UA74815C2 - Substituted 8-arylquinoline inhibitors of phosphodiesterase -4, a pharmaceutical composition based thereon (variants) - Google Patents
Substituted 8-arylquinoline inhibitors of phosphodiesterase -4, a pharmaceutical composition based thereon (variants) Download PDFInfo
- Publication number
- UA74815C2 UA74815C2 UA2002076108A UA2002076108A UA74815C2 UA 74815 C2 UA74815 C2 UA 74815C2 UA 2002076108 A UA2002076108 A UA 2002076108A UA 2002076108 A UA2002076108 A UA 2002076108A UA 74815 C2 UA74815 C2 UA 74815C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- salkyl
- phenyl
- methylsulfonyl
- aryl
- optionally substituted
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 18
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 12
- MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-(3-nitrophenyl)-1h-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C(C)=NN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 title claims description 4
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 title claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 178
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 132
- -1 -C1-C6 Chemical group 0.000 claims abstract description 129
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 127
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 126
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 112
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 78
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 68
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 59
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 58
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 31
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims abstract description 14
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 149
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 96
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 85
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 84
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 28
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 20
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 20
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 17
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 12
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 11
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 11
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 9
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 9
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 8
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 claims description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 claims description 6
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010051113 Arterial restenosis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 claims description 6
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims description 6
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 6
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 claims description 6
- 206010018367 Glomerulonephritis chronic Diseases 0.000 claims description 6
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 claims description 6
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 claims description 6
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 6
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 6
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 6
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 6
- 102100026383 Vasopressin-neurophysin 2-copeptin Human genes 0.000 claims description 6
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 6
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 6
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 claims description 6
- 201000010064 diabetes insipidus Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 6
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 6
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims description 6
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 6
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 6
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 5
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims description 5
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 5
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 241000283086 Equidae Species 0.000 claims description 5
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 5
- 206010069698 Langerhans' cell histiocytosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 claims description 5
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000003401 eosinophilic granuloma Diseases 0.000 claims description 5
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000009545 invasion Effects 0.000 claims description 5
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 claims description 5
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 claims description 4
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 claims description 4
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000003680 myocardial damage Effects 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 3
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 claims description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims description 2
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims 3
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NUMXHEUHHRTBQT-AATRIKPKSA-N 2,4-dimethoxy-1-[(e)-2-nitroethenyl]benzene Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\[N+]([O-])=O)C(OC)=C1 NUMXHEUHHRTBQT-AATRIKPKSA-N 0.000 claims 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 claims 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 claims 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 claims 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 claims 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 claims 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 claims 1
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 claims 1
- 102000003835 leukotriene receptors Human genes 0.000 claims 1
- 108090000146 leukotriene receptors Proteins 0.000 claims 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims 1
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 abstract description 8
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 abstract description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 132
- 239000000047 product Substances 0.000 description 102
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 78
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 67
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- QKJAZPHKNWSXDF-UHFFFAOYSA-N 2-bromoquinoline Chemical class C1=CC=CC2=NC(Br)=CC=C21 QKJAZPHKNWSXDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 48
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 47
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical class OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 32
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 22
- FSEXLNMNADBYJU-UHFFFAOYSA-N 2-phenylquinoline Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 FSEXLNMNADBYJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- OGBVRMYSNSKIEF-UHFFFAOYSA-L benzyl-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane Chemical compound [O-]P([O-])(=O)CC1=CC=CC=C1 OGBVRMYSNSKIEF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 15
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 15
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 13
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- QRVYABWJVXXOTN-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfanylbenzaldehyde Chemical compound CSC1=CC=C(C=O)C=C1 QRVYABWJVXXOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M magnesium;fluorobenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].FC1=CC=[C-]C=C1 BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 9
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 9
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 8
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 8
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 7
- 101100296720 Dictyostelium discoideum Pde4 gene Proteins 0.000 description 7
- 101100082610 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEdelta gene Proteins 0.000 description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 7
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102100037355 Chromosome alignment-maintaining phosphoprotein 1 Human genes 0.000 description 6
- 101000741320 Homo sapiens Cathelicidin antimicrobial peptide Proteins 0.000 description 6
- 101000880066 Homo sapiens Chromosome alignment-maintaining phosphoprotein 1 Proteins 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- FOBHBDUEDTWUIL-UHFFFAOYSA-N benzylphosphane;hydrobromide Chemical compound [Br-].[PH3+]CC1=CC=CC=C1 FOBHBDUEDTWUIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Chemical class 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XXPDFHQWWBGEIR-UHFFFAOYSA-N bis(4-methylsulfonylphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 XXPDFHQWWBGEIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 4
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HJBGZJMKTOMQRR-UHFFFAOYSA-N (3-formylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C=O)=C1 HJBGZJMKTOMQRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTXQKSQYMREAGJ-UHFFFAOYSA-N (4-methylsulfanylphenyl)methanol Chemical compound CSC1=CC=C(CO)C=C1 MTXQKSQYMREAGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SNADCCRKYFVIEJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenoxy)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=C(OCC#N)C=C1 SNADCCRKYFVIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HGGWOSYNRVOQJH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylsulfonylphenyl)acetic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 HGGWOSYNRVOQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000609947 Homo sapiens Rod cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase subunit alpha Proteins 0.000 description 3
- 241000343235 Maso Species 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- 101100237844 Mus musculus Mmp19 gene Proteins 0.000 description 3
- 101100006982 Mus musculus Ppcdc gene Proteins 0.000 description 3
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100039177 Rod cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase subunit alpha Human genes 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- AEXITZJSLGALNH-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxyethanimidamide Chemical compound CC(N)=NO AEXITZJSLGALNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920001977 poly(N,N-diethylacrylamides) Polymers 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229930000044 secondary metabolite Natural products 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M sodium;methanesulfinate Chemical compound [Na+].CS([O-])=O LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIONRBZRAYAJQG-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-5-propan-2-ylquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(C(C)C)=CC=C(Br)C2=N1 CIONRBZRAYAJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCKPWNMYZBUNCK-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-6-(methylsulfonylmethyl)quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC(CS(=O)(=O)C)=CC(Br)=C21 UCKPWNMYZBUNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGTBFSOXUWNUBJ-UHFFFAOYSA-N [P]Cc1ccccc1 Chemical compound [P]Cc1ccccc1 PGTBFSOXUWNUBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- YTFJQDNGSQJFNA-UHFFFAOYSA-L benzyl phosphate Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OCC1=CC=CC=C1 YTFJQDNGSQJFNA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000014974 beta2-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040006828 beta2-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- ZBIAQUSSQDJCSS-UHFFFAOYSA-N bis(4-methylsulfanylphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(SC)C=C1 ZBIAQUSSQDJCSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000006749 inflammatory damage Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229940065725 leukotriene receptor antagonists for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 2
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- MOUWIXXWWAOTFJ-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-(4-methoxyphenoxy)ethanimidamide Chemical compound COC1=CC=C(OCC(N)=NO)C=C1 MOUWIXXWWAOTFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- VQGISNOMGHCEPX-UHFFFAOYSA-N propanenitrile Chemical compound C[CH]C#N VQGISNOMGHCEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005539 vernal conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- IFDLIPHHFXSDRC-UHFFFAOYSA-M (3-bromophenyl)methyl-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].BrC1=CC=CC(C[P+](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 IFDLIPHHFXSDRC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NPQJGTQZGNHVOJ-UHFFFAOYSA-N (3-bromoquinolin-2-yl)boronic acid Chemical compound B(C1=NC2=CC=CC=C2C=C1Br)(O)O NPQJGTQZGNHVOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUXLRWIRUPEKLZ-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-(4-methylsulfanylphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 OUXLRWIRUPEKLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEUYZNNBXLMFCW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=CC=C(Br)C=C1 YEUYZNNBXLMFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHXUWDPHUQHFOV-UHFFFAOYSA-N 2,5-dibromopyridine Chemical compound BrC1=CC=C(Br)N=C1 ZHXUWDPHUQHFOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUPMGNARMIATFA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenoxy)acetamide Chemical compound COC1=CC=C(OCC(N)=O)C=C1 KUPMGNARMIATFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLHBNMOZDFFPGB-UHFFFAOYSA-N 2-(8-bromoquinolin-6-yl)acetonitrile Chemical compound C1=CN=C2C(Br)=CC(CC#N)=CC2=C1 XLHBNMOZDFFPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-3-oxo-n-phenylbutanamide Chemical class C=1C=CC=CC=1NC(=O)C(C(=O)C)N=NC1=CC=C(C)C=C1[N+]([O-])=O MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- KGDFHGMTFPQPSG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-(bromomethyl)quinoline Chemical compound C1=CC=C2N=C(Br)C(CBr)=CC2=C1 KGDFHGMTFPQPSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVRRJILIXQAAFK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methylaniline Chemical compound CC1=CC=C(N)C(Br)=C1 UVRRJILIXQAAFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWNJQQNBJQUKME-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(Br)N=C1 YWNJQQNBJQUKME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- KXFLUVNUAMBDRE-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazole hydrogen peroxide Chemical compound N1N=NC2=C1C=CC=C2.OO KXFLUVNUAMBDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUISZCALMBHJQX-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC(C=O)=C1 SUISZCALMBHJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006279 3-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Br)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBQWQBSRIAGTJT-UHFFFAOYSA-N 3-ethylmorpholine Chemical compound CCC1COCCN1 JBQWQBSRIAGTJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLUDSYGJHAQGOD-UHFFFAOYSA-N 3-ethylpiperidine Chemical compound CCC1CCCNC1 YLUDSYGJHAQGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKISUZLXOYGIFP-UHFFFAOYSA-N 4,4'-dichlorobenzophenone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 OKISUZLXOYGIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXYNZSATHOXXBJ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound OC1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O XXYNZSATHOXXBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFKWIQJLYCKDNY-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=N1 OFKWIQJLYCKDNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical group [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001074560 Arabidopsis thaliana Aquaporin PIP1-2 Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 101100478862 Bacillus subtilis (strain 168) sufA gene Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 101100296719 Caenorhabditis elegans pde-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010051602 Laziness Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 102000010410 Nogo Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010077641 Nogo Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150024701 PPH3 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- 235000004789 Rosa xanthina Nutrition 0.000 description 1
- 241000109329 Rosa xanthina Species 0.000 description 1
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 description 1
- 101100042881 Sambucus nigra SNA-I gene Proteins 0.000 description 1
- 229910020163 SiOCl Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 241001274788 Viteus vitifoliae Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGTDLKXUWVKLQX-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OCC1=CC=CC(B(O)O)=C1 HGTDLKXUWVKLQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000007503 antigenic stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000027697 autoimmune lymphoproliferative syndrome due to CTLA4 haploinsuffiency Diseases 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010042362 beta-Lipotropin Proteins 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- UNXISIRQWPTTSN-UHFFFAOYSA-N boron;2,3-dimethylbutane-2,3-diol Chemical compound [B].[B].CC(C)(O)C(C)(C)O UNXISIRQWPTTSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005621 boronate group Chemical class 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 108010079785 calpain inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000004987 dibenzofuryl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=C(C21)C=CC=C3)* 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- HASCKPKZIBPNIV-UHFFFAOYSA-N ethene;oxadiazole Chemical compound C=C.C1=CON=N1 HASCKPKZIBPNIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- SURQXAFEQWPFPV-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O SURQXAFEQWPFPV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 239000003350 kerosene Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 235000014666 liquid concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M magnesium;benzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C1=CC=[C-]C=C1 IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- MXWPBIKTNFTVEU-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-methylbutanamide Chemical compound CCC(C)C(=O)N(CC)CC MXWPBIKTNFTVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHMGVQVSZPVFOT-UHFFFAOYSA-N n-(5-cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-4-methyl-3-(3-quinolin-4-ylpyridin-2-yl)oxybenzamide Chemical compound C1=C(NC(=O)C=2C=C(OC=3C(=CC=CN=3)C=3C4=CC=CC=C4N=CC=3)C(C)=CC=2)C(OC)=CC=C1C1CCCCC1 SHMGVQVSZPVFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)benzamide Chemical class NC(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDVQNKMYFPSYRE-UHFFFAOYSA-N n-oxobenzamide Chemical class O=NC(=O)C1=CC=CC=C1 ZDVQNKMYFPSYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002901 organomagnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940066827 pertussis vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006513 pyridinyl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IRFHMTUHTBSEBK-QGZVFWFLSA-N tert-butyl n-[(2s)-2-(2,5-difluorophenyl)-3-quinolin-3-ylpropyl]carbamate Chemical compound C1([C@H](CC=2C=C3C=CC=CC3=NC=2)CNC(=O)OC(C)(C)C)=CC(F)=CC=C1F IRFHMTUHTBSEBK-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005302 thiazolylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до сполук, які являють собою заміщені 8-арилхіноліни. Зокрема, даний винахід 2 відноситься до заміщених 8-арилхінолінів, які є інгібіторами фософодіестерази-4, де арильна група в 8-положенні містить як замісник заміщену алкенільну групу.
Гормони являють собою сполуки, які різним чином діють на клітинну активність. У багатьох відношеннях гормони діють як месенджери специфічних тригерних відповідей і активності клітини. Однак множина ефектів, що викликаються гормонами, не є результатом виняткової дії тільки гормону. Навпаки, гормон спочатку зв'язується з рецептором, таким чином, ініціюючи вивільнення вторинної сполуки, яка потім діє на клітинну активність. За цією схемою гормон відомий як первинний месенджер, тоді як вторинна сполука називається вторинним месенджером. Циклічний аденозинмонофосфат (аденозин 3", 5'-циклічний монофосфат, "ЦАМФ" або "циклічний
АМФ") відомий як вторинний месенджер гормонів, включаючи епінефрин, глюкагон, кальцитонін, кортикотропін, ліпотропін, лютеїнізуючий гормон, нор-епінефрин, паратиреоїдний гормон, тиреоїд-стимулюючий гормон і 12 вазопресин. Таким чином, ЦАМФ опосередковує клітинні відповіді на дію гормонів. Циклічний АМФ також опосередковує клітинні відповіді на дію різних нейтромедіаторів.
Фосфодіестерази ("ФДЕ") відносяться до сімейства ферментів, які метаболізують 3", 5'-циклічних нуклеотиди до 5'і--чуклеозидмонофосфатів, таким чином, обмежуючи активність вторинного месенджера цАМФ. Конкретна фосфодіестераза, фосфодіестераза-4 (ФДЕ4" також відома як "ФДЕ-ЇМ"У), яка є високоафінною, цЦАМФ-специфічною ФДЕ типу ІМ, викликає інтерес як можливий об'єкт для розробки нових протиастматичних і протизапальних сполук. Відомо, що ФДЕЯ4 існує, принаймні, у вигляді чотирьох ізоферментів, кожний з яких кодується особливим геном. Кожний з чотирьох відомих генних продуктів ФДЕ4, ймовірно, грає різні ролі в алергічних і/або запальних відповідях. Таким чином, вважають, що інгібування ФДЕ4, зокрема специфічних ізоформ ФДЕАЯ, які викликають шкідливі реакції, може успішно впливати на симптоми алергії і запалення. Було б с бажано розробити нові сполуки і композиції, які інгібували б активність ФДЕ4. Го)
Головним моментом при використанні інгібіторів ФДЕ4 є їх побічний ефект у вигляді блювоти, який спостерігали у деяких кандидатних сполук, як описано С. Вигпоції еї аї!., ("Вигпош), Апп. Кер. Іп Мед. Спет., 33: 91-109 (1998). В. Ниднез еї аї, Вг. 9. Ріагтасої, 118: 1183-1191 (1996); М. 9. Реїту еї аї., СеїЇ Віоспет.
Віорпуз,, 29:113-132 (1998); 5. В. Спгівіепзеп еї аї., 9). Мед. Спет., 41:821-835 (1998); і Вигпошї описують велику о різноманітність серйозних небажаних побічних ефектів, що виявляються деякими сполуками. Як описане М. 0. «-
Ноизіау еї аї., Аду. Іп Ріагтасої, 44:225-342 (1998) і 0. ріпа еї аї., Аду. Іп Ріпагтасої, 44:33-89 (1998), існує величезний інтерес до пошуку терапевтичних інгібіторів ФДЕ4. со
У міжнародній патентній публікації ММО9422852 описані хіноліни як інгібітори ФДЕ4. «І
А. Н. СоокК, еї аїЇ.,, 9. Спет. бос, 413-417 (1943) описали гамма-піридилхіноліни. Інші хінолінові сполуки 32 описані Кеі Мапаре еї аі, 9У. Огд. Спет., 58 (24):6692-6700 (1993); Кеії Мапаре еї аї., 9У. Ат. Сет. -
Бос, 115(12):5324-5325 (1993); і Кеї Мапабе еї аї., У. Ат. Спет. Зос, 114(17): 6940-6941 (1992).
Сполуки, які включають в себе кільцеві системи, були описані різними дослідниками як ефективні для різного лікувального і практичного використання. Наприклад, в міжнародній патентній публікації Мо. У/О « 98/25883 описані кетобензаміди як інгібітори кальпаїну, в європейській патентній публікації Мо. ЕР 811610 Її в З патентах США Мо. 5679712, 5693672 і 5747541 описані заміщені бензоїлгуанідини, що блокують натрієві канали, с в патенті США Мо. 5736297 описана кільцева система, що використовується як світлочутлива композиція. з» У патентах США 5491147, 5608070, 5622977, 5739144, 5776958, 5780477, 5786354, 5798373, 5849770, 5859034, 5866593, 5891896 і в міжнародній патентній публікації М/УО 95/35283 описані інгібітори ФДЕАЯ4, які є трьома-заміщеними арил або гетероарилфенілпохідними. У патенті США Мо. 5580888 описані інгібітори ФДЕЯ4, 49 якіє стирилпохідними. У патенті США Мо. 5550137 описані інгібітори ФДЕЯ4, які є феніламінокарбонілпохідними. і У патенті США Мо. 5340827 описані інгібітори ФДЕЯ4, які є фенілкарбоксамідними сполуками. У патенті США Мо. «» 5780478 описані інгібітори ФДЕА4, які є тетра-заміщеними фенілпохідними. У міжнародній патентній публікації УУХО 96/00215 описані похідні заміщеного оксиму, що використовуються як інгібітори ФДЕ4. У патенті США Мо. бо 5633257 описані інгібітори ФДЕА, які є цикло(алкіл і алкеніл)фенілалкеніл(арил і гетероарил) сполуками. -к 70 Однак залишається потреба в нових сполуках і композиціях, які терапевтично інгібують ФДЕ4 з мінімальними побічними ефектами. сл Даний винахід відноситься до нових заміщених 8-арилхінолінів, які є інгібіторами ФДЕЯ4, де арильна група в 8-положенні містить як замісник заміщену алкенільну групу. Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, яка включає ефективну кількість нового заміщеного 8-арилхіноліну їі фармацевтично прийнятного 22 носія. Даний винахід, крім того, відноситься до способу лікування у ссавців, наприклад, астми, хронічного
ГФ) бронхіту, хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ), еозинофільної гранулеми, псоріазу і інших доброякісних або злоякісних проліферативних шкіряних захворювань, ендотоксичного шоку (і пов'язаних з ним о станів, таких як ламініт і кольки у коней), септичного шоку, виразкового коліту, хвороби Крона, реперфузивних пошкоджень міокарда і мозку, запального артриту, остеопорозу, хронічного гломерулонефриту, атонічного 60 дерматиту, кропивниці, респіраторного дистрес-синдрому у дорослих, респіраторного дистрес-синдрому У немовлят, хронічного обструктивного захворювання у тварин, нецукрового діабету, алергічного риніту, алергічного кон'юнктивіту, весняного кон'юнктивіту, артеріального рестенозу, атеросклерозу, нейрогенного запалення, болю, кашлю, ревматоїдного артриту, анкілозуючого спондиліту, відторгнення трансплантату і реакцій "трансплантат проти хазяїна", гіперсекреції шлункового соку, сепсису або септичного шоку, викликаного бо бактерійною, грибковою і вірусною інфекцією, запалення і цитокін-пов'язаної хронічної дегенерації тканини,
остеоартриту, рака, кахексії, м'язової слабкості, депресії, погіршення пам'яті, монополярної депресії, гострих і хронічних нейродегенеративних захворювань із запальним компонентом, хвороби Паркінсона, хвороби
Альцгеймера, травми спинного мозку, удару голови, розсіяного склерозу, пухлинного зростання і ракової інвазії
В нормальні тканини шляхом введення ефективної кількості нового заміщеного 8-арилхіноліну або сполуки-попередника, яка утворює іп мімо новий заміщений 8-арилхінолін.
На Фіг.1 представлена схема хімічного зображення загальної структури сполук за даним винаходом.
На Фіг.2 представлений графік значення відносно "Тпеба для порошкової дифракції рентгенівських променів поліморфу форми А солі бензолсульфонової кислоти 70. 8-П-метил-1-(метилсульфоніл)етил|/-8-І3-КЕ)-2-|З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)|-2-(4-(метилсульфоніл)феніл|етен іл|феніліхіноліну.
На Фіг.3 представлений графік значення відносно "Тпеба для порошкової дифракції рентгенівських променів поліморфу форми в солі бензолсульфонової кислоти 6-П1-метил-1-(метилсульфоніл)етилі-8-І3-КЕ)-2-(З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2-(4-(метилсульфоніл)феніл|етен 75 іл|феніліхіноліну.
На Фіг.4 представлене порівняння порошкової дифракції рентгенівських променів поліморфу форми А (нижня лінія) і форми в (верхня лінія) солі бензолсульфонової кислоти 6-П1-метил-1-(метилсульфоніл)етилі-8-І3-КЕ)-2-(З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2-(4-(метилсульфоніл)феніл|етен іл|феніліхіноліну.
На Фіг.5 представлений графік диференціальних характерних піків порошкової дифракції рентгенівських променів поліморфу форми в солі бензолсульфонової кислоти 6-П1-метил-1-(метилсульфоніл)етилі-8-І3-КЕ)-2-(З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2-(4-(метилсульфоніл)феніл|етен іл|феніліхіноліну.
На Фіг.б представлений графік диференціальних характерних піків порошкової дифракції рентгенівських су променів поліморфу форми в солі бензолсульфонової кислоти 6-П1-метил-1-(метилсульфоніл)етилі-8-І3-КЕ)-2-(З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2-(4-(метилсульфоніл)феніл|етен і) іл|феніліхіноліну.
Сполука за даним винаходом представлена формулою (1): г Іс) зо ше Ше 1
І ч-
Ї. ання піні пит я
ЗИ А За со
Ши п « і - ай гео І « д Ав З я З . ;» На -І к І 0) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де со 51, 5» і Зз незалежно являють собою Н, -ОН, галоген, -С 4-Свалкіл, -МО», -СМ або -С--Свалкокси, де алкіл і -л 20 алкокси групи необов'язково заміщені 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно являє собою галоген або
ОН; сл Ку являє собою Н, ОН, галоген, карбоніл або -С /-Свалкіл, -диклоС3-Свалкіл, -Со-Свалкеніл, -Сі-Свалкокси, арил, гетероарил, -СМ, -гетероциклоСз-Свалкіл, -аміно, -С4-Свалкіламіно, -(С4і-Свалкіл) (С--Свалкіл) аміно, -С1-Свалкіл (окси) -Сі-Свалкіл, -С(О)МН(арил), -С(О)МН (гетероарил), -50,МН (арил), -500МН (гетерсоарил), -ЗОМН(С1-Свалкил), -ФЩКСОМ(Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл), -МН-5О,-(С4-Свалкіл), -504-(С1.Свалкіл), о -«-Сі-Свалкіл)-О-С(СМ)-діалкіламіно або групу -(С1-Свалкіл)-50,-(С1-Свалкіл), де будь-яка з груп необов'язково заміщена 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно являє собою галоген, -ОН, -СМ, -С 4-Свалкіл, ю -диклоС3-Свалкіл, -С(О0) (гетероциклоС3-Свалкіл), -С(0)-0О-(Со-Свалкіл), -С(О)-арилокси, -С4-Свалкокси, -(Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл) аміно, циклоалкілокси, ацил, ацилокси, -циклоС3-Свалкіл, гетероциклоСз-Свалкіл, 60 арил, гетероарил, карбоніл, карбамоїл або -50,-(С.4-Свалкіл);
А являє собою СН, С-складний ефір або С-К,;
ЕР» і Кз незалежно представляють арил, гетероарил, Н, галоген, -СМ, -С 4-Свалкіл, гетероцикло-Сз валкіл, -С.-Свалкокси, карбоніл, карбамоїл, -С(О)ОН, -(С4-Свалкіл) -50,-(С1-Свалкіл), -С(О)М(Со-СвалкілууСо-Свалкіл) або -С41-Свалкілациламіно групу, де будь-яка з груп необов'язково заміщена 1-5 замісниками, де кожний бо замісник незалежно являє собою арил, гетероарил, галоген, -МО 5, -С(О)ОН, карбоніл, -СМ, -С4-Свалкіл, -8Оп-(С1-Свалкіл), -5О-(арил), арил окси, -гетероарил окси, Сі-Свалкокси, М-оксид,
-Ф(0)-гетероциклоСз-Свалкіл, -МН-циклоС3-Свалкіл, аміно, -ОН або -(Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл) аміногрупу, групу замісника -С(0)-М(Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл), де кожний замісник незалежно необов'язково заміщений -ОН,
Сі-Свалкокси, -С--Свалкілом, -циклоС3-Свалкілом, арилокси, -С(О)ОН, -С(О0)О(С1-Свалкіл), галогеном, -МО», -См, -50,-(С4-Свалкіл) або -(0)-М(Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл); один з К» і Кз повинен бути арилом або гетероарилом, необов'язково заміщеними; коли К» і Кз обидва являють собою арил або гетероарил, тоді К» і Кз можуть бути необов'язково пов'язані за допомогою тіо, окси або (Сі-С;алкільного) містка з утворенням конденсованої трьох-кільцевої системи;
Ку являє собою арил, -С 1-Свалкіл, гетероарил, -СМ, карбоніл, карбамоїл, -(С4-Свалкіл) -50,-(С.-Свалкіл), 70. "Ф(ОЖ(Со-СвалкілХСо-Свалкіл) або -С.-Свалкілациламіногрупу, де будь-яка з груп необов'язково заміщена 1-5 замісниками, де кожний замісник незалежно являє собою карбоніл, -СМ, галоген, -С(ОХС о-Свалкіл), -Щ0)О(Со-Свалкіл), -С4-Свалкіл, -50,-(С14-Свалкіл), -ОН, Сі-Свалкокси або -(Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл)аміногрупу; п незалежно дорівнює 0, 1 або 2; і
Е» або Кз можуть бути необов'язково приєднані зв'язком до К. з утворенням кільця.
У першому аспекті сполука за даним винаходом представлена формулою (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де 51, З» і З3з незалежно являють собою Н.,-ОН, галоген, -С 4-Свалкіл, -МО», -СМ або -С.і-Свалкокси, де алкіл і алкокси групи необов'язково заміщені 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно представляє галоген або
ОН;
Ку являє собою Н, ОН, галоген, карбоніл або -С /-Свалкіл, -диклоС3-Свалкіл, -Со-Свалкеніл, -Сі-Свалкокси, арил, гетероарил, -СМ,- гетероциклоС3-Свалкіл, -аміно, -С4-Свалкіламіно, -(С4-Свалкіл) (С--Свалкіл) аміно, -С1-Свалкіл (окси) С.і-Свалкіл, -С(О)МН(арил),, -С(О)МН(гетероарил), -504МН(арил), -ЗО,МН (гетерсоарил), -300МН (С.-Свалкіл), -С(О)Н(Со-Свалкіл). (Со-Свалкіл),, -МН-ЗО,-(С4-Свалкіл), -50,-(С4-Свалкіл), -«С4-Свалкіл) -0-ФК(СМ) -діалкіламіно або групу -(С4-Свалкіл) -504-(С--Свалкіл), де будь-яка з груп необов'язково заміщена сч 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно представляє галоген, -ОН, -СМ, -С 1-Свалкіл, -диклоСз-Свалкіл, -Ф(О) (гетероциклоС3-Свалкіл), -С(О0)-0-(Со-Свалкіл), -С(О)-арилокси, -С4-Свалкокси, -(Со-Свалкіл)//уСо-Свалкіл) і) аміно, циклоалкілокси, ацил, ацилокси, -циклоС3-Свалкіл, гетероциклоС3-Свалкіл, арил, гетероарил, карбоніл, карбамоїл або -50-(С1-Свалкіл);
А являє собою СН; ю зо ЕР» і Кз незалежно представляють арил, гетероарил, Н, галоген, -СМ, -С 4-Свалкіл, гетероцикло-Сз валкіл, -С1-Свалкокси, карбоніл, карбамоїл, -С(О)ОН, -(С4-Свалкіл) -50-(С4-Свалкіл), -СО)М(Со-СвалкілуСо-Свалкіл) -- або групу -С4-Свалкілациламіно, де будь-яка з груп необов'язково заміщена 1-5 замісниками, де кожний замісник со незалежно представляє арил, сгетероарил, огалоген, -МО 5, -С(О0О)ОН, карбоніл, -СМ, -С.-Свалкіл, -30-(С4-Свалкіл), -5О-(арил), -арилокси, гетероарилокси, С.-Свалкокси, М-оксид, « -Ф(0)-гетероциклоСз-Свалкіл, -МН-циклоС3-Свалкіл, аміно, -ОН або групу -(Со-Свалкіл)уСо-Свалкіл) аміно, ї- -Є(9)-М (Со-СвалкілуСо-Свалкіл), де кожний замісник незалежно необов'язково заміщений -ОН, С 1-Свалкокси, -С1-Свалкілом, -циклоСз-Свалкілом, -арилокси, -С(О)ОН, -С(0)0(С1-Свалкіл), галогеном, -МО», -ОМ, -504-(С1.Свалкіл) або -(0)-М(Со-СвалкілуУ/Со-Свалкіл); один з К» і Кз повинен бути арилом або гетероарилом, необов'язково заміщеним; « коли К» і Кз обидва являють собою арил або гетероарил, тоді К» і Кз можуть бути необов'язково пов'язані з с за допомогою тіо, окси або (С.і-С;алкільного) містка з утворенням конденсованої трьох-кільцевої системи; і . п незалежно дорівнює 0, 1 або 2. и?» У першому втіленні даного аспекту сполука за цим винаходом представлена формулою (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де 51, Зо, і Зз незалежно представляють Н.-ОН, галоген, -С 4-Свалкіл, -МО», -СМ або -С.-Свалкокси, де алкіл і -І алкокси групи необов'язково заміщені 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно представляє галоген або
ОН; пи Ку являє собою -С 1-Свалкіл, необов'язково заміщений 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно
Го! представляє галоген, -ОН, -СМ, -С(О) (гетероциклосС 3з-Свалкіл), -С(0)-0-(Со-Свалкіл), -С(0)-О-арил, алкокси, 5р Чиклоалкілокси, ацил, ацилокси, -циклоСз-Свалкіл, гетероциклоСз-Свалкіл, арил, гетероарил, карбоніл, - карбамоїл або -50-(С4-Свалкіл), -«"Со-СвалкілСо-Свалкіл) аміно; с А являє собою СН;
ЕК» і Кз незалежно являють собою арил, гетероарил, Н, галоген, -СМ, -С --Свалкіл, гетероциклоС»з валкіл, -С.-Свалкокси, карбоніл, карбамоїл, -С(О)ОН, -(Сі-Свалкіл)-5О-(С4-Свалкіл),, -С(О)М(Со-СвалкілууСо-Свалкіл) або -С.-Свалкілациламіногрупу, де будь-яка з груп необов'язково заміщена 1-5 замісниками, де кожний замісник незалежно представляє арил, сгетероарил, огалоген, -МО 5, -С(О0О)ОН, карбоніл, -СМ, -С.-Свалкіл,
Ф) -8О04-(С1-Свалкіл), -«ЗОд-(арил), -О-арил, -О-гетероарил, Сі-Свалкокси, М-оксид, -С(О)-гетероциклоСз-Свалкіл, ка -МН-циклоС 3-Свалкіл, аміно, -ОН або -(Со-Свалкіл)/(«Со-Свалкіл) аміно, -С(0)-МЩ(Со-Свалкіл/Со-Свалкіл), де кожний замісник незалежно необов'язково заміщений -ОН, С -Свалкокси, -С4-Свалкілом, -диклоС3-Свалкілом, бо арилокси, -С(О)ОН, -С(0)О(С1-Свалкіл), галогеном, -МО», -СМ, -5304-(С4-Свалкіл) або -С(0) -М (Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл); один з К» і Кз повинен бути арилом або гетероарилом, необов'язково заміщеним; коли К» і Кз обидва являють собою арил або гетероарил, тоді К» і Кз можуть бути необов'язково пов'язані за допомогою тіо, окси або (Сі-С;алкільного) містка з утворенням конденсованої трьох-кільцевої системи; 65 п незалежно дорівнює 0, 1 або 2.
У іншому втіленні даного аспекту сполука за даним винаходом представлена формулою (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де 51, Зо, і 3 незалежно представляють Н, -ОН, галоген, -С4-Свалкіл, -МО», -СМ або -С.-Свалкокси, де вказані алкіл і алкокси групи необов'язково заміщені 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно являє собою Галоген або ОН;
Ку являє собою -циклоС3-Свалкіл, необов'язково заміщений 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно являє собою галоген, -ОН, -СМ, -С(О) (гетероциклоС 3-Свалкіл), -С(0)-О-(Со-Свалкіл), -С(0)-О-арил, алкокси, циклоалкілокси, ацил, ацилокси, -циклоСз-Свалкіл, гетероциклоС3-Свалкіл, арил, гетероарил, карбоніл, карбамоїл або -50-(С1-Свалкіл); 70 А являє собою СН;
К» і Кз незалежно представляють оарил, сгетероарил групу, Н, галоген, -СМ, -С 4-Свалкіл, гетероциклоСузвалкіл, -Сі-Свалкокси, карбоніл, карбамоїл, -С(О0О)ОН, -(С.--Свалкіл) -50,-(С1-Свалкіл), -Ф«ом(Со-СвалкілуСо-Свалкіл) або -С4-Свалкілациламіногрупу, де будь-яка з груп необов'язково заміщена 1-5 замісниками, де кожний замісник незалежно являє собою арил, гетероарил, галоген, -МО 5», -ССО)ОН, карбоніл, 75. ЄМ, -С1-Свалкіл, -5О4-(С4-Свалкіл), -5Оп-(арил), -О-арил, -О-гетероарил, С.і-Свалкокси, М-оксид, -С(О) -гетероциклоС3-Свалкіл, -МН-циклоС3-Свалкіл, аміно, -ОН або -(Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл) аміногрупу, -0)-Ж(Со-Свалкіл/уСо-Свалкіл), де кожний замісник незалежно необов'язково заміщений -ОН, С /-Свалкокси, -С1-Свалкілом, -циклоСз-Свалкілом, арилокси, -С(О)ОН, -С(0)О(С.і-Свалкіл), огалогеном, -МО», -СМ, -504-(С4-Свалкіл) або -С(0)-М(Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл); один з К» і Кз повинен бути арилом або гетероарилом, необов'язково заміщеним; коли К» і Кз обидва являють собою арил або гетероарил, тоді К» і Кз можуть бути необов'язково пов'язані за допомогою тіо, окси або (С.і-С;алкільного) містка з утворенням конденсованої трьох-кільцевої системи; і п незалежно дорівнює 0, 1 або 2.
