JPH0818979B2 - オキザミド酸化合物を含む脳機能障害改善薬 - Google Patents
オキザミド酸化合物を含む脳機能障害改善薬Info
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- JPH0818979B2 JPH0818979B2 JP1169948A JP16994889A JPH0818979B2 JP H0818979 B2 JPH0818979 B2 JP H0818979B2 JP 1169948 A JP1169948 A JP 1169948A JP 16994889 A JP16994889 A JP 16994889A JP H0818979 B2 JPH0818979 B2 JP H0818979B2
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は低酸素状態に置かれた哺乳動物の脳に起るア
ノキシア（血液酸素欠乏）に対して保護作用を有し且つ
この保護作用をもつことから、脳内エネルギー代謝障害
に起因する脳機能障害の種々の症状を改善する医薬作用
を有する有用な新規なオキザミド酸化合物あるいはこれ
と同じ医薬作用を有する既知のオキザミド酸化合物を有
効成分とする脳機能障害改善薬に関する。
ノキシア（血液酸素欠乏）に対して保護作用を有し且つ
この保護作用をもつことから、脳内エネルギー代謝障害
に起因する脳機能障害の種々の症状を改善する医薬作用
を有する有用な新規なオキザミド酸化合物あるいはこれ
と同じ医薬作用を有する既知のオキザミド酸化合物を有
効成分とする脳機能障害改善薬に関する。
（従来の技術及び本発明が解決しようとする課題） 高齢化社会の到来にともない、脳血管障害や脳内エネ
ルギーの代謝障害が原因とされる脳機能障害に起因する
老人性痴呆症の対策が大きな社会問題になってきてお
り、従来の種々の薬剤が抗痴呆薬として開発されてき
た。老人性痴呆や、脳血管障害に起因する記憶障害なら
びにその障害の発生の機序が明確にされていない現状に
おいて、有効な薬物を見出す方法は未だ十分には確立さ
れていない。正常動物に記憶障害（アムネシアamnesi
a）を惹起させる方法として、核酸や蛋白質の合成を阻
害する薬物や抗コリン薬の投与、あるいは脳アノキシア
（anoxia）や虚血負荷等によって惹起されたアムネシア
のモデル動物を用いて記憶障害を改善あるいは予防する
薬物の開発が試みられている。また、致死量の青酸カリ
投与により、あるいは低圧又は常圧下で低酸素の状態下
に置くことにより、即ち低酸素負荷条件下で惹起した脳
アノキシアのモデル動物を用いて脳循環代謝又は脳内エ
ネルギー代謝を改善する薬物の開発も試みられている
（例えば「日薬理誌」85,323〜328頁（1985）；同誌86,
445〜456頁（1986）；特開昭54−117468号公報；参
照）。
ルギーの代謝障害が原因とされる脳機能障害に起因する
老人性痴呆症の対策が大きな社会問題になってきてお
り、従来の種々の薬剤が抗痴呆薬として開発されてき
た。老人性痴呆や、脳血管障害に起因する記憶障害なら
びにその障害の発生の機序が明確にされていない現状に
おいて、有効な薬物を見出す方法は未だ十分には確立さ
れていない。正常動物に記憶障害（アムネシアamnesi
a）を惹起させる方法として、核酸や蛋白質の合成を阻
害する薬物や抗コリン薬の投与、あるいは脳アノキシア
（anoxia）や虚血負荷等によって惹起されたアムネシア
のモデル動物を用いて記憶障害を改善あるいは予防する
薬物の開発が試みられている。また、致死量の青酸カリ
投与により、あるいは低圧又は常圧下で低酸素の状態下
に置くことにより、即ち低酸素負荷条件下で惹起した脳
アノキシアのモデル動物を用いて脳循環代謝又は脳内エ
ネルギー代謝を改善する薬物の開発も試みられている
（例えば「日薬理誌」85,323〜328頁（1985）；同誌86,
445〜456頁（1986）；特開昭54−117468号公報；参
照）。
しかし、従来提供された薬剤は、脳機能障害改善薬と
しての効果も万全とはいい難い。このような状況下で
は、従来提供された薬剤よりも更に効力が強く且つより
安全な脳機能障害改善薬の創出が要望されている。
しての効果も万全とはいい難い。このような状況下で
は、従来提供された薬剤よりも更に効力が強く且つより
安全な脳機能障害改善薬の創出が要望されている。
他方、特開昭54−24823号公報には、ポリマーの安定
剤又は溶剤としての用途をもつN,N−ジ置換グリコール
アミドの製造法が記載され、その際に副生成物としてN,
N−ジ置換オキザミド酸が生成されることが記載されて
いるが、ここで具体的に副成されたことが確認された化
合物は、N,N−ジメチルオキザミド酸、N,N−ジエチルオ
キザミド酸、N,N−ジ−ｎ−プロピルオキザミド酸、N,N
−ジ−ｎ−ブチルオキザミド酸、N,N−ジアリルオキザ
ミド酸、N,N−シクロペンチルオキザミド酸、Ｎ−メチ
ル−Ｎ−フェニルオキザミド酸及びN,N−ジフェニルオ
キザミド酸に限られている。しかも、これらの例のN,N
−ジ置換オキザミド酸の用途や、生理活性について上記
公報は記載する処がない。更にN,N−ジイソプロピルオ
キザミド酸は、文献「ジャーナル・オブ・オルガノメタ
リック・ケミストリー」297巻379−390頁（1985）に記
載されてあるが、この化合物の生理活性についての記載
はない。
剤又は溶剤としての用途をもつN,N−ジ置換グリコール
アミドの製造法が記載され、その際に副生成物としてN,
N−ジ置換オキザミド酸が生成されることが記載されて
いるが、ここで具体的に副成されたことが確認された化
合物は、N,N−ジメチルオキザミド酸、N,N−ジエチルオ
キザミド酸、N,N−ジ−ｎ−プロピルオキザミド酸、N,N
−ジ−ｎ−ブチルオキザミド酸、N,N−ジアリルオキザ
ミド酸、N,N−シクロペンチルオキザミド酸、Ｎ−メチ
ル−Ｎ−フェニルオキザミド酸及びN,N−ジフェニルオ
キザミド酸に限られている。しかも、これらの例のN,N
−ジ置換オキザミド酸の用途や、生理活性について上記
公報は記載する処がない。更にN,N−ジイソプロピルオ
キザミド酸は、文献「ジャーナル・オブ・オルガノメタ
リック・ケミストリー」297巻379−390頁（1985）に記
載されてあるが、この化合物の生理活性についての記載
