CN1221534C - 取代的8－芳基喹啉磷酸二酯酶－4抑制剂 - Google Patents

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Abstract

式(I)表示的新取代的8-芳基喹啉或其可药用的盐是PDE4抑制剂，其中S1、S2和S3分别是H、-OH、卤素、-C1-C6烷基、-NO2、-CN或-C1-C6烷氧基，其中烷基和烷氧基任选地被1-5个取代基取代；其中每个取代基分别是卤素或OH；R1是H、OH、卤素、羰基或-C1-C6烷基、-环C3-C6烷基、-C1-C6烯基、-C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、-CN、-杂环C3-C6烷基、-氨基、-C1-C6烷基氨基、-(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基、-C1-C6烷基(氧基)C1-C6烷基、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-SOnNH(芳基)、-SOnNH(杂芳基)、-SOnNH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)、-NH-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-O-C(CN)-二烷基氨基或-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)基团，其中任何基团任选地被1-5个取代基取代；其中每个取代基分别是卤素、-OH、-CN、-C1-C6烷基、-环C3-C6烷基、-C(O)(杂环C3-C6烷基)、-C(O)-O-(C0-C6烷基)、-C(O)-芳氧基、-C1-C6烷氧基、-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基、环烷氧基、酰基、酰氧基、-环C3-C6烷基、-杂环C3-C6烷基、芳基、杂芳基、羰基、氨基甲酰基或-SOn-(C1-C6烷基)；A是CH、C-酯或C-R4；R2和R3分别是芳基、杂芳基、H、卤素、-CN、-C1-C6烷基、-杂环C3-C6烷基、-C1-C6烷氧基、羰基、氨基甲酰基、-C(O)OH、-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)或-C1-C6烷基酰基氨基，其中任何基团任选地被1-5个取代基取代，其中每个取代基分别是芳基、杂芳基、卤素、-NO2、-C(O)OH、羰基、-CN、-C1-C6烷基、-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(芳基)、芳氧基、-杂芳氧基、-C1-C6烷氧基、N-氧化物、-C(O)-杂环C3-C6烷基、-NH-环C3-C6烷基、氨基、-OH或-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代基，其中每个取代基分别任选地被-OH、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基、-环C3-C6烷基、芳氧基、-C(O)OH、-C(O)-O-(C1-C6烷基)、卤素、-NO2、-CN、-SOn-(C1-C6烷基)或-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代；R2和R3之一必须是任选地被取代的芳基或杂芳基；当R2和R3均是芳基或杂芳基时，则R2和R3可任选地经硫代、氧基或(C1-C4烷基)桥连接以形成稠合三环体系。

Description

取代的8-芳基喹啉磷酸二酯酶-4抑制剂
发明背景
发明领域
本发明涉及是取代的8-芳基喹啉的化合物，本发明尤其涉及取代的8-芳基喹啉，它是磷酸二酯酶-4抑制剂，其中在8-位上的芳基含有取代基取代的烯基。
相关的背景技术
激素是不同影响细胞活性的化合物，在许多方面，激素用作信使触发特定细胞响应和活性。然而，激素产生的许多作用并不是由激素的单一作用产生的，而是激素首先结合受体，随后触发产生影响细胞活性的第二化合物的释放。在该事态中，激素称为第一信使，而第二化合物称为第二信使。环腺苷单磷酸酯(腺苷3’，5’-环单磷酸酯，“cAMP”或“环AMP”)称为激素的第二信使，它包括肾上腺素、高血糖素、降钙素、促肾上腺皮质素、促脂解激素、黄体化激素、去甲肾上腺素、甲状旁腺激素、促甲状腺激素和后叶加压素，因此，cAMP将细胞响应传递到激素，环AMP还将细胞响应传递到不同神经递质。
磷酸二酯酶(“PDE”)是酶的家族，它代谢3’，5’环核甙酸成5’核甙单磷酸酯，从而终止cAMP第二信使活性。对特殊磷酸二酯酶，磷酸二酯酶-4(“PDE4”，也称为“PDE-IV”)，它是高亲和性，cAMP特异的类型IVPDE，作为用于开发新型抗哮喘和消炎化合物的潜在目标产生兴趣。PDE4已知存在至少4种异酶，其每种由不同的基团编码。4种已知PDE4基团产物的每一种被认为在变应性和/或炎性响应中起不同作用。因此，人们相信PDE4，尤其是产生有害影响的特异PDE4异型的抑制能够有益地影响变应性和炎性综合症，人们需要提供抑制PDE4活性的新化合物和组合物。
使用PDB4抑制剂的主要忧虑是呕吐副作用，如C.Burnouf等(“Bur nouf”)，Ann.Rep.In Med.Chem.， 33：91-109(1998)中所述，这已在若干候选化合物中出现。B.Hughes等Br.j.Pharmacol.，118：1183-1191(1996)；M.J.Perry等，Cell Biochem.Biophys.，29：113-132(1998)；S.B.Christensen等，J.Med.Chem.，41：821-835(1998)和Burnouf描述了由各种化合物显示的不需要的副作用的严重程度的广泛差异。如M.D.Houslay等，Adv.InPharmacol.，44：225-342(1998)和D.Spina等，Adv.In Pharmacol.，44：33-89(1998)中所述，人们对治疗PDE4抑制剂存在很大的兴趣和研究。
国际专利公开WO9422852描述了喹啉用作PDE4抑制剂。
A.H.Cook等，J.Chem.Soc.，413-417(1943)描述了γ-吡啶基喹啉。其它喹啉化合物在Kei Manabe等，J.Org.Chem.，58(24)：6692-6700(1993)；Kei Manabe等，J.Am.Chem.Soc.，115(12)：5324-5325(1993)和Kei Manabe等，J.Am.Chem.Soc.，114(17)：6940-6941(1992)中描述。
包括成环体系的化合物被各种研究者描述为对各种治疗和应用是有效的，例如，国际专利公开WO98/25883描述了酮基苯甲酰胺作为calpain抑制剂，欧洲专利公开EP811610和US5679712、5693672和5747541描述了取代的苯甲酰基胍钠通道阻滞剂，US5736297描述了用作光敏组合物的环系。
US5491147、5608070、5622977、5739144、5776958、5780477、5786354、5798373、5849770、5859037、5866593、5891896和国际专利公开WO95/35283描述了PDE4抑制剂，它们是三取代的芳基或杂芳基苯基衍生物。US5580888描述了PDE4抑制剂，它们是苯乙烯基衍生物。US5550137描述了PDE4抑制剂，它们是苯基氨基羰基衍生物。US5340827描述了PDE4抑制剂，它们是苯基羧酰胺化合物。US5780478描述了PDE4抑制剂，它们是四取代的苯基衍生物。国际专利公开WO96/00215描述了用作PDE4抑制剂的取代的肟衍生物。US5633257描述了PDE4抑制剂，它们是环(烷基和烯基)苯基-烯基(芳基和杂芳基)化合物。
然而，人们仍需要具有最小副作用的治疗抑制PDE4的新化合物和组合物。
发明概述
本发明涉及是PDE4抑制剂的新的取代的8-芳基喹啉，其中在8-位上的芳基被取代的烯基取代。本发明还提供药物组合物，它包括有效量的新的取代的8-芳基喹啉和可药用的载体。本发明还提供通过给药有效量的新的取代的8-芳基喹啉或体内形成新取代的8-芳基喹啉的前体化合物在哺乳动物中治疗例如，哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、嗜曙红细胞肉芽肿、牛皮癣和其它良性或恶性的增生性皮肤病、内毒性休克(和相关症状，例如马的蹄叶炎和绞痛)、脓毒性休克、溃疡性结膜炎、克罗恩氏病、心肌和大脑的再灌注损伤、炎性关节炎、骨质疏松、慢性肾小球性肾炎、特应性皮炎、荨麻疹、成人呼吸窘迫综合症、婴儿呼吸窘迫综合症、动物慢性阻塞性肺病、尿崩症、变应性关节炎、过敏性结膜炎、春季结膜炎、动脉再狭窄、动脉粥样硬化、神经性炎症、疼痛、咳嗽、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、移植排斥和移植对宿主疾病、胃酸分泌过多、细菌、真菌或病毒引起的脓毒病或脓毒性休克、炎性和细胞素传递的慢性组织变性、骨关节炎、癌、恶病质、肌消瘦、抑郁、记忆削弱、单极抑郁、带有炎性因素的急性和慢性神经变性疾病、帕金森氏病、早老性痴呆、脊髓损伤、头部伤害、多发性硬化、正常组织的肿瘤生长和癌侵袭的方法。
附图的简单说明
附图1是本发明的一般结构的化学示意图。
附图2是6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-[3-[(E)-2-[3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基]苯基]喹啉的苯磺酸盐的形式A多晶形体的X-射线粉末衍射的计数对θ的曲线。
附图3是6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-[3-[(E)-2-[3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基]苯基]喹啉的苯磺酸盐的形式B多晶形体的X-射线粉末衍射的计数对θ的曲线。
附图4是6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-[3-[(E)-2-[3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基]苯基]喹啉的苯磺酸盐的形式A多晶形体(底部痕量)和形式B多晶形体(上部痕量)的X-射线粉末衍射的比较。
附图5是6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-[3-[(E)-2-[3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基]苯基]喹啉的苯磺酸盐的形式A多晶形体的X-射线粉末衍射的区别特征峰。
附图6是6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-[3-[(E)-2-[3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基]苯基]喹啉的苯磺酸盐的形式B多晶形体的X-射线粉末衍射的区别特征峰。
发明的详细描述
本发明的化合物或其可药用的盐由通式(I)表示：
其中
S1、S2和S3分别是H、-OH、卤素、-C1-C6烷基、-NO2、-CN或-C1-C6烷氧基，其中烷基和烷氧基任选地被1-5个取代基取代；其中每个取代基分别是卤素或OH；
R1是H、OH、卤素、羰基或-C1-C6烷基、-环C3-C6烷基、-C2-C6烯基、-C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、-CN、-杂环C3-C6烷基、-氨基、-C1-C6烷基氨基、-(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基、-C1-C6烷基(氧基)C1-C6烷基、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-SOnNH(芳基)、-SOnNH(杂芳基)、-SOnNH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)、-NH-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-O-C(CN)-二烷基氨基或-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)基团，其中任何基团任选地被1-5个取代基取代；其中每个取代基分别是卤素、-OH、-CN、-C1-C6烷基、-环C3-C6烷基、-C(O)(杂环C3-C6烷基)、-C(O)-O-(C0-C6烷基)、-C(O)-芳氧基、-C1-C6烷氧基、-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基、环烷氧基、酰基、酰氧基、-环C3-C6烷基、-杂环C3-C6烷基、芳基、杂芳基、羰基、氨基甲酰基或-SOn-(C1-C6烷基)；
A是CH、C-酯或C-R4；
R2和R3分别是芳基、杂芳基、H、卤素、-CN、-C1-C6烷基、-杂环C3-C6烷基、-C1-C6烷氧基、羰基、氨基甲酰基、-C(O)OH、-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)或-C1-C6烷基酰基氨基，其中任何基团任选地被1-5个取代基取代，其中每个取代基分别是芳基、杂芳基、卤素、-NO2、-C(O)OH、羰基、-CN、-C1-C6烷基、-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(芳基)、芳氧基、-杂芳氧基、-C1-C6烷氧基、N-氧化物、-C(O)-杂环C3-C6烷基、-NH-环C3-C6烷基、氨基、-OH或-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代基，其中每个取代基分别任选地被-OH、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基、-环C3-C6烷基、芳氧基、-C(O)OH、-C(O)-O-(C1-C6烷基)、卤素、-NO2、-CN、-SOn-(C1-C6烷基)或-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代；
R2和R3之一必须是任选地被取代的芳基或杂芳基；
当R2和R3均是芳基或杂芳基时，则R2和R3可任选地经硫代、氧基或(C1-C4烷基)桥连接以形成稠合三环体系；
R4是芳基、-C1-C6烷基、杂芳基、-CN、羰基、氨基甲酰基、-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)或-C1-C6烷基酰基氨基，其中任何基团选择性地被1-5个取代基取代，其中每个取代基分别是羰基、-CN、卤素、-C(O)(C0-C6烷基)、-C(O)-O(C0-C6烷基)、-C1-C6烷基、-SOn-(C1-C6烷基)、-OH、-C1-C6烷氧基或-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基基团；
n分别是0、1或2；和
R2或R3可通过键任选地与R4连接以形成环。
在一方面，本发明的化合物或其可药用的盐由式(I)表示，其中
S1、S2和S3分别是H、-OH、卤素、-C1-C6烷基、-NO2、-CN或-C1-C6烷氧基，其中烷基和烷氧基任选地被1-5个取代基取代；其中每个取代基分别是卤素或OH；
R1是H、OH、卤素、羰基或-C1-C6烷基、-环C3-C6烷基、-C2-C6烯基、-C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、-CN、-杂环C3-C6烷基、-氨基、-C1-C6烷基氨基、-(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基、-C1-C6烷基(氧基)C1-C6烷基、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-SOnNH(芳基)、-SOnNH(杂芳基)、-SOnNH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)、-NH-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-O-C(CN)-二烷基氨基或-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)基团，其中任何基团任选地被1-5个取代基取代；其中每个取代基分别是卤素、-OH、-CN、-C1-C6烷基、-环C3-C6烷基、-C(O)(杂环C3-C6烷基)、-C(O)-O-(C0-C6烷基)、-C(O)-芳氧基、-C1-C6烷氧基、-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基、环烷氧基、酰基、酰氧基、-环C3-C6烷基、-杂环C3-C6烷基、芳基、杂芳基、羰基、氨基甲酰基或-SOn-(C1-C6烷基)；
A是CH；
R2和R3分别是芳基、杂芳基、H、卤素、-CN、-C1-C6烷基、-杂环C3-C6烷基、-C1-C6烷氧基、羰基、氨基甲酰基、-C(O)OH、-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)或-C1-C6烷基酰基氨基，其中任何基团任选地被1-5个取代基取代，其中每个取代基分别是芳基、杂芳基、卤素、-NO2、-C(O)OH、羰基、-CN、-C1-C6烷基、-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(芳基)、芳氧基、-杂芳氧基、-C1-C6烷氧基、N-氧化物、-C(O)-杂环C3-C6烷基、-NH-环C3-C6烷基、氨基、-OH或-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基、-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代基，其中每个取代基分别选择性地被-OH、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基、-环C3-C6烷基、芳氧基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、卤素、-NO2、-CN、-SOn-(C1-C6烷基)或-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代；
R2和R3之一必须是任选地被取代的芳基或杂芳基；
当R2和R3均是芳基或杂芳基时，则R2和R3可任选地经硫代、氧基或(C1-C4烷基)桥连接以形成稠合三环体系；
n分别是0、1或2。
在这方面的一项实施方案中，本发明的化合物或其可药用的盐由式(I)表示，其中
S1、S2和S3分别是H、-OH、卤素、-C1-C6烷基、-NO2、-CN或-C1-C6烷氧基，其中烷基和烷氧基选择性地被1-5个取代基取代；其中每个取代基分别是卤素或OH；
R1是任选地被1-5个取代基取代的-C1-C6烷基；其中每个取代基分别是卤素、-OH、-CN、-C(O)(杂环C3-C6烷基)、-C(O)-O-(C0-C6烷基)、-C(O)-O-芳基、烷氧基、环烷氧基、酰基、酰氧基、-环C3-C6烷基、-杂环C3-C6烷基、芳基、杂芳基、羰基、氨基甲酰基或-SOn-(C1-C6烷基)，-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基；
A是CH；
R2和R3分别是芳基、杂芳基、H、卤素、-CN、-C1-C6烷基、-杂环C3-C6烷基、-C1-C6烷氧基、羰基、氨基甲酰基、-C(O)OH、-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)或-C1-C6烷基酰基氨基，其中任何基团任选地被1-5个取代基取代，其中每个取代基分别是芳基、杂芳基、卤素、-NO2、-C(O)OH、羰基、-CN、-C1-C6烷基、-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(芳基)、-O-芳基、-O-杂芳基、-C1-C6烷氧基、N-氧化物、-C(O)-杂环C3-C6烷基、-NH-环C3-C6烷基、氨基、-OH或-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基、-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代基，其中每个取代基分别任选地被-OH、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基、-环C3-C6烷基、芳氧基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、卤素、-NO2、-CN、-SOn-(C1-C6烷基)或-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代；
R2和R3之一必须是任选地被取代的芳基或杂芳基；
当R2和R3均是芳基或杂芳基时，则R2和R3可任选地经硫代、氧基或(C1-C4烷基)桥连接以形成稠合三环体系；
n分别是0、1或2。
在这方面的另一实施方案中，本发明的化合物或其可药用的盐由式(I)表示，其中
S1、S2和S3分别是H、-OH、卤素、-C1-C6烷基、-NO2、-CN或-C1-C6烷氧基，其中烷基和烷氧基任选地被1-5个取代基取代；其中每个取代基分别是卤素或OH；
R1是任选地被1-5个取代基取代的-环C3-C6烷基；其中每个取代基分别是卤素、-OH、-CN、-C(O)(杂环C3-C6烷基)、-C(O)-O-(C0-C6烷基)、-C(O)-O-芳基、烷氧基、环烷氧基、酰基、酰氧基、-环C3-C6烷基、-杂环C3-C6烷基、芳基、杂芳基、羰基、氨基甲酰基或-SOn-(C1-C6烷基)；
A是CH；
R2和R3分别是芳基、杂芳基、H、卤素、-CN、-C1-C6烷基、-杂环C3-C6烷基、-C1-C6烷氧基、羰基、氨基甲酰基、-C(O)OH、-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)或-C1-C6烷基酰基氨基，其中任何基团任选地被1-5个取代基取代，其中每个取代基分别是芳基、杂芳基、卤素、-NO2、-C(O)OH、羰基、-CN、-C1-C6烷基、-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(芳基)、-O-芳基、-O-杂芳基、-C1-C6烷氧基、N-氧化物、-C(O)-杂环C3-C6烷基、-NH-环C3-C6烷基、氨基、-OH或-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基、-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代基，其中每个取代基分别任选地被-OH、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基、-环C3-C6烷基、芳氧基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、卤素、-NO2、-CN、-SOn-(C1-C6烷基)或-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代；
R2和R3之一必须是任选地被取代的芳基或杂芳基；
当R2和R3均是芳基或杂芳基时，则R2和R3可任选地经硫代、氧基或(C1-C4烷基)桥连接以形成稠合三环体系；
n分别是0、1或2。
在这方面的另一实施方案中，本发明的化合物或其可药用的盐由式(I)表示，其中
S1、S2和S3分别是H、-OH、卤素、-C1-C6烷基、-NO2、-CN或-C1-C6烷氧基，其中烷基和烷氧基任选地被1-5个取代基取代；其中每个取代基分别是卤素或OH；
R1是任选地被1-5个取代基取代的-C2-C6烯基；其中每个取代基分别是卤素、-OH、-CN、-C(O)(杂环C3-C6烷基)、-C(O)-O-(C0-C6烷基)、-C(O)-O-芳基、烷氧基、环烷氧基、酰基、酰氧基、-环C3-C6烷基、-杂环C3-C6烷基、芳基、杂芳基、羰基、氨基甲酰基或-SOn-(C1-C6烷基)；
A是CH；
R2和R3分别是芳基、杂芳基、H、卤素、-CN、-C1-C6烷基、-杂环C3-C6烷基、-C1-C6烷氧基、羰基、氨基甲酰基、-C(O)OH、-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)或-C1-C6烷基酰基氨基，其中任何基团任选地被1-5个取代基取代，其中每个取代基分别是芳基、杂芳基、卤素、-NO2、-C(O)OH、羰基、-CN、-C1-C6烷基、-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(芳基)、-O-芳基、-O-杂芳基、-C1-C6烷氧基、N-氧化物、-C(O)-杂环C3-C6烷基、-NH-环C3-C6烷基、氨基、-OH或-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基、-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代基，其中每个取代基分别任选地被-OH、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基、-环C3-C6烷基、芳氧基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、卤素、-NO2、-CN、-SOn-(C1-C6烷基)或-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代；
R2和R3之一必须是任选地被取代的芳基或杂芳基；
当R2和R3均是芳基或杂芳基时，则R2和R3可任选地经硫代、氧基或(C1-C4烷基)桥连接以形成稠合三环体系；
n分别是0、1或2。
在这方面的另一实施方案中，本发明的化合物或其可药用的盐由式(I)表示，其中
S1、S2和S3分别是H、-OH、卤素、-C1-C6烷基、-NO2、-CN或-C1-C6烷氧基，其中烷基和烷氧基任选地被1-5个取代基取代；其中每个取代基分别是卤素或OH；
