CN111683641A - Pde-4抑制剂的局部用软膏剂制剂及其在治疗皮肤病况中的应用 - Google Patents

Pde-4抑制剂的局部用软膏剂制剂及其在治疗皮肤病况中的应用 Download PDF

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Abstract

本文实施方案针对局部用组合物，该局部用组合物包括治疗有效量的甲基N‑[3‑(6,7‑二甲氧基‑2‑甲基氨基喹唑啉‑4‑基)苯基]对氨羰基苯甲酸、PEG 400、PEG 4000、白凡士林、维生素E、单硬脂酸甘油酯/甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯和水。局部用组合物可以用于治疗多种皮肤病况(包含特应性皮炎)。被治疗的患者包含小儿、青少年和成人。

Description

PDE-4抑制剂的局部用软膏剂制剂及其在治疗皮肤病况中的 应用
相关申请的交叉引用
本申请根据35 U.S.C.119(e)要求于2017年12月7日提交的美国临时申请号62/595,943、于2018年2月23日提交的美国临时申请号62/634,242、以及于2018年7月9日提交的美国临时申请号62/695,389(其各自的公开内容通过引用被整体并入)的优先权权益。
概述
本文实施方案针对局部用组合物，局部用组合物包括治疗有效量的甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸、PEG 400、PEG 4000、白凡士林、维生素E、单硬脂酸甘油酯/甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯和水。
本文的一些实施方案针对在有需要的患者中治疗皮肤病况的方法，方法包括局部地施加局部用组合物，局部用组合物包括治疗有效量的甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸、PEG 400、PEG 4000、白凡士林、维生素E、单硬脂酸甘油酯/甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯和水。在某些实施方案中，患者是青少年。在某些实施方案中，皮肤病况是特应性皮炎。
附图说明
为了更全面地理解本发明的性质和优势，应当参考结合附图所做出的下列详细说明，其中：
图1图示说明在本文实施方案的局部用制剂的施加之后24小时从每个供者的角质层收集的本文实施方案的式(I)的化合物的平均量(μg)。
图2图示说明在本文实施方案的局部用制剂的施加之后24小时从每个供者的表皮收集的本文实施方案的式(I)的化合物的平均量(μg)。
图3图示说明在本文实施方案的局部用制剂的施加之后24小时从每个供者的真皮收集的本文实施方案的式(I)的化合物的平均量(μg)。
图4图示说明实施例2中使用的方案的时间线。
图5图示说明正常皮肤对比患有特应性皮炎病变的皮肤的苏木精和伊红染色。注意到DNCB诱导的皮肤中的表皮增生、角化过度、溃疡和免疫细胞浸润。
图6图示说明在40×放大率下经预防性地(左)或治疗性地(右)治疗特应性皮炎皮肤病变的皮肤切片的苏木精和伊红染色。
图7图示说明来自预防性研究(上)和治疗性研究(下)的选择细胞因子数据。特征性细胞因子是IL-6(左)、IL-17(中)和TNF-α(右)。在每个研究中在第15天从皮肤样品收集数据，并且在LUMINEX面板(panel)中运行。
图8图示说明预防性研究(上)和治疗性研究(下)中的抓挠测定结果。
图9提供ITT群体中在第4周时在IGA中的响应(0/1+2分改善)。
图10提供PPS群体中在第4周时在IGA中的响应(0/1+2分改善)。
图11提供ITT群体中在第4周时在IGA中的响应(0/1)。
图12提供PPS群体中在第4周时在IGA中的响应(0/1)。
图13提供ITT群体中的IGA响应(0/1+2分改善)动力学。
图14提供PPS群体中的IGA响应(0/1+2分改善)动力学。
图15示出ITT群体中从基线的EASI％改善和第4周的EASI％改善。
图16提供ITT群体在第4周时EASI 50/EASI 75/EASI 90响应者的数据。
图17提供PPS群体在第4周时EASI 50/75/90响应者的数据。
图18示出ITT群体中从基线的NRS(痒病)的改善。
图19示出ITT群体中在第4周时从基线的NRS(痒病)的改善。
图20示出PPS群体中在第4周时从基线的NRS(痒病)的改善。
图21示出ITT群体中从基线的BSA％改善和第4周的BSA％改善。
详细说明
本发明不限于描述的特定方法、组合物或方法学，因为这些可以变化。说明书中使用的术语仅出于描述特定的版本或实施方案的目的，而不旨在限制本发明的范围。除非另有定义，否则本文使用的全部技术术语和科学术语具有如本领域普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。本文所提及的全部出版物通过引用被整体并入。本文的任何内容不能被解释为承认本发明由于在先的发明而无权先于这样的公开。
必须注意的是，除非上下文另外明确地指出，否则如本文和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一(a)”、“一(an)”和“所述”包含复数提及。
如本文所使用的，术语“约”意为其正在使用的数字的数值的加或减10％。因此，约50％意为在45％至51％的范围内。
当与组合物结合使用时，“施用”意为向患者施用组合物，借此组合物对其所靶向的组织(例如，皮肤)产生正面影响。可以通过例如局部施用或者与其他已知技术的组合来实现“施用”组合物的操作。施用可以是自我施用，其中需要这样的治疗的受试者施用组合物，或者可以由医学专业人员或其他保健专业人员或者需要这样的治疗的受试者的护理人员进行施用。
如本文所使用的，术语“青少年”是约12岁至小于17岁的人。
术语“患者”和“受试者”是可互换的，并且可以被采用以意指可以用本发明的化合物治疗的任何人。在一些实施方案中，患者或受试者是成人、青少年、儿童或婴儿。在一些实施方案中，患者或受试者是18岁或更大的成人。在一些实施方案中，患者或受试者是年龄为12-17岁的青少年。在一些实施方案中，患者或受试者是年龄为2-11岁的小儿个体。
如本文所使用的，术语“包括(comprising)”、“包括(comprise)”、“包括(comprises)”和“包括(comprised)”是包含性的或开放式的，并且不排除附加的、未列举的要素或方法步骤。
如本文所使用的，术语“由……组成(consists of)”或“由……组成(consistingof)”意为组合物或方法仅包含在特定实施方案或权利要求中具体列举的要素、步骤、或成分。
如本文所使用的，术语“基本上由……组成(consisting essentially of)”或“基本上由……组成(consists essentially of)”意为组合物或方法仅包含指定的材料或步骤和不实质上影响要求保护的发明的基本特性和新颖特性的那些材料或步骤。
可以使用“由……组成”或“基本上由……组成”语言(而非“包括”)来将本文公开的具体实施方案进一步限定在权利要求中。换言之，尽管本文描述的实施方案使用短语“包括(comprising)”或“包括(comprises)”，但本文描述的任何实施方案都可以被替换为“由……组成(consisting of)”/“由……组成(consists of)”或“基本上由……组成(consisting essentially of)”或“基本上由……组成(consists essentially of)”。
术语“皮炎”用于指造成皮肤炎症并且以发痒、皮肤发红和皮疹为特征的一组皮肤病况。该组中包含特应性皮炎、接触性皮炎、变应性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎、瘀滞性皮炎、脂溢性皮炎、慢性皮炎和湿疹。
术语“治疗有效的量”指对于实现期望的效果是必需的或足够的的本文所描述的实施方案的组合物的量。例如，在一些实施方案中，期望的效果可以包含(但不限于)医学治疗性治疗、美容治疗性治疗、和/或预防性治疗(视情况而定)。
术语“剥脱性角质松解症(exfoliative keratolysis)”或“剥脱性角质松解症(keratolysis exfoliative)”指以皮肤干燥和表面充气疱为特征的皮肤病况。这些疱可以非常容易地被剥离，并且将留下微红色触痛区域。
“毛囊角化过度”在痤疮的发病机理中起关键作用，毛囊的细胞变得粘着，不能正常地脱落到皮肤的表面上，并且造成微粉刺(microcomedone)。
术语“GeleolTM”指单硬脂酸甘油酯(glyceryl monostearate)或单硬脂酸甘油酯(glycerol monostearate)/甘油酯。
术语“鳞癣”指以干燥、变厚和鳞状皮肤为特征的遗传性皮肤紊乱。
在本文公开的每个实施方案中，组合物和方法可以与需要这样的治疗(也可以称为“有需要”)的受试者一起使用或者用于需要这样的治疗(也可以被称为“有需要”)的受试者。如本文所使用的，短语“有需要”意为受试者已经被鉴定为需要特定方法或治疗，并且意为已经针对该特定目的向受试者给予治疗。
术语“毛囊角化症(keratosis follicularis)”或“达里埃氏病(Darier’sdisease)”指以皮肤上的深色硬皮斑块(有时含有脓)为特征的遗传性紊乱。
术语“慢性单纯性苔癣”指以慢性发痒和抓挠为特征的皮肤紊乱。不断的抓挠引起厚的、似皮革的、变暗(苔藓化)的皮肤。
术语“扁平苔藓”指以下背部、腕和踝上发痒的红紫色多边形形状的皮肤病变为特征的疾病。
如本文所使用的，术语“甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸”、“E6005”或“RVT-501”还应当指化合物的替代名称，该化合物包含N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸甲酯、4-[(3-[6,7-二甲氧基-2-(甲基氨基)喹唑啉-4-基]苯基)氨基甲酰基]苯甲酸甲酯、以及4-[({3-[6,7-二甲氧基-2-(甲基氨基)喹唑啉-4-基]苯基}氨基)羰基]苯甲酸甲酯。表示为RVT-501或E6005的化合物是具有下列结构的甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸：
Figure BDA0002621074850000051
如本文所使用的，当术语“药学上可接受的”及其语法变型指组合物的载体(carrier)、稀释剂、赋形剂、以及试剂或其他成分时，其表示最终组合物中使用的材料对患者总体并且特别是对皮肤无刺激性或在其他方面无害，并且优选地是令人愉快的并且就总体外观、pH、颜色、气味和质地(感觉)而言耐受良好，表示最终组合物中使用的材料不是例如不可接受的粘性的(发粘的)、油性的或干燥的，并且表示最终组合物中使用的材料的确容易散布、以可接受的吸收速率吸收到皮肤中。
如本文所使用的，术语“E6005的代谢物”、“ER-392710”或“M11”指甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸的代谢物。M11的化合物为4-((3-(6,7-二甲氧基-2-(甲基氨基)喹唑啉-4-基)苯基)氨基甲酰基)苯甲酸，并且具有下列结构：
Figure BDA0002621074850000052
术语“毛发红糠疹”指以红橙色鳞屑性斑块和角化性毛囊丘疹为特征的一组慢性紊乱。症状可以包含皮肤上的红橙色斑块、严重的剥落、不舒服的发痒、脚和手上的皮肤变厚、以及毛囊周围变厚的隆起。
术语“银屑病”指以红色、发痒和鳞状异常皮肤的斑块为特征的自身免疫性疾病。存在五种主要类型的银屑病：斑块型、滴状、反转型、脓疱型和红皮病型。
术语“瘙痒”或“痒疹”指由于多种病痛引起的皮肤的严重发痒。
术语“掌跖脓疱病”指影响掌和跖的慢性脓疱型病况。
术语“红斑痤疮”指以发红、面疱、肿胀和小的表面扩张的血管为特征的皮肤病况。
术语“皮脂腺腺瘤”指皮肤上的小隆起，当出现许多小隆起时，称为“皮脂腺增生”。
术语“皮脂腺”包含分泌皮脂的单小叶腺或多小叶腺。皮脂腺包含毛皮脂单位、福代斯斑点(fordyce spot)、迈博姆腺(Meibomian gland)、蔡司腺(gland of the Zeiss)和蒙哥马利乳晕结节(Montgomery areolar tubercle)。
短语“与皮脂腺相关的紊乱”包含与皮脂腺有关的疾病、病况和症状。与皮脂腺相关的紊乱包含痤疮、皮脂溢、皮脂腺瘤、皮脂腺癌、脂溢性皮炎、皮脂腺囊肿、皮脂腺腺瘤和皮脂腺增生。
术语“皮脂溢”包含油性皮肤。
术语“脂溢性皮炎”包含以鳞状、片状、发痒和发红的皮肤为特征的炎性皮肤紊乱，并且包含由真菌性紊乱、遗传性紊乱、环境性紊乱、激素紊乱和免疫功能紊乱造成的脂溢性皮炎。
术语“皮脂腺囊肿”包含单纯性皮脂囊瘤(例如，单纯性皮脂腺导管囊肿和孤立性皮脂囊瘤)和多发性皮脂囊瘤(例如，表皮多囊性疾病和皮脂囊肿病)。
术语“皮脂腺增生”包含皮脂腺的增大。
如本文所使用的，术语“皮肤”指保护受试者免于环境刺激、调节身体的温度、并且允许外部感觉的身体器官。“皮肤”分为三层：含有黑素细胞的被称为表皮的最外层；含有结缔组织、毛囊和汗腺的真皮；以及由脂肪和结缔组织组成的被称为下皮的最深的皮下层。
如本文所使用的，术语“局部(topically)”和“局部(topical)”指向皮肤和黏膜的表面施加本发明的组合物。
“局部施加”或“局部施用”指用于治疗表皮或真皮的病况的组合物的递送，其中局部用组合物被施加至皮肤，局部地起作用，并且不具有全身性作用。药物的局部施用往往可以有利地应用于例如各种皮肤紊乱的治疗中。
如本文所使用的，术语“局部用制剂”和“局部用组合物”指可以向皮肤或黏膜施加的制剂或组合物。例如，局部用制剂或局部用组合物可以用于赋予患者治疗性益处或者赋予消费者美容益处。可以以乳膏剂、泡沫剂、凝胶剂、洗剂、或软膏剂的形式提供这样的局部用制剂或局部用组合物。
如本文所使用的，术语“治疗(treat)”、“治疗(treated)”或“治疗(treating)”指治疗性治疗、美容性治疗、和/或预防疾病的措施或预防性措施，其中目的是预防、降低、消除或减缓(减轻)不期望的生理病况、紊乱或疾病，或者是获得有益的或期望的临床结果(例如，减少痤疮、粉刺、面疱、或皮疹)。为了本公开的目的，有益的或期望的临床结果包含(但不限于)症状的缓和；病况、紊乱或疾病的程度的减弱；病况、紊乱或疾病的状态的稳定(即，不恶化)；病况、紊乱或疾病的发作的延迟或病况、紊乱或疾病的进展的减缓；病况、紊乱或疾病状态的减轻；和病况、紊乱或疾病的缓解(无论是部分或全部的)，无论是可检测的还是不可检测的，或病况、紊乱或疾病的改进(enhancement)或改善。治疗包含引起临床上显著的响应，而无过度水平的有害副作用。
术语“疣”指由一种类型的人乳头瘤病毒(HPV)感染造成的与皮肤其余部分颜色类似的小的、粗糙的且硬的生长物。存在许多类型(包含：寻常疣、跖疣、丝状疣和生殖器疣)。
除非另有说明，否则说明书和权利要求书中使用的表示成分的量、性质(如分子量、反应条件等)的全部数字在一切情况下都被理解为由术语“约”修饰。因此，除非有相反说明，否则说明书和所附权利要求书中列出的数值参数都为近似值，近似值可以根据本发明意图获得的期望的性质而变化。
本文中数值范围的列举仅旨在充当分别指代属于该范围内的每个单独的值的简写方法。除非本文另有说明，否则每个单独的值都被并入说明书中，就犹如其在本文中被单独地列举。除非本文另有说明或者以其他方式与上下文明显矛盾，否则可以以任何适合的顺序执行本文所描述的全部方法。本文提供的任何和全部示例或示例性语言(例如，“如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，并且不对以其他方式要求保护的本发明的范围构成限制。说明书中的语言不应当被解释为表示对本发明的实践必要的任何未要求保护的要素。
本文公开的本发明的可替代要素或实施方案的群组化不被解释为限制。每个组成员可以单独地或者以与组的其他成员或本文中找到的其他要素的任何组合被引用或被要求保护。预期的是，出于方便和/或可专利性的原因，组的一个或更多个成员可以被包含在组中或者被从组中删除。
式(I)的化合物
在一些实施方案中，由式(I)表示的化合物是具有下列结构的甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸(RVT-501)：
Figure BDA0002621074850000081
美国专利号7,939,540和8,530,654(其各自特此通过引用被整体并入)中进一步描述了该化合物和制造这样的化合物的方法。
光学异构体--非对映异构体--几何异构体-互变异构体。本文所描述的化合物可以含有不对称中心，并且因此可以作为对映异构体存在。在根据本发明的化合物具有两个或更多个不对称中心的情况下，其可以另外地作为非对映异构体存在。本文实施方案包含作为基本上纯的经拆分的对映异构体、其外消旋混合物、以及非对映异构体的混合物的全部这样可能的立体异构体。示出的式在某些位置处没有确定的立体化学。本文实施方案包含这样的式的全部立体异构体及其药学上可接受的盐。可以通过例如分级结晶来从适合的溶剂中分离立体异构体的非对映异构体对，并且可以通过常规手段(例如，通过使用旋光性酸或旋光性碱作为拆分剂或者在手性HPLC柱上)来将由此获得的对映异构体对分离成单独的立体异构体。此外，可以使用光学纯的起始材料或者已知构型的试剂通过立体定向合成来获得该通式的化合物的任何对映异构体或非对映异构体。本文所描述的实施方案包含本文公开的式(I)的化合物的全部异构体(如几何异构体、光学异构体、立体异构体、或互变异构体、以及异构混合物)。本文实施方案包含外消旋形式和旋光性形式两者。实施方案还包含单晶形式或其混合物。此外，本文实施方案还包含该化合物的非晶形形式、无水物形式、和水合物形式。此外，本文实施方案还包含本文公开的化合物的代谢物、盐、水合物、和前体药物。
在一些实施方案中，本文所描述的化合物的盐可以包含无机酸式盐、有机酸式盐、无机碱式盐、有机碱式盐、酸性氨基酸盐或碱性氨基酸盐等。在一些实施方案中，无机酸式盐可以包含盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等。在一些实施方案中，盐可以选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、或磷酸盐。在一些实施方案中，有机酸式盐可以包含乙酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、硬脂酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、或苯磺酸盐。在一些实施方案中，盐可以是甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
在一些实施方案中，无机碱式盐可以包含：碱金属盐，如钠盐或钾盐；碱土金属盐，如钙盐或镁盐；铝盐；铵盐等。在一些实施方案中，有机碱式盐可以包含二乙胺盐、二乙醇胺盐、葡甲胺盐、N,N’-二苄基乙二胺盐等。
在一些实施方案中，酸性氨基酸盐可以包含天冬氨酸盐和谷氨酸盐。在一些实施方案中，碱性氨基酸盐可以包含精氨酸盐、赖氨酸盐、鸟氨酸盐等。
局部用制剂
在一些实施方案中，活性成分是甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸(RVT-501)：
Figure BDA0002621074850000091
本文实施方案针对局部用组合物，局部用组合物包括治疗有效量的甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸、PEG 400、PEG 4000、白凡士林、维生素E、单硬脂酸甘油酯/甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯和水。在一些实施方案中，甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸的浓度为局部用组合物的重量的约0.01％至约5％。在一些实施方案中，PEG 400的浓度为局部用组合物的重量的约25％至约75％。在一些实施方案中，PEG 4000的浓度为局部用组合物的重量的约15％至约35％。在一些实施方案中，白凡士林的浓度为局部用组合物的重量的约1％至约10％。在一些实施方案中，维生素E的浓度为局部用组合物的重量的约0.01％至约5％。在一些实施方案中，单硬脂酸甘油酯/甘油酯的浓度为局部用组合物的重量的约2％至约15％。在一些实施方案中，肉豆蔻酸异丙酯的浓度为局部用组合物的重量的约2％至约25％。在一些实施方案中，水的浓度为局部用组合物的重量的约0.1％至约10％。
在某些实施方案中，局部用组合物包括0.2重量％的甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸、50.5重量％的PEG 400、25.0重量％的PEG4000、4.4重量％的白凡士林、0.1重量％的维生素E、8.0重量％的单硬脂酸甘油酯/甘油酯、10.0重量％的肉豆蔻酸异丙酯、以及2.0重量％的水。
在某些实施方案中，局部用组合物包括0.5重量％的甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸、50.5重量％的PEG 400、25.0重量％的PEG4000、4.4重量％的白凡士林、0.1重量％的维生素E、8.0重量％的单硬脂酸甘油酯/甘油酯、10.0重量％的肉豆蔻酸异丙酯、以及2.0重量％的水。
本文实施方案针对局部用组合物，局部用组合物包括治疗有效量的甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸和药学上可接受的局部用赋形剂，其中局部用组合物的AUC的平均值(基于对数转换的数据的总体几何平均值)的比率的90％置信区间在任何一种前述局部用组合物的AUC的80％-125％内，并且局部用组合物的Cmax的平均值的比率的90％置信区间在相同前述局部用组合物的Cmax的70％-143％内。
本领域技术人员可以将本发明的局部用组合物配制成液体、护肤霜(toner)、溶液剂、喷雾剂、乳剂、保湿剂、遮光剂、乳膏剂、洗剂、面膜(mask)、混悬液、研制剂、凝胶剂、胶状物、糊剂、泡沫剂、软膏剂、洗发剂、粘合剂、浆液、经处理的布料或垫等。在一些实施方案中，局部用组合物被配制成滴眼剂、滴耳剂、或者可以向牙齿表面施加的组合物。
