KR102279371B1 - 상이한 결정형의 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨 염 및 그의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 상이한 결정형을 가지는 5-브롬-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨 염 및 그의 제조 방법에 관한 것으로, 이는 약화학 분야에 관한 것이다. 상기 상이한 결정형의 5-브롬-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염은 비결정성 5-브롬-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염, 결정형 A의 5-브롬-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염, 및 결정형 B의 5-브롬-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염을 포함한다. 본 발명에 따라 수득된 5-브롬-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염의 상이한 형태들은 혼합된 5-브롬-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염보다 더 양호한 안정성 및 수용해도를 가지며, 이는 약물 용도에 도움이 된다. 한편, 상이한 결정형의 5-브롬-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염의 치료 효과는 5-브롬-2-(α-하이드록시펜틸)칼륨 벤조에이트의 경우보다 명백히 더 양호하다.

Description

상이한 결정형의 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨 염 및 그의 제조 방법{5-BROMININE-2-(α-HYDROXYPENTYL)BENZOIC ACID SODIUM SALTS IN DIFFERENT CRYSTAL FORMS, AND PREPARATION METHOD THEREOF}
본 발명은 상이한 결정형의 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨 염(BZP) 및 그의 제조 방법에 관한 것이며, 약화학 분야에 속한다.
지금까지, 약물 분자의 대략 절반은 염의 형태로 존재하며 염의 형태로 투여된다. 염을 형성시킴으로써 약물의 물리화학적 성질들, 예를 들어 용해도, 용해속도, 생물학적 이용효능, 흡습성, 유동성, 벌크 밀도, 안정성, 융점, 분쇄 성질, 제조 및 정제의 편의성 등을 개선시킬 수 있다. 동일한 약물이 상이한 결정형들을 갖는 경우, 상이한 결정형들의 생물학적 이용효능은 상이할 것이다. 더욱이, 상이한 결정형들의 안정성, 유동성 및 압축성이 상이할 것이다. 따라서, 상기와 같은 상이한 물리화학적 성질들은 약물의 용도에 어느 정도 영향을 미칠 것이다.
6-할로-3-부틸-1(3H)-아이소벤조퓨라논 화합물은 허혈성 뇌혈관질병에 일정한 치료 효과를 가지며 환자에서 손상된 신경 기능의 회복을 촉진할 수 있다. 6-할로-3-부틸-1(3H)-아이소벤조퓨라논은 물에 실질적으로 불용성이며, 따라서 용해도를 개선시키기 위해서 일반적으로는 할로-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산으로서 제조된다. 그러나, 할로-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산은 실온에서 매우 불안정하며 6-할로-3-부틸-1(3H)-아이소벤조퓨라논으로 전환되기 쉽고, 따라서 상기 화합물은 투여에 불리하다. 상기 화합물을 제한된 보관 기간 동안 저온(4 ℃)에서 보관할 수 있다.
