UA74815C2 - Substituted 8-arylquinoline inhibitors of phosphodiesterase -4, a pharmaceutical composition based thereon (variants) - Google Patents

Substituted 8-arylquinoline inhibitors of phosphodiesterase -4, a pharmaceutical composition based thereon (variants) Download PDF

Info

Publication number
UA74815C2
UA74815C2 UA2002076108A UA2002076108A UA74815C2 UA 74815 C2 UA74815 C2 UA 74815C2 UA 2002076108 A UA2002076108 A UA 2002076108A UA 2002076108 A UA2002076108 A UA 2002076108A UA 74815 C2 UA74815 C2 UA 74815C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
salkyl
phenyl
methylsulfonyl
aryl
optionally substituted
Prior art date
Application number
UA2002076108A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Merck Frosst Canada Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Frosst Canada Inc filed Critical Merck Frosst Canada Inc
Publication of UA74815C2 publication Critical patent/UA74815C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний винахід відноситься до сполук, які являють собою заміщені 8-арилхіноліни. Зокрема, даний винахід 2 відноситься до заміщених 8-арилхінолінів, які є інгібіторами фософодіестерази-4, де арильна група в 8-положенні містить як замісник заміщену алкенільну групу.
Гормони являють собою сполуки, які різним чином діють на клітинну активність. У багатьох відношеннях гормони діють як месенджери специфічних тригерних відповідей і активності клітини. Однак множина ефектів, що викликаються гормонами, не є результатом виняткової дії тільки гормону. Навпаки, гормон спочатку зв'язується з рецептором, таким чином, ініціюючи вивільнення вторинної сполуки, яка потім діє на клітинну активність. За цією схемою гормон відомий як первинний месенджер, тоді як вторинна сполука називається вторинним месенджером. Циклічний аденозинмонофосфат (аденозин 3", 5'-циклічний монофосфат, "ЦАМФ" або "циклічний
АМФ") відомий як вторинний месенджер гормонів, включаючи епінефрин, глюкагон, кальцитонін, кортикотропін, ліпотропін, лютеїнізуючий гормон, нор-епінефрин, паратиреоїдний гормон, тиреоїд-стимулюючий гормон і 12 вазопресин. Таким чином, ЦАМФ опосередковує клітинні відповіді на дію гормонів. Циклічний АМФ також опосередковує клітинні відповіді на дію різних нейтромедіаторів.
Фосфодіестерази ("ФДЕ") відносяться до сімейства ферментів, які метаболізують 3", 5'-циклічних нуклеотиди до 5'і--чуклеозидмонофосфатів, таким чином, обмежуючи активність вторинного месенджера цАМФ. Конкретна фосфодіестераза, фосфодіестераза-4 (ФДЕ4" також відома як "ФДЕ-ЇМ"У), яка є високоафінною, цЦАМФ-специфічною ФДЕ типу ІМ, викликає інтерес як можливий об'єкт для розробки нових протиастматичних і протизапальних сполук. Відомо, що ФДЕЯ4 існує, принаймні, у вигляді чотирьох ізоферментів, кожний з яких кодується особливим геном. Кожний з чотирьох відомих генних продуктів ФДЕ4, ймовірно, грає різні ролі в алергічних і/або запальних відповідях. Таким чином, вважають, що інгібування ФДЕ4, зокрема специфічних ізоформ ФДЕАЯ, які викликають шкідливі реакції, може успішно впливати на симптоми алергії і запалення. Було б с бажано розробити нові сполуки і композиції, які інгібували б активність ФДЕ4. Го)
Головним моментом при використанні інгібіторів ФДЕ4 є їх побічний ефект у вигляді блювоти, який спостерігали у деяких кандидатних сполук, як описано С. Вигпоції еї аї!., ("Вигпош), Апп. Кер. Іп Мед. Спет., 33: 91-109 (1998). В. Ниднез еї аї, Вг. 9. Ріагтасої, 118: 1183-1191 (1996); М. 9. Реїту еї аї., СеїЇ Віоспет.
Віорпуз,, 29:113-132 (1998); 5. В. Спгівіепзеп еї аї., 9). Мед. Спет., 41:821-835 (1998); і Вигпошї описують велику о різноманітність серйозних небажаних побічних ефектів, що виявляються деякими сполуками. Як описане М. 0. «-
Ноизіау еї аї., Аду. Іп Ріагтасої, 44:225-342 (1998) і 0. ріпа еї аї., Аду. Іп Ріпагтасої, 44:33-89 (1998), існує величезний інтерес до пошуку терапевтичних інгібіторів ФДЕ4. со
У міжнародній патентній публікації ММО9422852 описані хіноліни як інгібітори ФДЕ4. «І
А. Н. СоокК, еї аїЇ.,, 9. Спет. бос, 413-417 (1943) описали гамма-піридилхіноліни. Інші хінолінові сполуки 32 описані Кеі Мапаре еї аі, 9У. Огд. Спет., 58 (24):6692-6700 (1993); Кеії Мапаре еї аї., 9У. Ат. Сет. -
Бос, 115(12):5324-5325 (1993); і Кеї Мапабе еї аї., У. Ат. Спет. Зос, 114(17): 6940-6941 (1992).
Сполуки, які включають в себе кільцеві системи, були описані різними дослідниками як ефективні для різного лікувального і практичного використання. Наприклад, в міжнародній патентній публікації Мо. У/О « 98/25883 описані кетобензаміди як інгібітори кальпаїну, в європейській патентній публікації Мо. ЕР 811610 Її в З патентах США Мо. 5679712, 5693672 і 5747541 описані заміщені бензоїлгуанідини, що блокують натрієві канали, с в патенті США Мо. 5736297 описана кільцева система, що використовується як світлочутлива композиція. з» У патентах США 5491147, 5608070, 5622977, 5739144, 5776958, 5780477, 5786354, 5798373, 5849770, 5859034, 5866593, 5891896 і в міжнародній патентній публікації М/УО 95/35283 описані інгібітори ФДЕАЯ4, які є трьома-заміщеними арил або гетероарилфенілпохідними. У патенті США Мо. 5580888 описані інгібітори ФДЕЯ4, 49 якіє стирилпохідними. У патенті США Мо. 5550137 описані інгібітори ФДЕЯ4, які є феніламінокарбонілпохідними. і У патенті США Мо. 5340827 описані інгібітори ФДЕЯ4, які є фенілкарбоксамідними сполуками. У патенті США Мо. «» 5780478 описані інгібітори ФДЕА4, які є тетра-заміщеними фенілпохідними. У міжнародній патентній публікації УУХО 96/00215 описані похідні заміщеного оксиму, що використовуються як інгібітори ФДЕ4. У патенті США Мо. бо 5633257 описані інгібітори ФДЕА, які є цикло(алкіл і алкеніл)фенілалкеніл(арил і гетероарил) сполуками. -к 70 Однак залишається потреба в нових сполуках і композиціях, які терапевтично інгібують ФДЕ4 з мінімальними побічними ефектами. сл Даний винахід відноситься до нових заміщених 8-арилхінолінів, які є інгібіторами ФДЕЯ4, де арильна група в 8-положенні містить як замісник заміщену алкенільну групу. Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, яка включає ефективну кількість нового заміщеного 8-арилхіноліну їі фармацевтично прийнятного 22 носія. Даний винахід, крім того, відноситься до способу лікування у ссавців, наприклад, астми, хронічного
ГФ) бронхіту, хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ), еозинофільної гранулеми, псоріазу і інших доброякісних або злоякісних проліферативних шкіряних захворювань, ендотоксичного шоку (і пов'язаних з ним о станів, таких як ламініт і кольки у коней), септичного шоку, виразкового коліту, хвороби Крона, реперфузивних пошкоджень міокарда і мозку, запального артриту, остеопорозу, хронічного гломерулонефриту, атонічного 60 дерматиту, кропивниці, респіраторного дистрес-синдрому у дорослих, респіраторного дистрес-синдрому У немовлят, хронічного обструктивного захворювання у тварин, нецукрового діабету, алергічного риніту, алергічного кон'юнктивіту, весняного кон'юнктивіту, артеріального рестенозу, атеросклерозу, нейрогенного запалення, болю, кашлю, ревматоїдного артриту, анкілозуючого спондиліту, відторгнення трансплантату і реакцій "трансплантат проти хазяїна", гіперсекреції шлункового соку, сепсису або септичного шоку, викликаного бо бактерійною, грибковою і вірусною інфекцією, запалення і цитокін-пов'язаної хронічної дегенерації тканини,
остеоартриту, рака, кахексії, м'язової слабкості, депресії, погіршення пам'яті, монополярної депресії, гострих і хронічних нейродегенеративних захворювань із запальним компонентом, хвороби Паркінсона, хвороби
Альцгеймера, травми спинного мозку, удару голови, розсіяного склерозу, пухлинного зростання і ракової інвазії
В нормальні тканини шляхом введення ефективної кількості нового заміщеного 8-арилхіноліну або сполуки-попередника, яка утворює іп мімо новий заміщений 8-арилхінолін.
На Фіг.1 представлена схема хімічного зображення загальної структури сполук за даним винаходом.
На Фіг.2 представлений графік значення відносно "Тпеба для порошкової дифракції рентгенівських променів поліморфу форми А солі бензолсульфонової кислоти 70. 8-П-метил-1-(метилсульфоніл)етил|/-8-І3-КЕ)-2-|З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)|-2-(4-(метилсульфоніл)феніл|етен іл|феніліхіноліну.
На Фіг.3 представлений графік значення відносно "Тпеба для порошкової дифракції рентгенівських променів поліморфу форми в солі бензолсульфонової кислоти 6-П1-метил-1-(метилсульфоніл)етилі-8-І3-КЕ)-2-(З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2-(4-(метилсульфоніл)феніл|етен 75 іл|феніліхіноліну.
На Фіг.4 представлене порівняння порошкової дифракції рентгенівських променів поліморфу форми А (нижня лінія) і форми в (верхня лінія) солі бензолсульфонової кислоти 6-П1-метил-1-(метилсульфоніл)етилі-8-І3-КЕ)-2-(З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2-(4-(метилсульфоніл)феніл|етен іл|феніліхіноліну.
На Фіг.5 представлений графік диференціальних характерних піків порошкової дифракції рентгенівських променів поліморфу форми в солі бензолсульфонової кислоти 6-П1-метил-1-(метилсульфоніл)етилі-8-І3-КЕ)-2-(З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2-(4-(метилсульфоніл)феніл|етен іл|феніліхіноліну.
На Фіг.б представлений графік диференціальних характерних піків порошкової дифракції рентгенівських су променів поліморфу форми в солі бензолсульфонової кислоти 6-П1-метил-1-(метилсульфоніл)етилі-8-І3-КЕ)-2-(З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2-(4-(метилсульфоніл)феніл|етен і) іл|феніліхіноліну.
Сполука за даним винаходом представлена формулою (1): г Іс) зо ше Ше 1
І ч-
Ї. ання піні пит я
ЗИ А За со
Ши п « і - ай гео І « д Ав З я З . ;» На -І к І 0) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де со 51, 5» і Зз незалежно являють собою Н, -ОН, галоген, -С 4-Свалкіл, -МО», -СМ або -С--Свалкокси, де алкіл і -л 20 алкокси групи необов'язково заміщені 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно являє собою галоген або
ОН; сл Ку являє собою Н, ОН, галоген, карбоніл або -С /-Свалкіл, -диклоС3-Свалкіл, -Со-Свалкеніл, -Сі-Свалкокси, арил, гетероарил, -СМ, -гетероциклоСз-Свалкіл, -аміно, -С4-Свалкіламіно, -(С4і-Свалкіл) (С--Свалкіл) аміно, -С1-Свалкіл (окси) -Сі-Свалкіл, -С(О)МН(арил), -С(О)МН (гетероарил), -50,МН (арил), -500МН (гетерсоарил), -ЗОМН(С1-Свалкил), -ФЩКСОМ(Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл), -МН-5О,-(С4-Свалкіл), -504-(С1.Свалкіл), о -«-Сі-Свалкіл)-О-С(СМ)-діалкіламіно або групу -(С1-Свалкіл)-50,-(С1-Свалкіл), де будь-яка з груп необов'язково заміщена 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно являє собою галоген, -ОН, -СМ, -С 4-Свалкіл, ю -диклоС3-Свалкіл, -С(О0) (гетероциклоС3-Свалкіл), -С(0)-0О-(Со-Свалкіл), -С(О)-арилокси, -С4-Свалкокси, -(Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл) аміно, циклоалкілокси, ацил, ацилокси, -циклоС3-Свалкіл, гетероциклоСз-Свалкіл, 60 арил, гетероарил, карбоніл, карбамоїл або -50,-(С.4-Свалкіл);
А являє собою СН, С-складний ефір або С-К,;
ЕР» і Кз незалежно представляють арил, гетероарил, Н, галоген, -СМ, -С 4-Свалкіл, гетероцикло-Сз валкіл, -С.-Свалкокси, карбоніл, карбамоїл, -С(О)ОН, -(С4-Свалкіл) -50,-(С1-Свалкіл), -С(О)М(Со-СвалкілууСо-Свалкіл) або -С41-Свалкілациламіно групу, де будь-яка з груп необов'язково заміщена 1-5 замісниками, де кожний бо замісник незалежно являє собою арил, гетероарил, галоген, -МО 5, -С(О)ОН, карбоніл, -СМ, -С4-Свалкіл, -8Оп-(С1-Свалкіл), -5О-(арил), арил окси, -гетероарил окси, Сі-Свалкокси, М-оксид,
-Ф(0)-гетероциклоСз-Свалкіл, -МН-циклоС3-Свалкіл, аміно, -ОН або -(Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл) аміногрупу, групу замісника -С(0)-М(Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл), де кожний замісник незалежно необов'язково заміщений -ОН,
Сі-Свалкокси, -С--Свалкілом, -циклоС3-Свалкілом, арилокси, -С(О)ОН, -С(О0)О(С1-Свалкіл), галогеном, -МО», -См, -50,-(С4-Свалкіл) або -(0)-М(Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл); один з К» і Кз повинен бути арилом або гетероарилом, необов'язково заміщеними; коли К» і Кз обидва являють собою арил або гетероарил, тоді К» і Кз можуть бути необов'язково пов'язані за допомогою тіо, окси або (Сі-С;алкільного) містка з утворенням конденсованої трьох-кільцевої системи;
Ку являє собою арил, -С 1-Свалкіл, гетероарил, -СМ, карбоніл, карбамоїл, -(С4-Свалкіл) -50,-(С.-Свалкіл), 70. "Ф(ОЖ(Со-СвалкілХСо-Свалкіл) або -С.-Свалкілациламіногрупу, де будь-яка з груп необов'язково заміщена 1-5 замісниками, де кожний замісник незалежно являє собою карбоніл, -СМ, галоген, -С(ОХС о-Свалкіл), -Щ0)О(Со-Свалкіл), -С4-Свалкіл, -50,-(С14-Свалкіл), -ОН, Сі-Свалкокси або -(Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл)аміногрупу; п незалежно дорівнює 0, 1 або 2; і
Е» або Кз можуть бути необов'язково приєднані зв'язком до К. з утворенням кільця.
У першому аспекті сполука за даним винаходом представлена формулою (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де 51, З» і З3з незалежно являють собою Н.,-ОН, галоген, -С 4-Свалкіл, -МО», -СМ або -С.і-Свалкокси, де алкіл і алкокси групи необов'язково заміщені 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно представляє галоген або
ОН;
Ку являє собою Н, ОН, галоген, карбоніл або -С /-Свалкіл, -диклоС3-Свалкіл, -Со-Свалкеніл, -Сі-Свалкокси, арил, гетероарил, -СМ,- гетероциклоС3-Свалкіл, -аміно, -С4-Свалкіламіно, -(С4-Свалкіл) (С--Свалкіл) аміно, -С1-Свалкіл (окси) С.і-Свалкіл, -С(О)МН(арил),, -С(О)МН(гетероарил), -504МН(арил), -ЗО,МН (гетерсоарил), -300МН (С.-Свалкіл), -С(О)Н(Со-Свалкіл). (Со-Свалкіл),, -МН-ЗО,-(С4-Свалкіл), -50,-(С4-Свалкіл), -«С4-Свалкіл) -0-ФК(СМ) -діалкіламіно або групу -(С4-Свалкіл) -504-(С--Свалкіл), де будь-яка з груп необов'язково заміщена сч 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно представляє галоген, -ОН, -СМ, -С 1-Свалкіл, -диклоСз-Свалкіл, -Ф(О) (гетероциклоС3-Свалкіл), -С(О0)-0-(Со-Свалкіл), -С(О)-арилокси, -С4-Свалкокси, -(Со-Свалкіл)//уСо-Свалкіл) і) аміно, циклоалкілокси, ацил, ацилокси, -циклоС3-Свалкіл, гетероциклоС3-Свалкіл, арил, гетероарил, карбоніл, карбамоїл або -50-(С1-Свалкіл);
А являє собою СН; ю зо ЕР» і Кз незалежно представляють арил, гетероарил, Н, галоген, -СМ, -С 4-Свалкіл, гетероцикло-Сз валкіл, -С1-Свалкокси, карбоніл, карбамоїл, -С(О)ОН, -(С4-Свалкіл) -50-(С4-Свалкіл), -СО)М(Со-СвалкілуСо-Свалкіл) -- або групу -С4-Свалкілациламіно, де будь-яка з груп необов'язково заміщена 1-5 замісниками, де кожний замісник со незалежно представляє арил, сгетероарил, огалоген, -МО 5, -С(О0О)ОН, карбоніл, -СМ, -С.-Свалкіл, -30-(С4-Свалкіл), -5О-(арил), -арилокси, гетероарилокси, С.-Свалкокси, М-оксид, « -Ф(0)-гетероциклоСз-Свалкіл, -МН-циклоС3-Свалкіл, аміно, -ОН або групу -(Со-Свалкіл)уСо-Свалкіл) аміно, ї- -Є(9)-М (Со-СвалкілуСо-Свалкіл), де кожний замісник незалежно необов'язково заміщений -ОН, С 1-Свалкокси, -С1-Свалкілом, -циклоСз-Свалкілом, -арилокси, -С(О)ОН, -С(0)0(С1-Свалкіл), галогеном, -МО», -ОМ, -504-(С1.Свалкіл) або -(0)-М(Со-СвалкілуУ/Со-Свалкіл); один з К» і Кз повинен бути арилом або гетероарилом, необов'язково заміщеним; « коли К» і Кз обидва являють собою арил або гетероарил, тоді К» і Кз можуть бути необов'язково пов'язані з с за допомогою тіо, окси або (С.і-С;алкільного) містка з утворенням конденсованої трьох-кільцевої системи; і . п незалежно дорівнює 0, 1 або 2. и?» У першому втіленні даного аспекту сполука за цим винаходом представлена формулою (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де 51, Зо, і Зз незалежно представляють Н.-ОН, галоген, -С 4-Свалкіл, -МО», -СМ або -С.-Свалкокси, де алкіл і -І алкокси групи необов'язково заміщені 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно представляє галоген або
ОН; пи Ку являє собою -С 1-Свалкіл, необов'язково заміщений 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно
Го! представляє галоген, -ОН, -СМ, -С(О) (гетероциклосС 3з-Свалкіл), -С(0)-0-(Со-Свалкіл), -С(0)-О-арил, алкокси, 5р Чиклоалкілокси, ацил, ацилокси, -циклоСз-Свалкіл, гетероциклоСз-Свалкіл, арил, гетероарил, карбоніл, - карбамоїл або -50-(С4-Свалкіл), -«"Со-СвалкілСо-Свалкіл) аміно; с А являє собою СН;
ЕК» і Кз незалежно являють собою арил, гетероарил, Н, галоген, -СМ, -С --Свалкіл, гетероциклоС»з валкіл, -С.-Свалкокси, карбоніл, карбамоїл, -С(О)ОН, -(Сі-Свалкіл)-5О-(С4-Свалкіл),, -С(О)М(Со-СвалкілууСо-Свалкіл) або -С.-Свалкілациламіногрупу, де будь-яка з груп необов'язково заміщена 1-5 замісниками, де кожний замісник незалежно представляє арил, сгетероарил, огалоген, -МО 5, -С(О0О)ОН, карбоніл, -СМ, -С.-Свалкіл,
Ф) -8О04-(С1-Свалкіл), -«ЗОд-(арил), -О-арил, -О-гетероарил, Сі-Свалкокси, М-оксид, -С(О)-гетероциклоСз-Свалкіл, ка -МН-циклоС 3-Свалкіл, аміно, -ОН або -(Со-Свалкіл)/(«Со-Свалкіл) аміно, -С(0)-МЩ(Со-Свалкіл/Со-Свалкіл), де кожний замісник незалежно необов'язково заміщений -ОН, С -Свалкокси, -С4-Свалкілом, -диклоС3-Свалкілом, бо арилокси, -С(О)ОН, -С(0)О(С1-Свалкіл), галогеном, -МО», -СМ, -5304-(С4-Свалкіл) або -С(0) -М (Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл); один з К» і Кз повинен бути арилом або гетероарилом, необов'язково заміщеним; коли К» і Кз обидва являють собою арил або гетероарил, тоді К» і Кз можуть бути необов'язково пов'язані за допомогою тіо, окси або (Сі-С;алкільного) містка з утворенням конденсованої трьох-кільцевої системи; 65 п незалежно дорівнює 0, 1 або 2.
У іншому втіленні даного аспекту сполука за даним винаходом представлена формулою (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де 51, Зо, і 3 незалежно представляють Н, -ОН, галоген, -С4-Свалкіл, -МО», -СМ або -С.-Свалкокси, де вказані алкіл і алкокси групи необов'язково заміщені 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно являє собою Галоген або ОН;
Ку являє собою -циклоС3-Свалкіл, необов'язково заміщений 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно являє собою галоген, -ОН, -СМ, -С(О) (гетероциклоС 3-Свалкіл), -С(0)-О-(Со-Свалкіл), -С(0)-О-арил, алкокси, циклоалкілокси, ацил, ацилокси, -циклоСз-Свалкіл, гетероциклоС3-Свалкіл, арил, гетероарил, карбоніл, карбамоїл або -50-(С1-Свалкіл); 70 А являє собою СН;
К» і Кз незалежно представляють оарил, сгетероарил групу, Н, галоген, -СМ, -С 4-Свалкіл, гетероциклоСузвалкіл, -Сі-Свалкокси, карбоніл, карбамоїл, -С(О0О)ОН, -(С.--Свалкіл) -50,-(С1-Свалкіл), -Ф«ом(Со-СвалкілуСо-Свалкіл) або -С4-Свалкілациламіногрупу, де будь-яка з груп необов'язково заміщена 1-5 замісниками, де кожний замісник незалежно являє собою арил, гетероарил, галоген, -МО 5», -ССО)ОН, карбоніл, 75. ЄМ, -С1-Свалкіл, -5О4-(С4-Свалкіл), -5Оп-(арил), -О-арил, -О-гетероарил, С.і-Свалкокси, М-оксид, -С(О) -гетероциклоС3-Свалкіл, -МН-циклоС3-Свалкіл, аміно, -ОН або -(Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл) аміногрупу, -0)-Ж(Со-Свалкіл/уСо-Свалкіл), де кожний замісник незалежно необов'язково заміщений -ОН, С /-Свалкокси, -С1-Свалкілом, -циклоСз-Свалкілом, арилокси, -С(О)ОН, -С(0)О(С.і-Свалкіл), огалогеном, -МО», -СМ, -504-(С4-Свалкіл) або -С(0)-М(Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл); один з К» і Кз повинен бути арилом або гетероарилом, необов'язково заміщеним; коли К» і Кз обидва являють собою арил або гетероарил, тоді К» і Кз можуть бути необов'язково пов'язані за допомогою тіо, окси або (С.і-С;алкільного) містка з утворенням конденсованої трьох-кільцевої системи; і п незалежно дорівнює 0, 1 або 2.
У наступному втіленні даного аспекту сполука за даним винаходом представлена формулою (І) або її сч фармацевтично прийнятною сіллю, де 51, Зо, і 3 незалежно представляють Н, -ОН, галоген, -С4-Свалкіл, -МО», -СМ або -С.-Свалкокси, де вказані (8) алкіл і алкокси групи необов'язково заміщені 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно представляє галоген або ОН;
Ку являє собою -С 5-Свалкеніл, необов'язково заміщений 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно ю зо представляє галоген, -ОН, -СМ, -С(О) (гетероциклосС з-Свалкіл), -С(0)-О-(Со-Свалкіл), -С(0)-О-арил, алкокси, циклоалкілокси, ацил, ацилокси, -циклоСз-Свалкіл, гетероциклоСз-Свалкіл, арил, гетероарил, карбоніл, "7 карбамоїл або -50-(С4-Свалкіл); А являє собою СН; со
ЕК» і Кз незалежно представляють арил, гетероарил, Н, галоген, -СМ, -С -Свалкіл, гетероциклоС»з валкіл, -С.-Свалкокси, карбоніл, карбамоїл, -С(О)ОН, -(С4-Свалкіл) -50,-(С1-Свалкіл), -С(О)М(Со-СвалкілууСо-Свалкіл) « або -С.-Свалкілациламіногрупу, де будь-яка з груп необов'язково заміщена 1-5 замісниками, де кожний замісник ї- незалежно являє собою оарил, гетероарил, галоген, -МО 5, -С(О0О)ОН, карбоніл, -СМ, С.-Свалкіл, -30,-(С41-Св)алкіл, -5О,-(арил), -О-арил, -О-гетероарил, С--Свалкокси, -оксид, -С(О)-гетероциклоС3-Свалкіл, -МН-циклосС 3-Свалкіл, аміно, -ОН або групу -«Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл) аміно, -С(О)-М (Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл), де кожний замісник незалежно необов'язково заміщений (-ОН, Со 4-Свалкокси, -Сі-Свалкілом, « 7" ЧиКклоСз-Свалкілом, арилокси, -С(О)ОН, -К(О0)О(С.-Свалкіл), галогеном, -МО», -«СМ, -504-(С4-Свалкіл) або -5(0) З с -М (Со-Свалкіл)уСо-Свалкіл); один з К» і Кз повинен бути арилом або гетероарилом, необов'язково заміщеними; ;» коли К» і Кз обидва являють собою арил або гетероарил, тоді К» і Кз можуть бути необов'язково пов'язані за допомогою тіо, окси або (С4-Слалкільного) містка з утворенням конденсованої трьох-кільцевої системи; п незалежно дорівнює 0, 1 або 2. -І У іншому втіленні даного аспекту, сполука за даним винаходом представлена формулою (1) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де пи 51, Зо, і 3 незалежно представляють Н, -ОН, галоген, -С4-Свалкіл, -МО», -СМ або -С.-Свалкокси, де вказані
Го! алкіл і алкокси групи необов'язково заміщені 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно представляє 5р гапоген або ОН; - Кі являє собою гетероарил, необов'язково заміщений 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно сп представляє галоген, -ОН, -СМ, -С(О) (гетероциклосС 3з-Свалкіл), -С(0)-0-(Со-Свалкіл), -С(0)-О-арил, алкокси, циклоалкілокси, ацил, ацилокси, -циклоСз-Свалкіл, гетероциклоС3-Свалкіл, арил, гетероарил, карбоніл, карбамоїл або -50-(С1-Свалкіл); 5Б А являє собою СН;
ЕК» і Кз незалежно являють собою арил, гетероарил, Н, галоген, -СМ, -С --Свалкіл, гетероциклоС»з валкіл,
Ф) -С1-Свалкокси, карбоніл, карбамоїл, -С(О)ОН, -(С4-Свалкіл)-50-(С4-Свалкіл), -С(О)М(Со-СвалкілууСо-Свалкіл) ка або групу -С4-Свалкілациламіно, де будь-яка з груп необов'язково заміщена 1-5 замісниками, де кожний замісник незалежно представляє арил, гетероарил, галоген, -МО 5», -С(О)ОН, карбонільну, -СМ, -С.-Свалкільну, во 7ЗОп(Сі-Свалкіл), -5О,-(арил), -арилокси, -О-гетероарильну, Сі-Свалкокси, М-оксидну, -Ф(0)- гетероциклоС3-Свалкільну, -МН-циклоС3-Свалкільну, аміно, -ОН або групу -(Со-Свалкіл)/Со-Свалкіл) аміно, -Є(9)-М (Со-СвалкілуСо-Свалкіл), де кожний замісник незалежно необов'язково заміщений -ОН, С 1-Свалкокси, -С1-Свалкілом, -циклоС3-Свалкілом, -арилокси, -С(О0)ОН, -С(0)0(С.-Свалкіл) галогеном, -МО», -СМ, -504-(С4-Свалкіл) або -С(0)-М(Со-Свалкіл)ХуСо-Свалкіл); 65 один з К» і Кз повинен бути арилом або гетероарилом, необов'язково заміщеним; коли К» і Кз обидва являють собою арил або гетероарил, тоді К» і Кз можуть бути необов'язково пов'язані за допомогою тіо, окси або (Сі-С;алкільного) містка з утворенням конденсованої трьох-кільцевої системи; п незалежно представляє 0, 1 або 2.
Ще в одному втіленні даного аспекту, сполука за даним винаходом представлена формулою (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де 51, Зо, і 3 незалежно представляють Н, -ОН, галоген, -С4-Свалкіл, -МО», -СМ або -С.-Свалкокси, де вказані алкіл і алкокси групи необов'язково заміщені 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно представляє галоген або ОН;
Кі являє собою -аміно, -С 1-Свалкіламіно або -(Сі-СвалкілуС1-Свалкіл) аміногрупу, де будь-яка з груп 70 необов'язково заміщена 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно представляє галоген, -ОН, -СМ, -С(О) (гетероциклоС3-Свалкіл), -С(0) -О-(Со-Свалкіл), -С(0)-О-арил, алкокси, циклоалкілокси, ацил, ацилокси, -циклоС3-Свалкіл, гетероциклоСз-Свалкіл, арил, гетероарил, карбоніл, карбамоїл або -50,-(С1-Свалкіл);
А являє собою СН;
ЕК» і Кз незалежно являють собою арил, гетероарил, Н, галоген, -СМ, -С 4-Свалкіл, гетероциклоСз валкіл, 75. 7С1-Свалкокси, карбоніл, карбамоїл, -С(О)ОН, -(С.-Свалкіл)-5О-(С4-Свалкіл),, -С(О)М(Со-СвалкілууСо-Свалкіл) або -С.-Свалкілациламіногрупу, де будь-яка з груп необов'язково заміщена 1-5 замісниками, де кожний замісник незалежно являє собою оарил, гетероарил, галоген, -МО 5, -С (О)ОН, карбоніл, -СМ, -С.-Свалкіл, -30-(С41-Свалкіл), -5О.4-(арил), -арилокси, -О-гетероарил, Сі-Свалкокси, М-оксид, -С(О)-гетероциклоСз-Свалкіл, -МН-циклосС 3-Свалкіл, аміно, -ОН або групу -"Со-Свалкіл/уСо-Свалкіл) аміно, -С(0)-М(Со-СвалкілуУСо-Свалкіл), де
Кожний замісник незалежно необов'язково заміщений -ОН, С 1-Свалкокси, -С1-Свалкілом, -диклоСз-Свалкілом, -арилокси, -«ФОН, -ЩО)О(С. Свалкіл), галогеном, -МО», -СМ, -5О-(С4-Свалкіл) або -0)-МЩ(Со-СвалкілСо-Свалкіл); один з К» і Кз повинен бути арилом або гетероарилом, необов'язково заміщеним; коли К» і Кз обидва являють собою арил або гетероарил, то К» і Кз можуть бути необов'язково пов'язані за сч об Допомогою Ттіо, окси або (Сі-Су;алкільним) містком з утворенням конденсованої трьох-кільцевої системи; п незалежно дорівнює 0, 1 або 2. (8)
У втіленні даного аспекту сполука даного винаходу представлена формулою (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де 51, Зо, і За незалежно являють собою Н, -ОН, галоген, -С 1-Свалкіл, -МО», -СМ або С.-Свалкокси, де вказані ю зо алкіл і алкокси групи необов'язково заміщені 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно являє собою галоген або ОН; -
Кі являє собою -С 1-Свалкіл, -циклоСз-Свалкіл, -Со-Свалкеніл, -Сі--Свалкокси, арил, гетероарил, -СМ, оз -гетероциклоС3-Свалкіл, -аміно, -Сі-Свалкіламіно, -(С--Свалкіл) (С--Свалкіл) аміно, -С4-Свалкіл (окси)-Сі-Свалкіл, -С(О)МН (арил), -С(О) МН (гетероарил), -500,МН-(арил), -500МН (гетероарил), -500,МН « (С4-Свалкіл), -ЧО)М(Со-СвалкілууСо-Свалкіл), -МН-5О-(С-Свалкіл), -504-(С--Свалкіл), карбамоїл, -(Сі-Свалкіл) ї- -0-ФК(СМ) -діалкіламіно або групу -(С4-Свалкіл) -504-(С--Свалкіл), де будь-яка з груп необов'язково заміщена 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно являє собою галоген, -ОН, -СМ, алкокси, циклоалкілокси, ацил, ацилокси, -циклоС3-Свалкіл, гетероциклоС3-Свалкіл, арил, гетероарил, карбоніл, карбамоїл або -30-(С4-Свалкіл); «
А являє собою СН; в с ЕК» являє собою арил, необов'язково заміщений 1-5 замісниками, де кожний замісник незалежно представляє . арил, гетероарил, галоген, -МО», -С(О)ОН, карбоніл, -СМ, -С4-Свалкіл, -50,-(Сі-Свалкіл), -50.-(арил), и? -арилокси, -О-гетероарил, Сі-Свалкокси, М-оксид, -С(0)-гетероциклоС3-Свалкіл, -МН-циклоСз3-Свалкіл, аміно, -ОН або -(Со-СвалкілуСо-Свалкіл) аміно, групу -С(0)-М (Со-СвалкілуСо-Свалкіл), де кожний замісник незалежно необов'язково заміщений -ОН, С 4-Свалкокси, -С4і-Свалкілом, -циклоСз-Свалкілом, -арилокси, -С(О)ОН, -І -ЩО)О(С 1-Свалкіл), галогеном, -МО», -СМ, -504-(С1-Свалкіл) або -С(0)-М-(Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл);
Кз являє собою гетероарил, необов'язково заміщений 1-5 замісниками, де кожний замісник незалежно являє ве собою арил, гетероарил, галоген, -МО», -СО)ОН, карбоніл, -СМ, -С4-Свалкіл, -50,-(С4-Свалкіл), -50,-(арил),
Го! -арилокси, -О-гетероарил, Сі-Свалкокси, М-оксид, -С(0)-гетероциклоС3-Свалкіл, -МН-циклоСз3-Свалкіл, аміно, 5о СОН або групу -"Со-СвалкілуСо-Свалкіл) аміно, -С(0)-М(Со-СвалкілСо-Свалкіл), де кожний замісник незалежно - необов'язково заміщений -ОН, С 4-Свалкокси, -С4і-Свалкілом, -циклоСз-Свалкілом, -арилокси, -С(О)ОН, сп -ЩО)О(С 1-Свалкіл), галогеном, -МО», -СМ, -504-(С4-Свалкіл) або -С(0)-М-(Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл); і п незалежно дорівнює 0, 1 або 2.
