RU2738374C1 - Натриевая соль 5-бром-2-(альфа-гидроксипентил)бензойной кислоты - Google Patents

Натриевая соль 5-бром-2-(альфа-гидроксипентил)бензойной кислоты Download PDF

Info

Publication number
RU2738374C1
RU2738374C1 RU2018102357A RU2018102357A RU2738374C1 RU 2738374 C1 RU2738374 C1 RU 2738374C1 RU 2018102357 A RU2018102357 A RU 2018102357A RU 2018102357 A RU2018102357 A RU 2018102357A RU 2738374 C1 RU2738374 C1 RU 2738374C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
hydroxypentyl
benzoic acid
bromo
sodium salt
bzp
Prior art date
Application number
RU2018102357A
Other languages
English (en)
Inventor
Цзюньбяо ЧАН
Чуаньцзюнь СУН
Original Assignee
Чжэцзян Аусун Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Чжэцзян Аусун Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Чжэцзян Аусун Фармасьютикал Ко., Лтд.
Application granted granted Critical
Publication of RU2738374C1 publication Critical patent/RU2738374C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/68—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen
    • C07C63/70—Monocarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/43—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change of the physical state, e.g. crystallisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/58—Preparation of carboxylic acid halides
    • C07C51/60—Preparation of carboxylic acid halides by conversion of carboxylic acids or their anhydrides or esters, lactones, salts into halides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/03—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups monocyclic and having all hydroxy or O-metal groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты, также к способу снижения повреждения тканей головного мозга, вызванного обструкцией церебральных артерий, включающему введение натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты, к способу снижения объема зоны инфаркта головного мозга, включающему введение натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты, к способу снижения объема зоны отека головного мозга, включающему введение натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты, и к способу предотвращения и лечения ишемических болезней сердца и головного мозга, улучшения нарушений кровообращения сердца и головного мозга, или обеспечения антитромботического эффекта, включающему введение натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты. 5 н.п. ф-лы, 6 ил., 10 табл., 11 пр.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты (BZP) в различных кристаллических формах и способам ее получения и относится к области фармацевтической химии.
Уровень техники
До сих пор около половины молекул лекарственных средств представлены в форме солей и вводятся в форме солей. В процессе солеобразования физические и химические свойства лекарственных средств, такие как растворимость, скорость растворения, биодоступность, гигроскопичность, текучесть, объемная плотность, стабильность, температура плавления, способность к измельчению, удобство получения и очистки и т. п., могут быть улучшены. Если одно и то же лекарственное средство имеет различные кристаллические формы, то биодоступность различных кристаллических форм будет отличаться. Более того, стабильность, текучесть и прессуемость различных кристаллических форм будут отличаться. Таким образом, столь разные физические и химические свойства будут в некоторой степени влиять на применение лекарственного средства.
Соединение 6-галоген-3-бутил-1(3H)-изобензофуранон оказывает определенный терапевтический эффект на ишемическое цереброваскулярное заболевание и может способствовать восстановлению нарушенной нервной функции у пациентов. 6-Галоген-3-бутил-1(3H)-изобензофуранон по существу не растворим в воде, поэтому для повышения растворимости его, как правило, получают в виде галоген-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты. Однако галоген-2-(α-гидроксипентил)бензойная кислота очень нестабильна при комнатной температуре и легко превращается в 6-галоген-3-бутил-1(3H)-изобензофуранон, и по этой причине неблагоприятна для введения. Ее можно хранить при низкой температуре (4°С) в течение ограниченного периода хранения.
