SK8972002A3 - Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors - Google Patents

Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors Download PDF

Info

Publication number
SK8972002A3
SK8972002A3 SK897-2002A SK8972002A SK8972002A3 SK 8972002 A3 SK8972002 A3 SK 8972002A3 SK 8972002 A SK8972002 A SK 8972002A SK 8972002 A3 SK8972002 A3 SK 8972002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
phenyl
methylsulfonyl
aryl
methyl
Prior art date
Application number
SK897-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Denis Deschenes
Daniel Dube
Michel Gallant
Yves Girard
Patrick Lacombe
Dwight Macdonald
Anthony Mastracchio
Helene Perrier
Original Assignee
Merck Frosst Canada Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Frosst Canada Inc filed Critical Merck Frosst Canada Inc
Publication of SK8972002A3 publication Critical patent/SK8972002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

-1 Substituované 8-arylchinolinové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, prekurzorová zlúčenina a ich použitie
Oblasť techniky
Vynález je zameraný na zlúčeniny, ktorými sú substituované 8-arylchinolíny. Bližšie, vynález sa týka substituovaných 8-arylchinolínov, ktoré sú inhibítory fosfodiesterázy-4, pričom uvedená arylová skupina v polohe 8 obsahuje substitučnú substituovanú alkenylovú skupinu.
Doterajší stav techniky
Hormóny sú zlúčeniny, ktoré rôznym spôsobom ovplyvňujú bunkovú činnosť. Z mnohých hľadísk hormóny pôsobia ako mediátor na spúšťanie špecifických bunkových odoziev a činností. Mnohé vplyvy, spôsobené hormónmi nie sú ale zapríčinené iba práve hormónom. Hormón sa najprv viaže na receptor čím spúšťa uvoľňovanie druhej zlúčeniny, ktorá vplýva na činnosť bunky. V tomto scenári je hormón prvým mediátorom, zatiaľ čo druhá zlúčenina sa označuje ako druhý mediátor. Pre hormóny, vrátane epinefrínu, glukagónu, kalcitonínu, kortikotropínu, lipotropínu, luteinizačného hormónu, norepinefrínu, paratyroidného hormónu, tyroidstimulačného hormónu a vazopresínu je ako druhý mediátor známy cyklický adenozínmonofosfát (adenozín 3',5'-cyklický monofosfát, cAMP alebo cyklický AMP). Cyklický AMP tak sprostredkúva bunkovú odozvu na hormón. Cyklický AMP sprostredkúva bunkové odozvy na rôzne neurotransmitery.
Fosfodiesterázy (v ďalšom PDE) sú skupinou enzýmov, ktoré metabolizujú 3',5' cyklické nukleotidy na 5' nukleozidové fosfáty, čím končia cAMP druhú mediátorovú aktivitu. Osobitná fosfodiesteráza, fosfodiesteráza-4 (v ďalšom PDE4, známa tiež ako PDE-IV), ktorá s vysokou cAMP špecifickou afinitou je PDE typu IV, vyvolala pozornosť ako potenciálne cieľ pri vývoji nových protiastmatických a protizápalových zlúčenín. O PDE4 je známe, že jestvuje najmenej v štyroch izoenzýmoch, z ktorých každý je kódovaný odlišným génom. Usudzuje sa, že každý z uvedených štyroch PDE4 génových produktov má pri alergických a/alebo
-2zápalových odozvách rôznu úlohu. Tak sa usudzuje, že inhibícia PDE4, najmä PDE4 izoforiem ktoré produkujú škodlivé odozvy, môže mať priaznivý vplyv na symptómy alergie a zápalov. Jestvuje preto požiadavka na nové zlúčeniny a farmaceutické prostriedky, ktoré potláčajú aktivitu PDE4.
S používaním inhibítorov PDE4 je spojené najväčšie znepokojenie v dôsledku zvracania ako vedľajšieho účinku, čo sa pozoruje aj u viacerých kandidátnych zlúčenín, ako opisuje C. Burnouf a ďalší., Ann. Rep. in Med. Chem. 33, 91 až 109 (1998). B. Hughes a ďalší, Br. J. Pharmacol. 118, 1183 až 1191 (1996); M. J. Perry a ďalší, Celí Biochem. Biophys. 29, 113 až 132 (1998); S. B. Christensen a ďalší, J. Med. Chem. 41, 821 až 835 (1998); a Burnouf opisujú veľkú premennosť ťažkostí z nežiaducich vedľajších účinkov, vyvolaných rôznymi zlúčeninami. Ako sa uvádza v: M. D. Houslay a ďalší, Adv. in Pharmacol. 44. 225 až 342 (1998) a D. Špina a ďalší 44, 33 až 89 (1998) je o terapeutické PDE4 inhibítory veľký záujem a venuje sa im značné výskumné úsilie.
Mzinárodná patentová prihláška WO9422852 opisuje chinolíny ako inhibítory PDE4.
A. H. Cook a ďalší, J. Chem. Soc., 413 až 417 (1943) opisujú gama-pyridylchinolíny. Ďalšie chinolínové zlúčeniny sa opisujú v Kei Manabe a ďalší, J. Org. Chem. 58(24), 6692 až 6700 (1993); Kei Manabe a ďalší, J. Am. Chem. Soc. 115(12), 5324 až 5325 (1993) a Kei Manabe a ďalší, J. Am. Chem. Soc. 114(17), 6940 až 6941 (1992).
Zlúčeniny s kruhovými systémami sa opisujú rôznymi výskumníkmi ako účinné látky na rôzne terapie a použitia. Napríklad medzinárodná patentová prihláška WO98/25883 opisuje ketobenzamidy ako kalpaínové inhibítory. Európska patentová prihláška EP 811610 a patenty USA 5 679 712, 5 693 672 a 5 747 541 opisujú substituované benzoylguanidínové blokátory sodíkových kanálov, patent USA 5 736 297 opisuje kruhové systémy použiteľné ako fotocitlivé prostriedky.
Patenty USA 5 491 147, 5 608 070, 5 622 977, 5 739 144, 5 776 958, 5 780 477, 5 786 354, 5 798 373, 5 849 770, 5 859 034, 5 866 593, 5 891 896 a medzinárodná patentová prihláška WO 95/35283 opisujú PDE4 inhibítory, ktorými sú tri-substituované arylové alebo heteroarylové fenylové deriváty. Patent USA 5 580 888 opisuje PDE4 inhibítory, ktorými sú styrylové deriváty. Patent USA
-35 550 137 opisuje PDE4 inibítory, ktorými sú fenylaminokarbonylové deriváty. Patent USA 5 340 827 ako PDE4 inhibítory opisuje fenylkarboxamidové zlúčeniny. Patent USA 5 780 478 ako PDE4 inhibítory uvádza tetrasubstituované fenylové deriváty. Medzinárodná patentová prihláška W096/00215 opisuje substituované oxímové deriváty, použiteľné ako PDE4 inhibítory. Patent USA 5 633 257 ako PDE4 inhibítory opisuje cyklo(alkyl a alkenyl)fenyl-alkenyl(aryl a heteroaryl)ové zlúčeniny.
Napriek uvedenému ostáva požiadavka na nové zlúčeniny a farmaceutické prostriedky, ktoré by terapeuticky potláčali PDE4 a pritom mali iba minimálne vedľajšie účinky.
Podstata vynálezu
Vynález je zameraný na nové substituované 8-arylchinolíny, ktoré sú PDE4 inhibitormi, v ktorých uvedená arylová skupina je v polohe 8 substituovaná substituovanou alkenylovou skupinou. Vynález sa ďalej týka farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje účinné množstvo nového substituovaného 8-arylchinolínu a farmaceutický prípustný nosič. Vynález sa ďalej týka spôsobu liečby napríklad astmy, chronickej bronchitídy, chronickej obštrukčnej pľúcnej choroby (chronic obstructive pulmonary diseas, COPD), eozinofilného granulómu, psoriázy a ďalších benigných alebo maligných proliferačných kožných ochorení, endotoxického šoku (a s ním spojených stavov ako laminitídy a koliky koní), septického šoku, vredovitej kolitídy, Crohnovej choroby, reperfúzneho poškodenia myokardu a mozgu, zápalovej artritídy, osteoporózy, chronickej glomerulonefritídy, atopickej dermatitídy, žihľavky, syndrómu dýchacích ťažkostí dospelých, syndrómu dýchacích ťažkostí detí, chronického obštrukčného pľúcneho ochorenia zvierat, diabetes insipidus, alergickej rinitídy, alergickej konjuktivitídy, vernálnej konjuktivitídy, arteriálnej restenózy, aterosklerózy, neurogénneho zápalu, bolesti, kašľa, reumatoidnej artritídy, ankylóznej spondylitídy, hostiteľského odvrhnutia transplantu alebo štepu, nadmerného vylučovania žalúdočnej kyseliny, bakteriálne, plesňou alebo vírusmi vyvolanej sepsy alebo septického šoku, zápalom alebo cytokínmi sprostredkovanej chronickej tkanivovej degenerácie, osteoartritídy, rakoviny, kachexie, svalovej vyčerpanosti, depresie, zhoršenia pamäti, mono
-4polárnej depresie, akútnych a chronických neurodegeneratívnych porúch so zápalovými prvkami, Parkinsonovej choroby, Alzheimerovej choroby, poškodenia miechy, poranenia hlavy, rozstrúsenej sklerózy, rastu nádoru a rakovinovej invázie normálneho tkaniva u cicavcov; uvedený spôsob liečby zahŕňa podávanie účinného množstva nového substituovaného 8-arylchinolínu alebo jeho prekurzorovej zlúčeniny z ktorej sa nový substituovaný 8-arylchinolín vytvára in vivo.
