CN103550182A - 一种肠溶缓释组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种肠溶缓释制剂及其制备方法,该制剂含有帕罗西汀或其药学上适用盐的双层肠溶缓释片。本发明的制剂采用Acryl-EZE作为肠溶衣材料,提高了缓释片释放的稳定性。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域,具体涉及一种肠溶缓释组合物,特别是一种盐酸帕罗西汀肠溶缓释片及制备方法。
背景技术
盐酸帕罗西汀,英文名称:paroxetine,结构式为:
帕罗西汀为一种新型的抗抑郁药物,可用于各种类型的抑郁症,强度与常用抗抑郁药如丙咪嗪、阿米替林、氯丙咪嗪、多虑平、麦普替林、米色林、氟西汀相似,但起效快,耐受性好。对严重抑郁症以及其他抗抑郁药治疗无明显疗效的病人,帕罗西汀仍有效。孕妇、儿童一般不用。对伴有严重肝、肾损害或严重心脏损害的病人,应限定在最低治疗量。
帕罗西汀需要在肠道中吸收起效,广泛分布于机体各组织中,包括中枢神经系统。半衰期为20h,每日服20mg即达疗效,10d左右即可达稳态。95%与血浆蛋白结合,主要经肝脏首过代谢,无活性代谢物经肾脏排泄。老年人稳态血浓度略增高,建议采用较低剂量。
现有帕罗西汀制剂技术包括帕罗西汀片,胶囊,滴丸,缓释片,控释片等,帕罗西汀口服后有些病人有恶心,呕吐现象,为此有必要通过包肠衣层防止药用口服剂型盐酸帕罗西汀与酸性胃液接触。由于帕罗西汀使用周期长,有必要将其制备成缓释制剂,以提高患者的服用适应性,为此提供帕罗西汀肠溶缓释制剂具有临床意义。
现有技术也公开了几种帕罗西汀肠溶缓释制剂的制备,如:
广东药学院公开的论文盐酸帕罗西汀肠溶缓释制剂的研制描述了使用HPMC和微晶纤维素作为缓释材料,肠溶衣使用丙烯酸树脂和柠檬酸三乙酯制备的肠溶缓释片,该制剂显示,用强光照射,10天后药物含量下降10%,药物在加速条件下不稳定。
中国专利200710029860公开了一种盐酸帕罗西汀肠溶缓释制剂组合物,由以下四层组成:
(1)由具有填充作用或骨架作用的药学上可接受的辅料及活性成分组成的含药微丸;
(2)可控制活性成分释放的缓释层;
(3)具有隔离作用的隔离层;
(4)可控制在胃中不溶解的肠溶层。
根据发明人测定的结果是,该方法制备的药物在加速条件下不稳定,同时在酸性条件下有溶出现象,在碱中释放太快。
中国专利02112232氟西汀缓释片提供了一种每周服用一次的氟西汀缓释片。本发明的片剂含有:
一种每周服用一次的抗抑郁药氟西汀肠溶缓释片,其特征在于该片剂含有:
片芯
含有胃溶HPMC和PEG及滑石组成的普通薄膜包衣层:
胃溶HPMC 82.23mg
PEG 11.11mg
滑石(100目) 19.62mg;
含有肠溶型丙烯酸树脂和柠檬酸三乙酯及滑石组成的肠溶包衣层:
肠溶型丙烯酸树脂 74.96mg
柠檬酸三乙酯 13.43mg
滑石(100目) 25.55mg。
制备方法,包括下列步骤:
(1):将氟西汀盐酸盐,MCC,CMS-Na,MS,淀粉等混合,制粒,干燥,过筛;
(2):将步骤(1)获得的颗粒与HPMC-E50混合;
(3):将步骤(2)获得的混合物与滑石粉混合;
(4):将步骤(3)获得的混合物在压片机上压片,从而获得硬度7-9kg的圆形或椭圆形片剂;
(5):或将主药与多种赋形剂混合,直接压片;
(6):将胃溶HPMC,PEG,滑石混合,以水溶解成包衣液,给(4)(5)步骤获得的片剂包普通薄膜衣;
(7):将肠溶丙烯酸树脂,柠檬酸三乙酯,滑石混合,以水或乙醇溶解,成肠溶包衣液,给步骤(6)所得的片剂包肠溶衣。
发明人将上述方法用于帕罗西汀,测定的结果是,该方法制备的药物在加速条件下不稳定,同时在酸性条件下有溶出现象,在碱中释放太快。
中国专利200310113932盐酸多乐西汀肠溶缓释片制剂公开了一种盐酸多乐西汀肠溶缓释片的处方
隔离层包衣液处方:
羟丙基甲基纤维素 30g
