CN105517988B - 5‑溴‑2‑(α‑羟基戊基)苯甲酸钠盐的不同晶型及其制备方法 - Google Patents

5‑溴‑2‑(α‑羟基戊基)苯甲酸钠盐的不同晶型及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了不同晶型的5‑溴‑2‑(α‑羟基戊基)苯甲酸钠盐及其制备方法，属药物化学领域。所述的5‑溴‑2‑(α‑羟基戊基)苯甲酸钠盐的不同晶型包括：无定型5‑溴‑2‑(α‑羟基戊基)苯甲酸钠盐、5‑溴‑2‑(α‑羟基戊基)苯甲酸钠盐晶型A和5‑溴‑2‑(α‑羟基戊基)苯甲酸钠盐晶型B。本发明得到的5‑溴‑2‑(α‑羟基戊基)苯甲酸钠盐不同晶型在稳定性及水溶性上均优于混合型5‑溴‑2‑(α‑羟基戊基)苯甲酸钠盐，有利于药物应用。同时，5‑溴‑2‑(α‑羟基戊基)苯甲酸钠盐不同晶型的治疗效果明显优于5‑溴‑2‑(α‑羟基戊基)苯甲酸钾盐。

Description

5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐的不同晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及不同晶型的5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐(BZP)及其制备方法，属药物化学领域。
背景技术
目前近一半的药物分子都是以盐的形式存在和给药的。通过成盐，可以改善药物理化性质，如溶解度、溶出速度、生物利用度、吸湿性、流动性、堆密度、稳定性、熔点、研磨性能、便于制备纯化等。同一种药物，晶型不同，其生物利用度也可能会存在差别，另外其稳定性、流动性、可压缩性也可能会不同，这些理化性质对药物的应用产生一定的影响。
6-卤-3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮化合物对缺血性脑血管病有一定的治疗作用，可促进患者受损的神经功能恢复。6-卤-3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮在水中基本不溶解，一般将其制成卤代-2-(α-羟基戊基)苯甲酸，以提高溶解度。但卤代-2-(α-羟基戊基)苯甲酸在室温下存放极不稳定，很容易转变为6-卤-3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮，从而不利于用药，低温下(4℃)下尚有有限的保存时间。中国专利01109795.7首次公开了2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐及其制法和用途，涉及一价金属离子、二价金属离子和有机碱基的盐，具体公开了钾、钠、钙、镁、锌、苯胺、苄胺、吗啉、二乙胺基的盐。其说明书中还公开了钾盐对局部脑缺血大鼠脑梗塞面积的影响，对大鼠血小板聚集的影响，以及大鼠离体心脏缺血，再灌注心率失常的保护作用，证明钾盐在上述实验中发挥了有益作用。中国专利200410048268.9和中国专利200610073077.7分别公开了相应的手性2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐的制备和活性测试。中国专利200710054215.1首次公开了卤代6-卤-3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮化合物的合成以及活性测试，其卤代6-卤-3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮化合物的活性要明显好于丁基苯酞。中国专利200810230890.X首次公开了卤素取代2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐类化合物的制备方法及其在药物方面的应用，涉及一价金属离子、二价金属离子、三价金属离子或有机碱基的盐，具体公开了钠、钾、钙、苄胺的盐。其说明书中还公开了卤素取代的2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐在预防和治疗心脑缺血性疾病及改善心脑循环障碍、抗血栓等方面的活性。其卤素取代2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐的活性要好于丁基苯酞、6-卤-3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮、2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐。但上述专利中均未涉及到5-卤代-2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐的晶型研究。对5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐的不同晶型进行研究，提高其药物稳定性及在水中的溶解度，满足用药需求，具有现实意义，同时，5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐不同晶型的治疗效果明显优于5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐(CNZL200810230890.X)，目前未见相关文献报道。
发明内容
为提高5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐稳定性及在水中的溶解度，本发明目的在于对5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐的不同晶型进行研究，提供不同晶型的5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐；另一目的在于提供其制备方法。
本发明所述的5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐结构式如下，其具有对映体结构。
所述的5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐的不同晶型包括：无定型5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐、5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐晶型A、5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐晶型B。
通常无定型5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐的XRPD图谱没有明显的衍射峰。
本发明所述的5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐晶型A，其特征在于：XRPD图谱2θ值在5.60、16.46、16.78、18.77、21.45、32.28、33.30、33.49、34.12、36.14、36.61、37.87、40.24、41.32、43.76、44.92、45.18、47.23、55.12、56.73、57.12、62.78处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