В патенте КНР №01109795.7 впервые раскрыты соли 2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты, способ их получения и их применение, и данное раскрытие относится к солям ионов одновалентных металлов, ионов двухвалентных металлов и органических оснований. В данном патенте, в частности, раскрыты соли калия, натрия, кальция, магния, цинка, анилина, бензиламина, морфолина и диэтиламина. В его описании также раскрыто действие калиевой соли на зону инфаркта мозга крыс с локальной ишемией головного мозга, действие калиевой соли на агрегацию тромбоцитов у крыс и защитное действие калиевой соли на ишемию изолированного сердца и аритмию после реперфузии у крыс, что говорит о том, что калиевая соль оказывает благоприятное действие в указанных экспериментах. В патенте КНР №200410048268.9 и патенте КНР №200610073077.7, соответственно, раскрыты препараты и определение активности соответствующих хиральных солей 2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты. В патенте КНР №200710054215.1 впервые раскрыты синтез и определение активности галогенированного соединения 6-галоген-3-бутил-1(3H)-изобензофуранона, в котором галогенированное соединение 6-галоген-3-бутил-1(3Н)-изобензофуранон имеет явно более высокую активность, чем бутилфталид. В патенте КНР №200810230890.X впервые раскрыт способ получения соединений солей галогенированной 2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты и их фармацевтическое применение, и указанное раскрытие относится к солям ионов одновалентных металлов, ионов двухвалентных металлов и органических оснований. В данном патенте, в частности, раскрыты соли натрия, калия, кальция и бензиламина. В его описании также раскрыта активность калиевой соли галогенированной 2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты для предотвращения и лечения ишемических болезней сердца и мозга, для улучшения нарушений кровообращения сердца и головного мозга, антитромботического эффекта и т.п., причем активность калиевой соли галогенированной 2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты выше активности бутилфталида, 6-галоген-3-бутил-1(3H)-изобензофуранона и соли 2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты. Однако приведенные выше патенты не относятся к исследованию кристаллических форм солей 5-галоген-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты. Таким образом, изучение различных кристаллических форм натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты и повышение фармацевтической стабильности и растворимости в воде указанного соединения, тем самым обеспечивая соответствие требованиям для введения, имеет важное практическое значение. В то же время различные кристаллические формы натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты оказывают явно более высокий терапевтический эффект, чем калиевая соль 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты (CN ZL200810230890.Х). Указанный более высокий терапевтический эффект до сих пор не описывался в каких-либо литературных источниках уровня техники.
Описание изобретения
Для повышения устойчивости и растворимости в воде натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты, согласно настоящему изобретению изучены различные кристаллические формы натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты и предложены различные кристаллические формы натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты. Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение способов получения указанных кристаллических форм.
Натриевая соль 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты в соответствии с настоящим изобретением имеет следующую структурную формулу, которая включает энантиомеры:
Figure 00000001
Указанные различные кристаллические формы натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты включают: аморфную натриевую соль 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты, кристаллическую форму А натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты и кристаллическую форму B натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты.
Дифрактограмма рентгеновской порошковой дифракции (XRPD) аморфной натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты, как правило, не имеет очевидного дифракционного пика.
Согласно настоящему изобретению описана кристаллическая форма А натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты, характеризующаяся дифрактограммой XRPD, имеющей дифракционные пики со значениями 2θ, составляющими 5,60, 16,46, 16,78, 18,77, 21,45, 32,28, 33,30, 33,49, 34,12, 36,14, 36,61, 37,87, 40,24, 41,32, 43,76, 44,92, 45,18, 47,23, 55,12, 56,73, 57,12, 62,78, при этом диапазон погрешности значений 2θ составляет ±0,2.
Согласно настоящему изобретению описана кристаллическая форма В натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты, характеризующаяся дифрактограммой XRPD, имеющей дифракционные пики со значениями 2θ, составляющими 5,72, 6,69, 9,93, 11,09, 11,84, 14,55, 16,42, 17,27, 17,80, 18,28, 19,86, 20,98, 22,21, 23,43, 23,88, при этом диапазон погрешности значений 2θ составляет ±0,2.
Способ получения аморфной натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты: готовят навески 6-бром-3-бутил-1(3H)-изобензофуранона и гидроксида натрия и помещают их в кристаллизатор, в который добавляют тетрагидрофуран и воду, затем смесь растворяют и обеспечивают протекание в ней реакции на водяной бане при 60°С; после завершения реакции реакционную смесь перегоняют при пониженном давлении для удаления всех растворителей с получением аморфной натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты.
Способ получения кристаллической формы А натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты: готовят навеску аморфной 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты, к ней добавляют раствор NaOH в метаноле, проводят растворение под действием ультразвука, и затем растворитель медленно испаряют; после осаждения твердых веществ полученные твердые вещества сушат в вакууме.
Способ I получения кристаллической формы В натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты: готовят навеску аморфной 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты, к ней добавляют тетрагидрофуран, а затем раствор перемешивают при комнатной температуре; водный раствор гидроксида натрия медленно добавляют по каплям к вышеупомянутому раствору; после испарения растворителей получают твердые вещества, которые сушат в вакууме.
Способ II получения кристаллической формы В натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты: готовят навески 6-бром-3-бутил-1(3H)-изобензофуранона и гидроксида натрия и помещают их в колбу; в колбу добавляют метанол, полученную смесь нагревают с использованием обратного холодильника для протекания реакции, и затем метанол выпаривают; добавляют этилацетат, полученную смесь взбалтывают и отфильтровывают нерастворенные твердые вещества; этилацетат выпаривают с получением твердого соединения, к которому для растворения добавляют безводный диэтиловый эфир, и полученный раствор выдерживают в течение ночи и фильтруют.
