TR201802359T4 - Metabolik sendromun tedavi edilmesine yönelik yeni bileşim. - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, oksidatif fosforilasyon inhibitörü, bir iyonofor veya bir adenosin 5` - monofosfatı aktif Protein kinaz (AMPK) aktivatöründen seçilen bir birinci madde, anti-inflamatuvar aktiviteye sahip bir ikinci madde ve serotonin aktivitesine sahip veya aktiviteyi sürdüren bir üçüncü maddeyi içeren bir bileşimle ilgilidir.

Description

TARIFNAME METABOLIK SENDROMUN TEDAVI EDILMESINE Y'ONELIK YENI BILESIM ILGILI BASVURUYA çAPRAz REFERANS Dokümanindan faydalanmayi talep etmektedir.

ONCEKI TEKNIK Metabolik sendromu, abdominal obezite, aterojenik dislipidemi (yüksek trigliserit seviyeleri, düsük HDL kolesterol seviyeleri ve yüksek LDL kolesterol seviyeleri), hipertansiyon, insülin direnci, protrombotik durum (örn. hibitor-i seviyelerinde yüksek fibrinojen veya plazminojen aktivatörü) ve proinflamatuar durum (örn., yükselmis C-reaktif protein seviyeleri) dahil olmak üzere metabolik risk faktörlerinin bir gurubu ile karakterize edilmektedir. Metabolik sendrom, Amerika Birlesik Devletleri'nde giderek yayginlasmaktadir. 50 milyonun üzerinde Amerikalinin bu rahatsizliga sahip oldugu tahmin edilmektedir. Bu rahatsizligin etkili bir sekilde tedavi edilmesine yönelik yeni ilaçlarin gelistirilmesine ihtiyaç vardir. yonelik çok sistemli terapiyi tarif etmektedir. imidazolidinon heterosiklik inhibitörlerini tarif etmektedir.

BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Mevcut bulus, ekteki istem kümesi ile tanimlanmaktadir.

Mevcut bulus, metabolik sendromun ve çesitli diger hastaliklarin tedavi edilmesinde, bilinen belirli ilaçlarin bir kombinasyonun sinerjik etkiler sergilemesinin beklenmedik bir sekilde kesfedilmesine dayalidir.

Ayni zamanda bir oksidatif fosforilasyon inhibitörü, bir iyonofor veya bir adenosin 5' - monofosfati aktif Protein kinaz (AMPK) aktivatör olabilen bir birinci madde, anti-inflamatuvar aktiviteye sahip bir ikinci madde ve serotonin aktivitesine sahip veya aktiviteyi sürdüren bir üçüncü maddeyi içeren bir bilesim tarif edilmektedir. “Oksidatif fosforilasyon inhibitörüu terimi, oksidatif fosforilasyon ayiricilar gibi oksidatif fosforilasyonu inhibe eden herhangi bir uygun maddeyi ifade etmektedir. Bir iyonofor, hücre membranlarinin Iipid çift katmani boyunca bir iyonu tasiyabilen bir Iipidle çözülebilir moleküldür ve bir AMPK aktivatörü, örnegin asetiI-CoA karboksilaz ve maloniI-CoA dekarboksilaz gibi sübstratlarini fosforile etmesi için AMPK'yi aktif hale getiren bir maddedir. Birinci maddenin örnekleri, metformin (bm. metformin klorür), fenformin, buformin, efedrin, tiroksin, salisilanid ve salisilik asidi içermektedir. Ikinci madde, herhangi bir uygun anti-inflamatuvar bilesikler olabilmektedir (örn. steroidal olmayan anti- inflamatuvar bilesikler). Ornekler, aspirin, diklofenak (örn. diklofenak potasyum veya diklofenak sodyum), ibuprofen (örn. dexibuprofen veya dexibuprofen lizin), indometasin, asetaminofen, nimesulid ve bir COX-2 inhibitörü (örn. bir nitrik oksit bazli COX-2 inhibitörü) içermektedir. Üçüncü madde, en az bir serotonin aktivitelerine sahip olan veya bu aktiviteleri sürdüren bir bilesik olabilmektedir ve birinci ve ikinci maddelerle kombinasyon halinde kullanildiginda, mevcut bulusun bir veya birden fazla hedef hastlagini etkili bir sekilde tedavi etmektedir. Ornekler, serotonin (örn. serotonin sülfat, bir serotonin kreatinin sülfat kompleksi veya serotonin hidroklorür) ve bir serotonin geri alim inhibitörünü içermektedir. Tercih edilen bir bilesim, metformin hidroklorür, aspirin ve bir serotonin kreatinin sülfat kompleksi içermektedir. Yukarida bahsi geçen üç madde, burada açiklananlardan baska biyolojik mekanizmalar vasitasiyla hedefdef hastaliklari tedavi edebilmektedir. Ornegin metformin, oksidatif fosforilasyonnun inhibe edilmesinden veya AMPK'nin aktif hale getirilmesinden baska bir mekanizma vasitasiyla bir hedef hastaligi (örn. diyabet) tedavi edebilmektedir.