중국특허 제 01109795.7 호는 2-(α-하이드록시펜틸)벤조산의 염 및 제조 방법 및 그의 용도를 처음으로 개시하며, 상기 특허는 1가 금속 이온, 2가 금속 이온 및 유기염기의 염에 관한 것이다. 상기 특허는 구체적으로 칼륨, 나트륨, 칼슘, 마그네슘, 아연, 아닐린, 벤질아민, 모르폴린 및 다이에틸아민의 염들을 개시한다. 상기 특허의 명세서는 또한 국소 뇌 허혈증이 있는 래트에서 뇌경색 영역에 대한 칼륨염의 효과, 래트에서 혈소판 응집에 대한 칼륨염의 효과, 및 래트에서 단리된 심장의 허혈증 및 재관류에 따른 부정맥에 대한 칼륨염의 보호 효과를 개시하며, 이에 의해 상기 칼륨염이 상기 실험들에서 이로운 효과를 생성시킴을 암시한다. 중국특허 제 200410048268.9 호 및 중국특허 제 200610073077.7 호는 각각 2-(α-하이드록시펜틸)벤조산의 상응하는 키랄염의 제조 및 활성 시험을 개시한다. 중국특허 제 200710054215.1 호는 할로겐화된 화합물 6-할로-3-부틸-1(3H)-아이소벤조퓨라논의 합성 및 활성 시험을 처음으로 개시하며, 여기에서 상기 할로겐화된 화합물 6-할로-3-부틸-1(3H)-아이소벤조퓨라논은 부틸프탈라이드보다 명백히 더 양호한 활성을 갖는다. 중국특허 제 200810230890.X 호는 할로겐화된 2-(α-하이드록시펜틸)벤조산염 화합물의 제조 방법 및 그의 약학적 용도를 처음으로 개시하며, 상기 특허는 1가 금속 이온, 2가 금속 이온 및 유기염기의 염에 관한 것이다. 상기 특허는 구체적으로 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 벤질아민의 염을 개시한다. 상기 특허의 명세서는 또한 심장 및 뇌 허혈성 질병의 예방 및 치료, 심장 및 뇌 순환 장애의 개선 및 항혈전 효과를 위한 상기 할로겐화된 2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 칼륨염의 활성을 개시하며, 여기에서 상기 할로겐화된 2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 칼륨염의 활성은 부틸프탈라이드, 6-할로-3-부틸-1(3H)-아이소벤조퓨라논, 및 2-(α-하이드록시펜틸)벤조산염보다 더 양호하다. 그러나, 상기 특허들은 5-할로-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산염의 결정형들의 연구에 관한 것이 아니다. 따라서, 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염의 상이한 결정형들을 연구하고 상기 화합물의 약학적 안정성 및 수-용해도를 개선시켜 투여 요건을 충족시키는 것이 실제적으로 중요하다. 동시에, 상기 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염의 상이한 결정형들은 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 칼륨염보다 명백히 더 양호한 치료 효과를 생성시킨다(CN ZL200810230890.X). 상기 보다 양호한 치료 효과는 지금까지 당해 분야의 어떠한 문헌에도 보고되지 않았다.
본 발명자들은 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염의 안정성 및 수-용해도를 개선시키기 위해서, 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염의 상이한 결정형들을 연구함으로써 본 발명을 완선하게 되었다.
본 발명의 목적은 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염의 상이한 결정형들을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 결정형들의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 밝명에 따른 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염은 거울상이성질체를 갖는 하기 화학식 I을 갖는다:
[화학식 I]
Figure 112016014278890-pct00001
상기 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염의 상이한 결정형들은 비결정성 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염, 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염의 결정형 A, 및 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염의 결정형 B를 포함한다.
비결정성 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염의 XRPD 패턴은 일반적으로 명확한 회절 피크를 갖지 않는다.
본 발명은 5.60, 16.46, 16.78, 18.77, 21.45, 32.28, 33.30, 33.49, 34.12, 36.14, 36.61, 37.87, 40.24, 41.32, 43.76, 44.92, 45.18, 47.23, 55.12, 56.73, 57.12, 62.78의 2θ 값에서의 회절 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가짐을 특징으로 하는 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염의 결정형 A를 개시하며, 여기에서 2θ 값의 오차 범위는 ±0.2이다.
본 발명은 5.72, 6.69, 9.93, 11.09, 11.84, 14.55, 16.42, 17.27, 17.80, 18.28, 19.86, 20.98, 22.21, 23.43, 23.88의 2θ 값에서의 회절 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가짐을 특징으로 하는, 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염의 결정형 B를 개시하며, 여기에서 2θ 값의 오차 범위는 ±0.2이다.
비결정성 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염의 제조 방법: 6-브로모-3-부틸-1(3H)-아이소벤조퓨라논 및 수산화 나트륨을 칭량하여 결정화기에 넣고, 여기에 테트라하이드로퓨란 및 물을 가하고, 이어서 상기 혼합물을 용해시키고 60 ℃, 수욕에서 반응시키고; 상기 반응의 완료 후에, 상기 반응 혼합물을 감압하에서 증류시켜 용매를 모두 제거하여 비결정성 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염을 수득한다.
