CN108283633A - 5-溴-2-（α-羟基戊基）苯甲酸钠在治疗心血管疾病药物中的应用 - Google Patents

5-溴-2-（α-羟基戊基）苯甲酸钠在治疗心血管疾病药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了化合物5‑溴‑2‑(α‑羟基戊基)苯甲酸钠(BZP)在治疗心血管疾病药物中的应用，属药物化学领域。本发明通过实验证实：BZP对小鼠急慢性心肌缺血再灌注损伤的保护作用，包括BZP口服和静脉注射降低整体动物急性心肌梗死面积，以及BZP降低小鼠离体灌流心脏的急性缺血再灌注损伤的心肌梗死面积，改善心肌收缩功能以及降低血液学心肌损伤指标；同时涉及BZP慢性口服给药对小鼠急性心梗后延缓心肌肥厚向心力衰竭转变的进程和降低小鼠缺血性心脏病所致的心室重构，并明显改善心功能的治疗作用，同时本发明涉及化合物BZP一过性降低高血压大鼠(SHR大鼠)血压的作用，这些结果提示BZP具有有效的临床急、慢性心肌梗死的心肌损伤保护药物的研究开发前景。

Description

5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠在治疗心血管疾病药物中的 应用
技术领域
本发明涉及5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠(简称BZP)在制备治疗心血管疾病药物中的应用，尤其涉及BZP在预防和治疗急慢性心肌梗死后缺血再灌注损伤疾病方面的应用，属药物化学领域。
背景技术
心血管疾病尤其是冠状动脉粥样硬化以及由此导致的缺血性心脏病目前仍为严重困扰人类健康的常见疾病，据不完全统计，全球每年心血管疾病的死亡人数占总死亡人数的30％，其中缺血性心脏病占40％以上(约700万人)，中国每年约有150万人死于缺血性心脏病，而且随着人们生活水平的提高，其发病率和死亡率均呈上升趋势，尽管目前临床上通过溶栓，冠脉搭桥，经皮冠状动脉介入技术等手段可显著缓解缺血再灌注所致的心肌细胞损伤，但是由急性心梗所致的心肌细胞死亡，心室重塑以及心力衰竭，仍然会严重影响疾病的预后，导致死亡率增高，而且，随着多个急性心梗治疗药物的临床期实验的失败，到目前为止临床上尚无切实有效的治疗急性心梗的药物。因此寻找高效低毒的治疗急性期心肌缺血再灌注损伤的药物已成为心血管病治疗领域重大临床科学问题，受到了国内外基础和临床科研工作者的广泛关注，也是这一领域的研究热点。
中国发明专利200810230890.X首次公开了卤素取代2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐类化合物的制备方法及其在药物方面的应用。其说明书中公开了卤素取代的2-(α-羟基戊基)苯甲酸钾盐在预防和治疗心脑缺血性疾病及改善心脑循环障碍、抗血栓等方面的活性。但并未涉及BZP对急慢性心肌缺血再灌注损伤方面的详细的应用。
本发明人在后期的研究中通过详细的实验发现BZP对急慢性心肌缺血再灌注损伤均具有明显的保护作用，目前未见相关文献报道。
发明内容
本发明的目的是提供5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠在制备治疗心血管疾病药物中的新应用，特别是在制备预防和治疗急性心肌缺血再灌注损伤药物方面的应用。
本发明所述的5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠(BZP)化学式如下：
为实现本发明目的，本发明进行了实验，证实：BZP对ICR小鼠和C57BL/6小鼠急性心肌梗死和缺血再灌注损伤的保护作用，对心肌梗死面积的保护作用。
本发明进行了实验，证实：BZP口服20-40mg/kg体重预防和治疗给药可明显降低ICR小鼠急性心肌缺血再灌注损伤的心肌梗死面积。
本发明进行了实验，证实：BZP静脉注射12-24mg/kg体重预防和治疗给药可明显降低ICR小鼠急性心肌缺血再灌注损伤的心肌梗死面积。
本发明进行了实验，证实：BZP口服给药剂量为10-200mg/kg/天，连续给药90-120天对ICR小鼠慢性心肌缺血再灌注损伤后延缓心肌肥厚和心力衰竭发生有治疗作用。
本发明进行了实验，证实：BZP口服20-40mg/kg体重预防和治疗给药可明显降低C57BL/6小鼠急性心肌缺血再灌注损伤的心肌梗死面积。
本发明进行了实验，证实：BZP静脉注射12-24mg/kg体重预防和治疗给药可明显降低C57BL/6小鼠急性心肌缺血再灌注损伤的心肌梗死面积。
本发明进行了实验，证实：BZP口服给药剂量为10-200mg/kg/天，连续给药90-120天对C57BL/6小鼠慢性心肌缺血再灌注损伤后延缓心肌肥厚和心力衰竭有治疗作用。
本发明进行了实验，证实：BZP口服给药剂量45mg/kg后30min-40min可使SHR大鼠收缩压，舒张压和平均动脉压均明显下降。