R1是任选地被1-5个取代基取代的杂芳基；其中每个取代基分别是卤素、-OH、-CN、-C(O)(杂环C3-C6烷基)、-C(O)-O-(C0-C6烷基)、-C(O)-O-芳基、烷氧基、环烷氧基、酰基、酰氧基、-环C3-C6烷基、-杂环C3-C6烷基、芳基、杂芳基、羰基、氨基甲酰基或-SOn-(C1-C6烷基)；
A是CH；
R2和R3分别是芳基、杂芳基、H、卤素、-CN、-C1-C6烷基、-杂环C3-C6烷基、-C1-C6烷氧基、羰基、氨基甲酰基、-C(O)OH、-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)或-C1-C6烷基酰基氨基，其中任何基团任选地被1-5个取代基取代，其中每个取代基分别是芳基、杂芳基、卤素、-NO2、-C(O)OH、羰基、-CN、-C1-C6烷基、-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(芳基)、-芳氧基、-O-杂芳基、-C1-C6烷氧基、N-氧化物、-C(O)-杂环C3-C6烷基、-NH-环C3-C6烷基、氨基、-OH或-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基、-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代基，其中每个取代基分别任选地被-OH、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基、-环C3-C6烷基、芳氧基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、卤素、-NO2、-CN、-SOn-(C1-C6烷基)或-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代；
R2和R3之一必须是任选地被取代的芳基或杂芳基；
当R2和R3均是芳基或杂芳基时，则R2和R3可任选地经硫代、氧基或(C1-C4烷基)桥连接以形成稠合三环体系；
n分别是0、1或2。
在这方面的另一实施方案中，本发明的化合物或其可药用的盐由式(I)表示，其中
S1、S2和S3分别是H、-OH、卤素、-C1-C6烷基、-NO2、-CN或-C1-C6烷氧基，其中烷基和烷氧基任选地被1-5个取代基取代；其中每个取代基分别是卤素或OH；
R1是-氨基、-C1-C6烷基氨基或-(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基，其中任何基团任选地被1-5个取代基取代；其中每个取代基分别是卤素、-OH、-CN、-C(O)(杂环C3-C6烷基)、-C(O)-O-(C0-C6烷基)、-C(O)-O-芳基、烷氧基、环烷氧基、酰基、酰氧基、-环C3-C6烷基、杂环C3-C6烷基、芳基、杂芳基、羰基、氨基甲酰基或-SOn-(C1-C6烷基)；
A是CH；
R2和R3分别是芳基、杂芳基、H、卤素、-CN、-C1-C6烷基、-杂环C3-C6烷基、-C1-C6烷氧基、羰基、氨基甲酰基、-C(O)OH、-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)或-C1-C6烷基酰基氨基，其中任何基团任选地被1-5个取代基取代，其中每个取代基分别是芳基、杂芳基、卤素、-NO2、-C(O)OH、羰基、-CN、-C1-C6烷基、-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(芳基)、-芳氧基、-O-杂芳基、-C1-C6烷氧基、N-氧化物、-C(O)-杂环C3-C6烷基、-NH-环C3-C6烷基、氨基、-OH或-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基、-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代基，其中每个取代基分别任选地被-OH、C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基、-环C3-C6烷基、-芳氧基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、卤素、-NO2、-CN、-SOn-(C1-C6烷基)或-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代；
R2和R3之一必须是任选地被取代的芳基或杂芳基；
当R2和R3均是芳基或杂芳基时，则R2和R3可任选地经硫代、氧基或(C1-C4烷基)桥连接以形成稠合三环体系；
n分别是0、1或2。
在这方面的一项实施方案中，本发明的化合物或其可药用的盐由通式(I)表示，其中
S1、S2和S3分别是H、-OH、卤素、-C1-C6烷基、-NO2、-CN或-C1-C6烷氧基，其中烷基和烷氧基选择性地被1-5个取代基取代；其中每个取代基分别是卤素或OH；
R1是-C1-C6烷基、-环C3-C6烷基、-C2-C6烯基、-C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、-CN、-杂环C3-C6烷基、-氨基、-C1-C6烷基氨基、-(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基、-C1-C6烷基(氧基)C1-C6烷基、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-SOnNH(芳基)、-SOnNH(杂芳基)、-SOnNH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)、-NH-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(C1-C6烷基)、-氨基甲酰基、-(C1-C6烷基)-O-C(CN)-二烷基氨基或-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)基团，其中任何基团任选地被1-5个取代基取代；其中每个取代基分别是卤素、-OH、-CN、烷氧基、环烷氧基、酰基、酰氧基、-环C3-C6烷基、-杂环C3-C6烷基、芳基、杂芳基、羰基、氨基甲酰基或-SOn-(C1-C6烷基)；
A是CH；
R2是选择性地被1-5个取代基取代的芳基，其中每个取代基分别是芳基、杂芳基、卤素、-NO2、-C(O)OH、羰基、-CN、-C1-C6烷基、-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(芳基)、-芳氧基、-O-杂芳基、-C1-C6烷氧基、N-氧化物、-C(O)-杂环C3-C6烷基、-NH-环C3-C6烷基、氨基、-OH或-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代基，其中每个取代基分别任选地被-OH、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基、-环C3-C6烷基、-芳氧基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、卤素、-NO2、-CN、-SOn-(C1-C6烷基)或-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代；
R3是任选地被1-5个取代基取代的杂芳基，其中每个取代基分别是芳基、杂芳基、卤素、-NO2、-C(O)OH、羰基、-CN、-C1-C6烷基、-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(芳基)、-芳氧基、-O-杂芳基、-C1-C6烷氧基、N-氧化物、-C(O)-杂环C3-C6烷基、-NH-环C3-C6烷基、氨基、-OH或-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代基，其中每个取代基分别任选地被-OH、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基、-环C3-C6烷基、-芳氧基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、卤素、-NO2、-CN、-SOn-(C1-C6烷基)或-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代；和
n分别是0、1或2。
在这方面的另一实施方案中，本发明的化合物或其可药用的盐由通式(I)表示，其中
S1、S2和S3分别是H、-OH、卤素、-C1-C6烷基、-NO2、-CN或-C1-C6烷氧基，其中烷基和烷氧基任选地被1-5个取代基取代；其中每个取代基分别是卤素或OH；
R1是卤素、羰基、-C1-C6烷基、-环C3-C6烷基、-C2-C6烯基、-C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、-CN、-杂环C3-C6烷基、-氨基、-C1-C6烷基氨基、-(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基、-C1-C6烷基(氧基)C1-C6烷基、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-SOnNH(芳基)、-SOnNH(杂芳基)、-SOnNH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)、-NH-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(C1-C6烷基)、-氨基甲酰基、-(C1-C6烷基)-O-C(CN)-二烷基氨基或-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)基团，其中任何基团任选地被1-5个取代基取代；其中每个取代基分别是卤素、-OH、-CN、-C(O)(杂环C3-C6烷基)、-C(O)-O-(C0-C6烷基)、-C(O)-O-芳基、烷氧基、环烷氧基、酰基、酰氧基、-环C3-C6烷基、-杂环C3-C6烷基、芳基、杂芳基、羰基、氨基甲酰基或-SOn-(C1-C6烷基)；
A是CH；
R2是任选地被1-5个取代基取代的芳基，其中每个取代基分别是芳基、杂芳基、卤素、-NO2、-C(O)OH、羰基、-CN、-C1-C6烷基、-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(芳基)、-芳氧基、-O-杂芳基、-C1-C6烷氧基、N-氧化物、-C(O)-杂环C3-C6烷基、-NH-环C3-C6烷基、氨基、-OH或-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代基，其中每个取代基分别任选地被-OH、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基、-环C3-C6烷基、-芳氧基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、卤素、-NO2、-CN、-SOn-(C1-C6烷基)或-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代；
R3是任选地被1-5个取代基取代的芳基，其中每个取代基分别是芳基、杂芳基、卤素、-NO2、-C(O)OH、羰基、-CN、-C1-C6烷基、-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(芳基)、-芳氧基、-O-杂芳基、-C1-C6烷氧基、N-氧化物、-C(O)-杂环C3-C6烷基、-NH-环C3-C6烷基、氨基、-OH或-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代基，其中每个取代基分别任选地被-OH、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基、-环C3-C6烷基、-芳氧基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、卤素、-NO2、-CN、-SOn-(C1-C6烷基)或-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代；和
n分别是0、1或2。
在这方面的另一实施方案中，本发明的化合物或其可药用的盐由通式(I)表示，其中
S1、S2和S3分别是H、-OH、卤素、-C1-C6烷基、-NO2、-CN或-C1-C6烷氧基，其中烷基和烷氧基任选地被1-5个取代基取代；其中每个取代基分别是卤素或OH；
R1是卤素、羰基、-C1-C6烷基、-环C3-C6烷基、-C2-C6烯基、-C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、-CN、-杂环C3-C6烷基、-氨基、-C1-C6烷基氨基、-(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基、-C1-C6烷基(氧基)C1-C6烷基、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-SOnNH(芳基)、-SOnNH(杂芳基)、-SOnNH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)、-NH-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(C1-C6烷基)、-氨基甲酰基、-(C1-C6烷基)-O-C(CN)-二烷基氨基或-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)基团，其中任何基团任选地被1-5个取代基取代；其中每个取代基分别是卤素、-OH、-CN、-C(O)(杂环C3-C6烷基)、-C(O)-O-(C0-C6烷基)、-C(O)-O-芳基、烷氧基、环烷氧基、酰基、酰氧基、-环C3-C6烷基、-杂环C3-C6烷基、芳基、杂芳基、羰基、氨基甲酰基或-SOn-(C1-C6烷基)；
A是CH；
R2是任选地被1个取代基取代的羰基，其中取代基是芳基、杂芳基、-C(O)OH、羰基、-C1-C6烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-(C1-C6烷基)、-杂环C3-C6烷基、-NH-环C3-C6烷基、氨基、-OH或-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基取代基，其中每个取代基分别任选地被-OH、-O(C1-C6烷基)、-C1-C6烷基、-环C3-C6烷基、-O(芳基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、卤素、-NO2、-CN、-SOn-(C1-C6烷基)、-环C3-C6烷基或-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代；
R3是任选地被1-5个取代基取代的芳基，其中每个取代基分别是芳基、杂芳基、卤素、-NO2、-C(O)OH、羰基、-CN、-C1-C6烷基、-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(芳基)、-芳氧基、-O-杂芳基、-C1-C6烷氧基、N-氧化物、-C(O)-杂环C3-C6烷基、-NH-环C3-C6烷基、氨基、-OH或-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代基，其中每个取代基分别任选地被-OH、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基、-环C3-C6烷基、-芳氧基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、卤素、-NO2、-CN、-SOn-(C1-C6烷基)或-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代；和
n分别是0、1或2。
在这方面的另一实施方案中，本发明的化合物或其可药用的盐由通式(I)表示，其中
S1、S2和S3分别是H、-OH、卤素、-C1-C6烷基、-NO2、-CN或-C1-C6烷氧基，其中烷基和烷氧基任选地被1-5个取代基取代；其中每个取代基分别是卤素或OH；
R1是卤素、羰基、-C1-C6烷基、-环C3-C6烷基、-C2-C6烯基、-C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、-CN、-杂环C3-C6烷基、-氨基、-C1-C6烷基氨基、-(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基、-C1-C6烷基(氧基)C1-C6烷基、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-SOnNH(芳基)、-SOnNH(杂芳基)、-SOnNH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)、-NH-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(C1-C6烷基)、-氨基甲酰基、-(C1-C6烷基)-O-C(CN)-二烷基氨基或-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)基团，其中任何基团任选地被1-5个取代基取代；其中每个取代基分别是卤素、-OH、-CN、-C(O)(杂环C3-C6烷基)、-C(O)-O-(C0-C6烷基)、-C(O)-O-芳基、烷氧基、环烷氧基、酰基、酰氧基、-环C3-C6烷基、-杂环C3-C6烷基、芳基、杂芳基、羰基、氨基甲酰基或-SOn-(C1-C6烷基)；
A是CH；
R2是任选地被1-2个取代基取代的氨基甲酰基，其中每个取代基分别是羰基、-CN、-C1-C6烷基、-SOn-(C1-C6烷基)、-O-芳基、-O-杂芳基、-C(O)-杂环C3-C6烷基、-NH-环C3-C6烷基、氨基、-OH或-(C1-C6烷基)(氨基)取代基，其中每个取代基分别任选地被-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O(芳基)、-COOH、-COO(C1-C6烷基)、卤素、-NO2、-CN或-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代；
R3是任选地被1-5个取代基取代的芳基，其中每个取代基分别是芳基、杂芳基、卤素、-NO2、-C(O)OH、羰基、-CN、-C1-C6烷基、-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(芳基)、-芳氧基、-O-杂芳基、-C1-C6烷氧基、N-氧化物、-C(O)-杂环C3-C6烷基、-NH-环C3-C6烷基、氨基、-OH或-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基、-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代基，其中每个取代基分别任选地被-OH、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基、-环C3-C6烷基、-芳氧基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、卤素、-NO2、-CN、-SOn-(C1-C6烷基)或-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代；和
n分别是0、1或2。
在这方面的另一实施方案中，本发明的化合物或其可药用的盐由通式(I)表示，其中
S1、S2和S3分别是H、-OH、卤素、-C1-C6烷基、-NO2、-CN或-C1-C6烷氧基，其中烷基和烷氧基任选地被1-5个取代基取代；其中每个取代基分别是卤素或OH；
R1是卤素、羰基、-C1-C6烷基、-环C3-C6烷基、-C2-C6烯基、-C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、-CN、-杂环C3-C6烷基、-氨基、-C1-C6烷基氨基、-(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基、-C1-C6烷基(氧基)C1-C6烷基、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-SOnNH(芳基)、-SOnNH(杂芳基)、-SOnNH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)、-NH-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(C1-C6烷基)、-氨基甲酰基、-(C1-C6烷基)-O-C(CN)-二烷基氨基或-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)基团，其中任何基团任选地被1-5个取代基取代；其中每个取代基分别是卤素、-OH、-CN、-C(O)(杂环C3-C6烷基)、-C(O)-O-(C0-C6烷基)、-C(O)-O-芳基、烷氧基、环烷氧基、酰基、酰氧基、-环C3-C6烷基、-杂环C3-C6烷基、芳基、杂芳基、羰基、氨基甲酰基或-SOn-(C1-C6烷基)；
A是CH；
R2和R3分别是任选地被取代的芳基，经硫代、氧基或(C1-C4烷基)桥连接以形成稠合三环体系；和
n分别是0、1或2。
在这方面的另一实施方案中，本发明的化合物或其可药用的盐由通式(I)表示，其中
S1、S2和S3分别是H、-OH、卤素、-C1-C6烷基、-NO2、-CN或-C1-C6烷氧基；
R1是卤素、羰基、-C1-C6烷基、-环C3-C6烷基、-C2-C6烯基、-C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、-CN、-杂环C3-C6烷基、-氨基、-C1-C6烷基氨基、-(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基、-C1-C6烷基(氧基)C1-C6烷基、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-SOnNH(芳基)、-SOnNH(杂芳基)、-SOnNH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)、-NH-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(C1-C6烷基)、-氨基甲酰基、-(C1-C6烷基)-O-C(CN)-二烷基氨基或-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)基团，其中任何基团任选地被1-5个取代基取代；其中每个取代基分别是卤素、-OH、-CN、-C(O)(杂环C3-C6烷基)、-C(O)-O-(C0-C6烷基)、-C(O)-O-芳基、烷氧基、环烷氧基、酰基、酰氧基、-环C3-C6烷基、-杂环C3-C6烷基、芳基、杂芳基、羰基、氨基甲酰基或-SOn-(C1-C6烷基)；
A是CH；
R2是任选地被1-5个取代基取代的-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)，其中每个取代基分别是卤素、-NO2、-COOH、羰基、-CN、-C1-C6烷基、-SOn-(C1-C6烷基)、-O-芳基、-O-杂芳基、-C(O)-杂环C3-C6烷基、-NH-环C3-C6烷基、氨基、-OH或-C1-C6烷基(氨基)取代基，其中每个取代基分别任选地被-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O(芳基)、-COOH、-COO(C1-C6烷基)、卤素、-NO2、-CN或-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代；
R3是任选地被1-5个取代基取代的芳基，其中每个取代基分别是芳基、杂芳基、卤素、-NO2、-C(O)OH、羰基、-CN、-C1-C6烷基、-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(芳基)、-芳氧基、-O-杂芳基、-C1-C6烷氧基、N-氧化物、-C(O)-杂环C3-C6烷基、-NH-环C3-C6烷基、氨基、-OH或-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基、-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代基，其中每个取代基分别任选地被-OH、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基、-环C3-C6烷基、-芳氧基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、卤素、-NO2、-CN、-SOn-(C1-C6烷基)或-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代；和
n分别是0、1或2。
在这方面的另一实施方案中，本发明的化合物或其可药用的盐由通式(I)表示，其中
S1、S2和S3分别是H、-OH、卤素、-C1-C6烷基、-NO2、-CN或-C1-C6烷氧基，其中烷基和烷氧基任选地被1-5个取代基取代；其中每个取代基分别是卤素或OH；