5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염의 결정형 A의 제조 방법: 비결정성 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산을 칭량하고, 여기에 메탄올 중의 NaOH의 용액을 가하고, 초음파하에서 용해시키고, 이어서 용매를 서서히 휘발시키고; 고체가 침전된 후에, 상기 고체를 진공하에서 건조시켜 수득한다.
5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염의 결정형 B의 제조 방법 I: 비결정성 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산을 칭량하고, 여기에 테트라하이드로퓨란을 가하고, 이어서 상기 용액을 실온에서 교반하고; 수산화 나트륨의 수용액을 상기 언급한 용액에 서서히 적가하고; 용매를 증발시킨 후에, 고체를 수득하고, 진공하에서 건조시켜 수득한다.
5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염의 결정형 B의 제조 방법 II: 6-브로모-3-부틸-1(3H)-아이소벤조퓨라논 및 수산화 나투륨을 칭량하여 플라스크에 넣고; 메탄올을 상기 플라스크에 가하고, 생성 혼합물을 환류 하에서 가열하여 반응시키고, 이어서 메탄올을 증발시키고; 에틸 아세테이트를 가하고, 생성 혼합물을 진탕하고 용해되지 않은 고체를 여과하고; 에틸 아세테이트를 증발시켜 고체 화합물을 제공하고, 여기에 무수 다이에틸 에테르를 가하여 용해시키고, 생성 용액을 밤새 유지하여 정치시키고 여과하여 수득한다.
본 발명의 진보성은 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염이 결정으로서 제조된다는데 기반한다. 동일한 화합물의 상이한 결정형들은 외관, 용해도, 융점, 용해속도, 생물학적 이용효능 등이 현저하게 상이하기 때문에, 약학적 안정성, 생물학적 이용효능 및 치료 효과에 영향을 미칠 것이다. 본 발명에 따라 수득되는 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산염의 결정형들은 비결정성 5-할로-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산보다 더 양호한 안정성 및 수-용해도를 가지며, 따라서 약학적인 용도에 유리하다.
도 1은 비결정성 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염의 DSC 패턴이다.
도 2는 비결정성 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염의 XRPD 패턴이다.
도 3은 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염의 결정형 A의 DSC/TGA 패턴이다.
도 4는 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염의 결정형 A의 XRPD 패턴이다.
도 5는 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염의 결정형 B의 DSC/TGA 패턴이다.
도 6은 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염의 결정형 B의 XRPD 패턴이다.
하기의 실시예들을 사용하여 당해 분야의 숙련가가 본 발명을 보다 깊이 이해하는데 도움을 주지만, 이들 실시예는 본 발명을 어떠한 식으로도 제한하고자 하지 않는다.
실시예 1: 비결정성 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염의 제조
3.5 g의 6-브로모-3-부틸-1(3H)-아이소벤조퓨라논 및 520 ㎎의 수산화 나트륨을 칭량하여 결정화기에 넣고, 여기에 40 ㎖의 테트라하이드로퓨란 및 8 ㎖의 물을 가하고, 이어서 상기 혼합물을 용해하고 60 ℃, 수욕에서 반응시켰다. 3시간 후에, 반응 혼합물을 감압하에 60 ℃에서 증류시켜 용매를 모두 제거하여, 비결정성 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염을 제공하였다.
실시예 2: 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염의 결정형 A의 제조
350 ㎎의 비결정성 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산을 칭량하고, 여기에 메탄올 중의 NaOH 2 ㎖ 용액을 가하고, 초음파하에서 용해시키고, 이어서 용매를 14일 동안 서서히 휘발시켰다. 고체를 침전시켰다. 고체를 진공하에서 건조시켜 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염의 결정형 A를 제공하였다.
실시예 3: 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염의 결정형 B의 제조(방법 I)
1.15 g의 비결정성 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산을 칭량하고 실온에서 자기 교반하면서 20-㎖ 샘플병에 넣고, 여기에 1 ㎖의 테트라하이드로퓨란을 가하였다. 120 ㎎의 수산화 나트륨을 칭량하고 8 ㎖의 물에 용해시키고, 이어서 NaOH 용액을 상기-언급한 용액에 서서히 적가하였다. 생성 용액을 50 ℃에서 회전 증발시켰다. 고체를 수득하고, 실온에서 진공하에 건조시켜 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염의 결정형 B를 제공하였다.
