶1)、聚合物包衣增重(10％，20％和30％)以及增塑剂用量(10％，20％和40％)和放置时间对药物释放的影响.结果：当Eudragit RS 30D与EudragitRL 30D的质量比为9∶1，聚合物包衣增重为20％，增塑剂用量为20％时，药物的释放行为符合中国药典对缓释制剂释放度的相关规定.结论：通过调整Eudragit RS 30D与Eudragit RL 30D之间的比例，或提高聚合物包衣增重等手段，能使酒石酸美托洛尔载药微丸具备较理想的缓释效果。

Abbaspour MR在其发表的“Preparation and characterization of ibuprofenpellets based on Eudragit RS PO and RL PO or their combination”(International Journal of Pharmaceutics Volume 303，Issues 1-2，13 October2005，Pages 88-94)文章中使用了细粉级的Eudragit RS 30D与Eudragit RL 30 D作为骨架材料，使用挤出滚圆法制备了布洛芬骨架缓释微丸，通过筛选药物比例，RL与RS比例和PVP比例，并对其释放时间、抗压强度、弹性膜量进行了评价。

此外，未发现有关丙烯酸树脂RL单独或与其他半透膜材料例如醋酸纤维素联合应用于渗透泵控释片半透膜的报道。

发明内容

为了克服现有技术的缺陷，本发明提供了一种新型渗透泵型控释片，能够不受储存时间限制而始终保持稳定的释放性能。我们经过对半透膜材料的仔细研究和选择，意外地发现，当半透膜采用醋酸纤维素和丙烯酸树脂RL二者组合作为半透膜成膜材料，可以克服老化现象，并且具有延迟释放特性。使用该种材料的半透膜的渗透泵型速释-控释片，具备了上述理想的半透膜所有特征，尤其是能够在其有效期内保持释放性能稳定。所述丙烯酸树脂RL，优选商品化的丙烯酸树脂Eudragit RL，包括Eudragit RL 100、Eudragit RL PO，也可以采用组成和性质类似的其他厂家出品的丙烯酸树脂RL。

醋酸纤维素形成的膜本身刚性较大，在释放过程中可以保证衣膜不会因内部膨胀或静压差而过分膨胀，其缺点也由此产生：由于其与增塑剂的结合随放置时间的延长更加紧密，使膜的致密性增强，而膜本身的刚性使其在释放过程中很少因为内部压力而产生形变拉伸、膜的厚度减小、进而使膜的通透性增大；然而，我们在研究中惊奇地发现，在半透膜处方中按一定比例加入丙烯酸树脂RL后，丙烯酸树脂RL具有较大的通透性而又不与醋酸纤维素相互作用，可使膜在放置过程中性质保持稳定；同时由于丙烯酸树脂RL具有较强的抗张强度，其加入可使膜具有适当的弹性，使其在释放过程中因内部静压差或膨胀适当膨胀，使部分醋酸纤维素与增塑剂(例如邻苯二甲酸二乙酯)结合后使膜紧致的状况得到缓解，使长时间放置的渗透泵控释片释放性质保持稳定。

对比试验表明，在同样的片芯的情况下，常用的其他半透膜材料包衣而得到的渗透泵型速释-控释片，例如采用醋酸纤维素+聚乙二醇、乙基纤维素+聚乙二醇作为半透膜包衣，均不同程度地存在老化现象，与之相比，本发明所述的采用醋酸纤维素和丙烯酸树脂RL作为半透膜成膜材料的渗透泵控释片，消除了老化现象，能够在药物制剂的有效期内提供稳定的释放性能。

本发明所述的采用醋酸纤维素和丙烯酸树脂RL作为半透膜成膜材料，一般情况下，可以选择醋酸纤维素和丙烯酸树脂RL的重量比为80∶40～90，优选二者的重量比为80∶60～80，此比例适用于绝大多数水溶性好的药物；而对于水溶性极好的药物，优选二者的重量比为80∶40～60。上述水溶性好的药物，指的是按照中国药典2005版凡例中有关规定，在水中溶解度为溶解和易溶的药物；上述水溶性极好的药物，指的是按照中国药典2005版凡例中有关规定，在水中溶解度为极易溶解的药物。例如，盐酸文拉法辛为易溶，酒石酸美托洛尔为极易溶。