Podstatou vynálezu sú substituované 8-arylchinolínové zlúčeniny všeobecného vzorca I
S
(D alebo ich farmaceutický prípustné soli, kde
S1, S2 a S3 vzájomne nezávisle sú H, -OH, halogén, skupina -CrCealkyl, -NO2, -CN alebo -Ci-C6alkoxy, kde uvedené alkylové alebo alkoxylové skupiny sú voliteľne substituované 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent vzájomne nezávisle od ďalšieho je halogén alebo -OH;
R1 je H, -OH, halogén, skupina karbonyl alebo -C-i-Csalkyl, -cykloC3-C6alkyl, -C2-C6alkenyl, -CrCealkoxy, aryl, heteroaryl, -CN, -heterocykloC3-C6alkyl, -amino, -Ci-C6alkylamino, -(Ci-CealkylXCrCealkyljamino, -Ci-Cealky^oxyJCrCealkyl, -C(O)NH(aryl), -C(O)NH(heteroaryl), -SOnNH(aryl), -SOnNH(heteroaryl), -SOnNH(Ci-C6alkyl), -C(O)N(C0-C6alkyl)(C0-C6alkyl), -NH-SOn-(CrC6alkyl), -SOn-(CrC6alkyl), -(CrC6alkyl)-O-C(CN)-dialkylamino alebo skupina -(Ci-C6alkyl)-SOn-(CrC6alkyl), kde ktorákoľvek skupina je voliteľne substituovaná 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent nezávisle od ďalšieho je halogén, -OH, -CN, -CrC6alkyl, -cykloC3-C6alkyl, -C(O)(heterocykloC3-C6alkyl), -C(O)-O-(C0-C6alkyl), -C(O)-aryloxy, -Ci-C6alkoxy, -(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl)amino, cykloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cykloC3-C6
-5alkyl, heterocykloC3-C6alkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl, karbamoyl alebo -SOn(Ci-Cealkyl);
A je CH, C-ester alebo C-R4;
R2 a R3 vzájomne nezávisle od druhého znamenajú skupinu aryl, heteroaryl, H, halogén, -CN, -CrC6alkyl, -heterocykloC3-C6alkyl, -Ci-Cealkoxy, karbonyl, karbamoyl, -C(O)OH, -(Ci-C6alkyl)-SOn-(Ci-C6alkyl), -C(0)N(C0-C6alkyl)(Co-C6alkyl) alebo skupinu -CrCealkylacylamino, kde ktorákoľvek z uvedených skupín môže byť voliteľne substituovaná 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent nezávisle od druhých je skupina aryl, heteroaryl, halogén, -NO2, -C(O)OH, karbonyl, -CN, -Ci-C6alkyl, -SOn-(Ci-C6alkyl), -SOn-(aryl), -aryloxy, -heteroaryloxy, -Ci-C6alkoxy, N-oxid, -C(O)-heterocykloC3-C6alkyl, -NH-cykloC3-C6alkyl, amino, -OH alebo (Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl)amino, -C(0)-N(C0-C6alkyl)(Co-C6alkyl), pričom každá substitučná skupina nezávisle od druhých je voliteľne substituovaná skupinou -OH, -CrC6alkoxy, -Ci-C6alkyl, -cykloC3-C6alkyl, aryloxy, -C(O)OH, -C(O)O(Ci-C6alkyl), halogén, -NO2, -CN, -SOn-(Ci-C6alkyl) alebo -C(0)-N(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl);
jeden z R2 a R3 musí byť aryl alebo heteroaryl, voliteľne substituovaný;
ak R2 a R3 sú obidva aryl alebo heteroaryl, potom R2 a R3 môžu byť voliteľne spojené môstikom tio, oxy alebo (CrC4alkyl), čím vytvárajú kondenzovaný trojkruhový systém;
R4 je skupina aryl, -Ci-C6alkyl, heteroaryl, -CN, karbonyl, karbamoyl, -(Ci-C6alkyl)SOn-(Ci-C6alkyl), -C(0)N(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl) alebo -CrCealkylacylamino, kde ktorákoľvek z uvedených skupín je voliteľne substituovaná 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent vzájomne nezávisle od ďalších je skupina karbonyl, -CN, halogén, -C(O)(C0-C6alkyl), -C(O)-O-(C0-C6alkyl), -CrC6alkyl, -SOn-(Ci-C6alkyl), -OH, -C-i-Cealkoxy alebo skupina -(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl)amino;
n je nezávisle 0, 1 alebo 2; a
R2 a R3 môžu byť voliteľne väzbou spojené s R4 pričom vytvárajú kruh.
Z jedného hľadiska je zlúčenina podľa tohto vynálezu vyjadrená všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický prípustná soľ, kde
S1, S2 a S3 vzájomne nezávisle sú H, -OH, halogén, -CrC6alkyl, -NO2, -CN alebo -CrCealkoxy, kde uvedené alkylové alebo alkoxylové skupiny sú voliteľne
-6substituované 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent vzájomne nezávisle od ďalšieho je halogén alebo -OH;
R1 je H, -OH, halogén, skupina karbonyl alebo -Ci-Cealkyl, -cykloC3-C6alkyl, -C2-C6alkenyl, -Ci-C6alkoxy, aryl, heteroaryl, -CN, -heterocykloC3-C6alkyl, -amino, -C-i-Cealkylamino, -(Ci-C6alkyl)(Ci-C6alkyl)amino, -Ci-C6alkyl(oxy)Ci-C6alkyl, -C(O)NH(aryl), -C(O)NH(heteroaryl), -SOnNH(aryl), -SOnNH(heteroaryl), -SOnNH(Ci-C6alkyl), -C(0)N(C0-C6alkyl)(Co-C6alkyl), -NH-SOn-(Ci-C6alkyl), -SOn-(Ci-C6alkyl), -(Ci-C6alkyl)-O-C(CN)-dialkylamino alebo skupina -(CrC6alkyl)-SOn-(CrC6alkyl), kde ktorákoľvek z uvedených skupín je voliteľne substituovaná 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent nezávisle od ďalšieho je halogén, -OH, -CN, -Ci-C6alkyl, -cykloC3-C6alkyl, -C(O)(heterocykloC3-C6alkyl), -C(O)-O-(C0-C6alkyl), -C(O)-aryloxy, -Ci-C6alkoxy, (Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl)amino, cykloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cykloC3-C6alkyl, heterocykloC3-C6alkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl, karbamoyl alebo -SOn-(CrC6alkyl);
A je CH;
R2 a R3 vzájomne nezávisle od druhého je skupina aryl, heteroaryl, H, halogén, -CN, -CrCealkyl, -heterocykloC3-C6alkyl, -CrC6alkoxy, karbonyl, karbamoyl, -C(O)OH, -(Ci-C6alkyl)-SOn-(Ci-C6alkyl), -C(0)N(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl) alebo skupina -CrC6alkylacylamino, kde ktorákoľvek z uvedených skupín môže byť voliteľne substituovaná 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent nezávisle od druhých je skupina aryl, heteroaryl, halogén, -NO2, -C(O)OH, karbonyl, -CN, -Ci-Cealkyl, -SOn-(Ci-C6alkyl), -SOn-(aryl), -aryloxy, -heteroaryloxy, -CrC6alkoxy, N-oxid, -C(O)heterocykloC3-C6alkyl, -NH-cykloC3-C6alkyl, amino, -OH alebo (Co-C6alkyl)(Co-Côalkyl)amino, -C(0)-N(Co-Cealkyl)(Co-C6alkyl), pričom každá substitučná skupina nezávisle od druhých je voliteľne substituovaná skupinou -OH, -Ci-C6alkoxy, -CrCealkyl, -cykloC3-Cealkyl, aryloxy, -C(O)OH, -C(O)O(CrCealkyl), halogén, -NO2, -CN, -SOn-(CrC6alkyl) alebo -C(0)-N(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl);
jeden z R2 a R3 musí byť aryl alebo heteroaryl, voliteľne substituovaný;
ak R2 a R3 sú obidva aryl alebo heteroaryl, potom R2 a R3 môžu byť voliteľne spojené môstikom tio, oxy alebo (CrC4alkyl), čím vytvárajú kondenzovaný trojkruhový systém;
-7n je nezávisle 0,1 alebo 2; a
V jednom uskutočnení je zlúčenina podľa tohto vynálezu vyjadrená všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický prípustná soľ, kde
S1, S2 a S3 vzájomne nezávisle sú H, -OH, halogén, -Ci-C6alkyl,.-NO2, -CN alebo -Ci-C6alkoxy, kde uvedené alkylové alebo alkoxylové skupiny sú voliteľne substituované 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent vzájomne nezávisle od ďalšieho je halogén alebo -OH;
R1 je -CrCealkyl, voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent je nezávisle od ďalšieho halogén, -OH, -CN, -C(O)(héteročykloC3-C6alkyl), -C(0)-0-(Co-C6alkyl), -C(O)-O-aryl, alkoxy, cykloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cykloC3-C6alkyl, heterocykloC3-C6alkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl, karbamoyl alebo -SOn-(Ci-C6alkyl), (Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl)amino;
A je CH;
R2 a R3 vzájomne nezávisle od druhého je skupina aryl, heteroaryl, H, halogén, -CN, -CrCealkyl, -heterocykloC3-C6alkyl, -C-i-Cgalkoxy, karbonyl, karbamoyl, -C(O)OH, -(Ci-C6alkyl)-SOn-(CrC6alkyl), -C(0)N(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl) alebo skupina -CrCealkylacylamino, kde ktorákoľvek z uvedených skupín môže byť voliteľne substituovaná 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent nezávisle od druhých je skupina aryl, heteroaryl, halogén, -NO2, -C(O)OH, karbonyl, -CN, -Ci-Cealkyl, -SOn-(Ci-C6alkyl), -SOn-(aryl), -O-aryl, -O-heteroaryl, -CrCealkoxy, N-oxid, -C(O)heterocykloC3-C6alkyl, -NH-cykloC3-C6alkyl, amino, -OH alebo (Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl)amino, -C(0)-N(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl), pričom každá substitučná skupina je nezávisle od druhých voliteľne substituovaná skupinou -OH, -Ci-C6alkoxy, -Ci-C6alkyl, -cykloC3-C6alkyl, aryloxy, -C(O)OH, -C(O)O(Ci-C6alkyl), halogén, -NO2, -CN, -SOn-ÍCrCealkyl) alebo -C(0)-N(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl);
jeden z R2 a R3 musí byť aryl alebo heteroaryl, voliteľne substituovaný;
ak R2 a R3 sú obidva aryl alebo heteroaryl, potom R2 a R3 môžu byť voliteľne spojené môstikom tio, oxy alebo (Ci-C4alkyl), čím vytvárajú kondenzovaný trojkruhový systém;
n je nezávisle 0, 1 alebo 2.
V inom uskutočnení je zlúčenina podľa tohto vynálezu vyjadrená všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický prípustná soľ, kde
S1, S2 a S3 vzájomne nezávisle sú H, -OH, halogén, -Ci-Cealkyl, -NO2, -CN alebo -Ci-C6alkoxy, kde uvedené alkylové alebo alkoxylové skupiny sú voliteľne substituované 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent vzájomne nezávisle od ďalšieho je halogén alebo -OH;
R1 je -cykloC3-C6alkyl, voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent je nezávisle od ďalšieho halogén, -OH, -CN, -C(O)(heterocykloC3-C6alkyl), -C(O)-O-(C0-C6alkyl), -C(O)-O-aryl, alkoxy, cykloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cykloC3-C6alkyl, heterocykloC3-C6alkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl, karbamoyl alebo -SOn-(Ci-C6alkyl);
A je CH;
R2 a R3 každý vzájomne nezávisle od druhého je skupina aryl, heteroaryl, H, halogén, -CN, -C-i-Cealkyl, -heterocykloC3-C6alkyl, -Ci-Cealkoxy, karbonyl, karbamoyl, -C(O)OH, -(CrC6alkyl)-SOn-(Ci-C6alkyl), -C(0)N(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl) alebo skupina -C-i-Cealkylacylamino, kde ktorákoľvek z uvedených skupín môže byť voliteľne substituovaná 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent nezávisle od druhých je skupina aryl, heteroaryl, halogén, -NO2, -C(O)OH, karbonyl, -CN, -CrCealkyl, -SOn-(CrC6alkyl), -SOn-(aryl), -O-aryl, -O-heteroaryl, -Ci-C6alkoxy, N-oxid, -C(O)-heterocykloC3-C6alkyl, -NH-cykloC3-C6alkyl, amino, -OH alebo -(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl)amino, -C(0)-N(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl), pričom každá substitučná skupina je nezávisle od druhých voliteľne substituovaná skupinou -OH, Ci-Cealkoxy, -CrCealkyl, -cykloC3-C6alkyl, aryloxy, -C(O)OH, -C(O)O(CrC6alkyl), halogén, -NO2, -CN, -SOn-(CrC6alkyl) alebo -C(0)-N(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl);
jeden z R2 a R3 musí byť aryl alebo heteroaryl, voliteľne substituovaný;
ak R2 a R3 sú obidva aryl alebo heteroaryl, potom R2 a R3 môžu byť voliteľne spojené môstikom tio, oxy alebo (Ci-C4alkyl), čím vytvárajú kondenzovaný trojkruhový systém; a n je nezávisle 0, 1 alebo 2.