실시예 4: 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염의 결정형 B의 제조(방법 II)
20 g의 6-브로모-3-부틸-1(3H)-아이소벤조퓨라논 및 4.46 g의 수산화 나트륨을 칭량하여 500-㎖ 환저 플라스크에 넣었다. 300 ㎖의 메탄올을 상기 플라스크에 가하고, 생성 혼합물을 환류하에서 가열하여 반응시켰다. 이어서 메탄올을 증발시켰다. 200 ㎖의 에틸 아세테이트를 가하였다. 생성 혼합물을 적합하게 진탕시킨 후에, 용해되지 않은 고체를 여과하였다. 에틸 아세테이트를 증발시켜 점성의 백색 고체 화합물을 제공하고, 300 ㎖의 무수 다이에틸 에테르를 가하여 용해시켰다. 생성 용액을 밤새 유지시켜 정치시키고 다량의 백색 고체를 침전시켰다. 상기 혼합물을 여과하여 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염의 결정형 B를 제공하였다.
실시예 5: 국소 뇌 허혈증이 있는 래트에서 뇌경색 부피 및 뇌부종 부피에 대한 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염의 효과
(1) 실험 물질 및 방법
위스타(Wistar) 래트(래트의 50%는 암컷이고 래트의 또 다른 50%는 수컷이다); 2차 증류수 중에서 제조된 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염(BZP, 비결정형, 결정형 A 및 결정형 B의 형태, 본 발명에 따라 제조됨); TTC는 베이징 케미칼 웍스(Beijing Chemical Works)에 의해 제조된, 백색 분말의 형태이다.
투여 방법: 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염(BZP)을 MCAO 1시간 전에, 12 ㎎/㎏의 투여량으로 정맥내 주사하고; 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염(BZP)을 MCAO 1시간 전에, 20 ㎎/㎏의 투여량으로 위내 투여에 사용하였다. 2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 칼륨염(NBP-K)을 양성 대조군으로서 사용하였으며, 그의 투여량(몰로 계산됨)은 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염의 투여량과 동일하다, 즉 정맥내 주사의 투여량은 9.6 ㎎/㎏이고, 위내 투여의 투여량은 15.9 ㎎/㎏이다.
MCAO 모델의 제조: 봉합-폐쇄 방법으로 래트에서 뇌동맥 폐색에 의한 국소 뇌 허혈증-재관류 손상 모델을 확립시킨다. 래트를 10% 클로랄 하이드레이트의 복강내 주사에 의해 마취시켰다. 래트를 등쪽에서 고정시키고 목 중심 피부를 절개하였다. 촤측 총경동맥, 외부 경동맥 및 내부 경동맥을 비절개 박리하였다. 익구개 동맥을 결찰하고, 오직 내부 경동맥의 두개부만을 남기고; 준비된 나일론 로프(가장 중요한 직경 0.3 ㎜)를 외부 경동맥 절개를 통해 경정맥의 분기내에 삽입하고, 상기 내부 경동맥의 두개 방향을 따라 밀어넣었다. 출발점으로서 상기 분기 자리를 사용하여, 상기 로프를 약 17 ㎜ 앞으로 밀어넣은 후에 손으로 저항력을 느낄 수 있으며, 이는 상기 나일론 로프의 헤드 섹션이 중간 대뇌동맥의 시작을 관통했음을 가리킨다. 이는 상기 중간 대뇌동맥 폐색 모델의 한쪽이 완성되었음을 가리킨다. 상기 피부 밖으로 나일론 선의 끝이 남아있도록 상기 절개를 봉합하였다. 재관류를 위해서, 상기 나일론 선을 서서히 잡아당겼다. 저항력이 느껴진다면, 이는 상기 나일론 선의 끝이 외부 경동맥의 본체로 되돌아가 재관류가 완성되었음을 가리킨다.
