MX2009007720A - Nueva composicion para el tratamiento del sindrome metabolico. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a una composición que incluye un primer agente seleccionado del grupo que consiste de un inhibidor de fosforilación oxidativa, un ionóforo, y un activador de proteínas quinasa activadas por adenosina 5'-monofosfatb (AMPK); un segundo agente que posee actividad anti-inflamatoria; y un tercer agente que posee una actividad serotonina.

Description

Nueva composición para el tratamiento del síndrome metabólico REFERENCIA A SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de EE.UU. 60/885,212, presentada el 16 de Enero de 2007, el contenido de la cual se incorpora a la presente en su totalidad y a modo de referencia.

ESTADO DEL ARTE El síndrome metabólico se caracteriza por comprender un grupo de factores de riesgo metabólico, que incluyen obesidad abdominal, dislipidemia aterogénica (es decir, altos niveles de triglicéridos, bajos niveles de colesterol HDL, y altos niveles de colesterol LDL) , la hipertensión, resistencia a la insulina, estado protrombótico (por ejemplo, altos niveles de activadores-1 de fibrinógenos o plasminógenos) , y estado pro-inflamatorio (por ejemplo, elevados niveles de proteína reactiva _C) . El síndrome metabólico se ha vuelto cada vez más común en los Estados Unidos de Norteamérica. Se estima que arriba de 50 millones de personas estadounidenses padecen este desorden. Existe la necesidad de desarrollar nuevas drogas para tartar en forma efectiva este desorden .

DESCRIPCIÓN RESUMIDA Esta invención está basada en el descubrimiento inesperado de que una combinación de ciertas drogas conocidas exhiben efectos sinérgicos en el tratamiento del síndrome metabólico y otras varias enfermedades.

En un aspecto, la invención se caracteriza por una composición que incluye un primer agente que puede ser un inhibidor de fosforilación oxidativa, un ionóforo, o un activador de proteínas quinasa activadas por adenosina 5 ' -rnonofosfato (AMPK) , un segundo agente que posee actividad anti-inflamatoria, y un tercer agente que posee o mantiene una actividad serotonina. El término "inhibidor de fosforilación oxidativa" se refiere a cualquiera de los agentes adecuados que inhiben la fosforilación oxidativa, tales como los desacopladotes de fosforilación oxidativa. Un ionóforo es una molécula de lipido soluble capaz de transportar un ion a través de la bicapa lipida de las membranas celulares; y un activador de AMPK es un agente que activa AMPK para fosforilar sus substratos, por ejemplo, acetil-CoA carboxilasa y malonil-CoA decarboxilasa . Ejemplos del primer agente incluyen metformina (por ejemplo, cloruro de metformina) , fenformina, buformina, efedrina, tiroxina, salicilanilida, y ácido salicilico. El segundo agente puede ser cualquiera de los compuestos anti-inflamatorios adecuados (por ejemplo, compuestos anti-inflamatorios no-esteroides) . Ejemplos incluyen aspirina, diclofenac (por ejemplo, diclofenac potasio o diclofenac sodio) , ibuprofeno (por ejemplo, dexibuprofeno o dexibuprofeno Usina), indometacina, acetaminofeno, nimesulida, y un inhibidor de COX-2 (por ejemplo, un inhibidor de COX-2 basado en óxido nítrico) . El tercer agente puede ser un compuesto que posee o mantiene por lo menos una de las actividades serotonina y, cuando se usa en combinación con los agentes primero y segundo, trata efectivamente una o más de las enfermedades objeto de esta invención. Ejemplos incluyen serotonina (por ejemplo, sulfato de serotonina, un complejo de serotonina-creatinina sulfato, o hidrocloruro de serotonina) y un inhibidor de la reabsorción de la serotonina. Una composición preferida contiene hidrocloruro de metformina, aspirina, y un complejo de serotonina-creatinina sulfato. Los tres agentes mencionados arriba pueden tratar las enfermedades buscadas a través de mecanismos biológicos distintos de aquellos descriptos en lapresente. Por ejemplo, la metformina puede tratar una enfermedad buscada (porejemplo, diabetes) a través de un mecanismo distinto a la inhibición de la fosforilaciónoxidativa o activación de AMPK.

En otro aspecto, la invención se caracteriza poruña composición que consiste esencialmente de un primer agente que puede ser un inhibidor de fosforilación oxidativa, un ionóforo, o un activador de A PK, un segundo agente que posee actividad antiinflamatoria, y un tercer agente que posee una actividad serotonina. El término "que consiste esencialmente de" utilizado en la presente limita una composiciói a los tres agentes especificados y a aquellos que no afectan materialmente sus características novedosas y básicas, es decir, la eficacia en el tratamiento de una enfermedad buscada tal como se describe en la presente. Un ejemplo de dicha una composición contiene los arriba mencionados tres agentes y un vehículo farmacéuticamente aceptable .

Las composiciones arriba descriptas pueden contener 5-5, 000 mg (por ejemplo, 5-3,000 mg, 5-1,500 mg o 5-1,000 mg) del primer agente, 1-5,000 mg (por ejemplo, 1-3000 mg, 1-1,000 mg, 1-500 mg, o 1-100 mg) del segundo agente, y 0.1-1,000 mg (por ejemplo, 0.1-100 mg, 0.1-50 mg, o 0.1-30 mg) del tercer agente, o en cantidades de la misma relación tal como aquellas calculadas en base a las cantidades arriba mencionadas .

