KR20080011280A

KR20080011280A - 피부과학적 질병의 치료를 위한 피부과학적 조성물 및 염

Info

Publication number: KR20080011280A
Application number: KR1020077025181A
Authority: KR
Inventors: 모르텐 슬로쓰 웨이더
Original assignee: 아스션 팔마 에이/에스
Priority date: 2005-03-30
Filing date: 2006-03-30
Publication date: 2008-02-01
Also published as: EP1707201A1; IL186020A0; MX2007012052A; NO20075218L; IL186021A0; AU2006228869A1; NO20075227L; WO2006102900A1; WO2006102899A2; EA200702023A1; IL186022A0; NO20075199L; WO2006102898A2; BRPI0609535A2; ECSP077845A; JP2008534527A; KR20080005525A; AU2006228871A1; CA2603297A1; KR20080005526A

Abstract

본 발명은 적어도 2종의 효소 단백질 티로신 키나아제 Syk, 단백질 티로신 키나아제 ZAP-70 및 포스포디에스테라제 IV로부터 선택된 적어도 2종의 효소가 염증성 피부과학적 질병을 매개하는 역할을 하는 경우에 피부과학적 질병의 치료를 위해 적합하게 변형된 옥사프로진 또는 밀접하게 관련된 화합물의 피부과학적 조성물과 관련된다. 본 발명은 가려움증을 치료하기 위한 피부과학적 조성물을 또한 포함한다.

옥사프로진, 피부과학적 질병

Description

피부과학적 질병의 치료를 위한 피부과학적 조성물 및 염{DERMATOLOGICAL COMPOSITIONS AND SALTS FOR THE TREATMENT OF DERMATOLOGICAL DISEASES}

본 발명은 약학과 관련되고, 피부과학적 질병, 특히 습진의 치료에 있어서 옥사프로진 또는 밀접하게 관련된 화합물의 국소 적용에 적합한 피부과학적 조성물의 약학적 제형과 관련된다.

지금까지 비스테로이드 항염증성 약물(NSAID)로 인식되어 온 옥사프로진이 약물학적으로 적당량에서 효소인 단백질 티로신 키나아제 Syk, 단백질 티로신 키나아제 ZAP-70 및 포스포디에스테라제 IV(PDE-IV)를 효과적으로 저해한다는 것과, 접촉 피부염의 동물 모델에서 증상 및 염증을 효과적으로 감소시킨다는 것이 이제 밝혀졌다.

"비스테로이드 항염증성 약물"은 그 약리 작용이 효소인 사이클로옥시지나아제-1(Cox-1)의 저해 및 어느 정도는 또한 사이클로옥시지나아제-2(Cox-2)의 저해에 주로 관련된, 치환된 페놀 또는 벤젠 고리계 분자식의 화합물을 설명하는데 사용된다는 것은 일반적으로 인정된다(Greaves MW. Pharmacology and significance of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the treatment of skin diseases. J Am Acad Dermatol 1987 April;16(4):751-64 참조). Cox-1 유래 프로스타글란딘들은 피부에서 생성되지 않는 반면, 약리학적 항염증성 치료의 목적이 과거부터 Cox-2 유래 프로스타글란딘들을 저해해 온 것이라는 이유로 Cox-2 효소는 염증 자리에서 프로스타글란딘들을 생성시킨다.

그러나, 본 발명자에 의해 발견된 바와 같이 옥사프로진은 다른 공지된 NSAID들에 비해 꽤 다른 약동학적 및 안전한 프로파일을 갖는다.

단백질 티로신 키나아제 Syk, 단백질 티로신 키나아제 ZAP-70 및 포스포디에스테라제 IV(PDE-IV)와 같은 각 효소들의 효소 활성은 염증 과정에서 중요한 단계이고 사이클로옥시지나아제 경로보다 훨씬 높은 계층 수준에서 작동한다. 따라서 옥사프로진은 염증 연쇄반응에서 다수의 중요한 경로에 간섭하며, 이는 이 약물을 특히, 습진과 같은 염증성 피부과학적 질병의 치료와 관련하여, 과거에 기대했던 것보다 항염증성 후보물질로서 훨씬 더 장래성 있게 한다.

단백질 티로신 키나아제 Syk 및 ZAP-70은 ATP로부터 단백질 기질에 위치한 티로신 잔기로 포스페이트기의 전이를 촉매하는 효소 계열이다. 이들은 전-염증성 반응의 다수 연쇄 반응을 유도하는 비만 세포, T-세포 및 B-세포의 활성에 대한 염증 과정의, 초기에 감지가능한 신호 반응을 매개한다. 단백질 티로신 키나아제 Syk는 염증성 세포에서의 탈과립, 지질 매개자 합성 및 시토카인 생성에 대한 세포 반응에 관련되어 있고, 단백질 티로신 키나아제 Syk가 비만 세포, 호염구 및 호산구의 기능을 통제하는 것을 통해 알레르기성 또는 염증성 반응에서 역할을 한다고 기대된다. 단백질 티로신 키나아제 ZAP-70은 T-세포 발현 및 T-세포 항원성 수용체 기능을 위해 필요하다.

PDE-IV 효소들은 세포간 사이클릭 아데노신 및 구아노신 모노포스페이트 (각각 cAMP 및 cGMP)의 가수분해를 담당하는 포스포디에스테라제(PDEs) 계열에 속한다. 계열 IV 포스포디에스테라제는 면역 및 염증성 세포에 뿐만 아니라 기도평활근 세포에 존재하는 cAMP 특이적 효소이다. 계열 IV 효소는 비만 세포, 호염구, 호산구, 단핵백혈구 및 림프구에서 cAMP의 가수분해에 중요한 효소이다.

더구나, 본 발명자에 의해 인식된 효소 시스템에 더하여, 옥사프로진은 뉴런에서의 아나다마이드 가수분해효소 (지방산 아미드 가수분해효소)와 염증성 세포에서의 NF-kappaB 활성을 저해한다. 옥사프로진은 또한 용량 의존적인 방법으로 활성화된 단핵백혈구의 괴사를 유도한다(Dallegri, Franco. A review of the emerging profile of the anti-inflammatory drug oxaprozin. Expert Opin Pharmacother 2005 May;6(5):777-85).

명백하게, 본 발명자는 동일 효과를 얻기 위하여 통상적으로 몇 가지 화합물들의 투여가 요구되는 생체 내 면역 반응의 몇 가지 중요하고 주요한 경로들을 단일 화합물이 변경할 수 있다는 점에서, 적어도 피부과학적 질병들을 치료하는 것과 관련하여 아주 대단한 옥사프로진의 약물학적인 잠재성을 인식하였다.

옥사프로진과 NSAID들이 골관절염 및 류마티스 관절염과 같은 전신성 염증성 질병의 치료에 오랫동안 사용되어 왔으나, 습진과 같은 염증성 피부과학적 질병의 치료에 있어서 옥사프로진의 사용은 지금까지 강조되거나 보여지지 않았다.

몇몇 NSAID들은 특정 피부과학적 질병들의 치료를 위해 제안되고 개발되었다. 오랫동안 피부과학적 질병들의 치료를 위해 사용되어 온 아세틸살리실산, 인 도메타신 및 팔페낙 (상품명 부펙사멕®)이 언급된다. 아세틸살리실산은 아토피성 습진에서 가려움증의 치료에 사용되어 왔고; 인도메타신은 햇빛에 탄 피부의 치료에 사용되어 왔으며; 팔페낙은 습진, 피부염 및 항문주위 가려움증의 치료에 사용되어 왔다(Greaves MW. Pharmacology and significance of nonsteroial anti-inflammatory drugs in the treatment of skin diseases, J Am Acad Dermatol 1987 April;16(4):751-64).

살리실산은 건선(Going SM, Guyer BM, Jarvie DR, Hunter JA. Salicylic acid gel for scalp psoriasis. Clin Exp Dermatol 1986 May;11(3):260-2) 및 가려움증(Thomsen JS, Simonsen L, Benfeldt E, Jensen SB, Serup J. The effect of topically applied salicylic compounds on serotonin-induced scratching behaviour in hairless rats. Exp Dermatol 2002 August;11(4):370-5)의 치료에 사용되어 왔다.

국소적으로 적용된 인도메타신은 접촉 피부염의 동물 모델에서 반응하는 것으로 나타났고(Lowe NJ, Virgadamo F, Stoughton RB. Anti-inflammatory properties of a prostaglandin antagonist, a corticosteroid and indomethacin in experimental contact dermatitis. Br J Dermatol 1977 April;96(4):433-8), 플러비프로펜에 의한 국소적 치료는 인간 피부 염증을 감소시킨다(Black AK, Hensby CN, Greaves MW. The effect of topical flurbiprofen on human skin inflammation [proceedings]. Br J Clin Pharmacol 1980 January;9(1):125P).

그러나 몇 가지 NSAID들은 어떤 피부 질병에 대한 분명한 염증 치료 능력을 보여주지 못하였다. 예를 들어, 국소적으로 적용된 인도메타신이 한랭요법으로 치료한 후의 심각한 염증을 완화시키는데 있어 홍반 및 부종을 경감시키는데 형편없는 효과를 나타낸다는 것이 한 연구에서 보고되었다. 반대로, 스테로이드, 클로베타졸 프로피오네이트의 국소 적용은 효과가 있는 것으로 판명되었다(Humphreys F, Spiro J. The effects of topical indomethacin and clobetasol propionate on post-cryotherapy inflammation. Br J Dermatol 1995 May;132(5):762-5). 그린 및 슈스터는 인간 연구에서 국소적 1% 인도메타신이 만성 안정성 플라그 건선에는 효과가 없다는 것을 보여준다(Green CA, Shuster S. Lack of effect of topical indomethacin on psoriasis. Br J Clin Pharmacol 1987 September;24(3):381-4).

불행하게도, 다양한 NSAID들의 국소 사용은 중요한 피부 부작용들과 연관된다. 예를 들어, 부펙사막은 가려움증 및 접촉 알레르기의 치료를 위해 상품화되었으나, 그 화합물 자체가 접촉 알레르기를 유발한다고 보고된다. 더구나, 피록시캄(piroxicam)은 광독성 또는 광알레르기성 피부염을 유발할 수 있고, 아스피린 및 인도메타신은 두드러기성 반응들을 유발할 수 있다고 보고된다. 케토프로펜(Ketoprofen) 및 부펙사막은 주요한 접촉 알레르기 유발물질로 인식된다(Gebhardt M and Wollina U. Cutaneous side-effects of nonsteroial anti-inflammatory drugs(NSAID) in Z Rheumatol 1995 November;54(6):405-12). 디클로페낙(Diclofenac)은 자극제 타입으로 국소적으로 적용될 때 피부 부작용과 관련된 또 다른 NSAID이다(Rivers JK and McLean DI. An open study to assess the efficacy and safety of topical 3% diclofenac in a 2.5% hyaluronic acid gel for the treatment of actinic keratoses. Arch Dermatol 1997 October; 133(10):1239-42).

따라서 본 발명자의 발견은 다른 사용되던 NSAID들이 아닌, 옥사프로진이 피부과학적 질병들의 치료에 있어서 효과적이고 안전하다고 밝혀진 것이므로 꽤 놀라운 것이다. 본 발명 및 피부의 염증 조직의 치료를 고려할 때, 염증 피부와 관련된 옥사프로진의 중요한 약동학적 특성이 사이클로옥시지나아제(Cox-1/Cox-2) 저해를 포함하지 않으므로, 옥사프로진은 더 이상 전형적인 NSAID로 간주되어서는 안된다. 사실, 옥사프로진은 가장 떨어지는 Cox-2 저해 활성 및 Cox-2 저해 선택성을 갖는 NSAID들 중 하나이다(Kawai S. Cyclooxygenase selectivity and the risk of gastrointestinal complications of various non-steroidal anti-inflammatory drugs. A clinical consideration. In Inflamma. Res. Supplement 2 (1998) S102-S106). 따라서 본 발명자는 옥사프로진이 Cox-2 저해 그룹에 속하지 않는다고 믿는다.

새로운 발견에 따라, 피부과학적 질병을 관리하는데 있어서 옥사프로진의 안전하고 효과적인 국소 적용의 필요성이 있다. 그러나, 옥사프로진 자체는 물에서 낮은 용해도를 갖는다. 따라서, 피부과학적 질병의 최적의 국소 치료를 위해 피부 내에 옥사프로진이 충분히 전달되게 하기 위하여, 피부의 가장 바깥층(표피) 내의 충분한 투과를 나타내는, 옥사프로진을 함유 피부과학적 조성물을 제공할 필요성이 존재한다.

많은 특허출원이 NSAIDs의 피부과학적 조성물에 대해 언급하고 있으나, 이들 인용들은 옥사프로진의 국소 투여에서의 문제를 인식하지 않거나 그 문제에 대한 어떠한 해결책도 제공하지 않는다.

특허출원 US2005014729A1 및 WO05009342A2 (파마시아 코포레이션)은 Cox-2 저해제의 국소 조성물에 대하여 일반적 관점에서 개시한다. 특허출원 US2005014729A1 및 WO05009342A2에 따라, Cox-2 저해제는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 선택적으로 제공될 수 있다. 상기 출원들이 Cox-2 저해제의 한 예로서 옥사프로진을 언급하고 있으나, 이들은 옥사프로진을 함유하는 피부과학적 조성물을 명백히 개시하거나 교시하지 않는다. 또한, 본 발명자는 옥사프로진이 사실 Cox-2 저해제가 아니라고 생각한다.

WO05027977A2 (AGIS INDUSTRIES (1983) LTD)의 주목적은 150,000 내지 750,000 달톤의 분자량을 갖는 히알루론산이 본래 없는 디클로페낙의 광선각화증(actinic keratosis) 치료용 피부과학적 젤 제형과 관련된다. 젤 조성물에 옥사프로진을 포함하는 다른 NSAIDs를 적용하는 것이 제안된다.

몇몇의 다른 인용들은 NSAIDs의 피부과학적 조성물과 관련되나, 이들은 모두 NSAIDs를 염의 형태로 적용하는 것을 강조하지 않는다.

특허 출원 JP7316075A2 (POLA CHEM IND INC)는 NSAIDs, 바람직하게는 부펙사막, 인도메타신, 이부프로펜 또는 테녹시캄을 10-20%의 수분보유제와 함께 국소적으로 투여함으로써 건성 피부를 치료하기 위한 피부과학적 조성물 (크림 제형)에 관한 것이다.

WO0059475A1 (리포신)은 이온화가능한 NSAID, 및 상기 NSAID를 이온화시킬수 있는 화합물(2-아미노에탄올이 제안된다), 계면활성제 및 트리글리세리드를 함유하는 담체를 함유하는 피부과학적 조성물에 관한 것이다.

WO02074290 (AGIS INDUSTRIES (1983) LTD)은 항생, 항균, 항바이러스, 마취, 진통, 항알레르기, 코르티코스테로이드, 레티노이드, 항히스타민, 면역억제 및 항증식 약제 및 이들의 혼합물과 같은 2차 치료제와 조합한 NSAID(특별히 피록시캄, 테녹시캄, 톨메틴, 디클로페낙 및 케토롤락)의 국소 투여가 가능한 조성물에 관한 것이다.

US2005232957A1 (Katz K)은 특이적 또는 비특이적 cox 저해제 투여에 의한 건성 피부의 치료를 위한 피부과학적 조성물에 관한 것이다.

안약 제형도 또한 제안되었다(WO9531968 및 WO0205815).

게다가 많은 특허출원들이 아편제(WO9709973), 살리실산(US 5804572), 파네솔(WO0062743), 항바이러스제(WO0069255 및 WO04056349), 잔틴(WO0069406), 페룰린산, 카페인산 또는 탄닌산(WO02069963), 세레콕시브와 같은 선택적 cox-2 저해제(WO02096435), 항-바이러스제(WO03059347), 항생제(WO03061704), 레티놀(WO03105806), 인돌(EP1424325), EP-3 길항제(EP1426059), 캡사이신(WO04056305) 및 락탐(WO04093796)과 같은 다른 치료학적 활성제와 조합된 옥사프로진의 피부과학적 조성물과 관련된다.

옥사프로진의 워터-프리 피부과학적 조성물이 WO9810742에서 제안된 반면, US20030157138의 발명은 피부과학적 조성물 내에 1-25%의 고형화제 및 75-99%의 소수성 용매를 포함시킴으로써 피부에 적용되는 조성물의 액체화를 확보하도록 고안 된 피부과학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명자는 옥사프로진의 특정 염, 즉 모노에탄올아민 염이 피부과학적 제형에 적용될 때 탁월한 특성을 제공함을 또한 발견하였다. 명백하게, 위에서 언급된 어떠한 특허 또는 특허출원도 피부과학적 조성물에서의 그러한 염의 용도를 강조하지 않는다. 옥사프로진의 염들은 이전에 US2005014729A1 및 WO05009342A2(파마시아 코포레이션)에서 일반적인 관점에서 기재되었다. 특허출원 WO9744022는 경구투여가능한 조성물에의 사용을 위한 옥사프로진의 포타슘, 소듐 또는 트리스 염에 관한 것이고, US4,465,838은 경구투여에의 사용을 위한 옥사프로진 칼슘염에 관한 것이다.

모노에탄올아민은 2-아미노에탄올(올아민)로서 화학적으로 디자인된 생물학적 아민이다. 아민은 포유동물의 세포막에 존재하는 특정 인지질의 천연 염기이고, 다양한 산업적 목적으로 사용된다.

따라서 본 발명은 피부과학적 질병의 치료에 있어서 효과적이고 안전한 피부과학적 조성물을 제공한다. 오랜 시간에 걸쳐 NSAID들을 피부과학적 질병의 치료에 적용하려는 많은 시도가 있었으나 지금까지는 너무 낮은 효과 및 상당한 피부 자극 때문에 성공이 제한되어 왔으므로 이는 꽤 놀랄만하다.

발명의 요약

놀랍게도, 본 발명자는 피부에서 단백질 티로신 키나아제 Syk; 단백질 티로신 키나아제 ZAP-70; 및 포스포디에스터라제 IV(PDE-IV) 중 적어도 하나의 저해가 피부과학적 질병의 염증의 경감, 억제 또는 제거를 유도하는 경우, 다른 NSAIDs와 달리 옥사프로진이 피부과학적 질병의 관리에 있어서 강한 치료적 잠재력을 갖는다는 것을 발견하였다. 이러한 피부과학적 질병은 특히, 접촉 피부염, 아토피 피부염 및 손 습진과 같은 다양한 형태의 습진들을 포함한다고 여겨진다. 더구나, 이러한 저해는 이러한 질병들의 지배적인 증상, 즉 가려움증과, 홍반 및 부종과 같은 다른 증상들을 또한 제거, 경감 또는 감소시킬 것이다.

본 발명에서 제시된 실험 데이터는 다양한 형태의 습진들과 관련된 염증의 특징적 증상의 상당하고, 즉각적이고, 완전한 경감을 분명하게 증명한다(실시예 2(자극성 접촉 피부염 및 아토피성 피부염), 3(자교증 염증), 4(건선) 및 5(마우스에서 옥사졸론으로 유도된 접촉 피부염) 참조). 본 발명에서 제시된 인간 데이터는 접촉 피부염, 아토피 피부염 및 건선으로 고생하는 환자들에 있어서 가려움증의 상당하고, 즉각적이고, 완전한 경감을 분명하게 보여준다. 더구나, 가려움증을 유발하는 내재된 질병에 대한 치료 효과를 나타내는 치료 첫 1 내지 2주 동안 피부의 홍반 및 비늘 벗음도 또한 개선되었다. 옥사프로진은 적어도 강한 스테로이드인 베타메타손-17-발레르레이트로 얻어진 것과 비교할 때 임상적 적당량에서 강한 저해 효과를 나타낸다.

본 발명자는 옥사프로진으로 관찰된 납득할 만한 효과는 옥사프로진의 우수한 약물학적 특성, 즉 단백질 티로신 키나아제 Syk; 단백질 티로신 키나아제 ZAP-70; 및 PDE-IV 효소의 하나 이상의 효소의 마이크로몰 농도에서 저해와 관련된다는 것을 가정한다. 이러한 옥사프로진의 마이크로몰 농도는 국소 투여 후 피부 세포 에 존재한다고 기대되나 약물학적 활성량은 전신 투여 후 존재한다고 또한 기대된다.

습진과 같은 염증성 피부과학적 질병을 치료하기 위해 사용되는 현존하는 치료제와 달리, 옥사프로진은 약물학적 적당량에서 안전하고 유기체에 의해 잘 견뎌질 수 있다는 것이 보여졌기 때문에, 본 발명에 따른 치료는 어떠한 심각한 부작용들과 관련될 것 같지 않은 장점이 있다. 예를 들어, 옥사프로진(그의 모노에탄올아민 염 형태)은 감작, 광독성 작용 또는 통렬한 피부 자극의 형태로 어떠한 피부 부작용도 생성시키지 않는다. 게다가, 본 발명의 피부과학적 제형은 심지어 28일 동안 5%의 농도로 연속적으로 적용되었을 때에도 우수한 피부 내성을 나타내었다.

불행하게도, 옥사프로진의 물리화학적 특성은 피부의 국소 치료를 위해 의도된 피부과학적 조성물에서 이 분자가 만족스럽게 제형화하는 것을 어렵게 한다. 표피 및 진피를 포함하는 피부의 관련 층들로 투과하는 충분한 양을 얻기 위해서는 피부의 표면에서 고농도가 달성되어야 한다. 이러한 어려움에 대한 주된 이유는 피부과학적 조성물의 수상 및 지질상 모두에서의 옥사프로진의 낮은 용해도에서 유래한다. 낮은 용해도 문제는 에틸 알콜, 이소프로필 알콜 또는 디에틸렌 글리콜, 모노에틸 에테르와 같은 다양한 가용화제를 피부과학적 조성물에 첨가하여 옥사프로진의 용해도를 향상시킴으로써 해결될 수 있다. 불행하게도 이러한 가용화제는 상태를 악화시킬 수 있고, 조성물 자체에 원하지 않는 특성, 예를 들면 조성물의 감소된 내성을 종종 부여할 수 있는 피부자극제이다.

더욱이, 화합물 그 자체는 그의 낮은 pH값 때문에 피부에 대한 내성 문제를 일으킬 수 있다.

본 발명자는 옥사프로진 및 밀접하게 관련된 화합물을 수용성 염의 형태로 제공함으로써 옥사프로진 및 밀접하게 관련된 화합물의 문제가 적어도 부분적으로 해결된다는 것을 놀랍게도 발견하였다. 조성물이 옥사프로진 포화 용액을 제조함이 없이, 그리고 옥사프로진의 결정 성장의 위험을 도입함이 없이 매우 고농도의 옥사프로진을 포함할 수 있기 때문에, 이러한 조성물들은 충분한 양의 옥사프로진을 질병이 있는 피부에 제공한다. 게다가, 염들은 옥사프로진의 염기성기에 대응되는 pH값을 갖기 때문에, 피부의 바람직한 pH 특성에 생리학적으로 합당한 염들이 얻어진다. 또한, 옥사프로진의 해리된 형태가 피부의 상부층, 각질을 투과하기 위한 낮은 친화성을 갖는다고 하더라도, 그것이 이온화된 형태이므로, 보통 낮은 pH 값을 갖는 피부에 적용될 때 옥사프로진의 해리된 형태가 비이온화된 모형(parent form)으로 되돌아간다는 것이 놀랍게도 발견되었다. 모형은 각질에 보다 우수한 친화성을 가질 것이다. 따라서 옥사프로진의 충분한 진피 흡수는 심지어 해리된 옥사프로진의 국소 적용 후에도 달성된다.

따라서, 본 발명의 첫 번째 측면은 25℃ 물에서 적어도 5 mg/ml, 예를 들어 적어도 10 mg/ml와 같은, 적어도 20, 25, 30, 50 mg/ml과 같은 용해도를 갖는 수용성 염 형태의 옥사프로진 또는 밀접하게 관련된 화합물; 및 하나 이상의 피부과학적으로 허용가능한 성분(들) 또는 담체(들)을 포함하는 비히클을 포함하는 피부과학적 조성물에 관한 것이다.

유리하게, 이러한 조성물들은 물리적 및 화학적으로 안정하고; 그들은 홍반 및 개방성 통증과 같은 피부에서의 내성 문제들을 유발하지 않고, 그들은 특히, 습진과 같은 염증성 피부과학적 질병을 효과적으로 치료한다.

본 발명자는 2-아미노에탄올이 옥사프로진의 매우 흥미로운 카운터 이온임을 또한 인지하였는데, 이는 이 특정 화합물이 각질의 확산을 통해 피부의 상층으로부터 쉽게 제거됨을 의미하는, 각질에 대한 높은 친화성을 갖는 균형잡힌 친수성 및 지방친화성 특성 때문이다. 반면, 보다 친수성인 카운터 이온은 각질을 쉽게 투과하지 못하기 때문에 피부의 표면에서 축적되는 경향이 있고, 이는 카운터 이온이 친수성인 경우에 옥사프로진의 낮은 확산을 나타낼 것이다. 이러한 카운터 이온은 경구 속용출 조성물에서 선택된, K⁺, Na⁺, Ca² ⁺및 트리스를 포함한다고 생각된다. 따라서 본 발명자는 우수한 물리화학적 특성 및 우수한 피부 침투성이 있는 염을 제공한다.

따라서, 본 발명자는 옥사프로진 또는 밀접하게 관련된 유도체들의 모노에탄올아민 염이 적어도 옥사프로진의 국소 적용 및 내성과 관련하여 탁월한 특성을 가진다는 것을 발견하였다.

따라서, 본 발명의 두 번째 측면은 2-아미노에탄올 양이온이 옥사프로진의 음이온과 관련된 경우에, 옥사프로진 또는 밀접하게 관련된 화합물의 2-아미노에탄올 염과 관련된다.

또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 염증성 피부과학적 질병, 특히 습진의 치료용 약물의 제조를 위한 본 발명의 피부과학적 조성물의 용도와 관련된다.

따라서 본 발명은 본 발명의 피부과학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 피부과학적 질병, 특히 습진의 치료 방법과 또한 관련된다.

본 발명의 다양한 측면에서, 염증성 피부과학적 질병의 치료 또는 예방은 다음을 포함한다:

- 습진의 치료;

- 피부에서의 과민 반응의 치료;

- 피부에서의 타입-IV 알레르기의 치료;

- 피부에서의 타입-I 알레르기의 치료;

- 접촉 피부염의 치료 또는 예방;

- 자극성 접촉 피부염의 치료 또는 예방;

- 아토피 피부염의 치료;

- 손 습진의 치료; 또는

- 염증성 피부과학적 질병이 있는 환자에서 가려움증; 부종; 홍반; 및 비늘 벗음으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 피부 증상의 경감, 제거 또는 예방.

또 다른 측면은 일반적 가려움증 피부 또는 본 발명에서 언급한 피부과학적 질병과 관련되거나 이에 의해 유발된 가려움증, 또는 전신 투약과 관련되거나 이에 의해 유발된 가려움증, 물에의 노출과 관련되거나 이에 의해 유발된 가려움증 또는 전신적 질병과 관련되거나 이에 의해 유발된 가려움증의 치료용 약물의 제조를 위한 본 발명의 피부과학적 조성물의 용도에 관한 것이다.

따라서 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에게서 피부 가려움증을 치료하는 방법과 또한 관련된다.

본 발명자는 특히 습진이 있는 환자의 피부와 같이, 바람직하게 질병이 있는 피부에 옥사프로진 또는 밀접하게 관련된 화합물의 국소 투여를 위해 변경된 피부과학적 제형의 필요를 인식하였다. 중요하게, 이러한 조성물은 피부과학적 조성물에 가용화제를 첨가할 필요없이, 충분히 높은 국소적 농도의 용해된 옥사프로진을 진피에 전달해야 한다.

중요하게는, 본 발명의 피부과학적 조성물은 예를 들면 습진과 같은, 과민 반응, 타입-I 및 타입 IV 알레르기 반응과 관련되거나 이에 의해 유발된 피부과학적 질병 같은 피부과학적 질병으로 고생하는 피부에의 적용에 적합할 것이다.

옥사프로진 또는 다른 NSAID들의 이전의 피부과학적 조성물과 달리, 본 발명자는 수용성 염 형태의 옥사프로진을 제공하기 위한 요건을 강조하였다. 더욱이, 본 발명자는 바람직한 효과를 얻는데 도움을 줄 수 있는, 물 기반의 피부과학적 조성물을 적용하는 것의 필요성을 강조하였다. 예를 들면, 피부과학적 조성물 그 자체(즉, 비히클)는 정상 또는 질병이 있는 피부로 옥사프로진 또는 밀접하게 관련된 화합물의 바람직한 투과율 또는 충분한 전달을 달성하기 위하여 각질을 조절할 수 있다. 따라서, 비히클은 각질 내에서 본 발명의 옥사프로진 염의 용해도 및/또는 확산도를 변경할 수 있다. 최적의 제형에서, 옥사프로진 또는 밀접하게 관련된 화합물의 전달은 피부 세포에 옥사프로진 또는 관련된 화합물의 높은 국소 농도가 있게 할 것이다.

따라서 본 발명은 일 측면에서 i) 수용성 염 형태의 옥사프로진 또는 밀접하게 관련된 화합물 및 ii) 하나 이상의 피부과학적으로 허용가능한 성분(들) 또는 담체(들)을 포함하는 비히클을 포함하는 피부과학적 제형을 제공한다.

피부과학적 조성물은 그것을 필요로 하는 환자에게서 피부 상층 표면의 국소적 치료를 위해서 피부에 국소적으로 적용되도록 의도된다. 따라서, 안과 제제 및 경피 플라스터가 필수적으로 본 발명의 범위인 것은 아니고, 몇몇 실시예에서는 본 발명에서 언급된 피부과학적 조성물의 배제된 실시예로서 간주될 수 있다.

"피부"는 두피, 이마, 머리, 팔, 다리, 가슴, 항문주변 부위 등을 포함하는 전신의 피부를 포함한다. "피부"는 각질층, 표피 및 진피와 같은, 피부의 다양한 층들을 또한 포함한다.

"수용성"은 5, 10, 20, 25, 40, 50, 75, 100, 200, 250, 400 및 500배 높은 것과 같이, 옥사프로진 자체보다 수용해도가 훨씬 높도록 하는 방법으로 변형된 옥사프로진 또는 그의 유도체를 의미한다. 25℃ 물에서 옥사프로진의 용해도는 약 1.7 mg/ml이다. 따라서 옥사프로진 또는 그의 유도체의 수용성 변형은 변형된 옥사프로진 또는 관련된 화합물이 25℃ 물에서 적어도 10, 20, 25, 30 및 50 mg/ml, 바람직하게는 적어도 75, 100, 150, 200, 250 또는 심지어 적어도 300 mg/ml의 용해도를 갖게 되는 변형을 의미한다.

"비히클"은 피부과학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체로 제조된 액체, 고체 또는 반고체 부재를 의미하고, 여기서 수용성 형태의 옥사프로진 또는 밀접하게 관련된 화합물은 용해되거나 현탁되고, 바람직하게는 용해된다.

본 발명에서 사용된 "피부과학적으로 허용가능한"은 기재된 성분, 담체 또는 비히클이 과도한 독성, 불화합성, 불안정성, 알레르기성 반응 등이 없이 인간 케라틴성 조직과 접촉하여 사용되기에 적합한, 특히 습진성 피부에의 적용에 적합한 것을 의미한다.

"염이 피부에서 국소적으로 존재"는 염의 전신 섭취가 제한되거나 없다는 가정 하에, 염의 피부 국소 투여를 포함한다. 국소 투여는, 국소 투여된 염의 40 중량%, 30 중량%, 25 중량%, 20 중량%, 15 중량%, 10 중량% 또는 5 중량% 미만과 같은, 50 중량% 미만이 혈류로 유입되거나 또는 오줌이나 대변에서 회수되는 것을 의도로 하는 것을 의미한다. 환자에서 피부 염증 또는 피부 자극 위치의 국소 치료방법은 환자의 피부 표면에, 바람직하게는 염증 및/또는 자극 위치를 덮거나 또는 이와 인접한 위치에 조성물을 적용하는 것, 및 상기 조성물을 활성제의 국소적 치료량의 전달을 허락하기에 유효한 시간 동안 그 위치에 방치하는 것을 포함한다.

"질병이 있는 피부"는 본 발명의 내용에서 특히 습진과 같은 피부과학적 질환으로 고생하는 피부를 의미하도록 의도된다.

본 발명자는 우수한 내성 및 낮은 피부 자극을 또한 달성하는 것이 고려될 때만이라도, 피부에서 고용량 수준을 달성하는 것을 가능하게 하기 위하여 옥사프로진이 수용성 형태로 적용되는 것이 본 발명의 피부과학적 조성물의 전제 조건이라는 것을 발견하였다.

옥사프로진 또는 밀접하게 관련된 화합물의 수용성 변형은 몇몇의 수단에 의해 달성될 수 있고, 예를 들어

- 예를 들어, 입자의 80% 이상이 30 μm 이하 또는 보다 더 짧은 입경을 갖는 경우, 옥사프로진 또는 밀접하게 관련된 화합물을 마이크로 범위의 입자로 마이크로화함에 의해;

- 예를 들어, 옥사프로진이 적합한 용매에 용해되고 그 후에 건조 분말 형성 하에서 높은 표면적을 갖는 실리카에 첨가되는 경우, 옥사프로진 또는 밀접하게 관련된 화합물을 분자 분산으로 제공함에 의해;

- 사이클로덱스트린과의 포접 복합체(inclusion complex)와 같은 복합체의 형성에 의해; 및

- 수용성 염의 형성에 의해

달성될 수 있다.

옥사프로진 또는 밀접하게 관련된 화합물의 수용성 염은 염기 부가염과 같은 약학적으로 허용가능한 염을 형성하기 위한, 옥사프로진의 프리 산기 또는 밀접하게 관련된 화합물의 R 사슬과 적합한 염기의 단순한 작용에 의하여 적용될 수 있다는 것이 발견되었다. 염의 유형은 처리되는 특이 조건 및 제형의 특이 형태에 의해 의존적일 것이다. 따라서 과잉의 염기부가염이 적용될 수 있다.

무기 염기 부가염의 예들은 Na, K, Ca, Mg, Cu, Zn 및 Mn 염들을 포함한다. 전형적으로 염기 부가염의 제조에 사용되는 유기 염기는 알킬페닐아민, 암모니아, 2-아미노에탄올, 아미노피리미딘, 아미노피리딘, 아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 베타인, 카페인, 염소, 데아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에틸렌디아민, N-에틸몰폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 글라이시놀, 하이드라바민, 이미다졸, 이소프로필아민, 메글루민, 메틸글루카민, 몰폴린, 피페라진, 피페리딘, 프로카인, 퓨린, 피롤리딘, 테오브롬, 티아민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민, 스페르미딘 등을 포함하는 1차, 2차 또는 3차 아민이다. 더구나, 염기 부가염은 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 노르류신, 티로신, 시스틴, 시스테인, 메티오닌, 프롤린, 히드록시 프롤린, 히스티딘, 오미틴, 라이신, 아르기닌, 세린, 트레오닌 및 페닐알라닌과 같은 천연 아미노산과의 반응으로부터, 및 D-이성질체 또는 치환된 아미노산; 구아니딘, 치환된 구아니딘(여기서, 치환기들은 니트로, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 암모늄 또는 치환된 암모늄염 및 알루미늄염으로부터 선택된다)과 같은 비천연 아미노산과의 반응으로부터 얻어질 수 있다.

관련된 염의 비 제한적인 예들은 다음과 같다:

- 양이온은 Li⁺, Na⁺, K⁺, Ca⁺⁺, Mg⁺⁺, Ca⁺⁺, Cu⁺, Zn⁺ 및 Mn⁺로부터 전형적으로 선택될 수 있는 금속염;

- 옥사프로진 또는 밀접하게 관련된 화합물의 프리 산기와, 알킬페닐아민, 암모니아, 2-아미노에탄올, 아미노피리미딘, 아미노피리딘, 아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 베타인, 카페인, 염소, 데아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에틸렌디아민, N-에틸몰폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 글라이시놀, 하이드라바민, 이미다졸, 이소프로필아민, 메글루민, 메틸글루카민, 몰폴린, 피페라진, 피페리딘, 프로카인, 퓨린, 피롤리딘, 테오브롬, 티아민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민, 스페르미딘 등을 포함하는 1차, 2차 또는 3차 아민과의 반응에 의해 형성된 아민염;

- 옥사프로진 또는 밀접하게 관련된 화합물의 프리 산기와, 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 노르류신, 티로신, 시스틴, 시스테인, 메티오닌, 프롤린, 히드록시 프롤린, 히스티딘, 오미틴, 라이신, 아르기닌, 세린, 트레오닌 및 페닐알라닌과 같은 천연 아미노산과의 반응, 및 D-이성질체 또는 치환된 아미노산; 구아니딘, 치환된 구아니딘(여기서, 치환기들은 니트로, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 암모늄 또는 치환된 암모늄염 및 알루미늄염으로부터 선택된다)과 같은 비천연 아미노산과의 반응에 의해 형성된 아민염.

25℃ 물에서의 용해도가 약 5, 10, 20, 25, 30, 40 또는 50 mg/ml 이상, 바람직하게는 75, 100, 150 및 200 mg/ml 이상인 한, 수용성 염의 형성에 어떠한 염기도 적용된다고 이해되어야 한다.

더욱이, 물에서의 pH가 6 내지 8인 수용성 염을 얻기 위하여, 수용성 염은 8 내지 12, 바람직하게는 8.5 내지 11, 보다 바람직하게는 8.5 내지 10.5 범위의 pKa를 갖는 염기로부터 제조되는 것이 바람직하다. 즉, 수용성 염은 아미노기가 8 내지 12, 바람직하게는 8.5 내지 11, 보다 바람직하게는 약 8.5 내지 10의 범위 같이 8.5 내지 10.5 범위의 pKa를 갖는 유기 아민으로부터 제조될 수 있다.

본 발명의 현재 관심있는 실시예에서, 옥사프로진 또는 밀접하게 관련된 화합물의 염은, 이들이 피부에 쉽게 침투되고 피부의 상부 표면으로부터 제거되며 이에 의해 더 친수성인 카운터 이온으로 나타날 수 있는 피부 세포의 막힘을 피할 수 있기 때문에 덜 친수성인 카운터 이온을 가지고 주로 제조된다. 이러한 덜 친수성인 카운터 이온은 모노-에탄올아민, 및 모노-에탄올아민과 동일한 수준의 log P 값을 갖거나 동일한 수준의 분자량을 갖는 다른 유기 카운터 이온을 포함하는 것으로 여겨진다. 이러한 카온터 이온은 적어도 에틸렌디아민, 디에탄올아민, 콜린, L-라이신 및 글루코사민과 같은 유기 아민 또는 아미노산을 포함하는 것으로 여겨진다. 본 발명에서 사용된 모노-에탄올아민 및 2-아미노에탄올은 호환가능한 용어이다. 본 발명에 따라 덜 사용가능한 카운터 이온은 Li⁺, Na⁺, K⁺, Ca⁺⁺, Mg⁺⁺, Ca⁺⁺, Cu⁺, Zn⁺ 및 Mn⁺같은 무기 카운터 이온 및 TRIS 같은 몇몇 친수성 유기 아민을 포함한다.

모노에탄올아민의 log P 값는 약 -1.3이고, 분자량은 약 61.1 달톤이다. 따라서 log P 값이 0 이하, 바람직하게는 -0.5 이하인 유기 아민으로부터 선택된 다른 카운터 이온이 사용될 수 있다. 이상적으로, 이러한 유기 아민은 0 내지 -10, 바람직하게는 0 내지 -5, 보다 더 바람직하게는 0 내지 -2.5 같이 0 내지 -3의 log P 값을 갖는다.

피부과학적 조성물은 물리적, 화학적 및 생물학적으로 안정할 수 있고, 적어도 대부분의 경우 본 발명의 염이 비히클에서 각질로 전달되는 것을 방해하지 못한다. 본 피부과학적 발명과 직면하는 한 문제점은 다양한 유화제가 전해질의 함량에 민감하여 유화 방해 및 에멀젼의 지방친화성 및 친수성 상의 분리를 나타낸다는 점에서 염의 함량(전해질의 함량)이다.

게다가, 심지어 질병이 있는 피부에 대한 적용 후에도 전신 흡수가 제한되는 경우에 피부과학적 조성물을 달성하는 것이 바람직할 것이다. 따라서 피부과학적 조성물은 이에 따라 설계되어야 한다.

피부과학적 조성물을 설계할 때 고려되어야 하는 많은 파라미터가 있다; 1) 수용성 염의 농도, 2) 존재하는 경우, 친수성 및 지방 친화성 상 사이의 비율, 3) 점도, 4) 투과 증진제의 함량, 5) 지질, 유화제, 보조유화제 및 계면활성제와 같은 오일 상 구성요소의 선택, 및 6) pH. 이러한 파라미터는 모두 각질을 통해 옥사프로진 염의 투과율에 영향을 미치거나 표피 및/또는 상부 진피 내에 보유될 수 있는 수용성 염의 양에 영향을 미친다.

친수성 상은 수용액, 물 및 '물 같은' 어떤 것, 즉 전형적으로 전기적으로 극성을 띄고 물 분자와 수소 결합을 형성할 수 있어서, 오일 또는 다른 "비극성" 용매에서보다 물에서 더 쉽게 용해될 수 있는 것을 나타낸다. 친수성 상은 전형적으로 20 내지 100 중량%의 멸균수를 포함하는 물, 보다 바람직하게는 50 내지 100%의 물, 특히 80 내지 100%의 물을 포함한다. 친수성 상은 다른 액상 친수성 구성 성분을 더 포함할 수 있고, 용액 상에 용해 또는 현탁되는 구성성분은 항산화제, 극성 용매, 계면활성제, 유화제, 투과 증진제, pH 조정제, 보존제, 색소 및 향료와 같은 것이 될 수 있다.

지방친화성 상은 선택적으로 유화제, 계면활성제, 에몰리언트, 항산화제, 보존제, 색소 및 향료와 임의적으로 조합된, 아래 기재된 하나 이상의 지방 및 오일 성분을 포함하는 오일/지방 상을 의미한다.

일반적으로, 피부과학적 조성물은 마이크로에멀젼을 포함하는 에멀젼, 및 리포좀 제형, 젤, 용액, 리니먼트, 연고, 거품, 스프레이, 에어로졸, 마이크로스폰지, 패지 또는 분말 형태와 같은 몇 가지 디자인으로 제공될 수 있다.

질병이 있는 피부에 피부과학적 조성물을 적용하여 각질을 통해 진피로 수용성 염의 만족스러운 전달이 달성된다는 것을 고려함에 있어서, 조성물은 이러한 조건에 적합하게 될 수 있다. 본 발명에서 정의된 피부과학적 질병, 특히 습진에 감염된 피부와 같은 병든 피부는 종종 부서진 피부 및 덜 완전한 각질로 고생한다. 따라서 병든 피부, 특히 피부의 넓은 부분에 적용되기 용이하고 질병에 걸린 피부를 통해 옥사프로진 염이 균일하게 퍼지는 피부과학적 조성물이 바람직하다. 이러한 조성물은 에멀젼, 젤, 용액, 스프레이, 거품 및 에어로졸, 바람직하게는 질병에 걸린 피부에 적용하기 쉽고 부드러운 에멀젼을 포함하는 것으로 여겨진다.

본 발명의 피부과학적 조성물은 바람직하게는 수-기재(water-based)이다. 친수성 상의 함량은 바람직한 경우, 질병에 걸린 피부세포에서 옥사프로진의 적절한 투과 프로파일 및 충분한 보유에 중요할 수 있다. 본 발명에서 사용될 때, 수-기재의 피부과학적 조성물은 비히클의 중량에 대하여 40% 초과 친수성 상을 함유하는 것을 의미한다. 비히클은 친수성 상의 약 80%, 85% 또는 90%와 같이 바람직하게는 45%, 47%, 50%, 55% 또는 60% 초과 및 75% 초과까지 함유한다. 따라서 연고 같은 것은 물이 없는 경향이 있다는 점에서 필수적으로 본 발명의 실시예인 것은 아니다. 따라서 몇몇의 실시예에서 연고는 본 발명의 범위에서 제외된다. 즉, 본 발명의 피부과학적 조성물은 비히클 내에 물 15 중량% 이상 같이, 10중량% 이상 같이, 물 5중량% 이상을 포함한다.

본 발명의 흥미로운 실시예는 비히클의 20 내지 70 중량%까지, 바람직하게는 비히클의 30 내지 50 중량%를 구성할 수 있는, 지방성 성분 또는 오일성분을 더 포함하는 비히클을 포함한다. 즉, 친수성 구성성분을 배제하고 만들어진 젤 조성물은 이러한 실시예에서 제외된다.

옥사프로진 또는 밀접하게 관련된 화합물의 수용성 염의 농도는 원하는 투과율에 따라 조절될 수 있다. 전체적 최소 농도는 충분한 치료 반응을 달성하기 위해 요구될 수 있고, 최소 농도는 적어도 비히클의 0.01, 0.02, 0.04, 0.06, 0.08, 0.1, 0.2, 0.5, 0.7 또는 1중량% 같이 적어도 약 0.005% 이다. 상위 제한 농도는 비히클의 친수성 상에서 수용성 염의 포화농도와 대략 동등한 농도가 될 수 있다. 전형적으로, 염의 농도는 비히클의 25 중량%까지일 수 있다. 전형적으로 농도는 비히클의 약 0.002중량% 내지 20중량%, 보다 바람직하게는 0.01중량% 내지 10중량%, 그리고 보다 더 바람직하게는 0.1중량% 내지 5중량%의 범위이다.

본 발명의 피부과학적 조성물은 적어도 0.5 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 1 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 1.5 중량%, 보다 더 바람직하게는 약 2.5 중량%, 약 3 중량%, 약 3.5 중량%, 약 4 중량%, 약 4.5 중량%, 약 5 중량%, 약 5.5 중량%, 약 6 중량% 또는 약 7 중량%와 같이, 적어도 2 중량%의 옥사프로진 또는 밀접하게 관련된 화합물의 염을 포함해야 한다.

옥사프로진 또는 밀접하게 관련된 화합물이 피부에서 잘 용인되지만, 안전한 치료를 보장하는 성분들의 양을 적용하는 것이 고려될 수 있다. 따라서 피부과학적 조성물은 7 중량% 미만, 보다 바람직하게는 6.5 중량% 미만, 보다 더 바람직하게는 6 중량% 미만, 보다 더 바람직하게는 5.5 중량% 미만, 보다 더 바람직하게는 4.5 중량% 미만, 4 중량% 미만 또는 3.5 중량% 미만과 같이, 5 중량% 미만의 옥사프로진 또는 밀접하게 관련된 화합물의 염을 포함해야 한다.

따라서, 본 발명의 바람직한 실시예는 옥사프로진 또는 밀접하게 관련된 화합물의 염을 0.5 내지 8 중량%와 같이 0.5 내지 10 중량%로, 바람직하게는 0.5 내지 6 중량%, 0.5 내지 5.5 중량%, 0.5 내지 5 중량%, 0.5 내지 4.5 중량%, 0.5 내지 4 중량%, 0.5 내지 3.5 중량%, 0.5 내지 3 중량%와 같이 0.5 내지 7 중량%로 포함해야 한다. 본 발명의 보다 바람직한 실시예는 옥사프로진 또는 밀접하게 관련된 화합물의 염을 1 내지 7 중량%, 바람직하게는 1 내지 6 중량%, 1 내지 5.5 중량%, 1 내지 5 중량%, 1 내지 4.5 중량%, 1 내지 4 중량%, 1 내지 3.5 중량%, 1 내지 3 중량%와 같이 1 내지 6.5 중량%로 포함해야 한다. 본 발명의 보다 바람직한 실시예들은 옥사프로진 또는 밀접하게 관련된 화합물의 염을 1.5 내지 7 중량%, 바람직하게는 1.5 내지 6 중량%, 1.5 내지 5.5 중량%, 1.5 내지 5 중량%, 1.5 내지 4.5 중량%, 1.5 내지 4 중량%, 1.5 내지 3.5 중량%, 1.5 내지 3 중량%과 같이 1.5 내지 6.5 중량%로 포함해야 한다.

본 발명의 현재 관심있는 실시예들에 있어서, 피부과학적 조성물은 옥사프로진 또는 밀접하게 관련된 화합물 또는 이들의 염을 약 1 중량%, 약 1.5 중량%, 약 2 중량%, 약 2.5 중량%, 약 3 중량%, 약 3.5 중량%, 약 4 중량%, 약 4.5 중량%, 약 5 중량% 또는 약 6 중량%, 바람직하게는 약 2.5 중량%, 약 3 중량%, 약 3.5 중량% 또는 약 4 중량% 포함해야 한다.

비히클 내에서 요구되는 염의 농도는 친수성 상에서 염의 포화 용해도의 기능으로서 또한 표현될 수 있다. 포화용해도는 친수성 상에서 용해될 수 있는 염의 최대농도를 의미한다. 따라서 친수성 상의 염의 농도는 포화 용해도의 0.01% 내지 100%, 바람직하게는 포화 용해도의 약 0.1% 내지 20%이다.

목적되는 경우, 친수성 상의 pH는 디에탄올아민, 시트르산, 아스코르브산, 젖산, 트리에탄올아민, 소듐 히드록사이드, 염산 및 소듐 포스페이트와 같은 허용가능한 산 또는 염기를 첨가함으로써 조정될 수 있다. 피부과학적 조성물의 친수성 상의 pH는 3 내지 8의 범위 내, 그러나 바람직하게는 5 내지 8의 범위 내, 보다 더 바람직하게는 약 6.5 내지 7.8의 범위 내 일 수 있다.

본 발명의 현재 흥미로운 실시예에서, 친수성 상은 약 7.2, 7.3 또는 7.4같이, 7.0 내지 7.5 사이 같은, 6.8 내지 7.5 사이의 pH 값을 갖는다. 더 낮은 pH 값은 옥사프로진 염의 침전 위험성 때문에 바람직하지 않고, 더 높은 pH 수치는 피부 자극 때문에 바람직하지 않다는 점에서, 이러한 pH 값은 본 발명의 향상된 실시예를 구성하기 위해 발견된다.

일반적으로, 본 발명의 피부과학적 조성물은 다음의 형태들 중 하나일 수 있다:

유중수(water-in-oil) 에멀젼: 옥사프로진 염은 물과 선택적으로 하나 또는 그 이상의 극성 친수성 담체(들) 및 염을 포함하는 액상 및 소수성 상의 연속적인 상을 포함하는 에멀젼 내로 합병될 수 있다. 이러한 에멀젼은 유-가용성 또는 유-팽창성 폴리머 뿐만 아니라 에멀젼을 안정화하는데 도움이 되는 하나 또는 그 이상의 유화제(들)를 포함할 수 있다. 옥사프로진 염은 바람직하게는 액상에 첨가된다.

수중유(oil-in-water) 에멀젼: 옥사프로진 염은 염, 계면활성제, 유화제 및 다른 성분들뿐만 아니라 물 및 선택적으로 하나 이상의 극성 친수성 담체(들)을 포함하는 연속적인 액상 및 소수성 상의 분리된 상을 포함하는 에멀젼 내에 유화될 수 있다. 이 에멀젼은 에멀젼을 안정화시키는데 도움이 되는 하나 이상의 유화제뿐만 아니라 수용성 또는 수팽윤성 폴리머를 포함할 수 있다.

소수성 연고: 옥사프로진 염은 소수성 기재(예를 들면, 광유, 증점된 또는 젤화된 물, 불용해성 오일, 트리글리세라이드, 트랜스큐톨 등에 옥사프로진을 병합시킨) 및 선택적으로 옥사프로진을 가용한 상태로 유지시키는 적은 양의 수용성 상으로 제형화될 수 있다.

증점된 액상 젤: 옥사프로진염은 높은 점도를 얻을 수 있도록 증점된 액상 내로 제형화될 수 있다. 증점은 아래 기재된 바와 같이 적당한 천연의, 변형된 천연의 또는 합성의 폴리머에 의해 제공될 수 있다. 대안적으로, 증점된 액상 젤은 다른 비-이온성, 양이온성 또는 음이온성 유화제 시스템뿐만 아니라 조성물을 효과적으로 증점시키기에 적합한 폴리에톡시화된 알킬 사슬 계면활성제를 이용하여 증점될 수 있다. 바람직하게, 이온성 유화제는 염 함량에 민감한 경향이 있으므로 비-이온성 유화제 시스템이 선택된다. 비-이온성 시스템의 예에는 폴라왁스, 코스모왁스 및 크로틱스 유화 시스템이 있다.

친수성 젤: 옥사프로진 염은 물 이외에 적어도 하나의 수가용성 친수성 성분을 포함하는 연속적인 상 내로 제형화될 수 있다. 그 제형은 80 내지 95 중량%와 같이, 약 70 내지 99중량%의 물을 포함한다. 몇몇의 조성물에는 낮은 수준이 적합할 수 있다. 적합한 친수성 성분은 글리세린, 프로필렌글리콜, 부틸렌 글리콜 등과 같은 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드 및/또는 부틸렌 옥사이드의 랜덤 또는 블록 공중합체, 분자당 하나 이상의 소수성 잔기를 갖는 폴리알콕시레이티드 계면활성제, 실리콘 코폴리올 및 이들의 조합 등을 포함한다.

거품(foams): 옥사프로진 염은 비히클 워터, 지방성 용매, 표면활성제, 유화제 및 특정 젤화제를 전형적으로 포함하는 거품으로 제형화될 수 있다. 이러한 담체들은 에어로졸 용기에 위치되고 액화 가스 추진체와 결합될 때 조제 전 상태에서 안정한 불투명 수중유 에멀젼을 생성한다. 액화가스 추진체는 총 조성물의 약 3-18 중량%의 양으로 담체에 첨가된다. 에어로졸 용기에서 방출될 때 담체는 경피 투여에 적합한 부서질 수 있는 거품 생산물을 형성한다.

피부과학적 조성물에 사용될 수 있는 다양한 구성요소는 전형적으로 다음과 같다:

- 오일 성분, 이는 다양한 피부과학적 조성물 형태의 소수성 상의 구성요소이고 다음의 피부과학적으로 허용가능한 성분의 하나 또는 이의 2 이상의 혼합물로 제조될 수 있다: 아몬드 오일, 캐스터 오일, 카카오 버터, 코코넛 오일, 옥수수 오일, 면실유, 아마인유, 올리브 오일, 팜 오일, 땅콩 오일, 양귀비씨 오일, 평지씨 오일, 참기름, 콩기름, 해바라기 오일 및 차씨 오일, 미네랄 오일, 지방 오일, 액체 파라핀, 미네랄 오일류, 이소프로필 미리스테이트, 밀랍, 세토스테르아릴 알코올, 라놀린, 화이트 소프트 파라핀, 옐로우 소프트 파라핀, 카놀라 오일, 세틸 알코올(세탄올), 올레산, 이소프로필 팔미테이트, 스테아릴 알코올, 호호바 오일, 스테아르 산 및 실리콘 오일.

- 지방 성분, 이는 다양한 피부과학적 조성물 형태의 소수성 상의 구성요소이고 오일 상과 조합하여 또는 오일상 대신 사용될 수 있으며 전형적으로 밀랍, 파라핀, 페트롤레이텀, 트리글리세리드, 세틸 팔미테이트, 식물 오일, 지방산의 솔비탄 에스테르(Span), 고체 마크로골(폴리에틸렌 글리콜) 및 예를 들어 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레이트(Tween)와 같은 지방산의 솔비탄 에스테르 및 에틸렌 옥사이드의 축합 산물로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함한다. 전형적인 지방 성분은 페트롤레이텀, 파라핀, 식물성 오일, 동물성 지방, 합성 글리세리드, 왁스, 라놀린 및 액체 폴리알킬실록산으로 이루어진 군에서 선택된다. 전형적인 지방 성분은 고체 마크로골(폴리에틸렌 글리콜)이나 이에 제한되지 않는다.

- 액상, 이는 친수성 상을 구성하고 물, 친수성 용매, 계면활성제, 유화제, 보존제, pH 조정제, 향료, 색소 및 다른 친수성 성분을 주로 포함한다.

- 친수성 용매, 이는 물, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 소르비톨, 에탄올, 산업적으로 메틸화된 스피릿, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜류, 프로필렌 카보네이트 및 트리아세틴 형태의 극성 용매와 같은 액상에 첨가될 수 있다.

- 지방친화성 용매, 이는 이소프로필 알코올 및 중쇄 트리글리세리드(MCT)의 형태인 비극성 용매와 같은 지방친화성 상에 첨가될 수 있다.

- 연화제, 이는 지방산 모노, 디 또는 트리 글리세리드 및 지방산 에스테르, 도데칸, 스쿠알란, 콜레스테롤, 이소헥사데칸, 이소노닐 이소노나노에이트, PPG 에테르, 페트롤레이텀, 라놀린, 홍화유, 캐스터 오일, 코코넛 오일, 면실유, 팜 핵유, 팜 오일, 땅콩 오일, 콩기름, 폴리올 카르복실산 에스테르, 이들의 유도체 및 이들의 혼합물과 같은 것이다.

- 유화제(유화시키는 제제), 이는 액상 또는 오일상에 첨가될 수 있다: 본 발명의 조성물은 조성물을 유화시키기 위하여 하나 이상의 유화제를 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 “유화제”는 공유결합되고 물의 표면장력을 감소시킬 수 있으며 물 및 혼합될 수 없는 액체 사이의 계면장력을 위하여 극성 및 비극성 영역 모두를 갖는 양친매성 분자를 의미한다. 이 용어는 비누, 세정제, 유화제, 계면활성제 등을 포함한다. 유화제는 양이온성, 음이온성, 비이온성 또는 양쪽성이 될 수 있다. 이는 매우 다양한 기존의 유화제를 포함한다;

비이온성 유화제. 비이온성 유화제의 예로 글리콜(예를 들어, 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 글리콜 스테아레이트 및 지방산의 프로필렌 글리콜 모노에스테르(프로필렌 글리콜 스테아레이트, 프로필렌 글리콜 올레이트 또는 프로필렌 글리콜 팔미노스테아레이트)) 및 글리세롤 에스테르(예를 들어, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 모노라우레이트, 글리세릴 리시놀레이트, 글리세릴 모노카프릴레이트)를 포함하는 폴리올 에스테르를 포함하고 이에 제한되지 않는다;

소르비탄 유도체는 지방산(C12-C18)이 있는 소르비톨의 환형 무수물의 에스테르로 구성된다. 소르비탄 유도체는 i) 지방산의 소르비탄 에스테르(예를 들면, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 모노스테아레이트 (SPAN 60^TM), 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 세스퀴올레이트, 소르비탄 트리올레이트 또는 소르비탄 트리스테아레이트) 및 ii) 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트(TWEEN 60^TM), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 트리스테아레이트(TWEEN 65^TM), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트(TWEEN 80^TM)의 두 그룹으로 나누어진다;

폴리옥시에틸렌 에스테르(마크로골 에스테르라고도 불림)는 예를 들면, PEG의 스테아레이트 에스테르(PEG-40, PEG-50 및 PEG-55), PEG의 라우레이트, 올레이트 및 미리스테이트 에스테르 같은 폴리옥시에틸렌 글리콜(PEG)의 모노- 또는 디-지방산 에스테르(C12 내지 C18)의 혼합물이다;

폴리옥시에틸렌 에테르는 알코올의 에테르 같은, 마크로골 및 지방 알코올의 알코올에테르이다: 스테아릴(트테아레스 유화제), 세토스테아릴(세테아레스 유화제) 및 올레일(올레스 유화제);

폴록사머는 폴리옥시에틸렌 그룹을 갖는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌의 유도체이다(예를 들면, 폴록사머-188);

에톡시레이티드 노닐페놀인 노닐페닐 에테르 (노녹시놀);

프로필렌 글리콜 디아세테이트;

폴리비닐 알코올;

지방산과 모노 또는 디에탄올아민의 반응으로부터 제조된 알칸올아미드;

지방 알코올(예를 들면, 세틸 알코올 및 스테아레이트 알코올); 알킬 글루코시드; 알킬 폴리글루코시드; 폴리히드록시 지방산 아미드; 슈크로오스 에스테르; 지방산 알칸올아미드; 에톡시레이티드 지방산; 에톡시레이티드 지방족 산; 에톡시레이티드 지방 알코올(예를 들면, 상표명 TRITON X-100으로 이용가능한 옥틸 페녹시 폴리에톡시에탄올 및 상표명 NONIDET P-40으로 이용가능한 노닐 페녹시 폴리(에틸렌옥시) 에탄올, 둘 다 Sigma, St. Louis, MO); 에톡시레이티드 및/또는 프로폭시레이티드 지방족 알코올; 에톡시레이티드 글리세리드; BASF사로부터 입수가능한 플루로닉 및 테트로닉 계면활성제 같은 에톡시레이티드 프로폭시레이티드 블록 공중합체.

양이온성 유화제. 양이온성 유화제의 예로 다음을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 메토설페이트 및 에토설페이트와 같으나 이에 한정되지 않는 알킬 설페이트와 같으나 이에 한정되지 않는 다른 음이온성 카운터 이온뿐만 아니라, 선택적으로 폴리옥시알킬레이트화될 수 있는 일차, 이차 또는 삼차 지방 아민의 염; 테트라알킬암모늄, 알킬아미도알킬트리알킬암모늄, 트리알킬벤질암모늄, 트리알킬히드록시알킬암모늄 또는 알킬피리디늄 할라이드(바람직하게는 클로라이드 또는 브롬마이드)와 같은 4차 암모늄염; 이미다졸린 유도체; 양이온성 특성의 아민 옥사이드(예를 들어, 산성 pH에서). 아민옥사이드 유화제의 예는 라우릴디메틸아민 옥사이드, 라우릴아미도프로필디메틸아민 옥사이드 및 세틸 아민 옥사이드를 포함한다.

음이온성 유화제. 음이온성 유화제의 예는 사르코시네이트, 글루타메이트, 알킬 설페이트, 소듐 또는 포타슘 알킬레스 설페이트, 암모늄 알킬레스 설페이트, 암모늄 라우레스-n-설페이트, 라우레스-n-설페이트, 이세티오네이트, 글리세릴에테르 설포네이트, 설포숙시네이트, 알킬글리세릴 에테르 설포네이트, 알킬 포스페이트, 아르알킬 포스페이트, 알킬포스포네이트 및 아르알킬포스포네이트를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 이러한 음이온성 유화제는 금속 또는 유기 암모늄 카운터 이온을 가질 수 있다.

양쪽성 유화제. 양쪽성 타입의 유화제는 사차 아민을 포함하는 짝이온성 유화제뿐만 아니라 양자화될 수 있는 삼차 아민 그룹을 갖는 유화제를 포함한다. 이러한 양쪽성 유화제의 예는 코코베타인 및 코카미노프로필 베타인 같은 특정 베타인; 소듐 라우로암포아세테이트 같은 모노아세테이트; 디소듐 라우로암포아세테이트 같은 디아세테이트; 라우르아미노프로피온산 같은 아미노- 및 알킬아미노-프로피오네이트를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 암모늄 설포네이트 양쪽성 물질. 이 분류의 양쪽성 유화제는 코카미도프로필히드록시설타인과 같은 "설타인" 또는 "설포베타인"을 의미한다.

바람직한 유화제는 적어도 4, 보다 바람직하게는 적어도 6의 HLB(즉, 친지방성에 대한 친수성 밸런스)를 갖는 것이다. 보다 더 바람직한 유화제는 10 내지 20과 같이, 8 내지 20의 범위 내의 HLB를 갖는 친수성 유화제이다. 가장 바람직한 유화제는 적어도 15 같이, 적어도 12의 HLB를 갖는다. 하나 이상의 유화제가 본 발명의 조성물에서 바람직한 결과를 나타내기에 적합한 수준에서 사용될 수 있다. 바람직한 실시예에서, 하나 또는 그 이상의 유화제는 바로 사용가능한 조성물의 총 중량에 대하여 적어도 0.1 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 0.5 중량% 및 보다 더 바람직하게는 1.0 중량%의 총량으로 존재한다. 바람직한 실시예에서 유화제의 자극을 막기 위하여, 상기 유화제는 바로 사용가능한 조성물의 총 중량에 대하여 10 중량% 이하, 보다 바람직하게는 5 중량% 이하, 보다 더 바람직하게는 3 중량% 이하, 보다 더 바람직하게는 2 중량% 이하의 총량으로 존재한다.

- 폴리머성 증점제, 이는 친수성 상에 첨가될 수 있는 것으로서; 예를 들면, 아카시아, 알지네이트, 카라기난, 키토산, 콜라겐, 트래거캔스 및 잔탄 같은 검; 소듐 카르복시메틸-, 히드록시메틸-, 히드록시프로필- 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 같은 셀룰로오스; 카르보머 및 폴리카르보필 같은 아크릴산; 실리카, 점토 및 미세결정 셀룰로오스같은 콜로이드성 고체; 폴리비닐 알코올 및 폴리비닐피롤리돈 같은 하이드로젤; 폴록사머 같은 열가역성 폴리머이다.

- pH 조정제( 완충제 ), 이는 친수성 상에 첨가될 수 있는 것으로서, 예를 들어, 디에탄올아민, 젖산, 모노에탄올아민, 트리에탄올아민, 소듐 히드록사이드, 소듐 포스페이트, 시트르산, 아세트산, 타르타르산, 수소 인산, 포스페이트 염 및 디에틸아민 같은 것이다.

- 투과 증진제, 이는 각질 내의 옥사프로진의 침투 증가를 위하여 친수성 또는 지방친화성 상에 첨가될 수 있다.

- 보존제, 이는 벤즈알코니움클로라이드, 벤질 알코올, 클로르헥시딘, 이미다졸리디닐 우레아, 페놀, 소르빈산 칼륨, 벤조산, 브로노폴, 클로로크레졸, 파라벤 에스테르, 페녹시에탄올 및 소르빈산과 같은 항균제 같은 것이다.

- 습윤제, 이는 글리세롤, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 같은 것이다.

- 킬레이트제, 이는 시트르산 및 에데트산과 같은 것이다.

- 항산화제, 이는 알파-토코페롤, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸레이티드 히드록시아니솔, 부틸레이티드 히드록시톨루엔, 소듐 아스코르베이트, 소듐 메타바이설파이트 같은 것이다.

- 분산제, 이는 셀룰로오스, 및 예를 들면 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카라기난, 아카시아 검, 아라비아 검, 트래거캔스 및 이들의 혼합물과 같은 셀룰로오스 유도체를 포함하는 군에서 선택될 수 있다.

- 젤- 형성제 ( 증점제 ). 적합한 젤 기재 및 점도-증가 성분(증점제)은 액체 파라핀, 폴리에틸렌, 지방 오일, 콜로이달 실리카 또는 알루미늄, 아연 비누, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 트래거캔스, 카르복시비닐 폴리머, 마그네슘-알루미늄 실리케이트, 카보폴®, 예를 들면 녹말과 같은 친수성 폴리머, 또는 예를 들면, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스 및 다른 셀룰로오스 유도체들과 같은 셀룰로오스 유도체, 수팽윤성 히드로콜로이드, 카라기난, 히알우로네이트(예를 들면, 소듐 클로라이드를 선택적으로 포함하는 히알우로네이트 젤) 및 프로필렌 글리콜 알지네이트를 포함하는 알지네이트로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 또 다른 예는 잔탄 검 같은 고분자량의 폴리사카라이드 검이다.

본 발명의 실시예에서, 옥사프로진의 수용성 염이 예를 들어 에멀젼의 지방친화성 및 친수성 상의 상-분리 때문에 안정성 문제를 구성하는 경우, 전해질에 비해 덜 민감한 유화제를 선택하는 것이 중요하다. 따라서 특정 바람직한 예에서, 비이온성 유화제는 본 조성물에서 유용한 것으로 발견된다. 예시적인 비이온성 유화제는 글리콜 및 글리세롤 에스테르를 포함하는 폴리올 에스테르; 지방산의 솔비탄 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 솔비탄 에스테르를 포함하는 솔비탄 유도체; 폴리옥시에틸렌 에스테르; 폴리옥시에틸렌 에테르; 폴록사머; 노닐페닐 에테르를 포함하고 이에 한정되지 않는다. 바람직한 것은 지방산의 솔비탄 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 솔비탄 에스테르이다.

물리적인 안정성은 에멀젼에 물리적 스트레스를 준 후에 에멀젼의 상 분리 경향을 관찰함으로써 인지될 수 있다. 예를 들어, 에멀젼은 예를 들어 6번의 "냉동 및 해동"과 그 후의 원심분리의 지속적인 순환에 노출될 수 있다. 대안적으로, 상 분리는 피부과학적 조성물의 선택적인 원심분리 후 1 개월, 3 개월, 6 개월, 12 개월 동안 25 ℃, 40 ℃ 또는 60 ℃에서 에멀젼의 장기 저장 후에 관찰될 수 있다.

본 발명의 특정 실시예에 있어서, 피부과학적 조성물은 예를 들어 크림 또는 리니먼트제로 제공되는, 수중유 에멀젼이다. 친수성 및 지방친화성 상 사이의 비율은 각질 내 수용성 염의 확산/용해도를 변경하기 위한 방법으로 적용된다. 전형적으로, 지방친화성 상에 대한 친수성 상의 비율은 중량비로 5:1 내지 1:1, 바람직하게는 중량비로 4:1 내지 1.4:1의 범위이다.

피부과학적 조성물이 수중유 에멀젼과 같은, 에멀젼으로 제공되는 경우의 실시예의 전형적인 예는 다음을 포함하는 것들을 포함한다(모든 구성성분들이 조성물의 100 중량%를 구성한다고 전제된다):

- 옥사프로진 또는 밀접하게 관련된 화합물의 염 0.5 중량% 내지 7.5 중량%, 바람직하게는 1 내지 5 중량%(여기서 염은 친수성 상; 및 하나 이상의 피부과학적으로 허용가능한 성분들을 포함하는 담체에 존재한다);

- 물, 선택적으로 친수성 용매(예를 들어, 글리세롤 및/또는 프로필렌 글리콜) 및 증점제(예를 들어, 잔탄 검 또는 Carbopol 2020™)를 포함하는 친수성 상 30 중량% 내지 80 중량%, 바람직하게는 50 내지 70 중량%; 및

- 지방 성분, 유화제 또는 유화제들의 혼합물, 선택적으로 하나 이상의 오일 성분들 및 선택적으로 하나 이상의 지방성 용매들을 포함하는 소수성 상 20 중량% 내지 70 중량%, 바람직하게는 30 내지 50 중량%.

본 발명의 특정 실시예에서, 피부과학적 조성물은 수중유 에멀젼과 같은 에멀젼이고 다음을 포함한다(모든 구성성분들이 조성물의 100 중량%를 구성한다고 전제된다):

- 물 80 내지 95 중량%, 선택적으로 친수성 용매(예를 들어, 글리세롤 및/또는 프로필렌 글리콜) 및 증점제(예를 들어, 잔탄 검 또는 Carbopol 2020™)를 포함하는 친수성 상 30 중량% 내지 80 중량%, 바람직하게는 50 내지 70 중량%; 및

- 지방 성분, 비이온성 유화제 또는 비이온성 유화제들의 혼합물, 선택적으로 하나 이상의 오일 성분들 및 선택적으로 하나 이상의 지방성 용매들을 포함하는 소수성 상 20 중량% 내지 70 중량%, 바람직하게는 30 내지 50 중량%.

보다 구체적으로, 이러한 조성물은 다음을 포함한다(모든 구성성분들이 조성물의 100 중량%를 구성한다고 전제된다):

- 물 80 내지 95 중량%, 친수성 용매(예를 들어, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 소르비톨, 에탄올, 산업적으로 메틸화된 스피릿, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 카보네이트 및 트리아세틴으로부터 선택된) 및 증점제(예를 들어, 녹말, 셀룰로오스 유도체(예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스 및 다른 셀룰로오스 유도체), 수팽윤성 히드로콜로이드, 카라기난, 히알우로네이트(예를 들면, 소듐 클로라이드를 선택적으로 포함하는 히알우로네이트 젤), 알지네이트(프로필렌 글리콜 알지네이트를 포함하는) 및 고분자량의 폴리사카라이드 검(예를 들어, 잔탄 검) 및 가교된 폴리아크릴산 공중합체(예를 들어, Carbopol 2020™)로부터 선택된)를 포함하는 친수성 상 30 중량% 내지 80 중량%, 바람직하게는 50 내지 70 중량%; 및

- 지방 성분(예를 들어, 동물성 지방, 합성 글리세리드, 왁스, 라놀린, 페트롤레이텀, 폴리알킬실록산 및 고체 마크로골로부터 선택된), 비이온성 유화제 또는 비이온성 유화제들의 혼합물(예를 들어, 폴록사머, 지방산의 솔비탄 에스테르, 및 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노스테아레이트 및 이들의 혼합물로부터 선택된), 선택적으로 하나 이상의 오일 성분들 및 선택적으로 하나 이상의 지방성 용매들을 포함하는 소수성 상 20 중량% 내지 80 중량%, 바람직하게는 30 내지 50 중량%.

본 발명의 현재 관심있는 실시예에 있어서, 피부과학적 조성물은 다음을 포함하는, 수중유 에멀젼과 같은 에멀젼이다:

- 옥사프로진 또는 밀접하게 관련된 화합물의 염 1 내지 5 중량%(여기서 염은 친수성 상; 및 하나 이상의 피부과학적으로 허용가능한 성분들을 포함하는 담체에 존재한다);

- 물 80 내지 95 중량%, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜로부터 선택된 친수성 용매, 및 고분자량의 폴리사카라이드 검(예를 들어, 잔탄 검) 및 가교된 폴리아크릴산 공중합체(예를 들어, Carbopol 2020™)로부터 선택된 증점제를 포함하는 친수성 상 50 내지 70 중량%; 및

- 지방 성분(예를 들어, 동물성 지방, 합성 글리세리드, 왁스, 라놀린, 페트롤레이텀, 폴리알킬실록산 및 고체 마크로골로부터 선택된), 비이온성 유화제 또는 비이온성 유화제들의 혼합물(예를 들어, 폴록사머, 지방산의 솔비탄 에스테르, 및 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노스테아레이트 및 이들의 혼합물로부터 선택된), 선택적으로 하나 이상의 오일 성분들 및 선택적으로 하나 이상의 지방성 용매들을 포함하는 소수성 상 20 중량% 내지 50 중량%, 바람직하게는 30 내지 50 중량%.

본 발명의 또 다른 실시예에서, 피부과학적 조성물은 필수적으로 수분 없는, 또는 10 중량% 또는 5 중량%와 같이, 20 중량% 미만, 바람직하게는 15 중량% 미만의 물을 포함한다. 전형적으로, 이러한 실시예는 0.5 중량% 내지 7.5 중량%, 바람직하게는 1 내지 5 중량%의 옥사프로진 또는 밀접하게 관련된 화합물의 염, 및 트랜스큐톨 및 오일 성분과 같은 용해화제, 선택적으로 지방 성분, 오일 성분 및 친수성 용매를 포함하는 비히클을 포함한다.

피부과학적 조성물의 또 다른 예들은 약학 과학에 숙련된 사람에 따라 제형화될 수 있는 용액, 스프레이, 거품 및 에어로졸이다.

본 발명의 염을 직장으로 투여하기 바람직한 경우, 피부과학적 조성물은 좌약, 크림, 겔 및 관장의 형태일 수 있다. 본 발명의 염을 질로 투여하기 바람직한 경우, 피부과학적 조성물은 질 좌약, 몰드된 질 좌약, 질 캡슐, 질 정제 등의 형태일 수 있다.

또 다른 사용가능한 피부과학적 조성물은 약학 제형 과학에서 숙련된 사람의 지식에 따라 제조될 수 있는 샴푸, 젤리, 비누, 스틱, 분말, 필름, 패트, 스폰지, 드레싱, 드렌치, 붕대 및 석고를 포함한다. 적합한 분말 성분은 상처(액체/상처 삼출물을 흡수한다)에 적용될 때 겔을 형성할 수 있는, 알지네이트, 콜라겐, 락토스, 파우더를 포함하는 군에서 선택될 수 있다.

본 발명의 바람직한 실시예에서, 피부과학적 조성물은 옥사프로진 또는 밀접하게 관련된 화합물의 수용성 염 및 하나 이상의 피부과학적으로 허용가능한 성분 또는 담체를 필수적으로 포함한다. 본 발명에서 사용된 바와 같이, "필수적으로 포함"은 부가적 성분이 옥사프로진 또는 밀접하게 관련된 화합물의 치료학적 효과의 기본적이고 신규한 특징을 심각하게 변경시키지 않는 때에만, 피부과학적 조성물이 옥사프로진 또는 밀접하게 관련된 화합물에 부가적 성분들을 함유할 수 있다는 것을 의미한다. 따라서 몇몇 실시예에서, 옥사프로진 또는 밀접하게 관련된 화합물은 피부과학적 조성물의 유일한 치료학적 활성 성분이다.

본 발명의 바람직한 실시예에서 수용성 염은 유도되지 않은 형태에서 옥사프로진으로 제조된다는 것이 이해되어야 한다. 그러나 동일한 기본적인 분자 구조를 공유하는 밀접하게 관련된 화합물은 피부과학적 질병을 관리하는데 적용될 수 있고 수용성 염 형태에서 이익을 얻는다. 따라서 본 발명은 옥사프로진의 밀접하게 관련된 화합물의 수용성 염을 포함한다. 옥사프로진은 화학적으로 4,5-디페닐-2-옥사졸-프로피온산으로 명명되고 다음의 화학 구조를 갖는다:

항염증성 효과가 있는 몇 가지 상기 화합물들은 특허 문헌에 설명되어 왔다. 그 제조예 뿐만 아니라 일반적 유도체들이 US 3,578,671에 기재되어 있다. 특정 유도체 및 그의 제조예들은 US 5,380,738(4-플루오로페닐 및 4-메틸술포닐페닐), US 4,659,728 (히드록시 치환된 유도체), US 6,090,834 (술포닐 유도체), US 3,506,679 (4,5-디아릴티아졸 유도체)에 기재되어 있다.

본 발명에서 사용된 바와 같이, "밀접하게 관련된 화합물"은 다음 화학식 I의 화합물 및 그의 등배전자를 포함한다:

.

이러한 화합물들은 옥사프로진 분자의 프로피온산이 아세트산 또는 부티르산으로 치환된 것을 포함하는, 다양한 길이의 R 탄소 사슬을 포함한다. 또한 R 사슬 및 두 개의 페닐환은 하나 이상의 수소가 본 발명에서 정의된 치환기들로 대체됨으로써 치환될 수 있다. 마지막으로, 이러한 화합물들은 티아졸환을 제공하기 위하여 옥사졸환의 산소가 황(S)으로 대체된 등배전자를 포함한다. 등배전자는 카르복실산기를 티오산(COSH)으로 대체함으로써 또한 제공될 수 있다.

본 발명에서 사용된 바와 같이, R기는 탄소수 2의, 직선의 또는 분지된, 포화 또는 불포화 지방족 탄소 사슬을 주로 정의한다. 따라서 n-프로피오닉, 이소-프로피오닉 및 프로피온산들이 예상된다. 밀접히 관련된 실시예에서, R기는 탄소수 1 또는 3의 직선 또는 분지된, 포화 또는 불포화 지방족 라디칼을 정의한다. 따라서 아세틱, 아크릴릭 및 부티르산, 이들의 에스테르 및 아미드가 또한 예상된다.

따라서 R은 C₁ _-3-알킬, C₂ _-3-알케닐, 및 C₂ _-3-알키닐로부터 선택될 수 있다. R기는 하나의 수소 원자를 시아노(CN), 할로겐(Br, Cl, F, I), 히드록시(OH), 아미노(NH₂) 또는 니트로(NO₂)로 치환하는 것을 포함하여 유도될 수 있다.

"R¹, R², R³ 및 R⁴"는 비치환된, 모노-치환된 또는 디-치환된 페닐환을 정의하기 위하여, 화학식 I의 페닐환의 치환기들을 정의한다(여기서, R¹, R², R³ 및 R⁴ 는 같거나 다를 수 있다). "모노 및 디-치환된 페닐 라디칼"은 하나의 환에 R¹ 및/또는 R³가 있고 독립적으로 두 번째 페닐환에 R² 및/또는 R⁴가 있는 각 페닐환에서의 1 또는 2의 수소의 치환을 나타낸다.

R¹ 및 R²는 독립적으로 하이드리도, C₁ _-6-알킬, C₂ _-6-알케닐, C₂ _-6-알키닐, C_1-6-알콕실, 카르복시(CO), 카르복시알데하이드(CHO), 카르복실산 및 이들의 유도체(COR⁵), 시아노(CN), 할로겐(Br, Cl, F, I), 히드록시(OH), 히드록시 유도체(OR'), 아미노(NH₂), 1차 아미노(NHR'), 2차 아미노(NR'R"), 니트로(NO₂), 술포닐(HSO₂) 및 술포닐 유도체(R⁷-SO₂)로부터 선택된 라디칼을 나타내고, R⁷은 C_1-6-알킬, 아릴, NH₂, NHR', NR'R"로부터 선택된 치환기를 나타낸다.

R³ 및 R⁴는 독립적으로 하이드리도, C₁ _-6-알킬, C₂ _-6-알케닐, C₂ _-6-알키닐, C_1-6-알콕실, CO, CHO, CO-Me, CO-Et, COR⁵, CN, 할로겐, OH, OR', NH₂, NHR', NR'R" 및 NO₂로부터 선택된 라디칼을 나타낸다. 바람직한 실시예에서, R³ 및 R⁴는 독립적으로 하이드리도, C₁ _-6-알킬 및 C₂ _-6-알케닐로부터 선택된 라디칼을 나타낸다. 보다 바람직한 실시예에서, R³ 및 R⁴는 각각 하이드리도를 나타낸다.

본 발명에서 사용된 바와 같이, R⁵는 히드록시(OH), 히드록시 유도체(OR⁶), NH₂, NHR', NR'R", SH 또는 SR⁶로부터 선택된 기를 나타낸다.

R⁶는 C₁ _-6-알킬, C₂ _-6-알케닐 및 아릴로부터 선택된 라디칼로 명명된다.

R' 및 R"는 C₁ _-6-알킬 및 C₂ _-6-알케닐로부터 선택된, 같거나 다른 기를 정의한다.

R⁷은 C₁ _-6-알킬, 아릴, NH₂, NHR', NR'R"로부터 선택된 치환기를 나타낸다.

"아릴"은 페닐, 모노- 또는 디-치환된 페닐을 의미한다(여기서, 1 또는 2의 수소는 C₁ _-6-알킬, C₂ _-6-알케닐, C₂ _-6-알키닐, C₁ _-6-알콕실, 카르복시(CO), 카르복시 유도체(COR'), 카르복시알데히드(CHO), 카르복실산(COOH), 카르복실 유도체(COOR'), 시아노(CN), 할로겐(Br, Cl, F, I), 히드록시(OH), 아미노(NH₂), 1차 아미노(NHR'), 2차 아미노(NR'R") 및 니트로(NO₂)로부터 선택된 치환기에 의해서 대체된다). 바람직하게, "아릴"은 페닐 또는 모노-치환된 페닐을 의미한다(여기서, 하나의 수소는 C₁ _-6-알킬, C₂ _-6-알케닐, C₁ _-6-알콕실, CO, CHO, CN, 할로겐, OH, NH₂ 및 NO₂로부터 선택된 치환기에 의해 대체된다).

본 내용에서, C₁ _-3-알킬은 -CH₂-, -CH₂CH₂- 및 -CH₂CH₂CH₂-와 이들의 이성질체와 같은 탄소수 1 내지 3의 직선 또는 분지된 탄소 사슬을 정의한다(여기서, 탄소 사슬은 옥사졸환 및 COOR⁵기 사이에 위치한다). 마찬가지로, C₂ _-3-알케닐 및 C₂ _-3-알키닐은 -CHCH-, -CC-, -CHCHCH₂-, -CCCH₂- 및 이들의 이성질체와 같은,탄소수 2 또는 3의 포화되지 않은 지방족 탄소 사슬을 의미한다.

C₁ _-6-알킬은 표시된 탄소수의 포화된, 직선 또는 분지된 알킬 라디칼을 정의하며, 예를 들어 "1-6"은 예를 들어 이소-부틸과 같은 모든 이성질체들을 포함하는, 메틸부터 헥실까지의 모든 알킬 라디칼을 의미한다. 적용가능한 경우, 알킬은 시클로헥산과 같이 고리형일 수 있다.

C₂ _-6-알케닐은 예를 들어 1- 또는 2-프로페닐, 1-, 2- 또는 3-부테닐 등 및 이들의 이성질체와 같이, 표시된 탄소수의 포화되지 않은 직선 또는 분지된 알케닐 라디칼을 정의한다.

C₂ _-3-알키닐은 예를 들어 에티닐, 1- 또는 2-프로피닐 및 이들의 이성질체와 같이, 표시된 탄소수의 포화되지 않은 직선 또는 분지된 알키닐 라디칼을 정의한다.

C₁ _-6-알콕실은 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등의, 탄소수 6까지, 바람직하게는 탄소수 4까지를 포함하는 알콕시 라디칼을 의미한다.

C₁ _-6-알킬기, C₁ _-9-알킬기, C₂ _-6-알케닐기, C₂ _-9-알케닐기, C₂ _-6-알키닐기 및 C_2-9-알키닐기는 선택적으로 CN, CO, CHO, COR⁵, 할로겐, OH, OR' NH₂, NHR', NR'R" 및 니트로로 모노-치환될 수 있다(여기서 R⁵, R⁶, R' 및 R"은 상기 정의된 바와 같다).

"할로겐"은 브롬, 염소, 불소 및 요오드를 정의한다.

"하이드리도"는 단일 수소 원자(H)를 나타낸다.

본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자들을 포함할 수 있고, 따라서 본 발명은 당업자에게 알려진 방법으로 제조 또는 분리된 각 부분입체이성질체 및 거울상 이성질체를 또한 포함할 수 있다.

언급된 바와 같이, 본 발명의 바람직한 실시예에서, 모노에탄올아민 염은 옥사프로진으로 제조된다.

다른 관심있는 실시예에서, 옥사프로진은 화학식 I에 따른 유도체로 제공된다. A로 명명된 하나의 실시예군에서, R은 -CH₂-이다. B로 명명된 다른 실시예군에서, R은 -CH₂CH₂-, -CHCH-, -CC-와 같이, C₂-알킬, C₂-알케닐, 및 C₂-알키닐로부터 선택된다. C로 명명된 또 다른 실시예군에서, R은 -CH₂CH₂CH₂-, -CHCHCH₂-, -CCCH₂- 및 이들의 기하 및 입체 이성질체와 같이, C₃-알킬, C₃-알케닐, 및 C₃-알키닐로부터 선택된다. 상기 모든 실시예들에서(A, B 및 C), R은 하나의 수소 원자가 CN, 할로겐, OH, NH₂, NO₂, 바람직하게는 OH로 대체되어 치환될 수 있다. 또한, 상기 실시예들에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R' 및 R"은 상기 정의된 바와 같다.

AA, BA 및 CA로 명명된, A, B 및 C의 관심있는 다른 실시예들에서, R² 및 R⁴는 독립적으로 하이드리도, C₁ _-6-알킬, 할로겐, OH 및 OR'로부터 선택된 라디칼을 나타내며, R¹, R³, R⁵, R⁶, R⁷, R' 및 R"은 상기 정의된 바와 같다.

AB, BB 및 CB로 명명된, A, B 및 C의 관심있는 다른 실시예들에서, R² 및 R⁴는 하이드리도이고, R¹, R³, R⁵, R⁶, R⁷, R' 및 R"은 상기 정의된 바와 같다.

A, AA, AB, B, BA, BB, C, CA 및 CB의 관심있는 다른 실시예들에서, 치환기 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R' 및 R"은 실시예들의 각 치환기들 하에서 정의된 것과 같으나, "아릴"은 페닐 또는 모노 치환된 페닐을 나타낸다(여기서, 하나의 수소는 C₁ _-6-알킬, C₂ _-6-알케닐, C₂ _-6-알키닐, C₁ _-6-알콕실, CN, CO, CHO, COOH, 할로겐, OH, NH₂, NHR', NR'R" 및 NO₂로부터 선택된 치환기에 의해서 대체된다).

A, AA, AB, B, BA, BB, C, CA 및 CB의 관심있는 또 다른 실시예들에서, 치환기 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R' 및 R"은 실시예들의 각 치환기들 하에서 정의된 것과 같으나, "아릴"은 페닐 또는 모노 치환된 페닐을 나타낸다(여기서, 하나의 수소는 C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-알콕실, CN, CHO, COOH, 할로겐, OH, NH₂, 및 NO₂로부터 선택된 치환기에 의해서 대체된다).

A, AA, AB, B, BA, BB, C, CA 및 CB의 관심있는 또 다른 실시예들에서, 치환기 R² 및 R⁴는 독립적으로 하이드리도, C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-알콕실, CN, COOH, 할로겐, OH, NH₂, NHR, NR'R", NO₂, HSO₂, R⁷-SO₂로부터 선택된 라디칼을 나타내고, R¹, R³, R⁷, R' 및 R"은 각 실시예들에서 정의된 바와 같다.

A, AA, AB, B, BA, BB, C, CA 및 CB의 관심있는 또 다른 실시예들에서, 치환기 C₁ _-6-알킬, C₁ _-9-알킬, C₂ _-6-알케닐, C₂ _-9-알케닐, C₂ _-6-알키닐 및 C₂ _-9-알키닐은 CN, 할로겐, OH, OR' NH₂, NHR', NR'R" 및 니트로로 선택적으로 모노-치환될 수 있고, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R' 및 R"은 각 실시예들 하에서 정의된 것과 같다. 상기 실시예들에서, "아릴"은 페닐 또는 모노 치환된 페닐을 나타낸다(하나의 수소 원자는 C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-알콕실, CN, CHO, COOH, 할로겐, OH, NH₂, 및 NO₂로부터 선택된 치환기에 의해서 대체된다).

상기 언급된 모든 것들의 또 다른 관심있는 실시예들에서, R은 -CH₂- 또는 C₂-알킬 또는 C₂-알케닐이라는 것은 이해되어야 한다.

상기 정의된 바와 같이 옥사프로진 또는 밀접하게 관련된 화합물의 모노에탄올아민염은 하이드레이트(염의 몰당 0.5 내지 약 10 몰의 H₂O를 포함하는)이거나 알코올 같은 다른 결정 용매를 포함할 수 있는 약학적으로 허용되는 용매의 형태로 제공될 수 있다.

옥사프로진 관련된 화합물의 전형적인 예들은 다음과 같다:

4,5-디페닐티아졸-2-일-프로피온산;

4,5-디페닐옥사졸-2-일-아크릴산;

4,5-디페닐옥사졸-2-일-아세트산;

4,5-디-(4’-클로로페닐)-옥사졸-2-일-프로피온산;

4-(4’-브로모페닐)-5-페닐옥사졸-2-일-프로피온산;

4-(4-히드록시페닐)-5-페닐-2-옥사졸 프로판산;

4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-옥사졸프로피온산;

4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)-페닐]-2-옥사졸아세트산;

4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-옥사졸부탄산;

[4-(4-아미노술포닐페닐)-5-(3,4-디클로로페닐)]-2-옥사졸아세트산;

[4-(4-아미노술포닐페닐)-5-(3-클로로-4-플루오로페닐)]-2-옥사졸아세트산;

[4-(4-아미노술포닐페닐)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)]-2-옥사졸아세트산;

[4-(4-아미노술포닐페닐)-5-(4-클로로페닐)]-2-옥사졸아세트산;

[4-(4-아미노술포닐페닐)-5-페닐]-2-옥사졸부탄산;

[4-(4-아미노술포닐페닐)-5-페닐]-2-옥사졸프로판산;

[4-(4-아미노술포닐페닐-5-(3,4-디플루오로페닐)]-2-옥사졸아세트산;

[4-(4-메틸술포닐페닐)-5-페닐]-2-옥사졸아세트산;

[4-(4-메틸술포닐페닐)-5-페닐]-2-옥사졸부탄산;

[4-(4-메틸술포닐페닐)-5-페닐]-2-옥사졸프로판산;

4-[4-아미노술포닐페닐-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥사졸일]-α-브로모아세트산;

5-(4-니트로페닐)-4-페닐-2-옥사졸-2-일 프로피온산;

5-(4’-플루오로페닐)-4-페닐옥사졸-2-일-프로피온산;

5-(4-히드록시페닐)-4-페닐-2-옥사졸 프로판산;

5-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메틸술포닐) 페닐]-2-옥사졸프로피온산;

[5-(4-아미노술포닐페닐)-4-(4-클로로페닐)]-2-옥사졸아세트산;

[5-(4-아미노술포닐페닐)-4-페닐]-2-옥사졸아세트산;

[5-(4-아미노술포닐페닐)-4-페닐]-2-옥사졸부탄산;

[5-(4-아미노술포닐페닐)-4-페닐]-2-옥사졸프로판산;

[5-(4-아미노술포닐페닐)-4-페닐]-2-옥사졸프로피온산;

요컨대, "옥사프로진 또는 밀접하게 관련된 화합물"은 상기 정의된 바와 같이 옥사프로진의 대사산물, 그의 등배전자 및 그의 유도체를 포함하는, 화학식 I에 따른 화합물들을 포함한다. 옥사프로진의 대사산물의 예들은 US 4,659,728에 기재된 바와 같이, 히드록시 치환된 옥사프로진, 즉 5-(4-히드록시페닐)-4-페닐-2-옥사졸프로판산, 4-(4-히드록시페닐)-5-페닐-2-옥사졸프로판산 및 4-(4-히드록시페닐)-5-(4-히드록시페닐)-2-옥사졸프로판산이다.

본 발명의 관심있는 실시예는 상기 언급된 바와 같이 i) 옥사프로진 또는 밀접하게 관련된 화합물의 모노에탄올아민염; 및 ii) 하나 이상의 피부과학적으로 허용가능한 성분들 또는 담체들을 포함하는 비히클을 포함하는 피부과학적 조성물을 포함한다는 것이 이해되어야 한다.

모노에탄올아민염의 우수한 효과와 관련하여, 본 발명의 또 다른 측면은 옥 사프로진 또는 밀접하게 관련된 화합물의 모노에탄올아민염과 관련된다.

본 발명의 모노에탄올아민 옥사프로진 염은 당연히 공지된 방법에 의해 얻어질 수 있다.

본 발명의 한 측면은 옥사프로진 및 모노에탄올아민을 이들 모두를 용해시킬 수 있는 용매 또는 용매들의 혼합물에 용해시키는 단계, 각 화합물들의 용액을 혼합하는 단계 및 이어서 임의적으로 증발에 의해서 용매를 제거하거나 임의적으로 용액을 냉각시킴으로써 염을 침전시키는 단계를 포함하는 본 발명의 염을 제조하는 유용한 방법과 관련된다. 이런 과정으로 얻어진 수율은 매우 높고 이들을 다루기 쉬운 것이 제조 가격을 낮춘다.

본 발명의 제조과정을 위한 적합한 용매의 예들은 다음을 포함한다: 저급 알칸올, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올, 디-저급 알킬 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르와 같은 에테르, 디옥산 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 환형 에테르, 디-저급 알킬 케톤, 예를 들어 아세톤과 같은 케톤, 저급 알칸카르복시산 에스테르, 예를 들어 에틸 아세테이트와 같은 카르복시산 에스테르, N,N-디-저급 알킬아미드, 예를 들어 N,N-디메틸 포름아미드와 같은 아미드, 디-저급 알킬 술폭사이드, 예를 들어 디메틸 술폭사이드와 같은 술폭사이드, 또는 이들의 혼합물 또는 이들과 물의 혼합물.

용도 및 방법

본 발명에 따라, 본 발명의 피부과학적 조성물은 바람직하게 적어도 하나의, 바람직하게 적어도 2종의 효소 단백질 티로신 키나아제 Syk, 단백질 티로신 키나아제 ZAP-70 및 PDE-IV가 염증성 피부과학적 질병을 매개하는 역할을 하는 경우에 염증성 피부과학적 질병의 치료에 사용될 수 있다. 이러한 염증성 피부과학적 질병들은 피부에서의 타입-I 알레르기 또는 타입-IV 알레르기 반응과 같이 피부에서의 초기 과민 반응에 의해 유발되는 것으로 일반적으로 기대된다.

따라서, 본 발명의 다른 측면은 피부과학적 질병, 바람직하게는 염증성 피부과학적 질병의 치료와 관련되고, 본 발명은 본 발명의 피부과학적 조성물을 환자의 피부에 국소적으로 투여하는 것을 포함하는 염증성 피부과학적 질병, 특히 습진의 치료 방법을 제공한다.

또 다른 측면은 피부과학적 질병, 특히 습진에서 염증의 치료와 같은, 염증성 피부과학적 질병의 치료를 위해 피부에 국소적으로 적용되도록 의도된 약물의 제조를 위한 본 발명의 피부과학적 조성물의 용도와 관련된다.

본 발명에 따라, 치료되는 염증성 피부과학적 질병은 적어도 하나의 효소 단백질 티로신 키나아제 Syk, 단백질 티로신 키나아제 ZAP-70 및 PDE-IV가 염증성 피부과학적 질병을 매개하는 역할을 하는 경우를 포함한다. 이러한 염증성 피부과학적 질병들은 피부에서의 타입-I 알레르기 또는 타입-IV 알레르기 반응과 같이 피부에서의 초기 과민 반응에 의해 유발되는 것으로 일반적으로 기대된다.

따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 피부과학적 조성물을 환자의 피부에 국소적으로 투여하는 것을 포함하는, 염증성 피부과학적 질병이 있다고 진단된 환자의 염증 피부 세포에서 단백질 티로신 키나아제 Syk, 단백질 티로신 키나 아제 ZAP-70 및/또는 PDE-IV로부터 선택된 하나 이상의 효소의 저해를 위한 방법과 관련된다.

본 발명의 또 다른 측면은 염증성 피부과학적 질병이 있다고 진단된 환자의 염증 피부 세포에서 단백질 티로신 키나아제 Syk, 단백질 티로신 키나아제 ZAP-70 및/또는 PDE-IV로부터 선택된 하나 이상의 효소의 저해를 위해 피부에 국소적으로 적용되도록 의도된 약물의 제조를 위한 본 발명의 피부과학적 조성물의 용도와 관련된다.

본 발명에서 전제된 약물학적 원칙에 따르면, 피부과학적 조성물의 피부 투여는 염증성 피부과학적 질병으로 고생하거나 이를 진단받은 환자에서의 염증 또는 과민 반응에 의해 유발되는 특정 증상을 효과적으로 경감, 제거 또는 예방한다. 예를 들어, 가려움증은 많은 염증성 질병들의 지배적이고 매우 불쾌한 증상이다.

따라서, 본 발명의 중요한 측면은 가려움증, 및 선택적으로, 특히 습진과 같은 염증성 피부과학적 질병과 관련되거나 그에 의해 유발된 다른 중요한 증상들의 치료 또는 예방과 관련된다.

따라서 본 발명은 염증성 피부과학적 질병이 있는 환자, 특히 습진이 있는 환자의 가려움증; 홍반; 부종; 및/또는 비늘 벗음에서 선택된 하나 이상의 피부 증상들을 경감, 제거 또는 예방하는 방법을 제공한다. 이 방법은 본 발명의 피부과학적 조성물을 환자의 피부에 국소적으로 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 또 다른 측면은 특히 습진이 있는 환자와 같이 염증성 피부과학적 질병이 있는 환자의 가려움증; 홍반; 부종; 및/또는 비늘 벗음에서 선택된 하나 이 상의 피부 증상들을 경감, 제거 또는 예방하기 위해 피부에 국소적으로 투여되기 위해 의도된 약물의 제조를 위한 본 발명의 피부과학적 조성물의 용도와 관련된다.

본 발명의 내용에서, "염증성 피부과학적 질병"은 단백질 티로신 키나아제 Syk; 단백질 티로신 키나아제 ZAP-70; 및 PDE-IV 효소로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 효소들이 피부과학적 질병을 매개하는 역할을 하는 경우의 피부과학적 질병을 의미한다.

"단백질 티로신 키나아제 Syk; 단백질 티로신 키나아제 ZAP-70; 및 PDE-IV 효소로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 효소들이 피부과학적 질병을 매개하는 역할을 하는 경우"는 과발현 또는 과량의 상기 효소들이 역할을 하는 다양한 피부과학적 질병들을 의미한다. 피부과학적 질병은 여드름, 성인 습진, 탈모증, 알레르기성 접촉 피부염, 알레르기성 피부염, 알레르기성 접촉 습진, 건성 습진, 아토피성 습진, 손 습진, 아토피 피부염, 암종, 아동 습진, 손 또는 발의 만성 피부염, 접촉 피부염, 접촉 습진, 원반 습진, 곤충교상 염증, 약물 유도성 피부 반응, 포진성 피부염, 원판상 홍반성 루푸스, 습진, 표피 수포증, 홍색피부증, 결절 홍반, 다형 홍반, 손 습진, 손 및 발 피부염, 보통비늘증, 영아 습진, 원추 각막, 모공 각화증, 만성 태선, 편평 태선, 원형 피부염, 흑색종, 과치료 피부염, 천포창, 광피부병, 장미색잔비늘증, 괴저고름피부증, 한포, 건선, 결절성 양진, 장미증, 옴, 지루 피부염, 지루, 피부경화증, 쇼그렌병, 정체 피부염, 아급성 피부 홍반 루푸스, 일광화상, 전신 홍반 루푸스의 피부 소견, 백반증 및 두드러기와 같은 비제한적인 피부과학적 질병의 예들을 의미한다.

"피부과학적 질병의 염증을 치료"는 본 발명에 기재된 치료가 피부과학적 질병과 관련된 염증을 감소, 제거 또는 예방한다는 것을 의미한다. 피부과학적 질병에서 염증의 특징적인 표시들은 본 발명이 감소, 제거 또는 예방하는 부종, 홍반 및 비늘 벗음이다.

"피부에 국소 투여를 위해 제형화된" 및 국소 투여는 본 발명의 활성 성분(옥사프로진 또는 밀접하게 관련된 화합물)이 환자의 피부에 적용될 수 있고 그에 따라 활성 성분이 피부에서 좁은 지역에 존재할 수 있는 투약 형태로 된 제형을 포함하는 상호 교환가능한 용어를 의미한다. "활성 성분이 피부에서 좁은 지역에 존재"는 활성 성분의 전신 섭취가 제한되거나 없다는 가정 하에, 활성 성분의 피부 국소 투여를 포함한다. 따라서 국소 투여된 활성 성분의, 20 중량% 미만과 같은, 15 중량% 미만과 같은, 10 중량%, 8 중량%, 5 중량% 및 3 중량% 미만과 같은, 25 중량% 미만이 혈류로 유입되거나 또는 오줌이나 대변에서 회수되는 것이 의도된다. 피부 국소 적용을 위한 투약 형태는 전형적으로 에멀젼(크림), 연고, 겔, 리니먼트제, 분말 및 용액을 포함한다.

"피부 세포"는 각질층, 전피 및 표피에 존재하는 세포들을 포함한다. 염증성 피부과학적 질병들을 고려할 때, 이러한 세포들은 T-세포, 마크로파지, 비만 세포, 랑게르한스 세포 및 호중구와 같은, 피부에서의 염증을 구성하는 세포들을 포함할 수 있다.

"피부"는 두피, 이마, 머리, 팔, 다리, 가슴 등을 포함하는 전신의 세포를 포함한다. "피부"는 각질층, 전피 및 표피와 같은, 피부의 다양한 층들을 또한 포함한다.

치료 목적의 "환자"는 어떠한 환자, 그러나 바람직하게는 염증성 피부과학적 질병의 치료가 필요한 환자를 포함한다. 예방 목적으로는, 환자는 어떠한 환자, 바람직하게는 염증성 피부과학적 질병이 전개될 위험이 있거나 질병에 걸리기 쉬운 환자이다. 환자는 전형적으로 동물, 그리고 보다 전형적으로 포유동물이다. 본 발명에서 사용되는 "포유동물"은 인간, 가축 및 농장 동물들, 동물원, 스포츠 또는 애완 동물들(개, 말, 고양이, 소 등)을 포함하는, 포유동물로 분류된 어떠한 동물도 의미한다. 바람직하게, 포유동물은 인간이다. 전형적으로, 환자는 접촉 피부염, 아토피 피부염 및 손 습진과 같은 다양한 형태의 습진의 진단을 받거나 이들로 고생하는 인간이다. 바람직한 실시예에 있어서, 환자는 인간, 개, 고양이 또는 말이다.

본 발명에서 사용되는 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 염증성 피부과학적 질병 또는 그에 수반하는 증상들을 완화시키거나 저지하는 것과, 질병 자체의 원인을 완화시키거나 근절하는 것을 포함한다.

본 발명에서 사용되는 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 염증 또는 가려움증의 재발을 예방하는 것과 같이, 염증성 피부과학적 질병의 증상들의 개시를 지연시키거나 막는 방법을 의미한다.

현재 관심있는 본 발명의 실시예에서, 염증성 피부과학적 질병의 치료 또는 예방은 환자의 염증 피부 세포에서 효소 단백질 티로신 키나아제 Syk; 단백질 티로신 키나아제 ZAP-70; 및/또는 PDE-IV의 하나 이상을 저해하는 것을 포함한다. 본 발명자에 의해 인식된 바와 같이, 단백질 티로신 키나아제 Syk 및 단백질 티로신 키나아제 ZAP-70, 단백질 티로신 키나아제 Syk 및 PDE-IV 효소, 단백질 티로신 키나아제 ZAP-70 및 PDE-IV 효소와 같이, 본 발명의 개선된 실시예는 바람직하게 상기 언급된 효소들의 적어도 2종의 저해를 포함한다는 이유로, 염증성 피부과학적 질병의 치료는 하나의 표적이 아니라 다수의 표적을 저해함으로써 개선된다.

습진과 같은 피부과학적 질병들의 일반 치료 원리를 제공하기 위하여, 상기 언급된 3종의 효소들을 모두 저해하는 것이 유익할 수 있다.

본 발명의 관심있는 실시예는 특히 타입-IV 또는 타입-I 알레르기 반응과 같은 과민 반응이 병리의 일부분인 경우, 염증성 피부과학적 질병의 치료와 관련된다. 이러한 피부과학적 질병의 현재 관심있는 실시예는 접촉 피부염, 아토피 피부염 및 손 습진과 같은 습진 및 피부염이다.

"습진"의 의미는 몇몇 위의 염증성 변화를 설명하는 "넘쳐 흐름"이다. 습진 및 피부염은 두 상태에서 피부에 유사한 염증성 상태들이 발생되므로 다소 상호교환되어 사용된다.

습진은 피부 표면에 변화 양상을 공유하는 몇 가지 상태들을 의미한다. 습진은 피부의 가려움, 비늘 벗음 및 홍반이 존재할 수 있는 피부 염증 사건으로 보인다. 습진이 장기간 상태로 발전될 때(만성 습진), 이는 피부 농밀화, 비늘 벗음, 박편, 건조 및 색변화를 초래한다. 발진의 원인, 모양 및 위치에 따라 많은 종류의 습진이 있다. 대부분의 습진들은 알레르기 또는 자극적인 화학물질과의 접촉과 관련된다. 몇몇은 다리에서 액체 잔류를 유발하는 내재하는 의학적 상태 와 관련되거나 이에 의해 유발된다.

"피부염"은 표피 및 표면상 진피에 영향을 주는 염증으로 정의되고 붉고 뜨거운 피부로 특징지어진다. 때때로, 피부염은 또한 진피내 소포를 생성하는 부종, 표면 유체의 삼출, 딱딱해짐, 비늘 벗음 및 갈라짐을 특징으로 한다.

습진은 내인성 습진과 외인성 습진으로 나뉜다. 내인성 습진은 적어도 그 다양한 형태를 포함하는 아토피 피부염(영아 습진, 아동 습진, 성인 습진, 모공 각화증, 보통비늘증), 한포, 원반 습진 및 원형 습진을 포함한다. 외인성 습진은 적어도 알레르기성 접촉 피부염, 자극성 접촉 피부염 및 손 습진을 포함한다. 부가적으로, "습진"은 정체 피부염, 건조 습진, 단순 만성 태선, 건선, 지루피부염 및 지루를 또한 포함할 수 있다.

따라서, 현재 관심있는 본 발명의 실시예에서, 피부과학적 질병은 적어도 다음의 상태들을 포함하는 다양한 유형의 습진을 의미한다: 아토피 피부염, 손 습진, 영아 습진, 아동 습진, 성인 습진, 모공 각화증, 보통비늘증, 손 및 발 피부염, 원추각막, 한포, 원반 습진, 원형 습진, 알레르기성 접촉 피부염, 자극성 접촉 피부염, 과치료 피부염, 건조 습진, 정체 피부염, 단순 만성 태선, 결절성 양진, 지루피부염, 지루 및 건선.

본 발명의 보다 바람직한 실시예에 있어서, 피부과학적 질병은 아토피 피부염, 손 습진, 영아 습진, 아동 습진, 성인 습진, 모공 각화증, 보통비늘증, 손 및 발 피부염, 원추각막, 한포, 원반 습진, 원형 습진, 알레르기성 접촉 피부염, 자극성 접촉 피부염, 과치료 피부염 및 손 습진을 의미한다.

본 발명에서 전제된 약물학적 원칙의 관점에 따라, 본 발명의 방법 및 용도는 염증성 피부과학적 질병이 있다고 진단받거나, 또는 염증성 피부과학적 질병이 전개되어 고생하거나 전개될 위험에 있는 환자의 감염된 세포에서 단백질 티로신 키나아제 Syk; 단백질 티로신 키나아제 ZAP-70; 및 PDE-IV 효소로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 효소들을 저해하는 것을 포함한다.

본 발명에 따라, 피부과학적 조성물은 피부 가려움증의 치료를 위한 약물의 제조에 또한 적용될 수 있다. 즉, 본 발명은 필요로 하는 환자에게 본 발명의 피부과학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 피부에서 가려움증을 치료하는 방법을 또한 구체화한다.

“가려움증”은 "가려움"과 상호 교환가능한 용어이고 긁고 싶은 욕망과 관련된 잘 알려진 감각 상태를 정의한다. 가려움증과 관련된 감각 상태는 비록 가려움증 및 통증이 다양한 화학적, 기계적, 열적 또는 전자적 자극에 의해서 생성될 수 있음에도 불구하고 통증 상태와 다르다. 가려움 및 통증은 (1) 통증과 달리 가려움은 피부, 점막 및 결막의 표피층으로부터 일어나기만 할 수 있으며, (2) 가려움 및 통증은 보통 같은 피부 영역에서 동시에 일어나지 않는다는 점에서 차이가 있다. 예를 들어, 피부에 대한 히스타민의 적용은 가려움을 유발하나 통증을 유발하지는 않는다. 또한, 가려움은 아편제제 및 비스테로이드성 항염증성 약물(NSAID) 치료에 무감응인 것으로 보이나, 이들 둘 다는 통증의 치료에는 효과적이라는 점에서, 가려움 및 통증은 다른 약물학적 원칙에 의해 치료된다. 마지막으로, 가려움은 피부에서만 발생되나, 통증은 깊은 구조에서도 발생된다. 가려움 증은 발목, 손목, 입술, 손, 가슴 등의 피부와 같은, 피부의 다양하게 잘 정의된 영역에 위치할 수 있고, 또는 피부의 특정 부분에 위치하지 않는 일반적인 가려움증도 있을 수 있다.

가려움증은 상기 언급된 습진의 지배적인 증상이고 본 발명자는 본 발명에서 언급된 다양한 종류의 습진, 특히 접촉 피부염 및 아토피 피부염으로 고생하는 환자에서 이러한 증상의 완전한 경감을 나타냈다. 더구나, 곤충 자상과 연관된 가려움증은 피부과학적 조성물의 국소 적용에 따라 완전히 완화되었다.

일반적으로 언급되는 가려움증은 그들의 본성과 무관하거나 어느 정도의 감염 또는 과민 반응이 병리의 일부를 이루는 피부과학적 질병의 과잉과 연관될 수 있다. 이러한 피부과학적 질병들의 비제한적 예들은 여드름, 성인 습진, 탈모증, 알레르기성 접촉 피부염, 알레르기성 피부염, 알레르기성 접촉 습진, 건성 습진, 아토피성 습진, 손 습진, 아토피 피부염, 암종, 아동 습진, 손 또는 발의 만성 피부염, 접촉 피부염, 접촉 습진, 원반 습진, 곤충교상 염증, 약물 유도성 피부 반응, 포진성 피부염, 원판상 홍반성 루푸스, 습진, 표피 수포증, 홍색피부증, 결절 홍반, 다형 홍반, 손 습진, 손 및 발 피부염, 보통비늘증, 영아 습진, 원추 각막, 모공 각화증, 만성 태선, 편평 태선, 원형 피부염, 흑색종, 과치료 피부염, 천포창, 광피부병, 장미색잔비늘증, 괴저고름피부증, 한포, 건선, 결절성 양진, 장미증, 옴, 지루 피부염, 지루, 피부경화증, 쇼그렌병, 정체 피부염, 아급성 피부 홍반 루푸스, 일광화상, 전신 홍반 루푸스의 피부 소견, 백반증, 두드러기 및 건조 습진이다.

가려움증의 피부과학적 원인들은 종종 피부에서의 과민 반응, 또는 타입-I 또는 타입-IV 알레르기성 반응과 같은 알레르기 반응과 연관된다. 따라서 가려움증은 아토피 피부염 및 이의 다양한 유형(아토피 피부염, 손 습진, 영아 습진, 아동 습진, 성인 습진, 모공각화증, 보통비늘증, 손 및 발 피부염, 원추각막, 한포, 원반 습진, 원형 습진)과, 접촉 피부염 및 이들의 다양한 유형(알레르기성 접촉 피부염, 자극성 접촉 피부염 및 과치료 피부염)과 같은 알레르기성 접촉 반응과 연관될 수 있다.

전형적으로, 가려움증은 곤충교상 및 자상, 수포성 유천포창, 피부 T-세포 림프종, 포진 피부염, 털집염, 편평 태선, 단순 만성 태선, 이감염증(lice infestation), 결절성 양진, 건선, 옴, 일광화상, 두드러기 및 건조 습진의 유쾌하지 않은 증상이다.

따라서, 본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, 피부 가려움증의 치료는 곤충 교상(곤충 교상 염증과 같은), 곤충 자상, 수포성 유천포창, 피부 T-세포 림프종, 포진 피부염, 털집염, 편평 태선, 단순 만성 태선, 이감염증(lice infestation), 결절성 양진, 옴, 일광화상, 및 두드러기와 관련되거나 또는 이들에 의해 유발된다.

또 다른 실시예는 노인 가려움증, 정체 피부염, 건선, 지루 피부염 및 지루를 포함하는 건조 습진과 같은 과민 반응을 전형적으로 포함하지 않는, 습진 및 피부염의 치료 또는 예방을 의미한다.

본 발명의 또 다른 실시예에 있어서, 가려움증은 다음의 증상이다:

1) 콜린성 두드러기(뜨거운 목욕, 열, 운동에 대한 반응) 및 적색 땀띠(땀띠)를 나타내는 것과 같은 열 노출;

2) 섬유유리, 글리세릴 모노티오글리콜레이트, 메틸 메타크릴레이트(예를 들어, 플렉시글라스), 시멘트 및 염료의 포타슘 디클로메이트, 로진 또는 접착제 및 고무의 에폭시 수지에 의해 유발되는 것과 같은 직업적 노출;

3) 플루코나졸(디플루칸), 이트라코나졸(스포라녹스), 케토코나졸(니조랄), 아스피린, 니이아신아미드를 포함하는 비타민 B, 리팜핀(리파딘)에 대한 약물 과민성, 반코마이신(반코신), 니트레이트(식품 보존제), 퀴니딘 및 척수 나르코틱스(얼굴, 목 및 상부 가슴에 영향을 미치는 가려움증)와 같은 항진균제 같은 전신 약물;

4) 수인성 가려움증(진성적혈구증가증, 어떤 물 접촉의 15분 내 가려움과 연관된), 콜린성 두드러기(따뜻한 물에 대한 반응), 진성적혈구증가증, 수영자 가려움(담수 수영 후 7일 발진)을 나타내는 것과 같은 물 노출.

따라서 본 발명의 다른 관련 실시예에서, 가려움증은 전신 약물 및 물 노출과 연관된다.

더구나, 가려움증은 내재하는 전신적 질병에 의해 유발될 수 있다. 넓은 범위의 전신적 질병은 진단적 피부 손상 없는 일반화된 가려움증을 유발할 수 있다.

따라서, 본 발명은 당뇨, 갑상샘과다증, 갑상샘저하증, 부갑상샘 장애, 카르시노이드증후군, 간 질환, 임신, 간내 쓸개즙정체, 폐쇄황달(담도 또는 간외의), 원발쓸개관간경화, 약물 유도된 쓸개즙정체, 만성 신부전, 요독증, 진성적혈구증다증, 철 결핍, 호지킨병, 균상식육종, 림프육종, 만성 백혈병, 밀레오마토시스(Myleomatosis), 파라프로테인니미아(Paraproteinaemia), 비만 세포병, HIV, 세자리 증후군(T-세포 림프종), 백혈병, 다발골수종, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증, 균상식육종, 양성 감마병종, 전신적 비만세포증, 혈액학적 및 림프증식성 장애, 암종증, 다양한 기관의 샘암종 및 편평세포암종, 뇌종양, 다발경화증 및 뇌종양으로부터 선택된 전신적 질병과 연관되거나 이에 의해 유발된 가려움증의 치료를 구체화한다.

더구나, 본 발명은 옥사프로진 또는 이와 밀접하게 연관된 화합물의 효과를 개선하는 피부과학적 치료제를 추가로 포함하는 피부과학적 조성물을 제공한다.

피부과학적 치료제의 전형적인 예들은 항히스타민제, 항박테리아제, 항진균제, 항가려움증제, 항바이러스제, 기생충 박멸제, 스테로이드성 항염증제, 비스테로이드성 항염증제, 마취제, 각질용해제, 유리 라디칼 박멸제, 금속킬레이트제, 항비듬제, 항여드름제, 물질 P 또는 브레디키닌 길항제 또는 NO-신타아제 저해제이다.

본 발명은 또한 다음 실시예들에 의해 설명된다.

실시예 1은 그 수용성염(모노-에탄올아민염) 형태의 옥사프로진 피부과학적 조성물의 전형적인 제형, 및 옥사프로진 수용성염의 형성을 설명한다.

실시예 2, 3 및 4는 접촉 피부염, 아토피 피부염, 곤충교상 염증 및 건선 각각과 연관된 가려움증의 치료에 있어서 옥사프로진(수용성염으로서)의 국소 적용의 유익한 효과를 보여준다.

실시예 5는 PDE-IV 효소만을 저해하는 부펙사멕에서는 보여지지 않았던 옥사프로진의 새로운 약물학적 특성을 보여준다.

실시예 6은 복용량 관련된 방법으로, 베타메타손 17-발레레이트로 관찰된 것보다 강한 효과를 나타내는, 실험적인 접촉 피부염을 예방 및 치료하는데 있어서 옥사프로진의 중요한 효과를 나타낸다.

실시예 7은 옥사프로진은 실험적인 접촉 피부염 모델에서 귀 부종의 형성을 저해할 수 있으나, 부펙사멕을 위해서는 아무런 효과가 관찰되지 않았다는 것을 나타낸다.

실시예 8은 옥사프로진이 피부에 국소적으로 적용되었을 때 안정하다는 것과, 심지어 고용량으로 적용되었을 때에도 민감 반응, 광독성 또는 급성 피부 자극을 야기하지 않는다는 것을 보여준다.

실시예 9는 28일 동안 5% 농도로 연속적으로 적용되었을 때에도 옥사프로진의 에멀젼(실시예 1)이 우수한 피부 내성을 갖는다는 것을 보여준다.

실시예 10 및 11은 손 습진 및 접촉 피부염 각각의 치료에 있어서 옥사프로진 효과의 임상적 평가를 의미한다.

실시예 1

모노에탄올아민염은 다음의 장점이 있는 방법에 따라 제조되었다:

10.0 g 옥사프로진이 적당한 가열 하에서 230 ml 에틸 아세테이트에 용해되었다. 2.3 g 모노에탄올아민이 30 ml 에틸 아세테이트에 용해되었고 교반 하에서 옥사프로진 용액에 첨가되었다. 몇 분 후에 중요한 침전이 관찰되었다. 용액은 60분 동안 냉각되었고 염은 여과 및 건조시켜 수집되었다.

다음의 조성(w/w)을 갖는 국소적 에멀젼의 수상에 옥사프로진의 모노에탄올아민염 2.5% 또는 5.0%를 용해시킴으로써 본 발명에 따른 국소적 약학 조성물이 제조되었다:

소수성 상

Tween 80™ (폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올리에이트) 1%

Span 60™ (솔비탄 에스테르형 유화제) 2%

중쇄 지방산 (MCT) 20%

페트롤레이텀, 화이트 10%

파라핀, 라이트 10%

세탄올 4%

친수성 상

옥사프로진 모노에탄올아민염 2.5%

물 42.5%

잔탄 검 0.5%

글리세롤 2 %

프로필렌글리콜 2%

벤질알콜 0.5%

에멀젼은 지방친화성 상 및 친수성 상의 일부(잔탄 검 및 물)를 70℃까지 먼저 가열하고, 그들을 혼합하여 제조되었다. 나머지 친수성 상은 50℃까지 가열되었고, 교반 하에서 냉각하면서 연속적으로 첨가하였다.

실시예 2

71세 남성 환자가 5년 이상 자극성 접촉 피부염으로 고생을 해왔다. 피부염은 보통 다리에 위치하였다. 피부염의 증상은 홍반, 비늘 벗음 및 상당한 가려움증이었다. 지난 5년 동안 환자는 정기적으로 상대적으로 홍반에 우수한 치료 효과가 있는 강한 국소 스테로이드로 치료를 받아왔으나, 가려움증에 대해서는 단기간의 효과가 없었다. 강한 가려움과 연관된 피부염의 악화 동안에, 환자는 5.0%의 옥사프로진의 모노에탄올아민염을 함유하는 실시예 1에 따른 에멀젼 치료를 시작했다. 환자는 실시예 1의 에멀젼의 적용 후 20분에 즉각적이고 완전한 가려움증의 완화를 경험하였다. 이러한 효능의 수준을 유지하기 위하여, 홍반 및 비늘 벗음이 점진적으로 감소하는 경우, 환자는 첫날은 3회/일, 다음 2주 동안은 2회/일 에멀젼을 재적용하여야 했다. 치료 14일 후에 홍반은 완전히 사라졌고 치료는 중단되었다. 2주 후에 홍반은 그럼에도 재발되지 않았다. 이는 가려움증뿐만 아니라 잠재적인 질병에 대한 놀랍도록 좋은 효과를 나타낸다.

3½세 여성이 적어도 2년 동안 아토피 피부염으로 고생해 왔다. 피부염은 얼굴 및 30% 이상의 신체에 존재하였으며 홍반 및 심한 가려움증을 특징으로 하였다. 환자는 홍반에는 다소 효과가 있으나 가려움증에는 단기 효과가 없는, 하이드로코르티손 연고 또는 피메크로리무스 크림으로 정기적으로 치료받았다. 심한 가려움증이 있는 피부염의 악화 동안, 환자는 2.5%의 옥사프로진의 모노에탄올아민염을 함유하는 실시예 1에 따른 에멀젼으로 치료받았다. 에멀젼의 적용 후 15분에, 환자는 8 시간 동안 지속되던 가려움증의 완전한 경감을 경험하였다. 그 다음주 동안, 필요할 때, 1 내지 3회/일 치료가 반복되었고, 매번 가려움증으로부터의 완전한 회복이 관찰되었다. 치료하는 주 동안, 홍반의 상당한 개선이 또한 관찰되었고, 가려움증뿐만 아니라 잠재적인 질병에 대해 놀랍도록 우수한 치료 효과를 나타내었다.

실시예 3

이전에 지배적인 증상으로 가려움증 및 부종이 있는 피부 곤충교상 염증을 경험한 37세 여성이 모기에 의한 곤충교상 후에 2.5%의 옥사프로진의 모노에탄올아민염을 함유하는 실시예 1에 따른 에멀젼으로 치료받았다. 이 치료는 에멀젼 적용의 20분 후에 가려움증을 완전히 경감시켰고 부종은 밤새 사라졌다. 반대로, 하이드로코르티손 연고로 이전의 모기 공격을 치료하는 것은 만족스럽게 가려움증 및 부종을 경감시키지 않았다.

실시예 4

32세 남성 환자는 2년 이상 플라그 건선으로 고생해 왔다. 그 질병은 홍반, 비늘 벗음 및 상당한 가려움증이 있는 팔꿈치에서 식별되었다. 증상의 완화 동안, 환자는 5.0%의 옥사프로진의 모노에탄올아민염을 함유하는 실시예 1에 따른 에멀젼으로 2회/일의 1주일 치료를 시작하였다. 환자는 첫 치료 후에 가려움증의 즉각적이고 상당한 경감을 경험하였다. 효능의 수준은 치료의 전체 주 동안 유지되었다. 더구나 홍반 및 비늘 벗음의 상당한 감소가 관찰되었다. 또한 이는 가려움증뿐만 아니라 잠재적인 질병에 대한 놀랍도록 좋은 효과를 나타낸다.

실시예 5

옥사프로진의 항염증성 잠재력이 효소인 포스포디에스테라제 PDE-IV, 단백질 티로신 키나아제 Syk 및 단백질 티로신 키나아제 ZA70(ZAP-70)에 대한 옥사프로진의 저해 활성을 평가함으로써 결정되었다. 효소 분석은 MDS 파마 서비스에 의해 수행되었다.

다음의 옥사프로진(모노에탄올아민염으로서)의 농도는 다음 효소들의 50% 저해를 나타낸다(IC₅₀).

효소	MDS 파마 서비스 번호	IC₅₀
포스포디에스테라제 PDE-IV	154000	22 μM
단백질 티로신 키나아제,Syk	155761	28 μM
단백질 티로신 키나아제,ZA70(ZAP-70)	155987	38 μM

이에 비해, 부펙사멕은 PDE-IV 효소에 대한 저해 효과만을 나타낸다.

실시예 6

옥사졸론 유도된 마우스 귀 부종 분석에서 항염증성 효과를 위한 스크리닝.

마우스에서 옥사졸론 유도된 귀 염증에 대한 옥사프로진의 항염증성 활성이 옥사프로진의 국소 투여에 의해 평가되었다. 이러한 스크리닝 방법은 스크리닝과, 특히 접촉 피부염에서 나타나는 염증에 대한 항염증성 약물의 평가에 공통적으로 사용된다. 베타메타손-17 발레레이트가 양성 대조군으로 사용되었다.

모노에탄올아민염 형태의 옥사프로진이 250-1000μg/귀의 양으로 아세톤에 희석되어 국소적으로 투여되었다. 베타메타손은 20μg/귀의 양으로 국소적으로 투여되었다. 베타메타손은 상업적 형태인 세레스톤 발레레이트 ® 0.1%로 적용되었다.

시험 과정

0일

모든 그룹들은 왼쪽 및 오른쪽 귀에 에탄올 96% (w/v)에 20 μl 옥사졸론, 1.6%로 면역화되었다.

7일

모든 마우스의 왼쪽 및 오른쪽 귀 두께가 전자 측정기로 측정되었다. 모든 그룹들은 왼쪽 귀 및 오른쪽 귀에 20 μl 옥사졸론(에탄올 96% (w/v)에서 1.6%)으로 면역성 테스트되었다. 비히클(아세톤) 또는 테스트 아티클 용액이 옥사졸론 테스트 20분 전 및 20분 후에 투여되었다.

8일

옥사졸론 테스트 24시간 후에, 모든 마우스의 귀 두께가 전자 측정기로 측정되었다.

모든 그룹들, 용량 및 동물 번호는 다음과 같다:

그룹	약물	용량	동물 번호
1	비히클, 아세톤	-	1-10
2	모노에탄올아민 옥사프로진	1000μg/귀	11-20
3	모노에탄올아민 옥사프로진	500μg/귀	21-30
4	모노에탄올아민 옥사프로진	250μg/귀	31-40
5	베타메타손 17-발레레이트	20μg/귀	41-50

귀의 평균 두께 및 표준편차가 계산되었다. 귀 종창은 7일 및 8일의 귀 두께의 차이로 계산되었다. 귀 종창의 저해 퍼센트는 퍼센트로 표현된, 그룹 1의 평균 귀 종창 및 그룹 2 내지 5의 평균 귀 종창의 차이로 평가되었다.

통계

비히클 처리된 그룹 및 다른 그룹들의 귀 종창 차이는 비파라메타 통계 분석법, 만-휘트니 U 테스트를 이용한 중요성을 위해 테스트되었다. 중요성의 요구 수준은 p<0.05이었다.

결과

옥사졸론 면역성 테스트는 귀가 부풀고 밝은 적색으로 되고 24시간 후 비히클 처리된 그룹에서 중요한, 귀의 염증을 야기시켰다. 테스트 아티클은 다소 작 용을 방해하였다. 어떤 테스트 아티클에 대한 반작용도 관찰되지 않았다.

귀 종창

테스트 아티클의 다양한 농도가 다음 표에 나타난 바와 같이 귀 종창을 저해하였다:

약물	용량	귀 종창 저해%	만-휘트니 U 테스트
비히클, 아세톤	-	-	-
모노에탄올아민 옥사프로진	1000μg/귀	95	P<0.001
모노에탄올아민 옥사프로진	500μg/귀	77	P<0.001
모노에탄올아민 옥사프로진	250μg/귀	53	P<0.001
베타메타손 17-발레레이트	20μg/귀	66	P<0.001

결론

본 발명의 옥사프로진 모노에탄올아민염은 용량 의존성 및 귀 종창의 매우 상당한 저해성을 나타내었다. 가장 높은 용량에서 관찰된 저해성은 임상적으로 사용되는 용량 수준의 베타메타손 17-발레레이트로 얻은 저해성에 비해 상당히 강하였다. 이 데이터는 본 발명의 옥사프로진 모노에탄올아민염이 접촉 피부염의 강한 억제 효과가 있다는 것을 나타낸다.

실시예 7

옥사졸론 유도된 마우스 귀 부종 분석에서 옥사프로진 및 부펙사멕의 비교

부펙사멕에 대한 옥사프로진의 항염증성 활성이 실시예 6에 기재된 시험 방법과 동일한 방법을 이용하여 평가되었다. 두 테스트 아티클들은 500 μg/귀 용 량으로 적용되었고 96% 에탄올에 용해되었다. 양성 대조군으로서 베타메타손은 20μg/귀의 양으로 국소적으로 투여되었다.

결과:

옥사프로진은 통계적으로 귀 부종 형성의 상당한 저해를 나타내었으나, 부펙사멕은 귀 부종 형성을 전혀 저해하지 않았다.

실시예 8

급성 피부 자극

모노에탄올아민염으로서 옥사프로진 시료가 물로 희석되어 두 농도(2.5 중량% 및 5 중량%)로 제조되었고 급성 피부 자극을 위해 테스트되었다.

과정:

시료는 각 동물의 오른쪽 옆구리의 손상되지 않은 피부 영역에 0.5 mL의 용량으로 적용되었다. 패치는 외과용 접착테이프 한조각으로 안전하게 되었다. 왼쪽 옆구리에 치료되지 않은 영역이 대조군이 되었다. 피부 작용은 다음의 평가법에 따라 패치를 제거한 다음, 1 시간 후 및 24, 48 및 72 시간 후에 평가되었다:

평가법:

홍반 (0: 홍반 없음, 1: 약한(거의 인지할 수 없는) 홍반, 2: 명확한 홍반, 3: 중간 내지 심한 홍반, 4: 홍반이 평가되지 못하도록 하는 괴사딱지(깊은 병변)의 형성을 동반하는 심한 홍반(보라)).

부종 (0: 부종 없음, 1: 매우 약한(거의 인지할 수 없는) 부종, 2: 약한 부종 (윤곽이 명확히 정의된), 3: 중간 부종 (두께), 4: 심한 부종 (1 mm보다 두꺼운 두께, 적용 부위보다 넓은 표면).

결과:

옥사프로진(2.5 중량%)의 경우에는, 아무런 피부 반응(홍반 및 부종)이 시험 시간 내내 관찰되지 않았다.

옥사프로진(5 중량%)의 경우에는, 기록 시간 1 시간에 치료 영역에 단지 약한 홍반만 관찰되었다. 이 반응은 시험의 둘째와 셋째 날 사이에 전체적으로 역전되었다.

광독성:

광독성 시험이 자외선 조사에 노출된 기니 피그에 대한 피부 반응의 위험을 평가하기 위하여 수행된다.

과정:

옥사프로진(그 모노에탄올아민염으로 제공된)이 옥사프로진염의 2.5 중량% 또는 5 중량%를 포함하는 용액을 제조하기 위하여 물에서 희석되었다. 용액은 각 기니 피그의 오른손 측면 전체에 0.5 mL의 용량으로 적용되었다. 치료 후 30분에, 동물들은 자외선 조사(UV-B 먼저 그리고 UV-A)를 받았다.

동물들은 최고의 비홍반 용량(M.N.E.D)인 UV-A 7000 J/cm² 및 UV-B 150mJ/cm²에서 방사선원 VLX 3W (Biotronic, Vilbert Lourmat)로 방사선 조사되었다.

결과:

방사선 조사 24 및 48 시간 후 피부 반응(홍반 및 부종)의 거시적인 평가가 수행되었다. 기준 자리(8-메톡시프소라렌: 양성 기준 및 제품 단독: 음성 기준)에서 관찰된 반응과 비교할 때 아무런 거시적 피부 반응이 광자극에 기인하지 않았다. 따라서 옥사프로진은 광독성이 아니다.

피부 민감성

피부 민감성 시험이 매그누손 및 클리그만 방법(J. Invest. Dermatol. 1969. 52, 268-276) 및 1992년 7월 17일 O.E.C.D. 가이드라인 N°406 및 96/54 E.E.C 디렉티브의 시험 방법 B.6에 따라 수행된다.

과정:

옥사프로진(그 모노에탄올아민염으로 제공된)이 옥사프로진염의 2.5 중량%를 포함하는 용액을 제조하기 위하여 물에서 희석되었다. 적어도 5일의 적응기간 후 던킨-하트리 스트레인의 알비노 기니 피그가 시험 항목으로 노출되었다.

최대 비괴사 농도(M.N.N.C.)가 다음의 농도로 진피내 경로에 의해 주사됨으로써 결정되었다: 생리학적 살린 용액에 희석된 2.5%, 1.25%, 0.625%, 0.3125%, 0.1562% 및 0.078%.

사전 최대 비자극 농도(pre-M.N.I.C.)는 다음 농도에서 24시간 동안 밀봉 붕대 하에서 시험 항목의 적용에 의해 결정되었다: 생리학적 살린 용액에 희석된 2.5%, 1.25%, 0.625%, 0.3125%.

최대 비자극 농도(M.N.I.C.)는 생리학적 살린 용액이 있는 피부내 주사에 의해, 그리고 증류수의 국소 적용 후 18일의 휴지기(rest phase)에 의해 처음에 유도기(induction phase)를 설정함으로써 결정되었다.

시험 항목이 24 시간 동안 밀봉 붕대 하에 있는 유발기(challenge phase)에, 시험 항목은 다음 농도에서 알비노 기니 피그의 피부에 적용되었다: 생리학적 살린 용액에 희석된 2.5%, 1.25%, 0.625%, 0.3125%.

결과:

치료 그룹의 동물들로부터 밀봉 붕대(유도기)의 제거 후 시험 동안에 알레르기에 기인하는 어떠한 거시적인 피부 반응도 기록되지 않았다. 어떠한 피부 용인 반응도 음성 대조군의 동물들에서 기록되지 않았다. 따라서 옥사프로진 모노에탄올아민염은 민감 반응을 유발하지 않는 것으로 확인되었다.

실시예 9

각각 2.5 중량% 및 5 중량%의 옥사프로진(모노에탄올아민염으로서)을 포함하는 에멀젼(실시예 1)의 피부 내성은 래빗의 손상되지 않은 피부에 연속되는 28일동안 2 ml/동물/일의 용량으로 매일 적용함으로써 테스트되었다.

거시적인 피부 시험은 에멀젼의 일일 적용 바로 전 28일 동안 매일 수행되었다. 피부 홍반, 부종, 건조성, 탄성 및 피부주름 두께가 평가되었다.

얻어진 결과는 치료 며칠 후 약한 홍반 및 부종을 나타내었지만 전체적으로 각각 19일째 및 10일째 전에 역전되었다. 건조성은 치료의 초기에 역시 주목되었고 또한 얇은 피부주름 두께가 있었다. 조사자는 2.5 중량% 및 5 중량%의 에멀젼이 28일 동안의 반복 적용 후에 우수한 진피 피부 내성을 나타낸다고 결론내렸다.

실시예 10

손 습진을 치료 및 예방하기 위한 옥사프로진 또는 관련된 화합물의 효능은 만성 손 피부염이 있는 두 치료 그룹들에서 4주 동안 2회/일로 연구 제형 또는 비히클을 이용한 맹검법으로 테스트될 수 있다. 환자들의 절반은 예를 들어 2.5% 농도의 옥사프로진 모노에탄올아민염과 같은 옥사프로진의 크림 제형으로 치료될 것이며, 나머지 절반은 크림 비히클로 치료될 것이다. 임상 평가는 첫 번째 치료(기준선) 및 다음의 1, 2, 3 및 4 주 치료 전 1일에 수행될 것이다. 추가적으로 환자들은 피부병 생명의 질 인덱스(Dermatology Life Quality Index)의 결정을 위한 앙케이트에 답할 것이며, 환자들 전체의 평가가 수행될 것이다. 적용되는 용량은 약 25 mg/일이고 전체 용량 약 700 mg까지이다.

임상 평가는 손 습진의 심각성의 객관적이고 정확한 평가인 HECSI 평가 시스템에 따라 행해질 수 있다. 그것은 질병의 범위 및 정도를 모두 포함한다. 각 손은 5개의 영역(손끝, 손가락(끝 제외), 손바닥, 손등 및 손목)으로 나누어진다. 이러한 영역들의 각각을 위하여 임상적 표시인 홍반, 경화/구진형성, 소포, 갈라짐, 비늘 벗음 및 부종 각각의 정도가 다음의 4가지로 등급화된다: 0 = 피부 변화 없음, 1 = 약한 질병, 2 = 중간, 3 = 심한.

각 위치(양손 모두)를 위해, 백분율 영향 영역에 관한 임상적 증상의 범위를 위한 0 내지 4의 점수가 주어진다: 0 = 0 %, 1 = 1-25 %, 2 = 26-50 %, 3 = 51-75 %, 4 = 76-100 %.

마지막으로 각 위치에서 범위를 위해 주어진 점수는 각 임상 특징(홍반 (E), 경화/구진형성(I), 소포(V), 갈라짐(F), 비늘 벗음(S), 부종(O))의 정도의 합과 곱해진다.

실시예 11

접촉 피부염을 치료 및 예방하기 위한 옥사프로진 또는 관련된 화합물의 효능은 알려진 니켈 알레르기가 있는, 그리고 시험 영역에서 건강한 피부를 갖고 있는 시험 인간들을 이용하는 무작위, 통제된 이중 맹검법으로 인간에서 임상적으로 평가될 수 있다. 표준 과정에 따라, 등에 위치한, 건강한 피부의 적어도 3개 시험 영역이 각 시험 인간에게 할당되는데, 그 영역의 알레르기는 니켈 II 설페이트 바셀린의 적용에 의해 자극되고 시험 약물은 효능을 테스트하기 위해 적용된다. 시험 약물은 테스트 영역에 적용되는 일일 용량이 각각 약 15 mg 및 40 mg인 경우에 2.5% 또는 5% 농도의 옥사프로진 모노에탄올아민염과 같은 옥사프로진의 크림 제형일 수 있다. 적용되는 일일 용량이 약 0.6 mg 베타메타손/일인 경우, 양성 대조군으로서 베타메타손 17-발레레이트 크림 0.1%가 사용될 수 있다. 더구나, 활성 성분 없는 비히클도 또한 시험된다.

약 200 μl의 각 연구 제형이 예를 들어 특별 시험 챔버(Finn Chambers®, Epitest Ltd. Oy, 핀란드, 18 mm 내부 지름)를 이용하여 각 시험 영역에 적용될 것이라는 점에서, 1일에 연구 약물, 양성 대조군 및 비히클이 시험 분야(사전 치료)에 적용된다.

연속적인 날에, 사전 치료된 시험 분야는 두 농도의 알레르기 반응을 유발하기 위한 니켈 II 설페이트 바셀린 또는 바셀린으로 1 시간 동안 치료될 것이다. 다른 용도의 니켈 II 설페이트 바셀린 치료는 예를 들어 Finn Chambers®, Epitest Ltd. Oy, 핀란드, 12 mm 내부 지름의 보다 작은 시험 챔버를 사용하는 정의된 사전 치료 시험 영역 내에 보다 작은 영역에 수행될 것이다. 약 30 μl의 니켈 II 설페이트 바셀린 또는 바셀린이 사용될 것이다. 상기 유도 후에 연구 제형으로의 예방적 치료의 효능은 평가될 것이다. 연구 4일 내지 7일에, 시험 영역은 접촉 피부염의 치료에 있어 효능을 평가하기 위한 1회/1일 연구 제형으로 1일에 설명된 바와 같이 치료될 것이다. TEWL에 의해 측정된 표피 장벽 손상의 정도, 클로마메트리에 의해 측정된 피부 붉기 및 점수화에 의해 평가된 임상적 피부 상태가 결정 될 것이다. 임상 평가는 다음 점수에 따라 수행된다: 0 = 반응 없음, 1 = 홍반, 그러나 경화 없음, 2 = 홍반, 경화, 분리된 구진 가능, 3 = 홍반, 경화, 구진, 소포, 4 = 홍반, 경화, 집합적 소포.

경피 수분 손실(evaporimetry)은 피부 손상의 평가를 위해 널리 사용되는 비침입 방법이다. 건강한 손상되지 않은 피부의 표피는 외부 수분 손실을 최소화하는 장벽을 나타낸다. 이러한 장벽의 어떠한 손실은 TEWL의 상응하는 증가로 물의 침투성을 증가시키게 된다. 증가된 TEWL 값은 니켈 II 설페이트 바셀린으로 치료함으로써 유도된 알레르기 반응이 있는 환자에서 병변 시험 영역에서 기대된다.

Claims

ⅰ) 수용성 염의 형태로 제공된 옥사프로진 또는 밀접하게 관련된 화합물, 및 ⅱ) 하나 이상의 피부과학적으로 허용되는 성분(들) 또는 담체(들)을 포함하는 비히클을 포함하는 피부과학적 조성물(여기서, 밀접하게 관련된 화합물은 다음 화학식 I로 정의된다:

[화학식 I]

여기서, R은 C₁ _-3-알킬, C₂ _-3-알케닐, 및 C₂ _-3-알키닐로부터 선택될 수 있고, R은 하나의 수소 원자를 CN, 할로겐, OH, NH₂ 또는 NO₂로 치환함에 의해 임의로 유도체화되며;

R¹ 및 R²는 독립적으로 하이드리도, C₁ _-6-알킬, C₂ _-6-알케닐, C₂ _-6-알키닐, C_1-6-알콕실, CO, CHO, CO-Me, CO-Et, CN, 할로겐, OH, OR', NH₂, NHR', NR'R", NO₂, HSO₂ 및 R⁷-SO₂로부터 선택된 라디칼을 나타내고;

R³ 및 R⁴는 독립적으로 하이드리도, C₁ _-6-알킬 및 C₂ _-6-알케닐로부터 선택된 라디칼을 나타내며;

R⁵는 OH, OR⁶, NH₂, NHR', NR'R", SH 및 SR⁶로부터 선택된 라디칼을 나타내고;

R⁶는 C₁ _-6-알킬, C₂ _-6-알케닐 및 아릴로부터 선택된 라디칼을 나타내고;

R⁷은 C₁ _-6-알킬, 아릴, NH₂, NHR' 및 NR'R"로부터 선택된 라디칼을 나타내고;

R' 및 R"는 C₁ _-6-알킬 및 C₂ _-6-알케닐로부터 선택된, 동일 또는 상이한 기를 나타내고; 그리고

"아릴"은 페닐, 모노-치환된 페닐을 의미하며(여기서, 하나의 수소는 C₁ _-6-알킬, C₂ _-6-알케닐, C₁ _-6-알콕실, CO, CHO, CN, 할로겐, OH, NH₂ 및 NO₂로부터 선택된 치환기에 의해서 대체된다);

그리고 여기서 옥사졸환의 산소는 티아졸환을 제공하기 위하여 임의로 황(S)으로 대체된다).
제1항에 있어서, 염은 Li⁺, Na⁺, K⁺, Ca⁺⁺, Mg⁺⁺, Ca⁺⁺, Cu⁺, Zn⁺, Mn⁺, 알킬페닐아민, 암모니아, 2-아미노에탄올, 아미노피리미딘, 아미노피리딘, 아르기닌, 베 네타민, 벤자틴, 베타인, 카페인, 염소, 데아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에틸렌디아민, N-에틸몰폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 글라이시놀, 하이드라바민, 이미다졸, 이소프로필아민, 메글루민, 메틸글루카민, 몰폴린, 피페라진, 피페리딘, 프로카인, 퓨린, 피롤리딘, 테오브롬, 티아민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민, 스페르미딘, 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 노르류신, 티로신, 시스틴, 시스테인, 메티오닌, 프롤린, 히드록시 프롤린, 히스티딘, 오미틴, 라이신, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 페닐알라닌 및 구아니딘 염으로부터 선택된 염기 부가 염인 조성물.
제1항에 있어서, 염은 형성된 염기 부가 염인 조성물(여기서 염기는 8 내지 12의 pKa를 갖는 유기 아민이다).
제1항에 있어서, 염이 옥사프로진 또는 밀접하게 관련된 화합물의 2-아미노에탄올 염인 조성물.
상기 청구항들 중 어느 항에 있어서, 옥사프로진 또는 밀접하게 관련된 화합물의 수용성 염은 조성물의 0.5 중량% 내지 10 중량%의 함량인 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 항에 있어서, 옥사프로진 또는 밀접하게 관련된 화합물의 수용성 염은 약 2.5 중량%의 함량인 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 항에 있어서, 옥사프로진 또는 밀접하게 관련된 화합물의 수용성 염은 약 5 중량%의 함량인 조성물.
상기 청구항들 중 어느 항에 있어서, pH 범위는 6.5 내지 7.8인 조성물.
제1항 내지 제7항 중 어느 항에 있어서, 친수성 상의 pH 범위가 6.5 내지 7.8인 조성물.
상기 청구항들 중 어느 항에 있어서, 비히클은 지방 성분 및/또는 오일 성분을 포함하는 소수성 상을 적어도 30 중량% 추가로 포함하는 조성물.
제10항에 있어서, 지방 성분은 밀랍, 파라핀, 바셀린, 트리글리세리드, 지방산의 솔비탄 에스테르, 고체 마크로골 및 지방산의 솔비탄 에스테르 및 에틸렌 옥사이드의 축합 산물로 이루어진 군에서 선택되는 조성물.
제10항에 있어서, 오일 성분은 아몬드 오일, 캐스터 오일, 카카오 버터, 코코넛 오일, 옥수수 오일, 면실유, 아마인유, 올리브 오일, 팜 오일, 땅콩 오일, 양귀비씨 오일, 평지씨 오일, 참기름, 콩기름, 해바라기 오일 및 차씨 오일, 미네랄 오일, 지방 오일, 액체 파라핀, 미네랄 오일, 이소프로필 미리스테이트, 밀랍, 면실유, 세토스테르아릴 알코올, 라놀린, 화이트 소프트 파라핀, 옐로우 소프트 파라핀, 카놀라 오일, 세틸 알코올(세탄올), 땅콩 오일, 올레산, 이소프로필 팔미테이트, 캐스터 오일, 스테아릴 알코올, 호호바 오일, 스테아르 산 및 실리콘 오일로 이루어진 군에서 선택되는 조성물.
상기 청구항들 중 어느 항에 있어서, 에멀젼, 겔, 용액, 리니먼트, 연고, 스프레이, 에어로졸 또는 분말로 제형화되는 조성물.
제1항 내지 제12항 중 어느 항에 있어서, 비히클은 에멀젼인 조성물.
제14항에 있어서, 에멀젼은 비이온성 유화제를 포함하는 조성물.
제15항에 있어서, 비이온성 유화제는 글리콜 및 글리세롤 에스테르를 포함하는 폴리올 에스테르; 지방산의 솔비탄 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 솔비탄 에스테르를 포함하는 솔비탄 유도체; 폴리옥시에틸렌 에스테르; 폴리옥시에틸렌 에테르; 폴록사머; 노닐페닐 에테르로 이루어진 군에서 선택되는 조성물.
제15항에 있어서, 비이온성 유화제는 지방산의 솔비탄 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 솔비탄 에스테르로 이루어진 군에서 선택되는 조성물.
제15항에 있어서, 비히클은 물 80 내지 95 중량%, 선택적으로 친수성 용매 및 증점제를 포함하는 친수성 상 30 중량% 내지 80 중량%; 및 지방 성분, 비이온성 유화제 또는 비이온성 유화제들의 혼합물, 선택적으로 하나 이상의 오일 성분들, 및 선택적으로 하나 이상의 지방성 용매들을 포함하는 소수성 상 20 중량% 내지 70 중량%를 포함하는 조성물.
상기 청구항들 중 어느 항에 있어서, 밀접하게 관련된 화합물은 다음으로 이루어지는 군에서 선택되는 조성물:

4,5-디페닐티아졸-2-일-프로피온산;

4,5-디페닐옥사졸-2-일-아크릴산;

4,5-디페닐옥사졸-2-일-아세트산;

4,5-디-(4’-클로로페닐)-옥사졸-2-일-프로피온산;

4-(4’-브로모페닐)-5-페닐옥사졸-2-일-프로피온산;

4-(4-히드록시페닐)-5-페닐-2-옥사졸 프로판산;

4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-옥사졸프로피온산;

4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)-페닐]-2-옥사졸아세트산;

4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-옥사졸부탄산;

[4-(4-아미노술포닐페닐)-5-(3,4-디클로로페닐)]-2-옥사졸아세트산;

[4-(4-아미노술포닐페닐)-5-(3-클로로-4-플루오로페닐)]-2-옥사졸아세트산;

[4-(4-아미노술포닐페닐)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)]-2-옥사졸아세트산;

[4-(4-아미노술포닐페닐)-5-(4-클로로페닐)]-2-옥사졸아세트산;

[4-(4-아미노술포닐페닐)-5-페닐]-2-옥사졸부탄산;

[4-(4-아미노술포닐페닐)-5-페닐]-2-옥사졸프로판산;

[4-(4-아미노술포닐페닐-5-(3,4-디플루오로페닐)]-2-옥사졸아세트산;

[4-(4-메틸술포닐페닐)-5-페닐]-2-옥사졸아세트산;

[4-(4-메틸술포닐페닐)-5-페닐]-2-옥사졸부탄산;

[4-(4-메틸술포닐페닐)-5-페닐]-2-옥사졸프로판산;

4-[4-아미노술포닐페닐-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥사졸일]-α-브로모아세트산;

5-(4-니트로페닐)-4-페닐-2-옥사졸-2-일 프로피온산;

5-(4’-플루오로페닐)-4-페닐옥사졸-2-일-프로피온산;

5-(4-히드록시페닐)-4-페닐-2-옥사졸 프로판산;

5-(4-플루오로페닐)-4-[4-(메틸술포닐) 페닐]-2-옥사졸프로피온산;

[5-(4-아미노술포닐페닐)-4-(4-클로로페닐)]-2-옥사졸아세트산;

[5-(4-아미노술포닐페닐)-4-페닐]-2-옥사졸아세트산;

[5-(4-아미노술포닐페닐)-4-페닐]-2-옥사졸부탄산;

[5-(4-아미노술포닐페닐)-4-페닐]-2-옥사졸프로판산;

[5-(4-아미노술포닐페닐)-4-페닐]-2-옥사졸프로피온산; 및 이들의 약학적으로 허용되는 염.
2-아미노에탄올 및 옥사프로진 또는 이의 유도체 사이의 염(여기서, 이의 유도체는 청구항 1의 화학식 I로 정의되고 여기서 R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R', R", "아릴" 및 등배전자는 청구항 1에서 정의된 바와 같다).
환자의 염증성 피부과학적 질병의 치료를 위한 약물의 제조를 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에서 정의된 피부과학적 조성물의 용도.
제21항에 있어서, 염증성 피부과학적 질병은 피부에서의 과민 반응과 연관되거나 이로부터 유발되는 것인 용도.
제21항에 있어서, 염증성 피부과학적 질병은 피부에서의 타입-I 알레르기 또는 타입-IV 알레르기 반응과 연관되거나 이로부터 유발되는 것인 용도.
제21항에 있어서, 염증성 피부과학적 질병은 여드름, 성인 습진, 탈모증, 알레르기성 접촉 피부염, 알레르기성 피부염, 알레르기성 접촉 습진, 건성 습진, 아토피성 습진, 손 습진, 아토피 피부염, 암종, 아동 습진, 손 또는 발의 만성 피부염, 접촉 피부염, 접촉 습진, 원반 습진, 곤충교상 염증, 약물 유도성 피부 반응, 포진성 피부염, 원판상 홍반성 루푸스, 습진, 표피 수포증, 홍색피부증, 결절 홍 반, 다형 홍반, 손 습진, 손 및 발 피부염, 보통비늘증, 영아 습진, 원추 각막, 모공 각화증, 만성 태선, 편평 태선, 원형 피부염, 흑색종, 과치료 피부염, 천포창, 광피부병, 장미색잔비늘증, 괴저고름피부증, 한포, 건선, 결절성 양진, 장미증, 옴, 지루 피부염, 지루, 피부경화증, 쇼그렌병, 정체 피부염, 아급성 피부 홍반 루푸스, 일광화상, 전신 홍반 루푸스의 피부 소견, 백반증 및 두드러기로 이루어진 군에서 선택되는 것인 용도.
제21항에 있어서, 염증성 피부과학적 질병은 습진인 용도.
제25항에 있어서, 습진은 아토피 피부염, 손 습진, 영아 습진, 아동 습진, 성인 습진, 모공 각화증, 보통비늘증, 손 및 발 피부염, 원추각막, 한포, 원반 습진, 원형 습진, 알레르기성 접촉 피부염, 자극성 접촉 피부염, 과치료 피부염, 건조 습진, 정체 피부염, 단순 만성 태선, 결절성 양진, 지루피부염, 지루 및 건선으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 용도.
환자 피부의 가려움증의 치료를 위한 약물의 제조를 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에서 정의된 피부과학적 조성물의 용도.
제27항에 있어서, 가려움증은 피부과학적 질병과 연관되거나 이에 의해 유발되는 것인 용도.
제27항에 있어서, 가려움증은 피부에서의 과민 반응과 연관되거나 이에 의해 유발되는 것인 용도.
제27항에 있어서, 가려움증은 피부에서의 타입-IV 또는 타입-I 알레르기 반응과 연관되거나 이에 의해 유발되는 것인 용도.
제27항에 있어서, 가려움증은 여드름, 성인 습진, 탈모증, 알레르기성 접촉 피부염, 알레르기성 피부염, 알레르기성 접촉 습진, 건성 습진, 아토피성 습진, 손 습진, 아토피 피부염, 암종, 아동 습진, 손 또는 발의 만성 피부염, 접촉 피부염, 접촉 습진, 원반 습진, 곤충교상 염증, 약물 유도성 피부 반응, 포진성 피부염, 원판상 홍반성 루푸스, 습진, 표피 수포증, 홍색피부증, 결절 홍반, 다형 홍반, 손 습진, 손 및 발 피부염, 보통비늘증, 영아 습진, 원추 각막, 모공 각화증, 만성 태선, 편평 태선, 원형 피부염, 흑색종, 과치료 피부염, 천포창, 광피부병, 장미색잔비늘증, 괴저고름피부증, 한포, 건선, 결절성 양진, 장미증, 옴, 지루 피부염, 지루, 피부경화증, 쇼그렌병, 정체 피부염, 아급성 피부 홍반 루푸스, 일광화상, 전신 홍반 루푸스의 피부 소견, 백반증 및 두드러기로 이루어진 군에서 선택되는 피부과학적 질병과 연관되거나 이에 의해 유도되는 것인 용도.
제27항에 있어서, 가려움증은 습진과 연관되거나 이에 의해 유도되는 것인 용도.
제32항에 있어서, 습진은 아토피 피부염, 손 습진, 영아 습진, 아동 습진, 성인 습진, 모공 각화증, 보통비늘증, 손 및 발 피부염, 원추각막, 한포, 원반 습진, 원형 습진, 알레르기성 접촉 피부염, 자극성 접촉 피부염 및 과치료 피부염으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 용도.
제27항에 있어서, 가려움증은 건조 습진, 노인 소양증, 정체 피부염, 건선, 지루피부염 및 지루와 연관되거나 이에 의해 유도되는 것인 용도.
제27항에 있어서, 가려움증은 곤충 교상 염증, 수포성 유천포창, 피부 T-세포 림프종, 포진 피부염, 털집염, 편평 태선, 단순 만성 태선, 이감염증, 결절성 양진, 옴, 일광화상, 및 두드러기로 이루어진 군에서 선택되는 피부과학적 질병과 연관되거나 이에 의해 유도되는 것인 용도.
제27항에 있어서, 가려움증은 전신 약물과 연관되거나 이에 의해 유도되는 것인 용도.
제27항에 있어서, 가려움증은 물에 대한 노출과 연관되거나 이에 의해 유도되는 것인 용도.
제27항에 있어서, 가려움증은 당뇨, 갑상샘과다증, 갑상샘저하증, 부갑상샘 장애, 카르시노이드증후군, 간 질환, 임신, 간내 쓸개즙정체, 폐쇄황달(담도 또는 간외의), 원발쓸개관간경화, 약물 유도된 쓸개즙정체, 만성 신부전, 요독증, 진성적혈구증다증, 철 결핍, 호지킨병, 균상식육종, 림프육종, 만성 백혈병, 밀레오마토시스, 파라프로테인니미아, 비만 세포병, HIV, 세자리 증후군(T-세포 림프종), 백혈병, 다발골수종, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증, 균상식육종, 양성 감마병종, 전신적 비만세포증, 혈액학적 및 림프증식성 장애, 암종증, 다양한 기관의 샘암종 및 편평세포암종, 뇌종양, 다발경화증 및 뇌종양으로 이루어진 군에서 선택되는 전신 질병과 연관되거나 이에 의해 유도되는 것인 용도.
제21항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 인간, 개, 고양이 또는 말인 용도.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에서 정의된 피부과학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함하는, 염증성 피부과학적 질병의 치료 방법.
제40항에 있어서, 염증성 피부과학적 질병은 피부에서의 과민 반응과 연관되거나 이에 의해 유도되는 것인 방법.
제40항에 있어서, 염증성 피부과학적 질병은 피부에서의 타입-I 알레르기 또는 타입-IV 알레르기 반응과 연관되는 것인 방법.
제40항에 있어서, 염증성 피부과학적 질병은 여드름, 성인 습진, 탈모증, 알레르기성 접촉 피부염, 알레르기성 피부염, 알레르기성 접촉 습진, 건성 습진, 아토피성 습진, 손 습진, 아토피 피부염, 암종, 아동 습진, 손 또는 발의 만성 피부염, 접촉 피부염, 접촉 습진, 원반 습진, 곤충교상 염증, 약물 유도성 피부 반응, 포진성 피부염, 원판상 홍반성 루푸스, 습진, 표피 수포증, 홍색피부증, 결절 홍반, 다형 홍반, 손 습진, 손 및 발 피부염, 보통비늘증, 영아 습진, 원추 각막, 모공 각화증, 만성 태선, 편평 태선, 원형 피부염, 흑색종, 과치료 피부염, 천포창, 광피부병, 장미색잔비늘증, 괴저고름피부증, 한포, 건선, 결절성 양진, 장미증, 옴, 지루 피부염, 지루, 피부경화증, 쇼그렌병, 정체 피부염, 아급성 피부 홍반 루푸스, 일광화상, 전신 홍반 루푸스의 피부 소견, 백반증 및 두드러기로 이루어진 군에서 선택되는 피부과학적 질병과 연관되거나 이에 의해 유도되는 것인 방법.
제40항에 있어서, 염증성 피부과학적 질병은 습진인 방법.
제44항에 있어서, 습진은 아토피 피부염, 손 습진, 영아 습진, 아동 습진, 성인 습진, 모공 각화증, 보통비늘증, 손 및 발 피부염, 원추각막, 한포, 원반 습진, 원형 습진, 알레르기성 접촉 피부염, 자극성 접촉 피부염, 과치료 피부염, 건 조 습진, 정체 피부염, 단순 만성 태선, 결절성 양진, 지루피부염, 지루 및 건선으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 방법.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에서 정의된 피부과학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자의 피부에 투여하는 것을 포함하는 피부 가려움증의 치료 방법.
제46항에 있어서, 가려움증은 피부과학적 질병과 연관되거나 이에 의해 유도되는 것인 방법.
제46항에 있어서, 가려움증은 피부에서의 과민 반응과 연관되거나 이에 의해 유도되는 것인 방법.
제46항에 있어서, 가려움증은 피부에서의 타입-IV 또는 타입-I 알레르기 반응과 연관되거나 이에 의해 유발되는 것인 방법.
제46항에 있어서, 가려움증은 여드름, 성인 습진, 탈모증, 알레르기성 접촉 피부염, 알레르기성 피부염, 알레르기성 접촉 습진, 건성 습진, 아토피성 습진, 손 습진, 아토피 피부염, 암종, 아동 습진, 손 또는 발의 만성 피부염, 접촉 피부염, 접촉 습진, 원반 습진, 곤충교상 염증, 약물 유도성 피부 반응, 포진성 피부염, 원판상 홍반성 루푸스, 습진, 표피 수포증, 홍색피부증, 결절 홍반, 다형 홍반, 손 습진, 손 및 발 피부염, 보통비늘증, 영아 습진, 원추 각막, 모공 각화증, 만성 태선, 편평 태선, 원형 피부염, 흑색종, 과치료 피부염, 천포창, 광피부병, 장미색잔비늘증, 괴저고름피부증, 한포, 건선, 결절성 양진, 장미증, 옴, 지루 피부염, 지루, 피부경화증, 쇼그렌병, 정체 피부염, 아급성 피부 홍반 루푸스, 일광화상, 전신 홍반 루푸스의 피부 소견, 백반증 및 두드러기로 이루어진 군에서 선택되는 피부과학적 질병과 연관되거나 이에 의해 유도되는 것인 방법.
제46항에 있어서, 가려움증은 습진과 연관되거나 이에 의해 유도되는 것인 방법.
제51항에 있어서, 습진은 아토피 피부염, 손 습진, 영아 습진, 아동 습진, 성인 습진, 모공 각화증, 보통비늘증, 손 및 발 피부염, 원추각막, 한포, 원반 습진, 원형 습진, 알레르기성 접촉 피부염, 자극성 접촉 피부염 및 과치료 피부염으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 방법.
제46항에 있어서, 가려움증은 건조 습진, 노인 소양증, 정체 피부염, 건선, 지루피부염 및 지루와 연관되거나 이에 의해 유도되는 것인 방법.
제46항에 있어서, 가려움증은 곤충 교상 염증, 수포성 유천포창, 피부 T-세포 림프종, 포진 피부염, 털집염, 편평 태선, 단순 만성 태선, 이감염증, 결절성 양진, 옴, 일광화상, 및 두드러기로 이루어진 군에서 선택되는 피부과학적 질병과 연관되거나 이에 의해 유도되는 것인 방법.
제46항에 있어서, 가려움증은 전신 약물과 연관되거나 이에 의해 유도되는 것인 방법.
제46항에 있어서, 가려움증은 물에 대한 노출과 연관되는 것인 방법.
제46항에 있어서, 가려움증은 당뇨, 갑상샘과다증, 갑상샘저하증, 부갑상샘 장애, 카르시노이드증후군, 간 질환, 임신, 간내 쓸개즙정체, 폐쇄황달(담도 또는 간외의), 원발쓸개관간경화, 약물 유도된 쓸개즙정체, 만성 신부전, 요독증, 진성적혈구증다증, 철 결핍, 호지킨병, 균상식육종, 림프육종, 만성 백혈병, 밀레오마토시스, 파라프로테인니미아, 비만 세포병, HIV, 세자리 증후군(T-세포 림프종), 백혈병, 다발골수종, 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증, 균상식육종, 양성 감마병종, 전신적 비만세포증, 혈액학적 및 림프증식성 장애, 암종증, 다양한 기관의 샘암종 및 편평세포암종, 뇌종양, 다발경화증 및 뇌종양으로 이루어진 군에서 선택되는 전신 질병과 연관되는 것인 방법.
제40항 또는 제46항에 있어서, 환자는 인간, 개, 고양이 또는 말인 방법.