JPH02157260A - アミノ安息香酸およびアミノシクロヘキサンカルボン酸化合物並びに医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はアミノ安口、６酸およびアミツノクロヘキサン
カルボン酸化合物並びに医薬組成物、更に詳しくは、中
性エンドベブチターゼの作用を抑制し、その結果、咄乳
動物への投与によって、＋１１尿およびナトリウム排泄
増加をらたらし、血圧を降下ｕしめ、４ｔびにうっ血性
心不全、痛みおよび／または下痢の治療に有用なエツト
ペプチダーゼ抑制化合物、４１２びに該新規化合物を汀
効成分とケる医薬組成物に関ずろ。

発明の構成と効果 本発明に係るエツトペプチダーゼ抑制化合物は、下記式
［１１で示され、その医薬的に許容しろる塩をら合釘す
る。

［式中、Ｘは （ＣＩＩ　Ｊｒ　−（α−ナフヂル）、（ＣＩｔ　ｚ）
ｒ−−（β−ナフチル）、（Ｃｔｌ、）ｒ　　Ｓｌｌ、
−（ＣＩ７）ｒ　　Ｓ−低級アルキ（ＣＩ（、）ｒ　−
ＯＩＩ、　（ＣＩＩ　、）ｒ　−０−低級アルキＲ１は
水素、低級アルキル、ハロ置換低級アルキル ＼ＮＩＬ （ＣＨ＝）ｒ−Ｃ−Ｎｉｌ、　； Ｒ２は水素、低級アルキル、ベンジル、ベンズヒドリル
、医薬的に許容しうる塩形成イオン、またけ Ｃ１ｌ−０−Ｃ−Ｒ？　： Ｒ３は水素または　Ｒ，−Ｃ （ＣＩ（ｚ）Ｑ　　（α−ナフチル）、　（ＣＨＪＱ　
　（βナフチル）、−（ＣＨ、）ｑ−シクロアルキル、
Ｒ４は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜
４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチオ
、ハロ、ヒドロキシ、Ｃｒ２、フＲ８は水素、低級アル
キル、シクロアルキル、またはフェニル； Ｒ７は水素、低級アルキル、低級アルコキン、またはフ
ェニル； ｒは１〜４の整数：および ｑは０または１〜７の整数である］ また本発明は、上記化合物［１］において、ＸがＲ３か
萌記と同意義である新規な化合物、並びにＸが 萌記と同意義（但し、Ｒ，はメチルでない）である新規
な化合物に関係する。

本発明によれば、上記式［１］のエンドペプチダーゼ抑
制化合物を含有する医薬組成物を投与することにより、
利尿およびナトリウム排泄増加をもたらし、血圧を降下
せしめることができる。そして、化合物［１］において
、Ｒ１かメチルでない場合、またはＲ，がメチルのとき
、Ｘが３−アミノ安息香酸残基、３−または４−アミノ
シクロヘキサンカルボン酸残基である場合に新規である
。

なお、本明細書を通じて用いる語句の定義は、以下の通
りである。

「低級アルキル」とは、炭素数７以下の直鎖もしくは分
枝鎖基を指称する。好ましい低級アルキルは炭素数４以
下の直鎖もしくは分枝鎖基である。

また、「低級アルコキシ」および「低級アルキルチオ」
とは、上記低級アルキルが酸素または硫黄に結合したも
のを指称する。

「シクロアルキル」とは、炭素数４〜７の飽和環基を指
称し、クロロベンチルおよびシクロヘキシルが最も好ま
しい。

「ハロゲン」とは、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨ
ードを指称する。

［ハロ置換低級アルキル」とは、上記低級アルキルにお
いてｌまたは２個以上の水素がクロロ、ブロモまたはフ
ルオロで置換されたものを指称し、たとえばトリフルオ
ロメチル（これが好ましい）、ペンタフルオロエチル、
２，２．２−１−リクロロエチル、クロロメチル、ブロ
モメチル等が挙げられる。

素原子に結合していることを示す。

本発明における化合物［１］は、式： ％式％ ［［］ のアシルチオカルボン酸を、式： ＨＸ　　　　　　［Ｉ［Ｉ］ のアミノ安息香酸エステルまたはアミノシクロヘキサン
カルボン酸エステルとカップリング反応させることによ
り、製造することができる。

アミノ安息香酸エステルまたはアミノシクロヘキサンカ
ルボン酸エステル［［［］は、塩酸塩の形状で使用でき
、またエステルのアルキルはメチルが好ましい。アシル
チオカルボン酸［１１］は、酸クロリド、混合酸無水物
等の活性体に変換することが好ましい。カップリング反
応は好ましくは、ジイソプロピルエチルアミンの存在下
で行う。

この反応で得られるアシルチオアミノ安息香酸エステル
またはアシルチオアミノシクロヘキサンカルボン酸エス
テルを、水酸化ナトリウムなどの塩基で処理して加水分
解を行い、アシル基およびＲ，エステル基を脱離するこ
とができ、これによって、Ｒ２およびＲ１が共に水素で
あるメルカプト化合物［＋］が生成する。

別法として、Ｒ１が水素であるアミノ安息香酸またはア
ミノシクロヘキサンカルボン酸［Ｉｎ］を、先ずビス（
トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミドで処理す
ることにより、これを直接、アシルチオカルボン酸［１
１］の活性体とカップリング反応させることができる。

得られるアシルチオアミノ安息香酸またはアシルチオア
ミノシクロヘキサンカルボン酸をアンモニアで処理して
、アシル基を脱離することができ、これによって、Ｒ３
が水素であるメルカプト化合物［１］が生成する。

勿論、メルカプト化合物［１］を式 ％式％［］ の酸クロリドでアンル化して、他のアシル基を導入する
ことができる。

アシルチオカルボン酸［１１］は、各種の文献および特
許公報に記載されている。たとえば、Ｒ，が水素、低級
アルキル、フェニルまたはフェニル−低級アルキルであ
るアシルチオカルボン酸［Ｉ［］はオンデッティらのＵ
、Ｓ、特許第４１−０５７７６号に、Ｒ１がアルキルチ
オアルキレンであるアシルチオカルボン酸［Ｉ［］はオ
ンデッティらのＵ、Ｓ、特許１４１１６９６２号に、Ｒ
２がカルバモイルアルキレンであるアシルチオカルボン
酸［１１］はオンデッティら１７）Ｕ、Ｓ、特許第４０
９３０２４号に、Ｒ３がアミノアルキレンまたはグアニ
ジニルアルキレンであるアシルチオカルボン酸［Ｉ［］
はオンデッティらのＵ、Ｓ　、特許第４１１３７１５号
に、Ｒ１がトリフルオロメチルであるアシルチオカルボ
ン酸［ｎ］はオンデッティらのＵ、Ｓ　、特許第４１５
４９３５号に記載されている。

上述のカップリング反応において、ＲＩおよび／または
Ｒ６が （ＣＨｔ）ｒ　　Ｓ　Ｈｌ−（ｃ　Ｈ、）ｒ−ＯＨｌま
たはにヒドロキシル、アミノ、イミダゾリル、メルカプ
タンまたはグアニジニル基を保護すべきである。

適当な保護基としては、ペンジルオキン力ルボニル、ｔ
−ブトキシカルボニル、ベンジル、ベンズヒドリル、ト
リチル等、およびグアニジルの場合はニトロが挙げられ
る。保護基は、反応の終了後に酸処理または他の公知の
方法で脱離する。

Ｒ２が　　　　　０ ＣＨ−０−Ｃ−４７ であるエステル化合物［Ｉ］は、Ｒ，が水素である化合
物［１］を塩基の存在下、等モル量の式：Ｏ Ｌ　　ＣＨＯＣＲＴ　　　　　［Ｖ］ Ｒ。

［式中、Ｌは塩素、臭素、トルエンスルホニルオキシな
どの脱離可能基であるコ の化合物で処理することにより、得ることができる。

本発明において好ましい化合物［Ｉ］は、Ｒ１が炭素数
２〜４の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、 散）、またはトリフルオロメチル； Ｒ７が水素またはアルカリ金属塩形成イオン；Ｒ３が水
素またはＲ，−Ｃ−１特に水素；Ｒ６がメチルまたはフ
ェニル、特にメチルの化合物［ｒ］である。

また、中間体として好ましい化合物［１］は、Ｒ１が上
記と同じ； Ｒ１がメチル； Ｒ１がＲ６−Ｃ−； Ｒ３がメチルまたはフェニル、特にメチル；Ｒ４が上記
と同じ の化合物［１］である。

Ｒ１が水素である化合物［Ｉ］は、各種の無機または有
機塩基と共に塩を形成する。非毒性の医薬的に許容しう
る塩が好ましいが、他の塩も目的化合物の単離または精
製に有用である。上記医薬的に許容しうる塩としては、
アルカリ金属塩（ナトリウム、カリウムまたはリチウム
塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウムまたはマグ
ネシウム塩など）、およびアルギニン、リシン等のアミ
ノ酸から誘導される塩が挙げられる。かかる塩は、遊離
酸化合物を、塩が析出する媒体または水性媒体中で所望
イオンを供給する当量の塩基と反応させ、次いで凍結乾
燥することにより、得られる。

Ｒ，が水素以外である化合物［１］は、上述の式［Ｉ］
中の＊で示される不斉中心を含有する。また、Ｒ８が水
素以外である場合のエステル化合物にも別の不斉中心が
存在する。すなわち、化合物［＋］は、ジアステレオマ
ーまたはその混合物の形状で存在しうる。従って、上記
反応において、出発物質としてラセミ化合物、エナンチ
オマーまたはジアステレオマーを使用することができる
。ジアステレオマー生成物を製造するとき、それらを通
常のクロマトグラフィーまたは分別結晶法で分離するこ
とができる。

ヒトや他の哺乳動物の心房は特別な粒体を含有するが、
この粒体は全体的に心房ナトリウム排泄増加ファクター
と呼ばれるペプチド族の先駆物質を含有することがわか
っている（デボルド、５ｃｉｅｎｃｅ、Ｖｏｌ、　　　
２　３　０　、　７６７〜７７０頁、　　１９８５年参
照）。この先駆物質の血液中を循環する生体活性セグメ
ントは、心房ナトリウム排泄増加ペプチドと呼ばれる２
１−２８のアミノ酸ペプチドである。これらのペプチド
は、利尿、ナトリウム排泄増加、および血管や他の組織
の平滑筋の弛緩を起す（ニードルマンら、Ｈｙｐｅｒｔ
ｅｎｓｉｏｎ、Ｖｏｌ、７．４６９〜４８２頁、１９８
５年参照）。ヒトの推定循環ホルモンは、ヒトＡＮＦ９
９−１２６と呼ばれる２８アミノ酸ペプチドである。こ
のペプチドをヒトに外因投与すると、利尿、ナトリウム
排泄増加、および血圧降下を起すことが報告されている
（リチャーズら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、Ｖｏｌ、
　　７．８１２〜８１７頁、１９８５年参照）。

化合物［Ｉ］は、中性エンドペプチダーゼ（ＥＣ３，４
，２４，１１）、脳や腎臓を含む多くの組織に見られる
膜に結合した亜鉛メタロペプチダーゼの作用を抑制する
。中性エンドペプチダーゼは、疎水性アミノ酸残基のア
ミノ末端側にあるペプチド結合を加水分解する。心房ナ
トリウム排泄増加ペプチドは、中性エンドペプチダーゼ
の作用によって、Ｃｙｓ”’−Ｐｈｅ”’結合で開裂す
ることが知られている（デラニイら、Ｆｅｄ、Ｐｒｏｃ
、、４６．１２９６頁、！９８７年；ステフェンソンら
、　Ｂ　１ｏｃｈｅｓ。

Ｊ、、Ｖｏｌ、２４３．１８３〜１８７頁、１９８７年
参照）。ラットＡＮＦ１０３−１２６のＣ，８１０８Ｐ
ｈｅ”＠の開裂によって、その血管弛緩の減少が起り（
ベルゲイら、Ｆｅｄ、Ｐｒｏｃ、、４６．１２９６頁、
１９８７年参照）、またナトリウム排泄増加、利尿およ
び下制筋作用が減少する（セイマーら、Ｆｅｄ、　Ｐ　
ｒｏｅ、　、　４６．１２９６頁、１９８７年参照）。

ステフェンセンらの報告によれば、ヒトＡＮＦ　９９−
１２６のブタ腎臓微細絨毛膜によるインビトロでの加水
分解は、中性エンドペプチダーゼ抑制剤、ホスホラミト
ンによって抑制される。

本発明の技術的範囲を特定の理論あるいは作用機構に限
定するものでないが、中性エンドペプチダーゼの抑制は
、外因投与したまたは外因性の心房ナトリウム排泄増加
ペプチドの不活化を減少させると思われる。すなわち、
化合物ＣＩ］は高血圧症、うつ血性心不全、腎不全また
は肝硬変の治療に有用である。約１−１−１Ｏ０／体重
（ｋｙ）／日、好ましくは約１〜５０肩ｇ／体重（ｋｇ
）／　１日の１種または２種以上の中性エンドペプチダ
ーゼ抑制剤［１］またはその医薬的に許容しうる塩を、
ヒトなどの哺乳動物に投与することにより、利尿、ナト
リウム排泄増加、および血圧降下をもたらす中性エンド
ペプチダーゼ抑制剤［１］は、経口投与が好ましいが、
皮下注射、筋肉注射および静脈注射などの非経口投与も
使用できる。１日用量分は１回投与、または２〜４回の
分割投与が可能である。

また中性エンドペプチダーゼ抑制剤［１］は、他の血圧
降下剤と共に投与することもできる。たとえば、中性エ
ンドペプチダーゼ抑制剤［＋］を、アンギオテンシン変
換酵素（ＡＣＥ）抑制剤（カプトプリル、ゾフェノプリ
ル、ホシノブリル、エナラプリル、リンノプリルなど）
と組合せて、二重投与に供することができる。両者の混
合割合は、エンドペプチダーゼ抑制剤とＡＣＥ抑制剤の
重量比が約１：１０−１０：１で設定すればよい。

また中性エンドペプチダーゼ抑制剤［Ｉ］は、ヒトＡＮ
Ｆ９９−１２６と組合せて投与することもできる。かか
る組合せの場合、約１〜１ｏＯｙｙ／体重（ｋｇ）の抑
制剤［１］と、約０．００１〜Ｏ、Ｉ　ｍ９／体重（ｋ
ｇ）のヒトＡＮＦ９９−１２６が混合される。

中性エンドペプチダーゼ抑制剤［１］またはその医薬的
に許容しつる塩を、ヒトなどの哺乳動物に投与して、脳
または末梢組織の外因性オピオイドペンタペプチダーゼ
、［Ｍｅｔ’］−エンケファリン（Ｔｙｒ　−Ｇ　ｌｙ
　−Ｇ　Ｉｙ　−Ｐ　ｈｅ　−Ｍｅｔ）および［Ｌ　ｅ
ｕ’］　−ｓ。