はない。
（課題を解決するための手段） 本発明の目的は、優れた脳機能障害改善の薬理作用を
有し且つ副作用のない安全な新規化合物を創成して提供
することにあり、また新規な脳機能障害改善薬を提供す
ることにある。前記の目的を達成するために、本発明者
らは研究を重ねて来た。その結果、低圧性低酸素負荷条
件下に置かれて脳アノキシアを起したマウスをモデル動
物として用いる実験において、この脳アノキシア・マウ
スの生存時間を有意に延長できる効果をもつ点で抗アノ
キシア作用、即ち脳アノキシアに対する保護作用を有す
る化合物は、人間を含めて、哺乳動物の脳機能障害を改
善できる薬効をもつ薬物として有用乃至有望であるとの
知見を得た。そこで、本発明者らは、特開昭54−24823
号公報に記載される若干のN,N−ジアルキルオキザミド
酸（N,N−ジアルキルオキサミン酸ともいう）について
着目し、これらの化合物の脳アノキシアに対する保護作
用を試験した。しかも、従来の文献に記載されていない
新規なN,N−ジ置換オキザミド酸化合物を新らたに合成
し、これらの新規化合物についても脳アノキシアに対す
る保護作用を試験した。
有し且つ副作用のない安全な新規化合物を創成して提供
することにあり、また新規な脳機能障害改善薬を提供す
ることにある。前記の目的を達成するために、本発明者
らは研究を重ねて来た。その結果、低圧性低酸素負荷条
件下に置かれて脳アノキシアを起したマウスをモデル動
物として用いる実験において、この脳アノキシア・マウ
スの生存時間を有意に延長できる効果をもつ点で抗アノ
キシア作用、即ち脳アノキシアに対する保護作用を有す
る化合物は、人間を含めて、哺乳動物の脳機能障害を改
善できる薬効をもつ薬物として有用乃至有望であるとの
知見を得た。そこで、本発明者らは、特開昭54−24823
号公報に記載される若干のN,N−ジアルキルオキザミド
酸（N,N−ジアルキルオキサミン酸ともいう）について
着目し、これらの化合物の脳アノキシアに対する保護作
用を試験した。しかも、従来の文献に記載されていない
新規なN,N−ジ置換オキザミド酸化合物を新らたに合成
し、これらの新規化合物についても脳アノキシアに対す
る保護作用を試験した。
以上の研究と試験の結果、後記の式（Ia）で表わされ
る一群の新規なオキザミド酸化合物を包含して、後記の
式（Ｉ）で表わされるN,N−ジ置換オキザミド酸化合物
は脳アノキシアに対する保護作用を有すること及び低毒
性であることを発見し、また脳機能障害改善薬として、
また特に脳アノキシア保護剤として、有用であることを
期待できることを認めた。
る一群の新規なオキザミド酸化合物を包含して、後記の
式（Ｉ）で表わされるN,N−ジ置換オキザミド酸化合物
は脳アノキシアに対する保護作用を有すること及び低毒
性であることを発見し、また脳機能障害改善薬として、
また特に脳アノキシア保護剤として、有用であることを
期待できることを認めた。
更に、本発明者は、式（Ia）の新規化合物を工業的に
有利に製造できる方法を提供することに成功した。
有利に製造できる方法を提供することに成功した。
そして、この方法により本発明者は次式（Ia） （式中、R1a及びR2aは互に異なる基であり、それぞれ炭
素数１〜４の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基もしくは炭
素数２〜４のアルケニル基を示す）で表わされ新規なオ
キザミド酸化合物を得ることに成功した。
素数１〜４の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基もしくは炭
素数２〜４のアルケニル基を示す）で表わされ新規なオ
キザミド酸化合物を得ることに成功した。
本発明は、次の一般式（Ｉ） （式中、R1及びR2は互に同一又は異なってもよい炭素数
１〜４の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基もしくは炭素数
２〜４のアルケニル基を示す）で表わされるオキザミド
酸化合物を有効成分として含有する脳機能障害改善薬を
要旨とするものである。
１〜４の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基もしくは炭素数
２〜４のアルケニル基を示す）で表わされるオキザミド
酸化合物を有効成分として含有する脳機能障害改善薬を
要旨とするものである。
前記の式（Ia）の化合物のR1a及びR2a、並びに一般式
（Ｉ）の化合物のR1及びR2で示される炭素数１〜４の直
鎖又は分岐鎖状のアルキル基の具体例としては、メチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、iso−プロピル基、ｎ
−ブチル基、iso−ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブ
チル基等が挙げられ、また炭素数２〜４のアルケニル基
の具体例としては、アリル基、メタリル基、クロチル基
等が挙げられる。
（Ｉ）の化合物のR1及びR2で示される炭素数１〜４の直
鎖又は分岐鎖状のアルキル基の具体例としては、メチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、iso−プロピル基、ｎ
−ブチル基、iso−ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブ
チル基等が挙げられ、また炭素数２〜４のアルケニル基
の具体例としては、アリル基、メタリル基、クロチル基
等が挙げられる。
前記の式（Ia）の新規化合物の例には、Ｎ−エチル−
Ｎ−ｎ−プロピルオキザミド酸及びそれのナトリウム又
はカリウム塩;N−エチル−Ｎ−イソプロピルオキザミド
酸及びそれのナトリウム又はカリウム塩;N−エチル−Ｎ
−ｎ−ブチルオキザミド酸及びそれのナトリウム又はカ
リウム塩；並びにＮ−エチル−Ｎ−イソブチルオキザミ
ド酸及びそれのナトリウム又はカリウム塩、等がある。
前記の一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（Ia）の新規化
合物を包含し、更にまた、公知のN,N−ジ置換オキザミ
ド酸のうちの適当な例として、N,N−ジメチルオキザミ
ド酸、N,N−ジエチルオキザミド酸、N,N−ジ−ｎ−プロ
