CN117545740A - 1-乙基-n-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺的结晶钾盐 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及1‑乙基‑N‑((1,2,3,5,6,7‑六氢‑对称引达省‑4‑基)氨基甲酰基)哌啶‑4‑磺酰胺的结晶钾盐，并涉及其水合物、溶剂化物和多晶型形式。本发明进一步涉及包含该化合物的药物组合物以及该化合物在治疗和预防，最尤其是通过NLRP3抑制来治疗和预防医学疾病、疾患和病症中的用途。

Description

1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰 基)哌啶-4-磺酰胺的结晶钾盐
技术领域
本发明涉及1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺的结晶钾盐，并涉及其水合物、溶剂化物和多晶型形式。本发明进一步涉及包含该化合物的药物组合物以及该化合物在治疗和预防，最尤其是通过NLRP3抑制来治疗和预防医学疾病、疾患和病症中的用途。
背景技术
数种小分子已证明用于抑制NLRP3炎性小体。格列本脲响应于NLRP3而不是NLRC4或NLRP1的活化，在微摩尔浓度下抑制IL-1β产生。其他先前表征的弱NLRP3抑制剂包括小白菊内酯、3,4-亚甲二氧基-β-硝基苯乙烯和二甲基亚砜(DMSO)，尽管这些药剂具有有限的效力并且是非特异性的。
某些含磺酰脲化合物也被公开作为NLRP3的抑制剂(参见例如Baldwin等人，J.Med.Chem.,59(5),1691-1710,2016；和WO 2016/131098A1)。WO 2019/008025 A1公开了1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺的非晶形钾盐。
需要提供具有改善的药理和/或生理和/或理化特性的化合物，和/或为已知化合物提供有用的替代品的化合物。
发明内容
本发明的第一方面提供了1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺的钾盐的结晶形式，或其水合物或溶剂化物。
本发明的第二方面提供了1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺的单钾盐的结晶多晶型形式，或其水合物或溶剂化物。此类多晶型物的优选实例包括本文称为形式A、形式D和形式B的多晶型物。此类多晶型物的其他实例包括本文称为形式C、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I、形式J、形式K、形式L、形式M和形式N的多晶型物。
本发明的第三方面提供了包含本发明的第一方面的结晶形式或本发明的第二方面的多晶型形式以及药用赋形剂的药物组合物。
本发明的另外的方面提供了治疗或预防，尤其是通过NLRP3抑制来治疗或预防疾病、病症或病况的医学用途和方法。
附图说明
图1A和图1B示出了多晶型形式A的XRPD分析。
图2示出了多晶型形式A的TGA分析。
图3示出了多晶型形式A的DSC分析。
图4A和图4B示出了多晶型形式D的XRPD分析。
图5示出了多晶型形式D的TGA分析。
图6示出了多晶型形式D的DSC分析。
图7A和图7B示出了多晶型形式B的XRPD分析。
图8示出了多晶型形式B的TGA分析。
图9示出了多晶型形式B的DSC分析。
图10示出了多晶型形式A研磨处理后(上方衍射图)与多晶型形式A研磨处理前(下方衍射图)叠加的XRPD分析，如评估实例2中所述。
图11示出了来自对比例1的非晶形产物的XRPD分析。
图12示出了多晶型形式C的XRPD分析。
图13示出了多晶型形式E的XRPD分析。
图14示出了多晶型形式F的XRPD分析。
图15示出了多晶型形式G的XRPD分析。
图16示出了多晶型形式H的XRPD分析。
图17示出了多晶型形式I的XRPD分析。
图18示出了多晶型形式J的XRPD分析。
图19示出了多晶型形式K的XRPD分析。
图20示出了多晶型形式L的XRPD分析。
图21示出了多晶型形式M的XRPD分析。
图22示出了多晶型形式N的XRPD分析。
具体实施方式
活性药物化合物的固体形式之间的差异可能对该化合物的特性产生深远的影响。例如，与相同化合物的非晶形和其他多晶型形式相比，化合物的多晶型形式的结晶度、溶解度、固有溶解速率、生物利用度、机械研磨稳定性、储存稳定性以及在水性和其他介质中的稳定性可能出现差异。
本发明提供了1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺的结晶钾盐，或其水合物或溶剂化物，其与非晶形形式相比具有某些优点。本发明还提供了1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺的结晶单钾盐的多晶型物，或其水合物或溶剂化物，其与非晶形形式相比具有某些优点。
本发明的第一方面提供了1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺的钾盐的结晶形式，或其水合物或溶剂化物。1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺(也称为游离酸)具有下式：
本发明的第一方面的结晶形式涵盖具有任意游离酸的共轭碱与钾离子之比的盐，例如单钾盐、二钾盐和半钾盐。在一个实施方案中，1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺的结晶钾盐为单钾盐。
本发明的第一方面的结晶形式可以是无水的，或呈水合物(例如，半水合物、一水合物、二水合物、三水合物或非化学计量水合物)或其他溶剂化物的形式。此类溶剂化物可以用常见的有机溶剂(包括但不限于醇溶剂，例如甲醇、乙醇或异丙醇)形成。在一个实施方案中，1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺的结晶钾盐为无水化合物。在一个实施方案中，1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺的结晶钾盐为水合物。
本发明的第一方面的结晶形式优选具有50％或更高(例如60％或更高、70％或更高、80％或更高、90％或更高、95％或更高、或99％或更高)的结晶度程度。如本文所用，如果本发明的第一方面的结晶形式具有90％或更高(例如95％或更高，或99％或更高)的结晶度程度，则其通常被称为结晶。如本文所用，结晶度程度是呈一种或多种多晶型形式的本发明的第一方面的结晶形式的重量百分比，表示为盐的总重量的百分比。通常，结晶度程度通过XRPD或DSC、优选通过XRPD确定。
本发明的第一方面的结晶形式优选具有通过HPLC所测量的至少95wt％、更优选至少97wt％、更优选至少98wt％、更优选至少99wt％、更优选至少99.5wt％，甚至更优选至少99.8wt％，以及最优选至少99.9wt％的化学纯度。
本发明的第一方面的结晶形式优选具有通过1H NMR所测量的至少95wt％、更优选至少97wt％、更优选至少98wt％、更优选至少99wt％以及更优选至少99.5wt％的化学纯度。
在一个实施方案中，1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺的结晶钾盐为1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺无水化合物的结晶单钾盐。
在一个实施方案中，1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺的结晶钾盐为1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺水合物(例如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物或非化学计量水合物)的结晶单钾盐。
本发明的第一方面的结晶形式可以以一种或多种多晶型形式存在。多晶型现象是指固体物质以一种或多种不同晶体结构存在的能力(即在晶格中分子相对于彼此具有一种或多种不同排列)。物质的不同多晶型物可以具有不同的物理特性，诸如生物利用度、溶解度、固有溶解速率和量热性状(例如熔点)。不同的多晶型物还可能表现出稳定性的差异(例如，关于转化为其他结晶或非晶形形式的稳定性差异或对于研磨的稳定性差异)。活性药物成分的物理特性可能会影响药物产品的安全性能和功效。因此，鉴定具有药用特性的药物物质的多晶型形式是有利的。
由此，本发明的第二方面提供了1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺的单钾盐的结晶多晶型形式，或其水合物或溶剂化物。
本发明的第一方面的结晶形式和本发明的第二方面的多晶型形式可含有：任何稳定同位素，包括但不限于12C、13C、1H、2H(D)、14N、15N,16O、17O、18O、19F和127I；以及任何放射性同位素，包括但不限于11C、14C、3H(T)、13N、15O、18F、123I、124I、125I和131I。
本发明的第二方面的多晶型形式优选包含通过XRPD或DSC所测量，优选通过XRPD所测量的占化合物的超过80％、优选超过90％、更优选超过95％、甚至更优选超过98％以及最优选超过99％的单一结晶多晶型物。
在某些实施方案中，第二方面的多晶型形式为1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺单钾盐的多晶型物。
第二方面的多晶型形式的优选实例包括本文称为形式A、形式D和形式B的多晶型物。此类多晶型物的其他实例包括本文称为形式C、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I、形式J、形式K、形式L、形式M和形式N的多晶型物。
形式A至形式N多晶型物可通过包括以下的技术来表征：X射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)和/或热重分析与傅里叶变换红外光谱联用(TGA-FTIR)。
如本文所用，XRPD数据通常为可以在20℃使用CuKa1辐射获得的数据。如本文所用，术语“近似”或“大约”当与XRPD峰的位置结合使用时通常是指所述位置±0.2°2θ、优选±0.15°2θ。如本文所用，DSC、TGA和TGA-FTIR数据通常为可以分别使用10K/min、5K/min和10K/min的加热速率获得的数据。
形式A多晶型物
形式A多晶型物是第一特别优选的多晶型形式。它是唯一经鉴定的无水结晶形式。据发现，它具有良好的溶解度，并且是热力学稳定的以及对长时间研磨条件稳定的。因此，形式A多晶型物适合作为药物产品进行开发。
