JPS6320426B2

JPS6320426B2 -

Info

Publication number: JPS6320426B2
Application number: JP9092480A
Authority: JP
Inventors: Jiro Kitamura
Original assignee: Kuraray Co Ltd
Current assignee: Kuraray Co Ltd
Priority date: 1980-07-02
Filing date: 1980-07-02
Publication date: 1988-04-27
Also published as: JPS5716852A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、ニトリル誘導体、それらの製法およ
びそれらを含む動物組織の線維化抑制剤に関す
る。さらに詳しくは、本発明は、一般式（）（式中Ｒは水素原子または低級アルキル基を表
わし、ｌは１〜４、ｍは０〜４、ｎは１〜２の整
数を表わす）で示される化合物ならびにそれらの
製法およびそれらを含む動物組織の線維化抑制剤
に関する。近年、肝硬変、肺線維症、動脈硬化症、各種膠
原病に代表される結合組織症などのコラーゲン過
剰蓄積に伴う臓器線維症が注目され、これを予
防・治療するために有効な線維化抑制作用を有す
る化合物の開発が強く望まれている。従来β−アミノプロピオニトリル、アミノアセ
トニトリル、カルボキシフエニルグリシルアミノ
アセトニトリル、β−メルカプトエチルアミン、
セミカルバジドなどはコラーゲンの生合成を抑制
することが知られているが、残念ながらその抑制
効果が小さいかまたは毒性が極めて強いため実用
に供されていない。本発明者は、前記の一般式（）で示される新
規化合物がコラーゲンの熟成（コラーゲンの不溶
性化）を抑制するのみならず、ヒドロキシプロリ
ンを生体外に迅速に排泄させることによつてコラ
ーゲンの生合成自体をも顕著に抑制する作用を有
し、かつ低毒性であつて、動物組織の線維化抑制
剤として有用であることを見出し、本発明を完成
するに至つた。本発明により提供される新規なニトリル誘導体
を示す一般式（）において、Ｒは水素原子また
はメチル、エチル、プロピル、ブチルなどの低級
アルキル基を表わすが、好ましくはメチル基であ
る。また、ｌは好ましくは２または３、ｍは好ま
しくは１または２の整数である。一般式（）で
示される化合物のうち特に好ましい化合物は、Ｎ
−（２−シアノエチル）−３，５−ジヒドロキシ−
３−メチルペンタンアミド（Ｒ＝CH₃、ｌ＝２、
ｍ＝１、ｎ＝２）およびＮ−（シアノメチル）−
３，５−ジヒドロキシ−３−メチルペンタンアミ
ド（Ｒ＝CH₃、ｌ＝２、ｍ＝１、ｎ＝１）であ
る。一般式（）で示される化合物は、下記の一般
式（），（）または（）で示される化合物を
下記の一般式（）で示される化合物と反応させ
ることにより製造することができる。 NH₂−（CH₂）_o−CN （）ただし、上記の一般式（），（），（）およ
び（）において、Ｒ，ｌ，ｍおよびｎはそれぞ
れ一般式（）中のそれらと同じ意味を有する。
また一般式（）中のＸは−OHまたはハロゲン
原子好ましくは塩素原子を表わす。一般式（）で示されるシアノメチルアミンま
たは２−シアノエチルアミンと一般式（），
（）または（）で示される化合物との反応は、
通常室温付近から約100℃の範囲の温度、好まし
くは約50〜75℃で行われる。この反応は、本質的
には溶媒の存在を必要としないが、反応の選択
性、操作性の面で、ヘプタン、ヘキサン、ベンゼ
ン、トルエンなどの炭化水素系溶媒、ジオキサン
などのエーテル系溶媒、アセトンその他のケトン
系溶媒あるいはエタノール、プロパノール、ブタ
ノールなどのアルコール系溶媒などの適当な溶媒
を使用することが望ましい。反応系中の低沸点成
分の蒸発を防止するために加圧を適用する場合が
あるほかは、一般に反応圧力に特別の注意は不要
である。一般式（），（）または（）で示さ
れる化合物と一般式（）で示されるアミンのモ
ル比は主として経済的理由により0.1〜10の範囲
内で選ぶのが望ましく、等モル近辺がもつとも実
用的である。目的生成物は反応液をカチオン交換
樹脂およびアニオン交換樹脂などで処理して未反
応の原料を除去することにより、あるいは減圧蒸
留により反応液から溶媒や未反応の原料を留去す
ることにより得られる。一般式（）で示される化合物は、動物組織の
線維化抑制剤として動物とくに哺乳動物たとえば
イヌ、ネコ、ウサギ、ラツト、マウス、サルなど
の愛玩もしくは実験動物、ならびにヒトの臓器線
維症の予防・治療に用いることができる。この場
合、一般式（）で示される化合物は調薬に供し
うる担体または希釈剤および所望ならば他の薬効
成分と混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、
注射液などの適宜の剤型で、経口的または非経口
的に投与することができる。投与量は対象疾患、
症状、投与対象、投与方法などによつて異なる
が、たとえば成人の肝硬変症、動脈硬化症、慢性
関節炎などの予防、治療として用いる場合、１日
50〜3000mgを１〜３回にわけて経口的に投与する
のが望ましい。以下、本発明の化合物についてそれらの製造
法、ヒドロキシプロリンの排泄促進作用、不溶性
コラーゲンの生合成抑制作用、製剤化処方などを
具体的実施例によつて詳しく説明するが、これら
の実施例は本発明の範囲を限定するものではな
い。実施例１（合成例） DL−メパロラクトン40ｇと２−シアノエチル
アミン21.5ｇを三つ口フラスコに入れ、空気雰囲
気中、50℃で４時間加温した。反応終了後、反応
液に蒸留水120mlを加え、スルホン酸系カチオン
交換樹脂（Dowex50WX₂）を充填したカラム
（1.5mmφ×30cm）を通し、未反応の２−シアノエ
チルアミンを除去した。ついで、アミン系アニオ
ン交換樹脂（ダイヤイオンPA−306）を充填した
カラム（1.5cmφ×40cm）を通し、メバロン酸を
除去した。カラム流出液を50℃以下で減圧濃縮
し、粘稠な淡黄色油状物質54.5ｇを得た。このも
のはＮ−（２−シアノエチル）−３，５−ジヒドロ
キシ−３−メチルペンタンアミドであり、収率は
88.5％であつた。元素分析値は計算値Ｃ：54.00、
Ｈ：8.04、Ｎ：13.99（C₉H₁₆O₃N₂として）、実測
値Ｃ：52.04、Ｈ：9.80、Ｎ：14.01であつた。
IR：v^film _nax2250（Ｃ≡Ｎ）。添付図面（第１図）に上
記生成物の赤外線吸収スペクトルを示した。実施例２（合成例） DL−メバロン酸48.0ｇと２−シアノエチルア
ミン23.0ｇをｎ−ヘキサン100mlの入つた三つ口
フラスコに入れ、60℃で２時間窒素ガス雰囲気中
で加温した。反応終了後、蒸留水100mlを加え、
水層を実施例１と同様のイオン交換樹脂カラムに
通したのち50℃以下で減圧濃縮し、粘稠な液体と
してＮ−（２−シアノエチル）−３，５−ジヒドロ
キシ−３−メチルペンタンアミド55.6ｇを得た
（収率85.6％）。この生成物の元素分析値は、実測
値Ｃ：52.31、Ｈ：9.65、Ｎ：13.95であつた。実施例３（合成例） DL−メバロン酸の無水物42.8ｇと２−シアノ
エチルアミン21.9ｇをトルエン100mlの入つた三
つ口フラスコに入れ、75℃で３時間窒素雰囲気中
で加温した。反応終了後、蒸留水100mlを加え、
水層をスルホン酸系カチオン交換樹脂
（Dowex50WX₂）を充填したカラム（1.5φ×30
cm）を通して未反応の２−シアノエチルアミンを
除去した。ついで未反応の無水物を加水分解して
メバロン酸に転化するための処理を施したのちア
ミン系アニオン交換樹脂（ダイヤイオンPA−
306）を充填したカラム（1.5cmφ×40cm）を通し
てメバロン酸を吸着させた。カラム流出液を50℃
以下で減圧濃縮し、粘稠な液体としてＮ−（２−
シアノエチル）−３，５−ジヒドロキシ−３−メ
チルペンタンアミド57.7ｇを得た（収率93.6％）。
この生成物の元素分析値は、実測値Ｃ：52.85、
Ｈ：9.34、Ｎ：13.86であつた。実施例４〜７実施例１〜２と同様の操作を種々の原料につい
て実施し、下記の表１に示す結果を得た。

【表】実施例８（ヒドロキシプロリンの排泄促進作
用）Ｎ−（２−シアノエチル）−３，５−ジヒドロキ
シ−３−メチルペンタンアミド100mgを生理的食
塩水１mlに溶解し、固型食で飼育したウスター系
ラツト（雄；体重約100ｇ）の腹腔内に30日間注
射し、５日毎に24時間の尿を採取し、ヒドロキシ
プロリンの量をNeumanらの方法（J.Biol.
Chem.，184，299（1950）参照）によつて測定し
た。比較のため上記アミドを添加しない生理的食
塩水を１ml／日の割合で30日間腹腔内に注射し、
同様に尿中のヒドロキシプロリンの量を測定し
た。結果を表２に示した。

【表】Ｎ−（シアノメチル）−３，５−ジヒドロキシ−
３−メチルペンタンアミドを用いて上記と同様の
実験を行なつたところ、この化合物も良好なヒド
ロキシプロリン排泄促進作用を示した。実施例９（不溶性コラーゲン生合成抑制）Ｎ−（２−シアノエチル）−３，５−ジヒドロキ
シ−３−メチルペンタンアミド100mgを生理的食
塩水１mlに溶解し、固型食で飼育したウスター系
ラツト（雄；体重約100ｇ）の腹腔内に30日間注
射し、投与後31日目にラツトを殺し、背面皮ふを
とり、ドライアイス凍結下に磨砕し、1M−NaCl
水溶液で48時間撹拌抽出したのち、11000Gで１
時間遠心し、その上澄みを塩可溶性コラーゲンと
した。上記NaCl水溶液による抽出処理後の不溶
物を0.2M−クエン酸緩衝液（PH3.5）で48時間抽
出したのち、11000Gで１時間遠心し、その上澄
みを酸可溶コラーゲンとし、残渣を不溶性コラー
ゲンとした。比較のため上記アミドを添加しない
生理的食塩水を１ml／日の割合で30日間腹腔内に
注射し、同様に処理した。各フラクシヨンのコラ
ーゲン量を、オキシプロリン量を指標として定量
した。なお、不溶性コラーゲンは0.3M−
CCl₃COOH水溶液で可溶化した。結果を表３に
示した。

【表】実施例10 （製剤化）実施例１で得たＮ−（２−シアノエチル）−３，
５−ジヒドロキシ−３−メチルペンタンアミド
10.0ｇを乳糖4.9ｇ、ポリビニルアルコール0.1ｇ、
水100mlと共に混合、溶解した。乾燥室温度130〜
140℃で噴霧乾燥し、流動性の良い粉末を得た。１錠剤上記粉末300mg、乳糖47mg、コーンスターチ
40mg、ヒドロキシプロピルセルロース12mgおよ
びステアリン酸マグネシウム１mgを混合し、常
法（湿式法）により錠剤とした。２カプセル剤上記粉末300mg、乳糖135mg、コーンスターチ
60mgおよびステアリン酸マグネシウム2.5mgを
混和したのち、顆粒化した。更に、ステアリン
酸マグネシウム2.5mgを加えて全体を１号ゼラ
チンカプセル（第８改正日本薬局法）に封入し
た。実施例11 （急性毒性試験）Ｎ−（２−シアノエチル）−３，５−ジヒドロキ
シ−３−メチルペンタンアミドを蒸留水に溶解
し、これを一群５匹の雄ddY系、４週令マウスの
腹腔内に投与し、10日間観察した。LD₅₀値は600
mg／Kg以上であり、極めて低毒性であつた。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例１で得られた生成物の赤外線吸
収スペクトルを示す。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）（式中Ｒは水素原子または低級アルキル基を表
わし、ｌは１〜４、ｍは０〜４、ｎは１〜２の整
数を表わす）で示される化合物。２一般式（）（式中Ｒは水素原子または低級アルキル基を表
わし、ｌは１〜４、ｍは０〜４の整数を表わし、
Ｘは−OHまたはハロゲン原子を表わす）で示さ
れる化合物または一般式（）（式中Ｒ，ｌおよびｍは上記と同じ意味を有す
る）で示される化合物または一般式（）（式中Ｒ，ｌおよびｍは上記と同じ意味を有す
る）で示される化合物を、一般式（） NH₂−（CH₂）_o−CN （）（式中、ｎは１または２の整数を表わす）で示
される化合物と反応させることを特徴とする、一
般式（）（式中Ｒ，ｌ，ｍおよびｎは上記と同じ意味を
有する）で示される化合物の製法。３一般式（）（式中Ｒは水素原子または低級アルキル基を表
わし、ｌは１〜４、ｍは０〜４、ｎは１〜２の整
数を表わす）で示される化合物を含有する動物組
織の線維化抑制剤。