CN1726033A - 用α7烟碱乙酰胆碱受体激动剂和其它化合物的联合治疗疾病 - Google Patents

用α7烟碱乙酰胆碱受体激动剂和其它化合物的联合治疗疾病 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用αnAChR全兴奋剂和乙酰胆碱酯酶和/或β分泌酶和/或γ分泌酶抑制剂治疗疾病和病症的组合物和方法。

Description

用α7烟碱乙酰胆碱受体激动剂和 其它化合物的联合治疗疾病
发明领域
本发明涉及用相对于烟碱的烟碱乙酰胆碱受体(nAChRs)全兴奋剂和统称为“抑制剂”的胆碱酯酶抑制剂和/或β分泌酶抑制剂和/或γ分泌酶抑制剂的治疗疾病或症状的组合物和方法。
发明背景
α7nAChR是已被证实为用于试验的不同目标的一种受体系统，天然α7nAChR不能常规在大多数哺乳动物细胞系中稳定地表达(Cooper和Millar，J.Neurocfilem.，1997，68(5)：2140-51)。构成α7nAChR激活的功能试验的另一特征是受体被迅速(100毫秒)失活。该迅速失活大大限制了可用于测量通道活性的功能试验。
近年来，Eisele等指出在α7nAChR的N-端配体结合区域(Eisele等，Nature，366(6454)，p479-83，1993)和在保持烟碱激动剂敏感性的Xenopus卵母细胞中充分表达的5-HT3受体的形成孔的C-端区域之间形成嵌合受体。Eisele等使用鸟(小鸡)形式的α7nAChR受体的N-端和小鼠形式的5-HT3基因的C-端。然而，在生理学条件下，7αnAChR是钙通道，而5-HT3R是钠和钾通道。事实上，Eisele等教导了与天然7αnAChR相比较，小鸡α7nAChR/小鼠5-HT3R举止行为明显不同，孔单元不引导钙，实际上被钙离子阻断。WO 00/73431 A2报导了5-HT3R可用于引导钙的试验条件，该试验可用于筛选对该受体的激动剂活性。
早老性痴呆(AD)是主要与年龄有关的大脑渐进退变疾病，AD的临床表现以记忆、认知、推理、判断和方位的丧失为特征。随着疾病的进展，还影响运动、感觉和语言能力，直至多重认知功能的完全损伤。这些认知丧失逐渐发生，但通常导致严重损害，在4-20年间最终死亡。
早老性痴呆以大脑的两种主要病理观察现象为特征：神经纤维缠结和β淀粉样(或神经炎)斑，主要由称为Aβ的肽片段的聚集组成。患有AD的个体显示在大脑(β淀粉样蛋白斑)和脑血管(β淀粉样血管病)中特征化的β-淀粉样沉积物以及神经纤维缠结。神经纤维缠结不仅发生于早老性痴呆，而且发生于其它痴呆引起的疾病。经尸体解剖通常发现大量的这些损害通常在对于记忆和认知重要的人体大脑区域。
β-淀粉样蛋白是确定AD的特征，目前被认为是疾病发展中的成因前体或因素，在负责认知行为的大脑区域中Aβ的沉积是AD发展的主要因素。β-淀粉样斑主要由淀粉样蛋白β肽(Aβ，有时也称为βA4)组成。β肽通过淀粉样蛋白前体蛋白质(APP)的蛋白质水解产生，由39-42个氨基酸组成，若干称为分泌酶的蛋白酶包含在APP过程中。
APP通过β-分泌酶在Aβ肽的N-端和通过一种或多种γ-分泌酶在C-端的断裂构成β-淀粉样变途径，即形成Aβ的途径。APP通过α-分泌酶的断裂产生α-sAPP，一种不导致β-淀粉样蛋白斑形成的APP的分泌形式。该可选择的途径排除了Aβ肽的形成。APP蛋白水解加工片段的描述在例如U.S.5,441,870；5,721,130和5,942,400中找到。
天冬氨酰基蛋白酶已被确认为负责在β-分泌酶断裂位加工APP的酶。β-分泌酶已使用各种称名公开，包括BACE、Asp和Memapsin。参见例如Sinha等，1999，Nature 402；537-554(p501)和公开的PCT申请WO00/17369。
若干证据显示β-淀粉样蛋白肽(Aβ)的渐进型大脑沉积在AD的发病机理中起基本作用，可先于认知症状几年或几十年。参见例如Selkoe，1991，Neuro716；487。
已经建议，由于使用β分泌酶和/或γ分泌酶的APP加工而导致的Aβ肽积聚，从而抑制任一的酶活性在治疗AD中会是合乎需要的。APP在β-分泌酶断裂位的加工被认为是在Aβ生成中的速率限制步骤，因此，它可能是治疗AD的一个良好治疗目标。参见例如Sabbagh，M.，等，1997，Alz.Dis.Rev.3，1-19。
认知疾病，包括早老性痴呆通常伴随着由于年龄、大脑损伤或疾病而引起的健忘、意识模糊、失忆和其它症状。在年龄变老过程中认知功能方面的伴随的降低在各种哺乳动物，包括人体中被资料证实。尤其是，老年前期和老年原发变性痴呆似乎是老年人中精神退化的共同原因。认知疾病的症状似乎与乙酰胆碱合成降低以及Ach接受神经元的损伤有关。催化由胆碱和乙酰基辅酶A合成乙酰胆碱的酶胆碱乙酰转化酶(ChAT)的活性如在海马中胆碱能(乙酰胆碱释放)神经末梢的损失所反射的那样剧烈降低。相反，α7nAChR通常是完整无缺的，因此胆碱能神经传递被认为对于记忆功能是十分重要的。
目前，存在三种提高中枢神经系统中胆碱能传递的一般方法。第一种方法是通过过量暴露于一种形式的胆碱提高胆碱能神经元。该尝试初步成功，但仅在早老性痴呆的早期阶段。
第二种方法包括α7nAChR的突触后直接刺激。第三种方法包括抑制乙酰胆碱酯酶，代谢乙酰胆碱的酶。因此，需要治疗由于胆碱能机能减退由导致的治疗疾病的新组合物和方法。
发明概述
本发明用于其中涉及α7nAChR受体的各种疾病和病症的治疗或治疗药物的制备，所述疾病或症状包括如下任何一种或多种：早老性痴呆的认知和注意力缺乏症状，与疾病，例如早老性痴呆、老年前期痴呆(轻度认知损害)、老年痴呆、肌萎缩性侧索硬化、外伤大脑损伤有关的神经变性，一般和与脑瘤、AIDS痴呆综合症、与唐氏综合症有关的痴呆、与雷锥小体有关的痴呆、亨廷顿疾病、帕金森疾病、与年龄有关的斑点变性有关的行为和认知问题。
在本发明范围内治疗的疾病，包括早老性痴呆，是慢性神经变性疾病。在基本前脑区域和其皮质突触接合中乙酰胆碱合成的神经元在早老性痴呆中显示充分特征化的变性。该变性症状可用本文所述的药物联合治疗。
本发明的实施方案可包括如下的一种或多种或其结合。本发明要求保护通过使用本文或别处描述的对α7烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)是完全兴奋剂的或α7nAChR完全兴奋剂的任何化合物与如下药剂给药治疗本文讨论的疾病的方法或制备用于该治疗的药物：I)胆碱酯酶抑制剂，II)β分泌酶抑制剂，III)γ分泌酶抑制剂或不同抑制剂的一、二或三种的任何组合与α7nAChR完全兴奋剂的组合。在讨论本发明的化合物时，术语α7nAChR完全兴奋剂与α7nAChR兴奋剂可交替使用。本发明的另一方面包括，但不限于，例如在如下专利和公开申请：WO01/60821A1、WO01/36417A1、WO02/100857A1、WO03/042210A1和WO 03/029252A1的一个或多个中描述的α7nAChR完全兴奋剂，所有专利和公开申请均列为本文参考文献。尤其是，通过举例和非限制性，某些α7nAChR完全兴奋剂是本文所述的式I化合物。
所述方法或式I化合物的用途，其中X是O或X是S，和其中式1的其它变体具有本文讨论的任何定义。
所述方法或式I化合物的用途，其中氮杂双环是I、II、III、IV、V、VI或VII的任何一种或多种。
所述方法或式I化合物的用途，其中W是(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)或(H)的任何一种或多种。
本发明还包括含有所述活性化合物的药物组合物和治疗所述疾病的方法。
本发明用于其中涉及α7nAChR受体的各种疾病和病症的治疗或治疗药物的制备，所述疾病或症状包括如下任何一种或多种：早老性痴呆的认知和注意力缺乏症状，与疾病，例如早老性痴呆、老年前期痴呆(轻度认知损害)、老年痴呆、肌萎缩性侧索硬化、外伤大脑损伤有关的神经变性。一般和与脑瘤、AIDS痴呆综合症、与唐氏综合症有关的痴呆、与雷锥小体有关的痴呆、亨廷顿疾病、帕金森疾病、与年龄有关的斑点变性有关的行为和认知问题。
本发明的另一方面包括所述方法或式I化合物的用途，其中氮杂双环是I、II、III、IV、V、VI或VII的任何一种或多种。该方法或式I化合物的用途，其中R1是H、烷基、环烷基、卤代烷基、取代的苯基或取代的萘基；每个R2分别是F、Cl、Br、I、烷基、取代的烷基、卤代烷基、环烷基、芳基或R2不存在，其前提是k1-2、k1-6、k2、k5、k6或k7是0；R2-3是H、F、Cl、Br、I、烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷基或芳基。该方法或式I化合物的用途，其中式I的变体具有本文讨论的任何定义。
本发明的另一方面包括所述方法或式I化合物的用途，其中W是(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)或(H)的任何一种或多种。该方法或式I化合物的用途，其中W是(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)或(H)的任何一种或多种。该方法或式I化合物的用途，其中W是(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)或(H)的任何一种或多种，其中每个变体具有任何如下定义。例如，但不限于，W包括如下任何一种或多种：4-氯苄-1-基；二苯并[b，d]噻吩-2-基；异喹啉-3-基；呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基；1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基；2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基；1，3-苯并噁唑-5-基；噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基；噻吩并[3，2-c]吡啶-6-基；[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡啶-3-基；1，3-苯并噻唑-6-基；噻吩并[3，4-c]吡啶-6-基；2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基；1-苯并呋喃-5-基；呋喃并[3，2-c]吡啶-6-基；[1]苯并噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基；二苯并[b，d]呋喃-2-基；1-苯并呋喃-6-基；2-萘基；1H-吲哚-6-基；吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-基；1-苯并噻吩-5-基；1-苯并噻吩-5-基；1-苯并噻吩-6-基；吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基；1H-吲哚-6-基；吡嗪并[1，2-a]吲哚-3-基；1，3-苯并噻唑-6-基；[1]苯并呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基；[1]苯并呋喃并[2，3-c]吡啶-3-基；2H-苯并吡喃-6-基；中氮茚-6-基；和[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡啶-6-基；其中任何一个如式I中所述是任选取代的。本领域技术人员将理解通过比较命名的基团与不同的W部分如何定义变体。当W是(D)时，它优选RD-1之一是连接C(X)的键。本发明的范围内的具体化合物包括如下作为游离碱或其可药用的盐的任何一个或多个：
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-4-氯苯甲酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]二苯并[b，d]噻吩-2-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]异喹啉-3-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]异喹啉-3-羧酰胺；
N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1，3-苯并噁唑-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2-甲基-1，3-苯并噁唑-5-羧酰胺；
N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-乙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-异丙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
5-{[(2R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基氨基]羰基}-3-乙基呋喃并[2，3-c]吡啶-6-鎓二氯化物；
5-[(2R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基氨基]羰基}-3-异丙基呋喃并[2，3-c]吡啶-6-鎓二氯化物；
N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡啶-3-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]噻吩并[3，4-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-[(3R，5R)-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-3-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-3-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；
N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]3-乙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]3-异丙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-3-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]3-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(3R，5R)-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-4-氯苯甲酰胺；
N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]噻吩并[3，4-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]二苯并[b，d]噻吩-2-羧酰胺；
N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基][1]苯并噻吩并[2，3-c]吡啶-3-羧酰胺；
N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基][1]苯并噻吩并[2，3-c]吡啶-3-羧酰胺；
N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；
N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]二苯并[b，d]呋喃-2-羧酰胺；
N-[(3R，5R)-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(3R，5R)-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(3R，5R)-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-溴呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-3-溴呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-6-羧酰胺；
N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2-萘甲酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-羧酰胺；
N-[(3R，5R)-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(3R，5R)-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-1H-吲哚-6-羧酰胺；
N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
3-甲基-N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；
N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-羧酰胺；
N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺；
N-[(3R，5R)-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并噻吩-5-羧酰胺；
N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-羧酰胺；
N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-羧酰胺；
N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-3-溴呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-溴-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；
N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-3-溴-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-溴噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-3-溴噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-1-苯并噻吩-5-羧酰胺；
N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-甲基-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；
N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2-甲基-1-苯并呋喃-6-羧酰胺；
N-[(3R，5R)-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-苯并呋喃-6-羧酰胺；
N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-6-羧酰胺；
N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并噻吩-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并噻吩-6-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-羧酰胺；
N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-1-苯并噻吩-6-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酰胺；
N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-异丙基-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；
N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-3-异丙基-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-乙炔基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1H-吲唑-6-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2-甲基-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；
N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-2-甲基-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]吡嗪并[1，2-a]吲哚-3-羧酰胺；
3-溴-N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(3R，5R)-I-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-甲氧基-2-萘甲酰胺；
N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-羧酰胺；
N-[(3R，5R)-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺；
N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-3-溴-1-苯并呋喃-6-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基][1]苯并呋喃并[2，3-c]吡啶-3-羧酰胺；
N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基][1]苯并呋喃并[2，3-c]吡啶-3-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-乙炔基-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；
N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-3-乙炔基-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2H-苯并吡喃-6-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-丙-1-炔基-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2-苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-溴吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-丙-1-炔基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]中氮茚-6-羧酰胺；
2-氨基-N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-乙炔基吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-8-甲氧基-2-萘甲酰胺；
N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]中氮茚-6-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基][1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基][1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-氰基-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；
N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基][1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-乙基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-羟基-2-萘甲酰胺；
N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-3-乙炔基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-6-氯异喹啉-3-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-乙基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-乙基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-甲基异喹啉-3-羧酰胺；
N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-6-甲基异喹啉-3-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-氰基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2-萘甲酰胺；和
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]二苯并[b，d]呋喃-2-羧酰胺。
式I化合物(氮杂双环是I)在奎宁环上有不对称中心。本发明的化合物包括具有3R构型、2S，3R构型或3S构型的奎宁，还包括外消旋混合物和不同程度立体化学纯度的组合物。例如，但不限于，本发明的实施方案包括具有如下立体定向性和取代的式I化合物：
Figure A20038010581100293
或
其中氮杂双环(i)是外消旋混合物；
(ii)在C3具有3R的立体化学构型；
(iii)分别在C3和C2具有3R，2S立体化学构型；
(iv)在C3具有3S的立体化学构型；或
(v)是外消旋混合物；并且对于(iii)和(v)，R2具有本文讨论的任何定义或具体细节。
式I化合物(氮杂双环是III)在7-氮杂双环[2.2.1]庚烷环上有不对称中心，可显示许多立体化学构型。
Figure A20038010581100301
术语外(外)和内(内)是描述在双环环系的桥(非桥头)上的取代基相对构型的立体化学首标。如果取代基指向其它桥的较大部分，它是内，如果取代基指向较小的桥，它是外。根据在碳原子上的取代，内和外指向可产生不同的立体异构体。例如，当碳1和4被氢取代，碳2键合于含氮物质，内定向产生一对对映体的可能性：或者1S，2S，4R异构体或其对映体，1R，2R，4S异构体。同样，外定向产生另外一对立体异构体的可能性，相对内异构体它是非对映和C-2差向的：或者1R，2S，4S异构体或其对映体，1S，2R，4R异构体。本发明化合物存在外定向，例如当R2不存在(C3是-CH2-)和R3＝H时，绝对立体化学是外-(1S，2R，4R)。
本发明的化合物在7-氮杂双环[2.2.1]庚烷环的C-2碳上具有外定向，在C-1碳上具有S构型，在C-2和C-4碳上具有R构型。出乎意料的是，本发明化合物相对于缺乏外2R立体化学的化合物而言显示更高活性。例如，具有外2R构型的化合物与其它立体化学构型的活性比率会大于约100∶1。虽然期望立体化学纯度尽可能地高，但绝对纯度是不需要的。例如，药物组合物可包括一种或多种分别具有外2R构型的化合物或具有外2R和其它构型的混合物。在化合物的混合物中，具有非外2R的立体化学构型的物质用作稀释剂，趋向于降低药物组合物的活性。通常包括化合物混合物的组合物具有相对于其它构型含有外2R构型的物质的较大百分比。
式I(氮杂双环是II)化合物在[2.2.1]氮杂双环的C3和C4上具有不对称中心，本发明的范围包括具有属于内-4S、内-4R、外-4S、外4R的式I单个立体异构体：
Figure A20038010581100311
           
Figure A20038010581100314
     内-4S                内-4R                外-4S              外-4R
内异构体是其中[2.2.1]氮杂双环化合物的C3上的非氢取代基伸向两个其余桥的较大部分的异构体，外异构体是其中[2.2.1]氮杂双环化合物的C3上的非氢取代基伸向两个其余桥的较小部分的异构体。因此，可存在四个单个的异构体：外-4(R)、外-4(S)、，内-4(R)和内-4(S)。对于氮杂双环是II的式I化合物某些实施方案包括其中R2不存在(k2是0)或在C2或C6上的外消旋混合物；或氮杂双环II具有外-4(S)构型，R2具有本文讨论的任何定义和在本文讨论的任何碳上键合。
式I化合物(氮杂双环III)在[2.2.1]氮杂双环的C1、C4和C5上具有不对称中心，本发明的范围包括外消旋混合物和是(1R，4R，5S)、(1R，4R，5R)、(1S，4S，5R)、(1S，4S，5S)的式I的单个立体异构体：
Figure A20038010581100315
         
Figure A20038010581100317
    
Figure A20038010581100318
   内-1R，4R，5R          内-1S，4S，5S            外-1R，4R，5S            外-1S，4S，5R
内异构体是其中[2.2.1]氦杂双环化合物的C5的非氢取代基伸向两个其余桥的较大部分的异构体，外异构体是其中[2.2.1]氮杂双环化合物的C5的非氢取代基伸向两个其余桥的较小部分的异构体。因此，可存在四个单个的异构体：外-(1R，4R，5S)、外-(1S，4S，5R)、内-(1S，4S，5S)、内-(1R，4R，5R)。另一组式I化合物(氮杂双环III)包括R2-3不存在或存在，在C3上键合或用足够的价数键合任何碳。
式I化合物(氮杂双环IV)在[2.2.1]氮杂双环的C1、C4和C6上具有不对称中心。本发明的范围包括外消旋混合物和是外-(1S，4R，6S)、外-(1R，4S，6R)、内-(1S，4R，6R)和内-(1R，4S，6S)的式I的单个立体异构体：
Figure A20038010581100319
   
Figure A200380105811003110
   
Figure A200380105811003111
   
 内-1R，4S，6S        内-1S，4R，6R           外-1R，4S，6R           外-1S，4R，6S
内异构体是其中[2.2.1]氮杂双环化合物的C6上的非氢取代基伸向两个其余桥的较大部分的异构体。外异构体是其中[2.2.1]氮杂双环化合物的C6上的非氢取代基伸向两个其余桥的较小部分的异构体。因此，可存在四个单个的异构体：外-(1S，4R，68)、外-(IR，4S，6R)、内-(1S，4R，6R)和内-(1R，4S，6S)。另一组式I化合物(氮杂双环IV)包括R2-3是氢或不是H并在C3键合或用足够的价数键合任何碳。
式I化合物(氮杂双环IV)在[3.2.1]氮杂双环的C3和C5上具有不对称中心，本发明的范围包括是内-3S，5R、内-3R，5S、外-3R，5R、外-3S，5S的式I的单个立体异构体：
Figure A20038010581100321
     
Figure A20038010581100323
  
Figure A20038010581100324
 内-3S，5R                  内-3R，5S                 外-3R，5R                  外-3S，5S
另一组式I化合物(氮杂双环V)包括其中氮杂双环V部分具有3R，5R的立体化学的化合物，或外消旋混合物和该部分是未被R2取代(每个均不存在)或在C2和/或C4上具有1-2个取代基。当该部分被取代时，在C2上取代的优选取代基是烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷基或芳基；和在C4上取代的取代基是F、Cl、Br、I、烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷基或芳基。
在R2不存在时，式I化合物(氮杂双环VI)在[3.2.1]氮杂双环的C3上具有不对称中心，本发明的范围包括外消旋混合物和3(S)和3(R)的单个立体异构体：
Figure A20038010581100325
  
       3(S)                       3(R)
另一组式I化合物(氮杂双环VI)包括其中氮杂双环VI部分未被R2取代(每个均不存在)或在C2或C4上具有1-2个取代基或当两个存在时，一个分别在C2和C4上的化合物。当该部分被取代时，在C2上取代的优选取代基是烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷基或芳基；和在C4上取代的取代基是F、Cl、Br、I、烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷基或芳基。
立体选择性合成和/或使反应产物进行适当的纯化步骤得到基本上对映体纯的物质，用于生产对映体纯物质的立体选择性合成方法是本领域技术人员已知的，如同将外消旋混合物纯化为对映体纯的级分的方法。
具有上述特定立体化学的本发明的化合物具有不同程度的活性，对于可变取代基的给定组值，一种异构体优选于其它异构体。虽然期望立体化学纯度尽可能地高，但绝对纯度是不需要的。优选进行立体选择性合成和/或使反应产物进行适当的纯化步骤以得到基本上对映体纯的物质。用于生产对映体纯物质的合适立体选择性合成方法是本领域技术人员已知的，如同将外消旋混合物纯化为对映体纯的级分的方法。
另一方面，本发明包括向哺乳动物给药一定数量的至少一种统称为“抑制剂”的乙酰胆碱酯酶抑制剂、β分泌酶抑制剂或γ分泌酶抑制剂和α7nAChR全兴奋剂的方法。
乙酰基胆碱酯酶抑制剂
在所述抑制剂是乙酰基胆碱酯酶抑制剂时，所述方法用于治疗在遭受胆碱能机能减退的哺乳动物的疾病或症状。用于本文，涉及胆碱能功能减退的中枢和末梢神经系统疾病包括，但不限于，在中枢神经系统中的痴呆、健忘症、大脑不足和精神病学骚乱和内脏的神经细胞和平滑肌机能减退、在末梢神经系统中的用于呼吸、膀胱和分泌腺的骨骼肌功能减退。乙酰基胆碱酯酶和α7nAChR全兴奋剂可作为组合物一起给药，或可单独给药。它们可在相同或不同的时间给药，但在治疗的相同的时间点，两种药物应同时在患者血流中。
所述方法用于治疗在遭受神经变性导致胆碱能机能减退和伴随着中枢神经系统机能减退的哺乳动物的疾病或症状。涉及胆碱能机能减退的中枢神经系统疾病包括，但不限于，痴呆、健忘症。乙酰胆碱酯酶抑制剂和α7nAChR全兴奋剂可作为组合物一起给药，或可单独给药。
本发明的组合物可使用现有技术已知的技术给药。抑制剂和α7nAChR全兴奋剂优选口服或肠胃外给药。然而，本发明的组合物通常使用与用于给药乙酰胆碱酯酶抑制剂和α7nAChR全兴奋剂的相同的现有技术的已知方法给药。因此，在此无需重复给药方法。
乙酰胆碱酯酶抑制剂包括毒扁豆碱、aricept，rivastig mine，加兰他敏、单胺吖啶和其衍生物(例如US 4,816,456)、哌啶基-链烷酰基杂环化合物(例如EP 487 071)、N-苄基-哌啶衍生物(例如US5,106,856)、4-(1-苄基哌啶基)-取代的稠合喹啉衍生物(例如EP 481 429)、环酰胺衍生物(例如EP 468 187)和其它典型乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如碳酸衍生物(例如US5,602,176)。
β分泌酶抑制剂
已建议各种药剂用于治疗早老性痴呆，但没有任何实际的成功。这里我们确定了两种化合物在与α7nAChR全兴奋剂结合时在治疗早老性痴呆中是尤其有效的。这两种化合物是选择的β分泌酶抑制剂和选择的γ分泌酶抑制剂。β分泌酶抑制剂是更优选的，在本文详细描述。β分泌酶抑制剂是指是β分泌酶的有效抑制剂的化合物，其抑制β-分泌酶介导的APP断裂，它们是Aβ产生的有效抑制剂和/或有效降低淀粉样蛋白β沉积或斑。建议用于治疗和预防以淀粉样蛋白β沉积或斑为特征的疾病，例如AD所有β-分泌酶介导的治疗涉及用于本文的术语β-分泌酶抑制剂。
β-分泌酶抑制剂的举例说明和非限制实例在如下参考文献中公开，具体提及意味着构成本申请的部分，好象全体引入本文中那样，用于引入本文作为参考。如下的参考文献和实例并不用来以任何方式限制本专利申请提交之前或之后发现的β-分泌酶抑制剂的定义。
β-分泌酶抑制剂包括在如下公开的专利申请和授权的专利中公开的化合物(引入本文作为参考)：
1.1999年11月9日颁布的US 5,981,168，发明人P.B.Reiner和B.P.Connop。在该公开中描述的化合物，尤其是在4-8栏和15-22栏公开的化合物。在该公开中描述或要求保护的所有化合物引入本文件中作为参考。
2.US 2002/0143177 A1，2002年10月3日公开，发明人J.P.Beck等。在该公开中描述的化合物，尤其是在3-40，46-63和68-107页公开的化合物。在该公开中描述或要求保护的所有化合物引入本文件中作为参考。
3.US 2002/0128255 A1，2002年9月12日公开，发明人J.P.Beck等。在该公开中描述的化合物，尤其是在3-38和43-265页公开的化合物。在该公开中描述或要求保护的所有化合物引入本文件中作为参考。
4.US 2002/0115616 A1，2002年8月22日公开，发明人J.G.Boyd和D.HSingleton。在该公开中描述或要求保护的所有化合物引入本文件中作为参考。
5.US 2002/0019403 A1，2002年2月14日公开，发明人R.Hom等。在该公开中描述的化合物，尤其是在1-44和48-128页公开的化合物。在该公开中描述或要求保护的所有化合物引入本文件中作为参考。
6.WO 00/77030 A1，2000年12月21日公开，发明人J.Varghese等。在该公开中描述的化合物，尤其是在4-6，9-37和45-61页公开的化合物。在该公开中描述或要求保护的所有化合物引入本文件中作为参考。
7.WO01/70672 A2，2001年9月27日公开，发明人R.Hom等。在该公开中描述的化合物，尤其是在4-119，137-178和189-234页公开的化合物。在该公开中描述或要求保护的所有化合物引入本文件中作为参考。
8.WO01/34639 A2，2001年5月17日公开，发明人J.E.Audia等。在该公开中描述的化合物，尤其是在4-5，7-35和52-56页公开的化合物。在该公开中描述或要求保护的所有化合物引入本文件中作为参考。
9.WO01/34571 A1，2001年5月17日公开，发明人J.E.Audia等。在该公开中描述的化合物，尤其是在4-6，8-43和60-66页公开的化合物。在该公开中描述或要求保护的所有化合物引入本文件中作为参考。
10.WO 02/100856 A1，2002年12月19日公开，发明人SR Pulley等。在该公开中描述的化合物，尤其是在4-25，34-53，79-108，118-160页公开的化合物。在该公开中描述或要求保护的所有化合物引入本文件中作为参考。
11.WO 02/100820 A1，2002年12月19日公开，发明人M.Maillard和JATucker。在该公开中描述的化合物，尤其是在4-99，122-199页公开的化合物。在该公开中描述或要求保护的所有化合物引入本文件中作为参考。
12.WO 02/100818 A2，2002年12月19日公开，发明人H.J.Schostarez和R.A.Chrusciel。在该公开中描述的化合物，尤其是在4-36，46-52，77-155，164-205页公开的化合物。在该公开中描述或要求保护的所有化合物引入本文件中作为参考。
13.WO 02/100399 A1，2002年12月19日公开，发明人S.R.Pulley。在该公开中描述的化合物，尤其是在4-25，35-53，78-169页公开的化合物。在该公开中描述或要求保护的所有化合物引入本文件中作为参考。
14.WO 02/98849 A2，2002年12月12日，发明人J.Freskos等。在该公开中描述的化合物，尤其是在5-142，164-182，201-353页公开的化合物。在该公开中描述或要求保护的所有化合物引入本文件中作为参考。
15.WO02/94985 A2，2002年11月28日公开，发明人J.E.Bruce等。在该公开中描述或要求保护的所有化合物引入本文件中作为参考。
16.WO 02/94768 A2，2002年11月28日公开，发明人H.Schostarez等。在该公开中描述的化合物，尤其是在4-36，44-107，124-206，223-287页公开的化合物。在该公开中描述或要求保护的所有化合物引入本文件中作为参考。
17.WO 02/88101 A2，2002年11月7日公开，发明人G.R.Bhisetti等。在该公开中描述的化合物，尤其是在4-7，18-21，32-88和98-200页公开的化合物。在该公开中描述或要求保护的所有化合物引入本文件中作为参考。
18.WO02/48150 A2，2002年6月20日公开，发明人N.H.Greig等。在该公开中描述的化合物，尤其是在6-37，48-50，65-70和89-128页公开的化合物。在该公开中描述或要求保护的所有化合物引入本文件中作为参考。
19.WO 02/02520 A2，2002年1月10日公开，发明人J.P.Beck等。在该公开中描述的化合物，尤其是在8-98，115-118，122-158和166-284页公开的化合物。在该公开中描述或要求保护的所有化合物引入本文件中作为参考。
20.WO 02/02518 A2，2002年1月10日公开，发明人J.P.Beck等。在该公开中描述的化合物，尤其是在8-99，115-118，122-158和166-284页公开的化合物。在该公开中描述或要求保护的所有化合物引入本文件中作为参考。
21.WO 02/02512 A2，2002年1月10日公开，发明人M.Maillaird等。在该公开中描述的化合物，尤其是在8-96，111-339和347-649页公开的化合物。在该公开中描述或要求保护的所有化合物引入本文件中作为参考。
22.WO 02/02506 A2，2002年1月10日公开，发明人L.Y.Fang和J.Varhese。在该公开中描述的化合物，尤其是在7-84，100-103，106-113和122-433页公开的化合物。在该公开中描述或要求保护的所有化合物引入本文件中作为参考。