Новизна настоящего изобретения обоснована тем, что натриевую соль 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты получают в виде кристаллов. Так как различные кристаллические формы одного и того же соединения значительно отличаются по внешнему виду, растворимости, температуре плавления, скорости растворения, биодоступности и т. п., фармацевтическая стабильность, биодоступность и терапевтический эффект будут изменяться. Кристаллические формы соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты, полученные в соответствии с настоящим изобретением, имеют более высокую стабильность и растворимость в воде, чем аморфная 5-галоген-2-(α-гидроксипентил)бензойная кислота, таким образом, они являются предпочтительными для фармацевтического применения.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 представляет собой кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) аморфной натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты;
Фиг. 2 представляет собой дифрактограмму XRPD аморфной натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты;
Фиг. 3 представляет собой кривые ДСК/термогравиметрического анализа (ТГА) кристаллической формы А натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты;
Фиг. 4 представляет собой дифрактограмму XRPD кристаллической формы А натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты;
Фиг. 5 представляет собой кривые ДСК/ТГА кристаллической формы В натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты;
Фиг. 6 представляет собой дифрактограмму XRPD кристаллической формы В натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты.
Примеры
Следующие примеры использованы для того, чтобы способствовать более глубокому пониманию настоящего изобретения специалистом в данной области техники, но не предназначены для ограничения настоящего изобретения каким-либо образом.
Пример 1: Получение аморфной натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты
Готовили навески 3,5 г 6-бром-3-бутил-1(3H)-изобензофуранона и 520 мг гидроксида натрия и помещали в кристаллизатор, в который добавляли 40 мл тетрагидрофурана и 8 мл воды, затем смесь растворяли и обеспечивали протекание в ней реакции на водяной бане при 60°С. Через 3 ч реакционную смесь перегоняли при пониженном давлении при 60°С для удаления всех растворителей с получением аморфной натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты.
Пример 2: Получение кристаллической формы А натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты
Готовили навеску 350 мг аморфного 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты, к ней добавляли 2 мл раствора NaOH в метаноле, проводили растворение под действием ультразвука, и затем растворитель медленно испаряли в течение 14 дней. Твердые вещества осаждали. Полученные твердые вещества сушили в вакууме с получением кристаллической формы А натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты.
Пример 3. Получение кристаллической формы В натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты (Способ I)
Готовили навеску 1,15 г аморфной 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты и помещали в склянку для проб объемом 20 мл при перемешивании на магнитной мешалке при комнатной температуре, в которую добавляли 1 мл тетрагидрофурана. Готовили навеску 120 мг гидроксида натрия и растворяли в 8 мл воды, и затем раствор NaOH медленно добавляли по каплям в вышеуказанный раствор. Полученный раствор подвергали выпариванию на ротационном испарителе при 50°С. Получали твердые вещества, которые сушили в вакууме при комнатной температуре с получением кристаллической формы В натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты.
Пример 4. Получение кристаллической формы В натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты (Способ II)
Готовили навески 20 г 6-бром-3-бутил-1(3H)-изобензофуранона и 4,46 г гидроксида натрия и помещали в круглодонную колбу объемом 500 мл. В колбу добавляли 300 мл метанола, и полученную смесь нагревали с использованием обратного холодильника для протекания реакции. Затем метанол выпаривали. Добавляли 200 мл этилацетата. После полученную смесь достаточно встряхивали, нерастворенные твердые вещества отфильтровывали. Выпаривали этилацетат с получением вязкого белого твердого соединения, и добавляли 300 мл безводного диэтилового эфира для растворения. Полученный раствор выдерживали в течение ночи, осаждая большое количество белого твердого вещества. Смесь фильтровали с получением кристаллической формы В натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты.
Пример 5: Влияние натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты на объем зоны инфаркта мозга и объем зоны отека мозга у крыс с локальной ишемией головного мозга.
(1) Экспериментальные материалы и методы
Крысы линии Вистар (50 % крыс - самки, другие 50 % крыс - самцы); натриевая соль 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты (BZP, в форме аморфной формы, кристаллической формы А и кристаллической формы В, полученных в соответствии с настоящим изобретением), которую готовили в бидистиллированной воде; тетрахлорид олова (ТХО) в форме белого порошка, изготовленный компанией Beijing Chemical Works.