我们研究后发现，在半透膜成膜材料中醋酸纤维素比例越高，膜通透性越小，药物释放越慢，释放曲线更趋近直线；RL比例越高，膜通透性越大，药物释放越快，释放曲线更趋近“S”形曲线；包衣增重越大，膜扩散阻力越大，释放越慢。其中，对于醋酸纤维素和丙烯酸树脂RL的重量比而言，如丙烯酸树脂RL的比例过大，则膜通透性过好导致释放会过快，反之，丙烯酸树脂RL的比例过小，则膜通透性太小释放会过慢，或半透膜的通透性随包衣增重变化过于敏感，使工艺难于控制。因此，为了兼顾膜的通透性和释放曲线的线性，一般可以选择醋酸纤维素和丙烯酸树脂RL的重量比为80∶40～90，优选二者的重量比为80∶60～80，此时膜的通透性对大多数水溶性好的药物而言比较适中，而对于水溶性极好的药物，优选二者的重量比为80∶40～60。

上述半透膜中除采用醋酸纤维素和丙烯酸树脂RL作为成膜材料外，如有必要，还可以含有其他半透膜常用的辅料，例如增塑剂和/或致孔剂，所述增塑剂优选邻苯二甲酸酯，例如邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯。

对于半透膜的包衣增重而言，增重过小膜过薄容易导致包衣不均匀，同时存在释放过程中膜破裂的危险；增重过大膜过厚导致工艺冗长，经济性差。通常情况下，包衣增重可以选择为5％-25％，优选半透膜的包衣增重为8％-15％。

醋酸纤维素/丙烯酸树脂RL的重量比和半透膜的包衣增重二者可以综合考虑，如释放偏快，可以适当减小丙烯酸树脂RL的比例或增加包衣增重，反之，如释放偏慢，可以适当增加丙烯酸树脂RL的比例或减小包衣增重；由于要保证释放曲线的线性，醋酸纤维素/丙烯酸树脂RL的重量比应当优先考虑。因而，对于具体药物而言，本领域技术人员可以根据上述指导，结合药物的溶解性，经简单试验即可具体确定醋酸纤维素/丙烯酸树脂RL的重量比以及包衣增重的合适数值。

本发明所述的采用醋酸纤维素和丙烯酸树脂RL作为半透膜成膜材料，可用于多室或单室渗透泵控释片，由于针对传统单室半透膜的缺点进行了优化，尤其适用于单室渗透泵控释片。对于单室渗透泵控释片可在任意面上打一个或多个释药孔，而对于多室渗透泵控释片，一般在含药层所在面上打一个或多个释药孔，通常打一个释药孔。

我们研究后还发现：丙烯酸树脂RL(例如Eudragit RL)，是一种渗透性适中的醋酸纤维素膜通透性调节剂，含有丙烯酸树脂RL的醋酸纤维素膜的渗透性较含相同处方量的聚乙二醇(PEG)的膜小，原因在于其在释放过程中始终不溶解，并且使膜具有一定的膨胀性，这使其释放初期具有明显的时滞，随后由于片芯吸水膨胀导致膜随之膨胀，膜通透性增大，释放加快直到匀速。

采用醋酸纤维素和丙烯酸树脂RL作为半透膜成膜材料制备的渗透泵控释片具有如下特点：

其特点如下：

1、具备选择透过性：既能有效使水进入片芯内部，又能有效阻止片芯内部的渗透活性物质及药物由半透膜扩散释放。

2、不老化：半透膜不会在放置过程中老化(半透膜中的各组分结合越来越紧密)，使通透性随之改变，使样品的放置稳定性差。这是由于处方中不使用聚乙二醇(PEG)，不会在放置过程中与醋酸纤维素(CA)结合而使膜通透性下降，从而采用丙烯酸树脂RL作为另一种成膜材料可保证膜渗透性在放置过程中稳定。