Todavía en otro aspecto, esta invención se caracteriza por un método para el.i tratamiento del síndrome metabólico, La enfermedad de Parkinson, o síndrome de ovarios policísticos . El método incluye administrar a un individuo que lo necesita una cantidad efectiva de una o más de las composiciones arriba descriptas . Las enfermedades arriba mencionadas también incluyen sus desórdenes asociados. Por ejemplo, desórdenes asociados con el síndrome metabólico incluyen aterosclerosis, enfermedades coronarias, infartos, obesidad, diabetes, dislipidemia aterogénica (por ejemplo, altos niveles de triglicéridos, bajos niveles de colesterol HDL, y altos niveles de colesterol LDL) , la hipertensión, resistencia a la insulina, estado protrombótico (por ejemplo, altos niveles de inhibidor-1 de activador de fibrinógeno o plasminógeno) , y . estado pro-inflamatorio (por ejemplo, elevados niveles de proteina reactiva-C) .

El término "tratar" o "tratamiento" utilizado en la presente se refiere a administrar una o más de las composiciones arriba mencionadas a un sujeto o individuo, que tiene una de las enfermedades arriba descriptas, un síntoma de tales enfermedades, o una predisposición a tales enfermedades, con el propósito de conferir un efecto terapéutico, por ejemplo, para curar, aliviar, alterar, afectar, mejorar, o prevenir la enfermedad, el síntoma de la misma, o la predisposición a la misma.

La composición arriba descripta puede estar en forma seca (por ejemplo, polvo o tableta) o en forma acuosa (por ejemplo, bebida o jarabe) . Esta puede ser un suplemento dietario o una formulación farmacéutica (que contiene un vehículo farmacéuticamente aceptable) . Esta también puede ser un producto alimenticio o una bebida. Ejemplos incluyen te (por ejemplo, a una bebida de te y los contenidos de una bolsita de te), bebidas ligeras, jugos (por ejemplo, un extracto de frutas y una bebida en base a jugos) , leche, café, galletitas, cereales, chocolates y barras "snack".

Los agentes primero, segundo y tercero arriba descriptos incluyen compuestos activos, así como también sus sales, prodrogas, y solvatos, si esto es aplicable. Una sal, por ejemplo, puede ser formada entre un anión y un grupo cargado positivamente (por ejemplo, amino) en un agente. Aniones adecuados incluyen cloruro, bromuro, ioduro, sulfato, nitrato, fosfato, citrato, metanosulfonato, trifluoroacetato, acetato, clorofenioxiacetato, malato, tosilato, tartrato, fumarato, glutamato . glucuronato, lactab, glútarato; benzoato, embonato, glicolato, pamoato, aspartato, paraclorofenoxiisobutirato, formato, succinato, ciclohexanecarboxilato, hexanoato, octonoato, decanoato, hexadecanoato, octodecanoato, benzenesulfonato, trimetoxibenzoato, paratoluenesulfonato, adamantanecarboxilato, glicoxiiato, HADI pirrolidonecarboxiiato, nañalenesulfonato, 1-glucosefosfato, sulfito, ditionato, y maleato. Del mismo modo, una sal puede estar formada entre un catión y un grupo . cargado negativamente (por ejemplo, carboxilató) en un agente. Adecuados cationes incluyen ion sodio, ion potasio, ion magnesio, ion calcio, y un catión amonio tal co:no ion tetrametilamonio . Los agentes también incluyen sales que contienen átomos de nitrógeno cuaternario. Ejemplos de prodrogas incluyen esteres y otros derivados farmacéuticamente aceptables, los cuales, al ser administrados a un sujeto o individuo, son capaces de proveer compuestos activos. Un solvato se refiere a un completo formado entre un compuesto activo y un solvente farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de solventes farmacéuticamente aceptables incluyen agua, etanol, isopropano!, etil acetato, ácido acético, y etanolamina.

También dentro del alcance de esta invención se encuentra una o más composiciones arriba descriptas para su uso en el tratamiento de una enfermedad arriba mencionada, y el uso de dicha una composición para la fabricación de un medicamento para el mencionado tratamiento.

Los detalles de una o más realizaciones de la invención se destacan en la descripción que se brinda a continuación. Otras características, objetos y ventajas de la invención resultarán evidentes a partir de la lectura de la descripción y las reivindicaciones .

DESCRIPCIÓN DETALLADA Una composición de esta invención puede incluir tres agentes. El primer agente puede incluir, además de aquellos arriba descriptos, 4 , 6fdinitro-o-cresol, proteínas desacopladas (por ejemplo, UCP1), carbonil cianida p- (trifluorometoxi ) feml-hidrazona, carbonil cianida m-clorofenil-hidrazona, productos del gen C5, dinitrofenol (por ejemplo, 2, -dinitrofenol) , efrapeptina (A23871), guanetidina, clorpromazina, amital, secobarbital, rotenona, progesterona, antimicina A, naftoquinona, 8-hidroxiquinolina, monóxido de carbono, cianidas, azidas (por ejemplo, NaN3) , dicoumarina, bilirrubina, pigmento bila, efedrina, sulfuro de hidrógeno, tetraiodotironina, quercetina, 2, 4-bis (p-cloroanilino) pirimidina, gliceraldehido-3-fosfato dehidrogenasa, oligomicina, tributiltin cloruro, aurdurantetina, mtamicina, venturicidina, mercuriales, diciclohexilcarbdiimida, Dio-9, m-clorofenil-hidrazona mesoxalonitrilo, ionomicina, ionóforos de calcio (por ejemplo, A23187, NMDA, CA 1001, o enniatina B) , compuestos que aumentan la concentración de Ca+2 en la mitocondria (por ejemplo, atractilosida, ácido bongkrekico, tapsigargina, aminoácidos neurotransmisores, glutamato, ácido N-metil-D-aspartico, carbachol, ionóforos, inductores de depolarización de potasio) , apoptogenos (es decir, compuestos que inducen apoptosis), valinomicina, gramicidina, nonactina, nigericina, lasalocida, y monensina. El primer agente puede ser un activador de AMPK (por ejemplo, metforminaa o fenformina, buformina, AICAR, tienopiridonas, resveratrol, nootkatona, tiazol, o adiponectina) .