在本文所描述的实施方案中，可以通过本领域已知的任何手段(包含(但不限于)通过雾化器、喷雾器、泵组、刷子、拭子、或其他敷贴器)向皮肤施加局部用组合物。敷贴器可以提供固定的或可变的计量剂量的施加，如计量剂量雾化器、储能式计量剂量泵、或手动计量剂量泵。
在本文所描述的实施方案中，局部用组合物被配制成每天一次或每天多次向位点施加。
局部用制剂的使用方法
本文所描述的实施方案针对在有需要的患者中治疗轻度至中度特应性皮炎的方法，方法包括局部地施加局部用组合物，局部用组合物包括治疗有效量的甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸、PEG 400、PEG 4000、白凡士林、维生素E、单硬脂酸甘油酯/甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯和水。在本文所描述的实施方案中，患者可以是不同的患者群体，其中患者可以是小儿、青少年、或成人。在本文所描述的实施方案中，甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸的治疗有效的量为0.2％或0.5％。在本文所描述的实施方案中，每天一次或每天两次施加局部用组合物。根据实施例2：特应性皮炎的治疗、实施例3：患有特应性皮炎的成人受试者和青少年受试者中RVT-501的2期研究、实施例6：评价RVT-501局部用软膏剂在患有轻度至中度特应性皮炎的小儿患者中的功效、安全性和耐受性的2期研究、或实施例7：评价RVT-501局部用软膏剂在患有特应性皮炎的小儿患者中的安全性、耐受性和药物代谢动力学的开放标记研究，本文所描述的实施方案针对在有需要的患者中治疗轻度至中度特应性皮炎的方法。
本文实施方案针对在有需要的患者中治疗皮肤病况的方法，方法包括局部地施加局部用组合物，局部用组合物包括治疗有效量的甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸、PEG 400、PEG 4000、白凡士林、维生素E、单硬脂酸甘油酯/甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯和水。在某些实施方案中，患者是青少年。
在一些实施方案中，甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸的浓度为局部用组合物的重量的约0.01％至约5％。在一些实施方案中，PEG400的浓度为局部用组合物的重量的约25％至约75％。在一些实施方案中，PEG 4000的浓度为局部用组合物的重量的约15％至约35％。在一些实施方案中，白凡士林的浓度为局部用组合物的重量的约1％至约10％。在一些实施方案中，维生素E的浓度为局部用组合物的重量的约0.01％至约5％。在一些实施方案中，单硬脂酸甘油酯/甘油酯的浓度为局部用组合物的重量的约2％至约15％。在一些实施方案中，肉豆蔻酸异丙酯的浓度为局部用组合物的重量的约2％至约25％。在一些实施方案中，水的浓度为局部用组合物的重量的约0.1％至约10％。
在某些实施方案中，在有需要的患者中治疗皮肤病况的方法包括局部地施加局部用组合物，局部用组合物包括0.2重量％的甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸、50.5重量％的PEG 400、25.0重量％的PEG 4000、4.4重量％的白凡士林、0.1重量％的维生素E、8.0重量％的单硬脂酸甘油酯/甘油酯、10.0重量％的肉豆蔻酸异丙酯、以及2.0重量％的水。
在某些实施方案中，在有需要的患者中治疗皮肤病况的方法包括局部地施加局部用组合物，局部用组合物包括0.5重量％的甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸、50.5重量％的PEG 400、25.0重量％的PEG 4000、4.4重量％的白凡士林、0.1重量％的维生素E、8.0重量％的单硬脂酸甘油酯/甘油酯、10.0重量％的肉豆蔻酸异丙酯、以及2.0重量％的水。
本文实施方案针对局部用组合物，局部用组合物包括治疗有效量的甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸和药学上可接受的局部用赋形剂，其中局部用组合物的AUC的平均值(基于对数转换的数据的总体几何平均值)的比率的90％置信区间在任何一种前述局部用组合物的AUC的80％-125％内，并且局部用组合物的Cmax的平均值的比率的90％置信区间在相同前述局部用组合物的Cmax的70％-143％内。
在某些实施方案中，在有需要的患者中治疗的皮肤病况选自由皮炎；银屑病；皮肤发痒；痤疮；皮肤的炎症和发红；与皮脂腺相关的紊乱；油性皮肤；皮肤干燥；红斑痤疮；灼伤；影响掌或跖的紊乱；皮肤的遗传性紊乱；疣；及其任何组合组成的组。在一些实施方案中，皮炎选自由特应性皮炎、接触性皮炎、变应性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎、瘀滞性皮炎、脂溢性皮炎、慢性皮炎、湿疹、及其任何组合组成的组。在一些实施方案中，银屑病选自由斑块型银屑病、滴状银屑病、反转型银屑病、脓疱型银屑病、红皮病型银屑病、及其任何组合组成的组。在一些实施方案中，皮肤发痒选自由瘙痒、痒疹、毛发红糠疹、慢性单纯性苔癣、扁平苔癣、及其任何组合组成的组。在一些实施方案中，痤疮选自由寻常型痤疮、囊性痤疮、炎性痤疮、非炎性痤疮、及其任何组合组成的组。在一些实施方案中，皮肤的炎症和发红选自由脂溢性皮炎、荨麻疹湿疹、荨麻疹、脂溢性湿疹、及其任何组合组成的组。在一些实施方案中，与皮脂腺相关的紊乱选自由痤疮、毛囊角化过度、皮脂增多(sebostasis)、皮脂腺腺瘤、皮脂腺增生、过度皮脂产生、皮脂溢、皮脂腺瘤、皮脂腺癌、脂溢性皮炎、皮脂腺囊肿、及其任何组合组成的组。在一些实施方案中，油性皮肤是皮脂溢。在一些实施方案中，皮肤干燥选自由皮脂增多、鳞癣、干燥病、及其任何组合组成的组。在一些实施方案中，灼伤是晒伤。在一些实施方案中，影响掌或跖的紊乱选自由掌跖脓疱病、剥脱性角质松解症、及其任何组合组成的组。在一些实施方案中，皮肤的遗传性紊乱是达里埃氏病。
在一些实施方案中，在有需要的患者中治疗特应性皮炎的方法包括局部地施加局部用组合物，局部用组合物包括治疗有效量的甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸、PEG 400、PEG 4000、白凡士林、维生素E、单硬脂酸甘油酯/甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯和水。在某些实施方案中，患者是青少年。
在一些实施方案中，甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸的浓度为局部用组合物的重量的约0.01％至约5％。在一些实施方案中，PEG400的浓度为局部用组合物的重量的约25％至约75％。在一些实施方案中，PEG 4000的浓度为局部用组合物的重量的约15％至约35％。在一些实施方案中，白凡士林的浓度为局部用组合物的重量的约1％至约10％。在一些实施方案中，维生素E的浓度为局部用组合物的重量的约0.01％至约5％。在一些实施方案中，单硬脂酸甘油酯/甘油酯的浓度为局部用组合物的重量的约2％至约15％。在一些实施方案中，肉豆蔻酸异丙酯的浓度为局部用组合物的重量的约2％至约25％。在一些实施方案中，水的浓度为局部用组合物的重量的约0.1％至约10％。
在某些实施方案中，在有需要的患者中治疗特应性皮炎的方法包括局部地施加局部用组合物，局部用组合物包括0.2重量％的甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸、50.5重量％的PEG 400、25.0重量％的PEG 4000、4.4重量％的白凡士林、0.1重量％的维生素E、8.0重量％的单硬脂酸甘油酯/甘油酯、10.0重量％的肉豆蔻酸异丙酯、以及2.0重量％的水。
在某些实施方案中，在有需要的患者中治疗特应性皮炎的方法包括局部地施加局部用组合物，局部用组合物包括0.5重量％的甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸、50.5重量％的PEG 400、25.0重量％的PEG 4000、4.4重量％的白凡士林、0.1重量％的维生素E、8.0重量％的单硬脂酸甘油酯/甘油酯、10.0重量％的肉豆蔻酸异丙酯、以及2.0重量％的水。
在本文所描述的实施方案中，方法针对每天一次施加局部用组合物。在本文所描述的实施方案中，方法针对每天多次施加局部用组合物。在一些实施方案中，每天两次、每天三次、每天四次、或每天五次施加局部用组合物。在一些实施方案中，早晨一次和晚上一次施加局部组合物。在一些实施方案中，每12小时、每11小时、每10小时、每9小时、每8小时、每7小时、每6小时、每5小时、每4小时、每3小时、每2小时、或每1小时施加局部用组合物。
在本文所描述的实施方案中，方法针对向身体皮肤上的多个位点施加局部用组合物。例如，局部用组合物可以被预防性地施加在大面积的皮肤上，或者局部用组合物可以被施加至需要治疗的特定位点。在一些实施方案中，局部用组合物作为液体、护肤霜、溶液剂、喷雾剂、乳剂、保湿剂、遮光剂、乳膏剂、洗剂、面膜、混悬液、研制剂、凝胶剂、胶状物、糊剂、泡沫剂、软膏剂、洗发剂、粘合剂、浆液、经处理的布料或垫而被施加至皮肤。在一些实施方案中，局部用组合物作为滴眼剂被施加至眼部、作为滴耳剂被放置在耳道中、或者被施加至牙齿的表面。
检测甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸及其代谢物的血清水平的方法
本文实施方案针对在患者中治疗病况的方法，方法包括施用包括甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸的局部用组合物，以及分析患者血液中甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸和代谢物的水平。在实施方案中，代谢物是4-((3-(6,7-二甲氧基-2-(甲基氨基)喹唑啉-4-基)苯基)氨基甲酰基)苯甲酸。
本文实施方案针对在儿童中治疗病况的方法，方法包括施用包括甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸的局部用组合物，以及分析儿童血液中甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸和代谢物的水平。在实施方案中，代谢物是4-((3-(6,7-二甲氧基-2-(甲基氨基)喹唑啉-4-基)苯基)氨基甲酰基)苯甲酸。
在实施方案中，儿童小于18岁、小于15岁、小于12岁、小于10岁、小于5岁、小于3岁、小于2岁、或小于1岁。在实施方案中，儿童是婴儿。在实施方案中，儿童重量为小于50磅、小于40磅、小于30磅、小于20磅、或小于10磅。
本文实施方案针对在治疗期间监控患者血液中药物和代谢物的水平的方法，方法包括施用药物的局部用组合物、收集患者的血液、以及分析血液中药物和代谢物的水平。在实施方案中，药物是甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸。在实施方案中，代谢物是4-((3-(6,7-二甲氧基-2-(甲基氨基)喹唑啉-4-基)苯基)氨基甲酰基)苯甲酸。
在实施方案中，儿童或患者的血液中药物和/或代谢物的水平可以决定治疗建议，其中在可接受限度内的患者血液中药物和/或代谢物的水平可以造成继续药物治疗的建议，而超出可接受制限度的患者血液中药物和/或代谢物的水平可以造成药物治疗的中止或者所施加的药物治疗的量的变化。
本文实施方案针对在有需要的患者中治疗皮肤病况的方法，方法包括：a)局部地施加局部用组合物，局部用组合物包括治疗有效量的甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸，b)从患者收集约10μL至约1mL的血液样品，c)将血液样品点样到干血斑卡上，以及d)分析血液样品的甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸和4-((3-(6,7-二甲氧基-2-(甲基氨基)喹唑啉-4-基)苯基)氨基甲酰基)苯甲酸的水平。
在实施方案中，患者是婴儿或儿童，并且收集的血液的体积为约1mL、约500μL、约100μL、约50μL、约40μL、约30μL、约25μL、约20μL、约15μL、或约10μL。
本文实施方案针对检测甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸和4-((3-(6,7-二甲氧基-2-(甲基氨基)喹唑啉-4-基)苯基)氨基甲酰基)苯甲酸的方法，方法包括：a)从患者收集约10μL至约1mL的血液样品，b)将血液样品点样到干血斑卡上，c)从干血斑卡中打出约3mm至约10mm的圆片并且加工血液样品，d)使用UPLC-MS/MS(超高效液相色谱-串联质谱)分析经加工的血液样品，以及e)对血液样品中甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸和4-((3-(6,7-二甲氧基-2-(甲基氨基)喹唑啉-4-基)苯基)氨基甲酰基)苯甲酸的量进行定量。
在实施方案中，收集的血液的体积为约1mL、约500μL、约100μL、约50μL、约40μL、约30μL、约25μL、约20μL、约15μL、或约10μL。
在实施方案中，从干血斑卡中打出的圆片为约3mm、约4mm、约5mm、约6mm、约7mm、约8mm、约9mm、或约10mm。
在实施方案中，从血液样品定量的甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸的量为从约1mg/mL至约200ng/mL。在实施方案中，从血液样品定量的甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸的量为3ng/mL。在实施方案中，从血液样品定量的甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸的量为160ng/mL。
在实施方案中，从血液样品定量的4-((3-(6,7-二甲氧基-2-(甲基氨基)喹唑啉-4-基)苯基)氨基甲酰基)苯甲酸的量为从约1mg/mL至约200ng/mL。在实施方案中，从血液样品定量的4-((3-(6,7-二甲氧基-2-(甲基氨基)喹唑啉-4-基)苯基)氨基甲酰基)苯甲酸的量为3ng/mL。在实施方案中，从血液样品定量的4-((3-(6,7-二甲氧基-2-(甲基氨基)喹唑啉-4-基)苯基)氨基甲酰基)苯甲酸的量为160ng/mL。
实施例
实施例1：皮肤渗透研究
研究被设计成使用体外Franz有限剂量模型与人尸体皮肤来评价活性成分甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸(RVT-501)从4种制剂和1种药物溶液向人尸体皮肤中的渗透和穿过人尸体皮肤的渗透。磷酸盐缓冲盐水(pH7.4±0.1)用作接收介质。使用正位移移液器(positive displacement pipette)将每个池以10μL/cm2的相应制剂给药一次。在剂量施加之后的预选时间时，通过Franz池的取样臂移取接收介质的500μL等份试样，并且替换为等体积的新鲜接收介质。使用玻璃棒均匀地涂抹制剂，以覆盖皮肤的整个表面区域。在研究结束时，拆卸池，并且小心地从每个池中移取皮肤。用0.5mL的提取溶液(接收介质)将每个皮肤切片洗涤两次，以从皮肤表面收集未被吸收的制剂。使用镊子将皮肤小心地分离成表皮和真皮。向每个表皮瓶和真皮瓶中添加均质化溶液(磷酸盐缓冲盐水，pH 7.4)。使用珠粒均质器(OMNI Bead Ruptor 24)将组织均质化。
表1：制剂
Figure BDA0002621074850000151
*以商品名GeleolTM出售的单硬脂酸甘油酯、甘油单酯和甘油二酯NF是制剂C1、制剂C2和制剂C3中使用的单硬脂酸甘油酯。
本研究的目的是评价甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸(RVT-501)从4种制剂(B、C1、C2和C3)和1种药物溶液(C4)向人尸体皮肤中的渗透和穿过人尸体皮肤的渗透。结果表明从PEG-400溶液(C4)的甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸(RVT-501)的最大渗透。这是预期的，因为C4在研究中用作阳性对照。对于全部被测试的制剂，药物水平在24小时时低于受体培养基中的定量限。来自供者1的结果表明C1与B、C2和C3相比具有更高的渗透。然而，供者2结果表明这三种制剂具有几乎相等的渗透。总体而言，与供者2相比，供者1显示出较高渗透的趋势。注意到供者1在视觉上显现为比供者2更薄。此外，在两种强度0.2％与0.5％之间未观察到剂量响应。由于在两个供者中均未观察到具有较大渗透的C1的类似趋势，因此可以得出结论，制剂B、制剂C1、制剂C2和制剂C3具有几乎相等的向角质层(图1)、表皮(图2)和真皮(图3)中的渗透。
实施例2：特应性皮炎的治疗
在第4天、第7天、第10天和第13天，通过向耳部和背部的背侧皮肤反复经皮施加二硝基氯苯(DNCB)，在8-12周龄的无特定病原体(SPF)雌性NC/Nga小鼠(n＝8只/组)中诱导特应性皮炎(AD)。NC/Nga小鼠是特应性皮炎的已建立的小鼠模型。参见Suto et al.NC/Ngamice:a mouse model for atopic dermatitis；Int Arch Allergy Immunol.1999；120Suppl 1:70-5；和Gao et al.,Establishment of allergic dermatitis in NC/Ngamice as a model for severe atopic dermatitis,Biol.Pharm.Bull.2004Sep；27(9):1376-81。
进行预防性研究和治疗性研究：
1.预防性研究：在第1-14天，0.2％制剂(C1)、0.5％制剂(C2)、RVT-501安慰剂、他克莫司安慰剂、0.1％他克莫司、或无治疗(AD对照)或AD的假诱导(sham-induction)。
2.治疗性研究：在第8-14天，0.2％制剂(C1)、0.5％制剂(C2)、活性成分安慰剂、他克莫司安慰剂、0.1％他克莫司、或无治疗(AD对照)。参见图4。
在两种研究中，在第2天、第8天、第11天、第14天执行抓挠测定。在第15天收获皮肤样品，用于组织病理学和细胞因子分析。与DNCB诱导的小鼠皮肤相比，假诱导的小鼠皮肤的组织病理学表明特应性皮炎的明显存在。参见图5。
在第15天检查皮肤切片的AD相关病理学。使用0.5％制剂(C2)或0.1％他克莫司的预防性治疗在微观水平上减弱由DNCB诱导的AD病变。参见图6，左列。作为治疗性治疗，0.5％制剂(C2)和0.1％他克莫司倾向于降低AD病变严重程度。参见图6，右列。
在每个研究结束时收获皮肤切片用于细胞因子分析，以探询这些免疫调节剂如何受到不同治疗的影响。甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸(RVT-501)的预防性施用以剂量依赖性方式显著地减少G-CSF、GM-CSF、KC、MIP-1α、和TNF-α。此外，0.5％制剂(C2)降低IL-3、IL-6、IL-17、MCP-1和MIP-1β。在治疗上，使用甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸(RVT-501)治疗，II-1β显示出显著剂量依赖性降低。使用0.5％制剂(C2)，还观察到IL-3、嗜酸性粒细胞趋化因子、G-CSF、GM-CSF、KC、MIP-1α、MIP-1β、和TNF-α的显著降低。作为治疗剂，0.1％他克莫司显著降低IL-1α、IL-1β、IL-4、IL-5、IL-10、IL-12(p40)、IL-13、嗜酸性粒细胞趋化因子、GM-CSF、KC、MCP-1、MIP-1α、MIP-1β、RANTES、和TNF-α。在使用0.5％制剂(C2)和0.1％他克莫司的两个研究中，如经由组织病理学所观察的，这些炎性细胞因子和趋化因子的减少可能有助于免疫细胞浸润的减少。参见图7。
在预防性研究中，全部治疗组显示出相对于安慰剂抓挠的显著减少。作为治疗剂，0.1％他克莫司在第14天显示出抓挠的显著降低。参见图8。
结论：预防性研究表明，当与活性成分安慰剂对照和AD对照动物相比时，RVT-5010.5％制剂(C2)显著地减少皮肤溃疡，并且保持皮肤结构。当与RVT-501安慰剂相比时，RVT-501 0.5％制剂(C2)还显著地减少第14天抓挠事件、耳部厚度、AD皮肤病变评分和多个AD相关的促炎性细胞因子；全部这些显现为反映了来自0.2％至0.5％制剂(分别为C1和C2)的剂量依赖性响应。治疗性研究表明，与显现为剂量依赖性的活性成分安慰剂相比AD皮肤病变评分的显著减少，以及使用RVT-501 0.5％制剂(C2)减低溃疡和耳部厚度的趋势，尽管这些后面的变化未达到统计学显著性。已建立的小鼠AD病变的治疗性治疗也揭示了AD相关性促炎性细胞因子的显著降低，尽管这些作用不像14天预防性治疗那样突出。
总之，使用预防性施用的RVT-501 0.5％制剂(C2)和0.1％他克莫司，观察到抓挠、微观皮肤组织病理学、和炎性细胞因子的显著减少。使用治疗性施用的RVT-501 0.5％制剂(C2)观察到朝向显著性的趋势，并且可以已经在可能进行较长治疗的模型中实现。因此，局部用甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸(RVT-501)显现为对于特应性皮炎的有效治疗。
尽管已参考本发明的某些优选实施方案相当详细地描述了本发明，但其他版本是可能的。因此，所附权利要求书的精神和范围不应当限于本说明书中含有的描述和优选的版本。实施例3：患有特应性皮炎的成人受试者和青少年受试者中RVT-501的2期研究