3、更适合于单室渗透泵控释片：由于单室渗透泵控释片的释放完全靠渗透压驱动，受半透膜老化的影响更大，膜通透性的改变对药物释药速率的影响更加直接。

4、韧性强：包衣增重只有5～6％就不会破，可确保在释放过程中不发生膜破裂而造成突释，尤其对于单室渗透泵控释片更为重要。

5、释放特点更适合制备速释+控释制剂：醋酸纤维素和丙烯酸树脂RL制成的半透膜，存在明显的前期释放延迟，前期释放延迟特性可使速释和控释的相互影响非常小，避免了控释部分前期释放与速释部分产生的叠加作用，使释放控制更加精确。丙烯酸树脂Eudragit RL及Eudragit RS等丙烯酸树脂类膜材的释放特性中有前期延迟释放而中期释放速度加快的特点，单独使用时，整个释放曲线呈S形；本发明由于半透膜中除醋酸纤维素外，还加入了丙烯酸树脂RL，使半透膜同样具备了前期释放阻滞的特点，而从释放中期开始，由于醋酸纤维素本身作为半透膜的特性使释放保持相对恒定的速度。由于其前期的释放延迟，在1h内释放小于10％，在制备速控释制剂时，其速释和控释的相互影响非常小，避免了控释部分前期释放与速释部分产生的叠加作用，使释放控释更加精确。

综上所述，采用所述的醋酸纤维素和丙烯酸树脂RL作为半透膜成膜材料来制备的渗透泵控释片，除具有韧性强、不老化的优点外，还具有前期延时释放的特点，一方面适于制备需要前期延时释放特性的控释制剂，另一方面特别适用于速释-控释渗透泵控释片，尤其适用于控释部分为单室型的速释-控释渗透泵控释片。

因此，本发明的另一个目的，就是提供了一种新型渗透泵型速释-控释片及其制备方法，即在上述渗透泵控释片芯外再包裹一层速释层，前期释放以速释层内药物快速释放为主，以期快速达到有效血药浓度，中后期则为渗透泵控释片芯的零级释放，保证平稳的血药浓度，从而达到最佳的临床效果。所述速释层，可以采用现有技术中成熟的技术来制备。

本发明还提供上面所述的渗透泵型控释片及速释-控释片的制备方法，其特征是渗透泵部分采用在片芯外包裹采用醋酸纤维素和丙烯酸树脂RL作为成膜材料的半透膜，其中醋酸纤维素和丙烯酸树脂RL的重量比一般为80∶40～90，对于水溶性好的药物，优选半透膜中醋酸纤维素和丙烯酸树脂RL的重量比为80∶60～80，对于水溶性极好的药物，优选二者的重量比为80∶40～60。根据需要，半透膜中还添加有其他半透膜常用的辅料，例如增塑剂和/或致孔剂，所述增塑剂优选邻苯二甲酸酯，例如邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯。通常情况下，包衣增重可以选择为5％-25％，优选半透膜的包衣增重为8％-15％。

上述半透膜中除采用醋酸纤维素和丙烯酸树脂RL作为成膜材料外，如有必要，还可以含有其他半透膜常用的辅料，例如增塑剂和/或致孔剂，所述增塑剂优选邻苯二甲酸酯，例如邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯。

本领域技术人员可以按照渗透泵型控释片的公知技术，对本发明所述渗透泵型控释片以及速释-控释片中的其他辅料进行选择，并且按照渗透泵型控释片和速释-控释片的公知技术来进行具体操作，例如混合、制粒、压片、包衣等技术来制备片芯和半透膜包衣并打孔。

作为优选的工艺如下：

(1)片芯部分制备工艺：将主药过100目筛，其它辅料过60目筛备用；按处方比例称取主药及其它辅料(除润滑剂外)；用润湿剂制软材；过24目筛制粒，40℃烘干，加入处方量的润滑剂，过24目筛整粒；计算理论片重，浅凹冲压片，压力40～60N，即得。

(2)控释衣膜包衣：按处方量比例称取醋酸纤维素和丙烯酸树脂RL，溶于乙醇/丙酮的溶液中，搅拌溶解，即得控释衣膜包衣液。取(1)制得的片芯，在高效包衣锅中包控释衣膜。