El segundo agente puede incluir drogas anti-inflamatorias esteroidales y drogas . anti-inflamatorias no-esteroidales . Los ejemplos de drogas anti-inflamatorias esteroidales incluyen glucocorticoides, hidrocortisona, cortisona, beclometasona, dipropionato, betametasona, dexametasona, prednisona, metilprednisolona, triamcinolona, fluocinolona acetonida, fludrocortisona, y beclometasona propionató. Ejemplos de drogas anti-inflamatorias no-esteroidales (NASIDs) incluyen Al 83827, ABT963, aceclofenac, acemetacina, ácido acetil salicilico, AHR10037, alclofenac, | alminoprofeno, ampiroxicam, amtolmetin guacil, apazona, atliprofeno metil éster, ¡ AU8001, benoxaprofeno, benzidamina flufenamato, bermoprofeno, bezpiperilon, i BF388, BF389, B1RL790, BMS347070, bromfenac, ácido bucioxico, butibufeno, j BW755C, C53, C73, C85, carprofeno, CBS1108, celecoxib, CHF2003, cloróbifenilb, magnesio trisalicilato colina, CHX108, cimicoxib, cinnoxicam, clidanac, CLX1205, inhibidores de COX-2, CP331, CS502, CS706, D1367, darbufelona, deracoxib, dexquetoprofono, DFP, DFU, diflunisal, DPI55, DRF4367, E5110, E6087, eltenac, ER34122, esflurbiprofeno, etoricoxib, F025, felbinac etilo, fenbufeno, fenclofenac, ácido fenclósico, fenclozina, fenoprofeno, fentiazac, feprazona, filenadol, flobufeno, florifenina, flosulida, metanosulfonato de flubicina, ácido flufenamico, fluprofeno, lurbiprofeno, FPL62064, FR122047, FR123 826, FR140423, FR188582, FS205397, furofenac, GR253035, G 406381, HAI105, HAI106, HCT2035, HCT6015, HGP12, HN3392, HP977, HX0835. HYAL AT2101, ibufenac, ibuproxam-beta-ciclodextrini, icodulinum, IDEA070, iguratimod, imrecoxib, indoprofeno, 1P751, isoxepac, isoxicam, KC764, quetoprofeno, L652343, L745337, L748731, L752860, L761066, L768277, L776967, L783003, L784520, L791456, L804600, L818571, LAS33815, LAS34475, licofelona, LM4108, lobuprofeno, lornoxicam, lumiracoxib, mabuprofeno, ácido meclofenamico, meclofenamato de sodio, ácido mefenamico, meloxicam, mercaptoetilguanidina, mesoporfirina, metoxibutropato, miroprofeno, mofebutazona, mofezolac, MX1094, nabumetona, naproxeno de sodio, naproxeno- sodio/metoclopramida, NCX1101, NCX284, NCX285, NCX4016, NCX4215, NCX530 ácido ácido niflumico, NSATDs basados en óxido nítrico (NitroMed, Lexington, MA) , nitrofenac, nitroflurbiprofeno, nitronaproxeno, "NS398, aceite ocimum sanctum, ON03144, orpanoxina, oxaprozina, oxindanac, oxpinac, oxicodona/ibuprofeno, ; oxifenbutazona, P10294, P54, P8892, pamicogrel, parcetasal, parecoxib, PD138387, PD145246, PD164387, pelubiprofeno, pemedolac, fenilbutazona, pirazolac, piroxicam, piroxicam beta-ciclodextrina, piroxicam pivalato, pirprofeno, pranoprofeno, resyeratrol R-quetoprofeno, R-quetorolac, rofecoxib, RP66364, RU43526, RU54808, RWJÓ3556, i S19812, S2474, S33516, ácido salicilsalicílico, satigrel, SC236, SC57666, SC58125,SC58451, SFPP, SKF105809, SKF86002, sodio salicilato, sudoxlcam, sulfasalazina, sulindac, suprofeno, SVT2016, T3788, TA60, talmetacina, talniflumato, tazofelona, tebufelona, tenidap, tenoxican, tepoxalina, ácido tiaprofenoico, tilmacoxib, tilnoprofeno arbamel, tinoridina, tiopinac, tioxaprofeno, ácido tolfenámico, tolmetina, triflusal, tropesina, TY10222, TY10246, TY10474, UR8962, ácido ursolico, valdecoxib, WAY120739, WY28342, WY41770, ximoprofeno, YS134, zaltoprofeno, zidometacina, yzomepirac.