ンケファリン（Ｔ　ｙｒ　−Ｇ　ｌｙ　−Ｇ　ｌｙ　−
Ｐ　ｈｅ　−Ｌ　ｅｕ）の分解を抑制することができる
。エンケファリナーゼの分解における役割に基づき、脳
エンドペプチダーゼは“エンケファリナーゼと称される
ことが多い。エンケファリンは神経伝達物質であって、
痛みの知覚を減少させる（ヒュゲスら、Ｎａｔｕｒｅ、
Ｖｏｌ、２５Ｂ、５７７〜５７９頁、１９７５年１２月
参照）。これらの外因性オピオイドペプチドは機能上不
活化されるが、これは脳内のエンケファリンが遊離する
神経末端に位置する中性エンドペプチダーゼによるＧ　
ｌｙ’　−Ｐ　ｈｅ’ペプチド結合の開裂による（マル
フロイら、Ｎａｔｕｒｅ、Ｖｏｌ、　　２７６．５２３
〜５２６頁、１９７８年１１月参照）。中性エンドペプ
チダーゼ抑制剤は、単離した脳スライスから遊離する外
因性エンケファリンの回復を増進しくパティら、５ｃｉ
ｅｎｃｅ、Ｖｏｌ、２１２．１１５３〜１１５５頁、１
９８１年６月参照）、かつ麻薬拮抗剤ナロキノンによっ
て逆になるマウスの痛覚脱失をもたらす（ローゲスら、
Ｎａｔｕｒｅ、Ｖｏｌ、　　２８８．２８６〜２８８頁
、１９８０年１１月参照）。また中性エンドペプチダー
ゼの抑制剤は、ラットのナロキノン可逆性下痢止め効果
を示す（マーカイスーコラードら、Ｅ　ｕｒｏｐｅａｎ
　　Ｊ　ｏｕｒｎａｌ　　ｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ、Ｖｏｌ、　　１４４．１２５〜１３２頁、１９８７
年参照）。

従って、化合物［１］またはその医薬的に許容しうる塩
は、鎮痛剤または下痢止め剤として、１日当り約０．１
〜２５ＩＩ９／体重（ｋｇ）の有効用量で患者に経口ま
たは非経口投与することができる。投与は１日１回また
は２〜４回の分割投与で行うことができる。

上述の医薬用途に対して、化合物［＋］および医集的に
許容しうる他の成分を調合することができる。適当な経
口投与用の製剤としては、錠剤、カプセル剤およびエリ
キシル剤が包含され、また非経口投与用の製剤としては
、無菌溶液および懸濁液が包含される。約１０〜５００
ｍｇの有効成分を、通常の医薬実務で要求される単位剤
形で、生理学的に許容しうるビヒクル、担体、賦形剤、
結合剤、保存剤、安定剤、芳香剤等と共に配合する。

次に挙げる実施例は、本発明の具体例である。

（以下余白） 実施例Ｉ ４−［［２−（メルカプトメチル）−１−才キソ３−フ
ェニルプロピル］アミノ］安息香酸の製造：ａ）４−ア
ミノ安息香酸メチルエステル・塩酸塩メタノール（ｔｏ
ｏ、ｗｃ）中の４−アミノ安ｅ、香酸（５，４９９，４
０ミリモル）の冷懸濁液に、撹拌上塩化チオニル（５，
８ｉ（２，８０ミリモル）を滴下する。滴下は、温度を
−５〜−１０℃間に維持できる速度で行う。滴下終了後
、混合物を室温まで加温して、−夜撹拌する。次いで、
混合物を減圧濃縮して白色固体を得、これをエーテル中
で２回トリチュレートして、７．２５ｇの４−アミノ安
息香酸メチルエステル・塩酸塩を白色固体で得る。

ｍ、ｐ、１８９〜１９２℃、ＴＣＬ（シリカゲル、ｎブ
タノール／酢酸／水＝４：１　：１）、Ｒｆ＝０．７７
゜ｂ）３−アセチルチオ−２−ベンジルプロピオン酸 ベンノルマロン酸（１３Ｌロアミリモル）を、水（ｔ５
０ｚ□中の４０％水性ジメチルアミン（７゜６ｇ、６８
ミリモル）および３７％ホルマリン（５゜４ｇ、６８ミ
リモル）と混合する。１５分で形成する多量の固体を２
時間後に濾過し、水洗し、部分的に風乾し、２ｏ、ｓｇ
の固体を得る。固体をオイルバス（１７０°Ｃ）で溶融
し、次いでアミンの発生が止り、起泡が実質的になくな
るまで１０分間加熱する。冷却した生成物（流動性液体
）を１０％重硫酸カリウムで酸性化し、ヘキサンで抽出
し、乾燥（Ｎａ、ＳＱ、）Ｌ、蒸発して６．３９の固体
を得る。

水性濾液を一夜静置せしめ、スチームコーンにて１００
℃で加熱して起泡を止める（２時間）。冷却、酸性化お
よび抽出を行い、別途１．２９の固体を得、トータル７
．５９のベンジルアクリル酸とする。

チオール酢酸（１ＯＮｇ）中のベンジルアクリル酸（５
，９６ｙ、４０ミリモル）の溶液を室温で１時間撹拌し
、スチームバスで１時間加熱する。真空蒸留でチオール
酢酸を除去し、得られる暗黄色油状物を飽和重炭酸ナト
リウムに注ぎ（起泡大）、酢酸エチル（４０ｘＱｘ２）
で抽出する。水性部分をｌθ％重硫酸カリウムでｐＨ約
３に酸性化し、酢酸エチル（４０＋ｙｆ２Ｘ３）で再抽
出する。これらの抽出物を集め、乾燥（Ｎ　ａｆｆｉ　
Ｓ　Ｏ４）シ、減圧濃縮して６．４４９の黄色油状物の
３−アセチルチオ−２−ベンジルプロピオン酸を得る。

ｃ）４−　［［２−［（アセチルチオ）メチル］−１−
オキソー３−フェニルプロピル］アミノ］安息香酸メチ
ルエステル エーテル（１５ｆｆ□中の３−アセチルチオ−２ベンジ
ルプロピオン酸（１，７９ｇ、７．５ミリモル）の溶液
に、塩化オキサリル（０，６８峠、７．８ミリモル）を
加える。この混合物を触媒量（２滴）のジメチルホルム
アミドで注意して処理し、室温で１時間撹拌する。混合
物を減圧濃縮して油状物を生成せしめ、これをテトラヒ
ドロフラン（１５１ｆｆ）に溶解し、再度減圧濃縮する
。得られる残基を塩化メチレン（２０５１０に溶解し、
これを、ジクロロメタン（２０３１１２）中の４−アミ
ノ安息香酸メチルエステル・塩酸塩（１，５２１＋、８
．１ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（２
，９４ＮＬ　　１６９ミリモル）の冷（−５℃）撹拌懸
局液に１０分にわたって滴下する。冷却下（−５℃）で
２．５時間撹拌後、混合物を室温まで加温せしめ、−夜
撹拌する。混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（１
０００ｚＩ２）に溶かし、濾過してジイソプロピルエチ
ルアミン・塩酸塩を除去する。濾液を１０％重硫酸カリ
ウム、水、５％重炭酸ナトリウム、水および５０％塩水
（それぞれ３０１１Ｑｘ３）で連続的に洗う。有機層を
乾燥（Ｎ　ａｔ　Ｓ　Ｏ４）　シ、濃縮して３゜０９の
黄色油状物を得る。この油状物を３００９のメルクシリ
カゲル（２３０〜４００メツシユ）カラムに適用し、ヘ
キサン／酢酸エチル（２：１）で溶離して、１．１３９
の４−［［２−［（アセチルチオ）メチル］−１−オキ
ソー３−フェニルプロピル］アミノ］安息香酸メチルエ
ステルをオフホワイト固体で得る。ｍ、ｐ、９７〜９９
℃（９２℃以上で焼結）、ＴＣＬ（シリカゲル、酢酸エ
チル／ヘキサン＝１＝１）、Ｒｆ＝０．４９゜ ｄ）４−［［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ３
−フェニルプロピル］アミノ］安息香酸上記（Ｃ）のメ
チルエステル生成物（１，１３９，３゜０４ミリモル）
をメタノール（２０ｊＩ□に溶解し、窒素下で水浴にて
冷却する。この溶液に、ＩＮ水酸化ナトリウム（９，５
ｍ＋σ、３当量）を１０分にわたって滴下する。混合物
を０℃で１０分間撹拌し、次いで室温まで加温し、３時
間撹拌する。混合物を減圧濃縮して、メタノールを除去
する。残渣（白色懸濁液）を水（４０ｆｆ１２）で希釈
し、クロロホルム（１５ｉＣＸ２）で抽出する。有機層
を減圧濃縮し、残渣をＩＮ水酸化ナトリウム（４（１り
に溶かし、クロロホルム（１５ｄｘ２）で抽出する。雨
水性抽出物を集め、ａＨＣ（ｌでＩ）Ｈ約１．５に酸性
化する。

得られる白色懸濁液を酢酸エチル（４０ｘＱＸ３）で抽
出する。これらの抽出物を集め、水および塩水（各４０
ｘ１２Ｘ３）で洗い、乾燥（Ｎ　ａｔ　Ｓ　Ｏ４）シ、
濃縮して９１０即のオフホワイト固体を得る。クロロホ
ルムより再結晶を行って固体を得、これをメタノールに
溶解し、セルロースミクロフィルターで濾過し、５８０
１１ｇの４−［［２−（メルカプトメチル）−１−オキ
ソ−３−フェニルプロピル］アミノコ安息香酸をオフホ
ワイト固体で得る。ｍ、ｐ、　１７８〜１７９℃、ＴＬ
Ｃ（シリカゲル、ベンゼン／酢酸−４：１）、Ｒｆ＝０
．４３（痕跡０．３６）。

元素分析（ＣＩ７Ｈ１７ＮＯ５Ｓとして）計算値：Ｃ６
４，７４、Ｈ５，４３、Ｎ４．４４、ｓ　ｔ　０．１７ 実測値：Ｃ６４，６５、Ｈ５，５０、Ｎ４．４７、ＳＩ
ｏ、＋７ 実施例２ （Ｓ　）−４−［（３−メルカプト−２−メチル−１オ
キソプロピル）アミノ］安息香酸の製造：ａＸＳ）−４
−［［（３−アセチルチオ）−２−メチル−１−オキソ
プロピル］アミノ］安息香酸メチルエステル 乾燥塩化メチレン（８０Ｒａ）中の４−アミノ安息香酸
メチルエステル・塩酸塩（６，７５９，３６，０ミリモ
ル）およびジイソプロピルエチルアミン（９゜５ｇ、７
３．５ミリモル）の懸濁液を、窒素下−１０℃に冷却し
、乾燥塩化メチレン（８０１！１２）中の（Ｄ）−３−
（アセチルチオ）−２−メチルプロピオニルクロリド（
６，０９，３２，７ミリモル）の溶液で滴下処理する。

滴下終了後、混合物をさらに２゜５時間冷撹拌し、次い
で周囲温度に一夜加温せしめる。反応混合物を減圧濃縮
する。残渣を酢酸エチル（３００ｉ１＆）に溶解し、溶
液をそれぞれ５０ｍ（部の１０５重硫酸カリウム水溶液
、水、５％重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗
い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧濃縮して９．７９の粗
物質を白色固体で得る。メルク９３８５シリカゲル（９
７０ｇ）にて、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶離
するフラッンユクロマトグラフィーに付し、６８７この
（Ｓ　）−４−［［（３−アセチルチオ）−２メチル−
Ｉ−オキソプロピル］アミノ］安息香酸メチルエステル
を白色固体で得る。ｍ、ｐ、　１４０〜！４１℃、ＴＬ
Ｃ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル−３：ｌ）、Ｒ
ｆ＝０．１４゜ 元素分析（ＣＩ４Ｈ＋　ｔ　Ｎ　Ｏ４Ｓとして）計算値
二Ｃ５６，９３、Ｈ５，８０、Ｎ４．７４、Ｓ　１０．
８６ 実測値：Ｃ５６，９６、Ｈ５，８１，Ｎ４．７４、ＳＩ
Ｏ９８ ｂＸＳ　）−４−［（３−メルカプト−２−メチルｌ−
オキソプロピル）アミノ］安息香酸メタノール（１６０
ｙ１２）中の上記（ａ）のメチルエステル生成物（６，
８５ｇ、２３．２ミリモル）の溶液を、窒素下水浴で冷
却し、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液（６９，６ｉ１２．６
９．６ミリモル）で滴下処理する。滴下終了後、反応混
合物を１５分間冷撹拌し、周囲温度まで一夜加温する。

反応混合物を減圧濃縮して、メタノールを除去する。残
った水性層を水（２００ｆｆＱ）で希釈し、クロロホル
ム（７０肩Ｑ×２）で洗う。水性層を濃ＨＣＱでｐＨ１
に酸性化し、酢酸エチル（２００ｘσ×３）で抽出する
。集めた有機抽出物を７０ｘＱの水および塩水で洗い、
乾燥（ＭｇＳＯ，）ｌ、、減圧濃縮して５．１５ｇの組
物質を得る。２バツチに分け、メルク９３８５シリカゲ
ル（３００ｇ）にて、ジクロロメタン／メタノール／酢
酸（６０：１：１）で溶離するフラッシュクロマトグラ
フィーに付し、２ｇの（Ｓ）−４−［（３メルカプト−
２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］安息香酸を
白色固体で得る。ｍ、ｐ、　２２２〜２２４℃、［α］
Ｄ＝−９０，２°（Ｃ−５、メタノール）、ＴＬＣ（シ
リカゲル、ベンゼン／酢酸＝４：ｌ）、Ｒｆ＝０．３３
（少量不純物０２４）。

元素分析（ＣＩＩＨＩ、Ｎ０８Ｓとして）計算値：Ｃ５
５，２１ＳＨ５，４８、Ｎ５．８５、Ｓ　　Ｉ　　３．
４　０　％　ＳＨ１３，８２実測値：Ｃ５４，９９、Ｈ
５，５６、Ｎ５．７５、Ｓ１３．０１，５Ｈ１３，５２ 実施例３ ４−［［２−（メルカプトメチル）−１−オキソペンチ
ルコアミノ］安息香酸の製造： ａ）２−プロピル−３−アセチルチオプロピオン酸 無水エタノール（１２０ｘ□中の水酸化カリウムペレッ
ト（１１，２２９，２００ミリモル）の溶液を、無水エ
タノール（６０１１２）中のジエチルプロピルマロネー
ト（２２，２２９，１００ミリモル）の撹、拌溶液に３
０分にわたって加える。混合物を室温で一夜静置した後
、結晶沈澱物を濾別する。この物質（１０９，４３ミリ
モル）を水（３５ｆｆ１２）に溶解し、水（５０ｆｆｆ
２）中の水酸化カリウムペレット（２，６９，６４ミリ
モル）の溶液を加え、反応混合物を２時間還流する。混
合物を５℃に冷却し、温度を１０°Ｃ以下に保持シナカ
ラ、１ｌｌｌＨＣｆｆ（８、９ｘＱ、　　１０７ミリモ
ル）を２０分にわたって加え、混合物をエーテル（７５
ｉ＋７！Ｘ３）で抽出する。集めたエーテル抽出物を飽
和塩化ナトリウム溶液で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、
減圧濃縮して６．０５９のｎ−プロピルマロン酸を得る
（ｍ、ｐ、　９４〜９５°Ｃ）。

ｎ−プロピルマロン酸Ｃ３，０９，２０ミリモル）を水
（１５Ｎ１２）に溶解し、２５％水性ジメチルアミンを
ゆっくり加えて中和する。追加量（３、Ｏｑ、２０ミリ
モル）のｎ−プロピルマロン酸を撹拌下で加え、得られ
る溶液を０℃に冷却する。冷却および撹拌しながら、水
性ホルムアルデヒド（３３％溶液４．１６＊ｆｆ）を加
える。−夜静置後、溶液から３．４２ｇの結晶性プロピ
ル（ジメチルアミノメチル）マロン酸を析出せしめる（
ｍ、ｐ、　１　’１９〜１２０℃）。