特应性皮炎是以强烈的痒病(瘙痒)和湿疹性病变为特征的皮肤的慢性炎性疾病。其是最常见的皮肤疾病之一，影响发达国家中10％-20％的群体。其更通常发生在儿童中(影响15％-30％的儿童群体)，并且最近的估计表明大约10％的成人受到影响。在小儿群体中，大约60％的患者出现在生命的第一年，并且约85％的患者出现在5岁之前。
疾病在大部分患者中为轻度至中度，其中70％的全部患者和80％的儿童患有轻度至中度疾病，并且20％的患者患有中度至重度疾病(其中临床特征更强烈，并且为复发性的)。许多遗传因素和环境因素都造成疾病的发病机制(其特征在于皮肤屏障和免疫系统调节异常的缺陷)。由这些缺陷造成的皮肤病变发痒、疼痛，并且由于其外观而对患者造成社会伤害和心理伤害。除了AD病变的直接的身体症状和心理表现之外，疾病还对患者的健康具有极大的副作用。具体地，与病因相关的瘙痒造成显著的患者不适，往往导致睡眠剥夺，这也表现为年幼患者的父母的不良睡眠质量。
尽管发病率高，但目前可用于患者的治疗选择有限。患有轻度-中度疾病的患者的一线治疗选择是局部用皮质类固醇，但许多患者是类固醇难治性的，并且存在与局部用皮质类固醇使用相关的显著的长期安全风险。局部用钙调神经磷酸酶抑制剂Elidel和Protopic被用作二线治疗选择，但具有对致癌性风险的黑框警告。因此，存在对于既安全又有效的治疗剂的显著且未满足的医学需要。
特应性皮炎的诊断标准需要下列主要标准中的至少三种：瘙痒、典型的形态和分布(成人：弯曲性苔藓化或线性，儿童和婴儿：面部表面和伸肌表面的受累)、慢性皮炎或慢性复发性皮炎、或特应性(哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎)的个人史或家族史。以及下列次要标准中的至少三种：干燥病、鳞癣/毛发角化病/掌线纹过多、直接(1型)皮肤测试反应性、升高的血清IgE、起病年龄早、皮肤感染(金黄色葡萄球菌、单纯性疱疹)/受损的细胞免疫的倾向、非特异性手/足皮炎的倾向、乳头湿疹、唇炎、再发性结膜炎、丹-马眶下皱襞(Dennie-Morgan infraorbital fold)、圆锥形角膜、前囊下白内障(anterior subcapsularcataract)、眼窝变暗、面部苍白/红斑、白糠疹、颈前皱襞、出汗时发痒、对羊毛和脂类溶剂耐受不良、毛囊周隆起(perifollicular accentuation)、食物耐受不良、受环境/情绪因素影响的病程、或白色皮肤划痕症/迟发性转白。
RVT-501(先前称为E6005)是一种研究型磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂。研究已经表明，特应性皮炎中上调PDE4活性，从而造成减少的cAMP水平，最终引起促炎性细胞因子中蛋白激酶A(PKA)依赖性升高。临床前数据和临床数据支持，RVT-501的PDE4抑制造成疾病相关性细胞因子的下调以及由此导致的疾病严重程度的减弱。
Eisai Co.,Ltd.开发出一种版本的RVT-501软膏剂(制剂B)，该版本的RVT-501软膏剂(制剂B)是基于白凡士林的组合物。开发出四个浓度(0.01％、0.03％、0.1％、0.2％)的RVT-501制剂B。RVT-501软膏剂(制剂B)被用于迄今完成的非临床研究和临床研究中。在使用最高浓度的RVT-501 0.2％软膏剂的先前的临床研究中观察到的功效程度似乎没有达到最大；因此，Eisai利用基于聚乙二醇的组合物开发出具有增加浓度的RVT-501的制剂(制剂C)。Dermavant Sciences对该制剂C的进一步改进已经产生两个浓度的新型RVT-501软膏剂制剂(RVT-501 0.2％软膏剂(制剂C)和RVT-501 0.5％软膏剂(制剂C))。这两个浓度的制剂C将用于本研究中。
在患有AD的成人受试者和小儿受试者中进行的三种研究包含作为次要目的的功效终点。总体而言，这些研究表明，基于特应性皮炎的各种评分系统，各种剂量的RVT-501具有剂量相关性增加的功效，几乎没有观察到对于RVT-501或M11的全身性暴露。
研究001是针对健康日本男性受试者的多剂量递增研究，该研究由开放标记、赋形剂对照(vehicle-controlled)的皮肤刺激期(斑贴试验和光斑贴试验)和多剂量递增期组成。使用不含任何成分的Finn
Figure BDA0002621074850000181
白凡士林、赋形剂(vehicle)、0.01％RVT-501软膏剂、0.03％RVT-501软膏剂、0.1％RVT-501软膏剂或0.2％RVT-501软膏剂，执行研究的斑贴/光斑贴部分。在多剂量递增部分中，受试者每天一次(QD)或每天两次(BID)随机地接受赋形剂软膏剂(vehicle ointment)或0.01％RVT-501软膏剂、0.03％RVT-501软膏剂、0.1％RVT-501软膏剂或0.2％RVT-501软膏剂多达11天(大约10％BSA上大约5g)。在该研究中未发现显著的皮肤AE或全身性AE。
针对患有AD的年龄为20岁至64岁的日本男性受试者的RVT-501的1/2期研究(研究101)被进行，主要是为了评价在施加多达10天之后与赋形剂相比RVT-501软膏剂(0.01％、0.03％、0.1％和0.2％)的局部施加的安全性和PK。附加的探究目的包含在相同群体中用这些浓度的RVT-501软膏剂的局部施加的功效。在研究结束时，与基线相比，0.03％RVT-501软膏剂组、0.1％RVT-501软膏剂组和0.2％RVT-501软膏剂组中背部上的靶标湿疹严重程度评分(SSTE)被显著地减少(在0.1％RVT-501组中，P＝0.031，在0.03％RVT-501组和0.2％RVT-501组中，P＜0.001)。研究结束时与赋形剂的最小二乘均值差异在0.2％RVT-501软膏剂组中是统计学上显著的(P＝0.003)。在该研究中，对于其他功效量度(如湿疹面积和严重程度指数(EASI)和特应性皮炎评分(SCORAD))，也注意到类似的发现(包含剂量依赖性功效响应)。
在研究201中，将78个患有轻度至中度AD(覆盖5％至30％体表面积(BSA))的年龄为20岁至64岁的成年人以2:1随机化成每天两次接受RVT-501 0.2％软膏剂(n＝52)或对照软膏剂(n＝26)达4周。然后，全部受试者继续每天两次接受RVT-501 0.2％软膏剂达附加的8周。在研究201中，总计72个受试者暴露于0.2％RVT-501软膏剂。与接受赋形剂的那些受试者相比，最初接受RVT-501 0.2％软膏剂的受试者在湿疹面积和严重程度指数(EASI)和特应性皮炎评分(SCORAD)方面具有较大的改善，但在第4周时，RVT-501与赋形剂的比较都未达到统计学显著性。此外，在8周的扩展阶段期间，全部受试者通常看到朝向AD改善的持续趋势。
研究102是1/2期多中心、随机、赋形剂对照的研究，其中62个患有轻度至中度AD的年龄为2岁至15岁的小儿受试者参加了年龄顺序递减的群组，并且用对照软膏剂或0.05％RVT-501软膏剂或0.2％RVT-501软膏剂每天两次治疗14天。与使用赋形剂的受试者相比，使用RVT-501 0.2％软膏剂的受试者始终看到SSTE和研究者总体评估的改善，但使用RVT-5010.05％软膏剂的受试者未看到类似的改善。观察到AD严重程度的剂量依赖性改善，如同未使用伴随的抗组胺药或抗过敏药物的受试者群组中瘙痒的改善。
迄今为止，尚无与RVT-501有关的严重不良事件的报告。
根据健康成年男性中的研究001和患有特应性皮炎的男性成人中的研究101的结果，RVT-501软膏剂未在皮肤刺激(斑贴试验、光斑贴试验)、其他不良事件、实验室值、生命体征、12导联心电图方面在0.01％至0.2％RVT-501的浓度下产生临床上显著的发现、或者未产生眼科发现。
在研究201(在患有特应性皮炎的成人受试者中进行)中，在4周随机阶段期间，显著不良事件(例如，施用位点处的不良事件和涉及皮肤感染的不良事件)的比率在赋形剂软膏剂组和0.2％RVT-501软膏剂组中类似。此外，尽管0.2％RVT-501软膏剂组中比赋形剂软膏剂组中更经常发生一些不良事件，但全部是轻度或中度，并且耐受性良好。施加12周的0.2％RVT-501软膏剂的安全性特性与施加4周的安全性特性基本上相同。
在研究102(在患有特应性皮炎的小儿受试者中进行)中，0.05％RVT-501软膏剂和0.2％RVT-501软膏剂的2周重复施加未产生可归因于试验用药品的不良事件。此外，在其他实验室值、生命体征或12导联心电图方面，没有其他临床上显著的发现。
尚未评价成人中超过12周或儿童中超过2周的RVT-501软膏剂的重复施用的安全性。
研究目的是评价多剂量的RVT-501局部用软膏剂的安全性、药物代谢动力学和功效。先前的临床研究已经表明小儿患者中的显著且正向的功效(研究102)(尽管使用0.2％局部用软膏剂的成人患者(研究201)中的非显著性功效结果)。临床前剂量范围证据和临床剂量范围证据表明，较高浓度的制剂可以造成增强的功效。该研究的主要目的是评价在每天两次剂量给药方案中0.5％制剂(比先前已经使用的制剂浓度更高的制剂)在成人和青少年两者中的安全性和药物代谢动力学。将包含0.2％每天两次制剂组，以用作在先前剂量水平下的功效发现和安全性发现的对照。
每天两次使用多达0.2％的局部用软膏剂剂量的先前的临床研究已经表明小儿群体和成人群体中与AD相关的病征和症状的剂量依赖性改善。此外，RVT-501已经耐受良好，几乎没有与皮肤有关的AE或全身性AE，并且具有极小的全身性吸收。临床前剂量范围研究和临床剂量范围研究支持超过0.2％(先前测试的软膏剂的最高浓度)的剂量给药。最近执行的皮肤渗透研究表明，与先前的0.2％制剂相比，0.5％软膏剂的局部施加之后皮肤中RVT-501的增加。此外，放射性标记的药物代谢动力学研究(其中14C-RVT-501被经皮肤递送至未禁食的雄性大鼠的经剥离的皮肤)表明，在单次施加之后，放射性标记的RVT-501在施用之后24小时以在30分钟之后测量的水平(最大放射性)的75％存在于皮肤施加位点。因此，将测试0.2％局部用制剂和0.5％局部用制剂(每天两次)在成人和青少年两者中的对比功效。
患有特应性皮炎的成人受试者和青少年受试者中RVT-501的RVT-501-2001/2期研究：
主要目的：为了评价局部用RVT-501在患有特应性皮炎的成人受试者和青少年受试者中的安全性和药物代谢动力学。主要终点：RVT-501和M11代谢物的血浆浓度、药物代谢动力学参数(如果数据容许)。不良事件(局部和全身)的频率和严重程度、实验室值、生命体征和ECG。次要目的：为了评估局部用RVT-501在患有特应性皮炎的成人受试者和青少年受试者中的功效。次要终点：如通过下列确定的功效：研究者总体评估(IGA)从基线的变化、实现0或1的IGA和IGA的至少2分的降低的受试者的比例、BSA从基线的变化、湿疹面积和严重程度指数(EASI)评分从基线的变化、EASI-50分析(EASI评分从基线减少50％)、瘙痒从基线的变化(如用数字评定量表所测量的)。所计划的受试者数量：总计大约150个，其中大约90个将是成人(年龄为18岁至70岁)，并且60个将是青少年(年龄为12岁至17岁)。研究设计：多中心、随机、赋形剂对照、双盲试验。受试者将被随机化(1:1:1)成下列：每天两次RVT-5010.2％软膏剂×28天(30个成人、20个青少年)、每天两次RVT-501 0.5％软膏剂×28天(30个成人、20个青少年)、每天两次赋形剂软膏剂×28天(30个成人、20个青少年)。成人受试者将首先参加。在对60个成人受试者的数据进行期中审查之后，年龄为12岁至18岁的青少年受试者可以参加。治疗的持续时间为28天。
这是患有轻度至中度AD的成人受试者和青少年受试者中的多中心、随机、赋形剂对照、双盲2期研究。
全部受试者在参加的30天内经历筛选程序以确认合格性。在第0天(基线)时，合格的受试者被随机化(1:1:1)至三个治疗组之一中。在门诊中现场人员的监督下，受试者被指导如何施加RVT-501或安慰剂。受试者用其指尖将研究药物的薄层施加至全部受影响的区域。研究药物被分配给受试者，并且按照在门诊访视期间现场人员所指导的在家施加。
在治疗期期间，受试者每天两次向受影响的区域施加RVT-501软膏剂或赋形剂达28天。受试者在第4天返回门诊进行评价，并且在第1周、第2周、第3周、和第4周再次返回门诊进行安全性评估和功效评估。在第1周和第4周收集药物代谢动力学样品。在门诊访视日(除第4天访视之外)，在已经完成功效评估之后，受试者在现场人员的监督下现场施加研究药物。
研究治疗结束后7-10天进行随访。受试者对研究的全部参与包含在大约10周的过程中的8次门诊访视。
目标群体：计划招募大约150个患有轻度或中度AD的受试者(90个成人和60个青少年)。
主要纳入标准：通过Hanifin与Rajka标准确诊为AD的男性和女性。对于成人受试者，年龄范围为18岁至70岁。对于青少年受试者，年龄范围为12岁至17岁。在基线处，患有覆盖≥3％且＜40％的体表面积(BSA)的AD且具有2或3(轻度或中度)的研究者总体评估(IGA)的受试者。从BSA计算中排除头皮、掌和跖，以确定基线处的合格性。在基线处，最小湿疹面积和严重程度指数(EASI)评分为7。根据患者/护理者，AD存在至少12个月，并且根据患者/护理者，病情稳定达至少1个月。
化合物：每天两次施加达28天的RVT-501 0.2％软膏剂、制剂C1(参见表1)。每天两次施加达28天的RVT-501 0.5％软膏剂、制剂C2(参见表1)。每天两次施加达28天的赋形剂软膏剂、制剂B(参见表1)。
评价标准：主要疗效评价指标：不良事件(局部和全身)的频率和严重程度、实验室值、生命体征和ECG、RVT-501和M11代谢物的血浆浓度、以及药物代谢动力学参数(如果数据容许)。次要疗效评价指标：如通过下列确定的功效：研究者总体评估(IGA)从基线的变化、EASI评分从基线的变化、实现0或1的IGA以及IGA的至少2分降低的受试者的比例、实现0或1的IGA的受试者的比例、受影响的BSA从基线的变化、EASI-50分析(实现EASI评分从基线至少50％的减少)、瘙痒从基线的变化(如使用直观类比标度用数字评定量表(NRS)所测量的)。探究：患者湿疹自我评估(POEM)从基线的变化，患者报告一个或多个疗效评价指标。
统计方法：功效分析：针对功效终点进行样本量和功效(power)敏感性分析。假定效应量(定义为相对于合并标准偏差的治疗组之间从基线EASI评分的平均变化的差异)为0.7，则根据双侧t检验，积极组中50个受试者和联合安慰剂组中50个受试者的样本量将以0.05的α水平(双侧)提供93％的功效(power)。假定安慰剂组中响应者的比例≤20％，则样本量还将允许以90％的功效(power)和0.05的显著性水平检测出在响应者终点中安慰剂与积极治疗之间33％的差异。将按照每个年龄组和联合的两个年龄组的治疗总结并且列出功效终点；将使用协方差分析(ANCOVA)模型执行连续功效变量的治疗间比较(积极组对比安慰剂组、以及活性剂量组之间)。将使用CMH检验或卡方检验比较响应者比例的治疗间比较。安全性分析：不良事件将被映射到ICH国际医学用语词典(Medical Dictionary forRegulatory Activities)(MedDRA)。将按照治疗、优选术语和系统器官分类总结治疗期间出现的不良事件(Treatment emergent adverse event)。将按照研究访视和治疗组呈现生命体征、ECG参数、和临床实验室结果的描述性总结。药物代谢动力学分析：将按照受试者、治疗、和时间列出RVT-501血浆浓度和M11血浆浓度；并且将按照治疗和时间进行总结。将提供在研究期间的每个时间点处和任何时间处具有可测量浓度的任一分析物的受试者的数量和百分比。
在缺失数据的情况下实施末次观测值结转法(LOCF)。
按照访视总结总EASI评分和局部EASI评分，以获得从基线的变化和从基线的百分比变化。还总结了实现EASI评分从基线减少至少50％的受试者的比例。使用协方差分析(ANCOVA)模型通过访视执行从基线的变化和从基线的百分比变化的治疗间比较。基线EASI评分被包含作为协变量。年龄组被包含作为用于基于联合组的分析的协变量。呈现每个积极组与赋形剂组之间95％CI和P值的差异。
按照治疗组和访视总结IGA评分从基线的改变。总结在第4周时具有0(清除)或1(几乎清除)且从基线减少至少2分的IGA评分的受试者的比例、以及在第4周时具有0或1的IGA评分的受试者的比例。
对于IGA评分，使用与用于EASI评分的模型类似的ANCOVA模型执行治疗间比较。
IGA响应者终点被定义为在第4周时为0或1且具有从基线值减少至少2分的IGA评分。
使用邓尼特调整程序(Dunnett’s procedure of adjustment)进行治疗组的成对比较(RVT-501 0.2％对比赋形剂，以及RVT-501 0.5％对比赋形剂)以进行多重比较，并且在双侧5％水平上评估治疗效果的统计学显著性。
按照访视总结瘙痒的全部受影响的BSA和NRS，以获得从基线的变化和从基线的百分比变化。
期中分析：当大约60个成人受试者已经完成第4周的研究时，在青少年受试者的随机化之前审查安全性和功效数据。该审查不包含受试者水平数据，并且包括AE、临床实验室结果、ECG、和生命体征。还审查PK数据以及IGA/EASI结果。由不直接参与研究的实施的临床研究人员进行审查。
分析群体：四种分析群体用于该研究。安全性群体(由接受研究药物的参加研究的全部受试者组成)用于安全性分析。意向性治疗(ITT)群体(定义为被随机化用于治疗的全部受试者)是用于功效分析的主要群体。符合方案(PP)群体包含施加至少50％剂量的受试者。PP群体用于功效变量的验证性分析。PK群体包含经历血浆PK采样并且具有至少一个可评估的PK样品(报告为低于测定的定量下限(LLQ)的浓度被视为可评估的PK样品)的全部受试者。
安全性分析：按照受试者列出治疗期间出现的不良事件(TEAE)，并且按照报告该事件的受试者的数量以及按照系统器官分类、优选术语、严重程度、严重性、和与研究药物的关系进行总结。分别针对成人、青少年、和总体呈现全部的TEAE表格。
按照访视单独地列出临床实验室结果，并且总结异常值具有临床显著性。按照访视总结原始数值和从基线的变化。按照访视列出并且描述性地呈现生命体征(包含从基线的变化和从基线的百分比变化)。按照访视列出并且总结单一的12导联ECG的结果。
总体设计：这是患有轻度至中度特应性皮炎的成人受试者和青少年受试者中的多中心、随机、赋形剂对照、双盲2期研究。全部受试者将在参加的30天内经历筛选程序以确认合格性。在第0天(基线)时，合格的受试者将被随机化(1:1:1)至三个治疗组之一中。在门诊中现场人员的监督下，受试者将被指导如何施加RVT-501。简言之，受试者应当用其指尖将研究药物的薄层施加至全部受影响的区域。研究药物将被分配给受试者，并且将按照在门诊访视期间现场人员所指导的在家施加。在治疗期期间，受试者将每天两次向受影响的区域施加RVT-501软膏剂达28天。受试者将在第4天返回门诊进行评价，并且在第1周、第2周、第3周和第4周再次返回门诊进行时间和事件表中指出的时间点处的PK评估、安全性评估和功效评估。在门诊访视日(除第4天访视之外)，在已经完成功效评估之后，受试者应当在现场人员的监督下现场施加研究药物。
将在研究治疗结束后7-10天进行随访。受试者对研究的全部参与将包含在大约10周的过程中的8次门诊访视。
治疗组和治疗持续时间-治疗组A：每天两次RVT-501 0.2％软膏剂×28天，治疗组B：每天两次RVT-501 0.5％软膏剂×28天，治疗组C：每天两次赋形剂软膏剂×28天。
表2提供整个治疗期期间事件的时间线。
表2：治疗期期间的时间和事件
Figure BDA0002621074850000251
1.对于全部受试者，将在第1周时在给药前收集PK样品。在第4周时，将在给药前和给药后2-4小时内收集PK样品。
特应性皮炎评估：功效测量结果将包含：研究者总体评估(IGA)：将在每次现场研究访视时评估疾病严重程度的研究者总体评估(IGA)。IGA是疾病的目前状态的总体评估。这是对总体疾病严重程度的5分制形态学评估，并且将根据下文描述的类别确定。为了成为合格的，受试者必须在基线访视(第0天)时具有2或3的IGA评分。表3描述了IGA评分。
表3：IGA评分评估
评分 类别 定义
0 清除 轻微残留的变色，无红斑或硬结/丘疹形成，无渗出/结痂
1 几乎清除 微量淡粉色红斑，几乎无硬结/丘疹形成，无渗出/结痂
2 轻度疾病 淡粉色红斑，具有硬结/丘疹形成，并且无渗出/结痂
3 中度疾病 粉红色红斑，具有中度硬结/丘疹形成，并且可能有一些渗出/结痂
4 重度疾病 深红色/亮红色红斑，具有重度硬结/丘疹形成，具有渗出/结痂
湿疹面积和严重程度指数(EASI)：将在每次研究访视时评估湿疹面积和严重程度指数(EASI)。基于病变严重程度和受影响的BSA的百分比来对受试者的特应性皮炎的严重程度进行定量。EASI是范围为0-72的综合评分，该综合评分考虑了四个身体区域中每个区域的红斑、硬结/丘疹形成、表皮脱落和苔藓化的程度(各自评分分别为0至3)，具有针对每个身体区域涉及的BSA的百分比和针对身体区域相对于全身的比例的调整。EASI评分计算的详细步骤是：按照检查当天所见评估四个解剖部位(头部、上肢、躯干、和下肢)的红斑、硬结(丘疹)、表皮脱落和苔癣化。使用4分制评估每种病征的严重程度：0＝无症状，1＝清除或轻度，2＝中度，3＝显著或重度。给定的解剖部位内受特应性皮炎影响的面积被估计为该解剖部位的总面积的百分比，并且根据特应性皮炎受累的程度分配数值，如下所示：0＝无受累，1＝＜10％，2＝10％至＜30％，3＝30％至＜50％，4＝50％至＜70％，5＝70％至＜90％，6＝90％至100％。通过使用下式获得EASI评分：
EASI＝0.1(Eh+Ih+Exh+Lh)Ah+0.2(Eu+Iu+Exu+Lu)Au+0.3(Et+It+Ext+
Lt)At+0.4(El+Il+Exl+Ll)Al
其中E、I、Ex、L和A分别表示红斑、硬结、表皮脱落、苔癣化和面积，并且h、u、t、和l分别表示头部、上肢、躯干、和下肢。
EASI-50表示受试者实现EASI评分从基线50％的减少。
体表面积(BSA)：将在每次访视时评估受特应性皮炎影响的BSA(从0至100％)。在筛选和基线时，应当将受试者的头皮、掌和跖从计算中排除，以确定受试者的合格性。在第0天和随后的访视时，受特应性皮炎影响的全身的BSA将用于评估研究治疗的功效。一个受试者的掌(不包括手指)占他的/她的总BSA的大约1％，头部占10％，上肢占20％，躯干占30％，并且下肢占40％。
用于瘙痒的NRS(数字评定量表)是用于快速评估瘙痒严重程度的有效量表，其中0是无痒病，并且10是最严重的瘙痒。