Ayni zamanda bir oksidatif fosforilasyon inhibitörü, esasen bir iyonofor veya AMPK aktivafor olabilen bir birinci madde, anti-inflamatuvar aktiviteye sahip bir ikinci madde ve serotonin aktivitesine sahip veya aktiviteye sahip bir üçüncü madden olusan bir bilesim tarif edilmektedir. Burada kullanilan, "esasen olusan" terimi, üç belirtilen maddeye ve örnegin burada açiklanan bir hedef hastaligin tedavi edilmesinde olan verimlilik gibi temel ve yeni özellikleri materyal olarak etkilemeyen maddelere bir bilesimi kisitlamaktadir. Bu tarz bir bilesimin bir örnegi, yukarida bahsi geçen üç maddeyi ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyiciyi içermektedir. yukaridaki miktarlarin esasinda hesaplananlarla ayni oranda miktarlari içerebilmektedir.

Ayni zamanda, metabolik sendrom, Parkinson hastaligi veya polikistik yumurtalik sendromunun tedavi edilmesine yönelik bir yöntem tarif edilmektedir. Yöntem, yukarida açiklanan bir veya birden fazla bilesimin etkili bir miktarinin ihtiyaci olan bir hastaya uygulanmasini içermektedir. Yukarida bahsi geçen hastaliklar, iliskili rahatsizliklari da içermektedir. Ornegin metabolik sendromla iliskili rahatsizliklar, ateroskleroz, koroner kalp hastaligi, inme, obezite, diyabet, aterojenik dislipidemi (örn. yüksek trigliserit seviyeleri, düsük HDL kolesterol seviyeleri ve yüksek LDL kolesterol seviyeleri), hipertansiyon, insülin direnci, protrombotik durum yüksek fibrinojen veya plazminojen aktivatör inhibitÖr-1 seviyeleri) ve proinflamatuvar durumu (örn. 10 yükselmis C-reaktif protein seviyeleri) içermektedir.

Burada kullanilan “tedavi etmek“ veya “tedavi terimleri, yukarida açiklanan bir hastaliga, bu tarz bir hastaligin semptomuna veya bu tarz bir hastaliga bir yatkinligi olan bir hastaya, bir terap'otik etki sunmak, 'Örnegin hastaligi, bunun semptomunu veya buna olan yatkinligini iyilestirmek, hafifletmek, degistirmek, etkilemek, gidermek veya önlemek amaciyla yukarida bahsi geçen bir veya birden fazla bilesimin uygulanmasini ifade etmektedir.

Yukarida açiklanan bilesim, kuru formda (örn. toz veya tablet) veya sulu formda (örn. içecek veya surup) olabilmektedir. Bir besin takviyesi veya bir farmasötik formülasyon (farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyiciyi içermektedir) olabilmektedir. Bir içecek veya bir gida ürünü de olabilmektedir. Ornekler, çay (bm. çay içecegi ve çay torbasinin içerigi), alkolsüz içecekler, meyve suyu (örn. bir meyve özütü ve bir meyve suyu içecegi), süt, kahve, kurabiyeler, tahillar, çikolatalar ve atistirmaliklari içermektedir.

Yukarida açiklanan birinci, ikinci ve üçüncü maddeler, aktif bilesikleri ve ayni zamanda uygulanabilir olmasi halinde tuzlari, Ön ilaçlari ve solvatlari içermektedir. Bir tuz, 'Örnegin bir maddede bir anyon ve bir pozitif olarak yüklü grup (bm. amino) arasinda olusturulabilmektedir. Uygun anyonlar, klorür, bromür, iyodür, sülfat, nitrat, fosfat, sitrat, metansülfonat, trifloroasetat, asetat, klorofenoksiasetat, malat, tosilat, tartrat, fumarat, glutamat, glükuronat, laktat, glutarat, benzoat, embonat, glikolat, pamoat, aspartat, paraklorofenoksiizobutirat, format, süksinat, sikloheksankarboksilat, heksanoat, oktonoat, dekanoat, hekzadekat, oktodekanoat, benzensülfonat, trimetoksibenzoat, paratoluensülfonat, adamantanekarboksilat, glikoksilat, pirolidonkarboksilat, naftalensülfonat, 1-glikosefosfat, sülfit, ditiyonat ve maleati içermektedir. Benzer bir sekilde, bir tuz ayrica bir maddede bir katyon ve negatif olarak yüklenen bir ikame (ör. karboksilat) arasinda olusturulabilmektedir.

