KR20020082839A - 치환된 8-아릴퀴놀린 포스포디에스테라제-4 억제제 - Google Patents

치환된 8-아릴퀴놀린 포스포디에스테라제-4 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명에 따르는 신규한 화학식 I의 치환된 8-아릴퀴놀린 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 PDE4 억제제이다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
S1, S2및 S3은 독립적으로 H, -OH, 할로겐, -C1-C6알킬, -NO2, -CN 또는 -C1-C6알콕시(여기서, 알킬 및 알콕시 그룹은 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐 또는 OH이다)이고,
R1은 H, OH, 할로겐, 카보닐, -C1-C6알킬, -사이클로-C3-C6알킬, -C1-C6알케닐, -C1-C6알콕시, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -헤테로아릴-C3-C6알킬, -아미노, -C1-C6알킬아미노, -(C1-C6알킬)(C1-C6알킬)아미노, -C1-C6알킬(옥시)C1-C6알킬, -C(O)NH(아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -SOnNH(아릴), -SOnNH(헤테로아릴), -SOnNH(C1-C6알킬), -C(O)N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬), -NH-SOn-(C1-C6알킬), -SOn-(C1-C6알킬), -(C1-C6알킬)-O-C(CN)-디알킬아미노 또는 -(C1-C6알킬)-SOn-(C1-C6알킬) 그룹(여기서, 모든 그룹들은 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -C1-C6알킬, -사이클로C3-C6알킬, -C(O)(헤테로사이클로C3-C6알킬), -C(O)-O-(C0-C6알킬), -C(O)-아릴옥시, -C1-C6알콕시, -(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)아미노, 사이클로알킬옥시, 아실, 아실옥시, -사이클로C3-C6알킬, 헤테로사이클로C3-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카보닐, 카바모일 또는 -SOn-(C1-C6알킬)이다)이며,
A는 CH, C-에스테르 또는 C-R4이고,
R2및 R3은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, H, 할로겐, -CN, -C1-C6알킬, 헤테로사이클로C3-C6알킬, -C1-C6알콕시, 카보닐, 카바모일, -C(O)OH, -(C1-C6알킬)-SOn-(C1-C6알킬), -C(O)N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬) 또는 -C1-C6알킬아실아미노 그룹[여기서, 모든 그룹들은 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, -NO2, -C(O)OH, 카보닐, -CN, -C1-C6알킬, -SOn-(C1-C6알킬), -SOn-(아릴), 아릴옥시, -헤테로아릴옥시, C1-C6알콕시, N-옥사이드, -C(O)-헤테로사이클로C3-C6알킬, -NH-사이클로C3-C6알킬, 아미노, -OH, -(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)아미노 또는 -C(O)-N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬) 치환체 그룹(여기서, 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 -OH, C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -사이클로C3-C6알킬, 아릴옥시, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6알킬), 할로겐, -NO2, -CN, -SOn-(C1-C6알킬) 또는 -C(O)-N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)로 임의로 치환된다)이다]이며,
R2와 R3중의 하나는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이어야 하고,
R2및 R3이 둘 다 아릴 또는 헤테로아릴인 경우, R2및 R3은 티오, 옥시 또는 (C1-C4알킬) 브릿지에 의해 임의로 연결되어 융합된 3환 시스템을 형성할 수 있다.

Description

치환된 8-아릴퀴놀린 포스포디에스테라제-4 억제제 {Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors}
발명의 배경
발명의 분야
본 발명은 치환된 8-아릴퀴놀린 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 8위치의 아릴 그룹이 치환체로 치환된 알케닐 그룹을 갖는 포스포디에스테라제-4 억제제인 치환된 8-아릴퀴놀린에 관한 것이다.
관련 배경
호르몬은 세포 활성에 다양한 영향을 미치는 화합물이다. 다수의 측면에서, 호르몬은 특정한 세포 반응과 활성을 일으키는 메신저로서 작용한다. 그러나, 호르몬에 의해 생기는 다수의 효과들은 단지 호르몬의 단독 효과에 의해 야기되는 것은 아니다. 대신, 호르몬은 먼저 수용체에 결합하여, 세포 활성에 영향을 미치게 되는 2차 화합물의 방출을 일으킨다. 이러한 개요로, 호르몬은 1차 메신저로서 공지되어 있고, 반면에 2차 화합물은 2차 메신저라고 한다. 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(아데노신 3',5'-사이클릭 모노포스페이트, "cAMP" 또는 "사이클릭 AMP")는 에피네프린, 글루카곤, 칼시토닌, 코르티코트로핀, 리포트로핀, 황체 형성호르몬, 노르에피네프린, 부갑상선 호르몬, 갑상선 자극 호르몬 및 바소프레신을 포함한 호르몬에 대한 2차 메신저로서 공지되어 있다. 따라서, cAMP는 세포 반응을 호르몬에 전달한다. 사이클릭 AMP는 또한 세포 작용을 다양한 신경 전달 물질에 전달한다.
포스포디에스테라제("PDE")는 3',5' 사이클릭 뉴클레오타이드를 5'-뉴클레오사이드 모노포스페이트로 대사시켜 cAMP 2차 메신저 작용을 종결시키는 효소의 일원이다. 특정한 포스포디에스테라제, 즉 높은 친화력, cAMP 특이성을 갖는 IV형 PDE인 포스포디에스테라제-4("PDE4", 또는 "PDE-IV"로도 공지되어 있음)가 신규한 항천식성 항염증성 화합물을 개발하기 위한 가능성있는 표적으로서 관심이 높아지고 있다. PDE4는 네 가지 이상의 동위효소로서 존재하는 것으로 공지되어 있으며, 이들 각각은 별개의 유전제에 의해 암호화된다. 공지된 네 가지 PDE4 유전자 생성물 각각은 알러지 반응 및/또는 염증 반응에 있어서 다양한 역할을 하는 것으로 믿어진다. 따라서, PDE4, 특히 해로운 반응을 야기하는 특이적 PDE4 동위형을 억제하면 알러지 및 염증 증상에 유리한 영향을 미칠 수 있을 것으로 믿어진다. PDE4 활성을 억제하는 신규한 화합물 및 조성물을 제공하는 것이 바람직하다.
PDE4 억제제의 사용과 관련한 두드러진 우려점은 문헌[참조; C. Burnouf et al., ("Burnouf"), Ann. Rep. In Med. Chem., 33:91-109(1998)]에 기재되어 있는 바와 같이 몇가지 후보 화합물에서 관찰되는 부작용인 구토이다. 문헌[참조; B. Hughes et al., Br. J. Pharmacol., 118: 1183-1191(1996); M. J. Perry et al., Cell Biochem. Biophys., 29: 113-132(1998); S. B. Christensen et al., J. Med.Chem., 41:821-835(1998); and Burnouf]에는 각종 화합물에 의해 나타나는 바람직하지 않은 부작용의 광범위하게 다양한 중증도가 기재되어 있다. 문헌[참조; M.D.Houslay et al., Adv. In Pharmacol., 44:225-342(1998) and D.Spina et al., Adv. In Pharmacol., 44:33-89(1998)]에 기재되어 있는 바와 같이, 치료학적 PDE4 억제제에 대해 대단한 관심과 연구가 이루어지고 있다.
국제 특허공보 제WO 94/22852호에는 PDE4 억제제로서의 퀴놀린이 기재되어 있다.
문헌[참조; A.H.Cook, et al., J. Chem. Soc., 413-417(1943)]에는 γ-피리딜퀴놀린이 기재되어 있다. 기타의 퀴놀린 화합물들이 문헌[참조; Kei Manabe et al., J. Org. Chem., 58(24): 6692-6700(1993); Kei Manabe et al., J. Am. Chem. Soc. 115(12): 5324-5325(1993); and Kei Manabe et al., J. Am. Chem. Soc., 114(17): 6940-6941(1992)]에 기재되어 있다.
환상 시스템을 포함하는 화합물이 각종 치료 및 용도에 효과적인 것으로 여러 연구자들에 의해 기재되어 있다. 예를 들면, 국제 특허공보 제WO 98/25883호에는 칼파인 억제제로서의 케토벤즈아미드가 기재되어 있고, 유럽 특허공보 제811610호와 미국 특허 제5,679,712호, 제5,693,672호 및 제5,747,541호에는 치환된 벤조일구아니딘 나트륨 채널 차단제가 기재되어 있으며, 미국 특허 제5,736,297호에는 감광성 조성물로서 유용한 환 시스템이 기재되어 있다.
미국 특허 제5,491,147호, 제5,608,070호, 제5,622,977호, 제5,739,144호, 제5,776,958호, 제5,780,477호, 제5,786,354호, 제5,798,373호, 제5,849,770호,제5,859,034호, 제5,866,593호, 제5,891,896호 및 국제 특허공보 제WO 95/35283호에는 삼치환된 아릴 또는 헤테로아릴 페닐 유도체인 PDE4 억제제가 기재되어 있다. 미국 특허 제5,580,888호에는 스티릴 유도체인 PDE4 억제제가 기재되어 있다. 미국 특허 제5,550,137호에는 페닐아미노카보닐 유도체인 PDE4 억제제가 기재되어 있다. 미국 특허 제5,340,827호에는 페닐카복스아미드 화합물인 PDE4 억제제가 기재되어 있다. 미국 특허 제5,780,478호에는 사치환된 페닐 유도체인 PDE4 억제제가 기재되어 있다. 국제 특허공보 제WO 96/00215호에는 PDE4 억제제로서 유용한 치환된 옥심 유도체가 기재되어 있다. 미국 특허 제5,633,257호에는 사이클로(알킬 및 알케닐)페닐-알케닐(아릴 및 헤테로아릴) 화합물인 PDE4 억제제가 기재되어 있다.
그러나, 최소한의 부작용을 나타내면서 PDE4를 치료학적으로 억제시키는 신규한 화합물 및 조성물에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
발명의 요지
본 발명은 8위치의 아릴 그룹이 치환된 알케닐 그룹으로 치환되어 있는 PDE4 억제제인 신규한 치환된 8-아릴퀴놀린에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 유효량의 신규한 치환된 8-아릴퀴놀린과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 유효량의 신규한 치환된 8-아릴퀴놀린 또는 생체내에서 신규한 치환된 8-아릴퀴놀린을 형성하는 전구체 화합물을 투여함으로써 포유동물에서, 예를 들면, 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 호산구성 육아종, 건선 및 기타의 양성 또는 악성 증식성 피부 질환, 내독소성 쇼크(및관련 질환, 예를 들면, 말에서의 제엽염 및 산통), 패혈성 쇼크, 궤양성 결장염, 크론병, 심근 및 뇌의 재관류 손상, 염증성 관절염, 골다공증, 만성 사구체신염, 아토피성 피부염, 두드러기, 성인성 호흡곤란 증후군, 소아성 호흡곤란 증후군, 동물의 만성 폐쇄성 폐질환, 요붕증, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 춘계 결막염, 동맥 재협착증, 죽상경화증, 신경성 염증, 동통, 기침, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 이식 거부 및 이식편대숙주 질환, 위산 분비과다, 박테리아, 진균 또는 바이러스 유도성 패혈증 또는 패혈성 쇼크, 염증 및 사이토킨-매개된 만성 조직 변성, 골관절염, 암, 악액질, 근육 소모증, 우울증, 기억력 손상, 단극성 우울증, 염증 성분으로 인한 급성 및 만성 신경변성 장애, 파킨슨 질환, 알츠하이머 질환, 척수 외상, 두부 손상, 다발성 경화증, 종양 성장 및 정상 조직으로의 암성 침투를 치료하는 방법을 제공한다.
도면에 대한 간단한 설명
도 1은 본 발명의 화합물의 일반적인 구조를 나타낸 화학적 모식도이다.
도 2는 6-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]-8-[3-[(E)-2-[3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-[4-(메틸설포닐)페닐]에테닐]페닐]퀴놀린의 벤젠설폰산염의 형태 A 다형체의 X선 분말 회절에 대해 °θ에 대한 카운트로 나타낸 그래프이다.
도 3은 6-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]-8-[3-[(E)-2-[3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-[4-(메틸설포닐)페닐]에테닐]페닐]퀴놀린의 벤젠설폰산염의 형태 B 다형체의 X선 분말 회절에 대해 °θ에 대한 카운트로 나타낸 그래프이다.
도 4는 6-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]-8-[3-[(E)-2-[3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-[4-(메틸설포닐)페닐]에테닐]페닐]퀴놀린의 벤젠설폰산염의 형태 A 다형체의 X선 분말 회절(하단 트레이스)과 형태 B 다형체의 X선 분말 회절(상단 트레이스)을 비교한 것이다.
도 5는 6-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]-8-[3-[(E)-2-[3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-[4-(메틸설포닐)페닐]에테닐]페닐]퀴놀린의 벤젠설폰산염의 형태 A 다형체의 X선 분말 회절의 구별되는 특징적인 피크를 나타낸 그래프이다.
도 6은 6-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]-8-[3-[(E)-2-[3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-[4-(메틸설포닐)페닐]에테닐]페닐]퀴놀린의 벤젠설폰산염의 형태 B 다형체의 X선 분말 회절의 구별되는 특징적인 피크를 나타낸 그래프이다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
위의 화학식 I에서,
S1, S2및 S3은 독립적으로 H, -OH, 할로겐, -C1-C6알킬, -NO2, -CN 또는 -C1-C6알콕시(여기서, 알킬 및 알콕시 그룹은 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐 또는 OH이다)이고,
R1은 H, OH, 할로겐, 카보닐, -C1-C6알킬, -사이클로C3-C6알킬, -C1-C6알케닐, -C1-C6알콕시, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -헤테로사이클로C3-C6알킬, -아미노, -C1-C6알킬아미노, -(C1-C6알킬)(C1-C6알킬)아미노, -C1-C6알킬(옥시)C1-C6알킬, -C(O)NH(아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -SOnNH(아릴), -SOnNH(헤테로아릴), -SOnNH(C1-C6알킬), -C(O)N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬), -NH-SOn-(C1-C6알킬), -SOn-(C1-C6알킬), -(C1-C6알킬)-O-C(CN)-디알킬아미노 또는 -(C1-C6알킬)-SOn-(C1-C6알킬) 그룹(여기서, 모든 그룹들은 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -C1-C6알킬, -사이클로C3-C6알킬, -C(O)(헤테로사이클로C3-C6알킬), -C(O)-O-(C0-C6알킬), -C(O)-아릴옥시, -C1-C6알콕시, -(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)아미노, 사이클로알킬옥시, 아실, 아실옥시, -사이클로C3-C6알킬, 헤테로사이클로C3-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카보닐, 카바모일 또는 -SOn-(C1-C6알킬)이다)이며,
A는 CH, C-에스테르 또는 C-R4이고,
R2및 R3은 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, H, 할로겐, -CN, -C1-C6알킬, 헤테로사이클로C3-C6알킬, -C1-C6알콕시, 카보닐, 카바모일, -C(O)OH, -(C1-C6알킬)-SOn-(C1-C6알킬), -C(O)N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬) 또는 -C1-C6알킬아실아미노 그룹[여기서, 모든 그룹들은 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, -NO2, -C(O)OH, 카보닐, -CN, -C1-C6알킬, -SOn-(C1-C6알킬), -SOn-(아릴), 아릴옥시, -헤테로아릴옥시, C1-C6알콕시, N-옥사이드, -C(O)-헤테로사이클로C3-C6알킬, -NH-사이클로C3-C6알킬, 아미노, -OH, -(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)아미노 또는 -C(O)-N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬) 치환체 그룹(여기서, 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 -OH, C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -사이클로C3-C6알킬, 아릴옥시, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6알킬), 할로겐, -NO2, -CN, -SOn-(C1-C6알킬) 또는 -C(O)-N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)로 임의로 치환된다)이다]이며,
R2와 R3중의 하나는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이어야 하고,
R2및 R3이 둘 다 아릴 또는 헤테로아릴인 경우, R2및 R3은 티오, 옥시 또는 (C1-C4알킬) 브릿지에 의해 임의로 연결되어 융합된 3환 시스템을 형성할 수 있으며,
R4는 아릴, -C1-C6알킬, 헤테로아릴, -CN, 카보닐, 카바모일, -(C1-C6알킬)-SOn-(C1-C6알킬), -C(O)N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬) 또는 -C1-C6알킬아실아미노 그룹(여기서, 모든 그룹들은 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 독립적으로 카보닐, -CN, 할로겐, -C(O)(C0-C6알킬), -C(O)O(C0-C6알킬), -C1-C6알킬, -SOn-(C1-C6알킬), -OH, C1-C6알콕시 또는 -(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)아미노 그룹이다)이고,
n은 독립적으로 0, 1 또는 2이며,
R2또는 R3은 임의로 결합에 의해 R4에 결합되어 환을 형성할 수 있다.
한가지 양태에서, 본 발명의 화합물은
S1, S2및 S3이 독립적으로 H, -OH, 할로겐, -C1-C6알킬, -NO2, -CN 또는 -C1-C6알콕시(여기서, 알킬 및 알콕시 그룹은 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐 또는 OH이다)이고,
R1이 H, OH, 할로겐, 카보닐, -C1-C6알킬, -사이클로C3-C6알킬, -C1-C6알케닐, -C1-C6알콕시, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -헤테로사이클로C3-C6알킬, -아미노, -C1-C6알킬아미노, -(C1-C6알킬)(C1-C6알킬)아미노, -C1-C6알킬(옥시)C1-C6알킬, -C(O)NH(아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -SOnNH(아릴), -SOnNH(헤테로아릴), -SOnNH(C1-C6알킬), -C(O)N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬), -NH-SOn-(C1-C6알킬), -SOn-(C1-C6알킬), -(C1-C6알킬)-O-C(CN)-디알킬아미노 또는 -(C1-C6알킬)-SOn-(C1-C6알킬) 그룹(여기서, 모든 그룹들은 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -C1-C6알킬, -사이클로C3-C6알킬, -C(O)(헤테로사이클로C3-C6알킬), -C(O)-O-(C0-C6알킬), -C(O)-아릴옥시, -C1-C6알콕시, -(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)아미노, 사이클로알킬옥시, 아실, 아실옥시, -사이클로C3-C6알킬, 헤테로사이클로C3-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카보닐, 카바모일 또는 -SOn-(C1-C6알킬)이다)이며,
A가 CH이고,
R2및 R3이 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, H, 할로겐, -CN, -C1-C6알킬, 헤테로사이클로C3-C6알킬, -C1-C6알콕시, 카보닐, 카바모일, -C(O)OH, -(C1-C6알킬)-SOn-(C1-C6알킬), -C(O)N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬) 또는 -C1-C6알킬아실아미노 그룹[여기서, 모든 그룹들은 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, -NO2, -C(O)OH, 카보닐, -CN, -C1-C6알킬, -SOn-(C1-C6알킬), -SOn-(아릴), 아릴옥시, -헤테로아릴옥시, C1-C6알콕시, N-옥사이드, -C(O)-헤테로사이클로C3-C6알킬, -NH-사이클로C3-C6알킬, 아미노, -OH, -(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)아미노 또는 -C(O)-N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬) 치환체 그룹(여기서, 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 -OH, C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -사이클로C3-C6알킬, -아릴옥시, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6알킬), 할로겐, -NO2, -CN, -SOn-(C1-C6알킬) 또는 -C(O)-N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)로 임의로 치환된다)이다]이며,
R2와 R3중의 하나가 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이어야 하고,
R2및 R3이 둘 다 아릴 또는 헤테로아릴인 경우, R2및 R3이 티오, 옥시 또는 (C1-C4알킬) 브릿지에 의해 임의로 연결되어 융합된 3환 시스템을 형성할 수 있으며,
n이 독립적으로 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
이러한 양태 중의 한가지 측면에서, 본 발명의 화합물은
S1, S2및 S3이 독립적으로 H, -OH, 할로겐, -C1-C6알킬, -NO2, -CN 또는 -C1-C6알콕시(여기서, 알킬 및 알콕시 그룹은 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐 또는 OH이다)이고,
R1이 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 -C1-C6알킬(여기서, 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -C(O)(헤테로사이클로C3-C6알킬), -C(O)-O-(C0-C6알킬), -C(O)-O-아릴, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 아실, 아실옥시, -사이클로C3-C6알킬, 헤테로사이클로C3-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카보닐, 카바모일 또는 -SOn-(C1-C6알킬)이다)이며,
A가 CH이고,
R2및 R3이 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, H, 할로겐, -CN, -C1-C6알킬, 헤테로사이클로C3-C6알킬, -C1-C6알콕시, 카보닐, 카바모일, -C(O)OH, -(C1-C6알킬)-SOn-(C1-C6알킬), -C(O)N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬) 또는 -C1-C6알킬아실아미노 그룹[여기서, 모든 그룹들은 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, -NO2, -C(O)OH, 카보닐, -CN, -C1-C6알킬, -SOn-(C1-C6알킬), -SOn-(아릴), -O-아릴, -O-헤테로아릴, C1-C6알콕시, N-옥사이드, -C(O)-헤테로사이클로C3-C6알킬, -NH-사이클로C3-C6알킬, 아미노, -OH, -(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)아미노 또는 -C(O)-N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬) 치환체 그룹(여기서, 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 -OH, C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -사이클로C3-C6알킬, 아릴옥시, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6알킬), 할로겐, -NO2, -CN, -SOn-(C1-C6알킬) 또는 -C(O)-N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)로 임의로 치환된다)이다]이며,
R2와 R3중의 하나가 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이어야 하고,
R2및 R3이 둘 다 아릴 또는 헤테로아릴인 경우, R2및 R3이 티오, 옥시 또는 (C1-C4알킬) 브릿지에 의해 임의로 연결되어 융합된 3환 시스템을 형성할 수 있으며,
n이 독립적으로 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
이러한 양태의 또다른 측면에서, 본 발명의 화합물은
S1, S2및 S3이 독립적으로 H, -OH, 할로겐, -C1-C6알킬, -NO2, -CN 또는 -C1-C6알콕시(여기서, 알킬 및 알콕시 그룹은 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐 또는 OH이다)이고,
R1이 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 -사이클로C3-C6알킬(여기서, 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -C(O)(헤테로사이클로C3-C6알킬), -C(O)-O-(C0-C6알킬), -C(O)-O-아릴, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 아실, 아실옥시, -사이클로C3-C6알킬, 헤테로사이클로C3-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카보닐, 카바모일 또는 -SOn-(C1-C6알킬)이다)이며,
A가 CH이고,
R2및 R3이 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, H, 할로겐, -CN, -C1-C6알킬, 헤테로사이클로C3-C6알킬, -C1-C6알콕시, 카보닐, 카바모일, -C(O)OH, -(C1-C6알킬)-SOn-(C1-C6알킬), -C(O)N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬) 또는 -C1-C6알킬아실아미노 그룹[여기서, 모든 그룹들은 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, -NO2, -C(O)OH, 카보닐, -CN, -C1-C6알킬, -SOn-(C1-C6알킬), -SOn-(아릴), -O-아릴, -O-헤테로아릴, C1-C6알콕시, N-옥사이드, -C(O)-헤테로사이클로C3-C6알킬, -NH-사이클로C3-C6알킬, 아미노, -OH, -(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)아미노 또는 -C(O)-N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬) 치환체 그룹(여기서, 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 -OH, C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -사이클로C3-C6알킬, 아릴옥시, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6알킬), 할로겐, -NO2, -CN, -SOn-(C1-C6알킬) 또는 -C(O)-N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)로 임의로 치환된다)이다]이며,
R2와 R3중의 하나가 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이어야 하고,
R2및 R3이 둘 다 아릴 또는 헤테로아릴인 경우, R2및 R3이 티오, 옥시 또는 (C1-C4알킬) 브릿지에 의해 임의로 연결되어 융합된 3환 시스템을 형성할 수 있으며,
n이 독립적으로 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
이러한 양태의 또다른 측면에서, 본 발명의 화합물은
S1, S2및 S3이 독립적으로 H, -OH, 할로겐, -C1-C6알킬, -NO2, -CN 또는 -C1-C6알콕시(여기서, 알킬 및 알콕시 그룹은 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐 또는 OH이다)이고,
R1이 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 -C1-C6알케닐(여기서, 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -C(O)(헤테로사이클로C3-C6알킬), -C(O)-O-(C0-C6알킬), -C(O)-O-아릴, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 아실, 아실옥시, -사이클로C3-C6알킬, 헤테로사이클로C3-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카보닐, 카바모일 또는 -SOn-(C1-C6알킬)이다)이며,
A가 CH이고,
R2및 R3이 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, H, 할로겐, -CN, -C1-C6알킬, 헤테로사이클로C3-C6알킬, -C1-C6알콕시, 카보닐, 카바모일, -C(O)OH, -(C1-C6알킬)-SOn-(C1-C6알킬), -C(O)N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬) 또는 -C1-C6알킬아실아미노 그룹[여기서, 모든 그룹들은 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, -NO2, -C(O)OH, 카보닐, -CN, -C1-C6알킬, -SOn-(C1-C6알킬), -SOn-(아릴), -O-아릴, -O-헤테로아릴, C1-C6알콕시, N-옥사이드, -C(O)-헤테로사이클로C3-C6알킬, -NH-사이클로C3-C6알킬, 아미노, -OH, -(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)아미노 또는 -C(O)-N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬) 치환체 그룹(여기서, 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 -OH, C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -사이클로C3-C6알킬, 아릴옥시, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6알킬), 할로겐, -NO2, -CN, -SOn-(C1-C6알킬) 또는 -C(O)-N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)로 임의로 치환된다)이다]이며,
R2와 R3중의 하나가 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이어야 하고,
R2및 R3이 둘 다 아릴 또는 헤테로아릴인 경우, R2및 R3이 티오, 옥시 또는 (C1-C4알킬) 브릿지에 의해 임의로 연결되어 융합된 3환 시스템을 형성할 수 있으며,
n이 독립적으로 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
이러한 양태의 또다른 측면에서, 본 발명의 화합물은
S1, S2및 S3이 독립적으로 H, -OH, 할로겐, -C1-C6알킬, -NO2, -CN 또는 -C1-C6알콕시(여기서, 알킬 및 알콕시 그룹은 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐 또는 OH이다)이고,
R1이 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 헤테로아릴(여기서, 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -C(O)(헤테로사이클로C3-C6알킬), -C(O)-O-(C0-C6알킬), -C(O)-O-아릴, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 아실, 아실옥시, -사이클로C3-C6알킬, 헤테로사이클로C3-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카보닐, 카바모일 또는 -SOn-(C1-C6알킬)이다)이며,
A가 CH이고,
R2및 R3이 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, H, 할로겐, -CN, -C1-C6알킬, 헤테로사이클로C3-C6알킬, -C1-C6알콕시, 카보닐, 카바모일, -C(O)OH, -(C1-C6알킬)-SOn-(C1-C6알킬), -C(O)N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬) 또는 -C1-C6알킬아실아미노 그룹[여기서, 모든 그룹들은 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, -NO2, -C(O)OH, 카보닐, -CN, -C1-C6알킬, -SOn-(C1-C6알킬), -SOn-(아릴), 아릴옥시, -O-헤테로아릴, C1-C6알콕시, N-옥사이드, -C(O)-헤테로사이클로C3-C6알킬, -NH-사이클로C3-C6알킬, 아미노, -OH, -(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)아미노 또는 -C(O)-N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬) 치환체 그룹(여기서, 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 -OH, C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -사이클로C3-C6알킬, -아릴옥시, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6알킬), 할로겐, -NO2, -CN, -SOn-(C1-C6알킬) 또는 -C(O)-N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)로 임의로 치환된다)이다]이며,
R2와 R3중의 하나가 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이어야 하고,
R2및 R3이 둘 다 아릴 또는 헤테로아릴인 경우, R2및 R3이 티오, 옥시 또는 (C1-C4알킬) 브릿지에 의해 임의로 연결되어 융합된 3환 시스템을 형성할 수 있으며,
n이 독립적으로 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
이러한 양태의 여전히 또다른 측면에서, 본 발명의 화합물은
S1, S2및 S3이 독립적으로 H, -OH, 할로겐, -C1-C6알킬, -NO2, -CN 또는 -C1-C6알콕시(여기서, 알킬 및 알콕시 그룹은 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐 또는 OH이다)이고,
R1이 아미노, -C1-C6알킬아미노 또는 -(C1-C6알킬)(C1-C6알킬)아미노 그룹(여기서, 모든 그룹들은 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -C(O)(헤테로사이클로C3-C6알킬), -C(O)-O-(C0-C6알킬), -C(O)-O-아릴, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 아실, 아실옥시, -사이클로C3-C6알킬, 헤테로사이클로C3-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카보닐, 카바모일 또는 -SOn-(C1-C6알킬)이다)이며,
A가 CH이고,
R2및 R3이 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, H, 할로겐, -CN, -C1-C6알킬, 헤테로사이클로C3-C6알킬, -C1-C6알콕시, 카보닐, 카바모일, -C(O)OH, -(C1-C6알킬)-SOn-(C1-C6알킬), -C(O)N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬) 또는 -C1-C6알킬아실아미노 그룹[여기서, 모든 그룹들은 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, -NO2, -C(O)OH, 카보닐, -CN, -C1-C6알킬, -SOn-(C1-C6알킬), -SOn-(아릴), 아릴옥시, -O-헤테로아릴, C1-C6알콕시, N-옥사이드, -C(O)-헤테로사이클로C3-C6알킬, -NH-사이클로C3-C6알킬, 아미노, -OH, -(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)아미노 또는 -C(O)-N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬) 치환체 그룹(여기서, 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 -OH, C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -사이클로C3-C6알킬, -아릴옥시, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6알킬), 할로겐, -NO2, -CN, -SOn-(C1-C6알킬) 또는 -C(O)-N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)로 임의로 치환된다)이다]이며,
