KR20240025619A - 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드의결정질 포타슘 염 - Google Patents

1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드의결정질 포타슘 염 Download PDF

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Abstract

본 발명은 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드의 결정질 포타슘 염 및 이의 수화물, 용매화물 및 다형성 형태에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 특히 NLRP3 억제에 의한 의학적 질환, 장애 및 병태의 치료 및 예방에서 이 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드의 결정질 포타슘 염
본 발명은 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드의 결정질 포타슘 염 및 이의 수화물, 용매화물 및 다형성 형태에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 특히 NLRP3 억제에 의한 의학적 질환, 장애 및 병태의 치료 및 예방에서 이 화합물의 용도에 관한 것이다.
몇몇 소분자가 NLRP3 염증복합체를 억제하는 것으로 나타났다. 글리부리드는 NLRC4 또는 NLRP1이 아닌 NLRP3의 활성화에 반응하여 마이크로몰 농도에서 IL-1β 생성을 억제한다. 이전에 특징분석된 다른 약한 NLRP3 억제제는 비록 이들 물질이 제한된 효능을 갖고 비특이적이지만 파르테놀리드, 3,4-메틸렌디옥시-β-니트로스티렌 및 디메틸 설폭사이드(DMSO)를 포함한다.
특정 설포닐우레아 포함 화합물이 또한 NLRP3의 억제제로서 개시된다 (예를 들어, Baldwin et al., J. Med. Chem., 59(5), 1691-1710, 2016; 및 WO 2016/131098 A1 참조). WO 2019/008025 A1은 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드의 비정질 포타슘 염을 개시한다.
개선된 약리학적 및/또는 생리학적 및/또는 물리화학적 특성을 갖는 화합물 및/또는 공지된 화합물에 대한 유용한 대안을 제공하는 것을 제공할 필요가 있다.
본 발명의 제1 양태는 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드포타슘 염의 결정질 형태, 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명의 제2 양태는 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드의 모노포타슘 염의 결정질 다형성 형태, 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 제공한다. 이러한 다형체의 바람직한 예는 본원에서 형태 A, 형태 D 및 형태 B로 지칭되는 다형체를 포함한다. 이러한 다형체의 다른 예는 본원에서 형태 C, 형태 E, 형태 F, 형태 G, 형태 H, 형태 I, 형태 J, 형태 K, 형태 L, 형태 M 및 형태 N으로 지칭되는 다형체를 포함한다.
본 발명의 제3 양태는 본 발명의 제1 양태의 결정질 형태 또는 본 발명의 제2 양태의 다형성 형태 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가 양태는 가장 구체적으로 NLRP3 억제에 의한 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방의 의학적 용도 및 방법을 제공한다.
도 1a 및 1b는 다형성 형태 A의 XRPD 분석을 보여준다.
도 2는 다형성 형태 A의 TGA 분석을 보여준다.
도 3은 다형성 형태 A의 DSC 분석을 보여준다.
도 4a 및 4b는 다형성 형태 D의 XRPD 분석을 보여준다.
도 5는 다형성 형태 D의 TGA 분석을 보여준다.
도 6은 다형성 형태 D의 DSC 분석을 보여준다.
도 7a 및 7b는 다형성 형태 B의 XRPD 분석을 보여준다.
도 8은 다형성 형태 B의 TGA 분석을 보여준다.
도 9는 다형성 형태 B의 DSC 분석을 보여준다.
도 10은 평가예 2에 기술된 바와 같이 다형성 형태 A 분쇄 전 처리(하부 회절도(diffractogram))와 중첩된 다형성 형태 A 분쇄 후 처리(상부 회절도)의 XRPD 분석을 보여준다.
도 11은 비교예 1의 비정질 생성물의 XRPD 분석을 보여준다.
도 12는 다형성 형태 C의 XRPD 분석을 보여준다.
도 13은 다형성 형태 E의 XRPD 분석을 보여준다.
도 14는 다형성 형태 F의 XRPD 분석을 보여준다.
도 15는 다형성 형태 G의 XRPD 분석을 보여준다.
도 16은 다형성 형태 H의 XRPD 분석을 보여준다.
도 17은 다형성 형태 I의 XRPD 분석을 보여준다.
도 18은 다형성 형태 J의 XRPD 분석을 보여준다.
도 19는 다형성 형태 K의 XRPD 분석을 보여준다.
도 20은 다형성 형태 L의 XRPD 분석을 보여준다.
도 21은 다형성 형태 M의 XRPD 분석을 보여준다.
도 22는 다형성 형태 N의 XRPD 분석을 보여준다.
활성 약제학적 화합물의 고체 형태 간의 차이는 화합물의 특성에 큰 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 동일한 화합물의 비정질 및 다른 다형성 형태와 비교하여, 화합물의 다형성 형태의 결정성, 용해도, 고유 용해 속도, 생체이용률, 기계적 분쇄에 대한 안정성, 저장 안정성 및 수성 매질과 기타 매질에서의 안정성 차이가 발생할 수 있다.
본 발명은 비정질 형태에 비해 특정 이점을 갖는 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드의 결정질 포타슘 염, 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 제공한다. 본 발명은 또한 다른 다형체 및 비정질 형태에 비해 특정 이점을 갖는 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드의 결정질 모노포타슘 염의 다형체, 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명의 제1 양태는 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드포타슘 염의 결정질 형태, 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 제공한다. 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드(유리 산으로도 지칭됨)은 다음 화학식을 갖는다:
본 발명의 제1 양태의 결정질 형태는 임의의 비율의 유리 산의 짝염기 대 포타슘 이온을 갖는 염, 예를 들어, 모노포타슘 염, 디포타슘 염 및 헤미포타슘 염을 포함한다. 한 구체예에서, 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드의 결정질 포타슘 염은 모노포타슘 염이다.
본 발명의 제1 양태의 결정질 형태는 무수물 또는 수화물(예를 들어 반수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물 또는 비화학량론적 수화물) 또는 기타 용매화물 형태일 수 있다. 이러한 용매화물은 알코올성 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올을 포함하지만 이에 제한되지 않는 일반적인 유기 용매로 형성될 수 있다. 한 구체예에서, 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드의 결정질 포타슘 염은 무수물이다. 한 구체예에서, 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드의 결정질 포타슘 염은 수화물이다.
본 발명의 제1 양태의 결정질 형태는 바람직하게는 50% 이상(예를 들어 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상 또는 99% 이상)의 결정화도를 갖는다. 본원에서 사용된 바와 같이 본 발명의 제1 양태의 결정질 형태는 90% 이상(예를 들어 95% 이상 또는 99% 이상)의 결정화도를 갖는 경우, 전형적으로 결정질로 지칭된다. 본원에서 사용된 바와 같이 결정화도는 염의 총 중량의 백분율로 표현되는, 하나 이상의 다형성 형태인 본 발명의 제1 양태의 결정질 형태의 중량 백분율이다. 전형적으로 결정화도는 XRPD 또는 DSC에 의해, 바람직하게는 XRPD에 의해 결정된다.
본 발명의 제1 양태의 결정질 형태는 바람직하게는 HPLC로 측정 시 적어도 95 wt%, 더욱 바람직하게는 적어도 97 wt%, 더욱 바람직하게는 적어도 98 wt%, 더욱 바람직하게는 적어도 99 wt%, 더욱 바람직하게는 적어도 99.5 wt%, 더욱더 바람직하게는 적어도 99.8 wt%, 가장 바람직하게는 적어도 99.9 wt%의 화학적 순도를 갖는다.
본 발명의 제1 양태의 결정질 형태는 바람직하게는 1H NMR로 측정 시 적어도 95 wt%, 더욱 바람직하게는 적어도 97 wt%, 더욱 바람직하게는 적어도 98 wt%, 더욱 바람직하게는 적어도 99 wt%, 더욱 바람직하게는 적어도 99.5 wt%의 화학적 순도를 갖는다.
한 구체예에서, 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드의 결정질 포타슘 염은 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 무수물의 결정질 모노포타슘 염이다.
한 구체예에서, 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드의 결정질 포타슘 염은 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 수화물(예를 들어 반수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물 또는 비화학량론적 수화물)의 결정질 모노포타슘 염이다.
본 발명의 제1 양태의 결정질 형태는 하나 이상의 다형성 형태로 존재할 수 있다. 다형성은 고체 물질이 하나 이상의 별개의 결정 구조로 존재하는(즉 결정 격자에서 서로에 대해 하나 이상의 별개의 분자 배열을 가짐) 능력을 지칭한다. 물질의 상이한 다형체는 상이한 물리적 특성, 예컨대 생체이용률, 용해도, 고유 용해 속도 및 열량측정 거동(예를 들어 녹는점)을 가질 수 있다. 상이한 다형체는 또한 안정성의 차이(예를 들어 다른 결정질 또는 비정질 형태로의 전환에 대한 안정성의 차이 또는 분쇄에 대한 안정성의 차이)를 나타낼 수 있다. 활성 제약 성분의 물리적 특성은 완제의약품 안전성 성능 및 효능에 영향을 미칠 수 있다. 따라서 약제학적으로 허용되는 특성을 갖는 원료의약품의 다형성 형태를 확인하는 것이 유리하다.
따라서, 본 발명의 제2 양태는 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드의 모노포타슘 염의 결정질 다형성 형태, 또는 이의 수화물 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명의 제1 양태의 결정질 형태 및 본 발명의 제2 양태의 다형성 형태는 12C, 13C, 1H, 2H (D), 14N, 15N, 16O, 17O, 18O, 19F 및 127I를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 안정한 동위원소 및 11C, 14C, 3H (T), 13N, 15O, 18F, 123I, 124I, 125I 및 131I를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 방사성 동위원소를 포함할 수 있다.
본 발명의 제2 양태의 다형성 형태는 XRPD 또는 DSC로 측정 시, 바람직하게는 XRPD로 측정 시 바람직하게는 80% 초과, 바람직하게는 90% 초과, 더욱 바람직하게는 95% 초과, 더욱더 바람직하게는 98% 초과, 가장 바람직하게는 99% 초과의 화합물의 단결정 다형체를 포함할 수 있다.
특정 구체예에서, 제2 양태의 다형성 형태는 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 염의 다형체이다.
제2 양태의 다형성 형태의 바람직한 예는 본원에서 형태 A, 형태 D 및 형태 B로 지칭되는 다형체를 포함한다. 이러한 다형체의 다른 예는 본원에서 형태 C, 형태 E, 형태 F, 형태 G, 형태 H, 형태 I, 형태 J, 형태 K, 형태 L, 형태 M 및 형태 N으로 지칭되는 다형체를 포함한다.
형태 A 내지 형태 N 다형체는 X-선 분말 회절(XRPD), 시차 주사 열량계법(DSC), 열중량 분석(TGA) 및/또는 푸리에 변환 적외선 분광법과 결합된 열중량 분석(TGA-FTIR)을 포함하는 기술에 의해 특징분석될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, XRPD 데이터는 전형적으로 20℃에서 CuKa1 방사선을 사용하여 얻을 수 있는 것이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "대략의" 또는 "대략"은 XRPD 피크의 위치와 관련하여 사용될 때 전형적으로 명시된 위치 ±0.2 °2θ, 바람직하게는 ±0.15 °2θ를 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, DSC, TGA 및 TGA-FTIR 데이터는 전형적으로 각각 10 K/분, 5 K/분 및 10 K/분의 가열 속도를 사용하여 얻을 수 있는 것이다.
형태 A 다형체
형태 A 다형체는 첫 번째의 특히 바람직한 다형성 형태이다. 이는 확인된 유일한 무수 결정질 형태였다. 이는 우수한 용해도를 갖고 열역학적으로 안정할 뿐만 아니라 장기간의 분쇄 조건에 대해서도 안정한 것으로 밝혀졌다. 따라서 형태 A 다형체는 완제의약품으로서 개발하기에 적합하다.