ピルオキザミド酸、N,N−ジ−イソプロピルオキザミド
酸、N,N−ジ−ｎ−ブチルオキザミド酸、N,N−ジ−アリ
ルオキザミド酸、並びにこれらのナトリウム又はカリウ
ム塩も包含する。
Ｎ−ｎ−プロピルオキザミド酸及びそれのナトリウム又
はカリウム塩;N−エチル−Ｎ−イソプロピルオキザミド
酸及びそれのナトリウム又はカリウム塩;N−エチル−Ｎ
−ｎ−ブチルオキザミド酸及びそれのナトリウム又はカ
リウム塩；並びにＮ−エチル−Ｎ−イソブチルオキザミ
ド酸及びそれのナトリウム又はカリウム塩、等がある。
前記の一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（Ia）の新規化
合物を包含し、更にまた、公知のN,N−ジ置換オキザミ
ド酸のうちの適当な例として、N,N−ジメチルオキザミ
ド酸、N,N−ジエチルオキザミド酸、N,N−ジ−ｎ−プロ
ピルオキザミド酸、N,N−ジ−イソプロピルオキザミド
酸、N,N−ジ−ｎ−ブチルオキザミド酸、N,N−ジ−アリ
ルオキザミド酸、並びにこれらのナトリウム又はカリウ
ム塩も包含する。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物の薬理学上許容さ
れる塩としては、一般に、該化合物のカルボン酸基にお
ける医薬上許容される金属との塩類、とくに慣用の非毒
性塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金
属塩、カルシウム塩、マウネシウム塩等のアルカリ土類
金属塩、アンモニウム塩があり、また有機塩基との付加
塩類、例えばトリエチルアミンの如き低級アルキルアミ
ンとの塩、ピリジン塩、エタノールアミン塩、トリエタ
ノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等の有機ア
ミンとの付加塩及びリジン、アルギニンのような塩基性
アミノ酸との付加塩が挙げられる。
れる塩としては、一般に、該化合物のカルボン酸基にお
ける医薬上許容される金属との塩類、とくに慣用の非毒
性塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金
属塩、カルシウム塩、マウネシウム塩等のアルカリ土類
金属塩、アンモニウム塩があり、また有機塩基との付加
塩類、例えばトリエチルアミンの如き低級アルキルアミ
ンとの塩、ピリジン塩、エタノールアミン塩、トリエタ
ノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等の有機ア
ミンとの付加塩及びリジン、アルギニンのような塩基性
アミノ酸との付加塩が挙げられる。
前記の（Ia）の新規化合物は以下に示す反応式により
下記の式（II）のオキザミド酸エステル化合物を加水分
解することから成る方法により製造できる。
下記の式（II）のオキザミド酸エステル化合物を加水分
解することから成る方法により製造できる。
上記の反応式において、R1a及びR2aは互に異なり、そ
れぞれ炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基、
もしくは炭素数２〜４のアルケニル基を示し、R3は炭素
数１〜４の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基又はベンジル
基の如きアラルキル基又はフェニル基の如きアリール基
を示す。
れぞれ炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基、
もしくは炭素数２〜４のアルケニル基を示し、R3は炭素
数１〜４の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基又はベンジル
基の如きアラルキル基又はフェニル基の如きアリール基
を示す。
一般式（II）で示される原料のエステル化合物のR1a
及びR2aで示される炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖状の
アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、iso−プロピル基、ｎ−ブチル基、iso−
ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基があり、ま
たアルケニル基の具体例としては、アリル基、メタリル
基、クロチル基等が挙げられる。R3で示される炭素数１
〜４の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基の具体例として
は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、iso−プロ
ピル基、ｎ−ブチル基、iso−ブチル基、sec−ブチル
基、tert−ブチル基等が挙げられ、またアラルキル基の
例としてはベンジル又はフェネチル基の如きフェニル−
（C1〜C4）−アルキル基がある。更に、R3がアリール基
である場合の例には、非置換又は置換されたフェニル基
がある。
及びR2aで示される炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖状の
アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、iso−プロピル基、ｎ−ブチル基、iso−
ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基があり、ま
たアルケニル基の具体例としては、アリル基、メタリル
基、クロチル基等が挙げられる。R3で示される炭素数１
〜４の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基の具体例として
は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、iso−プロ
ピル基、ｎ−ブチル基、iso−ブチル基、sec−ブチル
基、tert−ブチル基等が挙げられ、またアラルキル基の
例としてはベンジル又はフェネチル基の如きフェニル−
（C1〜C4）−アルキル基がある。更に、R3がアリール基
である場合の例には、非置換又は置換されたフェニル基
がある。