50%乙醇(v/v) 1000ml
肠溶包衣液处方:
及其制备方法:
1.压片
盐酸多乐西汀、骨架性材料和其他片心辅料分别过120目筛,混合均匀,用80%的乙醇做粘合剂,24目筛制粒,颗粒在35℃下通风干燥,20目筛整粒,加入适量的润滑剂混匀,压片即得。
2.包衣
用配置的包衣液在连续搅拌下对片心进行喷雾包衣,先包隔离层再包肠溶衣层;包衣锅温度达45~55℃,包衣锅转速为25rpm,包衣速度为6ml/min。
在人工胃液中2小时释放度小于10%。在人工肠液中2小时释放度20~40%;8小时释放度大于70%。样品先放在人工胃液中,再放在人工肠液中与直接放在人工肠液中2小时~8小时之间释放度基本一致;在人工肠液的释放为零级释放。此制剂使药物在胃液中不释放或释放很少(小于10%),减少药物的分解;在肠液中缓慢释放,在减少血药浓度的峰值,避免其毒性产生的副作用,保障安全用药;另外本制剂中片心和肠包衣层之间有一个隔离层,使药物与肠溶性材料隔离,不产生相互作用;采用不透明包衣,避免药物对光分解。
发明人将上述方法用于帕罗西汀,测定的结果是,该方法制备的药物在加速条件下不稳定,同时在酸性条件下有溶出现象,在碱中释放太快。
另外,葛兰素史克公司也报道了帕罗西汀肠溶缓释片的制备方法,其应用SkyePharma公司的GeomatrixTM口服药物输送专利技术研制而成的。该剂型为双层结构,一层为不含活性成分的溶蚀性阻滞层,另一层为亲水基质的含药层,此设计在大约4~5小时内可控制帕罗西汀的溶解速率,肠衣膜延缓了药物释放的启动,直到药物离开胃以后才启动药物释放,在体内也可达到控制药物释放速率的作用。
发明人将上述方法用于帕罗西汀,测定的结果是,该方法制备的药物在加速条件下不稳定,同时在酸性条件下有溶出现象,在碱中释放太快。
本发明认为,盐酸帕罗西汀不稳定,制备肠溶缓释片难度较大,影响因素较多,经过研究,筛选出一种盐酸帕罗西汀肠溶缓释片的配方,其在加速条件下稳定,特别是在光照的情况下,同时缓释效果极佳,在酸中几乎无溶出,在碱中释放均匀,释放缓慢。另外本发明采用Acryl-EZE包肠溶衣,使该片剂在保质期内释放度良好,长期样品和0月基本不变。
发明内容
本发明为了克服稳定样品释放度变化较大的技术不足,提供一种盐酸帕罗西汀肠溶缓释片剂,该制剂组分含量如下:
A阻滞层(以重量百分比100%计)配方如下:
B含药层(以重量百分比100%计)配方如下:
C肠溶衣层配方如下:
Acryl-EZE 总片重的7~15%
D薄膜衣层配方如下:
羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素、二氧化钛、聚乙二醇、黄色10号铝色淀、聚山梨酯、日落黄铝色淀
其中,聚维酮K30为粘合剂,在使用时配制成聚维酮K30的溶液用于制备软材。其中,Acryl-EZE为93O690002CLEAR,来源于卡乐康,使用时将其配制成肠溶衣液,用常规的包衣技术包衣。
本发明的另一目的是提供了一种盐酸帕罗西汀缓释片制剂的制备方法,该方法包括下列步骤:
1、配制含药层10%PVP(50%w/w乙醇)的粘合剂备用;该粘合剂的配制方法如下:10g聚维酮K30加90g50%(w/w)乙醇。
2、配制阻滞层25%PVP(50%w/w乙醇)的粘合剂备用;该粘合剂的配制方法如下:25g聚维酮K30加75g50%(w/w)乙醇
3、含药层工艺:按处方量称取盐酸帕罗西汀、乳糖、二氧化硅和羟丙甲纤维素K4M置快速搅拌制粒机混合均匀;
4、加入粘合剂制软材、制粒、干燥、整粒,加入硬脂酸镁,混匀。
5、阻滞层工艺:按处方量称取山嵛酸甘油、着色剂、羟丙甲纤维素E5、二氧化硅和乳糖均匀;
加入粘合剂制软材、、制粒、干燥、整粒,加入硬脂酸镁,混匀。
6、将上述含药层颗粒和阻滞层颗粒分别混合均匀,压双层片后,包肠溶衣和薄膜衣。
其中,肠溶衣液的配制方法如下:Acryl-EZE20g加水80g
薄膜衣液的配制方法如下:胃溶包衣预混剂15g加水85g