У наступному втіленні даного аспекту сполука за даним винаходом представлена формулою (І) або її сч фармацевтично прийнятною сіллю, де 51, Зо, і 3 незалежно представляють Н, -ОН, галоген, -С4-Свалкіл, -МО», -СМ або -С.-Свалкокси, де вказані (8) алкіл і алкокси групи необов'язково заміщені 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно представляє галоген або ОН;
Ку являє собою -С 5-Свалкеніл, необов'язково заміщений 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно ю зо представляє галоген, -ОН, -СМ, -С(О) (гетероциклосС з-Свалкіл), -С(0)-О-(Со-Свалкіл), -С(0)-О-арил, алкокси, циклоалкілокси, ацил, ацилокси, -циклоСз-Свалкіл, гетероциклоСз-Свалкіл, арил, гетероарил, карбоніл, "7 карбамоїл або -50-(С4-Свалкіл); А являє собою СН; со
ЕК» і Кз незалежно представляють арил, гетероарил, Н, галоген, -СМ, -С -Свалкіл, гетероциклоС»з валкіл, -С.-Свалкокси, карбоніл, карбамоїл, -С(О)ОН, -(С4-Свалкіл) -50,-(С1-Свалкіл), -С(О)М(Со-СвалкілууСо-Свалкіл) « або -С.-Свалкілациламіногрупу, де будь-яка з груп необов'язково заміщена 1-5 замісниками, де кожний замісник ї- незалежно являє собою оарил, гетероарил, галоген, -МО 5, -С(О0О)ОН, карбоніл, -СМ, С.-Свалкіл, -30,-(С41-Св)алкіл, -5О,-(арил), -О-арил, -О-гетероарил, С--Свалкокси, -оксид, -С(О)-гетероциклоС3-Свалкіл, -МН-циклосС 3-Свалкіл, аміно, -ОН або групу -«Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл) аміно, -С(О)-М (Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл), де кожний замісник незалежно необов'язково заміщений (-ОН, Со 4-Свалкокси, -Сі-Свалкілом, « 7" ЧиКклоСз-Свалкілом, арилокси, -С(О)ОН, -К(О0)О(С.-Свалкіл), галогеном, -МО», -«СМ, -504-(С4-Свалкіл) або -5(0) З с -М (Со-Свалкіл)уСо-Свалкіл); один з К» і Кз повинен бути арилом або гетероарилом, необов'язково заміщеними; ;» коли К» і Кз обидва являють собою арил або гетероарил, тоді К» і Кз можуть бути необов'язково пов'язані за допомогою тіо, окси або (С4-Слалкільного) містка з утворенням конденсованої трьох-кільцевої системи; п незалежно дорівнює 0, 1 або 2. -І У іншому втіленні даного аспекту, сполука за даним винаходом представлена формулою (1) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де пи 51, Зо, і 3 незалежно представляють Н, -ОН, галоген, -С4-Свалкіл, -МО», -СМ або -С.-Свалкокси, де вказані
Го! алкіл і алкокси групи необов'язково заміщені 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно представляє 5р гапоген або ОН; - Кі являє собою гетероарил, необов'язково заміщений 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно сп представляє галоген, -ОН, -СМ, -С(О) (гетероциклосС 3з-Свалкіл), -С(0)-0-(Со-Свалкіл), -С(0)-О-арил, алкокси, циклоалкілокси, ацил, ацилокси, -циклоСз-Свалкіл, гетероциклоС3-Свалкіл, арил, гетероарил, карбоніл, карбамоїл або -50-(С1-Свалкіл); 5Б А являє собою СН;
ЕК» і Кз незалежно являють собою арил, гетероарил, Н, галоген, -СМ, -С --Свалкіл, гетероциклоС»з валкіл,
Ф) -С1-Свалкокси, карбоніл, карбамоїл, -С(О)ОН, -(С4-Свалкіл)-50-(С4-Свалкіл), -С(О)М(Со-СвалкілууСо-Свалкіл) ка або групу -С4-Свалкілациламіно, де будь-яка з груп необов'язково заміщена 1-5 замісниками, де кожний замісник незалежно представляє арил, гетероарил, галоген, -МО 5», -С(О)ОН, карбонільну, -СМ, -С.-Свалкільну, во 7ЗОп(Сі-Свалкіл), -5О,-(арил), -арилокси, -О-гетероарильну, Сі-Свалкокси, М-оксидну, -Ф(0)- гетероциклоС3-Свалкільну, -МН-циклоС3-Свалкільну, аміно, -ОН або групу -(Со-Свалкіл)/Со-Свалкіл) аміно, -Є(9)-М (Со-СвалкілуСо-Свалкіл), де кожний замісник незалежно необов'язково заміщений -ОН, С 1-Свалкокси, -С1-Свалкілом, -циклоС3-Свалкілом, -арилокси, -С(О0)ОН, -С(0)0(С.-Свалкіл) галогеном, -МО», -СМ, -504-(С4-Свалкіл) або -С(0)-М(Со-Свалкіл)ХуСо-Свалкіл); 65 один з К» і Кз повинен бути арилом або гетероарилом, необов'язково заміщеним; коли К» і Кз обидва являють собою арил або гетероарил, тоді К» і Кз можуть бути необов'язково пов'язані за допомогою тіо, окси або (Сі-С;алкільного) містка з утворенням конденсованої трьох-кільцевої системи; п незалежно представляє 0, 1 або 2.
Ще в одному втіленні даного аспекту, сполука за даним винаходом представлена формулою (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де 51, Зо, і 3 незалежно представляють Н, -ОН, галоген, -С4-Свалкіл, -МО», -СМ або -С.-Свалкокси, де вказані алкіл і алкокси групи необов'язково заміщені 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно представляє галоген або ОН;
Кі являє собою -аміно, -С 1-Свалкіламіно або -(Сі-СвалкілуС1-Свалкіл) аміногрупу, де будь-яка з груп 70 необов'язково заміщена 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно представляє галоген, -ОН, -СМ, -С(О) (гетероциклоС3-Свалкіл), -С(0) -О-(Со-Свалкіл), -С(0)-О-арил, алкокси, циклоалкілокси, ацил, ацилокси, -циклоС3-Свалкіл, гетероциклоСз-Свалкіл, арил, гетероарил, карбоніл, карбамоїл або -50,-(С1-Свалкіл);
А являє собою СН;
ЕК» і Кз незалежно являють собою арил, гетероарил, Н, галоген, -СМ, -С 4-Свалкіл, гетероциклоСз валкіл, 75. 7С1-Свалкокси, карбоніл, карбамоїл, -С(О)ОН, -(С.-Свалкіл)-5О-(С4-Свалкіл),, -С(О)М(Со-СвалкілууСо-Свалкіл) або -С.-Свалкілациламіногрупу, де будь-яка з груп необов'язково заміщена 1-5 замісниками, де кожний замісник незалежно являє собою оарил, гетероарил, галоген, -МО 5, -С (О)ОН, карбоніл, -СМ, -С.-Свалкіл, -30-(С41-Свалкіл), -5О.4-(арил), -арилокси, -О-гетероарил, Сі-Свалкокси, М-оксид, -С(О)-гетероциклоСз-Свалкіл, -МН-циклосС 3-Свалкіл, аміно, -ОН або групу -"Со-Свалкіл/уСо-Свалкіл) аміно, -С(0)-М(Со-СвалкілуУСо-Свалкіл), де
Кожний замісник незалежно необов'язково заміщений -ОН, С 1-Свалкокси, -С1-Свалкілом, -диклоСз-Свалкілом, -арилокси, -«ФОН, -ЩО)О(С. Свалкіл), галогеном, -МО», -СМ, -5О-(С4-Свалкіл) або -0)-МЩ(Со-СвалкілСо-Свалкіл); один з К» і Кз повинен бути арилом або гетероарилом, необов'язково заміщеним; коли К» і Кз обидва являють собою арил або гетероарил, то К» і Кз можуть бути необов'язково пов'язані за сч об Допомогою Ттіо, окси або (Сі-Су;алкільним) містком з утворенням конденсованої трьох-кільцевої системи; п незалежно дорівнює 0, 1 або 2. (8)
У втіленні даного аспекту сполука даного винаходу представлена формулою (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де 51, Зо, і За незалежно являють собою Н, -ОН, галоген, -С 1-Свалкіл, -МО», -СМ або С.-Свалкокси, де вказані ю зо алкіл і алкокси групи необов'язково заміщені 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно являє собою галоген або ОН; -
Кі являє собою -С 1-Свалкіл, -циклоСз-Свалкіл, -Со-Свалкеніл, -Сі--Свалкокси, арил, гетероарил, -СМ, оз -гетероциклоС3-Свалкіл, -аміно, -Сі-Свалкіламіно, -(С--Свалкіл) (С--Свалкіл) аміно, -С4-Свалкіл (окси)-Сі-Свалкіл, -С(О)МН (арил), -С(О) МН (гетероарил), -500,МН-(арил), -500МН (гетероарил), -500,МН « (С4-Свалкіл), -ЧО)М(Со-СвалкілууСо-Свалкіл), -МН-5О-(С-Свалкіл), -504-(С--Свалкіл), карбамоїл, -(Сі-Свалкіл) ї- -0-ФК(СМ) -діалкіламіно або групу -(С4-Свалкіл) -504-(С--Свалкіл), де будь-яка з груп необов'язково заміщена 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно являє собою галоген, -ОН, -СМ, алкокси, циклоалкілокси, ацил, ацилокси, -циклоС3-Свалкіл, гетероциклоС3-Свалкіл, арил, гетероарил, карбоніл, карбамоїл або -30-(С4-Свалкіл); «
А являє собою СН; в с ЕК» являє собою арил, необов'язково заміщений 1-5 замісниками, де кожний замісник незалежно представляє . арил, гетероарил, галоген, -МО», -С(О)ОН, карбоніл, -СМ, -С4-Свалкіл, -50,-(Сі-Свалкіл), -50.-(арил), и? -арилокси, -О-гетероарил, Сі-Свалкокси, М-оксид, -С(0)-гетероциклоС3-Свалкіл, -МН-циклоСз3-Свалкіл, аміно, -ОН або -(Со-СвалкілуСо-Свалкіл) аміно, групу -С(0)-М (Со-СвалкілуСо-Свалкіл), де кожний замісник незалежно необов'язково заміщений -ОН, С 4-Свалкокси, -С4і-Свалкілом, -циклоСз-Свалкілом, -арилокси, -С(О)ОН, -І -ЩО)О(С 1-Свалкіл), галогеном, -МО», -СМ, -504-(С1-Свалкіл) або -С(0)-М-(Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл);
Кз являє собою гетероарил, необов'язково заміщений 1-5 замісниками, де кожний замісник незалежно являє ве собою арил, гетероарил, галоген, -МО», -СО)ОН, карбоніл, -СМ, -С4-Свалкіл, -50,-(С4-Свалкіл), -50,-(арил),
Го! -арилокси, -О-гетероарил, Сі-Свалкокси, М-оксид, -С(0)-гетероциклоС3-Свалкіл, -МН-циклоСз3-Свалкіл, аміно, 5о СОН або групу -"Со-СвалкілуСо-Свалкіл) аміно, -С(0)-М(Со-СвалкілСо-Свалкіл), де кожний замісник незалежно - необов'язково заміщений -ОН, С 4-Свалкокси, -С4і-Свалкілом, -циклоСз-Свалкілом, -арилокси, -С(О)ОН, сп -ЩО)О(С 1-Свалкіл), галогеном, -МО», -СМ, -504-(С4-Свалкіл) або -С(0)-М-(Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл); і п незалежно дорівнює 0, 1 або 2.
Ще в одному втіленні даного аспекту сполука за даним винаходом представлена формулою (І) або її Ффармацевтично прийнятною сіллю, де 51, Зо, і 3 незалежно являють собою Н, -ОН, галоген, -С4-Свалкіл, -МО», -СМ або -С.-Свалкокси, де вказані
Ф) алкіл і алкокси групи необов'язково заміщені 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно представляє ка галоген або ОН;
Кі являє собою галоген, карбоніл, -С 4-Свалкіл, -диклоСз3-Свалкіл, -Со-Свалкеніл, -С.-Свалкокси, арил, бо Гетероарил, -СМ, -гетероциклоС3з-Свалкіл, аміно, -С.4-Свалкіламіно, -(С4і-Свалкіл) (С--Свалкіл) аміно, -С1-Свалкіл (окси) С.і-Свалкіл, -С(О)МН(арил),, -С(О)МН(гетероарил), -504МН(арил), -ЗО,МН (гетерсоарил), -50АМН-(С4-Свалкіл), -С(О)М(Со-Свалкіл). (Со-Свалкіл),, -МН-5О-(С4-Свалкіл), -50,-(Сі-Свалкіл), -карбамоїл, -«-Сі-Свалкіл)-О-С(СМ)-діалкіламіно або групу -(С1-Свалкіл)-50,-(С1-Свалкіл), де будь-яка з груп необов'язково заміщена 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно представляє сгалоген, -ОН, -СМ, -С(0) 65 (гетероциклоС3-Свалкіл), -С(0)-О-(Со-Свалкіл), -С(0)-О-арил, алкокси, циклоалкілокси, ацил, ацилокси, -циклоС3-Свалкіл, гетероциклоСз-Свалкіл, арил, гетероарил, карбоніл, карбамоїл або -50,-(С1-Свалкіл);
А являє собою СН;
ЕК» являє собою арил, необов'язково заміщений 1-5 замісниками, де кожний замісник незалежно представляє арил, гетероарил, галоген, -МО», -С(О)ОН, карбонільну, -СМ, -С4-Свалкіл,-504-(С4-Свалкіл), -50-(арил), арилокси, -О-гетероарил, С--Свалкокси, М-оксид, -С(О)-гетероциклоСз-Свалкіл, -МН-циклоС3-Свалкіл, аміно, -ОН або групу -(Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл) аміно, -С(0)-М(Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл), де кожний замісник незалежно необов'язково заміщений -ОН, С 4-Свалкокси, -С4і-Свалкілом, -циклоСз-Свалкілом, -арилокси, -С(О)ОН, -ЩО)О(С 4-Свалкіл), галогеном, -МО», -СМ, -50,-(С1-Свалкіл) або -С(0)-(Со-СвалкілууСо-Свалкіл);
Кз являє собою арил, необов'язково заміщений 1-5 замісниками, де кожний замісник незалежно являє собою /о арил, гетероарил, галоген, -МО», -С(О)ОН, карбоніл, -СМ, -С.4-Свалкіл, -50,-(С--Свалкіл), -5О,-(арил), -арилокси, -О-гетероарил, Сі-Свалкокси, М-оксид, -С(0)-гетероциклоС3-Свалкіл, -МН-циклоСз3-Свалкіл, аміно, -ОН або групу -«"Со-Свалкіл)уСо-Свалкіл) аміно, -С(0)-М (Со-Свалкіл/Со-Свалкіл), де кожний замісник незалежно необов'язково заміщений -ОН, С 4-Свалкокси, -С4і-Свалкілом, -циклоСз-Свалкілом, -арилокси, -С(О)ОН, -СЩ(О)Ц(С 1-Свалкіл), галогеном, -МО», -СМ, -504-(С4-Свалкіл) або -(0)-М(Со-СвалкілСо-Свалкіл); і п незалежно дорівнює 0, 1 або 2.
Ї ще в одному втіленні даного аспекту сполука за даним винаходом представлена формулою (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де 51, Зо, і 3 незалежно представляють Н, -ОН, галоген, -С4-Свалкіл, -МО», -СМ або -Со-Свалкокси, де вказані алкіл і алкокси групи необов'язково заміщені 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно представляє го галоген або ОН;
Кі представляє собою галоген, карбоніл, -С 1-Свалкіл, - циклоС3-Свалкіл, -С--Свалкеніл, -Сі-Свалкокси, арил, гетероарил, -СМ, -гетероциклоС3-Свалкіл, -аміно, -С4-Свалкіламіно, -(С4-Свалкіл) (С--Свалкіл) аміно, -С1-Свалкіл (окси) Сі-Свалкіл, -С(О)МН-(арил),, -С(О)МН(гетероарил), -504МН(арил), -ЗО,МН (гетерсоарил), -БО4МН (С3-Свалкіл), -С(О)М(Со-Свалкіл). (Со-Свалкіл),, -«МН-5О-(С4-Свалкіл), -50,-(С1-Свалкіл), -карбамоїл, сч дво 7(С1-Свалкіл)-О-С(СМ)-діалкіламіно або групу -(С4-Свалкіл) -50,-(С4-Свалкіл), де будь-яка з груп необов'язково заміщена 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно являє собою сгалоген, -ОН, -СМ, -С(0) (8) (гетероциклоСз3з-Свалкіл), -С(0)-0-(Со-Свалкіл), -С(0)-О-арил, алкокси, циклоалкілокси, ацил, ацилокси, -циклоС3-Свалкіл, гетероциклоСз-Свалкіл, арил, гетероарил, карбоніл, карбамоїл або -50,-(С1-Свалкіл);
А являє собою СН; ю зо ЕК» являє собою карбоніл, необов'язково заміщений 1 замісником, де замісник являє собою арил, гетероарил, -С(О)ОН, карбоніл, -С4і-Свалкіл, -О-арил, -О-гетероарил, -О-(Сі-Свалкіл), -гетероциклоСз-Свалкіл, Є" -МН-циклоС 3-Свалкіл, аміно, -ОН або -(Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл)уаміногрупу, де кожний замісник незалежно со необов'язково заміщений -ОН, -О(С 4-Свалкіл), -С--Свалкілом, -циклоСз-Свалкілом, -О(арил), -С(О)ОН, -ФЩ«О)О(С.-Свалкіл), о галогеном, -МО», -СМ, -5О-(С4--Свалкіл) -циклоС3-Свалкілом або -Ф5(0) -М « зв «Со-СвалкілСо-Свалкіл); ї-
Кз являє собою арил, необов'язково заміщений 1-5 замісниками, де кожний замісник незалежно являє собою арил, гетероарил, галоген, -МО», -С(О)ОН, карбоніл, -СМ, -С4 Свалкіл, -504-(С1-Свалкіл), -50,-(арил), -арилокси, -О-гетероарил, Сі-Свалкокси, М-оксид, -С(0)-гетероциклоС3-Свалкіл, -МН-циклоСз3-Свалкіл, аміно, -ОН або групу -«Со-СвалкілууСо-Свалкіл) аміно, -С(О) -М(Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл), де кожний замісник незалежно « необов'язково заміщений -ОН, С 4-Свалкокси, -Сі-Свалкілом, -циклоСз-Свалкілом, -арилокси, -С(О)ОН, в) с -Щ0)О(С1-Свалкіл), галогеном, -МО», -СМ, -504-(С4-Свалкіл) або -С(0)-М (Со-СвалкілуСо-Свалкіл); і . п незалежно дорівнює 0, 1 або 2. и?» У наступному втіленні даного аспекту сполука за даним винаходом представлена формулою (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де 51, Зо, і 3 незалежно являють собою Н, -ОН, галоген, -С4-Свалкіл, -МО», -СМ або -Со-Свалкокси, де вказані -І алкіл і алкокси групи необов'язково заміщені 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно являє собою галоген або ОН; о Кі являє собою галоген, карбоніл, -С 4-Свалкіл, - циклоСз3-Свалкіл, -Со-Свалкеніл, -С--Свалкокси, арил,
Го! гетероарил, -СМ, -гетероциклоС3-Свалкіл, -аміно, -С--Свалкіламіно, -(С4і-Свалкіл) (С--Свалкіл) аміно, во 7б1-Свалкіл (окси) С.і-Свалкіл, -С(О)МН(арил), -С(О)МН(гетероарил), -ЗО0МН(арил), -ЗОМН (гетероарил), - -ВОАМН (С.і-Свалкіл),, -ССО)М(Со-СвалкілуСо-Свалкіл), -МН-5О-(С1-Свалкіл), -50,4-(С4-Свалкіл), -карбамоїл, сп -«-Сі-Свалкіл)-О-С(СМ)-діалкіламіно або групу -(С1-Свалкіл)-50,-(С1-Свалкіл), де будь-яка з груп необов'язково заміщена 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно являє собою сгалоген, -ОН, -СМ, -С(0) (гетероциклоС3-Свалкіл), -С(0)-О-(Со-Свалкіл), -С(0)-О-арил, алкокси, циклоалкілокси, ацил, ацилокси, - дв о циклоСз-Свалкіл, гетероциклоСз-Свалкіл, арил, гетероарил, карбоніл, карбамоїл або -50,-(С--Свалкіл);
А являє собою СН; (Ф) К» являє собою карбамоїл, необов'язково заміщений 1-2 замісниками, де кожний замісник незалежно являє ка собою карбоніл, -СМ, -Сі-Свалкіл, -50,-(С1-Св-алкіл), -О-арил, -О-гетероарил, -С(О) -гетероциклоСз-Свалкіл, -МН-циклосС 3-Свалкіл, аміно, -ОН або групу -С4-Свалкіл (аміно), де кожний замісник незалежно необов'язково во заміщений -ОН, -О(С.і-Свалкіл) -О(арил) -СООН, -СОО(С.-Свалкіл), галогеном, - МО», -СМ або -50)-М(Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл);
Кз являє собою арил, необов'язково заміщений 1-5 замісниками, де кожний замісник незалежно являє собою арил, гетероарил, галоген, -МО», -С(О)ОН, карбоніл, -СМ, -С4-Свалкіл, -50,-(Сі-Свалкіл), -50.-(арил), -арилокси, -О-гетероарил, Сі-Свалкокси, М-оксид, -С(0)-гетероциклоС3-Свалкіл, -МН-циклоСз3-Свалкіл, аміно, 65 -ОН або групу -«"Со-Свалкіл)уСо-Свалкіл) аміно, -С(0)-М (Со-Свалкіл/Со-Свалкіл), де кожний замісник незалежно необов'язково заміщений -ОН, С 4-Свалкокси, -С4і-Свалкілом, -циклоСз-Свалкілом, -арилокси, -С(О)ОН,
-ЩО0)О(С -Свалкіл), галогеном, -МО», -СМ, -504-(С4-Свалкіл) або -С(0)-М (Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл); і п незалежно представляє 0, 1 або 2.
У іншому втіленні даного аспекту сполука за даним винаходом представлена формулою (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де 51, Зо, і 3 незалежно являють собою Н, -ОН, галоген, -С4-Свалкіл, -МО», -СМ або -С.-Свалкокси, де вказані алкіл і алкокси групи необов'язково заміщені 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно являє собою галоген або ОН;
Кі являє собою галоген, карбоніл, -С 4-Свалкіл, -диклоСз3-Свалкіл, -Со-Свалкеніл, -Со-Свалкокси, арил, /о Гетероарил, -СМ, -гетероциклоСз-Свалкіл, -аміно, -Сі-Свалкіламіно, -(С.і-Свалкіл) (С--Свалкіл) аміно, -С1-Свалкіл (окси) Сі-Свалкіл, -С(О)МН-(арил),, -С(О)МН(гетероарил), -504МН(арил), -ЗО,МН (гетерсоарил), -50ОАМН (С1-Свалкіл), -С(0) М (Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл), -«МН-50,-(С1-Свалкіл), -504-(С1-Свалкіл), -карбамоїл, -(Сі-Свалкіл) -0О-С(СМ)-діалкіламіно або групу -(Сі-Свалкіл)у -5О.-(С.-Свалкіл), де будь-яка з груп необов'язково заміщена 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно представляє галоген, -ОН, -СМ, -С(О) 7/5 (гетероциклоСуз-Свалкіл), -С(0)-О-(Со-Свалкіл), -С(О)-О-арил, алкокси, циклоалкілокси, ацил, ацилокси, -циклоС3-Свалкіл, гетероциклоСз-Свалкіл, арил, гетероарил, карбоніл, карбамоїл або -50,-(С1-Свалкіл);
А являє собою СН;
Е» і Кз кожний незалежно являють собою необов'язково заміщений арил, пов'язані між собою тіо, окси або (С4-С.алкільним) містком з утворенням конденсованої трьох-кільцевої системи; і п незалежно дорівнює 0, 1 або 2.
Ще в одному втіленні даного аспекту сполука за даним винаходом представлена формулою (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де 51, 5», і Зз незалежно представляють Н, -ОН, галоген, -С4-Свалкіл, -МО», -СМ або -С4-Свалкокси;
Кі являє собою галоген, карбоніл, -С 4-Свалкіл, -диклоСз3-Свалкіл, -Со-Свалкеніл, -С.-Свалкокси, арил, сч сов Гетероарил, -СМ, -гетероциклоСз-Свалкіл, аміно, -С.4-Свалкіламіно, -(С--Свалкіл)у (С.--Свалкіл) аміно, -С1-Свалкіл (окси) С.і-Свалкіл, -С(О)МН(арил),, -С(О)МН(гетероарил), -504МН(арил), -ЗО,МН (гетерсоарил), і) -5Б0ИМН (С.і-Свалкіл), -С(0) М (Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл),, -МН-5О-(С1-Свалкіл), -504-(С1-Свалкіл), -карбамоїл, -(Сі-Свалкіл) -0О-С(СМ) -діалкіламіно або групу -(С4і-Свалкіл)-ЗО,-(Сі-Свалкіл) де будь-яка з груп необов'язково заміщена 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно являє собою галоген, -ОН, -СМ, -С(О) ю зо (гетероциклоСуз-Свалкіл), -С(0)-О-(Со-Свалкіл), -С(О)-О-арил, алкокси, циклоалкілокси, ацил, ацилокси, -цдиклоС3-Свалкіл, гетероциклоСз-Свалкіл, арил, гетероарил, карбоніл, карбамоїл або -50,4-(С1-Свалкіл); --
А являє собою СН; со
Ко являє собою -(С 4-Свалкіл)у -50,-(С4-Свалкіл), необов'язково заміщений 1-5 замісниками, де кожний замісник незалежно являє собою галоген, -МО 5», -СООН, карбоніл, -СМ, -С4-Свалкіл, -50-(С4-Свалкіл), « -О-арил, -О-гетероарил, -С(О0) -гетероциклоС3-Свалкіл, -МН-циклоС3-Свалкіл, аміно, -ОН або групу ї- -С.-Свалкіл(аміно), де кожний замісник незалежно необов'язково заміщений -ОН, -О (С 4-Свалкіл), -О(арил), -СОоОН, -СОО (С.-Свалкіл), галогеном, -МО», -СМ або С(О)-М(Со-СвалкілуУСо-Свалкіл);
Кз являє собою арил, необов'язково заміщений 1-5 замісниками, де кожний замісник незалежно являє собою арил, гетероарил, галоген, -МО», -С(О)ОН, карбоніл, -СМ, -С4-Свалкіл, -50,-(Сі-Свалкіл), -50.-(арил), « арилокси, -О-гетероарил, Сі-Свалкокси, М-оксид, -С(О)-гетероциклоС3з-Свалкіл, -МН-циклоСз-Свалкіл, аміно, ст») с -ОН або групу (Со-Свалкіл/Со-Свалкіл)аміно, -С(0)-М(Со-СвалкілСо-Свалкіл), де кожний замісник незалежно . необов'язково заміщений -ОН, С 4-Свалкокси, -Сі-Свалкілом, циклоСз-Свалкілом, -арилокси, -С(О)ОН, и?» -Щ0)О(С 1-Свалкіл), галогеном, -МО», -СМ, -504-(С1-Свалкіл) або -С(0)-М(Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл); і п незалежно дорівнює 0, 1 або 2.
У ще одному втіленні даного аспекту сполука за даним винаходом представлена формулою (І) або її -І фармацевтично прийнятною сіллю, де 51, Зо, і Зз незалежно являють собою Н, -ОН, галоген, С 4-Свалкіл, -МО», -СМ або С.-Свалкокси, де вказані ве алкіл і алкокси групи необов'язково заміщені 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно представляє о галоген або ОН;
Кі являє собою галоген, карбоніл, -С 4-Свалкіл, -диклоСз3-Свалкіл, -Со-Свалкеніл, -С.-Свалкокси, арил, - гетероарил, -СМ, -гетероциклоС3-Свалкіл, -аміно, -С--Свалкіламіно, -(С4і-Свалкіл) (С--Свалкіл) аміно, сп -Сі-Свалкіл (окси) С.--Свалкіл, -С(О)МН(арил), -С(О)МН(гетероарил), -504МН(арил), -50,МН(гетероарил), -ВОАМН (С.і-Свалкіл),, -ССО)М(Со-СвалкілуСо-Свалкіл), -МН-5О-(С1-Свалкіл), -50,4-(С4-Свалкіл), -карбамоїл, -«-Сі-Свалкіл)-О-С(СМ)-діалкіламіно або групу -(С1-Свалкіл)-50,-(С1-Свалкіл), де будь-яка з груп необов'язково заміщена 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно являє собою сгалоген, -ОН, -СМ, -С(0) (гетероциклоС3-Свалкіл),, -С(0)-0О-(Со-Свалкіл), -С (0)-О-арил, алкокси, циклоалкілокси, ацил, ацилокси, -
Ф) циклоСз-Свалкіл, гетероциклоС3з-Свалкіл, арил, гетероарил, карбоніл, карбамоїл або 50,-(С1-Свалкіл); ка А являє собою СН;
Ко являє собою -С(0)М-(С о-Свалкіл/уСо-Свалкіл), необов'язково заміщений 1-5 замісниками, де кожний во замісник незалежно являє собою галоген, -МО 5», -СООН, карбоніл, -СМ, -С4-Свалкіл, -50-(С4-Свалкіл), арилокси, -гетероарилокси, -С(О)-гетероциклоСз-Свалкіл, -МН-циклоСз-Свалкіл, аміно, -ОН або групу -С.-Свалкіл (аміно), де кожний замісник незалежно необов'язково заміщений -ОН, -ФО(С 4-Свалкіл), -О (арил), -СООН, -СОО (С.-Свалкіл), галогеном, -МО», -ОМ або С(О0)-(Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл);
Кз являє собою арил, необов'язково заміщений 1-5 замісниками, де кожний замісник незалежно являє собою 65 арил, гетероарил, галоген, -МО», -С(О)ОН, карбоніл, -СМ, -С.4-Свалкіл, -50,-(С--Свалкіл), -5О,-(арил), -арилокси, -О-гетероарил, С--Свалкокси, М-оксид, -С(О)-гетероциклоСз-Св-алкіл, -МН-циклоСз-Свалкіл, аміно,
-ОН або групу (Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл) аміно, -С(0)-М(Со-СвалкілСо-Свалкіл), де кожний замісник незалежно необов'язково заміщений -ОН, С 4-Свалкокси, -С4і-Свалкілом, -циклоСз-Свалкілом, -арилокси, -С(О)ОН, -ЩО)О(С 1-Свалкіл), галогеном, -МО», -СМ, -504-(С4-Свалкіл) або -С(О) -М (Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл); і п незалежно дорівнює 0, 1 або 2.
Ще в одному втіленні даного аспекту сполука за даним винаходом представлена формулою (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де 51, Зо, і За незалежно являють собою Н, -ОН, галоген, -С 1-Свалкіл, -МО», -СМ або С.-Свалкокси, де вказані алкіл і алкокси групи необов'язково заміщені 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно являє собою /о гапоген або ОН;
Кі являє собою галоген, карбоніл, -С 4-Свалкіл, -диклоСз3-Свалкіл, -Со-Свалкеніл, -С.-Свалкокси, арил, гетероарил, -СМ, -гетероциклоС3-Свалкіл, -аміно, -С--Свалкіламіно, -(С4і-Свалкіл) (С--Свалкіл) аміно, -С1і-Свалкіл (окси) С.і-Свалкіл, -С(О)МН(арил), -С(О)МН(гетероарил), -500МН (арил), -50,МН(гетероарил), -5Б0ИМН (С.і-Свалкіл), -С(0) М (Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл),, -МН-5О-(С1-Свалкіл), -504-(С1-Свалкіл), -карбамоїл, 75 7ХС1-Свалкіл) -О-С(СМ) -діалкіламіно або групу -(С4-Свалкіл)у -50,-(Сі-Свалкіл) де будь-яка з груп необов'язково заміщена 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно являє собою галоген, -ОН, -СМ, -С(О) (гетероциклоС3-Свалкіл), -С(0)-О-(Со-Свалкіл), -С(0)-О-арил, алкокси, циклоалкілокси, ацил, ацилокси, -циклоС3-Свалкіл, гетероциклоСз-Свалкіл, арил, гетероарил, карбоніл, карбамоїл або 5О,-(С.--Свалкіл);
А являє собою СН;
Е» являє собою -СМ;
Кз являє собою арил, необов'язково заміщений 1-5 замісниками, де кожний замісник незалежно являє собою арил, гетероарил, галоген, -МО», -С(О)ОН, карбоніл, -СМ, -С.-Свалкіл, -50,-(С4-Свалкіл), -50,-( арил), -арилокси, -О-гетероарил, Сі-Свалкокси, М-оксид, -С(0)-гетероциклоС3-Свалкіл, -МН-циклоСз3-Свалкіл, аміно, -ОН або групу (Со-СвалкілуСо-Свалкіл) аміно, -С(О) -М(Со-СвалкілСо-Свалкіл), де кожний замісник незалежно сч необов'язково заміщений -ОН, С 4-Свалкокси, -С4і-Свалкілом, -циклоСз-Свалкілом, -арилокси, -С(О)ОН, -ЩО0)О(С -Свалкіл), галогеном, -МО», -СМ, -504-(С4-Свалкіл) або -С(0)-М (Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл); і і) п незалежно дорівнює 0, 1 або 2.
Ще в одному втіленні даного аспекту сполука за даним винаходом представлена формулою (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де ю зо 51, Зо, і 3 незалежно представляють Н, -ОН, галоген, -С4-Свалкіл, -МО», -СМ або С.і-Свалкокси, де вказані алкіл і алкокси групи необов'язково заміщені 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно представляє -- галоген або ОН; со
Ку являє собою -С.-Свалкіл, необов'язково заміщений 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно являє собою галоген, -ОН, -СМ, -С4-Свалкіл, -диклоС3-Свалкіл, -С(О) (гетероциклоСз-Свалкіл), -С(0)-О-(Со-Свалкіл), « -СФ(О)-арилокси, -Сі-Свалкокси, -(Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл) аміно, циклоалкілокси, ацил, ацилокси, ї- -циклоС3-Свалкіл, гетероциклоСз-Свалкіл, арил, гетероарил, карбоніл, карбамоїл або 5О,-(С.--Свалкіл);
А являє собою СН,
Ко» і Кз кожний незалежно являє собою арил або гетероарил, де кожний необов'язково заміщений 1-5 замісниками, де кожний замісник незалежно являє собою арил, гетероарил, галоген, -МО 5», -С(О)ОН, карбоніл, « 400 ЄМ, -С1-Свалкіл, -ЗО4-(С4-Свалкіл), -5Оп-(арил), арилокси, -гетероарилокси, С.--Свалкокси, М-оксид, -С(0) п с -гетероциклоС3-Свалкіл, -МН-циклоСз-Свалкіл, аміно, -ОН або групу -(Со-Свалкіл/Со-Свалкіл) аміно, -С(0)-М . (Со-Свалкіл)/Со-Свалкіл), де кожний замісник незалежно необов'язково заміщений -ОН, С 4-Свалкокси, и? -С1-Свалкілом, -циклоСз-Свалкілом, арилокси, -С(О)ОН, -С(0)О(С.і-Свалкіл), огалогеном, -МО», -СМ, -50-(С1-Свалкіл) або -С(0)-М(Со-СвалкілСо-Свалкіл);
Ко» і Кз необов'язково можуть бути сполучені тіо, окси або (С 4-Слалкільним) містком з утворенням -І конденсованої трьох-кільцевої системи; і п незалежно дорівнює 0, 1 або 2; ве Ще в одному втіленні даного аспекту сполука за даним винаходом представлена формулою (І) або її о фармацевтично прийнятною сіллю, де 51, 5», і З3 кожний являють собою Н; - Ку являють собою -С 4-Свалкіл, необов'язково заміщений 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно сп являє собою галоген, -ОН, -СМ, -С 4-Свалкіл, -диклоСз3-Свалкіл, -С(О) (гетероциклоС3-Свалкіл), -С(О) -0- (Со-Свалкіл), -С(О)-арилокси, -С4-Свалкокси, -«"Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл) аміно, циклоалкілокси, ацил, ацилокси, -циклоС3-Свалкіл, гетероциклоСз-Свалкіл, арил, гетероарил, карбоніл, карбамоїл або 5О,-(С.--Свалкіл); 5Б А являє собою СН,
Ко» і Кз кожний незалежно являє собою арил або гетероарил, де кожний необов'язково заміщений 1-5 (Ф) замісниками, де кожний замісник незалежно представляє арильну, гетероарил, галоген, -МО », -ЧО)ОЮН, ка карбоніл, -СМ, -С4-Свалкіл, -50,-(С1-Свалкіл), -5О,-(арил), арилокси, -гетероарилокси, Сі-Свалкокси, М-оксид, -Ф(0)-гетероциклоСз-Свалкіл, -МН-циклоСз-Свалкіл, аміно, -ОН або групу -(Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл) аміно, во 7 Є(0)-МЩ(Со-Свалкіл)уСо-Свалкіл), де кожний замісник незалежно необов'язково заміщений -ОН, С 4-Свалкокси, -С1-Свалкілом, -циклоСз-Свалкілом, арилокси, -С(О)ОН, -С(0)О(С.і-Свалкіл), огалогеном, -МО», -СМ, -504-(С4-Свалкіл) або -С(0)-М(Со-Свалкіл)ХуСо-Свалкіл);
Ко і Кз необов'язково можуть бути пов'язані за допомогою тіо, окси або (С --С;алкільного) містка з утворенням конденсованої трьох-кільцевої системи; і 65 п незалежно дорівнює 0, 1 або 2.
