CN118043045A - 新型螺吡咯烷衍生的抗病毒药物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了式(I)的化合物及其药学上可接受的盐：

Description

新型螺吡咯烷衍生的抗病毒药物

相关申请

本申请是2021年9月20日提交序列号为17/479,248的美国申请的部分延续，本申请请求2021年7月29日提交的序列号为63/227,206的美国临时申请的权益。本申请还请求2022年3月28日提交的序列号为63/324367的美国临时申请的优先权。以上申请的全部教导通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及通过使3C样蛋白酶(有时称为“3CLpro”、“主蛋白酶(Main protease”或“Mpro”)与治疗有效量的3C样蛋白酶抑制剂接触来抑制冠状病毒复制活性的化合物和方法。本发明还涉及含有哺乳动物冠状病毒3C样酶抑制剂的药物组合物，通过施用有效量的冠状病毒3C样蛋白酶抑制剂。

背景技术

冠状病毒是具有病毒包膜的单链正链RNA病毒家族，属于嵌套病毒目(Nidovirales order)。冠状病毒家族包括人类和许多动物物种的病原体，包括马、牛、猪、鸟、猫和猴子，已知已有60多年。例如，1949年报道分离出了原型鼠冠状病毒JHM株。冠状病毒是一种常见的病毒，通常会导致人类轻度至中度上呼吸道疾病，并因其包膜表面的冠状突起而得名。有四个主要的亚群被称为α、β、γ和δ冠状病毒，第一批冠状病毒是在20世纪60年代中期发现的。已知感染人类的冠状病毒包括α冠状病毒229E和NL63；β冠状病毒OC43、HKU1、SARS-CoV(导致严重急性呼吸综合征的冠状病毒)和MERS-CoV(中东呼吸综合征冠状病毒，或MERS)。人们通常感染人类冠状病毒229E、NL63、0C43和HKU1，症状通常包括轻度至中度短期上呼吸道疾病，如流鼻涕、咳嗽、喉咙痛和发烧。人类冠状病毒偶尔会导致下呼吸道疾病，如肺炎，尽管这在患有心肺疾病或免疫系统受损的人或老年人中更常见。普通人类冠状病毒的传播尚不完全清楚。然而，人类冠状病毒很可能通过咳嗽和打喷嚏通过空气、以及触摸或握手等密切个人接触传播给他人。这些病毒也可能通过接触受污染的物体或表面，然后接触口腔、鼻子或眼睛传播。

冠状病毒是一种包膜正链单链核糖核酸病毒。冠状病毒(CoV)的基因组RNA具有5′-帽结构和3′-聚A尾，并包含至少6个开放阅读框(ORF)。第一ORF(ORF 1a/b)直接翻译两种多蛋白：pp1a和pp1ab。这些多蛋白通过木瓜蛋白酶样蛋白酶和3C样蛋白酶(3CLpro)(也称为主蛋白酶(Mpro))加工成16种非结构蛋白。这些非结构蛋白参与亚基因组RNA的产生，亚基因组RNA编码四种结构蛋白，即包膜蛋白、膜蛋白、刺突蛋白和核衣壳蛋白以及其他辅助蛋白。因此，据了解，3C样蛋白酶在冠状病毒的生命周期中发挥着关键作用。

3CLpro是一种半胱氨酸蛋白酶，参与前体多蛋白中的大多数切割事件。活性3CLpro是一种含有两个原聚体的同源二聚体，其特征是位于结构域I和II之间的Cys-His二元体。3CLpro在冠状病毒中是保守的，并且在不同冠状病毒中3CLpro的底物之间有几个共同的特征。由于3CLpro没有人类同源物，它是一个理想的抗病毒靶点。尽管一些化合物已被报道抑制3CLpro活性，但它们尚未被批准作为冠状病毒疗法。(参见WO2004101742 A2、US2005/0143320 Al、US 2006/0014821 Al、US 2009/0137818 Al、WO2013/049382 A2、WO2013/166319 A1、WO2018042343、WO2018023054、WO2005113580和WO2006061714)。

由于临床需求的大量未满足，需要对冠状病毒感染进行更有效的治疗。本发明提供了抑制冠状病毒生命周期的化合物以及这些化合物的制备和使用方法。这些化合物可用于治疗或预防冠状病毒感染，并减少器官衰竭或死亡等疾病并发症的发生。

发明内容

本发明涉及新型抗病毒化合物、包含此类化合物的药物组合物，以及用所述化合物治疗或预防需要此类治疗的受试者的病毒(特别是冠状病毒)感染的方法。本发明的化合物抑制由冠状病毒编码的蛋白质或干扰冠状病毒的生命周期，并且还可用作抗病毒药物。此外，本发明提供了制备所述化合物的方法。

本发明提供由式(I)表示的化合物及其药学上可接受的盐、酯和前药，

其中：

R₁、R₂、R₃、R₂₁、R₂₂和R₂₃各自独立地选自：

1)氢；

2)任选地取代的-C₁-C₈烷基；

3)任选地取代的-C₂-C₈烯基；

4)任选地取代的-C₂-C₈炔基；

5)任选地取代的-C₃-C₈环烷基；

6)任选地取代的3至8元杂环烷基；

7)任选地取代的芳基；

8)任选地取代的芳烷基；

9)任选地取代的杂芳基；和

10)任选地取代的杂芳烷基；

可选地，R₁和R₂与它们所连接的碳原子一起形成任选地取代的3至8元碳环或任选地取代的5-8元杂环。

可选地，R₁和R₃与它们所连接的原子一起形成任选地取代的3至8元杂环。

可选地，R₂₁和R₃与中间的原子一起形成任选地取代的4至8元杂环。

可选地，R₂₂不存在，R₂₁和R₃与中间原子一起形成任选地取代的4至8元部分不饱和杂环或任选地取代的5至6元杂芳基环。

可选地，R₂₁和R₂₂与它们所连接的碳原子一起形成任选地取代的3至8元碳环或任选地取代的5至8元杂环。

R₂₄选自：

1)-C(O)R₂₅；

2)-C(O)OR₂₅；

3)-C(O)NR₁₃R₁₄；

4)-S(O)₂R₂₅；

5)氢；

6)任选地取代的-C₁-C₈烷基；

7)任选地取代的-C₂-C₈烯基；

8)任选地取代的-C₂-C₈炔基；

9)任选地取代的-C₃-C₁₂环烷基；

10)任选地取代的3至12元杂环烷基；

11)任选地取代的芳基；

12)任选地取代的芳烷基；

13)任选地取代的杂芳基；

14)任选地取代的杂芳烷基；

15)-(CO)(CO)NR₁₃R₁₄；

16)-(CO)(CO)R₂₅；

17)-S(O)₂NR₁₃R₁₄；

18-C(S)R₂₅；和

19)-C(S)NR₁₃R₁₄；

可选地，R₂₃和R₂₄与它们连接的氮原子一起形成任选地取代的3至12元杂环，或任选地取代的5至12元杂芳基环；

R₂₅选自：

1)任选地取代的-C₁-C₈烷基；

2)任选地取代的-C₂-C₈烯基；

3)任选地取代的-C₂-C₈炔基；

4)任选地取代的-C₃-C₁₂环烷基；

5)任选地取代的3至12元杂环烷基；

6)任选地取代的芳基；

7)任选地取代的芳烷基；

8)任选地取代的杂芳基；和

9)任选地取代的杂芳烷基；

R₄是氢、任选地取代的-C₁-C₄烷基、任选地取代的-C₂-C₄烯基、任选地取代的-C₃-C₆环烷基、任选地取代的芳基烷基、任选地取代的杂芳烷基、卤素、-CN、-OH或前药部分；

B是任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基；

可选地，R₂₁和R₂₄中的一个是L-，其中L是连接到B的长度为4至20个原子的饱和或不饱和接头(linker)；

X选自：

1)-CN；

2)-C(O)R₁₅；

3)-CH(OH)SO₃R₁₆；

4)-C(O)NR₁₃R₁₄；

5)-C(O)C(O)NR₁₃R₁₄；

6)-CH＝CH-C(O)OR₂₅，

7)-CH＝CH-C(O)NR₁₃R₁₄，

8)-CH＝CH-S(O)₂NR₁₃R₁₄，

9)-B(OR₁₃)₂；

10)-C≡CR₁₃；

11)-C≡C-C(O)OR₂₅；

12)-C≡C-C(O)NR₁₃R₁₄；

13)-C≡C-S(O)₂NR₁₃R₁₄；

14)-(CR₁₃R₁₄)_w-CN；和

15)-(CR₁₃R₁₄)_w-(C＝O)-R₂₅；

w是1、2、3、4或5；

R₁₃和R₁₄各自独立地选自：

1)氢；

2)任选地取代的-C₁-C₈烷基；

3)任选地取代的-C₂-C₈烯基；

4)任选地取代的-C₂-C₈炔基；

5)任选地取代的-C₃-C₈环烷基；

6)任选地取代的3至8元杂环烷基；

7)任选地取代的芳基；

8)任选地取代的芳烷基；

9)任选地取代的杂芳基；和

10)任选地取代的杂芳烷基；

可选地，R₁₃和R₁₄与它们所连接的氮原子一起形成任选地取代的3至8元杂环；

R₁₅是氢、羟基、任选地取代的-C₁-C₈烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的芳基烷基或任选地取代的杂芳基烷基；和

R₁₆是氢或Na⁺。

具体实施方式

在本发明的一个实施方案中，是如上所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。

在式(I)化合物的某些实施方案中，R₄为氢、任选地取代的C₁-C₄烷基、任选地取代的C₂-C₄烯基或任选地取代的C₃-C₆环烷基；X选自：

1)-CN；

2)-C(O)R₁₅；

3)-CH(OH)SO₃R₁₆；

4)-C(O)NR₁₃R₁₄；和

5)-C(O)C(O)NR₁₃R₁₄；

R₂₄选自：

1)-C(O)R₂₅；

2)-C(O)OR₂₅；

3)-C(O)NR₁₃R₁₄；

4)-S(O)₂R₂₅；

5)氢；

6)任选地取代的-C₁-C₈烷基；

7)任选地取代的-C₂-C₈烯基；

8)任选地取代的-C₂-C₈炔基；

9)任选地取代的-C₃-C₈环烷基；

10)任选地取代的3至8元杂环烷基；

11)任选地取代的芳基；

12)任选地取代的芳烷基；

13)任选地取代的杂芳基；和

14)任选地取代的杂芳烷基；

R₂₅选自：

R₂₅选自：

1)任选地取代的-C₁-C₈烷基；

2)任选地取代的-C₂-C₈烯基；

3)任选地取代的-C₂-C₈炔基；

4)任选地取代的-C₃-C₁₂环烷基；

5)任选地取代的3至12元杂环烷基；

6)任选地取代的芳基；

7)任选地取代的芳烷基；

8)任选地取代的杂芳基；和

9)任选地取代的杂芳烷基；

并且R₁₅是氢、羟基或任选地取代的C₁至C₈烷基。

在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物由式(I-A)或式(I-B)、或其药学上可接受的盐、酯或前药表示：

其中B、X、R₁、R₂、R₃、R₄、R₂₁、R₂₂、R₂₃和R₂₄如前所定义。

在优选的实施方案中，式(I)的化合物具有式(I-A)所示的立体化学性质。

在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物由式(II)，或其药学上可接受的盐、酯或前药表示：

其中B、X、R₁、R₂、R₃、R₂₁、R₂₂、R₂₃和R₂₄如前所定义。

在本发明的一个实施方案中，式(I)的化合物由式(II-A)或式(II-B)或药学上可接受的盐、酯或前药疗法表示：

其中B、X、R₁、R₂、R₃、R₂₁、R₂₂、R₂₃和R₂₄如前所定义。

在式(I)化合物的某些实施方案中，R₁是氢，任选地取代的-C₁-C₆烷基；任选地取代的-C₃-C₆环烷基；任选地取代的芳基；任选地取代的芳烷基；或任选地取代的杂芳烷基。

在某些实施方案中，R₁为-C₁-C₆烷基，优选为支链-C₃-C₆烷基，例如异丁基或新戊基。在某些实施方案中，R₁是任选地取代的苄基。

在某些实施方案中，R₁为任选地取代的-C₁-C₆烷基，优选R₁为2-氟-2-甲基丙基或环丙基甲基。

在式(I)化合物的某些实施方案中，R₂是氢或任选地取代的-C₁-C₄烷基；任选地取代的-C₃-C₆环烷基；任选地取代的芳基；任选地取代的芳烷基；或任选地取代的杂芳烷基。在某些实施方案中，R₂是氢。

在式(I)化合物的某些实施方案中，R₃是氢或任选地取代的-C₁-C₄烷基；R₄是氢或任选地取代的-C₁-C₄烷基。

在式(I)化合物的某些实施方案中，R₃为氢、-Me、-Et、-Pr、-i-Pr、-烯丙基、-CF3、-CD3或环丙基。

在式(I)化合物的某些实施方案中，R₄是氢、-Me、-Et、-Pr、-i-Pr、-烯丙基、-CF3或环丙基。

在某些实施方案中，R₃和R₄各自独立地为氢或甲基。

在式(I)化合物的某些实施方案中，X是-CN。

在式(I)化合物的某些实施方案中，X是-C(O)H。

在式(I)的化合物的某些实施方案中，X是-C(O)CH₂OH、C(O)CH₂Cl或-C(O)CH₂F。

在式(I)化合物的某些实施方案中，X是-C(O)CHFCl。

在式(I)化合物的某些实施方案中，X是-C(O)C(O)NR₁₃R₁₄，其中R₁₃和R₁₄如前所定义。

在式(I)化合物的某些实施方案中，X是-C≡CR₁₃，其中R₁₃如前所定义。优选地，R₁₃是氢。

在式(I)化合物的某些实施方案中，R₂₁是氢，任选地取代的-C₁-C₄烷基；任选地取代的-C₃-C₆环烷基；任选地取代的芳基；任选地取代的杂芳基；任选地取代的芳烷基；或任选地取代的杂芳烷基。在某些实施方案中，R₂₁为任选地取代的苯基、任选地取代的苄基、任选地取代的甲基、叔丁基、异丙基、新戊基、

在式(I)化合物的某些实施方案中，R₂₂是氢或任选地取代的-C₁-C₄烷基；任选地取代的-C₃-C₆环烷基；任选地取代的芳基；任选地取代的杂芳基；任选地取代的芳烷基；任选地取代的杂芳烷基。在某些实施方案中，R₂₂是氢。

在式(I)化合物的某些实施方案中，R₁和R₂₁各自独立地为被一个或多个氟原子取代的C₁至C₄烷基；被一个或多个氟原子取代的C₃至C₆环烷基；被一个或多个氟原子取代的芳基；被一个或多个氟原子取代的杂芳基；被一个或多个氟原子取代的芳烷基；或被一个或多个氟原子取代的杂芳烷基。上述基团中的每一个都可以被1至最大可能数量的氟原子取代，即用氟原子取代所有氢原子。在某些实施方案中，R₁和R₂₁各自独立地为-CF₃、-CF₂-CF₃、CH₂CH(CF₃)₂、其中m是1、2、3、4或5。

在式(I)化合物的某些实施方案中，R₂₃是氢或任选地取代的-C₁-C₄烷基。在某些实施方案中，R₂₃是氢。

在式(I)的化合物的某些实施方案中，R₂₄是-C(O)R₂₅、-C(O)OR₂₅或-C(O)NR₁₃R₁₄，其中R₁₃、R₁₄和R₂₅如前所定义。

在式(I)化合物的某些实施方案中，R₂是氢，R₃是氢，R₄是氢，R₂₂是氢。

在式(I)化合物的某些实施方案中，R₄是氢或任选地取代的-C₁-C₄烷基，例如甲基；R₂₃是氢或任选地取代的-C₁-C₄烷基，例如甲基；和R₂₄是-C(O)R₂₅、-C(O)OR₂₅或-C(O)NR₁₃R₁₄，其中R₁₃、R₁₄和R₂₅如前所定义。

在式(I)的化合物的某些实施方案中，R₄为氰基-C₁-C₄烷基、氰基-C₃-C₆环烷基、羟基-C₁-C₄烷基或任选地取代的羟基-C₃-C₆环烷基，其中前述每一个任选地进一步被取代。

在式(I)化合物的某些实施方案中，R₄是前药部分，其中所述前药部分是氨基酸残基，优选为天然存在的L-氨基酸残基。

在式(I)化合物的某些实施方案中，R₄是选自下组的前药部分：

1)-C(O)R₂₅；

2)-S(O)₂R₂₅；

3)-P(O)(R₂₅)₂；

4)-C(O)OR₂₅；

5)-S(O)₂OR₂₅；和

6)-P(O)(OR₂₅)₂，

其中每个R₂₅相同或不同。

在式(I)化合物的某些实施方案中，R₄是选自下组的前药部分：

1)-CHR₁₃O(CO)R₂₅；

2)-CHR₁₃O(CO)CH(NH₂)R₂₅；

3)-CHR₁₃O(CO)OR₂₅；和

4)-CHR₁₃O(PO)(OR₁₄)₂，

其中每个R₁₄相同或不同。

在式(I)的化合物的某些实施方案中，R₂是氢，R₃是甲基，R₄是氢或前药部分，R₂₂是氢，R₂₃是氢，R₂₄是-C(O)R₂₅、-C(O)OR₂₅或-C(O)NR₁₃R₁₄，其中R₁₃、R₁₄和R₂₅如前所定义。

在式(I)化合物的某些实施方案中，R₂为氢，R₃和R₄独立地为氢或任选地取代的-C₁-C₄烷基，例如甲基；R₂₃是氢，R₂₄是-C(O)R₂₅、-C(O)OR₂₅或-C(O)NR₁₃R₁₄，其中R₁₃、R₁₄和R₂₅如前所定义。

在式(I)化合物的某些实施方案中，R₂₄是-C(O)R₂₅；C(O)OR₂₅；或-S(O)₂R₂₅；R₂₅选自以下去除氢原子后的基团，且R₂₅任选地被取代：

在式(I)化合物的某些实施方案中，R₂₄是-C(O)R₂₅；C(O)OR₂₅；或-S(O)₂R₂₅；R₂₅选自以下基团，并且R₂₅任选地被取代：

优选地，取代基独立地选自卤素、CN、NH₂、任选地取代的-C₁-C₃烷氧基、任选地取代的-C₁-C₃烷基、任选地取代的-C₃-C₆环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基。优选地，取代基的数目为0至3。

在式(I)化合物的某些实施方案中，R₂₄为任选地取代的-C₁-C₈烷基、任选地取代的C₃-C₁₂环烷基、-C(O)R₂₅、C(O)OR₂₅或-S(O)₂R₂₅；并且R₂₅是任选地取代的-C₁-C₈烷基或任选地取代的C₃-C₁₂环烷基；优选地，R₂₅为任选地取代的-C₁-C₈烷基。