用本发明的方法制备的盐酸帕罗西汀肠溶缓释片剂,在酸中保护盐酸帕罗西汀的稳定,又保护其在样品放置过程中释放度稳定性。且其包衣材料采用水作为溶剂,工业生产更加简单化,且其包以后的产品稳定性更好、有效期更长。
本发明公开的盐酸帕罗西汀肠溶缓释片制剂中,在肠溶包衣时,采用隔离效果更好的Acryl-EZE包肠溶衣,它更有利于制剂的稳定性。本发明生产时间短,包衣均匀、衣层致密、韧度强、稳定性好,并且使活性物质从制剂中释放速度稳定,临床效果好。
本发明制备的盐酸帕罗西汀肠溶缓释片,按照中国药典2010版所述肠溶制剂质量标准进行控制。质量标准为:
释放度试验表明:
1.释放量:取本品,照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录X D第二法2),采用溶出度测定法第二法,装置以0.1mol/L盐酸溶液750ml为溶剂,转速为每分钟150转,依法操作,经2小时取样,几乎未检出。
2.缓冲液中释放量:0.05mol/L三强甲基氨基甲烷缓冲液1000ml转速不变,继续依法操作,经1h,2h,4h,6h各取溶液10ml,并同时补充相同温度相同体积的0.05mol/L三强甲基氨基甲烷缓冲液,滤过,续滤液作为供试品溶液:每片释放量分别为标示量的0~20%,20%~45%,,60%~90%和85%以上,均符合规定,且释放度曲线重现性好。
根据本发明制备的盐酸帕罗西汀肠溶缓释片,于40℃±2℃、相对湿度75±5%的恒温恒湿箱中考察12个月;在室温的条件下留样存放3年,盐酸帕罗西汀肠溶缓释片的外观性状、有关物质、释放度及含量与0月比较均无明显变化。
以下通过实验数据进一步说明本发明的有益效果。
实验一、处方筛选实验:
本发明的处方是经过筛选获得的,筛选方法如下:
含药层配方筛选:
本实验经过筛选排除了多种辅料成分,最终筛选出本发明的配方,并通过调整羟丙甲纤维素K4M、聚维酮K30的量来调节释放度,以调节药物释放的速度。
阻滞层配方筛选:
本实验经过筛选排除了多种辅料成分,最终筛选出本发明的配方,并通过调整山嵛酸甘油酯、聚维酮K30、羟丙甲纤维素E5的量来配合含药层药物是释放度,以满足制剂的要求。
肠溶衣配方筛选:
本实验经过筛选排除了多种成分,最终筛选出本发明的Acryl-EZE来包肠溶衣,因为其包衣操作方便简捷,充分满足了制剂的需求。
实验二、稳定性评价
一、加速试验
对上述实施例1~2按照药典2010版规定进行加速试验,分别用铝塑板包装。包装后放置在湿度75±5%,温度40℃±2℃的环境中。考察0天、1月、3月、6月、12月的片剂颜色、杂质、释放度等指标,其考察结果如下表:
表1
结果显示,按照本发明制备的盐酸帕罗西汀肠溶缓释片,分别包装好后做加速试验:放置在湿度75±5%,温度40℃±2℃的环境中,一年后片剂颜色无变化,杂质无明显增加,单杂小于0.4%,总杂小于1.2%,释放度符合质量标准。上述加速试验后肠溶缓释片质量仍然符进口质量合规定,判定是合格产品。根据药品有效期预判定标准,三个月加速期视同一年有效期,可以预计本发明制剂有效期达三年以上。
二、光照试验
将不同处方的样品置于4500LX±500LX的光照中,分别于0天,30天对其有关物质含量进行检查,检查方法采用中国药典中的方法。
实验数据如下:
表2
其中,
处方1为中国专利200710029860方法制备的盐酸帕罗西汀肠溶缓释片
处方2为中国专利02112232方法制备的盐酸帕罗西汀肠溶缓释片
处方3为中国专利200310113932方法制备的盐酸帕罗西汀肠溶缓释片
处方4为葛兰素史克公司制备的帕罗西汀肠溶缓释片,其应用SkyePharma公司的GeomatrixTM口服药物输送技术。
处方5为本发明实施例1
处方6为本发明实施例2
实验结果:实验结果显示处方5,6效果优于处方1-4,其中处方5效果最佳。
三、长期留样观察试验