Ще в одному втіленні даного аспекту сполука за даним винаходом представлена формулою (І) або її Ффармацевтично прийнятною сіллю, де 51, Зо, і 3 незалежно являють собою Н, -ОН, галоген, -С4-Свалкіл, -МО», -СМ або -С.-Свалкокси, де вказані
Ф) алкіл і алкокси групи необов'язково заміщені 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно представляє ка галоген або ОН;
Кі являє собою галоген, карбоніл, -С 4-Свалкіл, -диклоСз3-Свалкіл, -Со-Свалкеніл, -С.-Свалкокси, арил, бо Гетероарил, -СМ, -гетероциклоС3з-Свалкіл, аміно, -С.4-Свалкіламіно, -(С4і-Свалкіл) (С--Свалкіл) аміно, -С1-Свалкіл (окси) С.і-Свалкіл, -С(О)МН(арил),, -С(О)МН(гетероарил), -504МН(арил), -ЗО,МН (гетерсоарил), -50АМН-(С4-Свалкіл), -С(О)М(Со-Свалкіл). (Со-Свалкіл),, -МН-5О-(С4-Свалкіл), -50,-(Сі-Свалкіл), -карбамоїл, -«-Сі-Свалкіл)-О-С(СМ)-діалкіламіно або групу -(С1-Свалкіл)-50,-(С1-Свалкіл), де будь-яка з груп необов'язково заміщена 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно представляє сгалоген, -ОН, -СМ, -С(0) 65 (гетероциклоС3-Свалкіл), -С(0)-О-(Со-Свалкіл), -С(0)-О-арил, алкокси, циклоалкілокси, ацил, ацилокси, -циклоС3-Свалкіл, гетероциклоСз-Свалкіл, арил, гетероарил, карбоніл, карбамоїл або -50,-(С1-Свалкіл);
А являє собою СН;
ЕК» являє собою арил, необов'язково заміщений 1-5 замісниками, де кожний замісник незалежно представляє арил, гетероарил, галоген, -МО», -С(О)ОН, карбонільну, -СМ, -С4-Свалкіл,-504-(С4-Свалкіл), -50-(арил), арилокси, -О-гетероарил, С--Свалкокси, М-оксид, -С(О)-гетероциклоСз-Свалкіл, -МН-циклоС3-Свалкіл, аміно, -ОН або групу -(Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл) аміно, -С(0)-М(Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл), де кожний замісник незалежно необов'язково заміщений -ОН, С 4-Свалкокси, -С4і-Свалкілом, -циклоСз-Свалкілом, -арилокси, -С(О)ОН, -ЩО)О(С 4-Свалкіл), галогеном, -МО», -СМ, -50,-(С1-Свалкіл) або -С(0)-(Со-СвалкілууСо-Свалкіл);
Кз являє собою арил, необов'язково заміщений 1-5 замісниками, де кожний замісник незалежно являє собою /о арил, гетероарил, галоген, -МО», -С(О)ОН, карбоніл, -СМ, -С.4-Свалкіл, -50,-(С--Свалкіл), -5О,-(арил), -арилокси, -О-гетероарил, Сі-Свалкокси, М-оксид, -С(0)-гетероциклоС3-Свалкіл, -МН-циклоСз3-Свалкіл, аміно, -ОН або групу -«"Со-Свалкіл)уСо-Свалкіл) аміно, -С(0)-М (Со-Свалкіл/Со-Свалкіл), де кожний замісник незалежно необов'язково заміщений -ОН, С 4-Свалкокси, -С4і-Свалкілом, -циклоСз-Свалкілом, -арилокси, -С(О)ОН, -СЩ(О)Ц(С 1-Свалкіл), галогеном, -МО», -СМ, -504-(С4-Свалкіл) або -(0)-М(Со-СвалкілСо-Свалкіл); і п незалежно дорівнює 0, 1 або 2.
Ї ще в одному втіленні даного аспекту сполука за даним винаходом представлена формулою (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де 51, Зо, і 3 незалежно представляють Н, -ОН, галоген, -С4-Свалкіл, -МО», -СМ або -Со-Свалкокси, де вказані алкіл і алкокси групи необов'язково заміщені 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно представляє го галоген або ОН;
Кі представляє собою галоген, карбоніл, -С 1-Свалкіл, - циклоС3-Свалкіл, -С--Свалкеніл, -Сі-Свалкокси, арил, гетероарил, -СМ, -гетероциклоС3-Свалкіл, -аміно, -С4-Свалкіламіно, -(С4-Свалкіл) (С--Свалкіл) аміно, -С1-Свалкіл (окси) Сі-Свалкіл, -С(О)МН-(арил),, -С(О)МН(гетероарил), -504МН(арил), -ЗО,МН (гетерсоарил), -БО4МН (С3-Свалкіл), -С(О)М(Со-Свалкіл). (Со-Свалкіл),, -«МН-5О-(С4-Свалкіл), -50,-(С1-Свалкіл), -карбамоїл, сч дво 7(С1-Свалкіл)-О-С(СМ)-діалкіламіно або групу -(С4-Свалкіл) -50,-(С4-Свалкіл), де будь-яка з груп необов'язково заміщена 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно являє собою сгалоген, -ОН, -СМ, -С(0) (8) (гетероциклоСз3з-Свалкіл), -С(0)-0-(Со-Свалкіл), -С(0)-О-арил, алкокси, циклоалкілокси, ацил, ацилокси, -циклоС3-Свалкіл, гетероциклоСз-Свалкіл, арил, гетероарил, карбоніл, карбамоїл або -50,-(С1-Свалкіл);
А являє собою СН; ю зо ЕК» являє собою карбоніл, необов'язково заміщений 1 замісником, де замісник являє собою арил, гетероарил, -С(О)ОН, карбоніл, -С4і-Свалкіл, -О-арил, -О-гетероарил, -О-(Сі-Свалкіл), -гетероциклоСз-Свалкіл, Є" -МН-циклоС 3-Свалкіл, аміно, -ОН або -(Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл)уаміногрупу, де кожний замісник незалежно со необов'язково заміщений -ОН, -О(С 4-Свалкіл), -С--Свалкілом, -циклоСз-Свалкілом, -О(арил), -С(О)ОН, -ФЩ«О)О(С.-Свалкіл), о галогеном, -МО», -СМ, -5О-(С4--Свалкіл) -циклоС3-Свалкілом або -Ф5(0) -М « зв «Со-СвалкілСо-Свалкіл); ї-
Кз являє собою арил, необов'язково заміщений 1-5 замісниками, де кожний замісник незалежно являє собою арил, гетероарил, галоген, -МО», -С(О)ОН, карбоніл, -СМ, -С4 Свалкіл, -504-(С1-Свалкіл), -50,-(арил), -арилокси, -О-гетероарил, Сі-Свалкокси, М-оксид, -С(0)-гетероциклоС3-Свалкіл, -МН-циклоСз3-Свалкіл, аміно, -ОН або групу -«Со-СвалкілууСо-Свалкіл) аміно, -С(О) -М(Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл), де кожний замісник незалежно « необов'язково заміщений -ОН, С 4-Свалкокси, -Сі-Свалкілом, -циклоСз-Свалкілом, -арилокси, -С(О)ОН, в) с -Щ0)О(С1-Свалкіл), галогеном, -МО», -СМ, -504-(С4-Свалкіл) або -С(0)-М (Со-СвалкілуСо-Свалкіл); і . п незалежно дорівнює 0, 1 або 2. и?» У наступному втіленні даного аспекту сполука за даним винаходом представлена формулою (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де 51, Зо, і 3 незалежно являють собою Н, -ОН, галоген, -С4-Свалкіл, -МО», -СМ або -Со-Свалкокси, де вказані -І алкіл і алкокси групи необов'язково заміщені 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно являє собою галоген або ОН; о Кі являє собою галоген, карбоніл, -С 4-Свалкіл, - циклоСз3-Свалкіл, -Со-Свалкеніл, -С--Свалкокси, арил,
Го! гетероарил, -СМ, -гетероциклоС3-Свалкіл, -аміно, -С--Свалкіламіно, -(С4і-Свалкіл) (С--Свалкіл) аміно, во 7б1-Свалкіл (окси) С.і-Свалкіл, -С(О)МН(арил), -С(О)МН(гетероарил), -ЗО0МН(арил), -ЗОМН (гетероарил), - -ВОАМН (С.і-Свалкіл),, -ССО)М(Со-СвалкілуСо-Свалкіл), -МН-5О-(С1-Свалкіл), -50,4-(С4-Свалкіл), -карбамоїл, сп -«-Сі-Свалкіл)-О-С(СМ)-діалкіламіно або групу -(С1-Свалкіл)-50,-(С1-Свалкіл), де будь-яка з груп необов'язково заміщена 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно являє собою сгалоген, -ОН, -СМ, -С(0) (гетероциклоС3-Свалкіл), -С(0)-О-(Со-Свалкіл), -С(0)-О-арил, алкокси, циклоалкілокси, ацил, ацилокси, - дв о циклоСз-Свалкіл, гетероциклоСз-Свалкіл, арил, гетероарил, карбоніл, карбамоїл або -50,-(С--Свалкіл);
А являє собою СН; (Ф) К» являє собою карбамоїл, необов'язково заміщений 1-2 замісниками, де кожний замісник незалежно являє ка собою карбоніл, -СМ, -Сі-Свалкіл, -50,-(С1-Св-алкіл), -О-арил, -О-гетероарил, -С(О) -гетероциклоСз-Свалкіл, -МН-циклосС 3-Свалкіл, аміно, -ОН або групу -С4-Свалкіл (аміно), де кожний замісник незалежно необов'язково во заміщений -ОН, -О(С.і-Свалкіл) -О(арил) -СООН, -СОО(С.-Свалкіл), галогеном, - МО», -СМ або -50)-М(Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл);
Кз являє собою арил, необов'язково заміщений 1-5 замісниками, де кожний замісник незалежно являє собою арил, гетероарил, галоген, -МО», -С(О)ОН, карбоніл, -СМ, -С4-Свалкіл, -50,-(Сі-Свалкіл), -50.-(арил), -арилокси, -О-гетероарил, Сі-Свалкокси, М-оксид, -С(0)-гетероциклоС3-Свалкіл, -МН-циклоСз3-Свалкіл, аміно, 65 -ОН або групу -«"Со-Свалкіл)уСо-Свалкіл) аміно, -С(0)-М (Со-Свалкіл/Со-Свалкіл), де кожний замісник незалежно необов'язково заміщений -ОН, С 4-Свалкокси, -С4і-Свалкілом, -циклоСз-Свалкілом, -арилокси, -С(О)ОН,
-ЩО0)О(С -Свалкіл), галогеном, -МО», -СМ, -504-(С4-Свалкіл) або -С(0)-М (Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл); і п незалежно представляє 0, 1 або 2.
У іншому втіленні даного аспекту сполука за даним винаходом представлена формулою (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де 51, Зо, і 3 незалежно являють собою Н, -ОН, галоген, -С4-Свалкіл, -МО», -СМ або -С.-Свалкокси, де вказані алкіл і алкокси групи необов'язково заміщені 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно являє собою галоген або ОН;
Кі являє собою галоген, карбоніл, -С 4-Свалкіл, -диклоСз3-Свалкіл, -Со-Свалкеніл, -Со-Свалкокси, арил, /о Гетероарил, -СМ, -гетероциклоСз-Свалкіл, -аміно, -Сі-Свалкіламіно, -(С.і-Свалкіл) (С--Свалкіл) аміно, -С1-Свалкіл (окси) Сі-Свалкіл, -С(О)МН-(арил),, -С(О)МН(гетероарил), -504МН(арил), -ЗО,МН (гетерсоарил), -50ОАМН (С1-Свалкіл), -С(0) М (Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл), -«МН-50,-(С1-Свалкіл), -504-(С1-Свалкіл), -карбамоїл, -(Сі-Свалкіл) -0О-С(СМ)-діалкіламіно або групу -(Сі-Свалкіл)у -5О.-(С.-Свалкіл), де будь-яка з груп необов'язково заміщена 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно представляє галоген, -ОН, -СМ, -С(О) 7/5 (гетероциклоСуз-Свалкіл), -С(0)-О-(Со-Свалкіл), -С(О)-О-арил, алкокси, циклоалкілокси, ацил, ацилокси, -циклоС3-Свалкіл, гетероциклоСз-Свалкіл, арил, гетероарил, карбоніл, карбамоїл або -50,-(С1-Свалкіл);
А являє собою СН;
Е» і Кз кожний незалежно являють собою необов'язково заміщений арил, пов'язані між собою тіо, окси або (С4-С.алкільним) містком з утворенням конденсованої трьох-кільцевої системи; і п незалежно дорівнює 0, 1 або 2.
Ще в одному втіленні даного аспекту сполука за даним винаходом представлена формулою (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де 51, 5», і Зз незалежно представляють Н, -ОН, галоген, -С4-Свалкіл, -МО», -СМ або -С4-Свалкокси;
Кі являє собою галоген, карбоніл, -С 4-Свалкіл, -диклоСз3-Свалкіл, -Со-Свалкеніл, -С.-Свалкокси, арил, сч сов Гетероарил, -СМ, -гетероциклоСз-Свалкіл, аміно, -С.4-Свалкіламіно, -(С--Свалкіл)у (С.--Свалкіл) аміно, -С1-Свалкіл (окси) С.і-Свалкіл, -С(О)МН(арил),, -С(О)МН(гетероарил), -504МН(арил), -ЗО,МН (гетерсоарил), і) -5Б0ИМН (С.і-Свалкіл), -С(0) М (Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл),, -МН-5О-(С1-Свалкіл), -504-(С1-Свалкіл), -карбамоїл, -(Сі-Свалкіл) -0О-С(СМ) -діалкіламіно або групу -(С4і-Свалкіл)-ЗО,-(Сі-Свалкіл) де будь-яка з груп необов'язково заміщена 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно являє собою галоген, -ОН, -СМ, -С(О) ю зо (гетероциклоСуз-Свалкіл), -С(0)-О-(Со-Свалкіл), -С(О)-О-арил, алкокси, циклоалкілокси, ацил, ацилокси, -цдиклоС3-Свалкіл, гетероциклоСз-Свалкіл, арил, гетероарил, карбоніл, карбамоїл або -50,4-(С1-Свалкіл); --
А являє собою СН; со
Ко являє собою -(С 4-Свалкіл)у -50,-(С4-Свалкіл), необов'язково заміщений 1-5 замісниками, де кожний замісник незалежно являє собою галоген, -МО 5», -СООН, карбоніл, -СМ, -С4-Свалкіл, -50-(С4-Свалкіл), « -О-арил, -О-гетероарил, -С(О0) -гетероциклоС3-Свалкіл, -МН-циклоС3-Свалкіл, аміно, -ОН або групу ї- -С.-Свалкіл(аміно), де кожний замісник незалежно необов'язково заміщений -ОН, -О (С 4-Свалкіл), -О(арил), -СОоОН, -СОО (С.-Свалкіл), галогеном, -МО», -СМ або С(О)-М(Со-СвалкілуУСо-Свалкіл);
Кз являє собою арил, необов'язково заміщений 1-5 замісниками, де кожний замісник незалежно являє собою арил, гетероарил, галоген, -МО», -С(О)ОН, карбоніл, -СМ, -С4-Свалкіл, -50,-(Сі-Свалкіл), -50.-(арил), « арилокси, -О-гетероарил, Сі-Свалкокси, М-оксид, -С(О)-гетероциклоС3з-Свалкіл, -МН-циклоСз-Свалкіл, аміно, ст») с -ОН або групу (Со-Свалкіл/Со-Свалкіл)аміно, -С(0)-М(Со-СвалкілСо-Свалкіл), де кожний замісник незалежно . необов'язково заміщений -ОН, С 4-Свалкокси, -Сі-Свалкілом, циклоСз-Свалкілом, -арилокси, -С(О)ОН, и?» -Щ0)О(С 1-Свалкіл), галогеном, -МО», -СМ, -504-(С1-Свалкіл) або -С(0)-М(Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл); і п незалежно дорівнює 0, 1 або 2.
У ще одному втіленні даного аспекту сполука за даним винаходом представлена формулою (І) або її -І фармацевтично прийнятною сіллю, де 51, Зо, і Зз незалежно являють собою Н, -ОН, галоген, С 4-Свалкіл, -МО», -СМ або С.-Свалкокси, де вказані ве алкіл і алкокси групи необов'язково заміщені 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно представляє о галоген або ОН;
Кі являє собою галоген, карбоніл, -С 4-Свалкіл, -диклоСз3-Свалкіл, -Со-Свалкеніл, -С.-Свалкокси, арил, - гетероарил, -СМ, -гетероциклоС3-Свалкіл, -аміно, -С--Свалкіламіно, -(С4і-Свалкіл) (С--Свалкіл) аміно, сп -Сі-Свалкіл (окси) С.--Свалкіл, -С(О)МН(арил), -С(О)МН(гетероарил), -504МН(арил), -50,МН(гетероарил), -ВОАМН (С.і-Свалкіл),, -ССО)М(Со-СвалкілуСо-Свалкіл), -МН-5О-(С1-Свалкіл), -50,4-(С4-Свалкіл), -карбамоїл, -«-Сі-Свалкіл)-О-С(СМ)-діалкіламіно або групу -(С1-Свалкіл)-50,-(С1-Свалкіл), де будь-яка з груп необов'язково заміщена 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно являє собою сгалоген, -ОН, -СМ, -С(0) (гетероциклоС3-Свалкіл),, -С(0)-0О-(Со-Свалкіл), -С (0)-О-арил, алкокси, циклоалкілокси, ацил, ацилокси, -
Ф) циклоСз-Свалкіл, гетероциклоС3з-Свалкіл, арил, гетероарил, карбоніл, карбамоїл або 50,-(С1-Свалкіл); ка А являє собою СН;
Ко являє собою -С(0)М-(С о-Свалкіл/уСо-Свалкіл), необов'язково заміщений 1-5 замісниками, де кожний во замісник незалежно являє собою галоген, -МО 5», -СООН, карбоніл, -СМ, -С4-Свалкіл, -50-(С4-Свалкіл), арилокси, -гетероарилокси, -С(О)-гетероциклоСз-Свалкіл, -МН-циклоСз-Свалкіл, аміно, -ОН або групу -С.-Свалкіл (аміно), де кожний замісник незалежно необов'язково заміщений -ОН, -ФО(С 4-Свалкіл), -О (арил), -СООН, -СОО (С.-Свалкіл), галогеном, -МО», -ОМ або С(О0)-(Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл);
Кз являє собою арил, необов'язково заміщений 1-5 замісниками, де кожний замісник незалежно являє собою 65 арил, гетероарил, галоген, -МО», -С(О)ОН, карбоніл, -СМ, -С.4-Свалкіл, -50,-(С--Свалкіл), -5О,-(арил), -арилокси, -О-гетероарил, С--Свалкокси, М-оксид, -С(О)-гетероциклоСз-Св-алкіл, -МН-циклоСз-Свалкіл, аміно,
-ОН або групу (Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл) аміно, -С(0)-М(Со-СвалкілСо-Свалкіл), де кожний замісник незалежно необов'язково заміщений -ОН, С 4-Свалкокси, -С4і-Свалкілом, -циклоСз-Свалкілом, -арилокси, -С(О)ОН, -ЩО)О(С 1-Свалкіл), галогеном, -МО», -СМ, -504-(С4-Свалкіл) або -С(О) -М (Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл); і п незалежно дорівнює 0, 1 або 2.
Ще в одному втіленні даного аспекту сполука за даним винаходом представлена формулою (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де 51, Зо, і За незалежно являють собою Н, -ОН, галоген, -С 1-Свалкіл, -МО», -СМ або С.-Свалкокси, де вказані алкіл і алкокси групи необов'язково заміщені 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно являє собою /о гапоген або ОН;
Кі являє собою галоген, карбоніл, -С 4-Свалкіл, -диклоСз3-Свалкіл, -Со-Свалкеніл, -С.-Свалкокси, арил, гетероарил, -СМ, -гетероциклоС3-Свалкіл, -аміно, -С--Свалкіламіно, -(С4і-Свалкіл) (С--Свалкіл) аміно, -С1і-Свалкіл (окси) С.і-Свалкіл, -С(О)МН(арил), -С(О)МН(гетероарил), -500МН (арил), -50,МН(гетероарил), -5Б0ИМН (С.і-Свалкіл), -С(0) М (Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл),, -МН-5О-(С1-Свалкіл), -504-(С1-Свалкіл), -карбамоїл, 75 7ХС1-Свалкіл) -О-С(СМ) -діалкіламіно або групу -(С4-Свалкіл)у -50,-(Сі-Свалкіл) де будь-яка з груп необов'язково заміщена 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно являє собою галоген, -ОН, -СМ, -С(О) (гетероциклоС3-Свалкіл), -С(0)-О-(Со-Свалкіл), -С(0)-О-арил, алкокси, циклоалкілокси, ацил, ацилокси, -циклоС3-Свалкіл, гетероциклоСз-Свалкіл, арил, гетероарил, карбоніл, карбамоїл або 5О,-(С.--Свалкіл);
А являє собою СН;
Е» являє собою -СМ;
Кз являє собою арил, необов'язково заміщений 1-5 замісниками, де кожний замісник незалежно являє собою арил, гетероарил, галоген, -МО», -С(О)ОН, карбоніл, -СМ, -С.-Свалкіл, -50,-(С4-Свалкіл), -50,-( арил), -арилокси, -О-гетероарил, Сі-Свалкокси, М-оксид, -С(0)-гетероциклоС3-Свалкіл, -МН-циклоСз3-Свалкіл, аміно, -ОН або групу (Со-СвалкілуСо-Свалкіл) аміно, -С(О) -М(Со-СвалкілСо-Свалкіл), де кожний замісник незалежно сч необов'язково заміщений -ОН, С 4-Свалкокси, -С4і-Свалкілом, -циклоСз-Свалкілом, -арилокси, -С(О)ОН, -ЩО0)О(С -Свалкіл), галогеном, -МО», -СМ, -504-(С4-Свалкіл) або -С(0)-М (Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл); і і) п незалежно дорівнює 0, 1 або 2.
Ще в одному втіленні даного аспекту сполука за даним винаходом представлена формулою (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю, де ю зо 51, Зо, і 3 незалежно представляють Н, -ОН, галоген, -С4-Свалкіл, -МО», -СМ або С.і-Свалкокси, де вказані алкіл і алкокси групи необов'язково заміщені 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно представляє -- галоген або ОН; со
Ку являє собою -С.-Свалкіл, необов'язково заміщений 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно являє собою галоген, -ОН, -СМ, -С4-Свалкіл, -диклоС3-Свалкіл, -С(О) (гетероциклоСз-Свалкіл), -С(0)-О-(Со-Свалкіл), « -СФ(О)-арилокси, -Сі-Свалкокси, -(Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл) аміно, циклоалкілокси, ацил, ацилокси, ї- -циклоС3-Свалкіл, гетероциклоСз-Свалкіл, арил, гетероарил, карбоніл, карбамоїл або 5О,-(С.--Свалкіл);
А являє собою СН,
Ко» і Кз кожний незалежно являє собою арил або гетероарил, де кожний необов'язково заміщений 1-5 замісниками, де кожний замісник незалежно являє собою арил, гетероарил, галоген, -МО 5», -С(О)ОН, карбоніл, « 400 ЄМ, -С1-Свалкіл, -ЗО4-(С4-Свалкіл), -5Оп-(арил), арилокси, -гетероарилокси, С.--Свалкокси, М-оксид, -С(0) п с -гетероциклоС3-Свалкіл, -МН-циклоСз-Свалкіл, аміно, -ОН або групу -(Со-Свалкіл/Со-Свалкіл) аміно, -С(0)-М . (Со-Свалкіл)/Со-Свалкіл), де кожний замісник незалежно необов'язково заміщений -ОН, С 4-Свалкокси, и? -С1-Свалкілом, -циклоСз-Свалкілом, арилокси, -С(О)ОН, -С(0)О(С.і-Свалкіл), огалогеном, -МО», -СМ, -50-(С1-Свалкіл) або -С(0)-М(Со-СвалкілСо-Свалкіл);
Ко» і Кз необов'язково можуть бути сполучені тіо, окси або (С 4-Слалкільним) містком з утворенням -І конденсованої трьох-кільцевої системи; і п незалежно дорівнює 0, 1 або 2; ве Ще в одному втіленні даного аспекту сполука за даним винаходом представлена формулою (І) або її о фармацевтично прийнятною сіллю, де 51, 5», і З3 кожний являють собою Н; - Ку являють собою -С 4-Свалкіл, необов'язково заміщений 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно сп являє собою галоген, -ОН, -СМ, -С 4-Свалкіл, -диклоСз3-Свалкіл, -С(О) (гетероциклоС3-Свалкіл), -С(О) -0- (Со-Свалкіл), -С(О)-арилокси, -С4-Свалкокси, -«"Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл) аміно, циклоалкілокси, ацил, ацилокси, -циклоС3-Свалкіл, гетероциклоСз-Свалкіл, арил, гетероарил, карбоніл, карбамоїл або 5О,-(С.--Свалкіл); 5Б А являє собою СН,
Ко» і Кз кожний незалежно являє собою арил або гетероарил, де кожний необов'язково заміщений 1-5 (Ф) замісниками, де кожний замісник незалежно представляє арильну, гетероарил, галоген, -МО », -ЧО)ОЮН, ка карбоніл, -СМ, -С4-Свалкіл, -50,-(С1-Свалкіл), -5О,-(арил), арилокси, -гетероарилокси, Сі-Свалкокси, М-оксид, -Ф(0)-гетероциклоСз-Свалкіл, -МН-циклоСз-Свалкіл, аміно, -ОН або групу -(Со-Свалкіл) (Со-Свалкіл) аміно, во 7 Є(0)-МЩ(Со-Свалкіл)уСо-Свалкіл), де кожний замісник незалежно необов'язково заміщений -ОН, С 4-Свалкокси, -С1-Свалкілом, -циклоСз-Свалкілом, арилокси, -С(О)ОН, -С(0)О(С.і-Свалкіл), огалогеном, -МО», -СМ, -504-(С4-Свалкіл) або -С(0)-М(Со-Свалкіл)ХуСо-Свалкіл);
Ко і Кз необов'язково можуть бути пов'язані за допомогою тіо, окси або (С --С;алкільного) містка з утворенням конденсованої трьох-кільцевої системи; і 65 п незалежно дорівнює 0, 1 або 2.
Як використовується тут, "алкіл", а також інші групи що мають префікс "алк", такі як, наприклад, алкокси,
алканоїл, алкеніл, алкініл і тому подібне, означають вуглецеві ланцюги, які можуть бути лінійними або розгалуженими або їх поєднання. Приклади алкільних груп включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор- і трет-бутил, пентил, гексил, гептил і тому подібне. "Алкеніл", "алкініл" і інші подібні терміни
Включають вуглецеві ланцюги, що містять, принаймні, один ненасичений С-С зв'язок.
Термін "циклоалкіл" означає карбоцикли, що не містять гетероатоми, і включає моно-, 6- і трициклічні насичені карбоцикли, а також конденсовані кільцеві системи. Такі конденсовані кільцеві системи можуть включати в себе одне кільце, яке частково або повністю ненасичене, таке як бензольне кільце, з утворенням конденсованих кільцевих систем, таких як бензоконденсовані карбоцикли. Циклоалкіл включає в себе такі 7/0 Конденсовані кільцеві системи, як спіроконденсовані кільцеві системи. Приклади циклоалкілу включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декагідронафталін, адамантан, інданіл, інденіл, флуореніл, 1,2,3,4-тетрагідронафталін і тому подібне. Подібним чином, "циклоалкеніл" означає карбоцикли, що не містять гетероатомів і що містять, принаймні, один неароматичний С-С подвійний зв'язок, і включають в себе моно-, 6-і трициклічні частково насичені карбоцикли, а також бензоконденсовані циклоалкени. Приклади циклоалкенілу /5 Включають в себе циклогексеніл, інденіл і тому подібне.
Термін "циклоалкілокси", якщо спеціально не визначено іншого, включає циклоалкільну групу, приєднану до окси зв'язуючого атома.
Термін "алкокси7, якщо спеціально не визначено іншого, включає алкільну групу, приєднану до окси зв'язуючого атома.
Термін "арил", якщо спеціально не визначено іншого, включає полікільцеві системи, а також монокільцеві системи, такі як, наприклад, феніл або нафтил.
Термін "арилокси"7, якщо спеціально не визначено іншого, включає полікільцеві системи, а також монокільцеві системи, такі як, наприклад, феніл або нафтил, приєднані через окси зв'язуючий атом до місця приєднання. с
Термін "Со-Свалкіл" включає алкіли, що містять 6, 5, 4, 3,2, 1 або що не містять вуглецевих атомів.
Алкіл, що не містить вуглецевих атомів, являє собою замісник атом водню або прямий зв'язок в залежності від (8) того, чи є алкіл кінцевою або місточковою групою.
Термін "гетеро", якщо спеціально не визначено іншого, включає один або декілька атомів О, 5 або М.
Наприклад, гетероциклоалкіл і гетероарил включають в себе кільцеві системи, які містять один або декілька ю зо атомів 0, З або М в кільці, включаючи суміші таких атомів. Гетероатоми замінюють вуглецеві атоми кільця.
Таким чином, наприклад, гетероцикло-Свалкіл являє собою п'ятичленне кільце, що містить від 5 до 0 - вуглецевих атомів. со
Приклади сгетероарилу включають в себе, наприклад, піридиніл, хінолініл, ізохінолініл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, хіноксалініл, фурил, бензофурил, дибензофурил, тієніл, бензтієніл, піроліл, індоліл, « піразоліл, індазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, імідазоліл, бензимідазоліл, ї- оксадіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл, тетразоліл.
Термін "гетероарилокси", якщо спеціально не визначено іншого, описує гетероарильну групу, приєднану через окси зв'язуючий атом до місця приєднання.
Приклади гетероарил(Сів)алкілу включають в себе, наприклад, фурилметил, фурилетил, тієнілметил, « тієнілетил, піразолілметил, оксазолілметил, оксазолілетил, ізоксазолілметил, тіазолілметил, тіазолілетил, ств) с імідазолілметил, імідазолілетил, бензимідазолілметил, оксадіазолілметил, оксадіазолілетил, тіадіазолілметил, тіадіазолілетил, тризолілметил, триазолілетил, тетразолілметил, тетразолілетил, піридинілметил, з піридинілетил, піридазинілметил, піримідинілметил, ппіразинілметил, хінолінілметил, ізохінолінілметил. і хиноксалінілметил.
Приклади гетероциклоСзалкілу включають в себе, наприклад, азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, -І піперазиніл, морфолініл, тетрагідрофураніл, імідазолініл, піролідин-2-ОН, піперидин-2-ОН і тіоморфолініл.
Приклади арил(С. в)алкілу включають в себе, наприклад, феніл (С..в) алкіл і нафтил (С. в) алкіл. ве Приклади гетероциклоСз 7алкілкарбоніл(С 1. в)алкілу включають в себе, наприклад,
Го! азетидинілкарбоніл(С 4 в)алкіл, піролідинілкарбоніл(С. в)алкіл, піперидинілкарбоніл(С. в)алкіл, піперазинілкарбоніл(С 4. д)алкіл, морфолінілкарбоніл(С. в)алкіл і тіоморфолінілкарбоніл(С. в)алкіл. - Термін "амін", якщо спеціально не визначено іншого, включає первинні, вторинні і третинні аміни. сп Якщо не визначено іншого, термін "карбамоїл" включає в себе -МНС(О)ОС.-Суалкіл і -0ОС (0) МНС. -Суалкіл.
Термін "галоген" включає атоми фтору, хлору, брому і йоду.
Термін "необов'язково заміщений" призначений для позначення як заміщений, так і незаміщений. Таким дв чином, наприклад, необов'язково заміщений арил може являти собою пентафторфенільне або фенільне кільце.
Крім того, заміщення може бути здійснене в будь-якій групі. Наприклад, заміщений арил(С 4 в)алкіл включає
Ф) заміщення в арильній групі, а також заміщення в алкільній групі. ка Описані тут сполуки містять один або декілька подвійних зв'язків і це може бути причиною існування цис/гтранс ізомерів, а також інших конформаційних ізомерів. Даний винахід включає всі такі можливі ізомери, а бо також суміші таких ізомерів.
Описані тут сполуки можуть містити один або декілька асиметричних центрів і це може бути причиною існування діастереомерів і оптичних ізомерів. Даний винахід включає все такі можливі діастереомери, а також їх рацемічні суміші, їх по суті чисті розділені енантіомери, всі можливі геометричні ізомери і їх фармацевтично прийнятні солі. Вищезгадана формула | представлена без вказування стереохімії у деяких 65 положень. Даний винахід включає всі стереоізомери формули І і їх фармацевтично прийнятні солі. Крім того, включені також як суміші стереоізомерів, так і виділені конкретні стереоізомери. У процесі синтетичних методів, що використовуються для одержання таких сполук, або при використанні процесів рацемізації або епімеризації, відомих фахівцям в даній області, продукти таких процесів можуть бути у вигляді суміші стереоізомерів.
Термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до солей, одержаних з фармацевтично прийнятних нетоксичних основ або кислот. Коли сполука за даним винаходом є кислою, то її відповідна сіль може відповідним чином бути одержана з фармацевтично прийнятних нетоксичних основ, включаючи неорганічні основи і органічні основи. Солі, одержані з таких неорганічних основ, включають солі алюмінію, амонію, кальцію, міді (І їі 1), заліза (І), заліза (І), літію, магнію, марганцю (І і ІМ), калію, натрію, цинку і ще подібне. Особливо переважними є солі амонію, кальцію, магнію, калію і натрію. Солі, одержані з фармацевтично прийнятних органічних нетоксичних основ, включають солі первинних, вторинних і третинних амінів, а також циклічних амінів і заміщених амінів, таких як природні і заміщені аміни, що синтезуються.
Інші фармацевтично прийнятні органічні нетоксичні основи, з яких можуть бути одержані солі, включають іонообмінні смоли, такі як, наприклад, аргінін, бетаїн, кофеїн, холін, М, М'-дибензилетилендіамін, діетиламін, 2-діетиламіноетанол, 2-диметиламіноетанол, етаноламін, етилендіамін, М-етилморфолін,
М-етилпіперидин, глюкамін, глюкозамін, гістидин, гідрабамін, ізопропіламін, лизин, метилглюкамін, морфолін, піперазин, піперидин, поліамінові смоли, прокаїн, пурини, теобромін, триетиламін, триметиламін, трипропіламін, трометамін і тому подібне.
Коли сполука за даним винаходом є основою, її відповідна сіль може відповідним чином бути одержана з фармацевтично прийнятних нетоксичних кислот, включаючи неорганічні і органічні кислоти. Такі кислоти включають, наприклад, оцтову, бензолсульфонову, бензойну, камфорсульфонову, лимонну, етансульфонову, фумарову, глюконову, глутамінову, бромистоводневу, хлористоводневу, ізетіонову, молочну, малеїнову, яблучну, мигдалеву, метансульфонову, муконову, азотну, памову, пантотенову, фосфорну, янтарну, сірчану, винну, п-толуолсульфонову кислоту і тому подібне. Особливо переважними є бензолсульфонова, лимонна, с бромистоводнева, хлористоводнева, малеїнова, фосфорна, сірчана і винна кислоти.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом включають як активну речовину сполуку, представлену і) формулою І! (або її фармацевтично прийнятні солі), фармацевтично прийнятний носій і необов'язково інші терапевтичні інгредієнти або ад'юванти. Такі додаткові терапевтичні інгредієнти включають, наприклад, ії) антагоністи лейкотриєнових рецепторів, ії) інгібітори біосинтез лейкотриєнів, ії) кортикостероїди, ім) ю зо антагоністи НІ рецепторів, М) агоністи бета 2 адренорецепторів, мі) селективні інгібітори СОХ-2, мії) статини, мії) нестероїдні протизапальні засоби (НСПЗ3) і їх) антагоністи М2/М3. Композиції включають в себе ХУ" композиції, відповідні для перорального, ректального, місцевого і парентерального (включаючи підшкірне, со внутрішньом'язове і внутрішньовенне) введення, хоча найбільш відповідний шлях в будь-якому даному випадку буде залежати від конкретного хворого і природи і серйозності стану хвороби, при якій вводять активну - зв речовину. Фармацевтичні композиції можуть бути зручно представлені у вигляді стандартної лікарської форми і ї- одержані яким-небудь способом, добре відомим в області фармацевтики.
Для місцевого використання можуть застосовуватися креми, мазі, желе, розчини або суспензії, що містять сполуки формули І. Полоскання для рота і горла включені в рамки місцевого використання за даним винаходом.
Рівні доз від близько 0,001мг/кг до 14О0мг/мг маси тіла на день можуть використовуватися при лікуванні « 70 станів, таких як астма, хронічний бронхіт, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), еозинофільна з с гранулема, псоріаз і інші доброякісні або злоякісні проліферативні захворювання шкіри, ендотоксичний шок (і пов'язаних з ним станів, таких як ламініт і кольки у коней), септичний шок, виразковий коліт, хвороба Крона, ;» пошкодження міокарда і мозку, пов'язані з кровопостачанням, запальний артрит, остеопороз, хронічний гломерулонефрит, атонічний дерматит, кропивниця, респіраторний дистрес синдром у дорослих, респіраторний дистрес синдром у немовлят, хронічне обструктивне захворювання у тварин, нецукровий діабет, алергічний -І риніт, алергічний кон'юнктивіт, весняний кон'юнктивіт, артеріальний рестеноз, атеросклероз, нейрогенне запалення, біль, кашель, ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондиліт, відторгнення трансплантату і реакція ве "трансплантат проти хазяїна", гіперсекреція шлункового соку, сепсис або септичний шок, викликаний
Го! бактерійною, грибковою і вірусною інфекцією, запалення і цитокін-пов'язана хронічна дегенерація тканини, 5р остеоартрит, рак, кахексія, м'язова слабкість, депресія, погіршення пам'яті, монополярна депресія, гострі і - хронічні нейродегенеративі захворювання із запальним компонентом, хвороба Паркінсона, хвороба с Альцгеймера, травма спинного мозку, удар голови, розсіяний склероз, зростання пухлини і ракова інвазія нормальної тканини, які чутливі до інгібування ФДЕ4, або альтернативно, від близько 0,05мг до близько 7г на пацієнта на день. Наприклад, запалення може ефективно бути піддано лікуванню шляхом введення від близько 0,01мг до 5Омг сполуки на кілограм маси тіла на день або, альтернативно, від близько 0,5мг до близько 2,5г на пацієнта на день. Крім того, зрозуміло, що сполуки, що інгібують ФДЕ4, за даним винаходом можуть вводитися в
Ф) профілактично ефективних рівнях доз для профілактики вищезгаданих станів. ка Кількість активної речовини, яка може бути об'єднана з речовиною носія з одержанням одиничної дозованої форми, може змінюватися в залежності від суб'єкта, який зазнає лікування, і конкретного шляху введення. бор Наприклад, склад, призначений для перорального введення людині, може зручно містити від близько 0,5мг до близько 5г активної речовини разом з відповідною і зручною кількістю речовини носія, яка може змінюватися від близько 5 до близько 95 процентів від всієї композиції. Стандартні лікарські форми звичайно будуть містити від близько 0,0їмг до близько 100О0мг активної речовини, звичайно 0,01мг, О,О5мг, 0,25мг, мг, Б5мг, 25мгГ,
Бомг, 10Омг, 200мг, ЗО0Омг, 40Омг, 50Омг, б0Омг, в0Омг або 100Омг. 65 Однак зрозуміло, що конкретний рівень дози для окремого пацієнта буде залежати від різних чинників, включаючи вік, масу тіла, загальний стан, стать, харчування, час введення, шляхи введення, швидкість виведення, поєднання з іншим лікарським препаратом і серйозність даного захворювання, що зазнає лікування.
На практиці сполуки, представлені формулою І, або їх фармацевтично прийнятні солі за даним винаходом як активний інгредієнт можуть бути об'єднані в гомогенну суміш з фармацевтичним носієм відповідно до звичайних фармацевтичних способів одержання складів.
Носій може бути вибраний з широкої різноманітності форм, в залежності від вигляду бажаного лікарського препарату для введення, наприклад, перорального або парентерального (включаючи внутрішньовенний). Таким чином, фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть бути представлені як дискретні одиниці, відповідні для перорального введення, такі як капсули, каше або таблетки, кожна містить заздалегідь певну кількість /о активної речовини. Крім того, композиції можуть бути представлені у вигляді порошків, у вигляді гранул, у вигляді розчину, у вигляді суспензії у водній рідині, у вигляді неводної рідини, у вигляді емульсії "масло у водії або у вигляді емульсії "вода в маслі". Крім звичайних дозованих форм, вказаних вище, сполука, представлена формулою !, або її фармацевтично прийнятні солі можуть також вводитися способами, контролюючими вивільнення і/або доставку. Композиції можуть бути одержані будь-яким з фармацевтичних способів. Звичайно такі способи включають в себе стадію входження в асоціацію активної речовини і носія, який складається з одного або декількох необхідних інгредієнтів. Звичайно, композиції одержують шляхом однорідного і ретельного змішування активного інгредієнта з рідкими носіями або дрібно подрібненими твердими носіями, або з тими і іншими. Продукту потім можна відповідним чином надати бажану форму.
Таким чином, фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть включати фармацевтично прийнятний носій і сполуку або фармацевтично прийнятну сіль формули І. Сполуки формули | або їх фармацевтично прийнятні солі також можуть входити до складу фармацевтичних композицій в поєднанні з однією або декількома іншими терапевтично активними сполуками.
Фармацевтичний носій, що використовується, може бути, наприклад, твердою речовиною, рідиною або газом.
Приклади твердих носіїв включають лактозу, білу глину, сахарозу, тальк, желатин, агар, пектин, гуміарабік, сч об стеарат магнію і стеаринову кислоту. Прикладами рідких носіїв є цукровий сироп, арахісове масло, оливкове о масло і вода.
Приклади газоподібних носіїв включають діоксид вуглецю і азот.
При одержанні композицій для пероральної форми, що дозується, може використовуватися будь-яке звичайне фармацевтичне середовище. Наприклад, для пероральних рідких лікарських препаратів, таких як ю зо суспензії, еліксири і розчини, можуть використовуватися вода, гліколі, масла, спирти, смакові добавки, консерванти, барвники і тому подібне; тоді як для одержання твердих пероральних форм лікарських препаратів, - таких як порошки, капсули і таблетки, можуть використовуватися носії, такі як крохмаль, цукор, со мікрокристалічна целюлоза, розріджувачі, гранулюючі агенти, змащувальні речовини, зв'язуючі речовини, розпушувачі і тому подібне. Переважними пероральними стандартними лікарськими формами є таблетки і «
Зв Капсули, оскільки їх легко вводити, таким чином, використовуються тверді фармацевтичні носії. Необов'язково, ї- таблетки можуть бути покриті за допомогою стандартних водних або неводних способів.
Таблетка, що містить композицію за даним винаходом, може бути одержана шляхом пресування або формуванням, необов'язково з одним або декількома додатковими інгредієнтами або ад'ювантами. Пресовані таблетки можуть бути одержані пресуванням, у відповідній машині, активної речовини в сипкій формі, такій як « порошок або гранули, необов'язково змішані із зв'язуючим агентом, змащувальною речовиною, інертним в с розріджувачем, поверхнево-активним або диспергуючим агентом. Формовані таблетки можуть бути одержані . формуванням у відповідній машині суміші порошку сполуки, зволоженого інертним рідким розріджувачем. Кожна и? таблетка переважно містить від близько О,1мг до близько 50Омг активної речовини, і кожні каші або капсула переважно містять від близько 0,1мг до близько 50Омг активної речовини.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом, відповідні для парентерального введення, можуть бути -І одержані у вигляді розчинів або суспензій активних сполук у воді. Може бути включена відповідна поверхнево-активна сполука, така як, наприклад, гідроксипропілделюлоза. Дисперсії можуть бути також ве одержані в гліцерині, рідких поліетилгліколях і їх суміші в маслах. Крім того, може бути включений консервант
Го! для запобігання шкідливому зростанню мікроорганізмів.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом, відповідні для використання як ін'єкції, включають стерильні - водні розчини або дисперсії. Крім того, композиції можуть бути у вигляді стерильних порошків для приготування сп перед безпосереднім використанням таких стерильних розчинів і дисперсій для ін'єкції. У будь-якому випадку, кінцева форма для введення у вигляді ін'єкції повинна бути стерильною і повинна бути досить рідкою для легкого введення через шприц. Фармацевтичні композиції повинні бути стабільні в умовах виробництва і зберігання; таким чином, переважно, повинні бути збережені від шкідливої дії мікроорганізмів, таких як бактерії і грибок. Носій може бути розчинником або дисперсійним середовищем, що містить, наприклад, воду,
Ф) етанол, поліол (наприклад, гліцерин, пропіленгліколь і рідкий поліетиленгліколь), рослинні масла і їх ка відповідні суміші.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть бути у формі, відповідній для місцевого використання, бо такій як, наприклад, аерозоль, крем, мазь, лосьйон, порошок у вигляді пудри або тому подібне. Крім того, композиції можуть бути одержані у формі, відповідній для використання в пристроях для Ччерезшкірного введення. Ці препарати можуть бути виготовлені, використовуючи сполуку, представлену формулою | за даним винаходом, або її фармацевтично прийнятні солі, шляхом звичайних технологічних прийомів. Як приклад, крем або мазь одержують шляхом змішування гідрофільної речовини і води разом з від близько 5мас. 906 до близько 65 1Омас. 95 сполуки з одержанням крему або мазі, що має бажану консистенцію.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть бути у формі, відповідній для ректального введення,
де носій являє собою тверду речовину. Переважно, щоб з суміші виготували супозиторії у вигляді одиничної дози. Відповідні носії включають в себе масло какао і інші речовини, що звичайно використовуються в даній області. Супозиторії можна зручно виготовляти спочатку перемішуванням композиції зі зм'якшувачем або Дозплавленим носієм(ями), а потім охолоджуванням і приданням форми в пресі-формах.
У доповнення до вищезгаданих інгредієнтів носіїв, Фармацевтичні сполуки, описані вище, можуть включати, якщо підходять, один або декілька додаткових інгредієнтів носіїв, таких як розчинники, буфери, смакові добавки, зв'язуючі агенти, поверхнево-активні агенти, згущувачі, змащувальні речовини, консерванти (включаючи антиоксиданти) і тому подібне. Крім того, можуть бути включені інші ад'юванти для придания 7/0 Композиції ізотонічності по відношенню до крові і передбачуваного реципієнта. Композиції, що містять сполуку, описану формулою І, або її фармацевтично прийнятні солі можуть також бути одержані у вигляді порошку або рідкого концентрату.
Було виявлено, що сполуки і фармацевтичні композиції за даним винаходом біологічно активні як інгібітори
ФДЕЯ4. Відповідно, іншим аспектом винаходу є лікування у ссавців, наприклад, астми, хронічного бронхіту, 7/5 хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ), еозинофільної гранулеми, псоріазу і інших доброякісних або злоякісних проліферативних захворювань шкіри, ендотоксичного шоку (і пов'язаних станів, таких як ламініт і кольки у коней), септичного шоку, виразкового коліту, хвороби Крона, пошкоджень міокарда і мозку, пов'язаних з кровопостачанням, запального артриту, остеопорозу, хронічного гломерулонефриту, атонічного дерматиту, кропивниці, респіраторного дистрес синдрому у дорослих, респіраторного дистрес 2о биндрому у немовлят, хронічного обструктивного захворювання у тварин, нецукрового діабету, алергічного риніту, алергічного кон'юнктивіту, весняного кон'юнктивіту, артеріального рестенозу, атеросклерозу, нейрогенного запалення, болю, кашлю, ревматоїдного артриту, анкілозуючого спондиліту, відторгнення трансплантату і реакцій "трансплантат проти хазяїна", гіперсекреції шлункового соку, сепсису або септичного шоку, викликаного бактерійною, грибковою і вірусною інфекцією, запалення і цитокін-пов'язаної хронічної сч дегенерації тканини, остеоартриту, рака, кахексії, м'язової слабкості, депресії, погіршення пам'яті, о монополярної депресії, гострих і хронічних нейродегенеративних захворювань із запальним компонентом, хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера, травми спинного мозку, удару голови, розсіяного склерозу, зростання пухлини і ракової інвазії нормальної тканини, захворювань, які могли б полегшитися шляхом інгібування ізоферменту ФДЕАЯ і внаслідок зниження рівнів ЦАМФ при введенні ефективних кількостей сполук за ю зо даним винаходом. Термін "ссавці" включає в себе людей, а також тварин, таких як, наприклад, собаки, кішки, коня, свині і велика рогата худоба. Відповідно, зрозуміло, що лікування ссавців, виключаючи людей, являє - собою лікування захворювань, клінічно корельованих з вищепереліченими прикладами людських захворювань. со
Далі, як описано вище, сполука за даним винаходом може використовуватися в поєднанні з іншими терапевтичними сполуками. Зокрема, комбінації сполуки, яка інгібує ФДЕ4 за даним винаходом, можуть « відповідним чином бути використані в поєднанні з ї) антагоністами лейкотриєнових рецепторів, ії) інгібіторами ї- біосинтез лейкотриєнів, ії) селективними інгібіторами СОХ-2, ім) статинами, М) НПЗЗ ії мі) антагоністами
М2/М3, мі) кортикостероїдами, мії) антагоністами рецептора НІ (гістамін) і їх) агоністами бета 2 адренорецепторів.
У іншому аспекті було знайдено, що сполука за даним винаходом може утворюватися як метаболіт в системі ссавця. Наприклад, сполука за прикладом 19, « 40. 5-ЩЕ)-2-(3-6-11-метил-1-(метилсульфоніл)етил)-8-хінолінілуфеніл)-1-І(4-(метил-сульфоніл)феніл|вініл)-1,2,4-0 з с ксадіазол-З-іл)уметанол: ;» -І щ» (ее) - 50 сл
Ф) іме) 60 б5 но о ре пн 5 СН. з 5 2 СН » М й Ф 7 о м о. М-- сч 5 о не
З в! он яка є інгібітором ФДЕЯ4, утворюється як метаболіт іп мімо, коли вводиться сполука за прикладом 14: о
НС о ій і с ць н, 57о « | М: в М.
М СНа « ші с ;» -І ь со М - От -сн ; З с о о ' р: шо
Ні не м о о ка Відповідно, даний винахід включає проліки, які іп мімо утворюють інгібітори ФДЕ4 як метаболіт після введення таких проліків ссавцеві. Крім того, даний винахід включає спосіб лікування шляхом введення проліків бо З утворенням іп мімо ефективної кількості інгібітору ФДЕ4, що описується формулою І.
Абревіатури, що використовуються в даному описі, мають наступні значення, представлені в таблиці.
Абревіатури, не представлені в таблиці нижче, мають звичайно значення, що використовується, якщо спеціально не визначено іншого. б5
Вп - Бензил ю з ю сч ж о ю зо - со з зв м « 2 з с щ ' - м со з ю сл о йо 60 Дослідження, що демонструють біологічну активність
Кількісний аналіз І Р І ЕМІ Р-індукованого ТМР-А і І ТВ4 у людській крові
Суцільна кров забезпечує білок і клітинно-багате середовище, відповідне для вивчення біохімічної ефективності протизапальних сполук, таких як РОЕ4-селективних інгібіторів. Нормальна, нестимульована людська кров не містить рівні ТМЕ-А і ГТВ4, що виявляються. При стимуляції І Р5 експресуються активовані 65 моноцити і секретується ТМЕ-а аж до 8 годин, а плазмові рівні залишаються стабільними протягом 24 годин. У опублікованих дослідженнях показано, що інгібування ТМЕ-а шляхом збільшення внутрішньоклітинного ЦАМФ шляхом інгібування ФДЕА і/або посилення активності аденілциклази відбувається на рівні транскрипції. Синтез
І Т84 також чутливий до рівнів внутрішньоклітинного ЦАМФ і може бути повністю інгібований РВЕ4-селективними інгібіторами. Оскільки протягом 24 годин ЇТ84 трохи стимулює ГРЗ в суцільній крові, для синтезу І ТВ4 активованими нейтрофілами необхідна додаткова стимуляція І РЗ після стимуляції ЯМІ Р людської суцільної крові. Таким чином, використовуючи той же самий зразок крові, можна оцінити вплив сполуки на активність двох замінюючих маркерних генів ФДЕА в суцільній крові відповідно до наступного способу.
Свіжу кров збирали в гепарин-утримуючі пробірки шляхом пункції вени здорових добровольців (чоловіки і жінки). Ці об'єкти не мали ніяких очевидних запальних станів і не приймали ніяких НСПЗЗ (МАЮ) протягом, 70 принаймні, 4 днів до взяття крові. Аліквоти крові по 50Омкл заздалегідь інкубували або з 2мкл носія (ДМСО), або з 2мкл сполуки, що досліджується, при різних концентраціях протягом 15 хвилин при 37 2С. Після цього додавали або 1Омкл носія (РВ5) як контроль, або 1Омкл І Р5 (кінцева концентрація Тмкг/мл; Я! -2630 бідта
Спетіса! Со., 5. І оців, МО) з Е. соїї, серотип 0111:84; розведення в 0,195 мас/об. ВЗА (в РВ5)). Через 24год. інкубації при 372 в кров додавали ще 1Омкл РВЗ (контроль) або 10мкл І Р (кінцева концентрація мкг/мл) і 75 інкубували протягом 30 хвилин при 372С. Кров потім стимулювали або 10мкл РВЗ (контроль), або 1О0мкл МІ Р (кінцева концентрація тмкМ; 2Е-3506 (Зідта); розведення в 195 мас/об. ВЗА (в РВ5)) протягом 15 хвилин при 3720. Зразки крові центрифугували при 1500х д протягом 10 хвилин при 42С з одержанням плазми. Аліквоту плазми 5Омкл змішували з 200мкл метанолу для преципітації білка і центрифугували, як описано вище.
Супернатант аналізували на І ТВ4, використовуючи набір ферментів імуноаналізу (2520111 від Саутап Спетісаї
Со., Апп Агрог, МІ) відповідно до технологічного способу. ТМЕ-А аналізували в розведеній плазмі (в РВ5), використовуючи набір ЕГІЗА (Сівігоп Віоїесппоіоду, Ріпе ВгооК, М) відповідно до технологічного способу.
Значення ІСво прикладів 1-42 звичайно знаходилися в області від О0,04мММ до 8,71мММ.
Протиалергічна активність іп мімо
Сполуки за винаходом були досліджені на надання ефекту на алергічне запалення легень, викликані ІЗЕ, с індуковане при вдиханні антигену у сенсибілізованих морських свинок. Морські свинки спочатку сенсибілізували о до овальбуміну при помірній імуносупресії, викликаній циклофосфаміном, шляхом внутрішньоочеревинної ін'єкції антигену в поєднанні з оксидом алюмінію і вакциною коклюшу. Стимулюючі дози антигену вводили через два і чотири тижні. На шостому тижні, тварин стимулювали аерозольним овальбуміном одночасно з внутрішньоочеревинним введенням антигістамінного агента (мепірамін) Ще через 48 годин проводили іс) бронхіальний альвеолярний лаваж (ВАЇ) і підраховували число еозинофілів і інших лейкоцитів в рідинах ВАЇ. «-
Легені також видаляли для гістологічного дослідження на запальне пошкодження. Введення сполук прикладів (0,001-10мг/кг ігр. або р.о.) до трьох разів протягом 48 годин після антигенної стимуляції приводило до г) значного зниження еозинофілів і накопичення інших запальних лейкоцитів. Також у тварин, яким вводили « сполуки прикладів, запальне пошкодження легень було менше.
Протокол дослідження 5РА заснованої активності РОЕ ї-
Сполуки, які інгібують гідроліз ЦАМФ до АМФ за допомогою ЦАМФ-специфічної фосфодіетилестерази типу ІМ, були досліджені на 96-ямковій плашці таким чином:
На 9б-ямкову плашку при 302С наносили сполуку, що досліджується, (розчинені в 2мкл ДМСО), 188мл « субстратного буфера, що містить І2,8-ЗНІаденозин 3", 5'-циклічний фосфат (ЦАМФ, від ТО0ОНМ до 5ОмкМм), 10мММ
Масі», 1ММ ЕДТА, 50мМ ТКів, рН 7,5. Реакцію ініціювали додаванням 1О0мл людського рекомбінанту РОЕ4 о, с (кількість контролювалася таким чином, щоб протягом 10 хвилин утворювалося «1095 продукту). Реакцію "» зупиняли через 10 хвилин додаванням 1 мг скляних бус (Атегепат РНагптасіа Віоїесі, Іпс., Різсаїажау, М). " Одержаний продукт АМФ кількісно визначали на Уу/айас Місгоребга?Ф лічильнику 9б-ямковій плашці (ЕС 5 о
Умаїїас Со., Зайпегзриго, МО). Сигнал в присутності ферменту визначали як фоновий. 100905 активність визначали як сигнал, що виявляється в присутності ферменту і ДМСО, віднімаючи фон. Процент інгібування підраховували - відповідним чином. Значення ІС 5) наближали до нелінійної регресії, використовуючи рівняння стандартного їх 4-параметрового/мультиплетного зв'язуючого сайта з десяти точок титрування.
Значення ІСво в прикладах 1-42 визначали з 100НМ ЦАМР, використовуючи очищений З5Т-пов'язаний білок бо людської рекомбінантної фосфодіестерази Ма (теї-248), одержаної з експрес системи бакуловірус/81-9. --3 20 Значення ІСео В прикладах 1-42 звичайно знаходяться в області від 0,14нНМ до 10,24нМ, хоча в одному прикладі було значення ІСво, що дорівнює Т09НМ. сл Приведені нижче приклади дані для ілюстрації певних переважних втілень винаходу і не призначені для обмеження винаходу.
Якщо спеціально не визначено іншого, експериментальні способи проводили за наступних умов. Всі операції 22 Здійснювали при кімнатній температурі або при температурі навколишнього середовища, а саме: при
ГФ! температурі що знаходиться в області від 18-25 Сб. Упарювання розчинника проводили використовуючи роторний випарник при зниженому тиску (6004000 паскалей: 4,5-30мм рт. ст.) при температурі бані до 6090. о Після проведення реакції здійснювали тонкошарову хроматографію (ТШХ), і час реакції вказаний тільки для ілюстрації. Точки плавлення дані в інтервалі і 4" означає розкладання. Приведені точки плавлення одержані 60 для речовин, одержаних таким чином, як описано. У деяких препаратах поліморфізм може приводити до виділення речовин з різними точками плавлення. Структуру і міру очищення всіх кінцевих продуктів підтверджували, принаймні, одним з наступних способів: ТШХ, мас-спектроскопія, спектром ядерно-магнітного резонансу (ЯМР) або мікроаналітичними даними. Вихід приведений тільки для ілюстрації. Якщо вказані, дані
ЯМР представлені у вигляді значень дельта (5) для головних діагностичних протонів, дані в мільйонних 62 Частках (м.ч.) відносно тетраметилсилану (ТМ5) як внутрішнього стандарту, визначені при ЗООМГц, 400МГцЦ або
БООМГц, використовуючи індикаторний розчинник. Для сигнальних піків приведені звичайні абревіатури: с. синглет; д. дуплет; т. триплет; м. мультиплет; ушир, уширений; і тому подібне. Крім того, "Аг" означає ароматичний сигнал. Хімічні символи мають свої звичайні значення; також використовувалися наступні абревіатури: об. (об'єм), мас. (маса), т.кип. (точка кипіння), т.пл. (точка плавлення), л (літр(и)), мл (мілілітри), г (грам(и)), мг (міліграми), моль (молі), ммоль (мілімолі), екв. (еквівалент(и)).
Способи синтезу
Сполуки за даним винаходом можуть бути одержані відповідно до наступних способів. Замісники є такими ж як в формулі І, якщо не визначено інакше. 70 Схема 1
Синтез кетонів
ХАХ 1 Аге ово БенАгНЯ
АХ У
М
І. Основа або ь , | й І. Основа або г їй спи іч Я тем ГА ліІтійОорганічна сполука 2. Раб А н 3. Основа або дим А нітійорганічна сполука см тні тт пні ШО
Ві А о зЗМе
ІС)
ОН ра о
А «- ов А со 50Ме
У і - 0) «о 50.Ме « з Мп о с де а х галоген, Н ,» У галоген, Н
А - 4-(метилтіо)бензальдегід
Е - електрофіл -і Аг - арил або гетероарил 1» Згідно зі схемою 1 вище і таблицею за схемою 1 нижче, проміжна спиртова сполука ІІ може бути одержана взаємодією металопохідного арилу або гетероарилу ПШ, такого як галогенід магнійорганічної сполуки, з (ее) 4-(метилтіо)бензальдегідом (А) в органічному розчиннику, такому як ТГФ. Проміжна спиртова сполука ІЇ може шу 50 також бути одержана шляхом обробки арил або гетероарилгідриду або броміду ІМ з основою або металоорганічною сполукою, такою як н-бутиллітій, в органічному розчиннику, такому як ТГФ, а потім з сл 4-(метилтіо)бензальдегідом. Альтернативно, проміжна спиртова сполука ІІ може також бути одержана наступними хімічними перетвореннями: 1) обробкою арил- або гетероарилдигідриду, галогенгідриду або дигалогеніду сполуки М з основою або металорганічною сполукою, такою як н-бутиллітій, в органічному розчиннику, такому як ТГФ, потім електрофілом, таким як ацетон або 4-(метилтіо)бензальдегід; 2) Послідовною о обробкою основою або металорганічною сполукою, такою як н-бутиллітій, в органічному розчиннику, такому як
ТГФ, потім електрофілом, таким як ацетон або 4-(метилтіо)бензальдегід, де в першому або другому іме) перетворенні повинен використовуватися 4-(метилтіо)бензальдегід як електрофіл. Сульфон-спирт МІ може бути одержаний окисленням сульфіду-спирту І окислювачем, таким як оксон в розчиннику, такому як суміш бо ТГФ/МЕОН/Н»ОО. Кетони МІ! ії МІ можуть бути одержані окисленням спиртів, ІІ і МІ, відповідно, за допомогою окислювача, такого як МпО», в розчиннику, такому як СНоСіІ». Сульфон-кетон МІЇЇ може також бути одержаний окисленням сульфіду-кетону МІЇ окислювачем, таким як оксон в розчиннику, такому як суміш ТТФ/МЕОСН/Н2»О.
Таблиця схеми:
Кетони б5 й Хв
ЗОоМе т У (п-2)
ДЕ " Кетон Аг по Кетон
Ї, пд інн пи пдв пня піні з зал льльльнланннитняяй вдань лллли п лллллллі ління но і папі іш шини во йо 4 нь 2 Кк н 2 Кк нос
Мосн А: сне де 2 ЙО К2 2 Ка
М о ть Сн, й Ї 2 КЗ 2 ко ю зо мМеО»У У - с п о ка 2 ч мі 2 ко
М 2 КБ а -
НУЄ у я он « 1
З 5 - у 2 ке во ком а Ки с " М Н з І я в.
Кетон КІ (4-Фторфеніл)|(4-(метилсульфоніл)|фенілкетон -і Кетон КІ одержували наступним способом. 1» Стадія 1: (4-Фторфеніл)|(4-метилтіо)феніл|кетон
До розчину 4-(метилтіо)бензальдегіду (2,5г, 16,4ммоль) в ТГФ (100мл), при -78С краплями додавали бромід (ее) 4-фторфенілмагнію (1,0М в ТГФ, 19,7мл, 19,7ммоль). Одержаний розчин перемішували при -782С протягом З -л 270 годин і гасили насиченим водним розчином МНАСІ. Потім суміш розбавляли Е(ЮАс і 1090НСІ, екстрагували і промивали (МанНсСоО»з (насич.), насиченим сольовим розчином). Органічну фазу сушили над Моз, і сл концентрували. Потім осад обробляли МпО» (28,6г, З3Оммоль) в СНоСі» (15Омл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш фільтрували через плаг з силікагелю (Е(ОАс) з одержанням 2,6бг (4-фторфеніл)|(4-метилтіо)феніл)|кетонової сполуки. оо Стадія 2: (4-Фторфеніл)|(4-(метилсульфоніл)феніл|кетон о До розчину сульфіду, конкретно (4-фторфеніл)(4-метилтіо)феніл|ікетону, зі стадії 1 (2,0г, 8,1ммоль) в тгФ/Меон/НОО (80/40/40мл) додавали оксон (7,5г, 12,2ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі ю протягом 4 годин, гасили Мансо з (насич.) і розбавляли ЕЮАс. Органічну фазу промивали Мансо з (насич.), насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О), фільтрували і концентрували. Кристалізація бо (СНоСіо/гексан) давала (4-фторфеніл)(4-(метилсульфоніл)феніл|кетон, сполуку кетону КІ, у вигляді білої твердої речовини.
Кетон К2 (1-Метил-1Н-імідазол-2-іл)|4-метилтіо)феніл|кетон
Кетон К2 одержували наступним способом. б5 Стадія 1: (1-метил-1Н-імідазол-2-іл)І(4-(метилтіо)феніл|-метанол
У розчин М-метилімідазолу (10,0г, 122ммоль) в 50О0мл ТГФ при -782С краплями додавали н-бутиллітій (2,5М в гексані, 48,7мл, 118ммоль) і одержаний розчин перемішували при -782С протягом 30 хвилин. Потім додавали 4-(метилтіо)бензальдегід (14,7Змл, 110ммоль) при -782С, і суміш перемішували до завершення реакції за даними
ТШХ і гасили МНАСІ (насич.). Потім суміш розбавляли Е(Ас, екстрагували і промивали (Мансо з (насич.), насиченим сольовим розчином). Органічну фазу сушили над МазО), фільтрували і концентрували.
Кристалізація (ЕЮАс/гексан) давала (1-метил-1Н-імідазол-2-іл)|4-(метилтіо)феніл)метанол.
Стадія 2: (1-метил-1Н-імідазол-2-іл)|4-(метилтіо)феніл/|-кетон
У розчин спирту зі стадії 1 (25,7г, 111ммоль) в ЕЮАс (250мл) і СНЬСІ» (250мл) додавали МпО» (140Гг, 1,6бмоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш фільтрували через 70 плаг з силікагелю (Е(ОАс) з одержанням кетону КО.
Кетон КЗ (4-Метилсульфоніл)(феніл)кетон
Кетон КЗ одержували наступним способом.
Стадія 1: (4-метилтіо) (феніл) метанол
У розчин 4-(метилтіо)бензальдегіду (1,0г, б,бммоль) в ТГФ (20мл) при 0С додавали фенілмагнійхлорид (2М,
ТТФ, 3,5мл, 7,Оммоль). Після утримання суміші протягом 0,5год. при кімнатній температурі, її нейтралізували насиченим розчином МНАСІ, розбавляли водою і екстрагували Ебг250. Органічні екстракти промивали (Ного), (насиченим сольовим розчином), сушили (МаЗО)), фільтрували і концентрували. Очищення за допомогою енергійного перемішування в гексані/Еб2О і фільтрація давали (4-метилтіо) (феніл)метанол у вигляді білого твердого продукту
Стадія 2: (4-метилтіофеніл)кетон (4-метилтіо)Хфеніл)кетон одержували обробкою (4-метилтіо)-(феніл) метанолу зі стадії 1 за допомогою
Мпо», як описано для стадії 2 способу одержання Кі нижче.