R1是卤素、羰基、-C1-C6烷基、-环C3-C6烷基、-C2-C6烯基、-C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、-CN、-杂环C3-C6烷基、-氨基、-C1-C6烷基氨基、-(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基、-C1-C6烷基(氧基)C1-C6烷基、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-SOnNH(芳基)、-SOnNH(杂芳基)、-SOnNH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)、-NH-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(C1-C6烷基)、-氨基甲酰基、-(C1-C6烷基)-O-C(CN)-二烷基氨基或-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)基团，其中任何基团任选地被1-5个取代基取代；其中每个取代基分别是卤素、-OH、-CN、-C(O)(杂环C3-C6烷基)、-C(O)-O-(C0-C6烷基)、-C(O)-O-芳基、烷氧基、环烷氧基、酰基、酰氧基、-环C3-C6烷基、-杂环C3-C6烷基、芳基、杂芳基、羰基、氨基甲酰基或-SOn-(C1-C6烷基)；
A是CH；
R2是任选地被1-5个取代基取代的-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)，其中每个取代基分别是卤素、-NO2、-COOH、羰基、-CN、-C1-C6烷基、-SOn-(C1-C6烷基)、-芳氧基、-杂芳氧基、-C(O)-杂环C3-C6烷基、-NH-环C3-C6烷基、氨基、-OH或-(C1-C6烷基)(氨基)取代基，其中每个取代基分别任选地被-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O(芳基)、-COOH、-COO(C1-C6烷基)、卤素、-NO2、-CN或-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代；
R3是任选地被1-5个取代基取代的芳基，其中每个取代基分别是芳基、杂芳基、卤素、-NO2、-C(O)OH、羰基、-CN、-C1-C6烷基、-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(芳基)、-芳氧基、-O-杂芳基、-C1-C6烷氧基、N-氧化物、-C(O)-杂环C3-C6烷基、-NH-环C3-C6烷基、氨基、-OH或-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基、-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代基，其中每个取代基分别任选地被-OH、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基、-环C3-C6烷基、-芳氧基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、卤素、-NO2、-CN、-SOn-(C1-C6烷基)或-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代；和
n分别是0、1或2。
在这方面的另一实施方案中，本发明的化合物或其可药用的盐由通式(I)表示，其中
S1、S2和S3分别是H、-OH、卤素、-C1-C6烷基、-NO2、-CN或-C1-C6烷氧基，其中烷基和烷氧基任选地被1-5个取代基取代；其中每个取代基分别是卤素或OH；
R1是卤素、羰基、-C1-C6烷基、-环C3-C6烷基、-C2-C6烯基、-C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、-CN、-杂环C3-C6烷基、-氨基、-C1-C6烷基氨基、-(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)氨基、-C1-C6烷基(氧基)C1-C6烷基、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(杂芳基)、-SOnNH(芳基)、-SOnNH(杂芳基)、-SOnNH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)、-NH-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(C1-C6烷基)、-氨基甲酰基、-(C1-C6烷基)-O-C(CN)-二烷基氨基或-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)基团，其中任何基团任选地被1-5个取代基取代；其中每个取代基分别是卤素、-OH、-CN、-C(O)(杂环C3-C6烷基)、-C(O)-O-(C0-C6烷基)、-C(O)-O-芳基、烷氧基、环烷氧基、酰基、酰氧基、-环C3-C6烷基、-杂环C3-C6烷基、芳基、杂芳基、羰基、氨基甲酰基或-SOn-(C1-C6烷基)；
A是CH；
R2是-CN；
R3是任选地被1-5个取代基取代的芳基，其中每个取代基分别是芳基、杂芳基、卤素、-NO2、-C(O)OH、羰基、-CN、-C1-C6烷基、-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(芳基)、-芳氧基、-O-杂芳基、-C1-C6烷氧基、N-氧化物、-C(O)-杂环C3-C6烷基、-NH-环C3-C6烷基、氨基、-OH或-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基、-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代基，其中每个取代基分别任选地被-OH、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基、-环C3-C6烷基、-芳氧基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、卤素、-NO2、-CN、-SOn-(C1-C6烷基)或-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代；和
n分别是0、1或2。
在这方面的另一实施方案中，本发明的化合物或其可药用的盐由通式(I)表示，其中
S1、S2和S3分别是H、-OH、卤素、-C1-C6烷基、-NO2、-CN或-C1-C6烷氧基，其中烷基和烷氧基任选地被1-5个取代基取代；其中每个取代基分别是卤素或OH；
R1是任选地被1-5个取代基取代的-C1-C6烷基；其中每个取代基分别是卤素、-OH、-CN、-C1-C6烷基、-环C3-C6烷基、-C(O)(杂环C3-C6烷基)、-C(O)-O-(C0-C6烷基)、-C(O)-芳氧基、-C1-C6烷氧基、-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基，环烷氧基、酰基、酰氧基、-环C3-C6烷基、-杂环C3-C6烷基、芳基、杂芳基、羰基、氨基甲酰基或-SOn-(C1-C6烷基)；
A是CH；
R2和R3分别是任选地被1-5个取代基取代的芳基或杂芳基，其中每个取代基分别是芳基、杂芳基、卤素、-NO2、-C(O)OH、羰基、-CN、-C1-C6烷基、-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(芳基)、-芳氧基、-杂芳氧基、-C1-C6烷氧基、N-氧化物、-C(O)-杂环C3-C6烷基、-NH-环C3-C6烷基、氨基、-OH或-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基、-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代基，其中每个取代基分别任选地被-OH、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基、-环C3-C6烷基、-芳氧基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、卤素、-NO2、-CN、-SOn-(C1-C6烷基)或-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代；
R2和R3可任选地通过硫代、氧基或(C1-C4烷基)桥连接以形成稠合三环体系；和
n分别是0、1或2。
在这方面的另一实施方案中，本发明的化合物或其可药用的盐由通式(I)表示，其中
S1、S2和S3分别是H；
R1是任选地被1-5个取代基取代的-C1-C6烷基；其中每个取代基分别是卤素、-OH、-CN、-C1-C6烷基、-环C3-C6烷基、-C(O)(杂环C3-C6烷基)、-C(O)-O-(C0-C6烷基)、-C(O)-芳氧基、-C1-C6烷氧基、-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基、环烷氧基、酰基、酰氧基、-环C3-C6烷基、-杂环C3-C6烷基、芳基、杂芳基、羰基、氨基甲酰基或-SOn-(C1-C6烷基)；
A是CH；
R2和R3分别是任选地被1-5个取代基取代的芳基或杂芳基，其中每个取代基分别是芳基、杂芳基、卤素、-NO2、-C(O)OH、羰基、-CN、-C1-C6烷基、-SOn-(C1-C6烷基)、-SOn-(芳基)、-芳氧基、-杂芳氧基、-C1-C6烷氧基、N-氧化物、-C(O)-杂环C3-C6烷基、-NH-环C3-C6烷基、氨基、-OH或-(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)氨基、-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代基，其中每个取代基分别任选地被-OH、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基、-环C3-C6烷基、-芳氧基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、卤素、-NO2、-CN、-SOn-(C1-C6烷基)或-C(O)-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)取代；
R2和R3可任选地通过硫代、氧基或(C1-C4烷基)桥连接以形成稠合三环体系；和
n分别是0、1或2。
用于本文的“烷基”以及带有前缀“alk”的其它基团，例如烷氧基、链烷酰基、烯基、炔基等，是指碳链，它们可以是直链或支链或它们的混合物，烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲和叔丁基、戊基、己基、庚基等。“烯基”、“炔基”等术语包括含有至少1个不饱和C-C键的碳链。
术语“环烷基”是指不含杂原子的碳环，包括单-、二-和三环饱和碳环，以及稠环体系。该稠合环系可包括1个部分或完全不饱和的环，例如苯以形成稠合环系，例如苯并碳环。环烷基包括如螺稠合环系的稠合环系。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢萘、金刚烷、二氢化茚基、茚基、芴基、1，2，3，4-四氢萘等。同样，“环烯基”是指不含杂原子和至少1个非芳C-C双键的碳环，包括单-、双-和三环部分饱和碳环，以及苯并稠合环烯。环烯基的实例包括环己烯基、茚基等。
除非另有说明，术语“环烷氧基”包括与氧连接原子连接的环烷基。
除非另有说明，术语“烷氧基”包括连接氧连接原子的环烷基。
除非另有说明，术语“芳基”包括多环第以及单环系，例如苯或萘。
除非另有说明，术语“芳氧基”包括通过氧连接原子与连接位置连接的多环系以及单环系，例如苯基或萘基。
术语“C0-C6烷基”包括含有6，5，4，3，2，1或没有碳原子的烷基，根据烷基是否是末端或桥基部分，没有碳原子的烷基是氢原子取代基或双键。
除非另有说明，术语“杂”包括一个或多个O、S或N原子，例如杂环烷基和杂芳基包括环系，它们在环中含有一个或多个O、S或N原子，包括该原子的混合物。杂原子置换环碳原子，因此，例如杂环C5烷基是含有5至没有碳原子的5元环。
杂芳基的实例包括，例如吡啶基、喹啉基、异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹喔啉基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、吡嗪基、吲唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基。
除非另有说明，术语“杂芳氧基”描述通过氧连接原子连接连接位置的杂芳基。
杂芳基(C1-6)烷基的实例包括，例如呋喃甲基、呋喃乙基、噻吩甲基、噻吩乙基、吡唑甲基、噁唑甲基、噁唑乙基、异噁唑甲基、噻唑甲基、噻唑乙基、咪唑甲基、咪唑乙基、苯并咪唑甲基、噁二唑甲基、噁二唑乙基、噻二唑甲基、噻二唑乙基、三唑甲基、三唑乙基、四唑甲基、四唑乙基、吡啶甲基、吡啶乙基、嘧啶甲基、吡嗪甲基、喹啉甲基、异喹啉甲基和喹喔啉基甲基。
杂环C3-7烷基的实例包括，例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、咪唑啉基、吡咯烷-2-酮、哌啶-2-酮和硫代吗啉基。
芳基(C1-6)烷基的实例包括，例如苯基(C1-6)烷基和萘基(C1-6)烷基。
杂环C3-7烷基羰基(C1-6)烷基的实例包括，例如氮杂环丁烷基羰基(C1-6)烷基、吡咯烷基羰基(C1-6)烷基、哌啶基羰基(C1-6)烷基、哌嗪基羰基(C1-6)烷基、吗啉基羰基(C1-6)烷基和硫代吗啉基羰基(C1-6)烷基。
除非另有说明，术语“胺”包括伯、仲和叔胺。
除非另有说明，术语“氨基甲酰基”用于包括-NHC(O)OC1-4烷基和-OC(O)NHC1-4烷基。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘原子。
术语“任选地取代的”是取代和未取代的，因此，例如任选地取代的芳基可表示全氟苯基或苯环。此外，取代可用任何基团进行，例如取代的芳基(C1-6)烷基包括在芳基上的取代以及在烷基上的取代。
本文描述的化合物含有一个或多个双键，因此可得到顺/反异构体以及其它构型异构体，本发明包括所有该可能的异构体以及该异构体的混合物。
本文描述的化合物可含有一个或多个不对称中心，因此可得到非对映体和旋光异构体。本发明包括所有该可能的非对映体以及它们的外消旋混合物，它们的基本上纯的拆分的对映体，所有可能的几何异构体和可药用的盐。上述式I没有显示在某些位置上的限定的立体化学。本发明包括所有式I的立体异构体和可药用的盐。此外，还包括非对映体的混合物以及分离的特定立体异构体。在用于制备该化合物的合成方法过程中或在使用本领域技术人员已知的外消旋作用或差向异构化作用过程中，该过程的产物可以是立体异构体的混合物。
术语“可药用的盐”是指由可药用的无毒碱或酸制备的盐。当本发明的化合物是酸性时，其相应盐可方便地由可药用的无毒碱，包括无机碱和有机碱制备。由该无机碱得到的盐包括铝、铵、钙、铜(铜和亚铜)、铁、亚铁、锂、镁、锰(锰或亚锰)、钾、钠、锌等盐。尤其优选铵、钙、镁、钾和钠盐。由可药用的的有机无毒碱得到的盐包括伯、仲和叔胺以及环胺和取代的胺，例如天然产生和合成的取代的胺。可形成盐的其它可药用的有机无毒碱包括离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙基胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、羟基胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲基胺、三丙基胺、氨丁三醇等。
当本发明的化合物是碱时，其相应盐可以方便地由可药用的无毒酸，包括无机酸和有机酸制备。该酸包括，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、苦杏仁酸、甲磺酸、粘液酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。尤其优选苯磺酸、柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
本发明的药物组合物包括式I表示的化合物(或其可药用的盐)作为活性成分、可药用的载体和选择性地的其它治疗成分或辅料。该附加的治疗成分包括，例如i)白三烯受体拮抗剂；ii)白三烯生物合成抑制剂；iii)皮质甾；iv)H1受体拮抗剂；v)β2肾上腺能受体激动剂；vi)COX-2选择性抑制剂；vii)抑胃酶氨酸；viii)非甾类消炎药(“NSAID”)和ix)M2/M3拮抗剂。组合物可包括适用于口服、直肠、局部和肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)给药的组合物，虽然在任何给定的情况下最合适的途径将取决于活性成分将给药的特定的宿主和症状的性质和严重程度。药物组合物可方便地以单位剂量形式存在，由制药领域中已知的任何方法制备。
含有式I化合物的乳液、软膏、凝胶、溶液或悬浮液可用于局部使用，口腔洗涤和含漱剂包括在本发明的用途的局部使用的范围内。
约0.001mg/kg-约140mg/kg体重的剂量含量用于治疗相应于PDE4抑制的症状，例如哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、嗜曙红细胞肉芽肿、牛皮癣和其它良性或恶性的增生性皮肤病、内毒性休克(和相关症状，例如马的蹄叶炎和绞痛)、脓毒性休克、溃疡性结膜炎、克罗恩氏病、心肌和大脑的再灌注损伤、炎性关节炎、骨质疏松、慢性肾小球性肾炎、特应性皮炎、荨麻疹、成人呼吸窘迫综合症、婴儿呼吸窘迫综合症、动物慢性阻塞性肺病、尿崩症、变应性关节炎、过敏性结膜炎、春季结膜炎、动脉再狭窄、动脉粥样硬化、神经性炎症、疼痛、咳嗽、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、移植排斥和移植对宿主疾病、胃酸分泌过多、细菌、真菌或病毒引起的脓毒病或脓毒性休克、炎性和细胞素传递的慢性组织变性、骨关节炎、癌、恶病质、肌消瘦、抑郁、记忆削弱、单极抑郁、带有炎性因素的急性和慢性神经变性疾病、帕金森氏病、早老性痴呆、脊髓损伤、头部伤害、多发性硬化、正常组织的肿瘤生长和癌侵袭，或换句话说，每患者每天约0.05mg-约7g。例如，通过给药约0.01mg-50mg化合物/kg体重，或换句话说，每患者每天约0.5mg-约2.5g，可有效治疗炎症。此外，应理解本发明的PDE4抑制化合物可以预防有效剂量给药以预防上述症状。
可与载体物质混合以生产单一剂量形式的活性成分的数量将所治疗的宿主和给药的特定方式变化。例如用于人体口服的制剂可方便地含有与合适和方便数量的可由总组合物约5-约95％变化的载体物质混合的约0.5mg-约5g活性成分。单一剂量形式通常将含有约0.01mg-约1000mg活性成分，通常为0.01mg、0.05mg、0.25mg、1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
然而，应理解对于任何具体患者的特定剂量水平将取决于许多因素，包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、分泌速率、药物组合和所治疗的特定疾病的严重程度。
在实践中，本发明式I表示的化合物或其可药用的盐可作为在紧密混合物中的活性成分根据常规制药混合技术与可药用的载体混合。根据给药所需的制剂形式，例如口服或肠胃外(包括静脉内)，载体可采用各种形式。因此，本发明的药物组合物可以作为适用于口服给药的含有预定数量活性成分的单独单元存在，例如胶囊、扁囊剂或片剂。此外，组合物可作为粉末、颗粒、溶液、在含水液体中的悬浮液、非水溶液、水包油乳液或油包水液体乳液存在。除上述常规剂量形式之外，式I表示的化合物或其可药用的盐还可通过控制释放方式和/或输送装置给药。组合物可通过制药的任何方法进行，通常，该方法包括使活性成分与构成一个或多个所需成分的载体混合的步骤。通常，组合物通过均匀和紧密混合活性成分与液体载体功细粉碎固体载体或两者制备，随后产品可方便地成形为所需的形式。
因此，本发明的药物组合物可包括可药用的载体和式I的可药用的盐，式I的化合物或其可药用的盐还可以与一种或多种其它治疗有效化合物结合包括在药物组合物中。
所采用的药物载体可以是例如固体，液体或气体。固体载体的实例包括乳糖、白土、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例是玉米糖浆、花生油、橄栏油和水，气态载体的实例包括二氧化碳和氮气。
在制备用于口服剂量形式的组合物中，可采用任何常规的药物介质，例如水、二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等可用于形成口服液体制剂，例如悬浮液、酏剂和溶液；而载体，例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等可用于形成口服固体制剂，例如粉末、胶囊和片剂。由于其易于给药，片剂和胶囊是优选的口服剂量形式，从而采用固体药物载体，片剂可任意地用标准含水或非水技术涂覆。
含有本发明组合物的片剂可通过选择性地与一种或多种辅助成分或辅料压制或模压制备，压制的片剂可通过在合适的机械中压制选择性地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式，例如粉末或颗粒的活性成分制备。模压的片剂可通过在合适的机械中模压用惰性液体稀释剂润滑的粉末化合物的混合物制备，每个片剂优选含有约0.1mg-约500mg活性成分和每个扁囊剂或胶囊优选含有约0.1mg-约500mg活性成分。
适用于肠胃外给药的本发明的药物组合物可作为在水中的活性化合物的溶液或悬浮液制备，合适的表面活性剂可以包括，例如羟基丙基纤维素。分散液也可以在甘油、液体聚乙二醇和它们在油中的混合物中制备。此外，可包括防腐剂以避免微生物的有害生长。
适用于注射使用的本发明的药物组合物包括无菌含水溶液或分散液，此外，组合物可以无菌粉末形式，用于该无菌注射溶液或分散液的临时制备。在所有情况下，最终注射形式必须是无菌的，必须是易于注射的有效液体。药物组合物必须是在生产和贮存条件是稳定的；因此，优选应防止对微生物，例如细菌和真菌的污染作用。载体可以是含有，例如水、乙醇、二醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油和它们的合适混合物的溶剂或分散液介质。
本发明的药物组合物可以是适用于局部使用的形式，例如气溶胶、乳剂、软膏、洗液、撒粉等。此外，组合物可以是适用于皮埋装置的形式。这些制剂可采用式I表示的化合物或可药用的盐以常规加工方法制备，作为实例，乳液或软膏通过将亲水物质和水与约5wt％-约10wt％化合物混合以生产具有所需稠度的乳液或软膏。
本发明的药物组合物可以是适用于直肠给药的形式，其中载体是固体，优选混合物形成单元剂量栓剂。合适的载体包括可可脂和其它本领域常用的其它物质。栓剂可通过首先混合组合物与软化或熔融载体，随后在模子内冷却和成形方便地制备。
除上述载体成分之外，上述药物制剂可根据需要包括一种或多种附加载体成分，例如稀释剂、缓冲剂、矫味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。此外，其它糟糕可包括以使制剂与所需患者的血液等渗。含有式I化合物或其可药用的盐的组合物还可以粉末或液体浓缩形式制备。
本发明的化合物和药物组合物被发现显示作为PDE4的生物活性。因此，本发明的另一方面是在哺乳动物中通过给药有效量的本发明的化合物治疗例如哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、嗜曙红细胞肉芽肿、牛皮癣和其它良性或恶性的增生性皮肤病、内毒性休克(和相关症状，例如马的蹄叶炎和绞痛)、脓毒性休克、溃疡性结膜炎、克罗恩氏病、心肌和大脑的再灌注损伤、炎性关节炎、骨质疏松、慢性肾小球性肾炎、特应性皮炎、荨麻疹、成人呼吸窘迫综合症、婴儿呼吸窘迫综合症、动物慢性阻塞性肺病、尿崩症、变应性关节炎、过敏性结膜炎、春季结膜炎、动脉再狭窄、动脉粥样硬化、神经性炎症、疼痛、咳嗽、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、移植排斥和移植对宿主疾病、胃酸分泌过多、细菌、真菌或病毒引起的脓毒病或脓毒性休克、炎性和细胞素传递的慢性组织变性、骨关节炎、癌、恶病质、肌消瘦、抑郁、记忆削弱、单极抑郁、带有炎性因素的急性和慢性神经变性疾病、帕金森氏病、早老性痴呆、脊髓损伤、头部伤害、多发性硬化、正常组织的肿瘤生长和癌侵袭-通过抑制PDE4异酶和得到提高的cCAMP含量能够改善的疾病。术语“哺乳动物”包括人体以及其它动物，例如狗、猫、马、猪和牛。因此，应理解，除人体之外的哺乳动物的治疗是治疗上述人体疾病的上述实例的临床相关疾病。
此外，如上所述，本发明的化合物可与其它治疗化合物结合使用，本发明的PDE4抑制化合物的结合可有利地用于与i)白三烯受体拮抗剂；ii)白三烯生物合成抑制剂；iii)COX-2选择性抑制剂；iv)皮质甾；v)NSAID；vi)M2/M3拮抗剂；vii)抑胃酶氨酸；viii)H1受体拮抗剂和ix)β2肾上腺能受体激动剂结合。
另一方面，人们发现本发明的化合物可在哺乳动物体系中作为代谢物形成。例如，实施例19，是PDE4抑制剂的(5-{(E)-2-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-喹啉基)苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}-1，2，4-噁二唑-3-基)甲醇：
Figure C0081895100551
在给药实施例14时作为代谢物在体内形成：
Figure C0081895100552
因此，本发明包括在向哺乳动物给药该前药后在体内作为代谢物形成PDE4抑制剂的前药。此外，本发明包括通过给药前药的步骤以在体内形成有效量的式I所述的PDE4抑制剂的治疗方法。
用于本文的缩写具有制成表格的含义，未在如下表格中的缩写具有其通常使用的含义，除非另有说明。
Ac＝ 乙酰基
Bn＝ 苄基
CAMP＝ 环腺甙-3’，5’-一磷酸
DBU＝ 1，8-二氯杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DIBAL＝ 二异丁基氢化铝
DMAP＝ 4-(二甲基氨基)吡啶
DMF＝ N，N-二甲基甲酰胺
Et3N＝ 三乙胺
GST＝ 谷胱甘肽转移酶
HMDS＝ 六甲基二硅氮烷
LDA＝ 二异丙基酰胺化锂
m-CPBA＝ 间氯过苯甲酸
MMPP＝ 单过氧邻苯二甲酸
MPPM＝ 单过氧邻苯二甲酸，镁盐6H2O
Ms＝ 甲磺酰基＝mesyl＝SO2Me
MsO＝ 甲磺酸酯＝甲磺酸酯
NSAID＝ 非甾族消炎前药
o-Tol＝ 邻甲苯基
OXONE＝ 2KHDO5.KHSO4.K2SO4
PCC＝ 氯铬酸吡啶鎓
PDC＝ 重铬酸吡啶鎓
PDE＝ 磷酸二酯酶