本发明进行了实验，证实：BZP在1×10-6mol/L～1×10-3mol/L浓度范围对分离的SD大鼠离体血管环具有明显的舒张作用。
本发明优点：通过实验，发现5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠在治疗心血管疾病药物中的新应用，证实：BZP对急慢性心肌缺血再灌注损伤均具有明显的保护作用，可明显降低急性心肌梗死面积，减轻心肌损伤，改善心功能；并明显延缓急性心梗后的心肌肥厚和心力衰竭的发生，预期BZP可作为有效的急慢性心肌缺血再灌注损伤心肌保护药物进行开发。
附图说明
图1为BZP对ICR小鼠离体心脏缺血再灌注损伤心功能恢复的作用图示，1-1为对雌性小鼠0.24mmol给药左室最大收缩压(+dp/dtmax)的恢复，1-2为对雌性小鼠0.24mmol给药左室最大舒张压(-dp/dt max)的恢复；
图2为BZP对ICR小鼠离体心脏缺血再灌注损伤心梗面积的作用照片，(*与对照组相比，P<0.05)，2-1为对雄性小鼠0.24mmol给药，2-2为对雌性小鼠0.24mmol给药，图中，a-对照，b-本发化合物BZP；
图3为BZP对ICR小鼠离体心脏缺血再灌注损伤LDH的作用图示，(*:与缺血再灌注模型对照组相比P<0.05)，图中，a-对照，b-本发化合物BZP；
图4为BZP口服(灌胃)对ICR小鼠整体动物急性缺血再灌注损伤的保护作用照片，图中，a-对照，b-本发化合物BZP(20mg/kg)，c-本发化合物BZP(40mg/kg)，d-美托洛尔BZP(10mg/kg)；
图5为BZP静脉注射对ICR小鼠整体动物急性心肌缺血再灌注损伤的保护作用照片，图中，a-对照，b-本发化合物BZP(12mg/kg)，c-本发化合物BZP(24mg/kg)，d-美托洛尔BZP(10mg/kg)；
图6为BZP对ICR小鼠整体动物急性心肌缺血再灌注损伤的保护作用图示(*与模型对照组相比P<0.05；#:与BZP低剂量组相比P<0.05)，图中，a-口服(灌胃)，b-静脉注射；
图7为BZP口服(灌胃)对ICR小鼠整体动物急性心肌梗死所致心肌损伤的保护作用照片，图中，a-对照，b-本发化合物BZP(20mg/kg)，c-本发化合物BZP(40mg/kg)；
图8为BZP静脉注射对ICR小鼠整体动物急性心肌梗死所致心肌损伤的保护作用照片，图中，a-对照，b-本发化合物BZP(12mg/kg)，c-本发化合物BZP(24mg/kg)；图9为BZP对ICR小鼠整体动物急性心肌梗死所致心肌损伤的保护作用图示(*：与模型对照组相比P<0.05；#:与BZP低剂量组相比P<0.05)，图中，a-口服，b-静脉注射；1-对照，2-本发化合物BZP(20mg/kg)，3-本发化合物BZP(40mg/kg)，4-对照，5-本发化合物BZP(12mg/kg)，6-本发化合物BZP(24mg/kg)；图10-1,10-2为动物超声对ICR小鼠心功能的评价图示；
图11-1为代表性的动物超声心脏收缩图例，图中，a-假手术对照组，b-模型对照组，c-本发化合物BZP(20mg/kg)，d-本发化合物BZP(40mg/kg),e-美托洛尔BZP(10mg/kg)；,1,2,3,4分别代表术后2，4,8,12周；
图11-2为BZP对小鼠MI之后的重要心肌收缩功能指标EF％的保护作用图示，图中，a-假手术对照组，b-模型对照组，c-本发化合物BZP(20mg/kg)，d-本发化合物BZP(40mg/kg),e-美托洛尔BZP(10mg/kg)；,1,2,3,4分别代表术后2，4,8,12周；
图11-3为BZP对小鼠MI之后的重要心肌收缩功能指标FS％的保护作用图示，图中，a-假手术对照组，b-模型对照组，c-本发化合物BZP(20mg/kg)，d-本发化合物BZP(40mg/kg),e-美托洛尔BZP(10mg/kg)；,1,2,3,4分别代表术后2，4,8,12周；
图12为BZP口服给药对ICR小鼠整体动物慢性心梗后心梗面积的保护作用图示，a-假手术对照组，b-模型对照组，c-本发化合物BZP(20mg/kg)，d-本发化合物BZP(40mg/kg),e美托洛尔BZP(10mg/kg)；,1,2,3分别代表术后4,8,12周；
图13-1为BZP口服给药对ICR小鼠整体动物慢性心梗后心肌重塑的保护作用图示，a-假手术对照组，b-模型对照组，c-本发化合物BZP(20mg/kg)，d-本发化合物BZP(40mg/kg),e-美托洛尔BZP(10mg/kg)；1,2,3,4分别代表术后2，4,8,12周；
图13-2为BZP口服给药对ICR小鼠整体动物慢性心梗后心肌重塑的保护作用矫正图示，a-假手术对照组，b-模型对照组，c-本发化合物BZP(20mg/kg)，d-本发化合物BZP(40mg/kg),e-美托洛尔BZP(10mg/kg)；1,2,3,4分别代表术后2，4,8,12周；
图14为BZP口服对C57BL/6小鼠整体动物急性缺血再灌注损伤的保护作用照片，图中，a-对照，b-本发化合物BZP(20mg/kg)，c-本发化合物BZP(40mg/kg)，d-美托洛尔BZP(10mg/kg)；