式（II）のエステル化合物の加水分解反応は、水中又
は含水有機溶媒中で塩基の存在下に−10℃〜50℃で0.1
時間から数時間行なわれる。有機溶媒としては、メタノ
ール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、又
は1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ピリジン、
等の非プロトン性溶媒が使用できる。塩基としては、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水
酸化物、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のア
ルカリ土類金属水酸化物、水酸化テトラブチルアンモニ
ウム、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム等の第四
級アンモニウム水酸化物等の第四級アンモニウム水酸化
物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属の
炭酸塩等、トリエチルアミンの如きトリアルキルアミ
ン、Ｎ−メチルピペリジン、４−（N,N−ジメチルアミ
ノ）ピリジン等の第三級アミン等が挙げられる。
は含水有機溶媒中で塩基の存在下に−10℃〜50℃で0.1
時間から数時間行なわれる。有機溶媒としては、メタノ
ール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、又
は1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ピリジン、
等の非プロトン性溶媒が使用できる。塩基としては、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水
酸化物、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のア
ルカリ土類金属水酸化物、水酸化テトラブチルアンモニ
ウム、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム等の第四
級アンモニウム水酸化物等の第四級アンモニウム水酸化
物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属の
炭酸塩等、トリエチルアミンの如きトリアルキルアミ
ン、Ｎ−メチルピペリジン、４−（N,N−ジメチルアミ
ノ）ピリジン等の第三級アミン等が挙げられる。
式（II）で表わされる原料エステル化合物は、例えば
下記の式（III）で示されるアミン化合物に対して（I
V）で示される（クロロホルミル）ギ酸エステルを縮合
させる反応に従って製造される。
下記の式（III）で示されるアミン化合物に対して（I
V）で示される（クロロホルミル）ギ酸エステルを縮合
させる反応に従って製造される。
（式中、R1a、R2a及びR3は前述と同じ意味を有する） 次に、式（II）の原料エステルの調製を示す参考合成
例並びに式（Ia）の化合物の製造を示す実施例により本
発明を更に詳しく説明する。
例並びに式（Ia）の化合物の製造を示す実施例により本
発明を更に詳しく説明する。
参考合成例１ Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−プロピルオキザミド酸メチルの合
成 Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミン1g（11.5ミリモ
ル）を塩化メチレン30mlに加え、ドライアイス／アセト
ン浴で−78℃に冷却下にかくはんしておく。ここに（ク
ロロホルミル）ギ酸メチル703mg（5.7ミリモル）を滴下
する。反応容器の温度を徐々に室温まで上げながら２時
間かくはんする。反応液を氷水にあけ、塩化メチレン70
mlで抽出、10％クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、水、飽和食塩水の順に有機層を洗浄し、
無水硫酸マグネシウムを加えて脱水した。その后に濾過
した有機層を減圧濃縮してＮ−エチル−Ｎ−ｎ−プロピ
ル−オキザミド酸メチル955mg（5.5ミリモル）を無色油
状物質として得た。1 H−NMR,δ値（CDCl3）： 0.90（3H,dt,J＝8Hz,3Hz）,1.19（3H,dt,J＝7Hz,3Hz）,
1.62（2H,sext,J＝7Hz）,3.05〜3.53（4H,m） 参考合成例２ Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ブチルオキザミド酸メチルの合成 Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ブチルアミンを出発化合物とし
て用い、参考合成例１と同様にして表題化合物を得た。1 H−NMR,δ値（CDCl3）： 0.92（3H,t,J＝7Hz）,1.19（3H,dt,J＝7Hz,3Hz）,1.15
〜1.90（4H,m）,3.50〜3.60（4H,m） 実施例１ Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−プロピルオキザミド酸の製造 Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−プロピルオキザミド酸メチル87
0mg（5.0ミリモル）をメタノール20mlに溶かし、氷浴上
で氷冷下に攪拌しておく。この得られた溶液へ水酸化ナ
トリウム594mg（15ミリモル）を水10mlに溶かした水液
を滴下する。滴下後に、氷浴をはずし、室温で１時間か
くはんする。反応液は1N塩酸水溶液10mlを加えた後、溶
媒を減圧下留去する。残渣にエタノーメ80mlを加え、溶
けない固体を濾去する。有機層を濃縮してＮ−エチル−
Ｎ−ｎ−プロピルオキザミド酸305mg（1.9ミリモル）を
無色油状物質として得た。1 H−NMR,δ値（D2O）： 0.93（3H,t,J＝7Hz）,1.22（3H,dt,J＝7Hz,6Hz）,1.40