Способ введения: натриевую соль 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты (BZP) вводили посредством внутривенной инъекции за один час до окклюзии средней мозговой артерии (ОСМА) в дозе 12 мг/кг; натриевую соль 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты (BZP) применяли для внутрижелудочного введения за один час до ОСМА в дозе 20 мг/кг. Калиевую соль 2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты (НБФ-К) применяли в качестве положительного контроля, и ее доза (в расчете на моли) являлась такой же, как доза натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты, т. е. доза для внутривенной инъекции составляла 9,6 мг/кг, а доза для внутрижелудочного введения составляла 15,9 мг/кг.
Получение модели ОСМА: была создана модель очаговогоишемическо-реперфузионного повреждения мозга путем обструкции мозговой артерии у крыс с применением шовно-окклюзионного метода. С целью обезболивания крысам вводили посредством интраперитональной инъекции 10% хлоральгидрат. Крыс фиксировали в положении на спине, и кожу рассекали в центре шеи. Левую общую сонную артерию, наружную сонную артерию и внутреннюю сонную артерию подвергали тупой диссекции. Накладывали лигатуру на крылонебную артерию, оставляя только черепной ствол внутренней сонной артерии; подготовленную нейлоновую нить (диаметром 0,3 мм) вставляли через разрез в наружной сонной артерии в область бифуркации яремной вены и проталкивали вдоль краниального направления внутренней сонной артерии. Место бифуркации использовали как отправную точку, после нить проталкивали вперед примерно на 17 мм, рукой можно было почувствовать силу сопротивления, что свидетельствовало о том, что головка нейлоновой нити прошла через начало средней мозговой артерии. Это указывало на то, что одна сторона модели окклюзии средней мозговой артерии была подготовлена. Зашивали разрез, оставляя конец нейлоновой нити торчащим из кожи. Для реперфузии нейлоновую нить осторожно вытаскивали. Если чувствовали силу сопротивления, это указывало на то, что конец нейлоновой нити вернулся к стволу наружной сонной артерии, благодаря чему достигалась реперфузия.
Определение объема зоны инфаркта: после подвергания ишемии в течение 2 часов и реперфузии в течение 24 часов крыс крыс декапитировали. Передний мозг удаляли и разрезали на шесть частей, размер каждой части составлял 2 мм. Части мозга окрашивали тетразолевым красным и инкубировали при 37°С в течение 30 минут. Нормальные ткани окрашивались в красный цвет, а инфарктные - в белый. Регистрировали изображения с помощью цифровой камеры, и рассчитывали процент площади зоны инфаркта по отношению к площади сферической поверхности мозга с использованием программы Photoshop.
(2) Результаты
Экспериментальные результаты для модельной группы: объем зоны инфаркта мозга составлял 53,42±4,65 %, а объем зоны отека мозга составлял 13,66±3,46 %.
Влияние введения посредством внутривенной инъекции и внутрижелудочного введения натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты (BZP) на объем зоны инфаркта мозга в модели ОСМА на крысах и влияние введения посредством внутривенной инъекции и внутрижелудочного введения натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты (BZP) на объем зоны отека мозга в модели ОСМА на крысах были следующими:
Влияние введения посредством внутривенной инъекции натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты (BZP) на объем инфаркта мозга в модели ОСМА на крысах
Лекарственное средство Доза (мг/кг) n Объем зоны инфаркта (%) Уменьшение объема зоны инфаркта (%)
Ложнооперированная группа 0 0
Модельная группа 10 53,42±4,65
BZP (аморфная форма) 12 10 3,46±2,94 аа 93,52
BZP (кристаллическая форма А) 12 10 4,54±1,73 аа 91,50
BZP (кристаллическая форма Б) 12 10 4,76±1,45 аа 91,09
НБФ-К 9,6 10 24,35±4,32 aa 54,42
aa: P<0,01 по сравнению с модельной группой; **: P<0,01 по сравнению с группой НБФ-K.
Влияние введения посредством внутривенной инъекции натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты (BZP) на отек мозга в модели ОСМА на крысах
Лекарственное средство Доза (мг/кг) n Отек (%) Уменьшение отека (%)
Ложнооперированная группа 0 0
Модельная группа 10 13,66±3,46
BZP (аморфная форма) 12 10 2,56±1,63 аа 88,58
BZP (кристаллическая форма А) 12 10 3,24±4,11 аа * 81,28
BZP (кристаллическая форма Б) 12 10 4,20±2,03а 78,71
НБФ-К 12 10 12,38±1,29 9,37
аа: P<0,01 по сравнению с модельной группой; *: Р<0,05 по сравнению с группой НБФ-K; **: P<0,01 по сравнению с группой НБФ-K.