形式A多晶型物通常具有包括大约位于以下处的峰的XRPD衍射图：5.14°2θ、16.30°2θ和20.66°2θ。更典型地，形式A多晶型物具有包括大约位于以下处的峰的XRPD衍射图：5.14°2θ、16.30°2θ、20.00°2θ和20.66°2θ。更典型地，形式A多晶型物具有包括大约位于以下处的峰的XRPD衍射图：5.14°2θ、16.30°2θ、20.66°2θ和22.54°2θ。更典型地，形式A多晶型物具有包括大约位于以下处的峰的XRPD衍射图：5.14°2θ、16.30°2θ、17.86°2θ、20.00°2θ和20.66°2θ。更加典型地，形式A多晶型物具有包括大约位于以下处的峰的XRPD衍射图：5.14°2θ、16.30°2θ、17.86°2θ、18.60°2θ、20.00°2θ、20.66°2θ和22.54°2θ。更进一步典型地，形式A多晶型物具有包括大约位于以下处的峰的XRPD衍射图：5.14°2θ、12.60°2θ、16.30°2θ、17.86°2θ、18.60°2θ、20.00°2θ、20.66°2θ、22.54°2θ、25.36°2θ和25.90°2θ。更进一步典型地，形式A多晶型物具有包括大约位于以下处的峰的XRPD衍射图：5.14°2θ、12.60°2θ、16.30°2θ、17.86°2θ、18.60°2θ、20.00°2θ、20.66°2θ、22.54°2θ、23.70°2θ、25.36°2θ、25.90°2θ、32.50°2θ和36.56°2θ。更进一步典型地，形式A多晶型物具有包括大约位于以下处的峰的XRPD衍射图：5.14°2θ、8.90°2θ、12.60°2θ、16.30°2θ、17.86°2θ、18.60°2θ、20.00°2θ、20.66°2θ、22.54°2θ、23.70°2θ、24.26°2θ、25.36°2θ、25.90°2θ、28.90°2θ、30.30°2θ、32.50°2θ、32.92°2θ、35.40°2θ和36.56°2θ。
形式A多晶型物通常具有XRPD衍射图，在该衍射图中10个最强峰包括5个或更多个(例如6个或更多个、7个或更多个、8个或更多个、9个或更多个、或10个)具有近似的选自以下的2θ值的峰：5.14°2θ、8.90°2θ、12.60°2θ、16.30°2θ、17.86°2θ、18.60°2θ、20.00°2θ、20.66°2θ、22.54°2θ、23.70°2θ、24.26°2θ、25.36°2θ、25.90°2θ、28.90°2θ、30.30°2θ、32.50°2θ、32.92°2θ、35.40°2θ和36.56°2θ。更典型地，形式A多晶型物具有XRPD衍射图，在该衍射图中10个最强峰包括5个或更多个(例如6个或更多个、7个或更多个、8个或更多个、9个或更多个、或10个)具有近似的选自以下的2θ值的峰：5.14°2θ、12.60°2θ、16.30°2θ、17.86°2θ、18.60°2θ、20.00°2θ、20.66°2θ、22.54°2θ、23.70°2θ、25.36°2θ、25.90°2θ、32.50°2θ和36.56°2θ。更加典型地，形式A多晶型物具有XRPD衍射图，在该衍射图中10个最强峰包括5个或更多个(例如6个或更多个、7个或更多个、8个或更多个、9个或更多个、或10个)具有近似的选自以下的2θ值的峰：5.14°2θ、12.60°2θ、16.30°2θ、17.86°2θ、18.60°2θ、20.00°2θ、20.66°2θ、22.54°2θ、25.36°2θ和25.90°2θ。
形式A多晶型物可具有大约如下表1中所列的XRPD衍射图：
表1
形式A多晶型物可具有大约如图1A或图1B中所列的XRPD衍射图。
形式A多晶型物为无水多晶型形式。形式A多晶型物是唯一经鉴定的无水结晶形式。
形式A多晶型物还是吸湿性的并且可以含有不同量的非同化水(即不是水合水)。非同化水的量取决于所用的制备和储存条件。对于形式A多晶型物已观察到高达约3％的非同化水的量。当在环境条件(约20-40％RH(通常约30％ RH)和约20-25℃)储存时，形式A多晶型物通常含有约1％至约1.5％的非同化水。
形式A多晶型物通常具有包括在25℃与210℃之间高达约3％(通常高达约2.5％、通常高达约2％)的重量损失的TGA曲线。
形式A多晶型物可具有大约如图2中所列的TGA衍射图。
形式A多晶型物通常具有包括单一吸热事件的DSC曲线，该单一吸热事件被认为随着分解而熔化。形式A多晶型物的吸热事件通常在约227℃至约247℃范围内的温度(例如，约232℃至约242℃范围内的温度、约233℃至约241℃范围内的温度、或约237℃的温度)下具有起始点。形式A多晶型物的吸热事件通常在约233℃至约253℃范围内的温度(例如，约238℃至约248℃范围内的温度、约239℃至约247℃范围内的温度、或约243℃的温度)下具有峰。
形式A多晶型物可具有大约如图3中所列的DSC衍射图。
形式A多晶型物可以通过包括以下步骤的方法获得：
(a)将1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺单钾盐悬浮在溶剂体系中以形成悬浮液；以及
(b)从该悬浮液获得作为形式A多晶型物的1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺的结晶单钾盐。
在一个优选的实施方案中，步骤(a)中使用的溶剂体系包含选自以下的溶剂：丙酮、甲基乙基酮、乙腈、丙腈、叔丁基甲基醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-甲基四氢呋喃、硝基甲烷、甲苯、苯甲醚、氯苯及其混合物。在一个优选的实施方案中，步骤(a)中使用的溶剂体系由选自以下的溶剂组成：丙酮、甲基乙基酮、乙腈、丙腈、叔丁基甲基醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-甲基四氢呋喃、硝基甲烷、甲苯、苯甲醚、氯苯及其混合物。在一个优选的实施方案中，步骤(a)中使用的溶剂体系包含选自丙酮、乙腈及其混合物的溶剂。在一个优选的实施方案中，步骤(a)中使用的溶剂体系由选自丙酮、乙腈及其混合物的溶剂组成。在一个优选的实施方案中，该溶剂体系由丙酮或乙腈组成。
在一些实施方案中，步骤(a)在5℃至60℃范围、或10℃至30℃范围、或15℃至25℃范围内的温度下进行。
形式D多晶型物
形式D多晶型物是第二特别优选的多晶型形式。据发现，它具有良好的溶解度，并且在水(作为溶剂或共溶剂或湿度，诸如>30％ RH，在25℃)的存在下是稳定的。因此，形式D多晶型物也适合作为药物产品进行开发。
形式D多晶型物通常具有包括大约位于以下处的峰的XRPD衍射图：4.86°2θ、9.74°2θ、16.08°2θ和19.16°2θ。更典型地，形式D多晶型物具有包括大约位于以下处的峰的XRPD衍射图：4.86°2θ、8.42°2θ、9.74°2θ、16.08°2θ和19.16°2θ。更典型地，形式D多晶型物具有包括大约位于以下处的峰的XRPD衍射图：4.86°2θ、9.74°2θ、16.08°2θ、16.94°2θ和19.16°2θ。更典型地，形式D多晶型物具有包括大约位于以下处的峰的XRPD衍射图：4.86°2θ、9.74°2θ、14.64°2θ、16.08°2θ、19.16°2θ和19.46°2θ。更加典型地，形式D多晶型物通常具有包括大约位于以下处的峰的XRPD衍射图：4.86°2θ、9.74°2θ、14.64°2θ、16.08°2θ、16.94°2θ、17.62°2θ、19.16°2θ、19.46°2θ和20.98°2θ。更进一步典型地，形式D多晶型物具有包括大约位于以下处的峰的XRPD衍射图：4.86°2θ、8.42°2θ、9.74°2θ、12.76°2θ、14.64°2θ、16.08°2θ、16.94°2θ、17.62°2θ、19.16°2θ、19.46°2θ、20.06°2θ和20.98°2θ。
形式D多晶型物通常具有XRPD衍射图，在该衍射图中10个最强峰包括5个或更多个(例如6个或更多个、7个或更多个、8个或更多个、9个或更多个、或10个)具有近似的选自以下的2θ值的峰：4.86°2θ、8.42°2θ、9.74°2θ、12.76°2θ、14.64°2θ、16.08°2θ、16.94°2θ、17.62°2θ、19.16°2θ、19.46°2θ、20.06°2θ、20.98°2θ、24.52°2θ和29.56°2θ。更典型地，形式D多晶型物具有XRPD衍射图，在该衍射图中10个最强峰包括5个或更多个(例如6个或更多个、7个或更多个、8个或更多个、9个或更多个、或10个)具有近似的选自以下的2θ值的峰：4.86°2θ、8.42°2θ、9.74°2θ、12.76°2θ、14.64°2θ、16.08°2θ、16.94°2θ、17.62°2θ、19.16°2θ、19.46°2θ、20.06°2θ和20.98°2θ。更加典型地，形式D多晶型物具有XRPD衍射图，在该衍射图中10个最强峰包括5个或更多个(例如6个或更多个、7个或更多个、8个或更多个、9个或更多个、或10个)具有近似的选自以下的2θ值的峰：4.86°2θ、9.74°2θ、14.64°2θ、16.08°2θ、16.94°2θ、17.62°2θ、19.16°2θ、19.46°2θ、20.06°2θ和20.98°2θ。
形式D多晶型物可具有大约如下表2中所列的XRPD衍射图：
表2
形式D多晶型物可具有大约如图4A或图4B中所列的XRPD衍射图。
形式D多晶型物为水合物。它含有介于约4％与约8％之间的水。当在环境条件(约20-40％ RH(通常约30％ RH)和约20-25℃)下储存时，形式D多晶型物通常含有约6％至约7％的水(约1.5mol至约1.8mol水，每摩尔1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺单钾)。
形式D多晶型物通常具有包括在25℃与160℃之间约4.3％至约8.3％的重量损失(例如，约5.3％至约7.3％的重量损失、约5.8％至约6.8％的重量损失、约6.1％至约6.5％的重量损失或约6.3％的重量损失)的TGA曲线。
形式D多晶型物可具有大约如图5中所列的TGA衍射图。
形式D多晶型物通常具有包括第一吸热事件(其被认为是水合水的损失)、放热事件(其被认为是向形式A多晶型物的相变)和第二吸热事件(其被认为随着分解而熔化)的DSC曲线。
形式D多晶型物的第一吸热事件是在约25℃至约138℃发生的宽吸热事件。
形式D多晶型物的放热事件通常在约137℃至约157℃范围内的温度(例如，约142℃至约152℃范围内的温度、约143℃至约151℃范围内的温度、或约147℃的温度)下具有第一起始点，在约141℃至约161℃范围内的温度(例如，约146℃至约156℃范围内的温度、约147℃至约155℃范围内的温度、或约151℃的温度)下具有第二起始点。形式D多晶型物的放热事件通常在约140℃至约160℃范围内的温度(例如，约145℃至约155℃范围内的温度、约146℃至约154℃范围内的温度、或约150℃的温度)下具有第一峰，在约152℃至约172℃范围内的温度(例如，约157℃至约167℃范围内的温度、约158℃至约166℃范围内的温度、或约162℃的温度)下具有第二峰。