Uygun katyonlar, sodyum iyonu, potasyum iyonu, magnezyum iyonu, kalsiyum iyonu ve tetrametilamonyum iyon gibi bir amonyum katyonu içermektedir. Maddeler ayni zamanda dörtlü nitrojen atomlari içeren tuzlari içermektedir. On ilaçlarin 'Örnekleri, bir hastaya uygulanmasi üzerine, aktif bilesikleri saglayabilen esterleri ve diger farmas'otik olarak kabul edilebilir türevleri içermektedir. Bir solvat, bir aktif bilesik ve farmas'otik olarak kabul edilebilir bir solvent arasinda olusturulan bir kompleksi ifade etmektedir. Farmasötik olarak kabul edilebilir solventlerin örnekleri, su, etanol, izopropanol, etil asetat, asetik asit ve etanolamin içermektedir.

Ayni zamanda mevcut bulusun kapsami içerisine, yukarida bahsi geçen bir hastaligin tedavi edilmesinde kullanima yönelik yukarida bahsi geçen bir veya birden fazla bilesim ve yukarida bahsi geçen tedavinin bir ilacinin 'üretimine yönelik bu tarz bir bilesimin kullanimi girmektedir.

Bulusun bir veya birden fazla yapilandirmalarinin kapsami, asagidaki açiklamada ifade edilmektedir. Bulusun diger 'özellikleri, hedefleri ve avantajlari, Kapsamli Açiklamadan ve Istemlerden daha açik bir hale gelecektir.

BULUSUN AYRINTILI AÇIKLAMASI Mevcut bulusun bilesimi 'üç ajan içerebilmektedir.

Ayni zamanda, birinci maddenin, yukarida bahsi geçenlere ek olarak, 4,6-dinitr00kresol, ayristirma proteinleri (örn. UCP1, UCP2 veya UCPS), karbonil siyan'ür p-(triflorometoksi) feniI-hidrazon, karbonil siyan'ür m-kIorofeniI-hidrazon, CS gen `ürünleri, dinitrofenol (örnegin 2,4-dinitrofen0l), efrapeptin (A23871), guanetidin, klorpromazin, amittal, sekobarbital, rotenon, progesteron, antimisin A, naftokinon, 8-hidroksikuinolin, karbon monoksit, siyan'ürler, azidler (örnegin NaN3), dikumarin, bilirubin, safra pigment, efedrin, hidrojen s'ülfit, tetraiyodothyro-dokuz, kersetin, 2,4-bis (p-kloroanilino) pirimidin, gliseraldehid-3-fosfat dehidrojenaz, oligomisin, tribütiltin klorid, aurovertin, rutamisin, venturisidin, civalar, disikloheksilkarbdiimid, Dio -9, m-kIorofeniI-hidrazon mesoksalonitril, iyonomisin, kalsiyum ionoforlar (örn. A, mitokondriyada (örnegin atraktilozid, bongkrekik asit, tapsigargin, amino asit nbrotransmitterleri, glutamat, N-metiI-D- aspartik asit, karbakol, ionoforlar, potasyum depolarizasyon indükleyicileri, Ca+2 konsantrasyonunu arttiran bilesikler, apoptozojenler (örn. apoptozu ind'ukleyen bilesikler), valinomisin, gramisidin, nonaktin, nigerisin, Iasalosid ve monensini içerebildigi tarif edilmektedir. Birinci madde, AMPK aktivatbrü (örn. metfomin veya fenformin, buformin, AICAR, tienopiridonlar, resveratrol, nootkaton, tiazol veya adiponektin) olabilmektedir.