R2와 R3중의 하나가 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이어야 하고,
R2및 R3이 둘 다 아릴 또는 헤테로아릴인 경우, R2및 R3이 티오, 옥시 또는 (C1-C4알킬) 브릿지에 의해 임의로 연결되어 융합된 3환 시스템을 형성할 수 있으며,
n이 독립적으로 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
이러한 양태의 한가지 측면에서, 본 발명의 화합물은
S1, S2및 S3이 독립적으로 H, -OH, 할로겐, -C1-C6알킬, -NO2, -CN 또는 -C1-C6알콕시(여기서, 알킬 및 알콕시 그룹은 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐 또는 OH이다)이고,
R1이 -C1-C6알킬, -사이클로C3-C6알킬, -C1-C6알케닐, -C1-C6알콕시, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -헤테로사이클로C3-C6알킬, -아미노, -C1-C6알킬아미노, -(C1-C6알킬)(C1-C6알킬)아미노, -C1-C6알킬(옥시)C1-C6알킬, -C(O)NH(아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -SOnNH(아릴), -SOnNH(헤테로아릴), -SOnNH(C1-C6알킬), -C(O)N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬), -NH-SOn-(C1-C6알킬), -SOn-(C1-C6알킬), -카바모일, -(C1-C6알킬)-O-C(CN)-디알킬아미노 또는 -(C1-C6알킬)-SOn-(C1-C6알킬) 그룹(여기서, 모든 그룹들은 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 아실, 아실옥시, -사이클로C3-C6알킬, 헤테로사이클로C3-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카보닐, 카바모일 또는 -SOn-(C1-C6알킬)이다)이며,
A가 CH이고,
R2가 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 아릴[여기서, 각각의 치환체는독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, -NO2, -C(O)OH, 카보닐, -CN, -C1-C6알킬, -SOn-(C1-C6알킬), -SOn-(아릴), -아릴옥시, -O-헤테로아릴, C1-C6알콕시, N-옥사이드, -C(O)-헤테로사이클로C3-C6알킬, -NH-사이클로C3-C6알킬, 아미노, -OH, -(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)아미노 또는 -C(O)-N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬) 치환체 그룹(여기서, 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 -OH, C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -사이클로C3-C6알킬, -아릴옥시, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6알킬), 할로겐, -NO2, -CN, -SOn-(C1-C6알킬) 또는 -C(O)-N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)로 임의로 치환된다)이다]이며,
R3이 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 헤테로아릴[여기서, 각각의 치환체는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, -NO2, -C(O)OH, 카보닐, -CN, -C1-C6알킬, -SOn-(C1-C6알킬), -SOn-(아릴), -아릴옥시, -O-헤테로아릴, C1-C6알콕시, N-옥사이드, -C(O)-헤테로사이클로C3-C6알킬, -NH-사이클로C3-C6알킬, 아미노, -OH, -(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)아미노 또는 -C(O)-N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬) 치환체 그룹(여기서, 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 -OH, C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -사이클로C3-C6알킬, -아릴옥시, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6알킬), 할로겐, -NO2, -CN, -SOn-(C1-C6알킬) 또는 -C(O)-N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)로 임의로 치환된다)이다]이고,
n이 독립적으로 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
이러한 양태의 또다른 측면에서, 본 발명의 화합물은
S1, S2및 S3이 독립적으로 H, -OH, 할로겐, -C1-C6알킬, -NO2, -CN 또는 -C1-C6알콕시(여기서, 알킬 및 알콕시 그룹은 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐 또는 OH이다)이고,
R1이 할로겐, 카보닐, -C1-C6알킬, -사이클로C3-C6알킬, -C1-C6알케닐, -C1-C6알콕시, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -헤테로사이클로C3-C6알킬, -아미노, -C1-C6알킬아미노, -(C1-C6알킬)(C1-C6알킬)아미노, -C1-C6알킬(옥시)C1-C6알킬, -C(O)NH(아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -SOnNH(아릴), -SOnNH(헤테로아릴), -SOnNH(C1-C6알킬), -C(O)N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬), -NH-SOn-(C1-C6알킬), -SOn-(C1-C6알킬), -카바모일, -(C1-C6알킬)-O-C(CN)-디알킬아미노 또는 -(C1-C6알킬)-SOn-(C1-C6알킬) 그룹(여기서, 모든 그룹들은 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -C(O)(헤테로사이클로C3-C6알킬), -C(O)-O-(C0-C6알킬), -C(O)-O-아릴, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 아실, 아실옥시, -사이클로C3-C6알킬, 헤테로사이클로C3-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카보닐, 카바모일 또는 -SOn-(C1-C6알킬)이다)이며,
A가 CH이고,
R2가 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 아릴[여기서, 각각의 치환체는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, -NO2, -C(O)OH, 카보닐, -CN, -C1-C6알킬, -SOn-(C1-C6알킬), -SOn-(아릴), -아릴옥시, -O-헤테로아릴, C1-C6알콕시, N-옥사이드, -C(O)-헤테로사이클로C3-C6알킬, -NH-사이클로C3-C6알킬, 아미노, -OH, -(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)아미노 또는 -C(O)-N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬) 치환체 그룹(여기서, 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 -OH, C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -사이클로C3-C6알킬, -아릴옥시, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6알킬), 할로겐, -NO2, -CN, -SOn-(C1-C6알킬) 또는 -C(O)-N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)로 임의로 치환된다)이다]이며,
R3이 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 아릴[여기서, 각각의 치환체는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, -NO2, -C(O)OH, 카보닐, -CN, -C1-C6알킬, -SOn-(C1-C6알킬), -SOn-(아릴), -아릴옥시, -O-헤테로아릴, C1-C6알콕시, N-옥사이드, -C(O)-헤테로사이클로C3-C6알킬, -NH-사이클로C3-C6알킬, 아미노, -OH, -(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)아미노 또는 -C(O)-N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬) 치환체 그룹(여기서, 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 -OH, C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -사이클로C3-C6알킬, -아릴옥시, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6알킬), 할로겐, -NO2, -CN, -SOn-(C1-C6알킬) 또는 -C(O)-N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)로 임의로 치환된다)이다]이고,
n이 독립적으로 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
이러한 양태의 여전히 또다른 측면에서, 본 발명의 화합물은
S1, S2및 S3이 독립적으로 H, -OH, 할로겐, -C1-C6알킬, -NO2, -CN 또는 -C1-C6알콕시(여기서, 알킬 및 알콕시 그룹은 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐 또는 OH이다)이고,
R1이 할로겐, 카보닐, -C1-C6알킬, -사이클로C3-C6알킬, -C1-C6알케닐, -C1-C6알콕시, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -헤테로사이클로C3-C6알킬, -아미노, -C1-C6알킬아미노, -(C1-C6알킬)(C1-C6알킬)아미노, -C1-C6알킬(옥시)C1-C6알킬, -C(O)NH(아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -SOnNH(아릴), -SOnNH(헤테로아릴), -SOnNH(C1-C6알킬), -C(O)N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬), -NH-SOn-(C1-C6알킬), -SOn-(C1-C6알킬), -카바모일, -(C1-C6알킬)-O-C(CN)-디알킬아미노 또는 -(C1-C6알킬)-SOn-(C1-C6알킬) 그룹(여기서, 모든 그룹들은 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -C(O)(헤테로사이클로C3-C6알킬), -C(O)-O-(C0-C6알킬), -C(O)-O-아릴, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 아실, 아실옥시, -사이클로C3-C6알킬, 헤테로사이클로C3-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카보닐, 카바모일 또는 -SOn-(C1-C6알킬)이다)이며,
A가 CH이고,
R2가 1개의 치환체로 임의로 치환된 카보닐[여기서, 치환체는 아릴, 헤테로아릴, -C(O)OH, 카보닐, -C1-C6알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-(C1-C6알킬), -헤테로사이클로C3-C6알킬, -NH-사이클로C3-C6알킬, 아미노, -OH 또는 -(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)아미노 치환체 그룹(여기서, 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 -OH, -O(C1-C6알킬), -C1-C6알킬, -사이클로C3-C6알킬, -O-(아릴), -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6알킬), 할로겐, -NO2, -CN, -SOn-(C1-C6알킬), -사이클로C3-C6알킬 또는 -C(O)-N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)로 임의로 치환된다)이다]이며,
R3이 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 아릴[여기서, 각각의 치환체는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, -NO2, -C(O)OH, 카보닐, -CN, -C1-C6알킬, -SOn-(C1-C6알킬), -SOn-(아릴), -아릴옥시, -O-헤테로아릴, C1-C6알콕시, N-옥사이드, -C(O)-헤테로사이클로C3-C6알킬, -NH-사이클로C3-C6알킬, 아미노, -OH, -(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)아미노 또는 -C(O)-N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬) 치환체 그룹(여기서, 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 -OH, C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -사이클로C3-C6알킬, -아릴옥시, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6알킬), 할로겐, -NO2, -CN, -SOn-(C1-C6알킬) 또는 -C(O)-N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)로 임의로 치환된다)이다]이고,
n이 독립적으로 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
이러한 양태의 또다른 측면에서, 본 발명의 화합물은
S1, S2및 S3이 독립적으로 H, -OH, 할로겐, -C1-C6알킬, -NO2, -CN 또는 -C1-C6알콕시(여기서, 알킬 및 알콕시 그룹은 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐 또는 OH이다)이고,
R1이 할로겐, 카보닐, -C1-C6알킬, -사이클로C3-C6알킬, -C1-C6알케닐, -C1-C6알콕시, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -헤테로사이클로C3-C6알킬, -아미노, -C1-C6알킬아미노, -(C1-C6알킬)(C1-C6알킬)아미노, -C1-C6알킬(옥시)C1-C6알킬, -C(O)NH(아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -SOnNH(아릴), -SOnNH(헤테로아릴), -SOnNH(C1-C6알킬), -C(O)N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬), -NH-SOn-(C1-C6알킬), -SOn-(C1-C6알킬), -카바모일, -(C1-C6알킬)-O-C(CN)-디알킬아미노 또는 -(C1-C6알킬)-SOn-(C1-C6알킬) 그룹(여기서, 모든 그룹들은 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -C(O)(헤테로사이클로C3-C6알킬), -C(O)-O-(C0-C6알킬), -C(O)-O-아릴, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 아실, 아실옥시, -사이클로C3-C6알킬, 헤테로사이클로C3-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카보닐, 카바모일 또는 -SOn-(C1-C6알킬)이다)이며,
A가 CH이고,
R2가 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 카바모일[여기서, 각각의 치환체는 독립적으로 카보닐, -CN, -C1-C6알킬, -SOn-(C1-C6알킬), -O-아릴, -O-헤테로아릴, -C(O)-헤테로사이클로C3-C6알킬, -NH-사이클로C3-C6알킬, 아미노, -OH 또는 -C1-C6알킬(아미노) 치환체 그룹(여기서, 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 -OH, -O(C1-C6알킬), -O(아릴), -COOH, -COO(C1-C6알킬), 할로겐, -NO2, -CN 또는 -C(O)-N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)로 임의로 치환된다)이다]이며,
R3이 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 아릴[여기서, 각각의 치환체는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, -NO2, -C(O)OH, 카보닐, -CN, -C1-C6알킬, -SOn-(C1-C6알킬), -SOn-(아릴), -아릴옥시, -O-헤테로아릴, C1-C6알콕시, N-옥사이드, -C(O)-헤테로사이클로C3-C6알킬, -NH-사이클로C3-C6알킬, 아미노, -OH, -(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)아미노 또는 -C(O)-N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬) 치환체 그룹(여기서, 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 -OH, C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -사이클로C3-C6알킬, -아릴옥시, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6알킬), 할로겐, -NO2, -CN, -SOn-(C1-C6알킬) 또는 -C(O)-N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)로 임의로 치환된다)이다]이고,
n이 독립적으로 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
이러한 양태의 또다른 측면에서, 본 발명의 화합물은
S1, S2및 S3이 독립적으로 H, -OH, 할로겐, -C1-C6알킬, -NO2, -CN 또는 -C1-C6알콕시(여기서, 알킬 및 알콕시 그룹은 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐 또는 OH이다)이고,
R1이 할로겐, 카보닐, -C1-C6알킬, -사이클로C3-C6알킬, -C1-C6알케닐, -C1-C6알콕시, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -헤테로사이클로C3-C6알킬, -아미노, -C1-C6알킬아미노, -(C1-C6알킬)(C1-C6알킬)아미노, -C1-C6알킬(옥시)C1-C6알킬, -C(O)NH(아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -SOnNH(아릴), -SOnNH(헤테로아릴), -SOnNH(C1-C6알킬), -C(O)N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬), -NH-SOn-(C1-C6알킬), -SOn-(C1-C6알킬), -카바모일, -(C1-C6알킬)-O-C(CN)-디알킬아미노 또는 -(C1-C6알킬)-SOn-(C1-C6알킬) 그룹(여기서, 모든 그룹들은 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -C(O)(헤테로사이클로C3-C6알킬), -C(O)-O-(C0-C6알킬), -C(O)-O-아릴, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 아실, 아실옥시, -사이클로C3-C6알킬, 헤테로사이클로C3-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카보닐, 카바모일 또는 -SOn-(C1-C6알킬)이다)이며,
A가 CH이고,
R2및 R3이 각각 독립적으로 티오, 옥시 또는 (C1-C4알킬) 브릿지에 의해 서로 연결되어 융합된 3환 시스템을 형성하는 임의로 치환된 아릴이며,
n이 독립적으로 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
이러한 양태의 또다른 측면에서, 본 발명의 화합물은
S1, S2및 S3이 독립적으로 H, -OH, 할로겐, -C1-C6알킬, -NO2, -CN 또는 -C1-C6알콕시이고,
R1이 할로겐, 카보닐, -C1-C6알킬, -사이클로C3-C6알킬, -C1-C6알케닐, -C1-C6알콕시, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -헤테로사이클로C3-C6알킬, -아미노, -C1-C6알킬아미노, -(C1-C6알킬)(C1-C6알킬)아미노, -C1-C6알킬(옥시)C1-C6알킬, -C(O)NH(아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -SOnNH(아릴), -SOnNH(헤테로아릴), -SOnNH(C1-C6알킬), -C(O)N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬), -NH-SOn-(C1-C6알킬), -SOn-(C1-C6알킬), -카바모일, -(C1-C6알킬)-O-C(CN)-디알킬아미노 또는 -(C1-C6알킬)-SOn-(C1-C6알킬) 그룹(여기서, 모든 그룹들은 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -C(O)(헤테로사이클로C3-C6알킬), -C(O)-O-(C0-C6알킬), -C(O)-O-아릴, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 아실, 아실옥시, -사이클로C3-C6알킬, 헤테로사이클로C3-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카보닐, 카바모일 또는 -SOn-(C1-C6알킬)이다)이며,
A가 CH이고,
R2가 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 -(C1-C6알킬)-SOn-(C1-C6알킬)[여기서, 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐, -NO2, -COOH, 카보닐, -CN, -C1-C6알킬, -SOn-(C1-C6알킬), -O-아릴, -O-헤테로아릴, -C(O)-헤테로사이클로C3-C6알킬, -NH-사이클로C3-C6알킬, 아미노, -OH 또는 -C1-C6알킬(아미노) 치환체 그룹(여기서, 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 -OH, -O(C1-C6알킬), -O(아릴), -COOH, -COO(C1-C6알킬), 할로겐, -NO2, -CN 또는 -C(O)-N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)로 임의로 치환된다)이다]이며,
R3이 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 아릴[여기서, 각각의 치환체는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, -NO2, -C(O)OH, 카보닐, -CN, -C1-C6알킬,-SOn-(C1-C6알킬), -SOn-(아릴), -아릴옥시, -O-헤테로아릴, C1-C6알콕시, N-옥사이드, -C(O)-헤테로사이클로C3-C6알킬, -NH-사이클로C3-C6알킬, 아미노, -OH, -(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)아미노 또는 -C(O)-N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬) 치환체 그룹(여기서, 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 -OH, C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -사이클로C3-C6알킬, -아릴옥시, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6알킬), 할로겐, -NO2, -CN, -SOn-(C1-C6알킬) 또는 -C(O)-N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)로 임의로 치환된다)이다]이고,
n이 독립적으로 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
이러한 양태의 또다른 측면에서, 본 발명의 화합물은
S1, S2및 S3이 독립적으로 H, -OH, 할로겐, -C1-C6알킬, -NO2, -CN 또는 -C1-C6알콕시(여기서, 알킬 및 알콕시 그룹은 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐 또는 OH이다)이고,
R1이 할로겐, 카보닐, -C1-C6알킬, -사이클로C3-C6알킬, -C1-C6알케닐, -C1-C6알콕시, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -헤테로사이클로C3-C6알킬, -아미노, -C1-C6알킬아미노, -(C1-C6알킬)(C1-C6알킬)아미노, -C1-C6알킬(옥시)C1-C6알킬, -C(O)NH(아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -SOnNH(아릴), -SOnNH(헤테로아릴), -SOnNH(C1-C6알킬), -C(O)N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬), -NH-SOn-(C1-C6알킬), -SOn-(C1-C6알킬), -카바모일, -(C1-C6알킬)-O-C(CN)-디알킬아미노 또는 -(C1-C6알킬)-SOn-(C1-C6알킬) 그룹(여기서, 모든 그룹들은 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -C(O)(헤테로사이클로C3-C6알킬), -C(O)-O-(C0-C6알킬), -C(O)-O-아릴, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 아실, 아실옥시, -사이클로C3-C6알킬, 헤테로사이클로C3-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카보닐, 카바모일 또는 -SOn-(C1-C6알킬)이다)이며,
A가 CH이고,
R2가 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 -C(O)N-(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)[여기서, 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐, -NO2, -COOH, 카보닐, -CN, -C1-C6알킬, -SOn-(C1-C6알킬), 아릴옥시, -헤테로아릴옥시, -C(O)-헤테로사이클로C3-C6알킬, -NH-사이클로C3-C6알킬, 아미노, -OH 또는 -C1-C6알킬(아미노) 치환체 그룹(여기서, 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 -OH, -O(C1-C6알킬), -O(아릴), -COOH, -COO(C1-C6알킬), 할로겐, -NO2, -CN 또는 -C(O)-N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)로 임의로 치환된다)이다]이며,
R3이 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 아릴[여기서, 각각의 치환체는독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, -NO2, -C(O)OH, 카보닐, -CN, -C1-C6알킬, -SOn-(C1-C6알킬), -SOn-(아릴), -아릴옥시, -O-헤테로아릴, C1-C6알콕시, N-옥사이드, -C(O)-헤테로사이클로C3-C6알킬, -NH-사이클로C3-C6알킬, 아미노, -OH, -(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)아미노 또는 -C(O)-N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬) 치환체 그룹(여기서, 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 -OH, C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -사이클로C3-C6알킬, -아릴옥시, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6알킬), 할로겐, -NO2, -CN, -SOn-(C1-C6알킬) 또는 -C(O)-N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)로 임의로 치환된다)이다]이고,
n이 독립적으로 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
이러한 양태의 또다른 측면에서, 본 발명의 화합물은
S1, S2및 S3이 독립적으로 H, -OH, 할로겐, -C1-C6알킬, -NO2, -CN 또는 -C1-C6알콕시(여기서, 알킬 및 알콕시 그룹은 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐 또는 OH이다)이고,
R1이 할로겐, 카보닐, -C1-C6알킬, -사이클로C3-C6알킬, -C1-C6알케닐, -C1-C6알콕시, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -헤테로사이클로C3-C6알킬, -아미노, -C1-C6알킬아미노, -(C1-C6알킬)(C1-C6알킬)아미노, -C1-C6알킬(옥시)C1-C6알킬, -C(O)NH(아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -SOnNH(아릴), -SOnNH(헤테로아릴), -SOnNH(C1-C6알킬), -C(O)N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬), -NH-SOn-(C1-C6알킬), -SOn-(C1-C6알킬), -카바모일, -(C1-C6알킬)-O-C(CN)-디알킬아미노 또는 -(C1-C6알킬)-SOn-(C1-C6알킬) 그룹(여기서, 모든 그룹들은 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -C(O)(헤테로사이클로C3-C6알킬), -C(O)-O-(C0-C6알킬), -C(O)-O-아릴, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 아실, 아실옥시, -사이클로C3-C6알킬, 헤테로사이클로C3-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카보닐, 카바모일 또는 -SOn-(C1-C6알킬)이다)이며,
A가 CH이고,
R2가 -CN이며,
R3이 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 아릴[여기서, 각각의 치환체는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, -NO2, -C(O)OH, 카보닐, -CN, -C1-C6알킬, -SOn-(C1-C6알킬), -SOn-(아릴), -아릴옥시, -O-헤테로아릴, C1-C6알콕시, N-옥사이드, -C(O)-헤테로사이클로C3-C6알킬, -NH-사이클로C3-C6알킬, 아미노, -OH, -(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)아미노 또는 -C(O)-N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬) 치환체 그룹(여기서, 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 -OH, C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -사이클로C3-C6알킬, -아릴옥시, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6알킬), 할로겐, -NO2, -CN, -SOn-(C1-C6알킬) 또는 -C(O)-N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)로 임의로 치환된다)이다]이고,
n이 독립적으로 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
이러한 양태의 또다른 측면에서, 본 발명의 화합물은
S1, S2및 S3이 독립적으로 H, -OH, 할로겐, -C1-C6알킬, -NO2, -CN 또는 -C1-C6알콕시(여기서, 알킬 및 알콕시 그룹은 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐 또는 OH이다)이고,
R1이 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 -C1-C6알킬(여기서, 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -C1-C6알킬, -사이클로C3-C6알킬, -C(O)(헤테로사이클로C3-C6알킬), -C(O)-O-(C0-C6알킬), -C(O)-아릴옥시, -C1-C6알콕시, -(C0-C6)(C0-C6)아미노, 사이클로알킬옥시, 아실, 아실옥시, -사이클로C3-C6알킬, 헤테로사이클로C3-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카보닐, 카바모일 또는 -SOn-(C1-C6알킬)이다)이며,
A가 CH이고,
R2및 R3이 각각 독립적으로 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴[여기서, 각각의 치환체는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, -NO2,-C(O)OH, 카보닐, -CN, -C1-C6알킬, -SOn-(C1-C6알킬), -SOn-(아릴), 아릴옥시, -헤테로아릴옥시, C1-C6알콕시, N-옥사이드, -C(O)-헤테로사이클로C3-C6알킬, -NH-사이클로C3-C6알킬, 아미노, -OH, -(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)아미노 또는 -C(O)-N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬) 치환체 그룹(여기서, 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 -OH, C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -사이클로C3-C6알킬, 아릴옥시, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6알킬), 할로겐, -NO2, -CN, -SOn-(C1-C6알킬) 또는 -C(O)-N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)로 임의로 치환된다)이다]이며,
R2및 R3이 티오, 옥시 또는 (C1-C4알킬) 브릿지에 의해 임의로 연결되어 융합된 3환 시스템을 형성할 수 있고,
n이 독립적으로 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
이러한 양태의 또다른 측면에서, 본 발명의 화합물은
S1, S2및 S3이 각각 H이고,
R1이 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 -C1-C6알킬(여기서, 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -C1-C6알킬, -사이클로C3-C6알킬, -C(O)(헤테로사이클로C3-C6알킬), -C(O)-O-(C0-C6알킬), -C(O)-O-아릴, -C1-C6알콕시, -(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)아미노, 사이클로알킬옥시, 아실, 아실옥시, -사이클로C3-C6알킬, 헤테로사이클로C3-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카보닐, 카바모일 또는 -SOn-(C1-C6알킬)이다)이며,
A가 CH이고,
R2및 R3이 각각 독립적으로 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴[여기서, 각각의 치환체는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, -NO2, -C(O)OH, 카보닐, -CN, -C1-C6알킬, -SOn-(C1-C6알킬), -SOn-(아릴), 아릴옥시, -헤테로아릴옥시, C1-C6알콕시, N-옥사이드, -C(O)-헤테로사이클로C3-C6알킬, -NH-사이클로C3-C6알킬, 아미노, -OH, -(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)아미노 또는 -C(O)-N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬) 치환체 그룹(여기서, 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 -OH, C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -사이클로C3-C6알킬, 아릴옥시, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6알킬), 할로겐, -NO2, -CN, -SOn-(C1-C6알킬) 또는 -C(O)-N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)로 임의로 치환된다)이다]이며,
R2및 R3이 티오, 옥시 또는 (C1-C4알킬) 브릿지에 의해 임의로 연결되어 융합된 3환 시스템을 형성할 수 있고,
n이 독립적으로 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
본 명세서에 사용되는 "알킬" 및 "alk"라는 접두사를 갖는 기타의 그룹들, 예를 들면, 알콕시, 알카노일, 알케닐, 알키닐 등은 직쇄 또는 측쇄 또는 이들의 조합일 수 있는 탄소쇄를 의미한다. 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급 및 3급 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 등이 포함된다. "알케닐", "알키닐" 등의 용어는 하나 이상의 불포화 C-C 결합을 갖는 탄소쇄를 포함한다.