V ešte ďalšom uskutočnení je zlúčenina podľa tohto vynálezu vyjadrená všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický prípustná soľ, kde
S1, S2 a S3 vzájomne nezávisle sú H, -OH, halogén, -Ci-C6alkyl, -NO2, -CN alebo -CrCealkoxy, kde uvedené alkylové alebo alkoxylové skupiny sú voliteľne substituované 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent vzájomne nezávisle od ďalšieho je halogén alebo -OH;
. I
R je -C2-C6alkenyl, voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent nezávisle od ďalšieho je halogén, -OH, -CN, -C(O)(heterocykloC3-C6alkyl), -C(0)-0-(Co-C6alkyl), -C(O)-O-aryl, alkoxy, cykloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cykloC3-C6alkyl, heterocykloC3-C6alkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl, karbamoyl alebo -SOn-(CrC6alkyl);
A je CH;
R2 a R3 každý vzájomne nezávisle od druhého je skupina aryl, heteroaryl, H, halogén, -CN, -Ci-Cealkyl, -heterocykloC3-C6alkyl, -CrCealkoxy, karbonyl, karbamoyl, -C(O)OH, -(Ci-C6alkyl)-SOn-(Ci-C6alkyl), -C(0)N(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl) alebo skupina -C-i-Cealkylacylamino, kde ktorákoľvek z uvedených skupín môže byť voliteľne substituovaná 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent je nezávisle od druhých skupina aryl, heteroaryl, halogén, -NO2, -C(O)OH, karbonyl, -CN, -Ci-C6alkyl, -SOn-(Ci-C6alkyl), -SOn-(aryl), -O-aryl, -O-heteroaryl, -Ci-C6alkoxy, N-oxid, -C(O)-heterocykloC3-C6alkyl, -NH-cykloC3-C6alkyl, amino, -OH alebo (C0-C6alkyl)(Co-C6alkyl)amino, -C(0)-N(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl), pričom každá substitučná skupina je nezávisle od druhých voliteľne substituovaná skupinou -OH, -CrCealkoxy, -CrCealkyl, -cykloC3-C6alkyl, aryloxy, -C(O)OH, -C(O)O(CrC6alkyl), halogén, -NO2, -CN, -SOn-(CrC6alkyl) alebo -C(0)-N(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl);
jeden z R2 a R3 musí byť aryl alebo heteroaryl, voliteľne substituovaný;
ak R2 a R3 sú obidva aryl alebo heteroaryl, potom R2 a R3 môžu byť voliteľne spojené môstikom tio, oxy alebo (Ci-C4alkyl), čím vytvárajú kondenzovaný trojkruhový systém; a n je nezávisle 0,1 alebo 2.
V inom uskutočnení je zlúčenina podľa tohto vynálezu vyjadrená všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický prípustná soľ, kde
S1, S2 a S3 vzájomne nezávisle sú H, -OH, halogén, -CrCealkyl, -NO2, -CN alebo -CrC6alkoxy, kde uvedené alkylové alebo alkoxylové skupiny sú voliteľne
-10substituované 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent vzájomne nezávisle od ďalšieho je halogén alebo -OH;
R1 je heteroaryl, voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent nezávisle od ďalšieho je halogén, -OH, -CN, -C(O)(heterocykloC3-C6alkyl), -C(O)-O-(C0-C6alkyl), -C(O)-O-aryl, alkoxy, cykloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cykloC3-C6alkyl, heterocykloC3-C6alkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl, karbamoyl alebo -SOn-(CrC6alkyl);
A je CH;
R2 a R3 každý vzájomne nezávisle od druhého je skupina aryl, heteroaryl, H, halogén, -CN, -C-i-Cealkyl, -heterocykloC3-C6alkyl, -Ci-Cealkoxy, karbonyl, karbamoyl, -C(O)OH, -(CrC6alkyl)-SOn-(Ci-C6alkyl), -C(0)N(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl) alebo skupina -Ci-C6alkylacylamino, kde ktorákoľvek z uvedených skupín môže byť voliteľne substituovaná 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent nezávisle od druhých je skupina aryl, heteroaryl, halogén, -NO2, -C(O)OH, karbonyl, -CN, -Ci-C6alkyl, -SOn-(Ci-C6alkyl), -SOn-(aryl), -aryloxy, -O-heteroaryl, -C1-C6alkoxy, N-oxid, -C(O)-heterocykloC3-C6alkyl, -NH-cykloC3-C6alkyl, amino, -OH alebo (Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl)amino, -C(0)-N(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl), pričom každá substitučná skupina je nezávisle od druhých voliteľne substituovaná skupinou -OH, -CrC6alkoxy, -Ci-C6alkyl, -cykloC3-C6alkyl, aryloxy, -C(O)OH, -C(O)O(Ci-C6alkyl), halogén, -NO2, -CN, -SOn-(Ci-C6alkyl) alebo -C(0)-N(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl); jeden z R2 a R3 musí byť aryl alebo heteroaryl, voliteľne substituovaný;
ak R2 a R3 sú obidva aryl alebo heteroaryl, potom R2 a R3 môžu byť voliteľne spojené môstikom tio, oxy alebo (Ci-C4alkyl), čím vytvárajú kondenzovaný trojkruhový systém; a n je nezávisle 0, 1 alebo 2.
V ešte ďalšom uskutočnení je zlúčenina podľa tohto vynálezu vyjadrená všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický prípustná soľ, kde
S1, S2 a S3 vzájomne nezávisle sú H, -OH, halogén, -CrCealkyl, -NO2, -CN alebo -CrCealkoxy, kde uvedené alkylové alebo alkoxylové skupiny sú voliteľne substituované 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent vzájomne nezávisle od ďalšieho je halogén alebo -OH;
- 11 R1 je skupina -amino, -Ci-C6alkylamino alebo -(CrCealkylXCrCealkylJamino, kde ktorákoľvek zo skupín je voliteľne substituovaná 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent nezávisle od ďalšieho je halogén, -OH, -CN, -C(O)(heterocykloC3-C6alkyl), -C(0)-0-(Co-C6alkyl), -C(O)-aryl, alkoxy, cykloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cykloC3-C6alkyl, heterocykloC3-C6alkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl, karbamoyl alebo -SOn-(CrC6alkyl);
A je CH;
R2 a R3 každý vzájomne nezávisle od druhého je skupina aryl, heteroaryl, H, halogén, -CN, -C-i-Cealkyl, -heterocykloC3-C6alkyl, -Ci-C6alkoxy, karbonyl, karbamoyl, -C(O)OH, -(Ci-C6alkyl)-SOn-(Ci-C6alkyl), -C(0)N(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl) alebo skupina -CrCealkylacylamino, kde ktorákoľvek z uvedených skupín môže byť voliteľne substituovaná 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent nezávisle od druhých je skupina aryl, heteroaryl, halogén, -NO2, -C(O)OH, karbonyl, -CN, -Ci-C6alkyl, -SOn-(Ci-C6alkylj, -SOn-(aryl), -aryloxy, -O-heteroaryl, -Ci-Cealkoxy, N-oxid, -C(O)-heterocykloC3-C6alkyl, -NH-cykloC3-C6alkyl, amino, -OH alebo (Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl)amino, -C(0)-N(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl), pričom každá substitučná skupina nezávisle od druhých je voliteľne substituovaná skupinou -OH, -Ci-C6alkoxy, -CrC6alkyl, -cykloC3-C6alkyl, aryloxy, -C(O)OH, -C(O)O(Ci-C6alkyl), halogén, -NO2, -CN, -SOn-(Ci-C6alkyl) alebo -C(O)-N(C0-C6alkyl)(C0-C6alkyl); jeden z R2 a R3 musí byť aryl alebo heteroaryl, voliteľne substituovaný;
ak R2 a R3 sú obidva aryl alebo heteroaryl, potom R2 a R3 môžu byť voliteľne spojené môstikom tio, oxy alebo (CrC4alkyl), čim vytvárajú kondenzovaný trojkruhový systém; a n je nezávisle 0,1 alebo 2.
V inom uskutočnení je zlúčenina podľa tohto vynálezu vyjadrená všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický prípustná soľ, kde
S1, S2 a S3 vzájomne nezávisle sú H, -OH, halogén, -Ci-Cgalkyl, -NO2, -CN alebo -Ci-C6alkoxy, kde uvedené alkylové alebo alkoxylové skupiny sú voliteľne substituované 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent vzájomne nezávisle od ďalšieho je halogén alebo -OH;
-12R1 je skupina -Ci-C6alkyl, -cyklo(C3-C6)alkyl, -C2-C6alkenyl, -CrC6alkoxy, aryl, heteroaryl, -CN, -heterocyklo(C3-C6)alkyl, -amino, -Ci-Côalkylamino, -(C-rCgalkyl)(Ci-C6alkyl)amino, -Ci-C6alkyl(oxy)CrC6alkyl, -C(O)NH(aryl), -C(O)NH(heteroaryl), -SOnNH(aryl), -SOnNH(heteroaryl), -SOnNH(Ci-C6alkyl), -C(0)N(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl), -NH-SOn-ÍCrCealkyl), -SOn-(Ci-C6alkyl), karbamoyl, -(CrC6alkyl)-O-C(CN)dialkylamino alebo skupina -(Ci-C6alkyl)-SOn-(Ci-C6alkyl), kde ktorákoľvek skupina je voliteľne substituovaná 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent nezávisle od ďalšieho je halogén, -OH, -CN, alkoxy, acyl, acyloxy, -cykloC3-C6alkyl, heterocykloC3-C6alkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl, karbamoyl alebo -SOn-(CrC6alkyl);
A je CH;
R2 je skupina aryl, voliteľne substituovaná 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent vzájomne nezávisle od ďalšieho je aryl, heteroaryl, halogén, -NO2, -C(O)OH, karbonyl, -CN, -Ci-Cealkyl, -SOn-(C-i-C6alkyl), -SOn-(aryl), -aryloxy, -0heteroaryl, -CpCealkoxy, N-oxid, -C(O)-heterocykloC3-C6alkyl, -NH-cykloC3-C6alkyl, amino, -OH alebo (Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl)amino, -C(0)-N(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl), kde ktorákoľvek z uvedených skupín môže byť voliteľne substituovaná skupinou -OH, -Ci-C6alkoxy, -Ci-C6-alkyl, -cykloC3-C6alkyl, -aryloxy, -C(O)OH, -C(0)0(CrC6alkyl), halogén, -N02, -CN, -SOn-(Ci-C6alkyl) alebo -C(0)-N(Co-C6alkyl)(C0-C6alkyl);
R3 je skupina heteroaryl, voliteľne substituovaná 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent nezávisle od ďalšieho je aryl, heteroaryl, halogén, -N02, -C(O)OH, karbonyl, -CN, -CrCealkyl, -SOn-(Ci-C6alkyl), -SOn-(aryl), -aryloxy, -O-heteroaryl, -Ci-C6alkoxy, N-oxid, -C(O)-heterocykloC3-C6alkyl, -NH-cykloC3-C6alkyl, amino, -OH alebo (Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl)amino, -C(0)-N(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl), pričom ktorákoľvek z uvedených skupín nezávisle od ďalších môže byť voliteľne substituovaná skupinou -OH, -C-i-Cealkoxy, -CrCgalkyl, -cykloC3-C6alkyl, -aryloxy, -C(0)0H, -CÍOKXCrCealkyl), halogén, -N02, -CN, -SOn-(Ci-C6alkyl) alebo -C(0)N(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl);
n je nezávisle O, 1 alebo 2.