形式D多晶型物的第二吸热事件通常在约223℃至约243℃范围内的温度(例如，约228℃至约238℃范围内的温度、约229℃至约237℃范围内的温度、或约233℃的温度)下具有起始点。形式D多晶型物的第二吸热事件通常在约229℃至约249℃范围内的温度(例如，约234℃至约244℃范围内的温度、约235℃至约243℃范围内的温度、或约239℃的温度)下具有峰。
形式D多晶型物可具有大约如图6中所列的DSC衍射图。
形式D多晶型物可以通过包括以下步骤的方法获得：
(a)将1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺单钾盐悬浮在包含甲基乙基酮、四氢呋喃、丙酮或其混合物的溶剂体系中以形成悬浮液；
(b)向该悬浮液添加水以溶解1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺单钾盐，以形成溶液；以及
(c)从该溶液获得作为形式D多晶型物的1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺的结晶单钾盐。
在一个优选的实施方案中，步骤(a)中使用的溶剂体系包含甲基乙基酮。在一个优选的实施方案中，步骤(a)中使用的溶剂体系由甲基乙基酮组成。
在一个优选的实施方案中，步骤(a)的溶剂体系与步骤(b)的水的体积比为100:1至1:1(例如40:1至1:1、或约12.5:1)。
在一个优选的实施方案中，在步骤(b)中，将悬浮液加热以形成溶液，并且在步骤(c)中，将该溶液冷却(例如冷却至室温或至约20-25℃)以从该溶液获得形式D多晶型物。
形式B多晶型物
形式B多晶型物通常具有包括大约位于以下处的峰的XRPD衍射图：4.90°2θ、6.60°2θ和7.06°2θ。更典型地，形式B多晶型物具有包括大约位于以下处的峰的XRPD衍射图：4.90°2θ、6.60°2θ、7.06°2θ和13.28°2θ。更典型地，形式B多晶型物具有包括大约位于以下处的峰的XRPD衍射图：4.90°2θ、6.60°2θ、7.06°2θ和18.58°2θ。更典型地，形式B多晶型物具有包括大约位于以下处的峰的XRPD衍射图：4.90°2θ、6.60°2θ、7.06°2θ、13.06°2θ、13.28°2θ和18.58°2θ。更加典型地，形式B多晶型物具有包括大约位于以下处的峰的XRPD衍射图：4.90°2θ、6.60°2θ、7.06°2θ、11.64°2θ、13.06°2θ、13.28°2θ、18.58°2θ、20.36°2θ和21.36°2θ。更进一步典型地，形式B多晶型物具有包括大约位于以下处的峰的XRPD衍射图：4.58°2θ、4.90°2θ、6.60°2θ、7.06°2θ、11.64°2θ、13.06°2θ、13.28°2θ、17.98°2θ、18.58°2θ、18.74°2θ、20.36°2θ和21.36°2θ。更进一步典型地，形式B多晶型物具有包括大约位于以下处的峰的XRPD衍射图：4.58°2θ、4.90°2θ、6.60°2θ、7.06°2θ、9.26°2θ、9.84°2θ、11.64°2θ、13.06°2θ、13.28°2θ、14.16°2θ、16.32°2θ、17.24°2θ、17.98°2θ、18.58°2θ、18.74°2θ、19.78°2θ、20.36°2θ和21.36°2θ。
形式B多晶型物通常具有XRPD衍射图，在该衍射图中10个最强峰包括5个或更多个(例如6个或更多个、7个或更多个、8个或更多个、9个或更多个、或10个)具有近似的选自以下的2θ值的峰：4.58°2θ、4.90°2θ、6.60°2θ、7.06°2θ、9.26°2θ、9.84°2θ、11.64°2θ、13.06°2θ、13.28°2θ、14.16°2θ、16.32°2θ、17.24°2θ、17.98°2θ、18.58°2θ、18.74°2θ、19.78°2θ、20.36°2θ和21.36°2θ。更典型地，形式B多晶型物具有XRPD衍射图，在该衍射图中10个最强峰包括5个或更多个(例如6个或更多个、7个或更多个、8个或更多个、9个或更多个、或10个)具有近似的选自以下的2θ值的峰：4.58°2θ、4.90°2θ、6.60°2θ、7.06°2θ、11.64°2θ、13.06°2θ、13.28°2θ、17.98°2θ、18.58°2θ、18.74°2θ、20.36°2θ和21.36°2θ。更加典型地，形式B多晶型物具有XRPD衍射图，在该衍射图中10个最强峰包括5个或更多个(例如6个或更多个、7个或更多个、8个或更多个、9个或更多个、或10个)具有近似的选自以下的2θ值的峰：4.58°2θ、4.90°2θ、6.60°2θ、7.06°2θ、11.64°2θ、13.06°2θ、13.28°2θ、18.58°2θ、20.36°2θ和21.36°2θ。
形式B多晶型物可具有大约如下表3中所列的XRPD衍射图：
表3
形式B多晶型物可具有大约如图7A或图7B中所列的XRPD衍射图。
形式B多晶型物为水合物。
形式B多晶型物通常具有包括在25℃与150℃之间约8.9％至约12.9％的重量损失(例如，约9.9％至约11.9％的重量损失、约10.4％至约11.4％的重量损失、约10.7％至约11.1％的重量损失或约10.9％的重量损失)的TGA曲线。
形式B多晶型物可具有大约如图8中所列的TGA衍射图。
形式B多晶型物通常具有包括三重吸热事件(其被认为是水释放)、随后是弱放热事件、随后是弱吸热事件、随后是宽吸热事件的DSC曲线。
形式B多晶型物可具有大约如图9中所列的DSC衍射图。
形式B多晶型物可以通过包括以下步骤的方法获得：
(a)提供在甲醇中的1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺单钾盐以形成混合物；以及
(b)从该混合物获得作为形式B多晶型物的1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺的结晶单钾盐。
在一个优选的实施方案中，在步骤(b)中，将混合物在搅拌下保持在环境条件(约20-40％ RH(通常约30％ RH)和约20-25℃)下直至溶剂已蒸发以从该混合物获得形式B多晶型物。
形式C多晶型物
形式C多晶型物通常具有包括大约位于以下处的峰的XRPD衍射图：5.1°2θ、8.9°2θ、9.1°2θ、15.2°2θ和22.7°2θ。更典型地，形式C多晶型物具有包括大约位于以下处的峰的XRPD衍射图：5.1°2θ、8.2°2θ、8.9°2θ、9.1°2θ、13.3°2θ、15.2°2θ、17.2°2θ、21.4°2θ、22.7°2θ和23.1°2θ。更加典型地，形式C多晶型物具有包括大约位于以下处的峰的XRPD衍射图：5.1°2θ、8.2°2θ、8.9°2θ、9.1°2θ、11.8°2θ、12.3°2θ、12.4°2θ、13.3°2θ、15.1°2θ、15.2°2θ、16.4°2θ、17.2°2θ、20.9°2θ、21.2°2θ、21.4°2θ、22.2°2θ、22.7°2θ、23.1°2θ、25.5°2θ和27.7°2θ。
形式C多晶型物通常具有XRPD衍射图，在该衍射图中10个最强峰包括5个或更多个(例如6个或更多个、7个或更多个、8个或更多个、9个或更多个、或10个)具有近似的选自以下的2θ值的峰：5.1°2θ、8.2°2θ、8.9°2θ、9.1°2θ、11.8°2θ、12.3°2θ、12.4°2θ、13.3°2θ、15.1°2θ、15.2°2θ、16.4°2θ、17.2°2θ、20.9°2θ、21.2°2θ、21.4°2θ、22.2°2θ、22.7°2θ、23.1°2θ、25.5°2θ和27.7°2θ。更典型地，形式C多晶型物具有XRPD衍射图，在该衍射图中10个最强峰包括5个或更多个(例如6个或更多个、7个或更多个、8个或更多个、9个或更多个、或10个)具有近似的选自以下的2θ值的峰：5.1°2θ、8.2°2θ、8.9°2θ、9.1°2θ、13.3°2θ、15.2°2θ、17.2°2θ、21.4°2θ、22.7°2θ和23.1°2θ。
形式C多晶型物可具有大约如下表4中所列的XRPD衍射图：
表4
形式C多晶型物可具有大约如图12中所列的XRPD衍射图。
形式C多晶型物为水合物。
形式C多晶型物可以通过包括以下步骤的方法获得：
(a)将1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺单钾盐以形式A在约100％ RH下保持在水上的密闭容器中；以及
(b)获得作为形式C多晶型物的1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺的结晶单钾盐。
在一个优选的实施方案中，在步骤(a)中，将1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺单钾盐在约15-25℃(优选约23℃)的温度下保持约5-20天(优选约13天)。
形式E多晶型物
形式E多晶型物通常具有包括大约位于以下处的峰的XRPD衍射图：5.6°2θ、6.2°2θ、10.7°2θ、11.3°2θ和21.7°2θ。更典型地，形式E多晶型物具有包括大约位于以下处的峰的XRPD衍射图：5.6°2θ、6.2°2θ、8.7°2θ、10.7°2θ、11.3°2θ、14.4°2θ、20.8°2θ、21.5°2θ、21.7°2θ和21.9°2θ。更加典型地，形式E多晶型物具有包括大约位于以下处的峰的XRPD衍射图：5.6°2θ、6.2°2θ、8.7°2θ、9.1°2θ、10.7°2θ、11.3°2θ、11.5°2θ、11.7°2θ、12.4°2θ、13.1°2θ、13.4°2θ、14.4°2θ、15.6°2θ、16.6°2θ、18.7°2θ、19.0°2θ、20.8°2θ、21.5°2θ、21.7°2θ和21.9°2θ。
形式E多晶型物通常具有XRPD衍射图，在该衍射图中10个最强峰包括5个或更多个(例如6个或更多个、7个或更多个、8个或更多个、9个或更多个、或10个)具有近似的选自以下的2θ值的峰：5.6°2θ、6.2°2θ、8.7°2θ、9.1°2θ、10.7°2θ、11.3°2θ、11.5°2θ、11.7°2θ、12.4°2θ、13.1°2θ、13.4°2θ、14.4°2θ、15.6°2θ、16.6°2θ、18.7°2θ、19.0°2θ、20.8°2θ、21.5°2θ、21.7°2θ和21.9°2θ。更典型地，形式E多晶型物具有XRPD衍射图，在该衍射图中10个最强峰包括5个或更多个(例如6个或更多个、7个或更多个、8个或更多个、9个或更多个、或10个)具有近似的选自以下的2θ值的峰：5.6°2θ、6.2°2θ、8.7°2θ、10.7°2θ、11.3°2θ、14.4°2θ、20.8°2θ、21.5°2θ、21.7°2θ和21.9°2θ。