Ayni zamanda ikinci maddenin, steroidal anti-inflamatuvar ilaçlari ve steroidal olmayan anti- inflamatuvar ilaçlari içerebilmektedir. Steroidal anti-inflamatuvar ilaçlarin 'ornekleri, glukokortikoidler, hidrokortizon, kortizon, beklometazon, dipropionat, betametason, deksametazon, prednizon, metilprednisolon, triamsinolon, fluoksinolon asetonid, fludrokortizon ve beklometazon propionati içermektedir. Steroidal olmayan anti-inflamatuvar ilaçlarin (NASIDs) örnekleri, A183827, ABT963, aceklofenak, asetilsalisilik asit, asetil salisilik asit, AHR10037, alklofenak, alminoprofen, ampiroksikam, amtolmetin guasil, apazone, atliprofen metil ester, AU8001, benoksaprofen, benzidamin flufenamat, bermoprofen, magnezyum trisalisilat, CHX108, simikoksib, sinokinoksikam, klidanak, CLX1205, COX-2 etorikoksib, F025, felbinak etil, fenbufen, fenklofenak, fenklozik asit, fenoprofen, fentiazak, feprazon, filenadol, flobufen, florifenin, flozulid, flebinsin metansülfonat, flufenamik asit, isodulinum, IDEA070, iguratimod, imrekoksib, indoprofen, IP751, izoksepak, isoksikam, lobuprofen, Iornoksikam, Iumirakoksib, mabuprofen, meklofenamik asit, meklofenamat sodyum, mefenamik asit, meloksikam, merkaptoetilguanidin, mezoporfirin, metoksibutropat, miroprofen, mofebütazon, mofezolak, MX1094, nabumeton, naproksen sodyum, naproksen- niflumik asit, nitrik oksit esasli NSAID'Ier (NitroMed, Lexington, MA), nitrofenak, nitroflurbiprofen, nitronaproksen, N8398, osimum sanktum yagi, ONO3144, orpanoksin, oksaprozin, oksindanak, okspinak, oksikodon/ibuprofen, oksi-fenbütazon, P10294, PS4, pemedolak, fenilbutazon, pirazolak, piroksisam, piroksisam beta-siklodekstrin, piroksisam pivalat, pirprofen, pranoprofen, resveratrol, Rketoprofen, R-ketorolak, rofekoksib, RP66364, talniflumat, tazofelon, tebufelon, tenidap, tenoksikan, tepokzalin, tiaprofenik asit, tilmakokzib, tilnoprofen arbamel, tinoridin, tiopinak, tioksaprofen, tolfenamik asit, tolmetin, triflusal, Ayni zamanda, üçüncü maddenin, serotonin ve islevsel esdegerlerini içerdigi tarif edilmektedir. Serotoninin islevsel esdegerleri, serotonin tasiyici inhibitörleri (örn., paroksetin, fluoksetin, fenfluramin, fluvoksamin, sertralin, imipramin ve WO 03/00663 sayili patent dokümaninda açiklananlar), serotonin reseptörü 2c modülatörleri (örn. BVT933, DPCA37215, alim inhibitörleri (örnegin arilpir-rolidin bilesikleri, fenilpiperazin bilesikleri, benzilpiperidin bilesikleri, piperidin bilesikleri, triksiklik gamma-karbolinler duloksetin bilesikleri, pirazinokinoksalin bilesikleri, piridoindol bilesikleri, piperidilindol bilesikleri, milnasipran, sitalopram, sertralin metabolit demetilsertralin, norfluoksetin, sitalopram metabolit desmetilsitalopram, esitalopram, d,I-fenfluramin, femoksetin, ifoksetin, siyanodotiepin, indalpin, indeloksazin, milnasipran, paroksetin, sertralin, sibutramin, zimeldin, trazodon patent dokümanlarinda tarif edilenler), serotonin ve noradren alin geri alim inhibitörleri (örn., venlafaksin, venlafaksin metaboliti O-desmetilvenlafaksin, klomipramin ve klomipramin metaboliti desmetilklomipramin), serotonin 1A reseptör antagonistleri (örn., arilpiperazin bilesikleri, heterosikle kaynasmis benzodiokzanlarin azaheterosiklilmetil türevleri veya buspiron), serotonin 2A reseptör antagonistleri (örn., MDL100907 ve fananserin), serotonin 28 veya 2C reseptör antagonistleri (örnegin pirazin0(aza)indol bilesikleri veya serotonerjik bisesikler), serotonin 6 reseptör antagonistleri (örn., 5-haI0-triptamin bilesikleri), serotonin 7 reseptör antagonistleri (örn., 5-halo-triptamin bilesikleri veya kinolin bilesikleri veya kinolin bilesikleri), serotonin dopamin antagonistleri (örn., olanzapin ve ziperazidon), monoamin geri alim inhibitörleri (örnegin amidler), piridazinon aldoz redüktaz inhibitörleri (örn. piridazinon bilesikleri), serotonerjik ajanlar, serotonin reseptörlerinin uyaricilari (örnegin ergoloid mesilat veya pergolid mezilat), serotonin sentezinin uyaricilari (örn. Bi vitamini, vitamin 83, vitamin Bö, biyotin, Sadeno-silmetiyonin, folik asit, askorbik asit, magnezyum, koenzim Q10 veya pirasetam) veya serotonin agonistlerini (örn. fenfluramin) içermektedir.