V ešte ďalšom uskutočnení je zlúčenina podľa tohto vynálezu vyjadrená všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický prípustná soľ, kde
S1, S2 a S3 vzájomne nezávisle sú H, -OH, halogén, -Ci-Côalkyl, -N02, -CN alebo
-Ci-Cealkoxy, kde uvedené alkylové alebo alkoxylové skupiny sú voliteľne
- 13substituované 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent vzájomne nezávisle od ďalšieho je halogén alebo -OH;
R1 je halogén, karbonyl, skupina -CrCealkyl, -cyklo(C3-C6)alkyl, -C2-C6alkenyl, -Ci-C6alkoxy, aryl, heteroaryl, -CN, -heterocyklo(C3-C6)alkyl, -amino, -C-i-Cealkylamino, -(Ci-C6alkyl)(Ci-C6alkyl)amino, -CrC6alkyl(oxy)CrC6alkyl, -C(O)NH(aryl), -C(O)NH(heteroaryl), -SOnNH(aryl), -SOnNH(heteroaryl), -SOnNH(Ci-C6alkyl), -C(0)N(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl), -NH-SOn-(CrCealkyl), -SOn-(CrC6alkyl), karbamoyl, -(CrC6alkyl)-O-C(CN)-dialkylamino alebo skupina -(Ci-C6alkyl)-SOn-(Ci-C6alkyl), kde ktorákoľvek skupina je voliteľne substituovaná 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent nezávisle od ďalšieho je halogén, -OH, -CN, -C(O)-heterocykloC3-C6alkyl, -C(0)-0-(Co-C6alkyl), -C(O)-O-aryl, alkoxy, cykloalkoxy, acyl, acyloxy, -cykloC3-C6alkyl, heterocykloC3-C6alkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl, karbamoyl alebo -SOn-ÍCt-Cealkyl);
A je CH;
R2 je skupina aryl, voliteľne substituovaná 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent vzájomne nezávisle od ďalšieho je aryl, heteroaryl, halogén, -NO2, -C(O)OH, karbonyl, -CN, -CrCealkyl, -SOn-(CrC6alkyl), -SOn-(aryl), -aryloxy, -0heteroaryl, -Ci-C6alkoxy, N-oxid, -C(O)-heterocykloC3-C6alkyl, -NH-cykloC3-C6alkyl, amino, -OH alebo (Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl)amino, -C(0)-N(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl), pričom ktorákoľvek z uvedených skupín môže byť voliteľne substituovaná skupinou -OH, -Ci-C6alkoxy, -CrCealkyl, -cykloC3-C6alkyl, -aryloxy, -C(O)OH, -C(0)0(Ci-C6alkyl), halogén, -N02, -CN, -SOn-(Ci-C6alkyl) alebo -C(0)-N(C0-C6alkyl)(Co-C6alkyl);
R3 je arylová skupina, voliteľne substituovaná 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent nezávisle od ďalšieho je aryl, heteroaryl, halogén, -N02, -C(O)OH, karbonyl, -CN, -CrCealkyl, -SOn-(CrCealkyl), -SOn-(aryl), -aryloxy, -O-heteroaryl, -CrC6alkoxy, N-oxid, -C(O)-heterocykloC3-C6alkyl, -NH-cykloC3-Cealkyl, amino, -OH alebo (Co-Cealkyl)(Co-Cealkyl)amino, -C(0)-N(Co-Cealkyl)(Co-Cealkyl), pričom ktorákoľvek z uvedených skupín nezávisle od ďalších môže byť voliteľne substituovaná skupinou -OH, -CrC6alkoxy, -CrCealkyl, -cykloC3-C6alkyl, -aryloxy, -C(O)OH, -C(O)O(CrCealkyl), halogén, -N02, -CN, -SOn-(CrCealkyl) alebo -C(0)-N(Co-C6alkyl)(C0-C6alkyl); a n je nezávisle O, 1 alebo 2.
-14V ešte ďalšom uskutočnení je zlúčenina podľa tohto vynálezu vyjadrená všeobecným vzorcom I, alebo jej farmaceutický prípustná soľ, kde
S1, S2 a S3 vzájomne nezávisle sú H, -OH, halogén, -Ci-Cealkyl, -NO2, -CN alebo -CrCealkoxy, kde uvedené alkylové alebo alkoxylové skupiny sú voliteľne substituované 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent vzájomne nezávisle od ďalšieho je halogén alebo -OH;
R1 je halogén, karbonyl, skupina -Ci-Cealkyl, -cyklo(C3-C6)alkyl, -C2-C6alkenyl, -CrCealkoxy, aryl, heteroaryl, -CN, -heterocyklo(C3-C6)alkyl, -amino, -Ci-C6alkylamino, -(Ci-C6alkyl)(Ci-C6alkyl)amino, -Ci-C6alkyl(oxy)Ci-C6alkyl, -C(O)NH(aryl), -C(O)N H (heteroaryl), -SOnNH(aryl), -SOnNH(heteroaryl), -SOnNH(Ci-C6alkyl), -C(0)N(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl), -NH-SOn-(Ci-C6alkyl), -SOn-(Ci-C6alkyl), karbamoyl, -(CrC6alkyl)-O-C(CN)-dialkylamino alebo skupina -(Ci-C6alkyl)-SOn-(CrC6alkyl), kde ktorákoľvek skupina je voliteľne substituovaná 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent nezávisle od ďalšieho je halogén, -OH, -CN, -C(0)(heterocykloC3-C6alkyl), -C(0)-0-(Co-Cealkyl), -C(O)-O-aryl, alkoxy, cykloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cykloC3-C6alkyl, heterocykloC3-C6alkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl, karbamoyl alebo -SOn-(Ci-C6alkyl);
A je CH;
R2 je karbonylová skupina, voliteľne substituovaná 1 substituentom, pričom substituentom je aryl, heteroaryl, -C(O)OH, karbonyl, -Ci-Cealkyl, -O-aryl, -O-heteroaryl, -O-(CrC6alkyl), -heterocykloC3-Cealkyl, -NH-cykloC3-C6alkyl, amino, -OH alebo -(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl)amino, pričom ktorákoľvek z uvedených skupín môže byť voliteľne substituovaná skupinou -OH, -O(Ci-C6alkyl), -Ci-C6alkyl, -cykloC3-C6alkyl, -O(aryl), -C(O)OH, -C(O)O(Ci-C6alkyl), halogén, -NO2, -CN, -SOn-(CrC6alkyl), -cykloC3-C6alkyl alebo -C(0)-N(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl);
R3 je arylová skupina, voliteľne substituovaná 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent nezávisle od ďalšieho je aryl, heteroaryl, halogén, -NO2, -C(O)OH, karbonyl, -CN, -CrCealkyl, -SOn-(CrC6alkyl), -SOn-(aryl), aryloxy, -O-heteroaryl,
-Ci-Cealkoxy, N-oxid, -C(O)-heterocykloC3-C6alkyl, -NH-cykloC3-C6alkyl, amino, -OH alebo -(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl)amino, -C(0)-N(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl), pričom ktorákoľvek z uvedených substitučných skupín nezávisle od ďalších môže byť voliteľne substituovaná skupinou -OH, -CpCealkoxy, -CrCealkyl, -cykloC3-C6alkyl, -aryloxy,
- 15-C(O)OH, -C(O)O(Ci-C6alkyl), halogén, -NO2, -CN, -SOn-(Ci-C6alkyl) alebo -C(O)N(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl); a n je nezávisle 0,1 alebo 2.
V ešte ďalšom uskutočnení je zlúčenina podľa tohto vynálezu vyjadrená všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický prípustná soľ, kde
S1, S2 a S3 vzájomne nezávisle sú H, -OH, halogén, -CrCealkyl, -NO2, -CN alebo -Ci-Cealkoxy, kde uvedené alkylové alebo alkoxylové skupiny sú voliteľne substituované 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent vzájomne nezávisle od ďalšieho je halogén alebo -OH;
R1 je halogén, karbonyl, skupina -Ci-C6alkyl, -cyklo(C3-C6)alkyl, -C2-C6alkenyl, -CrCealkoxy, aryl, heteroaryl, -CN, -heterocyklo(C3-C6)alkyl, -amino, -CrCealkylamino, -(CrC6alkyl)(Ci-C6alkyl)amino, -Ci-C6alkyl(oxy)CrC6alkyl, -C(O)NH(aryl), -C(O)NH(heteroaryl), -SOnNH(aryl), -SOnNH(heteroaryl), -SOnNH(Ci-C6alkyl), -C(0)N(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl), -NH-SOn-(CrC6alkyl), -SOn-(CrC6alkyl), karbamoyl, -(Ci-C6alkyl)-O-C(CN)-dialkylamino alebo skupina -(CrCealkyl )-SOn-(CrC6alkyl), kde ktorákoľvek z uvedených skupín je voliteľne substituovaná 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent nezávisle od ďalšieho je halogén, -OH, -CN, -C(O)(heterocykloC3-C6alkyl), -C(O)-O-(C0-C6alkyl), -C(O)-O-aryl, alkoxy, cykloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cykloC3-Cealkyl, heterocykloC3-C6alkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl, karbamoyl alebo -SOn-(Ci-C6alkyl);
A je CH;
R2 je karbamoylová skupina, voliteľne substituovaná 1 až 2 substituentami, pričom substituentom nezávisle jeden od druhého je karbonyl, -CN, -CrCealkyl, -SOn(Ci-C6alkyl), -O-(aryl), -O-heteroaryl, -C(O)-heterocykloC3-C6alkyl, -NH-cykloC3-C6alkyl, amino, -OH alebo -Ci-C6alkyl(amino), pričom ktorákoľvek z uvedených skupín môže byť voliteľne substituovaná skupinou -OH, -O(Ci-C6alkyl), -O-aryl, -COOH, -COO(Ci-C6alkyl), halogén, -NO2, -CN alebo -C(0)-N(Co-C6alkyl)(C0-C6alkyl);
R3 je arylová skupina, voliteľne substituovaná 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent nezávisle od ďalšieho je aryl, heteroaryl, halogén, -NO2, -C(O)OH, karbonyl, -CN, -Ci-C6alkyl, -SOn-(C-i-C6alkyl), -SOn-(aryl), -aryloxy, -O-heteroaryl,
-Ci-Cgalkoxy, N-oxid, -C(O)-heterocykloC3-Cealkyl, -NH-cykloC3-Cealkyl, amino, -OH alebo (Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl)amino, -C(0)-N(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl), pričom ktorá-16koľvek z uvedených substitučných skupín nezávisle od ďalších môže byť voliteľne substituovaná skupinou -OH, -CrCealkoxy, -Ci-C6alkyl, -cykloC3-C6alkyl, -aryloxy, -C(O)OH, -C(O)O(Ci-C6alkyl), halogén, -NO2, -CN, -SOn-(Ci-C6alkyl) alebo -C(O)N(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl); a n je nezávisle 0, 1 alebo 2.