형태 A 다형체는 전형적으로 대략 5.14 °2θ, 16.30 °2θ 및 20.66 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다. 더욱 전형적으로, 형태 A 다형체는 대략 5.14 °2θ, 16.30 °2θ, 20.00 °2θ 및 20.66 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다. 더욱 전형적으로, 형태 A 다형체는 대략 5.14 °2θ, 16.30 °2θ, 20.66 °2θ 및 22.54 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다. 더욱 전형적으로, 형태 A 다형체는 대략 5.14 °2θ, 16.30 °2θ, 17.86 °2θ, 20.00 °2θ 및 20.66 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다. 더욱더 전형적으로, 형태 A 다형체는 대략 5.14 °2θ, 16.30 °2θ, 17.86 °2θ, 18.60 °2θ, 20.00 °2θ, 20.66 °2θ 및 22.54 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다. 더욱더 전형적으로, 형태 A 다형체는 대략 5.14 °2θ, 12.60 °2θ, 16.30 °2θ, 17.86 °2θ, 18.60 °2θ, 20.00 °2θ, 20.66 °2θ, 22.54 °2θ, 25.36 °2θ 및 25.90 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다. 더욱더 전형적으로, 형태 A 다형체는 대략 5.14 °2θ, 12.60 °2θ, 16.30 °2θ, 17.86 °2θ, 18.60 °2θ, 20.00 °2θ, 20.66 °2θ, 22.54 °2θ, 23.70 °2θ, 25.36 °2θ, 25.90 °2θ, 32.50 °2θ 및 36.56 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다. 더욱더 전형적으로, 형태 A 다형체는 대략 5.14 °2θ, 8.90 °2θ, 12.60 °2θ, 16.30 °2θ, 17.86 °2θ, 18.60 °2θ, 20.00 °2θ, 20.66 °2θ, 22.54 °2θ, 23.70 °2θ, 24.26 °2θ, 25.36 °2θ, 25.90 °2θ, 28.90 °2θ, 30.30 °2θ, 32.50 °2θ, 32.92 °2θ, 35.40 °2θ 및 36.56 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다.
형태 A 다형체는 전형적으로 10 개의 가장 강한 피크가 5.14 °2θ, 8.90 °2θ, 12.60 °2θ, 16.30 °2θ, 17.86 °2θ, 18.60 °2θ, 20.00 °2θ, 20.66 °2θ, 22.54 °2θ, 23.70 °2θ, 24.26 °2θ, 25.36 °2θ, 25.90 °2θ, 28.90 °2θ, 30.30 °2θ, 32.50 °2θ, 32.92 °2θ, 35.40 °2θ 및 36.56 °2θ로부터 선택된 대략적인 2θ 값을 갖는 5 개 이상(예를 들어 6 개 이상, 7 개 이상, 8 개 이상, 9 개 이상 또는 10 개)의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다. 더욱 전형적으로, 형태 A 다형체는 10 개의 가장 강한 피크가 5.14 °2θ, 12.60 °2θ, 16.30 °2θ, 17.86 °2θ, 18.60 °2θ, 20.00 °2θ, 20.66 °2θ, 22.54 °2θ, 23.70 °2θ, 25.36 °2θ, 25.90 °2θ, 32.50 °2θ 및 36.56 °2θ로부터 선택된 대략적인 2θ 값을 갖는 5 개 이상(예를 들어 6 개 이상, 7 개 이상, 8 개 이상, 9 개 이상 또는 10 개)의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다. 더욱더 전형적으로, 형태 A 다형체는 10 개의 가장 강한 피크가 5.14 °2θ, 12.60 °2θ, 16.30 °2θ, 17.86 °2θ, 18.60 °2θ, 20.00 °2θ, 20.66 °2θ, 22.54 °2θ, 25.36 °2θ 및 25.90 °2θ로부터 선택된 대략적인 2θ 값을 갖는 5 개 이상(예를 들어 6 개 이상, 7 개 이상, 8 개 이상, 9 개 이상 또는 10 개)의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다.
형태 A 다형체는 대략 아래 표 1에 제시된 바와 같은 XRPD 회절도를 가질 수 있다:
형태 A 다형체는 대략 도 1a 또는 1b에 제시된 바와 같은 XRPD 회절도를 가질 수 있다.
형태 A 다형체는 무수 다형성 형태이다. 형태 A 다형체는 확인된 유일한 무수 결정질 형태였다.
형태 A 다형체는 또한 흡습성이며 다양한 양의 비-동화된 물(즉 수화수가 아님)을 포함할 수 있다. 비-동화된 물의 양은 사용된 제조 및 보관 조건에 의존한다. 형태 A 다형체에 대해 최대 약 3%의 비-동화된 물의 양이 관찰되었다 주위 조건(약 20-40% RH(전형적으로 약 30% RH) 및 약 20-25℃)에서 보관될 때, 형태 A 다형체는 전형적으로 약 1% 내지 약 1.5% 비-동화 물을 포함한다.
형태 A 다형체는 전형적으로 25℃ 내지 210℃에서 최대 약 3%(전형적으로 최대 약 2.5%, 전형적으로 최대 약 2%)의 중량 손실을 포함하는 TGA 프로파일을 갖는다.
형태 A 다형체는 대략 도 2에 제시된 바와 같은 TGA 프로파일을 가질 수 있다.
형태 A 다형체는 전형적으로 분해를 동반한 용융으로 간주되는 단일 흡열 이벤트(single endothermic event)를 포함하는 DSC 프로파일을 갖는다. 형태 A 다형체의 흡열 이벤트는 전형적으로 약 227℃ 내지 약 247℃ 범위의 온도(예를 들어 약 232℃ 내지 약 242℃ 범위의 온도, 약 233℃ 내지 약 241℃ 범위의 온도 또는 약 237℃의 온도)에서 개시된다. 형태 A 다형체의 흡열 이벤트는 전형적으로 약 233℃ 내지 약 253℃ 범위의 온도(예를 들어 약 238℃ 내지 약 248℃ 범위의 온도, 약 239℃ 내지 약 247℃ 범위의 온도 또는 약 243℃의 온도)에서 피크를 갖는다.
형태 A 다형체는 대략 도 3에 제시된 바와 같은 DSC 프로파일을 가질 수 있다.
형태 A 다형체는 다음 단계를 포함하는 공정에 의해 얻어질 수 있다:
(a) 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 염을 용매 시스템에 현탁시켜 현탁액을 형성하는 단계; 및
(b) 현탁액으로부터 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드의 결정질 모노포타슘 염을 형태 A 다형체로 얻는 단계.
바람직한 구체예에서, 단계 (a)에서 사용되는 용매 시스템은 아세톤, 메틸에틸 케톤, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, tert-부틸 메틸 에테르, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 2-메틸 테트라히드로푸란, 니트로메탄, 톨루엔, 아니솔, 클로로벤젠 및 이들의 혼합물로부터 선택된 용매를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 단계 (a)에서 사용되는 용매 시스템은 아세톤, 메틸에틸 케톤, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, tert-부틸 메틸 에테르, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 2-메틸 테트라히드로푸란, 니트로메탄, 톨루엔, 아니솔, 클로로벤젠 및 이들의 혼합물로부터 선택된 용매로 구성된다. 바람직한 구체예에서, 단계 (a)에서 사용되는 용매 시스템은 아세톤, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물로부터 선택된 용매를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 단계 (a)에서 사용되는 용매 시스템은 아세톤, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물로부터 선택된 용매로 구성된다. 바람직한 구체예에서, 용매 시스템은 아세톤 또는 아세토니트릴로 구성된다.
일부 구체예에서, 단계 (a)는 5℃ 내지 60℃의 범위 또는 10℃ 내지 30℃의 범위 또는 15℃ 내지 25℃의 범위의 온도에서 수행된다.
형태 D 다형체
형태 D 다형체는 두 번째의 특히 바람직한 다형성 형태이다. 이는 우수한 용해도를 갖고 용매 또는 공용매로서 물 또는 습기(예컨대 25℃에서 >30% RH)의 존재하에 안정한 것으로 밝혀졌다. 따라서 형태 D 다형체는 또한 완제의약품으로서 개발하기에 적합하다.
형태 D 다형체는 전형적으로 대략 4.86 °2θ, 9.74 °2θ, 16.08 °2θ 및 19.16 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다. 더욱 전형적으로, 형태 D 다형체는 대략 4.86 °2θ, 8.42 °2θ, 9.74 °2θ, 16.08 °2θ 및 19.16 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다. 더욱 전형적으로, 형태 D 다형체는 대략 4.86 °2θ, 9.74 °2θ, 16.08 °2θ, 16.94 °2θ 및 19.16 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다. 더욱 전형적으로, 형태 D 다형체는 대략 4.86 °2θ, 9.74 °2θ, 14.64 °2θ, 16.08 °2θ, 19.16 °2θ 및 19.46 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다. 더욱더 전형적으로, 형태 D 다형체는 대략 4.86 °2θ, 9.74 °2θ, 14.64 °2θ, 16.08 °2θ, 16.94 °2θ, 17.62 °2θ, 19.16 °2θ, 19.46 °2θ 및 20.98 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다. 더욱더 전형적으로, 형태 D 다형체는 대략 4.86 °2θ, 8.42 °2θ, 9.74 °2θ, 12.76 °2θ, 14.64 °2θ, 16.08 °2θ, 16.94 °2θ, 17.62 °2θ, 19.16 °2θ, 19.46 °2θ, 20.06 °2θ 및 20.98 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다.
형태 D 다형체는 전형적으로 10 개의 가장 강한 피크가 4.86 °2θ, 8.42 °2θ, 9.74 °2θ, 12.76 °2θ, 14.64 °2θ, 16.08 °2θ, 16.94 °2θ, 17.62 °2θ, 19.16 °2θ, 19.46 °2θ, 20.06 °2θ, 20.98 °2θ, 24.52 °2θ 및 29.56 °2θ로부터 선택된 대략적인 2θ 값을 갖는 5 개 이상(예를 들어 6 개 이상, 7 개 이상, 8 개 이상, 9 개 이상 또는 10 개)의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다. 더욱 전형적으로, 형태 D 다형체는 10 개의 가장 강한 피크가 4.86 °2θ, 8.42 °2θ, 9.74 °2θ, 12.76 °2θ, 14.64 °2θ, 16.08 °2θ, 16.94 °2θ, 17.62 °2θ, 19.16 °2θ, 19.46 °2θ, 20.06 °2θ 및 20.98 °2θ로부터 선택된 대략적인 2θ 값을 갖는 5 개 이상(예를 들어 6 개 이상, 7 개 이상, 8 개 이상, 9 개 이상 또는 10 개)의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다. 더욱더 전형적으로, 형태 D 다형체는 10 개의 가장 강한 피크가 4.86 °2θ, 9.74 °2θ, 14.64 °2θ, 16.08 °2θ, 16.94 °2θ, 17.62 °2θ, 19.16 °2θ, 19.46 °2θ, 20.06 °2θ 및 20.98 °2θ로부터 선택된 대략적인 2θ 값을 갖는 5 개 이상(예를 들어 6 개 이상, 7 개 이상, 8 개 이상, 9 개 이상 또는 10 개)의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다.
형태 D 다형체는 대략 아래 표 2에 제시된 바와 같은 XRPD 회절도를 가질 수 있다:
형태 D 다형체는 대략 도 4a 또는 4b에 제시된 바와 같은 XRPD 회절도를 가질 수 있다.
형태 D 다형체는 수화물이다. 이는 약 4% 내지 약 8% 물을 포함한다. 주위 조건(약 20-40% RH(전형적으로 약 30% RH) 및 약 20-25℃)에서 보관될 때, 형태 D 다형체는 전형적으로 약 6% 내지 약 7% 물(1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 mol당 약 1.5 mol 내지 약 1.8 mol)을 포함한다.
형태 D 다형체는 전형적으로 25℃ 내지 160℃에서 약 4.3% 내지 약 8.3%의 중량 손실(예를 들어 약 5.3% 내지 약 7.3%의 중량 손실, 약 5.8% 내지 약 6.8%의 중량 손실, 약 6.1% 내지 약 6.5%의 중량 손실 또는 약 6.3%의 중량 손실)을 포함하는 TGA 프로파일을 갖는다.
형태 B 다형체는 대략 도 5에 제시된 바와 같은 TGA 프로파일을 가질 수 있다.
형태 D 다형체는 전형적으로 제1 흡열 이벤트(수화수 손실로 간주됨), 발열 이벤트(형태 A 다형체로의 상 변환으로 간주됨) 및 제2 흡열 이벤트(분해를 동반한 용융으로 간주됨)를 포함하는 DSC 프로파일을 갖는다.
형태 D 다형체의 제1 흡열 이벤트는 약 25℃ 내지 약 138℃에서 발생하는 광범위한 흡열 이벤트이다.