Yukarida bahsi geçen tüm bilesikler, bilinen ilaçlardir ve kamuya açiktir. Bazilari, Sigma- Aldrich, St. Louis, MO gibi kimya firmalarindan satin alinabilmektedir. Bu ilaç bilesiklerinin uygulama rejimleri iyi bilinmektedir ve gerekli olmasi halinde, kolayca yeniden olusturulabilmektedir. Etkili dozlar, teknikte tecrübe sahibi kisiler tarafindan anlasilacagi üzere tedavi edilecek olan hastalik türüne veya derecesine; hastanin boyutuna, agirligina, yasina ve cinsiyetine; uygulama yoluna; eksipiyan kullanimina; ve diger terapötik tedavilerle olasi birlikte kullanimina bagli olarak degiskenlik gösterecektir. Yukarida açiklanan günlük seklinde olabilmektedir.

Ayni zamanda, yukarida açiklanan bir hastaligin tedavisi için bir hastaya yukarida bahsi geçen bir veya birden fazla bilesimin etkili bir miktarinin uygulanmasi yöntemi tarif edilmektedir. Bu tarz bir hastalik, herhangi bir uygun tanisal yöntemden gelen sonuçlara dayali olan bir saglik bakim uzmani tarafindan belirlenebilmektedir. “Bir etkili miktar“ terimi, tedavi edilen bir hastada bir terapötik etkinin saglanmasi için gerekli olan yukarida bahsi geçen bir veya birden fazla bilesim miktarini ifade etmektedir.

Ayni zamanda yukarida açiklanan bir veya birden fazla bilesimin, parenteral, oral, nazal, rektal, topik veya bukkal olarak kullanilabildigi tarif edilmektedir. Burada kullanilan intravenöz, intrmamusküler, intraartiküler, intraarteriyel, intrasynovial, intrasternal, intratekal, intralazal veya intrakranyal enjeksiyonu ifade etmektedir.

Bir steril enjekte edilebilir bilesim, 1,3-butanediolde bir çözelti gibi bir toksik olmayan parenteral olarak kabul edilebilir seyrelticide veya solventte bir çözelti veya süspansiyon olabilmektedir. Kullanilabilen kabul edilir vehiküller ve solventler arasinda, manitol, su, Ringer çözeltisi ve izotonik sodyum klorür çözeltisi mevcuttur. Ek olarak, sabit yaglar, geleneksel olarak bir solvent veya askiya alici ortam (örn. sentetik mono- veya digliseritler) olarak kullanilmaktadir. Oleik asit ve gliserit türevleri gibi yagli asitler, özellikle polioksietile versiyonlarinda zeytin yagi veya hint yagi gibi dogal farmasötik olarak kabul edilebilir yaglar olarak enjekte edilebilir maddelerin preparasyonunda kullanislidir. Bu yagli çözeltiler veya süspansiyonlar ayni zamanda bir uzun Zincirli alkol seyrelticisini veya dagiticisini, karboksimetil selülozu veya benzer dagitici maddeleri içerebilmektedir. Tweenler veya Spanlar gibi diger genellikle kullanilan sürfaktantlar ve/veya diger benzer emülsifiye edici maddeler veya farmasötik olarak kabul edilebilir kati, sivi veya diger dozaj formlarinin üretiminde genellikle kullanilan biyoyararlanim gelistiricileri ayrica formülasyon amaçlari için kullanilabilmektedir.

Oral uygulamaya yönelik bir bilesim, kapsüller, tabletler, emülsiyonlar ve sulu süspansiyonlar, dispersiyonlar ve çözeltiler dahil olmak üzere herhangi bir oral olarak kabul edilebilir dozaj formu olabilmektedir. Tabletlerin durumunda, yaygin olarak kullanilan tasiyicilar, Iaktoz ve misir nisastasini içermektedir. Magnezyum stearat gibi yaglayici maddeler ayrica tipik olarak eklenmektedir. Bir kapsül formunda oral uygulama için, kullanisli seyrelticiler, laktozu ve kurutulmus misir nisastasini içermektedir. Sulu süspansiyonlar ve/veya emülsiyonlar oral olarak uygulandiginda, aktif içerik, emülsifiye edici veya süspanse edici maddeler ile birlestirilen yagli bir fazda süspanse edilebilmekte veya çözülebilmektedir.Arzu edilmesi halinde, belirli tatlandirici, kivam arttirici veya renklendirici maddeler eklenebilmektedir.

Bir nazal aerosol veya inhalasyon bilesimi, farmasötik formülasyon tekniginde iyi bilinen tekniklere göre hazirlanabilmektedir. Örnegin bu tarz bir bilesim, salinde bir çözelti olarak, benzil alkol veya diger uygun koruyucular, biyoyararlanimi gelistirmek için sogurum arttiricilar, floro-karbonlar ve/veya teknikte bilinen diger diger çözücü veya dagitici maddeleri kullanarak hazirlanabilmektedir.

