CN113710276B - 苯二氮䓬衍生物作为rsv抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了式(I)的化合物,或其药学上可接受的盐、酯或前药:其抑制呼吸道合胞病毒(RSV)。本发明进一步涉及用于向患有RSV感染的受试者给药的包括上述化合物的药物组合物。本发明还涉及通过给药包括本发明的化合物的药物组合物来治疗受试者中的RSV感染的方法。
Description
相关申请
本申请要求于2019年3月18日提交的美国临时申请号62/819,915以及于2019年3月20日提交的美国临时申请号62/821,094的权益。以上申请的全部教导通过援引并入本文。
技术领域
本发明总体上涉及可用作呼吸道合胞病毒(RSV)抑制剂的化合物和药物组合物。特别地,本发明涉及可以抑制RSV活性并用于治疗RSV感染的苯二氮衍生物。
背景技术
人呼吸道合胞病毒(HRSV)是反义、单链、RNA副黏病毒(KM.Empey,et al.,Rev.Anti-Infective Agents,2010,50(1May),1258-1267)。RSV是急性下呼吸道感染(ALRI)的主要原因并影响所有年龄的患者。成人的症状通常不严重并且通常类似于轻度感冒。然而,在婴儿和学步儿中,该病毒可能引起下呼吸道感染,包括细支气管炎或肺炎,其中他们中的许多需要住院治疗。几乎所有的儿童在3岁时被感染。已知感染RSV的高危人群更有可能发展为ALRI。早产儿和/或患有肺或心脏疾病的婴儿处于发展ALRI的最高风险中。附加的高危人群包括老年人、患有慢性心脏和/或肺疾病的成人、干细胞移植患者和免疫抑制患者。
目前,没有可用的疫苗来预防HRSV感染。帕利珠单抗是单克隆抗体,其预防性地用于预防高危婴儿,例如早产儿以及患有心脏和/或肺疾病的婴儿的HRSV感染。帕利珠单抗治疗的高成本限制了其用于一般目的。利巴韦林也已用于治疗HRSV感染,但其有效性有限。对于可以被所有人群类型和年龄普遍使用的新的且有效的HRSV治疗存在重大的医疗需求。
已经存在在以下出版物中已经公开的若干种RSV融合抑制剂:WO2010/103306、WO2012/068622、WO2013/096681、WO2014/060411、WO2013/186995、WO2013/186334、WO2013/186332、WO 2012 080451、WO 2012/080450、WO2012/080449、WO 2012/080447、WO2012/080446、WO 2015/110446、WO 2017/009316、J.Med.Chem.2015,58,1630-1643、Bioorg.Med.Chem.Lett.,2015,25,976-981以及Nat.Commun.,2017,8,167。用于治疗HRSV的其他N-蛋白抑制剂的实例已经公开于以下出版物中:WO 2004/026843、J.Med.Chem.2006,49,2311-2319以及J.Med.Chem.2007,50,1685-1692。用于HRSV的L-蛋白抑制剂的实例已经公开于以下出版物中:WO 2011/005842、WO 2005/042530、AntiviralRes.2005,65,125-131以及Bioorg.Med.Chem.Lett.2013,23,6789-6793。核苷/聚合酶抑制剂的实例已经公开于以下出版物中:WO 2011/005842、WO 2013/242525、WO 2014/031784、WO 2015/026792、WO 2016/0055791、WO 2016/138158以及J.Med.Chem.2015,58,1862-1878。
存在对于开发用于HRSV的有效治疗的需要。本发明已经鉴别了为氨基杂芳基取代的苯二氮并抑制HRSV的化合物。本发明包括制备这些化合物的方法以及使用这些化合物治疗疾病的方法。
发明内容
本发明提供了可以用于治疗或预防病毒(特别是HRSV)感染的由式(I)表示的化合物及其药学上可接受的盐、酯或前药:
其中:
A是任选取代的杂芳基;优选地A是具有至少一对相邻的碳原子的任选取代的杂芳基;更优选地A是任选取代的吡啶基或任选取代的噻唑基;
n是0、1、2、3或4,优选地n是0或1;
m是0、1、2、3或4,优选地m是0或1;
R1和R2各自独立地选自由以下组成的组:
1)卤素;
2)-CN;
3)任选取代的-C1-C8烷基;
4)任选取代的-C2-C8烯基;
5)任选取代的-C2-C8炔基;以及
6)任选取代的-C1-C8烷氧基;
R3选自由以下组成的组:
1)氢;
2)卤素;
3)-CN;
4)-NR6R7;
5)任选取代的-C1-C8烷基;
6)任选取代的-C1-C8烷氧基;
7)任选取代的-C2-C8烯基;
8)任选取代的-C2-C8炔基;
9)任选取代的-C3-C8环烷基;
10)任选取代的-C3-C8环烯基;
11)任选取代的3-至8-元杂环基;
12)任选取代的芳基;以及
13)任选取代的杂芳基;
其中R6和R7各自独立地选自由以下组成的组:
1)氢;
2)任选取代的-C1-C8烷基;
3)任选取代的-C3-C8环烷基;
4)任选取代的-C3-C8环烯基;
5)任选取代的3-至8-元杂环;
6)任选取代的芳基;以及
7)任选取代的杂芳基;
替代地,R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成杂环;以及
R4和R5各自独立地选自由以下组成的组:
1)氢;
2)卤素;
3)-CN;
4)任选取代的-C1-C8烷基;
5)任选取代的-C1-C8烷氧基;
6)任选取代的-C2-C8烯基;
7)任选取代的-C2-C8炔基;
8)任选取代的-C3-C8环烷基;
9)任选取代的-C3-C8环烯基;以及
10)任选取代的3-至8-元杂环。
上述每个优选的基团可以与一个、任何或所有其他优选的基团组合。
具体实施方式
在本发明的一种实施方式中,是如上所述的由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药。
本发明的化合物的苯二氮环体系的3位碳原子是手性的。因此,本发明的化合物可以具有式(Ia)或(Ib)中描绘的立体化学:
其中R1、R2、R3、R4、R5、A、n和m是先前所限定的。本发明的组合物可以包括本发明的化合物,该化合物作为式(Ia)和式(Ib)的外消旋混合物、式(Ia)或式(Ib)的纯对映异构体或一种对映异构体对另一种的过量。例如,组合物可以包括至少5、10、20、30、40、50、60、70、80或90%的对映异构体过量的化合物。在一种实施方式中,对映异构体过量是至少95%。在具有两个或更多个手性原子的本发明的化合物中,这样的化合物可以作为纯立体异构体或立体异构体的混合物,诸如外消旋混合物或非对映异构体的混合物存在于组合物中。在一种实施方式中,本发明的组合物包括外消旋混合物、单一立体异构体或具有至少5、10、20、30、40、50、60、70、80、90或95%的对映异构体过量的对映异构体。
在优选实施方式中,本发明的化合物由式(Ib)表示。本发明的组合物优选地包括基本上纯的式(Ib)的化合物,或式(Ib)的化合物和相应的式(Ia)的化合物的混合物,其中式(Ib)的化合物的对映异构体过量如上面讨论。
在式(I)的化合物的某些实施方式中,1,3,4-噁二唑环和嘧啶环连接至环A的相邻原子。优选地,1,3,4-噁二唑环和嘧啶环连接至环A的相邻环碳原子。
在某些实施方式中,本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐,其中R1是卤素或任选取代的甲基。在某些实施方式中,本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐,其中R1是F。
在某些实施方式中,本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐,其中R2是卤素或任选取代的甲基。在某些实施方式中,本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐,其中R2是F。
在某些实施方式中,本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐,其中R3是任选取代的-C1-C8烷基、任选取代的-C3-C8环烷基或任选取代的-C3-C8环烯基。在某些实施方式中,本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐,其中R3是任选取代的-C1-C8烷基或任选取代的-C3-C8环烷基。在某些实施方式中,本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐,其中R3是任选取代的甲基、任选取代的乙基或任选取代的环丙基。
在某些实施方式中,本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐,其中R4是氢、卤素、-CN或任选取代的甲基。在某些实施方式中,本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐,其中R4是H或卤素。在某些实施方式中,本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐,其中R4是H。
在某些实施方式中,本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐,其中R5是氢、卤素、-CN或任选取代的甲基。在某些实施方式中,本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐,其中R5是H或卤素。在某些实施方式中,本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐,其中R5是H。
在某些实施方式中,本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐,其中R4是H,并且R5是H。
在某些实施方式中,本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐,其中n是0。
在某些实施方式中,本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐,其中m是0。
在某些实施方式中,本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐,其中n是0,并且m是0。
在某些实施方式中,本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐,其中n是0,m是0,R3是任选取代的甲基、任选取代的乙基或任选取代的环丙基,R4是H并且R5是H。
在某些实施方式中,本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐,其中n是1,m是0并且R1是F。
在某些实施方式中,本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐,其中n是1,m是0,R1是F,R3是任选取代的甲基、任选取代的乙基或任选取代的环丙基,R4是H并且R5是H。
在某些实施方式中,本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐,其中A是任选取代的吡啶基。在某些实施方式中,本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐,其中A是任选取代的噻唑基。
在某些实施方式中,本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐,其中A选自但不限于以下所列的基团,其中指定价之一是与1,3,4-噁二唑的碳原子的连接点,并且另一个是与嘧啶的碳原子的连接点;
其中R11、R12和R13各自独立地选自由以下组成的组:
1)氢;
2)卤素;
3)-NO2;
4)-NR6R7;
5)-CN;
6)任选取代的-C1-C8烷基;
7)任选取代的-C1-C8烷氧基;
8)任选取代的-C2-C8烯基;
9)任选取代的-C2-C8炔基;
10)任选取代的-C3-C8环烷基;
11)任选取代的-C3-C8环烯基;
12)任选取代的3-至8-元杂环;
13)任选取代的芳基;以及
14)任选取代的杂芳基;
R14选自由以下组成的组:
1)氢;
2)任选取代的-C1-C8烷基;
3)任选取代的-C2-C8烯基;
4)任选取代的-C2-C8炔基;
5)任选取代的-C3-C8环烷基;
6)任选取代的-C3-C8环烯基;
7)任选取代的3-至8-元杂环;
8)任选取代的芳基;以及
9)任选取代的杂芳基;
其中R6和R7如先前所限定;优选地R11、R12和R13各自独立地选自:氢、卤素、任选取代的-C1-C3烷基、任选取代的-C1-C3烷氧基或任选取代的-C3-C6环烷基。更优选地,R11、R12和R13各自独立地任选地是氢或取代的甲基。在一种实施方式中,A是吡啶基,R11和R13两者是氢并且R12是甲基或取代的甲基,诸如CF3。在另一种实施方式中,A是噻唑基,并且R11是氢、甲基或取代的甲基,诸如CF3。R14优选地是氢或C1-C4-烷基;更优选地氢或甲基。
在本发明的一种实施方式中,是由式(II-1)~(II-6)之一表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药:
其中R1、R2、R3、R4、R5、n、m、R11、R12和R13如先前所限定。
在本发明的另一种实施方式中,是由式(IIb-1)~(IIb-6)之一表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药:
其中R1、R2、R3、R4、R5、n、m、R11、R12和R13如先前所限定。
在本发明的另一种实施方式中,是由式(III-1)~(III-6)之一表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药:
其中R1、R3、R4、R5、n、R11、R12和R13如先前所限定。
在本发明的另一种实施方式中,是由式(IIIb-1)~(IIIb-6)之一表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药:
其中R1、R3、R4、R5、n、R11、R12和R13如先前所限定。
在本发明的另一种实施方式中,是由式(IV-1)~(IV-6)之一表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药:
其中R1、R3、R4、R5、R11、R12和R13如先前所限定。
在本发明的另一种实施方式中,是由式(IVb-1)~(IVb-6)之一表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药:
其中R1、R3、R4、R5、R11、R12和R13如先前所限定。
在本发明的一种实施方式中,是由式(V-1)~(V-6)之一表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药:
其中R1、R2、R3、R4、R5、n、m、R11、R12和R14如先前所限定。
在本发明的一种实施方式中,是由式(Vb-1)~(Vb-6)之一表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药:
其中R1、R2、R3、R4、R5、n、m、R11、R12和R14如先前所限定。
在本发明的一种实施方式中,是由式(VI-1)~(VI-6)之一表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药:
其中R1、R3、R11、R12和R13如先前所限定。
在本发明的一种实施方式中,是由式(VIb-1)~(VIb-6)之一表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药:
其中R1、R3、R11、R12和R13如先前所限定。