临床摄影可以在具有该功能的所选择的研究中心在受试者的亚组中执行。参与研究的受试者不需要这样。将需要知情同意(informed consent)/知情同意(informedassent)和摄影释放(photographic release)。出于分级的目的，研究者在任何随后的研究访视时都不可以查阅像片。将拍摄受试者的患病区域的代表性区域的像片。将在时间和事件表中指定的时间点拍摄像片。将以标准化的方式(即，同一摄影机、角度、背景、距离)拍摄所选择的皮肤区域的三张像片。
患者报告的症状：受试者将使用下列量表在门诊访视期间评估施加位点处的灼伤和瘙痒：灼伤：0无(无烧灼感)、1轻度(轻度烧灼感(算不上令人烦恼))、2中度(稍微令人烦恼的中度烧灼感)、3重度(引起明确不适的强烈烧灼感)和瘙痒：0无(无发痒)、1轻度(轻度发痒感觉(算不上令人烦恼))、2中度(稍微令人烦恼的中度发痒感觉)、3重度(引起明确不适的强烈发痒感觉)。在可能的情况下，应当在由现场人员进行其他评估或评价之前由受试者完成这些。
患者报告结果：患者湿疹自我评估(POEM-成人版本)是用于监控特应性皮炎严重程度的工具。其着重于患者所经历的疾患。将在表1中指出的时间点评估测量结果。可以从诺丁汉大学(http://www.nottingham.ac.uk/research/groups/cebd/resources/poem.aspx)免费下载POEM的完整版本。
患者日志：自我管理的病征和症状严重程度日志(基于POEM的内容)评估疾病相关性病征和症状的严重程度。响应选项属于11分制NRS，并且范围为从0(不存在)至10(最严重的)。在可能的情况下，将要求受试者每天使用过去24小时的回忆期完成日志。日志的问题1将用于评估痒病。可以使用电子日志。
药物代谢动力学：将在表1中指出的时间点处收集用于RVT-501和M11代谢物的PK分析的血液样品。将记录每次血液样品收集的实际日期和时间、以及研究调停的最后剂量的日期和时间。可以改变PK样品的时间和/或可以在附加的时间点处获得PK样品，以确保全面的PK监控。
表4提供目前研究的最终受试者处置。表5提供目前研究中受试者的人口统计资料。
结果的总结
研究处置：在58个成人受试者完成第4周的研究之后，审查安全性和功效数据。在青少年受试者的随机化之前，在2017年2月完成该期中分析。由于RVT 501的安全性和功效性质满足期中分析章程中的预定标准，因此允许青少年受试者的招募。
总计157个受试者在研究中被随机化(95个成人和62个青少年)；全部被包含在ITT群体中和安全性群体中(赋形剂组中53个受试者[31个成人和22个青少年]，RVT-501 0.2％组中55个受试者[34个成人和21个青少年]，以及RVT-501 0.5％组49个受试者[30个成人和19个青少年])。6个受试者撤回同意，3个受试者失访，2个受试者由于TEAE而未完成研究，并且1个受试者由于家庭紧急事件(其他)出行而中止。PP群体包含142个受试者(赋形剂组中49个受试者[29个成人和20个青少年]，RVT-501 0.2％组中50个受试者(31个成人和19个青少年)，以及RVT-501 0.5％组中43个受试者[28个成人和15个青少年])。由于显著的治疗不依从性而从PP群体中排除13个受试者，并且由于重要方案偏离而排除2个受试者。PK群体包含152个受试者(赋形剂组中51个受试者[30个成人和21个青少年]，RVT-501 0.2％组中53个受试者(32个成人和21个青少年)，以及RVT-5010.5％组中48个受试者[30个成人和18个青少年])。由于缺少PK样品而从PK群体中排除5个受试者。
总计145个受试者(87个成人和58个青少年)按照计划完成研究(赋形剂组中50个受试者[94.3％]，RVT-501 0.2％组中52个受试者[94.5％]，以及RVT-501 0.5％组中43个受试者[87.8％])。
人口统计特性和基线特性：受AD影响的平均基线可治疗BSA在治疗组中类似(赋形剂组中15.2％，RVT-501 0.2％组中15.9％，以及RVT-501 0.5％组中13.5％)。大部分受试者在基线处具有3(中度)的疾病严重程度的IGA。
表4：受试者处置
Figure BDA0002621074850000281
表5：受试者人口统计资料
Figure BDA0002621074850000291
表6提供不良事件的总结。表7提供按照器官分类的不良事件的总结。
表6：治疗期间出现的不良事件的总结
Figure BDA0002621074850000292
表7：按照器官分类的治疗期间出现的不良事件的总结
Figure BDA0002621074850000301
安全性结果：RVT-501 0.2％软膏剂和RVT-501 0.5％软膏剂通常是安全的并且耐受良好，并且在研究期间未报告严重不良事件(SAE)或死亡。总体而言，42个受试者(26.8％)在研究期间经历至少1次TEAE，其中报告总计62次TEAE。赋形剂组中的12个受试者(22.6％)经历TEAE，RVT-501 0.2％组中的14个受试者(25.5％)经历TEAE，并且RVT-5010.5％组中的16个受试者(32.7％)经历TEAE。大部分TEAE具有轻度强度(报告的TEAE的58.1％)，41.9％的TEAE具有中度强度，并且都不是重度或危及生命的。没有受试者经历3级或更高级的TEAE。在治疗组之间观察到类似的TEAE的频率和严重程度。大多数TEAE被认为与研究药物无关。研究期间报告了总计14次药物相关性TEAE。
赋形剂组中的1个成人受试者(1.9％)(施加位点疼痛)和RVT-501 0.2％组中的1个成人受试者(1.8％)(施加位点瘙痒和施加位点疼痛)报告了导致研究中止的TEAE。
整个治疗组中最常见的TEAE是被分类在感染紊乱和侵染紊乱中的那些TEAE。由超过一个受试者报告的TEAE是：鼻咽炎(13个受试者[8.3％])、上呼吸道感染(8个受试者[5.1％])、施加位点瘙痒(7个受试者[4.5％])、施加位点疼痛(5个受试者[3.2％])、恶心(3个受试者[1.9％])、特应性皮炎(AD突发或湿疹恶化)(3个受试者[1.9％])、头痛(3个受试者[1.9％])、以及呕吐(2个受试者[1.3％])。在整个治疗组中，类似数量的受试者经历了施加位点疼痛和施加位点瘙痒。除了RVT-501 0.5％组中报告特应性皮炎(AD突发或湿疹恶化)的3个受试者(1.9％)之外，治疗组之间未检测到趋势。
相比之下，与青少年群体相比，成人群体中报告TEAE(与青少年中14.5％相比，成人中34.7％)和药物相关性TEAE(与青少年中3.2％相比，成人中11.6％)的患者的百分比较高。类似地，与成人群体相比，青少年群体中更多TEAE是轻度的。
3个受试者(1.91％)(赋形剂组中的1个成人，以及RTV-501 0.5％组中的2个成人)在临床生物化学结果、血液学结果、或尿液分析结果方面具有临床上显著的发现，该结果造成TEAE，并且该TEAE全部被认为与研究药物无关。在研究期间，没有生命体征发现或ECG发现被研究者认为是临床上显著的。总体而言，对于安全性实验室结果、生命体征、和ECG而言，治疗组之间未检测到趋势。
药物代谢动力学总结：在第1周和第4周时在给药前以及在第4周时在给药后2-4小时收集PK样品。仅1个受试者(青少年)在第4周给药前和给药后2小时具有1.23ng/mL的高于LLQ(定量下限，1ng/mL)的可检测的RVT-501。3个患者具有最高值为1.60ng/mL的可检测的M11暴露。
药物代谢动力学结果：在第1周(给药前)时，未报告RVT-501的可测量的浓度；对于全部治疗组，值低于LLQ(1.00ng/mL)。RVT-501 0.2％组中1个青少年受试者在第4周时具有可测量的浓度，给药前值和给药后值两者都接近LLQ(最高值为1.23ng/mL)。
M11代谢物的血浆浓度在第1周(给药前)时在2个受试者中是可测量的(RVT-5010.2％中1个青少年受试者和RVT-501 0.5％中1个成人受试者)，并且在RVT-501 0.5％组中在第4周(给药前)时在1个成人受试者中是可测量的。最高浓度为1.60ng/mL，并且全部浓度接近LLQ(1.00ng/mL)。数据证明RVT-501或其活性代谢物的全身性吸收极小或没有。
在第4周给药前和给药后2小时，在1个青少年受试者(受试者18014)中在RVT-5010.2％组中报告了可测量的血浆RVT-501的浓度(分别为1.23ng/mL和1.20ng/mL)。该受试者在基线处具有3(中度)的IGA评分、7.8的总EASI评分、和9％的受AD影响的BSA。可测量的血浆M11的浓度在第1周时在1个青少年受试者(受试者18014)中在RVT 5010.2％组中在给药前被报告(1.27ng/mL)，并且分别在第1周和在第4周时在2个成人受试者(受试者03005和受试者09003)中在RVT-501 0.5％组中被报告(分别为1.60ng/mL和1.09ng/mL)。这些受试者分别在基线处具有3(中度)的IGA评分、26.1和20.0的总EASI评分、以及35％和17％的受AD影响的BSA。
功效结果参见表8。
表8：结果
Figure BDA0002621074850000321
BSA＝体表面积；EASI：湿疹面积和严重程度指数；IGA＝研究者总体评估；NRS＝数字评分量表；SD＝标准偏差。
随着时间的推移，存在每个治疗组中呈现出IGA评分改善的受试者的比例的逐步增加。对于RVT-501 0.2％，从第4天至第1周，与赋形剂相比，增加更显著，并且从第2周开始观察到类似的结果。对于RVT-501 0.5％，在第4天以及第1周和第4周时，与赋形剂相比，增加更显著。
如表9中所示，总体而言，在第4周时，157个受试者中的总计102个(65.0％)具有其IGA评分的改善。这包含赋形剂组中53个中的34个[64.1％]，RVT-501 0.2％组中55个中的35个[63.6％]，以及RVT 501 0.5％组中49个中的33个[67.3％]。三(3)个受试者(1.90％)具有其IGA评分的恶化(赋形剂组中1个受试者[1.9％]以及RVT-501 0.5％组中2个受试者[4.1％])。
表9：在第4周时IGA从基线的改变表-全部年龄组(ITT群体)
Figure BDA0002621074850000331
在研究者总体评估中以至少2分的降低实现清除或几乎清除的受试者的比例：针对ITT群体的表14.2.2.2.1中呈现了实现0(清除)或1(几乎清除)的IGA并且具有从基线至少2分的减少的受试者(即，响应者)的比例。表10总结了ITT群体的每个年龄组中在第4周时以至少2分的减少实现清除或几乎清除的受试者的比例。总体而言，与赋形剂相比，RVT-5010.2％和RVT-501 0.5％两者的响应者的数量数值更高。
如表10中所示，在第4周时，对于青少年，IGA响应者的差异更加显著(尤其是在将RVT-501 0.5％与赋形剂进行比较时)(青少年：赋形剂组中2个响应者[9.1％]，RVT-5010.2％组中4个响应者[19.0％]，以及RVT-501 0.5％组中6个响应者[31.6％]；95％CI：10.4-31.4)。
表10：随着时间的推移以IGA至少2分的降低实现清除或几乎清除的受试者的比例(ITT群体)
Figure BDA0002621074850000341
CI＝置信区间
注释：由精确二项式检验获得95％CI。
对全部三个治疗组联合计算出95％CI。
实现清除或几乎清除的研究者总体评估的受试者的比例：表11总结了ITT群体的每个年龄组中在第4周时实现清除或几乎清除的受试者的比例。与所观察到的以IGA的至少2分的降低实现0或1的IGA的受试者的比例类似，直至第4周每个治疗组中实现0或1的IGA的受试者的比例增加。总体而言，与赋形剂相比，RVT-501 0.2％和RVT-501 0.5％两者的响应者的数量数值更高。如表11中所示，在第4周时，对于青少年，响应者的差异更加显著(尤其是在将RVT-501 0.5％与赋形剂进行比较时)(青少年：赋形剂组中3个响应者[13.6％]，RVT-501 0.2％组中5个响应者[23.8％]，以及RVT-501 0.5％组中7个响应者[36.8％]；CI：14.2-36.7)。
表11：在第4周时实现清除或几乎清除的IGA评分的受试者的比例(ITT群体)
Figure BDA0002621074850000342
CI＝置信区间
注释：由精确二项式检验获得95％CI。
对全部三个治疗组联合计算出95％CI。
受影响的体表面积从基线的变化：表12总结了ITT群体在第4周时从基线的百分比变化。总体而言，与赋形剂相比，对于RVT-501 0.2％和RVT-501 0.5％两者而言，结果在数值上都较高。如表12中所示，在第4周时，对于青少年而言，从基线的百分比变化的差异更加显著(在将RVT-501 0.2％与赋形剂进行比较时)(青少年组从基线的平均百分比变化[SD]：赋形剂中-31.4％[39.11％]，RVT-501 0.2％组中-49.5％[33.05％]，并且RVT-5010.5％组中-40.9％[38.67％])。
表12：在第4周时BSA从基线的百分比变化的总结(ITT群体)
Figure BDA0002621074850000351
IQR＝四分位差；SD＝标准偏差
湿疹面积和严重程度指数评分从基线的变化：表13总结了ITT群体在第4周时从基线的百分比变化。总体而言，尽管在治疗组之间未发现统计学上显著的差异(P值：＞0.05)，但是与赋形剂相比，对于RVT-501 0.2％和RVT-501 0.5％两者而言，结果在数值上都较高。RVT-501 0.2％和RVT-501 0.5％以及赋形剂在EASI的改善方面随着时间的推移显示出高的响应。
如表13中所示，在第4周时，对于青少年而言，从基线的百分比变化的差异更加显著(尤其是在将RVT-501 0.2％与赋形剂进行比较时)(青少年组的平均值[SD]：赋形剂组中-49.1％[35.18％]，RVT 501 0.2％组中-61.8％[23.55％]，以及RVT 501 0.5％组中-56.0％[39.75％])。
表13：在第4周时EASI评分从基线的百分比变化的总结(ITT群体)
Figure BDA0002621074850000361
CI＝置信区间；IQR＝四分位差；LS＝最小二乘；SE＝标准误差
注释：A＝RVT-501 0.2％；B＝RVT-501 0.5％；C＝赋形剂。
由ANCOVA模型获得P值、LS平均值、和95％CI。
EASI-50分析：表14总结了ITT群体在第4周时实现EASI的至少50％减少的受试者的比例。随着时间的推移，对于每个治疗组，从第4天至第4周存在EASI-50的增加。总体而言，与赋形剂相比，对于RVT-501 0.2％和RVT-501 0.5％两者而言，结果在数值上都较高。与从基线的变化类似，观察到RVT 501 0.2％和RVT-501 0.5％以及赋形剂随着时间的推移显示出高的响应。
如表14中所示，在第4周时，在年龄组中观察到类似的结果。尽管如此，与赋形剂组相比，EASI 50在RVT-501 0.2％组中和RVT 501 0.5％组中略微较高(总体而言：赋形剂组中30个受试者[56.6％]、RVT 501 0.2％组中36个受试者[65.5％]、以及RVT-501 0.5％组中33个受试者[67.3％])。
表14：在第4周时实现EASI的至少50％减少的受试者的比例(ITT群体)
年龄组 赋形剂(N＝53) RVT-501 0.2％(N＝55) RVT-501 0.5％(N＝49)
成人，N(％) 16(51.6) 22(64.7) 20(66.7)
青少年，N(％) 14(63.6) 14(66.7) 13(68.4)
总体，N(％) 30(56.6) 36(65.5) 33(67.3)
如用数字评分量表测量的瘙痒从基线的变化：瘙痒NRS要求受试者评定他的/她的痒病的当前严重程度(从“无痒病(0)”至“最严重的痒病(10)”)。表15总结了ITT群体在第4周时瘙痒NRS从基线的百分比变化。总体而言，与赋形剂相比，RVT-501 0.5％的结果在数值上更优(较低的瘙痒)。
如表15中所示，在第4周时，在成人组中，与赋形剂相比，对于RVT-501 0.2％和RVT-501 0.5％两者而言，从基线的百分比变化在数值上较高(较低的瘙痒)(成人年龄组的平均值[SD]：赋形剂组中-27.5％[53.92％]，RVT 501 0.2％组中-39.2％[46.83％]，以及RVT 501 0.5％组中-38.6％[45.09％])。青少年组中不存在瘙痒NRS的降低。
表15：在第4周时瘙痒从基线的百分比变化的总结(ITT群体)
Figure BDA0002621074850000371
IQR＝四分位差；SD＝标准偏差
患者报告的症状：表16示出ITT群体的全部年龄组在第4周时患者报告的症状从基线的改变。在第4周时，总计58个受试者(36.9％)报告其烧灼感的改善。这包含赋形剂组中53个中18个[34.0％]、RVT-501 0.2％组中55个中22个[40.0％]、以及RVT-501 0.5％组中49个中18个[36.7％]。与基线相比，七十七(77)个受试者(49.0％)报告其瘙痒的改善(赋形剂组中53个中23个[43.4％]、RVT-501 0.2％组中55个中27个[49.1％]、以及RVT-5010.5％组中49个中27个[55.1％])。如先前观察到的，与赋形剂相比，在RVT-501 0.2％和RVT-501 0.5％两者施加后，成人报告其症状的改善，但这在青少年组中未观察到。
表16：在第4周时患者报告的症状从基线的改变-全部年龄组(ITT群体)
Figure BDA0002621074850000381
如果不存在为无(0)的基线患者报告的症状PRS的受试者，则删除该行。
患者湿疹自我评价从基线的变化：表17示出ITT群体在第4周时POEM从基线的百分比变化。在第4周时，在三个治疗组中，受试者报告了其病况的严重程度的改善。总体而言，与赋形剂相比，对于RVT-501 0.2％和RVT 501 0.5％两者而言，结果在数值上较高，并且对于RVT 501 0.5％，差异更加显著(总体从基线的平均百分比变化[SD]：赋形剂中32.9％[33.87％]，RVT-501 0.2％组中-36.4％[44.30％]，以及RVT-501 0.5％组中-40.8％[39.09％])。
表17：在第4周时POEM从基线的百分比变化的总结(ITT群体)
Figure BDA0002621074850000391
IQR＝四分位差；SD＝标准偏差
患者日志：在成人年龄组和青少年年龄组中随着时间的推移自我评估下列病征和症状：皮肤发痒、皮肤发红或变色、皮肤出血、皮肤渗出、皮肤开裂、鳞状皮肤、片状皮肤；干燥或粗糙的皮肤、皮肤疼痛、以及皮肤灼伤或刺痛。在成人组中，在第4周时，全部治疗组中的受试者报告了这些病征和症状的改善，除了在赋形剂组中成人受试者报告为恶化的皮肤疼痛、以及皮肤灼伤或刺痛之外。对于RVT-501 0.2％和RVT 501 0.5％两者，报告了这些病征和症状的数值上较高的改善(与赋形剂相比)，并且在积极治疗组之间未观察到明显差异。在青少年群体中观察到了类似的结果，除了受试者报告RVT-501 0.2％组中较高的改善(与RVT-501 0.5％组相比)。
作为次要目的，功效评估在ITT群体和PP群体两者中显示出类似的结果：
RVT-501治疗组中较高百分比的受试者以从基线2分的改善实现0或1的IGA评分。总体而言，与赋形剂相比，对于RVT-501 0.2％和RVT-501 0.5％两者而言，涉及IGA的终点都显示出数值上较高的响应者数量。在治疗的前2周期间，与赋形剂相比，RVT-501通常被证明快速且剂量依赖性的响应。由于赋形剂组中响应的增加，治疗组之间的差异响应从第3周开始减少。与成人相比，用RVT-501治疗的青少年受试者展现出较大的治疗效果。
对于涉及BSA和EASI的终点，观察到类似的结果。在整个治疗组中存在受影响的BSA的百分比的降低和EASI评分的改善，与赋形剂相比，对于两种积极治疗而言，受影响的BSA的百分比的降低和EASI评分的改善都大体上在数值上较高。这些参数显示出在第4周时组与年龄组之间的离散幅度差。在RVT-501治疗组中，BSA结果和EASI结果还显示出从第0周至第2周的快速响应，其中从第3周开始，赋形剂响应增加。青少年展现出更加显著的结果(尤其是在将RVT-501 0.2％与赋形剂进行比较时)。然而，EASI-50结果显示出对于RVT-5010.5％的较高响应。
尽管在赋形剂组中也出现高响应，但对于两种测试浓度而言，来自瘙痒NRS、患者报告的灼伤和瘙痒的症状、以及POEM的结果在成人组中都显示出改善。青少年组中的结果不太清楚。早在第1周时，在RVT-501 0.5％组中，瘙痒NRS显示出数值降低。早在第2周时，还看到增加的赋形剂响应。
图9提供ITT群体中在第4周时IGA中的响应(0/1+2分改善)。图10提供PPS群体中在第4周时IGA中的响应(0/1+2分改善)。在两种群体中，青少年比成人响应更好。
图11提供ITT群体中在第4周时IGA中的响应(0/1)。图12提供PPS群体中在第4周时IGA中的响应(0/1)。在两种群体中，青少年比成人响应更好。
图13提供ITT群体中的IGA响应(0/1+2分改善)动力学。图14提供PPS群体中的IGA响应(0/1+2分改善)动力学。在2周的治疗之后，观察到快速的赋形剂响应。ITT群体和PPS群体两者都表现出类似的时间进程曲线。
图15示出ITT群体中从基线的EASI％改善和第4周的EASI％改善。RVT-501在EASI的改善方面表现出高的赋形剂响应。在第4周时，组和年龄组之间的幅度差最小。与赋形剂相比，在积极组中观察到较快的响应。
图16提供ITT群体在第4周时EASI 50/EASI 75/EASI 90响应者的数据。图17提供PPS群体在第4周时EASI 50/EASI 75/EASI 90响应者的数据。对于EASI 50和EASI 90，与赋形剂相比，在积极组观察到幅度差。在ITT群体和PPS群体中观察到非常高的赋形剂响应。
图18示出ITT群体中从基线的NRS(痒病)的改善。在0.5％组中在第1周观察到痒病中的快速响应。早在第2周观察到高的赋形剂响应。图19示出ITT群体中在第4周时从基线的NRS(痒病)的改善。图20示出PPS群体中在第4周时从基线的NRS(痒病)的改善。组或年龄组之间不存在明显差异。然而，存在令人惊讶地高的赋形剂响应率。
图21示出ITT群体中从基线的BSA％改善和第4周的BSA％改善。在第4周时，在整个年龄组中，与积极组相比，从赋形剂中观察到适度幅度差。在积极组中观察到较快的响应。