Ph＝ 苯基
Phe＝ 亚苯基
PMB＝ 对甲氧基苄基
Pye＝ 亚吡啶基
r.t.＝ 室温
Rac.＝ 外消旋
SAM＝ 氨基磺酰基或磺酰胺或SO2NH2
SEM＝ 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基
表(续)
SPA＝ 闪烁接近分析
TBAF＝ 四正丁基氟化铵
Th＝ 2-或3-噻吩基
TFA＝ 三氟乙酸
TFAA＝ 三氟乙酸酐
THF＝ 四氢呋喃
Thi＝ 硫代亚苯基
TLC＝ 薄层色谱法
TMS-CN＝ 三甲基甲硅烷基氰化物
TMSI＝ 三甲基甲硅烷基碘化物
Tz＝ 1H(或2H)-四唑-5-基
CAN＝ 硝酸高铈铵
C3H5＝ 烯丙基
烷基缩写
Me＝ 甲基
Et＝ 乙基
n-Pr＝ 正丙基
i-Pr＝ 异丙基
n-Bu＝ 正丁基
i-Bu＝ 异丁基
s-Bu＝ 仲丁基
t-Bu＝ 叔丁基
c-Pr＝ 环丙基
c-Bu＝ 环丁基
c-Pen＝ 环戊基
c-Hex＝ 环己基
说明生物学活性的试验
在人体全血中LPS和FMLP诱导的TNF-α和LTB4试验
全血提供适用于消炎化合物，例如PDE4选择性抑制剂的生物化学功效的蛋白质和富细胞环境正常非刺激的人体血液不含有可检测含量的TNF-α和LTB4。在用LPS刺激时，活化的单核细胞表达和分泌TNF-α达8小时，血浆含量保持稳定24小时。公开的研究显示经PDE4抑制和/或提高的腺苷酰cyclase活性通过增加细胞内cAMP，TNF-α的抑制以转录含量发生。LTB4合成对细胞内cAMP含量也是选择性的，可通过PDE4选择性抑制剂完全抑制。由于在全血的24小时刺激过程中产生少量的LTB4，人体全血的附加的LPS刺激，然后fMLP挑战对于通过活化嗜中性白细胞的LTB4合成是必需的。因此，通过使用相同的血液样品，通过如下方法可以评价在全血中化合物对PDE4活性的两个代用品标记的效价。
通过静脉穿刺术由健康人体志愿者(男性和女性)在肝素化管中收集新鲜血液，在血液收集前至少4天这些志愿者未显示炎性症状，未接受任何NSAID。将500μL血液等分试样用2μL载体(DMSO)或2μL不同浓度的试验化合物在37℃下预培养15分钟，随后加入10μL载体(PBS)作为空白或10μL LPS(1μg/mL最终浓度，#L-2630(SigmaChemical Co.，St.Louis，MO)来自大肠杆菌，血清型0111：B4；在0.1％w/vBSA(PBS)中稀释)。在37℃下培养24小时后，在血液中加入另外的10μL PBS(空白)或10μL LPS(1μg/mL最终浓度)，在37℃下培养30分钟。血液随后在37℃用10μLPBS(空白)或10μL fMLP(1μM最终浓度，#F-3506(Sigma)；在1％w/vBSA(PBS)中稀释)攻击15分钟，血液样品在4℃以1500xg离心10分钟以得到血浆。将50μL的血浆等分样品与用于蛋白质沉淀的200μL甲醇混合，如上所述离心。上清液使用酶免疫分析装置(#520111，来自Cayman Chemical Co.，Ann aebor，MI)根据厂商的方法测试LTB4。TNF-α使用ELISA装置(CistronBiotechnology，Pine Brook，NJ)根据厂商的方法在稀释的血浆(在PBS中)中测试，实施例1-42的IC50数值通常在0.04μM-8.71μM范围内。
体内抗变应性活性
本发明的化合物用致敏的豚鼠测试对通过吸入抗原诱导的IgE传递的变应性肺炎的效果。首先在柔和环磷酰胺诱导的免疫抑制条件下通过腹膜内注射与氢氧化铝和百日咳菌苗混合的抗原使豚鼠对卵清蛋白致敏，在2和4周后给予抗原的辅助剂量。在第6周，在腹膜内给药抗组胺药(甲氧苄二胺)时，动物用烟雾化卵清蛋白攻击。再过48小时后，进行支气管小泡灌洗(BAL)，计数在BAL液体中的嗜曙红细胞和白细胞的数量。随后取出肺以进行炎性损伤的组织学检查。在抗原攻击后48小时，给药实施例的化合物(0.001-10mg/kg i.p.或p.o.)至多三次导致嗜曙红细胞和其它炎性白细胞积累的明显减少。在用实施例的化合物处理的动物的肺中也发现较小的炎性损伤。
SPA基PDE活性试验草案
通过IV型cAMP特异磷酸二酯酶抑制cAMP水解为AMP的化合物如下在96孔板中筛选：
在30℃在96孔板中加入试验化合物(溶解在2μLDMSO中)、188mL含有[2，8-3H]腺甙3’，5’-环磷酸盐的基质缓冲液(cAMP，100nM-50μM)、100mM氯化镁、1mMEDTA、50mMTris，pH7.5。通过加入10mL人体重组PDE4(控制数量使得在10分钟内形成～10％产物)引发反应。在10分钟后通过加入1mgPDE-SPA珠(Amersham PharmaciaBiotech，Inc.，Piscataway，NJ)停止反应。产生的产物AMP用Wallac Microbeta96孔板计数器(EG & G Wallac Co.，Gaithersburg，MD)定量。在不存在酶情况下的信号定义为基准，100％活性定义为在酶的DMSO存在下检测的信号减去基准，由此计数抑制百分数。IC50值使用标准4-参数/多结合位置方程由10点滴定以非线性回归法概算。
实施例1-42的IC50值使用由杆状病毒/Sf-9表达体系产生的人体重组磷酸二酯酶IVa(met-248)的纯化GST融合蛋白质用100nMcAMP测定，实施例1-42的IC50数值通过0.14nM-10.24nM的范围，虽然1个实例具有109nM的IC50值。
如下实施例用于举例说明某些本发明的优选实施方案，不是限制发明。
除非另有说明，实验过程在如下条件下进行。所有的操作在室温-即18-25℃的温度下进行。溶剂的蒸发使用旋转蒸发器在减压条件下(600-4000帕斯卡：4.5-30mmHg)在至多60℃的浴温下进行。反应进程用薄层色谱法(TLC)跟踪，给出反应时间仅用于说明。熔点是未校准的，‘d’表示分解。给出的熔点是所述制备得到的物质的熔点，在某些制备过程中用不同熔点分离物质会产生多晶形。所有最终产物的结构用如下技术：TLC，质谱，核磁共振(NMR)谱或微量分析数据的至少一种确定。给出收率仅用于说明，在给出时，NMR数据是以主要诊断质子的δ值形式，以相对内标四甲基甲硅烷(TMS)的ppm给出，使用所示溶剂在300MHz、400MHz或500MHz下测定。用于信号形状的常规缩写是：s.单峰；d.双重峰；t.三重峰；m.多重峰；br.宽峰等。此外，“Ar”指出芳香信号，化学符号具有其通常的含义；还使用如下缩写：v(体积)，w(重量)，b.p.(沸点)，m.p.(熔点)，L(升)，mL(毫升)，g(克)，mg(毫克)，mol(摩尔)，mmol(毫摩尔)，eq(当量)。
合成方法
本发明的化合物可根据如下方法制备，除非另有说明，取代基与式I中的相同。
                        方案1
                        酮合成
其中X＝卤素，H；Y＝卤素，H；A＝4-(甲硫基)苯甲醛；E＝亲电子试剂；Ar＝芳基或杂芳基
对于上述方案1和如下方案1表格，醇中间体II可通过使芳基或杂芳基金属物质III，例如有机卤化镁与4-(甲硫基)苯甲醛(A)在有机溶剂，例如THF中反应制备。醇中间体II还可以通过用碱或有机金属物质，例如正丁基锂在有机溶剂，例如THF中处理芳基或杂芳基氢化物或溴化物IV，随后用4-(甲硫基)苯甲醛处理制备。此外，醇中间体II还可以通过如下化学转变制备：1)与碱或有机金属物质，例如正丁基锂在有机溶剂，例如THF中处理芳基或杂芳基二氢化物、氢化物-卤化物或二卤化物V，随后用亲电子试剂，例如丙酮或4-(甲硫基)苯甲醛处理；2)随后用碱或有机金属物质，例如正丁基锂在有机溶剂，例如THF中处理，随后用亲电子试剂，例如丙酮或4-(甲硫基)苯甲醛处理，其中第一或第二转变必须使用4-(甲硫基)苯甲醛作为亲电子试剂。砜-醇VI可通过用氧化剂，例如过硫酸氢钾制剂在溶剂，例如THF/MeOH/H2O的混合物中氧化硫化物-醇II制备。酮VII和VIII可分别通过用氧化剂，例如MnO2在溶剂，例如CH2Cl2中氧化醇II和VI制备。砜-酮VIII还可以通过用用氧化剂，例如过硫酸氢钾制剂在溶剂，例如THF/MeOH/H2O的混合物中氧化硫化物-酮VII制备。
                      方案1表格
                         酮
                     酮K1
       (4-氟苯基)[4-(甲基磺酰基)]苯基酮
            酮K1通过如下方法制备。
       步骤1：(4-氟苯基)[4-(甲硫基)苯基]酮
向4-(甲硫基)苯甲醛(2.5g，16.4mmol)在THF(100ml)中的-78℃溶液中滴加4-氟苯基溴化镁(在THF中的1.0M，19.7ml，19.7mmol)。得到的溶液在-78℃下搅拌3小时，用氯化铵饱和水溶液骤冷。混合物随后用乙酸乙酯和盐酸10％稀释，提取和洗涤(碳酸氢钠(饱和)，盐水)。有机相用硫酸镁干燥并浓缩，残余物用MnO2(28.6g，330mmol)在二氯甲烷(150ml)中处理，反应在室温下搅拌过夜。混合物通过硅胶柱(乙酸乙酯)过渡得到2.6g(4-氟苯基)[4-(甲硫基)苯基]酮化合物。
步骤2：(4-氟苯基)[4-(甲基磺酰基)苯基]酮
在步骤1的硫化物-换句话说，(4-氟苯基)[4-(甲硫基)苯基]酮-(2.0g，8.1mmol)在THF/MeOH/H2O(80/40/40ml)中的溶液中加入过硫酸氢钾制剂(7.5g，12.2mmol)。混合物在室温下搅拌4小时，用碳酸氢钠(饱和)骤冷，用乙酸乙酯稀释。有机相用碳酸氢钠(饱和)，盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。结晶(二氯甲烷/己烷)得到(4-氟苯基)[4-(甲基磺酰基)苯基]酮，K1酮化合物，白色固体。
                      酮K2
     (1-甲基-1H-咪唑-2-基)[4-(甲硫基)苯基]酮
              酮K2通过如下方法制备。
  步骤1：(1-甲基-1H-咪唑-2-基)[4-(甲硫基)苯基]甲醇
在-78℃向N-甲基咪唑(10.0g，122mmol)在500mlTHF中的溶液中滴加正丁基锂(在己烷中2.5M，48.7ml，118mmol)，得到的溶液在-78℃下搅拌30分钟。随后在-78℃下加入4-(甲硫基)苯甲醛(14.73ml，110mmol)，搅拌混合物直至TLC显示完成，用氯化铵(饱和)骤冷。混合物随后用乙酸乙酯稀释，提取和洗涤(碳酸氢钠(饱和)，盐水)。有机相用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。结晶(乙酸乙酯/己烷)得到(1-甲基-1H-咪唑-2-基)[4-(甲硫基)苯基]甲醇。
步骤2：(1-甲基-1H-咪唑-2-基)[4-(甲硫基)苯基]酮
向步骤1的醇(25.7g，111mmol)在乙酸乙酯(250ml)和二氯甲烷(250ml)中的溶液中加入MnO2(140g，1.66mol)，反应在室温下搅拌过夜，通过硅胶柱(乙酸乙酯)过滤混合物得到酮K2。
                       酮K3
              (4-甲基磺酰基)(苯基)酮
               酮K3通过如下方法制备。
步骤1：(4-甲硫基)(苯基)甲醇
在0℃下向(4-甲硫基)苯甲醛(1.0g，6.5mmol)在THF(20ml)中的溶液中加入苯基氯化镁(2M，THF，3.5ml，7.0mmol)。在室温下0.5小时后，混合物用饱和氯化铵溶液中和，用水稀释并用乙醚提取。将有机提取物洗涤(水)，(盐水)，干燥(硫酸镁)，过滤和浓缩。通过在己烷/乙醚中剧烈搅拌和过滤纯化得到(4-甲硫基)(苯基)甲醇白色固体。
步骤2：(4-甲硫基)(苯基)酮
如以下用于K4的方法的步骤2所述，用MnO2处理步骤1的(4-甲硫基)(苯基)甲醇得到(4-甲硫基)(苯基)酮。
步骤3：(4-甲基磺酰基)(苯基)酮
在0℃向步骤2的(4-甲硫基)(苯基)酮(0.98g，4.3mmol)在氯仿(10ml)中的溶液中加入mCPBA(间氯过苯甲酸)(1.7g，10mmol)。在室温0.5小时后，在混合物中加入氢氧化钙(1.7g，23mmol)，混合物搅拌1小时，用Celite过滤和浓缩得到酮K3白色固体。
                       酮K4
         (1，3-噻唑-2-基)[4-(甲硫基)苯基]酮
                酮K4通过如下方法制备。
步骤1：(1，3-噻唑-2-基)[4-(甲硫基)苯基]甲醇
在-78℃向噻唑(5.0g，58.7mmol)在THF(250ml)中的溶液中滴加正丁基锂(在己烷中2.5M，23.5ml，58.7mmol)，得到的溶液在-78℃下搅拌10分钟。随后在-78℃下加入4-(甲硫基)苯甲醛(7.1ml，53.4mmol)，搅拌得到混合物直至完成，用氯化铵饱和水溶液骤冷。混合物随后用乙酸乙酯和盐酸10％稀释，提取和洗涤(碳酸氢钠(饱和)，盐水)。有机相用硫酸镁干燥和浓缩。残余物用快速色谱法(80％氯仿/20％乙酸乙酯)纯化得到(1，3-噻唑-2-基)[4-(甲硫基)苯基]甲醇。
步骤2：(1，3-噻唑-2-基)[4-(甲硫基)苯基]酮
向步骤1的醇(10.0g，42.1mmol)在乙酸乙酯(250ml)中(1，3-噻唑-2-基)[4-(甲硫基)苯基]甲醇的溶液中加入MnO2(70g，843mmol)，反应在25℃下搅拌过夜，混合物通过硅胶柱(乙酸乙酯)过滤得到酮K4化合物。
                     酮K5
       (1，3-噻唑-2-基)[4-(甲基磺酰基)苯基]酮
酮K5通过如下方法制备。向K4(1，3-噻唑-2-基)[4-(甲硫基)苯基]酮(8.2g，34.7mmol)在THF/MeOH/H2O(350/175/175ml)中的溶液中加入过硫酸氢钾制剂(42.6g，69.4mmol)。混合物在25℃搅拌3小时，用碳酸氢钠饱和水溶液骤冷，得到的混合物用乙酸乙酯稀释，提取和洗涤(碳酸氢钠(饱和)，盐水)。有机相用硫酸镁干燥和浓缩。残余物通过结晶(乙酸乙酯/己烷)结晶纯化得到(1，3-噻唑-2-基)[4-(甲基磺酰基)苯基]酮。
                         酮K6
[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，3-噻唑-2-基][4-(甲基磺酰基)苯基]酮酮K6通过如下方法制备。
步骤1：[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，3-噻唑-2-基][4-(甲硫基)苯基]酮
在-78℃向噻唑(1.0g，12.0mmol)在THF(100ml)中的溶液中滴加正丁基锂(在己烷中2.3M，5.3ml，12.3mmol)，得到的溶液在-78℃下搅拌10分钟，在-78℃加入4-(甲硫基)苯甲醛(7.1ml，53.4mmol)。该混合物在室温下搅拌10分钟，在-78℃下冷却。随后滴加正丁基锂(在己烷中2.3M，5.3ml，12.3mmol)，得到的溶液在25℃下搅拌10分钟，用丙酮(3.0ml)骤冷。混合物随后用乙酸乙酯和盐酸10％稀释，提取和洗涤(碳酸氢钠(饱和)，盐水)。有机相用硫酸镁干燥和浓缩。残余物用MnO2(20.4g，235mmol)在二氯甲烷(250ml)处理，反应在室温下搅拌过夜。得到的混合物随后通过硅胶柱(乙酸乙酯)过滤，经快速色谱法(90％二氯甲烷/10％乙酸乙酯)得到[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，3-噻唑-2-基][4-(甲硫基)苯基]酮。
步骤2：[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，3-噻唑-2-基][4-(甲基磺酰基)苯基]酮
在步骤1的硫化物-换句话说，[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，3-噻唑-2-基][4-(甲硫基)苯基]酮-(1.7g，5.8mmol)在THF/MeOH/H2O(100/50/50ml)中的溶液中加入过硫酸氢钾制剂(7.1g，11.5mmol)。反应在25℃下搅拌3小时，用碳酸氢钠饱和水溶液骤冷。混合物随后用乙酸乙酯稀释，提取和洗涤(碳酸氢钠(饱和)，盐水)。混合物随后用硫酸镁干燥和浓缩。通过结晶(乙酸乙酯/己烷)纯化得到酮K6。
                   酮K7
    (6-甲基-3-吡啶基)[4-(甲基磺酰基)苯基]酮
酮K7通过如下方法制备。
步骤1：(6-甲基-3-吡啶基)[4-(甲硫基)苯基]甲醇
在-78℃向3-溴-6-甲基吡啶(760mg，1当量)在THF(20ml)中的溶液中缓慢加入在己烷中的正丁基锂(1.1当量)，溶液搅拌30分钟。随后缓慢加入4-(甲硫基)苯甲醛(738mg，1.1当量)，溶液温热到室温，加入氯化铵(饱和)，水和乙酸乙酯。分离有机相，用硫酸镁干燥和浓缩。通过用乙醚/己烷沉淀得到(6-甲基-3-吡啶基)[4-(甲硫基)苯基]甲醇，它无需进一步纯化，用于下一步骤。
步骤2：(6-甲基-3-吡啶基)[4-(甲基磺酰基)苯基]甲醇
按照上述酮K1的步骤2的方法，但用步骤1得到的硫化物(6-甲基-3-吡啶基)[4-(甲硫基)苯基]甲醇代替(4-氟苯基)[4-(甲硫基)苯基]酮作为起始物料，得到(6-甲基-3-吡啶基)[4-(甲基磺酰基)苯基]甲醇。
步骤3：(6-甲基-3-吡啶基)[4-(甲基磺酰基)苯基]酮
按照上述酮K2步骤2的方法，但用步骤2的(6-甲基-3-吡啶基)[4-(甲基磺酰基)苯基]甲醇代替(1-甲基-1H-咪唑-2-基)[4-(甲基磺酰基)苯基]甲醇作为起始物料，得到酮K7。
                        酮K8
       (5-甲基-2-吡啶基)[4-(甲基磺酰基)苯基]酮
酮K8通过酮K7所述的方法制备，但用2-溴-5-甲基吡啶代替3-溴-6-甲基吡啶。
                    酮K9
           双-[(4-甲基磺酰基)苯基]酮
酮K9通过酮K7所述的方法制备，但用4-溴硫代茴香醚代替3-溴-6-甲基吡啶和在硫化物-氧化步骤中使用两倍数量的过硫酸氢钾制剂。
                     酮K10
         (2-吡啶基)[4-(甲基磺酰基)苯基]酮
按照酮K7所述的方法制备酮K10，但用2-溴吡啶代替3-溴-6-甲基吡啶。
                      酮K11
[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基][4-(甲基磺酰基)苯基]酮
酮K11通过如下方法制备。
步骤1：[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基][4-(甲硫基)苯基]甲醇
在-78℃向2，5-二溴吡啶(5.12g，1当量)在乙醚中的悬浮液中缓慢加入在己烷中的正丁基锂(1.05当量)，得到的黄-橙色沉淀搅拌30分钟，加入丙酮(1.54ml，1.05当量)。溶液保持在-78℃下30分钟，向得到的橙色悬浮液中缓慢注入在己烷中的正丁基锂(1.1当量)。悬浮液随后在-78℃下搅拌1小时，随后加入4-(甲硫基)苯甲醛(2.85ml，1.1当量)。得到的悬浮液温热到-35℃，用氯化铵(饱和)溶液骤冷。加入水和乙酸乙酯，有机层用硫酸镁干燥，蒸发和快速色谱法(乙酸乙酯)纯化得到[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基][4-(甲硫基)苯基]甲醇。
步骤2：[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基][4-(甲基磺酰基)苯基]甲醇
按照上述酮K1的步骤2的方法，但用步骤1得到的硫化物-即[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基][4-(甲硫基)苯基]甲醇代替(4-氟苯基)[4-(甲硫基)苯基]酮作为起始物料，得到[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基][4-(甲基磺酰基)苯基]甲醇。
步骤3：[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基][4-(甲基磺酰基)苯基]酮
按照上述酮K2步骤2的方法，但用步骤2的[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基][4-(甲基磺酰基)苯基]甲醇代替(1-甲基-1H-咪唑-2-基)[4-(甲基磺酰基)苯基]甲醇作为起始物料，得到酮K11。
用于制备本发明化合物的硼酸酯(boronate)化合物可根据如下方案2制备：
                       方案2
                      硼酸酯合成
Figure C0081895100681
Figure C0081895100682
芳基溴化物IX和X可通过用碱，例如t-BuOK或LiHMDS在有机溶剂，例如THF中处理苄基溴化鏻XI，随后在反应混合物中加入酮VII或VIII制备。在IX中硫化物可通过用过硫酸氢钾制剂在溶剂，例如THF/MeOH/H2O的混合物中处理转化为砜。硼酸酯XII可通过在碱，例如KOAc和催化剂，例如PdCl2(dppf)在溶剂，例如DMF中加热芳基溴X和频哪醇二硼烷制备。
                         硼酸酯B1
频哪醇3-{(E)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]
                      乙烯基}苯基硼酸酯
硼酸酯B1通过如下方法制备。
步骤1：(E/Z)-2-(3-溴苯基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-[4-(甲硫基)苯基]乙烯
在25℃向(3-溴苄基)(三苯基)溴化鏻(10.2g，19.9mmol)在THF(200ml)和乙腈(50ml)中的溶液中滴加t-BuOK(1.0M，THF，19.9ml，19.9mmol)，得到的红色溶液在室温下搅拌20分钟。向该得到的内鎓盐中在25℃加入酮K2(4.4g，18.9mmol)。得到的混合物在60℃下搅拌2天，用氯化铵(饱和)骤冷。混合物随后用乙酸乙酯稀释，有机相用碳酸氢钠(饱和)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩，直接用于下一步骤2。
步骤2：(E)-2-(3-溴苯基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯
在步骤1的粗硫化物-即，(E/Z)-2-(3-溴苯基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-[4-(甲硫基)苯基]乙烯-(18.9mmol)在THF/MeOH/H2O(200/100/100ml)中的溶液中加入过硫酸氢钾制剂(23.2g，37.8mmol)。混合物在室温下搅拌4小时，用碳酸氢钠(饱和)骤冷，用乙酸乙酯稀释。有机相用碳酸氢钠(饱和)，盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。经快速色谱法(95％乙酸乙酯/5％三乙胺)得到(E)-2-(3-溴苯基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯(单一异构体)泡沫。
步骤3：频哪醇3-{(E)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基硼酸酯
将步骤2的溴化物-即，(E)-2-(3-溴苯基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯-(2.0g，4.8mmol)、频哪醇二硼烷(1.5g，5.8mmol)、KOAc(1.65g；16.8mmol)和PdCl2(dppf)(0.2g；0.24mmol)在50mlDMF中的悬浮液在90℃下搅拌4小时。得到的混合物冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，用水(3x)，盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。快速色谱法(95％乙酸乙酯/5％三乙胺)得到硼酸酯B1泡沫。
硼酸酯B2
频哪醇3-{(E/Z)-2-(1，3-噻唑-2-基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基硼酸酯
硼酸酯B2通过如下方法制备。
步骤1：(E/Z)-2-(3-溴苯基)-1-(1，3-噻唑-2-基)-1-[4-(甲硫基)苯基]乙烯
在0℃向(3-溴苄基)(三苯基)溴化鏻(44.5g，86.9mmol)在THF(500ml)和DMF(200ml)中的溶液中滴加LiHMDS(1.0M，THF，86.9ml，86.9mmol)，得到的红色溶液在室温下搅拌20分钟。向该得到的内鎓盐中在0℃加入酮K4(18.6g，79.0mmol)。搅拌混合物直至TLC显示完成，用氯化铵(饱和)骤冷。混合物随后用乙酸乙酯稀释，有机相用碳酸氢钠(饱和)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩，快速色谱法(二氯甲烷)得到(E/Z)-2-(3-溴苯基)-1-(1，3-噻唑-2-基)-1-[4-(甲硫基)苯基]乙烯(异构体的1.5∶1混合物)。
步骤2：(E/Z)-2-(3-溴苯基)-1-(1，3-噻唑-2-基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯
在步骤1的粗硫化物-即，(E/Z)-2-(3-溴苯基)-1-(1，3-噻唑-2-基)-1-[4-(甲硫基)苯基]乙烯-(24.8g，63.9mmol)在THF/MeOH/H2O(600/300/300ml)中的溶液中加入过硫酸氢钾制剂(78.5g，128mmol)。得到的反应混合物在室温下搅拌过夜。得到的混合物用碳酸氢钠(饱和)骤冷，用乙酸乙酯稀释。有机相用碳酸氢钠(饱和)，盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和浓缩得到(E/Z)-2-(3-溴苯基)-1-(1，3-噻唑-2-基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯(异构体的3∶2混合物)。
步骤3：频哪醇3-{(E/Z)-2-(1，3-噻唑-2-基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基硼酸酯