〜2.00（2H,m）,3.10〜3.60（2H,m） IR吸収（cm-1,neat）： 1635,1440,1230,1200,1145 実施例２ Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ブチル−オキザミド酸の製造 Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ブチル−オキザミド酸メチルよ
り上記の実施例１と同様にして表題化合物を合成した。1 H−NMR,δ値（D2O3）： 0.70〜1.20（3H,m）,1.00〜1.90（7H,m）,3.41（2H,t,J
＝7Hz）,3.46（2H,q,J＝7Hz） IR吸収（cm-1,neat）： 1710,1630,1460,1380,1280,1250 実施例３ Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−プロピルオキザミド酸ナトリウム
の製造 Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−プロピルオキザミド酸メチル475m
g（2.75ミリモル）をメタノール10mlに溶かし、得られ
たメタノール溶液を氷冷下かくはんしておく。水酸化ナ
トリウム109mg（2.75ミリモル）を水5mlに溶かし、この
水溶液を前記メタノール溶液に滴下後、その混合液を室
温で３時間かくはんする。反応液からメタノールを減圧
で留去し、残った水層を塩化メチレン5mlで洗浄する。
水層を分離し、減圧留去すると、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−
プロピルオキザミド酸ナトリウム495mg（2.7ミリモル）
が白色固体として得られた。1 H−NMR,δ値（D2O）： 3.75〜3.20（4H,m）,2.10〜1.35（2H,m）,1.50〜1.00
（3H,m）,1.20〜0.75（3H,dt,J＝8Hz,2Hz） 実施例４ N,N−ジイソプロピルオキザミド酸の製造 （iso−C3H7 2N−CO−COOH （イ）N,N−ジイソプロピルアミンの1g（9.9ミリモル）
を塩化メチレン30mlに加え、ドライアイス／アセトン浴
で−78℃に冷却、かくはんしておく。ここに（クロロホ
ルミル）ギ酸メチル605mg（4.9ミリモル）を滴下する。
反応容器の温度を徐々に室温まで上げながら２時間かく
はんした。反応液を氷水にあけ、塩化メチレン70mlで抽
出した。10％クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、水、飽和食塩水の順に有機層を洗浄し、無
水硫酸マグネシウムを加えて脱水した。濾過した有機層
を減圧濃縮してN,N−ジイソプロピルオキザミド酸メチ
ル800mg（4.3ミリモル）を無色油状物質として得た。
成 Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミン1g（11.5ミリモ
ル）を塩化メチレン30mlに加え、ドライアイス／アセト
ン浴で−78℃に冷却下にかくはんしておく。ここに（ク
ロロホルミル）ギ酸メチル703mg（5.7ミリモル）を滴下
する。反応容器の温度を徐々に室温まで上げながら２時
間かくはんする。反応液を氷水にあけ、塩化メチレン70
mlで抽出、10％クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、水、飽和食塩水の順に有機層を洗浄し、
無水硫酸マグネシウムを加えて脱水した。その后に濾過
した有機層を減圧濃縮してＮ−エチル−Ｎ−ｎ−プロピ
ル−オキザミド酸メチル955mg（5.5ミリモル）を無色油
状物質として得た。1 H−NMR,δ値（CDCl3）： 0.90（3H,dt,J＝8Hz,3Hz）,1.19（3H,dt,J＝7Hz,3Hz）,
1.62（2H,sext,J＝7Hz）,3.05〜3.53（4H,m） 参考合成例２ Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ブチルオキザミド酸メチルの合成 Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ブチルアミンを出発化合物とし
て用い、参考合成例１と同様にして表題化合物を得た。1 H−NMR,δ値（CDCl3）： 0.92（3H,t,J＝7Hz）,1.19（3H,dt,J＝7Hz,3Hz）,1.15
〜1.90（4H,m）,3.50〜3.60（4H,m） 実施例１ Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−プロピルオキザミド酸の製造 Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−プロピルオキザミド酸メチル87
0mg（5.0ミリモル）をメタノール20mlに溶かし、氷浴上
で氷冷下に攪拌しておく。この得られた溶液へ水酸化ナ
トリウム594mg（15ミリモル）を水10mlに溶かした水液
を滴下する。滴下後に、氷浴をはずし、室温で１時間か
くはんする。反応液は1N塩酸水溶液10mlを加えた後、溶
媒を減圧下留去する。残渣にエタノーメ80mlを加え、溶
けない固体を濾去する。有機層を濃縮してＮ−エチル−
Ｎ−ｎ−プロピルオキザミド酸305mg（1.9ミリモル）を
無色油状物質として得た。1 H−NMR,δ値（D2O）： 0.93（3H,t,J＝7Hz）,1.22（3H,dt,J＝7Hz,6Hz）,1.40
〜2.00（2H,m）,3.10〜3.60（2H,m） IR吸収（cm-1,neat）： 1635,1440,1230,1200,1145 実施例２ Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ブチル−オキザミド酸の製造 Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ブチル−オキザミド酸メチルよ
り上記の実施例１と同様にして表題化合物を合成した。1 H−NMR,δ値（D2O3）： 0.70〜1.20（3H,m）,1.00〜1.90（7H,m）,3.41（2H,t,J
＝7Hz）,3.46（2H,q,J＝7Hz） IR吸収（cm-1,neat）： 1710,1630,1460,1380,1280,1250 実施例３ Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−プロピルオキザミド酸ナトリウム