El tercer agente incluye serotonina y sus equivalentes funcionales . Los equivalentes funcionales de serotonina incluyen inhibidores transportadores de serotonina (por ejemplo, paroxetina, fluoxetina, fenfluramina, fluvoxamina, sertralina, imipramina, y aquellos descriptos en WO 03/00663) , moduladores de receptor 2c de serotonina (por ejemplo, BVT933, DPCA37215, IK264, PNU22394, WAY161503, R-1065, YM348, y aquellos descriptos en la Patente U.S. No. 3,914,250, WO 01/66548, WO 02/10169, WO 02/36596, WO 02/40456, y WO 02/40457, WO 02/44152, WO . 02/48124, WO 02/51844, y WO 03/033479), inhibidores de reabsorción de serotonina (por ejemplo, compuestos de arilpirrolidina, compuestos de fenilpiperazina, compuestos de benzilpiperidina, compuestos de piperidina, compuestos triciclicos gamma-carbolinas duloxetina, compuestos de pirazinoquinoxalina, compuestos de piridoindol, compuestos de piperidiindol, milnacipran, citalopram, sertralina metabolito de demetilsertralina, norfluoxetina, citalopram metabolito de desmetilcitalopram, escitalopram, d, 1-fenfluramina, femoxetina, ifoxetina, cianodotiepina, litoxetina, dapoxetina, nefazodona, cericlamina, trazodona, mirtazapina, fluoxetina, fluvoxamina, indalpina, indeloxazina, milnacipran, paroxetina, sertralina, sibutramina, zimeldina, hidrocloruro de trazodona, dexfenfluramina, y aquellos de la Patente. U.S. No. 6,365,633, WO 01/27060, y WO 01/162341), serotonina y inhibidores de reabsorción de noradrenalina (por ejemplo, venlafaxina, venlafaxine metabolite O-desmetilvenlafaxina, clomipramiña, y clomipramina metabolito de desmetilclomipramina) , antagonistas °, receptores de serotonma 1A (por ejemplo, compuestos de arilpiperazina, azaheterociclilmetil derivados de benzodiozanos heterociclo-fusionados, o buspirona) , antagonistas receptores de serotonina 2A (por ejemplo, MDL100907 y fananserina) , antagonistas receptores de serotonina 2B o 2C (por ejemplo, compuestos de pirazino (aza) indól o compuestos serotonergicos) , antagonistas recptores de serotonina 6 (por ejemplo, compuestos de 5-halo-triptamina) , antagonistas receptores de serotonina 7 (por ejemplo, compuestos de 5-halo-triptamina o compuestos de quinolina) , antagonistas de serotonina dopamina (por ejemplo, olanzapina y ziperasidona) , inhibidores de reabsorción de rñonoamina (por ejemplo, amidas), inhibidores de piridazinona aldose reductasa (por ejemplo, compuestos de piridazinona) ,. agentes 1 serotonergicos, receptores estimulantes de serotonina (por ejemplo, mesilato ergoloide o mesilato pergolido) , estimulantes de síntesis de serotonina (por ejemplo, vitamina Bl, vitamina B3, vitamina B6, biotina, S-adenosilmetionina, ácido fólico, ácido ascorbico, magnesio, coenzima Q10, o piracetam) , o agonistas de serotonina (por ejemplo, fenfluramina ) .

La totalidad de los compuestos mencionados arriba son drogas conocidas y| fácilmente accesibles al público. Algunas de ellas pueden ser adquiridas de compañías químicas tales como Sigma-Aldrich, St. Louis, MO. Regímenes para administrar estos compuestos de drogas son bien conocidos y, si es necesario, pueden ser fácilmente establecidos. Las dosis efectivas variaran, tal como lo reconocen aquellos expertos en el arte, dependiendo del tipo o grado de la enfermedad a ser tratada; el tamaño delj individuo, peso, edad, y sexo; la ruta de administración; el uso de excipiente; y el posible uso común con otros tratamientos terapéuticos . La dosis diaria de las composiciones arriba descriptas puede ser 5-5,000 mg (por ejemplo, 10-2,500 o 10-3,000 mg) del primer agente, 1-5,000 mg (por ejemplo, 2-1,000 o 2-3,000 mg) del segundo agente, y 0.1-1,000 mg (por ejemplo, 1-50 mg) del tercer agente.

Un aspecto de esta invención se caracteriza por un método de administrar una cantidad efectiva de una o más de las arriba mencionadas composiciones a un sujeto o individuo para el tratamiento de una de las enfermedades arriba descriptas. Dicho sujeto o individuo puede ser identificado por un profesional de la salud en base a los resultados de cualquier método adecuado de diagnóstico. "Una cantidad efectiva" se refiere a la cantidad de una o más composiciones arriba descriptas que se requiere para conferir un efecto terapéutico en el sujeto bajo tratamiento.

Para llevar a la práctica el método de la presente invención, una o más de las composiciones arriba mencionadas puede ser administrada parenteralmente, oralmente, nasalmente, rectalmente, tópicamente, o bucalmente. El término "parenteral" tal como es utilizado en la presente se refiere a inyección subcutánea, intracütánea, intravenosa, intramuscular, ¡ ntraarticular, intraarterial, intrasinovial, intrasternal, intratecal, intralesional, o intracranial, asi como también cualquier técnica adecuada de infusión.