在式(I)化合物的某些实施方案中，B选自以下基团，并且B任选地被取代：

在本发明的某些实施方案中，式(I)化合物由式(III-1)～(III-4)中的一个或其药学上可接受的盐、酯或前药表示：

其中B、X、R₁、R₂、R₃、R₁₃、R₁₄、R₂₁、R₂₂、R₂₃和R₂₅如前所定义。

在本发明的某些实施方案中，式(I)的化合物由式(III-5)、或其药学上可接受的盐、酯或前药表示：

其中B、X、R₁、R₂、R₃、R₁₃、R₁₄、R₂₁、R₂₂和R₂₃如前所定义。

在本发明的某些实施方案中，式(I)化合物由式(III-1A)～(III-4A)中的一个或其药学上可接受的盐、酯或前药表示：

其中B、X、R₁、R₂、R₃、R₁₃、R₁₄、R₂₁、R₂₂、R₂₃和R₂₅如前所定义。

在本发明的某些实施方案中，式(I)的化合物由式(III-5A)、或其药学上可接受的盐、酯或前药表示：

其中B、X、R₁、R₂、R₃、R₁₃、R₁₄、R₂₁、R₂₂和R₂₃如前所定义。

在本发明的某些实施方案中，式(I)化合物由式(IV-1)～(IV-4)中的一个或其药学上可接受的盐、酯或前药表示：

其中B、X、R₁、R₃、R₁₃、R₁₄、R₂₁和R₂₅如前所定义。

在本发明的某些实施方案中，式(I)化合物由式(IV-5)、或其药学上可接受的盐、酯或前药表示：

其中B、X、R₁、R₃、R₁₃、R₁₄和R₂₁如前所定义。

在本发明的某些实施方案中，式(I)化合物由式(IV-1A)～(IV-4A)中的一个或其药学上可接受的盐、酯或前药表示：

其中B、X、R₁、R₃、R₁₃、R₁₄、R₂₁和R₂₅如前所定义。

在本发明的某些实施方案中，式(I)化合物由式(IV-5A)、或其药学上可接受的盐、酯或前药表示：

其中B、X、R₁、R₃、R₁₃、R₁₄和R₂₁如前所定义。

在某些实施方案中，式(I)的化合物由式(V)表示：

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄和X如前所定义，优选R₄为氢；每个R₉独立地选自：

1)卤素；

2)-CN；

3)-OR₁₃；

4)-SR₁₃；

5)-NR₁₃R₁₄；

6)-OC(O)NR₁₃R₁₄；

7)任选地取代的C₁-C₆烷基；

8)任选地取代的C₃-C₈环烷基；

9)任选地取代的3至8元杂环烷基；

10)任选地取代的芳基；和

11)任选地取代的杂芳基；

n为0、1、2、3或4。

在某些实施方案中，式(I)的化合物由式(V)表示：

其中n、R₁、R₂、R₃、R₄、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄和X如前所定义，优选R₄为氢；每个R₉独立地选自：

1)-OC(O)R₂₅、

2)-C(O)NR₁₃R₁₄、

3)-S(O)R₂₅、

4)-S(O)₂R₂₅、

5)-S(O)(NH)R₂₅、

6)-S(O)₂-NR₁₃R₁₄、

7)-NR₁₃(C＝O)R₂₅、

8)-NR₁₃(C＝O)OR₂₅、

9)-NR₁₃(C＝O)NR₁₃R₁₄、

10)-NR₁₃-S(O)₂-R₂₅和

11)-NR₁₃-S(O)₂-NR₁₃R₁₄；

R₁₃、R₁₄、R₂₅如先前所定义。

在某些实施方案中，式(I)的化合物由式(VI)表示：

其中R₁、R₃、R₉、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄和n如前所定义。优选n为0或1，

在某些实施方案中，式(I)的化合物由式(VI-A)或式(VI-B)表示：

其中R₁、R₃、R₉、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄和n如前所定义。优选地，n是0或1。

在某些实施方案中，式(I)的化合物由式(VII-1)至(VII-4)中的一个表示：

其中R₁、R₃、R₂₁、R₂₃、R₂₅、R₁₃和R₁₄如前所定义。优选地，R₃是氢、Me。

在某些实施方案中，式(I)的化合物由式(VII-1)至(VII-4)中的一个表示，其中R₁、R₂₁、R₂₃、R₂₅、R₁₃和R₁₄如前所定义，R₃为CD₃。

在本发明的某些实施方案中，式(I)化合物由式(VII-5)、或其药学上可接受的盐、酯或前药表示：

其中R₁、R₃、R₂₁、R₂₃、R₂₅、R₁₃和R₁₄如前所定义。优选地，R₃是氢、Me或CD₃。

在某些实施方案中，式(I)的化合物由式(VII-1A)至(VII-4A)中的一个表示：

其中R₁、R₃、R₂₁、R₂₃、R₂₅、R₁₃和R₁₄如前所定义。优选地，R₃是氢、Me。

在某些实施方案中，式(I)的化合物由式(VII-1A)至(VII-4A)中的一个表示，其中R₁、R₂₁、R₂₃、R₂₅、R₁₃和R₁₄如前所定义，且R₃为CD₃。

在本发明的某些实施方案中，式(I)化合物由式(VII-5A)，或其药学上可接受的盐、酯或前药表示：

其中R₁、R₃、R₂₁、R₂₃、R₂₅、R₁₃和R₁₄如前所定义。优选地，R₃是氢、Me或CD₃。

在本发明的某些实施方案中，式(I)化合物由式(VIII-1)～(VIII-3)中的一个或其药学上可接受的盐、酯或前药表示：

其中A1是任选地取代的4至8元内酰胺；A2是任选地取代的3至12元杂环，或任选地取代的5至12元杂芳基环；A3是任选地取代的3至8元杂环；B、X、R₁、R₂、R₃、R₄、R₂₁、R₂₂、R₂₃和R₂₄如前所定义。

在本发明的某些实施方案中，式(I)化合物由式(VIII-1)～(VIII-3)中的一个或其药学上可接受的盐、酯或前药表示，其中A1是2-吡啶酮；A2是任选地取代的3至12元杂环，或任选地取代的5至12元杂芳基环；A3是任选地取代的3至8元杂环；和B、X、R₁、R₂、R₃、R₄、R₂₁、R₂₂、R₂₃和R₂₄如前所定义。

在本发明的某些实施方案中，式(I)化合物由式(IX-1)～(IX-3)中的一个或其药学上可接受的盐、酯或前药表示：

其中A1、A2、A3、B、R₁、R₃、R₂₁、R₂₃和R₂₄如前所述。

在本发明的某些实施方案中，式(I)化合物由式(X-1)～(X-3)中的一个或其药学上可接受的盐、酯或前药表示：

其中A1、A2、A3、X、R₁、R₂、R₃、R₄、R₉、R₂₁、R₂₂、R₂₃和R₂₄如前所定义。

在本发明的某些实施方案中，式(I)化合物由式(XI-1)～(XI-3)中的一个或其药学上可接受的盐、酯或前药表示：

其中A1、A2、A3、R₁、R₃、R₂₁、R₂₃和R₂₄如前所述。

在本发明的某些实施方案中，式(I)化合物由式(XII-1)～(XII-10)中的一个或其药学上可接受的盐、酯或前药表示：

其中A1、A3、R₁、R₁₃、R₁₄、R₂₁、R₂₃和R₂₅如前所述。

在本发明的某些实施方案中，式(I)化合物由式(XII-11)～(XII-12)中的一个或其药学上可接受的盐、酯或前药表示：

其中A1、A3、R₁、R₁₃、R₁₄、R₂₁和R₂₃如先前所定义。

在本发明的某些实施方案中式(I)化合物由式(XIII)表示，

其中q为1或2，R₂₁、R₂₂、R₂₃和R₂₄如前所定义。

在本发明的某些实施方案中式(I)化合物由式(XIV-1)～(XIV-5)中的一个表示，

其中q、R₁₃、R₁₄、R₂₁、R₂₃和R₂₅如前所定义。

在本发明的某些实施方案中式(I)化合物由式(XIV-6)表示，

其中q、R₁₃、R₁₄、R₂₁和R₂₃如先前所定义。

在本发明的某些实施方案中式(I)化合物由式(XV-1)～(XV-4)中的一个表示，

其中R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄和R₄如前所定义；优选R₄是氢或前药部分。

在本发明的某些实施方案中式(I)化合物由式(XVI-1)～(XVI-6)中的一个表示，

其中R₁、R₄、R₁₃、R₁₄、R₂₃和R₂₅如前所定义；优选R₄是氢或前药部分。

在本发明的某些实施方案中式(I)化合物由式(XVII-1)～(XVII-2)中的一个表示，

其中r为1、2、3或4，n、R₁、R₃、R₄、R₉和R₂₁如前所定义；优选R₄是氢或前药部分。

在本发明的某些实施方案中式(I)化合物由式(XVIII-1)～(XVIII-4)中的一个表示，

其中n、R₁、R₃、R₉、R₁₃、R₁₄、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄和R₂₅如前所定义。

在本发明的某些实施方案中，式(I)化合物由式(XVIII-1a)～(XVIII-4a)中的一个表示，

其中R₁、R₃、R₁₃、R₁₄、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄和R₂₅如前所定义。

在某些实施方案中，式(I)的化合物由式(XIX)表示：

其中R₁、R₃、R₄、R₉、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄和n如前所定义。优选地，n是0或1，并且R₄是氢或前药部分。

在某些实施方案中，式(I)的化合物由式(XIX-A)或式(XIX-B)表示：

其中R₁、R₃、R₄、R₉、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄和n如前所定义。优选地，n是0或1，并且R₄是氢或前药部分。

在某些实施方案中，式(I)的化合物由式(XX-1)至(XX-5)中的一个表示：

其中R₁、R₃、R₄、R₂₁、R₂₃、R₂₅、R₁₃和R₁₄如前所定义。优选地，R₃是氢或Me或CD₃，R₄是氢或前药部分。

在某些实施方案中，式(I)的化合物由式(XX-1A)至(XX-5A)中的一个表示：

其中R₁、R₃、R₂₁、R₂₃、R₂₅、R₁₃和R₁₄如前所定义。优选地，R₃是氢、Me或CD₃，R₄是氢或前药部分。

在本发明的某些实施方案中式(I)化合物由式(XXI)表示，

其中q为1或2，R₄、R₂₁、R₂₂、R₂₃和R₂₄如前所定义。优选地，R₄是氢或前药部分。

在本发明的某些实施方案中式(I)化合物由式(XXII)表示，

其中B、X、R₁、R₂、R₃、R₄、R₂₂、R₂₃和R₂₄如前所定义，并且L是-R_a-Q-R_b-，其中当R_a不存在时，R_a与B连接，并且当R_a存在时，Q与B连接；

R_a选自不存在的、任选地取代的C₁-C₈烷基、任选地取代的C₂-C₈烯基、任选地取代的C₂-C₈-炔基、任选地取代的C₃-C₈环烷基、任选地取代的3至8元杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂芳基，和任选地取代的杂芳烷基；在某些实施方案中，R_a不存在；

R_b选自任选地取代的C₁-C₈烷基、任选地取代的C₂-C₈烯基、任选地取代C₂-C₈炔基、任选地取代的C₃-C₈环烷基、任选地取代的3至8元杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂芳基和任选地取代的杂芳烷基；

Q选自-CR₃₁＝CR₃₂、CR₃₁R₃₃-CR₃₂R₃₄-、-CR₃₁R₃₃C(O)-、-CR₃₁R₃₃-O-、-CR₃₁R₃₃-S-、-CR₃₁R₃₃N(R₁₇)-、-NR₁₃C(O)-、-NR₁₃C(O)O-、-NR₁₃C(O)NR₁₄-、-C(O)O-、-C(O)S-、-OC(O)O-、-C(O)-、O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)(NH)-、-N(R₁₇)-、任选地取代的芳基、任选取代杂芳基、任选取代C₃-C₈环烷基、任选地取代的3至8元杂环烷基；

在某些实施方案中，L是任选地取代的C₄-C₁₀亚烷基或任选地取代的C₄-C₁₀亚烯基，其中在所述C₄-C₁₀亚烷基或C₄-C₁₀亚烯基中，一个CH₂基团任选地被氧原子或NH基团取代；优选L为C₄-C₈-亚烷基或C₄-C₈-亚烯基，其中所述C₄-C₈-亚烷基或C₄-C₈-亚烯基任选地被氧代取代；

R₃₁和R₃₂在每次出现时各自独立地选自氢、卤素、任选地取代的C₁-C₈烷基、任选地取代的C₂-C₈烯基、任选地取代的C₂-C₈-炔基、任选地取代的C₃-C₈环烷基、任选地取代的3至8元杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂芳基和任选地取代的杂芳烷基；在某些实施方案中，R₃₁和R₃₂都是氢；和

R₃₃和R₃₄在每次出现时各自独立地选自：氢、卤素、-OH、-OR₁₂、-OC(O)R₁₁、-OC(O)OR₁₂、-OC(O)NR₁₃R₁₄、-NR₁₃R₁₇、-N₃、-CN、任选地取代的C₁-C₈烷基、任选地取代的C₂-C₈烯基、任选地取代的C₂-C₈-炔基、任选地取代的C₃-C₈环烷基、任选地取代的3-8元杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳基烷基、任选地取代的杂芳基和任选地取代的杂芳基烷基；在某些实施方案中，R₃₃和R₃₄都是氢；

R₁₁和R₁₂各自独立地选自任选地取代的C₁-C₈烷基、任选地取代的C₂-C₈烯基、任选地取代的C₂-C₈炔基、任选地取代的C₃-C₈环烷基、任选地取代的3至8元杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的杂芳烷基；

R₁₃和R₁₄在每次出现时独立地选自氢、任选地取代的C₁-C₈烷基、任选地取代的C₂-C₈烯基、任选地取代的C₂-C₈-炔基、任选地取代的C₃-C₈环烷基、任选地取代的3至8元杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂芳基和任选地取代的杂芳烷基；可选地R₁₃和R₁₄与它们所连接的氮原子一起形成任选地取代的3至8元杂环；和

R₁₇选自氢、任选地取代的C₁-C₈烷基、任选地取代的C₂-C₈烯基、任选地取代的C₂-C₈炔基、任选地取代的C₃-C₈环烷基、任选地取代的3至8元杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的芳烷基、任选地取代的杂芳基、可选地取代的杂芳烷基、-C(O)R₁₁、-C(O)OR₁₂、-C(O)NR₁₃R₁₄、-C(O)C(O)NR₁₃R₁₄、-S(O)₂R₁₁和-S(O)₂NR₁₃R₁₄。

在本发明的某些实施方案中式(I)化合物由式(XXIII)表示，

其中B、X、R₁、R₂、R₃、R₄、R₂₁、R₂₂、R₂₃和L如前所定义。

在某些实施方案中，式(I)的化合物由式(XXIV-1)至(XXIV-5)中的一个表示：

其中R₁、R₃、R₄、R₂₂、R₂₃、R₂₅、R₁₃和R₁₄如前所定义。优选地，R₃是氢或Me或CD₃，R₄是氢或前药部分。

在某些实施方案中，式(I)的化合物由式(XXV-1)至(XXV-5)中的一个表示：

其中R₁、R₃、R₄、R₂₁、R₂₃和R₁₄如前所定义。优选地，R₃是氢或Me或CD₃，R₄是氢或前药部分。

应理解，本文中对本发明的描述应与化学键合的定律和原理相一致。在某些情况下，可能需要去除氢原子，以便在任何给定位置结合取代基。

旨在使分子中特定位置的任何取代基或变体(例如R₁、R₂等)的定义独立于其在该分子中其他位置的定义。例如，在式(V)中，当n为2时，两个R₉基团中的每一个可以相同或不同。

还应当理解，本发明的化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，并且可以外消旋、非对映异构体和光学活性形式存在。仍应理解，本发明的某些化合物可以以不同的互变异构体形式存在。所有互变异构体都被认为在本发明的范围内。

定义

下面列出了用于描述本发明的各种术语的定义。这些定义适用于在本说明书和权利要求书中使用的术语，除非在特定情况下单独或作为大基团的一部分另有限制。

如本文所用，术语“芳基”是指包含至少一个芳环的单环或多环碳环体系，包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基和茚基。多环芳基是包括至少一个芳环的多环体系。多环芳基可以包括稠环、共价连接环或其组合。

如本文所用，术语“杂芳基”是指具有一个或多个选自S、O和N的环原子的单或多环芳族基团；并且剩余的环原子是碳，其中包含在环内的任何N或S可以任选地被氧化。杂芳基包括但不限于吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、恶唑基、异恶唑基，噻二唑基、噁二唑基、苯硫基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并恶唑基和喹喔啉基。多环杂芳基可以包括稠环、共价连接的环或其组合。

根据本发明，芳族基团可以是取代的或未取代的。

术语“双环芳基”或“双环杂芳基”是指由两个环组成的环系统，其中至少一个环是芳香的；并且这两个环可以是稠合的或共价连接的。

本文中使用的术语“烷基”是指饱和的直链或支链烃基。“C₁-C₄烷基”、“C₁-C₆烷基”、“C₁-C₈烷基”、“C₁-C₁₂烷基”、“C₂-C₄烷基”或“C₃-C₆烷基”，是指分别含有1至4个、1至6个、1至8个、1至12个、2至4个和3至6个碳原子的烷基。C₁-C₈烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、庚基和辛基。

本文中使用的术语“烯基”是指通过去除单个氢原子而具有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基。“C₂-C₈烯基”、“C₂-C₁₂烯基”、“C₂-C₄烯基”、“C₃-C₄烯基”或“C₃-C₆烯基”分别指含有2至8个、2至12个、2到4个、3至4个或3至6个碳原子的烯基。烯基包括但不限于，例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基-2-丁烯-2-基、庚烯基、辛烯基等。

本文中使用的术语“炔基”是指通过去除单个氢原子而具有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基。“C₂-C₈炔基”、“C₂-C₁₂炔基”和“C_2-C4炔基”，“C₃-C₄炔基”或“C₃-C₆炔基”分别指含有2至8个、2至12个、2至4个、3至4个或3至6个碳原子的炔基。代表性的炔基包括但不限于，例如，乙炔基、2-丙炔基、2-丁基、庚炔基、辛炔基等。

如本文所用，术语“环烷基”是指单环或多环饱和碳环或双环或三环基团的稠合、桥接或螺环体系，并且碳原子可以任选地被氧代取代或任选地被外环烯双键取代。优选的环烷基包括C₃-C₁₂环烷基、C₃-C₆环烷基、C₃-C₈环烷基和C₅-C₇环烷基。C₃-C₁₂环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊基、环辛基、4-甲基环己基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.0]己基、螺[2.5]辛基、3-甲基二环[3.2.1]辛基和螺[4.4]壬基等。

如本文所用，术语“环烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的单环或多环碳环或双环或三环的稠合、桥接或螺环体系，并且所述碳原子可以任选地被氧代取代或任选地被外环烯双键取代。优选的环烯基包括C₃-C₁₂环烯基、C₃-C₈环烯基或C₅-C₇环烯基。C₃-C₁₂环烯基的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、双环[2.2.1]庚-2-烯基、双环[3.1.0]己-2-烯基、螺[2.5]辛-4-烯基、螺[4.4]壬-2-烯基、二环[4.2.1]壬-3-烯12-基等。

如本文所用，术语“芳烷基”是指其中亚烷基链与芳基连接的官能团，例如-CH₂CH₂-苯基。术语“取代的芳烷基”是指芳基被取代的芳烷基官能团。类似地，术语“杂芳烷基”是指其中亚烷基链与杂芳基连接的官能团。术语“取代的杂芳烷基”是指杂芳基被取代的杂芳基烷基官能团。优选地，如本文所用，芳烷基是芳基-C₁-C₆烷基，并且杂芳基烷基为杂芳基-C₁-C₆烷基。