23.WO 02/02505 A2，2002年1月10日公开，发明人L.Y.Fang等。在该公开中描述的化合物，尤其是在5-28，29-61，77-80，83-92和100-135页公开的化合物。在该公开中描述或要求保护的所有化合物引入本文件中作为参考。
24.WO 03/6453 A1，2003年1月23日公开，发明人H.J.Schostarez和R.A.Chrusciel。在该公开中描述的化合物，尤其是在4-39，47-55，82-179页公开的化合物。在该公开中描述或要求保护的所有化合物引入本文件中作为参考。
25.WO 03/6021 A1，2003年1月23日公开，发明人H.J.Schostarez和R.A.Chrusciel。在该公开中描述的化合物，尤其是在4-38，74-92，102-130页公开的化合物。在该公开中描述或要求保护的所有化合物引入本文件中作为参考。
26.WO 03/6013 A1，2003年1月23日公开，发明人H.J.Schostarez和R.A.Chrusciel。在该公开中描述的化合物，尤其是在4-30，38-45，70-134，143-170页公开的化合物。在该公开中描述或要求保护的所有化合物引入本文件中作为参考。
27.WO 03/2122 A1，2003年1月9日公开，发明人J.Varghese等。在该公开中描述的化合物，尤其是在4-24，59-87页公开的化合物。在该公开中描述或要求保护的所有化合物引入本文件中作为参考。
γ分泌酶抑制剂
γ分泌酶抑制剂是指γ分泌酶的有效抑制剂的化合物，它抑制γ-分泌酶介导的APP断裂，它们是Aβ产生的有效抑制剂和/或有效降低淀粉样蛋白β沉积或斑。建议用于治疗和预防以淀粉样蛋白β沉积或斑为特征的疾病，例如AD所有γ-分泌酶介导的治疗涉及用于本文的术语γ-分泌酶抑制剂。
另一方面，本发明提供含有本发明的组合物和可药用的载体或稀释剂和任选其它辅料的药物组合物。可用的载体、稀释剂和辅料是工业上用于现有技术的任何物质，尤其是用于乙酰胆碱酯酶抑制剂和α7nAChR全兴奋剂的药物组合物的那些。因此，该载体、稀释剂和辅料无需在本文重复。
在治疗本文讨论的疾病或症状的联合治疗中，α7兴奋剂和所述抑制剂可同时或以分开的间隔给药。当同时给药时，α7兴奋剂和抑制剂可加入单一的药物组合物中，例如药物联合治疗组合物中。或者，两种或多种单独的组合物，即一个含有α7兴奋剂，另一种含有所述抑制剂，可同时给药。
药物联合治疗组合物可包括如上提及的治疗有效量的α7兴奋剂和治疗有效量的所述抑制剂。α7兴奋剂与所述抑制剂的联合给药被预期需要较少的通常描述的在单独使用时任一药剂的剂量，或预期导致较少频繁的两种或全部药剂的给药。这些组合物可用常规赋形剂、稀释剂或载体配制，压制成片剂，或配制成酏剂或溶液，用于常规口服给药或通过肌肉、静脉内途径给药。化合物可直肠、局部、口服、舌下或肠胃外给药，可配制成延迟释放剂量形式等。
在单独给药时，治疗有效量的含有α7兴奋剂和所述拮抗剂的组合物以不同的时间给药。一种可在另一种前给药，只要给药间的时间在治疗有效间隔内。治疗有效间隔是(a)α7兴奋剂或(b)1-3种抑制剂之一向哺乳动物给药时开始的时间和在用(a)和(b)的联合治疗的疾病或症状的治疗有益效果的限度结束的时间间隔。α7兴奋剂和拮抗剂的给药方法可变化。因此任一药剂可直肠、局部、口服、舌下或肠胃外给药。
由如下详细描述，结合实施例和所附的权利要求，本发明的其它方面和实施方案对本领域技术人员来说会变得明显。本发明允许各种形式的实施方案，下文描述的是本发明的具体实施方案，应理解现有的公开用来举例说明，不是用于限制本发明至本文所述的具体实施方案。
发明详述
我们意想不到地发现与乙酰胆碱酯酶抑制剂、β分泌酶抑制剂和/或γ分泌酶抑制剂联合的α7nAChR全兴奋剂可用于治疗如下任何一种或多种疾病：早老性痴呆的认知和注意力缺乏症状，与疾病，例如早老性痴呆、老年前期痴呆(轻度认知损害)、老年痴呆、肌萎缩性侧索硬化、外伤大脑损伤有关的神经变性，一般和与脑瘤、AIDS痴呆综合症、与唐氏综合症有关的痴呆、与雷锥小体有关的痴呆、亨廷顿疾病、帕金森疾病、与年龄有关的斑点变性有关的行为和认知问题。本发明范围内的α7nAChR全兴奋剂包括式I化合物。
另一方面，本发明包括用有效数量的至少一种统称为“抑制剂”的如下乙酰胆碱酯酶抑制剂、β分泌酶抑制剂或γ分泌酶抑制剂和α7nAChR全兴奋剂向哺乳动物给药α7兴奋剂的方法。乙酰胆碱酯酶抑制剂、β分泌酶抑制剂或γ分泌酶抑制剂的含义在本文讨论。
另一方面，本发明提供含有本发明的组合物和可药用的载体或稀释剂和任选其它辅料的药物组合物。可用的载体、稀释剂和辅料是商业上用于现有技术的任何物质，尤其是用于乙酰胆碱酯酶抑制剂和α7nAChR全兴奋剂的药物组合物的那些。因此，该载体、稀释剂和辅料无需在本文重复。
药物联合治疗组合物可包括如上提及的治疗有效量的式I化合物和治疗有效量的抑制剂。式I化合物与所述抑制剂的联合给药被预期需要较少的通常描述的在单独使用时任一药剂的剂量，或预期导致较少频繁的两种或全部药剂的给药。这些组合物可用常规赋形剂、稀释剂或载体配制，压制成片剂，或配制成酏剂或溶液，用于常规口服给药或通过肌肉、静脉内途径给药。化合物可直肠、局部、口服、舌下或肠胃外给药，可配制成延迟释放剂量形式等。
本发明要求保护相对于本文或另外描述的α7烟碱乙酰胆碱受体(nAChRs)或α7nAChR全兴奋剂的烟碱是全兴奋剂的任何化合物。本发明的的α7nAChR全兴奋剂包括，但不限于，本文所述的式I化合物。本发明包括与乙酯胆碱酯酶和/或β分泌酶抑制剂和/或γ分泌酶抑制剂联合给药α7nAChR全兴奋剂，包括所有三种抑制剂与α7nAChR全兴奋剂联合给药。α7nAChR全兴奋剂的非限制实例包括式I化合物：
        氮杂双环-N(R1)-C(＝X)-W
                   式I
其中氮杂双环是
Figure A20038010581100391
Figure A20038010581100392
Figure A20038010581100393
Figure A20038010581100394
Figure A20038010581100396
，或
Figure A20038010581100397
其中X是O或S；
R0是H、低级烷基、取代的低级烷基或低级卤代烷基；
每个R1是H、环烷基、卤代烷基、取代的苯基或取代的萘基；
每个R2分别是F、Cl、Br、I、烷基、取代的烷基、卤代烷基、环烷基、芳基，或R2不存在，其前提是k1-2、k1-6、k2、k5、k6或k7是0；
k1-2是0或1；
k1-6是0或1，其前提是k1-2和k1-6之和是1；
k2是0或1；
k5是0、1或2；
k6是0、1或2；
k7是0或1；
R2-3是H、F、Cl、Br、I、烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷基或芳基；
每个R3分别是H、烷基或取代的烷基；
R4是H、烷基、氨基保护基团或具有1-3个选自F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NH(烷基)或-N(烷基)2的取代基的烷基；
低级烷基是具有1-4个碳原子的直链和支链基团；
低级卤代烷基是带有1-(2n+1)个分别选自F、Cl、Br或I的取代基的低级烷基，其中n是在基团中碳原子的最大数目；
低级取代的烷基是带有0-3个分别选自F、Cl、Br或I的取代基，并带有一个选自如下的取代基的低级烷基：R5、R6、-CN、-NO2、-OR8、-SR8、-N(R8)2、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(S)R8、-C(O)N(R8)2、-NR8C(O)N(R8)2、-NR8C(O)R8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-OS(O)2R8、-S(O)2N(R8)2、-NR8S(O)2R8、苯基或带有一个选自R9的取代基和另带有0-3个分别选自F、Cl、Br或I的取代基的苯基；
烷基是具有1-6个碳原子的直链和支链基团；
卤代烷基是带有1-(2n+1)个分别选自F、Cl、Br或I的取代基的烷基，其中n是在基团中碳原子的最大数目；
取代的烷基是带有0-3个分别选自F、Cl、Br或I的取代基，并带有一个选自如下的取代基的烷基：R5、R6、-CN、-NO2、-OR8、-SR8、-N(R8)2、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(S)R8、-C(O)N(R8)2、-NR8C(O)N(R8)2、-NR8C(O)R8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-OS(O)2R8、-S(O)2N(R8)2、-NR8S(O)2R8、苯基或带有一个选自R9的取代基和另带有0-3个分别选自F、Cl、Br或I的取代基的苯基；
烯基是具有2-6个碳原子，具有至少一个碳-碳双键的直链和支链基团；
卤代烯基是带有1-(2n-1)个分别选自F、Cl、Br或I的取代基的烯基，其中n是在基团中碳原子的最大数目；
取代的烯基是带有0-3个分别选自F或Cl的取代基，并带有一个选自如下的取代基的烯基：R5、R6、-CN、-NO2、-OR8、-SR8、-N(R8)2、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(S)R8、-C(O)N(R8)2、-NR8C(O)N(R8)2、-NR8C(O)R8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-OS(O)2R8、-S(O)2N(R8)2、-NR8S(O)2R8、苯基或带有一个选自R9的取代基和另带有0-3个分别选自F、Cl、Br或I的取代基的苯基；
炔基是具有2-6个碳原子，具有至少一个碳-碳叁键的直链和支链基团；
卤代炔基是带有1-(2n-3)个分别选自F、Cl、Br或I的取代基的炔基，其中n是在基团中碳原子的最大数目；
取代的炔基是带有0-3个分别选自F或Cl的取代基，并带有一个选自如下的取代基的炔基：R5、R6、-CN、-NO2、-OR8、-SR8、-N(R8)2、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(S)R8、-C(O)N(R8)2、-NR8C(O)N(R8)2、-NR8C(O)R8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-OS(O)2R8、-S(O)2N(R8)2、-NR8S(O)2R8、苯基或带有一个选自R9的取代基和另带有0-3个分别选自F、Cl、Br或I的取代基的苯基；
环烷基是具有3-6个碳原子的环烷基；
卤代环烷基是带有1-4个分别选自F或Cl的取代基的环烷基；
取代的环烷基是带有0-3个分别选自F或Cl的取代基，并带有一个选自如下的取代基的环烷基：R5、R6、-CN、-NO2、-OR8、-SR8、-N(R8)2、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(S)R8、-C(O)N(R8)2、-NR8C(O)N(R8)2、-NR8C(O)R8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-OS(O)2R8、-S(O)2N(R8)2、-NR8S(O)2R8、苯基或带有一个选自R9的取代基和另带有0-3个分别选自F、Cl、Br或I的取代基的苯基；
杂环烷基是具有4-7个碳原子，在环中带有1-2个-S-、-N(R10)-或-O-的环基团；
卤代杂环烷基是带有1-4个分别选自F或Cl的取代基的杂环烷基；
取代的杂环烷基是带有0-3个分别选自F或Cl的取代基，并带有一个选自如下的取代基的杂环烷基：R5、R6、-CN、-NO2、-OR8、-SR8、-N(R8)2、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(S)R8、-C(O)N(R8)2、-NR8C(O)N(R8)2、-NR8C(O)R8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-OS(O)2R8、-S(O)2N(R8)2、-NR8S(O)2R8、苯基或带有一个选自R9的取代基和另带有0-3个分别选自F、Cl、Br或I的取代基的苯基；
内酰胺杂环烷基是具有4-7个原子的环基团，仅一个原子是氮原子，通过所述仅有的氮原子键合内酰胺杂环烷基，并在相邻于所述氮的碳上带有＝O，具有至多1个是O、S或N的另外环原子，在价数允许时带有0-2个选自F、Cl、Br、I或R7的取代基；
芳基是苯基、取代的苯基、萘基或取代的萘基；
取代的苯基是带有1-4个分别选自F、Cl、Br或I的取代基或带有1个选自R11的取代基和0-3个分别选自F、Cl、Br或I的取代基的苯基。
取代的萘基是带有1-4个分别选自F、Cl、Br或I的取代基或带有1个选自R11的取代基和0-3个分别选自F、Cl、Br或I的取代基的萘基，其中取代可分别仅在萘部分的一个环上或两个环上；
取代的苯氧基是带有1-3个分别选自F、Cl、Br或I的取代基或带有1个选自R11的取代基和0-2个分别选自F、Cl、Br或I的取代基的苯氧基；
R5是5元杂芳香单环部分，在环中含有1-3个分别选自-O-、＝N-、-N(R10)-和-S-的杂原子，带有0-1个选自R9的取代基，并带有0-3个分别选自F、Cl、Br或I的取代基，或R5是带有稠合于5元环的6元环的9元稠环部分，具有下式：
其中L1是O、S或NR10，
其中L是CR12或N，L2和L3分别选自CR12、C(R12)2、O、S、N或NR10，其前提是L2和L3不同时是O、不同时是S或不同时是O和S，或
Figure A20038010581100423
其中L是CR12或N，L2和L3分别选自CR12、O、S、N或NR10，每个9元稠环部分带有0-1个选自R9的取代基，并带有0-3个分别选自F、Cl、Br或I的取代基，其中如价数允许，R5部分在任何位置连接式I中定义的其它取代基；
R6是6元杂芳香单环部分，在环中含有1-3个选自＝N-的杂原子，带有0-1个选自R9的取代基，并带有0-3个分别选自F、Cl、Br或I的取代基，或R6是10元杂芳香双环部分，在环中含有1-3个选自＝N-的杂原子，包括，但不限于，喹啉基或异喹啉基，每个10元稠环部分带有0-1个选自R9的取代基，并带有0-3个分别选自F、Cl、Br或I的取代基，其中如价数允许，R6部分在任何位置连接式I中定义的其它取代基；
R7是烷基、取代的烷基、卤代烷基、-OR11、-CN、-NO2、-N(R8)2；
每个R8分别是H、烷基、环烷基、杂环烷基、被选自R13的1个取代基取代的烷基、被选自R13的1个取代基取代的环烷基、被选自R13的1个取代基取代的杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、苯基或取代的苯基；
R9是烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、-OR14、-SR14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)N(R14)2、-CN、-NR14C(O)R14、-S(O)2N(R14)2、-NR14S(O)2R14、-NO2、被1-4个分别选自F、Cl、Br、I或R13的取代基取代的烷基、被1-4个分别选自F、Cl、Br、I或R13的取代基取代的环烷基、被1-4个分别选自F、Cl、Br、I或R13的取代基取代的杂环烷基；
R10是H、烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、苯基或带有1个选自R7的取代基，并带有0-3个分别选自F、Cl、Br或I的取代基的苯基；
每个R11分别是H、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基或卤代杂环烷基；
每个R12分别是H、F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、-CN、-NO2、-OR14、-SR14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)N(R14)2、-NR14C(O)R14、-S(O)2N(R14)2、-NR14S(O)2R14，或直接或间接连接核分子的键，其前提是，在9元稠环部分中仅一个所述键连接核分子，并且在价数允许时，稠环部分带有0-1个选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、-OR14、-SR14、-N(R14)2、-C(O)R14、-NO2、-C(O)N(R14)2、-CN、-NR14C(O)R14、-S(O)2N(R14)2或-NR14S(O)2R14的取代基，并且稠环部分带有0-3个选自F、Cl、Br或I的取代基；
R13是-OR14、-SR14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)N(R14)2、-CN、-CF3、-NR14C(O)R14、-S(O)2N(R14)2、-NR14S(O)2R14或-NO2；
每个R14分别是H、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基或卤代杂环烷基；
其中W是(A)：
或
其中RA-1a是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、芳基、-R5、R6、-ORA-3、-ORA-4、-SRA-3、F、Cl、Br、I、-N(RA-3)2、-N(RA-5)2、-C(O)RA-3、-C(O)RA-5、-CN、-C(O)N(RA-3)2、-C(O)N(RA-6)2、-NRA-3C(O)RA-3、-S(O)RA-3、-OS(O)2RA-3、-NRA-3S(O)2RA-3、-NO2和-N(H)C(O)N(H)RA-3；
RA-1b是-O-RA-3、-S-RA-3、-S(O)-RA-3、-C(O)-RA-7，和在ω碳上被RA-7取代的烷基，其中所述ω碳通过计数烷基部分最长碳链确定，C-1碳是连接核分子的苯环的碳，ω碳是离所述C-1碳最远的碳；
每个RA-3分别选自H、烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、R5、R6、苯基或取代的苯基；
RA-4选自环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基或取代的杂环烷基；
每个RA-5分别选自环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、R5、R6、苯基或取代的苯基；
每个RA-6分别选自烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、R5、R6、苯基或取代的苯基；
RA-7选自芳基、R5或R6；
其中W是(B)：
其中B0是-O-、-S-或-N(RB-0)-；
B1和B2分别选自＝N-或＝C(RB-1)-；
B3是＝N-或＝CH-，其前提是，当B1和B2均是＝C(RB-1)-和B3是＝CH-时，仅一个＝C(RB-1)-可以是＝CH-，并且当B0是-O-，B2是＝C(RB-1)-和B3是＝C(H)-时，B1不能是＝N-；
RB-0是H、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、取代的烷基、限制取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基或芳基，其前提是当B是(B-2)和B3是＝N-和B0是N(RB-0)时，RB-0不能是苯基或取代的苯基；
RB-1是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、限制取代的烷基、限制取代的烯基、限制取代的炔基、芳基、-ORB-2、-ORB-3、-SRB-2、-SRB-3、F、Cl、Br、I、-N(RB-2)2、-N(RB-3)2、-C(O)RB-2、-C(O)RB-3、-C(O)N(RB-2)2、-C(O)N(RB-3)2、-CN、-NRB-2C(O)RB-4、-S(O)2N(RB-2)2、-OS(O)2RB-4、-S(O)2RB-2、-S(O)2RB-3、-NRB-2S(O)2RB-2、-N(H)C(O)N(H)RB-2、-NO2、R5和R6；
每个RB-2分别是H、烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、R5、R6、苯基或取代的苯基；
每个RB-3分别是H、烷基、卤代烷基、限制取代的烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基；
RB-4分别是H、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基或卤代杂环烷基；
其中W是(C)：
(C)是带有1-2个氮原子的6元杂环或在一个环或两个环中带有至多两个氮原子的10元双环-6-6-稠环系，其前提是在双环-6-6-稠环系的桥上没有氮，并带有1-2个分别选自RC-1的取代基；
每个RC-1分别是H、F、Cl、Br、I、烷基、卤代烷基、取代的烷基、烯基、卤代烯基、取代的烯基、炔基、卤代炔基、取代的炔基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、内酰胺杂环烷基、苯基、取代的苯基、-NO2、-CN、-ORC-2、-SRC-2、-SORC-2、-SO2RC-2、-NRC-2C(O)RC-3、-NRC-2C(O)RC-2、-NRC-2C(O)RC-4、-N(RC-2)2、-C(O)RC-2、-C(O)2RC-2、-C(O)N(RC-2)2、-SCN、-NRC-2C(O)RC-2、-S(O)N(RC-2)2、-S(O)2N(RC-2)2、-NRC-2S(O)2RC-2、R5或R6；
每个RC-2分别是H、烷基、环烷基、杂环烷基、被选自RC-5的1个取代基取代的烷基、被选自RC-5的1个取代基取代的环烷基、被选自RC-5的1个取代基取代的杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、苯基或取代的苯基；
每个RC-3分别是H、烷基或取代的烷基；
RC-4是H、烷基、氨基保护基团或带有1-3个选自F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NH(烷基)或-N(烷基)2取代基的烷基；
RC-5是-CN、-CF3、-NO2、-ORC-6、-SRC-6、-N(RC-6)2、-C(O)RC-6、-SORC-6、-SO2RRC-6、-C(O)N(RC-6)2、-NRC-6C(O)RC-6、-S(O)2N(RC-6)2或-NRC-6S(O)2RC-6；
每个RC-6分别是H、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基或卤代杂环环烷基；
其中W是(D)：
Figure A20038010581100462
或
Figure A20038010581100463
其前提是，在-C(＝X)-基团和W基团之间的键可连接在RD-1、RD-3和RD-4中提供的D基团内的任何可合适的碳原子上；
D0、D1、D2和D3是N或C(RD-1)，其前提是D0、D1、D2或D3中的至多一个是N，其余是C(RD-1)，并且当核分子是连接在D2上和D0或D1是N时，D3是C(H)，并且仅一个连接于核分子；
D4--D5--D6选自N(RD-2)-C(RD-3)＝C(RD-3)、N＝C(RD-3)-C(RD-4)2、C(RD-3)＝C(RD-3)-N(RD-2)、C(RD-3)2-N(RD-2)-C(RD-3)2、C(RD-4)2-C(RD-3)＝N、N(RD-2)-C(RD-3)2-C(RD-3)2、C(RD-3)2-C(RD-3)2-N(RD-2)、O-C(RD-3)＝C(RD-3)、O-C(RD-3)2-C(RD-3)2、C(RD-3)2-O-C(RD-3)2、C(RD-3)＝C(RD-3)-O、C(RD-3)2-C(RD-3)2-O、S-C(RD-3)＝C(RD-3)、S-C(RD-3)2-C(RD-3)2、C(RD-3)2-S-C(RD-3)2、C(RD-3)＝C(RD-3)-S或C(RD-3)2-C(RD-3)2-S；
其前提是，当C(X)在D2连接于W和D6是O、N(RD-2)或S时，D4---D5不是CH＝CH；
并且其前提是，当C(X)在D2连接于W和D4是O、N(RD-2)或S时，D5---D6不是CH＝CH；
每个RD-1分别是H、F、Br、I、Cl、-CN、-CF3、-ORD-5、-SRD-5、-N(RD-5)2或连接-C(X)的键，其前提是仅RD-1、RD-3和RD-4之一是所述键；
每个RD-2分别是H、烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、R5或R6；
每个RD-3是分别H、F、Cl、Br、I、烷基、取代的烷基、卤代烷基、烯基、取代的烯基、卤代烯基、炔基、取代的炔基、卤代炔基、杂环烷基、取代的杂环烷基、内酰胺杂环烷基、-CN、-NO2、-ORD-10、-C(O)N(RD-11)2、-NRD-10CORD-12、-N(RD-10)2、-SRD-10、-S(O)2RD-10、-C(O)RD-12、-CO2RD-10、芳基、R5、R6、连接-C(X)-的键，其前提是仅RD-1、RD-3和RD-4之一是所述键；
每个RD-4是分别H、F、Cl、Br、I、烷基、取代的烷基、卤代烷基、烯基、取代的烯基、卤代烯基、炔基、取代的炔基、卤代炔基、杂环烷基、取代的杂环烷基、内酰胺杂环烷基、-CN、-NO2、-ORD-10、-C(O)N(RD-11)2、-NRD-10CORD-12、-N(RD-11)2、-SRD-10、-SO2RD-10、芳基、R5、R6、连接-C(X)-的键，其前提是仅RD-1、RD-3和RD-4之一是所述键；
每个RD-5分别是H、C1-3烷基或C2-4烯基；
D7是O、S或N(RD-2)；
D8和D9是C(RD-1)，其前提是当分子在D9连接于苯基部分时，D8是CH；
每个RD-10是H、烷基、环烷基、卤代烷基、取代的苯基或取代的萘基；
每个RD-11分别是H、烷基、环烷基、杂环烷基、被选自R13的1个取代基取代的烷基、被选自R13的1个取代基取代的环烷基、被选自R13的1个取代基取代的杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、苯基或取代的苯基；
RD-12是H、烷基、取代的烷基、环烷基、卤代烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、取代的苯基或取代的萘基；
其中W是(E)
Figure A20038010581100471
E0是CH或N；
RE-0是H、F、Cl、Br、I、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、芳基、R5、R6、-ORE-3-ORE-4、-SRE-3、-SRE-5、-N(RE-3)2、-NRE-3RE-6、-N(RE-6)2、-C(O)RE-3、-CN、-C(O)N(RE-3)2、-NRE-3C(O)RE-3、-S(O)RE-3、-S(O)RE-5、-OS(O)2RE-3、-NRE-3S(O)2RE-3、-NO2或-N(H)C(O)N(H)RE-3；
E1是O、CRE-1-1或C(RE-1-1)2，其前提是当E1是CRE-1-1时，一个RE-1是连接CRE-1-1的键，并且E1或E2的至少一个是O；
每个RE-1-1分别是H、F、Br、Cl、CN、烷基、卤代烷基、取代的烷基、炔基、环烷基、-ORE或-N(RE)2，其前提是当E1是C(RE-1-1)2时至少一个RE-1-1是H；
每个RE-1分别是H、烷基、取代的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基或连接E1的键，其前提是E1是CRE-1-1；
E2是O、CRE-2-2或C(RE-2-2)2，其前提是当E2是CRE-2-2时，一个RE-2是连接CRE-2-2的键，并且E1或E2的至少一个是O；
每个RE-2-2分别是H、F、Br、Cl、CN、烷基、卤代烷基、取代的烷基、炔基、环烷基、-ORE或-N(RE)2，其前提是当E2是C(RE-2-2)2时至少一个RE-2-2是H；
每个RE-2是H、烷基、取代的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基或连接E2的键，其前提是E2是CRE-2-2；
每个RE分别是H、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、杂环烷基或卤代杂环烷基；
每个RE-3分别是H、烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、R5、R6、苯基或带有1个选自R9的取代基，并带有0-3个分别选自F、Cl、Br或I的取代基的苯基或取代的苯基；
RE-4是H、卤代烷基、取代的烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、R5、R6、苯基或取代的苯基；
每个RE-5是分别是H、卤代烷基、取代的烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、R5或R6；
每个RE-6分别是烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、R5、R6、苯基或带有1个选自R9的取代基，并带有0-3个分别选自F、Cl、Br或I的取代基的苯基；
其中W是(F)；
Figure A20038010581100491
F0是C(H)，其中F1---F2---F3选自O-C(RF-2)＝N、O-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4)、O-C(RF-3)(RF-2)-S、O-N＝C(RF-3)、O-C(RF-2)(RF-5)-O、O-C(RF-2)(RF-3)-O、S-C(RF-2)＝N、S-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4)、S-N＝C(RF-3)、N＝C(RF-2)-O、N＝C(RF-2)-S、N＝C(RF-2)-N(RF-4)、N(RF-4)-N＝C(RF-3)、N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-O、N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-S、N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4)、C(RF-3)2-O-N(RF-4)、C(RF-3)2-N(RF-4)-O、C(RF-3)2-N(RF-4)-S、C(RF-3)＝N-O、C(RF-3)＝N-S、C(RF-3)＝N-N(RF-4)、C(RF-3)(RF-6)-C(RF-2)(RF-6)-C(RF-3)(RF-6)或C(RF-3)2-C(RF-2)(RF-3)-C(RF-3)2；
F0是N，其中F1---F2---F3选自O-C(RF-2)＝N、O-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4)、O-C(RF-3)(RF-2)-S、O-N＝C(RF-3)、O-C(RF-2)(RF-3)-O、S-C(RF-2)＝N、S-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4)、S-N＝C(RF-3)、N＝C(RF-2)-O、N＝C(RF-2)-S、N＝C(RF-2)-N(RF-4)、N(RF-4)-N＝C(RF-3)、N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-O、N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-S、N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4)、C(RF-3)2-O-N(RF-4)C(RF-3)2-N(RF-4)-O、C(RF-3)2-N(RF-4)-S、C(RF-3)＝N-O、C(RF-3)＝N-S、C(RF-3)＝N-N(RF-4)、C(RF-3)＝C(RF-2)-C(RF-3)2或C(RF-3)2-C(RF-2)(RF-3)-C(RF-3)2；
F4是N(RF-7)、O或S；
RF-1是H、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-ORF-8、-SRF-5或-N(RF-8)2；
RF-2是H、F、烷基、卤代烷基、取代的烷基、内酰胺杂环烷基、苯氧基、取代的苯氧基、R5、R6、-N(RF-4)-芳基、-N(RF-4)-取代的苯基、-N(RF-4)-取代的萘基、-O-取代的苯基、-O-取代的萘基、-S-取代的苯基、-S-取代的萘基或在ω碳上被RF-9取代的烷基，其中所述ω碳通过计数烷基部分最长碳链确定，C-1碳是连接W的碳，ω碳是离所述C-1碳最远的碳，例如在链中被最大数目的碳原子隔开；
RF-3是H、F、Br、Cl、I、烷基、取代的烷基、卤代烷基、烯基、取代的烯基、卤代烯基、炔基、取代的炔基、卤代炔基、杂环烷基、取代的杂环烷基、内酰胺杂环烷基、-CN、-NO2、-ORF-8、-C(O)N(RF-8)2、-NHRF-8、-NRF-8CORF-8、-N(RF-8)2、-SRF-8、-C(O)RF-8、-CO2RF-8、芳基、R5或R6；
RF-4是H或烷基；
每个RF-5分别是F、Br、Cl、I、烷基、取代的烷基、卤代烷基、烯基、取代的烯基、卤代烯基、炔基、取代的炔基、卤代炔基、-CN、-CF3、-ORF-8、-C(O)NH2、-NHRF-8、-SRF-8、-CO2RF-8、芳基、苯氧基、取代的苯氧基、杂芳基、-N(RF-4)-苄基或-O-取代的芳基；
RF-6之一是H、烷基、取代的烷基、卤代烷基、烯基、取代的烯基、卤代烯基、炔基、取代的炔基、卤代炔基、-CN、F、Br、Cl、I、-ORF-8、-C(O)NH2、-NHRF-8、-SRF-8、-CO2RF-8、芳基、R5或R6，其它两个RF-6中的每个分别选自烷基、取代的烷基、卤代烷基、烯基、取代的烯基、卤代烯基、炔基、取代的炔基、卤代炔基、-CN、F、Br、Cl、I、-ORF-8、-C(O)NH2、-NHRF-8、-SRF-8、-CO2RF-8、芳基、R5或R6；
RF-7是H、烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、苯基或带有1个选自R9的取代基，并带有0-3个分别选自F、Cl、Br或I的取代基的苯基；
RF-8是H、烷基、取代的烷基、环烷基、卤代烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、取代的苯基或取代的萘基；
RF-9是芳基、R5或R6；
其中W是(G)：
Figure A20038010581100501
或
Figure A20038010581100502
G1是N或CH；
每个G2是N或C(RG-1)，其前提是不超过一个的G2是N；
每个RG-1分别是H、烷基、取代的烷基、卤代烷基、烯基、取代的烯基、卤代烯基、炔基、取代的炔基、卤代炔基、-CN、-NO2、F、Br、Cl、I、-C(O)N(RG-3)2、-N(RG-3)2、-SRG-6、-S(O)2RG-6、-ORG-6、-C(O)RG-6、-CO2RG-6、芳基、R5、R6，或W的相邻碳原子上的两个RG-1可结合形成6-5-6稠合三环杂芳环系，如果价数允许，其在新形成的环上任选被1-2个分别选自F、Br、Cl、I和RG-2的取代基取代；
RG-2是烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、-ORG-8、-SRG-8、-S(O)2RG-8、-S(O)RG-8、-OS(O)2RG-8、-N(RG-8)2、-C(O)RG-8、-C(S)RG-8、-C(O)ORG-8、-CN、-C(O)N(RG-8)2、-NRG-8C(O)RG-8、-S(O)2N(RG-8)2、-NRG-8S(O)2RG-8、-NO2、-N(RG-8)C(O)N(RG-8)2、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、内酰胺杂环烷基、苯基、带有0-4个分别选自F、Cl、Br、I或RG-7的取代基的苯基、萘基或带有0-4个分别选自F、Cl、Br、I或RG-7的取代基的萘基；
其前提是当相邻于桥N的G2是C(RG-1)，其它G2是CH是时，则RG-1不是H、F、Cl、I、烷基、取代的烷基或炔基；
每个RG-3分别是H、烷基、环烷基、杂环烷基、被选自RG-4的1个取代基取代的烷基、被选自RG-4的1个取代基取代的环烷基、被选自RG-4的1个取代基取代的杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、苯基或取代的苯基；
RG-4是-ORG-5、-SRG-5、-N(RG-5)2、-C(O)RG-5、-SORG-5、-SO2RG-5、-C(O)N(RG-5)2、-CN、-CF3、-NRG-5C(O)RG-5、-S(O)2N(RG-5)2、-NRG-5S(O)2RG-5或-NO2；
每个RG-5分别是H、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基或卤代杂环烷基；
RG-6是H、烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、苯基、带有0-4个分别选自F、Cl、Br、I或RG-7的取代基的苯基；
RG-7是烷基、取代的烷基、卤代烷基、-ORG-5、-CN、-NO2、-N(RG-3)2；
每个RG-8分别是H、烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、苯基、带有0-4个分别选自F、Cl、Br、I或RG-7的取代基的苯基；
其中W是(H)：
Figure A20038010581100511
H1是N或CH；
每个RH-1分别是F、Br、Cl、I、-CN、-NO2、烷基、卤代烷基、取代的烷基、烯基、卤代烯基、取代的烯基、炔基、卤代炔基、取代的炔基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、内酰胺杂环烷基、芳基、R5、R6、-OR8、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SCN、-S(O)N(R8)2、-S(O)2N(R8)2、-C(O)R8、-C(O)2R8、-C(O)N(R8)2、-C(R8)＝N-OR8、-NC(O)R5、-NC(O)RH-3、-NC(O)R6、-N(R8)2、-NR8C(O)R8、-NR8S(O)2R8，或在相邻碳原子上的两个RH-1可稠合以形成6元环以得到5-6稠合二环部分，其中6元环任选被1-3个选自RH-2的取代基取代；
mH是0、1或2；
RH-2是烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、-ORH-3、-SRH-3、-S(O)2RH-3、-S(O)RH-3、-OS(O)2RH-3、-N(RH-3)2、-C(O)RH-3、-C(S)RH-3、-C(O)ORH-3、-CN、-C(O)N(RH-3)2、-NRH-3C(O)RH-3、-S(O)2N(RH-3)2、-NRH-3S(O)2RH-3、-NO2、-N(RH-3)C(O)N(RH-3)2、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、内酰胺杂环烷基、苯基、带有0-4个分别选自F、Cl、Br、I或R7的取代基的苯基、萘基或带有0-4个分别选自F、Cl、Br、I或R7的取代基的萘基；或相邻碳原子上的两个RH-2可结合形成三环稠合5-6-6环系，其任选被至多3个分别选自Br、Cl、F、I、-NO2、-CF3、-N(RH-3)2、-N(RH-3)C(O)RH-3、烷基、烯基和炔基的取代基取代；
每个RH-3分别是H、烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、苯基、带有0-4个分别选自F、Cl、Br、I或R7的取代基的苯基；或其药物组合物、可药用的盐、外消旋混合物或纯对映体。
本发明用于治疗其中涉及α7nAChR受体的各种疾病和病症的或治疗药物的制备，所述疾病或症状包括：早老性痴呆的认知和注意力缺乏症状，与疾病，例如早老性痴呆、老年前期痴呆(轻度认知损害)、老年痴呆、肌萎缩性侧索硬化、外伤大脑损伤有关的神经变性，一般和与脑瘤、AIDS痴呆综合症、与唐氏综合症有关的痴呆、与雷锥小体有关的痴呆、亨廷顿疾病、帕金森疾病、与年龄有关的斑点变性有关的行为和认知问题。
可使用本领域普通技术人员熟知的缩写(例如“Ph”表示苯基，“Me”表示甲基、“Et”表示乙基、“h”或“hr”表示小时，“min”表示分钟和“rt”表示室温)。
所有温度是摄氏度。
室温是在15-25℃范围内。
AchR是指乙酰胆碱受体。
NAChR是指烟碱乙酰胆碱受体。
老年前期痴呆也称为轻度认知损害。
5HT3R是指血清素3型受体。
α-btx是指α-金环蛇毒素。
FLIPR是指在高产量全细胞试验中用来精确测量细胞荧光性的由Molecular Devices销售的装置(Schroeder等，J Bioniolecular Screening，1(2)，p75-80，1996)。
TLC是指薄层色谱法。
HPLC是指高压液相色谱。
MeOH是指甲醇。
EtOH是指乙醇。
IPA是指异丙醇。
THF是指四氢呋喃。
DMSO是指二甲基亚砜。
DMF是指N，N-二甲基甲酰胺。
EtOAc是指乙酸乙酯。
TMS是指四甲基甲硅烷。
TEA是指三乙胺。
DIEA是指N，N-二异丙基乙胺。
MLA是指methyl lycaconitine。
醚是指乙醚。
HATU是指O-(7-氮杂苯并三唑基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐。
CDI是指羰基二咪唑。
NMO是指N-甲基吗啉-N-氧化物。
TPAP是指高钌酸四丙基铵。
Na2SO4是指硫酸钠。
K2CO3是指碳酸钾。
MgSO4是指硫酸镁。
当Na2SO4、K2CO3或K2CO3用作干燥剂时，它是无水的。
用于本文“乙酰胆碱酯酶抑制剂”或“β分泌酶抑制剂”包括其各自的可药用的盐，例如盐酸盐、酒石酸盐等。
卤素是氟、氯、溴或碘。
各种含烃部分的碳原子数量用指明所述部分中最大和最小碳原子数的首标表示，即首标Ci-j表示整数“i”至整数“j”个碳原子(包含)的部分。因此，例如C1-6烷基是指1-6个碳原子的烷基。
在R5和R6定义中的杂芳基化合物的非限定性实例包括，但不限于，噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、噻唑基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、苯并噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、异喹啉基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、2，3-二氮杂萘基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、嘌呤基、噁二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。
