CN115703772A - 艾拉莫德共晶，及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了艾拉莫德共晶体及其制备方法与应用，本申请通过采用药物共晶技术，将两种活性药物成分艾拉莫德与美洛昔康或其盐在氢键或其他非共价键的作用下结合形成共晶体。该共晶体作为一种新的药物形式，可以在不改变药物共价结构的同时改善原有活性药物成分的物理化学性质或药理活性。本发明提供了一种艾拉莫德与美洛昔康或其盐的共晶体，该共晶体具有优异单一成分艾拉莫德或美洛昔康或其盐的物理化学性质或药理活性，艾拉莫德与美洛昔康或其盐的共晶体具有体内起效更快，药效更优，溶解性更好，生物利用度更高的优异性能。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及艾拉莫德共晶技术，特别是艾拉莫德与美洛昔康或其盐所形成的共晶体，及其制备方法与应用。
背景技术
风湿性关节炎(Rheumatoid Arthritis,RA)是一种常见的急性或慢性结缔组织炎症，临床特征为关节和肌肉游走性酸楚、红肿、疼痛。RA是一种具有较强致残性的系统性自身免疫疾病，缺乏治疗的情况下会发生关节侵蚀性病变。目前，针对RA的治疗主要的药物为：非甾体类抗炎镇痛药(NSAIDs)和改变病程抗风湿药(DMARDs)。其中NSAIDs主要用于减轻患者的关节疼痛、肿胀以及改善关节功能。与之相对地，DMARDs起效较慢，但是可以有效阻止病程进展，防止关节破坏。
艾拉莫德(Iguratimod，T-614)是由日本富山与卫材制药公司联合研制开发的一种新型的DMARDs，其化学结构如下式(Ⅴ)所示。艾拉莫德具有解热镇痛、抗关节炎、免疫调节作用，针对风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎和强直性脊柱炎有优异的疗效，也可以用于缓解肌肉软组织的损伤而引起的疼痛及关节疼痛。艾拉莫德可以抑制核因子-κB(NF-κB)的活性，进而抑制炎性细胞因子(白介素-1、白介素-6、白介素-8、肿瘤坏死因子α)的生成。艾拉莫德还可以在体外与小鼠和人的B细胞直接发生作用，抑制免疫球蛋白的生成，具有自身免疫调节作用。此外有文献报道，艾拉莫德在体外可抑制纯化的环氧酶-2(COX-2)的活性(IC50＝7.7μg/mL)，但对环氧酶-1(COX-1)的活性无影响。艾拉莫德的非临床研究表明其对动物中各种关节炎模型的改善作用主要是：抑制免疫球蛋白和各种炎症因子的产生；通过刺激成骨细胞分化和抑制破骨细胞形成，对骨代谢产生合成代谢作用。该化合物疗效确切、副作用小、起效迅速，而且对其它药物治疗无效的患者有效；
美洛昔康(Meloxicam，MEL)是一种新型的NSAIDs，其化学结构如下式(Ⅵ)所示，主要用于治疗关节炎和类风湿性关节炎，具有抗炎、镇痛、解热等药理作用。其作用机制主要是：抑制环氧酶(COX)的活性、减少前列腺素(PGs)的合成以及减少粒细胞的炎症组织浸润。由于MEL能选择性地抑制COX-2，而对COX-1的抑制活性较弱，因此对肠胃和肾脏的不良反应较弱。但是，MEL的水溶性差、渗透性高，故其吸收差、生物利用度低；
现有技术报道了艾拉莫德联合美洛昔康治疗老年类风湿关节炎(EORA)可以起到协同作用，减轻老年患者的临床症状，降低体内免疫球蛋白水平，抑制患者过度免疫反应，调节老年患者的免疫功能，刺激老年患者重建新骨，促进成骨细胞分化，临床疗效显著，且不良反应较少(艾拉莫德联合美洛昔康治疗老年类风湿关节炎的疗效，张建丽)。但其与本申请通过采用药物共晶技术，将上述两种活性药物成分艾拉莫德与美洛昔康或其盐在氢键或其他非共价键的作用下结合形成共晶体是两种完全不同的技术方案。本申请提供的是一种新的共晶形式，该共晶体作为一种新的药物形式，可以在不改变药物共价结构的同时改善原有活性药物成分的物理化学性质或药理活性，比如稳定性、熔点、溶解性、引湿性、代谢稳定性、分散速率、溶出速率、药物缓释、机械性质和生物利用度等。