형태 D 다형체의 발열 이벤트는 전형적으로 약 137℃ 내지 약 157℃ 범위의 온도(예를 들어 약 142℃ 내지 약 152℃ 범위의 온도, 약 143℃ 내지 약 151℃ 범위의 온도 또는 약 147℃의 온도)에서 첫 번째 개시되고 약 141℃ 내지 약 161℃ 범위의 온도(예를 들어 약 146℃ 내지 약 156℃ 범위의 온도, 약 147℃ 내지 약 155℃ 범위의 온도 또는 약 151℃의 온도)에서 두 번째 개시된다. 형태 D 다형체의 발열 이벤트는 전형적으로 약 140℃ 내지 약 160℃ 범위의 온도(예를 들어 약 145℃ 내지 약 155℃ 범위의 온도, 약 146℃ 내지 약 154℃ 범위의 온도 또는 약 150℃의 온도)에서 첫 번째 피크 및 약 152℃ 내지 약 172℃ 범위의 온도(예를 들어 약 157℃ 내지 약 167℃ 범위의 온도, 약 158℃ 내지 약 166℃ 범위의 온도 또는 약 162℃의 온도)에서 두 번째 피크를 갖는다.
형태 D 다형체의 제2 흡열 이벤트는 전형적으로 약 223℃ 내지 약 243℃ 범위의 온도(예를 들어 약 228℃ 내지 약 238℃ 범위의 온도, 약 229℃ 내지 약 237℃ 범위의 온도 또는 약 233℃의 온도)에서 개시된다. 형태 D 다형체의 제2 흡열 이벤트는 전형적으로 약 229℃ 내지 약 249℃ 범위의 온도(예를 들어 약 234℃ 내지 약 244℃ 범위의 온도, 약 235℃ 내지 약 243℃ 범위의 온도 또는 약 239℃의 온도)에서 피크를 갖는다.
형태 D 다형체는 대략 도 6에 제시된 바와 같은 DSC 프로파일을 가질 수 있다.
형태 D 다형체는 다음 단계를 포함하는 공정에 의해 얻어질 수 있다:
(a) 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 염을 메틸에틸 케톤, 테트라히드로푸란, 아세톤 또는 이들의 혼합물을 포함하는 용매 시스템에 현탁시켜 현탁액을 형성하는 단계;
(b) 물을 현탁액에 첨가하여 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 염을 용해하여 용액을 형성하는 단계; 및
(c) 용액으로부터 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드의 결정질 모노포타슘 염을 형태 D 다형체로 얻는 단계.
바람직한 구체예에서, 단계 (a)에서 사용되는 용매 시스템은 메틸에틸 케톤을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 단계 (a)에서 사용되는 용매 시스템은 메틸에틸 케톤으로 구성된다.
바람직한 구체예에서, 단계 (a)의 용매 시스템 대 단계 (b)의 물의 부피비는 100:1 내지 1:1(예를 들어 40:1 내지 1:1 또는 약 12.5:1)이다.
바람직한 구체예에서, 단계 (b)에서, 현탁액을 가열하여 용액을 형성하고, 단계 (c)에서, 용액을 (예를 들어 실온 또는 약 20-25℃로) 냉각하여 용액으로부터 형태 D 다형체를 얻는다.
형태 B 다형체
형태 B 다형체는 전형적으로 대략 4.90 °2θ, 6.60 °2θ 및 7.06 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다. 더욱 전형적으로, 형태 B 다형체는 대략 4.90 °2θ, 6.60 °2θ, 7.06 °2θ 및 13.28 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다. 더욱 전형적으로, 형태 B 다형체는 대략 4.90 °2θ, 6.60 °2θ, 7.06 °2θ 및 18.58 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다. 더욱 전형적으로, 형태 B 다형체는 대략 4.90 °2θ, 6.60 °2θ, 7.06 °2θ, 13.06 °2θ, 13.28 °2θ 및 18.58 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다. 더욱더 전형적으로, 형태 B 다형체는 대략 4.90 °2θ, 6.60 °2θ, 7.06 °2θ, 11.64 °2θ, 13.06 °2θ, 13.28 °2θ, 18.58 °2θ, 20.36 °2θ 및 21.36 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다. 더욱더 전형적으로, 형태 B 다형체는 대략 4.58 °2θ, 4.90 °2θ, 6.60 °2θ, 7.06 °2θ, 11.64 °2θ, 13.06 °2θ, 13.28 °2θ, 17.98 °2θ, 18.58 °2θ, 18.74 °2θ, 20.36 °2θ 및 21.36 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다. 더욱더 전형적으로, 형태 B 다형체는 대략 4.58 °2θ, 4.90 °2θ, 6.60 °2θ, 7.06 °2θ, 9.26 °2θ, 9.84 °2θ, 11.64 °2θ, 13.06 °2θ, 13.28 °2θ, 14.16 °2θ, 16.32 °2θ, 17.24 °2θ, 17.98 °2θ, 18.58 °2θ, 18.74 °2θ, 19.78 °2θ, 20.36 °2θ 및 21.36 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다.
형태 B 다형체는 전형적으로 10 개의 가장 강한 피크가 4.58 °2θ, 4.90 °2θ, 6.60 °2θ, 7.06 °2θ, 9.26 °2θ, 9.84 °2θ, 11.64 °2θ, 13.06 °2θ, 13.28 °2θ, 14.16 °2θ, 16.32 °2θ, 17.24 °2θ, 17.98 °2θ, 18.58 °2θ, 18.74 °2θ, 19.78 °2θ, 20.36 °2θ 및 21.36 °2θ로부터 선택된 대략적인 2θ 값을 갖는 5 개 이상(예를 들어 6 개 이상, 7 개 이상, 8 개 이상, 9 개 이상 또는 10 개)의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다. 더욱 전형적으로, 형태 B 다형체는 10 개의 가장 강한 피크가 4.58 °2θ, 4.90 °2θ, 6.60 °2θ, 7.06 °2θ, 11.64 °2θ, 13.06 °2θ, 13.28 °2θ, 17.98 °2θ, 18.58 °2θ, 18.74 °2θ, 20.36 °2θ 및 21.36 °2θ로부터 선택된 대략적인 2θ 값을 갖는 5 개 이상(예를 들어 6 개 이상, 7 개 이상, 8 개 이상, 9 개 이상 또는 10 개)의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다. 더욱더 전형적으로, 형태 B 다형체는 10 개의 가장 강한 피크가 4.58 °2θ, 4.90 °2θ, 6.60 °2θ, 7.06 °2θ, 11.64 °2θ, 13.06 °2θ, 13.28 °2θ, 18.58 °2θ, 20.36 °2θ 및 21.36 °2θ로부터 선택된 대략적인 2θ 값을 갖는 5 개 이상(예를 들어 6 개 이상, 7 개 이상, 8 개 이상, 9 개 이상 또는 10 개)의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다.
형태 B 다형체는 대략 아래 표 3에 제시된 바와 같은 XRPD 회절도를 가질 수 있다:
형태 B 다형체는 대략 도 7a 또는 7b에 제시된 바와 같은 XRPD 회절도를 가질 수 있다.
형태 B 다형체는 수화물이다.
형태 B 다형체는 전형적으로 25℃ 내지 150℃에서 약 8.9% 내지 약 12.9%의 중량 손실(예를 들어 약 9.9% 내지 약 11.9%의 중량 손실, 약 10.4% 내지 약 11.4%의 중량 손실, 약 10.7% 내지 약 11.1%의 중량 손실 또는 약 10.9%의 중량 손실)을 포함하는 TGA 프로파일을 갖는다.
형태 B 다형체는 대략 도 8에 제시된 바와 같은 TGA 프로파일을 가질 수 있다.
형태 B 다형체는 전형적으로 삼중 흡열 이벤트(물 방출인 것으로 간주됨), 이어서 약한 발열 이벤트, 이어서 약한 흡열 이벤트, 이어서 광범위한 흡열 이벤트를 포함하는 DSC 프로파일을 갖는다.
형태 B 다형체는 대략 도 9에 제시된 바와 같은 DSC 프로파일을 가질 수 있다.
형태 B 다형체는 다음 단계를 포함하는 공정에 의해 얻어질 수 있다:
(a) 메탄올 중 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 염을 제공하여 혼합물을 형성하는 단계; 및
(b) 혼합물로부터 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드의 결정질 모노포타슘 염을 형태 B 다형체로 얻는 단계.
바람직한 구체예에서, 단계 (b)에서, 혼합물은 용매가 증발하여 혼합물로부터 형태 B 다형체를 얻을 때까지 교반하며 주위 조건(약 20-40% RH(전형적으로 약 30% RH) 및 약 20-25℃)에서 유지된다.
형태 C 다형체
형태 C 다형체는 전형적으로 대략 5.1 °2θ, 8.9 °2θ, 9.1 °2θ, 15.2 °2θ 및 22.7 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다. 더욱 전형적으로, 형태 C 다형체는 대략 5.1 °2θ, 8.2 °2θ, 8.9 °2θ, 9.1 °2θ, 13.3 °2θ, 15.2 °2θ, 17.2 °2θ, 21.4 °2θ, 22.7 °2θ 및 23.1 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다. 더욱더 전형적으로, 형태 C 다형체는 대략 5.1 °2θ, 8.2 °2θ, 8.9 °2θ, 9.1 °2θ, 11.8 °2θ, 12.3 °2θ, 12.4 °2θ, 13.3 °2θ, 15.1 °2θ, 15.2 °2θ, 16.4 °2θ, 17.2 °2θ, 20.9 °2θ, 21.2 °2θ, 21.4 °2θ, 22.2 °2θ, 22.7 °2θ, 23.1 °2θ, 25.5 °2θ 및 27.7 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다.
형태 C 다형체는 전형적으로 10 개의 가장 강한 피크가 5.1 °2θ, 8.2 °2θ, 8.9 °2θ, 9.1 °2θ, 11.8 °2θ, 12.3 °2θ, 12.4 °2θ, 13.3 °2θ, 15.1 °2θ, 15.2 °2θ, 16.4 °2θ, 17.2 °2θ, 20.9 °2θ, 21.2 °2θ, 21.4 °2θ, 22.2 °2θ, 22.7 °2θ, 23.1 °2θ, 25.5 °2θ 및 27.7 °2θ로부터 선택된 대략적인 2θ 값을 갖는 5 개 이상(예를 들어 6 개 이상, 7 개 이상, 8 개 이상, 9 개 이상 또는 10 개)의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다. 더욱 전형적으로, 형태 C 다형체는 10 개의 가장 강한 피크가 5.1 °2θ, 8.2 °2θ, 8.9 °2θ, 9.1 °2θ, 13.3 °2θ, 15.2 °2θ, 17.2 °2θ, 21.4 °2θ, 22.7 °2θ 및 23.1 °2θ로부터 선택된 대략적인 2θ 값을 갖는 5 개 이상(예를 들어 6 개 이상, 7 개 이상, 8 개 이상, 9 개 이상 또는 10 개)의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다.
형태 C 다형체는 대략 아래 표 4에 제시된 바와 같은 XRPD 회절도를 가질 수 있다:
형태 C 다형체는 대략 도 12에 제시된 바와 같은 XRPD 회절도를 가질 수 있다.
형태 C 다형체는 수화물이다.
형태 C 다형체는 다음 단계를 포함하는 공정에 의해 얻어질 수 있다:
(a) 형태 A의 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 염을 약 밀폐 용기에서 물 위에 100%로 유지하는 단계; 및
(b) 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드의 결정질 모노포타슘 염을 형태 C 다형체로 얻는 단계.
바람직한 구체예에서, 단계 (a)에서, 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 염은 약 15-25℃(바람직하게는 약 23℃)의 온도에서 약 5-20 일(바람직하게는 약 13 일) 동안 유지된다.
형태 E 다형체
형태 E 다형체는 전형적으로 대략 5.6 °2θ, 6.2 °2θ, 10.7 °2θ, 11.3 °2θ 및 21.7 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다. 더욱 전형적으로, 형태 E 다형체는 대략 5.6 °2θ, 6.2 °2θ, 8.7 °2θ, 10.7 °2θ, 11.3 °2θ, 14.4 °2θ, 20.8 °2θ, 21.5 °2θ, 21.7 °2θ 및 21.9 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다. 더욱더 전형적으로, 형태 E 다형체는 대략 5.6 °2θ, 6.2 °2θ, 8.7 °2θ, 9.1 °2θ, 10.7 °2θ, 11.3 °2θ, 11.5 °2θ, 11.7 °2θ, 12.4 °2θ, 13.1 °2θ, 13.4 °2θ, 14.4 °2θ, 15.6 °2θ, 16.6 °2θ, 18.7 °2θ, 19.0 °2θ, 20.8 °2θ, 21.5 °2θ, 21.7 °2θ 및 21.9 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다.