"사이클로알킬"이라는 용어는 헤테로원자를 함유하지 않는 카보사이클을 의미하며, 모노사이클릭, 비사이클릭 및 트리사이클릭 포화 카보사이클 뿐만 아니라 융합된 환 시스템을 포함한다. 이러한 융합된 환 시스템은 벤조-융합된 카보사이클과 같은 융합된 환 시스템을 형성하는 벤젠 환과 같은 일부 또는 전부 불포화된 1개의 환을 포함할 수 있다. 사이클로알킬은 스피로-융합된 환 시스템으로서 이러한 융합된 환 시스템을 포함한다. 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 데카하이드로나프탈렌, 아다만탄, 인다닐, 인데닐, 플루오레닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 등이 포함된다. 유사하게, "사이클로알케닐"은 헤테로원자를 함유하지 않고 1개 이상의 비방향족 C-C 이중 결합을 갖는 카보사이클을 의미하며, 모노사이클릭, 비사이클릭 및 트리사이클릭 부분 포화 카보사이클 뿐만 아니라 벤조-융합된 사이클로알켄을 포함한다. 사이클로알케닐의 예로는 사이클로헥세닐, 인데닐 등이 포함된다.
"사이클로알킬옥시"라는 용어는, 구체적으로 달리 언급하지 않는 한, 옥시 결합 원자에 결합되어 있는 사이클로알킬 그룹을 포함한다.
"알콕시"라는 용어는, 구체적으로 달리 언급하지 않는 한, 옥시 결합 원자에 결합되어 있는 알킬 그룹을 포함한다.
"아릴"이라는 용어는, 구체적으로 달리 언급하지 않는 한, 다중 환 시스템 뿐만 아니라 예를 들면, 페닐 또는 나프틸과 같은 단일 환 시스템도 포함한다.
"아릴옥시"라는 용어는, 구체적으로 달리 언급하지 않는 한, 다중 환 시스템 뿐만 아니라 옥시 결합 원자를 통해 결합 위치에 결합되는, 예를 들면, 페닐 또는 나프틸과 같은 단일 환 시스템을 포함한다.
"C0-C6알킬"이라는 용어는 탄소수 6, 5, 4, 3, 2, 1 또는 0의 알킬을 포함한다. 탄소수 0의 알킬은 - 알킬이 말단 잔기인지 브릿징 잔기인지에 따라 - 수소원자 치환체이거나 직접 결합이다.
"헤테로"라는 용어는, 구체적으로 달리 언급하지 않는 한, 하나 이상의 O, S 또는 N원자를 포함한다. 예를 들면, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 환에 O, S 또는 N원자의 조합을 포함하여 하나 이상의 O, S 또는 N원자를 함유하는 환 시스템을 포함한다. 헤테로원자가 환의 탄소원자를 대신한다. 따라서, 예를 들면, 헤테로사이클로C5알킬은 탄소수 5 내지 0의 5원 환이다.
헤테로아릴의 예로는, 예를 들면, 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴녹살리닐, 푸릴, 벤조푸릴, 디벤조푸릴, 티에닐, 벤즈티에닐, 피롤릴, 인돌릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴이 포함된다.
"헤테로아릴옥시"라는 용어는, 구체적으로 달리 언급하지 않는 한, 옥시 결합 원자를 통해 결합 위치에 결합되는 헤테로아릴 그룹을 나타낸다.
헤테로아릴(C1-6)알킬의 예로는, 예를 들면, 푸릴메틸, 푸릴에틸, 티에닐메틸, 티에닐에틸, 피라졸릴메틸, 옥사졸릴메틸, 옥사졸릴에틸, 이속사졸릴메틸, 티아졸릴메틸, 티아졸릴에틸, 이미다졸릴메틸, 이미다졸릴에틸, 벤즈이미다졸릴메틸, 옥사디아졸릴메틸, 옥사디아졸릴에틸, 티아디아졸릴메틸, 티아디아졸릴에틸, 트리아졸릴메틸, 트리아졸릴에틸, 테트라졸릴메틸, 테트라졸릴에틸, 피리디닐메틸, 피리디닐에틸, 피리다지닐메틸, 피리미디닐메틸, 피라지닐메틸, 퀴놀리닐메틸, 이소퀴놀리닐메틸 및 퀴녹살리닐메틸이 포함된다.
헤테로사이클로C3-7알킬의 예로는, 예를 들면, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로푸라닐, 이미다졸리닐, 피롤리딘-2-온, 피페리딘-2-온 및 티오모르폴리닐이 포함된다.
아릴(C1-6)알킬의 예로는, 예를 들면, 페닐(C1-6)알킬 및 나프틸(C1-6)알킬이 포함된다.
헤테로사이클로C3-7알킬카보닐(C1-6)알킬의 예로는, 예를 들면, 아제티디닐 카보닐(C1-6)알킬, 피롤리디닐 카보닐(C1-6)알킬, 피페리디닐 카보닐 (C1-6)알킬, 피페라지닐 카보닐(C1-6)알킬, 모르폴리닐 카보닐(C1-6)알킬 및 티오모르폴리닐 카보닐(C1-6)알킬이 포함된다.
"아민"이라는 용어는, 구체적으로 달리 언급하지 않는 한, 1급 아민, 2급 아민 및 3급 아민을 포함한다.
달리 언급하지 않는 한, "카바모일"이라는 용어는 -NHC(O)OC1-C4알킬 및 -OC(O)NHC1-C4알킬을 포함하여 사용된다.
"할로겐"이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
"임의로 치환된"이라는 용어는 치환 및 비치환 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 예를 들면, 임의로 치환된 아릴은 펜타플루오로페닐 또는 페닐 환을 나타낼 수 있다. 또한, 치환은 어떠한 그룹에서라도 이루어질 수 있다. 예를 들면, 치환된 아릴(C1-6)알킬은 아릴 그룹의 치환 뿐만 아니라 알킬 그룹의 치환도 포함한다.
본 명세서에 기재된 화합물들은 하나 이상의 이중 결합을 함유하므로, 시스/트랜스 이성체 뿐만 아니라 기타의 입체배좌 이성체를 생성할 수 있다. 본 발명은 이러한 가능한 모든 이성체 뿐만 아니라 이들 이성체들의 혼합물도 포함한다.
본 명세서에 기재된 화합물들은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하므로 부분입체이성체 및 광학 이성체를 생성할 수 있다. 본 발명은 이러한 가능한 모든 입체이성체 뿐만 아니라 이들의 라세미체 혼합물, 실질적으로 순수한 분해된 에난티오머, 모든 가능한 기하 이성체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 상기한 화학식 I은 특정 위치에서의 명확한 입체화학을 도시하지 않고 나타내었다.본 발명은 화학식 I의 모든 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 또한, 이러한 입체이성체들의 혼합물 뿐만 아니라 분리된 특정 입체이성체들도 포함된다. 이러한 화합물을 제조하기 위해 사용되는 합성 과정 동안 또는 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 라세미화 또는 에피머화 과정을 사용하는 데 있어서, 이러한 과정의 생성물은 입체이성체의 혼합물일 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 염"이라는 용어는 약제학적으로 허용되는 무독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 나타낸다. 본 발명의 화합물이 산성인 경우, 이의 상응하는 염은 무기 염기 및 유기 염기를 포함하는 약제학적으로 허용되는 무독성 염기로부터 통상적으로 제조할 수 있다. 이러한 무기 염기로부터 유도된 염에는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리(제1구리 및 제2구리), 철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간(제1망간 및 제2망간), 칼륨, 나트륨, 아연 등의 염이 포함된다. 암모늄염, 칼슘염, 마그네슘염, 칼륨염 및 나트륨염이 특히 바람직하다. 약제학적으로 허용되는 유기 무독성 염기로부터 유도된 염에는 1급, 2급, 및 3급 아민의 염 뿐만 아니라 천연 및 합성 치환된 아민과 같은 치환된 아민 및 사이클릭 아민이 포함된다. 염을 형성할 수 있는 기타의 약제학적으로 허용되는 유기 무독성 염기에는 이온 교환 수지, 예를 들면, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코스아민, 히스티딘, 하이드라브아민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브로마인, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등이 포함된다.
본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 이의 상응하는 염은 무기산 및 유기산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 무독성 산으로부터 통상적으로 제조할 수 있다. 이러한 산에는, 예를 들면, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 무크산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 등이 포함된다. 벤젠설폰산, 시트르산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산 및 타르타르산이 특히 바람직하다.
본 발명의 약제학적 조성물은 활성 성분으로서의 화학식 I의 화합물(또는 약제학적으로 허용되는 이의 염), 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의로, 기타의 치료 성분 또는 보조제를 포함한다. 이러한 추가의 치료 성분에는, 예를 들면, (i) 루코트리엔 수용체 길항제, (ii) 루코트리엔 생합성 억제제, (iii) 코르티코스테로이드, (iv) H1 수용체 길항제, (v) 베타 2 아드레날린 수용체 효능제, (vi) COX-2 선택적 억제제, (vii) 스타틴(statin), (viii) 비스테로이드성 소염제("NSAID") 및 (ix) M2/M3 길항제가 포함된다. 당해 조성물은 경구 투여, 직강 투여, 국소 투여 및 비경구 투여(피하, 근육내 및 정맥내 포함)에 적합한 조성물을 포함하지만, 소정의 경우에서의 가장 적합한 경로는 특정 숙주 및 활성 성분이 투여되는 질환의 중증도에 따라 달라질 것이다. 약제학적 조성물은 통상적으로 단위 투여형으로 존재할 수 있으며, 제약 기술분야에 널리 공지된 어떠한 방법으로도 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 함유하는 크림제, 연고제, 젤리제, 용제 또는 현탁제를국소용으로 사용할 수 있다. 양치질제 및 가글제가 본 발명의 목적을 위한 국소 용도의 범위 내에 포함된다.
1일 체중 kg당 약 0.001 내지 약 140mg 또는 1일 환자당 약 0.05mg 내지 약 7g의 투여량이 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 호산구성 육아종, 건선 및 기타의 양성 또는 악성 증식성 피부 질환, 내독소성 쇼크(및 관련 질환, 예를 들면, 말에서의 제엽염 및 산통), 패혈성 쇼크, 궤양성 결장염, 크론병, 심근 및 뇌의 재관류 손상, 염증성 관절염, 골다공증, 만성 사구체신염, 아토피성 피부염, 두드러기, 성인성 호흡곤란 증후군, 소아성 호흡곤란 증후군, 동물의 만성 폐쇄성 폐질환, 요붕증, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 춘계 결막염, 동맥 재협착증, 죽상경화증, 신경성 염증, 동통, 기침, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 이식 거부 및 이식편대숙주 질환, 위산 분비과다, 박테리아, 진균 또는 바이러스 유도성 패혈증 또는 패혈성 쇼크, 염증 및 사이토킨-매개된 만성 조직 변성, 골관절염, 암, 악액질, 근육 소모증, 우울증, 기억력 손상, 단극성 우울증, 염증 성분으로 인한 급성 및 만성 신경변성 장애, 파킨슨 질환, 알츠하이머 질환, 척수 외상, 두부 손상, 다발성 경화증, 종양 성장 및 정상 조직으로의 암성 침투와 같은 질환을 치료하는 데 유용하다. 예를 들면, 1일 체중 kg당 화합물 약 0.01 내지 50mg 또는 1일 환자당 약 0.5mg 내지 약 2.5g을 투여함으로써 염증을 효과적으로 치료할 수 있다. 또한, 본 발명의 PDE4 억제 화합물을 예방학적 유효량으로 투여하여 앞서 인용한 질환들을 예방할 수 있을 것으로 이해된다.
담체 물질과 배합하여 단일 투여량을 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 다를 것이다. 예를 들면, 사람에게 경구 투여하기 위한 제형은 통상적으로, 전체 조성물의 약 5 내지 약 95%로 다양할 수 있는 적당한 통상량의 담체 물질과 배합되는 활성 성분을 약 0.5mg 내지 약 5g 함유할 수 있다. 단위 투여형은 일반적으로 활성 성분을 약 0.01 내지 약 1000mg, 전형적으로 0.01mg, 0.05mg, 0.25mg, 1mg, 5mg, 25mg, 50mg, 100mg, 200mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 800mg 또는 1000mg 함유한다.
그러나, 특정 환자를 위한 구체적인 투여량은 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배설률, 약제 병용 및 치료받고 있는 특정 질환의 중증도에 따라 좌우될 것이다.
실제로, 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 활성 성분으로 하여 통상의 약제학적 배합 기법에 따라 약제학적 담체와 완전히 혼합하여 배합할 수 있다. 담체는 투여, 예를 들면, 경구 투여 또는 비경구 투여(정맥내 포함)에 바람직한 제제 형태에 따라 광범위하게 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 경구 투여에 적합한 이산 단위, 예를 들면, 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐제, 카세제 또는 정제로서 존재할 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 산제, 입제, 용제, 수성 액체 중의 현탁제, 비수성 액제, 수중유 에멀젼 또는 유중수 액상 에멀젼으로서 존재할 수 있다. 상기한 통상의 투여형 이외에, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 방출 제어 수단 및/또는 운반 수단에 의해 투여할 수도 있다. 본 발명의 조성물은 어떠한 제약방법으로도 제조할 수 있다. 일반적으로, 이러한 방법은 활성성분을 하나 이상의 필요 성분들을 구성하는 담체와 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 본 발명의 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 둘 다와 균일하게 완전히 혼합하여 제조한다. 이어서, 생성물을 통상적으로 성형하여 목적하는 외형을 만들 수 있다.
따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체와 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함할 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염도 하나 이상의 기타의 치료학적 활성 화합물과 함께 약제학적 조성물에 포함될 수 있다.
사용되는 약제학적 담체는, 예를 들면, 고체, 액체 또는 가스일 수 있다. 고체 담체의 예로는 락토즈, 백도토(terra alba), 수크로즈, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아 검, 마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산이 포함된다. 액체 담체의 예는 당 시럽, 낙화생유, 올리브유 및 물이다. 가스상 담체의 예로는 이산화탄소와 질소가 포함된다.
경구 투여형용 조성물을 제조하는 데 있어서, 어떠한 통상의 약제학적 매질이라도 사용할 수 있다. 예를 들면, 물, 글리콜, 오일, 알콜, 방향제, 방부제, 착색제 등을 사용하여 경구 액상 제제, 예를 들면, 현탁제, 엘릭서제 및 용제를 형성할 수 있으며, 반면에 담체, 예를 들면, 전분, 당, 미세결정성 셀룰로즈, 희석제, 과립제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 사용하여 경구 고체상 제제, 예를 들면, 산제, 캡슐제 및 정제를 형성할 수 있다. 정제 및 캡슐제는 투여하기가 용이하므로 바람직한 경구 투여 단위이며, 이에는 고체 약제학적 담체가 사용된다. 임의로,정제를 표준 수성 또는 비수성 기법에 의해 피복시킬 수도 있다.
본 발명의 조성물을 함유하는 정제는 임의로 하나 이상의 부가 성분 또는 보조제를 사용하여 압축 또는 성형에 의해 제조할 수 있다. 압축 정제는 활성 성분을 산제 또는 과립제와 같은 이유동 형태로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 표면 활성제 또는 분산제와 임의로 혼합하여 적합한 기계 속에서 압축시킴으로써 제조할 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말상 화합물의 혼합물을 적당한 기계 속에서 성형시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 정제는 바람직하게는 활성 성분을 약 0.1 내지 약 500mg 함유하고, 각각의 카세제 또는 캡슐제는 바람직하게는 활성 성분을 약 0.1 내지 약 500mg 함유한다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 물 중의 활성 화합물의 용제 또는 현탁제로서 제조할 수 있다. 예를 들면, 하이드록시프로필셀룰로즈와 같은 적당한 계면활성제를 포함시킬 수 있다. 오일 중의 글리세롤, 액상 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물 속에서 분산제를 제조할 수도 있다. 또한, 미생물의 해로운 성장을 예방하기 위해 방부제를 포함시킬 수도 있다.
주사용으로 적합한 본 발명의 약제학적 조성물에는 멸균 수성 용제 또는 분산제가 포함된다. 또한, 본 발명의 조성물은 이러한 멸균 주사성 용제 또는 분산제를 즉석에서 제조하기 위한 멸균 산제의 형태일 수 있다. 모든 경우에서, 최종 주사성 형태는 멸균된 것이어야 하며 용이하게 주사하기에 효과적이도록 유동성이어야 한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 제조 및 저장 조건하에서 안정해야 하며, 즉 바람직하게는 박테리아 및 진균류와 같은 미생물의 오염 작용으로부터 보존되어야 한다. 담체는 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액상 폴리에틸렌 글리콜), 식물유 및 이의 적당한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 국소용으로 적합한 형태, 예를 들면, 에어로졸제, 크림제, 연고제, 로션제, 살포제(dusting powder) 등의 형태일 수 있다. 또한, 이들 조성물은 경피투여 장치에 사용하기에 적합한 형태일 수 있다. 이러한 제형은 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 사용하여 통상의 가공 방법을 통해 제조할 수 있다. 예를 들면, 크림제 또는 연고제는 친수성 물질과 물을 약 5 내지 약 10중량%의 화합물과 함께 혼합하여 목적하는 농도를 갖는 크림제 또는 연고제를 생성함으로써 제조한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 담체가 고체인 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다. 혼합물이 단위 투여 좌약을 형성하는 것이 바람직하다. 적합한 담체에는 코코아 버터 및 당해 기술분야에 통상적으로 사용되는 기타의 물질들이 포함된다. 좌약은 먼저 조성물을 연화되거나 용융된 담체(들)와 혼합한 다음 냉각시켜 금형에서 성형함으로써 통상적으로 제조할 수 있다.
상기한 담체 성분 이외에, 상기한 약제학적 제형은, 경우에 따라, 하나 이상의 부가적인 담체 성분, 예를 들면, 희석제, 완충제, 방향제, 결합제, 표면 활성제, 증점제, 윤활제, 방부제(산화방지제 포함) 등을 포함할 수 있다. 또한, 제형을 계획된 피검자의 혈액과 등장성으로 되도록 하기 위해 기타의 보조제를 포함시킬 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는조성물은 산제 또는 액상 농축액 형태로 제조할 수도 있다.
본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 PDE4 억제제로서의 생물학적 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 또다른 양태는 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하여 포유 동물에서, 예를 들면, 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 호산구성 육아종, 건선 및 기타의 양성 또는 악성 증식성 피부 질환, 내독소성 쇼크(및 관련 질환, 예를 들면, 말에서의 제엽염 및 산통), 패혈성 쇼크, 궤양성 결장염, 크론병, 심근 및 뇌의 재관류 손상, 염증성 관절염, 골다공증, 만성 사구체신염, 아토피성 피부염, 두드러기, 성인성 호흡곤란 증후군, 소아성 호흡곤란 증후군, 동물의 만성 폐쇄성 폐질환, 요붕증, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 춘계 결막염, 동맥 재협착증, 죽상경화증, 신경성 염증, 동통, 기침, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 이식 거부 및 이식편대숙주 질환, 위산 분비과다, 박테리아, 진균 또는 바이러스 유도성 패혈증 또는 패혈성 쇼크, 염증 및 사이토킨-매개된 만성 조직 변성, 골관절염, 암, 악액질, 근육 소모증, 우울증, 기억력 손상, 단극성 우울증, 염증 성분으로 인한 급성 및 만성 신경변성 장애, 파킨슨 질환, 알츠하이머 질환, 척수 외상, 두부 손상, 다발성 경화증, 종양 성장 및 정상 조직으로의 암성 침투 - PDE4 동위효소의 억제 및 이에 따른 cAMP 농도의 증가를 통해 개선시킬 수 있는 질환 - 를 치료하는 것이다. "포유동물"이라는 용어는 사람 뿐만 아니라 개, 고양이, 말, 돼지 및 가축과 같은 기타의 동물들을 포함한다. 따라서, 사람을 제외한 포유동물의 치료는 이들의 질환을 사람 질환인 앞서 열거한 예들과 상호관련시켜 임상적으로 치료하는 것이다.
또한, 상기한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 기타의 치료학적 화합물과 함께 사용할 수 있다. 특히, 본 발명의 PDE4 억제 화합물의 배합물은 유리하게는, (i) 루코트리엔 수용체 길항제, (ii) 루코트리엔 생합성 억제제, (iii) COX-2 선택적 억제제, (iv) 스타틴, (v) NSAID, (vi) M2/M3 길항제, (vii) 코르티코스테로이드, (viii) H1 (히스타민) 수용체 길항제 및 (ix) 베타 2-아드레날린 수용체 효능제와 함께 사용할 수 있다.
또다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 포유류계에서 대사산물로서 형성될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, PDE4 억제제인 실시예 19의 화합물, 즉 화학식의 (5-{(E)-2-(3-{6-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]-8-퀴놀리닐}페닐)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]에테닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메탄올은 화학식의 실시예 14의 화합물 투여시 생체내에서 대사산물로서 형성된다. 따라서, 본 발명은 포유동물에게 투여한 후 생체내에서 대사산물로서 PDE4 억제제를 형성하는 프로드럭을 포함한다. 또한, 본 발명은 프로드럭을 투여하여 생체내에서 유효량의 화학식 I의 PDE4 억제제를 형성하는 단계에 의한 치료방법을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 약자는 하기 표로 나타낸 의미를 갖는다. 아래 표에 나타내지 않은 약자는 달리 구체적으로 언급하지 않는 한 통상적으로 사용되는 의미와 동일하다.