形式E多晶型物可具有大约如下表5中所列的XRPD衍射图：
表5
形式E多晶型物可具有大约如图13中所列的XRPD衍射图。
形式E多晶型物为水合物。
形式E多晶型物可以通过包括以下的方法获得：
(a)将1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺单钾盐(优选呈形式A)悬浮于比例为约5/95(v/v)的乙腈/水的混合物中以形成悬浮液；以及
(b)从该悬浮液获得作为形式E多晶型物的1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺的结晶单钾盐。
在一个优选的实施方案中，在步骤(a)中，将悬浮液在约15-25℃(优选约23℃)的温度下，优选在密闭容器中保持约1-20天(优选约6天)。
形式F多晶型物
形式F多晶型物通常具有包括大约位于以下处的峰的XRPD衍射图：4.9°2θ、9.8°2θ、19.1°2θ、20.5°2θ和22.2°2θ。更典型地，形式F多晶型物具有包括大约位于以下处的峰的XRPD衍射图：4.9°2θ、9.8°2θ、15.6°2θ、17.0°2θ、19.1°2θ、19.4°2θ、19.9°2θ、20.5°2θ、21.7°2θ和22.2°2θ。更加典型地，形式F多晶型物具有包括大约位于以下处的峰的XRPD衍射图：4.9°2θ、6.5°2θ、9.8°2θ、12.9°2θ、13.9°2θ、14.7°2θ、15.6°2θ、15.9°2θ、16.4°2θ、17.0°2θ、17.6°2θ、19.1°2θ、19.4°2θ、19.9°2θ、20.1°2θ、20.5°2θ、20.9°2θ、21.2°2θ、21.7°2θ和22.2°2θ。
形式F多晶型物通常具有XRPD衍射图，在该衍射图中10个最强峰包括5个或更多个(例如6个或更多个、7个或更多个、8个或更多个、9个或更多个、或10个)具有近似的选自以下的2θ值的峰：4.9°2θ、6.5°2θ、9.8°2θ、12.9°2θ、13.9°2θ、14.7°2θ、15.6°2θ、15.9°2θ、16.4°2θ、17.0°2θ、17.6°2θ、19.1°2θ、19.4°2θ、19.9°2θ、20.1°2θ、20.5°2θ、20.9°2θ、21.2°2θ、21.7°2θ和22.2°2θ。更典型地，形式F多晶型物具有XRPD衍射图，在该衍射图中10个最强峰包括5个或更多个(例如6个或更多个、7个或更多个、8个或更多个、9个或更多个、或10个)具有近似的选自以下的2θ值的峰：4.9°2θ、9.8°2θ、15.6°2θ、17.0°2θ、19.1°2θ、19.4°2θ、19.9°2θ、20.5°2θ、21.7°2θ和22.2°2θ。
形式F多晶型物可具有大约如下表6中所列的XRPD衍射图：
表6
形式F多晶型物可具有大约如图14中所列的XRPD衍射图。
形式F多晶型物为水合物。
形式F多晶型物可以通过包括以下的方法获得：
(a)将1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺单钾盐(优选呈形式A)悬浮于比例为约95/5(w/w)的乙腈/水的混合物中以形成悬浮液；以及
(b)从该悬浮液获得作为形式F多晶型物的1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺的结晶单钾盐。
在一个优选的实施方案中，在步骤(a)中，将悬浮液在约15-25℃(优选约21℃)的温度下，优选在密闭容器中保持约1-20天(优选约3天)。
形式G多晶型物
形式G多晶型物通常具有包括大约位于以下处的峰的XRPD衍射图：4.8°2θ、8.7°2θ、9.0°2θ、16.4°2θ和18.0°2θ。更典型地，形式G多晶型物具有包括大约位于以下处的峰的XRPD衍射图：4.8°2θ、8.7°2θ、9.0°2θ、10.5°2θ、14.5°2θ、15.8°2θ、16.4°2θ、18.0°2θ、20.3°2θ和22.7°2θ。更加典型地，形式G多晶型物具有包括大约位于以下处的峰的XRPD衍射图：4.8°2θ、8.7°2θ、9.0°2θ、9.6°2θ、10.1°2θ、10.5°2θ、13.5°2θ、14.5°2θ、15.8°2θ、16.4°2θ、18.0°2θ、19.8°2θ、20.3°2θ、21.8°2θ、22.7°2θ、23.4°2θ、23.7°2θ、24.9°2θ、27.2°2θ和29.2°2θ。
形式G多晶型物通常具有XRPD衍射图，在该衍射图中10个最强峰包括5个或更多个(例如6个或更多个、7个或更多个、8个或更多个、9个或更多个、或10个)具有近似的选自以下的2θ值的峰：4.8°2θ、8.7°2θ、9.0°2θ、9.6°2θ、10.1°2θ、10.5°2θ、13.5°2θ、14.5°2θ、15.8°2θ、16.4°2θ、18.0°2θ、19.8°2θ、20.3°2θ、21.8°2θ、22.7°2θ、23.4°2θ、23.7°2θ、24.9°2θ、27.2°2θ和29.2°2θ。更典型地，形式G多晶型物具有XRPD衍射图，在该衍射图中10个最强峰包括5个或更多个(例如6个或更多个、7个或更多个、8个或更多个、9个或更多个、或10个)具有近似的选自以下的2θ值的峰：4.8°2θ、8.7°2θ、9.0°2θ、10.5°2θ、14.5°2θ、15.8°2θ、16.4°2θ、18.0°2θ、20.3°2θ和22.7°2θ。
形式G多晶型物可具有大约如下表7中所列的XRPD衍射图：
表7
形式G多晶型物可具有大约如图15中所列的XRPD衍射图。
形式G多晶型物为水合物。
形式G多晶型物可以通过包括以下的方法获得：
(a)将1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺单钾盐以形式C在约0％ RH下干燥；以及
(b)获得作为形式G多晶型物的1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺的结晶单钾盐。
在一个优选的实施方案中，在步骤(a)中，将1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺单钾盐在约15-25℃(优选约23℃)的温度下干燥约1-10天(优选约5天)。
形式H多晶型物
形式H多晶型物通常具有包括大约位于以下处的峰的XRPD衍射图：5.1°2θ、5.6°2θ、6.5°2θ、14.9°2θ和21.4°2θ。更典型地，形式H多晶型物具有包括大约位于以下处的峰的XRPD衍射图：5.1°2θ、5.6°2θ、6.5°2θ、13.1°2θ、14.9°2θ、15.2°2θ、17.7°2θ、17.9°2θ、21.4°2θ和22.3°2θ。更加典型地，形式H多晶型物具有包括大约位于以下处的峰的XRPD衍射图：5.1°2θ、5.6°2θ、6.5°2θ、8.6°2θ、10.2°2θ、11.3°2θ、11.6°2θ、12.9°2θ、13.1°2θ、13.3°2θ、14.2°2θ、14.9°2θ、15.2°2θ、15.3°2θ、15.6°2θ、17.7°2θ、17.9°2θ、19.6°2θ、21.4°2θ和22.3°2θ。
形式H多晶型物通常具有XRPD衍射图，在该衍射图中10个最强峰包括5个或更多个(例如6个或更多个、7个或更多个、8个或更多个、9个或更多个、或10个)具有近似的选自以下的2θ值的峰：5.1°2θ、5.6°2θ、6.5°2θ、8.6°2θ、10.2°2θ、11.3°2θ、11.6°2θ、12.9°2θ、13.1°2θ、13.3°2θ、14.2°2θ、14.9°2θ、15.2°2θ、15.3°2θ、15.6°2θ、17.7°2θ、17.9°2θ、19.6°2θ、21.4°2θ和22.3°2θ。更典型地，形式H多晶型物具有XRPD衍射图，在该衍射图中10个最强峰包括5个或更多个(例如6个或更多个、7个或更多个、8个或更多个、9个或更多个、或10个)具有近似的选自以下的2θ值的峰：5.1°2θ、5.6°2θ、6.5°2θ、13.1°2θ、14.9°2θ、15.2°2θ、17.7°2θ、17.9°2θ、21.4°2θ和22.3°2θ。
形式H多晶型物可具有大约如下表8中所列的XRPD衍射图：
表8
形式H多晶型物可具有大约如图16中所列的XRPD衍射图。
形式H多晶型物为水合物。
形式H多晶型物可以通过包括以下的方法获得：
(a)将1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺单钾盐(优选呈形式A)悬浮于比例为约85/15(v/v)的乙腈/水的混合物中以形成悬浮液；以及
(b)从该悬浮液获得作为形式H多晶型物的1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺的结晶单钾盐。
在一个优选的实施方案中，在步骤(a)中，将悬浮液在约15-25℃(优选约23℃)的温度下，优选在密闭容器中保持约1-20天(优选约13天)。
形式I多晶型物
形式I多晶型物通常具有包括大约位于以下处的峰的XRPD衍射图：4.7°2θ、5.0°2θ、6.2°2θ、6.7°2θ和15.6°2θ。更典型地，形式I多晶型物具有包括大约位于以下处的峰的XRPD衍射图：3.7°2θ、4.7°2θ、5.0°2θ、6.2°2θ、6.7°2θ、10.2°2θ、12.3°2θ、12.9°2θ、14.6°2θ和15.6°2θ。更加典型地，形式I多晶型物具有包括大约位于以下处的峰的XRPD衍射图：3.7°2θ、4.7°2θ、5.0°2θ、6.2°2θ、6.7°2θ、7.0°2θ、7.1°2θ、7.7°2θ、9.5°2θ、9.8°2θ、10.2°2θ、10.4°2θ、10.8°2θ、11.0°2θ、11.3°2θ、12.3°2θ、12.9°2θ、14.6°2θ、14.9°2θ和15.6°2θ。
形式I多晶型物通常具有XRPD衍射图，在该衍射图中10个最强峰包括5个或更多个(例如6个或更多个、7个或更多个、8个或更多个、9个或更多个、或10个)具有近似的选自以下的2θ值的峰：3.7°2θ、4.7°2θ、5.0°2θ、6.2°2θ、6.7°2θ、7.0°2θ、7.1°2θ、7.7°2θ、9.5°2θ、9.8°2θ、10.2°2θ、10.4°2θ、10.8°2θ、11.0°2θ、11.3°2θ、12.3°2θ、12.9°2θ、14.6°2θ、14.9°2θ和15.6°2θ。更典型地，形式I多晶型物具有XRPD衍射图，在该衍射图中10个最强峰包括5个或更多个(例如6个或更多个、7个或更多个、8个或更多个、9个或更多个、或10个)具有近似的选自以下的2θ值的峰：3.7°2θ、4.7°2θ、5.0°2θ、6.2°2θ、6.7°2θ、10.2°2θ、12.3°2θ、12.9°2θ、14.6°2θ和15.6°2θ。
形式I多晶型物可具有大约如下表9中所列的XRPD衍射图：
表9
形式I多晶型物可具有大约如图17中所列的XRPD衍射图。