プロピル（ジメチルアミノメチル）マロン酸（３゜４２
９．１７ミリモル）を水（１０ｘσ）に懸濁し、１０％
水性水酸化ナトリウムを加えて、溶液を中和する。得ら
れる溶液を窒素雰囲気下で一夜還流し、次いで冷却し、
ａＨＣＱ（Ｉ　ＯＩＮりで酸性化する。

混合物をエーテル（５０ｉＣＸ３）で抽出し、集めた抽
出物を水（２０ｘＣｘｌ）で洗い、飽和重炭酸ナトリウ
ム（３０ｘ１２ｘ３）で抽出する。集めた重炭酸ナトリ
ウム抽出物をａＨＣＱで酸性化し、エーテル（５０ｉｆ
ｆＸ３）で抽出する。エーテル抽出物を飽和塩化ナトリ
ウム（２０ｘρ×２）で洗い、乾燥（Ｎａ、５Ｏ４）シ
、減圧濃縮して１．５５９のプロピルアクリル酸を油状
粗生成物で得る。

粗プロピルアクリル酸（１，５５９，１３ミリモル）お
よびチオール酢酸（１，４２９，１８ミリモル）に、少
量の２．２°−アゾビス［２−メチルプロパンニトリル
］を加えて、４時間還流し、室温で２０時間静置する。

反応混合物を減圧濃縮し、残ったチオール酢酸をトルエ
ンで追い出し、１．５１９の２−プロピル−３−アセチ
ルチオプロピオン酸を得る。

ｂ）４−［［２−［（アセチルチオ）メチル］−１−オ
キソペンチル］アミノ］安息香酸メチルエステル２−プ
ロピル−３−アセチルチオプロピオン酸（１，９１ｇ、
ＩＯミリモル）を、新蒸留エーテル（２０峠）に溶解し
、−５℃に冷却する。塩化オキナリル（０，８８＊Ｉ２
．１０ミリモル）を滴下した後、Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミドを滴下する（３滴）。

水浴を取除き、ガスを発生させながら、反応液を室温ま
で加温せしめる。室温で３時間撹拌後、反応液は少量の
ゴム状黄色沈澱物を含む透明黄色溶液となる。溶媒を減
圧除去し、残渣をテトラヒドロフランで追い出す。得ら
れる黄色油状物をジクロロメタン（１０ｘＱ）に溶解し
、０℃に冷却し、これを、乾燥ジクロロメタン（３（ｌ
ｙｆｆ）中の４−アミノ安息香酸メチルエステル（１，
５２ｇ、ＩＯミリモル）およびジイソプロピルエチルア
ミン（１，７５ｚ（２，１０ミリモル）の溶液に０℃で
加える。０’Ｃ（１０分）および室温（１７時間）で撹
拌後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム、ＨＣσ（ＩＭ）
および飽和塩化ナトリウムで洗う。有機相を乾燥（Ｍｇ
Ｓ０４）シ、濾過し、溶媒を減圧除去して、２．５６９
の所望生成物を黄色固体で得る。ジクロロメタンおよび
ヘキサンより再結晶を行い、２．２９の４［［２−［（
アセチルチオ）メチル］−１−オキソペンチルコアミノ
］安息香酸メチルエステルを白色針状晶で得る。ｍ、ｐ
、Ｈ０２，５〜１０３．５℃。

ｃ）４−［［２−（メルカプトメチル）−１−オキソペ
ンチル］アミノ］安息香酸 水酸化ナトリウム（ＩＭ、２５ｇ（，２５ミリモル）お
よびメタノール（２５２ｆ２）をアルゴンでガス抜きし
、これを、アルゴン下４−［［２−［（アセチルチオ）
メチルＬ−１−オキソベンチル］アミノ］安息香酸メチ
ルエステル（２，０１／、６．１８ミリモル）に加える
。１０分間撹拌すると、出発物質の全ては溶解し、透明
黄色反応液を室温で１６時間撹拌せしめる。反応混合物
をエーテルで洗い、ａＨｃＱでｐＨ１に酸性化し、酢酸
エチルで抽出する。６機抽出物を集め、乾燥（ＭｇＳＯ
，）Ｌ、濾過し、溶媒を除去する。白色固体残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィー（ｌｓｏｙのウオットマンＬ
ＰＳ−１゜５％酢酸、２０％酢酸エチル、７５％ヘキサ
ン）で精製して、１．３４９の４−［［２−（メルカプ
トメチル）−１−オキソベンチルコアミノコ安息香酸を
白色固体で得る。ｍ、ｐ、２０７．５〜２０８．５℃、
ＴＬＣ（シリカゲル、５％酢酸、４０％酢酸エチル。

５５％ヘキサン）、Ｒｆ＝０．３９゜ 元素分析（Ｃ＋ｓＨ＋ｖＮＯｓＳとして）計算値：Ｃ５
８，４０、Ｈ６，４１，Ｈ５，２４、Ｓ１１．９９．５
Ｈ１２，３７ 実測値：Ｃ５８，４９、Ｈ６，４７、Ｈ５，２１、Ｓ１
１．７９．５Ｈ１２，３２ 実施例４ ４−［［２−（メルカプトメチル）−３−メチルｌ−オ
キツブチル］アミノ］安息香酸の製造：ａ）　２−［（
アセチルチオ）メチル］−３−メチルブタン酸 水酸化カリウム（１００ｇ、１．７９モル）を蒸留水（
１００ｉ０に冷却しながら溶解する。ジエチルイソプロ
ピルマロネート（１００ｘＱ、４８８ミリモル）を加え
、二相反応混合物を７０℃で１８時間加熱する。均質透
明褐色反応混合物を室温まで冷却し、ａＨＣＱでＩ）Ｈ
ｌに酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を乾
燥（ＭｇＳＯＪＬ、濾過し、溶媒を減圧除去して８０．
７９９の粗生成物を得る。イソプロピルエーテルおよび
ヘキサンより再結晶して、６７．５９のイソプロピルマ
ロン酸を白色固体で得る。

イソプロピルマロン酸（６５９，４５０ミリモル）を蒸
留水（４００ｘＱ）に溶解し、３７％水性ホルムアルデ
ヒド（３７，９ｇ、４７０ミリモル）および４０％水性
ジメチルアミン（５２，６ｇ、４７０ミリモル）を加え
、混合物を１６時間撹拌する。透明黄色溶液を８０℃で
１２時間加熱し、その間ガスが発生する。室温に冷却後
、反応液をａＨｃＱでｐＨ１に酸性化し、エーテルおよ
びジクロロメタンで抽出する。集めた有機抽出物を乾燥
（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）し、濾過し、溶媒を減圧除去して
４２．８４９のイソプロピルアクリル酸を黄色油状物で
得る。

チオール酢酸（２２ｔＣ，３０７ミリモル）およびイソ
プロピルアクリル酸（１０ｇ、８７．６ミリモル）を混
合し、８０℃で７０分間加熱し、室温で一夜撹拌する。

チオール酢酸を減圧蒸留（アスピレータ、４０〜４５℃
）で除去し、残渣をトルエンで数回追い出し、２０．０
４９の透明黄色液体を得る。この物質の一部（６，６７
９）を、フラッシュクロマトグラフィー（３００９のウ
オットマンＬＰＳ−１，１５％アセトンおよびヘキサン
）で精製して、３．８９６９の２−［（アセチルチオ）
メチル］３−メチルブタン酸を黄色油状物で得る。

ｂ）４−［［２−［（アセチルチオ）メチルヨー３−メ
チル−１−オキソブチル］アミノ］安息香酸メチルエス
テル ２−［（アセチルチオ）メチル］−３−メチルブタン酸
（１，５５６９，８，１８ミリモル）を新蒸留エーテル
（２０＋Ｑ）に溶解し、−５℃に冷却する。塩化オキサ
リル（０，７１ａＬ　　８．１８ミリモル）を滴下した
後、Ｎ、Ｎ−ツメチルポルムアミド（３滴）を滴下する
。水浴を取除き、ガスを発生させながら、反応液を室温
まで加温せしめる。室温で１６６時間撹拌後、反応液は
少量のゴム状黄色沈澱物を含む透明黄色溶液となる。溶
媒を減圧除去し、残渣をテトラヒドロフランで追い出す
。得られる黄色油状物をジクロロメタン（ＩＯＩＣ）に
溶解し、０℃に冷却し、これを、乾燥ジクロロメタン（
３０ｍ（１）中の４−アミノ安息香酸メチルエステル（
１゜２４ｇ、８．１８ミリモル）およびノイソプロビル
エチルアミン（１，４２ｘＱ、　　８．１８ミリモル）
の溶液に０℃で加える。０°Ｃで１０分、次いで室温で
１６時間撹拌後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム、１．
０Ｍ−１（ＣＱおよび飽和塩化ナトリウムで洗う。

有機層を乾燥（Ｍｇ　Ｓ　Ｏ４）　Ｌ、濾過し、溶媒を
減圧除去して２２２９の４−［［２−［（アセチルチオ
）メヂル］−３−メチルー１−オキソブチルコアミノ］
安巳香酸メチルエステルを黄色固体で得る。

ｃ）４−［［２−（メルカプトメチル）−３−メチル１
−オキツブチル］アミノ］安息香酸 水酸化ナトリウム（１，０Ｍ、２５肩Ｑ、２５ミリモル
）およびメタノール（２５ｘＣ）をアルゴンでガス抜き
し、これをアルゴン下４−［［２−［（アセチルチオ）
メチル］−３−メチルー■−オキツブチル］アミノ］安
息香酸メチルエステルＣ２，０９，６，１８ミリモル）
に加える。１０分間撹拌すると、出発物質の全ては溶解
し、透明黄色反応液を室温で５時間撹拌する。次いで反
応混合物を濃いＨＣ＆でｐｉ−１１に酸性化し、酢酸エ
チルで抽出する。有機抽出物を集め、乾燥（ＭｇＳＯ，
）Ｌ、濾過し、溶媒を除去する。白色固体残渣をフラブ
ンユクロマトグラフィー（１６０９のウオットマンＬＰ
Ｓ−１゜５％酢酸、２０％酢酸エチル、７５％ヘキサン
）で精製して、２３８Ｎ９の４−［［２−（メルカプト
メチル）−３−メチル−１−オキツブデル］アミノ］安
は６酸を白色固体で得る。ｍ、ｐ、　２５０〜２７０℃
（分解）、ＴＬＣ（シリカゲル、５％酢酸、４０％酢酸
エチル、５５％ヘキサン）、［＝０．３４゜元素分析（
Ｃ１３■（１７ＮＯ３Ｓとして）計算値：Ｃ５８，４０
、Ｈ６，４＋、Ｎ５．２４、Ｓ１１．９９．５Ｈ１２，
３７ 実測値：Ｃ５８，４１、Ｈ６，４５、Ｈ５，０５、Ｓ１
１．７８．５Ｈ１２，２７ 実施例５ ４−［［２−（メルカプトメチル）−４−メチル１−オ
キソペンチル］アミノ］安息香酸の製造。

ａ）４−　［［２−［（アセチルチオ）メチル］−４−
メチルー１−オキソペンデル］アミノ］安息香酸メチル
エステル ２−［（アセチルチオ）メヂル］−４−メチルペンタン
酸（１，５Ｓ／、７３４ミリモル）［サンディーンらの
ＵＳ、特許第４２３５８８５号の実施例１の記載に従っ
て製造］を、新蒸留エーテル（＋５ｚｆりに溶解し、−
５°Ｃに冷却する。塩化オキサリル（０６４ｘ１２．７
３４ミリモル）を滴下した後、Ｎ、Ｎジメチルホルムア
ミド（３滴）を滴下する。水浴を取除き、反応液を、ガ
スを発生させながら室温まで加温せしめる。室温で１時
間撹拌後、反応液は少量のゴム状沈澱物を含む透明黄色
溶液となる。

溶媒を減圧除去し、残渣をテトラヒドロフランで追い出
す。得られる黄色油状物をジクロロメタン（１０ｆｆ＆
）に溶解し、０℃に冷却し、これを、乾燥ジクロロメタ
ン（２０ｍの中の４−アミノ安息香酸メチルエステル（
１，１１ｙ、７．３４ミリモル）およびジイソプロピル
エチルアミン（１，４２＋１２．８　。

ｔＳミリモル）の溶液に０℃で加える。０℃で１０分、
次いで室温で１時間撹拌後、反応液を飽和重炭酸ナトリ
ウム、１．０Ｍ−ＨＣｆ２および飽和塩化ナトリウムで
洗う。有機相を乾燥（ＭｇＳ　０４）シ、濾過し、溶媒
を減圧除去して、２１６ｇの粗生成物を黄色固体で得る
。フラッシュクロマトグラフィー（＋　３０９のウオッ
トマンＬＰＳ−１１２０％酢酸エチル、ヘキサン）、次
いで第２クロマトグラフイー（ｔ　ｏ　ｏｇのウオット
マンＬＰＳ−１，１８％酢酸エチル、ヘキサン）で精製
を行い、１．８９ｇの４［［２−［（アセチルチオ）メ
チル］−４−メチルｌ−オキソベンチル］アミノ］安息
香酸メチルエステルを得る。ＴＬＣ（シリカゲル、２０
％酢酸エチル、ヘキサン）、Ｒｆ＝０．２０゜ ｂ）４−［［２−［（メルカプトメチル）−４−メチル
−１−オキソペンチルコアミノ１安息香酸上記（ａ）の
メチルエステル生成物（１，８９９，５３３ミリモル）
をメタノール（３５肩ｇ）に溶解し、混合物にアルゴン
を吹き込んで、ガス抜きする。

水酸化ナトリウム（１，０Ｍ、＋６１．１６ミリモル）
を加え、反応液を室温で２時間撹拌する。反応混合物を
減圧濃縮し、残渣を水（２００３１１２）に溶解し、ノ
クロロメタンで洗う。水性層をａＨＣＣでｐＨ１に酸性
化し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を集め、乾燥
（ＭｇＳＯ，）Ｌ、濾過し、溶媒を除去する。白色残渣
をフラッンユクロマトグラフィー（１３０ｇのウオット
マンＬＰＳ−１，５％酢酸、１０％酢酸エチル、８５％
ヘキサン）で精製して、１．２５９の４−［［２−［（
メルカプトメチル）−４−メチル−１−オキソペンチル
］アミノ］安息香酸を白色固体で得る。ｍ、ｐ、　２０
０〜２０１℃、ＴＬＣ（シリカゲル、３５％酢酸エチル
、５％酢酸、６０％ヘキサン）、Ｒｆ＝０．６６゜元素
分析（Ｃ１４ＨＩｅＮＯ３Ｓとして）計算値：Ｃ５９，
７６、Ｈ６、８１、Ｎ４．９８、Ｓ１１．３９　　、　
５Ｈ１１，７５ 実測値：Ｃ５９，６６、Ｈ６、９６、Ｎ４．９０、Ｓ１
１．４５．５Ｈ１１，７９ 実施例６ ４−［［２−（メルカプトメチル）−１〜オキソブチル
］アミノ］安息香酸の製造： ａ）　２−　［（アセチルチオ）メチルコブタン酸水酸
化カリウム（２２，９ｇ、４０８．１　ミ＋）’Ｅ−ル
）および水（＋８．３ｘＣ）を有するフラスコに、ジエ
チルエチルマロネート（２０ｇ、１０６．３ミリモル）
を入れる。反応液を還流下で２７時間撹拌し、次いで室
温に冷却する。反応液を水（２００ｘ＆）で希釈し、酢
酸エチルで洗い、ａＨＣ（でｐＨに酸性化し、酢酸エチ
ルで抽出する。有機相を乾燥（ＭｇｓＯ，）Ｌ、濾過し
、減圧濃縮して黄色固体を得、これをイソプロピルエー
テルおよびヘキサンより再結晶して、４６．７９のエチ
ルマロン酸を黄色結晶固体で得る（ｎ、ｐ、　１１２℃
）。