(3)热处理：将包控释衣膜后的片芯于40℃条件下热处理12-16小时。

(4)打孔：在制得片子的一侧，用激光打孔仪打孔，孔径约0.3～0.7mm，得控释片。

(5)速释层包衣：将处方量的药物和辅料溶于处方量的溶剂中，配制成速释层包衣液；将前述制得的控释片置包衣锅内，包速释衣，包衣增重根据速释层的药量确定，即得速释+控释片。

如果需要，上述方法得到的控释片和速释+控释片外面，还可以再包一层防潮薄膜包衣，用于隔离、防潮。

本发明创新性的将醋酸纤维素和丙烯酸树脂RL组成的半透膜应用于渗透泵型控释片及速释-控释片，在储藏稳定性方面，避免了半透膜的老化，长期储存后释放特性依然稳定。由于在药品的有效期内释放度基本稳定，因而无需过量投料。此外，由于具有前期延时释放的特点，特别适用于速释-控释渗透泵控释片。

具体实施方式

以下为实现本发明的具体实施例，只用于说明本发明的技术方案在实践中，针对具体药物的具体应用，并不限制本发明的保护范围。任何本领域技术人员根据前述有关本发明原理的说明、结合本领域公知技术和惯用手段、参考下述实施例而得出的具体处方和工艺均在本发明的保护范围内。

实施例1普通半透膜材料制备的盐酸文拉法辛速释+控释渗透泵片处方、制法和释放特性

一、处方

1、片芯处方(1000片计)(规格37.5mg)

2、半透膜处方(1000片计)

3、速释层处方

二、制备工艺

1、片芯制备工艺

称取处方量的盐酸文拉法辛、羟丙甲纤维素K4M、乳糖、微晶纤维素混合均匀；用8％PVPK3080％乙醇制软材；过24目筛制粒，40℃烘干；过24目筛整粒；加入处方量的硬脂酸镁混匀，计算理论片重，用9mm圆冲压片。

2、包衣液制备

称取处方量的PEG6000溶解在水中，依次加入醋酸纤维素、乙醇、丙酮，完全溶解后加入邻苯二甲酸二乙酯。

3、半透膜包衣

将片剂置包衣锅中包半透膜，包控释衣，包衣增重为7.6％

4、热处理

包衣片40℃下进行热处理12小时。

5、激光打孔：

热处理的片剂打孔，孔径：0.3～0.7mm，得盐酸文拉法辛控释片。

6、速释层包衣

将处方量的盐酸文拉法辛和羟丙甲纤维素E5溶于处方量的水中，配制成速释层包衣液；将前述制得的控释片置包衣锅内，包速释衣，包衣增重根据速释层的药量确定，每15mg速释层含有10mg盐酸文拉法辛，计8.83mg，速释部分规格12.5mg(以文拉法辛计)，每片速释层包衣增重约21.23mg，即得盐酸文拉法辛速释+控释渗透泵片(规格37.5mg速释+12.5mg控释，以文拉法辛计)。

三、释放度测量方法(参考盐酸文拉法辛缓释胶囊进口药品标准(X20000237)制定本品释放度测定方法)

取本品，照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录X D第一法)，采用溶出度测定法第一法装置，以水900ml为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，经2、4、8、12与24小时时，分别取溶液8ml，过滤，并即时在操作容器中补充相同温度、相同体积的水；取续滤液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录VI A)，使用2cm吸收池，在274nm的波长处分别测定吸收度；另精密称取盐酸文拉法辛对照品适量，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含文拉法辛35μg(规格37.5mg控释)或45μg(规格37.5mg控释+12.5mg速释)的溶液，同法测定，然后分别计算出每粒在不同时间的溶出量。依照上述方法，分别取未包速释层的控释片和含有速释层的速释+控释片测定释放度，结果见表二。

表二 实施例1的盐酸文拉法辛控释片及速释-控释渗透泵片处方的释放结果。

结果分析：使用普通半透膜材料醋酸纤维素-聚乙二醇的盐酸文拉法辛控释片及速释-控释片长时间放置后老化明显。

实施例2 使用醋酸纤维素-丙烯酸树脂RL做半透膜成膜材料的盐酸文拉法辛速释-控释渗透泵片

一、处方

1、片芯处方(1000片计)(规格37.5mg)

2、半透膜处方(1000片计)