形式I多晶型物被认为是正丙醇溶剂化物。
形式I多晶型物可以通过包括以下的方法获得：
(a)将1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺单钾盐(优选以形式A)(优选在密闭容器中)悬浮在正丙醇中以形成悬浮液；以及
(b)从该悬浮液获得作为形式I多晶型物的1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺的结晶单钾盐。
在一个优选的实施方案中，在步骤(a)中，将悬浮液在约15-25℃(优选约23℃)的温度下，优选在密闭容器中保持约1-24小时(优选约2小时)。
形式J多晶型物
形式J多晶型物通常具有包括大约位于以下处的峰的XRPD衍射图：5.2°2θ、5.7°2θ、19.2°2θ、21.6°2θ和22.9°2θ。更典型地，形式J多晶型物具有包括大约位于以下处的峰的XRPD衍射图：5.2°2θ、5.7°2θ、19.2°2θ、19.7°2θ、20.6°2θ、21.2°2θ、21.6°2θ、21.9°2θ、22.9°2θ和23.6°2θ。更加典型地，形式J多晶型物具有包括大约位于以下处的峰的XRPD衍射图：5.2°2θ、5.7°2θ、6.6°2θ、17.0°2θ、19.2°2θ、19.7°2θ、20.3°2θ、20.4°2θ、20.6°2θ、20.7°2θ、21.0°2θ、21.2°2θ、21.6°2θ、21.8°2θ、21.9°2θ、22.0°2θ、22.9°2θ、23.6°2θ、24.4°2θ和24.5°2θ。
形式J多晶型物通常具有XRPD衍射图，在该衍射图中10个最强峰包括5个或更多个(例如6个或更多个、7个或更多个、8个或更多个、9个或更多个、或10个)具有近似的选自以下的2θ值的峰：5.2°2θ、5.7°2θ、6.6°2θ、17.0°2θ、19.2°2θ、19.7°2θ、20.3°2θ、20.4°2θ、20.6°2θ、20.7°2θ、21.0°2θ、21.2°2θ、21.6°2θ、21.8°2θ、21.9°2θ、22.0°2θ、22.9°2θ、23.6°2θ、24.4°2θ和24.5°2θ。更典型地，形式J多晶型物具有XRPD衍射图，在该衍射图中10个最强峰包括5个或更多个(例如6个或更多个、7个或更多个、8个或更多个、9个或更多个、或10个)具有近似的选自以下的2θ值的峰：5.2°2θ、5.7°2θ、19.2°2θ、19.7°2θ、20.6°2θ、21.2°2θ、21.6°2θ、21.9°2θ、22.9°2θ和23.6°2θ。
形式J多晶型物可具有大约如下表10中所列的XRPD衍射图：
表10
形式J多晶型物可具有大约如图18中所列的XRPD衍射图。
形式J多晶型物被认为是乙醇溶剂化物。
形式J多晶型物可以通过包括以下的方法获得：
(a)将1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺单钾盐(优选以形式A)(优选在密闭容器中)悬浮在乙醇中以形成悬浮液；以及
(b)从该悬浮液获得作为形式J多晶型物的1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺的结晶单钾盐。
在一个优选的实施方案中，在步骤(a)中，将悬浮液在约15-25℃(优选约23℃)的温度下，优选在密闭容器中保持约1-24小时(优选约2小时)。
形式K多晶型物
形式K多晶型物通常具有包括大约位于以下处的峰的XRPD衍射图：5.1°2θ、6.1°2θ、18.2°2θ、19.3°2θ和20.6°2θ。更典型地，形式K多晶型物具有包括大约位于以下处的峰的XRPD衍射图：5.1°2θ、5.8°2θ、6.1°2θ、11.7°2θ、16.2°2θ、18.2°2θ、18.5°2θ、19.3°2θ、20.6°2θ和21.7°2θ。更加典型地，形式K多晶型物具有包括大约位于以下处的峰的XRPD衍射图：5.1°2θ、5.8°2θ、6.1°2θ、9.1°2θ、10.1°2θ、11.7°2θ、12.2°2θ、13.5°2θ、15.2°2θ、15.6°2θ、16.2°2θ、17.2°2θ、18.2°2θ、18.5°2θ、19.0°2θ、19.3°2θ、19.5°2θ、20.3°2θ、20.6°2θ和21.7°2θ。
形式K多晶型物通常具有XRPD衍射图，在该衍射图中10个最强峰包括5个或更多个(例如6个或更多个、7个或更多个、8个或更多个、9个或更多个、或10个)具有近似的选自以下的2θ值的峰：5.1°2θ、5.8°2θ、6.1°2θ、9.1°2θ、10.1°2θ、11.7°2θ、12.2°2θ、13.5°2θ、15.2°2θ、15.6°2θ、16.2°2θ、17.2°2θ、18.2°2θ、18.5°2θ、19.0°2θ、19.3°2θ、19.5°2θ、20.3°2θ、20.6°2θ和21.7°2θ。更典型地，形式K多晶型物具有XRPD衍射图，在该衍射图中10个最强峰包括5个或更多个(例如6个或更多个、7个或更多个、8个或更多个、9个或更多个、或10个)具有近似的选自以下的2θ值的峰：5.1°2θ、5.8°2θ、6.1°2θ、11.7°2θ、16.2°2θ、18.2°2θ、18.5°2θ、19.3°2θ、20.6°2θ和21.7°2θ。
形式K多晶型物可具有大约如下表11中所列的XRPD衍射图：
表11
形式K多晶型物可具有大约如图19中所列的XRPD衍射图。
形式K多晶型物被认为是n-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)溶剂化物。
形式K多晶型物可以通过包括以下的方法获得：
(a)将1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺单钾盐(优选以形式A)(优选在密闭容器中)悬浮在n-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中以形成悬浮液；以及
(b)从该悬浮液获得作为形式K多晶型物的1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺的结晶单钾盐。
在一个优选的实施方案中，在步骤(a)中，将悬浮液在约15-25℃(优选约23℃)的温度下，优选在密闭容器中保持约1-24小时(优选约2小时)。
形式L多晶型物
形式L多晶型物通常具有包括大约位于以下处的峰的XRPD衍射图：5.0°2θ、10.0°2θ、11.6°2θ、18.1°2θ和18.5°2θ。更典型地，形式L多晶型物具有包括大约位于以下处的峰的XRPD衍射图：5.0°2θ、5.9°2θ、10.0°2θ、11.6°2θ、18.1°2θ、18.3°2θ、18.5°2θ、19.3°2θ、20.2°2θ和20.8°2θ。更加典型地，形式L多晶型物具有包括大约位于以下处的峰的XRPD衍射图：5.0°2θ、5.9°2θ、10.0°2θ、11.6°2θ、17.4°2θ、18.1°2θ、18.3°2θ、18.5°2θ、18.9°2θ、19.1°2θ、19.3°2θ、20.2°2θ、20.8°2θ、21.5°2θ、23.6°2θ、24.6°2θ、25.1°2θ、27.8°2θ、28.8°2θ和30.3°2θ。
形式L多晶型物通常具有XRPD衍射图，在该衍射图中10个最强峰包括5个或更多个(例如6个或更多个、7个或更多个、8个或更多个、9个或更多个、或10个)具有近似的选自以下的2θ值的峰：5.0°2θ、5.9°2θ、10.0°2θ、11.6°2θ、17.4°2θ、18.1°2θ、18.3°2θ、18.5°2θ、18.9°2θ、19.1°2θ、19.3°2θ、20.2°2θ、20.8°2θ、21.5°2θ、23.6°2θ、24.6°2θ、25.1°2θ、27.8°2θ、28.8°2θ和30.3°2θ。更典型地，形式L多晶型物具有XRPD衍射图，在该衍射图中10个最强峰包括5个或更多个(例如6个或更多个、7个或更多个、8个或更多个、9个或更多个、或10个)具有近似的选自以下的2θ值的峰：5.0°2θ、5.9°2θ、10.0°2θ、11.6°2θ、18.1°2θ、18.3°2θ、18.5°2θ、19.3°2θ、20.2°2θ和20.8°2θ。
形式L多晶型物可具有大约如下表12中所列的XRPD衍射图：
表12
形式L多晶型物可具有大约如图20中所列的XRPD衍射图。
形式L多晶型物被认为是甲醇溶剂化物。
形式L多晶型物可以通过包括以下的方法获得：
(a)将1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺单钾盐(优选以形式A)(优选在密闭容器中)悬浮在甲醇中以形成悬浮液；以及
(b)从该悬浮液获得作为形式L多晶型物的1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺的结晶单钾盐。
在一个优选的实施方案中，在步骤(a)中，将悬浮液在约15-25℃(优选约23℃)的温度下，优选在密闭容器中保持约1-24小时(优选约2小时)。
形式M多晶型物
形式M多晶型物通常具有包括大约位于以下处的峰的XRPD衍射图：5.5°2θ、5.7°2θ、6.4°2θ、19.3°2θ和19.8°2θ。更典型地，形式M多晶型物具有包括大约位于以下处的峰的XRPD衍射图：4.6°2θ、5.5°2θ、5.7°2θ、6.4°2θ、19.3°2θ、19.8°2θ、19.9°2θ、20.2°2θ、21.0°2θ和21.1°2θ。更加典型地，形式M多晶型物具有包括大约位于以下处的峰的XRPD衍射图：4.6°2θ、5.5°2θ、5.7°2θ、6.4°2θ、12.8°2θ、14.7°2θ、15.6°2θ、16.2°2θ、17.3°2θ、17.5°2θ、19.3°2θ、19.8°2θ、19.9°2θ、20.2°2θ、20.4°2θ、21.0°2θ、21.1°2θ、23.0°2θ、24.0°2θ和24.5°2θ。
形式M多晶型物通常具有XRPD衍射图，在该衍射图中10个最强峰包括5个或更多个(例如6个或更多个、7个或更多个、8个或更多个、9个或更多个、或10个)具有近似的选自以下的2θ值的峰：4.6°2θ、5.5°2θ、5.7°2θ、6.4°2θ、12.8°2θ、14.7°2θ、15.6°2θ、16.2°2θ、17.3°2θ、17.5°2θ、19.3°2θ、19.8°2θ、19.9°2θ、20.2°2θ、20.4°2θ、21.0°2θ、21.1°2θ、23.0°2θ、24.0°2θ和24.5°2θ。更典型地，形式M多晶型物具有XRPD衍射图，在该衍射图中10个最强峰包括5个或更多个(例如6个或更多个、7个或更多个、8个或更多个、9个或更多个、或10个)具有近似的选自以下的2θ值的峰：4.6°2θ、5.5°2θ、5.7°2θ、6.4°2θ、19.3°2θ、19.8°2θ、19.9°2θ、20.2°2θ、21.0°2θ和21.1°2θ。
形式M多晶型物可具有大约如下表13中所列的XRPD衍射图：
表13
