JPH02233609A

JPH02233609A - オキサミド酸化合物及び脳機能障害改善薬

Info

Publication number: JPH02233609A
Application number: JP1053687A
Authority: JP
Inventors: Yasuo Sato; 康夫佐藤; Shinsuke Kato; 真介加藤; Yoshiko Taniguchi; 谷口　誉子; Kunio Atsumi; 國夫渥美; Mitsugi Hachisu; 蜂須　貢; Masayuki Shibahara; 聖至柴原
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1989-03-08
Filing date: 1989-03-08
Publication date: 1990-09-17
Also published as: EP0387074A2; US5132454A; EP0387074A3; US5066677A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は低酸素状態に置かれだ補乳動物の脳に起るアノ
キシア（血液酸素欠乏）に対して保護作用を有し且つこ
の保護作用をもつことから、脳内エネルギー代謝障害に
起因する脳機能障害の種々の症状を改善する医薬作用を
有する有用で新規なオキサミド酸化合物に関する．また
、本発明はこれらの新規オキサミド酸化合物を有効成分
とする脳機能障害改善薬に関する．更に、本発明は新規
なオキサミド酸化合物の製造法に関する．（従来の技術
及び本発明が解決しようとする課題）高齢化社会の到来
にともない、脳血管障害や脳内のエネルギー代謝障害が
原因とされる脳機能障害に起因する老人性痴呆症の対策
が大きな社会問題になってきており、従来の種々の薬剤
が抗痴呆薬として開発されてきた．老人性痴呆や、脳血
管障害に起因する記憶障害ならびにその障害の発生の機
序が明確にされていない現状に於いて、有効な薬物を見
出す方法は未だ十分には確立されていない．正常動物に
記憶障害（アムネシアａａｇｎｅｓｉａ）を惹起させる
方法として核酸や蛋白質の合成を阻害する薬物や抗コリ
ン薬の投与、あるいはアノキシア（ａｎｏｘｉａ）や虚
血負荷等があり、これらの方法によって惹起されたアム
ネシアのモデル動物を用いて、記憶障害を改善あるいは
予防する薬物の開発が試みられている．また、致死量の
青酸カリ投与により、あるいは低圧又は常圧化で低酸素
の状態下に置くことにより、即ち低酸素負荷条件下で惹
起した脳アノキシアのモデル動物を用いて脳循環代謝又
は脳内エネルギー代謝を改善する薬物の開発も試みられ
ている（例えばｒ日薬理誌」監、３２３〜３２８頁（１
９８５）　；同誌賎、４４５〜４５６真（１９８６）　
ｉ特開昭５４−１１７４６８号公報；参照）．しかし、
従来提供された薬剤は、脳機能障害改善薬としての効果
も万全とは言い難い．このような杖況下では、従来提供
された薬剤よりも更に効力が強《かつより安全な脳機能
障害改善薬の創出が要望されている．（課題を解決する為の手段）本発明の発明者らはすでに特願昭６３−１６４−９３８
号の発明において脳アノキシアに対する保護作用から、
Ｎ一置換オキサミド酸あるいはＮ，Ｎ−ジ置換オキサミ
ド酸が噛乳動物の脳機能障害を改善できる薬効をもつ薬
物として有用ないし有望であるとの知見を得た．そこで
本発明者らは、新規なＮ，Ｎ−ジ置換オキサミド酸化合
物をさらに合成し、これらの新規化合物についても脳ア
ノキシアに対する保護作用を試験した．以上の研究と試験の結果、後記の式（１）で表される新
規なＮ，Ｎ−ジ置換オキサミド酸化合物は、化合物と同
様に、脳アノキシアに対する保護作用を脊すること及び
低毒性であることを発見し、また脳機能改善薬として有
用であることを期待できることを認めた．更に、本発明者は、式（１）の新規化合物を工業的に有
利に製造できる方法を提供することに成功した．従って、第１の本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ，及
びＲ！は互に同一又は異なってもよく、炭素数１〜４の
直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を示し、Ｒ，は水素又は
炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を示し、
ｎは２〜４の整数である）で表される新規オキサミド酸
化合物を要旨とするものである．更に、第２の本発明によると、上記の式（１）のオキサ
ミド酸誘導体又はこれの非毒性塩を有効成分として含有
する脳機能改善薬が提供される．前記の式（１）の化合
物のＲ＋及びＲ２及び６で示される炭素数１〜４の直鎖
又は分岐鎖状のアルキル基の具体例としては、メチル基
、エチル基、プロビル基、プチル基、ｉｓｏ−７”ロヒ
ルＬ　　ｉｓｏープチル基、ｓｅｅ−プチル基、ｔｅｒ
Ｌ−ブチル基等が挙げられる．本発明の式（１）で示される化合物の薬理学上許容され
る塩としては、該化合物のカルボン酸基における薬理学
上許容される金属との塩類、特に慣用の非毒性塩、例え
ばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カル
シウム塩、マグネシチルアミンの如き低級アルキルアミ
ンとの塩、ピリジン塩、エタノールアミン塩、ジシクロ
ヘキシルアミン塩等の有機アミンとの付加塩及びリジン
、アルギニンのような塩基性アミノ酸との付加塩が挙げ
られる．第３の本発明によると、本発明による式（１）の新規化
合物は以下に示す反応式により下記の式（ｎ）のオキサ
ミド酸のエステル化合物を加水分解することから成る方
法により製造できる．（ｎ）（式中Ｒ１、Ｒｔ，　Ｒ３及びｎは前記と同じ意味をも
ち、Ｒ４は炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖状のアルキ
ル基またはベンジル基の如きアラルキル基またはフェニ
ル基の如きアリール基を示す）一ａ式（ＩＩ）で示される原料のエステル化合物のＲ１
及びＲ２及びＲ，で示される炭素数１〜４の直鎖又は分
岐鎖状のアルキル基の具体例としては、メチル基、エチ
ル基、プロビル基、プチル基、ｉｓｏ−プロビル基’％
　　ｉｓｏ−プチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒＬ−
ブチル基等が挙げられる．また、Ｒ４で示される炭素数
１〜４の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基の具体例として
は、メチル基、エチル基、プロビル基、ブチル基、ｉｓ
ｏ−プロビル基、ｉｓｏ−プチル基、ｓｅｃ−ブチル基
、ｔｅｒ　ｔ−ブチル基等が挙げられ、アラルキル基の
例としてはベンジルまたはフェネチル基のごときフェニ
ル−（Ｃ＋−Ｃ４）ーアルキル基がある。更に、Ｒ４が
アリール基である例には、非置換または置換されたフェ
ニル基がある．式（ＩＩ）のエステル化合物の加水分解反応は、水中ま
たは含水有機溶媒中で塩基の存在下に−ｌθ℃〜５０℃
で、０．１時間から数時間行なわれる．有機溶媒として
は、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコ
ール類、または１ｉ４−ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ビリジン等の非プロトン性溶媒が使用できる．塩基
としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアル
カリ金属の水酸化物、水酸化マグネシウム、水酸化カル
シウム等のアルカリ土類金属水酸化物、水酸化テトラプ
チルアンモニウム、水酸化ベンジルトリメチルアンモニ
ウム等の第四級アンモニウム水酸化物、炭酸ナトリウム
、炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩、トリエチル
アミンの如きトリアルキルアミン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、４＝（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビリジン等の第三
級アミン等が挙げられる．式（■）で表される原料エステル化合物は、例えば下記
の式（ＩＩＩ）で示されるアミン化合物に対して式（［
Ｖ）で示される（クロロホルミル）ギ酸エステルを縮合
させる反応に従って製造される．（　ＩＩ　）　　　　
　　　　　　（ＩＶ）（ｎ）（式中、Ｒｌｓ　Ｒｔ、Ｒ，、Ｒ，及びｎは前述と同じ