Влияние внутрижелудочного введения натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты (BZP) на объем зоны инфаркта мозга в модели ОСМА на крысах
Лекарственное средство Доза (мг/кг) n Объем зоны инфаркта (%) Уменьшение объема зоны инфаркта (%)
Ложнооперированная группа 0 0
Модельная группа 10 53,42±4,65 0
BZP (аморфная форма) 20 10 5,59±2,35 аа 89,05
BZP (кристаллическая форма А) 20 10 7,13±2,98 аа 86,65
BZP (кристаллическая форма Б) 20 10 7,13±2,98 аа** 86,03
НБФ-К 15,9 10 22,28±2,65 аа 58,3
aa: P<0,01 по сравнению с модельной группой; **: P<0,01 по сравнению с группой НБФ-K.
Влияние внутрижелудочного введения натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты (BZP) на отек мозга в модели ОСМА на крысах
Лекарственное средство Доза (мг/кг) n Отек (%) Уменьшение отека (%)
Ложнооперированная группа 0 0
Модельная группа 10 13,66±3,46
BZP (аморфная форма) 20 10 2,24±1,66 аа ** 88,36
BZP (кристаллическая форма А) 20 10 2,7±1,30 аа ** 87,55
BZP (кристаллическая форма Б) 20 10 2,87±1,56 аа ** 85,09
НБФ-К 15,9 10 11,04±1,48 аа ** 42,65
аа: P<0,01 по сравнению с модельной группой; *: Р <0,05 по сравнению с группой НБФ-K; **: P <0,01 по сравнению с группой НБФ-K.
(3) Вывод: натриевая соль 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты, может явно снизить повреждение тканей головного мозга, вызванное обструкцией церебральных артерий, снизить объем зоны инфаркта мозга и уменьшить объем отека мозга у крыс. В той же дозировке активность натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты очевидно выше, чем активность калиевой соли 2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты, и активность натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты также выше, чем активность бутилфталида и галогенированного 2-бензо[с]фуранона, известного в данной области техники.
Пример 6: Результаты первичного исследования токсичности натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты
Данные по острой токсичности и подострой токсичности натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты (BZP в аморфной форме)
Соединения BZP НБФ-K
вж вв вж вв
LD50
(мг/кг)		 Мышь 927 323 880 303
Крыса 726 246 623 230
Подострая
(мг/кг)		 Крыса >20 >12 >20 >12
Примечание: вж 20 мг/кг; вв 12 мг/кг.
Пример 7: Подострое токсическое действие натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты (в аморфной форме) на функции печени и почек крыс
Параметры Пол Группы
Контрольная группа вж (20 мг/кг) вв (12 мг/кг)
АЛТ Ж 43,38±6,69 35,10±8,61 38,00±9,82
АСТ Ж 219,40±55,38 168,00±17,19* 202,40±68,12
М 5,30±0,87 4,92±0,75 5,34±1,33
АСТ/АЛТ Ж 246,20±129,61 135,29±48,13* 184,80±68,59
М 4,35±0,05 2,74±1,62* 3,96±1,20
Общий белок (ОБ) Ж 48,52±2,46 46,63±1,07 49,00±0,79
М 41,70±2,04 40,26±15,78 53,40±8,69*
Альбумин (АЛБ) Ж 33,52±1,98 32,43±1,14 33,96±1,71
М 27,74±1,38 28,98±7,34 36,90±6,72*
Общий билирубин (ОБИЛ) Ж 2,58±0,63 2,10±0,40 2,72±0,67
М 5,20±3,88 2,24±1,50** 3,10±1,23*
Азот мочевины в крови (АМК) Ж 3,69±0,46 3,80±0,59 4,00±0,43
М 4,54±0,72 2,76±1,09** 3,46±0,72*
Креатинин (КРЕ) Ж 59,80±5,02 57,50±3,11 55,40±2,30
М 60,00±7,25 38,80±25,62* 66,60±15,09
Креатинкиназа (КК) Ж 924,20±445,66 776,00±437,68 636,80±536,05
М 634,50±37,48 938,00±553,43* 762,00±351,72
Примечание: * Р<0,05, ** Р<0,01, по сравнению с тем же полом в контрольной группе.