杂环烷基的非限定性实例包括，但不限于，四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉代、吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪、氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷酮基(azetidinono)、羟吲哚基、二氢咪唑基和吡咯烷酮基。
本文描述的某些胺需要使用胺保护基团以保证所需氮的官能团化。本领域技术人员会知道在合成方案中使用所述保护基团的场合。氨基保护基团包括，但不限于，苄氧羰基(CBz)、叔丁氧基羰基(BOC)等。其它合适的氨基保护基团的实例是本领域技术人员已知的，可在Theodoragreene和Peter Wuts所著的“Protective groups in Organic Synthesis，”第三版中找到。
在ω碳上被RA-7取代的烷基，其中所述ω碳通过计数烷基部分最长碳链确定，C-1碳是连接W的碳，ω碳是离所述C-1碳最远的碳，即在链中被最大数目的碳原子隔开。因此，在确定ω碳时，C-1碳将是价数允许时连接于W部分的碳，ω碳将是离所述C-1碳最远的碳。
核分子是氮杂双环-N(R1)-C(＝X)-：
Figure A20038010581100551
哺乳动物表示人和其它哺乳动物。
盐水表示饱和氯化钠水溶液。
Equ表示摩尔当量。
IR表示红外光谱。
Lv表示分子中的离去基团，包括Cl、OH或混合酐。
NMR是指核(质子)磁共振波谱，化学位移用由TMS的低磁场ppm(δ)表示。
MS是指质谱，用m/e或质量/电荷单位表示。HRMS是指高分辨率质谱，用m/e或质量/电荷单位表示。[M+H]+是指由母体加上质子组成的离子，[M-H]-是指母体减去一个质子组成的离子。[M+Na]+是指母体加上钠离子组成的离子。[M+K]+是指母体加上钾离子组成的离子。EI是指电子撞击，ESI是指电喷离子化，CI是指化学离子化。FAB是指快速原子轰击。
本发明的化合物可以是可药用的盐形式。术语“可药用的盐”是指由可药用的无毒碱，包括无机碱和有机碱制备的盐、由无机酸和有机酸制备的盐。由无机碱得到的盐包括铝、铵、钙、铁、亚铁、锂、镁、钾、钠、锌盐等。由可药用的有机无毒碱得到的盐包括伯、仲和叔胺、取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环胺，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、hydrab amine、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺等得到的盐。由无机酸得到的盐包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、含磷酸等的盐。由可药用的有机无毒酸得到的盐包括C1-6烷基羧酸、二羧酸和三羧酸，例如乙酸、丙酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、马来酸、己二酸和柠檬酸和芳基和烷基磺酸，例如甲苯磺酸等的盐。
本文提到的术语化合物的“有效量”是指无毒，但足够数量的化合物以提供所需的治疗效果。如下所述，所需的确切数量将根据患者的情况变化，取决于物种、年龄、患者的一般条件、所治疗的疾病的严重程度、使用的具体化合物、给药方式等。因此，不可能详细说明确切的“有效量”，然而，合适的有效量可由本领域的技术人员使用常规实验途径确定。
除式I化合物外，组合物还可含有一种或多种无毒、可药用的载体材料或赋形剂。该方法和组分的一般公认的纲要是Remington′s PharmaceuticalSciences by E.W.Martin(Mark Pub].Co.，15th Ed.，1975)。本文的术语“载体”材料或“赋形剂”是指本身不是治疗物质用作载体和/或稀释剂和/或辅料的任何物质，或用于向患者输送治疗药物的赋形剂或加入药物组合物以改善其操作或贮存性质或允许或有利于组合物的剂量单位形成单个制品，例如适用于口服的胶囊或片剂。赋形剂包括，用于举例而不是限制，稀释剂、崩解剂、粘合剂、粘合剂、增湿剂、聚合物、润滑剂、助流剂、加入以掩饰或抵消不愉快味觉或气味的物质、调味剂、染料、芬芳剂和加入以改善组合物外观的物质。可药用的赋形剂包括乳糖、蔗糖、淀粉、链烷醇酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠和钙盐、明胶、阿拉伯树胶、藻酸钠、聚乙烯基-吡咯烷酮和/或聚乙烯醇，随后压片或包胶囊用于常规给药。该胶囊或片剂可含有可控释放制剂，可以在羟基丙基-甲基纤维素中活性化合物的分散液提供或本领域技术人员已知的其它方法提供。用于口服给药，药物组合物可以是例如，片剂、胶囊、悬浮液或液体形式。如果需要，可在组合物中包括其它活性成分。
除上述口服给药外，本发明组合物还可以通过任何合适的途径给药，例如肠胃外、口含、阴道内和直肠，以适用于该途径的药物组合物的形式，并以对所需治疗有效的剂量。该给药途径是本领域技术人员已知的。组合物可以是例如肠胃外给药的，例如静脉内、腹腔内、皮下或肌内。对于肠胃外给药，盐水溶液、葡萄糖溶液或水可用作合适的载体。用于肠胃外给药的制剂可以是含水或非水等渗无菌注射溶液或悬浮液。这些溶液和悬浮液可以由无菌粉末或颗粒制备，其含有一种或多种上述用于口服给药制剂的载体或稀释剂。化合物可溶解在水、聚乙二醇、丙二醇、EtOH、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化钠和/或各种缓冲剂中，其它辅料和给药方式是制药领域熟知的。
5羟色胺3型受体(5HT3R)是配位体-门控的离子通道的超家族的成员，其包括肌肉和神经元nAChR、氨基乙酸受体和γ-氨基丁酸A型受体。与该受体超家族的其它成员一样，5HT3R显示与α7nAChR很大程度的序列同源性，但两个配位体-门控离子通道官能上不同。例如α7nAChR迅速失活，对钙是高渗透的，用乙酰胆碱和烟碱活化。另一方面，5HT3R缓慢失活，对钙是相对不渗透的，被5羟色胺活化。这些实验建议α7nAChR和5HT3R蛋白质具有相同程度的同源性，但功能非常不同。事实上，通道的药理学是非常不同的。例如昂丹司琼，一种高选择性5HT3R拮抗剂，对α7nAChR具有很小的活性，反之亦然，例如GTS-21，一种高选择性α7nAChR全兴奋剂对5HT3R具有很小的活性。
α7nAChR是通过α7亚单元的均五聚体形成配位体-门控的Ca++通道，早先的研究已确定α-金环蛇毒素(α-btx)选择性地结合于该均五聚体，α7nAChR亚型，α7nAChR对α-btx和甲基中扁碱(MLA)均有高亲和力结合部位。α7nAChR在海马、腹鳍被盖区域和上升胆碱能由核子基层发射向丘脑皮层区域中有高程度表达。α7nAChR全兴奋剂增加了神经传递素释放，增加认知、觉醒、注意力、学习和记忆。
来自人和动物药理学研究的数据确定烟碱胆碱能神经元途径控制认知功能的许多重要方面，包括注意力、学习和记忆(Levin，E.D.，Psychopharmacology，108；417-31，1992；Levin，E.D.和Simon B.B.，Psychopharmacology，138；217-30，1998)。例如，众所周知烟碱增加人的认知和注意力，ABT-418，活化α4β2和α7nAChR的化合物改善早老性痴呆和注意力缺陷疾病的临床试验的认知和注意力(Potter，A.等，Psychopharmacology(Berl).，142(4)；334-42，mar.1999；Wilens，T.E.等，Am.J.Psychiatry，156(12)；1931-7，Dec.1999)。同样很明显，烟碱和选择性但弱的α7nAChR全兴奋剂增加啮齿动物和非人类灵长类的认知和注意力。
用FLIPR的功能试验(参见WO 00/73431 A2)可发现选择性α7nAChR全兴奋剂，FLIPR被设计用于由96或384孔板的每个孔中用2秒快速阅读荧光信号多达30分钟。该试验可用于精确测量α7nAChR和5HT3R的功能药理学。为进行该试验，使用表达α7nAChR的功能形式的细胞系，使用α7/5-HT3通道作为药靶，和使用表达功能5HT3R的细胞系。在两种情况下，配位体-门控离子通道在SH-EP1细胞中表达。两种离子通道可在FLIPR试验中产生增强的信号。
如上讨论，本发明的化合物是α7nAChR全兴奋剂，因此，作为本发明的另一方面，本发明的化合物可用于治疗各种疾病，包括早老性痴呆的认知和注意力缺乏症状、与疾病，例如早老性痴呆、老年前期痴呆(轻度认知损害)、和老年痴呆有关的神经变性。
早老性痴呆有许多症状，包括认知和注意力缺乏。目前，这些缺乏用胆碱酯酶抑制剂治疗。这些抑制剂降低乙酰胆碱的分解，从而提供胆碱能神经系统活性的普通非特异增加。由于药物是非特异的，因而有各种副作用。因此需要一种刺激胆碱能途径部分的药物，从而提供在与早老性痴呆有关的认知和注意力缺陷方面的改善，而没有由胆碱能途径的非特异刺激而导致的副用作。
神经变性是与疾病，例如早老性痴呆有关的常见问题，而现有药物治疗该疾病的部分症状，它们不能控制疾病的潜在病理学。因此，需要提供能够降低早老性痴呆发展的药物。
老年前期痴呆(轻度认知损害)涉及记忆损害，而不是注意力缺陷问题和其它未受损害的认知功能。轻度认知损害不同于老年痴呆，其在于轻度认知损害包含关于患者年龄的记忆丧失的更加顽固和棘手的问题。目前没有专门确定的用于治疗轻度认知损害的药物，部分是由于确认该疾病的还不熟悉。因此，需要治疗由轻度认知损害有关的记忆问题的药物。
老年痴呆不是单一的疾病状态。然而，归类在该名称下的症状通常包括认知和注意缺陷。通常这些缺陷是不治疗的。因此，需要在与老年痴呆有关的认知和注意缺陷方面提供改善的药物。
如上讨论，本发明的化合物是α7nAChR全兴奋剂。因此，用本发明的化合物治疗的其它疾病包括治疗认知和注意缺陷以及与如下任何一种或多种疾病或其组合有关的神经变性：肌萎缩性侧索硬化、外伤大脑损伤、与脑瘤有关的行为和认知问题、AIDS痴呆综合症、与唐氏综合症有关的痴呆、与雷锥小体有关的痴呆、亨廷顿疾病、帕金森疾病、与年龄有关的斑点变性。
肌萎缩性侧索硬化也称为Lou Gehrig疾病，属于称为运动神经元疾病的一类疾病，其中在大脑和脊髓中的特定神经细胞逐渐退化从而不利地影响有意运动的控制。虽然患者可接受其部分症状的治疗，并且利鲁唑已显示延长患者的生命，但目前没有对于肌萎缩性侧索硬化的治疗方法。因此，需要治疗该疾病的药物。
当头部受体突然物理攻击而损害大脑时，发生外伤大脑损伤。外伤大脑损伤的症状包括精神错乱和其它认知问题。因此需要治疗精神错乱和其它认知问题症状。
脑瘤是在头脑内部发现的组织的异常生长。脑瘤的症状包括行为和认知问题，手术、放射和化学治疗用于治疗肿瘤，但需要其它药物以治疗有关的症状。因此，需要治疗行为和认知问题症状。
获得性免疫缺乏综合症(AIDS)由于感染人体免疫缺乏病毒(HIV)产生。该病毒攻击选择的细胞，损害免疫、神经和其它系统的正常功能。HIV感染会导致其它问题，例如，但不限于，思考困难，也称为AIDS痴呆综合症。因此，需要药物以减轻AIDS患者的精神错乱和精神衰退。
患有唐氏综合症的人其全部或至少部分细胞具有21染色体的额外、关键部分。患有唐氏综合症的成人已知有早老性痴呆的风险。目前，没有关于唐氏综合症的被证实的治疗方法，因此，需要治疗与唐氏综合症有关的痴呆问题。
与雷锥小体有关的痴呆是包含在大脑部分区域发现的称为雷锥小体的异常结构的神经变性疾病。与雷锥小体有关的痴呆的症状包括，但不限于，具有短暂谵忘的波动认知损害。目前治疗涉及解决震颤麻痹和精神病学症状。然而，用于控制震颤或减少肌肉移动的药物实际上强调与雷锥小体有关的痴呆的潜在疾病，因此，需要一种药物以治疗与雷锥小体有关的痴呆。
在大脑某些区域的神经元程序退化导致亨廷顿病。亨廷顿疾病的早期症状包括情绪波动或学习新事物或记忆事情障碍。用于治疗亨廷顿病的大多数药物有副作用，例如疲劳、不安定或兴奋过度。目前没有停止或逆转亨廷顿疾病发展的治疗，因此需要带有较少副作用的药物以治疗症状。
帕金森疾病是以震颤、运动功能减退和肌肉僵硬为特征的神经学疾病，目前没有停止该疾病发展的治疗。因此，需要一种药物以治疗帕金森疾病。
在制备这类化合物中的关键步骤是氮杂双环部分与需要的酰氯(Lv＝Cl)、混合酐(例如Lv＝二苯基磷酰基、双(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰基或通式O-C(O)-RLv的酰氧基，其中RLv包括苯基或叔丁基)或羧酸(Lv＝OH)在活化剂存在下的偶合。合适的活化剂是现有技术中已知的，参见Kiso，Y.，Yajima，H.“Peptides”pp.39-91，San Diego，CA，Academic Press，(1995)，包括，但不限于试剂，例如碳化二亚胺、鏻和脲鎓盐(例如HATU)。
式I化合物可如图解1所示制备。在制备这类化合物中的关键步骤是氮杂双环部分与需要的酰氯(Lv＝Cl)、混合酐(例如Lv＝二苯基磷酰基、双(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰基或通式O-C(O)-RLv的酰氧基，其中RLv包括苯基或叔丁基)或羧酸(Lv＝OH)在活化剂存在下的偶合。合适的活化剂是现有技术中已知的，参见Kiso，Y.，Yajima，H.“Peptides”pp.39-91，San Diego，CA，AcademicPress，(1995)，包括，但不限于试剂，例如碳化二亚胺、鏻和脲鎓盐(例如HATU)。
图解1
通常，羧酸可用脲鎓盐，优选HATU(参见J.Am.Chem.Soc.，4397(1993))在氮杂双环部分和碱，例如在DMF中的DIEA存在下活化以得到所需的酰胺。或者，用DPPA将羧酸转化为酰基叠氮化物；将合适的胺前体加入合适的酐或叠氮化物溶液中以得到所需的最终化合物。在某些情况下，酯(Lv是OMe或OEt)可直接与胺前体在回流的甲醇或乙酸中反应得到式I化合物。
某些6-取代的[2.2.2]-3-胺(氮杂双环I)是现有技术中已知的，其中R2存在的化合物的制备方法在Acta Pol.Pharm.179-85(1981)中描述。或者6-取代的[2.2.2]-3-胺可用本领域技术人员已知的方法通过还原相应的6-取代的-3-奎宁酮的肟或亚胺制备(参见J.Labelled Compds.Radiopharm.，53-60(1995)，J.Med.Chem.988-995，(1998)，Synth.Commun.1895-1911(1992)，Synth.Commun.2009-2015(1996))。或者，6-取代的[2.2.2]-3-胺可如Synth.Commun.1895-1911(1995)中所述通过Mitsunobu反应，随后脱保护由6-取代的-3-羟基奎宁制备。或者，6-取代的[2.2.2]-3-胺可如J.Med.Chem.587-593(1975)中所述通过将6-取代的-3-羟基奎宁转化为相应的甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，接着用叠氮化钠替换和还原制备。
Figure A20038010581100601
肟可通过在碱存在下用盐酸胲处理3-奎宁酮制备。亚胺可通过用伯胺在脱水条件下处理3-奎宁酮制备。3-羟基-奎宁可通过还原3-奎宁酮制备。6-取代的-3-奎宁酮可通过已知方法制备(参见J.Gen.Chem.Russia3791-3795，(1963)，J.Chem.Soc.Perk在Trans.I 409-420(1991)，J.Org.Chem.3982-3996(2000))。
本领域技术人员将理解对于未取代的3-氨基-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷(R2＝不存在)的反应所述的方法同样适用于取代的化合物(R2不等于H)。对于氮杂双环是II的情况，其中R2存在的化合物可由合适取代的硝基醇用如下所示的在Tetrahedron(1997)，53，p.11121中描述的方法制备。合成硝基醇的方法在现有技术中已知的(参见J.Am.Chem.Soc.(1947)，69，p 2608)。如下的图解是在本文详细描述的以双(对甲苯磺酸氢(hydro para-toluenesulfonate))盐的外-3-氨基-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷合成的改进，以说明如何得到这些胺前体，所需的盐可用标准方法制备。
其中R2存在的氮杂双环II化合物也可用在本文详细描述的以双(对甲苯磺酸氢)盐的外-3-氨基-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷合成中描述的中间体的改进方法制备。例如中间体6可氧化为醛，用Tetrahedron(1999)，55，p 13899中所述的方法用有机金属试剂处理以得到中间体20。中间体20使用以双(对甲苯磺酸氢)盐的外-3-氨基-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷合成方法中所述的方法转化为胺。一旦得到胺，可用标准方法制备所需的盐。
使用的方法用于制备外-3-氨基-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷，然而，所讨论的改进方法也可用于制备内异构体。
存在若干可获得用于氮杂双环III和氮杂双环IV的胺前体的方法：
Figure A20038010581100621
Figure A20038010581100622
其中Lv可以是-CH2Ph、-CH(Me)Ph、-OH、-OMe或-OCH2Ph。
用于氮杂双环III和氮杂双环IV的各自胺前体可根据本领域技术人员已知的方法通过还原相应的N-2-氮杂双环[2.2.1]-庚烷的肟或亚胺制备(参见J.Labelled Compds.Radiopharm.，53-60(1995)，J.Med.Chem.988-995，(1998)，Synth.Commun.1895-1911(1992)，Synth.Commun.2009-2015(1996))。肟可通过在碱存在下用盐酸胲处理N-2-氮杂双环[2.2.1]庚酮制备。亚胺可通过用伯胺在脱水条件下处理N-2-氮杂双环[2.2.1]庚酮制备。N-2-氮杂双环[2.2.1]庚酮可用已知方法制备(参见Tet.Lett.1419-1422(1999)，J.Med.Chem.2184-2191(1992)，J.Med.Chem.706-720(2000)，J.Org.Chem.，4602-4616(1995))。
根据Lewin，A.H.等，J.Med.Chem.，988-995(1998)讨论的一般方法，外-和内-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺由1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(Thill，B.P.，Aaron，H.S.，J.Org.Chem.，4376-4380(1968))制备。
Figure A20038010581100623
本领域技术人员将同样理解对于未取代的1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺或1-氮杂双环[3.2.1]壬-3-酮(R2＝不存在)的反应所述方法可同样适用于取代的化合物(R2存在)。R2取代基可通过本领域技术人员已知的标准烷基化化学方法引入。1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮或1-氮杂双环[3.2.2]壬-3-酮与位阻碱，例如LDA(二异丙基氨基锂)在溶剂，例如THF或醚存在下在0-78℃下接触，随后加入烷基化剂(R2Lv，其中Lv＝Cl、Br、I、OTs等)，使温热到约0℃-室温后，水处理，得到所需化合物的异构体混合物。色谱拆分(快速，HPLC或手性HPLC)将得到所需纯化的烷基化酮，由此，形成肟和随后的还原得到所需的内或外异构体。
胺
N-(2S，3R)-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-胺二盐酸盐(2S-甲基-2.2.2-胺)的制备：参见例如US 20020042428A1。
1-氮杂双环-2.2.1胺的制备
外-3-氨基-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷以双(对甲苯磺酸氢)盐(外-[2.2.1]-胺)的合成
Figure A20038010581100631
步骤A 2-(苯甲酰基氧基)-1-硝基乙烷(中间体1)的制备
将苯甲酰基氯(14.9mL，128mmol)加入搅拌的硝基乙醇(9.2mL，128mmol)在无水苯(120mL)中的溶液中。溶液回流24小时，随后真空浓缩。粗产物用硅胶快速色谱法纯化，用己烷-EtOAc(80∶20)洗脱得到中间体1白色固体(68％收率)；IH NMR(CDCl3)δ8.0，7.6，7.4，4.9，4.8。
步骤B E-4-(苄基氨基)-2-丁烯酸乙酯(中间体2)的制备
将E-4-溴-2-丁烯酸乙酯(10mL，56mmol，技术级)在室温下加入苄基胺(16mL，146mmol)在CH2Cl2(200mL)的搅拌溶液中。反应混合物搅拌15分钟，用乙醚(1L)稀释。混合物用饱和NaHCO3水溶液(3x)和水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和真空浓缩。残余物用硅胶快速色谱法纯化，用己烷-EtOAc(70∶30)洗脱得到中间体2透明油状物(62％收率)；1H NMR(CDCl3)δ7.4-7.2，7.0，6.0，4.23.8，3.4，2.1-1.8，1.3
步骤C  反-4-硝基-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酸乙酯(中间体3)的制备
将中间体1(6.81g，34.9mmol)和中间体2(7.65g，34.9mmol)在EtOH(70mL)中的溶液在室温下搅拌15小时，随后真空浓缩。残余物用乙醚(100mL)和饱和NaHCO3水溶液(100mL)稀释。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤和真空浓缩。粗产物用硅胶快速色谱法纯化，用己烷-EtOAc(85∶15)洗脱得到中间体3透明油状物(76％收率)；IH NMR(CDCl3)87.4-7.3，4.8-4.7，4.1，3.8-3.63.3-3.0，2.7-2.6，2.4-2.3，1.2。
步骤D反-4-氨基-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酸乙酯(中间体4)的制备
中间体3(3.28g，11.2mmol)和RaNi(1.5g)在EtOH(100mL)中的混合物放置在Parr瓶中，在氢气(46psi)气氛下在室温下氢化4小时。混合物过滤塞力特硅藻土填料过滤，真空除去溶剂得到中间体4透明油状物(100％收率)：1HNMR(300mHz，CDCl3)δ7.3-7.2，4.1，3.6，3.2，3.0-2.9，2.8，2.8-2.6，2.6-2.4，2.30-2.2，1.2。
步骤E反-4-(1，1-二甲基乙氧基羰基酰氨基)-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酸乙酯(中间体5)的制备
将二碳酸二叔丁基酯(3.67g，16.8mmol)加入在冰浴中冷却的中间体4(2.94g，11.2mmol)在CH2Cl2(30mL)中的搅拌溶液。使反应物冷却至室温，搅拌过夜，将混合物真空浓缩。粗产物用硅胶快速色谱法纯化，用己烷-EtOAc(80∶20)洗脱得到中间体5白色固体(77％收率)；1H NMR(300mHz，CDCl3)δ7.4-7.2，5.1-4.9，4.1，4.0-3.8，3.6，3.2-3.0，2.8-2.6，2.5-2.4，2.3-2.1，1.4，1.3。
步骤F反(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2-羟基乙基)-1-(N-苯基甲基)吡咯烷(中间体6)的制备
将LiAlH4粉末(627mg，16.5mmol)分小份加入中间体5(3.0g，8.3mmol)在无水THF(125mL)中在-5℃浴中的搅拌溶液中。随后依次加入水(0.6mL)，15％(w/v)NaOH水溶液(0.6mL)和水(1.8mL)猝灭。加入过量K2CO3，混合物搅拌1小时，随后过滤。滤液真空浓缩，粗产物用硅胶快速色谱法纯化，用EtOAc洗脱得到中间体6白色固体(94％收率)；1H NMR(CDCl3)δ7.4-7.3，5.3-5.2，4.1-4.0，3.9-3.7，3.3-3.2，2.8-2.7，2.3-2.1，1.7，1.5。
中间体6是外消旋混合物，它可通过色谱法使用Diacel手性填充AD柱拆分。由得到的两个对映体，(+)-对映体，[α]25 D+35(c1.0，MeOH)得到相应的对映体纯外-4-S最终化合物，而(-)-对映体，[α]25 D-34(c0.98，MeOH)得到对映体纯外-4-R最终化合物。本文描述的方法使用中间体6的(+)-对映体得到对映体纯外-4-S最终化合物。然而，所使用的方法同样适用于中间体6的(-)-对映体，进行与本文提供的方法非关键的改变以得到对映体纯外-4-R最终化合物。
步骤G外3-(叔丁氧基羰基氨基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷(中间体7)的制备
将TEA(8.0g，78.9mml)加入中间体6(2.5g，7.8mmol)在CH2Cl2(50mL)中的搅拌溶液中，使反应物在冰水浴中冷却，随后滴加CH3SO2Cl(5.5g，47.8mmol)，混合物在冰水浴中搅拌10分钟。得到的黄色混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，用CH2Cl2萃取几次直至经TLC在水层中未含有产物。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和真空浓缩。残余物溶解在EtOH(85mL)中加热回流16小时。使反应混合物冷却到室温，转移到Parr瓶，用10％Pd/C催化剂(1.25g)处理。将该瓶放置在氢气(53psi)气氛下16小时。混合物通过塞力特硅藻土过滤，加入新鲜催化剂(10％Pd/C，1.25g)，持续氢化过夜。该过程重复3次以上直至氢化完全。最终混合物通过塞力特硅藻土过滤，真空浓缩。粗产物用硅胶快速色谱法纯化，用CHCl3-MeOH-NH4OH(90∶9.5∶0.5)洗脱得到中间体7白色固体(46％收率)；1HNMR(CDCl3)δ5.6-5.5，3.8-3.7，3.3-3.2，2.8-2.7，2.0-1.8，1.7-1.5，1.5。
步骤H外-3-氨基-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷双(对甲苯磺酸氢盐)的制备
将对甲苯磺酸单水合物(1.46g，7.68mmol)加入中间体7(770mg，3.63mmol)在EtOH(50mL)中的搅拌溶液，反应混合物回流加热10小时，随后冷却到室温。真空过滤收集沉淀，用冷EtOH洗涤得到外-[2.2.1]-胺白色固体(84％收率)；1H NMR(CD3OD)7.7，7.3，3.9-3.7，3.7-3.3，3.2，2.4，2.3-2.2，1.9-1.8。
内-3-氨基-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷作为双(对甲苯磺酸氢盐)盐(内-[2.2.1]-胺)的合成
Figure A20038010581100661
步骤I 5-羟基-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-4-羧酸乙酯(中间体10)的制备
将无水EtOH(92.0mL，1.58mol)加入乙醇钾(33.2g，395mmol)在无水甲苯(0.470L)中的机械搅拌悬浮液中。当混合物均匀时，加入2-吡咯烷酮(33.6g，395mmol)，随后经添加漏斗加入草酸二乙酯(53.1mL，390mmol)在甲苯(98mL)中的溶液中。加完后，依次加入甲苯(118mL)和EtOH(78mL)。混合物回流加热18小时。将混合物冷却到室温，加入含水HCl(150mL 6.0m溶液)。混合物机械搅拌15分钟。水层用CH2Cl2萃取，合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩得到黄色残余物。残余物由EtOAc结晶得到中间体10黄色固体(38％收率)；1H NMR(CDCl3)δ11.4，7.4，4.3，3.4，2.6，1.3。
步骤J顺-3-羟基-2-氧代哌啶-4-羧酸乙酯(中间体11)的制备
将中间体10(15g，81mmol)和5％铑/碳(2.0g)在冰醋酸中的混合物放置在氢气气氛(52psi)中。混合物振荡72小时。混合物通过塞力特硅藻土过滤，滤液真空浓缩得到中间体11白色固体(98％收率)：1H NMR(CDCl3)δ6.3，4.2，4.0-3.8，3.4，3.3-3.2，2.2，1.3。
步骤K顺-4-(羟基甲基)哌啶-3-醇(中间体12)的制备
将中间体11(3.7g，19.9mmol)固体分小份加入在冰水浴中的LiAlH4在THF(80mL 1.0m溶液)中搅拌溶液中，混合物温热到室温，将反应混合物回流加热48小时。混合物在冰水浴中冷却，随后滴加水(3.0mL，170mmol)，随后依次加入NaOH(3.0mL 15％(w/v)溶液)和水(9.0mL，500mmol)。加入过量K2CO3，剧烈搅拌混合物15分钟，过滤混合物，滤液真空浓缩得到中间体12黄色粉末(70％收率)：1H NMR(DMSO-d6)δ4.3，4.1，3.7，3.5-3.2，2.9-2.7，2.5-2.3，1.5，1.3。
步骤L顺-3-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸苄酯(中间体13)的制备
将N-(苄氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺(3.04g，12.2mmol)在室温下加入中间体12(1.6g，12.2mmol)在饱和NaHCO3水溶液(15mL)中的搅拌溶液中，混合物在室温下搅拌18小时。分离有机层和水层，水层用乙醚(3X)萃取。将合并的有机层干燥(K2CO3)，过滤和真空浓缩得到中间体13黄色油状物(99％收率)；1H NMR(CDCl3)7.4-7.3，5.2，4.3，4.1，3.8-3.7，3.0-2.8，2.1，1.9-1.7，1.4。
步骤M 顺-3-羟基-4-[(4-甲基苯基)磺酰氧基甲基]哌啶-1-羧酸苄酯(中间体14)的制备
在-15℃浴中将对甲苯磺酰氯(1.0g，5.3mmol)加入中间体13(3.6g，5.3mmol)在吡啶(10mL)中的搅拌溶液中，混合物搅拌4小时，随后加入HCl(4.5mL6.0m溶液)。加入CH2Cl2(5mL)。分离有机层和水层，水层用CH2Cl2萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩得到中间体无色油状物(78％收率)；1H NMR(CDCl3)δ7.8，7.4-7.2，5.1，4.3-4.2，4.1，3.9-3.8，2.9-2.7，2.4，1.9，1.6-1.3。
步骤N 外-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-醇(中间体15)的制备
将中间体14(3.6g，8.6mmol)和10％Pd/C催化剂(500mg)在EtOH(50mL)中的混合物放置在氢气气氛中。混合物振荡16小时。混合物通过塞力特硅藻土过滤，向滤液中加入固体NaHCO3(1.1g，13mmol)，混合物在油浴中在50℃下加热5小时。真空除去溶剂，将残余物溶解在饱和K2CO3水溶液中，用液-液萃取装置持续萃取水层(18小时)，随后用无水K2CO3干燥有机层，真空除去溶剂得到中间体15白色固体(91％收率)；1H NMRδ3.8，3.0-2.8，2.6-2.5，2.4-2.3，1.7，1.1。
步骤O 内-3-叠氮基-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷(中间体16)的制备
在冰水浴中向中间体15(1.0g，8.9mmol)和三苯基膦(3.0g，11.5mmol)在甲苯-THF(50mL，3∶2)的混合物中顺序地加入叠氮酸在甲苯(15mL约2m溶液)中的溶液和氮杂二羧酸二乙酯(1.8mL，11.5mmol)在甲苯(20mL)中的溶液。混合物加热至室温，并搅拌18小时。混合物用1.0MHCl水溶液萃取，水层用EtOAc萃取，合并的有机层放弃。水层的pH用50％NaOH水溶液调节到9。水层用CH2Cl2萃取，合并的有机层用盐水洗涤，干燥，过滤和真空浓缩。粗产物用硅胶快速色谱法纯化，用CHCl3-MeOH-NH4OH(92∶7∶1)洗脱得到中间体16无色油状物(41％收率)；1H NMR(CDCl3)δ4.1，3.2，2.8，2.7-2.5，2.2，1.9，1.5。
步骤P 内-3-氨基-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷双(对甲苯磺酸氢盐)的制备
将中间体16(250mg，1.8mmol)和10％Pd/C催化剂(12mg)在EtOH(10mL)中的溶液放置在氢气气氛(15psi)下，混合物在室温下搅拌1小时。混合物通过塞力特硅藻土过滤，滤液真空浓缩。残余物溶解在EtOH(10mL)中，加入对甲苯磺酸单水合物(690mg，3.7mmol)。混合物搅拌30分钟，过滤沉淀。沉淀依次用冷EtOH和乙醚洗涤，真空干燥沉淀得到内-[2.2.1]-胺白色固体(85％收率)；1H NMR(CD3OD)87.7，7.3，4.2，3.9，3.6-3.4，3.3-3.2，2.4，2.3，2.1。
外-(IS，2R，4R)-(+)-2-氨基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁基酯(7-氮杂-[2.2.1]-胺)的制备：
Figure A20038010581100681
                 7-氮杂-[2.2.1]-胺
3-溴-丙炔酸甲基酯的制备：
将丙炔酸甲酯(52ml，0.583mole)与在1,700ml丙酮中重结晶的N-溴-琥珀酰亚胺(120g，0.674mole)在氮气下混合。该溶液一次用硝酸银(9.9g，0.0583mole)处理，反应混合物在室温下搅拌6小时。减压除去丙酮(25℃，浴温)得到灰色浆状物。浆状物用2×200ml己烷洗涤，过滤除去灰色固体，滤液真空浓缩得到95g浅黄色油状残余物。粗产物在减压(65℃，约25mm Hg)下短程蒸馏至干冰/丙酮冷却的接受器得到83.7g(88％)3-溴-丙炔酸甲基酯浅黄色油状物。分析C4H3BrO2计算值：C，29.48；H，1.86，实验值：C，29.09；H，1.97。
3-溴-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2，5-二烯-2，7-二羧酸7-叔丁基2-甲基酯的制备
将3-溴-丙炔酸甲基酯(83.7g，0.513mole)在氮气下加入N-叔丁氧基吡咯(430ml，2.57mole)中，混合物在90℃浴中温热30小时，冷却，使用干冰/丙酮冷凝器真空除去过量的N-叔丁氧基吡咯。黑色油状残余物在1kg硅胶(230-400目)上进行色谱分离，用0-15％EtOAc/己烷洗脱。合并合适馏分，浓缩得到97g(57％)3-溴-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2，5-二烯-2，7-二羧酸7-叔丁基2-甲基酯暗黄色油状物。HRMS(FAB)C13H16BrNO4+H计算值330.0341，实验值330.0335(M+H)+。
(+/-)内-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2，7-二羧酸7-叔丁基2-甲基酯的制备
在PARR瓶中将3-溴-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2，5-二烯-2，7-二羧酸7-叔丁基2-甲基酯(97g，0.294mole)加入在900ml无水EtOH中的10％Pd/C(6.8g)中。悬浮液用NaHCO3(25g，0.301mole)在250ml水中的溶液稀释，混合物在50PSI氢化2.5小时。过滤除去催化剂，用新鲜EtOH洗涤，滤液真空浓缩得到残余物。残余物在1×200ml饱和NaHCO3和CH2Cl2(4×100ml)间分配。将合并的有机层干燥(1∶1 K2CO3/MgSO4)，真空浓缩得到72.8g(98％)(+/-)内-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2，7-二羧酸7-叔丁基2-甲基酯。MS(EI)C14H22O4，m/z；255(M)+。
(+/-)外-7-(叔丁氧基羰基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸的制备
在干燥烧瓶中在氮气中将(+/-)内-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2，7-二羧酸7-叔丁基2-甲基酯(72.8g，0.285mole)溶解在1000ml无水MeOH中。溶液用固体纯NaOMe(38.5g，0.713mole)一次处理，反应混合物温热至回流4小时。将混合物冷却到0℃，用400ml水处理，反应在温热到室温下搅拌1小时。将混合物真空浓缩至约400ml，用12NHCl调节含水残余物的pH至4.5。收集沉淀并干燥。棕黄色略粘的固体用2×100ml 60％在己烷中的乙醚洗涤，干燥得到47g(68％)外-7-(叔丁氧基羰基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸灰白色粉末。HRMS(FAB)C12H19NO4+H计算值242.1392，实验值242.1390(M+H)+。
(+/-)外-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁基酯的制备
在干燥烧瓶中在氮气下将(+/-)外-7-(叔丁氧基羰基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸(32.5g，0.135mole)与在560ml无水甲苯中的TEA(24.4ml，0.175mole)混合。溶液用滴加二苯基磷酰基叠氮化物(37.7ml，0.175mole)处理，在室温下搅拌20分钟。混合物用苄醇(18.1ml，0.175mole)处理，反应混合物在50℃下搅拌过夜。冷却混合物，依次用2×250ml 5％柠檬酸、2×200ml水、2×200ml饱和NaHCO3和2×100ml饱和NaCl萃取。将有机层干燥(MgSO4)，真空浓缩至琥珀色油状物。粗产物用800g硅胶(230-400目)进行色谱分离，用15-50％EtOAc/己烷洗脱。合并合适馏分，浓缩得到44g(94％)of(+/-)外-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁基酯浅色油状物。1HNMR(CDCl3)δ1.29-1.60，1.44，1.62-2.01，3.76-3.88，4.10，4.24，5.10，7.36ppm。
外-(1S，2R，4R)-(+)-2{[(苄氧基)羰基]氨基}-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁基酯和外-(1R，2S，4S)-(-)-2{[(苄氧基)羰基]氨基}-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁基酯制备
分离的(+/-)外-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁基酯经制备手性HPLC(50×500mm Chiralcel OJ column，30℃，70mL/min.10/90(v/v)异丙醇/庚烷)拆分。拆分得到10.5g外-(1S，2R，4R2{(苄氧基)羰基}氨基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁基酯和15.5g外-(1R，2S，4S)-)-2{[(苄氧基)羰基]氨基}-7-氮杂双环[2.2.1庚烷-7-羧酸叔丁基酯。
2R对映体用12ml乙醚，随后用12ml己烷研制(以除去残留的非对映体和对映体杂质)，干燥得到9.5g(43％)纯化的外-(1S，2R，4R)-(+)-2{[(苄氧基)羰基]氨基}-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁基酯，99％的对映体过量，C19H26N2O4 MS(EI)，m/z；346(M)+。[α]25 D＝22，(c 0.42，氯仿)。
2S对映体用12ml乙醚，随后用20ml己烷研制得到14g(64％)纯化的外-(1R，2S，4S)-(-)-2{[(苄氧基)羰基]氨基}-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁基酯，99％对映体过量。C19H26N2O4 MS(EI)，m/z；346(M)+.[α]25 D＝-23，(c 0.39，氯仿)。
外-(1S，2R，4R)-(+)-2-氨基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁基酯(7-氮杂-[2.2.1]-胺)的制备
在500ml Parr瓶中将外-(1S，2R，4R)-(+)-2I[(苄氧基)羰基]氨基}-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁基酯(9.5g，27.4mmol)与950mg 10％Pd/C在75ml无水EtOH中混合，反应混合物在50PSI下氢化3小时，过滤除去催化剂，滤饼用MeOH洗涤。滤液真空浓缩得到6.4g残余物，粗产物在200g硅胶(230-400目)上进行色谱分离，用7％CH3OH/CHCl3(含有1％浓NH4OH)洗脱。合并合适馏分，浓缩得到5.61g(96％)外-(1S，2R，4R)-(+)-2-氨基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-羧酸叔丁基酯浅色油状物。C11H2ON2O2MS(EI)m/z；212(M)+。[α]25 D＝9，(c0.67，氯仿)。
1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺的制备：
3R，5R-[3.2.1]-胺的制备：
(3S)-1-[(S)-1-苯乙基]-5-氧代-3-吡咯烷-羧酸；
根据文献方法(Nielsen等.J.Med.Chem 1990，70-77)，将衣康酸(123.17g，946.7mmol)和(S)-(-)-α-甲基苄基胺(122.0mL，946.4mmol)的混合物在160℃油浴中加热(纯)4小时。在冷却后，加入MeOH(约200mL)，过滤收集得到的固体。固体用EtOH(约700mL)处理，用蒸汽浴温热直至保留约430mL溶剂。在冷却到室温后，收集固体，干燥得到83.2g白色结晶固体：[α]25 D＝-80(c 0.97，DMSO)，MS(EI)m/z 233(M+)。