形式M多晶型物可具有大约如图21中所列的XRPD衍射图。
形式M多晶型物被认为是二甲基甲酰胺(DMF)溶剂化物。
形式M多晶型物可以通过包括以下的方法获得：
(a)将1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺单钾盐(优选以形式A)(优选在密闭容器中)悬浮在二甲基甲酰胺(DMF)中以形成悬浮液；以及
(b)从该悬浮液获得作为形式M多晶型物的1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺的结晶单钾盐。
在一个优选的实施方案中，在步骤(a)中，将悬浮液在约15-25℃(优选约23℃)的温度下，优选在密闭容器中保持约1-15天(优选约9天)。
形式N多晶型物
形式N多晶型物具有包括大约位于以下处的峰的XRPD衍射图：5.0°2θ、5.8°2θ、17.7°2θ、20.2°2θ和22.7°2θ。更典型地，形式N多晶型物具有包括大约位于以下处的峰的XRPD衍射图：5.0°2θ、5.4°2θ、5.8°2θ、11.3°2θ、17.7°2θ、19.0°2θ、20.2°2θ、21.1°2θ、21.6°2θ和22.7°2θ。更加典型地，形式N多晶型物具有包括大约位于以下处的峰的XRPD衍射图：5.0°2θ、5.4°2θ、5.8°2θ、6.3°2θ、7.3°2θ、10.7°2θ、11.3°2θ、12.4°2θ、13.7°2θ、14.6°2θ、15.2°2θ、17.7°2θ、19.0°2θ、20.2°2θ、20.9°2θ、21.1°2θ、21.6°2θ、22.7°2θ、23.3°2θ和25.4°2θ。
形式N多晶型物通常具有XRPD衍射图，在该衍射图中10个最强峰包括5个或更多个(例如6个或更多个、7个或更多个、8个或更多个、9个或更多个、或10个)具有近似的选自以下的2θ值的峰：5.0°2θ、5.4°2θ、5.8°2θ、6.3°2θ、7.3°2θ、10.7°2θ、11.3°2θ、12.4°2θ、13.7°2θ、14.6°2θ、15.2°2θ、17.7°2θ、19.0°2θ、20.2°2θ、20.9°2θ、21.1°2θ、21.6°2θ、22.7°2θ、23.3°2θ和25.4°2θ。更典型地，形式N多晶型物具有XRPD衍射图，在该衍射图中10个最强峰包括5个或更多个(例如6个或更多个、7个或更多个、8个或更多个、9个或更多个、或10个)具有近似的选自以下的2θ值的峰：5.0°2θ、5.4°2θ、5.8°2θ、11.3°2θ、17.7°2θ、19.0°2θ、20.2°2θ、21.1°2θ、21.6°2θ和22.7°2θ。
形式N多晶型物可具有大约如下表14中所列的XRPD衍射图：
表14
形式N多晶型物可具有大约如图22中所列的XRPD衍射图。
形式N多晶型物被认为是二甲基亚砜(DMSO)溶剂化物。
形式N多晶型物可以通过包括以下的方法获得：
(a)将1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺单钾盐(优选以形式A)(优选在密闭容器中)悬浮在二甲基亚砜(DMSO)中以形成悬浮液；以及
(b)从该悬浮液获得作为形式N多晶型物的1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺的结晶单钾盐。
在一个优选的实施方案中，在步骤(a)中，将悬浮液在约15-25℃(优选约23℃)的温度下，优选在密闭容器中保持约1-15天(优选约9天)。
本发明的第三方面提供了包含本发明的第一方面的结晶形式或本发明的第二方面的多晶型形式以及药用赋形剂的药物组合物。
用于选择和制备合适的药物制剂的常规程序描述于例如“Aulton’sPharmaceutics-The Design and Manufacture of Medicines”,M.E.Aulton和K.M.G.Taylor,Churchill Livingstone Elsevier,第4版,2013中。可用于本发明的药物组合物的药用赋形剂，包括佐剂、稀释剂或载体，是药物制剂领域中常规采用的那些。
本发明的第四方面提供了本发明的第一方面的结晶形式、本发明的第二方面的多晶型形式或本发明的第三方面的药物组合物，其用于药物中，和/或用于治疗或预防疾病、病症或病况。
本发明的第五方面提供了本发明的第一方面的结晶形式、本发明的第二方面的多晶型形式或本发明的第三方面的药物组合物在制造药物中的用途，该药物用于治疗或预防疾病、病症或病况。
本发明的第六方面提供了治疗或预防疾病、病症或病况的方法，该方法包括以下步骤：施用有效量的本发明的第一方面的结晶形式、本发明的第二方面的多晶型形式或本发明的第三方面的药物组合物，从而治疗或预防疾病、病症或病况。
通常，当本发明的第一方面的结晶形式、本发明的第二方面的多晶型形式或本发明的第三方面的药物组合物用于治疗或预防疾病、病症和病况时，本发明的第一方面的结晶形式或本发明的第二方面的多晶型形式充当NLRP3抑制剂。
在一个实施方案中，待治疗或预防的疾病、病症或病况选自：
(i)炎症；
(ii)自身免疫性疾病；
(iii)癌症；
(iv)感染；
(v)中枢神经系统疾病；
(vi)代谢性疾病；
(vii)心血管疾病；
(viii)呼吸系统疾病；
(ix)肝脏疾病；
(x)肾脏疾病；
(xi)眼部疾病；
(xii)皮肤疾病；
(xiii)淋巴性病症；
(xiv)心理疾患；
(xv)疼痛；和
(xvi)个体已被确定携带NLRP3中的种系或体细胞非沉默突变的任何疾病。
通常，疾病、病症或病况的治疗或预防包括向受试者施用本发明的第一方面的结晶形式、本发明的第二方面的多晶型形式或本发明的第三方面的药物组合物。
本发明的第七方面提供了抑制NLRP3的方法，该方法包括使用本发明的第一方面的结晶形式、本发明的第二方面的多晶型形式或本发明的第三方面的药物组合物以抑制NLRP3。在本发明的第七方面的一个实施方案中，方法是离体或在体外进行的。
除非另有说明，在本发明的第四至第七方面中的任一方面中，受试者可以是人或其他动物。典型地，受试者是哺乳动物，更通常是人或驯养哺乳动物，诸如牛、猪、羔羊、绵羊、山羊、马、猫、狗、兔、小鼠等。最典型地，受试者是人。
本发明中采用的药物中的任一种可以通过口服、肠胃外(包括静脉内、皮下、肌内、皮内、气管内、腹膜内、关节内、颅内和硬膜外)、气道(气雾剂)、直肠、阴道或局部(包括透皮、口腔、粘膜和舌下)施用来施用。
通常，所选择的施用模式是最适合于待治疗或预防的病症、疾病或病况的模式。
为了避免疑问，在可行的范围内，本发明的给定方面的任何实施方案均可以与本发明的同一方面的任何其他实施方案组合出现。另外，在可行的范围内，应当理解，本发明的任何方面的任何优选的、典型的或任选的实施方案也应当被认为是本发明的任何其他方面的优选的、典型的或任选的实施方案。
实例
除非另有说明，所有溶剂、试剂和化合物均购买并未经进一步纯化而使用。
RH意指相对湿度。
实例中提及的X射线粉末衍射(XRPD)、热重分析(TGA)、热重分析与傅里叶变换红外光谱联用(TGA-FTIR)以及差示扫描量热法(DSC)技术在以下条件下进行：
高分辨率X射线粉末衍射(XRPD)
在透射几何中记录高分辨率X射线粉末衍射图。X射线衍射图在STOE STADIP衍射仪上于20℃用CuKa1辐射以及Mythen位置灵敏探测器上记录。样品(大约10至50mg)在聚合物薄膜之间制备，并且通常无需对物质进行进一步处理(例如研磨或筛分)即可进行分析。
在两片薄膜之间测量形式E、F、H、I、J、K、L、M和N，使得在4.7°2θ和6.1°2θ之间产生典型的宽反射。
热重分析(TGA)
在Mettler-Toledo热重分析仪TGA/DSC1、TGA/DSC3+上进行热重分析。对于热重分析，将大约5至15mg的样品置于铝盘中，精确称重，并用穿孔盖密封。在测量之前，穿孔盖被自动刺穿，产生大约0.5mm的针孔。然后在约50mL/min的氮气流下加热样品，施加5K/min的加热速率直至典型地350℃的最大温度。
热重分析与傅里叶变换红外光谱联用(TGA-FTIR)
在与Bruker Vertex 70IR光谱仪联用的Netzsch TG 209F1 Libra上进行热重分析，以分析TGA出口处的逸出气流。对于热重分析，将大约5至15mg的样品置于铝盘中，精确称重，并用穿孔盖密封。在测量之前，穿孔盖被自动刺穿，产生大约0.5mm的针孔。然后在约20mL/min的氮气流下加热样品，施加10K/min的加热速率直至典型地200℃的最大温度。
差示扫描量热法(DSC)
使用Mettler-Toledo差示扫描量热仪器DSC2记录DSC热分析图。对于测量，将约2至6mg样品置于铝盘中，精确称重并用穿孔盖密封。在测量之前，刺穿穿孔盖，产生约0.5mm的针孔。为了在压力下测量样品，也可以使用封闭的盖子。然后在约100mL/min的氮气流下，应用典型地1-20K/min，通常10K/min的加热速率将样品加热至典型地180-350℃的最大温度(取决于分解温度)。
对比例1：非晶形1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基) 哌啶-4-磺酰胺单钾
1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺单钾可以如WO 2019/008025中所述制备(实例6)。如本文所述重复WO 2019/008025中针对制备1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺单钾所描述的程序(实例6)。具体地，向1-乙基哌啶-4-磺酰胺在THF中的冷却(0℃)溶液添加叔丁醇钾。去除冰浴，并且将反应混合物搅拌，同时历经40分钟温热至室温。添加4-异氰酸基-1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省在THF中的溶液，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩，并添加水。悬浮液经脱脂棉过滤，并且随后通过自动反相柱色谱进行纯化(使用水持续5分钟，随后历经25分钟逐渐变为：水:MeOH的比例为30:70)，以得到1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺单钾，其为白色固体，该白色固体通过XRPD进行分析并被发现是非晶形的。图11中示出了非晶形形式的XRPD。
实例1：1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4- 磺酰胺单钾，形式A
将部分1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺单钾(50mg，1wt.)和表15中列出的适当溶剂(1000μl，20vol.)加入单独的容器中并在20℃搅拌7天。此后，通过过滤分离产物，用回收的熟化溶剂洗涤，于40℃在减压干燥并通过XRPD进行分析。
表15