형태 E 다형체는 전형적으로 10 개의 가장 강한 피크가 5.6 °2θ, 6.2 °2θ, 8.7 °2θ, 9.1 °2θ, 10.7 °2θ, 11.3 °2θ, 11.5 °2θ, 11.7 °2θ, 12.4 °2θ, 13.1 °2θ, 13.4 °2θ, 14.4 °2θ, 15.6 °2θ, 16.6 °2θ, 18.7 °2θ, 19.0 °2θ, 20.8 °2θ, 21.5 °2θ, 21.7 °2θ 및 21.9 °2θ로부터 선택된 대략적인 2θ 값을 갖는 5 개 이상(예를 들어 6 개 이상, 7 개 이상, 8 개 이상, 9 개 이상 또는 10 개)의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다. 더욱 전형적으로, 형태 E 다형체는 10 개의 가장 강한 피크가 5.6 °2θ, 6.2 °2θ, 8.7 °2θ, 10.7 °2θ, 11.3 °2θ, 14.4 °2θ, 20.8 °2θ, 21.5 °2θ, 21.7 °2θ 및 21.9 °2θ로부터 선택된 대략적인 2θ 값을 갖는 5 개 이상(예를 들어 6 개 이상, 7 개 이상, 8 개 이상, 9 개 이상 또는 10 개)의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다.
형태 E 다형체는 대략 아래 표 5에 제시된 바와 같은 XRPD 회절도를 가질 수 있다:
형태 E 다형체는 대략 도 13에 제시된 바와 같은 XRPD 회절도를 가질 수 있다.
형태 E 다형체는 수화물이다.
형태 E 다형체는 다음 단계를 포함하는 공정에 의해 얻어질 수 있다:
(a) 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 염(바람직하게는 형태 A)을 약 5/95(v/v) 비율의 아세토니트릴/물의 혼합물에 현탁시켜 현탁액을 형성하는 단계; 및
(b) 현탁액으로부터 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드의 결정질 모노포타슘 염을 형태 E 다형체로 얻는 단계.
바람직한 구체예에서, 단계 (a)에서, 현탁액은 바람직하게는 밀폐 용기 내에서 약 15-25℃(바람직하게는 약 23℃)의 온도에서 약 1-20 일(바람직하게는 약 6 일) 동안 유지된다.
형태 F 다형체
형태 F 다형체는 전형적으로 대략 4.9 °2θ, 9.8 °2θ, 19.1 °2θ, 20.5 °2θ 및 22.2 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다. 더욱 전형적으로, 형태 F 다형체는 대략 4.9 °2θ, 9.8 °2θ, 15.6 °2θ, 17.0 °2θ, 19.1 °2θ, 19.4 °2θ, 19.9 °2θ, 20.5 °2θ, 21.7 °2θ 및 22.2 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다. 더욱더 전형적으로, 형태 F 다형체는 대략 4.9 °2θ, 6.5 °2θ, 9.8 °2θ, 12.9 °2θ, 13.9 °2θ, 14.7 °2θ, 15.6 °2θ, 15.9 °2θ, 16.4 °2θ, 17.0 °2θ, 17.6 °2θ, 19.1 °2θ, 19.4 °2θ, 19.9 °2θ, 20.1 °2θ, 20.5 °2θ, 20.9 °2θ, 21.2 °2θ, 21.7 °2θ 및 22.2 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다.
형태 F 다형체는 전형적으로 10 개의 가장 강한 피크가 4.9 °2θ, 6.5 °2θ, 9.8 °2θ, 12.9 °2θ, 13.9 °2θ, 14.7 °2θ, 15.6 °2θ, 15.9 °2θ, 16.4 °2θ, 17.0 °2θ, 17.6 °2θ, 19.1 °2θ, 19.4 °2θ, 19.9 °2θ, 20.1 °2θ, 20.5 °2θ, 20.9 °2θ, 21.2 °2θ, 21.7 °2θ 및 22.2 °2θ로부터 선택된 대략적인 2θ 값을 갖는 5 개 이상(예를 들어 6 개 이상, 7 개 이상, 8 개 이상, 9 개 이상 또는 10 개)의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다. 더욱 전형적으로, 형태 F 다형체는 10 개의 가장 강한 피크가 4.9 °2θ, 9.8 °2θ, 15.6 °2θ, 17.0 °2θ, 19.1 °2θ, 19.4 °2θ, 19.9 °2θ, 20.5 °2θ, 21.7 °2θ 및 22.2 °2θ로부터 선택된 대략적인 2θ 값을 갖는 5 개 이상(예를 들어 6 개 이상, 7 개 이상, 8 개 이상, 9 개 이상 또는 10 개)의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다.
형태 F 다형체는 대략 아래 표 6에 제시된 바와 같은 XRPD 회절도를 가질 수 있다:
형태 F 다형체는 대략 도 14에 제시된 바와 같은 XRPD 회절도를 가질 수 있다.
형태 F 다형체는 수화물이다.
형태 F 다형체는 다음 단계를 포함하는 공정에 의해 얻어질 수 있다:
(a) 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 염(바람직하게는 형태 A)을 약 95/5(w/w) 비율의 아세토니트릴/물의 혼합물에 현탁시켜 현탁액을 형성하는 단계; 및
(b) 현탁액으로부터 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드의 결정질 모노포타슘 염을 형태 F 다형체로 얻는 단계.
바람직한 구체예에서, 단계 (a)에서, 현탁액은 바람직하게는 밀폐 용기 내에서 약 15-25℃(바람직하게는 약 21℃)의 온도에서 약 1-20 일(바람직하게는 약 3 일) 동안 유지된다.
형태 G 다형체
형태 G 다형체는 전형적으로 대략 4.8 °2θ, 8.7 °2θ, 9.0 °2θ, 16.4 °2θ 및 18.0 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다. 더욱 전형적으로, 형태 G 다형체는 대략 4.8 °2θ, 8.7 °2θ, 9.0 °2θ, 10.5 °2θ, 14.5 °2θ, 15.8 °2θ, 16.4 °2θ, 18.0 °2θ, 20.3 °2θ 및 22.7 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다. 더욱더 전형적으로, 형태 G 다형체는 대략 4.8 °2θ, 8.7 °2θ, 9.0 °2θ, 9.6 °2θ, 10.1 °2θ, 10.5 °2θ, 13.5 °2θ, 14.5 °2θ, 15.8 °2θ, 16.4 °2θ, 18.0 °2θ, 19.8 °2θ, 20.3 °2θ, 21.8 °2θ, 22.7 °2θ, 23.4 °2θ, 23.7 °2θ, 24.9 °2θ, 27.2 °2θ 및 29.2 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다.
형태 G 다형체는 전형적으로 10 개의 가장 강한 피크가 4.8 °2θ, 8.7 °2θ, 9.0 °2θ, 9.6 °2θ, 10.1 °2θ, 10.5 °2θ, 13.5 °2θ, 14.5 °2θ, 15.8 °2θ, 16.4 °2θ, 18.0 °2θ, 19.8 °2θ, 20.3 °2θ, 21.8 °2θ, 22.7 °2θ, 23.4 °2θ, 23.7 °2θ, 24.9 °2θ, 27.2 °2θ 및 29.2 °2θ로부터 선택된 대략적인 2θ 값을 갖는 5 개 이상(예를 들어 6 개 이상, 7 개 이상, 8 개 이상, 9 개 이상 또는 10 개)의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다. 더욱 전형적으로, 형태 G 다형체는 10 개의 가장 강한 피크가 4.8 °2θ, 8.7 °2θ, 9.0 °2θ, 10.5 °2θ, 14.5 °2θ, 15.8 °2θ, 16.4 °2θ, 18.0 °2θ, 20.3 °2θ 및 22.7 °2θ로부터 선택된 대략적인 2θ 값을 갖는 5 개 이상(예를 들어 6 개 이상, 7 개 이상, 8 개 이상, 9 개 이상 또는 10 개)의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다.
형태 G 다형체는 대략 아래 표 7에 제시된 바와 같은 XRPD 회절도를 가질 수 있다:
형태 G 다형체는 대략 도 15에 제시된 바와 같은 XRPD 회절도를 가질 수 있다.
형태 G 다형체는 수화물이다.
형태 G 다형체는 다음 단계를 포함하는 공정에 의해 얻어질 수 있다:
(a) 형태 C의 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 염을 약 0% RH에서 건조하는 단계; 및
(b) 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드의 결정질 모노포타슘 염을 형태 G 다형체로 얻는 단계.
바람직한 구체예에서, 단계 (a)에서, 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 염은 약 15-25℃(바람직하게는 약 23℃)의 온도에서 약 1-10 일(바람직하게는 약 5 일) 동안 건조된다.
형태 H 다형체
형태 H 다형체는 전형적으로 대략 5.1 °2θ, 5.6 °2θ, 6.5 °2θ, 14.9 °2θ 및 21.4 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다. 더욱 전형적으로, 형태 H 다형체는 대략 5.1 °2θ, 5.6 °2θ, 6.5 °2θ, 13.1 °2θ, 14.9 °2θ, 15.2 °2θ, 17.7 °2θ, 17.9 °2θ, 21.4 °2θ 및 22.3 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다. 더욱더 전형적으로, 형태 H 다형체는 대략 5.1 °2θ, 5.6 °2θ, 6.5 °2θ, 8.6 °2θ, 10.2 °2θ, 11.3 °2θ, 11.6 °2θ, 12.9 °2θ, 13.1 °2θ, 13.3 °2θ, 14.2 °2θ, 14.9 °2θ, 15.2 °2θ, 15.3 °2θ, 15.6 °2θ, 17.7 °2θ, 17.9 °2θ, 19.6 °2θ, 21.4 °2θ 및 22.3 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다.
형태 H 다형체는 전형적으로 10 개의 가장 강한 피크가 5.1 °2θ, 5.6 °2θ, 6.5 °2θ, 8.6 °2θ, 10.2 °2θ, 11.3 °2θ, 11.6 °2θ, 12.9 °2θ, 13.1 °2θ, 13.3 °2θ, 14.2 °2θ, 14.9 °2θ, 15.2 °2θ, 15.3 °2θ, 15.6 °2θ, 17.7 °2θ, 17.9 °2θ, 19.6 °2θ, 21.4 °2θ 및 22.3 °2θ로부터 선택된 대략적인 2θ 값을 갖는 5 개 이상(예를 들어 6 개 이상, 7 개 이상, 8 개 이상, 9 개 이상 또는 10 개)의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다. 더욱 전형적으로, 형태 H 다형체는 10 개의 가장 강한 피크가 5.1 °2θ, 5.6 °2θ, 6.5 °2θ, 13.1 °2θ, 14.9 °2θ, 15.2 °2θ, 17.7 °2θ, 17.9 °2θ, 21.4 °2θ 및 22.3 °2θ로부터 선택된 대략적인 2θ 값을 갖는 5 개 이상(예를 들어 6 개 이상, 7 개 이상, 8 개 이상, 9 개 이상 또는 10 개)의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다.
형태 H 다형체는 대략 아래 표 8에 제시된 바와 같은 XRPD 회절도를 가질 수 있다:
형태 H 다형체는 대략 도 16에 제시된 바와 같은 XRPD 회절도를 가질 수 있다.
형태 H 다형체는 수화물이다.
형태 H 다형체는 다음 단계를 포함하는 공정에 의해 얻어질 수 있다:
(a) 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 염(바람직하게는 형태 A)을 약 85/15(v/v) 비율의 아세토니트릴/물의 혼합물에 현탁시켜 현탁액을 형성하는 단계; 및
(b) 현탁액으로부터 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드의 결정질 모노포타슘 염을 형태 H 다형체로 얻는 단계.
바람직한 구체예에서, 단계 (a)에서, 현탁액은 바람직하게는 밀폐 용기 내에서 약 15-25℃(바람직하게는 약 23℃)의 온도에서 약 1-20 일(바람직하게는 약 13 일) 동안 유지된다.