Una composición inyectable estéril puede ser una solución o suspensión en lin diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, tal como una solución en 1, 3-butanodiol . Entre los solventes y vehículos aceptables que pueden ser empleados están el manitol, agua, solución de Ringer, y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, convencionalmente se emplean determinados aceites como solventes o medios de suspensión (por ejemplo, mono- o diglicéridos sintéticos) . Ácidos grasos, tal como ácido oleico y sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, tal como lo son los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como el aceité de oliva o el aceite de castor, especialmente en sus versiones polioxietiladas . Estas soluciones o suspensiones de aceite también pueden contener un dispersante o diluyente de alcohol de cadena larga, carboximetil celulosa, o agentes dispersantes similares. . Otros surfactantes comúnmente utilizados tal como los conocidos como "Tweens" "Spans" u otros agentes emulsificadores similares o mejoradotes de biodisponibilidkd que se utilizan comúnmente en la fabricación de formas de dosis farmacéuticamente aceptables sólidas, liquidas u otras, también pueden ser utilizados para los proposites de la presente formulación.

Una composición para administración oral puede ser cualquier forma de dosis oralmente aceptable incluyendo cápsulas, tabletas, emulsiones y soluciones, dispersiones o suspensiones acuosas. En el caso de tabletas, los portadores o vehículos comúnmente utilizados incluyen lactosa y almidón de maíz . Agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, también se agregan convencionalmente . Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se administran oralmente emulsiones o suspensiones acuosas, el ingrediente activo puede ser suspendido o disuelto en una fase aceitosa;, combinada con agentes emulsificadores o de suspensión. Si se desea, se pueden agregar ciertos agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes.

Una composición inhalante o aerosol nasal puede ser preparada de acuerdó Icón técnicas bien conocidas en el arte de las formulaciones farmacéuticas. Por ejemplo, dicha una composición puede ser preparada como una solución salina, empleando alcohol benzílico u otros preservantes adecuados, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonados, y/u otros agentes dispersantes o de solubilización conocidos en el arte. Una composición para administración tópica puede ser preparada en forma de ungüento, un gel, un yeso, una emulsión, una loción, una espuma, una crema de fase mezcla o un sistema de emulsión amfifílica (fase mezcla aceite/agua-agua/aceite) í un liposoma, una transfersoma, una pasta, o un polvo. Las composiciones arriba descriptas pueden también ser administradas en la forma de supositorios para administración rectal.

El vehículo en la composición farmacéutica debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con él ingrediente activo de la composición (y preferiblemente, capaz de estabilizar el ingrediente activo) y no perjudicial para el individuo a ser tratado. Uno o más agentes solubilizantes pueden ser utilizados como excipientes farmacéuticos para el suministro de de un compuesto activo tiofeno. Ejemplos de otros vehículos incluyen óxido de silicio coloidal, estearato de magnesio, celulosa, sulfato de sodio laurilo, y D&C Amarillo # 10.

Las composiciones arriba descriptas pueden ser preliminarmente seleccionadas por su eficacia en el tratamiento de las enfermedades arriba citadas por medio de un ensayo in vitro y luego confirmadas por experimentos en animales (Ejemplos 1-3 debajo) y ensayos clínicos. Otros métodos también serán evidentes para aquellos expertos en el arte.

Los ejemplos específicos que se dan a continuación deben ser considerados como meramente ilustrativos y no limitativos de la descripción de manera alguna. Sin elaboración adicional, se entiende que un experto en la material basado en la presente descripción, utiliza la presente invención en su totalidad. Todas las publicaciones citadas en la presente se incorporan a modo de referencia en su totalidad.

Ej emplo 1 : Ensayos In vivo sobre efectos en anti-obesidad Cada una de 120 ratas hembras de ocho semanas tipo Sprague-Dawly (SD) y 100 ratas macho de ocho semanas tipo SD fueron alimentadas con una cantidad ilimitada de alimento durante 14 días . La ingesta de alimento y cambio de peso de cada rata se midieron diariamente . El rango de conversión del alimento de cada rata fue luego calculado utilizando la siguiente ecuación :R=100xAW/Ft% ' 1 En esta ecuación, R se refiere a la relación de conversión de alimento, AW se . refiere al cambio de peso, y Ft se refiere a la ingesta diaria de alimento. 88 ratas hembra y 77 ratas macho fueron luego seleccionadas y asignadas a 11 grupos, en donde cada grupo tiene 8 ratas hembra y 7 ratas macho. Cada una de las siguientes 10 composiciones de ensayo se disolvieron en una solución acuosa de glucosa al 10% y fueron administradas subcutáneamente a un grupo de ratas diariamente durante 28 días: (1) cloruro de metformina (de aquí en adelante indicado como metformina) 15mg/kg, un complejo sulfato de serotonina creatinina (de aquí en adelante indicado como serotonina) 0.25 mg/kg, (3) aspirina 4 mg/kg, (4) serotonina 0.25 mg/kg + aspirina 4 mg/kg, (5) metformina 15 mg/kg + aspirina 4 mg/kg, (6) metforminal 5 mg/kg + serotonina 0.25 mg/kg, (7) metformina 5 mg/kg + aspirina 4 mg/kg + serotonina 0.25 mg/kg, (8) metformina 15mg/kg + aspirina 4 mg/kg + serotonina 0.25 mg/kg, (9) metformina 45 mg/kg + aspirina 4 mg/kg + serotonina 0.25 mg/kg, y (10) sibutramina2 mg/kg. Las ratas en el grupo 11 no fueron administradas con ninguna droga y fueron utilizadas como grupo de control. Los resultados muestran que las ratas administradas con una combinación de metformina, aspirina, y serotonina ganaron menos peso que las ratas administradas con cada ingrediente solo o cualquier combinación de los dos ingredientes. Además, el promedio de ganancia de peso de las ratas disminuyó a medida que se aumentó la dosis diaria de metformina.