エチルマロン酸（４５ｙ、３４０ミリモル）を水（３０
０ｘｆ２）Ｌ：溶解Ｌ、３７％水性ホルムアルデヒド（
２９ｇ、３５８ミリモル）およびジメチルアミン（４９
９，３５８ミリモル）を加える。溶液を室温で２４時間
撹拌し、次いで固体が溶解し、ガスの発生が止まるまで
、反応液を８０℃に加熱する。５時間後、反応液を濃Ｈ
ＣＱでｐＨ１に酸性化し、ノクロロメタンで抽出し、乾
燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、濾過し、減圧濃縮（浴温２０°Ｃ
）Ｌ、１６．２ｇのエチルアクリル酸を透明無色液体で
得る。

エチルアクリル酸（１６９，１５９，８ミリモル）およ
びチオール酢酸（４０ｉｖ（！、５５９．３ミリモル）
の混合物を、室温で１時間、次いで８０’Ｃで２時間撹
拌する。反応液を室温に冷却し、チオール酢酸をトルエ
ンと共に減圧（アスピレータ）下で共沸させて、２５ｇ
の黄色曲状物を得る。この物質５ｇをフラッシュクロマ
トグラフィー（ウォットマンＬＰＳ−１，１５％アセト
ン、ヘキサン）で精製して、４．４６９の２−［（アセ
チルチオ）メチルコブタン酸を得る。

ｂ）４−［［２−［（アセチルチオ）メチル］−１−オ
キソブチル］アミノ］安息香酸メチルエステル新蒸留エ
ーテル（１５ｄ）中の２−［（アセチルチオ）メチルコ
ブタン酸（１，８７９，１０，６１ミ’Ｊモル）の溶液
を、アルゴン下０℃に冷却する。塩化オキサリル（０，
９３ｘＱ、　　１０．６１ミリモル）お上びＮ、Ｎ−ジ
メチルポルムアミド（触媒量）を加え、黄色溶液を室温
で撹拌する。２時間後、反応液を減圧濃縮し、テトラヒ
ドロフランで追い出す。得られる黄色油状物をジクロロ
メタン（１０１ｆ２）に溶解し、０℃に冷却し、これを
、ジクロロメタン（２０ｘＱ）中の４−アミノ安息香酸
メチルエステル（１゜６ｇ、１０．６１ミリモル）およ
びジイソプロピルエチルアミン（１，８５＊１２、Ｉ　
Ｏ，６１ミリモル）の溶液に０℃で加える。オレンジ色
溶液を室温まで加温し、アルゴン下２時間撹拌する。反
応混合物を飽和重炭酸ナトリウム、１，０Ｍ−１（ＣＣ
および飽和塩化ナトリウムで洗う。有機相を乾燥（Ｍｇ
Ｓ０４）シ、濾過し、減圧濃縮してオレンジ色固体を得
る。フラッシュクロマトグラフィー（１４０ｇのウオッ
トマンＬＰＳ−１シリカゲル、２３％酢酸エチル、ヘキ
サン）で精製を行い、白色固体を得る（ｍ、ｐ、　１０
９〜１１１℃）。さらに、ジクロロメタンおよびヘキサ
ンより再結晶して精製を行い、２゜２２９の４−［［２
−［（アセチルチオ）メチル］−１オキソブチルコアミ
ノ］安息香酸メチルエステルを白色固体で得る。

元素分析（Ｃ＋　ｓ　Ｈ＋　ｅ　Ｎ　Ｏ４Ｓとして）計
算値：Ｃ５８，２３、Ｉ（６、＋　９、Ｈ４，５３、Ｓ
　ｌ　０．３６ 実測値：０５８．３２、ｌ−１６，２１％Ｎ４．４０、
Ｓ　１０．０５ ｃ）４−［［２−（メルカプトメチル）−１−オキソブ
チルコアミノ１安息香酸 上記（ｂ）のメチルエステル生成物（１，７３９，５６
５９ミリモル）をメタノール（３７ｘＩ２）に溶解し、
アルゴンでガス抜きし、０℃に冷却する。１０分にわた
って、１．ＯＮ水酸化ナトリウム（１６，８ＪＩり、１
６．８ミリモル）を加え、反応液を再びアルゴンでガス
抜きし、アルゴン下室温で２時間撹拌する。次いで反応
液を減圧濃縮し、水（５０ｆｆＱ、）で希釈し、１ａＨ
ｃＱで１）Ｈｌに酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有
機相を乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、濾過し、減圧濃縮して１
．３３９の白色固体で得る。フラッシュクロマトグラフ
ィー（８５９のつオツトマンＬＰＳ−１，１２％酢酸エ
チル、５％酢酸、８３％ヘキサン）で精製を行い、出発
物質と共に溶出する目的化合物を得る。この化合物を１
．ＯＮ水酸化ナトリウムに再溶解し、クロロホルムで抽
出する。

水性相をｐＨ目こ酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥
（ＭｇＳＯ，）Ｌ、減圧濃縮して白色固体を得る。

フラッシュクロマトグラフィー（１４６９のウオットマ
ンＬＰＳ−１，１０％酢酸エチル、５％酢酸８５％ヘキ
サン）で精製して、１．２４９の４−［［２（メルカプ
トメチル）−１−オキソブチル］アミノコ安は香酸を白
色固体で得る。ｍ、ｐ、　２１６〜２１７℃（分解）、
ＴＬＣ（シリカゲル、３５％酢酸エチル、５％酢酸、６
０％ヘキサン）、Ｒｆ＝　０　、６１０元素分析（ｃ　
＋　ｚ　Ｈｌ　５Ｎ　Ｏｓ　ｓとして）計算値：Ｃ５６
，６７、Ｈ５，９９、Ｈ５，５１、Ｓ１２．６１，５Ｈ
Ｉ３．ＯＯ 実測値＋Ｃ５６，６５、Ｈ６，１５、Ｈ５，３０１Ｓ　
Ｉ　２．５７．５Ｈ１３，２６ 実施例７ ３−［［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ３−フ
ェニルプロピルコアミノ］安息香酸の製造；ａ）３−［
［２−［（アセチルチオ）メチル］−１−オキソー３−
フェニルプロピル］アミノ］安息香酸メチルエステル ３−アセチルチオ−２−ヘンノルプロピオン酸（２０９
，８，８４ミリモル）を新蒸留エーテル（２０１Ｍ（１
）に溶解し、−５℃に冷却する。塩化オキサリル（０，
７７ａ＋ρ、８．８４ミリモル）を滴下した後、Ｎ、Ｎ
−ツメチルホルムアミド（３滴）を滴下する。

水浴を取除き、ガスを発生させながら、反応液を室温ま
で加温する。室温で１５時間撹拌後、反応液は少量のゴ
ム状黄色沈澱物を含む透明黄色溶液となる。溶媒を減圧
除去し、残渣をテトラヒドロフランで追い出す。得られ
る黄緑色油状物を新蒸留ジクロロメタン（１０ｆｆＣ）
に溶解し、０°Ｃに冷却し、これを、乾燥ジクロロメタ
ン（２０ＩＱ）中の３−アミノ安息香酸メチルエステル
（１，１３ｇ、８．８４ミリモル）およびジイソプロピ
ルエチルアミン（１５４酎、８．８４ミリモル）の溶液
に００Ｃで加える。０℃で１０分、次いで室温で−夜撹
拌後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム、１．ＯＭＨＣＣ
および飽和塩化ナトリウムで洗う。有機相を乾燥（Ｍｇ
ＳＯ，ル、濾過し、溶媒を減圧除去して、２．７７９の
粗生成物を褐色油状物で得る。フラッシュクロマトグラ
フィ−（１２０ｇのウォットマンＬＰＳ−１，２０％酢
酸エチル、ヘキサン）で精製して、１．７６９のｌ［［
２−［（アセチルチオ）メチル］−１−オキソー３−フ
ェニルプロピル］アミノ］安息香酸メチルエステルを黄
褐色固体で得る。ｍ、ｐ、Ｉ　Ｏｌ〜Ｉ　Ｏ２，５℃、
ＴＬＣＩ’ｚリカゲル、２０％酢酸エチル、ヘキサン）
、［＝　０　、１３゜ｂ）３−［［２−（メルカプトメ
チル）−１−オキソ３−フェニルプロピル］アミノ］安
ω、香酸上記（ａ）のメチルエステル生成物（１，５：
１．４１１ミリモル）を１２ｘＱのメタノールに溶解し
、水酸化ナトリウム（１，ＯＭ、＋２ｍｅ、１２ｘＱモ
ル）を加え、反応液を減圧下でガス抜きに付し、アルゴ
ン下に置く。室温で２．５時間撹拌後、追加の水酸化ナ
トリウム（８ｘｆ２）を加える。さらに２時間撹拌後、
反応液を濃塩酸でｐＨ１に酸性化する。メタノールを減
圧除去し、水性残置を酢酸エチルで抽出する。有機抽出
物を集め、乾燥（ＭｇＳ０４）シ、ｌキ過し、溶媒を除
去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１００
ｇのウオソトマンＬＰＳ−１１５％酢酸、２０％酢酸エ
チル、７５％ヘキサン）で精製して、１．１？の３−［
［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フェニ
ルプロピル］アミノ］安息呑酸を白色固体で得る。ｍ、
ｐ、　１７３〜１７５℃、ＴＬＣ（シリカゲル、５％酢
酸。

４０％酢酸エチル、５５％ヘキサン）、Ｒｆ＝０．３３
゜ 元素分析（ＣＩ？ｆ（、？Ｎ０３Ｓとして）計算値：Ｃ
６４，７４、Ｈ５，４３、Ｎ４゜４４、Ｓ１０．１７．
５ＨＩ０．４９ 実測値：Ｃ６４，８９、Ｈ５，４２、Ｎ４．３７、Ｓ　
Ｉ　０．１８．５ｌ（１０，６７ 実雀例８ （Ｓ）−３−［（３−メルカプト−２−メチル−１オキ
ソプロピル）アミノ］安息香酸の製造：ａ）（Ｓ　）　
−３−［［３−［（アセチルチオ）メヂルコ２−メチル
ー１−オキソプロピル］アミノ］安山、香酸メチルエス
テル ３−アミノ安息香酸メチルエステル（１，０１９，６，
７ミリモル）およびノイソブロピルエチルアミン（１，
３３Ｉ７！、７．４ミリモル）の混合物を、新蒸留ジク
ロロメタン（２０ｉｆ２）に溶解する。０°Ｃに冷却後
、Ｄ−３−（アセチルチオ）−２−メチルプロパノイル
クロリド（１，０Ｊ１１２．　６．７ミリモル）を滴下
し、反応液を撹拌し、かつ１５時間にわたって室温まで
加温する。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム、１．０
Ｍ−１（ＣＱおよび飽和塩化ナトリウムで洗う。次いで
有機相を乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、濾過し、溶媒を除去し
て２．１２９の粗生成物を褐色油状物で得る。フラッシ
ュクロマトグラフィー（１００ｇのウオットマンＬＰＳ
−１，２０％酢酸エチル、ヘキサン）で精製して、１．
６２９の（Ｓ）−３［［３−［（アセチルチオ）メチル
コー２−メチルｌ−オキソブロピル］アミノ］安息香酸
メチルエステルを白色ガラス状固体で得る。ＴＬＣ（シ
リカゲル、２０酢酸エチル、ヘキサン）、Ｒｆ＝　０　
、０９゜ｂ）（Ｓ　）　−３−［（３−メルカプト−２
−メチルｌ−オキソプロピル）アミノ］安巳香酸上記（
ａ）のメチルエステル生成物（１，６２ｇ、５４９ミリ
モル）をメタノール（２２ｆｆ＋りに溶解し、水酸化ナ
トリウム（１，０Ｍ、２２Ｊ！１２．２２ミリモル）を
加え、減圧下で反応液をガス抜きし、アルゴン下に置く
。室温で２時間撹拌後、反応液を酢酸エチルで洗う。水
性層をａＨＣＱ、でｐＨｌに酸性化し、酢酸エチルで抽
出する。有機抽出物を集め、乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、濾
過し、溶媒を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラ
フィー（１１０９のウオットマンＬＰＳ−１，５％酢酸
、２０％酢酸エチル、７５％ヘキサン）で精製して、９
６８：Ｊ９の（Ｓ）−３−［（３−メルカプト−２−メ
チル−１−オキソプロピル）アミノ］安息香酸を白色固
体で得る。

ｍ、ｐ、　１９５〜１９６℃、［α］Ｄ−−７３．６°
（Ｃ−０７２、メタノール）、ＴＬＣ（シリカゲル、５
％酢酸、４０％酢酸エチル、５５％ヘキサン）、Ｒｆ＝
０．３１゜ 元素分析（Ｃ，、Ｈ，３ＮＯ３Ｓとして）計算値：Ｃ５
５，２１、Ｈ５，４８、Ｈ５，８５、Ｓ　１３．４０．
５Ｈ１３８２ 実測値：Ｃ５５，２２、Ｈ５，３７、Ｈ５８９、Ｓ　ｌ
　３．１３．５Ｈ１３９９ 実施例９ ３−［［２−（メルカプトメチル）−４−メチル−１−
オキソペンチル］アミノ］安息香酸の製造：ａ）３−ア
ミノ安息香酸メチルエステル・塩酸塩メタノール（２０
Ｄｆｆ１２）中の３−アミノ安息香酸（１０９，７２，
９ミリモル）の懸濁液を一１０’Ｃ１，：冷却し、温度
を一５℃以下に保持しながら、塩化チオニル（１７，３
ｇ、１４６　ミリモル）で滴下処理する。滴下終了後、
反応混合物を周囲温度まで一夜加温せしめる。混合物を
減圧濃縮し、残渣をエーテルと共に２回トリチュレート
して、１３．２９の３−アミノ安息香酸メチルエステル
・塩酸塩を白色固体で得る。ｓ、ｐ、２０７〜２１６℃
、ＴＬＣ（シリカゲル、クロロホルム／メタノール／酢
酸−Ｉ　８：１：ｌ）、Ｒｒ＝０．７０゜ｂ）３−［［
２−［（アセチルチオ）メチルコー４−メチルー！−オ
キソベンチルコアミノ１安ＪＰ、香酸メチルエステル 乾燥エーテル（３０！１２）中の２−［（アセチルチオ
）メチル］−４−メチルペンタン酸（２，８５９，１３
９５ミリモル）の溶液を窒素下、塩化オキサリル（１７
７ｇ、１３．９５ミリモル）、次いでＮ、Ｎ〜ツメチル
ホルムアミド（３滴）で処理する。反応混合物を室温で
２時間撹拌し、減圧濃縮し、次いで乾燥テトラヒドロフ
ラン（３０ｄ）より２回濃縮して２−［（アセチルチオ
）メチル］−４−メチルペンタノイルクロリドを得る。