Topik uygulamaya yönelik bir bilesim, bir merhem, bir jel, bir alçi, bir emülsiyon, bir losyon, bir köpük, karisik bir fazdaki bir krem veya amfifilik emülsiyon sistemi (yag/su-su/yag karisimi faz), bir Iipozom, bir transferöz, bir macun veya bir tozdur formunda hazirlanabilmektedir.

Yukarida açiklanan herhangi bir bilesim ayni zamanda rektal uygulamaya yönelik supozituvarlarin formunda uygulanabilmektedir. Ayni zamanda bilesimin bagirsaga yayildigi sekilde tasarlanabilmektedir. Ornegin bilesim, sirasiyla bir matrise veya duvara veya ilaç maddesini bagirsaga salma için ince veya kalin agirsak pH'inda çözülen veya dagilan bir enterik polimerik içeren bir kapsama sahip olan bir kati alt birimde veya bir kapsül bölmesinde sinirlandirilmaktadir. Bu tarz uygun polimerler, örnegin U.S. 5.705.189 sayili patent dokümanina referansla yukarida açiklanmistir.

Farmasötik bilesimlerde bulunan tasiyicinin, bilesimin aktif içerigi ile uyumlu olan (ve tercihen aktif içerigi stabilize edebilen) ve tedavi edilecek hastaya silici olmayan algida “kabul edilebilir“ olmasi gerekmektedir. Bir veya birden fazla çözücü madde, bir aktif tiyofen bilesigin iletimine yönelik farmasötik eksipiyanlar olarak kullanilabilmektedir. Diger tasiyicilarin örnekleri, kolloidal silikon oksit, magnezyum stearat, selüloz, sodyum loril sülfat ve D&C Yellow # 10iu içermektedir.

Yukarida açiklanan bilesimler, öncelikle bir canli disi deney ile yukarida açiklanan hastaliklarin tedavi edilmesine yönelik verimlilikleri için görüntülenebilmektedir ve daha sonrasinda hayvan deneyleri (Asagidaki Ornek 1-4*e bakiniz) ve klinik çalismalarla onaylanabilmektedir. Diger yöntemler ayni zamanda teknik tecrübe sahibi kisiler tarafindan anlasilacaktir.

Asagidaki spesifik örnekler sadece açiklayici olarak olusturulacaktir ve herhangi bir sekilde bulusun geri kalanini kisitlayici degildir. Herhangi bir ayrinti olmadan, buradaki açiklamaya dayali olarak teknikte tecrübe sahibi bir kisinin, mevcut bulusu en genis kapsaminda kullanabildigine inanilmaktadir.

Ornek 1: Anti-obezite etkilerine dair canli içi deneyler Her bir 120 sekiz haftalik Sprague-Dawly (SD) disi siçanlar ve 100 sekiz haftalik SD erkek siçanlar, 14 günlügüne sinirsiz miktarda gida ile beslenmistir. Her bir farenin gida alimi ve agirlik degisimi günlük olarak ölçülmüstür. Her bir farenin gida dönüsüm orani daha sonrasinda asagidaki deney kullanilarak hesaplanmistir.

R = 100 x AW/Ft% Bu durumda, R, gida dönüsüm oranini ifade etmektedir, AW, agirlik degisimini ifade etmektedir ve Ft, günlük gida alimini ifade etmektedir. 88 disi siçan ve 77 erkek siçan daha sonrasinda seçilmis ve 11 gruba atanmistir, her bir grup 8 disi siçana ve 7 erkek siçana sahiptir. Asagidaki her bir 10 test bilesimi, %10 glikoz sulu çözeltide çözülmüstür ve 28 günlügüne günlük olarak bir siçan grubuna subkütanöz olarak uygulanmistir: (1) metformin klorür (buradan sonra metformin olarak ifade edilmektedir) 15mg/kg, (2) a serotonin kreatinin sülfat kompleksi (buradan sonra serotonin olarak ifade edilmektedir) 0.25 mg/kg, (3) aspirin 4 mg/kg, (4) serotonin 0.25 mg/kg + aspirin 4 mg/kg, (5) metformin 15 mg/kg + aspirin 4 mg/kg, (6) metformin 15 mg/kg + serotonin 0.25 mg/kg, (7) metformin 5 mg/kg + aspirin 4 mg/kg + metformin 45 mg/kg + aspirin 4 mg/kg + serotonin 0.25 mg/kg, ve (10) sibutramin 2 mg/kg. 11. grupta bulunan siçanlara, herhangi bir ilaç uygulanmamistir ve bir kontrol grubu olarak kullanilmistir. Sonuçlar, bir metformin, aspirin ve serotonin kombinasyonu uygulanan siçanlarin, tek basina veya iki içerigin herhangi bir kombinasyonunu uygulanan siçanlardan daha az kilo kazandigini göstermektedir. Dahasi, günlük metformin dozaji arttikça, siçanlarin ortalama kilo kazanci düsmüstür. 28 günün üzerinde toplam gida alimlari, tüm gruplar için ölçülmüstür. Sonuçlar, gruplarin (1)- (10) toplam gida alimlarinin, kontrol grubunun (11) gida alimi ile büyük ölçüde ayni oldugunu göstermektedir. Bir baska ifadeyle, test bilesimleri, siçanlarin istahini önemli ölçüde etkilememistir. Gida dönüsüm oranlari, tüm gruplar için hesaplanmistir.