将步骤2的溴化物(E/Z)-2-(3-溴苯基)-1-(1，3-噻唑-2-基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯(15.0g，35.7mmol)、频哪醇二硼烷(10.9g，42.8mmol)、KOAc(12.3g；125mmol)和PdCl2(dppf)(1.46g；1.78mmol)在350mlDMF中的悬浮液在90℃下搅拌4小时。得到的混合物冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，用水(3x)，盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。快速色谱法(甲苯/丙酮，9/1)得到硼酸酯B2(异构体的3∶1混合物)泡沫。
                        硼酸酯B3
频哪醇3-{(E)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基硼酸酯
硼酸酯B3通过如下方法制备。
步骤1：(E)-2-(3-溴苯基)-1-(5-甲基-2-吡啶基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯
按照硼酸酯B1步骤1所述的方法，但用酮K8代替酮K2用作起始物料，在通过快速色谱法分离异构体后得到(E)-2-(3-溴苯基)-1-(5-甲基-2-吡啶基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯。
步骤2：频哪醇3-{(E)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基硼酸酯
按照硼酸酯B1步骤3所述的方法，但用步骤1的溴化物(E)-2-(3-溴苯基)-1-(5-甲基-2-吡啶基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯代替(E)-2-(3-溴苯基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯作为起始物料，得到硼酸酯B3。
                        硼酸酯B4
频哪醇3-{(E)-2-(5-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基硼酸酯
硼酸酯B4通过如下方法制备。
步骤1：(E)-2-(3-溴苯基)-1-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基]-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯
按照硼酸酯B1步骤1所述的方法，但用酮K11代替酮K2用作起始物料，在通过快速色谱法分离异构体后得到(E)-2-(3-溴苯基)-1-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基]-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯。
步骤2：频哪醇3-{(E)-2-(5-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基硼酸酯
按照硼酸酯B1步骤3所述的方法，但用步骤1的溴化物(E)-2-(3-溴苯基)-1-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-吡啶基]-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯代替(E)-2-(3-溴苯基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯作为起始物料，得到硼酸酯B4。
用于制备本发明的化合物的芳基溴化物根据如下方案3和4制备：
                        方案3
                       噁二唑合成
Figure C0081895100721
关于上述方案3，腈中间体XIIIa可通过用氯乙腈在碱，例如碳酸钾存在下，在溶剂，例如丙酮中烷基化4-甲氧基苯酚制备。酰胺-肟XIV可通过用羟基胺在溶剂，例如甲醇中在碱，例如乙酸钠存在下处理腈XIII制备。噁二唑XVI的形成可通过用羰基联咪唑在溶剂，例如DMF中活化芳基乙酸XV，随后加入酰胺-肟XIV和随后加热反应混合物实现。
                          方案4
                       芳基溴化物合成
对于上述方案4，醛XVII通过与芳基乙酸XV一起在碱，例如哌啶存在下，在溶剂，例如甲苯中缩合产生不饱和酸XVIIIa。通过用亚硫酰氯和碱，例如三乙胺在溶剂，例如甲苯中就地处理就地形成XVIIIa酰卤，随后在反应混合物中加入胺以产生酰胺XVIIIb。噁二唑-乙烯XVIIIc可通过在碱，例如哌啶存在下，在溶剂，例如甲苯中加热OX1与XVII形成。
                     方案4增补
                   芳基溴化物合成
对于上述方案4增补，在溶剂，例如THF中用重氮甲烷处理酸XVIIIa产生甲酯XVIIId。酯XVIIId使用DIBAL-H在溶剂，例如THF中还原得到烯丙基醇XVIIIe。XVIIIe中的醇基使用试剂，例如甲磺酰氯和三乙胺在溶剂，例如THF中转化为离去基团，随后用亲核试剂，例如二甲基胺在溶剂，例如DMF中置换产生XVIIIf。
                        芳基溴化物AB1
(E)-3-(3-溴苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-丙烯酸
芳基溴化物AB1通过如下方法制备。向3-溴苯甲醛(12.9g，70mmol)在甲苯(100ml)中的溶液中加入4-(甲基磺酰基)苯基乙酸(15g，70mmol)和哌啶(2ml)。在回流过夜后，冷却混合物至室温。向由于形成的浆状物中加入甲苯(10ml)。过滤得到(E)-3-(3-溴苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-丙烯酸白色固体。
                       芳基溴化物AB2
(E)-N-异丙基-3-(3-溴苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-丙烯酰胺
芳基溴化物AB2通过如下方法制备。向AB1(24.9g，65mmol)在甲苯(250ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(14.3ml，196mmol)和三乙胺(34ml，245mmol)。在室温下搅拌半小时后，加入异丙基胺(28ml，327mmol)，再在室温下搅拌2小时后，混合物冷却到0℃，用饱和氯化铵溶液中和，用乙酸乙酯提取。洗涤(水，盐水)有机提取物，干燥(硫酸镁)，过滤和浓缩。经快速色谱法(己烷∶乙酸乙酯，1∶1至纯乙酸乙酯)纯化得到(E)-N-异丙基-3-(3-溴苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-丙烯酰胺。
                       芳基溴化物AB3
(E)-3-(3-溴苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-丙烯酰胺
芳基溴化物AB3通过芳基溴化物AB2所述的方法制备，但用氢氧化铵代替异丙基胺作为起始物料。
                       芳基溴化物AB4
(E)-N-(叔丁基)-3-(3-溴苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-丙烯酰胺
芳基溴化物AB4通过芳基溴化物AB2所述的方法制备，但用叔丁基胺代替异丙基胺作为起始物料。
                        芳基溴化物AB5
(E)-1-(3-溴苯基)-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯
芳基溴化物AB5通过如下方法制备。
步骤1(方案3，噁二唑OX1)：(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)[4-(甲基磺酰基)苯基]甲烷
在室温下向4-(甲基磺酰基)苯基乙酸(15g，70mmol)在DMF(300ml)中的溶液中加入羰基联咪唑(12.5g，77mmol)，在室温下0.5小时后，加入乙酰胺肟(5.7g，77mmol)。在室温下搅拌得到的混合物过夜，混合物加热到120℃6小时。在冷却后室温后，混合物用水骤冷，用乙酸乙酯提取。洗涤(水，盐水)有机提取物，干燥(硫酸镁)，过滤和浓缩。经快速色谱法(己烷∶乙酸乙酯，1∶1)得到(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)[4-(甲基磺酰基)苯基]甲烷。
步骤2(方案4)：(E)-1-(3-溴苯基)-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯
向3-溴苯甲醛(2.2g，11.9mmol)在甲苯(30ml)中的溶液中加入步骤1的产物(OX1)(3.0g，11.9mmol)和哌啶(0.4ml)。在回流过夜后，混合物冷却到室温，向得到的浆状物中加入甲醇(30ml)。进一步回流后，冷却到0℃，过滤得到(E)-1-(3-溴苯基)-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯白色固体。
用于制备本发明化合物的溴喹啉可根据如下方案5制备：
                      方案5
                    溴喹啉的制备
Figure C0081895100761
对于上述方案5和如下方案5表格，用亲核试剂，例如甲烷亚磺酸钠或氰化钾在溶剂，例如DMF或DMF和水的混合物中处理溴甲基化合物XIX可制备化合物XXa。化合物XXb可通过用碱，例如叔丁醇钾(1.1当量)在溶剂，例如THF中处理XXa，随后将得到的混合物加入甲基碘在溶剂，例如THF中的溶液中制备。化合物XXc可通过用碱，例如叔丁醇钾(1.1当量)在溶剂，例如THF中处理XXb，随后将得到的混合物加入甲基碘在溶剂，例如THF中的溶液中制备。化合物XXc(其中R1＝CN)还可通过用碱，例如叔丁醇钾(2.2当量)和甲基碘在溶剂，例如THF中处理XXa制备。化合物XXc(其中R1＝SO2Me)还可通过用碱，例如叔丁醇钾(1.3当量)和甲基碘(1.6当量)在溶剂，例如THF中处理XXa，随后用附加量的甲基碘(1.6当量)和附加量的相同碱(1.0当量)处理制备。
                     方案5表格
                      溴喹啉
             
Figure C0081895100771
 R1           R2        R3 溴喹啉(XX)
SO2Me         H          H      Q1
SO2Me         Me         H      Q2
SO2Me         Me         Me     Q3
CN             H          H      Q4
CN             Me         Me     Q5
                   溴代喹啉Q1
          6-(甲基磺酰基)甲基-8-溴代喹啉
溴代喹啉Q1通过如下方法制备。将DMF(500ml)加入6-溴甲基-8-溴喹啉(60g，200ml)(如国际专利公开WO94/22852中所述)和甲烷亚磺酸钠(27.6g，270mmol)中，在室温下搅拌过夜后，混合物用水(200ml)骤冷，搅拌1小时，通过过滤分离，用乙醚洗涤得到6-(甲基磺酰基)甲基-8-溴喹啉。
                    溴代喹啉Q2
         6-[1-(甲基磺酰基)乙基]-8-溴喹啉
溴代喹啉Q2通过如下方法制备。在-78℃下向溴代喹啉Q1(16.1g，54mmol)在THF(500ml)中的溶液中加入叔丁醇钾(59ml，1N，THF)。在-78℃0.5小时后，得到的混合物在0℃搅拌45分钟，随后通过套管转移滴加到MeI(16.7ml，268.3mmol)在THF(160ml)中的溶液中。在室温搅拌过夜后，混合物用饱和氯化铵溶液中和，用乙酸乙酯提取。洗涤(水)，(盐水)有机提取物，干燥(硫酸镁)，过滤和浓缩。在醚中搅拌，通过过滤分离得到6-[1-(甲基磺酰基)乙基]-8-溴喹啉。
                    溴代喹啉Q3
       6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-溴喹啉
溴代喹啉Q3通过如下方法制备。在-78℃下向溴代喹啉Q2(15.7g，50mmol)在THF(500ml)中的溶液中加入叔丁醇钾(55ml，1N，THF)。在-78℃0.5小时后，得到的混合物在0℃搅拌45分钟，随后通过套管转移滴加到MeI(15.6ml，250mmol)在THF(40ml)中的溶液中。在室温搅拌过夜后，混合物用饱和氯化铵溶液中和，用乙酸乙酯提取。洗涤(水)，(盐水)有机提取物，干燥(硫酸镁)，过滤和浓缩。在乙醚中搅拌，通过过滤分离得到6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-溴喹啉。
                    溴代喹啉Q4
                6-氰基甲基-8-溴喹啉
溴代喹啉Q4通过如下方法制备。将DMF(10ml)和水(5ml)加入6-溴甲基-8-溴喹啉(3g，100ml)(如国际专利公开WO94/22852中所述)和氰化钾(1.6g，25mmol)中，在100℃下搅拌1小时后，得到的混合物用水(100ml)骤冷，用乙酸乙酯提取。洗涤(水，盐水)有机提取物，干燥(硫酸镁)，过滤和浓缩。经快速色谱法(己烷∶乙酸乙酯，3∶1)得到6-氰基甲基-8-溴喹啉。
                  溴代喹啉Q5
        6-[1-甲基-1-氰基乙基]-8-溴代喹啉
溴代喹啉Q5通过如下方法制备。在-78℃向溴代喹啉Q4(3g，12.1mmol)在THF(100ml)中的溶液中加入MeI(1.7ml，27mmol)，随后加入叔丁醇钾(27ml，27mmol)。在-78℃2小时后，混合物温热到0℃，用饱和氯化铵中和，用乙酸乙酯提取。洗涤(水，盐水)有机提取物，干燥(硫酸镁)，过滤和浓缩。经快速色谱法(己烷∶乙酸乙酯，3∶1)得到6-[1-甲基-1-氰基乙基]-8-溴代喹啉。
用于制备本发明化合物的苄基磷试剂可根据如下所示的方案6制备：
                 方案6
            苄基磷试剂的制备
          
Figure C0081895100791
R1       R2                 苄基磷试剂(XXV)
H         CH2P(Ph)3 +Br-    P1
H         CH2P(O)(OEt)2      P2
CN        CH2P(O)(OEt)2      P3
式XXII的芳基喹啉可通过在催化剂，例如Pd(PPh3)4和碱，例如碳酸钠(含水)存在下在溶剂，例如DME中加热偶合溴代喹啉XX和硼酸XXI制备。醇XXII可通过用氢溴酸在溶剂，例如乙酸中处理转化为溴化物XXIII。醇XXII可通过在碱，例如三乙胺存在下，在溶剂，例如二氯甲烷中用甲磺酰氯处理转化为甲基磺酸酯XXIV。苄基磷试剂XXV可通过在PPh3存在下在溶剂，例如乙腈中加热XXIII或通过用二乙基亚磷酸盐和碱，例如叔丁醇钾在溶剂，例如THF中处理XXIII或XXIV制备。
                       苄基溴化鏻P1
       [3-(6-异丙基-8-喹啉基)苄基](三苯基)溴化鏻
苄基溴化鏻P1通过如下方法制备。
步骤1：6-异丙基-8-[3-(羟基甲基)苯基]喹啉
将6-异丙基-8-溴喹啉(11.1g，44.4mmol)(在国际专利公开WO94/22852中所述)、3-(羟基甲基)苯基硼酸(8.70g，57.2mmol)、碳酸钠(2M，71ml，142mmol)和Pd(PPh3)4(2.51mg，2.17mmol)在280mlDMF中的混合物在80℃下搅拌5小时。得到的混合物冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。快速色谱法(己烷/乙酸乙酯，1/1)和在二氯甲烷/己烷(1/9)中搅拌得到6-异丙基-8-[3-(羟基甲基)苯基]喹啉。
步骤2：6-异丙基-8-[3-(溴甲基)苯基]喹啉
步骤1的羟基甲基产物化合物(7.40g，26.7mmol)在乙酸(50ml)和HBr(50ml，48％含水)的悬浮液在100℃下搅拌12小时。将混合物冷却到室温，倾入在水中的氢氧化钠(2N)，调节pH到8，混合物用乙醚稀释。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到6-异丙基-8-[3-(溴甲基)苯基]喹啉黄色固体。
步骤3：[3-(6-异丙基-8-喹啉基)苄基](三苯基)溴化鏻
向步骤2的溴甲基产物化合物(3.807g，11.1mmol)在40ml乙腈中的溶液中加入三苯基膦(3.22g，12.3mmol)。混合物在60℃下搅拌12小时，冷却到室温，用乙醚稀释，过滤和用乙醚洗涤得到[3-(6-异丙基-8-喹啉基)苄基](三苯基)溴化鏻。
                     苄基膦酸酯P2
        二乙基3-(6-异丙基-8-喹啉基)苄基膦酸酯
苄基膦酸酯P2通过如下方法制备。将上述P1合成的步骤2得到的溴甲基化合物(11.34g，1当量)溶解在THF(170ml)中，加入二乙基亚磷酸盐(3.87ml，1.05当量)，溶液冷却到0℃。随后缓慢加入叔丁醇钾(3.87ml，1N，THF)。反应搅拌2小时，通过加入氯化铵(饱和)、水和乙酸乙酯骤冷。分离有机相，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，和浓缩。用硅胶快速色谱法(己烷∶乙酸乙酯，1/9)纯化得到二乙基3-(6-异丙基-8-喹啉基)苄基膦酸酯亮油。
                   苄基膦酸酯P3
二乙基3-[6-(1-氰基-1-甲基乙基)-8-喹啉基]苄基膦酸酯
苄基膦酸酯P3通过如下方法制备。
步骤1：6-(1-氰基-1-甲基乙基)-8-[3-(羟基甲基)苯基]喹啉
按照上述苄基溴化鏻P1所述的步骤1，但用溴喹啉Q5代替6-异丙基-8-溴喹啉作为起始物料，得到6-(1-氰基-1-甲基乙基)-8-[3-(羟基甲基)苯基]喹啉。
步骤2：3-[6-(1-氰基-1-甲基乙基)-8-喹啉基]苄基甲烷磺酸酯
在-78℃向步骤1的醇6-(1-氰基-1-甲基乙基)-8-[3-(羟基甲基)苯基]喹啉(5.15g，17mmol)在二氯甲烷(150ml)中的溶液中加入三乙胺(3.6ml，26mmol)和甲磺酰氯(“MsCl”)(1.6ml，21mmol)。在-78℃0.5小时后，混合物用饱和氯化铵溶液中和，用水稀释，用乙醚提取。洗涤(水，盐水)有机提取物，干燥(硫酸镁)，过滤和浓缩得到3-[6-(1-氰基-1-甲基乙基)-8-喹啉基]苄基甲烷磺酸酯。
步骤3：二乙基3-[6-(1-氰基-1-甲基乙基)-8-喹啉基]苄基膦酸酯
在-78℃向二乙基亚磷酸酯(2.5ml，18mmol)在THF(100ml)中的溶液加入叔丁醇钾(1M，THF，16ml，16mmol)和步骤2的甲磺酸酯化合物3-[6-(1-氰基-1-甲基乙基)-8-喹啉基]苄基甲烷磺酸酯。在-78℃0.5小时后，得到的混合物用饱和氯化铵溶液中和，用水稀释和用醚提取。洗涤(水，盐水)有机提取物，干燥(硫酸镁)，过滤和浓缩。用快速色谱法(己烷∶乙酸乙酯，1∶4-1∶10)纯化得到二乙基3-[6-(1-氰基-1-甲基乙基)-8-喹啉基]苄基膦酸酯油状物。
                        方案7
                   苄基磷试剂-酮偶合
Figure C0081895100821
                      实施例(I)
相应于式I的化合物可使用如上方案7所示的反应途径制备。化合物XXVI可通过将酮VII在溶剂，例如THF中的溶液加入苄基磷试剂XXV和碱，例如叔丁醇钾在溶剂，例如THF中的混合物中得到。相应于式I的化合物可随后通过用过硫酸氢钾制剂在溶剂的混合物，例如THF/MeOH/水中处理XXVI制备。此外，式I化合物可通过使酮VIII与XXV在碱，例如叔丁醇钾存在下在溶剂，例如THF中反应制备。
对于上述方案7和如下表1，酮与苄基磷试剂的偶合得到列为表格的实施例。
               表1
苄基磷试剂     酮   实施例
    P2     K3     1
    P2     K3     2
    P1     K5     3
    P1     K2     4
    P2     K1     5
    P2     K1     6
    P2     K6     7
    P3     K6     8
    P3     K2     9
    P2     商品     30
    P2     K7     31
    P2     K7     32
    P2     K8     33
    P2     K8     34
    P2     K9     35
    P3     K8     36
    P3     K8     37
    P3     K9     38
    P3     K10     39
                   方案8
               芳基溴化物-溴喹啉偶合
芳基溴化物                         硼酸酯                             实施例(I)
(XVIII)                          (就地使用)
对于方案8，相应于式I的化合物通过使芳基溴化物XVIII与二硼基频哪醇酯、催化剂，例如[1，1’-二(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)和碱，例如乙酸钾在溶剂，例如DMF一起加热就地转化为相应的硼酸酯，随后通过加入溴喹啉XX，附加量的相同催化剂，附加量的碱，例如碳酸钠(含水)和附加的加热时间制备。
对于上述方案8，如下表2和表2增补，芳基溴化物与溴喹啉的偶合得到列表实施例。
                  表2
    芳基溴      溴喹啉     实施例
    AB5     Q3     14
    AB5     Q3     15
    AB2     Q5     16
    AB2     Q5     17
    AB2     Q3     20
    AB1     Q5     21
    AB5     Q5     22
    AB3     Q5     23
    AB4     Q5     24
    AB1     WO94/22852     25
    AB5     WO94/22852     26
表2附加
  芳基溴     溴喹啉   实施例
    AB6       Q5     43
本发明的化合物可通过如下方案9制备。
                    方案9
Figure C0081895100852
方案9显示制备式I化合物的方法，其中醛XXVII可通过在溶剂，例如DMF中加热溴喹啉XX、3-甲酰基苯硼酸、催化剂，例如Pd(PPh3)4和碱，例如碳酸钠(含水)制备。醛XXVII可通过在碱，例如哌啶存在下，在溶剂，例如甲苯中与XVI一起加热转化为实施例18。实施例19可通过用硝酸铈铵(“CAN”)在溶剂混合物，例如乙腈/水中处理实施例18得到。此外，醛XXVII可通过与XV和碱，例如哌啶在溶剂，例如甲苯中加热转化为不饱和酸XXVIII。酸XXVIII可随后通过用偶合体系，例如EDCI、HOBt和胺在溶剂，例如DMF中处理转化为酰胺I(实施例27，28和29)。
本发明的化合物可根据如下方案10通过偶合溴喹啉化合物和硼酸酯化合物制备。
                         方案10
                     溴喹啉-硼酸酯偶合
Figure C0081895100861
溴喹啉
(XX)                            硼酸酯                                   实施例(I)
                                (XII)
方案10描述通过在催化剂，例如Pd(OAc)2，PPh3和碱，例如碳酸钠(含水)存在下，在溶剂，例如正丙醇中偶合溴喹啉XX与硼酸酯XII得到式I化合物。对于表3，溴喹啉与硼酸酯的偶合得到列表实施例。
                表3
    溴喹啉     硼酸酯     实施例
    Q2     B2     10
    Q3     B2     11
    Q2     B1     12
    Q3     B1     13
    Q3     B3     40
    Q3     B3     41
    Q3     B4     42
                       实施例1和2
6-异丙基-8-(3-{(Z/E)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基乙烯基}苯
                        基)喹啉
Figure C0081895100871
            实施例1
            实施例2
实施例1和2通过如下方法制备。在室温下向苄基膦酸酯P2(330mg，0.83mmol)和酮K3(200mg，0.77mmol)在THF(6ml)中的混合物加入叔丁醇钾(1M，THF，0.83ml，0.83mmol)。在室温下1小时后，混合物用水稀释，用乙醚提取。洗涤(水)，(盐水)有机提取物，干燥(硫酸镁)，过滤和浓缩。经快速色谱法(己烷∶乙酸乙酯，7∶3)纯化得到实施例1和2白色泡沫，一种产物有比另一产物较小的极性。实施例1是较小极性的Z-异构体，实施例2是较强极性的E-异构体。
实施例1：NMR 1H(400MHz，丙酮-d6)8.79(q，1H)，8.28(q，1H)，7.94(d，2H)，7.73(d，1H)，7.6-7.1(m，14H)，3.14(m，1H)，2.97(s，3H)，1.34(d，6H).