Як використовується тут, "алкіл", а також інші групи що мають префікс "алк", такі як, наприклад, алкокси,
алканоїл, алкеніл, алкініл і тому подібне, означають вуглецеві ланцюги, які можуть бути лінійними або розгалуженими або їх поєднання. Приклади алкільних груп включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор- і трет-бутил, пентил, гексил, гептил і тому подібне. "Алкеніл", "алкініл" і інші подібні терміни
Включають вуглецеві ланцюги, що містять, принаймні, один ненасичений С-С зв'язок.
Термін "циклоалкіл" означає карбоцикли, що не містять гетероатоми, і включає моно-, 6- і трициклічні насичені карбоцикли, а також конденсовані кільцеві системи. Такі конденсовані кільцеві системи можуть включати в себе одне кільце, яке частково або повністю ненасичене, таке як бензольне кільце, з утворенням конденсованих кільцевих систем, таких як бензоконденсовані карбоцикли. Циклоалкіл включає в себе такі 7/0 Конденсовані кільцеві системи, як спіроконденсовані кільцеві системи. Приклади циклоалкілу включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декагідронафталін, адамантан, інданіл, інденіл, флуореніл, 1,2,3,4-тетрагідронафталін і тому подібне. Подібним чином, "циклоалкеніл" означає карбоцикли, що не містять гетероатомів і що містять, принаймні, один неароматичний С-С подвійний зв'язок, і включають в себе моно-, 6-і трициклічні частково насичені карбоцикли, а також бензоконденсовані циклоалкени. Приклади циклоалкенілу /5 Включають в себе циклогексеніл, інденіл і тому подібне.
Термін "циклоалкілокси", якщо спеціально не визначено іншого, включає циклоалкільну групу, приєднану до окси зв'язуючого атома.
Термін "алкокси7, якщо спеціально не визначено іншого, включає алкільну групу, приєднану до окси зв'язуючого атома.
Термін "арил", якщо спеціально не визначено іншого, включає полікільцеві системи, а також монокільцеві системи, такі як, наприклад, феніл або нафтил.
Термін "арилокси"7, якщо спеціально не визначено іншого, включає полікільцеві системи, а також монокільцеві системи, такі як, наприклад, феніл або нафтил, приєднані через окси зв'язуючий атом до місця приєднання. с
Термін "Со-Свалкіл" включає алкіли, що містять 6, 5, 4, 3,2, 1 або що не містять вуглецевих атомів.
Алкіл, що не містить вуглецевих атомів, являє собою замісник атом водню або прямий зв'язок в залежності від (8) того, чи є алкіл кінцевою або місточковою групою.
Термін "гетеро", якщо спеціально не визначено іншого, включає один або декілька атомів О, 5 або М.
Наприклад, гетероциклоалкіл і гетероарил включають в себе кільцеві системи, які містять один або декілька ю зо атомів 0, З або М в кільці, включаючи суміші таких атомів. Гетероатоми замінюють вуглецеві атоми кільця.
Таким чином, наприклад, гетероцикло-Свалкіл являє собою п'ятичленне кільце, що містить від 5 до 0 - вуглецевих атомів. со
Приклади сгетероарилу включають в себе, наприклад, піридиніл, хінолініл, ізохінолініл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, хіноксалініл, фурил, бензофурил, дибензофурил, тієніл, бензтієніл, піроліл, індоліл, « піразоліл, індазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, імідазоліл, бензимідазоліл, ї- оксадіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл, тетразоліл.
Термін "гетероарилокси", якщо спеціально не визначено іншого, описує гетероарильну групу, приєднану через окси зв'язуючий атом до місця приєднання.
Приклади гетероарил(Сів)алкілу включають в себе, наприклад, фурилметил, фурилетил, тієнілметил, « тієнілетил, піразолілметил, оксазолілметил, оксазолілетил, ізоксазолілметил, тіазолілметил, тіазолілетил, ств) с імідазолілметил, імідазолілетил, бензимідазолілметил, оксадіазолілметил, оксадіазолілетил, тіадіазолілметил, тіадіазолілетил, тризолілметил, триазолілетил, тетразолілметил, тетразолілетил, піридинілметил, з піридинілетил, піридазинілметил, піримідинілметил, ппіразинілметил, хінолінілметил, ізохінолінілметил. і хиноксалінілметил.
Приклади гетероциклоСзалкілу включають в себе, наприклад, азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, -І піперазиніл, морфолініл, тетрагідрофураніл, імідазолініл, піролідин-2-ОН, піперидин-2-ОН і тіоморфолініл.
Приклади арил(С. в)алкілу включають в себе, наприклад, феніл (С..в) алкіл і нафтил (С. в) алкіл. ве Приклади гетероциклоСз 7алкілкарбоніл(С 1. в)алкілу включають в себе, наприклад,
Го! азетидинілкарбоніл(С 4 в)алкіл, піролідинілкарбоніл(С. в)алкіл, піперидинілкарбоніл(С. в)алкіл, піперазинілкарбоніл(С 4. д)алкіл, морфолінілкарбоніл(С. в)алкіл і тіоморфолінілкарбоніл(С. в)алкіл. - Термін "амін", якщо спеціально не визначено іншого, включає первинні, вторинні і третинні аміни. сп Якщо не визначено іншого, термін "карбамоїл" включає в себе -МНС(О)ОС.-Суалкіл і -0ОС (0) МНС. -Суалкіл.
Термін "галоген" включає атоми фтору, хлору, брому і йоду.
Термін "необов'язково заміщений" призначений для позначення як заміщений, так і незаміщений. Таким дв чином, наприклад, необов'язково заміщений арил може являти собою пентафторфенільне або фенільне кільце.
Крім того, заміщення може бути здійснене в будь-якій групі. Наприклад, заміщений арил(С 4 в)алкіл включає
Ф) заміщення в арильній групі, а також заміщення в алкільній групі. ка Описані тут сполуки містять один або декілька подвійних зв'язків і це може бути причиною існування цис/гтранс ізомерів, а також інших конформаційних ізомерів. Даний винахід включає всі такі можливі ізомери, а бо також суміші таких ізомерів.
Описані тут сполуки можуть містити один або декілька асиметричних центрів і це може бути причиною існування діастереомерів і оптичних ізомерів. Даний винахід включає все такі можливі діастереомери, а також їх рацемічні суміші, їх по суті чисті розділені енантіомери, всі можливі геометричні ізомери і їх фармацевтично прийнятні солі. Вищезгадана формула | представлена без вказування стереохімії у деяких 65 положень. Даний винахід включає всі стереоізомери формули І і їх фармацевтично прийнятні солі. Крім того, включені також як суміші стереоізомерів, так і виділені конкретні стереоізомери. У процесі синтетичних методів, що використовуються для одержання таких сполук, або при використанні процесів рацемізації або епімеризації, відомих фахівцям в даній області, продукти таких процесів можуть бути у вигляді суміші стереоізомерів.
Термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до солей, одержаних з фармацевтично прийнятних нетоксичних основ або кислот. Коли сполука за даним винаходом є кислою, то її відповідна сіль може відповідним чином бути одержана з фармацевтично прийнятних нетоксичних основ, включаючи неорганічні основи і органічні основи. Солі, одержані з таких неорганічних основ, включають солі алюмінію, амонію, кальцію, міді (І їі 1), заліза (І), заліза (І), літію, магнію, марганцю (І і ІМ), калію, натрію, цинку і ще подібне. Особливо переважними є солі амонію, кальцію, магнію, калію і натрію. Солі, одержані з фармацевтично прийнятних органічних нетоксичних основ, включають солі первинних, вторинних і третинних амінів, а також циклічних амінів і заміщених амінів, таких як природні і заміщені аміни, що синтезуються.
Інші фармацевтично прийнятні органічні нетоксичні основи, з яких можуть бути одержані солі, включають іонообмінні смоли, такі як, наприклад, аргінін, бетаїн, кофеїн, холін, М, М'-дибензилетилендіамін, діетиламін, 2-діетиламіноетанол, 2-диметиламіноетанол, етаноламін, етилендіамін, М-етилморфолін,
М-етилпіперидин, глюкамін, глюкозамін, гістидин, гідрабамін, ізопропіламін, лизин, метилглюкамін, морфолін, піперазин, піперидин, поліамінові смоли, прокаїн, пурини, теобромін, триетиламін, триметиламін, трипропіламін, трометамін і тому подібне.
Коли сполука за даним винаходом є основою, її відповідна сіль може відповідним чином бути одержана з фармацевтично прийнятних нетоксичних кислот, включаючи неорганічні і органічні кислоти. Такі кислоти включають, наприклад, оцтову, бензолсульфонову, бензойну, камфорсульфонову, лимонну, етансульфонову, фумарову, глюконову, глутамінову, бромистоводневу, хлористоводневу, ізетіонову, молочну, малеїнову, яблучну, мигдалеву, метансульфонову, муконову, азотну, памову, пантотенову, фосфорну, янтарну, сірчану, винну, п-толуолсульфонову кислоту і тому подібне. Особливо переважними є бензолсульфонова, лимонна, с бромистоводнева, хлористоводнева, малеїнова, фосфорна, сірчана і винна кислоти.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом включають як активну речовину сполуку, представлену і) формулою І! (або її фармацевтично прийнятні солі), фармацевтично прийнятний носій і необов'язково інші терапевтичні інгредієнти або ад'юванти. Такі додаткові терапевтичні інгредієнти включають, наприклад, ії) антагоністи лейкотриєнових рецепторів, ії) інгібітори біосинтез лейкотриєнів, ії) кортикостероїди, ім) ю зо антагоністи НІ рецепторів, М) агоністи бета 2 адренорецепторів, мі) селективні інгібітори СОХ-2, мії) статини, мії) нестероїдні протизапальні засоби (НСПЗ3) і їх) антагоністи М2/М3. Композиції включають в себе ХУ" композиції, відповідні для перорального, ректального, місцевого і парентерального (включаючи підшкірне, со внутрішньом'язове і внутрішньовенне) введення, хоча найбільш відповідний шлях в будь-якому даному випадку буде залежати від конкретного хворого і природи і серйозності стану хвороби, при якій вводять активну - зв речовину. Фармацевтичні композиції можуть бути зручно представлені у вигляді стандартної лікарської форми і ї- одержані яким-небудь способом, добре відомим в області фармацевтики.
Для місцевого використання можуть застосовуватися креми, мазі, желе, розчини або суспензії, що містять сполуки формули І. Полоскання для рота і горла включені в рамки місцевого використання за даним винаходом.
Рівні доз від близько 0,001мг/кг до 14О0мг/мг маси тіла на день можуть використовуватися при лікуванні « 70 станів, таких як астма, хронічний бронхіт, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), еозинофільна з с гранулема, псоріаз і інші доброякісні або злоякісні проліферативні захворювання шкіри, ендотоксичний шок (і пов'язаних з ним станів, таких як ламініт і кольки у коней), септичний шок, виразковий коліт, хвороба Крона, ;» пошкодження міокарда і мозку, пов'язані з кровопостачанням, запальний артрит, остеопороз, хронічний гломерулонефрит, атонічний дерматит, кропивниця, респіраторний дистрес синдром у дорослих, респіраторний дистрес синдром у немовлят, хронічне обструктивне захворювання у тварин, нецукровий діабет, алергічний -І риніт, алергічний кон'юнктивіт, весняний кон'юнктивіт, артеріальний рестеноз, атеросклероз, нейрогенне запалення, біль, кашель, ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондиліт, відторгнення трансплантату і реакція ве "трансплантат проти хазяїна", гіперсекреція шлункового соку, сепсис або септичний шок, викликаний
Го! бактерійною, грибковою і вірусною інфекцією, запалення і цитокін-пов'язана хронічна дегенерація тканини, 5р остеоартрит, рак, кахексія, м'язова слабкість, депресія, погіршення пам'яті, монополярна депресія, гострі і - хронічні нейродегенеративі захворювання із запальним компонентом, хвороба Паркінсона, хвороба с Альцгеймера, травма спинного мозку, удар голови, розсіяний склероз, зростання пухлини і ракова інвазія нормальної тканини, які чутливі до інгібування ФДЕ4, або альтернативно, від близько 0,05мг до близько 7г на пацієнта на день. Наприклад, запалення може ефективно бути піддано лікуванню шляхом введення від близько 0,01мг до 5Омг сполуки на кілограм маси тіла на день або, альтернативно, від близько 0,5мг до близько 2,5г на пацієнта на день. Крім того, зрозуміло, що сполуки, що інгібують ФДЕ4, за даним винаходом можуть вводитися в
Ф) профілактично ефективних рівнях доз для профілактики вищезгаданих станів. ка Кількість активної речовини, яка може бути об'єднана з речовиною носія з одержанням одиничної дозованої форми, може змінюватися в залежності від суб'єкта, який зазнає лікування, і конкретного шляху введення. бор Наприклад, склад, призначений для перорального введення людині, може зручно містити від близько 0,5мг до близько 5г активної речовини разом з відповідною і зручною кількістю речовини носія, яка може змінюватися від близько 5 до близько 95 процентів від всієї композиції. Стандартні лікарські форми звичайно будуть містити від близько 0,0їмг до близько 100О0мг активної речовини, звичайно 0,01мг, О,О5мг, 0,25мг, мг, Б5мг, 25мгГ,
Бомг, 10Омг, 200мг, ЗО0Омг, 40Омг, 50Омг, б0Омг, в0Омг або 100Омг. 65 Однак зрозуміло, що конкретний рівень дози для окремого пацієнта буде залежати від різних чинників, включаючи вік, масу тіла, загальний стан, стать, харчування, час введення, шляхи введення, швидкість виведення, поєднання з іншим лікарським препаратом і серйозність даного захворювання, що зазнає лікування.
На практиці сполуки, представлені формулою І, або їх фармацевтично прийнятні солі за даним винаходом як активний інгредієнт можуть бути об'єднані в гомогенну суміш з фармацевтичним носієм відповідно до звичайних фармацевтичних способів одержання складів.
Носій може бути вибраний з широкої різноманітності форм, в залежності від вигляду бажаного лікарського препарату для введення, наприклад, перорального або парентерального (включаючи внутрішньовенний). Таким чином, фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть бути представлені як дискретні одиниці, відповідні для перорального введення, такі як капсули, каше або таблетки, кожна містить заздалегідь певну кількість /о активної речовини. Крім того, композиції можуть бути представлені у вигляді порошків, у вигляді гранул, у вигляді розчину, у вигляді суспензії у водній рідині, у вигляді неводної рідини, у вигляді емульсії "масло у водії або у вигляді емульсії "вода в маслі". Крім звичайних дозованих форм, вказаних вище, сполука, представлена формулою !, або її фармацевтично прийнятні солі можуть також вводитися способами, контролюючими вивільнення і/або доставку. Композиції можуть бути одержані будь-яким з фармацевтичних способів. Звичайно такі способи включають в себе стадію входження в асоціацію активної речовини і носія, який складається з одного або декількох необхідних інгредієнтів. Звичайно, композиції одержують шляхом однорідного і ретельного змішування активного інгредієнта з рідкими носіями або дрібно подрібненими твердими носіями, або з тими і іншими. Продукту потім можна відповідним чином надати бажану форму.
Таким чином, фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть включати фармацевтично прийнятний носій і сполуку або фармацевтично прийнятну сіль формули І. Сполуки формули | або їх фармацевтично прийнятні солі також можуть входити до складу фармацевтичних композицій в поєднанні з однією або декількома іншими терапевтично активними сполуками.
Фармацевтичний носій, що використовується, може бути, наприклад, твердою речовиною, рідиною або газом.
Приклади твердих носіїв включають лактозу, білу глину, сахарозу, тальк, желатин, агар, пектин, гуміарабік, сч об стеарат магнію і стеаринову кислоту. Прикладами рідких носіїв є цукровий сироп, арахісове масло, оливкове о масло і вода.
Приклади газоподібних носіїв включають діоксид вуглецю і азот.
При одержанні композицій для пероральної форми, що дозується, може використовуватися будь-яке звичайне фармацевтичне середовище. Наприклад, для пероральних рідких лікарських препаратів, таких як ю зо суспензії, еліксири і розчини, можуть використовуватися вода, гліколі, масла, спирти, смакові добавки, консерванти, барвники і тому подібне; тоді як для одержання твердих пероральних форм лікарських препаратів, - таких як порошки, капсули і таблетки, можуть використовуватися носії, такі як крохмаль, цукор, со мікрокристалічна целюлоза, розріджувачі, гранулюючі агенти, змащувальні речовини, зв'язуючі речовини, розпушувачі і тому подібне. Переважними пероральними стандартними лікарськими формами є таблетки і «
Зв Капсули, оскільки їх легко вводити, таким чином, використовуються тверді фармацевтичні носії. Необов'язково, ї- таблетки можуть бути покриті за допомогою стандартних водних або неводних способів.
Таблетка, що містить композицію за даним винаходом, може бути одержана шляхом пресування або формуванням, необов'язково з одним або декількома додатковими інгредієнтами або ад'ювантами. Пресовані таблетки можуть бути одержані пресуванням, у відповідній машині, активної речовини в сипкій формі, такій як « порошок або гранули, необов'язково змішані із зв'язуючим агентом, змащувальною речовиною, інертним в с розріджувачем, поверхнево-активним або диспергуючим агентом. Формовані таблетки можуть бути одержані . формуванням у відповідній машині суміші порошку сполуки, зволоженого інертним рідким розріджувачем. Кожна и? таблетка переважно містить від близько О,1мг до близько 50Омг активної речовини, і кожні каші або капсула переважно містять від близько 0,1мг до близько 50Омг активної речовини.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом, відповідні для парентерального введення, можуть бути -І одержані у вигляді розчинів або суспензій активних сполук у воді. Може бути включена відповідна поверхнево-активна сполука, така як, наприклад, гідроксипропілделюлоза. Дисперсії можуть бути також ве одержані в гліцерині, рідких поліетилгліколях і їх суміші в маслах. Крім того, може бути включений консервант
Го! для запобігання шкідливому зростанню мікроорганізмів.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом, відповідні для використання як ін'єкції, включають стерильні - водні розчини або дисперсії. Крім того, композиції можуть бути у вигляді стерильних порошків для приготування сп перед безпосереднім використанням таких стерильних розчинів і дисперсій для ін'єкції. У будь-якому випадку, кінцева форма для введення у вигляді ін'єкції повинна бути стерильною і повинна бути досить рідкою для легкого введення через шприц. Фармацевтичні композиції повинні бути стабільні в умовах виробництва і зберігання; таким чином, переважно, повинні бути збережені від шкідливої дії мікроорганізмів, таких як бактерії і грибок. Носій може бути розчинником або дисперсійним середовищем, що містить, наприклад, воду,
Ф) етанол, поліол (наприклад, гліцерин, пропіленгліколь і рідкий поліетиленгліколь), рослинні масла і їх ка відповідні суміші.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть бути у формі, відповідній для місцевого використання, бо такій як, наприклад, аерозоль, крем, мазь, лосьйон, порошок у вигляді пудри або тому подібне. Крім того, композиції можуть бути одержані у формі, відповідній для використання в пристроях для Ччерезшкірного введення. Ці препарати можуть бути виготовлені, використовуючи сполуку, представлену формулою | за даним винаходом, або її фармацевтично прийнятні солі, шляхом звичайних технологічних прийомів. Як приклад, крем або мазь одержують шляхом змішування гідрофільної речовини і води разом з від близько 5мас. 906 до близько 65 1Омас. 95 сполуки з одержанням крему або мазі, що має бажану консистенцію.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть бути у формі, відповідній для ректального введення,
де носій являє собою тверду речовину. Переважно, щоб з суміші виготували супозиторії у вигляді одиничної дози. Відповідні носії включають в себе масло какао і інші речовини, що звичайно використовуються в даній області. Супозиторії можна зручно виготовляти спочатку перемішуванням композиції зі зм'якшувачем або Дозплавленим носієм(ями), а потім охолоджуванням і приданням форми в пресі-формах.
У доповнення до вищезгаданих інгредієнтів носіїв, Фармацевтичні сполуки, описані вище, можуть включати, якщо підходять, один або декілька додаткових інгредієнтів носіїв, таких як розчинники, буфери, смакові добавки, зв'язуючі агенти, поверхнево-активні агенти, згущувачі, змащувальні речовини, консерванти (включаючи антиоксиданти) і тому подібне. Крім того, можуть бути включені інші ад'юванти для придания 7/0 Композиції ізотонічності по відношенню до крові і передбачуваного реципієнта. Композиції, що містять сполуку, описану формулою І, або її фармацевтично прийнятні солі можуть також бути одержані у вигляді порошку або рідкого концентрату.
Було виявлено, що сполуки і фармацевтичні композиції за даним винаходом біологічно активні як інгібітори
ФДЕЯ4. Відповідно, іншим аспектом винаходу є лікування у ссавців, наприклад, астми, хронічного бронхіту, 7/5 хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ), еозинофільної гранулеми, псоріазу і інших доброякісних або злоякісних проліферативних захворювань шкіри, ендотоксичного шоку (і пов'язаних станів, таких як ламініт і кольки у коней), септичного шоку, виразкового коліту, хвороби Крона, пошкоджень міокарда і мозку, пов'язаних з кровопостачанням, запального артриту, остеопорозу, хронічного гломерулонефриту, атонічного дерматиту, кропивниці, респіраторного дистрес синдрому у дорослих, респіраторного дистрес 2о биндрому у немовлят, хронічного обструктивного захворювання у тварин, нецукрового діабету, алергічного риніту, алергічного кон'юнктивіту, весняного кон'юнктивіту, артеріального рестенозу, атеросклерозу, нейрогенного запалення, болю, кашлю, ревматоїдного артриту, анкілозуючого спондиліту, відторгнення трансплантату і реакцій "трансплантат проти хазяїна", гіперсекреції шлункового соку, сепсису або септичного шоку, викликаного бактерійною, грибковою і вірусною інфекцією, запалення і цитокін-пов'язаної хронічної сч дегенерації тканини, остеоартриту, рака, кахексії, м'язової слабкості, депресії, погіршення пам'яті, о монополярної депресії, гострих і хронічних нейродегенеративних захворювань із запальним компонентом, хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера, травми спинного мозку, удару голови, розсіяного склерозу, зростання пухлини і ракової інвазії нормальної тканини, захворювань, які могли б полегшитися шляхом інгібування ізоферменту ФДЕАЯ і внаслідок зниження рівнів ЦАМФ при введенні ефективних кількостей сполук за ю зо даним винаходом. Термін "ссавці" включає в себе людей, а також тварин, таких як, наприклад, собаки, кішки, коня, свині і велика рогата худоба. Відповідно, зрозуміло, що лікування ссавців, виключаючи людей, являє - собою лікування захворювань, клінічно корельованих з вищепереліченими прикладами людських захворювань. со
Далі, як описано вище, сполука за даним винаходом може використовуватися в поєднанні з іншими терапевтичними сполуками. Зокрема, комбінації сполуки, яка інгібує ФДЕ4 за даним винаходом, можуть « відповідним чином бути використані в поєднанні з ї) антагоністами лейкотриєнових рецепторів, ії) інгібіторами ї- біосинтез лейкотриєнів, ії) селективними інгібіторами СОХ-2, ім) статинами, М) НПЗЗ ії мі) антагоністами
М2/М3, мі) кортикостероїдами, мії) антагоністами рецептора НІ (гістамін) і їх) агоністами бета 2 адренорецепторів.
У іншому аспекті було знайдено, що сполука за даним винаходом може утворюватися як метаболіт в системі ссавця. Наприклад, сполука за прикладом 19, « 40. 5-ЩЕ)-2-(3-6-11-метил-1-(метилсульфоніл)етил)-8-хінолінілуфеніл)-1-І(4-(метил-сульфоніл)феніл|вініл)-1,2,4-0 з с ксадіазол-З-іл)уметанол: ;» -І щ» (ее) - 50 сл
Ф) іме) 60 б5 но о ре пн 5 СН. з 5 2 СН » М й Ф 7 о м о. М-- сч 5 о не
З в! он яка є інгібітором ФДЕЯ4, утворюється як метаболіт іп мімо, коли вводиться сполука за прикладом 14: о
НС о ій і с ць н, 57о « | М: в М.
М СНа « ші с ;» -І ь со М - От -сн ; З с о о ' р: шо
Ні не м о о ка Відповідно, даний винахід включає проліки, які іп мімо утворюють інгібітори ФДЕ4 як метаболіт після введення таких проліків ссавцеві. Крім того, даний винахід включає спосіб лікування шляхом введення проліків бо З утворенням іп мімо ефективної кількості інгібітору ФДЕ4, що описується формулою І.
Абревіатури, що використовуються в даному описі, мають наступні значення, представлені в таблиці.
Абревіатури, не представлені в таблиці нижче, мають звичайно значення, що використовується, якщо спеціально не визначено іншого. б5
Вп - Бензил ю з ю сч ж о ю зо - со з зв м « 2 з с щ ' - м со з ю сл о йо 60 Дослідження, що демонструють біологічну активність
Кількісний аналіз І Р І ЕМІ Р-індукованого ТМР-А і І ТВ4 у людській крові
Суцільна кров забезпечує білок і клітинно-багате середовище, відповідне для вивчення біохімічної ефективності протизапальних сполук, таких як РОЕ4-селективних інгібіторів. Нормальна, нестимульована людська кров не містить рівні ТМЕ-А і ГТВ4, що виявляються. При стимуляції І Р5 експресуються активовані 65 моноцити і секретується ТМЕ-а аж до 8 годин, а плазмові рівні залишаються стабільними протягом 24 годин. У опублікованих дослідженнях показано, що інгібування ТМЕ-а шляхом збільшення внутрішньоклітинного ЦАМФ шляхом інгібування ФДЕА і/або посилення активності аденілциклази відбувається на рівні транскрипції. Синтез
І Т84 також чутливий до рівнів внутрішньоклітинного ЦАМФ і може бути повністю інгібований РВЕ4-селективними інгібіторами. Оскільки протягом 24 годин ЇТ84 трохи стимулює ГРЗ в суцільній крові, для синтезу І ТВ4 активованими нейтрофілами необхідна додаткова стимуляція І РЗ після стимуляції ЯМІ Р людської суцільної крові. Таким чином, використовуючи той же самий зразок крові, можна оцінити вплив сполуки на активність двох замінюючих маркерних генів ФДЕА в суцільній крові відповідно до наступного способу.
Свіжу кров збирали в гепарин-утримуючі пробірки шляхом пункції вени здорових добровольців (чоловіки і жінки). Ці об'єкти не мали ніяких очевидних запальних станів і не приймали ніяких НСПЗЗ (МАЮ) протягом, 70 принаймні, 4 днів до взяття крові. Аліквоти крові по 50Омкл заздалегідь інкубували або з 2мкл носія (ДМСО), або з 2мкл сполуки, що досліджується, при різних концентраціях протягом 15 хвилин при 37 2С. Після цього додавали або 1Омкл носія (РВ5) як контроль, або 1Омкл І Р5 (кінцева концентрація Тмкг/мл; Я! -2630 бідта
Спетіса! Со., 5. І оців, МО) з Е. соїї, серотип 0111:84; розведення в 0,195 мас/об. ВЗА (в РВ5)). Через 24год. інкубації при 372 в кров додавали ще 1Омкл РВЗ (контроль) або 10мкл І Р (кінцева концентрація мкг/мл) і 75 інкубували протягом 30 хвилин при 372С. Кров потім стимулювали або 10мкл РВЗ (контроль), або 1О0мкл МІ Р (кінцева концентрація тмкМ; 2Е-3506 (Зідта); розведення в 195 мас/об. ВЗА (в РВ5)) протягом 15 хвилин при 3720. Зразки крові центрифугували при 1500х д протягом 10 хвилин при 42С з одержанням плазми. Аліквоту плазми 5Омкл змішували з 200мкл метанолу для преципітації білка і центрифугували, як описано вище.
Супернатант аналізували на І ТВ4, використовуючи набір ферментів імуноаналізу (2520111 від Саутап Спетісаї
Со., Апп Агрог, МІ) відповідно до технологічного способу. ТМЕ-А аналізували в розведеній плазмі (в РВ5), використовуючи набір ЕГІЗА (Сівігоп Віоїесппоіоду, Ріпе ВгооК, М) відповідно до технологічного способу.
Значення ІСво прикладів 1-42 звичайно знаходилися в області від О0,04мММ до 8,71мММ.
Протиалергічна активність іп мімо
Сполуки за винаходом були досліджені на надання ефекту на алергічне запалення легень, викликані ІЗЕ, с індуковане при вдиханні антигену у сенсибілізованих морських свинок. Морські свинки спочатку сенсибілізували о до овальбуміну при помірній імуносупресії, викликаній циклофосфаміном, шляхом внутрішньоочеревинної ін'єкції антигену в поєднанні з оксидом алюмінію і вакциною коклюшу. Стимулюючі дози антигену вводили через два і чотири тижні. На шостому тижні, тварин стимулювали аерозольним овальбуміном одночасно з внутрішньоочеревинним введенням антигістамінного агента (мепірамін) Ще через 48 годин проводили іс) бронхіальний альвеолярний лаваж (ВАЇ) і підраховували число еозинофілів і інших лейкоцитів в рідинах ВАЇ. «-
Легені також видаляли для гістологічного дослідження на запальне пошкодження. Введення сполук прикладів (0,001-10мг/кг ігр. або р.о.) до трьох разів протягом 48 годин після антигенної стимуляції приводило до г) значного зниження еозинофілів і накопичення інших запальних лейкоцитів. Також у тварин, яким вводили « сполуки прикладів, запальне пошкодження легень було менше.
Протокол дослідження 5РА заснованої активності РОЕ ї-
Сполуки, які інгібують гідроліз ЦАМФ до АМФ за допомогою ЦАМФ-специфічної фосфодіетилестерази типу ІМ, були досліджені на 96-ямковій плашці таким чином:
На 9б-ямкову плашку при 302С наносили сполуку, що досліджується, (розчинені в 2мкл ДМСО), 188мл « субстратного буфера, що містить І2,8-ЗНІаденозин 3", 5'-циклічний фосфат (ЦАМФ, від ТО0ОНМ до 5ОмкМм), 10мММ
Масі», 1ММ ЕДТА, 50мМ ТКів, рН 7,5. Реакцію ініціювали додаванням 1О0мл людського рекомбінанту РОЕ4 о, с (кількість контролювалася таким чином, щоб протягом 10 хвилин утворювалося «1095 продукту). Реакцію "» зупиняли через 10 хвилин додаванням 1 мг скляних бус (Атегепат РНагптасіа Віоїесі, Іпс., Різсаїажау, М). " Одержаний продукт АМФ кількісно визначали на Уу/айас Місгоребга?Ф лічильнику 9б-ямковій плашці (ЕС 5 о
Умаїїас Со., Зайпегзриго, МО). Сигнал в присутності ферменту визначали як фоновий. 100905 активність визначали як сигнал, що виявляється в присутності ферменту і ДМСО, віднімаючи фон. Процент інгібування підраховували - відповідним чином. Значення ІС 5) наближали до нелінійної регресії, використовуючи рівняння стандартного їх 4-параметрового/мультиплетного зв'язуючого сайта з десяти точок титрування.
Значення ІСво в прикладах 1-42 визначали з 100НМ ЦАМР, використовуючи очищений З5Т-пов'язаний білок бо людської рекомбінантної фосфодіестерази Ма (теї-248), одержаної з експрес системи бакуловірус/81-9. --3 20 Значення ІСео В прикладах 1-42 звичайно знаходяться в області від 0,14нНМ до 10,24нМ, хоча в одному прикладі було значення ІСво, що дорівнює Т09НМ. сл Приведені нижче приклади дані для ілюстрації певних переважних втілень винаходу і не призначені для обмеження винаходу.
Якщо спеціально не визначено іншого, експериментальні способи проводили за наступних умов. Всі операції 22 Здійснювали при кімнатній температурі або при температурі навколишнього середовища, а саме: при
ГФ! температурі що знаходиться в області від 18-25 Сб. Упарювання розчинника проводили використовуючи роторний випарник при зниженому тиску (6004000 паскалей: 4,5-30мм рт. ст.) при температурі бані до 6090. о Після проведення реакції здійснювали тонкошарову хроматографію (ТШХ), і час реакції вказаний тільки для ілюстрації. Точки плавлення дані в інтервалі і 4" означає розкладання. Приведені точки плавлення одержані 60 для речовин, одержаних таким чином, як описано. У деяких препаратах поліморфізм може приводити до виділення речовин з різними точками плавлення. Структуру і міру очищення всіх кінцевих продуктів підтверджували, принаймні, одним з наступних способів: ТШХ, мас-спектроскопія, спектром ядерно-магнітного резонансу (ЯМР) або мікроаналітичними даними. Вихід приведений тільки для ілюстрації. Якщо вказані, дані
ЯМР представлені у вигляді значень дельта (5) для головних діагностичних протонів, дані в мільйонних 62 Частках (м.ч.) відносно тетраметилсилану (ТМ5) як внутрішнього стандарту, визначені при ЗООМГц, 400МГцЦ або
БООМГц, використовуючи індикаторний розчинник. Для сигнальних піків приведені звичайні абревіатури: с. синглет; д. дуплет; т. триплет; м. мультиплет; ушир, уширений; і тому подібне. Крім того, "Аг" означає ароматичний сигнал. Хімічні символи мають свої звичайні значення; також використовувалися наступні абревіатури: об. (об'єм), мас. (маса), т.кип. (точка кипіння), т.пл. (точка плавлення), л (літр(и)), мл (мілілітри), г (грам(и)), мг (міліграми), моль (молі), ммоль (мілімолі), екв. (еквівалент(и)).