Sonuçlar, bir metformin, aspirin ve serotonin kombinasyonu uygulanan siçanlarin, tek basina her bir içerik veya iki içerigin herhangi bir kombinasyonu uygulanan siçanlardan çok daha düsük bir gida dönüsüm oranina sahip olabildigini göstermektedir.

Ornek 2: Antihipertansif etkilere yönelik canli içi deneyler 60 SD erkek siçanlar (90-110 g), Guang Dong Tibbi Laboratuvar Hayvan Merkezi (Fu-oShan, Guang Dong, Çin) tarafindan saglanmistir. Her bir siçana anestezi yapildiktan sonra, böbrek arterini daraltmak için 0.2-0.25 mm bir iç çapa sahip bir U sekilli gümüs kelepçe kullanilmistir.

Iyi bir düzelme sergileyen 40 siçan, cerrahiden iki hafta sonra seçilmis ve 5 gruba atanmistir, her bir grup 8 siçana sahiptir. Asagidaki her bir 4 test bilesimi, %10 glikoz sulu çözeltide çözülmüstür ve 9 haftaligina günlük olarak bir siçan grubuna uygulanmistir: (1) metformin 45 mg/kg + aspirin 4 mg/kg + serotonin 0.25 mg/kg, (2) metformin 15 mg/kg + aspirin 4 mg/kg + nitedipin 2 mg/kg. 5. grupta bulunan siçanlara, sadece bir %10 glikoz sulu çözeltisi uygulanmistir ve bir kontrol grubu olarak kullanilmistir. Test bilesimleri, nitepidin haricinde sübkütanöz olarak uygulanmistir, gastrik perfüzyon ile uygulanmistir. Her bir siçanin kuyruk arteriyel basinci, 5. haftanin ve 9. haftanin sonunda ölçülmüstür.

Sonuçlar, 5. ve 9. haftanin sonunda grupta (1) siçanlarin kan basincinin, kontrol grubunda (örn. grup (5)) ve Siçanlarin nitepidin ile beslendigi grupta (örn. grup (4)) bulunan siçanlarinkinden önemli ölçüde azaltildigini göstermektedir.

Ornek 3: Akut antihipertansif etkilere yönelik canli içi deneyler Renovasküler hipertansif siçanlar asagidaki gibi hazirlanmistir: Bir erkek SD siçanina (90- 110 g), pentobarbitol sodyum (45 mg/kg) ile anestezi yapilmistir. Böbrek arterini daraltmak için 0.18 mm bir iç çapa sahip bir U sekilli gümüs kelepçe kullanilmistir. Siçanlarin kan basinci, 3-6 hafta sonra önemli ölçüde artmistir ve yaklasik 8 hafta sonra stabilize edilmistir. 180-240 mmHg arasinda bir sitolik basinca sahip olan siçanlar, asagidaki adimlarda kullanilmistir.

Yukarida hazirlanan siçanlar, 4 gruba atanmistir. Asagidaki her bir 3 test bilesimi, bir %10 glikoz sulu çözeltide çözülmüstür: (1) metformin 45 mg/kg + aspirin 4 mg/kg + serotonin 0.25 mg/kg, (2) metformin 15 mg/kg + aspirin 4 mg/kg + serotonin 0.25 mg/kg ve (3) metformin 5 mg/kg + aspirin 4 mg/kg + serotonin 0.25 mg/kg. 4. grupta bulunan siçanlara, sadece bir %10 glikoz sulu çözeltisi uygulanmistir ve bir kontrol grubu olarak kullanilmistir, Her bir siçana daha sonrasinda pentobarbital sodyum (45 mg/kg) ile anestezi yapilmis ve bir tahta üzerine baglanmistir. Siçanlarin nefes alis verisini sürdürmesi için trakesine bir tüp yerlestirilmistir.