图15为BZP静脉注射对C57BL/6小鼠整体动物急性心肌缺血再灌注损伤的保护作用照片，图中，a-对照，b-本发化合物BZP(12mg/kg)，c-本发化合物BZP(24mg/kg)，d-美托洛尔BZP(10mg/kg)；
图16为BZP对C57BL/6小鼠整体动物急性心肌缺血再灌注损伤的保护作用图示(*：与模型对照组相比P<0.05；#:与BZP低剂量组相比P<0.05)，图中，a-口服，b-静脉注射；1-对照，2-本发化合物BZP(20mg/kg)，3-本发化合物BZP(40mg/kg)，4-美托洛尔BZP(10mg/kg)，5-对照，6-本发化合物BZP(12mg/kg)，7-本发化合物BZP(24mg/kg)，8-美托洛尔BZP(10mg/kg)；
图17为BZP口服对C57BL/6小鼠整体动物急性心肌梗死所致心肌损伤的保护作用照片；
图中，a-对照，b-本发化合物BZP(20mg/kg)，c-本发化合物BZP(40mg/kg)，d-美托洛尔BZP(10mg/kg)；
图18为BZP静脉注射对C57BL/6小鼠整体动物急性心肌梗死所致心肌损伤的保护作用照片，图中，a-对照，b-本发化合物BZP(12mg/kg)，c-本发化合物BZP(24mg/kg)，d-美托洛尔BZP(10mg/kg)；
图19为BZP对C57BL/6小鼠整体动物急性心肌梗死所致心肌损伤的保护作用图示，图中，a-口服，b-静脉注射；1-对照，2-本发化合物BZP(20mg/kg)，3-本发化合物BZP(40mg/kg)，4-美托洛尔BZP(10mg/kg)，5-对照，6-本发化合物BZP(12mg/kg)，7-本发化合物BZP(24mg/kg)，8-美托洛尔BZP(10mg/kg)；图20-1,20-2为动物超声对C57BL/6小鼠心功能的评价图示；
图21-1为代表性的动物超声心脏收缩图例，图中，a-假手术对照组，b-模型对照组，c-本发化合物BZP(20mg/kg)，d-本发化合物BZP(40mg/kg),e-美托洛尔BZP(10mg/kg)；,1,2,3,4分别代表术后2，4,8,12周；
图21-2为BZP对C57小鼠MI之后的重要心肌收缩功能指标EF％的保护作用图示，图中，a-假手术对照组，b-模型对照组，c-本发化合物BZP(20mg/kg)，d-本发化合物BZP(40mg/kg),e-美托洛尔BZP(10mg/kg)；,1,2,3,4分别代表术后2，4,8,12周；
图21-3为BZP对C57小鼠MI之后的重要心肌收缩功能指标FS％的保护作用图示，图中，a-假手术对照组，b-模型对照组，c-本发化合物BZP(20mg/kg)，d-本发化合物BZP(40mg/kg),e-美托洛尔BZP(10mg/kg)；,1,2,3,4分别代表术后2，4,8,12周；
图22为BZP口服给药对C57BL/6小鼠整体动物慢性心梗后心梗面积的保护作用图示，图中，图中，a-假手术对照组，b-模型对照组，c-本发化合物BZP(20mg/kg)，d-本发化合物BZP(40mg/kg),e-美托洛尔BZP(10mg/kg)；,1,2,3,4分别代表术后2，4,8,12周；
图23-1为BZP口服给药对C57BL/6小鼠整体动物慢性心梗后心肌重塑保护作用图示，图中，图中，a-假手术对照组，b-模型对照组，c-本发化合物BZP(20mg/kg)，d-本发化合物BZP(40mg/kg),e-美托洛尔BZP(10mg/kg)；,1,2,3,4分别代表术后2，4,8,12周；
图23-2为BZP口服给药对C57BL/6小鼠整体动物慢性心梗后心肌重塑保护作用矫正图示，图中，图中，a-假手术对照组，b-模型对照组，c-本发化合物BZP(20mg/kg)，d-本发化合物BZP(40mg/kg),e-美托洛尔BZP(10mg/kg)；,1,2,3,4分别代表术后2，4,8,12周；
图24为BZP对SHR大鼠收缩压的影响(*表示与模型组相比P<0.05，**表示与模型组相比P<0.01)；
图25为BZP对SHR大鼠舒张压的影响(*表示与模型组相比P<005，**表示与模型组相比P<0.01)；
图26为BZP对SHR大鼠平均动脉压的影响(*表示与模型组相比P<005，**表示与模型组相比P<0.01)；
图27为不同浓度BZP对离体血管环张力的影响图示。
具体实施方式
下面的实施例可以帮助本领域的技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1：BZP对ICR小鼠离体心脏缺血再灌注损伤的保护作用
实验材料和方法
(1)实验材料
选用ICR小鼠，体重18-22g，雌雄各半，BZP(由本实验室合成)用双蒸水配制；TTC购自Sigma公司。