发明内容
本发明提供了一种艾拉莫德与美洛昔康或其盐的共晶体，该共晶体具有优异单一成分艾拉莫德或美洛昔康或其盐的物理化学性质或药理活性，艾拉莫德与美洛昔康或其盐的共晶体具有体内起效更快，溶解性更好，生物利用度更高的优异性能。
在一些实施例中，本发明艾拉莫德-美洛昔康为1:1共晶。
在一些实施例中，所述共晶体具有如式(Ⅰ)所示形式：
其中，X选自0～3。
优选的，艾拉莫德与美洛昔康共晶体具有如式(Ⅱ)所示形式：
进一步，艾拉莫德与美洛昔康共晶体的X射线粉末衍射图在2theta值为9.760，12.842，13.099，14.960，16.840，17.580，18.639，19.580，21.260，25.861处具有特征峰；其中每个特征峰2theta值误差范围为±0.2。
进一步的，艾拉莫德与美洛昔康共晶体的X射线粉末衍射图还在2theta值为4.920，6.562，8.460，11.361，13.461，15.978，19.300，20.520，22.038，22.382，23.301，24.200，26.341，26.999，27.940，28.597，29.560，30.263，30.520，31.298，32.080，32.966，34.321，35.440，36.098，37.834，38.661，39.841，40.662，41.402，42.100，43.182，43.664，48.206，49.140中的一处或多处具有特征峰；其中每个特征峰2theta值误差范围为±0.2。
更进一步的，艾拉莫德与美洛昔康共晶体的X射线粉末衍射图基本与图1一致。
在一些实施例中，本发明艾拉莫德共晶体是艾拉莫德与美洛昔康钾盐所形成的共晶。
在一些实施例中，所述艾拉莫德与美洛昔康钾盐所形成的共晶具有如式(Ⅲ)所示形式：
其中，X选自0～3。
优选的，艾拉莫德与美洛昔康钾盐具有如式(Ⅳ)所示形式：
进一步的，艾拉莫德与美洛昔康钾盐共晶体的X射线粉末衍射图在2theta值为6.121，6.901，10.918，15.441，17.621，19.581，20.800，22.278，24.562，26.022处具有特征峰；其中每个特征峰2theta值误差范围为±0.2。
进一步的，艾拉莫德与美洛昔康钾盐共晶体的X射线粉末衍射图还在2theta值为4.900，9.742，11.940，12.258，12.777，13.322，13.821，14.696，16.660，17.198，18.378，18.981，19.776，20.204，21.400，21.682，22.721，23.038，23.838，24.059，25.024，25.641，26.638，26.942，27.361，27.840，28.420，28.718，29.443，29.995，30.880，31.182，31.524，32.398，33.382，33.739，34.280，34.964，35.338，35.860，36.362，36.620，37.459，38.239，38.481，39.536，39.798，40.102，40.421，41.120，42.696，43.157，43.757，44.740，45.000，45.399，46.080，46.962，49.380中的一处或多处具有特征峰；其中每个特征峰2theta值误差范围为±0.2。
更进一步的，艾拉莫德与美洛昔康钾盐共晶体的X射线粉末衍射图基本与图4一致。
本发明的另一个方面提供了艾拉莫德与美洛昔康共晶体的制备方法，包括以下步骤：
将美洛昔康用1,4-二氧六环、四氢呋喃或二氯甲烷中的一种或混合溶剂在室温下充分溶解后，再加入艾拉莫德固体，搅拌使其完全溶解后，向溶液中滴加正庚烷或正己烷中的一种或混合溶剂，室温下剧烈搅拌得到艾拉莫德与美洛昔康共晶体。