형태 I 다형체
형태 I 다형체는 전형적으로 대략 4.7 °2θ, 5.0 °2θ, 6.2 °2θ, 6.7 °2θ 및 15.6 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다. 더욱 전형적으로, 형태 I 다형체는 대략 3.7 °2θ, 4.7 °2θ, 5.0 °2θ, 6.2 °2θ, 6.7 °2θ, 10.2 °2θ, 12.3 °2θ, 12.9 °2θ, 14.6 °2θ 및 15.6 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다. 더욱더 전형적으로, 형태 I 다형체는 대략 3.7 °2θ, 4.7 °2θ, 5.0 °2θ, 6.2 °2θ, 6.7 °2θ, 7.0 °2θ, 7.1 °2θ, 7.7 °2θ, 9.5 °2θ, 9.8 °2θ, 10.2 °2θ, 10.4 °2θ, 10.8 °2θ, 11.0 °2θ, 11.3 °2θ, 12.3 °2θ, 12.9 °2θ, 14.6 °2θ, 14.9 °2θ 및 15.6 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다.
형태 I 다형체는 전형적으로 10 개의 가장 강한 피크가 3.7 °2θ, 4.7 °2θ, 5.0 °2θ, 6.2 °2θ, 6.7 °2θ, 7.0 °2θ, 7.1 °2θ, 7.7 °2θ, 9.5 °2θ, 9.8 °2θ, 10.2 °2θ, 10.4 °2θ, 10.8 °2θ, 11.0 °2θ, 11.3 °2θ, 12.3 °2θ, 12.9 °2θ, 14.6 °2θ, 14.9 °2θ 및 15.6 °2θ로부터 선택된 대략적인 2θ 값을 갖는 5 개 이상(예를 들어 6 개 이상, 7 개 이상, 8 개 이상, 9 개 이상 또는 10 개)의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다. 더욱 전형적으로, 형태 I 다형체는 10 개의 가장 강한 피크가 3.7 °2θ, 4.7 °2θ, 5.0 °2θ, 6.2 °2θ, 6.7 °2θ, 10.2 °2θ, 12.3 °2θ, 12.9 °2θ, 14.6 °2θ 및 15.6 °2θ로부터 선택된 대략적인 2θ 값을 갖는 5 개 이상(예를 들어 6 개 이상, 7 개 이상, 8 개 이상, 9 개 이상 또는 10 개)의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다.
형태 I 다형체는 대략 아래 표 9에 제시된 바와 같은 XRPD 회절도를 가질 수 있다:
형태 I 다형체는 대략 도 17에 제시된 바와 같은 XRPD 회절도를 가질 수 있다.
형태 I 다형체는 n-프로판올 용매화물인 것으로 간주된다.
형태 I 다형체는 다음 단계를 포함하는 공정에 의해 얻어질 수 있다:
(a) (바람직하게는 밀폐 용기에서) 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 염(바람직하게는 형태 A)을 n-프로판올에 현탁시켜 현탁액을 형성하는 단계; 및
(b) 현탁액으로부터 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드의 결정질 모노포타슘 염을 형태 I 다형체로 얻는 단계.
바람직한 구체예에서, 단계 (a)에서, 현탁액은 바람직하게는 밀폐 용기 내에서 약 15-25℃(바람직하게는 약 23℃)의 온도에서 약 1-24 시간(바람직하게는 약 2 시간) 동안 유지된다.
형태 J 다형체
형태 J 다형체는 전형적으로 대략 5.2 °2θ, 5.7 °2θ, 19.2 °2θ, 21.6 °2θ 및 22.9 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다. 더욱 전형적으로, 형태 J 다형체는 대략 5.2 °2θ, 5.7 °2θ, 19.2 °2θ, 19.7 °2θ, 20.6 °2θ, 21.2 °2θ, 21.6 °2θ, 21.9 °2θ, 22.9 °2θ 및 23.6 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다. 더욱더 전형적으로, 형태 J 다형체는 대략 5.2 °2θ, 5.7 °2θ, 6.6 °2θ, 17.0 °2θ, 19.2 °2θ, 19.7 °2θ, 20.3 °2θ, 20.4 °2θ, 20.6 °2θ, 20.7 °2θ, 21.0 °2θ, 21.2 °2θ, 21.6 °2θ, 21.8 °2θ, 21.9 °2θ, 22.0 °2θ, 22.9 °2θ, 23.6 °2θ, 24.4 °2θ 및 24.5 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다.
형태 J 다형체는 전형적으로 10 개의 가장 강한 피크가 5.2 °2θ, 5.7 °2θ, 6.6 °2θ, 17.0 °2θ, 19.2 °2θ, 19.7 °2θ, 20.3 °2θ, 20.4 °2θ, 20.6 °2θ, 20.7 °2θ, 21.0 °2θ, 21.2 °2θ, 21.6 °2θ, 21.8 °2θ, 21.9 °2θ, 22.0 °2θ, 22.9 °2θ, 23.6 °2θ, 24.4 °2θ 및 24.5 °2θ로부터 선택된 대략적인 2θ 값을 갖는 5 개 이상(예를 들어 6 개 이상, 7 개 이상, 8 개 이상, 9 개 이상 또는 10 개)의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다. 더욱 전형적으로, 형태 J 다형체는 10 개의 가장 강한 피크가 5.2 °2θ, 5.7 °2θ, 19.2 °2θ, 19.7 °2θ, 20.6 °2θ, 21.2 °2θ, 21.6 °2θ, 21.9 °2θ, 22.9 °2θ 및 23.6 °2θ로부터 선택된 대략적인 2θ 값을 갖는 5 개 이상(예를 들어 6 개 이상, 7 개 이상, 8 개 이상, 9 개 이상 또는 10 개)의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다.
형태 J 다형체는 대략 아래 표 10에 제시된 바와 같은 XRPD 회절도를 가질 수 있다:
형태 J 다형체는 대략 도 18에 제시된 바와 같은 XRPD 회절도를 가질 수 있다.
형태 J 다형체는 에탄올 용매화물인 것으로 간주된다.
형태 J 다형체는 다음 단계를 포함하는 공정에 의해 얻어질 수 있다:
(a) (바람직하게는 밀폐 용기에서) 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 염(바람직하게는 형태 A)을 에탄올에 현탁시켜 현탁액을 형성하는 단계; 및
(b) 현탁액으로부터 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드의 결정질 모노포타슘 염을 형태 J 다형체로 얻는 단계.
바람직한 구체예에서, 단계 (a)에서, 현탁액은 바람직하게는 밀폐 용기 내에서 약 15-25℃(바람직하게는 약 23℃)의 온도에서 약 1-24 시간(바람직하게는 약 2 시간) 동안 유지된다.
형태 K 다형체
형태 K 다형체는 전형적으로 대략 5.1 °2θ, 6.1 °2θ, 18.2 °2θ, 19.3 °2θ 및 20.6 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다. 더욱 전형적으로, 형태 K 다형체는 대략 5.1 °2θ, 5.8 °2θ, 6.1 °2θ, 11.7 °2θ, 16.2 °2θ, 18.2 °2θ, 18.5 °2θ, 19.3 °2θ, 20.6 °2θ 및 21.7 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다. 더욱더 전형적으로, 형태 K 다형체는 대략 5.1 °2θ, 5.8 °2θ, 6.1 °2θ, 9.1 °2θ, 10.1 °2θ, 11.7 °2θ, 12.2 °2θ, 13.5 °2θ, 15.2 °2θ, 15.6 °2θ, 16.2 °2θ, 17.2 °2θ, 18.2 °2θ, 18.5 °2θ, 19.0 °2θ, 19.3 °2θ, 19.5 °2θ, 20.3 °2θ, 20.6 °2θ 및 21.7 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다.
형태 K 다형체는 전형적으로 10 개의 가장 강한 피크가 5.1 °2θ, 5.8 °2θ, 6.1 °2θ, 9.1 °2θ, 10.1 °2θ, 11.7 °2θ, 12.2 °2θ, 13.5 °2θ, 15.2 °2θ, 15.6 °2θ, 16.2 °2θ, 17.2 °2θ, 18.2 °2θ, 18.5 °2θ, 19.0 °2θ, 19.3 °2θ, 19.5 °2θ, 20.3 °2θ, 20.6 °2θ 및 21.7 °2θ로부터 선택된 대략적인 2θ 값을 갖는 5 개 이상(예를 들어 6 개 이상, 7 개 이상, 8 개 이상, 9 개 이상 또는 10 개)의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다. 더욱 전형적으로, 형태 K 다형체는 10 개의 가장 강한 피크가 5.1 °2θ, 5.8 °2θ, 6.1 °2θ, 11.7 °2θ, 16.2 °2θ, 18.2 °2θ, 18.5 °2θ, 19.3 °2θ, 20.6 °2θ 및 21.7 °2θ로부터 선택된 대략적인 2θ 값을 갖는 5 개 이상(예를 들어 6 개 이상, 7 개 이상, 8 개 이상, 9 개 이상 또는 10 개)의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다.
형태 K 다형체는 대략 아래 표 11에 제시된 바와 같은 XRPD 회절도를 가질 수 있다:
형태 K 다형체는 대략 도 19에 제시된 바와 같은 XRPD 회절도를 가질 수 있다.
형태 K 다형체는 n-메틸-2-피롤리돈(NMP) 용매화물인 것으로 간주된다.
형태 K 다형체는 다음 단계를 포함하는 공정에 의해 얻어질 수 있다:
(a) (바람직하게는 밀폐 용기에서) 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 염(바람직하게는 형태 A)을 n-메틸-2-피롤리돈(NMP)에 현탁시켜 현탁액을 형성하는 단계; 및
(b) 현탁액으로부터 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드의 결정질 모노포타슘 염을 형태 K 다형체로 얻는 단계.
바람직한 구체예에서, 단계 (a)에서, 현탁액은 바람직하게는 밀폐 용기 내에서 약 15-25℃(바람직하게는 약 23℃)의 온도에서 약 1-24 시간(바람직하게는 약 2 시간) 동안 유지된다.
형태 L 다형체
형태 L 다형체는 전형적으로 대략 5.0 °2θ, 10.0 °2θ, 11.6 °2θ, 18.1 °2θ 및 18.5 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다. 더욱 전형적으로, 형태 L 다형체는 대략 5.0 °2θ, 5.9 °2θ, 10.0 °2θ, 11.6 °2θ, 18.1 °2θ, 18.3 °2θ, 18.5 °2θ, 19.3 °2θ, 20.2 °2θ 및 20.8 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다. 더욱더 전형적으로, 형태 L 다형체는 대략 5.0 °2θ, 5.9 °2θ, 10.0 °2θ, 11.6 °2θ, 17.4 °2θ, 18.1 °2θ, 18.3 °2θ, 18.5 °2θ, 18.9 °2θ, 19.1 °2θ, 19.3 °2θ, 20.2 °2θ, 20.8 °2θ, 21.5 °2θ, 23.6 °2θ, 24.6 °2θ, 25.1 °2θ, 27.8 °2θ, 28.8 °2θ 및 30.3 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다.
형태 L 다형체는 전형적으로 10 개의 가장 강한 피크가 5.0 °2θ, 5.9 °2θ, 10.0 °2θ, 11.6 °2θ, 17.4 °2θ, 18.1 °2θ, 18.3 °2θ, 18.5 °2θ, 18.9 °2θ, 19.1 °2θ, 19.3 °2θ, 20.2 °2θ, 20.8 °2θ, 21.5 °2θ, 23.6 °2θ, 24.6 °2θ, 25.1 °2θ, 27.8 °2θ, 28.8 °2θ 및 30.3 °2θ로부터 선택된 대략적인 2θ 값을 갖는 5 개 이상(예를 들어 6 개 이상, 7 개 이상, 8 개 이상, 9 개 이상 또는 10 개)의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다. 더욱 전형적으로, 형태 L 다형체는 10 개의 가장 강한 피크가 5.0 °2θ, 5.9 °2θ, 10.0 °2θ, 11.6 °2θ, 18.1 °2θ, 18.3 °2θ, 18.5 °2θ, 19.3 °2θ, 20.2 °2θ 및 20.8 °2θ로부터 선택된 대략적인 2θ 값을 갖는 5 개 이상(예를 들어 6 개 이상, 7 개 이상, 8 개 이상, 9 개 이상 또는 10 개)의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다.