(2)Langendorff离体心脏灌流：应用AD仪器公司Powerlab Langendorff心脏灌流装置进行离体心脏灌流，动物用质量百分比10％的水合氯醛(300mg/Kg)腹腔注射麻醉，同时用1000U/kg肝素腹腔注射抗凝。开胸，沿主动脉根部快速取出心脏，立即放入K-H灌流液(成分mM：NaCl:118,KCl 4.7,MgSO4 1.2,KH2PO41.2，EDTA.2Na 0.5，NaHCO3 25，CaCl2 2.5，Glucose 11，pH 7.4)，冲洗心脏，采用主动脉逆行插管，迅速将心脏置于Langendorff灌流系统，应用K-H液持续灌流，设定灌流压力80cmH2O,采用37℃循环水浴，灌流液持续用体积百分比95％O2和5％CO2混合气体充盈，冠脉流出量维持5-8mL/min，整个操作过程在5分钟之内完成。心脏持续灌流5分钟后，剪开左心耳，向左心室插入球囊，而后缓慢向球囊内充满ddH2O，球囊的另一端连接Powerlab多导生理记录仪，囊内压维持在4-8mmHg。
(3)离体心脏缺血再灌注模型构建：待心脏稳定灌流15-20分钟后，将灌流系统钳夹，全心停灌40min，而后再恢复灌注60min，造成离体全心缺血再灌注损伤模型；采用Powerlab换能器记录全称记录心肌收缩功能。
(4)离体心肌缺血再灌注损伤心梗面积测定：于实验结束迅速取下心脏，置于干冰上速冻约15分钟，之后沿心脏纵轴均匀切成约2mm切片，每个心脏共切5片，用滤纸脱水，将心脏切片放入质量百分比1％的红四氮唑(TTC)的磷酸缓冲液中，37℃避光孵育10-15分钟，未梗死区因含有完整的乳酸脱氢酶染成红色，梗死区呈白色，之后用数码相机微距镜头拍照，Med6.0医学图像分析系统测量心肌梗死面积占左室总面积的百分比。
(5)冠脉流出液乳酸脱氢酶(LDH)含量测定：选用Sigma公司生产的LDH测定试剂盒测定再灌注后15分钟内冠脉流出液的LDH的含量，以间接反应心肌损伤的程度。
(6)实验分组：实验分为模型组和0.24mM BZP处理组(此剂量为预实验中等有效剂量)，每组8只，雌性各半，于再灌注时给药。
(7)统计学分析：数据以均数±标准差表示，并以两两比较t检验进行分析。实验结果
(1)BZP对ICR小鼠离体心脏缺血再灌注损伤心功能恢复的作用
缺血再灌注损伤模型组再灌注后心脏收缩功能与缺血前相比明显降低，提示造模成功。尽管这样，与模型组相比，再灌注即刻BZP0.24mM/L处理组可明显改善小鼠缺血再灌注损伤之后心脏的收缩功能，包括：左室最大舒张压(-dp/dt max)以及左室最大收缩压(+dp/dtmax)的恢复(见图1)。
(2)BZP对ICR小鼠离体心脏缺血再灌注损伤心梗面积的作用
与生理盐水组相比，BZP0.24mM/L处理组可明显降低离体心脏缺血再灌注损伤的心肌梗死的面积，提示BZP对急性心肌损伤的保护作用(见图2)。
(3)BZP对ICR小鼠离体心脏缺血再灌注损伤LDH的作用
与生理盐水组相比，BZP0.24mM/L处理组可明显降低离体心脏缺血再灌注损伤的LDH(乳酸脱氢酶)释放量，提示BZP对急性心肌缺血再灌注损伤具有显著的保护作用(见图3)。
实施例2：BZP对ICR小鼠整体动物心脏缺血再灌注损伤的保护作用
实验材料和方法
(1)实验材料
选用ICR小鼠，体重18-22g,雌雄各半，BZP(由本实验室合成)用双蒸水配制；TTC购自Sigma公司。
(2)整体动物小鼠心肌缺血及再灌注模型制备：动物用质量百分比2-3％异氟烷采用美国Viking Medical吸入麻醉系统吸入麻醉，经左侧第4-5肋间剪开约1.2cm切口，钝性分离胸大肌和胸小肌，之后用蚊氏钳剪开胸膜和心包外膜，暴露心脏，而后将心脏轻柔的挤出，找出位于左心耳下方的冠状动脉左前降支，在其起始部位约3mm处用6-0的丝线打一活结，手术成功的标志是可以看到结扎部位以下的左室前壁变白，心电图显示ST段抬高，结扎之后将心脏迅速放回胸腔，预留活结的结扎线在胸腔外，同时手动关闭胸腔并挤压胸壁以排出气体，用5-0的缝合线缝合胸壁，40分钟心梗之后，手动轻柔的松开活结的结扎线(以感觉到活结松开为准)，进行再灌注24小时。手术之后移除麻醉，使动物快速恢复自主呼吸。
(3)整体动物心肌缺血再灌注损伤心梗面积测定：于实验结束后开胸，将心梗手术时预留的结扎线再次扎紧后，沿主动脉逆向灌流预先配好的质量百分比2％Evan Blue，可见非梗死区(ANAR)域呈现蓝色，其余区域称为梗死危险区(AAR)，之后迅速取出心脏，滤纸脱水，而后置于干冰上速冻约15分钟，之后沿心脏纵轴均匀切成约2mm切片，每个心脏共切5片，将心脏切片放入质量百分比1％的红四氮唑(TTC)的磷酸缓冲液中，37℃避光孵育10-15分钟，未梗死区因含有完整的乳酸脱氢酶染成红色，梗死区呈白色(MI)，之后用数码相机微距镜头拍照，Med6.0医学图像分析系统测量心肌梗死面积占AAR面积的百分比，梗死区域占整个心脏横截面积约35-50％范围内为成功的心肌梗死模型组。
(4)血清乳酸脱氢酶(LDH)含量测定：从颈总动脉取血，离心取血清，选用Sigma公司生产的LDH测定试剂盒测定血清中的LDH的含量，以间接反应心肌缺血再灌注损伤的程度。
