KR20200097297A - Pde-4 억제제의 국소 연고 제형 및 피부 병태 치료에서의 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본원의 구현예는 치료적 유효량의 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈아미드산, PEG 400, PEG 4000, 백색 바셀린, 비타민 E, 글리세롤 모노스테아레이트/글리세라이드, 이소프로필 미리스테이트, 및 물을 포함하는 국소용 조성물에 관한 것이다. 국소용 조성물은 아토피성 피부염을 포함하는 다양한 피부 병태를 치료하는데 사용될 수 있다. 치료되는 환자는 소아, 청소년 및 성인을 포함한다.

Description

PDE-4 억제제의 국소 연고 제형 및 피부 병태 치료에서의 이의 용도
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2017년 12월 7일자로 출원된 미국 가출원 제62/595,943호, 2018년 2월 23일자로 출원된 미국 가출원 제62/634,242호, 및 2018년 7월 9일자로 출원된 미국 가출원 제62/695,389호의 35 U.S.C. 119(e)에 따른 우선권 이점을 주장하며, 이들 각각의 개시내용은 그 전문이 참조로 포함되어 있다.
본원의 구현예는 치료적 유효량의 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈아미드산, PEG 400, PEG 4000, 백색 바셀린, 비타민 E, 글리세롤 모노스테아레이트/글리세라이드, 이소프로필 미리스테이트, 및 물을 포함하는 국소용 조성물에 관한 것이다.
본원의 일부 구현예는 치료적 유효량의 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈아미드산, PEG 400, PEG 4000, 백색 바셀린, 비타민 E, 글리세롤 모노스테아레이트/글리세라이드, 이소프로필 미리스테이트, 및 물을 포함하는 국소용 조성물을 국소로 적용하는 것을 포함하는 이를 필요로 하는 환자에서 피부 병태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 상기 환자는 청소년이다. 특정 구현예에서, 상기 피부 병태는 아토피성 피부염이다.
본 발명의 본질 및 이점을 보다 충분히 이해하기 위해서는 첨부된 도면과 관련하여 취해진 다음의 상세한 설명을 참조해야 하며, 여기서:
도 1은 본원의 구현예의 국소 제형을 적용하고 24시간 후에 각각의 공여체의 각질층에서 수집한 본원의 구현예의 화학식 (I)의 화합물의 평균량(μg)을 도시한다.
도 2는 본원의 구현예의 국소 제형을 적용하고 24시간 후에 각각의 공여체의 표피에서 수집한 본원의 구현예의 화학식 (I)의 화합물의 평균량(μg)을 도시한다.
도 3은 본원의 구현예의 국소 제형을 적용하고 24시간 후에 각각의 공여체의 진피에서 수집한 본원의 구현예의 화학식 (I)의 화합물의 평균량(μg)을 도시한다.
도 4는 실시예 2에 사용된 프로토콜의 타임라인을 도시한다.
도 5는 아토피성 피부염 병변이 있는 피부에 대한 정상 피부의 헤마톡실린 및 에오신 염색을 보여준다. DNCB 유발 피부에서 표피 증식, 과각화증, 궤양형성, 및 면역 세포 침윤에 주목한다.
도 6은 40x 배율에서 예방적으로(왼쪽) 또는 치료적으로(오른쪽) 아토피성 피부염 피부 병변에 대해 치료된 피부 섹션의 헤마톡실린 및 에오신 염색을 보여준다.
도 7은 예방적(위) 및 치료적(아래) 연구로부터 선택된 사이토카인 데이터를 도시한다. 주요 사이토카인은 IL-6(왼쪽), IL-17(중간) 및 TNF-α(오른쪽)이다. 각 연구에서 15일에 피부 샘플로부터 데이터를 수집하고 루미넥스(LUMINEX) 패널에서 실행하였다.
도 8은 예방적(위) 및 치료적(아래) 연구에서의 스크래칭 검정 결과를 도시한다.
도 9는 ITT 집단에서 4주차에 IGA에서의 반응(0/1 + 2점 개선)을 제공한다.
도 10은 PPS 집단에서 4주차에 IGA에서의 반응(0/1 + 2점 개선)을 제공한다.
도 11은 ITT 집단에서 4주차에 IGA에서의 반응(0/1)을 제공한다.
도 12는 PPS 집단에서 4주차에 IGA에서의 반응(0/1)을 제공한다.
도 13은 ITT 집단에서 IGA 반응(0/1 + 2점 개선) 동역학을 제공한다.
도 14는 PPS 집단에서 IGA 반응(0/1 + 2점 개선) 동역학을 제공한다.
도 15는 ITT 집단에서 기준선에서의 EASI % 개선 및 ITT 집단에서의 4주 EASI % 개선을 도시한다.
도 16은 ITT 집단에 대해 4주차에 EASI 50/75/90 반응자 데이터를 제공한다.
도 17은 PPS 집단에 대해 4주차에 EASI 50/75/90 반응자 데이터를 제공한다.
도 18은 ITT 집단에서 기준선에서의 NRS(가려움증)의 개선을 도시한다.
도 19는 ITT 집단에서 4주차에 기준선에서의 NRS(가려움증)의 개선을 도시한다.
도 20은 PPS 집단에서 4주차에 기준선에서의 NRS(가려움증)의 개선을 도시한다.
도 21은 ITT 집단에서 기준선에서의 BSA % 개선 및 4주 BSA % 개선을 도시한다.
본 발명은 기술된 특정 방법, 조성물 또는 방법론에 제한되지 않으며, 이는 다양할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 용어는 특정 버전 또는 구현예만을 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 언급된 모든 간행물은 이의 전문이 참조로 포함된다. 본원의 어떠한 것도 본 발명이 선행 발명에 의해 이러한 개시를 앞당길 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
본원 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥상 명백하게 다르게 지시되지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다는 점에 유의해야 한다.
본원에 사용된 용어 "약"은 사용되는 수의 수치의 + 또는 - 10%를 의미한다. 따라서, 약 50%는 45% 내지 55%의 범위를 의미한다.
조성물과 함께 사용될 때 "투여"는 조성물을 환자에게 투여하여 조성물이 표적화된 조직, 예를 들어 피부에 긍정적으로 영향을 미치는 것을 의미한다. 조성물의 "투여"는, 예를 들어, 국소 투여에 의해 또는 다른 공지된 기술과 함께 달성될 수 있다. 투여는 자가-투여일 수 있으며, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체가 조성물을 투여하거나 또는 투여는 의료 또는 다른 건강 관리 전문가 또는 이러한 치료를 필요로 하는 대상체의 관리인에 의한 것일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "청소년"은 약 12세에서 17세 미만의 사람이다.
용어 "환자" 및 "대상체"는 상호교환 가능하며 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 임의의 사람을 의미하는 것으로 간주될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 환자 또는 대상체는 성인, 청소년, 소아 또는 영아이다. 일부 구현예에서, 상기 환자 또는 대상체는 18세 이상의 성인이다. 일부 구현예에서, 상기 환자 또는 대상체는 12세 내지 17세의 청소년이다. 일부 구현예에서, 상기 환자 또는 대상체는 2세 내지 11세의 소아 개인이다.
본원에 사용된 용어 "포함하는(comprising)", "포함하다(comprise)", "포함하다(comprises)" 및 "포함된(comprised)"은 포괄적이거나 개방적인 것이며, 언급되지 않은 추가 요소 또는 방법 단계를 배제하지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "이루어지다(consists of)" 또는 "이루어진(consisting of)"은 조성물 또는 방법이 특정 구현예 또는 청구범위에 구체적으로 언급된 요소, 단계 또는 성분만을 포함한다는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "본질적으로 이루어진" 또는 "본질적으로 이루어지다"는 조성물 또는 방법이 명시된 물질 또는 단계 및 청구된 발명의 기본 및 신규 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것만을 포함한다는 것을 의미한다.
본원에 개시된 특정 구현예는 "포함하는"보다는 "이루어진" 또는 "본질적으로 이루어진"이라는 언어를 사용하여 청구범위에서 추가로 제한될 수 있다. 다시 말해서, 본원에 기술된 구현예는 "포함하는" 또는 "포함하다"라는 문구를 사용하지만, 본원에 기술된 임의의 구현예는 "이루어진"/"이루어지다" 또는 "본질적으로 이루어진"/"본질적으로 이루어지다"로 대체될 수 있다.
용어 "피부염"은 피부의 염증을 유발하고 가려움, 붉은 피부 및 발진을 특징으로 하는 피부 병태 그룹을 지칭하기 위해 사용된다. 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 자극성 접촉 피부염, 정체 피부염, 지루성 피부염, 만성 피부염, 및 습진이 이 그룹에 포함된다.
용어 "치료적 유효량"은 원하는 효과를 달성하는데 필요하거나 충분한 본원에 기재된 구현예의 조성물의 양을 지칭한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 원하는 효과는, 적절한 경우, 의학적 치료, 미용 치료 및/또는 예방 치료를 제한 없이 포함할 수 있다.
용어 "박탈성 각질용해증" 또는 "각질용해증 박탈성"은 건성 피부 및 표층의 공기로 채워진 물집을 특징으로 하는 피부 병태를 지칭한다. 이 물집은 매우 쉽게 벗겨질 수 있으며 붉고 연한 부위를 남길 것이다.
"모낭의 각화항진"은 여드름의 발병 기전에서 핵심적인 역할을 하며, 모낭의 세포는 응집되어 피부 표면에서 정상적으로 탈피되지 않아 미세면포(microcomedone)를 유발한다.
용어 "겔레올(Geleol)™"은 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세롤 모노스테아레이트/글리세라이드를 지칭한다.
용어 "어린선"은 건조하고, 두껍고, 인설(scaly)이 있는 피부를 특징으로 하는 유전자 피부 장애를 지칭한다.
본원에 개시된 각각의 구현예에서, 조성물 및 방법은, "이를 필요로 하는"으로도 지칭될 수 있는, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체와 함께 또는 대상체에서 사용될 수 있다. 본원에 사용된 어구 "이를 필요로 하는"은 대상체가 특정 방법 또는 치료법을 필요로 하는 것으로 식별되었고, 그 특정 목적을 위해 대상체에게 치료가 제공되었음을 의미한다.
용어 "모낭 각화증" 또는 "대리어병(Darier's disease)"은 때때로 고름을 포함하는 피부의 어두운 피각질의 패치가 특징인 유전적 장애를 지칭한다.
용어 "만성단순태선"은 만성 가려움증 및 긁기를 특징으로 하는 피부 장애를 지칭한다. 끊임없는 긁기는 두껍고 가죽 같은 어둡고 (태선화) 피부를 유발한다.
용어 "편평태선"은 허리, 손목 및 발목의 가려운 적자색 다각형 모양의 피부 병변을 특징으로 하는 질환을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈아미드산", "E6005" 또는 "RVT-501"은 또한 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈아미드산 메틸 에스테르, 메틸 4-[(3-[6,7-디메톡시-2-(메틸아미노)퀴나졸린-4-일]페닐)카바모일]벤조에이트, 및 메틸 4-[({3-[6,7-디메톡시-2-(메틸아미노)퀴나졸린-4-일]페닐}아미노)카보닐]벤조에이트를 포함하는, 화합물의 대안적인 명칭을 지칭할 것이다. RVT-501 또는 E6005로 나타낸 화합물은 하기 구조를 갖는 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈아미드산이다:
Figure pct00001
.
조성물의 담체, 희석제, 부형제 및 시약 또는 다른 성분을 지칭하는 것과 같이, 본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는" 및 이의 문법적 변형은 최종 조성물에 사용된 물질이 일반적으로 환자에게, 특히 피부에 자극적이거나 달리 유해하지 않으며, 바람직하게는 일반적 외관, pH, 색, 냄새 및 질감(촉감)과 관련하여 쾌적하고 잘 용인되며, 예를 들어, 이들은 허용될 수 없는 끈적끈적한(점착성), 유성 또는 건조성이 아니며, 이들은 쉽게 퍼져서 허용 가능한 흡수 속도로 피부에 흡수됨을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "E6005의 대사물", "ER-392710" 또는 "M11"은 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈아미드산의 대사물을 지칭한다. M11의 화합물은 4-((3-(6,7-디메톡시-2-(메틸아미노)퀴나졸린-4-일)페닐)카바모일)벤조산이고 하기의 구조를 갖는다:
Figure pct00002
.
용어 "모공성 홍색 비강진"은 붉은 오렌지색, 스케일링 플라크 및 각화성 모낭 구진을 특징으로 하는 만성 장애 그룹을 지칭한다. 증상은 피부에 붉은 오렌지색 패치, 심한 박리, 불편한 가려움증, 발과 손에 피부가 두꺼워짐, 모낭 주변의 굵은 돌기 등을 포함할 수 있다.
용어 "건선"은 붉고, 가렵고 인설이 있는 비정상적인 피부 패치를 특징으로 하는 자가면역 질환을 지칭한다. 건선에는 5가지 주요 유형이 있다: 판상형, 방울, 역위, 고름물집, 홍색피부.
용어 "소양증" 또는 "가려움발진"은 다양한 질병으로 인한 피부의 가려움증을 지칭한다.
용어 "수장족저농포증"은 손바닥과 발바닥에 영향을 미치는 만성 농포 상태를 지칭한다.
용어 "주사"는 발적, 여드름, 종창, 및 작은 표층의 확장된 혈관을 특징으로 하는 피부 병태를 지칭한다.
용어 "피지선종"은 피부의 작은 돌기를 지칭하며, 다수의 작은 돌기가 나타날 때는 "피지샘증식"이라고 한다.
용어 "피지선"은 피지를 분비하는 단엽성 또는 다엽성 샘을 포함한다. 피지선은 털피지샘단위, 포다이스 반점(fordyce spot), 마이봄선, 차이스 및 몽고메리 젖꽃판 결절 샘(glands of the Zeiss and Montgomery areolar tubercles)을 포함한다.
어구 "피지선과 관련된 장애"는 피지선과 관련된 질환, 병태 및 증상을 포함한다. 피지선과 관련된 장애는 여드름, 지루, 피지샘상피종(sebaceoma), 지선암, 지루성 피부염, 피지낭, 피지선종 및 피지샘증식을 포함한다.
용어 "지루"는 지성 피부를 포함한다.
용어 "지루성 피부염"은 인설, 인설, 편상, 가려움증, 및 붉은 피부를 특징으로 하는 염증성 피부 장애를 포함하며, 진균, 유전, 환경, 호르몬 및 면역 기능 장애에 의해 유발된 지루성 피부염을 포함한다.
용어 "피지낭"은 단발성 피지낭종(steatocystoma simplex)(예를 들어, 단순 피지관 낭종(simple sebaceous duct cyst) 및 단발 피지낭종(solitary steatocystoma)) 및 다발성 피지낭종(예를 들어, 표피 다낭성 질환(epidermal polycystic disease) 및 피지낭종증)을 포함한다.
용어 "피지샘증식"은 피지선의 확대를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "피부"는 환경 자극으로부터 대상체를 보호하고, 신체의 온도를 조절하며, 외부 감각을 허용하는 신체 기관을 지칭한다. "피부"는 3개의 층으로 분리된다: 멜라닌 세포를 함유하는 표피라 불리는 최외곽 층; 결합 조직, 모공 및 땀샘을 함유하는 진피; 지방과 결합 조직으로 구성된 피하조직이라고 하는 가장 깊은 피하 층.
본원에 사용된 용어 "국소로" 및 "국소"는 본 발명의 조성물을 피부 및 점막의 표면에 적용하는 것을 지칭한다.
"국소 적용" 또는 "국소 투여"는 표피 또는 진피의 병태를 치료하기 위해 조성물을 전달하는 것을 지칭하며, 여기서 국소용 조성물은 피부에 적용되고 국소로 작용하고 전신 효과가 없다. 약물의 국소 투여는 종종, 예를 들어, 다양한 피부 장애의 치료시 유리하게 적용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "국소 제형" 및 "국소용 조성물"은 피부 또는 점막에 적용될 수 있는 제형 또는 조성물을 지칭한다. 국소 제형 또는 조성물은, 예를 들어, 환자에게 치료적 이익을 제공하거나 소비자에게 미용적 이익을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 국소 제형 또는 조성물은 크림, 포옴, 겔, 로션 또는 연고의 형태로 제공될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료된" 또는 "치료하는"은 치료적 처치, 미용적 처치 및/또는 예방적 또는 방지적 조치를 지칭하며, 여기서 목적은 바람직하지 않은 생리학적 상태, 장애 또는 질환을 예방, 감소, 제거 또는 둔화(저하)시키거나 유익하거나 바람직한 임상 결과(예를 들어, 여드름, 면포, 여드름, 또는 브레이크아웃(breakout) 감소)를 얻는 것이다. 본 발명의 목적을 위해, 유리한 또는 바람직한 임상 결과는 증상의 완화; 병태, 장애 또는 질환의 정도의 축소; 병태, 장애 또는 질환 상태의 안정화(즉, 악화되지 않음); 병태, 장애 또는 질환의 발병 지연 또는 진행 둔화; 병태, 장애 또는 질환 상태의 개선; 및 감지 가능하든 감지 불가능 하든 차도(부분적으로든 완전하든), 또는 병태, 장애 또는 질환의 향상 또는 개선을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 치료에는 과도한 수준의 원치 않는 이상 사례 없이 임상적으로 유의한 반응을 이끌어내는 것이 포함된다.
용어 "사마귀"는 인유두종 바이러스(HPV) 유형의 감염으로 인해 유발된 피부의 나머지 부분과 색상이 비슷한 작고 거칠고 단단한 혹을 지칭한다. 다음을 포함하는 다수의 유형이 존재한다: 보통 사마귀, 족저 사마귀, 실모양 사마귀, 및 생식기 사마귀.
달리 지시되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 사용된 성분의 양, 분자량, 반응 조건 등과 같은 특성을 나타내는 모든 수는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 지시되지 않는 한, 명세서 및 첨부된 청구범위에 제시된 수치 파라미터는 본 발명에 의해 얻고자 하는 원하는 특성에 따라 변할 수 있는 근사치이다.
본원에서 값의 범위의 언급은 단지 그 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 언급하는 속기 방법으로서 기능하도록 의도된다. 본원에서 달리 지시되지 않는 한, 각각의 개별 값은 마치 본원에 개별적으로 언급된 것처럼 명세서에 포함된다. 본원에 기술된 모든 방법은 본원에서 달리 지시되거나 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 및 모든 예 또는 예시적인 언어(예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 설명하기 위한 것이며, 달리 청구된 본 발명의 범위를 제한하지는 않는다. 본 명세서의 어떤 언어도 본 발명의 실시에 필수적인 임의의 청구되지 않은 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.
본원에 개시된 본 발명의 대안적인 요소 또는 구현예의 그룹핑은 제한적인 것으로 해석되지 않아야 한다. 각각의 그룹 구성원은 개별적으로 또는 그룹의 다른 구성원 또는 본원에서 발견된 다른 요소와의 임의의 조합으로 언급되고 청구될 수 있다. 편의성 및/또는 특허성의 이유로 그룹의 하나 이상의 구성원이 그룹에 포함되거나 그룹에서 삭제될 수 있을 것으로 예상된다.
화학식 (I)의 화합물
일부 구현예에서, 화학식 (I)로 나타낸 화합물은 하기 구조를 갖는 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈아미드산(RVT-501)이다:
[화학식 I]
Figure pct00003
상기 화합물 및 이러한 화합물을 제조하는 방법은 미국 특허 제7,939,540호 및 제8,530,654호에 추가로 기재되어 있으며, 이들은 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함되어 있다.
광학 이성질체--부분입체이성질체--기하 이성질체―토오토머. 본원에 기재된 화합물은 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 에난티오머로 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물이 둘 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우, 이는 부분입체이성질체로서 추가로 존재할 수 있다. 본원의 구현예는 실질적으로 순수한 분해된 에난티오머, 라세미 혼합물, 및 부분입체이성질체의 혼합물과 같은 모든 가능한 입체이성질체를 포함한다. 화학식은 특정 위치에서 명확한 입체화학 없이 표시된다. 본원의 구현예는 이러한 화학식의 모든 입체이성질체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 에난티오머의 부분입체이성질체 쌍은, 예를 들어, 적합한 용매로부터의 분별 결정화에 의해 분리될 수 있고, 이렇게 수득된 에난티오머 쌍은 통상적인 수단, 예를 들어, 분해제로서 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 또는 키랄 HPLC 컬럼 상에서 개별 입체이성질체로 분리될 수 있다. 또한, 일반식의 화합물의 임의의 에난티오머 또는 부분입체이성질체는 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 공지된 구성의 시약을 사용하여 입체특이적 합성에 의해 수득될 수 있다. 본원에 기재된 구현예는 본원에 개시된 화학식 (I)의 화합물의 모든 이성질체, 예를 들어 기하 이성질체, 광학 이성질체, 입체이성질체, 또는 토오토머, 및 이성질체 혼합물을 포함한다. 본원의 구현예는 라세미 형태 및 광학 활성 형태 둘 다를 포함한다. 구현예는 또한 단결정 형태 또는 이들의 혼합물을 추가로 포함한다. 게다가, 본원의 구현예는 또한 화합물의 비정질 형태, 무수물 및 수화물 형태를 포함한다. 또한, 본원의 구현예는 또한 본원에 개시된 화합물의 대사물, 염, 수화물 및 전구-약물을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물의 염은 무기산 염, 유기산 염, 무기 염기성 염, 유기 염기성 염, 산성 또는 염기성 아미노산 염 등을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 무기산 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트 등을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트 또는 포스페이트로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 유기산 염은 아세테이트, 석시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 락테이트, 스테아레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트 또는 벤젠설포네이트를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 염은 메탄설포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트일 수 있다.
일부 구현예에서, 무기 염기성 염은 다음을 포함할 수 있다: 알칼리 금속염 예를 들어 나트륨 염 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염 예를 들어 칼슘 염 또는 마그네슘 염; 알루미늄 염; 암모늄 염 등. 일부 구현예에서, 유기 염기성 염은 디에틸아민 염, 디에탄올아민 염, 메글루민 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민 염 등을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 산성 아미노산 염은 아스파르테이트 및 글루타메이트를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 염기성 아미노산 염은 아르기닌 염, 리신 염, 오르니틴 염 등을 포함할 수 있다.
국소 제형
일부 구현예에서, 활성 성분은 하기의 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈아미드산(RVT-501)이다:
Figure pct00004
본원의 구현예는 치료적 유효량의 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈아미드산, PEG 400, PEG 4000, 백색 바셀린, 비타민 E, 글리세롤 모노스테아레이트/글리세라이드, 이소프로필 미리스테이트, 및 물을 포함하는 국소용 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈아미드산은 국소용 조성물의 약 0.01중량% 내지 약 5중량%의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, PEG 400은 국소용 조성물의 약 25중량% 내지 약 75중량%의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, PEG 4000은 국소용 조성물의 약 15중량% 내지 약 35중량%의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 백색 바셀린은 국소용 조성물의 약 1중량% 내지 약 10중량%의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 비타민 E는 국소용 조성물의 약 0.01중량% 내지 약 5중량%의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 글리세롤 모노스테아레이트/글리세라이드는 국소용 조성물의 약 2중량% 내지 약 15중량%의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 이소프로필 미리스테이트는 국소용 조성물의 약 2중량% 내지 약 25중량%의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 물은 국소용 조성물의 약 0.1중량% 내지 약 10중량%의 농도로 존재한다.
특정 구현예에서, 국소용 조성물은 0.2중량%의 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈아미드산, 50.5중량%의 PEG 400, 25.0중량%의 PEG 4000, 4.4중량%의 백색 바셀린, 0.1중량%의 비타민 E, 8.0중량%의 글리세롤 모노스테아레이트/글리세라이드, 10.0중량%의 이소프로필 미리스테이트, 및 2.0중량%의 물을 포함한다.
특정 구현예에서, 국소용 조성물은 0.5중량%의 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈아미드산, 50.5중량%의 PEG 400, 25.0중량%의 PEG 4000, 4.4중량%의 백색 바셀린, 0.1중량%의 비타민 E, 8.0중량%의 글리세롤 모노스테아레이트/글리세라이드, 10.0중량%의 이소프로필 미리스테이트, 및 2.0중량%의 물을 포함한다.
본원의 구현예는 치료적 유효량의 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈아미드산 및 약제학적으로 허용되는 국소 부형제를 포함하는 국소용 조성물에 관한 것이며, 여기서 국소용 조성물의 AUC의 평균 비율(로그-변환된 데이터에 기초한 집단 기하 평균)에 대한 90% 신뢰 구간은 전술한 국소용 조성물 중 어느 하나의 AUC의 80-125% 내에 있고, 국소용 조성물의 Cmax의 평균 비율에 대한 90% 신뢰 구간은 전술한 동일한 국소용 조성물의 Cmax의 70-143% 내에 있다.
본 발명의 국소용 조성물은 액체, 토너, 용액, 스프레이, 에멀젼, 보습제, 선스크린, 크림, 로션, 마스크, 현탁액, 분쇄물, 겔, 젤리, 페이스트, 포옴, 연고, 샴푸, 접착제, 혈청, 처리된 천 또는 패드 등으로서 당업자에 의해 제형화될 수 있다. 일부 구현예에서 국소용 조성물은 점안액, 점이액 또는 치아의 표면에 도포될 수 있는 조성물로서 제형화된다.
본원에 기재된 구현예에서, 국소용 조성물은 에어로졸, 스프레이, 펌프-팩, 브러쉬, 면봉 또는 기타 어플리케이터를 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 당해 분야에 공지된 임의의 수단에 의해 피부에 적용될 수 있다. 어플리케이터는 계량 용량 에어로졸, 축적 에너지 계량 용량 펌프 또는 수동 계량 용량 펌프와 같은 고정 또는 가변 계량 용량 적용을 제공할 수 있다.
본원에 기재된 구현예에서, 국소용 조성물은 부위에 1일 1회 또는 1일 수회 적용되도록 제형화된다.
국소 제형의 사용 방법
본원에 기재된 구현예는 치료적 유효량의 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈아미드산, PEG 400, PEG 4000, 백색 바셀린, 비타민 E, 글리세롤 모노스테아레이트/글리세라이드, 이소프로필 미리스테이트, 및 물을 포함하는 국소용 조성물을 국소로 적용하는 것을 포함하는 이를 필요로 하는 환자에서 경증 내지 중등증 아토피성 피부염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본원에 기재된 구현예에서 환자는 상이한 환자 집단일 수 있고, 여기서 환자는 소아, 청소년, 또는 성인일 수 있다. 본원에 기재된 구현예에서, 치료적 유효량의 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈아미드산은 0.2% 또는 0.5%이다. 본원에 기재된 구현예에서, 국소용 조성물은 1일 1회 또는 1일 2회 적용된다. 본원에 기재된 구현예는 실시예 2: 아토피성 피부염의 치료, 실시예 3: 아토피성 피부염이 있는 성인 및 청소년 대상체에서 RVT-501의 2상 연구, 실시예 6: 경증 내지 중등증 아토피성 피부염이 있는 소아 환자에서 RVT-501 국소 연고의 효능, 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 2상 연구, 또는 실시예 7: 아토피성 피부염이 있는 소아 환자에서 RVT-501 국소 연고의 안전성, 내약성 및 약동학 평가를 위한 공개 임상 연구에 따라서 이를 필요로 하는 환자에서 경증 내지 중등증 아토피성 피부염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본원의 구현예는 치료적 유효량의 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈아미드산, PEG 400, PEG 4000, 백색 바셀린, 비타민 E, 글리세롤 모노스테아레이트/글리세라이드, 이소프로필 미리스테이트, 및 물을 포함하는 국소용 조성물을 국소로 적용하는 것을 포함하는 이를 필요로 하는 환자에서 피부 병태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 환자는 청소년이다.
일부 구현예에서, 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈아미드산은 국소용 조성물의 약 0.01중량% 내지 약 5중량%의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, PEG 400은 국소용 조성물의 약 25중량% 내지 약 75중량%의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, PEG 4000은 국소용 조성물의 약 15중량% 내지 약 35중량%의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 백색 바셀린은 국소용 조성물의 약 1중량% 내지 약 10중량%의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 비타민 E는 국소용 조성물의 약 0.01중량% 내지 약 5중량%의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 글리세롤 모노스테아레이트/글리세라이드는 국소용 조성물의 약 2중량% 내지 약 15중량%의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 이소프로필 미리스테이트는 국소용 조성물의 약 2중량% 내지 약 25중량%의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 물은 국소용 조성물의 약 0.1중량% 내지 약 10중량%의 농도로 존재한다.
특정 구현예에서, 이를 필요로 하는 환자에서 피부 병태를 치료하는 방법은 0.2중량%의 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈아미드산, 50.5중량%의 PEG 400, 25.0중량%의 PEG 4000, 4.4중량%의 백색 바셀린, 0.1중량%의 비타민 E, 8.0중량%의 글리세롤 모노스테아레이트/글리세라이드, 10.0중량%의 이소프로필 미리스테이트, 및 2.0중량%의 물을 포함하는 국소용 조성물을 국소로 적용하는 것을 포함한다.