Ac = 아세틸Bn = 벤질CAMP = 사이클릭 아데노신-3',5'-모노포스페이트DBU = 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔DIBAL = 디이소부틸알루미늄 하이드라이드DMAP = 4-(디메틸아미노)피리딘DMF = N,N-디메틸포름아미드Et3N = 트리에틸아민GST = 글루타티온 트랜스퍼라제HMDS = 헥사메틸디실라지드LDA = 리튬 디이소프로필아미드m-CPBA = 메타클로로퍼벤조산MMPP = 모노퍼옥시프탈산MPPM = 모노퍼옥시프탈산, 마그네슘염 6H2OMs = 메탄설포닐 = 메실 = SO2MeMsO = 메탄설포네이트 = 메실레이트NSAID = 비스테로이드성 소염제o-Tol = 오르토-톨릴OXONER= 2KHSO5·KHSO4·K2SO4PCC = 피리디늄 클로로크로메이트PDC = 피리디늄 디크로메이트PDE = 포스포디에스테라제Ph = 페닐Phe = 벤젠디일PMB = 파라-메톡시벤질Pye = 피리딘디일r.t. = 실온Rac. = 라세미체SAM = 아미노설포닐 또는 설폰아미드 또는 SO2NH2SEM = 2-(트리메틸실릴)에톡시메톡시SPA = 섬광 근접 분석(scintillation proximity assay)TBAF = 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드Th = 2- 또는 3-티에닐TFA = 트리플루오로아세트산TFAA = 트리플루오로아세트산 무수물THF = 테트라하이드로푸란Thi = 티오펜디일TLC = 박층 크로마토그래피TMS-CN = 트리메틸실릴 시아나이드TMSI = 트리메틸실릴 요오다이드Tz = 1H(또는 2H)-테트라졸-5-일CAN = 세륨 암모늄 니트레이트C3H5= 알릴
알킬 그룹 약자
Me = 메틸Et = 에틸n-Pr = 노말 프로필i-Pr = 이소프로필n-Bu = 노말 부틸i-Bu = 이소부틸s-Bu = 2급 부틸t-Bu = 3급 부틸c-Pr = 사이클로프로필c-Bu = 사이클로부틸c-Pen = 사이클로펜틸c-Hex = 사이클로헥실
생물학적 활성을 입증하는 분석
사람 전혈에서의 LPS 및 FMLP 유도된 TNF-α 및 LTB4분석
전혈은 항염증성 화합물, 예를 들면, PDE4 선택적 억제제의 생화학적 효능을 연구하는 데 적합한 단백질 및 세포가 풍부한 환경을 제공한다. 정상의 비자극 사람 혈액은 TNF-α 및 LTB4를 검지 가능한 수준으로 함유하지 않는다. LPS로 자극시킬 경우, 활성화된 단핵 세포가 발현되어 TNF-α를 8시간까지 분비하고 혈장 농도를 24시간 동안 안정하게 유지시킨다. 발표된 연구들에서는, PDE4 억제 및/또는 아데닐일 사이클라제 활성 향상을 통한 세포내 cAMP의 증가에 의한 TNF-α의 억제가 전사 단계에서 발생하는 것으로 보고되었다. 또한, LTB4합성은 세포내 cAMP 수준에 민감하여 PDE4 선택적 억제제에 의해 완전히 억제될 수 있다. 전혈을 24시간 동안 LPS로 자극하더라도 LTB4가 조금밖에 생성되지 않기 때문에, 활성화된 호중구에 의해 LTB4를 합성하기 위해서는 추가의 LPS로 자극시킨 후에 fMLP를 사요할 필요가 있다. 따라서, 동일한 혈액 샘플을 사용함으로써, 다음의 과정에 의해 전혈에서의 PDE4활성의 두 가지 대용 표지에 대한 화합물의 효능을 평가할 수 있다.
건강한 지원자(남성 및 여성)로부터 정맥 천자에 의해 신선한 혈액을 헤파린처리된 시험관에 수집한다. 이들 피검자는 외견상 염증 질환이 없으며, 혈액을 수집하기 전 적어도 4일간은 어떠한 NSAID도 복용하지 않았다. 혈액 500㎕ 분취량을 부형제(DMSO) 2㎕ 또는 시험 화합물 2㎕를 농도를 달리하면서 함께 37℃에서 15분 동안 예비항온처리한다. 이어서, 블랭크로서 부형제(PBS) 10㎕를 가하거나, LPS[최종 농도 1㎍/㎖, 이. 콜라이로부터의 #L-2630(제조원; Sigma Chemical Co., St. Louis, MO), 혈청형 0111:B4; 0.1% w/v (PBS 중의) BSA에서 희석시킴] 10㎕를 가한다. 37℃에서 항온처리한지 24시간 후, PBS(블랭크) 10㎕ 또는 LPS(최종 농도 1㎍/㎖) 10㎕를 혈액에 가하여 37℃에서 30분 동안 항온처리한다. 이어서, 혈액을 37℃에서 15분 동안 PBS(블랭크) 10㎕ 또는 fMLP[최종 농도 1μM, #F-3506(제조원; Sigma); 1% w/v (PBS 중의) BSA에서 희석시킴] 10㎕로 처리한다. 혈액 샘플을 4℃에서 10분 동안 1500xg에서 원심분리하여 혈장을 수득한다. 혈장 50㎕ 분취액을 단백질 침전을 위해 메탄올 200㎕와 혼합한 다음 상기한 바와 같이 원심분리한다. 제조업체의 방법에 따라 효소 면역분석 키트[#520111, 제조원; Cayman Chemical Co., Ann Arbor, MI)]를 사용하여 상청액 중의 LTB4를 분석한다. 제조업체의 방법에 따라 ELISA 키트(제조원; Cistron Biotechnology, Pine Brook, NJ)를 사용하여 (PBS 속에서) 희석시킨 혈장 중의 TNF-α를 분석한다. 실시예 1 내지 42의 화합물의 IC50값은 일반적으로 0.04 내지 8.71μM이다.
생체내에서의 항알러지 활성
본 발명의 화합물이 감작된 귀니아 피그에 항원을 흡입시켜 유도한 IgE-매개된 알러지성 폐 염증에 미치는 효과에 대해 시험한다. 초기에 귀니아 피그를 경미한 정도의 사이클로포스파미드 유도된 면역 억제 상태에서 수산화알루미늄 및 백일해 백신과 함께 항원을 복강내 주사함으로써 난백에 감작시킨다. 2주 및 4주 후에 추가 투여량의 항원을 제공한다. 6주 후, 당해 동물들을 복강내 투여되는 항히스타민제(메피라민)에 동봉된 에어로졸화된 난백으로 처리한다. 추가로 48시간 후, 기관지 폐포 세척(BAL)을 수행하여 BAL액 중의 호산구와 기타의 백혈구의 수를 계수한다. 또한, 염증성 손상을 조직학적으로 실험하기 위해 폐를 적출한다. 항원 처리한 후 48시간 동안 3차례까지 실시예의 화합물을 투여(0.001 내지 10mg/kg, 복강내투여 또는 경구투여)하면 호산구 증가증 및 기타의 염증성 백혈구의 축적이 상당히 감소된다. 또한, 실시예의 화합물로 처리한 동물의 폐에서는 염증성 손상이 덜하다.
SPA를 기본으로 하는 PDE 활성 분석 프로토콜
IV형 cAMP-특이성 포스포디에스테라제에 의한 cAMP의 AMP로의 가수분해를 억제하는 화합물을 96웰 플레이트 포멧으로 다음과 같이 스크리닝한다:
30℃에서 96웰 플레이트에 시험 화합물(DMSO 2㎕에 용해시킴)과 [2,8-3H] 아데노신 3',5'-사이클릭 포스페이트(cAMP, 100nM 내지 50μM), 10mM MgCl2, 1mM EDTA 및 50mM 트리스(pH 7.5)를 함유하는 기질 완충액 188㎖을 가한다. 이에 사람 재조합 PDE4(양은 10분 내에 ~10% 생성물이 형성되도록 조절한다) 10㎖를 가하여 반응을 개시한다. 10분 후, PDE-SPA 비드(제조원; Amersham Pharmacia Biotech, Inc., Piscataway, NJ) 1mg을 가하여 반응을 종결한다. 산출된 AMP 생성물을 월락 마이크로베타R96웰 플레이트 계수기(제조원; EG&G Wallac Co., Gaithersburg, MD)에서 정량한다. 효소 부재시의 시그널을 백그라운드라고 정의한다. 효소와 DMSO의 존재하에서 검지된 시그널에서 백그라운드를 뺀 것을 100% 활성이라고 한다. 이에 따라 억제율(%)을 계산한다. IC50값은 10점 적정으로부터 표준 4-파라미터/다중 결합 부위 방정식을 사용하여 비선형 회귀 피트로 근사치를 구한다.
실시예 1 내지 42의 화합물의 IC50값은 바쿨로바이러스/Sf-9 발현 시스템으로부터 생성된 사람 재조합 포스포디에스테라제 IVa(met-248)의 정제된 GST 융합 단백질을 사용하여 100nM cAMP에서 측정한다. 실시예 1 내지 42의 화합물의 IC50값은 일반적으로 0.14 내지 10.24nM이지만, 실시예의 화합물 중의 하나는 IC50값dl 109nM이다.
하기의 실시예는 본 발명의 특정의 바람직한 양태를 예시하기 위한 것이지 본 발명을 제한하는 것을 의미하는 것은 아니다.
구체적으로 달리 언급하지 않는 한, 실험 과정은 다음의 조건하에서 수행한다. 모든 작업은 실온 또는 주위 온도 - 즉, 18 내지 25℃의 온도 - 에서 수행한다. 용매는 감압하에(600 내지 4000pascal: 4.5 내지 30mmHg) 60℃ 이하의 욕 온도에서 회전식 증발기를 사용하여 증발시킨다. 반응 과정은 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 파악하며 반응 시간은 단지 예시를 위해 제공한 것이다. 융점은 교정되지 않은 값이고, 'd'는 분해(decomposition)를 나타낸다. 주어진 융점은 상기한 바와 같이 제조한 물질에서 수득한 값이다. 다형성으로 인해 몇몇 제제에서 융점이 상이한 물질이 분리될 수 있다. 모든 최종 생성물의 구조 및 순도는 다음의 방법들 중의 적어도 하나에 의해 확인한다: TLC, 질량 분광법, 핵자기 공명(NMR) 분광법 또는 마이크로분석 데이타. 수율은 단지 예시를 위해 제공된다. 제공될 경우, NMR 데이타는 제시된 용매를 사용하여 300MHz, 400MHz 또는 500MHz에서 측정한, 내부 표준물질인 테트라메틸실란(TMS)을 기준으로 하여 ppm으로 나타낸 주요 진단 단백질에 대한 δ값의 형태이다. 시그널형에 사용되는 통상적인 약자는 다음과 같다: s. 일중선; d. 이중선; t. 삼중선; m. 다중선; br. 광역; 등. 또한, "Ar"은 방향족 시그널을 나타낸다. 화학적 기호들은 다음의 의미를 나타내며; 다음의 약자들도 사용된다: v(용량), w(중량), b.p.(비점), m.p.(융점), ℓ(리터), ㎖(밀리리터), g(그램), mg(밀리그램), mol(몰), mmol(밀리몰), eq(당량).
합성 방법
본 발명의 화합물은 다음의 방법에 따라 제조할 수 있다. 치환체는, 달리 정의하는 경우를 제외하고는, 화학식 I에서와 동일하다.
위의 반응식 1에서,
X는 할로겐 또는 H이고, Y는 할로겐 또는 H이며, A는 4-(메틸티오)벤즈알데히드이고, E는 친전자체이며, Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이다.
상기의 반응식 1과 이들 반응식에 대한 하기의 표를 참조로 하여, 알콜 중간체(II)는 아릴 또는 헤테로아릴 금속성 화학종(III), 예를 들면, 오가노마그네슘 할라이드를 THF와 같은 유기 용매 속에서 4-(메틸티오)벤즈알데히드(A)와 반응시켜제조할 수 있다. 또한, 알콜 중간체(II)는 아릴 또는 헤테로아릴 하이드라이드 또는 브로마이드(IV)를 THF와 같은 유기 용매 속에서 염기 또는 유기 금속, 예를 들면, n-부틸리튬으로 처리한 다음 4-(메틸티오)벤즈알데히드로 처리하여 제조할 수도 있다. 또한, 알콜 중간체(II)는 다음의 화학적 별법으로도 제조할 수 있다 : 1) 아릴 또는 헤테로아릴 디하이드라이드, 할라이드-하이드라이드 또는 디할라이드(V)를 THF와 같은 유기 용매 속에서 염기 또는 유기 금속, 예를 들면, n-부틸리튬으로 처리한 다음 친전자체, 예를 들면, 아세톤 또는 4-(메틸티오)벤즈알데히드로 처리하는 방법; 2) THF와 같은 유기 용매 속에서 염기 또는 유기 금속, 예를 들면, n-부틸리튬으로 처리한 다음, 친전자체, 예를 들면, 아세톤 또는 4-(메틸티오)벤즈알데히드로 처리하는 방법(여기서, 제1 별법 또는 제2 별법은 친전자체로서 4-(메틸티오)벤즈알데히드를 사용해야 한다). 설폰-알콜(VI)은 설파이드-알콜(II)을 THF/MeOH/H2O의 혼합물과 같은 용매 속에서 산화제, 예를 들면, 옥손으로 산화시켜 제조할 수 있다. 케톤(VII) 및 케톤(VIII)은 알콜(II) 및 알콜(VI)을 각각 CH2Cl2와 같은 용매 속에서 산화제, 예를 들면, MnO2로 산화시켜 제조할 수 있다. 설폰-케톤(VIII)은 또한 설파이드-케톤(VII)을 THF/MeOH/H2O의 혼합물과 같은 용매 속에서 산화제, 예를 들면, 옥손으로 산화시켜 제조할 수도 있다.
반응식 1에 대한 표 : 케톤
케톤 K1
(4-플루오로페닐)-[4-(메틸설포닐)]페닐 케톤
케톤 K1은 다음의 과정으로 제조한다.
단계 1: (4-플루오로페닐)[4-(메틸티오)페닐]케톤
THF(100㎖) 중의 4-(메틸티오)벤즈알데히드(2.5g, 16.4mmol)의 -78℃ 용액에 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드(THF 중의 1.0M, 19.7㎖, 19.7mmol)를 적가한다. 생성된 용액을 -78℃에서 3시간 동안 교반하여 NH4Cl의 포화 수용액으로 급냉시킨다. 이어서, 이들 혼합물을 EtOAc와 HCl 10%로 희석시키고 추출하여 세척한다(NaHCO3(포화), 염수). 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 농축시킨다. 이어서, 잔류물을 CH2Cl2(150㎖) 중의 MnO2(28.6g, 330mmol)로 처리하여 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 이들 혼합물을 실리카 플러그를 통해 여과(EtOAc)하여 (4-플루오로페닐)[4-(메틸티오)페닐]케톤 화합물 2.6g을 수득한다.
단계 2: (4-플루오로페닐)[4-(메틸설포닐)페닐]케톤
THF/MeOH/H2O(80/40/40㎖) 중의 단계 1로부터의 설파이드, 즉 (4-플루오로페닐)[4-(메틸티오)페닐]케톤(2.0g, 8.1mmol)의 용액에 옥손(7.5g, 12.2mmol)을 가한다. 이들 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 NaHCO3로 급냉시켜 EtOAc로 희석시킨다. 유기 상을 NaHCO3(포화)와 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켜 여과하고 농축시킨다. 이를 결정화(CH2Cl2/헥산)하여 K1 케톤 화합물인 (4-플루오로페닐)[4-(메틸설포닐)페닐]케톤을 백색 고체로서 수득한다.
케톤 K2
(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)[4-(메틸티오)페닐]케톤
케톤 K2는 다음의 과정으로 제조한다.
단계 1: (1-메틸-1H-이미다졸-2-일)[4-(메틸티오)페닐]메탄올
-78℃에서 THF 500㎖ 중의 N-메틸이미다졸(10.0g, 122mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중의 2.5M, 48.7㎖, 118mmol)을 적가하여 생성된 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반한다. 이어서, 4-(메틸티오)벤즈알데히드(14.73㎖, 110mmol)를 -78℃에서 가하여 이들 혼합물을 TLC에 의해 완료될 때까지 교반한 다음 NH4Cl(포화)로 급냉시킨다. 이어서, 이들 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 추출하여 세척한다(NaHCO3(포화), 염수). 유기 상을 MgSO4로 건조시켜 여과하고 농축시킨다. 이를 결정화(EtOAc/헥산)하여 (1-메틸-1H-이미다졸-2-일)[4-(메틸티오)페닐]메탄올을 수득한다.
단계 2: (1-메틸-1H-이미다졸-2-일)[4-(메틸티오)페닐]케톤
EtOAc(250㎖) 및 CH2Cl2(250㎖) 중의 단계 1로부터의 알콜(25.7g, 111mmol)의 용액에 MnO2(140g, 1.66mol)를 가하여 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 이들 혼합물을 실리카 플러그를 통해 여과(EtOAc)하여 케톤 K2를 수득한다.
케톤 K3
(4-메틸설포닐)(페닐)케톤
케톤 K3는 다음의 과정으로 제조한다.
단계 1: (4-메틸티오)(페닐)메탄올
0℃에서 THF(20㎖) 중의 4-(메틸티오)벤즈알데히드(1.0g, 6.5mmol)의 용액에 페닐마그네슘 클로라이드(2M, THF, 3.5㎖, 7.0mmol)를 가한다. 실온에서 0.5시간 후, 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 중화시키고 물로 희석시켜 Et2O로 추출한다. 유기 추출물을 세척하고(H2O, 염수) 건조(MgSO4)시켜 여과하고 농축시킨다.헥산/Et2O 속에서 격렬하게 교반하여 정제한 다음 여과하여 (4-메틸티오)(페닐)메탄올을 백색 고체로서 수득한다.
단계 2: (4-메틸티오)(페닐)케톤
(4-메틸티오)(페닐)케톤은 단계 1로부터의 (4-메틸티오)(페닐)메탄올을 하기의 K4에 대한 과정의 단계 2에서와 같이 MnO2로 처리함으로써 수득한다.
단계 3: (4-메틸설포닐)(페닐)케톤
0℃에서 CHCl3(10㎖) 중의 단계 2로부터의 (4-메틸티오)(페닐)케톤(0.98g, 4.3mmol)의 용액에 mCPBA(m-클로로퍼벤조산)(1.7g, 10mmol)을 가한다. 실온에서 0.5시간 후, 이들 혼합물에 Ca(OH)2(1.7g, 23mmol)를 가하여 1시간 동안 교반한다. 셀라이트R상에서 여과하고 농축시켜 케톤 K3를 백색 고체로서 수득한다.
케톤 K4
(1,3-티아졸-2-일)[4-(메틸티오)페닐]케톤
케톤 K4는 다음의 과정으로 제조한다.
단계 1: (1,3-티아졸-2-일)[4-(메틸티오)페닐]메탄올
THF(250㎖) 중의 티아졸(5.0g, 58.7mmol)의 -78℃ 용액에 n-부틸리튬(헥산 중의 2.5M, 23.5㎖, 58.7mmol)을 적가하여 생성된 용액을 -78℃에서 10분 동안 교반한다. 이어서, 4-(메틸티오)벤즈알데히드(7.1㎖, 53.4mmol)를 -78℃에서 가한다. 생성된 혼합물을 완료될 때까지 교반하여 NH4Cl의 포화 수용액으로 급냉시킨다. 이어서, 이들 혼합물을 EtOAc와 HCl 10%로 희석시키고 추출하여 세척한다(NaHCO3(포화), 염수). 유기 상을 MgSO4로 건조시켜 농축시킨다. 이어서, 잔류물을 섬광 크로마토그래피(80% CH2Cl2/20% EtOAc)로 정제하여 (1,3-티아졸-2-일)[4-(메틸티오)페닐]메탄올을 수득한다.
단계 2: (1,3-티아졸-2-일)[4-(메틸티오)페닐]케톤
EtOAc(250㎖) 중의 단계 1로부터의 (1,3-티아졸-2-일)[4-(메틸티오)페닐]메탄올(10.0g, 42.1mmol)의 용액에 MnO2(70g, 843mmol)를 가하여 이들 반응물을 25℃에서 밤새 교반한다. 이들 혼합물을 실리카 플러그를 통해 여과(EtOAc)하여 K4 케톤 화합물을 형성한다.
케톤 K5
(1,3-티아졸-2-일)[4-(메틸설포닐)페닐]케톤
케톤 K5는 다음의 과정으로 제조한다. THF/MeOH/H2O(350/175/175㎖) 중의 K4 (1,3-티아졸-2-일)[4-(메틸티오)페닐]케톤(8.2g, 34.7mmol)의 용액에 옥손(42.6g, 69.4mmol)을 가한다. 이들 반응물을 25℃에서 3시간 동안 교반하여 NaHCO3의 포화 수용액으로 급냉시킨다. 이어서, 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 추출하여 세척한다(NaHCO3(포화), 염수). 유기 상을 MgSO4로 건조시켜 농축시킨다. 이어서, 잔류물을 결정화(EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 (1,3-티아졸-2-일)[4-(메틸설포닐)페닐]케톤을 수득한다.
케톤 K6
[5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1,3-티아졸-2-일][4-(메틸설포닐)페닐]케톤
케톤 K6은 다음의 과정으로 제조한다.
단계 1: [5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1,3-티아졸-2-일][4-(메틸티오)페닐]케톤
THF(100㎖) 중의 티아졸(1.0g, 12.0mmol)의 -78℃ 용액에 n-부틸리튬(헥산 중의 2.3M, 5.3㎖, 12.3mmol)을 적가하여 생성된 용액을 -78℃에서 10분 동안 교반한다. 이어서, 4-(메틸티오)벤즈알데히드(7.1㎖, 53.4mmol)를 -78℃에서 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하여 -78℃에서 냉각시킨다. 이어서, n-부틸리튬(헥산 중의 2.3M, 5.3㎖, 12.3mmol)을 적가하여 생성된 용액을 25℃에서 10분 동안 교반하고 아세톤(3.0㎖)으로 급냉시킨다. 이어서, 이들 혼합물을 EtOAc 및 HCl 10%로 희석시키고 추출하여 세척한다(NaHCO3(포화), 염수). 유기 상을 MgSO4로 건조시켜 농축시킨다. 이어서, 잔류물을 CH2Cl2(250㎖) 중의 MnO2(20.4g, 235mmol)로 처리하여 이들 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 이어서, 생성된 혼합물을 실리카 플러그를 통해 여과한다(EtOAc). 이를 섬광 크로마토그래피(90% CH2Cl2/10% EtOAc)하여 [5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1,3-티아졸-2-일][4-(메틸티오)페닐]케톤을 수득한다.
단계 2: [5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1,3-티아졸-2-일][4-(메틸설포닐)페닐]케톤
THF/MeOH/H2O(100/50/50㎖) 중의 단계 1로부터의 설파이드, 즉 [5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1,3-티아졸-2-일][4-(메틸티오)페닐]케톤(1.7g, 5.8mmol)의 용액에 옥손(7.1g, 11.5mmol)을 가한다. 이들 반응물을 25℃에서 3시간 동안 교반한 다음 NaHCO3의 포화 수용액으로 급냉시킨다. 이어서, 이들 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 추출하여 세척한다(NaHCO3(포화), 염수). 유기 상을 MgSO4로 건조시켜 농축시킨다. 이어서, 잔류물을 결정화(EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 케톤 K6을 수득한다.
케톤 K7
(6-메틸-3-피리디닐)[4-(메틸설포닐)페닐]케톤
케톤 K7은 다음의 과정으로 제조한다.
단계 1: (6-메틸-3-피리디닐)[4-(메틸티오)페닐]메탄올
-78℃에서 THF(20㎖) 중의 3-브로모-6-메틸피리딘(760mg, 1당량)의 용액에 헥산 중의 n-부틸리튬(1.1당량)을 서서히 가한다. 이어서, 용액을 30분 동안 교반한다. 그후, 4-(티오메틸)벤즈알데히드(738mg, 1.1당량)를 서서히 가한다. 이들 용액을 실온으로 가온한다. NH4Cl(포화)을 가한 다음 물과 EtOAc를 가한다. 유기상을 분리하여 MgSO4로 건조시키고 농축시킨다. 에테르/헥산을 사용하여 이를 침전시켜 (6-메틸-3-피리디닐)[4-(메틸티오)페닐]메탄올을 수득하여 추가로 정제하지 않고 후속 단계를 위해 사용한다.
단계 2: (6-메틸-3-피리디닐)[4-(메틸설포닐)페닐]메탄올
출발 물질로서 4-(플루오로페닐)[4-(메틸티오)페닐]케톤을 단계 1로부터의 설파이드인 (6-메틸-3-피리디닐)[4-(메틸티오)페닐]메탄올로 대체하는 것을 제외하고는 상기 케톤 K1의 단계 2의 과정에 따라, (6-메틸-3-피리디닐)[4-(메틸설포닐)페닐]메탄올을 수득한다.
단계 3: (6-메틸-3-피리디닐)[4-(메틸설포닐)페닐]케톤
출발 물질로서 (1-메틸-1H-이미다졸-2-일)[4-(메틸티오)페닐]메탄올을 단계 2로부터의 (6-메틸-3-피리디닐)[4-(메틸설포닐)페닐]메탄올로 대체하는 것을 제외하고는 상기한 케톤 K2의 단계 2의 과정에 따라, 케톤 K7을 수득한다.
케톤 K8
(5-메틸-2-피리디닐)[4-(메틸설포닐)페닐]케톤
3-브로모-6-메틸피리딘을 2-브로모-5-메틸피리딘로 대체하는 것을 제외하고는 케톤 K7에 대해 기재된 과정에 따라 케톤 K8을 제조한다.
케톤 K9
비스-[(4-메틸설포닐)페닐]케톤
3-브로모-6-메틸피리딘을 4-브로모티오아니졸로 대체하고 설파이드-산화 단계에서 옥손을 2배량으로 사용하는 것을 제외하고는 케톤 K7에 대해 기재된 과정에 따라 케톤 K9를 제조한다.
케톤 K10
(2-피리디닐)[4-(메틸설포닐)페닐]케톤
3-브로모-6-메틸피리딘을 2-브로모피리딘으로 대체하는 것을 제외하고는 케톤 K7에 대해 기재된 과정에 따라 케톤 K10을 제조한다.
케톤 K11
[5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-피리디닐][4-(메틸설포닐)페닐]케톤
케톤 K11은 다음의 과정에 따라 제조한다.
단계 1: [5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-피리디닐][4-(메틸티오)페닐]메탄올
-78℃에서 에테르 중의 2,5-디브로모피리딘(5.12g, 1당량)의 현탁액에 헥산 중의 n-부틸리튬(1.05당량)을 서서히 가한다. 생성된 황색-오렌지색 침전물을 30분 동안 교반한다. 이어서, 아세톤(1.54㎖, 1.05당량)을 가한다. 용액을 -78℃에서 30분 동안 유지시킨다. 생성된 오렌지색 현탁액에 헥산 중의 n-부틸리튬(1.1당량)을 실린지로 서서히 가한다. 이어서, 이들 현탁액을 -78℃에서 1시간 동안 교반한다. 그후, 4-(메틸티오)벤즈알데히드(2.85㎖, 1.1당량)를 가한다. 생성된 현탁액을 -35℃로 가온시켜 NH4Cl(포화)의 용액으로 급냉시킨다. 이에 물과 EtOAc를 가하고 유기 층을 MgSO4로 건조시켜 증발시키고 섬광 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 [5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-피리디닐][4-(메틸티오)페닐]메탄올을 수득한다.