Las ingestas de alimento totales durante 28 dias fueron medidas para todos los grupos . Los resultados muestran que las ingestas de alimento totales de los grupos (1)-(10) fueron substancialmente las mismas que el grupo de control (11) . En otras palabras, las composiciones de prueba no afectaron significativamente el apetito de las ratas.

Los rangos de conversión de alimento fueron calculados para todos los grupos. Los resultados muestran que las ratas administradas con una combinación de metformina, aspirina, y serotonina podrían tener un rango de conversión de alimento mucho menor que las ratas administradas con cada ingrediente solo o cualquier combinación de los dos ingredientes.

Ejemplo 2: Ensayos In vivo sobre efectos en antihipertensivos 60 SD ratas macho (90-110 g) fueron provistas por Guang Dong Medical Laboratory Animal Center (FuoShan, Guang Dong, China) . Luego que cada rata fue anestesiada, una grapa de plata en forma de U con un diámetro interior de 0.2-0.25 mm fue utilizada para estrechar la arteria renal. 40 ratas con Buena recuperación dos semanas después d la cirugía fueron seleccionadas y asignadas a 5 grupos, en donde cada grupo tenía 8 ratas. Cada una de las siguientes 4 composiciones de prueba se disolvieron en una solución acuosa de glucosa al 10% y fueron administradas a un grupo de ratas diariamente durante 9 semanas: (1) metformina 45 mg/kg + aspirina 4 mg/kg + serotonina 0.25 mg/kg, (2) metformina 15 mg/kg + aspirina 4 mg/kg + serotonina 0.25 mg/kg, (3) metformina 5 mg/kg + aspirina 4 mg/kg + serotonina 0.25 mg/kg, y (4) nitedipina 2 mg/kg. Las ratas en el grupo 5to fueron administradas con una solución acuosa de glucosa al 10% solamente y fueron usadas como grupo de control. Las composiciones de prueba fueron administradas subcutáneamente excepto con la nitedipina, las que fueron administradas por medio de perfusión gástrica. La presión arterial de la cola de cada rata fue medida al final de la 5ta semana y la 9na semana. Los resultados muestran que la presión arterial de las ratas en el grupo (1) al final de las 5ta y 9" semanas ha sido disminuida significativamente en comparación con las ratas in el grupo de control (es decir, grupo (5) ) y el grupo en el cual las ratas fueron alimentadas con nitedipina (es decir, grupo (4)) .

Ejemplo 3: Ensayos In vivo sobre efectos en anti-hipertensivos agudos Se prepararon ratas renovascular hipertensivas como sigue: Una rata macho SD (90-110 g) fue anestesiada con pentobarbitol sodio (45 mg/kg) . Una grapa de plata en forma de U con un diámetro interior de 0.18 mm fue usada para estrechas la arteria renal. La presión arterial de la rata aumentó significativamente luego de 3-6 semanas y estabilizada luego de alrededor de 8 semanas. Las ratas que tenían una presión sistólica de entre 180-240 mmHg fueron usadas en las etapas siguientes.

Las ratas preparadas arriba fueron asignadas a 4 grupos. Cada una de las siguientes 3 composiciones de prueba fueron disueltas en una solución acuosa de glucosa al 10%: (1) metformina 45 mg/kg + aspirina 4 mg/kg + serotonina 0.25 mg/kg, (2) metformina 15 mg/kg + aspirina 4 mg/kg + serotonina 0.25 mg/kg, y (3) metformina 5 mg/kg + aspirina 4 mg/kg + serotonina 0.25 mg/kg. Las ratas en el grupo 4 fueroh administradas con una solución de glucosa al 10% solamente y fueron usadas como grupo de control. Cada rata fue luego anestesiada con pentobarbitol sodio (45 mg/kg) y fijada a una placa. Un tubo fue insertado dentro de la tráquea para mantener la respiración de la rata. Otro tubo fue luego insertado dentro de la arteria del cuello para medir la presión arterial. La presión arterial fue medida utilizando un sistema de recolección, y procesamiento de señal biológica BL-420E. Cuando se estabilizó la presión sanguínea de la arteria del cuello la rata fue estabilizada y una composición de prueba o la solución acuosa de glucosa al 10% fueron administradas subcutáneamente in la sección de abdomen. La presión sanguínea de la arteria del cuello fue medida a los 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180,210, y 240 minutos luego de la administración .

Los resultados muestran que la presión sanguínea de la arteria del cuello de las i ratas en los qrupos (1) y (2) comenzaron a descender a los 15 minutos y alcanzó los niveles más bajos a los 120-150 minutos. Los valores promedio de la presión sanguíneade la arteria del cuello fueron disminuidos tanto como 29.7±5.2 mmHg y 20.3±2.9 mmHg, respectivamente, en comparación con aquella medida antes de la administración de la composición de prueba. La presión sanguínea de la arteria del cuello no retornó al nivel anterior a la administración de la composición de prueba aún luego de 4 horas .

Los resultados también muestran que la composición de prueba no afecta significativamente el ritmo cardiaco de las ratas.

Ejemplo 4: Ensayos In vivo sobre efectos en la disminución de los niveles de glucosa en sangre .