Стадія 3: (4-метилсульфоніл)(феніл)кетон Ге
У розчин (4-метилтіо)(феніл)кетон зі стадії 2 (0,98г, 4,3ммоль) в СНСІЗ (1Омл) при 09 додавали мхПБК о (м-хлорпербензойна кислота) (1,7г, 1Оммоль). Після утримання суміші протягом 0,бгод. при кімнатній температурі в суміш додавали Са(ОН)» (1,7г, 23ммоль) і перемішували протягом 1 години. Фільтрація через целіт (Сеїйеф)) і концентрування давали кетон КЗ у вигляді білого твердого продукту.
Кетон КА ів) (1, 3-Тіазол-2-іл)|4-(метилтіо)феніл|кетон -
Кетон К4 одержували наступним способом.
Стадія 1: (1,3-Тіазол-2-іл)|4-(метилтіо)феніл|метанол (ее)
В розчин тіазолу (5,0г, 58,7ммоль) в ТГФ (250мл) при -782С краплями додавали н-бутиллітій (2,5М в гексані, « 23,5мл, 58,7ммоль), і одержаний розчин перемішували при -782С протягом 10 хвилин. Потім додавали
Зо 4-(метилтіо)-бензальдегід (7,1мл, 53,4ммоль) при -782С. Одержану суміш перемішували до завершення реакції і в. гасили насиченим водним розчином МНАСІ Потім суміш розбавляли ЕЮАс і 1095 НОСІ, екстрагували і промивали (Мансо» (насич.), насиченим сольовим розчином). Органічну фазу сушили над МозО), і концентрували. Потім осад очищали за допомогою флеш-хроматографії (8095 СНоСіІ»/20956 ЕЮАс) з одержанням « (1,3-тіазол-2-іл)|(4-(метилтіо)феніл|метанолу.
Стадія 2: (1,3-Тіазол-2-іл)|І4-(метилтіо)феніл|кетон З с В розчин (1,3-тіазол-2-іл)(4-(метилтіо)феніл|метанолу зі стадії 71 (10,0г, 42,1ммоль) в ЕЮАс (250мл) "з додавали МпО» (70г, 84З3ммоль), і реакційну суміш перемішували при 2523 протягом ночі. Суміш фільтрували " через плаг з силікагелю (ЕЮАс) з одержанням сполуки кетону Ка.
Кетон К5 - 45 (1,3-Тіазол-2-іл)|4-(метилсульфоніл)феніл|кетон
Кетон К5 одержували наступним способом. До розчину КА (1,3-тіазол-2-іл)|(4-(метилтіо)феніл|кетону (8,2г, «» 34,7ммоль) в ТГФ/Меон/нН2оо (350/175/175мл) додавали оксон (42,6бг, 69,4ммоль). Реакційну суміш перемішували при 2523 протягом З годин і гасили насиченим водним розчином МансСо 3. Одержану потім суміш розбавляли со ЕОАс, екстрагували і промивали (Мансо» (насич.), насиченим сольовим розчином). Органічну фазу сушили над - 70 Ма5О); і концентрували. Потім осад очищали шляхом кристалізації (Е(ОАс/гексан) з одержанням (1,3-тіазол-2-іл)(4-(метилсульфоніл)фенілікетону. сл Кетон Кб
І5-(1-Гідрокси-1-метилетил)-1,3-тіазол-2-іл||(4--«метилсульфоніл) феніл|кетон
Кетон Кб одержували наступним способом. 99 Стадія 1: І5-(1-Гідрокси-1-метилетил)-1,3-тіазол-2-іл|(4-(метилтіо)феніл|кетон
ГФ) У розчин тіазолу (1,0г, 12,0ммоль) в ТГФ (100мл при -782С краплями додавали н-бутиллітій (2,3М в гексані, 7 5,Змл, 12,3ммоль) і одержаний розчин перемішували при -782С протягом 10 хвилин. Потім додавали 4-(метилтіо)бензальдегід (7,1 мл, 53,4 ммоль) при -782С. Одержану суміш перемішували при кімнатній во температурі ТОхв. і охолоджували при -782С. Потім краплями додавали н-бутиллітій (2,3М в гексані, 5,Змл, 12,3ммоль), і одержаний розчин перемішували при 2523 протягом 10хв. і гасили ацетоном (З3,Омл). Потім суміш розбавляли Е(Ас і 1095 НОСІ, екстрагували і промивали (Мансо уз (насич.), насиченим сольовим розчином).
Органічну фазу сушили над Мо950О, і концентрували. Потім осад обробляли МпО » (20,4г, 235ммоль) в СНоСі» (250мл), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Одержану потім суміш б5 Ффільтрували через плаг з силікагелю (ЕЮАс). Флеш-хроматографія (9095 СН 2С12/1096 ЕЮАс) давала
І5-(1-гідрокси-1-метилетил)-1,3-тіазол-2-ілІ|(4-(метилтіо)феніл|-кетону.
Стадія 2: І5-(1-гідрокси-1-метилетил)-1,3-тіазол-2-іл) (4-(метил сульфоніл) фенілі| кетон
У розчин сульфіду, тобто 1|5-(1-гідрокси-1-метилетил)-1,3-тіазол-2-іл| |4-(метилтіо)феніл|кетону, зі стадії 1 (1,7г, 5,8ммоль) в ТГФ/Меон/Нньо (100/50/50мл) додавали оксон (7,1г, 11,5ммоль). Реакційну суміш перемішували при 259С протягом З годин і гасили насиченим водним розчином Мансо 3. Потім суміш розбавляли Е(ОАс, екстрагували і промивали (Мансо» (насич.), насиченим сольовим розчином). Органічну фазу сушили над МазО, і концентрували. Потім осад очищали кристалізацією (Е(ОАс/гексан) з одержанням кетону Кб.
Кетон К7 (6-Метил-3-піридиніл)(4-(метилсульфоніл)феніл|кетон 70 Кетон К7 одержували наступним способом.
Стадія 1: (6-Метил-3-піридиніл)|(4-(метилтіо)феніл|метанол
У розчин 3-бром-6-метилпіридину (7бОмг, Текв.) в ТГФ (20мл) при -782С, повільно додавали н-бутиллітій в гексані (1,Текв.). Потім розчин перемішували протягом ЗО хвилин. Після цього повільно додавали 4-(тіометил)бензальдегід (738мг, 1,1екв.). Розчин нагрівали до кімнатної температури, додавали МН,сІ 75 (насич.), потім воду і ЕЮАс. Органічну фазу овідділлли, сушили над Мо5О ,; і концентрували. (6-Метил-3-піридиніл)(4-(метилтіо)френіл|метанол одержували осадженням ефіром/гексаном і використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Стадія 2: (6-Метил-3-піридиніл)(4-(метилсульфоніл)феніл|-метанол
Слідуючи описаному вище способу зі стадії 2 одержання кетону К1, але використовуючи як вихідний продукт 2о замість (4-фторфеніл)(4-(метилтіо)феніл|кетону сульфід (б-метил-З-піридиніл)(4-(метилтіо)феніл|метанолу зі стадії 1, одержували (б-метил-З-піридиніл)(4-(метилсульфоніл)феніл|метанол.
Стадія 3: (6-Метил-3З-піридиніл)(4-(метилсульфоніл)феніл|-кетон
Слідуючи описаному вище способу зі стадії 2 одержання кетону К2, але використовуючи як вихідний продукт замість /(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)|4-(метилтіо)феніл)| метанолу (б-метил-З-піридиніл)|4-(метилсульфоніл) су феніл| метанол зі стадії 2, одержували кетон К7.
Кетон КВ о (5-метил-2-піридиніл)|(4--«метилсульфоніл)феніл|кетон
Кетон КВ одержували згідно зі способом, описаним для кетону К7, але замінюючи З3-бром-б6-метилпіридин на 2-бром-5-метилпіридин. юю
Кетон КО
Біс-К4-метилсульфоніл)феніл|кетон --
Кетон КО одержували згідно зі способом, описаним для кетону К7, але замінюючи З3-бром-б6-метилпіридин на ее 4-бромтіоанізол і використовуючи подвійну кількість оксону в стадії сульфідного окислення.
Кетон К10 З (2-Пірідініл)(4-(метилсульфоніл)феніл|кетон ч-
Кетон К10 одержували, згідно з способом, описаним для кетону К7, але замінюючи З3-бром-б-метилпіридин на 2-бромпіридин.
Кетон К11 «
І5-(1-Гідрокси-1-метилетил)-2-піридиніл|(4-метил-сульфоніл)феніл|кетон
Кетон К11 одержували наступним способом. - с Стадія 1: І5-(1-Гідрокси-1-метил етил)-2-піридиніл|(4-(метилтіо)феніл)| метанол ц До суспензії 2,5-дибромпіридину (5,12г, Текв.) в ефірі при -789С повільно додавали н-бутиллітій в гексані "» (1,05екв.). Одержаний жовто-оранжевий осад перемішували протягом ЗО хвилин. Потім додавали ацетон (1,54мл, 1,05екв.) Розчин витримували при -7892С ще 30 хвилин. У одержану оранжеву суспензію повільно вводили за допомогою шприца н-бутиллітій в гексані (1,Текв.). Потім суспензію перемішували протягом 1 години -і при -782С. Після цього додавали 4-(метилтіо)бензальдегід (2,85мл, 1,1екв.). Одержану суспензію нагрівали до їз -359С і гасили розчином МНАСІ (насич.). Додавали воду і ЕЮАс і органічний шар сушили над М9505, упарювали і очищали флеш-хроматографією (ЕЮАс) з одержанням 1(|5-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-піридиніл)| (4-(метилтіо) бо феніл|метанолу. -оУу 70 Стадія 2: І5-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-піридиніл) (4-(метилсульфоніл)феніл| метанол
І5-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-піридиніл). (4--"«метил-сульфоніл)феніл|метанол одержували згідно зі способом, сл описаним вище для стадії 2 одержання кетону КІ, але використовуючи як вихідний продукт замість (4-фторфеніл)(4-(метилтіо)феніл|-4-фторфенілкетону сульфід, тобто
І5-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-піридиніл|(4-(метилтіо)феніл|метанол, зі стадії 1. 29 Стадія 3: І5-(1-Гідрокси-1-метилетил)-2-піридиніл) (4-(метилсульфоніл)феніл)| кетон
ГФ! Кетон К1І1 одержували, згідно зі способом, описаним вище для стадії 2 одержання кетону К2, але використовуючи як вихідний продукт замість (1-метил-1Н-імідазол-2-іл)|(4-(метилтіо)феніл|метанолу о І5-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-піридинілІ((4-(метилсульфоніл)-феніл)|метанол зі стадії 2.
Боронатні сполуки, які використовують для одержання сполук за даним винаходом, можуть бути одержані 60 відповідно до схеми 2, приведеної нижче: б5
СХЕМА 2 ; Синтез боронатів с Хе є
С. 7
Р"РІзВе вОиМе (фі Аг
Хі МІ збо УЦІ МеОу ' Х (п-2) ніс-3-. о "до " ів) ; є «-
І (се)
Сх : з Меб25 й, хи « ші с Кетон (МИ ог МІ) Де по Боронат (ХІЇ) :з» "дір ні ратиць прин іо р оо ДН ОО пн До Норд бно Діон іНЛноіціни
СУ 0 0ВІ1
К2 Н М з вн «» З со у 0 2 щи ка що З сл й СН»
КЕ І. 2 БЗ іх М
Ф. Не ві іме) о
Ки Я с 2 ва бо нс М
Арилброміди ІХ і Х можуть бути одержані обробкою бензилфосфонійброміду ХІ основою, такою як трет-ВГОК або ГІНМО5 в органічному розчиннику, такому як ТГФ, з подальшим додаванням в реакційну суміш кетону МІ! або
МІ. Сульфід в ЇХ може бути перетворений в сульфон Х обробкою оксоном в розчиннику, такому як суміш в5 ТГФ/МеОН/Н2О. Боронатний ефір ХІЇ може бути одержаний при нагріванні арилброміду Х з пінаколдибораном у присутності основи, такої як КОАс, і каталізатора, такого як Расі» (аррі), в розчиннику, такому як ДМФ.
Боронат В1
Пінакол. 3-(Е)-2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-2-(4-(метилсульфоніл)феніл|етеніл/фенілборанат
Боронат В1 одержували наступним способом.
Стадія 1: (Е/2)-2-(3-Бромфеніл)-1-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-1-І4-(метилтіо)феніл|етен
До розчину (З-бромбензилутрифеніл)фосфонійброміду (10,2г, 19, 9ммоль) в ТГФ (200мл) і СНЗСМ (5Омл) при 25900 краплями додавали трет-ВООК (100М в ТГФ, 19,Омл, 19, 9ммоль) і одержаний червоний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хвилин. До одержаного продукту потім додавали при 2590 кетон КЗ? (4,4г, 18,9ммоль). Одержану суміш перемішували при 602С протягом 2 днів і гасили МНАСІ (насич.). 70 Потім суміш розбавляли Е(Ас. Органічну фазу промивали Мансо уз (насич.), насиченим сольовим розчином, сушили над Ма5ЗО),, фільтрували і концентрували, і використали безпосередньо на наступній стадії 2.
Стадія 2: (Е)-2-(3-Бромфеніл)-1-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-1-(4-(метилсульфоніл)феніл|етен
До розчину сирого сульфіду, тобто (Е/2)-2-(3-бромфеніл)-1-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-1-(4--(метилтіо)феніл|етену, зі стадії 1 (18О9ммоль) в 75 ТГФ/МеОон/НьЬО (200/100/100мл) додавали оксон (23,2г, 37,8ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин, гасили Мансо)» (насич.) і розбавляли Е(Ас. Органічну фазу промивали Мансо»з (насич.), насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О), фільтрували і концентрували.
Флеш-хроматографія (9590 ЕЮАс/590 ЕЕ ЗМ) давала (Е)-2-(3-бромфеніл)-1-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-1-(4--(метилсульфоніл)феніл|етен (одиничний ізомер) у вигляді піни.
Стадія 3: Пінакол 3-(Е)-2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-2-(4-(метилсульфоніл) феніл) етеніл) фенілборонат
Суспензію броміду, тобто (Е)-2-(3-бромфеніл)-1-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-1-І(4-(метилсульфоніл)феніл|етену, зі стадії 2 (2,0г; 4 вммоль), пінакол диборону (1,5г; 5,вммоль), КОАс (1,65г; 16,6ммоль) і Расі» (арр) (0,2г; 0,24ммоль) в бОмл.0 СУ
ДМФ перемішували при 902 протягом 4 годин. Одержану суміш охолоджували до кімнатної температури, о розбавляли Е(Ас, промивали Н 20 (Зх), насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5ЗО»4, фільтрували і концентрували. Флеш-хроматографія (95956 ЕАс/595 ЕїзМ) давала боронат В1 у вигляді піни.
Боронат 82
Пінакол. 3-(Е/2)-2-(1,3-тіазол-2-іл)-2-(4-(метилсульфоніл)феніл|етеніл)уфенілборонат ІФ)
Боронат В2 одержували наступним способом. -
Стадія 1: (Е/27)-2-(3-бромфеніл)-1-(1,3-тіазол-2-іл)-1-(4-(метилтіо)феніл|етен
До розчину (3-бромбензил)трифеніл)фосфонійброміду (44,5г, 86, 9ммоль) в ТГФ (500мл) і ДМФ (200мл) (ее) при 02 додавали краплями ГІНМО5 (1,00М в ТГФ, 86б,Умл, 86б,9ммоль), і одержаний червоний розчин « перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хвилин. До одержаного продукту потім додавали при 02С
Зо кетон КА (18,6г, 79, Оммоль). Суміш перемішували до завершення реакції за даними ТШХ і гасили МН СІ в. (насич.). Потім суміш розбавляли ЕАс. Органічну фазу промивали Мансо уз (насич.), насиченим сольовим розчином, сушили над МазоО), фільтрували і концентрували. Флеш-хроматографія (СН 25Сі» давала (Е/2)-2-(3-бромфеніл)-1-(1,3-тіазол-2-іл)-1-І4-(метилтіо)феніл|етен (суміш ізомерів 1,5 до 1). «
Стадія 2: (Е/2)-2-(3-Бромфеніл)-1-(1,3-тіазол-2-іл)-1-(4-(метилсульфоніл)феніл|етен
До розчину сульфіду, тобто /(Е/2)-2-(3-бромфеніл)-1-(1,3-тіазол-2-іл)-1-(4--(метилтіо)феніл|іетену, зі о) с стадії 1 (24,8г, 63 9Уммоль) в ТГФ/МеоОн/НьО (600/300/300мл) додавали оксон (78,5г, 128ммоль). Одержану "» реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Одержану суміш гасили Мансо з " (насич.) і розбавляли ЕАс. Органічну фазу промивали Мансо з (насич.), насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»зО», фільтрували і концентрували з одержанням (БІГД-2-(3-бромфеніл)-1-(1,3-тіазол-2-іл)-1-(4--метилсульфоніл)фенілі|етену (суміш ізомерів З до 2). - Стадія 3: Пінакол 3-(Е/2)-2-(1,3-тіазол-2-іл)-2-І4-(метилсульфоніл) фенілі етеніл) фенілборонату їх Суспензію броміду (Е/2)-2-(3-бромфеніл)-1-(1,3-тіазол-2-іл)-1-І(4--метилсульфоніл)феніл|іетену зі стадії 2 (150г, З35,7ммоль), пінакол диборану (10,9г, 42,8ммоль), КОАс (12,3г, 125ммоль) і Расі» (арр) (1,46г, бо 1,7вммоль) в ЗбОмл ДМФ перемішували при 902С протягом 4 годин. Одержану суміш охолоджували до кімнатної -щ 20 температури, розбавляли ЕАс, промивали НО (Зх), насиченим сольовим розчином, сушили над. Ма»5Оу, фільтрували і концентрували. Флеш-хроматографія (Тоі/ацетон, 9/1) давала боронат В2 (суміш ізомерів З до 1) у сл вигляді піни.
Боронат ВЗ
Пінакол 3-(Е)-2-(5-метил-2-піридиніл)-2-(4--(метилсульфоніл)фенілі| етеніл/фенілборонат
Боронат ВЗ одержували наступним способом.
ГФ) Стадія 1: (Е)-2-(3-Бромфеніл)-1-(5-метил-2-піридиніл)-1-І(4--"метилсульфоніл) феніл|етилен
Згідно зі способом, описаним для стадії 1 одержання боронату В1, але використовуючи як вихідний продукт ді замість кетону К2 кетон К8, і після розділення ізомерів за допомогою флеш- хроматографії одержували (Е)-2-(3-бромфеніл)-1-(5-метил-2- піридиніл)-1-(4-(метилсульфоніл)феніл|етилен. 60 Стадія 2: Пінакол 3-(Е)-2-(5-метил-2-піридиніл)-2-(4--метилсульфоніл) феніл)| етеніл) фенілборонат
Боронат ВЗ одержували, згідно з способом, описаним для стадії З одержання боронату ВІ, але використовуючи як вихідний продукт замість (Е)-2-(3-бромфеніл)-1-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-1-(4--метилсульфоніл)феніл|еєтену бромід (Е)-2-(3-бромфеніл)-1-(5-метил-2-піридиніл)-1-(4--(метилсульфоніл) феніл) етилен зі стадії 1. б5 Боронат ВА
Пінакол 3-(Е)-2-(5-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-піридиніл)-2-(4--«метилсульфоніл)фенілі| етеніл) фенілборонат
Боронат В4 одержували наступним способом.
Стадія 1: (Е)-2-(3-бромфеніл)-1-(5-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-піридинілІ-1-І(4--метилсульфоніл)феніл|етен
Згідно зі способом, описаним для стадії 1 одержання боронату ВІ, але замінюючи як вихідний продукт кетон
К?2 на окетон К!1, і після розділення ізомерів за допомогою флеш-хроматографії, одержували (Е)-2-(3-бромфеніл)-1-(5-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-піридиніліІ-1-(4--(метилсульфоніл)феніл|етен.
Стадія 2: Пінакол 3-(Е)-2-(5-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-піридиніл)-2-(4--(метилсульфоніл) феніл) етеніл) фенілборонат 70 Боронат ВА одержували згідно зі способом, описаним для стадії З одержання боронату ВІ, але замінюючи як вихідний продукт (Е)-2-(3-бромфеніл)-1-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-1-І4--метилсульфоніл)-феніл|іетен на бромід (Е)-2-(3-бромфеніл)-1-(5-(1-гідрокси-1-метилетил)-2-піридиніл|-1-(4--(метилсульфокил) феніліетену зі стадії 1.
Арилбромідні сполуки, які використовуються для одержання сполук за даним винаходом, можуть бути одержані згідно з схемами З і 4, приведеними нижче:
СХЕМА З
Синтез оксадіазолу з В МеОРНЮМ СІ3,ОМ ----к- р-МЕОРНЮ ОМ
Ха с мов о
Ж Ме»
ХУ м... зо (У
В Мнь Мебь,е - « 35 . ча
В Оксадіазол (ХМ) «антитіла ідіотів іній ванн ооо ор НВ нити -
Ме ох « - с ОохХ2 щ р-меОРПОСНО " Згідно зі схемою 3, представленою вище, може бути одержана нітрильна проміжна сполука Ха шляхом алкілування 4-метоксифенолу хлорацетонітрилом в присутності основи, такої як карбонат калію, в розчиннику, такому як ацетон. ш- Амід-оксим ХІМ може бути одержаний обробкою нітрилу ХІІ гідроксилом аміну в розчиннику, такому як їх метанол, в присутності основи, такої як ацетат натрію. Утворення оксадізолу ХМ! може бути досягнуте шляхом активації арилоцтової кислоти ХМ карбонілдіїімідазолом в розчиннику, такому як ДМФ, а потім додаванням со амідоксиму ХІМ і далі нагріванням реакційної суміші. - 50 сл
Ф) іме) 60 б5
СХЕМА 4
Синтез арилброміду во ВГ В си м й г в ин нини й ння і сно З боон 15 сон ве
ХМ Мео»З Меб»
ХУШа (АВ) ХМНЬ
Ох яв ід (Х . В Арилбромід. (ХМІЙЬ)
ВІ Ї пін пінні нні поні інд віп вин нення ин ня нн Й фі н І-Рг АвВ2 сч (8)
Й м. Сну фі 2 нн Нн АВЗ
Ме од
ІС)
Нн Ви Ава зо ХУНс (АВ) -
Згідно зі схемою 4, конденсація альдегіду ХМІЇ шляхом нагрівання з арилоцтовою кислотою ХМ в присутності со основи, такої як піперидин, в розчиннику, такому як толуол, давала ненасичену кислоту ХМІПа. Після утворення хлорангідриду кислоти ХМІШа іп зйи шляхом обробки тіонілхлоридом і основою, такою як триетиламін, в « зв розчиннику, такому як толуол, в реакційну суміш додавали амін з одержанням аміду ХМІПЬ. Оксадіазол-етен ї-
ХМШс може бути одержаний шляхом нагрівання ОХ1 з ХМІЇ в присутності основи, такої як піперидин, в розчиннику, такому як толуол.
Схема 4 (додаток) « ші со Синтез арилброміду ;» -І щ» (ее) - 50 сл
Ф) іме) 60 б5
Ви Ву в ! нини ! нини Ї у со і тосоме (і
Мо Мао МеО ОН, ую ХчШа (АВ) ХУ ХУШе
Вг о фі
МеОо ММез с
ХМІН (АВ) о
Згідно зі схемою 4, представленою вище, обробка кислоти ХМІПа діазометаном в розчиннику, такому як ТГФ, давала метиловий ефір ХМІПа. Відновлення ефіру ХМПа за допомогою ОІВАЇГ-Н в розчиннику, такому як ТГФ, давало алільний спирт ХМІШе. Перетворення спиртової групи в ХМШе в групу, що видаляється, таку як мезилат, ІС о) використовуючи агенти, такі як метансульфонілхлорид і триетиламін в розчиннику, такому як ТГФ, а потім - заміщення нуклеофілом, таким як диметиламін, в розчиннику, такому як ДМФ, давало сполуку ХМ.
Арилбромід АВ 1 (Е)-3-(3-Бромфеніл)-2-І4--(метилсульфоніл)феніл|-2-пропенова кислота (ее)
Арилбромід АВІ1 одержували наступним способом. У розчин 3З-бромбензальдегіду (12,9г, 7Оммоль) в толуолі (100мл) додавали 4-(метилсульфоніл)фенілоцтову кислоту (15г, 7Оммоль) і піперидин (2мл). Після кип'ятіння із З зворотним холодильником протягом ночі суміш охолоджували до кімнатної температури. У одержану таким - чином завись додавали толуол (1Омл). Фільтрація давала (Е)-3-(3-бромфеніл)-2-(4-(метилсульфоніл)феніл|-2-пропенову кислоту у вигляді білої твердої речовини.
Арилбромід АВ2 « (Е)-М-Ізопропіл-3-(3-бромфеніл)-2-І4-(метилсульфоніл)феніл|-2-пропенамід
Арилбромід АВ2 одержували наступним способом. У розчин АВІ (24,9г, ббммоль) в толуолі (250мл) - с додавали тіонилхлорид (14,З3мл, 196бммоль) і триетиламін (З4мл, 245ммоль). Після перемішування при кімнатній а температурі протягом 0,5 годин додавали ізопропіламін (28мл, 327ммоль). Після додаткових 2год. при кімнатній "» температурі суміш охолоджували до 09С і нейтралізували насиченим розчином МНАСІ, потім екстрагували
ЕЮАс. Органічні екстракти промивали (НьО, насиченим сольовим розчином), сушили (МаЗО»)), фільтрували і концентрували. Очищення за допомогою флеш-хроматографії (НехЕфАс, 1:1-чистий ЕАс) давала -і (Е)-М-ізопропіл-3-(3-бромфеніл)-2-(4--«метилсульфоніл). феніл|-2-пропенамід. їх Арилбромід АВЗ (Е)-3-(3-Бромфеніл)-2-(4-(метилсульфоніл)феніл|-2-пропенамід (ее) Арилбромід АВЗ одержували відповідно до способу, описаного для арилброміду АВ2, але використовуючи як -л 20 вихідний продукт замість ізопропіламіну гідроксид амонію.
Арилбромід АВА сл (Е)-М-(трет-Бутил)-3-(3-бромфеніл)-2-(І4-(метилсульфоніл). феніл|-2-пропенамід
Арилбромід АВА одержували відповідно до способу, описаного для арилброміду АВ2, але використовуючи як вихідний продукт замість ізопропіламіну трет-бутиламін.
Арилбромід АВ5 о (Е)-1-(3-Бромфеніл)-2-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2-(4--метилсульфоніл)феніл|етен
Арилбромід АВ5 одержували наступним способом. ко Стадія 1 (схема 3, оксадіазол ОХ1): (3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)(4-(метилсульфоніл)феніл|метан
До розчину 4-(метилсульфоніл)фенілоцтової кислоти (15г, 7Оммоль) в ДМФ (З0Омл) при кімнатній 60 температурі додавали карбонілдіїмідазол (12,5г, 77ммоль). Після О,бБгод. при кімнатній температурі додавали оксим ацетаміду (5,7г, 77ммоль). Після перемішування одержаної суміші протягом ночі при кімнатній температурі суміш нагрівали до 1202С протягом 6 годин. Після охолоджування до кімнатної температури суміш гасили НО і екстрагували Е(ОАс. Органічні екстракти промивали (НьО, насиченим сольовим розчином), сушили (МазО»), фільтрували і концентрували. Очищення флеш-хроматографією (НехЕОАс, 11) давало 65 (З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)(4-(метилсульфоніл)феніл|метан.
Стадія 2 (схема 4): (Е)-1-(3-бромфеніл)-2-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2-(4--метилсульфоніл)феніл|етен
До розчину З-бромбензальдегіду (2,2г, 11,9ммоль) в толуолі (ЗОмл) додавали продукт стадії 1 (ОХ1) (3,Ог, 11,9ммоль) і піперидин (0,4мл). Після кип'ятіння із зворотним холодильником протягом ночі суміш охолоджували до кімнатної температури. До одержаної зависі додавали МеонН (ЗОмл). Після додаткового кип'ятіння із зворотним холодильником і охолоджування до (0) Фі фільтрація давала (Е)-1-(3-бромфеніл)-2-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2-(4--метилсульфоніл)феніл|еєтен у вигляді білої твердої речовини.
Бромхіноліни, які використовуються для одержання сполук за даним винаходом, можуть бути одержані відповідно до схеми 5, представленої нижче: то СХЕМА 5
Одержання бромхінолінів
Й СН
- Шо 1
Ву ві А З д! ншнн Ча
М птн М М
Г г
Вг (8)
ІС) «- с « і -
Нас СН» йо 1
І п «
М - с І ;»
ХХе
Згідно зі схемою 5, представленою вище, і таблицею для схеми 5, представленою нижче, обробка -і бромметильної сполуки ХІХ нуклеофілом, таким як метансульфінат натрію або ціанід калію в розчиннику, такому ї» як ДМФ або суміші ДМФ і води, може використовуватися для одержання сполук ХХа. Сполука ХХ може бути одержана обробкою ХХа основою, такою як трет-бутоксид калію (1,1екв.) в розчиннику, такому як ТГ/Ф, з (ее) подальшим додаванням одержаної суміші в розчин метил йодиду в розчиннику, такому як ТГФ. Сполука ХХс шу 20 може бути одержана обробкою ХХЬ основою, такою як трет-бутоксид калію (1,1екв.) в розчиннику, такому як
ТГФ, з подальшим додаванням одержаної суміші в розчин метил йодиду в розчиннику, такому як ТГФ. Сполука сл ХХсе (де, В! - СМ) може бути також одержана обробкою ХхХа основою, такою як трет-бутоксид калію (2,2екв.) і метил йодидом в розчиннику, такому як ТГФ. Сполука ХХс (де В! - 5О»оМе) може також бути одержана обробкою
ХхХа основою, такою як трет-бутоксид калію (1,Зекв.), і метил йодидом (1,бекв.) в розчиннику, такому як ТГ/Ф, а потім додатковою кількістю метил йодиду (1,бекв.) і додатковою кількістю тієї ж основи (1,Оекв.).
Ф) іме) 60 б5
Схема 5 (таблиця)
Е І
Бромхіноліни де до - 1 : Согя г с о і в А Бромхінолін (ХХ)
ІС) дра поні поч ікру ОО, рЮТЛЬКО ДНК ООН ООН полоні ООН Анонімні хоч кольок «-
З0оМе Н їх с ій « вЗОзМе Ме Ме 03 « ші - С Н н 6 ;»
С Ме Ме . О5 їх Бромхінолін 1 т» 6-(метилсульфоніл)метил-8-бромхінолін со Бромхінолін 01 одержували наступним способом. У б-бромметил- 8-бромхінолін (б0Ог, 200ммоль) (описаний в міжнародній патентній публікації МУО 94/22852) і метансульфінат натрію (27,6г, 270ммоль) додавали ДМФ - 2 0 (БООМЛ). сп Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі, суміш гасили Н 250 (2000мл), перемішували протягом однієї години, виділяли фільтрацією і промивали ЕЕ 20 з одержанням 6-(метилсульфоніл)метил-8-бромхіноліну. ря Бромхінолін 02 6-/1-(метилсульфоніл)етилі|-8-бромхінолін
ГФ) Бромхінолін 02 одержували наступним способом. У розчин бромхіноліну 91 (16,1г, 54ммоль) в ТГФ (500мл) 7 при -782С, додавали трет-бутоксид калію (59мл, їн в ТГФ). Через 0,5 години при -7892С одержану суміш перемішували при 02С протягом 45 хвилин і потім переносили за допомогою канюлі краплями в розчин Меї во (16,7мл, 268,3ммоль) в ТГФ (160мл). Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі суміш нейтралізували насиченим розчином МНАСІ і екстрагували ЕЮАс. Органічні екстракти промивали (Нео), (насиченим сольовим розчином), сушили (МазО)), фільтрували і концентрували. Перемішування в ефірі з подальшим виділенням шляхом фільтрації давало 6-(1--метилсульфоніл)етиліІ-8-бромхінолін.
Бромхінолін ОЗ 65 6-/1-метил-1-(метилсульфоніл)етил|-8-бромхінолін
Бромхінолін ОЗ одержували наступним способом. У розчин бромхіноліну 02 (15,7г, ХОммоль) в ТГФ (500мл)
при -78С додавали трет-бутоксид калію (5б5мл, їн в ТГФ). Після перемішування 0,5год. при -78 «С одержану суміш перемішували при 02С протягом 45 хвилин і потім переносили краплями в розчин Меї! (15,бмл, 250ммоль) в ТГФ (40мл) при 02. Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі суміш нейтралізували насиченим розчином МНАСІ і екстрагували Е(ОАс. Органічні екстракти промивали НоО, насиченим сольовим розчином), сушили (Ма5О)), фільтрували і концентрували. Перемішування в ефірі з подальшим виділенням шляхом фільтрації давало 6-|(/1-метил-1-(метилсульфоніл)етиліІ-8-бромхінолін.
Бромхінолін 04 б-ціанометил-8-бромхінолін
Бромхінолін 04 одержували наступним способом. У б-бромметил-8-бромхінолін (Зг, ТОммоль) (описаний в міжнародній патентній публікації УУО 94/22852) і ціанід калію (1,6г, 25ммоль) додавали ДМФ (1Омл) і НЬО (5мл).
Після нагрівання при 100 «С протягом 1 години одержану суміш гасили НО (10Омл) і екстрагували ЕЮАс.
Органічні екстракти промивали (НьО, насиченим сольовим розчином), сушили (М9504), фільтрували і концентрували. Очищення флеш-хроматографією (Нех:'ЕОАс, 3:1) давало 6-ціанометил-8-бромхінолін.
Бромхінолін 05 6-/1-метил-1-ціаноетилі|-8-бромхінолін
Бромхінолін 25 одержували наступним способом. У розчин бромхіноліну 04 (Зг, 12,1ммоль) в ТГФ (100мл) при -78е2С додавали Меї (1,7мл, 27ммоль), а потім трет-бутоксид калію (27мл, 27ммоль). Через 2 години при -1892С суміш нагрівали до 09 і нейтралізували насиченим розчином МНАСІ, потім екстрагували ЕЮАс.