对上述实施例1~2进行长期留样考察,将上述实施例模拟上市包装,置于室温条件下,放置3年,考察片剂颜色、杂质、释放度指标。
表3
结果显示,按照本发明制备的2个实施例,于室温条件下长期放置三年后,片剂外观无变化,杂质没有明显增加,单杂小于0.4%,总杂小于1.2%,释放度符合进口标准,各项均符合药用标准的要求。留样观察证明了本发明制剂帕罗西汀肠溶缓释片有效期可以达到三年以上。
本发明的优点如下:
可工业生产,操作简易方便,重现性好,长期稳定性良好。
为进一步说明本发明的优点,以下通过比较实验加以证明:
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明,但不作为对本发明的限制。
实施例1
25mg规格片剂
1.片心处方:
2、肠溶衣液处方:
Acryl-EZE 适量 |
纯化水 适量 |
3、薄膜衣液处方:
胃溶型薄膜包衣剂 | 适量 |
纯化水 | 适量 |
制备方法:
1、配制含药层10%PVP(50%w/w乙醇)的粘合剂备用;该粘合剂的配制方法如下:10g聚维酮K30加90g50%(w/w)乙醇。
2、配制阻滞层25%PVP(50%w/w乙醇)的粘合剂备用;该粘合剂的配制方法如下:25g聚维酮K30加75g50%(w/w)乙醇
3、含药层工艺:按处方量称取盐酸帕罗西汀、乳糖、二氧化硅和羟丙甲纤维素K4M置快速搅拌制粒机混合均匀;
4、加入粘合剂制软材、制粒、干燥、整粒,加入硬脂酸镁,混匀。
5、阻滞层工艺:按处方量称取山嵛酸甘油、着色剂、羟丙甲纤维素E5、二氧化硅和乳糖均匀;
加入粘合剂制软材、、制粒、干燥、整粒,加入硬脂酸镁,混匀。
6、将上述含药层颗粒和阻滞层颗粒分别混合均匀,压双层片后,包肠溶衣和薄膜衣。
其中,肠溶衣液的配制方法如下:Acryl-EZE20g加水80g
薄膜衣液的配制方法如下:胃溶包衣预混剂15g加水85g
该实施例所述制备方法制备的片剂光滑,包衣工艺可行,肠溶衣光滑、致密、韧性及强度均达到要求。由于使用了Acryl-EZE做肠溶衣包衣材料,致使片剂的稳定性更趋改善。
所得片剂特征如下:
1、包衣前片芯重211mg 包衣后片重229mg 232mg
2、直径:7mm
3、释放度:0.1mol/L盐酸溶液2h,几乎未检出;0.05mol/L三强甲基氨基甲烷缓冲液,经1h,2h,4h,6h,每片释放量分别为标示量的0~20%,20%~45%,60%~90%和85%以上,
4、符合中国药典肠溶衣片剂制剂项的质量标准要求。
5、释药曲线重现性好。
实施例2
12.5mg规格片剂
1.片心:
2、肠溶衣液处方:
Acryl-EZE 适量 |
纯化水 适量 |
3、胃溶包衣液处方:
胃溶型薄膜包衣剂 | 适量 |
纯化水 | 适量 |
按照实施例1所用方法制备。
实施例1和2均为工业放大生产,均为制备10万片。
Claims (2)
2.权利要求1的肠溶缓释片的制备方法,该方法包括下列步骤:
(1)、配制含药层10%PVP(50%w/w乙醇)的粘合剂备用;该粘合剂的配制方法如下:10g聚维酮K30加90g50%(w/w)乙醇。
(2)、配制阻滞层25%PVP(50%w/w乙醇)的粘合剂备用;该粘合剂的配制方法如下:25g聚维酮K30加75g50%(w/w)乙醇
(3)、含药层工艺:按处方量称取盐酸帕罗西汀、乳糖、二氧化硅和羟丙甲纤维素K4M置快速搅拌制粒机混合均匀;
(4)、加入粘合剂制软材、制粒、干燥、整粒,加入硬脂酸镁,混匀。
(5)、阻滞层工艺:按处方量称取山嵛酸甘油、着色剂、羟丙甲纤维素E5、二氧化硅和乳糖均匀;
加入粘合剂制软材、、制粒、干燥、整粒,加入硬脂酸镁,混匀。
(6)、将上述含药层颗粒和阻滞层颗粒分别混合均匀,压双层片后,包肠溶衣和薄膜衣。
其中,肠溶衣液的配制方法如下:Acryl-EZE20g加水80g
薄膜衣液的配制方法如下:胃溶包衣预混剂15g加水85g。
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