の製造 Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−プロピルオキザミド酸メチル475m
g（2.75ミリモル）をメタノール10mlに溶かし、得られ
たメタノール溶液を氷冷下かくはんしておく。水酸化ナ
トリウム109mg（2.75ミリモル）を水5mlに溶かし、この
水溶液を前記メタノール溶液に滴下後、その混合液を室
温で３時間かくはんする。反応液からメタノールを減圧
で留去し、残った水層を塩化メチレン5mlで洗浄する。
水層を分離し、減圧留去すると、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−
プロピルオキザミド酸ナトリウム495mg（2.7ミリモル）
が白色固体として得られた。1 H−NMR,δ値（D2O）： 3.75〜3.20（4H,m）,2.10〜1.35（2H,m）,1.50〜1.00
（3H,m）,1.20〜0.75（3H,dt,J＝8Hz,2Hz） 実施例４ N,N−ジイソプロピルオキザミド酸の製造 （iso−C3H7 2N−CO−COOH （イ）N,N−ジイソプロピルアミンの1g（9.9ミリモル）
を塩化メチレン30mlに加え、ドライアイス／アセトン浴
で−78℃に冷却、かくはんしておく。ここに（クロロホ
ルミル）ギ酸メチル605mg（4.9ミリモル）を滴下する。
反応容器の温度を徐々に室温まで上げながら２時間かく
はんした。反応液を氷水にあけ、塩化メチレン70mlで抽
出した。10％クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、水、飽和食塩水の順に有機層を洗浄し、無
水硫酸マグネシウムを加えて脱水した。濾過した有機層
を減圧濃縮してN,N−ジイソプロピルオキザミド酸メチ
ル800mg（4.3ミリモル）を無色油状物質として得た。
（ロ）N,N−ジイソプロピルオキザミド酸メチル500mgを
メタノール20mlに溶かし、氷冷下かくはんしておく。こ
のメタノール溶液へ1N水酸化ナトリウム水溶液15mlを滴
下する。滴下後、室温で１時間かくはんする。反応液か
ら溶媒を減圧留去して、残留物に1N−HClの20mlを加
え、溶けない白色沈澱を濾取し、冷水、ｎ−ヘキサンで
洗って乾燥し、表題のN,N−ジイソプロピルオキザミド
酸180mgを白色固体として得た。1 H−NMR,δ値（CD3OD）： 1.23（6H,d,J＝7Hz）,1.40（6H,d,J＝7Hz）,3.40〜4.00
（2H,m） IR吸収（cm-1,KBr）： 1720,1565,1370,1230,1190 実施例５ N,N−ジ−ｎ−プロピルオキザミド酸の製造 実施例４と同様の方法でN,N−ジ−ｎ−プロピルアミ
ンから出発してN,N−ジ−ｎ−プロピルオキザミド酸を
得た。1 H−NMR,δ値（CDCl3）： 0.92（6H,t,J＝7Hz）,1.30〜1.90（4H,m）,3.35（2H,t,
J＝7Hz）,3.66（2H,t,J＝7Hz）,5.94（1H,broad） IR吸収（cm-1,ヌジョール）： 1730,1600,1265,1125 実施例６ N,N−ジアリルオキザミド酸の製造 （CH2＝CH−CH2）２−Ｎ−CO−COOH （イ）N,N−ジアリルアミンの1gの塩化メチレン30mlに
加え、ドライアイス／アセトン浴で−78℃に冷却下にか
くはんしておく。ここに（クロロホルミル）ギ酸メチル
630mgを滴下する。反応容器の温度を徐々に室温にまで
上げながら２時間かくはんした。反応液を氷水にあけ、
塩化メチレン70mlで抽出した。10％クエン酸水溶液、
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の
順に有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて脱
水した。濾過した有機層を減圧濃縮してN,N−ジアリル
オキザミド酸メチル875mgを無色油状物質として得た。1 H−NMR,δ値（CDCl3）： 3.85（3H,s）4.07〜4.36（4H,m）,4.98〜5.33（4H,m）,
5.49〜6.00（2H,m） （ロ）N,N−ジアリルオキザミド酸メチル600mgをメタノ
ール20mlに溶かし、氷冷下かくはんしておく。このメタ
ノール溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液15mlを滴下す
る。滴下後、室温で１時間攪拌する。反応液を室温で10
ml程度まで減圧濃縮し、1N塩酸水溶液を加えて液のpHを
４にする。酢酸エチル50mlで抽出して飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムを加えて脱水する。濾過した
有機層を減圧濃縮してN,N−ジアリルオキザミド酸460mg
を白色固体として得た。1 H−NMR,δ値（CDCl3）： 4.03（2H,d,J＝7Hz）,4.18（2H,d,J＝7Hz）,5.10〜5.40
（4H,m）,5.65〜5.95（2H,m） IR吸収（cm-1,ヌジョール）： 1735,1640,1500,1420,1300,1288,1210 本発明に用いる一般式（Ｉ）の化合物の毒性を、一例
として、N,N−ジ−イソプロピルオキザミド酸について
評価した。すなわち、ddY系マウス（雄、５週令、体重2
5g）の一群３匹に供試化合物を1000mg/kgの投与量で静
脈内投与したところ、全例が生存し、本発明に用いる化
合物が低毒性であり脳機能障害改善剤として有用なこと
を示している。
メタノール20mlに溶かし、氷冷下かくはんしておく。こ
のメタノール溶液へ1N水酸化ナトリウム水溶液15mlを滴
下する。滴下後、室温で１時間かくはんする。反応液か
ら溶媒を減圧留去して、残留物に1N−HClの20mlを加
え、溶けない白色沈澱を濾取し、冷水、ｎ−ヘキサンで
洗って乾燥し、表題のN,N−ジイソプロピルオキザミド
酸180mgを白色固体として得た。1 H−NMR,δ値（CD3OD）： 1.23（6H,d,J＝7Hz）,1.40（6H,d,J＝7Hz）,3.40〜4.00
（2H,m） IR吸収（cm-1,KBr）： 1720,1565,1370,1230,1190 実施例５ N,N−ジ−ｎ−プロピルオキザミド酸の製造 実施例４と同様の方法でN,N−ジ−ｎ−プロピルアミ