Органічні екстракти промивали (НьО, насиченим сольовим розчином), сушили (Мо5О)), фільтрували і концентрували. Очищення флеш-хроматографією (НехЕОАс, 3:1) з одержанням 6-П1-метил-1-ціаноетилі|-8-бромхіноліну.
Бензил фосфорні реагенти, які використали для одержання сполуки за даним винаходом, можуть бути одержані згідно зі схемою 6, представленою нижче: с
СХЕМА 6 о
Одержання бензил фосфорних реагентів с ів) нс Сн На й На СН - з! . че В че 1 з в! (Он) о: ро. со
І! - нин нн нині «І
М т он ії ФІ ОН фі хХ - хх ХХ ХХІ ХХ (Хе В)
ХХІМ (Х « ОБОоМе) « ші - с
Н
;» На З су
М
-І ь З ве (о) ХХУ - 50 ' ; сп Кк Кк Бенз. фосф. реаг. (ХХУМ) ну тину ти ччч7ТТТнтжнТтитин тин чт чаатнаниништтин н СНОР(РЬУ ВІ РІ
Н СНоРІОХОЕО» р2
Ф) ю СМ СНРІОХОЕЮ» РЗ
Арилхіноліни формули ХХІ! можуть бути одержані реакцією приєднання бромхіноліну ХХ і боронової кислоти во ХХІ шляхом нагрівання в присутності каталізатора, такого як РЯ(РРА 3)4 і основи, такої як карбонат натрію (водний) в розчиннику, такому як ДМФ. Спирт ХХІ! може бути перетворений в бромід ХХІЇЇ обробкою НВГг (вод.) в розчиннику, такому як оцтова кислота. Спирт ХХІ! може бути перетворений до метил сульфонатного ефіру ХХІМ за допомогою хлориду метансульфонілу в присутності основи, такої як триетиламін в розчиннику, такому як дихлорметан. Бензил фосфорні реагенти ХХМ можуть бути одержані або нагріванням ХХІ! в присутності РРНАз в в5 розчиннику, такому як ацетонітрил, або нагріванням ХХІЇЇ або ХХІМ з діетилфосфитом і основою, такою як трет-бутоксид калію в розчиннику, такому як ТГФ.
Бромід бензилфосфонію Р1
Бромід (|З-(6-ізопропіл-8-хінолініл)/бензил)/трифеніл)фосфонію
Бромід бензилфосфонію Р1 одержували наступним способом.
Стадія 1: Ізопропіл-8-ІЗ-«(гідроксиметил)феніл|)хінолін
Суміш б6-ізопропіл-8-бромхіноліну (11,1г, 44 4ммоль) (описана в міжнародній патентній заявці УУО 94/22852),
З-(гідроксиметил)фенілборонової кислоти (8,70г, 57,2ммоль), Ма»СОз (2М, 71Імл, 142ммоль) і РЯА(РРНз)4 (2,51мг, 2,17ммоль) в 280мл ДМЕ перемішували при 802 протягом 5 годин. Одержану суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли ЕЮАс, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма 550,4, 70 фільтрували і концентрували. Флеш-хроматографія (Нех/Е(Ас, 1/1) і перемішування в СН 525Сіг/гексані (1/9) давали б-ізопропіл-8-ІЗ-«(гідроксиметил)феніліхінолін у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 2: 6-Ізопропіл-8-ІЗ-"бромметил)феніліхінолін
Суспензію гідроксиметильного продукту сполуки даної стадії 1 (7,40г, 26,7ммоль) в АсОН (5Омл) і НВг (5Омл, 4895 вод.) перемішували протягом 12 годин при 1002С. Суміш охолоджували до кімнатної температури, 75 Виливали в МаонН (2н) у льоду, РН доводили до 8 і суміш розбавляли ефіром. Органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином, сушили над МазО), фільтрували і концентрували з виходом б-ізопротл-8-ІЗ-«"бромметил)феніліхіноліну у вигляді жовтого твердого продукту.
Стадія 3: Бромід І3-(6-ізопропіл-8-хінолініл)бензил|-(трифеніл)фосфонію
У розчин бромметильного продукту сполуки даної стадії 2 (3,807г, 11,1ммоль) в 40мл СНЗУСМ додавали трифенілфосфін (3,22г, 12,З3ммоль). Суміш перемішували при 6б0еС протягом 12 годин, охолоджували до кімнатної температури, розбавляли ефіром, фільтрували і промивали ефіром з одержанням броміду
ІЗ-(6-ізопропіл-8-хінолініл)бензилі|(трифеніл)фосфонію.
Бензилфосфонат Р2
Діетил 3-(6-ізопропіл-8-хінолініл)/бензилфосфонат Ге
Бензилфосфонат Р2 одержували наступним способом. о
Бромметильну сполуку стадії 2, представленої вище, синтезу Р1 (11,34г, Текв.) розчиняли в ТГФ (17Омл).
Додавали діетилфосфіт (3,87мл, 1,0бекв.) і розчин охолоджували до 02С. Після цього повільно додавали трет-ВЧОК (3,87мл, їн в ТГФ). Реакційну суміш перемішували 2 години і гасили додаванням МН /С1 (насич.), води і ЕЮАс. Органічну фазу відділлли і промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Мо5О; і М концентрували. Очищення флеш-хроматографією на силікагелі (гексан:Е1ОАс, 1/9) давало діетил - 3-(6-ізопропіл-3-хінолініл) бензилфосфонат у вигляді прозорого масла.
Бензилфософнат РЗ (ее)
Діетил 3-І6-(1-ціано-1-метилетил)-8-хінолініл|Ібензилфосфонат «
Бензилфосфонат РЗ одержували наступним способом. Стадія 1: 6-(1-ціано-1-метилетил)-8-ІЗ-(гідроксиметил)-феніліхінолін -
Відповідно до стадії 1 вище описаного способу для броміду бензилфосфонію Р11, але замінюючи як вихідний продукт б-ізопропіл-8-бромхінолін на бромхінолін О5, одержували 6-(1-ціано-1-метилетил)-8-ІЗ-(гідроксиметил)феніл)хінолін. Стадія 2: Метансульфонат « 3-І6-(1-ціано-1-метилетил)-8-хінолініл|ІбГСензилу У спиртовий розчин 6-(1-ціано-1-метилетил)-8-ІЗ-(гідроксиметил)феніл| хіноліну даної стадії 1 (5,15г, 1/ммоль) в СНьЬСІі» (15О0мл) при - с -18«2С додавали ЕБМ (З3,бмл, 2бммоль) і хлорид метансульфонілу ("Ме2СІ") (1,б6мл, 2т1ммоль). Через 0,5 години ч» при -782С суміш нейтралізували насиченим розчином МНАСІ, розбавляли водою і екстрагували простим ефіром. " Органічні екстракти промивали НьО, насиченим сольовим розчином), сушили (М9504), фільтрували і концентрували з одержанням метансульфонату 3-І(6-(1-ціано-1-метилетил)-8-хінолініл|бСензилу у вигляді білої піни. - Стадія З: Діетил 3-І6-(1-ціано-1-метилетил)-8-хінолініл| бензилфосфонат їх У розчин діетилфосфіту (2,5мл, 18ммоль) в ТГФ (100мл) при -782С додавали трет-бутоксид калію (1М, ТГФ, 16мл, 1бммоль) і мезилатну сполуку метансульфонату 3-І(6-(1-ціано-1-метилетил)-8-хінолініл|Ібензилу зі стадії 2 со (5Б1г, 13,бммоль). Через 0,5 годин при -782С і 12 годин при кімнатній температурі одержану суміш -к 70 нейтралізували насиченим розчином МН./АСІ, розбавляли водою і екстрагували простим ефіром. Органічні екстракти промивали (НьО, насиченим сольовим розчином), сушили (МазО)), фільтрували і концентрували. сл Очищення флеш-хроматографією (НехЕОАс, 14 до 110) давало діетил 3-І6-(1-ціано-1-метилетил)-8-хінолініл)|ІсСензилфосфонат у вигляді масла.
Ф) іме) 60 б5
СХЕМА 7 ; Реакція приєднання бензнлфосфорної сполуки - кетону сн не ЄНе
З
Не с В! "я і
І
Мі Ми с У е (фр в
Ма
Бвиз. фос. реаг. (хм) ххМ
М с
На Сн о - 1
В Фу;
ІС) з» Ф їй
І со досві «
Приклад (Її) ї-
Сполуки, відповідні формулі І, можуть бути одержані, використовуючи реакційні шляхи, вказані на схемі 7 вище. Сполука ХХМІ може бути одержана додаванням розчину кетону МІ! в розчиннику, такому як ТГФ, в суміш бензилфосфорного реагенту ХХМ і основи, такої як трет-бутоксид калію, в розчиннику, такому як ТГФ. Сполуки, відповідні формулі І, можуть потім бути одержані обробкою ХХМІ оксоном в суміші розчинників, такій як «
ТГФ/МеОН/вода. Альтернативно, сполуки формули | можуть бути одержані взаємодією кетону МІ з ХХМ в птв) с присутності основи, такої як трет-бутоксиду калію, в розчиннику, такому як ТГФ. . Згідно зі схемою 7, представленою вище, і таблиці 1, представленої нижче, реакція приєднання кетону і и?» бензилфосфорних реагентів давала сполуки прикладів, представлених в таблиці. -1 з со - сл тя 1777 в 17777618 з ни и нс ВАН о т во бо
СХЕМА 8
Реакція приєднання арилороміду-бромхіноліну
Н Не На не ве з СН 4 З 7 , в'о ді Снв г Бромхінолін М
ЦО 0-8 | ! попити й
ФІ в; фак
Меб»5 МеО МеО»
Бромід арилу (ХМІЇІ) Боронат (використовується іп зіш) Приклад (І)
Згідно зі схемою 8, сполуки, відповідні формулі І, можуть бути одержані перетворенням іп зіш арилброміду
ХМ у відповідний боронатний ефір при нагріванні з диборонатним ефіром пінаколу, каталізатором, таким як 1,1" -бісбідифенілфосфіно)ферроцені|дихлорпаладій (І), і основою, такою як ацетат калію, в розчиннику, такому як ДМФ, з подальшим додаванням бромхіноліну ХХ, додаткової кількості каталізатора, додаткової кількості основи, такої як карбонат натрію (водний) і з додатковим часом нагрівання.
Згідно зі схемою 8, представленою вище, таблиці 2 і таблиці 2 (додаток), представленої нижче, реакція сч ре приєднання арилброміду з бромхіноліном давала сполуки прикладів, представлених у вигляді таблиці. (8) ю зо - с - з ці « з с Сполуки за даним винаходом можуть бути одержані відповідно до схеми 9, представленої нижче. з -І щ» (ее) - 50 сл
Ф) іме) 60 б5
СХЕМА 9 а! (Он) і: ' і; пулу в М сно й
М ХУ п нини хх г чик сно вва мес. ем ов?
ХХІ
5 А реМеорв (Приклад 18)
ХУ Ж
Ван ч в! з ді! (Приклад 19) сч з Ж і о
М М
А З ю птн наль ніначн на зо | Ноома - 1 сон фі о со
Меб»8 Мебо8 « і -
ХМ (Приклад (І) « ші
З с мага ;» ня нави я зп п Пд о ін пн нний
Приклад 27 -І щ» (ее) щи мн- Приклад 28 " СН
З .
Мн сн Приклад 29 сн З о З 7 На схемі 9 схематично представлене одержання сполук формули І, де альдегід ХХМІЇ може бути одержаний нагріванням бромхіноліну ХХ, З-формилбензолборонової кислоти, каталізатора, такого як РЯ(РРА 3)4 і основи, во такої як карбонат натрію (водний) в розчиннику, такому як ДМФ. Альдегід ХХМІЇ може бути перетворений в сполуки прикладу 18 нагріванням з ХМІ в присутності основи, такої як піперидин, в розчиннику, такому як толуол. Сполука прикладу 19 може бути одержане обробкою сполуку прикладу 18 нітратом церію-амонію ("САМ") в суміші розчинників, таких як ацетонітрил/вода. Альтернативно, альдегід ХХМІЇ може бути перетворений в ненасичену кислоту ХХМІІЇ нагріванням з ХМ і основою, такою як піперидин, в розчиннику, такому як толуол.
Кислота ХХМІЇЇ може бути потім перетворена в амід І (приклад 27, 28 і 29) обробкою системою скріплення, бо наприклад, ЕОСІ, НОВІ і амін, в розчиннику, такому як ДМФ.
Сполуки за даним винаходом можуть бути одержані приєднанням бромхінолінових сполук і боронатними сполуками згідно зі схемою 10, представленою нижче.
СХЕМА 10
Реакція приєднання бромхіноліну - боронату.
Н
70 СН В
Наота-сн І
З о З ий в В" м -Е з осі т ФІ с
Бе ! фі Аг фі Аг
Меб» ме,
Я ,
Бромхінолін (ХХ) Боронат Сполука (І)
І) сч
Схема 10 показує, яким чином сполуки формули І! можуть бути одержані при реакції приєднання бромхіноліну г)
ХХ з боронатом складного ефіру ХІІ в присутності каталізатора, такого як РЯ(ОАс)», РРІЗ і основи, такої як карбонат натрію (водний) в розчиннику, такому як н-пропанол. Посилаючись на таблицю 3, реакція приєднання бромхіноліну і борату давала продукти прикладів, представлених у вигляді таблиці.
ІС) зо е- со « зв в «
Приклади 1 і2 - с б-ізопропіл-8(3-2/Е)-2-(А4-метилсульфоніл)феніл|-2-фенілетенілуфеніл)хінолін ;» -І щ» (ее) - 50 сл
Ф) іме) 60 б5 ий
М
Фф
Мао. се сч
ІС) «-
Приклад 1 с сн Є н! м.
СН. « р ші - М з -І ї ж (ее) - 50 сл 8- СНУ у 5 бо
ІФ) Приклад 2 іме) Продукти прикладів 1 і 2 одержували згідно з наступним способом. До суміші бензилфосфонату Р2 (ЗЗОмг, 0О,8Зммоль) і кетон КЗ (200Омг, 0,77ммоль) в ТГФ (бмл) при кімнатній температурі додавали трет-бутоксид калію 60 (1М, ТГФ, 0,в8Змл, 0,8Зммоль). Через Тгод. при кімнатній температурі суміш розбавляли водою і екстрагували
ЕСБО, органічні екстракти промивали (Н2О), (насиченим сольовим розчином), сушили (МаЗО»)), фільтрували і концентрували. Очищення флеш-хроматографією (НехЕОАс, 7:3) давала продукти прикладів 1 і 2 у вигляді білої піни, де один продукт був менш полярним, ніж інший продукт. Продукт прикладу 1 являв собою менш полярний 2-ізомер, а продукт прикладу 2 являв собою більш полярний Е-ізомер. 65 Приклад 1: ЯМР "Н (400МГЦ, Ацетон-дв) 5 8,79 (кв., 1Н), 8,28 (кв., 1Н), 7,94 (д, 2Н), 7,73 (д, 1Н), 7,6-7,1 (м, 14Н), 3,14 (м, 1Н), 2,97 (с, ЗН), 1,34 (д, 6Н).
Приклад 2: ЯМР "Н (400МГЦ, Ацетон-дв) 5 8,78 (кв., 1Н), 8,25 (кв., 1Н), 7,89 (д, 2Н), 7,71 (д, 1Н), 7,6 (м, ЗН), 7,45 (м, ЗН), 7,39-7,2 (м, 8Н), 3,11 (м, 4Н), 1,34 (д, 6Н).
Приклад З б-ізопропіл-8-13-КЕ/2)-2-(4-(метилсульфоніл)феніл|-2-(1,3-тіазол-2-іл)вініл|феніл)ухінолін 70 й
СНь
М лк 5 М и ( с а СН (о) ке
Продукт прикладу З одержували згідно з наступним способом. До суспензії броміду бензилфосфонію Р1 юю (320мг, 0,531ммоль) в 2,50мл ТГФ при -782С краплями додавали трет-ВИОК (1,0М в ТГФ, 0,55мл, О,55ммоль) і - одержаний розчин червоного кольору перемішували протягом ЗОхв. при 02С. До цього одержаного продукту при -182С потім краплями додавали кетон К5 (122мг, 0455ммоль) в 2мл ТГФ. Суміш нагрівали при кімнатній с температурі, потім перемішували протягом 1 години, гасили МН СІ (насичений) і розбавляли Е(ЮАс. Органічну « фазу промивали насиченим сольовим розчином, сушили Ма»5О), фільтрували і концентрували.
Флеш-хроматографія (патронний силікагель, Нех/Е(ОАс від 10 до 10095 в 20 хвилин) давала продукт прикладу 3. (суміш ізомеру 1,5 до 1).
ЯМР "Н (500МГЦц, Ацетон-йв) 5 8,79-8,78 (ш, 7), 8,26-8,23 (м, 1Н), 8,01-7,92 (м, ЗН), 7,84 (д, 04Н, другорядний), 7,78 (д, 0О,6Н, основний), 7,73-7,47 (м, ТОН), 7,43 (дд, 1Н), 7,34 (т, 0, 6Н, основний), 7,27 « (т, 04Н, другорядний), 7,18 (д, 0, 6Н, основний), 7,09 (д, 04Н, другорядний), 3,12 (м, 1Н), 3,11 (с, 1,8Н, З основний), 2,99 (с, 1,2Н, другорядний), 1,36-1,33 (м, 6Н). с Приклад 4 : з» б-ізопропіл-8-(3-(Е)-2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-2-(4--(«метилсульфоніл) феніл|вінілуфеніл)хінолін -І щ» (ее) - 50 сл
Ф) іме) 60 б5
І й: Ф сн я
М
М о й
Б М и -5 е сч - м Є нс і9)
Продукт прикладу 4 одержували наступним способом. Ів)
Стадія 1: б-ізопропіл-8-(3-(Е)-2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-2-((метилтіо)феніл|вінілуфеніл)хінолін - б-ізопропіл-8-(3-(Е)-2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-2-(4-(метилтіо)феніл|вінілуфеніл)хінолін одержували згідно зі способом одержання прикладу 3, замінюючи як вихідний продукт К5 на К2. (ее)
Стадія 2: 6-ізопропіл-8-(3-(Е)-2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-2-(4-(метилсульфоніл)феніл|вінілуфеніл)хінолін «
Продукт прикладу 4 одержували згідно зі способом одержання борату В1 (стадія 2 схеми 2), але замінюючи як вихідний продукту /(Е/2)-2-(3-бромфеніл)-1-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-1-(4--метилтіо)феніл|юеєтилен - на ї- сульфід, одержаний в даній стадії 1.
ЯМР "Н (500МГЦ, Ацетон-дв) 5 8,77 (5д, 1Н), 8,24 (дд, 1Н), 7,88 (д, 2Н), 7,71(д, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,53 (д, 2Н), 7,48 (д, 2Н), 7,41 (дд, 1Н), 7,28 (т, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), « 3,51 (с, ЗН), 3,10 (м, 1Н), 2,99(с, ЗН), 1,32 (д, 6Н).
МВ: (те?); 5094, о) с Приклади 5 і 6 "» б-ізопропіл-8-(3-(2/Е)-2-(4-фторфеніл)-2-(4--метилсульфоніл)феніл|вініл)феніл)хінолін п -І щ» (ее) - 50 сл
Ф) іме) 60 б5 й: сне то
М
З 75 . В Е с о (о)
Приклад 5 юю
СНа «- че со
СН їй -
М
« - с з -І т» (ее) -я є в де;
Ін! я і-О
Приклад 6
Ф) Приклади 5 і 6 одержували наступним способом. ка Продукти прикладів 5 і 6 одержували згідно зі способом одержання прикладу 1, але замінюючи як вихідний продукт кетон КЗ на КЛ, і за допомогою очищення флеш-хроматографією (5090 ЕЮАс/5095 гексан). во ЯМР Н (500МГЦ, Ацетон-дв) Приклад 5: Основний (7) ізомер: 5 8,78 (дд, 1Н), 8,25 (дд, 1Н), 7,93 (д, 2Н), 7,712 (д, 71), 7,55-7,40 (м, 6Н), 7,35 (м, 2Н), 7,25 (т, 1Н), 7,23 (с, 1), 7,11 (т, 2Н), 7,05 (д, 1Н), 3,12 (м, 1Н), 2,96 (с, ЗН), 1,34 (д, 6Н).
ЯМР НН (500МГцЦ, Ацетон-дв) Приклад 6: Другорядний (Е) ізомер: 5 8,78 (дд, 1Н), 8,35 (дд, 1Н), 7,93 (д, 2Н), 7,72 (д, 1Н), 7,65-7,55 (м, ЗН), 7,45 (дд, 1Н), 7,35-7,15 (м, 9Н), 3,12 (м, 4Н), 1,34 (д, 6Н). 65 Приклад 7 2-(2-ЦЕ/2)-2-І3-(6-ізопропіл-8-хінолініл)феніл|-1-(4--метилсульфоніл)феніл|вініл)-1,3-тіазол-5-іл)-2-пропанол і | й: СН р ОН
М. 8
Фо с во
І І І І . с
Продукт прикладу 7 одержували згідно зі способом прикладу 1, але замінюючи як вихідний продукт кетон КЗ на Кб. Очищення флеш-хроматографією (10095 Е(ОАс) давало продукт прикладу 7 у вигляді суміші ізомерів. і)
ЯМР "Н (400МГЦ, Ацетон-йв) 5 8,80 (нм, 1Н), 8,30 (м, 1Н), 8,05 (д(основний), 1,44Н), 7,93 (д(другорядний), 0,55Н), 7,85 (с(основний), 0,72Н), 7,77 (с, (другорядний), 0,28 Н), 7,75-7,45 (м, 7Н) 7,35 (т(другорядний), 0,28Н), 7,28 (т, (основний), 0,72Н), 7,21 (д(ідругорядний), 0,28Н), 7,10 (д (основний), 0,72Н), 4,7 (м, 1Н), юю 3,15 (м, 1Н), 3,15 (с (другорядний), 0,84), 2,99 (в(основний), 2,16Н), 1,60 (м, 6Н), 1,35 (м, 6Н).
М8 (тчя1): 569,6 -
Приклад 8 (ее) 2-І8-(3-КЕ/2)-2-(5-(1-гідрокси-1-метилетил)-1,3-тіазол-2-іл|-2-(4--(метилсульфоніл)феніл|вінілуфеніл)-6-хі « нолініл|-2-метилпропаннітрил
М і -
НЄ Й я
Ше « о | Сну СН» ще з с ж с .
І» (М ш--
М чай 5 -І щ» со д- - 50 сл - СН» йй Ме о
ГФ) Продукт прикладу 8 одержували згідно зі способом одержання прикладу 1, але замінюючи як вихідний т продукт кетон КЗ на Кб і бензилфосфонат Р2 на РЗ. Очищення флеш-хроматографією (2095 СН»СІ»8096 ЕАс) давало продукт прикладу 8 у вигляді суміші ізомерів. во ЯМР "Н (400МГЦ, Ацетон-дв) 5 8,92 (н, 71Н), 8,45 (м, 1Н), 8,10 (м, 1Н), 8,05 (т, 1Н), 7,93 (м, тн), 7,85 (м, 2Н), 7,77-755 (м, ХН), 7,40 (т(другорядний), 0,43Н), 7,28 (т, (основний), 0,57Н), 7,21 (а (другорядний), 0,43Н), 7,10(а(основний), 0,57Н), 4,67 (с, (основний), 0,57Н), 4,63 |(с(другорядний), 0,43Н), 3,15 (с(ідругорядний), 1, ЗН), 2,99 (с(іосновний), 1,7Н), 1,90 (м, б6Н), 1,65 (с(основний), 3,4Н), 1,45 (с(ідругорядний), 2,6Н). 65 М5 (тия1): 594,6
Приклад 9
2-метил-2-І8-(3-(Е)-2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-2-(4-(метилсульфоніл) фенілівініл)феніл)-6-хінолініл|пропаннітрил ; Мао ЯН» щреьніньщиий
Ж ше т й при с з 0 / о у /М 2? Нас
ІС) » НС їй
Приклад 9 одержували наступним способом. (ее)
Стадія 1: « 2-метил-2-І8-(3-(Е)-2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-2-(4-(метилтіо)феніл|вініл)уфеніл)-6б-хінолініл|Іпропаннітрил одержували згідно зі способом одержання прикладу 1, але замінюючи як вихідні продукти кетон КЗ на К2 і бензил - фосфонат Р2 на РЗ.
Стадія 2: 2-метил-2-І8-(3-(Е)-2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-2-І(4--(метилсульфоніл)феніл|вінілуфеніл)-6-хінолініл|-пропанн « ітрил, продукт прикладу 9, одержували згідно зі способом, який використовувався для одержання боронату В1 (стадія 2 схеми 2), але замінюючи як вихідний продукт - с (Е/2)-2-(3-бромфеніл)-1-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-1-(4--(метилтіо)-фенілф|єтилен на сульфід, одержаний в а представленій стадії 1. Продукт прикладу 9 одержували після очищення флеш-хроматографією (9796 ЕЮАс "» ЕВБМ/З39).
ЯМР "НН (400МГц, Ацетон-ів) 5 8,92 (5д, 1Н), 8,45 (дд, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,93 (д, 2Н), 7,76 (д, 1Н), 7,60-7,50 (м, 5Н), 7,38 (т, 1Н), 7,35 (с, 1), 7,19 (м, 1Н), 7,10 (м, 1Н), 6,95 (м, 1Н), 3,55 (с, ЗН), 3,00 ш- (с, ЗН), 1,85 (с, 6Н). їх М5 (тия1): 533,3
Приклад 10 бо 6-(1-(метилсульфоніл)етил|-8-13-КЕ)-2-(4-(метил-сульфоніл)феніл|)|-2-(1,3-тіазол-2-іл)вініл|феніл)хінолін - 50 сл
Ф) іме) 60 б5
ОС
7 | о
Ф с з 9 Щ, о щу (а 5 о?
ІС) «-
Продукт прикладу 10 одержували згідно з наступним способом. Суміш бромхіноліну 22 (105мг, О,3Зммоль), со боронату В2 (236бмг, О,51ммоль), Ма»СОз (2М, 0,65мл, 1,3ммоль), РІ(ОАс)» (6,3мг 0,028ммоль) і РРАз (28мг, 0,11ммоль) в 4мл н-пропанолу перемішували при 902С протягом 2 годин. Суміш охолоджували при кімнатній «І з температурі, розбавляли ЕЮАс, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О»;, фільтрували і М концентрували. Флеш-хроматографія (толуол/ацетон; 4/1) і перемішування в гексані/Е(ОАс давали продукт прикладу 10 (одиничний ізомер) у вигляді білої твердої речовини.
ЯМР "Н (400МГЦ, Ацетон-дв) 5 8,89 (5д, 1Н), 8,39 (дд, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 8,03 (д, 2Н), 7,94 (с, 1Н), 7,86 (д, 1), 7,71-7,68 (м, ЗН) 7,62-7,60 (м, 2Н), 7,55 (дд, 1Н), 7,45 (с, 1Н) 7,34 (т, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 4,67 « 400 (кВ., 1Н), 3,04 (с, ЗН), 2,86 (с, ЗН) 1,88 (с, ЗН). з с М (М) 576. . Приклад 11 а 6-П1-метил-1-(метилсульфоніл)етилі|-8-13-КЕ)-2-(4-(метилсульфоніл)феніл|/|-2-(1,3-тіазол-2-іл)вініл|феніл)хі нолін -І щ» (ее) - 50 сл
Ф) іме) 60 б5
Ох СН»
М
Ф
Фі, с » о М о х 5 ос?
ІС) не «-
Приклад 11 одержували згідно зі способом, описаним в прикладі 10, але замінюючи бромхінолін 22 на ОЗ і со використовуючи боронат В2. Флеш-хроматографія (толуол/ацетон; 9/1) і перемішування в ЕЮАс/Нех давали продукт прикладу 11 (єдиний ізомер) у вигляді білої твердої речовини. «І
ЯМР "Н (400МГЦ, Ацетон-дв) 5 8,90 (5д, 1Н), 8,41 (дд, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,02-7,99 (д, ЗН), 7,95 (с, 1Н), М 7,86 (д, 1Н), 7,70 (д, 2Н), 7,60-7,54 (м, 4Н), 7,32 (т, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 3,00 (с, ЗН), 2,69 (с, ЗН), 1,96 (с, 6Н).
М (М) 523.
Приклад 12 8-(3-(2)-2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-2-І(4--метилсульфоніл) « фенілівінілуфеніл)-6-(І1--"метилсульфоніл)етил/)хінолін 2 с о
М
-і ех ко СНз (сг) нт аю М дн сл М М щи СН ше
Ф) ке - 60 - зе;
Приклад 12 одержували згідно зі способом, описаним в прикладі 10, використовуючи бромхінолін 02, але замінюючи боронат В2 на В1. Флеш-хроматографія (9595 СН»ЬСіІ»/5956 ЕН) давала сполуку прикладу 12. б5 ЯМР "Н (400МГЦц, Ацетон-дв) 5 8,92 (5д, 1Н), 8,45 (дд, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,93 (д, 2Н), 7,76-7,65 (м, 4Н),
7,59 (дд, 1Н), 7,39 (т, 1), 7,26 (с, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,05 (м, 2Н), 4,70 (кв., 1Н), 3,40 (с, ЗН), 3,13 (с,
ЗН), 2,93 (с, ЗН), 1,87 (д, ЗН).
М (Ма): 572,4
Приклад 13 8-(3-(2)-2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-2-(4--метил-сульфоніл)феніл|вінілуфеніл)-6-(/1-метил-1--"метилсульфон іл)-етиліхінолін
І
70 Ох Сну : | СН,
М р с ( о 5- СН о г ре ч- о со
Приклад 13 одержували згідно зі способом, описаним в прикладі 10, але замінюючи бромхінолін 22 на ОЗ і « замінюючи боронат В2 на В1. Флеш-хроматографія (9595 ЕОАс/5 90Еї 3М) давала продукт прикладу 13 (одиничний ізомер) у вигляді піни. ї-
ЯМР "Н (400МГЦц, Ацетон-дв) 5 8,92 (5д, 1Н), 8,45 (дд, 1Н), 8,37 (д, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,93 (д, 2Н), 7,76 (д, 71), 7,69 (д, 2Н), 7,65 (д, 71Н), 7,59 (дд, 71Н), 7,38 (т, 71Н), 7,31 (с, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,05 (м, 2Н), 3,40 (с, ЗН), 3,13 (с, ЗН), 2,70 (с, ЗН), 1,95 (с, 6Н). «
М (М): 586,2
Приклади 14 і 15 о, с 6-П1-метил-1-(метилсульфоніл)етил|-8-(3-(Е/27)-2-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2-І(4-(метилсульфоніл)фені ч лівініл)-феніл)хінолін и? -І щ» (ее) - 50 сл
Ф) іме) 60 б5
З й
Й шт ; 5-ОН,
Ї з о 170 М | М п о /- ОН» х - с
КК: о М о хм ож ше
ІС) п зо риклад 14
ОО. СНУ - зд. со но х « о і - р Ф «
М Нас - с ке М "з і М й Ф о -І
Шан щ» (ее) - 50 сл
ОТ й о,
Ф)
Приклад 15 де Приклади 14 і 15 одержували згідно з наступним способом. Розчин броміду арилу АВ5 (249мг, 0,57ммоль), диборонового складного ефіру пінаколу (167мг, 0,ббммоль), (1,1! -бісс(ідифенілфосфіно)ферроцені|дихлорпаладію бо (І) (12мг, 0,015ммоль) і ацетату калію (17бмг, 1,9ммоль) в ДМФ (М,М-диметилформамід) (1Омл) дегазували і розмішували при 802С протягом З годин. До одержаної таким чином суміші при 2523 потім додавали бромхінолін
ОЗ (15О0мг, О,4бммоль), (1,1! -біс(дифенілфосфіно)фероцені|дихлорпаладій (ІІ) (12мг, О,015ммоль) і карбонат натрію (0О,бмл, 2М). Після дегазування суміш нагрівали при 802С протягом ночі. Потім суміш охолоджували до б кімнатної температури, гасили НьО і екстрагували Е(ЮАс. Органічні екстракти промивали (НьО, насиченим сольовим розчином), сушили (Ма95045), фільтрували і концентрували. Очищення флеш-хроматографією
(гексан:"'ЕЮАсСЕВМ, 22:68:10, потім гексаном:Е(ОАс, 3:1) давало обидва ізомери (приклад 14 і приклад 15).
ЯМР "Н (500МГЦц, Ацетон-дв) Основний (Е) ізомер (Приклад 14): 5 8,91 (дд, 1Н), 8,42 (дд, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,02 (д, 1), 8,00 (д, 2Н), 7,70 (м, ЗН), 7,64 (с, 1Н), 7,55 (дд, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 3,03 (с, ЗН), 2,69 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 1,96 (с, 6Н).
М5 (М): 588,2
Другорядний (7) ізомер (Приклад 15): 5 8,92 (дд, 1Н), 8,45 (дд, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 7,99 (д, 2Н), 7,88 (с, 1Н), 7,75 (м, ЗН), 7,62 (с, 1Н), 7,58 (кв., 1Н), 7,48 (т, 1Н), 7,24 (д, 71Н) 3,16 (с, ЗН), 2,70 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН), 2,00 (с, 6Н).
М5 (М): 588,2
Альтернативно, продукт прикладу 14 може бути одержаний згідно з наступним способом: гліцерин во, й
Ме5ООН х АВМ Бе Ве ря іні яні
Ве Ббама см МВ5 М ст5Ожа
Мне ТЯ де
МО» (нь с 7 і 5ОоМе о
М Ам У | ЗОзМе СНО,
КВоОМа гас
Ве М ю бг «- . (ее) й: 502Ма « 4 М. й 50оМе 4
М , о піперидин Ф « тент ння і
МеО, - я а
І» сно І. ЕРСНОВІ і Ї ж
М он Мао: ві я їм | А Приклад 14 їх 2 со РВОЗОН по ОщІ Й сл гв
Меб, Й
Соль бензосульфонової кислоти
Стадія 1. Реакція Скраупа (5Кгашр) (Ф. ко) бо б5 гліцерин т-МОРНЗО» Ма то Су М
МА; г /5 До метансульфонової кислоти (8-1Оекв.) при 209 додавали м-нітробезолсульфонат натрію (0,6-0,векв.), а потім гептагідрат сульфату заліза (0,01-0,05екв.). До одержаної суміші додавали 2-бром-4-метиланілін (Текв.).
Додавали гліцерин (2-Зекв.) і одержаний розчин нагрівали при 120-1402С і залишали до повного завершення реакції.
Суміш охолоджували до 70-90 і розбавляли водою. Потім розчин охолоджували до приблизно 20С і нейтралізували водним Маон і бікарбонатом натрію. Додавали МТВЕ (метил трет-бутиловий ефір) і суміш фільтрували, а фази розділяли (продукт був в шарі МТВЕ).
Стадія 2. Бромування а АЇВМ Зк сі 2 Бе ж | о
М ів)
Ве Вг -
Розчин МТВЕ з стадії 1 розчиняли, переходячи на хлорбензол. Після фільтрації через силікагель і со часткового концентрування додавали М-бромсукцинімід (МВ5, 0,6-0,векв.) і 2,2! - азобісизобутилнітрил (АІВМ, «Ж 0,01-0,1екв.). Дегазовану суміш нагрівали при 55-8592С. Одержану суміш розчиняли в циклогексані. Додавали м додаткову кількість МВ (0,3-0,Бекв.) і АІВМ (0,01-0,05екв.). Дегазовану суміш нагрівали до приблизно 55-8592С до повного завершення реакції. Суміш охолоджували до 10-402С і розбавляли циклогексаном і давали відстоятися.
Тверду речовину виділяли фільтрацією.
Стадія 3. Утворення сульфону «
З - с Ве і й: 5ОМе з й поло пр оринерро
М СВо5ОоМа - г ь Вг (ее) До розчину бромметил-бромхіноліну (продукт попередньої стадії, Текв.) в ДМФ додавали порошкоподібний -л 20 метансульфінат натрію (1,0-1,5екв.) при 10-602С. Суміш нагрівали при приблизно 50-70 протягом З0 хвилин.
Суміш розбавляли водою, підтримуючи температуру при близько 50-702С, при енергійному перемішуванні, сл потім охолоджували до приблизно 10-20 і давали відстоятися. Суміш фільтрували і тверду речовину послідовно промивали 1:4 ДМФ/вода і потім водою сушили.
Стадія 4. Метилювання
ГФ) 8О»СНУ 0 Мао Осн 0 МебіВи осн ко М, ОМЕ Ма, ОМЕ ї Т :й 60 Розчин сульфону (продукт попередньої стадії, Текв.) в ДМФ охолоджували до приблизно від -10 до 020.
Додавали трет-бутоксид натрію (-Текв.). Розчин метил йодиду/ДМФ (- Лекв. Меї) повільно додавали, підтримуючи температуру при близько від -10 до 0еб.
Додавали другу частину твердого трет-бутоксиду натрію (-Текв.), а потім розчин метилйодиду/ДМФ (-Текв.), 65 підтримуючи температуру при від -5 до 1023 (якщо реакція при цьому не проходить повністю, можна додати додаткову кількість основи і Меї). Реакцію гасили додаванням води, і виділений продукт кристалізували і сушили. -БО0-
Стадія 5. Реакція приєднання Зигикі
Он) зр
СН» ? рози и пвОосне
РИС чищу - 2 Я я но 0 КоСОУОМЕ я вс Фо й: що
У розчин сульфону з попередньої стадії (1екв.) додавали РЯАМС (5 або 1Омас.9о, 0,005-0,1екв.), карбонат калію (2-Зекв.) і 3-формилфенілборонову кислоту (1-2екв.). Дегазовану реакційну суміш нагрівали до 60-1202С до завершення реакції. Суміш фільтрували, і фільтрат розбавляли водою. Продукт кристалізували, виділяли фільтрацією і сушили.
Стадія 6. Оксадіазол оно 1. ЕОСтОВ в о
НО Ш;
Мейь8 2. ХК Меабз8 ни
У суміш гідрокси гідрату бензотриазолу ("НОВІ") (1-1,5екв.), 4-метилсульфонілфенілоцтової кислоти (Текв.) сч ре в ацетонітрилі додавали гідрохлорид ЕОС (1-1,бекв.). Завись залишали відстоюватися при приблизно 20-302С протягом ЗО хвилин. (о)
Замість НОВІ також можуть використовуватися інші сполуки М-ОН, такі як М-гідроксифталімід, 2-гідроксипіридин, М-оксид, М-гідроксисукцинімід. Замість гідрохлориду ЕОС (етил диметиламінопропілкарбодіїмід гідрохлорид) можуть використовуватися інші карбодіїміди, такі як ю зо дициклогексилкарбодіїмід і дізопропілкарбодіїмід.
У завись додавали оксим ацетаміду (1-1,5екв.). Одержану потім суміш кип'ятили із зворотним холодильником //ж7 до завершення реакції. Одержаний розчин концентрували і розбавляли етилацетатом. Одержану суміш со промивали водним бікарбонатом натрію. Розчин розчиняли, заміняючи на 2-пропанол, і після охолоджування виділений продукт кристалізували і сушили. «І
Стадія 7. Конденсація з одержанням продукту прикладу 14 чн р «
М ші с 50Ме .
М шлперилин
І» - мой 0 ГРН у я меод -І в ве сно Ще, (ее) - 50
У завись альдегіду стадії 5, представленої вище (за Текв.) в 2-пропанолі додавали оксадіазол стадії 6, с представленої вище (за 1-1,бекв.), а потім піперидин (0,2-1,5екв.).
Замість 2-пропанолу можуть використовуватися інші розчинники, такі як, наприклад, ДМФ, ацетонітрил, 1-пропанол, толуол, складний ефір і інші спирти. Піперидин служить основним ініціатором. Замість піперидину
Можуть використовуватися інші амінооснови, особливо вторинні аміни.
Одержану суміш кип'ятили із зворотним холодильником над молекулярними ситами до завершення реакції. о Після охолоджування продукт виділяли фільтрацією і сушили. ко Приклади 16 і 17 (Е/2)-3-13-(6-(1-ціано-1-метилетил)-8-хінолінілІфеніл)-М-ізопропіл-2-(4--метилсульфоніл)феніл|-2-пропенамід 60 б5
В зм
Шо
ІК! з я СН
З о о сн ся - З о не х ше;
Приклад 16 ІС о) «-
НС -ЗМ (ее) чх чЕ
М
СН їх й о. В з с М . в»
Ф шк СН -І т» (ее) шу 20 57 ОН» -
Приклад 17 55 . . . . б- . . .
Продукти прикладів 16 і 17 одержували у відповідності її способом, описаним раніше для прикладів 14 і 15,
ГФ) замінюючи як вихідні речовини арилбромід АВ5 на АВ2 і бромхінолін ОЗ на 05. Приклади 16 і 17 одержували у 7 вигляді суміші 4:1.
ЯМР НН (500МГЦц, Ацетон-дв5) Основний(Е) ізомер (Приклад 16): 5 8,89 (дд, 1Н), 8,43 (дд, 1Н), 8,09 (д, во 1), 7,90 (д, 2Н), 7,81 (д, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,57 (м, 4 Н), 7,45 (с, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 7,04 (д, 1 Н), 6,71 (ушир.д, 1Н), 4,13 (м, 1Н) 2,92 (с, ЗН), 1,87 (с,6Н), 1,12 (д,бН).
М (Ма): 538,3
Другорядний(72) ізомер (Приклад 17): 5 8,93 (дд, 1Н), 8,48 (дд, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 7,94 (м, 4Н), 7,85 (д, 2Н), 7,70 (дд, 2Н), 7,59 (кв., 1Н), 7,50 (м, 2 Н), 7,28 (с, 1Н), 4,15 (м, 1Н) 3,13 (с, ЗН), 1,91 (с, 6Н), 1,04 (д, 6Н). 65 М (Ма): 538,3
Приклад 18
8-(3-(КЕ)-2-13-(4-метоксифенокси)метил/)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2-І(4-(метилсульфоніл)феніл|етенілуфеніл)-б -(П1-метил-1-(метилсульфоніл)етил)ухінолін ; Но о --СН в
Ве 5 ж СН,
Ф о, ших: сч р/ о несу, о Фю «- с « і -
Продукт прикладу 18 одержували наступним способом. в с Стадія 1 (схема 3): (4-метоксифенокси)ацетонітрил . Суміш 4-метоксифенолу (10г, ВОммоль), хлорацетонітрилу (7,О0мл, 111ммоль) і К»СОз (26г, 188ммоль) в и?» ацетоні (15Омл) перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Суміш фільтрували, концентрували і очищали флеш-хроматографією (Нех: ЕЮАс, 4:11) з одержанням (4-метоксифенокси) ацетонітрилу у вигляді прозорого масла. -І Стадія 2 (схема 3): оксим (4-метоксифенокси)ацетаміду
Суміш продукту (4-метоксифенокси)ацетонітрилу (5,0г, Зіммоль) стадії 1, гідроксиламіну гідрохлориду ве (4,3г, б2ммоль) і ацетату натрію (5,1г, б2ммоль) в Меон (100мл) перемішували при кімнатній температурі
Го! протягом 2 годин. Одержану суміш фільтрували через Сеїйебт, концентрували, перемішували в СНСІЇз протягом бор 18 годин і фільтрували. Одержаний розчин концентрували з одержанням оксиму (4-метоксифенокси)ацетаміду у - вигляді воску. сп Стадія З (схема З, оксадіазол ОХ): 3-(4-метоксифенокси)метил|)-5-(4-(метилсульфоніл)бензил|)-1,2,4-оксадіазол 3-(4-Метоксифенокси)метилід-5-І(4-(метилсульфоніл)бензил/|-1,2,4-оксадіазол одержували згідно з наступним способом, представленим на схемі З для АВ5 стадія 1 (ОХ1), але замінюючи оксим ацетаміду на оксим (4-метоксифенокси)ацетаміду стадії 2, описаної вище, і нагріваючи реакційну суміш при 902С протягом 6 годин. іФ) Очищення флеш-хроматографією (НехЕАс, 3:2 до 1:4) давало бажану речовину у вигляді ясно-коричневої ко твердої речовини.
Стадія 4: 3-16-(/1-метил-1-(метилсульфоніл)етил)-8-хінолініл) бензальдегід во До бромхіноліну 03 (10,1г, З30,Оммоль), З-формилбензолборонової кислоти (5,8г, 38,7ммоль), тетракис(трифенілфосфін)паладію (0) (2,1г, 1,8бммоль) і карбонату натрію (ЗОмл, 2М) додавали ОМЕ (З3ЗОмл).
Після дегазування суміш нагрівали при 80 С протягом ночі. Після охолоджування до кімнатної температури одержану суміш гасили НоО і екстрагували ЕІЮАс. Органічні екстракти промивали (НоО, насичений сольовий розчин), сушили (МаЗО)), фільтрували і концентрували. Перемішування в простому ефірі і подальше виділення 65 фільтрацією давало 3-(6-|1-метил-1-(метилсульфоніл)-етил|-8-хінолініл)/бензальдегід.
Стадія 5:
8-(3-(КЕ)-2-13-(4-метоксифенокси)метилі/-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2-І(4-(метилсульфоніл)феніл|етенілуфеніл)-6-(1- метил-1-(метилсульфоніл)етил) хінолін
Суміш продукту представленої стадії 4 (150мг, 042ммоль), оксадіазолу ОХ2 представленої стадії 3, описаної вище (175мг, О0,47ммоль) і піперидину (0,1мл, 1,0ммоль) в толуолі (0,бмл) нагрівали при 12023 протягом
З годин. Суміш очищали флеш-хроматографією (НехЕЮАс, 3:2 до 1:4) з одержанням продукту прикладу 18 у вигляді піни.
ЯМР "Н (400МГЦ, Ацетон-дв) 5 8,90 (кв., 1Н), 8,42 (кв., 1Н), 8,24 (д, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,02 (м, ЗН), 7,75-7,66 (м, 4Н), 7,55 (кв., 1Н), 7,39 (т, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,00 (д, 2Н), 6,87 (д, 2Н), 5,17 (с, 2Н), 3,73 70 (с, ЗН), 3,03 (с, ЗН), 2,80 (с, ЗН), 1,96 (с, 6Н).
Приклад 19 (5-(Е)-2-(3-6-/1-метил-1-(метилсульфоніл)етил|-8-хінолінілуфеніл)-1-(4--метилсульфоніл)фенілі|етеніл)-1,2 «4-оксадіазол-3-іл)уметанол я нс о е-СН»з тах М » | о
М Сн, с 25 - (8)
ІС) 30 - о їй ж « 35 о | рХ -
Те М й «
НО хх ОН ю о з с Продукт прикладу 19 одержували згідно з наступним способом. У розчин сполуки прикладу 18 (25Омг, :з» 0О,ЗБммоль) в ацетонітрилі:воді (411, вмл) додавали САМ (3З3Омг, 0,6б2ммоль) двома порціями при кімнатній температурі. Через З години при кімнатній температурі суміш розбавляли насиченим розчином Мансо з, розводили водою і екстрагували ЕЮАс. Органічні екстракти промивали (Н2С), (насиченим сольовим розчином), - сушили (Ма5зО)), фільтрували і концентрували. Очищення флеш-хроматографією (Нех"ЕЮАс, 3:7) давало (5-(Е)-2-(3-6-/1-метил-1-(метилсульфоніл)етил)|-8-хінолінілуфеніл)-1-(4--метилсульфоніл)фенілі|етеніл)-1,2,4-0 ї ксадіазол-3-іл)уметанол у вигляді ясно-жовтої піни. со ЯМР "Н (400МГЦ, Ацетон-дв) 5 8,90 (кв., 1Н), 8,42 (кв., 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,02 (м, ЗН), 7.73-7,65 (м, 4Н), 7,55 (кв., 1Н), 7,38 (т, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 4,67 (м, ЗН), 3,04 (с, ЗН), 2,82 (с, ЗН), 1,96 (с, 6Н). - Приклад 20 с (Е)-М-ізопропіл-3-(3-16-(/1-метил-1--(метилсульфоніл)етил|-8-хінолінілуфеніл)-2-(4--(метилсульфоніл)феніл|-2- пропенамід
Ф) іме) 60 б5 -Б4-
Нео й
ЗОН
| Шо чи
Ф Не | ваш: чу ф о
З зо в
Продукт прикладу 20 одержували згідно з наступним способом, описаним вище для прикладів 14 і 15, але сч й й й й У й й замінюючи арилбромід АВ5 на АВ, і використовуючи як вихідний продукт бромхінолін 3. о
ЯМР "Н (З00МГЦ, Ацетон-дв) 5 8,89 (5д, 1Н), 8,41 (дд, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,88 (д, 2Н), 7,67 (с, 1), 7,53 (м, 4Н), 7,43 (с, 1Н), 7,28 (т, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 6,71 (ушир.д, 1Н), 4,14 (м, 1Н) 2,9 (с, ЗН), 1,95 (с, 6Н), 1,13 (д, 6Н). ю зо МО(М 1): 591,3
Приклад 21 «- (Є)-3-13-І6-(1-ціано-1-метилетил)-8-хінолініл|феніл)-2-І(4--(метилсульфоніл)феніл|-2-пропенова кислота со
НС СНа З ' м.
М « 4 ші с з -І щ» й - он сл
Те о о не м ю о во Продукт прикладу 21 одержували згідно з наступним способом, описаним вище для прикладів 14 і 15, але замінюючи як вихідні продукти арилбромід АВ5 на АВ і бромхінолін ОЗ на О5.
ЯМР "Н (500МГЦ, Ацетон-дв) 5 8,8 (5д, 1Н), 8,38 (дд, 1Н), 8,04 (д, 2Н), 7,88 (д, 2Н), 7,66 (д, 1Н), 7,55 (м, 4Н), 7,36 (т, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 2,93 (с, ЗН), 1,88 (с, 6Н).
М (М-СО»): 451,4 (негативний іон). 65 Приклад 22 2-метил-2-І8-(3-(Е)-2-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2-І(4--(метилсульфоніл)феніл|етенілуфеніл)-б-хіноліні л|-пропаннітрил чх с М 70 М
Й Ф
У, у с
Я м- (5)
Ці
Мас у СН,
ІС)
Продукт прикладу 22 одержували згідно з наступним способом, описаним вище для прикладів 14 і 15і - використовуючи як вихідні продукти арилбромід АВ 5 і замінюючи бромхінолін ОЗ на О5.
ЯМР "Н (500МГЦ, Ацетон-дв) 5 8,90 (5д, 1Н), 8,43 (дд, 1Н), 8,1 (д, 2Н), 8,01 (д, 2Н), 7,83 (д, 1Н), 7,71. ...00 (т, ЗН), 7,66 (с, 1Н), 7,56 (кв., 1Н), 7,55 (дд, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 3,03 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 1,87 (с, 6Н). «
М (М): 535,2
Зо Приклад 23 о (Е)-3-13-І6-(1-ціано-1-метилетил)-8-хінолін|феніл)-2-(4--(метилсульфоніл)феніл|-2-пропенамід
НЄ сн. « - с че -ч
І» | М те
М
-І щ» (ее) - 50 сл а МНЬ --
Од о які
Не У
Продукт прикладу 23 одержували згідно з наступним способом, описаним вище для прикладів 14 і 15, але 65 замінюючи як вихідні продукти арилбромід АВ5 на АВЗ і бромхінолін ОЗ на О5, одержуючи сполуку, вказану в -58в-
заголовку.
ЯМР "Н (500МГЦ, Ацетон-йв) 5 8,89 (бд, 1Н), 8,43 (дд, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,93 (д, 2Н), 7,8 (д, 2Н), 7,6 (м, 4Н), 7,48 (с, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 6,6 (ушир.с, 1Н), 6,7 (ушир.с, 1Н), 2,93 (с, ЗН), 1,87 (с, 6Н).
Приклад 24 (Е)-М-(трет-бутил)-3-13-І(І6-(1-ціано-1-метилетил)-8-хінолінілфеніл)-2-(4--«метилсульфоніл)феніл)|-2-пропенамід й СН, ! Ш- т та й Ф сч о На ю хх о СНне «-
Наст
З о; со
Продукт прикладу 24 одержували згідно з наступним способом, описаним вище для прикладів 14 і 15, але « замінюючи як вихідні продукти арилбромід АВ5 на АВА і бромхінолін ОЗ на О5. їм
ЯМР "Н (500МГЦ, Ацетон-йв) 5 8,89 (5д, 1Н), 8,43 (дд, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,92 (д, 2Н), 7,79 (д, 1Н), 7,58 (м, 5Н), 7,45 (с, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 6,4 (ушир.с, 1Н), 2,93 (с, ЗН), 1,87 (с, 6Н), 1,36 (с, 9Н). М (М-0553.
Приклад 25 « (Є)-3-ІЗ3-(6-ізопропіл-8-хінолініл)феніл|-2-І(4-(метилсульфоніл)феніл|-2-пропенова кислота ші - СНа . » п с СН» ) -І -й7 щі ЇМ (ее) - 50 7 Фф щі ю он й о; ть 0: т а -- нас б5
Продукт прикладу 25 одержували згідно з наступним способом, описаним вище для прикладів 14 і 15, але замінюючи як вихідні продукти арилбромід АВ5 на АВ і ОЗ на 5-ізопропіл-8-бромхінолін (описаний в міжнародній патентній публікації МУ09422852).
ЯМР "Н (500МГЦц, Ацетон-йв) 5 8,69 (5д, 1Н), 8,26 (дд, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,83 (д, 2Н), 7,68 (с, 1Н), 7,51 (д, 2Н), 7,49 (м, 2Н), 7,96 (дд, 71Н), 7,31 (т, 1Н), 7,20 (с, 7Н), 7,13 (д, 1Н), 31 (м, 1Н), 2,93 (с, ЗН), 1,36 (д, 6Н). М (Мн) 472.
Приклад 26 б-ізопропіл-8-(3-(Е)-2-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2-(4--«метилсульфоніл)феніл|етенілуфеніл)хінолін ю СН»
М -
І Ф с | о ме о І ї о не-8 й й тий
З «
Зо Продукт прикладу 26 одержували згідно з наступним способом, описаним вище для прикладів 14 і 15, але в. використовуючи як вихідні продукти арилбромід АВ5 і заміняючи ОЗ на 5-ізопропіл-8-бромхінолін (описаний в міжнародній патентній публікації УУО9422852).
ЯМР "Н (500МГЦ, Ацетон-йв) 5 8,80 (5д, 1Н), 8,29 (дд, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,03 (д, 2Н), 7,76 (с, 1Н), 7,73 « (м, ЗН), 7,59 (с, 1Н), 7,53 (д, 71Н), 7,47 (кв., 1Н), 7,36 (т, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 3,1 (м, 1Н), 2,93 (с, ЗН), - 70 2,33 (с, ЗН) 1,36 (д, 6Н). М (Ме) 510. с Приклад 27 ; з» (Є)-3-(3-(6-(/1-метил-1-(метилсульфоніл)етил|-8-хінолінілуфеніл)-2-(4--(метилсульфоніл)феніл|-1-(1-піролідин іл)-2-пропен-1-он -І щ» (ее) - 50 сл
Ф) іме) 60 б5
; з в7ОНз х о 2 о 10 У 20 о о, с г ний Я
Нас ща; о
Продукт прикладу 27 одержували згідно з наступним способом.
Стадія 1: ІС о) (Е)-3-(3-46-/1-метил-1-(метилсульфоніл)етил/|-8-хінолінілуфеніл)-2-І(4--метилсульфоніл)феніл|-2-пропенова - кислота
Суміш /3-6-(/1-метил-1--"метилсульфоніл)етил|)|-8-хінолініл)-'бензальдегіду стадії 4 прикладу 18 (2,33г,; 00 6,бОммоль), 4-(метилсульфоніл)фенілоцтової кислоти (1,71г, 7, 98ммоль) і піперидину (0,20мл, 1,98ммоль) в 1Омл « толуолу кип'ятили із зворотним холодильником протягом 2 днів. Суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли СНоСі», піддавали флеш-хроматографії (СНЬСІО/ЕЮАс/АсонН, 50/50/1) і остаточно перемішували з їх. (ЕБО/СН»оСІ») і виділяли з одержанням (Є)-3-(3-16-(/1-метил-1-(метилсульфоніл)етил|-8-хінолінілуфеніл)-2-(4--метилсульфоніл)феніл|-2-пропенової кислоти (одиничний ізомер) у вигляді білого твердого продукту. «
ЯМР "Н (400МГЦц, Ацетон-дв) 5 8,89 (5д, 1Н), 8,39 (дд, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 8,03 (д, 2Н), 7,94 (с, 1Н), 7,86 (д, 1), 7,71-7,68 (м, ЗН) 7,62-7,60 (м, 2Н), 7,55 (дд, 1Н), 7,45 (с, 1Н) 7,34 (т, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 4,67 о) с (кв., 1Н), 3,04 (с, ЗН), 2,86 (с, ЗН) 1, 88(с, ЗН). "» М (М) 576. " Стадія 2: (Е)-3-(3-16-(/1-метил-1-(метилсульфоніл)етил|-8-хінолінілуфеніл)-2-(4-(«метилсульфоніл)феніл|-1-(1-піролидинил)- 2-пропен-Тон - Суміш їх (Є)-3-(3-16-(/1-метил-1-(метилсульфоніл)етил|-8-хінолінілуфеніл)-2-(4--метилсульфоніл)феніл|-2-пропенової кислоти (104мг, 0,19ммоль), представленої вище стадії 1, піролідину (24мкл, 0,29ммоль), ЕОСІ (гідрохлориду бо (1-(3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїміду) (5б5мг, 0,29ммоль) і НОВІ (гідрату 1-гідроксибензотриазолу) - 20 (З4мг, 0,25ммоль) в їмл ДМФ перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин. Суміш розбавляли
ЕЮАс, промивали МНАСІ (насич.), НьО (Зх), насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5зО»), фільтрували і сл концентрували. Перемішування в ЕЮАс/Нех давало продукт прикладу 27 у вигляді білої твердої речовини.
ЯМР "Н (400МГЦ, Ацетон-дв) 5 8,88 (5д, 1Н), 8,40 (дд, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 8,98 (д, 1Н), 7,88 (д, 2Н), 7,67 (д, 2Н), 7,60 (д, 1Н) 7,55-7,52 (м, 2Н) 7,34 (т, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,03 (ушир.с, МН) 3,58 (ушир.с, 2Н), 3,44 99 (ушир.с, 2Н), 3,02 (с, ЗН), 2,69 (с, ЗН) 1,95 (с, 6Н), 1,88 (ушир.с, 4Н). М5 (Мт) 603.
ГФ) Приклад 28 юю (Е)-М-циклопропіл-3-(3-16-(/1-метил-1-(метилсульфоніл)-етил)-8-хінолінілуфеніл)-2-(4--метилсульфоніл)-феніл 12-пропенамід 60 б5
Ще -- о 170 М
Й Ф
| М с ф с сч нестого о
Продукт прикладу 28 одержували згідно з наступним способом, описаним для стадії 2 прикладу 27, але замінюючи піролідин на циклопропіламін, таким чином одержуючи твердий продукт. ІС о)
ЯМР "Н (400МГЦц, Ацетон-дв) 5 8,89 (5д, 1Н), 8,41 (дд, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 7,87 (д, 2Н), 7,68 «- (с, 7), 7,59-7,53 (м, 4Н), 7,43 (с, 1Н), 7,29 (т, 71Н), 7,04 (д, 1Н), 6,94 (ушир.с, 1Н), 2,89 (с, ЗН), 2,84-2,80 (м, 1Н), 2,69 (с, ЗН), 1,96 (с, 6Н), 0,67-0,63 (м, 2Н), 0,49-0,45 (м, 2Н). со
М (Мт) 589. «
Приклад 29
Зо (Е)-М-(трет-бутил)-3-(3-16-(1-метил-1-(метилсульфоніл)етил/|-8-хінолініл)уфеніл)-2-(4--метилсульфоніл)фенілі в. -2-пропенамід
НІС СН 4 ші . "З Що; - о
М ' . -І щ» (ее) - 50 сл я | "М Н (Ф, че З й то о св
Но о
Продукт прикладу 29 одержували у вигляді, білого твердого продукту, слідуючи процедурі стадії 2 прикладу 27, але замінюючи піролідин на трет-бутиламін. бо ЯМР "Н (400МГЦц, Ацетон-дв) 5 8,89 (5д, 1Н), 8,41 (дд, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 7,90 (д, 2Н),
7,59-7,53 (м, 5Н), 7,43 (с, 1Н), 7,30 (т, 7Н), 7,05 (д, 71Н), 6,43 (ушир.с, 1Н), 2,94 (с, ЗН), 2,69 (с, ЗН), 1,96 (с, 6Н), 1,36 (с, 9Н). М5 (М--1) 606.
Приклад 30 8-13-(2,2-біс(4-хлорфеніл)вініл|Іфеніл)-6б-ізопропілхінолін ю "ху СНУ
М
Ф с о сі сі о
Продукт прикладу ЗО одержували згідно з наступним способом. У суміш бензилфосфонату Р2 (10Омг, - 0,25ммоль), 4,4-дихлорбензофенону (бЗмг, 0,25ммоль), в ТГФ (2мл) при кімнатній температурі додавали трет-бутоксид калію (1М, ТГФ, 0,З5мл, 0,35ммоль). Через 1 годину при кімнатній температурі суміш розбавляли (ее) водою/МНАСІ і екстрагували Е(Ас. Органічні екстракти промивали (Н2О), (насиченим сольовим розчином), « сушили (Ма5зО)), фільтрували і концентрували. Очищення флеш-хроматографією (Нех"ЕЮАс, 8:2) давало продукт прикладу З0 у вигляді піни. ї-
ЯМР "Н (З00МГЦц, Ацетон-йв) 5 8,79 (5д, 1), 8,28 (дд, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,48-7,25 (м, 12Н), 7,20-7,16 (м, 2Н) 3,13 (гепт., 1Н), 1,36 (д, 6Н).
Приклади 31 132 « б-ізопропіл-8-(3-(Е/2)-Х2-(6-метил-З3-піридиніл)-2-(4--метилсульфоніл)феніл|етеніл)феніл)хінолін З с з -І щ» (ее) - 50 сл
Ф) іме) 60 б5
СН хх СН й
М ху з НО 4 к! - о о юю зо Приклад 31 - сне й «І | хх СНе - й
М « - с з -І ь (ее) че - 70 | М сл сдее СН і о Сн, о Приклад 32
Продукти прикладів 31 і 32 одержували згідно з наступним способом, описаним для прикладу 30, але 60 замінюючи 4,4"-дихлорбензофенон на К7 і використовуючи бензилфосфонат Ра як вихідні продукти.
ЯМР НН (ЗООМГЦ, Ацетон-дв) (Е) ізомер (Приклад 31): 5 8,79 (дд, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,27 (дд, 1Н), 7,95 (д, 2Н), 7,73 (д, 1Н), 7,57-7,43 (м, 7Н), 7,32-7,19 (м, ЗН), 7,10 (д, 1Н), 3,15 (гепт., 1Н), 2,98 (с, ЗН), 1,34 (д, 6Н). (24) ізомер (Приклад 32): 5 8,79 (дд, 1Н), 8,35 (д, 7Н), 8,28 (дд, 1Н), 7,92 (д, 2Н), 7,74 (д, 1Н), 7,61-7,30 (м, ТОН), 7,19 (д, 1Н), 3,13 (с, ЗН), 3,11 (гепт., 1Н), 1,35 (д, 6Н). б5 .
Приклади 33 і 34 б-ізопропіл-8-(3-(Е/2)-2-(5-метил-2-піридиніл)-2-І(4-(метилсульфоніл)феніл|етеніл)феніл)хінолін
М Ф й Ф й 7 М й с о. ЕЕ о о СН.
З ів)
Приклад 33 - « ах СН ге --
М « ші с ;» -І ть со М - 50 Шк 7 о тка щ2 й це; о сне іме)
Приклад 34 во Продукти прикладів 33 і 34 одержували згідно з наступним способом, описаним для прикладу 30, але замінюючи 4,4! -дихлорбензофенон на кетон КВ і використовуючи бензилфосфонат Ра як вихідні продукти.
ЯМР "Н (З00МГЦц, Ацетон-йвє) (Е) ізомер (Приклад 33): 5 8,80 (дд, 71Н), 8,48 (с, 1), 8,28 (дд, 1Н), 7,99-7,96 (м, ЗН), 7,97 (м, 1), 7,74 (д, 1Н), 7,61-7,44 (м, 6Н), 7,27 (т, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 6,97 (д, 1нН), 3,15 (гепт., 1Н), 2,96 (с, ЗН), 1,36 (д, 6Н). 65 ЯМР НН (ЗООМГЦ, Ацетон-адв) (2) ізомер (Приклад 34): 5 8,79 (дд, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,29 (дд, 1Н), 7,89 (д, 2Н), 7,75 (д, 1Н), 7,65-7,54 (м, 4Н), 7,47 (дд, 1Н), 7,42-7,23, (м, 5Н), 7,11 (д, 1Н), 3,12 (с, ЗН), 3,12
(гепт., 1Н), 1,36 (д, 6Н).
Приклад 35 8-(3-42,2-біс(4-(метилсульфоніл)феніл|вініл)феніл)-6-ізопропілхінолін
СНа
М с (8)
Ох х
Ще їй зо СНУ З -
Продукт прикладу 35 одержували згідно з наступним способом, описаним для прикладу 30, але замінюючи со 4,4-дихлорбензофенон на кетон КО і використовуючи бензилфосфонат Ра як вихідні продукти. «г
ЯМР "Н (500МГЦ, Ацетон-дв) 5 8,80 (5д, 1Н), 8,29 (дд, 1Н), 7,98 (д, 2Н), 7,93 (д, 2Н), 7,75 (д, 1Н), 7,61 (д, 2Н), 759-756 (м, ЗН), 7,50 (д, ІН), 748-744 (м, ЗН) 7,30 (т, 1Н), 7,12 (д, ІН), 314 (гепт., 1Н), 3,13 (с, ЗН), 2,97(с, ЗН), 1,35 (Д, 6Н).
Приклади З6 і 37 2-метил-2-І8-(3-(Е/2)-2-(5-метил-2-піридиніл)-2-І(4--метилсульфоніл)феніл|етеніл)феніл)-6-хінолініл|пропан « нітрил до ші с ;» -І щ» (ее) - 50 сл
Ф) іме) 60 б5 х ча ж М
М
М
В я ВТ - во о рен (о) сно юю зо Приклад 36 «-
МН СА; со «І чад на, - зм
М їх - с з -І ть (ее) а тю ч сл у І З о СНа ко
Приклад 37 во Продукти прикладів 36 і 37 одержували згідно з наступним способом, описаним для прикладу 30, але як вихідні продукти замінюючи 4,4"-дихлорбензофенон на кетон К8 і замінюючи бензилфосфонат Р2 на РЗ.
ЯМР НН (400МГЦ, Ацетон-адв) (Е) ізомер (Приклад 36): 5 8,90 (дд, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,43 (дд, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,97 (д, 2Н), 7,83 (д, 1Н) 7,57-7,53 (м, 5Н), 7,50 (с, 1Н), 7,28 (т, 71Н), 7,06 (д, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 2,96 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 1,88 (с, 6Н). 65 ЯМР НН (400МГЦ, Ацетон-адв) (2) ізомер (Приклад 37): 5 8,89 (дд, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,45 (дд, 1Н), 8,09 (д, 7), 7,89 (д, 2Н), 7,72 (д, 1), 7,62-7,56 (м, 5Н), 7,43-7,42 (м, 2Н) 7,30 (т, 1), 7,25 (д, 1Н), 7,10
(д, 1Н), 3,11 (с, ЗН), 2,34 (с, ЗН), 1,87 (с, 6Н).
