CN101389612B - 喹唑啉衍生物 - Google Patents
喹唑啉衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101389612B CN101389612B CN2007800061130A CN200780006113A CN101389612B CN 101389612 B CN101389612 B CN 101389612B CN 2007800061130 A CN2007800061130 A CN 2007800061130A CN 200780006113 A CN200780006113 A CN 200780006113A CN 101389612 B CN101389612 B CN 101389612B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- salt
- compound
- hydrate
- dimethoxy
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- WIUXQPWOYPYPPR-UHFFFAOYSA-N n-[3-[6,7-dimethoxy-2-(methylamino)quinazolin-4-yl]phenyl]benzamide Chemical class C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC(NC)=NC=1C(C=1)=CC=CC=1NC(=O)C1=CC=CC=C1 WIUXQPWOYPYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 165
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims abstract description 41
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 14
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- -1 methoxyl group Chemical group 0.000 claims description 95
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 66
- CYMRPDYINXWJFU-UHFFFAOYSA-N 2-carbamoylbenzoic acid Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O CYMRPDYINXWJFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 27
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 10
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 claims description 9
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 7
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 7
- WIHIUTUAHOZVLE-UHFFFAOYSA-N 1,3-diethoxypropan-2-ol Chemical compound CCOCC(O)COCC WIHIUTUAHOZVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 58
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 56
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 24
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 20
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 19
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 17
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 14
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 12
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 11
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 9
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 8
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010074918 Cytochrome P-450 CYP1A1 Proteins 0.000 description 7
- 102100031476 Cytochrome P450 1A1 Human genes 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 5
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 5
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 5
- REIDAMBAPLIATC-UHFFFAOYSA-N 4-methoxycarbonylbenzoic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 REIDAMBAPLIATC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 4
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 4
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMFLVGFVPZLWAM-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)aniline Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC(Cl)=NC=1C1=CC=CC(N)=C1 BMFLVGFVPZLWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 3
- 102100039205 Cytochrome P450 3A4 Human genes 0.000 description 3
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- JNFRNXKCODJPMC-UHFFFAOYSA-N aniline;boric acid Chemical compound OB(O)O.NC1=CC=CC=C1 JNFRNXKCODJPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000001139 anti-pruritic effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- CAKNZLNLUKXNCC-UHFFFAOYSA-N carbamoyl benzoate Chemical compound NC(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 CAKNZLNLUKXNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013022 venting Methods 0.000 description 3
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWUVJRULCWHUSA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-pentene Chemical compound CCCC(C)=C WWUVJRULCWHUSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSSSPWUEQFSQQG-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-pentene Chemical compound CC(C)CC=C WSSSPWUEQFSQQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 108010074922 Cytochrome P-450 CYP1A2 Proteins 0.000 description 2
- 102100026533 Cytochrome P450 1A2 Human genes 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100296720 Dictyostelium discoideum Pde4 gene Proteins 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N Methyl benzoate Natural products COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100082610 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEdelta gene Proteins 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N alpha-methylpyridine Natural products CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N beta-methylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1 ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- GCUVBACNBHGZRS-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,3-diene cyclopenta-2,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane iron(2+) Chemical compound [Fe++].c1cc[cH-]c1.c1cc[c-](c1)P(c1ccccc1)c1ccccc1 GCUVBACNBHGZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 2
- JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1=C(O)OC(C)=CC1=O JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- PQLFROTZSIMBKR-UHFFFAOYSA-N ethenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC=C PQLFROTZSIMBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoferriooxy)iron hydrate Chemical compound O.O=[Fe]O[Fe]=O NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 2
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 2
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 1
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEIRRNXMZYDVDW-MQQKCMAXSA-N (2E,4E)-2,4-hexadien-1-ol Chemical compound C\C=C\C=C\CO MEIRRNXMZYDVDW-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 1
- BEVYLNVECSORPM-UHFFFAOYSA-N (4-phosphanylphenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(P)C=C1 BEVYLNVECSORPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004398 2-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C)(CC)* 0.000 description 1
- MHNNAWXXUZQSNM-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-1-ene Chemical compound CCC(C)=C MHNNAWXXUZQSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAAIHHSWQDLHLR-UHFFFAOYSA-N 3-(ethyliminomethylideneamino)-n,n-dimethylpropan-1-amine;methanediimine Chemical compound N=C=N.CCN=C=NCCCN(C)C WAAIHHSWQDLHLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 1
- LDTAOIUHUHHCMU-UHFFFAOYSA-N 3-methylpent-1-ene Chemical compound CCC(C)C=C LDTAOIUHUHHCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZLCPCHEEQPSAS-UHFFFAOYSA-N 4-(3-aminophenyl)-6,7-dimethoxy-n-methylquinazolin-2-amine Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC(NC)=NC=1C1=CC=CC(N)=C1 YZLCPCHEEQPSAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- BMFMQGXDDJALKQ-BYPYZUCNSA-N Argininic acid Chemical class NC(N)=NCCC[C@H](O)C(O)=O BMFMQGXDDJALKQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical class NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- BYTKQYBUDUPJFC-UHFFFAOYSA-N N,N'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 BYTKQYBUDUPJFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- OHSHFZJLPYLRIP-BMZHGHOISA-M Riboflavin sodium phosphate Chemical compound [Na+].OP(=O)([O-])OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O OHSHFZJLPYLRIP-BMZHGHOISA-M 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 244000061458 Solanum melongena Species 0.000 description 1