Способи синтезу
Сполуки за даним винаходом можуть бути одержані відповідно до наступних способів. Замісники є такими ж як в формулі І, якщо не визначено інакше. 70 Схема 1
Синтез кетонів
ХАХ 1 Аге ово БенАгНЯ
АХ У
М
І. Основа або ь , | й І. Основа або г їй спи іч Я тем ГА ліІтійОорганічна сполука 2. Раб А н 3. Основа або дим А нітійорганічна сполука см тні тт пні ШО
Ві А о зЗМе
ІС)
ОН ра о
А «- ов А со 50Ме
У і - 0) «о 50.Ме « з Мп о с де а х галоген, Н ,» У галоген, Н
А - 4-(метилтіо)бензальдегід
Е - електрофіл -і Аг - арил або гетероарил 1» Згідно зі схемою 1 вище і таблицею за схемою 1 нижче, проміжна спиртова сполука ІІ може бути одержана взаємодією металопохідного арилу або гетероарилу ПШ, такого як галогенід магнійорганічної сполуки, з (ее) 4-(метилтіо)бензальдегідом (А) в органічному розчиннику, такому як ТГФ. Проміжна спиртова сполука ІЇ може шу 50 також бути одержана шляхом обробки арил або гетероарилгідриду або броміду ІМ з основою або металоорганічною сполукою, такою як н-бутиллітій, в органічному розчиннику, такому як ТГФ, а потім з сл 4-(метилтіо)бензальдегідом. Альтернативно, проміжна спиртова сполука ІІ може також бути одержана наступними хімічними перетвореннями: 1) обробкою арил- або гетероарилдигідриду, галогенгідриду або дигалогеніду сполуки М з основою або металорганічною сполукою, такою як н-бутиллітій, в органічному розчиннику, такому як ТГФ, потім електрофілом, таким як ацетон або 4-(метилтіо)бензальдегід; 2) Послідовною о обробкою основою або металорганічною сполукою, такою як н-бутиллітій, в органічному розчиннику, такому як
ТГФ, потім електрофілом, таким як ацетон або 4-(метилтіо)бензальдегід, де в першому або другому іме) перетворенні повинен використовуватися 4-(метилтіо)бензальдегід як електрофіл. Сульфон-спирт МІ може бути одержаний окисленням сульфіду-спирту І окислювачем, таким як оксон в розчиннику, такому як суміш бо ТГФ/МЕОН/Н»ОО. Кетони МІ! ії МІ можуть бути одержані окисленням спиртів, ІІ і МІ, відповідно, за допомогою окислювача, такого як МпО», в розчиннику, такому як СНоСіІ». Сульфон-кетон МІЇЇ може також бути одержаний окисленням сульфіду-кетону МІЇ окислювачем, таким як оксон в розчиннику, такому як суміш ТТФ/МЕОСН/Н2»О.
Таблиця схеми:
Кетони б5 й Хв
ЗОоМе т У (п-2)
ДЕ " Кетон Аг по Кетон
Ї, пд інн пи пдв пня піні з зал льльльнланннитняяй вдань лллли п лллллллі ління но і папі іш шини во йо 4 нь 2 Кк н 2 Кк нос
Мосн А: сне де 2 ЙО К2 2 Ка
М о ть Сн, й Ї 2 КЗ 2 ко ю зо мМеО»У У - с п о ка 2 ч мі 2 ко
М 2 КБ а -
НУЄ у я он « 1
З 5 - у 2 ке во ком а Ки с " М Н з І я в.
Кетон КІ (4-Фторфеніл)|(4-(метилсульфоніл)|фенілкетон -і Кетон КІ одержували наступним способом. 1» Стадія 1: (4-Фторфеніл)|(4-метилтіо)феніл|кетон
До розчину 4-(метилтіо)бензальдегіду (2,5г, 16,4ммоль) в ТГФ (100мл), при -78С краплями додавали бромід (ее) 4-фторфенілмагнію (1,0М в ТГФ, 19,7мл, 19,7ммоль). Одержаний розчин перемішували при -782С протягом З -л 270 годин і гасили насиченим водним розчином МНАСІ. Потім суміш розбавляли Е(ЮАс і 1090НСІ, екстрагували і промивали (МанНсСоО»з (насич.), насиченим сольовим розчином). Органічну фазу сушили над Моз, і сл концентрували. Потім осад обробляли МпО» (28,6г, З3Оммоль) в СНоСі» (15Омл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш фільтрували через плаг з силікагелю (Е(ОАс) з одержанням 2,6бг (4-фторфеніл)|(4-метилтіо)феніл)|кетонової сполуки. оо Стадія 2: (4-Фторфеніл)|(4-(метилсульфоніл)феніл|кетон о До розчину сульфіду, конкретно (4-фторфеніл)(4-метилтіо)феніл|ікетону, зі стадії 1 (2,0г, 8,1ммоль) в тгФ/Меон/НОО (80/40/40мл) додавали оксон (7,5г, 12,2ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі ю протягом 4 годин, гасили Мансо з (насич.) і розбавляли ЕЮАс. Органічну фазу промивали Мансо з (насич.), насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О), фільтрували і концентрували. Кристалізація бо (СНоСіо/гексан) давала (4-фторфеніл)(4-(метилсульфоніл)феніл|кетон, сполуку кетону КІ, у вигляді білої твердої речовини.
Кетон К2 (1-Метил-1Н-імідазол-2-іл)|4-метилтіо)феніл|кетон
Кетон К2 одержували наступним способом. б5 Стадія 1: (1-метил-1Н-імідазол-2-іл)І(4-(метилтіо)феніл|-метанол
У розчин М-метилімідазолу (10,0г, 122ммоль) в 50О0мл ТГФ при -782С краплями додавали н-бутиллітій (2,5М в гексані, 48,7мл, 118ммоль) і одержаний розчин перемішували при -782С протягом 30 хвилин. Потім додавали 4-(метилтіо)бензальдегід (14,7Змл, 110ммоль) при -782С, і суміш перемішували до завершення реакції за даними
ТШХ і гасили МНАСІ (насич.). Потім суміш розбавляли Е(Ас, екстрагували і промивали (Мансо з (насич.), насиченим сольовим розчином). Органічну фазу сушили над МазО), фільтрували і концентрували.
Кристалізація (ЕЮАс/гексан) давала (1-метил-1Н-імідазол-2-іл)|4-(метилтіо)феніл)метанол.
Стадія 2: (1-метил-1Н-імідазол-2-іл)|4-(метилтіо)феніл/|-кетон
У розчин спирту зі стадії 1 (25,7г, 111ммоль) в ЕЮАс (250мл) і СНЬСІ» (250мл) додавали МпО» (140Гг, 1,6бмоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш фільтрували через 70 плаг з силікагелю (Е(ОАс) з одержанням кетону КО.
Кетон КЗ (4-Метилсульфоніл)(феніл)кетон
Кетон КЗ одержували наступним способом.
Стадія 1: (4-метилтіо) (феніл) метанол
У розчин 4-(метилтіо)бензальдегіду (1,0г, б,бммоль) в ТГФ (20мл) при 0С додавали фенілмагнійхлорид (2М,
ТТФ, 3,5мл, 7,Оммоль). Після утримання суміші протягом 0,5год. при кімнатній температурі, її нейтралізували насиченим розчином МНАСІ, розбавляли водою і екстрагували Ебг250. Органічні екстракти промивали (Ного), (насиченим сольовим розчином), сушили (МаЗО)), фільтрували і концентрували. Очищення за допомогою енергійного перемішування в гексані/Еб2О і фільтрація давали (4-метилтіо) (феніл)метанол у вигляді білого твердого продукту
Стадія 2: (4-метилтіофеніл)кетон (4-метилтіо)Хфеніл)кетон одержували обробкою (4-метилтіо)-(феніл) метанолу зі стадії 1 за допомогою
Мпо», як описано для стадії 2 способу одержання Кі нижче.
Стадія 3: (4-метилсульфоніл)(феніл)кетон Ге
У розчин (4-метилтіо)(феніл)кетон зі стадії 2 (0,98г, 4,3ммоль) в СНСІЗ (1Омл) при 09 додавали мхПБК о (м-хлорпербензойна кислота) (1,7г, 1Оммоль). Після утримання суміші протягом 0,бгод. при кімнатній температурі в суміш додавали Са(ОН)» (1,7г, 23ммоль) і перемішували протягом 1 години. Фільтрація через целіт (Сеїйеф)) і концентрування давали кетон КЗ у вигляді білого твердого продукту.
Кетон КА ів) (1, 3-Тіазол-2-іл)|4-(метилтіо)феніл|кетон -
Кетон К4 одержували наступним способом.
Стадія 1: (1,3-Тіазол-2-іл)|4-(метилтіо)феніл|метанол (ее)
В розчин тіазолу (5,0г, 58,7ммоль) в ТГФ (250мл) при -782С краплями додавали н-бутиллітій (2,5М в гексані, « 23,5мл, 58,7ммоль), і одержаний розчин перемішували при -782С протягом 10 хвилин. Потім додавали
Зо 4-(метилтіо)-бензальдегід (7,1мл, 53,4ммоль) при -782С. Одержану суміш перемішували до завершення реакції і в. гасили насиченим водним розчином МНАСІ Потім суміш розбавляли ЕЮАс і 1095 НОСІ, екстрагували і промивали (Мансо» (насич.), насиченим сольовим розчином). Органічну фазу сушили над МозО), і концентрували. Потім осад очищали за допомогою флеш-хроматографії (8095 СНоСіІ»/20956 ЕЮАс) з одержанням « (1,3-тіазол-2-іл)|(4-(метилтіо)феніл|метанолу.
Стадія 2: (1,3-Тіазол-2-іл)|І4-(метилтіо)феніл|кетон З с В розчин (1,3-тіазол-2-іл)(4-(метилтіо)феніл|метанолу зі стадії 71 (10,0г, 42,1ммоль) в ЕЮАс (250мл) "з додавали МпО» (70г, 84З3ммоль), і реакційну суміш перемішували при 2523 протягом ночі. Суміш фільтрували " через плаг з силікагелю (ЕЮАс) з одержанням сполуки кетону Ка.
Кетон К5 - 45 (1,3-Тіазол-2-іл)|4-(метилсульфоніл)феніл|кетон
Кетон К5 одержували наступним способом. До розчину КА (1,3-тіазол-2-іл)|(4-(метилтіо)феніл|кетону (8,2г, «» 34,7ммоль) в ТГФ/Меон/нН2оо (350/175/175мл) додавали оксон (42,6бг, 69,4ммоль). Реакційну суміш перемішували при 2523 протягом З годин і гасили насиченим водним розчином МансСо 3. Одержану потім суміш розбавляли со ЕОАс, екстрагували і промивали (Мансо» (насич.), насиченим сольовим розчином). Органічну фазу сушили над - 70 Ма5О); і концентрували. Потім осад очищали шляхом кристалізації (Е(ОАс/гексан) з одержанням (1,3-тіазол-2-іл)(4-(метилсульфоніл)фенілікетону. сл Кетон Кб
І5-(1-Гідрокси-1-метилетил)-1,3-тіазол-2-іл||(4--«метилсульфоніл) феніл|кетон
Кетон Кб одержували наступним способом. 99 Стадія 1: І5-(1-Гідрокси-1-метилетил)-1,3-тіазол-2-іл|(4-(метилтіо)феніл|кетон
ГФ) У розчин тіазолу (1,0г, 12,0ммоль) в ТГФ (100мл при -782С краплями додавали н-бутиллітій (2,3М в гексані, 7 5,Змл, 12,3ммоль) і одержаний розчин перемішували при -782С протягом 10 хвилин. Потім додавали 4-(метилтіо)бензальдегід (7,1 мл, 53,4 ммоль) при -782С. Одержану суміш перемішували при кімнатній во температурі ТОхв. і охолоджували при -782С. Потім краплями додавали н-бутиллітій (2,3М в гексані, 5,Змл, 12,3ммоль), і одержаний розчин перемішували при 2523 протягом 10хв. і гасили ацетоном (З3,Омл). Потім суміш розбавляли Е(Ас і 1095 НОСІ, екстрагували і промивали (Мансо уз (насич.), насиченим сольовим розчином).
Органічну фазу сушили над Мо950О, і концентрували. Потім осад обробляли МпО » (20,4г, 235ммоль) в СНоСі» (250мл), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Одержану потім суміш б5 Ффільтрували через плаг з силікагелю (ЕЮАс). Флеш-хроматографія (9095 СН 2С12/1096 ЕЮАс) давала
І5-(1-гідрокси-1-метилетил)-1,3-тіазол-2-ілІ|(4-(метилтіо)феніл|-кетону.
Стадія 2: І5-(1-гідрокси-1-метилетил)-1,3-тіазол-2-іл) (4-(метил сульфоніл) фенілі| кетон
У розчин сульфіду, тобто 1|5-(1-гідрокси-1-метилетил)-1,3-тіазол-2-іл| |4-(метилтіо)феніл|кетону, зі стадії 1 (1,7г, 5,8ммоль) в ТГФ/Меон/Нньо (100/50/50мл) додавали оксон (7,1г, 11,5ммоль). Реакційну суміш перемішували при 259С протягом З годин і гасили насиченим водним розчином Мансо 3. Потім суміш розбавляли Е(ОАс, екстрагували і промивали (Мансо» (насич.), насиченим сольовим розчином). Органічну фазу сушили над МазО, і концентрували. Потім осад очищали кристалізацією (Е(ОАс/гексан) з одержанням кетону Кб.
Кетон К7 (6-Метил-3-піридиніл)(4-(метилсульфоніл)феніл|кетон 70 Кетон К7 одержували наступним способом.
Стадія 1: (6-Метил-3-піридиніл)|(4-(метилтіо)феніл|метанол
У розчин 3-бром-6-метилпіридину (7бОмг, Текв.) в ТГФ (20мл) при -782С, повільно додавали н-бутиллітій в гексані (1,Текв.). Потім розчин перемішували протягом ЗО хвилин. Після цього повільно додавали 4-(тіометил)бензальдегід (738мг, 1,1екв.). Розчин нагрівали до кімнатної температури, додавали МН,сІ 75 (насич.), потім воду і ЕЮАс. Органічну фазу овідділлли, сушили над Мо5О ,; і концентрували. (6-Метил-3-піридиніл)(4-(метилтіо)френіл|метанол одержували осадженням ефіром/гексаном і використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Стадія 2: (6-Метил-3-піридиніл)(4-(метилсульфоніл)феніл|-метанол
Слідуючи описаному вище способу зі стадії 2 одержання кетону К1, але використовуючи як вихідний продукт 2о замість (4-фторфеніл)(4-(метилтіо)феніл|кетону сульфід (б-метил-З-піридиніл)(4-(метилтіо)феніл|метанолу зі стадії 1, одержували (б-метил-З-піридиніл)(4-(метилсульфоніл)феніл|метанол.
Стадія 3: (6-Метил-3З-піридиніл)(4-(метилсульфоніл)феніл|-кетон
Слідуючи описаному вище способу зі стадії 2 одержання кетону К2, але використовуючи як вихідний продукт замість /(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)|4-(метилтіо)феніл)| метанолу (б-метил-З-піридиніл)|4-(метилсульфоніл) су феніл| метанол зі стадії 2, одержували кетон К7.
Кетон КВ о (5-метил-2-піридиніл)|(4--«метилсульфоніл)феніл|кетон
Кетон КВ одержували згідно зі способом, описаним для кетону К7, але замінюючи З3-бром-б6-метилпіридин на 2-бром-5-метилпіридин. юю
Кетон КО
Біс-К4-метилсульфоніл)феніл|кетон --
Кетон КО одержували згідно зі способом, описаним для кетону К7, але замінюючи З3-бром-б6-метилпіридин на ее 4-бромтіоанізол і використовуючи подвійну кількість оксону в стадії сульфідного окислення.
Кетон К10 З (2-Пірідініл)(4-(метилсульфоніл)феніл|кетон ч-
Кетон К10 одержували, згідно з способом, описаним для кетону К7, але замінюючи З3-бром-б-метилпіридин на 2-бромпіридин.
Кетон К11 «
І5-(1-Гідрокси-1-метилетил)-2-піридиніл|(4-метил-сульфоніл)феніл|кетон
Кетон К11 одержували наступним способом. - с Стадія 1: І5-(1-Гідрокси-1-метил етил)-2-піридиніл|(4-(метилтіо)феніл)| метанол ц До суспензії 2,5-дибромпіридину (5,12г, Текв.) в ефірі при -789С повільно додавали н-бутиллітій в гексані "» (1,05екв.). Одержаний жовто-оранжевий осад перемішували протягом ЗО хвилин. Потім додавали ацетон (1,54мл, 1,05екв.) Розчин витримували при -7892С ще 30 хвилин. У одержану оранжеву суспензію повільно вводили за допомогою шприца н-бутиллітій в гексані (1,Текв.). Потім суспензію перемішували протягом 1 години -і при -782С. Після цього додавали 4-(метилтіо)бензальдегід (2,85мл, 1,1екв.). Одержану суспензію нагрівали до їз -359С і гасили розчином МНАСІ (насич.). Додавали воду і ЕЮАс і органічний шар сушили над М9505, упарювали і очищали флеш-хроматографією (ЕЮАс) з одержанням 1(|5-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-піридиніл)| (4-(метилтіо) бо феніл|метанолу. -оУу 70 Стадія 2: І5-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-піридиніл) (4-(метилсульфоніл)феніл| метанол
І5-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-піридиніл). (4--"«метил-сульфоніл)феніл|метанол одержували згідно зі способом, сл описаним вище для стадії 2 одержання кетону КІ, але використовуючи як вихідний продукт замість (4-фторфеніл)(4-(метилтіо)феніл|-4-фторфенілкетону сульфід, тобто
І5-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-піридиніл|(4-(метилтіо)феніл|метанол, зі стадії 1. 29 Стадія 3: І5-(1-Гідрокси-1-метилетил)-2-піридиніл) (4-(метилсульфоніл)феніл)| кетон
ГФ! Кетон К1І1 одержували, згідно зі способом, описаним вище для стадії 2 одержання кетону К2, але використовуючи як вихідний продукт замість (1-метил-1Н-імідазол-2-іл)|(4-(метилтіо)феніл|метанолу о І5-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-піридинілІ((4-(метилсульфоніл)-феніл)|метанол зі стадії 2.
Боронатні сполуки, які використовують для одержання сполук за даним винаходом, можуть бути одержані 60 відповідно до схеми 2, приведеної нижче: б5
СХЕМА 2 ; Синтез боронатів с Хе є
С. 7
Р"РІзВе вОиМе (фі Аг
Хі МІ збо УЦІ МеОу ' Х (п-2) ніс-3-. о "до " ів) ; є «-
І (се)
Сх : з Меб25 й, хи « ші с Кетон (МИ ог МІ) Де по Боронат (ХІЇ) :з» "дір ні ратиць прин іо р оо ДН ОО пн До Норд бно Діон іНЛноіціни
СУ 0 0ВІ1
К2 Н М з вн «» З со у 0 2 щи ка що З сл й СН»
КЕ І. 2 БЗ іх М
Ф. Не ві іме) о
Ки Я с 2 ва бо нс М
Арилброміди ІХ і Х можуть бути одержані обробкою бензилфосфонійброміду ХІ основою, такою як трет-ВГОК або ГІНМО5 в органічному розчиннику, такому як ТГФ, з подальшим додаванням в реакційну суміш кетону МІ! або
МІ. Сульфід в ЇХ може бути перетворений в сульфон Х обробкою оксоном в розчиннику, такому як суміш в5 ТГФ/МеОН/Н2О. Боронатний ефір ХІЇ може бути одержаний при нагріванні арилброміду Х з пінаколдибораном у присутності основи, такої як КОАс, і каталізатора, такого як Расі» (аррі), в розчиннику, такому як ДМФ.
Боронат В1
Пінакол. 3-(Е)-2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-2-(4-(метилсульфоніл)феніл|етеніл/фенілборанат
Боронат В1 одержували наступним способом.
Стадія 1: (Е/2)-2-(3-Бромфеніл)-1-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-1-І4-(метилтіо)феніл|етен
До розчину (З-бромбензилутрифеніл)фосфонійброміду (10,2г, 19, 9ммоль) в ТГФ (200мл) і СНЗСМ (5Омл) при 25900 краплями додавали трет-ВООК (100М в ТГФ, 19,Омл, 19, 9ммоль) і одержаний червоний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хвилин. До одержаного продукту потім додавали при 2590 кетон КЗ? (4,4г, 18,9ммоль). Одержану суміш перемішували при 602С протягом 2 днів і гасили МНАСІ (насич.). 70 Потім суміш розбавляли Е(Ас. Органічну фазу промивали Мансо уз (насич.), насиченим сольовим розчином, сушили над Ма5ЗО),, фільтрували і концентрували, і використали безпосередньо на наступній стадії 2.
Стадія 2: (Е)-2-(3-Бромфеніл)-1-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-1-(4-(метилсульфоніл)феніл|етен
До розчину сирого сульфіду, тобто (Е/2)-2-(3-бромфеніл)-1-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-1-(4--(метилтіо)феніл|етену, зі стадії 1 (18О9ммоль) в 75 ТГФ/МеОон/НьЬО (200/100/100мл) додавали оксон (23,2г, 37,8ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин, гасили Мансо)» (насич.) і розбавляли Е(Ас. Органічну фазу промивали Мансо»з (насич.), насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О), фільтрували і концентрували.
Флеш-хроматографія (9590 ЕЮАс/590 ЕЕ ЗМ) давала (Е)-2-(3-бромфеніл)-1-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-1-(4--(метилсульфоніл)феніл|етен (одиничний ізомер) у вигляді піни.
Стадія 3: Пінакол 3-(Е)-2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-2-(4-(метилсульфоніл) феніл) етеніл) фенілборонат
Суспензію броміду, тобто (Е)-2-(3-бромфеніл)-1-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-1-І(4-(метилсульфоніл)феніл|етену, зі стадії 2 (2,0г; 4 вммоль), пінакол диборону (1,5г; 5,вммоль), КОАс (1,65г; 16,6ммоль) і Расі» (арр) (0,2г; 0,24ммоль) в бОмл.0 СУ
ДМФ перемішували при 902 протягом 4 годин. Одержану суміш охолоджували до кімнатної температури, о розбавляли Е(Ас, промивали Н 20 (Зх), насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5ЗО»4, фільтрували і концентрували. Флеш-хроматографія (95956 ЕАс/595 ЕїзМ) давала боронат В1 у вигляді піни.
Боронат 82
Пінакол. 3-(Е/2)-2-(1,3-тіазол-2-іл)-2-(4-(метилсульфоніл)феніл|етеніл)уфенілборонат ІФ)
Боронат В2 одержували наступним способом. -
Стадія 1: (Е/27)-2-(3-бромфеніл)-1-(1,3-тіазол-2-іл)-1-(4-(метилтіо)феніл|етен
До розчину (3-бромбензил)трифеніл)фосфонійброміду (44,5г, 86, 9ммоль) в ТГФ (500мл) і ДМФ (200мл) (ее) при 02 додавали краплями ГІНМО5 (1,00М в ТГФ, 86б,Умл, 86б,9ммоль), і одержаний червоний розчин « перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хвилин. До одержаного продукту потім додавали при 02С
Зо кетон КА (18,6г, 79, Оммоль). Суміш перемішували до завершення реакції за даними ТШХ і гасили МН СІ в. (насич.). Потім суміш розбавляли ЕАс. Органічну фазу промивали Мансо уз (насич.), насиченим сольовим розчином, сушили над МазоО), фільтрували і концентрували. Флеш-хроматографія (СН 25Сі» давала (Е/2)-2-(3-бромфеніл)-1-(1,3-тіазол-2-іл)-1-І4-(метилтіо)феніл|етен (суміш ізомерів 1,5 до 1). «
Стадія 2: (Е/2)-2-(3-Бромфеніл)-1-(1,3-тіазол-2-іл)-1-(4-(метилсульфоніл)феніл|етен
До розчину сульфіду, тобто /(Е/2)-2-(3-бромфеніл)-1-(1,3-тіазол-2-іл)-1-(4--(метилтіо)феніл|іетену, зі о) с стадії 1 (24,8г, 63 9Уммоль) в ТГФ/МеоОн/НьО (600/300/300мл) додавали оксон (78,5г, 128ммоль). Одержану "» реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Одержану суміш гасили Мансо з " (насич.) і розбавляли ЕАс. Органічну фазу промивали Мансо з (насич.), насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»зО», фільтрували і концентрували з одержанням (БІГД-2-(3-бромфеніл)-1-(1,3-тіазол-2-іл)-1-(4--метилсульфоніл)фенілі|етену (суміш ізомерів З до 2). - Стадія 3: Пінакол 3-(Е/2)-2-(1,3-тіазол-2-іл)-2-І4-(метилсульфоніл) фенілі етеніл) фенілборонату їх Суспензію броміду (Е/2)-2-(3-бромфеніл)-1-(1,3-тіазол-2-іл)-1-І(4--метилсульфоніл)феніл|іетену зі стадії 2 (150г, З35,7ммоль), пінакол диборану (10,9г, 42,8ммоль), КОАс (12,3г, 125ммоль) і Расі» (арр) (1,46г, бо 1,7вммоль) в ЗбОмл ДМФ перемішували при 902С протягом 4 годин. Одержану суміш охолоджували до кімнатної -щ 20 температури, розбавляли ЕАс, промивали НО (Зх), насиченим сольовим розчином, сушили над. Ма»5Оу, фільтрували і концентрували. Флеш-хроматографія (Тоі/ацетон, 9/1) давала боронат В2 (суміш ізомерів З до 1) у сл вигляді піни.
Боронат ВЗ
Пінакол 3-(Е)-2-(5-метил-2-піридиніл)-2-(4--(метилсульфоніл)фенілі| етеніл/фенілборонат
Боронат ВЗ одержували наступним способом.
ГФ) Стадія 1: (Е)-2-(3-Бромфеніл)-1-(5-метил-2-піридиніл)-1-І(4--"метилсульфоніл) феніл|етилен
Згідно зі способом, описаним для стадії 1 одержання боронату В1, але використовуючи як вихідний продукт ді замість кетону К2 кетон К8, і після розділення ізомерів за допомогою флеш- хроматографії одержували (Е)-2-(3-бромфеніл)-1-(5-метил-2- піридиніл)-1-(4-(метилсульфоніл)феніл|етилен. 60 Стадія 2: Пінакол 3-(Е)-2-(5-метил-2-піридиніл)-2-(4--метилсульфоніл) феніл)| етеніл) фенілборонат
Боронат ВЗ одержували, згідно з способом, описаним для стадії З одержання боронату ВІ, але використовуючи як вихідний продукт замість (Е)-2-(3-бромфеніл)-1-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-1-(4--метилсульфоніл)феніл|еєтену бромід (Е)-2-(3-бромфеніл)-1-(5-метил-2-піридиніл)-1-(4--(метилсульфоніл) феніл) етилен зі стадії 1. б5 Боронат ВА
Пінакол 3-(Е)-2-(5-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-піридиніл)-2-(4--«метилсульфоніл)фенілі| етеніл) фенілборонат
Боронат В4 одержували наступним способом.
Стадія 1: (Е)-2-(3-бромфеніл)-1-(5-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-піридинілІ-1-І(4--метилсульфоніл)феніл|етен
Згідно зі способом, описаним для стадії 1 одержання боронату ВІ, але замінюючи як вихідний продукт кетон
К?2 на окетон К!1, і після розділення ізомерів за допомогою флеш-хроматографії, одержували (Е)-2-(3-бромфеніл)-1-(5-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-піридиніліІ-1-(4--(метилсульфоніл)феніл|етен.
Стадія 2: Пінакол 3-(Е)-2-(5-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-піридиніл)-2-(4--(метилсульфоніл) феніл) етеніл) фенілборонат 70 Боронат ВА одержували згідно зі способом, описаним для стадії З одержання боронату ВІ, але замінюючи як вихідний продукт (Е)-2-(3-бромфеніл)-1-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-1-І4--метилсульфоніл)-феніл|іетен на бромід (Е)-2-(3-бромфеніл)-1-(5-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-піридиніл|-1-(4--(метилсульфокил) феніліетену зі стадії 1.
Арилбромідні сполуки, які використовуються для одержання сполук за даним винаходом, можуть бути одержані згідно з схемами З і 4, приведеними нижче:
СХЕМА З
Синтез оксадіазолу з В МеОРНЮМ СІ3,ОМ ----к- р-МЕОРНЮ ОМ
Ха с мов о
Ж Ме»
ХУ м... зо (У
В Мнь Мебь,е - « 35 . ча
В Оксадіазол (ХМ) «антитіла ідіотів іній ванн ооо ор НВ нити -
Ме ох « - с ОохХ2 щ р-меОРПОСНО " Згідно зі схемою 3, представленою вище, може бути одержана нітрильна проміжна сполука Ха шляхом алкілування 4-метоксифенолу хлорацетонітрилом в присутності основи, такої як карбонат калію, в розчиннику, такому як ацетон. ш- Амід-оксим ХІМ може бути одержаний обробкою нітрилу ХІІ гідроксилом аміну в розчиннику, такому як їх метанол, в присутності основи, такої як ацетат натрію. Утворення оксадізолу ХМ! може бути досягнуте шляхом активації арилоцтової кислоти ХМ карбонілдіїімідазолом в розчиннику, такому як ДМФ, а потім додаванням со амідоксиму ХІМ і далі нагріванням реакційної суміші. - 50 сл
Ф) іме) 60 б5
СХЕМА 4
Синтез арилброміду во ВГ В си м й г в ин нини й ння і сно З боон 15 сон ве
ХМ Мео»З Меб»
ХУШа (АВ) ХМНЬ
Ох яв ід (Х . В Арилбромід. (ХМІЙЬ)
ВІ Ї пін пінні нні поні інд віп вин нення ин ня нн Й фі н І-Рг АвВ2 сч (8)
Й м. Сну фі 2 нн Нн АВЗ
Ме од
ІС)
Нн Ви Ава зо ХУНс (АВ) -
Згідно зі схемою 4, конденсація альдегіду ХМІЇ шляхом нагрівання з арилоцтовою кислотою ХМ в присутності со основи, такої як піперидин, в розчиннику, такому як толуол, давала ненасичену кислоту ХМІПа. Після утворення хлорангідриду кислоти ХМІШа іп зйи шляхом обробки тіонілхлоридом і основою, такою як триетиламін, в « зв розчиннику, такому як толуол, в реакційну суміш додавали амін з одержанням аміду ХМІПЬ. Оксадіазол-етен ї-
ХМШс може бути одержаний шляхом нагрівання ОХ1 з ХМІЇ в присутності основи, такої як піперидин, в розчиннику, такому як толуол.
Схема 4 (додаток) « ші со Синтез арилброміду ;» -І щ» (ее) - 50 сл
Ф) іме) 60 б5
Ви Ву в ! нини ! нини Ї у со і тосоме (і
Мо Мао МеО ОН, ую ХчШа (АВ) ХУ ХУШе
Вг о фі
МеОо ММез с
ХМІН (АВ) о
Згідно зі схемою 4, представленою вище, обробка кислоти ХМІПа діазометаном в розчиннику, такому як ТГФ, давала метиловий ефір ХМІПа. Відновлення ефіру ХМПа за допомогою ОІВАЇГ-Н в розчиннику, такому як ТГФ, давало алільний спирт ХМІШе. Перетворення спиртової групи в ХМШе в групу, що видаляється, таку як мезилат, ІС о) використовуючи агенти, такі як метансульфонілхлорид і триетиламін в розчиннику, такому як ТГФ, а потім - заміщення нуклеофілом, таким як диметиламін, в розчиннику, такому як ДМФ, давало сполуку ХМ.
Арилбромід АВ 1 (Е)-3-(3-Бромфеніл)-2-І4--(метилсульфоніл)феніл|-2-пропенова кислота (ее)
Арилбромід АВІ1 одержували наступним способом. У розчин 3З-бромбензальдегіду (12,9г, 7Оммоль) в толуолі (100мл) додавали 4-(метилсульфоніл)фенілоцтову кислоту (15г, 7Оммоль) і піперидин (2мл). Після кип'ятіння із З зворотним холодильником протягом ночі суміш охолоджували до кімнатної температури. У одержану таким - чином завись додавали толуол (1Омл). Фільтрація давала (Е)-3-(3-бромфеніл)-2-(4-(метилсульфоніл)феніл|-2-пропенову кислоту у вигляді білої твердої речовини.
Арилбромід АВ2 « (Е)-М-Ізопропіл-3-(3-бромфеніл)-2-І4-(метилсульфоніл)феніл|-2-пропенамід
Арилбромід АВ2 одержували наступним способом. У розчин АВІ (24,9г, ббммоль) в толуолі (250мл) - с додавали тіонилхлорид (14,З3мл, 196бммоль) і триетиламін (З4мл, 245ммоль). Після перемішування при кімнатній а температурі протягом 0,5 годин додавали ізопропіламін (28мл, 327ммоль). Після додаткових 2год. при кімнатній "» температурі суміш охолоджували до 09С і нейтралізували насиченим розчином МНАСІ, потім екстрагували
ЕЮАс. Органічні екстракти промивали (НьО, насиченим сольовим розчином), сушили (МаЗО»)), фільтрували і концентрували. Очищення за допомогою флеш-хроматографії (НехЕфАс, 1:1-чистий ЕАс) давала -і (Е)-М-ізопропіл-3-(3-бромфеніл)-2-(4--«метилсульфоніл). феніл|-2-пропенамід. їх Арилбромід АВЗ (Е)-3-(3-Бромфеніл)-2-(4-(метилсульфоніл)феніл|-2-пропенамід (ее) Арилбромід АВЗ одержували відповідно до способу, описаного для арилброміду АВ2, але використовуючи як -л 20 вихідний продукт замість ізопропіламіну гідроксид амонію.
Арилбромід АВА сл (Е)-М-(трет-Бутил)-3-(3-бромфеніл)-2-(І4-(метилсульфоніл). феніл|-2-пропенамід
Арилбромід АВА одержували відповідно до способу, описаного для арилброміду АВ2, але використовуючи як вихідний продукт замість ізопропіламіну трет-бутиламін.
Арилбромід АВ5 о (Е)-1-(3-Бромфеніл)-2-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2-(4--метилсульфоніл)феніл|етен
Арилбромід АВ5 одержували наступним способом. ко Стадія 1 (схема 3, оксадіазол ОХ1): (3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)(4-(метилсульфоніл)феніл|метан
До розчину 4-(метилсульфоніл)фенілоцтової кислоти (15г, 7Оммоль) в ДМФ (З0Омл) при кімнатній 60 температурі додавали карбонілдіїмідазол (12,5г, 77ммоль). Після О,бБгод. при кімнатній температурі додавали оксим ацетаміду (5,7г, 77ммоль). Після перемішування одержаної суміші протягом ночі при кімнатній температурі суміш нагрівали до 1202С протягом 6 годин. Після охолоджування до кімнатної температури суміш гасили НО і екстрагували Е(ОАс. Органічні екстракти промивали (НьО, насиченим сольовим розчином), сушили (МазО»), фільтрували і концентрували. Очищення флеш-хроматографією (НехЕОАс, 11) давало 65 (З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)(4-(метилсульфоніл)феніл|метан.
Стадія 2 (схема 4): (Е)-1-(3-бромфеніл)-2-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2-(4--метилсульфоніл)феніл|етен
До розчину З-бромбензальдегіду (2,2г, 11,9ммоль) в толуолі (ЗОмл) додавали продукт стадії 1 (ОХ1) (3,Ог, 11,9ммоль) і піперидин (0,4мл). Після кип'ятіння із зворотним холодильником протягом ночі суміш охолоджували до кімнатної температури. До одержаної зависі додавали МеонН (ЗОмл). Після додаткового кип'ятіння із зворотним холодильником і охолоджування до (0) Фі фільтрація давала (Е)-1-(3-бромфеніл)-2-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2-(4--метилсульфоніл)феніл|еєтен у вигляді білої твердої речовини.
Бромхіноліни, які використовуються для одержання сполук за даним винаходом, можуть бути одержані відповідно до схеми 5, представленої нижче: то СХЕМА 5
Одержання бромхінолінів
Й СН
- Шо 1
Ву ві А З д! ншнн Ча
М птн М М
Г г
Вг (8)
ІС) «- с « і -
Нас СН» йо 1
І п «
М - с І ;»
ХХе
Згідно зі схемою 5, представленою вище, і таблицею для схеми 5, представленою нижче, обробка -і бромметильної сполуки ХІХ нуклеофілом, таким як метансульфінат натрію або ціанід калію в розчиннику, такому ї» як ДМФ або суміші ДМФ і води, може використовуватися для одержання сполук ХХа. Сполука ХХ може бути одержана обробкою ХХа основою, такою як трет-бутоксид калію (1,1екв.) в розчиннику, такому як ТГ/Ф, з (ее) подальшим додаванням одержаної суміші в розчин метил йодиду в розчиннику, такому як ТГФ. Сполука ХХс шу 20 може бути одержана обробкою ХХЬ основою, такою як трет-бутоксид калію (1,1екв.) в розчиннику, такому як
ТГФ, з подальшим додаванням одержаної суміші в розчин метил йодиду в розчиннику, такому як ТГФ. Сполука сл ХХсе (де, В! - СМ) може бути також одержана обробкою ХхХа основою, такою як трет-бутоксид калію (2,2екв.) і метил йодидом в розчиннику, такому як ТГФ. Сполука ХХс (де В! - 5О»оМе) може також бути одержана обробкою
ХхХа основою, такою як трет-бутоксид калію (1,Зекв.), і метил йодидом (1,бекв.) в розчиннику, такому як ТГ/Ф, а потім додатковою кількістю метил йодиду (1,бекв.) і додатковою кількістю тієї ж основи (1,Оекв.).
Ф) іме) 60 б5
Схема 5 (таблиця)
Е І
Бромхіноліни де до - 1 : Согя г с о і в А Бромхінолін (ХХ)
ІС) дра поні поч ікру ОО, рЮТЛЬКО ДНК ООН ООН полоні ООН Анонімні хоч кольок «-
З0оМе Н їх с ій « вЗОзМе Ме Ме 03 « ші - С Н н 6 ;»
С Ме Ме . О5 їх Бромхінолін 1 т» 6-(метилсульфоніл)метил-8-бромхінолін со Бромхінолін 01 одержували наступним способом. У б-бромметил- 8-бромхінолін (б0Ог, 200ммоль) (описаний в міжнародній патентній публікації МУО 94/22852) і метансульфінат натрію (27,6г, 270ммоль) додавали ДМФ - 2 0 (БООМЛ). сп Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі, суміш гасили Н 250 (2000мл), перемішували протягом однієї години, виділяли фільтрацією і промивали ЕЕ 20 з одержанням 6-(метилсульфоніл)метил-8-бромхіноліну. ря Бромхінолін 02 6-/1-(метилсульфоніл)етилі|-8-бромхінолін
ГФ) Бромхінолін 02 одержували наступним способом. У розчин бромхіноліну 91 (16,1г, 54ммоль) в ТГФ (500мл) 7 при -782С, додавали трет-бутоксид калію (59мл, їн в ТГФ). Через 0,5 години при -7892С одержану суміш перемішували при 02С протягом 45 хвилин і потім переносили за допомогою канюлі краплями в розчин Меї во (16,7мл, 268,3ммоль) в ТГФ (160мл). Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі суміш нейтралізували насиченим розчином МНАСІ і екстрагували ЕЮАс. Органічні екстракти промивали (Нео), (насиченим сольовим розчином), сушили (МазО)), фільтрували і концентрували. Перемішування в ефірі з подальшим виділенням шляхом фільтрації давало 6-(1--метилсульфоніл)етиліІ-8-бромхінолін.
Бромхінолін ОЗ 65 6-/1-метил-1-(метилсульфоніл)етил|-8-бромхінолін
Бромхінолін ОЗ одержували наступним способом. У розчин бромхіноліну 02 (15,7г, ХОммоль) в ТГФ (500мл)
при -78С додавали трет-бутоксид калію (5б5мл, їн в ТГФ). Після перемішування 0,5год. при -78 «С одержану суміш перемішували при 02С протягом 45 хвилин і потім переносили краплями в розчин Меї! (15,бмл, 250ммоль) в ТГФ (40мл) при 02. Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі суміш нейтралізували насиченим розчином МНАСІ і екстрагували Е(ОАс. Органічні екстракти промивали НоО, насиченим сольовим розчином), сушили (Ма5О)), фільтрували і концентрували. Перемішування в ефірі з подальшим виділенням шляхом фільтрації давало 6-|(/1-метил-1-(метилсульфоніл)етиліІ-8-бромхінолін.
Бромхінолін 04 б-ціанометил-8-бромхінолін
Бромхінолін 04 одержували наступним способом. У б-бромметил-8-бромхінолін (Зг, ТОммоль) (описаний в міжнародній патентній публікації УУО 94/22852) і ціанід калію (1,6г, 25ммоль) додавали ДМФ (1Омл) і НЬО (5мл).
Після нагрівання при 100 «С протягом 1 години одержану суміш гасили НО (10Омл) і екстрагували ЕЮАс.
Органічні екстракти промивали (НьО, насиченим сольовим розчином), сушили (М9504), фільтрували і концентрували. Очищення флеш-хроматографією (Нех:'ЕОАс, 3:1) давало 6-ціанометил-8-бромхінолін.
Бромхінолін 05 6-/1-метил-1-ціаноетилі|-8-бромхінолін
Бромхінолін 25 одержували наступним способом. У розчин бромхіноліну 04 (Зг, 12,1ммоль) в ТГФ (100мл) при -78е2С додавали Меї (1,7мл, 27ммоль), а потім трет-бутоксид калію (27мл, 27ммоль). Через 2 години при -1892С суміш нагрівали до 09 і нейтралізували насиченим розчином МНАСІ, потім екстрагували ЕЮАс.
Органічні екстракти промивали (НьО, насиченим сольовим розчином), сушили (Мо5О)), фільтрували і концентрували. Очищення флеш-хроматографією (НехЕОАс, 3:1) з одержанням 6-П1-метил-1-ціаноетилі|-8-бромхіноліну.
Бензил фосфорні реагенти, які використали для одержання сполуки за даним винаходом, можуть бути одержані згідно зі схемою 6, представленою нижче: с
СХЕМА 6 о
Одержання бензил фосфорних реагентів с ів) нс Сн На й На СН - з! . че В че 1 з в! (Он) о: ро. со
І! - нин нн нині «І
М т он ії ФІ ОН фі хХ - хх ХХ ХХІ ХХ (Хе В)
ХХІМ (Х « ОБОоМе) « ші - с
Н
;» На З су
М
-І ь З ве (о) ХХУ - 50 ' ; сп Кк Кк Бенз. фосф. реаг. (ХХУМ) ну тину ти ччч7ТТТнтжнТтитин тин чт чаатнаниништтин н СНОР(РЬУ ВІ РІ
Н СНоРІОХОЕО» р2
Ф) ю СМ СНРІОХОЕЮ» РЗ
Арилхіноліни формули ХХІ! можуть бути одержані реакцією приєднання бромхіноліну ХХ і боронової кислоти во ХХІ шляхом нагрівання в присутності каталізатора, такого як РЯ(РРА 3)4 і основи, такої як карбонат натрію (водний) в розчиннику, такому як ДМФ. Спирт ХХІ! може бути перетворений в бромід ХХІЇЇ обробкою НВГг (вод.) в розчиннику, такому як оцтова кислота. Спирт ХХІ! може бути перетворений до метил сульфонатного ефіру ХХІМ за допомогою хлориду метансульфонілу в присутності основи, такої як триетиламін в розчиннику, такому як дихлорметан. Бензил фосфорні реагенти ХХМ можуть бути одержані або нагріванням ХХІ! в присутності РРНАз в в5 розчиннику, такому як ацетонітрил, або нагріванням ХХІЇЇ або ХХІМ з діетилфосфитом і основою, такою як трет-бутоксид калію в розчиннику, такому як ТГФ.
Бромід бензилфосфонію Р1
Бромід (|З-(6-ізопропіл-8-хінолініл)/бензил)/трифеніл)фосфонію
Бромід бензилфосфонію Р1 одержували наступним способом.
Стадія 1: Ізопропіл-8-ІЗ-«(гідроксиметил)феніл|)хінолін
Суміш б6-ізопропіл-8-бромхіноліну (11,1г, 44 4ммоль) (описана в міжнародній патентній заявці УУО 94/22852),
З-(гідроксиметил)фенілборонової кислоти (8,70г, 57,2ммоль), Ма»СОз (2М, 71Імл, 142ммоль) і РЯА(РРНз)4 (2,51мг, 2,17ммоль) в 280мл ДМЕ перемішували при 802 протягом 5 годин. Одержану суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли ЕЮАс, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма 550,4, 70 фільтрували і концентрували. Флеш-хроматографія (Нех/Е(Ас, 1/1) і перемішування в СН 525Сіг/гексані (1/9) давали б-ізопропіл-8-ІЗ-«(гідроксиметил)феніліхінолін у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 2: 6-Ізопропіл-8-ІЗ-"бромметил)феніліхінолін
Суспензію гідроксиметильного продукту сполуки даної стадії 1 (7,40г, 26,7ммоль) в АсОН (5Омл) і НВг (5Омл, 4895 вод.) перемішували протягом 12 годин при 1002С. Суміш охолоджували до кімнатної температури, 75 Виливали в МаонН (2н) у льоду, РН доводили до 8 і суміш розбавляли ефіром. Органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином, сушили над МазО), фільтрували і концентрували з виходом б-ізопротл-8-ІЗ-«"бромметил)феніліхіноліну у вигляді жовтого твердого продукту.
Стадія 3: Бромід І3-(6-ізопропіл-8-хінолініл)бензил|-(трифеніл)фосфонію
У розчин бромметильного продукту сполуки даної стадії 2 (3,807г, 11,1ммоль) в 40мл СНЗУСМ додавали трифенілфосфін (3,22г, 12,З3ммоль). Суміш перемішували при 6б0еС протягом 12 годин, охолоджували до кімнатної температури, розбавляли ефіром, фільтрували і промивали ефіром з одержанням броміду
ІЗ-(6-ізопропіл-8-хінолініл)бензилі|(трифеніл)фосфонію.
Бензилфосфонат Р2
Діетил 3-(6-ізопропіл-8-хінолініл)/бензилфосфонат Ге
Бензилфосфонат Р2 одержували наступним способом. о
Бромметильну сполуку стадії 2, представленої вище, синтезу Р1 (11,34г, Текв.) розчиняли в ТГФ (17Омл).
Додавали діетилфосфіт (3,87мл, 1,0бекв.) і розчин охолоджували до 02С. Після цього повільно додавали трет-ВЧОК (3,87мл, їн в ТГФ). Реакційну суміш перемішували 2 години і гасили додаванням МН /С1 (насич.), води і ЕЮАс. Органічну фазу відділлли і промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Мо5О; і М концентрували. Очищення флеш-хроматографією на силікагелі (гексан:Е1ОАс, 1/9) давало діетил - 3-(6-ізопропіл-3-хінолініл) бензилфосфонат у вигляді прозорого масла.
Бензилфософнат РЗ (ее)
Діетил 3-І6-(1-ціано-1-метилетил)-8-хінолініл|Ібензилфосфонат «
Бензилфосфонат РЗ одержували наступним способом. Стадія 1: 6-(1-ціано-1-метилетил)-8-ІЗ-(гідроксиметил)-феніліхінолін -
Відповідно до стадії 1 вище описаного способу для броміду бензилфосфонію Р11, але замінюючи як вихідний продукт б-ізопропіл-8-бромхінолін на бромхінолін О5, одержували 6-(1-ціано-1-метилетил)-8-ІЗ-(гідроксиметил)феніл)хінолін. Стадія 2: Метансульфонат « 3-І6-(1-ціано-1-метилетил)-8-хінолініл|ІбГСензилу У спиртовий розчин 6-(1-ціано-1-метилетил)-8-ІЗ-(гідроксиметил)феніл| хіноліну даної стадії 1 (5,15г, 1/ммоль) в СНьЬСІі» (15О0мл) при - с -18«2С додавали ЕБМ (З3,бмл, 2бммоль) і хлорид метансульфонілу ("Ме2СІ") (1,б6мл, 2т1ммоль). Через 0,5 години ч» при -782С суміш нейтралізували насиченим розчином МНАСІ, розбавляли водою і екстрагували простим ефіром. " Органічні екстракти промивали НьО, насиченим сольовим розчином), сушили (М9504), фільтрували і концентрували з одержанням метансульфонату 3-І(6-(1-ціано-1-метилетил)-8-хінолініл|бСензилу у вигляді білої піни. - Стадія З: Діетил 3-І6-(1-ціано-1-метилетил)-8-хінолініл| бензилфосфонат їх У розчин діетилфосфіту (2,5мл, 18ммоль) в ТГФ (100мл) при -782С додавали трет-бутоксид калію (1М, ТГФ, 16мл, 1бммоль) і мезилатну сполуку метансульфонату 3-І(6-(1-ціано-1-метилетил)-8-хінолініл|Ібензилу зі стадії 2 со (5Б1г, 13,бммоль). Через 0,5 годин при -782С і 12 годин при кімнатній температурі одержану суміш -к 70 нейтралізували насиченим розчином МН./АСІ, розбавляли водою і екстрагували простим ефіром. Органічні екстракти промивали (НьО, насиченим сольовим розчином), сушили (МазО)), фільтрували і концентрували. сл Очищення флеш-хроматографією (НехЕОАс, 14 до 110) давало діетил 3-І6-(1-ціано-1-метилетил)-8-хінолініл)|ІсСензилфосфонат у вигляді масла.
Ф) іме) 60 б5
СХЕМА 7 ; Реакція приєднання бензнлфосфорної сполуки - кетону сн не ЄНе
З
Не с В! "я і
І
Мі Ми с У е (фр в
Ма
Бвиз. фос. реаг. (хм) ххМ
М с
На Сн о - 1
В Фу;
ІС) з» Ф їй
І со досві «
Приклад (Її) ї-
Сполуки, відповідні формулі І, можуть бути одержані, використовуючи реакційні шляхи, вказані на схемі 7 вище. Сполука ХХМІ може бути одержана додаванням розчину кетону МІ! в розчиннику, такому як ТГФ, в суміш бензилфосфорного реагенту ХХМ і основи, такої як трет-бутоксид калію, в розчиннику, такому як ТГФ. Сполуки, відповідні формулі І, можуть потім бути одержані обробкою ХХМІ оксоном в суміші розчинників, такій як «
ТГФ/МеОН/вода. Альтернативно, сполуки формули | можуть бути одержані взаємодією кетону МІ з ХХМ в птв) с присутності основи, такої як трет-бутоксиду калію, в розчиннику, такому як ТГФ. . Згідно зі схемою 7, представленою вище, і таблиці 1, представленої нижче, реакція приєднання кетону і и?» бензилфосфорних реагентів давала сполуки прикладів, представлених в таблиці. -1 з со - сл тя 1777 в 17777618 з ни и нс ВАН о т во бо
СХЕМА 8
Реакція приєднання арилороміду-бромхіноліну
Н Не На не ве з СН 4 З 7 , в'о ді Снв г Бромхінолін М
ЦО 0-8 | ! попити й
ФІ в; фак
Меб»5 МеО МеО»
Бромід арилу (ХМІЇІ) Боронат (використовується іп зіш) Приклад (І)
Згідно зі схемою 8, сполуки, відповідні формулі І, можуть бути одержані перетворенням іп зіш арилброміду
ХМ у відповідний боронатний ефір при нагріванні з диборонатним ефіром пінаколу, каталізатором, таким як 1,1" -бісбідифенілфосфіно)ферроцені|дихлорпаладій (І), і основою, такою як ацетат калію, в розчиннику, такому як ДМФ, з подальшим додаванням бромхіноліну ХХ, додаткової кількості каталізатора, додаткової кількості основи, такої як карбонат натрію (водний) і з додатковим часом нагрівання.
Згідно зі схемою 8, представленою вище, таблиці 2 і таблиці 2 (додаток), представленої нижче, реакція сч ре приєднання арилброміду з бромхіноліном давала сполуки прикладів, представлених у вигляді таблиці. (8) ю зо - с - з ці « з с Сполуки за даним винаходом можуть бути одержані відповідно до схеми 9, представленої нижче. з -І щ» (ее) - 50 сл
Ф) іме) 60 б5
СХЕМА 9 а! (Он) і: ' і; пулу в М сно й
М ХУ п нини хх г чик сно вва мес. ем ов?
ХХІ
5 А реМеорв (Приклад 18)
ХУ Ж
Ван ч в! з ді! (Приклад 19) сч з Ж і о
М М
А З ю птн наль ніначн на зо | Ноома - 1 сон фі о со
Меб»8 Мебо8 « і -
ХМ (Приклад (І) « ші
З с мага ;» ня нави я зп п Пд о ін пн нний
Приклад 27 -І щ» (ее) щи мн- Приклад 28 " СН
З .
Мн сн Приклад 29 сн З о З 7 На схемі 9 схематично представлене одержання сполук формули І, де альдегід ХХМІЇ може бути одержаний нагріванням бромхіноліну ХХ, З-формилбензолборонової кислоти, каталізатора, такого як РЯ(РРА 3)4 і основи, во такої як карбонат натрію (водний) в розчиннику, такому як ДМФ. Альдегід ХХМІЇ може бути перетворений в сполуки прикладу 18 нагріванням з ХМІ в присутності основи, такої як піперидин, в розчиннику, такому як толуол. Сполука прикладу 19 може бути одержане обробкою сполуку прикладу 18 нітратом церію-амонію ("САМ") в суміші розчинників, таких як ацетонітрил/вода. Альтернативно, альдегід ХХМІЇ може бути перетворений в ненасичену кислоту ХХМІІЇ нагріванням з ХМ і основою, такою як піперидин, в розчиннику, такому як толуол.
Кислота ХХМІЇЇ може бути потім перетворена в амід І (приклад 27, 28 і 29) обробкою системою скріплення, бо наприклад, ЕОСІ, НОВІ і амін, в розчиннику, такому як ДМФ.
Сполуки за даним винаходом можуть бути одержані приєднанням бромхінолінових сполук і боронатними сполуками згідно зі схемою 10, представленою нижче.
СХЕМА 10
Реакція приєднання бромхіноліну - боронату.
Н
70 СН В
Наота-сн І
З о З ий в В" м -Е з осі т ФІ с
Бе ! фі Аг фі Аг
Меб» ме,
Я ,
Бромхінолін (ХХ) Боронат Сполука (І)
І) сч
Схема 10 показує, яким чином сполуки формули І! можуть бути одержані при реакції приєднання бромхіноліну г)
ХХ з боронатом складного ефіру ХІІ в присутності каталізатора, такого як РЯ(ОАс)», РРІЗ і основи, такої як карбонат натрію (водний) в розчиннику, такому як н-пропанол. Посилаючись на таблицю 3, реакція приєднання бромхіноліну і борату давала продукти прикладів, представлених у вигляді таблиці.
ІС) зо е- со « зв в «
Приклади 1 і2 - с б-ізопропіл-8(3-2/Е)-2-(А4-метилсульфоніл)феніл|-2-фенілетенілуфеніл)хінолін ;» -І щ» (ее) - 50 сл
Ф) іме) 60 б5 ий
М
Фф
Мао. се сч
ІС) «-
Приклад 1 с сн Є н! м.
СН. « р ші - М з -І ї ж (ее) - 50 сл 8- СНУ у 5 бо
ІФ) Приклад 2 іме) Продукти прикладів 1 і 2 одержували згідно з наступним способом. До суміші бензилфосфонату Р2 (ЗЗОмг, 0О,8Зммоль) і кетон КЗ (200Омг, 0,77ммоль) в ТГФ (бмл) при кімнатній температурі додавали трет-бутоксид калію 60 (1М, ТГФ, 0,в8Змл, 0,8Зммоль). Через Тгод. при кімнатній температурі суміш розбавляли водою і екстрагували
ЕСБО, органічні екстракти промивали (Н2О), (насиченим сольовим розчином), сушили (МаЗО»)), фільтрували і концентрували. Очищення флеш-хроматографією (НехЕОАс, 7:3) давала продукти прикладів 1 і 2 у вигляді білої піни, де один продукт був менш полярним, ніж інший продукт. Продукт прикладу 1 являв собою менш полярний 2-ізомер, а продукт прикладу 2 являв собою більш полярний Е-ізомер. 65 Приклад 1: ЯМР "Н (400МГЦ, Ацетон-дв) 5 8,79 (кв., 1Н), 8,28 (кв., 1Н), 7,94 (д, 2Н), 7,73 (д, 1Н), 7,6-7,1 (м, 14Н), 3,14 (м, 1Н), 2,97 (с, ЗН), 1,34 (д, 6Н).
Приклад 2: ЯМР "Н (400МГЦ, Ацетон-дв) 5 8,78 (кв., 1Н), 8,25 (кв., 1Н), 7,89 (д, 2Н), 7,71 (д, 1Н), 7,6 (м, ЗН), 7,45 (м, ЗН), 7,39-7,2 (м, 8Н), 3,11 (м, 4Н), 1,34 (д, 6Н).
Приклад З б-ізопропіл-8-13-КЕ/2)-2-(4-(метилсульфоніл)феніл|-2-(1,3-тіазол-2-іл)вініл|феніл)ухінолін 70 й
СНь
М лк 5 М и ( с а СН (о) ке
Продукт прикладу З одержували згідно з наступним способом. До суспензії броміду бензилфосфонію Р1 юю (320мг, 0,531ммоль) в 2,50мл ТГФ при -782С краплями додавали трет-ВИОК (1,0М в ТГФ, 0,55мл, О,55ммоль) і - одержаний розчин червоного кольору перемішували протягом ЗОхв. при 02С. До цього одержаного продукту при -182С потім краплями додавали кетон К5 (122мг, 0455ммоль) в 2мл ТГФ. Суміш нагрівали при кімнатній с температурі, потім перемішували протягом 1 години, гасили МН СІ (насичений) і розбавляли Е(ЮАс. Органічну « фазу промивали насиченим сольовим розчином, сушили Ма»5О), фільтрували і концентрували.
Флеш-хроматографія (патронний силікагель, Нех/Е(ОАс від 10 до 10095 в 20 хвилин) давала продукт прикладу 3. (суміш ізомеру 1,5 до 1).
ЯМР "Н (500МГЦц, Ацетон-йв) 5 8,79-8,78 (ш, 7), 8,26-8,23 (м, 1Н), 8,01-7,92 (м, ЗН), 7,84 (д, 04Н, другорядний), 7,78 (д, 0О,6Н, основний), 7,73-7,47 (м, ТОН), 7,43 (дд, 1Н), 7,34 (т, 0, 6Н, основний), 7,27 « (т, 04Н, другорядний), 7,18 (д, 0, 6Н, основний), 7,09 (д, 04Н, другорядний), 3,12 (м, 1Н), 3,11 (с, 1,8Н, З основний), 2,99 (с, 1,2Н, другорядний), 1,36-1,33 (м, 6Н). с Приклад 4 : з» б-ізопропіл-8-(3-(Е)-2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-2-(4--(«метилсульфоніл) феніл|вінілуфеніл)хінолін -І щ» (ее) - 50 сл
Ф) іме) 60 б5
І й: Ф сн я
М
М о й
Б М и -5 е сч - м Є нс і9)
Продукт прикладу 4 одержували наступним способом. Ів)
Стадія 1: б-ізопропіл-8-(3-(Е)-2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-2-((метилтіо)феніл|вінілуфеніл)хінолін - б-ізопропіл-8-(3-(Е)-2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-2-(4-(метилтіо)феніл|вінілуфеніл)хінолін одержували згідно зі способом одержання прикладу 3, замінюючи як вихідний продукт К5 на К2. (ее)
Стадія 2: 6-ізопропіл-8-(3-(Е)-2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-2-(4-(метилсульфоніл)феніл|вінілуфеніл)хінолін «
Продукт прикладу 4 одержували згідно зі способом одержання борату В1 (стадія 2 схеми 2), але замінюючи як вихідний продукту /(Е/2)-2-(3-бромфеніл)-1-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-1-(4--метилтіо)феніл|юеєтилен - на ї- сульфід, одержаний в даній стадії 1.
ЯМР "Н (500МГЦ, Ацетон-дв) 5 8,77 (5д, 1Н), 8,24 (дд, 1Н), 7,88 (д, 2Н), 7,71(д, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,53 (д, 2Н), 7,48 (д, 2Н), 7,41 (дд, 1Н), 7,28 (т, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), « 3,51 (с, ЗН), 3,10 (м, 1Н), 2,99(с, ЗН), 1,32 (д, 6Н).
МВ: (те?); 5094, о) с Приклади 5 і 6 "» б-ізопропіл-8-(3-(2/Е)-2-(4-фторфеніл)-2-(4--метилсульфоніл)феніл|вініл)феніл)хінолін п -І щ» (ее) - 50 сл
Ф) іме) 60 б5 й: сне то
М
З 75 . В Е с о (о)
Приклад 5 юю
СНа «- че со
СН їй -
М
« - с з -І т» (ее) -я є в де;
Ін! я і-О
Приклад 6
Ф) Приклади 5 і 6 одержували наступним способом. ка Продукти прикладів 5 і 6 одержували згідно зі способом одержання прикладу 1, але замінюючи як вихідний продукт кетон КЗ на КЛ, і за допомогою очищення флеш-хроматографією (5090 ЕЮАс/5095 гексан). во ЯМР Н (500МГЦ, Ацетон-дв) Приклад 5: Основний (7) ізомер: 5 8,78 (дд, 1Н), 8,25 (дд, 1Н), 7,93 (д, 2Н), 7,712 (д, 71), 7,55-7,40 (м, 6Н), 7,35 (м, 2Н), 7,25 (т, 1Н), 7,23 (с, 1), 7,11 (т, 2Н), 7,05 (д, 1Н), 3,12 (м, 1Н), 2,96 (с, ЗН), 1,34 (д, 6Н).
ЯМР НН (500МГцЦ, Ацетон-дв) Приклад 6: Другорядний (Е) ізомер: 5 8,78 (дд, 1Н), 8,35 (дд, 1Н), 7,93 (д, 2Н), 7,72 (д, 1Н), 7,65-7,55 (м, ЗН), 7,45 (дд, 1Н), 7,35-7,15 (м, 9Н), 3,12 (м, 4Н), 1,34 (д, 6Н). 65 Приклад 7 2-(2-ЦЕ/2)-2-І3-(6-ізопропіл-8-хінолініл)феніл|-1-(4--метилсульфоніл)феніл|вініл)-1,3-тіазол-5-іл)-2-пропанол і | й: СН р ОН
М. 8
Фо с во
І І І І . с
Продукт прикладу 7 одержували згідно зі способом прикладу 1, але замінюючи як вихідний продукт кетон КЗ на Кб. Очищення флеш-хроматографією (10095 Е(ОАс) давало продукт прикладу 7 у вигляді суміші ізомерів. і)
ЯМР "Н (400МГЦ, Ацетон-йв) 5 8,80 (нм, 1Н), 8,30 (м, 1Н), 8,05 (д(основний), 1,44Н), 7,93 (д(другорядний), 0,55Н), 7,85 (с(основний), 0,72Н), 7,77 (с, (другорядний), 0,28 Н), 7,75-7,45 (м, 7Н) 7,35 (т(другорядний), 0,28Н), 7,28 (т, (основний), 0,72Н), 7,21 (д(ідругорядний), 0,28Н), 7,10 (д (основний), 0,72Н), 4,7 (м, 1Н), юю 3,15 (м, 1Н), 3,15 (с (другорядний), 0,84), 2,99 (в(основний), 2,16Н), 1,60 (м, 6Н), 1,35 (м, 6Н).
М8 (тчя1): 569,6 -
Приклад 8 (ее) 2-І8-(3-КЕ/2)-2-(5-(1-гідрокси-1-метилетил)-1,3-тіазол-2-іл|-2-(4--(метилсульфоніл)феніл|вінілуфеніл)-6-хі « нолініл|-2-метилпропаннітрил
М і -
НЄ Й я
Ше « о | Сну СН» ще з с ж с .
І» (М ш--
М чай 5 -І щ» со д- - 50 сл - СН» йй Ме о
ГФ) Продукт прикладу 8 одержували згідно зі способом одержання прикладу 1, але замінюючи як вихідний т продукт кетон КЗ на Кб і бензилфосфонат Р2 на РЗ. Очищення флеш-хроматографією (2095 СН»СІ»8096 ЕАс) давало продукт прикладу 8 у вигляді суміші ізомерів. во ЯМР "Н (400МГЦ, Ацетон-дв) 5 8,92 (н, 71Н), 8,45 (м, 1Н), 8,10 (м, 1Н), 8,05 (т, 1Н), 7,93 (м, тн), 7,85 (м, 2Н), 7,77-755 (м, ХН), 7,40 (т(другорядний), 0,43Н), 7,28 (т, (основний), 0,57Н), 7,21 (а (другорядний), 0,43Н), 7,10(а(основний), 0,57Н), 4,67 (с, (основний), 0,57Н), 4,63 |(с(другорядний), 0,43Н), 3,15 (с(ідругорядний), 1, ЗН), 2,99 (с(іосновний), 1,7Н), 1,90 (м, б6Н), 1,65 (с(основний), 3,4Н), 1,45 (с(ідругорядний), 2,6Н). 65 М5 (тия1): 594,6
Приклад 9
2-метил-2-І8-(3-(Е)-2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-2-(4-(метилсульфоніл) фенілівініл)феніл)-6-хінолініл|пропаннітрил ; Мао ЯН» щреьніньщиий
Ж ше т й при с з 0 / о у /М 2? Нас
ІС) » НС їй
Приклад 9 одержували наступним способом. (ее)
Стадія 1: « 2-метил-2-І8-(3-(Е)-2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-2-(4-(метилтіо)феніл|вініл)уфеніл)-6б-хінолініл|Іпропаннітрил одержували згідно зі способом одержання прикладу 1, але замінюючи як вихідні продукти кетон КЗ на К2 і бензил - фосфонат Р2 на РЗ.
Стадія 2: 2-метил-2-І8-(3-(Е)-2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-2-І(4--(метилсульфоніл)феніл|вінілуфеніл)-6-хінолініл|-пропанн « ітрил, продукт прикладу 9, одержували згідно зі способом, який використовувався для одержання боронату В1 (стадія 2 схеми 2), але замінюючи як вихідний продукт - с (Е/2)-2-(3-бромфеніл)-1-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-1-(4--(метилтіо)-фенілф|єтилен на сульфід, одержаний в а представленій стадії 1. Продукт прикладу 9 одержували після очищення флеш-хроматографією (9796 ЕЮАс "» ЕВБМ/З39).
ЯМР "НН (400МГц, Ацетон-ів) 5 8,92 (5д, 1Н), 8,45 (дд, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,93 (д, 2Н), 7,76 (д, 1Н), 7,60-7,50 (м, 5Н), 7,38 (т, 1Н), 7,35 (с, 1), 7,19 (м, 1Н), 7,10 (м, 1Н), 6,95 (м, 1Н), 3,55 (с, ЗН), 3,00 ш- (с, ЗН), 1,85 (с, 6Н). їх М5 (тия1): 533,3
Приклад 10 бо 6-(1-(метилсульфоніл)етил|-8-13-КЕ)-2-(4-(метил-сульфоніл)феніл|)|-2-(1,3-тіазол-2-іл)вініл|феніл)хінолін - 50 сл
Ф) іме) 60 б5
ОС
7 | о
Ф с з 9 Щ, о щу (а 5 о?
ІС) «-
Продукт прикладу 10 одержували згідно з наступним способом. Суміш бромхіноліну 22 (105мг, О,3Зммоль), со боронату В2 (236бмг, О,51ммоль), Ма»СОз (2М, 0,65мл, 1,3ммоль), РІ(ОАс)» (6,3мг 0,028ммоль) і РРАз (28мг, 0,11ммоль) в 4мл н-пропанолу перемішували при 902С протягом 2 годин. Суміш охолоджували при кімнатній «І з температурі, розбавляли ЕЮАс, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О»;, фільтрували і М концентрували. Флеш-хроматографія (толуол/ацетон; 4/1) і перемішування в гексані/Е(ОАс давали продукт прикладу 10 (одиничний ізомер) у вигляді білої твердої речовини.
ЯМР "Н (400МГЦ, Ацетон-дв) 5 8,89 (5д, 1Н), 8,39 (дд, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 8,03 (д, 2Н), 7,94 (с, 1Н), 7,86 (д, 1), 7,71-7,68 (м, ЗН) 7,62-7,60 (м, 2Н), 7,55 (дд, 1Н), 7,45 (с, 1Н) 7,34 (т, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 4,67 « 400 (кВ., 1Н), 3,04 (с, ЗН), 2,86 (с, ЗН) 1,88 (с, ЗН). з с М (М) 576. . Приклад 11 а 6-П1-метил-1-(метилсульфоніл)етилі|-8-13-КЕ)-2-(4-(метилсульфоніл)феніл|/|-2-(1,3-тіазол-2-іл)вініл|феніл)хі нолін -І щ» (ее) - 50 сл
Ф) іме) 60 б5
Ох СН»
М
Ф
Фі, с » о М о х 5 ос?
ІС) не «-
Приклад 11 одержували згідно зі способом, описаним в прикладі 10, але замінюючи бромхінолін 22 на ОЗ і со використовуючи боронат В2. Флеш-хроматографія (толуол/ацетон; 9/1) і перемішування в ЕЮАс/Нех давали продукт прикладу 11 (єдиний ізомер) у вигляді білої твердої речовини. «І
ЯМР "Н (400МГЦ, Ацетон-дв) 5 8,90 (5д, 1Н), 8,41 (дд, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,02-7,99 (д, ЗН), 7,95 (с, 1Н), М 7,86 (д, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 7,60-7,54 (м, 4Н), 7,32 (т, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 3,00 (с, ЗН), 2,69 (с, ЗН), 1,96 (с, 6Н).
М (М) 523.
Приклад 12 8-(3-(2)-2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-2-І(4--метилсульфоніл) « фенілівінілуфеніл)-6-(І1--"метилсульфоніл)етил/)хінолін 2 с о
М
-і ех ко СНз (сг) нт аю М дн сл М М щи СН ше
Ф) ке - 60 - зе;
Приклад 12 одержували згідно зі способом, описаним в прикладі 10, використовуючи бромхінолін 02, але замінюючи боронат В2 на В1. Флеш-хроматографія (9595 СН»ЬСіІ»/5956 ЕН) давала сполуку прикладу 12. б5 ЯМР "Н (400МГЦц, Ацетон-дв) 5 8,92 (5д, 1Н), 8,45 (дд, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,93 (д, 2Н), 7,76-7,65 (м, 4Н),
7,59 (дд, 1Н), 7,39 (т, 1), 7,26 (с, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,05 (м, 2Н), 4,70 (кв., 1Н), 3,40 (с, ЗН), 3,13 (с,
ЗН), 2,93 (с, ЗН), 1,87 (д, ЗН).