在本发明的另一种实施方式中,是由式(VII-1)~(VII-4)之一表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药:
,其中X是H或R1;R3、R11和R12如先前所限定。
在本发明的另一种实施方式中,是由式(VIIb-1)~(VIIb-4)之一表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药:
其中X、R3、R11和R12如先前所限定。
在特定实施方式中,本发明提供了式(VII-1)和式(VII-2)的化合物及其药学上可接受的盐、酯和前药,其中每种化合物的X、R3和R12在表1中描绘。
表1
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在特定实施方式中,本发明提供了式(VII-3)和式(VII-4)的化合物及其药学上可接受的盐、酯和前药,其中每种化合物的X、R3和R11在表2中描绘。
表2
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在本发明的另一种实施方式中,是由式(VIII-1)~(VIII-4)之一表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药:
其中X是H或R1;R11和R12如先前所限定。
在本发明的另一种实施方式中,是由式(VIIb-1)~(VIIb-4)之一表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药:
其中X、R11和R12如先前所限定。
应当理解,本文对本发明的描述应当被解释为与化学键合的定律和原理一致。在一些情况下,为了在任何给定的位置容纳取代基,可能需要去除氢原子。
旨在使分子中的特定位置处的任何取代基或变量(例如,R1、R2等)的限定与其在该分子中别处的限定无关。例如,在式(I)中,当n为2时,两个R1基团中的每一个可以相同或不同。
还应当理解,本发明的化合物可以包含一个或多个不对称碳原子,并且可以以外消旋、非对映异构体和光学活性形式存在。仍然应当理解,本发明的某些化合物可以以不同的互变异构形式存在。所有互变异构体都被认为在本发明的范围内。
在某些实施方式中,本发明提供了在受试者中用于预防或治疗RSV活性以及用于治疗RSV感染的方法。该方法包括给药治疗有效量的式(I)的化合物。
本发明还提供了式(I)的化合物用于制备用于预防或治疗RSV的药物的用途。
因此,在一种实施方式中,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与甾体抗炎化合物例如布地奈德或氟替卡松组合。在优选实施方式中,甾体以低剂量给药以最小化免疫抑制作用。在另一种实施方式中,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与非甾体抗炎化合物,例如白三烯拮抗剂(诸如Singulair(Merck)或Accolate(Astra Zeneca))、磷酸二酯酶4抑制剂(诸如罗氟司特(Altana))、TNFα抑制剂(诸如Enbrel(Amgen)、Remicade(Centocor)、Humira(Abbott)或CDP870(Celltech))或NSAIDS组合。在另外的实施方式中,式(I)的化合物与白介素8或白介素9抑制剂组合。因此,本发明还涉及一种产品,包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和抗炎化合物,用于同时、分开或顺序用于RSV治疗中。
本发明还涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与抗流感化合物的组合以及这样的组合在治疗伴随的RSV和流感感染中的用途。因此,本发明还涉及一种产品,包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和抗流感化合物,用于同时、分开或顺序用于治疗伴随的RSV和流感感染。本发明的化合物可以以多种剂型给药。因此,它们可以口服给药,例如作为片剂、糖锭剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散散剂或颗粒剂。本发明的化合物也可以肠胃外给药,无论是皮下、静脉内、肌内、胸骨内、经皮或通过输注技术。化合物也可以作为栓剂给药。
在实施方式中,本发明的化合物通过鼻内或支气管内给药来给药。本发明还提供了包含药物的吸入器或雾化器,该药物包括(a)如上限定的式(I)的苯二氮衍生物或其药学上可接受的盐和(b)药学上可接受的载体或稀释剂。
本发明还提供了药物组合物,该药物组合物包含这样的苯二氮衍生物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或稀释剂。
本发明的化合物通常被配制成与药学上可接受的载体或稀释剂一起给药。例如,固体口服形式可以包含与活性化合物一起的稀释剂,例如乳糖、右旋糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉;润滑剂,例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇;粘合剂;例如淀粉、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮;崩解剂,例如淀粉、海藻酸、海藻酸盐或羟基乙酸淀粉钠;泡腾混合物;染料;甜味剂;润湿剂,诸如卵磷脂、聚山梨醇酯、月桂基硫酸盐;以及一般而言,药物制剂中使用的无毒和无药理学活性的物质。这样的药物制剂可以以已知方式制造,例如,通过混合、制粒、压片、糖包衣或薄膜包衣工艺。
用于口服给药的液体分散体可以是糖浆、乳剂和混悬剂。糖浆可以包含作为载体的例如蔗糖或蔗糖与甘油和/或甘露醇和/或山梨糖醇。
混悬剂和乳剂可以包含作为载体的例如天然树胶、琼脂、海藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇。用于肌内注射的混悬剂或溶液可以包含与活性化合物一起的药学上可接受的载体,例如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二醇(例如丙二醇),以及如果需要,合适量的盐酸利多卡因。
用于注射或输注的溶液可以包含作为载体的例如无菌水,或者优选地它们可以呈无菌、水性、等张盐水溶液的形式。
本发明还涉及如上限定的新颖的化合物;或其药学上可接受的盐,其用于在治疗人体或动物体的方法中使用。本发明还涉及包括如上限定的新颖的化合物和药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。优选地,药物组合物包括如上限定的新颖的化合物的药学上可接受的盐。药学上可接受的盐如上所限定。本发明的新颖的化合物通常以上述限定的方式给药,并且这些化合物通常被配制用于以上述限定的方式给药。
优选地,药物组合物包括本发明的新颖的化合物的光学活性异构体。因此,例如,包含仅一个手性中心的本发明的优选的新颖的化合物包括基本上纯形式的R对映异构体、基本上纯形式的S对映异构体和包含过量R对映异构体或过量S对映异构体的对映异构体混合物。特别优选的是,药物包含本发明的化合物,其是基本上纯的光学异构体。为避免疑问,如果需要,本发明的新颖的化合物可以以溶剂化物的形式使用。
本发明的又另一方面是使用本文描绘的任何合成手段来制造本文描绘的任何化合物的方法。
定义
下面列出的是用于描述本发明的各种术语的定义。这些定义适用于如在整个说明书和权利要求中使用的术语,除非在具体情况下另有限制,无论是单独还是作为较大组的一部分。
如本文所用,术语“烷基”是指饱和的单价直链或支链的烃基团。优选的烷基基团包括C1-C6烷基和C1-C8烷基基团。C1-C6烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基基团;以及C1-C8烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、庚基和辛基基团。
如本文所用,术语“烯基”是指通过去除单个氢原子而具有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基团。优选的烯基基团包括C2-C6烯基和C2-C8烯基基团。烯基基团包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
如本文所用,术语“炔基”是指通过去除单个氢原子而具有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基团。优选的炔基基团包括C2-C6炔基和C2-C8炔基基团。代表性的炔基基团包括但不限于例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
应当理解,本文所述的任何烷基、烯基、炔基和环烷基部分也可以是脂族基团、脂环族基团或杂环基团。“脂族”基团是非芳族部分,其可以包含碳原子、氢原子、卤素原子、氧、氮或其他原子的任何组合,并且任选地包含一个或多个不饱和单元,例如,双键和/或三键。脂族基团可以是直链、支链或环状的,并且优选包含约1至约24个碳原子,更通常约1至约12个碳原子。除脂族烃基团外,脂族基团还包括例如聚烷氧基烷基,诸如例如聚亚烷基二醇、聚胺和聚亚胺。这样的脂族基团可以被进一步取代。
术语“碳环”是指包含零个杂原子环原子的饱和(例如,“环烷基”)、部分饱和(例如,“环烯基”或“环炔基”)或完全不饱和(例如,“芳基”)的环体系。“环原子”或“环成员”是结合在一起形成一个或多个环的原子。当碳环基团是在描绘的化学结构中连接两个其他元素的二价部分时,碳环基团可以通过任何两个可取代的环原子连接到两个其他元素上。C4-C6碳环具有4-6个环原子。
如本文所用,术语“环烷基”是指单环或多环饱和碳环化合物,并且碳原子可以任选地被氧亚基取代。多环环烯基可以包括稠环。优选的环烷基基团包括C3-C8环烷基和C3-C12环烷基基团。C3-C8-环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊基和环辛基;以及C3-C12-环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[2.2.1]庚基和双环[2.2.2]辛基。
如本文所用,术语“环烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的单环或多环碳环化合物,并且碳原子可以任选地被氧亚基取代。多环环烯基可以包括稠环、共价连接的环或其组合。优选的环烯基基团包括C3-C8环烯基和C3-C12环烯基基团。C3-C8-环烯基的实例包括但不限于,环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等;以及C3-C12-环烯基的实例包括但不限于,环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等。
术语“杂环烷基”和“杂环的”可以互换使用并且是指非芳族3-、4-、5-、6-、7-或8-或9-12元环或者双-或三-环基团稠合或桥连或螺体系,其中:(i)每个环包含独立地选自氧、硫和氮的一至三个杂原子,(ii)每个5元环具有0至1个双键,并且每个6、7、8或9-12元环具有0至2个双键,(iii)氮和硫杂原子可以任选地被氧化,(iv)氮杂原子可以任选地被季铵化,(v)任何上述环可以稠合到苯环上,以及(vi)剩余的环原子是可以任选地被氧亚基取代的碳原子。代表性杂环烷基基团包括但不限于[1,3]二氧戊环、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、四氢噻唑基、异四氢噻唑基、喹喔啉基、哒嗪酮基、2-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、5-氮杂螺[2.5]辛基、1-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基和四氢呋喃基。这样的杂环基团可以被进一步取代以得到取代的杂环。杂芳基或杂环基团可以是C-连接或N-连接的(在可能情况下)。
如本文所用,术语“芳基”是指包括至少一个芳环的单环或多环碳环体系,包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基等。多环芳基是包括至少一个芳环的多环体系。多环芳基可以包括稠环、共价连接的环或其组合。
如本文所用,术语“杂芳基”是指具有选自S、O和N的一个或多个环原子的单环或多环芳族基团;并且其余的环原子是碳,其中环中包含的任何N或S都可以被任选地氧化。优选的杂芳基是单环或双环的。杂芳基基团包括但不限于吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹喔啉基等。多环杂芳基可以包括稠环、共价连接的环或其组合。
根据本发明,芳族基团可以是取代的或未取代的。
如本文所用,术语“芳基烷基”是指其中亚烷基链连接至芳基基团的官能团。实例包括但不限于苄基、苯乙基等。术语“取代的芳基烷基”意指其中芳基基团被取代的芳基烷基官能团。类似地,术语“杂芳基烷基”意指其中亚烷基链连接至杂芳基基团的官能团。实例包括但不限于吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。术语“取代的杂芳基烷基”意指其中杂芳基基团被取代的杂芳基烷基官能团。
除非另有说明,否则单独或与其他术语组合使用的术语“烷氧基”意指具有指定数目的碳原子的烷基基团经由氧原子连接至分子的其余部分,诸如例如,甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基(异丙氧基)以及更高级同系物和异构体。优选的烷氧基是(C1-C3)烷氧基。
如本文所用,术语“卤代(halo)”或卤素(halogen)”单独或作为另一取代基的一部分是指氟、氯、溴或碘原子。
术语“氢”包括氢和氘。另外,原子的详述包括该原子的其他同位素,只要所得化合物是药学上可接受的。