本发明的另一个方面提供了艾拉莫德与美洛昔康钾盐共晶体的制备方法，包括以下步骤：将艾拉莫德和美洛昔康用1,4-二氧六环、四氢呋喃或二氯甲烷中的一种或混合溶剂在室温下充分溶解后，再加入氢氧化钾固体，滴加少量水使固体溶解后，搅拌使钾盐完全析出，再向溶液中滴加无水乙醇或无水甲醇中的一种或混合溶剂使溶液澄清，室温下搅拌一段时间，加入正庚烷或正己烷中的一种或混合溶剂，室温下剧烈搅拌得到艾拉莫德与美洛昔康钾盐共晶体。
本发明另一个方面还包括一种药物组合物，其包含有效量的上述艾拉莫德共晶体和至少一种药学上可接受的药用载体。
本发明还提供了上述艾拉莫德共晶体及药物组合物在制备用于镇痛、抗炎、抑制免疫球蛋白和细胞因子生成、抗骨吸收和促骨形成的作用，以及针对风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎和强直性脊柱炎药物方面的用途。
本申请通过采用药物共晶技术，将上述两种活性药物成分艾拉莫德与美洛昔康或其盐在氢键或其他非共价键的作用下结合形成共晶体。该共晶体作为一种新的药物形式，可以在不改变药物共价结构的同时改善原有活性药物成分的物理化学性质或药理活性，比如稳定性、熔点、溶解性、引湿性、代谢稳定性、分散速率、溶出速率、药物缓释、机械性质和生物利用度等。本发明提供了一种艾拉莫德与美洛昔康或其盐的共晶体，该共晶体具有优异单一成分艾拉莫德或美洛昔康或其盐的物理化学性质或药理活性，艾拉莫德与美洛昔康或其盐的共晶体具有体内起效更快，溶解性更好，生物利用度更高的优异性能。
附图说明
构成本申请的一部分的附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1-本发明艾拉莫德与美洛昔康共晶体的XRPD图；
图2-本发明艾拉莫德与美洛昔康共晶体的1H-NMR图；
图3-本发明艾拉莫德与美洛昔康共晶体的DSC图；
图4-本发明艾拉莫德与美洛昔康钾盐共晶体的XRPD图；
图5-本发明艾拉莫德与美洛昔康钾盐共晶体的1H-NMR图；
图6-本发明艾拉莫德与美洛昔康钾盐共晶体的DSC图；
图7-艾拉莫德的XRPD图；
图8-美洛昔康的XRPD图。
具体实施例
以下结合附图对本发明的实施例进行详细说明，但是本发明可以由下述所限定和覆盖的多种不同方式实施。
艾拉莫德和美洛昔康可以其游离形式或者以任何适当的盐的形式用于本发明。且均可以购自商业，或者可以根据已知的方法制备获得。
实施例1
艾拉莫德与美洛昔康共晶体的制备方法：
将美洛昔康(282mg，0.80mmol)用1,4-二氧六环(56mL)在室温下搅拌充分溶解后，再加入艾拉莫德固体(300mg，0.80mmol)，搅拌使其完全溶解后，向溶液中滴加正庚烷(100mL)，滴加完毕使其在室温下搅拌，溶液中缓慢析出淡黄色固体，搅拌过夜后将析出物进行抽滤，用10mL正庚烷淋洗，干燥后得淡黄色固体440mg，收率75.6％。
采用多种结构表征方法对艾拉莫德与美洛昔康共晶体进行表征：
本实施例1得到的艾拉莫德与美洛昔康共晶体的XRPD图见图1；
图1中相关数据见表1所示：
表1艾拉莫德与美洛昔康共晶体的X-射线粉末衍射(XRPD)数据
| 峰序号 | 2theta | 相对强度％ | 峰序号 | 2theta | 相对强度％ |
| 1 | 4.920 | 9.0 | 26 | 28.597 | 2.9 |
| 2 | 6.562 | 8.5 | 27 | 29.560 | 12.0 |
| 3 | 8.460 | 6.8 | 28 | 30.263 | 1.8 |
| 4 | 9.760 | 55.0 | 29 | 30.520 | 2.8 |
| 5 | 11.361 | 2.1 | 30 | 31.298 | 5.9 |
| 6 | 12.842 | 36.6 | 31 | 32.080 | 3.2 |
| 7 | 13.099 | 42.0 | 32 | 32.966 | 0.9 |
| 8 | 13.461 | 8.8 | 33 | 34.321 | 2.1 |