乾燥ジクロロメタン（２０ｘＱ）中の３−アミノ安息香
酸メチルエステル・塩酸塩Ｃ２，６２９，１３゜９５ミ
リモル）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（１，
８９，１３，９５ミリモル）で処理し、反応混合物を窒
素下−５℃に冷却する。この混合物を、ノクロロメタン
（２０２１２）中の上記２−［（アセチルチオ）メチル
］−４−メチルペンタノイルクロリドの溶液およびジイ
ソプロピルエチルアミン（１，８９，１３，９５ミリモ
ル）で同時に処理する。

混合物を２時間冷撹拌し、次いで周囲温度まで一夜近づ
ける。反応混合物を減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル（
１００＊ｆ２）に溶解し、この溶液をそれぞれ２５ｘ（
部の１０５重硫酸カリウム、水、５％重炭酸ナトリウム
、水および塩水で洗い、乾燥（ＭｇｓＯ，）Ｌ、減圧濃
縮して４．６９の粗生成物を得る。フラッシュクロマト
グラフィー（４００ｇのメルク９３８５シリカゲル、石
油エーテル／アセトン−７：ｌで溶離）を行い、３．８
９の３−　［［２−［（アセデルチオ）メチル］−４−
メチルー１−オキソペンチル］アミノ］安息香酸メチル
エステルを油状物で得る。ＴＬＣ（シリカゲル、石油エ
ーテル／アセトン−５：Ｉ）、Ｒｆ＝０．２３゜ ｃ）３−［［２−（メルカプトメチル）−４−メチルｌ
−オキソベンチルコアミノ］安息香酸メタノール（８０
＋９）中の上記（ｂ）のメチルエステル生成物（３，７
ｇ、１０．９　ミリモル）の溶液を、窒素上水浴で冷却
し、ＩＮ水酸化ナトリウム（３２，９ＲＱ、　３２．９
　ミリモル）で滴下処理する。反応混合物を１５分間撹
拌し、次いで周囲温度に一夜加温せしめる。メタノール
を減圧除去し、水性残渣を水（１００ｊ＋１２）で希釈
する。混合物を濃ＨＣσで酸性化し、酢酸エチル（７５
ｕ１２Ｘ３）で抽出する。有機抽出物を水および塩水で
洗い、乾燥（ＭｇＳ０４）し、減圧濃縮して２．９ｇの
粗生成物を得る。

フラッシュクロマトグラフィー（３００９のメルク９３
８５シリカゲル、トルエン／酢酸＝１０・ｌで溶Ｍ）を
行い、２．０２９の３−４［２−（メルカプトメチル）
−４−メチル−１−オキソベノチル］アミノコ安息香酸
を白色固体で得る。ｍ、ｐ、　２０６〜２１０℃。

元素分析（Ｃ、、Ｈ，９Ｎ　Ｏ３Ｓとして）計算値：Ｃ
５９，７６、Ｈ６，８＋、Ｈ４，９Ｂ、Ｓ１１．３９．
５Ｈ１１，７５ 実測値：Ｃ６０，０６、Ｈ６，７８、Ｈ４，９４、Ｓ１
１．１７．５Ｈ１１，４５ 実施例１０ ４−［［３，３，３−トリフルオロ−２−（メルカプト
メチル）−１−オキソプロピルコアミノ］安息香酸の製
造： ａ）　２−　［（アセチルチオ）メチルニー３．３．３
−トリフルオロプロパノイルクロリド α−トリフルオロメチルアクリル酸（１０ｇ、７１ミリ
モル）［Ｊ　、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、　３７１頁、１９
５４年の記載に従って製造］を塩／氷水浴で冷却し、撹
拌し、９７％チオール酢酸（５，７屑ａ１７５ミリモル
）を少量づつ加えて処理する。添加後、黄色液体を冷所
に１時間貯蔵し、室温まで加温し、蒸留して１４ｇの２
−［（アセチルチオ）メチル〕−３゜３．３−トリプル
オロプロピオン酸を淡黄色油状物で得る（ｂ、ｐ、１４
９〜１５３℃／　ｌ　３　ｍｍＨｇ）。

この酸化合物（７，０９，３２ミリモル）を再蒸留塩化
チオニル（１８１ｆ２．２５　ミリモル）で処理し、混
合物を３時間還流する。回転エバポレータで過剰の塩化
チオニルを除去した後、残渣を蒸留して２−［（アセチ
ルチオ）メチルニー３．３．３−トリフルオロプロパノ
イルクロリドを淡黄色油状物で得る。ｂ、ｐ、　ｓ　ｏ
〜８２℃／　１６　ｍｍＨ９゜ｂ）４−［［３，３，３
−）−リフルオロ−２−［（アセチルチオ）メチル］−
１−オキソプロピル］アミノ］安息香酸 ４−アミノ安息香酸（６８５ｏ、５ミリモル）をアセト
ニトリル（ｌｏｉｎ）に懸濁する。ビス（トリメチルシ
リル）トリフルオロアセトアミド（４＋Ｃ）を加え）と
、直ちに固体が溶解する。得られる溶液を室温で３時間
撹拌する。アセトニトリル（２Ｊ！１２）中の２−［（
アセチルチオ）メチル］−３，３，３トリフルオロプロ
パノイルクロリド（１ｇ、４．２６ミリモル）を加え、
混合物を室温で一夜撹拌する。反応混合物を回転エバポ
レータで濃縮する。

残渣に水（２０ｘｆりを加え、混合物を１５分間撹拌す
る。次いでこれを酢酸エチルと５５重硫酸カリウム間に
分配する。酢酸エチル溶液を塩水で洗い、濃縮して黄色
固体とする。これをメルクシリカ（３００ｘ１２）にて
、ジクロロメタン／メタノール／酢酸（４０：１：Ｉ）
で溶離するクロマトグラフィーに付し、８１０３１９の
４−［［３，３，３−トリフルオロ２−［（アセチルチ
オ）メチル］−１〜オキソプロピル］アミノ］安息香酸
を白色固体で得る。ＴＬＣ（シリカゲル、ジクロロメタ
ン／メタノール／酢酸＝４０：１　：１）、Ｒｆ＝０．
７２゜ｃ）４−［［３，３，３−トリフルオロ−２−（
メルカプトメチル）−１−オキソプロピル］アミノ〕安
息香酸 上記（ｂ）の生成物（８１０幻、２，４２ミリモル）を
アルゴン下０℃にて、農水酸化アンモニウム（ｌ、　６
　Ｒ１２）および水（３，５ｘｆｆ）と共に１５分間撹
拌する。５％重硫酸カリウム（＋００ｊ！Ｉ２）を加え
、得られる溶液を酢酸エチルで抽出する。集めた酢酸エ
チル層を塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、濃縮して
ベージュ色固体とし、次いでこれをウオットマ７ＬＰＳ
−１ンリカ（３００ｘａ）ニテ、溶ｓ剤トｔ。

てジクロロメタン／メタノール／酢１１２（４０：ｌ：
ｌ）を用いるクロマトグラフィーに付し、２７０Ｒ９の
４−［［３，３，３−トリフルオロ−２−（メルカプト
メチル）−１−オキソプロピル］アミノ］安息呑酸を白
色固体で得る。ｍ、ｐ、　２１７℃、［αコ。＝＋２．
２°（ｃ＝０．２３、メタノール）。ＴＬＣ（シリカゲ
ル、ジクロロメタン／メタノール／酢酸＝２０：１：ｌ
）、Ｒｆ＝０．５０゜ 元素分析（Ｃ＋　＋　ＨＩｏ　Ｆ　３　Ｎ　Ｏ＊　Ｓと
して）計算ｉ：ｃ４５．０５、Ｒ３，４４、Ｒ４７８、
Ｓ１０．９３．５ＨＩ１．２８、Ｐ　ｌ　９．４４実測
値：Ｃ４５，４１，Ｒ３，３９、Ｒ４，６４、Ｓ１１．
０８　　、　５Ｈ１１，６２、Ｆ’１９．６６実施例１
１ ３−［［３，３，３−トリフルオロ−２−（メルカプト
メチル）−１−オキソプロピルコアミノ］安、ワ、香酸
の製造ニー ａ）３−［［３，３，３−トリフルオロ−２−［（アセ
チルチオ）メチル］−１−オキソプロピル］アミノコ安
息香酸 ３−アミノ安息香酸（２，０９，１４，５８ミリモル）
をアルゴン下フラスコに入れ、乾燥アセトニトリル（１
５ｆｆｆ２）に懸濁する。懸濁液を０℃に冷却し、ビス
（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（７，
７ａ＋＆、２９．２ミリモル）を加える。２０分以内で
固体の全てが溶解してしまい、２−［（アセチルチオ）
メチル］−３，３，３−トリフルオロプロパノイルクロ
リド（１，４９９，６，３５ミリモル）を滴下する。反
応液を一夜室温まで、撹拌加温せしめる。反応混合物を
酢酸エチルと１．０Ｍ−ＨＣＱ間に分配し、水性層を酢
酸エチルで抽出する。

集めた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、濾過し、溶
媒を除去して２．０９の粗生成物を白色固体で得る。残
渣をフラッシュクロマトグラフィー（１００９のウオッ
トマンＬＰＳ−１，５％酢酸、２０％酢酸エチル、７５
％ヘキサン）で精製して、１．５４９の３−［［３，３
，３−トリフルオロ−２−［（アセチルチオ）メチル］
−１−オキソブロピル］アミノ］安息香酸を白色固体で
得る。ｍ、ｐ、２０５．５〜２０６．５℃。

ｂ）３−［［３，３，３−トリフルオロ−２−（メルカ
プトメチル）−１−オキソプロピル］アミノ］安息香酸 上記（ａ）の生成物（５００ｊ１９、■、４９ミリモル
）をアルゴン下フラスコに入れ、水酸化アンモニウム水
溶液（１，２ｘＱ、４．０Ｍ）を加える。固体は溶解し
、反応液は透明黄色となる。４０分撹拌後、反応液を１
，０Ｍ−ＨＣｌ２で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。

集めた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳ　Ｏ４）し、溶媒を除
去して３８１ｉ９の粗生成物を黄色固体で得る。プレバ
ラティブＨＰＬＣ（５０Ｘ２００ｎ＋ｆｆ＋のＹＭＣ５
３４５カラム、トリフルオロ酢酸０．１％を含有する５
０〜７４％メタノール／水の５０分にわたる直線勾配、
流速１８．６１１Ｑ／分、２２０ｎｍのＵＶ検出）で精
製を行い、１４０Ｒりの３−［［３，３，３−１−リフ
ルオロ−２−（メルカプトメチル）−１−オキソプロピ
ル］アミノコ安息香酸を白色固体で得る。ｍ、ｐ、　２
３４〜２３６℃（分解）。ＴＬＣ（シリカゲル、５％酢
酸、４０％酢酸エチル、５５％ヘキサン）、Ｒｆ＝　０
．３３゜元素分析（Ｃ＋＋Ｈ＋。Ｆ、ＮＯ，Ｓとして）
計算値：Ｃ４５，０５、Ｈ３，４４、Ｎ４．７８、Ｆ１
９．４４、Ｓ　ｌ　Ｏ，９３，５Ｈ１１，２８実測値：
Ｃ４４，８７、Ｈ３，３８、Ｎ４．６７、Ｆ　１９．０
５、Ｓ１０．７３．５Ｈ１１，５８実施例Ｉ２ ４−［（３−メルカプト−１−オキソ−２−フェニルプ
ロピル）アミノ］安息香酸の製造：ａ）３−（アセチル
チオ）−２−フェニルプロピオン酸 クロロ示ルム（７５＊ｆ）中のアトロバ酸（７，４９，
５０ミリモル）の溶液に、チオール酢酸（５，３２９，
７０ミリモル）を滴下する。溶液を室温で一夜静置する
。回転エバポレータで溶媒を除去し、半固体残渣をヘキ
サンでトリチュレートして、９．３９の生成物を得る（
ｍ、ｐ、　９６〜９８℃）。シクロヘキサンより再結晶
して、３−（アセチルチオ）−２−フェニルプロピオン
酸を固体で得る。ｍ、ｐ、　９４〜９６℃。

元素分析（ＣＩＩＨｒ　ｔ　Ｏ、Ｓとして）計算値：Ｃ
５８，９１、Ｈ５，４０、Ｓ　１４．３０実測値：Ｃ５
Ｂ、６９、Ｈ５，４０、Ｓ１４．２０ｂ）４−［［３−
（アセチルチオ）−１−オキソ−２フエニルプロピル」
アミノ］安息香酸メチルエステル 蒸留エーテル（１５Ｒρ）中の３−（アセチルチオ）−
２−フェニルプロピオン酸（２，５５ｇ、１１．３７ミ
リモル）の溶液を、アルゴン下０℃に冷却する。塩化オ
キサリル（０，９９ｍ（１，１１，３７ミリモル）お上
びＮ、Ｎ−ツメチルホルムアミド（３滴）を加え、黄色
溶液を室温で撹拌する。２時間後、反応液を減圧濃縮し
、テトラヒドロフランで追い出す。得られる黄色油状物
をジクロロメタン（ｌＯｙＮ）に溶解し、０℃に冷却し
、これを、ジクロロメタン（１５ｚ＆）中の４−アミノ
安息香酸メチルエステル（１，７２ｇ、１１．３７ミリ
モル）およびジイソプロピルエチルアミン（１，９８ｘ
ＱＳＩ　１３７ミリモル）の溶液にＯｏＣで加える。オ
レンジ色溶液を室温まで加温し、アルゴン下で１時間撹
拌する。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム、ｌＮ−Ｈ
Ｃｌおよび飽和塩化ナトリウムで洗う。有機相を乾燥（
Ｍｇ　Ｓ　Ｏ４）シ、濾過し、減圧４縮してオレンジ色
泡状物を得る。フラッシュクロマトグラフィー（４４５
ｇのウオットマンＬＰＳ−１，２３％酢酸エチル、ヘキ
サン）で精製を行い、３．６６９の４−［［３−（アセ
チルチオ）−１−才キソー２−フェニルプロピル］アミ
ノ］安息香酸メチルエステルを白色固体で得る。ＴＬＣ
（シリカゲル、３０％酢酸エチル、ヘキサン）、Ｒｆ＝
０．３０゜ｃ）４−［（３−メルカプト−１−オキソ−
２−フェニルプロピル）アミノコ安息香酸 上記（ｂ）のメチルエステル生成物（２，９４ｇ、８゜
５６ミリモル）をメタノール（５７＊σ）に溶解し、ア
ルゴンでガス抜きし、０℃に冷却する。１０分にわたり
、１．ＯＮ水酸化ナトリウム（２６ａ＋１２．２６ミリ
モル）を加え、反応液を再度アルゴンでガス抜きし、ア
ルゴン下室温で撹拌する。さらに１時間後と２時間後に
それぞれ１７１ｇ５１７ミリモルの水酸化ナトリウムを
加え、次いで反応液を４５分間撹拌する。反応液を減圧
濃縮し、水に溶解し、１ｌｌｌＨｃρでＩ）Ｈｌに酸性
化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥（Ｍｇ　Ｓ
　Ｏ４）　Ｌ、濾過し、減圧濃縮して２．３９ｇの白色
固体を得る。フラッシュクロマトグラフィー（１６０９
のウオットマンＬＰＳ−１，１５％酢酸エチル、５％酢
酸、８０％ヘキサン）で３回精製を行い、３３０１ｇの
４−［（３メルカプト−１−才キソー２−フェニルプロ
ピル）アミノコ安息香酸をオフホワイト固体で得る。１
．ｐ。