(5)实验分组：BZP口服0，20，40mg/kg组，每个剂量选取小鼠12只，雌雄各半；以及BZP 0，12，24mg/kg静脉注射组，每个剂量选取小鼠12只，雌雄各半；选择琥泊酸美托洛尔10mg/kg作为阳性对照，本组选取小鼠12只，雌雄各半；所选择的实验剂量均为预实验的有效剂量，于动物模型手术之前给药。
(6)统计学分析：数据以均数±标准差表示，并以两两比较t检验以及One-WayANOVA进行统计学分析，P<0.05认为差异有统计学意义。
实验结果
(1)BZP口服对ICR小鼠整体动物急性缺血再灌注损伤的保护作用
BZP口服20mg/kg,40mg/kg给药组与生理盐水对照组相比，心肌梗死面积明显降低，并且治疗效果优于阳性药(见图4)。
(2)BZP静脉注射对ICR小鼠整体动物急性心肌缺血再灌注损伤的保护作用
BZP静脉注射12mg/kg,24mg/kg给药组与生理盐水对照组相比，心肌梗死面积明显降低，并优于阳性药(见图5)。
(3)BZP对ICR小鼠整体动物急性心肌缺血再灌注损伤的保护作用
具体的定量指标显示BZP静脉注射和口服给药均可明显降低急性整体动物缺血再灌注的心肌梗死面积(见图6)。
(4)BZP口服对ICR小鼠整体动物急性心肌梗死所致心肌损伤的保护作用
BZP口服20mg/kg,40mg/kg给药组与生理盐水对照组相比，心肌梗死面积明显降低(见图7)。
(5)BZP静脉注射对ICR小鼠整体动物急性心肌梗死所致心肌损伤的保护作用
BZP静脉注射12mg/kg,24mg/kg给药组与生理盐水对照组相比，心肌梗死面积明显降低(见图8)。
(6)BZP对ICR小鼠整体动物急性心肌梗死所致心肌损伤的保护作用
具体的定量指标显示BZP静脉注射和口服给药均可明显降低急性整体动物心肌梗死的梗死面积(见图9)。
实验结论:BZP口服给药或静脉注射均可明显降低ICR小鼠急性心肌缺血再灌注以及急性心肌梗死所致的心肌损伤，可作为急性心肌缺血性损伤的保护药物进行研究开发。
实施例4：BZP对ICR小鼠整体动物心脏缺血再灌注损伤后延缓心肌肥厚和心力衰竭的保护作用
实验方法：
(1)实验材料
ICR小鼠，雌雄各半，BZP粉末用双蒸水配置。
(2)实验分组
共4组，每组12只，雌雄各半，共48只。分别为假手术组(sham)；心梗模型组(MI)；BZP高(40mg/kg)、低剂量组(20mg/kg)。阳性药选取琥泊酸美托洛尔10mg/kg。
(3)长期给药方法
治疗组：MI模型建立后灌胃给与BZP，剂量分别为20mg/kg,40mg/kg。给药体积为0.01ml/g。
阳性药组：MI模型建立后灌胃给与琥泊酸美托洛尔,剂量为10mg/kg。给药体积同上。
对照组：MI模型建立后灌胃给与生理盐水，给药体积同上。
MI模型的制备:术前称重，使用质量百分比1％的异氟烷对小鼠进行吸入麻醉，取仰卧位固定于鼠板。质量百分比75％酒精消毒心前区皮肤。剪开心前区皮肤，钝性分离肌肉，在第三、四肋间隙剪开胸壁。心梗模型组在左侧心耳下缘3-4mm处，用6-0缝合线，结扎左冠状动脉(冠脉)前降支，结扎部位以下区域心肌发白证明结扎成功；作为假手术组，针穿过左冠脉前降支不结扎。用4-0线沿第三、四肋骨封闭胸腔，逐层缝合胸部肌肉，最后连续缝合胸部皮肤。
(4)无创超声评价心功能：分别于MI手术后2周、4周、8周和12周，使用超声诊断仪和30MHz高频探头对小鼠的心功能进行测定，质量百分比1％的异氟烷对小鼠进行吸入麻醉，剃除心前区毛发，小鼠仰卧位固定在加热板上，保持体温的恒定。涂适量超声耦合剂于心前区，用超声仪30MHz的探头在小鼠胸壁上开始采集胸骨旁长轴切面、取胸骨旁左室短轴，获得M型切面图像测量左室舒张期及收缩期前后壁厚度、左心室射血分数(EF％)等。获得B型切面图像测量左室舒张期及收缩期容积。对于不同的个体，超声诊断仪均设置相同的参数。M超每个测量指标均选取5个连续的心动周期后求出EF％,FS％等的平均值。B超选取左室最大容积及最小容积即舒张期及收缩期的左室截面。沿左室内壁画出周长求出FAC％用于评价整体心功能(见图10)。
(5)统计学分析：数据以均数±标准差表示，并以两两比较t检验以及One-WayANOVA进行统计学分析，P<0.05认为差异有统计学意义。
实验结果
1.BZP口服给药对ICR小鼠整体动物慢性心梗后心功能的保护作用。
采用在体冠状动脉前降支结扎构建心梗模型(MI)，分别于术后2，4,8,12周小动物超声仪记录小鼠的心脏收缩功能，结果显示BZP口服20mg/kg/day和40mg/kg/day,连续给药12周，与模型组(MI组)相比，可明显改善心梗后的心脏收缩功能，包括：射血分数(EF％)，收缩百分数(FS％)，延缓心衰的发生(见图11)。*：与假手术对照组(Sham)相应时间比较P<0.05；#:与模型对照组(MI)FC相应时间比较P<0.05)。并且BZP给药组的治疗效果略优于阳性药美托洛尔。2.BZP口服给药对ICR小鼠整体动物慢性心梗后心梗面积的保护作用。