Ratas macho Sprague-Dawly (SD) (180-210g) fueron intra peritonialmente inyectadas con streptozocina (50 mg/kg) para inducer diabetes tipo 2. Las ratas tenían niveles de glucosa en sangre mayores que 17mmol/L luego de la inyección y fueron asignadas aleatoriamente a 5 grupos, en donde cada grupo incluía 10 ratas . Las ratas en cada uno de los cinco grupos fueron luego tratadas con las tres composiciones de prueba descriptas en el Ejemplo 3 arriba mencionado, es decir, metformina 45 mg/kg + aspirinai 4 mg/kg + serotonina 0.2 mg/kg (alta dosis), metformina 15 mg/kg + aspirina 4 mg/kg + serotonina 0.2 mg/kg (medio dose), y metformina 5 mg/kg + aspirina 4 mg/kg + serotonina 0.2 mg/kg (low dose); metformina sola en la dosis de 0.135g/kg (metformina) ; y un vehículo control (control) . 10 ratas macho normales SD que servían como control fuero sometidas al mismo tratamiento.

El nivel de glucosa en sangre de cada rata tratada fue medido antes del tratamiento y 3-horas, 6-horas, 3-días, 7-días, 14-días, y 21-días luego del tratamiento. Los resultados así obtenidos demuestran que las tres composiciones de prueba disminuyeron significativamente los niveles de glucosa en sangre en dos ratas diabéticasdel tipo 2.

OTRAS REALIZACIONES Todas las características divulgadas en esta descripción pueden ser combinadas r-en cualquier combinación. Cada característica divulgada en esta descripción puede ser . reemplazada por una característica alternativa que sirva para el mismo, equivalente o similar propósito. De esta manera, a menos que se exprese de otra manera, cada característica descripta es solamente un ejemplo de una serie genérica de características equivalentes o similares.

