NO832392L - Fenyl-alfa-acyloksyacetamid-derivater og deres terapeutiske benyttelse, samt fremstilling derav - Google Patents

Fenyl-alfa-acyloksyacetamid-derivater og deres terapeutiske benyttelse, samt fremstilling derav

Info

Publication number
NO832392L
NO832392L NO832392A NO832392A NO832392L NO 832392 L NO832392 L NO 832392L NO 832392 A NO832392 A NO 832392A NO 832392 A NO832392 A NO 832392A NO 832392 L NO832392 L NO 832392L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alpha
acetoxyacetamide
phenyl
phenyl alpha
acyloxyacetamide
Prior art date
Application number
NO832392A
Other languages
English (en)
Inventor
Eugene J Van Scott
R Ruey J Yu
Original Assignee
Eugene J Van Scott
Yu Ruey J
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eugene J Van Scott, Yu Ruey J filed Critical Eugene J Van Scott
Publication of NO832392L publication Critical patent/NO832392L/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/42—Amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • A61Q5/006—Antidandruff preparations
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/007—Preparations for dry skin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår generelt terapeutis behandling og forebyggende foranstaltninger mot dermatologiske og andre tilstander og sykdommer, enten ved topisk eller systemisk inngivelse av fenyl alfa-acylsoksyacetamid derivater. Som det skal beskrives nedenfor i detalj, har det opprinnelig vist seg at alfa hydroksy- eller -ketosyrer og derivater derav, var effektive for topisk behandling av sykdomstilstander, slik som tørr hud, iktyose, eksem, palmar og plantar hyperkeratose, flass, acne og vorter.
Det har nu vist seg at fenyl alfa-acyloksyacetamid derivater ved topisk eller systemisk inngivelse er effektive ved terapeutisk behandling og forebyggelse av forskjellige dermatologisk og andre tilstander og sykdommer hos mennesker og dyr..
US-PS 3.879.537 behandler anvendelsen av visse alfa hydroksysyrer, alfa ketosyrer og beslektede forbindelser, for topisk behandling av fiskeskjell-lignende iktyotiske tilstander hos mennesker. US-PS 3.920.835 behandler anvendelse av disse alfa hydroksysyrer, alfa ketosyrer og derivater derav, for topisk behandling av skjell i acne, palamar ogcplantar hyperkeratose.
US-PS 4.105.783 behandler anvendelse av alfa hydroksysyrer, alfa ketosyrer og derivater derav, ved topisk behandling av tørr hud.
I en senere US søknad nr. 065.332, inngitt 9. august 1979 under tittelen "Additives Enhancing Topical Corticosteroid Action" er det beskrevet av alfa hydroksysyrer, alfa ketosyrer og derivater derav i små mengder, i betydelig grad kan forbedre den terapeutiske virkning av kortikosteroider ved topisk behandling for psoriasis, eksem, seboroisk dermatitis og ander inflammatoriske hudtilstander.
I en nye ere US søknad nr. 145.240, inngitt 30. april 1980 under tittelen "Alfa Hydroxyacids, Alpha Ketoacids and Their use i Treating Skin Conditions", er det beskrevet
at alfa hydroksysyrer og alfa ketosyrer som er beslektet med eller stammer fra aminosyrer, uansett om de finnes i proteiner eller ikke, er effektive ved topisk behandling av huduregelmessigheter i forbindelse med uregelmessig keratinisering eller betennelse. Disse husuregelmessigheter omfatter tørr hud, iktyose, palmar- og plantar hyperkeratose, flass, Darier's sykdom, lichen simplex chronicus, keratose, acne, psoriasis, eksem, proritus og muligens vorter og herpes.
Det har nu vist seg at en klasse av nye forbindelser sombe-tegnes som fenyl alfa acyloksyd acetamid-derivater kan være terapeutisk nyttige ved topisk eller systemisk inngivelse mot forskjellige dermatologiske og andre tilstander og sykdommer, herunder pruritus, atopisk dermatitis, eksem, psoriasis, acne, tørr hud, flass, illelukter fra integumen-tale områder og forskjellige ulemper og smerter i forskjellige legemsdeler hos mennesker og dyr.
I overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse, grupperes fenyl alfa acyloksyacetamid-derivater som inkoporeres i terapeutiske preparater til topisk eller systemisk inngivelse for å forebygge eller lindre symptomer på dermatologiske eller andre tilstander og uregelmessigheter, i de følgende to kategorier.
Den første kategori av fenyl alfa acyloksyacetamid-derivater er N-alkyl- eller aralkyl fenyl alfa acyloksyacetamider som beskrives ved den følgende kjemiske formel:
hvori R^, R^, = H, en alkyl- eller aralkylgruppe av mettet eller umettet, rettlinjet eller forgrenet eller cyklisk formel med 1 til 25 karbonatomer,
R-, = en alkyl-, aralkyl- eller arylgruppe av mettet eller umettet, rettkjedet eller forgrenet eller cyklisk form, med 1 til 25 karbonatomer.
Hydrogenatomet på fenylgruppen, R^, R£ eller R^akn være erstattet av et ikke-funksjonelt element, slik som F, Cl, Br, I eller en rest, slik som mettet eller umettet lavere alkyl eller alkoksy med 1 til 9 karbonatomer.
Karbonatomet i R-^eller R£kan være substituert med et ikke-funksjonelt N, S eller 0.
Fenyl alfa acyloksyacetamid-derivater av denne kategori kan også foreligge som steroisomerer slik som D-, L- og DL-former.
Den typiske alkyl- eller aralkylgruppe for R^eller R£omfatter etyl, isopropyl, t-butyl, allyl, cykloheksyl, benzyl, fenetyl, p-klorbenzyl- p-metoksybenzyl, p-metoksyfenetyl, 3,4-dimetoksyfenetyl, dietylaminoetyl, hydroksyetyltioetyl, piperazinoetyl, p-fluorbenzyl, dimetylaminopropyl, dietylaminopropyl og pikolyl. Når en eller flere aminogrupper er tilstede i R^eller R2<kan forbindelsen danne et salt med en uorganisk eller organisk syre, slik som HC1 eller vinsyre.
Den typiske alkyl-, aralkyl- eller arylgruppe for R^ omfatter metyl, etyl, benzyl og fenyl.
Representative N-alkyl- eller aralkyl-fenyl-alfa-acyloksyacetamider som er nyttige ved topisl eller systemisk inngivelse for å lindre dermatologiske eller andrae tilstander eller uregelmessigheter, er anført nedenfor: Under syntesen av de omhandlede fenyl alfa acyloksyacetamid-derivater, er visse mellom produkter og beslektede forbindelser som ikke er vist ved de foregående generelle strukturer, også blitt prøvet med henblikk på terapeutisk effektivitet mot dermatologiske og andre uregelmessigheter og sykdommer. Det viste seg at disse mellomprodukter og beslektede forbindelser er terapeutisk effektive, men generelt i mindre grad enn fenyl alfa acyloksyacetamid-derivatene som vist ved den ovenfor angitte generelle struktur. Disse mellomprodukter og de beslektede forbindelser er angitt nedenfor:
Den annen kategori av fenyl alfa acyloksyacetamid-derivater er N-alkyl- eller aralkyl fenyl alfa alkyl, aralkyl- eller aryl-, alfa acyloksyacetamider som beskrevet ved følgende kjemiske formel:
hvori R^, R2= H, en alkyl- eller aralkylgruppe av mettet eller umettet, rettkjedet eller forgrenet eller cyklisk form, med 1 til 2 5 karbonatomer,
R^og R4= en alkyl-, aralkyl- eller arylgruppe av mettet eller umettet, rettkjedet eller forgrenet eller cyklisk
form, med 1 til 25 karbonatomer.
Hydrogenatomet i fenylgruppen, R-^, R£, R^eller R^kan være erstattet av et ikke-f unks j onelt element,'slik som F, Cl, Br, I eller en rest, slik som mettet eller umettet lavere alkyl eller alkoksy med 1 til 9 karbonatomer.
Karbonatomet i R^el,ler R2kan være substituert med et ikke-funksjonelt N, S eller 0.
Fenyl alfa acylsoksyacetamid-derivatene av den andre kategori kan også foreligge som stereoisomerer slik som D-,
L- og DL-former.
Den typiske alkyl- eller aralkylgruppe i R^eller R2er etyl, isopropyl, t-butyl, allyl, cykloheksyl, benzyl, fenetyl, p-klorbenzyl, p-metoksybenzyl- p-metoksyfenetyl, 3,4-dimetoksyfenetyl, dietylaminoetyl, hydroksyetyltioetyl, piperazinoetyl, p-fluorbenzyl, dimetylaminopropyl, dietylaminopropyl og pikolyl. Når en eller flere aminogrupper er tilstede i R^eller R2kan forbindelsen danne et salt med uorganisk eller organisk syre, såsom H2S0^eller sitronsyre.
Den typiske alkyl-, aralkyl- eller arylgruppe i R^eller R^er metyl, etyl, benzyl og fenyl.
Representative forbindelser i denne andre kategori av fenyl alfa acyloksyacetamid-derivater er angitt nedenfor:
Som for den første kategori av derivater er visse mellomprodukter og beslektede forbindelser av N-alkyl- eller aralkyl-fenyl-alfa-alkyl-, aralkyl- eller aryl-alfa acyloksyacetamider, som ikke er vist ved de generelle strukturer, og så prøvet med henblikk på terapeutisk virkning mot dermatologiske og andre uregelmessigheter og sykdommer. Det har vist seg at disse mellomprodukter og beslektede forbindelser er terapeutisk effektive, dog i mindre grad enn de ved de foregående generelle formler viste acylerte derivater. Disse mellomprodukter og beslektede forbindelser er anført nedenfor:
Andre heterocykliske ringderivater av fenyl alfa acyloksyacetamid er syntetisert og prøvet med henblikk på terapeutisk virkning overfor dermatologiske og andre uregelmessigheter og sykdommer. Det har vist seg at andrae fenyl alfa acyloksyacetamid-derivater med heterocyklisk ringsubstitu-sjon er terapeutisk effektive, dog med forskjellig grad av effektivitet. Disse forbindelser er angitt nedenfor:
De beskrevne fenyl alfa acyloksyacetamid derivater kan også anvendes i kombinasjon med eller i små mengder som additiver til forbedring av de terapeutiske virkninger av andre legemidler, slik som cortico steroider av enten syntetisk elelr ikke-syntetisk opprinnelse, for å lindre symptomer på prurigo, atopisk dermatitis, psoriasis, acne, eksem, seboroisk dermatitis og andre hudtilstander, som karakteriseres ved inflammasjon, uregelmessig keratinisering og pruritus. Alminnelige anvendte cortico steroider omfatter hydrocortison, hydrocortison-21-acetat, hydrocortison-17-valerat, hydrocortison-17-butyrat, triamcinolon-acetonid, betamethason og prednison.
Fenyl alfa acyloksyacetamid-derivater kan også anvendes
i kombinasjon med andre dermatologiske legemidler ved topisk, intravaginal eller systemisk inngivelse, for å lindre symptomer på dermatitis og/eller pruritus forårsaket av fungal, bakteriell eller viral infeksjon eller ved parasittiske angrep. Alminnelig anvendte topiske, intravaginale eller orale midler mot de ovenfor nevnte infeksjoner og angrep, omfatter anti-gjærsopper, anti-fungale, anti-bakterielle, anti-virale, anti-inflammatoriske, keratolyttiske, anti-proriatiske og anti-eksemiske midler, slik som klotrimazol, miconazol, nystatin, neomycin, gramicidin, haloprogin, griseofulvin, salicylsyre, natriumtiosulfat, seleniumsulfid, sinkpyrithion, benzylbenzoat, crotamiton, lindan, fenol, mentol, amfoterioiner, penicilliner, corticosteroider, anti-histaminer, antibiotika, anthralin, tjærepreparater o. 1.
Det er allerede ved forsøk på dyr og mennesker fastslått
at fenyl alfa acyloksyacetamid-derivater er terapeutisk effektive ved topisk eller systemisk behandling av forskjellige dermatologiske og andre tilstander. F.eks. er ved topisk behandling av pruritus ani N-etylfenyl alfa acetoksyacetamid og N-fenetyl fenyl alfa acetoksyacetamid terapeutisk effektive i en konsentrasjon fra 1 til 5% ved topisk tilførsel på jevnt underlag til å bevirke fullstendig hel-bredelse mot kløe og kloring. Ved systemisk behandling av tamme hunder mot alminnelig kloring, har N-etylfenyl alfa acetoksyacetamid eller N-fenetylfenyl alfa acetoksyacetamid inngitt oralt i en enkelt dose på 5-10 mg/kg legemsvekt vist seg å være terapeutisk effektiv for lindring mot kloring i mere enn 8 timer.
I overensstemmelse med dette, tilveiebringer foreliggende oppfinnelse medisinske preparater inneholdende mindre et fenyl alfa acyloksyacetamid-derivat som ved topisk eller systemisk inngivelse i det vesentlige vil lindre symptomer på forskjellige dermatologiske og andre tilstander og uregelmessigheter .
Oppfinnelsen tilveiebringer videre fremgangsmåter for behandling av forskjellige dermatologiske og andre tilstander, med topiske preparater eller systemiske midler inneholdende fenyl alfa acyloksyacetamid-derivater. De omhandlede fenyl alfa acyloksyacetamid-derivater kan formuleres enten for topisk anvendelse eller til systemisk inngivelse. I de topiske preprater kan fenyl alfa acyloksyacetamid-derivater formuleres i oppløsning, losjoner, geler, sjampoer, spray'er, stifter, pulvere, kremer eller salver, inneholdende fra 0,01 til 50 vekt-% og fortrinnsvis fra ca. 0,1 til 10 vekt-
% av det totale preparat.
For fremstilling av -en typisk oppløsningsform oppløses
fenyl alfa acyloksyacetamid-derivatene først i etanol eller aceton. Propylenglykol, vann, glycerol, butandiol e.l.
kan tilsettes. F.eks. formuleres en typisk terapeutisk oppløsning inneholdende 5% N-etyl fenyl alfa acetoksyacetamid i etanol, vann og propylenglykol i et volumforhold på henholdsvis 50:30:20.
Fenyl alfa acyloksyacetamid-derivater i et losjons-, krem-eller salvepreparat, kan formuleres som følger. Fenyl alfa acyloksyacetamid-derivatet oppløses først i etanol, aceton eller propylenglykol. Den således fremstilte opp-løsning kan blandes på konvensjonell måte med generelt tilgjengelige losjons-, krem- eller salvebasiser, slik som hydrofilisk salve U.S.P.
Et typisk gelpreparat som anvender oppfinnelsen, anvender minst et av fenyl alfa acyloksyacetamid-derivatene oppløst i en blanding av etanol, vann og propylenglykol i et volumforhold på henholdsvis 40:40:20. Et gel-dannelsesmiddel, slik som hydroksyetylcellulose, hydroksypropyl-cellulose eller hydroksypropylmetylcellulose tilsettes deretter til blandingen under omrøring. Den foretrukne konsentrasjon av geldannelsesmidlet kan variere fra 0,1 til 3 vekt-%
av det totale preparat.
For fremstilling av et typisk sjampo-preparat oppløses
fenyl alfa acyloksyacetamid-derivatet i en blanding av etanol, vann og propylenglykol. Et overflateaktivt middel, slik som trietanolamin alurylsulfat kan deretter tilsettes.
Til systemisk bruk kan fenyl alfa acyloksyacetamid-derivatene formuleres til oral inngivelse eller parenteral injeksjoner. I orale preparater kan fenyl alfa acyloksyacetamid-derivatene formuleres på tablettform eller i gelatinkapsler, med eller uten blanding av gelatinpulver. Hver tablett eller kapsel kan inneholde fra 10 til 300 mg av et fenyl alfa acyloksyacetamid-derivat. For parenterale injeksjoner fremstilles fenyl alfa acyloksyacetamid-derivatene under steriliserte betingelser, vanligvis i en konsentrasjon på 1 til 10% i vann eller saltvann, som oppløst form eller i fin suspensjon.
To synteseprosesser beskrives for fremstilling av fenyl
alfa acyloksyacetamid-derivatene. Den første synteseprosess involverer to trinn, (a) amidering av fenyl alfa hydrok-syeddiksyreester med et organisk amin for dannelse av et fenyl alfa hydroksyacetamid-derivat og (b) alfa acylering for dannelse av et fenyl alfa acyloksyacetamid-derivat.
Ved de ovenfor angitte fremgangsmåter, syntetiseres f.eks. N-benzylfenyl alfa acetoksyacetamid, N-fenetyl fenyl alfa acetoksyacetamid og N-fenetyl difenyl alfa acetoksyacetamid i utbytter på 30 til 60%.
Den andre synteseprosess omfatter 3 trinn, (a) alfa acylering av en fenyl alfa hydroksyeddiksyre for dannelse av en fenyl alfa acyloksyeddiksyre, (b) halogenering for dannelse av et fenyl alfa acyloksy acetylhalogenid og (c) amidering av halogenid med et organisk amin for dannelse av et fenyl alfa acyloksyacetamid-derivat.
Ved den ovenfor angitte fremgangsmåte, syntetiseres f.eks. N-p-klorbenzyl fenyl alfa acetoksyacetamid, N-p-fluorbenzyl-fenyl alfa acetoksyacetamid og N-(3,4-dimetoksyfenetyl)-fenyl-alfa-acetoksyacetamid i utbytter på 50 til 80%.
Generelt medfører syntesen av fenyl alfa acyloksyacetamid-derivater dannelse av to kjemiske bindinger, (1) amidbinding ved karboksylenden og (2) esterbinding ved alfa hydroksyl-gruppen, når utgngsmaterialet er en kommersielt tilgjenge-lig forbindelse.
Selv om forskjellige fremgangsmåter kjennes for dannelse
av en amid-binding innenfor organisk kjemisk syntese for enkle forbindelser, er syntesen av fenyl alfa hydroksyaceta-
mid-derivater relativt ukjent fordi disse forbindelser inneholder alfa hydroksy-grupper som kan gripe inn eller underkastes uventede reaksjoner. Dannelse av en acyloksy-binding i alfa hydroksy-stillingen er også et problem med utfordringer, da hydroksygruppen er bundet til et karbonatom 1 alfa sidekjedestilling for fenylgruppen. Faktorer slik som sterisk hindring og kjemisk reaktivitet av hydroksyl-gruppen må tas med i betraktning. Under visse betingelser må det bestemmes hvorvidt en amidbinding eller en esterbinding først skal syntetiseres.
Det har nu vist seg at fenyl alfa acyloksyacetamid-derivater kan syntetiseres i gode utbytter ved to uavhengige fremgangsmåter. Den første synteseprosess omfatter to trinn, (a) amidering av en fenyl alfa hydroksy eddiksyre-ester med et organisk amin for dannelse av et fenyl alfa hydroksyacetamid-derivat og (b) alfa acylering for dannelse av et fenyl alfa acyloksyacetamid-derivat. Den andre synteseprosess omfatter 3 trinn, (a) alfa acylering av en fenyl alfa hydroksy eddiksyre for dannelse av en fenyl alfa acyloksy eddiksyre, (b) halogenering for dannelse av et fenyl alfa acyloksyacetylhalogenid og (c) amidering av halogenidet med et organisk amin for dannelse av et fenyl alfa acyloksy acetamid-derivat.
Ved den første synteseprosess er det blitt utviklet en enestående enkel amideringsprosesyre. Et mol fenyl alfa hydroksyeddikester i et begerglass oppvarmes med 1,5 til 2 mol av et organisk amin ved 60-70°C i 3-5 timer. Etter henstand ved romtemperatur i 16 timer, skilles mesteparten av fenyl alfa hydroksyacetamid-derivatet ut som et hvitt krystallinsk pulver som kan vaskes med vann og tørkesved 40°C i vakuum. De fleste således syntetiserte krystallinske fenyl alfa hydroksyacetamid-derivater er praktisk talt rene. De kan imidlertid renses ved oppløsning i 2 deler varm etanol, og filtratet avkjøles utvendig med et is/vann-bad. De således dannede hvite krystaller vaskes med enten eter eller en heksan. Utbyttet er vanligvis meget godt. F.eks. oppnås både N-benzyl fenyl alfa hydroksyacetamid
og N-fenetyl fenyl alfa hydroksyacetamid i utbytter på
mer enn 99%, beregnet på fenyl alfa hydroksy eddiksyre metyl- eller etylester.
For acylering på alfa hydroksygruppen av et fenyl alfa hydroksy acetamid-derivat er forskjellige synteseforsøk gjort, herunder med et acylklorid og acylbromid i pyridin eller andre oppløsningsmidler. Det har vist seg at en av de beste og enkleste metoder er å anvende acylanhydrid og en liten katalyttisk mengde konsentrert svovelsyre.
En vanlig 3-halset, rundt kolbe kan anvendes for å utføre acyleringsreaksjonen. Det har imidlertid vist seg at det er langt enklere å mere bekvemt å anvende en reaksjonsbehol-der av rustfritt stål. Vanligvis oppvarmes 1 mol fenyl alfa hydroksy acetamid-derivat med 4 til 6 mol acylanhydrid til 60°C og 0,1 til 1 mol konsentrert svovelsyre tilsettes. Den eksoterme acylering skjer øyeblikkelig og reak-sjonsbeholderen kan avkjøles utvendig med et is/vann-bad for å holde reaksjonstemperaturen på 80-90°C. Når den opprinnelige eksoterme reaksjon er dempet, oppvarmes reak-sjonsbeholderen til 80-90°C i 3 timer for å avslutte acyler-ingen. Såfremt det acylerte produkt ikke utskilles som krystaller ved avkjøling, blir reaksjonsblandingen vanligvis dampet inn ved 60-70°C under vakuum for å fjerne flyktige komponenter. Deretter blandes resten med isvann. På dette tidspunkt tilsettes, hvis fenyl alfa acyloksyacetamid-derivatet fremdeles ikke utskilles som krystallinsk produkt, kloroform eller et annet organisk oppløsningsmiddel for ekstrahering av produktet. Det organiske sjikt vaskes med fortynnet natriumbikarbonat, fortynnet HC1 og tørkes med et dehydratiseringsmiddel. Ved avdamping av det organiske oppløsningsmiddel, vil de fleste fenyl alfa acyloksy acetamid-derivater skilles ut som krystallinske produkter.
De således syntetiserte fenyl alfa acyloksyacetamid-derivater kan renses ved omkrystallisering fra etanol. Utbyttet av det rene produkt varierer fra 30 til 60%, beregnet på fenyl alfa hydroksy eddikesteren.
Ved den ovenfor angitte 2-trinns metode, syntetiseres N-benzyl-fenyl alfa acetoksyacetamid og N-fenetyl alfa acetoksyacetamid i et utbytte på 48 henholdsvis 46% fra fenyl alfa hydroksyeddiksyre metylester.
Ved den annen prosedyre er det 3 trinn involvert i syntesen av et fenyl alfa acyloksyacetamid-derivat. Første og annet trinn kan dog kombineres, og det er således ikke behov for å isolere produktet etter det første trinn. Vanligvis omsettes en fenyl alfa hydroksy eddiksyre med et acylhalo-genid og den resulterende fenyl alfa acyloksy eddiksyre halogeneres deretter med tionyl klorid eller lignende for å oppnå fenyl alfa acyloksyacetyl halogenid. Dette halogenid kan isoleres ved destillasjon ved forhøyet temperatur under vakuum. F.eks. kan fenyl alfa acetoksy acetylklorid fremstilles i et utbytte på 80% ut fra fenyl alfa hydroksyeddiksyre .
Forskjellige betingelser har vært anvendt og undersøkt
for syntese av fenyl alfa acyloksyacetamid-derivater ut fra fenyl alfa acyloksy acetylhalogenider og organiske aminer. Det har vist seg at man oppnår et høyere utbytte når et fenyl alfa acyloksyacetyl halogenid omsettes med et organisk amin i et ikke-vandig system. Under slike betingelser oppnås N-p-klorbenzyl fenyl alfa acetoksyacetamid i et utbytte på 80%, N-p-fluorbenzyl fenyl alfa acetoksy acetamid på 56%, N-p- metoksybenzyl fenyl alfa acetoksy acetamid på 72%, N-(3,4-dimetoksybenzy1)-fenyl alfa acetoksyacetamid på 64%, N-p-metylbenzyl fenyl alfa acetoksy acetamid på 68%, N-t-butyl fenyl alfa acetoksyacetamid på 50%, N-p-metoksyfenetyl fenyl alfa acetoksyacetamid på 56%, N-(3,4-dimetoksyfenetyl)-fenyl alfa acetoksyacetamid på 80% og N-hydroksyetyltioetylfenyl alfa acetamid på 63%.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen skal belyses nærmere
i de følgende eksempler. Selv om eksemplene kun anvender utvalgte formuleringer som er nyttige i henhold til oppfinnelsen, skal det forstås at de følgende eksempler kun er illustrerende og ikke begrensende. Derfor kan ethvert av de ovenfor nevnte fenyl alfa acyloksy acetamid-derivater substitueres i overensstemmelse med oppfinnelsens ånd i de følgende eksempler.
Eksempel 1.
Syntese av N- etyl fenyl alfa acetoksyacetamid.
Den følgende fremgangsmåte kan anvendes for syntese av
alle N-alkyl fenyl alfa acetoksyacetamider.
400 ml mandelsyre etylester og 40 ml 70% etylamin i vann oppvarmes til 60°C i 5 timer. Deretter dampes blandingen inn ved 50°C i vakuum for å fjerne vann, overskytende etylamin og andre flyktige komponenter. Resten danner ved henstand ved romtemperatur 350 g krystallinsk N-etyl mandelsyreamid. 50 g av det således fremstilte N-etyl mandelsyreamid opplø-sesi 200 ml eddiksyreanhydrid og 1 ml konsentrert svovelsyre tilsetes. Blandingen oppvarmes ved 80-90°C i 5 timer for å fullføre acetyleringen. Etter inndamping ved 60°C i vakuum, blandes den således oppnådde sirupslignende rest med 40 ml isvann. Det oljeaktige produkt ekstraheres med 300 ml kloroform og vaskes med 200 ml 5% vandig natriumbikarbonat og 200 ml 0,5 NHC1 og tørkes med vannfri natriumsulfat. Ved inndamping av kloroform oppløsningen ved 40°C under vakuum, dannes et hvitt, krystallinsk produkt utf fra den sirupaktige rest, og krystallene vaskes med eter. 32 g således syntetisert N-etyl fenyl alfa acetoksyacetamid identifiseres ved IR spektroskopi, HPL-kromatografi og tynnsjiktskromatografi med en mobilitet på 0,79 på et opp-løsningsmiddelsystem av benzen:metanol i forholdet 1:1.
Eksempel 2.
5% oppløsning av N-etyl fenyl alfa acetoksyacetamid kan formuleres som følger. 5 g N-etyl fenyl alfa acetoksyacetamid oppløses i 95 ml oppløsning fremstilt ut fra etanol, vann og propylenglykol i et volumforhold på 50:30:20. Den således fremstilte terapeutiske oppløsning er egnet til topisk inngivelse, f.eks. på behåret hud hos tamme hunder, og på hodebunnen hos mennesker.
Eksempel 3.
5% krem av N-etyl fenyl alfa acetoksyacetamid kan formuleres som følger. 5 g N-etyl fenyl alfa acetoksyacetamid oppløses i 15 ml etanol og oppløsningen blandes med 80 g hydrofilisk salve USP. Blandingen forsettes inntil det oppnås en homogen konsistens.
Eksempel 4.
7% gel av N-etyl fenyl alfa acetoksyacetamid kan formuleres som følger. 7 g N-etyl fenyl alfa acetoksyacetamid oppløses i 50 ml etanol, 20 ml propylenglykol og 21 ml vann. 2 g hydroksy-propylcellulose tilsettes til blandingen under omrøring. Omrøringen fortsettes inntil det er dannet en homogen gel.
Eksempel 5.
Et 3% preparat av N-etyl fenyl alfa acetoksyacetamid i vannuutvaskelig krem kan formuleres som følger:
Del A og del B oppvarmes til 80°C. Del B settes langsomt til del A under omrøring. Omrøringen fortsettes inntil blandingen har stivnet. 0,5 ml 10% vandig fosforsyre og 0,5 g aluminiumklorhydroksyd tilsettes etterfulgt av 3
g pulverisert N-etyl fenyl alfa acetoksyacetamid.
Eksempel 6.
Syntese av n- fenetyl fenyl alfa acetoksyacetamid.
Den følgende fremgangsmåte kan anvendes til syntese av
alle N-aralkyl fenyl alfa acetoksyacetamider.
190 ml mandelsyre etylester og 190 ml fenetylamin oppvarmes til 70-80°C i 2 timer. Deretter blandes, blandingen med 2 liter kaldt vann og de således dannede hvite krystaller vaskes med 1 liter 5% natriumkarbonat oppløsning. Således ble det fremstilt 272 g N-fenetyl mandelsyreamid som var egnet til den følgende syntese av N-fenetyl fenyl alfa acetoksyacetamid.
100 g av det ovenfor syntetiserte N-fenetyl mandelsyreamid ble oppløst i 230 ml eddiksyre anhydrid og 0,5 ml konsentrert svovelsyre tilsettes. Blandingen oppvarmes til 70-80°C i 3 timer for å avslutte acetyleringen. Etter inndamp-
ing ved 70-80°C i vakuum, blandes den således oppnådde sirupsaktige rest med 1,5 liter kaldt vann. 100 g natrium-bikarbonatpulver tilsettes til blandingen, og produktet ekstraheres med 300 ml kloroform og tørkes med vannfritt natriumsulfat. Ved inndamping av kloroformen dannes hvite krystaller fra en sirupslignende rest. Krystallene vaskes grundig med N-heksan, utbytte er 72 g. således syntetisert N-fenetyl fenyl alfa acetoksyacetamid identifiseres ved
IR spektroskopi, HPL kromatografi og tynnsjiktskromatografi med en mobilitet på 0,66 på et oppløsningsmiddelsystem av benzen-.metanol i forholdet 1:1.
Eksempel 7.
3% oppløsning av N-fenetyl fenyl alfa acetoksyacetamid kan formuleres som følger.
3 g N-fenetyl fenyl alfa acetoksyacetamid oppløses i 97
ml oppløsning fremstilt ut fra etanol, vann og 1,3-butandiol i et volumforhold på 60:20:20. Den således fremstilte terapeutiske oppløsning kan oppbevares i ravgule glassdråpe-flasker.
Eksempel 8.
4% krem av N-fenetyl fenyl alfa acetoksyacetamid kan formuleres som følger.
4 g N-fenetyl fenyl alfa acetoksyacetamid oppløses i 12
ml etanol og oppløsningen blandes med 84 g hydrofilisk salve USP. Blandingen fortsettes inntil det er oppnådd homogen konsistens.
Eksempel 9.
Syntese av N- metyl fenyl alfa acetoksyacetamid.
250 ml mandelsyre etylester og 400 ml 40% metylamin i vann
oppvarmes til 60-70°C i 3 timer. Blandingen dampes inn ved 50°C i vakuum for å fjerne vann, overskudd av metylamin og andre flyktige stoffer. Resten danner ved henstand ved romtemperatur 207 g krystallinsk N-metyl mandelsyreamid. 100 g således syntetisert N-etyl mandelsyreamid oppløses i 200 ml eddiksyreanhydrid ved 60°C og 0,5 ml konsentrert svovelsyre tilsettes. Blandingen oppvarmes ved 90-95°C
i 5 timer for å fullende acetyleringen. Reaksjonsblandingen dampes deretter inn ved 70°C i vakuum, og den således oppnådde sirupslignende rest blandes med 1 liter isvann.
Det tilsettes 200 ml kloroform for å ekstrahere et oljeaktig produkt, og kloroformsjiktet vaskes med 200 ml 5% vandig natriumbikarbonat og 200 ml 0,2 N HC1 og tørkes med vannfri natriumsulfat. Ved inndamping av kloroform oppløsningen ved 40°C i vakuum, dannes det et hvitt, krystallinsk produkt ut fra den sirupslignende remanens. Krystallene vaskes med n-heksan. 66 g således syntetisert N-metyl fenyl alfa acetoksyacetamid identifiseres ved IR spektroskopi, HPL-kromatografi og tynnsjiktskromatografi med en mobilitet på 0,65 på et oppløsningsmiddelsystem av benzen:metanol i forholdet 1:1.
Eksempel 10.
Syntese av N- etyl fenyl alfa leuroyloksyacetamid.
Den følgende fremgangsmåte kan anvendes til syntese av
alle N-alkyl fenyl alfa lauroyloksyacetamider.
17,9 g N-etyl mandelsyreamid oppløses i 50 ml pyridin og 22 ml lauroylklorid tilsettes under omrøring. Det skjer øyeblikkelig en eksoterm acetylering og reaksjonsblandingen blir halvfast. Etter 16 timer ved romtemperatur blandes blandingen med 800 ml kald 0,5 N HC1 oppløsning. Det således dannede hvite krystaller isoleres ved filtrering, vaskes med 1% natriumbikarbonatoppløsning og vann, og tørkes ved 50°C i vakuum. 27 g således syntetisert N-etyl fenyl alfa lauroyloksyacetamid identifiseres ved IR spektroskopi, HPL-kromatografi og tynnsjiktskromatografi med en mobilitet på 0,83 på et oppløsningsmiddelsystem av benzen:metanol i forholdet 1:1.
Eksempel 11.
Syntese av N- etyl fenyl alfa lauroyloksyacetamid.
Den følgende fremgangsmåte kan anvendes for sytese av alle N-alkyl fenyl alfa acyloksyacetamider.
90 g N-etyl mandelsyreamid oppløses i 200 ml pyridin og 100 ml fenylacetylklorid tilsettes under omrøring. Reak-sjonsblandinge avkjøles utvendig av et is/vann-bad. Acetyleringen skjer øyeblikkelig under dannelse av et bunnfall. Omrøringen fortsettes i 3 timer, og reaksjonsblandingen blandes med 800 ml kaldt vann. Produktet ekstraheres med 300 ml kloroform og kloroformsjiktet vaskes med 300
ml natriumbikarbonatoppløsning, etterfulgt av 300 ml 0,5
N HC1 og tørking over vannfri natriumsulfat. Ved inndamping av kloroformen, oppnås det 145 g av et sirupslignende produkt. Ved det således syntesiserte N-etyl afenyl alfa fenylacetoksyacetamid identifiseres ved IR spektroskopi,
HPL kromatografi og tynnsjiktskromatografi med en mobilitet på 0,87 på et oppløsningsmiddelsystem av benzen:metanol i forholdet 1:1.
Eksempel 12.
Syntese av N- benzyl fenyl alfa acetoksyacetamid.
250 g mandelsyre metylester og 250 ml benzylamin oppvarmes ved 60-70°C i 3 timer. Etter henstand ved romtemperatur i 16 timer, danner reaksjonsblandingen hvite krystallinske produkter. Krystallene vaskes med vann og tørkes ved 40°C
i vakuum. De således fremstilte 375 g N-benzyl mandelsyre-
amid er egnet for følgende syntese av N-benzyl fenyl alfa acetoksyacetamid.
100 g N-benzyl mandelsyreamid suspenderes i 250 ml eddiksyreanhydrid og blandingen oppvarmes til 60°C. Etter oppløs-ning av alle faste stoffer i eddiksyreanhydrid tilsettes 0,5 ml konsentrert svovelsyre til oppløsningen. Det skjer øyeblikkelig en eksoterm acetylering, og reaksjonsblandingen får en rødlig farge. Etter avdemping av den innledende eksoterme reaksjon, oppvarmes blandingen til 90-100°C i 5 timer for å fullføre acetyleringen. Reaksjonsblandingen dampes deretter inn ved 70-80°C i vakuum for å fjerne eddiksyre, vann o.l. Resten blandes med 300 ml kloroform. Kloroformlaget vaskes med 300 ml 5% vandig natriumbikarbo-natoppløsning og vann, og tørkes over vannfri natriumsulfat. Ved inndamping av kloroform oppløsningen oppnås 113 g av
et krystallinsk produkt.
Det således syntetiserte N-benzyl fenyl alfa acetoksyacetamid identifiseres ved IR spektroskopi, HPL kromatografi og tynnsjiktskromatografi med en mobilitet på 0,56 på et oppløsningsmiddelsystem av benzen:metanol i forholdet 1:1.
Eksempel 13.
Syntese av N- fenetyl fenyl alfa benzoksyacetamid.
51 g N-fenetyl mandelsyreamid oppløses i 200 ml pyridin og 42 ml benzoylklorid tilsettes under omrøring. Det skjer øyeblikkelig en eksoterm benzoylering og reaksjonsblandingen avkjøles utvendig i et kaldt vannbad. Omrøringen fortsetter i 5 timer, og reaksjonsblandingen blandes med 1 liter isvann. Produktet ekstraheres med 250 ml kloroform, vaskes med
300 ml 5% natriumbikarbonat fulgt av 300 ml 0,5 N HC1 og tørking over vannfri natriumsulfat. Ved inndamping av kloroformen oppnåd et krystallinsk produkt. Krystallene vaskes med N-heksan og tørkes. Utbyttet er 85 g. Det således syntetiserte N-fenetyl fenyl alfa benzoksy acetamid
identifiseres ved IR spektroskopi, HPL kromatografi og tynnsjiktkromatografi med en mobilitet på 0,81 på et oppløs-ningsmiddelsystem av benzen:metanol i forholdet 1:1.
Eksempel 14.
Syntese av N-( N', N'- dietylaminometyl) fenyl alfa acetosyace-tamid.
166 g mandelsyre metylester og 200 ml N,N-dietylaminoetyl-amin oppvarmes ved 60-70°C i 3 timer. Etter henstand ved romtemperatur i 16 timer, danner reaksjonsblandingen hvite, krystallinske produkter. Krystallene vaskes med n-heksan og tørkes ved 40°C i vakuum. Således fremstillet 196 g N-(N 1 , N '-dietylaminoetyl ).mandelsyreamid er egnet for følg-ende syntese.
80 g N-(N',N'-dietylaminoetyl)mandelsyreamid oppløses i 200 ml eddiksyreanhydrid og blandingen oppvarmes til 60°C 0,5 ml konsentrert svovelsyre tilsettes til oppløsningen, og acetyleringen skjer øyeblikkelig under lett eksoterm reaksjon. Reaksjonsblandingen oppvarmes til 100-105°C
i 8 timer for å fullføre acetyleringen. Blandingen dampes deretter inn ved 70-80°C i vakuum for å fjerne eddiksyre, vann og lignende. Resten blandes med 500 ml 5% natriumbikarbonat og produktet ekstraheres med 200 ml kloroform.
Kloroformsjiktet vaskes med 300 ml 5% natriumbikarbonat-oppløsning og tørkes over vannfri natriumsulfat. Ved inndamping av kloroform oppløsningen oppnås 62 g av et sirupslignende produkt.
Det således syntetiserte N-(N',N<1->dietylaminoetyl)fenyl alfa acetoksyacetamid identifiseres ved IR spektroskopi, HPL kromatografi og tynnsjiktkromatografif med en mobilitet på 0,46 på et oppløsningsmiddelsystem av benzen:metanol i forholdet 1:1.
Eksempel 15.
Syntese av N- fenetyl fenyl alfa ( o- acetylmandeloyloksy)-acetamid. 51 g N-fenetyl mandelsyreamid oppløses i 150 ml pyridin og 60 ml o-acetylmandelsyreklorid tilsettes under omrøring. Eksoterm acetylering skjer øyeblikkelig, og omrøringen fortsettes i 5 timer. Reaksjonsblandingen blandes med 1 liter kald 0,1 N HC1. Det således dannede klebringe faste stoff ekstraheres med 300 ml kloroform, vaskes med 400 ml 5% natriumbikarbonat og tørkes over vannfri natrium-sulf at. Ved inndamping av kloroformen oppnås 98 g av et sirupslignende produkt.
Det således identifiserte N-fenetyl fenyl alfa (o-acetyl-mandeloyloksy ) acetamid identifiseres ved IR spektroskopi, HPL kromatografi og tynnsjiktskromatografi med en mobilitet på 0,62 på et oppløsningsmiddelsystem av benzen:metanol i forholdet 1:1.
Eksempel 16.
Syntese av N- fenetyl fenyl alfa linoleoyloksyacetamid.
Den følgende fremgangsmåte kan anvendes for syntese av
alle N-aralkyl fenyl alfa linoleoyloksyacetamider.
25,5 g N-fenetyl mandelsyreamid oppløses i 50 ml pyridin og 30 ml linoleoylklorid tilsettes under omrøring. Eksoterm acetylering skjer øyeblikkelig og omrøringen fortsetter i 5 timer. Reaksjonsblandingen blandes med 800 ml 0,5
N HC1 og produktet ekstraheres med 200 ml kloroform. Kloroform-oppløsningen vaskes med 200 ml 0,5 N HC1, 200 ml 5% natriumbikarbonat og 200 ml vann, og tørkes deretter over vannfri natriumsulfat. Ved inndamping av kloroformen oppnås 42 g av et sirupslignende produkt.
Det således syntetiserte N-fenetyl fenyl alfa linoleoyloksyacetamid identifiseres ved IR spektroskopi, HPL kromatografi og tynnsjiktskromatografi med en mobilitet på 0,80 på et oppløsningsmiddelsystem av benzen:metanol, 1:1.
Eksempel 17.
Syntese av N, N- dietyl fenyl alfa acetoksyacetamid.
Den følgende fremgangsmåte kan anvendes for syntese av
alle N,N-dialkyl fenyl alfa acetoksyacetamider.
150 ml mandelsyre etylester og 200 ml dietylamin oppvarmes til 60-70°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen dampes inn ved 50-60°C i vakuum for å fjerne flyktige stoffer. Den således oppnådde rest blandes med 1 liter kaldt vann, og det oljelignende produkt tørkes over vannfri natriumsulfat. Således fremstilles 125 g N,N-dietyl mandelsyreamid som
er egnet for følgende syntese.
75 g N,N-dietyl mandelsyreamid oppløses i 200 ml eddiksyreanhydrid og det tilsettes 0,5 ml konsentrert svovelsyre.
Reaksjonsblandingen oppvarmes til 90-100°C i 3 timer for
å fullføre acetyleringen. Blandingen dampes deretter inn ved 60-70°C i vakuum for fjerning av eddiksyre og lignende. Den således oppnådde rest blandes med 1 liter 5% natriumbikarbonat og det oljeaktige produkt ekstraheres med 300
ml kloroform. Kloroformsjiktet vaskes med 300 ml 5% natriumbikarbonat og tørkes over vannfri natriumsulfat.
Ved inndamping av kloroform-oppløsningen oppnås 67 g av
et sirupslignende produkt.
Det således syntetiserte N,N-dietyl fenyl alfa acetoksyacetamid identifiseres ved IR spektroskopi, HPL kromatografi og tynnsjiktskromatografi med en mobilitet på 0,78 på
et oppløsningsmddelsystem av benzen:metanol i forholdet 1:1.
Eksempel 18.
Syntese av N-( 3'- picolyl) fenyl alfa acetoksyacetamid.
Den følgende fremgangsmåte kan anvendes for syntese av
ale N-picolyl fenyl alfa acetoksyacetamider.
150 ml mandelsyre etylester og 150 ml 3-aminometylpyridin blandes under omrøring ved romtemperatur i 5 timer. Det således dannede hvite krystallinske produkt vaskes med vann og tørkes ved 50°C under vakuum. Således fremstilles 165 g N-(3'-picolyl)fenyl alfa hydroksyacetamid som er egnet til den følgende syntese.
100 g N-(3<1->picolyl)fenyl alfa hydroksyacetamid suspenderes i 200 ml eddiksyreanhydrid og det tilsettes 0,5 ml konsentrert svovelsyre. Reaksjonsblandingen oppvarmes til 80-90°C i 5 timer. I den innledende acetyleringsfase, oppløses N-(3<1->picolyl)fenyl alfa hydroksyacetamid ved ca. 80°C
og acetyleringen skjer øyeblikkelig, idet reaksjonsblandingen skifter farge til en rødlig oppløsning. Reaksjonsblandingen dampes inn ved 70-80°C i vakuum for å fjerne eddiksyre o.l. Resten blandes med 1 liter kaldt vann og det sirupslignende produkt ekstraheres med 200 ml kloroform. Kloroformsjiktet vaskes med 300 ml 5% natriumbikarbonat
og tørkes over vannfri natriumsulfat. Ved inndamping av kloroform-oppløsningen oppnås 98 g av et sirupslignende produkt.
Det således syntetiserte N-(3<1->picolyl)fenyl alfa acetoksyacetamid identifiseres ved IR spektroskpi, HPL kromatografi og tynnsjiktskromatografi med en mobilitet på 0,62 på et oppløsningsmiddelsystem av benzen:metanol i et forhold på 1:1.
Eksempel 19.
Syntese av N- etyl difenyl alfa acetoksyacetamid.
Den følgende fremgangsmåte kan anvendes for syntese av
alle N-alkyl difenyl alfa acetoksyacetamider.
100 g benzilsyre metylester oppløses i 450 ml metanol.
200 ml 70% etylamin i vann settes til oppløsningen under omrøring. Etter 2 dager ved romtemperatur dampes reaksjonsblandingen inn ved 40°C under vakuum for å fjerne flyktige stoffer. Resten blandes med 400 ml kaldt vann. De således dannede hvite krystaller vaskes med vann og tørkes. Således fremstilles 95 g N-etyl benzilsyreamid som er egnet til følgende syntese. 83 g N-etyl benzilsyreamid oppløses i 150 ml eddiksyreanhydrid og det tilsettes 0,5 ml konsentrert svovelsyre.
Blandingen oppvarmes til 90-100°C i 3 timer for å fullføre acetyleringen. Det tilsettes 2 liter kaldt vann til reaksjonsblandingen, og det klebrige, faste stoff ekstraheres med 250 ml kloroform. Kloroformsjiktet vaskes med 300
ml 5% natriumbikarbonat og tørkes over vannfri natriumsulfat. Ved inndamping av kloroform oppløsningen oppnås 79 g av
et sirupslignende produkt.
Det således syntetiserte N-etyl difenyl alfa acetoksyacetamid identifiseres ved IR spektroskopi, HPL kromatografi og tynnsjiktskromatografi med en mobilitet på 0,83 på opp-løsningsmiddelsystem av benzen:metanol i et forhold på
1:1.
Alternativt kan N-etyl difenyl alfa acetoksyacetamid syntetiseres ved følgende fremgangsmåte.
51 g N-etyl benzilsyreamid oppløses i 200 ml pyridin og
24 ml acetylkl<p>rid settes langsomt til blandingen under omrøring og utvendig kjøling i et is/vann-bad. Etter 5 timer tilsettes en liter kald 0,2 N HC1 til reaksjonsblandingen, og det klebrige faste stoff ekstraheres med 200
ml kloroform. Kloroformsjiktet vaskes med 300 ml 5% natriumbikarbonat og tørkes over vannfri natriumsulfat.
Ved inndamping av kloroform-oppløsningen oppnås 43 g av
et sirupslignende produkt. Det således syntetiserte N-etyl difenyl alfa acetoksyacetamid er identisk med det som ble fremstilt ved den foregående fremgangsmåte.
Eksempel 20.
Syntese av N- fenetyl difenyl alfa acetoksyacetamid.
Den følgende fremgangsmåte kan anvendes til syntese av
alle N-aralkyl difenyl alfa acetoksyacetamider.
200 g benzilsyre metylester og 200 ml fenetylamin oppvarmes til 50-60°C i 5 timer. De etter avkjøling dannede hvite krystaller vaskes med vann og tørkes ved 40°C i vakuum. Således fremstilles 225 g N-fenetyl benzilsyreamid som
er egnet for følgende syntese.
100 g N-fenetyl benzilsyreamid suspenderes i 200 ml eddiksyreanhydrid og det tilsettes 0,5 ml konsentrert svovelsyre. Reaksjonsblandingen oppvarmes til 90-100°C i 5 timer.
117 g gulige krystaller som dannes under avkjølingsproses-sen vaskes med vann og tørkes ved 40°C under vakuum.
Det således syntetiserte N-fenetyl difenyl alfa acetoksyacetamid identifiseres ved IR spektroskopi, HPL kromatografi og tynnsjiktskromatografi med en mobilitet på 0,82 på et oppløsningsmiddelsystem av benzenrmetanol i et forhold på 1:1.
Eksempel 21.
Til oral inngivelse kan gelatinkapsler inneholdende fenyl alfa acyloksyacetamid-derivater i forskjellige doser fremstilles som følger. 20 g N-etyl fenyl alfa acetoksyacetamid-pulver blandes grundig med 90 g gelatinpulver USP. Hver av de med denne blanding fylte gelatinkapsler, størrelse nr. 0, inneholder 75 g N-etyl fenyl alfa acetoksyacetamid som en aktiv bestanddel.
Gelatinkapsler inneholdende 150 mg N-etyl fenyl alfa acetoksyacetamid i hver kapsel kan også fremstilles på samme måte, men utgående fra 20 g av den aktive bestanddel og 45 g gelatineringspulv.er.
Eksempel 22 .
Fenyl alfa acyloksyacetamid-derivater til parenteral injeksjon kan fremstilles som følger.
0,2 g fint N-fenetyl fenyl alfa acetoksyacetamid-pulver suspenderes i 10 ml saltoppløsning og blandingen sterili-seres ved 100°C i 20 minutter i en forseglet injeksjons-flaske. Det således fremstilte parenterale preparat inneholder 2% aktiv bestanddel, dvs. 20 mg.pr. ml N-fenetyl-fenyl alfa acetoksyacetamid.
Eksempel 23.
Et kombinasjonspreparat inneholdende både et fenyl alfa acyloksyacetamid-derivat og et corticosteroid kan formuleres som følger.
3 g N-etyl fenyl alfa acetoksyacetamid og 0,2 g hydrocortison-17-valerat oppløses i 10 ml aceton og den således opp- løsning blandes med 88,9 g hydrofilisk salve USP. Blandingen fortsettes inntil det oppnås en homogen konsistens.
Det således formulerte terapeutiske preparat inneholder
3% N-etyl fenyl alfa acetoksyacetamid og 0,2% hydrocortison-17-valerat som aktive bestanddeler.
Eksempel 24.
Syntese av N- isopropyl fenyl alfa acetoksyacetamid.
20 ml isopropylamin oppløses i 100 ml isvann og 21 ml 0-acetyl mandelsyreklorid settes langsomt under omrøring til oppløsningen. Det dannes øyeblikkelig en oljeaktig substans på bunnen av reaksjonskolben under tilsetningen av 0-acetyl mandelsyreklorid. Etter 10 minutter separeres den oljeaktige substans, oppløses i 100 ml kloroform, vaskes med fortynnet HC1 og tørkes over vannfri natriumsulfat. Ved inndamping av kloroform-oppløsningen oppnås et sirupslignende produkt. Sålede syntetisert 18 g N-isopropyl fenyl alfa acetoksyacetamid identifiseres ved IR spektroskopi, HPL kromatografi og tynnsjiktskromatografi med en mobilitet på 0,81 på et oppløsningsmiddelsystem av benzen:metanol i et forhold på 1:1.
Eksempel 25.
Syntese av N- t- butyl- fenyl- alfa- acetoksyacetamid.
19 ml t-butylamin oppløses i 120 ml benzen og 20 ml O-acetyl mandelsyreklorid settes langsomt under omrøring til oppløsningen, mens reaksjonskolben avkjøles utvendig med et is/vann-bad. Det dannes øyeblikkelig et hvit bunnfall under tilsetning av 0-acetyl mandelsyreklorid. Etter 2 timer ved romtemperatur blandes reaksjonsblandingen med 200 ml kaldt vann og benzensjiktet separeres, vaskes med fortynnet HC1 og tørkes over vannfri natriumsulfat. Ved inndamping av benzen-oppløsningen dannes det hvite krystaller og disse krystaller vaskes med n-heksan. Således syntetisert 13 g N-t-butyl fenyl alfa acetoksyacetamid identifiseres ved IR spektroskopi, HPL-kromatografi og tynnsjiktskromatografi med en mobilitet på 0,71 på et oppløsnings-middelsystem av benzen-.metanol i forholdet 1:1.
Eksempel 26.
Syntese av N- hydroksyetyltioetyl fenyl alfa acetoksyacetamid.
25 ml 2-((2-aminoetyl)-tio)etanol oppløses i 70 ml kloroform og 20 ml O-acetyl mandelsyreklorid settes langsomt under omrøring til oppløsningen mens den avkjøles utvendig med et is/vann-bad. Etter 3 timer ved romtemperatur blandes reaksjonsblandingen med 200 ml kaldt vann og kloroformlaget separeres, vaskes med fortynnet natriumbikarbonat, fortynnet HC1 og tørkes over vannfri natriumsulfat. Ved inndamping
av kloroform-oppløsningen oppnås det et sirupslignende produkt. Således syntetisert 21 g N-hydroksyetyltioetyl fenyl alfa acetoksyacetamid identifiseres ved IR spektroskopi, HPL kromatografi og tynnsjiktskromatografi med en mobilitet på 0,64 på et oppløsningsmiddelsystem av benzen: metanol i forholdet 1:1.
Eksempel 27.
Syntese av N-( 3, 4- dimetoksyfenetyl) fenyl alfa acetoksyacetamid.
38 ml beta-(3,4-dimetoksyfenyl)etylamin oppløses i 120
ml benzen og 20 ml 0-acetyl mandelsyreklorid settes langsomt under omrøring til oppløsningen, mens den avkjøles utvendig med et is/vann-bad. Det danner seg øyeblikkelig et hvit bunnfall under tilsetning av 0-acetyl mandelsyreklorid. Etter 1 time ved romtemperatur blandes reaksjonsblandingen med 200 ml kaldt vann og benzensjiktet separeres, vaskes
med fortynnet natriumbikarbonat, fortynnet HC1 og tørkes over vannfri natriumsulfat. Benzen opplsøningen avkjøles utvendig med et is/vann-bad og det dannes hvite krystaller. Krystallene vaskes med vann og eter. Således syntetisert 33 g N-(3,4-dimetoksyfenetyl)fenyl alfa acetoksyacetamid identifiseres ved IR spektroskopi, HPL kromatografi og TLC med en mobilitet på 0,82 på et oppløsningsmiddelsystem av benzen:metanol, 1:1.
Eksempel 28.
Syntese av N- p- klorbenzyl fenyl alfa acetoksyacetamid.
30 ml 4-klorbenzylamin oppløses i 100 ml kloroform og 20
ml O-acetyl mandelsyreklorid settes langsomt under omrøring til oppløsningen, mens reaksjonskolben avkjøles utvendig med et is/vann-bad. Det dannes øyeblikkelig et hvitt bunnfall under tilsetning av 0-acetyl mandelsyreklorid. Etter 1 time ved romtemperatur, blandes reaksjonsblandingen med 300 ml kaldt vann, kloroformsjiktet separeres, vaskes med fortynnet natriumbikarbonat, fortynnet HC1 og tørkes over vannfri natriumsulfat. Ved inndamping av kloroform-oppløs-ningen oppnås det hvite krystaller og disse vaskes med eter. Således syntetisert 28 g N-p-klorbenzyl fenyl alfa acetoksyacetamid identifiseres ved IR spektroskopi, HPL kromatografi og tynnsjiktskromatografi med en mobilitet på 0,77 på et oppløsningsmiddelsystem av benzen:metanol i forholdet 1:1.
Eksempel 29.
Syntese av N- p- metoksybenzyl fenyl alfa acetoksyacetamid.
29 ml p-metoksybenzylamin oppløses i 130 ml kloroform og
20 ml O-acetyl mandelsyreklorid settes langsomt under omrør-ing til oppløsningen mens reaksjonskolben avkjøles utvendig med et is/vann-bad. Det dannes øyeblikkelig et hvitt bunn-
fall under tilsetningen av O-acetyl mandelsyreklorid.
Etter 1 time ved romtemperatur blandes reaksjonsblandingen med 200 ml kaldt vann, og kloroformsjiktet separeres, vaskes med fortynnet HC1 og tørkes over vannfri natriumsulfat.
Ved inndamping av kloroform-oppløsningen oppnås en sirupslignende rest. Etter triturering i fortynnet HC1 blir det sirupslignende produkt til hvite krystaller som vaskes med eter. Således syntetisert 26 g N-p-metoksybenzyl fenyl alfa acetoksyacetamid identifiseres ved IR spektroskopi, HPL kromatografi og tynnsjitskromatografi med en mobilitet på 0,76 på et oppløsningsmiddelsystem av benzen: metanol,1:1.
Eksempel 30 .
Syntese av N- p- metoksyfenetyl fenyl alfa acetoksyacetamid.
39 ml p-metoksyfenetylamin oppløses i 150 ml kloroform og 20 ml 0-acetyl mandelsyreklorid settes langsomt under omrøring til oppløsningen, mens reaksjonskolben avkjøles utvendig med et is/vann-bad. Det dannes øyeblikkelig et hvitt bunnfall under tilsetning av O-acetyl mandelsyreklorid. Etter 3 timer ved romtemperatur blandes reaksjonsblandingen med 300 ml kaldt vann, kloroformsjiktet separeres, vaskes med fortynnet HC1 og tørkes over vannfri natriumsulfat.
Ved inndamping av kloroform-oppløsningen oppnås det en sirupslignende rest. Etter avkjøling i .et is/vann-bad blir det sirupslignende rest til et krystallinsk produkt. Krystallene vaskes med eter. Således syntetisert 21 g N-p-metoksyfenetyl fenyl alfa acetoksyacetamid identifiseres ved IR spektroskopi, HPL kromatografi og tynnsjiktskroma-tograf i med en mobilitet på 0,66 på et oppløsningsmiddelsys-tem av benzen:metanol i forholdet 1:1.
Eksempel 31.
Et kombinasjonspreparat inneholdende både et fenyl alfa acyloksyacetamid-derivat og et anti-inflammatorisk corticosteroid, kan formuleres som følger. 5 g N-benzyl fenyl alfa acetoksyacetamid og 0,1 g triamcinolon-acetonid oppløses i 7 ml aceton og den således oppnådde oppløsning blandes med 88 g hydrofilisk salve USP. Blandingen forsettes inntil det er oppnådd en monogen konsistens.
Det således formulerte terapeutiske preparat inneholder
5% N-benzyl fenyl alfa acetoksyacetamid og 0,1% triamicinolon-acetonid som aktive bestanddeler.
Eksempel 32.
Et kombinasjonspreparat inneholdende både et fenyl alfa acyloksyacetamid-derivat og et anti-parasittisk lindan, gamma-benzen heksaklorid, kan formuleres som følger. 3 g N-fenetyl difenyl alfa acetoksyacetamid og 1 g lindan oppløses i 10 ml aceton og den således oppnådde oppløsning blandes med 86 g hydrofilisk salve USP. Blandingen fortsettes inntil det oppnås homogen konsistens.
Det således formulerte terapeutiske preparat inneholder
3% N-fenetyl difenyl alfa acetoksyacetamid og 1% lindan som aktive bestanddeler.
Eksempel 33.
Et kombinasjonspreparat inneholdende både et fenyl alfa acyloksy acetamid-derivat og et anti-fungalt middel, klotrimazol, kan formuleres som følger.
4 g N-p-klorbenzyl fenyl alfa acetoksy acetamid og 1 klotrimazol oppløses i 10 ml aceton og den således oppnådde oppløsning blandes med 85 g hydrofilisk salve USP. Bland ingen fortsettes inntil det er oppnådd homogen konsistens.
Det således formulerte terapeutiske preparat inneholder
4% N-p-klorbenzyl fenyl alfa acetoksyacetamid og 1% klotrimazol som aktive bestanddeler.
Eksempel 34.
Et kombinasjonspreparat inneholdende anti-pruritiske, anti-inflammatoriske og anti-biotiske midler kan formuleres som følger. 3 g finpulverisert N-(3,4-dimetoksyfenetyl)fenyl alfa acetoksy acetamid, 0,1 g triamcinolon acetonid, 0,5 g neomycin sulfat og 0,05 g polymyksin-B-sulfat blandes direkte med 97 g hydrofilisk salve USP. Blandingen fortsettes inntil det er oppnådd en homogen konsistens.
Det således formulerte terapeutiske preaprat inneholder fire aktive bestanddeler: 3% N-(3,4-dimetoksyfenetyl)fenyl alfa acetoksyacetamid, 0,1% triamicinolon-acetonid, 0,5% neomycin-sulfat og 0,05 polymyksin-B-sulfat.
Dyrestudier:
( 1) akutt og subakutt toksisitet.
20 mus fikk hver inngitt fenyl alfa acyloksyacetamid derivater som enkelte subkutane injeksjoner ved forskjellige doser. Det viste seg at alle de prøvede fenyl alfa acyloksyacetamid-derivater var ikke-toksiske i doser inntil 400 mg/kg, dvs. at alle mus var i live og sunne ved slutten av 5 uker etter inngivelse av stoffet. LD5Qver(3ien for hvert fenyl alfa acyloksyacetamid-derivat viste seg å være mer enn 1 g/kg.
( 2) Kronisk toksisitet.
20 mus fikk hver inngitt fenyl alfa acyloksyacetamid-derivater subkutant 2 ganger i uken i doser på 80 mg/kg i 3 mnd. Det viste seg at fenyl alfa acyloksyacetamid-derivatene
i en total dose på 1920 mg/kg, inngitt over slike 3 mnd perioder, var ikke-toksiske for mus.
( 3) Screening av forbindelser for anti- pruritisk virkning.
( A) Topisk anvendelse.
Enten mus eller rotte kan anvendes som screening modell
for anti-pruritiske forbindelser. Før prøvingen plukkes hår fra prøvestedet av huden på behårede dyr. Derfor fore-trekkes hårløse stammer av mus eller den rottestamme som er kjent som "fuzzy"-rotten som screening modell for det foreliggende formål.
Et prøvepreparat inneholdende 5% fenyl alfa acyloksyacetamid derivat i oppløsning ble tilført topisk til den venstre dorsale hud på en hårløs mus, og en kontrollbærer-oppløs-ning ble tilført topisk til den høyre dorsale hud på samme mus. De samme topiske tilførsler ble gjentatt 3 ganger med 30 minutters intervaller. Et angrepspreparat inneholdende et pruritisk middel, dvs. et kløefremkallende stoff, ble deretter tilført topisk i et volum på 0,05 ml, både på venstre og høyre dorsale hud på samme mus. I de neste 30 minutter ble musen omhyggelig iakttatt med henblikk på tegn og symptomer på kloring eller slikking av de hudsteder der det angripende pruritiske preparat ble tilført topisk. Hvis musen klødde eller slikket seg vilkårlig på både venstre og høyre side, ble det fastslått av prøvepre-paratet var uten anti-pruritiske egenskaper. Hvis musen derimot kun klødde eller slikket seg på høyre side av huden og ikke klødde eller slikket seg, eller kun gjorde dette minimalt på venstre side av huden, ble det fastslått at prøvepreparatet hadde anti-pruritisk virkning. For å be-krefte den anti-pruritiske virkning av prøvepreparatet,
ble prøveoppløsningen senere påført topisk på den høydre dorsale hud istedet for på den venstre dorsale hud hos samme mus. De samme topiske påføringer ble gjentatt 3 ganger med 30 minutters intervaller. Et angrepspreparat inneholdende det samme pruritiske middel, ble. deretter tilført topisk til det høyre dorsale hudsted av samme mus. Hvis musen ikke klødde eller slikket seg, eller kun gjorde dette minimalt på det høyre prøvested av huden, var det bekreftet at prøvepreparatet hadde anti-pruritisk virkning.
Leilighetsvis vil en mus ikke skrape eller slikke seg på noen side av den dorsale hud etter topisk tilførsel av et pruritisk preparat på begge sider av den dorsale hud, selv om kun den venstre side av den dorsale hud er blitt topisk behandlet med et anti-pruritisk preparat. Denne situasjon kan meget godt oppstå når en anti-pruritisk forbindelse i det topisk tilførte preparat på venstre side av musens hud i det alt vesentlige er blitt absorbert gjennom huden, og således har utøvet sin systemiske anti-pruritiske virkning. For å eliminere slike muligheter, ble det istedet for den samme mus anvendt en annen mus som kontrollstudium. Minst 2 mus ble anvendt til screening for anti-pruritisk virkning av hvert fenyl alfa acyloksy acetamid-derivat.
Det er blitt funnet at fenyl alfa acyloksyacetamid-derivatene som omfatter N-etyl fenyl alfa acetoksyacetamid og N-fenetyl fenyl alfa acetoksyacetamid, prøvet ved ovenfor angitte screening-metode, utviste en vesentlig anti-pruritisk virkning.
( B) Systemisk inngivelse.
Enten mus eller rotte kan anvendes som screening modell for anti-pruritiske forbindelser. Igjen er det den hårløse mus eller den såkalte "fuzzy"-rotte som er den foretrukne stamme innenfor hver art.
Et prøvepreparat i et volum på 0,1 ml inneholdende 5% fenyl alfa acyloksyacetamid-derivat i oppløsning, ble injisert subkutant til den hårløse mus. Den samme prosedyre ble gjentatt ennu en gang 3 timer senere. 2 timer etter den andre injeksjon, ble musen angrepet med et pruritisk preparat som enten ble tilført topisk eller inngitt subkutant. Når angrepspreparatet inneholdende et pruritisk middel
ble inngitt topisk, ble oppløsningen tilført i et volum på 0,05 ml til den venstre dorsale hud. En kontrollbærer-oppløsning som ikke inneholde pruritisk middel og i samme volum på 0,05 ml, ble tilført topisk på den høyre dorsale hud. I de neste 30 minutter ble musen iakttatt omhyggelig på tegn og symptomer på kløing eller slikking av de hudsteder hvor det pruritiske preparat og kontrollbærer-opp-løsningen ble påført topisk.
Såfremt musen kun klødde eller slikket den venstre side
av huden der det pruritiske preparat var blitt påført topisk, var det fastslått at prøvepreparatet som ble injisert subkutant 2 og 4 timer tidligere, ikke hadde noen anti-pruritisk egenskap. Såfremt musen ikke klødde eller slikket seg eller kun gjorde dette minimalt, på både venstre og høyre side av huden, ble det fastslått at prøvepreparatet som var blitt injisert subkutant 2 og 4 timer tidligere, hadde anti-pruritisk virkning.
Når angrepspreparatet inneholdende et pruritisk middel,
ble inngitt subkutant, ble den pruritiske oppløsning injisert i et volum på 0,1 ml i den venstre dorsale hud, og kontrollbærer-oppløsningen i samme volum injisert i høyre dorsale hud. I de neste 30 minutter ble musen omhyggelig iakttatt med henblikk på tegn og symptomer på kløing eiler slikking av de hudsteder der det pruritiske preparat og kontrollbærer-oppløsningen var injisert subkutant. Kriteri-
ene for bestemmelse av anti-pruritisk eller non-anti-pruritisk virkning av prøvepreparatet var de samme som beskrevet ovenfor. Minst to mus ble anvendt til screening for anti-pruritisk virkning av hvert fenyl alfa acyloksyacetamid-derivat.
Det er funnet at fenyl alfa acyloksyacetamid-derivatene som inkulderer N-etyl fenyl alfa acetoksyacetamid og N-fenetyl fenyl alfa acetoksyacetamid, prøvet ved den ovenfor angitte screening-metode, oppviste en vesentlig anti-pruritisk virkning.
Anti- pruritisk virkning på normal menneskehud.
Kløefremkallende pruritiske preparater fremstilles som følger: 0,5% papain-oppløsning fremstilles ved å oppløse 50 mg papain i 10 ml saltvann og 0,2% histamin-oppløsning fremstilles ved å oppløse 20 mg histamin dihydroklorid i 10 ml saltvann. Kløe provoseres eller fremkalles som følger: Et pruritisk preparat i et volum på 0,05 ml inneholdende papain eller histamin dihydroklorid som et pruritisk middel tilfører topisk underarmens bøyemuskel på nor-male frivillige voksne personer og hudstedet prikkes for-siktig, hurtig gjennom oppløsningen med en nål nr. 26 til nivået for den papillære dermin, slik som beskrevet av Bernstein et al., (J.E. Bernstein, R.M.Swift, K.Soltani
og Al.lLorincz: Antipruritic Effeet of an Opiate Antago-nist, Naloxone Hydrochloride in Journal of Investigative Dermatology 78, 82-83, 1982). Denne teknikk fremkalte eller forårsaket kløefornemmelse på test-hudstedet innen få minutter etter topisk påføring av det pruritiske preparat. Etter fremkalling av kløefornemmelsen ble et preparat inneholdende 2 til 5% N-etyl fenyl alfa acetoksyacetamid, N-feneyl fenyl alfa acetoksyacetamid eller andre blant
de omtalte fenyl alfa acyloksy acetamid-derivater påført topisk på det pruritiske hudsted. Krembæreren alene uten aktiv forbindelse ble anvendt som kontroll.
Det har vist seg at preparatet inneholdende N-etyl fenyl alfa acetoksyacetamid, N-fenetyl fenyl alfa acetoksyacetamid, N-fenetyl difenyl alfa acetoksyacetamid eller et annet
fenyl alfa acyloksyacetamid-derivat ved prøving ved ovenfor nevnte screeningsmetode viste en vesentlig anti-pruritisk virkning. Krembæreren alene oppviste ingen anti-pruritisk virkning.
Pruritus.
Pasienter med forskjellige typer pruritiske uregelmessigheter deltok i dette studium. Tilfellene omfattet atopisk eksem, flekkvis eksem, kronisk eksem på hendene, lichen simplex chronicus, berøringsallergisk eksem, alderdoms pruritus, pruritus av hepatisk opprinnelse, pruritus ani, pruritus volvae, hodebunnepruritus og pruritus som stammet fra andre uregelmessigheter, slik som mycosis fungoides, psoriasis og pityriasis rubra pilaris.
Terapeutiske preparater inneholdende fenyl alfa acyloksy acetamider i konsentrasjoner på 2 til 5% i krem, salve, losjon eller-oppløsning, ble fremstilt i henhold til eksemplene . De medisinske preparater ble påført topisk av pasienten i en mengde som var tilstrekkelig til å dekke det kløende området av huden. Påføringen skjedde en til to ganger daglig eller så hyppig det var nødvendig, og uten lukkede bandasjer.
De terapeutiske preparater inneholdende fenyl alfa acyloksyacetamider tilveiebragte en anti-pruritisk virkning etter noen få minutter til noen få timer i avhengighet av den aktive bestanddel, og noen variasjon i reaksjons-graden blant pasienter etter topisk påføring. Generelt utøvet imidlertid de omhandlede terapeutiske preparater sin anti-pruritiske virkning temmelig hurtig etter.topisk inngivelse.
To parametere har vært anvendt for å sammenligne grader
av anti-pruritisk virkning av fenyl alfa acyloksy acetamider. Den første parameter er hvorvidt befrielsen for kløe er komplett (2+) eller ukomplett, (1+). Den annen parameter er antallet timer som pasienter unngår pruritus etter den initiale anti-pruritiske virkning. De fleste fenyl alfa acyloksy acetamider gir 8 til mer enn 24 timer, (2+) fullstendig frigjøring for kløe; noen forbindelser gir mindre enn 8 timer (1+) frigjøring for klør. Den samlede anti-pruritiske virkning av en forbindelse kan derfor variere fra (2+) til (4+). F.eks. er den anti-pruritiske virkning (2+) når en forbindelse gir ufullstendig frigjøring for kløe og varer i mindre enn 8 timer; (3+) for enten fullstendig frigjørelse men en varighet på mindre enn 8 timer,
eller ufullstendig frigjørelse, men en varighet på mer (4+) for fullstendig frigjørelse og varighet mer enn 8 timer.
Prøveresultatene er sammenfattet i de følgende tabeller.
Topisk anti- pruritisk virkning av den første kategori
fenyl alfa acyloksyacetamider på eksem og andre pruritiske uregelmessigheter.
Som det fremgår av den ovenfor stående tabell, fjernet
ti fenyl alfa acyloksyacetamid-derivater fullstendig klør-fornemmelser i mer enn 8 timer, hos alle de prøvede pasienter. De resterende fem fenyl alfa acyloksyacetamid-derivater fjernet fullstendig kløe-fornemmelsen, men den anti-pruritiske virkning varte kun i 4-7 timer.
Topisk anti- pruritisk virkning av den andre kategori fenyl alfa acyloksyacetamider på eksemp og andre pruritiske uregelmessigheter.
Som det fremgår av den ovenfor angitte tabell, fjernet seks fenyl alfa acyloksyacetamid-derivater fullstendig kløefornemmelser i mer enn 8 timer hos alle prøvede pasienter. N-fenetyl difenyl alfa propionyloksyacetamid fjernet også fullstendig kløefornemmelser men den anti-pruritiske virkning varte i mindre enn 8 timer.
Topisk anti- pruritisk virkning av mellomprodukter og andre beslektede forbindelser på eksem og andre pruritiske uregelmessigheter.
Som det fremgår av den ovenfor angitte tabell, oppviste mellomproduktene og beslektede forbindelser av fenyl alfa acyloksyacetamid-derivater forskjellige grader av anti-pruritisk virkning hos alle prøvede pasienter. Topiske anti- pruritiske og anti- inflammatoriske virkninger av kombinasjonspreparater på gift- sumak ( Poison Ivy Dermatitis), insektstikkreaksjoner, brennmanetreaksjoner og andre lignende tilstander.
Som det fremgår av den ovenfor angitte tabell, fjernet alle kombinasjonspreparatene fullstendig kløefornemmelse fra berøringer med gift-sumak og myggestikk, den stikkende følelse fra berøring med brennmaneter og andre lignende tilstander fra berøring med omgivelsene, og de forbedret videre vesentlig utseende av det angrepne hudområdet.
Topisk anti- pruritisk og anti- fungale virkninger av kombi-nas j onspreparater på svampeinfeksjoner på huden.
Som det fremgår av den ovenfor gitte tabell, fjerner alle kombinasjonspreparatene fullstendig kløe-fornemmelser fra soppinfeksjoner og de utryddet også slike infeksjoner.
Topiske anti- pruritiske og anti- parasittiske virkninger av kombinasjons- preparater på pediculose og fnattangrep.
Som det fremgår av den ovenfor angitte tabell, fjernet
alle kombinasjonspreparatene fullstendig kløefornemmelser fra lus og maur, og de utryddet også gunstige slike angrep.
Topiske anti- pruritiske anti- infektiøse virkninger på kombi-nas jonspreparater på bakterielle, virale og gjæraktige infeksj oner.
Som det fremgår av den ovenfor gitte tabell, fjernet alle kombinasjonspreparatene effektivt kløefornemmelser fra forskjellige infeksjoner og de utryddet også gunstig slike infeksjoner.
Systemisk administrering.
Tre hunder med sommereksem-prurigo ble behandlet ved oral inngivelse med fenyl alfa acyloksyacetamid-derivater. Gelatinkapsler inneholdende N-etyl fenyl alfa acetoksyacetamid eller N-fenetyl fenyl alfa acetoksyacetamid i doseringer varierende fra 50 til 105 mg pr. kapsel, ble fremstilt i henhold til eksemplene. Enkeltdoser på 5 mg/kg til 10 mg/kg ble inngitt oralt til hundene.
Alle tre hunder sluttet å klø seg i løpet av 1 tim etter den orale ingivelse av N-etyl fenyl alfa acetoksyacetamid eller N-fenetyl fenyl alfa acetoksyacetamid. Denne anti-kløe- eller anti-pruritiske virkning varte i ca. 8 timer. Etter den orale inngivelse av N-etyl fenyl alfa acetoksyacetamid eller N-fenetyl fenyl alfa acetoksyacetamid var alle tre hunder mentalt årvåkne som vanlig og hadde ingen tegn til symptomer på søvnighet eller forgiftning.
Orale doser inneholdende N-etyl fenyl alfa acetoksyacetamid eller N-fenetyl fenyl alfa acetoksyacetamid ble inngitt igjentatte ganger til hunder med intervaller på to til flere dager. Hver ganga bevirket fenyl alfa acyloksyacetamid-derivatet den samme anti-pruritiske eller anti-køe-virkning. Ingen tegn på uønskede virkninger kunne påvises.
De foregående resultater lar anta og innebærer at fenyl alfa acyloksyacetamid-derivatene er forutsigelig verdifulle som systemiske anti-pruritiske midler for behandling av mennesker og dyr, med dermatologiske lidelser eller sykdommer i forbindelse med kløe.
Psykosedative virkninger.
1. Topisk inngivelse.
Hårløse mus med 10 i hver gruppe ble anvendt i dette studium. N-fenetyl fenyl alfa acetoksyacetamid, N-etyl fenyl alfa acetoksyacetamid eller et annet av de omhandlede fenyl alfa acyloksyacetamid-derivater ble tilberedt som en 5% oppløsning i aceton:vann i forholdet 8:2 eller etanol:vann i forholdet 8:2. En prøveoppløsning ble påført topisk på venstre dorsale hud av de hårløse mus. De samme topiske påføringer ble gjentatt 3 ganger med 30 minutters intervaller. En ren bæreroppløsning inneholdende aceton og vann eller etanol og vann ble anvendt som kontroll i de neste 8 timer, og videre 24 timer senere ble alle mus omhyggelig iakttatt og undersøkt med henblikk på eventuelle tegn eller bevis på beroligende eller lignende virkninger, forårsaket av prøveforbindelsen.
Når en mus tas opp i halen med tommel- og pekefinger, kjem-per musen vanligvis for å frigjøre seg, og hvis musen an-bringes på et vannrett metallgitter med en ensartet gitter-avstand på 8 mm, trekker musen seg nervøst bortover gitteret, igjen i et forsøk på å frigjøre seg fra fingrenes tilbake-holdende grep.
Såfremt musen under den ovenfor beskrevne iakttagelsesperi-ode oppførte seg likt før og etter den topiske behandling, når den ble tatt opp i halen og anbragt på metallgitteret, ble det bestemt at prøveforbindelsen ikke hadde noen sig-nifikant psykosedativ virkning ved topisk inngivelse. Såfremt musen på den annen side var rolig og stille etter den topiske behandling når den ble løftet etter halen og videre ikke kjempet på metallgitteret, ble prøveforbind-elsen ansett å ha en psykosedativ eller beroligende virkning.
Det har vist seg at de omhandlede fenyl alfa acyloksy acetamid-derivater ved topisk inngivelse oppviste varierende grader av psykosedativ virkning fra minimalt påviselige til markante virkninger. Mens f.eks. N-etyl fenyl alfa acetoksyacetamid ikke viste noen påviselige tegn på sedasjon, utviste N-fenetyl fenyl alfa acetoksyacetamid markante grader av psykosedativ virkning etter topisk inngivelse.
2. Systemisk inngivelse.
Hårløse mus, hvite behårede mus og hunder ble anvendt i disse studier.
N-fenetyl fenyl alfa acetoksyacetamid, N-etyl fenyl alfa acetoksyacetamid eller et annet blant de omhandlede fenyl alfa acyloksyacetamid-derivater ble tilberedt som en 1-
2% oppløsning eller som gelatinkapsler inneholdende 75-
300 mg/kapsel som aktiv bestanddel. Hårløse mus eller hvite, behårede mus med 5 i hver gruppe fikk subkutant injisert prøveoppløsningen i et volum på 0,1 ml. Den samme prosedyre ble gjentatt 3 timer senere. I de nærmeste 8 timer og videre 24 timer senere, ble alle musene omhyggelig iakttatt, og undersøkt ved henblikk på eventuelle tegn eller bevis på beroligende eller tilsvarende virkninger, forårsaket av prøveforbindelsen.
De anvendte parametere og kriterier for beroligende eller psykosedativ virkning var . de samme som beskrevet ovenfor i foregående avsnitt. Det har vist at de omhandlede fenyl alfa acetoksyacetamid-derivater ved subkutan inngivelse til mus oppviste varierende grader fra minimalt påviselig til markant psykosedativ virkning. Mens f.eks. N-etyl fenyl alfa acetoksyacetamid ikke oppviste noen påviselige tegn på sedasjon, oppviste N-fenetyl fenyl alfa acetoksyacetamid markante grader av beroligende virkning etter subkutan inngivelse til mus.
Tre hunder som veide mellom 10 og 20 kg fikk oralt inngitt N-fenetyl fenyl alfa acetoksyacetamid eller N-etyl fenyl alfa acetoksyacetamid i gelatinkapsler doser på 5 til 10 mg/kg. I de neste 10 timer ble hundene omhyggelig iakttatt og undersøkt med henblikk på eventuelle tegn eller bevis på beroligende eller sedativ virkning, forårsaket av forbindelsen som ble prøvet.
Det viste seg at mens N-etyl fenyl alfa acetoksyacetamid ikke utviste noen påviselig tegn på sedasjon, utviste N-fenetyl fenyl alfa acetoksyacetamid mild psykosedativ virkning ved oral inngivelse til hunder. Ingen søvndyssende eller sløvende virkninger er blitt påvist i disse hunder etter oral inngivelse av de omtalte fenyl alfa acyloksyacetamid-derivater. I sammenligningsforsøk fikk disse hunder til forskjellige tidspunkter oralt inngitt kjente psykosedative midler, slik som valium og anti-histamin legemidler, slik som Benadryl. Mens kjente psykosedative og anti-histamin legemidler utøvet vesentlige sedative virknigner på hundene ved oral inngivelse, forårsaket disse kjente legemidler også søvndyssende eller sløvende virkning på hundene.
De foregående resultater lar formode og innebærer at fenyl alfa acyloksyacetamid-derivatene er forutsigelig nyttige som psykosedativer for behandling av nervøsitet eller mental spenning hos mennesker og dyr.
Analgetiske virkninger.
For å prøve hvorvidt de omhandlede fenyl alfa acetyloksy-acetamid-derivater foruten psykosedative virkninger i dyr, har analgetiske egenskaper, inngis disse forbindelser systemisk til hunder. N-etyl fenyl alfa acetoksyacetamid eller N-fenetyl fenyl alfa acetoksyacetamid ble inngitt i enkelte orale doser på ca. 8 mg/kg til 2 hunder med mistet førlighet som følge av bakpoteartritt i forbindelse med hoftedysplasi. Den ene hund veide 23 kg og den andre 28 kg.
Den manglende førlighet hos begge dyr var en slik at de
var ute av stand til å hoppe opp på et prøvebord med en lengde på 45 cm og en bredde på 45 cm ved en høyde på 45
cm, hvorpå det var anbragt et stykke for som incitament;
de var heller ikke i stand til å løpe omkring eller boltre seg idet deres bevegelser var begrenset til gange med tyde-lig gangstivhet. 2 til 3 timer etter oral inngivelse av N-etyl fenyl alfa acetoksyacetamid eller N-fenetyl fenyl alfa acetoksyacetamid ble iakttatt at de fysiske mangelfullheter hos disse hunder i vesentlig grad var redusert.
Gangen var forbedret og dyrene ville nu trave med en viss letthet. Begge var istand til å hoppe opp på bordet for å få det der anbragte dyrefor.
De foregående resultater lar antyde og innebærer at fenyl alfa acyloksyacetamid-derivatene er forutsigelig nyttige som analgetiske midler for behandling av forskjellige piner, smerter og ulemper i forbindelse med hud, ledd og andre legemsdeler hos mennesker og dyr.
Psoriasis.
Den involverte hud ved psoriasis er hyperplastisk (fortykket) erytematøs (rød eller betent) og har tykke vedheftende flak. Graden av tykkelse er slik at lesjoner er forhøyet inntil 1 mm over overflaten av tilgrensende normal hud; erytemet er vanligvis intenst rødt; de fortykkede vedheftende skorper bevirker at overflaten av.den involverte hud er utpreget ur og ujevn. Disse tre egenskaper med henblikk på tykkelse, farge og tekstur kan kvantifiseres for å til-late objektiv måling av graden av forbedring ved topisk påførte terapeutiske testmaterialer som følger:
Forbedringsgrad
Ved hjelp av slike parametere kan graden av lesjonsendring noteres numerisk og sammenligning kan gjennomføres av et behandlet sted med et annet.
Pasienter med psoriasis deltok i dette studium. Terapeutiske preparater inneholdende fenyl alfa acyloksyacetamid-derivater fremstilles i henhold til eksemplene. Prøveområdene ble holdt på miniman størrelse som var bekvem for topisk påføring, dvs. sirkler med en diameter på ca. 4 cm. De medisinske kremer ble påført topisk av pasienten i en mengde (vanligvis ca. 0,1 ml) som var tilstrekkelig til å dekke stedet. Påføringer ble foretatt 2 til 3 ganger daglig,
og uten tildekkende bandasjer. Prøveperioden oversteg ikke 2 uker.
Den følgende tabell sammenfatter resultatene av disse forsøk:
Virkninger på psoriasis av topisk påførte fenyl alfa acyloksyacetamid- derivater og beslektede forbindelser

Claims (5)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av fenyl alfa acyloksyacetamid-derivater med den generelle formel:
hvor Rl' R2 = H' al^yl eller aralkyl med 1 til 25 karbonatomer, R^ = alkyl, aralkyl eller aryl med 1 til 25 karbonatomer, R^ = H, alkyl, aralkyl eller aryl med 1 til 25 karbon atomer, og der et hydrogenatom på fenylgruppen, R^ , R2 , R^ eller R^ kan være substituert med ikke-funksjonelt halogen eller en gruppe med 1 til 9 karbonatomer, og der et karbonatom i R-L eller R? kan være substituert med ikke-funksjonell 12 N, S eller 0 under den forutsetning at R og R ikke er H, når R <3> = CH3 og R <4> = H, og at R <2> ikke er CH3, når R <1> er Ct^CgH,-, karakterisert ved at man a) I) amiderer en tilsvarende fenyl alfa hydroksyeddiksyre-ester med et organisk amin for dannelsé av et tilsvarende fenyl alfa hydroksyacetamid-derivat og II) alfa acylerer for dannelse av et fenyl alfa acylsoksyacetamid-derivat eller b) I) alfa-acylerer en tilsvarende fenyl alfa hydroksyeddiksyre for dannelse av en tilsvarende fenyl alfa acyloksyeddiksyre, II) halogenerer for dannelse av et tilsvarende fenyl alfa acyloksyacetylhalogenid, og III) amiderer halogenidet med et organisk amin for dannelse av fenyl alfa acyloksyacetamid-derivatet.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man ut fra tilsvarende utgangs-materialer, fremstiller: N-ety1-feny1-alfa-acetoksyacetamid, N-fenetyl-fenyl-alfa-acetoksyacetamid, N-benzy1-feny1-alfa-acetoksyacetamid, N-etyl-feny1-alfa-fenylacetoksyacetamid, N,N-diety1-feny1-alfa-acetoksyacetamid, N-fenetyl-feny1-alfa-propionyloksyacetamid, N-mety1-feny1-alfa-acetoksyacetamid, N-t-butyl-feny1-alfa-acetoksyacetamid, N-isopropyl-feny1-alfa-acetoksyacetamid, N-p-klorbenzyl-feny1-alfa-acetoksyacetamid, N-p-metoksybenzyl-feny1-alfa-acetoksyacetamid, N-p-metoksyfenetyl-feny1-alfa-acetoksyacetamid, N-83,4-dimetoksyfenetyl)feny1-alfa-acetoksyacetamid, N-p-fluorbenzy1-feny1-alfa-acetoksyacetamid, N-hydroksyetyltioetyl-feny1-alfa-acetoksyacetamid, eller N-p-metylbenzyl-feny1-alfa-acetoksyacetamid.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man ut fra tilsvarende utgnags-materialer, fremstiller: N-etyl-difeny1-alfa-acetoksyacetamid, N-fenety1-difeny1-alfa-acetoksyacetamid, N-benzy1-difeny1-alfa-hydroksyacetamid, N-fenety1-difeny1-alfa-propionyloksyacetamid, N-benzy1-difeny1-alfa-acetoksyacetamid, N,N-diety1-difeny1-alfa-acetoksyacetamid, N-ety1-difeny1-alfa-fenylacetoksyacetamid, eller N-(N',N'-dietylaminoetyl)difeny1-alfa-acetoksyacetamid.
4. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-3, karakterisert ved at en anti-pruritisk eller anti-inf lammatorisk effektiv mengde av det fremstilte fenyl- alfa-acyloksyacetamid-derivat blandes med en effektiv mengde av et dermatologisk middel, som er effektiv som anti-gjær aktiv, anti-fungal, anti-bakterielt, anti-viralt, anti-inf lammatorisk , keratolyttisk, anti-psoriatisk eller anti-eksemisk middel i en farmasøytisk akseptabel bærer for topisk administrering på involverte legemsområder eller intern inngivelse.
5. Fremgangmsåte ifølge krav 4, karakterisert ved at det dermatologiske middel er valgt blant klotrimazol, miconazol, nystatin, neomycin, gramicidin, haloprogin, griseofulvin, salicylsyre, natriumtiosulfat, selensulfid, sinkpyrition> benzylbenzoat, corta-miton, lindan. fenol, mentol, amfotericiner, penicilliner, corticosteroider, antihistaminer, antibiotika, antralin eller tjærepreparater.
NO832392A 1982-06-30 1983-06-30 Fenyl-alfa-acyloksyacetamid-derivater og deres terapeutiske benyttelse, samt fremstilling derav NO832392L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39374182A 1982-06-30 1982-06-30
US06/495,159 US4518789A (en) 1982-06-30 1983-05-17 Phenyl alpha-acyloxyacetamide derivatives and their therapeutic use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO832392L true NO832392L (no) 1984-01-02

Family

ID=27014436

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO832392A NO832392L (no) 1982-06-30 1983-06-30 Fenyl-alfa-acyloksyacetamid-derivater og deres terapeutiske benyttelse, samt fremstilling derav

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4518789A (no)
EP (1) EP0098743B1 (no)
AU (1) AU552453B2 (no)
CA (1) CA1254582A (no)
DE (1) DE3378116D1 (no)
DK (1) DK302983A (no)
FI (1) FI832382L (no)
GR (1) GR77530B (no)
NO (1) NO832392L (no)
NZ (1) NZ204567A (no)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2185479B (en) * 1986-01-20 1990-03-14 Chinese Acad Med Science Novel amides, pharmacologically active compositions thereof, processes for the preparation thereof and their medical use
US5389677B1 (en) * 1986-12-23 1997-07-15 Tristrata Inc Method of treating wrinkles using glycalic acid
US5547988B1 (en) * 1986-12-23 1997-07-15 Tristrata Inc Alleviating signs of dermatological aging with glycolic acid lactic acid or citric acid
AU618517B2 (en) 1986-12-23 1992-01-02 Eugene J. Van Scott Additives enhancing topical actions of therapeutic agents
US5385938B1 (en) * 1986-12-23 1997-07-15 Tristrata Inc Method of using glycolic acid for treating wrinkles
US5686489A (en) * 1986-12-23 1997-11-11 Tristrata Technology, Inc. Alpha hydroxyacid esters for skin aging
US6384079B1 (en) 1986-12-23 2002-05-07 Tristrata Technology, Incorporated Compositions comprising 2-hydroxycarboxylic acids and related compounds, and methods for alleviating signs of dermatological aging
US5834510A (en) * 1986-12-23 1998-11-10 Tristrata Technology, Inc. Compositions comprising 2-hydroxycarboxylic acids and related compounds, and methods for alleviating signs of dermatological aging
US5942250A (en) * 1986-12-23 1999-08-24 Tristrata Technology, Inc. Compositions and methods for enhancing the topical effects of sunscreen agents
US4886665A (en) * 1987-03-11 1989-12-12 Arcopharma Ltd. Compositions of oats and nettle extracts to be used as a food additive or pharmaceutical preparation in human health care
US5643949A (en) * 1987-05-15 1997-07-01 Tristrata, Inc. Phenyl alpha acyloxyalkanoic acids, derivatives and their therapeutic use
US6054479A (en) * 1987-05-15 2000-04-25 Tristrata, Inc. (A Delaware Corporation) Preservative compositions and methods for using the same
US5641475A (en) * 1987-05-15 1997-06-24 Tristrata, Inc. Antiodor, antimicrobial and preservative compositions and methods of using same
US5258391A (en) * 1987-05-15 1993-11-02 Scott Eugene J Van Phenyl alpha acyloxyalkanoic acids, derivatives and their therapeutic use
US5066680A (en) * 1989-02-14 1991-11-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel substituted-acetamide compound and a process for the preparation thereof
FR2658190B1 (fr) * 1990-02-15 1992-06-05 Panmedica Sa Esters d'aminoacides de l'hydroquinone, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques ou cosmetiques les contenant.
US5149709A (en) * 1990-07-03 1992-09-22 Schering Corporation Inhibitors of acyl-coenzyme A: cholesterol acyl transferase
US5321031A (en) * 1992-09-23 1994-06-14 Schering Corporation 1,2-disubstituted ethyl amides as inhibitors of ACAT
US5505948A (en) * 1993-06-01 1996-04-09 Dermatology Home Products, Inc. Home skin peel composition for producing healthy and attractive skin
DE4319887A1 (de) * 1993-06-16 1994-12-22 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Arylacetamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung als Fungizide
US5407958A (en) * 1993-07-30 1995-04-18 Beauticontrol Cosmetics, Inc. Therapeutic skin composition
US6075017A (en) * 1995-03-21 2000-06-13 Ramot University Authority For Applied Research And Industrial Development Ltd. Compositions for the treatment of dandruff
IL113057A (en) * 1995-03-21 1999-01-26 Univ Ramot Compositions for the treatment of dandruff
EP0886515B1 (fr) 1996-03-06 2002-01-16 L'oreal Utilisation de n-aryl-2-hydroxyalkylamides pour stimuler ou induire la pousse des cheveux et/ou stopper leur chute
FR2745717B1 (fr) * 1996-03-06 1998-04-17 Oreal Utilisation de n-aryl-2-hydroxyalkylamides pour stimuler ou induire la pousse des cheveux et/ou stopper leur chute
US6191167B1 (en) 1997-12-29 2001-02-20 Tristrata Technology, Inc. Pharmaceutical compositions containing hydroxycarboxylic acid and/or ketocarboxylic acids and methods of using the same
US5886038A (en) * 1998-03-24 1999-03-23 Panda Pharmaceuticals, L.L.C. Composition and method for treatment of psoriasis
US5990100A (en) * 1998-03-24 1999-11-23 Panda Pharmaceuticals, L.L.C. Composition and method for treatment of psoriasis
US7452545B2 (en) * 2001-11-13 2008-11-18 Yu Ruey J Oligosaccharide aldonic acids and their topical use
US6335023B1 (en) 1999-06-30 2002-01-01 Ruey J. Yu Oligosaccharide aldonic acids and their topical use
US20060200174A1 (en) * 2001-05-08 2006-09-07 Stough Dowling B Wart removal method and device
US20030017181A1 (en) * 2001-05-31 2003-01-23 Rood Gloria A. Dermatological compositions and methods
WO2003088915A2 (en) * 2002-04-18 2003-10-30 University Of Virginia Patent Foundation Novel sodium channel blockers
AU2003231865A1 (en) * 2002-05-31 2003-12-19 Genzyme Corporation Alpha acyloxyacetamides for kallikrein and urokinase inhibition
US20070134232A1 (en) * 2005-12-14 2007-06-14 Joel Studin Topical bite care composition
CN109678750A (zh) * 2018-12-29 2019-04-26 上海天慈国际药业有限公司 一种n,n-二乙基-2-羟基-2-苯乙酰胺的制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2721216A (en) * 1953-02-18 1955-10-18 Bristol Lab Inc N-substituted mandelanilides
GB761799A (en) * 1953-04-09 1956-11-21 Olin Mathieson Benzilamide derivatives
US2764613A (en) * 1955-06-07 1956-09-25 Mead Johnson & Co N-alkyl benzilic amides
US2932645A (en) * 1957-12-12 1960-04-12 Mead Johnson & Co Nu-(dialkylaminomethyl) benzilic amides
US3030366A (en) * 1961-01-25 1962-04-17 Lakeside Lab Inc Piperazinoalkyl glycolamides
US3441570A (en) * 1966-01-20 1969-04-29 Parke Davis & Co 3-tertiary aminoalkylamino-3-phenyl oxindole compounds
CA1174865A (en) * 1971-04-16 1984-09-25 Ferenc M. Pallos Thiolcarbamate herbicides containing nitrogen containing antidote
FR2303542A1 (fr) * 1975-03-12 1976-10-08 Fabre Sa Pierre Amides de la pyrrolidino ethyl amine utilisables en therapeutique pulmonaire
FR2319337A1 (fr) * 1975-07-30 1977-02-25 Fabre Sa Pierre Gem diaryles possedant une activite antiarythmique utile en therapeutique cardiovasculaire
SE409808B (sv) * 1976-04-06 1979-09-10 Thorsell Walborg Susanna Anvendning av vid kveveatomen disubstituerade mandelsyraamider sasom insektsavvisande medel
NZ197008A (en) * 1980-05-22 1984-10-19 Ici Ltd Acylanilide derivatives and pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
GR77530B (no) 1984-09-24
EP0098743B1 (en) 1988-09-28
FI832382L (fi) 1983-12-31
DK302983D0 (da) 1983-06-30
EP0098743A1 (en) 1984-01-18
DK302983A (da) 1983-12-31
CA1254582A (en) 1989-05-23
AU552453B2 (en) 1986-05-29
AU1637283A (en) 1984-01-05
NZ204567A (en) 1988-02-29
FI832382A0 (fi) 1983-06-29
DE3378116D1 (en) 1988-11-03
US4518789A (en) 1985-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO832392L (no) Fenyl-alfa-acyloksyacetamid-derivater og deres terapeutiske benyttelse, samt fremstilling derav
JP5587969B2 (ja) 炎症及び疼痛の処置用の化合物
DK164851B (da) N-phenylmethylenalkadienamider med analgetisk virkning samt farmaceutiske praeparater indeholdende samme
EP0784975A1 (en) Use of acetylsalicylic acid in the manufacture of a drug for the treatment of skin injuries
CA1337117C (en) Use of vanilloids for the treatment of herpes simplex infections
KR20080011280A (ko) 피부과학적 질병의 치료를 위한 피부과학적 조성물 및 염
EP0484112A2 (en) Use of lithium in the treatment or prophylaxis of Molluscum contagiosum
AU690155B2 (en) Ibuprofen and flurbiprofen as anti-pruritic agents
JP3899267B2 (ja) 皮膚、粘膜、器官または組織の疾患を治療するためのトシルクロルアミドの使用
DE4415204A1 (de) Neue Retinol (Vitamin A) -Derivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel und Kosmetika
US4929619A (en) Anti-infective methods and compositions
US4898887A (en) Compounds and compositions having anti-inflammatory and analgesic activity
JPH0651669B2 (ja) 抗炎症及び鎮痛活性を有する化合物及び組成物
DE2328060A1 (de) Benzo- eckige klammer auf b eckige klammer zu -thiophenderivate und verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
KR101623682B1 (ko) 에리오딕티올 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 접촉성 피부염 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO1997035573A2 (en) NSAIDs IN THE TREATMENT OF PRURITUS
US5444076A (en) Pharmaceutical preparation for topical application
JPH09157161A (ja) 皮膚疾患治療剤
EP0492747B1 (en) Pharmaceutical preparation for topical application
US4812482A (en) Application of α-[[(2-hydroxy-1, 1-dimethyl-ethyl) amine] methyl] benzene methanol hydrochloride (EL-508) as a drug with antiinflammatory action
JPH0410466B2 (no)
US20060173028A1 (en) Therapeutic and/or preventive agent for chronic skin disease
US4897404A (en) Anti-infective methods and compositions
WO2023134732A1 (en) Prevention or treatment of cardiovascular diseases with high penetration prodrugs of aspirin and other nsaids
US4895859A (en) Anti-infective methods and compositions