编号 溶剂 输出形式 产率％
1A 丙酮 形式A 57％
1B 乙腈 形式A 78％
1C 苯甲醚 形式A 70％
1D 叔丁基甲基醚 形式A 36％
1E 氯苯 形式A 67％
1F 乙酸乙酯 形式A 61％
1G 乙酸异丙酯 形式A 65％
1H 乙酸甲酯 形式A 73％
1I 甲基乙基酮 形式A 58％
1J 2-甲基四氢呋喃 形式A 75％
1K 硝基甲烷 形式A 83％
1L 丙腈 形式A 63％
1M 甲苯 形式A 55％
形式A的XRPD、TGA和DSC光谱分别在图1至图3中示出。通过DSC，形式A是无水的。
实例2：1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4- 磺酰胺单钾，形式A
将1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺单钾(14.71Kg)加入反应容器。将甲醇(116.4Kg)加入容器，根据需要将温度调节至15至25℃，同时搅拌10至20分钟(直至形成不存在固体块的均匀混浊溶液)。在15至25℃将溶液通过1μm过滤器过滤。在15至25℃用甲醇(11.3Kg)洗涤过滤器。在25至35℃将溶液浓缩至约44L。将乙腈(116.6Kg)加入混合物，并在25至35℃将溶液浓缩至约74L。将乙腈(58.7Kg)加入混合物，并在≤35℃将混合物浓缩至约74L。通过1H NMR分析混合物的残余甲醇含量。通过标准≤3.0％w/w甲醇。
将乙腈(58.8Kg)加入容器并将温度调节至15至25℃。将浆液在15至25℃陈化至少1小时(目标1至2小时)，并且然后在15至25℃经20μm布过滤。将滤饼在15至25℃用乙腈(23.9Kg，23.6Kg)洗涤两次。
通过HPLC分析潮湿滤饼的残余酚。通过标准≤0.20％面积酚。将固体在氮气流下于高达50℃干燥至少2小时，并使用KF分析残余水含量。通过标准≤2.0％w/w水。在分析样品的同时继续干燥。
通过1H NMR分析固体的残余乙腈。通过标准≤0.2％w/w MeCN。通过1H NMR分析固体的残余DMSO。通过标准≤0.4％w/w DMSO。通过GC分析固体的残余溶剂水平。通过标准≤3750ppm DMSO、≤2250ppm MeOH和≤308ppm MeCN。
获得产物1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺单钾，形式A，其中：
输出：14.42Kg
收率：98％
HPLC纯度：99.5％
观察到与图1至图3中的光谱类似的XRPD、TGA和DSC光谱。
实例3：1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4- 磺酰胺单钾，形式D
将1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺单钾(75mg，1wt.)加入小瓶，并添加甲基乙基酮(750μl，10vol.)。将悬浮液在设定为85℃的热板上加热，并添加水共溶剂(60μl)直至达到完全溶解。将溶液冷却并静置24小时。通过离心分离产物1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺单钾，形式D，并将沉淀物于40℃在减压下经烘箱干燥20小时，卸载并通过XRPD进行分析。产率56％。
形式D的XRPD、TGA和DSC光谱分别在图4至图6中示出。通过DSC，形式D为水合物。
实例4：1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4- 磺酰胺单钾，形式D
将1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺单钾(75mg，1wt.)加入小瓶，并添加丙酮(750μl，10vol.)。将悬浮液在设定为85℃的热板上加热，并添加水共溶剂(100μl)直至达到完全溶解。将溶液冷却并静置24小时。通过离心分离产物1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺单钾，形式D，并将沉淀物于40℃在减压下经烘箱干燥20小时，卸载并通过XRPD进行分析。产率46％。
观察到与图4至图6中的光谱类似的XRPD、TGA和DSC光谱。
实例5：1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4- 磺酰胺单钾，形式B
在环境条件下，将1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺单钾(501.6mg)溶解在甲醇(4mL)中。将获得的浑浊溶液通过0.22μmPVDF注射器过滤器过滤，并在环境条件(～30％ RH，22℃)下在搅拌(100rpm)下蒸发，直至溶剂蒸发，以得到1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺单钾，形式B。
形式B的XRPD、TGA和DSC光谱分别在图7至图9中示出。通过TGA-FTIR，形式B为水合物。
实例6：1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4- 磺酰胺单钾，形式C
将1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺单钾，形式A(50mg)在23℃，于100％ RH下在纯水上的密闭容器中储存13天。将所得白色固体从高湿度储存装置取出并立即通过XRPD分析为1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺单钾，形式C。
图12中示出了形式C的XRPD。
实例7：1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4- 磺酰胺单钾，形式E
将1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺单钾，形式A(500mg)在密闭容器中于23℃悬浮于乙腈/水中5/95(v/v)(3mL)中6天。过滤白色浆液并立即通过XRPD分析所得固体，无需进一步干燥所得1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺单钾，形式E。
图13中示出了形式E的XRPD。
实例8：1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4- 磺酰胺单钾，形式F
将1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺单钾，形式A(200mg)在密闭容器中于21℃悬浮于乙腈/水中95/5(w/w)(2.6g)中3天。将白色均匀悬浮液的等分试样置于滤纸上以去除液相。立即通过XRPD分析固体材料，无需进一步干燥所得1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺单钾，形式F。
图14中示出了形式F的XRPD。
实例9：1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4- 磺酰胺单钾，形式G
通过于23℃在0％ RH下干燥形式C 5天获得1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺单钾，形式G。将所得白色固体材料从干燥气氛中取出，并立即通过XRPD分析为1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺单钾，形式G。
图15中示出了形式G的XRPD。
实例10：1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4- 磺酰胺单钾，形式H
将1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺单钾，形式A(124mg)在密闭容器中于23℃悬浮于乙腈/水中85/15(v/v)(0.5mL)中13天。过滤白色浆液并立即通过XRPD分析所得固体，无需进一步干燥所得1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺单钾，形式H。
图16中示出了形式H的XRPD。
实例11：1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4- 磺酰胺单钾，形式I
将1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺单钾，形式A(100mg)在密闭容器中于23℃悬浮于正丙醇(1mL)中2小时。过滤白色浆液并立即通过XRPD分析所得固体，无需进一步干燥所得1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺单钾，形式I。
图17中示出了形式I的XRPD。
实例12：1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4- 磺酰胺单钾，形式J
将1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺单钾，形式A(100mg)在密闭容器中于23℃悬浮于乙醇(1mL)中2小时。过滤白色浆液并立即通过XRPD分析所得固体，无需进一步干燥所得1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺单钾，形式J。
图18中示出了形式J的XRPD。
实例13：1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4- 磺酰胺单钾，形式K
将1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺单钾，形式A(50mg)在密闭容器中于23℃悬浮于n-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(0.1mL)中2小时。过滤白色浆液并立即通过XRPD分析所得固体，无需进一步干燥所得1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺单钾，形式K。
图19中示出了形式K的XRPD。
实例14：1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4- 磺酰胺单钾，形式L
将1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺单钾，形式A(50mg)在密闭容器中于23℃悬浮于甲醇(0.1mL)中2小时。过滤白色浆液并立即通过XRPD分析所得固体，无需进一步干燥所得1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺单钾，形式L。