Пример 8: Подострое токсическое действие натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты (в аморфной форме) на общих анализах крови
Параметры Пол Группы
Контрольная группа вж (20 мг/кг) вв (12 мг/кг)
RBC
(красные кровяные тельца)		 Ж 6,97±1,80 4,51±3,30 6,95±1,06
М 7,67±0,53 7,61±0,28 7,86±0,40
HGB
(гемоглобин)		 Ж 126,60±30,22 117,00±19,70 125,60±16,68
М 140,33±5,69 134,00±19,13 141,40±7,20
PLT
(тромбоциты)		 Ж 1129,75±109,48 1146,00±74.22 1075,00±41,70
М 1118,67±53,26 1258,20±281,33 1087,20±56,34
WBC
(белые кровяные тельца)		 Ж 5,50±2,49 4,44±2,24 5,20±1,53
М 4,67±2,22 5,18±0,71 5,66±2,23
Нейтрофилы
(NEU)		 Ж 22,20±7,96 28,44±10,20 21,44±2,74
М 17,23±5,66 23,88±5,48 22,16±4,14
Лимфоциты (LYM) Ж 71,26±7,86 66,45±11,13 73,62±2,16
М 73,53±9,11 70,84±3,99 72,50±4,66
Моноциты (MON) Ж 4,56±2,12 2,05±1,74** 3,62±0,63
М 7,20±3,23 4,93±1,91* 3,80±0,70*
Эозинофилы
(EOS)		 Ж 0,70±0,50 0,23±0,12** 0,76±0,50
М 0,63±0,45 0,56±0,50 0,60±0,29
Базофилы
(BAS)		 Ж 1,28±0,85 1,43±1,17 0,56±0,15**
М 1,40±0,20 0,62±0,25* 0,40±0,12**
Примечание: * Р<0,05, ** Р<0,01 по сравнению с тем же полом в контрольной группе.
Пример 9: Подострое токсическое действие натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты (в аморфной форме) на функции свертывания крови у крыс
Параметры Пол Группы
Контрольная группа вж (20 мг/кг) вв (12 мг/кг)
АЧТВ
(сек)		 Ж 25,6±2,3 22,8±5,9 22,3±8,5
М 25,5±3,2 26,5±3,2 23,7±2,1
ПТВ
(сек)		 Ж 18,0±2,1 17,5±2,2 18,8±3,3
М 18,4±1,8 16,4±3,4 17,5±2,0
Фибриноген
(г/л)		 Ж 7,31±0,51 7,22±0,97 6,63±0,95
М 6,66±1,08 7,03±0,29 6,28±0,55
ТВ
(сек)		 Ж 26,3±2,5 27,3±2,4 27,5±2,8
М 28,5±1,7 26,9±5,9 27,1±3,8
Пример 10: Влияние натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты (в аморфной форме) на массу тела крыс
Figure 00000002
Примечание: ΔМ (%) означает процент увеличения массы тела крыс на момент наступления дня X по сравнению с массой тела на 1-й день.
* P<0,05 по сравнению с процентом увеличения массы тела у того же пола в контрольной группе, ** P<0,01 по сравнению с процентом увеличения массы тела у того же пола в контрольной группе.
Примечание: вж: 20 мг/кг; вв: 12 мг/кг.
Пример 11
Сравнение стабильности и растворимости аморфной натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты (BZP, в форме аморфной формы), кристаллической формы А натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты (BZP, кристаллическая форма А) и кристаллической формы В натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты (BZP, кристаллическая форма B) с натриевой солью 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты (смесь, CN ZL200810230890.X) в воде и растворе метанола
Лекарственное средство Растворимость в воде
(г/мл)		 Стабильность
(часы)		 Растворимость в метаноле
(г/мл)		 Стабильность
(часы)
BZP (аморфная) 2,98 >24 1,89 >24
BZP (форма А) 2,36 >20 1,80 >24
BZP (форма В) 2,43 >24 1,63 >24
BZP (смесь) 2,13 >12 1,58 >12

Claims (5)

1. Натриевая соль 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты.
2. Способ снижения повреждения тканей головного мозга, вызванного обструкцией церебральных артерий, включающий введение натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты по п. 1.
3. Способ снижения объема зоны инфаркта головного мозга, включающий введение натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты по п. 1.
4. Способ снижения объема зоны отека головного мозга, включающий введение натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты по п. 1.
5. Способ предотвращения и лечения ишемических болезней сердца и головного мозга, улучшения нарушений кровообращения сердца и головного мозга, или обеспечения антитромботического эффекта, включающий введение натриевой соли 5-бром-2-(α-гидроксипентил)бензойной кислоты по п. 1.
RU2018102357A 2013-07-17 2014-07-10 Натриевая соль 5-бром-2-(альфа-гидроксипентил)бензойной кислоты RU2738374C1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310299084.9 2013-07-17
CN201310299084 2013-07-17
CN201410313214.4A CN104086399B (zh) 2013-07-17 2014-07-03 5-溴-2-（α-羟基戊基）苯甲酸钠盐的不同晶型及其制备方法
CN201410313214.4 2014-07-03

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016101132A Division RU2643802C2 (ru) 2013-07-17 2014-07-10 НАТРИЕВАЯ СОЛЬ 5-БРОМ-2-(α-ГИДРОКСИПЕНТИЛ)БЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ В РАЗЛИЧНЫХ КРИСТАЛЛИЧЕСКИХ ФОРМАХ И СПОСОБЫ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2738374C1 true RU2738374C1 (ru) 2020-12-11

Family

ID=51634190

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016101132A RU2643802C2 (ru) 2013-07-17 2014-07-10 НАТРИЕВАЯ СОЛЬ 5-БРОМ-2-(α-ГИДРОКСИПЕНТИЛ)БЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ В РАЗЛИЧНЫХ КРИСТАЛЛИЧЕСКИХ ФОРМАХ И СПОСОБЫ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ
RU2018102357A RU2738374C1 (ru) 2013-07-17 2014-07-10 Натриевая соль 5-бром-2-(альфа-гидроксипентил)бензойной кислоты

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016101132A RU2643802C2 (ru) 2013-07-17 2014-07-10 НАТРИЕВАЯ СОЛЬ 5-БРОМ-2-(α-ГИДРОКСИПЕНТИЛ)БЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ В РАЗЛИЧНЫХ КРИСТАЛЛИЧЕСКИХ ФОРМАХ И СПОСОБЫ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ

Country Status (16)

Country Link
US (4) US9902682B2 (ru)
EP (1) EP3023410B1 (ru)
JP (1) JP6483674B2 (ru)
KR (2) KR102279367B1 (ru)
CN (2) CN104086399B (ru)
DK (1) DK3023410T3 (ru)
ES (1) ES2913338T3 (ru)
HR (1) HRP20220665T1 (ru)
HU (1) HUE058690T2 (ru)
LT (1) LT3023410T (ru)
PL (1) PL3023410T3 (ru)
PT (1) PT3023410T (ru)
RS (1) RS63249B1 (ru)
RU (2) RU2643802C2 (ru)
SI (1) SI3023410T1 (ru)
WO (1) WO2015007181A1 (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104086399B (zh) * 2013-07-17 2016-08-24 浙江奥翔药业股份有限公司 5-溴-2-（α-羟基戊基）苯甲酸钠盐的不同晶型及其制备方法
CN108283633A (zh) * 2017-01-06 2018-07-17 郑州大学 5-溴-2-（α-羟基戊基）苯甲酸钠在治疗心血管疾病药物中的应用
ES2927538T3 (es) * 2018-03-19 2022-11-08 Henan Genuine Biotech Co Ltd Compuestos de ácido benzoico y método de preparación de los mismos y aplicaciones de los mismos
CN108715579B (zh) 2018-05-17 2020-03-24 四川大学 一种2-（α羟基戊基）苯甲酸的有机胺酯衍生物药物
CN109223749A (zh) * 2018-11-14 2019-01-18 郑州大学 5- 溴-2-（α- 羟基戊基）苯甲酸钠盐在治疗心肌肥厚和心力衰竭中的药物用途
CN111943898A (zh) * 2019-05-17 2020-11-17 浙江大学 苯联四氮唑类衍生物、制备、含其的药物组合物及其应用
KR20220156597A (ko) 2020-03-20 2022-11-25 씨에스피씨 엔비피 파머슈티컬 캄파니 리미티드 부틸프탈라이드 및 이의 유도체의 용도
US20230398087A1 (en) * 2020-10-30 2023-12-14 Zhejiang Ausun Pharmaceutical Co., Ltd. Application of bzp in treatment of ischemic cardiovascular and cerebral vascular diseases
CN112457265A (zh) * 2020-11-06 2021-03-09 浙江大学 四氮唑类衍生物、制备、含其的药物组合物及其应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1594270A (zh) * 2004-06-17 2005-03-16 北京天衡药物研究院 新的L－2－（α－羟基戊基）苯甲酸盐及其制法和用途
RU2305092C2 (ru) * 2002-05-09 2007-08-27 Инститьют Оф Материя Медика, Чайниз Экедеми Оф Медикал Сайенсез НОВЫЕ 2-(α-ГИДРОКСИПЕНТИЛ)БЕНЗОАТЫ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ
CN101402565A (zh) * 2008-11-14 2009-04-08 郑州大学 卤代2－（a－羟基戊基）苯甲酸盐及其制法和用途