本发明所述的5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐晶型B，其特征在于：XRPD图谱2θ值在5.72、6.69、9.93、11.09、11.84、14.55、16.42、17.27、17.80、18.28、19.86、20.98、22.21、23.43、23.88处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
无定型5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐的制备方法：称取6-溴-3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮和氢氧化钠置于结晶器中，向其中加入四氢呋喃和水，在60℃水浴下溶解反应。反应完全后，减压蒸馏除去全部溶剂得无定型的5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐。
5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐晶型A的制备方法：称取无定型5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸，加入NaOH的甲醇溶液，超声溶解后缓慢挥发，析出同体后，真空干燥。
5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐晶型B的制备方法I：称取无定型5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸，加入四氢呋喃，室温下搅拌，缓慢滴加氢氧化钠于上述溶液中，蒸发溶剂后得同体，真空干燥。
5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐晶型B的制备方法II：称取6-溴-3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮和氢氧化钠置于烧瓶中；向其中加入甲醇，加热回流反应，蒸除甲醇；加入乙酸乙酯，震荡后滤掉不溶固体；蒸除乙酸乙酯得固体化合物，加入无水乙醚溶解，静置过夜，过滤。
本发明创新点在于：将5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐制成晶体，由于同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面有显著不同，从而影响药物的稳定性、生物利用度及疗效。本发明得到的5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐晶型在稳定性及水溶性上均优于无定型5-卤代-2-(α-羟基戊基)苯甲酸，有利于药物应用。
附图说明
图1为无定型5-溴-2-(a-羟基戊基)苯甲酸钠盐的DSC谱图；
图2为无定型5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐的粉末衍射谱图；
图3为5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐晶型A的DSC/TGA谱图；
图4为5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐晶型A的XRPD谱图；
图5为5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐晶型B的DSC/TGA谱图；
图6为5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐晶型B的XRPD谱图；
具体实施方式
下面的实施例可以帮助本领域的技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1.无定型5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐的制备
称取3.5g 6-溴-3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮和520mg氢氧化钠置于结晶器中；向其中加入40mL四氢呋喃和8mL水，在60℃水浴下溶解反应；反应3h后，60℃减压蒸馏除去全部溶剂得无定型的5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐。
实施例2. 5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐晶型A的制备
称取350mg无定型5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸，加入2mL的NaOH甲醇溶液，超声溶解后缓慢挥发14天，有固体析出，真空干燥得5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐晶型A。
实施例3. 5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐晶型B的制备I
称取1.15g无定型5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸，置于20mL样品瓶中，室温下开启磁力搅拌，加入1mL四氢呋喃；称取120mg氢氧化钠，溶解于8mL水中，缓慢滴加于上述溶液中，50℃条件下旋蒸得固体，常温真空干燥得5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐晶型B。
实施例4. 5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐晶型B的制备II
称取20g 6-溴-3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮和4.46g氢氧化钠置于500mL圆底烧瓶中；向其中加入300mL甲醇，加热回流反应5h，蒸除甲醇。加入200mL乙酸乙酯，充分震荡后滤掉不溶固体。蒸除乙酸乙酯得粘稠白色固体化合物，加入300mL无水乙醚溶解。静置过夜，有大量白色固体析出，过滤得5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐晶型B。
实施例5：5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐对局部脑缺血大鼠脑梗死体积、脑水肿体积的影响
(1)实验材料与方法
Wistar大鼠，雌雄各半；5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐(BZP，即本发明合成的无定型，晶型A，晶型B)，用双蒸水配制；TTC为白色粉末，北京化工厂出品。
给药方法：MCAO前1小时静注给予5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐(BZP)，剂量为12mg/kg；MCAO前1小时灌胃给予5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐，剂量为20mg/kg。以2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐(NBP-K)作为阳性对照，其用药量摩尔数与5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐相同，即静注给药剂量为9.6mg/kg，灌胃给药剂量为15.9mg/kg。
MCAO模型的制备：线栓法建立大鼠脑中动脉阻塞局灶性脑缺血—再灌注损伤模型，大鼠用10％水合氯醛腹腔注射麻醉，仰位固定，颈部正中切开皮肤，钝性分离左颈总动脉，颈外动脉，颈内动脉，结扎翼腭动脉，仅保留颈内动脉入颅主干；将预备好的尼龙绳(烧灼直径为0.3mm)经颈外动脉主干切口插入到颈总静脉分义处，缓慢向颈内动脉入颅方向推进，以分义处为标记，推进约17mm时可感到阻力，表明尼龙绳的头段已通过大脑中动脉的起始处，此时即完成一侧大鼠脑中动脉阻塞模型，缝合切口，将尼龙线的尾端留在皮外，再灌注时将尼龙线轻轻外抽，感到阻力，表明尼龙线头端已回到颈外动脉主干中，从而实现再灌注。
梗死体积的测定：缺血2小时再灌注24小时后，将大鼠断头，取前脑，灌装切成6片，每片2毫米，用TTC染色，37℃孵育30分钟，正常组织染成红色，梗死组织染成白色。数码照相，然后由photoshop计算出梗死区域面积占大脑球面积的百分比。
(2)实验结果
模型组实验结果：脑梗死体积为53.42±4.65％，脑水肿体积13.66+3.46％。
5-溴-2-(a-羟基戊基)苯甲酸钠(BZP)盐静注、灌胃对大鼠MCAO模型梗死体积的影响，5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐(BZP)静注、灌胃对大鼠MCAO模型脑水肿的影响如下。
5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐静注对大鼠MCAO模型脑梗死体积的影响
aa：与模型组相比较，P＜0.01；**：与NBP-K组相比较，P＜0.01
5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐静注对大鼠MCAO模型脑水肿的影响
aa：与模型组相比较，P＜0.01；*：与NPB-K组相比较，P＜0.05：**：与NPB-K组相比较，P＜0.01
5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐灌胃对大鼠MCAO模型脑梗死体积的影响
aa：与模型组相比较，P＜0.01；**：与NPB-K组相比较，P＜0.01
5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐灌胃对大鼠MCAO模型脑水肿的影响
aa：与模型组相比较，P＜0.01；*：与NPB-K组相比较，P＜0.05；**：与NPB-K组相比较，P＜0.01
(3)结论：5-溴-2-(a-羟基戊基)苯甲酸钠盐可明显减轻大鼠脑动脉阻塞引起的脑组织损伤，减轻脑梗死体积，减少脑水肿体积，相同剂量下，其活性明显优于2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐，且相对于目前已公开的丁基苯酞、卤代2-苯并[c]呋喃酮、5-溴-2-(a-羟基戊基)苯甲酸钠盐具有更好的活性。
实施例6：5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐初步毒性研究结果
5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐BZP(无定型)急毒、业急毒数据
注：ig 20mg/kg；iv 12mg/kg。
实施例7：5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐(无定型)亚急毒对大鼠肝肾功能的影响
注：与对照组同性别相比相比：*P＜0.05，**＜0.01
实施例8：5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐(无定型)亚急毒对血常规的影响
注：与对照组同性别相比*P＜0.05，**P＜0.01
实施例9：5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐(无定型)亚急毒对大鼠凝血功能的影响
实施例10 5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐(无定型)对大鼠体重影响
注：△w(％)表示该天大鼠的体重与第一天相比增长的百分率，
*表示与对照组同性别大鼠体重增长率相比P＜0.05，**表示与对照组同性别大鼠体重增长率相比P＜0.01
注：ig 20mg/kg；iv 12mg/kg。
实施例11
无定型5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐(BZP无定型)、5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐晶型A(BZP晶型A)、5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐晶型B(BZP晶型B)与5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐(混合物CN ZL200810230890.X)水和甲醇溶液中的稳定性及溶解度比较

Claims (4)

1.无定型5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐在制备预防和治疗心脑缺血性疾病、改善心脑循环障碍或抗血栓的药物中的用途，所述无定型5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐是通过如下方法制取：称取6-溴-3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮和氢氧化钠置于结晶器中，向其中加入四氢呋喃和水，在60℃水浴下溶解反应；反应完全后，减压蒸馏除去全部溶剂得无定型的5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐，其XRPD图谱没有明显的衍射峰。
2.5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐晶型A在制备预防和治疗心脑缺血性疾病、改善心脑循环障碍或抗血栓的药物中的用途，所述5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐晶型A的特征在于，其XRPD图谱2θ值在5.60、16.46、16.78、18.77、21.45、32.28、33.30、33.49、34.12、36.14、36.61、37.87、40.24、41.32、43.76、44.92、45.18、47.23、55.12、56.73、57.12、62.78处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
3.5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐晶型B在制备预防和治疗心脑缺血性疾病、改善心脑循环障碍或抗血栓的药物中的用途，所述5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐晶型B的特征在于，其XRPD图谱2θ值在5.72、6.69、9.93、11.09、11.84、14.55、16.42、17.27、17.80、18.28、19.86、20.98、22.21、23.43、23.88处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
4.5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐。
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