М (Ма): 572,4
Приклад 13 8-(3-(2)-2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-2-(4--метил-сульфоніл)феніл|вінілуфеніл)-6-(/1-метил-1--"метилсульфон іл)-етиліхінолін
І
70 Ох Сну : | СН,
М р с ( о 5- СН о г ре ч- о со
Приклад 13 одержували згідно зі способом, описаним в прикладі 10, але замінюючи бромхінолін 22 на ОЗ і « замінюючи боронат В2 на В1. Флеш-хроматографія (9595 ЕОАс/5 90Еї 3М) давала продукт прикладу 13 (одиничний ізомер) у вигляді піни. ї-
ЯМР "Н (400МГЦц, Ацетон-дв) 5 8,92 (5д, 1Н), 8,45 (дд, 1Н), 8,37 (д, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,93 (д, 2Н), 7,76 (д, 71), 7,69 (д, 2Н), 7,65 (д, 71Н), 7,59 (дд, 71Н), 7,38 (т, 71Н), 7,31 (с, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,05 (м, 2Н), 3,40 (с, ЗН), 3,13 (с, ЗН), 2,70 (с, ЗН), 1,95 (с, 6Н). «
М (М): 586,2
Приклади 14 і 15 о, с 6-П1-метил-1-(метилсульфоніл)етил|-8-(3-(Е/27)-2-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2-І(4-(метилсульфоніл)фені ч лівініл)-феніл)хінолін и? -І щ» (ее) - 50 сл
Ф) іме) 60 б5
З й
Й шт ; 5-ОН,
Ї з о 170 М | М п о /- ОН» х - с
КК: о М о хм ож ше
ІС) п зо риклад 14
ОО. СНУ - зд. со но х « о і - р Ф «
М Нас - с ке М "з і М й Ф о -І
Шан щ» (ее) - 50 сл
ОТ й о,
Ф)
Приклад 15 де Приклади 14 і 15 одержували згідно з наступним способом. Розчин броміду арилу АВ5 (249мг, 0,57ммоль), диборонового складного ефіру пінаколу (167мг, 0,ббммоль), (1,1! -бісс(ідифенілфосфіно)ферроцені|дихлорпаладію бо (І) (12мг, 0,015ммоль) і ацетату калію (17бмг, 1,9ммоль) в ДМФ (М,М-диметилформамід) (1Омл) дегазували і розмішували при 802С протягом З годин. До одержаної таким чином суміші при 2523 потім додавали бромхінолін
ОЗ (15О0мг, О,4бммоль), (1,1! -біс(дифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладій (ІІ) (12мг, О,015ммоль) і карбонат натрію (0О,бмл, 2М). Після дегазування суміш нагрівали при 802С протягом ночі. Потім суміш охолоджували до б кімнатної температури, гасили НьО і екстрагували Е(ЮАс. Органічні екстракти промивали (НьО, насиченим сольовим розчином), сушили (Ма95045), фільтрували і концентрували. Очищення флеш-хроматографією
(гексан:"'ЕЮАсСЕВМ, 22:68:10, потім гексаном:Е(ОАс, 3:1) давало обидва ізомери (приклад 14 і приклад 15).
ЯМР "Н (500МГЦц, Ацетон-дв) Основний (Е) ізомер (Приклад 14): 5 8,91 (дд, 1Н), 8,42 (дд, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,02 (д, 1), 8,00 (д, 2Н), 7,70 (м, ЗН), 7,64 (с, 1Н), 7,55 (дд, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 3,03 (с, ЗН), 2,69 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 1,96 (с, 6Н).
М5 (М): 588,2
Другорядний (7) ізомер (Приклад 15): 5 8,92 (дд, 1Н), 8,45 (дд, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 7,99 (д, 2Н), 7,88 (с, 1Н), 7,75 (м, ЗН), 7,62 (с, 1Н), 7,58 (кв., 1Н), 7,48 (т, 1Н), 7,24 (д, 71Н) 3,16 (с, ЗН), 2,70 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 2,00 (с, 6Н).
М5 (М): 588,2
Альтернативно, продукт прикладу 14 може бути одержаний згідно з наступним способом: гліцерин во, й
Ме5ООН х АВМ Бе Ве ря іні яні
Ве Ббама см МВ5 М ст5Ожа
Мне ТЯ де
МО» (нь с 7 і 5ОоМе о
М Ам У | ЗОзМе СНО,
КВоОМа гас
Ве М ю бг «- . (ее) й: 502Ма « 4 М. й 50оМе 4
М , о піперидин Ф « тент ння і
МеО, - я а
І» сно І. ЕРСНОВІ і Ї ж
М он Мао: ві я їм | А Приклад 14 їх 2 со РВОЗОН по ОщІ Й сл гв
Меб, Й
Соль бензосульфонової кислоти
Стадія 1. Реакція Скраупа (5Кгашр) (Ф. ко) бо б5 гліцерин т-МОРНЗО» Ма то Су М
МА; г /5 До метансульфонової кислоти (8-1Оекв.) при 209 додавали м-нітробезолсульфонат натрію (0,6-0,векв.), а потім гептагідрат сульфату заліза (0,01-0,05екв.). До одержаної суміші додавали 2-бром-4-метиланілін (Текв.).
Додавали гліцерин (2-Зекв.) і одержаний розчин нагрівали при 120-1402С і залишали до повного завершення реакції.
Суміш охолоджували до 70-90 і розбавляли водою. Потім розчин охолоджували до приблизно 20С і нейтралізували водним Маон і бікарбонатом натрію. Додавали МТВЕ (метил трет-бутиловий ефір) і суміш фільтрували, а фази розділяли (продукт був в шарі МТВЕ).
Стадія 2. Бромування а АЇВМ Зк сі 2 Бе ж | о
М ів)
Ве Вг -
Розчин МТВЕ з стадії 1 розчиняли, переходячи на хлорбензол. Після фільтрації через силікагель і со часткового концентрування додавали М-бромсукцинімід (МВ5, 0,6-0,векв.) і 2,2! - азобісизобутилнітрил (АІВМ, «Ж 0,01-0,1екв.). Дегазовану суміш нагрівали при 55-8592С. Одержану суміш розчиняли в циклогексані. Додавали м додаткову кількість МВ (0,3-0,Бекв.) і АІВМ (0,01-0,05екв.). Дегазовану суміш нагрівали до приблизно 55-8592С до повного завершення реакції. Суміш охолоджували до 10-402С і розбавляли циклогексаном і давали відстоятися.
Тверду речовину виділяли фільтрацією.
Стадія 3. Утворення сульфону «
З - с Ве і й: 5ОМе з й поло пр оринерро
М СВо5ОоМа - г ь Вг (ее) До розчину бромметил-бромхіноліну (продукт попередньої стадії, Текв.) в ДМФ додавали порошкоподібний -л 20 метансульфінат натрію (1,0-1,5екв.) при 10-602С. Суміш нагрівали при приблизно 50-70 протягом З0 хвилин.
Суміш розбавляли водою, підтримуючи температуру при близько 50-702С, при енергійному перемішуванні, сл потім охолоджували до приблизно 10-20 і давали відстоятися. Суміш фільтрували і тверду речовину послідовно промивали 1:4 ДМФ/вода і потім водою сушили.
Стадія 4. Метилювання
ГФ) 8О»СНУ 0 Мао Осн 0 МебіВи осн ко М, ОМЕ Ма, ОМЕ ї Т :й 60 Розчин сульфону (продукт попередньої стадії, Текв.) в ДМФ охолоджували до приблизно від -10 до 020.
Додавали трет-бутоксид натрію (-Текв.). Розчин метил йодиду/ДМФ (- Лекв. Меї) повільно додавали, підтримуючи температуру при близько від -10 до 0еб.
Додавали другу частину твердого трет-бутоксиду натрію (-Текв.), а потім розчин метилйодиду/ДМФ (-Текв.), 65 підтримуючи температуру при від -5 до 1023 (якщо реакція при цьому не проходить повністю, можна додати додаткову кількість основи і Меї). Реакцію гасили додаванням води, і виділений продукт кристалізували і сушили. -БО0-
Стадія 5. Реакція приєднання Зигикі
Он) зр
СН» ? рози и пвОосне
РИС чищу - 2 Я я но 0 КоСОУОМЕ я вс Фо й: що
У розчин сульфону з попередньої стадії (1екв.) додавали РЯАМС (5 або 1Омас.9о, 0,005-0,1екв.), карбонат калію (2-Зекв.) і 3-формилфенілборонову кислоту (1-2екв.). Дегазовану реакційну суміш нагрівали до 60-1202С до завершення реакції. Суміш фільтрували, і фільтрат розбавляли водою. Продукт кристалізували, виділяли фільтрацією і сушили.
Стадія 6. Оксадіазол оно 1. ЕОСтОВ в о
НО Ш;
Мейь8 2. ХК Меабз8 ни
У суміш гідрокси гідрату бензотриазолу ("НОВІ") (1-1,5екв.), 4-метилсульфонілфенілоцтової кислоти (Текв.) сч ре в ацетонітрилі додавали гідрохлорид ЕОС (1-1,бекв.). Завись залишали відстоюватися при приблизно 20-302С протягом ЗО хвилин. (о)
Замість НОВІ також можуть використовуватися інші сполуки М-ОН, такі як М-гідроксифталімід, 2-гідроксипіридин, М-оксид, М-гідроксисукцинімід. Замість гідрохлориду ЕОС (етил диметиламінопропілкарбодіїмід гідрохлорид) можуть використовуватися інші карбодіїміди, такі як ю зо дициклогексилкарбодіїмід і дізопропілкарбодіїмід.
У завись додавали оксим ацетаміду (1-1,5екв.). Одержану потім суміш кип'ятили із зворотним холодильником //ж7 до завершення реакції. Одержаний розчин концентрували і розбавляли етилацетатом. Одержану суміш со промивали водним бікарбонатом натрію. Розчин розчиняли, заміняючи на 2-пропанол, і після охолоджування виділений продукт кристалізували і сушили. «І
Стадія 7. Конденсація з одержанням продукту прикладу 14 чн р «
М ші с 50Ме .
М шлперилин
І» - мой 0 ГРН у я меод -І в ве сно Ще, (ее) - 50
У завись альдегіду стадії 5, представленої вище (за Текв.) в 2-пропанолі додавали оксадіазол стадії 6, с представленої вище (за 1-1,бекв.), а потім піперидин (0,2-1,5екв.).
Замість 2-пропанолу можуть використовуватися інші розчинники, такі як, наприклад, ДМФ, ацетонітрил, 1-пропанол, толуол, складний ефір і інші спирти. Піперидин служить основним ініціатором. Замість піперидину
Можуть використовуватися інші амінооснови, особливо вторинні аміни.
Одержану суміш кип'ятили із зворотним холодильником над молекулярними ситами до завершення реакції. о Після охолоджування продукт виділяли фільтрацією і сушили. ко Приклади 16 і 17 (Е/2)-3-13-(6-(1-ціано-1-метилетил)-8-хінолінілІфеніл)-М-ізопропіл-2-(4--метилсульфоніл)феніл|-2-пропенамід 60 б5
В зм
Шо
ІК! з я СН
З о о сн ся - З о не х ше;
Приклад 16 ІС о) «-
НС -ЗМ (ее) чх чЕ
М
СН їх й о. В з с М . в»
Ф шк СН -І т» (ее) шу 20 57 ОН» -
Приклад 17 55 . . . . б- . . .
Продукти прикладів 16 і 17 одержували у відповідності її способом, описаним раніше для прикладів 14 і 15,
ГФ) замінюючи як вихідні речовини арилбромід АВ5 на АВ2 і бромхінолін ОЗ на 05. Приклади 16 і 17 одержували у 7 вигляді суміші 4:1.
ЯМР НН (500МГЦц, Ацетон-дв5) Основний(Е) ізомер (Приклад 16): 5 8,89 (дд, 1Н), 8,43 (дд, 1Н), 8,09 (д, во 1), 7,90 (д, 2Н), 7,81 (д, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,57 (м, 4 Н), 7,45 (с, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 7,04 (д, 1 Н), 6,71 (ушир.д, 1Н), 4,13 (м, 1Н) 2,92 (с, ЗН), 1,87 (с,6Н), 1,12 (д,бН).
М (Ма): 538,3
Другорядний(72) ізомер (Приклад 17): 5 8,93 (дд, 1Н), 8,48 (дд, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 7,94 (м, 4Н), 7,85 (д, 2Н), 7,70 (дд, 2Н), 7,59 (кв., 1Н), 7,50 (м, 2 Н), 7,28 (с, 1Н), 4,15 (м, 1Н) 3,13 (с, ЗН), 1,91 (с, 6Н), 1,04 (д, 6Н). 65 М (Ма): 538,3
Приклад 18
8-(3-(КЕ)-2-13-(4-метоксифенокси)метил/)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2-І(4-(метилсульфоніл)феніл|етенілуфеніл)-б -(П1-метил-1-(метилсульфоніл)етил)ухінолін ; Но о --СН в
Ве 5 ж СН,
Ф о, ших: сч р/ о несу, о Фю «- с « і -
Продукт прикладу 18 одержували наступним способом. в с Стадія 1 (схема 3): (4-метоксифенокси)ацетонітрил . Суміш 4-метоксифенолу (10г, ВОммоль), хлорацетонітрилу (7,О0мл, 111ммоль) і К»СОз (26г, 188ммоль) в и?» ацетоні (15Омл) перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Суміш фільтрували, концентрували і очищали флеш-хроматографією (Нех: ЕЮАс, 4:11) з одержанням (4-метоксифенокси) ацетонітрилу у вигляді прозорого масла. -І Стадія 2 (схема 3): оксим (4-метоксифенокси)ацетаміду
Суміш продукту (4-метоксифенокси)ацетонітрилу (5,0г, Зіммоль) стадії 1, гідроксиламіну гідрохлориду ве (4,3г, б2ммоль) і ацетату натрію (5,1г, б2ммоль) в Меон (100мл) перемішували при кімнатній температурі
Го! протягом 2 годин. Одержану суміш фільтрували через Сеїйебт, концентрували, перемішували в СНСІЇз протягом бор 18 годин і фільтрували. Одержаний розчин концентрували з одержанням оксиму (4-метоксифенокси)ацетаміду у - вигляді воску. сп Стадія З (схема З, оксадіазол ОХ): 3-(4-метоксифенокси)метил|)-5-(4-(метилсульфоніл)бензил|)-1,2,4-оксадіазол 3-(4-Метоксифенокси)метилід-5-І(4-(метилсульфоніл)бензил/|-1,2,4-оксадіазол одержували згідно з наступним способом, представленим на схемі З для АВ5 стадія 1 (ОХ1), але замінюючи оксим ацетаміду на оксим (4-метоксифенокси)ацетаміду стадії 2, описаної вище, і нагріваючи реакційну суміш при 902С протягом 6 годин. іФ) Очищення флеш-хроматографією (НехЕАс, 3:2 до 1:4) давало бажану речовину у вигляді ясно-коричневої ко твердої речовини.
Стадія 4: 3-16-(/1-метил-1-(метилсульфоніл)етил)-8-хінолініл) бензальдегід во До бромхіноліну 03 (10,1г, З30,Оммоль), З-формилбензолборонової кислоти (5,8г, 38,7ммоль), тетракис(трифенілфосфін)паладію (0) (2,1г, 1,8бммоль) і карбонату натрію (ЗОмл, 2М) додавали ОМЕ (З3ЗОмл).
Після дегазування суміш нагрівали при 80 С протягом ночі. Після охолоджування до кімнатної температури одержану суміш гасили НоО і екстрагували ЕІЮАс. Органічні екстракти промивали (НоО, насичений сольовий розчин), сушили (МаЗО)), фільтрували і концентрували. Перемішування в простому ефірі і подальше виділення 65 фільтрацією давало 3-(6-|1-метил-1-(метилсульфоніл)-етил|-8-хінолініл)/бензальдегід.
Стадія 5:
8-(3-(КЕ)-2-13-(4-метоксифенокси)метилі/-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2-І(4-(метилсульфоніл)феніл|етенілуфеніл)-6-(1- метил-1-(метилсульфоніл)етил) хінолін
Суміш продукту представленої стадії 4 (150мг, 042ммоль), оксадіазолу ОХ2 представленої стадії 3, описаної вище (175мг, О0,47ммоль) і піперидину (0,1мл, 1,0ммоль) в толуолі (0,бмл) нагрівали при 12023 протягом
З годин. Суміш очищали флеш-хроматографією (НехЕЮАс, 3:2 до 1:4) з одержанням продукту прикладу 18 у вигляді піни.
ЯМР "Н (400МГЦ, Ацетон-дв) 5 8,90 (кв., 1Н), 8,42 (кв., 1Н), 8,24 (д, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,02 (м, ЗН), 7,75-7,66 (м, 4Н), 7,55 (кв., 1Н), 7,39 (т, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,00 (д, 2Н), 6,87 (д, 2Н), 5,17 (с, 2Н), 3,73 70 (с, ЗН), 3,03 (с, ЗН), 2,80 (с, ЗН), 1,96 (с, 6Н).
Приклад 19 (5-(Е)-2-(3-6-/1-метил-1-(метилсульфоніл)етил|-8-хінолінілуфеніл)-1-(4--метилсульфоніл)фенілі|етеніл)-1,2 «4-оксадіазол-3-іл)уметанол я нс о е-СН»з тах М » | о
М Сн, с 25 - (8)
ІС) 30 - о їй ж « 35 о | рХ -
Те М й «
НО хх ОН ю о з с Продукт прикладу 19 одержували згідно з наступним способом. У розчин сполуки прикладу 18 (25Омг, :з» 0О,ЗБммоль) в ацетонітрилі:воді (411, вмл) додавали САМ (3З3Омг, 0,6б2ммоль) двома порціями при кімнатній температурі. Через З години при кімнатній температурі суміш розбавляли насиченим розчином Мансо з, розводили водою і екстрагували ЕЮАс. Органічні екстракти промивали (Н2С), (насиченим сольовим розчином), - сушили (Ма5зО)), фільтрували і концентрували. Очищення флеш-хроматографією (Нех"ЕЮАс, 3:7) давало (5-(Е)-2-(3-6-/1-метил-1-(метилсульфоніл)етил)|-8-хінолінілуфеніл)-1-(4--метилсульфоніл)фенілі|етеніл)-1,2,4-0 ї ксадіазол-3-іл)уметанол у вигляді ясно-жовтої піни. со ЯМР "Н (400МГЦ, Ацетон-дв) 5 8,90 (кв., 1Н), 8,42 (кв., 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,02 (м, ЗН), 7.73-7,65 (м, 4Н), 7,55 (кв., 1Н), 7,38 (т, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 4,67 (м, ЗН), 3,04 (с, ЗН), 2,82 (с, ЗН), 1,96 (с, 6Н). - Приклад 20 с (Е)-М-ізопропіл-3-(3-16-(/1-метил-1--(метилсульфоніл)етил|-8-хінолінілуфеніл)-2-(4--(метилсульфоніл)феніл|-2- пропенамід
Ф) іме) 60 б5 -Б4-
Нео й
ЗОН
| Шо чи
Ф Не | ваш: чу ф о
З зо в
Продукт прикладу 20 одержували згідно з наступним способом, описаним вище для прикладів 14 і 15, але сч й й й й У й й замінюючи арилбромід АВ5 на АВ, і використовуючи як вихідний продукт бромхінолін 3. о
ЯМР "Н (З00МГЦ, Ацетон-дв) 5 8,89 (5д, 1Н), 8,41 (дд, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,88 (д, 2Н), 7,67 (с, 1), 7,53 (м, 4Н), 7,43 (с, 1Н), 7,28 (т, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 6,71 (ушир.д, 1Н), 4,14 (м, 1Н) 2,9 (с, ЗН), 1,95 (с, 6Н), 1,13 (д, 6Н). ю зо МО(М 1): 591,3
Приклад 21 «- (Є)-3-13-І6-(1-ціано-1-метилетил)-8-хінолініл|феніл)-2-І(4--(метилсульфоніл)феніл|-2-пропенова кислота со
НС СНа З ' м.
М « 4 ші с з -І щ» й - он сл
Те о о не м ю о во Продукт прикладу 21 одержували згідно з наступним способом, описаним вище для прикладів 14 і 15, але замінюючи як вихідні продукти арилбромід АВ5 на АВ і бромхінолін ОЗ на О5.
ЯМР "Н (500МГЦ, Ацетон-дв) 5 8,8 (5д, 1Н), 8,38 (дд, 1Н), 8,04 (д, 2Н), 7,88 (д, 2Н), 7,66 (д, 1Н), 7,55 (м, 4Н), 7,36 (т, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 2,93 (с, ЗН), 1,88 (с, 6Н).
М (М-СО»): 451,4 (негативний іон). 65 Приклад 22 2-метил-2-І8-(3-(Е)-2-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2-І(4--(метилсульфоніл)феніл|етенілуфеніл)-б-хіноліні л|-пропаннітрил чх с М 70 М
Й Ф
У, у с
Я м- (5)
Ці
Мас у СН,
ІС)
Продукт прикладу 22 одержували згідно з наступним способом, описаним вище для прикладів 14 і 15і - використовуючи як вихідні продукти арилбромід АВ 5 і замінюючи бромхінолін ОЗ на О5.
ЯМР "Н (500МГЦ, Ацетон-дв) 5 8,90 (5д, 1Н), 8,43 (дд, 1Н), 8,1 (д, 2Н), 8,01 (д, 2Н), 7,83 (д, 1Н), 7,71. ...00 (т, ЗН), 7,66 (с, 1Н), 7,56 (кв., 1Н), 7,55 (дд, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 3,03 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 1,87 (с, 6Н). «
М (М): 535,2
Зо Приклад 23 о (Е)-3-13-І6-(1-ціано-1-метилетил)-8-хінолін|феніл)-2-(4--(метилсульфоніл)феніл|-2-пропенамід
НЄ сн. « - с че -ч
І» | М те
М
-І щ» (ее) - 50 сл а МНЬ --
Од о які
Не У
Продукт прикладу 23 одержували згідно з наступним способом, описаним вище для прикладів 14 і 15, але 65 замінюючи як вихідні продукти арилбромід АВ5 на АВЗ і бромхінолін ОЗ на О5, одержуючи сполуку, вказану в -58в-
заголовку.
ЯМР "Н (500МГЦ, Ацетон-йв) 5 8,89 (бд, 1Н), 8,43 (дд, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,93 (д, 2Н), 7,8 (д, 2Н), 7,6 (м, 4Н), 7,48 (с, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 6,6 (ушир.с, 1Н), 6,7 (ушир.с, 1Н), 2,93 (с, ЗН), 1,87 (с, 6Н).
Приклад 24 (Е)-М-(трет-бутил)-3-13-І(І6-(1-ціано-1-метилетил)-8-хінолінілфеніл)-2-(4--«метилсульфоніл)феніл)|-2-пропенамід й СН, ! Ш- т та й Ф сч о На ю хх о СНне «-
Наст
З о; со
Продукт прикладу 24 одержували згідно з наступним способом, описаним вище для прикладів 14 і 15, але « замінюючи як вихідні продукти арилбромід АВ5 на АВА і бромхінолін ОЗ на О5. їм
ЯМР "Н (500МГЦ, Ацетон-йв) 5 8,89 (5д, 1Н), 8,43 (дд, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,92 (д, 2Н), 7,79 (д, 1Н), 7,58 (м, 5Н), 7,45 (с, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 6,4 (ушир.с, 1Н), 2,93 (с, ЗН), 1,87 (с, 6Н), 1,36 (с, 9Н). М (М-0553.
Приклад 25 « (Є)-3-ІЗ3-(6-ізопропіл-8-хінолініл)феніл|-2-І(4-(метилсульфоніл)феніл|-2-пропенова кислота ші - СНа . » п с СН» ) -І -й7 щі ЇМ (ее) - 50 7 Фф щі ю он й о; ть 0: т а -- нас б5
Продукт прикладу 25 одержували згідно з наступним способом, описаним вище для прикладів 14 і 15, але замінюючи як вихідні продукти арилбромід АВ5 на АВ і ОЗ на 5-ізопропіл-8-бромхінолін (описаний в міжнародній патентній публікації МУ09422852).
ЯМР "Н (500МГЦц, Ацетон-йв) 5 8,69 (5д, 1Н), 8,26 (дд, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,83 (д, 2Н), 7,68 (с, 1Н), 7,51 (д, 2Н), 7,49 (м, 2Н), 7,96 (дд, 71Н), 7,31 (т, 1Н), 7,20 (с, 7Н), 7,13 (д, 1Н), 31 (м, 1Н), 2,93 (с, ЗН), 1,36 (д, 6Н). М (Мн) 472.
Приклад 26 б-ізопропіл-8-(3-(Е)-2-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2-(4--«метилсульфоніл)феніл|етенілуфеніл)хінолін ю СН»
М -
І Ф с | о ме о І ї о не-8 й й тий
З «
Зо Продукт прикладу 26 одержували згідно з наступним способом, описаним вище для прикладів 14 і 15, але в. використовуючи як вихідні продукти арилбромід АВ5 і заміняючи ОЗ на 5-ізопропіл-8-бромхінолін (описаний в міжнародній патентній публікації УУО9422852).
ЯМР "Н (500МГЦ, Ацетон-йв) 5 8,80 (5д, 1Н), 8,29 (дд, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,03 (д, 2Н), 7,76 (с, 1Н), 7,73 « (м, ЗН), 7,59 (с, 1Н), 7,53 (д, 71Н), 7,47 (кв., 1Н), 7,36 (т, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 3,1 (м, 1Н), 2,93 (с, ЗН), - 70 2,33 (с, ЗН) 1,36 (д, 6Н). М (Ме) 510. с Приклад 27 ; з» (Є)-3-(3-(6-(/1-метил-1-(метилсульфоніл)етил|-8-хінолінілуфеніл)-2-(4--(метилсульфоніл)феніл|-1-(1-піролідин іл)-2-пропен-1-он -І щ» (ее) - 50 сл
Ф) іме) 60 б5
; з в7ОНз х о 2 о 10 У 20 о о, с г ний Я
Нас ща; о
Продукт прикладу 27 одержували згідно з наступним способом.
Стадія 1: ІС о) (Е)-3-(3-46-/1-метил-1-(метилсульфоніл)етил/|-8-хінолінілуфеніл)-2-І(4--метилсульфоніл)феніл|-2-пропенова - кислота
Суміш /3-6-(/1-метил-1--"метилсульфоніл)етил|)|-8-хінолініл)-'бензальдегіду стадії 4 прикладу 18 (2,33г,; 00 6,бОммоль), 4-(метилсульфоніл)фенілоцтової кислоти (1,71г, 7, 98ммоль) і піперидину (0,20мл, 1,98ммоль) в 1Омл « толуолу кип'ятили із зворотним холодильником протягом 2 днів. Суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли СНоСі», піддавали флеш-хроматографії (СНЬСІО/ЕЮАс/АсонН, 50/50/1) і остаточно перемішували з їх. (ЕБО/СН»оСІ») і виділяли з одержанням (Є)-3-(3-16-(/1-метил-1-(метилсульфоніл)етил|-8-хінолінілуфеніл)-2-(4--метилсульфоніл)феніл|-2-пропенової кислоти (одиничний ізомер) у вигляді білого твердого продукту. «
ЯМР "Н (400МГЦц, Ацетон-дв) 5 8,89 (5д, 1Н), 8,39 (дд, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 8,03 (д, 2Н), 7,94 (с, 1Н), 7,86 (д, 1), 7,71-7,68 (м, ЗН) 7,62-7,60 (м, 2Н), 7,55 (дд, 1Н), 7,45 (с, 1Н) 7,34 (т, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 4,67 о) с (кв., 1Н), 3,04 (с, ЗН), 2,86 (с, ЗН) 1, 88(с, ЗН). "» М (М) 576. " Стадія 2: (Е)-3-(3-16-(/1-метил-1-(метилсульфоніл)етил|-8-хінолінілуфеніл)-2-(4-(«метилсульфоніл)феніл|-1-(1-піролидинил)- 2-пропен-Тон - Суміш їх (Є)-3-(3-16-(/1-метил-1-(метилсульфоніл)етил|-8-хінолінілуфеніл)-2-(4--метилсульфоніл)феніл|-2-пропенової кислоти (104мг, 0,19ммоль), представленої вище стадії 1, піролідину (24мкл, 0,29ммоль), ЕОСІ (гідрохлориду бо (1-(3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїміду) (5б5мг, 0,29ммоль) і НОВІ (гідрату 1-гідроксибензотриазолу) - 20 (З4мг, 0,25ммоль) в їмл ДМФ перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин. Суміш розбавляли
ЕЮАс, промивали МНАСІ (насич.), НьО (Зх), насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5зО»), фільтрували і сл концентрували. Перемішування в ЕЮАс/Нех давало продукт прикладу 27 у вигляді білої твердої речовини.
ЯМР "Н (400МГЦ, Ацетон-дв) 5 8,88 (5д, 1Н), 8,40 (дд, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 8,98 (д, 1Н), 7,88 (д, 2Н), 7,67 (д, 2Н), 7,60 (д, 1Н) 7,55-7,52 (м, 2Н) 7,34 (т, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,03 (ушир.с, МН) 3,58 (ушир.с, 2Н), 3,44 99 (ушир.с, 2Н), 3,02 (с, ЗН), 2,69 (с, ЗН) 1,95 (с, 6Н), 1,88 (ушир.с, 4Н). М5 (Мт) 603.
ГФ) Приклад 28 юю (Е)-М-циклопропіл-3-(3-16-(/1-метил-1-(метилсульфоніл)-етил)-8-хінолінілуфеніл)-2-(4--метилсульфоніл)-феніл 12-пропенамід 60 б5
Ще -- о 170 М
Й Ф
| М с ф с сч нестого о
Продукт прикладу 28 одержували згідно з наступним способом, описаним для стадії 2 прикладу 27, але замінюючи піролідин на циклопропіламін, таким чином одержуючи твердий продукт. ІС о)
ЯМР "Н (400МГЦц, Ацетон-дв) 5 8,89 (5д, 1Н), 8,41 (дд, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 7,87 (д, 2Н), 7,68 «- (с, 7), 7,59-7,53 (м, 4Н), 7,43 (с, 1Н), 7,29 (т, 71Н), 7,04 (д, 1Н), 6,94 (ушир.с, 1Н), 2,89 (с, ЗН), 2,84-2,80 (м, 1Н), 2,69 (с, ЗН), 1,96 (с, 6Н), 0,67-0,63 (м, 2Н), 0,49-0,45 (м, 2Н). со
М (Мт) 589. «
Приклад 29
Зо (Е)-М-(трет-бутил)-3-(3-16-(1-метил-1-(метилсульфоніл)етил/|-8-хінолініл)уфеніл)-2-(4--метилсульфоніл)фенілі в. -2-пропенамід
НІС СН 4 ші . "З Що; - о
М ' . -І щ» (ее) - 50 сл я | "М Н (Ф, че З й то о св
Но о
Продукт прикладу 29 одержували у вигляді, білого твердого продукту, слідуючи процедурі стадії 2 прикладу 27, але замінюючи піролідин на трет-бутиламін. бо ЯМР "Н (400МГЦц, Ацетон-дв) 5 8,89 (5д, 1Н), 8,41 (дд, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 7,90 (д, 2Н),
7,59-7,53 (м, 5Н), 7,43 (с, 1Н), 7,30 (т, 7Н), 7,05 (д, 71Н), 6,43 (ушир.с, 1Н), 2,94 (с, ЗН), 2,69 (с, ЗН), 1,96 (с, 6Н), 1,36 (с, 9Н). М5 (М--1) 606.
Приклад 30 8-13-(2,2-біс(4-хлорфеніл)вініл|Іфеніл)-6б-ізопропілхінолін ю "ху СНУ
М
Ф с о сі сі о
Продукт прикладу ЗО одержували згідно з наступним способом. У суміш бензилфосфонату Р2 (10Омг, - 0,25ммоль), 4,4-дихлорбензофенону (бЗмг, 0,25ммоль), в ТГФ (2мл) при кімнатній температурі додавали трет-бутоксид калію (1М, ТГФ, 0,З5мл, 0,35ммоль). Через 1 годину при кімнатній температурі суміш розбавляли (ее) водою/МНАСІ і екстрагували Е(Ас. Органічні екстракти промивали (Н2О), (насиченим сольовим розчином), « сушили (Ма5зО)), фільтрували і концентрували. Очищення флеш-хроматографією (Нех"ЕЮАс, 8:2) давало продукт прикладу З0 у вигляді піни. ї-
ЯМР "Н (З00МГЦц, Ацетон-йв) 5 8,79 (5д, 1), 8,28 (дд, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,48-7,25 (м, 12Н), 7,20-7,16 (м, 2Н) 3,13 (гепт., 1Н), 1,36 (д, 6Н).
Приклади 31 132 « б-ізопропіл-8-(3-(Е/2)-Х2-(6-метил-З3-піридиніл)-2-(4--метилсульфоніл)феніл|етеніл)феніл)хінолін З с з -І щ» (ее) - 50 сл
Ф) іме) 60 б5
СН хх СН й
М ху з НО 4 к! - о о юю зо Приклад 31 - сне й «І | хх СНе - й
М « - с з -І ь (ее) че - 70 | М сл сдее СН і о Сн, о Приклад 32
Продукти прикладів 31 і 32 одержували згідно з наступним способом, описаним для прикладу 30, але 60 замінюючи 4,4"-дихлорбензофенон на К7 і використовуючи бензилфосфонат Ра як вихідні продукти.
ЯМР НН (ЗООМГЦ, Ацетон-дв) (Е) ізомер (Приклад 31): 5 8,79 (дд, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,27 (дд, 1Н), 7,95 (д, 2Н), 7,73 (д, 1Н), 7,57-7,43 (м, 7Н), 7,32-7,19 (м, ЗН), 7,10 (д, 1Н), 3,15 (гепт., 1Н), 2,98 (с, ЗН), 1,34 (д, 6Н). (24) ізомер (Приклад 32): 5 8,79 (дд, 1Н), 8,35 (д, 7Н), 8,28 (дд, 1Н), 7,92 (д, 2Н), 7,74 (д, 1Н), 7,61-7,30 (м, ТОН), 7,19 (д, 1Н), 3,13 (с, ЗН), 3,11 (гепт., 1Н), 1,35 (д, 6Н). б5 .
Приклади 33 і 34 б-ізопропіл-8-(3-(Е/2)-2-(5-метил-2-піридиніл)-2-І(4-(метилсульфоніл)феніл|етеніл)феніл)хінолін
М Ф й Ф й 7 М й с о. ЕЕ о о СН.
З ів)
Приклад 33 - « ах СН ге --
М « ші с ;» -І ть со М - 50 Шк 7 о тка щ2 й це; о сне іме)
Приклад 34 во Продукти прикладів 33 і 34 одержували згідно з наступним способом, описаним для прикладу 30, але замінюючи 4,4! -дихлорбензофенон на кетон КВ і використовуючи бензилфосфонат Ра як вихідні продукти.
ЯМР "Н (З00МГЦц, Ацетон-йвє) (Е) ізомер (Приклад 33): 5 8,80 (дд, 71Н), 8,48 (с, 1), 8,28 (дд, 1Н), 7,99-7,96 (м, ЗН), 7,97 (м, 1), 7,74 (д, 1Н), 7,61-7,44 (м, 6Н), 7,27 (т, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 6,97 (д, 1нН), 3,15 (гепт., 1Н), 2,96 (с, ЗН), 1,36 (д, 6Н). 65 ЯМР НН (ЗООМГЦ, Ацетон-адв) (2) ізомер (Приклад 34): 5 8,79 (дд, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,29 (дд, 1Н), 7,89 (д, 2Н), 7,75 (д, 1Н), 7,65-7,54 (м, 4Н), 7,47 (дд, 1Н), 7,42-7,23, (м, 5Н), 7,11 (д, 1Н), 3,12 (с, ЗН), 3,12
(гепт., 1Н), 1,36 (д, 6Н).
Приклад 35 8-(3-42,2-біс(4-(метилсульфоніл)феніл|вініл)феніл)-6-ізопропілхінолін
СНа
М с (8)
Ох х
Ще їй зо СНУ З -
Продукт прикладу 35 одержували згідно з наступним способом, описаним для прикладу 30, але замінюючи со 4,4-дихлорбензофенон на кетон КО і використовуючи бензилфосфонат Ра як вихідні продукти. «г
ЯМР "Н (500МГЦ, Ацетон-дв) 5 8,80 (5д, 1Н), 8,29 (дд, 1Н), 7,98 (д, 2Н), 7,93 (д, 2Н), 7,75 (д, 1Н), 7,61 (д, 2Н), 759-756 (м, ЗН), 7,50 (д, ІН), 748-744 (м, ЗН) 7,30 (т, 1Н), 7,12 (д, ІН), 314 (гепт., 1Н), 3,13 (с, ЗН), 2,97(с, ЗН), 1,35 (Д, 6Н).