实施例2：NMR 1H(400MHz，丙酮-d6)8.78(q，1H)，8.25(q，1H)，7.89(d，2H)，7.71(d，1H)，7.6(m，3H)，7.45(m，3H)，7.39-7.2(m，8H)，3.11(m，4H)，1.34(d，6H).
                        实施例3
6-异丙基-8-{3-[(Z/E)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(1，3-噻唑-2-基)乙烯基]苯基}喹啉
Figure C0081895100881
实施例3通过如下方法制备。在-78℃下向苄基溴化鏻P1(320mg，0.531mmol)在2.5mlTHF中的悬浮液中滴加叔丁醇钾(1.0M，THF，0.55ml，0.55mmol)，得到的红色溶液在0℃搅拌30分钟。在-78℃向该内鎓盐滴加在2mlTHF中的酮K5(122mg，0.455mmol)。混合物温热到室温，随后搅拌1小时，用氯化铵(饱和)骤冷，用乙酸乙酯稀释。有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。快速色谱法(硅胶筒，己烷/乙酸乙酯，在20分钟内由10至100％)得到实施例3(异构体的1.5∶1混合物)。
NMR 1H(500MHz in丙酮-d6)8.79-8.78(m，1H)，8.26-8.23(m，1H)，8.01-7.92(m，3H)，7.84(d，0.4H，较少)，7.78(d，0.6H，较多)，7.73-7.47(m，10H)，7.43(dd，1H)，7.34(t，0.6H，较多)，7.27(t，0.4H，较少)，7.18(d，0.6H，较多)，7.09(d，0.4H，较少)，3.12(m，1H)，3.11(s，1.8H，较多)，2.99(s，1.2H，较少)，1.36-1.33(m，6H).
MS(M+1)511。
                         实施例4
6-异丙基-8-(3-{(E)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)喹啉
Figure C0081895100891
实施例4通过如下方法制备。
步骤1：6-异丙基-8-(3-{(E)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-[4-(甲硫基)苯基]乙烯基}苯基)喹啉
按照实施例3的方法，但用酮K2代替K5作为起始物料，得到6-异丙基-8-(3-{(E)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-[4-(甲硫基)苯基]乙烯基}苯基)喹啉。
步骤2：6-异丙基-8-(3-{(E)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)喹啉
按照用于制备硼酸酯B1的方法(方案2步骤2)，但用步骤1得到的硫化物代替(E/Z)-2-(3-溴苯基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-[4-(甲硫基)苯基]乙烯作为起始物料，得到实施例4。
NMR 1H(500MHz in丙酮-d6)8.77(dd，1H)，8.24(dd，1H)，7.88(d，2H)，7.71(d，1H)，7.59(d，1H)，7.53(d，2H)，7.48(d，2H)，7.41(dd，1H)，7.28(t，1H)，7.23(s，1H)，7.15(d，1H)，7.07(d，1H)，6.95(d，1H)，3.51(s，3H)，3.10(m，1H)，2.99(s，3H)，1.32(d，6H).
MS：(m+2)：509.4
                            实施例5和6
6-异丙基-8-(3-{(Z/E)-2-(4-氟苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)喹啉
Figure C0081895100901
          实施例5
Figure C0081895100902
          实施例6
实施例5和6通过如下方法制备。按照实施例1的方法，但用酮K1代替K3作为起始物料，经快速色谱法(50％乙酸乙酯/50％己烷)得到实施例5和6。
NMR 1H(500MHz in丙酮-d6)实施例5：较大(Z)异构体：8.78(dd，1H)，8.25(dd，1H)，7.93(d，2H)，7.72(d，1H)，7.55-7.40(m，6H)，7.35(m，2H)，7.25(t，1H)，7.23(s，1H)，7.11(t，2H)，7.05(d，1H)，3.12(m，1H)，2.96(s，3H)，1.34(d，6H).
NMR 1H(500MHz in丙酮-d6)实施例6：较少(E)异构体：8.78(dd，1H)，8.35(dd，1H)，7.93(d，2H)，7.72(d，1H)，7.65-7.55(m，3H)，7.45(dd，1H)，7.35-7.15(m，9H)，3.12(m，4H)，1.34(d，6H).
                          实施例7
2-(2-{(E/Z)-2-[3-(6-异丙基-8-喹啉基)苯基]-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}-1，3-噻唑-5-基)-2-丙醇
实施例7按照实施例1的方法制备，但用酮K6代替K3作为起始物料，经快速色谱法(100％乙酸乙酯)纯化得到实施例7，为异构体的混合物。
NMR 1H(400MHz in丙酮-d6)8.80(m，1H)，8.30(m，1H)，8.05(d(较大)，1.44H)，7.93(d(较少)，0.55H)，7.85(s(较大)，0.72H)，7.77(s，(较少)，0.28H)，7.75-7.45(m，7H)7.35(t(较少)，0.28H)，7.28(t，(较大)，0.72H)，7.21(d(较少)，0.28H)，7.10(d(较大)，0.72H)，4.7(m，1H)，3.15(m，1H)，3.15(s(较少)，0.84)，2.99(s(较大)，2.16H)，1.60(m，6H)，1.35(m，6H).
MS(m+1)：569.6
                          实施例8
2-[8-(3-{(Z/E)-2-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，3-噻唑-2-基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)-6-喹啉基]-2-甲基丙腈
实施例8按照实施例1的方法制备，但用酮K6代替K3，用苄基膦酸酯P3替代P2作为起始物料，经快速色谱法(20％二氯甲烷/80％乙酸乙酯)得到实施例8，为异构体的混合物。
NMR 1H(400MHz in丙酮-d6)8.92(m，1H)，8.45(m，1H)，8.10(m，1H)，8.05(m，1H)，7.93(m，1H)，7.85(m，2H)，7.77-7.55(m，XH)，7.40(t(较少)，0.43H)，7.28(t，(较多)，0.57H)，7.21(d(较少)，0.43H)，7.10(d(较多)，0.57H)，4.67(s，(较多)，0.57H)，4.63(s(较少)，0.43H)，3.15(s(较少)，1.3H)，2.99(s(较多)，1.7H)，1.90(m，6H)，1.65(s，(较多)，3.4H)，1.45(s(较少)，2.6H).
MS(m+1)：594.6
                          实施例9
2-甲基-2-[8-(3-{(E)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)-6-喹啉基]丙腈
Figure C0081895100931
实施例9按照如下制备。
步骤1：2-甲基-2-[8-(3-{(E)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-[4-(甲硫基)苯基]乙烯基}苯基)-6-喹啉基]丙腈按照实施例1的方法制备，但用酮K2代替K3，用苄基膦酸酯P3代替P2作为起始物料。
步骤2：2-甲基-2-[8-(3-{(E)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)-6-喹啉基]丙腈，实施例9，按照用于制备硼酸酯B1的方法(方案2步骤2)制备，但用步骤1得到的硫化物代替(E/Z)-2-(3-溴苯基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-[4-(甲硫基)苯基]乙烯作为起始物料，在经快速色谱法(97％乙酸乙酯/3％三乙胺)纯化得到实施例9。
NMR 1H(400MHz in丙酮-d6)8.92(dd，1H)，8.45(dd，1H)，8.10(d，1H)，7.93(d，2H)，7.76(d，1H)，7.60-7.50(m，5H)，7.38(t，1H)，7.35(s，1H)，7.19(m，1H)，7.10(m，1H)，6.95(m，1H)，3.55(s，3H)，3.00(s，3H)，1.85(s，6H).
MS(m+1)：533.3
                        实施例10
6-[1-(甲基磺酰基)乙基]-8-{3-[(E)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(1，3-噻唑-2-基)乙烯基]苯基}喹啉
Figure C0081895100941
实施例10通过如下方法制备。将溴喹啉Q2(105mg，0.33mmol)、硼酸酯B2(236mg，0.51mmol)、碳酸钠(2M，0.65ml，1.3mmol)、Pd(OAc)2(6.3mg，0.028mmol)和PPh3(28mg，0.11mmol)在4ml正丙醇中的混合物在90℃下搅拌2小时。将混合物冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。快速色谱法(甲苯/丙酮；4/1)，在己烷/乙酸乙酯中搅拌得到实施例10(单个异构体)白色固体。
NMR 1H(400MHz，丙酮-d6)8.89(dd，1H)，8.39(dd，1H)，8.07(d，1H)，8.03(d，2H)，7.94(s，1H)，7.86(d，1H)，7.71-7.68(m，3H)7.62-7.60(m，2H)，7.55(dd，1H)，7.45(s，1H)7.34(t，1H)，7.18(d，1H)，4.67(q，1H)，3.04(s，3H)，2.86(s，3H)1.88(s，3H)
MS(M+1)576.
                         实施例11
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-{3-[(E)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(1，3-噻唑-2-基)乙烯基]苯基}喹啉
实施例11按照实施例10所述方法制备，但用溴喹啉Q3代替Q2，和使用硼酸酯B2，快速色谱法(甲苯/丙酮；9/1)，在乙酸乙酯/己烷中搅拌得到实施例11(单个异构体)白色固体。
NMR 1H(400MHz，丙酮-d6)：8.90(dd，1H)，8.41(dd，1H)，8.23(s，1H)，8.02-7.99(d，3H)，7.95(s，1H)，7.86(d，1H)，7.70(d，2H)，7.60-7.54(m，4H)，7.32(t，1H)，7.13(d，1H)，3.00(s，3H)，2.69(s，3H)，1.96(s，6H)
MS(M+1)523.
                        实施例12
8-(3-{(Z)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉
Figure C0081895100952
实施例12按照实施例10所述方法制备，使用溴喹啉Q2，用硼酸酯B1代替硼酸酯B2，快速色谱法(95％二氯甲烷/5％乙醇)得到实施例12化合物。
NMR 1H(400MHz in丙酮-d6)8.92(dd，1H)，8.45(dd，1H)，8.10(s，1H)，7.93(d，2H)，7.76-7.65(m，4H)，7.59(dd，1H)，7.39(t，1H)，7.26(s，1H)，7.18(s，1H)，7.05(m，2H)，4.70(q，1H)，3.40(s，3H)，3.13(s，3H)，2.93(s，3H)，1.87(d，3H).
MS(m+1)：572.4
                        实施例13
8-(3-{(Z)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)-6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉
Figure C0081895100961
实施例13按照实施例10所述方法制备，但用溴喹啉Q3代替Q2，用硼酸酯B1代替硼酸酯B2，快速色谱法(95％乙酸乙酯/5％三乙胺)得到实施例13(单个异构体)泡沫。
NMR 1H(400MHz in丙酮-d6)8.92(dd，1H)，8.45(dd，1H)，8.37(d，1H)，8.05(d，1H)，7.93(d，2H)，7.76(d，1H)，7.69(d，2H)，7.65(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.38(t，1H)，7.31(s，1H)，7.18(s，1H)，7.05(m，2H)，3.40(s，3H)，3.13(s，3H)，2.70(s，3H)，1.95(s，6H).
MS(m+1)：586.2
                      实施例14和15
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-(3-{(Z/E)-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)喹啉
Figure C0081895100971
                      实施例14
Figure C0081895100972
                      实施例15
实施例14和15通过如下方法制备。将芳基溴化物AB5(249mg，0.57mmol)、二硼基频哪醇酯(167mg，0.66mmol)、[1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)(12mg，0.015mmol)和乙酸钾(176mg，1.8mmol)在DMF(N，N-二甲基甲酰胺)(10ml)中的溶液脱气，在80℃搅拌3小时。在25℃下向该得到的混合物中加入溴喹啉Q3(150mg，0.46mmol)、[1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)(12mg，0.015mmol)和碳酸钠(0.6ml，2M)。在脱气后，混合物在80℃加热过夜。混合物随后冷却到室温，用水骤冷，用乙酸乙酯提取。洗涤(水，盐水)有机提取物，干燥(硫酸镁)，过滤和浓缩。经快速色谱法(己烷∶乙酸乙酯∶三乙胺，22∶68∶10，随后己烷∶乙酸乙酯，3∶1)得到两种异构体(实施例14和实施例15)。
NMR 1H(500MHz，丙酮-d6)较大(E)异构体(实施例14)：8.91(dd，1H)，8.42(dd，1H)，8.25(d，1H)，8.12(s，1H)，8.02(d，1H)，8.00(d，2H)，7.70(m，3H)，7.64(s，1H)，7.55(dd，1H)，7.38(t，1H)，7.23(d，1H)，3.03(s，3H)，2.69(s，3H)，2.33(s，3H)，136(s，6H).
MS(M+1)：588.2
较少(Z)异构体(实施例15)：8.92(dd，1H)，8.45(dd，1H)，8.29(d，1H)，8.07(d，1H)，7.99(d，2H)，7.88(s，1H)，7.75(m，3H)，7.62(s，1H)，7.58(q，1H)，7.48(t，1H)，7.24(d，1H)3.16(s，3H)，2.70(s，3H)，2.38(s，3H)，2.00(s，6H).
MS(M+1)：588.2
此外，实施例14可通过如下方法制备：
Figure C0081895100981
步骤1.Skraup反应
在20℃向甲磺酸(8-10当量)加入间硝基苯磺酸钠(0.6-0.8当量)，随后加入硫酸铁七水合物(0.01-0.05当量)，向得到的混合物中加入2-溴-4-甲基苯胺(1当量)。
加入甘油(2-3当量)，得到的溶液在120-140℃下加热，陈化直至反应完成。
将混合物冷却到70-90℃，用水稀释。溶液冷却到约20℃，用含水氢氧化钠和碳酸氢钠中和。加入MTBE(甲基叔丁基醚)，过滤混合物，分相(产物在MTBE层)。
步骤2.溴化
将步骤1的MTBE溶液的溶剂转换成氯苯。在通过硅胶过滤后，部分浓缩，加入N-溴琥珀酰亚胺(NBS，0.6-0.8当量)和2，2’-偶氮二异丁腈(AIBN，0.01-0.1当量)。脱气的混合物在55-85℃下加热，得到的混合物用环己烷稀释。加入附加的NBS(0.3-0.5当量)和AIBN(0.01-0.05当量)。脱气的混合物在约55-85℃下加热直至反应完成。混合物冷却到10-40℃，用环己烷稀释和陈化。通过过滤分离固体。
步骤3.砜形成
向溴甲基-溴喹啉(上述步骤的产物，1当量)在DMF中的溶液在10-60℃下加入粉末甲亚磺酸钠(1.0-1.5当量)。混合物在约50-70℃下加热30分钟。在剧烈搅拌下，混合物用水稀释，同时保持温度在约50-70℃，随后冷却到约10-20℃并陈化。过滤混合物，依次用1∶4DMF/水和水洗涤固体并干燥。
步骤4.甲基化
Figure C0081895101003
砜(上述步骤的产物1当量)在DMF中的溶液冷却到约-10-0℃，加入叔丁醇钠(～1当量)。在保持温度约-10-0℃条件下缓慢加入甲基碘/DMF溶液的溶液(～1当量甲基碘)。
加入第二部分固体叔丁醇钠(～1当量)，随后加入甲基碘/DMF溶液(～1当量)，同时保持温度在-5-10℃(如果反应未完全，加入附加的碱和甲基碘)。通过加入水骤冷反应，结晶产物，分离和干燥。
步骤5.Suzuki偶合
Figure C0081895101011
向上述步骤的砜(1当量)的溶液中加入Pd/C(5或10％，0.005-0.1当量)、碳酸钾(2-3当量)和3-甲酰基苯基硼酸(1-2当量)。脱气的反应混合物在60-120℃下加热，直至反应完成。过滤混合物，滤液用水稀释。结晶产物，通过过滤分离并干燥。
步骤6.噁二唑
向羟基苯并三唑(“HOBt”)水合物(1-1.5当量)、4-甲基磺酰基苯基乙酸(1当量)在乙腈中的混合物中加入DEC盐酸盐(1-1.5当量)，浆状物在约20-30℃下陈化约30分钟。
其它N-OH化合物，例如N-羟基邻苯二甲酰亚胺、2-羟基吡啶N-氧化物、N-羟基琥珀酰亚胺也可用于替代HOBt。其它碳化二亚胺，例如二环己基碳化二亚胺和二异丙基碳化二亚胺可用于替代EDC盐酸盐(乙基二甲基氨基丙基碳化二亚胺盐酸盐)。
在浆状物中加入乙酰胺肟(1-1.5当量)，得到的混合物随后回流加热直至反应完成。向得到的溶液浓缩，用乙酸乙酯稀释。得到的混合物用含水碳酸氢钠洗涤，将溶液的溶剂为为2-丙醇，冷却结晶产物，分离并干燥。
步骤7.缩合以形成实施例14
向上述步骤5的醛(1当量)在2-丙醇中的浆状物中加入步骤6的噁二唑(1-1.5当量)，随后加入哌啶(0.2-1.5当量)。
其它溶剂，例如DMF、乙腈、1-丙腈、甲苯、酯和其它醇可替代2-丙醇，哌啶用作碱引发剂，其它胺碱，尤其是仲胺可用于替代哌啶。
得到的混合物在分子筛上回流加热过夜直至反应完成，冷却后，产物通过过滤分离并干燥。
实施例16和17
(E/Z)-3-{3-[6-(1-氰基-1-甲基乙基)-8-喹啉基]苯基}-N-异丙基-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-丙酰胺
Figure C0081895101022
实施例16
             实施例17
实施例16和17按照先前实施例14和15所述的方法制备，但用芳基溴化物AB2代替AB5，和用溴喹啉Q5代替Q3用作起始物料，得到实施例16和17，4∶1混合物。
NMR 1H(500MHz，丙酮-d6)较多(E)异构体(实施例16)：8.89(dd，1H)，8.43(dd，1H)，8.09(d，1H)，7.90(d，2H)，7.81(d，1H)，7.68(s，1H)，7.57(m，4H)，7.45(s，1H)，7.29(t，1H)，7.04(d，1H)，6.71(bd，1H)，4.13(m，1H)2.92(s，3H)，1.87(s，6H)，1.12(d，6H).
MS(M+1)：538.3
较多(Z)异构体(实施例17)：8.93(dd，1H)，8.48(dd，1H)，8.14(d，1H)，7.94(m，4H)，7.85(d，2H)，7.70(dd，2H)，7.59(q，1H)，7.50(m，2H)，7.28(s，1H)，4.15(m，1H)3.13(s，3H)，1.91(s，6H)，1.04(d，6H).
MS(M+1)：538.3
                         实施例18
8-(3-{(E)-2-{3-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)-6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉
实施例18通过如下方法制备。
步骤1(方案3)：(4-甲氧基苯氧基)乙腈
将4-甲氧基苯酚(10g，80mmol)、氯乙腈(7.0ml，111mmol)和碳酸钾(26g，188mmol)在丙酮(150ml)中的混合物在室温搅拌18小时，过滤混合物，浓缩和经快速色谱法(己烷∶乙酸乙酯，4∶1)纯化得到(4-甲氧基苯氧基)乙腈透明油状物。
步骤2(方案3)：(4-甲氧基苯氧基)乙酰胺肟
步骤1的(4-甲氧基苯氧基)乙腈(5.0g，31mmol)、盐酸胲(4.3g，62mmol)和乙酸钠(5.1g，62mmol)在甲醇(100ml)中的混合物在室温下搅拌2小时，用Celite过滤得到的混合物，浓缩，在氯仿中搅拌18小时并过滤，得到的溶液浓缩得到(4-甲氧基苯氧基)乙酰胺肟胶。
步骤3(方案3，噁二唑OX2)：3-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，2，4-噁二唑
3-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-5-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，2，4-噁二唑按照方案3用于AB5的步骤1(OX1)中所述的方法制备，但用上述步骤2的(4-甲氧基苯氧基)乙酰胺肟代替乙酰胺肟，在90℃加热反应6小时。经快速色谱法(己烷∶乙酸乙酯，3∶2至1∶4)纯化得到所需物质，为浅棕色固体。
步骤4：3-(6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-喹啉基}苯甲醛
向溴喹啉Q3(10.1g，30.9mmol)、3-甲酰基苯硼酸(5.8g，38.7mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(2.1g，1.86mmol)和碳酸钠(39ml，2M)中加入DME(330ml)。在脱气后，混合物在80℃下加热过夜。在冷却到室温后，得到的混合物用水骤冷，用乙酸乙酯提取。洗涤(水，盐水)有机提取物，干燥(硫酸镁)，过滤和浓缩。在醚中搅拌，通过过滤分离得到3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-喹啉基}苯甲醛。
步骤5：8-(3-{(E)-2-{3-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)-6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉
步骤4的产物(150mg，0.42mmol)、步骤3的噁二唑OX2(175mg，0.47mmol)和哌啶(0.1ml，1.0mmol)在甲苯(0.6ml)中的混合物在120℃下加热3小时。混合物用快速色谱法(己烷∶乙酸乙酯，3∶2至1∶4)纯化得到实施例18作为泡沫。
NMR 1H(400MHz，丙酮-d6)8.90(q，1H)，8.42(q，1H)，8.24(d，1H)，8.20(s，1H)，8.02(m，3H)，7.75-7.66(m，4H)，7.55(q，1H)，7.39(t，1H)，7.25(d，1H)，7.00(d，2H)，6.87(d，2H)，5.17(s，2H)，3.73(s，3H)，3.03(s，3H)，2.80(s，3H)，1.96(s，6H).
                         实施例19
(5-{(E)-2-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-喹啉基}苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}-1，2，4-噁二唑-3-基)甲醇
Figure C0081895101051
实施例19通过如下方法制备。在室温下向实施例18化合物(250mg，0.35mmol)在乙腈∶水(4∶1，8ml)中的溶液中分两次加入CAN(330mg，0.62mmol)，在室温下3小时后，混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，用水稀释和用乙酸乙酯提取。洗涤(水)，(盐水)有机提取物，干燥(硫酸镁)，过滤和浓缩，经快速色谱法(己烷∶乙酸乙酯，3∶7)纯化得到(5-{(E)-2-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-喹啉基}苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}-1，2，4-噁二唑-3-基)甲醇，为浅黄色泡沫。
NMR 1H(400MHz，丙酮-d6)8.90(q，1H)，8.42(q，1H)，8.25(d，1H)，8.15(s，1H)，8.02(m，3H)，7.73-7.65(m，4H)，7.55(q，1H)，7.38(t，1H)，7.23(d，1H)，4.67(m，3H)，3.04(s，3H)，2.82(s，3H)，1.96(s，6H).
                         实施例20
(E)-N-异丙基-3-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-喹啉基}苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-丙烯酰胺
Figure C0081895101061
实施例20通过如上实施例14和15所述的方法制备，但用芳基溴化物AB2取代AB5，和使用溴喹啉Q3作为起始物料。
NMR 1H(300MHz，丙酮-d6)8.89(dd，1H)，8.41(dd，1H)，8.22(d，1H)，7.99(d，1H)，7.88(d，2H)，7.67(s，1H)，7.53(m，4H)，7.43(s，1H)，7.28(t，1H)，7.05(d，1H)，6.71(bd，1H)，4.14(m，1H)2.9(s，3H)，1.95(s，6H)，1.13(d，6H).
MS(M+1)：591.3
                          实施例21
(E)-3-{3-[6-(1-氰基-1-甲基乙基)-8-喹啉基]苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-丙烯酸
Figure C0081895101071
实施例21如上述实施例14和15所述的方法制备，但用芳基溴化物AB1代替AB5，使用溴喹啉Q5代替Q3作为起始物料。
NMR 1H(500MHz，甲醇)8.8(dd，1H)，8.38(dd，1H)，8.04(d，2H)，7.88(d，2H)，7.66(d，1H)，7.55(m，4H)，7.36(t，1H)，7.29(s，1H)，7.18(d，1H)，2.93(s，3H)，1.88(s，6H).
MS(M-CO2)：451.4(阴离子).
                          实施例22
2-甲基-2-[8-(3-{(E)-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)-6-喹啉基]丙腈
Figure C0081895101081
实施例22按照上述实施例14和15的方法制备，使用芳基溴化物AB5和用溴喹啉Q5代替Q3作为起始物料。
NMR 1H(500MHz，丙酮-d6)8.90(dd，1H)，8.43(dd，1H)，8.1(d，2H)，8.01(d，2H)，7.83(d，1H)，7.71(t，3H)，7.66(s，1H)，7.56(q，1H)，7.55(dd，1H)，7.38(t，1H)，7.22(d，1H)，3.03(s，3H)，2.33(s，3H)，1.87(s，6H)
MS(M+1)：535.2
                         实施例23
(E)-3-{3-[6-(1-氰基-1-甲基乙基)-8-喹啉基]苯基}-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-丙烯酰胺
实施例23按照上述实施例14和15的方法制备，但用芳基溴化物AB3代替AB5，用溴喹啉Q5代替Q3作为起始物料，得到标题化合物。
NMR 1H(500MHz，丙酮-d6)8.89(dd，1H)，8.43(dd，1H)，8.08(d，1H)，7.93(d，2H)，7.8(d，2H)，7.6(m，4H)，7.48(s，1H)，7.31(t，1H)，7.08(d，1H)，6.6(bs，1H)，6.7(bs，1H)，2.93(s，3H)，1.87(s，6H)
                         实施例24
(E)-N-(叔丁基)-3-{3-[6-(1-氰基-1-甲基乙基)-8-喹啉基]苯基}-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-丙烯酰胺
实施例24按照上述实施例14和15的方法制备，但用芳基溴化物AB4代替AB5，用溴喹啉Q5代替Q3作为起始物料。
NMR 1H(500MHz，丙酮-d6)8.89(dd，1H)，8.43(dd，1H)，8.08(d，1H)，7.92(d，2H)，7.79(d，1H)，7.58(m，5H)，7.45(s，1H)，7.29(t，1H)，7.04(d，1H)，6.4(bs，1H)，2.93(s，3H)，1.87(s，6H)，1.36(s，9H).
MS(M+1)553.
                         实施例25
(E)-3-[3-(6-异丙基-8-喹啉基)苯基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-丙烯酸
Figure C0081895101101
实施例25按照上述实施例14和15的方法制备，但用芳基溴化物AB1代替AB5，用5-异丙基-8-溴喹啉(如国际专利公开WO9422852)代替Q3作为起始物料。
NMR 1H(500MHz，丙酮-d6)8.69(dd，1H)，8.26(dd，1H)，7.85(s，1H)，7.83(d，2H)，7.68(s，1H)，7.51(d，2H)，7.49(m，2H)，7.36(dd，1H)，7.31(t，1H)，7.20(s，1H)，7.13(d，1H)，3.1(m，1H)，2.93(s，3H)，1.36(d，6H).
MS(M+1)472.
                        实施例26
6-异丙基-8-(3-{(E)-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)喹啉
实施例26按照上述实施例14和15的方法制备，但用芳基溴化物AB5，用5-异丙基-8-溴喹啉(如国际专利公开WO9422852)代替Q3作为起始物料。
NMR 1H(500MHz，丙酮-d6)8.80(dd，1H)，8.29(dd，1H)，8.12(s，1H)，8.03(d，2H)，7.76(s，1H)，7.73(m，3H)，7.59(s，1H)，7.53(d，1H)，7.47(q，1H)，7.36(t，1H)，7.22(d，1H)，3.1(m，1H)，2.93(s，3H)，2.33(s，3H)1.36(d，6H).
MS(M+1)510.
                         实施例27
(E)-3-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-喹啉基}苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-(1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮
实施例27根据如下方法制备。
步骤1：(E)-3-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-喹啉基}苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-丙烯酸
将实施例18步骤4的3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-喹啉基}苯甲醛(2.33g，6.60mmol)、4-(甲基磺酰基)苯基乙酸(1.71g，7.98mmol)和哌啶(0.20ml，1.98mmol)在10ml甲苯中的混合物回流2天。将混合物冷却到室温，用二氯甲烷稀释，进行快速色谱法(二氯甲烷/乙酸乙酯/乙酸，50/50/1)，最后与(乙醚/二氯甲烷)一起搅拌，分离得到(E)-3-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-喹啉基}苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-丙烯酸(单个异构体)白色固体。
NMR 1H(400MHz，丙酮-d6)：8.89(dd，1H)，8.39(dd，1H)，8.07(d，1H)，8.03(d，2H)，7.94(s，1H)，7.86(d，1H)，7.71-7.68(m，3H)7.62-7.60(m，2H)，7.55(dd，1H)，7.45(s，1H)7.34(t，1H)，7.18(d，1H)，4.67(q，1H)，3.04(s，3H)，2.86(s，3H)1.88(s，3H).
MS(M+1)576.
步骤2：(E)-3-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-喹啉基}苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-(1-吡咯烷基)-2-丙烯-1-酮
上述步骤1的(E)-3-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-喹啉基}苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-丙烯酸(104mg，0.19mmol)、吡咯烷(24μl，0.29mmol)、EDCI(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐)(55mg，0.29mmol)和HOBt(1-羟基苯并三唑水合物)(34mg，0.25mmol)在1mlDMF中的混合物在室温下搅拌12小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用氯化铵(饱和)，水(3x)，盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。在乙酸乙酯/己烷中搅拌得到实施例27，白色固体。
NMR 1H(400MHz，丙酮-d6)：8.88(dd，1H)，8.40(dd，1H)，8.22(d，1H)，8.98(d，1H)，7.88(d，2H)，7.67(d，2H)，7.60(d，1H)7.55-7.52(m，2H)7.34(t，1H)，7.18(d，1H)，7.03(bs，NH)3.58(bs，2H)，3.44(bs，2H)，3.02(s，3H)，2.69(s，3H)1.95(s，6H)，1.88(bs，4H).
MS(M+1)603.
                         实施例28
(E)-N-环丙基-3-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-喹啉基}苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-丙烯酰胺
实施例28按照实施例27步骤2的方法制备，但用环丙基胺代替吡咯烷，得到白色固体。
NMR 1H(400MHz，丙酮-d6)：8.89(dd，1H)，8.41(dd，1H)，8.23(d，1H)，7.98(d，1H)，7.87(d，2H)，7.68(s，1H)，7.59-7.53(m，4H)，7.43(s，1H)，7.29(t，1H)，7.04(d，1H)，6.94(bs，1H)，2.89(s，3H)，2.84-2.80(m，1H)，2.69(s，3H)，1.96(s，6H)，0.67-0.63(m，2H)，0.49-0.45(m，2H).
MS(M+1)589.
实施例29
(E)-N-(叔丁基)-3-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-喹啉基}苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-丙烯酰胺
实施例29按照实施例27步骤2的方法制备，但用叔丁基胺代替吡咯烷，为白色固体。
NMR 1H(400MHz，丙酮-d6)：8.89(dd，1H)，8.41(dd，1H)，8.23(d，1H)，7.98(d，1H)，7.90(d，2H)，7.59-7.53(m，5H)，7.43(s，1H)，7.30(t，1H)，7.05(d，1H)，6.43(bs，1H)，2.94(s，3H)，2.69(s，3H)，1.96(s，6H)，1.36(s，9H)
MS(M+1)606。
                          实施例30
8-{3-[2，2-双(4-氯苯基)乙烯基]苯基}-6-异丙基喹啉
实施例30通过如下方法制备。在室温下向苄基膦酸酯P2(100mg，0.25mmol)、4，4’-二氯二苯酮(63mg，0.25mmol)在THF(2ml)中的混合物中加入叔丁醇钾(1M，THF，0.35ml，0.35mmol)。在室温下1小时后，混合物用水/氯化铵稀释，用乙酸乙酯提取。洗涤(水)，(盐水)有机提取物，干燥(硫酸镁)，过滤和浓缩。经快速色谱法(己烷∶乙酸乙酯，8∶2)纯化得到实施例30，白色泡沫。
NMR 1H(300MHz，丙酮-d6)8.79(dd，1H)，8.28(dd，1H)，7.74(d，1H)，7.60(d，1H)，7.48-7.25(m，12H)，7.20-7.16(m，2H) 3.13(hept，1H)，1.36(d，6H).
                      实施例31和32
6-异丙基-8-(3-{(E/Z)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)喹啉
Figure C0081895101151
            实施例31
Figure C0081895101152
            实施例32
实施例31和32按照实施例30所述的方法制备，但用酮K7代替4，4’-二氯二苯酮，使用苄基膦酸酯P2作为起始物料。
NMR 1H(300MHz，丙酮-d6)(E)异构体(实施例31)：8.79(dd，1H)，8.43(d，1H)，8.27(dd，1H)，7.95(d，2H)，7.73(d，1H)，7.57-7.43(m，7H)，7.32-7.19(m，3H)，7.10(d，1H)，3.15(hept，1H)，2.98(s，3H)，1.34(d，6H).
(Z)异构体(实施例32)：8.79(dd，1H)，8.35(d，1H)，8.28(dd，1H)，7.92(d，2H)，7.74(d，1H)，7.61-7.30(m，10H)，7.19(d，1H)，3.13(s，3H)，3.11(hept，1H)，1.35(d，6H).
                      实施例33和34
6-异丙基-8-(3-{(E/Z)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)喹啉
Figure C0081895101161
            实施例33
Figure C0081895101162
            实施例34
实施例33和34按照实施例30所述的方法制备，但用酮K8代替4，4’-二氯二苯酮，使用苄基膦酸酯P2作为起始物料。
NMR 1H(300MHz，丙酮-d6)(E)异构体(实施例33)：8.80(dd，1H)，8.48(s，1H)，8.28(dd，1H)，7.99-7.96(m，3H)，7.97(m，1H)，7.74(d，1H)，7.61-7.44(m，6H)，7.27(t，1H)，7.07(d，1H)，6.97(d，1H)，3.15(hept，1H)，2.96(s，3H)，1.36(d，6H).
NMR 1H(300MHz，丙酮-d6)(Z)异构体(实施例34)：8.79(dd，1H)，8.52(s，1H)，8.29(dd，1H)，7.89(d，2H)，7.75(d，1H)，7.65-7.54(m，4H)，7.47(dd，1H)，7.42-7.23，(m，5H)，7.11(d，1H)，3.12(s，3H)，3.12(hept，1H)，1.36(d，6H).
                         实施例35
8-(3-{2，2-双[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基)苯基)-6-异丙基喹啉
实施例35按照实施例30所述的方法制备，但用酮K9代替4，4’-二氯二苯酮，使用苄基膦酸酯P2作为起始物料。
NMR 1H(500MHz，丙酮-d6)：8.80(dd，1H)，8.29(dd，1H)，7.98(d，2H)，7.93(d，2H)，7.75(d，1H)，7.61(d，2H)，7.59-7.56(m，3H)，7.50(d，1H)，7.48-7.44(m，3H)7.30(t，1H)，7.12(d，1H)，3.14(hept，1H)，3.13(s，3H)，2.97(s，3H)，1.35(d，6H).
                       实施例36和37
2-甲基-2-[8-(3-{(E/Z)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)-6-喹啉基]丙腈
Figure C0081895101181
              实施例36
              实施例37
实施例36和37按照实施例30所述的方法制备，但用酮K8代替4，4’-二氯二苯酮，用苄基膦酸酯P3代替P2作为起始物料。
NMR 1H(500MHz，丙酮-d6)(E)异构体(实施例36)：8.90(dd，1H)，8.47(s，1H)，8.43(dd，1H)，8.08(d，1H)，8.00(s，1H)，7.97(d，2H)，7.83(d，1H)7.57-7.53(m，5H)，7.50(s，1H)，7.28(t，1H)，7.06(d，1H)，6.96(d，1H)，2.96(s，3H)，2.33(s，3H)，1.88(s，6H).
NMR 1H(300MHz，丙酮-d6)(Z)异构体(实施例37)：8.89(dd，1H)，8.51(s，1H)，8.45(dd，1H)，8.09(d，1H)，7.89(d，2H)，7.72(d，1H)，7.62-7.56(m，5H)，7.43-7.42(m，2H)7.30(t，1H)，7.25(d，1H)，7.10(d，1H)，3.11(s，3H)，2.34(s，3H)，1.87(s，6H).