단계 2: [5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-피리디닐][4-(메틸설포닐)페닐]메탄올
출발 물질로서 (4-플루오로페닐)[4-(메틸티오)페닐]케톤을 단계 1로부터의 설파이드, 즉 [5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-피리디닐][4-(메틸티오)페닐]메탄올로 대체하는 것을 제외하고는 케톤 K1의 단계 2에 기재된 과정에 따라, [5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-피리디닐][4-(메틸설포닐)페닐]메탄올을 수득한다.
단계 3: [5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-피리디닐][4-(메틸설포닐)페닐]케톤
출발 물질로서 (1-메틸-1H-이미다졸-2-일)[4-(메틸티오)페닐]메탄올을 단계 2로부터의 [5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-피리디닐][4-(메틸설포닐)페닐]메탄올로 대체하는 것을 제외하고는 케톤 K2에 대한 단계 2에 기재된 과정에 따라, 케톤 K11을 수득한다.
본 발명의 화합물을 제조하는 데 사용되는 보로네이트 화합물은 하기 반응식 2에 따라 제조할 수 있다.
아릴 브로마이드(IX 및 X)는 벤질 포스포늄 브로마이드(XI)를 THF와 같은 유기 용매 속에서 염기, 예를 들면, t-BuOK 또는 LiHMDS로 처리한 다음 이들 반응 혼합물에 케톤(VII 또는 VIII)을 가함으로써 제조할 수 있다. 아릴 브로마이드(IX)중의 설파이드를 THF/MeOH/H2O의 혼합물과 같은 용매 속에서 옥손으로 처리하여 당해 물질을 설폰(X)으로 전환시킬 수 있다. 보로네이트 에스테르(XII)는 아릴 브로마이드(X)를 DMF와 같은 용매 속에서 KOAc와 같은 염기 및 PdCl2(dppf)와 같은 촉매의 존재하에 피나콜 디보란과 함께 가열함으로써 제조할 수 있다.
보로네이트 B1
피나콜 3-{(E)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]에테닐}페닐보로네이트
보로네이트 B1은 다음의 과정으로 제조한다.
단계 1: (E/Z)-2-(3-브로모페닐)-1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1-[4-(메틸티오)페닐]에텐
25℃에서 THF(200㎖) 및 CH3CN(50㎖) 중의 (3-브로모벤질)(트리페닐)포스포늄 브로마이드(10.2g, 19.9mmol)의 용액에 t-BuOK(THF 중의 1.0M, 19.9㎖, 19.9mmol)를 적가하여 생성된 적색 용액을 실온에서 20분 동안 교반한다. 이어서, 이렇게 하여 생성된 일라이드에 25℃에서 케톤 K2(4.4g, 18.9mmol)를 가한다. 생성된 혼합물을 60℃에서 2일간 교반하여 NH4Cl(포화)로 급냉시킨다. 이어서, 이들 혼합물을 EtOAc로 희석시킨다. 유기 상을 NaHCO3(포화), 염수로 세척하여 MgSO4로 희석시키고 여과하여 농축시킨 다음 바로 후속 단계 2에 사용한다.
단계 2: (E)-2-(3-브로모페닐)-1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]에텐
THF/MeOH/H2O(200/100/100㎖) 중의 단계 1로부터의 조 설파이드, 즉 (E/Z)-2-(3-브로모페닐)-1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1-[4-(메틸티오)페닐]에텐(18.9mmol)의 용액에 옥손(23.2g, 37.8mmol)을 가한다. 이들 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하여 NaHCO3(포화)로 급냉시키고 EtOAc로 희석시킨다. 유기 상을 NaHCO3(포화), 염수로 세척하여 Na2SO4로 건조시키고 여과하여 농축시킨다. 이를 섬광 크로마토그래피(95% EtOAc/5% Et3N)하여 (E)-2-(3-브로모페닐)-1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]에텐(단일 이성체)을 포말로서 수득한다.
단계 3: 피나콜 3-{(E)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]에테닐}페닐보로네이트
DMF 50㎖ 중의 단계 2로부터의 브로마이드, 즉 (E)-2-(3-브로모페닐)-1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]에텐(2.0g, 4.8mmol), 피나콜 디보란(1.5g, 5.8mmol), KOAc(1.65g, 16.8mmol) 및 PdCl2(dppf)(0.2g, 0.24mmol)의 현탁액을 90℃에서 4시간 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시켜 EtOAc로 희석시키고 H2O(3×), 염수로 세척하여 Na2SO4로 건조시키고 여과하여 농축시킨다. 이를 섬광 크로마토그래피(95% EtOAc/5% Et3N)하여 보로네이트 B1을 포말로서 수득한다.
보로네이트 B2
피나콜 3-{(E/Z)-2-(1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]에테닐}페닐보로네이트
보로네이트 B2는 다음의 과정으로 제조한다.
단계 1: (E/Z)-2-(3-브로모페닐)-1-(1,3-티아졸-2-일)-1-[4-(메틸티오)페닐]에텐
0℃에서 THF(500㎖) 및 DMF(200㎖) 중의 (3-브로모벤질)(트리페닐)포스포늄 브로마이드(44.5g, 86.9mmol)의 용액에 LiHMDS(THF 중의 1.0M, 86.9㎖, 86.9mmol)을 적가하여 생성된 적색 용액을 실온에서 20분 동안 교반한다. 이어서, 생성된 일라이드에 0℃에서 케톤 K4(18.6g, 79.0mmol)를 가한다. 이들 혼합물을 TLC로 완료될 때까지 교반하여 NH4Cl(포화)로 급냉시킨다. 이어서, 이들 혼합물을 EtOAc로 희석시킨다. 유기 상을 NaHCO3(포화), 염수로 세척하여 MgSO4로 건조시키고 여과하여 농축시킨다. 이를 섬광 크로마토그래피(CH2Cl2)하여 (E/Z)-2-(3-브로모페닐)-1-(1,3-티아졸-2-일)-1-[4-(메틸티오)페닐]에텐(이성체들의 1.5:1 혼합물)을 수득한다.
단계 2: (E/Z)-2-(3-브로모페닐)-1-(1,3-티아졸-2-일)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]에텐
THF/MeOH/H2O(600/300/300㎖) 중의 단계 1로부터의 설파이드, 즉 (E/Z)-2-(3-브로모페닐)-1-(1,3-티아졸-2-일)-1-[4-(메틸티오)페닐]에텐(24.8g, 63.9mmol)의 용액에 옥손(78.5g, 128mmol)을 가한다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 생성된 혼합물을 NaHCO3(포화)로 급냉시키고 EtOAc로 희석시킨다. 유기 상을 NaHCO3(포화), 염수로 세척하여 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 농축시켜 (E/Z)-2-(3-브로모페닐)-1-(1,3-티아졸-2-일)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]에텐(이성체들의 3:2 혼합물)을 수득한다.
단계 3: 피나콜 3-{(E/Z)-2-(1,3-티아졸-2-일)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]에테닐}페닐보로네이트
DMF 350㎖ 중의 단계 2로부터의 브로마이드 (E/Z)-2-(3-브로모페닐)-1-(1,3-티아졸-2-일)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]에텐(15.0g, 35.7mmol), 피나콜 디보란(10.9g, 42.8mmol), KOAc(12.3g, 125mmol) 및 PdCl2(dppf)(1.46g, 1.78mmol)의 현탁액을 90℃에서 4시간 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시켜 EtOAc로 희석시키고 H2O(3×), 염수로 세척하여 Na2SO4로 건조시키고 여과하여 농축시킨다. 이를 섬광 크로마토그래피(ToI/아세톤, 9/1)하여 보로네이트 B2(이성체들의 3:1 혼합물)를 포말로서 수득한다.
보로네이트 B3
피나콜 3-{(E)-2-(5-메틸-2-피리디닐)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]에테닐}페닐보로네이트
보로네이트 B3를 다음의 과정으로 제조한다.
단계 1: (E)-2-(3-브로모페닐)-1-(5-메틸-2-피리디닐)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]에틸렌
출발 물질로서 케톤 K2를 케톤 K8로 대체하는 것을 제외하고는 보로네이트 B1에 대한 단계 1에 기재된 과정에 따라, 섬광 크로마토그래피로 이성체들을 분리한 후에 (E)-2-(3-브로모페닐)-1-(5-메틸-2-피리디닐)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]에틸렌을 수득한다.
단계 2: 피나콜 3-{(E)-2-(5-메틸-2-피리디닐)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]에테닐}페닐보로네이트
출발 물질로서 (E)-2-(3-브로모페닐)-1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]에텐을 단계 1로부터의 브로마이드 (E)-2-(3-브로모페닐)-1-(5-메틸-2-피리디닐)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]에틸렌으로 대체하는 것을 제외하고는 보로네이트 B1에 대해 단계 3에 기재된 과정에 따라, 보로네이트 B3을 수득한다.
보로네이트 B4
피나콜 3-{(E)-2-(5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-피리디닐)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]에테닐}페닐보로네이트
보로네이트 B4는 다음의 과정으로 제조한다.
단계 1: (E)-2-(3-브로모페닐)-1-[5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-피리디닐]-1-[4-(메틸설포닐)페닐]에텐
출발 물질로서 케톤 K2를 케톤 K11로 대체하는 것을 제외하고는 보로네이트 B1에 대한 단계 1에 기재된 과정에 따라, 섬광 크로마토그래피에 의해 이성체들을 분리한 후에 (E)-2-(3-브로모페닐)-1-[5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-피리디닐]-1-[4-(메틸설포닐)페닐]에텐을 수득한다.
단계 2: 피나콜 3-{(E)-2-(5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-피리디닐)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]에테닐}페닐보로네이트
출발 물질로서 (E)-2-(3-브로모페닐)-1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]에텐을 단계 1로부터의 브로마이드 (E)-2-(3-브로모페닐)-1-[5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-피리디닐]-1-[4-(메틸설포닐)페닐]에텐으로 대체하는 것을 제외하고는 보로네이트 B1에 대한 단계 3에 기재된 과정에 따라, 보로네이트 B4를 수득한다.
본 발명의 화합물을 제조하는 데 사용되는 아릴 브로마이드 화합물은 하기의 반응식 3 및 4에 따라 제조할 수 있다.
상기의 반응식 3을 참조로 하여, 니트릴 중간체(XIIIa)는 4-메톡시페놀을 아세톤과 같은 용매 속에서 염기, 예를 들면, 탄산칼륨의 존재하에 클로로아세토니트릴로 알킬화시켜 제조할 수 있다. 아미드-옥심(XIV)은 니트릴(XIII)을 메탄올과 같은 용매 속에서 염기, 예를 들면, 나트륨 아세테이트의 존재하에 하이드록실 아민으로 처리하여 제조할 수 있다. 옥사디아졸(XVI)의 형성은 아릴아세트산(XV)을 DMF와 같은 용매 속에서 카보닐디이미다졸로 활성화시킨 다음 아미드-옥심(XIV)을 가하고, 이어서 이들 반응 혼합물을 가열함으로써 성취할 수 있다.
상기의 반응식 4a를 참조로 하여, 알데히드(XVII)를 톨루엔과 같은 용매 속에서 염기, 예를 들면, 피페리딘의 존재하에 아릴아세트산(XV)과 함께 가열하여 알데히드(XVII)를 축합시키면 불포화 산(XVIIIa)이 생성된다. 톨루엔과 같은 용매 속에서 티오닐 클로라이드 및 염기, 예를 들면, 트리에틸아민으로 처리하여 동일 반응계 내에서 산 클로라이드(XVIIIa)를 형성한 다음 이들 반응 혼합물에 아민을 가하여 아미드(XVIIIb)를 수득한다. 화합물(OX1)을 톨루엔과 같은 용매 속에서 염기, 예를 들면, 피페리딘의 존재하에 알데히드(XVII)와 함께 가열함으로써 옥사디아졸-에텐(XVIIIc)을 형성할 수 있다.
상기의 반응식 4b를 참조로 하여, 산(XVIIIa)을 THF와 같은 용매 속에서 디아조메탄으로 처리하면 메틸 에스테르(XVIIId)가 생성된다. THF와 같은 용매 속에서 DIBAL-H를 사용하여 에스테르(XVIIId)를 환원시키면 알릴계 알콜(XVIIIe)이 수득된다. 알콜(XVIIIe) 중의 알콜 그룹을 THF와 같은 용매 속에서 메탄설포닐 클로라이드 및 트리에틸아민과 같은 시약을 사용하여 이탈 그룹, 예를 들면, 메실레이트로 전환시킨 다음 DMF와 같은 용매 속에서 친핵체, 예를 들면, 디메틸아민으로 치환시키면 화합물(XVIIIf)이 생성된다.
아릴 브로마이드 AB1
(E)-3-(3-브로모페닐)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-프로펜산
아릴 브로마이드 AB1은 다음의 과정으로 제조한다. 톨루엔(100㎖) 중의 3-브로모벤즈알데히드(12.9g, 70mmol)의 용액에 4-(메틸설포닐)페닐아세트산(15g, 70mmol)과 피페리딘(2㎖)을 가한다. 이를 밤새 환류시킨 후, 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 이렇게 하여 형성된 슬러리에 톨루엔(10㎖)을 가한다. 이를 여과하여 (E)-3-(3-브로모페닐)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-프로펜산을 백색 고체로서 수득한다.
아릴 브로마이드 AB2
(E)-N-이소프로필-3-(3-브로모페닐)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-프로펜아미드
아릴 브로마이드 AB2는 다음의 과정으로 제조한다. 톨루엔(250㎖) 중의 AB1(24.9g, 65mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드(14.3㎖, 196mmol) 및 트리에틸아민(34㎖, 245mmol)을 가한다. 이를 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, 이소프로필 아민(28㎖, 327mmol)을 가한다. 실온에서 추가로 2시간 후, 혼합물을 0℃로 냉각시켜 포화 NH4Cl 용액으로 중화시킨 다음 EtOAc로 추출하다. 유기 추출물을 세척하여(H2O, 염수) 건조시키고(MgSO4) 여과하여 농축시키다. 이를 섬광 크로마토그래피(헥산:EtOAc 1:1 내지 순수한 EtOAc)로 정제하여 (E)-N-이소프로필-3-(3-브로모페닐)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-프로펜아미드를 수득한다.
아릴 브로마이드 AB3
(E)-3-(3-브로모페닐)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-프로펜아미드
출발 물질로서 이소프로필 아민을 수산화암모늄으로 대체하는 것을 제외하고는 아릴 브로마이드 AB2에 기재된 과정에 따라, 아릴 브로마이드 AB3를 제조한다.
아릴 브로마이드 AB4
(E)-N-(t-부틸)-3-(3-브로모페닐)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-프로펜아미드
출발 물질로서 이소프로필 아민을 t-부틸 아민으로 대체하는 것을 제외하고는 아릴 브로마이드 AB2에 대해 기재된 과정에 따라, 아릴 브로마이드 AB4를 제조한다.
아릴 브로마이드 AB5
(E)-1-(3-브로모페닐)-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]에텐
아릴 브로마이드 AB5는 다음의 과정으로 제조한다.
단계 1(반응식 3, 옥사디아졸 OX1): (3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-[4-(메틸설포닐)페닐]메탄
실온에서 DMF(300㎖) 중의 4-(메틸설포닐)페닐아세트산(15g, 70mmol)의 용액에 카보닐디이미다졸(12.5g, 77mmol)을 가한다. 실온에서 0.5시간 후, 아세트아미드 옥심(5.7g, 77mmol)을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 이들 혼합물을 6시간 동안 120℃로 가열한다. 이를 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을H2O로 급냉시켜 EtOAc로 추출한다. 유기 추출물을 세척하여(H2O, 염수) 건조시키고(MgSO4) 여과하여 농축시킨다. 이를 섬광 크로마토그래피(헥산:EtOAc, 1:1)로 정제하여 (3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-[4-(메틸설포닐)페닐]메탄을 수득한다.
단계 2(반응식 4): (E)-1-(3-브로모페닐)-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일 )-2-[4-(메틸설포닐)페닐]에텐
톨루엔(30㎖) 중의 3-브로모벤즈알데히드(2.2g, 11.9mmol)의 용액에 단계 1로부터의 생성물(OX1)(3.0g, 11.9mmol)과 피페리딘(0.4㎖)을 가한다. 이를 밤새 환류시킨 후, 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 생성된 슬러리에, MeOH(30㎖)를 가한다. 추가로 환류시킨 다음 0℃로 냉각시킨 후, 여과하여 (E)-1-(3-브로모페닐)-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]에텐을 백색 고체로서 수득한다.
본 발명의 화합물을 제조하는 데 사용되는 브로모퀴놀린은 하기의 반응식 5에 따라 제조할 수 있다.
상기의 반응식 5와 이들 반응식에 대한 하기의 표를 참조로 하여, 브로모메틸 화합물(XIX)을 DMF 또는 DMF와 물의 혼합물과 같은 용매 속에서 친핵체, 예를 들면, 나트륨 메탄설피네이트 또는 칼륨 시아나이드로 처리하는 것을 사용하여 화합물(XXa)을 제조할 수 있다. 화합물(XXb)은 화합물(XXa)을 THF와 같은 용매 속에서 염기, 예를 들면, 칼륨 t-부톡사이드(1.1당량)로 처리한 다음 생성된 혼합물을 THF와 같은 용매 중의 메틸 요오다이드의 용액에 첨가함으로써 제조할 수 있다. 화합물(XXc)은 화합물(XXb)을 THF와 같은 용매 속에서 염기, 예를 들면, 칼륨 t-부톡사이드(1.1당량)로 처리한 다음 생성된 혼합물을 THF와 같은 용매 중의 메틸 요오다이드의 용액에 첨가함으로써 제조할 수 있다. 또한, 화합물(XXc)(여기서, R1은 CN이다)은 화합물(XXa)을 THF와 같은 용매 속에서 염기, 예를 들면, 칼륨 t-부톡사이드(2.2당량) 및 메틸 요오다이드로 처리함으로써 제조할 수도 있다. 또한, 화합물(XXc)(여기서, R1은 SO2Me이다)은 화합물(XXa)을 THF와 같은 용매 속에서 염기, 예를 들면, 칼륨 t-부톡사이드(1.3당량) 및 메틸 요오다이드(1.6당량)로 처리한 다음 추가량의 메틸 요오다이드(1.6당량) 및 추가량의 동일 염기(1.0당량)로 처리함으로써 제조할 수도 있다.
반응식 5에 대한 표
브로모퀴놀린 Q1
6-(메틸설포닐)메틸-8-브로모퀴놀린
브로모퀴놀린 Q1은 다음의 과정으로 제조한다. DMF(500㎖)를 6-브로모메틸-8-브로모퀴놀린(60g, 200㎖)(국제 특허공보 제WO 94/22852호에 기재되어 있음) 및 나트륨 메탄설피네이트(27.6g, 270mmol)에 가한다. 이를 실온에서 밤새 교반한후, 혼합물을 H2O(2000㎖)로 급냉시켜 1시간 동안 교반하고 여과에 의해 분리하고 Et2O로 세척하여 6-(메틸설포닐)메틸-8-브로모퀴놀린을 수득한다.
브로모퀴놀린 Q2
6-[1-(메틸설포닐)에틸]-8-브로모퀴놀린
브로모퀴놀린 Q2는 다음의 과정에 따라 제조한다. -78℃에서 THF(500㎖) 중의 브로모퀴놀린 Q1(16.1g, 54mmol)의 용액에 칼륨 t-부톡사이드(59㎖, THF 중의 1N)를 가한다. -78℃에서 0.5시간 후, 생성된 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반한 다음 캐뉼라에 의해 THF(160㎖) 중의 MeI(16.7㎖, 268.3mmol)의 용액에 옮긴다. 이를 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 중화시켜 EtOAc로 추출한다. 유기 추출물을 세척하여(H2O, 염수) 건조시키고(MgSO4) 여과하여 농축시킨다. 이를 에테르 속에서 교반한 다음 여과에 의해 분리하여 6-[1-(메틸설포닐)에틸]-8-브로모퀴놀린을 수득한다.
브로모퀴놀린 Q3
6-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]-8-브로모퀴놀린
브로모퀴놀린 Q3은 다음의 과정으로 제조한다. -78℃에서 THF(500㎖) 중의 브로모퀴놀린 Q2(15.7g, 50mmol)의 용액에 칼륨 t-부톡사이드(55㎖, THF 중의 1N)를 가한다. -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반한 다음 캐뉼라에 의해 0℃에서 THF(40㎖) 중의 MeI(15.6㎖, 250mmol)의 용액에 옮긴다. 이를 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 중화시켜 EtOAc로 추출한다. 유기 추출물을 세척하여(H2O, 염수) 건조시키고(MgSO4) 여과하여 농축시킨다. 이를 에테르 속에서 교반한 다음 여과에 의해 분리하여 6-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]-8-브로모퀴놀린을 수득한다.
브로모퀴놀린 Q4
6-시아노메틸-8-브로모퀴놀린
브로모퀴놀린 Q4는 다음의 과정으로 제조한다. DMF(10㎖)와 H2O(5㎖)를 6-브로모메틸-8-브로모퀴놀린(3g, 10mmol)(국제 특허공보 제WO 94/22852호에 기재되어 있음)과 칼륨 시아나이드(1.6g, 25mmol)에 가한다. 이를 100℃에서 1시간 동안 가열한 후, 생성된 혼합물을 H2O(100㎖)로 급냉시켜 EtOAc로 추출한다. 유기 추출물을 세척하여(H2O, 염수) 건조시키고(MgSO4) 여과하여 농축시킨다. 이를 섬광 크로마토그래피(헥산:EtOAc 3:1)로 정제하여 6-시아노메틸-8-브로모퀴놀린을 수득한다.
브로모퀴놀린 Q5
6-[1-메틸-1-시아노에틸]-8-브로모퀴놀린
브로모퀴놀린 Q5는 다음의 과정으로 제조한다. -78℃에서 THF(100㎖) 중의 브로모퀴놀린 Q4(3g, 12.1mmol)의 용액에 MeI(1.7㎖, 27mmol)에 이어 칼륨 t-부톡사이드(27㎖, 27mmol)를 가한다. -78℃에서 2시간 후, 혼합물을 0℃로 가온하여 포화 NH4Cl 용액으로 중화시킨 다음 EtOAc로 추출한다. 유기 추출물을 세척하여(H2O, 염수) 건조시키고(MgSO4) 여과하여 농축시킨다. 이를 섬광 크로마토그래피(헥산:EtOAc 3:1)로 정제하여 6-[1-메틸-1-시아노에틸]-8-브로모퀴놀린을 수득한다.
본 발명의 화합물을 제조하는 데 사용되는 벤질 인 시약은 하기의 반응식 6에 따라 제조할 수 있다.
아릴퀴놀린(XXII)은 브로모퀴놀린(XX)을 DME와 같은 용매 속에서 촉매, 예를 들면, Pd(PPh3)4및 염기, 예를 들면, 탄산나트륨(수성)의 존재하에서 가열하여 보론산(XXI)과 커플링시킴으로써 제조할 수 있다. 알콜(XXII)을 아세트산과 같은 용매 속에서 HBr(수성)로 처리하여 브로마이드(XXIII)로 전환시킬 수 있다. 알콜(XXII)을 디클로로메탄과 같은 용매 속에서 염기, 예를 들면, 트리에틸아민의 존재하에 메탄설포닐 클로라이드에 의해 메틸 설포네이트 에스테르(XXIV)로 전환시킬 수 있다. 벤질 인 시약(XXV)은 브로마이드(XXIII)를 아세토니트릴과 같은 용매 속에서 PPh3의 존재하에 가열하거나 브로마이드(XXIII 또는 XXIV)를 THF와 같은 용매 속에서 디에틸포스파이트 및 염기, 예를 들면, 칼륨 t-부톡사이드로 처리함으로써 제조할 수 있다.
벤질포스포늄 브로마이드 P1
[3-(6-이소프로필-8-퀴놀리닐)벤질](트리페닐)포스포늄 브로마이드
벤질포스포늄 브로마이드 P1은 다음의 과정으로 제조한다.
단계 1: 6-이소프로필-8-[3-(하이드록시메틸)페닐]퀴놀린
DME 280㎖ 중의 6-이소프로필-8-브로모퀴놀린(11.1g, 44.4mmol)(국제 특허공보 제WO 94/22852호에 기재되어 있음), 3-(하이드록시메틸)페닐보론산(8.70g, 57.2mmol), Na2CO3(2M, 71㎖, 142mmol) 및 Pd(PPh3)4(2.51mg, 2.17mmol)의 혼합물을80℃에서 5시간 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시켜 EtOAc로 희석시키고 염수로 세척하여 Na2SO4로 건조시키고 여과하여 농축시킨다. 이를 섬광 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 1/1)하고 CH2Cl2/헥산(1/9) 속에서 교반하여 6-이소프로필-8-[3-(하이드록시메틸)페닐]퀴놀린을 백색 고체로서 수득한다.
단계 2: 6-이소프로필-8-[3-(브로모메틸)페닐]퀴놀린
AcOH(50㎖) 및 HBr(50㎖, 48% 수성) 중의 단계 1로부터의 하이드록시메틸 생성물 화합물(7.40g, 26.7mmol)의 현탁액을 100℃에서 12시간 동안 교반한다. 이들 혼합물을 실온으로 냉각시켜 얼음 중의 NaOH(2N)에 붓고 이의 pH를 8로 조절한 다음 이들 혼합물을 에테르로 희석시킨다. 유기 상을 염수로 세척하여 MgSO4로 희석시키고 여과하고 농축시켜 6-이소프로필-8-[3-(브로모메틸)페닐]퀴놀린을 황색 고체로서 수득한다.