采用在体冠状动脉前降支结扎构建心梗模型(MI)，分别于术后2，4,8,12周小动物超声仪记录小鼠的心梗面积(FAC％)，结果显示BZP口服20mg/kg/day和40mg/kg/day,连续给药12周，与模型组(MI组)相比，可明显改善心梗后的心梗面积，降低心肌损伤程度(图12：*：与假手术对照组(Sham)相应时间比较P<0.05；#:与模型对照组(MI)相应时间比较P<0.05)。
3.BZP口服给药对ICR小鼠整体动物慢性心梗后心肌重塑的保护作用。
采用在体冠状动脉前降支结扎构建心梗模型(MI)，分别于术后2，4,8,12周小动物超声仪记录小鼠的心肌重塑的发生(LV Mass和LV Mass corrected)，结果显示BZP口服20mg/kg/day和40mg/kg/day,连续给药12周，与模型组(MI组)相比，可明显改善心梗后LVMass和LV Mass corrected，降低心肌重塑的发生，延缓心衰的进程(图13：*：与假手术对照组(Sham)相应时间比较P<0.05；#:与模型对照组(MI)相应时间比较P<0.05)。
实验结论:BZP口服给药可明显改善小鼠慢性心肌梗死所致的心功能损伤，降低心肌重塑的发生，同时延缓心衰的进程。
实施例4：BZP对C57BL/6小鼠整体动物心脏缺血再灌注损伤的保护作用实验材料和方法
(1)实验材料
选用C57BL/6小鼠，体重18-22g,雌雄各半，BZP(由本实验室合成)，用双蒸水配制；TTC购自Sigma公司,同时选用美托洛尔作为阳性对照药。
(2)整体动物小鼠心肌缺血及再灌注模型制备：动物用质量百分比2-3％异氟烷，采用美国Viking Medical吸入麻醉系统吸入麻醉，经左侧第4-5肋间剪开约1.2cm切口，钝性分离胸大肌和胸小肌，之后用蚊氏钳剪开胸膜和心包外膜，暴露心脏，而后将心脏轻柔的挤出，找出位于左心耳下方的冠状动脉左前降支，在其起始部位约3mm处用6-0的丝线打一活结，手术成功的标志是可以看到结扎部位以下的左室前壁变白，心电图显示ST段抬高，结扎之后将心脏迅速放回胸腔，预留活结的结扎线在胸腔外，同时手动关闭胸腔并挤压胸壁以排出气体，用5-0的缝合线缝合胸壁，40分钟心梗之后，手动轻柔的松开活结的结扎线(以感觉到活结松开为准)，进行再灌注24小时。手术之后移除麻醉，使动物快速恢复自主呼吸。
(3)整体动物心肌缺血再灌注损伤心梗面积测定：于实验结束后开胸，将心梗手术时预留的结扎线再次扎紧后，沿主动脉逆向灌流预先配好的质量百分比2％Evan Blue，可见非梗死区(ANAR)域呈现蓝色，其余区域称为梗死危险区(AAR)，之后迅速取出心脏，用滤纸脱水，置于干冰上速冻约15分钟，之后沿心脏纵轴均匀切成约2mm切片，每个心脏共切5片，将心脏切片放入质量百分比1％的红四氮唑(TTC)的磷酸缓冲液中，37℃避光孵育10-15分钟，未梗死区因含有完整的乳酸脱氢酶染成红色，梗死区呈白色(MI)，之后用数码相机微距镜头拍照，Med6.0医学图像分析系统测量心肌梗死面积占AAR面积的百分比，梗死区域占整个心脏横截面积约35-50％范围内为成功的心肌梗死模型组。
(4)血清乳酸脱氢酶(LDH)含量测定：从颈总动脉取血，离心取血清，选用Sigma公司生产的LDH测定试剂盒测定血清中的LDH的含量，以间接反应心肌缺血再灌注损伤的程度。
(5)实验分组：BZP口服0mg/kg，20mg/kg，40mg/kg组，每个剂量选取小鼠12只，雌雄各半；以及BZP 0mg/kg，12mg/kg，24mg/kg静脉注射组，每个剂量选取小鼠12只，雌雄各半；阳性药组选用美托洛尔口服10mg/kg，本组选取小鼠12只，雌雄各半；所选择的实验剂量均为预实验的有效剂量，于动物模型手术之前给药。
(6)统计学分析：数据以均数±标准差表示，并以两两比较t检验以及One-WayANOVA进行统计学分析，P<0.05认为差异有统计学意义。
实验结果
(1)BZP口服对C57BL/6小鼠整体动物急性缺血再灌注损伤的保护作用
BZP口服20mg/kg,40mg/kg给药组与生理盐水对照组相比，心肌梗死面积明显降低，并略优于阳性药组(见图14)。
(2)BZP静脉注射对C57BL/6小鼠整体动物急性心肌缺血再灌注损伤的保护作用
BZP静脉注射12mg/kg,24mg/kg给药组与生理盐水对照组相比，心肌梗死面积明显降低，并略优于阳性药组(见图15)。
(3)BZP对C57BL/6小鼠整体动物急性心肌缺血再灌注损伤的保护作用
具体的定量指标显示BZP静脉注射和口服给药均可明显降低急性整体动物缺血再灌注的心肌梗死面积(见图16)。
(4)BZP口服对C57BL/6小鼠整体动物急性心肌梗死所致心肌损伤的保护作用
BZP口服20g/kg,40mg/kg给药组与生理盐水对照组相比，心肌梗死面积明显降低(见图17)。
(5)BZP静脉注射对C57BL/6小鼠整体动物急性心肌梗死所致心肌损伤的保护作用
BZP静脉注射12mg/kg,24mg/kg给药组与生理盐水对照组相比，心肌梗死面积明显降低(见图18)。