3、速释层处方

二、制备工艺：

1、片芯部分制备工艺：将盐酸文拉法辛过100目筛，其它辅料过60目筛备用；按处方比例称取主药及其它辅料(除润滑剂外)；用润湿剂制软材；过24目筛制粒，40℃烘干，加入处方量的润滑剂，过24目筛整粒；计算理论片重，浅凹冲压片，压力40～60N，即得。

2、控释衣膜部分制备工艺：按处方量比例称取醋酸纤维素和丙烯酸树脂RL100，溶于乙醇/丙酮溶液中，搅拌溶解，即得。

3、包衣(控释衣膜)：取制得的片剂，在高效包衣锅中包衣，增重见释放结果表三。

4、热处理：40℃条件下热处理16小时。

5、打孔：在制得片剂的含药层一侧，用激光打孔仪打孔，孔径约0.3～0.7mm。

6、包速释层：

称取处方量的羟丙甲纤维素E5溶解于水中，加入处方量的盐酸文拉法辛，搅拌至全溶。在高效包衣锅中包衣，包衣增重根据速释层的药量确定，15mg速释层含有10mg盐酸文拉法辛，计8.83mg文拉法辛，速释部分规格12.5mg、25mg、37.5mg(以文拉法辛计)，每片速释层包衣增重分别约21.23mg、42.47mg、63.70mg。

三、释放度测量方法及结果：

1、测量方法：同实施例1，其中规格37.5mg控释和37.5mg控释+12.5mg速释的样品测定使用2cm吸收池，其余采用1cm吸收池；对照品制成每1ml中约含文拉法辛35μg(规格37.5mg控释)或45μg(规格37.5mg控释+12.5mg速释)、60μg(规格37.5mg控释+25mg速释)、70μg(规格37.5mg控释+37.5mg速释)的溶液。

2、取打孔后的控释片以及包裹速释层的速释+控释片，以上方法测定释放度，结果如下表三

表三 盐酸文拉法辛速释及速释-控释渗透泵片处方的释放结果

3、取37.5mg控释+12.5mg速释样品(处方1，包衣增重12.1％)，长时间放置后的释放结果如下表四：

表四 长时间放置后的释放结果

由表中结果可以看出，采用醋酸纤维素+丙烯酸树脂RL膜的样品在放置过程中非常稳定。

实施例3使用醋酸纤维素-丙烯酸树脂RL做半透膜成膜材料的盐酸文拉法辛速释-控释渗透泵片

一、处方

1、片芯处方(1000片计)(规格50mg)

2、半透膜处方(1000片计)

3、速释层处方

二、制备工艺：同实施例2，其中控释部分规格50mg，速释部分规格12.5、25、37.5、50mg(以文拉法辛计)时，每片速释层包衣增重分别约21.23mg、42.47mg、63.70mg、84.94mg。

三、释放度测量方法及结果

1、测量方法：同实施例2，其中规格50mg控释的样品测定使用2cm吸收池，其余采用1cm吸收池；对照品制成每1ml中约含文拉法辛45μg(规格50mg控释)或60μg(规格50mg控释+12.5mg速释)、70μg(规格50mg控释+25mg速释)、80μg(规格50mg控释+37.5mg速释)、90μg(规格50mg控释+50mg速释)的溶液。

2、结果如下表五：

表五 实施例3释放结果

3、取处方2包衣增重10.0％+12.5mg速释层的样品，长时间放置后的释放结果，见表六

表六 实施例3长期放置释放结果

结果分析：由表中结果可以看出，采用醋酸纤维素+丙烯酸树脂RL膜的样品在放置过程中非常稳定。

实施例4 使用醋酸纤维素-丙烯酸树脂RL做半透膜成膜材料的盐酸文拉法辛速释-控释渗透泵片

一、处方

1、片芯处方(1000片计)(规格75mg)

2、半透膜处方(1000片计)

3、速释层处方

二、、制备工艺：同实施例2，控释部分规格75mg，速释部分规格12.5mg、25mg、50mg。

三、释放度测量方法及结果

1、测量方法：同实施例2，采用1cm吸收池，其中对照品制成每1ml中约含文拉法辛70μg(规格75mg控释)或80μg(规格75mg控释+12.5mg速释)、90μg(规格75mg控释+25mg速释)、110μg(规格75mg控释+50mg速释)的溶液.