형태 L 다형체는 대략 아래 표 12에 제시된 바와 같은 XRPD 회절도를 가질 수 있다:
형태 L 다형체는 대략 도 20에 제시된 바와 같은 XRPD 회절도를 가질 수 있다.
형태 L 다형체는 메탄올 용매화물인 것으로 간주된다.
형태 L 다형체는 다음 단계를 포함하는 공정에 의해 얻어질 수 있다:
(a) (바람직하게는 밀폐 용기에서) 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 염(바람직하게는 형태 A)을 메탄올에 현탁시켜 현탁액을 형성하는 단계; 및
(b) 현탁액으로부터 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드의 결정질 모노포타슘 염을 형태 L 다형체로 얻는 단계.
바람직한 구체예에서, 단계 (a)에서, 현탁액은 바람직하게는 밀폐 용기 내에서 약 15-25℃(바람직하게는 약 23℃)의 온도에서 약 1-24 시간(바람직하게는 약 2 시간) 동안 유지된다.
형태 M 다형체
형태 M 다형체는 전형적으로 대략 5.5 °2θ, 5.7 °2θ, 6.4 °2θ, 19.3 °2θ 및 19.8 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다. 더욱 전형적으로, 형태 M 다형체는 대략 4.6 °2θ, 5.5 °2θ, 5.7 °2θ, 6.4 °2θ, 19.3 °2θ, 19.8 °2θ, 19.9 °2θ, 20.2 °2θ, 21.0 °2θ 및 21.1 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다. 더욱더 전형적으로, 형태 M 다형체는 대략 4.6 °2θ, 5.5 °2θ, 5.7 °2θ, 6.4 °2θ, 12.8 °2θ, 14.7 °2θ, 15.6 °2θ, 16.2 °2θ, 17.3 °2θ, 17.5 °2θ, 19.3 °2θ, 19.8 °2θ, 19.9 °2θ, 20.2 °2θ, 20.4 °2θ, 21.0 °2θ, 21.1 °2θ, 23.0 °2θ, 24.0 °2θ 및 24.5 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다.
형태 M 다형체는 전형적으로 10 개의 가장 강한 피크가 4.6 °2θ, 5.5 °2θ, 5.7 °2θ, 6.4 °2θ, 12.8 °2θ, 14.7 °2θ, 15.6 °2θ, 16.2 °2θ, 17.3 °2θ, 17.5 °2θ, 19.3 °2θ, 19.8 °2θ, 19.9 °2θ, 20.2 °2θ, 20.4 °2θ, 21.0 °2θ, 21.1 °2θ, 23.0 °2θ, 24.0 °2θ 및 24.5 °2θ로부터 선택된 대략적인 2θ 값을 갖는 5 개 이상(예를 들어 6 개 이상, 7 개 이상, 8 개 이상, 9 개 이상 또는 10 개)의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다. 더욱 전형적으로, 형태 M 다형체는 10 개의 가장 강한 피크가 4.6 °2θ, 5.5 °2θ, 5.7 °2θ, 6.4 °2θ, 19.3 °2θ, 19.8 °2θ, 19.9 °2θ, 20.2 °2θ, 21.0 °2θ 및 21.1 °2θ로부터 선택된 대략적인 2θ 값을 갖는 5 개 이상(예를 들어 6 개 이상, 7 개 이상, 8 개 이상, 9 개 이상 또는 10 개)의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다.
형태 M 다형체는 대략 아래 표 13에 제시된 바와 같은 XRPD 회절도를 가질 수 있다:
형태 M 다형체는 대략 도 21에 제시된 바와 같은 XRPD 회절도를 가질 수 있다.
형태 M 다형체는 디메틸포름아미드(DMF) 용매화물인 것으로 간주된다.
형태 M 다형체는 다음 단계를 포함하는 공정에 의해 얻어질 수 있다:
(a) (바람직하게는 밀폐 용기에서) 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 염(바람직하게는 형태 A)을 디메틸포름아미드(DMF)에 현탁시켜 현탁액을 형성하는 단계; 및
(b) 현탁액으로부터 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드의 결정질 모노포타슘 염을 형태 M 다형체로 얻는 단계.
바람직한 구체예에서, 단계 (a)에서, 현탁액은 바람직하게는 밀폐 용기 내에서 약 15-25℃(바람직하게는 약 23℃)의 온도에서 약 1-15 일(바람직하게는 약 9 일) 동안 유지된다.
형태 N 다형체
형태 N 다형체는 전형적으로 대략 5.0 °2θ, 5.8 °2θ, 17.7 °2θ, 20.2 °2θ 및 22.7 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다. 더욱 전형적으로, 형태 N 다형체는 대략 5.0 °2θ, 5.4 °2θ, 5.8 °2θ, 11.3 °2θ, 17.7 °2θ, 19.0 °2θ, 20.2 °2θ, 21.1 °2θ, 21.6 °2θ 및 22.7 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다. 더욱더 전형적으로, 형태 N 다형체는 대략 5.0 °2θ, 5.4 °2θ, 5.8 °2θ, 6.3 °2θ, 7.3 °2θ, 10.7 °2θ, 11.3 °2θ, 12.4 °2θ, 13.7 °2θ, 14.6 °2θ, 15.2 °2θ, 17.7 °2θ, 19.0 °2θ, 20.2 °2θ, 20.9 °2θ, 21.1 °2θ, 21.6 °2θ, 22.7 °2θ, 23.3 °2θ 및 25.4 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다.
형태 N 다형체는 전형적으로 10 개의 가장 강한 피크가 5.0 °2θ, 5.4 °2θ, 5.8 °2θ, 6.3 °2θ, 7.3 °2θ, 10.7 °2θ, 11.3 °2θ, 12.4 °2θ, 13.7 °2θ, 14.6 °2θ, 15.2 °2θ, 17.7 °2θ, 19.0 °2θ, 20.2 °2θ, 20.9 °2θ, 21.1 °2θ, 21.6 °2θ, 22.7 °2θ, 23.3 °2θ 및 25.4 °2θ로부터 선택된 대략적인 2θ 값을 갖는 5 개 이상(예를 들어 6 개 이상, 7 개 이상, 8 개 이상, 9 개 이상 또는 10 개)의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다. 더욱 전형적으로, 형태 N 다형체는 10 개의 가장 강한 피크가 5.0 °2θ, 5.4 °2θ, 5.8 °2θ, 11.3 °2θ, 17.7 °2θ, 19.0 °2θ, 20.2 °2θ, 21.1 °2θ, 21.6 °2θ 및 22.7 °2θ로부터 선택된 대략적인 2θ 값을 갖는 5 개 이상(예를 들어 6 개 이상, 7 개 이상, 8 개 이상, 9 개 이상 또는 10 개)의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는다.
형태 N 다형체는 대략 아래 표 14에 제시된 바와 같은 XRPD 회절도를 가질 수 있다:
형태 N 다형체는 대략 도 22에 제시된 바와 같은 XRPD 회절도를 가질 수 있다.
형태 N 다형체는 디메틸설폭사이드(DMSO) 용매화물인 것으로 간주된다.
형태 N 다형체는 다음 단계를 포함하는 공정에 의해 얻어질 수 있다:
(a) (바람직하게는 밀폐 용기에서) 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 염(바람직하게는 형태 A)을 디메틸설폭사이드(DMSO)에 현탁시켜 현탁액을 형성하는 단계; 및
(b) 현탁액으로부터 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드의 결정질 모노포타슘 염을 형태 N 다형체로 얻는 단계.
바람직한 구체예에서, 단계 (a)에서, 현탁액은 바람직하게는 밀폐 용기 내에서 약 15-25℃(바람직하게는 약 23℃)의 온도에서 약 1-15 일(바람직하게는 약 9 일) 동안 유지된다.
본 발명의 제3 양태는 본 발명의 제1 양태의 결정질 형태 또는 본 발명의 제2 양태의 다형성 형태 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
적합한 약제학적 제제의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차는 예를 들어 "Aulton's Pharmaceutics - The Design and Manufacture of Medicines", M. E. Aulton and K. M. G. Taylor, Churchill Livingstone Elsevier, 4th Ed., 2013에 설명되어 있다. 본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적으로 허용되는 부형제는 약제학적 제제 분야에서 통상적으로 사용되는 것이다.
본 발명의 제4 양태는 의약에 사용하기 위한 및/또는 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 제1 양태의 결정질 형태, 본 발명의 제2 양태의 다형성 형태 또는 본 발명의 제3 양태의 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 제5 양태는 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서 본 발명의 제1 양태의 결정질 형태, 본 발명의 제2 양태의 다형성 형태 또는 본 발명의 제3 양태의 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 제6 양태는 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방 방법으로서, 유효량의 본 발명의 제1 양태의 결정질 형태, 본 발명의 제2 양태의 다형성 형태 또는 본 발명의 제3 양태의 약제학적 조성물을 투여하여, 질환, 장애 또는 병태를 치료 또는 예방하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
전형적으로, 본 발명의 제1 양태의 결정질 형태, 본 발명의 제2 양태의 다형성 형태 또는 본 발명의 제3 양태의 약제학적 조성물이 질환, 장애 및 병태의 치료 또는 예방에 사용되는 경우, 본 발명의 제1 양태의 결정질 형태 또는 본 발명의 제2 양태의 다형성 형태는 NLRP3 억제제로 작용한다.
한 구체예에서, 치료 또는 예방될 질환, 장애 또는 병태는 다음으로부터 선택된다:
(i) 염증;
(ii) 자가면역 질환;
(iii) 암;
(iv) 감염;
(v) 중추신경계 질환;
(vi) 대사 질환;
(vii) 심혈관 질환;
(viii) 호흡기 질환;
(ix) 간 질환;
(x) 신장 질환;
(xi) 안구 질환;
(xii) 피부 질환;
(xiii) 림프 병태;
(xiv) 심리적 장애;
(xv) 통증; 및
(xvi) 개인이 NLRP3에서 생식계열 또는 체세포 비침묵 돌연변이를 갖는 것으로 결정된 임의의 질환.
전형적으로, 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방은 본 발명의 제1 양태의 결정질 형태, 본 발명의 제2 양태의 다형성 형태 또는 본 발명의 제3 양태의 약제학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 제7 양태는 NLRP3을 억제하는 방법으로서, NLRP3을 억제하기 위해 본 발명의 제1 양태의 결정질 형태, 본 발명의 제2 양태의 다형성 형태, 또는 본 발명의 제3 양태의 약제학적 조성물의 사용을 포함하는 방법을 제공한다. 본 발명의 제7 양태의 한 구체예에서, 방법은 생체외에서 또는 시험관내에서 수행된다.
달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 제4 내지 제7 양태 중 어느 하나에서, 대상은 인간 또는 다른 동물일 수 있다. 전형적으로, 대상은 포유동물, 더욱 전형적으로 인간 또는 가축화 포유동물, 예컨대 소, 돼지, 새끼양, 양, 염소, 말, 고양이, 개, 토끼 쥐 등이다. 가장 전형적으로, 대상은 인간이다.
본 발명에서 사용되는 임의의 약제는 경구, 비경구(정맥내, 피하, 근육내, 피내, 기관내, 복강내, 관절내, 두개내 및 경막외 포함), 기도(에어로졸), 직장, 질 또는 국소(경피, 협측, 점막 및 설하 포함) 투여에 의해 투여될 수 있다.
전형적으로, 선택된 투여 방식은 치료되거나 예방될 장애, 질환 또는 병태에 가장 적절한 것이다.
의심의 여지를 피하기 위해, 실행 가능한 한 본 발명의 주어진 양태의 임의의 구체예는 본 발명의 동일한 양태의 임의의 다른 구체예와 조합으로 발생할 수 있다. 또한, 실행 가능한 한 본 발명의 임의의 양태의 임의의 바람직한, 전형적인 또는 선택적인 구체예는 또한 본 발명의 임의의 다른 양태의 바람직한, 전형적인 또는 선택적인 구체예로 간주되어야 함을 이해해야 한다.
실시예
달리 명시되지 않는 한 모든 용매, 시약 및 화합물을 구입하고 추가의 정제 없이 사용했다.
RH는 상대 습도를 의미한다.