Daha sonrasinda kan basincini ölçmek için boyun arterine bir diger tüp yerlestirilmistir. Kan basinci, bir BL-420E biyolojik sinyal toplama ve isleme sistemi kullanilarak ölçülmüstür.

Siçanin boyun arteri kan basinci stabilize edildiginde, bir test bilesimi veya %10 glikoz sulu çözelti, karin bölgesine subkütanöz olarak uygulanmistir. Boyun arteri kan basinci, Sonuçlar, gruplarda (1) ve (2) bulunan siçanlarin boyun arteri kan basincinin, 15. dakikada düsmeye basladigini ve 120-150. dakikalarda en düsük seviyelere ulastigini göstermektedir.

Ortalama boyun arteri kan basinci degerleri, test bilesiminin uygulamasindan önce ölçülene basinci, 4 saat sonra bile test bilesiminin uygulanmasindan önceki seviyeye geri dönmemistir. Sonuçlar, ayni zamanda test bilesiminin, siçanlarin kalp hizini önemli ölçüde etkilemedigini göstermektedir.

Ornek 4: Kan glikoz seviyelerinin düsürülmesinin etkilerine dair canli içi deney Erkek Sprague-Dawly (SD) siçanlarina (180-2109), tip 2 diyabeti indüklemek için streptozosin (50 mg/kg) intraperitoneal olarak enjekte edilmistir. Enjeksiyondan sonra 17mm0I/Liden daha yüksek kan glikoz seviyelerine sahip siçanlar, her birisinin 10 siçani içerdigi bes gruba rast gele bir sekilde atanmistir. Her bes grupta bulunan siçanlar daha sonrasinda, yukarida bulunan Ornek 3rde açiklanan üç test bilesimi ile tedavi edilmistir, örnegin metformin 45 mg/kg + aspirin 4 mg/kg + serotonin 0.2 mg/kg (yüksek doz), metformin mglkg + aspirin 4 mg/kg + serotonin 0.2 mg/kg (orta doz) ve metformin 5 mg/kg + aspirin 4 mg/kg + serotonin 0.2 mg/kg (düsük doz): metformin tek basina 0.1359/kg dozunda (metformin); ve bir vehikül kontrolü (kontrol). Normal kontroller olarak hareket eden 10 normal erkek SD siçani, ayni tedaviye tabi tutulmustur.

Her bir tedavi edilen siçanin kan glikoz seviyesi, tedaviden önce ölçülmüstür ve tedaviden 3- saat, 6 saat, 3 gün, 7 gün, 14 gün ve 21 gün sonra ölçülmüstür. Bu sekilde elde edilen sonuçlar, test bilesimlerinin, tip 2 diyabetik siçanlarda kan glikoz seviyelerini önemli ölçüde azalttigini göstermektedir.

DIGER YAPILANDIRMALAR Bu tarifnamede açiklanan özelliklerin tümü, herhangi bir kombinasyonda birlestirilebilmektedir.

Claims (1)

ISTEMLER

1. Asagidakileri içeren bir bilesim olup, asagidakileri içermektedir: Metformin veya bunun bir tuzu olan bir birinci madde; Aspirin veya bunun bir tuzu olan bir ikinci madde; Serotonin veya bunun bir tuzu olan bir üçüncü madde. Istem 1'e göre bilesim olup 'özelligi maddenin, metformin veya metformin hidroklorür olmasidir. Istem 1*e göre bilesim olup, 'özelligi ikinci maddenin aspirin olmasidir. Istem 1ie göre bilesim olup, 'özelligi üçüncü maddenin, serotonin sülfat, serotonin kreatinin sülfat kompleksi veya serotonin hidroklorür olmasidir. Istem iie göre bilesim olup, 'özelligi bilesimin, metformin hidroklorür, aspirin ve bir serotonin kreatinin sülfat kompleksini içermesidir. Istem 1'e göre bilesim olup, 'özelligi bilesimin ayni zamanda farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyiciyi içermesidir. Istem 1'e göre bilesim olup, 'özelligi bilesimin, esasen birinci, ikinci ve üçüncü maddelerden olusmasidir. Istem 1 ila 7 arasindan herhangi birisine göre bilesim olup, özelligi metabolik sendrom, obezite, hipertansiyon, diyabet, Parkinson hastaligi ve polikistik yumurtalik sendromundan olusan gruptan seçilen bir kosulun tedavi edilmesinde kullanima yönelik olmasidir. . Istem &e göre bilesim olup, 'özelligi kosulun, metabolik sendrom, obezite, hipertansiyon veya diyabet olmasidir.