术语“取代的”是指通过用取代基独立替代氢原子中的一个、两个或三个或更多个来取代,取代基包括但不限于:-F、-Cl、-Br、-I、-OH、C1-C12-烷基;C2-C12-烯基、C2-C12-炔基、-C3-C12-环烷基、被保护的羟基、-NO2、-N3、-CN、-NH2、被保护的氨基、氧亚基、硫代、-NH-C1-C12-烷基、-NH-C2-C8-烯基、-NH-C2-C8-炔基、-NH-C3-C12-环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基、-O-C1-C12-烷基、-O-C2-C8-烯基、-O-C2-C8-炔基、-O-C3-C12-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C2-C8-烯基、-C(O)-C2-C8-炔基、-C(O)-C3-C12-环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12-烷基、-CONH-C2-C8-烯基、-CONH-C2-C8-炔基、-CONH-C3-C12-环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环烷基、-OCO2-C1-C12-烷基、-OCO2-C2-C8-烯基、-OCO2-C2-C8-炔基、-OCO2-C3-C12-环烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环烷基、-CO2-C1-C12烷基、-CO2-C2-C8烯基、-CO2-C2-C8炔基、CO2-C3-C12-环烷基、-CO2-芳基、CO2-杂芳基、CO2-杂环烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-烷基、-OCONH-C2-C8-烯基、-OCONH-C2-C8-炔基、-OCONH-C3-C12-环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环-烷基、-NHC(O)H、-NHC(O)-C1-C12-烷基、-NHC(O)-C2-C8-烯基、-NHC(O)-C2-C8-炔基、-NHC(O)-C3-C12-环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环-烷基、-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C8-烯基、-NHCO2-C2-C8-炔基、-NHCO2-C3-C12-环烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1-C12-烷基、-NHC(O)NH-C2-C8-烯基、-NHC(O)NH-C2-C8-炔基、-NHC(O)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环烷基、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-C1-C12-烷基、-NHC(S)NH-C2-C8-烯基、-NHC(S)NH-C2-C8-炔基、-NHC(S)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-C1-C12-烷基、-NHC(NH)NH-C2-C8-烯基、-NHC(NH)NH-C2-C8-炔基、-NHC(NH)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环烷基、-NHC(NH)-C1-C12-烷基、-NHC(NH)-C2-C8-烯基、-NHC(NH)-C2-C8-炔基、-NHC(NH)-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、-C(NH)NH-C1-C12-烷基、-C(NH)NH-C2-C8-烯基、-C(NH)NH-C2-C8-炔基、-C(NH)NH-C3-C12-环烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环烷基、-S(O)-C1-C12-烷基、-S(O)-C2-C8-烯基、-S(O)-C2-C8-炔基、-S(O)-C3-C12-环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基、-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-烷基、-SO2NH-C2-C8-烯基、-SO2NH-C2-C8-炔基、-SO2NH-C3-C12-环烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环烷基、-NHSO2-C1-C12-烷基、-NHSO2-C2-C8-烯基、-NHSO2-C2-C8-炔基、-NHSO2-C3-C12-环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-C3-C12-环烷基、多烷氧基烷基、多烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C1-C12-烷基、-S-C2-C8-烯基、-S-C2-C8-炔基、-S-C3-C12-环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环烷基或甲硫基-甲基。在某些实施方式中,取代基独立地选自卤代,优选Cl和F;C1-C4-烷基,优选甲基和乙基;卤代-C1-C4-烷基,诸如氟甲基、二氟甲基和三氟甲基;C2-C4烯基;卤代-C2-C4烯基;C3-C6-环烷基,诸如环丙基;C1-C4-烷氧基,诸如甲氧基和乙氧基;卤代-C1-C4-烷氧基,诸如氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基;-CN;-OH;NH2;C1-C4-烷基氨基;二(C1-C4-烷基)氨基;以及NO2。应当理解,芳基、杂芳基、烷基等可以被进一步取代。在一些情况下,取代的部分中的每个取代基附加地被一个或多个基团任选地取代(当可能时),每个基团独立地选自C1-C4-烷基、-CF3、-OCH3、-OCF3、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-CN和-NH2。优选地,取代的烷基基团,诸如取代的甲基基团,被一个或多个卤素原子,更优选地一个或多个氟或氯原子取代。
如本文所用,术语“任选(地)取代”意指所提及的基团可以是取代的或未取代的。在一种实施方式中,所提及的基团被零个取代基任选取代,即,所提及的基团是未取代的。在另一种实施方式中,所提及的基团被单独且独立地选自本文所述的基团的一个或多个另外的基团任选取代。
根据本发明,本文所述的任何芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基可以是任何芳族基团。芳族基团可以是取代的或未取代的。
应当理解,本文所述的任何烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环和环烯基部分也可以是脂族基团或脂环族基团。
“脂族”基团是由碳原子、氢原子、卤素原子、氧、氮或其他原子的任何组合组成的非芳族部分,并且任选地包含一个或多个不饱和单元,例如,双键和/或三键。脂族基团的实例是官能团,诸如烷基、烯基、炔基、O、OH、NH、NH2、C(O)、S(O)2、C(O)O、C(O)NH、OC(O)O、OC(O)NH、OC(O)NH2、S(O)2NH、S(O)2NH2、NHC(O)NH2、NHC(O)C(O)NH、NHS(O)2NH、NHS(O)2NH2、C(O)NHS(O)2、C(O)NHS(O)2NH或C(O)NHS(O)2NH2等,包括一个或多个官能团、非芳族烃(任选取代的)的基团,以及其中非芳族烃(任选取代的)的一个或多个碳被官能团替代的基团。脂族基团的碳原子可以任选地被氧亚基取代。脂族基团可以是直链、支链、环状或其组合,并且优选地包含约1至约24个碳原子,更通常约1至约12个碳原子。除如本文所用的脂族烃基团外,脂族基团还明确地包括例如烷氧基烷基、多烷氧基烷基,诸如例如聚亚烷基二醇、聚胺和聚亚胺。脂族基团可以被任选地取代。
如本文所用,术语“脂环族,”是指通过去除单个氢原子衍生自单环或多环饱和碳环化合物的单价基团。实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[2.2.1]庚基和双环[2.2.2]辛基。这样的脂环族基团可以被进一步取代。
应当理解,本文所述的任何烷基、烯基、炔基、脂环族、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环、脂族部分等,当用作连接两个或更多个基团或取代基(其可以在一个或多个相同或不同的原子上)的连接时,也可以是二价或多价基团。本领域技术人员可以容易地根据其存在的环境中确定任何这样的基团的化合价。
如本文所用,术语“羟基活化基团”是指本领域已知的活化羟基基团以使其在合成程序中诸如在取代或消除反应中脱离的不稳定化学部分。羟基活化基团的实例包括但不限于甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、对硝基苯甲酸酯、膦酸酯等。
如本文所用,术语“活化的羟基”是指被如上限定的羟基活化基团活化的羟基基团,包括例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、对硝基苯甲酸酯、膦酸酯基团。
如本文所用,术语“被保护的羟基”是指被如上所限定的羟基保护基团保护的羟基基团,包括例如苯甲酰基、乙酰基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、甲氧基甲基基团。
如本文所用,术语“羟基保护基团”是指在本领域中已知用于保护羟基基团免于在合成程序期间发生不希望的反应的不稳定化学部分。在一个或多个所述合成程序之后,可以选择性地去除如本文所述的羟基保护基团。在T.H.Greene and P.G.,S.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition,John Wiley&Sons,New York(1999)中总体上描述了如本领域已知的羟基保护基团。羟基保护基团的实例包括苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、4-溴苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基羰基、2-糠基氧基羰基、烯丙氧基羰基、乙酰基、甲酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、苯甲酰基、甲基、叔丁基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基硅烷基乙基、1,1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、苄基、对甲氧基苄基二苯基甲基、三苯基甲基(三苯甲基)、四氢呋喃基、甲氧基甲基、甲基硫代甲基、苄氧基甲基、2,2,2-三氯乙氧基甲基(2,2,2-triehloroethoxymethyl)、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三异丙基硅烷基等。本发明的优选羟基保护基团是乙酰基(Ac或-C(O)CH3)、苯甲酰基(Bz或-C(O)C6H5)和三甲基硅烷基(TMS或-Si(CH3)3)等。
如本文所用,术语“羟基前药基团”是指在本领域中已知的通过覆盖或掩蔽羟基基团以瞬时方式改变母体药物的物理化学特性并从而改变生物特性的前部分(promoiety)基团。在一个或多个所述合成程序之后,如本文所述的羟基前药基团必须能够在体内恢复回到羟基基团。在Kenneth B.Sloan,Prodrugs,Topical and Ocular Drug Delivery,(Drugsand the Pharmaceutical Sciences;Volume 53),Marcel Dekker,Inc.,New York(1992)中总体上描述了如本领域已知的羟基前药基团。
如本文所用,术语“氨基保护基团”是指在本领域中已知的用于保护氨基基团免于在合成程序期间发生不希望的反应的不稳定化学部分。在一个或多个所述合成程序之后,可以选择性地去除如本文所述的氨基保护基团。在T.H.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition,John Wiley&Sons,New York(1999)中总体上描述了如本领域已知的氨基保护基团。氨基保护基团的实例包括但不限于甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、9-芴基-甲氧基羰基、苄氧基羰基等。
如本文所用,术语“被保护的氨基”是指用如上限定的氨基保护基团保护的氨基基团。
术语“离去基团”意指可以在取代反应诸如亲核取代反应中被其他官能团或原子置换的官能团或原子。举例来说,代表性离去基团包括氯、溴和碘基团;磺酸酯基团,诸如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、间硝基苯磺酸酯(nosylate)等;以及酰氧基基团,诸如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等。
本文所述的化合物包含一个或多个不对称中心,并因此产生对映异构体、非对映异构体和其他立体异构形式,它们可以按照绝对立体化学定义为(R)-或(S)-,或者对于氨基酸定义为(D)-或(L)-。本发明意在包括所有这些可能的异构体,以及它们的外消旋和光学纯形式。光学异构体可以通过上述程序或者通过拆分外消旋混合物,由它们各自的光学活性前体制备。拆分可以在拆分剂存在下通过色谱法或通过重复结晶或通过本领域技术人员已知的这些技术的一些组合来进行。有关拆分的另外细节可以在Jacques,et al.,Enantiomers,Racemates,and Resolutions(John Wiley&Sons,1981)中找到。当本文所述的化合物包含烯属双键或其他几何不对称中心时,并且除非另有说明,否则化合物意指包括E和Z几何异构体两者。同样,也旨在包括所有互变异构形式。选择本文中出现的任何碳-碳双键的构型仅是为了方便起见,并不旨在指定具体的构型,除非本文如此陈述;因此,在本文中任意描述为反式的碳-碳双键可以是顺式、反式或二者的任何比例的混合物。
本发明的某些化合物也可以以不同的稳定构象形式存在,其可以是可分离的。由于围绕不对称单键的旋转受限而引起的扭转不对称,例如由于位阻或环应变,可以允许不同构象异构体的分离。本发明包括这些化合物的每种构象异构体及其混合物。
如本文所用,术语“受试者”是指哺乳动物。因此,受试者是指例如狗、猫、马、牛、猪、豚鼠等。优选地,受试者是人。当受试者是人时,受试者在本文中可以称为患者。
如本文所用,术语“药学上可接受的盐”是指通过本发明的方法形成的化合物的那些盐,它们在合理的医学判断范围内适合与人和低等动物的组织接触使用,而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应等,并且相称地具有合理的益处/风险比。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。
Berge,et al.在J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19(1977)中详细描述了药学上可接受的盐。这些盐可以在本发明的化合物的最终分离和纯化期间原位制备,或者通过游离碱官能团与合适的有机酸反应而分开制备。药学上可接受的盐的实例包括但不限于无毒酸加成盐,例如用无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或用有机酸(诸如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)或者通过使用本领域使用的其他方法诸如离子交换形成的氨基基团的盐。其他药学上可接受的盐包括但不限于己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷-丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。另外的药学上可接受的盐在适当时包括无毒的铵、季铵和胺阳离子,使用反荷离子诸如卤根、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1至6个碳原子的烷基、磺酸根和芳基磺酸根形成。
药学上可接受的盐也可以通过用合适的碱使母体化合物去质子化来制备,从而形成母体化合物的阴离子共轭碱。在这样的盐中,反荷离子是阳离子。合适的阳离子包括铵和金属阳离子,诸如碱金属阳离子,包括Li+、Na+、K+和Cs+,以及碱土金属阳离子,诸如Mg2+和Ca2+。
如本文所用,术语“药学上可接受的酯”是指在体内水解并包括在人体内容易分解而留下母体化合物或其盐的那些的通过本发明的方法形成的化合物的酯。合适的酯基团包括例如衍生自药学上可接受的脂族羧酸,特别是烷酸、烯酸、环烷酸和烷二酸的那些,其中每个烷基或烯基部分有利地具有不超过6个碳原子。具体酯的实例包括但不限于甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