实施例38
2-[8-(3-{2，2-双[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)-6-喹啉]-2-甲基丙腈
实施例38按照实施例30所述的方法制备，但用酮K9代替4，4’-二氯二苯酮，用苄基膦酸酯P3代替P2作为起始物料。
NMR 1H(500MHz，丙酮-d6)：8.90(dd，1H)，8.44(dd，1H)，8.09(d，1H)，7.97(d，2H)，7.92(d，2H)，7.81(d，1H)，7.61(d，2H)7.58-7.55(m，3H)，7.53(s，1H)，7.44(s，1H)，7.32(t，1H)，7.13(d，1H)，6.96(d，1H)，3.13(s，3H)，2.97(s，3H)，1.86(s，6H).
                        实施例39
2-甲基-2-(8-{3-[(E)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(2-吡啶基)乙烯基]苯基}-6-喹啉基)丙腈
实施例39按照实施例30所述的方法制备，但用酮K10代替4，4’-二氯二苯酮，用苄基膦酸酯P3代替P2作为起始物料。
NMR 1H(300MHz，丙酮-d6)：8.90(dd，1H)，8.45(dd，1H)，8.11-8.09(m，2H)，7.84-7.80(m，3H)，7.72-7.69(m，1H)，7.63-7.52(m，5H)，7.43-7.38(m，2H)，7.33(t，1H)7.28(s，1H)，7.14(d，1H)，2.97(s，3H)，1.86(s，6H)
                      实施例40和41
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-(3-{(E/Z)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)喹啉
                 实施例40
Figure C0081895101211
                 实施例41
实施例41和42按照实施例10所述的方法制备，但用溴喹啉Q3代替Q2，用硼酸酯B3代替硼酸酯B2。
NMR 1H(400MHz，丙酮-d6)(E)异构体(实施例40)：8.91(dd，1H)，8.45(s，1H)，8.41(dd，1H)，8.23(d，1H)，8.01-8.00(m，2H)，7.95(d，2H)，7.57-7.54(m，4H)，7.51(d，1H)7.49(s，1H)，7.28(t，1H)，7.07(d，1H)，6.96(d，1H)，2.94(s，3H)，2.69(s，3H)，2.33(s，3H)，1.97(s，6H).
NMR 1H(400MHz，丙酮-d6)(Z)异构体(实施例41)：8.88(dd，1H)，8.49(s，1H)，8.42(dd，1H)，8.24(dd，1H)，7.94(d，1H)，7.88(d，2H)，7.61-7.55(m，5H)，7.47(s，1H)，7.40(s，1H)，7.29(t，1H)，7.24(d，1H)，7.06(d，1H)，3.12(s，3H)，2.68(s，3H)，2.33(s，3H)，1.96(s，6H).
                         实施例42
2(6-{(E)-2-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-喹啉基}苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}-3-吡啶基)-2-丙醇
Figure C0081895101221
实施例42按照实施例10所述的方法制备，但用溴喹啉Q3代替Q2，用硼酸酯B4代替硼酸酯B2。
NMR 1H(500MHz，丙酮-d6)：8.91(dd，1H)，8.80(d，1H)，8.42(dd，1H)，8.23(d，1H)，8.03-8.01(m，2H)，7.96(d，1H)，7.82(dd，1H)，7.58-7.54(m，4H)，7.51(s，1H)，7.29(t，1H)，7.08(d，1H)，7.01(d，1H)，4.31(s，1H)，2.96(s，3H)，2.70(s，3H)，1.96(s，6H)，1.56(s，6H).
                              实施例43
实施例43按照上述实施例14和15中所述的方法制备，但用芳基溴化物AB6代替AB5，用溴喹啉Q5代替Q3作为起始物料。
附加的实施例如下：
Figure C0081895101231
Figure C0081895101252
Figure C0081895101261
Figure C0081895101271
Figure C0081895101282
Figure C0081895101291
Figure C0081895101311
Figure C0081895101321
Figure C0081895101322
Figure C0081895101332
Figure C0081895101352
Figure C0081895101362
Figure C0081895101371
Figure C0081895101372
Figure C0081895101402
Figure C0081895101421
Figure C0081895101422
Figure C0081895101431
Figure C0081895101442
Figure C0081895101451
Figure C0081895101452
Figure C0081895101472
Figure C0081895101481
Figure C0081895101511
Figure C0081895101522
Figure C0081895101531
Figure C0081895101532
Figure C0081895101542
Figure C0081895101561
Figure C0081895101571
Figure C0081895101572
Figure C0081895101592
Figure C0081895101601
Figure C0081895101602
Figure C0081895101621
Figure C0081895101631
Figure C0081895101671
Figure C0081895101682
Figure C0081895101692
Figure C0081895101711
Figure C0081895101732
Figure C0081895101761
Figure C0081895101781
Figure C0081895101782
Figure C0081895101812
Figure C0081895101831
Figure C0081895101832
Figure C0081895101841
Figure C0081895101842
Figure C0081895101871
Figure C0081895101872
Figure C0081895101881
Figure C0081895101882
Figure C0081895101891
Figure C0081895101892
Figure C0081895101902
Figure C0081895101911
Figure C0081895101951
Figure C0081895101961
Figure C0081895101962
Figure C0081895101991
Figure C0081895102011
Figure C0081895102022
Figure C0081895102031
Figure C0081895102042
Figure C0081895102051
Figure C0081895102052
Figure C0081895102061
Figure C0081895102062
Figure C0081895102072
Figure C0081895102081
Figure C0081895102092
Figure C0081895102111
Figure C0081895102112
Figure C0081895102132
Figure C0081895102142
Figure C0081895102152
Figure C0081895102161
Figure C0081895102181
                     实施例的盐
如上所述，可药用的盐通常是需要的，该盐的实施例描述如下：盐制备的一般方法
本发明的化合物的碱性盐可以若干方法制备：
a)将化合物溶解在可接受的溶剂，例如乙酸乙酯中，随后加入在可接受的溶剂，例如1，4-二氧六环中的可接受的酸，例如盐酸。陈化沉淀的盐浆状物，通过过滤分离盐。
b)将化合物和可接受的酸，例如苯磺酸溶解在可接受的溶剂，例如乙酸异丙基酯或溶剂，例如乙酸异丙基酯和甲醇的混合物中，盐随后通过浓缩或溶剂转换，导致沉淀，随后过滤分离。盐的更稳定的结晶形式可通过在过滤前加热和陈化，经沉淀的盐浆状物的平衡得到，在盐浆状物平衡之前，还可加入上一批料的晶种，以引发结晶和平衡过程。
实施例14化合物的硫酸盐
实施例14化合物的硫酸盐通过将化合物(1.00当量)溶解在回流的乙酸乙酯中制备。在冷却到室温后，在搅拌下缓慢加入硫酸(1.04当量)，得到的悬浮液再搅拌40分钟，过滤分离固体，用乙酸乙酯洗涤得到实施例14化合物的硫酸盐。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)：d9.45(d，1H)，9.23(d，1H)，8.65(d，1H)，8.25(d，1H)，8.16(dd，1H)，8.10(s，1H)，7.99(d，2H)，7.80(d，2H)，7.60(d，1H)，7.49(s，1H)，7.45(t，1H)，7.30(d，1H)，3.09(s，3H)，2.77(s，3H)，2.33(s，3H)，2.01(s，6H).
实施例14化合物的甲磺酸盐
实施例14化合物的甲磺酸盐通过将化合物(1.0当量)溶解在回流的乙酸乙酯中制备。在冷却到室温后，在搅拌下缓慢加入甲磺酸(1.1当量)，搅拌得到的悬浮液，通过蒸发使其浓缩，过滤分离固体，用醚洗涤得到实施例14化合物的甲磺酸盐。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)：d9.45(d，1H)，9.32(d，1H)，8.70(s，1H)，8.27(s，1H)，8.22(t，1H)，8.11(s，1H)，7.99(d，2H)，7.78(d，2H)，7.61(d，1H)，7.49(m，2H)，7.35(d，1H)，3.09(s，3H)，2.78(s，3H)，2.33(s，3H)，2.01(s，6H).
实施例14化合物的对甲苯磺酸盐
实施例14化合物的对甲苯磺酸盐通过将化合物(1.0当量)溶解在回流的乙酸乙酯中制备。在冷却到室温后，缓慢加入在乙酸乙酯中的对甲苯磺酸(1.1当量)，浓缩溶液，搅拌陈化悬浮液，在室温下定期超声处理3天。随后过滤分离固体，用乙酸乙酯洗涤得到实施例14化合物的对甲苯磺酸盐。
熔点184-185℃
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)：d9.58(d，1H)，9.22(d，1H)，8.63(s，1H)，8.23(d，1H)，8.16(m，1H)，8.03(s，1H)，7.94(d，2H)，7.73(d，2H)，7.55(m，3H)，7.45(s，1H)，7.40(t，1H)，7.27(d，1H)，7.12(d，2H)，3.07(s，3H)，2.75(s，3H)，2.33(s，3H)，2.29(s，3H)，2.01(s，6H).
实施例14化合物的2-萘磺酸盐
实施例14化合物的2-萘磺酸盐通过将该化合物(1.0当量)溶解在回流的乙酸乙酯中制备。在冷却到室温后，缓慢加入在乙酸乙酯中的2-萘磺酸(1.1当量)，随后加入乙醇。在溶液中加入甲苯，随后浓缩。加入更多的甲苯，搅拌陈化悬浮液，在室温下定期超声处理24小时。随后过滤分离固体，用甲苯洗涤得到实施例14化合物的2-萘磺酸盐。
熔点202-204℃
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)：d9.64(d，1H)，9.30(d，1H)，8.67(d，1H)，8.25(d，1H)，8.23(m，1H)，8.16(s，1H)，7.99(s，1H)，7.91(d，2H)，7.87(m，2H)，7.82(d，1H)，7.72(dd，1H)，7.68(d，2H)，7.54(d，1H)，7.52(m，2H)，7.43(brs，1H)，7.37(t，1H)，7.22(d，1H)，3.03(s，3H)，2.76(s，3H)，2.33(s，3H)，2.02(s，6H).
实施例43化合物的盐酸盐
实施例43化合物的盐酸盐通过将化合物(1.0当量)在加热和超声处理下溶解在乙酸乙酯中制备，在冷却溶液到室温后，在搅拌下加入在1，4-二氧六环中的盐酸(4M，1.0当量)，再搅拌悬浮液5分钟，过滤分离固体得到实施例43化合物的单盐酸盐。
实施例14化合物的苯磺酸盐
实施例14化合物的苯磺酸盐以两种结晶形式(“形式A”和“形式B”)得到，形式通过如下方法制备：
盐形成
形式A
向实施例14化合物(1当量)在乙酸乙酯中的浆状物加入苯磺酸(1-1.2当量)，其它酯可用于代替乙酸乙酯，加入甲醇，加热得到的混合物直至固体溶解。其它醇，例如乙醇或丙醇可用于替代甲醇。
过滤得到的溶液并过滤，在浓缩过程中结晶产物，得到的混合物用乙酸乙酯稀释并陈化，过滤收集黄色固体。
HPLC显示6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-(3-{(E)-2-[3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)喹啉和苯磺酸的1∶1摩尔比率。
DSC测定的熔点：193℃。
形式A的X射线粉末衍射(“XRPD”)谱显示于附图1中，识别峰列表如下，示于附图4中。
    峰识别形式A多形体(°2θ)
    10.0
    19.5
    21.4
    22.4
    30.5
形式B
向实施例14化合物(1当量)在乙酸异丙基酯(i-PrOAc)和甲醇(1∶1)的混合物中的浆状物中加入苯磺酸(1-1.2当量)。其它酯可用于代替i-PrOAc，其它醇，例如乙醇或丙醇可用于代替甲醇。混合物在20-50℃下陈化直至固体溶解。过滤得到的溶液，蒸馏，同时通过加入i-PrOAc/甲醇的9∶1(v/v)混合物保持体积，在蒸馏过程中产物结晶。
得到的混合物在20-70℃下陈化2-10小时以确保形式B的完全形成，过滤得到的灰白色固体并干燥。
HPLC显示6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-(3-{(E)-2-[3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)喹啉和苯磺酸的1∶1摩尔比率。
DSC测定的熔点：210℃。
形式B的XRPD谱显示于附图2中，识别峰列表如下，示于附图5中。谱在附图3中比较，识别峰用箭头指出。
    峰识别形式B多形体(°2θ)
    14.4
    17.7
    20.0
    20.2
    23.7
    28.9
对本领域技术人员是显而易见的其它变化或改性在本发明的范围和教导中，除如下权利要求书所述之外，本发明不受限制。

Claims (11)

1.式(I)表示的化合物：
Figure C008189510002C1
或其可药用的盐，其中
R1是-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)基团或任选地被-CN基团取代的-C1-C6烷基；n是0、1或2；
R2和R3独立地选自：
(1)任选地被卤素、-C1-C6烷基和-SOn-(C1-C6烷基)取代的苯基；
(2)任选地被-C1-C6烷基取代的杂芳基，其中该-C1-C6烷基任选地被以下基团取代：
(a)羟基，
(3)-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)；
(4)被-NH-环C3-C6烷基取代的羰基；
(5)-C(O)OH；和
(6)-C(O)OC1-C6烷基；
其中，R2和R3之一必须是任选地被取代的芳基或杂芳基。
2.权利要求1的通式(I)的化合物，
Figure C008189510003C1
或其可药用的盐，其中
R1选自
(1)异丙基，
(2)被-CN取代的异丙基，
(3)甲基磺酰基乙基，
(4)甲基磺酰基丙基；
R2和R3独立地选自：
(1)任选地被以下基团取代的苯基：
(a)Cl，
(b)F，
(c)甲基，
(d)甲基磺酰基；
(2)任选地被以下基团取代的吡啶基：
(a)甲基，
(b)羟丙基；
(3)任选地被甲基取代的二唑基；
(4)噁唑基；
(5)任选地被甲基取代的噁二唑基；
(6)异丙基氨基羰基；
(7)氨基羰基；
(8)叔丁基氨基羰基；
(9)环丙基氨基羰基；
(10)-C(O)OH；
(11)-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)；
其中，R2和R3之一必须是任选地被取代的芳基或杂芳基。
3.权利要求1的化合物，其选自
Figure C008189510005C1
Figure C008189510007C1
Figure C008189510008C1
Figure C008189510010C1
Figure C008189510012C1
Figure C008189510013C1
Figure C008189510016C1
Figure C008189510017C1
Figure C008189510018C1
Figure C008189510019C1
Figure C008189510020C1
Figure C008189510021C1
Figure C008189510022C1
Figure C008189510024C1
Figure C008189510025C1
或其可药用的盐。
4.权利要求3的化合物，其选自
6-异丙基-8-(3-{(Z/E)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基乙烯基}苯基)喹啉
6-异丙基-8-{3-[(Z/E)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(1，3-噻唑-2-基)乙烯基]苯基}喹啉
6-异丙基-8-(3-{(E)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)喹啉
6-异丙基-8-(3-{(Z/E)-2-(4-氟苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)喹啉
2-(2-{(E/Z)-2-[3-(6-异丙基-8-喹啉基)苯基]-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}-1，3-噻唑-5-基)-2-丙醇
2-[8-(3-{(Z/E)-2-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-1，3-噻唑-2-基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)-6-喹啉基]-2-甲基丙腈
2-甲基-2-[8-(3-{(E)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)-6-喹啉基]丙腈
6-[1-(甲基磺酰基)乙基]-8-{3-[(E)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(1，3-噻唑-2-基)乙烯基]苯基}喹啉
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-{3-[(E)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(1，3-噻唑-2-基)乙烯基]苯基}喹啉
8-(3-{(Z)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)-6-[1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉
8-(3-{(Z)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)-6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-(3-{(Z/E)-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)喹啉
(E/Z)-3-{3-[6-(1-氰基-1-甲基乙基)-8-喹啉基]苯基}-N-异丙基-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-丙酰胺
(5-((E)-2-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-喹啉基}苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}-1，2，4-噁二唑-3-基)甲醇
(E)-N-异丙基-3-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-喹啉基苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-丙烯酰胺
(E)-3-{3-[6-(1-氰基-1-甲基乙基)-8-喹啉基]苯基}-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-丙烯酸
2-甲基-2-[8-(3-{(E)-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)-6-喹啉基]丙腈
(E)-3-{3-[6-(1-氰基-1-甲基乙基)-8-喹啉基]苯基}-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-丙烯酰胺
(E)-N-(叔丁基)-3-{3-[6-(1-氰基-1-甲基乙基)-8-喹啉基]苯基}-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-丙烯酰胺
(E)-3-[3-(6-异丙基-8-喹啉基)苯基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-丙烯酸
6-异丙基-8-(3-{(E)-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)喹啉
(E)-N-环丙基-3-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-喹啉基}苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-丙烯酰胺
(E)-N-(叔丁基)-3-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-喹啉基}苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-丙烯酰胺
8-{3-[2，2-双(4-氯苯基)乙烯基]苯基}-6-异丙基喹啉
6-异丙基-8-(3-{(E/Z)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)喹啉
6-异丙基-8-(3-{(E/Z)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)喹啉
8-(3-{2，2-双[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)-6-异丙基喹啉2-甲基-2-[8-(3-{(E/Z)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)-6-喹啉基]丙腈
2-[8-(3-{2，2-双[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)-6-喹啉]-2-甲基丙腈
2-甲基-2-(8-{3-[(E)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(2-吡啶基)乙烯基]苯基}-6-喹啉基)丙腈
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-(3-{(E/Z)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}苯基)喹啉
2(6-{(E)-2-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-喹啉基}苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙烯基}-3-吡啶基)-2-丙醇；或其可药用的盐。
5.药物组合物，其用于治疗或预防与磷酸二酯酶-4相关的哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、嗜曙红细胞肉芽肿、牛皮癣和其它良性或恶性的增生性皮肤病、内毒性休克和相关症状、脓毒性休克、溃疡性结膜炎、克罗恩氏病、心肌和大脑的再灌注损伤、炎性关节炎、骨质疏松、慢性肾小球性肾炎、特应性皮炎、荨麻疹、成人呼吸窘迫综合症、婴儿呼吸窘迫综合症、动物慢性阻塞性肺病、尿崩症、变应性关节炎、过敏性结膜炎、春季结膜炎、动脉再狭窄、动脉粥样硬化、神经性炎症、疼痛、咳嗽、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、移植排斥和移植对宿主疾病、胃酸分泌过多、细菌、真菌或病毒引起的脓毒病或脓毒性休克、炎性和细胞素传递的慢性组织变性、骨关节炎、癌、恶病质、肌消瘦、抑郁、记忆削弱、单极抑郁、带有炎性因素的急性和慢性神经变性疾病、帕金森氏病、早老性痴呆、脊髓损伤、头部伤害、多发性硬化、正常组织的肿瘤生长和癌侵袭，其含有
治疗有效量的权利要求1-4的任何之一所述的式(I)化合物或其可药用的盐；和
可药用的载体。
6.权利要求5的药物组合物，其还含有白三烯受体拮抗剂，白三烯生物合成抑制剂，M2/M3拮抗剂，皮质甾，H1受体拮抗剂或β2肾上腺能受体激动剂。
7.权利要求5的药物组合物，其还含有COX-2选择性抑制剂、抑胃酶氨酸或NSAID。
8.权利要求1-4的任何之一的式(I)化合物或其可药用的盐用于制备磷酸二酯酶抑制剂的用途。
9.权利要求1-4的任何之一的式(I)化合物或其可药用的盐在生产用于治疗或预防与磷酸二酯酶-4相关的哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、嗜曙红细胞肉芽肿、牛皮癣和其它良性或恶性的增生性皮肤病、内毒性休克和相关症状、脓毒性休克、溃疡性结膜炎、克罗恩氏病、心肌和大脑的再灌注损伤、炎性关节炎、骨质疏松、慢性肾小球性肾炎、特应性皮炎、荨麻疹、成人呼吸窘迫综合症、婴儿呼吸窘迫综合症、动物慢性阻塞性肺病、尿崩症、变应性关节炎、过敏性结膜炎、春季结膜炎、动脉再狭窄、动脉粥样硬化、神经性炎症、疼痛、咳嗽、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、移植排斥和移植对宿主疾病、胃酸分泌过多、细菌、真菌或病毒引起的脓毒病或脓毒性休克、炎性和细胞素传递的慢性组织变性、骨关节炎、癌、恶病质、肌消瘦、抑郁、记忆削弱、单极抑郁、带有炎性因素的急性和慢性神经变性疾病、帕金森氏病、早老性痴呆、脊髓损伤、头部伤害、多发性硬化、正常组织的肿瘤生长和癌侵袭的药物中的用途。
10.磷酸二酯酶-4抑制剂药物组合物，其含有可接受的磷酸二酯酶-4抑制量的权利要求1-4的任何之一所述的式(I)化合物或其可药用的盐与可药用的载体。
11.权利要求1的化合物，其具有下式结构式：
Figure C008189510029C1
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