A partir de la anterior descripción, una persona experta en el arte puede fácilmente determinar las características esenciales de la presente invención, y sin apartarse del espíritu y alcance de la misma, puede hacer varios cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a diversos usos y condiciones. De esta manera, otras realizaciones estántambién dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Una composición que comprende: un primer agente seleccionado del grupo que consiste de un inhibidor de fosforilación oxidativa, un ionóforo, y un activador de proteínas quinasa activadas por adenosina 5 ' -monofosfato (AMPK) ; un segundo agente que posee actividad anti-inflamatoria; y un tercer agente que posee o mantiene una actividad serotonina .. 2. La composición de la reivindicación 1, en donde el primer agente es metformina, feriformina, buformina, efedrina, tiroxina, salicilanilida, o ácido salicílico. 3. La composición de la reivindicación 2, en donde el primer agente es hidrocloruro de metformina. 4. La composición de la reivindicación 1, en donde el segundo agente es u; compuesto anti-inflamatorio no-esteroide . 5. La composición de la reivindicación 1, en donde el segundo agente es aspirina, diclofenac, ibuprofeno, indometacina, acetaminofeno, nimesulida, o un inhibidor de COX-2. 6. La composición de la reivindicación 5, en donde el segundo agente es aspirina. La composición de la reivindicación 1, en donde el tercer agente es serotonina o un inhibidor de la reabsorción de la serotonina. 7. La composición de la reivindicación 7, en donde el tercer agente es sulfato de serotonina, un complejo de serotonina-creatinina sulfato, o hidrocloruro de serotonina. 9. . La composición de la reivindicación 1, en donde la composición contiene 5-5,000 mg del primer agente, 1-5,000 mg del segundo agente, y 0.1-1000 mg del tercer agente; o en cantidades de la misma relación. 10. La composición de la reivindicación 9, en donde la composición contiene 5-1,500 mg del primer agente, 1-1,000 mg del segundo agente, y 0.1-100 mg del tercer agente; o en cantidades de la misma relación. 11. La composición de la reivindicación 10, en donde la composición contiene 5-1,000 mg del primer agente, 1-500 mg del segundo agente, y 0.1-50 mg del tercer agente; o en cantidades de la misma relación. 12. La composición de la reivindicación 1, en donde la composición contiene hidrocloruro de metformina, aspirina, y un complejo de serotonina-creatinina sulfato. 13. . La composición de la reivindicación 12, en donde la composición contiene 5-5,000 mg de hidrocloruro de metformina, 1 -5,000 mg de aspirina, y 0.1 1,000 mg del complejo de serotonina-creatinina sulfato; o en cantidades de la misma relación. La composición de la reivindicación 13, en donde la composición contiene 5-1,500 mg de hidrocloruro de metformina, 1- 1, 000 mg de aspirina, y 0.1-10C mg del complejo de serotonina-creatinina sulfato; o en cantidades de la misma relación. 14. La composición de la reivindicación 14, en donde la composición contiene 5-1,000 mg de hidrocloruro de metformina, 1- 500 mg de aspirina, y 0.1-50 mg de la composición que contiene los agentes primero, segundo y tercero en cantidades de la misma relación. 16. La composición de la reivindicación 1, en donde la composición comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable . 17. La composición de la reivindicación 1, en donde la composición consiste esencialmente de los agentes primero, segundo y tercero. 18. La composición de la reivindicación 1, en donde el primer agente es UE activador de AMPK. 19. La composición de la reivindicación 18, en donde la composición consiste esencialmente de los agentes primero, segundo y tercero. 20 La composición de la reivindicación 18, en donde el activador de AMPK es seleccionado del grupo que consiste de metformina, fenformina, y buformina. 21 La composición de la reivindicación 1, en donde el primer agente es unü inhibidor de fosforilación oxidativa o ionóforo . 22. Una composición que comprende: un primer agente seleccionado del grupo que consiste de metformina, fenformina, buformina, efedrina, tiroxina, salicilanilida, y ácido salicílico; un segundo agente que posee actividad antiinflamatoria; y un tercer agente que posee o mantiene una actividad serotonina. 23. . La composición de la reivindicación 22, en donde el primer agente es metformina, hidrocloruro, o fenformina. 24. . La composición de la reivindicación 22, en donde el segundo agente es un compuesto anti-inflamatorio no-esteroide. 25. La composición de la reivindicación 22, en donde el segundo agente es aspirina o un inhibidor de COX-2. 26. La composición de la reivindicación 22, en donde el tercer agente es sulfato de serotonina, un complejo de serotonina-creatinina sulfato, o hidrocloruro de serotonina. 27. La composición de la reivindicación 22, en donde la composición contiene hidrocloruro de metformina, aspirina, y un complejo de serotonina-creatinina sulfato. 28. La composición de la reivindicación 22 en donde la composición consiste esencialmente de los agentes primero, segundo y tercero. 29. Un método para el tratamiento del síndrome metabólico, comprende administrar a un individuo que lo necesita una cantidad efectiva de una composición que contiene un primer agente seleccionado del grupo que consiste de un inhibidor de fosforilación oxidativa, un ionóforo, y un activador de AMPK; un segundo agente que posee actividad anti-inflamatoria; y un tercer agente que posee o mantiene una actividad serotonina. 30. El método de la reivindicación 29, en donde la composición consiste esencialmente de los agentes primero, segundo y tercero. 31 El método de la reivindicación 29, en donde el primer agente es un activador de AMPK . 32. El método de la reivindicación 29, en donde el primer agente es un inhibidor de fosforilación oxidativa o ionóforo . 33. Un método para el tratamiento de la obesidad, que comprende administrar a un individuo que lo necesita una cantidad efectiva de una composición que contiene un primer agente seleccionado del grupo que consiste de un inhibidor de fosforilación oxidativa, un ionóforo, y un activador de AMPK; un segundo agente que posee actividad anti-inflamatoria; y un tercer agente que posee o mantiene una actividad serotonina 34. El método de la reivindicación 33 , en donde la composición consiste esencialmente de los agentes primero, segundo y tercero. 35. El método de la reivindicación 33 , en donde el primer agente es un activador de AMPK. 36. El método de la reivindicación 33 , en donde el primer agente es un inhibidor de fosforilación oxidativa o ionóforo . . 37 . Un método para el tratamiento de la hipertensión, que comprende administrar a un individuo que lo necesita una cantidad efectiva de una composición que contiene un primer agente seleccionado del grupo que consiste de un inhibidor de fosforilación oxidativa, un ionóforo, y un activador de AMPK; un segundo agente que posee actividad anti-inflamatoria; y un tercer agente que posee o mantiene una actividad serotonina. 38 . El método de la reivindicación 37 , en donde la composición consiste esencialmente de los agentes primero, segundo y tercero. 39 El método de la reivindicación 37 , en donde el primer agente es un activador de AMPK. 40 . El método de la reivindicación 37 , en donde el primer agente es un inhibidor de fosforilación oxidativa o ionóforo. Un método para el tratamiento de la diabetes, que comprende administrar a un individuo que lo necesita una cantidad efectiva de una composición que contiene un primer agente seleccionado del grupo que consiste de un inhibidor de fosforilación oxidativa, un ionóforo, y un activador de AMPK; un segundo agente que posee actividad anti-inflamatoria; y un tercer agente que posee o mantiene una actividad serotonina. 41. El método de la reivindicación 41 , en donde la composición consiste esencialmente de los agentes primero, segundo y tercero. 42. El método de la reivindicación 41 , en donde el primer agente es un activador de AMPK. 43. El método de la reivindicación 41 , en donde el primer agente es un inhibidor de fosforilación oxidativa o ionóforo . 44. Un método para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, que comprende administrar a un individuo que lo necesita una cantidad efectiva de una composición que contiene un primer agente seleccionado del grupo que consiste de un inhibidor de fosforilación oxidativa, un ionóforo, y un activador de AMPK; un segundo agente que posee actividad anti-inflamatoria; y un tercer agente que posee o mantiene una actividad serotonina. 45. El método de la-reivindicación 45 , en donde la composición consiste esencialmente de los agentes primero, segundo y tercero 47. El método de la reivindicación 45, en donde el primer agente es un Acuactivador de AMPK. 48. El método de la reivindicación 45, en dónde el primer agente es un inhibidor de fosforilación oxidativa o ionóforo . 49. Un método para el tratamiento de síndrome de ovarios policísticos, comprende administrar a un individuo que lo necesita uña cantidad efectiva de una composición que contiene un primer agente seleccionado del grupo que consiste de un inhibidor de fosforilación oxidativa, un ionóforo, y un activador de AMPK; un segundo agente que posee actividad anti-inflamatoria; y un tercer agente que posee o mantiene una actividad serotontna. 50. . El método dé la reivindicación 49, en donde la composición consiste esencialmente de los agentes primero, segundo y tercero. 51. El método de la reivindicación 49, en donde el primer agente es un activador de AMPK. 52. El método de la reivindicación 49, en donde el primer agente es un inhibidor de fosforilación oxidativa o ionóforo .