2、结果如下表七：

表七 实施例4释放结果

3、长时间放置后的释放结果(处方3，包衣增重7.4％，+25mg控释)如下表八

表八 实施例4长期放置释放结果

结果分析：由表中结果可以看出，采用醋酸纤维素+丙烯酸树脂RL膜的样品在放置过程中非常稳定。

实施例5 普通半透膜材料(醋酸纤维素+聚乙二醇)制备的酒石酸美托洛尔速释-控释渗透泵片

一、处方

1、片芯处方(1000片计)

2、半透膜处方(1000片计)

3、速释层处方

二、制备工艺：

1、片芯制备工艺：将酒石酸美托洛尔过100目筛，其它辅料过60目筛备用；按处方比例称取主药及其它辅料(除润滑剂外)；用8％PVPK30 80％乙醇制软材；过24目筛制粒，40℃烘干，加入处方量的润滑剂，过24目筛整粒；计算理论片重，压片，即得。

2、控释衣膜包衣液制备工艺：按处方量比例称取醋酸纤维素、PEG6000以及邻苯二甲酸二乙酯，加入处方量乙醇和丙酮的混合溶液中，搅拌溶解，即得。

3、包控释衣膜：取上述制得的片芯，用上述在制得的控释衣膜包衣液在高效包衣锅中进行包衣。

4、热处理：40℃条件下热处理12小时。

5、打孔：在制得片剂的一侧，用激光打孔仪打孔，孔径约0.3～0.7mm，得控释片。

6、速释层制备工艺：

称取处方量的羟丙甲纤维素E5分散于1/3量的80℃热水中，分散均匀后加入全量水，溶解后加入酒石酸美托洛尔，搅拌至全溶。

7、包速释层：取打完孔的控释片，用上述速释层包衣液在高效包衣机中进行包衣。包衣增重根据速释层的药量确定，每15mg速释层含有10mg酒石酸美托洛尔，速释部分规格25mg(以酒石酸美托洛尔计)，每片速释层包衣增重约37.5mg，最终制得渗透泵型速释-控释片(规格100mg控释+25mg速释)。

三、释放度测量方法及结果

1、测量方法：取本品，照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录X D第一法)，采用溶出度测定法第二法装置(中国药典2005年版二部附录X C)，将片剂置沉降蓝中，释放介质为pH6.8磷酸盐缓冲液500ml，转速为每分钟50转，依法操作，经第1、4小时时，取溶液10ml(立即补加10ml新鲜释放介质)，滤过，作为供试品溶液；继续依法操作，并连续计时，分别于第8、20小时时取溶液10ml(立即补加10ml新鲜释放介质)，滤过，精密移取续滤液5ml至10ml容量瓶，加释放介质稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，取上述供试品溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)在波长274nm处测定吸收度。另精密称取酒石酸美托洛尔对照品适量，用介质溶解并稀释制成每1ml含有100μg(规格100mg控释)或125μg(规格100mg控释+25mg速释)的对照品溶液，同法测定，然后分别计算每片在不同时间段的释放量。

2、测量结果：见表九

表九 实施例5释放结果

3、速释-控释(100mg+25mg)渗透泵片长时间放置后的释放结果，见表十

表十 实施例5长期放置释放结果

结果分析：由表中结果可以看出，醋酸纤维素+聚乙二醇膜的样品在放置过程中老化明显。

实施例6 使用醋酸纤维素-丙烯酸树脂RL做半透膜成膜材料的酒石酸美托洛尔控释片

一、处方

1、片芯处方(1000片计)

同实施例5

2、半透膜处方(1000片计)

3、速释层处方

同实施例5

二、制备工艺：

1、片芯制备工艺：将酒石酸美托洛尔过100目筛，其它辅料过60目筛备用；按处方比例称取主药及其它辅料(除润滑剂外)；用8％PVPK30 80％乙醇制软材；过24目筛制粒，40℃烘干，加入处方量的润滑剂，过24目筛整粒；计算理论片重，压片，即得。