특정 구현예에서, 이를 필요로 하는 환자에서 피부 병태를 치료하는 방법은 0.5중량%의 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈아미드산, 50.5중량%의 PEG 400, 25.0중량%의 PEG 4000, 4.4중량%의 백색 바셀린, 0.1중량%의 비타민 E, 8.0중량%의 글리세롤 모노스테아레이트/글리세라이드, 10.0중량%의 이소프로필 미리스테이트, 및 2.0중량%의 물을 포함하는 국소용 조성물을 국소적으로 적용하는 것을 포함한다.
본원의 구현예는 치료적 유효량의 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈아미드산 및 약제학적으로 허용되는 국소 부형제를 포함하는 국소용 조성물에 관한 것이며, 여기서 국소용 조성물의 AUC의 평균 비율(로그-변환된 데이터에 기초한 집단 기하 평균)에 대한 90% 신뢰 구간은 전술한 국소용 조성물 중 어느 하나의 AUC의 80-125% 내에 있고, 국소용 조성물의 Cmax의 평균 비율에 대한 90% 신뢰 구간은 전술한 동일한 국소용 조성물의 Cmax의 70-143% 내에 있다.
특정 구현예에서, 이를 필요로 하는 환자에서 치료되는 피부 병태는 피부염; 건선; 가려운 피부; 여드름; 피부의 염증 및 발적; 피지선과 관련된 장애; 지성 피부; 건성 피부; 주사; 작열감(burn); 손바닥 또는 발바닥에 영향을 미치는 장애; 피부의 유전적 장애; 사마귀; 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 피부염은 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 자극성 접촉 피부염, 정체 피부염, 지루성 피부염, 만성 피부염, 습진, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 건선은 판상형 건선, 방울 건선, 역위 건선, 고름물집 건선, 홍색피부 건선, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 가려운 피부는 소양증, 가려움발진, 모공성 홍색 비강진, 만성단순태선, 편평태선, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 여드름은 보통 여드름, 낭포 여드름, 염증성 여드름, 비-염증성 여드름, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 피부의 염증 및 발적은 지루성 피부염, 두드러기 습진, 두드러기, 지루 습진, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 피지선과 관련된 장애는 여드름, 모낭의 각화항진, 세보스타시스(sebostasis), 피지선종, 피지샘증식, 과도한 피지 생산, 지루, 피지샘상피종, 지선암, 지루성 피부염, 피지낭, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 지성 피부는 지루이다. 일부 구현예에서, 건성 피부는 세보스타시스, 어린선, 건피증, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 작열감은 일광화상으로 인한 작열감(sunburn)이다. 일부 구현예에서, 손바닥 또는 발바닥에 영향을 미치는 장애는 수장족저농포증, 박탈성 각질용해증, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 피부의 유전적 장애는 대리어병이다.
일부 구현예에서, 이를 필요로 하는 환자에서 아토피성 피부염을 치료하는 방법은 치료적 유효량의 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈아미드산, PEG 400, PEG 4000, 백색 바셀린, 비타민 E, 글리세롤 모노스테아레이트/글리세라이드, 이소프로필 미리스테이트, 및 물을 포함하는 국소용 조성물을 국소적으로 적용하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 환자는 청소년이다.
일부 구현예에서, 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈아미드산은 국소용 조성물의 약 0.01중량% 내지 약 5중량%의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, PEG 400은 국소용 조성물의 약 25중량% 내지 약 75중량%의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, PEG 4000은 국소용 조성물의 약 15중량% 내지 약 35중량%의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 백색 바셀린은 국소용 조성물의 약 1중량% 내지 약 10중량%의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 비타민 E는 국소용 조성물의 약 0.01중량% 내지 약 5중량%의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 글리세롤 모노스테아레이트/글리세라이드는 국소용 조성물의 약 2중량% 내지 약 15중량%의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 이소프로필 미리스테이트는 국소용 조성물의 약 2중량% 내지 약 25중량%의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 물은 국소용 조성물의 약 0.1중량% 내지 약 10중량%의 농도로 존재한다.
특정 구현예에서, 이를 필요로 하는 환자에서 아토피성 피부염을 치료하는 방법은 0.2중량%의 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈아미드산, 50.5중량%의 PEG 400, 25.0중량%의 PEG 4000, 4.4중량%의 백색 바셀린, 0.1중량%의 비타민 E, 8.0중량%의 글리세롤 모노스테아레이트/글리세라이드, 10.0중량%의 이소프로필 미리스테이트, 및 2.0중량%의 물을 포함하는 국소용 조성물을 국소적으로 적용하는 것을 포함한다.
특정 구현예에서, 이를 필요로 하는 환자에서 아토피성 피부염을 치료하는 방법은 0.5중량%의 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈아미드산, 50.5중량%의 PEG 400, 25.0중량%의 PEG 4000, 4.4중량%의 백색 바셀린, 0.1중량%의 비타민 E, 8.0중량%의 글리세롤 모노스테아레이트/글리세라이드, 10.0중량%의 이소프로필 미리스테이트, 및 2.0중량%의 물을 포함하는 국소용 조성물을 국소적으로 적용하는 것을 포함한다.
본원에 기재된 구현예에서, 본 방법은 국소용 조성물을 1일 1회 적용하는 것에 관한 것이다. 본원에 기재된 구현예에서, 본 방법은 국소용 조성물을 1일 수회 적용하는 것에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 국소용 조성물은 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회 또는 1일 5회 적용된다. 일부 구현예에서, 국소용 조성물은 아침에 한 번 그리고 저녁에 한 번 적용된다. 일부 구현예에서, 국소용 조성물은 12시간마다, 11시간마다, 10시간마다, 9시간마다, 8시간마다, 7시간마다, 6시간마다, 5시간마다, 4시간마다, 3시간마다, 2시간마다, 또는 1시간마다 적용된다.
본원에 기재된 구현예에서, 본 방법은 신체의 피부 상의 다수의 부위에 국소용 조성물을 적용하는 것에 관한 것이다. 예를 들어, 국소용 조성물은 예방적으로 피부의 넓은 영역에 적용될 수 있거나, 국소용 조성물은 치료가 필요한 특정 부위에 적용될 수 있다. 일부 구현예에서, 국소용 조성물은 액체, 토너, 용액, 스프레이, 에멀젼, 보습제, 선스크린, 크림, 로션, 마스크, 현탁액, 분쇄물, 겔, 젤리, 페이스트, 포옴, 연고, 샴푸, 접착제, 혈청, 처리된 천 또는 패드로서 피부에 적용된다. 일부 구현예에서, 국소용 조성물은 점안액으로서 눈에 적용되거나, 점이액으로서 외이도 내에 또는 치아의 표면에 배치된다.
메틸 N-[3-(6,7- 디메톡시 -2- 메틸아미노퀴나졸린 -4-일)페닐] 테레프탈아미드산 및 이의 대사물의 혈청 수준을 검출하는 방법
본원의 구현예는 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈아미드산을 포함하는 국소용 조성물을 투여하는 단계, 및 환자의 혈중 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈아미드산 및 대사물의 수준을 분석하는 단계를 포함하는 환자에서 병태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 구현예에서, 대사물은 4-((3-(6,7-디메톡시-2-(메틸아미노)퀴나졸린-4-일)페닐)카바모일)벤조산이다.
본원의 구현예는 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈아미드산을 포함하는 국소용 조성물을 투여하는 단계, 및 소아의 혈중 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈아미드산 및 대사물의 수준을 분석하는 단계를 포함하는 소아에서 병태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 구현예에서, 대사물은 4-((3-(6,7-디메톡시-2-(메틸아미노)퀴나졸린-4-일)페닐)카바모일)벤조산이다.
구현예에서, 소아는 18세 미만, 15세 미만, 12세 미만, 10세 미만, 5세 미만, 3세 미만, 2세 미만 또는 1세 미만이다. 구현예에서, 소아는 영아이다. 구현예에서, 소아는 체중이 50 파운드 미만, 40 파운드 미만, 30 파운드 미만, 20 파운드 미만 또는 10 파운드 미만이다.
본원의 구현예는 약물의 국소용 조성물을 투여하는 단계, 환자의 혈액을 수집하는 단계, 및 혈중 약물 및 대사물의 수준을 분석하는 단계를 포함하는 치료 동안 환자의 혈중 약물 및 대사물의 수준을 모니터링하는 방법에 관한 것이다. 구현예에서, 약물은 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈아미드산이다. 구현예에서, 대사물은 4-((3-(6,7-디메톡시-2-(메틸아미노)퀴나졸린-4-일)페닐)카바모일)벤조산이다.
구현예에서, 소아 또는 환자의 혈중 약물 및/또는 대사물의 수준은 치료 권장 사항을 결정할 수 있으며, 허용 가능한 한계 내에 있는 환자의 혈중 약물 및/또는 대사물의 수준은 약물 치료를 계속하도록 권장할 수 있는 반면, 허용 가능한 한계를 벗어난 환자의 혈중 약물 및/또는 대사물의 수준은 약물 치료의 중단 또는 적용된 약물 치료량의 변화를 초래할 수 있다.
본원의 구현예는 a) 치료적 유효량의 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈아미드산을 포함하는 국소용 조성물을 국소로 적용하는 단계, b) 환자로부터 약 10 μL 내지 약 1 mL의 혈액 샘플을 수집하는 단계, c) 혈액 샘플을 건조된 혈반 카드(blood spot card) 상에 스팟팅(spotting)하는 단계, 및 d) 혈액 샘플을 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈아미드산 및 4-((3-(6,7-디메톡시-2-(메틸아미노)퀴나졸린-4-일)페닐)카바모일)벤조산의 수준에 대해 분석하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 환자에서 피부 병태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
구현예에서, 환자는 영아 또는 소아이고, 수집된 혈액의 용적은 약 1 mL, 약 500 μL, 약 100 μL, 약 50 μL, 약 40 μL, 약 30 μL, 약 25 μL, 약 20 μL, 약 15 μL, 또는 약 10 μL이다.
본원의 구현예는 a) 환자로부터 약 10 μL 내지 약 1 mL의 혈액 샘플을 수집하는 단계, b) 혈액 샘플을 건조된 혈반 카드 상에 스팟팅하는 단계, c) 건조된 혈반 카드로부터 약 3 mm 내지 약 10 mm 디스크를 펀칭하고 혈액 샘플을 처리하는 단계, d) UPLC-MS/MS(초고성능 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법)를 사용하여 처리된 혈액 샘플을 분석하는 단계, 및 e) 혈액 샘플 중 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈아미드산 및 4-((3-(6,7-디메톡시-2-(메틸아미노)퀴나졸린-4-일)페닐)카바모일)벤조산의 양을 정량화하는 단계를 포함하는 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈아미드산 및 4-((3-(6,7-디메톡시-2-(메틸아미노)퀴나졸린-4-일)페닐)카바모일)벤조산을 검출하는 방법에 관한 것이다.
구현예에서, 수집된 혈액의 용적은 약 1 mL, 약 500 μL, 약 100 μL, 약 50 μL, 약 40 μL, 약 30 μL, 약 25 μL, 약 20 μL, 약 15 μL, 또는 약 10 μL이다.
구현예에서, 건조된 혈반 카드로부터 펀칭된 디스크는 약 3 mm, 약 4 mm, 약 5 mm, 약 6 mm, 약 7 mm, 약 8 mm, 약 9 mm, 또는 약 10 mm이다.
구현예에서, 혈액 샘플로부터 정량화된 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈아미드산의 양은 약 1 mg/mL 내지 약 200 ng/mL이다. 구현예에서, 혈액 샘플로부터 정량화된 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈아미드산의 양은 3 ng/mL이다. 구현예에서, 혈액 샘플로부터 정량화된 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈아미드산의 양은 160 ng/mL이다.
구현예에서, 혈액 샘플로부터 정량화된 4-((3-(6,7-디메톡시-2-(메틸아미노)퀴나졸린-4-일)페닐)카바모일)벤조산의 양은 약 1 mg/mL 내지 약 200 ng/mL이다. 구현예에서, 혈액 샘플로부터 정량화된 4-((3-(6,7-디메톡시-2-(메틸아미노)퀴나졸린-4-일)페닐)카바모일)벤조산의 양은 3 ng/mL이다. 구현예에서, 혈액 샘플로부터 정량화된 4-((3-(6,7-디메톡시-2-(메틸아미노)퀴나졸린-4-일)페닐)카바모일)벤조산의 양은 160 ng/mL이다.
실시예
실시예 1: 피부 침투 연구
본 연구는 인체 표본(human cadaver) 피부를 갖는 시험관내 프란츠 유한 용량 모델(Franz finite dose model)을 사용하여 4개의 제형 및 1개의 약물 용액으로부터 인체 표본 피부 내로 및 인체 표본 피부를 가로지르는 활성 성분, 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈아미드산(RVT-501)의 침투를 평가하도록 설계되었다. 인산염 완충된 염수; pH 7.4 ± 0.1을 수용 배지로서 사용하였다. 각 세포에 양성 치환 피펫을 사용하여 10 μL/cm2의 각 제형을 1회 투여하였다. 용량 적용 후 미리 선택된 시간에, 500 μL의 수용 배지 분취액을 프란츠 셀의 샘플링 암을 통해 제거하고 동일한 용적의 새로운 수용 배지로 교체하였다. 유리 막대를 사용하여 제형을 피부의 전체 표면적을 균일하게 덮도록 퍼뜨렸다. 연구가 끝나면 세포를 해체하고 각 세포에서 피부를 조심스럽게 제거하였다. 각 피부 섹션을 0.5 mL의 추출 용액(수용 배지)으로 2회 세척하여 피부 표면으로부터 흡수되지 않은 제형을 수집하였다. 피부는 겸자를 사용하여 표피와 진피로 조심스럽게 분리되었다. 각각의 표피 및 진피 바이알에 균질화 용액(인산염 완충된 염수, pH 7.4)을 첨가하였다. 비드 균질화기(OMNI Bead Ruptor 24)를 사용하여 조직을 균질화하였다.
Figure pct00005
본 연구의 목적은 4개의 제형(B, C1, C2, 및 C3) 및 1개의 약물 용액(C4)으로부터 인체 표본 피부 내로 및 인체 표본 피부를 가로지르는 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈아미드산(RVT-501)의 침투를 평가하기 위한 것이었다. 그 결과, PEG-400 용액(C4)으로부터 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈아미드산(RVT-501)의 투과율이 가장 컸음을 나타냈다. 이것은 C4가 본 연구에서 양성 대조군으로 사용되었기 때문에 예상되었다. 약물 수준은 시험된 모든 제형에 대해 24시간에 수용체 배지에서 정량 한계 미만이었다. 공여체 1로부터의 결과는 C1이 B, C2, 및 C3에 비해 더 높은 투과율을 가짐을 시사하였다. 그러나, 공여체 2는 3개의 제형이 거의 동등한 투과율을 가짐을 시사하였다. 전체적으로, 공여체 1은 공여체 2에 비해 더 높은 투과 경향을 나타냈다. 공여체 1은 공여체 2보다 시각적으로 더 얇은 것으로 나타났음에 주목하였다. 또한, 0.2%와 0.5%의 두 강도 사이에서 용량 반응이 관찰되지 않았다. 더 큰 투과율을 갖는 C1의 유사한 경향이 두 공여체 모두에서 관찰되지 않았기 때문에, 제형 B, C1, C2 및 C3은 각질층(도 1), 표피(도 2) 및 진피(도 3) 내로의 투과율이 거의 동등했다고 결론 내릴 수 있다.
실시예 2: 아토피성 피부염의 치료
4일, 7일, 10일 및 13일에 귀와 등의 등쪽 피부에 디니트로클로로벤젠(DNCB)의 반복적인 경피적 적용에 의해 8-12주령의 특정 병원체-비함유(SPF) 암컷 NC/Nga 마우스(n=8/그룹)에서 아토피성 피부염(AD)을 유도하였다. NC/Nga 마우스는 아토피성 피부염에 대해 확립된 마우스 모델이다. 문헌 [Suto et al. NC/ Nga mice: a mouse model for atopic dermatitis; Int Arch Allergy Immunol. 1999; 120 Suppl 1:70-5]; 및 [Gao et al., Establishment of allergic dermatitis in NC/ Nga mice as a model for severe atopic dermatitis, Biol. Pharm. Bull. 2004 Sep; 27(9): 1376-81]을 참조한다.
예방적 연구 및 치료적 연구가 수행되었다:
1. 예방적 연구: 1-14일에 0.2% 제형(C1), 0.5% 제형(C2), RVT-501 위약, 타크로리무스 위약, 0.1% 타크로리무스, 또는 미처리(AD 대조군) 또는 AD의 모의-유도.
2. 치료적 연구: 8-14일에 0.2% 제형(C1), 0.5% 제형(C2), 활성 성분 위약, 타크로리무스 위약, 0.1% 타크로리무스, 또는 미처리(AD 대조군). 도 4를 참조한다.
스크래칭 검정은 두 연구에서 2, 8, 11, 14일에 수행되었다. 15일째에 조직병리학 및 사이토카인 분석을 위해 피부 샘플을 수거하였다. 모의-유도된 대 DNCB-유도된 마우스 피부의 조직병리학은 아토피성 피부염의 명확한 존재를 보여준다. 도 5를 참조한다.
AD-관련 병리에 대해 15일째에 피부 섹션을 검사하였다. 현미경 수준에서 DNCB에 의해 유도된 0.5% 제형(C2) 또는 0.1% 타크로리무스 약독화 AD 병변에 의한 예방적 처치. 도 6, 왼쪽 열을 참조한다. 치료적 처치로서, 0.5% 제형(C2) 및 0.1% 타크로리무스는 AD 병변 중증도의 감소 경향을 나타냈다. 도 6, 오른쪽 열을 참조한다. 이들 면역 조절제가 상이한 처리에 의해 어떻게 영향을 받는지를 조사하기 위해 각 연구가 끝나면 사이토카인 분석을 위해 피부 섹션을 수거하였다. 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈아미드산(RVT-501)의 예방적 투여는 G-CSF, GM-CSF, KC, MIP-1α, 및 TNF-α를 용량-의존적 방식으로 유의하게 감소시켰다. 추가로, 0.5% 제형(C2)은 IL-3, IL-6, IL-17, MCP-1, 및 MIP-1β를 감소시켰다. 치료적으로, Il-1β는 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈아미드산(RVT-501) 처리에 의해 유의한 용량-의존적 감소를 나타냈다. 0.5% 제형(C2)으로의 유의한 감소는 또한 IL-3, 에오탁신, G-CSF, GM-CSF, KC, MIP-1α, MIP-1β, 및 TNF-α에서도 관찰되었다. 치료제로서, 0.1% 타크로리무스는 IL-1α, IL-1β, IL-4, IL-5, IL-10, IL-12(p40), IL-13, 에오탁신, GM-CSF, KC, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, RANTES, 및 TNF-α를 유의하게 감소시켰다. 이들 염증성 사이토카인 및 케모카인의 감소는 0.5% 제형(C2) 및 0.1% 타크로리무스를 사용하는 두 연구에서 조직병리학을 통해 관찰되는 바와 같이 면역 세포 침윤의 감소에 기여할 가능성이 있다. 도 7을 참조한다.
모든 처리 그룹은 예방적 연구에서 위약에 비해 긁기가 상당히 감소된 것으로 나타났다. 치료제로서, 0.1% 타크로리무스는 14일째에 긁기가 상당히 감소된 것으로 나타났다. 도 8을 참조한다.
결론: 예방적 연구는 RVT-501 0.5% 제형(C2)이 활성 성분 위약 대조군 및 AD 대조군 동물과 비교할 때 피부 궤양형성을 현저하게 감소시키고 피부 구조를 보존함을 보여주었다. RVT-501 0.5% 제형(C2)은 또한 RVT-501 위약과 비교할 때 D14 긁기 사건, 귀 두께, AD 피부 병변 점수 및 다수의 AD-관련 전-염증성 사이토카인을 현저하게 감소시켰고; 이들 모두는 0.2% 내지 0.5% 제형(각각 C1 및 C2)의 용량 의존적 반응을 반영하는 것으로 나타났다. 치료적 연구는 용량 의존적으로 보이는 활성 성분 위약에 비해 AD 피부 병변 점수에서 유의한 감소뿐만 아니라 RVT-501 0.5% 제형(C2)에 의해 궤양형성 및 귀 두께의 감소 경향을 나타냈지만, 이들 후자의 변화는 통계적 유의성에 도달하지 못했다. 확립된 마우스 AD 병변의 치료적 처치는 또한 AD-관련된 전-염증성 사이토카인의 현저한 감소를 나타냈지만, 이들 효과는 14일의 예방적 처치만큼 현저하지는 않았다.
요약하면, 예방적으로 투여된 RVT-501 0.5% 제형(C2) 및 0.1% 타크로리무스에 의해 긁기, 미세 피부 조직병리학, 및 염증성 사이토카인의 현저한 감소가 관찰되었다. 유의한 경향은 치료적으로 투여된 RVT-501 0.5% 제형(C2)에서 관찰되었으며, 더 긴 치료가 가능한 모델에서 달성되었을 수 있다. 따라서, 국소 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈아미드산(RVT-501)은 아토피성 피부염에 효과적인 치료제인 것으로 보인다.
본 발명이 이의 특정 바람직한 구현예를 참조하여 상당히 상세하게 설명되었지만, 다른 버전이 가능하다. 따라서, 첨부된 청구범위의 사상 및 범위는 본 명세서에 포함된 설명 및 바람직한 버전으로 제한되어서는 안된다.
실시예 3: 아토피성 피부염이 있는 성인 및 청소년 대상체에서 RVT -501의 2상 연구
아토피성 피부염은 심한 가려움증(소양증) 및 습진성 병변을 특징으로 하는 피부의 만성 염증성 질환이다. 아토피성 피부염은 선진국 인구의 10-20%에게 영향을 미치는 가장 흔한 피부 질환 중 하나이다. 아토피성 피부염은 소아에서 더 흔히 발생하며, 소아 인구의 15-30%에 영향을 미치며, 최근 추정에 따르면 성인의 약 10%가 영향을 받는 것으로 나타났다. 소아 인구 중 약 60%의 환자가 생후 첫 해에 나타나며, 약 85%의 환자가 5세쯤에 나타난다.
대부분의 환자에서 질환은 경증 내지 중등증이며, 모든 환자의 70%, 및 소아의 80%는 경증 내지 중등증 질환을 갖고, 환자의 20%는 중등증 내지 중증 질환을 가지며, 여기서 임상적 특징은 더 심하고 재발한다. 유전적 및 환경적인, 많은 요인들이 질환의 발병에 기여하는데, 이는 피부 장벽의 결함 및 면역계 조절 이상을 특징으로 한다. 이러한 결함으로 인한 피부 병변은 가렵고, 고통스러우며, 외모로 인해 환자에게 사회적이고 심리적인 해를 끼친다. AD 병변의 즉각적인 신체적 증상 및 심리적 징후 이외에, 이 질환은 환자의 건강에 중대한 부차적 영향을 미친다. 구체적으로, 관련된 소양증은 상당한 환자 불편을 유발하고, 종종 수면 박탈로 이어지며, 이는 또한 어린 환자의 부모의 수면 질도 나빠지는 것으로 나타난다.
유병률이 높음에도 불구하고, 환자가 이용할 수 있는 현재 치료 옵션은 제한되어 있다. 경증-중등증 질환 환자의 1차 치료 옵션은 국소 코르티코스테로이드이지만, 많은 환자가 스테로이드 불응성이며, 이의 사용과 관련하여 심각한 장기 안전 위험이 있다. 국소 칼시뉴린 억제제인, 엘리델(Elidel) 및 프로토픽(Protopic)은 2차 치료 옵션으로 사용되지만 발암성 위험에 대한 박스 경고(boxed warning)가 있다. 따라서, 안전하고 효과적인 치료제에 대한 충족되지 않은 의학적 요구가 상당히 존재한다.
아토피성 피부염의 진단 기준은 다음의 주요 기준 중 적어도 3가지를 필요로 한다: 소양증, 전형적인 형태 및 분포(성인: 굽힘쪽 태선화 또는 선형성, 소아 및 영아: 안면 및 신근 표면의 연루), 만성 또는 만성적으로 재발하는 피부염, 또는 아토피의 개인 또는 가족 병력(천식, 알레르기 비염, 아토피성 피부염). 또한 다음의 최소 기준 중 적어도 3가지: 건피증, 어린선/각화증 모공/손바닥 잔주름(hyperlinearity), 즉석(제1형) 피부 검사 반응성, 혈청 IgE의 증가, 조기 발병 연령, 피부 감염 경향(황색포도구균(Staphylococcus aureus), 단순포진(herpes simplex)/세포 면역 장애, 비특이적 손/발 피부염 경향, 유두 습진, 구순염, 재발성 결막염, 데니-모르간의 안와밑 주름(Dennie-Morgan infraorbital fold), 원추각막, 전낭하 백내장, 눈 주위의 색소침착(orbital darkening), 안면 창백/홍반, 백색비강진, 목 앞쪽의 피부 주름(anterior neck folds), 땀 흘릴 때의 가려움증, 모 및 지질 용매 불내성, 모공 주위 피부의 두드러짐(perifollicular accentuation), 음식 불내성, 환경/정서적 요인에 의해 영향을 받는 과정, 또는 백색 피부묘기증(white demographic/delayed blanch).
이전에 E6005로 알려진 RVT-501은 연구용 포스포디에스테라제 4(PDE4) 억제제이다. 연구에 따르면 PDE4 활성이 아토피성 피부염에서 상향 조절되어 cAMP 수준이 감소하여 궁극적으로 전-염증성 사이토카인에서 단백질 키나아제 A(PKA) 의존적 상승을 유발하는 것으로 나타났다. 전임상 및 임상 데이터는 RVT-501에 의한 PDE4 억제가 질환-관련 사이토카인의 하향 조절뿐만 아니라 질환 중증도에서의 약독화를 초래한다는 것을 뒷받침한다.
에이사이 컴파니 리미티드(Eisai Co., Ltd.)는 백색 바셀린계 조성물인 RVT-501 연고 버전(제형 B)을 개발하였다. 4가지 농도(0.01%, 0.03%, 0.1%, 0.2%)의 RVT-501 제형 B가 개발되었다. RVT-501 연고(제형 B)는 지금까지 완료된 비임상 및 임상 연구에 사용되었다. 가장 높은 농도의 RVT-501 0.2% 연고를 사용한 이전의 임상 연구에서 관찰된 효능의 정도는 최대에 도달한 것으로 보이지 않았으며; 따라서, 증가된 농도의 RVT-501을 갖는 제형이 폴리에틸렌 글리콜계 조성물을 사용하여 에이사이(제형 C)에 의해 개발되었다. 더마반트 사이언시즈(Dermavant Sciences)에 의한 이 제형 C의 추가 정제는 2가지 농도의 새로운 RVT-501 연고 제형인, RVT-501 0.2% 연고(제형 C) 및 RVT-501 0.5% 연고(제형 C)를 초래하였다. 이 두 농도의 제형 C가 본 연구에서 사용될 것이다.
AD가 있는 성인 및 소아 대상체에서 수행된 3가지 연구는 2차 목적으로서 효능 평가변수를 포함하였다. 일반적으로, 이들 연구는 다양한 용량의 RVT-501이 RVT-501 또는 M11에 대한 전신 노출이 거의 관찰되지 않거나 전혀 관찰되지 않는 아토피성 피부염의 다양한 스코어링 시스템에 기초한 용량-관련 증가 효능을 나타냄을 보여주었다.
연구 001은 공개 임상, 비히클 대조군 피부 자극 기간(첩포 검사 및 광첩포 검사) 및 다중 상승 용량 기간으로 구성된 건강한 일본 남성 대상체에서의 다중 상승 용량 연구였다. 본 연구의 첩포/광첩포 구성요소는 아무것도 없거나, 백색 바셀린, 비히클, 0.01%, 0.03%, 0.1% 또는 0.2% RVT-501 연고를 함유하는 핀 챔버(Finn chambers)®를 사용하여 수행되었다. 다중 상승 용량 구성요소에서, 대상체는 비히클 연고 또는 0.01%, 0.03%, 0.1% 또는 0.2% RVT-501 연고를 1일 1회(QD) 또는 1일 2회(BID)로 최대 11일 동안 무작위로 투여받았다(약 10% BSA에 걸쳐 약 5 g). 이 연구에서 유의한 피부 또는 전신 AE는 확인되지 않았다.
AD가 있는 20세 내지 64세 일본 남성 대상체에서 RVT-501의 1/2상 연구, 연구 101은 최대 10일 동안 적용 후의 비히클과 비교하여 RVT-501 연고(0.01%, 0.03%, 0.1%, 및 0.2%)의 국소 적용의 안전성 및 PK를 주로 평가하기 위해 수행되었다. 추가적인 탐색 목적에는 동일한 집단에서 이러한 농도의 RVT-501 연고를 사용한 국소 적용의 효능이 포함되었다. 등에서 표적 습진의 중증도 점수(severity scores of targeted eczema; SSTE)는 0.03%, 0.1%, 및 0.2% RVT-501 연고 그룹에서 기준선에 비해 연구 종료시 현저히 감소되었다(0.1% RVT-501 그룹에서 P = 0.031, 0.03% 및 0.2% RVT-50 그룹에서 P < 0.001). 연구 종료시 비히클과의 최소 제곱 평균 차이는 0.2% RVT-501 연고 그룹에서 통계적으로 유의하였다(P = 0.003). 용량-의존적 효능 반응을 포함한 유사한 결과가 이 연구에서 습진 면적 및 중증도 지수(EASI) 및 스코어링 아토피성 피부염(SCORAD)과 같은 다른 효능 척도로 주목되었다.
연구 201에서, 5 내지 30%의 체표면적(BSA)을 포함하는 경증 내지 중등증 AD가 있는 20세 내지 64세의 78명의 성인을 4주 동안 RVT-501 0.2%(n=52) 또는 대조군(n=26) 연고 BID에 2:1로 무작위로 배정하였다. 이어서, 모든 대상체는 추가 8주 동안 RVT-501 0.2% 연고 BID에서 계속 유지되었다. 연구 201에서 총 72명의 대상체가 0.2% RVT-501 연고에 노출되었다. 초기에 RVT-501 0.2% 연고를 투여받은 대상체는 비히클을 투여받은 이들에 비해 습진 면적 및 중증도 지수(EASI) 및 스코어링 아토피성 피부염(SCORAD) 점수에서 더 큰 개선을 나타냈지만, 4주차에 RVT-501 대 비히클의 비교는 통계적 유의성에 도달하지 못했다. 또한, 모든 대상체는 일반적으로 8주 연장 기간 동안 AD의 개선으로 향한 지속적인 경향을 보였다.
연구 102는 1/2상 다기관, 무작위화, 비히클 대조군 연구로, 경증 내지 중등증 AD가 있는 2세 내지 15세의 62명의 소아 대상체는 순차적인, 감소-연령의 코호트에 등록되었고, 14일 동안 대조군 연고, 또는 0.05% 또는 0.2% RVT-501 연고 BID로 처리되었다. SSTE 및 연구자의 종합 평가(Investigator's Global Assessment)의 개선은 비히클 대비 RVT-501 0.2%에 대해 대상체에게 일관되게 나타났지만, RVT-501 0.05% 연고에서는 유사한 개선이 보이지 않았다. 수반되는 항히스타민제 또는 항알레르기 약물에서 나타나지 않은 대상체 코호트에서의 소양증의 개선과 같이, AD 중증도의 용량-의존적 개선이 관찰되었다.
지금까지 RVT-501과 관련된 심각한 이상 사례에 대한 보고는 없었다.
건강한 성인 남성에서의 연구 001 및 아토피성 피부염이 있는 남성 성인에서의 연구 101의 결과에 따르면, RVT-501 연고는 피부 자극(첩포 검사, 광첩포 검사), 다른 이상 사례, 실험실 값, 활력 징후, 12-리드 심전도 검사(12-lead electrocardiography), 또는 안과 소견의 관점에서 0.01% 내지 0.2% RVT-501의 농도로 임상적으로 유의한 결과를 나타내지 않았다.
아토피성 피부염이 있는 성인 대상체에서 수행된 연구 201에서, 주목할 만한 이상 사례(예를 들어, 투여 부위에서의 이상 사례 및 피부 감염과 관련된 이상 사례)의 비율은 4주 무작위화 단계 동안 비히클 연고 및 0.2% RVT-501 연고 그룹에서 유사하였다. 또한, 일부 이상 사례는 비히클 연고 그룹보다 0.2% RVT-501 연고 그룹에서 더 빈번하게 발생했지만, 모두 경증이거나 중등증였으며, 내약성은 양호하였다. 12주 동안 적용된 0.2% RVT-501 연고의 안전성 프로파일은 4주 동안 적용된 것과 거의 동일하였다.
아토피성 피부염이 있는 소아 대상체에서 수행된 102 연구에서, 2주 동안 0.05% 및 0.2% RVT-501 연고의 반복 적용은 시험용 제품에 기인하는 것으로 간주되는 이상 사례를 나타내지 않았다. 또한, 다른 실험실 값, 활력 징후 또는 12-리드 심전도 검사의 관점에서 임상적으로 유의한 다른 발견은 없었다.
RVT-501 연고의 반복 투여의 안전성은 아직 성인에서 12주를 초과하거나 소아에서 2주를 초과하여 평가되지 않았다.
연구 목적은 다중 용량의 RVT-501 국소 연고의 안전성, 약동학 및 효능을 평가하는 것이다. 이전의 임상 연구는 소아 환자(연구 102)에서 유의한 효능을 보여 주었고, 0.2% 국소 연고로 성인 환자(연구 201)에서 유의하지는 않지만 긍정적인 효능 결과를 보여주었다. 전임상 및 임상 용량-범위 증거는 보다 높은 농도의 제형이 효능을 향상시킬 수 있음을 시사한다. 이 연구의 주요 목적은 BID 투여 요법에서 성인과 청소년 모두에서 0.5% 제형(이전에 사용된 것보다 더 높은 농도 제형)의 안전성 및 약동학을 평가하는 것이다. 0.2% BID 제형 아암(arm)이 포함되어 이전 용량 수준에서 효능 및 안전성 결과를 제어할 것이다.
최대 0.2% BID의 국소 연고 용량을 사용한 이전의 임상 연구는 소아 및 성인 집단에서 AD와 관련된 징후 및 증상의 용량 의존적 개선을 보여주었다. 또한, RVT-501은 피부 관련 또는 전신 AE가 거의 없이 내약성이 우수하고, 최소의 전신 흡수를 나타낸다. 전임상 및 임상 용량-범위 연구는 이전에 시험된 최고 농도의 연고인 0.2% 이상의 투여량을 지지한다. 최근에 수행된 피부 투과 연구는 이전의 0.2% 제형과 비교하여 0.5% 연고의 국소 적용 후 피부에서 RVT-501의 증가를 보여주었다. 또한, 14C-RVT-501이 공복이 아닌 수컷 랫트의 벗겨진 피부에 피부로 전달되는 방사성표지 약동학 연구에 따르면, 단일 적용 후, 방사성표지된 RVT-501이 투여 후 24시간에 피부 적용 부위에 30분 후 측정된 수준(최대 방사능)의 75%로 존재함을 보여주었다. 따라서, 0.2% 및 0.5% 국소 제형, BID는 성인 및 청소년 모두에서 비교 효능에 대해 시험될 것이다.
RVT-501-2001/ 아토피성 피부염이 있는 성인 및 청소년 대상체에서 RVT-501의 2상 연구:
1차 목적: 아토피성 피부염이 있는 성인 및 청소년 대상체에서 국소 RVT-501의 안전성 및 약동학을 평가하는 것. 1차 평가변수: RVT-501 및 M11 대사물의 혈장 농도, 약동학적 파라미터(데이터가 허용되는 경우). 이상 사례(국소 및 전신) 빈도 및 중증도, 실험실 값, 활력 징후, 및 ECG. 2차 목적: 아토피성 피부염이 있는 성인 및 청소년 대상체에서 국소 RVT-501의 효능을 평가하는 것. 2차 평가변수: 다음에 의해 결정된 효능: 연구자의 종합 평가(IGA)의 기준선에서의 변화, 0 또는 1의 IGA를 달성하고 IGA에서 적어도 2점 감소를 달성한 대상체의 비율, BSA의 기준선에서의 변화, 습진 면적 및 중증도 지수(EASI) 점수의 기준선에서의 변화, EASI-50 분석(기준선으로부터 EASI 점수의 50% 감소), 수치 평가 척도(Numeric Rating Scale)로 측정된 소양증의 기준선에서의 변화. 계획된 대상체의 수: 대략 총 150명으로, 대략 90명은 성인(18세 내지 70세)이고 60명은 청소년(12세 내지 17세)일 것이다. 연구 설계: 다기관, 무작위화, 비히클 대조군, 이중-맹검 시험. 대상체는 다음에 (1:1:1) 무작위로 배정될 것이다: RVT-501 0.2% 연고 BID×28일(30명의 성인, 20명의 청소년), RVT-501 0.5% 연고 BID×28일(30명의 성인, 20명의 청소년), 비히클 연고 BID×28일(30명의 성인, 20명의 청소년). 성인 대상체가 우선 등록될 것이다. 60명의 성인 대상체에 대한 데이터를 중간 검토한 후, 청소년 대상체 연령(12세 내지 18세 미만)이 등록될 수 있다. 치료 기간은 28일 동안일 것이다.
이는 경증 내지 중등증 AD가 있는 성인 및 청소년 대상체에서의 다기관, 무작위화, 비히클 대조군, 이중-맹검 2상 연구였다.
모든 대상체는 적격성 확인을 위해 등록 후 30일 이내에 선별 절차를 거쳤다. 0일차(기준선)에, 적격 대상체를 3개의 치료 아암 중 하나에 (1:1:1) 무작위로 배정하였다. 진료소에서 현장 요원의 감독하에 있는 동안 RVT-501 또는 위약을 적용하는 방법을 대상체에게 가르쳤다. 대상체는 모든 영향을 받은 부위에 손끝으로 연구 얇은 층의 약물로 적용하였다. 연구 약물은 대상체에게 분배되었고, 진료소 방문 사이에 현장 요원의 지시에 따라 집에서 적용되었다.
치료 기간 동안, 대상체는 28일 동안 RVT-501 연고 또는 비히클을 영향을 받은 부위에 1일 2회(BID) 적용하였다. 평가를 위해 대상체는 4일차에 진료소로 복귀하고, 안전성 및 효능 평가를 위해 1, 2, 3 및 4주차에 다시 복귀하였다. 약동학적 샘플은 1주 및 4주차에 수집하였다. 진료소 방문일에(4일차 방문 제외), 대상체는 효능 평가가 완료된 후, 현장 요원의 감독하에 현장에서 연구 약물을 적용하였다.
연구 치료 종료 후 7-10일에 추적관찰 방문이 있었다. 연구에 대한 대상체의 총 참여는 대략 10주 동안 8회의 진료소 방문을 포함하였다.
표적 집단: 경증 또는 중등증의 AD가 있는 150명의 대상체(90명의 성인 및 60명의 청소년)가 등록될 계획이었다.
주요 포함 기준: 하니핀(Hanifin) 및 라즈카(Rajka) 기준에 의해 확인된 AD 진단을 받은 남성 및 여성. 성인 대상체의 경우 연령 범위는 18세 내지 70세였다. 청소년 대상체의 경우, 연령 범위는 12세 내지 17세였다. AD가 신체 표면적(BSA)의 3% 이상 40% 미만을 차지하고 기준선에 2 또는 3(경증 또는 중등증)의 연구자의 종합 평가(IGA)를 받은 대상체. 기준선에서의 적격성을 결정하기 위해 두피, 손바닥 및 발바닥이 BSA 계산에서 제외되었다. 기준선에서 7의 최소 습진 면적 및 중증도 지수(EASI) 점수. 환자/간병인에 따라 적어도 12개월 동안 존재하는 AD, 환자/간병인에 따라 적어도 1개월 동안 안정적인 질환.
화합물: 28일 동안 BID 적용된 RVT-501 0.2% 연고, 제형 C1(표 1 참조). 28일 동안 BID 적용된 RVT-501 0.5% 연고, 제형 C2(표 1 참조). 28일 동안 BID 적용된 비히클 연고, 제형 B(표 1 참조).
평가 기준: 1차 결과 척도: 이상 사례(국소 및 전신)의 빈도 및 중증도, 실험실 값, 활력 징후 및 ECG, RVT-501 및 M11 대사물의 혈장 농도, 및 약동학적 파라미터(데이터가 허용되는 경우). 2차 결과 척도: 연구자의 종합 평가(IGA)의 기준선에서의 변화, 0 또는 1의 IGA를 달성하고 IGA에서 적어도 2점 감소를 달성한 대상체의 비율, 0 또는 1의 IGA를 달성한 대상체의 비율, 영향을 받은 BSA의 기준선에서의 변화, EASI-50 분석(기준선에서 EASI 점수의 적어도 50% 감소를 달성함), 및 시각 아날로그 척도(visual analog scale)를 사용하여 수치 평가 점수(numeric rating score; NRS)로 측정된 소양증의 기준선에서의 변화에 의해 결정된 효능. 탐색: 환자 중심의 습진 측정(Patient Oriented Eczema Measure; POEM), 환자가 보고한 결과 측정(들)의 기준선에서의 변화.
통계적 방법: 효능 분석: 효능 평가변수에 대해 샘플 크기 및 검정력 감도 분석을 수행하였다. 효과 크기(풀링된 표준 편차에 대한 처리 그룹 간의 기준 EASI 점수와의 평균 변화의 차이로 정의됨)가 0.7이라고 가정하면, 활성 아암에서 50명의 대상체 및 조합된 위약에서 50명의 대상체의 샘플 크기는 양측 t-검정에 기초하여 0.05의 알파 수준(양측)에서 93% 검정력을 제공할 것이다. 샘플 크기는 또한 위약 그룹에서 반응자의 비율이 20% 이하라고 가정하면 반응자의 최종목표에서 위약과 활성 치료 사이의 33%의 차이가 90% 검정력 및 0.05 유의 수준으로 검출될 수 있게 할 것이다. 효능 평가변수는 각 연령 그룹 및 조합된 두 연령 그룹의 치료로 요약되고 열거될 것이며; 지속적인 효능 변수에 대한 치료간 비교(활성 대 위약 및 활성 용량 그룹 간)는 공분산 분석(ANCOVA) 모델을 사용하여 수행될 것이다. 반응자 비율에 대한 치료간 비교는 CMH 또는 카이-제곱 검정을 사용하여 비교될 것이다. 안전성 분석: 이상 사례는 국제의약용어(Medical Dictionary for Regulatory Activities; MedDRA)에 매핑될 것이다. 치료에 대한 이상 사례는 치료, 선호 용어(preferred term) 및 기관계 대분류(system organ classification)로 요약될 것이다. 연구 방문 및 처리 그룹에 따라 활력 징후, ECG 파라미터, 및 임상 실험실 결과에 대한 설명적 요약이 제출될 것이다. 약동학적 분석: RVT-501 및 M11 혈장 농도가 대상체, 치료 및 시간별로 열거될 것이며; 치료 및 시간으로 요약될 것이다. 각각의 시점에서 그리고 연구 동안 언제든지 측정 가능한 농도의 분석물을 갖는 대상체의 수 및 백분율이 제공될 것이다.
데이터가 결측된 경우 이전 관찰치 적용 분석법(last observation carried forward; LOCF)이 구현되었다.
총 및 국소 EASI 점수는 방문과 기준선의 변화 및 기준선의 백분율 변화로 요약되었다. 기준선으로부터 EASI 점수에서 적어도 50% 감소를 달성한 대상체의 비율이 또한 요약되었다. 공분산 분석(ANCOVA) 모델을 사용하여 기준선에서의 변화 및 백분율 변화의 치료간 비교를 방문별로 수행하였다. 기준 EASI 점수는 공변량으로 포함되었다. 연령 그룹은 조합된 그룹에 기반한 분석을 위한 공변량으로 포함되었다. 각각의 활성 그룹과 비히클 그룹 사이의 95% CI 및 p-값의 차이가 제시되었다.
IGA 점수는 처리 그룹 및 방문에 의한 기준선에서의 이동에 대해 요약되었다. IGA 점수가 0(깨끗함) 또는 1(거의 깨끗함)이고, 4주차에 기준선으로부터 적어도 2점 감소한 피험자 비율과 4주차에 IGA 점수가 0 또는 1인 피험자 비율이 요약되었다.
IGA 점수의 경우, 치료간 비교는 EASI 점수에 사용된 모델과 유사한 ANCOVA 모델을 사용하여 수행되었다.
IGA 반응자의 최종목표는 0 또는 1의 IGA 점수, 및 4주차에 기준선으로부터 적어도 2점 감소로 정의되었다.
처리 그룹의 쌍별 비교(RVT-501 0.2% 대 비히클 및 RVT-501 0.5% 대 비히클)는 던넷(Dunnett)의 다중 비교 조정 절차를 사용하여 생성되었으며, 처리 효과의 통계적 유의성은 양측 5% 수준에서 평가되었다.
소양증에 대한 총 영향을 받은 BSA 및 NRS는 방문별, 기준선에서의 변화 및 기준선에서의 백분율 변화에 대해 요약되었다.
중간 분석: 연구 4주차에 약 60명의 성인 대상체가 완료되었을 때, 청소년 대상체의 무작위로 배정 전에 안전성 및 효능 데이터를 검토해야 했다. 이 검토는 대상체 수준 데이터를 포함하지 않았으며, AE, 임상 실험실 결과, ECG 및 활력 징후를 포괄하였다. 또한, PK 데이터와 IGA/EASI 결과도 검토하였다. 검토는 연구 수행과 직접 관련이 없는 임상 연구 요원에 의해 수행되었다.
분석 집단: 이 연구에는 4개의 분석 집단이 사용되었다. 연구 약물을 투여받은 연구에 등록된 모든 대상체로 이루어진 안전성 집단을 안전성 분석에 사용하였다. 치료에 무작위로 배정된 모든 대상체로 정의된, 치료 의향(intent-to-treat; ITT) 집단은 효능 분석에 사용된 1차 집단이었다. 계획서 순응(per protocol; PP) 집단은 용량의 적어도 50%를 적용한 대상체를 포함하였다. PP 집단은 효능 변수의 확인 분석에 사용되었다. PK 집단은 혈장 PK 샘플링을 받았고 적어도 하나의 평가 가능한 PK 샘플(검정의 정량 하한(LLQ) 미만으로 보고된 농도가 평가 가능한 PK 샘플로 간주되었음)을 갖는 모든 대상체를 포함하였다.
안전성 분석: 치료로 인한 이상 사례(Treatment-emergent adverse event; TEAE)는 대상별로 열거되었고, 사건을 보고한 대상체의 수, 뿐만 아니라 기관계 대분류, 선호 용어, 중증도, 심각성 및 연구 약물과의 관계에 의해 요약되었다. 모든 TEAE 표는 성인, 청소년 및 전체에 대해 별도로 제시되었다.
임상 실험실 결과는 방문별로 개별적으로 열거되었고, 비정상적인 값은 임상 적 중요성과 함께 요약되었다. 원시값(raw value) 및 기준선에서의 변화는 방문별로 요약되었다. 활력 징후는 방문별로 설명적으로(기준선으로부터 변화 및 백분율 변화 포함) 열거되고 제시되었다. 단일 12-리드 ECG의 결과는 방문별로 열거되고 요약되었다.
전체 설계: 이는 경증 내지 중등증 아토피성 피부염이 있는 성인 및 청소년 대상체에서 다기관, 무작위화, 비히클 대조군, 이중-맹검 2상 연구이다. 모든 대상체는 적격성 확인을 위해 등록 후 30일 이내에 선별 절차를 거칠 것이다. 0일차(기준선)에, 적격 대상은 3개의 치료 아암 중 하나에 (1:1:1) 무작위로 배정될 것이다. 진료소에서 현장 요원의 감독하에 있는 동안 RVT-501을 적용하는 방법을 대상체에게 가르쳤다. 간단히, 대상체는 모든 영향을 받은 부위에 손끝으로 연구 얇은 층의 약물로 적용할 것이다. 연구 약물은 대상체에게 분배되고, 진료소 방문 사이에 현장 요원의 지시에 따라 집에서 적용될 것이다. 치료 기간 동안, 대상체는 28일 동안 RVT-501 연고를 영향을 받은 부위에 1일 2회 적용할 것이다. 평가를 위해 대상체는 4일차에 진료소로 복귀하고, 시간 및 사건 표에 언급된 시점에 PK, 안전성 및 효능 평가를 위해 1주, 2주, 3주 및 4주차에 다시 복귀할 것이다. 진료소 방문일에(4일차 방문 제외), 대상체는 효능 평가가 완료된 후, 현장 요원의 감독하에 현장에서 연구 약물을 적용할 것이다.
연구 치료 종료 후 7-10일에 추적관찰 방문이 있을 것이다. 연구에 대한 대상체의 총 참여는 약 10주 동안 8회의 진료소 방문을 포함할 것이다.
치료 아암 및 기간- 처리 그룹 A: RVT-501 0.2% 연고 1일 2회×28일, 처리 그룹 B: RVT-501 0.5% 연고 1일 2회×28일, 처리 그룹 C: 비히클 연고 1일 2회×28일.
표 2는 치료 기간 내내 사건에 대한 타임라인을 제공한다.
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
아토피성 피부염 평가: 효능 측정 결과는 다음을 포함할 것이다: 연구자 종합 평가(IGA): 질환 중증도의 연구자 종합 평가(IGA)는 모든 현장 연구 방문시 평가될 것이다. IGA는 질환의 현재 상태에 대한 종합 평가이다. IGA는 전체 질환 중증도의 5점 형태학적 평가이며 아래에 설명된 범주에 따라 결정될 것이다. 자격을 갖추려면 기준선 방문(0일)에 대상체의 IGA 점수는 2 또는 3이어야 한다. 표 3은 IGA 점수를 설명한다.
Figure pct00009
습진 면적 및 중증도 지수(EASI): 습진 면적 및 중증도 지수(EASI)는 매 연구 방문시 평가될 것이다. 병변 중증도 및 영향을 받은 BSA의 백분율 둘 다에 따라 대상체의 아토피성 피부염의 중증도를 정량화한다. EASI는 4개의 신체 부위 각각에 대한 홍반, 경화/구진형성, 긁은상처 및 태선화(각각 별도로 0에서 3까지의 점수)를 고려한 0-72의 종합 점수로, 각 신체 부위에 관련된 BSA의 백분율 및 전신에 대한 신체 부위의 비율에 대해 조정된다. EASI 점수 계산의 자세한 절차는 다음과 같다: 검사 당일에 관찰된 바와 같이 4개의 해부학적 부위(머리, 상지, 몸통 및 하지)를 홍반, 경화(구진), 긁은상처 및 태선화에 대해 평가한다. 각 징후의 중증도는 4점 척도를 사용하여 평가된다: 0 = 무증상, 1 = 약간 또는 경증, 2 = 중등증, 3 = 뚜렷하거나 중증. 소정의 해부학적 부위 내 아토피성 피부염의 영향을 받은 면적은 해당 해부학적 부위의 전체 면적의 백분율로 추정되며, 다음과 같이 아토피성 피부염 침범 정도에 따라 수치가 부여된다: 0 = 침범 없음, 1 = < 10 %, 2 = 10 내지 < 30%, 3 = 30 내지 < 50%, 4 = 50 내지 < 70%, 5 = 70 내지 < 90%, 6 = 90 내지 100%. EASI 점수는 다음 공식을 사용하여 얻어진다:
EASI = 0.1 (E h + I h + E xh + L h ) Ah + 0.2 (E u + I u + E xu + L u ) Au + 0.3 (E t + I t + E xt + L t ) At + 0.4 (E l + I l + E xl + L l ) A l
여기서 E, I, Ex, L 및 A는 각각 홍반, 경화, 긁은상처, 태선화 및 면적을 나타내고, h, u, t, 및 l은 각각 머리, 상지, 몸통 및 하지를 나타낸다.
EASI-50은 기준선으로부터 EASI 점수의 50% 감소를 달성한 대상체를 나타낸다.
체표면적(BSA): 아토피성 피부염의 영향을 받은 BSA는 매 방문시 평가될 것이다(0에서 100%까지). 대상체의 적격성을 결정하기 위해 대상체 두피, 손바닥 및 발바닥을 선별시 및 기준선에서 계산값으로부터 제외해야 한다. 0일 및 후속 방문에서, 아토피성 피부염에 영향을 받은 전신의 BSA를 사용하여 연구 치료의 효능을 평가할 것이다. 한 대상체의 손바닥(손가락 제외)은 총 BSA의 대략 1%, 머리는 10%, 상지는 20%, 몸통은 30%, 하지는 40%를 나타낸다.
소양증에 대한 NRS(수치 평가 척도)는 소양증 중증도를 신속하게 평가하는데 사용되는 검증된 척도이며, 여기서 0은 가려움증이 없고, 10은 상상할 수 없는 최악의 가려움증이다.
임상 사진은 능력을 보유한 선택된 연구 센터에서 대상체의 하위 그룹에서 수행될 수 있다. 이것은 연구에 참여하기 위한 대상체가 필요하지 않다. 사전 동의/동의 및 사진 공개가 필요할 것이다. 차후 임의의 연구 방문시 등급화를 목적으로 연구자가 사진을 참조할 수 없다. 대상체의 질환 부위 중 대표 부위의 사진을 촬영할 것이다. 시간 및 사건 표에 지정된 시점에 사진을 촬영할 것이다. 선택한 피부 부위에 대한 3장의 사진이 표준화된 방식으로(즉, 동일한 카메라, 각도, 배경, 거리) 촬영될 것이다.
환자가 보고한 증상: 대상체는 다음의 척도를 사용하여 진료소 방문 동안 적용 부위에서 작열감 및 소양증을 평가할 것이다: 작열감: 0 없음(작열감 없음), 1 경증 (가벼운 작열감(그다지 성가시지 않음)), 2 중등증(어느 정도 성가신 중간 정도의 작열감), 3 중증(확실한 불편감을 유발하는 극심한 작열감) 및 소양증: 0 없음(가려움증 없음), 1 경증(가벼운 가려운 느낌(그다지 성가시지 않음)), 2 중등증(어느 정도 성가신 중간 정도의 가려운 느낌), 3 중증(확실한 불편감을 유발하는 극심한 가려운 느낌). 이것은 가능한 경우, 다른 평가나 현장 요원에 의한 평가에 앞서 피험자가 완료해야 한다.
환자 보고 결과: 환자 중심의 습진 측정(POEM - 성인 버전)은 아토피성 피부염 중증도를 모니터링하는데 사용되는 도구이다. 이는 환자가 경험한 질병에 중점을 둔다. 측정은 표 1에 표시된 시점에서 평가될 것이다. POEM의 정식 버전은 http://www.nottingham.ac.uk/research/groups/cebd/resources/poem.aspx에서 노팅엄 대학교로부터 무료로 다운로드 받을 수 있다.
환자 일지: 자체 관리된 징후 및 증상 중증도 일지(POEM의 내용을 기반으로 함)는 질환-관련 징후 및 증상의 중증도를 평가한다. 응답 옵션은 11점 NRS에 대한 것이며, 0(없음)에서 10(상상할 수 없는 최악) 범위이다. 대상체는 가능한 경우 지난 24시간의 리콜 기간을 사용하여 매일 일지를 완료하도록 요청받을 것이다. 일지의 1번 질문은 가려움증을 평가하는데 사용될 것이다. 전자 일지가 이용될 수 있다.
약동학: RVT-501 및 M11 대사물의 PK 분석을 위한 혈액 샘플은 표 1에 표시된 시점에 수집될 것이다. 각 혈액 샘플 수집의 실제 날짜 및 시간뿐만 아니라 마지막 연구 약물 투여 날짜 및 시간이 기록될 것이다. PK 샘플의 타이밍이 변경될 수 있고/있거나 철저한 PK 모니터링을 보장하기 위해 추가 시점에 PK 샘플이 획득될 수 있다.
표 4는 현재 연구의 최종 대상체 배치를 제공한다. 표 5는 현재 연구에서 대상체의 인구 통계를 제공한다.
결과 요약
연구 배치: 연구 4주차에 58명의 성인 대상체가 완료되면, 안전성 및 효능 데이터를 검토하였다. 이 중간 분석은 청소년 대상체를 무작위로 배정하기 전 2017년 2월에 완료되었다. RVT 501의 안전성 및 효능 프로파일이 중간 분석 헌장(Interim Analysis Charter)에서 사전 정의된 기준을 충족시켰으므로, 청소년 대상체의 등록이 허용되었다.
총 157명의 대상체가 본 연구에 무작위로 배정되었고(95명의 성인 및 62명의 청소년); 모두 ITT 집단 및 안전성 집단(비히클 그룹에 53명의 대상체[31명의 성인 및 22명의 청소년], RVT-501 0.2% 그룹에 55명의 대상체[34명의 성인 및 21명의 청소년], 및 RVT-501 0.5% 그룹에 49명의 대상체[30명의 성인 및 19명의 청소년])에 포함되었다. 6명의 대상체는 동의를 철회했고, 3명의 대상체는 추적관찰을 포기했고, 2명의 대상체는 TEAE로 인해 연구를 완료하지 못했으며, 1명의 대상체는 가족 응급 상황(기타)으로 인한 여행으로 인해 중단되었다. PP 집단은 142명의 대상체(비히클 그룹에 49명[29명의 성인 및 20명의 청소년], RVT-501 0.2% 그룹에 50명의 대상체[31명의 성인 및 19명의 청소년], 및 RVT-501 0.5% 그룹에 43명의 대상체[28명의 성인 및 15명의 청소년])를 포함했다. 13명의 대상체는 유의한 치료 불응으로 PP 집단에서 제외되었으며, 2명의 대상체는 주요 프로토콜 이탈로 인해 제외되었다. PK 집단은 152명의 대상체(비히클 그룹에 51명의 대상체[30명의 성인 및 21명의 청소년], RVT-501 0.2% 그룹에 53명의 대상체[32명의 성인 및 21명의 청소년], 및 RVT-501 0.5% 그룹에 48명의 대상체[30명의 성인 및 18명의 청소년])를 포함했다. PK 샘플 결측으로 인해 5명의 대상체가 PK 집단에서 제외되었다.
총 145명의 대상체(87명의 성인 및 58명의 청소년)가 계획대로 연구를 완료하였다(비히클 그룹에 50명[94.3%]의 대상체, RVT-501 0.2% 그룹에 52명[94.5%]의 대상체, 및 RVT-501 0.5% 그룹에 40명[87.8%]의 대상체).
인구 통계 및 기준선 특성: AD의 영향을 받은 평균 기준 치료 가능 BSA는 처리 그룹과 유사하였다(비히클 그룹에서 15.2%, RVT-501 0.2% 그룹에서 15.9%, 및 RVT-501 0.5% 그룹에서 13.5%). 대부분의 대상체는 기준선에서 3(중등증)의 질환 중증도 IGA를 나타냈다.
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
표 6은 이상 사례의 요약을 제공한다. 표 7은 기관 분류에 의한 이상 사례의 요약을 제공한다.
Figure pct00013
Figure pct00014
안전성 결과: RVT-501 0.2% 및 RVT-501 0.5% 연고는 일반적으로 안전하고 잘 용인되었으며, 연구 동안 심각한 이상 사례(SAE) 또는 사망이 보고되지 않았다. 전체적으로, 42명(26.8%)의 대상체가 연구 동안 적어도 1회의 TEAE를 경험했으며, 총 62건의 TEAE가 보고되었다. 비히클 그룹에서 12명(22.6%)의 대상체, RVT-501 0.2% 그룹에서 14명(25.5%), RVT-501 0.5% 그룹에서 16명(32.7%)이 TEAE를 경험했다. 대부분의 TEAE는 강도가 가벼웠고(보고된 TEAE의 58.1%), TEAE의 41.9%는 중간 정도의 강도를 보였고, 심각하거나 생명을 위협하는 TEAE는 없었다. 3등급 이상의 TEAE를 경험한 대상체는 없었다. 처리 그룹 간에 유사한 TEAE 빈도 및 중증도가 관찰되었다. 대부분의 TEAE는 연구 약물과 관련이 없는 것으로 간주되었다. 연구 동안 총 14건의 약물 관련 TEAE가 보고되었다.
비히클 그룹에서 1명(1.9%)의 성인 대상체(적용 부위 통증) 및 RVT-501 0.2% 그룹에서 1명(1.8%)의 성인 대상체(적용 부위 소양증 및 적용 부위 통증)는 연구 중단으로 이어진 TEAE를 보고하였다.
처리 그룹에 걸쳐 가장 흔한 TEAE는 감염 및 침입 장애로 분류된 것들이었다. 1명 이상의 대상체가 보고한 TEAE는 다음과 같았다: 비인두염(13명[8.3%]의 대상체), 상기도 감염(8명[5.1%]의 대상체), 적용 부위 소양증(7명[4.5%]의 대상체), 적용 부위 통증(5명[3.2%]의 대상체), 구역(3명[1.9%]의 대상체), 아토피성 피부염(AD 발적 또는 습진 악화)(3명[1.9%]의 대상체), 두통(3명[1.9%]의 대상체), 및 구토(2명[1.3%]의 대상체). 처리 그룹에 걸쳐 유사한 수의 대상체가 적용 부위 통증 및 소양증을 경험하였다. 아토피성 피부염(AD 발적 또는 습진 악화)을 보고한 3명의 대상체(1.9%)가 RVT-501 0.5% 그룹에 있었다는 점을 제외하고는 처리 그룹 간에 경향이 탐지되지 않았다.
비례적으로, 청소년 집단보다 성인 집단에서 TEAE(청소년의 14.5%에 비해 성인의 34.7%) 및 약물 관련 TEAE(청소년의 3.2%에 비해 성인의 11.6%)를 보고한 환자의 비율이 더 높았다. 유사하게, 성인 집단보다 청소년 집단에서 경증인 TEAE가 더 많았다.
3명(1.91%)의 대상체(비히클 그룹에서 1명의 성인 및 RTV-501 0.5% 그룹에서 2명의 성인)는 TEAE를 초래하는 임상 생화학, 혈액학 또는 요검사 결과에 대해 임상적으로 유의한 발견을 보였으며, 모두 연구 약물과 관련이 없는 것으로 간주되었다. 활력 징후 또는 ECG 결과는 연구 동안 연구자에 의해 임상적으로 유의한 것으로 간주되지 않았다. 종합적으로, 안전성 실험실 결과, 활력 징후 및 ECG에 대한 처리 그룹 간에 경향이 탐지되지 않았다.
약동학 요약: PK 샘플은 1주 및 4주차에 투여 전, 및 4주차에 투여 후 2 내지 4시간에 수집되었다. 4주차에 투여 전 및 투여 후 2시간에 1.23 ng/mL에서 단 1명의 대상체(청소년)만이 LLQ(정량 하한, 1 ng/mL)를 초과하는 검출 가능한 RVT-501이 있었다. 3명의 환자는 1.60 ng/mL에서 가장 높은 값으로 검출 가능한 M11 노출이 있었다.
약동학적 결과: 1주차(투여 전)에 RVT-501에 대해 측정 가능한 농도는 보고되지 않았고; 모든 처리 그룹에 대한 값은 LLQ(1.00 ng/mL) 미만이었다. RVT-501 0.2% 그룹의 1명의 청소년 대상체는 4주차에 측정 가능한 농도를 나타냈으며, 투여 전 및 투여 후 값은 모두 LLQ 근처에 있었다(가장 높은 값은 1.23 ng/mL였음).
M11 대사물의 혈장 농도는 1주차(투여 전)에 2명의 대상체(RVT-501 0.2%에서 1명의 청소년 대상체 및 RVT-501 0.5%에서 1명의 성인 대상체) 및 RVT-501 0.5% 그룹에서 4주차(투여 전)에 1명의 성인 대상체에서 측정될 수 있었다. 가장 높은 농도는 1.60 ng/mL였고, 모든 농도는 LLQ(1.00 ng/mL) 근처에 있었다. 데이터는 RVT-501 또는 이의 활성 대사물의 전신 흡수가 최소이거나 전혀 없음을 입증한다.
혈장 RVT-501의 측정 가능한 농도는 4주차, 투여 전 및 투여 후 2시간(각각 1.23 및 1.20 ng/mL)에 1명의 청소년 대상체(대상체 18014)에서 RVT-501 0.2% 그룹에서 보고되었다. 이 대상체는 기준선에서 IGA 점수가 3(중등증)이고, 총 EASI 점수가 7.8이고, AD의 영향을 받은 BSA가 9%였다. 혈장 M11의 측정 가능한 농도는 1주차(1.27 ng/mL)에 1명의 청소년 대상체(대상체 18014)에서 RVT 501 0.2% 그룹 및 각각 1주차(1.60 ng/mL) 및 4주차(1.09 ng/mL)에 2명의 성인 대상체(대상체 03005 및 대상체 09003)에서 RVT-501 0.5% 그룹에서 투여 전 보고되었다. 이들 대상체는 기준선에서 각각 IGA 점수가 3(중등증)이고, 총 EASI 점수가 26.1 및 20.0이고, AD의 영향을 받은 BSA가 35% 및 17%였다.
효능 결과, 표 8을 참조한다.
Figure pct00015
시간 경과에 따라, 각 처리 그룹에서 IGA 점수의 개선을 나타내는 대상체의 비율이 점진적으로 증가하였다. RVT-501 0.2%의 경우, 4일차부터 1주차까지 비히클과 비교하여 증가가 더 현저했으며, 2주차부터 유사한 결과가 관찰되었다. RVT-501 0.5%의 경우, 4일차 및 1주 및 4주차에 비히클에 비해 증가가 더 현저했다.
표 9에 나타낸 바와 같이, 종합적으로, 4주차에 157명 중 총 102명의 대상체(65.0%)는 IGA 점수가 개선되었다. 이는 비히클 그룹에서 53명 중 34명[64.1%], RVT-501 0.2% 그룹에서 55명 중 35명[63.6%], 및 RVT 501 0.5% 그룹에서 49명 중 33명[67.3%]을 포함하였다. 3명의 대상체(1.9%)는 IGA 점수가 악화되었다(비히클 그룹에서 1명의 대상체[1.9%] 및 RVT-501 0.5% 그룹에서 2명의 대상체[4.1%]).
Figure pct00016
연구자의 종합 평가에서 적어도 2점 감소가 있는 깨끗함 또는 거의 깨끗함을 달성한 대상체의 비율: 0(깨끗함) 또는 1(거의 깨끗함)의 IGA를 달성하고 기준선으로부터 적어도 2점 감소가 있는 대상체(즉, 반응자)의 비율은 ITT 집단에 대해 표 14.2.2.2.1에 제시되어 있다. 표 10은 ITT 집단에 대해 4주차에 깨끗함 또는 거의 깨끗함을 달성하면서 적어도 2점 감소가 있는 각 연령 그룹 내의 대상체의 비율을 요약한다. 종합적으로, 반응자의 수는 비히클과 비교하여 RVT-501 0.2% 및 RVT-501 0.5% 둘 모두에서 수치상 더 높았다.
표 10에 나타낸 바와 같이, 4주차에 IGA 반응자의 차이는 특히 RVT-501 0.5%를 비히클과 비교할 때 청소년에게서 더욱 더 현저하였다(청소년: 비히클 그룹에서 2명[9.1%]의 반응자, RVT-501 0.2% 그룹에서 4명[19.0%]의 반응자, 및 RVT-501 0.5% 그룹에서 6명[31.6%]의 반응자; 95% CI: 10.4 - 31.4).
Figure pct00017
깨끗함 또는 거의 깨끗함의 연구자 종합 평가를 달성한 대상체의 비율: 표 11은 ITT 집단에 대해 4주차에 깨끗함 또는 거의 깨끗함을 달성하는 각 연령 그룹 내 대상체의 비율을 요약한다. IGA의 적어도 2점 감소가 있는 0 또는 1의 IGA를 달성한 대상체의 비율에 대해 관찰된 것과 유사하게, 0 또는 1의 IGA를 달성한 대상체의 비율은 4주차까지 각 처리 그룹에서 증가하였다. 종합적으로, 반응자의 수는 비히클과 비교하여 RVT-501 0.2% 및 RVT-501 0.5% 둘 모두에서 수치상 더 높았다. 표 11에 나타낸 바와 같이, 4주차에 반응자의 차이는 특히 RVT-501 0.5%를 비히클과 비교할 때 청소년에게서 더욱 더 현저하였다(청소년: 비히클 그룹에서 3명[13.6%]의 반응자, RVT-501 0.2% 그룹에서 5명[23.8%]의 반응자, RVT-501 0.5% 그룹에서 7명[36.8%]의 반응자; CI: 14.2 - 36.7).
Figure pct00018
영향을 받은 체표면적의 기준선에서의 변화: 표 12는 ITT 집단에 대한 4주차에 기준선에서의 백분율 변화를 요약한다. 종합적으로, 그 결과는 비히클과 비교하여 RVT-501 0.2% 및 RVT-501 0.5% 둘 모두에 대해 수치상 더 높았다. 표 12에 나타낸 바와 같이, 4주차에 기준선에서의 백분율 변화의 차이는 RVT-501 0.2%를 비히클과 비교할 때 청소년에게서 더욱 현저하였다(청소년 그룹에 대해 기준선에서의 평균 백분율 변화[SD]: 비히클에서 -31.4%[39.11%], RVT-501 0.2% 그룹에서 -49.5%[33.05%], 및 RVT-501 0.5% 그룹에서 -40.9%[38.67%]).
Figure pct00019
습진 면적 및 중증도 지수 점수의 기준선에서의 변화: 표 13은 ITT 집단에 대해 4주차에 기준선에서의 백분율 변화를 요약한다. 종합적으로, 그 결과는 비히클과 비교하여 RVT-501 0.2% 및 RVT-501 0.5% 둘 모두에 대해 수치상 더 높았지만, 처리 그룹들 간에 통계적으로 유의한 차이는 나타나지 않았다(p-값: > 0.05). EASI의 개선에서 RVT-501 0.2% 및 RVT-501 0.5%뿐만 아니라 비히클은 시간 경과에 따라 높은 반응을 보였다.
표 13에서 나타낸 바와 같이, 4주차에 기준선에서의 백분율 변화의 차이는 특히 RVT-501 0.2%를 비히클과 비교할 때 청소년에게서 더욱 현저하였다(청소년 그룹에 대한 평균[SD]: 비히클 그룹에서 -49.1%[35.18%], RVT 501 0.2% 그룹에서 -61.8%[23.55%], 및 RVT 501 0.5% 그룹에서 -56.0% [39.75%]).
Figure pct00020
EASI-50 분석: 표 14는 ITT 집단에 대해 4주차에 EASI의 적어도 50% 감소를 달성한 대상체의 비율을 요약한다. 시간 경과에 따라, 각 처리 그룹에 대해, 4일부터 4주까지 EASI-50의 증가가 있었다. 종합적으로, 그 결과는 비히클과 비교하여 RVT-501 0.2% 및 RVT-501 0.5% 둘 모두에 대해 수치상 더 높았다. 기준선에서의 변화와 유사하게, RVT 501 0.2% 및 RVT-501 0.5%뿐만 아니라 비히클은 시간 경과에 따라 높은 반응을 보였음을 관찰하였다.
표 14에 나타낸 바와 같이, 4주차에 연령 그룹들 간에 유사한 결과가 관찰되었다. 그럼에도 불구하고, EASI 50은 비히클 그룹보다 RVT-501 0.2% 그룹 및 RVT 501 0.5% 그룹에서 약간 더 높았다(전체: 비히클 그룹에서 30명[56.6%]의 대상체, RVT 501 0.2% 그룹에서 36명[65.5%]의 대상체, 및 RVT-501 0.5% 그룹에서 33명[67.3%]의 대상체).
Figure pct00021
수치 평가 척도로 측정된 소양증의 기준선에서의 변화: 소양증 NRS는 대상체가 자신의 가려움증의 현재 중증도를 "가려움증 없음(0)"에서 "상상할 수 없는 최악의 가려움증(10)"으로 평가하도록 요청한다. 표 15는 ITT 집단에 대해 4주차에 소양증 NRS의 기준선에서의 백분율 변화를 요약한다. 종합적으로, 그 결과는 비히클과 비교하여 RVT-501 0.5%에 대해 수치상 우수하였다(더 낮은 소양증).
표 15에 나타낸 바와 같이, 4주차에 기준선에서의 백분율 변화는 성인 그룹에서 비히클과 비교하여 RVT-501 0.2% 및 RVT-501 0.5% 둘 모두에 대해 수치상 더 높았다(더 낮은 소양증)(성인 연령 그룹에 대한 평균[SD]: 비히클 그룹에서 -27.5%[53.92%], RVT 501 0.2% 그룹에서 -39.2%[46.83%], 및 RVT-501 0.5% 그룹에서 -38.6%[45.09%]). 청소년 그룹에서는 소양증 NRS의 감소가 없었다.
Figure pct00022
환자가 보고한 증상: 표 16은 ITT 집단에 대해 전체 연령 그룹에서 4주차에 환자가 보고한 증상에 대한 기준선에서의 이동을 나타낸다. 4주차에, 총 58명(36.9%)의 대상체는 작열감의 개선을 보고하였다. 이는 비히클 그룹에서 53명 중 18명[34.0%], RVT-501 0.2% 그룹에서 55명 중 22명[40.0%], 및 RVT-501 0.5% 그룹에서 49명 중 18명[36.7%]을 포함하였다. 77명(49.0%)의 대상체는 기준선과 비교하여 소양증의 개선을 보고하였다(비히클 그룹에서 53명 중 23명[43.4%], RVT-501 0.2% 그룹에서 55명 중 27명[49.1%], 및 RVT-501 0.5% 그룹에서 49명 중 27명[55.1%]). 이전에 관찰된 바와 같이, 성인은 비히클과 비교하여 RVT-501 0.2% 및 RVT-501 0.5% 둘 모두의 적용 후 증상의 개선을 보고하였지만, 청소년 그룹에서는 관찰되지 않았다.
Figure pct00023
Figure pct00024
환자 중심의 습진 측정의 기준선에서의 변화: 표 17은 ITT 집단에 대해 4주차에 POEM의 기준선에서의 백분율 변화를 나타낸다. 4주차에, 대상체는 3개의 처리 그룹에서 병태의 중증도 개선을 보고하였다. 종합적으로, 그 결과는 비히클과 비교하여 RVT-501 0.2% 및 RVT 501 0.5% 둘 모두에 대해 수치상 더 높았고, 차이는 RVT 501 0.5%에서 보다 현저하였다(기준선에서의 평균 백분율 변화[SD] 전체: 비히클에서 32.9%[33.87%], RVT-501 0.2% 그룹에서 -36.4%[44.30%], 및 RVT-501 0.5% 그룹에서 -40.8%[39.09%]).
Figure pct00025
환자 일지: 다음 징후 및 증상은 성인 및 청소년 연령 그룹에서 시간 경과에 따라 자가 평가되었다: 가려운 피부, 적색 또는 변색된 피부, 출혈성 피부, 삼출성 피부, 갈라진 피부, 인설, 편상 피부; 건조하거나 거친 피부, 통증이나 작열감이 있거나 따가운 피부. 성인 그룹에서, 4주차에, 성인 대상체가 비히클 그룹에서 악화된 것으로 보고된 통증 및 작열감이 있거나 따가운 피부를 제외하고, 이러한 징후 및 증상의 개선이 모든 처리 그룹의 대상체에 의해 보고되었다. RVT-501 0.2% 및 RVT 501 0.5% 둘 모두에 대해, 비히클과 비교하여 이러한 징후 및 증상의 수치상 더 높은 개선이 보고되었지만, 활성 처리 그룹 간에 분명한 차이는 관찰되지 않았다. 대상체가 RVT-501 0.5% 그룹보다 RVT-501 0.2% 그룹에서 더 높은 개선을 보고한 것을 제외하고는, 청소년 집단에서 유사한 결과가 관찰되었다.
2차 목적으로서, 효능 평가는 ITT 및 PP 집단 둘 모두에서 유사한 결과를 나타냈다.
RVT-501 처리 그룹에서 더 높은 비율의 대상체는 기준선으로부터 2점 개선이 있는 0 또는 1의 IGA 점수를 달성하였다. 종합적으로, IGA를 포함하는 평가변수는 비히클과 비교하여 RVT-501 0.2% 및 RVT-501 0.5% 둘 다에 대해 수치상 더 많은 수의 반응자를 나타냈다. RVT-501은 일반적으로 처리 첫 2주 동안 비히클과 비교하여 신속하고 용량-의존적인 반응을 나타냈다. 비히클 그룹의 반응 증가로 인해 3주차부터 처리 그룹 간의 차별적 반응이 감소하였다. RVT-501로 처리된 청소년 대상체는 성인보다 더 큰 치료 효과를 나타냈다.
BSA 및 EASI와 관련된 평가변수에 대해서도 유사한 결과가 관찰되었다. 처리 그룹에 걸쳐 영향을 받은 BSA의 백분율이 감소하고 EASI 점수가 개선되었으며, 이는 일반적으로 비히클과 비교하여 두 활성 처리 모두에 대해 수치상 더 높았다. 이 파라미터는 4주차에 아암과 연령 그룹 간의 별개의 분리를 보여주었다. BSA 및 EASI 결과는 RVT-501 처리 그룹에서 0주차에서 2주차까지 빠른 반응을 보였으며, 3주차부터 비히클 반응이 증가하였다. 청소년은 특히 RVT-501 0.2%를 비히클과 비교할 때 보다 현저한 결과를 나타냈다. 그러나 EASI-50 결과는 RVT-501 0.5%에 대해 더 높은 반응을 보였다.
소양증 NRS, 환자가 보고한 작열감 및 소양증 증상, 및 POEM의 결과는 시험된 두 농도 모두에 대해 성인 그룹에서 개선을 나타내지만, 비히클 그룹에서도 높은 반응이 발생했다. 청소년 그룹에서는 결과가 덜 명확하였다. 소양증 NRS는 이미 1주차에 RVT-501 0.5% 그룹에서 수치 감소를 나타냈다. 비히클 반응의 증가가 또한 이미 2주차에 관찰되었다.
도 9는 ITT 집단에서 4주차에 IGA에서의 반응(0/1 + 2점 개선)을 제공한다. 도 10은 PPS 집단에서 4주차에 IGA에서의 반응(0/1 + 2점 개선)을 제공한다. 청소년은 두 집단에서 성인보다 우수하게 반응하였다.
도 11은 ITT 집단에서 4주차에 IGA에서의 반응(0/1)을 제공한다. 도 12는 PPS 집단에서 4주차에 IGA에서의 반응(0/1)을 제공한다. 청소년은 두 집단에서 성인보다 우수하게 반응하였다.
도 13은 ITT 집단에서 IGA 반응(0/1 + 2점 개선) 동역학을 제공한다. 도 14는 PPS 집단에서 IGA 반응(0/1 + 2점 개선) 동역학을 제공한다. 처리 2주 후에 빠른 비히클 반응이 관찰되었다. ITT 및 PPS 집단 모두 유사한 시간 경과 곡선을 나타낸다.
도 15는 ITT 집단에서 기준선에서의 EASI % 개선 및 4주 EASI % 개선을 도시한다. RVT-501은 EASI의 개선에서 높은 비히클 반응을 나타냈다. 4주차에 아암과 연령 그룹 간의 최소 분리. 비히클에 비해 활성 아암에서 더 빠른 반응이 관찰되었다.
도 16은 ITT 집단에 대해 4주차에 EASI 50/75/90 반응자 데이터를 제공한다. 도 17은 PPS 집단에 대해 4주차에 EASI 50/75/90 반응자 데이터를 제공한다. EASI50 및 EASI 90의 경우 비히클에 대해 활성 아암에서의 분리가 관찰되었다. ITT 및 PPS 집단에서 매우 높은 비히클 반응이 관찰되었다.
도 18은 ITT 집단에서 기준선에서의 NRS(가려움증)의 개선을 도시한다. 가려움증에서의 빠른 반응은 0.5% 그룹에서 1주차까지 관찰되었다. 높은 비히클 반응은 이미 2주차에 관찰되었다. 도 19는 ITT 집단에서 4주차에 기준선에서의 NRS(가려움증)의 개선을 도시한다. 도 20은 PPS 집단에서 4주차에 기준선에서의 NRS(가려움증)의 개선을 도시한다. 아암 또는 연령 그룹들 간에 분명한 차이가 없었다. 그러나, 비히클 반응 속도는 놀랍도록 높았다.
도 21은 ITT 집단에서 기준선에서의 BSA % 개선 및 4주 BSA % 개선을 도시한다. 4주차에 연령 그룹에 걸쳐 관찰된 비히클 대 활성 아암의 적당한 분리. 활성 아암에서 더 빠른 반응이 관찰되었다.
결론: RVT-501 0.2% 및 0.5% 연고는 잘 용인되었다. RVT-501 처리 그룹에서 더 높은 비율의 대상체가 적어도 2점 등급 개선과 더불어 0,1의 IGA 점수를 달성하였다(비히클=15.1%, 0.2% RVT-501=21.8%, 0.5% RVT-501=24.5%). RVT-501로 처리된 청소년 대상체는 더 큰 치료 효과를 나타냈다. 성인 대상체에서는 치료 효과의 차이가 관찰되지 않았다. 처리 첫 2주에 RVT-501 처리된 대상체에서 더 큰 가려움증 및 EASI 점수의 개선이 관찰되었다. 처리 그룹 간의 이러한 차별적 반응은 두 번째 2주 동안 감소하였다.
이 연구에서, RVT-501 0.2% 및 RVT-501 0.5% 연고 둘 모두는 일반적으로 경증 내지 중등증 AD가 있는 성인 및 청소년 대상체에서 안전하고 잘 용인되었다. 사망 또는 SAE는 보고되지 않았다.
단 3명의 대상체만이 처리 2주 후 RVT-501 또는 이의 활성 M11 대사물의 수준을 검출할 수 있었고, 모두 LLQ 근처였고, 이는 전신 흡수가 최소한이거나 없음을 나타낸다.
비히클과 비교하여 두 RVT-501 처리 그룹에서 수치상 더 높은 비율의 대상체가 IGA의 개선을 나타내고, 적어도 2점 개선과 더불어 0 또는 1의 IGA 점수를 달성하였으며, 용량-의존적 반응이 관찰되었다(전체 4주 결과: 비히클 그룹에서 15.1%, RVT-501 0.2% 그룹에서 21.8%, 및 RVT-501 0.5% 그룹에서 24.5%).
RVT-501로 처리된 청소년 대상체는, 특히 RVT-501 0.5%의 적용 후 성인 대상체보다 더 높은 IGA 반응을 달성하였다(RVT-501 0.5% 4주 결과: 청소년 그룹에서 31.6% 대 성인 그룹에서 20.0%).
영향을 받은 BSA 및 EASI 점수에서 수치상 더 높은 개선이 특히 청소년에 대해, 비히클과 비교하여 RVT-501 처리된 대상체에서 관찰되었고, 모든 대상체에 대해 처리 첫 2주에 관찰되었다. 처리 그룹 간의 이러한 차별적 반응은 비히클 그룹에서의 반응 증가로 인해 연구의 두 번째 2주 동안 감소하였다.
소양증의 개선은 시험된 두 농도 모두에 대해 성인 대상체에 의해 보고되었다. 청소년 그룹에서는 개선이 덜 현저하였다.
논의
이 연구의 주요 목적은 아토피성 피부염이 있는 성인 및 청소년에서 BID 적용된 국소 RVT 501의 안전성 및 약동학을 평가하는 것이었다. RVT-501의 효능이 또한 2차 목적으로서 평가되었다. 상이한 제형으로 수행된 이전 연구는 RVT-501 0.2%가 잘 용인되었음을 보여주었고, 이 농도가 치료 AD에서 일부 효능이 있었음을 시사하였다. 현재의 연구는 0.5% 농도의 신규 제형을 평가하였고, 이전 용량 수준에서 효능 및 안전성 결과를 제어하기 위해 동일한 신규 제형에 0.2% BID 아암을 포함시켰다.
본 연구에서 경증 내지 중등증 아토피성 피부염이 있는 총 157명의 대상체를 3개의 치료 아암, RVT-501 0.2%, RVT-501 0.5%, 및 비히클 중 하나에 (1:1:1) 무작위로 배정하였다(95명의 성인 및 62명의 청소년). 평균 영향을 받은 BSA는 기준선에서 처리 그룹에 걸쳐 유사하였다(비히클에서 15.2%, RVT-501 0.2% 그룹에서 15.9%, 및 RVT-501 0.5% 그룹에서 13.5%). 대부분의 대상체(89.2%)는 기준선에서 3(중등증)의 질환 중증도의 IGA를 나타냈다. 모든 처리 그룹에 걸쳐 평균 연령, 키, 몸무게 및 BMI는 유사하였고, 각 그룹에서 여성 대상체의 비율이 더 높았다. 특히, RVT-501 0.5% 그룹에서는 흑인 또는 아프리카계 미국인 대상체의 비율이 약간 더 높았다.
RVT-501 0.2% 및 RVT-501 0.5% 연고는 일반적으로 안정하고 잘 용인되었으며, 연구 동안 SAE 및 사망은 보고되지 않았다. 대부분의 TEAE는 강도가 경증이었고(보고된 TEAE 중 58.1%), 41.9%의 TEAE는 중간 정도의 강도였고, 생명을 위협하는 중증 강도는 없었다. 3 등급 이상의 TEAE를 경험한 대상체는 없었다. 처리 그룹 간에 유사한 빈도 및 중증도의 TEAE가 관찰되었다. 대부분의 TEAE는 연구 약물과 관련이 없는 것으로 간주되었다. 연구 동안 총 14건의 약물-관련 TEAE가 보고되었다. 비히클 그룹에서 1명(1.9%)의 성인 대상체(적용 부위 통증) 및 RVT-501 0.2%에서 1명(1.8%)의 성인 대상체(적용 부위 소양증 및 적용 부위 통증)가 연구 중단으로 이어진 TEAE를 보고하였다. 청소년 집단보다 성인 집단에서 TEAE 및 약물-관련 TEAE를 보고한 대상체의 비율이 더 높았다. 유사하게, 성인 집단보다 청소년 집단에서 경증인 TEAE가 더 많았다.
1명 이상의 대상체가 보고한 TEAE는 다음과 같았다: 비인두염(13명[8.3%]의 대상체), 상기도 감염(8명[5.1%]의 대상체), 적용 부위 소양증(7명[4.5%]의 대상체), 적용 부위 통증(5명[3.2%]의 대상체), 구역(3명[1.9%]의 대상체), 아토피성 피부염 구역(3명[1.9%]의 대상체), 두통(3명[1.9%]의 대상체), 및 구토(2명[1.3%]의 대상체). 처리 그룹에 걸쳐 유사한 수의 대상체가 적용 부위 통증 및 소양증을 경험하였다. 아토피성 피부염(AD 발적 또는 습진 악화)을 보고한 3명의 대상체(1.9%)가 RVT-501 0.5% 그룹에 있었다는 점을 제외하고는 처리 그룹 간에 경향이 탐지되지 않았다. 종합적으로, 안전성 실험실 결과, 활력 징후 및 ECG에 대한 처리 그룹 간에 경향이 탐지되지 않았다.
RVT-501 0.2% 및 0.5%를 영향을 받은 모든 병변에 국소 투여한 후에 전신 흡수는 최소이거나 전혀 관찰되지 않았다. 소수의 대상체 아집단만이 RVT-501 및 대사물 M11의 혈장 농도를 측정할 수 있었다. 4주차에 1명의 대상체가 RTV-501 농도를 측정할 수 있었고, 1주 또는 4주차에 3명의 대상체가 M11 농도를 측정할 수 있었으며, 이들 모두 LLQ 근처였고, 이는 아주 최소의 전신 노출을 나타낸다.
본 연구는 RVT-501 대 비히클의 효능의 통계적으로 유의한 비교를 위해 설계되지 않았다. 이 연구의 주 목적은 소아 대상체에 대한 차후 연구 설계를 위한 효능에 대한 통찰력을 얻기 위해 성인 및 청소년에서 RVT-501의 안전성 및 약동학을 평가하는 것이었다.
그러나, 결과는 RVT-501 처리 그룹에서 더 높은 비율의 대상체가 기준선으로부터 2점 개선과 더불어 0 또는 1의 IGA 점수를 달성함을 보여주었다. 종합적으로, IGA를 포함하는 평가변수는 비히클과 비교하여 RVT-501 0.2% 및 RVT 501 0.5% 둘 다에 대해 수치상 더 높은 수의 반응자를 나타냈다. RVT-501은 일반적으로 처리 첫 2주 동안 비히클에 비해 빠르고 용량-의존적인 반응을 나타냈다. 처리 그룹 간의 차별적 반응은 비히클 그룹에서의 반응 증가로 인해 3주차부터 감소하였다. RVT-501로 처리된 청소년 대상체는 성인보다 치료 효과가 더 컸다.
BSA 및 EASI를 포함하는 평가변수에 대해 유사한 결과가 관찰되었다. 이러한 파라미터는 4주차에 치료 아암과 연령 그룹 간의 별도의 분리를 나타냈다. BSA 및 EASI 결과는 또한 RVT-501 처리 그룹에서 0주차부터 2주차까지 빠른 반응을 나타냈고, 3주차부터 비히클 반응이 증가하였다. 청소년은, 특히 RVT 501 0.2%를 비히클과 비교할 때 보다 현저한 결과를 나타냈다. 그러나, EASI 50 결과는 RVT 501 0.5%에 대해 더 높은 반응을 나타냈다.
게다가, 효능은 청소년에서 더 높았으며, 4주차에 2-등급 감소가 있는 IGA 0/1의 비율은 비히클의 경우 9.1%, RVT-501 0.2%의 경우 19.0%, RVT-501 0.5%의 경우 31.6%였다. 이는 RVT-501이 아토피성 피부염이 있는 청소년에게 잠재적인 치료 옵션으로 더 탐구될 수 있음을 시사한다. 이 환자 집단에서 효능 및 안전성을 평가하기 위해서는 더 어린 소아에 대한 추가 연구가 필요하다.
대상체가 보고한 소양증 NRS, 환자가 보고한 증상, 및 POEM의 결과는 성인 그룹에서 대체로 긍정적인 결과를 나타냈지만 청소년에게는 아니었다. 소양증 NRS는 이미 1주차에 RVT-501 0.5% 그룹에서 수치적 감소를 나타냈고, 이미 2주차에 높은 비히클 반응이 또한 관찰되었다. 이는 11세 같이 어리고 17세 같이 나이가 든 환자를 포함하는 이질적 청소년 집단에서 대상체의 자체 보고한 결과를 사용하는 데 어려움이 있음을 보여줄 수 있다.
결론
이 연구에서, RVT-501 0.2% 및 RVT-501 0.5% 연고 둘 모두는 일반적으로 경증 내지 중등증 AD가 있는 성인 및 청소년 대상체에서 안전하고 잘 용인되었다. 사망 또는 SAE는 보고되지 않았다.
단 3명의 대상체만이 처리 2주 후에 RVT-501 또는 이의 활성 M11 대사물의 수준을 검출할 수 있었으며, 모두 LLQ 근처였고, 이는 전신 흡수가 최소이거나 없음을 나타낸다.
비히클과 비교하여 두 RVT-501 처리 그룹에서 수치상 더 높은 비율의 대상체가 IGA의 개선을 나타내고, 적어도 2점 개선과 더불어 0 또는 1의 IGA 점수를 달성하였으며, 용량-의존적 반응이 관찰되었다(전체 4주 결과: 비히클 그룹에서 15.1%, RVT-501 0.2% 그룹에서 21.8%, 및 RVT-501 0.5% 그룹에서 24.5%).
RVT-501로 처리된 청소년 대상체는, 특히 RVT-501 0.5%의 적용 후 성인 대상체보다 더 높은 IGA 반응을 달성하였다(RVT-501 0.5% 4주 결과: 청소년 그룹에서 31.6% 대 성인 그룹에서 20.0%).
영향을 받은 BSA 및 EASI 점수에서 수치상 더 높은 개선이 특히 청소년에 대해, 처리 첫 2주에 비히클과 비교하여 RVT-501 처리된 대상체에서 관찰되었다. 처리 그룹 간의 이러한 차별적 반응은 비히클 그룹에서의 반응 증가로 인해 연구의 두 번째 2주 동안 감소하였다.
소양증의 개선은 시험된 두 농도 모두에 대해 성인 대상체에 의해 보고되었다. 청소년 그룹에서의 결과는 덜 명확하였다.
실시예 4: 국소 생체이용률 평가
피부약동학적( DPK ) 연구
피부약동학적(DPK) 접근법은 각질층에 적용되는 혈액, 혈장, 소변 PK 접근법과 유사하다. DPK는 시간에 대한 약물 농도 측정값을 포함하고, 각질층 농도-시간 곡선에 기초하여 약물 흡수, 명백한 정상-상태 수준, 및 각질층으로부터의 약물 제거에 관한 정보를 제공한다.
항여드름 약물 제품의 경우, 표적 부위는 모낭 및 피지선이다. 이 환경에서 약물은 각질층, 표피 및 진피를 통해 확산되어 작용 부위에 도달한다. 약물은 또한 모낭 경로를 따라 작용 부위에 도달할 수 있다. 모낭 침투의 정도는 활성 성분이 현탁액 형태인 경우 활성 성분의 입자 크기에 의존한다. 이러한 상황에서 DPK 접근법은, 연구가 각질층과 모낭 농도 사이의 양의 상관관계를 나타내기 때문에 여전히 적용 가능할 것으로 예상된다.
시험 및 기준 제품의 적용 및 제거: 처리 영역은 각질층/피부를 교란시키거나 손상시키지 않으면서 템플릿을 사용하여 표시된다. 치료 면적의 크기는 약물 강도, 분석 감도, 약물 확산 정도 및 노출 시간을 포함한 여러 요인에 따라 달라질 것이다. 각질층은 특정 환경 요인에 매우 민감하다. 바이어스(bias)를 피하고 실험 편의성과 정확성의 한계 내로 유지하려면 처리 부위와 아암을 무작위로 배정해야 한다. 아래에서 보다 상세하게 설명되는 바와 같이, 흡수, 정상-상태 및 제거 단계는 대상체에서 오른쪽 아암과 왼쪽 아암 사이에 무작위로 배정될 수 있다. 각 단계의 노출 시점은 각 아암의 다양한 부위 중에 무작위로 배정될 수 있다. 차이를 최소화하기 위해 특정 노출 시점에 대한 시험 및 기준 제품을 부위에 적용할 수 있다. 시험 및 기준 제품은 이전에 개발되고 검증된 SOP에 따라 동일한 대상체에 대해 동시에 적용되어야 한다. 사전 표시된 부위를 사전 결정된 양의 제품(예를 들어, 5 mg/cm2)으로 처리하고 비폐쇄 가드로 덮는다. 폐쇄는 제품 라벨링에 권장되는 경우에만 사용된다. 각질층 손상을 피하기 위해 조심스럽게 여러 개의 면봉이나 Q-팁을 사용하여 지정된 시점에서 SOP에 따라 의약품의 제거를 수행한다. 연고와 같은 특정 유성 제제의 경우, 피부 스트리핑 전에 순한 비누로 부위를 씻는 것이 필요할 수 있다. 세척을 수행하는 경우, 이는 SOP의 일부여야 한다.
적용 부위 및 기간: BA/BE 연구는 각질층으로의 약물 흡수 및 피부에서 약물 제거의 측정값을 포함해야 한다. 이들 요소 각각은 2개의 제품의 생체이용률 및/또는 생물학적 동등성을 확립하는데 중요하며, 각각 제품에 존재하는 부형제에 의해 영향을 받을 수 있다. 각 제품의 흡수/제거를 평가하려면 최소 8개 부위를 사용해야 한다. 각질층에서 정상 상태에 도달하는 시간은 샘플의 타이밍을 결정하는데 사용되어야 한다. 예를 들어, 약물이 3시간 내에 정상-상태에 도달하면, 처리 후 0.25, 0.5, 1 및 3시간이 흡수를 결정하기 위해 선택될 수 있고, 제거를 평가하기 위해 4, 6, 8 및 24시간이 사용될 수 있다. 기준선 데이터를 제공하기 위해 각 대상체에 대한 제로 시점(시험 부위에서 떨어진 대조 부위)을 선택해야 한다. 시험/기준 의약품이 양쪽 팔뚝에서 연구되는 경우, 약물 흡수/안정-상태를 측정하기 위해 한쪽 팔에서 무작위로 선택된 부위를 지정할 수 있다. 그 다음 반대쪽 팔의 부위를 지정하여 약물 제거를 측정할 수 있다. 약물 흡수 동안, 과량의 약물 제거 및 각질층 스트리핑 시간은 모두 동일하므로, 각질층 스트리핑은 과량의 약물 제거 직후에 이어진다. 제거 단계에서, 과량의 약물은 정상-상태 시점에서 부위에서 제거되고, 각질층은 24시간에 걸쳐 연속적인 시간에 수거되어 제거 단계의 추정치를 제공한다.
샘플 수집: 피부 스트리핑은 상업적으로 이용 가능한 제품(예를 들어, D-스쿠암(D-Squame), 트랜스포어(Transpore))을 사용하여 2개의 접착 테이프 스트립/디스크 적용으로 각질층의 첫 1-2 층을 먼저 제거함으로써 진행된다. 이러한 처음 2개의 테이프-스트립(들)은 침투 또는 흡수된 약물과는 달리 일반적으로 흡수되지 않은 약물을 함유하므로 나머지 테이프-스트립과 별도로 분석되어야 한다. 각 부위의 나머지 각질층은 지정된 시간 간격으로 스트리핑된다. 이는 추가 10개의 접착 테이프-스트립으로 부위를 스트리핑함으로써 달성된다. 주어진 시점에서 얻은 10개의 테이프 스트립을 합하여 추출하고, 검증된 분석 방법을 사용하여 약물 함량을 결정한다. 이 값은 일반적으로 보고된 값의 균일성을 유지하기 위해 양/면적(예를 들어, ng/cm2)으로 표시된다. 데이터는 시험 및 기준 제품에 대한 완전한 약물 농도-시간 프로파일, Cmax-ss, Tmax-ss, 및 AUC를 획득하도록 계산될 수 있다.
피부 스트리핑 절차:
약물 흡수를 평가하기 위해: 여러 부위에 동시에 시험 및/또는 기준 의약품을 적용한다. 적절한 간격을 두고 티슈나 면봉으로 가볍게 세 번 닦아내어 특정 부위에서 과량의 약물을 제거한다. 파일럿 연구의 정보를 사용하여, 약물 흡수를 평가하기 위한 적절한 샘플 수집 시간을 결정한다. 균일한 압력을 사용하여 접착 테이프 적용을 두 번 반복하고, 처음 두 테이프 스트립은 버린다. 같은 부위에서 스트립을 계속 벗겨 10개 이상의 각질층 샘플을 수집한다. 다른 부위로 오염되지 않도록 주의해야 한다. 지정된 다른 시점에 각 부위에 대해 절차를 반복한다. 합쳐진 10개의 피부 스트리핑에서 약물을 추출하고 검증된 분석 방법을 사용하여 농도를 결정한다. 접착 테이프의 처리 면적(cm2)당 약물의 양으로 결과를 표시한다.
약물 제거를 평가하기 위해: 파일럿 연구의 결과에 기초하여 선택된 다수의 부위에서 동시에 시험 및 기준 약물 제품을 적용한다. 명백한 정상-상태 수준에 도달하도록 충분한 노출 기간을 허용한다. 처음 2개의 피부 스트리핑을 포함하여, 이전에 설명한 대로 피부 표면에서 임의의 과량의 약물을 제거한다. 파일럿 연구를 기반으로 한 시간 간격으로 10개의 연속 테이프 스트립을 사용하여 피부 스트리핑 샘플을 수집하고, 약물 함량에 대해 분석한다.
메트릭스 및 통계 분석: Cmax, Tmax 및 AUC의 각질층 메트릭스를 산출하기 위해 각질층 약물 농도 대 시간 프로파일의 플롯을 구축해야 한다. α= 0.05 유의 수준에서 두 개의 단측 가설은 시험 및 기준 평균 사이의 비율에 대해 90% 신뢰 구간(CI)을 구축하여 AUC 및 Cmax에 대해 시험되어야 한다. 개별 대상체 파라미터, 뿐만 아니라 요약 통계(평균, 표준 편차, 변동 계수, 90% CI)를 보고해야 한다. 시험 제품이 BE가 되려면 시험 및 참조 처리의 평균 비율(로그-변환된 데이터를 기반으로 한 집단 기하 평균)에 대한 90% CI가 AUC의 경우 80-125%, Cmax의 경우 70-143% 내에 있어야 한다.
생체내 피부 개방 흐름 미량관류
피부 개방-흐름 미량관류(dermal open-flow microperfusion; dOFM)에서, 얇은 중공 튜브가 피부 표면 바로 아래에 삽입되어 몇 인치 너비의 피부 부분을 흘러서 빠져 나온다. 체액과 유사한 액체가 튜브에 주입되고; 피부 아래 튜브의 일부는 다공성이므로, 피부의 외층을 통해 적용되고 흡수된 임의의 약물은 유동 액체로 유입된 다음 분석을 위해 수집된다. dOFM은 피부과 약물 제품의 국소 적용 후 피부의 약물 변화량을 신뢰할 수 있게 측정할 수 있다.
실시예 5: 사람 혈중 E6005, 포스포디에스테라제 4 억제제, 및 이의 대사물의 동시 측정을 위한 UPLC -MS/MS를 사용한 건조 혈반 검정
신규 포스포디에스테라제 4 억제제인, E6005는 아토피성 피부염의 치료를 위해 현재 임상 개발 중이다. 소아 임상 시험을 지원하기 위해, E6005와 이의 주요 대사물인, ER-392710(M11)의 동시 측정을 위한 건조 혈반 검정이 탠덤 질량 분석법을 갖춘 초고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 개발되었다. FTA™ DMPK-C 카드 상에 스팟팅된 25 μL 혈액 중 E6005 및 M11을 물/아세토니트릴(1:1, v/v)을 사용한 간단한 단백질 침전으로 추출한 다음, 구배 용리 하에 역상 컬럼 상에서 크로마토 그래피하였다. E6005의 경우 질량 전이 m/z 473.1→163.0 및 M11의 경우 m/z 459.1→149.0이 양이온 전기분무 이온화 모드에서 모니터링되었다. E6005 및 M11은 건조 혈반에서 1 내지 200 ng/mL로 정량화할 수 있었다. 배치내 및 배치간 재현성의 정확도와 정밀도는 생체분석 지침에서 권장하는 허용 기준 내에 있었다. 헤마토크리트 및 혈반 용적에 의한 검정 정확도에 대한 영향을 평가하고, 그 결과 헤마토크리트가 분석물의 정확도에 영향을 미치는 것으로 나타났다. E6005에서 M11로의 가능한 변환을 포함한 다양한 안정성 평가가 철저히 수행되었다. 이 방법은 소아 임상 시험을 지원하는 혈액 샘플에서 E6005 및 M11 수준을 결정하는데 성공적으로 적용되었다.
포스포디에스테라제 4(PDE4)는 다양한 염증 세포에서 발현되며, 아토피성 피부염을 포함한 염증성 장애에서 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다. E6005는 2.8 nM의 IC50으로 사람 PDE4를 강력하게 억제하고, 또한 마우스 및 사람에서 효능을 입증하였으며, 따라서 E6005는 아토피성 피부염의 치료를 위한 유망한 약물로 간주된다. 아토피성 피부염은 자가면역 질환 중 하나이며, 많은 소아와 영아가 앓고 있다. 소아 및 영아에서의 약물 농도를 모니터링하는 것이 중요하지만, 혈액 샘플링 용량은 제한적이다. 건조 혈반(DBS)은 소량의 전혈 샘플을 약물 수준 분석을 위해 여과지에 스팟팅하여 광범위한 약물 분석에 적용할 수 있는 마이크로-샘플링 기술이다. DBS는 기존 혈장 분석에 비해 많은 장점이 있다. 수집된 혈액 샘플을 원심 분리하여 분석을 위한 혈장 샘플을 얻는 혈장 기반 검정과 비교하여 DBS의 샘플 준비시 덜 힘들다. 또한, DBS는 전형적인 혈장 기반 검정에서 기존 혈액 샘플링(전형적으로 1 mL 이상)보다 적은 용량의 혈액(100 μL 미만)이 요구된다.
시험관내 대사 연구에서는, E6005가 M11을 포함하는 다양한 대사물로 대사됨을 입증하였고, 임상 연구에서는, 혈장에서의 M11의 전신 노출이 E6005의 노출과 유사하거나 그 이상인 것으로 나타났다. 따라서, 사람 DBS 검정에서도, E6005 및 M11 측정을 위한 동시 검정법이 개발되고 검증되었다.
재료 및 방법
재료: E6005 및 M11은 에이사이 컴파니 리미티드(일본, 이바라키)에서 합성되었다. 각각 E6005 및 M11에 대한 내부 표준(IS)으로 사용된 ER-497652 및 ER-497653은 세키스이 메디컬 컴파니 리미티드(Sekisui Medical Co., Ltd.)(일본 이바라키)에서 합성되었다. 항응고제로서 EDTA-2K를 사용한 블랭크 사람 전혈은 에이사이 컴파니 리미티드의 자원자로부터 서면 동의를 얻어 획득하였다. 블랭크 사람 혈장은 획득된 전혈의 분취액을 원심분리하여 제조되거나 상업적으로 입수 가능한 것은 바이오프레딕 인터내셔널(Biopredic International)(프랑스 생 그헤고와(Saint Gregoire))에서 구입하였다. 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 등급 아세토니트릴, 메탄올, 증류수, 및 포름산암모늄 뿐만 아니라 특수 등급의 포름산은 와코 퓨어 케미컬 인더스트리즈, 리미티드(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)(일본 오사카)에서 구입하였다. 사용된 기타 모든 화학물질은 분석 등급이었다. FTA
Figure pct00026
DMPK-C 혈반 카드 및 펀칭 장치인, 해리스 마이크로 펀치(Harris Micro Punch) 3.0 mm를 포함한 디스크 펀칭에 사용되는 장비, 및 절단 매트, 해리스 절단 매트는 지이 헬스케어(GE Healthcare)(영국 버킹엄셔)에서 구입하였다. DBS 카드를 보관하기 위한 실리카겔 건조제 및 폴리에틸렌 백은 각각 도요타카코 컴파니 리미티드(Toyotakako Co., Ltd.)(일본 아이치) 및 아사히 가세이 홈 프로덕츠 컴파니(Asahi Kasei home products Co.)(일본 도쿄)에서 구입하였다.
검정 조건: DBS에서 E6005 및 M11의 분석 조건은 혈장에서 검증된 검정에 사용된 조건과 동일하였다. 간략하게, 삼중 사중극자 질량 분석계 콰트로 프리미어(Quattro Premier)(워터스)와 결합된 액퀴티(Acquity) 시스템(워터스(Waters), 미국 매사추세츠주)을 탠덤 질량 분석법을 갖춘 초고성능 액체 크로마토그래피(UPLC)(ULPC-MS/MS)로 사용하였다. E6005, M11, 및 IS는 (A) 물/아세토니트릴/1 mol/L 포름산암모늄(950:50:5, v/v/v) 및 (B) 물/아세토니트릴/1 mol/L 포름산암모늄(100:900:5, v/v/v)으로 이루어진 이동상으로 용리되고, 40℃에서 유지된 액퀴티 UPLC BEH C18 컬럼(2.1 mm×100 mm, 1.7 μm, 워터스) 상에서 크로마토그래피하였다. 구배 프로그램은 다음과 같다: 4.0분 동안 5%에서 95%로 이동상(B)의 선형 증가에 이어서 0.5분 동안 95%(B)의 등용매 용리, 그 다음 시스템을 1.5분 동안 5%(B)로 평형화시킴. 유속은 4.5분까지 0.25 mL/분이었고, 그 다음 평형화를 위해 0.3 mL/분으로 증가시켰다.
다중 반응 모니터링에서 최적화된 질량 분석계 조건은 탈용매화 온도의 경우 370℃, 공급원 온도의 경우 125℃, 모세관 전압의 경우 1.3 kV, 콘 전압(cone voltage)의 경우 65 V, 충돌 에너지의 경우 -55 eV였다. 질량 전이 m/z(전구체 이온→생성물 이온) 473.1→163.0, m/z 459.1→149.0, m/z 477.2→167.0, 및 m/z 463.2→153.0은 각각 E6005, M11, E6005의 IS, 및 M11의 IS에 대해 모니터링되었다.
보정 및 품질 관리 샘플 준비: 메탄올 중의 E6005 및 M11(각각 유리 염기로서 100 μg/mL)의 스톡 용액의 혼합물을 아세토니트릴/메탄올(1:1, v/v)로 희석하여 작업 표준 용액을 제조하였다. 블랭크 나이브 전혈(헤마토크리트: 약 45%)에 대한 작업 용액을 강화함으로써, 보정 샘플을 E6005 및 M11 모두에 대해 1, 2, 10, 20, 80, 100, 160 및 200 ng/mL의 농도로 제조하였다. 신선한 블랭크 전혈을 사용하여 달리 언급된 보정 샘플을 제조하였다. 아세토니트릴/메탄올(1:1, v/v) 중 IS의 작업 용액은 상기 기재된 것과 유사한 방식으로 제조되었다(200 ng/mL). 작업 용액을 -20℃ 미만으로 저장하고 안정성이 확인된 181일 이내에 사용하였다. 정량화의 하한(LLOQ), 낮은 QC(LQC), 중간 QC(MQC) 및 높은 QC(HQC)를 포함하는 품질 관리(QC) 샘플을 지정된 헤마토크리트 값을 갖는 1, 3, 30 및 160 ng/mL 농도의 혈액으로 제조하였다. 혈장 및 혈액 세포를 80:20 내지 30:70(v/v)의 명목 비율로 혼합함으로써 헤마토크리트가 가변적인 혈액 샘플을 제조하였다. 혈액학 분석기(hematology analyzer)(아드비아(ADVIA), 독일 뮌헨 지멘스 120)를 사용하여 측정된 정확한 헤마토크리트 수치는 각각 20%(80:20), 30%(70:30), 40%(60:40), 50%(50:50), 53%(47:53), 56%(44:56), 60%(40:60), 및 70%(30:70)(혈장/혈액 세포, v/v)의 명목 헤마토크리트에 대해 19.3, 26.9, 36.2, 46.7, 49.1, 51.8, 57.5, 및 63.6%였다. 혈액 샘플(보정 샘플 및 QC 샘플)의 분취액(25 μL)을 보정된 피펫을 사용하여 FTA™ DMPK-C 카드의 원 중심에 스팟팅하여 DBS를 제조하였다. 카드를 실온에서 적어도 2시간 동안 건조시켰다. 장기 안정성 평가에 사용된 QC 샘플을 실리카겔 건조제를 함유하는 밀봉된 폴리에틸렌 백에 지정된 온도에서 보관하였다.
샘플 추출 절차: DBS 디스크(i.d. 3 mm)를 펀칭 장치인, 해리스 마이크로 펀치를 사용하여 스폿 중심에서 추출 튜브로 펀칭하였다. IS 작업 용액(200 ng/mL)의 10 μL 분취액을 스파이킹한 후, 분석물을 100 μL 아세토니트릴/물(1:1, v/v)로 추출하였다. 격렬하게 와동시킨 후, 샘플을 4℃에서 원심분리(15700×g, 1분)하여 주사용 상청액을 수득하였다. 상청액의 10 μL 분취액을 UPLC-MS/MS 시스템에 주입하였다.
방법 검증
선형성: 보정 샘플(E6005 및 M11 모두에 대해 1-200 ng/mL)로 스팟팅된 펀칭된 디스크를 추출하고 검정하여 8회 검정 실행에 걸쳐 각 농도에서 부정확도(inaccuracy)(상대 오차, RE)를 결정하였다. 각 농도에서 결정된 E6005 및 M11의 부정확도는 ±15% 이내여야 한다(LLOQ의 경우 ±20%가 허용되었음). 상대 표준 편차(RSD)로서의 비정밀도(imprecision)를 또한 계산하였고 % RSD가 15% 이하인지(LLOQ의 경우 20% 이하가 허용되었음) 확인하였다.
특이도: 6명의 개체로부터 블랭크 인간 혈액으로 스팟팅된 디스크를 추출하여 분석물의 검정을 방해하는 임의의 내인성 피크가 있는지 확인하였다. 간섭 피크 면적은 E6005 및 M11의 경우 20% 미만이어야 하지만, LLOQ 샘플의 것의 IS의 경우 5%여야 한다.
배치내 및 배치간 재현성: E6005 및 M11의 부정확도 및 비정밀도는 검정내 및 검정간 배치에서 QC 샘플(LLOQ, LQC, MQC 및 HQC)을 사용하여 결정되었다. 배치내 재현성에 대해 농도당 5회 반복을 평가하고, 배치간 재현성에 대해 3개의 배치에 걸쳐 배치내 평가를 반복하였다. 부정확도 및 비정밀도에 대한 허용 기준은 각각 ±15% 및 15% 이내였다(LLOQ 샘플에 대해서는 부정확도의 경우 ±20%, 비정밀도의 경우 20%가 허용됨).
추출 회수율 및 매트릭스 효과: DBS 디스크로부터의 E6005 및 M11의 추출 회수율은 3가지 농도(3, 30 및 160 ng/mL, 3회 반복/농도)에서 평가되는 반면, 시스템으로부터 IS의 회수율은 60 ng/mL에서 결정되었다. 분석물의 추출 회수율은 추출을 위한 디스크와 혈반 사이의 면적의 차이를 고려하여 추출 전 블랭크 혈액으로 스파이킹된 분석물의 피크 면적을 추출 후 스파이킹된 것(기준 샘플)으로 나눔으로써 결정된 한편 IS의 추출 회수율은 추출된 샘플과 기준 샘플 사이의 피크 면적을 보정 없이 단지 비교함으로써 결정되었다. 혈반 면적은 πr2에 의해 계산되었으며, 여기서 r은 눈금자에 의해 결정된 반점의 반경이다.
매트릭스 인자는 6개의 개체로부터의 기준 샘플의 피크 면적을 동일한 농도의 순수한 용액의 피크 면적으로 나누어 평가되었다. 3 ng/mL에서 관심 분석물(E6005 및 M11) 및 160 ng/mL에서 상응하는 IS에 대한 매트릭스 인자를 결정하였다. E6005 및 M11의 IS-보정된 매트릭스 인자는 E6005 및 M11의 매트릭스 인자를 상응하는 IS의 매트릭스 인자로 나누어 계산하였다. IS-보정된 매트릭스 인자의 % RSD는 15% 이내여야 한다.
혈반 용적, 헤마토크리트, 및 펀칭 위치의 효과: 혈반 용적, 헤마토크리트, 및 펀칭 위치가 검정 정확도에 미치는 잠재적 영향은 DBS-관련 생체분석 방법 검증 연구에 고유하기 때문에, 이들 파라미터도 평가하였다. 혈반 용적에 의한 잠재적 영향을 평가하기 위해, 낮은(3 ng/mL) 및 높은(160 ng/mL) 농도에서 다양한 용적의 QC 샘플(10, 20, 25, 30 및 40 μL)을 DBS 카드의 원 상에 스팟팅한 다음, 중심-펀칭된 디스크를 고정 용적(25 μL)의 보정 샘플에 대해 3회 반복하여 검정하였다. 허용되는 혈반 용적은 ±15% 이하의 부정확도를 가져야 한다.
E6005 및 M11의 검정에 대한 헤마토크리트의 효과는 다른 조건이 고정된 상태(25 μL 스팟 용적 및 중심-펀칭)에서 낮은(3 ng/mL) 및 높은(160 ng/mL) 농도에서 헤마토크리트 값이 가변적인(19.3% 내지 63.6%) 혈액 샘플을 사용하여 평가되었다. 헤마토크리트가 가변적인 혈액에 의해 스파이킹된 DBS 디스크를 나이브 혈액(헤마토크리트: 45.1%)으로부터 제조된 보정 샘플에 대해 3회 반복하여 검정하였다. 스팟 면적과 QC 샘플의 부정확도 사이의 잠재적 관계를 평가하였다. 부정확도가 ±15% 이하일 때 헤마토크리트의 영향은 무시할만한 것으로 간주되었다.
디스크에서 펀칭 위치의 잠재적 영향은 다른 조건이 고정된(25 μL 스폿 용적 및 45.1% 헤마토크리트) 스팟의 다음 4개 위치에 대해 평가되었다: 오른쪽 위, 오른쪽 아래, 왼쪽 위 및 왼쪽 아래. 낮은(3 ng/mL) 및 높은(160 ng/mL) 농도를 평가하였다. 4개의 위치에서 펀칭된 디스크를 보정 샘플의 중심-천공된 디스크로 검정하였다. 부정확도가 ±15% 이내일 때 펀칭 위치의 영향은 나타나지 않았다.
캐리오버(carryover): 2가지 유형의 캐리오버 평가는 DBS-기반 검정을 사용하여 생체분석 방법으로 평가되어야 하며; 하나는 방법 검증의 전형적인 검증 파라미터인, UPLC를 통한 반복적인 샘플 주입에서 파생된 캐리오버이고, 다른 하나는 디스크의 반복적인 펀칭에 의해 주로 펀칭 장치에서 파생된 DBS-특이적 스팟-투-스팟 캐리오버이다. UPLC에서의 캐리오버는 정량 상한(ULOQ) 샘플 바로 다음에 블랭크 샘플을 주입함으로써 평가되었다. 반복적인 펀칭으로 인한 다른 가능한 캐리오버는 임의의 세척 없이 펀칭 장치를 사용하여 ULOQ 샘플 바로 다음에 블랭크 샘플로 디스크를 펀칭하여 조사하였다. 블랭크 샘플에서 임의의 간섭 피크 면적은 각각 관심 분석물 및 IS에 대해 LLOQ 샘플의 20% 및 5% 미만이어야 한다.
안전성: 이어서 DBS에서 E6005 및 M11의 안정성을 LQC 및 HQC 샘플(3회 반복/농도)을 사용하여 저농도 및 고농도에서 평가하였다: 실온에서 7일 동안 벤치-탑 안정성, 실온 및 -15℃ 미만에서 160일 동안 장기 동결 안정성, 및 4℃에서 85시간 동안 처리된 샘플 안정성. 높은 습도가 안정성에 미치는 영향을 조사하기 위해, 벤치-탑 안정성 시험을 실온에서 약 80%-84%의 상대 습도로 수행하였다. 명목 농도로부터의 % 바이어스가 ± 15% 내에 있을 때 샘플은 안정한 것으로 간주되었다.
안정성 평가의 일부로서, E6005만이 강화된 HQC 샘플을 사용하여 E6005의 M11로의 가능한 전환이 또한 조사되었다. 지정된 시간 후에, 형성된 M11 농도를 결정하고 몰 농도 기준으로 M11 농도를 E6005 농도로 나누어 전환율을 계산하였다.
냉장 혈액의 저장 수명: 보정 또는 QC 샘플을 준비하기 위해 신선한 혈액 샘플을 입수하는 것이 때때로 어려운 일이므로, 냉장 혈액을 사용할 수 있는지를 아는 것이 중요하다. 냉장 혈액의 저장 수명은 신선한 혈액으로부터 제조된 보정 샘플에 대해 7일 동안 냉장된 혈액으로부터 제조된 QC 샘플을 낮은(3 ng/mL) 및 높은(160 ng/mL) 농도에서 3회 반복하여 분석함으로써 평가되었다. 냉장 혈액은 명목 농도로부터의 % 바이어스가 ±15% 이내일 때 사용될 수 있다.
임상적 적용: 0.05% 또는 0.2%를 함유하는 E6005 연고가 2주 동안 소아 대상체에게 1일 2회 국소 적용되는 임상 연구가 수행되었다. 항응고제로서 K2-EDTA를 함유한 수집 튜브에서 투여 후 1주 및 2주, 및 후속 7일 추적관찰 기간에 혈액 샘플을 획득한 후, E6005의 M11로의 가능한 전환율을 감소시키기 위해 가능한 한 빨리 얼음을 넣었다. 진료소에서의 샘플 취급에 대한 상세한 내용은 실험실 매뉴얼에서 명확하게 설명되었으며; 25 μL 분취량 혈액 샘플을 진료소에서 DBS 카드의 원 중심에 스팟팅한(샘플당 4회 반복) 다음, 실온에서 적어도 2시간 동안 건조시켰다. 건조제가 포함된 DBS 카드를 지퍼 잠금 백에 넣고 생체분석 실험실로 수송될 때까지 -20℃ 미만으로 냉동 보관하였다. 샘플은 DBS에서 E6005 및 M11 농도를 결정하기 위해 샘플 처리를 거칠 때까지 실험실에서 -15℃ 미만으로 보관되었다.
결과 및 논의
방법 개발
혈액 스팟팅은 정확한 결정을 보장하기 위해 DBS 방법에서 결정적인 단계 중 하나이므로, 방법 개발에서 혈액 스팟팅에 대한 일부 남용이 조사되었다. 전형적으로 관심 약물이 포함된 혈액 샘플은 피펫을 사용하여 스팟당 한 방울씩 스팟팅되었다. 진료소에서 이중 드롭의 남용이 가능할 수 있으므로, 혈액 샘플의 이중 드롭(각 15 μL 분취액)이 있는 DBS를 처리하고, 단일 혈액 드롭(30 μL 분취액)이 있는 보정 샘플에 대해 E6005 및 M11의 농도를 결정하여 RE(%)가 ±15% 이내에 있는 지를 확실히 하였다. 이중 드롭 샘플의 RE(%)는 E6005 및 M11에 대해 각각 -4.6% 및 3.7%였으며, 이는 총 용적이 비슷하기만 하면 혈액 샘플의 이중 드롭의 영향이 아주 적음을 시사한다. 실험실 매뉴얼에서는, 피펫이 스팟팅할 때 닿지 않은 채로 DBS 페이퍼 바로 위에 있어야 하지만, 혈반은 피펫이 카드에 닿은 채로 수행될 수 있음을 나타내며; E6005 및 M11의 % RE는 각각 4.3% 및 9.7%로, 스팟팅될 때 피펫이 카드에 닿는 영향이 아주 적음을 나타낸다.
추출 절차는 적절한 추출 용매: 아세토니트릴, 아세토니트릴/물(8:2, v/v), 아세토니트릴/물(1:1, v/v), 메탄올, 메탄올/물(8:2, v/v), 및 메탄올/물(1:1, v/v)의 선택에 초점을 두었다. 아세토니트릴에 의한 최소 추출이 주목되었지만, 다른 용매는 유사한 추출 효율을 나타냈다. 크로마토그램에서 보다 적은 내인성 피크는 순수한 유기 용매 또는 보다 높은 유기 용매 함유 용매보다는 50% 아세토니트릴의 선택으로 이어졌다.
방법 개발에서 다루어질 수 있는 하나의 가능한 문제는 전통적인 혈장 분석과 비교하여 더 적은 용적의 매트릭스로 인해 DBS 방법의 감도가 낮다는 것이다. 목표 LLOQ(1 ng/mL 혈액)를 감안할 때, 더 높은 감도가 달성될 수 있는지에 대해 펀칭 스폿 면적의 증가가 시험되었다. 3 mm 직경의 디스크 펀칭 이외에, 6mm 직경의 펀칭을 평가하고 분석물의 피크 강도를 3배 내지 4배 증가시켰으며, 이는 이론적 증가(4배)와 유사했다.
방법 검증
선형성 및 선택성: E6005 및 M11은 시험된 모든 농도에서 허용되는 % 부정확도 및 비정밀도로 1 내지 200 ng/mL 범위에서 정량화할 수 있었다(표 18). 보정 곡선은 기울기의 최소 변동성(각각 E6005 및 M11에 대해 8.2% 및 8.6%)을 갖는 검정 배치들 사이에서 일관되었다.
Figure pct00027
정확도 및 정밀도: 배치내 및 배치간 정확도 및 정밀도를 4개의 수준(LLOQ, LQC, MQC, 및 HQC)에서 평가하고 결과를 표 10에 나타냈다. E6005 및 M11에 대한 % RE로서의 부정확도 및 % RSD로서의 비정밀도는 각각 배치내 시험에서 ±7.0% 및 9.6% 이내였고, 배치간 시험에서 ±8.0% 및 15.7% 이내(LLOQ에서)였다. 이 결과는 미국 식품의약국(US Food and Drug Administration) 및 유럽 의약청(European Medicines Agency)의 생체분석 지침에서 권장하는 허용 기준 내에 있었다. 임상 연구에서 분석물 수준이 ULOQ(200 ng/mL)를 초과할 가능성이 높지 않았기 때문에 희석 무결성(dilution integrity)은 평가되지 않았다.
Figure pct00028
추출 회수율 및 매트릭스 효과: 표 20은 관심 분석물 및 IS의 추출 회수를 보여준다. 낮은, 중간 및 높은 농도에서 E6005 및 M11의 추출 회수율은 추출된 것과 스팟팅된 것 사이의 디스크 면적의 차이를 고려하여 각각 79.2%-86.7% 및 73.3%-87.5%였다. IS의 회수율은 E6005에 대해 93.7%, M11에 대해 96.9%였다. E6005 및 M11의 추출 회수율은 시험된 농도에 걸쳐 일관되었다. IS보다 분석물의 상대적으로 낮은 추출은 시스템에서 순수한 용액의 강화에 차이가 있었기 때문에, 분석물은 추출 전에 카드상에 스팟팅되는 반면 IS는 분석물의 추출 후에 바로 강화되었다.
Figure pct00029
분석물 및 IS의 매트릭스 효과는 6명의 개인으로부터의 혈액을 사용하여 평가되었다. 92.5% 내지 100.3% 범위의 매트릭스 인자를 갖는 분석물 및 IS 둘 다에 대해 이온 억제 또는 이온 증진이 관찰되지 않았다. IS-정규화된 매트릭스 인자는 E6005의 경우 2.2%, M11의 경우 2.1%의 CV를 나타내면서 93.2% 내지 99.2%의 범위로 거의 일치하였고, 이는 매트릭스 효과가 없음을 나타낸다(표 21).
Figure pct00030
혈반 용적, 헤마토크리트, 및 펀칭 위치의 영향: 낮은 농도 및 높은 농도에서 E6005 및 M11을 함유하는 혈액 샘플(10 내지 40 μL)을 스팟팅함으로써 혈반 용적의 가능한 영향을 조사하였다. E6005 및 M11의 % RE는 10 내지 30 μL의 혈액을 스팟팅했을 때 허용 기준(≤±15%) 내에 있었다. 반면, 40 μL 스팟팅에서 M11의 부정확도는 기준(16.3%)보다 약간 높았다. 이러한 결과는 혈반 용적이 적어도 30 μL까지 확보되었음을 시사한다.
헤마토크리트를 변화시키면서(19.3% - 63.6%) 혈액 샘플을 사용하여 헤마토크리트의 영향을 또한 평가하였다. E6005 및 M11의 % RE는 26.9% 내지 51.8% 범위의 헤마토크리트에서 ≤±15% 이내였다. 반면, 부정확도는 헤마토크리트 19.3%에서 부정적으로 바이어스된 반면, 헤마토크리트 57.5% 및 63.6%에서 긍정적으로 바이어스되었다. 이는 혈액의 점도를 변화시켜 설명될 것이며; 헤마토크리트가 적은 혈액의 경우 DBS 카드 상의 혈액의 확산이 높아져 혈반 면적이 커질 것이다. 혈반 면적에 관계없이 동일한 크기의 디스크가 펀칭되었으므로 혈반 면적이 클수록 분석물의 농도가 낮아지고, 혈반 면적이 작을수록 분석물의 농도가 높아진다. E6005 및 M11의 검정 정확도에 대한 헤마토크리트의 영향은 임상 연구에서 결정된 대상체의 헤마토크리트가 0.33 내지 0.47의 범위인 것을 고려할 때 임상적으로 유의하지 않았다.
스팟에서 디스크의 펀칭 위치는 E6005 및 M11의 검정에 영향을 미칠 수 있으므로, 4개의 상이한 펀칭 위치(스팟의 위, 아래, 오른쪽 및 왼쪽)에서의 분석물의 % RE를 스팟의 중심의 % RE와 비교하였다. 모든 주변 위치에서 펀칭된 디스크는 디스크 중심에서 펀칭된 보정 샘플에 대해 농도가 결정될 때 ±15% 이내에서 % RE를 보여주었으며, 이는 디스크 펀칭 위치의 영향이 아주 적음을 나타낸다.
캐리오버: ULOQ 샘플 바로 뒤에 주입된 블랭크 샘플의 크로마토그램에서 반복적인 샘플 주입으로부터 유도된 캐리오버가 검출되지 않았다. DBS-특이적 장치-지향 캐리오버도 주목되지 않았다.
안전성: DBS에서 E6005 및 M11의 안정성 평가 결과를 표 22에 나타냈다. 벤치-탑 안정성 시험은 E6005 및 M11이 주변 온도에서 160일 동안 안정함을 입증하였다. 장기 동결 안정성을 -15℃ 아래에서 평가하고, 160일까지 안정한 것으로 확인되었다. 처리된 샘플에서 E6005 및 M11의 안정성은 4℃에서 보관될 때 85시간 동안 확인되었다. 안정성에 대한 높은 습도의 영향은 약 80%-84%의 상대 습도로 주위 온도에서 7일 동안 보증되지 않았다. 혈액에서 E6005만을 강화함으로써 E6005의 M11로의 가능한 전환을 평가하고 형성된 M11 수준을 평가하였다 (표 23). 장기 안정성 시험에서 E6005의 전환율은 -15℃ 미만(1.2 %)으로 저장된 것에 비해 실온(2.2%)에서 약간 더 높았다. 그러나, 실온에서 저장한 경우에도 7일과 160일 사이에 전환율은 크게 다르지 않았다(각각 7일 및 160일에 대해 1.0% 및 2.2%). E6005의 M11로의 최소 전환율은 피부 적용 후 E6005의 최소 노출(최대 1.65 ng/mL)을 감안하면 임상적으로 유의하지 않았다.
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
냉장 혈액의 혈액-대-혈장 분할 및 저장 수명: E6005 및 M11의 혈액-대-혈장 분할(B/P)은 전혈 샘플, 및 원심분리에 의해 혈액 샘플로부터 제조된 혈장 샘플에서 E6005 및 M11의 농도를 검정함으로써 결정되었다. E6005의 B/P는 각각 3 및 160 ng/mL에서 0.690 및 0.669인 한편, M11의 B/P는 각각 3 및 160 ng/mL에서 0.594 및 0.574였고, 이는 농도-의존적 B/P가 관찰되지 않았음을 시사한다. 두 수준의 평균 B/P는 E6005의 경우 0.679이고, M11의 경우 0.584였다.
냉장 전혈의 저장 수명은 낮은 수준 및 높은 수준에서 E6005 및 M11로 강화된 "에이징된 혈액"으로부터 QC 샘플의 부정확도를 평가함으로써 평가되었다. E6005의 % RE는 3 및 160 ng/mL에서 각각 7.7% 및 -1.9%였으며, M11의 % RE는 저농도 및 고농도에서 각각 7.3% 및 -3.8%였다. 이러한 결과는 7일 동안 냉장 보관된 에이징된 혈액이 보정 샘플 및 QC 샘플을 제조하는데 사용될 수 있음을 시사한다.
임상적 적용: 혈액 내 E6005 및 M11의 농도는 E6005가 국소적으로 적용되는 소아 임상 시험을 지원하기 위해 결정되었다. 상기 기재된 방법에 따라 총 147개의 DBS 샘플을 검정하였고, 하나를 제외한 모든 샘플은 LLQ 미만이었다. E6005의 최대 수준은 1.65 ng/mL인 한편, M11의 최대 수준은 LLOQ보다 낮았다. 이러한 결과는 E6005가 소아에게 국소적으로 적용될 때 E6005 및 M11의 전신 노출이 최소였음을 입증하였고, 이는 성인에서의 결과와 유사하였다. 투여 후 샘플로 검정된 모든 보정 샘플 및 QC 샘플의 % RE는 ±15% 이내였으며, 이는 샘플 검정에서 E6005 및 M11의 정확한 측정을 나타낸다.
결론
검증 연구의 결과는 인간 전혈에서 E6005 및 M11의 동시 측정을 위해 UPLC-MS/MS를 사용하여 개발된 DBS 방법이 단순하고, 선택적이고, 재현 가능하다는 것을 입증하였다. 검증된 방법은 소아에서 혈액 E6005 수준이 25 μL의 혈액만을 사용하여 정확하게 측정되는 임상 연구에 성공적으로 적용되었다.
실시예 6: 경증 내지 중등증 아토피성 피부염이 있는 소아 환자에서 RVT -501 국소 연고의 효능, 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 2상 연구
연구 설계: 다기관, 무작위화, 비히클 대조군, 이중 맹검 효능, 안전성, 및 내약성 연구. 본 연구는 4개의 단계로 구성되었다: 선별(최대 30일), 이중 맹검 단계(대략 28일), 공개 임상 확장 단계(대략 28일), 및 추적관찰(5-9일).
목적: 1차: 경증 내지 중등증 아토피성 피부염이 있는 소아 대상체에서 국소 RVT-501의 효능을 평가하기 위해. 2차: 경증 내지 중등증 아토피성 피부염이 있는 소아 대상체에서 국소 RVT-501의 안전성을 평가하기 위해, 아토피성 피부염이 있는 2세 내지 11세 대상체에서 국소 RVT-501의 약동학(PK)을 평가하기 위해.
연구 설계/방법론: 이는 경증 내지 중등증 아토피성 피부염이 있는 소아 대상체에서 RVT-501의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 다기관, 무작위화, 비히클 대조군, 이중 맹검, 2상 연구였다.
대상체가 RVT-501 0.5% 연고 또는 비히클 연고(연구 약물)를 투여받는 4주간 지속되는 이중 맹검 단계가 있었다. 이중 맹검 단계를 완료한 모든 대상체는 공개 임상 확장 단계에 참여할 수 있었고, 확장 단계 중에 4주 동안 활성 치료(RVT-501 0.5% 연고)를 받았다.
모든 대상체는 적격성을 확인하기 위해 무작위화 전 30일 이내에 선별 절차를 거쳤다. 0일차(기준선)에, 적격 대상체를 2개의 처리 아암 중 하나에 (1:1) 무작위로 배정했다.
이중 맹검 단계 동안, 대상체/간병인은 4주 동안 1일 2회 영향을 받은 부위에 연구 약물을 적용하였다. 대상체는 안전성 및 효능 평가를 위해 1주, 2주 및 4주차에 진료소로 복귀하였다. 3주차에 대상체 안전성, 수반되는 약물 및 시험에 대한 지속적인 참여를 평가하기 위해 전화를 걸었다.
대상체/간병인은 얇은 층의 약물로 각 병변을 완전히 덮기 위해 충분한 연구 약물을 자유롭게 적용하였다. 새롭게 나타나는 병변 및 연구 동안 개선된 병변을 포함하여, 영향을 받은 모든 부위에 약물을 적용하였다.
이중 맹검 단계를 완료한 대상체는 4주차 방문 평가를 완료할 때 선택적인 공개 임상 확장 단계로의 등록을 선택할 수 있다.
참여를 선택한 대상체/간병인은 4주차 방문에서 RVT-501 0.5% 연고를 분배받고, 확장 단계 중에 4주 동안 1일 2회 모든 치료 부위에 연고를 계속 적용하였다.
대상체/간병인은 안전성 및 효능 평가를 위해 6주 및 8주차에 진료소에 복귀하였다. 5주차에 대상체 안전성, 수반되는 약물 및 시험에 대한 지속적인 참여를 평가하기 위해 전화를 걸었다.
공개 임상 확장 단계에 등록하지 않기로 선택한 대상체에 대해 이중-맹검 단계 완료 후, 또는 해당되는 경우, 공개 임상 확장 단계를 완료한 후 5일 내지 9일의 추적관찰 평가가 있었다.
표적 집단: 이 연구에는 2세 내지 17세의 아토피성 피부염이 있는 대략 100명의 소아 대상체가 등록되었다.
주요 포함 기준: 하니핀 및 라즈카 기준에 의해 아토피성 피부염의 진단이 확인된 2세 내지 17세의 남성 및 여성 소아 대상체. 아토피성 피부염이 체표면적(BSA)의 5% 내지 40%를 덮고 있고, 기준선에서 2 또는 3(경증 또는 중등증 아토피성 피부염)의 질환 중증도의 연구자 종합 평가(IGA)를 받은 대상체. 대상체 또는 간병인에 따르면 적어도 1개월 동안 아토피성 피부염 및 안정 질환 병력.
화합물: 공개 임상 확장 단계에 참여한 대상체에 대해 28일 동안 1일 2회 및 추가로 28일 동안 적용된 RVT-501 0.5% 연고, 제형 C2(표 1 참조). 28일 동안 1일 2회 적용된 비히클 연고, 제형 B(표 1 참조).
평가 기준/평가변수
1차 효능 평가변수: 4주차에 0 또는 1의 IGA 및 IGA에서 적어도 2점 개선을 달성한 대상체의 비율.
2차 효능 평가변수: 4주차에 0 또는 1의 IGA를 달성한 대상체의 비율. 4주차에 EASI-50(기준선 습진 면적 및 중증도 지수[EASI]로부터 50% 감소) 총점을 달성한 대상체의 비율. 24시간 피크 소양증 수치 평가 척도(NRS)로 측정된 피크 소양증에서 4주차까지 기준선에서의 백분율 변화
탐색적 효능 평가변수: 모든 방문시 기준선에서 적어도 2점 개선이 있는, 깨끗함 또는 거의 깨끗함의 IGA를 달성한 대상체의 비율. 모든 방문시 깨끗함 또는 거의 깨끗함의 IGA를 달성한 대상체의 비율. 모든 방문시 EASI-50을 달성한 대상체의 비율. IGA의 모든 방문시 총점 및 기준선에서의 변화. EASI의 모든 방문시 총점, 기준선에서의 변화 및 기준선에서의 백분율 변화. 24시간 피크 소양증 NRS로 측정된 피크 소양증의 모든 방문시 총점, 기준선에서의 변화 및 기준선에서의 백분율 변화. 영향을 받은 전신 BSA의 모든 방문시 총점, 기준선에서의 변화 및 기준선에서의 백분율 변화.
안전성 평가변수: 이상 사례의 빈도 및 중증도(AE; 국소 및 전신).
약동학적 평가변수: 2세 내지 11세 대상체의 1주차 방문시 RVT-501 및 M11 대사물의 PK 분석.
통계적 방법
분석 집단: 시험용 제품이 적어도 1회 적용된, 연구에 등록된 모든 대상체가 안전성 세트(Safety Set; SS)에 포함되었다. 이는 안전성 분석을 위한 집단이었다.
완전 분석 세트(Full Analysis Set; FAS)는 적어도 1회 시험용 제품의 적용을 사용하고, 기준선 효능 평가 및 적어도 1회의 기준선 후 효능 평가를 받은 처리에 무작위화된 모든 대상체로 구성되었다. 이는 효능 분석에 사용된 1차 집단이었다.
계획서 순응 세트(Per-Protocol Set; PPS)는 주요 프로토콜 위반이 없었고, 연구의 이중 맹검 단계를 완료했으며, 4주 방문 내내 예상 용량의 적어도 50%를 적용한 FAS의 구성원으로 구성되었다. 1차 및 2차 평가변수는 감도 분석으로서 PPS를 사용하여 분석되었다.
공개 임상 안전성 세트(Open-Label Safety Set; OLSS)는 공개 임상 확장 단계에 참여한 모든 대상체로 구성되었다. 이 세트는 인구 통계 및 기준선 특성, 이상 사례, 및 이들 대상체의 병용 약물 분석에 사용되었다.
효능 분석: 4주차까지 기준선에서 적어도 2점 개선이 있는 0 또는 1의 IGA 점수를 달성한 대상체의 비율(1차 평가변수)이 각 처리 그룹에 대한 수 및 정확한 이항 90% 신뢰 구간(CI)과 함께 요약되었다. 4주차에 RVT-501과 위약 사이의 치료 차이는 차이에 대한 90% Wald CI 한계로 제시되었고, 10% 유의 수준을 갖는 무작위화 인자(randomization factor)(기준선 IGA 및 연령 그룹)에 의해 계층화된 양측, 2-그룹, 카크런-맨틀-헨젤(Cochran-Mantel-Haenszel; CMH) 검사를 사용하여 통계적 유의성을 평가하였다.
범주형 데이터를 갖는 2차 평가변수의 분석을 위해 유사한 접근법이 수행되었다. 무작위화 인자에 의해 계층화된 반 엘터렌(Van Elteren) 검사를 사용하여 기준선으로부터의 피크 소양증 NRS 백분율 변화에 대해 처리를 비교하였다.
가설 검정의 경우, 결측된 데이터의 영향을 평가하기 위해 연속된 데이터에 대해 이전 관찰치 적용 분석법(LOCF)을 사용하고, 무반응자 대체(Non-Responder Imputation; NRI)를 범주형 데이터에 사용하였다.
1차 및 2차 범주형 평가변수는 감도 분석으로서 피셔의 정확 검정(Fisher's exact test)을 사용하여 분석되었다. 탐색적 효능 평가변수의 분석은 이 보고서의 섹션 9.8.5에 설명되어 있다.
공개 임상 확장 단계로부터의 효능 데이터는 초기 처리 그룹별로 및 전반적으로 설명적으로 요약되었다.
약동학적 분석: RVT-501 및 M11은 검증된 검정에 의해 혈장에서 측정되었다. 혈장 농도는 연속 변수로 요약되었다.
안전성 분석: AE가 있는 대상체의 수 및 비율은 처리, 기관계 대분류 및 모든 이상 사례에 대한 선호 용어, 연구자가 약물 연구와 관련이 있다고 간주하는 모든 이상 사례, 모든 심각한 이상 사례(SAE), 이상 사례에 대한 모든 표준 용어 기준(CTCAE) 3등급 이상의 AE, 연구 중단으로 이어지는 모든 이상 사례에 의해 요약되었다. AE 요약은 이중 맹검 및 공개 임상 확장 단계에 대해 별도로 제시되었다.
실험실 데이터는 설명적 요약 통계 및 기준선에서의 변화를 사용하여 분석되었다. 범주형 안전성 데이터는 빈도 표 및, 해당되는 경우, 이동 표(shift table)를 사용하여 분석되었다. 활력 징후는 대상체별로 열거되고 처리별로 요약되었다.
안전성 데이터에 대한 공식적인 통계 비교는 이루어지지 않았다.
중간 분석: 이 연구에서는 중간 분석을 수행하지 않았다.
결과 요약
연구 배치: 총 110명의 대상체가 등록되었고, 99명의 대상체가 이중 맹검 단계를 완료하였다. 통계적 분석을 위해 처리 배정이 비맹검(unblinded)인 경우, 무작위화 불균형이 발견되었다. 대상체 무작위화는 1:1 활성 RVT-501 0.5% 연고 대 비히클 연고로 계획되었다. 무작위화 불균형의 결과로, 77명의 대상체가 비히클을 투여받았으며 33명의 대상이 활성 치료를 받았다.
11명의 대상체가 이중 맹검 단계에서 조기에 철회되었다: 5명의 대상체는 AE로 인해 이중 맹검 단계를 완료하지 않았고, 2명은 추적관찰 상실, 2명은 동의 철회, 1명은 프로토콜 이탈로 인한 철회, 1명은 연구 방문 참석 미준수였다.
이중 맹검 단계를 완료한 대상체는 선택적인 공개 임상 확장 단계로의 등록을 선택할 수 있었다. 총 93명의 대상체가 공개 임상 단계에 참여했다. 이중 맹검 단계를 완료한 6명의 대상체는 이상 사례, 의사의 결정, 프로토콜 이탈, 동의 철회, 또는 다른 이유로 공개 임상 확장 단계에 참여하지 않았다. 총 84명의 대상체가 공개 임상 확장 단계를 완료하였다.
연구에 참여한 모든 대상체는 SS에 포함되었다(n =110). 2명의 대상체는 기준선 후 효능 데이터가 없었기 때문에 FAS에서 제외되었고, 비히클 그룹에 77명의 대상체 및 RVT-501 0.5% 그룹에 31명의 대상체가 포함되었다. 14명의 대상체가 PPS에서 제외되었다: FAS에 포함되지 않은 2명, 금지된 약물 사용으로 인해 제외된 6명, 연구의 이중 맹검 단계를 완료하지 못해서 제외된 5명, 및 예상 용량의 50% 미만이 적용되어서 제외된 1명. 공개 임상 단계에 참여한 모든 대상체는 OLSS에 포함되었다.
인구 통계 및 기준선 특성: 2세 내지 11세 하위그룹 내 대상체의 비율은 비히클 그룹보다 RVT-501 0.5% 그룹에서 더 높았다. 아토피성 피부염의 영향을 받은 평균 BSA는 처리 그룹에 걸쳐 유사하였다(비히클 그룹에서 18.1% 및 RVT-501 0.5% 그룹에서 17.5%). 대부분의 대상체는 기준선에서 3(중등증)의 질환 중증도의 IGA를 나타냈다. 효능 결과 : FAS는 효능 분석에 사용된 1차 집단이었다. IGA의 개선은 일반적으로 비히클 그룹보다 RVT-501 0.5% 그룹에서 더 빠르고 수치상 더 높았다. RVT-501 0.5% 그룹의 총 16.1%의 대상체는 4주 처리 후 비히클 그룹의 11.7%의 대상체와 비교하여 기준선으로부터 적어도 2점 개선이 있는 깨끗함 또는 거의 깨끗함의 IGA 점수를 달성하였다. 그룹 간의 차이는 통계적으로 유의하지 않았다. 깨끗함 또는 거의 깨끗함의 IGA 점수를 달성한 대상체의 2차 평가변수으로 유사한 결과가 관찰되었다.
EASI-50을 달성한 대상체의 비율은 치료 시작 후 이미 1주차에 비히클 그룹보다 RVT-501 0.5% 그룹에서 더 높았고, 이것은 이중 맹검 단계 동안 지속되었다. 4주차에, 비히클 그룹의 40.3%와 비교하여 RVT-501 0.5% 그룹 내 대상체의 61.3%가 EASI-50을 달성하였고, 그룹 간 차이는 통계적으로 유의하였다(P = 0.053). 유사한 빠른 반응이 치료 시작 후 각각 1주 또는 2주차에 EASI 및 아토피성 피부염(AD)의 영향을 받은 BSA의 기준선에서의 백분율 변화에서 또한 관찰되었다.
4주차 방문시, 수치 등급으로 피크 소양증에서 RVT-501 0.5%로 35.63%, 비히클로 26.34%의 소양증 감소가 있었다. 그러나 차이는 통계적으로 유의하지 않았다(P = 0.14).
기준선 및 연령 그룹(2세 내지 11세 및 12세 내지 17세)에서 IGA 중증도에 의한 하위그룹 분석은 특정 하위그룹에서 더 높은 효능을 시사하지는 않았다.
일반적으로, 이미 활성 연고를 투여받고 있는 대상체에서 RVT-501 0.5%로 추가 4주의 치료는 아토피성 피부염 진행 및 소양증 중증도에 유의한 영향을 미치지 않았다. RVT-501 0.5%로 8주의 연속 치료 후, 대상체의 18.5%는 적어도 2점 개선이 있는 깨끗함 또는 거의 깨끗함의 IGA 점수를 달성하였고, 각각 42.7%, 53.3%, 및 32.4%의 EASI, BSA, 및 피크 소양증 NRS에서의 감소가 있었다. 4주차에 RVT-501 0.5%를 시작한 비히클 그룹의 대상체는 기준선에서 활성 연고를 적용한 대상체와 비교하여 치료 4주 후 유사한 반응을 달성하였다.
Figure pct00034
약동학적 결과: PK 샘플은 2-11세의 총 16명의 대상체에서 수집되었다. 모든 영향을 받은 병변에 RVT-501 0.5% 연고를 국소 투여한 후 대부분의 대상체에서 전신 흡수가 없거나 아주 적게 관찰되었다. 16명 중 3명의 대상체는 RVT-501의 혈장 농도를 측정할 수 있었고; 2명의 대상체는 비교적 높은 농도의 RVT-501을 나타냈다(한 명은 306 ng/mL의 값을 나타내고, 다른 한 명은 정량 상한을 초과한 값을 나타냈음). 이 2명의 대상체는 3살이었고, 기준선에서 IGA 점수가 3(중등증)이며, 전체 연구 평균보다 높은 기준선에서의 BSA 및 EASI 점수를 가졌다. 16명 중 총 8명의 대상체는 M11 대사물의 농도를 측정할 수 있었고, 모두 정량 하한에 가까웠다.
안전성 결과: RVT-501은 일반적으로 안전하고 잘 용인되었다. 이 연구 동안 사망은 없었으며, 4명의 피험자(비히클 그룹에서 2명 및 RVT-501 그룹에서 2명)는 SAE를 경험했는데, 이는 모두 연구자에 의해 연구 치료와 관련이 없는 것으로 간주되었다. 종합적으로, 27명의 대상체(24.5%)는 연구의 이중 맹검 단계 동안 적어도 1건의 이상 사례를 보고했으며, 총 42건이 보고되었다. 4명의 대상체는 CTCAE 등급 3(중증) 이상의 중중도를 갖는 AE를 경험했지만, 단 1명(적용 부위 소양증)만이 연구 약물과 관련이 있는 것으로 판단되었고, 이는 비히클 그룹의 대상체에 의해 경험되었다. 비히클 그룹(19.5%)보다 RVT-501 0.5% 그룹(36.4%)에서 적어도 1건의 사건을 보고하는 대상체의 수가 더 높았다.
총 10명의 대상체(9.1%)는 적용 부위에서 11건의 사건을 보고하였다. 5명의 대상체(4.5%)는 적용 부위 소양증을 보고하였다(비히클 그룹에서 2명의 대상체[2.6%] 및 RVT-501 0.5% 그룹에서 3명의 대상체[9.1%]). 비히클 그룹으로 무작위 배정된 1명의 대상체(1.3%)는 적용 부위 통증 하에 기록된 적용 후 작열감을 보고하였다. 적용 부위 적용 부위 따가움 사건은 보고되지 않았다.
RVT-501 0.5% 그룹의 대상체에서 치료-관련 AE는 연구 중단을 유발하지 않았다. 비히클 그룹의 4명의 대상체(5.2%)는 연구 중단으로 이어진 치료-관련 AE를 나타냈다(접촉성 피부염, 적용 부위 소양증, 적용 피부염, 및 적용 부위 통증).
마지막으로, AE를 초래한 안전성 실험실 결과에서 임상적으로 유의한 결과가 없었으며, 안전성 실험실 결과 및 활력 징후에 대한 처리 그룹 사이에 경향이 탐지되지 않았다.
기준선으로부터 적어도 2점 개선이 있는 깨끗함 또는 거의 깨끗함의 연구자 종합 평가를 달성한 대상체의 비율: 4주차에 기준선으로부터 적어도 2점 개선이 있고 깨끗함 또는 거의 깨끗함의 IGA를 달성한 대상체의 비율은 완전 분석 세트에 대해 표 25에 제시되어 있다. RVT-501 0.5%를 투여받은 대상체의 16.1%의 비율은 비히클을 투여받은 대상체의 11.7%와 비교하여 기준선으로부터 적어도 2점 개선이 있는 깨끗함 또는 거의 깨끗함의 IGA를 달성하였다. 그룹 간 차이는 통계적으로 유의하지 않았다(P = 0.65).
Figure pct00035
기준선으로부터 적어도 2점 개선이 있는 깨끗함 또는 거의 깨끗함의 IGA를 달성한 대상체의 비율은 기준선과 4주차 사이에 비히클 그룹에서보다 RVT-501 0.5% 그룹에서 약간 더 빠르게 증가하였지만, 차이는 통계적으로 유의하지 않았다(표 26). RVT-501 0.5% 그룹에서 기준선으로부터 적어도 2점 개선이 있는 깨끗함 또는 거의 깨끗함의 IGA를 달성한 대상체의 비율은 4주 공개 임상 확장 단계 동안 유지되었다. 비히클 그룹에서는, 기준선 방문에서 이러한 개선이 있는 총 18명의 대상체(28.6%)에 대해 추가로 9명의 대상체(14.2%)가 RVT-501 0.5% 연고로 치료를 시작하고 4주 후에 이 최종목표에 도달하였다.
Figure pct00036
깨끗함 또는 거의 깨끗함의 연구자 종합 평가를 달성한 대상체의 비율: 4주차에 깨끗함 또는 거의 깨끗함의 IGA를 달성한 대상체의 비율은 완전 분석 세트에 대해 표 27에 제시되어 있다. RVT-501 0.5%를 투여받은 대상체의 16.1%의 비율은 비히클을 투여받은 대상체의 18.2%와 비교하여 깨끗함 또는 거의 깨끗함의 IGA의 달성하였다. 그룹 간 차이는 통계적으로 유의하지 않았다(P = 0.63).
Figure pct00037
시간 경과에 따라 깨끗함 또는 거의 깨끗함의 IGA를 달성한 대상체의 비율은 이중 맹검 단계에서 그룹 간 매우 유사하였다(표 28). 4주 공개 임상 확장 단계 동안, RVT-501 0.5% 그룹에서 2명의 추가 대상체(7.4%)가 깨끗함 또는 거의 깨끗함의 IGA를 달성하였다. 비히클 그룹에서는, 총 22명의 대상체(34.9%)에 대해 추가로 8명의 대상체(12.7%)가 RVT-501 0.5% 연고로 치료를 시작하고 4주 후에 이 최종목표에 도달하였다.
Figure pct00038
연구자의 종합 평가 점수의 기준선에서의 변화: 4주차에 기준선에서의 이동은 완전 분석 세트에 대해 표 29에 제시되어 있다. 시간 경과에 따라, IGA 점수의 개선을 나타낸 대상체의 비율은 매 방문시 비히클 그룹보다 RVT-501 0.5% 그룹에서 보다 현저하였다. 4주차에, RVT-501 0.5% 그룹의 23명의 대상체(76.6%)는 비히클 그룹의 39명의 대상체(52.7%)와 비교하여 IGA 점수의 개선을 나타냈다. 이 방문시, 3명의 대상체만이 IGA 점수의 악화를 나타냈다(비히클 그룹에서 2명의 대상체[2.7%] 및 RVT-501 0.5% 그룹에서 1명의 대상체[3.3%]).
Figure pct00039
기준선으로부터의 평균 변화를 포함하여, 시간 경과에 따른 평균 IGA 점수의 요약은 완전 분석 세트에 대해 표 30에 제공된다.
이중 맹검 단계 동안 RVT-501 0.5% 그룹에서 시간 경과에 따라 IGA의 기준선에서의 평균 변화가 지속적으로 증가하였다. 비히클 그룹의 대상체는 더 느린 속도로 IGA를 달성했지만, 그룹 간 차이는 통계적으로 유의하지 않았다. 공개 임상 확장 단계 동안 RVT-501 0.5%로의 추가 4주 치료는 8주차까지 유지된 평균 IGA에 의해 나타낸 바와 같이, RVT-501 0.5% 그룹의 대상체의 IGA에 유의한 영향을 미치지 않았다. 공개 임상 단계에 참여한 비히클 그룹의 대상체는 RVT-501 0.5%로의 4주 치료 후 IGA 점수의 상당한 개선을 나타냈다(4주차에 -0.6과 비교하여 8주차에 -1.1의 평균 변화).
Figure pct00040
습진 면적 및 중증도 지수에서 기준선으로부터 50% 감소를 달성한 대상체의 비율: 4주차에 기준선으로부터의 50% 감소(EASI-50)를 달성한 대상체의 비율은 완전 분석 세트에 대해 표 31에 제시되어 있다. RVT-501 0.5% 그룹(61.3%) 및 비히클 그룹(40.3%)에서 EASI-50을 달성한 대상체의 비율 간의 통계적으로 유의한 차이가 있었다(P = 0.053).
Figure pct00041
EASI-50을 달성한 대상체의 비율은 기준선과 4주차 사이의 모든 방문시 비히클 그룹보다 RVT-501 0.5% 그룹에서 더 높았다(표 32). RVT-501 0.5% 그룹에서 EASI-50을 달성한 대상체의 비율은 4주 공개 임상 확장 단계 동안 크게 증가하지 않았다. 비히클 그룹에서는, 기준선 방문에서 이러한 개선이 있는 총 43명의 대상체(68.3%)에 대해 추가로 12명의 대상체(19.0%)가 RVT-501 0.5% 연고로 치료를 시작하고 4주 후에 이 최종목표에 도달하였다. 8주차에, 두 처리 그룹에서 유사한 비율의 대상체가 EASI-50에 도달하였다.
Figure pct00042
습진 면적 및 중증도 지수의 기준선에서의 변화: 4주차에 총 EASI 점수의 기준선에서의 평균 백분율 변화는 완전 분석 세트에 대해 표 33에 제시되어 있다. 4주차에, 총 EASI 점수의 기준선에서의 평균 백분율 변화는 비히클 그룹(-34.82%)보다 RVT-501 0.5% 그룹(-39.85%)에서 통계적으로 유의하게 더 컸다.
Figure pct00043
기준선으로부터 변화 및 백분율 변화를 포함하여, 시간 경과에 따른 EASI의 요약은 완전 분석 세트에 대해 표 34에 제공된다. EASI의 개선은 치료 2주 후 비히클 그룹과 비교하여 RVT-501 0.5% 그룹에서 더 컸지만, 차이는 4주차에 감소하였다. 4주차에 기준선으로부터의 평균 변화는 RVT-501 0.5% 그룹에 대해 더 큰 변화를 보였지만; 기준선으로부터의 평균 백분율 변화는 두 그룹에 대해 유사하였다. RVT-501 0.5% 그룹의 대상체의 EASI 점수는 4주 공개 임상 확장 단계 동안 크게 개선되지 않았다. 공개 임상 단계에 참여한 비히클 그룹의 대상체는 RVT-501 0.5%로 4주 처리 후에 EASI 점수에서 상당한 개선을 나타냈다(4주차에 -35%와 비교하여 8주차에 -56% 변화).
Figure pct00044
Figure pct00045
총 영향을 받은 체표면적의 기준선에서의 변화: 4주차에 총 영향을 받은 BSA의 기준선에서의 평균 백분율 변화는 완전 분석 세트에 대해 표 35에 제시되어 있다. 4주차에, 총 영향을 받은 BSA의 기준선에서의 평균 백분율 변화는 비히클 그룹(-31.76%)보다 RVT-501 0.5% 그룹(-46.66%)에서 통계적으로 유의하게 더 컸다(P = 0.03).
Figure pct00046
기준선으로부터 평균 변화 및 백분율 변화를 포함하여, 시간 경과에 따른 총 BSA 점수의 요약은 완전 분석 세트에 대해 표 36에 제공된다. BSA의 개선은 치료 2주 후 비히클 그룹과 비교하여 RVT-501 0.5% 그룹에서 상당히 더 빨랐지만, 4주차에 그룹 간 차이는 덜 현저하였다. RVT-501 0.5% 그룹의 대상체의 BSA는 공개 임상 확장 단계 동안 크게 개선되지 않았다. 공개 임상 단계에 참여한 비히클 그룹의 대상체는 RVT-501 0.5%로 4주 치료 후 영향을 받은 BSA의 상당한 개선을 나타냈다(4주차에 -32%와 비교하여 8주차에 -56%의 변화). 8주차에, 영향을 받은 BSA의 평균 백분율 변화는 두 처리 그룹에서 유사하였다.
Figure pct00047
피크 소양증 수치 평가 척도 점수의 기준선에서의 변화: 피크 소양증 NRS는 대상체에게 24시간 동안 "가려움 없음(0)"에서 "가능한 최악의 가려움(10)"까지 자신의 가려움증의 피크 중증도를 등급화하도록 요청한다. 4주차에 피크 소양증 NRS 점수의 기준선에서의 평균 백분율 변화는 완전 분석 세트에 대해 표 37에 제시되어 있다.
4주차에, 피크 소양증 NRS 점수의 기준선에서의 평균 백분율 변화는 RVT-501 0.5% 그룹(-35.63%)과 비히클 그룹(-26.34%) 사이에서 통계적으로 상이하지 않았다(P = 0.14).
Figure pct00048
기준선으로부터 평균 변화 및 백분율 변화를 포함하여, 시간 경과에 따른 피크 소양증 NRS 점수의 요약은 완전 분석 세트에 대해 표 38에 제공된다. 피크 소양증의 개선은 치료 2주 후에 비히클 그룹과 비교하여 RVT-501 0.5% 그룹에서 더 빨랐다. RVT-501 0.5% 그룹의 피크 소양증 NRS 점수는 4주 공개 임상 확장 단계 동안 개선되지 않았다. 공개 임상 단계에 참여한 비히클 그룹의 대상체는 RVT-501 0.5%로 4주 치료 후 피크 소양증 NRS 점수의 상당한 개선을 나타냈다(4주차에 -27%와 비교하여 8주차에 -45%의 변화).
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
약동학적 농도 결과: 혈장에서 RVT-501 및 M11 대사물의 농도를 평가하기 위해 1주차에 2세 내지 11세의 대상체에서 단일 혈액 샘플을 투여 전 수집하였다.
RVT-501 및 M11 대사물의 혈장 농도의 요약은 완전 분석 세트에 대해 표 39에서 나타냈다. 3명의 대상체에서 측정 가능한 농도의 RVT-501이 보고되었다(대상체 03001[1.07 ng/mL], 대상체 05002[306.00 ng/mL], 및 대상체 21001[상기 정량 상한])(정량 하한 = 0.25 ng/mL).
대상체 03001은 4세이며, IGA 점수가 3(중등증)이고, 총 EASI는 14.1이고, AD의 영향을 받은 BSA는 기준선에서 25.0%였다. 연구 제품의 오전 적용은 PK 샘플 수집 전 대략 9.5시간 전에 수행되었다.
대상체 05002는 3세이며, IGA 점수가 3(중등증)이고, 총 EASI는 13.2이고, AD의 영향을 받은 BSA는 기준선에서 28.4%였다. PK 샘플 수집 전 마지막 적용은 1주차 방문일 전 저녁에 수행되었다.
대상체 21001은 3세이며, IGA 점수가 3(중등증)이고, 총 EASI는 20.0이고, AD의 영향을 받은 BSA는 기준선에서 26.5%였다. 연구 제품의 오전 적용은 PK 샘플 수집 전 대략 9.5시간 전에 수행되었다.
8명의 대상체에서 측정 가능한 농도의 혈장 M11이 보고되었다. 측정된 가장 높은 농도는 대상체 05002에서 16.90 ng/mL였다. 이들 대상체는 IGA 점수가 3(중등증)이고, 총 EASI는 3.4 내지 28.5이고, AD의 영향을 받은 BSA는 기준선에서 9.0% 내지 37.0%이다.
Figure pct00052
논의
본 연구의 목적은 아토피성 피부염이 있는 소아 대상체에서 연구 RVT-501-2001에서 관찰된 효능을 확인하고, 성인 및 소아 집단 사이의 반응에 차이가 있는지 조사하는 것이었다. 약물의 안전성 및 약동학을 또한 2차 목적으로 평가하였다.
경증 내지 중등증 아토피성 피부염이 있는 총 110명의 소아 대상체를 본 연구에서 무작위화하였다. 연구 종료시, 치료 과제가 통계 분석에 대해 비맹검일 때, 무작위화 불균형이 발견되었다. 대상체 무작위화는 1:1 활성 RVT-501 0.5% 연고 대 비히클 연고로 계획되었다. 무작위화 불균형의 결과로, 77명의 대상체는 비히클을 투여받았고, 33명의 대상체는 활성 치료를 받았다. 확인된 가장 가능성이 높은 원인은 베라서티 로직(Veracity Logic) VLIRT® 시스템 기능에 따라 제공되는 무작위화 포맷과 관련하여 IRT 공급업체와 통계 공급업체 사이에 명확한 이해가 부족해 보이는 것이었다. 결과적으로, 무작위화 코드는 각 프로토콜 정의된 계층(대상체 연령 및 질환 중증도)에서 가장 낮은 가용 무작위화 코드를 기반으로 IRT 공급업체에 의해 부여되었는데, 이는 통계 공급업체가 무작위화 목록을 작성하는 방법이 아니었다.
평균 영향을 받은 BSA는 기준선에서 처리 그룹에 걸쳐 유사하였다(비히클 그룹에서 18.1% 및 RVT-501 0.5% 그룹에서 17.5%). 대부분의 대상체(84.3%)는 기준선에서 3(중등증)의 질환 중증도의 IGA를 나타냈다. 기준선 IGA 중증도에 기초한 대상체의 비율은 무작위화 불균형에도 불구하고 두 처리 그룹에서 유사하였다. 평균 연령은 두 처리 그룹에서 유사하였다. 그러나, RVT-501 0.5% 그룹의 2세 내지 11세 하위그룹 내 대상체의 비율이 더 높았고(비히클 그룹에서 46.8% 및 RVT-501 0.5% 그룹에서 60.6%), 비히클 그룹의 12세 내지 17세 하위그룹 내 대상체의 비율이 더 높았다(비히클 그룹에서 53.2% 및 RVT-501 0.5% 그룹에서 39.4%). 이 요소에 의해 계획된 계층화에도 불구하고 연령 그룹의 비율의 차이는 연구가 비맹검일 때 발견된 불균형 무작위화 때문일 수 있다. 스폰서가 수행한 추가 분석에 따르면, 이 불균형은 효능 데이터에 최소한의 영향을 미쳤을 가능성이 있음을 시사하였다. 대부분의 대상체는 여성이었고, 비히클 그룹에서는 흑인 또는 아프리카계 미국인의 비율이 더 높았다.
이 2상 연구 결과는 RVT-501 0.5%가 비히클 연고에 비해 적당한 이점을 제공하였음을 시사한다. IGA의 개선은 비히클 그룹보다 RVT-501 0.5% 그룹에서 일반적으로 더 빠르고 수치상 더 높았다. RVT-501 0.5% 그룹에서 총 16.1%의 대상체는 치료 4주 후 비히클 그룹의 11.7%의 대상체와 비교하여 적어도 2점 개선을 나타내며 깨끗함 또는 거의 깨끗함의 IGA 점수를 달성하였다. 그룹 간 차이는 통계적으로 유의하지 않았다. 반응은, 비히클-처리된 대상체의 9.1%에 비해 청소년 대상체의 31.6%가 RVT-501 0.5%로 치료 4주 후 이 최종목표를 달성한 이전 연구(RVT-501-2001)에서 관찰된 반응보다 더 낮았다. 유사한 결과가 깨끗함 또는 거의 깨끗함의 IGA 점수를 달성한 대상체의 2차 평가변수으로 관찰되었다.
EASI-50을 달성한 대상체의 비율, EASI의 백분율 변화, 및 BSA의 백분율 변화의 2차 평가변수에 대해 통계적 유의성이 4주차에 도달하였다. EASI-50을 달성한 대상체의 비율은 치료 시작 후 이미 1주차에 비히클 그룹보다 RVT-501 0.5% 그룹에서 더 높았고, 이는 4주차까지 유지되었다. 치료 시작 후 각각 1주 또는 2주 후에 EASI 및 BSA의 기준선에서의 백분율 변화에서 유사한 빠른 반응이 관찰되었다.
4주차 방문시, 수치 평가 척도로 피크 소양증에서 RVT-501 0.5%로 35.63% 및 비히클로 26.34%의 감소가 있었다. 그러나, 이는 통계적으로 유의하지 않았다.
기준선 및 연령 그룹(2세 내지 11세 및 12세 내지 17세)에서 IGA 중증도에 의한 하위그룹 분석은 특정 하위그룹에서 더 높은 효능을 시사하지는 않았다. 12세 내지 17세 연령 그룹에서 1명의 대상체(8.3%)만이 이전 연구에서 청소년의 31.6%와 비교하여 기준선으로부터 적어도 2점 개선이 있는 0 또는 1의 IGA 점수를 달성하였다.
종합적으로, 이 연구에서 얻어진 효능 결과는 이전 연구 RVT-501-2001에서 청소년에 대해 관찰된 것보다 비히클에 비해 더 낮은 효능을 보여주었다.
본 연구의 이중 맹검 단계를 완료한 후, 대상체는 4주 공개 임상 확장 단계로의 참여를 선택할 수 있었다. 총 93명의 대상체가 공개 임상 단계에 참여하였다. 일반적으로, 활성 연고를 이미 투여받은 대상체에서 RVT-501 0.5%로 추가 4주 치료는 아토피성 피부염 진행 및 소양증 중증도에 상당한 영향을 미치지 못했다. 4주차에 RVT-501 0.5%를 시작한 비히클 그룹의 대상체는 기준선에서 활성 연고를 적용한 대상체와 비교하여 4주 후에 유사한 반응을 달성하였다.
RVT-501 및 M11 대사물의 혈장 농도는 2세 내지 11세의 16명의 대상체에서 정량화되었다. 다른 연구와 일관되게, 모든 영향을 받은 병변에 RVT-501 0.5% 연고의 국소 투여 후 대부분의 대상체의 경우 전신 흡수가 없거나 아주 적게 관찰되었다. 3명의 대상체(20%)에서 RVT-501의 혈장 농도를 측정할 수 있었고; 2명의 대상체는 RVT-501의 농도가 비교적 높았다(한 명은 306 ng/mL의 값을 나타냈고 다른 한 명은 정량 상한을 초과하는 값을 나타냈음). 이들 2명의 대상체는 3세이고, IGA 점수가 기준선에서 3(중등증)이고, 기준선에서 BSA 및 EASI 점수는 전체 연구 평균 이상이었다. 총 8명의 대상체(50%)에서 M11 대사물의 농도를 측정할 수 있었고, 이들 모두는 정량 하한 근처였다. 이 비율은, 3%의 청소년 및 성인 대상체만이 측정 가능한 대사물 농도를 나타낸 이전 연구에서보다 상당히 더 높다. 이 연구에 사용된 생체분석 방법이 이전 연구 RVT-501-2001의 방법보다 더 민감하더라도, RVT-501의 흡수는 청소년 또는 성인보다 2세 내지 11세의 대상체에서 더 많지만, 혈장 농도는 최소로 유지됨을 시사할 수 있다.
RVT-501 0.5% 연고는 일반적으로 안전하고 잘 용인되었다. 4명의 대상체는 모두 연구 약물과 관련이 없는 것으로 간주되는 SAE를 경험하였다. 비히클 그룹(19.5%)보다 RVT-501 0.5% 그룹(36.4%)에서 적어도 하나의 사건을 보고하는 대상체 수가 더 많았지만, 치료 관련 사건의 빈도는 유사했다. 적용 부위 반응을 포함하는 각각의 용어에 대해 유사한 수의 사건이 보고되었다.
10명의 대상체(9.1%)가 적용 부위 반응을 보고했으며; 이들 중 5명(4.5%)은 적용 부위 소양증을 보고하였다. 적용 부위 통증 선호 용어 하에 기록된 적용 후 작열감을 포함하는 다른 적용 부위 반응(두드러기, 피부염, 통증)은 1명의 대상에서만 보고되었다. 적용 부위 따가움 사건은 보고되지 않았다.
6명의 대상체(5.5%)는 이중 맹검 단계 동안 연구 약물과 관련된 것으로 간주되는 AE를 나타냈지만, 공개 임상 단계 동안에는 없었다. 모든 이들 AE는 피부와 관련되었다. RVT-501 그룹의 2명의 대상체(6.1%)는 연구 종료 전에 해결된 경증 적용 부위 소양증을 나타냈다. 비히클 그룹에서는 1명의 대상체(1.3%)가 중증 적용 부위 소양증, 경증 적용 부위 피부염, 중등증 적용 부위 통증, 및 중등증 접촉성 피부염을 각각 보고하였다. 치료-관련 AE에서 그룹 간 경향은 탐지되지 않았다. 마지막으로, AE를 초래한 안전성 실험실 결과에서 임상적으로 유의한 결과가 없었으며, 안전성 실험실 결과 및 활력 징후에 대한 처리 그룹 사이에 경향이 탐지되지 않았다.
결론: 이 연구에서, RVT-501 0.5%는 비히클에 비해 경증 내지 중등증의 아토피성 피부염이 있는 소아 대상체에서 적당한 임상적 이점을 제공하는 것으로 보인다.
IGA의 개선은 비히클 그룹보다 RVT-501 0.5% 그룹에서 일반적으로 더 빠르고 수치상 더 높다. RVT-501 0.5% 그룹에서 총 16.1%의 대상체는 치료 4주 후 비히클 그룹의 11.7%와 비교하여 기준선으로부터 적어도 2점 개선이 있는 깨끗함 또는 거의 깨끗함의 IGA 점수를 달성하였다. 그룹 간 차이는 통계적으로 유의하지 않았다.
EASI-50을 달성한 대상체의 비율, EASI의 백분율 변화 및 치료 4주 후 BSA의 백분율 변화에서 그룹 간에 통계적으로 유의한 차이가 있었다.
소양증의 개선이 두 그룹에서 보고되었지만(RVT-501 그룹에서 35.63% 감소 대 비히클 그룹에서 26.34% 감소), 결과는 통계적 유의성에 도달하지 못했다.
3명의 대상체만이 RVT-501의 수준을 측정할 수 있었고, 8명의 대상체가 치료 2주 후 활성 M11 대사물의 농도를 측정할 수 있었으며, 이는 최소 전신 흡수를 입증한다.
추가의 분석에서는 RVT-501 0.5% 연고로 달성된 전체 효능에 대한 무작위화 불균형의 영향이 최소일 것임을 입증하였다.
RVT-501 0.5% 연고는 경증 내지 중등증 아토피성 피부염이 있는 소아 대상체에서 일반적으로 안정하고 잘 용인되었다. 모두 연구 치료와 관련이 없는 것으로 평가된 5건의 SAE가 관찰되었다. 소양증과 같은 적용 부위 AE를 보고한 대상체의 수는 낮으며 두 그룹에 대해 유사하였다. 한 명의 대상체(비히클)는 적용 부위 작열감을 보고하였고, 적용 부위 따가움을 보고한 대상체는 없었다.
실시예 7: 아토피성 피부염이 있는 소아 환자에서 RVT -501 국소 연고의 안전성, 내약성 및 약동학 평가를 위한 공개 임상 연구
연구 설계: 다기관, 공개 임상, 안전성, 내약성, 및 약동학적 연구. 본 연구는 3개의 단계로 구성되었다: 선별(최대 30일), 치료 단계(28일), 및 추적관찰(7-10일).
목적: 1차: 아토피성 피부염이 광범위한 소아 대상체에서 국소 RVT-501의 안전성 및 약동학(PK)을 평가하기 위해.
2차: 아토피성 피부염이 광범위한 소아 대상체에서 국소 RVT-501의 효능을 평가하기 위해.
연구 설계/방법론: 이는 아토피성 피부염이 있는 소아 대상체에서 RVT-501 연고의 안전성, 내약성 및 PK를 평가하기 위한 다기관, 공개 임상, 1b상 연구였다.
대상체는 적격성 확인을 위해 등록 후 30일 이내에 선별 절차를 거쳤다. 0일차(기준선)에, 진료소에서 현장 요원의 감독하에 있는 동안 RVT-501을 적용하는 방법을 적격 대상체 및 이들의 부모(들) 또는 간병인에게 가르쳤다. 연구 약물은 대상체에게 분배되었고, 진료소 방문 사이에 현장 요원의 지시에 따라 집에서 적용되었다.
치료 기간 동안, 대상체, 이들의 부모(들), 또는 간병인은 28일 동안 RVT-501 0.5% 연고를 영향을 받은 부위에 1일 2회 적용하였다. 연구 평가를 위해 대상체는 1주, 4주차 및 추적관찰시에 진료소로 복귀하였다. 1일 및 2주 및 3주차에, 대상체에게 전화로 연락하여 임의의 이상 사례(AE) 및 병용 약물의 변화를 포함하여, 이들의 상태를 확인하였다.
대상체/간병인은 얇은 층의 약물로 각 병변을 완전히 덮기 위해 충분한 연구 약물을 자유롭게 적용하였다. 새롭게 나타나는 병변 및 연구 동안 개선된 병변을 포함하여, 영향을 받은 모든 부위에 약물을 적용하였다.
연구 치료 종료 후 7일(± 2일)의 추적관찰 방문이 있었다. 연구에 대한 대상체의 총 참여는 최대 10주간 지속되었으며 5회의 진료소 방문을 포함했다.
표적 집단: 두 연령 그룹(2세 내지 6세 및 7세 내지 11세)에 걸쳐 분포가 대략 동일한 2세 내지 11세의 아토피성 피부염이 광범위한 대략 24명의 평가 가능한 대상체가 이 연구에 등록되었다.
주요 포함 기준: 하니핀 및 라즈카 기준에 의해 아토피성 피부염의 진단이 확인된 2세 내지 11세의 남아 및 여아 소아 대상체. 아토피성 피부염이 체표면적(BSA)의 25% 넘게 덮고 있고, 기준선에서 2 이상의 질환 중증도의 연구자 종합 평가(IGA)를 받은 대상체. 10 kg(22 lbs)의 최소 체중. 대상체 또는 간병인에 따르면 적어도 1개월 동안 아토피성 피부염 및 안정 질환 병력.
화합물: 28일 동안 1일 2회 적용된 RVT-501 0.5% 연고, 제형 C2(표 1 참조).
평가 기준/평가변수
1차 평가변수: AE의 빈도 및 중증도(국소 및 전신), 실험실 값, 활력 징후, RVT-501 및 M11 대사물의 혈장 농도.
2차 평가변수: 4주차에 IGA의 기준선에서의 변화. 4주차에 기준선으로부터 적어도 2점 개선이 있는 0(깨끗함) 또는 1(거의 깨끗함)의 IGA 점수를 획득한 대상체의 비율. 4주차에 0 또는 1의 IGA 점수를 획득한 대상체의 비율. 4주차에 습진 면적 및 중증도 지수(EASI)의 기준선에서의 백분율 변화. 4주차에 기준선 EASI(EASI-50)로부터 적어도 50% 감소를 달성한 대상체의 비율. 4주차에 수치 평가 척도(NRS)로 측정된 피크 소양증의 기준선에서의 백분율 변화. 4주차에 질환의 영향을 받은 BSA의 기준선에서의 백분율 변화. 가려움증 중증도의 대상체 또는 간병인 평가의 기준선에서의 변화. 가려움증 중증도의 변화에 대한 대상체 또는 간병인 종합 평가에서 기준선에서의 변화.
통계적 방법
분석 집단: 적어도 1회 연구 약물이 적용된 본 연구에 등록된 모든 대상체는 안전성 세트에 포함되었다. 이는 안전성 및 효능 분석을 위한 집단이었다. PK 세트는 혈장 PK 샘플링을 받고 평가 가능한 PK 검정 결과를 갖는 모든 대상체를 포함하였다.
안전성 분석: AE가 있는 대상체의 수 및 비율은 기관계 대분류, 및 모든 AE에 대한 선호 용어, 연구자에 의해 연구 약물과 관련된 것으로 간주되는 모든 AE, 모든 심각한 이상 사례(SAE), 및 연구 중단으로 이어진 모든 AE로 요약되었다.
실험실 데이터는 설명적 요약 통계 및 기준선에서의 변화를 사용하여 분석되었다. 임상적으로 유의하게 비정상적인 것으로 간주된 치료로 인한 실험실 값의 발생률이 요약되었다. 활력 징후 데이터는 대상체별로 열거되고 처리별로 요약되었다. 심전도 데이터가 열거되었다.
안전성 데이터에 대한 공식적인 통계 비교는 이루어지지 않았다.
약동학적 분석: RVT-501 및 M11은 검증된 검정에 의해 혈장에서 측정되었다. 각 시점 및 연구 중 언제든지 측정 가능한 농도를 갖는 대상체의 수 및 백분율을 요약하였다. RVT-501 및 M11 농도는 각 수집 시점에 설명적으로 요약되었다.
효능 분석: 주요 효능 평가변수에는 연속 평가변수에 대한 1-표본 t-검정을 기반으로 하는 양측 p-값이 포함되었다. 관찰된 사례는 1차 분석에 사용되었다. 감도 분석은 결측 데이터에 대해 연속된 데이터의 경우 이전 관찰치 적용 분석법(LOCF) 및 이진 반응 데이터의 경우 무반응자 대체(NRI)를 기반으로 하였다.
기준선으로부터의 실제 및 변화에 대해 IGA 점수를 요약하였다. 기준선으로부터의 변화에 대한 90% 신뢰 구간(CI)이 제시되었다. IGA는 또한, 대상체의 n(%)이 이동 표를 통해 제시된 범주형 변수로서 요약되었다. IGA 반응자의 최종목표는 4주차에 기준선으로부터 적어도 2점 개선이 있는 0 또는 1의 IGA 점수로 정의되었다. 정확한 이항 90% CI가 요약되었다. 4주차에 0 또는 1의 IGA 점수를 달성한 대상체에 대해 유사한 분석이 제시되었다.
총 EASI 점수는 실제, 기준선으로부터의 변화, 및 기준선으로부터의 백분율 변화에 대해 설명적으로 요약되었다. 기준선으로부터의 변화 및 백분율 변화에 대한 90% CI가 제시되었다. 기준선 총 EASI(즉, EASI 50)로부터 적어도 50% 감소를 달성한 대상체의 비율은 정확한 이항 90% CI로 제시되었다.
총 영향을 받은 BSA, 인-오피스(in-office) 피크 소양증 NRS, 및 주간 평균 피크 소양증 NRS를 실제, 기준선으로부터의 변화, 및 기준선으로부터의 백분율 변화에 대해 요약하였다. 기준선으로부터의 변화 및 백분율 변화에 대한 90% CI가 제시되었다. 가려움증 중증도의 평가 및 가려움증 중증도의 변화에 대한 종합 평가, 및 대상체가 보고한 증상 및 결과가 열거되고 요약되었다.
중간 분석: 이 연구에서는 중간 분석을 수행하지 않았다.
결과 요약
연구 배치: 총 26명의 대상체가 등록되었고, 25명이 본 연구를 완료하였다. 연구에 참여한 모든 대상체(n = 26)는 안전성 세트에 포함되었다. 1명의 대상체가 PK 세트로부터 제외되었는데(n=25); 그 대상체는 연구 치료와 관련이 없는 2건의 SAE(천식 악화 및 폐렴)로 인해 1주차 방문을 놓쳤고, 본 연구를 완료하지 못했다.
인구 통계 및 기준선 특성: 아토피성 피부염이 있는 대상체는 아토피성 피부염으로 덮인 체표면적이 평균 43.5%였다. 대부분의 대상체는 기준선에서 IGA가 2 또는 3(경증 또는 중등증)이었고, 모두 흑인 또는 아프리카계 미국인 또는 백인이었다.
안전성 결과
종합적으로, 7명의 대상체(26.9%)는 첫 연구 약물 적용 후 적어도 1건의 AE를 경험하였고, 총 9건의 AE가 보고되었다. 1명의 대상체(3.8%)는 CTCAE 등급 3(중증)의 2건의 SAE(천식 악화 및 폐렴)를 나타냈고, 연구 치료와 관련이 없는 것으로 간주되었다. 다른 모든 AE는 경증 또는 중등증의 중증도였다.
1명의 대상체(3.8%)만이 연구자에 의해 연구 치료와 관련이 없는 것으로 판단된 AE를 경험하였다(적용 부위 통증으로 코드화된 적용 부위에서 경증 피부 작열감). 이 치료-관련 AE는 약 2일간 지속되었고, 연구 중단을 초래하진 않았다. 적용 부위 소양증 또는 따가움 사건은 보고되지 않았다. AE를 초래한 안전성 임상 화학 또는 혈액학 실험실 검사에서 임상적으로 유의한 결과는 없었으며, 안전성 실험실 결과 및 활력 징후에 대한 경향은 탐지되지 않았다. 1명의 대상체(3.8%)만이 요로 감염과 관련된 임상적으로 유의한 요검사 값을 나타냈으며, 연구 치료와 관련이 없는 것으로 판단되었다.
약동학적 결과
10명의 대상체(40%)는 하나 이상의 시점에 혈장 중 RVT-501 및 M11 대사물의 농도를 측정할 수 있었고, 15명의 대상체(60%)는 모든 시점에 농도를 측정할 수 없었다. 4명의 대상체(16%)만이 연구 동안 RVT-501 농도가 80 ng/ml 이상이었다(최고 값: 1 860 ng/mL). 이들 대상체 중 한 명은 또한 M11 대사물의 혈장 농도가 비교적 높았다(23.4 ng/mL). 이들 대상체의 인구 통계 또는 아토피성 피부염의 기준선 중증도에 대한 경향은 없었다(2세 내지 8세, 2 또는 3의 IGA, 34% 내지 81% BSA, 5.8 내지 30.5의 EASI). 표 40을 참조한다.
Figure pct00053
10명의 대상체(40%)는 하나 이상의 시점에 혈장 중 RVT-501 및 M11 대사물의 농도를 측정할 수 있었고, 이들 대부분은 정량 하한(0.25 ng/mL) 근처의 농도를 나타냈다.
1주차 방문시, RVT-501의 평균 혈장 농도는 투여 전 6.00 ng/mL이고, 투여 후 3시간에 102.92 ng/mL로 증가하였고, 투여 후 7시간에 62.16 ng/mL로 감소하였다. 4주차 방문시 연구 제품 적용 전 평균 혈장 농도는 ng/mL였다.
4명의 대상체(16%)는 1주차 방문시 측정된 RVT-501 농도가 80 ng/ml 이상이었다.
대상체 03001은 3살이고, IGA가 3이고, EASI가 24.7이고, 기준선 방문시 BSA는 71.9%였다. RVT-501의 혈장 수준은 투여 후 7시간에 80.3 ng/mL였다.
대상체 03002는 8살이고, IGA가 2이고, EASI가 8.7이고, 기준선 방문시 BSA는 48.8%였다. RVT-501의 혈장 수준은 투여 후 3시간에 710.0 ng/mL였다.
대상체 03005는 7살이고, IGA가 2이고, EASI가 5.8이고, 기준선 방문시 BSA는 34.0%였다. RVT-501의 혈장 수준은 투여 후 3시간에 1 860.0 ng/mL였다.
대상체 03007은 2살이고, IGA가 3이고, EASI가 30.5이고, 기준선 방문시 BSA는 81.0%였다. RVT-501의 혈장 수준은 투여 전 및 투여 후 7시간에 각각 147.0 ng/mL 및 1 470.0 ng/mL였다.
이들 방문시 연구 약물 적용 또는 이들 대상체에 대해 보고된 PK 샘플링 시간과 관련된 편차는 없었다.
M11 대사물의 평균 혈장 농도는 1주차 방문시 투여 후 7시간에 1.24 ng/ml의 평균 값을 제외하고는 모든 시점에 1 ng/ml 미만이었다. 측정된 최고 농도는 대상체 03007에서 1주차 방문시 투여 후 7시간에 관찰된 23.40 ng/mL였다.
효능 결과(표 41 참조): 안전성 세트는 효능 분석에 사용된 1차 집단이었다. 총 30.8%의 대상체가 치료 4주 후 기준선으로부터 적어도 2점 개선이 있는 깨끗함 또는 거의 깨끗함의 IGA를 달성하였다. 총 46.2%의 대상체는 4주차 방문시 깨끗함 또는 거의 깨끗함의 IGA를 달성하였다. EASI의 적어도 50% 감소는 치료 4주 후 61.5%의 대상체에서 관찰되었다. 4주차에 EASI, 총 영향을 받은 BSA, 및 소양증에서 기준선으로부터 통계적으로 유의한 감소 백분율이 또한 관찰되었다(하기 표).
7세 내지 11세의 대상체는 평가된 모든 평가변수에 대해 2세 내지 6세의 대상체보다 RVT-501 0.5% 연고에 대해 수치상 보다 양호한 반응을 나타냈다. 이 연령 하위그룹 내 5명의 대상체(38.5%)는 2세 내지 6세 하위그룹 내 3명의 대상체(23.1%)와 비교하여 4주차에 깨끗함 또는 거의 깨끗함으로 IGA의 적어도 2점 개선을 달성하였다.
Figure pct00054
기준선으로부터 적어도 2점 개선이 있는 깨끗함 또는 거의 깨끗함의 IGA를 달성하고 깨끗함 또는 거의 깨끗함의 IGA를 달성한 대상체의 비율은 안전성 세트에 대해 표 42에 제시되어 있다. 대상체의 30.8%의 비율은 반응자로, 이는 RVT-501 0.5%로 치료 4주 후 기준선으로부터 적어도 2점 개선이 있는 깨끗함 또는 거의 깨끗함의 IGA를 달성하는 것으로 정의되었다. 2명의 대상체(8.0%)만이 1주차에 이 최종목표를 달성하였다.
표 42는 또한 안전성 세트에서 깨끗함 또는 거의 깨끗함의 IGA를 달성한 대상체의 비율을 나타낸다. 대상체의 46.2%의 비율은 RVT-501 0.5%로 치료 4주 후 깨끗함 또는 거의 깨끗함의 IGA를 달성하였다. 2명의 대상체(8.0%)만이 1주차에 이 최종목표를 달성하였다.
Figure pct00055
기준선으로부터의 변화를 포함하여, 시간 경과에 따른 IGA 점수의 요약은 안전성 세트에 대해 표 43에 제공되어 있다. RVT-501 0.5% 연고로 치료 4주 후 IGA 점수에서 대략 1.0점 평균 감소로 시간 경과에 따른 IGA 점수의 지속적인 감소가 있었다.
Figure pct00056
Figure pct00057
습진 면적 및 중증도 지수: 4주차에 총 EASI 점수에서 기준선으로부터 적어도 50% 감소(EASI-50)를 달성한 대상체의 비율은 안전성 세트에 대해 표 44에 제시되어 있다. 대상체의 61.5%의 비율은 RVT-501 0.5%로 치료 4주 후 EASI-50을 달성하였다. 8명의 대상체(32.0%)가 1주차에 이 최종목표를 달성하였다.
Figure pct00058
기준선으로부터의 변화 및 백분율 변화를 포함하여, 시간 경과에 따른 EASI 점수의 요약은 안전성 세트에 대해 표 45에 제공되어 있다. RVT-501 0.5% 연고로 치료 4주 후 64.9%의 평균 감소로 시간 경과에 따른 EASI 점수의 지속적인 감소가 있었다. 4주차에 기준선으로부터의 백분율 변화는 통계적으로 유의하였다(P < 0.001).
Figure pct00059
Figure pct00060
체표면적: 기준선으로부터의 변화 및 백분율 변화를 포함하여, 시간 경과에 따른 총 영향을 받은 BSA의 요약은 안전성 세트에 대해 표 46에 제공되어 있다. RVT-501 0.5% 연고로 치료 4주 후 54.2%의 평균 감소로 시간 경과에 따른 영향을 받은 BSA의 지속적인 감소가 있었다. 4주차에 기준선으로부터의 백분율 변화는 통계적으로 유의하였다(P < 0.001).
Figure pct00061
주간 평균 피크 소양증 수치 평가 척도: 기준선으로부터의 변화 및 백분율 변화를 포함하여, 시간 경과에 따른 주간 평균 피크 소양증 NRS의 요약은 안전성 세트에 대해 표 47에 제공되어 있다. RVT-501 0.5% 연고로 치료 4주 후 56.5%의 평균 감소로 시간 경과에 따른 주간 평균 피크 소양증의 지속적인 감소가 있었다. 4주차에 기준선으로부터의 백분율 변화는 통계적으로 유의하였다(P < 0.001).
Figure pct00062
시간 경과에 따른 인-오피스 피크 소양증 수치 평가 척도: 기준선으로부터의 변화 및 백분율 변화를 포함하여, 시간 경과에 따른 인-오피스 피크 소양증 NRS의 요약은 안전성 세트에 대해 표 48에 제공되어 있다. RVT-501 0.5% 연고로 치료 4주 후 47.6%의 평균 감소로 시간 경과에 따른 인-오피스 피크 소양증의 지속적인 감소가 있었다.
Figure pct00063
논의
이 연구의 목적은 최대 사용 조건 하에, 아토피성 피부염이 있는 2세 내지 11세의 소아 대상체에서 국소 RVT-501의 안전성 및 PK를 평가하는 것이었다. 이 집단에서 약물의 효능이 또한 2차 목적으로 평가되었다.
본 시험은 일반적으로 보다 광범위한 형태의 질환을 갖는 아토피성 피부염이 있는 대상체를 등록시켰다. 아토피성 피부염이 있는 대상체는 아토피성 피부염으로 덮인 체표면적이 평균 43.5%였다. 대부분의 대상체는 기준선에서 IGA가 2 또는 3(경증 또는 중등증의 중증도)이었다. 본 연구는 두 연령 그룹(2세 내지 6세 및 7세 내지 11세)에 걸쳐 분포가 동일하였다.
RVT-501 0.5% 연고는 아토피성 피부염이 광범위한 대상체에서 잘 용인되었다. 1명의 대상체는 연구자에 의해 연구 약물과 관련이 없는 것으로 간주되는 2건의 SAE를 경험하였다. 1건을 제외한 모든 AE는 연구 약물과 관련이 없는 것으로 간주되었다. 1명의 대상체(3.8%)는 연구 약물과 관련된 것으로 판단되고, 약 2일간 지속된 적용 부위에서의 경증 피부 작열감을 보고하였다. 적용 부위 소양증 또는 따가움 사건은 보고되지 않았다. 임상 화학 및 혈액학 실험실 검사, 또는 활력 징후에 대한 임상적으로 유의한 결과가 없었고, 1명의 대상체(3.8%)는 요로 감염과 관련된 임상적으로 유의한 요검사 결과를 나타냈고, 연구 치료와 관련이 없는 것으로 판단되었다.
다른 연구와 일관되게, RVT-501 0.5% 연고의 국소 적용 후 대부분의 대상체의 경우 전신 흡수가 없거나 아주 적게 관찰되었다. 10명의 대상체(40%)는 하나 이상의 시점에서 혈장 중 RVT-501 및 M11 대사물의 농도를 측정할 수 있었고, 15명의 대상체(60%)는 모든 시점에 농도를 측정할 수 없었다. 4명의 대상체(16%)만이 연구 동안 RVT-501 농도가 80 ng/ml 이상이었다(최고 값: 1 860 ng/mL). 이들 대상체 중 한 명은 또한 M11 대사물의 혈장 농도가 비교적 높았다(23.4 ng/mL). 이들 대상체의 인구 통계 또는 아토피성 피부염의 기준선 중증도에 대한 경향은 없었다(2세 내지 8세, 2 또는 3의 IGA, 34% 내지 81% BSA, 5.8 내지 30.5의 EASI). 1일 2회 적용 4주 후, 30.8%의 대상체가 기준선으로부터 적어도 2점 감소가 있는 깨끗함 또는 거의 깨끗함의 IGA를 달성하였다.
다른 효능 평가변수 평가도 이 소아 집단에서 아토피성 피부염에 대한 RVT-501의 긍정적인 효과를 시사한다. 총 46.2%의 대상체는 깨끗함 또는 거의 깨끗함의 IGA를 달성하였고, 61.5%는 EASI의 적어도 50% 감소를 달성하였고, EASI, 총 영향을 받은 BSA, 및 소양증에서 기준선으로부터 통계적으로 유의한 감소 백분율이 관찰되었다.
그러나, 효능 잠재력에 대한 결론은 비히클 대조군의 부재로 인해 제한된다.
결론: RVT-501 0.5% 연고는 아토피성 피부염이 광범위한 소아 대상체에서 일반적으로 안전하고 잘 용인되었다. 둘 다 연구 치료와 관련이 없는 것으로 평가된 2건의 SAE는 동일한 대상체에서 관찰되었다. 1명의 대상체만이 적용 부위 작열감을 보고하였고, 적용 부위 소양증 또는 따가움을 보고한 대상체는 없었다.
임상 화학 및 혈액학 실험실 검사, 또는 활력 징후에서 유의한 또는 임상적으로 유의미한 변화는 없었다.
10명의 대상체(40%)는 하나 이상의 시점에서 혈장 중 RVT-501 및 M11 대사물의 농도를 측정할 수 있었고, 이들 대부분은 정량 하한 근처의 농도를 나타냈다. 4명의 대상체(16%)는 하나 이상의 시점에서 혈장 중 RVT-501의 농도가 80 ng/ml 이상이었다(최고 값: 1 860 ng/mL).
RVT-501 0.5%는 IGA, EASI, BSA, 및 소양증 평가의 감소에 의해 확인된 바와 같이 아토피성 피부염의 개선과 관련이 있었다.

Claims (25)

  1. 피부 병태의 치료가 필요한 환자에서 피부 병태를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈아미드산, PEG 400, PEG 4000, 백색 바셀린, 비타민 E, 글리세롤 모노스테아레이트/글리세라이드, 이소프로필 미리스테이트, 및 물을 포함하는 국소용 조성물을 국소 적용하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈아미드산은 상기 국소용 조성물의 약 0.01중량% 내지 약 5중량%의 농도로 존재하는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, PEG 400은 상기 국소용 조성물의 약 25중량% 내지 약 75중량%의 농도로 존재하는, 방법.
  4. 제1항에 있어서, PEG 4000은 상기 국소용 조성물의 약 15중량% 내지 약 35중량%의 농도로 존재하는, 방법.
  5. 제1항에 있어서, 백색 바셀린은 상기 국소용 조성물의 약 1중량% 내지 약 10중량%의 농도로 존재하는, 방법.
  6. 제1항에 있어서, 비타민 E는 상기 국소용 조성물의 약 0.01중량% 내지 약 5중량%의 농도로 존재하는, 방법.
  7. 제1항에 있어서, 글리세롤 모노스테아레이트/글리세라이드는 상기 국소용 조성물의 약 2중량% 내지 약 15중량%의 농도로 존재하는, 방법.
  8. 제1항에 있어서, 이소프로필 미리스테이트는 상기 국소용 조성물의 약 2중량% 내지 약 25중량%의 농도로 존재하는, 방법.
  9. 제1항에 있어서, 물은 상기 국소용 조성물의 약 0.1중량% 내지 약 10중량%의 농도로 존재하는, 방법.
  10. 제1항에 있어서, 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈아미드산은 0.2중량%로 존재하고, PEG 400은 50.5중량%로 존재하고, PEG 4000은 25.0중량%로 존재하고, 백색 바셀린은 4.4중량%로 존재하고, 비타민 E는 0.1중량%로 존재하고, 글리세롤 모노스테아레이트/글리세라이드는 8.0중량%로 존재하고, 이소프로필 미리스테이트는 10.0중량%로 존재하고, 물은 2.0중량%로 존재하는, 방법.
  11. 제1항에 있어서, 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈아미드산은 0.5중량%로 존재하고, PEG 400은 50.5중량%로 존재하고, PEG 4000은 25.0중량%로 존재하고, 백색 바셀린은 4.4중량%로 존재하고, 비타민 E는 0.1중량%로 존재하고, 글리세롤 모노스테아레이트/글리세라이드는 8.0중량%로 존재하고, 이소프로필 미리스테이트는 10.0중량%로 존재하고, 물은 2.0중량%로 존재하는, 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 피부 병태가 피부염; 건선; 가려운 피부; 여드름; 피부의 염증 및 발적; 피지선과 관련된 장애; 지성 피부; 건성 피부; 주사(rosacea); 작열감(burn); 손바닥 또는 발바닥에 영향을 미치는 장애; 피부의 유전적 장애; 사마귀; 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 피부염이 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 자극성 접촉 피부염, 정체성 피부염, 지루성 피부염, 만성 피부염, 습진, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  14. 제12항에 있어서, 건선이 판상형 건선, 방울 건선, 역위 건선, 고름물집 건선, 홍색피부 건선, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  15. 제12항에 있어서, 가려운 피부가 소양증, 가려움발진, 모공성 홍색 비강진, 만성단순태선, 편평태선, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  16. 제12항에 있어서, 여드름이 보통 여드름, 낭포성 여드름, 염증성 여드름, 비-염증성 여드름, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  17. 제12항에 있어서, 피부의 염증 및 발적이 지루성 피부염, 두드러기 습진, 두드러기, 지루성 습진, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  18. 제12항에 있어서, 피지선과 관련된 장애가 여드름, 모낭의 각화항진, 세보스타시스(sebostasis), 피지선종, 피지샘증식, 과도한 피지 생산, 지루, 피지샘상피종, 지선암, 지루성 피부염, 피지낭, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  19. 제12항에 있어서, 지성 피부가 지루인, 방법.
  20. 제12항에 있어서, 건성 피부가 세보스타시스, 어린선, 건피증, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  21. 제12항에 있어서, 작열감이 일광화상으로 인한 작열감(sunburn)인, 방법.
  22. 제12항에 있어서, 손바닥 또는 발바닥에 영향을 미치는 장애가 수장족저농포증, 박탈성 각질용해증, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  23. 제12항에 있어서, 피부의 유전적 장애가 대리어병(Darier's disease)인, 방법.
  24. 제1항에 있어서, 상기 환자가 청소년인, 방법.
  25. 제1항에 있어서, 상기 피부 병태가 아토피성 피부염인, 방법.
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