(6)BZP对C57BL/6小鼠整体动物急性心肌梗死所致心肌损伤的保护作用
具体的定量指标显示BZP静脉注射和口服给药均可明显降低急性整体动物心肌梗死的梗死面积(图19，*：与模型对照组相比P<0.05)。
实验结论:BZP口服给药或静脉注射均可明显降低C57BL/6小鼠急性心肌缺血再灌注以及急性心肌梗死所致的心肌损伤，可作为急性心肌缺血性损伤的保护药物进行研究开发。
实施例6：BZP对C57BL/6小鼠整体动物心脏缺血再灌注损伤后延缓心肌肥厚和心力衰竭的保护作用
实验方法：
(1)实验材料
C57BL/6小鼠，雌雄各半，BZP粉末用双蒸水配置。
(2)实验分组
共4组，每组12只，雌雄各半，共48只。分别为假手术组(sham)；心梗模型组(MI)；BZP高(40mg/kg)、低剂量组(20mg/kg)。
(3)长期给药方法
治疗组：MI模型建立后灌胃给与BZP，剂量分别为20mg/kg,40mg/kg。给药体积为0.01mL/g。
对照组：MI模型建立后灌胃给与生理盐水，给药体积同上。
阳性药组：MI模型建立后灌胃给与琥泊酸美托洛尔,剂量为10mg/kg。给药体积同上。
MI模型的制备:术前称重，使用质量百分比1％的异氟烷对小鼠进行吸入麻醉，取仰卧位固定于鼠板。质量百分比75％酒精消毒心前区皮肤。剪开心前区皮肤，钝性分离肌肉，在第三、四肋间隙剪开胸壁。心梗模型组在左侧心耳下缘3-4mm处，用6-0缝合线，结扎左冠状动脉(冠脉)前降支，结扎部位以下区域心肌发白证明结扎成功；作为假手术组，针穿过左冠脉前降支不结扎。用5-0线沿第三、四肋骨封闭胸腔，逐层缝合胸部肌肉，最后连续缝合胸部皮肤。
无创超声评价心功能：分别于MI手术后2周、4周、8周和12周，使用超声诊断仪和30MHz高频探头对小鼠的心功能进行测定，质量百分比1％的异氟烷对小鼠进行吸入麻醉，剃除心前区毛发，小鼠仰卧位固定在加热板上，保持体温的恒定。涂适量超声耦合剂于心前区，用超声仪30MHz的探头在小鼠胸壁上开始采集胸骨旁长轴切面、取胸骨旁左室短轴，获得M型切面图像测量左室舒张期及收缩期前后壁厚度、左心室射血分数(EF％)等。获得B型切面图像测量左室舒张期及收缩期容积。对于不同的个体，超声诊断仪均设置相同的参数。M超每个测量指标均选取5个连续的心动周期后求出EF％,FS％等的平均值。B超选取左室最大容积及最小容积即舒张期及收缩期的左室截面。沿左室内壁画出周长求出FAC％用于评价整体心功能(见图20)。
(5)统计学分析：数据以均数±标准差表示，并以两两比较t检验以及One-WayANOVA进行统计学分析，P<0.05认为差异有统计学意义。
实验结果
1.BZP口服给药对C57BL/6小鼠整体动物慢性心梗后心功能的保护作用。
采用在体冠状动脉前降支结扎构建心梗模型(MI)，分别于术后2，4,8,12周小动物超声仪记录小鼠的心脏收缩功能，结果显示BZP口服20mg/kg/day和40mg/kg/day,连续给药12周，与模型组(MI组)相比，可明显改善心梗后的心脏收缩功能，包括：射血分数(EF％)，收缩百分数(FS％)，延缓心衰的发生(图21：*：与假手术对照组(Sham)相应时间比较P<0.05；#:与模型对照组(MI)FC相应时间比较P<0.05)。
2.BZP口服给药对C57BL/6小鼠整体动物慢性心梗后心梗面积的保护作用。
采用在体冠状动脉前降支结扎构建心梗模型(MI)，分别于术后2，4,8,12周小动物超声仪记录小鼠的心梗面积(FAC％)，结果显示BZP口服20mg/kg/day和40mg/kg/day,连续给药12周，与模型组(MI组)相比，可明显改善心梗后的心梗面积，降低心肌损伤程度，并略优于阳性药。(图22：*：与假手术对照组(Sham)相应时间比较P<0.05；#:与模型对照组(MI)相应时间比较P<0.05)。3.BZP口服给药对C57BL/6小鼠整体动物慢性心梗后心肌重塑的保护作用。
采用在体冠状动脉前降支结扎构建心梗模型(MI)，分别于术后2，4,8,12周小动物超声仪记录小鼠的心肌重塑的发生(LV Mass和LV Mass corrected)，结果显示BZP口服20mg/kg/day和40mg/kg/day,连续给药12周，与模型组(MI组)相比，可明显改善心梗后LVMass和LV Mass corrected，降低心肌重塑的发生，延缓心衰的进程，并且效果优于阳性药对照组。(图23：*：与假手术对照组(Sham)相应时间比较P<0.05；#:与模型对照组(MI)相应时间比较P<0.05)。
实验结论:BZP口服给药可明显改善C57BL/6小鼠慢性心肌梗死所致的心功能损伤，降低心肌重塑的发生，同时延缓心衰的进程。
实施例7：BZP对SHR大鼠的降压作用
(1)实验材料
选用SHR大鼠35只，体重200g-250g,雌雄各半，BZP(由本实验室合成)用双蒸水配制；SHR购自北京维通利华实验动物技术有限公司,同时选用单硝酸异山梨酯为阳性对照药。无创血压测定仪为美国Kent Scientific Corporation。