단계 3: [3-(6-이소프로필-8-퀴놀리닐)벤질](트리페닐)포스포늄 브로마이드
CH3CN 40㎖ 중의 단계 2로부터의 브로모메틸 생성물 화합물(3.807g, 11.1mmol)의 용액에 트리페닐포스핀(3.22g, 12.3mmol)을 가한다. 이들 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켜 에테르로 희석시키고 여과하고 에테르로 세척하여 [3-(6-이소프로필-8-퀴놀리닐)벤질](트리페닐)포스포늄 브로마이드를 수득한다.
벤질포스포네이트 P2
디에틸 3-(6-이소프로필-8-퀴놀리닐)벤질포스포네이트
벤질포스포네이트 P2는 다음의 과정으로 제조한다. P1의 합성을 위한 상기 단계 2로부터의 브로모메틸 화합물(11.34g, 1당량)을 THF(170㎖)에 용해시킨다. 디에틸포스파이트(3.87㎖, 1.05당량)를 가하여 이들 용액을 0℃로 냉각시킨다. 그후, t-BuOK(3.87℃, THF 중의 1N)를 서서히 가한다. 이들 반응물을 2시간 동안 교반하고 NH4Cl(포화), 물 및 EtOAc를 첨가하여 급냉시킨다. 유기 상을 분리하여 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시켜 농축시킨다. 이를 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피(헥산:EtOAc 1/9)로 정제하여 디에틸 3-(6-이소프로필-8-퀴놀리닐)벤질포스포네이트를 투명한 오일로서 수득한다.
벤질포스포네이트 P3
디에틸 3-[6-(1-시아노-1-메틸에틸)-8-퀴놀리닐]벤질포스포네이트
벤질포스포네이트 P3은 다음의 과정으로 제조한다.
단계 1: 6-(1-시아노-1-메틸에틸)-8-[3-(하이드록시메틸)페닐]퀴놀린
출발 물질로서 6-이소프로필-8-브로모퀴놀린을 브로모퀴놀린 Q5로 대체하는 것을 제외하고는 벤질포스포늄 브로마이드 P1에 대한 상기한 과정에 기재된 단계 1에 따라, 6-(1-시아노-1-메틸에틸)-8-[3-(하이드록시메틸)페닐]퀴놀린을 수득한다.
단계 2: 3-[6-(1-시아노-1-메틸에틸)-8-퀴놀리닐]벤질 메탄설포네이트
-78℃에서 CH2Cl2(150㎖) 중의 단계 1로부터의 알콜 6-(1-시아노-1-메틸에틸)-8-[3-(하이드록시메틸)페닐]퀴놀린(5.15g, 17mmol)의 용액에 Et3N(3.6㎖, 26mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드("MsCl")(1.6㎖, 21mmol)를 가한다. -78℃에서 0.5시간 후, 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 중화시키고 물로 희석시켜 에테르로 추출한다. 유기 추출물을 세척하고(H2O, 염수) 건조시켜(MgSO4) 여과하고 농축시켜 3-[6-(1-시아노-1-메틸에틸)-8-퀴놀리닐]벤질 메탄설포네이트를 백색 포말로서 수득한다.
단계 3: 디에틸 3-[6-(1-시아노-1-메틸에틸)-8-퀴놀리닐]벤질포스포네이트
-78℃에서 THF(100㎖) 중의 디에틸포스파이트(2.5㎖, 18mmol)의 용액에 칼륨 t-부톡사이드(1M, THF, 16㎖, 16mmol) 및 단계 2로부터의 메실레이트 화합물 3-[6-(1-시아노-1-메틸에틸)-8-퀴놀리닐]벤질 메탄설포네이트(5.1g, 13.5mmol)를 가한다. -78℃에서 0.5시간 그리고 실온에서 12시간 후, 생성된 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 중화시키고 물로 희석시켜 에테르로 추출한다. 유기 추출물을 세척하고(H2O, 염수) 건조(MgSO4)시켜 여과하고 농축시킨다. 이를 섬광 크로마토그래피(헥산:EtOHc 1:4 내지 1:10)로 정제하여 디에틸 3-[6-(1-시아노-1-메틸에틸)-8-퀴놀리닐]벤질포스포네이트를 오일로서 수득한다.
화학식 I에 상응하는 화합물은 상기의 반응식 7에 약술되어 있는 반응 경로를 사용하여 제조할 수 있다. 화합물(XXVI)은 THF와 같은 용매 중의 케톤(VII)의 용액을 THF와 같은 용매 속에서 벤질 인 시약(XXV)과 염기(예를 들면, 칼륨 t-부톡사이드)와의 혼합물에 첨가함으로써 수득할 수 있다. 화학식 I에 상응하는 화합물은 화합물(XXVI)을 THF/MeOH/물과 같은 용매 혼합물 속에서 옥손으로 처리하여 제조할 수도 있다. 또한, 화학식 I의 화합물은 케톤(VIII)을 THF와 같은 용매 속에서 염기, 예를 들면, 칼륨 t-부톡사이드의 존재하에 벤질 인 시약(XXV)과 반응시킴으로써 제조할 수도 있다.
상기의 반응식 7과 하기의 표 1을 참조로 하여, 케톤과 벤질 인 시약을 커플링하면 표로 작성된 실시예의 화합물이 생성된다.
벤질 인 시약 케톤 실시예
P2 K3 1
P2 K3 2
P1 K5 3
P1 K2 4
P2 K1 5
P2 K1 6
P2 K6 7
P3 K6 8
P3 K2 9
P2 시판품 30
P2 K7 31
P2 K7 32
P2 K8 33
P2 K8 34
P2 K9 35
P3 K8 36
P3 K8 37
P3 K9 38
P3 K10 39
반응식 8을 참조로 하여, 화학식 I에 상응하는 화합물은 아릴 브로마이드(XVIII)를 DMF와 같은 용매 속에서 이붕소 피나콜 에스테르, 촉매(예를들면, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)) 및 염기(예를 들면, 칼륨 아세테이트)와 함께 가열한 다음 브로모퀴놀린(XX), 추가량의 동일 촉매 및 추가량의 염기(예를 들면, 탄산나트륨(수성))를 가하여 추가의 시간 동안 가열함으로써 아릴 브로마이드(XVIII)를 동일 반응계 내에서 상응하는 보로네이트 에스테르로 전환시켜 제조할 수 있다.
상기의 반응식 8과 하기의 표 2a 및 2b를 참조로 하여, 아릴 브로마이드를 브로모퀴놀린과 커플링시키면 표로 작성된 실시예의 화합물이 생성된다.
아릴 브로마이드 브로모퀴놀린 실시예
AB5 Q3 14
AB5 Q3 15
AB2 Q5 16
AB2 Q5 17
AB2 Q3 20
AB1 Q5 21
AB5 Q5 22
AB3 Q5 23
AB4 Q5 24
AB1 제WO 94/22852호 25
AB5 제WO 94/22852호 26
아릴 브로마이드 브로모퀴놀린 실시예
AB6 Q5 43
본 발명의 화합물은 하기에 도시한 반응식 9에 의해 제조할 수 있다.
반응식 9에는 화학식 I의 화합물의 제조방법이 약술되어 있으며, 여기서, 알데히드(XXVII)는 브로모퀴놀린(XX), 3-포밀벤젠보론산, 촉매(예를 들면, Pd(PPh3)4) 및 염기(예를 들면, 탄산나트륨(수성))를 DME와 같은 용매 속에서 가열함으로써 제조할 수 있다. 알데히드(XXVII)는 톨루엔과 같은 용매 속에서 염기, 예를 들면, 피페리딘의 존재하에 화합물(XVI)과 함께 가열함으로써 실시예 18의 화합물로 전환시킬 수 있다. 실시예 19의 화합물은 실시예 18의 화합물을 아세토니트릴/물과 같은 용매 혼합물 속에서 세륨 암모늄 니트레이트(CAN)로 처리함으로써 수득할 수 있다. 또한, 알데히드(XXVII)를 톨루엔과 같은 용매 속에서 화합물(XV) 및 염기, 예를 들면, 피페리딘과 함께 가열함으로써 불포화 산(XXVIII)으로 전환시킬 수 있다. 이어서, 산(XXVIII)을 DMF와 같은 용매 속에서 커플링 시스템, 예를 들면, EDCI, HOBt 및 아민으로 처리함으로써 아미드(I)(실시예 27, 28 및 29의 화합물)로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기의 반응식 10에 따라 브로모퀴놀린 화합물을 보로네이트 화합물과 커플링시킴으로써 제조할 수 있다.
반응식 10에는 브로모퀴놀린(XX)을 n-프로판올과 같은 용매 속에서 촉매, 예를 들면, Pd(OAc)2, PPh3및 염기, 예를 들면, 탄산나트륨(수성)와 커플링시킴으로써 화학식 I의 화합물을 수득하는 방법이 기재되어 있다. 표 3을 참조로 하여, 브로모퀴놀린을 보로네이트와 커플링시키면 표로 작성된 실시예의 화합물이 생성된다.
브로모퀴놀린 보로네이트 실시예
Q2 B2 10
Q3 B2 11
Q2 B1 12
Q3 B1 13
Q3 B3 40
Q3 B3 41
Q3 B4 42
실시예 1 및 2
6-이소프로필-8-(3-{(Z/E)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-페닐에테닐}페닐)퀴놀린
실시예 1 및 실시예 2의 화합물은 다음의 과정으로 제조한다. 실온에서 THF(6㎖) 중의 벤질포스포네이트 P2(330mg, 0.83mmol)와 케톤 K3(200mg, 0.77mmol)와의 혼합물에 칼륨 t-부톡사이드(1M, THF, 0.83㎖, 0.83mmol)를 가한다. 실온에서 1시간 후, 이들 혼합물을 물로 희석하여 Et2O로 추출한다. 유기 추출물을 세척하고(H2O, 염수) 건조시켜(MgSO4) 여과하고 농축시킨다. 이를 섬광 크로마토그래피(헥산:EtOAc 7:3)로 정제하여 실시예 1 및 2의 화합물을 백색 포말로서 생성하며, 여기서, 한가지 생성물은 다른 하나의 생성물보다 극성이 약하다. 실시예 1의 화합물은 극성이 보다 약한 Z-이성체이고, 실시예 2의 화합물은 극성이 보다 강한 E-이성체이다.
실시예 1 : NMR1H (400MHz, 아세톤-d6)∂8.79 (q, 1H), 8.28 (q, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.6-7.1 (m, 14H), 3.14 (m,1H), 2.97 (s, 3H), 1.34 (d, 6H).
실시예 2 : NMR1H (400MHz, 아세톤-d6)∂8.78 (q, 1H), 8.25 (q, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.45 (m, 3H), 7.39-7.2 (m, 8H), 3.11 (m, 4H), 1.34 (d, 6H).
실시예 3
6-이소프로필-8-{3-[(E/Z)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-(1,3-티아졸-2-일)에테닐]페닐}퀴놀린
실시예 3의 화합물은 다음의 과정으로 제조한다. -78℃에서 THF 2.5㎖ 중의 벤질포스포늄 브로마이드 P1(320mg, 0.531mmol)의 현탁액에 t-BuOK(THF 중의 1.0M, 0.55㎖, 0.55mmol)를 적가하여 생성된 적색 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한다. 그후, -78℃에서 이러한 일라이드에 THF 2㎖ 중의 케톤 K5(122mg, 0.455mmol)를 적가하다. 이들 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음 1시간 동안 교반하여 NH4Cl(포화)로 급냉시키고 EtOAc로 희석시킨다. 유기 상을 염수로 세척하여 Na2SO4로 건조시키고 여과하여 농축시킨다. 이를 섬광 크로마토그래피(실리카 카트리지, 20분 동안 헥산/EtOAc 10 내지 100%)하여 실시예 3의 화합물(이성체들의 1.5:1 혼합물)을 수득한다.
NMR1H (500MHz, 아세톤-d6)∂8.79-8.78 (m, 1H), 8.26-8.23 (m, 1H), 8.01-7.92 (m, 3H), 7.84 (d, 0.4H, minor), 7.78 (d, 0.6H, major), 7.73-7.47 (m, 10H), 7.43 (dd, 1H), 7.34 (t, 0.6H, major), 7.27 (t, 0.4H, minor), 7.18 (d, 0.6H, major), 7.09 (d, 0.4H, minor), 3.12 (m, 1H), 3.11 (s, 1.8H, major), 2.99 (s, 1.2H, minor), 1.36-1.33 (m, 6H).
MS (M+1) 511
실시예 4
6-이소프로필-8-(3-{(E)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]에테닐}페닐)퀴놀린
실시예 4의 화합물은 다음의 과정으로 제조한다.
단계 1: 6-이소프로필-8-(3-{(E)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-2-[4-(메틸티오)페닐]에테닐}페닐)퀴놀린
출발 물질로서 케톤 K5를 케톤 K2로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 3의 과정에 따라, 6-이소프로필-8-(3-{(E)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-2-[4-(메틸티오)페닐]에테닐}페닐)퀴놀린을 수득한다.
단계 2: 6-이소프로필-8-(3-{(E)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]에테닐}페닐)퀴놀린
출발 물질로서 (E/Z)-2-(3-브로모페닐)-1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1-[4-(메틸티오)페닐]에텐을 단계 1에서 수득한 설파이드로 대체하는 것을 제외하고는 보로네이트 B1의 제조에 사용된 과정(반응식 2의 단계 2)에 따라, 실시예 4의 화합물을 수득한다.
NMR1H (500MHz, 아세톤-d6)∂8.77 (dd, 1H), 8.24 (dd, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.32 (d, 6H).
MS: (m+2): 509.4
실시예 5 및 6
6-이소프로필-8-(3-{(Z/E)-2-(4-플루오로페닐)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]에테닐}페닐)퀴놀린
실시예 5 및 6의 화합물은 다음의 과정으로 제조한다. 출발 물질로서 케톤 K3을 케톤 K1으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 1의 과정에 따라 섬광 크로마토그래피(50% EtOAc/50% 헥산)로 정제하여 실시예 5 및 6의 화합물을 수득한다.
NMR1H (500MHz, 아세톤-d6) 실시예 5: 주 (Z) 이성체: ∂8.78 (dd, 1H),8.25 (dd, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.55-7.40 (m, 6H), 7.35 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.11 (t, 2H), 7.05 (d, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.34 (d, 6H).
NMR1H (500MHz, 아세톤-d6) 실시예 6: 부 (E) 이성체: ∂8.78 (dd, 1H), 8.35 (dd, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.65-7.55 (m, 3H), 7.45 (dd, 1H), 7.35-7.15 (m, 9H), 3.12 (m, 4H), 1.34 (d, 6H).
실시예 7
2-(2-{(E/Z)-2-[3-(6-이소프로필-8-퀴놀리닐)페닐]-1-[4-(메틸설포닐)페닐]에테닐}-1,3-티아졸-5-일)-2-프로판올
실시예 7의 화합물은 출발 물질로서 케톤 K3를 케톤 K6로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 1의 과정에 따라 제조한다. 이를 섬광 크로마토그래피(100% EtOAc)로 정제하여 실시예 7의 화합물을 이성체들의 혼합물로서 수득한다.
NMR1H (400MHz, 아세톤-d6)∂8.80 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.05 (d(major), 1.44H), 7.93 (d(minor), 0.55H), 7.85 (s(major), 0.72H), 7.77 (s,(minor), 0.28H) 7.75-7.45 (m, 7H) 7.35 (t(minor), 0.28H), 7.28 (t,(major), 0.72H), 7.21 (d(minor), 0.28H), 7.10 (d(major), 0.72H), 4.7 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.15 (s(minor), 0.84), 2.99 (s(major), 2.16H), 1.60 (m, 6H), 1.35 (m, 6H).
MS (m+1): 569.6
실시예 8
2-[8-(3-{(E/Z)-2-[5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1,3-티아졸-2-일]-2-[4-(메틸설포닐)페닐]에테닐}페닐)-6-퀴놀리닐]-2-메틸프로판니트릴
실시예 8의 화합물은 출발 물질로서 케톤 K3을 케톤 K6으로 대체하고 벤질 포스포네이트 P2를 벤질 포스포네이트 P3으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 1의 과정에 따라 제조한다. 이를 섬광 크로마토그래피(20% CH2Cl2/80% EtOAc)로 정제하여 실시예 8의 화합물을 이성체들의 혼합물로서 수득한다.
NMR1H (400MHz, 아세톤-d6)∂8.92 (m, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.77-7.55 (m, XH), 7.40 (t(minor), 0.43H), 7.28 (t,(major), 0.57H), 7.21 (d(minor), 0.43H), 7.10 (d(major), 0.57H), 4.67 (s,(major), 0.57H), 4.63 (s(minor), 0.43H), 3.15 (s(minor), 1.3H), 2.99 (s(major), 1.7H), 1.90 (m, 6H), 1.65 (s,(major), 3.4H), 1.45 (s(major), 2.6H).
MS (m+1): 594.6
실시예 9
2-메틸-2-[8-(3-{(E)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]에테닐}페닐)-6-퀴놀리닐]프로판니트릴
실시예 9의 화합물은 다음의 과정으로 제조한다.
단계 1: 출발 물질로서 케톤 K3를 케톤 K2로 대체하고 벤질 포스포네이트 P2를 벤질 포스포네이트 P3으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 1의 과정에 따라 2-메틸-2-[8-(3-{(E)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-2-[4-(메틸티오)페닐]에테닐}페닐)-6-퀴놀리닐]프로판니트릴을 제조한다.
단계 2: 출발 물질로서 (E/Z)-2-(3-브로모페닐)-1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1-[4-(메틸티오)페닐]에텐을 단계 1에서 수득한 설파이드로 대체하는 것을 제외하고는 보로네이트 B1의 제조에 사용된 과정(반응식 2의 단계 2)에 따라 실시예 9의 화합물인 2-메틸-2-[8-(3-{(E)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]에테닐}페닐)-6-퀴놀리닐]프로판니트릴을 제조한다. 이를 섬광 크로마토그래피(97% EtOAc/3% Et3N)로 정제한 후에 실시예 9의 화합물이 수득된다.
NMR1H (400MHz, 아세톤-d6)∂8.92 (dd, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.60-7.50 (m, 5H), 7.38 (t, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 1.85 (s, 6H).
MS (m+1): 533.3
실시예 10
6-[1-(메틸설포닐)에틸]-8-{3-[(E)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-(1,3-티아졸-2-일)에테닐]페닐)퀴놀린
실시예 10의 화합물은 다음의 과정에 따라 제조한다. n-프로판올 4㎖ 중의 브로모퀴놀린 Q2(105mg, 0.33mmol), 보로네이트 B2(236mg, 0.51mmol), Na2CO3(2M, 0.65㎖, 1.3mmol), Pd(OAo)2(6.3mg, 0.028mmol) 및 PPh3(28mg, 0.11mmol)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반한다. 이들 혼합물을 실온으로 냉각시켜 EtOAc로 희석시키고 염수로 세척하여 Na2SO4로 건조시켜 여과하고 농축시킨다. 이를 섬광 크로마토그래피(Tol/아세톤 4/1)하고 헥산/EtOAc 속에서 교반하여 실시예 10의 화합물(단일 이성체)을 백색 고체로서 수득한다.
NMR1H (400MHz, 아세톤-d6)∂8.89 (dd, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.71-7.68 (m, 3H) 7.62-7.60 (m, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 4.67 (q, 1H),3.04 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.88 (s, 3H).
MS (M+1) 576
실시예 11
6-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]-8-{3-[(E)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-(1,3-티아졸-2-일)에테닐]페닐}퀴놀린
실시예 11의 화합물은 브로모퀴놀린 Q2를 브로모퀴롤린 Q3로 대체하고 보로네이트 B2를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 10에 기재된 과정에 따라 제조한다. 이를 섬광 크로마토그래피(Tol/아세톤 9/1)하고 EtOAc/헥산 속에서 교반하여 실시예 11의 화합물(단일 이성체)을 백색 고체로서 수득한다.
NMR1H (400MHz, 아세톤-d6)∂8.90 (dd, 1H), 8.41 (dd, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.02-7.99 (d, 3H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.60-7.54 (m,4H), 7.32 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.96 (s, 6H).
MS (M+1) 523
실시예 12
8-(3-{(Z)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]에테닐}페닐-6-[1-(메틸설포닐)에틸]퀴놀린
실시예 12의 화합물은 보로네이트 B2를 보로네이트 B1으로 대체하는 것을 제외하고는 브로모퀴놀린 Q2를 사용하여 실시예 10에 기재된 과정에 따라 제조한다. 이를 섬광 크로마토그래피(95% CH2Cl2/5% EtOH)하여 실시예 12의 화합물을 수득한다.
NMR1H (400MHz, 아세톤-d6)∂8.92 (dd, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.76-7.65 (m, 4H), 7.59 (dd, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.05 (m, 2H), 4.70 (q, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.93(s, 3H), 1.87 (d, 3H).
MS (m+1): 572.4
실시예 13
8-(3-{(Z)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]에테닐}페닐-6-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]퀴놀린
실시예 13의 화합물은 브로모퀴놀린 Q2를 브로모퀴놀린 Q3으로 대체하고 보로네이트 B2를 보로네이트 B1로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 10에 기재된 과정에 따라 제조한다. 이를 섬광 크로마토그래피(95% EtOAc/5% Et3N)하여 실시예 13의 화합물(단일 이성체)을 포말로서 수득한다.
NMR1H (400MHz, 아세톤-d6)∂8.92 (dd, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.05 (m, 2H), 3.40 (s,3H), 3.13 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.95 (s, 6H).
MS (m+1): 586.2
실시예 14 및 15
6-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]-8-(3-{(E/Z)-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]에테닐}페닐)퀴놀린
실시예 14 및 15의 화합물은 다음의 과정으로 제조한다. DMF(N,N-디메틸포름아미드)(10㎖) 중의 아릴 브로마이드 AB5(249mg, 0.57mmol), 이붕소 피나콜 에스테르(167mg, 0.66mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II) (12mg, 0.015mmol) 및 칼륨 아세테이트(176mg, 1.8mmol)의 용액을 탈기시켜 80℃에서 3시간 동안 교반한다. 그후, 25℃에서 생성된 혼합물에 브로모퀴놀린 Q3(150mg, 0.46mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐 (II)(12mg, 0.015mmol) 및 탄산나트륨(0.6㎖, 2M)을 가한다. 이를 탈기시킨 후, 혼합물을 80℃에서 밤새 가열한다. 이어서, 이들 혼합물을 실온으로 냉각시키고 H2O로 급냉시켜 EtOAc로 추출한다. 유기 추출물을 세척하고(H2O, 염수) 건조시켜(MgSO4) 여과하고 농축시킨다. 이를 섬광 크로마토그래피(헥산:EtOAc:Et3N 22:68:10에 이은 헥산/EtOAc 3:1)로 정제하여 두 가지 이성체(실시예 14 및 실시예 15의 화합물)을 수득한다.
NMR1H (500MHz, 아세톤-d6) 주(E) 이성체(실시예 14): ∂ 8.91 (dd, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.70 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.96 (s, 6H).
MS (M+1): 588.2
부(Z) 이성체(실시예 15): ∂ 8.92 (dd, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (q, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.38 (s,3H), 2.00 (s, 6H).
MS (M+1): 588.2
또한, 실시예 14의 화합물은 다음의 과정으로 제조할 수 있다.
단계 1. 스크라우프(Skraup) 반응
20℃에서 메탄설폰산(8 내지 10당량)에 나트륨 m-니트로벤젠설포네이트(0.6 내지 0.8당량)를 가한 다음 7수화 황산철(0.01 내지 0.05당량)을 가한다. 생성된 혼합물에 2-브로모-4-메틸아닐린(1당량)을 가한다.
글리세롤(2 내지 3당량)을 가하여 생성된 용액을 120 내지 140℃에서 가열하여 반응이 완료될 때까지 숙성시킨다.
이들 혼합물을 70 내지 90℃로 냉각시켜 물로 희석시킨다. 이어서, 이들 용액을 약 20℃로 냉각시키고 수성 NaOH와 중탄산나트륨으로 중화시킨다. MTBE(메틸 t-부틸 에테르)를 가하여 혼합물을 여과하고 상 분리시킨다(생성물은 MTBE 층에 존재한다).
단계 2. 브롬화
단계 1로부터의 MTBE 용액의 용매를 클로로벤젠으로 바꾼다. 이를 실리카겔을 통해 여과하여 부분 농축시킨 후, N-브로모숙신이미드(NBS, 0.6 내지 0.8당량)와 2,2'-아조비스이소부틸니트릴(AIBN, 0.01 내지 0.1당량)을 가한다. 탈기시킨 혼합물을 55 내지 85℃에서 가열한다. 생성된 혼합물을 사이클로헥산으로 희석시킨다. 추가의 NBS(0.3 내지 0.5당량)와 AIBN(0.01 내지 0.05당량)을 가한다. 탈기시킨 혼합물을 반응이 완료될 때까지 약 55 내지 85℃에서 가열한다. 이들 혼합물을 10 내지 40℃에서 냉각시키고 사이클로헥산으로 희석시켜 숙성한다. 여과하여 고체를 분리시킨다.
단계 3. 설폰 형성
DMF 중의 브로모메틸-브로모퀴놀린(상기의 단계 1로부터의 생성물, 1당량)의 용액에 10 내지 60℃에서 분말상 나트륨 메탄설피네이트(1.0 내지 1.5당량)를 가한다. 이들 혼합물을 약 50 내지 70℃에서 30분 동안 가열한다. 온도를 약 50 내지 70℃로 유지시켜 격렬하게 교반하면서 혼합물을 물로 희석시킨 다음 약 10 내지 20℃로 냉각시켜 숙성한다. 혼합물을 여과하여 수득된 고체를 1:4 DMF/물에 이어 물로 연속적으로 세척하여 건조시킨다.