图20中示出了形式L的XRPD。
实例15：1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4- 磺酰胺单钾，形式M
将1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺单钾，形式A(100mg)在密闭容器中于23℃悬浮于二甲基甲酰胺(DMF)(0.5mL)中9天。最初的白色浆液转变为不可搅拌的无色晶体固体块。立即通过XRPD分析湿固体，无需进一步干燥所得1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺单钾，形式M。
图21中示出了形式M的XRPD。
实例16：1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4- 磺酰胺单钾，形式N
将1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺单钾，形式A(50mg)在密闭容器中于23℃悬浮于二甲基亚砜(DMSO)(0.1mL)中9天。最初的白色浆液转变为不可搅拌的无色晶体固体块。立即通过XRPD分析湿固体，无需进一步干燥所得1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺单钾，形式N。
图22中示出了形式N的XRPD。
评估实例1：竞争性悬浮平衡
将形式A(50mg，1wt.)和形式D(量参见表16)加入小瓶并添加无水乙腈(1000μl，20vol.)。将小瓶在20℃或40℃搅拌96小时。
表16
编号 温度 形式D 输出形式
2A 20℃ 8.3mg 形式A
2B 20℃ 5.4mg 形式A
2C 40℃ 9.8mg 形式A
2D 40℃ 7.8mg 形式A
当在20℃或40℃搅拌时(参见表16)，96小时后观察到完全转变为单一形式，即形式A。该研究表明，在这些条件下，形式A是更热力学稳定的多晶型形式。
评估实例2：形式A的机械研磨
将形式A(50.4mg)研磨24小时。回收产物并通过XRPD进行分析以确定是否发生任何相变。
图10示出了形式A研磨处理后(上方衍射图)与形式A研磨处理前(下方衍射图)叠加的XRPD。如图10所示，没有观察到多晶型形式的显着变化。该实验表明，形式A对于长时间的研磨条件具有物理稳定性。
评估实例3：溶解度确定
结晶1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺盐(50mg，1wt.)或结晶1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺游离酸(作为对照)(50mg，1wt.)在纯化水(1000μl，20vol.)中于20℃搅拌。极限溶解度(mg/ml)在20℃48小时后确定，通过Q1H NMR(对照内标2,3,5,6-四氯硝基苯测量)测量。
表17
/>
1在溶液中测量的水解前体的水平。
该研究表明，结晶钾盐在这些条件下表现出最大的溶解度和最少的水解。
应当理解，上面仅通过实例描述了本发明。实例不旨在以任何方式限制本发明的范围。在不脱离本发明的范围和精神的情况下，可以做出各种修改和实施方案，本发明的范围和精神仅由以下权利要求限定。

Claims (23)

1.一种1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺的结晶钾盐，或其水合物或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的盐，其中所述盐为单钾盐。
3.一种根据权利要求2所述的盐的多晶型形式，所述多晶型形式具有包括大约位于以下处的峰的XRPD衍射图：5.14°2θ、16.30°2θ和20.66°2θ。
4.一种根据权利要求2或3所述的盐的多晶型形式，所述多晶型形式具有XRPD衍射图，在所述衍射图中，10个最强峰包括5个或更多个具有近似的选自以下的2θ值的峰：5.14°2θ、8.90°2θ、12.60°2θ、16.30°2θ、17.86°2θ、18.60°2θ、20.00°2θ、20.66°2θ、22.54°2θ、23.70°2θ、24.26°2θ、25.36°2θ、25.90°2θ、28.90°2θ、30.30°2θ、32.50°2θ、32.92°2θ、35.40°2θ和36.56°2θ。
5.根据权利要求3或4所述的多晶型形式，其具有包括在25℃与210℃之间最多约3％的重量损失的TGA曲线。
6.根据权利要求3至5中任一项所述的多晶型形式，其具有包括在约233℃至约241℃范围内的温度具有起始点的单一吸热事件的DSC曲线。
7.一种用于制备根据权利要求3至6中任一项所述的多晶型形式的方法，所述方法包括：
(a)将1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺单钾盐悬浮在溶剂体系中以形成悬浮液；以及
(b)从所述悬浮液获得作为根据权利要求3至6中任一项所述的多晶型形式的1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺的结晶单钾盐。
8.根据权利要求7所述的方法，其中在步骤(a)中使用的所述溶剂体系包含选自以下的溶剂：丙酮、甲基乙基酮、乙腈、丙腈、叔丁基甲基醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-甲基四氢呋喃、硝基甲烷、甲苯、苯甲醚、氯苯及其混合物。
9.一种根据权利要求2所述的盐的多晶型形式，所述多晶型形式具有包括大约位于以下处的峰的XRPD衍射图：4.86°2θ、9.74°2θ、16.08°2θ和19.16°2θ。
10.一种根据权利要求2或9所述的盐的多晶型形式，所述多晶型形式具有XRPD衍射图，在所述衍射图中，10个最强峰包括5个或更多个具有近似的选自以下的2θ值的峰：4.86°2θ、8.42°2θ、9.74°2θ、12.76°2θ、14.64°2θ、16.08°2θ、16.94°2θ、17.62°2θ、19.16°2θ、19.46°2θ、20.06°2θ、20.98°2θ、24.52°2θ和29.56°2θ。
11.根据权利要求9或10所述的多晶型形式，其具有包括在25℃与160℃之间约5.3％至约7.3％的重量损失的TGA曲线。
12.根据权利要求9至11中任一项所述的多晶型形式，其具有包括第一宽吸热事件、放热事件和第二吸热事件的DSC曲线，所述放热事件在约143℃至约151℃范围内的温度具有第一起始点并且在约147℃至约155℃范围内的温度具有第二起始点，所述第二吸热事件在约229℃至约237℃范围内的温度具有起始点。
13.一种用于制备根据权利要求9至12中任一项所述的多晶型形式的方法，所述方法包括：
(a)将1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺单钾盐悬浮在包含甲基乙基酮、四氢呋喃、丙酮或其混合物的溶剂体系中以形成悬浮液；
(b)向所述悬浮液添加水以溶解所述1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺单钾盐，以形成溶液；以及
(c)从所述溶液获得作为根据权利要求9至12中任一项所述的多晶型形式的1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺的结晶单钾盐。
14.一种根据权利要求2所述的盐的多晶型形式，所述多晶型形式具有包括大约位于以下处的峰的XRPD衍射图：4.90°2θ、6.60°2θ和7.06°2θ。
15.一种根据权利要求2或14所述的盐的多晶型形式，所述多晶型形式具有XRPD衍射图，在所述衍射图中，10个最强峰包括5个或更多个具有近似的选自以下的2θ值的峰：4.58°2θ、4.90°2θ、6.60°2θ、7.06°2θ、9.26°2θ、9.84°2θ、11.64°2θ、13.06°2θ、13.28°2θ、14.16°2θ、16.32°2θ、17.24°2θ、17.98°2θ、18.58°2θ、18.74°2θ、19.78°2θ、20.36°2θ和21.36°2θ。
16.根据权利要求14或15所述的多晶型形式，其具有包括在25℃与150℃之间约9.9％至约11.9％的重量损失的TGA曲线。
17.根据权利要求14至16中任一项所述的多晶型形式，其具有包括三重吸热事件、随后是弱放热事件、随后是弱吸热事件、随后是宽吸热事件的DSC曲线。
18.一种用于制备根据权利要求14至17中任一项所述的多晶型形式的方法，所述方法包括：
(a)提供在甲醇中的1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺单钾盐以形成混合物；以及
(b)从所述混合物获得作为根据权利要求14至17中任一项所述的多晶型形式的1-乙基-N-((1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺的结晶单钾盐。
19.一种药物组合物，其包含根据权利要求1或2所述的结晶盐、或根据权利要求3至6或权利要求9至12或权利要求14至17中任一项所述的多晶型形式以及药用赋形剂。
20.根据权利要求1或2所述的结晶盐、或根据权利要求3至6或权利要求9至12或权利要求14至17中任一项所述的多晶型形式、或根据权利要求19所述的药物组合物，其用于医药中。
21.根据权利要求1或2所述的结晶盐、或根据权利要求3至6或权利要求9至12或权利要求14至17中任一项所述的多晶型形式、或根据权利要求19所述的药物组合物，其用于治疗或预防疾病、疾患或病症，其中所述疾病、疾患或病症对NLRP3抑制有响应。
22.根据权利要求1或2所述的结晶盐、或根据权利要求3至6或权利要求9至12或权利要求14至17中任一项所述的多晶型形式、或根据权利要求19所述的药物组合物，其用于治疗或预防选自以下的疾病、疾患或病症：
(i)炎症；
(ii)自身免疫性疾病；
(iii)癌症；
(iv)感染；
(v)中枢神经系统疾病；
(vi)代谢性疾病；
(vii)心血管疾病；
(viii)呼吸系统疾病；
(ix)肝脏疾病；
(x)肾脏疾病；
(xi)眼部疾病；
(xii)皮肤疾病；
(xiii)淋巴性病症；
(xiv)心理疾患；
(xv)疼痛；和
(xvi)个体已被确定携带NLRP3中的种系或体细胞非沉默突变的任何疾病。
23.一种抑制NLRP3的方法，所述方法包括使用根据权利要求1或2所述的结晶盐、或根据权利要求3至6或权利要求9至12或权利要求14至17中任一项所述的多晶型形式、或根据权利要求19所述的药物组合物以抑制NLRP3。
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