结论：RVT-501 0.2％软膏剂和RVT-501 0.5％软膏剂耐受良好。RVT-501治疗组中较高百分比的受试者以至少2分等级改善实现0、1的IGA评分(赋形剂＝15.1％，0.2％RVT-501＝21.8％，0.5％RVT-501＝24.5％)。用RVT-501治疗的青少年受试者展现出较大的治疗效果。在成人受试者中未观察到治疗效果的差异。在治疗的前2周中，在经RVT-501治疗的受试者中观察到痒病和EASI评分的较大改善。在第二个2周期间，治疗组之间的该差异响应降低。
在本研究中，RVT-501 0.2％软膏剂和RVT-501 0.5％软膏剂两者在患有轻度至中度AD的成人受试者和青少年受试者中大体上安全并且耐受良好。未报告死亡或SAE。
仅3个受试者在2周的治疗之后具有可检测水平的RVT-501或其活性M11代谢物(全部接近LLQ)，证明了极小至无的全身性吸收。
与赋形剂相比，在两个RVT-501治疗组中，数值上较高比例的受试者具有IGA的改善，并且以至少2分的改善实现0或1的IGA评分，并且观察到剂量依赖性响应(第4周的总体结果：赋形剂组中15.1％，RVT-501 0.2％组中21.8％，以及RVT-501 0.5％组中24.5％)。
与成人受试者相比，用RVT-501治疗的青少年受试者实现较高的IGA响应，尤其是在RVT-501 0.5％的施加之后(RVT-501 0.5％的第4周结果：相比于成人组中20.0％，青少年组中31.6％)。
当与赋形剂相比时，在经RVT-501治疗的受试者中观察到受影响的BSA和EASI评分的数值上较高的改善(尤其是对于青少年，以及在全部受试者的前2周的治疗中)。由于赋形剂组中响应的增加，治疗组之间的该差异响应在研究的在第二个2周期间减少。
对于两种测试浓度，成人受试者报告了瘙痒的改善。在青少年组中，改善不太显著。
讨论
本研究的主要目的是评价每天两次施加的局部用RVT 501在患有特应性皮炎的成人和青少年中的安全性和药物代谢动力学。RVT-501的功效也作为次要目的被评估。使用不同制剂进行的先前的研究表明RVT-501 0.2％耐受良好，并且表明该浓度在治疗AD中具有一些功效。目前研究评价了浓度为0.5％的新颖制剂，并且以相同的新颖制剂包含0.2％每天两次组以与在先前剂量水平下的功效和安全性结果形成对照。
在研究中，总计157个患有轻度至中度特应性皮炎的受试者被随机化(1:1:1)至三个治疗组之一中(RVT-501 0.2％、RVT-501 0.5％、和赋形剂)(95个成人和62个青少年)。在基线处，平均的受影响的BSA在治疗组中类似(赋形剂组中15.2％，RVT-501 0.2％组中15.9％，以及RVT-501 0.5中13.5％)。大部分受试者(89.2％)在基线处具有3(中度)的疾病严重程度的IGA。在全部治疗组中，平均年龄、身高、体重和BMI都类似，并且在每组中存在较高比例的女性受试者。值得注意的是，在RVT-501 0.5％组中，黑种人受试者或非裔美国人受试者的比例略微较高。
RVT-501 0.2％软膏剂和RVT-501 0.5％软膏剂通常是安全的并且耐受良好，并且在研究期间未报告SAE或死亡。大部分TEAE具有轻度强度(报告的TEAE的58.1％)，41.9％的TEAE具有中度强度，并且都不是危及生命的重度。没有受试者经历3级或更高级的TEAE。在治疗组之间观察到类似的TEAE的频率和严重程度。大多数TEAE被认为与研究药物无关。研究期间报告了总计14次药物相关性TEAE。赋形剂组中的1个成人受试者(1.9％)(施加位点疼痛)和RVT-501 0.2％组中的1个成人受试者(1.8％)(施加位点瘙痒和施加位点疼痛)报告了导致研究中止的TEAE。与青少年群体相比，成人群体中存在较高百分比的报告TEAE和药物相关性TEAE的受试者。类似地，与成人群体相比，青少年群体中更多TEAE是轻度的。
由超过一个受试者报告的TEAE是：鼻咽炎(13个受试者[8.3％])、上呼吸道感染(8个受试者[5.1％])、施加位点瘙痒(7个受试者[4.5％])、施加位点疼痛(5个受试者[3.2％])、恶心(3个受试者[1.9％])、特应性皮炎恶心(3个受试者[1.9％])、头痛(3个受试者[1.9％])、以及呕吐(2个受试者[1.3％])。在整个治疗组中，类似数量的受试者经历了施加位点疼痛和施加位点瘙痒。除了RVT-501 0.5％组中报告特应性皮炎(AD突发或湿疹恶化)的3个受试者(1.9％)之外，治疗组之间未检测到趋势。总体而言，对于安全性实验室结果、生命体征、和ECG而言，治疗组之间未检测到趋势。
在向全部受影响的病变部位局部施用RVT-501 0.2％和RVT-501 0.5％后，观察到极小的全身性吸收或无全身性吸收。仅受试者的小亚组具有可测量的RVT-501和代谢物M11的血浆浓度。一(1)个受试者在第4周时具有可测量的RTV-501浓度，并且3个受试者在第1周或第4周时具有可测量的M11浓度(全部接近LLQ)，证明了非常小的全身性暴露。
本研究并非设计用于RVT-501相比赋形剂的功效的统计学上显著的比较。本研究的主要目的是评价RVT-501在成人和青少年中的安全性和药物代谢动力学，以便获得小儿受试者中的将来研究的设计的功效的洞察。
然而，结果示出，RVT-501治疗组中较高百分比的受试者以从基线2分的改善实现0或1的IGA评分。总体而言，与赋形剂相比，对于RVT-501 0.2％和RVT 501 0.5％两者而言，涉及IGA的终点都显示出数值上较高的响应者数量。在治疗的前2周期间，与赋形剂相比，RVT-501通常被证明快速且剂量依赖性的响应。由于赋形剂组中响应的增加，治疗组之间的差异响应从第3周开始减少。与成人相比，用RVT-501治疗的青少年受试者展现出较大的治疗效果。
对于涉及BSA和EASI的终点，观察到类似的结果。这些参数显示出在第4周时治疗组与年龄组之间的离散幅度差。在RVT-501治疗组中，BSA结果和EASI结果还显示出从第0周至第2周的快速响应，其中从第3周开始，赋形剂响应增加。青少年展现出更加显著的结果(尤其是在将RVT 501 0.2％与赋形剂进行比较时)。然而，EASI 50结果显示出对于RVT 5010.5％的较高响应。
此外，青少年中功效较高，其中在第4周时具有2级降低的IGA0/1的比例为9.1％(对于赋形剂)、19.0％(对于RVT-501 0.2％)、和31.6％(对于RVT-501 0.5％)。这表明，RVT-501可以作为患有特应性皮炎的青少年的潜在治疗选择而被进一步探究。需要较年幼儿童中的进一步研究，以评估在该患者群体中的功效和安全性。
来自受试者报告的瘙痒NRS、患者报告的症状、和POEM的结果在成人组中大部分显示出阳性结果，但在青少年中并非如此。早在第1周时，在RVT-501 0.5％组中，瘙痒NRS显示出数值降低，并且早在第2周时，还看到高的赋形剂响应。这可以说明在使用混杂的青少年群体(包含最小年龄为11岁，且最大年龄为17岁的患者)中的受试者的自我报告的结果的困难性。
结论
在本研究中，RVT-501 0.2％软膏剂和RVT-501 0.5％软膏剂两者在患有轻度至中度AD的成人受试者和青少年受试者中大体上安全并且耐受良好。未报告死亡或SAE。
仅3个受试者在2周的治疗之后具有可检测水平的RVT-501或其活性M11代谢物(全部接近LLQ)，证明了极小至无的全身性吸收。
与赋形剂相比，在两个RVT-501治疗组中，数值上较高比例的受试者具有IGA的改善，并且以至少2分的改善实现0或1的IGA评分，并且观察到剂量依赖性响应(第4周的总体结果：赋形剂组中15.1％，RVT-501 0.2％组中21.8％，以及RVT-501 0.5％组中24.5％)。
与成人受试者相比，用RVT-501治疗的青少年受试者实现较高的IGA响应，尤其是在RVT 501 0.5％的施加之后(RVT 501 0.5％的第4周结果：相比于成人组中20.0％，青少年组中31.6％)。
当与赋形剂相比时，在经RVT 501治疗的受试者中观察到受影响的BSA和EASI评分的数值上较高的改善(尤其是对于青少年，以及在治疗的前2周中)。由于赋形剂组中响应的增加，治疗组之间的该差异响应在研究的在第二个2周期间减少。
对于两种测试浓度，成人受试者报告了瘙痒的改善。青少年组中的结果不太清楚。
实施例4：评价局部生物利用度
皮肤药物代谢动力学(DPK)研究
皮肤药物代谢动力学(DPK)方法与应用于角质层的血液、血浆、尿液PK方法相当。DPK包含与时间有关的药物浓度测量，并且基于角质层浓度-时间曲线提供有关药物摄取、表观稳态水平、以及从角质层的药物消除的信息。
对于抗痤疮药物产品，靶位点是毛囊和皮脂腺。在这种情况下，药物扩散通过角质层、表皮、和真皮，到达作用位点。药物也可以遵循毛囊途径到达作用位点。如果活性成分是悬浮液的形式，则毛囊渗透的程度取决于活性成分的颗粒尺寸。在这种情况下，由于研究表明角质层浓度与毛囊浓度之间的正相关，因此DPK方法仍被期望是适用的。
测试产品和参考产品的施加和去除：使用模板标记治疗区域，而不干扰或损伤角质层/皮肤。治疗区域的尺寸将取决于多种因素(包含药物强度、分析灵敏度、药物扩散的程度、和暴露时间)。角质层对某些环境因素是高灵敏度的。为了避免偏倚并且为了保持在实验方便性和准确性的限度内，应当将治疗位点和臂随机化。如下文更详细地描述的，可以在受试者中的右臂与左臂之间随机化摄取阶段、稳态阶段和消除阶段。可以在每个臂上的各种位点之间随机化每个阶段的暴露时间点。可以在位点上施加针对特定暴露时间点的测试产品和参照产品，以使差异最小化。根据先前已经开发和验证的SOP，应当同时在同一受试者上施加测试产品和参照产品。用预定量的产品(例如，5mg/cm2)处理预先标记的位点，并且用非闭合式防护装置覆盖。仅在产品标记中建议的时候使用闭合。小心地使用多个药棉拭子或棉签在指定的时间点根据SOP执行药物产品的去除，以避免角质层损伤。在某些油性制剂(如软膏剂)的情况下，在皮肤剥离之前可能需要用温和型皂洗涤该区域。如果进行洗涤，则其应当是SOP的一部分。
施加的位点和持续时间：BA/BE研究应当包含对角质层中的药物摄取和从皮肤的药物消除的测量。这些要素中的每种要素对于建立两种产品的生物利用度和/或生物等效性是重要的，并且每种要素都可能受到产品中存在的赋形剂的影响。应当采用最少8个位点来评估从每种产品的摄取/消除。角质层达到稳定状态的时间应当被用于确定样品的时间。例如，如果药物在3小时内达到稳定状态，则可以选择治疗后0.25小时、0.5小时、1小时和3小时来确定摄取，并且可以使用4小时、6小时、8小时和24小时来评估消除。应当选择每个受试者的零时间点(远离测试位点的对照位点)，以提供基线数据。如果在两个前臂上研究测试药物产品/参照药物产品，则可以指定一个臂上随机选择的位点来测量药物摄取/稳定状态。然后，可以指定对侧臂上的位点以测量药物消除。在药物摄取期间，过量药物去除时间和角质层剥离时间两者相同，使得角质层剥离操作紧随过量药物的去除之后。在消除阶段中，在稳定状态时间点处从位点去除过量药物，并且在24小时内的后续时间收获角质层，以提供消除阶段的估计。
样品的收集：首先，使用可商业获得的产品(例如，D-Squame、Transpore)，用两个粘合带/圆片施加去除角质层的前1-2层来进行皮肤剥离操作。这些前两个带-条通常含有未被吸收的(与渗透的或吸收的相反)的药物，并且因此应当与其余的带-条分别被分析。以指定的时间间隔剥离每个位点的剩余的角质层。这通过用附加的10个粘合带-条剥离位点来实现。组合并且提取从给定的时间点获得的全部10个带条，其中使用经验证的分析方法确定药物含量。值通常被表示为量/面积(例如，ng/m2)，以保持所报告的值的一致性。可以计算数据，以获得测试产品和参照产品的完整的药物浓度-时间曲线、Cmax-ss、Tmax-ss、和AUC。
用于皮肤剥离的程序：
为了评估药物摄取：在多个位点处同时施加测试药物产品和/或参照药物产品。在适当的间隔之后，通过用薄纸或药棉拭子轻轻地擦拭3次来从特定位点去除过量药物。使用来自试点研究的信息，确定样品收集的适当时间以评估药物摄取。使用均匀的压力重复两次粘合带的施加，弃去这些前两个带条。继续在同一位点处剥离，以收集另外10个角质层样品。应当注意避免被其他位点污染。在其他指定的时间点处，对每个位点重复该程序。从组合的10个皮肤剥离操作中提取药物，并且使用经验证的分析方法确定浓度。将结果表示为粘合带的每平方厘米治疗区域的药物的量。
为了评估药物消除：基于试点研究的结果，在选定的多个位点处同时施加测试药物产品和参照药物产品。允许足够的暴露时间以达到表观稳态水平。如前所述，从皮肤表面去除任何过量的药物(包含前2个皮肤剥离操作)。基于试点研究，以一定的时间间隔使用10个相继的带条收集皮肤剥离样品，并且分析其药物含量。
指标和统计分析：应当绘制角质层药物浓度对比时间分布的图表，以得出角质层指标Cmax、Tmax和AUC。应当通过针对测试平均数与参照平均数之间的比率构建90％的置信区间(CI)来针对AUC和Cmax测试在α＝0.05显著性水平下的两个单侧假设。应当报告各个受试者参数、以及概括统计量(平均数、标准偏差、变异系数、90％CI)。对于待用于BE的测试产品，测试治疗和参照治疗的平均值(基于对数转换的数据的总体几何平均值)的比值的90％CI应当落入80％-125％(对于AUC)和70％-143％之内(对于Cmax)。
体内皮肤开放流微灌注
在皮肤开放流微灌注(dermal open-flow microperfusion)(dOFM)中，将细的中空管插入皮肤表面的正下方，穿过几英寸宽的皮肤的区段，并且然后退出。与体液类似的液体被注入到管中；皮肤下方的管的一部分是多孔的，因此已经施加并且通过皮肤的外层吸收的任何药物都进入流动的液体中，该流动的液体然后被收集用于分析。dOFM可以可靠地测量在皮肤病用药物产品的局部施加之后皮肤中药物的变化量。
实施例5：用于人血液中的E6005、磷酸二酯酶4抑制剂、及其代谢物的同时测定的 使用UPLC-MS/MS的干血斑测定
E6005(一种新颖的磷酸二酯酶4抑制剂)目前正在临床研发中，以用于特应性皮炎的治疗。为了支持小儿临床试验，已经使用超高效液相色谱与串联质谱开发了用于同时测定E6005及其主要代谢物ER-392710(M11)的干血斑测定。通过使用水/乙腈(1:1，v/v)的简单的蛋白质沉淀来提取被点样到FTATM DMPK-C卡上的25μL血液中的E6005和M11，并且然后在梯度洗脱下在反相柱上进行色谱分离。以阳离子电喷雾电离模式监控E6005的质量跃迁m/z 473.1→163.0和M11的质量跃迁m/z 459.1→149.0。E6005和M11在干血斑上可定量为从1ng/mL至200ng/mL。批内和批间重现性的准确性和精确性在生物分析指南建议的接受标准内。评价血细胞比容和血斑体积对测定准确性的影响，并且结果表明血细胞比容影响分析物的准确性。彻底地执行各种稳定性评估(包含E6005向M11的可能的转化)。方法被成功地应用以确定支持小儿临床试验的血液样品中的E6005水平和M11水平。
磷酸二酯酶4(PDE4)在各种炎性细胞上表达，并且被认为在炎性紊乱(包含特应性皮炎)中起关键作用。E6005以2.8nM的IC50有效力地抑制人PDE4，并且还证明了在小鼠和人中的功效，因此E6005被认为是用于特应性皮炎的治疗的有前景的药物。特应性皮炎是自身免疫性疾病之一，并且许多儿童和婴儿患病。尽管监控儿童和婴儿中的药物浓度是重要的，但血液采样的体积有限。干血斑(DBS)是一种微采样的技术(其中将全血样品的小等份试样点样到滤纸上用于药物水平的分析)，并且已经适用于一系列药物的分析。与常规的血浆测定相比，DBS具有许多优势。与基于血浆的测定(其中收集的血液样品被离心以获得用于测定的血浆样品)相比，在DBS的样品制备中较不费力。此外，与典型的基于血浆的测定中的常规血液采样(通常超过1mL)相比，DBS需要较小的血液体积(小于100μL)。
体外代谢研究证明了E6005被代谢成各种代谢物(包含M11)，并且临床研究表明血浆中M11的全身性暴露与E6005的全身性暴露相当或者超过E6005的全身性暴露。因此，在人DBS测定中，也已经开发并且验证了用于E6005和M11的确定的同时测定方法。
材料和方法
材料：E6005和M11在Eisai Co.,Ltd.(Ibaraki，Japan)合成。分别用作E6005和M11的内标物(IS)的ER-497652和ER-497653在Sekisui Medical Co.,Ltd.(Ibaraki，Japan)合成。从Eisai Co.,Ltd.中的志愿者(具有书面同意)获得空白的人全血(其中EDTA-2K作为抗凝剂)。通过使获得的全血的等份试样离心来制备空白的人血浆，或者从BiopredicInternational(Saint Grégoire，France)购买可商业获得的空白的人血浆。高效液相色谱(HPLC)级乙腈、甲醇、蒸馏水、和甲酸铵以及特级甲酸购自Wako Pure ChemicalIndustries,Ltd.(Osaka，Japan)。所使用的全部其他化学品都为分析纯。FTADMPK-C血斑卡和用于圆片打出的设备(包含打孔装置(Harris Micro打孔器3.0mm)和切割垫(Harris切割垫))购自GE Healthcare(Buckinghamshire，UK)。用于储存DBS卡的硅胶干燥剂和聚乙烯袋分别购自Toyotakako Co.,Ltd.(Aichi，Japan)和Asahi Kasei home products Co.(Tokyo，Japan)。
测定条件：DBS中E6005和M11的分析条件与用于血浆中经验证的测定的分析条件相同。简而言之，Acquity系统(Waters，MA，USA)外加三重四极杆质谱仪Quattro Premier(Waters)被用作超高效液相色谱(UPLC)-串联质谱(ULPC-MS/MS)。E6005、M11、和IS被用流动相(由(A)水/乙腈/1mol/L甲酸铵(950:50:5，v/v/v)和(B)水/乙腈/1mol/L甲酸铵(100:900:5，v/v/v)组成)洗脱，并且在维持在40℃的Acquity UPLC BEH C18柱(2.1mm×100mm，1.7μm，Waters)上被色谱分离。梯度程序如下：流动相(B)从5％线性增加至95％持续4min，然后95％(B)的等度洗脱持续0.5分钟，然后使系统与5％(B)平衡持续1.5分钟。流速为0.25mL/min至4.5min，然后增加至0.3mL/min用以平衡。
多反应监控中最优的质谱仪条件是：去溶剂化温度为370℃，源温度为125℃，以及毛细管电压为1.3kV，锥孔电压为65V，并且碰撞能量为-55eV。分别监控E6005、M11、E6005的IS、和M11的IS的质量跃迁m/z(前体离子→产物离子)473.1→163.0、m/z459.1→149.0、m/z477.2→167.0、和m/z 463.2→153.0。
校准样品和质量控制样品的制备：用乙腈/甲醇(1:1，v/v)稀释E6005和M11在甲醇中的储备溶液的混合物(每100μg/mL作为游离碱)，以制备工作标准溶液。通过将工作溶液强化成空白的初始全血(
Figure BDA0002621074850000471
whole blood)(血细胞比容：大约45％)，制备E6005和M11两者的浓度为1ng/mL、2ng/mL、10ng/mL、20ng/mL、80ng/mL、100ng/mL、160ng/mL、和200ng/mL的校准样品。新鲜的空白全血用于制备校准样品(另有说明)。以与上述类似的方式制备IS在乙腈/甲醇(1:1，v/v)中的工作溶液(200ng/mL)。将工作溶液储存在-20℃以下，并且在确认稳定性的181天内使用。用具有指定的血细胞比容值的1ng/mL、3ng/mL、30ng/mL、和160ng/mL的浓度的血制备质量控制(QC)样品(包含定量下限(LLOQ)、低QC(LQC)、中等QC(MQC)、和高QC(HQC))。通过将血浆和血细胞以80:20至30:70(v/v)的标称比例混合来制备具有不同血细胞比容的血液样品。对于20％(80:20)、30％(70:30)、40％(60:40)、50％(50:50)、53％(47:53)、56％(44:56)、60％(40:60)、和70％(30:70)(血浆/血细胞，v/v)的标称血细胞比容，使用血液分析仪(ADVIA120，Siemens，Munich，Germany)确定的准确血细胞比容值分别为19.3％、26.9％、36.2％、46.7％、49.1％、51.8％、57.5％、和63.6％。使用经校准的移液器将血液样品(校准样品和QC样品)的等份试样(25μL)点样到FTATM DMPK-C卡片的中心上以制备DBS。卡片被允许在室温干燥至少2h。将用于长期稳定性评估的QC样品在指定的温度储存在含有硅胶干燥剂的经密封的聚乙烯袋中。
样品提取程序：使用打孔装置(Harris Micro打孔器)在斑块的中心处将DBS圆片(内直径3mm)打出到管中用以提取。掺入IS工作溶液(200ng/mL)的10μL等份试样，并且然后通过100μL乙腈/水(1:1，v/v)提取分析物。在剧烈地涡旋之后，使样品在4℃离心(15700×g，1min)，以获得用于注射的上清液。将上清液的10μL等份试样注入UPLC-MS/MS系统。
方法验证
线性：提取并且测定点样有校准样品(对于E6005和M11二者，1-200ng/mL)的打出的圆片，以确定在8个测定运行中在每个浓度下的不准确性(相对误差，RE)。在每个浓度下确定的E6005和M11的不准确性应当在±15％内(对于LLOQ，允许±20％)。还计算作为相对标准偏差(RSD)的不精确性，并且核查％RSD是否为15％或更低(对于LLOQ，允许20％或更低)。
特异性：点样有来自6个个体的空白人血液的圆片被提取，以核查是否存在干扰分析物的测定的任何内源峰。E6005和M11的干扰峰面积应当小于20％，而LLOQ样品的IS的干扰峰面积应当小于5％。
批内和批间重现性：使用批内测定和批间测定中的QC样品(LLOQ、LQC、MQC、和HQC)确定E6005和M11的不准确性和不精确性。每个浓度的5个重复测定被评估批内重复性，并且对于批间重现性，在三个批次中重复批内评价。不准确性和不精确性的接受标准分别为±15％内和15％(对于LLOQ样品，允许±20％的不准确性和20％的不精确性)。
提取回收率和基质效应：在三个浓度(3ng/mL、30ng/mL、和160ng/mL，3次重复测定/浓度)下评估E6005和M11从DBS圆片的提取回收率，同时在60ng/mL确定从系统的IS的回收率。分析物的提取回收率是通过将提取前掺入空白血液中的分析物的峰面积除以提取后掺入空白血液中的分析物的峰面积(参照样品)且考虑用于提取的圆片与血斑之间的面积差异确定的，而IS的提取回收率是仅通过比较经提取的样品与参照样品之间的峰面积来确定的(无需任何校正)。血斑面积由πr2计算，其中r是由标尺确定的斑块的半径。