Приклад 38 2-І8-(3-2,2-біс(4--«метилсульфоніл)фенілівініл)уфеніл)-6-хінолініл|-2-метилпропаннітрил
На ОУН 70 | й: зм
Ми
Ф с о 079 їх, о
СН 09 - с
Продукт прикладу З 8 одержували згідно з наступним способом, описаним для прикладу 30, але як вихідні « продукти замінюючи 4,4"-дихлорбензофенон на кетон КО і замінюючи бензилфосфонат Р2 на РЗ.
ЯМР "Н (500МГЦ, Ацетон-йв) 5 8,90 (5д, 1Н), 8,44 (дд, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 7,97 (д, 2Н), 7,92 (д, 2Н), 7,81. ї- (д, 71Н), 7,61 (д, 2Н) 7,58-7,55 (м, ЗН), 7,53 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,32 (т, 71Н), 7,13 (д, 71Н), 6,96 (д, 1Н), 3,13 (с, ЗН), 2,97 (с, ЗН), 1,86 (с, 6Н).
Приклад 39 « 2-метил-2-(8-13-КЕ)-2-(4-(метилсульфоніл)феніл|-2-(2-піридиніл)етеніл|феніл)-6-хінолініл)упропаннітрил й Нас 7 с Ех - б и чх | - -і нт р ї» Не М (ее) - 50 й Ф 55 . о ю х.
Ше 60 5-5) де б5
Ст»
Продукт прикладу 39 одержували згідно з наступним способом, описаним для прикладу З0, але як вихідні продукти замінюючи 4,4"-дихлорбензофенон на кетон К10 і замінюючи бензилфосфонат Р2 на РЗ.
ЯМР "НН (З00МГц, Ацетон-дв) 5 8,90 (5д, 1Н), 8,45 (дд, 1Н), 8,11-8,09 (м, 2Н), 7,84-7,80 (м, ЗН), 50007,12-7,69 (м, 1Н), 7,63-7,52 (м, 5Н), 7,43-7,38 (м, 2Н), 7,33 (т, 1Н) 7,28 (с, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 2,97 (с, ЗН), 1,86 (с, 6Н).
Приклади 40 і 41 6-П1-метил-1-(метилсульфоніл)етилі|-8-(3-(Е/2)-2-(5-метил-2-піридиніл)-2-І(4--(метилсульфоніл)феніл|етеніл)ф еніл)хінолін о нас сн і -о р
М 9 ен
І Фф се о ю з р р Ш
Н 5 со ні те й о Сн. чЕ м.
Приклад 40
СН, «
Же т с | 20 ч Р й й й о сн
ІЧ З
-І т» со . - 50 сп 25 Ше о о о) Гу ни 8 СН 60 нас о
Приклад 41
Продукти прикладів 41 і 42 одержували згідно з наступним способом, описаним для прикладу 10, але замінюючи бромхінолін 02 на ОЗ і замінюючи боронат В2 на боронат В3. 65 ЯМР НН (400МГЦ, Ацетон-дв) (Е) ізомер (Приклад 40): 5 8,91 (дд, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,41 (дд, 1Н), 8,23 (д, 7), 8,01-8,00 (м, 2Н), 7,95 (д, 2Н), 7,57-7,54 (м, 4Н), 7,51 (д, 1Н) 7,49 (с, 1), 7,28 (т, 1Н), 7,07
(д, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 2,94 (с, ЗН), 2,69 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 1,97 (с, 6Н).
ЯМР "Н (400МГЦ, Ацетон-дв) (7) ізомер (Приклад 41): 5 8,88 (дд, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,42 (дд, 1Н), 8,24 (дд, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,88 (д, 2Н), 7,61-7,55 (м, 5Н), 7,47 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 7,24 (д, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 3,12 (с, ЗН), 2,68 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 1,96 (с, 6Н).
Приклад 42 2-(6-(Е)-2-(3-46-/1-метил-1-(метилсульфоніл)етил|-8-хінолінілуфеніл)-1-(4--метилсульфоніл)фенілі|етеніл)-З -піридиніл)-2-пропанол
На СН че ів | о тай ?
І Фф с
М о) (я
На їй зо С Ж вив - м
НО ев о їй з о «
Продукт прикладу 42 одержували згідно з наступним способом, описаним для прикладу 10, але замінюючи їч- бромхінолін 02 на ОЗ і замінюючи боронат В2 на боронат В4.
ЯМР "Н (500МГЦ, Ацетон-дв) 5 8,91 (5д, 1Н), 8,80 (д, 1Н), 8,42 (дд, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 8,03-8,01 (м, 2Н), 7,96 (д, 1), 7,82 (дд, 71Н), 7,58-7,54 (м, 4Н), 7,51 (с, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 4,31 « (с, 1Н), 2,96 (с, ЗН), 2,70 (с, ЗН), 1,96 (с, 6Н), 1,56 (с, 6Н).
Приклад 43 - с ;» -І щ» (ее) - 50 сл
Ф) іме) 60 б5 й СЕМ 7 М й Ф м с о
ІЙ ю » 0 - о ій
Продукт прикладу 43 одержували згідно з наступним способом, описаним вище для прикладів 14 і 15, але як « вихідні продукти замінюючи арилбромід АВ5 на АВб і бромхінолін ОЗ на 05.
Далі слідують додаткові приклади: - « ші с з -І щ» (ее) - 50 сл
Ф) іме) 60 б5 о
М дут- о | й: р, о
М пи
Ма. 8 сч
І | Ще й 57 3о /Й х їй о т, ій « їч-
Ії « | ве 57 - с р / з
М щ 45 їх о со (Ф. юю Ще 7 во а
Ї о о
С
Ї
10 -
М о о о--Й 15 Ф рин 20 | Ж Фі зв Кт й
ЩО 6) о о, ю со о «І 35 | рек а - й , - з : с М з що с» (ее) т о ,о;
З ран бо От
; | й ях ря р Ох
М о)
М, Ф М о о ю со «І їч- ех в
Ах « - в) о - с М з щ 45 с» я сл о й й во У ух У
Шк в - дх ютМ а и Фі фі о о
Й м ху їй їй кх 7
Ф /х х с 40 ще оо : с я Ї
От. їй З
А В є нт У 70 М у, й о Що М Ф о
З ик ю ше й - їй т 57
Ах 5 с Ж оо 7 : С з 50 | шк
У
(Ф) юю тод ФІ о) 6о б ТЬ ек рай /х ри оо
М
Ще о о р з о о в (ге)
І « м- сх р: д-о 4 рик о х ші с М
І» щ 45 с» (ее) с о оо А 5 бо Ж їх 8)
х «4
ЇХ р; еле.
М
| | М сч тв - (а! о) мк
У іх ю со « й їч-
В рай « дб ох 5
М с з щ 45 с» й сп о о а М--4 т рай х я 9 в)
Й: р до р ох 70 М ва
Й щ І о о . х, о й ра ім «- о (се) «І ї- « й вФ7 - с б З
І» - о)
М
-1
Сг» ь о с р ю ЩІ іме) ра во оо п р о
М і о Й о о М ху о й зо Ж - о со « м- « й в - с й «» но о о.
ІМ
- со : Ф то ря 60 о ши о)
І р
М о і о м т х, Ге 9 о рай і й со «І ж і - о, р: « -д- о Х о, с М з - 45 їз со сл р о о; ю Шк 4 60 о // Ше й о,
ОО СсСту
Ї
-- о
М що й ! о
ХУ ЩІ о й 7, я - «
Ех Хе ші ;» ря м /п
В. - їх 5 лі (ее) : Ф й ю ФІ 577 м 60 У й й
Го з
М
С
ЇЧ тин й Ф М из 7 о ра оо й й «І їч- й с хх 5 с М щ 45 с» ; лм
Ф) І " ве у бо р 07 о нев 70 -8О
В, с | о (о) 4 ю зо ль - о) со « й і - « ре -- М Й ш с :» -
М о) - в . со о сл ух ю . в бо а о
Оу р 70 М ів) о Й сч о у фі Зм. г) ю (ее) «І ї- « - с а -- ро 47 М в! со Ш-ч 7 Ф 4 о Ще 577 60 яд в)
М
! й 70 9) ---
ІЧ
Й І Ф -щ- / о що м. Й 4 х юю о « їм водне о, я М ОО щ 45 : т» М (ее) то і дО Ф о кт " 2 во о о
М: М 70 й
М . о | Ф ----оО сч р» (о) о о ю й «І
М
« | а пе М - с хз» шт
М щ 45 їм 5-М со . сл Й Фф ря
ГФ) - ю Ще в бо а о сх ІМ 10 р
М
15 --М т Ф дО
В о о ю 30 о «- (ге) «І 35 де їч- ех « 40 | - с ;» М щ 45 с»
Со к сл " и ко де"
Що 7170 ря
М
І се -/ 0/7 о с о
ЧО, і й
Й їч- п «
Со - с ет | м
ЩЕ /т з Мо ИМ-. (ее) юю «7 ж, я Ж о
Су 70 т
М о 25 ри о р зо о й о о « « 40 о - "» - щ 45 ІЧ | І со і о и ов ЖК ше о . , | де М с -
М шовк » -Е ху о
Й | --М - -7 -
І» й | ЧДХЙ :. А і ю у що й р
М вони | о -М ю това 0 М в, й
Й Ва о о й о ново 70 : --О
М
» г 7 г шк | І
І й й « м-
С я ;» ча
М ц со ФІ а сл й жд о в г А їй о ? 07 пФ то ря
М
М Ф р
Ф з ; ій | й со й | С й і т : с з же шк . ще сл І ка о ці | ра й шо ю -
ІМ
Ш є; Ох й | Ф - М
З х | р в ій у М « и - З с І и? Й | о г ОО тя дт-
І Що (Ф;
то й -
М ще о | ФІ г в
І А, - о ч з й « 40 - що г» 45 т
В М ши . о
Ди р / ко що
| ж 70 Птя ши й ' Ф Ж с й Ще й
М й : « їм « ех 2 і :» р щ 45 ЇМ ї» їй 50 о рити о в: » бо т М пов й ре
М й | о с Ма" невОшни 25 | о лк ю їй 6 ОЗ 5 і,
М й шефа - до | хе » де тв р, І
М я о і - У сч з | | о
Й 2-4 й їй пи: Ф 5
І
;» я фе ІМ й о о в. й | З хо шк
ОС
Й -
М
А. ге | у; о хо й їй їй ек « гос ;» ря «7 М в Ф рани о дО | Зм во дит
ОС
Й рий
М де о М
Ф - о й я й ій в : 40 - с р "» М й Ф кри й а сх о
М во ло Со
ОС
Й р і й
І о; о в.
Сі , ль а: ; , | Ф)
І - й їй «І ІФ : с ;» ри
У к » Ф й р" лд- | с я ря:
що
Й р
М
Я
2-4 М с | о дО їй ч не «
КС г» нт з ІЧ в сс
ЩЕ д ; з
І -
М
С. з | о о
М І) : з с й во : в р 7 :» М чі о ДІ
Я Ф - а ю | тим те й -
М сс
Дт й з | | і р І їй сх « «І Ф : я ро . 45 Їм . : ом о
І ре
С й п
М. й Осо Ма . Доу й з | | о ю я їй а Ф 5 с ;» ри
М ч- М
М г по М.М що Ф ря | Мо о
Й ро
М М-М ї Га
А М й . 4 | й з » б й й ро 5
І
;» -ї
ЩЕ М ус-М й М ь
Су, о у » р
| вх то рай Ф
М й о ФІ шо шо е Го)
Зо | й со
Й ї- ек ве : 7 р щ 45 с» со . " о 55 хх де це | )- » дк рих
М й о о М их ре
Що сх М о їй
Ух « с 40 м ри - й т 50 р Ф (Ф) о у бо о о
Й Ж
" й
Ф; М
Ф ря Ж ц 2в | о ле? о сх « оо г» рий а ще що Ж | З. во ЕМ що й р
М щорао реа 2в | Ф) дж М ю ;» р і» М ва й о її щ Ф ж | ж о -М го й -Е
М о ве . ль: й зв | о » у їй о й: Ф 5 е ;» НЕ 47 М з-М в у й МУ 0 о 55 Ф дя | ж м
Й В тв й ри
М -- у ї5 М ч о .
ФІ р и я Що о - їй сх -
Ф « - Й М Ух й у щи М -- о г» з й Ф - с ю З т
М о 8)
Фф р -
Ще о 7 о в ою со «І їм-
Ех Ф « | - й -
М ук - 45 М їх М ж о (ее) сп - м Ф о оф ю -
М ів Ме, й д- о.
І Бе ю в й « « ї» р о М М--М їх / М с о" Ж у во т М
С
70 ля
М М- г
М М
- І мое
У о щ р; й
Ф - с « їм
Ех « 7 | р о,
М
М
- - ь 27 р оо зо | о ше Ж 70 роя
М
І | сч вх хі М ге) у
М ж М- м й (ге) «І їч- во : с ї» вер й ко щ г М «р (ее) . я р о о Ще в? бо Щ з
| шк рах
М М- /
Г Х. М » | й
М ну (У й їй
Ех « с 40 м НЕ - щ 45 о
Й ЩІ о о о ря бо - о р 70 і
М
Ф ря . з Е Ще о 827 й ри
Й й то їй (ее) « їм | т с й
І» ІМ щ 45 Е ї» я Ф ї »:ч бо о у й
Я
М сч о р ій ака - « ї- « й: - ;» ле
М ' - м . со сл ри ю -Жт 9 Ще 47 бо й М
| хх ю ре
М
Що
Ще : 25 . о)
АК зо о 'о, їй (ее) « ї- чЧЧ«хх « | т с ри :» М Мем ч Х -І со І ю р бо о о о я - /
М М-М
ЩІ у
М
Ф ри
Щі о о р о о о - со « ї- 7 : с 40 р - и?» М ва
М о М. со с р ю Ще во бо Й з
Ж
-4О
М | 77
Ф о щу
ХК т
Щі во с ру о о
ІС о) й « | ек ч- р «
М - с з щ 45 м . со ше з
ОД о СІ «Ф бо хх
Гь
70 дО
М с о ве Сі Іс) // М - о о со «І м «
Ех - ;» -
М
- - їх їй о сп ря о й бо і о шов й 70 М її. ї 7 й -я і х-/ й о їй (ее) « їм о : «7 хом т "» 2. 47 ї» т
М ше о Хв Ще ща бо 6 Хо р
М
Ще о
Що Й о 87
Ж хо «о їй (ге) «І ї- ек « - - с М ;» щ 45 с» (ее) я
Ф Ще
ГІ Ше Фі
Їх бо о о
| ек пе
ІМ
57 7
Е хх
Е У е во со « ч-
Ех й « рок - с М з щ 45 с» со т зІиь Я ФІ Ще Е з /А 60 о ІФ; Е
Е
| ек й 70 М
ЩІ ; 0-ео р в) / » о во їй (ее) « їм
ХУ і. х - - - М «» й щ 45 їх (ее) я
Ф) Ще во / хх о до
| У 70 т
М. й
Ще Що о чт їй о р ій
У о « м « ші с ех в-- ит в. М
Сг» (ее) о - ю о; бо ФІ
| вх Ф х о й д хо
А д--к- | | о 0) о о ю й « | Ше -
Ж
ЇМ ші с з г Ф
Сг» со з вд, го р. бо о ш-о -
М
КО с - 8 (8) ря зо Чі о | їй о « їн з « | т - - М з щ 45
Фі (ее) т се бо б во 10 я
М
СІ сч о ос Ще з ве І Іо) й . «І їч- « ек - : | Ф Р ле
М Фі СІ ь . (ее) " Ф й
Ф о ко бо о о й о воді " д-
А Є ще » с о » о їй їй ех Ф « я | З я ра і с й
НО о о ко Й о
Е хх є 70 | в; . - | сч
Ф) ; (о) о, ІФ) й « ї- ек і с 40 | о шини з р
М
- їх со « : дн (Ф) ю о; 60 о
70 ря
М й Ще о й / о)
М 5 -/ | то їй о « їм т с ;» с
М ул щ 45 2 А (ее) : Ф дО бо р хх 07 хо д ю
М г- : ІЧ сх Ех р. Ф ря Фі рай й
З о
ОХ в'я Бе ю й «І й ' - в Іф і с 40 М ші з щ 45 їч . (ее) й ;
М те ю Ще т 5 й ри » оо де 70 й
М пт
М 5
Ф р й :
ФІ о 507 й
ШТ я | осо і (ее) « їм і | т с » пехиЗ (ее) (Ф)
Й р во о о й | о 70 Кк
М шт 9;
М 5 7 | Фф | р й | Ще о 8217 р й
І 5 о їй
З х « | - - С й М | А з Ма 8 сл т в. Ще 57 бо п ще се
Е
5 . | о рок 7170 М | с о
С р ій
То ій
Й їм- (8) фо " «
І» ря
М --Щ- й Пн ї З дл (ее) чивФфе : А А 60 Ф сх о 70 ря
М й о о
Ф р о
Що о о р , од о (ее) «І | і - | о - с - г» М ва щ 45 о М їх .
Ф) ю 87 60 ол о нев а 70 я
М че: сч
СУ ЩІ й й ФУ ю «о й «І 35 . - й (я с ;» Бо щ 45 т со У з Ж ю в бо й й хо о
ІФФ: й 70 щ М
З | сч низовин
М 4 й до о « й о пов
І ї» -
М
47 г "че (ог) е а я -
Ф) іме) в 6о о . о
-щ.:
Е
- Ф Е 70 о Е рай
М Е о о
Ще о о о о зо о - (ее) щи. ч
Е і - в: й 5 с | о, Е х» р Е
М -М
Х . -1 з М о (ее) сл и (Ф) о тю в7 бо я о
Шлт
М ув
Х
М. 0 рай о се о и
Ф) й ч о і - « пп - - М ух щ 45 М чо о х Ф ши 20 ря о Ще «Ф7 я 4 о шо 70 рай .
М о о й | ЩІ : 87 я ва їй о со « ху « ри -
Ом що о; о : Фф з 50 -
Ф) о -о т р 5 - 6о о що ри 70 М 5- ат а. : зо Фо їй с о « а в ї- роши : 2-7 М М
І» 47 Ф їх (ее) т
З ас ю к 5-77 бо Фо
А
І -
М м у о й в о сч
Її . (8) о ю о «
ХХ | в. во
М но) с з ще їх (ог) 27 о; чо о ей М ко і т
| о 70 й-- о
М ва о М
М - Ф р в се
М: рай о о. о ою
Е Е їй
Е і - т і : с 40 о СЕ ші з 4 Е щ 45 т о М (ее) с -
Ф) о
І Ж. бо о о о рий 70 М о - о 7 в 9 ІФ) зо | й « - й | їх І й ото З с 40 щ г» м п- щ 45 й / у (ее) я ря В
Ф, 5 й Ух во о хе
Ж ле
М
8) -
Ф ря р вФ7 о о й
Ф. «- (ге) о; й ша Ф м : - ;» Я щ 45 / от у ї» Мою З со . ; р о Щі А р бо | у й ще о хо
КО
Е
Е
Е ех | Е - Е
М сі о 5 й с ЩІ р. їй 5 че со во й о « - с й й А ї» ем . т- со М - 5 сп ж (Ф. Щ в | рук б хо
Ж м
М У-
Х
М о но ях.
ЩІ рай о о
З
54 й (о) (ге) « їм-
Що ет, : с 40 р - » М ит
М 5 М
Со . сп м ! Ще в . МАК бо дя
| З р М 2 Ф дО фі й (о) у о х, їй й «І -
Що Я - с 40 ру й М . т щ 45 в р М с» їй . сл - о Фе 577 ко як ю й х У
-М
СС
У
М г, ів М З
С р о з о о - дщ- | що ї-
ІМ « ет й 5 " т що М З я Ф де Ф ще о » 4 й о о й вдо ' що Її
М 0) 20 С
Ф) ! з пе, 7 о
ІС в) о « 35 ж М в. ве . 40 - | - с М з
З Ф г» со т
ОД; т Ох, М Й бо
! о | сх Ї а р
М
Ф д- ФІ сч | о хо р їй а | со о; «г | їч-
Сех -В--М їх с 40 р г» М щ 45 о - с»
Й Ще о ра " о бо о
--
М й о) - с р о о о Іо) о) (ге) ь- : 0- « т 5 с 40
І» 2 - 45 ці Х ї» М (ее) сл -б (Ф) Ге й и: бо о о
ВШ: 70 С
М 5 720 Ф ЙО ' о // й
Се Й, :
А й «І
М М м « ші с | в: з т щ 45 М -м їх со М о) сл -Е ; г. ко
З во о о)
о о р
М
Ге 25 р. о 41 о о о «-- (ее) «І м. м --к : с ри ; ' ;з» М --М - 45 М Ь
Її хх . (ее) . й Щі о в й я 60 о)
є,
Ех // -ї- 70 ЇМ Фі 29 Ф я о о о ч во « ра - с ЇЧ щ 45 о | М ; Ф з 50 -
Ф) й Ще З рай
Я 4 о)
нн ОО ря 7170 М
ЇЇ о й о о о щи І
ІС о) шк - «І ї- « ю п. З ;» ри
І нання їм 5 М со рий сл - о юю ФІ чт з Мк в»
о
СА
- 70 М ч.
С о
Х 5 о о р о | їй (ее) о «І
Ос і - ех Ф че « - | ші що М з» щ 45
Сг» (ее) . я за (Ф) 60 й за
Ї вод ле
Мі (о, о - » Ф уд . Фе в : с 3о с, їй їй її - -к й ра 4 со І! з с м о г» М ре
М
- і М о с» т 50 - Ф й | 87 5-4 бо | о є, уч п00-
Ж ро о
Кк ще
М «Чи:
Ф дО сч 57
МК з 9 їй со о І « хЬ ря ї- о- 4 с 40 | рек - з р, о щ 45 М ---- с» со "дк иВ я . т в бо у
У
ТІ
НЕ
Й М --м
К є Ф фан | ри | о рай о о о о їй о й ех ра с 40 М о о, щ 45 о М . й Ще д 55 р ю З бо о о о .
Ми 0-5
Ше 70 | о ри
С, і :
В о ее й
СІ со о "ТОМ ч | в. воша : т жд СІ я М щ 45 їх
С
; 5 ох ЩІ (0 во ої
СІ о ф М і М с
Го) й, ва й / «- о- їй « о і і - о З с Солі прикладів "» Як обговорювалося вище, часто бажаними є фармацевтично прийнятні солі. Приклади таких солей приведені " нижче:
Загальний спосіб одержання солей
Солі сполук за даним винаходом, які є основними, можуть бути одержані декількома шляхами: - а) Сполуку розчиняють в прийнятному розчиннику, такому як етилацетат. Потім додають прийнятну кислоту, їх таку як хлористоводнева кислота, в прийнятному розчиннику, такому як 1,4-діоксан. Одержаній зависі солі дають відстоятися і потім сіль відділяють шляхом фільтрації. со Б) Сполуку і прийнятну кислоту, таку як бензолсульфонова кислота, розчиняють в прийнятному розчиннику, -ь 20 такому як ізопропілацетат або в суміші розчинників, таких як ізопропілацетат і метанол. Сіль може потім бути відділена шляхом концентрації або зміною розчинника, що приводить до випадання осаду, а потім шляхом сл фільтрації. Більш стабільна кристалічна форма може бути одержана шляхом балансування зависі солі, що утворилася, шляхом нагрівання і відстоювання до фільтрації. Кристали попередньої фракції можуть бути також додані для урівноваження зависі солі, для ініціації процесу кристалізації і балансування. 59 Сіль сірчаної кислоти сполуки прикладу 14
ГФ) Сіль сірчаної кислоти сполуки прикладу 14 одержували розчиненням сполуки (1,00екв.) при кип'ятінні із зворотним холодильником з етилацетатом. Після охолоджування до кімнатної температури при перемішуванні де повільно додавали сірчану кислоту (1,04екв.). Одержану суспензію перемішували ще 40 хвилин і твердий продукт відділлли шляхом фільтрації і промивали етилацетатом з одержанням солі сірчаної кислоти сполуки 60 прикладу 14.
ЯМР "Н (500МГЦ, Ацетон-дв) 5 9,45 (д, 1Н), 9,23 (д, 1Н), 8,65 (д, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,16 (дд, 1Н), 8,10 (с, 1), 7,99 (д, 2Н), 7,80 (д, 2Н), 7,60 (д, 71Н), 7,49 (с, 1Н), 7,45 (т, 71Н), 7,30 (д, 71Н), 5,09 (с, ЗН), 2,77 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 2,01 (с, 6Н).
Сіль метансульфонової кислоти сполуки прикладу 14 бо Сіль метансульфонової кислоти сполуки прикладу 14 одержували, розчиненням сполуки (1,0екв.) при кип'ятінні із зворотним холодильником в етилацетаті. Після охолоджування до кімнатної температури при перемішуванні повільно додавали метансульфонову кислоту (1,1екв.). Одержану суспензію перемішували, залишали концентруватися шляхом випаровування і твердий продукт відділяли фільтрацією і промивали простим ефіром з одержанням солі метансульфонової кислоти сполуки прикладу 14.
ЯМР "Н (500МГЦ, Ацетон-дв) 5 9,45 (5, 1Н), 9,32 (д, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,22 (т, 1Н), 8,11 (с, 1), 7,99 (д, 2Н), 7,78 (д, 2Н), 7,61 (д, 71Н), 7,49 (м, 2Н), 7,35 (д, 71Н), 3,09 (с, ЗН), 2,78 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 2,01 (с, 6Н).
Сіль п-толуолсульфонової кислоти сполуки прикладу 14 70 Сіль п-толуолсульфонової кислоти сполуки прикладу 14 одержували розчиненням сполуки (1,Оекв.) при кип'ятінні із зворотним холодильником в етилацетаті. Після охолоджування до кімнатної температури повільно додавали п-толуолсульфонову кислоту (1,1екв.) в етилацетаті. Розчинник концентрували і суспензію залишали при перемішуванні і періодично проводячи обробку ультразвуком при кімнатній температурі протягом З днів.
Твердий продукт потім відділяли фільтрацією і промивали оетилацетатом з одержанням солі 75 п-толуолсульфонової кислоти сполуки прикладу 14.
Т.пл. 184-18526.
ЯМР "Н (500МГЦ, Ацетон-дв) 5 9,58 (5, 1Н), 9,22 (д, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 8,16 (м, 1Нн), 8,03 (с, 1), 7,94 (д, 2Н), 7,73 (д, 2Н), 7,55 (м, ЗН), 7,45 (с, 1Н), 7,40 (т, 1Н), 7,27 (д, 1), 7,12 (д, 2Н), 3,07 (с, ЗН), 2,75 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 2,29 (с, ЗН), 2,01 (с, 6Н).
Сіль 2-нафталінсульонової кислоти сполуки прикладу 14
Сіль 2-нафталінсульфонової кислоти сполуки прикладу 14 одержували, розчиняючи сполуку (1,О0екв.) при кип'ятінні із зворотним холодильником з етилацетатом. Після охолоджування до кімнатної температури повільно в етилацетат повільно додавали 2-нафталінсульфонову кислоту (1,1екв.) в етилацетаті, а потім етанол. Потім в розчин додавали толуол, а потім концентрували. Потім додавали ще толуол і суспензію залишали при СМ перемішуванні і періодично проводячи обробку ультразвуком при кімнатній температурі протягом 24 годин. о
Твердий продукт потім відділяли фільтрацією і промивали толуолом з одержанням солі 2-нафталінсульфонової кислоти сполуки прикладу 14.
Т.пл. 202-20496.
ЯМР "Н (500МГЦ, Ацетон-дв) 5 9,64 (5, 1Н), 9,30 (д, 1Н), 8,67 (д, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,23 (м, 1Н), 8,16 о (с, 1), 7,99 (с, 1Н), 7,91 (д, 2Н), 7,87 (м, 2Н), 7,82 (д, 1Н), 7,72 (дд, 1Н), 7,68 (д, 2Н), 7,54 (д, 1), «-- 7,52 (м, 2Н), 7,43 (ушир.с, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 3,03 (с, ЗН), 2,76 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 2,02 (с, 6Н).
Сіль хлористоводневої кислоти сполуки прикладу 43 со
Сіль хлористоводневої кислоти сполуки прикладу 43 одержували розчиненням сполуки (1,О0екв.) в «І етилацетаті при кип'ятінні із зворотним холодильником і обробляючи ультразвуком.
Після охолоджування розчину до кімнатної температури при перемішуванні додавали НОСІ в 1,4-діоксані (4М, - 1,Оекв.).
Суспензію перемішували ще 5 хвилин і твердий продукт відділяли фільтрацією з одержанням солі моно-хлористоводневої кислоти сполуки прикладу 43. «
Сіль бензолсульфонової кислоти сполуки прикладу 14 з 70 Сіль бензолсульфонової кислоти сполуки прикладу 14 знаходиться в двох кристалічних формах ("форма А" і с "форма В"). Форми одержують наступними способами: :з» Одержання солі - що ня Етилацетат ве. ь н но-4 вишня І я в со 1 Метанолп ди сл 5 Ж о ще с СО как - або о Ме; --
ГФ) Форма А
У завись сполуки прикладу 14 (Текв.) в етилацетаті додавали бензолсульфонову кислоту (1-1,2екв.). Замість де етилацетату можна використати інший складний ефір. Додавали метанол і одержану суміш нагрівали до розчинення твердої речовини. Замість метанолу можна використати інші спирти, такі як етанол або пропанол. 6о Одержаний розчин фільтрували і концентрували. У процесі концентрування продукт кристалізувався.
Одержану суміш розчиняли етилацетатом і залишали відстоюватися. Жовтий твердий продукт збирали фільтрацією.
ВЕРХ показала, що молярне відношення 6-П1-метил-1-(метилсульфоніл)етилі-8-ІЗ-КЕ)-2-І(ІЗ-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2-(4(метилсульфоніл)феніл|етені бо лі|фенілі хіноліну і бензолсульфонової кислоти становить 1:1.
Т.пл. визначена за допомогою Ю5С: 19396,
Спектрограма порошкової дифракції рентгенівських променів (ХКРО") форми А представлена на Фіг.1.
Ідентифікаційні піки представлені в таблиці нижче і показані на Фіг.4.
Піки, що ідентифікують поліморфну форму А (22ТНейа) 10,0 19,5 214 224 30,5
Форма В
У завись сполуки прикладу 14 (Текв.) в суміші ізопропілацетату (І-РгОАс) і метанолу (1:11) додавали бензолсульфонову кислоту (1-1,2екв.). Замість РгОАс можна використати інший складний ефір, а замість метанолу можна використати інші спирти, такі як етанол або пропанол. Суміш залишали при 20-50 90 до 75 розчинення твердої речовини. Одержаний розчин фільтрували і дистилювали, підтримуючи об'єм додаванням 9:1 (об./о6.) суміші і-РгОАс/метанолу. Продукт кристалізувався в процесі дистилювання.
Одержану суміш залишали при 20-702С протягом 2-10 годин, щоб забезпечити повне утворення форми В.
Одержану не зовсім білу тверду речовину відділяли шляхом фільтрації і сушили.
ВЕРХ показала, що молярне відношення 6-(1-метил-1--"метилсульфоніл)етил|-8-ІЗ3-КЕ)-2-(З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл|-2-(4--"метилсульфоніл)феніл|етен іл| феніліхіноліну і бензолсульфонової кислоти становить 1:1.
Т.пл. визначена за допомогою Ю5С: 21096,
Спектрограма ХКРО для форми В представлена на Фіг.2. Ідентифікаційні піки представлені в таблиці нижче і показані на Фіг.5. Порівняння спектра з поміченими стрілками ідентифікаційними піками представлено на Фіг.3. с
Піки, що ідентифікують поліморфну форму В (22ТНейа) о 144 17,7 20,0 23,7 о 28,9 «-
Інші варіації або модифікації, які очевидні фахівцям в даній області, знаходяться в межах і способах даного винаходу. Даний винахід не обмежується за винятком того, що указано в прикладеній формулі винаходу. со

Claims (28)

« Формула винаходу ї-
1. Сполука, представлена формулою (1): -- в. (0) « зо Я б - с М й с ВЗ 7 -І ї в. (ее) або її фармацевтично прийнятна сіль, де шу 20 51, Зо і З3з незалежно являють собою Н, -ОН, галоген, -С 41-Свалкіл, -МО», -СМ або -С.і-Свалкокси, де алкільна і алкоксигрупи необов'язково заміщені 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно являє собою сл галоген або ОН; Ку являє собою Н, ОН, галоген, карбоніл, -С 1-Свалкільну групу, -диклоС3-Свалкільну групу, -С4-Свалкенільну групу, -Сі-Свалкоксигрупу, арильну групу, гетероарильну групу, -СМ, -гетероциклоСз-Свалкільну групу, -аміногрупу, -С4-Свалкіламіногрупу, -(С4-Свалкіл)уС4-Свалкіл)аміногрупу, -С4-Свалкіл(оксі)С-Свалкільну групу, -СЩ(О)МН(арил) групу, -С(О)МН(гетероарил) групу, -5О,МН(арил) групу, -ЗО,МНі(гетероарил) групу, о -300МН(С.-Свалкіл) групу, -ЧО)М(Со-СвалкілуСо-Свалкіл) групу, -МН-5О -(С4-Свалкіл) групу, -504-(С1-Свалкіл) іме) групу, -(С4-Свалкіл)-0О-С(СМ)-діалкіламіногрупу або -(С.4-Свалкіл)-5О-(С4-Свалкіл) групу, де будь-яка з груп необов'язково заміщена 1-5 замісниками; 60 де кожний замісник незалежно являє собою сгалоген, -ОН, -СМ, -С 4-Свалкіл, -циклоСз-Свалкіл, -Ф(О)(гетероциклоС3-Свалкіл), -К0)-0-(Со-Свалкіл), -С(О)-арилокси, -С1-Свалкокси, -(Со-Свалкіл)хуСо-Свалкіл)аміно, циклоалкілокси, ацил, ацилокси, -циклоС3-Свалкіл, гетероциклоСз-Свалкіл, арил, гетероарил, карбоніл, карбамоїл або -504-(С1-Свалкіл); А являє собою СН, С-складний ефір або С-К,; 6Е К» і Кз незалежно являють собою арильну, гетероарильну групу, Н, галоген, -СМ, -С /-Свалкільну групу, гетероцикло-С3-Свалкільну групу, -С1-Свалкоксигрупу, карбонільну, карбамоїльну, -«ФОН,
-(Сі-Свалкіл)-50,-(С3-Свалкіл) групу, -ЧОМ(Со-СвалкілуСо-Свалкіл) групу або -С.-Свалкілациламіногрупу, де будь-яка з груп необов'язково заміщена 1-5 замісниками, де кожний замісник незалежно являє собою замісник арил, гетероарил, галоген, -МО», -С(О)ОН, карбоніл, -СМ, -С4-Свалкіл, -50,-(Сі-Свалкіл), -50.-(арил), арилокси, -гетероарилокси, С.-Свалкокси, М-оксид, -С(О0)-гетероциклоСз-Свалкіл, -МН-циклоСз-Свалкіл, аміно, -ОН або -(Со-Свалкіл/уСо-Свалкіл)аміно, -С(0)-М(Со-СвалкілСо-Свалкіл), де кожний замісник незалежно необов'язково заміщений -ОН, С 4-Свалкокси, -Сі-Свалкілом, -циклоС3-Свалкілом, арилокси, -С(О)ОН, -ЩО)О(С 1-Свалкіл), галогеном, -МО», -СМ, -50,-(С1-Свалкіл) або -С(0)-М(Со-СвалкілуСо-Свалкіл); один з К» і Кз повинен бути арилом або гетероарилом, необов'язково заміщеним; 70 коли Ко і Кз обидва є арилом або гетероарилом, тоді Ко і Кз можуть бути необов'язково сполучені за допомогою тіо, окси або (С.і-С;алкільного) містка з утворенням конденсованої трикільцевої системи; Ку; являє собою арильну, -С 1-Свалкільну групу, гетероарильну групу, -СМ, карбонільну групу, карбамоїльну групу, -«-С4-Свалкіл)-5О4-(С1-Свалкіл) групу, -ФКСОМ(Со-СвалкілуСо-Свалкіл) групу або -С1-Свалкілациламіногрупу, де будь-яка з груп необов'язково заміщена 1-5 замісниками, де кожний замісник /5 Незалежно являє собою карбонільну групу, -СМ, галоген, -КОХ(С о-Свалкіл), -СО)О(Со-Свалкіл), -С--Свалкільну, -504-(С4-Свалкіл), -ОН, С.-Свалкокси або -«"Со-СвалкілуСо-Свалкіл)аміногрупу; п незалежно дорівнює 0, 1 або 2; і Е» або Кз можуть бути необов'язково приєднані зв'язком до К. з утворенням кільця, де арил являє собою моно- або полікільцеву систему, таку як, наприклад, феніл або нафтил; і гетероарил являє собою кільцеву систему, яка містить у кільці один або декілька гетероатомів, незалежно вибраних з 0, 5 або М.