实验动物生产许可证号：SCXK(京)2012-0001
实验动物质量合格证号：11400700114418
(2)实验方法：试验前反复训练大鼠，使其适应无创血压测定仪的环境。给药前测定大鼠血压值，挑选血压合格的大鼠按血压、体重分层随机分组，共3组(模型对照组，阳性对照组，给药组)，每组平均10只动物。本实验采用灌胃给药，阳性对照组给予单硝酸异山梨酯25mg/kg，BZP给予45mg/kg，模型对照组给予同等体积的生理盐水。给药前测量三次血压使SHR大鼠充分适应测量仪的环境，给药后20min、40min、60min以无创血压仪测定动物尾动脉压。给药一周，每天同样时间测血压，取平均值。
(3)统计学分析：数据以均数±标准差表示，用SPSS17.0进行One-Way ANOVA统计学分析，P<0.05认为差异有统计学意义。
(4)实验结果：单硝酸异山梨酯(5mg/kg)在给药40min时可显著降低SHR大鼠的收缩压，BZP 45mg/kg在灌胃给药后40min可显著降低SHR大鼠收缩压、舒张压及平均动脉压(见图24，25，26)。
(5)实验结论：BZP(45mg/kg)在灌胃给药后30-40min可显著降低SHR大鼠收缩压、舒张压及平均动脉压，降压效果略优于单硝酸异山梨酯。
实施例8：BZP对SD大鼠离体血管环张力的影响
(1)实验材料
选用SHR大鼠30只，体重200g-250g,雌雄各半，阳性药物为普萘洛尔，验证血管收缩性用重酒石酸去甲肾上腺素，离体血管环装置为成都仪器厂。
(2)实验方法：
PSS溶液的配制：称取CaCl2 280mg用100mL蒸馏水溶解，称取EDTA 4.47mg，NaCl6962mg，NaHCO3 2100mg，KCl 350mg，KH2PO4163.2mg，MgSO4 14.4mg，加入800mL蒸馏水溶解，缓慢加入上述已溶解的CaCl2溶液，定容至1000mL放入冰箱备用。临用前加入葡萄糖2178mg。
BZP溶液的配制：称取30.4㎎的BZP粉末，加10mL超纯水，配制成浓度为1×10-2mol/L的母液，取一定量母液，依次倍比稀释成浓度为1×10-3mol/L、1×10-4mol/L、1×10-5mol/L、1×10-6mol/L的BZP溶液。
取正常SD大鼠脱颈椎处死，打开胸腔，小心剥离出胸主动脉，用两个自制的血管环挂钩分别穿过血管腔，一个固定于加有PSS溶液的水浴槽中，另一个用细线与张力换能器相连，维持水温为37℃。血管环平衡后，向水浴槽内加入重酒石酸去甲肾上腺素，使浴槽内终浓度达到6×10-6mol/L，可见血管收缩，张力增大，待血管收缩值平稳后，依次加入不同浓度的BZP，观察张力变化。
(3)实验结果
BZP在1×10-6mol/L～1×10-3mol/L浓度范围内对SD大鼠离体血管环均有舒张作用，且在1×10-3mol/L浓度下效果最好，见图27。
(4)实验结论
BZP对血管环具有明显的舒张作用，能明显降低重酒石酸肾上腺素对血管环引起的收缩幅度。BZP的降压作用可能与其舒张血管的作用有关。

Claims (5)

1.5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠在治疗心血管疾病药物中的应用，其特征在于，作为活性成份将其应用于制备治疗或缓解急、慢性心肌缺血再灌注损伤药物中。
2.根据权利要求1所述的5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠在治疗心血管疾病药物中的应用，其特征在于，将其制成口服制剂或静脉注射制剂。
3.根据权利要求2所述的5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠在治疗心血管疾病药物中的应用，其特征在于，5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠对急性心肌缺血再灌注损伤口服给药剂量为12-24mg/kg。
4.根据权利要求2所述的5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠在治疗心血管疾病药物中的应用，其特征在于，5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠对急性心肌缺血再灌注损伤静脉注射给药剂量为20-40mg/kg。
5.根据权利要求2所所述的5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠在治疗心血管疾病药物中的应用，其特征在于，5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠对慢性心肌缺血再灌注损伤后延缓心肌肥厚和心力衰竭口服给药剂量为10-200mg/kg/天。
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