실시예에 언급된 X-선 분말 회절(XRPD), 열중량 분석(TGA), 푸리에 변환 적외선 분광법과 결합된 열중량 분석(TGA-FTIR) 및 시차 주사 열량계법(DSC) 기술은 다음 조건하에 수행되었다:
고해상도 X-선 분말 회절 (XRPD)
고해상도 X-선 분말 회절 패턴은 투과 기하학에서 기록되었다. X-선 회절 패턴은 20℃에서 CuKa1 방사선(1.5406 Å) 및 Mythen 위치 감지 검출기를 사용하여 STOE STADI P 회절계에서 기록되었다. 샘플(대략 10 50 mg)은 얇은 중합체 필름 사이에 제조되었고 일반적으로 물질의 추가 가공(예를 들어 분쇄 또는 체질) 없이 분석되었다.
형태 E, F, H, I, J, K, L, M 및 N을 두 장의 Kapton® 필름 사이에서 측정했고 4.7 °2θ와 6.1 °2θ 사이에서 전형적인 광범위한 반사를 일으켰다.
열중량 분석 (TGA)
열중량 분석은 Mettler-Toledo 열중량 분석기 TGA/DSC1, TGA/DSC3+에서 수행되었다. 열중량 분석을 위해, 약 5 내지 15 mg의 샘플을 알루미늄 팬에 넣고, 정확하게 칭량하고 천공 뚜껑으로 밀봉했다. 측정 전에, 천공 리드는 자동으로 구멍이 뚫려 약 0.5 mm 핀 홀이 생성되었다. 이후 약 50 mL/분의 질소 흐름하에 5 K/분의 가열 속도를 적용하여 전형적으로 350 ℃의 최대 온도까지 샘플을 가열했다.
푸리에 변환 적외선 분광법과 결합된 열중량 분석 (TGA-FTIR)
열중량 분석이 Bruker Vertex 70 IR 분광계에 연결된 Netzsch TG 209 F1 Libra에서 수행되어 TGA 출구에서 방출되는 가스 흐름을 분석했다. 열중량 분석을 위해, 약 5 내지 15 mg의 샘플을 알루미늄 팬에 넣고, 정확하게 칭량하고 천공 뚜껑으로 밀봉했다. 측정 전에, 천공 리드는 자동으로 구멍이 뚫려 약 0.5 mm 핀 홀이 생성되었다. 이후 약 20 mL/분의 질소 흐름하에 10 K/분의 가열 속도를 적용하여 전형적으로 200 ℃의 최대 온도까지 샘플을 가열했다.
시차 주사 열량계법 (DSC)
DSC-열분석도는 Mettler-Toledo 시차 주사 열량계 DSC2를 사용하여 기록되었다. 측정을 위해, 약 2 내지 6 mg의 샘플을 알루미늄 팬에 넣고, 정확하게 칭량하고 천공 뚜껑으로 밀봉했다. 측정 전에, 천공 리드는 구멍이 뚫려 약 0.5 mm 핀 홀이 생성되었다. 압력하의 샘플을 측정하기 위해, 닫힌 뚜껑이 또한 사용될 수 있다. 이후 약 100 mL/분의 질소 흐름하에 전형적으로 1-20 K/분, 일반적으로 10 K/분의 가열 속도를 적용하여 (분해 온도에 따라) 전형적으로 180-350℃의 최대 온도까지 샘플을 가열했다.
비교예 1: 비정질 1-에틸- N -((1,2,3,5,6,7-헥사히드로- s -인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘
1-에틸- N -((1,2,3,5,6,7-헥사히드로- s -인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘은 WO 2019/008025(실시예 6)에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
WO 2019/008025(실시예 6)에서 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘의 제조에 대해 기재된 절차를 이에 기재된 바와 같이 반복했다. 구체적으로, THF 중 1-에틸피페리딘-4-설폰아미드의 냉각된(0 ℃) 용액에 포타슘 tert-부톡사이드를 첨가했다. 빙조를 제거하고 반응 혼합물을 40 분에 걸쳐 실온으로 가온하며 교반했다. THF 중 4-이소시아나토-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센의 용액을 첨가하고 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 물을 첨가했다. 현탁액을 탈지면으로 여과하고 후속하여 자동화 역상 컬럼 크로마토그래피(5 분 동안 물, 이어서 25 분에 걸쳐 30:70의 비율의 물 : MeOH로의 구배 변화를 사용)에 의한 정제를 위해 보내어 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘을 백색 고체로 얻었고, 이를 XRPD에 의해 분석하고 비정질로 확인했다. 비정질 형태의 XRPD는 도 11에 나타난다.
실시예 1: 1-에틸- N -((1,2,3,5,6,7-헥사히드로- s -인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 형태 A
1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘(50 mg, 1 wt.)의 일부 및 표 15에 나열된 적절한 용매(1000 μl, 20 vol.)를 별도의 용기에 충전하고 7 일 동안 20℃에서 교반했다. 이 시간 후, 생성물을 여과에 의해 단리하고, 재순환된 성숙 용매로 세척하고, 감압하에 40℃에서 건조하고 XRPD로 분석했다.
형태 A에 대한 XRPD, TGA 및 DSC 스펙트럼은 각각 도 1-3에 나타난다. 형태 A는 DSC에 의해 무수물이다.
실시예 2: 1-에틸- N -((1,2,3,5,6,7-헥사히드로- s -인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 형태 A
1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘(14.71 Kg)을 반응 용기에 충전했다. 메탄올(116.4 Kg)을 용기에 충전하고, (고체 덩어리가 존재하지 않는 균일하고 탁한 용액이 형성될 때까지) 10 내지 20 분 동안 교반하며 온도를 필요에 따라 15 내지 25 ℃로 조정했다. 용액을 15 내지 25 ℃에서 1 μm 필터를 통해 여과했다. 필터를 15 내지 25 ℃에서 메탄올(11.3 Kg)로 세척했다. 용액을 25 내지 35 ℃에서 약 44 L로 농축했다. 아세토니트릴(116.6 Kg)을 혼합물에 충전하고 용액을 25 내지 35 ℃에서 약 74 L로 농축했다. 아세토니트릴(58.7 Kg)을 혼합물에 충전하고 혼합물을 ≤ 35 ℃에서 약 74 L로 농축했다. 혼합물을 1H NMR에 의해 잔류 메탄올 함량에 대해 분석했다. 통과 기준 ≤ 3.0% w/w 메탄올.
아세토니트릴(58.8 Kg)을 용기에 충전하고 온도를 15 내지 25 ℃로 조정했다. 슬러리를 적어도 1 시간(목표 1 내지 2 시간) 동안 15 내지 25 ℃에서 숙성시킨 다음 15 내지 25 ℃에서 20 μm 천으로 여과했다. 필터 케이크를 15 내지 25 ℃에서 아세토니트릴(23.9Kg, 23.6 Kg)로 두 번 세척했다.
축축한 필터 케이크를 HPLC에 의해 잔류 페놀에 대해 분석했다. 통과 기준 ≤ 0.20% 면적 페놀. 고체를 최대 50 ℃에서 질소 흐름하에 적어도 2 시간 동안 건조하고 KF를 사용하여 잔류 물 함량에 대해 분석했다. 통과 기준 ≤ 2.0% w/w 물. 샘플을 분석하면서 건조를 계속했다.
고체를 잔류 아세토니트릴에 대해 1H NMR로 분석했다. 통과 기준 ≤ 0.2% w/w MeCN. 고체를 잔류 DMSO에 대해 1H NMR로 분석했다. 통과 기준 ≤ 0.4% w/w DMSO. 고체를 잔여 용매 수준에 대해 GC로 분석했다. 통과 기준 ≤ 3750 ppm DMSO, ≤ 2250 ppm MeOH 및 ≤ 308 ppm MeCN.
생성물 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 형태 A를 다음과 같이 얻었다:
산출량: 14.42 Kg
수율: 98%
HPLC 순도: 99.5%
도 1-3의 것과 유사한 XRPD, TGA 및 DSC 스펙트럼이 관찰되었다.
실시예 3: 1-에틸- N -((1,2,3,5,6,7-헥사히드로- s -인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 형태 D
1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘(75 mg, 1 wt.)을 바이알에 충전하고 메틸에틸 케톤을 첨가했다(750 μl, 10 vol.). 현탁액을 85℃로 설정된 핫 플레이트에서 가열하고 완전한 용해가 달성될 때까지 물 공용매(60 μl)를 첨가했다. 용액을 냉각하고 24 시간 동안 그대로 방치했다. 생성물 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 형태 D를 원심분리에 의해 단리하고 펠릿을 감압하에 20 시간 동안 40℃에서 오븐 건조하고, 오프-로딩하고 XRPD로 분석했다. 수율 56%.
형태 D에 대한 XRPD, TGA 및 DSC 스펙트럼은 각각 도 4-6에 나타난다. 형태 D는 DSC에 의해 수화물이다.
실시예 4: 1-에틸- N -((1,2,3,5,6,7-헥사히드로- s -인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 형태 D
1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘(75 mg, 1 wt.)을 바이알에 충전하고 아세톤을 첨가했다(750 μl, 10 vol.). 현탁액을 85℃로 설정된 핫 플레이트에서 가열하고 완전한 용해가 달성될 때까지 물 공용매(100 μl)를 첨가했다. 용액을 냉각하고 24 시간 동안 그대로 방치했다. 생성물 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 형태 D를 원심분리에 의해 단리하고 펠릿을 감압하에 20 시간 동안 40℃에서 오븐 건조하고, 오프-로딩하고 XRPD로 분석했다. 수율 46%.
도 4-6의 것과 유사한 XRPD, TGA 및 DSC 스펙트럼이 관찰되었다.
실시예 5: 1-에틸- N -((1,2,3,5,6,7-헥사히드로- s -인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 형태 B
1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘(501.6 mg)을 주위 조건에서 메탄올(4 mL)에 용해했다. 얻은 흐릿한 용액을 0.22 μm PVDF 주사기 필터를 통해 여과하고 용매가 증발하여 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 형태 B를 제공할 때까지 주위 조건(~30% RH, 22℃)에서 교반(100rpm)하에 증발하도록 방치했다.
형태 B에 대한 XRPD, TGA 및 DSC 스펙트럼은 각각 도 7-9에 나타난다. 형태 B는 TGA-FTIR에 의해 수화물이다.
실시예 6: 1-에틸- N -((1,2,3,5,6,7-헥사히드로- s -인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 형태 C
1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 형태 A(50 mg)를 23℃에서 순수한 물 위의 밀폐 용기에서 100% RH에서 13 일 동안 보관했다. 생성된 백색 고체를 고습 저장소에서 제거하고 즉시 XRPD에 의해 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 형태 C로서 분석했다.
형태 C에 대한 XRPD는 도 12에 나타난다.
실시예 7: 1-에틸- N -((1,2,3,5,6,7-헥사히드로- s -인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 형태 E
1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 형태 A(500 mg)를 밀폐 용기에서 23℃에서 6 일 동안 아세토니트릴/물 5/95(v/v)(3 mL)에 현탁시켰다. 백색 슬러리를 여과하고 생성된 고체를 생성된 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 형태 E를 추가로 건조하지 않고 XRPD로 즉시 분석했다.
형태 E에 대한 XRPD는 도 13에 나타난다.
실시예 8: 1-에틸- N -((1,2,3,5,6,7-헥사히드로- s -인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 형태 F
1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 형태 A(200 mg)를 밀폐 용기에서 21℃에서 3 일 동안 아세토니트릴/물 95/5(w/w)(2.6 g)에 현탁시켰다. 분취량의 백색 균질 현탁액을 여과지 위에 두어 액상을 제거했다. 고체 물질을 생성된 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 형태 F를 추가로 건조하지 않고 XRPD로 즉시 분석했다.
형태 F에 대한 XRPD는 도 14에 나타난다.
실시예 9: 1-에틸- N -((1,2,3,5,6,7-헥사히드로- s -인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 형태 G
1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 형태 G를 형태 C를 0% RH에서 23℃에서 5 일 동안 건조하여 얻었다. 생성된 백색 고체 물질을 건조 대기로부터 제거하고 즉시 XRPD에 의해 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 형태 G로서 분석했다.
형태 G에 대한 XRPD는 도 15에 나타난다.
실시예 10: 1-에틸- N -((1,2,3,5,6,7-헥사히드로- s -인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 형태 H
1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 형태 A(124 mg)를 밀폐 용기에서 23℃에서 13 일 동안 아세토니트릴/물 85/15(v/v)(0.5 mL)에 현탁시켰다. 백색 슬러리를 여과하고 생성된 고체를 생성된 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 형태 H를 추가로 건조하지 않고 XRPD로 즉시 분석했다.
