JP2023537402A - 抗ウイルス剤としての機能化ペプチド - Google Patents

Abstract

本発明は、コロナウイルスの複製活性を阻害する、式（Ｉ）：【化１】JPEG2023537402000088.jpg38166の化合物およびその薬学的に許容される塩を開示する。本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されるスラット（ｓｌａｔ）を含む医薬組成物、およびそれを必要とする対象においてコロナウイルス感染症を処置または予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法に関する。

Description

関連出願
本出願は、２０２０年８月１３日に出願された米国仮特許出願第６３／０６５，２８３号の利益を主張する。上記出願の全教示は、参照により本明細書に組み込まれる。

本発明は、３Ｃ様プロテアーゼ（「３ＣＬｐｒｏ」、「メインプロテアーゼ」、または「Ｍｐｒｏ」と称されることもある）を治療有効量の３Ｃ様プロテアーゼ阻害剤と接触させることによってコロナウイルスの複製活性を阻害する化合物および方法に関する。本発明はさらに、有効量のそのようなコロナウイルス３Ｃ様プロテアーゼ阻害剤を哺乳動物に投与するための、コロナウイルス３Ｃ様プロテアーゼ阻害剤を含有する医薬組成物に関する。

コロナウイルスは、ニドウイルス目に分類される、ウイルスエンベロープを有する一本鎖プラス鎖ＲＮＡウイルスのファミリーである。コロナウイルス科は、ヒト、ウマ、ウシ、ブタ、鳥、ネコおよびサルを含む多くの動物種の病原体を含み、６０年以上知られている。例えば、プロトタイプのマウスコロナウイルス株ＪＨＭの単離は、１９４９年に報告された。コロナウイルスは、一般にヒトにおいて軽度から中程度の上気道での病気を引き起こす一般的なウイルスであり、それらのエンベロープ表面のクラウン様スパイクにより命名されている。アルファ、ベータ、ガンマおよびデルタコロナウイルスとして公知な４つの主要なサブグループがあり、最初のコロナウイルスは１９６０年代半ばに同定された。ヒトに感染することが公知なコロナウイルスには、アルファコロナウイルス２２９ＥおよびＮＬ６３；ならびにベータコロナウイルスＯＣ４３、ＨＫＵ１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ（重症急性呼吸器症候群つまりＳＡＲＳを引き起こすコロナウイルス）、およびＭＥＲＳ－ＣｏＶ（中東呼吸器症候群つまりＭＥＲＳを引き起こすコロナウイルス）が含まれる。人々は、ヒトコロナウイルス２２９Ｅ、ＮＬ６３、ＯＣ４３およびＨＫＵ１に一般的に感染し、症候には通常、鼻水、咳、喉の痛みおよび発熱などの短期間の軽度から中等度の上気道での病気が含まれる。時折、ヒトコロナウイルスは、肺炎などの下気道での病気をもたらすが、これは、心肺疾患または免疫系が損なわれている人々、または高齢者においてより一般的である。一般的なヒトコロナウイルスの伝播は完全には理解されていない。しかしながら、ヒトのコロナウイルスは、感染者から、咳やくしゃみによって空気を介して、また、触れたり握手などの密接な人的接触を介して他者に拡散する可能性がある。これらのウイルスはまた、汚染された物体または表面に触れ、次いで口、鼻、または目に触れることによって拡散し得る。

コロナウイルスは、エンベロープ型のポジティブセンス一本鎖ＲＮＡウイルスである。ＣｏＶのゲノムＲＮＡは、５’キャップ構造および３’ポリＡテールを有し、少なくとも６つのオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含む。第１のＯＲＦ（ＯＲＦ１ａ／ｂ）は、２つのポリプロテイン：ｐｐ１ａおよびｐｐ１ａｂを直接翻訳する。これらのポリプロテインは、メインプロテアーゼ（Ｍｐｒｏ）としても公知な３Ｃ様プロテアーゼ（３ＣＬｐｒｏ）によって１６個の非構造タンパク質にプロセシングされる。これらの非構造タンパク質は、他にもアクセサリータンパク質があるが、４つの構造タンパク質、すなわちエンベロープ、膜、スパイク、およびヌクレオカプシドタンパク質をコードするサブゲノムＲＮＡの産生に関与する。その結果、３Ｃ様プロテアーゼがコロナウイルスのライフサイクルにおいて重要な役割を有することが理解されている。

３ＣＬｐｒｏは、前駆体ポリプロテインにおけるほとんどの切断事象に関与するシステインプロテアーゼである。活性型３ＣＬｐｒｏは、２つのプロトマーを含むホモ二量体であり、ドメインＩおよびＩＩの間に位置するＣｙｓ－Ｈｉｓダイアドを特徴とする。３ＣＬｐｒｏはコロナウイルス間で保存されており、いくつかの共通する特徴は、様々なコロナウイルスにおいて３ＣＬｐｒｏの基質間で共有されている。３ＣＬｐｒｏのヒトホモログが存在しないため、理想的な抗ウイルス標的である。化合物は３ＣＬｐｒｏ活性を阻害することが報告されているが、それらはコロナウイルス療法として承認されていない。（ＷＯ２０１８０４２３４３、ＷＯ２０１８０２３０５４、ＷＯ２００５１１３５８０、およびＷＯ２００６０６１７１４を参照されたい。）

コロナウイルス感染症のためのより効果的な治療法が、この満たされていない臨床的必要性の高さのために必要とされている。本発明は、コロナウイルスのライフサイクルを阻害すると考えられる化合物を調製する方法およびその使用方法を記載する。このタイプの化合物は、コロナウイルス感染症を処置し、臓器不全または死亡などの疾患合併症の発生を減少させるために使用され得る。

当技術分野では、コロナウイルス感染症を処置、改善または予防する新規治療剤が必要とされている。単独療法として、または他のコロナウイルス処置もしくは補助的処置と組み合わせて、コロナウイルス感染患者にこれらの治療剤を投与することにより、予後の有意な改善、疾患の進行の減少、およびセロコンバージョン率の向上がもたらされる。

本発明は、新規抗ウイルス化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、ならびに前記化合物によるそのような治療を必要とする対象におけるウイルス（特にコロナウイルス）感染症を処置または予防する方法に関する。本発明の化合物は、コロナウイルスによってコードされるタンパク質（複数可）を阻害するか、またはコロナウイルスのライフサイクルを妨害し、抗ウイルス剤としても有用である。さらに、本発明は、前記化合物の調製プロセスを提供する。

本発明は、式（Ｉ）によって表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、Ｎ－オキシド、エステルおよびプロドラッグを提供する：

式中、
Ａは、
１）任意に置換された－Ｃ_１－Ｃ_８アルキル；
２）任意に置換された－Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル；
３）任意に置換された－Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル；
４）任意に置換された３～１２員のヘテロシクロアルキル；
５）任意に置換されたアリール；および
６）任意に置換されたヘテロアリール
から選択され；
Ｒは、
１）任意に置換された－Ｃ_１－Ｃ_８アルキル；
２）任意に置換された－Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル；
３）任意に置換された－Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル；
４）任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキル；
５）任意に置換されたアリール；および
６）任意に置換されたヘテロアリール
から選択され；
各Ｑは－Ｃ（Ｒ_１１Ｒ_１２）－であり；
ｎ２は、０、１、２、３または４であり；好ましくはｎ２は０ではなく；
各Ｒ_１１およびＲ_１２は、
１）水素；
２）ハロゲン；
３）－ＯＲ_１７；
４）－ＳＲ_１７；
５）－ＮＲ_１３Ｒ_１４；
６）－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_１３Ｒ_１４；
７）任意に置換された－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル；
８）任意に置換された－Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル；
９）任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキル；
１０）任意に置換されたアリール；および
１１）任意に置換されたヘテロアリール
から独立して選択され；
Ｒ_１３およびＲ_１４は各々、
１）水素；
２）任意に置換された－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル；
３）任意に置換された－Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル；
４）任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキル；
５）任意に置換されたアリール；
６）任意に置換されたヘテロアリール；
７）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１５；および
８）－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１６
から独立して選択されるか、
あるいは、Ｒ_１３およびＲ_１４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換された３～８員の複素環式環を形成し；
Ｒ_１５は、
１）水素；
２）ハロゲン；
３）－ＯＨ；
４）任意に置換された－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル；
５）任意に置換された－Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ；
６）任意に置換された－Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル；
７）任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキル；
８）任意に置換されたアリール；および
９）任意に置換されたヘテロアリール
から選択され；
Ｒ_１６は、
１）水素；
２）－ＯＨ；
３）任意に置換された－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル；
４）任意に置換された－Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル；
５）任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキル；
６）任意に置換されたアリール；および
７）任意に置換されたヘテロアリール
から選択され；
Ｒ_１７は、
１）水素；
２）任意に置換された－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル；
３）任意に置換された－Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル；
４）任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキル；
５）任意に置換されたアリール；および
６）任意に置換されたヘテロアリール
から選択される。

本発明の一実施形態は、上記の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。

式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、ｎ２は１または２である。

式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、少なくとも１つのＱは－ＣＨ_２－である。

式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、すべてのＱは－ＣＨ_２－である。

式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ａは、ある水素原子を除去した以下のうちの１つに由来し、任意に置換されている：

。

式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ａは以下の群から選択され、Ａは任意に置換されており：

、
好ましくは、Ａは０、１または２つの置換基を有する。好ましくは、置換基は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメトキシから独立して選択される。

式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ａは－ＣＨ_２Ｒ_２３であり、Ｒ_２３は－ＮＲ_１３Ｒ_１４、－ＯＲ_１７、任意に置換された－Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、任意に置換された３～１２員のヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである。

式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ａは－ＣＲ_２３Ｒ_２５Ｒ_２６であり、式中、Ｒ_２５は、水素、ハロゲン、任意に置換された－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された－Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、任意に置換された－Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、任意に置換された３～１２員のヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換されたヘテロアリールアルキルであり；Ｒ_２６は、水素またはハロゲンであり；Ｒ_２３は先に定義した通りである。

式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒは、任意に置換されたメチル、任意に置換されたイソプロピル、任意に置換されたｔ－ブチル、任意に置換されたシクロプロピル、任意に置換されたシクロヘキシル（ｃｙｃｌｙｈｅｘｙｌ）、または任意に置換されたフェニルである。

式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒは－ＣＨ_２Ｒ_２４であり、Ｒ_２４は－ＯＲ_１７、－ＳＲ_１７、－ＮＲ_１３Ｒ_１４、任意に置換された－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された－Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された－Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、任意に置換された３～１２員のヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ_１３、Ｒ_１４およびＲ_１７は先に定義されている。好ましくは、Ｒ_２４は、任意に置換されたメチル、任意に置換されたイソプロピル、任意に置換されたｔ－ブチル、任意に置換されたシクロプロピル、任意に置換されたシクロヘキシル（ｃｙｃｌｏｙｈｅｘｙｌ）、または任意に置換されたフェニルである。

式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒは－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｒ_２４であり、Ｒ_２４は先に定義した通りである。好ましくは、Ｒ_２４は、任意に置換されたメチル、任意に置換されたイソプロピル、任意に置換されたｔ－ブチル、任意に置換されたシクロプロピル、任意に置換されたシクロヘキシル、または任意に置換されたフェニルである。

式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒは、ある水素原子を除去した以下のうちの１つに由来し、任意に置換されている：

。

ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ａ）～（Ｉ－ｄ）のうちの１つに示される立体化学、またはその薬学的に許容される塩を有する：

。

好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｃ）に示される立体化学を有する。

ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ－１）～（ＩＩ－２）のうちの１つによって表され、またはその薬学的に許容される塩である：

、
（式中、Ａ、Ｒ、およびＲ_１１は先に定義した通りである）。

ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ－１）～（ＩＩＩ－２）のうちの１つによって表される、またはその薬学的に許容される塩：

、
（式中、ＡおよびＲは先に定義した通りである）。

ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ－１）～（ＩＶ－２）のうちの１つによって表される、またはその薬学的に許容される塩：

、
（式中、Ａ、Ｒ_１１、およびＲ_２４は先に定義した通りである）。

ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ－１）～（Ｖ－２）のうちの１つによって表される、またはその薬学的に許容される塩：

（式中、Ａ、Ｒ_１１、およびＲ_２４は先に定義した通りである）。

ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ－１）～（ＶＩ－４）のうちの１つによって表される、またはその薬学的に許容される塩：

（式中、ＡおよびＲ_２４は先に定義した通りである）。

ある特定の実施形態では、本発明は、Ｒ_２４が、任意に置換されたメチル、任意に置換されたイソプロピル、任意に置換されたｔ－ブチル、任意に置換されたシクロプロピル、任意に置換されたシクロヘキシル（ｃｙｃｌｙｈｅｘｙｌ）、または任意に置換されたフェニルである、式（ＩＶ－１）～（ＩＶ－２）、（Ｖ－１）～（Ｖ－２）、または（ＶＩ－１）～（ＶＩ－４）の化合物、およびその薬学的に許容される塩に関する。

ある特定の実施形態では、本発明は、Ｒ_２４が、ある水素原子を除去した以下のうちの１つに由来し、任意に置換されている、式（ＩＶ－１）～（ＩＶ－２）、（Ｖ－１）～（Ｖ－２）、または（ＶＩ－１）～（ＶＩ－４）の化合物、およびその薬学的に許容される塩に関する：

。

本発明の化合物のある特定の実施形態では、Ａは以下の群から選択され、Ａは任意に置換されている：

。

ある特定の実施形態では、Ａは非置換であるか、または－ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、－ＣＦＨ_２、シクロプロピル、シアノ、イソプロピル（ｉｓｏｐｒｏｐｙ）、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、および－ＯＣＨＦ_２から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。好ましくは、Ａは非置換であるか、または１もしくは２つのそのような置換基で置換されている。

本発明の化合物のある特定の実施形態では、Ａは以下の群から選択される：

（式中、Ｒ_３１は、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、シクロプロピル、シアノ、イソプロピル、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、または－ＯＣＨＦ_２である）。

本発明の化合物のある特定の実施形態では、Ａは以下の群から選択される：

（式中、Ｒ_３１は先に定義した通りである）。

ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ－１）～（ＶＩＩ－１２）のうちの１つによって表される、またはその薬学的に許容される塩：

（式中、Ｒ_２４およびＲ_３１は先に定義した通りである）。

ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ－１）～（ＶＩＩＩ－１２）のうちの１つによって表される、またはその薬学的に許容される塩：

（式中、Ｒ_２４およびＲ_３１は先に定義した通りである）。

ある特定の実施形態では、本発明は、Ｒ_２４が、任意に置換されたメチル、任意に置換されたイソプロピル、任意に置換されたｔ－ブチル、任意に置換されたシクロプロピル、任意に置換されたシクロヘキシル（ｃｙｃｌｙｈｅｘｙｌ）、または任意に置換されたフェニルである、式（ＶＩＩ－１）～（ＶＩＩ－１２）、（ＶＩＩＩ－１）～（ＶＩＩＩ－１２）の化合物、およびその薬学的に許容される塩に関する。

ある特定の実施形態では、本発明は、Ｒ_２４が、ある水素原子を除去した以下のうちの１つに由来し、任意に置換されている、式（ＶＩＩ－１）～（ＶＩＩ－１２）、（ＶＩＩＩ－１）～（ＶＩＩＩ－１２）の化合物、およびその薬学的に許容される塩に関する：

。

ある特定の実施形態では、式（ＶＩ－１）の化合物は、式（ＶＩ－１ａ）～（ＶＩ－１ｄ）のうちの１つによって表される、またはその薬学的に許容される塩：

（式中、ＡおよびＲ_２４は先に定義した通りである）。

ある特定の実施形態では、式（ＶＩ－２）の化合物は、式（ＶＩ－２ａ）～（ＶＩ－２ｄ）のうちの１つによって表される、またはその薬学的に許容される塩：

（式中、ＡおよびＲ_２４は先に定義した通りである）。

本発明の代表的な化合物には、これらに限定されないが、式（ＶＩ－１ｃ）に記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩が含まれ、ＡおよびＲ_２４は、表１において各化合物に対して描写されている。

本発明の代表的な化合物には、これらに限定されないが、式（ＶＩ－２ｃ）に記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩が含まれ、ＡおよびＲ_２４は、表２において各化合物に対して描写されている。

本明細書における本発明の説明が、化学結合の法則および原理に適合して解釈されるべきであることが理解されよう。場合によっては、任意の所与の位置に置換基を入れるために水素原子を除去することが必要になり得る。

本発明の化合物が、１個または複数の不斉炭素原子を含み得、ラセミ、ジアステレオ異性、および光学活性の形態で存在し得ることがさらに理解されよう。本発明のある特定の化合物が、様々な互変異性形態で存在し得ることがなおも理解されよう。すべての互変異性体が本発明の範囲内にあることが企図される。

ある特定の実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてコロナウイルス感染症を処置または予防する方法を提供する。ある特定の実施形態では、コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、またはＭＥＲＳ－ＣｏＶである。好ましくは、コロナウイルスはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。

本発明の実施形態は、単一の薬剤として、または（１）コロナウイルス感染症を処置または予防するのに有効な別の薬剤、（２）免疫応答および頑強性を改善する別の薬剤、または（３）炎症および／または疼痛を軽減する別の薬剤と組み合わせて、健康な患者またはウイルス感染患者への化合物の投与を提供する。

本明細書に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは水和物は、ウイルスの３Ｃまたは３Ｃ様プロテアーゼを阻害することによってコロナウイルスの影響を防止、停止または低減する活性を有し、それによって宿主細胞において、翻訳されたウイルスゲノムのポリプロテインプロセシングを妨害または防止し、ウイルスを複製不能にすると考えられている。

さらなる態様では、本発明は、本明細書に含まれる化合物、またはその塩、特にその薬学的に許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、急性気道疾患または慢性気道疾患を含むがこれらに限定されない呼吸器障害を処置する方法を規定する。

本発明の化合物および任意の他の薬学的に活性な薬剤（複数可）は、一緒にまたは別々に投与されてもよく、別々に投与される場合、投与は任意の順序で同時にまたは逐次的に行われてもよい。本発明の化合物および他の薬学的に活性な薬剤（複数可）の量ならびに投与の相対的なタイミングは、所望の合わされた治療効果を達成するために選択され得る。本発明の化合物およびその塩、溶媒和物、または他の薬学的に許容される誘導体と他の処置剤との組み合せでの投与は、（１）両方の化合物を含む単一の医薬組成物で、または（２）各々が１つの化合物を含む別々の医薬組成物で同時に投与することによって組み合わせてもよい。

併用療法の別の実施形態では、本発明の化合物を投与することにより、コロナウイルス感染症の予防的処置を必要とする個体において、コロナウイルス感染症の予防的処置において同等の結果を達成するために必要とされる少なくとも１つの追加の治療剤を単独で投与することと比較して、より低い用量または頻度で追加の治療剤を投与することが可能になる。

本発明に包含される化合物は、医薬品としての使用に対して適切に安定なものであることを理解されたい。

定義
本発明を説明するために使用される様々な用語の定義を、以下に列挙する。これらの定義は、個々にまたはより大きなグループの一部として、特定の場合において別途限定されない限り、本明細書および特許請求の範囲を通して使用される用語に適用される。

「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、およびインデニルを含むがこれらに限定されない少なくとも１つの芳香環を含む、単環式または多環式炭素環式環系を指す。多環式アリールは、少なくとも１つの芳香環を含む多環式環系である。多環式アリールは、縮合環、共有結合した環またはそれらの組合せを含み得る。

「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１個または複数の環原子を有する単環式または多環式芳香族基を指し；残りの環原子は炭素であり、環内に含まれる任意のＮまたはＳは任意に酸化されていてもよい。ヘテロアリールには、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、キノキサリニルが含まれるが、これらに限定されない。多環式ヘテロアリールは、縮合環、共有結合した環またはそれらの組合せを含み得る。

本発明によれば、芳香族基は置換または非置換であり得る。

本明細書で使用される「アルキル」という用語は、飽和直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。「Ｃ_１－Ｃ_４アルキル」、「Ｃ_１－Ｃ_６アルキル」、「Ｃ_１－Ｃ_８アルキル」、「Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル」、「Ｃ_２－Ｃ_４アルキル」、または「Ｃ_３－Ｃ_６アルキル」は、それぞれ１～４個、１～６個、１～８個、１～１２個、２～４個および３～６個の炭素原子を含むアルキル基を指す。Ｃ_１－Ｃ_８アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、ヘプチルおよびオクチル基が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、単一の水素原子の除去による少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。「Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル」、「Ｃ_２－Ｃ_１２アルケニル」、「Ｃ_２－Ｃ_４アルケニル」、「Ｃ_３－Ｃ_４アルケニル」、または「Ｃ_３－Ｃ_６アルケニル」は、それぞれ２～８個、２～１２個、２～４個、３～４個または３～６個の炭素原子を含むアルケニル基を指す。アルケニル基には、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、２－メチル－２－ブテン－２－イル、ヘプテニル、オクテニルなどが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、単一の水素原子の除去による少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。「Ｃ_２－Ｃ_８アルキニル」、「Ｃ_２－Ｃ_１２アルキニル」、「Ｃ_２－Ｃ_４アルキニル」、「Ｃ_３－Ｃ_４アルキニル」、または「Ｃ_３－Ｃ_６アルキニル」は、それぞれ２～８個、２～１２個、２～４個、３～４個または３～６個の炭素原子を含むアルキニル基を指す。代表的なアルキニル基には、例えば、エチニル、２－プロピニル、２－ブチニル、ヘプチニル、オクチニルなどが含まれるが、これらに限定されない。

「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単環式もしくは多環式飽和炭素環式環または二環式もしくは三環式基の縮合、架橋もしくはスピロ系を指し、炭素原子は任意にオキソ置換されていてもよく、または環外オレフィン二重結合で任意に置換されていてもよい。好ましいシクロアルキル基には、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキルおよびＣ_４－Ｃ_７シクロアルキルが含まれる。Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロオクチル、４－メチレン－シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、スピロ［２．５］オクチル、３－メチレンビシクロ［３．２．１］オクチル、スピロ［４．４］ノナニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

「シクロアルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する、単環式もしくは多環式炭素環式環または二環式もしくは三環式基の縮合、架橋もしくはスピロ系を指し、炭素原子は任意にオキソ置換されていてもよく、または環外オレフィン二重結合で任意に置換されていてもよい。好ましいシクロアルケニル基には、Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルケニル、Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルケニルまたはＣ_５－Ｃ_７シクロアルケニル基が含まれる。Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルケニルの例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エニル、スピロ［２．５］オクタ－４－エニル、スピロ［４．４］ノナ－２－エニル、ビシクロ［４．２．１］ノナ－３－エン－１２－イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、「アリールアルキル」という用語は、アルキレン鎖がアリール基に結合している官能基、例えば－ＣＨ_２ＣＨ_２－フェニルを意味する。「置換アリールアルキル」という用語は、アリール基が置換されているアリールアルキル官能基を意味する。同様に、「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキレン鎖がヘテロアリール基に結合している官能基を意味する。「置換ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基が置換されているヘテロアリールアルキル官能基を意味する。

本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アルコキシ」という用語は、特に明記しない限り、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合した指定数の炭素原子を有するアルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、２－プロポキシ、２－プロポキシ（イソプロポキシ）ならびにより高級なホモログおよび異性体を意味する。好ましいアルコキシは（Ｃ_２－Ｃ_３）アルコキシである。

本明細書に記載の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環式およびシクロアルケニル部分はまた、脂肪族基または脂環式基であり得ることが理解される。

「脂肪族」基は、炭素原子、水素原子、ハロゲン原子、酸素、窒素または他の原子の任意の組合せから構成される非芳香族部分であり、任意に１つまたは複数の不飽和ユニット、例えば二重結合および／または三重結合を含む。脂肪族基の例は、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｏ、ＯＨ、ＮＨ、ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ、Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ、ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨまたはＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨ_２などの官能基、１つまたは複数の官能基を含む基、非芳香族炭化水素（任意に置換されている）、および非芳香族炭化水素（任意に置換されている）の１つまたは複数の炭素が官能基によって置き換えられている基である。脂肪族基の炭素原子は、任意にオキソ置換され得る。脂肪族基は、直鎖、分岐、環状、またはそれらの組合せであってもよく、好ましくは約１～約２４個の炭素原子、より典型的には約１～約１２個の炭素原子を含む。脂肪族炭化水素基に加えて、本明細書で使用される場合、脂肪族基は、例えば、アルコキシアルキル、ポリアルコキシアルキル、例えば、ポリアルキレングリコール、ポリアミン、およびポリイミンなどを明示的に含む。脂肪族基は、任意に置換されていてもよい。

「複素環式」または「ヘテロシクロアルキル」という用語は互換的に使用され得、非芳香族環または二環式もしくは三環式基の縮合、架橋もしくはスピロ系を指し、（ｉ）各環系は酸素、硫黄および窒素から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、（ｉｉ）各環系は飽和または不飽和であり得、（ｉｉｉ）窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてもよく、（ｉｖ）窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよく、（ｖ）上記の環のいずれかは芳香環に縮合していてもよく、（ｖｉ）残りの環原子は任意にオキソ置換されていてもよく、または環外オレフィン二重結合で任意に置換されていてもよい炭素原子である。代表的なヘテロシクロアルキル基には、１，３－ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キノキサリニル、ピリダジノニル、２－アザビシクロ［２．２．１］－ヘプチル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクチル、５－アザスピロ［２．５］オクチル、２－オキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナニル、７－オキソオキセパン－４－イル、およびテトラヒドロフルフリル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒｙｌ）が含まれるが、これらに限定されない。そのような複素環基は、さらに置換されていてもよい。ヘテロアリールまたは複素環基は、Ｃ結合またはＮ結合（可能な場合）であり得る。

本明細書に記載の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、脂環式、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、脂肪族部分などは、２つ以上の基または置換基（これらは同じ原子または異なる原子であり得る）を結合するための連結として使用される場合、二価または多価の基であり得ることが理解される。当業者は、任意のそのような基の価数を、それが生じる文脈から容易に求めることができる。

「置換された」という用語は、水素原子の１、２、または３個以上が、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_１２－アルキル；Ｃ_２－Ｃ_１２－アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_１２－アルキニル、－Ｃ_３－Ｃ_１２－シクロアルキル、保護されたヒドロキシ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＣＮ、－ＮＨ_２、保護されたアミノ、オキソ、チオキソ、－ＮＨ－Ｃ_１－Ｃ_１２－アルキル、－ＮＨ－Ｃ_２－Ｃ_８－アルケニル、－ＮＨ－Ｃ_２－Ｃ_８－アルキニル、－ＮＨ－Ｃ_３－Ｃ_１２－シクロアルキル、－ＮＨ－アリール、－ＮＨ－ヘテロアリール、－ＮＨ－ヘテロシクロアルキル、－ジアルキルアミノ、－ジアリールアミノ、－ジヘテロアリールアミノ、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_１２－アルキル、－Ｏ－Ｃ_２－Ｃ_８－アルケニル、－Ｏ－Ｃ_２－Ｃ_８－アルキニル、－Ｏ－Ｃ_３－Ｃ_１２－シクロアルキル、－Ｏ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｏ－ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_１２－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_２－Ｃ_８－アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_２－Ｃ_８－アルキニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_３－Ｃ_１２－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－アリール、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロシクロアルキル、－ＣＯＮＨ_２、－ＣＯＮＨ－Ｃ_１－Ｃ_１２－アルキル、－ＣＯＮＨ－Ｃ_２－Ｃ_８－アルケニル、－ＣＯＮＨ－Ｃ_２－Ｃ_８－アルキニル、－ＣＯＮＨ－Ｃ_３－Ｃ_１２－シクロアルキル、－ＣＯＮＨ－アリール、－ＣＯＮＨ－ヘテロアリール、－ＣＯＮＨ－ヘテロシクロアルキル、－ＯＣＯ_２－Ｃ_１－Ｃ_１２－アルキル、－ＯＣＯ_２－Ｃ_２－Ｃ_８－アルケニル、－ＯＣＯ_２－Ｃ_２－Ｃ_８－アルキニル、－ＯＣＯ_２－Ｃ_３－Ｃ_１２－シクロアルキル、－ＯＣＯ_２－アリール、－ＯＣＯ_２－ヘテロアリール、－ＯＣＯ_２－ヘテロシクロアルキル、－ＣＯ_２－Ｃ_１－Ｃ_１２アルキル、－ＣＯ_２－Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、－ＣＯ_２－Ｃ_２－Ｃ_８アルキニル、ＣＯ_２－Ｃ_３－Ｃ_１２－シクロアルキル、－ＣＯ_２－アリール、ＣＯ_２－ヘテロアリール、ＣＯ_２－ヘテロシクロアルキル、－ＯＣＯＮＨ_２、－ＯＣＯＮＨ－Ｃ_１－Ｃ_１２－アルキル、－ＯＣＯＮＨ－Ｃ_２－Ｃ_８－アルケニル、－ＯＣＯＮＨ－Ｃ_２－Ｃ_８－アルキニル、－ＯＣＯＮＨ－Ｃ_３－Ｃ_１２－シクロアルキル、－ＯＣＯＮＨ－アリール、－ＯＣＯＮＨ－ヘテロアリール、－ＯＣＯＮＨ－ヘテロシクロ－アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_１２－アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ_２－Ｃ_８－アルケニル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ_２－Ｃ_８－アルキニル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ_３－Ｃ_１２－シクロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－アリール、－ＮＨＣ（Ｏ）－ヘテロアリール、－ＮＨＣ（Ｏ）－ヘテロシクロ－アルキル、－ＮＨＣＯ_２－Ｃ_１－Ｃ_１２－アルキル、－ＮＨＣＯ_２－Ｃ_２－Ｃ_８－アルケニル、－ＮＨＣＯ_２－Ｃ_２－Ｃ_８－アルキニル、－ＮＨＣＯ_２－Ｃ_３－Ｃ_１２－シクロアルキル、－ＮＨＣＯ_２－アリール、－ＮＨＣＯ_２－ヘテロアリール、－ＮＨＣＯ_２－ヘテロシクロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ_１－Ｃ_１２－アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ_２－Ｃ_８－アルケニル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ_２－Ｃ_８－アルキニル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ_３－Ｃ_１２－シクロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－アリール、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－ヘテロアリール、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ_２、－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ－Ｃ_１－Ｃ_１２－アルキル、－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ－Ｃ_２－Ｃ_８－アルケニル、－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ－Ｃ_２－Ｃ_８－アルキニル、－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ－Ｃ_３－Ｃ_１２－シクロアルキル、－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ－アリール、－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ－ヘテロアリール、－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ－ヘテロシクロアルキル、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ－Ｃ_１－Ｃ_１２－アルキル、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ－Ｃ_２－Ｃ_８－アルケニル、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ－Ｃ_２－Ｃ_８－アルキニル、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ－Ｃ_３－Ｃ_１２－シクロアルキル、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ－アリール、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ－ヘテロアリール、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ－ヘテロシクロアルキル、－ＮＨＣ（ＮＨ）－Ｃ_１－Ｃ_１２－アルキル、－ＮＨＣ（ＮＨ）－Ｃ_２－Ｃ_８－アルケニル、－ＮＨＣ（ＮＨ）－Ｃ_２－Ｃ_８－アルキニル、－ＮＨＣ（ＮＨ）－Ｃ_３－Ｃ_１２－シクロアルキル、－ＮＨＣ（ＮＨ）－アリール、－ＮＨＣ（ＮＨ）－ヘテロアリール、－ＮＨＣ（ＮＨ）－ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ－Ｃ_１－Ｃ_１２－アルキル、－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ－Ｃ_２－Ｃ_８－アルケニル、－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ－Ｃ_２－Ｃ_８－アルキニル、－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ－Ｃ_３－Ｃ_１２－シクロアルキル、－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ－アリール、－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ－ヘテロアリール、－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ－ヘテロシクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_１２－アルキル、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ_２－Ｃ_８－アルケニル、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ_２－Ｃ_８－アルキニル、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ_３－Ｃ_１２－シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）－アリール、－Ｓ（Ｏ）－ヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）－ヘテロシクロアルキル、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＳＯ_２ＮＨ－Ｃ_１－Ｃ_１２－アルキル、－ＳＯ_２ＮＨ－Ｃ_２－Ｃ_８－アルケニル、－ＳＯ_２ＮＨ－Ｃ_２－Ｃ_８－アルキニル、－ＳＯ_２ＮＨ－Ｃ_３－Ｃ_１２－シクロアルキル、－ＳＯ_２ＮＨ－アリール、－ＳＯ_２ＮＨ－ヘテロアリール、－ＳＯ_２ＮＨ－ヘテロシクロアルキル、－ＮＨＳＯ_２－Ｃ_１－Ｃ_１２－アルキル、－ＮＨＳＯ_２－Ｃ_２－Ｃ_８－アルケニル、－ＮＨＳＯ_２－Ｃ_２－Ｃ_８－アルキニル、－ＮＨＳＯ_２－Ｃ_３－Ｃ_１２－シクロアルキル、－ＮＨＳＯ_２－アリール、－ＮＨＳＯ_２－ヘテロアリール、－ＮＨＳＯ_２－ヘテロシクロアルキル、－ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、－アリール、－アリールアルキル、－ヘテロアリール、－ヘテロアリールアルキル、－ヘテロシクロアルキル、－Ｃ_３－Ｃ_１２－シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、－メトキシメトキシ、－メトキシエトキシ、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ_１－Ｃ_１２－アルキル、－Ｓ－Ｃ_２－Ｃ_８－アルケニル、－Ｓ－Ｃ_２－Ｃ_８－アルキニル、－Ｓ－Ｃ_３－Ｃ_１２－シクロアルキル、－Ｓ－アリール、－Ｓ－ヘテロアリール、－Ｓ－ヘテロシクロアルキル、またはメチルチオ－メチルを含むがこれらに限定されない置換基で独立して置き換えられることによる置換を指す。ある特定の実施形態では、置換基は、ハロ、好ましくはＣｌおよびＦ；Ｃ_１－Ｃ_４－アルキル、好ましくはメチルおよびエチル；ハロ－Ｃ_１－Ｃ_４－アルキル、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチル；Ｃ_２－Ｃ_４－アルケニル；ハロ－Ｃ_２－Ｃ_４－アルケニル；Ｃ_３－Ｃ_６－シクロアルキル、例えばシクロプロピル；Ｃ_１－Ｃ_４－アルコキシ、例えば、メトキシおよびエトキシ；ハロ－Ｃ_１－Ｃ_４－アルコキシ、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメトキシ；－ＣＮ；－ＯＨ；ＮＨ_２；Ｃ_１－Ｃ_４－アルキルアミノ；ジ（Ｃ_１－Ｃ_４－アルキル）アミノ；およびＮＯ_２から独立して選択される。アリール、ヘテロアリール、アルキルなどは、さらに置換され得ることが理解される。いくつかの場合、置換された部分中の各置換基は、１つまたは複数の基で任意にさらに置換されており、各基は、Ｃ_１－Ｃ_４－アルキル；－ＣＦ_３、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、および－ＮＨ_２から独立して選択される。好ましくは、置換されたアルキル基は、１個または複数のハロゲン原子、より好ましくは１個または複数のフッ素または塩素原子で置換されている。

「ハロ」またはハロゲン」という用語は、単独でまたは別の置換基の一部として、本明細書で使用される場合、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を指す。

「任意に置換された」という用語は、本明細書で使用される場合、言及される基が置換または非置換であり得ることを意味する。一実施形態では、言及される基は、０個の置換基で任意に置換されている、すなわち、言及される基は非置換である。別の実施形態では、言及される基は、本明細書に記載の基から個別に独立して選択される１つまたは複数のさらなる基で任意に置換されている。

「水素」という用語は、水素および重水素を含む。さらに、原子の列挙は、得られる化合物が薬学的に許容可能である限り、その原子の他の同位体を含む。

「ヒドロキシ活性化基」という用語は、本明細書で使用される場合、置換または脱離反応などの合成手順中に離れ得るようにヒドロキシル基を活性化することが当技術分野で公知の不安定な化学的部分を指す。ヒドロキシル活性化基の例としては、メシラート、トシラート、トリフラート、ｐ－ニトロベンゾアート、ホスホナートなどが挙げられるが、これらに限定されない。

「活性化ヒドロキシル」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば、メシラート、トシラート、トリフラート、ｐ－ニトロベンゾアート、ホスホナート基を含む、上で定義したヒドロキシル活性化基で活性化されたヒドロキシ基を指す。

「ヒドロキシ保護基」という用語は、本明細書で使用される場合、合成手順中に望ましくない反応からヒドロキシル基を保護することが当技術分野で公知の不安定な化学的部分を指す。前記合成手順の後、本明細書に記載のヒドロキシ保護基は選択的に除去され得る。当技術分野で公知のヒドロキシ保護基は、Ｔ．Ｈ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）に広く記載されている。ヒドロキシル保護基の例としては、ベンジルオキシカルボニル、４－メトキシベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル、イソプロポキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ベンゾイル、メチル、ｔ－ブチル、２，２，２－トリクロロエチル、２－トリメチルシリルエチル、アリル、ベンジル、トリフェニル－メチル（トリチル）、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２－（トリメチルシリル）－エトキシメチル、メタンスルホニル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリルなどが挙げられる。

「保護されたヒドロキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば、ベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、メトキシメチル基を含む、上で定義したヒドロキシ保護基で保護されたヒドロキシ基を指す。

「ヒドロキシプロドラッグ基」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒドロキシ基をカバーまたはマスキングすることによって、親薬物の物理化学的、ひいては生物学的特性を一時的に変化させることが当技術分野で公知のプロモイエティ基を指す。前記合成手順の後、本明細書に記載のヒドロキシプロドラッグ基は、インビボでヒドロキシ基に戻ることができなければならない。当技術分野で公知のヒドロキシプロドラッグ基は、Ｋｅｎｎｅｔｈ Ｂ．Ｓｌｏａｎ、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｔｏｐｉｃａｌ ａｎｄ Ｏｃｕｌａｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、（Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ；第５３巻）、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９２）に広く記載されている。

「アミノ保護基」という用語は、本明細書で使用される場合、合成手順中に望ましくない反応からアミノ基を保護することが当技術分野で公知の不安定な化学的部分を指す。前記合成手順の後、本明細書に記載のアミノ保護基は選択的に除去され得る。当技術分野で公知のアミノ保護基は、Ｔ．Ｈ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）に広く記載されている。アミノ保護基の例としては、メトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、１２－フルオレニル－メトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

「保護されたアミノ」という用語は、本明細書で使用される場合、上で定義したアミノ保護基で保護されたアミノ基を指す。

「脱離基」という用語は、求核置換反応などの置換反応において別の官能基または原子によって置き換えられ得る官能基または原子を意味する。例として、代表的な脱離基としては、クロロ、ブロモおよびヨード基；スルホン酸エステル基、例えば、メシラート、トシラート、ブロシラート、ノシラートなど；およびアシルオキシ基、例えば、アセトキシ、トリフルオロアセトキシなどが挙げられる。

「非プロトン性溶媒」という用語は、本明細書で使用される場合、プロトン活性に対して相対的に不活性である、すなわちプロトン供与体として作用しない溶媒を指す。例としては、例えば、ヘキサンおよびトルエンなどの炭化水素、例えば、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、例えば、テトラヒドロフランおよびＮ－メチルピロリジノンなどの複素環式化合物、ならびにジエチルエーテル、ビス－メトキシメチルエーテルなどのエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。そのような化合物は当業者に周知であり、例えば、試薬の溶解度、試薬の反応性および好ましい温度範囲などの要因に応じて、個々の溶媒またはそれらの混合物が特定の化合物および反応条件に好ましい場合があることは当業者には明らかであろう。非プロトン性溶媒のさらなる考察は、有機化学の教科書または専門のモノグラフ、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ、第４版、Ｊｏｈｎ Ａ．Ｒｉｄｄｉｃｋら編、第ＩＩ巻、Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹ、１９８６に見出され得る。

「プロトン性溶媒」という用語は、本明細書で使用される場合、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ－ブタノールなどのプロトンを供給する傾向がある溶媒を指す。そのような溶媒は当業者に周知であり、例えば、試薬の溶解度、試薬の反応性および好ましい温度範囲などの要因に応じて、個々の溶媒またはそれらの混合物が特定の化合物および反応条件に好ましい場合があることは当業者には明らかであろう。プロトン性溶媒のさらなる考察は、有機化学の教科書または専門のモノグラフ、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ、第４版、Ｊｏｈｎ Ａ．Ｒｉｄｄｉｃｋら編、第ＩＩ巻、Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹ、１９８６に見出され得る。

本発明によって想定される置換基および変形の組合せは、安定な化合物の形成をもたらすもののみである。「安定な」という用語は、本明細書で使用される場合、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、本明細書に詳述される目的（例えば、対象への治療的または予防的投与）に有用であるのに十分な期間にわたって化合物の完全性を維持する化合物を指す。

合成された化合物は、反応混合物から分離し、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー、または再結晶などの方法によりさらに精製され得る。当業者によって理解され得るように、本明細書中の式の化合物を合成するさらなる方法は、当業者には明らかであろう。さらに、様々な合成ステップは、所望の化合物を得るために代替のシーケンスまたは順序で行われてもよい。本明細書に記載の化合物を合成するのに有用な合成化学変換および保護基方法論（保護および脱保護）は当技術分野で公知であり、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ（１９９９）；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９９）；Ｌ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭ．Ｆｉｅｓｅｒ、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ編、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）、ならびそれらの後続版に記載されているものを含む。

「対象」という用語は、本明細書で使用される場合、動物を指す。好ましくは、動物は哺乳動物である。より好ましくは、哺乳動物はヒトである。対象はまた、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモット、魚、鳥などを指す。

本発明の化合物は、選択的な生物学的特性を増強するために適切な機能性を付加することによって改変され得る。そのような改変は当技術分野で公知であり、所与の生体系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を増加させ、経口アベイラビリティを増加させ、注射による投与を可能にする溶解度を増加させ、代謝を変化させ、排出速度を変化させるものを含み得る。

本明細書に記載の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含み、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学の観点から、アミノ酸について（Ｒ）－もしくは（Ｓ）－として、または（Ｄ）－もしくは（Ｌ）－として定義され得る他の立体異性形態を生じる。本発明は、すべてのそのような可能な異性体、ならびにそれらのラセミおよび光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学異性体は、上記の手順によって、またはラセミ混合物を分割することによって、それぞれの光学活性な前駆体から調製され得る。分割は、分割剤の存在下で、クロマトグラフィーによって、または繰り返しの結晶化によって、または当業者に公知のこれらの技術のいくつかの組合せによって行うことができる。分割に関するさらなる詳細は、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９８１）に見出すことができる。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合、他の不飽和、または他の幾何学的な非対称性を含む場合、特に明記しない限り、化合物はＥおよびＺ幾何異性体またはシスおよびトランス異性体の両方を含むことが意図される。同様に、すべての互変異性形態が含まれることも意図される。互変異性体は、環状または非環状であり得る。本明細書に現れる任意の炭素－炭素二重結合の構成は、便宜上選択されているにすぎず、本文にそのように記載されていない限り、特定の構成を指定することを意図するものではない。したがって、本明細書でトランスとして任意に示される炭素－炭素二重結合または炭素－ヘテロ原子二重結合は、シス、トランス、または任意の割合での２つの混合物であり得る。

本発明のある特定の化合物はまた、分離可能であり得る様々な安定な配座形態で存在し得る。例えば立体障害または環歪みのために、非対称単結合の周りの制限された回転に起因するねじれ非対称性は、異なる立体配座異性体の分離を可能にし得る。本発明は、これらの化合物の各立体配座異性体およびそれらの混合物を含む。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、理にかなった医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比に見合った塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６：２－１９（１９７７）において、薬学的に許容される塩を詳細に記載している。塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製中にインサイチュで、または遊離塩基の官能基を適切な有機酸と反応させることによって別々に調製することができる。薬学的に許容される塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸と、または酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と、またはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である非毒性酸付加塩が挙げられるが、これらに限定されない。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファラート、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタン－プロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられるが、これらに限定されない。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシラート、スルファート、ホスファート、ニトラート、１～６個の炭素原子を有するアルキル、スルホナートおよびアリールスルホナートなどの対イオンを使用して形成される、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンが含まれる。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容されるエステル」という用語は、インビボで加水分解するエステルを指し、人体で容易に分解して親化合物またはその塩を残すものを含む。適切なエステル基には、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸から誘導されるものが含まれ、各アルキルまたはアルケニル部分は有利には６個以下の炭素原子を有する。特定のエステルの例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルが挙げられるが、これらに限定されない。

医薬組成物
本発明の医薬組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤と一緒に製剤化される、治療有効量の本発明の化合物を含む。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体または賦形剤」という用語は、任意のタイプの非毒性の不活性固体、半固体または液体充填剤、希釈剤、封入材料または製剤補助剤を意味する。薬学的に許容される担体として機能し得る物質のいくつかの例は、糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース；スターチ、例えば、コーンスターチおよびポテトスターチ；セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、カカオバターおよび坐剤ワックス；油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油；グリコール、例えば、プロピレングリコール；エステル、例えば、オレイン酸エチルエステルおよびラウリン酸エチルエステル；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；ピロゲン不含水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、ならびに他の非毒性の適合性潤滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味、香味および芳香剤であり、保存剤および抗酸化剤も、配合者の判断に従って組成物中に存在させてもよい。

本発明の医薬組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸に、経鼻的に、口腔に、膣に、または埋め込まれたリザーバーを介して、好ましくは経口投与または注射による投与によって投与され得る。本発明の医薬組成物は、任意の従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含有し得る。いくつかの場合、製剤のｐＨを薬学的に許容される酸、塩基または緩衝液で調整して、製剤化された化合物またはその送達形態の安定性を増強することができる。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。

経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容される乳剤、マイクロ乳剤、液剤、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実、落花生、コーン、胚芽、オリーブ、ヒマシ、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有し得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味、香味、および芳香剤などのアジュバントも含み得る。

注射用調製物、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液は、適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中（例えば１，３－ブタンジオールの溶液）の滅菌注射用溶液、懸濁液またはエマルジョンであってもよい。用いられ得る許容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来から用いられている。この目的のために、合成モノ－またはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用される。

注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。

薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。これは、水溶性が低い結晶性または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。そのため、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、また、溶解速度は結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口的に投与された薬物形態の遅延吸収は、薬物を油性ビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。注射可能なデポ形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。ポリマーに対する薬物の比および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポ注射用製剤はまた、身体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬物を封入することによって調製される。

直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが体温では液状であり、したがって直腸または膣腔で融解して活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなどの適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができる坐剤である。

経口投与用の固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。そのような固体剤形では、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび／または：ａ）充填剤または増量剤、例えば、スターチ、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシア、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天－寒天、炭酸カルシウム、ポテトまたはタピオカスターチ、アルギン酸、ある種のシリケート、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶液遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレー、ならびにｉ）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含み得る。

同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることもできる。

錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。それらは、任意に乳白剤を含有してもよく、活性成分（複数可）のみを、または選好的に、腸管のある特定の部分において、任意に遅延様式で放出する組成物のものであり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。

本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチが含まれる。活性成分は、滅菌条件下で薬学的に許容される担体および必要な場合には任意の必要な保存剤または緩衝剤と混和される。眼科用製剤、点耳剤、眼軟膏剤、散剤および液剤も、本発明の範囲内であることが企図される。

軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、スターチ、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物を含有し得る。

散剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有し得る。スプレー剤は、クロロフルオロ炭化水素などの慣用的な噴射剤をさらに含有し得る。

経皮パッチは、身体への化合物の制御された送達を提供するという追加の利点を有する。そのような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解または分散することによって作製することができる。吸収促進剤を使用して、皮膚を横切る化合物の流れを増加させることもできる。速度は、速度制御膜を用意することによって、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることによって制御することができる。

肺送達のために、本発明の治療用組成物を製剤化し、直接投与、例えば呼吸器系への吸入によって、固体または液状粒子形態で患者に投与される。本発明を実践するために調製される活性化合物の固体または液状粒子形態には、呼吸に適したサイズの粒子、すなわち、吸入時に口および喉頭を通過して肺の気管支および肺胞に入るのに十分に小さいサイズの粒子が含まれる。エアロゾル化治療薬、特にエアロゾル化抗生物質の送達は、当技術分野で公知である（例えば、Ｖａｎ Ｄｅｖａｎｔｅｒらによる米国特許第５，７６７，０６８号、Ｓｍｉｔｈらによる米国特許第５，５０８，２６９号、およびＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙによるＷＯ９８／４３６５０（これらのすべては、参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい）。

併用および代替療法
本発明の化合物は、ウイルス性疾患または関連する病態生理学の予防または処置に有用な１つまたは複数の抗ウイルス治療剤または抗炎症剤と組み合わせて使用され得る。したがって、本発明の化合物およびそれらの塩、溶媒和物、または他のその薬学的に許容される誘導体は、単独で、または他の抗ウイルスまたは抗炎症治療剤と組み合わせて用いられ得る。本明細書の化合物およびその薬学的に許容される塩は、呼吸器疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患の予防または処置に有用であり得る１つまたは複数の他の薬剤、例えば、抗ヒスタミン薬、コルチコステロイド、（例えば、フルチカゾンプロピオナート、フルチカゾンフロアート、ベクロメタゾンプロピオナート、ブデソニド、シクレソニド、モメタゾンフロアート、トリアムシノロン、フルニソリド）、ＮＳＡＩＤ、ロイコトリエン（Ｉｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ）モジュレーター（例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト．プランルカスト）、トリプターゼ阻害剤、ＩＫＫ２阻害剤、ｐ３８阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、例えば、エラスターゼ阻害剤、インテグリンアンタゴニスト（例えば、ベータ－２インテグリンアンタゴニスト）、アデノシンＡ２ａアゴニスト、メディエーター放出阻害剤、例えば、クロモグリク酸ナトリウム、５－リポキシゲナーゼ阻害剤（ｚｙｆｌｏ）、ＤＰ１アンタゴニスト、ＤＰ２アンタゴニスト、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤、ＬＰ（リソホスファチジック（Ｉｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ））阻害剤またはＦＬＡＰ（５－リポキシゲナーゼ活性化タンパク質）阻害剤（例えば、ナトリウム３－（３－（ｔｅｒｔ－ブチルチオ）－１－（４－（６－エトキシピリジン－３－イル）ベンジル）－５－（（５－エチルピリジン－２－イル）メトキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル）－２，２－ジメチルプロパノアート）、気管支拡張薬（例えば、ムスカリンアンタゴニスト、ベータ－２アゴニスト）、メトトレキサート、および類似の薬剤；モノクローナル抗体療法、例えば、抗ｌｇＥ、抗ＴＮＦ、抗ＩＬ－５、抗ＩＬ－６、抗ＩＬ－１２、抗ＩＬ－１および類似の薬剤；サイトカイン受容体療法、例えば、エタネルセプトおよび類似の薬剤；抗原非特異的免疫療法（例えば、インターフェロンまたは他のサイトカイン／ケモカイン、ケモカイン受容体モジュレーター、例えば、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４またはＣＸＣＲ２アンタゴニスト、他のサイトカイン／ケモカインアゴニストまたはアンタゴニスト、ＴＬＲアゴニストおよび類似の薬剤）、抗生剤を含む適切な抗感染剤、抗真菌剤、駆虫剤（ａｎｔｈｅｉｍｉｎｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ）、抗マラリア剤、抗原虫剤、抗結核剤、および抗ウイルス剤（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｓ．ｃｏｍ／ｄｒｕｇ－ｃｌａｓｓ／ａｎｔｉ－ｉｎｆｅｃｔｉｖｅｓ．ｈｔｍｌに列挙されるものを含む）と組み合わせて使用され得る。一般に、併用療法は、典型的には、ウイルスに対して複数の同時ストレスを誘発するので、代替療法よりも好ましい。

本発明を様々な好ましい実施形態に関して記載してきたが、それに限定されることを意図するものではなく、むしろ当業者であれば、本発明の趣旨および添付の特許請求の範囲内にある変形および改変を行うことができることを認識するであろう。

抗ウイルス活性
本発明の化合物の阻害量または用量は、約０．０１ｍｇ／Ｋｇ～約５００ｍｇ／Ｋｇ、あるいは約１～約５０ｍｇ／Ｋｇの範囲であり得る。阻害量または用量はまた、投与経路、ならびに他の薬剤との併用の可能性に応じて変動し得る。

本発明の処置方法によれば、ウイルス感染症は、治療有効量の本発明の化合物を、所望の結果を達成するために必要な量および時間で患者に投与することによって、ヒトまたは別の動物などの患者において処置または予防される。

本発明の化合物の「治療有効量」とは、任意の医学的処置に適用可能な合理的な利益／リスク比で、処置された対象に治療効果を付与する化合物の量を意味する。治療効果は、客観的（すなわち、いくつかの試験またはマーカーによって測定可能）または主観的（すなわち、対象は、効果のきざしを示すか、または効果を感じる）であり得る。上記の化合物の有効量は、約０．１ｍｇ／Ｋｇ～約５００ｍｇ／Ｋｇ、好ましくは約１～約５０ｍｇ／Ｋｇの範囲であり得る。有効用量はまた、投与経路、ならびに他の薬剤との併用の可能性に応じて変動し得る。しかしながら、本発明の化合物および組成物の１日の総使用量は、理にかなった医学的判断の範囲内で主治医によって決定され得ることが理解されよう。任意の特定の患者に対する具体的な治療有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食習慣；用いられる特定の化合物の投与時間、投与経路、および排出速度；処置期間；用いられる特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；および医学分野で周知の同様の要因を含む様々な要因に依存し得る。

単回または分割用量でヒトまたは他の動物に投与される本発明の化合物の１日総用量は、例えば０．０１～５０ｍｇ／ｋｇ体重、またはより通常には０．１～２５ｍｇ／ｋｇ体重の量であり得る。単回用量の組成物は、１日用量を構成するために、そのような量またはその約数を含有し得る。一般に、本発明による処置レジメンは、そのような処置を必要とする患者に、１日あたり約１０ｍｇ～約１０００ｍｇの本発明の化合物（複数可）を単回または複数回用量で投与することを含む。

本明細書に記載される本発明の化合物は、例えば、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、または皮下注射によって；または経口的、口腔的、経鼻的、経粘膜的、局所的に、眼科用調製物において、または吸入によって、約０．１～約５００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量、あるいは１ｍｇ～１０００ｍｇ／投与の投与量で、４～１２０時間ごとに、または特定の薬物の要件に従って投与され得る。本明細書の方法は、所望のまたは述べられた効果を達成するための、有効量の化合物または化合物組成物の投与を企図する。典型的には、本発明の医薬組成物は、１日あたり約１～約６回、または代わりに連続注入として投与され得る。そのような投与は、慢性または急性治療として使用することができる。単一剤形を生成するために薬学的賦形剤または担体と組み合わせることができる活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて変動し得る。典型的な調製物は、約５％～約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含有し得る。あるいは、そのような調製物は、約２０％～約８０％の活性化合物を含有し得る。

上に列挙した用量よりも低い用量または高い用量が必要とされる場合がある。任意の特定の患者に対する具体的な投与量および処置レジメンは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食習慣、投与時間、排出速度、薬物の組合せ、疾患、症状または症候の重症度および経過、疾患、症状または症候に対する患者の素因、および処置する医師の判断を含む様々な要因に依存し得る。

患者の症状が改善すると、必要に応じて、本発明の化合物、組成物または組合せの維持用量が投与され得る。その後、投与量もしくは投与の頻度、またはその両方を、症候の関数として、症候が所望のレベルまで緩和された場合に、改善された症状が維持されるレベルまで減少させてもよい。しかしながら、患者は、疾患症候の再発に基づいて長期的に断続的な処置を必要とする場合がある。

本発明の組成物が、本明細書に記載される式の化合物と１つまたは複数のさらなる治療または予防剤との組合せを含む場合、化合物および追加の薬剤の両方は、単独療法レジメンで通常投与される投与量の約１～１００％、より好ましくは約５～９５％の投与量レベルで存在すべきである。追加の薬剤は、複数回用量レジメンの一部として、本発明の化合物とは別個に投与され得る。あるいは、これらの薬剤は、単一組成物中で本発明の化合物と一緒に混合された単一剤形の一部であり得る。

「追加の治療または予防剤」には、免疫療法（例えばインターフェロン）、治療型ワクチン、抗線維化剤、コルチコステロイドまたはＮＳＡＩＤなどの抗炎症剤、ベータ－２アドレナリンアゴニストおよびキサンチン（例えばテオフィリン）などの気管支拡張薬、粘液溶解剤、抗ムスカリン薬、抗ロイコトリエン、細胞接着の阻害剤（例えばＩＣＡＭアンタゴニスト）、抗酸化剤（例えばＮ－アセチルシステイン）、サイトカインアゴニスト、サイトカインアンタゴニスト、肺サーファクタントならびに／または抗菌および抗ウイルス剤（例えば、リバビリンおよびアマンチジン）が含まれるが、これらに限定されない。本発明による組成物はまた、遺伝子置換療法と組み合わせて使用することができる。

略語
以下のスキームおよび例の説明で使用され得る略語は以下の通りである：アセチルのＡｃ；酢酸のＡｃＯＨ；ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジカルボナートのＢｏｃ_２Ｏ；ｔ－ブトキシカルボニルのＢｏｃ；ベンゾイルのＢｚ；ベンジルのＢｎ；カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのｔ－ＢｕＯＫ；塩化ナトリウム水溶液のブライン；カルボニルジイミダゾールのＣＤＩ；ジクロロメタンのＤＣＭまたはＣＨ_２Ｃｌ_２；メチルのＣＨ_３；アセトニトリルのＣＨ_３ＣＮ；炭酸セシウムのＣｓ_２ＣＯ_３；塩化銅（Ｉ）のＣｕＣｌ；ヨウ化銅（Ｉ）のＣｕＩ；ジベンジリデンアセトンのｄｂａ；１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－ウンデカ－７－エンのＤＢＵ；ジエチルアゾジカルボキシラートのＤＥＡＤ；ジイソプロピルアゾジカルボキシラートのＤＩＡＤ；Ｎ，Ｎ，－ジイソプロピルエチルアミンのＤＩＰＥＡまたは（ｉ－Ｐｒ）_２ＥｔＮ；１，１，２－トリス（アセチルオキシ）－１，２－ジヒドロ－１，２－ベンゾヨードキソール－３－（１Ｈ）－オンのＤＭＰまたはＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン；４－ジメチルアミノ－ピリジンのＤＭＡＰ；１，２－ジメトキシエタンのＤＭＥ；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのＤＭＦ；ジメチルスルホキシドのＤＭＳＯ；酢酸エチルのＥｔＯＡｃ；エタノールのＥｔＯＨ；ジエチルエーテルのＥｔ_２Ｏ；Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－２－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートのＨＡＴＵ；塩化水素のＨＣｌ；炭酸カリウムのＫ_２ＣＯ_３；ｎ－ブチルリチウムのｎ－ＢｕＬｉ；２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノンのＤＤＱ；リチウムジイソプロピルアミドのＬＤＡ；リチウム２，２，６，６－テトラメチル－ピペリジナートのＬｉＴＭＰ；メタノールのＭｅＯＨ；マグネシウムのＭｇ；メトキシメチルのＭＯＭ；メシルまたは－ＳＯ_２－ＣＨ_３のＭｓ；ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのＮａＨＭＤＳ；塩化ナトリウムのＮａＣｌ；水素化ナトリウムのＮａＨ；重炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムのＮａＨＣＯ_３；Ｎａ_２ＣＯ_３炭酸ナトリウム；水酸化ナトリウムのＮａＯＨ；硫酸ナトリウムのＮａ_２ＳＯ_４；重亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸水素ナトリウムのＮａＨＳＯ_３；チオ硫酸ナトリウムのＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３；ヒドラジンのＮＨ_２ＮＨ_２；塩化アンモニウムのＮＨ_４Ｃｌ；ニッケルのＮｉ；ヒドロキシルのＯＨ；四酸化オスミウムのＯｓＯ_４；トリフラートのＯＴｆ；ポリリン酸のＰＰＡ；ｐ－トルエンスルホン酸のＰＴＳＡ；ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウムのＰＰＴＳ；テトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＢＡＦ；トリエチルアミンのＴＥＡまたはＥｔ_３Ｎ；トリエチルシリルのＴＥＳ；トリエチルシリルクロリドのＴＥＳＣｌ；トリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリルのＴＥＳＯＴｆ；トリフルオロ酢酸のＴＦＡ；テトラヒドロフランのＴＨＦ；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレン－ジアミンのＴＭＥＤＡ；トリフェニル－ホスフィンのＴＰＰまたはＰＰｈ_３；トシルまたは－ＳＯ_２－Ｃ_６Ｈ_４ＣＨ_３のＴｏｓまたはＴｓ；トリルスルホン酸無水物またはトシル無水物のＴｓ_２Ｏ；ｐ－トリルスルホン酸のＴｓＯＨ；パラジウムのＰｄ；フェニルのＰｈ；トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）のＰｄ_２（ｄｂａ）_３；テトラキス（トリフェニルホスフィン）－パラジウム（０）のＰｄ（ＰＰｈ_３）_４；トランス－ジクロロビス－（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）のＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２；白金のＰｔ；ロジウムのＲｈ；室温のｒｔ；ルテニウムのＲｕ；ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルのＴＢＳ；トリメチルシリルのＴＭＳ；またはトリメチルシリルクロリドのＴＭＳＣｌ。

合成方法
本発明の化合物およびプロセスは、本発明の化合物を調製することができる方法を例示する以下の合成スキームに関連してよりよく理解されるであろう。これらのスキームは例示目的のものであり、本発明の範囲を限定することを意味するものではない。合成方法の一般的な範囲から逸脱することなく、本明細書に記載される特定の溶媒、試薬、または反応条件について、同等、類似、または適切な溶媒、試薬または反応条件で代用されてもよい。

スキーム１：

スキーム１に示すように、４などの化合物（先に定義したＱおよびｎ２；Ｒは、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換された複素環として定義され；Ｊはアミノ保護基として定義される）は、本明細書に示される合成方法に従って、または当業者に公知の同様の方法によって調製することができる。中間体１（Ｒ_１は、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換された複素環として定義される）は、典型的にはＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳまたはＬｉＴＭＰを含むがこれらに限定されない塩基（［塩基（Ｂａｓｅ）］として示される）によって媒介される、ニトリル２（Ｘは、ハロゲン、ＯＭｓ、ＯＡｃ、ＯＴｆ、ＯＴｓ、またはＯＴｆとして定義される）との炭素－炭素結合形成反応において反応することができる。中間体３は、典型的にはＬｉＢＨ_４またはＮａＢＨ_４を含むがこれらに限定されない還元剤によって媒介されて還元され（［還元（Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）］として示される）、ラクタム４を生成することができる。

スキーム２：

スキーム２に示すように、３などの化合物（先に定義したＱおよびｎ２）は、本明細書に示される合成方法に従って、または当業者に公知の同様の方法によって調製することができる。エステル１（Ｒは、任意に置換されたアリールまたはアルキルとして定義され；Ｊは窒素ベースの保護基として定義される）をアンモニアと反応させて中間体アミドを生成することができ、次いでこれは、限定されないが、Ｐｄ（ＣＯ_２ＣＦ_３）_２またはＴＦＡＡを含む試薬によって媒介される脱水反応（［脱水（Ｄｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ］として示される）を受けて、ニトリル２を生成することができる。これは、ＴＦＡ、ＨＣｌ、パラジウム、または白金を含むがこれらに限定されない試薬によって媒介される脱保護反応（［脱保護（Ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）］として示される）を受けて、第一級アミン３を生成することができる。

スキーム３：

スキーム３に示すように、３などの化合物（ｎ１は、０、１、２、または３であり；ｎ１が、１、２、または３の場合、ＲはＲ_２４であり、Ｑ、ｎ２、Ｒ、Ｒ_２４およびＡは先に定義した通りである。）は、本明細書に示される合成方法に従って、または当業者に公知の同様の方法によって調製することができる。酸１を、典型的には、ＨＡＴＵ、ＥＤＣ、または塩化オキサリルを含むがこれらに限定されない試薬によって媒介されるカップリングステップ（［カップリング（Ｃｏｕｐｌｉｎｇ）］として示される）において、アミン２と反応させて、アミド３を生成することができる。

スキーム４：

スキーム４に示すように、４などの化合物（ｎ１は、０、１、２、または３であり；ｎ１が、１、２、または３の場合、ＲはＲ_２４である。先に定義したＡ、Ｒ、およびＲ_２４）は、本明細書に示される合成方法に従って、または当業者に公知の同様の方法によって調製することができる。酸１を、典型的には、ＨＡＴＵ、ＥＤＣ、塩化オキサリル、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、またはトリエチルアミンを含むがこれらに限定されない試薬（または試薬の混合物）によって媒介されるカップリングステップ（［カップリング（Ｃｏｕｐｌｉｎｇ）］として示される）において、アミン２（Ｒ_１は、Ｈ、または任意に置換されたアリールもしくはアルキルとして定義される）と反応させて、アミド３を生成することができる。これは、典型的には、ＮａＯＨ、ＴＦＡ、またはＭｅ_３ＳｎＯＨを含むがこれらに限定されない試薬によって媒介される加水分解反応（［加水分解（Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ）］として示される）において反応して、４を生成することができる。

本明細書で引用されるすべての参考文献（要約、記事、雑誌、出版物、テキスト、論文、インターネットウェブサイト、データベース、特許、および特許公報を含むがこれらに限定されない）は、印刷、電子的、コンピュータ可読記憶媒体、または他の形態にかかわらず、その全体が参照により明示的に組み込まれる。

開示される実施形態に対する様々な変更および改変は当業者には明らかであり得、本発明の化学構造、置換基、誘導体、製剤および／または方法に関するものを含むがこれらに限定されないそのような変更および改変は、本発明の趣旨および添付の特許請求の範囲から逸脱することなくなされ得る

本発明を様々な好ましい実施形態に関して記載してきたが、それに限定されることを意図するものではなく、むしろ当業者であれば、本発明の趣旨および添付の特許請求の範囲内にある変形および改変を行うことができることを認識するであろう。

例
本発明の化合物およびプロセスは、本発明の範囲を限定するものではなく例示としてのみを意図する以下の例と組み合わせて、よりよく理解されるであろう。出発材料は、商業的販売業者から入手可能であるか、または当業者に周知の方法によって生成されたかのいずれかであった。

一般的条件：
質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化を使用してＬＣ－ＭＳシステムで実行した。これらは、Ａｇｉｌｅｎｔ ６１２０ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩシステムであった。スペクトルは、ＺＯＲＢＡＸ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ－Ｃ１８カラム（４．６×３０ｍｍ、１．８ミクロン）を使用して取得した。スペクトルは、水中０．１％ギ酸（Ａ）およびアセトニトリル中０．１％ギ酸（Ｂ）の移動相を使用して２９８Ｋで取得した。スペクトルは、以下の溶媒勾配を用いて取得した：０～１．５分５％（Ｂ）、１．５～４．５分５～９５％（Ｂ）、および４．５～６分９５％（Ｂ）。溶媒流量は１．２ｍＬ／分であった。化合物は、２１０ｎｍおよび２５４ｎｍの波長で検出された。［Ｍ＋Ｈ］^＋は、モノアイソトピック分子量を指す。

ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ分光計で実行した。スペクトルは２９８Ｋで測定し、溶媒ピークを使用して参照した。^１Ｈ ＮＭＲの化学シフトは百万分率（ｐｐｍ）で報告されている。

Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１自動液体処理システムを使用して、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰＨＰＬＣ）によって化合物を精製した。特に明記しない限り、化合物はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ、５ミクロン）で精製した。特に明記しない限り、水（Ａ）およびアセトニトリル（Ｂ）の移動相を使用し、０％～１００％（Ｂ）の勾配溶出を使用して、化合物を２９８Ｋで精製した。溶媒流量は２０ｍＬ／分であり、化合物を波長２５４ｎｍで検出した。

あるいは、化合物は、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製システムを使用した順相液体クロマトグラフィー（ＮＰＬＣ）によって精製した。化合物は、ＲＥＤＩＳＥＰシリカゲルカートリッジで精製した。化合物を２９８Ｋで精製し、２５４ｎｍの波長で検出した。

Ｅｘ１：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）エチル）アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの合成。

ステップ１：３５０ｍＬ密閉管に、ＭｅＯＨ中ＮＨ_３（ｇ）（２５０ｍＬ、７ｍｏｌ／Ｌ）中のメチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパノアート（２５．００ｇ、８７．３１２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。得られた溶液を７０℃で１６時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１：０～１０：１）によって精製した。これは、１５ｇ（６３．３２％）のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－カルバモイル－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル］カルバマートを白色固体としてもたらした。

ステップ２：窒素の不活性雰囲気でパージし維持した３Ｌの４ッ口丸底フラスコに、ＡＣＮ（９００ｍＬ）および水（９００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－カルバモイル－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル］カルバマート（１５０．００ｇ、５５２．８５９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロアセトニトリル（６０７．８１ｇ、５５２８．５９０ｍｍｏｌ、１０．００当量）を入れた。これに続いて、Ｐｄ（ＣＯ_２ＣＦ_３）_２（１１．０３ｇ、３３．１７２ｍｍｏｌ、０．０６当量）を室温で添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭ（３×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（２：１）を用いたシリカゲルカラムに適用した。合わせた生成物の画分を濃縮し、次いで、残渣をＤＣＭ下で研和し、得られた固体を単離し、真空下で乾燥させた。これは、（５１ｇ、３６．４２％）のｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）エチル）カルバマートを白色固体としてもたらした。

ステップ３：トリフルオロ酢酸（７９０μＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）エチル）カルバマート（２０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（０．７９０ｍＬ）の溶液に２２℃で添加した。１５分後、得られた溶液を真空中で直接濃縮した。残渣をメタノール（２ｍＬ）に再溶解し、真空中で濃縮し、次いで、酢酸エチル（２ｍＬ）に再溶解し、もう一度濃縮した。粗製（Ｓ）－２－アミノ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパンニトリル２，２，２－トリフルオロアセタートを、さらなる精製なしで使用した。

ステップ４：ＴＨＦ（３．６ｍＬ）中の４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニルクロリド（２００ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、（Ｓ）－２－アミノ－４，４－ジメチルペンタン酸（２１８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（８３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、水（１．７ｍＬ）、およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）の撹拌混合物に２２℃で添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ約１に滴定し、ＤＣＭで２回抽出した。プールした有機画分を乾燥させ、濃縮して、黄色シロップを得、これをさらなる精製なしで使用した。

ステップ５：（Ｓ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）－４，４－ジメチルペンタン酸（３９．４ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－アミノ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパンニトリル２，２，２－トリフルオロアセタート（２７．５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３５０μＬ）、およびＥｔ_３Ｎ（１００μＬ、０．７２１ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら小型反応バイアルに添加した。均一な溶液が得られた後、次いで、ＨＡＴＵ（４３．１ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を添加した。２２℃で３時間撹拌した後、得られた溶液をＲＰＨＰＬＣによって直接精製して、Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）エチル）アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（５ｍｇ）を白色固体として得た。

Ｅｘ２：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）エチル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの合成。

Ｅｘ２の合成は、Ｅｘ１の合成と同様の性質のものであり、以下の変化があった：
１．ステップ４において、４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニルクロリドの代わりに１Ｈ－インドール－２－カルボニルクロリドを使用した。
２．ステップ４において、（Ｓ）－２－アミノ－４，４－ジメチルペンタン酸の代わりにＬ－ロイシンを使用した。
Ｅｘ２の特性決定データを得た：

Ｅｘ３：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）エチル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの合成。

Ｅｘ３の合成は、Ｅｘ１の合成と同様の性質のものであり、以下の変化があった：
１．ステップ４において、（Ｓ）－２－アミノ－４，４－ジメチルペンタン酸の代わりにＬ－フェニルアラニンを使用した。
Ｅｘ３の特性決定データを得た：

Ｅｘ４：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）エチル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの合成。

Ｅｘ４の合成は、Ｅｘ１の合成と同様の性質のものであり、以下の変化があった：
１．ステップ４において、（Ｓ）－２－アミノ－４，４－ジメチルペンタン酸の代わりに（Ｓ）－２－アミノ－３－シクロヘキシルプロパン酸を使用した。
Ｅｘ４の特性決定データを得た：

Ｅｘ５：Ｎ－（（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）エチル）アミノ）－２－オキソ－１－フェニルエチル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの合成。

Ｅｘ５の合成は、Ｅｘ１の合成と同様の性質のものであり、以下の変化があった：
１．ステップ４において、（Ｓ）－２－アミノ－４，４－ジメチルペンタン酸の代わりに（Ｓ）－２－アミノ－２－フェニル酢酸を使用した。
Ｅｘ５の特性決定データを得た：

Ｅｘ６：Ｎ－（（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）エチル）アミノ）－１－シクロヘキシル－２－オキソエチル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの合成。

Ｅｘ６の合成は、Ｅｘ１の合成と同様の性質のものであり、以下の変化があった：
１．ステップ４において、（Ｓ）－２－アミノ－４，４－ジメチルペンタン酸の代わりに（Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシル酢酸を使用した。
Ｅｘ６の特性決定データを得た：

Ｅｘ７：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）エチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの合成。

Ｅｘ７の合成は、Ｅｘ１の合成と同様の性質のものであり、以下の変化があった：
１．ステップ４において、（Ｓ）－２－アミノ－４，４－ジメチルペンタン酸の代わりにＬ－バリンを使用した。
Ｅｘ７の特性決定データを得た：

Ｅｘ８：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）エチル）アミノ）－１－オキソ－４－フェニルブタン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの合成。

Ｅｘ８の合成は、Ｅｘ１の合成と同様の性質のものであり、以下の変化があった：
１．ステップ４において、（Ｓ）－２－アミノ－４，４－ジメチルペンタン酸の代わりに（Ｓ）－２－アミノ－４－フェニルブタン酸を使用した。
Ｅｘ８の特性決定データを得た：

Ｅｘ９：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）エチル）アミノ）－３－シクロプロピル－１－オキソプロパン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの合成。

Ｅｘ９の合成は、Ｅｘ１の合成と同様の性質のものであり、以下の変化があった：
１．ステップ４において、（Ｓ）－２－アミノ－４，４－ジメチルペンタン酸の代わりに（Ｓ）－２－アミノ－３－シクロプロピルプロパン酸を使用した。
Ｅｘ９の特性決定データを得た：

Ｅｘ１０：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）エチル）アミノ）－３－シクロペンチル－１－オキソプロパン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの合成。

Ｅｘ１０の合成は、Ｅｘ１の合成と同様の性質のものであり、以下の変化があった：
１．ステップ４において、（Ｓ）－２－アミノ－４，４－ジメチルペンタン酸の代わりに（Ｓ）－２－アミノ－３－シクロペンチルプロパン酸を使用した。
Ｅｘ１０の特性決定データを得た：

Ｅｘ１１：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）エチル）アミノ）－１－オキソ－５－フェニルペンタン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの合成。

Ｅｘ１１の合成は、Ｅｘ１の合成と同様の性質のものであり、以下の変化があった：
１．ステップ４において、（Ｓ）－２－アミノ－４，４－ジメチルペンタン酸の代わりに、（Ｓ）－２－アミノ－５－フェニルペンタン酸を使用した。
Ｅｘ１１の特性決定データを得た：

Ｅｘ１２：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）エチル）アミノ）－４－（メチルチオ）－１－オキソブタン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの合成。

Ｅｘ１２の合成は、Ｅｘ１の合成と同様の性質のものであり、以下の変化があった：
１．ステップ４において、（Ｓ）－２－アミノ－４，４－ジメチルペンタン酸の代わりにＬ－メチオニンを使用した。
Ｅｘ１２の特性決定データを得た：

Ｅｘ１３：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）エチル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）ベンゾフラン－２－カルボキサミドの合成。

Ｅｘ１３の合成は、Ｅｘ１の合成と同様の性質のものであり、以下の変化があった：
１．ステップ４において、４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニルクロリドの代わりにベンゾフラン－２－カルボニルクロリドを使用した。
２．ステップ４において、（Ｓ）－２－アミノ－４，４－ジメチルペンタン酸の代わりにＬ－ロイシンを使用した。
Ｅｘ１３の特性決定データを得た：

Ｅｘ１４：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）エチル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの合成。

ステップ１：フラスコにジメチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－グルタマート（６．５ｇ）およびＴＨＦ（７０ｍＬ）を投入した。フラスコを窒素雰囲気下、－７８℃に冷却した。次いで、ＬｉＨＭＤＳ（５２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を５分間にわたって添加した。１時間後、３－ブロモプロパンニトリル（３ｍＬ）を滴下した。９０分後、反応混合物を－５５℃に加温し、次いで、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。反応混合物を室温に到達させ、次いで、２０ｍＬの水で希釈した。生成物をＭＴＢＥで抽出し、次いで濃縮した。さらに３０ｍＬのＭＴＢＥを添加すると、それによって沈殿が形成した。これを濾別し、濾液を濃縮して橙色油状物を得、これを次のステップで直接使用した。

ステップ２：フラスコに塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（２．８ｇ）を投入した。次いで、ステップ１からの生成物のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、ＭｅＯＨ洗浄液（１４０ｍＬ）を用いてこのフラスコに移した。フラスコを０℃に冷却し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（３．６ｇ）を２０分間にわたって添加した。反応物を室温に到達させ、２４時間撹拌した。次いで、揮発性物質の大部分を減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および１Ｍ ＨＣｌ（４０ｍＬ）を添加した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を１Ｍ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して、メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）プロパノアート（１．４ｇ、２ステップで２０％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３０１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：フラスコにメチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）プロパノアート（４２１ｍｇ）を投入し、次いで、ＭｅＯＨ（２．８ｍＬ）中の４Ｍアンモニアを添加した。反応混合物を７２時間撹拌し、次いで、６５℃に１．５時間加熱した。揮発性物質を除去し、残渣をシリカゲルで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－アミノ－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバマート（２３７ｍｇ）を得た。これをＰｄ（ＣＯ_２ＣＦ_３）_２（２８ｍｇ）およびＭｅＣＮ（５ｍＬ）を含むフラスコに添加した。次いで、水（２ｍＬ）および２，２－ジクロロアセトニトリル（１．３ｍＬ）を添加した。窒素ガスでパージした後、フラスコを６０℃に２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。有機抽出物を濃縮し、残渣をシリカゲルで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）エチル）カルバマート（８８ｍｇ）を得た。

ステップ４：バイアルにｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）エチル）カルバマート（８８ｍｇ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）を投入した。次いで、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。１時間後、揮発性物質を除去し、生成物（Ｓ）－２－アミノ－３－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）プロパンニトリル２，２，２－トリフルオロアセタートをさらなる精製なしで使用した。

ステップ５：ＴＨＦ（３．６ｍＬ）中の４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニルクロリド（２００ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、（Ｓ）－２－アミノ－３－シクロヘキシルプロパン酸（０．２３６ｇ、１．４３１ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１３０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（８３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、水（１．７ｍＬ）、およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）の撹拌混合物に２２℃で添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ約１に滴定し、ＤＣＭで２回抽出した。プールした有機画分を乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパン酸を得、これをさらなる精製なしで使用した。

ステップ６：（Ｓ）－３－シクロヘキシル－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド）プロパン酸（３９．０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－アミノ－３－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）プロパンニトリル２，２，２－トリフルオロアセタート（２９．０ｍｇ、．１０３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３５０μＬ）、およびＥｔ_３Ｎ（１００μＬ、０．７２１ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら小型反応バイアルに添加した。均一な溶液が得られた後、次いで、ＨＡＴＵ（４３．１ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を添加した。２２℃で３時間撹拌した後、得られた溶液をＲＰＨＰＬＣによって直接精製して、Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）エチル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（３ｍｇ）を白色固体として得た。

Ｅｘ１５：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）エチル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）ベンゾフラン－２－カルボキサミドの合成。

Ｅｘ１５の合成は、Ｅｘ１４の合成と同様の性質のものであり、以下の変化があった：
１．ステップ５において、４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニルクロリドの代わりにベンゾフラン－２－カルボニルクロリドを使用した。
Ｅｘ１５の特性決定データを得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４６５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｅｘ１６：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）エチル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの合成。

Ｅｘ１６の合成は、Ｅｘ１４の合成と同様の性質のものであり、以下の変化があった：
１．ステップ５において、（Ｓ）－２－アミノ－３－シクロヘキシルプロパン酸の代わりにＬ－ロイシンを使用した。
Ｅｘ１６の特性決定データを得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４５４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｅｘ１７：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）エチル）アミノ）－３－シクロプロピル－１－オキソプロパン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの合成。

Ｅｘ１７の合成は、Ｅｘ１４の合成と同様の性質のものであり、以下の変化があった：
１．ステップ５において、（Ｓ）－２－アミノ－３－シクロヘキシルプロパン酸の代わりに（Ｓ）－２－アミノ－３－シクロプロピルプロパン酸を使用した。
Ｅｘ１７の特性決定データを得た：

Ｅｘ１８：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）エチル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの合成。

Ｅｘ１８の合成は、Ｅｘ１４の合成と同様の性質のものであり、以下の変化があった：
１．ステップ５において、（Ｓ）－２－アミノ－３－シクロヘキシルプロパン酸の代わりにＬ－フェニルアラニンを使用した。
Ｅｘ１８の特性決定データを得た：

Ｅｘ１９：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）エチル）アミノ）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの合成。

Ｅｘ１９の合成は、Ｅｘ１の合成と同様の性質のものであり、以下の変化があった：
１．ステップ４において、（Ｓ）－２－アミノ－４，４－ジメチルペンタン酸の代わりに（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタン酸を使用した。
Ｅｘ１９の特性決定データを得た：

Ｅｘ２０：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）エチル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの合成。

Ｅｘ２０の合成は、Ｅｘ１の合成と同様の性質のものであり、以下の変化があった：
１．ステップ４において、４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニルクロリドの代わりに４－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボニルクロリドを使用した。
２．ステップ４において、（Ｓ）－２－アミノ－４，４－ジメチルペンタン酸の代わりにＬ－ロイシンを使用した。
Ｅｘ２０の特性決定データを得た：

Ｅｘ２１：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）エチル）アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの合成。

Ｅｘ２１の合成は、Ｅｘ１の合成と同様の性質のものであり、以下の変化があった：
１．ステップ４において、（Ｓ）－２－アミノ－４，４－ジメチルペンタン酸の代わりにＬ－ロイシンを使用した。
Ｅｘ２１の特性決定データを得た：

Ｅｘ２２：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）エチル）アミノ）－３－シクロヘキシル－１－オキソプロパン－２－イル）ベンゾフラン－２－カルボキサミドの合成。

Ｅｘ２２の合成は、Ｅｘ１の合成と同様の性質のものであり、以下の変化があった：
１．ステップ４において、４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニルクロリドの代わりにベンゾフラン－２－カルボニルクロリドを使用した。
２．ステップ４において、（Ｓ）－２－アミノ－４，４－ジメチルペンタン酸の代わりに（Ｓ）－２－アミノ－３－シクロヘキシルプロパン酸を使用した。
Ｅｘ２２の特性決定データを得た：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４５１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｅｘ２３：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）エチル）アミノ）－３－シクロブチル－１－オキソプロパン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの合成。

Ｅｘ２３の合成は、Ｅｘ１の合成と同様の性質のものであり、以下の変化があった：
１．ステップ４において、（Ｓ）－２－アミノ－４，４－ジメチルペンタン酸の代わりに（Ｓ）－２－アミノ－３－シクロブチルプロパン酸を使用した。
Ｅｘ２３の特性決定データを得た：

Ｅｘ２４：Ｎ－（（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）エチル）アミノ）－３－（メチルチオ）－１－オキソプロパン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの合成。

Ｅｘ２４の合成は、Ｅｘ１の合成と同様の性質のものであり、以下の変化があった：
１．ステップ４において、（Ｓ）－２－アミノ－４，４－ジメチルペンタン酸の代わりにＳ－メチルＬ－システインを使用した。
Ｅｘ２４の特性決定データを得た：

Ｅｘ２５：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－シアノ－２－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）エチル）アミノ）－４，４，４－トリフルオロ－１－オキソブタン－２－イル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドの合成。

Ｅｘ２５の合成は、Ｅｘ１の合成と同様の性質のものであり、以下の変化があった：
１．ステップ４において、（Ｓ）－２－アミノ－４，４－ジメチルペンタン酸の代わりに（Ｓ）－２－アミノ－４，４，４－トリフルオロブタン酸を使用した。
Ｅｘ２５の特性決定データを得た：

生物活性
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３Ｃ様（３ＣＬ）プロテアーゼ蛍光アッセイ（ＦＲＥＴ）：組換えＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬプロテアーゼを発現させ、精製した。ＴＡＭＲＡ－ＳＩＴＳＡＶＬＱＳＧＦＲＫＭＫ－Ｄａｂｃｙｌ－ＯＨペプチド３ＣＬｐｒｏ基質を合成した。黒色、小容量、丸底、３８４ウェルマイクロプレートを使用した。典型的なアッセイでは、０．８５μＬの試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、次いで、１０μＬのアッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ［ｐＨ７．５］、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％ＢＳＡ、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ１００）中のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬ－プロテアーゼ（１０ｎＭ）と共に室温で３０分間インキュベートした。次に、アッセイ緩衝液中の１０μＬの３ＣＬ－プロテアーゼ基質（４０μＭ）を添加し、アッセイを、室温にて５４０ｎｍで励起および５８０ｎｍで発光する蛍光キネティクスモードで動作するＥｎｖｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダーで、１時間連続してモニターした。化合物なし（ＤＭＳＯのみ）および酵素なし対照を、各プレートにいつも決まって含めた。すべての実験を２連で行った。

データ解析：ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬ－プロテアーゼの酵素活性を直線フェーズの初期速度（ＲＦＵ／秒）として測定し、対照試料ＤＭＳＯ（１００％活性）および酵素なし（０％活性）に対して正規化して、様々な濃度の試験化合物（０～１０μＭ）での残留活性パーセントを求めた。データを、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ７において正規化された活性（可変勾配）対濃度フィットにフィットさせて、ＩＣ_５０を決定した。すべての実験を２連で行い、ＩＣ_５０の範囲を以下のように報告する：Ａ＜０．１μＭ；Ｂ０．１～１μＭ；Ｃ＞１μＭ。

本発明を、その好ましい実施形態を参照して具体的に示して説明してきたが、添付の特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲から逸脱することなく、形態および詳細において様々な変化がなされ得ることが当業者によって理解されるであろう。

Claims (17)

1. 式（Ｉ）：
   
   によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、
   Ａは、
   １）任意に置換された－Ｃ_１－Ｃ_８アルキル；
   ２）任意に置換された－Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル；
   ３）任意に置換された－Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル；
   ４）任意に置換された３～１２員のヘテロシクロアルキル；
   ５）任意に置換されたアリール；および
   ６）任意に置換されたヘテロアリール
   から選択され；
   Ｒは、
   １）任意に置換された－Ｃ_１－Ｃ_８アルキル；
   ２）任意に置換された－Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル；
   ３）任意に置換された－Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル；
   ４）任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキル；
   ５）任意に置換されたアリール；および
   ６）任意に置換されたヘテロアリール
   から選択され；
   Ｑは－Ｃ（Ｒ_１１Ｒ_１２）－であり；
   ｎ２は、０、１、２、３または４であり；
   各Ｒ_１１およびＲ_１２は、
   １）水素；
   ２）ハロゲン；
   ３）－ＯＲ_１７；
   ４）－ＳＲ_１７；
   ５）－ＮＲ_１３Ｒ_１４；
   ６）－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_１３Ｒ_１４；
   ７）任意に置換された－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル；
   ８）任意に置換された－Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル；
   ９）任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキル；
   １０）任意に置換されたアリール；および
   １１）任意に置換されたヘテロアリール
   から独立して選択され；
   Ｒ_１３およびＲ_１４は各々、
   １）水素；
   ２）任意に置換された－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル；
   ３）任意に置換された－Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル；
   ４）任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキル；
   ５）任意に置換されたアリール；
   ６）任意に置換されたヘテロアリール；
   ７）－Ｃ（Ｏ）Ｒ_１５；および
   ８）－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１６
   から独立して選択されるか、
   あるいは、Ｒ_１３およびＲ_１４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換された３～８員の複素環式環を形成し；
   Ｒ_１５は、
   １）水素；
   ２）ハロゲン；
   ３）－ＯＨ；
   ４）任意に置換された－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル；
   ５）任意に置換された－Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ；
   ６）任意に置換された－Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル；
   ７）任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキル；
   ８）任意に置換されたアリール；および
   ９）任意に置換されたヘテロアリール
   から選択され；
   Ｒ_１６は、
   １）水素；
   ２）－ＯＨ；
   ３）任意に置換された－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル；
   ４）任意に置換された－Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル；
   ５）任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキル；
   ６）任意に置換されたアリール；および
   ７）任意に置換されたヘテロアリール
   から選択され；
   Ｒ_１７は、
   １）水素；
   ２）任意に置換された－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル；
   ３）任意に置換された－Ｃ_３－Ｃ_８シクロアルキル；
   ４）任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキル；
   ５）任意に置換されたアリール；および
   ６）任意に置換されたヘテロアリール
   から選択される）。
2. Ａが、以下のうちの１つに由来し、任意に置換されている、請求項１に記載の化合物：
   
   。
3. Ｒが－ＣＨ_２Ｒ_２４または－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｒ_２４であり、Ｒ_２４が－ＯＲ_１７、－ＳＲ_１７、－ＮＲ_１３Ｒ_１４、任意に置換された－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された－Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された－Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、任意に置換された３～１２員のヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；Ｒ_１３、Ｒ_１４、およびＲ_１７が請求項１に記載の通りである、請求項１に記載の化合物。
4. 式（ＩＩＩ－１）または（ＩＩＩ－２）によって表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
   
   （式中、ＡおよびＲは、請求項１に記載の通りである）。
5. 式（ＶＩ－１）～（ＶＩ－４）のうちの１つによって表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
   
   （式中、Ｒ_２４は、－ＯＲ_１７、－ＳＲ_１７、－ＮＲ_１３Ｒ_１４、任意に置換された－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された－Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された－Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、任意に置換された３～１２員のヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；Ａ、Ｒ_１３、Ｒ_１４、およびＲ_１７は、請求項１に記載の通りである）。
6. 式（ＶＩＩ－１）～（ＶＩＩ－１２）のうちの１つによって表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
   
   （式中、Ｒ_２４は、－ＯＲ_１７、－ＳＲ_１７、－ＮＲ_１３Ｒ_１４、任意に置換された－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、任意に置換された－Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、任意に置換された－Ｃ_３－Ｃ_１２シクロアルキル、任意に置換された３～１２員のヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；Ｒ_３１は、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、シクロプロピル、シアノ、イソプロピル、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、または－ＯＣＨＦ_２であり、Ｒ_１３、Ｒ_１４、およびＲ_１７は、請求項１に記載の通りである）。
7. 以下に示される化合物から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
   
   
8. 請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
9. ウイルス感染症に罹患しやすいまたは罹患している対象において前記ウイルス感染症を処置または予防する方法であって、治療有効量の請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、方法。
10. 前記ウイルスが、ＲＮＡベースのウイルス、コロナウイルス、ライノウイルスまたはノロウイルスである、請求項９に記載の方法。
11. コロナウイルス感染症の処置または予防を必要とする対象において前記コロナウイルス感染症を処置または予防する方法であって、治療有効量の請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物もしくは化合物の組合せ、またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、方法。
12. 前記コロナウイルスが、２２９Ｅ、ＮＬ６３、ＯＣ４３、ＨＫＵ１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶまたはＭＥＲＳコロナウイルスから選択される、請求項１１に記載の方法。
13. 対象におけるウイルス３Ｃプロテアーゼまたはウイルス３ＣＬプロテアーゼを阻害する方法であって、有効量の請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、方法。
14. 前記対象がヒトである、請求項１３に記載の方法。
15. 呼吸器障害の処置を必要とする対象の前記呼吸器障害を処置する方法であって、治療有効量の請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、方法。
16. 前記呼吸器障害が、急性喘息、環境曝露に続発する肺疾患、急性肺感染症、または慢性肺感染症である、請求項１５に記載の方法。
17. 前記化合物が、経口、皮下、静脈内または吸入によって投与される、請求項９～１６のいずれか一項に記載の方法。