V ešte ďalšom uskutočnení je zlúčenina podľa vynálezu vyjadrená všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický prípustná soľ, kde
S1, S2 a S3 vzájomne nezávisle sú H, -OH, halogén, -CrCealkyl, -NO2, -CN alebo -Ci-C6alkoxy, kde uvedené alkylové alebo alkoxylové skupiny sú voliteľne substituované 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent vzájomne nezávisle od ďalšieho je halogén alebo -OH;
R1 je halogén, karbonyl, skupina -CrCealkyl, -cyklo(C3-Ce)alkyl, -C2-Cealkenyl, -CrCealkoxy, aryl, heteroaryl, -CN, -heterocyklo(C3-Ce)alkyl, -amino, -CrCealkylamino, -(Ci-C6alkyl)(CrCealkyl)amino, -CrC6alkyl(oxy)CrCealkyl, -C(O)NH(aryl), -C(O)NH(heteroaryl), -SOnNH(aryl), -SOnNH(heteroaryl), -SOnNH(CrC6alkyl), -C(0)N(Co-C6alkyl)(C0-C6alkyl), -NH-SOn-(CrC6alkyl), -SOn-(CrCealkyl), karbamoyl, -(Ci-Cealkyl)-O-C(CN)-dialkylamino alebo skupina -(Ci-C6alkyl)-SOn-(CrC6alkyl), kde ktorákoľvek skupina je voliteľne substituovaná 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent je nezávisle od ďalšieho halogén, -OH, -CN, -C(O)(heterocykloC3-C6alkyl), -C(O)-O-(C0-C6alkyl), -C(O)-O-aryl, alkoxy, cykloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cykloC3-C6alkyl, heterocykloC3-C6alkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl, karbamoyl alebo -SOn-(CrC6alkyl);
A je CH;
R2 a R3 každý nezávisle od druhého je skupina aryl, voliteľne substituovaný, vzájomne spojený tio, oxy alebo (CrC4alkyl) môstikom, čím vzniká kondenzovaný trojkruhový systém; a n je nezávisle 0,1 alebo 2.
V ešte ďalšom uskutočnení je zlúčenina podľa vynálezu vyjadrená všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický prípustná soľ, kde
S1, S2 a S3 vzájomne nezávisle sú H, -OH, halogén, -CrCealkyl, -NO2i -CN alebo
-CrCôalkoxy;
R1 je halogén, karbonyl, skupina -Ci-C6alkyl, -cyklo(C3-C6)alkyl, -C2-C6alkenyl, -Ci-C6alkoxy, aryl, heteroaryl, -CN, -heterocyklo(C3-C6)alkyl, -amino, -C1-C6alkylamino, -(Ci-Cealkyl)(Ci-C6alkyl)amino, -Ci-C6alkyl(oxy)CrC6alkyl, -C(O)NH(aryl), -C(O)NH(heteroaryl), -SOnNH(aryl), -SOnNH(heteroaryl), -SOnNH(Ci-C6alkyl), -C(0)N(C0-C6alkyl)(Co-C6alkyl), -NH-SOn-ÍC-i-Csalkyl), -SOn-(C|-C6alkyl), karbamoyl, -(CrC6alkyl)-O-C(CN)-dialkylamino alebo skupina -(Ci-C6alkyl)-SOn-(Ci-C6alkyl), kde ktorákoľvek skupina je voliteľne substituovaná 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent nezávisle od ďalšieho je halogén, -OH, -CN, -C(O)(heterocykloC3-C6alkyl), -C(0)-0-(Co-Cealkyl), -C(O)-O-aryl, alkoxy, cykloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cykloC3-C6alkyl, heterocykloC3-C6alkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl, karbamoyl alebo -SOn-(CrC6alkyl);
A je CH;
R2 je skupina -(Ci-C6alkyl)-SOn-(Ci-C6alkyl), voliteľne substituovaná 1 až 5 substituentami, pričom nezávisle od ďalších substituentom je halogén, -NO2, skupina -COOH, karbonyl, -CN, -Ci-C6alkyl, -SOn-(Ci-C6alkyl), -O-aryl, -O-heteroaryl, -C(0)-heterocykloC3-C6alkyi, -NH-cykloC3-C6alkyl, amino, -OH alebo -Ci-C6alkyl(amino), pričom každá substitučná skupina vzájomne nezávisle od ďalších je voliteľne substituovaná skupinou -OH, -O(CrC6alkyl), -O(aryl), -COOH, -COO(CrCealkyl), halogén, -NO2, -CN alebo -C(0)-N(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl);
R3 je arylová skupina, voliteľne substituovaná 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent nezávisle od ďalšieho je skupina aryl, heteroaryl, halogén, -NO2, -C(O)OH, karbonyl, -CN, -Ci-Cealkyl, -SOn-(Ci-C6alkyl), -SOn-(aryl), -aryloxy, -Oheteroaryl, -Ci-C6alkoxy, N-oxid, -C(O)-heterocykloC3-C6alkyl, -NH-cykloC3-C6alkyl, amino, -OH alebo (C0-C6alkyl)(Co-C6alkyl)amino, -C(0)-N(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl), pričom ktorákoľvek z uvedených substitučných skupín nezávisle od ďalších môže byť voliteľne substituovaná skupinou -OH, -CrCealkoxy, -Ci-Cealkyl, -cykloC3-C6alkyl, -aryloxy, -C(O)OH, -C(O)O(Ci-C6alkyl), halogén, -NO2, -CN, -SOn-(Ci-C6alkyl) alebo -C(0)-N(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl); a n je nezávisle 0, 1 alebo 2.
V ešte ďalšom uskutočnení je zlúčenina podľa vynálezu vyjadrená všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický prípustná soľ, kde
-18S1, S2 a S3 vzájomne nezávisle sú H, -OH, halogén, -Ci-Cealkyl, -NO2, -CN alebo -CrCealkoxy, kde uvedené alkylové alebo alkoxylové skupiny sú voliteľne substituované 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent vzájomne nezávisle od ďalšieho je halogén alebo -OH;
R1 je halogén, karbonyl, skupina -CrCealkyl, -cyklo(C3-C6)alkyl, -C2-C6alkenyl, -CrC6alkoxy, aryl, heteroaryl, -CN, -heterocyklo(C3-C6)alkyl, -amino, -Ci-C6alkylamino, -(CrC6alkyl)(CrC6alkyl)amino, -CrC6alkyl(oxy)Ci-C6alkyl, -C(O)NH(aryl), -C(O)NH(heteroaryl), -SOnNH(aryl), -SOnNH(heteroaryl), -SOnNH(Ci-C6alkyl), -C(0)N(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl), -NH-SOn-(Ci-C6alkyl), -SOn-(Ci-C6alkyl), karbamoyl, -(Ci-C6alkyl)-O-C(CN)-dialkylamino alebo skupina -(CrC6alkyl)-SOn-(Ci-C6alkyl), kde ktorákoľvek skupina je voliteľne substituovaná 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent nezávisle od ďalšieho je halogén, -OH, -CN, skupina -C(O)(heterocykloC3-C6alkyl), -C(O)-O-(C0-C6alkyl), -C(O)-O-aryl, alkoxy, cykloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cykloC3-C6alkyl, -heterocykloC3-C6alkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl, karbamoyl alebo -SOn-(Ci-C6alkyl);
A je CH;
R2 je skupina -C(0)N-(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl), voliteľne substituovaná 1 až 5 substituentami, pričom nezávisle od ďalšieho substituentom je halogén, skupina -NO2, -COOH, karbonyl, -CN, -Ci-C6alkyl, -SOn-(CrC6alkyl), -aryloxy, -heteroaryloxy, -C(O)-heterocykloC3-C6alkyl, -NH-cykloC3-C6alkyl, amino, -OH alebo skupina -CrC6alkyl(amino), pričom každá substitučná skupina je nezávisle od ďalšej voliteľne substituovaná skupinou -OH, -O(Ci-C6alkyl), -O(aryl), -COOH, -COO(CrCealkyl), halogén, -NO2, -CN alebo -C(0)-N(C0-C6alkyl)(Co-C6alkyl);
R3 je arylová skupina, voliteľne substituovaná 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent nezávisle od ďalšieho je aryl, heteroaryl, halogén, -NO2, -C(O)OH, karbonyl, -CN, -CrC6alkyl, -SOn-(Ci-C6alkyl), -SOn-(aryl), -aryloxy, -O-heteroaryl, -CrC6alkoxy, N-oxid, -C(O)-heterocykloC3-C6alkyl, -NH-cykloC3-C6alkyl, amino, -OH alebo (Co-C6alkyl)(C0-C6alkyl)amino, -C(0)-N(C0-C6alkyl)(Co-C6alkyl), pričom ktorákoľvek z uvedených substitučných skupín nezávisle od ďalších môže byť voliteľne substituovaná skupinou -OH, -Ci-Cealkoxy, -CrCealkyl, -cykloC3-C6alkyl, -aryloxy, -C(O)OH, -C(O)O(Ci-C6alkyl), halogén, -NO2, -CN, -SOn-(CrC6alkyl) alebo -C(O)N(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl); a
-19n je nezávisle 0,1 alebo 2.