형태 H에 대한 XRPD는 도 16에 나타난다.
실시예 11: 1-에틸- N -((1,2,3,5,6,7-헥사히드로- s -인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 형태 I
1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 형태 A(100 mg)를 밀폐 용기에서 23℃에서 2 시간 동안 n-프로판올(1 mL)에 현탁시켰다. 백색 슬러리를 여과하고 생성된 고체를 생성된 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 형태 I를 추가로 건조하지 않고 XRPD로 즉시 분석했다.
형태 I에 대한 XRPD는 도 17에 나타난다.
실시예 12: 1-에틸- N -((1,2,3,5,6,7-헥사히드로- s -인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 형태 J
1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 형태 A(100 mg)를 밀폐 용기에서 23℃에서 2 시간 동안 에탄올(1 mL)에 현탁시켰다. 백색 슬러리를 여과하고 생성된 고체를 생성된 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 형태 J를 추가로 건조하지 않고 XRPD로 즉시 분석했다.
형태 J에 대한 XRPD는 도 18에 나타난다.
실시예 13: 1-에틸- N -((1,2,3,5,6,7-헥사히드로- s -인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 형태 K
1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 형태 A(50 mg)를 밀폐 용기에서 23℃에서 2 시간 동안 n-메틸-2-피롤리돈(NMP)(0.1 mL)에 현탁시켰다. 백색 슬러리를 여과하고 생성된 고체를 생성된 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 형태 K를 추가로 건조하지 않고 XRPD로 즉시 분석했다.
형태 K에 대한 XRPD는 도 19에 나타난다.
실시예 14: 1-에틸- N -((1,2,3,5,6,7-헥사히드로- s -인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 형태 L
1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 형태 A(50 mg)를 밀폐 용기에서 23℃에서 2 시간 동안 메탄올(0.1 mL)에 현탁시켰다. 백색 슬러리를 여과하고 생성된 고체를 생성된 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 형태 L을 추가로 건조하지 않고 XRPD로 즉시 분석했다.
형태 L에 대한 XRPD는 도 20에 나타난다.
실시예 15: 1-에틸- N -((1,2,3,5,6,7-헥사히드로- s -인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 형태 M
1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 형태 A(100 mg)를 밀폐 용기에서 23℃에서 9 일 동안 디메틸포름아미드(DMF)(0.5 mL)에 현탁시켰다. 초기 백색 슬러리는 교반 불가능한 무색 결정의 고체 블록으로 변했다. 습윤 고체를 생성된 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 형태 M을 추가로 건조하지 않고 XRPD로 즉시 분석했다.
형태 M에 대한 XRPD는 도 21에 나타난다.
실시예 16: 1-에틸- N -((1,2,3,5,6,7-헥사히드로- s -인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 형태 N
1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 형태 A(50 mg)를 밀폐 용기에서 23℃에서 9 일 동안 디메틸설폭사이드(DMSO)(0.1 mL)에 현탁시켰다. 초기 백색 슬러리는 교반 불가능한 무색 결정의 고체 블록으로 변했다. 습윤 고체를 생성된 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 형태 N을 추가로 건조하지 않고 XRPD로 즉시 분석했다.
형태 N에 대한 XRPD는 도 22에 나타난다.
평가예 1: 경쟁적 현탁액 평형화
형태 A(50 mg, 1 wt.) 및 형태 D(양은 표 16 참조)를 바이알에 충전하고 무수 아세토니트릴(1000 μl, 20 vol.)을 첨가했다. 바이알을 20℃ 또는 40℃에서 96 시간 동안 교반했다.
20℃ 또는 40℃에서 교반한 경우 (표 16 참조), 96 시간 후 단일 형태인 형태 A로의 완전환 전환이 관찰되었다. 이 연구는 형태 A가 이러한 조건에서 열역학적으로 더 안정한 다형성 형태임을 보여준다.
평가예 2: 형태 A의 기계적 분쇄
형태 A(50.4 mg)를 24 시간 동안 분쇄했다. 생성물을 회수하고 XRPD로 분석하여 상 변화가 발생했는지 결정했다.
도 10은 형태 A 분쇄 전 처리(하부 회절도)와 중첩된 형태 A 분쇄 후 처리(상부 회절도)의 XRPD를 보여준다. 도 10에 나타난 바와 같이, 현저한 다형성 형태 변화는 관찰되지 않았다. 이 실험은 형태 A가 장기간의 분쇄 조건에 대해 물리적으로 안정함을 보여준다.
평가예 3: 용해도 결정
결정질 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 염(50 mg, 1 wt.) 또는 결정질 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 유리 산(대조군)(50 mg, 1 wt.)을 20℃에서 정제수(1000 μl, 20 vol.)에서 교반했다. 한계 용해도(mg/ml)는 Q 1H NMR(내부 표준인 2,3,5,6-테트라클로로니트로벤젠에 대해 측정됨)에 의해 측정하여 20℃에서 48 시간 후에 결정되었다.
1용액에서 측정된 가수분해 전구체의 수준.
이 연구는 결정질 포타슘 염이 이러한 조건에서 가장 큰 용해도 및 가장 적은 가수분해를 나타냄을 보여준다.
본 발명은 단지 예로서 위에 설명되었음이 이해될 것이다. 실시예는 본 발명의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다. 다음 청구범위에 의해서만 정의되는 본 발명의 범위 및 사상을 벗어나지 않고 다양한 수정 및 구체예가 이루어질 수 있다.

Claims (23)

1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드의 결정질 포타슘 염, 또는 이의 수화물 또는 용매화물.
제1항에 있어서, 염은 모노포타슘 염인, 염.
대략 5.14 °2θ, 16.30 °2θ 및 20.66 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도(diffractogram)를 갖는 제2항의 염의 다형성 형태.
10 개의 가장 강한 피크가, 5.14 °2θ, 8.90 °2θ, 12.60 °2θ, 16.30 °2θ, 17.86 °2θ, 18.60 °2θ, 20.00 °2θ, 20.66 °2θ, 22.54 °2θ, 23.70 °2θ, 24.26 °2θ, 25.36 °2θ, 25.90 °2θ, 28.90 °2θ, 30.30 °2θ, 32.50 °2θ, 32.92 °2θ, 35.40 °2θ 및 36.56 °2θ로부터 선택된 대략적인 2θ 값을 갖는 5 개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는, 제2항 또는 제3항의 염의 다형성 형태.
제3항 또는 제4항에 있어서, 25℃ 내지 210℃에서 약 3% 이하의 중량 손실을 포함하는 TGA 프로파일을 갖는 다형성 형태.
제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약 233℃ 내지 약 241℃ 범위의 온도에서 개시되는 단일 흡열 이벤트(single endothermic event)를 포함하는 DSC 프로파일을 갖는 다형성 형태.
(a) 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 염을 용매 시스템에 현탁시켜 현탁액을 형성하는 단계; 및
(b) 현탁액으로부터 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드의 결정질 모노포타슘 염을 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 다형성 형태로 수득하는 단계
를 포함하는, 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항의 다형성 형태를 제조하는 방법.
제7항에 있어서, 단계 (a)에서 사용된 용매 시스템은 아세톤, 메틸에틸 케톤, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, tert-부틸 메틸 에테르, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 2-메틸 테트라히드로푸란, 니트로메탄, 톨루엔, 아니솔, 클로로벤젠 및 이들의 혼합물로부터 선택된 용매를 포함하는, 방법.
대략 4.86 °2θ, 9.74 °2θ, 16.08 °2θ 및 19.16 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는 제2항의 염의 다형성 형태.
10 개의 가장 강한 피크가, 4.86 °2θ, 8.42 °2θ, 9.74 °2θ, 12.76 °2θ, 14.64 °2θ, 16.08 °2θ, 16.94 °2θ, 17.62 °2θ, 19.16 °2θ, 19.46 °2θ, 20.06 °2θ, 20.98 °2θ, 24.52 °2θ 및 29.56 °2θ로부터 선택된 대략적인 2θ 값을 갖는 5 개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는 제2항 또는 제9항의 염의 다형성 형태.
제9항 또는 제10항에 있어서, 25℃ 내지 160℃에서 약 5.3% 내지 약 7.3%의 중량 손실을 포함하는 TGA 프로파일을 갖는 다형성 형태.
제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 첫 번째 광범위한 흡열 이벤트, 약 143℃ 내지 약 151℃ 범위의 온도에서 첫 번째 개시되고 약 147℃ 내지 약 155℃ 범위의 온도에서 두 번째 개시되는 발열 이벤트, 및 약 229℃ 내지 약 237℃ 범위의 온도에서 개시되는 두 번째 흡열 이벤트를 포함하는 DSC 프로파일을 갖는 다형성 형태.
(a) 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 염을 메틸에틸 케톤, 테트라히드로푸란, 아세톤 또는 이들의 혼합물을 포함하는 용매 시스템에 현탁시켜 현탁액을 형성하는 단계;
(b) 물을 현탁액에 첨가하여 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 염을 용해하여 용액을 형성하는 단계; 및
(c) 용액으로부터 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드의 결정질 모노포타슘 염을 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 다형성 형태로 수득하는 단계
를 포함하는, 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항의 다형성 형태를 제조하는 방법.
대략 4.90 °2θ, 6.60 °2θ 및 7.06 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는 제2항의 염의 다형성 형태.
10 개의 가장 강한 피크가, 4.58 °2θ, 4.90 °2θ, 6.60 °2θ, 7.06 °2θ, 9.26 °2θ, 9.84 °2θ, 11.64 °2θ, 13.06 °2θ, 13.28 °2θ, 14.16 °2θ, 16.32 °2θ, 17.24 °2θ, 17.98 °2θ, 18.58 °2θ, 18.74 °2θ, 19.78 °2θ, 20.36 °2θ 및 21.36 °2θ로부터 선택된 대략적인 2θ 값을 갖는 5 개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 갖는 제2항 또는 제14항의 염의 다형성 형태.
제14항 또는 제15항에 있어서, 25℃ 내지 150℃에서 약 9.9% 내지 약 11.9%의 중량 손실을 포함하는 TGA 프로파일을 갖는 다형성 형태.
제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 삼중 흡열 이벤트, 이어서 약한 발열 이벤트, 이어서 약한 흡열 이벤트, 이어서 광범위한 흡열 이벤트를 포함하는 DSC 프로파일을 갖는 다형성 형태.
(a) 메탄올 중 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드 모노포타슘 염을 제공하여 혼합물을 형성하는 단계; 및
(b) 혼합물로부터 1-에틸-N-((1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)카르바모일)피페리딘-4-설폰아미드의 결정질 모노포타슘 염을 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 다형성 형태로 수득하는 단계
를 포함하는, 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항의 다형성 형태를 제조하는 방법.
제1항 또는 제2항의 결정질 염, 또는 제3항 내지 제6항, 제9항 내지 제12항 및 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항의 다형성 형태, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
의약에 사용하기 위한, 제1항 또는 제2항의 결정질 염, 제3항 내지 제6항, 제9항 내지 제12항 및 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항의 다형성 형태, 또는 제19항의 약제학적 조성물.
NLRP3 억제에 반응성인 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 또는 제2항의 결정질 염, 제3항 내지 제6항, 제9항 내지 제12항 및 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항의 다형성 형태, 또는 제19항의 약제학적 조성물.
(i) 염증; (ii) 자가면역 질환; (iii) 암; (iv) 감염; (v) 중추신경계 질환; (vi) 대사 질환; (vii) 심혈관 질환; (viii) 호흡기 질환; (ix) 간 질환; (x) 신장 질환; (xi) 안구 질환; (xii) 피부 질환; (xiii) 림프 병태; (xiv) 심리적 장애; (xv) 통증; 및 (xvi) 개인이 NLRP3에서 생식계열 또는 체세포 비침묵 돌연변이를 갖는 것으로 결정된 임의의 질환으로부터 선택된 질환, 장애 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 또는 제2항의 결정질 염, 제3항 내지 제6항, 제9항 내지 제12항 및 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항의 다형성 형태, 또는 제19항의 약제학적 조성물.
제1항 또는 제2항의 결정질 염, 제3항 내지 제6항, 제9항 내지 제12항 및 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항의 다형성 형태, 또는 제19항의 약제학적 조성물을 사용하여 NLRP3을 억제함을 포함하는, NLRP3을 억제하는 방법.
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