２４０〜２４２℃、ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／
酢酸／ヘキサン＝　５０　：５　：４５）、Ｒｆ＝　０
　。

５８゜ 元素分析（Ｃ１ｌｌＨＩ５ＮＯ３Ｓとして）計算値：Ｃ
６３，７７、Ｈ５，０２、Ｎ４．６５、Ｓ１０．６４．
５ｌ（１０，９７ 実測値：Ｃ６４，０５，１４５，３５、Ｎ４．６８、Ｓ
　１０．４０．５Ｈ１１，０７ 実施例１３ ４−［［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ４−フ
ェニルブチル］アミノ］安息香酸の製造ａ）　２−　［
（アセチルチオ）メチル］−４−フェニルブタン酸 無水エタノール（９０＊０中のナトリウム金属（６５ｇ
、２８０ミリモル）およびジエチルマロネート（４５ｇ
、２８０ミリモル）の溶液に、フェニルプロピル（３０
ｆ？、１６０ミリモル）を−度に加える。室温で３０分
撹拌後、白色沈澱物が形成し、反応温度を４０℃に上げ
る。撹拌を一夜継続し、混合物を６時間加熱還流する。

溶媒を減圧除去し、残渣を水（２５０ｘＱ、）とエーテ
ル（２００ｘＱｘ３）間に分配する。有機抽出物を集め
、塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳ　Ｏａ）する。エーテルを
減圧除去して、コハク色帖稠残渣（４６，２ｇ）を得る
。この物質を蒸留し、１６１−１６３℃１５ｍａ＋Ｈ９
の沸とう画分を集めて、１９．５９のジエチル（フェニ
ルエチル）マロネートを得る。

ジエチル（フェニルエチル）マロネート（１１４゜６９
．４３０ミリモル）を１０％水性水酸化ナトリウム（６
００１Ｃ）で処理し、撹拌下５時間加熱還流し、冷却し
、−夜装置する。さらに反応液を３時間還流する。得ら
れる透明溶液を２０％水性ＨＣＱで強酸性とし、形成す
る白色沈澱物を濾過して、８２．６９の（フェニルエチ
ル）マロン酸を白色固体で得る（ｍ、ｐ、　１２８〜１
３０℃（分解））。

水（８６０３１σ）中の（フェニルエチル）マロン酸（
７８，８ｇ、３８０ミリモル）の懸濁液を、４０％水性
ジメチルアミン（４１０ミリモル）およびホルマリン（
３３，３ｇ、４１０ミリモル）で処理する。直ちに透明
溶液が形成し、混合物を室温で一夜静置する。得られる
白色沈澱物を濾過し、濾液をＩθ％重硫酸カリウムで酸
性化し、形成固体を濾別し、第１収量と合せて、８６．
４９のフェニルエチルジメチルアミノメチルマロン酸を
得る（ｍ、ｐ、　＋　２０〜１２２℃（分解））。

このマロン酸化合物（８６，４ｙ、３３０ミリモル）を
水（３Ｑ）と混合し、１．５時間加熱還流すると、その
間二酸化炭素が発生し、かつ透明溶液が形成する。溶液
を冷却し、重硫酸カリウムで酸性化し、得られる白色沈
澱物を濾別し、乾燥して４８４５ｇの（フェニルエチル
）アクリル酸を白色固体で得る。ｍ、ｐ、　５１〜５２
℃（分解）。

（フェニルエチル）アクリル酸（１７，６ｇ）およびチ
オール酢酸（５（１りの混合物を室温で２４時間撹拌し
、その間に透明溶液が形成する。溶液をさらに室温で１
週間静置し、次いで水吸引後熱水浴および真空ポンプを
用いて過剰のチオール酢酸を除去する。固体黄色残渣を
高減圧下、スチームコーンで加熱し、次いでヘキサン中
でトリチュレートし、１８．２９の白色結晶の２−［（
アセチルチオ）メチル］−４−フェニルブタン酸を得る
。ｍ、ｐ、　５２〜５３℃。

ｂ）４−［［２−［（アセチルチオ）メチル］−１−オ
キソー４−フェニルブチル］アミノコ安息香酸メチルエ
ステル 乾燥エーテル（２５ｉＱ）中の２−［（アセチルチオ）
メチル］−４−フェニルブタン酸（２，７２ｇ、１０゜
８ミリモル）の溶液を窒素下、塩化オキサリル（１゜３
７９．１０．８ミリモル）、次いでＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（２滴）で処理し、混合物を周囲温度で撹拌
する。１時間後、反応混合物を減圧濃縮し、次いでトル
エンに２回溶解し、減圧濃縮する。

乾燥ジクロロメタン（１５Ｎ＋２）中の４−アミノ安息
香酸メチルエステル（１，６３９、ｔ　Ｏ，Ｓ　ミリモ
ル）の溶液を、窒素下−５℃に冷却する。溶液を、乾燥
ジクロロメタン（１５ｙＱ）中の上記酸クロリドの溶液
および蒸留ジイソプロピルエチルアミン（１３９９、Ｉ
　Ｏ，９ミリモル）で同時に処理する。反応混合物を２
時間冷撹拌し、次いで周囲温度に一夜加温する。混合物
を減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル（７５ｘ１２）に溶
解し、それぞれ２５１部のｌＯ％重硫酸カリウム、水、
５％重炭酸ナトリウム、水および塩水で洗い、乾燥（Ｍ
ｇＳ　Ｏａ）　ｔ、、減圧濃縮して４．３ｇの粗生成物
を得る。４００ｇのメルク９３８５ノリカゲルにて、石
油エーテル／アセトン（６・ｌ）で溶離するフラッシュ
クロマトグラフィーに付し、３．６９の部分精製物を得
る。さらに、３５０ｇのメルク９３８５シリカゲルにて
、トルエン／アセトン（１０：１）で溶Ｈする第２フラ
ツシユクロマトグラフイーを行い、３．２５９の４−［
［２−［（アセチルチオ）メチル］−１−オキソ４−フ
ェニルブヂル］アミノ］安息香酸メヂルエステルを白色
固体で得る。ｍ、ｐ、　８８〜９３°Ｃ，ＴＬＣ（シリ
カゲル、トルエン／アセトン−１０：Ｉ）、Ｒｆ＝０．
５３゜ ｃ）４−［［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ４
−フェニルブチル］アミノ］安息香酸メタノール（６５
１１２）中の上記（ｂ）のメチルエステル生成物（３，
２ｇ、８．３ミリモル）の溶液を、窒素上水浴で冷却し
、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液（２４，９１１！、２４．
９ミリモル）で滴下処理する。

反応混合物を１５分間冷撹拌し、次いで周囲温度まで一
夜加温する。メタノールを減圧除去する。

残った水性混合物を水（８０１１１２）で希釈し、クロ
ロホルム（３０１（！Ｘ２）で洗う。水性部を濃ＨＣ＆
で酸性化し、酢酸エチル（６５１１２Ｘ３）で抽出する
。

有機抽出物を水および塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳ０４）
シ、減圧濃縮して２．５９の粗生成物を得る。２５０ｇ
のメルク９３８５ンリカゲルにてトルエン／アセトン（
１０：ｌ）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを
行い、１．３５９の部分精製物を得る。１２５ｇのメル
ク９３８５シリカゲルカラムにて、クロロホルム／メタ
ノール／酢酸（１００：ｌ・１）で溶離するフラッシュ
クロマトグラフィーを３回行い、最後に１００ｇのメル
ク９３８５ンリカゲルにて、ヘキサン／酢酸エチル／酢
酸（２０：２：ｌ）で溶離するフラッシュクロマトグラ
フィーを行い、４８４Ｊ１９の４−［［２−（メルカプ
トメチル）−１−オキソ−４−フェニルブチル］アミノ
］安息香酸を白色固体で得る。ｍ、ｐ、　１８４〜１８
６°Ｃ，ＴＬＣ（シリカゲル、クロロホルム／メタノー
ル／酢酸＝５０：１：１）、Ｒｆ＝０．３１０元素分析
（Ｃ＋ａＨ＋ｅＮＯ３Ｓ　＊　０．２６Ｈ−０として） 計算値：Ｃ６４，７０、Ｈ５，８９、Ｎ４．＋　９、Ｓ
　９．６０、ＳＨ９，９０ 実測値：Ｃ６４，５１ＳＨ５，９３、Ｎ４．３８、Ｓ９
．６６、ＳＨ９，９１ 実施例１４ ４−［［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ３−［
４−（フェニルメトキシ）フェニルコブロピルコアミノ
］安息香酸の製造： ａ）　２−　［（アセチルチオ）メチル］−３−［４−
（フェニルメトキシ）フェニル］プロピオン酸乾燥ベン
ゼン（２５０１（り中のｐ−ヒドロキンベンズアルデヒ
ド（９１，８ｇ、７５０ミリモル）、ノエヂルマロネー
ト（１２０９，７５０ミリモル）、酢酸（２０ｘ□およ
びピペリジン（６好）の混合物を７時間加熱還流し、次
いで一夜周囲温度に冷却する。溶液をアセトン／ドライ
アイス浴で冷却し、分離固体を濾別して、１３８．１ｇ
の（ｐ−ヒドロキンベンジリデン）マロン酸ジエチルエ
ステルを得る（ｍ、ｐ、　８８〜９０℃）。

無水エタノール（１５ＯＮｆ２）中の（ｐ−ヒドロキシ
ベンジリデン）マロン酸ジエチルエステル（２６゜４９
．１００ミリモル）の溶液を、１０％パラジウム／炭素
触媒（１ｇ）で処理し、水素で加圧したパール（Ｐ　ａ
ｒｒ）装置にて２．５時間振とうする。触媒を濾去し、
濾液を減圧濃縮する。５２．８ｇ（２００ミリモル）お
よび５８．９ｇ（２２０ミリモル）の（ｐヒドロキシベ
ンジリデン）マロン酸ジエチルエステルを用いて同じ操
作を２回繰返して、トータル８８．９９の（ｐ−ヒドロ
キシベンジル）マロン酸ジエチルエステルを固体で得る
（ｍ、ｐ、４７〜４８℃）。

ＩＮ水酸化ナトリウム（５０ｘＣ）および９５％エタノ
ール（５０＋Ｃ）中の（ｐ−５ヒドロキシベンジル）マ
ロン酸ジエチルエステル（１３，３ｇ、５０ミリモル）
の溶液を、窒素上臭化ベンジル（８，５ｇ、５０ミリモ
ル）で処理し、反応混合物を周囲温度で一夜撹拌する。

エタノールを減圧除去する。得られる＠濁液をエーテル
（２００ｆｆ□で２回抽出する。

エーテル抽出物を塩水（１００ｉρ）で洗い、乾燥（Ｍ
ｇｓＯ，）Ｌ、減圧濃縮して７．７９の［ｐ−（ベンジ
ルオキシ）ベンジル丁マロン酸ジエチルエステルを黄色
油状物で得る。水性層を酸性化し、エーテルで抽出する
。このエーテル抽出物を乾燥（ＭｇＳ　Ｏ、）し、減圧
濃縮して４．０９の［ｐ−（ベンジルオキシ）ベンジル
コマロン酸モノエチルエステルを得る（ｍ。

ｐ、７０〜８０°Ｃ）。

１０％水酸化ナトリウム（ｌｏｏｍＱ）中の上記ノエチ
ルエステル生成物（７，７９，２２ミリモル）およびモ
ノエチルエステル生成物（４，０ｇ、１２ミリモル）の
懸濁液を、５時間加熱還流する。溶液を濾過し、冷却し
、２０％ＨＣＱで酸性化する。

得られる白色固体を集めて、７．１ｇの［ｐ−（ベンジ
ルオキシ）ベンジルコマロン酸を白色結晶固体で得る。

ｉ、ｐ、　１４９〜１５１　℃（分解）。

水（７００ｘＣ）中の上記マロン酸生成物（９４，６ｙ
、３２０ミリモル）、４０％水性ジメチルアミンＣ３７
，７９，３３０ミリモル）、および３７％水性ホルムア
ルデヒド（２６，７９，３３０ミリモル）の混合物を、
周囲温度で一夜撹拌する。分離する結晶固体を濾別して
、１０４．６ｇの［ｐ−（ベンジルオキシ）ベンジル且
（ジメチルアミノ）メチルコマロン酸を得る。ｍ、ｐ、
　ｌ　ｌ　４〜Ｉ　１６°Ｃ（分解）。

水（３Ｑ）中の［ｐ−（ベンジルオキシ）ペンジルコ［
（ジメチルアミノ）メチルコマロン酸（７８９，２２０
ミリモル）の溶液を、１時間加熱還流しくガス発生）、
次いで一夜冷凍する。混合物を１０％重硫酸カリウムで
酸性化し、得られる白色沈澱物をエーテルに抽出する。

エーテル抽出物を塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、
減圧濃縮して固体残渣とする。この固体を石油エーテル
と共にトリチュレートし、濾過して４１９の［ｐ−（ベ
ンジルオキシ）ベンジルコアクリル酸を得る（ｍ、ｐ、
１０７〜Ｉ　１０’Ｃ）。

このアクリル酸化合物（２６，８ｇ、１００ミリモル）
を周囲温度でチオール酢酸（５０３！１２）に少量づつ
加え、きれいな懸濁液を生成する。混合物を５０℃で短
時間加温し、得られる透明溶液を窒素上周囲温度で７２
時間撹拌する。結晶沈澱物を濾別し、ヘキサンと共にト
リチュレートして、２９８ｇの粗生成物を得る（ｍ、ｐ
、　Ｉ　ｌ　７〜Ｉ　２０’Ｃ）。

シクロヘキサンより再結晶して、純粋な２−［（アセチ
ルチオ）メチル］−３−［４−（フェニルメトキシ）フ
ェニル］プロピオン酸を得る。ｍ、ｐ、　Ｉ　２１〜１
２３℃（分解）、ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル）、
Ｒｆ＝０．７１０ 元素分析（Ｃ＋ｓＨｔ。ｏ、Ｓとして）計算値：Ｃ６６
，２６、Ｈ５，８５、Ｓ９．３１実測値：Ｃ６６，３２
、Ｈ５、９０、Ｓ８．８３ｂ）４−［［２−［（アセチ
ルチオ）メチル］−１−オキソ−３−［４−（フェニル
メトキシ）フェニル］プロピル］アミノ］安息香酸メチ
ルエステル２−［（アセチルチオ）メチル］−３−［４
−（フェニルメトキシ）フェニル］プロピオン酸（２，
０９，５，８１ミリモル）を、新蒸留エーテル（ＩＦＭ
Ｑ）に溶解し、−５℃に冷却する。塩化オキサリル（０
゜７４度７２１５．８１ミリモル）を滴下した後、Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍ）を滴下する。水浴を
取除き、反応液をガスの発生を伴って室温まで加温する
。室温で２時間撹拌後、反応液は少量のゴム状黄色沈澱
物を含む透明黄色溶液となる。溶媒を減圧除去し、残渣
をテトラヒドロフランで追い出す。得られる黄色油状物
をジクロロメタン（ｌＯ村）に溶解し、０℃に冷却し、
これを、乾燥ジクロロメタン（２Ｏｘ□中の４−アミノ
安息香酸メチルエステル（０，８８ｇ、５．８１ミリモ
ル）およびジイソプロピルエチルアミン（１、Ｏｌｘρ
、５゜８１ミリモル）の溶液に０℃で加える。３時間後
、反応液を飽和重炭酸ナトリウム、１．０Ｍ−ＨＣｆ２
および飽和塩化ナトリウムで洗う。有機相を乾燥（Ｍｇ
　Ｓ　Ｏ４）　Ｌ、濾過し、溶媒を減圧除去して２゜５
９の粗生成物をオレンジ色泡状物で得る。フラッノユク
ロマトグラフィー（２００９のウオットマンＬＰＳ−１
，２６％酢酸エチル、ヘキサン）で精製を行い、１．９
２９の４−［［２−［（アセチルチオ）メチル］−１−
オキソ−３−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］プ
ロピル］アミノ］安息香酸メチルエステルをオフホワイ
ト固体で得る。ＴＬＣ（シリカゲル、３０％酢酸エチル
、７０％ヘキサン）Ｒｆ＝０．１８゜ ｃ）４−［［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ３
−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］プロピル］ア
ミノ］安息香酸 上記（ｂ）のメチルエステル生成物（１，７２９，３。