通过将来自6个个体的参照样品的峰面积除以具有相同浓度的纯溶液的峰面积来评价基质因子。在3ng/mL下确定感兴趣的分析物(E6005和M11)的基质因子，并且在160ng/mL下确定相应的IS的基质因子。通过将E6005和M11的基质因子除以相应的IS的基质因子来计算E6005和M11的经IS校正的基质因子。经IS校正的基质因子的％RSD应当在15％内。
血斑体积、血细胞比容和打孔位置的影响：由于血斑体积、血细胞比容和打孔位置对测定准确性的可能的影响是DBS相关性生物分析方法验证研究独有的，因此也评估了这些参数。为了评估血斑体积的可能的影响，将低浓度(3ng/mL)和高浓度(160ng/mL)的各种体积的QC样品(10μL、20μL、25μL、30μL、和40μL)点样到DBS卡片的中心上，并且然后针对具有固定体积(25μL)的校准样品，在3次重复测定中测定经中心打出的圆片。可接受的血斑体积应当具有≤±15％的不准确性。
在其他条件固定(25μL斑块体积和中心打孔)的情况下，使用血液样品(具有不同的血细胞比容值(19.3％至63.6％)，在低浓度(3ng/mL)和高浓度(160ng/mL)下)，评价血细胞比容对E6005和M11的测定的影响。针对由初始血液制备的校准样品(血细胞比容：45.1％)，在3次重复测定中测定掺有具有不同血细胞比容的血液的DBS圆片。评价QC样品的斑块面积与不准确性之间的可能的关系。当不准确性不大于±15％时，血细胞比容的影响被认为可忽略不计。
在其他条件固定(25μL斑块体积和45.1％血细胞比容)的情况下，针对斑块的下列四个位置评估圆片中打孔位置的可能的影响：右上方、右下方、左上方、和左下方。评价低浓度(3ng/mL)和高浓度(160ng/mL)。用校准样品的经中心打出的圆片测定从四个位置中打出的圆片。当不准确性在±15％内时，未表明打孔位置的影响。
残留：应当使用基于DBS的测定在生物分析方法中评价两种类型的残留评估；一种是来源于经由UPLC的重复样品注入(方法验证中的典型验证参数)的残留，而另一种是主要来源于对圆片重复打孔的打孔装置的DBS特异性斑块间残留。通过在注入定量上限(ULOQ)样品之后就注入空白样品来评估UPLC中的残留。通过使用打孔装置在打出具有ULOQ样品的圆片之后就打出具有空白样品的圆片(无任何洗涤)，考察重复打孔引起的其他可能的残留。对于感兴趣的分析物和IS，空白样品中任何干扰的峰面积应当分别小于LLOQ样品中任何干扰的峰面积的20％和5％。
稳定性：使用LQC样品和HQC样品在低浓度和高浓度下评估DBS中E6005和M11的随后的稳定性(3次重复测定/浓度)：室温的台式稳定性(bench-top stability)为7天，室温和15℃以下的长期冷冻稳定性为160天，并且4℃的经处理的样品稳定性为85h。为了考察高湿度对稳定性的影响，在大约80％-84％的相对湿度的情况下在室温执行台式稳定性测试。当从标称浓度的％偏倚在±15％内时，样品被认为是稳定的。
作为稳定性评估的一部分，还使用仅强化E6005的HQC样品来考察E6005向M11的可能的转化。在指定的时间之后，确定所形成的M11浓度，并且通过将M11浓度除以E6005浓度(基于摩尔浓度)来计算转化的百分比。
经冷藏的血液的保存期限：由于获得新鲜血液样品以制备校准样品或QC样品有时是一个挑战，因此感兴趣的是知晓是否可以使用经冷藏的血液。通过在3次重复测定中测定由经冷藏达7天的血液制备的低浓度(3ng/mL)和高浓度(160ng/mL)的QC样品(与由新鲜血液制备的校准样品相比)，评估经冷藏的血液的保存期限。当从标称浓度的％偏倚在±15％内时，可以使用经冷藏的血液。
临床应用：执行临床研究，其中每天两次向小儿受试者局部地施加含有0.05％或0.2％的E6005软膏剂达2周。在给药后1周和2周以及随后的7天随访期时，在具有作为抗凝剂的K2-EDTA的收集管中获得血液样品，其后尽快放在冰上以减少E6005向M11的可能的转化。实验室手册中阐明了临床上样品处理的详细信息；临床上将血液样品的25μL等份试样点样到DBS卡片的圆形的中心上(每个样品4次重复测定)，然后在室温干燥至少2h。将DBS卡片与干燥剂放置在自封袋中，并且在-20℃以下冷冻储存，直至装运至生物分析实验室。将样品在实验室在-15℃以下储存，直至样品经受样品处理用于确定DBS中的E6005浓度和M11浓度。
结果和讨论
方法建立
血液点样是确保准确确定的DBS方法中的关键步骤之一，因此在方法建立中，考察血液点样的一些滥用。通常，用移液器按照每个斑块一滴将具有感兴趣的药物的血液样品点样。由于双滴的滥用在临床上可能是可能的，因此处理具有双滴血液样品(每滴15μL等份试样)的DBS，并且针对具有单滴血液的校准样品(30μL等份试样)确定E6005和M11的浓度，以确保RE(％)是否在±15％内。对于E6005和M11，双滴样品的RE(％)分别为-4.6％和3.7％，表明了只要总体积相当，双滴血液样品的影响就最小。实验室手册指出，在点样时，移液器应当保持在DBS纸正上方而不触碰，然而，可以用在卡片上触碰的移液器执行血液点样；E6005和M11的％RE分别为4.3％和9.7％，表明了在点样时，移液器触碰卡片的最小影响。
提取程序着重于选择适当的提取溶剂：乙腈、乙腈/水(8:2，v/v)、乙腈/水(1:1，v/v)、甲醇、甲醇/水(8:2，v/v)、以及甲醇/水(1:1，v/v)。尽管注意到在乙腈的情况下提取最少，但其他溶剂显示出类似的提取效率。色谱图中较少的内源峰导致50％乙腈的选择，而非纯的有机溶剂或者含有较高有机溶剂的溶剂。
方法建立中待解决的一个可能的问题是：与传统的血浆测定相比，由于基质的较小体积，DBS方法中较低的灵敏度。考虑到目标LLOQ(1ng/mL血液)，测试了打孔斑块面积的增加是否可以实现较高的灵敏度。除了3mm直径圆片打孔之外，还评估了6mm直径打孔，并且分析物的峰强度增加3倍至4倍(与理论上的增加(4倍)相当)。
方法验证
线性和选择性：在全部测试浓度下，E6005和M11是可定量的，范围从1ng/mL至200ng/mL，具有可接受的％不准确性和不精确性(表18)。校准曲线在测定批次之间一致，具有最小的斜率变化性(对于E6005和M11，分别为8.2％和8.6％)。
表18：人干血斑中E6005和M11的线性
Figure BDA0002621074850000511
从8个分析运行计算不准确性和不精确性(作为相对标准偏差(RSD))。
准确性和精确性：在四种水平(LLOQ、LQC、MQC、和HQC)下评估批内和批间的准确性和精确性，并且表19中示出结果。E6005和M11的不准确性(％RE)和不精确性(％RSD)在批内测试中分别为±7.0％内和9.6％，并且在批间测试中分别为±8.0％内和15.7％(LLOQ)。这些结果在美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局的生物分析指南建议的接受标准内。未评估稀释完整性，因为在临床研究中分析物的水平极不可能超过ULOQ(200ng/mL)。
表19：人干血斑中E6005和M11的批内和批间重现性
Figure BDA0002621074850000512
提取回收率和基质效应：表20示出感兴趣的分析物和IS的提取回收率。通过考虑经提取的圆片面积与经点样的圆片面积之间的差异，E6005和M11在低浓度、中等浓度、和高浓度下的提取回收率分别为79.2％-86.7％和73.3％-87.5％。IS的回收率为93.7％(对于E6005)和96.9％(对于M11)。在整个测试浓度中，E6005和M11的提取回收率一致。分析物的相对较低的提取(与IS相比)可归因于系统中强化纯溶液的差异，其中分析物在提取之前被点样到卡片上，而IS在分析物的提取之后才被强化。
表20：E6005和M11以及内标物(IS)的平均提取回收率
Figure BDA0002621074850000521
数据表示在每个水平下分析物的3次重复测定的平均值±标准偏差，以及IS的9次重复
测定的平均值±标准偏差。
使用来自6个个体的血液评价分析物和IS的基质效应。分析物和IS两者都未观察到离子抑制或离子增强，其中基质因子的范围从92.5％至100.3％。经IS标准化的基质因子几乎统一，范围从93.2％至99.2％，其中CV为2.2％(对于E6005)和2.1％(对于M11)，表明无基质效应(表21)。
表21：来自6个个体的人干血斑中E6005和M11的基质效应
Figure BDA0002621074850000522
对于E6005和M11，在5ng/mL下评价基质效应。
血斑体积、血细胞比容、和打孔位置的影响：通过将低浓度和高浓度的含有E6005和M11的血液样品(10μL至40μL)点样，考察血斑体积的可能影响。当10μL至30μL血液被点样时，E6005和M11两者的％RE在接受标准内(≤±15％)。另一方面，在40μL点样时M11的不准确性略微高于标准(16.3％)。这些结果表明，血斑体积被确保在至少多大30μL。
还使用具有不同血细胞比容(19.3％-63.6％)的血液样品评估血细胞比容的影响。在范围从26.9％至51.8％的血细胞比容下，E6005和M11的％RE在≤±15％内。另一方面，不准确性在血细胞比容19.3％下呈负偏差，而在血细胞比容57.5％和63.6％下呈正偏差。这将通过改变血液的粘度来解释；对于具有较小血细胞比容的血液，血液在DBS卡片上的扩散将较高，从而造成较大的血斑面积。由于无论血斑面积如何都打出了相同尺寸的圆片，因此较大的血斑面积导致较低的分析物的浓度，反之亦然。考虑到临床研究中确定的受试者的血细胞比容范围从0.33至0.47，血细胞比容对E6005和M11的测定准确性的影响在临床上不显著。
由于斑块中圆片的打孔位置可能影响E6005和M11的测定，因此将四个不同打孔位置(斑块的上方、下方、右方、和左方)中分析物的％RE与斑块的中心中分析物的％RE进行比较。当针对从圆片的中心打孔的校准样品确定浓度时，从全部周边位置打出的圆片显示出±15％内的％RE，表明圆片打孔位置的最小影响。
残留：在ULOQ样品之后就注入的空白样品的色谱图中未检测到来源于重复样品注入的残留。也未注意到DBS特异性设备导向的残留。
稳定性：表22中示出DBS中E6005和M11的稳定性评估的结果。台式稳定性测试证明，E6005和M11在环境温度可稳定达160天。长期冷冻稳定性被在-15℃以下评估，并且证实稳定长达160天。当经处理的样品在4℃储存之后，经处理的样品中E6005和M11的稳定性被证实为85h。在环境温度在大约80％-84％的相对湿度下，还确保7天没有高湿度对稳定性的影响。通过仅强化血液中的E6005来评价E6005向M11的可能的转化，并且评估所形成的M11水平(表23)。与在-15℃以下储存的E6005的转化(1.2％)相比，在室温的长期稳定性测试中E6005的转化(2.2％)略高。然而，即使当在室温储存时，转化在7天与160天之间也没有太大差异(对于7天和160天，分别为1.0％和2.2％)。考虑到在皮肤施加之后E6005的最小暴露(最大1.65ng/mL)，E6005向M11的最小转化不是临床上显著的。
表22：人干血斑中E6005和M11的稳定性
Figure BDA0002621074850000531
一式三份测定低水平(3ng/mL)和高水平(160ng/mL)的质量控制样品，并且由平均值计算相对误差。针对标称浓度计算百分比偏倚。
表23：人干血斑中E6005向M11的转化
Figure BDA0002621074850000541
血液-血浆分配和经冷藏的血液保存期限：通过测定全血样品和通过离心由血液样品制备的血浆样品中E6005和M11的浓度来确定E6005和M11的血液-血浆分配(B/P)。在3ng/mL和160ng/mL下，E6005的B/P分别为0.690和0.669，而在3ng/mL和160ng/mL下，M11的B/P分别为0.594和0.574，表明未观察到浓度依赖性B/P。两个水平的平均B/P为0.679(对于E6005)和0.584(对于M11)。
通过评价低水平和高水平的来自用E6005和M11强化的“陈化血液”的QC样品的不准确性，评估经冷藏的全血的保存期限。在3ng/mL和160ng/mL下，E6005的％RE分别为7.7％和-1.9％，并且在低浓度和高浓度下，M11的％RE分别为7.3％和-3.8％。这些结果表明，冷藏储存7天的陈化血液可以用于制备校准样品和QC样品。
临床应用：确定血液中E6005和M11的浓度，以支持其中局部施加E6005的小儿临床试验。根据上述方法测定总计147个DBS样品，并且除1个样品之外的全部样品都低于LLQ。E6005的最大水平为1.65ng/mL，而M11的最大水平低于LLOQ。这些结果证明，当向儿童局部地施加E6005时，E6005和M11的全身性暴露最小，这与成人中的发现类似。用给药后样品测定的全部校准样品和QC样品的％RE在±15％内，表明样品测定中E6005和M11的准确确定。
结论
验证研究中的结果证明，用于人全血中E6005和M11的同时确定的使用UPLC-MS/MS的经建立的DBS方法是简单的、选择性的和可重现的。经验证的方法已经成功地应用于临床研究，其中仅使用25μL血液来准确地确定小儿中的血液E6005水平。
实施例6：评价RVT-501局部用软膏剂在患有轻度至中度特应性皮炎的小儿患者中 的功效、安全性和耐受性的2期研究
研究设计：多中心、随机、赋形剂对照、双盲的功效、安全性、和耐受性研究。研究由4个阶段组成：筛选(长达30天)、双盲阶段(大约28天)、开放标记扩展阶段(大约28天)、和随访(5-9天)。
目的：主要：为了评估局部用RVT-501在患有轻度至中度特应性皮炎的小儿受试者中的功效。次要：为了评价局部用RVT-501在患有轻度至中度特应性皮炎的小儿受试者中的安全性，为了评估局部用RVT-501在2-11岁的患有特应性皮炎的受试者中的药物代谢动力学(PK)。
研究设计/方法学：这是多中心、随机、赋形剂对照、双盲2期研究，以评价RVT-501在患有轻度至中度特应性皮炎的小儿受试者中的功效和安全性。
存在持续4周的双盲阶段，其中受试者接受RVT-501 0.5％软膏剂或赋形剂软膏剂(研究药物)。完成双盲阶段的全部受试者都有资格进入开放标记扩展阶段，并且在扩展期间接受4周的积极治疗(RVT-501 0.5％软膏剂)。
全部受试者在随机化之前的30天内经历筛选程序以确认合格性。在第0天(基线)时，将合格的受试者随机化(1:1)成两个治疗组之一。
在双盲阶段期间，受试者/护理者每天两次向受影响的区域施加研究药物达4周。受试者在第1周、第2周、和第4周时返回门诊进行安全性评估和功效评估。在第3周时拨打电话以评估受试者安全性、合并用药，并且继续参与试验。
受试者/护理者大量地施加足够的研究药物，以用药物的薄层完全地覆盖每个病变部位。药物被施加至全部受影响的区域(包含新出现的病变部位和在研究期间改善的病变部位)。
完成双盲阶段的受试者可以在完成第4周的访视评估时选择参加可选的开放标记扩展阶段。
选择参与的受试者/护理者在第4周访视时被分配RVT-501 0.5％软膏剂，并且在扩展期间继续每天两次向全部治疗区域施加软膏剂达4周。
受试者/护理者在第6周和第8周时返回门诊进行安全性评估和功效评估。在第5周时拨打电话以评估受试者安全性、合并用药，并且继续参与试验。
对于选择不参加开放标记扩展阶段的受试者在双盲阶段完成后5-9天、或者在开放标记扩展阶段完成后存在随访评估(如果适用)。
目标群体：大约100个2岁至17岁患有特应性皮炎的小儿受试者参加本研究。
主要纳入标准：通过Hanifin与Rajka标准确诊为特应性皮炎的2岁至17岁的男性小儿受试者和女性小儿受试者。在基线处，患有覆盖体表面积(BSA)的5％至40％的特应性皮炎且具有2或3的疾病严重程度的研究者总体评估(IGA)(轻度或中度的特应性皮炎)的受试者。根据受试者或护理者，特应性皮炎的病史和病情稳定达至少1个月。
化合物：每天两次施加达28天(对于进入开放标记扩展阶段的受试者外加附加的28天)的RVT-501 0.5％软膏剂，制剂C2(参见表1)。每天两次施加达28天的赋形剂软膏剂、制剂B(参见表1)。
评价标准/终点
主要功效终点：在第4周时实现0或1的IGA和IGA的至少2分的改善的受试者的比例。
次要功效终点：在第4周时实现0或1的IGA的受试者的比例。在第4周时实现EASI-50(湿疹面积和严重程度指数[EASI]从基线减少50％)总评分的受试者的比例。如用24小时峰值瘙痒数字评分量表(NRS)测量的峰值瘙痒从基线至第4周的百分比变化。
探究的功效终点：在全部访视时以从基线至少2分的改善实现清除或几乎清除的IGA的受试者的比例。在全部访视时实现清除或几乎清除的IGA的受试者的比例。在全部访视时实现EASI-50的受试者的比例。在全部访视时实现EASI-50的受试者的比例。IGA中在全部访视时的总评分和从基线的变化。EASI中在全部访视时的总评分、变化、和从基线的百分比变化。如用24小时峰值瘙痒NRS测量的峰值瘙痒中在全部访视时的总评分、变化、和从基线的百分比变化。受影响的全身性BSA中在全部访视时的总评分、变化、和从基线的百分比变化。
安全性终点：不良事件的频率和严重程度(AE：局部和全身性)。
药物代谢动力学终点：在2岁至11岁的受试者中在第1周访视时RVT-501和M11代谢物的PK分析。
统计方法
分析群体：具有试验用药物的至少一次施加的参加研究的全部受试者被纳入安全集(SS)。这是用于安全性分析的群体。
全分析集(FAS)由随机化进行治疗的全部受试者组成，随机化进行治疗的全部受试者已经使用试验用药物的至少一次施加，并且具有基线功效评估和至少一次基线后功效评估。这是用于功效分析的主要群体。
符合方案集(PPS)由没有主要方案违背、已经完成研究的双盲阶段、以及在第4周访视内施加预期剂量的至少50％的FAS的那些成员组成。使用PPS作为敏感性分析来分析主要终点和次要终点。
开放标记安全集(OLSS)由进入开放标记扩展阶段的全部受试者组成。该集用于这些受试者的人口统计资料和基线特性、不良事件、和合并用药的分析。
功效分析：针对每个治疗组使用计数和精确二项式90％置信区间(CI)总结以从基线至第4周具有至少2分的改善的实现0或1的IGA评分的受试者的比例(主要终点)。第4周时RVT-501与安慰剂之间的治疗差异呈现为差异的90％瓦尔德(Wald)CI界限，并且按照随机化因素(基线IGA和年龄组)分层的双侧、2组、科克伦-曼特尔-亨塞尔(Cochran-Mantel-Haenszel)(CMH)检验(显著性水平为10％)被用于评估统计学显著性。
执行类似的方法，用于具有分类数据的次要端点的分析。使用按照随机化因素分层的范-埃特伦检验(Van Elteren test)，针对峰值瘙痒NRS从基线的百分比变化对治疗进行比较。
对于假设检验，末次观测值结转法(LOCF)被用于连续数据，并且非响应者插补(non-responder imputation)(NRI)被用于分类数据以评价缺失数据的影响。
使用费希尔精确检验(Fisher’s exact test)作为敏感性分析来分析主要分类终点和次要分类终点。探索性功效终点的分析在本报告的9.8.5节中进行了描述。
按照初始治疗组和总体描述性地总结了来自开放标记扩展阶段的功效数据。
药物代谢动力学分析：通过经验证的测定在血浆中测量RVT-501和M11。血浆浓度被总结为连续变量。
安全性分析：按照下列总结具有AE的受试者的数量和比例：治疗，系统器官分类，以及用于全部不良事件、研究者认为与研究药物有关的全部不良事件、全部严重不良事件(SAE)、全部通用不良事件术语标准(CTCAE)3级或更高级的AE、和导致研究中止的全部不良事件的优选术语。分别针对双盲阶段和开放标记扩展阶段呈现AE的总结。
使用描述性总结统计和从基线的变化来分析实验室数据。使用频率表和改变表(如果适用)分析分类安全性数据。生命体征被按照受试者列出，并且按照治疗总结。
未对安全性数据进行正式的统计比较。
期中分析：未针对本研究执行期中分析。
结果的总结
研究处置：总计110个受试者参加，并且99个受试者完成双盲阶段。当治疗任务被非盲化用于统计分析时，发现随机化失衡。受试者随机化被计划为1:1活性RVT-501 0.5％软膏剂对比赋形剂软膏剂。由于随机化失衡，77个受试者接受赋形剂，并且33个受试者接受积极治疗。
11个受试者过早地从双盲阶段退出：5个受试者由于AE而未完成双盲阶段，2个受试者失访，2个受试者撤回同意，1个受试者由于方案偏离而退出，并且1个受试者由于研究访视到场的不依从性而退出。
完成双盲阶段的受试者可以选择参加可选的开放标记扩展阶段。总计93个受试者进入开放标记阶段。6个完成双盲阶段的受试者由于不良事件、医师决策、方案偏离、撤回同意、或其他原因而未进入开放标记扩展阶段。总计84个受试者完成开放标记扩展阶段。
进入研究的全部受试者被纳入SS(n＝110)。2个受试者由于没有基线后功效数据而被从FAS中排除，并且赋形剂组中的77个受试者和RVT-501 0.5％组中的31个受试者被纳入。14个受试者被从PPS中排除：2个受试者未被纳入FAS中，6个受试者由于使用违禁药物而被排除，5个受试者由于未完成研究的双盲阶段而被排除，并且1个受试者由于施加预期剂量的小于50％而被排除。进入开放标记阶段的全部受试者被纳入OLSS。
人口统计特性和基线特性：与赋形剂组相比，RVT-501 0.5％组中2岁至11岁亚组中受试者的比例较高。受特应性皮炎影响的平均BSA在治疗组中类似(赋形剂组中18.1％，并且RVT-501 0.5％组中17.5％)。大部分受试者在基线处具有3(中度)的疾病严重程度的IGA。功效结果：FAS是用于功效分析的主要群体。与赋形剂组相比，RVT-501 0.5％组中IGA的改善通常较快并且在数值上较高。在4周的治疗之后，与赋形剂组中11.7％的受试者相比，RVT-501 0.5％组中总计16.1％的受试者以从基线至少2分的改善实现清除或几乎清除的IGA评分。组之间的差异不是统计学上显著的。实现清除或几乎清除的IGA评分的受试者的次要终点观察到类似的结果。
早在治疗开始之后的1周，与赋形剂组相比，RVT-501 0.5％组中实现EASI-50的受试者的比例较高，并且这在双盲阶段期间持续。在第4周时，与赋形剂组中40.3％相比，RVT-501 0.5％组中61.3％的受试者实现EASI-50，并且组之间的差异是统计学上显著的(P＝0.053)。分别在治疗开始之后的1周或2周，EASI和受特应性皮炎(AD)影响的BSA的从基线的百分比变化也观察到类似的快速响应。