Приклади З6 і 37 2-метил-2-І8-(3-(Е/2)-2-(5-метил-2-піридиніл)-2-І(4--метилсульфоніл)феніл|етеніл)феніл)-6-хінолініл|пропан « нітрил до ші с ;» -І щ» (ее) - 50 сл
Ф) іме) 60 б5 х ча ж М
М
М
В я ВТ - во о рен (о) сно юю зо Приклад 36 «-
МН СА; со «І чад на, - зм
М їх - с з -І ть (ее) а тю ч сл у І З о СНа ко
Приклад 37 во Продукти прикладів 36 і 37 одержували згідно з наступним способом, описаним для прикладу 30, але як вихідні продукти замінюючи 4,4"-дихлорбензофенон на кетон К8 і замінюючи бензилфосфонат Р2 на РЗ.
ЯМР НН (400МГЦ, Ацетон-адв) (Е) ізомер (Приклад 36): 5 8,90 (дд, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,43 (дд, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,97 (д, 2Н), 7,83 (д, 1Н) 7,57-7,53 (м, 5Н), 7,50 (с, 1Н), 7,28 (т, 71Н), 7,06 (д, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 2,96 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 1,88 (с, 6Н). 65 ЯМР НН (400МГЦ, Ацетон-адв) (2) ізомер (Приклад 37): 5 8,89 (дд, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,45 (дд, 1Н), 8,09 (д, 7), 7,89 (д, 2Н), 7,72 (д, 1), 7,62-7,56 (м, 5Н), 7,43-7,42 (м, 2Н) 7,30 (т, 1), 7,25 (д, 1Н), 7,10
(д, 1Н), 3,11 (с, ЗН), 2,34 (с, ЗН), 1,87 (с, 6Н).
Приклад 38 2-І8-(3-2,2-біс(4--«метилсульфоніл)фенілівініл)уфеніл)-6-хінолініл|-2-метилпропаннітрил
На ОУН 70 | й: зм
Ми
Ф с о 079 їх, о
СН 09 - с
Продукт прикладу З 8 одержували згідно з наступним способом, описаним для прикладу 30, але як вихідні « продукти замінюючи 4,4"-дихлорбензофенон на кетон КО і замінюючи бензилфосфонат Р2 на РЗ.
ЯМР "Н (500МГЦ, Ацетон-йв) 5 8,90 (5д, 1Н), 8,44 (дд, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,97 (д, 2Н), 7,92 (д, 2Н), 7,81. ї- (д, 71Н), 7,61 (д, 2Н) 7,58-7,55 (м, ЗН), 7,53 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,32 (т, 71Н), 7,13 (д, 71Н), 6,96 (д, 1Н), 3,13 (с, ЗН), 2,97 (с, ЗН), 1,86 (с, 6Н).
Приклад 39 « 2-метил-2-(8-13-КЕ)-2-(4-(метилсульфоніл)феніл|-2-(2-піридиніл)етеніл|феніл)-6-хінолініл)упропаннітрил й Нас 7 с Ех - б и чх | - -і нт р ї» Не М (ее) - 50 й Ф 55 . о ю х.
Ше 60 5-5) де б5
Ст»
Продукт прикладу 39 одержували згідно з наступним способом, описаним для прикладу З0, але як вихідні продукти замінюючи 4,4"-дихлорбензофенон на кетон К10 і замінюючи бензилфосфонат Р2 на РЗ.
ЯМР "НН (З00МГц, Ацетон-дв) 5 8,90 (5д, 1Н), 8,45 (дд, 1Н), 8,11-8,09 (м, 2Н), 7,84-7,80 (м, ЗН), 50007,12-7,69 (м, 1Н), 7,63-7,52 (м, 5Н), 7,43-7,38 (м, 2Н), 7,33 (т, 1Н) 7,28 (с, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 2,97 (с, ЗН), 1,86 (с, 6Н).
Приклади 40 і 41 6-П1-метил-1-(метилсульфоніл)етилі|-8-(3-(Е/2)-2-(5-метил-2-піридиніл)-2-І(4--(метилсульфоніл)феніл|етеніл)ф еніл)хінолін о нас сн і -о р
М 9 ен
І Фф се о ю з р р Ш
Н 5 со ні те й о Сн. чЕ м.
Приклад 40
СН, «
Же т с | 20 ч Р й й й о сн
ІЧ З
-І т» со . - 50 сп 25 Ше о о о) Гу ни 8 СН 60 нас о
Приклад 41
Продукти прикладів 41 і 42 одержували згідно з наступним способом, описаним для прикладу 10, але замінюючи бромхінолін 02 на ОЗ і замінюючи боронат В2 на боронат В3. 65 ЯМР НН (400МГЦ, Ацетон-дв) (Е) ізомер (Приклад 40): 5 8,91 (дд, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,41 (дд, 1Н), 8,23 (д, 7), 8,01-8,00 (м, 2Н), 7,95 (д, 2Н), 7,57-7,54 (м, 4Н), 7,51 (д, 1Н) 7,49 (с, 1), 7,28 (т, 1Н), 7,07
(д, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 2,94 (с, ЗН), 2,69 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 1,97 (с, 6Н).
ЯМР "Н (400МГЦ, Ацетон-дв) (7) ізомер (Приклад 41): 5 8,88 (дд, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,42 (дд, 1Н), 8,24 (дд, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,88 (д, 2Н), 7,61-7,55 (м, 5Н), 7,47 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 7,24 (д, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 3,12 (с, ЗН), 2,68 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 1,96 (с, 6Н).
Приклад 42 2-(6-(Е)-2-(3-46-/1-метил-1-(метилсульфоніл)етил|-8-хінолінілуфеніл)-1-(4--метилсульфоніл)фенілі|етеніл)-З -піридиніл)-2-пропанол
На СН че ів | о тай ?
І Фф с
М о) (я
На їй зо С Ж вив - м
НО ев о їй з о «
Продукт прикладу 42 одержували згідно з наступним способом, описаним для прикладу 10, але замінюючи їч- бромхінолін 02 на ОЗ і замінюючи боронат В2 на боронат В4.
ЯМР "Н (500МГЦ, Ацетон-дв) 5 8,91 (5д, 1Н), 8,80 (д, 1Н), 8,42 (дд, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 8,03-8,01 (м, 2Н), 7,96 (д, 1), 7,82 (дд, 71Н), 7,58-7,54 (м, 4Н), 7,51 (с, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 4,31 « (с, 1Н), 2,96 (с, ЗН), 2,70 (с, ЗН), 1,96 (с, 6Н), 1,56 (с, 6Н).
Приклад 43 - с ;» -І щ» (ее) - 50 сл
Ф) іме) 60 б5 й СЕМ 7 М й Ф м с о
ІЙ ю » 0 - о ій
Продукт прикладу 43 одержували згідно з наступним способом, описаним вище для прикладів 14 і 15, але як « вихідні продукти замінюючи арилбромід АВ5 на АВб і бромхінолін ОЗ на 05.
Далі слідують додаткові приклади: - « ші с з -І щ» (ее) - 50 сл
Ф) іме) 60 б5 о
М дут- о | й: р, о
М пи
Ма. 8 сч
І | Ще й 57 3о /Й х їй о т, ій « їч-
Ії « | ве 57 - с р / з
М щ 45 їх о со (Ф. юю Ще 7 во а
Ї о о
С
Ї
10 -
М о о о--Й 15 Ф рин 20 | Ж Фі зв Кт й
ЩО 6) о о, ю со о «І 35 | рек а - й , - з : с М з що с» (ее) т о ,о;
З ран бо От
; | й ях ря р Ох
М о)
М, Ф М о о ю со «І їч- ех в
Ах « - в) о - с М з щ 45 с» я сл о й й во У ух У
Шк в - дх ютМ а и Фі фі о о
Й м ху їй їй кх 7
Ф /х х с 40 ще оо : с я Ї
От. їй З
А В є нт У 70 М у, й о Що М Ф о
З ик ю ше й - їй т 57
Ах 5 с Ж оо 7 : С з 50 | шк
У
(Ф) юю тод ФІ о) 6о б ТЬ ек рай /х ри оо
М
Ще о о р з о о в (ге)
І « м- сх р: д-о 4 рик о х ші с М
І» щ 45 с» (ее) с о оо А 5 бо Ж їх 8)
х «4
ЇХ р; еле.
М
| | М сч тв - (а! о) мк
У іх ю со « й їч-
В рай « дб ох 5
М с з щ 45 с» й сп о о а М--4 т рай х я 9 в)
Й: р до р ох 70 М ва
Й щ І о о . х, о й ра ім «- о (се) «І ї- « й вФ7 - с б З
І» - о)
М
-1
Сг» ь о с р ю ЩІ іме) ра во оо п р о
М і о Й о о М ху о й зо Ж - о со « м- « й в - с й «» но о о.
ІМ
- со : Ф то ря 60 о ши о)
І р
М о і о м т х, Ге 9 о рай і й со «І ж і - о, р: « -д- о Х о, с М з - 45 їз со сл р о о; ю Шк 4 60 о // Ше й о,
ОО СсСту
Ї
-- о
М що й ! о
ХУ ЩІ о й 7, я - «
Ех Хе ші ;» ря м /п
В. - їх 5 лі (ее) : Ф й ю ФІ 577 м 60 У й й
Го з
М
С
ЇЧ тин й Ф М из 7 о ра оо й й «І їч- й с хх 5 с М щ 45 с» ; лм
Ф) І " ве у бо р 07 о нев 70 -8О
В, с | о (о) 4 ю зо ль - о) со « й і - « ре -- М Й ш с :» -
М о) - в . со о сл ух ю . в бо а о
Оу р 70 М ів) о Й сч о у фі Зм. г) ю (ее) «І ї- « - с а -- ро 47 М в! со Ш-ч 7 Ф 4 о Ще 577 60 яд в)
М
! й 70 9) ---
ІЧ
Й І Ф -щ- / о що м. Й 4 х юю о « їм водне о, я М ОО щ 45 : т» М (ее) то і дО Ф о кт " 2 во о о
М: М 70 й
М . о | Ф ----оО сч р» (о) о о ю й «І
М
« | а пе М - с хз» шт
М щ 45 їм 5-М со . сл Й Фф ря
ГФ) - ю Ще в бо а о сх ІМ 10 р
М
15 --М т Ф дО
В о о ю 30 о «- (ге) «І 35 де їч- ех « 40 | - с ;» М щ 45 с»
Со к сл " и ко де"
Що 7170 ря
М
І се -/ 0/7 о с о
ЧО, і й
Й їч- п «
Со - с ет | м
ЩЕ /т з Мо ИМ-. (ее) юю «7 ж, я Ж о
Су 70 т
М о 25 ри о р зо о й о о « « 40 о - "» - щ 45 ІЧ | І со і о и ов ЖК ше о . , | де М с -
М шовк » -Е ху о
Й | --М - -7 -
І» й | ЧДХЙ :. А і ю у що й р
М вони | о -М ю това 0 М в, й
Й Ва о о й о ново 70 : --О
М
» г 7 г шк | І
І й й « м-
С я ;» ча
М ц со ФІ а сл й жд о в г А їй о ? 07 пФ то ря
М
М Ф р
Ф з ; ій | й со й | С й і т : с з же шк . ще сл І ка о ці | ра й шо ю -
ІМ
Ш є; Ох й | Ф - М
З х | р в ій у М « и - З с І и? Й | о г ОО тя дт-
І Що (Ф;
то й -
М ще о | ФІ г в
І А, - о ч з й « 40 - що г» 45 т
В М ши . о
Ди р / ко що
| ж 70 Птя ши й ' Ф Ж с й Ще й
М й : « їм « ех 2 і :» р щ 45 ЇМ ї» їй 50 о рити о в: » бо т М пов й ре
М й | о с Ма" невОшни 25 | о лк ю їй 6 ОЗ 5 і,
М й шефа - до | хе » де тв р, І
М я о і - У сч з | | о
Й 2-4 й їй пи: Ф 5
І
;» я фе ІМ й о о в. й | З хо шк
ОС
Й -
М
А. ге | у; о хо й їй їй ек « гос ;» ря «7 М в Ф рани о дО | Зм во дит
ОС
Й рий
М де о М
Ф - о й я й ій в : 40 - с р "» М й Ф кри й а сх о
М во ло Со
ОС
Й р і й
І о; о в.
Сі , ль а: ; , | Ф)
І - й їй «І ІФ : с ;» ри
У к » Ф й р" лд- | с я ря:
що
Й р
М
Я
2-4 М с | о дО їй ч не «
КС г» нт з ІЧ в сс
ЩЕ д ; з
І -
М
С. з | о о
М І) : з с й во : в р 7 :» М чі о ДІ
Я Ф - а ю | тим те й -
М сс
Дт й з | | і р І їй сх « «І Ф : я ро . 45 Їм . : ом о
І ре
С й п
М. й Осо Ма . Доу й з | | о ю я їй а Ф 5 с ;» ри
М ч- М
М г по М.М що Ф ря | Мо о
Й ро
М М-М ї Га
А М й . 4 | й з » б й й ро 5
І
;» -ї
ЩЕ М ус-М й М ь
Су, о у » р
| вх то рай Ф
М й о ФІ шо шо е Го)
Зо | й со
Й ї- ек ве : 7 р щ 45 с» со . " о 55 хх де це | )- » дк рих
М й о о М их ре
Що сх М о їй
Ух « с 40 м ри - й т 50 р Ф (Ф) о у бо о о
Й Ж
" й
Ф; М
Ф ря Ж ц 2в | о ле? о сх « оо г» рий а ще що Ж | З. во ЕМ що й р
М щорао реа 2в | Ф) дж М ю ;» р і» М ва й о її щ Ф ж | ж о -М го й -Е
М о ве . ль: й зв | о » у їй о й: Ф 5 е ;» НЕ 47 М з-М в у й МУ 0 о 55 Ф дя | ж м
Й В тв й ри
М -- у ї5 М ч о .
ФІ р и я Що о - їй сх -
Ф « - Й М Ух й у щи М -- о г» з й Ф - с ю З т
М о 8)
Фф р -
Ще о 7 о в ою со «І їм-
Ех Ф « | - й -
М ук - 45 М їх М ж о (ее) сп - м Ф о оф ю -
М ів Ме, й д- о.
І Бе ю в й « « ї» р о М М--М їх / М с о" Ж у во т М
С
70 ля
М М- г
М М
- І мое
У о щ р; й
Ф - с « їм
Ех « 7 | р о,
М
М
- - ь 27 р оо зо | о ше Ж 70 роя
М
І | сч вх хі М ге) у
М ж М- м й (ге) «І їч- во : с ї» вер й ко щ г М «р (ее) . я р о о Ще в? бо Щ з
| шк рах
М М- /
Г Х. М » | й
М ну (У й їй
Ех « с 40 м НЕ - щ 45 о
Й ЩІ о о о ря бо - о р 70 і
М
Ф ря . з Е Ще о 827 й ри
Й й то їй (ее) « їм | т с й
І» ІМ щ 45 Е ї» я Ф ї »:ч бо о у й
Я
М сч о р ій ака - « ї- « й: - ;» ле
М ' - м . со сл ри ю -Жт 9 Ще 47 бо й М
| хх ю ре
М
Що
Ще : 25 . о)
АК зо о 'о, їй (ее) « ї- чЧЧ«хх « | т с ри :» М Мем ч Х -І со І ю р бо о о о я - /
М М-М
ЩІ у
М
Ф ри
Щі о о р о о о - со « ї- 7 : с 40 р - и?» М ва
М о М. со с р ю Ще во бо Й з
Ж
-4О
М | 77
Ф о щу
ХК т
Щі во с ру о о
ІС о) й « | ек ч- р «
М - с з щ 45 м . со ше з
ОД о СІ «Ф бо хх
Гь
70 дО
М с о ве Сі Іс) // М - о о со «І м «
Ех - ;» -
М
- - їх їй о сп ря о й бо і о шов й 70 М її. ї 7 й -я і х-/ й о їй (ее) « їм о : «7 хом т "» 2. 47 ї» т
М ше о Хв Ще ща бо 6 Хо р
М
Ще о
Що Й о 87
Ж хо «о їй (ге) «І ї- ек « - - с М ;» щ 45 с» (ее) я
Ф Ще
ГІ Ше Фі
Їх бо о о
| ек пе
ІМ
57 7
Е хх
Е У е во со « ч-
Ех й « рок - с М з щ 45 с» со т зІиь Я ФІ Ще Е з /А 60 о ІФ; Е
Е
| ек й 70 М
ЩІ ; 0-ео р в) / » о во їй (ее) « їм
ХУ і. х - - - М «» й щ 45 їх (ее) я
Ф) Ще во / хх о до
| У 70 т
М. й
Ще Що о чт їй о р ій
У о « м « ші с ех в-- ит в. М
Сг» (ее) о - ю о; бо ФІ
| вх Ф х о й д хо
А д--к- | | о 0) о о ю й « | Ше -
Ж
ЇМ ші с з г Ф
Сг» со з вд, го р. бо о ш-о -
М
КО с - 8 (8) ря зо Чі о | їй о « їн з « | т - - М з щ 45
Фі (ее) т се бо б во 10 я
М
СІ сч о ос Ще з ве І Іо) й . «І їч- « ек - : | Ф Р ле
М Фі СІ ь . (ее) " Ф й
Ф о ко бо о о й о воді " д-
А Є ще » с о » о їй їй ех Ф « я | З я ра і с й
НО о о ко Й о
Е хх є 70 | в; . - | сч
Ф) ; (о) о, ІФ) й « ї- ек і с 40 | о шини з р
М
- їх со « : дн (Ф) ю о; 60 о
70 ря
М й Ще о й / о)
М 5 -/ | то їй о « їм т с ;» с
М ул щ 45 2 А (ее) : Ф дО бо р хх 07 хо д ю
М г- : ІЧ сх Ех р. Ф ря Фі рай й
З о
ОХ в'я Бе ю й «І й ' - в Іф і с 40 М ші з щ 45 їч . (ее) й ;
М те ю Ще т 5 й ри » оо де 70 й
М пт
М 5
Ф р й :
ФІ о 507 й
ШТ я | осо і (ее) « їм і | т с » пехиЗ (ее) (Ф)
Й р во о о й | о 70 Кк
М шт 9;
М 5 7 | Фф | р й | Ще о 8217 р й
І 5 о їй
З х « | - - С й М | А з Ма 8 сл т в. Ще 57 бо п ще се
Е
5 . | о рок 7170 М | с о
С р ій
То ій
Й їм- (8) фо " «
І» ря
М --Щ- й Пн ї З дл (ее) чивФфе : А А 60 Ф сх о 70 ря
М й о о
Ф р о
Що о о р , од о (ее) «І | і - | о - с - г» М ва щ 45 о М їх .
Ф) ю 87 60 ол о нев а 70 я
М че: сч
СУ ЩІ й й ФУ ю «о й «І 35 . - й (я с ;» Бо щ 45 т со У з Ж ю в бо й й хо о
ІФФ: й 70 щ М
З | сч низовин
М 4 й до о « й о пов
І ї» -
М
47 г "че (ог) е а я -
Ф) іме) в 6о о . о
-щ.:
Е
- Ф Е 70 о Е рай
М Е о о
Ще о о о о зо о - (ее) щи. ч
Е і - в: й 5 с | о, Е х» р Е
М -М
Х . -1 з М о (ее) сл и (Ф) о тю в7 бо я о
Шлт
М ув
Х
М. 0 рай о се о и
Ф) й ч о і - « пп - - М ух щ 45 М чо о х Ф ши 20 ря о Ще «Ф7 я 4 о шо 70 рай .
М о о й | ЩІ : 87 я ва їй о со « ху « ри -
Ом що о; о : Фф з 50 -
Ф) о -о т р 5 - 6о о що ри 70 М 5- ат а. : зо Фо їй с о « а в ї- роши : 2-7 М М
І» 47 Ф їх (ее) т
З ас ю к 5-77 бо Фо
А
І -
М м у о й в о сч
Її . (8) о ю о «
ХХ | в. во
М но) с з ще їх (ог) 27 о; чо о ей М ко і т
| о 70 й-- о
М ва о М
М - Ф р в се
М: рай о о. о ою
Е Е їй
Е і - т і : с 40 о СЕ ші з 4 Е щ 45 т о М (ее) с -
Ф) о
І Ж. бо о о о рий 70 М о - о 7 в 9 ІФ) зо | й « - й | їх І й ото З с 40 щ г» м п- щ 45 й / у (ее) я ря В
Ф, 5 й Ух во о хе
Ж ле
М
8) -
Ф ря р вФ7 о о й
Ф. «- (ге) о; й ша Ф м : - ;» Я щ 45 / от у ї» Мою З со . ; р о Щі А р бо | у й ще о хо
КО
Е
Е
Е ех | Е - Е
М сі о 5 й с ЩІ р. їй 5 че со во й о « - с й й А ї» ем . т- со М - 5 сп ж (Ф. Щ в | рук б хо
Ж м
М У-
Х
М о но ях.
ЩІ рай о о
З
54 й (о) (ге) « їм-
Що ет, : с 40 р - » М ит
М 5 М
Со . сп м ! Ще в . МАК бо дя
| З р М 2 Ф дО фі й (о) у о х, їй й «І -
Що Я - с 40 ру й М . т щ 45 в р М с» їй . сл - о Фе 577 ко як ю й х У
-М
СС
У
М г, ів М З
С р о з о о - дщ- | що ї-
ІМ « ет й 5 " т що М З я Ф де Ф ще о » 4 й о о й вдо ' що Її
М 0) 20 С
Ф) ! з пе, 7 о
ІС в) о « 35 ж М в. ве . 40 - | - с М з
З Ф г» со т
ОД; т Ох, М Й бо
! о | сх Ї а р
М
Ф д- ФІ сч | о хо р їй а | со о; «г | їч-
Сех -В--М їх с 40 р г» М щ 45 о - с»
Й Ще о ра " о бо о
--
М й о) - с р о о о Іо) о) (ге) ь- : 0- « т 5 с 40
І» 2 - 45 ці Х ї» М (ее) сл -б (Ф) Ге й и: бо о о
ВШ: 70 С
М 5 720 Ф ЙО ' о // й
Се Й, :
А й «І
М М м « ші с | в: з т щ 45 М -м їх со М о) сл -Е ; г. ко
З во о о)
о о р
М
Ге 25 р. о 41 о о о «-- (ее) «І м. м --к : с ри ; ' ;з» М --М - 45 М Ь
Її хх . (ее) . й Щі о в й я 60 о)
є,
Ех // -ї- 70 ЇМ Фі 29 Ф я о о о ч во « ра - с ЇЧ щ 45 о | М ; Ф з 50 -
Ф) й Ще З рай
Я 4 о)
нн ОО ря 7170 М
ЇЇ о й о о о щи І
ІС о) шк - «І ї- « ю п. З ;» ри
І нання їм 5 М со рий сл - о юю ФІ чт з Мк в»
о
СА
- 70 М ч.
С о
Х 5 о о р о | їй (ее) о «І
Ос і - ех Ф че « - | ші що М з» щ 45
Сг» (ее) . я за (Ф) 60 й за
Ї вод ле
Мі (о, о - » Ф уд . Фе в : с 3о с, їй їй її - -к й ра 4 со І! з с м о г» М ре
М
- і М о с» т 50 - Ф й | 87 5-4 бо | о є, уч п00-
Ж ро о
Кк ще
М «Чи:
Ф дО сч 57
МК з 9 їй со о І « хЬ ря ї- о- 4 с 40 | рек - з р, о щ 45 М ---- с» со "дк иВ я . т в бо у
У
ТІ
НЕ
Й М --м
К є Ф фан | ри | о рай о о о о їй о й ех ра с 40 М о о, щ 45 о М . й Ще д 55 р ю З бо о о о .
Ми 0-5
Ше 70 | о ри
С, і :
В о ее й
СІ со о "ТОМ ч | в. воша : т жд СІ я М щ 45 їх
С
; 5 ох ЩІ (0 во ої
СІ о ф М і М с
Го) й, ва й / «- о- їй « о і і - о З с Солі прикладів "» Як обговорювалося вище, часто бажаними є фармацевтично прийнятні солі. Приклади таких солей приведені " нижче:
Загальний спосіб одержання солей
Солі сполук за даним винаходом, які є основними, можуть бути одержані декількома шляхами: - а) Сполуку розчиняють в прийнятному розчиннику, такому як етилацетат. Потім додають прийнятну кислоту, їх таку як хлористоводнева кислота, в прийнятному розчиннику, такому як 1,4-діоксан. Одержаній зависі солі дають відстоятися і потім сіль відділяють шляхом фільтрації. со Б) Сполуку і прийнятну кислоту, таку як бензолсульфонова кислота, розчиняють в прийнятному розчиннику, -ь 20 такому як ізопропілацетат або в суміші розчинників, таких як ізопропілацетат і метанол. Сіль може потім бути відділена шляхом концентрації або зміною розчинника, що приводить до випадання осаду, а потім шляхом сл фільтрації. Більш стабільна кристалічна форма може бути одержана шляхом балансування зависі солі, що утворилася, шляхом нагрівання і відстоювання до фільтрації. Кристали попередньої фракції можуть бути також додані для урівноваження зависі солі, для ініціації процесу кристалізації і балансування. 59 Сіль сірчаної кислоти сполуки прикладу 14
ГФ) Сіль сірчаної кислоти сполуки прикладу 14 одержували розчиненням сполуки (1,00екв.) при кип'ятінні із зворотним холодильником з етилацетатом. Після охолоджування до кімнатної температури при перемішуванні де повільно додавали сірчану кислоту (1,04екв.). Одержану суспензію перемішували ще 40 хвилин і твердий продукт відділлли шляхом фільтрації і промивали етилацетатом з одержанням солі сірчаної кислоти сполуки 60 прикладу 14.
ЯМР "Н (500МГЦ, Ацетон-дв) 5 9,45 (д, 1Н), 9,23 (д, 1Н), 8,65 (д, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,16 (дд, 1Н), 8,10 (с, 1), 7,99 (д, 2Н), 7,80 (д, 2Н), 7,60 (д, 71Н), 7,49 (с, 1Н), 7,45 (т, 71Н), 7,30 (д, 71Н), 5,09 (с, ЗН), 2,77 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 2,01 (с, 6Н).
Сіль метансульфонової кислоти сполуки прикладу 14 бо Сіль метансульфонової кислоти сполуки прикладу 14 одержували, розчиненням сполуки (1,0екв.) при кип'ятінні із зворотним холодильником в етилацетаті. Після охолоджування до кімнатної температури при перемішуванні повільно додавали метансульфонову кислоту (1,1екв.). Одержану суспензію перемішували, залишали концентруватися шляхом випаровування і твердий продукт відділяли фільтрацією і промивали простим ефіром з одержанням солі метансульфонової кислоти сполуки прикладу 14.
ЯМР "Н (500МГЦ, Ацетон-дв) 5 9,45 (5, 1Н), 9,32 (д, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,22 (т, 1Н), 8,11 (с, 1), 7,99 (д, 2Н), 7,78 (д, 2Н), 7,61 (д, 71Н), 7,49 (м, 2Н), 7,35 (д, 71Н), 3,09 (с, ЗН), 2,78 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 2,01 (с, 6Н).
Сіль п-толуолсульфонової кислоти сполуки прикладу 14 70 Сіль п-толуолсульфонової кислоти сполуки прикладу 14 одержували розчиненням сполуки (1,Оекв.) при кип'ятінні із зворотним холодильником в етилацетаті. Після охолоджування до кімнатної температури повільно додавали п-толуолсульфонову кислоту (1,1екв.) в етилацетаті. Розчинник концентрували і суспензію залишали при перемішуванні і періодично проводячи обробку ультразвуком при кімнатній температурі протягом З днів.
Твердий продукт потім відділяли фільтрацією і промивали оетилацетатом з одержанням солі 75 п-толуолсульфонової кислоти сполуки прикладу 14.
Т.пл. 184-18526.
ЯМР "Н (500МГЦ, Ацетон-дв) 5 9,58 (5, 1Н), 9,22 (д, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 8,16 (м, 1Нн), 8,03 (с, 1), 7,94 (д, 2Н), 7,73 (д, 2Н), 7,55 (м, ЗН), 7,45 (с, 1Н), 7,40 (т, 1Н), 7,27 (д, 1), 7,12 (д, 2Н), 3,07 (с, ЗН), 2,75 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 2,29 (с, ЗН), 2,01 (с, 6Н).
Сіль 2-нафталінсульонової кислоти сполуки прикладу 14
Сіль 2-нафталінсульфонової кислоти сполуки прикладу 14 одержували, розчиняючи сполуку (1,О0екв.) при кип'ятінні із зворотним холодильником з етилацетатом. Після охолоджування до кімнатної температури повільно в етилацетат повільно додавали 2-нафталінсульфонову кислоту (1,1екв.) в етилацетаті, а потім етанол. Потім в розчин додавали толуол, а потім концентрували. Потім додавали ще толуол і суспензію залишали при СМ перемішуванні і періодично проводячи обробку ультразвуком при кімнатній температурі протягом 24 годин. о
Твердий продукт потім відділяли фільтрацією і промивали толуолом з одержанням солі 2-нафталінсульфонової кислоти сполуки прикладу 14.
Т.пл. 202-20496.
ЯМР "Н (500МГЦ, Ацетон-дв) 5 9,64 (5, 1Н), 9,30 (д, 1Н), 8,67 (д, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,23 (м, 1Н), 8,16 о (с, 1), 7,99 (с, 1Н), 7,91 (д, 2Н), 7,87 (м, 2Н), 7,82 (д, 1Н), 7,72 (дд, 1Н), 7,68 (д, 2Н), 7,54 (д, 1), «-- 7,52 (м, 2Н), 7,43 (ушир.с, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 3,03 (с, ЗН), 2,76 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 2,02 (с, 6Н).
Сіль хлористоводневої кислоти сполуки прикладу 43 со
Сіль хлористоводневої кислоти сполуки прикладу 43 одержували розчиненням сполуки (1,О0екв.) в «І етилацетаті при кип'ятінні із зворотним холодильником і обробляючи ультразвуком.
Після охолоджування розчину до кімнатної температури при перемішуванні додавали НОСІ в 1,4-діоксані (4М, - 1,Оекв.).
Суспензію перемішували ще 5 хвилин і твердий продукт відділяли фільтрацією з одержанням солі моно-хлористоводневої кислоти сполуки прикладу 43. «
Сіль бензолсульфонової кислоти сполуки прикладу 14 з 70 Сіль бензолсульфонової кислоти сполуки прикладу 14 знаходиться в двох кристалічних формах ("форма А" і с "форма В"). Форми одержують наступними способами: :з» Одержання солі - що ня Етилацетат ве. ь н но-4 вишня І я в со 1 Метанолп ди сл 5 Ж о ще с СО как - або о Ме; --
ГФ) Форма А
У завись сполуки прикладу 14 (Текв.) в етилацетаті додавали бензолсульфонову кислоту (1-1,2екв.). Замість де етилацетату можна використати інший складний ефір. Додавали метанол і одержану суміш нагрівали до розчинення твердої речовини. Замість метанолу можна використати інші спирти, такі як етанол або пропанол. 6о Одержаний розчин фільтрували і концентрували. У процесі концентрування продукт кристалізувався.
Одержану суміш розчиняли етилацетатом і залишали відстоюватися. Жовтий твердий продукт збирали фільтрацією.
ВЕРХ показала, що молярне відношення 6-П1-метил-1-(метилсульфоніл)етилі-8-ІЗ-КЕ)-2-І(ІЗ-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2-(4(метилсульфоніл)феніл|етені бо лі|фенілі хіноліну і бензолсульфонової кислоти становить 1:1.
Т.пл. визначена за допомогою Ю5С: 19396,
Спектрограма порошкової дифракції рентгенівських променів (ХКРО") форми А представлена на Фіг.1.
Ідентифікаційні піки представлені в таблиці нижче і показані на Фіг.4.
Піки, що ідентифікують поліморфну форму А (22ТНейа) 10,0 19,5 214 224 30,5
Форма В
У завись сполуки прикладу 14 (Текв.) в суміші ізопропілацетату (І-РгОАс) і метанолу (1:11) додавали бензолсульфонову кислоту (1-1,2екв.). Замість РгОАс можна використати інший складний ефір, а замість метанолу можна використати інші спирти, такі як етанол або пропанол. Суміш залишали при 20-50 90 до 75 розчинення твердої речовини. Одержаний розчин фільтрували і дистилювали, підтримуючи об'єм додаванням 9:1 (об./о6.) суміші і-РгОАс/метанолу. Продукт кристалізувався в процесі дистилювання.
Одержану суміш залишали при 20-702С протягом 2-10 годин, щоб забезпечити повне утворення форми В.
Одержану не зовсім білу тверду речовину відділяли шляхом фільтрації і сушили.
ВЕРХ показала, що молярне відношення 6-(1-метил-1--"метилсульфоніл)етил|-8-ІЗ3-КЕ)-2-(З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2-(4--"метилсульфоніл)феніл|етен іл| феніліхіноліну і бензолсульфонової кислоти становить 1:1.