意味を脊する）次に、式（ＩＩ）の原料エステルの調製を示す参考合成
例並びに式（１）の本発明化合物の製造を示す実施例に
より本発明を更に詳しく説明する．皇ｉ血底■上 −♂゜　　ル　ミ　エチルーＮ−メチルオキサミド　　
　ル　　　のムＮ−ジメチルアミノエチルーＮ−メチルアミン５００■
を水２０ｍに溶かし、ドライアイス／アセトン浴で−７
８℃に冷却攪拌しておく．ここに（クロロホルミル）ギ
酸メチル５９９■を滴下した．容器の温度を徐々に上げ
ながら室温まで２時間攪拌した．生じた沈澱を濾取し、
塩化メチレン、ｎ−ヘキサンで洗って、Ｎ−ジメチルア
ミノエチルーＮ−メチルオキサミド酸メチル塩酸塩７５
５■を白色固体として得た． ’Ｈ−ＮＭＲ，δ値（０．０）：４．０６（３Ｈ．　　ｓ）．　　４．０１　　〜３．８
８（２Ｈ，　　ｍ），３．６５〜３．５４（２Ｈ，　　
ｓ）．　　３．０９（６Ｈ．　　ｓ）Ｎ−ジメチルアミ
ノエチルアミンを出発化合物として用い、参考合成例ｌ
と同様にして表題化合物を得た．重１１−ＮＭＲ，δ値（Ｄｇｏ）　：３．７８（３１１．　　ｓ）．　　３．７２　〜３．４
５（４１１，　　ｓ）．２．８２（６１１，　　ｓ）Ｎ−ジメチルアミノエチルーＮ−メチルオキサミド酸メ
チル塩酸塩５００■を水２０ｄに溶かし、水冷下攪拌し
ておく．水酸化ナトリウム３５６■を水１０ｄに溶かし
、この液を反応液に滴下した．滴下後に水浴をはずし、
室温で１時間撹拌した．反応液にＩＮ塩酸水溶液を加え
て液のｐＨを４にした後、溶媒を減圧下留去した．残渣
を少量の水にとかしてダイアイオンＩＲ＾−４００でク
ロマトグラフィー的に分離、精製した（溶出溶媒；水−
ＩＮ塩酸水溶液）．溶媒を減圧留去してＮ−ジメチルア
ミノエチルーＮ−メチルオキサミド酸塩酸塩３９５■を
白色粉末として得た． ’ＩＩ−ＮＭＲ，δ値（Ｄｇｏ）　：４．０５〜３．７０（２１１．　　ｍ），　　３．６５
　　〜３．３０３．２０〜２．８５（９１１，　ｍ）ＩＲ吸収（ＣＩ−１％　Ｎｕｊｏｌ）：１７５６，　　
１６４５．　　１３４７．　　１２６２．　　１２４０
Ｎ−ジメチルアミノエチルオキサミド酸メチル塩酸塩よ
り上記の実施例１と同様にして表題化合物を合成した． ’Ｈ−ＮＭＲ，δ値（ｏｇｏ）　：３．７５〜３．６５（２Ｈ．　ｂｒｏａｄ　ｔ），３．
４３〜３．３５（２Ｈ，　ｂｒｏａｄ　ｔ）．　２．９
５（６Ｌ　ｓ）ＩＲ吸収（ｃｍ−１、Ｎｕｊｏｌ）　：
１７４８．　１７０５．　１６７８．　１５３６．　１
３６１．　１２７０Ｎ−ジメチルアミノエチルーＮ−メ
チルオキサミド酸メチル塩酸塩５００■を水２０Ｊｄに
溶かし、水冷下攪拌しておく．水酸化ナトリウム３５６
■を水１０ＩＩ１に溶かし、この液を反応液に滴下後、
室温で２時間攪拌した．反応液にＩＮ塩酸水溶液を加え
て液のＰＭを４にした後、溶媒を減圧下留去した．残渣
にメタノール２０ｊｄを加え、溶けない固体を濾去し、
濾液を濃縮してセファデックスＬ　Ｈ　一．２０（溶出
溶媒：塩化メチレンーメタノール−１：１）でクロマト
グラフィ的に精製した．Ｎ−ジメチルアミノエチルーＮ
−メチルオキサミド酸２５０■を白色固体として得た．露Ｈ−ＮＭＲ，δ値（Ｄ！Ｏ）　：３．８０〜３．４０（２１．　　ｍ）．　　３．１１．
　　３．０２（３Ｈ，ｓＸ２）．２．９０〜２．５０（
２Ｈ，　　ｍ），　　２．３７．　　２．３５（６Ｈ．
ｓＸ２）！Ｒ吸収（ｃｍ−’、Ｎｕｊｏｌ）　：１６２
１．　１５０１．　１４３３．　１３６３．　１２４２
本発明による一般式（１）の化合物の毒性を、１例とし
て、Ｎ−ジメチルアミノエチルーＮ−メチルオキサミド
酸について評価した．すなわち、ｄｄＹ系マウス（雄、
５週齢、体重２５ｇ）の一群３匹に供試化合物を１００
０■／ＩＣｇの投与量で静脈内投与したところ、全例が
生存し、本発明の化合物が低毒性であり脳機能改善剤と
して投与できることを示している．一般式（１）で示される化合物またはその塩を有効成分
として含有する脳機能障害改善剤は、主として静注等の
注射剤、カプセル剤、錠剤、散剤等の経口剤もしくは直
腸投与剤、油脂性座薬、水溶性座薬等の種々の剤形で使
用される．これらの各種製剤は通常用いられている賦形
剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、表面活性化剤
、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐
剤、矯味矯臭剤、無痛化剤等を用いて常法により製剤す
ることができる．製剤法の具体例は後記の実施例６〜８
によって更に詳細に説明する．式（１）の化合物の投与
量は症状や年齢、性別などを考慮して、個々の場合に応
じて適宜決定されるが、通常は成人１日あたり２５０〜
３０００■であり、これを１日１〜４回に分けて投与す
る．以下の実験例では各種の製剤法を述べるが、本発明
はなんらこれに限定されるものではない．裏施ＬｉｔＮ−ジメチルアミノエチルーＮ−メチルオキサミド酸１
部、乳１！２．７部、コーンスターチ０．８部、ポリビ
ニルとロリドン０．０５部を混合し、常法によりエタノ
ールで湿して造粒し、乾燥及び整粒し、これに０．５％
のステアリン酸マグネシウムを加え混合後、常法により
１錠１００■の錠剤とする．酸５ｇ１マンニトール５ｇ
を蒸留水に溶解して１０００ｍとし、常法により除菌し
た後、２ｄずつバイアルに分注し、凍結乾燥する．本凍
結乾燥品は使用に際し注射用蒸留水で希釈し注射液とす
る．１隻ｍＮ−ジメチルアミノエチルーＮ−メチルオキサミド酸１
部、乳糖４部をよく混合し、これを５０メッシェの篩い
で篩別して散剤とする．跋脹■上減圧低酸素負荷により脳アノキシアを起こしたマウスの
生存時間の延長効果を指標として、下記の実験により本
発明化合物の脳機能障害改善作用を調べた．実験には体重２５−３０　ｇ　　（６週齢）の雄性ｄｄ
Ｙ系マウスを使用した．実験に使用した本発明の式（１
）の供試化合物は前記の実施例で合成したものであり、
供試化合物は投与液量が０−１　ｍ／１０ｇとなるよう
再蒸留水に溶解して実験に供した．１群６匹のマウスを
用い、供試化合物の水溶液を腹腔内投与３０分後に透明
な密閉容器に１匹ずつ入れ、真空ポンプで１９０　ｍｍ
ｌｌｇに減圧した．Ｍ圧開始からマウスが呼吸停止によ
り死亡するまでの時間を測定し、生存時間（秒）とした
．薬剤を何も投与しない対照群の生存時間に対する供試化
合物投与群の生存時間比を求め、実験結果を表−１に記
載した．表−１（発明の効果）本発明による式（１）の化合物は前記の試験例から明ら
かなように、低圧低酸素負荷条件で惹起された脳アノキ
シアの動物の生存時間を延長することから、脳アノキシ
アに対する保護作用を有するものであり、そして脳への
酸素の供給を促進し、脳の無駄な酸素やＡＴＰ消費の減
少あるいは脳のエネルギー代謝や循環を改善しているこ
とが考えられる．

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は互に同一又は異なってもよ
く、炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を示
し、Ｒ＿３は水素又は炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖状
のアルキル基を示し、ｎは２〜４の整数である）で表さ
れるオキサミド酸化合物又はその薬理学的に許容される
塩。２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は互に同一又は異なってもよ
く、炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を示
し、Ｒ＿３は水素又は炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖状
のアルキル基を示し、ｎは２〜４の整数である）で表さ
れるオキサミド酸化合物又はその薬理学的に許容される
塩を有効成分とする脳機能障害改善薬。３、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は互に同一又は異なってもよ
く、炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を示
し、Ｒ＿３は水素又は炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖状
のアルキル基を示し、Ｒ＿４は炭素数１〜４の直鎖又は
分岐鎖状のアルキル基又はアラルキル基又はアリール基
を示し、ｎは２〜４の整数である）で表されるオキサミ
ド酸エステル化合物を加水分解することを特徴とする請
求項１に記載の式（ I ）のオキサミド酸化合物の製造
法。