在第4周访视时，在使用数字评定的峰值瘙痒中存在35.63％(对于RVT-5010.5％)和26.34％(对于赋形剂)的瘙痒的减少。然而，差异不是统计学上显著的(P＝0.14)。
按照基线处和年龄组(2岁至11岁和12岁至17岁)的IGA严重程度进行的亚组分析未表明在特定亚组中较高的功效。
总体而言，在已经接受活性软膏剂的受试者中用RVT-501 0.5％治疗附加的4周对特应性皮炎进展和瘙痒严重程度没有显著的影响。在使用RVT-501 0.5％连续治疗8周之后，18.5％的受试者以至少2分的改善实现清除或几乎清除的IGA评分，并且分别存在42.7％、53.3％、和32.4％的EASI、BSA、和峰值瘙痒NRS的降低。当与从基线施加活性软膏剂的受试者相比时，赋形剂组中在第4周时开始RVT-501 0.5％的受试者在4周的治疗之后实现了类似的响应。参见表24。
表24：结果
Figure BDA0002621074850000591
BSA＝体表面积；EASI＝湿疹面积和严重程度指数；IGA＝研究者总体评估；NRS＝数字评分量表；SD＝标准偏差。
a使用非响应者插补或末次观测值结转方法来评价具有缺失数据的受试者。
b显著性水平为0.10。
药物代谢动力学结果：在总计16个年龄为2岁至11岁的受试者中收集PK样品。在向全部受影响的病变部位局部施用RVT-501 0.5％软膏剂后，对于大部分受试者，观察到无全身性吸收或者极小的全身性吸收。16个受试者中的3个受试者具有可测量的RVT-501的血浆浓度；2个受试者具有相对高的RVT-501的浓度(1个受试者具有306ng/mL的值，而另一个受试者具有高于定量上限的值)。这两个受试者为3岁，在基线处具有3(中度)的IGA评分，并且具有高于总体研究平均值的基线处BSA评分和EASI评分。16个受试者中的总计8个受试者具有可测量的M11代谢物的浓度(其中全部接近定量下限)。
安全性结果：RVT-501通常是安全的且耐受良好。在本研究期间不存在死亡，并且4个受试者(赋形剂组中2个，以及RVT-501组中2个)经历SAE，SAE全部被研究者认为与研究治疗无关。总体而言，27个受试者(24.5％)在研究的双盲阶段期间报告至少一次不良事件(其中报告总计42次事件)。4个受试者经历了具有严重程度CTCAE 3级(重度)或更高级的AE，但仅一个AE(施加位点瘙痒)被判定为与研究药物有关，并且该AE由赋形剂组中的受试者经历。与赋形剂组(19.5％)相比，RVT-501 0.5％组(36.4％)中报告至少一次事件的受试者的数量较高。
总计10个受试者(9.1％)报告11次施加位点处的事件。5个受试者(4.5％)报告施加位点瘙痒(赋形剂组中2个受试者[2.6％]，以及RVT-501 0.5％组中3个受试者[9.1％])。随机化至赋形剂组的1个受试者(1.3％)报告施加之后灼伤(记录在施加位点疼痛下)。未报告施加位点刺痛的事件。
在RVT-501 0.5％组中的受试者中，没有治疗相关性AE导致研究中止。赋形剂组的4个受试者(5.2％)具有导致研究中止的治疗相关性AE(接触性皮炎、施加位点瘙痒、施加皮炎、和施加位点疼痛)。
最后，在造成AE的安全性实验室结果中没有临床上显著的发现，并且对于安全性实验室结果和生命体征而言，治疗组之间未检测到趋势。
以从基线至少2分的改善实现清除或几乎清除的研究者总体评估的受试者的比例：针对全分析集的表25中呈现了在第4周时具有从基线至少2分的改善并且实现清除或几乎清除的IGA的受试者的比例。与11.7％的接受赋形剂的受试者相比，比例为16.1％的接受RVT-501 0.5％的受试者以从基线至少2分的改善实现清除或几乎清除的IGA。组之间的差异不是统计学上显著的(P＝0.65)。
表25：在第4周时以从基线至少2分的改善实现清除或几乎清除的IGA的受试者的比例(全分析集)
Figure BDA0002621074850000601
CI＝置信区间
a使用非响应者插补方法来评价具有缺失数据的受试者。
b来自精确二项式检验的90％CI。
c 90％瓦尔德CI。
d来自按照年龄组和基线严重程度分层的科克伦-曼特尔-亨塞尔检验的双侧P值。
在基线与第4周之间，与赋形剂组中相比，RVT-501 0.5％组中以从基线至少2分的改善实现清除或几乎清除的IGA的受试者的比例增加略微较快，但差异不是统计学上显著的(表26)。在4周的开放标记扩展阶段期间维持RVT-501 0.5％组中以从基线至少2分的改善实现清除或几乎清除的IGA的受试者的比例。在赋形剂组中，对于总计18个具有从基线访视的这样的改善的受试者(28.6％)而言，附加的9个受试者(14.2％)在开始用RVT-5010.5％软膏剂治疗之后4周达到该终点。
表26：随着时间的推移以从基线至少2分的改善实现清除或几乎清除的IGA的受试者的比例(全分析集)
Figure BDA0002621074850000611
CI，置信区间；IGA＝研究者总体评估
呈现观察到的情况，并且90％CI来自精确二项式检验。
实现清除或几乎清除的研究者总体评估的受试者的比例：针对全分析集的表27中呈现了在第4周时实现清除或几乎清除的IGA的受试者的比例。与18.2％的接受赋形剂的受试者相比，比例为16.1％的接受RVT-501 0.5％的受试者实现清除或几乎清除的IGA。组之间的差异不是统计学上显著的(P＝0.63)。
表27：在第4周时实现清除或几乎清除的IGA的受试者的比例(全分析集)
Figure BDA0002621074850000621
a使用非响应者插补方法来评价具有缺失数据的受试者。
b来自精确二项式检验的90％CI。
c 90％瓦尔德CI。
d来自按照年龄组和基线严重程度分层的科克伦-曼特尔-亨塞尔检验的双侧P值。
在双盲阶段中，随着时间的推移实现清除或几乎清除的IGA的受试者的比例在组之间非常类似(表28)。在4周的开放标记扩展阶段期间，RVT-501 0.5％组中2个附加的受试者(7.4％)实现清除或几乎清除的IGA。在赋形剂组中，对于总计22个受试者(34.9％)而言，附加的8个受试者(12.7％)在开始用RVT-501 0.5％软膏剂治疗之后4周达到该终点。
表28：随着时间的推移实现清除或几乎清除的IGA的受试者的比例(全分析集)
Figure BDA0002621074850000622
CI，置信区间；IGA＝研究者总体评估
呈现观察到的情况，并且90％CI来自精确二项式检验。
研究者总体评估评分从基线的变化：针对全分析集的表29中呈现了在第4周时从基线的改变。随着时间的推移，在每次访视时，与赋形剂组中相比，RVT-501 0.5％组中呈现IGA评分改善的受试者的比例更加显著。在第4周时，与赋形剂组中的39个受试者(52.7％)相比，RVT-501 0.5％组中的23个受试者(76.6％)具有其IGA评分的改善。在这次访视时，仅3个受试者具有其IGA评分的恶化(赋形剂组中2个受试者[2.7％]以及RVT-501 0.5％组中1个受试者[3.3％])。
表29：在第4周时IGA从基线的改变表(全分析集)
Figure BDA0002621074850000631
针对全分析集的表30中提供了随着时间的推移的平均IGA评分的总结(包含从基线的平均变化)。
在双盲阶段期间，RVT-501 0.5％组中存在随着时间的推移IGA从基线的平均变化的不断增加。赋形剂组中的受试者以较慢的速率改善其IGA，但组之间的差异不是统计学上显著的。开放标记扩展阶段期间用RVT-501 0.5％治疗附加的4周对RVT-501 0.5％组中的受试者的IGA没有显著的影响，如通过维持直至第8周的平均IGA所表明的。在用RVT-5010.5％治疗4周之后，赋形剂组中进入开放标记阶段的受试者在其IGA评分方面具有显著的改善(与第4周时的-0.6相比，第8周时-1.1的平均变化)。
表30：随着时间的推移的IGA评分的总结(全分析集)
Figure BDA0002621074850000641
CI＝置信区间；IQR＝四分位差；SD＝标准偏差
实现湿疹面积和严重程度指数从基线50％的减少的受试者的比例：针对全分析集的表31中呈现了在第4周时实现从基线50％的减少(EASI-50)的受试者的比例。RVT-5010.5％组中实现EASI-50的受试者的比例(61.3％)与赋形剂组中实现EASI-50的受试者的比例(40.3％)之间存在统计学上显著的差异(P＝0.053)。
表31：在第4周时实现EASI-50的受试者的比例(全分析集)
响应 赋形剂(N＝77) RVT-501 0.5％(N＝31)
实现EASI-50的受试者，n(％)<sup>a</sup> 31(40.3) 19(61.3)
90％CI<sup>b</sup> 30.8，50.3 45.0，75.9
治疗差异(％) 21.0
90％CI<sup>c</sup> 4.0，38.1
P值<sup>d</sup> 0.053
CI＝置信区间；EASI-50＝湿疹面积和严重程度指数(EASI)从基线50％的减少
a使用非响应者插补方法来评价具有缺失数据的受试者。
b来自精确二项式检验的90％CI。
c 90％瓦尔德CI。
d来自按照年龄组和基线严重程度分层的科克伦-曼特尔-亨塞尔检验的双侧P值。
在基线与第4周之间，在全部访视时，与赋形剂组中相比，RVT-501 0.5％组中实现EASI-50的受试者的比例较高(表32)。在4周的开放标记扩展阶段期间，RVT-501 0.5％组中实现EASI-50的受试者的比例没有显著地增加。在赋形剂组中，对于总计43个具有从基线访视的这样的改善的受试者(68.3％)而言，附加的12个受试者(19.0％)在开始用RVT-5010.5％软膏剂治疗之后4周达到该终点。在第8周时，两个治疗组中类似比例的受试者已经实现EASI-50。
表32：随着时间的推移实现EASI-50的受试者的比例(全分析集)
Figure BDA0002621074850000661
CI＝置信区间；EASI＝湿疹面积和严重程度指数，EASI-50＝从EASI的50％降低
呈现观察到的情况，并且90％CI来自精确二项式检验。
湿疹面积和严重程度指数从基线的变化：针对全分析集的表33中呈现了在第4周时总EASI评分从基线的平均百分比变化。在第4周时，与赋形剂组中(-34.82％)相比，RVT-501 0.5％组中(-39.85％)总EASI评分从基线的平均百分比变化在统计学上显著较大(P＝0.02)。
表33：在第4周时EASI从基线的百分比变化(全分析集)
Figure BDA0002621074850000662
CI＝置信区间；IQR＝四分位差；SD＝标准偏差
a使用末次观测值结转方法来评价具有缺失数据的受试者。
b来自按照年龄组和基线严重程度分层的范-埃特伦检验的P值。
针对全分析集的表34中提供了随着时间的推移的EASI评分的总结(包含从基线的变化和从基线的百分比变化)。与赋形剂组相比，在2周的治疗之后，RVT-501 0.5％组中EASI的改善较大，但在第4周时差异减小。RVT-501 0.5％组在第4周时从基线的平均变化显示出较大的变化；然而，两组从基线的平均百分比变化类似。在4周的开放标记扩展阶段期间，RVT-501 0.5％组中受试者的EASI评分未被显著地改善。在用RVT-501 0.5％治疗4周之后，赋形剂组中进入开放标记阶段的受试者在其EASI评分方面具有显著的改善(与第4周时的-35％相比，第8周时-56％的变化)。
表34：随着时间的推移的EASI评分的总结(全分析集)
Figure BDA0002621074850000681
CI＝置信区间；IQR＝四分位差；SD＝标准偏差
全部受影响的体表面积从基线的变化：针对全分析集的表35中呈现了在第4周时全部受影响的BSA从基线的平均百分比变化。在第4周时，与赋形剂组中(-31.76％)相比，RVT-501 0.5％组中(-46.66％)全部受影响的BSA从基线的平均百分比变化在统计学上显著较大(P＝0.03)。
表35：在第4周时全部受影响的BSA的从基线的百分比变化(全分析集)
Figure BDA0002621074850000691
CI＝置信区间；IQR＝四分位差；SD＝标准偏差
a使用末次观测值结转方法来评价具有缺失数据的受试者。
b来自按照年龄组和基线严重程度分层的范-埃特伦检验的P值。
针对全分析集的表36中提供了随着时间的推移的总BSA评分的总结(包含从基线的平均变化和从基线的平均百分比变化)。与赋形剂组相比，在2周的治疗之后，RVT-5010.5％组中BSA的改善显著较快，但在第4周时组之间的差异较不显著。在开放标记扩展阶段期间，RVT-501 0.5％组中受试者的BSA未被显著地改善。在用RVT-501 0.5％治疗4周之后，赋形剂组中进入开放标记阶段的受试者在其受影响的BSA方面具有显著的改善(与第4周时的-32％相比，第8周时-56％的变化)。在第8周时，两个治疗组中受影响的BSA的平均百分比变化类似。
表36：随着时间的推移的全部受影响的BSA的总结(全分析集)
Figure BDA0002621074850000701
CI＝置信区间；IQR＝四分位差；SD＝标准偏差
峰值瘙痒数字评分量表评分从基线的变化：峰值瘙痒NRS要求受试者评定24小时时间段内他的/她的痒病的峰值严重程度(从“无痒病(0)”至“最严重的痒病(10)”)。针对全分析集的表37中呈现了在第4周时峰值瘙痒NRS评分从基线的平均百分比变化。
在第4周时，峰值瘙痒NRS评分从基线的平均百分比变化在RVT-501 0.5％组(-35.63％)与赋形剂组(-26.34％)之间不是统计学上不同的(P＝0.14)。
表37：在第4周时峰值瘙痒NRS评分从基线的百分比变化(全分析集)
Figure BDA0002621074850000711
CI＝置信区间；IQR＝四分位差；SD＝标准偏差
a使用末次观测值结转方法来评价具有缺失数据的受试者。
b由于无法确定百分比，因此排除在基线处评分为零且在第4周时评分为非零的受试者。
c来自按照年龄组和基线严重程度分层的范-埃特伦检验的P值。
针对全分析集的表38中提供了随着时间的推移的峰值瘙痒NRS评分的总结(包含从基线的平均变化和从基线的平均百分比变化)。与赋形剂组相比，在2周的治疗之后，RVT-501 0.5％组中峰值瘙痒的改善较快。在4周的开放标记扩展阶段期间，RVT-501 0.5％组中峰值瘙痒NRS评分未被改善。在用RVT-501 0.5％治疗4周之后，赋形剂组中进入开放标记阶段的受试者在其峰值瘙痒NRS评分方面具有显著的改善(与第4周时的-27％相比，第8周时-45％的变化)。
表38：随着时间的推移的峰值瘙痒NRS评分的总结(全分析集)
Figure BDA0002621074850000721
CI＝置信区间；IQR＝四分位差；SD＝标准偏差
a由于无法确定百分比变化，因此排除了在基线处评分为零且在时间点时评分为非零的受试者。
药物代谢动力学浓度结果：在第1周时，在年龄为2岁至11岁的受试者中在给药前收集单一的血液样品，以评估血浆中RVT-501和M11代谢物的浓度。
针对全分析集的表39中示出RVT-501和M11代谢物的血浆浓度的总结。在3个受试者中报告了可测量的RVT-501的浓度(受试者03001[1.07ng/mL]、受试者05002[306.00ng/mL]、和受试者21001[高于定量上限])(定量下限＝0.25ng/mL)。
受试者03001为4岁，在基线处具有3(中度)的IGA评分、14.1的总EASI、和25.0％的受AD影响的BSA。在PK样品收集之前大约9.5小时执行研究产品的早晨施用。
受试者05002为3岁，在基线处具有3(中度)的IGA评分、13.2的总EASI、和28.4％的受AD影响的BSA。在第1周访视的日期之前的晚上执行PK样品收集之前的最后一次施加。
受试者21001为3岁，在基线处具有3(中度)的IGA评分、20.0的总EASI、和26.5％的受AD影响的BSA。在PK样品收集之前大约9.5小时执行研究产品的早晨施用。
在8个受试者中报告了可测量的血浆M11的浓度。受试者05002中测量的最高浓度为16.90ng/mL。这些受试者在基线处具有3(中度)的IGA评分、3.4与28.5之间的总EASI、以及9.0％与37.0％之间的受AD影响的BSA。
表39：RVT-501 0.5％的每天两次施加后，年龄为2岁至11岁的受试者中在第1周时RVT-501和M11代谢物的血浆浓度的总结(全分析集)
统计(ng/mL) RVT-501 M11
N 16 16
具有高于LLQ的浓度的N 3 8
平均值(SD) 31.69(88.531) 1.50(4.194)
中值 0 0.19
最小值，最大值 0，306.00 0，16.90
IQR 0.0-0.0 0.0-0.7
IQR＝四分位差；SD＝标准偏差；LLQ＝定量下限
讨论
该研究的目的是证实在患有特应性皮炎的小儿受试者中的研究RVT-501-2001中观察到的功效，并且考察成人群体与小儿群体之间是否存在响应差异。药物的安全性和药物代谢动力学作为次要目的也被评估。
在研究中随机化总计110个患有轻度至中度特应性皮炎的小儿受试者。在研究结束时，当治疗任务被非盲化用于统计分析时，发现随机化失衡。受试者随机化被计划为1:1活性RVT-501 0.5％软膏剂对比赋形剂软膏剂。由于随机化失衡，77个受试者接受赋形剂，并且33个受试者接受积极治疗。确认的最可能的原因是IRT供应商与统计供应商之间明显缺乏对于待根据Veracity Logic
Figure BDA0002621074850000741
系统功能提供的随机化格式的明确的理解。因此，由IRT供应商基于每个方案定义的层级(受试者年龄和疾病严重程度)中最低可用的随机化代码(不是统计供应商建立随机化列表的方式)来分配随机化代码。
平均受影响的BSA在基线处在治疗组中类似(赋形剂组中18.1％，并且RVT-5010.5％组中17.5％)。大部分受试者(84.3％)在基线处具有3(中度)的疾病严重程度的IGA。尽管随机化失衡，但基于基线IGA严重程度的受试者的比例在两个治疗组中类似。平均年龄在两个治疗组中类似。然而，在RVT-501 0.5％组中的2岁至11岁亚组中存在较高比例的受试者(赋形剂组中46.8％，并且RVT-501 0.5％组中60.6％)，并且在赋形剂组中的12岁至17岁亚组中存在较高比例的受试者(赋形剂组中53.2％，并且RVT-501 0.5％组中39.4％)。尽管按照此因素计划的分层，但年龄组的比例的差异可能归因于在研究被非盲化时发现的失衡随机化。申办者执行的附加的分析表明，该失衡对功效数据可能具有极小的影响。在赋形剂组中，大多数受试者是女性，并且黑种人或非裔美国人的比例较高。
本2期研究的结果表明，与赋形剂软膏剂相比，RVT-501 0.5％提供适度的益处。与赋形剂组中相比，RVT-501 0.5％组中IGA的改善通常较快并且在数值上较高。在4周的治疗之后，与赋形剂组中11.7％的受试者相比，RVT-501 0.5％组中总计16.1％的受试者以至少2分的改善实现清除或几乎清除的IGA评分。组之间的差异不是统计学上显著的。响应低于先前的研究(RVT-501-2001)中观察到的响应，其中与9.1％的经赋形剂治疗的受试者相比，31.6％的青少年受试者在用RVT-501 0.5％治疗4周之后实现该终点。实现清除或几乎清除的IGA评分的受试者的次要终点观察到类似的结果。
对于实现EASI-50的受试者的比例、EASI的百分比变化、和BSA的百分比变化的次要终点，在第4周时达到统计学显著性。早在治疗开始之后的1周，与赋形剂组中相比，RVT-501 0.5％组中实现EASI-50的受试者的比例较高，并且这维持直至第4周。分别在治疗开始之后的1周或2周，在EASI和BSA的从基线的百分比变化中也观察到类似的快速响应。
在第4周访视时，在使用数字评定量表的峰值瘙痒中存在35.63％(对于RVT-5010.5％)和26.34％(对于赋形剂)的降低。然而，这不是统计学上显著的。
按照基线处和年龄组(2岁至11岁和12岁至17岁)的IGA严重程度进行的亚组分析未表明在特定亚组中较高的功效。与先前的研究中31.6％的青少年相比，12岁至17岁年龄组中仅1个受试者(8.3％)以从基线至少2分的改善实现0或1的IGA评分。
总体而言，与先前的研究RVT-501-2001中对于青少年观察到的功效相比，本研究中获得的功效结果显示出与赋形剂相比较低的功效。
在已经完成研究的双盲阶段之后，受试者可以选择进入4周的开放标记扩展阶段。总计93个受试者进入开放标记阶段。总体而言，在已经接受活性软膏剂的受试者中用RVT-501 0.5％的附加的4周治疗对特应性皮炎进展和瘙痒严重程度没有显著的影响。当与从基线施加活性软膏剂的受试者相比时，赋形剂组中在第4周时开始RVT-501 0.5％的受试者在4周之后实现了类似的响应。
在16个年龄为2岁至11岁的受试者中对RVT-501和M11代谢物的血浆浓度进行定量。与其他研究一致，在向全部受影响的病变部位局部施用RVT-501 0.5％软膏剂后，对于大部分受试者，观察到无全身性吸收或者极小的全身性吸收。3个受试者(20％)具有可测量的RVT-501的血浆浓度；2个受试者具有相对高的RVT-501的浓度(1个受试者具有306ng/mL的值，而另一个受试者具有高于定量上限的值)。这两个受试者为3岁，在基线处具有3(中度)的IGA评分，并且其基线处的BSA评分和EASI评分高于总体研究平均值。总计8个受试者(50％)具有可测量的M11代谢物的浓度(其中全部接近定量下限)。该比例显著地高于先前的研究，在先前的研究中，仅3％的青少年受试者和成人受试者具有可测量的代谢物的浓度。尽管本研究中使用的生物分析方法比先前的研究RVT-501-2001中使用的生物分析方法更灵敏，但其可以表明，RVT-501的吸收在2岁至11岁的受试者中大于青少年或成人中，但血浆浓度保持最小。
RVT-501 0.5％软膏剂通常是安全的且耐受良好。4个受试者经历全部被认为与研究药物无关的SAE。与赋形剂组中(19.5％)相比，RVT-501 0.5％组中(36.4％)报告至少一次事件的受试者的数量较高，但治疗相关性事件的频率类似。针对每个术语报告了少量事件(包含施加位点反应)。
10个受试者(9.1％)报告施加位点反应；其中5个受试者(4.5％)报告施加位点瘙痒。仅1个受试者报告其他施加位点反应(荨麻疹、皮炎、疼痛)(包含被记录在施加位点疼痛优选术语下的施加之后灼伤)。未报告施加位点刺痛的事件。
6个受试者(5.5％)在双盲阶段期间具有被认为与研究药物有关的AE，而在开放标记阶段期间不具有被认为与研究药物有关的AE。全部这些AE是皮肤相关性的。RVT-501组中的2个受试者(6.1％)具有在研究结束之前消退的轻度施加位点瘙痒。在赋形剂组中，1个受试者(1.3％)报告了重度施加位点瘙痒、轻度施加位点皮炎、中度施加位点疼痛、和中度接触性皮炎。对于治疗相关性AE，在组之间未检测到趋势。最后，在造成AE的安全性实验室结果中没有临床上显著的发现，并且对于安全性实验室结果和生命体征而言，治疗组之间未检测到趋势。