단계 4. 메틸화
DMF 중의 설폰(상기 단계로부터의 생성물, 1당량)의 용액을 약 -10 내지 0℃로 냉각시킨다. 이에 나트륨 t-부톡사이드(∼1당량)를 가한다. 온도를 약 -10 내지 0℃로 유지시키면서, 메틸 요오다이드/DMF 용액(MeI의 ∼1당량)의 용액을 서서히 가한다.
고체 나트륨 t-부톡사이드의 제2 분취량(∼1당량)을 가한 다음 온도를 -5 내지 10℃로 유지시키면서 메틸 요오다이드/DMF 용액(∼1당량)을 가한다(반응이 완료되지 않으면 추가의 염기 및 MeI를 가할 수 있다). 물을 첨가하여 반응물을 급냉시키고 생성물을 결정화하여 이를 분리한 다음 건조시킨다.
단계 5. 스즈키 커플링
상기한 단계로부터의 설폰(1당량)의 용액에 Pd/C(5 또는 10w%, 0.005 내지 0.1당량), 탄산칼륨(2 내지 3당량) 및 3-포밀 페닐보론산(1 내지 2당량)을 가한다.반응이 완료될 때까지, 탈기시킨 반응 혼합물을 60 내지 120℃에서 가열한다. 이들 혼합물을 여과하여 여액을 물로 희석시킨다. 생성물을 결정화하고 여과에 의해 분리하여 건조시킨다.
단계 6. 옥사디아졸
아세토니트릴 중의 하이드록시 벤조트리아졸("HOBt") 하이드레이트(1 내지 1.5당량), 4-메틸설포닐페닐아세트산(1당량)의 혼합물에 EDC 하이드로클로라이드(1 내지 1.5당량)를 가한다. 이들 슬러리를 약 20 내지 30℃에서 30분 동안 숙성시킨다.
HOBt를 대신하여, 기타의 N-OH 화합물, 예를 들면, N-하이드록시프탈이미드, 2-하이드록시피리딘 N-옥사이드, N-하이드록시숙신이미드를 사용할 수도 있다. EDC 하이드로클로라이드(에틸 디메틸아미노프로필카보디이미드 하이드로클로라이드)를 대신하여, 기타의 카보디이미드, 예를 들면, 디사이클로헥실카보디이미드 및 디이소프로필카보디이미드를 사용할 수 있다.
상기 슬러리에 아세트아미드 옥심(1 내지 1.5당량)을 가한다. 이어서, 생성된 혼합물을 반응이 완료될 때까지 환류하에 가열한다. 생성된 용액을 농축시켜 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 생성된 혼합물을 수성 중탄산나트륨으로 세척한다. 이들 용액의 용매를 2-프로판올로 바꾸어 냉각시키면 생성물이 결정화되며, 이를 분리하여 건조시킨다.
단계 7. 실시예 14의 화합물을 형성하기 위한 축합 반응
2-프로판올 중의 상기 단계 5로부터의 알데히드(1당량)의 슬러리에 상기 단계 6으로부터의 옥사디아졸(1 내지 1.5당량)을 가한 다음 피페리딘(0.2 내지 1.5당량)을 가한다.
2-프로판올 대신에, 기타의 용매, 예를 들면, DMF, 아세토니트릴, 1-프로판올, 톨루엔, 에스테르 및 기타의 알콜을 사용할 수 있다. 피페리딘은 염기성 개시제로서 작용한다. 피페리딘 대신에, 기타의 아민 염기, 특히 2급 아민을 사용할 수 있다.
생성된 혼합물을 반응이 완료될 때까지 분자체 상에서 환류하에 가열한다. 이를 냉각시킨 후, 생성물을 여과에 의해 분리하여 건조시킨다.
실시예 16 및 17
(E/Z)-3-{3-[6-(1-시아노-1-메틸에틸)-8-퀴놀리닐]페닐}-N-이소프로필-2-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-프로펜아미드
실시예 16 및 17의 화합물은 출발 물질로서 아릴 브로마이드 AB5를 아릴 브로마이드 AB2로 대체하고 브로모퀴놀린 Q3을 브로모퀴놀린 Q5로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 14 및 15에 대해 앞서 기재한 과정에 따라 제조한다. 실시예 16 및 17의 화합물은 4:1 혼합물로서 수득된다.
NMR1H (500MHz, 아세톤-d6) 주(E) 이성체(실시예 16): ∂ 8.89 (dd, 1H),8.43 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (m, 4H), 7.45 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.71 (bd, 1H), 4.13 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.87 (s, 6H), 1.12 (d, 6H).
MS (M+1): 538.3
부(Z) 이성체(실시예 17): ∂ 8.93 (dd, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.94 (m, 4H), 7.85 (d, 2H), 7.70 (dd, 2H), 7.59 (q, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 1.91 (s, 6H), 1.04 (d, 6H).
MS (M+1): 538.3
실시예 18
8-(3-{(E)-2-{3-[(4-메톡시페녹시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-[4-(메틸설포닐)페닐]에테닐}페닐)-6-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]퀴놀린
실시예 18의 화합물은 다음의 과정으로 제조한다.
단계 1(반응식 3): (4-메톡시페녹시)아세토니트릴
아세톤(150㎖) 중의 4-메톡시페놀(10g, 80mmol), 클로로아세토니트릴(7.0㎖, 111mmol) 및 K2CO3(26g, 188mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 이들 혼합물을 여과하여 농축시키고 섬광 크로마토그래피(헥산:EtOAc 4:1)로 정제하여 (4-메톡시페녹시)아세토니트릴을 투명한 오일로서 수득한다.
단계 2(반응식 3): (4-메톡시페녹시)아세트아미드 옥심
MeOH(100㎖) 중의 단계 1로부터의 (4-메톡시페녹시)아세토니트릴 생성물(5.0g, 31mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(4.3g, 62mmol) 및 나트륨 아세테이트(5.1g, 62mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 셀라이트R에서 여과하여 농축시키고 CHCl3속에서 18시간 동안 교반하여 여과한다. 생성된 용액을 농축시켜 (4-메톡시페녹시)아세트아미드 옥심을 검으로서 수득한다.
단계 3(반응식 3, 옥사디아졸 OX2): 3-[(4-메톡시페녹시)메틸]-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,2,4-옥사디아졸
3-[(4-메톡시페녹시)메틸]-5-[4-(메틸설포닐)벤질]-1,2,4-옥사디아졸은 아세트아미드 옥심을 상기 단계 2로부터의 (4-메톡시페녹시)아세트아미드 옥심으로 대체하여 반응물을 90℃에서 6시간 동안 가열하는 것을 제외하고는 AB5 단계 1(OX1)에 대해 반응식 3에 기재되어 있는 바와 같은 과정에 따라 제조한다. 이를 섬광크로마토그래피(헥산:EtOAc 3:2 내지 1:4)로 정제하여 목적하는 물질을 담갈색 고체로서 수득한다.
단계 4: 3-{6-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]-8-퀴놀리닐}벤즈알데히드
브로모퀴놀린 Q3(10.1g, 30.9mmol), 3-포밀벤젠보론산(5.8g, 38.7mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(O)(2.1g, 1.86mmol) 및 탄산나트륨(39㎖, 2M)에 DME(330㎖)를 가한다. 이를 탈기시킨 후, 이들 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하다. 이를 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 H2O로 급냉시켜 EtOAc로 추출한다. 유기 추출물을 세척하여(H2O, 염수) 건조시키고(MgSO4) 여과하여 농축시킨다. 이를 에테르 속에서 교반한 다음 여과에 의해 분리하여 3-{6-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]-8-퀴놀리닐}벤즈알데히드를 수득한다.
단계 5: 8-(3-{(E)-2-{3-[(4-메톡시페녹시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-2-[4-(메틸설포닐)페닐]에테닐}페닐)-6-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]퀴놀린
톨루엔(0.6㎖) 중의 단계 4로부터의 생성물(150mg, 0.42mmol), 상기의 단계 3으로부터의 옥사디아졸 OX2(175mg, 0.47mmol) 및 피페리딘(0.1㎖, 1.0mmol)의 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 가열한다. 이들 혼합물을 섬광 크로마토그래피(헥산:EtOAc 3:2 내지 1:4)로 정제하여 실시예 18의 화합물을 포말로서 수득한다.
NMR1H (400MHz, 아세톤-d6) ∂ 8.90 (q, 1H), 8.42 (q, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.02 (m, 3H), 7.75-7.66 (m, 4H), 7.55 (q, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.00 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.03(s, 3H), 2.80 (s, 3H), 1.96 (s, 6H).
실시예 19
(5-{(E)-2-(3-{6-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]-8-퀴놀리닐)페닐)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]에테닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메탄올
실시예 19의 화합물은 다음의 과정으로 제조한다. 아세토니트릴:물(4;1, 8㎖) 중의 실시예 18의 화합물(250mg, 0.35mmol)의 용액에 CAN(330mg, 0.62mmol)을 실온에서 2회로 나누어 가한다. 실온에서 3시간 후, 이들 혼합물을 포화 NaHCO3용액으로 희석시킨 다음 물로 희석하여 EtOAc로 추출한다. 유기 추출물을 세척하여(H2O, 염수) 건조시키고(MgSO4) 여과하여 농축시킨다. 이를 섬광 크로마토그래피(헥산:EtOAc 3:7)로 정제하여 (5-{(E)-2-(3-{6-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]-8-퀴놀리닐)페닐)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]에테닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메탄올을 담황색 포말로서 수득한다.
NMR1H (400MHz, 아세톤-d6) ∂ 8.90 (q, 1H), 8.42 (q, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.02 (m, 3H), 7.73-7.65 (m, 4H), 7.55 (q, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 4.67 (m, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.96 (s, 6H).
실시예 20
(E)-N-이소프로필-3-(3-{6-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]-8-퀴놀리닐)페닐)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-프로펜아미드
실시예 20의 화합물은 출발 물질로서 아릴 브로마이드 AB5를 아릴 브로마이드 AB2로 대체하고 브로모퀴놀린 Q3를 사용하는 것을 제이하고는 실시예 14 및 15에 대해 앞서 기재한 과정에 따라 제조한다.
NMR1H (300MHz, 아세톤-d6) ∂ 8.89 (dd, 1H), 8.41 (dd, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.53 (m, 4H), 7.43 (s, 1H),7.28 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.71 (bd, 1H), 4.14 (m, 1H), 2.9 (s, 3H), 1.95 (s, 6H), 1.13 (d, 6H).
MS (M+1): 591.3
실시예 21
(E)-3-{3-[6-(1-시아노-1-메틸에틸)-8-퀴놀리닐]페닐}-2-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-프로펜산
실시예 21의 화합물을 출발 물질로서 아릴 브로마이드 AB5를 아릴 브로마이드 AB1로 대체하고 브로모퀴놀린 Q3을 브로모퀴놀린 Q5로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 14 및 15에 대해 앞서 기재한 과정에 따라 제조한다.
NMR1H (500MHz, 메탄올) ∂ 8.8 (dd, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.04 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.36 (t, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 2.93 (s, 3H), 1.88 (s, 6H).
MS (M-CO2): 451.4(음이온)
실시예 22
2-메틸-2-[8-(3-{(E)-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]에테닐}페닐)-6-퀴놀리닐]프로판니트릴
실시예 22의 화합물은 출발 물질로서 아릴 브로마이드 AB5를 사용하고 브로모퀴놀린 Q3을 브로모퀴놀린 Q5로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 14 및 15에 대해 기재된 과정에 따라 제조한다.
NMR1H (500MHz, 아세톤-d6) ∂ 8.90 (dd, 1H), 8.43 (dd, 1H), 8.1 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.71 (t, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.87 (s, 6H).
MS (M+1): 535.2
실시예 23
(E)-3-{3-[6-(1-시아노-1-메틸에틸)-8-퀴놀리닐]페닐}-2-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-프로펜아미드
실시예 23의 화합물은 출발 물질로서 아릴 브로마이드 AB5를 아릴 브로마이드 AB3으로 대체하고 브로모퀴놀린 Q3을 브로모퀴놀린 Q5로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 14 및 15에 대해 기재된 과정에 따라 제조한다.
NMR1H (500MHz, 아세톤-d6) ∂ 8.89 (dd, 1H), 8.43 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.8 (d, 2H), 7.6 (m, 4H), 7.48 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.6 (bs, 1H), 6.7 (bs, 1H), 2.93 (s, 3H), 1.87 (s, 6H).
실시예 24
(E)-N-(3급 부틸)-3-{3-[6-(1-시아노-1-메틸에틸)-8-퀴놀리닐]페닐}-2-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-프로펜아미드
실시예 24의 화합물은 출발 물질로서 아릴 브로마이드 AB5를 아릴 브로마이드 AB4로 대체하고 브로모퀴놀린 Q3을 브로모퀴놀린 Q5로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 14 및 15에 대해 기재된 과정에 따라 제조한다.
NMR1H (500MHz, 아세톤-d6) ∂ 8.89 (dd, 1H), 8.43 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.58 (m, 5H), 7.45 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.4 (bs, 1H), 2.93 (s, 3H), 1.87 (s, 6H), 1.36 (s, 9H).
MS (M+1): 553
실시예 25
(E)-3-[3-(6-이소프로필-8-퀴놀리닐)페닐]-2-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-프로펜산
실시예 25의 화합물은 출발 물질로서 아릴 브로마이드 AB5를 아릴 브로마이드 AB1로 대체하고 브로모퀴놀린 Q3을 5-이소프로필-8-브로모퀴놀린(국제 특허공보 제WO 94/22852호에 기재되어 있음)으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 14 및 15에 대해 기재된 과정에 따라 제조한다.
NMR1H (500MHz, 아세톤-d6) ∂ 8.69 (dd, 1H), 8.26 (dd, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 1.36 (d, 6H).
MS (M+1): 472
실시예 26
6-이소프로필-8-(3-{(E)-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]에테닐}페닐)퀴놀린
실시예 26의 화합물은 출발 물질로서 아릴 브로마이드 AB5를 사용하고 브로모퀴놀린 Q3을 5-이소프로필-8-브로모퀴놀린(국제 특허공보 제WO 94/22852호에 기재되어 있음)으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 14 및 15에 대해 기재된 과정에 따라 제조한다.
NMR1H (500MHz, 아세톤-d6) ∂ 8.80 (dd, 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.73 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.47 (q, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.36 (d, 6H).
MS (M+1): 510
실시예 27
(E)-3-(3-{6-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]-8-퀴놀리닐}페닐)-2-[4-(메틸설포닐)페닐)]-1-(1-피롤리디닐)-2-프로펜-1-온
실시예 27의 화합물은 다음의 과정으로 제조한다.
단계 1: (E)-3-(3-{6-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]-8-퀴놀리닐}페닐)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-프로펜산
톨루엔 10㎖ 중의 실시예 18의 단계 4로부터의 3-{6-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]-8-퀴놀리닐}벤즈알데히드(2.33g, 6.60mmol), 4-(메틸설포닐)페닐 아세트산(1.71g, 7.98mmol) 및 피페리딘(0.20㎖, 1.98mmol)의 혼합물을 2일간 환류시킨다. 이들 혼합물을 실온으로 냉각시켜 CH2Cl2로 희석시키고 섬광 크로마토그래피(CH2Cl2/EtOAc/AcOH, 50/50/1)한 다음 마지막으로 (Et2O/CH2Cl2)와 함께 교반하여 분리시킴으로써 (E)-3-(3-{6-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]-8-퀴놀리닐)페닐)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-프로펜산(단일 이성체)을 백색 고체로서 수득한다.
NMR1H (400MHz, 아세톤-d6): ∂ 8.89 (dd, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.07 (d,1H), 8.03 (d, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.71-7.68 (m, 3H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 4.67 (q, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.86 (s, 3H) 1.88 (s, 3H).
MS (M+1) 576
단계 2: (E)-3-(3-{6-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]-8-퀴놀리닐)페닐)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]-1-(1-피롤리디닐)-2-프로펜-1-온
DMF 1㎖ 중의 상기 단계 1로부터의 (E)-3-(3-{6-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]-8-퀴놀리닐)페닐)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-프로펜산(104mg, 0.91mmol), 피롤리딘(24㎕, 0.29mmol), EDCI(1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드)(55mg, 0.29mmol) 및 HOBt(1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트)(34mg, 0.25mmol)를 실온에서 12시간 동안 교반한다. 이들 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 NH4Cl(포화), H2O(3×) 및 염수로 세척하여 Na2SO4로 건조시키고 여과하여 농축시킨다. 이를 EtOAc/헥산 속에서 교반하여 실시예 27의 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
NMR1H (400MHz, 아세톤-d6): ∂ 8.88 (dd, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.98 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.60 (d, 1H) 7.55-7.52 (m, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.03 (bs, NH), 3.58 (bs, 2H), 3.44 (bs, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.95 (s, 6H), 1.88 (bs, 4H).
MS (M+1) 603
실시예 28
(E)-N-사이클로프로필-3-(3-{6-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]-8-퀴놀리닐)페닐)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-프로펜아미드
실시예 28의 화합물은 피롤리딘을 사이클로프로필 아민으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 27의 단계 2의 과정에 따라 제조하며, 이에 따라 백색 고체가 수득된다.
NMR1H (400 MHz, 아세톤-d6): ∂ 8.89 (dd, 1H), 8.41 (dd, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.59-7.53 (m, 4H), 7.43 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.94 (bs, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.84-2.80 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.96 (s, 6H), 0.67-0.63 (m, 2H), 0.49-0.45 (m, 2H).
MS (M+1) 589
실시예 29
(E)-N-(3급 부틸)-3-(3-{6-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]-8-퀴놀리닐}페닐)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-프로펜아미드
실시예 29의 화합물은 피롤리딘을 t-부틸 아민으로 대체하는 것은 제외하고는 실시예 27의 단계 2의 과정에 따라 백색 고체로서 제조한다.
NMR1H (400MHz, 아세톤-d6): ∂ 8.89 (dd, 1H), 8.41 (dd, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.59-7.53 (m, 5H), 7.43 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.43 (bs, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.96 (s, 6H), 1.36 (s, 9H).
MS (M+1) 606
실시예 30
8-{3-[2,2-비스(4-클로로페닐)비닐]페닐}-6-이소프로필퀴놀린
실시예 30의 화합물은 다음의 과정으로 제조한다. 실온에서 THF(2㎖) 중의 벤질포스포네이트 P2(100mg, 0.25mmol) 및 4,4'-디클로로벤조페논(63mg, 0.25mmol)의 혼합물에 칼륨 t-부톡사이드(1M, THF, 0.35㎖, 0.35mmol)를 가한다. 실온에서 1시간 후, 이들 혼합물을 물/NH4Cl로 희석시켜 EtOAc로 추출한다. 유기 추출물을 세척하여(H2O, 염수) 건조시키고(MgSO4) 여과하여 농축시킨다. 이를 섬광 크로마토그래피(헥산:EtOAc 8:2)로 정제하여 실시예 30의 화합물을 백색 포말로서 수득한다.
NMR1H (300MHz, 아세톤-d6) ∂ 8.79 (dd, 1H), 8.28 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.48-7.25 (m, 12H), 7.20-7.16 (m, 2H), 3.13 (칠중선, 1H), 1.36 (d, 6H).
실시예 31 및 32
6-이소프로필-8-(3-{(E/Z)-2-(6-메틸-3-피리디닐)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]에테닐}페닐)퀴놀린
실시예 31 및 32의 화합물은 출발 물질로서 4,4'-디클로로벤조페논을 케톤 K7로 대체하고 벤질포스포네이트 P2를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 30에 기재된 과정에 따라 제조한다.
NMR1H (300MHz, 아세톤-d6) (E) 이성체 (실시예 31): ∂ 8.79 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.57-7.43 (m, 7H), 7.32-7.19 (m, 3H), 7.10 (d, 1H), 3.15 (칠중선, 1H), 2.98 (s, 3H), 1.34 (d, 6H).
(Z) 이성체 (실시예 32): ∂ 8.79 (dd, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.61-7.30 (m, 10H), 7.19 (d, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.11 (칠중선, 1H), 1.35 (d, 6H).
실시예 33 및 34
6-이소프로필-8-(3-{(E/Z)-2-(5-메틸-2-피리디닐)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]에테닐}페닐)퀴놀린
실시예 33 및 34의 화합물은 출발 물질로서 4,4'-디클로로벤조페논을 케톤 K8로 대체하고 벤질포스포네이트 P2를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 30에 기재된 과정에 따라 제조한다.
NMR1H (300MHz, 아세톤-d6) (E) 이성체 (실시예 33): ∂ 8.80 (dd, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.28 (dd, 1H), 7.99-7.96 (m, 3H), 7.97 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.61-7.44 (m, 6H), 7.27 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 3.15 (칠중선, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.36 (d, 6H).
NMR1H (300MHz, 아세톤-d6) (Z) 이성체 (실시예 34): ∂ 8.79 (dd, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.29 (dd, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.65-7.54 (m, 4H), 7.47 (dd, 1H), 7.42-7.23 (m, 5H), 7.11 (d, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.12 (칠중선, 1H), 1.36 (d, 6H).
실시예 35
8-(3-{2,2-비스[4-(메틸설포닐)페닐]비닐}페닐)-6-이소프로필퀴놀린
실시예 35의 화합물은 출발 물질로서 4,4'-디클로로벤조페논을 케톤 K9로 대체하고 벤질포스포네이트 P2를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 30에 기재된 과정에 따라 제조한다.
NMR1H (500MHz, 아세톤-d6): ∂ 8.80 (dd, 1H), 8.29 (dd, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.59-7.56 (m, 3H), 7.50 (d, 1H), 7.48-7.44 (m, 3H), 7.30 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 3.14 (칠중선, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 1.35 (d, 6H).
실시예 36 및 37
2-메틸-2-[8-(3-{(E/Z)-2-(5-메틸-2-피리디닐)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]에테닐)페닐)-6-퀴놀리닐]프로판니트릴
실시예 36 및 37의 화합물은 출발 물질로서 4,4'-디클로로벤조페논을 케톤 K8로 대체하고 벤질포스포네이트 P2를 벤질포스포네이트 P3으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 30에 기재된 과정에 따라 제조한다.
NMR1H (500MHz, 아세톤-d6) (E) 이성체 (실시예 36): ∂ 8.90 (dd, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.43 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.83(d, 1H), 7.57-7.53 (m, 5H), 7.50 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.88 (s, 6H).
NMR1H (300MHz, 아세톤-d6) (Z) 이성체 (실시예 37): ∂ 8.89 (dd, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.62-7.56 (m, 5H), 7.43-7.42 (m, 2H), 7.30 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.10(d, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.87 (s, 6H).
실시예 38
2-[8-(3-{2,2-비스[4-(메틸설포닐)페닐]비닐}페닐)-6-퀴놀리닐]-2-메틸프로판니트릴
실시예 38의 화합물은 출발 물질로서 4,4'-디클로로벤조페논을 케톤 K9로 대체하고 벤질포스포네이트 P2를 벤질포스포네이트 P3으로 대체하는 것을 제외하고는실시예 30에 기재된 과정에 따라 제조한다.
NMR1H (500MHz, 아세톤-d6): ∂ 8.90 (dd, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.58-7.55 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 1.86 (s, 6H).
실시예 39
2-메틸-2-(8-{3-[(E)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-(2-피리디닐)에테닐]페닐}-6-퀴놀리닐)프로판니트릴
실시예 39의 화합물은 출발 물질로서 4,4'-디클로로벤조페논을 케톤 K10으로 대체하고 벤질포스포네이트 P2를 벤질포스포네이트 P3으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 30에 기재된 과정에 따라 제조한다.
NMR1H (300MHz, 아세톤-d6): ∂ 8.90 (dd, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.11-8.09 (m, 2H), 7.84-7.80 (m, 3H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.63-7.52 (m, 5H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.86 (s, 6H).
실시예 40 및 41
6-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]-8-(3-{(E/Z)-2-(5-메틸-2-피리디닐)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]에테닐}페닐)퀴놀린
실시예 40 및 41의 화합물은 브로모퀴놀린 Q2를 브로모퀴놀린 Q3으로 대체하고 보로네이트 B2를 보로네이트 B3으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 10에 기재된 과정에 따라 제조한다.
NMR1H (400MHz, 아세톤-d6) (E) 이성체 (실시예 40): ∂ 8.91 (dd, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.41 (dd, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.01-8.00 (m, 2H), 7.95 (d, 2H),7.57-7.54 (m, 4H), 7.51 (d, 1H) 7.49 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.97 (s, 6H).
NMR1H (400MHz, 아세톤-d6) (Z) 이성체 (실시예 41): ∂ 8.88 (dd, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.24 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.61-7.55 (m, 5H), 7.47 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.96 (s, 6H).
실시예 42
2-(6-{(E)-2-(3-{6-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]-8-퀴놀리닐}페닐)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]에테닐}-3-피리디닐)-2-프로판올
실시예 42의 화합물은 브로모퀴놀린 Q2를 브로모퀴놀린 Q3으로 대체하고 보로네이트 B2를 보로네이트 B4로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 10에 기재된 과정에 따라 제조한다.
NMR1H (500 MHz, 아세톤-d6): ∂ 8.91 (dd, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.03-8.01 (m, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.58-7.54 (m, 4H), 7.51 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.31 (s, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.96 (s, 6H), 1.56 (s, 6H).
실시예 43
실시예 43의 화합물은 출발 물질로서 아릴 브로마이드 AB5를 아릴 브로마이드 AB6으로 대체하고 브로모퀴놀린 Q3을 브로모퀴놀린 Q5로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 14 및 15에 대해 앞서 기재한 과정에 따라 제조한다.