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1243541C (zh) 2002-05-09 2006-03-01 中国医学科学院药物研究所 2－(α－羟基戊基)苯甲酸盐及其制法和用途
CN100422133C (zh) * 2003-09-01 2008-10-01 北京天衡药物研究院 2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐及其制法和用途
CN101054346A (zh) * 2006-04-13 2007-10-17 温建波 一组新化合物及其组合物的制备方法和用途
CN100554259C (zh) 2007-04-12 2009-10-28 郑州大学 2-苯并[c]呋喃酮化合物及其应用
CN103113210A (zh) * 2013-02-19 2013-05-22 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 羟戊基苯甲酸钾晶体及其制备方法
CN104086399B (zh) * 2013-07-17 2016-08-24 浙江奥翔药业股份有限公司 5-溴-2-（α-羟基戊基）苯甲酸钠盐的不同晶型及其制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2305092C2 (ru) * 2002-05-09 2007-08-27 Инститьют Оф Материя Медика, Чайниз Экедеми Оф Медикал Сайенсез НОВЫЕ 2-(α-ГИДРОКСИПЕНТИЛ)БЕНЗОАТЫ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ
CN1594270A (zh) * 2004-06-17 2005-03-16 北京天衡药物研究院 新的L－2－（α－羟基戊基）苯甲酸盐及其制法和用途
CN101402565A (zh) * 2008-11-14 2009-04-08 郑州大学 卤代2－（a－羟基戊基）苯甲酸盐及其制法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
US11148991B2 (en) 2021-10-19
US9902682B2 (en) 2018-02-27
WO2015007181A1 (zh) 2015-01-22
US10377693B2 (en) 2019-08-13
EP3023410A1 (en) 2016-05-25
CN104086399B (zh) 2016-08-24
KR102279367B1 (ko) 2021-07-20
LT3023410T (lt) 2022-09-12
KR20160031004A (ko) 2016-03-21
KR20210035336A (ko) 2021-03-31
SI3023410T1 (sl) 2022-06-30
ES2913338T3 (es) 2022-06-01
HRP20220665T1 (hr) 2022-06-24
US20160168069A1 (en) 2016-06-16
HUE058690T2 (hu) 2022-09-28
RU2643802C2 (ru) 2018-02-06
CN105517988A (zh) 2016-04-20
US20180127349A1 (en) 2018-05-10
JP2016528210A (ja) 2016-09-15
RU2016101132A (ru) 2017-08-22
KR102279371B1 (ko) 2021-07-20
US10604471B2 (en) 2020-03-31
RS63249B1 (sr) 2022-06-30
JP6483674B2 (ja) 2019-03-13
EP3023410A4 (en) 2017-02-08
EP3023410B1 (en) 2022-02-23
PL3023410T3 (pl) 2022-06-06
US20190315673A1 (en) 2019-10-17
DK3023410T3 (da) 2022-05-23
PT3023410T (pt) 2022-06-28
CN104086399A (zh) 2014-10-08
CN105517988B (zh) 2017-04-12
US20190194116A1 (en) 2019-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2738374C1 (ru) Натриевая соль 5-бром-2-(альфа-гидроксипентил)бензойной кислоты
CN101402565B (zh) 卤代2－（a－羟基戊基）苯甲酸盐及其制法和用途
CN106008488B (zh) 氰基吲哚类衍生物及其制备方法和用途
KR101051842B1 (ko) 시클로헥산카르복실산류
MX2011003612A (es) Co-cristales de tramadol y nsaids.
TW201446242A (zh) 具有增進之治療指數的硝醯基予體
KR20120099212A (ko) 트라마돌 및 콕시브의 공결정
WO2005123651A1 (en) L-2-(α-HYDROXYPENTYL)BENZOATES, THE PREPARATION AND THE USE THEREOF
RU2439063C1 (ru) Способ получения лекарственного средства
JPH0587064B2 (ru)
JPH03503888A (ja) 化学療法の副作用からの保護方法
CN114075123B (zh) 苄胺类衍生物及其制备方法与用途
KR102103407B1 (ko) (3ｓ,3ｓ&#39;) 4,4&#39;-디설판디일비스(3-아미노부탄 1-설폰산)과 l-라이신과의 결정성 상
EP1734031A1 (en) Novel 2-(alpha-n-pentanonyl)benzoetes, their preparation and use
TW200538439A (en) Quaternary ammonium compound, producing method thereof, cerebrovascular disease remedy, and cardiopathy remedy
KR20200024145A (ko) L-오르니틴 페닐아세테이트의 제조방법
JPH01146820A (ja) イミダゾール−２−チオンカルボキサミドによる再潅流傷害の軽減法
US20070203233A1 (en) NOVEL 2-(alpha-N-PENTANONYL)BENZOATES, THEIR PREPARATION AND USE
CN101955502A (zh) 硫代半乳糖衍生物、其制备方法和用途
JP2018535231A (ja) チアジアゾール誘導体類のｄｐｐ−ｉｖ阻害剤の結晶及びその使用
JP2019099505A (ja) 脳血管障害治療剤
JPS6115079B2 (ru)
JPH08208641A (ja) 医薬用水和物