如本文所用,术语“药学上可接受的前药”是指通过本发明的方法形成的化合物的那些前药,它们在合理的医学判断范围内适合与人和低等动物的组织接触使用,具有过度的毒性、刺激性、过敏反应等,相称地具有合理的益处/风险比,并且对于其旨在用途是有效的,以及在可能情况下本发明的化合物的两性离子形式。如本文所用,“前药”意指通过代谢方式(例如通过水解)在体内可转化以提供由本发明的式所描绘的任何化合物的化合物。各种形式的前药在本领域中是已知的,例如,如在以下中讨论的:Bundgaard,(ed.),Designof Prodrugs,Elsevier(1985);Widder,et al.(ed.),Methods in Enzymology,Vol.4,Academic Press(1985);Krogsgaard-Larsen,et al.,(ed)."Design and Application ofProdrugs,Textbook of Drug Design and Development,Chapter 5,113-191(1991);Bundgaard,et al.,Journal of Drug Deliver Reviews,8:1-38(1992);Bundgaard,J.ofPharmaceutical Sciences,77:285et seq.(1988);Higuchi and Stella(eds.)Prodrugsas Novel Drug Delivery Systems,American Chemical Society(1975);以及BernardTesta&Joachim Mayer,“Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism:Chemistry,Biochemistry And Enzymology,”John Wiley and Sons,Ltd.(2002)。
还包括附加类型的前药。例如,游离羧基基团可以衍生为酰胺或烷基酯。游离羟基基团可以使用以下基团衍生化,这些基团包括但不限于半琥珀酸酯、琥珀酸乙酯、磷酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰基氧基甲氧基羰基,如在Advanced Drug Delivery Reviews,1996,19,115中概述的。还包括羟基和氨基基团的氨基甲酸酯前药,以及羟基基团的碳酸酯前药、磺酸酯和硫酸酯。还包括将羟基基团衍生化为(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚,其中酰基基团可以是被包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团任选地取代的烷基酯,或者其中酰基基团是如上所述的氨基酸酯。这种类型的前药描述于J.Med.Chem.1996,39,10中。游离胺也可以衍生为酰胺、磺酰胺或磷酰胺。所有这些前药部分都可以结合基团,包括但不限于醚、胺和羧酸官能团。在某些实施方式中,本发明的化合物可以结合两个或更多个在体内代谢去除以产生活性母体化合物的基团。例如,其中R1是氨基酸残基的式I的化合物也可以被酯化,例如在糖残基的羟基基团处,以形成具有两个可以在体内去除以产生活性化合物的基团的化合物。
如本文所用,术语“治疗”意指缓解、减轻、减少、消除、调节或改善,即引起疾病状态或病症的消退。治疗还可以包括抑制,即阻止现有疾病状态或病症的发展,以及缓解或改善,即引起现有疾病状态或病症的消退,例如当疾病状态或病症可能已经存在时。
如本文所用,术语“预防”意指完全或几乎完全阻止疾病状态或病症在患者或受试者中发生,尤其是当患者或受试者易患这种疾病状态或病症或处于感染疾病状态或病症的风险中时。
另外,本发明的化合物(包括化合物的盐)可以以水合或未水合(无水)形式存在,或与其他溶剂分子作为溶剂化物存在。水合物的非限制性实例包括一水合物、二水合物等。溶剂化物的非限制性实例包括乙醇溶剂化物、丙酮溶剂化物等。
“溶剂化物”意指包含化学计量的或非化学计量的量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物倾向于以结晶固态捕获固定摩尔比的溶剂分子,从而形成溶剂化物。如果溶剂是水,则形成的溶剂化物是水合物,当溶剂是醇时,形成的溶剂化物是醇化物。水合物是通过一个或多个水分子与一种物质结合形成的,其中水保持其分子态为H2O,这样的结合能够形成一种或多种水合物。
如本文所用,术语“类似物”是指在结构上与另一种相似但在组成上略有不同的化学化合物(如同用不同元素的原子替代一个原子,或在特定官能团存在下,或用另一种官能团替代一种官能团)。因此,类似物是在官能和外观上与参考化合物相似或相当的化合物。
如本文所用,术语“非质子溶剂”是指对质子活性相对惰性的溶剂,即不充当质子给体。实例包括但不限于烃,诸如己烷和甲苯,例如卤代烃,诸如例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等,杂环化合物,诸如例如四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮,以及醚,诸如二乙醚、双甲氧基甲基醚。这样的溶剂是本领域技术人员众所周知的,并且对于特定的化合物和反应条件,个别的溶剂或其混合物可能是优选的,这取决于这样的因素,如试剂的溶解度、试剂的反应性和优选的温度范围。非质子溶剂的进一步讨论可以在有机化学教科书或专业专题著作中找到,例如:OrganicSolvents Physical Properties and Methods of Purification,4thed.,edited by John A.Riddick et al.,Vol.II,in the Techniques of Chemistry Series,John Wiley&Sons,NY,1986。
如本文所用,术语“给质子有机溶剂”或“质子溶剂”是指倾向于提供质子的溶剂,诸如醇,例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等。这样的溶剂是本领域技术人员众所周知的,并且对于特定的化合物和反应条件,个别的溶剂或其混合物可能是优选的,这取决于这样的因素,如试剂的溶解度、试剂的反应性和优选的温度范围。给质子溶剂的进一步讨论可以在有机化学教科书或专业专题著作中找到,例如:Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification,4th ed.,edited by John A.Riddick etal.,Vol.II,in the Techniques of Chemistry Series,John Wiley&Sons,NY,1986。
本发明所设想的取代基和变量的组合仅是导致形成稳定化合物的那些。如本文所用,术语“稳定的”是指化合物具有足以允许制备的稳定性,并且化合物的完整性保持足够长的时间以可用于本文详述的目的(例如,治疗性或预防性给药至受试者)。
合成的化合物可以从反应混合物中分离出来,并通过诸如柱色谱、高压液相色谱或重结晶的方法进一步纯化。另外,各种合成步骤可以以交替的次序或顺序进行以得到期望化合物。另外,本文描绘的溶剂、温度、反应持续时间等仅出于说明的目的,并且反应条件的变化可以产生期望的本发明的桥连大环产物。可用于合成本文所述的化合物的合成化学转化和保护基团方法(保护和去保护)包括,例如,以下描述的那些:R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989);T.W.Greene andP.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,2d.Ed.,John Wiley and Sons(1991);L.Fieser and M.Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994);以及L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)。
可以经由本文描绘的合成手段通过附加各种官能度来改性本发明的化合物,以增强选择性生物特性。这样的改性包括增加到给定生物系统(例如,血液、淋巴系统、中枢神经系统)的生物渗透、增加口服利用度、增加溶解度以允许通过注射给药、改变代谢和改变排泄率的那些。
药物组合物
本发明的药物组合物包括与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的治疗有效量的本发明的化合物。如本文所用,术语“药学上可接受的载体”意指任何类型的无毒、惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或配制助剂。可以充当药学上可接受的载体的材料的一些实例是糖,诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖;淀粉,诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉;纤维素及其衍生物,诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素;粉末状黄芪胶;麦芽;明胶;滑石;赋形剂,诸如可可脂和栓剂蜡;油,诸如花生油、棉籽油;红花油;芝麻油;橄榄油;玉米油和大豆油;二醇,诸如丙二醇;酯,诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯;琼脂;缓冲剂,诸如氢氧化镁和氢氧化铝;藻酸;无热原水;等渗盐水;林格溶液;乙醇和磷酸盐缓冲溶液,以及其他无毒的相容性润滑剂,诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁,并且着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和加香剂、防腐剂以及抗氧化剂,根据配制者的判断也可以存在于组合物中。本发明的药物组合物可以口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过散剂、药膏或滴剂)、经颊或作为口喷剂或鼻喷剂向人和其他动物给药。
本发明的药物组合物可以口服、肠胃外,通过吸入喷雾、局部、直肠、经鼻、经颊、经阴道或经植入的容器给药,优选通过口服给药或通过注射给药。本发明的药物组合物可以包含任何常规的无毒的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。在一些情况下,可以用药学上可接受的酸、碱或缓冲剂调节制剂的pH,以增强所配制的化合物或其递送形式的稳定性。如本文所用,术语肠胃外包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬剂、糖浆和酏剂。除活性化合物外,液体剂型还可包含本领域常用的惰性稀释剂,诸如例如水或其他溶剂,增溶剂和乳化剂,诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇类和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯以及其混合物。除惰性稀释剂外,口服组合物还可包括佐剂,诸如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和加香剂。
可以根据已知技术使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制可注射制剂,例如无菌可注射水性或油性混悬剂。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、混悬剂或乳剂,例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外,无菌的固定油常规地用作溶剂或悬浮介质。出于此目的,可以使用任何温和的固定油,包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外,脂肪酸诸如油酸用于可注射制剂中。
可注射制剂可以通过以下灭菌,例如,通过细菌保留过滤器过滤,或以无菌固体组合物的形式掺入灭菌剂,其可以在使用前溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射介质中。
为了延长药物的作用,通常需要减缓皮下或肌内注射的药物吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体混悬剂来实现。然后,药物的吸收速率取决于其溶解速率,而溶解速率又可取决于晶体尺寸和结晶形式。替代地,通过将药物溶解或悬浮在油媒介物中来实现肠胃外给药的药物形式的延迟吸收。通过在可生物降解的聚合物诸如聚丙交酯-聚乙交酯中形成药物的微胶囊基质来制备可注射的储库形式。取决于药物与聚合物的比率和所用具体聚合物的性质,可以控制药物释放速率。其他可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备储库型可注射制剂。
用于直肠或阴道给药的组合物优选地是栓剂,其可以通过将本发明的化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备,其在环境温度下是固体,但在体温下是液体,并因此在直肠或阴道腔中融化并释放出活性化合物。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中,活性化合物与以下混合:至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体,诸如柠檬酸钠或磷酸二钙,和/或:a)填充剂或增量剂,诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸,b)粘合剂,诸如例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶,c)保湿剂,诸如甘油,d)崩解剂,诸如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠,e)溶液阻滞剂,诸如石蜡,f)吸收促进剂,诸如季铵化合物,g)湿润剂,诸如例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯,h)吸收剂,诸如高岭土和膨润土黏土,以及i)润滑剂,诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠,以及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下,剂型还可包括缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可以用作软和硬填充明胶胶囊剂中的填充剂,其使用诸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇类等的赋形剂。
活性化合物也可以呈与一种或多种如上所述的赋形剂的微囊形式。片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和壳诸如肠溶包衣、控释包衣和药物配制领域中众所周知的其他包衣来制备。在这样的固体剂型中,活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂诸如蔗糖、乳糖或淀粉混合。按照常规实践,这样的剂型还可包括除惰性稀释剂以外的附加物质,例如压片润滑剂和其他压片助剂,诸如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下,剂型还可包括缓冲剂。它们可以任选地包含遮光剂,并且也可以是组合物,它们仅或优先地在肠道的某一部分中任选地以延迟方式释放一种或多种活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物物质和蜡。
本发明的化合物的局部或经皮给药的剂型包括药膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶剂、散剂、溶液、喷剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下将活性组分与可能需要的药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂或缓冲剂混合。在本发明的范围内也考虑了眼科制剂、滴耳剂、眼药膏、散剂和溶液。
除本发明的活性化合物外,药膏、糊剂、乳膏和凝胶剂还可包含赋形剂,诸如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇类、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。
除本发明的化合物外,散剂和喷剂还可包含赋形剂,诸如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷剂可以附加地包含常规推进剂,诸如氯氟烃。
经皮贴剂具有向身体提供化合物的受控递送的附加优点。这样的剂型可以通过在适当的介质中溶解或分散化合物而制得。吸收促进剂也可以用来增加化合物穿过皮肤的通量。该速率可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制。
除非另有限定,否则本文使用的所有技术和科学术语均与本领域普通技术人员通常已知的含义一致。本文提及的所有出版物、专利、公布的专利申请和其他参考文献均通过援引以其全文并入本文。
缩写
在以下方案和实施例的描述中使用的缩写为:
BzCl,苯甲酰氯;
CDI,1,1’-羰基二咪唑;
DCM,二氯甲烷;
DIAD,偶氮二甲酸二异丙酯;
DIPEA,二异丙基乙基胺;
DMAP,4-(二甲基氨基)吡啶;
DMEM,Dulbecco改良Eagle培养基(Dulbecco’s Modified Eagles Media);
DMF,N,N-二甲基甲酰胺;
DMSO,二甲亚砜;
EDCI或EDC,1-(3-二乙基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐;
EtOAc或EA,乙酸乙酯;
EtOH,乙醇;
HATU,O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐;
HCl,盐酸;
KHMDS,双(三甲基硅烷基)酰胺钾;
LDA,二异丙基酰胺锂;
MeCN,乙腈;
Ms,甲磺酰基;
NMM,N-4-甲基吗啉;
PE,石油醚;
Ph,苯基;
RCM,闭环复分解;
RT,逆转录;
RT-PCR,逆转录聚合酶链反应;
TBME,叔丁基甲基醚;
TCDI,1,1'-硫代羰基二咪唑;
TEA,三乙胺;
Tf2O,三氟甲磺酸酐;
TFA,三氟乙酸;
THF,四氢呋喃;
TLC,薄层色谱法;
TPP或PPh3,三苯基膦;
TsCl,对甲苯磺酰氯;
tBOC或Boc,叔丁氧基羰基。
合成方法
结合以下合成方案将更好地理解本发明的化合物和方法,合成方案说明了可以制备本发明的化合物的方法,其仅旨在为说明,并不限制本发明的范围。对于所公开的实施方式的各种改变和修改对于本领域技术人员将是显而易见的,并且可以进行这样的改变和修改,包括但不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物和/或方法有关的那些改变和修改,而不背离本发明的精神和所附权利要求的范围。
如方案1中示出的,从化合物1和2开始制备式9的化合物。使用适当的偶联试剂诸如但不限于EDCI与HOBt或HATU将化合物1偶联至被保护的肼基甲酸酯2以得到化合物3,其中R11、R12和R13如先前所限定。使用适当条件将化合物3转化为相应的酰肼4。然后使酰肼4与5反应,其中m、n、R1和R2如先前所限定,以形成氨基脲6。式6的化合物与TsCl反应以得到带有Br的式7的噁二唑。化合物7与选自8,但不限于硼酸、硼酸酯、有机锡试剂、有机锌试剂、有机镁试剂、有机硅试剂的适当的偶联伴侣(与适当的Pd、Ni或Cu催化剂组合)进一步反应,以得到式9的化合物,其中R3、R4和R5如先前所限定。
方案1
方案2图示了制备式(14)的化合物的替代方法,其中m、n、R1、R2、R3、R4、R5、R11、R12和R13如先前描述所限定。2-溴吡啶基酯10与选自8,但不限于硼酸、硼酸酯、有机锡试剂、有机锌试剂、有机镁试剂、有机硅试剂的适当的偶联伴侣(与适当的Pd、Ni或Cu催化剂组合)反应,以得到式11的化合物。然后将化合物11转化为式12的酰肼。然后化合物12与5反应,以得到氨基脲13。式13的化合物可以与脱水试剂诸如但不限于tTsCl、POCl3、二苯基(2-吡啶基)膦二氯化物进一步反应,以得到式14的噁二唑。
方案2
方案3图示了制备式(20)的化合物的替代方法,其中m、n、R1、R2、R3、R4、R5、R11、R12和R13如先前描述所限定。化合物15与选自8,但不限于硼酸、硼酸酯、有机锡试剂、有机锌试剂、有机镁试剂、有机硅试剂的适当的偶联伴侣(与适当的Pd、Ni或Cu催化剂组合)反应,以得到式16的化合物。然后将化合物16转化为式17的酰肼。然后化合物17与18反应,以得到氨基脲19。式6的化合物可以与甲苯磺酰氯(TsCl)进一步反应,以得到式20的噁二唑。
方案3
方案4图示了制备式28和29的化合物的方法,其中m、n、R1、R2、R3、R4和R5如先前描述所限定。化合物21被溴化以得到式22的化合物,其中R11是甲基或三氟甲基基团。化合物22与选自8,但不限于硼酸、硼酸酯、有机锡试剂、有机锌试剂、有机镁试剂、有机硅试剂的适当的偶联伴侣(与适当的Pd、Ni或Cu催化剂组合)反应,以得到式23的化合物,其可以被转化为式24的酰肼。胺25与TCDI反应以生成中间体26,该中间体与酰肼24反应以生成外消旋噁二唑27。然后通过手性方法分离化合物27,以分别得到化合物28和29。
方案4
方案5图示了制备式28和29的化合物的方法,其中m、n、R1、R2、R3、R4和R5如先前描述所限定。化合物30与选自31,诸如但不限于硼酸、硼酸酯、有机锡试剂、有机锌试剂、有机镁试剂、有机硅试剂的适当的伴侣(与适当的Pd、Ni或Cu催化剂组合)偶联,以得到式21的化合物,其中R11是环丙基或乙基基团。化合物21被溴化以得到式22的化合物。溴化物22与选自8,但不限于硼酸、硼酸酯、有机锡试剂、有机锌试剂、有机镁试剂、有机硅试剂的适当的偶联伴侣(与适当的Pd、Ni或Cu催化剂组合)反应,以得到式23的化合物,其可以被转化为式24的酰肼。酰肼24与中间体26(如方案4所图示)反应以生成外消旋噁二唑27。然后通过手性方法分离化合物27,以分别得到化合物28和29。
方案5
方案6图示了制备式28和29的化合物的方法,其中m、n、R1、R2、R3、R4和R5如先前描述所限定。将化合物32转化为其相应的酰氯,然后其与氨反应以形成酰胺33,其中R11是环丁基、1-甲基环丙基或1-三氟甲基环丙基基团。然后使用适当的硫化剂将酰胺33转化为硫代酰胺34。化合物34与α-酮酸酯35反应以得到式21的化合物。然后将噻唑21溴化以生成化合物22。溴化物22与选自8,但不限于硼酸、硼酸酯、有机锡试剂、有机锌试剂、有机镁试剂、有机硅试剂的适当的偶联伴侣(与适当的Pd、Ni或Cu催化剂组合)反应,以得到式23的化合物,其可以被转化为式24的酰肼。酰肼24与中间体26(如方案4所图示)反应以生成外消旋噁二唑27。然后通过手性方法分离化合物27,以分别得到化合物28和29。
方案6
实施例
结合以下实施例将更好地理解本发明的化合物和方法,其仅旨在为说明,并不限制本发明的范围。对于所公开的实施方式的各种改变和修改对于本领域技术人员将是显而易见的,并且可以进行这样的改变和修改,包括但不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物、制剂和/或方法有关的那些改变和修改,而不背离本发明的精神和所附权利要求的范围。除非另有说明,否则以下实施例的每种化合物均作为外消旋混合物或当可能时作为非对映异构体混合物制备和测试。
实施例1:
实施例1步骤a:
在0℃下向具有搅拌棒的50mL圆底烧瓶中添加在DMF(14.82ml)中的肼甲酸叔丁酯(282mg,2.13mmol)、3-溴-5-(三氟甲基)吡啶甲酸(480mg,1.78mmol)和HATU(811mg,2.13mmol)。将DIPEA(460mg,3.56mmol)滴加到所得溶液中并且将反应混合物温热至室温并且搅拌2h。反应通过添加水/乙酸乙酯淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤、干燥(Na2SO4)、浓缩并且通过柱色谱法(二氧化硅,己烷:EtOAc=3:1)纯化,以得到期望化合物,为浅黄色固体(510mg,75%产率)。ESI-MS m/z:329.0[M+H]+。
实施例1步骤b:
在0℃下向具有搅拌棒的25mL圆底烧瓶中添加在DCM(5mL)中的2-(3-溴-5-(三氟甲基)吡啶甲酰基(picolinoyl))肼-1-甲酸叔丁酯(510mg,1.33mmol)。向反应混合物滴加三氟乙酸(1.5mL,19.9mmol)并在0℃下搅拌30min。然后将反应用饱和的碳酸氢钠溶液淬灭并且然后用DCM萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、浓缩,以得到期望化合物(235mg,63%),为白色固体,其直接用于下一步骤无需进一步纯化。ESI-MS m/z:285.2[M+H]+。
实施例1步骤c:
向烘箱干燥的圆底烧瓶中添加CDI(3.87g,23.88mmol)和乙腈(32ml)。将反应冷却至0℃。将3-氨基-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(2g,7.96mmol)在5min内分批添加到反应混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌2h并且然后温热至室温过夜。然后将反应冷却至0℃并滴加水(0.860g,47.8mmol)。然后将反应再次温热至室温并过滤悬浮液以提供期望产物,为干燥带褐色的固体(2.55g,93%),其可以直接使用无需进一步纯化。ESI-MS m/z:246.0[M+H]+。
实施例1步骤d:
向4mL小瓶中添加在DMSO(0.53mL)中的3-溴-5-(三氟甲基)吡啶甲酰肼(225mg,0.79mmol,来自实施例1,步骤b)和N-(2-氧亚基-5-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(274mg,0.79mmol,来自实施例1,步骤c)。将反应混合物在30℃下搅拌48h。然后在搅拌下将溶液添加到100mL圆底烧瓶中的冰冷水(20mL)中。将小瓶中的残余物用DMSO(1mL)冲洗并添加到100mL圆底烧瓶中。立即形成淡黄色固体并继续搅拌附加的30min,然后通过多孔玻璃漏斗(fritted funnel)过滤并且用水洗涤固体。使湿产物置于漏斗上同时抽真空2h并且然后在高真空下进一步干燥,以得到期望产物2-(3-溴-5-(三氟甲基)吡啶甲酰基)-N-(2-氧亚基-5-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂/>-3-基)肼-1-甲酰胺,为淡黄色固体(375mg,84%),其无需进一步纯化即使用。ESI-MS m/z:562.0[M+H]+。/>
实施例1步骤e:
将50mL圆底烧瓶中的DCM(8.3mL)中的2-(3-溴-5-(三氟甲基)吡啶甲酰基)-N-(2-氧亚基-5-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)肼-1-甲酰胺(345mg,0.67mmol)在0℃下冷却。将三乙胺(232μl,1.67mmol)滴加到反应中,接着是添加TsCl(191mg,1.00mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h,并且缓慢温热至室温以及搅拌附加的3h。将反应混合物用水和饱和的碳酸氢钠溶液淬灭。将有机层分离并用盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、浓缩并且通过柱色谱法(二氧化硅,己烷:丙酮=2:1)纯化,以得到期望化合物,为浅黄色固体(273mg,75%产率)。ESI-MS m/z:544.1[M+H]+。
实施例1步骤f:
在5mL微波管中,在3-((5-(3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(55mg,0.1mmol,来自实施例1,步骤e)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(33mg,0.150mmol)、双(三苯基膦)钯(II)二氯化物(7mg,0.01mmol)和碳酸铯(65mg,0.2mmol)中添加1.6mL的1,4-二噁烷和0.4mL的水。将反应混合物使用氮气脱气5min并且然后在100℃下加热过夜。反应通过添加水/乙酸乙酯淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、浓缩并且通过柱色谱法(二氧化硅,己烷:丙酮=2:1)纯化,以得到期望化合物,为浅黄色固体(31mg,56%产率)。ESI-MS m/z:557.6[M+H]+。
除非另有说明,否则使用与用于制备实施例1类似的程序制备表3中示出的实施例2-16。
表3
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实施例17:
在乙腈(0.8ml)中的3-((5-(3-(2-氯嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(45mg,0.078mmol,实施例14)中添加18-冠-6(2.062mg,7.80μmol),接着是氟化钾(13.59mg,0.234mmol),将反应混合物在60℃下加热过夜。将反应混合物添加水/EtOAc并用EtOAc萃取、干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱法(二氧化硅,己烷:EtOAc=1:4)纯化,以得到标题化合物,为浅黄色固体(3.0mg,7%产率)。ESI-MS m/z:562.0[M+H]+。
实施例18:
将1,4-二噁烷(1mL)/水(0.2mL)中的3-((5-(3-(2-氯嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(30mg,0.052mmol,实施例14)中添加乙烯基三氟硼酸钾盐(10.45mg,0.078mmol)、Cs2CO3(33.9mg,0.104mmol)和PdCl2(PPh3)2(3.65mg,5.20μmol)。将反应混合物脱气5min并且在100℃下加热12h。然后将反应混合物添加EtOAc/水、用EtOAc(15mL X 3)萃取,将合并的有机相干燥、过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(二氧化硅,己烷:EtOAc=1:3)纯化,以得到标题化合物,为浅黄色固体(15mg,51%产率)。ESI-MS m/z:569.0[M+H]+。
实施例19:
将1,4-二噁烷(1mL)中的3-((5-(3-(2-氯嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(30mg,0.052mmol,来自实施例14)、碘化铜(I)(1.981mg,10.40μmol)、乙炔基三甲基硅烷(7.66mg,0.078mmol)、三乙胺(105mg,1.040mmol)和PdCl2(PPh3)2(3.65mg,5.20μmol)在90℃下加热12h。将反应用EtOAc/水淬灭、用EtOAc萃取并浓缩。然后在THF(0.3mL)中的残余物中添加四丁基氟化铵(1.0M,在THF中,0.3mL),并且将反应在室温下搅拌2h。然后将反应混合物添加EtOAc和水、用EtOAc萃取,将合并的有机相干燥、过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(二氧化硅,己烷:EtOAc=1:3)纯化,以得到标题化合物,为浅黄色固体(3mg,17%产率)。ESI-MSm/z:567.0[M+H]+。/>
实施例20:
将N-甲基-2-吡咯烷酮(0.6mL)中的3-((5-(3-(2-氯嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基)-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(33mg,0.057mmol,来自实施例14)中添加环丙胺(49mg,0.86mmol)。将反应混合物在120℃下加热2h。将反应用EtOAc/水淬灭、用EtOAc萃取、干燥并浓缩。将残余物通过反相HPLC(水/乙腈)纯化,以得到标题化合物,为浅黄色固体(10mg,29%产率)。ESI-MS m/z:599.0[M+H]+。
实施例21
实施例21步骤a:
向5ml微波管中添加2.4mL的1,4-二噁烷和0.6mL的水中的2-溴-6-(三氟甲基)烟酸乙酯(100mg,0.34mmol)、(2-甲基嘧啶-5-基)硼酸(60mg,0.45mmol)、碳酸氢钠(85mg,1.00mmol)和双(三苯基膦)钯(II)二氯化物(28mg,0.03mmol)。将反应混合物使用氮气脱气5min并且然后在90℃下加热2h。反应通过添加水/乙酸乙酯淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、浓缩并且通过柱色谱法(二氧化硅,己烷:EtOAc=2:1)纯化,以得到期望化合物,为浅黄色固体(90mg,86%产率)。ESI-MS m/z:312.8[M+H]+。
实施例21步骤b:
在室温下在EtOH(0.4mL)中的2-(2-甲基嘧啶-5-基)-6-(三氟甲基)烟酸乙酯(70mg,0.23mmol)中添加水合肼(0.2mL)。将反应搅拌2h并添加有水。将混合物用DCM萃取、干燥、过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(二氧化硅,DCM:MeOH=10:1)纯化,以得到期望化合物(66mg,99%),为白色固体。ESI-MS m/z:297.8[M+H]+。
实施例21步骤c:
在氮气下向烘箱干燥的圆底烧瓶中添加乙腈(16ml)中的CDI(1.93g,11.94mmol)以得到白色悬浮液。将反应冷却至0℃。将(S)-3-氨基-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(1.0g,3.98mmol)在5min内分批添加到反应混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌2h并且然后温热至室温过夜。然后将反应冷却至0℃并滴加水(0.430g,23.9mmol)。然后将反应再次温热至室温并过滤悬浮液以提供期望产物,为淡黄色固体(1.23g,90%),其可以直接使用无需进一步纯化。ESI-MS m/z:246.0[M+H]+。
实施例21步骤d:
在4mL小瓶中在(S)-N-(2-氧亚基-5-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(37mg,0.11mmol,步骤c)和2-(2-甲基嘧啶-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰肼(32mg,0.11mmol,步骤b)中添加DMSO(0.072mL),并且使反应混合物在室温下搅拌30h。然后,将反应用EtOAc(2mL)稀释。然后在搅拌下将溶液添加到100mL圆底烧瓶中的冰冷水(20mL)中。将残余物用DMSO(1mL)冲洗并添加到100mL圆底烧瓶中。立即形成淡黄色固体并继续搅拌附加的30min,然后通过多孔玻璃漏斗过滤并且用水洗涤固体。将湿产物在高真空下干燥以得到期望产物,为淡黄色固体(61mg,99%),其无需进一步纯化即使用。ESI-MSm/z:575.0[M+H]+。
实施例21步骤e:
将10mL圆底烧瓶中的DCM(2.2mL)中的(S)-2-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-6-(三氟甲基)烟酰基)-N-(2-氧亚基-5-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)肼-1-甲酰胺(100mg,0.174mmol,步骤d)在0℃下冷却。将三乙胺(61μl,0.435mmol)滴加到反应中,接着是添加TsCl(50mg,0.261mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h,并且缓慢温热至室温以及搅拌附加的3h。将反应混合物用水和饱和的碳酸氢钠溶液淬灭。将有机层分离并用盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、浓缩并且通过柱色谱法(二氧化硅,己烷:丙酮=3:1)纯化,以得到标题化合物,为浅黄色固体(47mg,49%产率)。ESI-MS m/z:557.0[M+H]+。/>
除非另有说明,否则使用与用于制备实施例21类似的程序制备表4中的实施例22-23。
表4
实施例24
实施例24步骤a:
向30ml微波小瓶中添加1,4-二噁烷(4mL)和水(1mL)中的3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯(278mg,1.1mmol)、碳酸氢钠(168mg,2mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(83mg,0.1mmol)和2-环丙基-5-(4,4,5-三甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(246mg,1.0mmol)。将反应混合物使用氮气脱气5min并且然后在100℃下加热1h。将反应添加水/乙酸乙酯并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤、干燥(Na2SO4)、浓缩并且通过柱色谱法(二氧化硅,己烷:EtOAc=2:1)纯化,以得到期望化合物,为浅黄色固体(236mg,70%产率)。ESI-MS m/z:337.7[M+H]+。
实施例24步骤b:
在EtOH(1.3mL)中的3-(2-环丙基嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酸乙酯(337mg,1.0mmol)中添加NH2NH2·H2O(~50%,0.65mL),并且将反应在室温下搅拌1h。然后将反应混合物添加到冷水(10mL)中,并且将所得沉淀物通过过滤收集以得到期望化合物(193mg,60%),为白色固体,其直接用于下一步骤无需进一步纯化。ESI-MS m/z:324.2[M+H]+。
实施例24步骤c:
在氮气下向烘箱干燥的圆底烧瓶中添加乙腈(16ml)中的CDI(1.95g,12mmol)以得到白色悬浮液。将反应冷却至0℃。将(S)-3-氨基-9-氟-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(1.07g,4.0mmol)在5min内分批添加到反应混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌2h并且然后温热至室温过夜。然后将反应冷却至0℃并滴加水(0.432g,24mmol)。然后将反应再次温热至室温并过滤悬浮液以提供期望产物,为淡黄色固体(1.32g,91%),其可以直接使用无需进一步纯化。ESI-MS m/z:364.1[M+H]+。
实施例24步骤d:
在4mL小瓶中的3-(2-环丙基嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰肼(200mg,0.62mmol,步骤b)和(S)-N-(9-氟-2-氧亚基-5-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(228mg,0.62mmol,步骤c)中添加DMSO(0.4mL)。使反应混合物在室温下搅拌48h并且然后用EtOAc(2mL)稀释。然后在搅拌下将溶液添加到100mL圆底烧瓶中的冰冷水(20mL)中。将残余物用DMSO(1mL)冲洗并添加到100mL圆底烧瓶中。立即形成淡黄色固体并继续搅拌附加的30min,然后通过多孔玻璃漏斗过滤并且用水洗涤固体。将湿产物在高真空下干燥以得到期望产物,为淡黄色固体(345mg,90%),其无需进一步纯化即使用。。ESI-MS m/z:619.0[M+H]+。
实施例24步骤e:
将25mL圆底烧瓶中的DCM(8.0mL)中的(S)-2-(3-(2-环丙基嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰基)-N-(9-氟-2-氧亚基-5-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)肼-1-甲酰胺(540mg,0.87mmol,步骤d)在0℃下冷却。将三乙胺(304μl,2.18mmol)滴加到反应中,接着是添加TsCl(250mg,1.31mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h,并且缓慢温热至室温以及搅拌附加的3h。将反应混合物用水和饱和的碳酸氢钠溶液淬灭。将有机层分离并用盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、浓缩并且通过柱色谱法(二氧化硅,己烷:丙酮=3:1)纯化,以得到标题化合物,为浅黄色固体(325mg,62%产率)。ESI-MS m/z:601.0[M+H]+。
除非另有说明,否则使用与用于制备实施例24类似的程序制备表5中的实施例25-31、76和77。
表5
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实施例32
实施例32步骤a:
在N2下在-78℃下向2-(三氟甲基)噻唑-4-甲酸乙酯(1g,4.44mmol)在THF(22.20ml)中的溶液中添加LDA(2.442ml,4.88mmol)。将混合物在相同温度下搅拌45分钟。向此,将1,2-二溴四氯乙烷(2.169g,6.66mmol)在THF(5mL)中的溶液滴加并且然后在2小时内温热至室温。将反应用饱和的氯化铵溶液淬灭。添加水并用EtOAc(3x)萃取混合物。将有机层合并、干燥并浓缩。将粗产物添加到硅胶柱中并且用乙酸乙酯/己烷(0%至50%)洗脱,以得到5-溴-2-(三氟甲基)噻唑-4-甲酸乙酯(405mg,1.332mmol,30.0%产率),为有颜色的固体。ESI-MS m/z:304.9[M+H]+。
实施例32步骤b:
在氮气惰性气氛下将化合物5-溴-2-(三氟甲基)噻唑-4-甲酸乙酯(1.6g,5.26mmol)和2-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(1.2g,5.26mmol)、Pd(dppf)Cl2(385mg,0.53mmol)、NaHCO3(884mg,10.52mmol)在1,4-二噁烷:H2O=4:1(20mL)中的溶液在90℃下搅拌4小时。将所得溶液添加水、用EtOAc(x3)萃取,将有机层干燥、过滤并浓缩。将粗产物通过反相C18柱色谱法(CH3CN/H2O)纯化,以得到期望产物(1.26g,85%),为黄色固体。ESI-MS m/z:332.20[M+H]+。
实施例32步骤c:
将来自步骤b的化合物(420mg,1.27mmol)在NH2NH2·H2O:EtOH=1:10(11mL)中的溶液在室温下搅拌0.5小时。将所得溶液浓缩。将粗产物通过硅胶柱(DCM/MeOH)纯化,以得到期望产物(370mg,92%),为黄色固体。ESI-MS m/z:318.15[M+H]+。
实施例32步骤d:
在0℃下在DCM(20mL)中的3-氨基-9-氟-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(538mg,2.0mmol)中添加TCDI(356mg,2.0mmol),并且在室温下将反应搅拌2h。将反应混合物浓缩、添加冷水,并且将固体过滤并干燥,以得到期望产物(500mg,80%),为黄色固体,其可以用于下一步骤无需进一步纯化。ESI-MS m/z:312.0[M+H]+。
实施例32步骤e:
在室温下将5-(2-乙基嘧啶-5-基)-2-(三氟甲基)噻唑-4-碳酰肼(150mg,1.16mmol)和来自步骤d的化合物(472mg,1.52mmol)在DMSO(2mL)中的溶液搅拌16小时。然后将EDCI(894mg,4.66mmol)添加到溶液中。将所得溶液在60℃下搅拌5小时。将溶液通过制备型HPLC(MeCN/H2O)纯化以得到期望产物,为白色固体(130mg,18%)。ESI-MS m/z:595.25[M+H]+。
实施例32步骤f:
使用手性柱(CHIRALPAK IE-3,流动相:TBME(0.1%异丙胺):EtOH=70:30)从外消旋样品(实施例32,步骤e)中分离实施例32。ESI-MS m/z:595.2[M+H]+。
除非另有说明,否则使用与用于制备实施例32类似的程序制备表6中的实施例33-42。
表6
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实施例43
实施例43步骤a:
将2-溴-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(15.00g,63.53mmol)、Cs2CO3(41.40g,127.06mmol)、Pd(dppf)Cl2(9.30g,12.70mmol)和环丙基硼酸(8.19g,95.30mmol)在甲苯/H2O(4:1)(250mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌1h。使混合物冷却至室温。将所得混合物用水(100mL)稀释。将水性层用EtOAc(3x 200mL)萃取、干燥、过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化,用PE/EtOAc(7:1)洗脱,以得到2-环丙基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(4.4g,35.11%),为棕色油。ESI-MS m/z:198.05[M+H]+。
实施例43步骤b:
在氮气气氛下在-90℃下向2-环丙基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(1.00g,5.07mmol)在THF中的搅拌溶液中滴加LDA(3.80mL,7.60mmol)。在5min之后,在-90℃下向上述混合物中滴加1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷(2.81g,8.61mmol)。将所得混合物在-90℃下搅拌附加的0.5h。将反应在室温下用饱和NH4Cl(水溶液)淬灭。将水性层用EtOAc(3x 20mL)萃取。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化,用PE/EtOAc(5:1)洗脱,以得到5-溴-2-环丙基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(810mg,57.86%),为浅黄色固体。ESI-MS m/z:275.85[M+H]+。
实施例43步骤c:
将来自步骤b的化合物(560mg,2.02mmol)和2-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(474mg,2.02mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(165mg,0.20mmol)和NaHCO3(340mg,4.05mmol)在1,4-二噁烷(20mL)/H2O(5mL)中的溶液在100℃下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相柱色谱法用以下条件(MeCN/H2O=45%)纯化,以得到期望化合物,为黄色固体(520mg,84%)。ESI-MS m/z:304.15[M+H]+。
实施例43步骤d:
将来自步骤c的化合物(520mg,1.71mmol)和NH2NH2·H2O(10mL)在EtOH(10mL)中的溶液在80℃下搅拌1小时。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物产物通过反相柱色谱法用以下条件(MeCN/H2O=35%)纯化,以得到标题化合物,为浅黄色固体(480mg,96%)。ESI-MSm/z:290.15[M+H]+。
实施例43步骤e:
在0℃下在DCM(20mL)中的3-氨基-9-氟-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(538mg,2.0mmol)中添加TCDI(356mg,2.0mmol),并且在室温下将反应搅拌2h。将反应混合物浓缩、添加冷水,并且将固体过滤并干燥,以得到期望产物(500mg,80%),为黄色固体,其可以用于下一步骤无需进一步纯化。ESI-MS m/z:312.0[M+H]+。
实施例43步骤f:
将来自步骤d的化合物(336mg,1.16mmol)和来自步骤e的化合物(472mg,1.52mmol)在DMSO(2mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。然后将EDCI(894mg,4.66mmol)添加到溶液中。将所得溶液在60℃下搅拌5小时。将溶液通过制备型HPLC(MeCN/H2O)纯化以得到期望产物,为白色固体(150mg,25%)。ESI-MS m/z:595.25[M+H]+。
实施例43步骤g:
使用手性柱(CHIRALPAK IE-3,流动相:TBME(0.1%异丙胺):EtOH=70:30)从外消旋样品(实施例43,步骤f)中分离实施例43。ESI-MS m/z:567.1[M+H]+。
除非另有说明,否则使用与用于制备实施例43类似的程序制备表7中的实施例44-57。
表7
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实施例58
实施例58步骤a:
在环丁烷甲酸(87.00g,0.869mol)、草酰氯(220.58g,1737.94mmol))在DCM(300mL)中的溶液中添加DMF(10mL),并且将反应混合物在室温下搅拌2小时。在0℃下在1h内向NH3·H2O(300mL)中滴加混合物。将水性层用DCM(60L)萃取、干燥并过滤。将所得混合物在减压下浓缩以得到期望产物(75g,87.06%)。
实施例58步骤b:
将来自步骤a的化合物(9.00g,90.78mmol)和劳森试剂(22.03g,54.46mmol)在THF(150mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。通过在室温下添加饱和的NaHCO3(水溶液)(200mL)来淬灭反应。将水性层用EtOAc(3x 100mL)萃取、干燥并过滤。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化,用PE/EtOAc(2:1)洗脱,以得到期望产物,为灰白色固体(6g,57.37%)。ESI-MS m/z:116.05[M+H]+。
实施例58步骤c:
在室温下向250mL圆底烧瓶中添加来自步骤b的化合物(6.00g,52.08mmol)、3-溴-2-氧亚基丙酸乙酯(19.30g,98.96mmol)和EtOH(100mL)。将所得混合物在80℃下搅拌2小时。将所得混合物用EtOAc(3x 100mL)萃取、干燥、过滤并浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化,以得到产物,为深橙色液体(8.8g,79.96%)。ESI-MS m/z:212.10[M+H]+。
实施例58步骤d:
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在氮气气氛下在室温下向500mL 3颈圆底烧瓶中添加来自步骤c的化合物(4.00g,18.93mmol)和THF(200mL),将混合物冷却至-90℃,然后将LDA(2.43g,22.72mmol)添加到混合物中并在-90℃下搅拌20min。在-90℃下将THF(20mL)中的1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷(10.48g,32.18mmol)添加到混合物中,将所得混合物在室温下搅拌附加的1h。将反应用水/EtOAc淬灭、用EtOAc萃取、过滤并浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化,以得到期望产物,为棕色液体(3.8g,69.17%)。ESI-MS m/z:290.85[M+H]+。
实施例58步骤e:
将来自2-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶的化合物(500mg,2.13mmol)、5-溴-2-环丁基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(619mg,2.13mmol,步骤d)、NaHCO3(358mg,4.27mmol和Pd(dppf)Cl2(156mg,0.21mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和H2O(4mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃小搅拌1h。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化,用PE/EA(1:1)洗脱,以得到粗产物,为棕色固体(1g),其直接使用无需进一步纯化。ESI-MS m/z:318.20[M+H]+。
实施例58步骤f:
在室温下向100mL圆底烧瓶中添加来自步骤e的化合物(1.00g,3.15mmol)、NH2NH2·H2O(5mL,102.87mmol)和EtOH(20mL)。将所得混合物在80℃下搅拌2小时。使混合物冷却至室温以得到固体,沉淀的固体通过过滤收集并且用水(4x 20mL)洗涤,以得到期望产物,为棕色固体。ESI-MS m/z:304.20[M+H]+。
实施例58步骤g:
在0℃下在DCM(20mL)中的3-氨基-9-氟-5-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[e][1,4]二氮杂-2-酮(538mg,2.0mmol)中添加TCDI(356mg,2.0mmol),并且在室温下将反应搅拌2h。将反应混合物浓缩、添加冷水,并且将固体过滤并干燥,以得到期望产物(500mg,80%),为黄色固体,其可以用于下一步骤无需进一步纯化。ESI-MS m/z:312.0[M+H]+。
实施例58步骤h:
将来自步骤f的化合物(304mg,1.0mmol)和来自步骤g的化合物(405mg,1.3mmol)在DMSO(2mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。然后将EDCI(788mg,4.0mmol)添加到溶液中。将所得溶液在60℃下搅拌5小时。将溶液通过制备型HPLC(MeCN/H2O)纯化以得到期望产物,为白色固体(133mg,23%)。ESI-MS m/z:581.4[M+H]+。
实施例58步骤i:
使用手性柱(CHIRALPAK IE-3,流动相:TBME(0.1%异丙胺):EtOH=70:30)从外消旋样品(实施例58,步骤h)中分离实施例58。ESI-MS m/z:581.4[M+H]+。
除非另有说明,否则使用与用于制备实施例58类似的程序制备表8中的实施例59-75。
表8
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实施例96
实施例96步骤a:
将5,6-二氯吡啶-3-甲酸甲酯(7.00g,33.97mmol)和二异丁基氢化铝(68mL,101.9mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液在-20℃下搅拌40min。将反应在0℃下用1N HCl(水溶液)淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥。过滤后,将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化,用石油醚/EtOAc(10:1)洗脱,以得到期望产物(5.8g,95.9%),为白色固体。ESI-MS m/z:178.00[M+H]+。
实施例96步骤b:
将来自步骤a的化合物(2.00g,11.23mmol)、乙酸(乙酰氧基)钯((acetyloxy)palladio acetate)(0.25g,1.12mmol)、乙酸钠(1.84g,22.47mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.82g,1.12mmol)在乙醇(20mL,0.43mmol)中的溶液在30atm气氛下在80℃下搅拌3h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化,用石油醚/EtOAc(1:1)洗脱,以得到期望产物(1.85g,76.36%),为黄色固体。ESI-MS m/z:216.05[M+H]+。
实施例96步骤c:
将来自步骤b的化合物(1.80g,8.34mmol)、2-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(2.47g,10.00mmol)、NaHCO3(1.40g,0.017mol)和Pd(dppf)Cl2 (0.61g,0.001mol)在二噁烷(40mL)和水(10mL)中的溶液在氮气气氛在100℃下搅拌4h。将所得混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用H2O洗涤,在减压下浓缩水性相。将粗产物通过反相C18柱色谱法纯化,用MeCN/H2O洗脱,以得到期望产物(860mg,38.0%),为浅棕色固体。ESI-MS m/z:300.15[M+H]+。
实施例96步骤d:
将来自步骤c的化合物(850mg,3.13mmol)和二乙基氨基硫三氟化物(1.51g,9.40mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液在室温下搅拌1h。将反应在室温下用MeOH淬灭。将所得混合物用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用H2O洗涤,经无水Na2SO4干燥。过滤后,将滤液减压浓缩,以得到期望产物(700mg,77.8%),为黄色粗固体。ESI-MS m/z:302.10[M+H]+。
实施例96步骤e:
将来自步骤d的化合物(690mg)和NH2NH2.H2O(2mL)在乙醇(10mL)中的溶液在室温下搅拌2h。将所得混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥。过滤后,将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化,用MeOH/DCM洗脱,以得到期望产物(350mg,50.7%),为棕色固体。ESI-MS m/z:288.20[M+H]+。
实施例96步骤f:
将来自步骤e的化合物(200mg,0.69mmol)和(S)-N-(2-氧亚基-5-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(来自实施例23的步骤c,288mg,0.83mmol)在DMSO(10mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将粗产物通过反相C18柱色谱法纯化,用MeCN/H2O洗脱,以得到期望产物(370mg,94.1%),为黄色固体。ESI-MS m/z:565.20[M+H]+。
实施例96步骤g:
将来自步骤f的化合物(350mg,0.62mmol)、三乙胺(188mg,1.86mmol)和对甲苯磺酰氯(177mg,0.93mmol)在DCM(20mL)中的溶液在20℃下搅拌3h。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过反相C18柱色谱法纯化,用MeCN/H2O洗脱,以得到期望产物(200mg,59.0%),为浅黄色固体。ESI-MS m/z:547.15[M+H]+。
实施例97
实施例97步骤a:
将3-氯-5-(羟基甲基)吡啶甲酸乙酯化合物(来自实施例96,步骤b的化合物,3.20g,14.84mmol)和NaH(1.07g,44.52mmol)在二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液在0℃下搅拌30min,然后添加苄基溴(3.81g,22.26mmol)。将其温热至室温并且搅拌1h。将反应在0℃下用1N HCl(水溶液)淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥。过滤后,将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化,用石油醚/EtOAc(1:1)洗脱,以得到期望产物(1.2g,29.1%),为黄色固体。ESI-MS m/z:278.05[M+H]+。
实施例97步骤b:
将来自步骤a的化合物(1.10g,3.96mmol)、乙基碘(0.80g,5.14mmol)和Cs2CO3(2.59g,7.92mmol)在二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液在室温下搅拌2h。将所得混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥。过滤后,将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化,用石油醚/EtOAc(1:1)洗脱,以得到期望产物(950mg,78.4%),为黄色固体。ESI-MS m/z:306.10[M+H]+。
实施例97步骤c:
将来自步骤b的化合物(930mg,3.04mmol)、2-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(973mg,3.95mmol)、NaHCO3(511mg,6.08mmol)和Pd(dppf)Cl2(222mg,0.30mmol)在水(2.50mL)和二噁烷(10mL)中的溶液在氮气气氛下在100℃下搅拌2h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化,用石油醚/EtOAc(1:1)洗脱,以得到期望产物(800mg,67.5%),为黄色油。ESI-MS m/z:390.20[M+H]+。
实施例97步骤d:
将来自步骤c的化合物(780mg)和NH2NH2.H2O(3mL)在乙醇(10mL)中的溶液在室温下搅拌4h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化,用MeCN/水洗脱,以得到期望产物(420mg,55.9%),为黄色固体。ESI-MS m/z:376.20[M+H]+。
实施例97步骤e:
将来自步骤d的化合物(200mg,0.53mmol)和(S)-N-(2-氧亚基-5-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(来自实施例23的步骤c,202mg,0.58mmol)在DMSO(1mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化,用MeCN/H2O洗脱,以得到期望产物(320mg,92.1%),为黄色固体。ESI-MS m/z:653.20[M+H]+。
实施例97步骤f:
将来自步骤e的化合物(320mg,0.49mmol)和TEA(148mg,1.47mmol)在DCM(10mL)中的溶液在0℃下搅拌,然后添加对甲苯磺酰氯(140mg,0.73mmol),将其在室温下搅拌3h。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化,用MeCN/H2O洗脱,以得到期望产物(270mg,86.8%),为黄色固体。ESI-MS m/z:635.20[M+H]+。
实施例97步骤g:
在室温下向50mL圆底烧瓶中添加来自步骤f的化合物(120mg,0.19mmol)和DCM(10mL)。在室温下向填充有氮气的反应混合物中添加三氯化硼(1.5mL)并搅拌1h。将反应在室温下用饱和NaHCO3(水溶液)淬灭,用EtOAc萃取,通过制备型HPLC纯化,以得到产物,为白色固体。ESI-MS m/z:545.10[M+H]+。
实施例98
实施例98步骤a:
将5,6-二氯吡啶-3-甲酸(12.00g,62.50mmol)、羟基苯并三唑(16.89g,125.00mmol)、EDC·HCl(23.96g,125.00mmol)和TEA(18.97g,187.50mmol)在DCM(250mL)中的溶液在0℃下搅拌30min,然后添加N,O-二甲基羟胺(12.01g,125.00mmol)。将其在室温下搅拌4h,将所得混合物用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥。过滤后,将滤液减压浓缩,以得到期望产物(14g,95.3%),为黄色固体。ESI-MS m/z:235.00[M+H]+。
实施例98步骤b:
将来自步骤a的化合物(13.9g,59.1mmol)在THF(120mL)中的溶液在0℃下搅拌,
添加二异丁基氢化铝(59.0mL,59.1mmol),将其在0℃下搅拌2h。将反应在0℃下用1N HCl(水溶液)淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥。过滤后,将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化,用石油醚/EtOAc(10:1)洗脱,以得到期望产物(9.5g,91.3%),为白色固体。ESI-MS m/z:176.00[M+H]+。
实施例98步骤c:
将来自步骤b的化合物(5.10g,29.0mmol)在DCM(100mL)中的溶液在-30℃下搅拌,然后添加二乙基氨基硫三氟化物(14.01g,86.9mmol),将其温热至室温并搅拌2h。将反应在0℃下用饱和NaHCO3(水溶液)淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,经无水Na2SO4干燥。过滤后,将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化,用石油醚/EtOAc(10:1)洗脱,以得到期望产物(4.8g,83.7%),为棕黄色液体。ESI-MS m/z:198.00[M+H]+。
实施例98步骤d:
将来自步骤c的化合物(2.70g,13.6mmol)、乙酸钠(1.68g,20.45mmol)、Pd(AcO)2(0.40g,1.77mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.00g,1.36mmol)在乙醇(20mL)中的溶液在30atm一氧化碳气氛下在80℃下搅拌过夜。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化,用石油醚/EtOAc(10:1)洗脱,以得到期望产物(3.1g,96.5%),为黄色油。ESI-MS m/z:236.00[M+H]+。
实施例98步骤e:
将来自步骤d的化合物(1.50g,6.36mmol)、2-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(1.88g,7.64mmol)、NaHCO3(1.07g,12.73mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.23g,0.31mmol)在二噁烷(80mL)和水(20mL)中的溶液在氮气气氛下在80℃下搅拌3h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化,用石油醚/EtOAc(10:1)洗脱,以得到期望产物(2.1g,103.3%),为黄色粗油。这种粗品ESI-MS m/z:320.10[M+H]+。
实施例98步骤f:
将来自步骤e的化合物(2.05g,6.42mmol)在乙醇(40mL)和NH2NH2.H2O(5mL)中的溶液在室温下搅拌2h。将所得混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤。过滤后,将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化,用MeCN/H2O洗脱,以得到期望产物(1.02g,52.0%),为浅黄色固体。ESI-MS m/z:306.10[M+H]+。
实施例98步骤g:
将来自步骤f的化合物(200mg,0.65mmol)和(S)-N-(2-氧亚基-5-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(来自实施例23的步骤c,271mg,0.78mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)的溶液在室温下搅拌过夜。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化,用CH3CN/H2O洗脱,以得到期望产物(400mg,104.8%),为黄色粗固体。ESI-MS m/z:583.20[M+H]+。
实施例98步骤h:
将来自步骤g的化合物(380mg,0.65mmol)、TsCl(186.53mg,0.97mmol)和TEA(198mg,1.95mmol)在DCM(20mL)中的溶液在10℃下搅拌3h。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化,用石油醚/EtOAc(1:4)洗脱,以得到期望产物(300mg),为黄色固体。将粗产物(300mg)通过制备型HPLC用以下条件(MeCN/H2O)纯化,以得到期望产物(142.3mg,38.64%),为白色固体。ESI-MS m/z:565.15[M+H]+。
实施例99
实施例99步骤a:
向30ml微波小瓶中添加1,4-二噁烷(4mL)和水(1mL)中的3-溴-5-甲基吡啶甲酸乙酯(244mg,1.0mmol)、碳酸氢钠(168mg,2mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(83mg,0.1mmol)和2-环丙基-5-(4,4,5-三甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(246mg,1.0mmol)。将反应混合物使用氮气脱气5min并且然后在100℃下加热1h。将反应添加水/乙酸乙酯并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤、干燥(Na2SO4)、浓缩并且通过柱色谱法(二氧化硅,己烷:EtOAc=2:1)纯化,以得到期望化合物,为浅黄色固体(255mg,90%产率)。ESI-MS m/z:284.35[M+H]+。
实施例99步骤b:
将来自步骤a的化合物(283mg,1.0mmol)在EtOH(1.3mL)中的溶液添加NH2NH2·H2O(~50%,0.65mL)并且将反应在30℃下搅拌2h。然后将反应混合物添加到冷水(3mL)中,并且将所得沉淀物通过过滤收集以得到期望化合物(135mg,50%),为白色固体,其直接用于下一步骤无需进一步纯化。ESI-MS m/z:270.15[M+H]+。
实施例99步骤c:
在4mL小瓶中的来自步骤b的化合物(270mg,1.0mmol)和(S)-N-(2-氧亚基-5-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(来自实施例23的步骤c,269mg,1.0mmol)的溶液中添加DMSO(1mL)。在搅拌下将反应混合物在室温下搅拌48h并且然后添加到25mL圆底烧瓶中的冰冷水(10mL)中。将残余物用DMSO(1mL)冲洗并添加到25mL圆底烧瓶中。立即形成淡黄色固体并继续搅拌附加的30min,然后通过多孔玻璃漏斗过滤并且用水洗涤固体。将湿产物在高真空下干燥以得到期望产物,为淡黄色固体(540mg,99%),其无需进一步纯化即使用。ESI-MS m/z:547.35[M+H]+。
实施例99步骤d:
将25mL圆底烧瓶中的DCM(8mL)中的(S)-2-(3-(2-环丙基嘧啶-5-基)-5-甲基吡啶甲酰基)-N-(2-氧亚基-5-苯基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)肼-1-甲酰胺(437mg,0.8mmol,步骤c)在0℃下冷却。将三乙胺(304μl,2.18mmol)滴加到反应中,接着是添加TsCl(250mg,1.31mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h,并且缓慢温热至室温以及搅拌附加的3h。将反应混合物用水和饱和的碳酸氢钠溶液淬灭。将有机层分离并用盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、浓缩并且通过柱色谱法(二氧化硅,己烷:丙酮=1:1)纯化,以得到标题化合物,为浅黄色固体(127mg,30%产率)。ESI-MS m/z:529.20[M+H]+。
通过使用与以上描述的那些类似的程序制备表10中的实施例78-95。
表10
/>
/>
/>
测定
用于RSV-A测定的方法
Hep-2细胞(最初来自于已注射了来自56岁男性的喉的表皮样癌组织的经辐照的-可的松断奶大鼠中生长的肿瘤,但后来发现通过PCR DNA分析与HeLa细胞不能区分)被使用用于培养基因型A,“长”菌株RSV。用RSV接种烧瓶并且一旦致细胞病变效应(CPE)大于90%,收集病毒原液。使用液氮速冻25%蔗糖培养基中的病毒原液以增加病毒稳定性。病毒原液滴度通过以下量化:组织培养感染剂量50%(TCID50),使用每孔8,000个细胞和3倍病毒稀释液在96孔板中,培养4天。如别处所述,病毒原液滴度还通过噬斑形成单位测定进行量化。
在广延参数(extensive parameter)测试之后,最终测定如下运行:Hep-2细胞接种于96孔板的内60孔中,每孔8,000个细胞,体积为50μL,使用生长培养基(没有酚红的DMEM,1%L-Glut、1%Penn/链球菌、1%非必需氨基酸、10%热灭活的FBS)。将对照和测试化合物的2倍连续稀释液一式两份地添加到孔中,总体积为25μL。然后将病毒原液以0.1的感染复数(MOI)添加到孔中,体积为25μL,使每个孔的总体积达到100μL。MOI使用PFU/mL或TCID50(如果不可用)计算。每个96孔板都有具有细胞和病毒但没有化合物的6孔的对照柱(阴性对照,最大CPE)、具有细胞但没有化合物或病毒的柱(阳性对照,最小CPE)以及不具有细胞或病毒或化合物的柱(背景板/试剂对照)。具有细胞但没有病毒的对照孔被给予附加的25uL生长培养基,该培养基包含与接受病毒原液的那些孔相等量的蔗糖以在培养基和体积条件下保持一致。板的外孔填充有125μL的moat培养基(DMEM,1%Penn/链球菌)以充当测试孔周围的热和蒸发moat。在5天的孵育期后,使用ATPlite(每孔添加50uL)读取板,其量化每个孔中存在的ATP(细胞健康的量度)的量。使用Envision光度计读取测定板。并行地,在以相同方式处理的附加的96孔板上检查细胞毒性,但将25μL病毒原液替换为25μL生长培养基。这些数据用于计算每种化合物的EC50和CC50(表11)。EC50范围如下:A<0.4μM;B 0.4-0.8μM;C>0.8μM。
表11RSV-A的活性的总结
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/>
用于RSV-B测定的方法
Hep-2细胞(最初来自于已注射了来自56岁男性的喉的表皮样癌组织的经辐照的-可的松断奶大鼠中生长的肿瘤,但后来发现通过PCR DNA分析与HeLa细胞不能区分)被使用用于培养基因型B,菌株9320。用RSV-B接种烧瓶并且一旦致细胞病变效应(CPE)大于90%,收集病毒原液。使用液氮速冻25%蔗糖培养基中的病毒原液以增加病毒稳定性。病毒原液滴度通过以下量化:组织培养感染剂量50%(TCID50),使用每孔8,000个细胞和5倍病毒稀释液在96孔板中,培养4天。如别处所述,病毒原液滴度还通过噬斑形成单位测定进行量化。
测定如下运行:A549细胞(最初源于通过外植体培养来自于58岁男性癌肺组织)接种于96孔板的内60孔中,每孔3,000个细胞,体积为50μL,使用A549生长培养基(F-12K培养基,1%Penn/链球菌、1%非必需氨基酸、10%热灭活的FBS)。将对照和测试化合物的2倍连续稀释液一式两份地添加到孔中,总体积为25μL。然后将病毒原液以0.5的感染复数(MOI)添加到孔中,体积为25μL,使每个孔的总体积达到100μL。MOI使用PFU/mL或TCID50(如果不可用)计算。每个96孔板都有具有细胞和病毒但没有化合物的6孔的对照柱(阴性对照,最大CPE)、具有细胞但没有化合物或病毒的柱(阳性对照,最小CPE)以及不具有细胞或病毒或化合物的柱(背景板/试剂对照)。具有细胞但没有病毒的对照孔被给予附加的25uL生长培养基,该培养基包含与接受病毒原液的那些孔相等量的蔗糖以在培养基和体积条件下保持一致。板的外孔填充有125μL的moat培养基(DMEM,1%Penn/链球菌)以充当测试孔周围的热和蒸发moat。感染后6天,使用qPCR或ATP lite(每孔添加50uL)读取板,其量化每个孔中存在的ATP(细胞健康的量度)的量。使用Envision光度计读取用APTlite处理的测定板。这些数据用于计算每种化合物的EC50(表11)。EC50范围如下:A <0.4μM;B 0.4-0.8μM;C>0.8μM。
表11 RSV-B的活性的总结
/>
尽管已经参照本发明的优选实施方式特别示出和描述了本发明,但是本领域技术人员将理解,在不脱离所附权利要求所涵盖的本发明范围的情况下,可以在本文中作出形式和细节上的各种改变。
Claims (11)
1.一种由式(VIIb-1)或式(VIIb-3)表示的化合物:
或其药学上可接受的盐,其中:
X是氢或氟;
R3是甲基、-CH2F、-CHF2、乙基或环丙基;
R12是甲基、-CHF2、CH2F、CF3或环丙基;以及
R11是甲基、-CF3、乙基或环丙基。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中,R3是环丙基。
3.一种化合物,选自以下列出的化合物或其药学上可接受的盐:
4.根据权利要求3所述的化合物,具有以下结构
或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求3所述的化合物,具有以下结构
或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求3所述的化合物,具有以下结构
或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求3所述的化合物,具有以下结构
或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求3所述的化合物,具有以下结构
或其药学上可接受的盐。
9.一种药物组合物,包括根据权利要求1至8中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
10.一种药物组合物,包括根据权利要求1至8中任一项所述的化合物和药学上可接受的稀释剂。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物在制造用于治疗或预防RSV感染的药物中的用途。
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