경색 부피의 측정: 2시간 동안의 허혈 및 24시간 동안의 재관류를 가한 후에, 래트의 머리를 절단하였다. 전뇌를 제거하고 6개의 조각으로 절단하였으며, 각 조각은 2 ㎜였다. 상기 조각을 TTC로 염색하고, 37 ℃에서 30분 동안 배양하였다. 정상 조직은 적색으로 염색되었으나, 경색된 조직은 백색으로 염색되었다. 디지털 카메라로 사진을 촬영하고, 포토샵에 의해 뇌의 구상 면적에 비해 경색된 면적의 백분율을 계산하였다.
(2) 결과
모델 그룹의 실험 결과: 뇌경색 부피는 53.42±4.65%이고, 뇌 부종 부피는 13.66±3.46%이었다.
래트 MCAO 모델에서 뇌경색 부피에 대한 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염(BZP)의 정맥내 주사 및 위내 투여의 효과 및 래트 MCAO 모델에서 뇌 부종 부피에 대한 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염(BZP)의 정맥내 주사 및 위내 투여의 효과는 하기와 같았다:
래트 MCAO 모델에서 뇌경색 부피에 대한 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염(BZP)의 정맥내 주사의 효과
Figure 112016014278890-pct00002
래트 MCAO 모델에서 뇌 부종에 대한 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염(BZP)의 정맥내 주사의 효과
Figure 112016014278890-pct00003
래트 MCAO 모델에서 뇌경색 부피에 대한 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염(BZP)의 위내 투여의 효과
Figure 112016014278890-pct00004
래트 MCAO 모델에서 뇌 부종에 대한 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염(BZP)의 위내 투여의 효과
Figure 112016014278890-pct00005
(3) 결론: 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염은 래트에서 명백히 대뇌동맥의 폐색에 의해 유도된 뇌 조직 손상을 감소시키고, 뇌경색 부피를 감소시키며, 뇌부종 부피를 감소시킬 수 있다. 동일한 투여량에서, 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염의 활성은 명백히 2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 칼륨염보다 양호하며, 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염의 활성은 또한 당해 분야에 공지된 부틸프탈라이드 및 할로겐화된 2-벤조[c]퓨라논보다 양호하다.
실시예 6: 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염의 1차 독성 연구의 결과
5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염 BZP(비결정형)의 급성 독성 및 아급성 독성의 데이터
Figure 112016014278890-pct00006
(주: ig 20 mg/kg; iv 12 mg/kg)
실시예 7: 래트에서 간 및 신장 기능에 대한 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염(비결정형)의 아급성 독성 효과
Figure 112016014278890-pct00007
실시예 8: 통상적인 혈액 검사시 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염(비결정형)의 아급성 독성 효과
Figure 112016014278890-pct00008
실시예 9: 래트에서 혈액 응고 기능에 대한 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염(비결정형)의 아급성 독성 효과
Figure 112016014278890-pct00009
실시예 10: 래트의 체중에 대한 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염(비결정형)의 효과
Figure 112016014278890-pct00010
주: ΔW(%)는 제1일의 체중과 비교시 제X일의 래트의 체중 증가 백분율을 의미한다.
*P<0.05, 대조군에서 동일한 성의 체중 증가 백분율과 비교시, **P<0.01, 대조군에서 동일한 성의 체중 증가 백분율과 비교시.
주: ig: 20 ㎎/㎏; iv: 12 ㎎/㎏.