2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де А являє собою СН.
3. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Ку являє собою -С.4-Свалкіл, необов'язково заміщений 1-5 замісниками; де сч кожний замісник незалежно являє собою галоген, -ОН, -СМ, -С(О)(гетероциклоС 3-Свалкіл), -4(0)-0-(Со-Свалкіл), -С(0)-О-арил, алкокси, циклоалкілокси, ацил, ацилокси, -циклоСз-Свалкіл, і) гетероциклоС3-Свалкіл, арил, гетероарил, карбоніл, карбамоїл або -50,-(С1-Свалкіл), -(Со-Свалкіл)уСо-Свалкіл)аміно.
4. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ю зо Ку являє собою -циклоС3-Свалкіл, необов'язково заміщений 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно являє собою галоген, -ОН, -СМ, -С(О)(гетероциклоС. з-Свалкіл), -С(0)-О-(Со-Свалкіл), -С(О)-О-арил, алкокси, Є" циклоалкілокси, ацил, ацилокси, -циклоСз-Свалкіл, гетероциклоС3-Свалкіл, арил, гетероарил, карбоніл, со карбамоїл або -50-(С1-Свалкіл).
5. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де « Ку являє собою -С /-Свалкеніл, необов'язково заміщений 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно ї- являє собою галоген, -ОН, -СМ, -С(О)(гетероциклоС 3-Свалкіл), -С(0)-О-(Со-Свалкіл), -С(0)-О-арил, алкокси, циклоалкілокси, ацил, ацилокси, -циклоСз-Свалкіл, гетероциклоС3-Свалкіл, арил, гетероарил, карбоніл, карбамоїл або -50-(С1-Свалкіл).
6. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де « Ку являє собою гетероарил, необов'язково заміщений 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно являє з с собою галоген, -ОН, -СМ, -С(О)ХгетероциклоСз-Свалкіл), -С(0)-0-(Со-Свалкіл), -С(0)-О-арил, алкокси, циклоалкілокси, ацил, ацилокси, -циклоСз-Свалкіл, гетероциклоС3-Свалкіл, арил, гетероарил, карбоніл, ;» карбамоїл або -50-(С1-Свалкіл).
7. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Ку являє собою аміногрупу, -С 4-Свалкіламіногрупу або -(С--Свалкіл3/С1-Свалкіл)аміногрупу; де будь-яка з -І груп необов'язково заміщена 1-5 замісниками; де кожний замісник незалежно являє собою галоген, -ОН, -СМ, -Ф(О)(гетероциклоС3-Свалкіл),, -С(0)-О-(Со-Свалкіл), -С(0)-О-арил, алкокси, циклоалкілокси, ацил, ацилокси, ве -циклоС3-Свалкіл, гетероциклоСз-Свалкіл, арил, гетероарил, карбоніл, карбамоїл або -50,-(С1-Свалкіл). Го!
8. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ЕК» являє собою арил, необов'язково заміщений 1-5 замісниками; і - Кз являє собою гетероарил, необов'язково заміщений 1-5 замісниками. сп
9. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ЕК» являє собою арил, необов'язково заміщений 1-5 замісниками; і Кз являє собою арил, необов'язково заміщений 1-5 замісниками.
10. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ЕК» являє собою карбоніл, необов'язково заміщений 1 замісником; і Ф) Кз являє собою арил, необов'язково заміщений 1-5 замісниками. ка
11. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Ко-МНС(О0ООС 1-С;алкіл, -ОС(О)МНС.-Суалкіл, необов'язково заміщений 1-2 замісниками; і во Кз являє собою арил, необов'язково заміщений 1-5 замісниками.
12. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К» і Кз, кожний незалежно являє собою арил, необов'язково заміщений, пов'язані між собою за допомогою тіо, окси або (Сі1-С;алкільного) містка з утворенням конденсованої трикільцевої системи.
13. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, 65 де Ко являє собою -(С 1-Свалкіл)-5О,-(С1-Свалкіл), необов'язково заміщений 1-5 замісниками, де кожний замісник незалежно являє собою галоген, -МО », -СООН, карбонільну, -СМ, -С4-Свалкільну, -«50,4-(С4-Свалкіл),
-О-арильну, -О-гетероарильну, -С(0)-гетероциклоСз-Свалкільну, -МН-циклоСа3-Свалкільну, аміно, -ОН або -С1-Свалкіл(аміно) замісник, де кожний замісник незалежно необов'язково заміщений -ОН, -0О-(С --Свалкіл), -О(арил), -СООН, -СО0О (С.-Свалкіл), галогеном, -МО», -СМ або С(О)-М(Со-СвалкілСо-Свалкіл); і Кз являє собою арил, необов'язково заміщений 1-5 замісниками.
14. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ЕК» являє собою -С(О)М-(С о-Свалкіл/уСо-Свалкіл), необов'язково заміщений 1-5 замісниками; і Кз являє собою арил, необов'язково заміщений 1-5 замісниками.
15. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де 70 ЕК» являє собою -СМ; і Кз являє собою арил, необов'язково заміщений 1-5 замісниками.
16. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Ку являє собою -С.-Свалкіл, необов'язково заміщений 1-5 замісниками; Е» і Кз, кожний незалежно, являють собою арил або гетероарил, де кожний необов'язково заміщений 1-5 замісниками; і Ко і Кз необов'язково можуть бути пов'язані за допомогою тіо, окси або (С --С;алкільного) містка з утворенням конденсованої трикільцевої системи.
17. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де 51, З» і Зз, кожний, являють собою Н; Ку являє собою -С.-Свалкіл, необов'язково заміщений 1-5 замісниками; Е» і Кз, кожний незалежно, являють собою арил або гетероарил, де кожний необов'язково заміщений 1-5 замісниками; і Ко і Кз необов'язково можуть бути пов'язані за допомогою тіо, окси або (С --С;алкільного) містка з утворенням конденсованої трикільцевої системи. сч
18. Сполука за п. 1, вибрана із сполук, представлених формулою Ше ие: С Що н ю М с - ск | с Ж ч зв | ї- ох ще ве шк -а - с СНУ , . » п оо сен, - М до хе
-
т. т | Ж Го) сої й - 8-7, ик сл а не СН ; Шо Ше о | сн» шо нт ко М р- З ІЧ 60 й | 4 в - 8-- ик б5 оо
Ну ; Мене сну я М ЩІ А ІТ о ов - й тв о) н.с не НН ; | Ше: Ще сн, - м - дя | Га щі Ж і) це | ее | й зо і ря 4 й о й - 9 (ге) Н, ; « Ше Ше сн - -- М р - « щ | - - :з» сус Е а в-о - Го ї» СНУ со нас сн, - 50 | я я сну ан сл чо я а -- н. яко МВ що ре Ф) о ад-сНУ ох во о б5
І ; не г Ше Шо СНуз | На | осн ко З м - Сен й / М 8 ю п ШЕ 8-7, о а не сн , лен а Шк М р - Ж -- | см а | о па й о не не ю зо о ; о Сн» - (ге) Зшщн З СНУ «т ЧУ -щ їч- ЩІ Ж « | - с ох ;» о зв | ше ій о те -І о ; ї» о Сн» со сну - 70 | пларя СНУ сл ЧА -- де я С о ко | Шо о Щ. 60 І де 8-Й ге не 65
Ге) ; Ом СН дід З | Шя Шен сн, МУ -ь що шо х Ме св, 70 щі | р 5-7, мА й "в а О и сна сн, Жан ТЕ сн,
м -о т ше | Ше Ме св, зв с - сч (о) в-Н, «В; о та ю зо Нз о ' он, ч- Же їе со сн т З М ч ча - « с де 2
С с о в | р 0-Й Н, і го «» Нас а о ; нс чия -| », Зно ОО н (ее) М ще Би пз мм сл | і: з д- ре в--СНУ (Ф) аа ко во 65 ще сн, , Же Ж ем - т І ЩІ с 70 о а Щі т75 Ніс о Зене сну шле ши ше я СН, я а - пе д- Нь сч д-СН, о о не 9 ; Іо) зо ХАН, н чи: Хе її со Ж св І «І кт в. -Ж « жо о, 2 в | | й; ші с тд Що мо з Ні а а
-І ї» 2--сн, (о) не 9 ; пуб хх льиен, Же їй шля М -
о Ж о до о, вба | | м та ние ІЧ й нь о б5
ІВ) ; Не чис, Же їй сн т З М --Е Ї ес то 5 з ут су о ж о из, я
15. Нею а Не бНз о: Жан ЖЕ с ря м нт - р с 7 | ан о У а з ш- (в; В, о зо На о - НІС о СН» , со Знн Е се «І: де ча М ній ХК їх п | - с с о ;» а | ! Й та ит о Р Ню а ст
-| . не СНУ ' їх п---- со | Сн ТЕ сеЕее пз мя п « ще / - (Ф) ех мн, іме) о. | ше ТВ) 8 о во НО 65
НС о ЄНз ; сен ху Бе ч- се Ж Н сь 5 Сон ря 9 сн, раді Не о сво; Ше Шк СНУ | є в Ж с (о)
Ї. он хе К - Го) ре що зо ню То «- СНУ ; со ч- ш- в. « Ж | - с ч я що ;з о | | м ке щ 45 НИ о у; Нзе сну ; с» со За ле ВН | оо сл й Є
(Ф. с о то о ху ше М вне за 57 65
На сну ; в -- 8-7»
о. оо М ще -ЖХ 70 ст Ше о, | й ж ке Ге) З Не за На сну ; --ОСН ще Ше В з | а о -- М -е А й с о Ї В сн, я о, | І "Е-сн, з В дт сн. о нс (в) - сть; со «І Же у сн | ї- МУ « пе - с з Шк | ее Хо до 15 с сі Ш- с ; їх С со | Жене Н, пз а сл щі Ф! | з | --- їмо) Ж - - не м я Ве бо сн, 65 ств; Се сн, ; о І 70 | й ши о я с т5 ОІ й; ст СН ; | ши сн, ее с
Ще о рак | й М щі ве ІС о) не ще - ст» (ге) сн: « вався сн, - ра Й | - с с ;» М Шен | - Зх Хо ще -8 - 07) Ів гч сну со сн:
- вався сн, с | ра
(Ф) с т | м Шен | - 60 о-5 я - дев оті По сну о б5
Нас СНУ ; Зони | й м - 70 | ее г | ш- Ж, дн т не З. Га СНУ нас СНУ | пси т» ем м й с с (о) о ХХ, М. ше во зо о сн - СНУ со Нас осн; « їм Же й м й « | - с с хз»
Же. | ес ще дев У -І ах и До їх сну (ее) Нас ; з ю сн, З жу сп | Й М М шле й Ф) шо ю М щ-х бо Ї я 5 В-о а СНуз б5 с ; й; СНУ М ке: во ал сн, -ї М -щ | й: М - те ще Ж, | дш х Ко не р. а тен, Не ; сн, би 7 ве Кі Ж 9 сн, М о сч | о М Шк с - СН о ча зо НС а - не Ну ; со Заст ит ВИН, З І" | се й ай щі - М ще « пе | ші с г» / -- ;» пи шле де СН»
45. НО Мо -І Сну їз , пе СД - що Мі - сл і шо дк о ЩІ й що о о о 6о або її фармацевтично прийнятні солі.
19. Сполука за п. 18, представлена наступною формулою: б5 нео ' з У ов Жди т У й | Сн М ШЕ 70 С Ше год сут Й- 7 ре й не ій
20. Сполука за п. 1, вибрана з б-ізопропіл-8-(3-(2/Е)-2-(4--(метилсульфоніл)феніл|-2-фенілетенілуфеніл)хіноліну; б-ізопропіл-8-13-КЕ/2)-2-(4-(метилсульфоніл)феніл|-2-(1,3-тіазол-2-іл)етеніл|феніл)ухіноліну; б-ізопропіл-8-(3-(Е)-2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-2-(4--(метилсульфоніл)феніл|етенілуфеніл)хіноліну; б-ізопропіл-8-(3-(2/Е)-2-(4-фторфеніл)-2-(4--метилсульфоніл)феніл|етенілуфеніл)хіноліну; 2-(2-ЦЕ/2)-2-І3-(6-ізопропіл-8-хінолініл)феніл|-1-(4(метилсульфоніл)фенілі|етеніл)-1,3-тіазол-5-іл)-2-пропанолу; 2-І8-(3-4Е/2)-2-(5-(1-гідрокси-1-метилетил)-1,3-тіазол-2-ілІ|-2-(4--метилсульфоніл)феніл|етеніл)феніл)-6-х інолініл|-2-метилпропаннітрилу; с 2-метил-2-І8-(3-(Е)-2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-2-(4-(метилсульфоніл)феніл|етенілуфеніл)-6б-хінолініл|про о паннітрилу; 6-1-(метилсульфоніл)етил|-8-13-КЕ)-2-(4-(метилсульфоніл)феніл|-2-(1,3-тіазол-2-іл)етеніл|феніл/ухіноліну; 6-П1-метил-1-(метилсульфоніл)етилі|-8-13-КЕ)-2-(4-(метилсульфоніл)феніл|-2(1,3-тіазол-2-іл)етеніл|феніл)ухі ноліну; ів) 8-(3-(2)-2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-2-(4--метилсульфоніл)феніл|етеніл)уфеніл)-6-(І1--"метилсульфоніл)етил| «- хіноліну; 8-(3-(2)-2-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-2-(4(метилсульфоніл)феніл|етенілуфеніл)-6-(1-метил-1 с -(метилсульфоніл)етиліхіноліну; « 6-П1-метил-1-(метилсульфоніл)етил|-8-(3-(Е/27)-2-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2-І(4-(метилсульфоніл)фені лі|етеніл)феніл)хіноліну; - (Е/2)-3-13-(6-(1-ціано-1-метилетил)-8-хінолінілІфеніл)-М-ізопропіл-2-(4--метилсульфоніл)феніл|-2-пропенаміду; 8-(3-(КЕ)-2-13-(4-метоксифенокси)метил/)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2-І(4-(метилсульфоніл)феніл|етенілуфеніл)-б -(П1-метил-1-(метилсульфоніл)етиліхіноліну; « (5-(Е)-2-(3-6-/1-метил-1-(метилсульфоніл)етил|-8-хінолінілуфеніл)-1-((метилсульфоніл)фенілі|етеніл)-1,2, 4-оксадіазол-3-іл)метанолу; - с (Е)-М-ізопропіл-3-(3-16-(/1-метил-1--(метилсульфоніл)етил|-8-хінолініл)феніл)-2-(4--(«метилсульфоніл)феніл|-2- ч пропенаміду; » (Е)-3-13-І6-(1-ціано-1-метилетил)-8-хінолініл|феніл)-2-І(4-(метилсульфоніл)феніл|-2- пропеноєвої кислоти; 2-метил-2-І8-(3-(Е)-2-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2-І(4--(метилсульфоніл)феніл|етенілуфеніл)-б-хіноліні лі|пропаннітрилу; - (Е)-3-13-І6-(1-ціано-1-метилетил)-8-хінолініл|феніл)-2-(4--метилсульфоніл)феніл|-2-пропенаміду; їз (Е)-М-(трет-бутил)-3-13-І6-(1-ціано-1-метилетил)-8-хінолінілІфеніл)-2-(4-(метилсульфоніл)феніл|-2-пропенам ІДУ; со (Є)-3-ІЗ3-(6-ізопропіл-8-хінолініл)феніл|-2-І(4-(метилсульфоніл)феніл|-2-пропеноєвої кислоти; -оУу 70 б-ізопропіл-8-(3-(Е)-2-(3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-2-(4--метилсульфоніл)фенілі|етенілуфеніл)хіноліну; (Є)-3-(3-16-(/1-метил-1-(метилсульфоніл)етил|-8-хінолінілуфеніл)-2-(4--(метилсульфоніл)феніл|-1-(1-піролідин сл іл)-2-пропен-1-ону; (Е)-М-циклопропіл-3-(3-16-(/1-метил-1-(метилсульфоніл)етил|-8-хінолінілуфеніл)-2-(4-(метилсульфоніл)феніл|- 2-пропенаміду; 22 (Е)-М-(трет-бутил)-3-(3-16-(1-метил-1-(метилсульфоніл)етил/|-8-хінолініл)феніл)-2-(4--метилсульфоніл)фенілі Ге! -2-пропанаміду; 8-13-(2,2-біс(4-хлорфеніл)вініл|феніл)-6б-ізопропілхінолін; де б-ізопропіл-8-(3-(Е/2)-2-(6-метил-З-піридиніл)-2-(4-(метилсульфоніл)феніл|етеніл). феніл)хіноліну; б-ізопропіл-(3-(Е/2)-2-(5-метил-2-піридиніл)-2-(4--метилсульфоніл)феніл|етеніл)у. феніл)хіноліну; 60 8-(3-42,2-біс(4--(метилсульфоніл)феніл|вініл)феніл)-6-ізопропілхіноліну; 2-метил-2-І8-(3-(Е/2)-2-(5-метил-2-піридиніл)-2-(4(метилсульфоніл)фенілі|етенілуфеніл)-6-хінолініл|пропанн ітрилу; 2-І8-(3-2,2-біс(4--метилсульфоніл)фенілівініл)уфеніл)-6-хінолініл|-2-метилпропаннітрилу; 2-метил-2-(8-13-КЕ)-2-(4-(метилсульфоніл)феніл|-2-(2-піридиніл)етеніл|феніл)-б-хінолініл)пропаннітрилу; 65 6-П1-метил-1-(метилсульфоніл)етилі|-8-(3-(Е/2)-2-(5-метил-2-піридиніл)-2-І(4--(метилсульфоніл)феніл|етеніл)ф еніл)хіноліну;
2-(6-(Е)-2-(3-46-/1-метил-1-(метилсульфоніл)етил|-8-хінолінілуфеніл)-1-(4--метилсульфоніл)фенілі|етеніл)-З -піридиніл)-2-пропанолу, або її фармацевтично прийнятна сіль.
21. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-20 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування як інгібіторів фосфодіестерази.
22. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-20 або її фармацевтично прийнятна сіль як активний інгредієнт лікарського засобу для лікування або профілактики астми, хронічного бронхіту, хронічного обструктивного захворювання легенів (ХОЗЛ), еозинофільної гранульоми, псоріазу і інших доброякісних або 7/0 злоякісних проліферативних захворювань легенів, ендотоксичного шоку (і пов'язаних станів, таких як ламініт і коліки у коней), септичного шоку, виразкового коліту, хвороби Крона, пошкоджень міокарда і мозку, пов'язаних з кровопостачанням, запального артриту, остеопорозу, хронічного гломерулонефриту, атопічного дерматиту, кропивниці, респіраторного дистрессиндрому у дорослих, респіраторного дистрессиндрому у немовлят, хронічного обструктивного захворювання у тварин, нецукрового діабету, алергічного риніту, алергічного /5 Кон'юнктивіту, весняного кон'юнктивіту, артеріального рестенозу, атеросклерозу, нейрогенного запалення, болю, кашлю, ревматоїдного артриту, анкілозуючого спондиліту, відторгнення трансплантату і реакцій "трансплантат проти хазяїна", гіперсекреції шлункового соку, сепсису або септичного шоку, викликаного бактерійною, грибковою і вірусною інфекцією, запалення і цитокінпов'язаної хронічної дегенерації тканини, остеоартриту, раку, кахексії, м'язової слабості, депресії, погіршення пам'яті, монополярної депресії, гострих і хронічних 2о нейродегенеративних захворювань із запальним компонентом, хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера, травми спинного мозку, удару голови, розсіяного склерозу, пухлинного росту і ракової інвазії в нормальні тканини.
23. Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-20 або її фармацевтично сч об прийнятну сіль; і фармацевтично прийнятний носій. і)
24. Фармацевтична композиція за п. 23, що додатково містить антагоніст лейкотриєнових рецепторів, інгібітор біосинтезу лейкотриєнів, кортикостероїд, антагоніст Н1 рецептора або агоніст бета 2 адренорецепторів.
25. Фармацевтична композиція за п. 23, що додатково містить селективний інгібітор СОХ-2, статин або ю зо "МАЮ".
26. Спосіб лікування або профілактики астми, хронічного бронхіту, хронічного обструктивного захворювання -- легенів (ХОЗЛ), еозинофільної гранульоми, псоріазу і інших доброякісних або злоякісних проліферативних со захворювань легенів, ендотоксичного шоку (і пов'язаних станів, таких як ламініт і коліки у коней), септичного шоку, виразкового коліту, хвороби Крона, пошкоджень міокарда і мозку, пов'язаних з кровопостачанням, - з5 запального артриту, остеопорозу, хронічного гломерулонефриту, атонічного дерматиту, кропивниці, р. респіраторного дистрессиндрому у дорослих, респіраторного дистрессиндрому у немовлят, хронічного обструктивного захворювання у тварин, нецукрового діабету, алергічного риніту, алергічного кон'юнктивіту, весняного кон'юнктивіту, артеріального рестенозу, атеросклерозу, нейрогенного запалення, болю, кашлю, ревматоїдного артриту, анкілозуючого спондиліту, відторгнення трансплантату і реакцій "трансплантат проти « хазяїна", гіперсекреції шлункового соку, сепсису або септичного шоку, викликаного бактерійною, грибковою і з с вірусною інфекцією, запалення і цитокінпов'язаної хронічної дегенерації тканини, остеоартриту, раку, кахексії, м'язової слабості, депресії, погіршення пам'яті, монополярної депресії, гострих і хронічних ;» нейродегенеративних захворювань із запальним компонентом, хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера, травми спинного мозку, удару голови, розсіяного склерозу, пухлинного росту і ракової інвазії в нормальні тканини, що включає стадію введення терапевтично ефективної кількості або профілактично ефективної -І кількості сполуки за п.1 або її фармацевтично прийнятної солі.
27. Спосіб лікування або профілактики астми, хронічного бронхіту, хронічного обструктивного захворювання ве легенів (ХОЗЛ), еозинофільної гранульоми, псоріазу і інших доброякісних або злоякісних проліферативних Го! захворювань легенів, ендотоксичного шоку (і пов'язаних станів, таких як ламініт і коліки у коней), септичного шоку, виразкового коліту, хвороби Крона, пошкоджень міокарда і мозку, пов'язаних з кровопостачанням, - запального артриту, остеопорозу, хронічного гломерулонефриту, атонічного дерматиту, кропивниці, с респіраторного дистрессиндрому у дорослих, респіраторного дистрессиндрому у немовлят, хронічного обструктивного захворювання у тварин, нецукрового діабету, алергічного риніту, алергічного кон'юнктивіту, весняного кон'юнктивіту, артеріального рестенозу, атеросклерозу, нейрогенного запалення, болю, кашлю, ов ревматоїдного артриту, анкілозуючого спондиліту, відторгнення трансплантату і реакцій "трансплантат проти хазяїна", гіперсекреції шлункового соку, сепсису або септичного шоку, викликаного бактерійною, грибковою і Ф) вірусною інфекцією, запалення і цитокінпов'язаної хронічної дегенерації тканини, остеоартриту, раку, ка кахексії, м'язової слабості, депресії, погіршення пам'яті, монополярної депресії, гострих і хронічних нейродегенеративних захворювань із запальним компонентом, хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера, бо травми спинного мозку, удару голови, розсіяного склерозу, пухлинного росту і ракової інвазії в нормальні тканини, що включає стадію введення терапевтично ефективної кількості або профілактично ефективної кількості сполуки за п. 1.
28. Фармацевтична композиція, яка інгібує фосфодіестеразу 4, що містить інгібуючу фосфодіестеразу 4 кількість сполуки формули (І), вказаної в будь-якому з пп. 1-20, або її фармацевтично прийнятної солі в 65 поєднанні з фармацевтично прийнятним носієм.
UA2002076108A 1999-12-22 2000-12-20 Substituted 8-arylquinoline inhibitors of phosphodiesterase -4, a pharmaceutical composition based thereon (variants) UA74815C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17152299P 1999-12-22 1999-12-22
PCT/CA2000/001559 WO2001046151A1 (en) 1999-12-22 2000-12-20 Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA74815C2 true UA74815C2 (en) 2006-02-15

Family

ID=22624050

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2002076108A UA74815C2 (en) 1999-12-22 2000-12-20 Substituted 8-arylquinoline inhibitors of phosphodiesterase -4, a pharmaceutical composition based thereon (variants)

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP1244628A1 (uk)
JP (1) JP3782011B2 (uk)
KR (1) KR20020082839A (uk)
CN (1) CN1221534C (uk)
AR (1) AR029214A1 (uk)
AU (1) AU778531B2 (uk)
BG (1) BG65403B1 (uk)
BR (1) BR0016651A (uk)
CA (1) CA2393749C (uk)
CO (1) CO5261613A1 (uk)
CZ (1) CZ20022171A3 (uk)
DZ (1) DZ3244A1 (uk)
EA (1) EA004747B1 (uk)
EE (1) EE200200342A (uk)
GE (1) GEP20053626B (uk)
HK (1) HK1057560A1 (uk)
HR (1) HRP20020545A2 (uk)
HU (1) HUP0203896A3 (uk)
IL (1) IL150114A0 (uk)
IS (1) IS6413A (uk)
MX (1) MXPA02006329A (uk)
MY (1) MY134008A (uk)
NO (1) NO20023013L (uk)
NZ (1) NZ520258A (uk)
PE (1) PE20010989A1 (uk)
PL (1) PL355752A1 (uk)
SK (1) SK8972002A3 (uk)
TW (1) TWI280240B (uk)
UA (1) UA74815C2 (uk)
WO (1) WO2001046151A1 (uk)
YU (1) YU47102A (uk)
ZA (1) ZA200204862B (uk)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7776315B2 (en) 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
DE10110772A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-12 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und PDE-IV-Inhibitoren
US6740666B2 (en) * 2000-12-20 2004-05-25 Merck & Co., Inc. Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
ES2242787T3 (es) * 2000-12-20 2005-11-16 MERCK & CO., INC. Procedimiento para preparar bencenosulfonatos de 8-arilquinolinio sustituidos.
JP2005501822A (ja) 2001-06-27 2005-01-20 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー 置換８−アリールキノリン系ｐｄｅ４阻害薬
WO2003010137A1 (en) * 2001-07-24 2003-02-06 Merck & Co., Inc. Preparation of sulfonyl quinoline
PL205927B1 (pl) * 2001-09-19 2010-06-30 Nycomed Gmbh Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor PDE - roflumilast i antagonistę receptora leukotrienowego - montelukast, sposób wytwarzania tej kompozycji, produkt farmaceutyczny i zestaw zawierający te związki oraz zastosowanie kompozycji i produktu farmaceutycznego
US7144896B2 (en) 2002-03-18 2006-12-05 Merck Frosst Canada Ltd. Hetero-bridge substituted 8-arylquinoline pde4 inhibitors
CN1780811A (zh) * 2003-03-05 2006-05-31 细胞基因公司 二苯基乙烯化合物及其用途
AU2005226741A1 (en) * 2004-03-25 2005-10-06 Synta Pharmaceuticals Corp. Acrylonitrile derivatives for inflammation and immune-related uses
JP2008545389A (ja) * 2005-05-19 2008-12-18 シナージェンズ バイオサイエンス リミティド 肺機能及び肺障害の評価のための方法及び組成物
UA101556C2 (uk) 2006-07-05 2013-04-10 Нікомед Гмбх Комбіноване застосування інгібітора pde 4 та інгібітора hmg-coa-редуктази для профілактики або зцілювального лікування запального захворювання легенів
US7745646B2 (en) * 2006-07-07 2010-06-29 Kalypsys, Inc. Bicyclic heteroaryl inhibitors of PDE4
EP2076288A2 (en) * 2006-09-22 2009-07-08 Braincells, Inc. Combination comprising an hmg-coa reductase inhibitor and a second neurogenic agent for treating a nervous system disorder and increasing neurogenesis
CA2676715A1 (en) 2007-02-12 2008-08-21 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives for treatment of ad and related conditions
EP2291181B9 (en) 2008-04-18 2013-09-11 University College Dublin National University Of Ireland, Dublin Captodiamine for the treatment of depression symptoms
US8980922B2 (en) 2010-02-12 2015-03-17 Raqualia Pharma Inc. 5-HT4 receptor agonists for the treatment of dementia
WO2013024022A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary hypertension
US20140328893A1 (en) 2011-10-11 2014-11-06 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Nutlin compounds for use in the treatment of pulmonary hypertension
CA3073956A1 (en) 2017-09-03 2019-03-07 Angion Biomedica Corp. Vinylheterocycles as rho-associated coiled-coil kinase (rock) inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9226830D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Celltech Ltd Chemical compounds
US5455252A (en) * 1993-03-31 1995-10-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Optionally substituted 6,8-quinolines
US6245774B1 (en) * 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
JPH11209350A (ja) * 1998-01-26 1999-08-03 Eisai Co Ltd 含窒素複素環誘導体およびその医薬

Also Published As

Publication number Publication date
TWI280240B (en) 2007-05-01
EA200200702A1 (ru) 2003-02-27
HK1057560A1 (en) 2004-04-08
EP1244628A1 (en) 2002-10-02
AU778531B2 (en) 2004-12-09
CN1221534C (zh) 2005-10-05
EA004747B1 (ru) 2004-08-26
NZ520258A (en) 2004-05-28
KR20020082839A (ko) 2002-10-31
BG65403B1 (bg) 2008-06-30
CN1434801A (zh) 2003-08-06
JP2003531112A (ja) 2003-10-21
MXPA02006329A (es) 2004-05-14
JP3782011B2 (ja) 2006-06-07
CA2393749A1 (en) 2001-06-28
CZ20022171A3 (cs) 2002-11-13
NO20023013D0 (no) 2002-06-21
PE20010989A1 (es) 2001-10-01
AR029214A1 (es) 2003-06-18
BG106840A (en) 2003-01-31
AU2336201A (en) 2001-07-03
GEP20053626B (en) 2005-10-10
HUP0203896A3 (en) 2003-05-28
BR0016651A (pt) 2002-09-10
CA2393749C (en) 2008-06-17
DZ3244A1 (fr) 2001-06-28
HUP0203896A2 (hu) 2003-04-28
WO2001046151A1 (en) 2001-06-28
EE200200342A (et) 2003-06-16
YU47102A (sh) 2005-06-10
CO5261613A1 (es) 2003-03-31
NO20023013L (no) 2002-08-22
HRP20020545A2 (en) 2005-10-31
IS6413A (is) 2002-06-11
IL150114A0 (en) 2002-12-01
PL355752A1 (en) 2004-05-17
MY134008A (en) 2007-11-30
SK8972002A3 (en) 2002-11-06
ZA200204862B (en) 2003-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA74815C2 (en) Substituted 8-arylquinoline inhibitors of phosphodiesterase -4, a pharmaceutical composition based thereon (variants)
EP1517895B1 (en) 8-(biaryl) quinoline pde4 inhibitors
US6743802B2 (en) Alkyne-aryl phosphodiesterase-4 inhibitors
JP3241384B2 (ja) ホスホジエステラーゼ阻害因子としてのピリド［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体類
US6410563B1 (en) Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
TW201306842A (zh) 使用ｐｉ３ｋ／ｍｔｏｒ吡啶並嘧啶酮抑制劑及苯達莫司汀及／或利妥昔單抗治療惡性血液疾病之組合療法
MX2011000175A (es) Compuestos heterociclicos 1,2-di-substituidos.
CA2447765C (en) 1-biaryl-1,8-napthyridin-4-one phosphodiesterase-4 inhibitors
US6740666B2 (en) Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
US20040162314A1 (en) Substituted 8-arylquinolune pde4 inhibitors
AU2001297603A1 (en) Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
NZ718201B2 (en) Hydrochloride salt form for ezh2 inhibition