Т.пл. визначена за допомогою Ю5С: 21096,
Спектрограма ХКРО для форми В представлена на Фіг.2. Ідентифікаційні піки представлені в таблиці нижче і показані на Фіг.5. Порівняння спектра з поміченими стрілками ідентифікаційними піками представлено на Фіг.3. с
Піки, що ідентифікують поліморфну форму В (22ТНейа) о 144 17,7 20,0 23,7 о 28,9 «-
Інші варіації або модифікації, які очевидні фахівцям в даній області, знаходяться в межах і способах даного винаходу. Даний винахід не обмежується за винятком того, що указано в прикладеній формулі винаходу. со
Claims (28)
1. Сполука, представлена формулою (1): -- в. (0) « зо Я б - с М й с ВЗ 7 -І ї в. (ее) або її фармацевтично прийнятна сіль, де шу 20 51, Зо і З3з незалежно являють собою Н, -ОН, галоген, -С 41-Свалкіл, -МО», -СМ або -С.і-Свалкокси, де алкільна і алкоксигрупи необов'язково заміщені 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно являє собою сл галоген або ОН; Ку являє собою Н, ОН, галоген, карбоніл, -С 1-Свалкільну групу, -диклоС3-Свалкільну групу, -С4-Свалкенільну групу, -Сі-Свалкоксигрупу, арильну групу, гетероарильну групу, -СМ, -гетероциклоСз-Свалкільну групу, -аміногрупу, -С4-Свалкіламіногрупу, -(С4-Свалкіл)уС4-Свалкіл)аміногрупу, -С4-Свалкіл(оксі)С-Свалкільну групу, -СЩ(О)МН(арил) групу, -С(О)МН(гетероарил) групу, -5О,МН(арил) групу, -ЗО,МНі(гетероарил) групу, о -300МН(С.-Свалкіл) групу, -ЧО)М(Со-СвалкілуСо-Свалкіл) групу, -МН-5О -(С4-Свалкіл) групу, -504-(С1-Свалкіл) іме) групу, -(С4-Свалкіл)-0О-С(СМ)-діалкіламіногрупу або -(С.4-Свалкіл)-5О-(С4-Свалкіл) групу, де будь-яка з груп необов'язково заміщена 1-5 замісниками; 60 де кожний замісник незалежно являє собою сгалоген, -ОН, -СМ, -С 4-Свалкіл, -циклоСз-Свалкіл, -Ф(О)(гетероциклоС3-Свалкіл), -К0)-0-(Со-Свалкіл), -С(О)-арилокси, -С1-Свалкокси, -(Со-Свалкіл)хуСо-Свалкіл)аміно, циклоалкілокси, ацил, ацилокси, -циклоС3-Свалкіл, гетероциклоСз-Свалкіл, арил, гетероарил, карбоніл, карбамоїл або -504-(С1-Свалкіл); А являє собою СН, С-складний ефір або С-К,; 6Е К» і Кз незалежно являють собою арильну, гетероарильну групу, Н, галоген, -СМ, -С /-Свалкільну групу, гетероцикло-С3-Свалкільну групу, -С1-Свалкоксигрупу, карбонільну, карбамоїльну, -«ФОН,
-(Сі-Свалкіл)-50,-(С3-Свалкіл) групу, -ЧОМ(Со-СвалкілуСо-Свалкіл) групу або -С.-Свалкілациламіногрупу, де будь-яка з груп необов'язково заміщена 1-5 замісниками, де кожний замісник незалежно являє собою замісник арил, гетероарил, галоген, -МО», -С(О)ОН, карбоніл, -СМ, -С4-Свалкіл, -50,-(Сі-Свалкіл), -50.-(арил), арилокси, -гетероарилокси, С.-Свалкокси, М-оксид, -С(О0)-гетероциклоСз-Свалкіл, -МН-циклоСз-Свалкіл, аміно, -ОН або -(Со-Свалкіл/уСо-Свалкіл)аміно, -С(0)-М(Со-СвалкілСо-Свалкіл), де кожний замісник незалежно необов'язково заміщений -ОН, С 4-Свалкокси, -Сі-Свалкілом, -циклоС3-Свалкілом, арилокси, -С(О)ОН, -ЩО)О(С 1-Свалкіл), галогеном, -МО», -СМ, -50,-(С1-Свалкіл) або -С(0)-М(Со-СвалкілуСо-Свалкіл); один з К» і Кз повинен бути арилом або гетероарилом, необов'язково заміщеним; 70 коли Ко і Кз обидва є арилом або гетероарилом, тоді Ко і Кз можуть бути необов'язково сполучені за допомогою тіо, окси або (С.і-С;алкільного) містка з утворенням конденсованої трикільцевої системи; Ку; являє собою арильну, -С 1-Свалкільну групу, гетероарильну групу, -СМ, карбонільну групу, карбамоїльну групу, -«-С4-Свалкіл)-5О4-(С1-Свалкіл) групу, -ФКСОМ(Со-СвалкілуСо-Свалкіл) групу або -С1-Свалкілациламіногрупу, де будь-яка з груп необов'язково заміщена 1-5 замісниками, де кожний замісник /5 Незалежно являє собою карбонільну групу, -СМ, галоген, -КОХ(С о-Свалкіл), -СО)О(Со-Свалкіл), -С--Свалкільну, -504-(С4-Свалкіл), -ОН, С.-Свалкокси або -«"Со-СвалкілуСо-Свалкіл)аміногрупу; п незалежно дорівнює 0, 1 або 2; і Е» або Кз можуть бути необов'язково приєднані зв'язком до К. з утворенням кільця, де арил являє собою моно- або полікільцеву систему, таку як, наприклад, феніл або нафтил; і гетероарил являє собою кільцеву систему, яка містить у кільці один або декілька гетероатомів, незалежно вибраних з 0, 5 або М.
2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де А являє собою СН.
3. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Ку являє собою -С.4-Свалкіл, необов'язково заміщений 1-5 замісниками; де сч кожний замісник незалежно являє собою галоген, -ОН, -СМ, -С(О)(гетероциклоС 3-Свалкіл), -4(0)-0-(Со-Свалкіл), -С(0)-О-арил, алкокси, циклоалкілокси, ацил, ацилокси, -циклоСз-Свалкіл, і) гетероциклоС3-Свалкіл, арил, гетероарил, карбоніл, карбамоїл або -50,-(С1-Свалкіл), -(Со-Свалкіл)уСо-Свалкіл)аміно.
4. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ю зо Ку являє собою -циклоС3-Свалкіл, необов'язково заміщений 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно являє собою галоген, -ОН, -СМ, -С(О)(гетероциклоС. з-Свалкіл), -С(0)-О-(Со-Свалкіл), -С(О)-О-арил, алкокси, Є" циклоалкілокси, ацил, ацилокси, -циклоСз-Свалкіл, гетероциклоС3-Свалкіл, арил, гетероарил, карбоніл, со карбамоїл або -50-(С1-Свалкіл).
5. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де « Ку являє собою -С /-Свалкеніл, необов'язково заміщений 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно ї- являє собою галоген, -ОН, -СМ, -С(О)(гетероциклоС 3-Свалкіл), -С(0)-О-(Со-Свалкіл), -С(0)-О-арил, алкокси, циклоалкілокси, ацил, ацилокси, -циклоСз-Свалкіл, гетероциклоС3-Свалкіл, арил, гетероарил, карбоніл, карбамоїл або -50-(С1-Свалкіл).
6. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де « Ку являє собою гетероарил, необов'язково заміщений 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно являє з с собою галоген, -ОН, -СМ, -С(О)ХгетероциклоСз-Свалкіл), -С(0)-0-(Со-Свалкіл), -С(0)-О-арил, алкокси, циклоалкілокси, ацил, ацилокси, -циклоСз-Свалкіл, гетероциклоС3-Свалкіл, арил, гетероарил, карбоніл, ;» карбамоїл або -50-(С1-Свалкіл).
7. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Ку являє собою аміногрупу, -С 4-Свалкіламіногрупу або -(С--Свалкіл3/С1-Свалкіл)аміногрупу; де будь-яка з -І груп необов'язково заміщена 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно являє собою галоген, -ОН, -СМ, -Ф(О)(гетероциклоС3-Свалкіл),, -С(0)-О-(Со-Свалкіл), -С(0)-О-арил, алкокси, циклоалкілокси, ацил, ацилокси, ве -циклоС3-Свалкіл, гетероциклоСз-Свалкіл, арил, гетероарил, карбоніл, карбамоїл або -50,-(С1-Свалкіл). Го!
8. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ЕК» являє собою арил, необов'язково заміщений 1-5 замісниками; і - Кз являє собою гетероарил, необов'язково заміщений 1-5 замісниками. сп
9. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ЕК» являє собою арил, необов'язково заміщений 1-5 замісниками; і Кз являє собою арил, необов'язково заміщений 1-5 замісниками.
10. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ЕК» являє собою карбоніл, необов'язково заміщений 1 замісником; і Ф) Кз являє собою арил, необов'язково заміщений 1-5 замісниками. ка
11. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Ко-МНС(О0ООС 1-С;алкіл, -ОС(О)МНС.-Суалкіл, необов'язково заміщений 1-2 замісниками; і во Кз являє собою арил, необов'язково заміщений 1-5 замісниками.
12. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К» і Кз, кожний незалежно являє собою арил, необов'язково заміщений, пов'язані між собою за допомогою тіо, окси або (Сі1-С;алкільного) містка з утворенням конденсованої трикільцевої системи.
13. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, 65 де Ко являє собою -(С 1-Свалкіл)-5О,-(С1-Свалкіл), необов'язково заміщений 1-5 замісниками, де кожний замісник незалежно являє собою галоген, -МО », -СООН, карбонільну, -СМ, -С4-Свалкільну, -«50,4-(С4-Свалкіл),
-О-арильну, -О-гетероарильну, -С(0)-гетероциклоСз-Свалкільну, -МН-циклоСа3-Свалкільну, аміно, -ОН або -С1-Свалкіл(аміно) замісник, де кожний замісник незалежно необов'язково заміщений -ОН, -0О-(С --Свалкіл), -О(арил), -СООН, -СО0О (С.-Свалкіл), галогеном, -МО», -СМ або С(О)-М(Со-СвалкілСо-Свалкіл); і Кз являє собою арил, необов'язково заміщений 1-5 замісниками.
14. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ЕК» являє собою -С(О)М-(С о-Свалкіл/уСо-Свалкіл), необов'язково заміщений 1-5 замісниками; і Кз являє собою арил, необов'язково заміщений 1-5 замісниками.
15. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де 70 ЕК» являє собою -СМ; і Кз являє собою арил, необов'язково заміщений 1-5 замісниками.
16. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Ку являє собою -С.-Свалкіл, необов'язково заміщений 1-5 замісниками; Е» і Кз, кожний незалежно, являють собою арил або гетероарил, де кожний необов'язково заміщений 1-5 замісниками; і Ко і Кз необов'язково можуть бути пов'язані за допомогою тіо, окси або (С --С;алкільного) містка з утворенням конденсованої трикільцевої системи.
17. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де 51, З» і Зз, кожний, являють собою Н; Ку являє собою -С.-Свалкіл, необов'язково заміщений 1-5 замісниками; Е» і Кз, кожний незалежно, являють собою арил або гетероарил, де кожний необов'язково заміщений 1-5 замісниками; і Ко і Кз необов'язково можуть бути пов'язані за допомогою тіо, окси або (С --С;алкільного) містка з утворенням конденсованої трикільцевої системи. сч
18. Сполука за п. 1, вибрана із сполук, представлених формулою Ше ие: С Що н ю М с - ск | с Ж ч зв | ї- ох ще ве шк -а - с СНУ , . » п оо сен, - М до хе
-
т. т | Ж Го) сої й - 8-7, ик сл а не СН ; Шо Ше о | сн» шо нт ко М р- З ІЧ 60 й | 4 в - 8-- ик б5 оо
Ну ; Мене сну я М ЩІ А ІТ о ов - й тв о) н.с не НН ; | Ше: Ще сн, - м - дя | Га щі Ж і) це | ее | й зо і ря 4 й о й - 9 (ге) Н, ; « Ше Ше сн - -- М р - « щ | - - :з» сус Е а в-о - Го ї» СНУ со нас сн, - 50 | я я сну ан сл чо я а -- н. яко МВ що ре Ф) о ад-сНУ ох во о б5
І ; не г Ше Шо СНуз | На | осн ко З м - Сен й / М 8 ю п ШЕ 8-7, о а не сн , лен а Шк М р - Ж -- | см а | о па й о не не ю зо о ; о Сн» - (ге) Зшщн З СНУ «т ЧУ -щ їч- ЩІ Ж « | - с ох ;» о зв | ше ій о те -І о ; ї» о Сн» со сну - 70 | пларя СНУ сл ЧА -- де я С о ко | Шо о Щ. 60 І де 8-Й ге не 65
Ге) ; Ом СН дід З | Шя Шен сн, МУ -ь що шо х Ме св, 70 щі | р 5-7, мА й "в а О и сна сн, Жан ТЕ сн,
м -о т ше | Ше Ме св, зв с - сч (о) в-Н, «В; о та ю зо Нз о ' он, ч- Же їе со сн т З М ч ча - « с де 2
С с о в | р 0-Й Н, і го «» Нас а о ; нс чия -| », Зно ОО н (ее) М ще Би пз мм сл | і: з д- ре в--СНУ (Ф) аа ко во 65 ще сн, , Же Ж ем - т І ЩІ с 70 о а Щі т75 Ніс о Зене сну шле ши ше я СН, я а - пе д- Нь сч д-СН, о о не 9 ; Іо) зо ХАН, н чи: Хе її со Ж св І «І кт в. -Ж « жо о, 2 в | | й; ші с тд Що мо з Ні а а
-І ї» 2--сн, (о) не 9 ; пуб хх льиен, Же їй шля М -
о Ж о до о, вба | | м та ние ІЧ й нь о б5
ІВ) ; Не чис, Же їй сн т З М --Е Ї ес то 5 з ут су о ж о из, я
15. Нею а Не бНз о: Жан ЖЕ с ря м нт - р с 7 | ан о У а з ш- (в; В, о зо На о - НІС о СН» , со Знн Е се «І: де ча М ній ХК їх п | - с с о ;» а | ! Й та ит о Р Ню а ст
-| . не СНУ ' їх п---- со | Сн ТЕ сеЕее пз мя п « ще / - (Ф) ех мн, іме) о. | ше ТВ) 8 о во НО 65
НС о ЄНз ; сен ху Бе ч- се Ж Н сь 5 Сон ря 9 сн, раді Не о сво; Ше Шк СНУ | є в Ж с (о)
Ї. он хе К - Го) ре що зо ню То «- СНУ ; со ч- ш- в. « Ж | - с ч я що ;з о | | м ке щ 45 НИ о у; Нзе сну ; с» со За ле ВН | оо сл й Є
(Ф. с о то о ху ше М вне за 57 65
На сну ; в -- 8-7»
о. оо М ще -ЖХ 70 ст Ше о, | й ж ке Ге) З Не за На сну ; --ОСН ще Ше В з | а о -- М -е А й с о Ї В сн, я о, | І "Е-сн, з В дт сн. о нс (в) - сть; со «І Же у сн | ї- МУ « пе - с з Шк | ее Хо до 15 с сі Ш- с ; їх С со | Жене Н, пз а сл щі Ф! | з | --- їмо) Ж - - не м я Ве бо сн, 65 ств; Се сн, ; о І 70 | й ши о я с т5 ОІ й; ст СН ; | ши сн, ее с
Ще о рак | й М щі ве ІС о) не ще - ст» (ге) сн: « вався сн, - ра Й | - с с ;» М Шен | - Зх Хо ще -8 - 07) Ів гч сну со сн:
- вався сн, с | ра
(Ф) с т | м Шен | - 60 о-5 я - дев оті По сну о б5
Нас СНУ ; Зони | й м - 70 | ее г | ш- Ж, дн т не З. Га СНУ нас СНУ | пси т» ем м й с с (о) о ХХ, М. ше во зо о сн - СНУ со Нас осн; « їм Же й м й « | - с с хз»
Же. | ес ще дев У -І ах и До їх сну (ее) Нас ; з ю сн, З жу сп | Й М М шле й Ф) шо ю М щ-х бо Ї я 5 В-о а СНуз б5 с ; й; СНУ М ке: во ал сн, -ї М -щ | й: М - те ще Ж, | дш х Ко не р. а тен, Не ; сн, би 7 ве Кі Ж 9 сн, М о сч | о М Шк с - СН о ча зо НС а - не Ну ; со Заст ит ВИН, З І" | се й ай щі - М ще « пе | ші с г» / -- ;» пи шле де СН»
45. НО Мо -І Сну їз , пе СД - що Мі - сл і шо дк о ЩІ й що о о о 6о або її фармацевтично прийнятні солі.
19. Сполука за п. 18, представлена наступною формулою: б5 нео ' з У ов Жди т У й | Сн М ШЕ 70 С Ше год сут Й- 7 ре й не ій
20. Сполука за п. 1, вибрана з б-ізопропіл-8-(3-(2/Е)-2-(4--(метилсульфоніл)феніл|-2-фенілетенілуфеніл)хіноліну; б-ізопропіл-8-13-КЕ/2)-2-(4-(метилсульфоніл)феніл|-2-(1,3-тіазол-2-іл)етеніл|феніл)ухіноліну; б-ізопропіл-8-(3-(Е)-2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-2-(4--(метилсульфоніл)феніл|етенілуфеніл)хіноліну; б-ізопропіл-8-(3-(2/Е)-2-(4-фторфеніл)-2-(4--метилсульфоніл)феніл|етенілуфеніл)хіноліну; 2-(2-ЦЕ/2)-2-І3-(6-ізопропіл-8-хінолініл)феніл|-1-(4(метилсульфоніл)фенілі|етеніл)-1,3-тіазол-5-іл)-2-пропанолу; 2-І8-(3-4Е/2)-2-(5-(1-гідрокси-1-метилетил)-1,3-тіазол-2-ілІ|-2-(4--метилсульфоніл)феніл|етеніл)феніл)-6-х інолініл|-2-метилпропаннітрилу; с 2-метил-2-І8-(3-(Е)-2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-2-(4-(метилсульфоніл)феніл|етенілуфеніл)-6б-хінолініл|про о паннітрилу; 6-1-(метилсульфоніл)етил|-8-13-КЕ)-2-(4-(метилсульфоніл)феніл|-2-(1,3-тіазол-2-іл)етеніл|феніл/ухіноліну; 6-П1-метил-1-(метилсульфоніл)етилі|-8-13-КЕ)-2-(4-(метилсульфоніл)феніл|-2(1,3-тіазол-2-іл)етеніл|феніл)ухі ноліну; ів) 8-(3-(2)-2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-2-(4--метилсульфоніл)феніл|етеніл)уфеніл)-6-(І1--"метилсульфоніл)етил| «- хіноліну; 8-(3-(2)-2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-2-(4(метилсульфоніл)феніл|етенілуфеніл)-6-(1-метил-1 с -(метилсульфоніл)етиліхіноліну; « 6-П1-метил-1-(метилсульфоніл)етил|-8-(3-(Е/27)-2-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2-І(4-(метилсульфоніл)фені лі|етеніл)феніл)хіноліну; - (Е/2)-3-13-(6-(1-ціано-1-метилетил)-8-хінолінілІфеніл)-М-ізопропіл-2-(4--метилсульфоніл)феніл|-2-пропенаміду; 8-(3-(КЕ)-2-13-(4-метоксифенокси)метил/)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2-І(4-(метилсульфоніл)феніл|етенілуфеніл)-б -(П1-метил-1-(метилсульфоніл)етиліхіноліну; « (5-(Е)-2-(3-6-/1-метил-1-(метилсульфоніл)етил|-8-хінолінілуфеніл)-1-((метилсульфоніл)фенілі|етеніл)-1,2, 4-оксадіазол-3-іл)метанолу; - с (Е)-М-ізопропіл-3-(3-16-(/1-метил-1--(метилсульфоніл)етил|-8-хінолініл)феніл)-2-(4--(«метилсульфоніл)феніл|-2- ч пропенаміду; » (Е)-3-13-І6-(1-ціано-1-метилетил)-8-хінолініл|феніл)-2-І(4-(метилсульфоніл)феніл|-2- пропеноєвої кислоти; 2-метил-2-І8-(3-(Е)-2-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2-І(4--(метилсульфоніл)феніл|етенілуфеніл)-б-хіноліні лі|пропаннітрилу; - (Е)-3-13-І6-(1-ціано-1-метилетил)-8-хінолініл|феніл)-2-(4--метилсульфоніл)феніл|-2-пропенаміду; їз (Е)-М-(трет-бутил)-3-13-І6-(1-ціано-1-метилетил)-8-хінолінілІфеніл)-2-(4-(метилсульфоніл)феніл|-2-пропенам ІДУ; со (Є)-3-ІЗ3-(6-ізопропіл-8-хінолініл)феніл|-2-І(4-(метилсульфоніл)феніл|-2-пропеноєвої кислоти; -оУу 70 б-ізопропіл-8-(3-(Е)-2-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2-(4--метилсульфоніл)фенілі|етенілуфеніл)хіноліну; (Є)-3-(3-16-(/1-метил-1-(метилсульфоніл)етил|-8-хінолінілуфеніл)-2-(4--(метилсульфоніл)феніл|-1-(1-піролідин сл іл)-2-пропен-1-ону; (Е)-М-циклопропіл-3-(3-16-(/1-метил-1-(метилсульфоніл)етил|-8-хінолінілуфеніл)-2-(4-(метилсульфоніл)феніл|- 2-пропенаміду; 22 (Е)-М-(трет-бутил)-3-(3-16-(1-метил-1-(метилсульфоніл)етил/|-8-хінолініл)феніл)-2-(4--метилсульфоніл)фенілі Ге! -2-пропанаміду; 8-13-(2,2-біс(4-хлорфеніл)вініл|феніл)-6б-ізопропілхінолін; де б-ізопропіл-8-(3-(Е/2)-2-(6-метил-З-піридиніл)-2-(4-(метилсульфоніл)феніл|етеніл). феніл)хіноліну; б-ізопропіл-(3-(Е/2)-2-(5-метил-2-піридиніл)-2-(4--метилсульфоніл)феніл|етеніл)у. феніл)хіноліну; 60 8-(3-42,2-біс(4--(метилсульфоніл)феніл|вініл)феніл)-6-ізопропілхіноліну; 2-метил-2-І8-(3-(Е/2)-2-(5-метил-2-піридиніл)-2-(4(метилсульфоніл)фенілі|етенілуфеніл)-6-хінолініл|пропанн ітрилу; 2-І8-(3-2,2-біс(4--метилсульфоніл)фенілівініл)уфеніл)-6-хінолініл|-2-метилпропаннітрилу; 2-метил-2-(8-13-КЕ)-2-(4-(метилсульфоніл)феніл|-2-(2-піридиніл)етеніл|феніл)-б-хінолініл)пропаннітрилу; 65 6-П1-метил-1-(метилсульфоніл)етилі|-8-(3-(Е/2)-2-(5-метил-2-піридиніл)-2-І(4--(метилсульфоніл)феніл|етеніл)ф еніл)хіноліну;
2-(6-(Е)-2-(3-46-/1-метил-1-(метилсульфоніл)етил|-8-хінолінілуфеніл)-1-(4--метилсульфоніл)фенілі|етеніл)-З -піридиніл)-2-пропанолу, або її фармацевтично прийнятна сіль.
21. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-20 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування як інгібіторів фосфодіестерази.
22. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-20 або її фармацевтично прийнятна сіль як активний інгредієнт лікарського засобу для лікування або профілактики астми, хронічного бронхіту, хронічного обструктивного захворювання легенів (ХОЗЛ), еозинофільної гранульоми, псоріазу і інших доброякісних або 7/0 злоякісних проліферативних захворювань легенів, ендотоксичного шоку (і пов'язаних станів, таких як ламініт і коліки у коней), септичного шоку, виразкового коліту, хвороби Крона, пошкоджень міокарда і мозку, пов'язаних з кровопостачанням, запального артриту, остеопорозу, хронічного гломерулонефриту, атопічного дерматиту, кропивниці, респіраторного дистрессиндрому у дорослих, респіраторного дистрессиндрому у немовлят, хронічного обструктивного захворювання у тварин, нецукрового діабету, алергічного риніту, алергічного /5 Кон'юнктивіту, весняного кон'юнктивіту, артеріального рестенозу, атеросклерозу, нейрогенного запалення, болю, кашлю, ревматоїдного артриту, анкілозуючого спондиліту, відторгнення трансплантату і реакцій "трансплантат проти хазяїна", гіперсекреції шлункового соку, сепсису або септичного шоку, викликаного бактерійною, грибковою і вірусною інфекцією, запалення і цитокінпов'язаної хронічної дегенерації тканини, остеоартриту, раку, кахексії, м'язової слабості, депресії, погіршення пам'яті, монополярної депресії, гострих і хронічних 2о нейродегенеративних захворювань із запальним компонентом, хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера, травми спинного мозку, удару голови, розсіяного склерозу, пухлинного росту і ракової інвазії в нормальні тканини.
23. Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-20 або її фармацевтично сч об прийнятну сіль; і фармацевтично прийнятний носій. і)
24. Фармацевтична композиція за п. 23, що додатково містить антагоніст лейкотриєнових рецепторів, інгібітор біосинтезу лейкотриєнів, кортикостероїд, антагоніст Н1 рецептора або агоніст бета 2 адренорецепторів.
25. Фармацевтична композиція за п. 23, що додатково містить селективний інгібітор СОХ-2, статин або ю зо "МАЮ".
26. Спосіб лікування або профілактики астми, хронічного бронхіту, хронічного обструктивного захворювання -- легенів (ХОЗЛ), еозинофільної гранульоми, псоріазу і інших доброякісних або злоякісних проліферативних со захворювань легенів, ендотоксичного шоку (і пов'язаних станів, таких як ламініт і коліки у коней), септичного шоку, виразкового коліту, хвороби Крона, пошкоджень міокарда і мозку, пов'язаних з кровопостачанням, - з5 запального артриту, остеопорозу, хронічного гломерулонефриту, атонічного дерматиту, кропивниці, р. респіраторного дистрессиндрому у дорослих, респіраторного дистрессиндрому у немовлят, хронічного обструктивного захворювання у тварин, нецукрового діабету, алергічного риніту, алергічного кон'юнктивіту, весняного кон'юнктивіту, артеріального рестенозу, атеросклерозу, нейрогенного запалення, болю, кашлю, ревматоїдного артриту, анкілозуючого спондиліту, відторгнення трансплантату і реакцій "трансплантат проти « хазяїна", гіперсекреції шлункового соку, сепсису або септичного шоку, викликаного бактерійною, грибковою і з с вірусною інфекцією, запалення і цитокінпов'язаної хронічної дегенерації тканини, остеоартриту, раку, кахексії, м'язової слабості, депресії, погіршення пам'яті, монополярної депресії, гострих і хронічних ;» нейродегенеративних захворювань із запальним компонентом, хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера, травми спинного мозку, удару голови, розсіяного склерозу, пухлинного росту і ракової інвазії в нормальні тканини, що включає стадію введення терапевтично ефективної кількості або профілактично ефективної -І кількості сполуки за п.1 або її фармацевтично прийнятної солі.
27. Спосіб лікування або профілактики астми, хронічного бронхіту, хронічного обструктивного захворювання ве легенів (ХОЗЛ), еозинофільної гранульоми, псоріазу і інших доброякісних або злоякісних проліферативних Го! захворювань легенів, ендотоксичного шоку (і пов'язаних станів, таких як ламініт і коліки у коней), септичного шоку, виразкового коліту, хвороби Крона, пошкоджень міокарда і мозку, пов'язаних з кровопостачанням, - запального артриту, остеопорозу, хронічного гломерулонефриту, атонічного дерматиту, кропивниці, с респіраторного дистрессиндрому у дорослих, респіраторного дистрессиндрому у немовлят, хронічного обструктивного захворювання у тварин, нецукрового діабету, алергічного риніту, алергічного кон'юнктивіту, весняного кон'юнктивіту, артеріального рестенозу, атеросклерозу, нейрогенного запалення, болю, кашлю, ов ревматоїдного артриту, анкілозуючого спондиліту, відторгнення трансплантату і реакцій "трансплантат проти хазяїна", гіперсекреції шлункового соку, сепсису або септичного шоку, викликаного бактерійною, грибковою і Ф) вірусною інфекцією, запалення і цитокінпов'язаної хронічної дегенерації тканини, остеоартриту, раку, ка кахексії, м'язової слабості, депресії, погіршення пам'яті, монополярної депресії, гострих і хронічних нейродегенеративних захворювань із запальним компонентом, хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера, бо травми спинного мозку, удару голови, розсіяного склерозу, пухлинного росту і ракової інвазії в нормальні тканини, що включає стадію введення терапевтично ефективної кількості або профілактично ефективної кількості сполуки за п. 1.
28. Фармацевтична композиція, яка інгібує фосфодіестеразу 4, що містить інгібуючу фосфодіестеразу 4 кількість сполуки формули (І), вказаної в будь-якому з пп. 1-20, або її фармацевтично прийнятної солі в 65 поєднанні з фармацевтично прийнятним носієм.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US17152299P | 1999-12-22 | 1999-12-22 | |
PCT/CA2000/001559 WO2001046151A1 (en) | 1999-12-22 | 2000-12-20 | Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA74815C2 true UA74815C2 (en) | 2006-02-15 |
Family
ID=22624050
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA2002076108A UA74815C2 (en) | 1999-12-22 | 2000-12-20 | Substituted 8-arylquinoline inhibitors of phosphodiesterase -4, a pharmaceutical composition based thereon (variants) |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1244628A1 (uk) |
JP (1) | JP3782011B2 (uk) |
KR (1) | KR20020082839A (uk) |
CN (1) | CN1221534C (uk) |
AR (1) | AR029214A1 (uk) |
AU (1) | AU778531B2 (uk) |
BG (1) | BG65403B1 (uk) |
BR (1) | BR0016651A (uk) |
CA (1) | CA2393749C (uk) |
CO (1) | CO5261613A1 (uk) |
CZ (1) | CZ20022171A3 (uk) |
DZ (1) | DZ3244A1 (uk) |
EA (1) | EA004747B1 (uk) |
EE (1) | EE200200342A (uk) |
GE (1) | GEP20053626B (uk) |
HK (1) | HK1057560A1 (uk) |
HR (1) | HRP20020545A2 (uk) |
HU (1) | HUP0203896A3 (uk) |
IL (1) | IL150114A0 (uk) |
IS (1) | IS6413A (uk) |
MX (1) | MXPA02006329A (uk) |
MY (1) | MY134008A (uk) |
NO (1) | NO20023013L (uk) |
NZ (1) | NZ520258A (uk) |
PE (1) | PE20010989A1 (uk) |
PL (1) | PL355752A1 (uk) |
SK (1) | SK8972002A3 (uk) |
TW (1) | TWI280240B (uk) |
UA (1) | UA74815C2 (uk) |
WO (1) | WO2001046151A1 (uk) |
YU (1) | YU47102A (uk) |
ZA (1) | ZA200204862B (uk) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10110772A1 (de) * | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und PDE-IV-Inhibitoren |
US7776315B2 (en) | 2000-10-31 | 2010-08-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients |
CN1211383C (zh) * | 2000-12-20 | 2005-07-20 | 麦克公司 | 制备取代的8-芳基喹啉鎓苯磺酸盐的方法 |
US6740666B2 (en) * | 2000-12-20 | 2004-05-25 | Merck & Co., Inc. | Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors |
DE60204463T2 (de) * | 2001-06-27 | 2006-05-18 | Merck Frosst Canada & Co, Kirkland | Substituierte 8-Arylchinoline als PDE4-Hemmer |
US7009055B2 (en) * | 2001-07-24 | 2006-03-07 | Merck & Co., Inc. | Preparation of Sulfonyl quinoline |
ATE349243T1 (de) * | 2001-09-19 | 2007-01-15 | Altana Pharma Ag | Kombination von einem pde-hemmer und eines leukotrien rezeptor antagonisten |
ATE432261T1 (de) * | 2002-03-18 | 2009-06-15 | Merck Frosst Canada Ltd | Pde4-inhibitoren mit heterobrückensubstituiertem 8-arylchinolin |
BRPI0408005A (pt) * | 2003-03-05 | 2006-02-14 | Celgene Corp | composto, composição farmacêutica, métodos para inibir angiogênese, atividade de pde4 em uma célula e proliferação de célula de cáncer, para inibir ou reduzir polimerização de tubulina ou estabilidade de tubulina em uma célula, para tratar ou melhorar um distúrbio inflamatório, um cáncer e um distúrbio do sistema nervoso central e para visar, bloquear ou destruir a função de vasculatura de tumor e o endotélio de vasos de tumor |
AU2005226741A1 (en) * | 2004-03-25 | 2005-10-06 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Acrylonitrile derivatives for inflammation and immune-related uses |
WO2006123954A1 (en) * | 2005-05-19 | 2006-11-23 | Synergenz Bioscience Limited | Methods and compositions for assessment of pulmonary function and disorders |
PL2363130T3 (pl) | 2006-07-05 | 2014-09-30 | Astrazeneca Ab | Kombinacja inhibitorów reduktazy HMG-CoA atorwastatyny i symwastatyny z inhibitorem fosfodiesterazy, takim jak roflumilast do leczenia zapalnych chorób płuc |
US7745646B2 (en) * | 2006-07-07 | 2010-06-29 | Kalypsys, Inc. | Bicyclic heteroaryl inhibitors of PDE4 |
AU2007299726A1 (en) * | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Braincells, Inc. | Combination comprising an HMG-COA reductase inhibitor and a second neurogenic agent for treating a nervous system disorder and increasing neurogenesis |
EP2121633A2 (en) | 2007-02-12 | 2009-11-25 | Merck & Co., Inc. | Piperazine derivatives for treatment of ad and related conditions |
US8461389B2 (en) | 2008-04-18 | 2013-06-11 | University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin | Psycho-pharmaceuticals |
WO2011099305A1 (en) | 2010-02-12 | 2011-08-18 | Raqualia Pharma Inc. | 5-ht4 receptor agonists for the treatment of dementia |
WO2013024022A1 (en) | 2011-08-12 | 2013-02-21 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary hypertension |
US20140328893A1 (en) | 2011-10-11 | 2014-11-06 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Nutlin compounds for use in the treatment of pulmonary hypertension |
AU2018326785B2 (en) | 2017-09-03 | 2023-03-02 | Angion Biomedica Corp. | Vinylheterocycles as Rho-associated coiled-coil kinase (ROCK) inhibitors |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9226830D0 (en) * | 1992-12-23 | 1993-02-17 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
US5455252A (en) * | 1993-03-31 | 1995-10-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Optionally substituted 6,8-quinolines |
US6245774B1 (en) * | 1994-06-21 | 2001-06-12 | Celltech Therapeutics Limited | Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives |
JPH11209350A (ja) * | 1998-01-26 | 1999-08-03 | Eisai Co Ltd | 含窒素複素環誘導体およびその医薬 |
-
2000
- 2000-12-19 MY MYPI20005965A patent/MY134008A/en unknown
- 2000-12-20 MX MXPA02006329A patent/MXPA02006329A/es not_active Application Discontinuation
- 2000-12-20 CN CNB00818951XA patent/CN1221534C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-20 KR KR1020027008079A patent/KR20020082839A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-12-20 CO CO00096650A patent/CO5261613A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-12-20 BR BR0016651-0A patent/BR0016651A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 CA CA002393749A patent/CA2393749C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-20 AU AU23362/01A patent/AU778531B2/en not_active Ceased
- 2000-12-20 EA EA200200702A patent/EA004747B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 HU HU0203896A patent/HUP0203896A3/hu unknown
- 2000-12-20 NZ NZ520258A patent/NZ520258A/en unknown
- 2000-12-20 UA UA2002076108A patent/UA74815C2/uk unknown
- 2000-12-20 PL PL00355752A patent/PL355752A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 DZ DZ003244A patent/DZ3244A1/fr active
- 2000-12-20 EP EP00986937A patent/EP1244628A1/en not_active Withdrawn
- 2000-12-20 GE GE4903A patent/GEP20053626B/en unknown
- 2000-12-20 WO PCT/CA2000/001559 patent/WO2001046151A1/en active IP Right Grant
- 2000-12-20 SK SK897-2002A patent/SK8972002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2000-12-20 YU YU47102A patent/YU47102A/sh unknown
- 2000-12-20 EE EEP200200342A patent/EE200200342A/xx unknown
- 2000-12-20 JP JP2001547062A patent/JP3782011B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-20 IL IL15011400A patent/IL150114A0/xx unknown
- 2000-12-20 CZ CZ20022171A patent/CZ20022171A3/cs unknown
- 2000-12-21 TW TW089127506A patent/TWI280240B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-12-21 AR ARP000106867A patent/AR029214A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-12-22 PE PE2000001396A patent/PE20010989A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-06-11 IS IS6413A patent/IS6413A/is unknown
- 2002-06-18 ZA ZA200204862A patent/ZA200204862B/en unknown
- 2002-06-19 BG BG106840A patent/BG65403B1/bg unknown
- 2002-06-21 HR HR20020545A patent/HRP20020545A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-06-21 NO NO20023013A patent/NO20023013L/no unknown
-
2004
- 2004-01-26 HK HK04100511A patent/HK1057560A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA74815C2 (en) | Substituted 8-arylquinoline inhibitors of phosphodiesterase -4, a pharmaceutical composition based thereon (variants) | |
EP1517895B1 (en) | 8-(biaryl) quinoline pde4 inhibitors | |
US6743802B2 (en) | Alkyne-aryl phosphodiesterase-4 inhibitors | |
US6410563B1 (en) | Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors | |
TW201306842A (zh) | 使用pi3k/mtor吡啶並嘧啶酮抑制劑及苯達莫司汀及/或利妥昔單抗治療惡性血液疾病之組合療法 | |
CA2490097A1 (en) | Di-aryl-substituted-ethane pyridone pde4 inhibitors | |
MX2011000176A (es) | Compuestos heterociclicos de 5 y 6 miembros. | |
CA2447765C (en) | 1-biaryl-1,8-napthyridin-4-one phosphodiesterase-4 inhibitors | |
US6740666B2 (en) | Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors | |
US20040162314A1 (en) | Substituted 8-arylquinolune pde4 inhibitors | |
AU2001297603A1 (en) | Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors | |
NZ718201B2 (en) | Hydrochloride salt form for ezh2 inhibition |