| 9 | 14.960 | 67.9 | 34 | 35.440 | 1.8 |
| 10 | 15.978 | 5.8 | 35 | 36.098 | 2.5 |
| 11 | 16.840 | 33.6 | 36 | 37.834 | 1.4 |
| 12 | 17.580 | 24.5 | 37 | 38.661 | 0.9 |
| 13 | 18.639 | 32.6 | 38 | 39.841 | 6.6 |
| 14 | 19.300 | 18.6 | 39 | 40.662 | 3.5 |
| 15 | 19.580 | 24.1 | 40 | 41.402 | 1.5 |
| 16 | 20.520 | 9.8 | 41 | 42.100 | 3.4 |
| 17 | 21.260 | 34.4 | 42 | 43.182 | 1.3 |
| 18 | 22.038 | 6.5 | 43 | 43.664 | 1.6 |
| 19 | 22.382 | 3.6 | 44 | 48.206 | 1.1 |
| 20 | 23.301 | 3.9 | 45 | 49.140 | 1.4 |
| 21 | 24.200 | 13.9 | |||
| 22 | 25.861 | 100.0 | |||
| 23 | 26.341 | 15.2 | |||
| 24 | 26.999 | 5.0 | |||
| 25 | 27.940 | 3.4 |
艾拉莫德与美洛昔康共晶体的1H-NMR图见图2，相关数据如下：
核磁共振光谱数据(1H-NMR)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.36(s,1H),8.48(d,J＝1.4Hz,1H),8.14(s,1H),8.10–8.03(m,1H),7.94–7.88(m,1H),7.81–7.70(m,3H),7.56(s,1H),7.46–7.38(m,2H),7.28–7.24(m,1H),7.22–7.16(m,1H),7.10–7.02(m,2H),3.20(s,3H),2.89(s,3H),2.45(s,3H).
通过DSC测得艾拉莫德与美洛昔康共晶体见图3，从图3中可知艾拉莫德与美洛昔康共晶体熔点为221.70℃。
实施例2
艾拉莫德与美洛昔康钾盐共晶体的制备方法：
将艾拉莫德(600mg，1.60mmol)和美洛昔康(564mg，1.60mmol)用四氢呋喃(80mL)在室温下搅拌充分溶解后，加入氢氧化钾(90mg，1.60mmol)固体，再加入0.5mL水助溶，搅拌1.5h后，加入无水乙醇(60mL)，继续搅拌1.5h后加入正庚烷(120mL)，使其在室温下搅拌，溶液中缓慢析出淡黄色固体，搅拌过夜后将析出物进行抽滤，用10mL正庚烷淋洗，干燥后得淡黄色固体820mg，收率67.2％。
采用多种结构表征方法对艾拉莫德与美洛昔康钾盐共晶体进行表征；
本实施例2得到的艾拉莫德与美洛昔康钾盐共晶体的X-射线粉末衍射(XRPD)图见图4；图4中的相关X-射线粉末衍射(XRPD)数据见表2所示：
表2艾拉莫德与美洛昔康钾盐共晶体的X-射线粉末衍射(XRPD)数据
艾拉莫德与美洛昔康钾盐共晶体的1H-NMR图见图5，相关数据如下：
核磁共振光谱数据(1H-NMR)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.38(s,1H),10.18(s,1H),9.87(d,1H),9.29(s,1H),8.32(d,1H),8.03–7.98(m,1H),7.73–7.67(m,2H),7.64–7.59(m,2H),7.52–7.40(m,2H),7.31(s,1H),7.28–7.22(m,1H),7.19–7.08(m,2H),6.99(d,1H),3.21(s,3H),2.74(s,3H),2.30(d,3H).
通过DSC测得艾拉莫德与美洛昔康钾盐共晶体见图6，从图6中可知艾拉莫德与美洛昔康钾盐共晶体熔点为179.87℃。
实施例3
本发明艾拉莫德与美洛昔康共晶体在大鼠体内的药代动力学及生物利用度研究
实验方法：雄性SD大鼠(200-300g)30只，随机分成3组(n＝10)：艾拉莫德组(5mg/kg，对照组1)、艾拉莫德与美洛昔康共晶体组(9.7mg/kg，实验组1)、美洛昔康组(4.7mg/kg，对照组2)。溶媒为5％DMSO+10％solutol(HS-15)+85％生理盐水，分别灌胃给予对应化合物，其中以上各组为等摩尔给药，各组给药体积为10mL·kg-1。分别于给药前和给药后5min，15min，30min，1h，2h，4h，8h，12h，24h取血，离心取血浆，检测血浆中相应指标化合物的浓度。实验结果见表3、表4。
表3大鼠口服实验组1和对照组1的药物后血浆中艾拉莫德的药代动力学参数
表4大鼠口服实验组1和对照组2的药物后血浆中美洛昔康的药代动力学参数
从表3、表4中的可以看出，艾拉莫德与美洛昔康共晶体(实验组1)与艾拉莫德(对照组1)给药后血浆中艾拉莫德的生物利用度基本无差异(差异小于20％)，说明共晶化合物不影响艾拉莫德的吸收代谢。
艾拉莫德与美洛昔康共晶体(实验组1)与美洛昔康(对照组2)给药后血浆中艾拉莫德的生物利用度基本无差异(差异小于20％)，说明与美洛昔康相比，所得共晶化合物不影响美洛昔康的吸收代谢。且艾拉莫德与美洛昔康共晶体组的达峰时间明显短于美洛昔康组，说明艾拉莫德与美洛昔康共晶体能显著的缩短在体内起效时间，具有更好的药效。
实施例4
本发明对艾拉莫德、美洛昔康以及艾拉莫德与美洛昔康共晶体进行在水中溶解性测试，测试结果如下表5所示：
表5艾拉莫德、美洛昔康以及艾拉莫德与美洛昔康共晶体在水中溶解性测试
从表5中可以看出艾拉莫德与美洛昔康形成共晶体后，其溶解性对比于艾拉莫德、美洛昔康有较大的提升，能有效提高口服生物利用度。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.艾拉莫德共晶，其特征在于，所述共晶为艾拉莫德与美洛昔康或其盐所形成的共晶体。
2.根据权利要求1所述的艾拉莫德共晶，其特征在于，所述共晶体是艾拉莫德-美洛昔康1:1共晶。
3.根据权利要求2所述的艾拉莫德共晶，其特征在于，所述共晶体具有如式(Ⅰ)所示形式：
其中，X选自0～3。
4.根据权利要求3所述的艾拉莫德共晶，其特征在于，所述共晶体具有如式(Ⅱ)所示形式：
5.根据权利要求1-4任一项所述的艾拉莫德共晶，其特征在于，所述共晶体的X射线粉末衍射图在2theta值为9.760，12.842，13.099，14.960，16.840，17.580，18.639，19.580，21.260，25.861处具有特征峰；其中每个所述特征峰2theta值误差范围为±0.2。
6.根据权利要求1所述的艾拉莫德共晶，其特征在于，所述共晶体是艾拉莫德与美洛昔康钾盐所形成的共晶。
7.根据权利要求6所述的艾拉莫德共晶，其特征在于，所述艾拉莫德与美洛昔康钾盐所形成的共晶具有如式(Ⅲ)所示形式：
其中，X选自0～3。
8.根据权利要求6至7任一项所述的艾拉莫德共晶，其特征在于，所述共晶体的X射线粉末衍射图在2theta值为6.121，6.901，10.918，15.441，17.621，19.581，20.800，22.278，24.562，26.022处具有特征峰；其中每个特征峰2theta值误差范围为±0.2。
9.包含有效量的如权利要求1至8任一项所述的艾拉莫德共晶和至少一种药学上可接受的药用载体的药物组合物。
10.根据权利要求1至8任一项所述的艾拉莫德共晶，及权利要求9所述的药物组合物在制备用于镇痛、抗炎、抑制免疫球蛋白和细胞因子生成、抗骨吸收和促骨形成、类风湿性关节炎和强直性脊柱炎相关疾病的药物方面的用途。
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