如本文所用，除非另有说明，否则单独使用或与其他术语组合使用的术语“烷氧基”是指具有指定数量的碳原子的烷基，所述碳原子通过氧原子与分子的其余部分连接，例如甲氧基、乙氧基、2-丙氧基、-2-丙氧基(异丙氧基)和更高级的同系物和异构体。优选的烷氧基是(C₂-C₃)烷氧基。

应当理解，本文所述的任何烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环和环烯基部分也可以是脂族基团或脂环族基团。

“脂族”基团是由碳原子、氢原子、卤素原子、氧、氮或其他原子的任何组合组成的非芳族部分，并且任选地包含一个或多个不饱和单元，例如双键和/或三键。脂族基团的实例为例如烷基、烯基、炔基、O、OH、NH、NH₂、C(O)、S(O)₂、C(O)O、C(O)NH、OC(O)O、OC(O)NH、OC(O)NH₂、S(O)₂NH、S(O)₂NH₂、NHC(O)NH₂、NHC(O)C(O)NH、NHS(O)₂NH、NHS(O)₂NH₂、C(O)NHS(O)₂、C(O)NHS(O)₂NH或C(O)NHS(O)₂NH₂等官能团、包括一个或多个官能团的基团、非芳香烃(任选地取代的)、以及其中非芳香烃(任选地取代的)的一个或多个碳被官能团取代的基团。脂族基团的碳原子可以任选地被氧代取代。脂族基团可以是直链的、支链的、环状的或其组合，并且优选含有约1至约24个碳原子，更典型地约1至12个碳原子。如本文所用，除了脂族烃基之外，脂族基团明确包括例如烷氧基烷基、聚烷氧基烷，例如聚亚烷基二醇、多胺和聚亚胺。脂肪族基团可以任选地被取代。

术语“杂环”或“杂环烷基”可以互换使用，并指非芳香环或双环或三环基团的稠合、桥接或螺环体系，其中(i)每个环体系包含至少一个独立选自氧、硫和氮的杂原子，(ii)每个环系可以是饱和或不饱和的(iii)氮和硫杂原子可以任选地被氧化，(iv)氮杂原子可以选择性地季铵化，(v)上述环中的任何环可以稠合到芳香环，和(vi)剩余的环原子是碳原子，其可以任选地氧代取代或任选地被外环烯双键取代。代表性的杂环烷基包括但不限于1,3-二氧戊环、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、恶唑烷基、异恶唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、喹喔啉基、哒嗪壬基、2-氮杂双环[2.2.1]-庚基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、5-氮杂螺[2.5]辛基和2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基，7-氧代氧杂环己烷-4-基(7-氧代已内酯-4-基)和四氢呋喃。这些杂环基团可以被进一步取代。杂芳基或杂环基团可以是C-连接的或N-连接的(在可能的情况下)。

应当理解，本文所述的任何烷基、烯基、炔基、脂环族、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环、脂族部分等在用作与两个或两个以上的基团或取代基连接的键时也可以是二价或多价基团，所述两个或两个以上的基团或取代基可以在相同或不同的原子上。本领域技术人员可以容易地从任何这样的基团发生的上下文中确定其价态。

术语“取代的”是指通过用取代基独立取代一个、两个或三个以上氢原子而进行的取代，所述取代基包括但不限于-F、-Cl、-Br、-I、-OH、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、-C₃-C₁₂环烷基、保护的羟基、-NO₂、-N₃、-CN、-NH₂、保护的氨基、氧代、硫氧基、-NH-C₁-C₁₂烷基、-NH-C₂-C₈烯基、-NH-C₂-C₈炔基、-NH-C₃-C₁₂-环烷基、-NH芳基、-NH杂芳基、-NH杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-双杂环基氨基、-O-C₁-C₁₂-烷基、-O-C₂-C₈-烯基、-O-C₂-C₈-炔基、-O-C₃-C₁₂环烷基，-O-芳基、-O-杂芳基，-O-杂环烷基、-C(O)-C₁-C₁₂-烷基、-C(O)-C₂-C₈-烯基、-C(O)-C₂-C₈-炔基、-C(O)-C₃-C₁₂-环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)杂环烷基、-CONH₂、-CONH-C₁-C₁₂-烷基、-OONH-C₂-C₈-烯基、-CONH-C₂-C₈-炔基、-CONH-C₃-C₁₂-环烷基、-CONH-芳基、-CONH杂芳基、-CONH-杂环烷基、-OCO₂-C₁-C₁₂-烷基、-OCO₂-C₂-C₈-烯基、-OCO₂-C₂-C₈-炔基、OCO₂-C₃-C₁₂-环烷基、-OCO₂-芳基、OCO₂-杂芳基、OCO₂-杂环烷基、-CO₂-C₁-C₁₂-烷基、-CO₂-C₂-C₈-烯基、-CO₂-C₂-C₈-炔基、-CO₂-C₃-C₁₂-环烷基、-CO₂-芳基、-CO₂-杂芳基、-CO₂-杂环烷基、-OCONH₂、-OCONH-C₁C₁₂-烷基、-OCONH-C₂-C₈-烯基、-OCONH-C₂-C₈-炔基、-OCONH-C₃-C₁₂-环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环烷基、-NHC(O)H、-NHC(O)-C_1-C₁₂-烷基、-NHC(O)-C₂-C₈-烯基、-NHC(O)-C₂-C₈-炔基、-NHC(O)-C₃-C₁₂-环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环烷基、-NHCO₂-C_1-C₁₂-烷基、-NHCO₂-C₂-C₈-烯基、-NHCO₂-C₂-C₈-炔基、-NHCO₂-C₃-C₁₂-环烷基、-NHCO₂-芳基、-NHCO₂-杂芳基、-NHCO₂-杂环烷基、-NHC(O)NH₂、-NHC(O)NH₂-C_1-C₁₂-烷基、-NHC(O)NH-C₂-C₈-烯基、-NHC(O)NH-C₂-C₈-炔基、-NHC(O)NH-C₃-C₁₂-环烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环烷基、NHC(S)NH₂、-NHC(S)NH-C_1-C₁₂-烷基、-NHC(S)NH-C₂-C₈-烯基、-NHC(S)NH-C₂-C₈-炔基、-NHC(S)NH-C₃-C₁₂-环烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH₂、-NHC(NH)NH-C₁-C₁₂-烷基、-NHC(NH)NH-C₂-C₈-烯基、-NHC(NH)NH-C₂-C₈-炔基、-NHC(NH)NH-C₃-C₁₂-环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环烷基、-NHC(NH)-C₁-C₁₂-烷基、-NHC(NH)-C₂-C₈-烯基、-NHC(NH)-C₂-C₈-炔基、-NHC(NH)-C₃-C₁₂-环烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、-C(NH)NH-C₁-C₁₂-烷基、-C(NH)NH-C₂-C₈-烯基、-C(NH)NH-C₂-C₈-炔基、-C(NH)NH-C₃-C₁₂-环烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环烷基、-S(O)-C_1-C₁₂-烷基、-S(O)-C₂-C₈-烯基、-S(O)-C₂-C₈-炔基、-S(O)-C₃-C₁₂-环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基、-SO₂NH₂、-SO₂NH-C_1-C₁₂-烷基、-SO₂NH-C₂-C₈-烯基、-SO₂NH-C₂-C₈-炔基、-SO₂NH-C₃-C₁₂-环烷基、-SO₂NH-芳基、-SO₂NH-杂芳基、-SO₂NH-杂环烷基、-NHSO₂-C₁-C₁₂-烷基、-NHSO₂-C₂-C₈-烯基、-NHSO₂-C₂-C₈-炔基、-NHSO₂-C₃-C₁₂-环烷基、-NHSO₂-芳基、-NHSO₂-杂芳基、-NHSO₂-杂环烷基、-CH₂NH₂、-CH₂SO₂CH₃、-芳基、-芳烷基、-杂芳基、-杂芳烷基、-杂环烷基、-C₃-C₁₂环烷基、聚烷氧基烷基、聚烷基氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C₁-C₁₂烷基、-S-C₂-C₈烯基、-S-C₂-C₈炔基、-S-C₃-C₁₂环烷基、-S芳基、-S杂芳基，-S杂环烷基或甲硫基甲基。在某些实施方案中，取代基独立地选自卤素，优选Cl和F；C₁-C₄烷基，优选甲基和乙基；卤代C₁-C₄-烷基，例如氟甲基、二氟甲基和三氟甲基；C₂-C₄-烯基；卤代-C₂-C₄烯基；C₃-C₆环烷基，例如环丙基；C₁-C₄烷氧基，例如甲氧基和乙氧基；卤代-C₁-C₄-烷氧基，例如氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基；乙酰基；-CN；-OH；NH₂；C₁-C₄-烷基氨基；二(C₁-C₄-烷基)氨基；和NO₂。应当理解，芳基、杂芳基、烷基等可以被进一步取代。在一些情况下，取代部分中的每个取代基另外任选地被一个或多个基团取代，每个基团独立地选自C₁-C₄烷基-CF₃、-OCH₃、-OCF₃、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO₂、-CN和-NH₂。优选地，取代的烷基被一个或多个卤素原子取代，更优选一个或一个以上氟或氯原子取代。如本文所用，术语“卤素(halo)”或“卤素(halogen)”单独或作为另一取代基的一部分，是指氟、氯、溴或碘原子。

如本文所用，术语“任选地取代的”是指所涉基团可以是取代的或未取代的。在一个实施方案中，所涉基团任选地被零个取代基取代，即，参考基团是未取代的。在另一个实施方案中，所涉基团任选地被一个或一个以上单独且独立地选自本文所述基团的附加基团取代。

术语“氢”包括氢和氘。此外，只要得到的化合物在药学上是可接受的，原子的引用包括该原子的其他同位素。

本文所用的术语“羟基活化基团”是指本领域已知的以活化羟基的不稳定化学部分，使其在合成过程中如取代或消除反应中被去除。羟基活化基团的实例包括但不限于甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、对硝基苯甲酸盐、膦酸盐等。

如本文所用，术语“活化的羟基”是指用羟基活化基团活化的羟基，如上文所定义，包括甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、对硝基苯甲酸盐、膦酸盐基团。

本文所用的术语“羟基保护基团”是指本领域已知的不稳定化学部分，用于保护羟基在合成过程中免受不期望的反应。在所述合成步骤之后，可以选择性地去除本文所述的羟基保护基团。本领域已知的羟基保护基一般描述于T.H.Greene和P.G.M.Wuts，Protective groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley&Sons，纽约(1999)。羟基保护基团的实例包括苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、二苯基甲氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、烯丙氧羰基、乙酰基、甲酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧乙酰基、苯氧乙酰基、苯甲酰基、甲基、叔丁基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、烯丙基、苄基、三苯基甲基(三苯甲基)、甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧甲基、甲磺酰基、三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等。

本文所用术语“受保护的羟基”是指用如上定义的羟基保护基团保护的羟基，例如包括苯甲酰基、乙酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基和甲氧基甲基。

本文所用的术语“羟基前药基团”是指本领域已知的通过覆盖或掩蔽羟基以瞬时方式改变母体药物的物理化学性质，从而改变其生物特性的前体基团。在所述合成步骤之后，本文所述的羟基前药基团必须能够在体内恢复为羟基。本领域已知的羟基前药基团一般描述于Kenneth B.Sloan，Proddrugs，Topical and Ocular Drug Delivery，(Drugs andthe Pharmaceutical Sciences；Volume 53)，Marcel Dekker，股份有限公司，纽约(1992)。优选羟基前药基团是磷酸盐、氨基磺酸盐或衍生自氨基酸，优选α-氨基酸的酰基。

本文所用的术语“氨基保护基团”是指本领域已知的不稳定化学部分，用于保护氨基在合成过程中免受不期望的反应。在所述合成步骤之后，可以选择性地去除本文所述的氨基保护基。本领域已知的氨基保护基一般描述于T.H.Greene和P.G.M.Wuts，Protective groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley&Sons，纽约(1999)。氨基保护基团的实例包括但不限于甲氧羰基、叔丁氧羰基、12-芴基甲氧羰基和苄氧羰基等。

本文所用术语“受保护的氨基”是指用如上定义的氨基保护基团保护的氨基。

术语“离去基团”是指在取代反应(如亲核取代反应)中可以被另一个官能团或原子取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括氯、溴和碘基团；磺酸酯基团，如甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、溴磺酸盐、硝基苯磺酸盐(nosylate)等；以及酰氧基，例如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等。

本文所用术语“非质子溶剂”是指对质子活性相对惰性的溶剂，即不作为质子供体。实例包括但不限于烃，例如己烷和甲苯，例如卤代烃，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等，杂环化合物，例如四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮，以及醚，例如乙醚、双甲氧基甲基醚。这些化合物对于本领域的技术人员是众所周知的，并且对于本领域技术人员来说显而易见的是，对于特定的化合物和反应条件，单独的溶剂或其混合物可能是优选的，这取决于例如试剂的溶解度、试剂的反应性和优选的温度范围等因素。关于非质子溶剂的进一步讨论可以在有机化学教科书或专业专著中找到，例如：Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification，第4版，由John A.Riddick等人编辑，第II卷，Techniques of Chemistry Series，John Wiley&Sons，纽约，1986。

本文所用术语“质子溶剂”是指倾向于提供质子的溶剂，例如醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等。这些溶剂对于本领域的技术人员来说是众所周知的，并且对于本领域技术人员来说显而易见的是，对于特定的化合物和反应条件，单独的溶剂或其混合物可能是优选的，这取决于例如试剂的溶解度、试剂的反应性和优选的温度范围等因素。关于质子溶剂的进一步讨论可以在有机化学教科书或专业专著中找到，例如：Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification，第4版，由JohnA.Riddick等人编辑，第II卷，Techniques of Chemistry Series，John Wiley&Sons，纽约，1986。

本发明设想的取代基和变体的组合仅是那些导致形成稳定化合物的那些。本文所用的术语“稳定的”是指具有充足的稳定性以允许制造并且在足够长的时间内保持化合物的完整性以用于本文所述目的(例如，治疗性或预防性施用于受试者)的化合物。

合成的化合物可以从反应混合物中分离出来，并通过柱色谱、高压液相色谱或重结晶等方法进一步纯化。如本领域技术人员所能理解的，合成本文通式化合物的进一步方法对本领域普通技术人员来说是显而易见的。此外，各种合成步骤可以按交替的顺序或顺序进行，以得到所需的化合物。用于合成本文所述化合物的合成化学转化和保护基团方法(保护和脱保护)是本领域已知的，并且包括例如R.Larock，Comprehensive Organic transformations，第2版，Wiley VCH(1999)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley和Sons(1999)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；和L.Paquette，编辑，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wileyand Sons(1995)及其后续版本中所述的那些。

本文所用的术语“受试者”是指动物。优选地，所述动物是哺乳动物。更优选地，所述哺乳动物是人类。例如，受试者还指狗、猫、马、牛、猪、豚鼠、鱼、鸟等。

本发明的化合物可以通过附加适当的官能团来修饰，以增强选择性生物特性。这种修饰是本领域已知的，并且可以包括那些增加对给定生物系统(例如，血液、淋巴系统、中枢神经系统)的生物渗透、增加口服可用性、增加溶解度以允许通过注射施用、改变代谢和改变排泄率的修饰。

本文所述的化合物含有一个或多个不对称中心，因此产生对映体、非对映体和其他立体异构体形式，这些形式在绝对立体化学方面可以定义为(R)-或(S)-，或氨基酸的(D)-或(L)-。本发明旨在包括所有这些可能的异构体，以及它们的外消旋和光学纯形式。光学异构体可以由它们各自的光学活性前体通过上述程序或通过拆分外消旋混合物来制备。所述拆分可以在拆分剂存在下，通过色谱法或重复结晶法或通过本领域技术人员已知的这些技术的某些组合进行。有关分解的更多细节可以在Jacques等人的Enantiomers, Racemates,and Resolutions(John Wiley&Sons，1981)中找到。当本文所述的化合物含有烯属双键、其他不饱和度或其他几何不对称中心时，除非另有规定，否则该化合物包括E和Z几何异构体或顺式和反式异构体。同样，所有互变异构体形式也应包括在内。互变异构体可以是环状的或非环状的。本文中出现的任何碳-碳双键的构型仅为方便而选择，除非文本如此说明，否则不旨在指定特定构型；因此本文中任意描述为反式的碳-碳双键或碳-杂原子双键可以是顺式、反式或两者的任何比例的混合物。

本发明的某些化合物也可以以不同的可分离的稳定构象形式存在。由于不对称单键的旋转受限，例如由于空间位阻或环应变，导致的扭转不对称性可能允许不同构象异构体分离。本发明包括这些化合物的每种构象异构体及其混合物。

如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内，适用于与人类和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应等的那些盐，并且与合理的益处/风险比相称。药学上可接受的盐在本领域是众所周知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，66:2-19(1977)中详细描述了药学上可接受的盐。所述盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过使游离碱官能团与合适的有机酸反应单独制备。药学上可接受的盐的实例包括但不限于，无毒的酸加成盐，所述盐为氨基基团与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成，或通过使用本领域中使用的其它方法如离子交换。其他药学上可接受的盐包括但不限于己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷-丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸酯、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。在适当的情况下，进一步的药学上可接受的盐包括使用抗衡离子形成的无毒铵、季铵和胺阳离子，例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、具有1-6个碳原子的烷基、磺酸盐和芳基磺酸盐。

如本文所用，所述术语“药学上可接受的酯”是指在体内水解的酯，包括那些在人体内容易分解而留下母体化合物或其盐的酯。合适的酯基包括，例如，衍生自药学上可接受的脂族羧酸的那些酯基，特别是链烷酸、链烯酸、环烷酸和链烷二酸，其中每个烷基或链烯基部分有利地具有不多于6个碳原子。特定酯的实例包括但不限于甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。

本文所用的术语“药学上可接受的前药”是指本发明化合物的前药，其在合理的医学判断范围内，适用于与具有过度毒性、刺激性、过敏反应等的人类和低等动物的组织接触，具有合理的利益/风险比，并且在可能的情况下，对于它们的预期用途以及两性离子形式是有效的。

本文所用术语“前药”是指通过代谢手段(例如通过水解)在体内可转化为式I化合物的化合物。本领域已知各种形式的前药，例如Bundgaard，(编辑)，Design of Proddrugs，Elsevier(1985)中所述；Widder等人(编辑)，Methods in Enzymology,vol.4,AcademicPress(1985年)；Krogsgaard Larsen等人(ed).Design and Application of Prodrugs,Textbook of Drug Design and Development,Chapter 5,113-191(1991)；Bundgaard等人，Journal of Drug Deliver Reviews,8:1-38(1992)；Bundkaard，J.of PharmaceuticalSciences,77:285 et seq.(1988)；Higuchi和Stella(编辑)(编辑)Prodrugs as NovelDrug Delivery Systems,American Chemical Society(1975)；Bernard Testa和JoachimMayer，“Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism:Chemistry,Biochemistry AndEnzymology,”John Wiley and Sons,有限公司(2002)。例如，具有游离氨基、酰胺基、羟基或羧基的式(I)化合物可以转化为前药。前药包括其中氨基酸残基或两个或多个(例如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺或酯键共价连接到式(I)化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团的化合物。氨基酸残基包括但不限于通常由三个字母符号表示的20种天然存在的氨基酸，还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链素、异锁链素、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、同型半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。还包括其他类型的前药。例如，游离羧基可以衍生为酰胺或烷基酯。游离羟基可以使用基团衍生，所述基团包括但不限于半琥珀酸酯、琥珀酸乙酯、磷酸酯、二甲氨基乙酸酯和磷酰氧基甲氧羰基，如Advanced Drug Delivery Reviews，1996，19.115中所述。还包括羟基和氨基的氨基甲酸酯前药，以及羟基的碳酸酯、磺酸酯和硫酸酯前药。还包括羟基衍生为(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚，其中酰基可以是烷基酯，任选地被包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团取代，或者其中酰基是如上所述的氨基酸酯。这类前药在J.Med.Chem.1996,39,10.Free amines can also be derivatized as amides,sulfonamides or phosphonamides中也有描述。所有这些前药部分可以包含基团，包括但不限于醚、胺和羧酸官能团。

术语“氨基酸”是指天然存在和合成的α、β、γ或δ氨基酸，包括但不限于在蛋白质中或氨基酸或蛋白质的代谢中间体中发现的氨基酸，即甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、精氨酸和组氨酸。在某些实施方案中，氨基酸为L-构型。在某些实施方案中，所述氨基酸为D-构型。在某些实施方案中，所述氨基酸作为本文所述化合物的取代基提供，其中所述氨基酸是选自丙氨酸基、缬氨酸基、亮氨酸基、异亮氨酸基、脯氨酸基、苯丙氨酸基、色氨酸基、甲硫氨酸基、甘氨酸基、丝氨酸基、苏氨酸基、半胱氨基、酪氨酸基、天冬酰胺基、谷氨酰胺基、天冬酰胺基、戊二酰基、赖氨基、精氨酸基、组氨酸基、β-丙氨酰、β-缬氨酰、β-亮氨酰、β-异亮氨酰、β-脯氨酰、β-苯丙氨酰、β-色氨酰、β-甲硫氨酰、β-甘氨酰、β-丝氨酰、β-苏氨酰、β-半胱氨酰、β-酪氨酰、β-天冬酰胺酰、β-谷氨酰胺酰、β-天冬氨酰、β-谷氨酰、β-赖氨酰、α-精氨酰和β-组氨酰。

术语“氨基酸衍生物”是指可从天然或非天然存在的氨基酸衍生的基团，如本文所述和举例说明的。氨基酸衍生物对本领域技术人员来说是显而易见的，包括但不限于天然和非天然存在的氨基酸的酯、氨基醇、氨基醛、氨基内酯和N-甲基衍生物。在一个实施方案中，提供氨基酸衍生物作为本文所述化合物的取代基，其中所述取代基为-NR^u-G(S_c)-C(O)-Q¹，其中Q¹为-SR^v、-NR^vR^v或烷氧基，Rv为氢或烷基，S_c为天然存在或非天然存在的氨基酸的侧链，G为C_l-C₂烷基，R^u为氢；或者R^u和S_c与它们所连接的原子一起形成五元杂环。在一个实施方案中，提供氨基酸衍生物作为本文所述化合物的取代基，其中所述取代基为-O-C(O)-G(S_c)-NH-Q²，其中Q²为氢或烷氧基，S_c是天然存在或非天然存在的氨基酸的侧链，G是C₁-C₂烷基。在某些实施方案中，Q²和S_c与它们所连接的原子一起形成五元杂环。在某些实施方案中，G是任选地取代的亚甲基，S_c选自氢、烷基、芳基烷基、杂环烷基、羧基烷基、杂芳基烷基、氨基烷基、羟基烷基、氨基亚氨基氨基烷基、氨基羰基烷基、硫烷基、氨基甲酰基烷基、烷基硫烷基和羟芳基烷基。在一个实施方案中，提供氨基酸衍生物作为本文所述化合物的取代基，其中所述氨基酸衍生物为D-构型。在一个实施方案中，提供氨基酸衍生物作为本文所述化合物的取代基，其中所述氨基酸衍生物为L-构型。

药物组合物

本发明的药物组合物包含治疗有效量的本发明化合物，其与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂一起配制。

如本文所用，术语“药学上可接受的载体或赋形剂”是指任何类型的无毒、惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或制剂助剂。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例是糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；西黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石、赋形剂如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇如丙二醇；酯如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；褐藻酸；无热原水；等渗盐水；林格溶液；乙醇、磷酸盐缓冲溶液以及根据配方师的判断其他无毒相容的润滑剂，如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和调香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。

本发明的药物组合物可以口服、胃肠外、通过吸入喷雾、局部、直肠内、经鼻、颊内、阴道内或通过植入型药盒施用，优选通过口服或注射施用。本发明的药物组合物可以含有任何常规无毒的药学上可接受的载体、佐剂或溶剂。在某些情况下，可以用药学上可接受的酸、碱或缓冲液调节制剂的pH值，以增强制剂化合物或其递送形式的稳定性。本文所用的术语胃肠外包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。

口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂(elixirs)。除了活性化合物之外，液体剂型还可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包括佐剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和调香剂。

可注射制剂，例如无菌可注射含水或含油悬浮液，可以根据已知技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌注射制剂也可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂的无菌注射溶液、悬浮液或乳液，例如在1,3-丁二醇溶液。可使用的可接受的溶媒(vehicle)和溶剂(solvent)包括水、林格溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，通常使用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，脂肪酸如油酸用于制备注射剂。

可注射制剂可以通过例如，通过细菌截留过滤器过滤，或通过加入无菌固体组合物形式的灭菌剂的方式灭菌，所述灭菌剂可以在使用前溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射介质中。

为了延长药物的效果，通常希望通过皮下或肌肉注射来减缓药物的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率又可能取决于晶体大小和晶体形式。可选地，胃肠外施用药物剂型的延迟吸收是通过将药物溶解或悬浮在油载体中来实现的。可注射长效剂型是通过在可生物降解的聚合物(如聚乳酸-聚乙交酯)中形成药物的微胶囊基质制成的。根据药物与聚合物的比例和所用特定聚合物的性质，可以控制药物释放速率。其他可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。长效注射制剂也通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳中来制备。

用于直肠或阴道施用的组合物优选为栓剂，其可通过将本发明的化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，所述栓剂或载体在环境温度下为固体，但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔中融化并释放活性化合物。

口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、药丸、粉末和颗粒。在这样的固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或：a)填料或填充剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶混合，c)湿润剂如甘油，d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液缓凝剂如石蜡，f)吸收促进剂如季铵化合物，g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂和药丸的情况下，剂型还可以包括缓冲剂。

类似类型的固体组合物也可以用作软胶囊和硬胶囊中的填料，使用诸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。

片剂、糖衣丸、胶囊、药丸和颗粒的固体剂型可以用包衣和外壳制备，如肠溶包衣和药物制剂领域中众所周知的其他包衣。它们可以任选地含有遮光剂，也可以是它们仅或优选地在肠道的某个部分释放活性成分的组合物，任选地以延迟的方式释放。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物物质和蜡。

本发明化合物的局部或经皮施用的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗液、凝胶、粉末、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和可能需要的任何所需防腐剂或缓冲液混合。眼科制剂、滴耳液、眼膏、粉末和溶液也被认为在本发明的范围内。

除了本发明的活性化合物之外，软膏、糊剂和凝胶还可以含有赋形剂，例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物。

除了本发明的化合物之外，粉末和喷雾剂还可以含有赋形剂，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾器还可以含有常规推进剂，如氯氟烃。

经皮贴剂具有提供化合物到身体的受控递送的额外优点。这种剂型可以通过将化合物溶解或分配在适当的介质中来制备。吸收促进剂也可用于增加化合物穿过皮肤的流量。可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。

对于经肺递送，本发明的治疗组合物配制成固体或液体颗粒形式并通过直接施用(例如吸入呼吸系统)施用于患者。为实施本发明而制备的活性化合物的固体或液体颗粒形式包括可吸入尺寸的颗粒：即，尺寸足够小以在吸入时穿过向颊和喉咙并进入肺部的支气管和肺泡的颗粒。雾化治疗剂，特别是雾化抗生素的递送在本领域是已知的(参见，例如，Van Devanter等人的美国专利5767068，Smith等人的美国专利5508269，以及Montgomery的WO 98/43650，这些全部通过引用并入本文)。

抗病毒活性

在某些实施方案中，本发明提供了治疗或预防有需要的受试者的病毒感染的方法，包括给受试者施用有效治疗量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。病毒感染优选为冠状病毒感染。在某些实施方案中，冠状病毒是SARS-CoV-1、SARS-CoV-2或MERS-CoV。冠状病毒优选为SARS-CoV-2。

本发明化合物的病毒抑制量或剂量可为约0.01mg/Kg至约500mg/Kg，或约1至约50mg/Kg。抑制量或用量也将根据施用途径以及与其他药剂共同使用的可能性而变化。

根据本发明的治疗方法，通过给患者施用有效治疗量的本发明化合物来治疗或预防患者如人或另一种动物的病毒感染，所述量和时间是达到所需结果所必需的。

本发明化合物的“治疗有效量”是指在适用于任何医疗的合理收益/风险比下，对受治疗对象具有治疗效果的化合物的量。治疗效果可以是客观的(即通过某种测试或标记物测量)或主观的(即受试者给出效果的指示或感觉到效果)。上述化合物的有效治疗量可在例如约0.1mg/Kg至约500mg/Kg，优选约1至约50mg/Kg的范围内。有效剂量也将根据施用途径以及与其他药剂共同使用的可能性而变化。然而，应当理解，本发明的化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定患者的特定有效治疗剂量水平将取决于多种因素，包括正在治疗的病症和病症的严重程度；所用特定化合物的活性；所采用的具体成分；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；所用特定化合物的施用时间、施用途径和排泄率；治疗的持续时间；与所使用的特定化合物组合或同时使用的药物；以及在医学领域中众所周知的类似因素。

以单剂量或分剂量向人或其他动物施用的本发明化合物的总日剂量可以是例如0.01至50mg/kg体重或更通常0.1至25mg/kg体重。单剂量组合物可以包含这样的量或其倍数以构成每日剂量。一般来说，根据本发明的治疗方案包括以单剂量或多剂量每天向需要这种治疗的患者施用约10mg至约1000mg的本发明化合物。

本文所述的本发明化合物可以例如通过注射、静脉内、动脉内、真皮下的(subdermally)、腹膜内、肌肉内或皮下(subcutaneously)施用；或口服、颊内、经鼻、经粘膜、局部、在眼科制剂中，或通过吸入施用，剂量范围为约0.1至约500mg/kg体重，或者剂量范围为1mg至1000mg/剂，每4至120小时，或根据特定药物的要求。本文的方法考虑施用有效量的化合物或化合物组合物以实现所需或所述的效果。通常，本发明的药物组合物将每天施用约1至约6次，或可选地，以连续输注的方式施用。这种施用可以用作慢性或急性治疗。可与药用赋形剂或载体组合以产生单一剂型的活性成分的量将取决于所处理的宿主和特定施用方式而变化。典型的制剂将含有约5％至约95％的活性化合物(w/w)。或者，这种制剂可以含有约20％至约80％的活性化合物。

可能需要比上述剂量更低或更高的剂量。任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄率、药物组合、疾病的严重程度和病程、状况或症状、患者对疾病、状况或症状的处置以及治疗医生的判断。

在患者状况改善后，如有必要，可施用维持剂量的本发明的化合物、组合物或组合。随后，作为症状的函数，给药的剂量或频率，或两者都可以减少至当症状已经减轻到所需水平时，保持改善的状态的水平。然而，一旦疾病症状复发，患者可能需要长期间歇性治疗。

联合交替疗法

本发明的化合物可与一种或多种用于预防或治疗病毒性疾病或相关病理生理学的抗病毒治疗剂或抗炎剂组合使用。因此，本发明的化合物及其盐、溶剂合物或其其它药学上可接受的衍生物可以单独使用或与其它抗病毒或抗炎治疗剂组合使用。本文的化合物及其药学上可接受的盐可与一种或多种其他药物组合使用，所述药物可用于预防或治疗例如呼吸系统疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病，如抗组胺药、皮质类固醇(例如丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡森、二丙酸倍氯米松、布地奈德、环索奈德、糠酸莫米松、曲安奈德、氟尼缩松)、非甾体抗炎药、白三烯调节剂(例如孟鲁司特、扎鲁司特和普仑司特)、类胰蛋白酶抑制剂、IKK2抑制剂、p38抑制剂、Syk抑制剂、蛋白酶抑制剂如弹性蛋白酶抑制剂，整合素拮抗剂(例如，β-2整合素拮抗剂)、腺苷A2a激动剂、介质释放抑制剂，例如色甘酸钠、5-脂氧合酶抑制剂(zyflo)、DP1拮抗剂、DP2拮抗剂、PI3Kδ抑制剂、ITK抑制剂、LP(异磷脂)抑制剂或FLAP(5-脂氧合酶激活蛋白)抑制剂(例如，3-(3-(叔丁基硫基)-1-(4-(6-乙氧基吡啶-3-基)苄基)-5-((5-乙基吡啶-2-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-2,2-二甲基丙酸)、支气管扩张剂(例如毒蕈碱拮抗剂、β-2激动剂)、甲胺蝶呤和类似药物；单克隆抗体治疗，如抗lgE、抗TNF、抗IL-5、抗IL-6、抗IL-12、抗IL-1和类似药物；细胞因子受体疗法，例如依那西普和类似药物；抗原非特异性免疫疗法(例如干扰素或其他细胞因子/趋化因子，趋化因子受体调节剂如CCR3、CCR4或CXCR2拮抗剂，其他细胞因子或趋化因子激动剂或拮抗剂，TLR激动剂和类似药物)，合适的抗感染剂包括抗生素剂、抗真菌剂、抗亚胺剂、抗疟剂、抗原生动物剂，抗结核药物和抗病毒药物，包括在https://www.drugs.com/drug-class/anti-infectives.html列示的药物。一般来说，联合治疗通常比交替治疗更可取，因为它会对病毒产生多重同时的压力。

当本发明的组合物包含本文所述的式的化合物和一种或多种另外的治疗或预防药物的组合时，所述化合物和另外的药物均应以单药治疗方案中正常给药剂量的约1-100％，更优选约5-95％的剂量水平存在。作为多剂量方案的一部分，所述另外的药物可以与本发明的化合物分别施用。可选地，这些药物可以是单个剂型的一部分，与本发明的化合物组合成单个组合物。

“另外的治疗或预防药物”包括但不限于免疫疗法(如干扰素)、治疗性疫苗、抗纤维化剂、抗炎剂如皮质类固醇或非甾体抗炎药(NSAID)、支气管扩张剂如β-2肾上腺素能激动剂和黄嘌呤(如茶碱)、解粘剂、抗毒蕈碱、抗白三烯，细胞粘附抑制剂(例如ICAM拮抗剂)、抗氧化剂(例如N-乙酰半胱氨酸)、细胞因子激动剂、细胞因子拮抗剂、肺表面活性剂和/或抗微生物和抗病毒药物(例如利巴韦林和金刚烷胺)。本发明的组合物也可以与基因替代疗法联合使用。

缩写

可用于说明书中的所述方案和以下实例的缩写为：Ac表示乙酰基；AcOH表示乙酸；Boc₂O表示二碳酸二叔丁酯的；Boc表示叔丁氧羰基；Bz表示苯甲酰基；Bn表示苄基；t-BuOK表示叔丁醇钾；brine表示氯化钠水溶液；CDI表示羰基二咪唑；DCM或CH₂Cl₂表示二氯甲烷；CH₃表示甲基；CH₃CN表示乙腈；Cs₂CO₃表示碳酸铯；CuCl表示氯化亚铜；CuI表示碘化亚铜；dba表示二亚苄基丙酮的；DBU表示1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一碳-7-烯；DEAD表示偶氮二甲酸二乙酯；DIAD表示偶氮二甲酸二异丙酯；DIPEA或(i-Pr)₂EtN表示N,N-二异丙基乙胺；DMP或Dess-Martin高碘化物表示1,1,2-三(乙酰氧基)-1,2-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮；DMAP表示4-二甲氨基吡啶；DME表示1,2-乙二醇二甲醚；DMF表示N,N-二甲基甲酰胺；DMSO表示二甲基亚砜；EtOAc表示乙酸乙酯；EtOH表示乙醇；Et₂O表示乙醚；HATU表示O-(7-氮杂苯并三唑-2-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐；HCl表示氯化氢；K₂CO₃表示碳酸钾；n-BuLi表示正丁基锂；DDQ表示2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌；LDA表示二异丙基酰胺锂；LiTMP表示2,2,6,6-四甲基哌啶酸锂；MeOH表示甲醇；Mg表示镁；MOM表示甲氧基甲基；Ms表示甲磺酰基或-SO₂-CH₃；NaHMDS表示双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠；NaCl表示氯化钠；NaH表示氢化钠；NaHCO₃表示碳酸氢钠(sodium bicarbonate)或碳酸氢钠(sodium hydrogencarbonate)；Na₂CO₃表示碳酸钠；NaOH表示氢氧化钠；Na₂SO₄表示硫酸钠；NaHSO₃表示亚硫酸氢钠(sodium bisulfite)或亚硫酸氢钠(sodium hydrogen sulfite)；Na₂S₂O₃表示硫代硫酸钠；NH₂NH₂表示肼；NH₄Cl表示氯化铵；Ni表示镍；OH表示羟基；OsO₄表示四氧化锇；OTf表示三乙基硅基三氟甲磺酸酯；PPA表示多磷酸；PTSA表示对甲苯磺酸；PPTS表示4-甲基苯磺酸吡啶鎓；TBAF表示四丁基氟化铵；TEA或Et₃N表示三乙胺；TES表示三乙基甲硅烷基；TESCl表示三乙基氯硅烷；TESOTf表示三乙基硅基三氟甲磺酸酯；TFA表示三氟乙酸；THF表示四氢呋喃；TMEDA表示N,N,N’,N’-四甲基乙二胺；TPP或PPh3表示三苯基膦；Tos或Ts表示甲苯磺酰基或-SO₂-C₆H₄CH₃；Ts₂O表示甲苯磺酸酐(tolylsulfonic anhydride)或甲苯磺酸酐(tosyl-anhydride)；TsOH表示对甲苯磺酸；Pd表示钯；Ph表示苯基；Pd₂(dba)₃表示三(二亚苄基茚丙酮)二钯(0)；Pd(PPh₃)₄表示四(三苯基膦)-钯(0)；PdCl₂(PPh₃)₂表示反式二氯双-(三苯基膦)钯(II)；Pt表示铂；Rh表示铑；rt表示室温；Ru表示钌；TBS表示叔丁基二甲基硅烷基；TMS表示三甲基硅烷基；TMSCl表示三甲基氯硅烷。

合成方法

结合以下合成方案将更好地理解本发明的化合物和方法，这些合成方案说明了制备本发明化合物的方法，其仅用于说明而不限制本发明的范围。对所公开的实施方案的各种改变和修改对本领域技术人员来说是显而易见的，并且在不脱离本发明的精神和所附权利要求的范围的情况下，可以进行这种改变和修改，包括但不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物和/或方法有关的那些改变和修改。

方案1示出了制备式(VI)化合物的一般方法

其中R₁、R₃、n、R₉、R₂₁、R₂₂、R₂₃和R₂₄如前所定义。化合物1与化合物2在标准肽偶联条件下进行酰胺偶联提供了化合物3。标准肽偶联条件在Ayman El Faham和FernandoAlbericio的Chem.Rev.2011,111,11,6557-6602中概述。PG₁和PG₂是正常保护基团，例如但不限于Cbz、Boc或Fmoc。PG₁和PG₂可以在标准脱保护条件下去除，其在Greene's ProtectiveGroups in Organic Synthesis,5th Edition,Peter G.M.Wuts,Wiley 2014中概述。在去除化合物3的PG₁保护基团后，获得化合物4，并使用标准肽偶联化学与化合物5再次进行酰胺偶联反应，得到化合物6。在除去PG₂保护基团后，化合物7的氮基团的官能化提供具有各种R₂₄取代的化合物8。在脱水条件下，化合物8中的伯酰胺基最终转化为CN基，所述脱水条件例如但不限于TFAA/NEt₃、Burgess试剂和Pd(OCOCF₃)₂/Cl₂CHCN，提供具有式(VI)的化合物9。

方案1

可选地，如方案2所示，化合物7可以首先在标准脱水条件下转化为腈化合物10，所述脱水条件例如但不限于TFAA/NEt₃、Burgess试剂和Pd(OCOCF₃)₂/Cl₂CHCN。随后除去PG₂保护基并在NH上引入R₂₄形成具有式(VI)的化合物9。

方案2

方案3示出了制备式(V’)化合物的一般方法，

其中R₂₃和R₂₄和与它们连接的N原子一起形成任选地取代的3至8元杂环或杂芳基环。化合物14可以由化合物4和化合物12通过酰胺偶联反应，然后去除PG₂保护基合成。然后，化合物14的伯胺基团可以按照文献程序转化为各种任选地取代的3至8元杂环或杂芳基环，形成化合物15，所述化合物15随后转化为式(V’)的化合物16。选择的文献程序见以下参考文献：Huang,P.-Q.；Fan,T.,European Journal of Organic Chemistry 2017,43,6369-6374；Dhingra,S.K.；Arora,S.K.；Singh,K.；Prasad,M.；Kumar,Y.,WO 2006090265；Mochizuki,A.；Kishida,M.；Kanno,H.,WO 2008111300；Chen,K.X.；Njoroge,F.；George；S.；Mousumi；N；Latha G.等人，WO 2005085242；Sugiyama,S.；Morishita,K.；Chiba,M.；Ishii,K.,Heterocycles 2002,57,637-648；Meng,G.,Guo,T.,Ma,T.等人,Nature 2019,574,86-89。

方案3

式(VI')的化合物

可由式(VI’)化合物通过在合适的碱(如但不限于K₂CO₃、NaH或KOt-Bu)存在下与合适的烷基化剂(如但并不限于Me₂SO₄、MeI、烷基碘、烷基溴、烯丙基溴)反应制备，如方案4所示。

方案4

可选地，具有式(VI’)的化合物可以由化合物21按照前述对化合物9所述的类似化学反应制备。化合物21可由化合物18通过烷基化、随后的官能团转化和PG₃保护基团的去除得到，如方案5所示。

方案5

具有式(VI”)的化合物，

X如前所述可以使用标准官能团转化由醛中间体25制备。通过酯的还原将化合物18转化为醇化合物22。还原剂可以是但不限于LiBH₄、DIBAL、NaBH₄。除去化合物22的PG基团得到中间体23，然后使用前述的类似化学反应将其转化为化合物24。醛25由醇中间体24通过使用条件例如但不限于IBX氧化、Swern氧化、Dess-Martin氧化或Albright Goldman氧化的OH基团的氧化制备。具有式(VI”)的化合物26然后可以根据X的性质使用适当的化学反应由醛中间体25合成。所选择的化学反应和程序已经在以下参考文献中描述：J.Med.Chem.2020,63,4562-4578,WO 2020/030143和J.Med.Chem.2015,58,3144-3155。

方案6

实施例

结合以下实施例将更好地理解本发明的化合物和方法，这些实施例仅用于说明而非限制本发明的范围。起始材料可从商业供应商处获得或通过本领域技术人员熟知的方法生产。

一般条件：

使用电喷雾电离在LC-MS系统上运行质谱。这些是带有Agilent 6120 Quadrupoledetector的Agilent 1290 Infinity II系统。使用ZORBAX Eclipse XDB-C18柱(4.6×30mm，1.8微米)获得光谱。使用0.1％甲酸水溶液(A)和0.1％甲酸乙腈溶液(B)的流动相在298K下获得光谱。在以下溶剂梯度下获得光谱：从0-1.5分钟：5％(B)，从1.5-4.5分钟：5-95％(B)和从4.5-6分钟：95％(B)。溶剂流速为1.2mL/min。在210nm和254nm波长下检测化合物。[M+H]⁺是指单同位素分子量。

NMR光谱在Bruker 400MHz光谱仪上运行。在298K下测量光谱，并使用溶剂峰进行参考。¹H NMR的化学位移以百万分比(ppm)为单位进行报告。

使用Gilson GX-281自动液体处理系统通过反相高效液相色谱(RPHPLC)纯化化合物。除非另有规定，化合物在Phenomenex Kinetex EVO C18柱(250×21.2mm，5微米)上纯化。除非另有说明，否则使用水(A)和乙腈(B)的流动相在298K下使用0％和100％(B)之间的梯度洗脱来纯化化合物。溶剂流速为20mL/min，在254nm波长下检测化合物。

可选地，使用Teledyne ISCO Combiflash纯化系统通过正相液相色谱法(NPLC)纯化化合物。化合物在REDISEP硅胶柱上纯化。化合物在298K下纯化，在254nm波长下检测。

实施例1

步骤1-3：合成(3R，5'S)-2-氧代螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]-5'-甲酰胺盐酸盐。

步骤1和2：化合物1-2按照文献报道的程序制备，例如在J.Med.Chem.2012,55,9069中所述。

步骤3：在0℃的三颈2000mL烧瓶中，向含有化合物1-2(45.0g，136mmol)的THF(720mL)澄清溶液中加入一份水(90mL)。在0℃下加入乙酸(54.6mL，953mmol)。将浑浊的混合物冷却至-30℃。在30分钟内滴加含有NBS(24.24g，136mmol)的THF/H₂O(8/1，207mL)的溶液，同时保持内部温度低于-30℃。乳白色混合物变为黄色浑浊溶液，并在-30℃(内部温度)下搅拌1.0小时。使浑浊的黄色溶液升温至-20℃，并在搅拌下分批倒入含有碳酸钾(65.9g，477mmol)的冷水(约300mL)、饱和NaHCO₃溶液(约400mL)和EtOAc(300mL)的混合物中。用EtOAc进一步稀释混合物(500mL)。用EtOAc(1×)对水层进行提取。将合并的有机层用brine(1×)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到浅黄色粘稠油状粗产物(56.0g)。将粗产物溶解在DCM(60mL)中，并通过330g硅胶柱(MTBE/环己烷)过滤，得到灰白色泡沫状的所需产物1-3(48.20g，102％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)显示dr 10/1(1-3a/1-3b)。

步骤4：将甲醇溶液(400mL)中含有化合物1-3(48.20g，139mmol，dr 10/1)的7N氨的澄清无色溶液在45℃下在密封管中搅拌4天。将混合物冷却并浓缩。将固体在真空下干燥，得到黄色固体的所需化合物1-4(42.80g，93％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)显示dr 10/1(1-4a/1-4b)。

步骤5：在室温下向含有化合物1-4(42.80g，129mmol，dr10/1)的DMF(85mL)透明无色溶液中加入含有4M HCl的1,4-二恶烷(323mL，1292mmol)中。将得到的澄清淡黄色溶液在室温下搅拌2.5小时，并通过旋转蒸发仪浓缩。将得到的澄清溶液在搅拌下倒入DCM(1700mL)中以形成浆料。通过过滤收集沉淀的固体，并用DCM(×2)漂洗。将固体在真空下干燥，得到浅黄色固体的粗品1-5(35.20g，102％)。

重结晶：将3g上述粗化合物1-5与DMF(9mL)混合并加热以形成接近澄清的溶液。加热时开始出现固体。将混合物冷却至室温。通过过滤收集沉淀的固体，并用DMF(1mL)和DCM(2×)冲洗。将固体在真空下干燥，得到白色固体状所需产物化合物1-5(2.14g)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)显示具有约0.9当量DMF的清洁产物，但没有次要的非对映异构体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.14(brs,1H),10.81(s,1H),9.08(brs,1H),8.07(s,1H),7.78(s,1H),7.66(d,J＝7.4Hz,1H),7.27(td,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.04(td,J＝7.6,1.1Hz,1H),6.92(d,J＝7.7Hz,1H),4.65(dd,J＝11.2,7.1Hz,1H),3.59(d,J＝12.3Hz,1H),3.45(d,J＝12.3Hz,1H),2.50(dd,J＝12.9,11.2Hz,1H),2.22(dd,J＝12.9,11.2Hz,1H)。

步骤6-9：实施例1的合成

步骤6：在0℃下，向含有化合物1-5(5g，14.90mmol)和N-((苄氧基)羰基)-N-甲基-L-亮氨酸(4.29g，15.35mmol)混合物的干燥CH₂Cl₂(60mL)和DMF(10mL)中中加入4-甲基吗啉(4.92mL，44.7mmol)及HATU(5.84g，15.35mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时。将反应混合物用DCM(100mL)稀释，并依次用5％NaHCO₃(100mL)、水(100mL)和brine(100mL)洗涤。将收集的有机层用Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩。残留物通过硅胶色谱法(0-10％MeOH/DCM)纯化，得到白色固体状所需化合物1-6(5.33g，10.82mmol，72.6％产率)。LC-MS，ES+：493.14[M+1]。

步骤7：向含有化合物1-6(4.0g，7.63mmol)的MeOH(76mL)溶液中加入10％Pd-C(0.406g，0.382mmol)。将混合物在H₂鼓泡下搅拌60分钟。然后将混合物通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩，得到化合物1-7(2.7g，7.53mmol，99％产率)，将其用于下一步骤，而无需进一步纯化。

步骤8：在0℃下，向含有化合物1-7(300mg，0.837mmol)和(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸(279mg，0.879mmol)混合物的无水CH₂Cl₂(7mL)和DMF(1.4mL)中加入4-甲基吗啉(184μl，1.674mmol)和HATU(350mg，0.921mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌数小时，直到LC-MS表明反应完成。将反应混合物用DCM稀释，并用5％NaHCO₃、水和brine洗涤。将收集的有机层用Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩。残留物通过硅胶色谱法(0-10％MeOH/DCM)纯化，得到白色固体状所需化合物1-8(400mg，0.61mmol，73％产率)。LC-MS，ES⁺：658.26[M+1]。

步骤9：在0℃下，向含有化合物1-8(28mg，0.043mmol)和三乙胺(35.6μL，0.255mmol)的干燥CH₂Cl₂(1mL)溶液中滴加TFAA(17.75μL，0.128mmol)。然后将混合物在0℃下搅拌30-60分钟，直到LC-MS表明反应完全。反应混合物用DCM稀释，用10％水溶液、NaHCO₃，brine洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。残留物通过硅胶色谱法(0至40％丙酮/环己烷)纯化，得到实施例1(18mg，0.028mmol，66.1％产率)。LC-MS,ES^-:638.1[M-H].¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ9.73(s,1H),7.35-7.28(m,2H),7.25-7.18(m,2H),7.17(dt,J＝7.9,4.5Hz,1H),7.10-6.92(m,3H),6.40(d,J＝9.0Hz,1H),5.45(dd,J＝9.3,5.8Hz,1H),5.21(t,J＝8.5Hz,1H),4.95(d,J＝2.2Hz,2H),4.63(td,J＝9.7,4.0Hz,1H),4.04(d,J＝10.7Hz,1H),3.96(d,J＝10.6Hz,1H),3.15(s,3H),2.82-2.63(m,2H),2.44(dd,J＝14.2,10.3Hz,1H),2.31(dd,J＝14.3,4.1Hz,1H),1.78(ddd,J＝14.2,9.3,5.0Hz,1H),1.66(ddd,J＝14.1,8.8,5.8Hz,1H),1.53(dd,J＝13.3,6.9Hz,1H),0.95(d,J＝6.6Hz,3H),0.88(d,J＝6.5Hz,3H)。

实施例2

步骤1：将含有化合物1-8(370mg，0.563mmol)和10％Pd-C(29.9mg，0.028mmol)混合物的MeOH(5.63mL)中在H₂鼓泡下搅拌60分钟。将混合物通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩以提供化合物2-1(290mg，98％产率)，其直接使用而无需进一步纯化。LC-MS，ES⁺：524.13[M+1]。

步骤2：在0℃下，向含有化合物2-1(30mg，0.057mmol)和三乙胺(63.9μL，0.458mmol)的CH₂Cl₂(1.146mL)溶液中滴加TFAA(31.9μL、0.229mmol)。将混合物在0℃下搅拌约30分钟，然后在室温下搅拌约60分钟。然后用DCM稀释反应混合物，用10％水溶液、NaHCO₃、brine洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。残留物通过硅胶色谱法(0-50％丙酮/环己烷)纯化，得到实施例2(22mg，0.037mmol，63.8％产率)。LC-MS,ES^-:600.0[M-H].¹H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ9.77(s,1H),8.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.31-7.23(m,2H),7.19(ddd,J＝7.7,6.9,2.0Hz,1H),7.12-7.02(m,4H),6.97(dt,J＝7.8,0.9Hz,1H),5.45(dd,J＝9.3,5.9Hz,1H),5.22(t,J＝8.5Hz,1H),4.96(td,J＝9.0,4.8Hz,1H),4.05(d,J＝10.6Hz,1H),3.99(d,J＝10.5Hz,1H),3.20(s,3H),2.80-2.64(m,2H),2.64-2.47(m,2H),1.80(ddd,J＝14.4,9.3,5.2Hz,1H),1.70(ddd,J＝14.2,8.6,5.9Hz,1H),1.58-1.43(m,1H),0.92(dd,J＝26.3,6.6Hz,6H)。

实施例3

在0℃下，向含有化合物2-1(30mg，0.057mmol)和三乙胺(63.9μL，0.458mmol)的CH₂Cl₂(1.146mL)溶液中加入氯甲酸甲酯(methyl chlororformate)(4.43μL，0.057mmol)。在0℃下搅拌45分钟后，逐滴加入TFAA(31.9μL，0.229mmol)。在0℃下搅拌30分钟后，将反应物在室温下搅拌约60分钟。

处理：用DCM稀释反应混合物，用10％水溶液、NaHCO₃、brine洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。残留物通过硅胶色谱法(0-50％丙酮/环己烷)纯化，得到实施例3(5mg，15％产率)。LC-MS,ES^-:562.0[M-H].¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ9.60(s,1H),7.08(dt,J＝12.9,4.8Hz,2H),7.01(td,J＝5.2,2.6Hz,1H),6.93-6.85(m,4H),6.80(d,J＝7.7Hz,1H),6.11(d,J＝8.9Hz,1H),5.29(dd,J＝9.2,6.0Hz,1H),5.06(t,J＝8.5Hz,1H),4.45(td,J＝9.6,4.1Hz,1H),3.88(d,J＝10.7Hz,1H),3.81(d,J＝10.6Hz,1H),3.31(s,3H),3.00(s,3H),2.63-2.45(m,2H),2.27(dd,J＝14.3,10.1Hz,1H),2.16(dd,J＝14.2,4.2Hz,1H),1.61(dt,J＝8.8,5.1Hz,1H),1.57-1.47(m,1H),1.43-1.36(m,1H),0.78(dd,J＝24.7,6.5Hz,6H)。

实施例4

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步骤1：将化合物2-1(25mg，0.048mmol)和5-甲基异恶唑-3-羧酸(6.37mg，0.050mmol)溶于CH₂Cl₂(0.40mL)和DMF(0.10mL)中。在0℃下加入4-甲基吗啉(10.50μL，0.095mmol)和HATU(19.97mg，0.053mmol)。在0℃下搅拌1小时后，用DCM稀释反应混合物，用5％NaHCO₃、brine洗涤，用Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。粗化合物4-1在不进行纯化的情况下直接用于下一步骤。LC-MS，ES⁺：633.20[M+H]。

步骤2：将化合物4-1(0.030g，0.048mmol)溶于CH₂Cl₂(0.96mL)中。在0℃下，加入三乙胺(0.040mL，0.288mmol)和TFAA(0.020mL，0.144mmol)。将混合物在0℃下搅拌约30分钟，然后在室温下搅拌约60分钟。加入28％的氨水(19μL，0.29mmol)。在室温下再搅拌1小时后，用CH₂Cl₂稀释反应混合物，用水、brine洗涤，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。残留物通过硅胶色谱法(0-50％丙酮/环己烷)纯化，得到实施例4(22mg，步骤2产率为75％)。LC-MS,ES⁺:615.2[M+H].¹H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ9.76(s,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),7.30-7.22(m,2H),7.18(td,J＝7.3,2.0Hz,1H),7.11-6.91(m,5H),6.35(s,1H),5.45(dd,J＝9.2,6.0Hz,1H),5.24(t,J＝8.5Hz,1H),5.10(td,J＝8.9,4.3Hz,1H),4.07(d,J＝10.7Hz,1H),4.00(d,J＝10.6Hz,1H),3.23(s,3H),2.83-2.65(m,3H),2.57(dd,J＝14.2,4.3Hz,1H),2.44(s,3H),1.87-1.63(m,2H),1.63-1.48(m,1H),0.91(dd,J＝25.8,6.6Hz,6H)。

实施例5

步骤1-4：实施例5按照与实施例1中所述类似的程序制备。ES^-：651.99[M-H]。

实施例6

步骤1：将化合物5-4(237mg，0.363mmol)溶于MeOH(4.53mL)中。加入10％的Pd-C(19.29mg，0.018mmol)。将混合物在H₂(鼓泡)下搅拌60分钟。将混合物通过硅藻土过滤并在真空中浓缩，得到化合物6-2(187mg，0.360mmol，99％产率)，将其用于下一步骤而不进行进一步纯化。LC-MS，ES⁺：520.24[M+H]。

步骤2：将化合物6-2(20mg，0.038mmol)溶于CH₂Cl₂(0.77mL)中。在0℃下，加入三乙胺(16.09μL，0.115mmol)和TFAA(8.03μL，0.058mmol)。将混合物在0℃下搅拌约45分钟。用DCM稀释反应混合物，用10％水、NaHCO₃、brine洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。残留物通过硅胶色谱法(0-50％丙酮/环己烷)纯化，得到实施例6。LC-MS,ES^-:614.06[M-H].¹H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ9.78(s,1H),8.41(d,J＝8.9Hz,1H),7.25(ddd,J＝8.4,5.3,2.5Hz,2H),7.18(ddd,J＝7.7,5.1,3.8Hz,1H),7.11-7.01(m,4H),6.98(dt,J＝7.7,0.9Hz,1H),5.50(dd,J＝6.8,5.7Hz,1H),5.22(t,J＝8.6Hz,1H),4.94(td,J＝9.0,5.6Hz,1H),4.07(d,J＝10.5Hz,1H),4.00(d,J＝10.5Hz,1H),3.21(s,3H),2.80-2.67(m,2H),2.49-2.42(m,2H),2.17-2.11(m,1H),1.56(dd,J＝14.2,5.7Hz,1H),0.94(s,9H)。

实施例7

将化合物6-2(20mg，0.038mmol)和4,6,7-三氟-1H-吲哚-2-羧酸(9.11mg，0.042mmol)溶于CH₂Cl₂(0.321mL)和DMF(0.064mL)中。在0℃下加入4-甲基吗啉(8.46μl，0.077mmol)和HATU(16.83mg，0.044mmol)。将混合物在0℃下搅拌至室温1小时。用DCM稀释反应混合物，并用盐水洗涤。将有机层用Na2SO₄干燥并真空浓缩。残留物通过硅胶色谱法(0-50％丙酮/环己烷)纯化，得到实施例7(20mg,0.028mmol,72.5％yield).LC-MS、ES-:715.09[M-H].¹H NMR(400MHz、丙酮-d6)δ11.41(s,1H),9.79(s,1H),7.88(d,J＝9.0Hz,1H),7.28(td,J＝5.6,2.5Hz,3H),7.20(ddd,J＝7.7,5.9,3.1Hz,1H),7.13-7.08(m,2H),7.03-6.96(m,3H),6.90(ddd,J＝11.3,9.6,5.2Hz,1H),5.53(dd,J＝7.0,5.5Hz,1H),5.23(t,J＝8.6Hz,1H),5.12(ddd,J＝10.8,9.0,3.8Hz,1H),4.11(d,J＝10.6Hz,1H),4.01(d,J＝10.5Hz,1H),3.24(s,3H),2.79-2.66(m,2H),2.50(dd,J＝14.2,10.9Hz,1H),2.39(dd,J＝14.2,3.9Hz,1H),2.15(dd,J＝14.2,7.0Hz,1H),1.52(dd,J＝14.1,5.5Hz,1H),0.92(s,9H)。

实施例8

在0℃下，向含有化合物6-2(20mg，0.038mmol)的干CH₂Cl₂溶液(0.77mL)中加入三乙胺(21.46μL，0.154mmol)，然后加入异氰酰基环丙烷(3.49μL，0.050mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。反应混合物用DCM稀释并用5％NaHCO₃洗涤。有机层用brine洗涤，用Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残留物通过硅胶色谱法(0-50％丙酮/环己烷)纯化，得到实施例8(16mg，0.027mmol，69.0％产率)。LC-MS,ES^-:601.13[M-H]。¹H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ9.79(s,1H),7.20-7.12(m,3H),7.08-6.92(m,5H),5.63(s,1H),5.56(d,J＝9.1Hz,1H),5.48(dd,J＝7.0,5.5Hz,1H),5.21(t,J＝8.6Hz,1H),4.78(td,J＝9.1,4.9Hz,1H),4.06(dd,J＝10.5,1.2Hz,1H),3.98(d,J＝10.4Hz,1H),3.17(s,3H),2.79-2.63(m,2H),2.39-2.24(m,3H),2.18-2.11(m,1H),1.51(dd,J＝14.2,5.5Hz,1H),0.94(s,9H),0.64-0.46(m,2H),0.29(ddt,J＝5.9,3.8,2.2Hz,2H)。

实施例9

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步骤1：N₃SO₂F溶液按照Meng,G.,Guo,T.,Ma,T.等人Nature 574,86-89(2019)报道的程序制备。

在塑料管中，在0℃下向含有叠氮化钠(100mg，1.538mmol)的H₂O(4.05mL)和MTBE(4.05mL)溶液中加入ACN(0.4mL，1/10水量)，然后加入固体1-(氟磺酰基)-2,3-二甲基-1H-咪唑-3-三氟甲磺酸酯(606mg，1.846mmol)。将混合物在0℃下剧烈搅拌10-15分钟。在室温下静置约30分钟后，分离有机相，并在室温下将其放在松散密封的塑料瓶中至少12小时。静置>12小时后，去除底部的红色水层。用MTBE将所需产物稀释至总体积为5.1mL，制成0.3MN₃SO₂F溶液，并在4℃避光条件下储存。

步骤2：按照Meng,G.,Guo,T.,Ma,T.等人Nature 574,86-89(2019)报道的程序将胺转化为叠氮化物。

在室温下，向含有化合物6-2(85mg，0.164mmol)的DMF(0.61mL)溶液中加入上述形成的0.3M的硫代叠氮氟化物MTBE(sulfurazidic fluoridein MTBE)(1063μL，0.213mmol)的溶液，然后加入KHCO₃(3.0M在水中，218μL，0.654mmol)。将所得悬浮液在室温下搅拌约30分钟。用EtOAc稀释混合物，用饱和NaHCO₃、水、brine洗涤，干燥并浓缩，得到粗叠氮化物化合物9-1(82mg，0.150mmol，92％产率)，其直接用于下一步骤。LC-MS，ES^-(m/z):544.1[m-H]。

步骤3：向含有碳酸钾(15.18mg，0.110mmol)与抗坏血酸钠(6.10mg，0.031mmol)、CuSO₄.5H₂O(3.84mg，0.015mmol)和环丙基乙炔(14.89μl，0.176mmol)的混合物的水(0.34mL)/DMF(0.34mL)中加入化合物9-1(24mg，0.044mmol)。将反应混合物在55℃下加热60分钟，然后冷却至室温。用EtOAc稀释反应混合物，用饱和NaHCO₃、水、brine洗涤，干燥并浓缩。残留物通过硅胶色谱法(0-70％EtoAc/环己烷)纯化，得到实施例9(12mg，0.02mmol，45％产率)。LC-MS,ES^-:610.19[M-H].¹H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ9.79(s,1H),7.63(s,1H),7.23(dtd,J＝24.0,7.6,1.2Hz,2H),7.13-6.87(m,6H),5.73(dd,J＝11.1,4.4Hz,1H),5.47(t,J＝6.3Hz,1H),5.22(t,J＝8.6Hz,1H),4.21(d,J＝10.6Hz,1H),4.00(d,J＝10.5Hz,1H),3.16(s,3H),3.12-3.00(m,1H),2.79-2.66(m,2H),2.64-2.53(m,1H),2.05-1.98(m,1H),1.87(ddd,J＝8.4,6.8,4.3Hz,1H),1.48(dd,J＝14.3,6.2Hz,1H),0.87-0.83(m,2H),0.83(s,9H),0.70-0.60(m,2H)。

实施例10

步骤1：在0℃下将化合物1-5(400mg，1.192mmol)和Boc-Freidinger内酰胺(394mg，1.252mmol)溶于CH₂Cl₂(4.97mL)和DMF(0.994mL)。在0℃下，加入4-甲基吗啉(393μL，3.58mmol)和HATU(499mg，1.312mmol)。将反应物在0℃下搅拌约30分钟，然后加热至室温并搅拌90分钟。混合物用DCM稀释，用水和brine洗涤。将收集的有机层用MgSO₄干燥，并在真空中浓缩。残留物通过硅胶色谱法(含有0至10％MeOH的DCM)纯化，得到白色固体状所需化合物10-1(600mg，1.137mmol，95％产率)。LC-MS,ES⁺:528.15[M+H]。

步骤2：在0℃下，向含有化合物10-1(188mg，0.356mmol)的CH₂Cl₂溶液(3.56mL)中加入三乙胺(298μL，2.138mmol)，然后加入TFAA(149μL，1.069mmol)。将混合物在0℃下搅拌约45分钟。

反应混合物用DCM稀释，用10％水溶液、NaHCO₃、brine洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。残留物通过硅胶色谱法(0-40％丙酮/环己烷)纯化，得到所需化合物实施例10(82mg，45％产率)。LC-MS，ES⁺:510.12[M+H]。

表1：按照与上述类似的步骤制备以下化合物。

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实施例55

步骤1：将(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酸(305mg，1.150mmol)和L-脯氨酸甲酯盐酸盐(209mg，1.265mmol)溶于CH₂Cl₂(5.75mL)中。加入DIPEA(531μL，2.87mmol)和HATU(481mg，1.265mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。用DCM稀释反应混合物，依次用1M HCl、5％NaHCO₃和brine洗涤。将有机层用MgSO₄干燥并在真空中浓缩。用0-100％EtOAc/环己烷在硅胶色谱上纯化残留物，得到化合物55-1(316mg，0.839mmol，73.0％产率)。

步骤2：将化合物55-1(316mg，0.839mmol)溶于THF(5.60mL)和水(2.80mL)中。在0℃下，加入氢氧化锂水合物(88mg，2.099mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时，在室温下搅拌30分钟。用1M HCl(2mL)猝灭反应，并用MTBE萃取。有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到化合物55-2(308mg，0.850mmol，定量产率)。

步骤3：将化合物55-2(250mg，0.690mmol)和化合物1-5(231mg，0.690mol)溶于DCM(5mL)和DMF(2mL)中。加入4-甲基吗啉(283μL，2.069mmol)和HATU(262mg，0.690mmol)，将混合物在室温下搅拌90分钟。用DCM稀释反应混合物，依次用1M HCl、5％NaHCO₃和brine洗涤。将收集的有机层用MgSO₄干燥并在真空中浓缩。用0-100％丙酮/环己烷在硅胶色谱上纯化残留物，得到化合物55-3(308mg，0.535mmol，78％产率)。LC-MS，ES⁺:576.3[M+H]。

步骤4：将化合物55-3(308mg，0.535mmol)溶于DCM(3mL)中。在0℃下，加入三乙胺(447μL，3.21mmol)和TFAA(227μL，1.605mmol)。将混合物在0℃下搅拌20分钟，并用5％NaHCO₃猝灭。将有机层负载在硅胶上并用0-50％丙酮/环己烷洗脱，得到实施例55(282mg，0.506mmol，95％产率)。LC-MS,ES+:580.26[M+Na⁺]；¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ9.67(s,1H),7.51-7.34(m,2H),7.34(t,J＝0.9Hz,2H),7.34-7.27(m,1H),7.31-7.22(m,2H),7.08-6.96(m,2H),6.17(d,J＝9.4Hz,1H),5.09(td,J＝9.7,3.0Hz,2H),5.03-4.93(m,1H),4.63(t,J＝6.9Hz,1H),4.39(d,J＝9.4Hz,1H),4.29(d,J＝10.2Hz,1H),4.02(m,1H),3.91(s,1H),3.82-3.74(m,1H),2.78-2.58(m,2H),2.32(s,1H),2.19(s,1H),2.01(m,2H),1.11(s,9H)。

实施例56

将实施例55(282mg，0.506mmol)溶于MeOH(5mL)中。加入10％Pd-C(26.9mg，0.025mmol)。将混合物在氢气(鼓泡)下搅拌1小时。将混合物通过硅藻土过滤并真空浓缩，得到白色固体状实施例56(199mg，0.470mmol，93％产率)。LC-MS,ES⁺:424.29[M+H]；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.68(s,1H),7.30-7.17(m,2H),7.01-6.86(m,2H),5.07(dd,J＝8.5,6.9Hz,1H),4.53(dd,J＝8.3,5.2Hz,1H),4.09(d,J＝10.4Hz,1H),3.89(d,J＝10.4Hz,1H),3.83-3.66(m,1H),3.56(dt,J＝9.8,6.9Hz,1H),3.17(m,1H),2.67-2.57(m,1H),2.47(dd,J＝13.1,6.9Hz,1H),2.26-2.11(m,1H),2.00(dt,J＝12.7,6.7Hz,1H),1.81(dtd,J＝33.8,12.2,6.7Hz,2H),0.95(s,9H)。

实施例57

将实施例56(20mg，0.047mmol)溶于DCM(0.472mL)中。加入二异丙基乙胺(Hunig'sbase)(24.74μL，0.142mmol)和苯磺酰氯(7.25μL，0.057mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟，用5％NaHCO₃猝灭，并用DCM萃取。将有机层负载在硅胶上并用0-50％丙酮/环己烷洗脱，得到实施例57(24mg，0.043mmol，90％产率)。LC-MS，ES⁺:586.23[M+Na⁺]。

实施例58

将实施例56(20mg，0.047mmol)溶于DCM(0.472mL)中。加入二异丙基乙胺(24.74μL，0.142mmol)和4-氟苯甲酰氯(6.70μL，0.057mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟，用5％NaHCO₃猝灭，并用DCM萃取。将有机层负载在硅胶上并用0-50％丙酮/环己烷洗脱，得到实施例58(22mg，0.040mmol，85％产率)。LC-MS，ES⁺:568.24[M+Na]。

实施例59

将实施例56(20mg，0.047mmol)溶于DCM(0.472mL)中。加入二异丙基乙胺(Hunig’sbase)(24.74μL，0.142mmol)和1.0M碳酸异丙酯的甲苯溶液(56.7μL，0.057mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟，用5％NaHCO₃猝灭，并用DCM萃取。将有机层负载在硅胶上并用0-50％丙酮/环己烷洗脱，得到实施例59(22mg，0.043mmol，91％产率)。LC-MS，ES⁺:532.25[M+Na]。

实施例60

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将实施例56(22mg，0.052mmol)溶于DCM(0.519mL)中。加入异氰酸苄酯(7.70μL，0.062mmol)。将混合物在室温下搅拌20分钟，负载在硅胶上，并用0-50％丙酮/环己烷洗脱，得到实施例60(28mg，0.050mmol，97％产率)。LC-MS，ES⁺:579.27[M+Na⁺]。

实施例61

将实施例56(22mg，0.052mmol)溶于DCM(0.519mL)中。加入2,4,5-三氟苯甲醛(8.91μL，0.078mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。加入氰基硼氢化钠(1M于THF中)(51.9μL，0.052mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，用5％NaHCO₃猝灭，并用DCM提取。将有机层负载在硅胶上并用0-50％丙酮/环己烷洗脱，得到实施例61(8.6mg，0.015mmol，29.2％产率)。LC-MS，ES⁺:568.25[M+H]。

实施例62

步骤1：在0℃下，向含有化合物1-5(1.7g，5.07mmol)和(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4,4-二甲基戊酸(1.367g，5.57mmol)混合物的干CH₂Cl₂(17mL)和DMF(3mL)中加入4-甲基吗啉(1.67mL，15.2mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌约30分钟，然后在室温下搅拌数小时，直到LC-MS表明反应完全。将反应混合物用DCM稀释，用5％NaHCO₃、水、brine洗涤，用Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残留物通过硅胶色谱法(0-10％MeOH/DCM)纯化，得到白色固体状所需化合物62-1(1.7g，3.71mmol，73.2％产率)。LC-MS,ES⁺:456.3[M+1]。

步骤2：在0℃下将化合物62-1(1.0g，2.181mmol)加入4M HCl(10.90ml，43.6mmol)中。搅拌15分钟后，取出冰浴并在室温下搅拌15分钟。将MTBE(60mL)加入到反应混合物中。通过在N₂下过滤收集得到的白色沉淀物，并用MTBE(3×)漂洗。将收集的固体在高真空下进一步干燥，以提供良好固体形式的所需化合物62-2(860mg，2.15mmol，100％产率)。LC-MS，ES+：359.49[M+H]。

步骤3：在室温下向含有(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸(0.726g，2.289mmol)和4-甲基吗啉(0.959mL，8.72mmol)的DCM(18.17mL)和DMF(3.63mL)溶液中加入HATU(0.912g，2.398mmol)。反应混合物在室温下搅拌约20分钟，然后冷却至0℃。加入化合物62-2(0.86g，2.18mmol)，将所得混合物在0℃下搅拌约1小时，然后在室温下搅拌数小时，直到LC-MS指示反应完成。将反应混合物用DCM稀释，用5％NaHCO₃、水、brine洗涤，用Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残留物通过硅胶色谱法(0-10％MeOH/DCM)纯化，得到白色固体状所需化合物62-3(958mg，1.456mmol，66.8％产率)。LC-MS，ES⁺:658.26[M+1]。

步骤4：将化合物62-3(473mg，0.719mmol)溶于DCM(7.2mL)中。在0℃下，加入三乙胺(501μL，3.60mmol)和TFAA(225μL，1.618mmol)。将混合物在0℃下搅拌约30分钟。用DCM稀释反应混合物，用饱和水溶液、NaHCO₃，brine洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。残留物通过硅胶色谱法(0-40％丙酮/环己烷)纯化，得到实施例62(400mg，0.719mmol，87％产率)。LC-MS，ES-:638.44[M-H]。

实施例63

步骤1：将实施例62(372mg，0.581mmol)溶于MeOH(7.27ml)中。加入10％的Pd-C(30.9mg，0.029mmol)。将混合物在H₂(鼓泡)下搅拌90分钟。混合物通过硅藻土过滤，并真空浓缩，得到固体状化合物63-1(280mg，0.554mmol，95％产率)。LC-MS，ES-:504.5[M-H]。

步骤2：室温下，将化合物63-1(30mg，0.059mmol)溶于DMF(0.2mL)和2,2,2-三氟乙酸乙酯(0.2mL，1.661mmol)中。加入二异丙基乙胺(46.6μL，0.267mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，并浓缩至干燥。残留物通过硅胶色谱法(0-40％丙酮/环己烷)纯化，得到实施例63(22mg，0.059mmol，62％产率)。LC-MS,ES-:600.4[M-H].¹H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ9.78(s,1H),8.34(d,J＝8.3Hz,1H),8.04(s,1H),7.35-7.31(m,2H),7.25(td,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.11-7.03(m,3H),7.02-6.94(m,2H),5.18(t,J＝8.4Hz,1H),4.80(dtd,J＝12.7,8.7,8.2,4.4Hz,2H),4.26(d,J＝10.2Hz,1H),4.04(d,J＝10.2Hz,1H),3.16(dd,J＝14.2,4.4Hz,1H),2.91-2.88(m,1H),2.75-2.69(m,2H),1.96-1.88(m,1H),1.64(dd,J＝14.4,8.3Hz,1H),0.99(s,9H)。

表2：采用如上所述的类似方案制备以下实施例。

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实施例348

在室温下向化合物1-1(15mg，0.026mmol)的丙酮(0.131ml)溶液中加入K₂CO₃(5.44mg，0.039mmol)和硫酸二甲酯(3.73μl，0.039mol)。然后将反应混合物加热回流约3小时，并通过LC-MS进行监测。将混合物浓缩以除去丙酮，然后用EtOAc稀释，用水、brine洗涤，干燥并浓缩。通过硅胶柱用0-50％丙酮/环己烷洗脱以纯化粗产物，得到实施例348(3.5mg，5.98μmol)，产率22.8％。LC-MS,ES-:584.09[M-1].¹H NMR(400MHz,丙酮-d6)¹H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ8.22(s,1H),7.24(td,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.01-6.89(m,2H),5.29(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),5.04(t,J＝8.5Hz,1H),4.60(t,J＝7.0Hz,1H),3.88-3.75(m,2H),3.11(s,2H),2.96(s,2H),2.85(s,1H),2.56(dd,J＝8.3,6.1Hz,3H),1.16(s,3H),0.77(d,J＝14.3Hz,8H)。

表3：采用如上所述的类似方案制备以下实施例。

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实施例353

步骤1-1

将化合物(1-1)(6.2g)溶于甲醇(250ml)中。加入亚硫酰氯(10ml)，将混合物在室温下搅拌过夜。然后，除去挥发物以制备化合物(1-2)(6g)，其在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。

步骤1-2

在0℃下将化合物(1-3)(1.5g)溶于DMF(15ml)中，然后在惰性氮气下加入90％的NaH粉末(500mg)。1小时后，在0℃下加入化合物(1-2)(2g)的DMF(30ml)溶液。使混合物达到室温，然后加热至80℃ 20小时。去除挥发物，并在硅胶上纯化残留物，以提供产物，化合物(1-4)(50mg)。

步骤1-3

将化合物(1-4)(690mg)溶于MeOH(50ml)中。加入10％Pd/C(50mg)，并将混合物在氢气中在室温下搅拌12小时。然后，将反应物暴露在空气中，并在硅藻土上过滤。将滤液浓缩并在硅胶上纯化，得到化合物(1-5)(300mg)。

步骤1-4

在0℃下向化合物(1-5)(190mg)和Et₃N(161mg)的DCM(3mL)溶液中加入环丙烷磺酰氯(125mg)。然后将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物倒入水中(20mL)，用DCM(10mL×2)萃取水层。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥并进行减压浓缩。残留物通过硅胶柱纯化，用(含有0-40％EtOAc的石油醚)洗脱，得到黄色油状化合物(1-6)(50mg)。

步骤1-5

向含有化合物(1-6)(110mg)的THF(2mL)、MeOH(2mL)和H₂O(2ml)的溶液中加入LiOH.H₂O(67mg)。然后将混合物在50℃下搅拌3小时。将混合物倒入水中(20mL)，用2N HCl将水溶液酸化至pH 2-3。用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到化合物(1-7)(130mg)，其在不进一步纯化的情况下直接使用。

步骤1-6

向含有化合物(1-7)(130mg)的DMF(3mL)溶液中加入化合物(1-8)(91mg)、EDCI(228mg)、HOBT(107mg)、DIEA(102mg)，然后将反应混合物在室温下搅拌4小时。用水(20mL)稀释反应混合物并提取EtOAc(10mL×3)。将有机层用Na₂SO₄干燥并在真空中蒸发。残留物通过硅胶柱纯化，用(含有0-5％MeOH的DCM)洗脱，得到黄色固体状化合物(1-9)(88mg)。

步骤1-7

向含有化合物(1-9)(88mg)的THF(2mL)溶液中加入TEA(49mg)和TFAA(51mg)。将反应物在室温下搅拌12小时，然后将其倒入水中并用EtOAc(10mL×2)萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥并浓缩。残留物通过反相HPLC纯化，得到白色固体状实施例353(7.9mg)和相应的差向异构体(7.5mg)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.75-7.53(m,2H),7.46-7.30(m,2H),7.22-6.88(m,4H),6.37(td,J＝7.2,1.8Hz,1H),6.08-4.98(m,2H),4.02-3.68(m,2H),3.00-2.47(m,3H),2.23-1.97(m,2H),1.65-1.43(m,2H),1.22-1.09(m,1H),1.04-0.86(m,8H).[M-H]^- m/z521.8。

表4：使用如上所述的类似方案制备以下实施例。

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实施例361

步骤1

将L-亮氨酸甲酯盐酸盐(1036mg，5.70mmol)溶于DCM(25ml)和MeOH(5.00ml)中。在0℃下，加入三乙胺(1590μl，11.41mmol)、氰基三氢硼酸钠(287mg，4.56mmol)和乙醛(384μl，6.84mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时，加热至室温，搅拌18小时。用5％NaHCO₃猝灭反应，并用DCM萃取。有机层用brine洗涤，用Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。用0-10％MeOH/DCM在硅胶上纯化残留物，得到油状的L-亮氨酸甲基乙基酯(787mg，4.54mmol，80％产率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.74(s,3H),3.34(td,J＝7.3,1.3Hz,1H),2.73-2.48(m,2H),1.80-1.59(m,1H),1.59-1.42(m,2H),1.13(td,J＝7.2,1.3Hz,3H),0.94(ddd,J＝10.0,6.6,1.0Hz,6H)。

步骤2

将L-亮氨酸甲基乙基酯(582mg，3.36mmol)溶于DMF(7ml)中。加入(苄氧基)羰基)-L-丙氨酸(750mg，3.36mmol)、二异丙基乙胺(587μL，3.36mol)和HATU(1277mg，3.36mmol)。将混合物在室温下搅拌5分钟，加热至80℃，并搅拌70分钟。将反应混合物冷却至室温，用MTBE稀释，并用5％NaHCO₃猝灭。有机层用brine洗涤，用MgSO₄干燥，并在真空中浓缩。用0-50％EtOAc/环己烷在硅胶上纯化残留物，得到N-((苄氧基)羰基)-L-丙酰基)-N-乙基-L-亮氨酸甲酯(774mg，2.045mmol，60.9％产率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.43-7.28(m,5H),5.68(d,J＝8.4Hz,1H),5.18-5.07(m,2H),4.85(dd,J＝9.7,5.1Hz,1H),4.67(dt,J＝8.2,6.7Hz,1H),3.70(s,3H),3.51(dq,J＝14.5,7.1Hz,1H),3.35-3.21(m,1H),1.88(ddd,J＝14.2,9.2,5.1Hz,1H),1.71(ddd,J＝14.3,9.8,4.6Hz,1H),1.42-1.24(m,6H),1.05-0.91(m,6H)。

步骤3

将N-((苄氧基)羰基)-L-丙酰基)-N-乙基-L-亮氨酸甲酯(963mg，2.54mmol)溶于THF(13mL)和水(13.00mL)中。在0℃下，加入氢氧化锂水合物(214mg，5.09mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时，并用环己烷/水(各10mL)稀释。收集的水层用1M HCl(6mL)猝灭，并用DCM(2×)和EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层用brine洗涤，用MgSO₄干燥，并在真空中浓缩。得到无色油状的N-((苄氧基)羰基)-L-丙酰基)-N-乙基-L-亮氨酸(649mg，1.781mmol，70.0％产率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.42-7.28(m,5H),5.81(d,J＝8.3Hz,1H),5.18-5.06(m,2H),4.77-4.60(m,2H),3.54(dq,J＝14.4,7.1Hz,1H),3.30(dq,J＝14.8,7.2Hz,1H),1.92(ddd,J＝14.3,8.9,5.5Hz,1H),1.75(ddd,J＝14.3,9.4,5.1Hz,1H),1.62(m,1H),1.42-1.24(m,6H),1.04-0.92(m,6H)。

步骤4

将化合物1-5(496mg，1.482mmol)和N-((苄氧基)羰基)-L-丙酰基)-N-乙基-L-亮氨酸(540mg，1.482mmol)溶于DMF(5ml)中。在0℃下，加入HOAt(0.6M在DMF中)(494μl，0.296mmol)、2,4,6-三甲基吡啶(431μl，3.26mmol)和HATU(620mg，1.630mmol)。将混合物在0℃下搅拌3.5小时，加热至室温，搅拌1小时。将反应在0℃用5％NaHCO₃猝灭，并用DCM(2×)萃取。有机层用1M HCl、brine洗涤，用MgSO₄干燥，并真空浓缩。用0-100％丙酮/环己烷在硅胶上纯化残留物，得到361-1(823mg，1.425mmol，96％产率)。¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ9.67(s,1H),7.37-7.23(m,5H),7.08(m,2H),7.08-6.92(m,3H),6.40(s,1H),6.27(d,J＝8.2Hz,1H),5.44(t,J＝7.2Hz,1H),5.03(s,2H),4.84-4.75(m,1H),4.40(p,J＝7.1Hz,1H),3.89(d,J＝10.1Hz,1H),3.79(d,J＝10.2Hz,1H),3.67(dq,J＝14.7,7.4Hz,1H),3.36(dt,J＝15.5,7.2Hz,1H),2.51(dd,J＝12.7,9.9Hz,1H),2.38(m,1H),1.82-1.73(m,1H),1.55(dq,J＝14.5,6.5Hz,2H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H),0.92(dd,J＝13.8,6.3Hz,6H),0.65(d,J＝6.8Hz,3H).[M+H⁺]578.3。

步骤5

将化合物361-1(823mg，1.425mmol)溶于CH₂Cl₂(7.12ml)中。在0℃下，滴加三乙胺(993μl，7.12mmol)和TFAA(443μl，3.13mmol)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，用5％NaHCO₃猝灭，并用DCM萃取。将有机层负载在硅胶上，并用0-50％丙酮/环己烷洗脱以提供361-2(530mg，0.947mmol，66.5％产率)¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ9.72(s,1H),7.37-7.24(m,6H),7.12-6.93(m,3H),6.33(d,J＝8.2Hz,1H),5.46(t,J＝7.4Hz,1H),5.16(t,J＝8.4Hz,1H),5.04(d,J＝2.1Hz,2H),4.46(p,J＝7.1Hz,1H),3.96(d,J＝10.5Hz,1H),3.85(d,J＝10.5Hz,1H),3.66(dq,J＝14.5,7.1Hz,1H),3.40(dq,J＝14.7,7.1Hz,1H),2.82-2.63(m,2H),1.80(dt,J＝14.2,7.5Hz,1H),1.61(m,2H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H),0.94(dd,J＝10.7,6.5Hz,6H),0.79(d,J＝6.9Hz,3H).[M+Na⁺]582.2。

步骤6

将化合物361-2(530mg，0.947mmol)溶于MeOH(9.47mL)中。加入10％Pd/C(50.4mg，0.047mmol)。将混合物在氢气(鼓泡)下在室温下搅拌90分钟，通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩。获得白色固体状361-3(430mg，1.010mmol，定量产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.72(s,1H),7.23(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.00(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),6.98-6.91(m,1H),6.88(d,J＝7.7Hz,1H),5.26(t,J＝7.2Hz,1H),5.15(t,J＝8.0Hz,1H),3.76(d,J＝10.6Hz,1H),3.55(d,J＝10.5Hz,1H),3.42(m,1H),3.29-3.15(m,1H),2.63(m,1H),2.51-2.43(m,1H),1.71(dt,J＝13.8,7.3Hz,1H),1.47(m,2H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H),0.89(dt,J＝9.4,4.7Hz,6H),0.55(d,J＝6.5Hz,3H).[M+H⁺]426.3。

步骤7

将化合物361-3(16mg，0.038mmol)溶于CH₂Cl₂(0.313ml)和DMF(0.063ml)中。加入4-(三氟甲氧基)苯甲酸(7.75mg，0.038mmol)、4-甲基吗啉(8.27μl，0.075mmol)和HATU(14.30mg，0.038mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，用5％NaHCO₃猝灭，并用DCM萃取。将有机层负载在硅胶上并用0-50％丙酮洗脱，得到实施例361(20mg，0.033mmol，87％产率)。¹H NMR(400MHz,丙酮-d₆)δ9.74(s,1H),8.05-7.97(m,2H),7.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.40(d,J＝8.3Hz,2H),7.31(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.12(d,J＝7.2Hz,1H),7.11-7.03(m,1H),7.03(d,J＝7.8Hz,1H),5.48(t,J＝7.4Hz,1H),5.18(t,J＝8.4Hz,1H),4.88(p,J＝7.1Hz,1H),3.98(d,J＝10.5Hz,1H),3.89(d,J＝10.5Hz,1H),3.74(dq,J＝14.4,7.1Hz,1H),3.46(dq,J＝14.6,7.1Hz,1H),2.75(d,J＝8.5Hz,1H),2.69(dd,J＝13.2,8.4Hz,1H),1.82(dt,J＝14.7,7.5Hz,1H),1.72-1.53(m,2H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),0.97-0.87(m,9H).[M+Na⁺]636.2。

表5：按照上述类似的化学和程序制备以下化合物

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/>

采用与上述类似的程序制备以下实施例。

实施例373

/>

步骤373-1:

在室温下用NBS(2.23g，12.5mmol)分三份处理含有来自步骤1-3的化合物混合物(3.94g，11.4mmol，dr10/1)的乙腈(40mL)透明无色溶液。将反应物在室温下搅拌3小时。它变成浅黄色溶液。LCMS不显示SM。用Na₂S₂O₃水溶液猝灭反应。使混合物在室温下再搅拌30分钟。用EtOAc(80mL)进一步稀释浑浊的混合物。水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用brine洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到灰白色固体的粗产物。将粗产物溶解在DCM(10mL)中，并通过80g硅胶垫(MTBE)过滤，得到白色固体状所需产物(dr 10/1)。用MTBE/己烷(2∶1)(30mL)处理产物。将混合物超声处理10分钟以形成乳白色悬浮液，将其过滤并用MTBE/己烷(2∶1)洗涤，得到白色固体状所需产物(4.23g，10.0mmol，dr>100/1)。ESIMS m/z＝422.74、424.64[m-H]^-。

步骤373-2：在N₂下，用三乙胺(1.7mL，11.9mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(1.6g，11.9mol)和PdCl₂(dppf)(290mg，0.4mmol)处理含有来自步骤373-1的化合物(4.2g，9.9mmol)的n-PrOH(35mL)无色透明溶液。将混合物脱气并用N₂(*3)回填。将所得橙色悬浮液用N₂鼓泡10分钟。将反应物升温至100℃并搅拌20小时。它变成暗红色/棕色混合物。TLC(CH/EtOAc2:1)显示没有SM。用乙酸乙酯(100mL)稀释反应物，并用NaHCO₃水溶液猝灭。水层用乙酸乙酯(*2)萃取。将合并的有机层用水和brine洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物再溶于乙酸乙酯(20mL)中，并用作为金属清除剂的SiliaMetSDMT(8g)处理。将混合物在室温下搅拌16小时，然后过滤，用MTBE/CH(2∶1)(200mL)漂洗并真空浓缩。将褐色粗产物再溶于乙酸乙酯(20mL)中，用活性炭处理并加热至60℃ 1小时。冷却后过滤混合物，得到浅黄色溶液，在真空中进一步浓缩，得到灰白色泡沫状的所需产物(3.3g，8.7mmol，90％)。ESIMS m/z＝370.79[m-H]^-。

步骤373-3：将来自步骤373-2的化合物(3.3g，8.9mmol)在含有7N氨的MeOH(80ml，560mmol)中的澄清淡黄色溶液在50℃的密封压力容器中搅拌过周末(3天)。LCMS不显示SM。将混合物冷却并真空浓缩，得到黄色凝胶状固体。将固体再溶于30mLMeOH/二恶烷(1∶10)中，真空共蒸发，得到浅黄色固体。将粗产物在高真空下干燥1小时，然后捣碎成小块并在高真空中干燥过夜，得到浅黄色粉末。用10mLDCM/MTBE(1∶2)洗涤粉末，超声处理并过滤，得到灰白色固体状所需产物(3.05g，8.5mmol，96％)。ESIMS m/z＝355.79[m-H]^-。

步骤373-4：在室温下向含有来自步骤373-3的化合物(1.15g，3.22mmol)的DMF(2ml)的澄清溶液中加入含有4M HCl的1,4-二恶烷(8ml，32mmol)中。将得到的澄清黄色溶液在室温下搅拌2小时。通过旋转蒸汽仪浓缩混合物。将残余的澄清DMF溶液在搅拌下倒入DCM(150ml)中，得到白色浆液。对混合物进行超声处理以形成混浊的悬浮液。通过过滤、用DCM洗涤、然后用MTBE收集固体。将固体在真空下干燥，得到灰白色粉末状所需产物(862mg，2.93mmol，91％)。将1g上述产物与DMF(2ml)混合，并用热风枪加热，得到几乎澄清的溶液。加热时开始出现固体。将混合物冷却至室温。通过过滤收集固体，用DMF(0.2ml)、DCM和MTBE洗涤。将固体在真空下干燥，得到白色固体状所需产物(771mg)。ESIMS m/z＝257.77[m-H]^-。

步骤373-5：

在室温下用N-甲基吗啉(1.8ml，16.37mmol)和HATU(1.71g，4.50mmol)处理含有(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)庚-6-烯酸(1g，4.11mmol)和L-亮氨酸甲酯盐酸盐(0.81g，4.14mmol)的CH₂Cl₂(12ml)和DMF(3ml)的悬浮液。将反应物在室温下搅拌过夜。反应物在真空中浓缩，并用碳酸氢钠饱和溶液猝灭。将混合物在室温下再搅拌30分钟，并用乙酸乙酯脱水。有机层用水和brine洗涤3次，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物加入40g硅胶柱中，用乙酸乙酯/环己烷从0％至25％洗脱，得到无色糖浆状所需化合物(1.12g，2.91mmol，71％产率)。ESIMS m/z＝384.95[m+H]⁺。

步骤373-6：

在0℃下用氢氧化锂(200mg，8.35mmol)处理含有步骤373-5化合物(1.1g，2.86mmol)的THF(6ml)和水(3ml)溶液。将反应物在0℃下搅拌5小时，并用6N HCl中和至pH＝2。水层用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到白色固体状所需化合物(1.05g，2.83mmol，99％产率)。ESIMS m/z＝369.25[m-H]^-。

步骤373-7：

用N-甲基吗啉(330μl，3.00mmol)和HATU(318mg，0.836mmol)处理来自步骤373-6的化合物(285mg，0.77mmol)以及含有来自步骤373-4的化合物(221mg，0.75mmol)的DMF(0.6ml)和DCM(1.8ml)悬浮液。将反应物在室温下搅拌1小时。用碳酸氢钠饱和溶液猝灭反应，并用乙酸乙酯稀释。有机层用brine洗涤3次，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物加入24g硅胶柱中，用二氯甲烷/甲醇从0％至100％洗脱，得到白色固体状所需产物(77mg，0.126mmol，17％产率)。ESIMS m/z＝608.33[m-H]^-。

步骤373-8：

将含有来自步骤373-7的化合物(77mg，0.126mmol)的甲苯(125ml)溶液用詹1B催化剂处理。(17mg，0.023mmol)。将混合物脱气，并通过冷冻泵解冻在-78℃下用N₂回填。将反应物加热至90℃并搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩。将粗产物加入4g硅胶柱中，用二氯甲烷/甲醇从0％至100％洗脱，得到黑色泡沫状所需产物(7mg，0.012mmol，10％产率)。ESIMSm/z＝580.19[m-H]^-。

步骤373-9：

在1个大气压H₂(0.024mg，0.012mmol)下，用Pd-C(2.7mg，2.54μmol)处理包含来自步骤373-8的化合物(7mg，0.012mmol)的MeOH(0.5ml)溶液。将反应物在室温下搅拌过夜。混合物通过硅藻土过滤并用甲醇漂洗。将滤液真空浓缩，得到黑色泡沫状所需产物(7mg，0.012mmol，100％产率)。ESIMS m/z＝582.33[m-H]^-。

步骤373-10：

用TEA(15μl，0.108mmol)和TFAA(6μl，0.042mmol)在0℃下逐滴处理含有来自步骤373-9的化合物(7mg，0.012mmol)的CH₂Cl₂溶液。将反应物在0℃下搅拌30分钟，然后用氢氧化铵骤冷。水层用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物加入4g硅胶柱中，用乙酸乙酯/环己烷从0％至100％洗脱，得到白色固体状实施例373(1.7mg，3.01μmol，25％产率)。ESI MS m/z＝564.22[m-H]^-。

实施例374

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步骤374-1。在0℃下，向含有(2S)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸叔丁酯(0.974g，4.84mmol)和戊-4-烯酰基-L-丙氨酸(0.753g，4.40mmol)的DCM(30ml)溶液中加入4-甲基吗啉(1.451ml，13.20mmol)。将所得黄色乳白色溶液在0℃下搅拌5分钟，然后在室温下搅拌2小时。用EtOAc和饱和NaHCO₃溶液稀释混合物。有机层用brine(*1)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残留物通过快速柱色谱法(二氧化硅，环己烷/EtOAc)纯化，得到所需的粘性无色油状化合物(1.280g，82％)。ESIMS m/z＝355.43[m+H]⁺。

步骤374-2。在室温下向含有步骤374-1的化合物(1.280g，3.61mmol)的DCM(6ml)的溶液中加入TFA(5.56ml，72.2mmol)。在浓缩之前，将溶液在室温下搅拌1小时。残留物与甲苯(*2)、DCM(*1)共蒸发，并在真空下干燥，得到所需化合物，为粘性无色油状物(1.240g，100％)，其直接用于下一步骤。ESIMS m/z＝299.37[m+H]⁺。

步骤374-3。在0℃下，将4-甲基吗啉(1.191ml，10.83mmol)和HATU(1.922g，5.05mmol)加入到含有373-4化合物(1.060g，3.61mmol)与步骤374-2化合物(1.077g，3.61mmol)是DCM(10ml)和DMF(2.000ml)悬浮液中。将反应混合物在0℃下搅拌5分钟，然后在室温下搅拌过夜。混合物用饱和NaHCO₃溶液和EtOAc稀释。水层用DCM(*1)萃取。将合并的有机层用brine(*1)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残留物通过快速柱色谱法(二氧化硅,环己烷/丙酮)纯化，得到白色固体状所需化合物(0.290g，15％)。ESIMS m/z＝538.31[m+H]⁺。

步骤374-4。室温下，向含有来自步骤374-3的化合物(0.120g，0.223mmol)的CH₂Cl₂(5ml)和DMF(1.000ml)溶液中加入Burgess试剂(0.067g，0.268mmol)。将得到的澄清溶液在室温下搅拌1.5小时。加入更多的Burgess试剂(0.067g，0.268mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。用水猝灭，并用DCM(*2)萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩。残留物通过快速柱色谱法(二氧化硅、环己烷/丙酮)纯化，得到黄色固体状所需化合物(40.0mg，35％)。ESIMS m/z＝520.29[m+H]⁺。

步骤374-5。向含有来自步骤374-4的化合物(0.0400g，0.077mmol)的甲苯(77ml)溶液中加入詹1B催化剂(0.011g，0.015mmol)。用N₂吹扫混合物，然后在85℃下加热过夜。将混合物冷却并浓缩。残留物在室温下溶解在DCM(10mL)中。加入2-巯基烟酸(0.024g，0.154mmol)和Et₃N(0.021mL，0.154mmol)。在蒸发大部分DCM之前，将混合物在40℃下搅拌30分钟。残留物通过1g硅胶柱过滤，用丙酮洗涤。将滤液浓缩。残留物通过快速柱色谱法(二氧化硅、环己烷/丙酮)纯化，得到黄色固体状所需化合物(19.0mg，50％)。ESIMS m/z＝492.47[m+H]⁺。

步骤374-6。在室温下，向含有来自步骤374-5的化合物(19.0mg，0.039mmol)的MeOH(2.0ml)溶液中加入10％Pd/C(4.11mg，3.86μmol)。用H₂吹扫混合物，然后在氢气鼓泡下在室温下搅拌2小时。LC-MS示出了主要SM，微量DP。混合物用DCM(4mL)稀释并通过硅藻土短垫过滤，用DCM/MeOH(2/1)洗涤。滤液被共浓缩。将残余物在60psi下再次经受上述氢化条件过夜。混合物用DCM(4ml)稀释并通过硅藻土短垫过滤，用DCM/MeOH(2/1)洗涤。滤液被共浓缩。残留物通过快速柱色谱法(二氧化硅，环己烷/丙酮)纯化，得到白色固体状实施例374(6.0mg，31％)。ESIMS m/z＝494.28[m+H]⁺。

按照与实施例374类似的步骤制备以下化合物。

实施例375

ESIMS m/z＝508.43[M+H]⁺。

实施例376

ESIMS m/z＝536.44[M+H]⁺。

实施例377

ESIMS m/z＝508.37[M+H]⁺。

实施例378

ESIMS m/z＝494.35[M+H]⁺。

实施例379

ESIMS m/z＝522.40[M+H]⁺。

生物活性

SARS-CoV-2 3C样(3CL)蛋白酶荧光测定(FRET)：表达并纯化重组SARS-CoV-2 3CL蛋白酶。合成了TAMRA-SITSAVLQSGFRKMK-Dabcyl-OH肽3CLpro底物。使用黑色、低体积、圆底、384孔微孔板。在典型的测定中，将0.85μL测试化合物溶解在二甲基亚砜中，然后与含有SARS-CoV-2 3CL蛋白酶(10nM)的10μL测定缓冲液(50mM HEPES[pH 7.5]、1mM DTT、0.01％BSA、0.01％Triton-X 100)在室温下孵育30分钟。接下来，在测定缓冲液中加入10μL 3CL蛋白酶底物(40μM)，并在Envision multimode plate reader operating中连续监测测定1小时，所述Envision multimode plate reader operating在荧光动力学模式下操作，激发波长为540nM，发射波长为580nM。每个板中常规包括不含化合物(仅DMSO)和不含酶对照。所有实验重复进行。

数据分析：将SARS-CoV-2 3CL蛋白酶活性测量做为线性相位的初始速度(RFU/s)，并将其标准化为对照样品二甲基亚砜(100％活性)和无酶(0％活性)，以确定在不同浓度的受试化合物(0-10μM)下的残余活性百分比。将数据拟合到GraphPad Prism 7中的归一化活性(可变斜率)与浓度的拟合，以确定IC₅₀。所有实验重复进行，IC₅₀范围报告如下：A为<0.1μM；B为0.1-1μM；C为>1μM。

表6活性汇总

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229E检测方案

病毒原种制备：MRC-5细胞(一种由成纤维细胞组成的二倍体细胞培养系，最初由14周大流产的Caucasian男性胎儿的肺组织发育而成)用于培养229E人冠状病毒(hCoV)。用烧瓶接种hCoV-229E，一旦细胞病变效应(CPE)大于70％就收集病毒原种。生长培养基(EMEM、1％Penn/Strep、1％非必需氨基酸、10％热灭活FBS)中的病毒原种加5％的甘油，用液氮快速冷冻，并在-80℃下储存。如其他地方所述，通过TCID₅₀(50％半数组织培养感染剂量)测定法对病毒原种滴度进行定量。

229E活病毒测定：在该测定中使用黑色透明底384孔细胞培养处理塑料板。使用ECHO液体分配器，将悬浮在DMSO中的对照和测试化合物的3倍系列稀释液以每孔125nL的总体积一式两份添加到板孔中。使用生长培养基将第17代以下的MRC-5细胞以每孔1500个细胞，体积为12.5μL接种到384孔板的内部240孔中。然后将病毒原种以0.05的感染复数(MOI)以12.5μL的体积添加到孔中，使每个孔的总体积达到约25μL。每个板具有20个孔的对照行，所述孔具有细胞加DMSO和病毒但没有化合物(阳性对照，最大CPE，最小ATPlite信号)，和具有细胞加DMSO但没有化合物或病毒(阴性对照，最小CPE，最大ATPlite信号)的行，和不具有细胞或病毒或化合物的行(背景板/试剂对照)。对有细胞但没有病毒的对照孔额外给予12.5μL的生长培养基，所述生长培养基含有与接收病毒原种的孔相同量的甘油，以保持培养基和体积条件的一致性。外部2行/列孔填充有30μL moat培养基(DMEM、1％Penn/Strep)，用作测试孔周围的热屏障和蒸发屏障。加入所有成分后，用手轻轻拍打板的侧面，以促进细胞均匀分布在孔中。在确认细胞分布后，将平板在34℃在CO₂湿度控制的培养箱中培养6天。经过6天的孵育期后，使用ATPlite(每个孔添加12.5μL)读板，ATPlite量化了每个孔中存在的ATP(细胞健康的衡量标准)的量。使用Envision光度计读取测定板。这些数据用于计算每个孔相对于阴性对照孔的细胞健康百分比，并且使用ExcelFit软件和4参数逻辑曲线拟合分析来计算每种化合物的EC₅₀。

所有实验重复进行，EC₅₀范围报告如下：A为<0.1μM；B为0.1-1μM；C为>1μM。

表7活性汇总

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虽然已经参照本发明的优选实施方案具体地示出和描述了本发明，但是本领域技术人员将理解，在不脱离所附权利要求所涵盖的本发明的范围的情况下，可以在其中进行形式和细节的各种改变。

Claims (18)

1.一种由式(I)表示的化合物及其药学上可接受的盐，

其中：

R₁、R₂、R₃、R₂₁、R₂₂和R₂₃各自独立地选自：

1)氢；

2)任选地取代的-C₁-C₈烷基；

3)任选地取代的-C₂-C₈烯基；

4)任选地取代的-C₂-C₈炔基；

5)任选地取代的-C₃-C₈环烷基；

6)任选地取代的3至8元杂环烷基；

7)任选地取代的芳基；

8)任选地取代的芳烷基；

9)任选地取代的杂芳基；和

10)任选地取代的杂芳烷基；

可选地，R₁和R₂与它们所连接的碳原子一起形成任选地取代的3至8元碳环或任选地取代的3-8元杂环。

可选地，R₁和R₃与它们所连接的原子一起形成任选地取代的3至8元杂环。

可选地，R₂₁和R₃与中间的原子一起形成任选地取代的4至8元杂环。

可选地，R₂₂不存在，R₂₁和R₃与中间原子一起形成任选地取代的4至8元部分不饱和杂环或任选地取代的5至6元杂芳基环。

可选地，R₂₁和R₂₂与它们所连接的碳原子一起形成任选地取代的3至8元碳环或任选地取代的3至8元杂环。

R₂₄选自：

1)-C(O)R₂₅；

2)-C(O)OR₂₅；

3)-C(O)NR₁₃R₁₄；

4)-S(O)₂-R₂₅；

5)氢；

6)任选地取代的-C₁-C₈烷基；

7)任选地取代的-C₂-C₈烯基；

8)任选地取代的-C₂-C₈炔基；

9)任选地取代的-C₃-C₁₂环烷基；

10)任选地取代的3至12元杂环烷基；

11)任选地取代的芳基；

12)任选地取代的芳烷基；

13)任选地取代的杂芳基；

14)任选地取代的杂芳烷基；

15)-(CO)(CO)NR₁₃R₁₄；

16)-(CO)(CO)R₂₅；

17)-S(O)₂NR₁₃R₁₄；

18-C(S)R₂₅；和

19)-C(S)NR₁₃R₁₄；

可选地，R₂₃和R₂₄与它们连接的氮原子一起形成任选地取代的3至12元杂环，或任选地取代的5至12元杂芳基环；

R₂₅选自：

1)任选地取代的-C₁-C₈烷基；

2)任选地取代的-C₂-C₈烯基；

3)任选地取代的-C₂-C₈炔基；

4)任选地取代的-C₃-C₁₂环烷基；

5)任选地取代的3至12元杂环烷基；

6)任选地取代的芳基；

7)任选地取代的芳烷基；

8)任选地取代的杂芳基；和

9)任选地取代的杂芳烷基；

R₄是氢、任选地取代的-C₁-C₄烷基、任选地取代的-C₂-C₄烯基、任选地取代的-C₃-C₆环烷基、任选地取代的芳基烷基、任选地取代的杂芳烷基、卤素、-CN、-OH或前药部分；

B是任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基；

可选地，R₂₁和R₂₄中的一个是L-，其中L是连接到B的长度为4至20个原子的饱和或不饱和接头；

X选自：

1)-CN；

2)-C(O)R₁₅；

3)-CH(OH)SO₃R₁₆；

4)-C(O)NR₁₃R₁₄；

5)-C(O)C(O)NR₁₃R₁₄；

6)-CH＝CH-C(O)OR₂₅，

7)-CH＝CH-C(O)NR₁₃R₁₄，

8)-CH＝CH-S(O)₂NR₁₃R₁₄，

9)-B(OR₁₃)₂；

10)-C≡CR₁₃；

11)-C≡C-C(O)OR₂₅；

12)-C≡C-C(O)NR₁₃R₁₄；

13)-C≡C-S(O)₂NR₁₃R₁₄；

14)-(CR₁₃R₁₄)_w-CN；和

15)-(CR₁₃R₁₄)_w-(C＝O)-R₂₅；

w是1、2、3、4或5；

R₁₃和R₁₄各自独立地选自：

1)氢；

2)任选地取代的-C₁-C₈烷基；

3)任选地取代的-C₂-C₈烯基；

4)任选地取代的-C₂-C₈炔基；

5)任选地取代的-C₃-C₈环烷基；

6)任选地取代的3至8元杂环烷基；

7)任选地取代的芳基；

8)任选地取代的芳烷基；

9)任选地取代的杂芳基；和

10)任选地取代的杂芳烷基；

可选地，R₁₃和R₁₄与它们所连接的氮原子一起形成任选地取代的3至8元杂环；

R₁₅是氢、羟基、任选地取代的-C₁-C₈烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的芳基烷基或任选地取代的杂芳基烷基；和

R₁₆是氢或Na⁺。

2.根据权利要求1所述的化合物由式(IV-1)至(IV-4)中的一个表示：

其中B、X、R₁、R₃、R₁₃、R₁₄、R₂₁和R₂₅如权利要求1所定义。

3.根据权利要求1所述的化合物由式(V)或其药学上可接受的盐表示：

其中每个R₉独立地选自：

1)卤素；

2)-CN；

3)-OR₁₃；

4)-SR₁₃；

5)-NR₁₃R₁₄；

6)-OC(O)NR₁₃R₁₄；

7)任选地取代的C₁-C₆烷基；

8)任选地取代的C₃-C₈环烷基；

9)任选地取代的3至8元杂环烷基；

10)任选地取代的芳基；和

11)任选地取代的杂芳基；

12)-OC(O)R₂₅；

13)-C(O)NR₁₃R₁₄；

14)-S(O)R₂₅；

15)-S(O)₂-R₂₅；

16)-S(O)(NH)R₂₅；

17)-S(O)₂-NR₁₃R₁₄；

18)-NR₁₃(C＝O)R₂₅；

19)-NR₁₃(C＝O)OR₂₅；

20)-NR₁₃(C＝O)NR₁₃R₁₄；

21)-NR₁₃-S(O)₂-R₂₅和

22)-NR₁₃-S(O)₂NR₁₃R₁₄；

n为0、1、2、3或4；R₁、R₂、R₃、R₄、R₁₃、R₁₄、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅和X如权利要求1所定义。

4.根据权利要求1所述的化合物由式(XIX)或其药学上可接受的盐表示：

其中每个R₉独立地选自：

1)卤素；

2)-CN；

3)-OR₁₃；

4)-SR₁₃；

5)-NR₁₃R₁₄；

6)-OC(O)NR₁₃R₁₄；

7)任选地取代的C₁-C₆烷基；

8)任选地取代的C₃-C₈环烷基；

9)任选地取代的3至8元杂环烷基；

10)任选地取代的芳基；和

11)任选地取代的杂芳基；

12)-OC(O)R₂₅；

13)-C(O)NR₁₃R₁₄；

14)-S(O)R₂₅；

15)-S(O)₂-R₂₅；

16)-S(O)(NH)R₂₅；

17)-S(O)₂-NR₁₃R₁₄；

18)-NR₁₃(C＝O)R₂₅；

19)-NR₁₃(C＝O)OR₂₅；

20)-NR₁₃(C＝O)NR₁₃R₁₄；

21)-NR₁₃-S(O)₂R₂₅和

22)-NR₁₃-S(O)₂NR₁₃R₁₄；

n为0、1、2、3或4；R₁、R₃、R₄、R₂₁、R₂₂、R₂₃和R₂₄如权利要求1所定义。

5.根据权利要求1所述的化合物由式(VII-1)至(VII-5)中一个或其药学上可接受的盐表示：

其中R₁、R₃、R₂₁、R₂₃、R₂₅、R₁₃和R₁₄如权利要求1所定义。

6.根据权利要求1所述的化合物由式(XI-1)至(XI-3)中的一个或其药学上可接受的盐表示：

其中A1是任选地取代的4至8元内酰胺；A2是任选地取代的3至12元杂环，或任选地取代的5至12元杂芳基环；A3是任选地取代的3至8元杂环；R₁、R₃、R₂₁、R₂₃和R₂₄如权利要求1所定义。

7.根据权利要求1所述的化合物由式(XVII-1)至(XVII-2)中的一个表示，

其中每个R₉独立地选自：

1)卤素；

2)-CN；

3)-OR₁₃；

4)-SR₁₃；

5)-NR₁₃R₁₄；

6)-OC(O)NR₁₃R₁₄；

7)任选地取代的C₁-C₆烷基；

8)任选地取代的C₃-C₈环烷基；

9)任选地取代的3至8元杂环烷基；

10)任选地取代的芳基；和

11)任选地取代的杂芳基；

12)-OC(O)R₂₅；

13)-C(O)NR₁₃R₁₄；

14)-S(O)R₂₅；

15)-S(O)₂-R₂₅；

16)-S(O)(NH)R₂₅；

17)-S(O)₂-NR₁₃R₁₄；

18)-NR₁₃(C＝O)R₂₅；

19)-NR₁₃(C＝O)OR₂₅；

20)-NR₁₃(C＝O)NR₁₃R₁₄；

21)-NR₁₃-S(O)₂R₂₅和

22)-NR₁₃-S(O)₂NR₁₃R₁₄；

n为0、1、2、3或4；r为1、2、3或4，R₁、R₃、R₄和R₂₁如权利要求1所定义。

8.根据权利要求1所述的化合物由式(XVIII-1)至(XVIII-4)中的一个表示，

其中每个R₉独立地选自：

1)卤素；

2)-CN；

3)-OR₁₃；

4)-SR₁₃；

5)-NR₁₃R₁₄；

6)-OC(O)NR₁₃R₁₄；

7)任选地取代的C₁-C₆烷基；

8)任选地取代的C₃-C₈环烷基；

9)任选地取代的3至8元杂环烷基；

10)任选地取代的芳基；和

11)任选地取代的杂芳基；

12)-OC(O)R₂₅；

13)-C(O)NR₁₃R₁₄；

14)-S(O)R₂₅；

15)-S(O)₂-R₂₅；

16)-S(O)(NH)R₂₅；

17)-S(O)₂-NR₁₃R₁₄；

18)-NR₁₃(C＝O)R₂₅；

19)-NR₁₃(C＝O)OR₂₅；

20)-NR₁₃(C＝O)NR₁₃R₁₄；

21)-NR₁₃-S(O)₂R₂₅和

22)-NR₁₃-S(O)₂NR₁₃R₁₄；

n为0、1、2、3或4；R₁、R₃、R₁₃、R₁₄、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄和R₂₅如权利要求1所定义。

9.如权利要求1所述的化合物，选自以下化合物或药学上可接受的盐：

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10.一种药物组合物，包括根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。

11.一种治疗或预防在易感染或患有病毒感染的受试者中RNA基病毒、冠状病毒、鼻病毒和诺如病毒的病毒感染的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

12.一种治疗或预防有需要的受试者冠状病毒感染的方法，包括向受试者施用有效量的根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述冠状病毒为229E、NL63、OC43、HKU1、SARS-CoV或MERS冠状病毒。

14.一种治疗或预防在易感染或患有病毒感染的受试者中病毒感染的方法，包括向受试者施用有效量的根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

15.一种抑制受试者中病毒3C蛋白酶或病毒3CL蛋白酶的方法，包括向受试者施用有效量的根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

16.一种治疗有需要的受试者呼吸系统疾病的方法，所述呼吸系统疾病包括急性哮喘、继发于环境暴露的肺部疾病、急性肺部感染、慢性肺部感染，包括向受试者施用有效量的根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

17.根据权利要求17所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐通过口服、皮下、静脉内或吸入施用。

18.根据权利要求11至17所述的方法，其中所述受试者是人。