2、控释衣膜包衣液制备工艺：按处方量比例称取醋酸纤维素、丙烯酸树脂RL100以及邻苯二甲酸二乙酯，加入处方量乙醇和丙酮的混合溶液中，搅拌溶解，即得。

3、包控释衣膜：取上述制得的片芯，用上述在制得的控释衣膜包衣液在高效包衣锅中进行包衣。

4、热处理：40℃条件下热处理12小时。

5、打孔：在制得片剂的一侧，用激光打孔仪打孔，孔径约0.3～0.7mm，得控释片。

6、速释层制备工艺：

称取处方量的羟丙甲纤维素E5分散于1/3量的80℃热水中，分散均匀后加入全量水，溶解后加入酒石酸美托洛尔，搅拌至全溶。

7、包速释层：取打完孔的控释片，用上述速释层包衣液在高效包衣机中进行包衣。包衣增重根据速释层的药量确定，每15mg速释层含有10mg酒石酸美托洛尔，速释部分规格25mg、50mg(以酒石酸美托洛尔计)，每片的速释层包衣增重约37.5mg、75.0mg，最终制得渗透泵型速释-控释片，规格分别为100mg控释+25mg速释和100mg控释+50mg速释。

三、释放度测量方法及结果

1、测量方法：同实施例5，其中对照品溶液制成每1ml含有100μg(规格100mg控释)或125μg(规格100mg控释+25mg速释)或150μg(规格100mg控释+50mg速释)。

2、测量结果：见表十一

表十一 实施例6释放结果

3、将含有25mg速释层的样品长时间放置后的释放结果，见表十二

表十二 实施例6长期放置释放结果

结果分析：由表中结果可以看出，采用醋酸纤维素+丙烯酸树脂RL膜的样品在放置过程中非常稳定。

实施例7 使用醋酸纤维素-丙烯酸树脂RL做半透膜成膜材料的酒石酸美托洛尔控释片

一、处方

1、片芯处方 同实施例6

2、半透膜处方(1000片计)

3、速释层处方

二、制备工艺：

同实施例6，最终制得渗透泵型速释-控释片，规格分别为100mg控释+25mg速释和100mg控释+50mg速释。

三、释放度测量方法及结果

1、方法同实施例6

2、测量结果：见表十三

表十三 实施例7释放结果

3、将规格为100mg控释+25mg速释的样品长时间放置后的释放结果，见表十四。

表十四 实施例7长期放置释放结果

结果分析：由表中结果可以看出，采用醋酸纤维素+丙烯酸树脂RL膜的样品在放置过程中非常稳定。

Claims (10)

1.一种渗透泵型控释片，其特征是采用醋酸纤维素-丙烯酸树脂RL作为半透膜成膜材料。

2.一种渗透泵型速释-控释片，其特征是渗透泵型控释部分采用醋酸纤维素-丙烯酸树脂RL作为半透膜成膜材料。

3.如权利要求1、2所述渗透泵型制剂，其特征是渗透泵型控释部分为单室渗透泵。

4.如权利要求1、2所述渗透泵型制剂，其特征是半透膜成膜材料中醋酸纤维素-丙烯酸树脂RL的重量比为80∶40-90。

5.如权利要求1、2所述渗透泵型制剂，其特征是半透膜成膜材料中醋酸纤维素-丙烯酸树脂RL的重量比为80∶60-80。

6.如权利要求1、2所述渗透泵型制剂，其特征是当所含药物为水溶性极好的药物时，半透膜成膜材料中醋酸纤维素-丙烯酸树脂RL的重量比为80∶40-60。

7.如权利要求1-6中任一权利要求所述的渗透泵型制剂，其特征是半透膜中还含有增塑剂。

8.如权利要求7所述渗透泵型制剂，其特征是半透膜中增塑剂为邻苯二甲酸酯。

9.如权利要求8所述渗透泵型制剂，其特征是半透膜中增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯或邻苯二甲酸二丁酯。

10.如权利要求1、2所述渗透泵型制剂的制备方法，其特征是采用醋酸纤维素-丙烯酸树脂RL作为半透膜材料包衣，醋酸纤维素-丙烯酸树脂RL的重量比为80∶40-90，包衣增重为5-25％。