缺乏共振3.59表示单一的非对映体，其它非对映体可由最初MeOH研制物得到，尝试结晶该物质通常产生少量(3RS)-1-[(S)-1-苯乙基]-5-氧代-3-吡咯烷-羧酸。
(3S)-1-[(S)-1-苯乙基1-3-(羟基甲基)吡咯烷；
将(3S)-1-[(S)-1-苯乙基]-5-氧代-3-吡咯烷-羧酸(82.30g，352.8mmol)在Et2O(200mL)中的悬浮液分小份加入LiAlH4(17.41g，458.6mmol)在Et2O(700mL)中的浆状物中，在加入过程中混合物开始回流。含有悬浮液的添加漏斗用Et2O(2×50mL)清洗，混合物在50℃油浴再加热2小时，首先使其冷却至室温，随后用冰浴进一步冷却。混合物仔细地用H2O(62mL)处理，过滤得到的沉淀，用Et2O漂洗并放弃。滤液浓缩得到黄色油。当向油中加入EtOAc时，开始形成固体。随后加入己烷，过滤除去，干燥得到43.3g白色固体。[α]25 D＝-71(c 0.94，CHCl3)。MS(EI)m/z 205(M+)。
(3R)-1-[(S)-1-苯乙基]-3-(氰基甲基)吡咯烷；
将(3S)-1-[(S)-1-苯乙基]-3-(羟基甲基)吡咯烷(42.75g，208.23mmol)在氯仿(350mL)中的溶液在氮气下回流加热。溶液在45分钟内用滴加磺酰氯(41.8mL，573mmol)在氯仿(40mL)中的溶液处理。混合物再搅拌30分钟，冷却和浓缩。残余物用H2O(我200mL)稀释，加入1N NaOH直至pH约8(pH试纸)。加入小部分(约50mL)饱和NaHCO3，碱性混合物用EtOAc(3×400mL)萃取，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩得到46.51g红橙色油，(3S)-1-[(S)-1-苯乙基]-3-(氯甲基)吡咯烷；Rf.0.50(EtOAc-己烷1∶1)；MS(ESI+)m/z 224.2(MH+)。将氯化物(46.35g，208.0mmol)转移至烧瓶中，加入二甲基亚砜(200mL)，溶液用NaCN(17.84g，363.9mmol)处理。混合物在氮气下在100℃油浴中加热过夜，然后冷却。将棕色混合物倾入H2O(300mL)中，用EtOAc(1000mL分批)萃取。合并的有机层用H2O(6×约50mL)、盐水(约100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩得到40.61g橙红色油：Rf：0.40(EtOAc-PhCH3 1∶1)。MS(ESI+)m/z215.2(M+H+)。
(3R)-1-[(S)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-乙酸甲基酯
将乙酰氯(270mL，3.8mol)仔细地加入含有冷却(0℃)的甲醇(1100mL)的烧瓶中。在加完后，酸性溶液搅拌45分钟(0℃)，随后加入在甲醇(200mL)中的(3)-1-[(6)-1-苯乙基]-3-(氰基甲基)吡咯烷(40.50g，189.0mmol)。除去冰浴，混合物在室温下搅拌100小时。浓缩得到的悬浮液。加入水(约600mL)，混合物搅拌45分钟，随后通过加入约700mL饱和NaHCO3水溶液调节(至碱性)。混合物用EtOAc(3×300mL)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，通过塞力特硅藻土过滤，浓缩得到36.86g橙红色油。MS(ESI+)m/z248.2(M+H+)。
(5R)-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮盐酸盐
将(3R)-1-[(S)-1-苯乙基]吡咯烷-3-乙酸甲基酯(25.72g，104.0mmol)在THF(265mL)中的溶液在氮气下在CO2/丙酮浴中冷却。随后加入ICH2Cl(22.7mL，312.0mmol)，混合物搅拌30分钟。在30分钟内缓慢加入2.0M二异丙基氨基锂(庚烷/THF/乙苯，156mL，312mmol)溶液。在加入过程中内部温度达到最高-40℃。1小时后，加入饱和NH4Cl(100mL)，使混合物温热到室温。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。得到的红棕色泡沫状物经色谱分离(300gSiO2，CHCl3-MeOH-NH4OH(89∶10∶1)，随后用CHCl3-MeOH(3∶1)。汇集产物馏分，浓缩得到(5)-3-氧代-1-[(16)-1-苯基乙基]-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷氯化物(10.12g)棕黄色泡沫(MS(ESI+)m/z 230.1(M+H+)。该泡沫溶解在MeOH(500mL)，加入10％Pd(C)(3.0g)，混合物氢化(45psi)过夜。过滤混合物，重新进行还原条件(9.1g，10％Pd/C，50psi)。5小时后，TLC显示(5R)-3-氧代-1-[(1-1-苯基乙基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷氯化物消耗。混合物过滤，浓缩和研制(最少量iPrOH)得到两种产物3.73g，灰白色固体[a]25 D＝33(c0.97，DMSO)。MS(EI)mlz 125(M+)。
(3R，5R)-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺二盐酸盐：
向包含(5R)-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮盐酸盐(3.64g，22.6mmol)、盐酸胲(2.04g，29.4mmol)和乙醇(130mL)的烧瓶中加入乙酸钠三水合物(9.23g，67.8mmol)。混合物搅拌3小时，过滤和浓缩。得到的白色固体溶解在正丙醇(100mL)中，分20-25次加入钠(约13.6g，618mmol)。反应自然地开始回流，反应混合物在油浴(100℃)中加热。在约20分钟内加完，混合物在约40分钟后固化。移去油浴，加入正丙醇(2×25mL)以溶解残留的金属钠。混合物通过仔细地滴加H2O(100mL)猝灭，加入饱和NaCl水溶液(20mL)，分层。有机层干燥(MgSO4)，过滤和用新制备的MeOH/HCl处理，并浓缩。得到的固体用30mL EtOH研制，过滤和真空干燥得到3.51g白色固体：[α]25 D＝-3(c0.94，DMSO)。MS(FAB)m/z 127(MH+)。
内-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺二盐酸盐(内-[3.2.1]-胺)制备：
Figure A20038010581100732
1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮盐酸盐(2.80g，17.3mmol)、乙醇(25mL)和盐酸胲(1.56g，22.4mmol)的混合物用乙酸钠三水合物(7.07g，51.2mmol)处理。混合物搅拌3小时，真空蒸发。残余物用CH2Cl2稀释，用活性炭处理，过滤和蒸发。得到的肟(3.1mmol)用乙酸(30mL)处理，在50psi用PtO2(50mg)氢化12小时。过滤混合物并蒸发。残余物溶解在少量水(6mL)中，用固体NaOH调节至pH至＞12。混合物随后用乙酸乙酯(4×25mL)萃取，干燥(MgSO4)，过滤和用乙醚合HCl处理，蒸发得到所需的内--[3.2.1]-胺。
3.2.2胺制备：
Figure A20038010581100741
4-(2-氧代次丙基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(中间体101)：
氢化钠(60％油分散体，2.01g，50.2mmol)用戊烷(3X)洗涤，悬浮在无水THF(40mL)中。溶液冷却到0℃，随后滴加(2-氧代丙基)膦酸二乙基酯(9.75g，50.2mmol)。在加完后，溶液温热到室温，搅拌30分钟。在10分钟内分份加入4-氧代-1-哌啶羧酸叔丁基酯(5.0g，25.1mmol)，随后在室温下搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液，随后用乙醚稀释。有机层用水萃取，将有机层干燥(MgSO4)，过滤和浓缩至黄色油状物。粗产物用硅胶快速色谱法纯化，用己烷-乙醚(60∶40)洗脱得到4.5g(75％)中间体101白色固体；1H NMR(CDCl3)δ6.2，3.5，3.4，2.9，2.3，2.2，1.5。
4-(2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(中间体102)制备：
将中间体101(4.5g，19mmol)和10％钯/活性碳(450mg)在EtOH(150mL)中的混合物放置在Parr瓶中，在50psi氢化5小时。混合物通过塞力特硅藻土过滤，滤液真空浓缩得到4.3g(94％)中间体102透明油状物：1H NMR(CDCl3)δ4.1，2.8，2.4，2.2，2.0，1.7，1.5，1.1。
4-(3-溴-2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(中间体103)：
在-78℃浴中向六甲基乙硅基氨基锂在THF(20.0mL，1.0m)中的搅拌溶液中滴加氯三甲基硅烷(11.0mL，86.4mmol)，混合物在-78℃下搅拌20分钟，随后滴加中间体102(3.21g，13.3mmol)在THF(50mL)中的溶液。加完后，混合物在-78℃搅拌30分钟，将混合物在冰水浴中温热至0℃，加入苯基三甲基三溴化铵(5.25g，14.0mmol)。混合物在冰浴中搅拌30分钟，随后加入水和乙醚。水层用乙醚洗涤，合并的有机层用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩得到黄色油。粗产物用硅胶快速色谱法纯化，用己烷-乙醚(60∶40)洗脱得到2.2g(52％)中间体103黄色油状物：1HNMR(CDCl3)δ4.2-4.1，3.9，2.8，2.7，2.6，2.1-2.0，1.7，1.5，1.2-1.1.2。
1-溴-3-哌啶-4-基丙酮三氟乙酸盐(中间体104)：
在冰水浴中向中间体103(2.2g，6.9mmol)在CH2Cl2(30mL)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(10mL，130mmol)。混合物在0℃搅拌30分钟，真空除去挥发物得到2.0g(87％)中间体104黄色残余物：MS(ESI)C8H15BrNO[M+H]m/z220。
1-氮杂双环[3.2.2]壬-3-酮(中间体105)：
在回流温度下在4小时内经注射泵向DIEA(13mL)在乙腈(680mL)中的搅拌溶液中加入中间体104(2.0g，6.0mmol)在乙腈(125mL)中的溶液。混合物在回流温度保持过夜，混合物真空浓缩，残余物在饱和碳酸钾水溶液和CHCl3-MeOH(90∶10)间分配。水层用CHCl3-MeOH(90∶10)萃取，将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩得到棕色油。粗产物用硅胶快速色谱法纯化，用CHCl3-MeOH-NH4OH(95∶4.5∶0.5)洗脱得到中间体105透明固体：1H NMR(CDCl3)δ3.7，3.3-3.2，3.1-3.0，2.7，2.3，2.0-1.8。
1-氮杂双环[3.2.2]壬-3-氨基双(4-甲基苯磺酸盐)([3.2.2]-胺)：
向中间体105(330mg，2.4mmol)和乙酸钠三水合物在(670mg，4.8mmol)中的搅拌混合物中加入盐酸胲(200mg，2.8mmol)，混合物在室温搅拌10小时。过滤混合物，滤液真空浓缩得到黄色固体。向该固体(350mg，2.3mmol)在正丙醇(30mL)中的溶液中在回流温度下在30分钟内分小份加入金属钠(2.0g，87mmol)，回流加热持续2小时。溶液冷却到室温，加入盐水。混合物用正丙醇萃取，合并的有机层真空浓缩。残余物溶解在CHCl3中，过滤出残余固体。将滤液干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发得到透明固体。向该固体(320mg，2.3mmol)在EtOH(4mL)中的搅拌溶液加入对甲苯磺酸单水合物(875mg，4.6mmol)。溶液在水浴中温热到45℃30分钟，随后浓缩溶剂得到710mg(62％)[3.2.2]-胺白色固体；1H NMR(CD3OD)δ7.7，7.3，4.1-3.9，3.6-3.4，2.6-2.5，2.4，2.2-2.1，2.1-2.0，1.9。
立体异构体的拆分：
胺可偶合以形成合适的酰胺或硫代酰胺外消旋混合物。外消旋混合物随后用本领域已知的技术通过色谱法使用手性柱或手性HPLC技术拆分以得到所述酰胺的所需拆分对映体3(R)和3(S)。
使用本文讨论的氮杂双环部分与本文讨论的各种W部分的偶合以制备式I化合物的方法在如下列为本文参考文献中讨论：US 6,492,386；US6,500,840；US 6,562,816；US2003/0045540A1；US2003/0055043A1；US2003/0069296A1；US2003/0073707A1；US2003/015089A1；US2003/0130305A1；US2003/0153595A1；WO 03/037896；WO 03/40147；WO03/070728；WO03/070731；WO 03/070732。虽然本文制备的化合物可适用特定的氮杂双环部分，但所讨论的方法或很小非关键改变可用于制备式I化合物。
提供式I的W的中间体是商业获得的或使用已知方法进行非关键改变制备。
其中W是(D)的式I化合物使用本文讨论的偶合方法和文献的方法进行非关键改变来制备以得到所需化合物。如下提供式I的(D)形式的W的中间体仅是用于举例，不用来限制本发明的范围。在本发明范围内的其它中间体可使用已知的方法或进行已知方法的很小改变得到。
中间体D1：呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸
存在许多方法用于得到羧酸，包括制备本文讨论的酸，以及由酯的水解制备，其制备方法在US 6,265,580中讨论。呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸正丁基酯用氢氧化钠或氢氧化钾在含水甲醇或乙腈-甲醇混合物中处理进行水解得到相应的羧酸盐。酸化至pH2.5-3.5得到羧酸，它作为固体分离。游离碱还可直接由呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸正丁基酯通过使用至少1.5摩尔当量的(R)-3-氨基奎核碱在乙醇或正丁醇中加热直接缩合制备。
将2-氯-3-吡啶醇(20.0g，0.154mole)、NaHCO3(19.5g，0.232mole，1.5equ)和150mL水放置在烧瓶中，将烧瓶放置在90℃的油浴中，5分钟后，以6次不相等数量以如下顺序加入37％甲醛(40.5mL，0.541mole，3.5equ)：12mL，3×8mL，随后2.2mL，均为90分钟的间隔，在90℃下搅拌反应混合物15小时后加入最后的2.3mL。反应混合物在90℃再搅拌4小时，随后通过将烧瓶放置在冰浴中冷却。用6NHCl调节反应混合物的pH至1，反应混合物在冰浴中搅拌1.5小时，使不需要的固体形成。过滤除去不需要的固体，滤液用EtOAc萃取7次。合并的有机萃取物在真空浓缩，向烧瓶中加入甲苯，真空除去共沸的水，随后加入CH2Cl2，真空除去以得到2-氯-6-(羟基甲基)-3-吡啶醇(I-1-D)浅黄色固体(81％收率)，用于下一步骤足够纯。MS(EI)C6H6ClNO2，m/z；159(M)+。
将 I-1-D(11.6g，72.7mmol)和NaHCO3(18.3g，218mmol)加入200mL H2O中，搅拌混合物直至均匀，将烧瓶放置在冰浴中，加入碘(19.4g，76.3mmol)，反应在室温下搅拌一个周末。用2NNaHSO4调节混合物的pH至3，用4×50mL EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩滤液得到黄色固体。粗固体用EtOAc洗涤以得到2-氯-6-(羟基甲基)-4-碘-3-吡啶醇( I-2-D)灰白色固体(62％收率)，滤液浓缩至少量体积，在250g硅胶(230-400目)上进行色谱分离，用2.5∶4.5∶4∶0.1 EtOAc/CH2Cl2/己烷/乙酸洗脱得到另外的纯I-2-D(12％收率)。MS(EI)C6H5ClINO2，m/z；285(M)+。
在氮气下将 I-2-D(13.9g，48.6mmol)与三甲基甲硅烷基乙炔(9.6mL，68mmol)、双(三苯基膦)钯二氯化物(1.02g，1.46mmol)和碘化亚铜(139mg，0.73mmol)在80mL CHCl3/40mL THF中混合。加入TEA(21mL，151mmol)，反应在室温下搅拌3小时，用200mLCHCl3稀释。混合物用2×150mL 5％HCl洗涤，合并的水层用2×50mLCHCl3萃取，合并的有机层用100mL 50％饱和NaCl洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩至琥珀色油。粗产物在350g硅胶(230-400目)上进行色谱分离，用35％EtOAc/己烷洗脱得到2-氯-6-(羟基甲基)-4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-3-吡啶醇( I-3-D)金色固体(92％收率)、MS(EI)C11H14ClNO2Si，m/z；255(M)+。
将在60mL EtOH/60mL TEA中的 I-3-D(7.9g，31.2mmol)和碘化亚铜(297mg，1.6mmol)加入烧瓶中，反应放置在70℃的油浴上3.5h，冷却到室温，真空浓缩。残余物在100mL 5％HCl和CH2Cl2(4×50mL)间分配，将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩得到6.5g粗琥珀色固体。将粗产物在300g硅胶(230-400目)上进行色谱分离，用30-40％EtOAc/己烷洗脱。经TLC/UV确定具有两个不同所需化合物的两组馏分。两个化合物分别洗脱，将早先洗脱汇集的馏分合并，浓缩得到[7-氯-2-(三甲基甲硅烷基)呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基]甲醇( 1-5-D)白色固体(46％收率)。合并较晚洗脱的馏分，浓缩得到(7-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)甲醇(I-4-D)白色固体(27％收率)。对于1-4-D MS(EI)C8H6ClNO2，m/z；183(M)+。对于 I-5-D HRMS(FAB)C11H14ClNO2Si计算值m/z 255.0482，实验值255.0481。
将 I-5-D(1.05g，4.1mmol)和10％Pd/C催化剂(1.05g)加入20mL无水EtOH中，加入环己烷(4mL，40.1mmol)，反应回流2.5h，随后通过塞力特硅藻土过滤。滤饼用1∶1 EtOH/CH2Cl2洗涤，浓缩滤液成浅黄色固体。残余物在40mL饱和NaHCO3间分配，用CH2Cl2(4×20mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，随后真空浓缩得到浅色油(1.04g)。浅色油在50g硅胶(230-400目)上进行色谱分离，用50-70％EtOAc/己烷洗脱得到5-羟基甲基-2-三甲基甲硅烷基-呋喃并[2，3-c]吡啶(I-14-D)白色固体(90％收率)。MS(EI)C11H15NO2Si，m/z；221(M)+。
将 I-14-D(770mg，3.48mmol)溶解在10mLmeOH中，加入2NNaOH(3mL，6mmol)，反应在室温搅拌1.5h。真空浓缩溶液至残余物，向残余物中加入水(20mL)，用4×10mL CH2Cl2萃取。将合适的有机层干燥(K2CO3)，过滤和真空浓缩得到呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基甲醇( I-16-D)白色固体(90％收率)，分析C8H7NO2计算值：C，64.42；H，4.73；N，9.39。实验值：C，64.60；H，4.56；N，9.44。
或者， I-3-D用于以较少步骤得到 I-16-D：将I-3-D(44.6g，174.4mmol)与碘化亚铜(1.66g，8.72mmol)和二异丙基胺(44ml，300mmol)在300ml甲醇中在氮气下混合。将反应温热至45-50℃6小时，冷却到室温，用100ml饱和NaHCO3，随后用100ml 2N NaOH处理。将暗黑色混合物搅拌过夜，通过塞力特硅藻土过滤，真空除去挥发物，残余物在1×500ml水和4×200mlCH2Cl2间分配(部分需要过滤以进行良好分离)。将合并的有机层干燥(MgSO4)，真空浓缩得到 1-4-D(25.25g，79％)浅橙色固体。分析C8H6ClNO2计算值：C，52.34；H，3.29；N，7.63。实验值；C，52.27；H，3.23；N，7.57。
使用顶部搅拌器将 1-4-D(32.0g，174mmol)与在无水EtOH(900mL)中的锌粉(34.2g，523mmol)混合。混合物加热至70℃，缓慢滴加HCl(87.2mL，1.05mol)，混合物加热回流1小时。将混合物稍微冷却，过滤除去金属锌，浓缩至接近无水。黄色油状物用H2O(150mL)和EtOAc(950mL)稀释，缓慢滴加20％Na2CO3(310mL)处理，同时混合物温热至回流。回流剧烈搅拌的混合物(使用顶部搅拌器)1小时，稍微冷却，经导管减压除去有机物。加入另外的EtOAc(600mL)，混合物加热回流1小时，稍微冷却，如上所述除去有机物。加入更多的EtOAc(600mL)，混合物在室温下搅拌过夜，随后加热回流1小时，稍微冷却，如上所述除去大多数有机物。残余的混合物通过塞力特硅藻土过滤，用EtOAc洗涤直至没有附加产物被洗脱，分层。水层进一步用EtOAc(2×400mL)萃取，将合并的有机物干燥(MgSO4)，浓缩至暗黄色固体(23.6g)。粗产物在900g浆料填充的硅胶上进行色谱分离，用60％EtOAc/己烷(3L)、70％EtOAc/己烷(2L)和最终用100％EtOAc洗脱。合并合适馏分，真空浓缩得到I-16-D(19.5g，75％)白色固体。分析C8H7NO2计算值：C，64.42；H，4.73；N，9.39。实验值：C，64.60；H，4.56；N，9.44。
在干燥烧瓶中在氮气下将草酰氯(685μL，7.8mmol)溶解在30mL CH2Cl2中，烧瓶放置在干冰/丙酮浴中，滴加在5mLCH2Cl2中的DMSO(1.11mL，15.6mmol)，混合物搅拌20分钟。加入在10mL CH2Cl2中的 I-16-D(1.0g，6.7mmol)，在-78℃下搅拌反应30分钟。加入TEA(4.7mL，33.5mmol)，使反应温热到室温，搅拌1小时，用25mL饱和NaHCO3洗涤。将有机层干燥(K2CO3)，过滤和真空浓缩得到橙色固体。粗产物在50g硅胶(230-400目)上进行色谱分离，用33％EtOAc/己烷洗脱得到呋喃并[2，3-c]吡啶-5-醛( I-17-D)白色固体(86％收率)。MS(EI)C8H5NO2，m/z；147(M)+。
将 I-17-D(850mg，5.8mmol)溶解在10mL DMSO中，加入在3mL H2O中的KH2PO4(221mg，1.6mmol)，随后加入在7mLH2O中的NaClO2(920mg，8.2mmol)，反应在室温下搅拌3小时。反应用25mL水稀释，用2NNaOH调节pH至10，混合物用3×20mL醚萃取。放弃合并的醚层，用10％含水HCl调节水层的pH至3.5，用13×10mL 10％MeOH/CH2Cl2萃取。将MeOH/CH2Cl2有机层干燥(Na2SO4)，过滤和真空浓缩得到浅色油。在室温下在氮气流下除去残余DMSO得到白色浆料。将浆料溶解在MeOH中，浓缩至干。白色固体用乙醚洗涤，干燥得到粗呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸(I-18-D)(94％收率)。MS(ESI)C8H5NO3，162.8(M-H)-。
中间体D2：呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酸
将3-溴呋喃(8.99mL，100.0mmol)溶解在DMF(8.5mL)中，冷却到0℃，滴加POCl3(9.79mL，105.0mmol)处理，在室温下搅拌1小时，随后加热到80℃2小时。将混合物冷却到室温，倾在冰(1kg)上，用固体K2CO3中和至pH9。混合物搅拌1小时，用Et2O(3×500mL)萃取，干燥(K2CO3)和浓缩至暗棕色油。粗产物在浆料填充的600g硅胶上进行色谱分离，用6％EtOAc/己烷(4L)、8％EtOAc/己烷(2L)、10％EtOAc/己烷(1L)和最后用20％EtOAc/己烷洗脱。合并合适馏分，真空浓缩得到14.22g(81％)3-溴-2-糠醛黄色油。MS(EI)m/z；174(M+)。
将3-溴-2-糠醛(14.22g，81.3mmol)与乙二醇(6.55mL，117.4mmol)和对-甲苯磺酸单水合物(772mg，4.06mmol)在苯(200mL)中混合，用Dean-Stark分水器加热回流5小时。加入附加的乙二醇(1.64mL，29.41mmol)和苯(150mL)，再加热2小时。将混合物冷却到室温，用饱和NaHCO3处理，搅拌0.5h。分层，将有机物干燥(Na2SO4)，浓缩至棕色油(18.8g)。粗产物在700g浆料填充的硅胶上进行色谱分离，用15％EtOAc/己烷洗脱。合并合适馏分，真空浓缩得到16.45g(92％)2-(3-溴-2-呋喃基)-1，3-二氧戊环黄橙色油。MS(EI)m/z；218(M+)。
在干燥烧瓶中在氮气下将2-(3-溴-2-呋喃基)-1，3-二氧戊环(438mg，2.0mmol)溶解在Et2O(5mL)中，冷却到-78℃，滴加叔丁基锂(2.59mL，4.4mmol)处理，搅拌1小时。滴加在Et2O(2mL)中的DMF(178AL，2.3mmol)，混合物在-78℃搅拌4小时，随后用草酸二水合物(504mg，4.0mmol)和水(2mL)处理。混合物用水(20mL)和EtOAc(20mL)稀释，分层，水层用EtOAc(1×20mL)萃取。将有机物干燥(Na2SO4)，浓缩至黄色油。粗产物在12g浆料填充的硅胶上进行色谱分离，用15％EtOAc/己烷洗脱。合并合适馏分，真空浓缩得到228mg(68％)2-(1，3-二氧戊环-2-基)-3-糠醛浅黄色油。MS(EI)m/z；168(M+)。
将2-(1，3-二氧戊环-2-基)-3-糠醛(2.91g，17.31mmol)与甲酸(17mL，451mmol)和水(4.25mL)混合，在室温下搅拌18小时。将混合物缓慢转移至NaHCO3(45g，541mmol)在水(600mL)中的溶液中，搅拌0.5h。加入EtOAc(200mL)，分层，水层用EtOAc(2×200mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，浓缩至黄色油(3.28g)。粗产物在90g浆料填充的硅胶上进行色谱分离，用20％EtOAc/己烷洗脱。合并合适的馏分，浓缩得到2.45g呋喃-2，3-二甲醛，稍微被乙二醇二甲酸酯污染，黄色油。1H NMR(CDCl3)；δ7.00(d，J＝2Hz，1H)，7.67(d，J＝2Hz，1H)，10.07(s，1H)，10.49(s，1H)ppm。
将(乙酰氨基)(二甲氧基磷酰基)乙酸甲基酯(2.34g，9.8mmol)溶解在CHCl3(40mL)中，用DBU(1.46mL，9.8mmol)处理，搅拌5分钟，随后滴加到0℃的呋喃-2，3-二甲醛(1.65g，8.9mmol)在CHCl3(80mL)中的溶液。混合物搅拌，然后移去冷却浴2.5h，在室温下搅拌5.5h，最后在50℃下搅拌24小时。混合物真空浓缩得到黄色油质固体(6.66g)。粗产物在100g浆料填充的硅胶上进行色谱分离，用65％EtOAc/己烷洗脱。合并合适的馏分，浓缩得到1.30g(82％)呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酸甲基酯黄色固体。MS(EI)m/z；177(M+)。
将呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酸甲基酯(1.55g，8.74mmol)溶解在MeOH(30mL)和H2O(15mL)中，用3N NaOH(6.4mL)处理，在室温下搅拌7小时。混合物浓缩至干，溶解在水(10mL)中，用浓盐酸酸化至pH2。溶液浓缩至干，悬浮在少量水(7mL)中，经过滤收集得到的固体(A份)，滤液浓缩，用水研制，得到的固体经过滤收集(B份)，B份的滤液浓缩，无需进一步纯化作为酸/盐混合物(C份)。将A份和B份在50℃烘箱中真空干燥18小时得到呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酸的690mg(48％)A份和591mg(42％)B份黄色固体。MS(CI)m/z；164(M+H+)。
中间体D3：7-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸
在干燥烧瓶中在氮气下将草酰氯(3.1mL，35mmol)溶解在200mL CH2Cl2中，烧瓶放置在-78℃干冰/丙酮浴中，滴加在10mLCH2Cl2中的DMSO(4.95mL，70mmol)，混合物搅拌20分钟。加入在10mL CH2Cl2中的(7-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)甲醇( I-4-D)(4.95g，30mmol)，在-78℃下搅拌反应30分钟。随后加入TEA(21.3mL，153mmol)，反应在干冰/丙酮浴中搅拌30分钟，用冰浴代替干冰/丙酮浴，反应搅拌1小时，用100mL 1∶1饱和NaCl/NaHCO3洗涤。将有机层干燥(K2CO3)，过滤和真空浓缩得到7-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲醛( I-6-D)浅黄色固体(97％收率)。MS(EI)C8H4ClNO2，m/z；181(M)+。将 I-6-D(3.0g，16.5mmol)溶解在40mL DMSO中，加入在6.5mL H2O中的KH2PO4(561mg，4.1mmol)，随后加入在24mLH2O中的NaClO2(2.6g，23.1mmol)，反应在室温下搅拌过夜。反应用200mL水稀释，用2NNaOH调节pH至9，任何残留的醛萃取入3×50mL醚中。用10％含水HCl调节水层的pH至3，用4×50mL EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩得到白色固体。固体用乙醚洗涤，干燥得到7-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸( I-7-D)(55％收率)。MS(CI)C8H4ClNO3，m/z；198(M+H)。
中间体D4：2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸
将 1-7-D(980mg，4.98mmol)在250mL Parr震动瓶中溶解在含有500mg20％氢氧化钯/碳的5mLMeOH中，反应混合物在20PSI下氢化24小时。过滤除去催化剂，滤液真空浓缩至白色固体。将固体溶解在MeOH中，放置用MeOH预先洗涤的在20mL Dowex 50W-X2离子交换树脂(H型)中，柱用50mLMeOH，随后用在MeOH中的150mL5％TEA洗脱得到2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸( I-8-D)(74％收率)。HRMS(FAB C8H7NO3+H；166.0504，实验值166.0498(M+H)。
中间体D5：3，3-二甲基-2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸
在干燥烧瓶中氮气气氛下将2-氯-6-(羟基甲基)-4-碘-3-吡啶醇(I-2-D)(6.3g，22mmol)溶解在30mL DMF中，烧瓶放置在冰浴中，加入在矿物油中的60％氢化钠(880mg，22mmol)。反应搅拌30分钟，而烧瓶保持在冰浴中。移去冰浴30分钟，随后将烧瓶放回冰浴以冷却反应。加入3-溴-2-甲基丙烯(23.1mmol)，反应在室温下搅拌过夜。反应用150mL EtOAc稀释，用4×50mL 50％饱和1∶1 NaCl/NaHCO3洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，随后真空浓缩至浅色油，它由己烷结晶得到(6-氯-4-碘-5-[(2-甲基-2-丙烯基)氧基]-2-吡啶基)甲醇( 1-19-D)(86％收率)。HRMS(FAB)C10H11ClNO2+H计算值339.9603，实验值339.9604(M+H)。
在干燥烧瓶和氮气气氛下将 1-19-D(6.3g，18.9mmol)、甲酸钠(1.49g，21.8mmol)、TEA(8mL，57.2mmol)、乙酸钯(202mg，0.9mmol)和四正丁基氯化铵(5.25g，18.9mmol)加入30mL DMF。反应温热到60℃ 5小时，倾入150mLEtOAc，用4×50mL 50％饱和1∶1 NaCl/NaHCO3洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤和真空浓缩至浅色油。粗产物在40g硅胶(Biotage)上进行色谱分离，用30％EtOAc/己烷洗脱得到(7-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)甲醇( I-20-D)(54％收率)。MS(EI)C10H12ClNO2，m/z；213(M)+。在250mL Parr震动瓶中，将 1-20-D(2.11g，9.9mmol)和600mg 10％Pd/C催化剂放置在30mL EtOH中。随后加入2NNaOH(5mL，10mmol)，混合物在20PSI下氢化2.5h。过滤除去催化剂，滤液真空浓缩得到含水残余物。将饱和NaHCO3(20mL)加入残余物，用4×20mLCH2Cl2萃取。合并的有机层干燥(K2CO3)，过滤和真空浓缩得到(3，3-二甲基-2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)甲醇( I-21-D)(92％收率)。MS(EI)C10H13NO2，m/z；179(M)+。
在干燥烧瓶中在氮气下将草酰氯(869μL，9.9mmol)溶解在50mL CH2Cl2中，烧瓶放置在-78℃的干冰/丙酮浴中，滴加在5mLCH2Cl2中的DMSO(1.41mL，19.8mmol)，混合物搅拌20分钟。加入在5mL CH2Cl2中的I-21-D(1.53g，8.5mmol)，在-78℃下搅拌反应30分钟。加入TEA(5.9mL，42.5mmol)，使反应在-78℃搅拌20分钟。移去干冰/丙酮浴，反应搅拌1小时，反应用25mL饱和NaHCO3洗涤。将有机层干燥(K2CO3)，过滤和真空浓缩得到橙色固体。粗产物在40g硅胶(Biotage)上进行色谱分离，用25％EtOAc/己烷洗脱得到3，3-二甲基-2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-醛( I-22-D)白色固体(92％收率)。MS(EI)C8H5NO2，m/z；177(M)+。
将 I-22-D(1.35g，7.62mmol)溶解在40mLTHF、20mL叔丁醇和20mL水中，加入KH2PO4(3.11g，22.9mmol)和NaClO2(2.58g，22.9mol)，反应在室温下搅拌过周末。反应真空浓缩至残余物，残余物在20mL水和CH2Cl2(2×50mL)之间分配，将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤和真空浓缩得到粗3，3-二甲基-2，3-二氢呋喃并[2.3-c]吡啶-5-羧酸( I-23-D)(99％收率)HRMS(FAB)C10H11NO3+H计算值194.0817，实验值194.0808(M+H)。
中间体D6：2-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸
将2-氯-6-(羟基甲基)-4-碘-3-吡啶醇(I-2-D)(4.6g，16mmol)、炔丙基三甲基甲硅烷(2g，17.8mmol)、双(三苯基膦)钯二氯化物(156mg，0.21mmol)、碘化亚铜(122mg，0.64mmol)和哌啶(3.52mL，26.6mmol)加入在干燥烧瓶和氮气气氛下的25mL DMF中，混合物温热到45℃7小时，在室温下搅拌过夜，用150mLEtOAc稀释。混合物用4×50mL 50％饱和1∶1NaCl/NaHCO3洗涤，将有机层干燥(Na2SO4)，过滤和真空浓缩至琥珀油。粗产物在40g硅胶(230-400目)上进行色谱分离，用35％EtOAc/己烷洗脱得到(7-氯-2-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)甲醇( I-24-D)(44％收率)。MS(CI)C9H8ClNO2，m/z；198(M+H)。在250mL Parr震动瓶中，将 I-24-D(2.0g，10.8mmol)加入在25mL EtOH中的500mg 10％Pd/C催化剂中。加入2NNaOH(6mL，12mmol)，反应在20PSI下氢化6h。过滤除去催化剂，滤液真空浓缩得到含水残余物。残余物在50mL50％饱和NaCl和30mLCH2Cl2之间分配。将有机层干燥(K2CO3)，过滤和真空浓缩得到(2-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)甲醇( I-25-D)(77％收率)。MS(CI)C9H9NO2，m/z；164(M+H)。
在干燥烧瓶中在氮气下将草酰氯(784μL，8.9mmol)溶解在25mL CH2Cl2中，烧瓶放置在-78℃的干冰/丙酮浴中，滴加在5mLCH2Cl2中的DMSO(1.26mL，17.8mmol)，混合物搅拌20分钟，加入在5mL CH2Cl2中的I-25-D(1.53g，8.5mmol)，反应搅拌1小时。加入TEA(5.9mL，42.5mmol)，使反应在-78℃搅拌30分钟。将烧瓶放置在冰浴中，反应搅拌1小时，反应用50mL饱和NaHCO3洗涤。将有机层干燥(K2CO3)，过滤和真空浓缩得到褐色固体。粗产物在40g硅胶(Biotage)上进行色谱分离，用25％EtOAc/己烷洗脱得到2-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-醛( I-26-D)(99％收率)。MS(EI)C9H7NO2，m/z；161(M)+。
将 I-26-D(1.15g，7.1mmol)溶解在40mLTHF、20mL叔丁醇、20mL水中，加入2-甲基-2-丁烯(6.5mL，57.4mmol)，随后加入KH2PO4(3.11g，22.9mmol)和NaClO2(2.58g，22.9mol)，反应在室温下搅拌6小时。反应真空浓缩，向残余物中加入水(20mL)，形成白色固体。收集白色固体，用水和乙醚洗涤，干燥得到2-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸( I-27-D)(70％收率)mS(EI)C9H7NO3，m/z：177(M)+。
中间体D7：3-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸
在干燥烧瓶在氮气气氛下，将2-氯-6-(羟基甲基)-4-碘-3-吡啶醇( I-2-D)(7.14g，25.0mmol)溶解在DMF(50mL)中，加入氢化钠(在矿物油中的60％分散液)(1.0g，25.0mmol)，反应在室温下搅拌1小时。加入烯丙基溴(2.38mL，27.5mmol)，反应混合物在室温搅拌48小时。混合物用EtOAc(50mL)稀释，用4×25mL 1∶1NaCl/NaHCO3的50％饱和溶液洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩至白色固体。固体用己烷洗涤，干燥得到3-(烯丙氧基)-2-氯-6-(羟基甲基)-4-碘吡啶( I-50-D)白色固体(68％收率)。MS(EI)C9H9ClINO2，m/z；325(M)+。
在氮气气氛下在干燥烧瓶中将1-50-D(5.51g，16.9mmol)悬浮在苯(30mL)中，加入偶氮(双)异丁基腈(289mg，1.8mmol)，混合物迅速回流加热，加入在苯(10mL)中的三丁基锡氢化物(4.91mL，18.2mmol)。溶液回流1.5h，冷却到室温，真空浓缩。得到的残余物在125g浆料填充的硅胶上进行色谱分离，用的梯度洗脱得到(7-氯-3-甲基-2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)甲醇( I-51-D)白色固体(89％收率)。MS(ESI)CgH10ClNO2+H，m/z；200.1(M+H)。
在Parr震动瓶中将 I-51-D(3.00g，15.0mmol)加入20％氢氧化钯/碳(800mg)和2NNaOH(9.2mL，18.2mmol)中，混合物在20PSI下氢化3小时，通过塞力特硅藻土过滤，真空浓缩至残余物。得到的残余物在H2O(50mL)和CH2Cl2(4×30mL)间分配。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤和浓缩至无色油，它在静置时固化得到2.50g(大于100％收率)(3-甲基-2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)甲醇( I-52-D)白色结晶固体。MS(EI)C9H11NO2，m/z；165(M)+。
将 1-52-D(2.48g，15.03mmol)溶解在吡啶(15mL)中，加入乙酐(4.18mL，45.09mmol)，在氮气下在室温搅拌16小时。反应真空浓缩，残余物用EtOAc(75mL)稀释，用50％饱和NaHCO3(4×30mL)洗涤，干燥(MgSO4)。过滤有机层，真空浓缩得到(3-甲基-2，3-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)甲基乙酸酯( I-53-D)无色油(92％收率)。MS(EI)C11H13NO3，m/z；207(M)+。
将 1-53-D(2.85g，13.8mmol)溶解在二噁烷(100mL)中，加入2，3，5，6-四氯苯并苯醌(3.72g，15.1mmol)，反应回流加热17小时。反应真空浓缩，得到的棕色固体用1∶1 EtOAc/乙醚(50mL)洗涤，过滤出溶解的物质。滤液浓缩至棕色固体，溶解在MeOH(50mL)中，用2NNaOH(16mL，32mmol)处理，在室温下搅拌1小时。混合物浓缩至干，溶解在1NNaOH(75mL)中，用CH2Cl2(4×50mL)萃取。将合并的有机层干燥(K2CO3)，过滤和浓缩至白色固体(2.0g)。粗产物吸附在硅胶(4g)上用标准40g Biotage柱进行色谱分离，用90％EtOAc/己烷洗脱得到(3-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)甲醇( I-54-D)白色固体(84％收率)。MS(EI)C9H9NO2，m/z；163(M)+。
在干燥烧瓶中在氮气下，在-78℃的干冰/丙酮浴中将草酰氯(1.16mL，13.2mmol)加入CH2Cl2(30mL)中，缓慢加入DMSO(18.80mL，26.5mmol)，溶液搅拌20分钟，加入I-54-D(1.88g，11.5mmol)，混合物在-78℃搅拌1小时，随后在0-5℃搅拌30分钟。所得物质用饱和NaHCO3(75mL)洗涤，干燥(K2CO3)，过滤和真空浓缩得到黄色固体(3.23g)。粗产物吸附在硅胶(6g)上用标准40g Biotage柱进行色谱分离，用25％ EtOAc/己烷洗脱得到3-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-醛( I-55-D)白色固体(72％收率)。MS(EI)C9H7NO2，m/z；161(M)+。
在氢气气氛下将 I-55-D(1.33g，8.28mmol)溶解在THF(50mL)、叔丁醇(25mL)和水(25mL)中，随后加入NaClO2(2.81g，24.84mol)和KH2PO4(2.25g，16.56mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜，浓缩至干，溶解在50％饱和盐水(60mL)中，用乙醚(3X)萃取。萃取物的TLC显示酸以及残余的醛，因此将有机和水层合并，用NH4OH碱化至pH10。分层，残余的醛用附加的醚萃取。水层用浓盐酸酰化至pH3，随后用CH2Cl2(4X)萃取。大部分酸残余在水层中，因此将水层浓缩至干。固体用CHCl3(4X)研制，随后用10％MeOH/CH2Cl2(4X)研制以萃取大量的酸至上清液。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩至褐色固体(1.69g，大于100％分离收率)。固体用CHCl3稀释，回流加热3小时，烧瓶从加热处移出，稍微冷却，随后过滤。滤液浓缩至褐色固体(1.02g)。固体用乙醚研制，过滤和干燥得到3-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸( I-56-D)浅褐色固体(51％收率)。MS(EI)C9H7NO3，m/z：178(M+H)。
中间体D8：3-乙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸
由1-氯-2-丁烯和2-氯-6-(羟基甲基)-4-碘-3-吡啶醇(I-2-D)，制备相应的3-乙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸( 1-60-D)。HRMS(FAB)C10H9NO3+H计算值192.0661，实验值192.0659(M+H)。
中间体D10：呋喃并[2，3-c]吡啶-2-羧酸
在氮气下将乙醇酸乙基酯(35.5mL，375mmol)缓慢(超过20分钟)加入NaOH(15.8g，394mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(400mL)中的浆料中，烧瓶放置在冰浴中。使混合物温热到室温，搅拌30分钟，在10分钟内加入在1，2-二甲氧基乙烷(50mL)中的2-氯烟酸乙基酯(27.84g，150mmol)。反应在油浴中温热至65℃15小时。混合物浓缩至干，残余物溶解在H2O(500mL)中，用己烷(500mL)洗涤，用5％HCl酸化至pH3，用CHCl3(4×400mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤和浓缩至黄色固体。将固体悬浮在乙醚(200mL)中，在蒸汽浴中加热直至浓缩至40mL的体积。使物质结晶过夜，过滤得到3-羟基呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙基酯(I-40-D)浅橙色固体(41％收率)。通过浓缩滤液得到的附加的物质，在乙醚中重结晶一段时间得到1-40-D浅黄色固体(7.3％收率)。MS(EI)C10H9NO4，m/z；207(M)+。
在室温下将 I-40-D(207mg，1.0mmol)加入在CH2Cl2(5mL)中的TEA(139μL，1.0mmol)，加入2-[N，N-双(三氟甲基磺酰基)氨基]-5-氯吡啶(393mg，1.0mmol)。溶液在室温搅拌1小时，用EtOAc(25mL)稀释，用50％饱和盐水(2×15mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩得到黄色油，它在静置时固化。粗产物吸附在硅胶(1.2g)上，用25g浆料填充的硅胶进行色谱分离，用20％EtOAc/己烷洗脱得到3-([(三氟甲基)磺酰基]氧基)呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酸酯( I-41-D)白色结晶固体(98％收率)。元素分析：C11H8F3NO6S；C，38.94；H，2.38；N，4.13，实验值；C，38.84；H，2.29；N，4.11。
在Parr震动瓶中将 I-41-D(1.36g，4.0mmol)加入在EtOH(100mL)/H2O(5mL)中的10％Pd/C催化剂(68mg)和NaHCO3(336mg，4.0mmol)中，混合物在10PSI下氢化5小时，过滤，浓缩至残余物。残余物在50％饱和NaHCO3(80mL)和EtOAc(80mL)间分配。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤和真空浓缩至无色油，它在静置时固化(793mg)，粗产物在40g浆料填充的硅胶上进行色谱分离，用25％EtOAc/己烷洗脱得到得到呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙基酯( I-42-D)白色固体(90％收率)。MS(EI)C10H19NO3，m/z；191(M)+。
将 I-42-D(758mg，3.96mmol)溶解在MeOH(20mL)中，在氮气下加入在6mLH2O中的氢氧化锂单水合物(366mg，8.7mmol)。反应在室温下搅拌2小时，浓缩至接近干，用H2O(5mL)稀释，用10％HCl酸化至pH3。过滤收集生成的固体，用附加的水洗涤，干燥得到呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酸(I-43-D)白色固体(97％收率)。MS(EI)C8H5NO3，m/z；163(M)+。
中间体D11：3-异丙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸
用1-氯-3-甲基-2-丁烯和2-氯-6-(羟基甲基)-4-碘-3-吡啶醇(I-2-D)，使用用于中间体C7的方法，进行非关键改变，得到3-异丙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸( I-70-D)，HRMS(FAB)计算值C8H5NO3+H：206.0817，实验值206.0817(M+H)+。
中间体D12：噻吩并[2，3-h]吡啶-2-羧酸
在干燥烧瓶和氮气下，通过将烧瓶放置在-78℃的干冰/丙酮浴中深冷THF(200mL)，滴加丁基锂(125mL，200mmol)，随后滴加在THF(10mL)中的碘苯(11.19mL，100mmol)。使溶液在-78℃下搅拌30分钟。依次以滴加方式加入在THF(3mL)中的二异丙基胺(0.70mL，5mmol)和在THF(30mL)中的2-氯吡啶(9.46mL，100mmol)，溶液在-40℃搅拌1小时。滴加在THF(25mL)中的甲酰基哌啶(11.1mL，100mmol)，溶液在-40℃搅拌1小时。反应用40mL 6NHCl猝灭，用250mL乙醚稀释，加入少量硫代硫酸钠溶液以除去碘颜色。溶液用饱和NaHCO3中和，过滤和用乙醚(3×150mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤和真空浓缩。粗产物在600g浆料填充的硅胶上进行色谱分离，用20％EtOAc/己烷洗脱，得到2-氯烟碱甲醛(I-90-D)浅橙色固体(54％收率)。MS(EI)C6H4CINO，m/z；141(M)+。
在氮气下将 I-90-D(1.41g，10.01mmol)溶解在DMF(10mL)和H2O(1mL)中，分批加入K2CO3(1.56g，11.27mmol)和巯基乙酸甲基酯(1.00mL，11.25mmol)。反应在35℃下搅拌24小时，用冷水(75mL)猝灭，放置在冰浴中以提高沉淀。过滤分离沉淀，得到噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸甲基酯( I-101-D)橙色粉末(40％收率)。MS(EI)C9H7NO2S，m/z；193(M)+。
将 I-101-D(0.700g，3.63mmol)溶解在MeOH(15mL)和3mLH2O中，滴加2NNaOH(1.82mL，3.63mmol)，反应在室温下搅拌24小时。真空浓缩反应，加入水(40mL)以溶解残余物。得到的溶液用浓盐酸酸化至pH4，过滤收集沉淀，得到噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸( I-102-D)白色粉末(85％收率)。MS(EI)C8H5NO2S，m/z；179(M)+。
中间体D13：噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸
将2-硝基噻吩(33.76g，261.4mmol)悬浮在浓盐酸(175mL)中，加热到50℃，分批加入氯化锡(118.05g，523.2mmol)，用冰浴保持反应温度在45-50℃。冰浴在加完后移去。使溶液在1小时内缓慢冷却到30℃，随后在冰浴中冷却溶液并过滤。滤饼用浓盐酸(20mL)洗涤，在空气流中干燥，用乙醚(50mL)洗涤得到2-氨基噻吩的六氯锡酸盐棕色固体(26％收率)。
3，3-二甲基-2-甲酰基丙腈钠(3.33g，20.2mmol)可容易地由Bertz，S.H.，等.，J.Org.Che7n.，47，2216-2217(1982)描述的方法制备。将3，3-二甲基-2-甲酰基丙腈钠溶解在MeOH(40mL)中，向混合物中缓慢滴加浓盐酸(4mL)和在MeOH(130mL)中的2-氨基噻唑的六氯锡酸盐(10.04g，19.1mmol)。。加完后，混合物在油浴(80℃)中回流加热4小时，随后加入MeOH(10mL)和浓HCl(10mL)。将反应再持续回流20小时，溶液冷却到室温，反应真空浓缩，紫色残余物溶解在水(60mL)中。滤饼研磨成粉，与5％MeOH/CHCl3(105mL)剧烈搅拌，同时加热到55℃。将混合物冷却并过滤，浓缩有机层至绿色油。粗产物在130g浆料填充的硅胶上进行色谱分离，用30％EtOAc/己烷洗脱得到噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲腈( I-105-D)浅黄色固体(24％收率)。HRMS(FAB)C8H4N2S+H计算值161.0173，实验值161.0173(M+H)。
将NaOH(0.138g，3.45mmol)加入溶解在70％EtOH/H2O(12mL)中的I-105-D(0.503g，3.14mmol)溶液中，混合物在100℃回流加热3小时，将反应真空浓缩，残余物溶解在H2O(8mL)中，用浓盐酸中和。浆状物过滤并用乙醚漂洗。分离的物质的最初NMR显示存在羧酰胺中间体，因此将物质悬浮在1MNaOH(6mL)中，搅拌过夜。加入水(10mL)，溶液用乙醚(3×10mL)萃取，混合物用浓盐酸中和。浆料过滤，用乙醚漂洗，得到噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸( I-106-D)灰白色固体(48％收率)。MS(EI)C8H5NO2S，m/z；179(M)+。
中间体D14：噻吩并[2，3-b]吡啶-6-羧酸
将2-硝基噻吩(12.9g，99.9mmol)溶解在浓盐酸(200mL)中，在30℃剧烈搅拌，分批缓慢加入颗粒锡(25g，210mmol)，当锡完全溶解时，滴加在EtOH(70mL)中的氯化锌(6.1g，44.7mmol)，混合物加热至85℃，加入在EtOH(30mL)中的丙二醛缩醛二乙醇(24mL，100mmol)。溶液持续在85℃搅拌1小时，通过倾入冰(100g)猝灭。用NH4OH调节混合物至pH10，得到的浆状物仔细通过塞力特硅藻土过滤过夜。母液用萃取CHCl3(3×300mL)，将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤和浓缩至棕色油。粗产物在250g浆料填充的硅胶上进行色谱分离，用35％EtOAc/己烷洗脱，得到噻吩并[2，3-b]吡啶( I-110-D)橙色油(26％收率)。MS(EI)C7H5NS，m/z；135(M)+。
将 I-110-D(3.47g，25.7mmol)溶解在乙酸(12mL)后，加热到85℃。滴加过氧化氢，使溶液搅拌过夜。使反应冷却至室温，用仲甲醛猝灭直至用淀粉-碘试纸过氧化物试验阴性。溶液用H2O(100mL)稀释，用NaHCO3中和，重复用CHCl3(12×80mL，6×50mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩至棕色固体。粗产物在70g浆料填充的硅胶上进行色谱分离，用3.5％MeOH/CH2Cl2洗脱得到噻吩并[2，3-b]吡啶-7-氧化物( I-111-D)浅黄色固体(22％收率)。MS(EI)C7H5NOSm/z；151(M)+。
将 I-111-D(5mL，2.5mmol)在CH2Cl2中的0.5M溶液在氮气下用8mLCH2Cl2稀释，滴加二甲基氨基甲酰氯(0.27mL，2.9mmol)，随后用注射器加入三甲基甲硅烷基氰化物(0.388mL，2.9mmol)。使反应搅拌9天，用10％K2CO3(10mL)猝灭。分层，有机层分离，干燥(K2CO3)，过滤和浓缩至棕色固体。粗产物在25g浆料填充的硅胶上进行色谱分离，用35％EtOAc/己烷得到噻吩并[2，3-b]吡啶-6-甲腈( I-112-D)浅黄色固体(100％收率)。分析C8H4N2S计算值C，59.98；H，2.52；N，17.49。实验值C，59.91；H，2.57；N，17.43。
将NaOH(398mg，9.95mmol)分批加入 I-112-D(674mg，4.2mmol)在70％EtOH/H2O(20mL)中的溶液中，溶液在100℃回流加热24小时，反应真空浓缩。残余物溶解在水(15mL)中，用乙醚(3×10mL)洗涤。用浓盐酸调节pH至3.5，产生沉淀。过滤浆料，得到噻吩并[2，3-b]吡啶-6-羧酸( I-113-D)白色固体(45％收率)。MS(EI)C8H5NO2S，m/z；179(M)+。
中间体D15：噻吩并[2，3-c]吡啶-2-羧酸
在干燥烧瓶和氮气下将THF(200mL)急冷至-70℃，滴加正丁基锂(24.4mL，55.0mmol)，将反应放置在冰浴中，滴加在THF(20mL)中的DIA(7.71mL，55.0mmol)。将溶液再急冷至-70℃，滴加在THF(20mL)中的3-氯吡啶(4.75mL，50.0mmol)。使反应在-79℃下搅拌4小时，加入在THF(20mL)中的甲酸乙酯(4.44mL，55.0mmol)。反应在-70℃下再搅拌3小时，用H2O(500mL)猝灭。分离出水层，水层用EtOAc(3×250mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤和浓缩至暗棕色固体。粗产物在250g浆料填充的硅胶上进行色谱分离，用50％EtOAc/己烷洗脱得到3-氯-异烟碱醛( I-120-D)灰白色固体(55％收率)。MS(ET)C6H4ClNO，m/z；141(M)+。
将 I-120-D(2.12g，14.9mmol)用少量水(7.5mL)溶解在DMF(75mL)中，分批加入巯基乙酸甲酯(1.67mL，18.7mmol)和K2CO3(2.59g，18.7mmol)，混合物在45℃搅拌24小时。用冰水(200mL)猝灭反应，用EtOAc(3×150mL)萃取。合并的有机层用50％NaCl溶液(3×150mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩得到橙色固体。粗产物在40g浆料填充的硅胶上进行色谱分离，用50％EtOAc/己烷得到噻吩并[2，3-c]吡啶-2-羧酸乙基酯( 1-121-D)浅黄色固体(22％收率)。
将 I-121-D(577mg，2.99mmol)与2M NaOH(1.5mL，3.0mmol)在MeOH(15mL)和H2O(1.5mL)中混合，反应在室温下搅拌24小时。将反应真空浓缩，残余物溶解在H2O(75mL)中。用浓盐酸酸化溶液至pH3，过滤浆料，用水和醚洗涤，干燥得到噻吩并[2，3-c]吡啶-2-羧酸( I-122-D)灰白色固体(38％收率)。HRMS(FAB)C8H5NO2S+H计算值180.0119，实验值180.0119(M+H)。
中间体D16：噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸：
将3-氯吡啶(9.5mL.99.9mmol)溶解在乙酸(35mL)中，加热到98℃，滴加30％过氧化氢(28mL)，反应在98℃搅拌5小时。将反应冷却，加入仲甲醛，用标准淀粉-碘试纸获得过氧化物试验阴性。将溶液真空浓缩，粗浆料在600g浆料填充的硅胶上进行色谱分离，用4L2％MeOH/CH2Cl2、2L4％MeOH/CH2Cl2和最终1L 10％MeOH/CH2Cl2洗脱得到3-氯吡啶1-氧化物(I-125-D)浅色油(100％收率)。
将2M溶液的 I-125-D(10mL，20mmol)与附加的90mLCH2Cl2混合，滴加二甲基氨基甲酰氯(2.03mL，22.0mmol)，随后以注射器加入三甲基甲硅烷基氰化物(2.93mL，22.0mmol)。反应在室温下搅拌10天，用10％K2CO3(100mL)猝灭。分层，将有机层干燥(K2CO3)，过滤和浓缩得到橙色固体。粗产物在160g浆料填充的硅胶上进行色谱分离，用40％EtOAc/己烷洗脱得到3-氯吡啶-2-甲腈( I-126-D)白色固体(59％收率)。MS(EI)C6H3ClN2，m/z；138(M)+。
将 I-126-D(1.01g，7.29mmol)和K2CO3(1.10g，7.96mmol)加入DMF(10mL)和H2O(1mL)中，滴加巯基乙酸甲酯(0.709mL，7.93mmol)，溶解在40℃下加热，搅拌3小时。反应用冷水(70mL)猝灭，放置的冰上提高结晶。浆料过滤，将滤饼溶液在CHCl3中。将有机溶液干燥(MgSO4)，过滤和浓缩得到甲基3-氨基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸酯( I-127-D)黄色固体(84％收率)。HRMS(FAB)C9H8N2O2S+H计算值209.0385，实验值209.0383(M+H)。
将 I-127-D(0.919g，4.42mmol)溶解在50％次磷酸(35mL)，在冰浴中冷却。将亚硝酸钠(0.61g，8.84mmol)溶解在少量水中，滴加到先前溶液中，反应在冰浴中搅拌3小时。用3MNaOH调节pH至7.9，溶液用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤和浓缩得到噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸甲基酯( I-128-D)黄色固体(44％收率)。MS(EI)C9H7NO2S，m/z；193(M)+。
将2MNaOH(0.8mL，1.6mmol)和 I-128-D(300mg，1.55mmol)加入MeOH(8mL)和H2O(1mL)中，搅拌24小时。反应真空浓缩，残余物溶解在水(5mL)中，用5％HCl调节pH至3.5，得到沉淀。浆料过滤，用乙醚洗涤，得到噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸(I-129-D)棕色固体(67％收率)。HRMS(FAB)C8H5NO2S+H计算值180.0119，实验值180.0121(M+H)。
中间体D17：噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸
将3-氨基噻吩-2-羧酸甲基酯(1.52g，9.68mmol)溶解2MNaOH(10mL，20mmol)中，在115℃的油浴中回流加热30分钟。将混合物冷却到室温，放在冰浴中，用浓盐酸小心地酸化。浆料过滤，用(25mL)漂洗，滤饼随后溶解在丙酮(50mL)中，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩成粘稠糊状物。将粗产物溶解在1-丙醇(25mL)中，分批加入草酸(0.90g，10.0mmol)。混合物在38℃加热45分钟，冷却到室温，用乙醚稀释。经过滤分离沉淀，用乙醚洗涤，得到3-氨基-噻吩草酸酯蓬松白色固体( I-135-D)(70％收率)。HRMS(FAB)C4H5NS+H计算值100.0221，实验值100.0229(M+H)。
将3，3-二甲基-2-甲酰基丙腈钠(5.38g，32.6mmol)用浓盐酸(6mL)溶解在MeOH(60mL)中，将 I-135-D(6.16g，32.6mmol)悬浮在MeOH(200mL)中，滴加至酸性溶液中。混合物在80℃回流加热5小时，同时加入附加的20mL浓盐酸和20mL水；混合物再持续回流12小时。将混合物真空浓缩，残余物溶解在冷水中，过滤出生成的沉淀，过滤和干燥，得到噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲腈( I-136-D)棕色固体(44％收率)。HRMS(FAB)C8H4N2S+H计算值161.0173，实验值161.0170(M+H)。
将 I-136-D(1.99g，12.5mmol)溶解在70％EtOH/H2O(20mL)中，分批加入NaOH(0.52g，13.0mmol)，混合物在100℃加热15小时，随后使其冷却至室温。将混合物真空浓缩，残余物溶解在冷水(30mL)中，溶液用乙醚(3×10mL)漂洗。用浓盐酸调节pH至3.5以沉淀所需产物，它用过滤除去以得到噻吩并[3，2-b]吡啶-6-羧酸(I-137-D)棕黄色固体(77％收率)。HRMS(FAB)C8H5NO2S+H计算值180.0119，实验值180.0118(M+H)。
中间体D18：噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酸
将4-氯吡啶盐酸盐(15g，99.9mmol)通过在1000mL 1∶1饱和NaHCO3/乙醚中搅拌1小时游离碱化，分层，水层用乙醚(2×175mL)萃取，合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤和浓缩至油。将THF(300mL)在干燥烧瓶中急冷至-70℃，滴加正丁基锂(105.1mL，168.2mmol)，混合物放在冰浴中，滴加在THF(50mL)中的二异丙基胺(23.6mL.168.4mmol)，黄色溶液搅拌30分钟，将反应冷却至-70℃。将游离碱4-氯吡啶油(9.55g，84.1mmol)溶解在THF(50mL)中，滴加至冷却的黄色溶液中，加入后转变为暗红色。反应在-70℃搅拌2小时，向暗色溶液中在-70℃滴加在THF(25mL)中的乙酸甲酯(13.6mL，168.3mmol)。2小时后，将反应温热到-10℃，用水(450mL)猝灭，使其分层，水层用乙醚(3× 200mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩成油。粗产物在320g浆料填充的硅胶上进行色谱分离，用30％EtOAc/己烷洗脱得到4-氯吡啶-3-甲醛(I-140-D)橙色固体(21％收率)。
将 I-140-D(2.53g，17.9mmol)溶解在DMF(20mL)和H2O(2mL)中，分批加入K2CO3(2.97g，21.5mmol)和巯基乙酸甲酯(1.92mL，21.5mmol)。反应在45℃下搅拌24小时，用冷水(100mL)猝灭，将烧瓶放在冰上以增加沉淀。过滤分离沉淀，干燥得到噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酸甲酯( I-141-D)白色固体(92％收率)。MS(EI)C9H7NO2S，m/z；193(M)+。
将 I-141-D(2.65g，13.7mmol)溶解在MeOH(70mL)和H2O(5mL)中，滴加2NNaOH(6.86mL，13.7mmol)，反应在室温下搅拌24小时。将反应真空浓缩，加入水(150mL)以溶解残余物。得到的盐溶液用浓盐酸酸化至pH3.5，过滤分离沉淀，干燥得到噻吩并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(I-142-D)白色粉末(57％收率)。HRMS(FAB)C8H5NO2S+H计算值180.0119，实验值180.0124(M+H)。
中间体D19：噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酸
将乙醛酸单水合物(20.3g，221mmol)和氨基甲酸苄基酯(30.6g，202mmol)加入乙醚(200mL)中，使溶液在室温下搅拌24小时。将生成的粘稠沉淀过滤，残余物用乙醚洗涤得到([(苄氧基)羰基]氨基)(羟基)乙酸( I-150-D)白色固体(47％收率)。MS(CI)C10H11NO5+Hm/z；226(M+H)。
将 I-150-D(11.6g，51.5mmol)溶解在无水MeOH(120mL)中，在冰浴中冷冻，仔细滴加浓硫酸(2.0mL)。移去冰浴，将溶液搅拌2天。通过倾倒在500g冰与饱和NaHCO3溶液(400mL)的混合物猝灭反应，用EtOAc(3×300mL)萃取，将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤和浓缩得到浅色油，它在静置时结晶得到([(苄氧基)羰基]氨基)(甲氧基)-乙酸甲酯( I-151-D)白色固体(94％收率)。分析C12H15NO5计算值：C，56.91；H，5.97；N，5.53。实验值：C，56.99；H，6.02；N，5.60。
在氮气下将 I-151-D(11.76g，46.4mmol)溶解在甲苯(50mL)中，经注射器滴加三氯化磷(23.2mL，46.4mmol)，溶液在70℃搅拌18小时。随后滴加亚磷酸三甲基酯(5.47mL，46.4mmol)，在70℃再持续搅拌2小时。将混合物真空浓缩至油状物，粗产物溶解在EtOAc(100mL)中，用饱和NaHCO3(3×50mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩至30mL的体积。其余的溶液剧烈搅拌，同时加入己烷直至沉淀形成。过滤收集沉淀的固体得到([(苄氧基)羰基]氨基)(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯( I-152-D)白色固体(84％收率)。MS(EI)C13H18NO7P，m/z；331(M)+。
将在MeOH(100mL)中的 I-152-D(12.65g，38.2mmol)和乙酐(9.02mL，95.5mmol)加入Parr烧瓶中，溶液用10％Pd/C催化剂(0.640g)在45PSI氢化3小时。过滤出催化剂，滤液真空浓缩成油状物。将油放置在减压条件下，进行减压固化。将白色残余物溶解在少量EtOAc中，剧烈搅拌，同时加入戊烷直至沉淀开始形成。过滤收集沉淀得到(乙酰氨基)(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯( I-153-D)白色粉末(87％收率)。MS(CI)C7H14NO6P，m/z；240(M+H)。
将2，3-噻吩二甲醛(1.40g，9.99mmol)溶解在CH2Cl2(100mL)中，烧瓶放置在冰浴中，将 I-152-D(2.63g，11.0mmol)溶解在CH2Cl2(50mL)中，加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.65mL，11.0mmol)，将此溶液滴加到冷却的噻吩溶液中。在烧瓶放置在冰浴中时将反应混合物搅拌1小时，随后在室温下搅拌过夜。将反应真空浓缩，粗产物在300g浆料填充的硅胶上进行色谱分离，用洗脱50％EtOAc/己烷。分两组收集馏分得到所需化合物。将每组馏分合并，单独浓缩。第一组馏分得到噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酸甲酯( I-154-D)白色固体(41％收率)，第二组馏分得到噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酸甲酯( I-155-D)黄色固体(38％收率)。MS(EI) I-154-D C9H7NO2S，m/z；193(M)+。MS(EI) I-155-DC9H7NO2S，m/z；193(M)+。
将 I-154-D(736mg，3.8mmol)溶解在MeOH(16mL)与水(2mL)中，滴加2MNaOH(2.0mL，4.0mmol)，溶液在室温下搅拌。2天后(用TLC酯完全消失)，将反应真空浓缩。将残余物溶解在水(12mL)中，用10％盐酸调节pH至3.5。过滤收集沉淀的固体，用乙醚漂洗固体得到噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酸( 1-156-D)白色固体(58％收率)。HRMS(FAB)C8H5NO2S+H计算值180.0119，实验值180.0123(M+H)。
中间体D20：噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酸
将噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酸甲酯( I-155-D)(678mg，3.5mmol)溶解在MeOH(16mL)和H2O(2mL)中，滴加2M NaOH(1.8mL，3.6mmol)，溶液在室温下搅拌。2天后(用TLC酯完全消失)，将溶液真空浓缩。将残余物溶解在水(12mL)中，用10％盐酸调节pH至3.5。过滤收集沉淀的固体，用乙醚漂洗固体得到噻吩并[3，2-c]吡啶-5-羧酸( 1-160-D)白色固体(43％收率)。HRMS(FAB)C8H5NO2S+H计算值180.0119，实验值180.0123(M+H)。
中间体D21：1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-羧酸
在氮气气氛中，将2，4-二甲基吡啶(51.4mL，0.445mole)滴加到在冰浴中的烧瓶中的250mL发烟硫酸中，溶液在15分钟内用硝酸钾(89.9g，0.889mole)分批处理。反应在冰浴中搅拌1小时，在室温下搅拌2小时，在100℃的油浴中逐渐温热搅拌5小时，随后在130℃油浴中搅拌4小时。将混合物冷却，倾倒在1000mL冰中，混合物用NaHCO3(1,100g，13.1mole)中和。过滤除去沉淀的Na2SO4，固体用500mL水洗涤，滤液用4×500mL醚萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，真空浓缩成黄色油(50g)。将粗油状物真空蒸馏得到三个馏分：16g回收的2，4-二甲基吡啶(85℃)、16g 2，4-二甲基-3-硝基-吡啶( I-169-D)，被25％的2，4-二甲基-5-硝基-吡啶污染(135-145℃)和16g2，4-二甲基-5-硝基-吡啶( I-170-D)，被25％的2，4-二甲基-3-硝基-吡啶污染(145-153℃)。1H NMR  C169(CDCl3)δ2.33，2.54，7.10，8.43ppm。1H NMR  C170(CDCl3)δ2.61，2.62，7.16，9.05ppm。
在氮气气氛中，将 I-170-D/ I-169-D(75∶25)(5.64g，37mmol)与苯硒酸酐(8.2g，22.8mmol)在300mL二噁烷中混合，将反应温热至回流10小时，冷却，浓缩成暗黄色油。将油状物在250g硅胶(230-400目)上进行色谱分离，用15％EtOAc/己烷洗脱得到2-甲酰基-4-甲基-5-硝基吡啶(I-171-D)(66％收率)。HRMS(EI)C7H6N2O3计算值166.0378，实验值166.0383(M+)。
将 I-171-D(1.15g，6.9mmol)、对甲苯磺酸(41mg，0.22mmol)和乙二醇(1.41mL，25mmol)加入在配备Dean-Starke分水器的烧瓶中的25mL甲苯中。将反应温热至回流2小时，冷却到室温，真空浓缩得到油状残余物。将粗油状物在40g硅胶(Biotage)上进行色谱分离，用20％EtOAc/己烷洗脱得到2-(1，3-二氧戊环-2-基)-4-甲基-5-硝基吡啶( I-172-D)(90％收率)。MS(EI)C9H10N2O4，m/z；210(M)+。
在氮气气氛下将 I-172-D(1.3g，6.2mmol)和DMF二甲基缩醛(1.12mL，8.4mmol)加入15mL DMF中，反应温热到90℃3小时，冷却，将反应真空浓缩。残余物在250mL Parr震动瓶中与在20mL EtOH中的25g5％Pd/BaSO4混合，混合物在常压下氢化直至吸收停止。过滤除去催化剂，滤液在250mL Parr震动瓶中与500mg 10％Pd/C催化剂混合，混合物在常压下氢化1小时，没有观察至另外的氢气吸收。过滤除去催化剂，滤液真空浓缩成棕黄色固体。粗产物在50g硅胶(230-400目)上进行色谱分离，用7％MeOH/CH2Cl2洗脱。合并合适馏分，浓缩得到5-(1，3-二氧戊环-2-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶( I-173-D)(69％收率)。MS C10H10N2O2，(EI)m/z；190(M)+。
将 I-1730-D(800mg，4.21mmol)溶解在44mL 10％含水乙腈中，加入对甲苯磺酸(630mg，3.3mmol)，混合物回流加热5小时。将混合物冷却到室温，真空浓缩，得到的残余物用15mL饱和NaHCO3稀释。收集浅黄色固体，用水洗涤，干燥得到1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲醛( 1-174-D)(81％收率)。HRMS(FAB)C8H6N2O+H计算值147.0558，实验值147.0564(M+H)。
将 I-174-D(500mg，3.42mmol)溶解在1.5mL甲酸中，将溶液在冰浴中冷却，滴加30％含水过氧化氢(722μL，6.8mmol)，反应在冰浴中搅拌1小时，使其在5℃静置过夜。混合物用水稀释，收集固体，用水洗涤，干燥得到522mg灰白色固体。将甲酸盐加入7mL水中，加入3mL 2NNaOH，用5％含水盐酸调节pH至3。收集沉淀，干燥得到1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-羧酸( 1-176-D)(67％收率)。HRMS(FAB)C8H6N2O2+H计算值163.0508，实验值163.0507(M+H)。
中间体D22：1-甲基-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-羧酸
在干燥烧瓶中，在氮气气氛下将5-(1，3-二氧戊环-2-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶( I-173-D)(1.05g，5.52mmol)溶解在20mL THF中，加入60％氢化钠(243mg，6.07mmol)，反应物搅拌30分钟，加入甲基碘(360μL，5.8mmol)，反应在室温下搅拌过夜。将反应真空浓缩，残余物在10mL饱和NaCl和CH2Cl2(4×10mL)间分配，将合并的有机层干燥(K2CO3)，真空浓缩成棕黄色浆料。粗产物在50g硅胶(230-400目)上进行色谱分离，用5％MeOH/CH2Cl2洗脱。合并合适的馏分，浓缩得到5-(1，3-二氧戊环-2-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶( I-175-D)(86％收率)。HRMS(FAB)C11H12N2O2+H计算值205.0977，实验值205.0983。
在烧瓶中将I-175-D(920mg，4.5mmol)溶解在25mL 10％含水乙腈中，加入对甲苯磺酸(630mg，3.3mmol)，混合物加热到90℃8小时，将混合物冷却到室温，真空浓缩，残余物在15mL饱和NaHCO3和CH2Cl2(4×10mL)间分配。将合并的有机层干燥(K2CO3)，真空浓缩得到1-甲基-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲醛( I-177-D)(99％收率)。HRMS(FAB)C9H8N2O+H计算值161.0715，实验值161.0711。
将 I-177-D(690mg，4.3mmol)溶解在2mL甲酸中，溶液在冰浴中冷却，滴加30％含水过氧化氢(970μL，8.6mmol)，反应在冰浴中搅拌1小时，使其达到室温，在5℃搅拌过夜。将混合物浓缩至干，悬浮在水中，用2N NaOH调节pH至7。将混合物浓缩至干，溶解在MeOH中，通过15mL 50W-X2离子交换树脂(氢型)，用200mLmeOH，随后用200mL 5％Et3N/MeOH洗脱。碱性洗涤液浓缩至干得到1-甲基-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-羧酸(I-178-D)(78％收率)。HRMS(FAB)C9H8N2O2+H计算值177.0664，实验值177.0672(M+H)。
中间体D23：3-溴呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸
将乙酸呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基甲基酯(5.17g，27.05mmol)溶解在CH2Cl2(130mL)中，用饱和NaHCO3(220mL)分层，用Br2(8.36mL，162.3mmol)处理，在室温下缓慢搅拌4.5h。将混合物剧烈搅拌30分钟，用CH2Cl2(100mL)稀释，分层。水层用CH2Cl2(2×100mL)萃取，在氮气流下将合并的有机物浓缩至少量体积。溶液用EtOH(200mL)稀释，用K2CO3(22.13g，160.1mmol)处理，在室温下搅拌2.5天。将混合物浓缩至干，在50％饱和NaCl(200mL)和CH2Cl2(5×200mL)间分配，干燥(Na2SO4)和真空浓缩成黄色固体(6.07g)。将粗产物吸附在硅胶(12g)上，在250g浆料填充的硅胶上进行色谱分离，用50％EtOAc/己烷至100％EtOAc洗脱。合并合适馏分，真空浓缩得到5.02g(81％)(3-溴呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)甲醇白色固体。MS(EI)m/z；227(M+)。
在干燥烧瓶中在氮气气氛下，将草酰氯(1.77mL，20.1mmol)与CH2Cl2(60mL)混合，冷却到-78℃，滴加DMSO(2.86mL，40.25mmol)处理，搅拌20分钟。冷却的溶液通过滴加(3-溴呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)甲醇(4.0mg，17.5mmol)在THF(50mL)中的溶液处理，搅拌1小时，随后滴加Et3N(12.2mL，87.5mmol)处理。混合物在-78℃下搅拌30分钟，随后在0℃搅拌30分钟。混合物用NaHCO3(120mL)洗涤，将有机物干燥(K2CO3)，真空浓缩成暗黄色固体(3.91g)。粗产物在150g浆料填充的硅胶上进行色谱分离，用30％EtOAc/己烷洗脱。合并合适的馏分，真空浓缩得到3.93g(99％)3-溴呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲醛白色固体。MS(EI)m/z；225(M+)。
将3-溴呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲醛(3.26g，14.42mmol)溶解在THF(100mL)/t-BuOH(50mL)/H2O(50mL)中，一次用NaOCl2(4.89g，43.3mmol)和KH2PO4(3.92g，28.8mmol)处理，在室温下搅拌18小时。过滤收集白色固体，滤液真空浓缩至干。残余物悬浮在水(25mL)中，用浓盐酸酸化至pH2，过滤收集生成的固体。将收集的固体在50℃真空烘箱中干燥18小时。过滤收集白色固体得到3.52g(99％)3-溴呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸白色固体。MS(EI)m/z；241(M+)。
中间体D24：3-氯呋喃并[2.3-c]吡啶-5-羧酸
将呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基甲醇(7.70g，51.63mmol)溶解在吡啶(45mL)中，用乙酐(14.36mL，154.9mmol)处理，在室温下搅拌18小时。真空除去吡啶，得到的残余物溶解在EtOAc(200mL)中，用50％饱和碳酸氢钠(4×90mL)洗涤，干燥(MgSO4)和真空浓缩得到9.32g(94％)乙酸呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基甲基酯黄色油。MS(EI)mlz；191(M+)，277，148，119，118，86，84，77，63，51，50。
将乙酸呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基甲基酯(956mg，5mmol)溶解在CH2Cl2(40mL)中，冷却到0℃，氯气鼓泡通过溶液15分钟，立即移去冷却浴，混合物搅拌2小时。将混合物重新冷却到0℃，用氯气饱和，移去冷却浴，溶液温热到室温。将溶液用饱和NaHCO3(20mL)分层，温和搅拌2小时，随后剧烈搅拌15分钟。混合物用饱和NaHCO3(50mL)稀释，用CH2Cl2(1×40mL，随后1×20mL)萃取，干燥(K2CO3)和在氮气气流下真空浓缩至20mL。溶液用EtOH(35mL)稀释，用K2CO3(4.09g，29.6mmol)处理，在室温下搅拌18小时。加入水(7mL)，混合物搅拌2天。将混合物浓缩至干，在50％饱和NaCl(50mL)和CH2Cl2(4×50mL)间分配，干燥(K2CO3)和真空浓缩成棕色固体(833mg)。粗产物在标准40g Biotage柱上进行色谱分离，用50％EtOAc/己烷洗脱。合并合适的馏分，浓缩得到624mg(68％)(3-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)甲醇黄色油。1H NMR(DMSO-d6)：δ4.69，5.56，7.69，8.55，8.93ppm。
将草酰氯(231μL，2.6mmol)与CH2Cl2(10mL)混合，冷却到-78℃，滴加DMSO(373μL，5.3mmol)处理，搅拌20分钟。冷却的溶液滴加(3-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基)甲醇(420mg，2.3mmol)在THF(5mL)/CH2Cl2(5mL)中的溶液处理，搅拌1小时，随后滴加Et3N(1.59mL，11.45mmol)处理。混合物在-78℃搅拌30分钟，在0℃搅拌30分钟。混合物用饱和NaHCO3(20mL)洗涤，将有机物干燥(K2CO3)，真空浓缩成黄色固体(410mg)。粗产物在20g浆料填充的硅胶上进行色谱分离，用15％EtOAc/己烷洗脱。合并合适馏分，真空浓缩得到322mg(77％)3-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲醛白色固体。1HNMR(CDCl3)；57.89，8.33，9.02，10.18ppm。
将3-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲醛(317mg，1.74mmol)溶解在THF(10mL)/t-BuOH(5mL)/H2O(5mL)中，一次用次氯酸钠(592mg，5.24mmol)和KH2PO4(473mg，3.48mmol)处理，在室温下搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩至干，悬浮在水(10mL)中，用浓盐酸酸化至pH3.5，在室温下搅拌2小时。过滤得到的固体，用水洗涤，在40℃真空烘箱中干燥18小时得到364mg3-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酸白色固体。MS(EI)m/z；197(M+)。
中间体D25：苯并噻吩并[3，2-c]吡啶-3-羧酸
在-20℃和氮气气氛下将正丁基锂(150.6ml，241mmol)滴加到乙醚(100ml)中，将3-溴硫茚(10.5ml，80.3mmol)溶解在醚(50ml)中，也滴加入冷冻溶液中，冷搅拌半小时。将DMF(16.3ml，210mmol)溶解在醚(75ml)中，滴加，溶液再在-20℃下搅拌15小时。反应在冰(300g)上在10％H2SO4(200ml)中猝灭，搅拌直至两层变成黄色。过滤生成的浆料，使滤饼在空气中干燥，得到1-苯并噻吩-2，3-二甲醛( I-180-D)黄色固体(60％收率)。HRMS(FAB)C10H6O2S+H计算值191.0167，实验值191.0172(M+H)。
将1-苯并噻吩-2，3-二甲醛( I-180-D)(1.91g，10.0mmol)溶解在CH2Cl2(100ml)中，在冰浴中冷冻。将(乙酰氨基)(二甲氧基磷酰基)乙酸甲基酯( I-152-D)(2.63g，11.0mmol)溶解在CH2Cl2(50ml)中，滴加到1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.65ml，11.0mmol)中，搅拌5分钟。将溶液滴加到冷冻的噻吩溶液中，反应混合物在冰浴中搅拌1小时，随后在室温下搅拌过夜。将反应真空浓缩，粗产物在500g浆料填充的硅胶上进行色谱分离，用50％乙基乙酸酯/己烷洗脱得到苯并噻吩并[3，2-c]吡啶-3-羧酸甲酯( I-181-D)白色固体(73％收率)。MS C13H9NO2S，(EI)m/z；243(M)+。
将 I-181-D(1.43g，5.87mmol)溶解在MeOH(25ml)和水(3ml)中，滴加2MNaOH(3.0ml，6.0mmol)，溶液在室温下搅拌。4天后(TLC显示酯完全消失)，将反应真空浓缩。将残余物溶解在H2O(5ml)中，用10％盐酸调节pH至3。将溶液搅拌过夜，沉淀完成。过滤浆料，滤饼用乙醚漂洗，得到100％收率的苯并噻吩并[3，2-c]吡啶-3-羧酸( I-182-D)白色固体。HRMS(FAB)C12H7NO2S+H计算值230.0276，实验值230.0275(M+H)。
中间体D26：噻吩并[3，4-c]吡啶-6-羧酸
在干燥烧瓶和氮气气氛中，使用顶部搅拌器，将3，4-二溴噻吩(12.5ml，113mmol)与CuCN(30.4g，339mmol)在DMF(40ml)中混合。使反应在180℃下回流5小时，暗色混合物随后倾倒入FeCl3(113.6g，700mmol)在1.7MHCl(200ml)中的溶液中，在65℃加热半小时，同样使用顶部搅拌器。使反应冷却到室温，用CH2Cl2(7×300ml)萃取。每个萃取物分别用各自200ml6MHCl(2X)、水、饱和NaHCO3和水洗涤。随后合并有机物，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩，得到10.49g(69％)的3，4-二氰基噻吩蓬松棕黄色固体。HRMS(EI)C6H2N2S计算值133.9939，实验值133.9929(M+)。
在干燥烧瓶和氮气气氛中，使用顶部搅拌器，将3，4-二氰基噻吩(5.0g，37.2mmol)悬浮在苯(150ml)中，滴加二异丁基氢化铝(1.0M甲苯溶液)(82.0ml，82.0mmol)，反应在室温下搅拌2小时。随后将反应仔细地用MeOH(5ml)猝灭，倾倒在30％H2SO4(60ml)和冰(200g)上。浆料搅拌直至所有块状物溶解，使其分层。水层用Et2O(4×200ml)萃取，将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤，吸附在硅胶上。粗产物在225g浆料填充的硅胶上进行色谱分离，用40％EtOAc/己烷洗脱。合并合适馏分，浓缩得到1.88g(36％)的3，4-噻吩二甲醛浅黄色固体。MS(EI)m/z；140(M+)。
将3，4-噻吩二甲醛(1.0g，7.13mmol)溶解在CH2Cl2(40ml)中，冷却至0℃，将(乙酰氨基)(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯(1.88g，7.85mmol)溶解在CH2Cl2(30ml)中，与DBU(1.1ml，7.85mmol)混合。搅拌5分钟后，将溶液滴加至冷却的噻吩溶液中。将反应混合物在0℃搅拌1小时，随后在室温下搅拌过夜。真空除去挥发物，粗产物在68g浆料填充的硅胶上进行色谱分离，用70％EtOAc/己烷洗脱。合并合适馏分，浓缩得到2.09g取代甲醇中间体白色泡沫。将中间体溶解CHCl3(50ml)中，以滴加方式用DBU(1.32ml，8.8mmol)和三氟乙酐(1.24ml，8.8mmol)处理。反应在室温下搅拌过夜，随后用饱和NaHCO3溶液(50ml)猝灭，分层，水层用CHCl3(2×50ml)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤和浓缩得到黄色油。将油在50g浆料填充的硅胶上进行色谱分离，用90％EtOAc/己烷洗脱。合并合适馏分，浓缩得到1.2g(88％)噻吩并[3，4-c]吡啶-6-羧酸甲酯。黄色固体MS(EI)m/z；193(M+)。
将噻吩并[3，4-c]吡啶-6-羧酸甲酯(250mg，1.3mmol)溶解在MeOH(7ml)和水(1ml)中，滴加2MNaOH(0.72ml，1.43mmol)。反应在室温下搅拌过夜，用TLC监测。真空除去挥发物，将残余物溶解在水(2ml)中，用10％HCl调节至pH3，反应再在室温下搅拌过夜。水溶液用EtOAc(20×10ml)重复萃取，将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤和浓缩成黄色固体。经萃取分离产物的数量是少量的(67mg)，因此将水层浓缩，发现含有大量产物。用EtOAc萃取固体含水残余物，得到225mg(97％)噻吩并[3，4-c]吡啶-6-羧酸黄色固体。MS(EI)m/z；179(M+)。
中间体D27：苯并呋喃-5-羧酸
用Dunn，J.P.；Ackerman，N.A.；Tomolois，A.J.J.med.Chemin.1986，29，2326中描述的方法，进行非关键改变，制备1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酮，得到类似收率(82％)和类似纯度(95％)。1H NMR(400mHz，CDCl3)δ7.89，7.83，6.84，4.70，3.29，2.58。
将1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酮(4.0g，25mmol)和次氯酸钠[160mL6.0％含水溶液，(Clorox的漂白剂品牌)]的混合物在55℃搅拌1小时。混合物(均匀)冷却到室温，加入固体亚硫酸氢钠直至持续透明溶液。加入盐酸(80mL1.0N含水溶液)，用EtOAc萃取，有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩得到3.93g(97％)2，3-二氢苯并呋喃-5-羧酸白色固体。1HNMR(400mHz，CDCl3)δ11.0-10.3，8.00，6.87，4.72，3.31。
向2，3-二氢苯并呋喃-5-羧酸(3.96g，24.1mmol)在MeOH(200mL)中的搅拌溶液中加入浓硫酸(0.5mL)，混合物加热回流24小时。将混合物冷却到室温，加入固体碳酸氢钠，将反应混合物真空浓缩，残余物在EtOAc和水间分配。水层用萃取，将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩得到4.22g(98％)2，3-二氢苯并呋喃-5-羧酸甲酯白色固体。1H NMR(400mHz，CDCl3)δ7.93-7.89，6.82，4.69，3.86，3.28。
在氩气气氛下向2，3-二氢苯并呋喃-5-羧酸甲酯(4.2g，24mmol)在无水对-二噁烷(150mL)中的搅拌溶液中加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(6.42g，28mmol)。将混合物加热回流24小时，随后冷却到室温。反应混合物在乙醚和1/2饱和含水碳酸钠溶液间分配。有机层用1/2饱和含水碳酸钠溶液萃取几次，，有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩得到回收的原料2，3-二氢苯并呋喃-5-羧酸甲酯和苯并呋喃-5-羧酸甲酯的1∶3混合物(92％)。粗产物用制备性HPLC纯化，使用Chiralcel OJ柱，用庚烷-异丙醇(80∶20，流量＝70mL/min)洗脱，得到0.75g(18％)2，3-二氢苯并呋喃-5-羧酸甲酯白色固体和2.5g(61％)苯并呋喃-5-羧酸甲酯白色固体。1H NMR苯并呋喃-5-羧酸甲酯(400mHz，CDCl3)δ8.40，8.07，7.73，7.57，6.89，3.99。
将苯并呋喃-5-羧酸甲酯(1.3g，7.38mmol)在MeOH(51mL)和氢氧化钠(41mL的5％含水溶液)中的搅拌混合物加热至65℃4小时，将混合物冷却到室温，真空除去甲醇。残余水层用CH2Cl2萃取，放弃CH2Cl2层，水层用浓盐酸酸化至pH＝1。水层用CHCl3萃取，有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩得到1.2g(98％)苯并呋喃-5-羧酸白色固体。1H NMR(400mHz，DMSO-d6)δ12.9，8.30，8.11，7.92，7.69，7.09。
其中W是(E)的式I化合物使用本文和引用文献中讨论的偶合方法并进行非关键改变制备，得到所需化合物。如下提供式I的W的中间体仅用于举例，不用来限制本发明的范围。本发明范围内的其它中间体使用已知方法或进行已知方法的稍微改进制备。
对本领域技术人员显而易见的是所需的羧酸可通过文献方法或其稍微的改进合成得到。例如其中E0是N和E1和E2是O的式I化合物可如下得到：
Figure A20038010581101021
酸A可由4，5-二羟基吡啶-2-羧酸乙酯(参见Z.Naturfirsch，34b，1729-1736，1979)制备。用1，2-二溴乙烷进行烷基化得到B。B用含水NaOH皂化将得到所需的羧酸A。得到的酸与氮杂双环使用本文描述的条件偶合。
对于其中E0是CH和E1和E2各自是O的RE-1或RE-2可引入取代基，在Taniguchi，Eiji，等.，Biosci.Biotech.Biochem.，56(4)，630-635，1992中描述，还参见Henning，R.；Lattrell，R.；gerhards，H.J.；Leven，M.；J.Med.Chem.；30；5；1987；814-819。这也适用于制备其中E0是N的化合物，用4，5-二羟基吡啶-2-羧酸乙酯为原料得到可被皂化的酯中间体：
此外，在E0是N时，其中一个RE-1是连接CRE-1-1或其中一个RE-2是连接CRE-2-2的化合物，该化合物可使用本文所述的用于E0是CH的方法，进行非关键改变得到。此外，其中至少一种RE-1和/或至少一个RE-2不是H和不是键时，化合物可使用本文所述的用于其中E0是CH的方法得到。
其中E是N，E1或E2仅一个是O，RE-0不是H和RE-1或RE-2之一是键的化合物可所本文讨论的，使用用于其中E0是CH的方法得到。例如2-氯-6-(羟基甲基)-4-乙烯基吡啶-3-醇可使用本文讨论的方法转化为(8-氯-2-甲基-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶-6-基)甲醇。该醇可氧化为相应的羧酸：
同样，(8-氯-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶-6-基)甲醇可氧化得到8-氯-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶-6-羧酸：
Figure A20038010581101033
提供某些具体实施例以举例说明，不用来限制本发明的范围。
中间体E1：2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-羧酸
将乙醇钙(816mg，6.3mmol)、环氧丁烷(5.2mL，93mmol)和2，4-二碘苯酚(2.17g，6.3mmol)的悬浮液在密封烧瓶中在80℃下加热18小时。使反应混合物冷却，倾入盐酸中，用CH2Cl2萃取三次。将八五期间的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤和真空浓缩。得到的物质用柱色谱法(两个柱，在己烷中的30-40-50％CH2Cl2阶式梯度)得到1-(2，4-二苯氧基)丁-2-醇透明油(1.73g，67％)。1H NMR(400mHz，CDCl3)δ8.04，7.56，6.57，4.03，3.9，3.84，2.42，1.65，1.04。
将1-(2，4-二碘苯氧基)丁-2-醇(1.27g，3.0)在吡啶(12mL)中的溶液通过重复排空烧瓶随后充入氮气进行脱气。加入氢化钠(60％悬浮液，153mg，3.8mmol)，得到的混合物搅拌15分钟。加入氯化亚铜(15mg，0.15mmol)，得到的混合物在80℃加热2小时。使反应冷却，倾入1M HCl中，用CH2Cl2萃取三次。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤和真空浓缩。生成的物质用柱色谱法(在己烷中的10％CH2Cl2)纯化得到2-乙基-7-碘-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英透明油(493mg，57％)。1H NMR(400mHz，CDCl3)δ7.20，7.10，6.61，4.22，4.01，3.85，1.7，1.6，1.06。
将2-乙基-7-碘-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英(486mg，1.68mmol)在DMF(3mL)中的溶液通过重复排空烧瓶随后充入氮气进行脱气。加入Zn(CN)2(117mg，1.0mmol)和Pd(PPh3)4(97mg，0.084mmol)，得到的溶液脱气，随后加热到80℃1.5h。使反应冷却，倾入水中，用乙醚萃取两次。将合并的有机萃取物干燥，过滤和真空浓缩。得到的物质用柱色谱法(阶式梯度，在己烷中的25-50％CH2Cl2)纯化得到3-乙基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-甲腈透明油(296mg，92％).1H NMR(400mHz，CDCl3)δ7.16，7.13，6.91，4.31，4.05，3.93，1.7，1.6，1.08。
将KOH(218mg，3.9mmol)加入3-乙基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-甲腈(247mg，1.3mmol)、乙醇(3mL)和水(1mL)的混合物中。将得到的混合物加热到80℃24小时。使反应冷却，用水(2mL)稀释，用浓盐酸酸化至pH＜2。得到的固体过滤，用水洗涤，在60℃下真空干燥得到3-乙基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-羧酸白色固体(249mg，92％).1H NMR(400mHz，DMSO-d6)δ12.66，7.43，7.37，6.95，4.38，4.10，3.95，1.64，1.01。
中间体E2：2-(苯氧基甲基)-2，3-二氢-14-苯并二噁英-6-羧酸
根据文献报导用于6-氟-2，3-二氢-苯并-1，4-二噁英-2-基)甲醇的方法制备6-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基)甲醇。参见例如Henning，R.；Lattrell，R.；Gerhards，H.J.；Leven，M.；J.Med.Chem.；30；5；1987；814-819。中间体以70％的收率以固体获得：1H NMR(400mHz，CDCl3)δ7.08，7.00，6.81，4.25-4.40，4.10-4.20，3.85-4.00，1.95；MS(EI)m/z 244(M+)。
将(6-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基)甲醇(3.94g，16.1mmol)和DMF(35mL)的混合物在室温下用NaH在矿物油(0.706g，17.7mmol)中的60％分散体处理。15分钟后，混合物用苄基溴(2.10mL，17.7mmol)处理。2小时后，混合物倾入水中，用EtOAc(2×125mL)萃取。合并的有机物用H2O(3×100mL)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。得到的油吸附在SiO2上，进行色谱分离(Biotage 40M+SIM，5％ EtOAc/己烷)。汇集产物馏分，浓缩得到油，固化(静置)得到3.91g(73％)2-[(苄氧基)甲基]-6-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英；1H NMR(400mHz，CDCl3)δ7.30-7.45，7.06，6.99，6.81，4.60-4.70，4.30-4.40，4.05-4.15，3.65-3.85；mS(EI)m/z 244(M+)。
将2-[(苄氧基)甲基]-6-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英(3.63g，10.8mmol)在THF(60mL)中的混合物在干冰/丙酮浴中在氮气气氛下冷却，加入正丁基锂在戊烷中的溶液(1.3m，17.5mL，22.8mmol)。5分钟后，CO2(气)鼓泡通过混合物，混合物温热到室温。加入盐酸在甲醇中的溶液，将混合物浓缩。残余物在NaOH(1N)和EtOAc间萃取，放弃有机层。水层的pH调节至约4，用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机物用水(3×100mL)、盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。得到的油进行色谱分离(Biotage 40M，2％MeOH/CH2Cl2)，汇集产物馏分，浓缩得到油1.66g(51％)2-(苯氧基甲基)-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-羧酸。
中间体E3：3-[(苄氧基)甲基]-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-羧酸
根据文献实例制备(R)和(S)-(7-溴-2，3-二氢-苯并-1，4-二噁英-2-基)-甲醇，用外消旋表氯醇为原料得到外消旋混合物。参见Aiba，Y.；Hasegawa，等.，Bioorg.med.Chem.Lett.；11；20；2001；2783-2786。
将7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基)甲醇(2.73g，11.1mmol)和DMF(25mL)的混合物在0℃下用NaH在矿物油(0.49g，12.3mmol)中的60％分散体处理。15分钟后，混合物用苄基溴(1.46mL，12.37mmol)处理。2小时后，混合物倾入水中，用EtOAc(2×125mL)萃取。合并的有机物用H2O(3×100mL)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。得到的油吸附在SiO2上，进行色谱分离(Biotage 40M+SIM，5％EtOAc/己烷)。汇集产物馏分，浓缩得到油，固化(静置)得到3.48g(93％)2-[(苄氧基)甲基]-7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英。
将2-[(苄氧基)甲基]-7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英(3.35g，10.0mmol)在THF(60，mL)中的混合物在干冰/丙酮浴中在氮气气氛下冷却，加入正丁基锂在戊烷中的溶液(1.7m，6.0mL，10.2mmol)。5分钟后，CO2(气)鼓泡通过混合物，混合物温热到室温。加入盐酸在甲醇中的溶液，将混合物浓缩。残余物进行色谱分离(Biotage 40M，3％MeOH/CH2Cl2)，汇集产物馏分，浓缩得到1.19g(40％)3-[(苄氧基)甲基]-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-羧酸油。
中间体E4：(3S)-3-[(苄氧基)甲基]-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-羧酸
按照用于中间体E3讨论的方法，进行非关键改变，用[(2S)-7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基]甲醇为原料得到中间体E4。
中间体E5：(3R)-3-[(苄氧基)甲基]-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-羧酸
按照用于中间体E3讨论的方法，进行非关键改变，用(3R)-3-[(苄氧基)甲基]-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-羧酸为原料得到中间体E5。
中间体E6：(3S)-3-(苯氧基甲基)-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-羧酸
将[(2S)-7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基]甲醇(2.26g，9.20mmol)、苯酚(0.87g，9.2mmol)、三苯基膦(2.42g，9.20mmol)和THF(80mL)的混合物在0℃浴中在氮气气氛下冷却。加入重氮二羧酸二乙基酯(1.50ml，9.5mmol)，使混合物温热到室温过夜。将混合物吸附在SiO2上，进行色谱分离(Biotage40S+SIM，(1∶19)EtOAc；己烷)。汇集产物馏分，浓缩得到1.45g(49％)(2S)-7-溴-2-(苯氧基甲基)-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英透明油。
中间体E7：(3R)-3-(苯氧基甲基)-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-羧酸
将[(2R)-7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基]甲醇(0.684g，2.64mmol)、苯酚(0.248g，2.64mmol)、三苯基膦(0.692g，2.64mmol)和THF(26mL)的混合物在0℃浴中在氮气气氛下冷却。加入重氮二羧酸二乙基酯(0.42ml，2.7mmol)，使混合物温热到室温过夜。将混合物浓缩，在EtOAc和H2O间分配，将有机层干燥(MgSO4)，吸附在SiO2上，进行色谱分离(Biotage40S+SIM，(1∶19)EtOAc；己烷)。汇集产物馏分，浓缩得到0.315g(37％)(2R)-7-溴-2-(苯氧基甲基)-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英油。将该油(0.280g，0.87mmol)和THF(30，mL)的混合物在干冰/丙酮浴中在氮气气氛下冷却，向其中加入正丁基锂在戊烷中的溶液(1.7m，1.10mL，1.9mmol)。5分钟后，CO2(气)鼓泡通过溶液10分钟。混合物用MeOH/HCl处理，温热到室温。将混合物浓缩。残余物进行色谱分离(Biotage 40S，(1∶499)MeOH∶CH2Cl2)，汇集产物馏分，浓缩得到0.103g(41％)(3R)-3-(苯氧基甲基)-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-羧酸固体。
中间体E8：2，3-二氢-1，4-二噁英并[2，3-c]吡啶-7-羧酸
向4，5-羟基吡啶-2-羧酸[参见；Kenichimochida，等.J.Antibiot.1987，182](800mg，4.18mmol)在MeOH(30mL)中的搅拌溶液中加入浓硫酸(1mL)。混合物回流加热2天，将混合物冷却到室温，随后加入固体碳酸氢钠。混合物用水稀释，过滤沉淀，干燥得到527mg(75％)4，5-二羟基吡啶-2-羧酸甲酯；1H NMR(400mHz，MeOH-d4)δ7.68，7.24，3.97。
向4，5-二羟基吡啶-2-羧酸甲酯(348mg，2.06mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中加入固体K2CO3(3.1g，22mmol)和1，2-二溴乙烷(386μL，4.5mmol)。混合物在115℃加热2小时，真空除去DMF，残余物在水和EtOAc间分配。水层再用EtOAc萃取，将合并的有机层干燥(MgSO4)，真空浓缩得到黄色固体2，3-二氢-1，4-二噁英并[2，3-c]吡啶-7-羧酸甲酯(348mg，86％)；1H NMR(400mHz，CDCl3)δ8.29，7.71，4.39，3.99。
向2，3-二氢-1，4-二噁英并[2，3-c]吡啶-7-羧酸甲酯(300mg，1.54mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中加入NaOH(10mL 5％含水溶液)。混合物回流加热3小时，随后冷却到室温。真空除去甲醇，残余的水层用1N盐酸酸化至pH＝5，用CH2Cl2持续萃取2天。浓缩有机层成白色固体(245mg，88％)2，3-二氢-1，4-二噁英并[2，3-c]吡啶-7-羧酸；1H NMR(400mHz，DMSO-d6)δ13-12，8.21，7.52，4.39。
中间体E9：苯并二氢吡喃-6-羧酸
将苯并吡喃(参见；Chatterjea，J.Indian Chem.Soc.1959，35，78.)(5.00g，37.8mmol)和10％钯/活性碳(250mg)在冰醋酸(100mL)中的混合物放置在Parr瓶中。混合物在氢气气氛(45psi)中在室温下振荡3小时，混合物通过塞力特硅藻土过滤，滤液真空浓缩得到5.00g(98％)苯并二氢吡喃亮黄色油：1HNMR(400mHz，CDCl3)δ7.15-7.05，6.89，6.80，4.23，2.84，2.08-2.02。
在-10℃下向草酰氯(4.78mL，67.1mmol)在无水CH2Cl2(20mL)中的搅拌溶液中分批加入三氯化铝(4.76g，35.7mmol)。混合物搅拌15分钟，直到溶液变得均匀。在-10℃下，将溶液经套管加入单独的苯并二氢吡喃(4,79g，35.mmol)在CH2Cl2(30mL)中溶液中，溶液在-10℃搅拌30分钟。将溶液倾在碎冰和浓盐酸的混合物上，混合物用CH2Cl2萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩。残余物由己烷结晶纯化得到4.0g(64％)1-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基)乙酮白色固体。1H NMR(400mHz，CDCl3)δ7.76-7.73，6.75，4.27，2.86，2.57，2.09-2.03。
将1-(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基)乙酮(3.80g，22.0mmol)和次氯酸钠[150mL 6.0％水溶液，(Clorox的漂白剂品牌)]的混合物在55℃油浴中搅拌2小时。混合物(均匀)冷却到室温，加入固体亚硫酸氢钠直至透明颜色不变。加入盐酸(约15mL 6.0m水溶液)，随后用EtOAc萃取，有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩得到3.10g(82％)二氢苯并吡喃-6-羧酸白色固体。1H NMR(400mHz，DMSO-d6)δ12.55，7.67，7.6，6.79，4.20，2.77，1.96-1.90。
中间体E10：苯并二氢吡喃-7-羧酸
向4-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲酯[参见；Harayama，Chem.Pharm.Bull.1994，2170](0.8g，4.1mmol)和无水K2CO3(1.1g，8.0mmol)在丙酮(12mL)中的搅拌溶液中加入烯丙基溴(0.70mL，8.1mmol)。混合物在48℃油浴中加热2小时，将反应混合物冷却至室温并过滤。将母液真空浓缩成棕色油，粗产物在硅胶上进行色谱分离用己烷-EtOAc(85∶15)洗脱得到0.85g(49％)3-(烯丙基氧基)-4-甲酰基苯甲酸甲酯透明固体；1H NMR(400mHz，CDCl3)δ10.6，7.9，7.7，6.1，5.5，5.4，4.8，4.0。
将氢化钠[220mg(60％油分散体)，5.4mmol]用戊烷(3x)洗涤，在0℃冰浴中悬浮在THF(12mL)中，加入甲基三苯基鏻溴化物(1.7g，4.7mmol)。使悬浮液温热至室温，搅拌30分钟。用套管加入3-(烯丙基氧基)-4-甲酰基苯甲酸甲酯(0.85g，3.8mmol)在THF(5mL)中的溶液，混合物在室温下搅拌2小时。混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩得到黄色残余物。粗产物用己烷研制，过滤和真空干燥成透明油3-(烯丙基氧基)-4-乙烯基苯甲酸甲酯(680mg，81％)；1H NMR(400mHz，CDCl3)δ7.65-7.54，7.13，6.13，5.88，5.49-5.29，4.65，3.93。
在室温下向3-(烯丙基氧基)-4-乙烯基苯甲酸甲酯(0.67g，3.1mmol)在CH2Cl2(20mL)中的搅拌溶液中加入亚苄基-双(三环己基膦)-二氯化钌(63mg，0.076mmol)。混合物在室温下搅拌2小时，将反应混合物真空浓缩成暗色残余物。粗产物用硅胶快速色谱法纯化，用己烷-EtOAc(95∶5)洗脱得到372mg(64％)2H-苯并吡喃-7-羧酸甲酯透明油。1NMR(400mHz，CDCl3)δ7.56，7.46，7.01，6.46，5.91，4.89，3.91。
将2H-苯并吡喃-7-羧酸甲酯(372mg，1.96mmol)和10％Pd/C(25mg)在甲醇(15mL)中的混合物在1氢气压下在搅拌3小时。混合物通过塞力特硅藻土过滤，滤液浓缩得到黄色残余物。粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化，用己烷-EtOAc(95∶5)洗脱得到140mg(37％)苯并二氢吡喃-7-羧酸甲酯透明油；1HNMR(400mHz，CDCl3)δ7.51，7.47，7.10，4.23，3.91，2.85，2.04。
向苯并二氢吡喃-7-羧酸甲酯(140mg，0.73mmol)在MeOH(5mL)中的搅拌溶液中加入NaOH(5mL 5％水溶液)，混合物在85℃油浴中加热3小时，随后冷却到室温。真空除去甲醇，残余水层用浓盐酸酸化至pH＝1，用EtOAc(3X)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，浓缩得到白色固体苯并二氢吡喃-7-羧酸(130mg，100％)；1H NMR(400mHz，DMSO-d6)δ13-12，7.37，7.24，7.16，4.16，2.79，1.92。
中间体E11：2H-苯并吡喃-6-羧酸
向3-甲酰基-4-羟基苯甲酸甲酯[参见；Skattebol，Acta.Chemica.Scandinavica 1999，53，258](1.9g，10.0mmol)和无水K2CO3(2.7g，19.5mmol)在丙酮(30mL)中的搅拌溶液中加入烯丙基溴(1.7mL，19.8mmol)。混合物在60℃油浴中加热2小时，将反应混合物冷却至室温并过滤，真空浓缩得到2.1g(92％)4-(烯丙基氧基)-3-甲酰基苯甲酸乙酯白色固体；1H NMR(400mHz，CDCl3)δ10.5，8.5，8.2，7.1，6.1，5.5，5.4，4.8，4.4，1.4。
向预先用戊烷(3x)洗涤的氢化钠[588mg(60％油分散体)，15mmol]在0℃冰浴中在THF(30mL)中的搅拌悬浮液中加入甲基三苯基鏻溴化物(4.6g，13mmol)。使悬浮液温热至室温，搅拌30分钟。用套管加入4-(烯丙基氧基)-3-甲酰基苯甲酸乙酯(2.3g，9.8mmol)在THF(10mL)中的溶液，混合物在室温下搅拌2小时。混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩得到黄色残余物。粗产物在硅胶上进行快速色谱法纯化，用己烷-EtOAc(95∶5)洗脱得到1.8g(79％)4-(烯丙基氧基)-3-乙烯基苯甲酸乙酯透明油；1H NMR(400mHz，CDCl3)δ8.2，7.9，7.1，6.9，6.1，5.9，5.5，5.3，4.7，4.4，1.4。
在室温下向4-(烯丙基氧基)-3-乙烯基苯甲酸乙酯(1.8g，7.7mmol)在CH2Cl2(40mL)中的搅拌溶液中加入亚苄基-双(三环己基膦)-二氯化钌(127mg，0.15mmol)。混合物在室温下搅拌2.5小时，将反应混合物真空浓缩成暗色残余物。粗产物用硅胶快速色谱法纯化，用己烷-EtOAc(95∶5)洗脱得到1.3g(80％)2H-苯并吡喃-6-羧酸甲酯透明油。1NMR(400mHz，CDCl3)δ7.8，7.7，6.8，6.4，5.8，4.9，4.4，1.4。
将2H-苯并吡喃-6-羧酸乙酯(140mg，0.73mmol)在MeOH(80mL)中的搅拌溶液中加入NaOH(40mL 5％水溶液)，混合物在60℃油浴中加热30分钟，随后冷却到室温。真空除去甲醇，残余水层用浓盐酸酸化至pH＝1，过滤固体沉淀，用水洗涤得到130mg(13％)2H-苯并吡喃-6-羧酸白色固体：1HNMR(400mHz，DMSO-d6)δ12-11，7.9，7.7，6.8，6.5，5.8，5.0。
中间体E12：2-甲基-2H-苯并吡喃-6-羧酸
在0℃冰浴中向双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.0m四氢呋喃溶液)的搅拌溶液中加入甲基三苯基鏻溴化物(1.92g，5.38mmol)。使悬浮液温热至室温，搅拌10分钟。向上述溶液中加入3-甲酰基-4-羟基苯甲酸甲酯(200mg，1.11mmol)在THF(3mL)中的溶液，混合物在室温下搅拌5小时。混合物用1N盐酸酸化至pH＝5，用乙醚(3X)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩得到黄色油。粗产物用硅胶色谱法纯化，用己烷-EtOAc(80∶20)洗脱得到130mg(66％)4-羟基-3-乙烯基苯甲酸甲酯白色固体；1H NMR(400mHz，CDCl3)δ8.12，7.86，6.93，6.85，5.84，5.50，5.46，3.92。
在0℃向4-羟基-3-乙烯基苯甲酸甲酯(410mg，2.3mmol)、三苯基膦(787mg，3.0mmol)、3-丁烯-2-醇(260μL，3.0mmol)在THF(15mL)中的搅拌溶液中加入偶氮二羧酸乙酯(472μl，3.0mmol)在THF(5mL)中的溶液。使溴化物温热到室温，搅拌过夜。将混合物真空浓缩，残余物用硅胶色谱法纯化，用己烷-EtOAc(95∶5)洗脱得到371mg(69％)3-甲酰基-4-[(1-甲基丙-2-烯基)氧基]苯甲酸甲酯。1H NMR(400mHz，CDCl3)δ8.18，7.89，7.08，6.90，5.94，5.86，5.36-5.30，4.93，3.91，1.51。
在室温下向3-甲酰基-4-[(1-甲基丙-2-烯基)氧基]苯甲酸甲酯(370mg，1.59mmol)在CH2Cl2(8mL)中的搅拌溶液中加入亚苄基-双(三环己基膦)-二氯化钌(56mg，0.068mmol)。混合物在室温下搅拌过夜，将反应混合物真空浓缩成暗色残余物。粗产物用硅胶快速色谱法纯化，用己烷-EtOAc(95∶5)洗脱得到225mg(69％)2-甲基-2H-苯并吡喃-6-羧酸甲酯透明油。1NMR(400mHz，CDCl3)δ7.82，7.68，6.79，6.41，5.71，5.11，3.89，1.48。
向2-甲基-2H-苯并吡喃-6-羧酸甲酯(225mg，1.10mmol)在MeOH(5mL)中的搅拌溶液中加入NaOH(5mL 5％水溶液)，混合物在60℃油浴中加热40分钟，随后冷却到室温。真空除去甲醇，残余水层用1N盐酸酸化至pH＝5。溶液用EtOAc(2X)萃取，用盐水洗涤，干燥和真空浓缩得到209mg(100％)2-甲基-2H-苯并吡喃-6-羧酸黄色油：1H NMR(400mHz，DMSO-d6)δ13-12，7.68，7.65，6.80，6.53，5.85，5.10，1.37。
中间体E13：3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶-6-羧酸
将2-氯-3-吡啶醇(20.0g，0.154mole)和NaHCO3(19.5g，0.232mole，1.5当量)溶解在水中，将反应混合物放置在90℃的油浴中，5分钟后，用6次不等剂量加入的37％甲醛水溶液(40.5ml，0.541mole，3.5当量)处理；最初12ml，随后3×8ml，1×2.2ml，均以90分钟的间隔，最后在保持90℃过夜(15h)后加入2.3ml。在90℃浴中再搅拌4小时后，将烧瓶放置在冰浴中，物质用100ml碎冰处理，用39ml 6N盐酸酸化至pH1，沉淀的物质在冰浴中搅拌1.5h。过滤除去不需要的固体，滤液用EtOAc萃取几次。将合并的有机萃取物减压浓缩，用甲苯处理，重新用旋转蒸发器浓缩以共沸大多数水，悬浮在CH2Cl2中，再次减压浓缩得到19.9g(81％)2-氯-6-(羟基甲基)-3-吡啶醇浅黄色固体，它足够纯用于下一步骤。MS C6H6ClNO2；m/z；159(M)+。
在烧瓶中将2-氯-6-(羟基甲基)-3-吡啶醇(11.6g，72.7mmol)和NaHCO3(18.3g，218mmol)溶解在200ml水中，混合物搅拌直到均匀，在冰浴中冷却，用碘(19.4g，76.3mmol)处理。移去冷却浴，在室温下搅拌60小时。混合物的pH用2NNaHSO4调节至3，混合物用4×50ml EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，真空浓缩得到黄色固体。粗固体用EtOAc洗涤得到12.9g(62％)2-氯-6-(羟基甲基)-4-碘-3-吡啶醇灰白色固体。滤液浓缩至少量体积，在250gSiO2(230-400目)上进行色谱分离，用EtOAc/CH2Cl2/己烷/乙酸2.5∶4.5∶4∶0.1洗脱。合并合适的馏分，浓缩得到附加的2.4g(12％)纯2-氯-6-(羟基甲基)-4-碘-3-吡啶醇。MS C6H5ClINO2，m/z；285(M)+。
在氮气气氛下将2-氯-6-(羟基甲基)-4-碘-3-吡啶醇(5.7g，20mmol)与双(三苯基膦)钯二氯化物(1.12g，1.6mmol)在50ml DMF中混合，混合物用四乙烯基锡处理，温热到60℃6小时，随后在50℃下18小时，室温下72小时。将混合物用250ml EtOAc稀释，用4×100ml 2∶1∶1水/饱和NaCl/饱和NaHCO3萃取，将有机层干燥(MgSO4)，真空浓缩得到黄色油。粗产物在200gSiO2(230-400目)进行色谱分离，用37％EtOAc/己烷洗脱。合并合适的馏分，浓缩得到1.45g(39％)2-氯-6-(羟基甲基)-4-乙烯基吡啶-3-醇黄色固体。MS C6H5ClNO2，(EI)m/z；185(M)+。
在干燥烧瓶中，在氮气气氛下，将2-氯-6-(羟基甲基)-4-乙烯基吡啶-3-醇(1.35g，7.8mmol)溶解在12ml DMF中，用60％氢化钠(312mg，7.8mmol)处理，搅拌30分钟，用烯丙基溴(744μL，8.6mmol)处理。将反应在室温下搅拌6小时，用50ml EtOAc稀释，用4×25ml 2∶1∶1水/饱和NaCl/饱和NaHCO3洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，真空浓缩成黄色油。粗产物在50gSiO2(230-400目)进行色谱分离，用30％EtOAc/己烷洗脱。合并合适馏分，浓缩得到1.43g(81％)[5-(烯丙基氧基)-6-氯-4-乙烯基吡啶-2-基]甲醇白色固体。MSC11H12ClNO2(EI)m/z；225(M)+。
将[5-(烯丙基氧基)-6-氯-4-乙烯基吡啶-2-基]甲醇(225mg，1.0mmol)与双(三环己基膦)亚苄基钌(IV)二氯化物(16.5mg，0.02mmol)在5ml CH2Cl2中混合，反应在室温下搅拌4小时。真空除去挥发物，残余物在15gSiO2(230-400目)上进行色谱分离，用40％EtOAc/己烷洗脱，合并合适馏分，浓缩得到175mg(89％)(8-氯-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶-6-基)甲醇棕黄色固体。MSC9H8ClNO2(EI)m/z 197(M)+。
在250ml PARR震动瓶中，将(8-氯-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶-6-基)甲醇(988mg，5.0mmol)与100mg 10％Pd/C在含有3ml(6mmol)2N含水NaOH的25ml EtOH中混合。反应在50PSI下氢化48小时，过滤除去催化剂，滤液浓缩至干。混合物在1×10ml 1∶1饱和NaCl/浓NH4OH和4×10ml CH2Cl2间分配，将合并的有机层干燥(K2CO3)。将混合物真空浓缩得到730mg(89％)3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶-6-基甲醇灰白色固体。HRMS(FAB)C9H11NO2+H计算值166.0868，实验值166.0868(M+H)+。
在氮气气氛下-78℃下，将草酰氯(452μL，5.1mmol)溶解在15mLCH2Cl2中，溶液用滴加DMSO(729，uL，10.3mmol)在5ml CH2Cl2中的溶液处理，混合物在-78℃搅拌30分钟。向反应混合物滴加在5ml CH2Cl2中的3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶-6-基甲醇(731mg，4.4mmol)，反应在-78℃下搅拌30分钟。混合物用TEA(3.08ml，22.1mmol)处理，在-78℃下搅拌30分钟，在0℃搅拌2小时。混合物用1×10ml饱和NaHCO3洗涤，干燥(K2CO3)，真空浓缩。粗中间体在25gSiO2(230-400目)上进行色谱分离，用35％EtOAc/己烷洗脱。合并合适馏分，浓缩得到685mg(95％)醛灰白色固体。
将醛(685mg，4.2mmol)与NaClO2(80％，1.42g，12.6mmol)和KH2PO4在15ml THF/7ml t-BuOH/7ml水中混合，反应在氮气气流下搅拌过夜。将反应真空浓缩至干，残余物溶解在10ml水中，混合物的pH用12NHCl调节至5，收集白色固体，用水洗涤，在50℃下真空干燥得到565mg(82％)3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶-6-羧酸白色固体。HRMS(FAB)C9H9NO3+H计算值180.0661，实验值180.0652(M+H)+。
其中W是(F)的式I化合物用本文和引用文献中讨论的偶合方法并进行非关键改变制备，以得到所需化合物。如下用于提供式I化合物的W的中间体仅用于举例，不用来限制本发明的范围。在本发明的范围内的其它中间体可用已知方法或通过已知方法的稍微改变得到。
中间体F1：1，3-苯并噁唑-6-羧酸
将4-氨基-3-羟基苯甲酸(250mg，1.63mmol)和原甲酸三甲基酯(500μL，4.57mmol)的混合物在油浴中在100℃加热2小时。将混合物冷却到室温，用MeOH稀释，得到的溶液通过塞力特硅藻土填料过滤，滤液真空浓缩得到中间体F1棕色固体(237mg，89％)：1H NMR(DMSO-d6)δ13.2，8.9，8.3，8.0，7.9。
中间体F2：2-甲基-1，3-苯并噁唑-6-羧酸
将4-氨基-3-羟基苯甲酸(500mg，3.7mmol)和原乙酸三甲基酯(1.0mL，7.9mmol)的混合物在油浴中在100℃加热2小时。将混合物冷却到室温，用MeOH稀释，得到的溶液通过塞力特硅藻土填料过滤，滤液真空浓缩得到中间体F2灰白色固体(266mg，46％)：1H NMR(DMSO-d6)δ13.1，8.2，8.0，7.7，2.7。
中间体F3：1，3-苯并噁唑-5-羧酸
将4-氨基-3-羟基苯甲酸(1.0g，6.5mmol)和原甲酸三甲基酯(2.0mL，18.3mmol)的混合物在油浴中在100℃加热30小时。将混合物冷却到室温，用MeOH稀释，得到的溶液通过塞力特硅藻土填料过滤，滤液真空浓缩得到中间体F3棕色固体(290mg，27％)：1H NMR(DMSO-d6)δ13.0，8.9，8.3，8.1，7.9。
中间体F4：2-甲基-1，3-苯并噁唑-5-羧酸
将4-氨基-3-羟基苯甲酸(480mg，3.1mmol)和原乙酸三甲基酯(1.0mL，7.9mmol)的混合物在油浴中在107℃加热2小时。将混合物冷却到室温，用MeOH稀释，得到的溶液通过塞力特硅藻土填料过滤，滤液真空浓缩得到中间体F4橙色固体(490mg，88％)：1H NMR(DMSO-d6)δ13.0，8.2，8.0，7.8，2.7。
中间体F5：5-二氢化茚羧酸
向在55℃油浴中的6％次氯酸钠水溶液中加入1-二氢化茚-5-基乙酮(1.0g，6.2mmol)，溶液在55℃搅拌2小时，随后冷却到室温。加入固体亚硫酸氢钠直到溶液变得透明，混合物用水稀释，随后用含水盐酸(6.0M)稀释。过滤出形成的固体，用水洗涤几次。将固体在高真空下在60℃干燥5小时以得到中间体F5白色固体(0.96g，95％)；1H NMR(CDCl3)δ8.0，7.9，7.3，3.0，2.1。
中间体F6：[1，3]噁唑并[5，4-c]吡啶-6-羧酸
将2-氯-3-吡啶醇(20.0g，0.154mole)、NaHCO3(19.5g，0.232mole，1.5equ)和150mL水加入烧瓶中，将烧瓶放置在90℃的油浴中，5分钟后，用6次不等量加入以如下顺序37％甲醛水溶液(40.5ml，0.541mole，3.5当量)：最初12ml，3×8ml，随后2.2ml，均以90分钟的间隔，最后反应在90℃搅拌15小时后加入2.3ml。反应在90℃再搅拌4小时后，将烧瓶放置在冰浴中，反应的pH用6N盐酸调节至1，反应在冰浴中搅拌1.5h以使不需要的固体形成。过滤除去不需要的固体，滤液用EtOAc萃取几次。将合并的有机萃取物减压浓缩，加入甲苯，真空除去共沸的水，随后加入CH2Cl2，真空除去得到2-氯-6-(羟基甲基)-3-吡啶醇( I-10-F)浅黄色固体(81％收率)，它足够纯用于下一步骤。MS C6H6ClNO2；m/z；159(M)+。
将 I-10-F2(11.6g，72.7mmol)和NaHCO3(18.3g，218mmol)加入200ml水中，混合物搅拌直到均匀，将烧瓶放置在冰浴中，加入碘(19.4g，76.3mmol)，反应在室温下搅拌过周末。混合物的pH用2NNaHSO4调节至3，混合物用4×50ml EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，滤液真空浓缩得到黄色固体。粗固体用EtOAc洗涤得到2-氯-6-(羟基甲基)-4-碘-3-吡啶醇( I-12-F)灰白色固体(62％收率)，滤液浓缩至少量体积，在250gSiO2(230-400目)上进行色谱分离，用2.5∶4.5∶4∶0.1 EtOAc/CH2Cl2/己烷/乙酸洗脱。合并所需的馏分，浓缩得到附加的纯 I-12-F(12％收率)。MS C6H5ClINO2，m/z；285(M)+。
通过在钯催化剂下用苄基胺胺化2-氯-6-(羟基甲基)-4-碘-3-吡啶醇( I-12-F)可制备4-(苄基氨基)-2-氯-6-(羟基甲基)-3-吡啶醇( I-13-F)。用伯胺，例如苄基胺在钯催化剂下进行芳基碘的胺化方法通常在B.H.Yang和S.L.Buchwald在J.Organomet.Chem.，576，125-146，1999中的综述和在参考文献中详细描述。
1-13-F可以在各种条件下(例如在CH2Cl2中的TPAP和NMO)氧化成4-(苄基氨基)-2-氯-3-羟基吡啶-6-甲醛( I-14-F)。 I-14-F可使用氧化剂，例如在DMSO/H2O中的NaClO2和KH2PO4或Ag2O或过氧化氢或四氧化钌氧化以制备相应的羧酸 I-15-F。
酸 I-15-F的苄基和氯的去除可通过在Pd/C或其它催化剂存在下，在各种条件下和在各种溶剂中，使用氢气或氢源(例如环己烯，环己二烯，甲酸铵、肼等)完成，以制备4-氨基-5-羟基吡啶-2-羧酸(酸 I-16-F)。
酸 I-16-F与原甲酸三甲基酯在催化的甲苯磺酸存在下可进行环缩合以制备[1，3]噁唑并[5，4-c]吡啶-6-羧酸。
中间体F7：2-苯并异噻吩-5-羧酸
中间体F7可通过甲基酯I-20-E的皂化制备，I-20-E可按照Wynberg，Hans，等.，Recl Trav.Chim.Pays-Bas(1968)，87(10)，1006-1010的方法制备。
中间体F8：13-苯并噻唑-5-羧酸
将亚硫酸钠单水合物(1.15g，4.9mmol)在甲醇-水(约10mL，1∶1)中的溶液在热板上温热，向溶液中加入元素硫(150mg，4.6mmol)。持续加热1分钟，随后将溶液倾入1.0g(4.6mmol)4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(参见；Kuene，J.Am.Chem.Soc.1962，48，837.)在MeOH(5.0mL)中的另一溶液中。混合物搅拌30分钟，随后在冰箱中冷却过夜。过滤固体沉淀，用水和甲醇洗涤，在50℃下真空干燥得到650mg(65％)4，4’-二硫代-双-(3-硝基苯甲酸)二甲酯黄色固体；1H NMR(400mHz，CDCl3)δ9.0，8.2，7.9，4.0。
向4，4’-二硫代-双-(3-硝基苯甲酸)二甲酯(900mg，2.12mmol)在乙醇中的搅拌溶液中加入锡粉(1.91g，17.0mmol)。混合物在70℃油浴中加热30分钟，随后滴加2.8mL浓盐酸。加完后，混合物再搅拌10分钟，随后冷却至室温。反应混合物过滤，滤液真空浓缩得到黄色固体。将固体(750mg，3.42mmol)在100℃油浴中悬浮在甲酸(4mL)中，向反应中加入锌粉(15mg)。混合物搅拌10分钟，随后冷却到室温。混合物用水稀释，用EtOAc萃取。有机层干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩得到640mg(97％)1，3-苯并噻唑-5-羧酸甲酯黄色固体；1H NMR(400mHz，CDCl3)δ9.1，8.9，8.2，8.1，4.0。
向1，3-苯并噻唑-5-羧酸甲酯(290mg，1.5mmol)在MeOH(20mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化钠(10mL 5％水溶液)。混合物在65℃油浴中加热30分钟，随后冷却到室温。混合物用水稀释，用己烷-醚(1∶1)萃取。将有机层放弃，水层用浓盐酸酸化至pH＝1。水层用乙醚萃取，将醚层干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩成黄色粉末1，3-苯并噻唑-5-羧酸(260mg，98％)；1H NMR(400mHz，DMSO-d6)δ13-12.5，9.5，8.6，8.3，8.0。
中间体F9：3-甲基-1，2-苯并异噁唑-6-羧酸
用顶部搅拌器将3-羧基苯甲酸(13.8g，100mmol)溶解在浓NH4OH(200mL)中，用缓慢滴加碘(23.4g，92mmol)和KI(18.26g，110mmol)在水(100mL)中的溶液处理。溶液在室温下搅拌1小时，随后用迅速滴加浓HCl(180mL)处理。过滤收集白色固体，用水漂洗，真空干燥过夜[抽出流过固体的空气]得到13.05g(54％)3-羟基-4-碘苯甲酸棕黄色固体。1HNMR(DMSO-d6)：δ7.13，7.43，7.80，10.71，12.98ppm。
将3-羟基-4-碘苯甲酸(12.55g，47.5mmol)溶解在MeOH(200mL)中，在室温下用缓慢滴加亚硫酰氯(32.3mL，442.9mmol)处理，回流加热20小时。混合物浓缩至干，在CH2Cl2(100mL)和饱和NaHCO3(50mL)间分配。并非所有残余物均可溶解，因此将混合物过滤，固体用少量CH2Cl2和MeOH洗涤。将最初滤液和有机洗涤液合并，浓缩至干，溶解在10％MeOH/CH2Cl2(200mL)中，用水(50mL)洗涤，分层。有机物用NaHCO3(2×50mL)和水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和浓缩成棕黄色固体。该固体用CH2Cl2(50mL)研制，过滤，将两种固体合并得到9.4g(70％)3-羟基-4-碘苯甲酸甲酯米色固体。HRMS(FAB)C8H7IO3+H1计算值278.9520，实验值278.9521。
在氮气下，在干燥烧瓶中将3-羟基-4-碘苯甲酸甲酯(5.22g，18.8mmol)与三甲基甲硅烷基乙炔(3.71mL，26.3mmol)、双(三苯基膦)钯二氯化物(386mg，0.55mmol)和碘化亚铜(54mg，0.28mmol)在THF(20mL)/CHCl3(40mL)中混合。加入TEA(8.14mL，58.4mmol)，反应加热至50℃4小时。混合物用CHCl3(60mL)稀释，用5％HCl洗涤(2×40mL)，干燥(MgSO4)，浓缩成棕色浆料(8.31g)。粗产物用标准90g Biotage柱进行色谱分离，用15％EtOAc/己烷(1L)，接看用15％EtOAc/己烷(1L)洗脱。合并合适馏分，浓缩得到4.22g(91％)3-羟基-4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯甲酸甲酯黄色固体。HRMS(FAB)C13H16O3Si+H1，249.0947，实验值249.0947。
在氮气气氛下将3-羟基-4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯甲酸甲酯(540mg，2.17mmole)与4ml甲酸混合，反应温热至80℃12小时，冷却至室温，真空除去挥发物。黑色残余物在25g硅胶(230-400目)上进行色谱分离，用15％EtOAc/己烷洗脱。合并合适馏分，浓缩得到350mg(83％)4-乙酰基-3-羟基苯甲酸甲酯浅黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ2.70，3.95，7.54，7.64，7.82，12.10ppm。
将4-乙酰基-3-羟基苯甲酸甲酯(350mg，1.8mmole)与5ml无水EtOH混合，溶液用溶解在0.9ml 2N NaOH水溶液中的盐酸胲(125mg，1.8mmole)处理，使反应在室温下搅拌过夜。真空除去挥发物，残余物用水洗涤，收集和干燥得到294mg(78％)3-羟基-4-[N-羟基乙亚酰氨基]苯甲酸甲酯棕黄色固体。MS(EI)m/z；209(M+)。
在干燥烧瓶中，在氮气气氛下将3-羟基-4-[N-羟基乙亚酰氨基]苯甲酸甲酯(250mg，1.19mmole)与三苯基膦(446mg，1.7mmole)在14ml无水THF中混合，溶液通过缓慢滴加在10ml无水THF中的N，N’-二乙基偶氮二羧酸酯(268μL，1.7mmole)处理。反应在室温下搅拌4小时，真空除去挥发物，残余物在30g硅胶(230-400目)上进行色谱分离，用10％EtOAc/己烷洗脱。合并合适馏分，浓缩得到125mg(55％)3-甲基-1，2-苯并异唑-6-羧酸甲酯，稍微(＜10％)被4-乙酰基-3-羟基苯甲酸甲酯污染。1H NMR(CDCl3)δ2.64，4.00，7.70，8.01，8.25ppm。
在氮气气氛下将3-甲基-1，2-苯并异噁唑-6-羧酸甲酯(170mg，0.89mmole)溶解在6mlMeOH中，溶液用2N NaOH水溶液(1ml，2mmole)处理，混合物在室温下搅拌4小时。真空除去挥发物，残余物溶解在4ml水中，溶液的pH用10％含水HCl调节至3，收集白色沉淀，用水洗涤，干燥得到144mg(92％)3-甲基-1，2-苯并异噁唑-6-羧酸白色固体。MS m/z(ESI)；176.2(M-H)-。
中间体F10：3-甲基-1，2-苯并异噁唑-5-羧酸
根据本文讨论的用于制备中间体F12的方法，用4-羟基苯甲酸为原料得到中间体F13。
中间体F11：1H-吲唑-6-羧酸
在丙酮-碎冰浴中向3-氨基-4-甲基苯甲酸(5.0g，33mmol)在水(50mL)和浓盐酸(15mL)的混合物中的搅拌溶液中滴加在水(12mL)中的亚硝酸钠溶液。溶液搅拌10分钟，随后加入叔丁硫醇(1.8mL，16mmol)。混合物搅拌1小时，过滤固体沉淀，用水洗涤，真空干燥得到3.85g(95％)3-[(E)-(叔丁硫基)二氮烯基]-4-甲基苯甲酸棕黄色固体；1H NMR(400mHz，DMSO-d6)δ13.2，7.8，7.5，7.3，2.1，1.6。
在室温下向叔丁醇钾(8.1g，73mmol)在DMSO(30mL)中的搅拌溶液中加入3-[(E)-(叔丁硫基)二氮烯基]-4-甲基苯甲酸(1.9g，7.3mmol)溶液，混合物搅拌过夜，随后加入冰水。水层用乙酸乙酯萃取。放弃有机层，水层的pH用1N HCl水溶液调节至4-5。水层用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和真空浓缩得到800mg(97％)1H-吲唑-6-羧酸棕黄色固体。1HNMR(400mHz，DMSO-d6)δ13.4，13.0，8.2，8.1，7.9，7.7。
其中W是(G)的式I化合物使用本文和在US20020049225A1和US20020042428A1中讨论的偶合方法并进行非关键改变制备，以得到其中氮杂双环是除I以外的化合物。
如下用于提供式I化合物的W的中间体仅用于举例，不用来限制本发明的范围。在本发明的范围内的其它中间体可用已知方法或通过已知方法的稍微改变得到。
对本领域技术人员显而易见的是所需的羧酸可通过已知方法或其改进合成，该方法部分已在本文讨论。例如3-(吡咯并[1，2-c]嘧啶)羧酸可按照在J.Org.Chem.1999，64，7788和J.Org.Chem.1976，41，1482中所述的方法或通过在Liebigs Ann.Chem.1987，491中描述的方法在碱存在下由相应的吡咯-2-甲醛与异氰基乙酸酯反应合成。图解1G描述该转化过程。
                         图解1G
吡咯并[1，2-a]吡嗪酸片段可使用图解2G中所示的方法制备，酯中间体可使用在Dekhane，M.；Potier，P.；Dodd，R.H.Tetrahedron 1993，49，8139-46中描述的方法制备，而所需吡咯-2-甲醛与氨基酯二乙缩醛反应形成亚胺。亚胺可随后在酸性条件下环化以得到所需的双环核。得到的酯可用本领域已知的典型水解方法水解以得到所需的吡咯并[1，2-a]吡嗪酸。
                         图解2G
Figure A20038010581101192
吡咯-2-甲醛可由商业来源获得或可用已知方法合成。例如吡咯-2-甲醛可按照在Bull.Soc.Chem.Fr.1973，351中所述转化为4-卤代、5-卤代和4，5-二卤代吡咯-2-甲醛。参见实施例12-22。或者取代的吡咯可用本领域已知的方法(参见J.Het.Chem.1991，28，2053，Synth.Commun.1994，24，1389或Synthesis，1995，1480)经Vilsmeier甲酰基化转化为吡咯甲醛。图解3G描述该转变。
                         方案3G
Figure A20038010581101193
当W是(G)时W的非限制实例：
吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-羧酸乙酯：
Figure A20038010581101194
将吡咯-2-甲醛(3.6g，38.1mmol)在40mL无水THF中的溶液加入在60mL无水THF中的异氰基乙酸乙酯(4.3g，38.1mmol)和DBU(5.8g，38.2mmol)中。在室温下搅拌过夜后，反应用10％AcOH中和。真空除去溶剂，残余物溶解在EtOAc/H2O中，水层用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。残余物用硅胶快速色谱法纯化，用30-70％EtOAc/己烷洗脱，得到羧酸酯(4.45g，61％)灰白色固体1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86，8.24，7.54，7.01，6.78，4.45，1.44。
如下化合物采用非关键改变由相应的吡咯-2-甲醛制备：
7-氯吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-羧酸乙酯。以5-氯吡咯-2-甲醛为原料，收率25％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.86，8.21，6.91-6.89，6.80-6.77，4.50-4.43，1.47-1.42。
6-氯吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-羧酸乙酯。以4-氯吡咯-2-甲醛为原料，收率49％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.76，8.14，7.51，6.72，4.49-4.42，1.46-1.41。
6-溴吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-羧酸乙酯。以4-溴吡咯-2-甲醛为原料，收率9％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ.77，8.15，7.55，6.79，4.49-4.42，1.46-1.41。
吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-羧酸盐酸盐
Figure A20038010581101201
将吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-羧酸乙酯(4.1g，21.2mmol)溶解/悬浮在100mL浓HCl中，混合物回流加热。4小时后，将反应冷却，真空除去溶剂。加入无水EtOH，除去(两次)溶剂得到黄绿色固体。固体用Et2O研制，干燥得到4.28g(100％)吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-羧酸盐酸盐。固体可由EtOH重结晶。HNMR(400MHz，DMSO)δ9.24，8.21，7.90，7.06，6.85。
如下化合物采用非关键改变由吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-羧酸乙酯制备：
7-氯吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-羧酸盐酸盐。收率77％，1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.3，9.04，8.25，7.16-7.14，6.96-6.94。
6-氯吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-羧酸盐酸盐，收率95％。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ11.15，9.14，8.15，8.04，6.91。
6-溴吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-羧酸盐酸盐，收率97％。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.2，9.12，8.15，8.04，6.96。
咪唑并[1，5-a]吡啶-7-羧酸：
将烟酸甲酯1-氧化物(Coperet，C.；Adolfsson，H.；Khuong，T-A.V.；Yudin，A.K.；Sharpless，K.B.J Org.Chem.1998，63，1740-41.)(5.0g，32.2mmol)和硫酸二甲基酯(3.2ml，33.2mmol)放置在100ml烧瓶中，加热至65-70℃2小时。在冷却时，盐沉淀，将生成的沉淀溶解在水(12ml)中。在剧烈搅拌下在0℃向混合物中滴加KCN(2.5g，38.7mmol)在水(9.5ml)中的无氧溶液。在0℃搅拌1小时后，温热到室温，搅拌过夜。溶液用CH2Cl2(3×25ml)萃取，将合并的有机层干燥(NaSO4)，过滤，溶剂真空除去。生成的固体用硅胶色谱法(EtOAc)纯化得到黄色固体(4.2g，25.9mmol，80％)2-氰基异烟酸甲酯。MS(ESI+)C8H6N2O2m/z 163.0(M+H)+。
向2-氰基异烟酸甲酯(4.22g，25.9mmol)和10％钯/炭(2.8g，2.6mmol)在MeOH(400ml)中的溶液中加入浓HCl(7.5ml)，混合物在室温和气球压力下氢化直到不再有氢气消耗(约2小时)。反应混合物通过塞力特硅藻土填料过滤，真空除去溶剂得到黄色固体(4.5g，18.8mmol，73％)2-(氨基甲基)异烟酸甲酯。使用该化合物无需进一步纯化。MS(ESI+)C8H10N2O2m/z 167.2(M+H)+；HRMS(FAB)C8H10N2O2+H计算值167.0820，实验值167.0821。
方法A：
将2-(氨基甲基)异烟酸甲酯(4.3g，18.0mmol)和乙甲酐(通过将乙酐(75.0ml)和甲酸(65.0ml)加热至50℃2小时制备)的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用油浴加热到35℃1小时，将反应混合物在冰浴中冷却至0℃，用氢氧化铵以不使温度上升超过5℃的速率中和。混合物用CH2Cl2(3×200ml)萃取，将合并的有机层干燥(NaSO4)，过滤，真空除去溶剂。得到的固体用DOWEX 50WX2-400离子交换树脂纯化得到黄色固体(3.2g，18.0mmol，100％)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯。MS(ESI+)C9H8N2O2m/z177.03(M+H)+。
方法B
将咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(3.2g，18.0mmol)溶解在3NHCl(200ml)中。回流加热3小时。真空除去溶剂，得到的棕色固体由H2O/EtOH/Et2O重结晶得到浅棕色固体(4.3g，21.6mmol，119％)咪唑并[1，5-a]吡啶-7-羧酸。1HRMS(FAB)C8H6N2O2+H计算值163.0508，实验值163.0489。
吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-羧酸盐酸盐
方法E：
在烘箱干燥的250ml烧瓶中，将吡咯-2-甲醛(在使用前由EtOAc/己烷重结晶)(3.67g，38.6mmol)加入在新蒸馏的THF或CH2Cl2(100mL)中的3-乙氧基-O-乙基丝氨酸乙酯(7.95g，38.6mmol)的溶液中。加入3埃活化分子筛(约反应容积的1/3体积)，使得到的混合物在氮气下搅拌直到经1H NMR测定，原料吡咯-2-甲醛消耗。反应混合物通过塞力特硅藻土填料过滤，真空除去溶剂得到橙色油(9.59g)3-乙氧基-O-乙基-N-(1H-吡咯-2-基亚甲基)丝氨酸乙酯，无需纯化而使用；MS(ESI+)C14H22N2O4m/z 282.96(M+H)+。
方法F：
向TFA(44mL，510mmol)和磷酰氯(39.0g，140mmol)的热(65℃)溶液中滴加3-乙氧基-O-乙基-N-(1H-吡咯-2-基亚甲基)丝氨酸乙酯(Dekhane，M；Potier，P；Dodd，R.H.Tetrahedron，49，1993，8139-46)(9.6g，28.0mmol)在无水1，2-二氯乙烷(200mL)中的溶液。使黑色混合物在65℃搅拌18小时，此时将其冷却到室温，用饱和NaHCO3和固体NaHCO3中和至pH约9。相分离，碱性相用EtOAc(4×100mL)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，干燥(NaSO4)，过滤和浓缩得到黑色油，它用硅胶色谱法(35％EtOAc/庚烷至50％超过几升)纯化得到浅棕色固体吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯，收率24％。HRMS(FAB)C10H10N2O2+H计算值191.0820，实验值191.0823。
吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-羧酸盐酸盐用方法B由吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯制备得到浅棕色固体。收率90％。HRMS(FAB)C8H6O2N2+H计算值163.0508，实验值163.0513。
吡嗪并[1，2-a]吲哚-3-羧酸盐酸盐：
向氢化锂铝(10.6g，264mmol)在THF(200mL)中的悬浮液中在25分钟内滴加吲哚-2-羧酸乙酯(50.0g，256mmol)在THF(250mL)中的溶液。3小时后，仔细地加入水(10.6mL)，随后加入15％NaOH(10.6mL)，再加入部分水(31.8mL)。将得到的悬浮液干燥(Na2SO4)，通过塞力特硅藻土过滤。在减压浓缩后，白色固体(34.0g)由EtOAc/己烷结晶得到白色针状物1H-吲哚-2-基甲醇。收率83％，HRMS(FAB)C9H9NO+H计算值148.0762，实验值148.0771。
1H-吲哚-2-甲醛根据Berccalli，E.M.，等，J.Org Chem.2000，65，8924-32制备，由结晶得到黄/棕色片状物。收率81％，MS(ESI+)C9H7NO m/z146.1(M+H)+。
3-乙氧基-O-乙基-N-(1H-吲哚-2-基亚甲基)丝氨酸乙酯使用方法E制备得到橙色油。收率94％，MS(ESI+)C18H24N2O4m/z 333.8(M+H)+。
方法G：
9H-β-咔啉-3-羧酸乙酯和吡嗪并[1，2-a]吲哚-3-羧酸乙酯根据Dekhane，M.，等，Tetrahedron，49，1993，8139-46制备，得到暗色固体，它用硅胶色谱法纯化(20％-75％EtOAc/己烷作洗脱液)得到9H-β-咔啉-3-羧酸乙酯棕色固体(收率16％)和吡嗪并[1，2-a]吲哚-3-羧酸乙酯棕色固体(收率35％)。9H-β-咔啉-3-羧酸乙酯MS(ESI+)C14H12N2O2m/z 241.10(M+H)+；MS(ESI-)C14H12N2O2m/z239.15(M-H)-。
方法H：
向吡嗪并[1，2-a]吲哚-3-羧酸乙酯(0.49g，2.0mmol)在EtOH(30mL)中的溶液中加入粉碎的氢氧化钾(1.1g，20.0mmol)，随后加入水(30mL)。得到的暗色溶液在室温下搅拌40分钟，随后用浓盐酸中和至pH约2。将酸性混合物浓缩至无水得到吡嗪并[1，2-a]吲哚-3-羧酸盐酸盐。HRMS(FAB)C12H8N2O2+H计算值213.0664，实验值213.0658。
其中W是(H)的式I化合物使用本文讨论的偶合方法并进行非关键改变制备。提供其中W是(H)的如下中间体仅用于举例，不用来限制本发明的范围。本发明范围内的其它中间体可使用已知方法或对其进行稍微的改变得到。
对本领域技术人员显而易见的是对其中W是(H)的所需羧酸或羧酸等同物可通过文献方法或通过其稍微改变得到。例如，由吡咯或吡唑为原料制备羧酸或羧酸等同物的方法是本领域技术人员已知的(参见J.Org Chem.1987，52，2319，Tetrahedron Lett.1999，40，2733和Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.“Protective Groups in Organic Synthesis”，第三版，p.549，New York；Wiley，(1999))。若干式W-H的吡咯和吡唑是商业得到的或可通过在Synthesis1997，563，J.Heterocyclic Chem.1993，30，865，Heterocycles 1982，19，1223和J.Org.Chem.1984，49，3239中描述的方法得到。
实施例1(H)：N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-4-溴-1H-吡唑-1-羧酰胺盐酸盐：
将4-溴吡唑(0.52g，3.5mmol)在30mL EtOAc中的溶液加入在EtOAc中的过量光气(10mL，20％甲苯溶液)。加完后，溶液回流1小时，冷却和真空浓缩。加入EtOAc，混合物再次浓缩。残余物用20mL THF、(R)-(+)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(0.71g，3.5mmol)和过量TEA(5.0mL，68.1mmol)处理。60小时后，加入1NNaOH溶液，混合物用CHCl3萃取，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。残余物用快速色谱法(Biotage 40S，90∶9∶1CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化。制备实施例1(H)，由MeOH/EtOAc重结晶得到289mg(25％)白色固体。HRMS(FAB)C11H15BrN4O+H计算值299.0508，实验值299.0516。
实施例2(H)：N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-4-碘-1H-吡咯-1-羧酰胺盐酸盐：
Figure A20038010581101242
将氯甲酸苯基酯(0.75mL，6.0mmol)滴加至4-碘吡唑(1.05g，5.4mmol)和TEA(0.9mL，6.5mmol)在15mL CH2Cl2中的溶液中，反应在室温下搅拌。60小时后，加入水，混合物用CH2Cl2萃取，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。加入己烷，真空除去溶剂。静置形成白色固体得到1.6g(95％)4-碘-1H-吡唑-1-羧酸苯基酯MS(EI)m/z 315.1(M+)。
将4-碘-1H-吡唑-1-羧酸苯基酯(1.6g，5.2mmol)和(R)-(+)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(1.0g，5.2mmol)悬浮在10mLDMF中，滴加DIEA(2.7mL，15.5mmol)。36小时后，除去溶剂，残余物溶解在1N NaOH和CHCl3中。水层用CHCl3萃取，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。残余物用色谱法(Biotage 40S，90∶9∶1 CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化得到1.66g(93％)产物白色固体。将部分产物转化为盐酸盐，由MeOH/EtOAc重结晶。HRMS(FAB)C11H15IN4O+H计算值347.0370，实验值347.0357。
实施例3(H)：N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-4-(2-氯苯基)-1H-吡唑-1-羧酰胺盐酸盐
Figure A20038010581101251
将肼水合物(0.55mL，11.3mmol)加入溶解在20mL EtOH中的2-氯苯基丙二醛悬浮液中混合物回流加热3分钟，随后在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂得到4-(2-氯苯基)-1H-吡唑黄色固体。MS(EI)m/z 177.0(M-)。
将氯甲酸4-硝基苯基酯(2.3g，11.5mmol)和4-(2-氯苯基)-1H-吡唑(2.0g，11.0mmol)溶解在30mLCH2Cl2中，冷却到0℃。加入TEA(1.7mL，12.0mmol)，使反应温热到室温。30分钟后，加入附加的氯甲酸4-硝基苯基酯(0.25g)和TEA。1小时后，加入水，混合物用CH2Cl2萃取，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩得到固体。该固体用己烷研制，过滤和干燥得到1.7g(45％)粗4-(2-氯苯基)-1H-吡唑-1-羧酸4-硝基苯基酯。
将部分4-(2-氯苯基)-1H-吡唑-1-羧酸4-硝基苯基酯(0.34g，1.0mmol)和(R)-(+)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(0.22g，1.1mmol)悬浮在5mL DMF中，滴加TEA(0.4mL，3.0mmol)。18小时后，加入1N NaOH，减压除去溶剂。残余物溶解在1N NaOH和CHCl3中，水层用CHCl3萃取，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。残余物用色谱法(Biotage 40S，90∶9∶1 CHCl3/MeOH/NH4OH)纯化。制备盐酸盐，由MeOH/EtOAc重结晶得到102mg(28％)产物。
HRMS(FAB)C17H19ClN4O+H计算值331.1325，实验值331.1312。
实施例4(H)：N-[(3R，5R)-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-4-碘-1H-吡唑-1-羧酰胺：
Figure A20038010581101252
将4-碘吡唑(1.05g，5.4mmol)在15mL CH2Cl2中的溶液用TEA(0.90mL，6.5mmol)和氯甲酸苯基酯(0.75ml，6.0mmol)中处理，混合物搅拌5小时，用水(1mL)处理。放弃水层，有机层干燥(MgSO4)。混合物过滤并蒸发得到黄色油，它在由己烷中蒸发时固化。将部分固体(0.628g，2.0mmol)加入含有(3R，5R)-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺二盐酸盐(0.398g，2.0mmol)的DMF(10ml)中，加入二异丙基乙胺(1.1mL，6.0mmol)，混合物变得接近均匀。混合物用EtOAc和H2O萃取，有机层用水(3X)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，混合物蒸发。得到的物质溶解在热EtOAc中，通过塞力特硅藻土过滤，在室温下静置。收集得到的固体，干燥得到实施例4(H)(0.142g，20％)白色固体。HRMS(ESI)C11H15N4OI(MH+)计算值347.0370，实验值347.0370。分析C11H15IN4O计算值：C，38.17；H，4.37；N，16.18。实验值：C，38.43；H，4.42；N.16.11。
用于确定结合常数的物质和方法：
膜制备。将雄性Sprague-Dawley大鼠(300-350g)通过斩首杀死，迅速取出大脑(全脑除去小脑)，称重，在9体积/g湿重冰冷的0.32M蔗糖中使用设定为50(10上行和下行冲积)旋转槌均化。均浆在4℃下以1,000xg离心10分钟。收集上清液，在4℃下以20,000xg离心20分钟。得到的粒状沉淀重新悬浮成1-8mg/mL的蛋白质浓度。将5mL等分试样的均浆在-80℃下冷冻直到需要用于试验。在试验日，将等分试样在室温下解冻，用含有4.16mMNaHCO3、0.44mMKH2PO4、127mMNaCl、5.36mM KCl、1.26mM CaCl2和0.98mM MgCl2的Kreb′s-20mM Hepes缓冲液pH7.0(室温)稀释，在每个试管中加入25-150μg蛋白质。蛋白质用Bradford方法(Bradford，M.M.，Anal.Biochem.，72，248-254，1976)使用牛血清白蛋白作标准测定。
结合试验。为饱和研究，将0.4mL均浆加入含有缓冲液和各种浓度放射配体的试管中，以0.5mL的最终体积在25℃培养1小时。非特异结合在平行培养的组织中在放射配位体前加入的0.05ml MLA，最终浓度为1μL MLA存在下测定。在竞争研究中，在加入0.05ml[3H]-MLA，最终浓度3.0-4.0nM[3H]-MLA之前以增加的浓度将药物加入试管中。培养用通过位于48孔Brandel细胞收获器上的WhatmanGF/B玻璃滤纸的快速真空过滤测定。过滤纸在50mM TrisHCl pH7.0-0.05％聚乙烯亚胺中预润湿。过滤纸迅速用5mL冷0.9％盐水等分试样洗涤两次，随后通过液体闪烁色谱法计数放射活性。
数据分析。在竞争结合研究中，抑制常数(Ki)用根据Cheng-Prusoff公式(Cheng，Y.C.和Prussoff，W.H.，Biochem.Pharmacol.，22，p.3099-3108，1973)的非线性衰退拟合程序得到的[3H]-MLA结合的浓度依赖抑制计算。Hill系数用非线性衰退(带有可变斜率的GraphPad Prism sigmoidal剂量响应)得到。
对本领域技术人员显而易见的是对其中W是(H)的所需羧酸或羧酸等同物可通过文献方法或通过其稍微改变得到。例如，以吡咯或吡唑为原料制备羧酸或羧酸等同物的方法是本领域技术人员已知的(参见J.Org Chem.1987，52，2319，Tetrahedron Lett.1999，40，2733和Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.“Protective Groups in Organic Synthesis”，第三版，p.549，New York；Wiley，(1999))。若干式W-H的吡咯和吡唑是商业得到的或可通过在Synthesis1997，563，J.Heterocyclic Chem.1993，30，865，Heterocycles 1982，19，1223和J.Org.Chem.1984，49，3239中描述的方法得到。
血-脑障碍渗透
式I化合物的药物动力学可在小鼠中评价以确定每个化合物渗透血-脑障碍的能力。每个小鼠接受一次5mg/kg的静脉内给药。通过在给药后5分钟(仅IV)、0.5、1、2、4和8小时连续杀死收集血样，每次两个小鼠。将血液放置在含有肝素的试管中，离心血浆。还从用于血液收集的同一小鼠中在0.5和1小时收集大脑样品。血浆和大脑样品用LC-MS/MMS方法分析药物浓度。药物动力学(清除、分布体积和半衰期)由血浆浓度-时间数据评价(参见Gibaldi和Perrier，Pharmacokinetics，VolI，第二版，New York：MarcelDekker，1982)。具有较大体积分布的化合物将具有在体内组织中良好分布。比较大脑和血浆中的药物浓度(大脑/血浆比)提供大脑渗透的直接数据，较高的数值与较高的大脑渗透有关。
结论
尽管本说明书描述和要求保护两种、三种和所有四种类型药物的联合，然而，优选两种药物的联合，其中一种是对α7烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)的全兴奋剂，另一种称为α7nAChR全兴奋剂，优选上面提供的实施例。当三种药物联合使用时，优选其中一种是α7nAChR全兴奋剂。药物的联合可同时或不同时，以相同或不同形式给药。在一实施方案中，它们可以一个月的间隔给药或它们可共同给药，其中两种或三种可同时以相同方式给药。本文联合是指给药使得患者在治疗中的某些时间血液同时含有两种、三种或四种药物。
还公开了具体给药方式，其中两种或三种药物必须在大致相同的时间，即在一周，并且更优选在同一天内提供给患者。

Claims (10)

1.组合物，其含有有效量的α7nAChR全兴奋剂和至少一种有效量的β分泌酶抑制剂、有效量的乙酰胆碱酯酶抑制剂和有效量的γ分泌酶抑制剂。
2.权利要求1的组合物，其中α7nAChR全兴奋剂是式I化合物：
氮杂双环-N(R1)-C(＝X)-W
               式I
其中氮杂双环是
Figure A2003801058110002C1
其中X是O或S；
R0是H、低级烷基、取代的低级烷基或低级卤代烷基；
每个R1是H、环烷基、卤代烷基、取代的苯基或取代的萘基；
每个R2分别是F、Cl、Br、I、烷基、取代的烷基、卤代烷基、环烷基、芳基，或R2不存在，其前提是k1-2、k1-6、k2、k5、k6或k7是0；
k1-2是0或1；
k1-6是0或1，其前提是k1-2和k1-6之和是1；
k2是0或1；
k5是0、1或2；
k6是0、1或2；
k7是0或1；
R2-3是H、F、Cl、Br、I、烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷基或芳基；
每个R3分别是H、烷基或取代的烷基；
R4是H、烷基、氨基保护基团或具有1-3个选自F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NH(烷基)或-N(烷基)2的取代基的烷基；
R5是5元杂芳香单环部分，在环中含有1-3个分别选自-O-、＝N-、-N(R10)-和-S-的杂原子，带有0-1个选自R9的取代基，并带有0-3个分别选自F、Cl、Br或I的取代基，或R5是带有稠合于5元环的6元环的9元稠环部分，具有下式：
Figure A2003801058110003C1
其中L1是O、S或NR10，
其中L是CR12或N，L2和L3分别选自CR12、C(R12)2、O、S、N或NR10，其前提是L2和L3不同时是O、不同时是S或不同时是O和S，或
Figure A2003801058110003C3
其中L是CR12或N，L2和L3分别选自CR12、O、S、N或NR10，每个9元稠环部分带有0-1个选自R9的取代基，并带有0-3个分别选自F、Cl、Br或I的取代基，其中如价数允许，R5部分在任何位置连接式I中定义的其它取代基；
R6是6元杂芳香单环部分，在环中含有1-3个选自＝N-的杂原子，带有0-1个选自R9的取代基，并带有0-3个分别选自F、Cl、Br或I的取代基，或R6是10元杂芳香双环部分，在一个或两个环中含有1-3个选自＝N-的杂原子，包括，但不限于，喹啉基或异喹啉基，每个10元稠环部分带有0-1个选自R9的取代基，并带有0-3个分别选自F、Cl、Br或I的取代基，其中如价数允许，R6部分在任何位置连接式I中定义的其它取代基；
R7是烷基、取代的烷基、卤代烷基、-OR11、-CN、-NO2、-N(R8)2；
每个R8分别是H、烷基、环烷基、杂环烷基、被选自R13的1个取代基取代的烷基、被选自R13的1个取代基取代的环烷基、被选自R13的1个取代基取代的杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、苯基或取代的苯基；
R9是烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、-OR14、-SR14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)N(R14)2、-CN、-NR14C(O)R14、-S(O)2N(R14)2、-NR14S(O)2R14、-NO2、被1-4个分别选自F、Cl、Br、I或R13的取代基取代的烷基、被1-4个分别选自F、Cl、Br、I或R13的取代基取代的环烷基、被1-4个分别选自F、Cl、Br、I或R13的取代基取代的杂环烷基；
R10是H、烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、苯基或带有1个选自R7的取代基，并带有0-3个分别选自F、Cl、Br或I的取代基的苯基；
每个R11分别是H、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基或卤代杂环烷基；
每个R12分别是H、F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、-CN、-NO2、-OR14、-SR14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)N(R14)2、-NR14C(O)R14、-S(O)2N(R14)2、-NR14S(O)2R14，或直接或间接连接核分子的键，其前提是，在9元稠环部分中仅一个所述键连接核分子，并且在价数允许时，稠环部分带有0-1个选自烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、-OR14、-SR14、-N(R14)2、-C(O)R14、-NO2、-C(O)N(R14)2、-CN、-NR14C(O)R14、-S(O)2N(R14)2或-NR14S(O)2R14的取代基，并且稠环部分带有0-3个选自F、Cl、Br或I的取代基；
R13是-OR14、-SR14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)N(R14)2、-CN、-CF3、-NR14C(O)R14、-S(O)2N(R14)2、-NR14S(O)2R14或-NO2；
每个R14分别是H、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基或卤代杂环烷基；
其中W是(A)：
或
Figure A2003801058110004C2
其中RA-1a是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、芳基、-R5、R6、-ORA-3、-ORA-4、-SRA-3、F、Cl、Br、I、-N(RA-3)2、-N(RA-5)2、-C(O)RA-3、-C(O)RA-5、-CN、-C(O)N(RA-3)2、-C(O)N(RA-6)2、-NRA-3C(O)RA-3、-S(O)RA-3、-OS(O)2RA-3、-NRA-3S(O)2RA-3、-NO2和-N(H)C(O)N(H)RA-3；
RA-1b是-O-RA-3、-S-RA-3、-S(O)-RA-3、-C(O)-RA-7，和在ω碳上被RA-7取代的烷基；
每个RA-3分别选自H、烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、R5、R6、苯基或取代的苯基；
RA-4选自环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基或取代的杂环烷基；
每个RA-5分别选自环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、R5、R6、苯基或取代的苯基；
每个RA-6分别选自烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、R5、R6、苯基或取代的苯基；
RA-7选自芳基、R5或R6；
其中W是(B)：
Figure A2003801058110005C1
其中B0是-O-、-S-或-N(RB-0)-；
B1和B2分别选自＝N-或＝C(RB-1)-；
B3是＝N-或＝CH-，其前提是，当B1和B2均是＝C(RB-1)-和B3是＝CH-时，仅一个＝C(RB-1)-可以是＝CH-，并且当B0是-O-，B2是＝C(RB-1)-和B3是＝C(H)-时，B1不能是＝N-；
RB-0是H、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、取代的烷基、限制取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基或芳基，其前提是当B是(B-2)和B3是＝N-和B0是N(RB-0)时，RB-0不能是苯基或取代的苯基；
RB-1是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、限制取代的烷基、限制取代的烯基、限制取代的炔基、芳基、-ORB-2、-ORB-3、-SRB-2、-SRB-3、F、Cl、Br、I、-N(RB-2)2、-N(RB-3)2、-C(O)RB-2、-C(O)RB-3、-C(O)N(RB-2)2、-C(O)N(RB-3)2、-CN、-NRB-2C(O)RB-4、-S(O)2N(RB-2)2、-OS(O)2RB-4、-S(O)2RB-2、-S(O)2RB-3、-NRB-2S(O)2RB-2、-N(H)C(O)N(H)RB-2、-NO2、R5和R6；
每个RB-2分别是H、烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、R5、R6、苯基或取代的苯基；
每个RB-3分别是H、烷基、卤代烷基、限制取代的烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基；
RB-4分别是H、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基或卤代杂环烷基；
其中W是(C)：
(C)是带有1-2个氮原子的6元杂环或在一个环或两个环中带有至多两个氮原子的10元双环-6-6-稠环系，其前提是在双环-6-6-稠环系的桥上没有氮，并带有1-2个分别选自RC-1的取代基；
每个RC-1分别是H、F、Cl、Br、I、烷基、卤代烷基、取代的烷基、烯基、卤代烯基、取代的烯基、炔基、卤代炔基、取代的炔基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、内酰胺杂环烷基、苯基、取代的苯基、-NO2、-CN、-ORC-2、-SRC-2、-SORC-2、-SO2RC-2、-NRC-2C(O)RC-3、-NRC-2C(O)RC-2、-NRC-2C(O)RC-4、-N(RC-2)2、-C(O)RC-2、-C(O)2RC-2、-C(O)N(RC-2)2、-SCN、-NRC-2C(O)RC-2、-S(O)N(RC-2)2、-S(O)2N(RC-2)2、-NRC-2S(O)2RC-2、R5或R6；
每个RC-2分别是H、烷基、环烷基、杂环烷基、被选自RC-5的1个取代基取代的烷基、被选自RC-5的1个取代基取代的环烷基、被选自RC-5的1个取代基取代的杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、苯基或取代的苯基；
每个RC-3分别是H、烷基或取代的烷基；
RC-4是H、烷基、氨基保护基团或带有1-3个选自F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NH(烷基)或-N(烷基)2取代基的烷基；
RC-5是-CN、-CF3、-NO2、-ORC-6、-SRC-6、-N(RC-6)2、-C(O)RC-6、-SORC-6、-SO2RRC-6、-C(O)N(RC-6)2、-NRC-6C(O)RC-6、-S(O)2N(RC-6)2或-NRC-6S(O)2RC-6；
每个RC-6分别是H、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基或卤代杂环环烷基；
其中W是(D)：
Figure A2003801058110007C2
或
其前提是，在-C(＝X)-基团和W基团之间的键可连接在RD-1、RD-3和RD-4中提供的D基团内的任何合适的碳原子上；
D0、D1、D2和D3是N或C(RD-1)，其前提是D0、D1、D2或D3中的至多一个是N，其余是C(RD-1)，并且当核分子是连接在D2上和D0或D1是N时，D3是C(H)，并且仅一个连接于核分子；
D4-D5-D6选自N(RD-2)-C(RD-3)＝C(RD-3)、N＝C(RD-3)-C(RD-4)2、C(RD-3)＝C(RD-3)-N(RD-2)、C(RD-3)2-N(RD-2)-C(RD-3)2、C(RD-4)2-C(RD-3)＝N、N(RD-2)-C(RD-3)2-C(RD-3)2、C(RD-3)2-C(RD-3)2-N(RD-2)、O-C(RD-3)＝C(RD-3)、O-C(RD-3)2-C(RD-3)2、C(RD-3)2-O-C(RD-3)2、C(RD-3)＝C(RD-3)-O  、C(RD-3)2-C(RD-3)2-O、S-C(RD-3)＝C(RD-3)、S-C(RD-3)2-C(RD-3)2、C(RD-3)2-S-C(RD-3)2、C(RD-3)＝C(RD-3)-S或C(RD-3)2-C(RD-3)2-S；
其前提是，当C(X)在D2连接于W和D6是O、N(RD-2)或S时，D4-D5不是CH＝CH；
并且其前提是，当C(X)在D2连接于W和D4是O、N(RD-2)或S时，D5-D6不是CH＝CH；
每个RD-1分别是H、F、Br、I、Cl、-CN、-CF3、-ORD-5、-SRD-5、-N(RD-5)2或连接-C(X)的键，其前提是仅RD-1、RD-3和RD-4之一是所述键；
每个RD-2分别是H、烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、R5或R6；
每个RD-3是分别H、F、Cl、Br、I、烷基、取代的烷基、卤代烷基、烯基、取代的烯基、卤代烯基、炔基、取代的炔基、卤代炔基、杂环烷基、取代的杂环烷基、内酰胺杂环烷基、-CN、-NO2、-ORD-10、-C(O)N(RD-11)2、-NRD-10CORD-12、-N(RD-10)2、-SRD-10、-S(O)2RD-10、-C(O)RD-12、-CO2RD-10、芳基、R5、R6、连接-C(X)-的键，其前提是仅RD-1、RD-3和RD-4之一是所述键；
每个RD-4是分别H、F、Cl、Br、I、烷基、取代的烷基、卤代烷基、烯基、取代的烯基、卤代烯基、炔基、取代的炔基、卤代炔基、杂环烷基、取代的杂环烷基、内酰胺杂环烷基、-CN、-NO2、-ORD-10、-C(O)N(RD-11)2、-NRD-10CORD-12、-N(RD-11)2、-SRD-10、-SO2RD-10、芳基、R5、R6、连接-C(X)-的键，其前提是仅RD-1、RD-3和RD-4之一是所述键；
每个RD-5分别是H、C1-3烷基或C2-4烯基；
D7是O、S或N(RD-2)；
D8和D9是C(RD-1)，其前提是当分子在D9连接于苯基部分时，D8是CH；
每个RD-10是H、烷基、环烷基、卤代烷基、取代的苯基或取代的萘基；
每个RD-11分别是H、烷基、环烷基、杂环烷基、被选自R13的1个取代基取代的烷基、被选自R13的1个取代基取代的环烷基、被选自R13的1个取代基取代的杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、苯基或取代的苯基；
RD-12是H、烷基、取代的烷基、环烷基、卤代烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、取代的苯基或取代的萘基；
其中W是(E)
Figure A2003801058110008C1
E0是CH或N；
RE-0是H、F、Cl、Br、I、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、芳基、R5、R6、-ORE-3、-ORE-4、-SRE-3、-SRE-5、-N(RE-3)2、-NRE-3RE-6、-N(RE-6)2、-C(O)RE-3、-CN、-C(O)N(RE-3)2、-NRE-3C(O)RE-3、-S(O)RE-3、-S(O)RE-5、-OS(O)2RE-3、-NRE-3S(O)2RE-3、-NO2或-N(H)C(O)N(H)RE-3；
E1是O、CRE-1-1或C(RE-1-1)2，其前提是当E1是CRE-1-1时，一个RE-1是连接CRE-1-1的键，并且E1或E2的至少一个是O；
每个RE-1-1分别是H、F、Br、Cl、CN、烷基、卤代烷基、取代的烷基、炔基、环烷基、-ORE或-N(RE)2，其前提是当E1是C(RE-1-1)2时至少一个RE-1-1是H；
每个RE-1分别是H、烷基、取代的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基或连接E1的键，其前提是E1是CRE-1-1；
E2是O、CRE-2-2或C(RE-2-2)2，其前提是当E2是CRE-2-2时，一个RE-2是连接CRE-2-2的键，并且E1或E2的至少一个是O；
每个RE-2-2分别是H、F、Br、Cl、CN、烷基、卤代烷基、取代的烷基、炔基、环烷基、-ORE或-N(RE)2，其前提是当E2是C(RE-2-2)2时至少一个RE-2-2是H；
每个RE-2是H、烷基、取代的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基或连接E2的键，其前提是E2是CRE-2-2；
每个RE分别是H、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、杂环烷基或卤代杂环烷基；
每个RE-3分别是H、烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、R5、R6、苯基或带有1个选自R9的取代基，并带有0-3个分别选自F、Cl、Br或I的取代基的苯基或取代的苯基；
RE-4是H、卤代烷基、取代的烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、R5、R6、苯基或取代的苯基；
每个RE-5是分别是H、卤代烷基、取代的烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、R5或R6；
每个RE-6分别是烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、R5、R6、苯基或带有1个选自R9的取代基，并带有0-3个分别选自F、Cl、Br或I的取代基的苯基；
其中W是(F)：
Figure A2003801058110009C1
或
Figure A2003801058110009C2
F0是C(H)，其中F1-F2-F3选自O-C(RF-2)＝N、O-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4)、O-C(RF-3)(RF-2)-S、O-N＝C(RF-3)、O-C(RF-2)(RF-5)-O、O-C(RF-2)(RF-3)-O、S-C(RF-2)＝N、S-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4)、S-N＝C(RF-3)、N＝C(RF-2)-O、N＝C(RF-2)-S、N＝C(RF-2)-N(RF-4)、N(RF-4)-N＝C(RF-3)、N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-O、N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-S、N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4)、C(RF-3)2-O-N(RF-4)、C(RF-3)2-N(RF-4)-O、C(RF-3)2-N(RF-4)-S、C(RF-3)＝N-O、C(RF-3)＝N-S、C(RF-3)＝N-N(RF-4)、C(RF-3)(RF-6)-C(RF-2)(RF-6)-C(RF-3)(RF-6)或C(RF-3)2-C(RF-2)(RF-3)-C(RF-3)2；
F0是N，其中F1-F2-F3选自O-C(RF-2)＝N、O-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4)、O-C(RF-3)(RF-2)-S、O-N＝C(RF-3)、O-C(RF-2)(RF-3)-O、S-C(RF-2)＝N、S-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4)、S-N＝C(RF-3)、N＝C(RF-2)-O、N＝C(RF-2)-S、N＝C(RF-2)-N(RF-4)、N(RF-4)-N＝C(RF-3)、N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-O、N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-S、N(RF-4)-C(RF-3)(RF-2)-N(RF-4)、C(RF-3)2-O-N(RF-4)、C(RF-3)2-N(RF-4)-O、C(RF-3)2-N(RF-4)-S、C(RF-3)＝N-O、C(RF-3)＝N-S、C(RF-3)＝N-N(RF-4)、C(RF-3)＝C(RF-2)-C(RF-3)2或C(RF-3)2-C(RF-2)(RF-3)-C(RF-3)2；
F4是N(RF-7)、O或S；
RF-1是H、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-ORF-8、-SRF-5或-N(RF-8)2；
RF-2是H、F、烷基、卤代烷基、取代的烷基、内酰胺杂环烷基、苯氧基、取代的苯氧基、R5、R6、-N(RF-4)-芳基、-N(RF-4)-取代的苯基、-N(RF-4)-取代的萘基、-O-取代的苯基、-O-取代的萘基、-S-取代的苯基、-S-取代的萘基或在ω碳上被RF-9取代的烷基；
RF-3是H、F、Br、Cl、I、烷基、取代的烷基、卤代烷基、烯基、取代的烯基、卤代烯基、炔基、取代的炔基、卤代炔基、杂环烷基、取代的杂环烷基、内酰胺杂环烷基、-CN、-NO2、-ORF-8、-C(O)N(RF-8)2、-NHRF-8、-NRF-8CORF-8、-N(RF-8)2、-SRF-8、-C(O)RF-8、-CO2RF-8、芳基、R5或R6；
RF-4是H或烷基；
RF-7是H、烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、苯基或带有1个选自R9的取代基，并带有0-3个分别选自F、Cl、Br或I的取代基的苯基；
RF-8是H、烷基、取代的烷基、环烷基、卤代烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、取代的苯基或取代的萘基；
RF-9是芳基、R5或R6；
其中W是(G)：
或
G1是N或CH；
每个G2是N或C(RG-1)，其前提是不超过一个的G2是N；
每个RG-1分别是H、烷基、取代的烷基、卤代烷基、烯基、取代的烯基、卤代烯基、炔基、取代的炔基、卤代炔基、-CN、-NO2、F、Br、Cl、I、-C(O)N(RG-3)2、-N(RG-3)2、-SRG-6、-S(O)2RG-6、-ORG-6、-C(O)RG-6、-CO2RG-6、芳基、R5、R6，或W的相邻碳原子上的两个RG-1可结合形成6-5-6稠合三环杂芳环系，如果价数允许，其在新形成的环上任选被1-2个分别选自F、Br、Cl、I和RG-2的取代基取代；
RG-2是烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、-ORGG-8、-SRG-8、-S(O)2RG-8、-S(O)RG-8、-OS(O)2RG-8、-N(RG-8)2、-C(O)RG-8、-C(S)RG-8、-C(O)ORG-8、-CN、-C(O)N(RG-8)2、-NRG-8C(O)RG-8、-S(O)2N(RG-8)2、-NRG-8S(O)2RG-8、-NO2、-N(RG-8)C(O)N(RG-8)2、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、内酰胺杂环烷基、苯基、带有0-4个分别选自F、Cl、Br、I或RG-7的取代基的苯基、萘基或带有0-4个分别选自F、Cl、Br、I或RG-7的取代基的萘基；
其前提是当相邻于桥N的G2是C(RG-1)，其它G2是CH是时，则RG-1不是H、F、Cl、I、烷基、取代的烷基或炔基；
每个RG-3分别是H、烷基、环烷基、杂环烷基、被选自RG-4的1个取代基取代的烷基、被选自RG-4的1个取代基取代的环烷基、被选自RG-4的1个取代基取代的杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、苯基或取代的苯基；
RG-4是-ORG-5、-SRG-5、-N(RG-5)2、-C(O)RG-5、-SORG-5、-SO2RG-5、-C(O)N(RG-5)2、-CN、-CF3、-NRG-5C(O)RG-5、-S(O)2N(RG-5)2、-NRG-5S(O)2RG-5或-NO2；
每个RG-5分别是H、烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代环烷基或卤代杂环烷基；
RG-6是H、烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、苯基、带有0-4个分别选自F、Cl、Br、I或RG-7的取代基的苯基；
RG-7是烷基、取代的烷基、卤代烷基、-ORG-5、-CN、-NO2、-N(RG-3)2；
每个RG-8分别是H、烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、苯基、带有0-4个分别选自F、Cl、Br、I或RG-7的取代基的苯基；
其中W是(H)：
H1是N或CH；
每个RH-1分别是F、Br、Cl、I、-CN、-NO2、烷基、卤代烷基、取代的烷基、烯基、卤代烯基、取代的烯基、炔基、卤代炔基、取代的炔基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、内酰胺杂环烷基、芳基、R5、R6、-OR8、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SCN、-S(O)N(R8)2、-S(O)2N(R8)2、-C(O)R8、-C(O)2R8、-C(O)N(R8)2、-C(R8)＝N-OR8、-NC(O)R5、-NC(O)RH-3、-NC(O)R6、-N(R8)2、-NR8C(O)R8、-NR8S(O)2R8，或在相邻碳原子上的两个RH-1可稠合以形成6元环以得到5-6稠合二环部分，其中6元环任选被1-3个选自RH-2的取代基取代；
mH是0、1或2；
RH-2是烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、-ORH-3、-SRH-3、-S(O)2RH-3、-S(O)RH-3、-OS(O)2RH-3、-N(RH-3)2、-C(O)RH-3、-C(S)RH-3、-C(O)ORH-3、-CN、-C(O)N(RH-3)2、-NRH-3C(O)RH-3、-S(O)2N(RH-3)2、-NRH-3S(O)2RH-3、-NO2、-N(RH-3)C(O)N(RH-3)2、取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、内酰胺杂环烷基、苯基、带有0-4个分别选自F、Cl、Br、I或R7的取代基的苯基、萘基或带有0-4个分别选自F、Cl、Br、I或R7的取代基的萘基；或相邻碳原子上的两个RH-2可结合形成三环稠合5-6-6环系，其任选被至多3个分别选自Br、Cl、F、I、-NO2、-CF3、-N(RH-3)2、-N(RH-3)C(O)RH-3、烷基、烯基和炔基的取代基取代；
每个RH-3分别是H、烷基、卤代烷基、取代的烷基、环烷基、卤代环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、卤代杂环烷基、取代的杂环烷基、苯基、带有0-4个分别选自F、Cl、Br、I或R7的取代基的苯基；或其药物组合物、可药用的盐、外消旋混合物或纯对映体。
3、权利要求2的组合物，其中兴奋剂是：
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-4-氯苯甲酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]二苯并[b，d]噻吩-2-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]异喹啉-3-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]异喹啉-3-羧酰胺；
N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1，3-苯并噁唑-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2-甲基-1，3-苯并噁唑-5-羧酰胺；
N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-乙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-异丙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
5-{[(2R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基氨基]羰基}-3-乙基呋喃并[2，3-c]吡啶-6-鎓二氯化物；
5-[(2R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基氨基]羰基}-3-异丙基呋喃并[2，3-c]吡啶-6-鎓二氯化物；
N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡啶-3-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]噻吩并[3，4-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-[(3R，5R)-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-3-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-3-甲基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；
N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]3-乙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]3-异丙基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-3-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]3-氯呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(3R，5R)-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-4-氯苯甲酰胺；
N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]噻吩并[3，4-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]二苯并[b，d]噻吩-2-羧酰胺；
N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基][1]苯并噻吩并[2，3-c]吡啶-3-羧酰胺；
N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基][1]苯并噻吩并[2，3-c]吡啶-3-羧酰胺；
N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；
N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]二苯并[b，d]呋喃-2-羧酰胺；
N-[(3R，5R)-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(3R，5R)-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(3R，5R)-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-溴呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-3-溴呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-6-羧酰胺；
N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2-萘甲酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-羧酰胺；
N-[(3R，5R)-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(3R，5R)-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-1H-吲哚-6-羧酰胺；
N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
3-甲基-N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；
N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-羧酰胺；
N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺；
N-[(3R，5R)-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并噻吩-5-羧酰胺；
N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-羧酰胺；
N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-羧酰胺；
N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-3-溴呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-溴-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；
N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-3-溴-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-溴噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-3-溴噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-1-苯并噻吩-5-羧酰胺；
N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-甲基-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；
N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-3-甲基-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2-甲基-1-苯并呋喃-6-羧酰胺；
N-[(3R，5R)-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-苯并呋喃-6-羧酰胺；
N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-6-羧酰胺；
N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并噻吩-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并噻吩-6-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-羧酰胺；
N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-1-苯并噻吩-6-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酰胺；
N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-异丙基-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；
N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-3-异丙基-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-乙炔基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1H-吲唑-6-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2-甲基-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；
N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-2-甲基-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]吡嗪并[1，2-a]吲哚-3-羧酰胺；
3-溴-N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(3R，5R)-I-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-甲氧基-2-萘甲酰胺；
N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-羧酰胺；
N-[(3R，5R)-1-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺；
N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-3-溴-1-苯并呋喃-6-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基][1]苯并呋喃并[2，3-c]吡啶-3-羧酰胺；
N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基][1]苯并呋喃并[2，3-c]吡啶-3-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-乙炔基-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；
N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-3-乙炔基-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2H-苯并吡喃-6-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-丙-1-炔基-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2-苯基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-溴吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-丙-1-炔基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]中氮茚-6-羧酰胺；
2-氨基-N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1，3-苯并噻唑-6-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-乙炔基吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-8-甲氧基-2-萘甲酰胺；
N-[(2S，3R)-2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]中氮茚-6-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基][1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基][1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-氰基-1-苯并呋喃-5-羧酰胺；
N-[(3R，4S)-1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基][1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡啶-6-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-乙基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-羟基-2-萘甲酰胺；
N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-3-乙炔基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-6-氯异喹啉-3-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-乙基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-乙基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-甲基异喹啉-3-羧酰胺；
N-[(1S，2R，4R)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-6-甲基异喹啉-3-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-氰基呋喃并[2，3-c]吡啶-5-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2-萘甲酰胺；和
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]二苯并[b，d]呋喃-2-羧酰胺。
4、有效量的α7nAChR全兴奋剂用于制备在需要的哺乳动物中治疗包含胆碱能机能衰退的疾病或病症的药物的用途，其前提是该药物在有效治疗间隔内与至少一种抑制剂一起给药，其中该抑制剂是β分泌酶抑制剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂和γ分泌酶抑制剂。
5、权利要求4的用途，其中所述疾病或病症是早老性痴呆的认知和注意力缺乏症状，与疾病，例如早老性痴呆、老年前期痴呆(轻度认知损害)、老年痴呆、肌萎缩性侧索硬化、外伤大脑损伤有关的神经变性，一般和与脑瘤、AIDS痴呆综合症、与唐氏综合症有关的痴呆、与雷锥小体有关的痴呆、亨廷顿疾病、帕金森疾病、与年龄有关的斑点变性有关的行为和认知问题。
6、权利要求4或5的用途，其中哺乳动物是人。
7、权利要求4、5或6的用途，其中所述药物含有兴奋剂和至少一种的β分泌酶抑制剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂和γ分泌酶抑制剂。
8、权利要求4-7的任一的用途，其中兴奋剂是权利要求2的式I化合物。
9、权利要求4-7的任一的用途，其中全兴奋剂是权利要求3的式I化合物。
10、权利要求3-9的任一的用途，其中乙酰胆碱酯酶抑制剂是毒扁豆碱、aricept、rivastig胺、加兰他敏、单胺吖啶和其衍生物、哌啶基-链烷酰基杂环化合物、N-苄基-哌啶衍生物、4-(1-苄基哌啶基)-取代的稠合喹啉衍生物和环酰胺衍生物。
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