실시예 11
수 및 메탄올 용액 중에서 비결정성 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염(BZP, 비결정형), 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염의 결정형 A(BZP 결정형 A) 및 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염의 결정형 B(BZP 결정형 B)와 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염(혼합물, CN ZL200810230890.X)와의 안정성 및 용해도의 비교
Figure 112016014278890-pct00011

Claims (8)

  1. 삭제
  2. 5.60, 16.46, 16.78, 18.77, 21.45, 32.28, 33.30, 33.49, 34.12, 36.14, 36.61, 37.87, 40.24, 41.32, 43.76, 44.92, 45.18, 47.23, 55.12, 56.73, 57.12, 62.78의 2θ 값(이때, 2θ 값의 오차 범위가 ±0.2)에서의 회절 피크를 갖는 XRPD 패턴을 가짐을 특징으로 하는 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염의 결정형 A.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 비결정성 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산을 칭량하고, 여기에 메탄올 중의 NaOH의 용액을 가하고, 초음파하에서 용해시키고, 이어서 용매를 서서히 휘발시키고; 고체가 침전된 후에, 상기 고체를 진공하에서 건조시켜 수득함을 특징으로 하는 제 2 항에 따른 5-브로모-2-(α-하이드록시펜틸)벤조산 나트륨염의 결정형 A의 제조 방법.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104086399B (zh) * 2013-07-17 2016-08-24 浙江奥翔药业股份有限公司 5-溴-2-（α-羟基戊基）苯甲酸钠盐的不同晶型及其制备方法
CN108283633A (zh) * 2017-01-06 2018-07-17 郑州大学 5-溴-2-（α-羟基戊基）苯甲酸钠在治疗心血管疾病药物中的应用
EP3845524B1 (en) * 2018-03-19 2022-08-31 Henan Genuine Biotech Co., Ltd. Benzoic acid compounds and preparation method therefore and applications thereof
CN108715579B (zh) 2018-05-17 2020-03-24 四川大学 一种2-（α羟基戊基）苯甲酸的有机胺酯衍生物药物
CN109223749A (zh) * 2018-11-14 2019-01-18 郑州大学 5- 溴-2-（α- 羟基戊基）苯甲酸钠盐在治疗心肌肥厚和心力衰竭中的药物用途
CN111943898A (zh) * 2019-05-17 2020-11-17 浙江大学 苯联四氮唑类衍生物、制备、含其的药物组合物及其应用
KR20220156597A (ko) 2020-03-20 2022-11-25 씨에스피씨 엔비피 파머슈티컬 캄파니 리미티드 부틸프탈라이드 및 이의 유도체의 용도
US20230398087A1 (en) * 2020-10-30 2023-12-14 Zhejiang Ausun Pharmaceutical Co., Ltd. Application of bzp in treatment of ischemic cardiovascular and cerebral vascular diseases
CN112457265A (zh) * 2020-11-06 2021-03-09 浙江大学 四氮唑类衍生物、制备、含其的药物组合物及其应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101402565A (zh) * 2008-11-14 2009-04-08 郑州大学 卤代2－（a－羟基戊基）苯甲酸盐及其制法和用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2305092C2 (ru) * 2002-05-09 2007-08-27 Инститьют Оф Материя Медика, Чайниз Экедеми Оф Медикал Сайенсез НОВЫЕ 2-(α-ГИДРОКСИПЕНТИЛ)БЕНЗОАТЫ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ
CN1243541C (zh) 2002-05-09 2006-03-01 中国医学科学院药物研究所 2－(α－羟基戊基)苯甲酸盐及其制法和用途
CN100422133C (zh) * 2003-09-01 2008-10-01 北京天衡药物研究院 2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐及其制法和用途
CN100540523C (zh) * 2004-06-17 2009-09-16 北京天衡药物研究院 L-2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐及其制法和用途
CN101054346A (zh) * 2006-04-13 2007-10-17 温建波 一组新化合物及其组合物的制备方法和用途
CN100554259C (zh) 2007-04-12 2009-10-28 郑州大学 2-苯并[c]呋喃酮化合物及其应用
CN103113210A (zh) * 2013-02-19 2013-05-22 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 羟戊基苯甲酸钾晶体及其制备方法
CN104086399B (zh) * 2013-07-17 2016-08-24 浙江奥翔药业股份有限公司 5-溴-2-（α-羟基戊基）苯甲酸钠盐的不同晶型及其制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101402565A (zh) * 2008-11-14 2009-04-08 郑州大学 卤代2－（a－羟基戊基）苯甲酸盐及其制法和用途

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