- 235000002597 Solanum melongena Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N [Na].[Cl] Chemical compound [Na].[Cl] DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWPYZKPVMBHWAD-UHFFFAOYSA-N [O].C(CCCC)OC(C(=C)C)C Chemical compound [O].C(CCCC)OC(C(=C)C)C AWPYZKPVMBHWAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVEVLUSTEOJQJD-UHFFFAOYSA-N [O].C(CCCCC)OC(C(=C)C)CC Chemical compound [O].C(CCCCC)OC(C(=C)C)CC HVEVLUSTEOJQJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXXJPIQUZVHIQZ-UHFFFAOYSA-N [O].CC(C=C)CC Chemical compound [O].CC(C=C)CC LXXJPIQUZVHIQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKHVEBSRLDAELY-UHFFFAOYSA-N [O].CC(CC=C)C Chemical compound [O].CC(CC=C)C BKHVEBSRLDAELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 238000012271 agricultural production Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000005260 alpha ray Effects 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000013 aluminium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N aluminium silicate Chemical compound O=[Al]O[Si](=O)O[Al]=O PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000329 aluminium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052728 basic metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003818 basic metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116229 borneol Drugs 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- ZMCUDHNSHCRDBT-UHFFFAOYSA-M caesium bicarbonate Chemical compound [Cs+].OC([O-])=O ZMCUDHNSHCRDBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- XDAZRVVLPXTVEV-UHFFFAOYSA-N chloromethane;terephthalic acid Chemical compound ClC.OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 XDAZRVVLPXTVEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150055214 cyp1a1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- LCSNDSFWVKMJCT-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-(2-phenylphenyl)phosphane Chemical group C1CCCCC1P(C=1C(=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 LCSNDSFWVKMJCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005332 diethylamines Chemical class 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N dl-isoborneol Natural products C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 229950007655 esilate Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-M glutaminate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 235000012204 lemonade/lime carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004873 levomenthol Drugs 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- FFPBIROEESUHOH-UHFFFAOYSA-L lithium;sodium;bromide;chloride Chemical compound [Li+].[Na+].[Cl-].[Br-] FFPBIROEESUHOH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000001683 mentha spicata herb oil Substances 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N monoethanolamine hydrochloride Natural products NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940069265 ophthalmic ointment Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003822 preparative gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 1
- 229950001574 riboflavin phosphate Drugs 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- OKODKVMXHLUQSW-JITBQSAISA-M sodium;(e)-4-hydroxy-4-oxobut-2-enoate;octadecanoic acid Chemical compound [Na+].OC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OKODKVMXHLUQSW-JITBQSAISA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000019721 spearmint oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 229950004288 tosilate Drugs 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000019263 trisodium citrate Nutrition 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000007601 warm air drying Methods 0.000 description 1
- 150000003732 xanthenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/84—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Abstract
下式(I)表示的化合物或其盐或它们的水合物,能有效抑制特应性疾病等的瘙痒。式中R表示羟基、可以被C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基或可以被C1-6烷基取代的氨基。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型化合物4-(3-苯甲酰氨基苯基)-6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉衍生物。
背景技术
为了抑制例如由特应性皮炎等特应性疾病引起的瘙痒,可以使用具有抗炎作用的甾类(steroid)药物或抗组胺剂等作为治疗药物。
但是甾类药物基本没有直接的止痒效果,通过该药物来减轻瘙痒是作为皮肤炎症的镇静作用的结果而得到的二次效果。因此,需要一定的时间来产生疗效。此外,关于抗组胺剂的有效性还存在赞成和反对两种意见,还没有抗组胺剂对瘙痒有效的明确报告。
瘙痒是特应性皮炎的典型症状,持续的瘙痒导致集中力下降或失眠,显著影响QOL。如上所述,由于甾类药物止痒需要时间、抗组胺剂通常不见效,因此未必能说这些药物能充分抑制瘙痒。
另外,还没发现不只对由特应性疾病引起的瘙痒有效、而且对甾类药物及/或抗组胺剂不见效的瘙痒也有效的止痒剂。(参见非专利文献1至3)
本发明的通式(I)的化合物在专利文献1公开的发明所涉及的化合物的范围内。
但是上述专利文献1中完全没有具体公开通式(I)的化合物。专利文献1中记载的与通式(I)的化合物结构相似的化合物是下述结构式所表示的化合物。
并且记载了专利文献1的化合物具有PDE4抑制作用,因而具有基于PDE4抑制作用的抗炎作用,基于该抗炎作用治疗银屑病是有效的,但没有公开或暗示专利文献1的化合物适用于特应性疾病的瘙痒。
并且,也没有公开或暗示专利文献1的化合物对甾类药物或抗组胺剂不见效的瘙痒有效。
非专利文献1:Lancet 2003;361:690-694
非专利文献2:Lancet 2003;361:151-160
非专利文献3:Arch.Dermatol.1999;135:1522-1525
专利文献1:国际公开第99/37622号说明书
发明内容
本发明要解决的课题是提供一种从早期开始有效地作用于瘙痒、并且安全的化合物,所述瘙痒是特应性疾病的瘙痒或甾类药物等不见效的瘙痒。
本发明人等经潜心研究,结果发现了本发明。即,本发明涉及下述内容:
(1)通式(I)表示的化合物或其盐或它们的水合物,
[式中,R表示羟基、可以被C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基或可以被C1-6烷基取代的氨基。]
(2)如(1)所述的化合物或其盐或它们的水合物,其特征在于,R-C(=O)-[式中R表示羟基、可以被C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基或可以被C1-6烷基取代的氨基。]为间位或对位取代,
(3)如(1)或(2)所述的化合物或其盐或它们的水合物,其中R为羟基、可以被C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基或可以被C1-3烷基取代的氨基,
(4)如(1)或(2)所述的化合物或其盐或它们的水合物,其中R为羟基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、甲氧基乙氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基或二乙氨基,
(5)甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸或其盐或它们的水合物、乙基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸或其盐或它们的水合物、N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]-N’-甲基对苯二酰胺或其盐或它们的水合物、或异丙基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸或其盐或它们的水合物、异丙基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]间氨羰基苯甲酸或其盐或它们的水合物、N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸2-甲氧基乙酯或其盐或它们的水合物或者N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]间氨羰基苯甲酸2-甲氧基乙酯或其盐或它们的水合物,
(6)甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸或其盐或它们的水合物,
(7)乙基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸或其盐或它们的水合物,
(8)N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]-N’-甲基对苯二酰胺或其盐或它们的水合物,
(9)异丙基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸或其盐或它们的水合物,
(10)异丙基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]间氨羰基苯甲酸或其盐或它们的水合物,
(11)N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸2-甲氧基乙酯或其盐或它们的水合物,
(12)N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]间氨羰基苯甲酸2-甲氧基乙酯或其盐或它们的水合物,
(13)以(1)至(12)中任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物为有效成分的药物组合物,
(14)以(1)至(12)中任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物为有效成分的特应性疾病的止痒剂,
(15)如(14)所述的止痒剂,其中特应性疾病是特应性皮炎,
(16)以(1)至(12)中任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物为有效成分的止痒剂,所述止痒剂用于甾类药物及/或抗组胺剂不见效的瘙痒,
(17)如(14)至(16)中任一项所述的止痒剂,其特征在于,剂型是外用制剂。
本发明还涉及下述内容:
(P1)通式(II)表示的化合物或其盐或它们的水合物,
[式中RP表示羟基、C1-6烷氧基或可以被C1-6烷基取代的氨基。]
(P2)如(P1)所述的化合物或其盐或它们的水合物,其特征在于,RP-C(=O)-[式中RP表示羟基、C1-6烷氧基或可以被C1-6烷基取代的氨基。]为对位取代,
(P3)如(P1)或(P2)所述的化合物或其盐或它们的水合物,其中RP为羟基、C1-3烷氧基或可以被C1-3烷基取代的氨基,
(P4)如(P1)或(P2)所述的化合物或其盐或它们的水合物,其中RP为羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基或二乙氨基,
(P5)甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸或其盐或它们的水合物、乙基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸或其盐或它们的水合物、或N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]-N’-甲基对苯二酰胺或其盐或它们的水合物,