６ミリモル）をメタノール（２４ＪＣ）に懸濁し、混合
物にアルゴンを吹き込んでガス抜きする。反応液を０℃
に冷却し、Ｉ　、０Ｍ水酸化ナトリウム（１１０＋Ｑ、
　　１１．０　ミリモル）を加える。１時間後置体が残
り、さらにメタノール（４酎）と水酸化ナトリウム（３
，６Ｒ１２，３，６ミリモル）を加える。２時間撹拌後
、反応液はなお不均質で、新蒸留テトラヒドロフラン（
４８Ｒのを加えて、全ての固体を溶解させる。５．５時
間撹拌後、別アリコートの水酸化ナトリウム（３，６ｘ
０．．３．６ミリモル）を加える。反応液を１．５時間
撹拌し、減圧６縮し、残渣を水（ｌｏｏｊＩρ）に溶解
する。溶液を濃ＨＣＣでｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル
で抽出する。有機抽出物を集め、乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ
、濾過し、溶媒を除去する。オフホワイト固体をフラッ
シュクロマトグラフィー（１４０ｇのつオツトマンＬＰ
Ｓ１．５％酢酸、２５％酢酸エチル、７０％ヘキサン）
で精製して、１．３４ｇの部分精製物を得る。

この固体を再度、フラッシュクロマトグラフィー（４２
ｇのウオットマンＬＰＳ−１，５％酢酸　１８％酢酸エ
チル、７７％ヘキサン）で精製して、９０ｍｇの４−［
［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−［４−
（フェニルメトキシ）フェニル］プロピルコアミノ］安
息香酸を白色固体で得る。ｍ、ｐ、　１８９〜１９１℃
（分解）。ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／酢酸／ヘ
キサ７＝　２５　：５　ニア　０）、Ｒｒ＝０．２８゜ 元素分析（Ｃｔ　−Ｈｔ　３Ｎ　Ｏ４Ｓ・２．９２Ｈ，
Ｏとして） 計算値：Ｃ６０，７９、Ｈ６，１３、Ｎ２．９５、実測
値：Ｃ６０，５０、Ｈ５，７７、Ｎ３．ｌ　８、実施例
１５ ４−［［２−［（アセチルチオ）メチルコー１−オキソ
ー３−フェニルプロピル］アミノ］安息香酸の製造： 乾燥テトラヒドロフラン（２００ｄ）中の２−しくアセ
チルチオ）メチル］−３−フェニルプロピオン酸（１５
，０６１？、６３．２ミリモル）の溶液を窒素下、塩化
オキサリル（８，０２９，６３２ミリモル）で滴下処理
する。得られる溶液をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（
５ａ）で処理し、周囲温度で１時間撹拌する。反応混合
物を減圧下で濃縮乾固する。

残活を乾燥テトラヒドロフラン（１００ｄ）より２回抽
出し、さらに精製せずに用いる。

乾燥アセトニトリル（１２５ｆｆ１２）中の４−アミノ
安息香酸（８，６７９，６３，２ミリモル）の溶液を、
ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（
３８，８ｇ、１５０ミリモル、２．４当量）で処理し、
混合物を周囲温度で３０分間撹拌する。反応混合物を水
浴で冷却し、乾燥アセトニトリル（１２５屑σ）中の上
記酸クロリド（名目上６３．２ミリモル）の溶液で滴下
処理し、次いで周囲温度まで−夜加温する。反応混合物
を減圧濃縮し、残渣をそれぞれ４００ｊ１１２の酢酸エ
チルと水門に分配する。

有機層を５％重炭酸ナトリウム（２５０ｉ＆Ｘ３）で抽
出する。水性抽出物をｆｉＨＣ１２でｐＨ１に酸性化し
、酢酸エチル（４００ＲσＸａ）で抽出する。有機抽出
物を塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、減圧濃縮する
。重炭酸塩抽出からの元の酢酸エチル層を最終有機抽出
物と合せて、３４．０９のやや黄色固体を得る。温クロ
ロホルム／ヘキサンより２回再結晶を行い、１９．８５
９の４−［［２−［（アセチルチオ）メチル３−ｔ−オ
キソ−３−フェニルプロピル］アミノ］安息香酸を白色
結晶固体で得る。ｍ、ｐ１８４〜１８６℃、ＴＬＣ（シ
リカゲル、トルエン／酢酸＝１０：１）、Ｒｆ＝０．２
８゜元素分析（Ｃ＋　ｓ　Ｈｒ　ｅ　Ｎ　Ｏ４Ｓとして
）計算値：Ｃ６３，８５、Ｎ５．３６、Ｎ３．９２、Ｎ
８．９７ 実測値：Ｃ６３，５１ＳＨ５，２５、Ｎ３．８６、Ｎ９
．０７ 実施例１６ ４−［［２−［（ベンゾイルチオ）メチル］−１−オキ
ソー３−フェニルプロピル］アミノ］安息香酸の製造・ ａ）　２−　［（ベンゾイルチオ）メチルコー３−フェ
ニルプロピオン酸 ジクロロメタン（１７０ｊｌｆ２）中のベンジルアクリ
ル酸（１３，７ｇ、８５ミリモル）［実施例１　（ｂ）
の記載に従って製造］およびチオ安息香酸（１５ｍ（，
１２７ミリモル）の混合物を、アルゴン下還流温度で３
日間撹拌した後、減圧濃縮する。残渣をエーテル／ヘキ
サンより２回再結晶して、４．７９の２−［（ベンジル
チオ）メチル］−３−フェニルプロピオン酸を白色固体
で得る。ｍ、ｐ、９９〜１０２℃。

元素分析（ＣＩ？Ｈ１８０ｔＳとして）計算値：Ｃ６７
，９８、Ｎ５．３７、Ｓ　１０．６７実測値：Ｃ６７，
８９、Ｎ５．３４、Ｓ　Ｉ　Ｏ，７０ｂ）４−［［２−
（ベンゾイルチオ）メチル］−■−オキソー３−フェニ
ルプロピル］アミノ］安息香酸テトラヒドロフラン（１
０ｘ□中の２−［（ベンゾイルチオ）メチル］−３−フ
ェニルプロピオン酸（８７４１９，２，９１ミリモル）
の溶液を窒素下、塩化オキサリル（３６９３１９，２，
９１ミリモル）で処理し、次いで１滴のりメチルホルム
アミドを注意して加える。反応混合物を周囲温度で１時
間撹拌し、減圧濃縮する。残渣をテトラヒドロフラン（
１０ｘσ）に溶かし、２回減圧濃縮して所望の酸クロリ
ドを得る。

乾燥アセトニトリル（ｌ　Ｏｘρ）中の４−アミノ安ａ
、酢酸（３９９３１ｇ、２．９１　ミリモル）の溶液を
窒素下、ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセト
アミド（１，８ｇ、６．９８ミリモル、２．４当量）で
処理し、混合物を水浴で冷却し、乾燥アセトニトリル（
１０１ｆ２）中の上記酸クロリド（２，９１ミリモル）
で滴下処理する。混合物を周囲温度に一夜加温する。反
応混合物を減圧濃縮する。残渣をそれぞれ２０ｘ（ｌの
酢酸エチルと水門に分配する。有機層をさらに５％重炭
酸ナトリウム（１０ｄｘ３）で抽出する。集めた重炭酸
塩抽出物をａＨＣ（ｌでｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル
（２０１ρ×３）で抽出する。酢酸エチルに不溶の５０
　Ｑ　ｏｉの固体を濾別し、取っておく。集めた酢酸エ
チル抽出物を減圧濃縮し、固体残渣をメタノールより２
回トリチュレートし、濾過して２６０ｇ部の粗生成物を
得る。

固体をアセトニトリルと共にトリチュレートし、濾過し
て１９０ｍｇの固体を得る。重炭酸塩抽出後の元の酢酸
エチル溶液から析出する固体を濾別して、別途２５０罠
２の物質を得る。５００ｘ９，１９０所および２５０朽
バツチの固体を集め、温アセトニトリルから再結晶して
、３２３ｔｇの生成物を白色固体で得る。７６貢９の第
２収量を集めて、トータル収量３９９ｘ９の４−［［２
−［（ベンゾイルチオ）メチル］−１−オキソー３−フ
ェニルプロピル］アミノ］安息香酸を白色固体で得る。

ｍ、ｐ、　２２３〜２２５℃、［α］Ｄ−十０．６°　
（ｃ＝０．５、ツメチルホルムアミド）。ＴＬＣ（シリ
カゲル、トルエン／酢酸＝２０：Ｉ）、Ｒｒ＝０．２９
゜元素分析（Ｃ，、Ｎ２．ＮＯ，Ｓ　−０，１５Ｈ，Ｏ
として） 計算値：Ｃ６８，２７、Ｎ５．０９、Ｎ３．３２、Ｓ７
．５９ 実測値：Ｃ６８，０９、Ｈ４，９０、Ｎ３．５０、Ｓ７
５９ 実施例１７ ４−［［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ３−フ
ェニルプロピル］アミノ］安息香酸の製造：実施例１の
目的化合物は、以下の手順に従っても製造される。

水（９０ｉ０おヨヒ濃アンモニア（５０１ＬＱ）中ノ４
［［２−［（アセチルチオ）メチル］−１−オキソー３
−フェニルプロピル］アミノ］安息香酸（１２，７９゜
３５．５３ミリモル）の溶液を、アルゴンでフラッシン
グし、栓をして周囲温度で撹拌する。３０分後、反応混
合物を酢酸エチル（７５ｉ（２Ｘ３）で洗う。水性層を
濃ＨＣＱでｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル（７５ｘＱｘ
３）で抽出する。集めた有機抽出物を塩水で洗い、乾燥
（ＭｇＳ　Ｏ４）　シ、減圧濃縮して１１．０の粗生成
物を得る。この物質をヘキサンと共にトリチュレートし
、濾過して１０．６９の４−［［２−（メルカプトメチ
ル）−１−オキソ−３フエニルプロピル］アミノ］安息
香酸を白色固体で得る。ｍ、ｐ、１７９〜１８１’ｃ、
ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル／酢酸−１
２＋７＋１）、Ｒｆ＝０．４６（少量不純物０．２３）
。

元素分析（Ｃ，？Ｈ，？Ｎ０３Ｓとして）計算値：Ｃ６
４，７４、Ｈ５，４３、Ｈ４，４４、Ｓ　１０．１７ 実測値：Ｃ６４，７３、Ｈ５，４０、Ｈ４，４３、Ｓ１
０．１１ 実施例１８ （シス）−４−［［２−（メルカプトメチル）−１オキ
ソ−３−フェニルプロピル］アミノ］ノクロヘキサンカ
ルボン酸の製造： ａ）（シス）−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸メ
チルエステル・モノ塩酸塩 メタノール（２５ｊｌＲ）中の（シス）−４−アミノシ
クロヘキサンカルボン酸Ｃ１，４３９、ｔｏミリモル）
［ビラニイらのＪ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅａ＋、、Ｖｏｌ、２
９．２５８５〜２５８７頁、１９６４年の記載に従って
製造］の撹拌懸副液にアルゴン下、塩化チオニル（１，
４６村、２０ミリモル）を滴下し、滴下中反応温度を−
５〜−１０℃に維持する。得られる溶液を室温まで一夜
加温する。次いで溶媒を蒸発し、白色残渣をメタノール
、次いでトルエンで追い出し、アセトニトリル（約４０
ｘ＆）と共に加熱する。冷却して分離する結晶を濾別し
て、１．７４ｇの（シス）４−アミノシクロヘキサンカ
ルボン酸メチルエステル・モノ塩酸塩を白色針状晶で得
る。ｍ、ｐ、　１８５〜１８７℃、ＴＬＣ（シリカゲル
、ｎ−ブタノール／酢酸／水−４：ｌ　：１）、Ｒｆ＝
０．４３゜元素分析（Ｃ８ＨＩａＮＯｔＣＣとして）計
算値：Ｃ４９，６１ＸＨ８，３３、Ｈ７，２３、Ｃ１２
＋　８．３０ 実測値：Ｃ４９，７６、Ｈ８，４２、Ｈ７，２９、ＣＱ
ｌ　７．９１ ｂ）（ノス）−４−［［２−［（アセチルチオ）メチル
］■−オキソー３−フェニルプロピル］アミノ］シクロ
ヘキサンカルボン酸メチルエステルエーテル（１４ｊ１
１２）中の３−アセチルチオ−２ベンジルプロピオン酸
（１６６ｇ、７ミリモル）の溶液を窒素下、塩化オキサ
リル（０，６１ｘ（！、７ミリモル）、次いで１滴のジ
メチルホルムアミドで処理し、混合物を室温で１時間撹
拌する。溶媒を蒸発し、残渣を乾燥テトラヒドロフラン
（１５ｆｆ□で２回追い出し、所望の酸クロリドを得る
。

ジクロロメタン（２５１１２）中の（シス）−４−アミ
ノンクロヘキサンカルボン酸メチルエステル・モノ塩酸
塩（１，３５９，７ミリモル）の懸局液を窒素下−５°
Ｃにて、ジクロロメタン（１４ｕ１２）中の上記酸クロ
リド（名目上７ミリモル）の溶液およびジイソプロピル
エチルアミン（２，４４ｉ１２１１４ミリモル）で同時
に処理する。処理終了後、反応混合物を１時間撹拌し、
次いで室温に一夜加温する。反応混合物を濃縮し、残渣
を酢酸エチル（５０ｍ□に溶かす。混合物を濾過してジ
イソプロピルエチルアミン・塩酸塩を除去し、得られる
溶液を１０％重硫酸カリウム、水、５％重炭酸ナトリウ
ム、水および塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、蒸発
して２．５１ｇの残渣を得る。この残渣をシリカゲル（
メルク９３８５．２５０ｇ）にて、石油エーテル／ア七
トン（５・ｌ）で溶離するフラッシュクロマトグラフィ
ーに付し、２．３０ｇの（シス）−４−［：［２−［（
アセチルチオ）メチル］−１−オキソー３−フェニルプ
ロピル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチルエス
テルを白色固体で得る。ｍ、ｐ、８６〜９２℃。ＴＬＣ
（シリカゲル、石油エーテル／アセトン＝３＋１）、Ｒ
ｆ＝０．５２゜ 元素分析（ＣｙｏＨｔ７Ｎ　Ｏ４Ｓとして）計算値：Ｃ
６３，６３、Ｎ７，２１．Ｎ３，７１、実測値：Ｃ６３
，５７、Ｎ７，３９、Ｎ３．８１゜Ｓ８．８１ ｃ）（シス）−４−［［２−（メルカプトメチル）−１
オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］シクロヘキサ
ンカルボン酸 メタノール（ｔ８Ｍ９）中の上ａｄ（ｂ）のメチルエス
テル生成物（２，２８ｇ、６．０４ミリモル）の溶液を
窒素下、水浴で冷却し、２０分にわたってＩＮ水酸化ナ
トリウムで滴下処理する。混合物を室温に加温し、３０
時間撹拌する。混合物を濃縮する。

水性残渣を水（５０ｘｆｆ）で希釈し、クロロホルム（
１５１ｉσＸ３）で洗う。水性部分をａＨＣ＆テｐＨＩ
　ニ酸性化し、酢酸エチル（３０酎Ｘ３）で抽出する。

集めた有機抽出物を水および塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）し、蒸発して１．９９の白色泡状固体を得る。シ
リカゲル（メルク９３８５．２００ｇ）にて、トルエン
／酢酸（１０：Ｉ）で溶離するフラッンユクロマトグラ
フィーを行い、１．１５ｇの（シス）−４−［［２−（
メルカプトメチル）−１−オキソ−３フエニルプロピル
］アミン］ンクロヘキサンカルボン酸を非結晶白色固体
で得る。ｍ、ｐ、１２６〜１３２℃、ＴＬＣ（シリカゲ
ル、トルエン／酢酸５：Ｉ）、Ｒｆ＝０．３９゜ 元素分析（Ｃ１ｆｆＨ１３ＮＯ３Ｓ・Ｑ、ＬＨｔＯとし
て）計算値：Ｃ６３，１？、Ｎ７．２３、Ｎ４．３３、
Ｓ９．９２．５Ｈ１０，２３ 実測値：Ｃ６３，４９、Ｎ７．３８、Ｎ４．４０、Ｓ１
０．１２、ＳＨ９，８４ 上記操作において、（トランス）−４−アミノシクロヘ
キサンカルボン酸［ジョンストンらのＪｏｕｒ。

ｏｒ　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　、　Ｖ　ｏｌ　、　２　
Ｑ、２７９〜２９０頁、１９７７年の記載に従って製造
］を用い同様にして、（トランス）−４−［［２−（メ
ルカプトメチル）ｌ−才キソー３−フェニルプロピルコ
アミノコシクロヘキサンカルボン酸を得る。

また上記操作において、（シス）−３−アミノシクロヘ
キサンカルボン酸および（トランス）−３＝アミノシク
ロヘキサンカルボン酸（これらも上記ジョンストンらの
文献に開示）を用い、（シス）＝３−Ｃ［２−（メルカ
プトメチル）−１−オキソ−３フエニルプロピルコアミ
ノコシクロヘキサンカルボン酸および（トランス）−３
−［［２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル〕アミノ］シクロヘキサンカルボン酸を
得る。

実施例１９ （シス）−４−［［３，３，３−ｈリフルオロ−２（メ
ルカプトメチル）−１−オキソプロピル］アミノ］ンク
ロヘキサンカルボン酸の製造ニーａ）（シス）−４−［
［３，３，３−）リフルオロ−２［（アセチルチオ）メ
チル］−１−オキソプロピル］アミノコシクロヘキサン
カルボン酸 乾燥アセトニトリル（水素化力ルンウムより蒸留）中の
（シス）−４−アミノンクロヘキサンカルボン酸（２，
１５ｇ、１５ミリモル）の懸濁液をアルゴン下、０℃に
冷却し、ビス（トリメチル７リル）トリフルオロアセト
アミド（８１１（，３０ミリモル）を加える。反応混合
物を室温まで一夜撹拌、加温する。さらに４＊Ｃのビス
（トリメヂルンリル）トリフルオロアセトアミドを加え
る。さらに４時間の撹拌後、ジメチルホルムアミド（６
１１Ｑ）を加え、残留固体を溶解する。４時間後に、は
ぼ全ての固体が溶解した。混合物を５°Ｃに冷却し、ア
セトニトリル（７ｔｌ（ｔ）中の２−［（アセチルチオ
）メチル」−３゜３．３−）リフルオロプロパノイルク
ロリド［３５２ｇ、■５ミリモル、実施例１０（ａ）の
記載に従って製造］の溶液を滴下する。反応混合物を室
温に加温し、３６時間撹拌する。溶媒を減圧除去する。

残渣を水（５０籾）と酢酸エチル（３０ｙ＆）間に分配
し、有機層を分離する。水性層を酢酸エチルで２回以上
抽出し、集めた酢酸エチル抽出物を塩水で洗い、乾燥（
ＭｇＳＯ，）Ｌ、蒸発して８．２９の黄色残渣を得る。

この粗生成物の一部（５，８５ｇ）を酢酸エチル／ヘキ
サン（１：２）と共にトリチュレートし、分離する白色
固体を濾別し、酢酸エチル／ヘキサン（ｌ：２、次いで
２：ｌ）で洗い、０．９ｇの純（シス）−４−［［３，
３，３−トリフルオロ−２［（アセチルチオ）メチル］
−１−オキソプロピル］アミノ］ンクロヘキサンカルボ
ン酸を白色固体で得る。ｍ、ｐ、１７１＝Ｉ　７４℃。

ＴＬＣ（シリカゲル、トルエン／酢酸＝ｌ　Ｏ：１）、
Ｒｆ＝０．２０゜ｂ）（シス）−４−［３，３，３−ト
リフルオロ−２＝（メルカプトメチル）−１−オキソプ
ロピル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸 実施例１０（ｃ）の操作に従い、上記（ａ）の生成物を
濃水酸化アンモニウムで処理して、（シス）−４［［３
，３，３−トリフルオロ−２−（メルカプトメチル）−
１−オキソプロピルコアミノコシクロヘキサンカルボン
酸を得る。

実施例２０〜５０ 実施例１〜！９の操作に従って、本発明の技術的範囲に
属し、以下に示される他の具体的化合物を得る。

（以下余白） 実施例５１ 吸塵　　　　　　　　　　　　　　　　　グ４−［［２
−（メルカプトメチル）−１−オキソ３−フェニルプロ
ピル］アミノ］安息香酸Φ・・１００ コーンスターチ　　　　　　　　・・・　５０ゼラチン
　　　　　　　　　　・・・　７．５アビセル（ａｖｉ
ｃｅｌ）（微結晶セルロース）ステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　１８５上記成分をそれぞれ含有する１０
００個の錠剤を十分なバルク量から、以下の手順で製造
する。

すなわち、上記実施例１の目的化合物およびコーンスタ
ーチをゼラチンの水溶液と混合する。混合物を乾燥し、
粉砕して粉末とする。アビセル、次いでステアリン酸マ
グネシウムを粗砕しながら混和する。次いで、この混合
物をタブレット成形機で打錠して、１００Ｂの有効成分
をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を形成する。これ
と同じ操作を採用して、５０Ｒ９の有効成分をそれぞれ
含有する錠剤を製造する。

また実施例２〜１６または１８〜５０の目的化合物につ
いてら、これを５０肩９または１ｏｏｚｙを含有する錠
剤を同様にして製造することができる。

実施例５２ ツーピース＃ｌゼラチンカプセルに、下記成分混合物を
充填する。

叶　　　　　　　　　　　　　　　　　晃９３−［［２
−（メルカプトメチル）−１−オキソ３−フェニルプロ
ピル］アミノ］安ｅ、酢酸・　・　・　＋００ ステアリン酸マグネシウム　　　・　・　　７ラクトー
ス　　　　　　　　　　・・・１９３実施例１〜６．８
〜１６または１８〜５０の目的化合物についても、これ
を１００ｘ９含有するカプセル剤を同様にして製造する
ことができる。

実施例５３ 下記成分を含む注射液を以下の手順で製造する。

収ば　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９３−［
［３，３，３−トリフルオロ−２−（メルカプトメチル
）−１−オキソプロピルコアミノ」安息香酸　　　　　
　　　　　　　　　・・・５００メヂルパラベン　　　
　　　　　・・・　　５プロピルパラベン　　　　　　
　・・・　　ｌ塩化ナトリウム　　　　　　　　・・・
　２５注射用水　　　　　　　　　　　　　　　５Ｑ上
上記有効分、保存剤および塩化ナトリウムを３ｇの注射
用水に溶解し、次いで全量を５Ｑとする。

溶液を殺菌フィルターで濾過し、これを殺菌バイアルに
無菌充填し、ゴム栓をする。各バイアルは、有効成分１
００　Ｈ／ｍ（１６度の注射液５３１１２を含有する。

実施例１−１０．１２〜Ｉ６または１８〜５゜の目的化
合物についても、これを有効成分として１００　ｍｇ／
ｒｎＱｆ、度で含有する注射液を同様にして製造するこ
とができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１は水素、炭素数２〜７の直鎖もしくは分
   枝鎖低級アルキル、ハロ置換低級アルキル、▲数式、化
   学式、表等があります▼、−（ＣＨ＿２）ｒ−シクロア
   ルキル、−（ＣＨ＿２）ｒ−（α−ナフチル）、 −（ＣＨ＿２）ｒ−（β−ナフチル）、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−（ＣＨ＿２）ｒ
   −ＮＨ＿２、 −（ＣＨ＿２）ｒ−ＳＨ、−（ＣＨ＿２）ｒ−Ｓ−低級
   アルキル、▲数式、化学式、表等があります▼、 −（ＣＨ＿２）ｒ−ＯＨ、−（ＣＨ＿２）ｒ−Ｏ−低級
   アルキル、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、または ▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿２は水素、低級アルキル、ベンジル、ベンズヒドリ
   ル、医薬的に許容しうる塩形成イオン、または▲数式、
   化学式、表等があります▼； Ｒ＿３は水素または▲数式、化学式、表等があります▼
   ； Ｒ＿５は低級アルキル、▲数式、化学式、表等がありま
   す▼、 −（ＣＨ＿２）ｑ−（α−ナフチル）、−（ＣＨ＿２）
   ｑ−（β−ナフチル）、−（ＣＨ＿２）ｑ−シクロアル
   キル、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化
   学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があり
   ます▼ 、▲数式、化学式、表等があります▼、または ▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿４は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１
   〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチ
   オ、ハロ、ヒドロキシ、ＣＦ＿３、フェニル、▲数式、
   化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等
   があります▼； Ｒ＿６は水素、低級アルキル、シクロアルキル、または
   フェニル； Ｒ＿７は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、または
   フェニル； ｒは１〜４の整数；および ｑは０または１〜７の整数である］ で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。 ２、Ｒ＿１が炭素数２〜４の直鎖もしくは分枝鎖アルキ
   ル、▲数式、化学式、表等があります▼、またはトリフ
   ルオロメ チル； Ｒ＿２が水素、メチル、またはアルカリ金属塩イオン； Ｒ＿３が水素、▲数式、化学式、表等があります▼、ま
   たは▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿４が水素または▲数式、化学式、表等があります▼
   ；および ｑが０または１〜４の整数である請求項第１項記載の化
   合物。 ３、Ｒ＿２が水素；およびＲ＿３が水素である請求項第
   ２項記載の化合物。 ４、Ｒ＿１が▲数式、化学式、表等があります▼、−（
   ＣＨ＿２）＿２−ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２−ＣＨ−（ＣＨ
   ＿３）＿２、−ＣＨ＿２−ＣＨ＿３、−ＣＦ＿３、▲数
   式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等
   があります▼、または ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項第３項記載の化合物。 ５、Ｒ＿１が▲数式、化学式、表等があります▼；Ｒ＿
   ２が水素；およびＲ＿３が▲数式、化学式、表等があり
   ます▼または▲数式、化学式、表等があります▼である
   請求項第２項記載の化合物。 ６、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 または▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿１は水素、低級アルキル、ハロ置換低級アルキル 、▲数式、化学式、表等があります▼、−（ＣＨ＿２）
   ｒ−シクロアルキル、−（ＣＨ＿２）ｒ−（α−ナフチ
   ル）、 −（ＣＨ＿２）ｒ−（β−ナフチル）、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−（ＣＨ＿２）ｒ
   −ＮＨ＿２、 −（ＣＨ＿２）ｒ−ＳＨ、−（ＣＨ＿２）ｒ−Ｓ−低級
   アルキル、▲数式、化学式、表等があります▼、 −（ＣＨ＿２）ｒ−ＯＨ、−（ＣＨ＿２）ｒ−Ｏ−低級
   アルキル、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、または ▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿２は水素、低級アルキル、ベンジル、ベンズヒドリ
   ル、医薬的に許容しうる塩形成イオン、または▲数式、
   化学式、表等があります▼； Ｒ＿３は水素または▲数式、化学式、表等があります▼
   ； Ｒ＿５は低級アルキル、▲数式、化学式、表等がありま
   す▼、 −（ＣＨ＿２）ｑ−（α−ナフチル）、−（ＣＨ＿２）
   ｑ−（β−ナフチル）、−（ＣＨ＿２）ｑ−シクロアル
   キル、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化
   学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があり
   ます▼ 、▲数式、化学式、表等があります▼、または ▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿４は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１
   〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチ
   オ、ハロ、ヒドロキシ、ＣＦ＿３、フェニル、▲数式、
   化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等
   があります▼； Ｒ＿６は水素、低級アルキル、シクロアルキル、または
   フェニル； Ｒ＿７は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、または
   フェニル； ｒは１〜４の整数；および ｑは０または１〜７の整数である］ で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。 ７、Ｒ＿１が炭素数２〜４の直鎖もしくは分枝鎖アルキ
   ル、▲数式、化学式、表等があります▼、またはトリフ
   ルオロメ チル； Ｒ＿１が水素、メチル、またはアルカリ金属塩イオン； Ｒ＿３が水素、▲数式、化学式、表等があります▼、ま
   たは▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿４が水素、または▲数式、化学式、表等があります
   ▼；および ｑが０または１〜４の整数である請求項第６項記載の化
   合物。 ８、Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項第７項記載の化合物。 ９、Ｒ＿２が水素；およびＲ＿３が水素である請求項第
   ８項記載の化合物。 １０、Ｒ＿１が▲数式、化学式、表等があります▼、−
   ＣＨ＿２−ＣＨ−（ＣＨ＿３）＿２、または−ＣＦ＿３
   である請求項第９項記載の化合物。 １１、Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼；Ｒ＿１
   がメチル；およびＲ＿３が水素である請求項第６項記載
   の化合物。 １２、Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼である請
   求項第７項 記載の化合物。 １３、Ｒ＿２が水素；およびＲ＿３が水素である請求項
   第１２項記載の化合物。 １４、Ｒ＿１が▲数式、化学式、表等があります▼また
   は−ＣＦ＿３である請求項第１３項記載の化合物。 １５、Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼；Ｒ＿１
   が ▲数式、化学式、表等があります▼；およびＲ＿３が▲
   数式、化学式、表等があります▼ である請求項第７項記載の化合物。 １６、Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項第７項記載の化合物。 １７、哺乳動物の利尿およびナトリウム排泄増加をもた
   らし、血圧を降下せしめ、並びにうっ血性心不全、痛み
   および／または下痢を治療するのに用いる医薬組成物で
   あって、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼； Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は請求項第６項記載と同意
   義である］ で示されるエンドペプチダーゼ抑制化合物またはその医
   薬的に許容しうる塩および医薬的に許容しうる担体から
   成ることを特徴とする医薬組成物。