추가의 실시예의 화합물은 다음과 같다:
실시예의 화합물의 염
앞서 논의한 바와 같이, 약제학적으로 허용되는 염이 종종 바람직하다. 이러한 염의 예를 아래에 기재한다:
일반적인 염의 제조방법
염기성인 본 발명의 화합물의 염은 몇가지 방법으로 제조할 수 있다:
a) 화합물을 에틸 아세테이트와 같은 허용되는 용매에 용해시킨다. 이어서, 1,4-디옥산과 같은 허용되는 용매 중의 허용되는 산, 예를 들면, 염산을 가한다. 침전된 염 슬러리를 숙성시킨 다음 염을 여과하여 분리시킨다.
b) 화합물 및 허용되는 산(예를 들면, 벤젠설폰산)을 이소프로필 아세테이트와 같은 허용되는 용매 또는 이소프로필 아세테이트와 메탄올의 혼합물과 같은 용매 혼합물에 용해시킨다. 이어서, 염을 농축 또는 용매 교환에 의해 침전시킨 다음 여과함으로써 분리할 수 있다. 침전된 염 슬러리를 여과하기 전에 가열 및 숙성시켜 평형화함으로써 보다 안정한 결정 형태의 염을 수득할 수 있다. 염 슬러리를 평형화하기 전에 상기 배치로부터의 시드 결정을 가하여 결정화 및 평형화 공정을 개시할 수 있다.
실시예 14의 화합물의 황산염
실시예 14의 화합물의 황산염은 화합물(1.00당량)을 환류하는 에틸 아세테이트에 용해시켜 제조한다. 이를 실온으로 냉각시킨 후, 교반하면서 황산(1.04당량)을 서서히 가한다. 생성된 현탁액을 40분 더 교반하고, 고체를 여과하여 분리한 다음 에틸 아세테이트로 세척하여 실시예 14의 화합물의 황산염을 수득한다.
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d6): d 9.45 (d, 1H), 9.23 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.01 (s, 6H).
실시예 14의 화합물의 메탄설폰산염
실시예 14의 화합물의 메탄설폰산염은 화합물(1.0당량)을 환류하는 에틸 아세테이트에 용해시켜 제조한다. 이를 실온으로 냉각시킨 후, 교반하면서 메탄설폰산(1.1당량)을 서서히 가한다. 생성된 현탁액을 교반하고, 증발에 의해 농축시키며, 고체를 여과하여 분리한 다음 에테르로 세척하여 실시예 14의 화합물의 메탄설폰산염을 수득한다.
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d6): d 9.45 (d, 1H), 9.32 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.22 (t, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.01 (s, 6H).
실시예 14의 화합물의 p-톨루엔설폰산염
실시예 14의 화합물의 p-톨루엔설폰산염은 화합물(1.0당량)을 환류하는 에틸 아세테이트에 용해시켜 제조한다. 이를 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 중의 p-톨루엔설폰산(1.1당량)을 서서히 가한다. 용액을 농축시키고, 현탁액을 실온에서 3일간 교반하고 주기적으로 초음파 처리하여 숙성시킨다. 이어서, 고체를 여과하여 분리한 다음 에틸 아세테이트로 세척하여 실시예 14의 화합물의 p-톨루엔설폰산염을 수득한다.
융점 184 내지 185℃.
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d6): d 9.58 (d, 1H), 9.22 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.55 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.12 (d, 2H), 3.07(s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.01 (s, 6H).
실시예 14의 화합물의 2-나프탈렌설폰산염
실시예 14의 화합물의 2-나프탈렌설폰산염은 화합물(1.0당량)을 환류하는 에틸 아세테이트에 용해시킴으로써 제조한다. 이를 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 중의 2-나프탈렌설폰산(1.1당량)을 서서히 가한 다음 에탄올을 가한다. 이어서, 톨루엔을 상기 용액에 가한 다음 농축시킨다. 그후, 더 많은 양의 톨루엔을 가하여 이들 현탁액을 실온에서 24시간 동안 교반 및 주기적 초음파 처리하여 숙성시킨다. 이어서, 고체를 여과하여 분리시키고 톨루엔으로 세척하여 실시예 14의 화합물의 2-나프탈렌설폰산염을 수득한다.
융점 202 내지 204℃.
1H NMR (500 MHz, 아세톤-d6): d 9.64 (d, 1H), 9.30 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.23 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.87 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.43 (brs, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.02 (s, 6H).
실시예 43의 화합물의 하이드로클로라이드 염
실시예 43의 화합물의 하이드로클로라이드 염은 화합물(1.0당량)을 가열 및초음파 처리하여 에틸 아세테이트에 용해시킴으로써 제조한다. 이들 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 1,4-디옥산 중의 HCl(4N, 1.0당량)을 교반하면서 가한다. 이들 현탁액을 추가로 5분간 교반하고 고체를 여과에 의해 분리함으로써 실시예 43의 화합물의 모노-하이드로클로라이드 염을 수득한다.
실시예 14의 화합물의 벤젠설폰산염
실시예 14의 화합물의 벤젠설폰산염은 두 가지 결정형으로 입수할 수 있다("형태 A" 및 "형태 B"). 이러한 형태들은 다음의 과정으로 제조한다.
염 형성
형태 A
에틸 아세테이트 중의 실시예 14의 화합물(1당량)의 슬러리에 벤젠설폰산(1 내지 1.2당량)을 가한다. 에틸 아세테이트 대신에 기타의 에스테르를 사용할 수 있다. 메탄올을 가하여 생성된 혼합물을 고체가 용해될 때까지 가열한다. 메탄올 대신에 에탄올 또는 프로판올과 같은 기타의 알콜을 사용할 수 있다.
생성된 용액을 여과하여 농축시킨다. 이들 생성물은 농축하는 동안 결정화된다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하여 숙성시킨다. 이를 여과하여 황색 고체를 수득한다.
HPLC에서는 6-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]-8-[3-[(E)-2-[3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-[4-(메틸설포닐)페닐]에테닐]페닐]퀴놀린 및 벤젠설폰산이 1:1 몰 비인 것으로 나타난다.
DSC에 의한 융점 193℃.
형태 A에 대한 X선 분말 회절("XRPD") 스펙트럼 사진이 도 1에 도시되어 있다. 확인된 피크를 하기에 표로 나타내고 도 4에 도시한다.
형태 A 다형체를 확인하는 피크(°2θ)
10.0
19.5
21.4
22.4
30.5
형태 B
이소프로필 아세테이트(i-PrOAc)와 메탄올(1:1)의 혼합물 중의 실시예 14의 화합물(1당량)의 슬러리에 벤젠설폰산(1 내지 1.2당량)을 가한다. i-PrOAc 대신에 기타의 에스테르를 사용할 수 있으며, 메탄올 대신에 에탄올 또는 프로판올과 같은 기타의 알콜을 사용할 수 있다. 혼합물을 고체가 용해될 때까지 20 내지 50℃에서 숙성시킨다. 생성된 용액에 i-PrOAc/메탄올의 9:1(v/v) 혼합물을 첨가하여 용량을 유지시키면서 여과하여 증류시킨다. 증류하는 동안 생성물이 결정화된다.
생성된 혼합물을 20 내지 70℃에서 2 내지 10시간 동안 숙성시켜 확실하게형태 B가 완전히 형성되도록 한다. 생성된 회백색 고체를 여과에 의해 분리하여 건조시킨다.
HPLC에서는 6-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]-8-[3-[(E)-2-[3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-[4-(메틸설포닐)페닐]에테닐]페닐]퀴놀린 및 벤젠설폰산이 1:1 몰 비인 것으로 나타난다.
DSC에 의한 융점 210℃.
형태 B에 대한 XRPD 스펙트럼 사진이 도 2에 도시되어 있다. 확인된 피크를 하기에 표로 나타내고 도 5에 도시한다. 스펙트럼이 도 3에 비교되어 있으며, 여기서, 확인된 피크는 화살표로 나타낸다.
형태 B 다형체를 확인하는 피크(°2θ)
14.4
17.7
20.0
20.2
23.7
28.9
당해 기술분야의 숙련가들에게 자명한 기타의 변형 또는 개질도 본 발명의 범위 및 교시에 포함된다. 본 발명이 다음의 청구의 범위에 기재되어 있는 바를 제외한 것으로 제한되는 것은 아니다.

Claims (28)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    S1, S2및 S3은 독립적으로 H, -OH, 할로겐, -C1-C6알킬, -NO2, -CN 또는 -C1-C6알콕시(여기서, 알킬 및 알콕시 그룹은 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐 또는 OH이다)이고,
    R1은 H, OH, 할로겐, 카보닐 그룹, -C1-C6알킬 그룹, -사이클로C3-C6알킬 그룹, -C1-C6알케닐 그룹, -C1-C6알콕시 그룹, 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹, -CN, -헤테로사이클로C3-C6알킬 그룹, -아미노 그룹, -C1-C6알킬아미노 그룹, -(C1-C6알킬)(C1-C6알킬)아미노 그룹, -C1-C6알킬(옥시)C1-C6알킬 그룹, -C(O)NH(아릴) 그룹, -C(O)NH(헤테로아릴) 그룹, -SOnNH(아릴) 그룹, -SOnNH(헤테로아릴) 그룹, -SOnNH(C1-C6알킬) 그룹, -C(O)N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬) 그룹, -NH-SOn-(C1-C6알킬) 그룹, -SOn-(C1-C6알킬) 그룹, -(C1-C6알킬)-O-C(CN)-디알킬아미노 그룹 또는 -(C1-C6알킬)-SOn-(C1-C6알킬) 그룹(여기서, 모든 그룹들은 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -C1-C6알킬, -사이클로C3-C6알킬, -C(O)(헤테로사이클로C3-C6알킬), -C(O)-O-(C0-C6알킬), -C(O)-아릴옥시, -C1-C6알콕시, -(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)아미노, 사이클로알킬옥시, 아실, 아실옥시, -사이클로C3-C6알킬, 헤테로사이클로C3-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카보닐, 카바모일 또는 -SOn-(C1-C6알킬)이다)이며,
    A는 CH, C-에스테르 또는 C-R4이고,
    R2및 R3은 독립적으로 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹, H, 할로겐, -CN, -C1-C6알킬 그룹, 헤테로사이클로C3-C6알킬 그룹, -C1-C6알콕시 그룹, 카보닐 그룹, 카바모일 그룹, -C(O)OH, -(C1-C6알킬)-SOn-(C1-C6알킬) 그룹, -C(O)N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬) 그룹 또는 -C1-C6알킬아실아미노 그룹[여기서, 모든 그룹들은 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐, -NO2, -C(O)OH, -CN, N-옥사이드, -OH, 아릴, 헤테로아릴, 카보닐, -C1-C6알킬, -SOn-(C1-C6알킬),-SOn-(아릴), 아릴옥시, -헤테로아릴옥시, C1-C6알콕시, -C(O)-헤테로사이클로C3-C6알킬, -NH-사이클로C3-C6알킬, 아미노, -(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)아미노 또는 -C(O)-N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬) 치환체 그룹(여기서, 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 -OH, C1-C6알콕시, -C1-C6알킬, -사이클로C3-C6알킬, 아릴옥시, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6알킬), 할로겐, -NO2, -CN, -SOn-(C1-C6알킬) 또는 -C(O)-N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)로 임의로 치환된다)이다]이며,
    R2와 R3중의 하나는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이어야 하고,
    R2및 R3이 둘 다 아릴 또는 헤테로아릴인 경우, R2및 R3은 티오, 옥시 또는 (C1-C4알킬) 브릿지에 의해 임의로 연결되어 융합된 3환 시스템을 형성할 수 있으며,
    R4는 아릴 그룹, -C1-C6알킬 그룹, 헤테로아릴 그룹, -CN, 카보닐 그룹, 카바모일 그룹, -(C1-C6알킬)-SOn-(C1-C6알킬) 그룹, -C(O)N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬) 그룹 또는 -C1-C6알킬아실아미노 그룹(여기서, 모든 그룹들은 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 치환체는 독립적으로 카보닐, -CN, 할로겐, -C(O)(C0-C6알킬), -C(O)O(C0-C6알킬), -C1-C6알킬, -SOn-(C1-C6알킬), -OH, C1-C6알콕시 또는 -(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)아미노 그룹이다)이고,
    n은 독립적으로 0, 1 또는 2이며,
    R2또는 R3은 임의로 결합에 의해 R4에 결합되어 환을 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, A가 CH인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제2항에 있어서, R1이 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 -C1-C6알킬(여기서, 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -C(O)(헤테로사이클로C3-C6알킬), -C(O)-O-(C0-C6알킬), -C(O)-O-아릴, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 아실, 아실옥시, -사이클로C3-C6알킬, 헤테로사이클로C3-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카보닐, 카바모일, -(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)아미노 또는 -SOn-(C1-C6알킬)이다)인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제2항에 있어서, R1이 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 -사이클로C3-C6알킬(여기서, 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -C(O)(헤테로사이클로C3-C6알킬), -C(O)-O-(C0-C6알킬), -C(O)-O-아릴, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 아실, 아실옥시, -사이클로C3-C6알킬, 헤테로사이클로C3-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴,카보닐, 카바모일, -(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)아미노 또는 -SOn-(C1-C6알킬)이다)인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제2항에 있어서, R1이 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 -C1-C6알케닐(여기서, 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -C(O)(헤테로사이클로C3-C6알킬), -C(O)-O-(C0-C6알킬), -C(O)-O-아릴, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 아실, 아실옥시, -사이클로C3-C6알킬, 헤테로사이클로C3-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카보닐, 카바모일, -(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)아미노 또는 -SOn-(C1-C6알킬)이다)인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제2항에 있어서, R1이 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 헤테로아릴(여기서, 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -C(O)(헤테로사이클로C3-C6알킬), -C(O)-O-(C0-C6알킬), -C(O)-O-아릴, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 아실, 아실옥시, -사이클로C3-C6알킬, 헤테로사이클로C3-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카보닐, 카바모일, -(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)아미노 또는 -SOn-(C1-C6알킬)이다)인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제2항에 있어서, R1이 -아미노 그룹, -C1-C6알킬아미노 그룹 또는 -(C1-C6알킬)(C1-C6알킬)아미노 그룹(여기서, 모든 그룹들은 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되며, 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, -C(O)(헤테로사이클로C3-C6알킬), -C(O)-O-(C0-C6알킬), -C(O)-O-아릴, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 아실, 아실옥시, -사이클로C3-C6알킬, 헤테로사이클로C3-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카보닐, 카바모일, -(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)아미노 또는 -SOn-(C1-C6알킬)이다)인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제2항에 있어서, R2가 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 아릴이고, R3이 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제2항에 있어서, R2가 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 아릴이고, R3이 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 아릴인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 제2항에 있어서, R2가 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 카보닐이고, R3이 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 아릴인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 제2항에 있어서, R2가 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 카바모일이고, R3이 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 아릴인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  12. 제2항에 있어서, R2및 R3이 각각 독립적으로 티오, 옥시 또는 (C1-C4알킬) 브릿지에 의해 서로 연결되어 융합된 3환 시스템을 형성할 수 있는 임의로 치환된 아릴인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  13. 제2항에 있어서,
    R2가 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 -(C1-C6알킬)-SOn-(C1-C6알킬)[여기서, 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐, -NO2, -COOH, 카보닐, -CN, -C1-C6알킬, -SOn-(C1-C6알킬), -O-아릴, -O-헤테로아릴, -C(O)-헤테로사이클로C3-C6알킬, -NH-사이클로C3-C6알킬, -OH 또는 -(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)아미노 치환체 그룹(여기서, 각각의 치환체 그룹은 독립적으로 -OH, -O(C1-C6알킬), -O(아릴), -COOH, -COO(C1-C6알킬), 할로겐, -NO2, -CN 또는 -C(O)-N(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)로 임의로 치환된다)이다]이고,
    R3이 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 아릴인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  14. 제2항에 있어서, R2가 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 -C(O)N-(C0-C6알킬)(C0-C6알킬)이고, R3이 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 아릴인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  15. 제2항에 있어서, R2가 -CN이고, R3이 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 아릴인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  16. 제2항에 있어서, R1이 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 -C1-C6알킬이고, R2와 R3이 각각 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 이들 각각은 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된다)이며, R2와 R3이 티오, 옥시 또는 (C1-C4알킬) 브릿지에 의해 임의로 연결되어 융합된 3환 시스템을 형성할 수 있는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  17. 제2항에 있어서, S1, S2및 S3가 각각 H이고, R1이 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 -C1-C6알킬이며, R2와 R3이 각각 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 이들 각각은 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된다)이고, R2와 R3이 티오, 옥시 또는 (C1-C4알킬) 브릿지에 의해 임의로 연결되어 융합된 3환 시스템을 형성할 수 있는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  18. 제1항에 있어서,
    를 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  19. 제1항에 있어서,
    6-이소프로필-8-(3-{(Z/E)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-페닐에테닐}페닐)퀴놀린,
    6-이소프로필-8-{3-[(E/Z)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-(1,3-티아졸-2-일)에테닐]페닐}퀴놀린,
    6-이소프로필-8-(3-{(E)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]에테닐}페닐)퀴놀린,
    6-이소프로필-8-(3-{(Z/E)-2-(4-플루오로페닐)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]에테닐}페닐)퀴놀린,
    2-(2-{(E/Z)-2-[3-(6-이소프로필-8-퀴놀리닐)페닐]-1-[4-(메틸설포닐)페닐]에테닐}-1,3-티아졸-5-일)-2-프로판올,
    2-[8-(3-{(E/Z)-2-[5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-1,3-티아졸-2-일]-2-[4-(메틸설포닐)페닐]에테닐}페닐)-6-퀴놀리닐]-2-메틸프로판니트릴,
    2-메틸-2-[8-(3-{(E)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]에테닐}페닐)-6-퀴놀리닐]프로판니트릴,
    6-[1-(메틸설포닐)에틸]-8-{3-[(E)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-(1,3-티아졸-2-일)에테닐]페닐}퀴놀린,
    6-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]-8-{3-[(E)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-(1,3-티아졸-2-일)에테닐]페닐}퀴놀린,
    8-(3-{(Z)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]에테닐}페닐)-6-[1-(메틸설포닐)에틸]퀴놀린,
    8-(3-{(Z)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]에테닐}페닐)-6-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]퀴놀린,
    6-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]-8-(3-{(E/Z)-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]에테닐]페닐}퀴놀린,
    (E/Z)-3-{3-[6-(1-시아노-1-메틸에틸)-8-퀴놀리닐]페닐}-N-이소프로필-2-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-프로펜아미드,
    8-(3-{(E)-2-{3-[(4-메톡시페녹시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5일}-2-[4-(메틸설포닐)페닐]에테닐}페닐)-6-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]퀴놀린,
    (5-{(E)-2-(3-{6-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]-8-퀴놀리닐}페닐)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]에테닐}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메탄올,
    (E)-N-이소프로필-3-(3-{6-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]-8-퀴놀리닐}페닐)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-프로펜아미드,
    (E)-3-{3-[6-(1-시아노-1-메틸에틸)-8-퀴놀리닐]페닐}-2-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-프로펜산,
    2-메틸-2-[8-(3-{(E)-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]에테닐}페닐)-6-퀴놀리닐]프로판니트릴,
    (E)-3-{3-[6-(1-시아노-1-메틸에틸)-8-퀴놀리닐]페닐}-2-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-프로펜아미드,
    (E)-N-(3급 부틸)-3-{3-[6-(1-시아노-1-메틸에틸)-8-퀴놀리닐]페닐}-2-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-프로펜아미드,
    (E)-3-[3-(6-이소프로필-8-퀴놀리닐)페닐]-2-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-프로펜산,
    6-이소프로필-8-(3-{(E)-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]에테닐}페닐)퀴놀린,
    (E)-3-(3-{6-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]-8-퀴놀리닐}페닐)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]-1-(1-피롤리디닐)-2-프로펜-1-온,
    (E)-N-사이클로프로필-3-(3-{6-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]-8-퀴놀리닐]페닐}-2-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-프로펜아미드,
    (E)-N-(3급 부틸)-3-(3-{6-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]-8-퀴놀리닐]페닐}-2-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-프로펜아미드,
    8-{3-[2,2-비스(4-클로로페닐)비닐]페닐}-6-이소프로필퀴놀린,
    6-이소프로필-8-(3-{(E/Z)-2-(6-메틸-3-피리디닐)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]에테닐}페닐)퀴놀린,
    6-이소프로필-8-(3-{(E/Z)-2-(5-메틸-2-피리디닐)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]에테닐}페닐)퀴놀린,
    8-(3-{2,2-비스[4-(메틸설포닐)페닐]비닐}페닐)-6-이소프로필퀴놀린,
    2-메틸-2-[8-(3-(E/Z)-2-(5-메틸-2-피리디닐)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]에테닐}페닐)-6-퀴놀리닐]프로판니트릴,
    2-[8-(3-{2,2-비스[4-(메틸설포닐)페닐]비닐}페닐)-6-퀴놀리닐]-2-메틸프로판니트릴,
    2-메틸-2-(8-{3-[(E)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-(2-피리디닐)에테닐]페닐}-6-퀴놀리닐)프로판니트릴,
    6-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]-8-(3-{(E/Z)-2-(5-메틸-2-피리디닐)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]에테닐}페닐)퀴놀린 및
    2-(6-{(E)-2-(3-{6-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]-8-퀴놀리닐}페닐)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]에테닐}-3-피리디닐)-2-프로판올로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  20. 유효량의 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 루코트리엔 수용체 길항제, 루코트리엔 생합성 억제제, M2/M3 길항제, 코르티코스테로이드, H1 수용체 길항제 또는 베타 2 아드레날린 수용체 효능제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  22. 제20항에 있어서, COX-2 선택적 억제제, 스타틴 또는 비스테로이드성 소염제(NSAID)를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  23. 치료학적 유효량 또는 예방학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하여, 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 호산구성 육아종, 건선 및 기타의 양성 또는 악성 증식성 피부 질환, 내독소성 쇼크(및 관련 질환, 예를 들면, 말에서의 제엽염 및 산통), 패혈성 쇼크, 궤양성 결장염, 크론병, 심근 및 뇌의 재관류 손상, 염증성 관절염, 골다공증, 만성 사구체신염, 아토피성 피부염, 두드러기, 성인성 호흡곤란 증후군,소아성 호흡곤란 증후군, 동물의 만성 폐쇄성 폐질환, 요붕증, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 춘계 결막염, 동맥 재협착증, 죽상경화증, 신경성 염증, 동통, 기침, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 이식 거부 및 이식편대숙주 질환, 위산 분비과다, 박테리아, 진균 또는 바이러스 유도성 패혈증 또는 패혈성 쇼크, 염증 및 사이토킨-매개된 만성 조직 변성, 골관절염, 암, 악액질, 근육 소모증, 우울증, 기억력 손상, 단극성 우울증, 염증 성분으로 인한 급성 및 만성 신경변성 장애, 파킨슨 질환, 알츠하이머 질환, 척수 외상, 두부 손상, 다발성 경화증, 종양 성장 및 정상 조직으로의 암성 침투를 치료 또는 예방하는 방법.
  24. 생체내에서 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 형성하는 전구체 화합물.
  25. 생체내에서 치료학적 유효량 또는 예방학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 포함하여, 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 호산구성 육아종, 건선 및 기타의 양성 또는 악성 증식성 피부 질환, 내독소성 쇼크(및 관련 질환, 예를 들면, 말에서의 제엽염 및 산통), 패혈성 쇼크, 궤양성 결장염, 크론병, 심근 및 뇌의 재관류 손상, 염증성 관절염, 골다공증, 만성 사구체신염, 아토피성 피부염, 두드러기, 성인성 호흡곤란 증후군, 소아성 호흡곤란 증후군, 동물의 만성 폐쇄성 폐질환, 요붕증, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 춘계 결막염, 동맥 재협착증, 죽상경화증, 신경성 염증, 동통, 기침, 류마티스성 관절염, 강직성척추염, 이식 거부 및 이식편대숙주 질환, 위산 분비과다, 박테리아, 진균 또는 바이러스 유도성 패혈증 또는 패혈성 쇼크, 염증 및 사이토킨-매개된 만성 조직 변성, 골관절염, 암, 악액질, 근육 소모증, 우울증, 기억력 손상, 단극성 우울증, 염증 성분으로 인한 급성 및 만성 신경변성 장애, 파킨슨 질환, 알츠하이머 질환, 척수 외상, 두부 손상, 다발성 경화증, 종양 성장 및 정상 조직으로의 암성 침투를 치료 또는 예방하는 방법.
  26. 포스포디에스테라제 억제제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  27. 치료학적 유효량 또는 예방학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하는 단계를 포함하여, 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 호산구성 육아종, 건선 및 기타의 양성 또는 악성 증식성 피부 질환, 내독소성 쇼크(및 관련 질환, 예를 들면, 말에서의 제엽염 및 산통), 패혈성 쇼크, 궤양성 결장염, 크론병, 심근 및 뇌의 재관류 손상, 염증성 관절염, 골다공증, 만성 사구체신염, 아토피성 피부염, 두드러기, 성인성 호흡곤란 증후군, 소아성 호흡곤란 증후군, 동물의 만성 폐쇄성 폐질환, 요붕증, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 춘계 결막염, 동맥 재협착증, 죽상경화증, 신경성 염증, 동통, 기침, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 이식 거부 및 이식편대숙주 질환, 위산 분비과다, 박테리아, 진균 또는 바이러스 유도성 패혈증 또는 패혈성 쇼크, 염증 및사이토킨-매개된 만성 조직 변성, 골관절염, 암, 악액질, 근육 소모증, 우울증, 기억력 손상, 단극성 우울증, 염증 성분으로 인한 급성 및 만성 신경변성 장애, 파킨슨 질환, 알츠하이머 질환, 척수 외상, 두부 손상, 다발성 경화증, 종양 성장 및 정상 조직으로의 암성 침투의 치료 또는 예방용 약제를 제조하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  28. 허용되는 포스포디에스테라제-4 억제량의 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 포스포디에스테라제-4 억제제 약제학적 조성물.
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