结论：在本研究中，与赋形剂相比，RVT-501 0.5％显现为在患有轻度至中度特应性皮炎的小儿受试者中提供了适度的临床益处。
与赋形剂组中相比，RVT-501 0.5％组中IGA的改善通常较快并且在数值上较高。在4周的治疗之后，与赋形剂组中11.7％的受试者相比，RVT-501 0.5％组中总计16.1％的受试者以从基线至少2分的改善实现清除或几乎清除的IGA评分。组之间的差异不是统计学上显著的。
在4周的治疗之后，对于实现EASI-50的受试者的比例、EASI的百分比变化、和BSA的百分比变化，在组之间存在统计学上显著的差异。
两组中都报告瘙痒的改善(RVT-501组中35.63％的降低，相比于赋形剂组中26.34％的降低)，但结果未达到统计学显著性。
在2周的治疗之后，仅3个受试者具有可检测水平的RVT-501，并且8个受试者具有可测量的活性M11代谢物的浓度，从而证明了极小的全身吸收。
进一步的分析证明，随机化失衡对使用RVT-501 0.5％软膏剂获得的总功效的影响可能极小。
RVT-501 0.5％软膏剂在患有轻度至中度特应性皮炎的小儿受试者中通常是安全的且耐受良好。观察到5个SAE(全部被评价为与研究治疗无关)。对于两个组而言，报告施加位点AE(如瘙痒)的受试者的数量少并且相似。1个受试者(赋形剂)报告施加位点烧灼感，并且没有受试者报告施加位点刺痛。
实施例7：评价RVT-501局部用软膏剂在患有特应性皮炎的小儿患者中的安全性、 耐受性和药物代谢动力学的开放标记研究
研究设计：多中心、开放标记、安全性、耐受性、和药物代谢动力学研究。研究由三个阶段组成：筛选(长达30天)、治疗阶段(28天)和随访(7-10天)。
目的：主要：为了评价局部用RVT-501在患有广泛型特应性皮炎的小儿受试者中的安全性和药物代谢动力学(PK)。
次要：为了评估局部用RVT-501在患有广泛型特应性皮炎的小儿受试者中的功效。
研究设计/方法学：这是多中心、开放标记、1b期研究，以评价RVT-501软膏剂在患有特应性皮炎的小儿受试者中的安全性、耐受性、和PK。
受试者在参加的30天内经历筛选程序以确认合格性。在第0天(基线)时，在门诊中现场人员的监督下，合格的受试者及其父母或护理者被指导如何施加RVT-501。将研究药物分配给受试者，并且按照在门诊访视期间现场人员所指导的在家施加。
在治疗阶段期间，受试者、其父母、或护理者每天两次向受影响的区域施加RVT-5010.5％软膏剂达28天。受试者在第1周、第4周时返回门诊，并且进行随访用于研究评估。在第1天以及第2周和第3周，通过电话联系受试者以确认其状态(包含任何不良事件(AE)和合并用药的变化)。
受试者/护理者大量地施加足够的研究药物，以用药物的薄层完全地覆盖每个病变部位。药物被施加至全部受影响的区域(包含新出现的病变部位和在研究期间改善的病变部位)。
研究治疗结束后7(±2)天进行随访。受试者对研究的全部参与持续长达10周，并且包含五次门诊访视。
目标群体：大约24个可评估的受试者将参加本研究，可评估的受试者年龄为2岁至11岁、患有广泛型特应性皮炎、在两个年龄组(年龄2岁至6岁和年龄7岁至11岁)中具有大致相等的分布。
主要纳入标准：通过Hanifin与Rajka标准确诊为特应性皮炎的年龄2岁至11岁的男性小儿受试者和女性小儿受试者。在基线处，患有覆盖体表面积(BSA)的＞25％的特应性皮炎且具有2或更大的疾病严重程度的研究者总体评估(IGA)的受试者。10kg(22lbs)的最小体重。根据受试者或护理者，特应性皮炎的病史和病情稳定达至少1个月。
化合物：每天两次施加达28天的RVT-501 0.5％软膏剂、制剂C2(参见表1)。
评价标准/终点
主要终点：AE(局部和全身)的频率和严重程度、实验室值、生命体征、RVT-501和M11代谢物的血浆浓度。
次要终点：在第4周时IGA从基线的变化。在第4周时具有0(清除)或1(几乎清除)的IGA评分且具有从基线至少2分的改善的受试者的比例。在第4周时具有0或1的IGA评分的受试者的比例。在第4周时湿疹面积和严重程度指数(EASI)从基线的百分比变化。在第4周时实现从基线EASI至少50％的减少(EASI-50)的受试者的比例。在第4周时用数字评定量表(NRS)测量的峰值瘙痒从基线的百分比变化。在第4周时受疾病影响的BSA从基线的百分比变化。痒病严重程度的受试者或护理者评估从基线的变化。痒病严重程度变化的受试者或护理者总体评估从基线的变化。
统计方法
分析群体：具有研究药物的至少一次施加的参加研究的全部受试者被纳入安全集。这是用于安全性分析和功效分析的群体。PK集包含经历血浆PK采样并且具有可评价的PK测定结果的全部受试者。
安全性分析：按照下列总结具有AE的受试者的数量和比例：系统器官分类，以及用于全部AE、研究者认为与研究药物有关的全部AE、全部严重不良事件(SAE)、和导致研究中止的全部AE的优选术语。
使用描述性总结统计和从基线的变化来分析实验室数据。总结了被认为是临床上显著异常的治疗期间出现的实验室值的发生率。生命体征数据被按照受试者列出，并且按照治疗总结。列出心电图数据。
未对安全性数据进行正式的统计比较。
药物代谢动力学分析：通过经验证的测定在血浆中测量RVT-501和M11。将总结在研究期间的每个时间点处和任何时间处具有可测量浓度的受试者的数量和百分比。描述性地总结了每个收集时间点处的RVT-501浓度和M11浓度。
功效分析：关键的功效终点包含基于用于连续终点的单样本t检验的双侧P值。观察到的情况用于主要分析。敏感性分析基于用于连续数据的末次观测值结转法(LOCF)和用于缺失数据的二进制响应数据的非响应者插补(NRI)。
针对实际和从基线的变化，总结IGA评分。呈现从基线的变化的90％置信区间(CI)。IGA还被总结为分类变量，其中经由改变表呈现受试者的n(％)。IGA响应者终点被定义为在第4周时具有0或1且从基线至少2分改善的IGA评分。总结精确二项式90％CI。向在第4周时实现0或1的IGA评分的受试者提供类似的分析。
针对实际、从基线的变化、和从基线的百分比变化，描述性地总结总EASI评分。呈现从基线的变化和从基线的百分比变化的90％CI。实现从基线总EASI至少50％的减少(即，EASI 50)的受试者的比例被呈现为具有精确二项式90％CI。
针对实际、从基线的变化、和从基线的百分比变化，总结全部受影响的BSA、诊所内峰值瘙痒NRS、和每周的平均峰值瘙痒NRS。呈现从基线的变化和从基线的百分比变化的90％CI。列出并且总结痒病严重程度的评估和痒病严重程度变化的总体评估、以及受试者报告的症状和结果。
期中分析：未针对本研究执行期中分析。
结果的总结
研究处置：总计26个受试者参加，并且25个受试者完成研究。进入研究的全部受试者(n＝26)被纳入安全集。从PK集(n＝25)中排除1个受试者；该受试者由于与研究治疗无关的两种SAE(哮喘加重和肺炎)而错过第1周访视，并且未完成研究。
人口统计特性和基线特性：患有特应性皮炎的受试者通常其体表面积的43.5％覆盖有特应性皮炎。大多数受试者在基线具有2或3(轻度或中度)的IGA，并且均为黑种人或非裔美国人或白种人。
安全性结果
总体而言，在研究药物的第一次施加之后，7个受试者(26.9％)经历至少一次AE，其中报告了总计9次AE。1个受试者(3.8％)具有为CTCAE 3级(重度)且被认为与研究治疗无关的两种SAE(哮喘加重和肺炎)。全部其他AE具有轻度或中度严重程度。
仅1个受试者(3.8％)经历由研究者判断为与研究治疗有关的AE(被编码为施加位点疼痛的施加位点处轻度皮肤灼伤)。该治疗相关性AE持续约2天，并且没有导致研究中止。未报告施加位点瘙痒或刺痛的事件。在造成AE的安全性临床化学或血液学实验室测试中没有临床上显著的发现，并且对于安全性实验室结果和生命体征而言，未检测到趋势。仅1个受试者(3.8％)具有与尿路感染(被判断为与研究治疗无关)相关的临床上显著的尿分析值。
药物代谢动力学结果
10个受试者(40％)在一个或更多个时间点处在血浆中具有可测量的RVT-501的浓度和可测量的M11代谢产物的浓度，并且15个受试者(60％)在全部时间点处没有可测量的浓度。仅4个受试者(16％)在研究期间具有≥80ng/mL(最高值：1860ng/mL)的RVT-501的浓度。这些受试者之一还具有相对高的M11代谢物的血浆浓度(23.4ng/mL)。这些受试者的特应性皮炎的人口统计资料或基线严重程度(年龄为2岁至8岁，2或3的IGA，34％至81％的BSA，5.8与30.5之间的EASI)没有趋势。参见表40。
表40
Figure BDA0002621074850000801
10个受试者(40％)在一个或更多个时间点处在血浆中具有可测量的RVT-501的浓度和可测量的M11代谢物的浓度，并且这些中的大部分具有接近定量下限(0.25ng/mL)的浓度。
在第1周访视时，RVT-501的平均血浆浓度在给药前为6.00ng/mL，在给药后3小时增加至102.92ng/mL，并且在给药后7小时降低至62.16ng/mL。在第4周访视时在研究产品施加之前的平均血浆浓度为。
ng/mL。
4个受试者(16％)具有在第1周访视时测量的≥80ng/mL的RVT-501的浓度。
受试者03001为3岁，在基线访视时具有3的IGA、24.7的EASI、和71.9％的BSA。在给药后7小时，RVT-501的血浆水平为80.3ng/mL。
受试者03002为8岁，在基线访视时具有2的IGA、8.7的EASI、和48.8％的BSA。在给药后3小时，RVT-501的血浆水平为710.0ng/mL。
受试者03005为7岁，在基线访视时具有2的IGA、5.8的EASI、和34.0％的BSA。在给药后3小时，RVT-501的血浆水平为1860.0ng/mL。
受试者03007为2岁，在基线访视时具有3的IGA、30.5的EASI、和81.0％的BSA。在给药前和给药后7小时，RVT-501的血浆水平分别为147.0ng/mL和1470.0ng/mL。
对于这些受试者，未报告与在这些访视时研究药物施加有关的偏差或者与PK采样时间有关的偏差。
M11代谢物的平均血浆浓度在全部时间点处都低于1ng/mL(除了在第1周访视时在给药后7小时时1.24ng/mL的平均值之外)。在第1周访视时在给药后7小时时观察到的受试者03007中测量的最高浓度为23.40ng/mL。
功效结果(参见表41)：安全集是用于功效分析的主要群体。在4周的治疗之后，总计30.8％的受试者以从基线至少2分的改善实现清除或几乎清除的IGA。在第4周访视时，总计46.2％的受试者实现清除或几乎清除的IGA。在4周的治疗之后，在61.5％的受试者中观察到EASI的至少50％的减少。在第4周时，在EASI、全部受影响的BSA、和瘙痒中也观察到统计学上显著的从基线的百分比减少(下表)。
对于评估的全部终点，与年龄为2岁至6岁的受试者相比，年龄为7岁至11岁的受试者对RVT-501 0.5％软膏剂具有数值上较好的响应。与2岁至6岁年龄亚组中的3个受试者(23.1％)相比，该年龄亚组中的5个受试者(38.5％)在第4周时实现IGA的至少2分的改善达到清除或几乎清除。
表41：结果
Figure BDA0002621074850000811
BSA＝体表面积；EASI＝湿疹面积和严重程度指数；IGA＝研究者总体评估；NRS＝数字评分量表；SD＝标准偏差。
针对安全集的表42中呈现了以从基线至少2分的改善实现清除或几乎清除的IGA的受试者的比例和实现清除或几乎清除的IGA的受试者的比例。比例为30.8％的受试者是响应者，响应者被定义为在用RVT-501 0.5％治疗4周之后，以从基线至少2分的改善实现清除或几乎清除的IGA。在第1周时，仅2个受试者(8.0％)实现该终点。
表42还呈现了安全集中实现清除或几乎清除的IGA的受试者的比例。在用RVT-5010.5％治疗4周之后，比例为46.2％的受试者实现清除或几乎清除的IGA。在第1周时，仅2个受试者(8.0％)实现该终点。
表42：IGA响应者分析(安全集)
Figure BDA0002621074850000821
针对安全集的表43中提供了随着时间的推移的IGA评分的总结(包含从基线的变化)。在用RVT-501 0.5％软膏剂治疗4周之后，IGA评分随着时间的推移不断降低(其中IGA评分平均降低大约1.0分)。
表43：随着时间的推移的IGA评分的总结(安全集)
Figure BDA0002621074850000831
湿疹面积和严重程度指数：针对安全集的表44中呈现了在第4周时实现总EASI评分从基线至少50％的减少(EASI-50)的受试者的比例。在用RVT-501 0.5％治疗4周之后，比例为61.5％的受试者实现EASI-50。在第1周时，8个受试者(32.0％)实现该终点。
表44：实现EASI-50的受试者的比例(安全集)
Figure BDA0002621074850000832
针对安全集的表45中提供了随着时间的推移的EASI评分的总结(包含从基线的变化和从基线的百分比变化)。在用RVT-501 0.5％软膏剂治疗4周之后，EASI评分随着时间的推移不断降低(其中平均减少64.9％)。在第4周时从基线的百分比变化是统计学上显著的(P＜0.001)。
表45：随着时间的推移的EASI评分的总结(安全集)
Figure BDA0002621074850000841
体表面积：针对安全集的表46中提供了随着时间的推移的全部受影响的BSA的总结(包含从基线的变化和从基线的百分比变化)。在用RVT-501 0.5％软膏剂治疗4周之后，受影响的BSA随着时间的推移不断降低(其中平均减少54.2％)。在第4周时从基线的百分比变化是统计学上显著的(P＜0.001)。
表46：随着时间的推移的BSA的总结(安全集)
Figure BDA0002621074850000851
每周平均峰值瘙痒数字评分量表：针对安全集的表47中提供了随着时间的推移的每周平均峰值瘙痒NRS的总结(包含从基线的变化和从基线的百分比变化)。在用RVT-5010.5％软膏剂治疗4周之后，每周平均峰值瘙痒随着时间的推移不断降低(其中平均减少56.5％)。在第4周时从基线的百分比变化是统计学上显著的(P＜0.001)。
表47：随着时间的推移的每周平均峰值瘙痒NRS的总结(安全集)
Figure BDA0002621074850000861
随着时间的推移的诊所内峰值瘙痒数字评分量表：针对安全集的表48中提供了随着时间的推移的诊所内峰值瘙痒NRS的总结(包含从基线的变化和从基线的百分比变化)。在用RVT-501 0.5％软膏剂治疗4周之后，诊所内峰值瘙痒随着时间的推移不断降低(其中平均减少47.6％)。
表48：随着时间的推移的诊所内峰值瘙痒NRS的总结(安全集)
Figure BDA0002621074850000871
讨论
本研究的目的是在最大使用条件下评价局部用RVT-501在患有特应性皮炎的年龄为2岁至11岁的小儿受试者中的安全性和PK。药物在该群体中的功效作为次要目的也被评估。
试验招募通常具有更广泛的疾病形式的患有特应性皮炎的受试者。患有特应性皮炎的受试者通常其体表面积的43.5％覆盖有特应性皮炎。大部分受试者在基线处具有2或3(轻度或中度严重程度)的IGA。研究在两个年龄组(年龄2岁至6岁和年龄7岁至11岁)中具有相等的分布。
RVT-501 0.5％软膏剂在患有广泛型特应性皮炎的受试者中耐受良好。1个受试者经历被研究者认为与研究药物无关的两种SAE。全部AE(除一种以外)被认为与研究药物无关。1个受试者(3.8％)报告施加位点处的轻度皮肤烧灼感，该施加位点处的轻度皮肤烧灼感被判断为与研究药物有关并且持续了约2天。未报告施加位点瘙痒或刺痛的事件。对于临床化学和血液学实验室测试、或生命体征，没有临床上显著的发现，并且1个受试者(3.8％)具有与尿路感染(被判断为与研究治疗无关)相关的临床上显著的尿分析结果。
与其他研究一致，在局部施加RVT-501 0.5％软膏剂后，对于大多数受试者，观察到无全身性吸收或者极小的全身性吸收。10个受试者(40％)在一个或更多个时间点处在血浆中具有可测量的RVT-501的浓度和可测量的M11代谢产物的浓度，并且15个受试者(60％)在全部时间点处没有可测量的浓度。仅4个受试者(16％)在研究期间具有≥80ng/mL(最高值：1860ng/mL)的RVT-501的浓度。这些受试者之一还具有相对高的M11代谢物的血浆浓度(23.4ng/mL)。这些受试者的特应性皮炎的人口统计资料或基线严重程度(年龄2岁至8岁，2或3的IGA，34％至81％的BSA，5.8与30.5之间的EASI)没有趋势。在4周的每天两次施加之后，30.8％的受试者以从基线至少2分的减少实现清除或几乎清除的IGA。
对其他功效终点的评价还表明RVT-501对该小儿群体的特应性皮炎的正向作用。总计46.2％的受试者实现清除或几乎清除的IGA，61.5％的受试者实现EASI的至少50％的减少，并且在EASI、全部受影响的BSA、和瘙痒中观察到统计学上显著的从基线的百分比减少。
然而，功效的可能性的结论由于缺乏赋形剂对照而受到限制。
结论：RVT-501 0.5％软膏剂在患有广泛型特应性皮炎的小儿受试者中通常是安全的且耐受良好。在同一受试者中观察到两种SAE(二者都被评价为与研究治疗无关)。仅1个受试者报告施加位点烧灼感，并且无受试者报告施加位点瘙痒或刺痛。
在临床化学和血液学实验室测试、或生命体征中没有显著的变化或者或临床上有意义的变化。
10个受试者(40％)在一个或更多个时间点处在血浆中具有可测量的RVT-501的浓度和可测量的M11代谢物的浓度，并且这些中的大部分具有接近定量下限的浓度。4个受试者(16％)在一个或更多个时间点处在血浆中具有≥80ng/mL(最高值：1860ng/mL)的RVT-501的浓度。
如IGA评估、EASI评估、BSA评估、和瘙痒评估的减少所见，RVT-501 0.5％与特应性皮炎的改善相关。

Claims (25)

1.一种在有需要的患者中治疗皮肤病况的方法，所述方法包括局部地施加局部用组合物，所述局部用组合物包括治疗有效量的甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸、PEG 400、PEG 4000、白凡士林、维生素E、单硬脂酸甘油酯/甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、和水。
2.如权利要求1所述的方法，其中甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸的浓度为所述局部用组合物的重量的约0.01％至约5％。
3.如权利要求1所述的方法，其中PEG 400的浓度为所述局部用组合物的重量的约25％至约75％。
4.如权利要求1所述的方法，其中PEG 4000的浓度为所述局部用组合物的重量的约15％至约35％。
5.如权利要求1所述的方法，其中白凡士林的浓度为所述局部用组合物的重量的约1％至约10％。
6.如权利要求1所述的方法，其中维生素E的浓度为所述局部用组合物的重量的约0.01％至约5％。
7.如权利要求1所述的方法，其中单硬脂酸甘油酯/甘油酯的浓度为所述局部用组合物的重量的约2％至约15％。
8.如权利要求1所述的方法，其中肉豆蔻酸异丙酯的浓度为所述局部用组合物的重量的约2％至约25％。
9.如权利要求1所述的方法，其中水的浓度为所述局部用组合物的重量的约0.1％至约10％。
10.如权利要求1所述的方法，其中甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸为0.2重量％，PEG 400为50.5重量％，PEG 4000为25.0重量％，白凡士林为4.4重量％，维生素E为0.1重量％，单硬脂酸甘油酯/甘油酯为8.0重量％，肉豆蔻酸异丙酯为10.0重量％，并且水为2.0重量％。
11.如权利要求1所述的方法，其中甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲基氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸为0.5重量％，PEG 400为50.5重量％，PEG 4000为25.0重量％，白凡士林为4.4重量％，维生素E为0.1重量％，单硬脂酸甘油酯/甘油酯为8.0重量％，肉豆蔻酸异丙酯为11.0重量％，并且水为2.0重量％。
12.如权利要求1所述的方法，其中所述皮肤病况选自由皮炎；银屑病；皮肤发痒；痤疮；皮肤的炎症和发红；与皮脂腺相关的紊乱；油性皮肤；皮肤干燥；红斑痤疮；灼伤；影响掌或跖的紊乱；皮肤的遗传性紊乱；疣；及其任何组合组成的组。
13.如权利要求12所述的方法，其中皮炎选自由特应性皮炎、接触性皮炎、变应性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎、瘀滞性皮炎、脂溢性皮炎、慢性皮炎、湿疹、及其任何组合组成的组。
14.如权利要求12所述的方法，其中银屑病选自由斑块型银屑病、滴状银屑病、反转型银屑病、脓疱型银屑病、红皮病型银屑病、及其任何组合组成的组。
15.如权利要求12所述的方法，其中皮肤发痒选自由瘙痒、痒疹、毛发红糠疹、慢性单纯性苔癣、扁平苔癣、及其任何组合组成的组。
16.如权利要求12所述的方法，其中痤疮选自由寻常型痤疮、囊性痤疮、炎性痤疮、非炎性痤疮、及其任何组合组成的组。
17.如权利要求12所述的方法，其中皮肤的炎症和发红选自由脂溢性皮炎、荨麻疹湿疹、荨麻疹、脂溢性湿疹、及其任何组合组成的组。
18.如权利要求12所述的方法，其中与皮脂腺相关的紊乱选自由痤疮、毛囊角化过度、皮脂增多、皮脂腺腺瘤、皮脂腺增生、过度皮脂产生、皮脂溢、皮脂腺瘤、皮脂腺癌、脂溢性皮炎、皮脂腺囊肿、及其任何组合组成的组。
19.如权利要求12所述的方法，其中油性皮肤是皮脂溢。
20.如权利要求12所述的方法，其中皮肤干燥选自由皮脂增多、鳞癣、干燥病、及其任何组合组成的组。
21.如权利要求12所述的方法，其中灼伤是晒伤。
22.如权利要求12所述的方法，其中影响掌或跖的紊乱选自由掌跖脓疱病、剥脱性角质松解症、及其任何组合组成的组。
23.如权利要求12所述的方法，其中皮肤的遗传性紊乱是达里埃氏病。
24.如权利要求1所述的方法，其中所述患者是青少年。
25.如权利要求1所述的方法，其中所述皮肤病况是特应性皮炎。
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