ンから出発してN,N−ジ−ｎ−プロピルオキザミド酸を
得た。1 H−NMR,δ値（CDCl3）： 0.92（6H,t,J＝7Hz）,1.30〜1.90（4H,m）,3.35（2H,t,
J＝7Hz）,3.66（2H,t,J＝7Hz）,5.94（1H,broad） IR吸収（cm-1,ヌジョール）： 1730,1600,1265,1125 実施例６ N,N−ジアリルオキザミド酸の製造 （CH2＝CH−CH2）２−Ｎ−CO−COOH （イ）N,N−ジアリルアミンの1gの塩化メチレン30mlに
加え、ドライアイス／アセトン浴で−78℃に冷却下にか
くはんしておく。ここに（クロロホルミル）ギ酸メチル
630mgを滴下する。反応容器の温度を徐々に室温にまで
上げながら２時間かくはんした。反応液を氷水にあけ、
塩化メチレン70mlで抽出した。10％クエン酸水溶液、
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の
順に有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて脱
水した。濾過した有機層を減圧濃縮してN,N−ジアリル
オキザミド酸メチル875mgを無色油状物質として得た。1 H−NMR,δ値（CDCl3）： 3.85（3H,s）4.07〜4.36（4H,m）,4.98〜5.33（4H,m）,
5.49〜6.00（2H,m） （ロ）N,N−ジアリルオキザミド酸メチル600mgをメタノ
ール20mlに溶かし、氷冷下かくはんしておく。このメタ
ノール溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液15mlを滴下す
る。滴下後、室温で１時間攪拌する。反応液を室温で10
ml程度まで減圧濃縮し、1N塩酸水溶液を加えて液のpHを
４にする。酢酸エチル50mlで抽出して飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムを加えて脱水する。濾過した
有機層を減圧濃縮してN,N−ジアリルオキザミド酸460mg
を白色固体として得た。1 H−NMR,δ値（CDCl3）： 4.03（2H,d,J＝7Hz）,4.18（2H,d,J＝7Hz）,5.10〜5.40
（4H,m）,5.65〜5.95（2H,m） IR吸収（cm-1,ヌジョール）： 1735,1640,1500,1420,1300,1288,1210 本発明に用いる一般式（Ｉ）の化合物の毒性を、一例
として、N,N−ジ−イソプロピルオキザミド酸について
評価した。すなわち、ddY系マウス（雄、５週令、体重2
5g）の一群３匹に供試化合物を1000mg/kgの投与量で静
脈内投与したところ、全例が生存し、本発明に用いる化
合物が低毒性であり脳機能障害改善剤として有用なこと
を示している。
一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を有効成
分として含有する脳機能障害改善剤は、主として静注等
の注射剤、カプセル剤、錠剤、散剤等の経口剤もしくは
直腸投与剤、油脂性座薬、水溶性座薬等の種々の剤形で
使用される。これらの各種製剤は通常用いられている賦
形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、表面活性
剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防
腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤等を用いて常法により調製
することができる。製剤法の具体例は後記の実施例７〜
９によってさらに詳細に説明する。
分として含有する脳機能障害改善剤は、主として静注等
の注射剤、カプセル剤、錠剤、散剤等の経口剤もしくは
直腸投与剤、油脂性座薬、水溶性座薬等の種々の剤形で
使用される。これらの各種製剤は通常用いられている賦
形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、表面活性
剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防
腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤等を用いて常法により調製
することができる。製剤法の具体例は後記の実施例７〜
９によってさらに詳細に説明する。
式（Ｉ）の化合物の投与量は症状や年齢、性別等を考
慮して、個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常は
成人１日あたり250〜3000mgであり、これを１日１〜４
回に分けて投与する。
慮して、個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常は
成人１日あたり250〜3000mgであり、これを１日１〜４
回に分けて投与する。
以下の実施例では各種の製剤の調製法を述べるが、本
発明は何らこれらに限定されるものではない。
発明は何らこれらに限定されるものではない。
実施例７ N,N−ジ−イソプロピルオキザミド酸１重量部、乳糖2.7
重量部、コーンスターチ0.8重量部、ポリビニルピロリ
ドン0.05重量部を混合し、エタノールで湿して常法によ
り造粒し、乾燥及び整粒し、これに0.5％のステアリン
酸マグネシウムを加え混合後、常法により１錠100mgの
錠剤とする。
重量部、コーンスターチ0.8重量部、ポリビニルピロリ
ドン0.05重量部を混合し、エタノールで湿して常法によ
り造粒し、乾燥及び整粒し、これに0.5％のステアリン
酸マグネシウムを加え混合後、常法により１錠100mgの
錠剤とする。
実施例８ N,N−ジ−イソプロピルオキザミド酸5g、マンニトール5
gを蒸留水に溶解して1000mlとし、常法により除菌した
後、2mlずつバイアルに分注し、凍結乾燥する。本剤は
使用に際し注射用蒸留水で溶解し注射液とする。
gを蒸留水に溶解して1000mlとし、常法により除菌した
後、2mlずつバイアルに分注し、凍結乾燥する。本剤は
使用に際し注射用蒸留水で溶解し注射液とする。
実施例９ N,N−ジ−イソプロピルオキザミド酸１重量部、乳糖４
重量部をよく混合し、これを50メッシュの篩で篩別して
散剤とする。
重量部をよく混合し、これを50メッシュの篩で篩別して
散剤とする。
試験例１ 減圧低酸素負荷により脳アノキシアを起したマウスの
生存時間の延長効果を指標として、一般式（Ｉ）による
本発明化合物の脳機能障害改善作用を調べた。
生存時間の延長効果を指標として、一般式（Ｉ）による
本発明化合物の脳機能障害改善作用を調べた。
１群６筆のddY系マウス（６週令、体重25〜30g）を用
い、本発明の化合物（投与液量が0.1ml/10gとなるよう
に再蒸留水に溶解した）を腹腔内に投与した。30分間後
に透明な密閉容器に１匹ずつ入れ、真空ポンプで190mmH
gに急速に減圧した。減圧開始からマウスが呼吸停止に
より死亡するまでの時間を測定し、生存時間（秒）とし
た。
い、本発明の化合物（投与液量が0.1ml/10gとなるよう
に再蒸留水に溶解した）を腹腔内に投与した。30分間後
に透明な密閉容器に１匹ずつ入れ、真空ポンプで190mmH
gに急速に減圧した。減圧開始からマウスが呼吸停止に
より死亡するまでの時間を測定し、生存時間（秒）とし
た。
薬剤を何も投与しない対照群の生存時間に対する本発
明の供試化合物投与群の生存時間の比を求め、次の表−
１に記載した。
明の供試化合物投与群の生存時間の比を求め、次の表−
１に記載した。
（発明の効果） 本発明で有効成分として用いる式（Ｉ）の化合物は前
記の試験例から明らかなように、低圧性低酸素負荷条件
で惹起された脳アノキシアの動物の生存時間を延長する
ことから、脳アノキシアに対する保護作用を有するもの
であり、そして脳への酸素の供給を促進、脳のムダな酸
素やATP消費の減少あるいは脳のATP生成の増加作用をも
つことにより、脳のエネルギー代謝や循環を改善してい
ることが考えられる。
記の試験例から明らかなように、低圧性低酸素負荷条件
で惹起された脳アノキシアの動物の生存時間を延長する
ことから、脳アノキシアに対する保護作用を有するもの
であり、そして脳への酸素の供給を促進、脳のムダな酸
素やATP消費の減少あるいは脳のATP生成の増加作用をも
つことにより、脳のエネルギー代謝や循環を改善してい
ることが考えられる。
特に臨床においては、脳梗塞後遺症や脳出血後遺症な
どにおける意欲低下や情緒障害等の改善に有用であると
考えられる。また、本発明で有効成分として用いる式
（Ｉ）の化合物は、意欲低下を改善することが考えられ
ることから、老人性痴呆症破の治療薬としても効果を示
すと思われる。
どにおける意欲低下や情緒障害等の改善に有用であると
考えられる。また、本発明で有効成分として用いる式
（Ｉ）の化合物は、意欲低下を改善することが考えられ
ることから、老人性痴呆症破の治療薬としても効果を示
すと思われる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 蜂須 貢 神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治製 菓株式会社薬品研究所内 (72)発明者 柴原 聖至 神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治製 菓株式会社薬品研究所内 (56)参考文献 特開 昭54−24823（ＪＰ，Ａ)
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 （式中、R1及びR2は互に同一又は異なってもよく、炭素
数１〜４の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基もしくは炭素
数２〜４のアルケニル基を示す）で表わされるオキザミ
ド酸化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分
として含有する脳機能障害改善薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1169948A JPH0818979B2 (ja) | 1988-07-04 | 1989-07-03 | オキザミド酸化合物を含む脳機能障害改善薬 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63-164938 | 1988-07-04 | ||
| JP16493888 | 1988-07-04 | ||
| JP1169948A JPH0818979B2 (ja) | 1988-07-04 | 1989-07-03 | オキザミド酸化合物を含む脳機能障害改善薬 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02131454A JPH02131454A (ja) | 1990-05-21 |
| JPH0818979B2 true JPH0818979B2 (ja) | 1996-02-28 |
Family
ID=26489862
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1169948A Expired - Fee Related JPH0818979B2 (ja) | 1988-07-04 | 1989-07-03 | オキザミド酸化合物を含む脳機能障害改善薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0818979B2 (ja) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5424823A (en) * | 1977-07-28 | 1979-02-24 | Tokuyama Soda Co Ltd | Preparation of n,n-di-substituted glycolic amide |
-
1989
- 1989-07-03 JP JP1169948A patent/JPH0818979B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02131454A (ja) | 1990-05-21 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |