KR20230070207A - 항바이러스제로서 작용화된 펩티드 - Google Patents

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KR20230070207A
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덱스터 데이비스
나다니엘 토마스 켄톤
사무엘 바틀렛
션 엠 래퍼티
얏 선 오
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이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 코로나 바이러스의 복제 활성을 억제하는 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 개시한다. 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물, 및 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 코로나바이러스 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에서 코로나바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

Description

항바이러스제로서 작용화된 펩티드
관련 출원
본 출원은 2020년 8월 13일 자에 출원된 미국 가 출원 제63/065,283호의 이익을 주장한다. 상기 출원의 전체 교시내용은 본원에 참고로 포함된다.
기술 분야
본 발명은 3C 유사 프로테아제(때때로 "3CLpro", "주 프로테아제(Main protease)" 또는 "Mpro"로 지칭됨)를 치료적 유효량의 3C 유사 프로테아제 억제제와 접촉시켜 코로나바이러스 복제 활성을 억제하는 화합물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 코로나바이러스 3C 유사 프로테아제 억제제의 유효량을 투여함으로써 포유동물에서 코로나바이러스 3C 유사 프로테아제 억제제를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
발명의 배경
코로나바이러스는 니도바이러스 목으로 분류되는 바이러스 외피가 있는 단일 가닥, 양성 가닥 RNA 바이러스 과이다. 코로나바이러스 과는 인간, 말, 소, 돼지, 조류, 고양이 및 원숭이를 포함하는 많은 동물 종의 병원체를 포함하며, 60년 이상 전부터 알려져 왔다. 프로토타입 뮤린 코로나바이러스 균주 JHM의 단리는 예를 들어 1949년에 보고되었다. 코로나바이러스는 일반적으로 인간에게 경증 내지 중등도의 상기도 질환을 야기하는 통상의 바이러스이며, 이들의 외피 표면상에 있는 왕관 모양과 같은 스파이크에 대하여 명명된다. 알파, 베타, 감마 및 델타 코로나바이러스로 알려진 4개의 주요 하위군이 있으며, 1960년대 중반에 최초의 코로나바이러스가 확인되었다. 인간을 감염시키는 것으로 알려진 코로나바이러스에는 알파 코로나바이러스 229E와 NL63; 및 베타 코로나바이러스 OC43, HKU1, SARS-CoV(중증 급성 호흡기 증후군, 또는 사스(SARS)를 야기하는 코로나바이러스), 및 MERS-CoV(중동 호흡기 증후군, 또는 메르스(MERS)를 야기하는 코로나바이러스)를 포함한다. 사람들은 통상적으로 인간 코로나바이러스 229E, NL63, 0C43 및 HKU1에 감염되며 증상에는 일반적으로 콧물, 기침, 인후통 및 발열과 같은 단기간의 경증 내지 중등도의 상기도 질환이 포함된다. 때때로 인간 코로나바이러스는 폐렴과 같은 하기도 질병을 일으킬 수 있지만, 이것은 심폐 질환이나 면역계가 손상된 사람 또는 노약자에서 더 일반적이다. 일반적인 인간 코로나 바이러스의 전파는 완전히 이해되지 않았다. 그러나 인간 코로나바이러스는 기침과 재채기에 의해 공기를 통해, 그리고 만지거나 악수하는 것과 같은 밀접한 개인적 접촉을 통해 감염된 사람으로부터 다른 사람에게 전파될 가능성이 있다. 이러한 바이러스는 오염된 물체나 표면을 만진 다음 입, 코, 또는 눈을 만짐으로써 또한 퍼질 수도 있다.
코로나바이러스는 외피가 있는 양성 센스, 단일 가닥 RNA 바이러스이다. CoVs의 게놈 RNA는 5'-캡 구조와 3'-폴리-A 테일을 가지며. 적어도 6개의 오픈 리딩 프레임(ORF:open reading frame)를 함유한다. 제1 ORF(ORF 1a/b)는 pp1a 및 pp1ab인 두 가지 다단백질을 직접적으로 번역한다. 이들 다단백질은 또한 주요 프로테아제(Mpro)로도 알려진 3C 유사 프로테아제(3CLpro)에 의해 16개의 비 구조 단백질로 처리된다. 이들 비 구조 단백질은 기타 부속 단백질 중에서 네 가지 구조 단백질, 즉 외피, 막, 스파이크, 및 뉴클레오캡시드 단백질을 코딩하는 서브게놈 RNA의 생산에 관여한다. 그 결과, 3C 유사 프로테아제는 코로나바이러스 수명 주기에서 중요한 역할을 하는 것으로 이해된다.
3CLpro는 전구체 다단백질 내에서 대부분의 절단 사건에 관여하는 시스테인 프로테아제이다. 활성 3CLpro는 2개의 프로토머를 함유하는 동종이량체이며 도메인 I과 II 사이에 위치한 Cys-His 다이애드(dyad)를 특징으로 한다. 3CLpro는 코로나바이러스 중에 보존되며 상이한 코로나바이러스에서 3CLpro 기질 간에 몇 가지 공통적인 특징이 공유된다. 3CLpro의 인간 동족체가 없기 때문에, 이것은 이상적인 항바이러스 표적이다. 화합물은 3CLpro 활성을 억제하는 것으로 보고되었지만, 코로나바이러스 치료제로는 승인되지 않았다(WO2018042343, WO2018023054, WO2005113580, 및 WO2006061714 참조).
이러한 충족되지 않은 임상적 요구가 높기 때문에 코로나바이러스 감염에 대한 보다 효과적인 요법이 필요하다. 본 발명은 코로나바이러스의 수명 주기를 억제하는 것으로 여겨지는 화합물의 제조 방법 및 사용 방법을 기술한다. 이러한 유형의 화합물은 코로나바이러스 감염을 치료하고 장기 부전과 같은 질환 합병증 또는 사망의 발생을 감소시키기 위해 사용될 수 있다.
코로나바이러스 감염을 치료, 호전 또는 예방하는 새로운 치료제에 대한 필요성이 당업계에 존재한다. 코로나바이러스 감염 환자에게 이들 치료제를 단일 요법으로 또는 다른 코로나바이러스 치료제 또는 보조 치료제와 조합하여 투여하면 유의하게 예후가 개선되고, 질환의 진행이 감소하며, 항체 양전율(seroconversion rate) 향상으로 이어질 것이다.
발명의 요약
본 발명은 신규한 항바이러스 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 상기 화합물로 이러한 요법을 필요로 하는 대상에서 바이러스(특히 코로나바이러스) 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 코로나바이러스에 의해 코딩되는 단백질(들)을 억제하거나 코로나바이러스의 수명 주기를 방해하고 또한 항바이러스제로 유용하다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, N-옥시드, 에스테르 및 프로드러그를 제공한다:
Figure pct00001
식 중;
A는
1) 임의로 치환된 -C1-C8 알킬;
2) 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐;
3) 임의로 치환된 -C3-C12 시클로알킬;
4) 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로시클로알킬;
5) 임의로 치환된 아릴; 및
6) 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R은
1) 임의로 치환된 -C1-C8 알킬;
2) 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐;
3) 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알킬;
4) 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로시클로알킬;
5) 임의로 치환된 아릴; 및
6) 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며;
각각의 Q는 -C(R11R12)-이고;
n2는 0, 1, 2, 3 또는 4이며; 바람직하게는 n2는 0이 아니고;
각각의 R11 및 R12는 독립적으로
1) 수소;
2) 할로겐;
3) -OR17;
4) -SR17;
5) -NR13R14;
6) -OC(O)NR13R14;
7) 임의로 치환된 -C1-C6 알킬;
8) 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알킬;
9) 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로시클로알킬;
10) 임의로 치환된 아릴; 및
11) 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R13 및 R14는 각기 독립적으로:
1) 수소;
2) 임의로 치환된 -C1-C6 알킬;
3) 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알킬;
4) 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로시클로알킬;
5) 임의로 치환된 아릴;
6) 임의로 치환된 헤테로아릴;
7) -C(O)R15; 및
8) -S(O)2R16으로부터 선택되며;
대안적으로, R13 및 R14는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R15는
1) 수소;
2) 할로겐;
3) -OH;
4) 임의로 치환된 -C1-C6 알킬;
5) 임의로 치환된 -C1-C6 알콕시;
6) 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알킬;
7) 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로시클로알킬;
8) 임의로 치환된 아릴; 및
9) 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며;
R16은
1) 수소;
2) -OH;
3) 임의로 치환된 -C1-C6 알킬;
4) 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알킬;
5) 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로시클로알킬;
6) 임의로 치환된 아릴; 및
7) 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R17은
1) 수소;
2) 임의로 치환된 -C1-C6 알킬;
3) 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알킬;
4) 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로시클로알킬;
5) 임의로 치환된 아릴; 및
6) 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 한 실시양태는 상기 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, n2는 1 또는 2이다.
화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, 적어도 하나의 Q는 -CH2-이다.
화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, 모든 Qs는 -CH2-이다.
화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, A는 수소 원자의 제거에 의해 하기 중 하나로부터 유도되고 임의로 치환된다:
Figure pct00002
화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, A는 하기 군으로부터 선택되고, A는 임의로 치환되며;
Figure pct00003
,
바람직하게는, A는 0, 1 또는 2개의 치환기를 갖는다. 바람직하게는 치환기는 플루오로, 클로로, 히드록시, 메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, A는 -CH2R23이고, R23은 -NR13R14, -OR17, 임의로 치환된 -C3-C12 시클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, A는 -CR23R25R26이고, 여기서 R25 는 수소, 할로겐, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 -C3-C12 시클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이며; R26은 수소 또는 할로겐이고; R23은 이전에 정의된 바와 같다.
화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, R은 임의로 치환된 메틸, 임의로 치환된 이소프로필, 임의로 치환된 t-부틸, 임의로 치환된 시클로프로필, 임의로 치환된 시클로헥실, 또는 임의로 치환된 페닐이다.
화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, R은 -CH2R24이고, R24는 -OR17, -SR17, -NR13R14, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 -C3-C12 시클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며, R13, R14, 및 R17은 이전에 정의되어 있다. 바람직하게는 R24는 임의로 치환된 메틸, 임의로 치환된 이소프로필, 임의로 치환된 t-부틸, 임의로 치환된 시클로프로필, 임의로 치환된 시클로헥실, 또는 임의로 치환된 페닐이다.
화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, R은 -CH2CH2R24이고, R24는 이전에 정의된 바와 같다. 바람직하게는 R24는 임의로 치환된 메틸, 임의로 치환된 이소프로필, 임의로 치환된 t-부틸, 임의로 치환된 시클로프로필, 임의로 치환된 시클로헥실, 또는 임의로 치환된 페닐이다.
화학식 (I)의 화합물의 특정 실시양태에서, R은 수소 원자의 제거에 의해 하기 중 하나로부터 유도되고 임의로 치환된다:
Figure pct00004
특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (I-a) ~ (I-d) 중 하나로 나타낸 입체화학, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는다:
Figure pct00005
바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-c)로 나타낸 입체화학을 갖는다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (II-1) ~ (II-2) 중 하나로 표시되거나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00006
,
식 중 A, R, 및 R11은 이전에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (III-1) ~ (III-2) 중 하나로 표시되거나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00007
,
식 중 A 및 R은 이전에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (IV-1) ~ (IV-2) 중 하나로 표시되거나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00008
,
식 중 A, R11, 및 R24는 이전에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (V-1) ~ (V-2) 중 하나로 표시되거나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00009
,
식 중 A, R11, 및 R24는 이전에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (VI-1) ~ (VI-4) 중 하나로 표시되거나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00010
,
식 중 A 및 R24는 이전에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (IV-1) ~ (IV-2), (V-1) ~ (V-2), 또는 (VI-1) ~ (VI- 4)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며, 식 중 R24는 임의로 치환된 메틸, 임의로 치환된 이소프로필, 임의로 치환된 t-부틸, 임의로 치환된 시클로프로필, 임의로 치환된 시클로헥실, 또는 임의로 치환된 페닐이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (IV-1) ~ (IV-2), (V-1) ~ (V-2), 또는 (VI-1) ~ (VI- 4)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며, 식 중 R24는 수소 원자의 제거에 의해 하기 중 하나로부터 유도되고 임의로 치환된다:
Figure pct00011
본 발명의 화합물의 특정 실시양태에서, A는 하기의 군으로부터 선택되고, A는 임의로 치환된다:
Figure pct00012
.
특정 실시양태에서, A는 비치환되거나 또는 -CH3, CF3, CF2H, -CFH2, 시클로프로필, 시아노, 이소프로필, -F, -Cl, -OH, -OCH3, 및 -OCHF2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 바람직하게는 A는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 이러한 치환기로 치환된다.
본 발명의 화합물의 특정 실시양태에서, A는 하기의 군으로부터 선택된다,
Figure pct00013
,
식 중 R31은 -CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F, 시클로프로필, 시아노, 이소프로필, 수소, -F, -Cl, -OH, -OCH3, 또는 -OCHF2이다.
본 발명의 화합물의 특정 실시양태에서, A는 하기의 군으로부터 선택된다,
Figure pct00014
,
식 중 R31은 이전에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (VII-1) ~ (VII-12) 중 하나로 표시되거나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00015
식 중 R24 및 R31은 이전에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (VII-1) ~ (VII-12) 중 하나로 표시되거나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00016
식 중 R24 및 R31은 이전에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (VII-1) ~ (VII-12), (VIII-1) ~ (VIII-12)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며, 여기서R24는 임의로 치환된 메틸, 임의로 치환된 이소프로필, 임의로 치환된 t-부틸, 임의로 치환된 시클로프로필, 임의로 치환된 시클로헥실, 또는 임의로 치환된 페닐이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (VII-1) ~ (VII-12), (VIII-1) ~ (VIII-12)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며, 여기서 R24는 수소 원자의 제거에 의해 하기 중 하나로부터 유도되고 임의로 치환된다:
Figure pct00017
.
특정 실시양태에서, 화학식 (VI- 1)의 화합물은 하기 화학식 (VI-1a) ~ (VI-1d) 중 하나로 표시되거나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00018
식 중 A 및 R24는 이전에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 화학식 (VI- 2)의 화합물은 하기 화학식 (VI-2a) ~ (VI-2d) 중 하나로 표시되거나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00019
식 중 A 및 R24는 이전에 정의된 바와 같다.
본 발명의 대표적인 화합물은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 하기 화학식 (VI-1c)에 따른 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하며, 여기서 A 및 R24는 표 1에서 각각의 화합물에 대해 기술된다.
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
본 발명의 대표적인 화합물은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 하기 화학식 (VI-2c)에 따른 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하며, 여기서 A 및 R24는 표 2에서 각각의 화합물에 대해 기술된다.
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
본원에서 본 발명의 설명이 화학 결합의 법칙 및 원리에 일치하여 해석되어야 하는 것으로 이해될 것이다. 일부 경우에, 임의의 소정의 위치에서 치환기를 수용하기 위해 수소 원자를 제거할 필요가 있을 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 라세미, 부분입체 이성질체, 및 광학 활성 형태로 존재할 수 있다는 것이 여전히 인식될 것이다. 본 발명의 특정 화합물은 상이한 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있다는 것이 여전히 인식될 것이다. 모든 호변 이성질체는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 코로나바이러스 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에서 코로나바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 코로나바이러스는 SARS-CoV-1, SARS-CoV-2, 또는 MERS-CoV이다. 바람직하게는 코로나바이러스는 SARS-CoV-2이다.
본 발명의 실시양태는 단일 약제로서 또는 (1) 코로나바이러스 감염의 치료 또는 예방에 효과적인 다른 약제, (2) 면역 반응 및 강건성을 개선시키는 다른 약제, 또는 (3) 염증 및/또는 통증을 감소시키는 다른 약제와 조합하여 건강하거나 또는 바이러스에 감염된 환자에게 화합물을 투여하는 것을 제공한다.
본원에 기술된 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물은 바이러스 3C 또는 3C 유사 프로테아제를 억제함으로써 숙주 세포에서 번역된 바이러스 게놈의 다단백질 과정을 방해하거나 방지하여 바이러스를 복제할 수 없게 함으로써 코로나바이러스의 영향을 예방, 중단 또는 감소시키는 활성을 갖는 것으로 여겨진다.
추가의 양상에서, 본 발명은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 급성 기도 질환 또는 만성 기도 질환을 포함하는 호흡기 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 본원에 함유된 화합물, 또는 이의 염, 특히 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 상기 호흡기 장애의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물 및 임의의 기타 약제학적 활성제(들)은 함께 또는 개별적으로 투여될 수 있고, 개별적으로 투여되는 경우 투여는 동시에 또는 임의의 순서로, 순차적으로 발생할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 다른 약제학적 활성제(들)의 양 및 상대적인 투여 시기는 원하는 조합의 치료 효과를 달성하기 위해 선택될 것이다. 본 발명의 화합물 및 이의 염, 용매화물, 또는 기타 약제학적으로 허용 가능한 유도체를 다른 치료제와 조합하여 투여하는 것은 하기를 동시에 투여함으로써 조합될 수 있다; (1) 두 화합물 모두를 포함하는 단일 약제학적 조성물; 또는 (2) 화합물 중 하나를 각기 포함하는 별개의 약제학적 조성물.
조합 요법의 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 투여는 코로나바이러스 감염의 예방적 치료를 필요로 하는 개체에서 코로나바이러스 감염의 예방적 치료에서 유사한 결과를 달성하는데 필요한 적어도 하나의 추가 치료제 단독의 투여에 비하여 더 낮은 용량 또는 빈도로 추가 치료제의 투여를 허용한다.
본 발명에 포함되는 화합물은 약제로서 사용하기에 적합한 안정성이 있는 것으로 이해되어야 한다.
정의
하기에 본 발명을 기술하기 위해 사용된 다양한 용어의 정의가 열거된다. 이들 정의는 구체적인 경우에 개별적으로 또는 더 큰 군의 일부로서 달리 제한되지 않는 한 본 명세서 및 청구항 전체에서 사용되는 바의 용어에 적용된다.
본원에서 사용된 바의 용어 "아릴"은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 및 인데닐을 포함하는 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 모노- 또는 폴리시클릭 카르보시클릭 고리계를 지칭한다. 폴리시클릭 아릴은 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 폴리시클릭 고리계이다. 폴리시클릭 아릴은 융합된 고리, 공유 결합된 고리 또는 이의 조합을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바의 용어 "헤테로아릴"은 S, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 고리 원자를 갖고; 나머지 고리 원자는 탄소이며, 여기서 고리 내에 함유된 임의의 N 또는 S는 임의로 산화될 수 있는 모노- 또는 폴리시클릭 방향족 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴녹살리닐을 포함한다. 폴리시클릭 헤테로아릴은 융합된 고리, 공유 결합된 고리 또는 이의 조합을 포함할 수 있다.
본 발명에 따르면, 방향족 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 바의 용어 "알킬"은 포화, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. "C1-C4 알킬", "C1-C6 알킬", "C1-C8 알킬", "C2-C12 알킬", "C2-C4 알킬", 또는 "C3-C6 알킬"은 1 내지 4개, 1 내지 6개, 1 내지 8개, 1 내지 12개, 2 내지 4개 및 3 내지 6개의 탄소 원자를 각각 함유하는 알킬기를 지칭한다. C1-C8 알킬 라디칼의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, n-헥실, 헵틸 및 옥틸 라디칼을 포함한다.
본원에서 사용된 바의 용어 "알케닐"은 단일 수소 원자의 제거에 의해 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. "C2-C8 알케닐", "C2-C12 알케닐", "C2-C4 알케닐", "C3-C4 알케닐", 또는 "C3-C6 알케닐"은 2 내지 8개, 2 내지 12개, 2 내지 4개, 3 내지 4개 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 각각 함유하는 알케닐기를 지칭한다. 알케닐기는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 2-메틸-2-부텐-2-일, 헵테닐, 옥테닐, 등을 포함한다.
본원에 사용된 바의 용어 "알키닐"은 단일 수소 원자의 제거에 의해 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. "C2-C8 알키닐", "C2-C12 알키닐", "C2-C4 알키닐", "C3-C4 알키닐", 또는 "C3-C6 알키닐"은 2 내지 8개, 2 내지 12개, 2 내지 4개, 3 내지 4개 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 각각 함유하는 알키닐기를 지칭한다. 대표적인 알키닐기는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 예를 들어, 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 헵티닐, 옥티닐 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바의 용어 "시클로알킬"은 모노시클릭 또는 폴리시클릭 포화 카르보시클릭 고리 또는 융합, 가교 또는 스피로계의 비(bi)- 또는 트리(tri)- 시클릭기를 지칭하며, 탄소 원자는 임의로 옥소 치환될 수 있거나 또는 엑소시클릭 올레핀 이중 결합으로 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 시클로알킬기는 C3-C12 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬 및 C4-C7 시클로알킬을 포함한다. C3-C12 시클로알킬의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로옥틸, 4-메틸렌-시클로헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[3.1.0]헥실, 스피로[2.5]옥틸, 3-메틸렌비시클로[3.2.1]옥틸, 스피로[4.4]노나닐, 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바의 용어 "시클로알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 카르보시클릭 고리 또는 융합, 가교 또는 스피로계의 비- 또는 트리- 시클릭기를 지칭하며, 탄소 원자는 임의로 옥소 치환될 수 있거나 또는 엑소시클릭 올레핀 이중 결합으로 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 시클로알케닐기는 C3-C12 시클로알케닐, C3-C8 시클로알케닐 또는 C5-C7 시클로알케닐기를 포함한다. C3-C12 시클로알케닐의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐, 비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐, 비시클로[3.1.0]헥스-2-에닐, 스피로[2.5]옥트-4-에닐, 스피로[4.4]논-2-에닐, 비시클로[4.2.1]논-3-엔-12-일 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바의 용어 "아릴알킬"은 알킬렌 쇄가 아릴기에 결합된 작용기, 예컨대 -CH2CH2- 페닐을 의미한다. 용어 "치환된 아릴알킬"은 아릴기가 치환된 아릴알킬 작용기를 의미한다. 유사하게, 용어 "헤테로아릴알킬"은 알킬렌 쇄가 헤테로아릴기에 결합된 작용기를 의미한다. 용어 "치환된 헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴기가 치환된 헤테로아릴알킬 작용기를 의미한다.
본원에서 사용된 바의 용어 "알콕시"가 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되면 달리 언급되지 않는 한 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미하며, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 2-프로폭시, 2-프로폭시(이소프로폭시) 및 고차 동족체 및 이성질체이다. 바람직한 알콕시는 (C2-C3)알콕시이다.
본원에 기술된 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릭 및 시클로알케닐 모이어티는 또한 지방족기 또는 지환족기일 수 있는 것으로 이해된다.
"지방족" 기는 탄소 원자, 수소 원자, 할로겐 원자, 산소, 질소 또는 기타 원자의 임의의 조합으로 구성된 비방향족 모이어티이며, 임의로 하나 이상의 불포화 단위, 예컨대 이중 및/또는 삼중 결합을 함유한다. 지방족기의 예는 알킬, 알케닐, 알키닐, O, OH, NH, NH2, C(O), S(O)2, C(O)O, C(O)NH, OC(O)O, OC(O)NH, OC(O)NH2, S(O)2NH, S(O)2NH2, NHC(O)NH2, NHC(O)C(O)NH, NHS(O)2NH, NHS(O)2NH2, C(O)NHS(O)2, C(O)NHS(O)2NH 또는 C(O)NHS(O)2NH2, 등과 같은 작용기, 하나 이상의 작용기를 포함하는 기, (임의로 치환된)비 방향족 탄화수소, 및 (임의로 치환된)비 방향족 탄화수소의 하나 이상의 탄소가 작용기에 의하여 대체된 기이다. 지방족 기의 탄소원자는 임의로 옥소 치환될 수 있다. 지방족 기는 직쇄, 분지쇄, 시클릭 또는 이의 조합일 수 있으며, 바람직하게는 약 1 내지 약 24개의 탄소 원자, 더 전형적으로는 약 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유한다. 지방족 탄화수소 기 이외에, 본원에서 사용된 바의 지방족기는 예를 들어 알콕시알킬, 폴리알콕시알킬, 예컨대 폴리알킬렌 글리콜, 폴리아민, 및 폴리이민을 명백하게 포함한다. 지방족기는 임의로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로알킬"은 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 비 방향족 고리 또는 융합, 가교 또는 스피로 계의 비- 또는 트리-시클릭기를 지칭하며, 여기서 (i) 각각의 고리 계는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하며, (ii) 각각의 고리 계는 포화 또는 불포화될 수 있고, (iii) 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있으며, (iv) 질소 헤테로원자는 임의로 4 차화될 수 있고, (v) 임의의 상기 고리는 방향족 고리에 융합될 수 있으며, (vi) 나머지 고리 원자는 임의로 옥소 치환될 수 있거나 또는 엑소시클릭 올레핀 이중 결합으로 임의로 치환될 수 있는 탄소 원자이다. 대표적인 헤테로시클로알킬기는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 1,3-디옥솔란, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 퀴녹살리닐, 피리다지노닐, 2-아자비시클로[2.2.1]-헵틸, 8-아자비시클로[3.2.1]옥틸, 5-아자스피로[2.5]옥틸, 2-옥사-7-아자스피로[4.4]노나닐, 7-옥소옥세판-4-일 및 테트라히드로푸릴을 포함한다. 이러한 헤테로시클릭기는 더 치환될 수 있다. 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 기는 (가능한 경우) C-결합 또는 N-결합될 수 있다.
본원에 기술된 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 지환족, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 지방족 모이어티 등은 또한 동일하거나 상이한 원자(들)일 수 있는 2개 이상의 기 또는 치환기를 연결하는 결합으로서 사용되는 경우 2가 또는 다가 기일 수 있는 것으로 이해된다. 당업자라면 누구나 이것이 발생하는 맥락으로부터 이러한 임의의 기의 원자가를 용이하게 결정할 수 있다.
용어 "치환된"은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, C1-C12-알킬; C2-C12-알케닐, C2-C12-알키닐, -C3-C12-시클로알킬, 보호된 히드록시, -NO2, -N3, -CN, -NH2, 보호된 아미노, 옥소, 티옥소, -NH-C1-C12-알킬, -NH-C2-C8-알케닐, -NH-C2-C8-알키닐, -NH-C3-C12-시클로알킬, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, -NH-헤테로시클로알킬, -디알킬아미노, -디아릴아미노, -디헤테로아릴아미노, -O-C1-C12-알킬, -O-C2-C8-알케닐, -O-C2-C8-알키닐, -O-C3-C12-시클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로시클로알킬, -C(O)-C1-C12-알킬, -C(O)-C2-C8-알케닐, -C(O)-C2-C8-알키닐, -C(O)-C3-C12-시클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로시클로알킬, -CONH2, -CONH-C1-C12-알킬, -CONH-C2-C8-알케닐, -CONH-C2-C8-알키닐, -CONH-C3-C12-시클로알킬, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴, -CONH-헤테로시클로알킬, -OCO2-C1-C12-알킬, -OCO2-C2-C8-알케닐, -OCO2-C2-C8-알키닐, -OCO2-C3-C12-시클로알킬, -OCO2-아릴, -OCO2-헤테로아릴, -OCO2-헤테로시클로알킬, -CO2-C1-C12 알킬, -CO2-C2-C8 알케닐, -CO2-C2-C8 알키닐, CO2-C3-C12-시클로알킬, -CO2-아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-헤테로시클로알킬, -OCONH2, -OCONH-C1-C12-알킬, -OCONH-C2-C8-알케닐, -OCONH-C2-C8-알키닐, -OCONH-C3-C12-시클로알킬, -OCONH-아릴, -OCONH-헤테로아릴, -OCONH-헤테로시클로-알킬, -NHC(O)H, -NHC(O)-C1-C12-알킬, -NHC(O)-C2-C8-알케닐, -NHC(O)-C2-C8-알키닐, -NHC(O)-C3-C12-시클로알킬, -NHC(O)-아릴, -NHC(O)-헤테로아릴, -NHC(O)-헤테로시클로-알킬, -NHCO2-C1-C12-알킬, -NHCO2-C2-C8-알케닐, -NHCO2-C2-C8-알키닐, -NHCO2-C3-C12-시클로알킬, -NHCO2-아릴, -NHCO2-헤테로아릴, -NHCO2-헤테로시클로알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-C1-C12-알킬, -NHC(O)NH-C2-C8-알케닐, -NHC(O)NH-C2-C8-알키닐, -NHC(O)NH-C3-C12-시클로알킬, -NHC(O)NH-아릴, -NHC(O)NH-헤테로아릴, -NHC(O)NH-헤테로시클로알킬, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-C1-C12-알킬, -NHC(S)NH-C2-C8-알케닐, -NHC(S)NH-C2-C8-알키닐, -NHC(S)NH-C3-C12-시클로알킬, -NHC(S)NH-아릴, -NHC(S)NH-헤테로아릴, -NHC(S)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-C1-C12-알킬, -NHC(NH)NH-C2-C8-알케닐, -NHC(NH)NH-C2-C8-알키닐, -NHC(NH)NH-C3-C12-시클로알킬, -NHC(NH)NH-아릴, -NHC(NH)NH-헤테로아릴, -NHC(NH)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(NH)-C1-C12-알킬, -NHC(NH)-C2-C8-알케닐, -NHC(NH)-C2-C8-알키닐, -NHC(NH)-C3-C12-시클로알킬, -NHC(NH)-아릴, -NHC(NH)-헤테로아릴, -NHC(NH)-헤테로시클로알킬, -C(NH)NH-C1-C12-알킬, -C(NH)NH-C2-C8-알케닐, -C(NH)NH-C2-C8-알키닐, -C(NH)NH-C3-C12-시클로알킬, -C(NH)NH-아릴, -C(NH)NH-헤테로아릴, -C(NH)NH-헤테로시클로알킬, -S(O)-C1-C12-알킬, -S(O)-C2-C8-알케닐, -S(O)-C2-C8-알키닐, -S(O)-C3-C12-시클로알킬, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)-헤테로시클로알킬, -SO2NH2, -SO2NH-C1-C12-알킬, -SO2NH-C2-C8-알케닐, -SO2NH-C2-C8-알키닐, -SO2NH-C3-C12-시클로알킬, -SO2NH-아릴, -SO2NH-헤테로아릴, -SO2NH-헤테로시클로알킬, -NHSO2-C1-C12-알킬, -NHSO2-C2-C8-알케닐, -NHSO2-C2-C8-알키닐, -NHSO2-C3-C12-시클로알킬, -NHSO2-아릴, -NHSO2-헤테로아릴, -NHSO2-헤테로시클로알킬, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -아릴, -아릴알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴알킬, -헤테로시클로알킬, -C3-C12-시클로알킬, 폴리알콕시알킬, 폴리알콕시, -메톡시메톡시, -메톡시에톡시, -SH, -S-C1-C12-알킬, -S-C2-C8-알케닐, -S-C2-C8-알키닐, -S-C3-C12-시클로알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-헤테로시클로알킬, 또는 메틸티오-메틸을 포함하는 치환기로 1, 2, 또는 3개 이상의 수소 원자의 독립적인 대체에 의한 치환을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 치환기는 할로, 바람직하게는 Cl 및 F; C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸 및 에틸; 할로-C1-C4-알킬, 예컨대 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 및 트리플루오로메틸; C2-C4-알케닐; 할로-C2-C4-알케닐; C3-C6-시클로알킬, 예컨대 시클로프로필; C1-C4-알콕시, 예컨대 메톡시 및 에톡시; 할로- C1-C4-알콕시, 예컨대 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 및 트리플루오로메톡시, -CN; -OH; NH2; C1-C4-알킬아미노; 디(C1-C4-알킬)아미노; 및 NO2로부터 독립적으로 선택된다. 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 등은 더 치환될 수 있음이 이해된다. 일부 경우에, 치환된 모이어티에서 각각의 치환기는 추가로 하나 이상의 기로 임의로 치환되며, 각각의 기는 C1-C4-알킬; -CF3, -OCH3, -OCF3, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NO2, -CN, 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, 치환된 알킬기는 하나 이상의 할로겐 원자, 더 바람직하게는 하나 이상의 불소 또는 염소 원자로 치환된다.
본원에서 사용된 바의, 단독으로 또는 또 다른 치환기의 일부로서 용어 "할로" 또는 할로겐"은 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 지칭한다.
본원에서 사용된 바의 용어 "임의로 치환된"은 언급된 기가 치환되거나 비 치환될 수 있음을 의미한다. 한 실시양태에서, 언급된 기는 0개의 치환기로 임의로 치환된다, 즉 언급된 기는 비치환된다. 또 다른 실시양태에서, 언급된 기는 본원에 기술된 기로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가 기(들)로 임의로 치환된다.
용어 "수소"는 수소 및 중수소를 포함한다. 또한, 원자의 언급은 생성된 화합물이 약제학적으로 허용 가능한 한 그 원자의 기타 동위원소를 포함한다.
본원에서 사용된 바의 용어 "히드록시 활성화기"는 합성 절차 동안 예컨대 치환 또는 제거 반응에서 이탈하도록 히드록실 기를 활성화시키는 당업계에 공지된 불안정한 화학 모이어티를 지칭한다. 히드록실 활성화 기의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, p-니트로벤조에이트, 포스포네이트 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바의 용어 "활성화된 히드록실"은 예를 들어 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, p-니트로벤조에이트, 포스포네이트기를 포함하는 상기 정의된 바의 히드록실 활성화 기로 활성화된 히드록시기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바의 용어 "히드록시 보호기"는 합성 절차 동안 원치않는 반응에 대하여 히드록실기를 보호하는 당업계에 공지된 불안정한 화학 모이어티를 지칭한다. 상기 합성 절차(들) 후, 본원에 기술된 바의 히드록시 보호기는 선택적으로 제거될 수 있다. 당업계에 공지된 바의 히드록시 보호기는 일반적으로 문헌[T.H. Greene and P.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)]에 기술되어 있다. 히드록실 보호기의 예는 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, tert-부톡시-카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 디페닐메톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 아세틸, 포르밀, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 펜옥시아세틸, 벤조일, 메틸, t-부틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴 에틸, 알릴, 벤질, 트리페닐-메틸(트리틸), 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 벤질옥시메틸, 2-(트리메틸실릴)-에톡시메틸, 메탄술포닐, 트리메틸실릴, 트리이소프로필실릴, 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바의 용어 "보호된 히드록시"는 예를 들어 벤조일, 아세틸, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 메톡시메틸기를 포함하는 상기 정의된 바의 히드록시 보호기로 보호된 히드록시기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바의 용어 "히드록시 프로드러그 기"는 히드록시기를 커버 또는 차폐시켜 일시적인 방식으로 모 약물의 물리화학적, 및 이에 따른 생물학적 성질을 변화시키는 당업계에 공지된 프로모이어티 기를 지칭한다. 상기 합성 절차(들) 후, 본원에 기술된 바의 히드록시 프로드러그 기는 생체 내에서 히드록시기로 다시 복귀될 수 있어야 한다. 당업계에 공지된 바의 히드록시 프로드러그 기는 일반적으로 문헌[Kenneth B. Sloan, Prodrugs , Topical and Ocular Drug Delivery,(Drugs and the Pharmaceutical Sciences; Volume 53), Marcel Dekker, Inc., New York (1992)]에 기술되어 있다.
본원에서 사용된 바의 용어 "아미노 보호기"는 합성 절차 동안 원치않는 반응에 대하여 아미노기를 보호하는 당업계에 공지된 불안정한 화학 모이어티를 지칭한다. 상기 합성 절차(들) 후, 본원에 기술된 바의 아미노 보호기는 선택적으로 제거될 수 있다. 당업계에 공지된 바의 아미노 보호기는 일반적으로 문헌[T.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)]에 기술되어 있다. 아미노 보호기의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 메톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 12-플루오레닐-메톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바의 용어 "보호된 아미노"는 상기 정의된 바의 아미노 보호기로 보호된 아미노기를 지칭한다.
용어 "이탈기"는 치환 반응, 예컨대 친핵성 치환 반응에서 또 다른 작용기 또는 원자에 의하여 대체될 수 있는 작용기 또는 원자를 의미한다. 예를 들면, 대표적인 이탈기는 클로로, 브로모 및 요오도 기; 술폰산 에스테르기, 예컨대 메실레이트, 토실레이트, 브로실레이트, 노실레이트 등; 및 아실옥시기, 예컨대 아세톡시, 트리플루오로아세톡시 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바의 용어 "비양성자성 용매(aprotic solvent)"는 양성자 활성에 대하여 비교적 불활성인, 즉 양성자 공여체로서 작용하지 않는 용매를 지칭한다. 예로는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 예를 들어 헥산 및 톨루엔과 같은 탄화수소, 예를 들어 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 클로로포름 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 예를들어 테트라히드로푸란 및 N-메틸피롤리디논과 같은 헤테로시클릭 화합물, 및 디에틸 에테르, 비스-메톡시메틸 에테르와 같은 에테르를 포함한다. 이러한 화합물은 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 개별 용매 또는 이의 혼합물은 예를 들어 시약의 용해도, 시약의 반응성 및 바람직한 온도 범위와 같은 요인에 의존하여 특정 화합물 및 반응 조건에 대하여 바람직할 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 비양성자성 용매의 추가의 논의는 유기 화학 교재 또는 전문 논문, 예를 들어 문헌 [Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986]에서 찾아볼 수 있다.
본원에서 사용된 바의 용어 "양성자성 용매"는 양성자를 제공하는 경향이 있는 용매, 예컨대 알코올, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, t-부탄올 등을 지칭한다. 이러한 용매는 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 개별 용매 또는 이의 혼합물은 예를 들어 시약의 용해도, 시약의 반응성 및 바람직한 온도 범위와 같은 요인에 의존하여 특정 화합물 및 반응 조건에 대하여 바람직할 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 양성자 생성 용매의 추가 논의는 유기 화학 교재 또는 전문 논문, 예를 들어 문헌 [Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986] 에서 찾아볼 수 있다.
본 발명에 의해 고려되는 치환기 및 변수의 조합은 오직 안정한 화합물의 형성을 초래하는 것들이다. 본원에서 사용된 바의 용어 "안정한"은 제조를 허용하기에 충분한 안정성을 가지며 본원에서 상세하게 설명된 목적(예컨대 대상에게 치료적 또는 예방적 투여)에 대하여 유용한 충분한 시간 동안 화합물의 완전성을 유지하는 화합물을 지칭한다.
합성된 화합물은 반응 혼합물로부터 분리되고, 컬럼 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피, 또는 재결정화와 같은 방법에 의해 더 정제될 수 있다. 당업자에 의하여 이해될 수 있는 바와 같이, 본원의 화학식의 화합물을 합성하는 추가의 방법은 당업자에게 명백할 것이다. 추가로, 다양한 합성 단계는 원하는 화합물을 얻기 위하여 대안적인 차례 또는 순서로 수행될 수 있다. 본원에 기술된 화합물을 합성하는데 유용한 합성 화학 변환 및 보호기 방법론(보호 및 탈보호)은 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed. Wiley-VCH(1999); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); 및 L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)] 및 이의 후속 판에 기술된 것들을 포함한다.
본원에서 사용된 바의 용어 "대상"은 동물을 지칭한다. 바람직하게는, 동물은 포유동물이다. 더 바람직하게는, 포유동물은 인간이다. 대상은 또한 예를 들어 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 기니 피그, 어류, 조류 등을 지칭한다.
본 발명의 화합물은 선택적인 생물학적 성질을 향상시키기 위해 적절한 작용기를 부착시켜 변형될 수 있다. 이러한 변형은 당업계에 공지되어 있으며 주어진 생물학적 계(예컨대, 혈액, 림프계, 중추 신경계)로의 생물학적 침투를 증가시키고, 경구 이용가능성을 증가시키며, 주사에 의한 투여를 허용하도록 용해도를 증가시키며, 대사를 변경시키고 배출 속도를 변경시키는 것을 포함할 수 있다.
본원에 기술된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하며 따라서 거울상이성질체, 부분입체 이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-, 또는 아미노산의 경우 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는 기타 입체이성질체 형태를 야기한다. 본 발명은 이러한 모든 가능한 이성질체뿐만 아니라, 이들의 라세미 및 광학적으로 순수한 형태도 포함하는 것을 의미한다. 광학 이성질체는 상기 기술된 절차에 의하여, 또는 라세미 혼합물을 분할하여 이들 각각의 광학 활성 전구체로부터 제조될 수 있다. 분할은 분할제의 존재하에, 크로마토그래피에 의하여 또는 반복 결정화에 의하여 또는 당업자에게 공지된 이들 기술의 몇몇 조합에 의하여 수행될 수 있다. 분할에 관한 추가의 상세한 설명은 문헌[Jacques, et al., Enantiomers , Racemates, and Resolutions(John Wiley & Sons, 1981)]에서 찾아볼 수 있다. 본원에 기술된 화합물이 올레핀 이중 결합, 기타 불포화, 또는 기하학적 비대칭의 기타 중심을 함유할 때, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 또는 시스- 및 트랜스- 이성질체 둘 모두를 포함하도록 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변 이성질체 형태도 또한 포함되도록 의도된다. 호변 이성질체는 시클릭이거나 또는 시클릭이 아닐 수 있다. 본원에서 나타나는 임의의 탄소-탄소 이중 결합의 배치는 단지 편의상 선택되는 것이며, 본문에서 그렇게 명시되지 않는 한 특정한 배치를 지정하고자 하는 것은 아니며; 따라서 본원에서 트랜스로서 임의로 나타낸 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-헤테로원자 이중 결합은 시스, 트랜스, 또는 임의의 비율의 이들 둘의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 또한 분리 가능할 수 있는 상이한 안정한 배좌 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어 입체 장애 또는 고리 변형 때문에, 비대칭 단일 결합에 대한 제한된 회전으로 인한 비틀림 비대칭은 상이한 배좌 이성질체의 분리를 허용할 수 있다. 본 발명은 이들 화합물의 각각의 배좌 이성질체 및 이의 혼합물을 포함한다.
본원에서 사용되는 바의 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 지나친 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어 S. M. Berge 등은 약제학적으로 허용 가능한 염을 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 66: 2-19 (1977)]에서 상세하게 기술하고 있다. 염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계 내에서, 또는 별도로 유리 염기 작용기를 적합한 유기산과 반응시켜 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산 또는 아세트산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산과 형성되거나 또는 이온 교환과 같은 당업계에서 사용된 기타 방법을 사용하여 형성된 아미노기의 염인 비독성 산부가 염을 포함한다. 기타 약제학적으로 허용 가능한 염은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄-프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로요오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트염 등을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용 가능한 염은 적절할 경우 반대이온, 예컨대 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 술포네이트 및 아릴 술포네이트를 사용하여 형성된 비독성 암모늄, 사차 암모늄, 및 아민 양이온을 포함한다.
본원에서 사용된 바의 용어 "약제학적으로 허용 가능한 에스테르"는 생체 내에서 가수분해되는 에스테르를 지칭하며, 인간 체내에서 용이하게 분해되어 모 화합물 또는 이의 염을 남기는 것을 포함한다. 적합한 에스테르 기는 예를 들어 약제학적으로 허용 가능한 지방족 카르복실산, 특히 알칸산, 알켄산, 시클로알칸산 및 알칸디오익산으로부터 유도된 것을 포함하며, 여기서 각각의 알킬 또는 알케닐 모이어티는 유리하게는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 특정 에스테르의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트를 포함한다.
약제학적 조성물
본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제와 함께 제제화된 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 포함한다.
본원에서 사용된 바의 용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제"는 임의의 유형의 비독성, 불활성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 제제화 보조제를 의미한다. 약제학적으로 허용 가능한 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 당, 예컨대 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스; 전분 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스 및 그의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 에스테르 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 무발열원 수(pyrogen-free water); 등장성 식염수; 링거액; 에틸 알코올, 및 포스페이트 완충 용액뿐 아니라, 기타 무독성의 상용성 윤활제 예컨대 소듐 라우릴 술페이트 및 스테아르산 마그네슘이며, 뿐만 아니라, 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 방부제 및 산화방지제도 또한 배합자의 판단에 따라 조성물 중에 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이에 의해, 국소, 직장, 비측(nasally), 협측(buccally), 질 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여 또는 주사에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 임의의 통상적인 무독성의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 애주번트 또는 비히클을 함유할 수 있다. 일부 경우에, 제제의 pH는 제제화된 화합물 또는 그의 전달 형태의 안정성을 향상시키기 위하여 약제학적으로 허용 가능한 산, 염기 또는 완충제로 조정될 수 있다. 본원에서 사용된 바의 용어 비경구는 피하, 피내(intracutaneous), 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활액내(intrasynovial), 흉골내(intrasternal), 척수강내(intrathecal), 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
경구 투여를 위한 액체 제형은 약제학적으로 허용 가능한 에멀션, 마이크로에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 액체 제형은 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제 예를 들어, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 에멸션화제 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유, 및 참깨유), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 애주번트, 예컨대 습윤제, 에멀션화제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 및 방향제를 포함할 수 있다.
주사 가능한 제제, 예를 들어, 멸균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액은 공지 기술에 따라 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 제제화될 수 있다. 멸균 주사 가능한 제제는 또한 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액으로서, 무 독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 가능한 용액, 현탁액 또는 에멀션일 수 있다. 허용 가능한 비히클 및 용매 중에서 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액을 이용할 수 있다. 또한, 멸균, 고정유는 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 이용된다. 이를 위하여, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 완하성 고정유(bland fixed oil)가 이용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산은 주사제의 제조에 사용된다.
주사 가능한 제제는 예를 들어 세균 보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전 멸균 수 또는 기타 멸균 주사 가능한 매질 중에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입함에 의해 멸균시킬 수 있다.
약물의 효과를 연장시키기 위하여, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직하다. 이는 불량한 수 용해도를 갖는 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액의 사용에 의하여 달성될 수 있다. 약물의 흡수 속도는 그 후 이의 용해 속도에 의존하고, 결국 결정 크기 및 결정질 형태에 의존할 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 약물을 오일 비히클 중에 용해 또는 현탁시켜 달성된다. 주사 가능한 데포 형태는 생분해성 중합체, 예컨대 폴리락티드-폴리글리콜리드 중에 약물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성하여 제조된다. 약물 대 중합체의 비 및 이용된 특정 중합체의 성질에 따라, 약물 방출 속도를 제어할 수 있다. 기타 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사 가능한 제제는 또한 신체 조직과의 상용성이 있는 리포솜 또는 마이크로에멀션 중에 약물을 포획하여 제조된다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 본 발명의 화합물을 주위 온도에서 고체이지만 체온에서는 액체가 되어 직장 또는 질 강 내에서 용융되고 활성 화합물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제 또는 담체 예컨대 코코아버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합하여 제조될 수 있는 좌제가 바람직하다.
경구 투여를 위한 고체 제형은 캡슐, 정제, 환제, 분말, 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 제형에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 : a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 및 규산, b) 결합제, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로오스, 및 아카시아, c)보습제, 예컨대 글리세롤, d) 붕해제, 예컨대 한천(agar-agar), 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨, e) 용해 지연제 예컨대 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예컨대 사차 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예컨대 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예컨대 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트 및 이의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 제형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 락토오스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 또는 경질 충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서도 또한 이용될 수 있다.
정제, 당의정, 캡슐, 환제, 및 과립의 고체 제형은 코팅 및 쉘 예컨대 장용코팅 및 약제학적 조제 분야에서 널리 공지된 기타 코팅을 사용하여 제조될 수 있다. 이는 불투명화제를 임의로 함유할 수 있으며, 또한 활성 성분(들)을 단독으로 방출하거나 또는 우선적으로 장관의 특정 부분에서, 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매(embedding) 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 제형은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건하에서 필요에 따라 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 임의의 요구되는 방부제 또는 완충제와 혼합된다. 안과용 제제, 점이제(ear drop), 안연고, 분말 및 용액도 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려한다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 발명의 활성 화합물 이외에 부형제 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연, 또는 이의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는 본 발명의 화합물 이외에 부형제 예컨대 락토오스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 통상의 추진제 예컨대 클로로플루오로탄화수소를 추가로 함유할 수 있다.
경피 패치는 신체로의 화합물의 제어된 전달을 제공하는 부가적인 이점을 갖는다. 이러한 제형은 화합물을 적절한 매질 중에 용해 또는 분배시켜 제조될 수 있다. 흡수 향상제는 또한 피부를 통한 화합물의 플럭스(flux)를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 그 속도는 속도 제어 멤브레인을 제공하거나 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 분산시켜 제어될 수 있다.
폐 전달의 경우, 본 발명의 치료용 조성물을 제제화하고 환자에게 고체 또는 액체 미립자 형태로 직접 투여에 의해, 예컨대 흡입에 의하여 호흡계로 투여한다. 본 발명을 실시하기 위하여 제조된 활성 화합물의 고체 또는 액체 미립자 형태는 호흡 가능한 크기의 입자; 즉 흡입 시 입 및 후두를 통하여 폐의 기관지 및 폐포로 통과하기에 충분히 작은 크기의 입자를 포함한다. 에어로졸화된 치료제, 특히 에어로졸화된 항생제의 전달은 당업계에 공지되어 있다(예를 들어 미국 특허 제5,767,068호(Van Devanter 등), 미국 특허 제5,508,269호(Smith 등), 및 WO 98/43650(Montgomery)를 참조하며, 이들 모두는 본원에 참조로 포함된다).
조합 및 대체 요법
본 발명의 화합물은 바이러스 질환 또는 연관 병태생리학의 예방 또는 치료에 유용한 하나 이상의 항바이러스 치료제 또는 항염증제와 조합하여 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 그의 염, 용매화물, 또는 기타 이의 약제학적으로 허용 가능한 유도체는 단독으로 또는 다른 항바이러스 또는 항염증 치료제와 조합하여 이용될 수 있다. 본원의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 호흡기 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환의 예방 또는 치료에 유용할 수 있는 하나 이상의 기타 약제와 조합하여 사용될 수 있다, 예를 들어; 항히스타민, 코르티코스테로이드(예컨대, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 시클레소니드, 모메타손 푸로에이트, 트리암시놀론, 플루니솔리드), NSAID, 류코트리엔 조절제(예컨대, 몬테루카스트, 자피르루카스트, 프란루카스트), 트립타아제 억제제, IKK2 억제제, p38 억제제, Syk 억제제, 프로테아제 억제제, 예컨대 엘라스타아제 억제제, 인테그린 길항제(예컨대, 베타-2 인테그린 길항제), 아데노신 A2a 작용제, 나트륨 크로모글리케이트와 같은 매개체 방출 억제제, 5-리폭시게나아제 억제제(zyflo), DP1 길항제, DP2 길항제, PI3K 델타 억제제, ITK 억제제, LP(리소포스파티딕) 억제제 또는 FLAP(5-리폭시게나아제 활성화 단백질) 억제제(예컨대, 나트륨 3-(3-(tert-부틸티오)-1-(4-(6-에톡시피리딘-3-일)벤질)-5-((5-에틸피리딘-2-일)메톡시)-1H-인돌-2-일)-2,2-디메틸프로파노에이트), 기관지 확장제(예컨대, 무스카린 길항제, 베타-2 작용제), 메토트렉세이트, 및 유사 약제; 단클론 항체 요법 예컨대 항 lgE, 항 TNF, 항 IL-5, 항 IL-6, 항 IL-12, 항 IL-1 및 유사 약제; 사이토카인 수용체 요법 예컨대, 에타너셉트 및 유사 약제; 항원 비특이적 면역요법(예컨대, 인터페론 또는 기타 사이토카인/케모카인, 케모카인 수용체 조절제 예컨대 CCR3, CCR4 또는 CXCR2 길항제, 기타 사이토카인/케모카인 작용제 또는 길항제, TLR 작용제 및 유사 약제), https://www.drugs.com/drug-class/anti-infectives. html에 열거된 것들을 포함하는 항생제, 항진균제, 구충제, 항말라리아제, 항원충제(antiprotozoal agent), 항결핵제, 및 항바이러스제를 비롯한 적합한 항감염제. 일반적으로, 조합 요법은 바이러스에 대한 복수의 동시 스트레스를 유도하기 때문에 전형적으로 대체 요법보다 선호된다.
본 발명이 다양한 바람직한 실시양태에 관하여 기술되었지만, 이것으로 제한하고자 하는 것은 아니며, 오히려 당업자는 본 발명의 정신 및 첨부한 청구범위 내에서 변화 및 변형이 이루어질 수 있다는 것을 인식할 것이다.
항바이러스 활성
본 발명의 화합물의 억제량 또는 용량은 약 0.01 mg/Kg 내지 약 500 mg/Kg, 대안적으로 약 1 내지 약 50 mg/Kg 범위일 수 있다. 억제량 또는 용량은 또한 투여 경로뿐만 아니라 기타 제제와의 병용 가능성에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 치료 방법에 따르면, 바이러스 감염은 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 원하는 결과를 달성하기에 필요한 바의 이러한 양 및 이러한 시간 동안 환자에게 투여하여 환자, 예컨대 인간 또는 또 다른 동물에서 치료 또는 예방된다.
본 발명의 화합물의 "치료적 유효량"은 임의의 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 이익/위험 비로 치료되는 대상에게 치료 효과를 부여하는 화합물의 양을 의미한다. 치료 효과는 객관적(즉, 일부 시험 또는 마커에 의하여 측정 가능함) 또는 주관적(즉, 대상이 효과에 대한 암시 또는 느낌을 제공함)일 수 있다. 상기 기술된 화합물의 유효량은 약 0.1 mg/Kg 내지 약 500 mg/Kg, 바람직하게는 약 1 내지 약 50 mg/Kg 범위일 수 있다. 유효 용량은 또한 투여 경로뿐만 아니라 다른 약제와의 병용 가능성에 따라 달라질 것이다. 그러나 본 발명의 화합물 및 조성물의 1일 총 사용량은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 주치의에 의하여 결정될 것으로 이해될 것이다. 임의의 특정 환자에 대한 특정한 치료적 유효 용량은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 이용된 특정한 화합물의 활성; 이용된 특정한 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식습관; 투여 시간, 투여경로, 및 이용된 특정한 화합물의 배출 속도; 치료 기간; 이용된 특정한 화합물과 조합하여 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에서 널리 공지된 유사 요인을 포함하는 다양한 요인에 의존할 것이다.
인간 또는 다른 동물에게 일회 또는 분할된 용량으로 투여되는 본 발명의 화합물의 일일 총 용량은 예를 들어 0.01 내지 50 mg/kg 체중 또는 더 일반적으로 0.1 내지 25 mg/kg 체중의 양일 수 있다. 일회 용량 조성물은 이러한 양을 함유하거나 또는 일일 용량이 되도록 이의 약수로 함유할 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 치료 양생법은 이러한 치료를 필요로하는 환자에게 하루에 약 10 mg 내지 약 1000 mg의 본 발명의 화합물(들)을 일회 또는 다중 용량으로 투여하는 것을 포함한다.
본원에 기술된 본 발명의 화합물은 예를 들어 주사, 정맥내, 동맥내, 진피(subdermally), 복강내, 근육내, 또는 피하; 또는 경구, 협측, 비측, 경점막, 국소, 안과용 제제로, 또는 흡입에 의하여, 약 0.1 내지 약 500 mg/kg 체중의 투여량 범위, 대안적으로 1 mg 내지 1000 mg/용량의 투여량으로, 4 내지 120 시간마다,또는 특정 약물의 요건에 따라 투여될 수 있다. 본원의 방법은 원하는 또는 명시된 효과를 달성하기 위하여 유효량의 화합물 또는 화합물 조성물의 투여를 고려한다. 전형적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 하루에 약 1 내지 약 6회 또는 대안적으로 연속 주입으로서 투여될 것이다. 이러한 투여는 만성 또는 급성 요법으로서 사용될 수 있다. 단일 제형을 제조하기 위해 약제학적 부형제 또는 담체와 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 투여의 특정한 방식에 따라 달라질 것이다. 전형적인 제제는 약 5 % 내지 약 95 %의 활성 화합물(w/w)을 함유할 것이다. 대안적으로, 이러한 제제는 약 20 % 내지 약 80 %의 활성 화합물을 함유할 수 있다.
상기 언급된 것보다 더 낮거나 더 높은 용량이 필요할 수 있다. 임의의 특정한 환자에 대한 특정한 투여량 및 치료 양생법은 이용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식습관, 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합, 질환, 상태 또는 증상의 중증도 및 경과, 질환, 상태 또는 증상에 대한 환자의 성향, 및 치료하는 의사의 판단을 포함하는 다양한 요인에 의존할 것이다.
환자의 상태가 개선되면, 본 발명의 화합물, 조성물 또는 조합의 유지 용량을 필요한 경우 투여할 수 있다. 후속하여, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 둘 모두는 증상이 원하는 수준으로 완화될 때 개선된 상태를 유지하는 수준으로 증상의 기능으로서 감소시킬 수 있다. 그러나 환자는 질환 증상의 임의의 재발시 장기적인 기준으로 간헐적 치료를 필요로할 수 있다.
본 발명의 조성물이 본원에서 기술된 화학식의 화합물 및 하나 이상의 추가적인 치료제 또는 예방제의 조합을 포함하는 경우, 상기 화합물 및 추가적인 약제 둘 모두는 단일요법 양생법으로 일반적으로 투여되는 투여량의 약 1 내지 100%, 및 더 바람직하게는 약 5 내지 95%의 투여량 수준으로 존재하여야 한다. 추가적인 약제는 다중 용량 양생법의 일부로서 본 발명의 화합물과 별도로 투여될 수 있다. 대안적으로, 이러한 약제는 단일 조성물 중에 본 발명의 화합물과 함께 혼합된 단일 제형의 일부일 수 있다.
"추가적인 치료제 또는 예방제"는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 면역 요법(예컨대, 인터페론), 치료 백신, 항섬유화제, 항염증제 예컨대 코르티코스테로이드 또는 NSAID, 기관지확장제 예컨대 베타-2 아드레날린 작용제 및 크산틴(예컨대, 테오필린), 점액용해제, 항무스카린제, 항류코트리엔, 세포 부착 억제제(예컨대 ICAM 길항제), 항산화제(예컨대, N-아세틸시스테인), 사이토카인 작용제, 사이토카인 길항제, 폐 계면활성제 및/또는 항미생물제 및 항바이러스제(예컨대, 리바비린 및 아만티딘)를 포함한다. 본 발명에 따른 조성물은 또한 유전자 대체 요법과 조합하여 사용될 수 있다.
약어
도식 및 실시예의 기술에 사용될 수 있는 약어는 하기와 같다: Ac: 아세틸; AcOH: 아세트산; Boc2O: 디-tert-부틸-디카르보네이트; Boc: t-부톡시카르보닐; Bz: 벤조일; Bn: 벤질; t-BuOK: 포타슘 tert-부톡시드; 염수: 물 중의 염화나트륨 용액; CDI: 카르보닐디이미다졸; DCM 또는 CH2Cl2: 디클로로메탄; CH3: 메틸; CH3CN: 아세토니트릴; Cs2CO3: 탄산세슘; CuCl: 염화구리(I); CuI: 요오드화구리(I); dba: 디벤질리덴 아세톤; DBU: 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-운데크-7-엔; DEAD: 디에틸아조디카르복실레이트; DIAD: 디이소프로필 아조디카르복실레이트; DIPEA 또는 (i-Pr)2EtN: N,N,-디이소프로필에틸 아민; DMP 또는 데스-마틴 퍼요오디난(Dess-Martin periodinane): 1,1,2-트리스(아세틸옥시)-1,2-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3-(1H)-온; DMAP: 4-디메틸아미노피리딘; DME: 1,2-디메톡시에탄; DMF: N,N-디메틸포름아미드; DMSO: 디메틸 술폭시드; EtOAc: 에틸 아세테이트; EtOH: 에탄올; Et2O: 디에틸 에테르; HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-2-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; HCl: 염화수소; K2CO3 탄산칼륨; n-BuLi: n-부틸 리튬; DDQ: 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논; LDA: 리튬 디이소프로필아미드; LiTMP: 리튬 2,2,6,6-테트라메틸-피페리디네이트; MeOH: 메탄올; Mg: 마그네슘; MOM: 메톡시메틸; Ms: 메실 또는 -SO2-CH3; NaHMDS: 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드; NaCl: 염화나트륨; NaH: 수소화나트륨; NaHCO3: 중탄산나트륨 또는 탄산 수소 나트륨; Na2CO3: 탄산나트륨; NaOH: 수산화나트륨; Na2SO4: 황산나트륨; NaHSO3: 중아황산 나트륨 또는 아황산 수소 나트륨; Na2S2O3: 티오황산나트륨; NH2NH2:히드라진; NH4Cl: 염화암모늄; Ni: 니켈; OH: 히드록실; OsO4: 사산화오스뮴; OTf: 트리플레이트; PPA: 폴리인산; PTSA: p-톨루엔술폰산; PPTS: 피리디늄 p-톨루엔술포네이트; TBAF: 테트라부틸암모늄 플루오라이드; TEA 또는 Et3N: 트리에틸아민; TES: 트리에틸실릴; TESCl: 트리에틸실릴 클로라이드; TESOTf: 트리에틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트; TFA: 트리플루오로아세트산; THF: 테트라히드로푸란; TMEDA: N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌-디아민; TPP 또는 PPh3: 트리페닐-포스핀; Tos 또는 Ts: 토실 또는 -SO2-C6H4CH3; Ts2O: 톨릴술폰산 무수물 또는 토실 무수물; TsOH: p-톨릴술폰산; Pd: 팔라듐; Ph: 페닐; Pd2(dba)3: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0); Pd(PPh3)4: 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0); PdCl2(PPh3)2: trans-디클로로비스-(트리페닐포스핀)팔라듐(II); Pt: 백금; Rh: 로듐; rt: 실온; Ru: 루테늄; TBS: tert-부틸 디메틸실릴; TMS: 트리메틸실릴; 또는 TMSCl: 트리메틸실릴 클로라이드.
합성 방법
본 발명의 화합물 및 방법은 본 발명의 화합물이 제조될 수 있는 방법을 예시하는 하기 합성 도식과 관련하여 더 잘 이해될 것이다. 이들 도식은 예시적인 목적이며 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다. 등가의, 유사한, 또는 적합한 용매, 시약 또는 반응 조건은 합성 방법의 일반적인 범위로부터 벗어남이 없이 본원에 기술된 특정한 용매, 시약, 또는 반응 조건으로 대체될 수 있다.
도식 1:
Figure pct00026
도식 1에 예시된 화합물 예컨대 4(Q 및 n2는 이전에 정의된 바와 같고; R은 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭으로 정의되며; J는 아미노 보호기로 정의된다)는 본원에 예시된 합성 방법에 따라, 또는 당업자에게 공지된 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다. 중간체 1(R1은 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭으로 정의된다)은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 LDA, LiHMDS 또는 LiTMP를 포함하는 염기([염기]로 표시됨)에 의해 전형적으로 매개되는 니트릴 2(X는 할로겐, OMs, OAc, OTf, OTs 또는 OTf로 정의된다)와의 탄소-탄소 결합 형성 반응에서 반응할 수 있다. 중간체 3은 환원([환원]으로 표시됨)될 수 있으며, 이것으로 제한되는 것은 아니지만 LiBH4 또는 NaBH4를 포함하는 환원제에 의해 전형적으로 매개되어 락탐 4를 생성할 수 있다.
도식 2:
Figure pct00027
도식 2에 예시된 화합물 예컨대 3(Q 및 n2는 이전에 정의된 바와 같다)은 본원에서 예시된 합성 방법에 따라, 또는 당업자에게 공지된 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다. 에스테르 1(R은 임의로 치환된 아릴 또는 알킬로 정의되며; J는 질소 기재 보호기로 정의된다)은 암모니아와 반응하여 중간체 아미드를 생성할 수 있으며, 이는 그 후 이것으로 제한되는 것은 아니지만 Pd(CO2CF3)2 또는 TFAA를 포함하는 시약에 의해 매개되는 [탈수]로 표시되는 탈수 반응을 거쳐 니트릴 2를 생성할 수 있다. 이는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 TFA, HCl, 팔라듐, 또는 백금을 포함하는 시약에 의해 매개되는 [탈보호]로 표시되는 탈보호 반응을 거쳐 1차 아민 3을 생성할 수 있다.
도식 3
Figure pct00028
도식 3에 예시된 화합물 예컨대 3(n1은 0, 1, 2. 또는 3이고; n1이 1, 2, 또는 3인 경우, R은 R24이다. Q, n2, R, R24, 및 A는 이전에 정의된 바와 같다.)은 본원에 예시된 합성 방법에 따라, 또는 당업자에게 공지된 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 산 1은 아민 2와 이것으로 제한되는 것은 아니지만 HATU, EDC, 또는 옥살릴 클로라이드를 포함하는 시약에 의해 전형적으로 매개되는 커플링 단계([커플링]으로 표시됨)에서 반응하여 아미드 3을 생성할 수 있다.
도식 4
Figure pct00029
도식 4에 예시된 화합물 예컨대 4(n1은 0, 1, 2 또는 3이고; n1이 1, 2 또는 3인 경우, R은 R24이다. A, R, 및 R24는 이전에 정의된 바와 같다.)는 본원에 예시된 합성 방법에 따라, 또는 당업자에게 공지된 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다. 산 1은 아민 2(R1은 H, 또는 임의로 치환된 아릴 또는 알킬로 정의된다)와 이것으로 제한되는 것은 아니지만 HATU, EDC, 옥살릴 클로라이드, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 또는 트리에틸아민을 포함하는 시약(또는 시약 혼합물)에 의해 전형적으로 매개되는 커플링 단계([커플링]으로 표시됨)에서 반응하여 아미드 3을 생성할 수 있다. 이는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 NaOH, TFA, 또는 Me3SnOH를 포함하는 시약에 의해 전형적으로 매개되는 가수분해 반응([가수분해]로 표시됨)에서 반응하여 4를 생성할 수 있다.
이것으로 제한되는 것은 아니지만 초록, 기사, 저널, 간행물, 교재, 논문, 인터넷 웹 사이트, 데이터베이스, 특허, 및 특허 공보를 포함하는 인쇄물, 전자, 컴퓨터 판독 가능한 저장 매체 또는 기타 형태에 관계없이 본원에서 인용된 모든 참조 문헌은 명백하게 그의 전체가 참조로 포함된다.
개시된 실시양태에 대한 다양한 변경 및 변형은 당업자에게 명백할 것이며, 본 발명의 화학 구조, 치환기, 유도체, 제제 및/또는 방법과 관련된 것들을 포함 하나 이에 제한되지 않는 이러한 변경 및 변형은 본 발명의 정신 및 첨부된 청구 범위에서 벗어남이 없이 이루어질 것이다.
본 발명이 다양한 바람직한 실시양태에 관하여 기술되기는 하였으나, 이것으로 제한하고자 하는 것은 아니며, 오히려 당업자는 그러한 변화 및 변형이 본 발명의 정신 및 첨부된 청구 범위 내에서 이루어질 수 있음을 인식할 것이다.
실시예
본 발명의 화합물 및 방법은 하기 실시예와 관련하여 더 잘 이해될 것이며, 이는 단지 예시하고자 하는 것이고 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 출발 물질은 시판 공급업체로부터 입수할 수 있거나 또는 당업자에게 널리 공지된 방법으로 제조하였다.
일반 조건:
질량 스펙트럼은 전기분무 이온화를 사용하여 LC-MS 시스템에서 실행하였다. 이들은 애질런트(Agilent) 6120 쿼드러폴(Quadrupole) 검출기를 갖춘 애질런트 1290 인피니티(Infinity) II 시스템이었다. 스펙트럼은 ZORBAX 이클립스(Eclipse) XDB-C18 컬럼(4.6 x 30 mm, 1.8 마이크론)을 사용하여 얻었다. 스펙트럼은 물 중의 0.1% 포름산(A) 및 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산(B)의 이동상을 사용하여 298K에서 얻었다. 스펙트럼은 하기의 용매 구배로 얻었다: 0-1.5 min에서 5% (B), 1.5-4.5 min에서 5-95% (B), 및 4.5-6 min에서 95% (B). 용매 유속은 1.2 mL/min이었다. 화합물은 210 nm 및 254 nm 파장에서 검출되었다. [M+H]+는 단일 동위원소 분자량을 지칭한다.
NMR 스펙트럼은 브루커(Bruker) 400 MHz 분광계에서 실행하였다. 스펙트럼은 298K에서 측정하였으며 용매 피이크를 사용하여 참조하였다. 1H NMR에 대한 화학적 이동은 ppm(parts per million)으로 보고된다.
화합물은 길슨(Gilson) GX-281 자동 액체 처리 시스템을 사용하여 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RPHPLC: reverse-phase high-performance liquid chromatography)를 통해 정제하였다. 화합물은 달리 명시되지 않는 한 페노메넥스 키네텍스(Phenomenex Kinetex) EVO C18 컬럼(250 x 21.2 mm, 5 마이크론)에서 정제하였다. 화합물은 달리 명시되지 않는 한 0 %와 100 % 사이의 구배 용리 (B)를 사용하는 물 (A) 및 아세토니트릴 (B)의 이동상을 사용하여 298K에서 정제하였다. 용매 유속은 20 mL/min이었고 화합물은 254 nm 파장에서 검출하였다.
대안적으로, 화합물은 텔레다인 ISCO 콤비플래쉬(Teledyne ISCO Combiflash) 정제 시스템을 사용하여 정상 액체크로마토그래피(NPLC: normal-phase liquid chromatography)를 통해 정제하였다. 화합물은 REDISEP 실리카 겔 카트리지에서 정제하였다. 화합물은 298K에서 정제하였고 254 nm 파장에서 검출하였다.
실시예 1: N-((S)-1-(((S)-1-시아노-2-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)에틸)아미노)-4,4-디메틸-1-옥소펜탄-2-일)-4-메톡시-1H-인돌-2-카르복사미드의 합성.
Figure pct00030
단계 1: 350 mL 밀봉 튜브에 MeOH(250mL, 7mol/L) 중의 NH3(g)내의 메틸 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(3S)-2-옥소피롤리딘-3-일]프로파노에이트(25.00 g, 87.312 mmol, 1.00 equiv) 용액을 넣었다. 생성된 용액을 70℃에서 16h 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼(DCM/MeOH=1:0-10:1)으로 정제하였다. 이로써 15 g(63.32%)의 tert-부틸 N-[(1S)-1-카르바모일-2-[(3S)-2-옥소피롤리딘-3-일]에틸]카르바메이트를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 불활성 질소 분위기로 퍼징되고 유지된 3L 4구 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 N-[(1S)-1-카르바모일-2-[(3S)-2-옥소피롤리딘-3-일]에틸]카르바메이트(150.00 g, 552.859 mmol, 1.00 equiv), ACN(900 mL) 중의 디클로로아세토니트릴(607.81 g, 5528.590 mmol, 10.00 equiv) 및 물(900 mL)을 넣었다. 이어서 실온에서 Pd(CO2CF3)2(11.03 g, 33.172 mmol, 0.06 equiv)를 이것에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM(3 x 600mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(1 x 1 L)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(2:1)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 조합된 생성물 분획을 농축한 다음 잔류물을 DCM 하에 분쇄하고 생성된 고체를 단리하며 진공 하에 건조시켰다. 이로써 (51 g, 36.42%)의 tert-부틸 ((S)-1-시아노-2-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)에틸)카르바메이트를 백색 고체로서 수득하였다. ESI MS m/z = 254.1 [M+H]+. 1HNMR(CDCl3) δ 6.30(s, 1H), 5.90(s, 1H), 4.77 - 4.59(m, 1H), 3.48 - 3.31(m, 2H), 2.49(dddd, J = 23.7, 11.8, 7.3, 2.7 Hz, 2H), 2.38 - 2.23(m, 1H), 2.02 - 1.79(m, 2H), 1.48(s, 9H).
단계 3: 트리플루오로아세트산(790 μL)을 tert-부틸 ((S)-1-시아노-2-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)에틸)카르바메이트(20 mg, 0.079 mmol) 및 DCM(0.790 mL)의 용액에 22℃에서 첨가하였다. 15 min 후, 생성된 용액을 진공에서 직접 농축하였다. 잔류물을 메탄올(2 mL)에 재용해시키고, 진공에서 농축한 다음, 에틸 아세테이트(2 mL)에 재용해시키고, 한번 더 농축하였다. 조 (S)-2-아미노-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 추가의 정제 없이 사용하였다. 1HNMR(DMSO-d6) δ 8.94(bs, 2H), 4.80(dd, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 3.24 - 3.16(m, 2H), 2.50(m, 1H), 2.30(dddd, J = 12.1, 8.8, 5.6, 3.4 Hz, 1H), 2.15(ddd, J = 14.5, 8.1, 6.6 Hz, 1H), 1.97 - 1.91(m, 1H), 1.74(ddt, J = 12.5, 10.5, 9.0 Hz, 1H).
단계 4: THF(3.6 mL) 중의 4-메톡시-1H-인돌-2-카르보닐 클로라이드(200 mg, 0.954 mmol)의 현탁액을 22℃에서 (S)-2-아미노-4,4-디메틸펜탄산(218 mg, 1.5 mmol), 탄산칼륨(130 mg, 0.94 mmol), NaOH(83 mg, 2.1 mmol), 물(1.7 mL), 및 THF (0.5 mL)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 h 동안 교반한 다음, 1N HCl을 사용하여 pH ~1로 적정하고 DCM으로 2회 추출하였다. 풀링된 유기 분획을 건조 및 농축하여 추가의 정제 없이 사용되는 황색 시럽을 수득하였다.
단계 5: (S)-2-(4-메톡시-1H-인돌-2-카르복사미도)-4,4-디메틸펜탄산(39.4 mg, 0.124 mmol), (S)-2-아미노-3-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)프로판니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트(27.5 mg, 0.103 mmol), DMF(350 μL), 및 Et3N(100 μL, 0.721 mmol)을 작은 반응 바이알에 교반하면서 첨가하였다. 균일한 용액을 수득한 후, HATU(43.1 mg, 0.113 mmol)를 첨가하였다. 22℃에서 3 h 동안 교반한 후, 생성된 용액을 RPHPLC를 통해 직접 정제하여 N-((S)-1-(((S)-1-시아노-2-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)에틸)아미노)-4,4-디메틸-1-옥소펜탄-2-일)-4-메톡시-1H-인돌-2-카르복사미드(5 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(500 MHz, 아세톤-d 6) δ 10.75(d, J = 12.0 Hz, 1H), 8.48(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80(dd, J = 13.9, 8.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.23(m, 1H), 7.20 - 7.09(m, 2H), 6.82 (bd, J = 18.5 Hz, 1H), 6.54(dt, J = 7.2, 1.3 Hz, 1H), 5.13 - 5.02(m, 1H), 4.71(m, 1H), 3.33 - 3.16(m, 2H), 2.54 - 2.38(m, 1H), 2.36 - 2.17(m, 2H), 1.98 - 1.90(m, 2H), 1.86 - 1.74(m, 2H), 1.00(d, J = 1.8 Hz, 9H). ESI MS m/z = 454.1 [M+H]+.
실시예 2: N-((S)-1-(((S)-1-시아노-2-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)에틸)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)-1H-인돌-2-카르복사미드의 합성.
Figure pct00031
실시예 2의 합성은 실시예 1의 합성과 유사한 유형이지만 하기의 변경사항이 있었다:
1. 단계 4에서 4-메톡시-1H-인돌-2-카르보닐 클로라이드 대신 1H-인돌-2-카르보닐 클로라이드를 사용하였다.
2. 단계 4에서 (S)-2-아미노-4,4-디메틸펜탄산 대신에 L-류신을 사용하였다.
실시예 2에 대한 특성화 데이터를 얻었다: ESI MS m/z = 410.1 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (bd, J = 5.5, 1H), 8.95(dd, J = 8.1, 5.5 Hz, 1H), 8.54(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68(dd, J = 45.6, 7.0 Hz, 2H), 7.43(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (app t, J = 2.6 Hz, 1H), 7.19(ddt, J = 8.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.12 - 6.97(m, 1H), 4.99(dd, J = 9.0, 8.1 Hz, 1H), 4.60 - 4.44(m, 1H), 3.14(m, 2H), 2.33(m, 1H), 2.21 - 2.09(m, 2H), 1.85 - 1.77(m, 1H), 1.77 - 1.65(m, 3H), 1.55(m, 1H), 1.00 - 0.92(m, 3H), 0.90(t, J = 6.2 Hz, 3H).
실시예 3: N-((S)-1-(((S)-1-시아노-2-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)에틸)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-4-메톡시-1H-인돌-2-카르복사미드의 합성.
Figure pct00032
실시예 3의 합성은 실시예 1의 합성과 유사한 유형이지만 하기의 변경사항이 있었다:
1. 단계 4에서 (S)-2-아미노-4,4-디메틸펜탄산 대신 L-페닐알라닌을 사용하였다.
실시예 3에 대한 특성화 데이터를 얻었다: ESI MS m/z = 474.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.98(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.64(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 7.38 - 7.22(m, 4H), 7.20 - 7.12(m, 1H), 7.08(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.50(d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.99(dt, J = 9.4, 7.2 Hz, 1H), 4.63(td, J = 9.0, 8.2, 4.7 Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 3.17 - 2.98(m, 4H), 2.40 - 2.28(m, 1H), 2.14(m, 2H), 1.85 - 1.64(m, 2H).
실시예 4: N-((S)-1-(((S)-1-시아노-2-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)에틸)아미노)-3-시클로헥실-1-옥소프로판-2-일)-4-메톡시-1H-인돌-2-카르복사미드의 합성.
Figure pct00033
실시예 4의 합성은 실시예 1의 합성과 유사한 유형이지만 하기의 변경사항이 있었다:
1. 단계 4에서 (S)-2-아미노-4,4-디메틸펜탄산 대신 (S)-2-아미노-3-시클로헥실프로판산을 사용하였다.
실시예 4에 대한 특성화 데이터를 얻었다: ESI MS m/z = 480.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.59(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.91(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.47(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.38(dt, J = 2.8, 1.4 Hz, 1H), 7.11(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.52(d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.97 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 4.57 - 4.43(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.15(m, 2H), 2.37 - 2.23(m, 2H), 2.12(m, 2H), 1.85 - 1.53(m, 8H), 1.38(m, 2H), 1.27 - 1.03(m, 4H), 0.92(m, 3H).
실시예 5: N-((S)-2-(((S)-1-시아노-2-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)에틸)아미노)-2-옥소-1-페닐에틸)-4-메톡시-1H-인돌-2-카르복사미드의 합성.
Figure pct00034
실시예 5의 합성은 실시예 1의 합성과 유사한 유형이지만 하기의 변경사항이 있었다:
1. 단계 4에서 (S)-2-아미노-4,4-디메틸펜탄산 대신 (S)-2-아미노-2-페닐아세트산을 사용하였다.
실시예 5에 대한 특성화 데이터를 얻었다: ESI MS m/z = 460.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63(d, J = 5.8 Hz, 1H), 9.14(dd, J = 8.0, 5.3 Hz, 1H), 8.88(t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.68(d, J = 27.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.47(m, 2H), 7.44(m, J = 5.3, 2.7, 1.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.31(m, 3H), 7.10(td, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.00(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.50(d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.64(dd, J = 7.5, 3.1 Hz, 1H), 5.07 - 4.90(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.11(m, 2H), 3.03 - 2.90(m, 1H), 2.36(m, 1H), 2.21 - 1.56(m, 7H).
실시예 6: N-((S)-2-(((S)-1-시아노-2-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)에틸)아미노)-1-시클로헥실-2-옥소에틸)-4-메톡시-1H-인돌-2-카르복사미드의 합성.
Figure pct00035
실시예 6의 합성은 실시예 1의 합성과 유사한 유형이지만 하기의 변경사항이 있었다:
1. 단계 4에서 (S)-2-아미노-4,4-디메틸펜탄산 대신 (S)-2-아미노-2-시클로헥실아세트산을 사용하였다.
실시예 6에 대한 특성화 데이터를 얻었다: ESI MS m/z = 466.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.97(d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.31(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41(dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 7.14 - 7.05(m, 1H), 7.05 - 6.94(m, 1H), 6.51(d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.96 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 4.29(t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.22 - 3.05(m, 2H), 2.36 - 2.25(m, 1H), 2.21 - 2.03(m, 2H), 1.88 - 1.50(m, 8H), 1.28 - 0.95(m, 5H).
실시예 7: N-((S)-1-(((S)-1-시아노-2-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)에틸)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-4-메톡시-1H-인돌-2-카르복사미드의 합성.
Figure pct00036
실시예 7의 합성은 실시예 1의 합성과 유사한 유형이지만 하기의 변경사항이 있었다:
1. 단계 4에서 (S)-2-아미노-4,4-디메틸펜탄산 대신 L-발린을 사용하였다.
실시예 7에 대한 특성화 데이터를 얻었다: ESI MS m/z = 426.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60(dd, J = 6.3, 2.3 Hz, 1H), 8.98(dd, J = 7.9, 3.9 Hz, 1H), 8.35(dd, J = 19.1, 8.2 Hz, 1H), 7.72(m, 1H), 7.47 - 7.40(m, 1H), 7.11(m, 1H), 7.01(m, 1H), 6.52(dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 4.99(m, 1H), 4.25(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.22 - 3.06(m, 3H), 2.43 - 2.27(m, 2H), 2.21 - 2.08(m, 3H), 1.81(m, 1H), 1.72(m, 1H), 1.02 - 0.87(m, 6H).
실시예 8: N-((S)-1-(((S)-1-시아노-2-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)에틸)아미노)-1-옥소-4-페닐부탄-2-일)-4-메톡시-1H-인돌-2-카르복사미드의 합성.
Figure pct00037
실시예 8의 합성은 실시예 1의 합성과 유사한 유형이지만 하기의 변경사항이 있었다:
1. 단계 4에서 (S)-2-아미노-4,4-디메틸펜탄산 대신에 (S)-2-아미노-4-페닐부탄산을 사용하였다.
실시예 8에 대한 특성화 데이터를 얻었다: ESI MS m/z = 488.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62(t, J = 2.7 Hz, 1H), 8.90(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.60(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.42(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.29(m, 2H), 7.25 - 7.15(m, 4H), 7.11(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.02(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.52(d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.99(m, 1H), 4.38(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.20 - 3.06(m, 3H), 2.79 - 2.68(m, 1H), 2.68 - 2.54(m, 1H), 2.40 - 2.20(m, 2H), 2.20 - 2.09(m, 2H), 2.05 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 1.86 - 1.64(m, 2H).
실시예 9: N-((S)-1-(((S)-1-시아노-2-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)에틸)아미노)-3-시클로프로필-1-옥소프로판-2-일)-4-메톡시-1H-인돌-2-카르복사미드의 합성.
Figure pct00038
실시예 9의 합성은 실시예 1의 합성과 유사한 유형이지만 하기의 변경사항이 있었다:
1. 단계 4에서 (S)-2-아미노-4,4-디메틸펜탄산 대신 (S)-2-아미노-3-시클로프로필프로판산을 사용하였다.
실시예 9에 대한 특성화 데이터를 얻었다: ESI MS m/z = 438.1 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz, 아세톤-d6) δ 10.76(d, J = 21.0 Hz, 1H), 8.52(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82(dd, J = 14.1, 7.8 Hz, 1H), 7.29(ddd, J = 3.8, 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.06(m, 2H), 6.92 - 6.75(m, 1H), 6.54(dt, J = 7.0, 1.4 Hz, 1H), 5.08(m, 1H), 4.67(m, 1H), 3.93(d, J = 1.7 Hz, 3H), 3.34 - 3.18(m, 2H), 2.56 - 2.36(m, 1H), 2.36 - 2.19(m, 2H), 2.00 - 1.89(m, 1H), 1.89 - 1.71(m, 2H), 0.97 - 0.81(m, 1H), 0.53 - 0.39(m, 2H), 0.26 - 0.18(m, 1H), 0.18 - 0.07(m, 1H).
실시예 10: N-((S)-1-(((S)-1-시아노-2-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)에틸)아미노)-3-시클로펜틸-1-옥소프로판-2-일)-4-메톡시-1H-인돌-2-카르복사미드의 합성.
Figure pct00039
실시예 10의 합성은 실시예 1의 합성과 유사한 유형이지만 하기의 변경사항이 있었다:
1. 단계 4에서 (S)-2-아미노-4,4-디메틸펜탄산 대신 (S)-2-아미노-3-시클로펜틸프로판산을 사용하였다.
실시예 10에 대한 특성화 데이터를 얻었다: ESI MS m/z = 466.1 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz, 아세톤-d6) δ 10.76(d, J = 12.1 Hz, 1H), 8.52(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82(dd, J = 13.8, 8.0 Hz, 1H), 7.30(td, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.12(m, 2H), 6.86(d, J = 20.9 Hz, 1H), 6.55(dt, J = 7.1, 1.2 Hz, 1H), 5.09(ddd, J = 9.9, 7.6, 6.4 Hz, 1H), 4.64(tt, J = 8.3, 6.7 Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 3.35 - 3.22(m, 2H), 2.60 - 2.41(m, 1H), 2.41 - 2.17(m, 2H), 2.08 - 1.77(m, 6H), 1.58(m, 4H), 1.22(m, 2H).
실시예 11: N-((S)-1-(((S)-1-시아노-2-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)에틸)아미노)-1-옥소-5-페닐펜탄-2-일)-4-메톡시-1H-인돌-2-카르복사미드의 합성.
Figure pct00040
실시예 11의 합성은 실시예 1의 합성과 유사한 유형이지만 하기의 변경사항이 있었다:
1. 단계 4에서 (S)-2-아미노-4,4-디메틸펜탄산 대신 (S)-2-아미노-5-페닐펜탄산을 사용하였다.
실시예 11에 대한 특성화 데이터를 얻었다: ESI MS m/z = 502.1 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz, 아세톤-d6) δ 10.74(s, 1H), 8.51(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.83(t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.18(m, 3H), 7.18 - 7.09(m, 2H), 6.85(m, 1H), 6.53(m, 1H), 5.07(dddd, J = 9.7, 8.1, 6.3, 2.1 Hz, 1H), 4.66(m, 1H), 3.92(m, 2H), 3.34 - 3.19(m, 2H), 2.68(m, 2H), 2.55 - 2.37(m, 1H), 2.37 - 2.20(m, 2H), 2.01 - 1.71(m, 5H).
실시예 12: N-((S)-1-(((S)-1-시아노-2-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)에틸)아미노)-4-(메틸티오)-1-옥소부탄-2-일)-4-메톡시-1H-인돌-2-카르복사미드의 합성.
Figure pct00041
실시예 12의 합성은 실시예 1의 합성과 유사한 유형이지만 하기의 변경사항이 있었다:
1. 단계 4에서 (S)-2-아미노-4,4-디메틸펜탄산 대신 L-메티오닌을 사용하였다.
실시예 12에 대한 특성화 데이터를 얻었다: ESI MS m/z = 458.1 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz, 아세톤-d6) δ 10.79(d, J = 19.9 Hz, 1H), 8.58(t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.94(dd, J = 14.8, 7.9 Hz, 1H), 7.30(ddd, J = 3.3, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.10(m, 2H), 6.85(d, J = 26.2 Hz, 1H), 6.56(dt, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 5.10(dddd, J = 9.7, 7.6, 6.4, 3.2 Hz, 1H), 4.78(tdd, J = 9.2, 7.8, 4.7 Hz, 1H), 3.94(d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.36 - 3.18(m, 2H), 2.67(m, 2H), 2.57 - 2.40(m, 1H), 2.39 - 2.22(m, 3H), 2.16(m, 1H), 2.10(s, 3H), 2.01 - 1.91(m, 1H), 1.90 - 1.79(m, 1H).
실시예 13: N-((S)-1-(((S)-1-시아노-2-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)에틸)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드의 합성.
Figure pct00042
실시예 13의 합성은 실시예 1의 합성과 유사한 유형이지만 하기의 변경사항이 있었다:
1. 단계 4에서 4-메톡시-1H-인돌-2-카르보닐 클로라이드 대신 벤조푸란-2-카르보닐 클로라이드를 사용하였다.
2. 단계 4에서 (S)-2-아미노-4,4-디메틸펜탄산 대신 L-류신을 사용하였다.
실시예 13에 대한 특성화 데이터를 얻었다: ESI MS m/z = 411.1 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.93(dd, J = 13.3, 7.9 Hz, 1H), 8.78(t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80(dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.77 - 7.62(m, 3H), 7.54 - 7.43(m, 1H), 7.35(t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.05 - 4.91(m, 1H), 4.56 - 4.41(m, 1H), 3.21 - 3.06(m, 2H), 2.32(m, 1H), 2.21 - 2.07(m, 2H), 1.89 - 1.61(m, 4H), 1.56(m, 1H), 0.93(t, J = 6.5 Hz, 3H), 0.89(dd, J = 6.5, 4.3 Hz, 3H).
실시예 14: N-((S)-1-(((S)-1-시아노-2-((S)-2-옥소피페리딘-3-일)에틸)아미노)-3-시클로헥실-1-옥소프로판-2-일)-4-메톡시-1H-인돌-2-카르복사미드의 합성.
Figure pct00043
단계 1: 플라스크에 디메틸(tert-부톡시카르보닐)-L-글루타메이트(6.5 g) 및 THF(70 mL)를 충전하였다. 플라스크를 질소 분위기하에 -78℃로 냉각시켰다. 그 후 LiHMDS(52mL, THF 중 1M)를 5 min에 걸쳐 첨가하였다. 1 h 후, 3-브로모프로판니트릴(3 mL)을 적가하였다. 90분 후, 반응 혼합물을 -55℃로 가온한 다음, aq. NH4Cl로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 rt에 도달하도록 한 다음, 20 mL의 물로 희석하였다. 생성물을 MTBE로 추출한 다음 농축하였다. 추가로 30 mL의 MTBE를 첨가하여 침전물을 형성하였다. 이것을 여과하고 여액을 농축하여 다음 단계에서 직접 사용되는 오렌지색 오일을 수득하였다.
단계 2: 플라스크에 염화코발트(II) 6 수화물(2.8 g)을 충전하였다. 그 후 THF(20 mL) 중의 단계 1의 생성물 용액을 MeOH 세척액(140 mL)과 함께 이 플라스크로 옮겼다. 플라스크를 0℃로 냉각시킨 다음, 수소화붕소나트륨(3.6 g)을 20 min에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 rt에 도달시키고 24 h 동안 교반하였다. 그 후, 대부분의 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하였다. EtOAc(100 mL) 및 1 M HCl(40 mL)을 첨가하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 조합된 유기층을 1 M HCl, 염수로 세척한 다음 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제하여 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-((S)-2-옥소피페리딘-3-일)프로파노에이트(1.4 g, 2단계에 걸쳐 20%)를 수득하였다. ESI MS m/z = 301.1 [M+H]+.
단계 3: 플라스크에 메틸 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-((S)-2-옥소피페리딘-3-일)프로파노에이트(421 mg)를 충전한 다음, MeOH 중의 4 M 암모니아(2.8 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 72 h 동안 교반한 다음, 1.5 h 동안 65℃로 가열하였다. 휘발성 물질을 제거하고 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제하여 tert-부틸 ((S)-1-아미노-1-옥소-3-((S)-2-옥소피페리딘-3-일)프로판-2-일)카르바메이트(237 mg)를 수득하였다. 이것을 Pd(CO2CF3)2(28 mg) 및 MeCN (5 mL)을 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 그 후, 물(2 mL) 및 2,2-디클로로아세토니트릴(1.3 mL)을 첨가하였다. 질소 가스로 퍼징한 후, 플라스크를 2 h 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척한 다음 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 농축하고 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제하여 tert-부틸 ((S)-1-시아노-2-((S)-2-옥소피페리딘-3-일)에틸)카르바메이트(88 mg)를 수득하였다.
단계 4: 바이알에 tert-부틸 ((S)-1-시아노-2-((S)-2-옥소피페리딘-3-일)에틸)카르바메이트(88 mg) 및 DCM(1 mL)을 충전하였다. 그 후, TFA(2 mL)를 첨가하였다. 1 h 후, 휘발성 물질을 제거하고 생성물인 (S)-2-아미노-3-((S)-2-옥소피페리딘-3-일)프로판니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 5: THF(3.6 mL) 중의 4-메톡시-1H-인돌-2-카르보닐 클로라이드(200 mg, 0.954 mmol)의 현탁액을 (S)-2-아미노-3-시클로헥실프로판산(0.236 g, 1.431 mmol), K2CO3(130 mg, 0.94 mmol), NaOH(83 mg, 2.1 mmol), 물(1.7 mL), 및 THF(0.5 mL)의 교반된 혼합물에 22℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 h 동안 교반한 다음, 1N HCl을 사용하여 pH ~1로 적정하고 DCM으로 2회 추출하였다. 풀링된 유기 분획을 건조 및 농축하여 (S)-3-시클로헥실-2-(4-메톡시-1H-인돌-2-카복사미도)프로판산을 수득하였고 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 6: (S)-3-시클로헥실-2-(4-메톡시-1H-인돌-2-카르복사미도)프로판산 (39.0 mg, 0.113 mmol), (S)-2-아미노-3-((S)-2-옥소피페리딘-3-일)프로판니트릴 2,2,2-트리플루오로아세테이트(29.0 mg, .103 mmol), DMF(350 μL), 및 Et3N(100 μL, 0.721 mmol)을 작은 반응 바이알에 교반하면서 첨가하였다. 균일한 용액을 수득한 후, HATU(43.1 mg, 0.113 mmol)를 그 후 첨가하였다. 22℃에서 3 h 동안 교반한 후, 생성된 용액을 RPHPLC를 통해 직접 정제하여 N-((S)-1-(((S)-1-시아노-2-((S)-2-옥소피페리딘-3-일)에틸)아미노)-3-시클로헥실-1-옥소프로판-2-일)-4-메톡시-1H-인돌-2-카르복사미드(3 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. ESI MS m/z = 494.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 - 11.49(s, 1H), 8.89(t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.44(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.36(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.04(m, 1H), 7.00(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.51(d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.03(t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.52 - 4.39(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.09(m, 2H), 2.24(m, 2H), 1.87 - 1.46(m, 10H), 1.46 - 1.23(m, 2H), 1.22-1.01(m, 3H), 1.01 - 0.76(m, 2H).
실시예 15: N-((S)-1-(((S)-1-시아노-2-((S)-2-옥소피페리딘-3-일)에틸)아미노)-3-시클로헥실-1-옥소프로판-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드의 합성.
Figure pct00044
실시예 15의 합성은 실시예 14의 합성과 유사한 유형이지만 하기의 변경사항이 있었다:
1. 단계 5에서 4-메톡시-1H-인돌-2-카르보닐 클로라이드 대신 벤조푸란-2-카르보닐 클로라이드를 사용하였다.
실시예 15에 대한 특성화 데이터를 얻었다: ESI MS m/z = 465.1 [M+H]+.
실시예 16: N-((S)-1-(((S)-1-시아노-2-((S)-2-옥소피페리딘-3-일)에틸)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)-4-메톡시-1H-인돌-2-카르복사미드의 합성.
Figure pct00045
실시예 16의 합성은 실시예 14의 합성과 유사한 유형이지만 하기의 변경사항이 있었다:
1. 단계 5에서 (S)-2-아미노-3-시클로헥실프로판산 대신 L-류신을 사용하였다.
실시예 16에 대한 특성화 데이터를 얻었다: ESI MS m/z = 454.1 [M+H]+.
실시예 17: N-((S)-1-(((S)-1-시아노-2-((S)-2-옥소피페리딘-3-일)에틸)아미노)-3-시클로프로필-1-옥소프로판-2-일)-4-메톡시-1H-인돌-2-카르복사미드의 합성.
Figure pct00046
실시예 17의 합성은 실시예 14의 합성과 유사한 유형이지만 하기의 변경사항이 있었다:
1. 단계 5에서 (S)-2-아미노-3-시클로헥실프로판산 대신 (S)-2-아미노-3-시클로프로필프로판산을 사용하였다.
실시예 17에 대한 특성화 데이터를 얻었다: ESI MS m/z = 452.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.56(bs, 1H), 11.56(s, 1H), 8.89(m, 1H), 8.51(dd, J = 19.0, 7.7 Hz, 1H), 7.52(bs, 1H), 7.35(dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1H), 7.10(td, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.01(dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.51(dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 5.06 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 4.45(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.09(m, 1H), 2.33 - 2.16(m, 1H), 1.89 - 1.66(m, 3H), 1.66 - 1.32(m, 3H), 0.83(m, 1H), 0.47 - 0.32(m, 2H), 0.22(m, 1H), 0.14 - 0.02(m, 1H).
실시예 18: N-((S)-1-(((S)-1-시아노-2-((S)-2-옥소피페리딘-3-일)에틸)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-4-메톡시-1H-인돌-2-카르복사미드의 합성.
Figure pct00047
실시예 18의 합성은 실시예 14의 합성과 유사한 유형이지만 하기의 변경사항이 있었다:
1. 단계 5에서 (S)-2-아미노-3-시클로헥실프로판산 대신 L-페닐알라닌을 사용하였다.
실시예 18에 대한 특성화 데이터를 얻었다: ESI MS m/z = 488.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.72(bs, 1H), 11.55 - 11.42(s, 1H), 9.04 - 8.91(m, 1H), 8.63(t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.38 - 7.30(m, 2H), 7.30 - 7.21(m, 2H), 7.20 - 7.12(m, 1H), 7.08(td, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.00 - 6.94(m, 1H), 6.50(d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.06(m, 1H), 4.62(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.19(dd, J = 13.8, 4.3 Hz, 1H), 3.14 - 2.97(m, 2H), 2.37 - 2.09(m, 2H), 1.90 - 1.62(m, 2H), 1.56(s, 1H), 1.47 - 1.34(m, 1H).
실시예 19: N-((S)-1-(((S)-1-시아노-2-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)에틸)아미노)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-4-메톡시-1H-인돌-2-카르복사미드의 합성.
Figure pct00048
실시예 19의 합성은 실시예 1의 합성과 유사한 유형이지만 하기의 변경사항이 있었다:
1. 단계 4에서 (S)-2-아미노-4,4-디메틸펜탄산 대신 (S)-2-아미노-3,3-디메틸부탄산을 사용하였다.
실시예 19에 대한 특성화 데이터를 얻었다: ESI MS m/z = 440.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.99(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.97(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.46(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.11(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.01(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.51(d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.98 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 4.46(d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 3.19 - 3.04(m, 3H), 2.41 - 2.27(m, 1H), 2.13(m, 2H), 1.90 - 1.62(m, 2H), 1.03(s, 9H).
실시예 20: N-((S)-1-(((S)-1-시아노-2-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)에틸)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)-4-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-2-카르복사미드의 합성.
Figure pct00049
실시예 20의 합성은 실시예 1의 합성과 유사한 유형이지만 하기의 변경사항이 있었다:
1. 단계 4에서 4-메톡시-1H-인돌-2-카르보닐 클로라이드 대신 4-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-2-카르보닐 클로라이드를 사용하였다.
2. 단계 4에서 (S)-2-아미노-4,4-디메틸펜탄산 대신 L-류신을 사용하였다.
실시예 20에 대한 특성화 데이터를 얻었다: ESI MS m/z = 476.1 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 - 11.82 (bs 1H), 8.98 - 8.89(m, 1H), 8.66(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72(d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.15(m, 4H), 6.82(d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.02 - 4.95(m, 1H), 4.54 - 4.43(m, 1H), 3.20 - 3.07(m, 2H), 2.41 - 2.23(m, 1H), 2.14(m, 2H), 1.85 - 1.64(m, 4H), 1.54(m, 1H), 0.95(d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.90(d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 21: N-((S)-1-(((S)-1-시아노-2-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)에틸)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)-4-메톡시-1H-인돌-2-카르복사미드의 합성.
Figure pct00050
실시예 21의 합성은 실시예 1의 합성과 유사한 유형이지만 하기의 변경사항이 있었다:
1. 단계 4에서 (S)-2-아미노-4,4-디메틸펜탄산 대신 L-류신을 사용하였다.
실시예 21에 대한 특성화 데이터를 얻었다: ESI MS m/z = 440.1 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (bs, 1H), 8.91(dd, J = 8.1, 5.3 Hz, 1H), 8.47(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.38(t, J = 2.6 Hz, 1H), 7.16 - 6.98(m, 2H), 6.51(d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.02 - 4.94(m, 1H), 4.52 - 4.40(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.14(ddd, J = 16.0, 9.7, 7.0 Hz, 2H), 2.41 - 2.24(m, 1H), 2.23 - 2.08(m, 2H), 1.85 - 1.62(m, 4H), 1.53(m, 1H), 0.94(t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.89(t, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 22: N-((S)-1-(((S)-1-시아노-2-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)에틸)아미노)-3-시클로헥실-1-옥소프로판-2-일)벤조푸란-2-카르복사미드의 합성.
Figure pct00051
실시예 22의 합성은 실시예 1의 합성과 유사한 유형이지만 하기의 변경사항이 있었다:
1. 단계 4에서 4-메톡시-1H-인돌-2-카르보닐 클로라이드 대신 벤조푸란-2-카르보닐 클로라이드를 사용하였다.
2. 단계 4에서 (S)-2-아미노-4,4-디메틸펜탄산 대신 (S)-2-아미노-3-시클로헥실프로판산을 사용하였다.
실시예 22에 대한 특성화 데이터를 얻었다: ESI MS m/z = 451.1 [M+H]+.
실시예 23: N-((S)-1-(((S)-1-시아노-2-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)에틸)아미노)-3-시클로부틸-1-옥소프로판-2-일)-4-메톡시-1H-인돌-2-카르복사미드의 합성.
Figure pct00052
실시예 23의 합성은 실시예 1의 합성과 유사한 유형이지만 하기의 변경사항이 있었다:
1. 단계 4에서 (S)-2-아미노-4,4-디메틸펜탄산 대신 (S)-2-아미노-3-시클로부틸프로판산을 사용하였다.
실시예 23에 대한 특성화 데이터를 얻었다: ESI MS m/z = 452.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.57(dd, J = 4.9, 2.3 Hz, 1H), 8.88(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.43(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71(d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.35(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.09(td, J = 8.0, 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.00(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.51(d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.03 - 4.90(m, 1H), 4.32(dq, J = 14.4, 7.9 Hz, 1H), 3.89(d, J = 1.1 Hz, 3H), 3.12(m, 2H), 2.33(m, 2H), 2.24 - 2.04(m, 2H), 2.04 - 1.90(m, 2H), 1.90 - 1.60(m, 8H).
실시예 24: N-((R)-1-(((S)-1-시아노-2-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)에틸)아미노)-3-(메틸티오)-1-옥소프로판-2-일)-4-메톡시-1H-인돌-2-카르복사미드의 합성.
Figure pct00053
실시예 24의 합성은 실시예 1의 합성과 유사한 유형이지만 하기의 변경사항이 있었다:
1. 단계 4에서 (S)-2-아미노-4,4-디메틸펜탄산 대신 S-메틸-L-시스테인을 사용하였다.
실시예 24에 대한 특성화 데이터를 얻었다: ESI MS m/z = 444.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61(s, 1H), 9.05(dd, J = 18.7, 8.0 Hz, 1H), 8.62(t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.70(m, 1H), 7.39 - 7.30(m, 1H), 7.15 - 7.07(m, 1H), 7.01(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.51(d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.98(q, J = 7.9 Hz, 1H), 4.61(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.11(m, 2H), 2.97 - 2.78(m, 2H), 2.37(m, 2H), 2.12(m, 5H), 1.85 - 1.59(m, 3H).
실시예 25: N-((S)-1-(((S)-1-시아노-2-((S)-2-옥소피롤리딘-3-일)에틸)아미노)-4,4,4-트리플루오로-1-옥소부탄-2-일)-4-메톡시-1H-인돌-2-카르복사미드의 합성.
Figure pct00054
실시예 25의 합성은 실시예 1의 합성과 유사한 유형이지만 하기의 변경사항이 있었다:
1. 단계 4에서 (S)-2-아미노-4,4-디메틸펜탄산 대신 (S)-2-아미노-4,4,4-트리플루오로부탄산을 사용하였다.
실시예 25에 대한 특성화 데이터를 얻었다: ESI MS m/z = 466.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.71 - 11.60(m, 1H), 9.11(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.94 - 8.82(m, 2H), 7.71(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30(dd, J = 5.8, 2.1 Hz, 1H), 7.25(t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.12(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.53(d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.01 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 4.89 - 4.68(m, 2H), 3.90(s, 3H), 3.14(m, 2H), 2.99 - 2.73(m, 2H), 2.33(m, 1H), 2.15(m, 2H), 1.86 - 1.64(m, 2H).
생물학적 활성
SARS- CoV -2 3C 유사( 3CL ) 프로테아제 형광 어세이 (FRET): 재조합 SARS-CoV-2 3CL-프로테아제를 발현 및 정제하였다. TAMRA-SITSAVLQSGFRKMK-Dabcyl-OH 펩티드 3CLpro 기질을 합성하였다. 흑색, 저용량, 둥근 바닥, 384 웰 마이크로플레이트를 사용하였다. 전형적인 어세이에서 0.85 μL의 시험 화합물을 DMSO에 용해시킨 다음 10 μL 어세이 완충액(50 mM HEPES [pH 7.5], 1 mM DTT, 0.01% BSA, 0.01% 트리톤-X 100)에서 SARS-CoV-2 3CL-프로테아제(10 nM)와 함께 RT에서 30 min 동안 인큐베이션하였다. 다음으로, 어세이 완충액 중의 10 μL의 3CL-프로테아제 기질(40 μM)을 첨가하고 어세이는 RT에서 540 nm에서 여기 및 580 nm에서 방출하는 형광 동역학 모드에서 작동하는 엔비전 멀티모드 플레이트 리더(Envision multimode plate reader)에서 1 h 동안 연속적으로 모니터링하였다. 화합물 없음(DMSO만 해당) 및 효소 없음 대조는 각각의 플레이트에서 루틴하게 포함되었다. 모든 실험은 이중으로 실행하였다.
데이터 분석: SARS-CoV-2 3CL-프로테아제 효소 활성은 선형 단계의 초기 속도(RFU/s)로 측정하였고 대조 샘플 DMSO(100% 활성) 및 효소 없음(0% 활성)으로 정규화되어 다양한 시험 화합물 농도(0 - 10 μM)에서 퍼센트 잔류 활성을 결정하였다. 데이터는 그래프패드 프리즘 7에서 정규화된 활성(가변 기울기) 대 농도 맞춤으로 맞추어 IC50을 결정하였다. 모든 실험은 이중으로 실행하였으며, IC50 범위는 하기와 같이 보고한다. A < 0.1 μM; B 0.1-1 μM; C > 1 μM.
Figure pct00055
본 발명을 이의 바람직한 실시양태를 참조로 특별히 나타내고 기술하였지만, 당업자는 첨부된 청구항에 의해 포함된 본 발명의 범위를 벗어남이 없이 형태 및 세부 사항의 다양한 변경이 그 안에서 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 (I)로 표시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00056

    식 중;
    A는
    1) 임의로 치환된 -C1-C8 알킬;
    2) 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐;
    3) 임의로 치환된 -C3-C12 시클로알킬;
    4) 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로시클로알킬;
    5) 임의로 치환된 아릴; 및
    6) 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R은
    1) 임의로 치환된 -C1-C8 알킬;
    2) 임의로 치환된 -C2-C8 알케닐;
    3) 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알킬;
    4) 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로시클로알킬;
    5) 임의로 치환된 아릴; 및
    6) 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며;
    Q는 -C(R11R12)-이고;
    n2는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    각각의 R11 및 R12는 독립적으로
    1) 수소;
    2) 할로겐;
    3) -OR17;
    4) -SR17;
    5) -NR13R14;
    6) -OC(O)NR13R14;
    7) 임의로 치환된 -C1-C6 알킬;
    8) 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알킬;
    9) 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로시클로알킬;
    10) 임의로 치환된 아릴; 및
    11) 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R13 및 R14는 각기 독립적으로:
    1) 수소;
    2) 임의로 치환된 -C1-C6 알킬;
    3) 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알킬;
    4) 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로시클로알킬;
    5) 임의로 치환된 아릴;
    6) 임의로 치환된 헤테로아릴;
    7) -C(O)R15; 및
    8) -S(O)2R16으로부터 선택되며;
    대안적으로, R13 및 R14는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R15는
    1) 수소;
    2) 할로겐;
    3) -OH;
    4) 임의로 치환된 -C1-C6 알킬;
    5) 임의로 치환된 -C1-C6 알콕시;
    6) 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알킬;
    7) 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로시클로알킬;
    8) 임의로 치환된 아릴; 및
    9) 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며;
    R16은
    1) 수소;
    2) -OH;
    3) 임의로 치환된 -C1-C6 알킬;
    4) 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알킬;
    5) 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로시클로알킬;
    6) 임의로 치환된 아릴; 및
    7) 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R17은
    1) 수소;
    2) 임의로 치환된 -C1-C6 알킬;
    3) 임의로 치환된 -C3-C8 시클로알킬;
    4) 임의로 치환된 3 내지 8원 헤테로시클로알킬;
    5) 임의로 치환된 아릴; 및
    6) 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, A가 하기 중 하나로부터 유도되고, 임의로 치환된 것인 화합물:
    Figure pct00057
    .
  3. 제1항에 있어서, R이 -CH2R24 또는 -CH2CH2R24이고, R24가 -OR17, -SR17, -NR13R14, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 -C3-C12 시클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; R13, R14, 및 R17이 제1항에서 정의된 바와 같은 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (III-1) 또는 (III- 2)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00058

    식 중 A 및 R은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (VI-1) 내지 (VI-4) 중 하나로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00059

    Figure pct00060
    ,
    식 중 R24는 -OR17, -SR17, -NR13R14, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 -C3-C12 시클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; A, R13, R14, 및 R17은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (VII-1) ~ (VII-12) 중 하나로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00061

    Figure pct00062

    식 중 R24는 -OR17, -SR17, -NR13R14, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 -C3-C12 시클로알킬, 임의로 치환된 3 내지 12원 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며; R31은 -CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F, 시클로프로필, 시아노, 이소프로필, 수소, -F, -Cl, -OH, -OCH3, 또는 -OCHF2이고, R13, R14, 및 R17은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  7. 제1항에 있어서, 하기에 기재된 화합물로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00063

    Figure pct00064

    Figure pct00065
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 치료적 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 바이러스에 감염되기 쉽거나 이를 앓고 있는 대상에서 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 바이러스가 RNA 기반 바이러스, 코로나바이러스, 리노바이러스 또는 노로바이러스인 방법.
  11. 치료적 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 화합물의 조합, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 코로나바이러스 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에서 코로나바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 코로나바이러스가 229E, NL63, OC43, HKU1, SARS-CoV 또는 MERS 코로나바이러스로부터 선택되는 것인 방법.
  13. 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 바이러스 3C 프로테아제 또는 바이러스 3CL 프로테아제를 억제하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 대상이 인간인 방법.
  15. 치료적 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 호흡기 장애의 치료를 필요로 하는 대상에서 호흡기 장애를 치료하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 호흡기 장애가 급성 천식, 환경 노출에 속발하는 폐 질환(lung disease secondary to environmental exposure), 급성 폐 감염, 또는 만성 폐 감염인 방법.
  17. 제9항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 경구, 피하, 정맥 내 또는 흡입에 의해 투여되는 것인 방법.
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