(P6)以(P1)至(P5)中任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物为有效成分的药物组合物,
(P7)以(P1)至(P5)中任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物为有效成分的特应性疾病的止痒剂,
(P8)如(P7)所述的止痒剂,其中特应性疾病为特应性皮炎,
(P9)以(P1)至(P5)中任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物为有效成分的止痒剂,所述止痒剂用于甾类药物及/或抗组胺剂不见效的瘙痒,
(P10)如(P7)至(P9)中任一项所述的止痒剂,其特征在于,剂型是外用制剂。
根据下述试验的结果,本发明所述化合物发挥优异的止痒效果,并且在代谢方面也发挥优异的效果。因此本发明中所述化合物作为瘙痒的止痒剂有用,所述瘙痒为特应性疾病、特别是特应性皮炎的瘙痒以及甾类药物及/或抗组胺剂不见效的瘙痒等。
附图说明
图1是表示噁唑酮诱导小鼠抓挠行为的次数的图(实施例1、4及5)。
图2是表示噁唑酮诱导小鼠的皮肤症状(1日后)的观察结果的图(实施例1、4及5)。
图3是表示实施例22中所得结晶的粉末X射线衍射图谱的图。
图4是表示实施例23中所得结晶的粉末X射线衍射图谱的图。
图5是表示实施例24中所得结晶的粉末X射线衍射图谱的图。
图6是表示实施例25中所得结晶的粉末X射线衍射图谱的图。
图7是表示实施例26中所得结晶的粉末X射线衍射图谱的图。
图8是表示实施例27中所得无定型物的粉末X射线衍射图谱的图。
图9是表示噁唑酮诱导小鼠抓挠行为的次数的图(实施例7、14及21)。
图10是表示噁唑酮诱导小鼠的皮肤症状(1日后)的观察结果的图(实施例7、14及21)。
图11是表示噁唑酮诱导小鼠的皮肤症状(4日后)的观察结果的图(实施例7、14及21)。
图12是表示噁唑酮诱导小鼠抓挠行为的次数的图(实施例20)。
图13是表示噁唑酮诱导小鼠的皮肤症状(1日后)的观察结果的图(实施例20)。
图14是表示噁唑酮诱导小鼠的皮肤症状(4日后)的观察结果的图(实施例20)。
具体实施方式
以下详细说明本发明的内容。
本说明书中,为方便起见,化合物的结构式有时表示固定的异构体,但本发明中包含由化合物结构所产生的全部几何异构体、光学异构体、立体异构体、互变异构体等异构体以及异构体混合物,并不限定于为了方便而记载的结构式,可以为任意一种异构体,也可以为其混合物。因此本发明的化合物中能存在光学活性体及消旋体,但是本发明中没有限定,均包括在本发明中。此外,也存在多晶型,但是同样没有限定,可以为任意晶型的单一物质,也可以是混合物,另外,无定型物也包括在本发明中,而且,本发明的化合物中包含无水物和水合物。进而,本发明中也包含本发明的化合物(I)在机体内代谢(氧化、还原、水解、化合等)生成的所谓代谢物。并且,本发明中还包含在机体内经过代谢(氧化、还原、水解、化合等)生成本发明化合物(I)的化合物(所谓前体药物)。
以下说明本说明书中所记载的用语、符号等的意义,并详细地说明本发明。
本说明书中所谓的“C1-6烷基”是指碳原子数为1-6个的直链或支链烷基,作为具体例,例如可以举出甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2-丙基(异丙基)、2-甲基-1-丙基(异丁基)、2-甲基-2-丙基(叔丁基)、1-丁基(正丁基)、2-丁基(仲丁基)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲基-3-戊基、3-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2,2-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、2,3-二甲基-2-丁基等。
优选为C1-3烷基,即,甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2-丙基(异丙基)、2-甲基-1-丙基(异丁基)、2-甲基-2-丙基(叔丁基)、1-丁基(正丁基)或2-丁基(仲丁基),较优选为甲基或乙基。
本说明书中所谓“C1-6烷氧基”是指上述定义的“C1-6烷基”所键合的氧基,作为具体例,例如可以举出甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、2-甲基-1-丙氧基、2-甲基-2-丙氧基、1-丁氧基、2-丁氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-1-丁氧基、3-甲基-1-丁氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、2,2-二甲基-1-丙氧基、1-己氧基、2-己氧基、3-己氧基、2-甲基-1-戊氧基、3-甲基-1-戊氧基、4-甲基-1-戊氧基、2-甲基-2-戊氧基、3-甲基-2-戊氧基、4-甲基-2-戊氧基、2-甲基-3-戊氧基、3-甲基-3-戊氧基、2,3-二甲基-1-丁氧基、3,3-二甲基-1-丁氧基、2,2-二甲基-1-丁氧基、2-乙基-1-丁氧基、3,3-二甲基-2-丁氧基、2,3-二甲基-2-丁氧基等。
优选为C1-3烷氧基,即,甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧 基,较优选为甲氧基。
此外,作为R的定义中的“可以被C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基”或“可以被C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基”,例如可以举出甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基等。
本说明书中所谓“可以被C1-6烷基取代的氨基”,可以举出氨基或被上述C1-6烷基取代的单C1-6烷氨基(例如可以举出甲氨基、乙氨基或叔丁氨基等),或二C1-6烷氨基等(例如可以举出二甲氨基、二乙氨基或甲基乙基氨基等)。
优选为氨基、单C1-3烷氨基或二C1-3烷氨基,较优选为氨基或单甲氨基。
本说明书中所谓的“盐”只要是与本发明中所述化合物形成盐、并且是药理学允许的盐即可,没有特殊的限定,例如可以举出无机酸盐、有机酸盐、无机碱盐、有机碱盐、酸性或碱性氨基酸盐等。
作为无机酸盐的优选例,例如可以举出盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等;作为有机酸盐的优选例,例如可以举出乙酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、硬脂酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐等。
作为无机碱盐的优选例,例如可以举出钠盐、钾盐等碱金属盐,钙盐、镁盐等碱土金属盐,铝盐、铵盐等;作为有机碱盐的优选例,例如可以举出二乙胺盐、二乙醇胺盐、葡甲胺盐、N,N’-二苄基乙二胺(dibenzylethylenediamine)盐等。
作为酸性氨基酸盐的优选例,例如可以举出天冬氨酸盐、谷氨酸盐等;作为碱性氨基酸盐的优选例,例如可以举出精氨酸盐、赖氨酸盐、鸟氨酸盐等。
本说明书中通式(I)中的R-C(=O)-(式中R表示羟基、可以被C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基或可以被C1-6烷基取代的氨基),在其键合的苯环上的邻位、间位及对位中的任意取代位置可以被取代,但是优选在间位或对位被取代。即,优选为下式(I’)或(I”)
(式中,R与上述定义同义)所表示的化合物,
较优选为甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸或其盐或它们的水合物、乙基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸或其盐或它们的水合物、或N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]-N’-甲基对苯二酰胺或其盐或它们的水合物。
本说明书中所谓“特应性疾病”是指例如特应性皮炎、荨麻疹、支气管哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎等。
本发明的化合物作为药物使用时,通常将本发明的化合物与适当的添加剂混合、制剂化后使用。但是,上述说明并不否定将本发明的化合物本身直接作为药物使用。
作为上述添加剂可以举出通常用于药物中的赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味矫臭剂、乳化剂、表面活性剂、助溶剂、混悬剂、等渗剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、吸收促进剂等,也可以根据需要适当组合上述添加剂进行使用。
作为上述赋形剂,例如可以举出乳糖、白糖、葡萄糖、玉米淀粉、甘露醇、山梨糖醇、淀粉、α化淀粉、糊精、结晶纤维素、轻质硅酸酐、硅酸铝、硅酸钙、硅铝酸镁(Magnesium Aluminate Metasilicate)、磷酸氢钙等。
作为上述粘合剂,例如可以举出聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、虫胶、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等。
作为上述润滑剂,例如可以举出硬脂酸镁、硬脂酸钙、富马酸硬脂酸钠、滑石、聚乙二醇、胶态硅石等。
作为上述崩解剂,例如可以举出结晶纤维素、琼脂、明胶、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠等。
作为上述着色剂,例如可以举出三氧化二铁、黄色三氧化二铁、胭脂红、焦糖、β-胡萝卜素、氧化钛、滑石、磷酸核黄素钠、黄铝色淀等允许加入药物中的着色剂。
作为上述矫味矫臭剂,例如可以举出可可粉、薄荷脑、芳香散、薄荷油、冰片、肉桂粉等。
作为上述乳化剂或表面活性剂,例如可以举出硬脂基三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、单硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯等。
作为上述助溶剂,例如可以举出聚乙二醇、丙二醇、苯甲酸苄酯、乙醇、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、吐温80、烟酰胺等。
作为上述混悬剂,除了上述表面活性剂以外,例如可以举出聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等亲水性高分子。
作为上述等渗剂,例如可以举出葡萄糖、氯化钠、甘露醇、山梨醇等。
作为上述缓冲剂,例如可以举出磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等缓冲液。
作为上述防腐剂,例如可以举出对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯代丁醇、苄醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。
作为上述抗氧化剂,例如可以举出亚硫酸盐、抗坏血酸、α-生育酚等。
作为上述稳定剂,可以举出药物中通常使用的稳定剂。
作为上述吸收促进剂,可以举出药物中通常使用的吸收促进剂。
此外,作为上述制剂,可以举出片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、锭剂(troche)、吸入剂之类口服给药制剂;栓剂、软膏剂、 眼用软膏剂、贴剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、巴布剂、洗剂之类外用制剂或注射剂,优选直接作用于患处的外用制剂。
上述口服给药制剂通过适当组合上述添加剂进行制剂化。需要说明的是,也可以根据需要在所述制剂的表面进行包衣。
上述外用制剂,通过适当组合上述添加剂中特别是赋形剂、粘合剂、矫味矫臭剂、乳化剂、表面活性剂、助溶剂、混悬剂、等渗剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂或吸收促进剂进行制剂化。
上述注射剂,通过适当组合上述添加剂中特别是乳化剂、表面活性剂、助溶剂、混悬剂、等渗剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂或吸收促进剂进行制剂化。
本发明中所述药物的给药量根据症状的程度、年龄、性别、体重、给药方式·盐的种类、对药物的敏感性差异、疾病的具体种类等而不同,但是通常成人每日口服给药约30μg~10g(优选为0.1mg~100mg),外用制剂时为30μg~20g(优选为100μg~10g),注射剂时为30μg~1g(优选为100μg~500mg),1日给药1次或分2~6次给药。
制造本发明化合物的原料化合物·各种试剂可以形成盐或水合物或溶剂合物,根据起始原料、使用的溶剂等而不同,只要不阻碍反应即可,没有特别的限定。当然所使用的溶剂也是根据起始原料、试剂等而不同,只要不阻碍反应、能一定程度地溶解起始物质即可,没有特别的限定。本发明所述化合物(I)作为游离体被得到时,可以根据常规方法转化成所述化合物(I)可以形成的盐或它们的水合物的状态。
本发明中所述化合物(I)作为化合物(I)的盐或化合物(I)的水合物得到时,可以根据常规方法将其转化成上述化合物(I)的游离体。
另外,得到的本发明中所述化合物(I)的各种异构体(例如几何异构体、光学异构体、旋光异构体、立体异构体、互变异构体等)可以通过使用通常的分离方法,例如重结晶、非对映异构体盐法、酶分割法、各种色谱法(例如薄层色谱法、柱色谱法、气相色谱法等)来 进行精制、分离。
以下说明本发明通式(I)的化合物的制造方法。
通式(I)的化合物可以通过以下的A法、B法或C法进行制造。并且,作为D法,可以通过WO99/37622号公报记载的方法进行制造。
以下详细叙述A法、B法及C法。但是,本发明中所述化合物的制造方法不限定于所述方法。
(A法)
[式中、R1表示C1-6的烷基。]
A法是在惰性溶剂中、存在碱或不存在碱的条件下,通过使化合物(A-3)与酰氯化合物(B-2)反应,来制造本发明中所述化合物(I-1)的方法。
化合物(B-2)可以使用公知的化合物、能购买到的化合物、或者本领域技术人员能根据通常采用的方法由能购买到的化合物容易地制造的化合物。例如可以举出4-氯羰基苯甲酸甲酯等。
相对于1摩尔化合物(A-3),可以使用1~10倍摩尔当量的化合物(B-2),优选为1~2倍摩尔当量。
作为使用的溶剂,只要能一定程度地溶解起始物质,并且不阻碍本步骤的反应即可,没有特别的限定,可以举出甲苯、苯、二甲苯等芳烃类;乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二氧杂环己烷等醚类;二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等卤代烃类;吡啶、2-、3-或4-甲基吡啶等有机碱类或水或上述溶剂的混合溶剂,优选四氢呋喃或吡啶。
作为使用的碱,只要能得到目的化合物、并且不会生成不能分离 的副产物即可,没有特别限定,可以举出碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯等无机碱类或吡啶、三乙胺等有机碱类,优选为吡啶。
相对于1摩尔化合物(A-3),可以使用1~10倍摩尔当量上述碱,优选为1~4倍摩尔当量。
反应温度根据溶剂、试剂而不同,但通常为-30至180℃,优选为0至100℃。
反应时间根据溶剂、反应温度而不同,但通常为0.5至200小时,优选为1至100小时。
(B法)
[式中,R1与上述定义同义,R’表示可以被C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基或可以被C1-6烷基取代的氨基。]
B法是由步骤1和步骤2组成的制造方法,所述步骤1通过酯化合物(I-1)的水解反应得到羧酸化合物(I-2),步骤2进一步将该羧酸化合物(I-2)酯化或酰胺化得到本发明中所述化合物(I-3)。
<步骤1:水解反应>
化合物(I-2)是在惰性溶剂中通过化合物(I-1)的碱性水解反应而得到的。
作为使用的溶剂,只要能一定程度地溶解起始物质、并且不会阻碍本步骤的反应即可,没有特别限定,可以举出甲苯、苯、二甲苯等芳烃类;乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二氧杂环己烷等醚类;甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇等醇类或水或上述溶剂的混合溶剂,优选为甲醇或四氢呋喃。
作为使用的碱,只要能得到目的化合物、并且不会生成不能分离 的副产物即可,没有特别限定,但可以举出氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯等无机碱类或其水溶液或吡啶、三乙胺等有机碱类,优选氢氧化钠水溶液。
相对于1摩尔化合物(I-1),可以使用1~100倍摩尔当量的上述碱,优选为1~20倍摩尔当量。
反应温度根据溶剂、试剂而不同,但是通常为-30至180℃,优选为0至100℃。
反应时间根据溶剂、反应温度而不同,但是通常为0.5至200小时,优选为1至100小时。
<步骤2:化合物(I-2)的酯化或酰胺化转化>
化合物(I-3)是在惰性溶剂中,在存在碱或不存在碱的条件下,使用缩合剂,通过化合物(I-2)与相对应的醇或胺的缩合反应而得到的。
作为相对应的醇或胺,可以使用公知的化合物、能购买到的化合物、或者本领域技术人员能根据通常使用的方法由能购买到的化合物容易地制造的化合物。例如可以举出甲醇、乙醇或甲胺等。
相对于1摩尔化合物(I-2),可以使用1~10倍摩尔当量的该醇或胺,优选为1~3倍摩尔当量。
作为使用的溶剂,只要能一定程度地溶解起始物质、并且不会妨碍本步骤的反应即可,没有特别限定,但可以举出甲苯、苯、二甲苯等芳烃类;乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二氧杂环己烷等醚;乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、碳酸二乙酯等酯类或如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酸酰胺、N-甲基吡咯烷酮之类的酰胺类或上述溶剂的混合溶剂,优选为二甲基甲酰胺。
作为使用的缩合剂,只要能得到目的化合物、并且不会生成不能分离的副产物即可,没有特别限定,可以举出二环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC:WSC)等碳二亚胺类;苯并三唑-1-基氧代-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、氰代磷酸二乙酯(DEPC)等膦(phosphine)类 缩合剂,可以优选使用WSC。
相对于1摩尔化合物(I-2),可以使用1~10倍摩尔当量上述缩合剂,优选为1~3倍摩尔当量。
作为使用的碱,只要能得到目的化合物、并且不会生成不能分离的副产物即可,没有特别限定,可以举出氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯等无机碱类的水溶液或吡啶、三乙胺等有机碱类,优选为三乙胺。
相对于1摩尔化合物(I-2),可以使用1~10倍摩尔当量的上述碱,优选为1~3倍摩尔当量。
可以根据需要,使用4-二甲基氨基吡啶、1-羟基苯并三唑作为用于促进反应的添加剂。
相对于1摩尔化合物(I-2),可以使用0.1~10倍摩尔当量的上述添加剂,优选为0.1~3倍摩尔当量。
反应温度没有特别限定,但通常为-30至180℃,优选为0至80℃。
反应时间没有特别限定,但通常为0.5至200小时,优选为1至100小时。
需要说明的是,本步骤可以通过使用氯甲酸乙酯、乙酸乙酯等的混合酸酐法等来进行。
(C法)
[式中,R与上述定义同义。]
本法是在惰性溶剂中,在存在碱或不存在碱的条件下,使用缩合剂,通过化合物(A-3)与对应的羧酸(B-3)的缩合反应来制造 化合物(I)的方法。
化合物(B-3)可以使用公知的化合物、能购买到的化合物、或者本领域技术人员能根据通常使用的方法由能购买到的化合物容易地制造的化合物。例如可以举出能够由对苯二甲酸容易地制成的对苯二甲酸单甲酯等。
相对于1摩尔化合物(A-3),可以使用1~10倍摩尔当量的化合物(B-3),优选为1~3倍摩尔当量。
作为使用的溶剂,只要能一定程度地溶解起始物质、并且不阻碍本步骤反应即可,没有特别限定,可以举出甲苯、苯、二甲苯等芳烃类;乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二氧杂环己烷等醚类;乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、碳酸二乙酯等酯类;如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酸酰胺、N-甲基吡咯烷酮之类的酰胺类或上述溶剂的混合溶剂,优选为二甲基甲酰胺。
作为使用的缩合剂,只要能得到目的化合物、并且不会生成不能分离的副产物即可,没有特别限定,可以举出二环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC:WSC)等碳二亚胺类或苯并三唑-1-基氧代-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、氰代磷酸二乙酯(DEPC)等膦类缩合剂,可以优选使用WSC。
相对于1摩尔化合物(A-3),可以使用1~10倍摩尔当量的上述添加剂,优选为1~3倍摩尔当量。
作为使用的碱,只要能得到目的化合物、并且不会生成不能分离的副产物即可,没有特别限定,可以举出氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯等无机碱类的水溶液或吡啶、三乙胺等有机碱类,优选为三乙胺。
相对于1摩尔化合物(A-3),可以使用1~10倍摩尔当量的上述碱,优选为1~3倍摩尔当量。
可以根据需要使用4-二甲基氨基吡啶、1-羟基苯并三唑作为用于促进反应的添加剂。
相对于1摩尔化合物(A-3),可以使用0.1~10倍摩尔当量的上述添加剂,优选为0.1~3倍摩尔当量。
反应温度根据溶剂、试剂而不同,但是通常为-30至180℃,优选为0至80℃。
反应时间根据溶剂、反应温度而不同,但是通常为0.5至200小时,优选为1至100小时。
需要说明的是,本步骤可以通过使用氯甲酸乙酯或乙酸乙酯等的混合酸酐法等进行。
(中间体制造方法)
A法、B法及C法中相同的中间体即化合物(A-3)也可以根据WO99/37622中的制造例7中公开的方法来进行制造,此外,例如根据以下的中间体制造方法来进行合成。
[式中Ea独立地为氢原子、C1-6烷基,或者二个Ea键合在一起,形成可以被甲基取代的C2-3亚烷基。]
该制造方法由步骤1和步骤2组成,所述步骤1是在惰性溶剂中、存在钯(0)催化剂、惰性气体气氛中或非惰性气体气氛中、存在碱或不存在碱、存在添加物或不存在添加物的条件下,通过使化合物(A-1)和硼金属试剂即化合物(B-1)进行Suzuki反应之类偶联反应,得到化合物(A-2);所述步骤2是将化合物(A-2)的氯基转换成甲氨基,制造为本发明所述化合物的中间体的化合物(A-3)。
<步骤1:偶联反应>
本步骤是在惰性溶剂中、存在钯(0)催化剂、存在碱、存在添加物或不存在添加物的条件下,在惰性气体的气氛中或不在惰性气体的气氛中,使化合物(A-1)和化合物(B-1)进行反应,制造中 间体化合物(A-2)的步骤。
本步骤可以按照S.P.Stanforth的Tetrahedron(1998),54,263.以及N.Miyaura,A.Suzuki的Chem.Rev.(1995),95,2457等中记载的文献进行。此外,更具体而言,本步骤可以参照下述制造例1中记载的反应条件、反应后操作、精制方法等进行。
化合物(A-1)是公知化合物,可以购买在市场上销售的产品进行使用。
作为偶联中使用的化合物(B-1),只要能得到目的化合物、并且不生成不能分离的副产物即可,没有特别限定,可以举出3-氨基苯硼酸或其1/2硫酸盐或它们的水合物等,优选使用3-氨基苯硼酸1/2硫酸盐。
相对于1摩尔化合物(A-1),可以使用0.5~10倍摩尔当量的化合物(B-1),优选为0.5~1.5倍摩尔当量。
作为使用的溶剂,只要一定程度地溶解起始化合物、并且不会阻碍本步骤的反应即可,没有特别限定,具体可以举出如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺、N-甲基吡咯烷酮之类酰胺类;如甲苯、苯、二甲苯、1,3,5-三甲基苯之类芳烃类;如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚之类醚类;如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇、甲氧基乙醇之类醇类;乙腈、异丁腈之类腈类;如二甲亚砜、环丁砜之类亚砜类;乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、碳酸二乙酯等酯类或水或上述溶剂的混合溶剂,优选为甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯或水、或上述溶剂的混合溶剂。
作为使用的钯(0)催化剂,只要能得到目的化合物、并且不生成不能分离的副产物即可,没有特别限定,可以是四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(二亚苄基丙酮)钯、二(三-叔丁基膦)钯、钯黑等,或者是下述表示的成为钯(0)前体的各种钯络合物以及通过与下述表示的各种配体进行组合而在反应体系中生成的钯(0)催化剂。
即,作为成为钯(0)前体的各种钯络合物,只要能得到目的化合物、并且不生成不能分离的副产物即可,没有特别限定,具体有乙酸钯、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯、二(三-邻-甲苯基膦)二氯化钯、二(三环己基膦)二氯化钯等,作为配体只要能得到目的化合物、并且不生成不能分离的副产物即可,没有特别限定,具体可以举出2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(BINAP)、9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨(Xantphos)、三-叔丁基膦、三(4-甲基苯基)膦、三-2-呋喃基膦、2-(二-叔丁基膦基)联苯、2-(二环己基膦基)联苯、三环己基膦、2-二环己基膦基-2’-(N,N-二甲氨基)联苯、1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁、二-叔丁基四氟硼酸鏻、1,3-二(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亚基(ylidene)等,优选为四(三苯基膦)钯(0)。
相对于1摩尔化合物(A-1),可以使用0.01~5倍摩尔当量的上述钯催化剂(0),优选为0.01~0.1倍摩尔当量。
作为使用的碱,只要能得到目的化合物、并且不生成不能分离的副产物即可,没有特别限定,但是具体可以举出如磷酸三钾、磷酸三钠、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、乙酸钠、氢氧化钡、氢氧化钾、氟化钾、氟化铯之类无机碱类,如乙醇钠、叔丁醇钠之类金属醇盐类,如乙酸钠、乙酸钾之类碱金属类的乙酸盐或三乙胺之类有机碱类等,优选为碳酸钠。
相对于1摩尔化合物(A-1),可以使用1~100倍摩尔当量的上述碱,优选为1~20倍摩尔当量。
作为使用的添加物,只要能得到目的化合物、并且不生成不能分离的副产物即可,没有特别限定,具体可以举出氯化锂、氯化钠、溴化锂、溴化钠、溴化四丁基铵等。
相对于1摩尔化合物(A-1),可以使用1~100倍摩尔当量的上述添加物,优选为1~10倍摩尔当量。
反应温度没有特别限定,但是通常为-30至180℃,优选为0至100℃。
反应时间没有特别限定,但是通常为0.5至200小时,优选为1至100小时。
反应在惰性气体气氛中实施时,只要不阻碍本步骤的反应即可,没有特别限定,具体为氩气或氮气。
<步骤2>
本步骤是在惰性溶剂中,通过化合物(A-2)和甲胺的反应得到化合物(A-3)的步骤。
相对于1摩尔化合物(A-2),可以使用1~200倍摩尔当量的甲胺,优选为1~40倍摩尔当量。
作为使用的溶剂,只要能一定程度地溶解起始物质、并且不会阻碍本步骤的反应即可,没有特别限定,可以举出甲苯、苯、二甲苯等芳烃类;乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二氧杂环己烷等醚类;甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、1,2-乙二醇等醇类或水或上述溶剂的混合溶剂,优选为异丙醇、四氢呋喃。
作为使用的甲胺的加入方法,只要能得到目的化合物、并且不生成不能分离的副产物即可,没有特别限定,例如可以作为气体加入,作为甲醇、乙醇、四氢呋喃或水等溶液加入,或者作为盐酸盐等盐加入,但是优选作为甲醇溶液加入。
反应温度没有特别限定,但是通常为-30至180℃,优选为0至150℃。
反应时间没有特别限定,但是通常为0.5至200小时,优选为1至100小时。
需要说明的是,本步骤中通常使用耐压的不锈钢制等密闭型反应容器。
本发明中所述化合物(I)的结晶可以如下所述以工业规模且稳定地进行制造:制造化合物(I),将所述化合物在特定的溶剂中加热溶解,搅拌下冷却析出结晶,即通过所得化合物的重结晶而制得。
实施例
本发明所述化合物可以根据以下实施例中记载的方法进行制造。但是,下述实施例是示例,本发明在任何情况下均不限定于以下具体例,另外也可以在不超出本发明范围的范围内有所变化。
记载有文献名等的化合物表示该化合物是根据所述文献等制造的。
制造例1
3-(2-氯-6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)苯胺的合成
将25g 2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉混悬在2.25L甲苯∶四氢呋喃∶2N碳酸钠溶液=1∶1∶1的混合溶液中。在反应液中加入21.5g3-氨基苯硼酸1/2硫酸盐,将混合液脱气并进行氮置换。在反应液中加入2.23g四(三苯基膦)钯(0),在氮气氛中、60℃下搅拌。反应开始18小时后,向反应液中加入1.2g四(三苯基膦)钯(0),继续搅拌,30小时后再加入1.2g四(三苯基膦)钯(0),继续搅拌。反应开始48小时后,将反应液冷却后移至分液漏斗中,分离得到有机层。所得有机层用300ml饱和食盐水洗涤后,用无水硫酸镁干燥,通过250g硅胶除去干燥剂。用1.5L乙酸乙酯洗涤硅胶,合并所得的有机层并浓缩干固。过滤用200mL的乙酸乙酯研制(trituration)残渣所得的固体。用100mL乙醚及200mL正庚烷∶乙酸乙酯=1∶1的混合溶液洗涤固体,通风干燥得到28.2g目的产物。收率为92.5%。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):3.86(3H,s),4.01(3H,s),5.40(2H,br),6.79(1H,dd,J=1.6,8.0Hz),6.93(1H,brd,J=8.0Hz),7.02(1H,t,J=1.6Hz),7.24(1H,t,J=8.0Hz),7.41(1H,s),7.43(1H,s).
制造例2
[4-(3-氨基苯基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基]甲胺的合成
将14g 3-(2-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)苯胺混悬在135mL四氢呋喃∶异丙醇=2∶1的混合液中,向反应液中加入89mL甲胺的甲醇溶液,将反应液放入耐压封闭管反应容器中,在130℃下搅拌24小时。反应液冷却至室温后,用300mL乙酸乙酯稀释,再用300mL水洗涤。水层用100mL乙酸乙酯萃取,合并有机层,用100mL饱和食盐水洗涤。分离有机层,用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后,浓缩干固,在乙酸乙酯∶四氢呋喃=3∶1的混合溶剂中进行研制。过滤所得固体后,用乙酸乙酯洗涤后通风干燥,得到10g目的产物。使滤液吸附于50g的硅胶柱上,用乙酸乙酯∶甲醇=9∶1的混合溶液洗脱后浓缩干固。过滤在乙酸乙酯中研制残渣所得的固体,用乙醚洗涤后通风干燥,得到1.4g目的产物。总收率为82.9%。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):3.12(3H,d,J=5.2Hz),3.80(2H,brs),3.82(3H,s),4.03(3H,s),5.30(1H,br),6.83(1H,dd,J=1.6,8.0Hz),6.99(1H,t,J=1.6Hz),7.04(1H,brd,J=8.0Hz),7.07(1H,s),7.15(1H,s),7.30(1H,t,J=8.0Hz).
制造例3
3-(2-氯-6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)苯胺(制造例1)的其它制造方法
在氮气流中,将2.91kg水加入634g(5.98mol)碳酸钠中,搅拌溶解,向该溶液中顺次加入3.0L四氢呋喃、431g(2.78mol)3-氨基苯硼酸1水合物、30.4g(0.116mol)三苯基膦、26.0g(0.116mol)二 氯化钯。将上述混合溶液在60℃下一边搅拌一边用2小时滴加600g(2.32mol)2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉的四氢呋喃(12.0L)溶液,同温度下搅拌16小时。向反应液中顺次加入3.0kg 5%食盐水、12.0L四氢呋喃,在50℃下搅拌1小时后冷却至25℃。将该反应液用硅藻土过滤除去不溶物,滤液移至分液装置中分离得到有机层。向所得的有机层中加入150g无水硫酸镁、60.0g活性炭,在50℃下搅拌1小时之后冷却至25℃。将该混合液用硅藻土过滤除去不溶物,减压浓缩滤液。向残渣中加入6.0L水,室温下搅拌1小时之后,过滤析出的结晶。所得的结晶在50℃下减压干燥,得到730g(含有率62.2%)目的产物。收率为62.1%。
制造例4
4-(3-氨基苯基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)甲胺(制造例2)的其它制造方法
将200g(含量124g:0.394mol)3-(2-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)苯胺的粗品混悬在1.2L四氢呋喃和0.6L异丙醇的混合液中,向其中加入1.2L甲胺的甲醇溶液,在SUS制高压釜中在90℃下搅拌15小时。反应液冷却至25℃后,减压浓缩。残渣中加入1.0L水、4.0L氯仿,在50℃下搅拌0.5小时后冷却至25℃。上述反应液用硅藻土过滤除去不溶物,滤液移至分液装置中分离得到有机层。向所得有机层中加入50.0g无水硫酸镁、20.0g活性炭,在50℃下搅拌1小时后冷却至25℃。上述混合液用硅藻土过滤除去不溶物,减压浓缩滤液。向残渣中加入904mL氯仿,在50℃下搅拌1小时后,切断热源搅拌一夜。接下来在冰冷却下搅拌2小时,过滤析出的结晶。所得结晶在50℃下减压干燥,得到76.3g目的产物。
收率为38.7%。
实施例1
甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸的合成
将16.8g[4-(3-氨基苯基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基]甲胺和8.6g吡啶溶解于300mL四氢呋喃中,在室温下加入11.8g 4-氯羰基苯甲酸甲酯,将反应液搅拌24小时。向反应液中加入100mL二甲亚砜后,用乙酸乙酯2000mL-四氢呋喃1000mL的混合溶剂和饱和碳酸氢钠水溶液1000mL分配反应液,分离得到有机层。将水层再用乙酸乙酯500mL-四氢呋喃500mL的混合溶剂萃取,然后将合并的有机层顺次用1000mL饱和碳酸氢钠水溶液、1000mL饱和食盐水洗涤,再用无水硫酸镁干燥。将干燥剂用100g碱性硅胶填料过滤除去,用2000mL乙酸乙酯充分清洗。将收集的洗脱液减压浓缩,将所得的粗产物混悬在四氢呋喃100mL-乙醚500mL的混合溶剂中,进行研制。过滤得到析出的结晶,用100mL乙醚洗涤2次后,在50℃下通风干燥5小时,得到13.8g标题化合物的结晶(收率为53.2%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.88(3H,d,J=4.4Hz),3.74(3H,s),3.89(3H,s),3.92(3H,s),6.99(1H,s),7.00(1H,brs),7.17(1H,s),7.46(1H,d,J=8.0Hz),7.55(1H,t,J=8.0Hz),7.87(1H,brd,J=8.0Hz),8.08(4H,s),8.20(1H,brs),10.61(1H,s).
实施例2
N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸盐酸盐的合成
将2.5g甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸溶解于50mL四氢呋喃及25mL甲醇中,向其中加入11.3mL 5N氢氧化钠溶液,将反应液在室温下搅拌12小时。反应液用5N盐酸调成酸性,将所得固体过滤,用10mL水、20mL乙醚洗涤后通风干燥,得到2.5g目的产物。收率为95.3%。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):3.05(3H,brs),3.82(3H,s),3.98(3H,s),7.32(1H,s),7.54(1H,brd,J=8.0Hz),7.55(1H,brs),7.61(1H,t,J=8.0Hz),7.91(1H,d,J=8.0Hz),8.06(4H,s),8.35(1H,brs),10.71(1H,s).
实施例3
N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]-N’,N’-二甲基对苯二酰胺的合成
将100mg N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸盐酸盐溶解在2mL二甲基甲酰胺中,向其中 加入60mg WSC、41mg 1-羟基苯并三唑、42μL三乙胺以及10mg 4-二甲基氨基吡啶,将反应液在室温下搅拌30分钟。向上述混合溶液中加入二甲胺的四氢呋喃溶液200μL,将反应液在室温下搅拌15小时。在反应液中加入2mL四氢呋喃,将反应液加入饱和碳酸氢钠溶液中进行分配。有机层用10mL乙酸乙酯萃取,用饱和食盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥。滤除无水硫酸镁以后,将有机层浓缩干固,用乙酸乙酯∶正庚烷=1∶1的混合液进行研制。将所得固体过滤,用乙醚洗涤后,通风干燥得到85mg目的产物。收率为87%。
1H-NMR(CD3 OD)δ(ppm):3.01(3H,s),3.05(3H,s),3.13(3H,s),3.83(3H,s),3.99(3H,s),7.11(1H,s),7.27(1H,s),7.52(1H,ddd,J=1.6,1.6,8.0Hz),7.57(2H,d,J=8.4Hz),7.58(1H,t,J=8.4Hz)7.81(1H,ddd,J=1.6,2.0,8.0Hz),8.04(2H,d,J=8.4Hz),8.19(1H,t,J=2.0Hz).
实施例4至实施例10以实施例2的化合物为起始物质,分别使用相对应的醇或胺,通过实施例3的方法进行合成。
实施例4
乙基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]-对氨羰基苯甲酸的合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.33(3H,t,J=7.2Hz),2.84(3H,d,J=4.8Hz),3.74(3H,s),3.91(3H,s),4.34(2H,q,J=7.2Hz),6.99(1H,s),7.00(1H,brs),7.17(1H,s),7.47(1H,d,J=8.0Hz),7.55(1H,t,J=8.0Hz),7.88(1H,brd,J=8.0Hz),8.08(4H,s),8.20(1H,brs),10.61(1H,s).
实施例5
N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]-N’-甲基对苯二酰胺的合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.81(3H,d,J=4.4Hz),2.90(3H,d,J=5.2Hz),3.75(3H,s),3.93(3H,s),6.99(1H,s),7.01(1H,brs),7.18(1H,s),7.46(1H,d,J=8.OHz),7.55(1H,t,J=8.0Hz),7.89(1H,brd,J=8.0Hz),7.96(2H,d,J=8.8Hz),8.04(2H,d,J=8.8Hz),8.21(1H,t,J=1.6Hz),8.59(1H,br),1O.53(1H,s).
实施例6
丙基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸的合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):0.99(3H,t,J=7.6Hz),1.76(2H,m),2.90(3H,d,J=5.2Hz),3.76(3H,s),3.93(3H,s),4.28(2H,t,J=6.8Hz),7.01(1H,s),7.03(1H,brs),7.19(1H,s),7.49(1H,d,J=8.0Hz),7.57(1H,t,J=8.0Hz),7.90(1H,brd,J=8.0Hz),8.11(4H,s),8.22(1H,brs),10.65(1H,s).
实施例7
异丙基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]-对氨羰基苯甲酸的合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.35(6H,d,J=6.4Hz),2.90(3H,d,J=5.2Hz),3.76(3H,s),3.93(3H,s),5.18(1H,m),7.01(1H,s),7.03(1H,brs),7.19(1H,s),7.49(1H,d,J=8.0Hz),7.57(1H,t,J=8.0Hz),7.91(1H,brd,J=8.0Hz),8.09(4H,s),8.22(1H,brs),10.65(1H,s).
实施例8
N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]-N’-乙基对苯二酰胺的合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.15(3H,t,J=7.2Hz),2.91(3H,d,J=4.8Hz),3.32(2H,m),3.76(3H,s),3.94(3H,s),7.01(1H,s),7.03(1H,brs),7.19(1H,s),7.48(1H,d,J=8.0Hz),7.57(1H,t,J=8.0Hz),7.91(1H,brd,J=8.0Hz),7.98(2H,d,J=8.4Hz),8.06(2H,d,J=8.4Hz),8.22(1H,brs),8.64(1H,t,J=5.6Hz),10.55(1H,s).
实施例9
N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]-N’-丙基对苯二酰胺的合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):0.91(3H,t,J=7.6Hz),1.56(2H,m),2.91(3H,d,J=4.8Hz),3.25(2H,q,J=6.0Hz),3.76(3H,s),3.94(3H,s),7.01(1H,s),7.02(1H,brs),7.19(1H,s),7.48(1H,d,J=8.0Hz),7.57(1H,t,J=8.0Hz),7.91(1H,brd,J=8.0Hz),7.98(2H,d,J=8.4Hz),8.06(2H,d,J=8.4Hz),8.22(1H,brs),8.62(1H,t,J=6.0Hz),10.55(1H,s).
实施例10
N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]-N’-异丙基对苯二酰胺的合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.19(6H,d,J=6.8Hz),2.91(3H,d,J=4.8Hz),3.76(3H,s),3.94(3H,s),4.12(1H,m),7.01(1H,s),7.02(1H,brs),7.19(1H,s),7.48(1H,d,J=8.0Hz),7.57(1H,t,J=8.0Hz),7.92(1H,brd,J=8.0Hz),7.98(2H,d,J=8.4Hz),8.05(2H,d,J=8.4Hz),8.22(1H,brs),8.34(1H,d,J=7.6Hz),10.55(1H,s).
实施例11
甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]间氨羰基苯甲酸的合成
使2.00g(6.44mmol)3-(2-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)苯胺、1.75g(9.71mmol)间苯二甲酸单甲酯、2.7mL三乙胺、1.00g1-羟基苯并三唑水合物以及2.00g WSC盐酸盐的混合物混悬在15mL二甲基甲酰胺中,将反应液在室温下搅拌一昼夜。将反应液注入水中,用乙酸乙酯萃取,有机层用饱和食盐水清洗后,用硫酸镁干燥。过滤后,将通过减压蒸馏除去溶剂所得的残渣注入硅胶柱色谱(乙酸乙酯-庚烷)以后,过滤得到由乙酸乙酯-己烷析出的固体,经过通风干燥得到2.65g标题化合物(收率为87%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.91(3H,d,J=4.8Hz),3.76(3H,s),3.92(3H,s),3.93(3H,s),7.01(1H,s),7.02(1H,brs),7.19(1H,s),7.48(1H,brd,J=8.0Hz),7.57(1H,t,J=8.0Hz),7.72(1H,t,J=8.0Hz),7.92(1H,brd,J=8.0Hz),8.17(1H,brd,J=8.0Hz),8.22(1H,t,J=1.6Hz),8.26(1H,brd,J=8.0Hz),8.56(1H,t,J=1.6Hz),10.67(1H,s).
实施例12
N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]间氨羰基苯甲酸的合成
将2.49g(5.27mmol)上述实施例11的化合物溶解于40mL四氢呋喃以及40mL乙醇的混合溶剂中,向其中加入15mL 1N氢氧化钠水溶液,将反应液在室温下搅拌一昼夜。用15mL 1N盐酸中和反应液,加入60mL水,过滤得到析出的固体,热风干燥,得到3.31g标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.91(3H,d,J=4.8Hz),3.76(3H,s),3.94(3H,s),7.01(1H,s),7.02(1H,brs),7.20(1H,s),7.48(1H,brd,J=8.0Hz),7.57(1H,t,J=8.0Hz),7.69(1H,t,J=8.0Hz),7.92(1H,brd,J=8.0Hz),8.15(1H,brd,J=8.0Hz),8.22(1H,brd,J=8.0Hz),8.23(1H,t,J=1.6Hz),8.56(1H,t,J=1.6Hz),10.65(1H,s).
下述实施例13至19是以上述实施例12的化合物作为起始物质,使用相对应的醇或胺,通过实施例3的方法进行合成。
实施例13
乙基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]-间氨羰基苯甲酸的合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.36(3H,t,J=7.2Hz),2.91(3H,d,J=4.8Hz),3.76(3H,s),3.93(3H,s),4.38(2H,q,J=7.2Hz),7.01(1H,s),7.02(1H,brs),7.19(1H,s),7.48(1H,brd,J=8.0Hz),7.57(1H,t,J=8.0Hz),7.71(1H,t,J=8.0Hz),7.92(1H,brd,J=8.0Hz),8.17(1H,brd,J=8.0Hz),8.22(1H,t,J=1.6Hz),8.25(1H,brd,J=8.0Hz),8.54(1H,t,J=1.6Hz),10.67(1H,s).
实施例14
丙基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]间氨羰基苯甲酸的合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):0.99(3H,t,J=7.2Hz),1.76(2H,qt,J=7.2,6.8Hz),2.91(3H,d,J=4.4Hz),3.76(3H,s),3.93(3H,s),4.29(2H,t,J=6.8Hz),7.01(1H,s),7.02(1H,brs),7.19(1H,s),7.49(1H,brd,J=8.0Hz),7.57(1H,t,J=8.0Hz),7.72(1H,t,J=8.0Hz),7.91(1H,brd,J=8.0Hz),8.18(1H,brd,J=8.0Hz),8.22(1H,t,J=1.6Hz),8.25(1H,brd,J=8.0Hz),8.54(1H,t,J=1.6Hz),10.67(1H,s).
实施例15
异丙基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]间氨羰基苯甲酸的合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.36(6H,d,J=6.4Hz),2.91(3H,d,J=4.8Hz),3.76(3H,s),3.93(3H,s),5.19(1H,septet,J=6.4Hz),7.01(1H,s),7.02(1H,brs),7.19(1H,s),7.48(1H,brd,J=8.0Hz),7.57(1H,t,J=8.0Hz),7.71(1H,t,J=8.0Hz),7.91(1H,brd,J=8.0Hz),8.15(1H,brd,J=8.0Hz),8.21(1H,t,J=1.6Hz),8.24(1H,brd,J=8.0Hz),8.52(1H,t,J=1.6Hz),10.67(1H,s).
实施例16
N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]-N’-甲基间苯二甲酰胺的合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.82(3H,d,J=4.4Hz),2.91(3H,d,J=4.8Hz),3.76(3H,s),3.93(3H,s),7.01(1H,s),7.02(1H,brs),7.19(1H,s),7.48(1H,brd,J=8.0Hz),7.57(1H,t,J=8.0Hz),7.64(1H,t,J=8.0Hz),7.91(1H,brd,J=8.0Hz),8.02(1H,brd,J=8.0Hz),8.10(1H,brd,J=8.0Hz),8.22(1H,t,J=1.6Hz),8.42(1H,t,J=1.6Hz),8.60(1H,brq,J=4.8Hz),10.58(1H,s).
实施例17
N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]-N’-乙基间苯二甲酰胺的合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.15(3H,t,J=7.2Hz),2.91(3H,d,J=4.4Hz),3.33(2H,q,J=7.2Hz),3.76(3H,s),3.93(3H,s),7.01(1H,s),7.02(1H,brs),7.19(1H,s),7.48(1H,brd,J=8.0Hz),7.57(1H,t,J=8.0Hz),7.63(1H,t,J=8.0Hz),7.92(1H,brd,J=8.0Hz),8.03(1H,brd,J=8.0Hz),8.09(1H,brd,J=8.0Hz),8.22(1H,t,J=1.6Hz),8.42(1H,t,J=1.6Hz),8.63(1H,brt,J=5.4Hz),10.58(1H,s).
实施例18
N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]-N’-丙基间苯二甲酰胺的合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):0.91(3H,t,J=7.2Hz),1.56(2H,qt,J=7.2,6.4Hz),2.91(3H,d,J=4.4Hz),3.25(2H,dt,J=6.4,5.4Hz),3.76(3H,s),3.93(3H,s),7.01(1H,s),7.02(1H,brs),7.19(1H,s),7.48(1H,brd,J=8.0Hz),7.57(1H,t,J=8.0Hz),7.63(1H,t,J=8.0Hz),7.92(1H,brd,J=8.0Hz),8.04(1H,brd,J=8.0Hz),8.09(1H,brd,J=8.0Hz),8.22(1H,t,J=1.6Hz),8.42(1H,t,J=1.6Hz),8.62(1H,brt,J=5.4Hz),10.59(1H,s).
实施例19
N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]-N’-异丙基间苯二甲酰胺的合成
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.19(6H,d,J=6.4Hz),2.91(3H,d,J=4.4Hz),3.76(3H,s),3.93(3H,s),4.13(1H,septet,J=6.4Hz),7.01(1H,s),7.02(1H,brs),7,19(1H,s),7.48(1H,brd,J=8.0Hz),7.57(1H,t,J=8.0Hz),7.62(1H,t,J=8.0Hz),7.93(1H,brd,J=8.0Hz),8.04(1H,brd,J=8.0Hz),8.08(1H,brd,J=8.0Hz),8.22(1H,t,J=1.6Hz),8.40(1H,brd),8.41(1H,t,J=1.6Hz),10.59(1H,s).
实施例20
N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸2-甲氧基乙酯的合成
将55mg(0.11mmol)N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸盐酸盐、40μL(0.51mmol)2-甲氧基乙醇、47μL三乙胺、17mg 1-羟基苯并三唑水合物、35mg WSC盐酸盐的混合物混悬在2mL二甲基甲酰胺中,在室温下搅拌一昼夜。将反应液注入水中,用乙酸乙酯萃取,有机层用饱和食盐水清洗后,用硫酸镁干燥。将通过过滤、减压蒸馏除去溶剂所得的残渣注入硅胶柱色谱(乙酸乙酯-庚烷),之后过滤得到由乙酸乙酯-己烷析出的固体,经过通风干燥,得到40mg标题化合物(收率为70%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.91(3H,d,J=4.8Hz),3.32(3H,s),3.69(2H,m),3.76(3H,s),3.93(3H,s),4.45(2H,m),7.01(1H,s),7.03(1H,brs),7.19(1H,s),7.49(1H,brd,J=7.6Hz),7.57(1H,t,J=7.6Hz),7.90(1H,brd,J=7.6Hz),8.11(4H,s),8.12(1H,t,J=1.8Hz),10.65(1H,s).
实施例21
N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]间氨羰基苯甲酸2-甲氧基乙酯
以实施例12的化合物作为起始物质,使用2-甲氧基乙醇,通过实施例3的方法得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.91(3H,d,J=4.8Hz),3.32(3H,s),3.69(2H,m),3.76(3H,s),3.93(3H,s),4.46(2H,m),7.01(1H,s),7.03(1H,brs),7.19(1H,s),7.49(1H,brd,J=8.0Hz),7.57(1H,t,J=8.0Hz),7.73(1H,t,J=8.0Hz),7.92(1H,brd,J=8.0Hz),8.17(1H,dt,J=8.0,1.6Hz),8.22(1H,t,J=1.6Hz),8.26(1H,dt,J=8.0,1.6Hz),8.54(1H,t,J=1.6Hz),10.68(1H,s).
实施例22
甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸(实施例1)的无水物结晶1
向75.28mg实施例1中得到的化合物中加入9mL乙腈,油浴中加热溶解,冷却至室温。过滤得到沉淀物后,在50℃下干燥一晚,得到标题结晶。
实施例23
甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸(实施例1)的无水物结晶2
向52.93mg实施例1中得到的化合物中加入12mL 2-丙醇,油浴中加热溶解,冷却至室温。过滤得到沉淀物后,在50℃下干燥一晚,得到标题结晶。
实施例24
甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸(实施例1)的水合物结晶1
向75.71mg实施例1中得到的化合物中加入15mL丙酮,油浴中 加热溶解,冷却至室温。过滤得到沉淀物后,在50℃下干燥一夜,得到标题结晶。
实施例25
甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸(实施例1)的水合物结晶2
向75.88mg实施例1中得到的化合物中加入16mL甲醇,油浴中加热溶解,冷却至室温。过滤得到沉淀物后,在50℃下干燥一晚,得到标题结晶。
实施例26
甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸(实施例1)的水合物结晶3
向49.90mg实施例1中得到的化合物中加入2mL四氢呋喃,油浴中加热溶解,冷却至室温后,再加入10mL水,静置。过滤得到沉淀物后,在50℃下干燥一晚,得到标题结晶。
实施例27
甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸(实施例1)的无定形物
向36.49mg实施例1中得到的化合物中加入0.2mL二甲亚砜,溶解。再加入10mL水,静置。过滤得到沉淀物后,在50℃下干燥一晚,得到标题无定形物。
实施例28
甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸(实施例1)的无水物结晶1的其它制造方法
将10.00g(55.51mmol)对苯二甲酸单甲酯和90mL 1,2-二甲氧基乙烷的混悬液在10℃的冷水浴中一边冷却一边搅拌,向其中顺次加入2.0mL N,N-二甲基甲酰胺和6.61g(52.75mmol)亚硫酰氯。将上述混悬液在60~65℃下加热搅拌1小时后,放置冷却,进而在冰水浴中一边冷却一边搅拌。向所述溶液中滴入6.83g(52.82mmol)二异丙基乙基胺。接下来,将反应液在室温下搅拌,在内部温度达到20℃后 的30分钟以后停止搅拌。将反应液移入200mL茄型瓶中测量,得到109.49g(对氯羰基苯甲酸单甲酯(terephthalic acid monomethylchloride)含量8.89g)微黄褐色混合溶液[对氯羰基苯甲酸单甲酯/二异丙基乙基胺]。
接下来,将9.50g(30.00mmol)[4-(3-氨基苯基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基]甲胺和380mL四氢呋喃的混悬液在0℃下一边冷却一边搅拌。向上述混悬液中用1小时滴入80.71g上述[对氯羰基苯甲酸单甲酯/二异丙基乙基胺]混合溶液(对氯羰基苯甲酸单甲酯的含量为6.55g,33.00mmol),在0℃下搅拌11小时。在0℃冷却条件下向上述反应混合物中加入190mL乙酸乙酯,之后滴入380g 5%的碳酸氢钠水溶液。将反应液移置分液漏斗中,用190mL乙酸乙酯充分清洗。萃取后分离有机层,顺次使用190g 5%食盐水、190mL水(2次)洗涤。将有机层在40℃下减压浓缩,在浓缩残渣中加入143mL甲醇,在40℃下一边加热一边搅拌。搅拌开始33分钟以后,将油浴的设定变更为75℃,内部温度超过60℃以后,在30分钟之后将油浴的设定变更为50℃。内部温度低于55℃时,滴入143mL 2-丙醇。接下来,慢慢冷却至内部温度为27.3℃以后,在20℃搅拌17小时。将析出的结晶抽滤后,用14.3mL甲醇和14.3mL 2-丙醇的混合液洗涤。使用真空管抽吸10分钟进行脱液,得到15.72g目的产物粗品的淡黄色结晶(湿体、目的产物含量为13.31g)(收率为93.9%)。
将目的产物的粗品(湿体)15.48g(目的产物的含量为13.11g,27.00mmol)和40mL二甲亚砜的混悬液在60℃下加热搅拌,使结晶溶解。将上述溶液过滤使之澄清,用10mL二甲亚砜洗涤。将上述滤液移至预先用60℃的热水套加热的1000mL四颈玻璃容器中,用10mL二甲亚砜充分清洗后,在60℃一边加热一边搅拌。向上述溶液中滴入119mL 2-丙醇之后,投入49.3mg目的产物的晶种,然后滴入60mL 2-丙醇。将上述混悬液在60℃搅拌2小时以后,将套温度设定为80℃,继续加热搅拌16.5小时。接下来滴入120mL 2-丙醇,3小时以后,再滴入362mL 2-丙醇,然后慢慢冷却(10℃/h)至20℃,同温 度下搅拌。59.5小时以后,过滤得到析出的结晶,用2.6mL二甲亚砜和24mL 2-丙醇的混合溶液洗涤结晶,再用40mL 2-丙醇洗涤,然后用真空管抽吸进行脱液。减压干燥所得的结晶,得到9.84g目的产物的黄色结晶(收率为73.7%)。
本发明人为了确认本发明所述化合物作为止痒剂的效果,进行了以下试验。
试验例1
噁唑酮诱导抓挠行为模型中的化合物评价
<试验方法>
试验动物使用市售的5周龄NC/Nga雌性小鼠(日本SLC)。经过为了驯化的7天预备饲养培育期以后,将常态无变化、体重稳步增加的动物用于试验。
1)致敏及诱发
致敏通过下述方法进行:在经过驯化期的6周龄小鼠的左右耳廓部分别涂抹1次20μL含有0.5%4-乙氧基亚甲基-2-苯基-2-噁唑啉-5-酮(以下简称为“噁唑酮”。Sigma社)的丙酮溶液(和光纯药株式会社)。
诱发通过下述方法进行:在致敏后第5天、致敏后第5天的两天或三天后、以及前一日期的两天或三天后共3次,在小鼠的左耳廓部涂抹10μL的0.3%噁唑酮。
2)抓挠行为测定
为了客观地评价抓挠行为,使用Micro Act装置(Neuroscience社)来自动测定。最晚在测定的前一天,在用乙醚(和光纯药株式会社)麻醉后的小鼠的左后足的皮下插入磁铁片(直径1mm、长3mm、Neuroscience社)。通过涂抹噁唑酮诱发抓挠行为以后,立即将小鼠移至缠有线圈的容器中(直径11cm,高18cm),测定一定时间由插入小鼠足内的磁铁的移动而诱导的电流。用Micro Act装置检测反映抓挠行为的特征波形,以检测的波形的出现频率作为抓挠行为的次数进行计数。
3)受试物质的评价
受试化合物的配制:将实施例1、4、5、7、14、20以及21中的化合物配制成相对于混合溶剂(丙酮∶乙醇=1∶1)浓度为0.3%。
作为受试物质的组构成,设定以下5组:(1)正常组:混合溶剂(丙酮∶乙醇=1∶1)涂抹组、(2)对照组:混合溶剂(丙酮∶乙醇=1∶1)涂抹组、(3)实施例1的化合物涂抹组、(4)实施例4的化合物涂抹组、(5)实施例5的化合物涂抹组。此外,设定以下5组:(1)正常组:混合溶剂(丙酮∶乙醇=1∶1)涂抹组、(2)对照组:混合溶剂(丙酮∶乙醇=1∶1)涂抹组、(3)实施例7的化合物涂抹组、(4)实施例14的化合物涂抹组、(5)实施例21的化合物涂抹组。进而设定以下3组:(1)正常组:混合溶剂(丙酮∶乙醇=1∶1)涂抹组、(2)对照组:混合溶剂(丙酮∶乙醇=1∶1)涂抹组、(3)实施例20的化合物涂抹组。需要说明的是,各组的小鼠是基于第2次诱导时的抓挠次数进行分组,使抓挠次数均一化。
受试物质的评价:在第3次涂抹噁唑酮之前1小时给予10μL受试物质(正常组及对照组只涂抹混合溶剂(丙酮∶乙醇=1∶1))。以通过第3次涂抹噁唑酮(正常组涂抹混合溶剂(丙酮∶乙醇=1∶1))诱发后2小时的抓挠次数作为指标实施评价。并且通过皮肤症状实施评价。即,对在第3次涂抹噁唑酮前一日与涂抹一日后或涂抹四日后观察到的与抓挠行为相关的(1)“擦伤”、(2)“出血·糜烂”各项目进行0~3分(0:无症状、1:轻度、2:中等程度、3:重度)4阶段的评分,以噁唑酮诱发前后的评分差作为指标评价抓挠行为。需要说明的是,每个项目均实施评分,以总分作为其个体的评分。
<试验结果>
1)抓挠次数的测定结果如图1、图9及图12所示。
(图1中,正常组n=11,其它组n=17,图9及图12中各组n=10。)
2)皮肤症状的测定结果如图2、图10、图11、图13及图14所示。图2、图10及图13是利用从给药一日后的评分中扣除给药前的评分所得的数值绘制的图,图11及图14是利用从给药四日后的评价中扣 除给药前的评分所得的数值绘制的图。
(图2中,正常组n=11,其它组n=17,图10及图11中,正常组n=8,其它组n=9,图13及图14中,各组n=8。)
以上结果表明,本发明所述化合物由于抑制抓挠行动、并且抑制由抓挠行动引起的皮肤症状的恶化,所以具有优异的止痒效果。
试验例2
使用人冷冻肝细胞的药物代谢酶(CYP)诱导能力评价试验
<试验操作>
将人冷冻肝细胞(XenoTeck社)在37℃下搅拌使其尽快溶解,使用肝细胞分离试剂盒(Hepatocytes Isolation Kit)(日本农产工业株式会社)分离得到活细胞。将所得肝细胞用冰冷的William’s MediumE(10%FBS、+PSG)稀释至5×105cells/mL,按照1×105cells/cm2接种在48孔胶原蛋白涂布板(collagen coating plate)(BD Biosciences社)上,在37℃、5%CO2的条件下培养24小时。之后,将培养基变成Hepato-STIM(注册商标:BD Biosciences社)(+EGF、PSG、-FBS),在37℃、5%CO2的条件下将培养后的肝细胞进一步培养24小时。然后,在所述肝细胞中分别加入受试化合物、作为人CYP1A的阳性对照的β-萘黄酮(Naphthoflavone)(SIGMA社)或者作为人CYP3A4的阳性对照的利福平(rifampicin)(和光纯药工业株式会社)的稀释溶液,在37℃、5%CO2的条件下培养约48小时。受试化合物或各阳性对照的稀释溶液每24小时更新一次。需要说明的是,受试化合物及阳性对照使用二甲亚砜(DMSO:和光纯药工业株式会社)配制,受试化合物的稀释溶液(最终浓度:1μM、3μM、10μM)以及阳性对照的稀释溶液(最终浓度:10μM)是使用Hepato-STIM(+EGF,PSG,-FBS)分别配制的。全部的处理中使DMSO的最终浓度相对于Hepato-STIM(+EGF,PSG,-FBS)为0.1%浓度。对照是将DMSO加入Hepato-STIM(+EGF,PSG,-FBS)中,使最终浓度为0.1%。培养结束后,使用PBS洗涤1次所述肝细胞之后,使用总RNA纯化试剂盒(Total RNA Purification Kit)(Applied Biosystems社)来纯化总RNA(total RNA)。将纯化后的总RNA用TaqMan逆转录试剂(TaqMan Reverse Transcription Reagents)(AppliedBiosystems社)使其逆转录,合成cDNA。cDNA的合成中使用寡脱氧胸腺核苷酸(oligo dT),通过Gene Amp PCR system 9700在25℃下反应10分钟以后,在48℃下使其反应60分钟,在95℃下反应10分钟使逆转录酶失活。使用SYBR Green PCR Core Reagents Kit(Applied Biosystems社),通过ABI7900(Applied Biosystems社)进行CYP1A1及GAPDH的mRNA的定量。使用Taqman PCR CoreReagents Kit(Applied Biosystems社),通过ABI7900(AppliedBiosystems社)进行CYP1A2及CYP3A4的mRNA的定量。分别在表1及表2中列出为了定量mRNA在PCR中使用的引物(primer)序列以及PCR条件。
引物序列
[表1]
PCR条件
[表2]
※以变性、退火、延伸反应为1周期,反复进行50周期。
<CYP诱导能的计算>
受试化合物的CYP1A1的诱导能如下计算。
受试化合物的CYP1A1诱导能(%)={[(添加受试化合物时的CYP1A1的mRNA量)/(添加受试化合物时的GAPDH的mRNA量)]/[(添加DMSO对照时的CYP1A1的mRNA量)/(添加DMSO对照时的GAPDH的mRNA量)]-1}/{[(添加阳性对照时的CYP1A1的mRNA量)/(添加阳性对照时的GAPDH的mRNA量)]/[(添加DMSO对照时的CYP1A1的mRNA量)/(添加DMSO对照时的GAPDH的mRNA量)]-1}×100
CYP1A2及CYP3A4的诱导能也同样计算。
<试验结果>
表3表示实施例1、4、5、7、14、16、20及21的化合物的结果。需要说明的是,作为比较例,使用WO99/37622的实施例1中记载的化合物(4-(3-苯甲酰氨基苯基)-6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉)。
根据以上结果,表明本发明中所述化合物与比较例的化合物相比CYP诱导能低。
[表3]
相对于阳性对照的诱导能(%)
测定实施例22~27中得到的结晶及无定型物的粉末X射线衍射谱图。根据日本药典的一般试验法中记载的粉末X射线衍射测定法,在以下条件下进行测定。
(装置)
理学X射线DTA系统:RINT-2000(株式会社理学(Rigaku)制)
(操作方法)
用玛瑙乳钵粉碎试剂后,取样至铜制基板,在以下条件下进行测定。
使用的X射线:CuKα射线
管电压:40kV
管电流:200mA
发散狭缝:1/2deg
接收狭缝:0.3mm
散射狭缝:1/2deg
扫描速度:2°/分钟
扫描步距(scanning step):0.02°
测定范围(2θ):5~40°
图3~8顺次表示实施例22~27中得到的结晶及无定型物的粉末x射线衍射图谱。此外表4中归纳了特征衍射角(2θ)的峰。
[表4]
实施例 | 衍射角(2θ) |
22 | 8.2°、16.5°、24.5° |
23 | 9.4°、16.8°、23.3° |
24 | 8.6°、9.1°、23.2° |
25 | 7.0°、10.4°、12.6° |
26 | 5.4°、10.9°、11.9° |
产业上的可利用性
根据本发明,可以提供对特应性疾病等瘙痒有效的药物。
Claims (17)
2.如权利要求1所述的化合物或其盐或它们的水合物,其特征在于,R-C(=O)-在间位或对位取代,式中,R表示羟基、可以被C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基或可以被C1-6烷基取代的氨基。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其盐或它们的水合物,其中,R为羟基、可以被C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基或可以被C1-3烷基取代的氨基。
4.如权利要求1或2所述的化合物或其盐或它们的水合物,其中R为羟基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、甲氧基乙氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基或者二乙氨基。
5.甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸或其盐或它们的水合物、
乙基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸或其盐或它们的水合物、
N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]-N’-甲基对苯二酰胺或其盐或它们的水合物、
异丙基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸或其盐或它们的水合物、
异丙基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]间氨羰基苯甲酸或其盐或它们的水合物、
N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸2-甲氧基乙酯或其盐或它们的水合物、或者
N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]间氨羰基苯甲酸2-甲氧基乙酯或其盐或它们的水合物。
6.甲基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸或其盐或它们的水合物。
7.乙基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸或其盐或它们的水合物。
8.N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]-N’-甲基对苯二酰胺或其盐或它们的水合物。
9.异丙基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸或其盐或它们的水合物。
10.异丙基N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]间氨羰基苯甲酸或其盐或它们的水合物。
11.N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸2-甲氧基乙酯或其盐或它们的水合物。
12.N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]间氨羰基苯甲酸2-甲氧基乙酯或其盐或它们的水合物。
13.一种药物组合物,以权利要求1至12中任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物作为有效成分。
14.一种特应性疾病的止痒剂,以权利要求1至12中任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物作为有效成分。
15.如权利要求14所述的止痒剂,其中特应性疾病为特应性皮炎。
16.一种止痒剂,以权利要求1至12中任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物作为有效成分,所述止痒剂用于甾族药物及/或抗组胺剂不见效的瘙痒。
17.如权利要求14至16中任一项所述的止痒剂,其特征在于,剂型是外用制剂。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US77462006P | 2006-02-21 | 2006-02-21 | |
JP2006043273 | 2006-02-21 | ||
JP043273/2006 | 2006-02-21 | ||
PCT/JP2007/053066 WO2007097317A1 (ja) | 2006-02-21 | 2007-02-20 | 4-(3-ベンゾイルアミノフェニル)-6,7-ジメトキシ-2-メチルアミノキナゾリン誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101389612A CN101389612A (zh) | 2009-03-18 |
CN101389612B true CN101389612B (zh) | 2011-09-21 |
Family
ID=41429386
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2007800061130A Expired - Fee Related CN101389612B (zh) | 2006-02-21 | 2007-02-20 | 喹唑啉衍生物 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7939540B2 (zh) |
EP (1) | EP1992622B1 (zh) |
CN (1) | CN101389612B (zh) |
AU (1) | AU2007218725B2 (zh) |
CA (1) | CA2637573C (zh) |
MX (1) | MX2008010774A (zh) |
NO (1) | NO332976B1 (zh) |
PL (1) | PL1992622T3 (zh) |
SA (1) | SA07280059B1 (zh) |
WO (1) | WO2007097317A1 (zh) |
ZA (1) | ZA200805756B (zh) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101389612B (zh) | 2006-02-21 | 2011-09-21 | 卫材R&D管理有限公司 | 喹唑啉衍生物 |
EP2123641A4 (en) * | 2007-02-16 | 2011-06-22 | Eisai R&D Man Co Ltd | CRYSTAL, AMORPHOUS FORM AND METHYL N-Ý3- (6,7-DIMETHOXY-2-METHYLAMINOQUINAZOLINE-4-YL) PHENYLENE TEREPHTALIC ACID SALT |
CN101687818B (zh) * | 2007-02-19 | 2012-08-22 | 卫材R&D管理有限公司 | 甲基n-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲氨基喹唑啉-4-基)苯基]对氨羰基苯甲酸的结晶、无定形物或盐 |
KR20100042246A (ko) | 2007-08-17 | 2010-04-23 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 신규 외용제 |
CN102336717B (zh) | 2007-08-17 | 2013-09-18 | 卫材R&D管理有限公司 | 喹唑啉衍生物 |
JP6225161B2 (ja) * | 2013-02-28 | 2017-11-01 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 呼吸器疾患の予防治療剤 |
MX2018015114A (es) | 2016-06-07 | 2019-12-05 | Dermavant Sciences GmbH | Formulaciones topicas de los inhibidores de la pde-4 y sus metodos de uso. |
KR20200097297A (ko) | 2017-12-07 | 2020-08-18 | 더마반트 사이언시즈 게엠베하 | Pde-4 억제제의 국소 연고 제형 및 피부 병태 치료에서의 이의 용도 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1052254A1 (en) * | 1998-01-26 | 2000-11-15 | Eisai Co., Ltd. | Nitrogenous heterocyclic derivatives and medicine thereof |
CN1306426A (zh) * | 1997-10-17 | 2001-08-01 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | 化合物的止痒活性新用途 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE150304T1 (de) | 1990-09-04 | 1997-04-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Tricyclische verbindungen enthaltende salben |
US6115962A (en) * | 1994-03-31 | 2000-09-12 | Southpac Trust International, Inc. | Sleeve for covering a flower pot |
JP3466305B2 (ja) | 1994-12-12 | 2003-11-10 | 久光製薬株式会社 | 溶解剤および該溶解剤を含有する外用製剤 |
AU4342997A (en) | 1996-09-13 | 1998-04-02 | Sugen, Inc. | Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the reatment of hyperproliferative skin disorders |
JP3373838B2 (ja) | 1999-10-25 | 2003-02-04 | 山之内製薬株式会社 | ナフチリジン誘導体 |
AR029185A1 (es) | 1999-10-25 | 2003-06-18 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Derivado de naftiridina |
EP1511516B1 (en) | 2002-05-28 | 2008-12-17 | Nycomed GmbH | Topically applicable pharmaceutical preparation |
US20040038958A1 (en) | 2002-07-11 | 2004-02-26 | Chris Rundfeldt | Topical treatment of skin diseases |
JP4387717B2 (ja) | 2003-07-11 | 2009-12-24 | 株式会社資生堂 | 油中水型皮膚外用医薬品製剤 |
JP2005047909A (ja) | 2003-07-17 | 2005-02-24 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ピペリジン誘導体を有効成分とする掻痒治療剤 |
EP1647274A4 (en) | 2003-07-17 | 2008-12-10 | Ono Pharmaceutical Co | REMEDY AGAINST PRURIT COMPRISING A PIPERIDINE DERIVATIVE AS AN ACTIVE INGREDIENT |
WO2005082865A1 (ja) | 2004-02-27 | 2005-09-09 | Astellas Pharma Inc. | 縮合二環性ピリミジン誘導体 |
JP2008137892A (ja) | 2005-03-04 | 2008-06-19 | Eisai Co Ltd | 止痒剤 |
CN101389612B (zh) | 2006-02-21 | 2011-09-21 | 卫材R&D管理有限公司 | 喹唑啉衍生物 |
EP2123641A4 (en) | 2007-02-16 | 2011-06-22 | Eisai R&D Man Co Ltd | CRYSTAL, AMORPHOUS FORM AND METHYL N-Ý3- (6,7-DIMETHOXY-2-METHYLAMINOQUINAZOLINE-4-YL) PHENYLENE TEREPHTALIC ACID SALT |
-
2007
- 2007-02-20 CN CN2007800061130A patent/CN101389612B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-02-20 CA CA2637573A patent/CA2637573C/en active Active
- 2007-02-20 AU AU2007218725A patent/AU2007218725B2/en not_active Ceased
- 2007-02-20 MX MX2008010774A patent/MX2008010774A/es active IP Right Grant
- 2007-02-20 EP EP07714569A patent/EP1992622B1/en active Active
- 2007-02-20 PL PL07714569T patent/PL1992622T3/pl unknown
- 2007-02-20 US US11/707,904 patent/US7939540B2/en active Active
- 2007-02-20 WO PCT/JP2007/053066 patent/WO2007097317A1/ja active Application Filing
- 2007-02-21 SA SA7280059A patent/SA07280059B1/ar unknown
-
2008
- 2008-07-01 ZA ZA200805756A patent/ZA200805756B/xx unknown
- 2008-09-18 NO NO20083980A patent/NO332976B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1306426A (zh) * | 1997-10-17 | 2001-08-01 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | 化合物的止痒活性新用途 |
EP1052254A1 (en) * | 1998-01-26 | 2000-11-15 | Eisai Co., Ltd. | Nitrogenous heterocyclic derivatives and medicine thereof |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
HANIFIN, J. M. et al..Type 4 phosphodiesterase inhibitors have clinical and in vitro anti-inflammatory effects in atopic dermatitis.《The journal of investigative dermatology》.1996,第107卷(第1期),第51-56页,尤其是第54页左栏第12-35行. * |
SCHMIDT, B.M.W..The phosphodiesterase 4 inhibitor roflumilast is effective in the treatment of allergic rhinitis.《the journal of allergy and clinical immunology》.2001,第108卷(第4期),第530-536页,尤其第533页左栏以及第534页图3. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1992622B1 (en) | 2011-07-27 |
CN101389612A (zh) | 2009-03-18 |
AU2007218725A1 (en) | 2007-08-30 |
WO2007097317A1 (ja) | 2007-08-30 |
US7939540B2 (en) | 2011-05-10 |
US20070299094A1 (en) | 2007-12-27 |
CA2637573C (en) | 2013-07-02 |
NO20083980L (no) | 2008-11-20 |
CA2637573A1 (en) | 2007-08-30 |
MX2008010774A (es) | 2008-09-01 |
EP1992622A4 (en) | 2009-05-06 |
ZA200805756B (en) | 2009-04-29 |
EP1992622A1 (en) | 2008-11-19 |
AU2007218725B2 (en) | 2011-12-01 |
SA07280059B1 (ar) | 2010-11-02 |
PL1992622T3 (pl) | 2012-01-31 |
NO332976B1 (no) | 2013-02-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101389612B (zh) | 喹唑啉衍生物 | |
CN101346357B (zh) | 氨基二氢噻嗪衍生物 | |
ES2228162T3 (es) | 4-0x0-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxamidas como agentes antiviricos. | |
JP5077946B2 (ja) | 医薬化合物 | |
JP5697163B2 (ja) | 置換された3−ヒドロキシ−4−ピリドン誘導体 | |
CA3019663A1 (en) | Ivacaftor analogues containing silicone atoms | |
CN101687819B (zh) | 外用剂 | |
CN107848964B (zh) | Ebna1抑制剂和使用其的方法 | |
CN101679375A (zh) | 作为缓激肽b2受体调节剂的8-氧基-喹啉衍生物 | |
HUT69702A (en) | Heterocyclic amines, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing them | |
JP6611358B2 (ja) | 癌治療のためのfasn阻害剤として有用なベンズアミド誘導体 | |
CN106458881B (zh) | 类胡萝卜素衍生物、其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的酯类或酰胺类 | |
AU2017237362A1 (en) | Naphthyridines as integrin antagonists | |
EP3426244B1 (en) | 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof | |
AU2018286221A1 (en) | Aminopyrimidine compound, preparation method therefor and use thereof | |
JP2023537402A (ja) | 抗ウイルス剤としての機能化ペプチド | |
CN101600716A (zh) | 用于制备9-羟基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮盐酸盐的改进方法 | |
CA3157798A1 (en) | 6-membered heteroarylaminosulfonamides for treating diseases and conditions mediated by deficient cftr activity | |
CN102388051A (zh) | Hiv复制抑制剂 | |
CA2969164A1 (en) | Heterocyclic derivatives as rorgamma modulators | |
JP2017521489A (ja) | ピリミジン化合物およびその使用方法 | |
JP2010524913A (ja) | 炎症治療において有用なピラゾール | |
CN102656172B (zh) | 8-氧代二氢嘌呤衍生物 | |
TW201619134A (zh) | 取代苯基化合物 | |
TWI404709B (zh) | 4- (3-benzamidophenyl) -6,7-dimethoxy-2-methylamine quinazoline derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20110921 |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |