TW202321252A - 新穎螺環吡咯啶衍生的抗病毒劑 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示了式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽：

Description

新穎螺環吡咯啶衍生的抗病毒劑
本申請案係2021年9月20日申請之美國申請案第17/479,455號之部分延續案，該美國申請案第17/479,455號主張2021年7月23日申請的美國臨時申請案第63/225,122號之權益。本申請案亦主張2022年3月31日申請之美國臨時申請案第63/325,801號之優先權。上述申請案之全部教示係以引用的方式併入本文中。
本發明係關於抑制冠狀病毒複製活性之化合物及方法，藉由用治療有效量之3C樣蛋白酶抑制劑靶向3C樣蛋白酶(有時稱為「3CLpro」、「主蛋白酶」、或「Mpro」)來進行。本發明進一步關於含有冠狀病毒3C樣蛋白酶抑制劑之醫藥組成物，在哺乳動物中藉由投與有效量之此種3C樣蛋白酶抑制劑。
冠狀病毒係具有病毒套膜之單鏈、正鏈RNA病毒家族，分類於網巢病毒目內。冠狀病毒家族包含許多動物物種(包括人類、馬、牛、豬、鳥、貓及猴)之病原體，且已知超過60年。例如，1949年報告了原型鼠類冠狀病毒品系JHM之分離。冠狀病毒係通常導致人類輕度至中度上呼吸道疾病之常見病毒且以其套膜表面上之冠狀突出而命名。存在四個主要亞組，稱為α、β、γ及δ冠狀病毒，其中第一冠狀病毒在20世紀60年代中葉鑑定。已知感染人類之冠狀病毒包括α冠狀病毒229E及NL63；及β冠狀病毒OC43、HKU1、SARS-CoV (引起嚴重急性呼吸道症候群之冠狀病毒或SARS)，及MERS-CoV (引起中東呼吸道症候群之冠狀病毒或MERS)。人們通常感染人類冠狀病毒229E、NL63、0C43及HKU1，且症狀通常包括輕度至中度短期上呼吸道疾病，諸如流鼻涕、咳嗽、喉痛及發熱。偶發性人類冠狀病毒導致下呼吸道疾病，諸如肺炎，儘管這在患有心肺疾病或免疫系統受損之人或老年人中更常見。常見人類冠狀病毒之傳播尚未得到充分理解。然而，可能的是，人類冠狀病毒自受感染人經咳嗽及打噴嚏透過空氣以及透過親密個人接觸諸如觸摸或握手來傳播給其他人。此等病毒亦藉由接觸污染對象或表面，然後接觸口、鼻、或眼來傳播。
冠狀病毒係套膜、正義單鏈RNA病毒。CoV之基因體RNA具有5'-帽結構及3'-聚-A尾且含有至少6個開放閱讀框(ORF)。第一ORF (ORF 1a/b)直接轉譯兩種多聚蛋白：pp1a及pp1ab。此等多聚蛋白藉由3C樣蛋白酶(3CLpro)(亦稱為主蛋白酶(Mpro))加工成16種非結構蛋白。此等非結構蛋白在亞基因體RNA之產生中接合，該等RNA編碼四種結構蛋白，亦即套膜、膜、突出、及核鞘蛋白，以及其他輔助蛋白。因此，應理解3C樣蛋白酶在冠狀病毒生命週期中具有關鍵性作用。
3CLpro係參與前驅物多聚蛋白內之大部分裂解事件之半胱胺酸蛋白酶。活性3CLpro係含有兩個單元體之同二聚物且特徵在於位於域I與域II之間的Cys-His二分體。3CLpro在冠狀病毒內係保守的且若干共有特徵在不同冠狀病毒中在3CLpro之受質內共享。由於3CLpro不存在人類同源物，所以它係理想的抗病毒靶標。儘管據報告化合物抑制3CLpro活性，但尚無化合物經批准作為冠狀病毒療法。(參考WO 2004101742 A2、US 2005/0143320 A1、US 2006/0014821 A1、US 2009/0137818 A1、WO 2013/049382 A2、WO 2013/166319 A1、WO2018042343、WO2018023054、WO2005113580、及WO2006061714)。
由於此高度未滿足的臨床需要，需要用於冠狀病毒感染之更有效療法。本發明提供了抑制冠狀病毒生命週期之化合物及用於製備及使用此等化合物之方法。此等化合物可用於治療或預防冠狀病毒感染且減少疾病併發症諸如氣管衰減或死亡之發生。
本發明係關於新穎抗病毒化合物、包含此類化合物之醫藥組合物、以及治療或預防需要使用該等化合物之此療法的個體之病毒(特別是冠狀病毒)感染的方法。本發明之化合物抑制經冠狀病毒編碼之蛋白質或干擾冠狀病毒之生命週期並亦可用作抗病毒劑。另外，本發明提供了用於製備該等化合物之方法。
在某些實施例中，本發明提供了由式( I)表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、酯及前驅藥，
Figure 02_image004
， 其中： A選自： 1) -R 11； 2) -NR 13R 14； 3) -OR 12； -L 1-L 2-係
Figure 02_image006
、
Figure 02_image008
或
Figure 02_image010
； B係視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； 另選地，A係-L-、-R 11-L-、-N(R 13-L-)R 14或-OR 12-L-，其中-L-係長度為4至20個原子且亦連接至B之飽和或不飽和連接子； X選自： 1) -CN； 2) -C(O)R 15； 3) -CH(OH)SO 3R 16； 4) -C(O)NR 13R 14；及 5) -C(O)C(O)NR 13R 14； 6) -CH=CH-C(O)OR 12， 7) -CH=CH-C(O)NR 13R 14， 8) -CH=CH-S(O) 2NR 13R 14， 9) -B(OR 13) 2； 10) -C=CR 13； 11) -C=C-C(O)OR 12； 12) -C=C-C(O)NR 13R 14； 13) -C=C-S(O) 2NR 13R 14； 14) -(CR 13R 14) q-CN；及 15) -(CR 13R 14) q-(C=O)-R 15； q係1、2、3、4、或5； R 1、R 2、及R 3各自獨立地選自： 1) 氫； 2) 視情況經取代之-C 1-C 8烷基； 3) 視情況經取代之-C 2-C 8烯基； 4) 視情況經取代之-C 2-C 8炔基； 5) 視情況經取代之-C 3-C 8環烷基； 6) 視情況經取代之3員至8員雜環烷基； 7) 視情況經取代之芳基； 8) 視情況經取代之芳烷基； 9) 視情況經取代之雜芳基；及 10) 視情況經取代之雜芳烷基； 另選地，R 1及R 2連同它們所連接之碳原子一起形成視情況經取代之3員至8員碳環或視情況經取代之3員至8員雜環； 另選地，R 1及R 3連同它們所連接之碳原子一起形成視情況經取代之3員至8員碳環或視情況經取代之3員至8員雜環。 R 4係氫、鹵素、視情況經取代之-C 1-C 4烷基、視情況經取代之-C 2-C 4烯基、視情況經取代之-C 3-C 6環烷基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳烷基、-CN、-OH、或前驅藥部分； R 11及R 12各自獨立地選自： 1) 視情況經取代之-C 1-C 8烷基； 2) 視情況經取代之-C 2-C 8烯基； 3) 視情況經取代之-C 2-C 8炔基； 4) 視情況經取代之-C 3-C 12環烷基； 5) 視情況經取代之3員至12員雜環烷基； 6) 視情況經取代之芳基； 7) 視情況經取代之芳烷基； 8) 視情況經取代之雜芳基；及 9) 視情況經取代之雜芳烷基； R 13及R 14各自獨立地選自： 1) 氫； 2) 視情況經取代之-C 1-C 8烷基； 3) 視情況經取代之-C 2-C 8烯基； 4) 視情況經取代之-C 2-C 8炔基； 5) 視情況經取代之-C3-C 12環烷基； 6) 視情況經取代之3員至12員雜環烷基； 7) 視情況經取代之芳基； 8) 視情況經取代之芳烷基； 9) 視情況經取代之雜芳基；及 10) 視情況經取代之雜芳烷基； 另選地，R 13及R 14連同它們所連接之氮原子一起形成視情況經取代之3員至8員雜環； R 15係氫、羥基、視情況經取代之-C 1-C 8烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳烷基、或視情況經取代之雜芳烷基；且 R 16係氫或Na +。
在一個實施例中，本發明係如上文所述之式( I)化合物、或其醫藥學上可接受之鹽。 在式( I)化合物之某些實施例中， A選自： 1) -R 11；及 2) -NR 13R 14； X選自： 1) -CN； 2) -C(O)R 15； 3) -CH(OH)SO 3R 16； 4) -C(O)NR 13R 14；及 5) -C(O)C(O)NR 13R 14； R 4係氫、視情況經取代之-C 1-C 4烷基、視情況經取代之-C 2-C 4烯基、或視情況經取代之-C 3-C 6環烷基； R 11選自： 1) 視情況經取代之-C 1-C 8烷基； 2) 視情況經取代之-C 2-C 8烯基； 3) 視情況經取代之-C 2-C 8炔基； 4) 視情況經取代之-C3-C 8環烷基； 5) 視情況經取代之3員至8員雜環烷基； 6) 視情況經取代之芳基； 7) 視情況經取代之芳烷基； 8) 視情況經取代之雜芳基；及 9) 視情況經取代之雜芳烷基； R 13及R 14各自獨立地選自： 1) 氫； 2) 視情況經取代之-C 1-C 8烷基； 3) 視情況經取代之-C 2-C 8烯基； 4) 視情況經取代之-C 2-C 8炔基； 5) 視情況經取代之-C 3-C 8環烷基； 6) 視情況經取代之3員至8員雜環烷基； 7) 視情況經取代之芳基； 8) 視情況經取代之芳烷基； 9) 視情況經取代之雜芳基；及 10) 視情況經取代之雜芳烷基； 且R 15係氫、羥基、或視情況經取代之-C 1-C 8烷基。
在本發明之一個實施例中，式( I)化合物由式( I-A)或式 (I-B)、或其醫藥學上可接受之鹽、酯或前驅藥表示：
Figure 02_image012
， 其中A、B、-L 1-L 2-、X、R 1、R 2、R 3、及R 4如先前所定義。
在一較佳實施例中，式( I)化合物具有式( I-A)中所示之立體化學。
在式( I)化合物之某些實施例中，R 1係氫、視情況經取代之-C 1-C 6烷基；視情況經取代之-C 3-C 6環烷基；視情況經取代之芳基；視情況經取代之芳烷基；或視情況經取代之雜芳烷基。
在式( I)化合物之某些實施例中，R 1係正丁基、
Figure 02_image014
、
Figure 02_image016
、
Figure 02_image018
或
Figure 02_image020
。
在某些實施例中，R 1係視情況經取代之支鏈-C 3-C 6-烷基。
在某些實施例中，R 1係2-氟-2-甲基丙基、環丙基甲基或新戊基。
在式( I)化合物之某些實施例中，R 1係經一或多個氟原子取代之-C 1-C 4烷基；經一或多個氟原子取代之-C 3-C 6環烷基；經一或多個氟原子取代之芳基；經一或多個氟原子取代之雜芳基；經一或多個氟原子取代之芳烷基；或經一或多個氟原子取代之雜芳烷基。前述基團各自可經範圍為1至最大可能數值(亦即以氟原子置換所有氫原子)之氟原子數目取代。
在某些實施例中，R 1係-CF 3、-CF 2-CF 3、-CH 2CH(CF 3) 2、
Figure 02_image022
或
Figure 02_image024
，其中r係1、2、3、4、或5。
在式( I)化合物之某些實施例中，R 2係氫、視情況經取代之-C 1-C 6烷基；視情況經取代之-C 3-C 6環烷基；視情況經取代之芳基；視情況經取代之芳烷基；或視情況經取代之雜芳烷基。較佳地，R 2係氫。
在式( I)化合物之某些實施例中，R 3係氫或視情況經取代之-C 1-C4烷基；且R 4係氫或視情況經取代之-C 1-C 4烷基。
在式( I)化合物之某些實施例中，R 3係氫、-Me、-Et、-Pr、- i-Pr、-烯丙基、-CF 3、-CD 3、-CH 2CF 3、-CH 2CHF 2或環丙基。
在式( I)化合物之某些實施例中，R 4係氫、-Me、-Et、-Pr、- i-Pr、-烯丙基、-CF 3或環丙基。
在式( I)化合物之某些實施例中，R 4係氰基-C 1-C 4烷基、氰基-C 3-C 6環烷基、羥基-C 1-C 4烷基、或羥基-C 3-C 6環烷基。
在式( I)化合物之某些實施例中，R 4係前驅藥部分，諸如胺基酸殘基，較佳地係天然存在之L-胺基酸殘基。
在式( I)化合物之某些實施例中，R 4係選自由以下所組成之群的前驅藥部分： 1) -C(O)R 12； 2) -S(O)2R 12； 3) -P(O)(R 12) 2； 4) -C(O)OR 12； 5) -S(O)2OR 12；及 6) -P(O)(OR 12) 2， 其中R 12基團可以相同或不同。
在式( I)化合物之某些實施例中，R 4係選自由以下所組成之群的前驅藥部分： 1) -CHR 13O(CO)R 12； 2) -CHR 13O(CO)CH(NH 2)R 12； 3) -CHR 13O(CO)OR 12；及 4) -CHR 13O(PO)(OR 14)2， 其中R 14基團可以相同或不同。
在式( I)化合物之某些實施例中，-L 1-L 2-係
Figure 02_image026
。
在式( I)化合物之某些實施例中，X係-CN。
在式( I)化合物之某些實施例中，X係-C(O)H。
在式( I)化合物之某些實施例中，X係-C(O)CH 2OH、-C(O)CH 2Cl或-C(O)CH 2F。
在式( I)化合物之某些實施例中，X係-C(O)CHFCl。
在式( I)化合物之某些實施例中，X係-C(O)R 15，其中R 15係視情況經取代之雜芳基。較佳地，R 15係視情況經取代之
Figure 02_image028
。
在式( I)化合物之某些實施例中，X係-C(O)C(O)NR 13R 14，其中R 13及R 14如先前所定義。
在式( I)化合物之某些實施例中，X係-C=CR 13，其中R 13如先前所定義。較佳地，R 13係氫。
在式( I)化合物之某些實施例中，R 2係氫，且R 4係氫。
在式( I)化合物之某些實施例中，-L 1-L 2-係
Figure 02_image030
，R 1係視情況經取代之 -C 1-C 4烷基；視情況經取代之 -C 3-C 6環烷基；視情況經取代之芳基；視情況經取代之芳烷基；或視情況經取代之雜芳烷基；R 2係氫；R 3係氫、-Me、-Et、-Pr、- i-Pr、-烯丙基、-CF 3、-CD 3、-CH 2CHF 2或環丙基；R 4係氫；且X係-CN。
在式( I)化合物之某些實施例中，-L 1-L 2-係
Figure 02_image032
，R 1係正丁基、
Figure 02_image034
、
Figure 02_image036
、
Figure 02_image038
、或
Figure 02_image040
；R 2係氫；R 3係氫、-Me、-Et、-Pr、- i-Pr、-烯丙基、-CF 3、-CD 3、-CH 2CF 3、-CH 2CHF 2、或環丙基；R 4係氫；且X係-CN。
在式( I)化合物之某些實施例中，A藉由去除氫原子而衍生自以下之一者，且視情況經取代：
Figure 02_image042
。
在式( I)化合物之某些實施例中，A藉由去除氫原子而衍生自以下之一者，且視情況經取代：
Figure 02_image044
。
在式( I)化合物之某些實施例中，A選自以下基團，且A視情況經取代：
Figure 02_image046
， 較佳地，取代基獨立地選自鹵素、視情況經取代之-C 1- C 3烷氧基、視情況經取代之-C 1-C 3烷基、視情況經取代之-C 3-C 6環烷基、視情況經取代之芳基、及視情況經取代之雜芳基。
在式( I)化合物之某些實施例中，A選自以下基團，且A視情況經取代：
Figure 02_image048
。 較佳地，取代基獨立地選自鹵素、CN、NH 2、視情況經取代之-C 1-C 3烷氧基、視情況經取代之-C 1-C 3烷基、視情況經取代之-C 3-C 6環烷基、視情況經取代之芳基、及視情況經取代之雜芳基。
在式( I)化合物之某些實施例中，A選自以下基團，且A視情況經取代：
Figure 02_image050
。
在式( I)化合物之某些實施例中，A選自以下基團，且A視情況經取代：
Figure 02_image052
。
在式( I)化合物之某些實施例中，B選自以下基團，且B視情況經取代：
Figure 02_image054
。
在某些實施例中，式( I)化合物由式 (II-1) ~ (II-3)之一或其醫藥學上可接受之鹽表示：
Figure 02_image056
， 其中A、B、R 1、R 2、R 4、及X如先前所定義。
在某些實施例中，式( I)化合物由式 (III-1) ~ (III-3)之一或其醫藥學上可接受之鹽表示：
Figure 02_image058
， 其中A、B、R 1、R 3、R 4、及X如先前所定義。
在某些實施例中，式( I)化合物由式( IV-1) ~ (IV-3)之一或其醫藥學上可接受之鹽表示：
Figure 02_image060
其中A、B、R 1、R 3、及X如先前所定義。
在某些實施例中，式( I)化合物由式 (V-1) ~ (V-3)之一或其醫藥學上可接受之鹽表示：
Figure 02_image062
， 其中A、B、R 1、及R 3如先前所定義。
在某些實施例中，式( I)化合物由式( VI-1) ~ (VI-3)之一或其醫藥學上可接受之鹽表示：
Figure 02_image064
， 其中A、R 1、R 2、R 3、R 4、及X如先前所定義。 各R 9獨立地選自： 1) 鹵素； 2) -CN； 3) -OR 13； 4) -SR 13； 5) -NR 13R 14； 6) -OC(O)NR 13R 14； 7) 視情況經取代之-C 1-C 6烷基； 8) 視情況經取代之-C 3-C 8環烷基； 9) 視情況經取代之3員至8員雜環烷基； 10) 視情況經取代之芳基；及 11) 視情況經取代之雜芳基； 且n係0、1、2、3、或4。
在某些實施例中，式( I)化合物由式( VI-1) ~ (VI-3)之一或其醫藥學上可接受之鹽表示：
Figure 02_image066
， 其中n、A、R 1、R 2、R 3、R 4、及X如先前所定義。 各R9獨立地選自： 1) -OC(O)R 12； 2) -C(O)NR 13R 14； 3) -S(O)R 12； 4) -S(O)2-R 12； 5) -S(O)(NH)R 12； 6) -S(O) 2-NR 13R 14； 7) -NR 13(C=O)R 12； 8) -NR 13(C=O)OR 12； 9) -NR 13(C=O)NR 13R 14； 10) -NR 13-S(O)2-R 12；及 11) -NR 13-S(O)2-NR 13R 14； R 12、R 13、及R 14如先前所定義。
在某些實施例中，式( I)化合物由式( VII-1) ~ (VII-3)之一或其醫藥學上可接受之鹽表示：
Figure 02_image068
， 其中A、R 1、R 3、R 4、R 9、n、及X如先前所定義。
在某些實施例中，式( I)化合物由式( VIII-1) ~ (VIII-3)之一或其醫藥學上可接受之鹽表示：
Figure 02_image070
， 其中A、R 1、R 2、R 4、R 9、n、及X如先前所定義。
在某些實施例中，式( I)化合物由式( IX-1) ~ (IX-3)之一或其醫藥學上可接受之鹽表示：
Figure 02_image072
， 其中A、R 1、R 3、R 9、n、及X如先前所定義。
在某些實施例中，式( I)化合物由式 (X-1) ~ (X-3)之一或其醫藥學上可接受之鹽表示：
Figure 02_image074
， 其中A、R 1、及R 3如先前所定義。
在某些實施例中，式( I)化合物由式 (X-1A) ~ (X-3A)之一或其醫藥學上可接受之鹽表示：
Figure 02_image076
， 其中A、R 1、及R 3如先前所定義。
在某些實施例中，式( I)化合物由式( X-1) ~ (X-3)之一或式( X-1A) ~ (X-3A)之一或其醫藥學上可接受之鹽表示：
Figure 02_image078
且R 1選自以下：
Figure 02_image080
。
在某些實施例中，式( I)化合物由式( X-1) ~ (X-3)之一或式( X-1A) ~ (X-3A)之一或其醫藥學上可接受之鹽表示：
Figure 02_image082
且R 1選自以下：
Figure 02_image084
。
在某些實施例中，式( I)化合物由式( XI-1)至( XI-6)之一表示：
Figure 02_image086
， 其中A、B、R 1、R 2、R 3、R 4、R 13及R 14如先前所定義。
在某些實施例中，式( I)化合物由式( XI-7)至( XI-8)之一表示：
Figure 02_image088
， 其中A、B、R 1、R 2、R 3、及R 4如先前所定義。
在某些實施例中，式( I)化合物由式 (XII-1) 至 (XII-6)之一或其醫藥學上可接受之鹽表示：
Figure 02_image090
， 其中A、R 1、R 2、R 3、R 4、R 9、R 13、R 14及n如先前所定義。
在某些實施例中，式(I)化合物由式(XII-7)至(XII-8)之一或其醫藥學上可接受之鹽表示：
Figure 02_image092
， 其中A、R 1、R 2、R 3、R 4、R 9、及n如先前所定義。
在某些實施例中，式( I)化合物由式 (XIII-1)至 (XIII-6)之一或其醫藥學上可接受之鹽表示：
Figure 02_image094
， 其中A、R 1、R 3、R 4、R 9、R 13、R 14及n如先前所定義。
在某些實施例中，式(I)化合物由式(XIII-7)至(XIII-8)之一或其醫藥學上可接受之鹽表示：
Figure 02_image096
， 其中A、R 1、R 3、R 4、R 9、及n如先前所定義。
在某些實施例中，式(I)化合物由式(XIV-1)至(XIV-5)之一或其醫藥學上可接受之鹽表示：
Figure 02_image098
， 其中R 9、A、R 1、R 3、R 4、及X如先前所定義。
在某些實施例中，式(I)化合物由式(XV-1)至(XV-5)之一或其醫藥學上可接受之鹽表示：
Figure 02_image100
其中R 9a係鹵素，且A、R 1、R 3、及X如先前所定義。
在某些實施例中，式( I)化合物由式( XV-1A) - ( XV-5A)之一或其醫藥學上可接受之鹽表示：
Figure 02_image102
， 其中A、R 1、R 3、R 9a及X如先前所定義。
在某些實施例中，式( I)化合物由式( XV-1) ~ ( XV-5)之一或式( XV-1A) ~ ( XV-5A)之一表示，其中A選自以下：
Figure 02_image104
R 1選自以下：
Figure 02_image106
且X選自以下：
Figure 02_image108
。
在某些實施例中，式( I)化合物由式( XV-1) ~ ( XV-5)之一或式( XV-1A) ~ ( XV-5A)之一表示，其中A選自以下：
Figure 02_image110
， R 1選自以下：
Figure 02_image112
且X選自以下：
Figure 02_image114
。
在某些實施例中，式( I)化合物由式( XV-1) ~ ( XV-5)之一或式( XV-1A) ~ ( XV-5A)之一表示，其中A選自以下：
Figure 02_image116
R 1選自以下：
Figure 02_image118
且X選自以下：
Figure 02_image120
。
在某些實施例中，式( I)化合物由式( XVI)或其醫藥學上可接受之鹽表示：
Figure 02_image122
， 其中R 1a選自
Figure 02_image124
；R 3a係-H、-CH 3、-CD 3、-CH 2CF 3、或-CH 2CHF 2； A如先前所定義；在某些實施例中，A係-R 11a或-N(R 13a)(R 14a)； R 13a係-H或-CH 3； R 11a及R 14a獨立地選自： 1) 視情況經取代之-C 1-C 4烷基； 2) 視情況經取代之-C 3-C 6環烷基； 3) 視情況經取代之芳基；及 4) 視情況經取代之雜芳基； 另選地，R 13a及R 14a連同它們所連接之氮原子一起形成視情況經取代之3員至8員雜環；
在某些實施例中，式( I)化合物由式( XVI- A)或其醫藥學上可接受之鹽表示：
Figure 02_image126
， 其中A、R 1a、及R 3a如先前所定義；在某些實施例中，A係-R 11a或- N(R 13a)(R 14a)；R 11a、R 13a、及R 14a如先前所定義。
在某些實施例中，式( I)化合物由式( XVII)或其醫藥學上可接受之鹽表示：
Figure 02_image128
， 其中各R 15a及R 16a獨立地選自： 1) 氫； 2) 鹵素； 3) -OR 11a； 4) -OC(O)NR 11aR 14a； 5) -NR 11aC(O)OR 14a； 6) -NR 11aC(O)NR 11aR 14a； 7) 視情況經取代之-C 1-C 4烷基； 8) 視情況經取代之-C 3-C 6環烷基； 9) 視情況經取代之芳基；及 10) 視情況經取代之雜芳基； V係CR 15aR 16a、O、SO 2、NC(O)OR 11a、NC(O)NHR 11a、或NC(O)NR 11aR 14a； 各m獨立地係1、2、或3； R 11a及R 14a獨立地選自： 1 )視情況經取代之-C 1-C 4烷基； 2) 視情況經取代之-C 3-C 6環烷基； 3) 視情況經取代之芳基；及 4) 視情況經取代之雜芳基； 另選地，R 13a及R 14a連同它們所連接之氮原子一起形成視情況經取代之3員至8員雜環； 且R 1a、R 3a如先前所定義。
在某些實施例中，式(I)化合物由式( XVII-A)之一或其醫藥學上可接受之鹽表示：
Figure 02_image130
， 其中V、m、R 1a、R 3a、R 15a、及R 16a如先前所定義。
在某些實施例中，式( I)化合物由式( XVIII-1)至( XVIII-4)之一表示：
Figure 02_image132
， 其中n、A、R 1、R 3、R 9、R 12、R 13、及R 14如先前所定義。
在某些實施例中，式( I)化合物由式( XVIV)表示：
Figure 02_image134
其中C係視情況經取代之3員至8員雜環；且A、B、X、及R 4如先前所定義。
在某些實施例中，式( I)化合物由式( XX)表示：
Figure 02_image136
其中A、C、X、R 4、R 9及n如先前所定義。較佳地，A係-NR 13R 14，R 4係氫或前驅藥部分，其中R 13及R 14如先前所定義。
在某些實施例中，式( I)化合物由式( XXI)表示：
Figure 02_image138
其中A、C、及R 4如先前所定義。較佳地，A係-NR 13R 14，R 4係氫或前驅藥部分，其中R 13及R 14如先前所定義。
在某些實施例中，式( I)化合物由式( XXII)表示：
Figure 02_image140
其中w係1或2，A及R 4如先前所定義。較佳地，A係-NR 13R 14，其中R 13及R 14如先前所定義，且R 4係氫或前驅藥部分。
在本發明之某些實施例中，式( I)化合物由式( XXIII-1) ~ ( XXIII-4)之一表示，
Figure 02_image142
， 其中A及R 4如先前所定義。較佳地，A係-NR 13R 14，其中R 13及R 14如先前所定義，且R4係氫或前驅藥部分。
在本發明之某些實施例中，式( I)化合物由式( XXIV)表示，
Figure 02_image144
， 其中A、B、X、R 1、R 2、R 3、R 4、及-L 1-L 2-如先前所定義，且L係-R a-Q-R b-，其中當R a不存在時，R a連接至B，且當R a不存在時，Q連接至B； Ra選自由以下所組成之群：不存在、視情況經取代之-C 1-C 8烷基、視情況經取代之-C 2-C 8烯基、視情況經取代之-C 2-C 8炔基、視情況經取代之-C 3-C 8環烷基、視情況經取代之3員至8員雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基、及視情況經取代之雜芳烷基；在某些實施例中，R a係不存在； R b選自由以下所組成之群：視情況經取代之-C 1-C 8烷基、視情況經取代之-C 2-C 8烯基、視情況經取代之-C 2-C 8炔基、視情況經取代之-C 3-C 8環烷基、視情況經取代之3員至8員雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基、及視情況經取代之雜芳烷基； Q選自由以下所組成之群：-CR 31=CR 32-、-CR 31R 33-CR 32R 34-、-CR 31R 33C(O) -、-CR 31R 33-O-、-CR 31R 33-S-、-CR 31R 33N(R 17)-、-NR 13C(O)-、-NR 13C(O)O-、-NR 13C(O)NR 14-、-C(O)O-、-C(O)S-、-OC(O)O-、-C(O)-、O-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-S(O)(NH)-、-N(R 17)-、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之-C 3-C 8環烷基、及視情況經取代之3員至8員雜環烷基； R 31及R 32在每次出現時各自獨立地選自由以下所組成之群：氫、鹵素、視情況經取代之-C 1-C 8烷基、視情況經取代之-C 2-C 8烯基、視情況經取代之-C 2-C 8炔基、視情況經取代之-C 3-C 8環烷基、視情況經取代之3員至8員雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基、及視情況經取代之雜芳烷基；在某些實施例中，R 31及R 32兩者係氫；且 R 33及R 34在每次出現時各自獨立地選自由以下所組成之群：氫、鹵素、-OH、-OR 12、-OC(O)R 11、-OC(O)OR 12、-OC(O)NR 13R 14、-NR 13R 17、-N 3、-CN、視情況經取代之-C 1-C 8烷基、視情況經取代之-C 2-C 8烯基、視情況經取代之-C 2-C 8炔基、視情況經取代之-C 3-C 8環烷基、視情況經取代之3員至8員雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基、及視情況經取代之雜芳烷基；在某些實施例中，R 33及R 34兩者均係氫； R 11及R 12各自獨立地選自由以下所組成之群：視情況經取代之-C 1-C 8烷基、視情況經取代之-C 2-C 8烯基、視情況經取代之-C 2-C 8炔基、視情況經取代之-C 3-C 8環烷基、視情況經取代之3員至8員雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基、或視情況經取代之雜芳烷基； R 13及R 14在每次出現時獨立地選自由選自以下所組成之群：氫、視情況經取代之-C 1-C 8烷基、視情況經取代之-C 2-C 8烯基、視情況經取代之-C 2-C 8炔基、視情況經取代之-C 3-C 8環烷基、視情況經取代之3員至8員雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基、及視情況經取代之雜芳烷基；另選地，R 13及R 14連同它們所連接之氮原子一起形成視情況經取代之3員至8員雜環；且 R 17選自由以下所組成之群：氫、視情況經取代之-C 1-C 8烷基、視情況經取代之-C 2-C 8烯基、視情況經取代之-C 2-C 8炔基、視情況經取代之-C 3-C 8環烷基、視情況經取代之3員至8員雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、-C(O)R 11、-C(O)OR 12、-C(O)NR 13R 14、-C(O)C(O)NR 13R 14、-S(O)2R 11、及-S(O) 2NR 13R 14。
在某些實施例中，式( I)化合物由式( XXV-1) ~ (XXV-3)之一或其醫藥學上可接受之鹽表示：
Figure 02_image146
， 其中L、A、X、R 1、R 3、及R 4如先前所定義。
在某些實施例中，式( I)化合物由式( XXVI-1) ~ (XXVI-3)之一或其醫藥學上可接受之鹽表示：
Figure 02_image148
， 其中L、A、R 1、及R 3如先前所定義。
在某些實施例中，式( I)化合物由式( XXVII)或其醫藥學上可接受之鹽表示：
Figure 02_image150
， 其中L、R 1、R 3、及R 14如先前所定義。
將瞭解，本發明在本文中之描述應與法律及化學鍵合原理一致地理解。在一些情況下，必需去除氫原子以便適應任何給定位置處之取代基。
亦將瞭解，本發明之化合物可含有一或多個不對稱碳原子且可以消旋、非鏡像異構及光學活性形式存在。仍將瞭解，本發明之某些化合物可以不同的互變異構形式存在。所有互變異構體均涵蓋於本發明之範疇內。
在某些實施例中，本發明提供一種治療或預防有需要之個體(諸如人類)之冠狀病毒感染的方法，其包含向該個體投與治療有效量式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。冠狀病毒可係α、β、γ或δ冠狀病毒。在某些實施例中，冠狀病毒係感染人類之冠狀病毒，諸如冠狀病毒229E、冠狀病毒NL63、冠狀病毒OC43、冠狀病毒HKU1、SARS-CoV-1、SARS-CoV-2、及MERS-CoV。在某些實施例中，冠狀病毒係SARS-CoV-1、SARS-CoV-2或MERS-CoV。較佳地，冠狀病毒係SARS-CoV-2。
本發明之實施例向健康或病毒感染之患者提供化合物作為單一劑或與以下項之組合之投與：(1)有效於治療或預防冠狀病毒感染之另一劑、(2)改善免疫反應及穩健性之另一劑、或(3)減少炎症及/或疼痛之另一劑。
據信本文所述之化合物或其鹽、溶劑合物或水合物具有以下活性：藉由抑制病毒3C或3C樣蛋白酶，從而干擾或預防經轉譯病毒基因組在宿主細胞中之多蛋白加工，進而使病毒不能複製，來預防、阻止或減少冠狀病毒作用。
在另一態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體之呼吸障礙的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。此類呼吸障礙包括但不限於急性呼吸道疾病及慢性呼吸道疾病。此類呼吸障礙之實例包括急性氣喘、繼發於環境暴露之肺病、急性肺感染、及慢性肺感染。
本發明之化合物及任何其他醫藥活性劑可一起或單獨投與，且當單獨投與時，可同時或依序以任何次序進行投與。將選擇本發明之化合物及其他醫藥活性劑之量以及相對投與時間，以便達成所要組合治療效應。本發明之化合物及其鹽、溶劑合物或其他醫藥學上可接受之衍生物與其他治療劑之組合的投與可藉由以以下形式同時投與來組合進行：(1)包括兩種化合物之整體醫藥組合物；或(2)各自包括該等化合物之一的單獨醫藥組合物。
在組合療法之另一實施例中，投與本發明之化合物允許與僅投與達成預防性治療有需要之個體之冠狀病毒感染的類似結果所需之至少一種額外治療劑相比，以更低劑量或頻率投與該額外治療劑。
應理解，本發明所涵蓋之化合物係對於用作藥劑係適當穩定的。 定義
下文列出了用於描述本發明之各種術語之定義。此等定義適於該等術語，因為它們貫穿本說明書及發明申請專利範圍而使用，除非在特定情況下單獨或作為更大基團之一部分來另外限制。
如本文所用，術語「芳基」係指包含至少一個芳族環之單環或多環碳環系統，包括但不限於苯基、萘基、四氫萘基、二氫茚基、及茚基。多環芳基係包含至少一個芳族環之多環系統。多環芳基可包含稠合環、共價連接環或其組合。
如本文所用，術語「雜芳基」係指具有一或多個選自S、O、及N之單環或多環芳族基團；且其餘環原子係碳，其中環內所含之任何N或S可視情況經氧化。雜芳基包括但不限於吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、苯硫基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、苯咪唑基、苯并噁唑、喹噁啉基。多環雜芳基可包含稠合環、共價連接環或其組合。
根據本發明，芳族基團可經取代或未經取代。
術語「雙環芳基」或「雙環雜芳基」係指由兩個環組成之環系統，其中至少一個環係芳族的；且兩個環可經稠合或共價連接。
如本文所用，術語「烷基」係指飽和直鏈或支鏈烴基。「C 1-C 4烷基」、「C 1-C 6烷基」、「C 1-C 8烷基」、「C 1-C 12烷基」、「C 2-C 4烷基」、或「C 3-C 6烷基」分別係指含有一至四個、一至六個、一至八個、一至十二個、2至4個及3至6個碳原子之烷基。C 1-C 8烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、 正丁基、 三級丁基、新戊基、正己基、庚基及辛基。
如本文所用，術語「烯基」係指具有藉由去除單個氫原子得到之至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基。「C 2-C 8烯基」、「C 2-C 12烯基」 「C 2-C 4烯基」、「C 3-C 4烯基」、或「C 3-C 6烯基」分別係指含有二至八、二至十二、二至四、三至四或三至六個碳原子之烯基。烯基包括但不限於例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基-2-丁烯-2-基、庚烯基、辛烯基、及類似者。
如本文所用，術語「炔基」係指具有藉由去除單個氫原子得到之至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴基。「C 2-C 8炔基」、「C 2-C 12炔基」 「C 2-C 4炔基」、「C 3-C 4炔基」、或「C 3-C 6炔基」分別係指含有二至八、二至十二、二至四、三至四或三至六個碳原子之炔基。代表性炔基包括但不限於例如乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、庚炔基、辛炔基、及類似者。
如本文所用，術語「環烷基」係指單環或多環飽和碳環或雙環或三環稠合、橋接或螺系統，且碳原子可以視情況經側氧基取代或視情況經環外烯烴雙鍵取代。較佳環烷基包括C 3-C 12環烷基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 8環烷基及C 4-C 7環烷基。C 3-C 12環烷基之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環戊基、環辛基、4-亞甲基-環己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.1.0]己基、螺[2.5]辛基、3-亞甲基雙環[3.2.1]辛基、螺[4.4]壬基、及類似者。
如本文所用，術語「環烯基」係指具有至少一個碳-碳雙鍵之單環或多環碳環或雙環或三環稠合、橋接或螺系統，且碳原子可以視情況經側氧基取代或視情況經環外烯烴雙鍵取代。較佳環烯基包括C 3-C 12環烯基、C 3-C 8環烯基或C 5-C 7環烯基。C 3-C 12環烯基之實例包括但不限於環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基、雙環[2.2.1]庚-2-烯基、雙環[3.1.0]己-2-烯基、螺[2.5]oct-4-烯基、螺[4.4]壬-2-烯基、雙環[4.2.1]壬-3-烯-12-基、及類似者。
如本文所用，術語「芳烷基」意指一官能基，其中伸烷基鏈連接至芳基，例如-CH 2CH 2-苯基。術語「經取代之芳烷基」意指芳烷基官能基，其中芳基經取代。類似地，術語「雜芳烷基」意指一官能基，其中伸烷基鏈連接至雜芳基。術語「經取代之雜芳烷基」意指雜芳烷基官能基，其中雜芳基經取代。較佳地，如本文所用，芳烷基係芳基-C 1-C 6烷基，且雜芳烷基係雜芳基-C ι-C 6烷基。
除非另外陳述，否則如本文所用，術語「烷氧基」單獨或與其他術語組合用於意指具有指定數目的經由氧原子連接至其餘分子之碳原子，諸如例如甲氧基、乙氧基、2-丙氧基、2-丙氧基(異丙氧基)及更高級同源物及異構物。較佳烷氧基係(C 2-C 3)烷氧基。
應理解，本文所述之任何烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環及環烯基部分亦可係脂族基團或脂環基團。
「脂族」基團係包含碳原子、氫原子、鹵素原子、氧、氮或其他原子之任何組合的非芳族部分，且視情況含有一或多個不飽和單元，例如雙鍵及/或三鍵。脂族基團之實例係官能基，諸如烷基、烯基、炔基、O、OH、NH、NH 2、C(O)、S(O) 2、C(O)O、C(O)NH、OC(O)O、OC(O)NH、OC(O)NH 2、S(O) 2NH、S(O) 2NH 2、NHC(O)NH 2、NHC(O)C(O)NH、NHS(O) 2NH、NHS(O) 2NH 2、C(O)NHS(O) 2、C(O)NHS(O) 2NH或C(O)NHS(O) 2NH 2、及類似者、包含一或多個官能基之基團、非芳族烴(視情況經取代)、及其中非芳族烴(視情況經取代)之一或多個碳經一官能基置換之基團。脂族基團之碳原子可視情況經側氧基取代。脂族基團可係直鏈、支鏈、環狀、或其組合且較佳含有約1與約24個之間的碳原子，更佳地約1與約12個之間的碳原子。舉例而言，除了如本文所用之脂族烴基，脂族基團明確包括例如烷氧基烷基、聚烷氧基烷基(諸如聚伸烷基二醇)、聚胺、及聚亞胺。脂族基團可視情況經取代。
術語「雜環」或「雜環烷基」可以可互換使用且稱為非芳族環或雙環或三環基團稠合、橋接或螺系統，其中(i)各環系統含有至少一個獨立地選自氧、硫及氮之雜原子，(ii)各環系統可係飽和或不飽和的，(iii)氮及硫雜原子可視情況經氧化，(iv)氮雜原子可視情況經三級銨化，(v)任何上述環可稠合至芳族環，且(vi)其餘環原子係可視情況經側氧基取代或視情況經環外烯烴雙鍵取代之碳原子。代表性雜環烷基包括但不限於1,3-二氧雜環戊烷、吡咯啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、咪唑啶基、哌啶基、哌嗪基、噁唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、四氫噻唑基、異四氫噻唑基、喹噁啉基、噠嗪酮基、2-氮雜雙環[2.2.1]-庚基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、5-氮雜螺[2.5]辛基、2-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬基、7-側氧基氧雜環己烷-4-基、及四氫呋喃基。此類雜環可進一步經取代。雜芳基或雜環基團可經C連接或N連接(在可能時)。
應理解，本文所述之任何烷基、烯基、炔基、脂環、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環、脂族部分或類似者當用作連接二或更多個可位於相同或不同原子處之基團或取代基之鍵聯時，亦可係二價或多價基團。熟悉此項技藝者可以容易由出現任何此種基團之上下文中確定該基團之化合價。
術語「經取代」係指藉由以取代基獨立地置換一、二、或三個或更多個氫原子來進行之取代，該等取代基包括但不限於-F、-Cl、-Br、- I、-OH、C 1-C 12-烷基；C 2-C 12-烯基、C 2-C 12-炔基、-C 3-C 12-環烷基、受保護羥基、- NO 2、-N 3、-CN、-NH 2、受保護胺基、側氧基、硫酮基、-NH-C 1-C 12-烷基、-NH-C 2-C 8-烯基、-NH- C 2-C 8-炔基、-NH-C 3-C 12-環烷基、-NH-芳基、-NH-雜芳基、-NH-雜環烷基、-二烷基胺基、-二芳基胺基、-二雜芳基胺基、-O-C 1-C 12-烷基、-O-C 2-C 8-烯基、-O-C 2-C 8- 炔基、-O-C 3-C 12-環烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-雜環烷基、-C(O)-C 1-C 12-烷基、- C(O)-C 2-C 8-烯基、-C(O)-C 2-C 8-炔基、-C(O)-C 3-C 12-環烷基、-C(O)-芳基、-C(O)- 雜芳基、-C(O)-雜環烷基、-CONH 2、-CONH-C 1-C 12-烷基、-CONH-C 2-C 8-烯基、- CONH-C 2-C 8-炔基、-CONH-C 3-C 12-環烷基、-CONH-芳基、-CONH-雜芳基、-CONH- 雜環烷基、-OCO 2-C 1-C 12-烷基、-OCO 2-C 2-C 8-烯基、-OCO 2-C 2-C 8-炔基、-OCO 2-C 3- C 12-環烷基、-OCO 2-芳基、-OCO 2-雜芳基、-OCO 2-雜環烷基、-CO 2-C 1-C 12烷基、- CO 2-C 2-C 8烯基、-CO 2-C 2-C 8炔基、CO 2-C 3-C 12-環烷基、-CO 2- 芳基、CO 2-雜芳基、CO 2-雜環烷基、-OCONH 2、-OCONH-C 1C 12-烷基、-OCONH-C 2-C 8-烯基、-OCONH-C 2- C 8-炔基、-OCONH-C 3-C 12-環烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-雜芳基、-OCONH- 雜環烷基、-NHC(O)H、-NHC(O)-C 1-C 12-烷基、-NHC(O)-C 2-C 8-烯基、-NHC(O)-C 2- C 8-炔基、-NHC(O)-C 3-C 12-環烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-雜芳基、-NHC(O)- 雜環烷基、-NHCO 2-C 1-C 12-烷基、-NHCO 2-C 2-C 8-烯基、-NHCO 2- C 2-C 8-炔基、- NHCO 2-C 3-C 12-環烷基、-NHCO 2-芳基、-NHCO 2-雜芳基、-NHCO 2- 雜環烷基、- NHC(O)NH 2、-NHC(O)NH-C 1-C 12-烷基、-NHC(O)NH-C 2-C 8-烯基、-NHC(O)NH-C 2-C 8- 炔基、-NHC(O)NH-C 3-C 12-環烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-雜芳基、- NHC(O)NH-雜環烷基、NHC(S)NH 2、-NHC(S)NH-C 1-C 12-烷基、-NHC(S)NH-C 2-C 8-烯基、-NHC(S)NH-C 2-C 8-炔基、-NHC(S)NH-C 3-C 12-環烷基、-NHC(S)NH-芳基、- NHC(S)NH-雜芳基、-NHC(S)NH-雜環烷基、-NHC(NH)NH 2、-NHC(NH)NH-C 1-C 12- 烷基、-NHC(NH)NH-C 2-C 8-烯基、-NHC(NH)NH-C 2-C 8-炔基、-NHC(NH)NH-C 3-C 12-環烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-雜芳基、-NHC(NH)NH-雜環烷基、- NHC(NH)-C 1-C 12-烷基、-NHC(NH)-C 2-C 8-烯基、-NHC(NH)-C 2-C 8-炔基、-NHC(NH)-C 3- C 12-環烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-雜芳基、-NHC(NH)-雜環烷基、- C(NH)NH-C 1-C 12-烷基、-C(NH)NH-C 2-C 8-烯基、-C(NH)NH-C 2-C 8-炔基、-C(NH)NH-C 3- C 12-環烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-雜芳基、-C(NH)NH-雜環烷基、-S(O)-C 1- C 12-烷基、-S(O)-C 2-C 8-烯基、- S(O)-C 2-C 8-炔基、-S(O)-C 3-C 12-環烷基、-S(O)-芳基、- S(O)-雜芳基、-S(O)-雜環烷基、-SO 2NH 2、-SO 2NH-C 1-C 12-烷基、-SO 2NH-C 2-C 8-烯基、-SO 2NH- C 2-C 8-炔基、-SO 2NH-C 3-C 12-環烷基、-SO 2NH-芳基、-SO 2NH-雜芳基、-SO 2NH- 雜環烷基、-NHSO 2-C 1-C 12-烷基、-NHSO 2-C 2-C 8-烯基、-NHSO 2-C 2-C 8- 炔基、-NHSO 2-C 3-C 12-環烷基、-NHSO 2-芳基、-NHSO 2-雜芳基、-NHSO 2- 雜環烷基、-CH 2NH 2、-CH 2SO 2CH 3、-芳基、-芳烷基、-雜芳基、-雜芳烷基、-雜環烷基、-C 3-C 12-環烷基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C 1-C 12-烷基、-S-C 2-C 8-烯基、-S-C 2-C 8-炔基、-S-C 3-C 12-環烷基、-S-芳基、-S-雜芳基、-S-雜環烷基、或甲基硫基-甲基。在某些實施例中，取代基獨立地選自鹵基，較佳為Cl及F；C 1-C 4-烷基，較佳為甲基及乙基；鹵基-C 1-C 4-烷基，諸如氟甲基、二氟甲基、及三氟甲基；C 2-C 4-烯基；鹵基-C 2-C 4-烯基；C 3-C 6-環烷基，諸如環丙基；C 1-C 4-烷氧基，諸如甲氧基及乙氧基；鹵基-C 1-C 4-烷氧基，諸如氟甲氧基、二氟甲氧基、及三氟甲氧基；乙醯基；-CN；-OH；NH 2；C 1-C 4-烷基胺基；二(C 1-C 4-烷基)胺基；及NO 2。應理解，芳基、雜芳基、烷基、及類似者可以進一步經取代。在一些情況下，經取代部分中之各取代基另外視情況經一或多個基團取代，各基團獨立地選自C 1-C 4-烷基；-CF 3、-OCH 3、-OCF 3、- F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO 2、-CN、及-NH 2。較佳地，經取代烷基經一或多個鹵素原子，更佳地經一或多個氟或氯原子取代。
如本文所用，術語「鹵基」或鹵素」單獨或作為另一取代基之一部分係指氟、氯、溴、或碘原子。
如本文所用，術語「視情況經取代」意指所提及基團可取代或未取代。在一個實施例中，所提及基團視情況經零個取代基取代，亦即所提及基團未經取代。在另一個實施例中，所提及基團係視情況經單獨且獨立地選自本文所述之基團的一或多個額外基團取代。
術語「氫」包括氫及氘。另外，一原子之陳述包括該原子之其他同位素，只要所得化合物係醫藥學上可接受的。
如本文所用，術語「羥基活化基團」係指化學不穩定部分，該化學不穩定部分在此項技術中已知活化羥基，使得它將在合成程序期間離開，諸如在取代或消除反應中。羥基活化基團之實例包括但不限於甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、對硝基苯甲酸酯、磷酸酯及類似者。
如本文所用，術語「經羥基」係指經如上文所述之羥基活化基團活化之羥基，該羥基活化基團包括例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、對硝基苯甲酸酯、磷酸酯基團。
如本文所用，術語「羥基保護基團」係指化學不穩定部分，該化學不穩定部分在此項技術中已知保護羥基使其免於在合成程序期間發生不期望的反應。在該等合成程序後，如本文所述之羥基保護基團可經選擇性去除。如此項技術中已知之羥基保護基團大體上描述於T.H.Greene及P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley & Sons, New York (1999)。羥基保護基團之實例包括苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、三級丁氧基-羰基、異丙氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、乙醯基、甲醯基、氯乙醯基、三氟乙醯基、甲氧基乙醯基、苯氧基乙醯基、苯甲醯基、甲基、三級-丁基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基矽基乙基、烯丙基、苄基、三苯基-甲基(三苯甲基)、甲氧基甲基、甲基硫基甲基、苄氧基甲基、2-(三甲基矽基)-乙氧基甲基、甲磺醯基、三甲基矽基、三異丙基矽基、及類似者。
如本文所用，術語「受保護羥基」係指經如上文所定義之羥基保護基團保護之羥基，該羥基保護基團包括例如苯甲醯基、乙醯基、三甲基矽基、三乙基矽基、甲氧基甲基。
如本文所用，術語「羥基前驅藥基團」係指前部分基團，該前部分基團在此項技術中已知以暫時方式藉由覆蓋或掩蔽羥基來改變親本藥物之物理化學，且因此改變生物性質。在該等合成程序後，如本文所述之羥基前驅藥基團必須能夠在體內將其恢復成羥基。如此項技術中已知之羥基前驅藥基團大體上描述於Kenneth B. Sloan, Prodrugs, Topical and Ocular Drug Delivery, (Drugs and the Pharmaceutical Sciences; 第53卷), Marcel Dekker, Inc., New York (1992)。較佳地，羥基前驅藥基團係磷酸酯、胺磺酸酯、或衍生自胺基酸(較佳為α-胺基酸)之醯基。
如本文所用，術語「胺基保護基團」係指化學不穩定部分，該化學不穩定部分在此項技術中已知保護胺基使其免於在合成程序期間發生不期望的反應。在該等合成程序後，如本文所述之胺基保護基團可經選擇性去除。如此項技術中已知之胺基保護基團大體上描述於T.H.Greene及P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley & Sons, New York (1999)。胺基保護基團之實例包括但不限於甲氧基羰基、三級丁氧基羰基、12-茀基-甲氧基羰基、苄氧基羰基、及類似者。
如本文所用，術語「受保護胺基」係指經如上文所定義之胺基保護基團保護之胺基。
術語「離去基團」意指在取代反應諸如親核取代反應中可經另一個官能基或原子置換之官能基或原子。作為實例，代表性離去基團包括氯、溴及碘基團；磺酸酯基團，諸如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、對溴苯磺酸酯、對硝基苯磺酸酯及類似者；及醯氧基，諸如乙醯氧基、三氟乙醯氧基及類似者。
如本文所用，術語「非質子性溶劑」係指對於質子活性相對惰性，亦即不充當質子供體之溶劑。實例包括但不限於烴類，諸如己烷及甲苯，例如鹵素化烴，諸如例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、及類似者；雜環化合物，諸如例如四氫呋喃及N-甲基吡咯啶酮；及醚，諸如乙醚、雙-甲氧基甲基醚。此類化合物係熟悉此項技藝者熟知的，且熟悉此項技藝者將明白，例如根據諸如試劑之溶解度、試劑之反應性及較佳溫度範圍之因素，單個溶劑或其混合物可較佳用於特定化合物及反應條件。非質子性溶劑之進一步論述可見於有機化學教科書或專業專論中，例如：Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 第4版, 由John A. Riddick等人編輯, 第II卷, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986。
如本文所用，術語「質子性溶劑」係指傾向於提供質子之溶劑，諸如醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、三級丁醇、及類似者。此類溶劑係熟悉此項技藝者熟知的，且熟悉此項技藝者將明白，例如根據諸如試劑之溶解度、試劑之反應性及較佳溫度範圍之因素，單個溶劑或其混合物可較佳用於特定化合物及反應條件。給質子溶劑之進一步論述可見於有機化學教科書或專業專論中，例如：Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 第4版, 由John A. Riddick等人編輯, 第II卷, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986。
本發明設想之取代基及變數的組合僅為使得形成穩定化合物之組合。如本文所用，術語「穩定的」係指化合物具有足以允許製造且保持該化合物之完整性達足以可用於本文詳述之目的的時間段(例如，向個體治療性或預防性投與)的穩定性。
經合成之化合物可自反應混合物中分離且藉由諸如管柱層析法、高壓液相層析法、或再結晶之方法來進一步純化。如熟悉此項技藝者可瞭解的，合成本文中之式之化合物的其他方法係熟悉此項技藝者清楚的。另外，各種合成步驟可以交替順序或次序進行，以得到所要化合物。可用於合成本文所述之化合物的合成化學轉化及保護基團方法(保護及去保護)係此項技術中已知的，且包括例如諸如描述於以下之彼等者：R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 第2版Wiley-VCH (1999)；T.W.Greene及P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley and Sons (1999)；L. Fieser及M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)；及L. Paquette編, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)，及其後續版本。
如本文所用，術語「個體」係指動物。較佳地，動物係哺乳動物。更佳地，哺乳動物係人類。個體亦習知例如狗、貓、馬、牛、豬、豚鼠、魚、鳥及類似者。
本發明之化合物可藉由附加適當功能來修飾以增強選擇性生物性質。此類修飾係此項技術中已知的且可包括增加到給定生物系統(例如血液、淋巴系統、中樞神經系統)中之生物滲透、增加口服可用度、增加溶解度以允許藉由注射投與、改變代謝及改變排洩率之彼等者。
本文所述之化合物含有一或多個不對稱中心，且因此產生鏡像異構物、非鏡像異構物及可根據絕對立體化學定義為胺基酸之(R)或(S)或者(D)或(L)型之其他立體異構形式。本發明意欲包括所有此類可能異構物以及其外消旋及光學純形式。光學異構物可藉由上文所述之程序由其相應光學活性前驅物製備或藉由光學分割外消旋混合物製備。光學分割可在光學分割劑存在下藉由層析法或藉由重複結晶或藉由熟悉此項技藝者已知之此等技術之一些組合來進行。關於光學分割之其他細節可見於Jacques等人, Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981)。當本文所述之化合物含有烯烴雙鍵、其他不飽和度、或其他幾何不對稱性中心，且除非另外指明，否則預期該等化合物包括E和Z幾何異構物或順式及反式異構物。同樣，亦預期包括所有互變異構形式。互變異構物可呈環或無環形式。本文中出現之任何碳-碳雙鍵之組態僅為了便利而選擇且不意圖表示特定組態，除非上下文如此陳述；因此，在本文中隨意描繪為反式之碳-碳雙鍵或碳-雜原子雙鍵可係順式、反式、或任何比例之兩者之混合物。
本發明之某些化合物亦可以不同的可分離之穩定構象形式存在。由於圍繞不對稱單鍵之有限旋轉(例如由於立體阻礙或環應變)而導致的扭矩不對稱性可允許分離不同的構型異構物。本發明包括此等化合物之各構象異構物及其混合物。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理的醫學判斷之範疇內，適用於與人類及低等動物之組織接觸而無不當毒性、刺激、過敏反應及其類似反應，且與合理的效益/風險比率相稱之彼等鹽。此項技術中熟知醫藥學上可接受之鹽。舉例而言，S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences, 66: 2-19 (1977)中詳細描述了醫藥學上可接受之鹽。鹽可在本發明之化合物之最終分離及純化期間就地製備或藉由將遊離鹼官能基與適合的有機酸反應而單獨製備。醫藥學上可接受之鹽之實例包括但不限於無毒酸加成鹽，係與諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、及過氯酸之無機酸，或與諸如乙酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、或丙二酸之有機酸，或藉由使用諸如離子交換之用於此項技術中的其他方法所形成之具有胺基之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括但不限於己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽(hemisulfate)、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)、果膠酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽、及其類似鹽。代表性鹼或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、及其類似鹽。其他醫藥學上可接受之鹽適當時包括無毒銨、四級銨及使用平衡離子形成之胺陽離子，該等平衡離子諸如鹵化物、氫氧化物、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1至6個碳原子之烷基、磺酸根及芳基磺酸根。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之酯」係指在體內水解之酯且包括在人體內易於分解留下親本化合物或其鹽之彼等者。合適的酯基包括例如衍生自醫藥學上可接受之脂族羧酸，特別是鏈烷酸、鏈烯酸、環鏈烷酸及鏈烷二酸之彼等者，其中各烷基或烯基部分有利地具有不超過6個碳原子。特定酯之實例包括但不限於甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯及乙基丁二酸酯。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之前驅藥」係指本發明之化合物之前驅藥，該化合物在合理的醫學判斷之範疇內，適用於與人類及低等動物之組織接觸但有不當毒性、刺激、過敏反應及其類似反應，且與合理的效益/風險比率相稱，且有效於預期用途，在可能時與本發明之化合物之兩性離子形式一般。
如本文所用，術語「前驅藥」意指可藉由代謝方式(例如，藉由水解)轉化為式I化合物之化合物。各種形式之前驅藥係此項技術中已知的，例如，如Bundgaard, (編), Design of Prodrugs , Elsevier (1985)；Widder等人(編), Methods in Enzymology, 第4卷, Academic Press (1985)；Krogsgaard-Larsen等人, (編).「Design and Application of Prodrugs ,Textbook of Drug Design and Development, 第5章, 113-191 (1991)；Bundgaard等人, Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992)；Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988)；Higuchi劑Stella (編)Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975)；及Bernard Testa & Joachim Mayer, 「Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology,」 John Wiley and Sons, Ltd. (2002)。例如，具有遊離胺基、醯胺基、羥基或羧基之式(I)化合物可轉化為前驅藥。前驅藥包括化合物，其中胺基酸殘基或二或更多個(例如，二、三或四)個胺基酸殘基之肽鏈通過醯胺或酯鍵共價連接至式(I)化合物之遊離胺基、羥基或羧酸基團。胺基酸殘基包括但不限於20種天然存在之通常經三個字母符號表示之胺基酸且亦包括4-羥基脯胺酸、羥基絲胺酸、鎖鏈素、異鎖鏈素、3-甲基組胺酸、正纈胺酸、β-丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸、類半胱胺酸、類絲胺酸、鳥胺酸及甲硫胺酸亞碸。亦涵蓋額外類型的前驅藥。例如，遊離羧基可衍生化為醯胺或烷基酯。遊離羥基可使用包括但不限於以下之基團來衍生化：半丁二酸酯、丁二酸乙酯、磷酸酯、二甲基胺基乙酸酯、及燐醯基氧基甲基氧基羰基，如Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115中所概述。羥基及胺基之胺甲酸酯前驅藥亦包括在內 ， 如同羥基之碳酸酯前驅藥、磺酸酯及硫酸酯。亦涵蓋呈(醯氧基)甲基及(醯氧基)乙基酯之羥基之衍生，其中醯基可為視情況經基團包括但不限於醚、胺及羧酸官能基取代之烷基酯，或其中醯基為如上文所述之胺基酸酯。此類型之前驅藥描述於J. Med.Chem.1996, 39, 10中。遊離胺亦可衍生化為醯胺、磺醯胺或磷醯胺。所有此等前驅藥部分可結合包括但不限於醚、胺及羧酸官能團之基團。
術語「胺基酸」係指天然產生及合成之α、β、γ或δ胺基酸，且包括但不限於蛋白質或中間物的胺基酸或蛋白質代謝中發現之胺基酸，亦即甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、脯胺酸、絲胺酸、酥胺酸、半胱胺酸、酪胺酸、天冬醯胺、麩胺醯胺、天冬胺酸、麩胺酸、離胺酸、瓜胺酸、精胺酸及組胺酸。在某些實施例中，胺基酸係L組態。在某些實施例中，胺基酸係D組態。在某些實施例中，胺基酸作為本文所述之化合物之取代基提供，其中胺基酸係選自由以下所組成之群的殘基：丙胺醯基、纈胺醯基、白胺醯基、異白胺醯基、脯胺醯基、苯丙胺醯基、色胺醯基、甲硫胺醯基、甘胺醯基、絲胺醯基、酥胺醯基、半胱胺醯基、酪胺醯基、天冬醯胺醯基、麩胺醯胺醯基、天冬胺醯基、麩胺醯基、離胺醯基、精胺醯基、組胺醯基、β-丙胺醯基、β-纈胺醯基、β-白胺醯基、β-異白胺醯基、β-脯胺醯基、β-苯丙胺醯基、β-色胺醯基、β-甲硫胺醯基、β-甘胺醯基、β-絲胺醯基、β-酥胺醯基、β-半胱胺醯基、β-酪胺醯基、β-天冬醯胺醯基、β-麩胺醯胺醯基、β-天冬胺醯基、β-麩胺醯基、β-離胺醯基、β-精胺醯基及β-組胺醯基。
術語「胺基酸衍生物」係指可由如本文所述及列舉之天然存在或非天然存在之胺基酸衍生之基團。胺基酸衍生物係熟悉此項技藝者清楚的，且包括但不限於天然存在或非天然存在之胺基酸之酯、胺基醇、胺基醛、胺基內酯、及N-甲基衍生物。在一個實施例中，胺基酸衍生物作為本文所述之化合物之取代基提供，其中該取代基係-NR u-G(S c)-C(O)-Q 1，其中Q 1係-SR v、-NR vR v或烷氧基，R v係氫或烷基，S c係天然存在或非天然存在之胺基酸之側鏈，G係C l-C 2烷基，且R u係氫；或R u及S c連同它們所連接之原子一起形成五員雜環。在一個實施例中，胺基酸衍生物作為本文所述之化合物之取代基提供，其中該取代基係-O-C(O)-G(S c)-NH-Q 2，其中Q 2係氫或烷氧基，S c係天然存在或非天然存在之胺基酸之側鏈且G係C 1-C 2烷基。在某些實施例中，Q 2及Sc連同它們所連接的原子一起形成五員雜環。在某些實施例中，G係視情況經取代之亞甲基且S c選自由以下所組成之群：氫、烷基、芳烷基、雜環烷基、羧基烷基、雜芳烷基、胺基烷基、羥基烷基、胺基亞胺基胺基烷基、胺基羰基烷基、氫硫基烷基、胺甲醯基烷基、烷基氫硫基烷基及羥基芳烷基。在一個實施例中，胺基酸衍生物作為本文所述之化合物之取代基提供，其中胺基酸衍生物係D組態。在一個實施例中，胺基酸衍生物作為本文所述之化合物之取代基提供，其中胺基酸衍生物係L組態。 醫藥組合物
本發明之醫藥組合物包含治療有效量之本發明中化合物與一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑之調配物。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之載劑或賦形劑」意指任何類型之無毒、惰性固體、半固體或液體填料、稀釋劑、包封材料或調配助劑。可充當醫藥學上可接受之載劑之材料之一些實例係糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；黃芪粉；麥芽；凝膠；滑石粉；賦形劑，諸如可可粉及栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇；酯，諸如優酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；海藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格溶液；乙醇及磷酸鹽緩衝溶液，以及其他無毒相容性潤滑劑，諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂，以及根據調配者之判斷，著色劑、釋放劑、被覆劑、甜味劑、調味劑及香料、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。
本發明之醫藥組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧劑、以表面方式、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入儲集囊，較佳藉由經口投與或藉由注射投與來投與。本發明之醫藥組合物可含有任何習知無毒醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。在一些情況下，可用醫藥學上可接受的酸、鹼或緩衝液調節調配物的PH以增強經調配的化合物或其遞送形式的穩定性。如本文所用之術語非經腸包括皮下、皮內、靜脈內、肌肉內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病變內及顱內注射或輸注技術。
用於經口投與之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮於、糖漿及酏劑。除活性化合物之外，液體劑型亦可含有常用於此項技術中之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙脂、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(特定言之為棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇以及去水山梨醇之脂肪酸酯、及其混合物。除惰性稀釋劑之外，口服組成物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
例如無菌可注射水性或油性懸浮液之可注射製劑可使用適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑根據已知技術加以調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液形式。可採用之可接受之媒劑及溶劑包括水、U.S.P.林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。此外，習慣上將無菌、非揮發性油用作溶劑或懸浮介質。出於該目的，可使用包括合成單或二甘油酯之任何緩和固定油。此外，諸如油酸之脂肪酸係用於製備可注射劑。
可例如藉由經濾菌過濾器(bacterial-retaining filter)之過濾或藉由併入呈無菌固體組成物形式之滅菌劑來將可注射調配物滅菌，該等滅菌劑可於使用之前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。
為延長藥物之作用，常需要減緩藥物自皮下或肌肉內注射之吸收。此可藉由使用水溶性不良之結晶或非晶形物質之液體懸浮液來達成。藥物之吸收速率則取決於其溶解速率，該溶解速率又可取決於晶體尺寸及結晶形式。另選地，非經腸投與之藥物形式的延遲吸收藉由使該藥物溶解或懸浮於油媒劑中來實現。可注射儲槽形式係藉由在諸如聚丙交酯-聚乙交酯之生物可降解聚合物中形成藥物之微膠囊基質來製備。取決於藥物與聚合物之比率及所使用特定聚合物之性質，可控制藥物釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。積存可注射調配物亦藉由將藥物包埋在與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。
用於經直腸或經陰道投藥之組合物較佳為栓劑，該栓劑可藉由混合本發明化合物與在環境溫度下為固體但在體溫下為液體，且因此在直腸或陰道腔中熔融並釋放活性化合物之適合非刺激性賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)來製備。
用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及顆粒。在此等固體劑型中，活性化合物與以下混合：至少一種惰性的醫藥學上可接受之賦形劑或載劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸，b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠，c)保濕劑，諸如甘油，d)崩解劑，諸如瓊脂--瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉，e)溶解阻滯劑，諸如石蠟，f)吸收促進劑，諸如四級銨化合物，g)濕潤劑，諸如十六醇及甘油單硬脂酸酯，h)吸收劑，諸如高嶺土(kaolin)及膨潤土(bentonite clay)，及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。
類似類型之固體組合物亦可在使用諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑的軟及硬填充明膠膠囊中用作填充劑。
錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可用諸如腸溶衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣的包衣及殼衣來製備。該等劑型可視情況含有失透劑且亦可具有使其視情況以延遲方式僅在或優先在腸道某一部分中釋放活性成分之組成。可使用之包埋組成之實例包括聚合物質及蠟。
用於表面或經皮投與本發明化合物之劑型包括軟膏劑、糊劑、乳膏劑、洗劑、凝膠劑、散劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。活性組分在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及如可為所需之任何所需防腐劑或緩衝劑混合。眼用調配物、滴眼劑、眼藥膏、散劑及溶液亦涵蓋在本發明之範疇內。
除本發明之活性化合物以外，該等軟膏、糊劑、乳膏及凝膠亦可含有賦形劑，諸如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、矽酮、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物。
除本發明之化合物以外，散劑及噴霧劑亦可含有賦形劑，諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末或此等物質之混合物。噴霧劑可另外含有慣用推進劑，諸如氯氟烴。
經皮貼片具有向身體提供化合物之控制遞送的附加優勢。此等劑型可藉由將化合物溶解或分配於適當介質中來製備。吸收增強劑亦可用於增加化合物穿過皮膚之通量。速率可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中加以控制。
對於肺部遞送，調配本發明之治療組合物且藉由直接投與，例如吸入到呼吸系統中來以固體或液體微粒形式向患者投與。經製備用於實踐本發明之活性化合物之固體或液體微粒形式包括可吸入粒度之顆粒：亦即，粒度小到足以在吸入時穿過口及喉並進入肺支氣管及肺泡之顆粒。氣霧化治療劑(特別是氣霧化抗生素)之遞送係此項技術中已知的(參見例如Van Devanter等人之美國專利第5,767,068號、Smith等人之美國專利第5,508,269號、及Montgomery之WO 98/43650，所有此等專利均以引用之方式併入本文)。 抗病毒活性
在某些實施例中，本發明提供一種治療或預防有需要之個體之病毒感染的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。病毒感染較佳係冠狀病毒感染。在某些實施例中，冠狀病毒係SARS-CoV-1、SARS-CoV-2或MERS-CoV。較佳地，冠狀病毒係SARS-CoV-2。
本發明之化合物之病毒抑制量或劑量範圍為約0.01 mg/Kg至約500 mg/Kg，另選地，約1至約50 mg/Kg。抑制量或劑量亦將視投藥途徑以及與其他藥劑共用之可能性而變化。
根據本發明之治療方法，藉由向患者投與治療有效量之本發明之化合物來治療或預防患者諸如人類或另一種動物之病毒感染，此類量及時間係達成所要結果所必需。
本發明之化合物之「治療有效量」意謂在適用於任何醫療之合理益處/風險比率下對所治療之個體賦予治療效果的化合物之量。治療效果可為客觀的(亦即可藉由一些測試或標記量測)或主觀的(亦即個體出現效果暗示或感覺到效果)。上文所述之化合物之治療有效量範圍可為例如約0.1 mg/Kg至約500 mg/Kg，較佳為約1至約50 mg/Kg。有效劑量亦將視投藥途徑以及與其他藥劑共用之可能性而變化。然而，應瞭解本發明之化合物及組合物之總每日用量將由主治醫師在合理醫學判斷之範疇內決定。任何特定患者之特定治療有效劑量均將視多種因素而定，多種因素包括所治療之病症及病症嚴重度；所用特定化合物之活性；所用特定組合物；患者年齡、體重、一般健康情況、性別及膳食；投藥時間、投藥途徑及所用特定化合物之排泄速率；治療持續時間；與所用特定化合物組合或同時使用之藥物；及醫學技術中熟知之類似因素。
以單次劑量或分次劑量向人類或其他動物投與之本發明之化合物的總每日劑量可係例如0.01至50 mg/kg體重或更通常地0.1至25 mg/kg體重之量。單次組合物可含有此類量或其構成每日劑量之約數。一般而言，根據本發明之治療方案包含每日以單次劑量或多次劑量向需要此種治療之患者投與約10 mg至約1000 mg本發明之化合物。
舉例而言，可藉由靜脈內、動脈內、經皮下、腹膜內、肌內或皮下注射；或經口、經頰、經鼻、經黏膜、局部、以眼用製劑的形式或藉由吸入投與本文所述之本發明之化合物，劑量範圍自約0.1至約500 mg/kg體重，或者劑量在1 mg與1000 mg/劑之間，每4至120小時投與一次，或根據具體藥物要求。本文方法涵蓋投與有效量之化合物或化合物組合物以達成所要或所述效果。通常，本發明之醫藥組合物將每天投與約1至約6次或者以連續輸注形式投與。此投藥可用作長期或短期療法。可與醫藥賦形劑或載劑組合以產生單一劑型之活性成分之量將視所治療宿主及特定投與模式而變化。典型製劑將含有約5%至約95%活性化合物(w/w)。或者，此類製劑含有約20%至約80%活性化合物。
可能需要低於或高於上述劑量之劑量。用於任何特定患者之特定劑量及治療方案皆將取決於多種因素，包括所採用之特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、膳食、投藥時間、排出速率、藥物組合、疾病、病狀或症狀之嚴重性及病程、患者對疾病、病狀或症狀之傾向、及治療醫師之判斷。
在患者之病狀改良後，必要時可投與本發明之化合物、組合物或組合的維持劑量。隨後，可根據症狀將投與的劑量或頻率或二者減少至當症狀已經減輕至所要程度時保持經改善病狀的程度。然而，在病徵之任何復發後患者皆可能需要基於長期之間歇治療。 組合及交替療法
本發明之化合物可以與可用於預防或治療病毒疾病或相關病理生理學之一或多種抗病毒治療劑或抗炎劑組合使用。因此，本發明之化合物及其鹽、溶劑化物或其他醫藥學上可接受之衍生物可以單獨或與其他抗病毒或抗炎治療劑組合使用。本文之化合物及其醫藥學上可接受之鹽可以與以下組合使用：可用於預防或治療例如呼吸道疾病、炎性疾病、自體免疫疾病之一或多種其他劑；抗組胺藥、皮質類固醇(例如，氟替皮質醇丙酸酯、氟替皮質醇糠酸酯、氯地米松二丙酸酯、佈地奈德、環索奈德(ciclesonide)、糠酸莫美他松、特安皮質醇、氟尼縮松(flunisolide))、NSAID、白三烯調節劑(例如，蒙魯斯特(montelukast)、紮魯斯特(zafirlukast)、普魯斯特(pranlukast))、中性蛋白酶抑制劑、IKK2抑制劑、p38抑制劑、Syk抑制劑、蛋白酶抑制劑諸如彈性蛋白酶抑制劑、整合素拮抗劑(例如，β-2整合素拮抗劑)、腺苷A2a促效劑、介質釋放抑制劑諸如色苷酸鈉、5-脂肪加氧酶抑制劑(zyflo)、DP1拮抗劑、DP2拮抗劑、PI3Kδ抑制劑、ITK抑制劑、LP (溶血磷脂)抑制劑或FLAP (5-脂肪加氧酶活化蛋白)抑制劑(例如3-(3-(三級丁基硫基)-1-(4-(6-乙氧基吡啶-3-基)苄基)-5-((5-乙基吡啶-2-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-2,2-二甲基丙酸鈉)、支氣管擴張劑(例如，蕈毒鹼拮抗劑、β-2促效劑)、胺甲喋呤、及類似劑；單株抗體療法，諸如抗-lgE、抗TNF、抗IL-5、抗IL-6、抗IL-12、抗IL-1及類似劑；細胞介素受體療法，例如依那西普及類似劑；抗原非特異性免疫療法(例如，干擾素或其他細胞介素/趨化介素、趨化介素受體調節劑諸如CCR3、CCR4或CXCR2拮抗劑、其他細胞介素/趨化介素促效劑或拮抗劑、TLR促效劑及類似劑)、合適的抗感染劑(包括抗生素、抗真菌劑、驅蟲劑、抗瘧疾藥、抗原蟲劑、抗結核劑、及抗病毒劑，包括https://www.drugs.com/drug-class/anti-infectives.html處列出之彼等者)。一般而言，組合療法通常相對於交替療法係較佳的，因為它誘導了對病毒之多次同時應激。
當本發明之組合物包含本文所述之各式化合物與一或多種其他治療劑或防治劑之組合時，化合物與其他藥劑兩者均應以通常在單一療法方案中投與之劑量之約1%至100%之間、且更佳約5%至95%之間的劑量存在。其他藥劑可作為多次劑量方案之一部分與本發明之化合物分開投與。或者，彼等藥劑可為單一劑型之一部分，與本發明之化合物一起組合於單一組合物中。
「額外治療劑或預防劑」包括但不限於免疫療法(例如干擾素)、治療疫苗、抗纖維化劑、消炎劑，諸如皮質類固醇或NSAID、支氣管擴張劑，諸如β-2腎上腺素促效劑及黃嘌呤（例如，茶鹼）、溶黏蛋白劑(mucolytic agent)、抗毒蕈鹼、抗白細胞三烯、細胞黏著抑制劑（例如，ICAM拮抗劑）、抗氧化劑（例如，N-乙醯半胱胺酸）、細胞激素促效劑、細胞激素拮抗劑、肺介面活性劑及/或抗微生物劑及抗病毒劑(例如利巴韋林及金剛胺)。根據本發明之組合物亦可與基因替代療法組合使用。 縮寫
可用於描述所附方案及實例之縮寫係：Ac為乙醯基；AcOH為乙酸；Boc 2O為二碳酸二三級丁酯；Boc為 三級丁氧基羰基；Bz為苯甲醯基；Bn為苄基；t-BuOK為三級丁醇鉀；鹽水為氯化鈉水溶液；CDI為羰基二咪唑；DCM或CH 2Cl 2為二氯甲烷；CH 3為甲基；CH 3CN為乙腈；Cs2CO 3為碳酸銫；CuCl為氯化銅(I)；CuI為碘化銅(I)；dba為二亞苄基丙酮；DBU為1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-十一-7-烯；DEAD為偶氮二甲酸二乙酯；DIAD為偶氮二甲酸二異丙酯；DIPEA或(i-Pr) 2EtN為N,N,-二異丙基乙胺；DMP或戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane)為1,1,2-三(乙醯氧基)-1,2-二氫-1,2-苯碘醯-3-(1H)-酮；DMAP為4-二甲基胺基-吡啶；DME為1,2-二甲氧基乙烷；DMF為N,N-二甲基甲醯胺；DMSO為二甲亞碸；EtOAc為乙酸乙酯；EtOH為乙醇；Et 2O為乙醚；HATU為O-(7-氮雜苯并三唑-2-基)-N,N,N’,N’,-四甲基脲六氟-磷酸鹽；HCl為氯化氫；K 2CO 3為碳酸鉀； n-BuLi為 正丁基鋰；DDQ為2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌；LDA為二異丙基醯胺鋰；LiTMP為2,2,6,6-四甲基-哌啶酸鋰；MeOH為甲醇；Mg為鎂；MOM為甲氧基甲基；Ms為甲磺醯基或-SO 2-CH 3；NaHMDS為雙(三甲基矽基)醯胺鈉；NaCl為氯化鈉；NaH為氫化鈉；NaHCO 3為碳酸氫鈉；Na 2CO 3碳酸鈉；NaOH為氫氧化鈉；Na 2SO 4為硫酸鈉；NaHSO 3為亞硫酸氫鈉；Na 2S 2O 3為硫代硫酸鈉；NH 2NH 2為肼；NH 4Cl為氯化銨；Ni為鎳；OH為羥基；OsO 4為四氧化鋨；OTf為三氟甲磺酸酯；PPA為聚磷酸；PTSA為對-甲苯磺酸；PPTS為吡啶鎓對甲苯磺酸鹽；TBAF為四丁基氟化銨；TEA或Et 3N為三乙胺；TES為三乙基矽基；TESCl為三乙基矽基氯化物；TESOTf為三乙基矽基三氟甲磺酸酯；TFA為三氟乙酸；THF為四氫呋喃；TMEDA為N,N,N’,N’-四甲基乙二胺；TPP或PPh 3為三苯基-膦；Tos或Ts為甲苯磺醯基或-SO 2-C 6H 4CH 3；Ts 2O為甲苯基磺酸酐或甲苯基-酸酐；TsOH為對甲苯磺酸；Pd為鈀；Ph為苯基；Pd 2(dba) 3為三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)；Pd(PPh 3) 4為四(三苯基膦)-鈀(0)；PdCl 2(PPh 3) 2為反式-二氯雙-(三苯基膦)鈀(II)；Pt為鉑；Rh為銠；rt為室溫；Ru為釕；TBS為 三級丁基二甲基矽基；TMS為三甲基矽基；及TMSCl為三甲基矽基氯化物。 合成方法
本發明之化合物及方法將關聯以下合成方案來得到較佳理解，該等合成方案說明藉以製備本發明之化合物的方法，僅作為說明且不限制性本發明之範疇。所揭示之實施例的各種變化及修改將對熟習此項技術者顯而易知且此等變化及修改(包括(不限於)與本發明之化學結構、取代基、衍生物、及/或方法有關之變化及修改)可在不脫離本發明之精神及隨附申請專利範圍之範疇的情況下進行。 方案1
Figure 02_image152
方案1說明瞭由胺基酯化合物(X-1)製備式(IV-1)化合物之一般方法，其中B如先前所定義且PG 1係C1-C4烷基或Bn。用甲醛處理胺(X-1)，得到環狀胺(X-2)，使用適當保護基團PG 2(例如Boc)將該環狀胺轉化為(X-3)。在低溫下用含有AcOH之溶劑中之NBS處理(X-3)，提供了再排列之螺脯胺酸衍生物(X-4)。該轉化順序之實例已報告於文獻中(Pellegrini C.等人「Synthesis of the Oxindole Alkaloid (-)-Horsfiline」 Tetrahedron Asymmetry, 1994, 第5卷第10期, 第1979-1992頁；Efremov, I. V.等人「Discovery and Optimization of a Novel Spiropyrrolidine Inhibitor of β-Secretase (BACE1) through Fragment-Based Drug Design」 Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 55, 9069-9088)。用NH 3(例如MeOH中之氨、NH 3OH等)處理酯(X-4)，得到醯胺化合物(X-5)，藉由去除保護基團PG 2(例如TFA、HCl等)將該醯胺化合物轉化為胺化合物(X-6)。在醯胺偶合條件(例如HATU、EDC、DCC等)下使胺(X-6)與酸(X-7)(其中A、R 1、R 2、及R 3係先前所定義的)縮合，提供醯胺化合物(X-8)。在脫水條件(諸如TFAA/Et 3N或Pd(OCOCF 3) 2/Cl 2CHCN)下將醯胺(X-8)轉化為腈化合物(IV-1)。
另選地，在醯胺偶合條件(例如HATU、EDC、DCC等)下使胺(X-6)與酸(X-9)(其中R 1、R 2、及R 3係先前所定義的且PG 3係適當的保護基團(例如Cbz))縮合，提供醯胺化合物(X-10)。去除PG 3(例如，氫化)，得到胺化合物(X-11)。在醯胺偶合條件(例如HATU、EDC、DCC等)或醯基鹵生成條件(例如Ghosez試劑)下使胺(X-11)與酸(A-COOH)(其中A係先前所定義的)縮合，提供了胺化合物(X-8)。 方案2
Figure 02_image154
方案2說明瞭製備式(IV-1)化合物(當A係NR 14R 13時)之一般方法。在醯胺偶合條件(例如HATU、EDC、DCC等)下使胺(X-11)與酸(X-12)(其中R 1、R 2、及R 3係先前所定義的且R係適當的保護基團(例如Me))縮合，提供醯胺化合物(X-13)。去除R (例如用LiOH水溶液水解)，得到酸化合物(X-14)。在醯胺偶合條件(例如HATU、EDC、DCC等)或醯基鹵生成條件(例如Ghosez試劑)下使胺(X-15)與酸(X-14)縮合，提供了胺化合物(X-16)。在脫水條件(諸如TFAA/Et 3N或Pd(OCOCF 3) 2/Cl 2CHCN)下將醯胺(X-16)轉化為腈化合物(IV-1)。 方案3
Figure 02_image155
方案3說明瞭合成醛化合物(IV-2)之一般方法，在該化合物中A、R 1、R 2、R 3、及B係先前所定義的。採用還原試劑(諸如但不限於LiBH 4、NaBH 4或DIBAL-H)將酯化合物(X-4)(其中B、PG 1及PG 2係先前所定義的)還原成醇化合物(XI-1)。
在酸性條件下使用酸(諸如TFA、HCl、甲酸、TMSOTf/二甲吡啶)去除(XI-1)之保護基團PG 2(例如Boc)。使用偶合試劑(諸如HATU、EDC、或DCC)使胺化合物(XI-2)與酸化合物(X-7)(其中A、R 1、R 2、及R 3)偶合，提供化合物(XI-3)。用溫和氧化試劑(諸如DMSO/Ac 2O、戴斯-馬丁過碘烷、IBX、SO 3-吡啶/DMSO/Et 3N)氧化(XI-3)之醇，產生醛化合物(IV-2)。 方案4
Figure 02_image156
方案4說明瞭合成式(IV-3)之羥基甲酮化合物之一般方法。將酯化合物(X-4)(其中B、PG 1及PG 2係先前所定義的)水解，提供酸化合物(XII-1)。醯胺(XII-2)可使用試劑(諸如HATU、EDC、DCC等)藉由與N,O-二甲基羥胺偶合來由酸化合物(XII-1)獲得。在低溫(例如-60℃)下用藉由BOM-Cl、Mg、及HgCl 2生成之有機金屬試劑處理醯胺(XII-2)，得到酮化合物(XII-3)。去除PG 2(例如若PG 2係BOC，則用PTSA)，提供胺化合物(XII-4)。使用醯胺偶合試劑(諸如HATU、EDC、DCC等)，使胺(XII-4)與酸(X-7)(其中A、R 1、R 2、及R 3係先前所定義的)偶合，得到化合物(XII-5)。在氫化條件(Pd/C, H 2)下去除(XII-5)中之苄基，提供式(IV-3)化合物。 方案5
Figure 02_image157
方案5說明瞭合成式(IV-4)之氯甲酮化合物之一般方法。用藉由ICH 2Cl生成之有機金屬試劑及適當的鹼(諸如LDA、MeLi/LiBr、或BuLi)處理酯化合物(X-4)，提供氯酮化合物(XIII-1)。去除PG 2(例如若PG 2係BOC，則用PTSA)，提供胺化合物(XIII-2)。使用偶合試劑(諸如HATU、EDC、DCC等)，使胺(XIII-2)與酸(X-7)(其中A、R 1、R 2、及R 3係先前所定義的)偶合，得到化合物(IV-4)。 方案6
Figure 02_image159
方案6說明瞭合成式(IV-5)之氟甲酮化合物之一般方法。用經Pd催化之氫化去除化合物(XII-3)之Bn基團，提供醇化合物(XIV-1)。在條件(諸如SF 4、Tf 2O/二甲吡啶/TBAF、C 4F 9SO 2F/HF-Et 3N等)下將醇(XIV-1)轉化為氟甲酮化合物(XIV-2)。去除PG 2(例如若PG 2係BOC，則用PTSA)，提供胺化合物(XIV-3)。使用醯胺偶合試劑(諸如HATU、EDC、DCC等)，使胺(XIV-3)與酸(X-7)(其中A、R 2、及R 3係先前所定義的)偶合，得到化合物(IV-5)。 方案7
Figure 02_image161
方案7說明瞭合成式(IV-6)之α-羰基醯胺化合物之一般方法。用異腈化合物(XV-1)(其中R 13係先前所定義的)處理式(IV-2)之醛化合物(其中A、R 1、R 2、R 3、及B係先前所定義的)，得到α-羥基醯胺(XV-2)。用適當氧化劑(諸如戴斯-馬丁過碘烷、(COCl) 2/DMSO/Et 3N、PCC、SO 3-吡啶/DMSO/Et 3N)氧化化合物(XV-2)，得到式(IV-6')之α-羰基醯胺。 方案8
Figure 02_image162
另選地，腈化合物(IV-1)可使用方案7中所示之方法由醛化合物(IV-2)合成。在適當溶劑諸如DMSO、i-PrOH、吡啶等中使醛(IV-2)與羥胺鹽酸鹽縮合，提供肟化合物(XVI-1)。在經酸催化之脫水條件諸如(Cu(OAc) 2/MeCN、HCl等)下處理肟化合物(XVI-1)，得到腈化合物(IV-1)。 方案9
Figure 02_image164
方案9說明瞭合成式XX-2(Q 1經定義為鹵素或視情況經取代之烷基)之官能化螺環之一般方法。用親電試劑(包括但不限於硫醯氯、 N-氯琥珀醯亞胺、 N- 溴琥珀醯亞胺、SelectFluor、或NFSI)處理式XX-1 (其中B、PG 1、及PG 2係先前所定義的)之螺環化合物，可提供官能化螺環XX-2。 實例
本發明之化合物及方法將關聯以下實例來得到較佳理解，該等合成流程意欲僅作為說明且不限制性本發明之範疇。起始材料可自商業供應商獲得或藉由熟悉此項技藝者熟知之方法產生。 通用條件：
質譜在LC-MS系統上使用電噴霧電離運行。此等系統係具有Agilent 6120 Quadrupole偵測器之Agilent 1290 Infinity II系統。光譜使用ZORBAX Eclipse XDB-C18管柱(4.6 x 30 mm, 1.8微米)獲得。光譜在298K下使用0.1%於水中之甲酸(A)及0.1%於乙腈中之甲酸(B)的流動相獲得。光譜使用以下溶劑梯度獲得：5% (B) 0-1.5 min，5-95% (B) 1.5-4.5 min，及95% (B) 4.5-6 min。溶劑流速係1.2 mL/min。化合物在210 nm及254 nm波長下偵測。[M+H] +係指單同位素分子量。
NMR光譜在Bruker 400 MHz光譜儀上運行。光譜在298K下量測且使用溶劑峰參考。 1H NMR之化學位移以百萬份(ppm)報告。
化合物經由反相高效液相層析法(RPHPLC)使用Gilson GX-281自動化液體處理系統來純化。化合物在Phenomenex Kinetex EVO C18管柱(250 x 21.2 mm, 5微米)上純化，除非另外指明。化合物在298K下使用水(A)及乙腈(B)之流動相使用0%與100% (B)之間的梯度溶離來純化，除非另外指明。溶劑流速係20 mL/min且化合物在254 nm波長下偵測。
另選地，化合物經由正相液相層析法(NPLC)使用Teledyne ISCO Combiflash純化系統來純化。化合物在REDISEP矽膠柱上純化。化合物在298K下純化且在254 nm波長下偵測。 實例1
Figure 02_image165
步驟1-1
在0℃下向3,5-二氟苯胺(500 mg, 3.873 mmol, 1.0當量)及Et 3N (1.175 g, 11.62 mmol, 3當量)於DCM (25 mL)中之經攪拌溶液中添加甲基草醯氯(521.8 mg, 4.26 mmol, 1.1當量)。將所得混合物升溫至rt且攪拌3 h。在減壓下濃縮反應物。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，用己烷/EtOAc (0~60%)溶離，得到呈灰白色固體之化合物(1-1) (832.3 mg)。 步驟1-2
在rt下向化合物(1-1) (832.3 mg, 3.868 mmol, 1.0當量)於MeOH (25 mL)及H 2O (12.5 mL)中之經攪拌溶液中添加NaOH (309.5 mg, 7.736 mmol, 2當量)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。在減壓下濃縮反應物並然後用3N HCl溶液酸化至pH=3。藉由過濾收集所要產物化合物(1-2) (346.7 mg，白色固體)。 步驟1-3
將(S)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(500 mg, 1.875 mmol)溶解於CH 2Cl 2(10 ml)中。添加三乙胺(523μl, 3.75 mmol)及二碳酸二三級丁酯於DCM (1031μl, 2.062 mmol)中之2.0 M溶液。將混合物在rt下攪拌3 h，用飽和NaHCO 3淬滅並用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO 4乾燥，且在真空中濃縮。在矽膠上使用0-30% EtOAc/環己烷純化殘餘物，提供化合物(1-3 )(578 mg, 1.749 mmol, 93%產率)。 步驟1-4
將化合物(1-3)溶解於THF (15 ml)、AcOH (10 ml)、及水(10 ml)中。將溶液冷卻至-15℃。逐滴添加NBS (328 mg, 1.843 mmol)於THF (5 mL)中之溶液。在1 h內將混合物緩慢升溫至5℃。將反應物用Na 2SO 3及飽和NaHCO 3淬滅並用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥，且在真空中濃縮。在矽膠上使用0-50% EtOAc/環己烷純化殘餘物，提供化合物(1-4 )(328 mg, 0.947 mmol, 53.9%產率)。 步驟1-5
將化合物(1-4) (328 mg, 0.947 mmol)溶解於MeOH (3 ml)中。添加7 N氨於MeOH (5 mL, 35.0 mmol)中之溶液。將混合物在rt下攪拌5天。
在真空中去除溶劑。在矽膠上用0-10% MeOH/DCM並在C18管柱上用0-50% MeCN/H 2O純化殘餘物，提供化合物(1-5) (101 mg, 0.305 mmol, 32.2 %產率)。 步驟1-6
將化合物(1-5) (100 mg, 0.302 mmol)溶解於DCM中並添加三氟乙酸(232μl, 3.02 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1 h，並在rt下攪拌2 h。添加DCM (10 mL)及甲苯(10 mL)。在真空中去除溶劑。將殘餘物溶解於MeOH中並添加1 M HCl (0.6 mL, 2當量)。去除溶劑。將所獲得之化合物(1-6) (91 mg, 0.340 mmol，量子產率)用於下一步驟中。 步驟1-7
在0℃下向化合物(1-6) (4.65 g, 17.37 mmol, 1.0當量)及N- ((苄氧基)羰基)-N-甲基-L-白胺酸(5.34 g, 19.11 mmol, 1.1當量)於DCM (80 mL)及DMF (8 mL)中之經攪拌溶液中添加DIEA (6.37 g, 52.11 mmol, 3當量)及HATU (7.26 g, 19.11 mmol, 1.1當量)。將所得混合物升溫至rt.且攪拌1 h。在rt下將反應物用10%檸檬酸淬滅。將所得混合物用DCM萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，用環己烷/丙酮(0~50%)溶離，得到呈灰白色固體之化合物(1-7) (6.95 g)。 步驟1-8
在氮氣氣氛下在50 mL圓底燒瓶中向化合物(1-7) (500.00 mg, 1.015 mmol, 1.00當量)於10 mL MeOH中之溶液中添加Pd/C (10%, 50 mg)。使用氫氣球在氫氣氣氛下將混合物在rt下氫化1 h，透過矽藻土墊過濾，並在減壓下濃縮。這產生呈灰白色固體之化合物(1-8) (345 mg)。 步驟1-9
將化合物(1-2) (19.6 mg, 0.098 mmol, 1.0當量)、化合物(1-8) (35 mg, 0.098 mmol, 1.0當量)、HATU (37.3 mg, 0.098 mmol, 1.0當量)及DMAP (1.2 mg, 0.0098 mmol, 0.10當量)及4-甲基嗎啉(29.7 mg, 0.29 mmol, 3.0當量)於DCM/DMF (10/1)中之溶液在rt下攪拌30 min。將反應物用飽和NaHCO 3(水溶液)淬滅並用DCM萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，並經無水Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮。呈淡黃色固體之粗產物化合物(1-9)無需進一步純化即直接用於下一步驟中。 步驟1-10
在rt下向化合物(1-9) (0.098 mmol, 1.0當量)及Et 3N (59.5 mg, 0.59 mmol, 6.00當量)於DCM (1 mL)中之經攪拌混合物中添加TFAA (61.7 mg, 0.29 mmol, 3.0當量)。將所得混合物在rt下攪拌30 min。將反應物用飽和NaHCO 3(水溶液)淬滅並用DCM萃取。在減壓下濃縮經合併之有機層。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(28.7 mg)。[M+H] +=524.30。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 0.90 - 1.17 (m, 6H), 1.29 - 1.36 (m, 1H), 1.63 (dt, J = 13.7, 7.0 Hz, 1H), 1.79 - 1.90 (m, 1H), 2.61 - 2.75 (m, 2H), 3.20 (d, J = 20.3 Hz, 3H), 3.91 - 4.11 (m, 2H), 5.16 - 5.35 (m, 2H), 6.66 - 6.80 (m, 1H), 6.92 - 7.32 (m, 6H)。 實例95
Figure 02_image167
步驟1
將4-甲基-L-白胺酸(1 g, 6.887 mmol, 1當量)、Cbz-Cl (2.35 g, 13.774 mmol, 2當量)及NaOH (0.83 g, 20.661 mmol, 3當量)於H 2O (10 mL)中之混合物在0℃下攪拌3h。將混合物用CH 2Cl 2萃取，然用1N HCl酸化至pH 5。將水層用EtOAc萃取。將經合併之有機層在減壓下濃縮，得到呈棕色油狀物之化合物(3-1) (1.75 g, 91%)。粗產物無需進一步純化即直接用於下一步驟中。 步驟2
將化合物(1-6) (1.5 g, 5.603 mmol, 1當量)、化合物(3-1) (1.72 g, 6.163 mmol, 1.1當量)、HATU (2.34 g, 6.163 mmol, 1.1當量)及DIEA (2.17 g, 16.809 mmol, 3當量)於CH 2Cl 2/DMF (15 mL, 10/1)中之混合物在r.t.下攪拌1 h。將反應物用檸檬酸水溶液(10%)淬滅。將水層用EtOAc萃取。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，用己烷/ EtOAc (0~100%)溶離，得到呈灰白色固體之化合物(3-2) (2.5 g, 91%)。 步驟3
將化合物(3-2) (500 mg, 1.015 mmol, 1當量)及Pd/C (50 mg, 0.470 mmol, 0.46當量)於MeOH (10 mL)中之混合物在氫氣氣氛下攪拌1 h。透過矽藻土墊過濾反應混合物並在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體之化合物(3-3) (300 mg, 82%)。粗產物無需進一步純化即直接用於下一步驟中。 步驟4
將2-(三級丁基胺基)-2-側氧基乙酸(藉由採用實例1中之類似方案製備，20.25 mg, 0.139 mmol, 1.00當量)、化合物(3-3) (50 mg, 0.139 mmol, 1當量)、HATU (53.04 mg, 0.139 mmol, 1.00當量)、DMAP (1.70 mg, 0.014 mmol, 0.10當量)及4- 甲基嗎啉(42.33 mg, 0.417 mmol, 3.00當量)於CH 2Cl 2/DMF (10/1)中之混合物在rt下攪拌16 h。將反應物用飽和NaHCO 3水溶液淬滅並用CH 2Cl 2萃取。將經合併之有機層用鹽水洗滌，並經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮，得到呈淡黃色固體之化合物(3-4) (80 mg)，該化合物無需進一步純化即直接用於下一步驟中。 步驟5
將化合物(3-4) (80 mg, 0.165 mmol, 1.00當量)、DIEA (170.6 mg, 1.320 mmol, 8.00當量)及T3P (629.8 mg, 0.990 mmol, 6.00當量, 50% EtOAc溶液)於EtOAc (1 mL)中之混合物在80℃下攪拌1 h。將反應物用飽和NaHCO 3水溶液淬滅並用EtOAc萃取。在減壓下濃縮經合併之有機層。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(11.2 mg)。 (ES, m/z): [M+H] +=468.20 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 0.88 (s, 9H), 1.30 (s, 9H), 1.66 (dd, J =3.7, 14.4 Hz, 1H), 1.82 (dd, J= 8.7, 14.5 Hz, 1H), 2.52 - 2.66 (m, 2H), 3.82 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 4.02 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 4.44 - 4.52 (m, 1H), 5.12 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.87 - 6.99 (m, 2H), 7.02 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.24 (td, J= 1.4, 7.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 29.9 Hz, 1H), 8.72 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 10.71 (s, 1H)。 實例65
Figure 02_image169
步驟1.在rt下向( S)-2-胺基-4,4-二甲基戊酸(1 g, 6.887 mmol, 1當量)於MeOH (10 mL)中之經攪拌混合物中添加H 2SO 4(1.5 mL, 28.141 mmol, 4.09當量)。將所得混合物在80℃下攪拌2 h。然後，將混合物用1N NaOH溶液鹼化至pH 8。將水層用EtOAc (3 x 15 mL)萃取。在真空下濃縮有機層，得到呈棕色油狀物之所要產物(1.05 g, 95.75%)，該產物無需進一步純化即直接用於下一步驟中。 (ES, m/z): [M+H] +=160.15。
步驟2.在rt下向化合物(65-1) (1 g, 6.280 mmol, 1當量)及三乙胺(3.18 g, 31.4 mmol, 5當量)於1,4-二噁烷(10 mL)中之經攪拌混合物中添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(2.92 g, 12.560 mmol, 2當量)。將所得混合物在80℃下攪拌隔夜。將反應物在rt下用水淬滅。將水層用EtOAc (3 X 15 mL)萃取。藉由矽膠急速管柱層析法使用己烷/EtOAc (3:1)之溶析液純化殘餘物，得到呈淡黃色液體之所要產物(760 mg, 50.2%)。(ES, m/z): [M+H] +=242.15。
步驟3.在rt下向化合物(65-2) (700 mg, 2.902 mmol, 1當量)於MeOH (5 mL)及水(2 mL)中之經攪拌混合物中添加NaOH (232.10 mg, 5.804 mmol, 2當量)。將所得混合物在rt下攪拌2 h。然後，在真空下濃縮混合物並用濃HCl溶液將殘餘物酸化至pH=5。將水層用EtOAc (3 x 10 mL)萃取。將所得混合物在減壓下濃縮，得到呈淡棕色固體之所要產物(650 mg, 98.6%)。粗產物無需進一步純化即直接用於下一步驟中。(ES, m/z): [M+H] +=228.10。
步驟4.在rt下向化合物(65-3) (750 mg, 2.80 mmol, 1當量)及化合物(1-6) (700.24 mg, 3.082 mmol, 1.1當量)於DCM (10 mL)及DMF (3 mL)中之經攪拌混合物中添加HATU (1171.77 mg, 3.082 mmol, 1.1當量)。將所得混合物在rt下攪拌1.5 h。將反應物用檸檬酸(10%)淬滅。將水層用EtOAc (3 x 20 mL)萃取。在真空下濃縮有機層。藉由矽膠急速管柱層析法使用己烷/丙酮(1:1.5)之溶析液純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之所要產物(1.2 g, 97.25%)。(ES, m/z): [M+H] +=441.2。
步驟5.在rt下向化合物(65-4) (300 mg, 0.681 mmol, 1當量)及Et 3N (206.77 mg, 2.043 mmol, 3當量)於DCM (5 mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加草醯基氯酸甲酯(methyl oxalochloridate) (83.43 mg, 0.681 mmol, 1當量)。將所得混合物在rt下攪拌2 h。將反應物在rt下用水淬滅。將水層用DCM (3 x 15 mL)萃取，且在減壓下濃縮，得到呈棕色油狀物之所要產物(350 mg, 97.6%)。粗產物無需進一步純化即直接用於下一步驟中。(ES, m/z): [M+H] +=527.20。
步驟6.在rt下向化合物(65-5) (350 mg, 0.665 mmol, 1當量)於THF (9 mL)及水(3 mL)中之經攪拌混合物中添加LiOH (79.60 mg, 3.325 mmol, 5當量)。將所得混合物在rt下攪拌1.5 h。將殘餘物用濃HCl酸化至pH=5。將水層用EtOAc (3 x 10 mL)萃取。藉由急速層析法純化殘餘物，得到呈灰白色固體之所要產物(280 mg, 82.2%)。(ES, m/z): [M+H] +=513.20。步驟7.在rt下向化合物(65-6) (50 mg, 0.098 mmol, 1當量)及苯胺(90.86 mg, 0.980 mmol, 10當量)於EtOAc (1 mL)中之經攪拌混合物中添加T 3P (620.86 mg, 0.980 mmol, 10當量, 50%)及DIEA (189.15 mg, 1.470 mmol, 15當量)。將所得混合物在60℃下攪拌1 h。將反應物在rt下用水淬滅。將水層用EtOAc (3 x 2 mL)萃取並在真空下濃縮有機層。藉由矽膠急速管柱層析法使用己烷/丙酮(1.5:1)之溶析液純化殘餘物，得到呈棕色固體之所要產物(30 mg, 52.3%)。(ES, m/z): [M+H] +=588.25。
步驟8.在rt下向化合物(65-7) (30 mg, 0.051 mmol, 1當量)及DIEA (46.19 mg, 0.357 mmol, 7當量)於EtOAc (0.5 mL)中之經攪拌混合物中添加T 3P (162.45 mg, 0.255 mmol, 5當量, 50%)。將所得混合物在80℃下攪拌2 h。將反應物在rt下用水淬滅。將水層用EtOAc (3 x 2 mL)萃取。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(22 mg, 75.4%)。(ES, m/z): [M+H]+=570.20, 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 7.52 (ddd, J =16.7, 8.6, 1.2 Hz, 2H), 6.91 -7.38 (m, 7H), 5.09 - 5.41 (m, 2H), 3.97 - 4.33 (m, 3H), 2.70 (dd, J= 8.0, 2.6 Hz, 2H), 2.40 - 2.51 (m, 1H), 1.38 - 1.47 (m, 1H), 1.02 (s, 9H), 0.90 (s, 3H), 實例60
Figure 02_image171
標題化合物使用實例65中之類似程序製備。(ES, m/z): [M+H] +=552.25, 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.51 - 7.58 (m, 1H), 7.42 - 7.49 (m, 1H), 7.08 - 7.39 (m, 5H), 7.03 (dtd, J= 1.1, 7.6, 10.3 Hz, 1H), 6.94 (dd, J= 6.2, 7.8 Hz, 1H), 6.19 (tq, J= 4.3, 56.3 Hz, 1H), 5.43 (ddd, J= 3.4, 9.2, 57.5 Hz, 1H), 5.18 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 3.91 - 4.29 (m, 4H), 2.70 (dd, J= 5.5, 7.7 Hz, 2H), 2.38 (ddd, J= 9.2, 13.8, 15.6 Hz, 1H), 1.54 (ddd, J= 3.4, 6.2, 13.8 Hz, 1H), 0.96 (d, J= 42.1 Hz, 9H)。 實例104
Figure 02_image173
步驟1.在0℃下向苯胺(1 g, 10.738 mmol, 1當量)及三乙胺(3.26 g, 32.21 mmol, 3當量)於DCM (30 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加草醯基氯酸甲酯(1.45 g, 11.81 mmol, 1.1當量)。將溶液在rt下攪拌2 h。然後，在真空下濃縮混合物並藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，用己烷/EtOAc (4/1)溶離，得到呈白色固體之所要產物(1.35 g, 70.17%)。(ES, m/z): [M+H] +=180.10。
步驟2.將化合物(104-1) (1.35 g, 7.535 mmol, 1當量)及NaOH (0.60 g, 15.070 mmol, 2當量)於MeOH (30 mL)及H 2O (15 mL)中之溶液在rt下攪拌2 h。將混合物濃縮並用濃HCl溶液將殘餘物酸化至pH=3。藉由過濾收集所沉澱之固體，得到呈灰白色固體之所要產物(1.1 g, 88.4%)。(ES, m/z): [M+H] +=166.05。
步驟3.在0℃下向化合物(1-6) (1.65 g, 6.163 mmol, 1當量)及(S)-2- (((苄氧基)羰基)胺基)-4,4-二甲基戊酸(1.89 g, 6.779 mmol, 1.1當量)於DCM/DMF (20 mL, 10/1)中之經攪拌混合物中添加HATU (2.58 g, 6.779 mmol, 1.1當量)及DIEA (2.39 g, 18.489 mmol, 3當量)。將所得混合物在0℃下攪拌10 min，然後升溫至rt且再攪拌1 h。在rt下將反應物用檸檬酸(10%)淬滅。將所得混合物用CH 2Cl 2(3 x 15mL)萃取。在減壓下濃縮經合併之有機層。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，用己烷/EtOAc (0~100%)溶離，得到呈灰白色固體之所要產物(2.9 g, 95.5%)。(ES, m/z): [M+H] +=493.25。
步驟4.在氮氣氣氛下在50 mL圓底燒瓶中向化合物(104-3) (800 mg, 1.624 mmol, 1當量)於MeOH (16 mL)中之溶液中添加Pd/C (150 mg, 1.410 mmol, 0.87當量)。將混合物用氫氣吹掃並在氫氣氣氛下在0℃下攪拌1 h，然後透過矽藻土墊過濾混合物，並在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體之所要產物(570 mg, 97.9%)。粗產物無需進一步純化即直接用於下一步驟中。(ES, m/z): [M+H] +=359.25。
步驟5.將化合物(104-4) (50 mg, 0.139 mmol, 1當量)、化合物(104-2) (23.04 mg, 0.139 mmol, 1當量)、HATU (53.04 mg, 0.139 mmol, 1當量)、DMAP (1.70 mg, 0.014 mmol, 0.1當量)及4-甲基嗎啉 (42.33 mg, 0.417 mmol, 3當量)於DCM (2 mL)及DMF (0.2 mL)中之溶液在0℃下攪拌1 h。在真空下濃縮混合物，得到呈黃色油狀物之所要產物，該產物無需進一步純化即直接用於下一步驟中。(ES, m/z): [M+H] +=506.25。
步驟6.在rt下向化合物(104-5) (50 mg, 0.099 mmol, 1當量)及DIEA (89.48 mg, 0.693 mmol, 7當量)於EtOAc (0.5 mL)中之經攪拌混合物中添加T 3P (157.34 mg, 0.495 mmol, 5當量)。將所得混合物在80℃下攪拌1 h。將反應物在rt下用水淬滅。將水層用EtOAc (3 x 20 mL)萃取並在真空下濃縮有機層。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(17.8 mg, 36.8%)。(ES, m/z): [M+H]+=488.20。1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 7.64 - 7.71 (m, 2H), 7.33 - 7.41 (m, 2H), 7.11 - 7.23 (m, 2H), 7.03 (dd, J =7.1, 1.2 Hz, 1H), 6.95 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 5.19 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 4.79 (dd, J= 7.8, 4.9 Hz, 1H), 4.33 (d, J =10.4 Hz, 1H), 3.97 (d, J =10.5 Hz, 1H), 2.58 - 2.79 (m, 2H), 1.99 (dd, J =14.5, 4.9 Hz, 1H), 1.80 (dd, J= 14.5, 7.7 Hz, 1H), 1.01 (s, 9H)。 實例178
Figure 02_image175
步驟1.將化合物(104-4) (80 mg, 0.223 mmol, 1當量)、2-環丙基-2- 側氧基乙酸(25.47 mg, 0.223 mmol, 1當量)、HATU (84.86 mg, 0.223 mmol, 1當量)、4- 甲基嗎啉(67.72 mg, 0.669 mmol, 3當量)及DMAP (2.73 mg, 0.022 mmol, 0.1當量)於DCM (2.5 mL)及DMF (0.3 mL)中之溶液在0℃下攪拌1 h。將混合物用DCM (30 mL)萃取並在真空下濃縮有機層，得到呈黃色油狀物之所要產物(80.0 mg, 75.8%)，該化合物無需進一步純化即直接用於下一步驟中。(ES, m/z): [M+H] +=455.25。
步驟2.在rt下向化合物(178-1) (80 mg, 0.176 mmol, 1當量)及DIEA (113.74 mg, 0.880 mmol, 5當量)於EA (2 mL)中之經攪拌溶液中分批添加T 3P (336.01 mg, 0.528 mmol, 3當量, 50%)。將所得混合物在80℃下攪拌1 h。將混合物冷卻至rt，用水淬滅，用EA (30 mL)萃取並將有機物在真空下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈淡黃色固體之標題化合物(23.4 mg, 30.5%)。(ES, m/z): [M+H] +=437.10, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 8.81 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.24 (td, J= 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.98 - 6.87 (m, 2H), 5.14 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.52 (td, J= 8.4, 3.7 Hz, 1H), 4.09 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.82 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 2.68 - 2.56 (m, 2H), 2.49 - 2.44 (m, 1H), 1.81 (dd, J= 14.4, 8.7 Hz, 1H), 1.66 (dd, J= 14.5, 3.7 Hz, 1H), 1.17 - 1.03 (m, 2H), 0.98 (td, J= 4.4, 2.0 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H)。
以下實例採用如上文所述之類似方案來製備。
實例# 結構 MS NMR
2
Figure 02_image177
 [M+H] +=524.20 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ .69 (m, 1H), 7.36-6.58 (m, 6H), 5.65- 5.11(m, 2H), 4.19-3.83 (m, 2H), 3.22 (d, J= 28.6 Hz, 3H), 2.86-2.57 (m, 2H), 1.95-1.48(m, 3H), 1.36-0.65 (m, 6H)。
3
Figure 02_image179
 [M+H] +=488.20 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.60-7.53 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.39-7.26 (m, 2H), 7.25-7.15 (m, 2H), 7.14-7.07 (m, 1H), 7.07-6.99 (m, 1H), 6.95 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 5.36-5.05(m, 2H), 4.13- 3.97 (m, 1H), 3.97-3.85 (m, 1H), 3.20 (d, J= 21.6 Hz, 3H), 2.74- 2.60 (m, 2H), 2.10- 1.51(m, 3H), 1.11-0.80 (m, 6H)。
4
Figure 02_image181
 [M+H] +=506.20 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.64-7.52 (m, 1H), 7.43 (dd, J= 9.0, 4.8 Hz, 1H), 7.35-7.01(m, 4H), 7.00-6.89 (m, 2H), 5.40-5.06 (m, 2H), 4.23-3.77 (m, 2H), 3.20 (d, J= 21.9 Hz, 3H) 2.69 (dd, J= 7.1, 13.6 Hz, 2H), 2.12-1.54 (m, 3H), 1.14-0.35 (m, 6H)。
5
Figure 02_image183
 [M+Na] += 546.20   
6
Figure 02_image185
 [M+H] +=542.25 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.44 (dd, J= 9.8, 6.3 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 9.8, 6.7 Hz, 1H), 7.23-7.16 (m, 1H), 7.08 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.05-6.99(m, 1H), 6.95 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 5.36-5.29 (m, 1H), 5.24-5.15 (m, 1H), 4.08 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 4.01- 3.92(m, 1H), 3.20 (d, J=21.9 Hz, 3H), 2.75-2.61(m, 2H), 1.86-1.79 (m, 1H), 1.63 (td, J= 13.5, 5.4 Hz, 2H), 1.09-0.80 (m, 6H)。
7
Figure 02_image187
 [M+H] +=538.30 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.16 (m, 1H), 7.88-7.79 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.60-7.40 (m, 3H), 7.24- 6.81(m, 4H), 5.41-5.14 (m, 2H), 4.18-3.88 (m, 2H), 3.24 (m, 3H), 2.75-2.56 (m, 2H), 2.09-1.79 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.09-0.90 (m, 6H)。
8
Figure 02_image189
 [M+H] +=538.25 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.99-6.72 (m, 11H), 5.56-5.10 (m, 2H), 4.25-4.00 (m, 1H), 3.97- 3.78 (m, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.83-2.45 (m, 2H), 2.12-1.61(m, 3H), 1.20- 0.45(m, 6H)。
9
Figure 02_image191
 [M+H] +=502.15 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.52-7.22 (m, 6H), 7.11-6.92 (m, 3H), 5.01 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.27- 3.13(m, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.78-2.54 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.15-0.95(m, 1H), 0.88- 0.55(m, 6H)。
10
Figure 02_image193
 [M+H] +=520.20 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.46-6.91(m, 8H)。5.23-4.97(m, 2H), 4.13-3.83 (m, 2H), 3.32-3.10 (m, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.80-2.42 (m, 2H), 1.74-1.31(m, 2H), 1.04 (dt, J= 6.8, 19.8 Hz, 1H), 0.93-0.54 (m, 6H)。
11
Figure 02_image195
 [M+H] +=539.25 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 9.10-8.60 (m, 3H), 8.22 (m, 1H), 7.95-7.82 (m, 2H), 7.22-6.75(m, 4H), 5.47-5.16(m, 2H), 4.17-3.89 (m, 2H), 3.24 (m, 3H), 2.64 - 2.76 (m, 2H), 1.87 (tq, J= 13.1, 7.2, 6.0 Hz, 2H), 1.66 (dt, J= 13.6, 6.9 Hz, 1H), 1.01 (m, 6H)。
12
Figure 02_image197
 [M+H] +=539.25 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 9.57 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.53 - 8.42 (m, 2H), 8.35 (t, J=6.7 Hz, 1H), 8.11 - 7.89 (m, 1H), 7.30 - 6.79 (m, 4H), 5.38 -5.16 (m, 2H), 4.16 - 3.89 (m, 2H), 3.26 (d, J= 32.7 Hz, 3H), 2.77 - 2.64 (m, 2H), 1.94 - 1.58 (m, 3H), 1.14 - 0.86 (m, 6H)。
13
Figure 02_image199
 [M+H] +=539.25 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.19 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.03-6.71 (m, 9H), 5.26 (m, 2H), 4.17 (d, J=10.7 Hz, 1H), 3.98 (dd, J= 8.8, 20.6 Hz, 2H), 3.27-2.99 (m, 2H), 2.69 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 1.89 (s, 1H), 1.68 (s, 2H), 1.21-0.72(m, 6H)。
14
Figure 02_image201
 [M+H]+=539.20 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 9.06-8.37(m, 3H), 8.21-7.80 (m, 3H), 7.25-6.86 (m, 4H), 5.40-5.14 (m, 2H), 4.16-3.89 (m, 2H), 2.76- 2.57(m, 2H), 3.25 (m, 3H), 2.09 1.78 (m, 2H), 1.67 (td, J= 13.9, 7.7 Hz, 1H), 1.14- 0.86(m, 6H)。
15
Figure 02_image203
 [M+H] +=539.25 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.92-8.52 (m, 2H), 8.06-7.69 (m, 3H), 7.68-7.58 (m, 1H), 7.22-6.81 (m, 4H), 5.39 (td, J= 6.5, 2.1 Hz, 1H), 5.20 (td, J= 8.0, 3.6 Hz, 1H), 4.18-3.91(m, 2H), 3.26 (m, 3H), H), 2.75-2.59 (m, 2H), 2.10-1.58 (m, 3H) 1.09-0.92 (m, 6H)。
16
Figure 02_image205
 [M+H] +=542.35 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.82-7.63 (m, 1H), 7.57- 7.38 (m, 2H), 7.25-7.11 (m, 2H), 7.09-6.59 (m, 3H), 5.42- 5.06 (m, 2H), 4.19-3.83 (m, 5H), 3.30- 3.12 (m, 3H), 2.77- 2.55 (m, 2H), 2.08-1.60 (m, 3H), 1.13- 0.65 (m, 6H)。
17
Figure 02_image207
 [M+H] +=545.15 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.93 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.79 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 7.53-7.45 (m, 1H), 7.38 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.19-6.84 (m, 4H), 5.36 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 5.24-5.14 (m, 1H), 4.13 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 4.02-3.88 (m, 1H), 3.24 (d, J=14.8 Hz, 3H), 2.69 (dd, J= 15.8, 7.9 Hz, 2H), 2.05 (t, J= 11.2 Hz, 1H), 1.90-1.79 (m, 1H), 1.65 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 1.12-0.77 (m, 6H)。
18
Figure 02_image209
 [M+H] +=542.25 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.62-6.68 (m, 8H)。5.39 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 5.29-5.12 (m, 1H), 4.15- 3.93(m, 2H), 3.60 (d, J= 11.3 Hz, 3H), 3.23-2.97(m, 3H), 2.81-2.63 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.21-0.70 (m, 6H)。
19
Figure 02_image211
 [M+H] +=528.20 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.84- 7.65 (m, 1H), 7.53- 7.34 (m, 2H), 7.25-7.11 (m, 2H), 7.04 (dt, J= 14.9, 7.5 Hz, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.84- 6.61 (m, 1H), 5.40-5.12 (m, 2H), 4.21- 3.87 (m, 2H), 3.31- 3.08 (m, 3H), 2.74-2.58 (m, 2H), 2.10-1.58 (m, 3H), 1.13-0.67 (m, 6H)。
20
Figure 02_image213
 [M-H] -= 536.06   
21
Figure 02_image215
 [M-H] -= 518.07   
22
Figure 02_image217
 [M-H] -= 521.08   
23
Figure 02_image219
 [M-H] -= 539.06   
24
Figure 02_image221
 [M-H] -= 539.05   
25
Figure 02_image223
 [M+H] +=483.20 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.34-6.95(m, 4H)。5.37-5.11(m, 2H), 4.31- 3.93(m, 3H), 2.69 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 2.35-2.19(m, 2H), 2.16-1.87(m, 3H), 1.82- 1.52(m, 3H), 0.97 (s, 9H)。
26
Figure 02_image225
 [M+H] +=511.30 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 7.31-6.96 (m, 4H), 5.37-5.13 (m, 2H), 4.12-3.93 (m, 2H), 3.64 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 2.74-2.62 (m, 2H), 2.27-2.03 (m, 1H), 1.87-1.53 (m, 6H), 1.27 (m, 5H), 0.98 (s, 9H)。
27
Figure 02_image227
 [M+H] +=506.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.40-8.15(m, 1H), 8.13-7.60 (m, 2H), 7.23 (t, J= 4.0 Hz, 1H), 7.13 (dt, J=18.3, 9.0 Hz, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.91 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.41 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 5.20 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 4.23 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 4.08-3.91(m, 1H), 2.71 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 2.37-1.98 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 0.99 (s, 9H)。
28
Figure 02_image229
 [M+H] +=506.20 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.40-6.92 (m, 4H), 5.39-5.11 (m, 2H), 4.14-3.96 (m, 2H), 2.68 (t, J= 6.1 Hz, 3H), 2.29-2.12 (m, 1H), 1.54 (dd, J= 4.7, 14.0 Hz, 1H), 0.98 (d, J= 4.4 Hz, 9H), 0.84-0.61 (m, 2H), 0.59-0.34 (m, 2H)。
29
Figure 02_image231
 [M+H] +=497.30 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.30 (ddd, J= 7.8, 6.9, 2.1 Hz, 1H), 7.13 - 7.01 (m, 2H), 6.98 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.33 (dd, J= 7.2, 5.4 Hz, 1H), 5.17 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.79 - 3.65 (m, 1H), 3.38 (dt, J= 8.8, 4.2 Hz, 1H), 3.13 - 2.97 (m, 2H), 2.69 (dd, J= 8.0, 1.3 Hz, 2H), 2.20 (dd, J= 14.3, 7.2 Hz, 1H), 1.72 - 1.53 (m, 5H), 1.53 - 1.42 (m, 2H), 1.01 (s, 9H)。
30
Figure 02_image233
 [M+H] +=543.25 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.60-7.51(m, 1H), 7.48-6.56 (m, 12H), 5.71-5.34 (m, 1H), 5.21-5.09 (m, 1H), 3.96 (dd, J= 33.3, 10.6 Hz, 1H), 3.53 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 3.31-3.13 (m, 2H), 2.72-2.40 (m, 2H)。
31
Figure 02_image235
 [M+H] +=497.30 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.33-6.93 (m, 4H), 5.40-5.11 (m, 2H), 4.15-3.89 (m, 3H), 2.74-2.64 (m, 2H), 2.27-2.08(m, 1H), 1.94 (dt, J= 12.0, 5.9 Hz, 1H), 1.84- 1.31(m, 8H), 0.98 (s, 9H)。
32
Figure 02_image237
 [M+H] +=525.20 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.62-6.85(m, 14H), 5.33 (dd, J= 8.8, 6.8 Hz, 1H), 5.16 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.40 (dd, J= 13.4, 8.8 Hz, 1H), 3.30-3.14(m, 2H), 2.65-2.48 (m, 2H)。
33
Figure 02_image239
 [M+H] +=526.20 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.39-8.24n(m, 1H), 8.10-7.86 (m, 1H), 7.78-7.59 (m, 1H), 7.35 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.26-6.95 (m, 6H), 6.95-6.83 (m, 1H), 5.85-5.29 (m, 1H), 5.24- 5.10 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.54 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 3.31-3.17 (m, 2H), 2.59 (m, 2H)。
34
Figure 02_image241
 [M+H] +=489.15 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 7.42-7.30 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.21 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 7.14 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.08-6.97(m, 1H), 6.93 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 5.33- 5.06b (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.23-2.99 (m, 2H), 2.75-2.26 (m, 3H), 0.84 -0.56 (m, 2H), 0.41 (m, 2H)。
35
Figure 02_image243
 [M-H]-= 531.28   
36
Figure 02_image245
 [M-H] -= 517.25   
37
Figure 02_image247
 [M+H] +=556.30 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) 6 9.13-8.95(m, 2H), 8.80-8.44(m, 1H), 8.22-8.02 (m, 2H), 7.96 (m, 1H), 7.19-6.97 (m, 3H), 6.89 (m, 1H), 5.47 (dd, J= 7.8, 4.8 Hz, 1H), 5.20 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 4.23-3.95 (m, 2H), 2.76-2.58 (m, 2H), 2.31 2.00 (m, 1H), 1.92-1.58 (m, 1H), 1.44-1.27 (m, 1H), 1.00 (s, 9H)。
38
Figure 02_image249
 [M-H] -=523.20   
39
Figure 02_image251
 [M-H] -=505.21   
40
Figure 02_image253
 [M-H] -=450.21   
41
Figure 02_image255
 [M-H] -=489.19   
42
Figure 02_image257
 [M-H] -=464.06   
43
Figure 02_image259
 [M-H] -=435.20   
44
Figure 02_image261
 [M-H] -=466.26   
45
Figure 02_image263
 [M-H] -=556.02   
46
Figure 02_image265
 [M-H] -=577.10   
47
Figure 02_image267
 [M-H] -=525.21   
48
Figure 02_image269
 [M-H] -=454.26   
49
Figure 02_image271
 [M-H] +=469.26   
50
Figure 02_image273
 [M-H] -=540.25   
51
Figure 02_image275
 [M-H] -=538.23   
52
Figure 02_image277
 [M+H] +=528.25 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.60-7.31(m, 4H)。7.21-6.80 (m, 4H), 5.37 (dd, J= 8.8, 6.2 Hz, 1H), 5.18 (q, J= 7.7, Hz, 1H), 4.15-3.95 (m, 2H), 3.30-3.14 (m, 3H), 2.77- 2.60 (m, 2H), 1.95- 1.75(m, 2H), 1.71-1.58(m, 1H), 1.31-0.94 (m, 6H)。
53
Figure 02_image279
 [M+H] +=529.25 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 7.63-7.27(m, 4H), 7.22-6.76 (m, 4H), 5.26 (dt, J= 64.5, 7.5 Hz, 2H), 4.27-3.96 (m, 2H), 3.26-3.03 (m, 3H), 2.75-2.62 (m, 2H), 2.00 1.61 (m, 3H), 1.36-0.94 (m, 6H)。
54
Figure 02_image281
 [M-H] -=555.2   
55
Figure 02_image283
 [M-H] -= 573.2   
56
Figure 02_image285
 [M-H] -=469.3   
57
Figure 02_image287
 [M-H] -=492.2   
58
Figure 02_image289
 [M-H] -=540.25   
59
Figure 02_image291
 [M-H]- =538.23   
60
Figure 02_image293
 [M+H] +=552.25   
61
Figure 02_image295
 [M+H] +=553.20   
62
Figure 02_image297
 [M+H] +=570.30   
63
Figure 02_image299
 [M+H] +=516.25   
64
Figure 02_image301
 [M+Na] +=610.20   
65
Figure 02_image303
 [M+H] +=570.20   
66
Figure 02_image305
 [M+H] +=571.30   
67
Figure 02_image307
 [M+H] +=534.20   
68
Figure 02_image309
 [M-H] -= 623.19.   
69
Figure 02_image311
 [M+H] +=452.20 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d4) δ 0.55 - 0.68 (m, 2H), 0.72 - 0.83 (m, 2H), 0.98 (s, 7H), 1.66 - 1.80 (m, 1H), 1.94 (dd, J = 4.8, 14.5 Hz, 1H), 2.60 - 2.78 (m, 3H), 3.94 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.68 - 4.75 (m, 1H), 5.16 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.93 - 7.05 (m, 3H), 7.27 (ddd, J = 2.4, 6.6, 7.8 Hz, 1H)。
70
Figure 02_image313
 [M+H] +=524.30 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d4) δ 1.02 (s, 9H), 1.82 (dd, J = 7.9, 14.6 Hz, 1H), 1.96 (dd, J = 4.7, 14.5 Hz, 1H), 2.69 - 2.77 (m, 2H), 4.01 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 4.8, 7.9 Hz, 1H), 5.19 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 - 7.08 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 2.4, 8.1 Hz, 2H), 7.27 (td, J = 1.4, 7.7 Hz, 1H), 7.39 (tt, J = 6.1, 8.5 Hz, 1H)。
71
Figure 02_image315
 [M+H] +=564.56 1H NMR (400 MHz, 丙酮- d5) δ 9.71 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (td, J = 8.9, 6.6 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.03 - 6.93 (m, 4H), 6.86 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 5.13 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.74 - 4.59 (m, 1H), 4.22 (dd, J = 10.3, 1.0 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.82 - 2.58 (m, 3H), 1.92 (dd, J = 14.6, 4.4 Hz, 1H), 1.76 (dd, J = 14.5, 8.3 Hz, 1H), 1.34 - 1.28 (m, 2H), 1.28 - 1.23 (m, 1H), 1.23 - 1.19 (m, 2H)。
72
Figure 02_image317
 [M+H] +=564.56 1H NMR (400 MHz, 丙酮- d6) δ 9.71 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (td, J = 8.9, 6.6 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.03 - 6.93 (m, 4H), 6.86 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 5.13 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.74 - 4.59 (m, 1H), 4.22 (dd, J = 10.3, 1.0 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.82 - 2.58 (m, 3H), 1.92 (dd, J = 14.6, 4.4 Hz, 1H), 1.76 (dd, J = 14.5, 8.3 Hz, 1H), 1.34 - 1.28 (m, 2H), 1.28 - 1.23 (m, 1H), 1.23 - 1.19 (m, 2H)。
73
Figure 02_image319
 [M-H] -=552.21   
74
Figure 02_image321
 [M-H] -=546.20   
75
Figure 02_image323
 [M-H] -=558.17   
76
Figure 02_image325
 [M-H] -=548.20   
77
Figure 02_image327
 [M-H] -=556.16   
78
Figure 02_image329
 [M-H] -=498.21   
79
Figure 02_image331
 [M-H] -=558.18   
84
Figure 02_image333
 [M+H] += 516.5   
85
Figure 02_image335
 [M+H] += 556.3   
86
Figure 02_image337
 [M+H] += 524.3   
87
Figure 02_image339
 [M+H] += 466.3   
88
Figure 02_image341
 [M+H] += 468.5   
89
Figure 02_image343
 [M+Na] += 528.3   
90
Figure 02_image345
 [M+H] += 506.2   
92
Figure 02_image347
 [M+H] += 542.3   
93
Figure 02_image349
 [M+H] += 506.3   
94
Figure 02_image351
 [M+H] += 524.2   
96
Figure 02_image353
 [M+H] += 538.3   
97
Figure 02_image355
 [M+H] += 494.2   
98
Figure 02_image357
 [M+H] += 480.3   
106
Figure 02_image359
 [M+H] += 531.5   
107
Figure 02_image361
 [M+H] += 596.4   
108
Figure 02_image363
 [M+H] += 596.4   
109
Figure 02_image365
 [M+H] += 466.3   
110
Figure 02_image367
 [M+H] += 480.3   
111
Figure 02_image369
 [M+H] += 516.3   
112
Figure 02_image371
 [M+H] += 548.3   
113
Figure 02_image373
 [M+H] += 539.3   
114
Figure 02_image375
 [M+H] += 539.3   
115
Figure 02_image377
 [M+H] += 492.4   
116
Figure 02_image379
 [M+H] += 544.4   
117
Figure 02_image381
 [M+H] += 556.3, 558.3   
118
Figure 02_image383
 [M+H] += 528.5   
119
Figure 02_image385
 [M+H] += 542.5   
120
Figure 02_image387
 [M+H] += 502.4   
121
Figure 02_image389
 [M+H] += 507.3   
122
Figure 02_image391
 [M+H] += 525.3   
123
Figure 02_image393
 [M+H] += 527.3   
124
Figure 02_image395
 [M-H] -= 525.2   
125
Figure 02_image397
 [M+H] += 557.40   
126
Figure 02_image399
 [M+H] += 503.4   
127
Figure 02_image401
 [M+H] += 503.3   
128
Figure 02_image403
 [M+H] += 557.3   
129
Figure 02_image405
 [M-H] -= 544.2   
130
Figure 02_image407
 [M+H] += 520.4   
131
Figure 02_image409
 [M+H] += 530.3   
132
Figure 02_image411
 [M+H] += 570.3   
133
Figure 02_image413
 [M+H] += 546.5   
134
Figure 02_image415
 [M+H] += 520.4   
135
Figure 02_image417
 [M+H] += 522.4   
136
Figure 02_image419
 [M+H] += 492.3   
137
Figure 02_image421
 [M+H] += 624.4   
138
Figure 02_image423
 [M+H] += 624.5   
139
Figure 02_image425
 [M+H] += 546.4   
140
Figure 02_image427
 [M+H] += 466.4   
141
Figure 02_image429
 [M+H] += 492.5   
142
Figure 02_image431
 [M+H] += 496.4   
143
Figure 02_image433
 [M+H] += 534.3   
144
Figure 02_image435
 [M+H] += 532.3   
145
Figure 02_image437
 [M+H] += 581.2   
146
Figure 02_image439
 [M+H] += 540.3   
147
Figure 02_image441
 [M-H] -= 534.3   
148
Figure 02_image443
 [M+H] += 564.2   
149
Figure 02_image445
 [M+H] += 590.3, 592.3   
150
Figure 02_image447
 [M+H] += 542.3   
151
Figure 02_image449
 [M+H] += 570.3, 572.3   
152
Figure 02_image451
 [M+H] += 517.3   
153
Figure 02_image453
 [M+H] += 557.4   
154
Figure 02_image455
 [M+H] += 557.4   
155
Figure 02_image457
 [M+H] += 557.4   
156
Figure 02_image459
 [M+H] += 557.3   
157
Figure 02_image461
 [M+H] += 557.3   
158
Figure 02_image463
 [M+H] += 557.4   
159
Figure 02_image465
 [M+H] += 502.3   
160
Figure 02_image467
 [M+H] += 516.2   
161
Figure 02_image469
 [M+H] += 516.3   
162
Figure 02_image471
 [M-H] -= 555.3   
163
Figure 02_image473
 [M+H] += 503.3   
164
Figure 02_image475
 [M+H] += 480.4   
165
Figure 02_image477
 [M+H] += 520.5   
166
Figure 02_image479
 [M+H] += 624.4   
167
Figure 02_image481
 [M+H] += 541.25   
168
Figure 02_image483
 [M+H] += 541.20   
169
Figure 02_image485
 [M+H] += 541.20   
170
Figure 02_image487
 [M+H] += 541.20   
171
Figure 02_image489
 [M+H] += 541.25   
172
Figure 02_image491
 [M+H] += 541.25   
173
Figure 02_image493
 [M+H] += 541.35   
174
Figure 02_image495
 [M+H] += 541.25   
175
Figure 02_image497
 [M-H] -= 539.15   
176
Figure 02_image499
 [M+H] += 541.25   
177
Figure 02_image501
 [M+H] += 557.30   
179
Figure 02_image503
 [M+H] +=495.10   
180
Figure 02_image505
 [M+H] +=453.25   
181
Figure 02_image507
 [M+H] +=512.30   
182
Figure 02_image509
 [M+H] +=491.25   
183
Figure 02_image511
 [M+H] +=479.30   
184
Figure 02_image513
 [M-H] -= 454.26   
186
Figure 02_image515
 [M-H] -= 489.20   
187
Figure 02_image517
 [M-H] -= 435.20   
188
Figure 02_image519
 [M-H] -= 467.15   
189
Figure 02_image521
 [M+H] += 503.25   
190
Figure 02_image523
 [M-H] -=537.21   
191
Figure 02_image525
 [M-H] -=563.23   
192
Figure 02_image527
 [M-H] -=533.24   
193
Figure 02_image529
 [M-H] -=623.19   
194
Figure 02_image531
 [M-H] -=572.13   
195
Figure 02_image533
 [M-H] -=554.20   
196
Figure 02_image535
 [M-H] -=572.19   
197
Figure 02_image537
 [M-H] -=588.15   
198
Figure 02_image539
 [M-H] -=620.17   
199
Figure 02_image541
 [M-H] -=606.16   
200
Figure 02_image543
 [M-H] -=556.17   
201
Figure 02_image545
 [M-H] -=500.23   
202
Figure 02_image547
 [M-H] -=500.23   
203
Figure 02_image549
 [M-H] -=534.21   
204
Figure 02_image551
 [M-H] -=573.13   
205
Figure 02_image553
 [M-H] -= 606.10   
206
Figure 02_image555
 [M-H] -=607.30   
207
Figure 02_image557
 [M-H] -=623.30   
208
Figure 02_image559
 [M-H] -=606.30   
209
Figure 02_image561
 [M+H] +=592.30   
210
Figure 02_image563
 [M+H] +=624.1, 626.1   
以下實例採用如上文所述之類似程序來，
條目 結構 條目 結構
215
Figure 02_image565
 216
Figure 02_image567
217
Figure 02_image569
 218
Figure 02_image571
實例211
Figure 02_image573
Figure 02_image575
步驟211-1：
將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈灰白色固體之粗產物。將粗製物溶解於DCM (10 mL)中並透過80 g矽膠墊(MTBE)過濾，得到呈白色固體之所要產物(dr 10/1)。將產物用MTBE/己烷(2:1) (30 mL)處理。將混合物在10 min內超音處理以形成乳狀懸浮液，將其過濾並用MTBE/己烷(2:1)洗滌,，得到呈白色固體之所要產物(4.23 g, 10.0 mmol, dr ＞100/1)。ESI MS m/z = 422.74, 424.64 [M-H] -。 步驟211-2：
在N 2下將來自步驟211-1之化合物(4.2 g, 9.9 mmol)於n- PrOH (35 mL)中之澄清無色溶液用三乙胺(1.7 mL, 11.9 mmol)、乙烯基三氟硼酸鉀(1.6 g, 11.9 mmol)及PdCl 2(dppf) (290 mg, 0.4 mmol)處理。將混合物脫氣並用N 2回填(*3)。將所得橙色懸浮液用N 2鼓泡10 min。將反應物升溫至100℃並攪拌20 h。該反應物變成深紅色/棕色混合物。TLC (CH/EtOAc 2:1)未顯示SM。將反應物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋並用NaHCO3水溶液淬滅。將水層用乙酸乙酯萃取(*2)。將經合併之有機層用水及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。將粗製物再溶解於乙酸乙酯(20 mL)中並用SiliaMetS DMT (8 g)作為金屬清除劑來處理。將混合物在室溫下攪拌16小時，接著過濾，用MTBE/CH (2:1) (200 mL)沖洗且在真空中濃縮。將淡棕色粗製物再溶解於乙酸乙酯(20 mL)中，用活性碳處理並升溫至60℃達1 h。在冷卻後過濾出混合物，以得到淡黃色溶液，將其在真空中進一步濃縮，得到呈灰白色泡沫之所要產物(3.3 g, 8.7 mmol, 90%產率)。ESI MS m/z = 370.79 [M-H] -。 步驟211-3：
在密封壓力容器中將來自步驟211-2之化合物(3.3 g, 8.9 mmol)於MeOH中之7 N氨(80 ml, 560 mmol)中之澄清淡黃色溶液在50℃下攪拌過週末(3 d)。LCMS未顯示SM。使混合物冷卻且在真空中濃縮，得到黃色凝膠樣固體。將固體再溶解於30 mL MeOH/二噁烷(1:10)中，在真空中共蒸發，得到淡黃色固體。將粗製物在高真空下乾燥1 h，然後搗碎成小碎片並在高真空下乾燥隔夜，得到淡黃色粉末。將粉末用10 mL DCM/MTBE (1:2)洗滌，超音處理並過濾，得到呈灰白色固體之所要產物(3.05 g, 8.5 mmol, 96%產率)。ESI MS m/z = 355.79 [M-H] -。 步驟211-4：
在rt下向來自步驟211-3之化合物(1.15 g, 3.22 mmol)於DMF (2 ml)中之澄清溶液中添加於1,4-二噁烷中之4 M HCl (8 ml, 32 mmol)。將所得澄清黃色溶液在rt下攪拌約2 h。藉由旋轉蒸發儀濃縮混合物。在攪拌下將殘餘澄清DMF溶液倒入到DCM (150 ml)中，得到白色漿液。將混合物超音處理，形成混濁懸浮液。藉由過濾收集固體，用DCM洗滌，且然後用MTBE洗滌。在真空下乾燥固體，得到呈灰白色粉末之所要產物(862 mg, 2.93 mmol, 91%)。將1 g上述產物與DMF (2 ml)混合並用加熱搶加熱，得到幾乎澄清的溶液。在加熱時開始出現固體。使混合物冷卻至rt。藉由過濾收集固體，用DMF (0.2 ml)、DCM及MTBE洗滌。在真空下乾燥固體，得到呈白色固體之所要產物(771 mg)。ESI MS m/z = 257.77 [M-H] -。 步驟211-5：
在0℃下向來自步驟211-4之化合物(0.410 g, 1.396 mmol)於DCM (5 ml)及DMF (1.000 ml)中之懸浮液中添加N-(三級丁氧基羰基)-N-甲基-L-白胺酸(0.479 g, 1.954 mmol)。添加4-甲基嗎啉(0.460 ml, 4.19 mmol)，隨後添加HATU (0.743 g, 1.954 mmol)。將所得溶液在rt下攪拌隔夜。LC-MS在DP後觀測，但並無乾淨反應物。將混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO 3溶液(*1)、鹽水(*2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於DCM中並藉由管柱層析法(20 g裝載柱，40 g二氧化矽管柱，0-100%於CH中之丙酮)純化，得到呈灰白色固體之所要產物(0.120 g, 0.248 mmol, 18%產率)。ESI MS m/z = 485.3 [M+H] +。 步驟211-6：
在0℃下向來自步驟211-5之化合物(0.370 g, 0.764 mmol)於DCM (5 ml)中之澄清溶液中添加2,6-二甲吡啶(0.276 ml, 2.367 mmol)，隨後逐滴添加TMS-OTf (0.414 ml, 2.291 mmol)。5 min後，使所得澄清淡橙色溶液升溫至rt並在rt下攪拌3 h。TLC (僅EA)及LC-MS顯示留下一些SM，觀測到DP及DP-TMS。添加DCM (6 ml)。將溶液冷卻至0℃。逐滴添加於1,4-二噁烷中之HCl (0.783 ml, 3.13 mmol)。將所得懸浮液過濾並用DCM洗滌(*2)。在真空下乾燥固體，得到呈黃色固體之所要產物(0.260 g, 0.618 mmol, 81%產率)。 步驟211-7：
在0℃下向來自步驟211-6之化合物(0.260 g, 0.618 mmol)於DCM (5 ml)及2- (丁-3-烯-1-基胺基)-2-側氧基乙酸於DMF (1.000 ml)中之懸浮液中添加(0.106 g, 0.741 mmol)。添加4-甲基嗎啉(0.340 ml, 3.09 mmol)，隨後添加HATU (0.329 g, 0.865 mmol)。使所得溶液升溫至rt並在rt下攪拌隔夜。LC-MS顯示DP。將混合物用EtOAc及水稀釋。將有機層用飽和NaHCO 3溶液(*1)、鹽水(*1)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。
將殘餘物溶解於DCM中並藉由管柱層析法(10 g裝載柱，24 g二氧化矽管柱，0-100%於CH中之丙酮)純化，得到呈灰白色固體之所要產物(0.104 g, 0.204 mmol, 33%產率)。ESI MS m /z = 510.30 [M+H]+。 步驟211-8：
將來自步驟211-7之化合物(0.104 g, 0.204 mmol)於甲苯(204 ml)中之溶液在0℃下除氣。添加Zhan 1B催化劑(0.030 g, 0.041 mmol)。將混合物用N2吹掃並然後在80℃下加熱隔夜。LC-MS顯示SM及DP、約50%轉化。將混合物冷卻並濃縮。在rt下將殘餘物溶解於DCM (20 ml)中。添加2-巰基菸酸(0.127 g, 0.816 mmol)及EtaN (0.114 ml, 0.816 mmol)。將混合物在40℃下攪拌30 min，之後用EtOAc稀釋，將混合物用飽和NaHCO3溶液(*2)、鹽水(*1)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於DCM中並藉由閃式層析(Combiflash) (5 g裝載柱，12 g二氧化矽管柱，0~100%於CH中之丙酮)純化，得到呈灰色泡沫之所要產物(23.0 mg, 0.048 mmol, 23%產率)。ESI MS m /z = 482.26 [M+H]+。 步驟211-9：
在rt下向來自步驟211-8之化合物(0.013 g, 0.027 mmol)於MeOH (1.3 ml)中之溶液中添加Pd-C (2.87 mg, 2.70 μmol)。將混合物用H 2吹掃且然後在rt下在氫氣球下攪拌約1 h。LC-MS顯示所要產物且未顯示起始材料。將混合物用DCM (2 ml)稀釋並透過短矽藻土墊過濾，用DCM/MeOH (4/1)洗滌。將濾液濃縮。在真空下乾燥殘餘物，得到呈黃色固體之所要產物(12.0 mg, 0.025 mmol, 92%產率)。ESI MS m /z = 484.34 [M+H]+。 步驟211-10：
來自步驟211-09之化合物(0.012 g, 0.025 mmol)在rt下不溶於DCM (1.5 ml)中。添加Et 3N (0.035 ml, 0.248 mmol)，以得到澄清溶液。將該溶液冷卻至0℃。在0℃下逐滴添加TFAA (0.014 ml, 0.099 mmol)於DCM (0.1 ml)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌0.5 h並然後在rt下攪拌0.5 h。TLC顯示未留下SM。添加飽和NaHCO3溶液以淬滅反應物。將混合物用EtOAc及水稀釋。將有機層用鹽水(*1)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將粗產物溶解於DCM中並藉由閃式層析(2 g裝載柱，0~100%於環己烷中之EtOAc)，得到呈白色泡沫之實例211 (8.0 mg, 0.017 mmol, 69%產率)。ESI MS m /z = 466.28 [M+H]+。
實例212-214根據與實例211之彼等方法類似之方法製備。 實例212
Figure 02_image577
ESI MS m/ z= 556.29 [M+H] +。 實例213
Figure 02_image579
ESI MS m/ z= 480.50 [M+H] +。 實例214
Figure 02_image581
ESI MS m /z =464.48 [M+H] +。 生物活性
SARS-CoV-2 3C- 樣 (3CL) 蛋白酶螢光檢定 (FRET) ：表現重組SARS-CoV-2 3CL-酶並純化。合成TAMRA-SITSAVLQSGFRKMK- Dabcyl-OH肽3CLpro受質。使用黑色、低體積、圓底384孔微板。在典型檢定中，將0.85 μL測試化合物溶解於DMSO中，然後在RT下與於10 μL檢定緩衝液(50 mM HEPES [pH 7.5]、1 mM DTT、0.01% BSA、0.01% Triton-X 100)中之SARS-CoV-2 3CL-蛋白酶(10 nM)一起孵育30 min。其次，添加10 μL於檢定緩衝液中之3CL-蛋白酶受質(40 μM)並在Envision多模式板讀取器中連續監測檢定達1 h，該板讀取器在螢光動力學模式中運行，在RT下在540 nm下激發且580 nm下發射。在各板中慣例不包括化合物(僅DMSO)及酶。所有實驗均重複運行。
資料分析：量測SARS-CoV-2 3CL-蛋白酶之酶活性作為線性相之初始速度(RFU/s)並將其標準化為對照樣品DMSO (100%活性)及無酶(0%活性)以確定在各種濃度之測試化合物(0 - 10 μM)下之殘餘活性百分比。在GraphPad Prism 7中將資料擬合至標準化活性(可變斜率)對比濃度擬合，以確定IC50。所有實驗均重複運行，且IC50範圍報告如下：A ＜ 0.1 pM； B 0.1-1 pM； C ＞ 1 pM。 表1. 活性匯總
化合物 FRET IC50 化合物 FRET IC50 化合物 FRET IC50 化合物 FRET IC50 化合物 FRET IC50
1 A 2 A 3 A 4 A 5 B
6 B 7 A 8 A 9 A 10 A
11 A 12 A 13 A 14 A 15 A
16 A 17 A 18 A 19 A 20 A
21 A 22 A 23 A 24 A 25 A
26 A 27 B 28 A 29 B 30 A
31 A 32 A 33 A 34 A 35 A
36 C 37 A 38 A 39 A 40 A
41 A 42 A 43 A 44 A 45 A
46 A 47 A 48 A 49 A 50 A
51 A 52 B 53 C 54 A 55 A
56 A 57 A 58 A 59 A 60 B
61 C 62 B 63 B 64 B 65 B
66 C 67 B 68 A 69 A 70 A
71 A 72 A 73 A 74 A 75 A
76 A 77 A 78 A 79 A      
                  84 A 85 A
86 A 87    88 A 89 A 90 A
      92 A 93 A 94 A 95 A
96 A 97 A 98 A            
106 A 107 A 108 A 109 C 110 C
111 C 112 B 113 A 114 A 115 A
116 A 117 A 118 A 119 A 120 A
121 A 122 A 123 A 124 A 125 A
126 A 127 A 128 A 129 A 130 A
131 A 132 A 133 A 134 A 135 A
136 A 137 B 138 A 139 A 140 A
141 A 142 A 143 A 144 A 145 B
146 A 147 A 148 A 149 A 150 A
151 A 152 A 153 A 154 A 155 A
156 A 157 A 158 A 159 A 160 A
161 A 162 A 163 A 164 A 165 A
166 A 167 A 168 A 169 A 170 A
171 A 172 A 173 A 174 A 175 A
176 A 177 A 178 B 179 B 180 C
181 B 182 B 183 A 184 A      
186 A 187 A 188 B 189 C 190 A
191 A 192 A 193 A 194 A 195 A
196 A 197 A 198 A 199 A 200 A
201 A 202 A 203 A 204 A 205 A
206 A 207 A 208 A 209 A 210 A
211 B 212 B 213 B 214 B      
229E 檢定方案
病毒儲備液製備：將MRC-5細胞(雙倍體培養株由纖維母細胞組成，主要自14週齡流產白人男性胎兒發育)用於培養229E人類冠狀病毒(hCoV)。向燒瓶中接種hCoV- 229E且一旦細胞病變效應(CPE)大於70%，即收集病毒儲備液。使用液氮將生長培養基(EMEM、1% Penn/Strep、1%非必需胺基酸、10%熱滅活FBS)加5%甘油之病毒儲備液速凍並儲存於-80℃下。如本文別處所述，藉由TCID50 (50%中值組織培養感染劑量)檢定量化病毒儲備液效價。
229E 活病毒檢定：將384孔黑色經細胞培養物處理之塑料透明底板用於此檢定。使用ECHO液體分配器，將懸浮於DMSO中之對照及測試化合物之3倍連續稀釋液添加到板孔中，以每孔125nL總體積重複進行。使用生長培養基將低於第17代之MRC-5細胞以每孔1,500個細胞以12.5μL體積接種到384孔板之240個內孔中。然後將病毒儲備液添加到孔中，感染複數(MOI)為0.05，每孔12.5μL體積，使各孔之總體積為約25 μL。各板之20孔對照行具有細胞加DMSO及病毒但無化合物(陽性對照，max CPE，最小ATPlite訊號)，且一行具有細胞加DMSO但無化合物或病毒(隱性對照，最小CPE，最大ATPlite訊號)，且一行不具有細胞或病毒或化合物(背景板/試劑對照)。向具有細胞但不具有病毒之對照孔給予含有與接受病毒儲備液之彼等孔相等的量的甘油的額外12.5μL生長培養基，以便在培養基及體積條件方面保持一致。向外2行/列孔中填充30μL moat培養基(DMEM、1% Penn/Strep)，以充當測試孔周圍之熱及蒸發屏障。在添加所有組分後，手動輕拍板側，促進細胞均勻分佈於孔中。在確認細胞分佈後，將板在340℃下在CO2濕度控制孵育器中孵育6天。在6天孵育時段後，使用ATPlite (每孔添加12.5μL)讀取板，量化存在於各孔中之ATP (細胞健康之量度)之量。使用Envision光亮度計讀取檢定板。使用此等資料計算每孔相對於陰性對照孔之細胞健康百分比且使用ExcelFit軟體及4參數邏輯曲線擬合分析計算各化合物之EC50。
所有實驗均重複運行，且EC50範圍報告如下：A ＜ 0.1 μM；B 0.1-1 μM；C ＞ 1 μM。 表2. 活性匯總
化合物 229E EC50 化合物 229E EC50
1 A 2 A
3 A 4 A
5 A 6 A
7 A 8 A
9 A 10 A
11 A 12 A
13 A 14 A
15 A 16 A
17 A 18 A
19 A 20 A
21 A 22 A
23 A 24 A
25 A 26 A
27 A 28 A
29 A 30 A
31 A 32 A
33 A 34 A
35 A 36 B
37 A 38 A
39 A 40 A
41 A 42 A
43 A 44 A
45 A 46 A
47 A 48 A
49 A 50 A
51 A 52 A
53 B 68 A
69 A 70 A
71 A 72 A
74 A 75 A
76 A 77 A
84 A 85 A
87 A 88 A
89 A 90 A
91 A 92 A
93 A 94 A
95 A 96 A
97 A 98 A
99 B 100 B
101 B 102 B
103 B 104 A
105 A 115 A
116 A 117 A
118 A 119 A
120 A 138 A
159 A 160 A
161 A 179 B
180 B 181 B
182 B 183 B
      190 A
191 A 192 A
193 A      
211 B 212 B
213 B 214 B
雖然已經參考其較佳實施例具體示出和描述了本發明，但是熟習此項技術者將會理解，在不脫離所附申請專利範圍所包含的本發明的範圍的情況下，可以在其中進行形式和細節上的各種改變。
無
國內寄存資訊(請依寄存機構、日期、號碼順序註記) 無 國外寄存資訊(請依寄存國家、機構、日期、號碼順序註記) 無

Claims (15)

  1. 一種化合物，由式(I)：:
    Figure 03_image583
    或其醫藥學上可接受之鹽表示，其中： A選自： 1) -R 11； 2) -NR 13R 14；及 3) -OR 12； -L 1-L 2-係
    Figure 03_image585
    ； B係一視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； 另選地，A係-L-、-R 11-L-、-N(R 13-L-)R 14或-OR 12-L-，其中-L-係長度為4至20個原子且亦連接至B之一飽和或不飽和連接子； X選自： 1) -CN； 2) -C(O)R 15； 3) -CH(OH)SO 3R 16； 4) -C(O)NR 13R 14； 5) -C(O)C(O)NR 13R 14； 6) -CH=CH-C(O)OR 12， 7) -CH=CH-C(O)NR 13R 14， 8) -CH=CH-S(O) 2NR 13R 14， 9) -B(OR 13) 2； 10)-C ≡ CR 13； 11)-C ≡ C-C(O)OR 12； 12) -C ≡ C-C(O)NR 13R 14； 13) -C ≡ C-S(O)2NR 13R 14； 14)-(CR 13R 14) q-CN；及 15) -(CR 13R 14) q-(C=O)-R 15； q係1、2、3、4、或5； R 1、R 2及R 3各自獨立地選自： 1) 氫； 2) 視情況經取代之-C 1-C 8烷基； 3) 視情況經取代之-C 2-C 8烯基； 4) 視情況經取代之-C 2-C 8炔基； 5) 視情況經取代之-C 3-C 8環烷基； 6) 視情況經取代之3員至8員雜環烷基； 7) 視情況經取代之芳基； 8) 視情況經取代之芳烷基； 9) 視情況經取代之雜芳基；及 10) 視情況經取代之雜芳烷基； 另選地，R 1及R 2連同它們所連接之碳原子一起形成一視情況經取代之3員至8員碳環或一視情況經取代之3員至8員雜環； 另選地，R 1及R 3連同它們所連接之碳原子一起形成一視情況經取代之3員至8員碳環或一視情況經取代之3員至8員雜環； R 4係氫、鹵素、視情況經取代之-C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 2-C 4-烯基、或視情況經取代之-C 3-C 6環烷基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳烷基、-CN、-OH、或前驅藥部分； R 11及R 12各自獨立地選自： 1) 視情況經取代之-C 1-C 8烷基； 2) 視情況經取代之-C 2-C 8烯基； 3) 視情況經取代之-C 2-C 8炔基； 4) 視情況經取代之-C 3-C 12環烷基； 5) 視情況經取代之3員至12員雜環烷基； 6) 視情況經取代之芳基； 7) 視情況經取代之芳烷基； 8)視情況經取代之雜芳基；及 9)視情況經取代之雜芳烷基； R 13及R 14各自獨立地選自： 1) 氫； 2) 視情況經取代之-C 1-C 8烷基； 3) 視情況經取代之-C 2-C 8烯基； 4) 視情況經取代之-C 2-C 8炔基； 5) 視情況經取代之-C 3-C 12環烷基； 6) 視情況經取代之3員至12員雜環烷基； 7) 視情況經取代之芳基； 8) 視情況經取代之芳烷基； 9) 視情況經取代之雜芳基；及 10) 視情況經取代之雜芳烷基； 另選地，R 13及R 14連同它們所連接之氮原子一起形成一視情況經取代之3員至8員雜環； R 15係氫、羥基、視情況經取代之-C 1-C 8烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳烷基、或視情況經取代之雜芳烷基；且 R 16係氫或Na +。
  2. 如請求項1所述之化合物，其中-L 1-L 2-係
    Figure 03_image587
    且X係-CN。
  3. 如請求項1所述之化合物，由式( X-1)至( X-3)之一或其醫藥學上可接受之鹽表示：
    Figure 03_image589
    其中A、R 1、及R 3如請求項1中所定義。
  4. 如請求項1所述之化合物，由式( XVI)或其醫藥學上可接受之鹽表示：
    Figure 03_image591
    其中 R 1a選自
    Figure 03_image593
    R 3a係H、CH 3、CD 3或CH 2CF 2H；且 A係如請求項1中所定義。
  5. 如請求項1所述之化合物，由式( XVII)或其醫藥學上可接受之鹽表示：
    Figure 03_image595
    (XVII) 其中 R 1a選自
    Figure 03_image597
    R 3a係-H、-CH 3、-CD 3、-CH 2CF 3、或-CH 2CHF 2； V係CR 15aR 16a、O、SO 2、NC(O)OR 11a、NC(O)NHR 11a、或NC(O)NR 11aR 14a； m係1、2、或3； R 11a及R 14a獨立地選自： 1) 視情況經取代之-C 1-C 4烷基； 2) 視情況經取代之-C 3-C 6環烷基； 3) 視情況經取代之芳基；及 4) 視情況經取代之雜芳基； 另選地，R 11a及R 14a連同它們所連接之原子一起形成一視情況經取代之3員至8員雜環；且 各R 15a及R 16a獨立地選自： 1) 氫； 2) 鹵素； 3) -OR 11a； 4) -OC(O)NR 11aR 14a； 5) -NR 11aC(O)OR 14a； 6) -NR 11aC(O)NR 11aR 14a； 7) 視情況經取代之—C 1-C 4烷基； 8) 視情況經取代之—C 3-C 6環烷基； 9) 視情況經取代之芳基；及 10) 視情況經取代之雜芳基。
  6. 如請求項1所述之化合物，選自下文所列出之化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 化合物 結構 化合物 結構 1
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  7. 一種醫藥組合物，包含如請求項1至6中任一項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
  8. 一種治療或預防易患或罹患病毒感染之個體的該病毒感染的方法，該病毒感染包括基於RNA之病毒、冠狀病毒、鼻病毒或諾羅病毒之病毒感染，該方法包含向該個體投與有效量之如請求項1至6中任一項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
  9. 一種治療或預防有需要之個體之冠狀病毒感染的方法，包含向該個體投與治療有效量之如請求項1至6中任一項所述之化合物或化合物之組合或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
  10. 如請求項9所述之方法，其中該冠狀病毒係229E、NL63、OC43、HKU1、SARS-CoV或MERS冠狀病毒。
  11. 一種治療或預防易患或罹患病毒感染之個體之該病毒感染的方法，包含向該個體投與有效量之如請求項1至6中任一項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
  12. 一種抑制有需要之個體之病毒3C蛋白酶或病毒3CL蛋白酶的方法，包含向該個體投與治療有效量之如請求項1至6中任一項所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
  13. 一種治療有需要之個體之呼吸障礙的方法，該呼吸障礙包括急性氣喘、繼發於環境暴露之肺病、急性肺感染、慢性肺感染，該方法包含向該個體投與如請求項1至6中任一項所述之化合物的步驟。
  14. 如請求項13所述之方法，其中該化合物或醫藥組合物係經口、皮下、靜脈內或藉由吸入投與。
  15. 如請求項8至14中任一項所述之方法，其中該個體係人類。
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