V ešte ďalšom uskutočnení je zlúčenina podľa vynálezu vyjadrená všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický prípustná soľ, kde
S1, S2 a S3 vzájomne nezávisle sú H, -OH, halogén, -Ci-Cealkyl, -NO2, -CN alebo -C-i-Cealkoxy, kde uvedené alkylové alebo alkoxylové skupiny sú voliteľne substituované 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent vzájomne nezávisle od ďalšieho je halogén alebo -OH;
R1 je halogén, karbonyl, skupina -Ci-C6alkyl, -cyklo(C3-C6)alkyl, -C2-C6alkenyl, -CrCealkoxy, aryl, heteroaryl, -CN, -heterocyklo(C3-C6)alkyl, -amino, -C-i-Cealkylamino, -(Ci-C6alkyl)(Ci-C6alkyl)amino, -CrC6alkyl(oxy)CrC6alkyl, -C(O)NH(aryl), -C(O)NH(heteroaryl), -SOnNH(aryl), -SOnNH(heteroaryl), -SOnNH(CrC6alkyl), -C(O)N(C0-C6alkyl)(C0-C6alkyl), -NH-SOn-(CrC6alkyl), -SOn-ÍCrCealkyl), karbamoyl, -(Ci-C6alkyl)-0-C(CN)-dialkylamino alebo skupina -(Ci-C6alkyl)-SOn-(Ci-C6alkyl), kde ktorákoľvek skupina je voliteľne substituovaná 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent nezávisle od ďalších je halogén, -OH, -CN, -C(O)(heterocykloC3-C6alkyl), -C(0)-0-(Co-C6alkyl), -C(O)-O-aryl, alkoxy, cykloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cykloC3-C6alkyl, -heterocykloC3-C6alkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl, karbamoyl alebo -SOn-ÍCrCealkyl);
A je CH;
R2 je -CN;
o
R je arylová skupina, voliteľne substituovaná 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent nezávisle od ďalšieho je aryl, heteroaryl, halogén, -NO2, -C(O)OH, karbonyl, -CN, -Ci-C6alkyl, -SOn-(Ci-C6alkyl), -SOn-(aryl), -aryloxy, -O-heteroaryl, -Ci-C6alkoxy, N-oxid, -C(O)-heterocykloC3-C6alkyl, -NH-cykloC3-C6alkyl, amino, -OH alebo (Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl)amino, -C(0)-N(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl), pričom ktorákoľvek z uvedených substitučných skupín nezávisle od ďalších môže byť voliteľne substituovaná skupinou -OH, -CrCealkoxy, -CrCealkyl, -cykloC3-C6alkyl, -aryloxy, -C(O)OH, -C(O)O(CrC6alkyl), halogén, -NO2, -CN, -SOn-(CrC6alkyl) alebo -C(O)N(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl); a n je nezávisle 0, 1 alebo 2.
V ešte ďalšom uskutočnení je zlúčenina podľa vynálezu vyjadrená všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický prípustná soľ, kde
S1, S2 a S3 vzájomne nezávisle sú H, -OH, halogén, -CrCealkyl, -NO2, -CN alebo -CrCealkoxy, kde uvedené alkylové alebo alkoxylové skupiny sú voliteľne substituované 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent vzájomne nezávisle od ďalšieho je halogén alebo -OH;
R1 je -Ci-Cealkylová skupina, voliteľne substituovaná 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent je nezávisle od ďalšieho halogén, -OH, -CN, -CrCealkyl, -cykloC3-C6alkyl, -C(O)(heterocykloC3-C6alkyl), -C(0)-0-(Co-C6alkyl), -C(O)-aryloxy, -CrCealkoxy, -(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl)amino, cykloalkyloxy, acyl, acyloxy, cykloC3-C6alkyl, heterocykloC3-Cealkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl, karbamoyl alebo -SOn(CrC6alkyl);
A je CH;
R2 a R3 každý vzájomne nezávisle od druhého je arylová skupina alebo heteroarylová skupina, voliteľne substituovaná 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent nezávisle od ďalšieho je aryl, heteroaryl, halogén, -NO2, -C(O)OH, karbonyl, -CN, -Ci-C6alkyl, -SOn-(Ci-C6alkyl), -SOn-(aryl), aryloxy, -CrCealkoxy, Noxid, -C(O)-heterocykloC3-C6alkyl, -NH-cykloC3-C6alkyl, amino, -OH alebo (C0-C6alkyl)-(Co-C6alkyl)amino, -C(0)-N(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl), pričom ktorákoľvek z uvedených substitučných skupín nezávisle od ďalších môže byť voliteľne substituovaná skupinou -OH, -CrCealkoxy, -CrCealkyl, -cykloC3-Cealkyl, -aryloxy, -C(O)OH, -C(O)O(CrC6alkyl), halogén, -NO2, -CN, -SOn-(CrC6alkyl) alebo -C(O)N(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl);
R2 a R3 môžu byť voliteľne spojené môstikom tio, oxy alebo (CrC4alkyl), čím vytvárajú kondenzovaný trojkruhový systém; a n je nezávisle 0,1 alebo 2.
V ešte ďalšom uskutočnení je zlúčenina podľa vynálezu vyjadrená všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický prípustná soľ, kde
S1, S2 a S3 znamenajú H;
R1 je -CrCealkylová skupina, voliteľne substituovaná 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent je nezávisle od ďalšieho halogén, -OH, -CN, -CrCealkyl, -cyklo-21 -
C3-C6alkyl, -C(O)(heterocykloC3-C6alkyl), -C(0)-0-(Co-C6alkyl), -C(O)-aryloxy, -Ci-C6alkoxy, -(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl)amino, cykloalkyloxy, acyl, acyloxy, cykloC3-C6alkyl, heterocykloC3-C6alkyl, aryl, heteroaryl, karbonyl, karbamoyl alebo -SOn(CrCgalkyl);
A je CH;
R2 a R3 každý vzájomne nezávisle od druhého je arylová alebo heteroarylová skupina, voliteľne substituovaná 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent nezávisle od ďalšieho je aryl, heteroaryl, halogén, -NO2, -C(O)OH, karbonyl, -CN, -CrCealkyl, -SOn-(Ci-C6alkyl), -SOn-(aryl), aryloxy, -C-i-Cealkoxy, N-oxid, -C(O)heterocykloC3-C6alkyl, -NH-cykloC3-C6alkyl, amino, -OH alebo -(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl)amino, -C(0)-N(Co-C6alkyl)(C0-C6alkyl), pričom ktorákoľvek z uvedených substitučných skupín nezávisle od ďalších môže byť voliteľne substituovaná skupinou -OH, -Ci-Cealkoxy, -Ci-Cealkyl, -cykloCs-Cgalkyl, -aryloxy, -C(O)OH, -C(O)O(CrC6alkyl), halogén, -NO2, -CN, -SOn-(Ci-C6alkyl) alebo -C(O)-N(C0-C6alkyl)(C0-C6alkyl);
R2 a R3 môžu byť voliteľne spojené môstikom tio, oxy alebo (Ci-C4alkyl), čím vytvárajú kondenzovaný trojkruhový systém; a n je nezávisle 0,1 alebo 2.
V tomto texte sa výraz alkyl ako aj ďalšie výrazy s predponou alk, napríklad alkoxy, alkanoyl, alkenyl, alkinyl a podobné používajú na označenie uhlíkových reťazcov, pričom reťazce môžu byť nerozvetvené alebo rozvetvené alebo ich kombinácie. Príklady alkylových skupín zahŕňajú metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, sek- a ŕerc-butyl, pentyl, hexyl,. heptyl a podobné. Alkenyl, alkiriyl a ďalšie podobné výrazy zahŕňajú uhlíkové reťazce, obsahujúce najmenej jednu nenasýtenú väzbu uhlík-uhlík.
Výraz cykloalkyl znamená uhlíkatý kruh, neobsahujúci heteroatómy, vrátane mono-, bi- a tri-cyklických nasýtených uhlíkových kruhov, ako aj kondenzované kruhové systémy. Kondenzované kruhové systémy môžu zahŕňať jeden kruh, ktorý je čiastočne alebo celkom nenasýtený, napríklad benzénový kruh, čím vznikajú kondenzované kruhové systémy, napríklad benzokondenzované karbocykly. Výraz cykloalkyl zahŕňa uvedené kondenzované kruhové systémy napríklad spirokondenzované kruhové systémy. Príklady cykloalkylov zahŕňajú cyklopropyl,
-22cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, dekahydronaftalén, adamantán, indanyl, indenyl, fluorenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftalén a podobné. Podobne výraz cykloalkenyľ znamená karbocykly neobsahujúce heteroatóm, obsahujúce najmenej jednu nearomatickú dvojitú väzbu uhlík-uhlík, vrátane mono-, bi- a tricyklických čiastočne nasýtených karbocyklov, ako aj benzokondenzovaných cykloalkénov. Príklady cykloalkenylov zahŕňajú cyklohexenyl, indenyl a podobné skupiny.
Pokiaľ sa jednotlivo neuvádza inak, výraz cykloalkyloxy znamená cykloalkylovú skupinu viazanú na spojovací kyslíkový atóm.
Pokiaľ sa jednotlivo neuvádza inak, výraz alkyloxy znamená alkylovú skupinu viazanú na spojovací kyslíkový atóm.
Pokiaľ sa jednotlivo neuvádza inak, výraz aryl zahŕňa viackruhové systémy ako aj jednokruhové systémy ako sú, napríklad, fenyl alebo naftyl.
Pokiaľ sa jednotlivo neuvádza inak, výraz aryloxy zahŕňa viackruhové systémy ako aj jednokruhové systémy ako sú napríklad fenyl alebo naftyl, spojené prostredníctvom kyslíkového spojovacieho atómu k väzobnému miestu.
Výraz Co-Cealkyľ zahŕňa alkylové skupiny obsahujúce 6, 5, 4, 3, 2 alebo 1 uhlíkový atóm alebo neobsahujúce uhlíkový atóm. Alkyl bez uhlíkového atómu je substitujúci vodíkový atóm alebo priama väzba - v závislosti od toho, či alkyl je terminálne zoskupenie alebo premosťujúce zoskupenie.
Pokiaľ sa jednotlivo neuvádza inak, výraz hetero zahŕňa jeden alebo viac atómov kyslíka, síry alebo dusíka. Napríklad, heterocykloalkyl a heteroaryl zahŕňajú kruhové systémy, ktoré obsahujú v kruhu jeden alebo viac atómov O, S alebo N, vrátane kombinácie uvedených atómov. Uvedené heteroatómy nahrádzajú kruhovo viazané uhlíkové atómy. Tak napríklad heterocykloCsalkyl je päťčlenný kruh obsahujúci od 5 do 0 atómov uhlíka.
Príklady heteroarylových skupín zahŕňajú napríklad pyridinyl, chinolinyl, izochinolinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, chinoxalinyl, furyl, benzofuryl, dibenzofuryl, tienyl, benztienyl, pyrolyl, indolyl, pyrazolyl, indazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, oxadiazolyl, tiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl.
-23Pokiaľ sa jednotlivo neuvádza inak, výraz heteroaryloxy znamená heteroarylovú skupinu viazanú prostredníctvom spojovacieho kyslíkového atómu k väzbovému miestu.
Príklady heteroaryl(Ci-C6)alkylových skupín zahŕňajú napríklad skupiny furylmetyl, furyletyl, tienylmetyl, tienyletyl, pyrazolylmetyl, oxazolylmetyl, oxazolylmetyl, izoxazolylmetyl, tiazolylmetyl, tiazolyletyl, imidazolylmetyl, imidazolyletyl, benzimidazolylmetyl, oxadiazolylmetyl, oxadiazolyletyl, tiadiazolylmetyl, tiadiazolyletyl, triazolyl metyl, triazolyletyl, tetrazolyl metyl, tetrazolyletyl, pyridinylmetyl, pyridinyletyl, pyridazinylmetyl, pyrimidinylmetyl, pyrazinylmetyl, chinolinylmetyl, izochinolinylmetyl a chinoxalinylmetyl.
Príklad heterocykloC3-C7alkylových skupín zahŕňajú napríklad skupiny azetidinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tetrahydrofuranyl, imidazolinyl, pyrolidín-2-ón, piperidín-2-ón a tiomorfolinyl.
Príklady aryl(CrC6)alkylových skupín zahŕňajú napríklad skupiny fenyl(Ci-Ce)alkyl a naftyl(Ci-C6)alkyl.
Príklady heterocykloC3-C6alkylkarbonyl(Ci-C6)alkylových skupín zahŕňajú napríklad skupiny azetidinylkarbonyl(C-i-C6)alkyl, pyrolidinylkarbonyl(Ci-C6)alkyl, piperidinylkarbonyl(Ci-C6)alkyl, piperazinylkarbonyl(Ci-C6)alkyl, morfolinylkarbonyl(Ci-Ce)alkyl a tiomorfolinylkarbonyl(Ci-C6)alkyl.
Pokiaľ sa jednotlivo neuvádza inak, výraz amín zahŕňa primárne, sekundárne a terciárne amíny.
Pokiaľ sa jednotlivo neuvádza inak, výraz karbamoyľ sa používa tak, že zahŕňa -NHC(O)OCrC4alkyl a -OC(O)NHCi-C4alkyl.
Výraz halogén zahŕňa atómy fluóru, chlóru, brómu a jódu.
Výraz voliteľne substituovaný sa používa tak, že zahŕňa aj substituované aj nesubstituované skupiny. Tak napríklad voliteľne substituovaný aryl môže znamenať skupinu pentafluórfenyl alebo fenylový kruh. Ďalej, uvedená substitúcia môže byť na ktorejkoľvek zo skupín. Napríklad, substituovaný aryl(Ci-C6)alkyl zahŕňa substitúciu v arylovej skupine ako aj substitúciu v alkylovej skupine.
Opisované zlúčeniny obsahujú jednu alebo viac dvojitých väzieb, čo môže viesť k vzniku cis/trans izomérov ako aj iných konformačných izomérov. Vynález zahŕňa všetky možné izoméry a aj zmesi izomérov.
-24Opisované zlúčeniny môžu obsahovať jeden alebo viac asymetrických stredov a môžu preto jestvovať ako diastereoméry a optické izoméry. Vynález zahŕňa všetky možné diastereoméry a aj ich racemické zmesi, ich v podstate čisté rozlíšené enantioméry, všetky možné geometrické izoméry a farmaceutický prípustné soli uvedených foriem zlúčenín. Hore uvedený vzorec I je znázornený bez určitej stereochémie v určitých polohách. Vynález zahŕňa všetky stereoizoméry vzorca I a ich farmaceutický prípustné soli. Vynález ďalej zahŕňa zmesi stereoizomérov ako aj izolované jednotlivé stereoizoméry. Pri príprave uvedených zlúčenín alebo v postupoch racemizácie alebo epimerácie s použitím známych spôsobov, môžu v priebehu syntézy vznikať produkty, ktorými môžu byť zmesi stereoizomérov.
Výraz farmaceutický prípustné soli sa vzťahuje na soli, pripravené z farmaceutický prípustných netoxických zásad alebo kyselín. Ak zlúčenina podľa vynálezu je kyslá, jej zodpovedajúcu soľ možno bežne pripraviť z farmaceutický prípustnej zásady, vrátane anorganických zásad a organických zásad. Soli odvodené od anorganických zásad zahŕňajú hlinité, amónne, vápenaté, meďné a meďnaté, železité, železnaté, lítne, horečnaté, mangánaté a manganité, draselné, sodné, zinočnaté a podobné soli. Veľmi výhodné sú amónne, vápenaté, horečnaté, draselné a sodné soli. Soli odvodené od farmaceutický prípustných organických netoxických zásad zahŕňajú soli primárnych, sekundárnych a terciárnych amínov, ďalej cyklických amínov a substituovaných amínov, napríklad v prírode sa nachádzajúcich alebo syntetizovaných substituovaných amínov. Ďalšie farmaceutický prípustné organické netoxické zásady, z ktorých možno vytvárať soli vrátane ionomeničových živíc zahŕňajú napríklad arginín, betaín, kafeín, cholín, Λ/,/V-dibenzyletyléndiamín, dietylamín, 2-dietylaminoetanol, 2-dimetylaminometanol, etanolamín, etyléndiamín, /V-etylmorfolín, /V-etylpiperidín, glukamín, glukózamín, histidín, hydrabamín, izopropylamín, lyzín, metylglukamín, morfolín, piperazín, piperidín, polyamínové živice, prokaín, puríny, teobromín, trietylamín, trimetylamín, tripropylamín, trometamín a podobné.
Keď je zlúčenina podľa tohto vynálezu zásaditá, jej zodpovedajúcu soľ možno bežne pripraviť z farmaceutický prípustnej netoxickej kyseliny, vrátane anorganických a organických kyselín. Vhodné kyseliny zahŕňajú napríklad kyselinu
-25octovú, benzénsulfónovú, gáforsulfónovú, citrónovú, etánsulfónovú, fumárovú, glukónovú, glutámovú, bromovodíkovú, chlorovodíkovú, izetiónovú, mliečnu, maleínovú, jablčnú, hydroxyfenyloctovú, metánsulfónovú, slížovú, dusičnú, embónovú, pantoténovú, fosforečnú, jantárovú, sírovú, vínnu, p-toluénsulfónovú. Veľmi výhodné sú kyseliny benzénsulfónová, citrónová, chlorovodíková, maleínová, fosforečná, sírová a vínna.
Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu obsahujú ako účinné látky zlúčeniny vyjadrené vzorcom I (alebo ich farmaceutický prípustné soli), ďalej obsahujú farmaceutický prípustný nosič a voliteľne ďalšie terapeutické zložky alebo pomocné látky. Ďalšie terapeutické zložky zahŕňajú napríklad a) leukotriénové receptorové antagonisty; b) inhibítory leukotriénovej biosyntézy; c) kortikosteroidy; d) H1 receptorové antagonisty; e) beta 2 adrenoceptorové agonisty; f) COX-2 selektívne inhibítory; g) statíny; h) nesteroidné protizápalové liečivá (NSAID) a i) M2/M3 antagonisty.
Uvedené farmaceutické prostriedky zahŕňajú prostriedky na perorálne, rektálne, topikálne a parenterálne podávanie, (vrátane subkutánneho, vnútrosvalového a intravenózneho podávania), hoci najvhodnejší spôsob v každom prípade bude závisieť od jednotlivého hostiteľa a podstaty a úpornosti stavu, pre ktorý sa účinná látka podáva. Uvedené farmaceutické prostriedky možno zvyčajne predkladať v jednotkovej dávkovej forme a možno ich pripravovať spôsobmi ktoré sú vo farmácii dobre známe.
Na topikálne použitie možno využiť krémy, masti, želé, roztoky alebo suspenzie, ktoré obsahujú zlúčeninu vzorca I. Na účely podľa tohto vynálezu sú tiež v rámci topikálneho podávania zahrnuté aj ústne vody a kloktadlá.
Úroveň dávok od približne 0,0001 mg.kg’1 do približne 140 mg.kg'1 telesnej hmotnosti na deň sú vhodné v liečbe stavov napríklad astmy, chronickej bronchitídy, obštrukčnej pľúcnej choroby (chronic obstructive pulmonary disease, COPD), eozinofilného granulómu, psoriázy a ďalších benigných alebo maligných proliferačných kožných ochorení, endotoxického šoku (a s ním spojených stavov ako laminitídy a koliky koní), septického šoku, vredovitej kolitídy, Crohnovej choroby, reperfúzneho poškodenia myokardu a mozgu, zápalovej artritídy, osteoporózy, chronickej glomerulonefritídy, atopickej dermatitídy, žihľavky,
-26syndrómu dýchacích ťažkostí dospelých, syndrómu dýchacích ťažkostí detí, chronického obštrukčného pľúcneho ochorenia zvierat, diabetes insipidus, alergickej rinitidy, alergickej konjuktivitídy, vernálnej konjuktivitídy, arteriálnej restenózy, aterosklerózy, neurogénneho zápalu, bolesti, kašľa, reumatoidnej artritídy, ankylóznej spondylitídy, hostiteľského odvrhnutia transplantu alebo štepu, nadmerného vylučovania žalúdočnej kyseliny, bakteriálne, plesňou alebo vírusmi vyvolanej sepsy alebo septického šoku, zápalom alebo cytokínmi sprostredkovanej chronickej tkanivovej degenerácie, osteoartritídy, rakoviny, kachexie, svalovej vyčerpanosti, depresie, zhoršenia pamäti, monopolárnej depresie, akútnych a chronických neurodegeneratívnych porúch so zápalovými prvkami, Parkinsonovej choroby, Alzheimerovej choroby, poškodenia miechy, poranenia hlavy, rozstrúsenej sklerózy, rastu nádoru a rakovinovej invázie normálneho tkaniva, ktoré reagujú na inhibíciu PDE4; alebo alternatívne približne 0,05 mg až približne 7 g na pacienta a deň. Napríklad zápalové ochorenie možno účinne liečiť podávaním od približne 0,01 mg do 50 mg uvedenej účinnej zlúčeniny na kilogram telesnej hmotnosti a deň alebo alternatívne podávaním približne 0,5 mg až do približne 2,5 g na pacienta a deň. Ďalej je zrejmé, že PDE4 inhibujúce zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno podávať v profylaktický účinných dávkach na prevenciu hore uvedených stavov.
Množstvo účinnej látky, ktorú možno kombinovať s materiálom nosiča na jednotlivú dávkovú formu sa bude meniť podľa liečeného subjektu a podľa spôsobu podávania. Napríklad formulácia určená na perorálne podávanie človekovi môže bežne obsahovať od približne 0,5 mg do približne 5 g účinnej látky, zmiešanej s vhodným bežným množstvom materiálu nosiča, ktorého obsah sa môže meniť od približne 5 do približne 95 percent celkovej hmotnosti farmaceutického prostriedku. Jednotkové dávkové formy budú všeobecne obsahovať medzi približne 0,01 mg a približne 1000 mg účinnej látky, typicky 0,01 mg, 0,05 mg, 0,25 mg, 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg alebo 1000 mg účinnej látky.
Je ale zrejmé, že určitá hladina dávky pre určitého pacienta bude závisieť od množstva faktorov vrátane veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia a diéty pacienta, od času podávania, spôsobu podávania, rýchlosti vylučovania, kombinácie liečiv a od úpornosti liečeného určitého ochorenia.
-27Zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prípustné soli podľa tohto vynálezu možno ako účinnú látku v praxi kombinovať v homogénnej zmesi s farmaceutický prípustným nosičom použitím bežných farmaceutických spôsobov na prípravu zmesí. Nosič môže mať rôzne formy v závislosti od požadovanej formy prípravku na podávanie, napríklad na perorálne alebo parenterálne (vrátane intravenózneho) podávanie. Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu tak môžu byť predložené ako diskrétne jednotlivé dávky, vhodné na perorálne podávanie, napríklad ako kapsuly, prášky alebo tablety, obsahujúce vopred stanovené množstvo účinnej látky. Ďalej uvedené farmaceutické prostriedky možno predložiť ako prášky, granulát, ako roztok, ako suspenziu vo vodnom prostredí alebo v nevodnom tekutom prostredí, ako emulziu typu olej vo vode alebo ako emulziu typu voda v oleji. Okrem hore uvedených bežných dávkových foriem možno zlúčeniny vyjadrené vzorcom I alebo ich farmaceutický prípustné soli podávať tiež ako prostriedky s riadeným uvoľňovaním účinnej látky a/alebo zariadeniami na riadené dodávanie účinnej látky. Uvedené farmaceutické prostriedky možno pripraviť ktorýmkoľvek z farmaceutických spôsobov. Uvedené spôsoby vo všeobecnosti zahŕňajú krok, ktorým sa združuje účinná látka s nosičom; nosič je tvorený jednou alebo viacerými pomocnými látkami. Uvedené farmaceutické prostriedky sa vo všeobecnosti pripravujú rovnorodým a dokonalým zmiešaním účinnej látky s kvapalnými nosičmi alebo s veľmi jemnými tuhými nosičmi alebo možno použiť kombináciu nosičov. Výsledná zmes sa bežným spôsobom upravuje do vyžadovanej formy.
Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu môžu zahŕňať farmaceutický prípustný nosič a zlúčeninu vzorca I alebo jej farmaceutický prípustnú soľ. Zlúčeniny vzorca I alebo ich farmaceutický prípustné soli môžu byť zahrnuté tiež v farmaceutických prostriedkoch v kombinácii s jednou alebo viacerými ďalšími, terapeuticky účinnými zlúčeninami.
Ako farmaceutický nosič možno použiť napríklad tuhú látku, tekutinu alebo plyn. Príklady tuhých nosičov zahŕňajú laktózu, bielu hlinku, sacharózu, mastenec, želatínu, agar, pektín, akáciu, stearan horečnatý, kyselinu steárovú. Príklady tekutých nosičov sú cukrový sirup, podzemnicový olej, olivový olej a voda. Príklady plynných nosičov zahŕňajú oxid uhličitý a dusík.
-28Na prípravu prostriedkov na perorálne podávanie možno použiť akékoľvek bežné farmaceutické média. Napríklad na kvapalné prípravky ako sú suspenzie, elixíry a roztoky možno použiť vodu, glykoly, oleje, alkoholy, vonné a chuťové látky, konzervačné látky, farbivá a podobné. Na prípravu perorálnych tuhých prostriedkov ako sú prášky, kapsuly a tablety možno použiť napríklad spojivá, látky podporujúce rozpadavosť a podobné. Nakoľko sa tablety a kapsuly ľahko podávajú, sú to výhodné perorálne dávkové formy, pričom sa použijú tuhé farmaceutické nosiče. Tablety môžu byť voliteľne obaľované bežnými technikami na báze vodných alebo nevodných pomocných látok.
Tabletu obsahujúcu prostriedok podľa tohto vynálezu možno pripraviť lisovaním alebo tvarovaním, voliteľne s jednou alebo viacerými prísadami alebo zložkami. Lisované tablety možno pripraviť lisovaním (vo vhodnom strojnom zariadení) účinnej látky vo forme voľne sypateľného prášku alebo granulátu, voliteľne zmiešanej so spojivom, mazadlom, inertným riedidlom, tenzidom alebo dispergátorom. Tvarované tablety možno pripraviť tvarovaním (vo vhodnom strojnom zariadení) zmesi práškových zlúčenín zvlhčených inertným tekutým riedidlom. Každá tableta výhodne obsahuje od približne 0,1 mg do približne 500 mg účinnej látky a každý prášok alebo kapsula výhodne obsahuje od približne 0,1 mg do približne 500 mg účinnej látky.
Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu, vhodné na parenterálne podávanie možno pripraviť ako roztoky alebo suspenzie účinnej látky vo vode. Do farmaceutického prostriedku možno zahrnúť vhodný tenzid ako je napríklad hydroxypropylcelulóza. Disperzie možno pripraviť tiež v glycerole, tekutých polyetylénglykoloch a ich zmesiach v oleji. Do uvedených prostriedkov možno ďalej zahrnúť konzervačné látky ako prevenciu pred škodlivým rastom mikroorganizmov.
Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu, vhodné na injekčné použitie zahŕňajú sterilné vodné roztoky alebo disperzie. Tieto prostriedky možno ďalej pripraviť vo forme sterilných práškov na núdzovú prípravu sterilných injektovateľných roztokov alebo disperzií. V každom prípade konečná injektovateľná forma musí byť sterilná a musí byť dobre tekutá aby sa dala injekčnou formou ľahko podávať. Uvedené farmaceutické prostriedky musia byť stále v podmienkach výroby a skladovania; majú byť chránené pred znečistením mikroorganizmami ako sú
-29baktérie alebo plesne. Nosičom môže byť rozpúšťadlo alebo disperzné médium, obsahujúce napríklad vodu, etanol, polyól (napríklad glycerol, propylénglykol a tekutý polyetylénglykol), rastlinné oleje, a ich vhodné zmesi.
Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu možno pripraviť vo forme vhodnej na topikálne použitie napríklad ako aerosól, krém, masť, pleťová voda, ľahký prášok a podobné. Prostriedky môžu ďalej byť vo forme vhodnej na použitie v transdermálnych zariadeniach. Tieto formulácie možno pripraviť s využitím zlúčeniny vyjadrenej vzorcom I podľa tohto vynálezu alebo jej farmaceutický prípustnej soli bežnými spôsobmi spracovania. Napríklad krém alebo masť možno pripraviť zmiešaním hydrofilného materiálu a vody spolu s približne 5 % hmotnostnými až približne 10 % hmotnostnými účinnej zlúčeniny; pripraví sa tak krém alebo masť s vyžadovanou konzistenciou.
Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu môžu byť vo forme vhodnej na rektálne podávanie, pričom nosičom je tuhá látka. Je výhodné, ak zmes tvorí jednotkovú dávku v čapíku. Vhodné nosiče zahŕňajú kakaové maslo a materiály v odbore na tento účel bežne používané. Čapíky možno pripraviť najprv zmiešaním účinnej látky so zmäknutým alebo roztopeným nosičom (nosičmi) a nasledujúcim tvarovaním odlievaním do foriem a ochladením.
Uvedené farmaceutické prostriedky môžu okrem už hore uvedených zložiek nosičov zahŕňať, ak sa vyžaduje, jednu alebo viac zložiek nosiča ako sú riedidlá, tlmiacie látky, príchute, spojivá, tenzidy, zahusťovače, mazadlá, konzervačné látky (vrátane antioxidantov), a podobné. Aby sa zabezpečila izotonickosť prostriedku s krvou príjemcu, možno do prostriedku zahrnúť ďalšie zložky. Uvedené prostriedky, obsahujúce zlúčeninu vyjadrená vzorcom I alebo jej farmaceutický prípustnú soľ, možno pripraviť tiež vo forme práškového alebo tekutého koncentrátu.
Zistilo sa, že uvedené zlúčeniny a farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu sú biologicky účinné ako inhibítory PDE4. V súlade s týmto sa z ďalšieho hľadiska vynález týka liečby napríklad astmy, chronickej bronchitídy, chronickej obštrukčnej pľúcnej choroby (COPD), eozinofilného granulómu, psoriázy a ďalších benigných alebo maligných proliferačných kožných ochorení, endotoxického šoku (a s ním spojených stavov ako laminitídy a koliky koní), septického šoku, vredovitej kolitídy, Crohnovej choroby, reperfúzneho poškodenia myokardu a mozgu,
-30zápalovej artritídy, osteoporózy, chronickej glomerulonefritídy, atopickej dermatitídy, žihľavky, syndrómu dýchacích ťažkostí dospelých, syndrómu dýchacích ťažkostí detí, chronického obštrukčného pľúcneho ochorenia zvierat, diabetes insipidus, alergickej rinitídy, alergickej konjuktivitídy, vernálnej konjuktivitídy, arteriálnej restenózy, aterosklerózy, neurogénneho zápalu, bolesti, kašľa, reumatoidnej artritídy, ankylóznej spondylitídy, hostiteľského odvrhnutia transplantu alebo štepu, nadmerného vylučovania žalúdočnej kyseliny, bakteriálne, plesňou alebo vírusmi vyvolanej sepsy alebo septického šoku, zápalom alebo cytokínmi sprostredkovanej chronickej tkanivovej degenerácie, osteoartritídy, rakoviny, kachexie, svalovej vyčerpanosti, depresie, zhoršenia pamäti, monopolárnej depresie, akútnych a chronických neurodegeneratívnych porúch so zápalovými prvkami, Parkinsonovej choroby, Alzheimerovej choroby, poškodenia miechy, poranenia hlavy, rozstrúsenej sklerózy, rastu nádoru a rakovinovej invázie normálneho tkaniva - chorôb náchylných na zlepšenie inhibíciou PDE4 izoenzýmu a výsledné zvýšenie hladín cAMP - u cicavcov, podávaním účinného množstva zlúčenín z tohto vynálezu. Použitý termín cicavce zahŕňa ľudí ako aj zvieratá, napríklad psy, mačky, kone, ošípané a dobytok. Podľa uvedeného je zrejmé, že liečba cicavcov iných ako človeka je liečbou klinicky porovnateľných ťažkostí iných cicavcov k ťažkostiam uvedených v príkladoch pre ľudí.
Už bolo uvedené, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno ďalej kombinovať s ďalšími terapeuticky účinnými zlúčeninami. Kombinácie PDE4 inhibujúcich zlúčenín podľa tohto vynálezu možno výhodne použiť najmä v kombinácii! s a) leukotriénovými receptorovými antagonistami; b) inhibítormi leukotriénovej biosyntézy; c) COX-2 selektívnymi inhibítormi; d) statínmi; e) NSAID; f) M2/M3 antagonistami; g) kortikosteroidmi; h) H1 (histamín) receptorovými antagonistami; i) beta 2 adrenoceptorovými agonistami.
Z iného hľadiska sa zistilo, že zlúčeninu podľa tohto vynálezu možno vytvoriť ako metabolit v systéme cicavca. Napríklad zlúčenina z Príkladu 19, (5-{(E)-2-[3-{6[1 -metyl-1 -(metylsu Ifony I )etyl]-8-ch i nol i nyljfenyl)-1 -[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}1,2,4-oxadiazol-3-yl)metanol:
je inhibitorom PDE4 a vytvára sa in vivo ako metabolit pri podávaní zlúčeniny z
Príkladu 14:
V súlade s uvedeným vynález zahŕňa prekurzory liečiv, ktoré in vivo vytvárajú PDE4 inhibítory ako metabolity po podaní uvedených prekurzorov cicavcom. Vynález ďalej zahŕňa spôsob liečby ktorým je krok podávania prekurzora liečiva aby sa in vivo vytvorilo účinné množstvo PDE4 inhibítora, vyjadreného vzorcom I.
V texte sa používajú skratky, ktoré majú význam uvedený v nasledujúcej tabuľke. Skratky neuvedené v tabuľke majú svoj zvyčajný význam, pokiaľ sa jednotlivo neuvádza inak.
Ac acetyl
Bn benzyl
CAMP cyklický adenozín-3'5'-monofosfát
DBU 1,8-diazobicyklo[5,4,0]undec-7-én
DIBAL hydrid diizobutylhlinitý
DMAP 4-(dimetylamino)pyridín
DMF N, N-d imetylformamid
Et3N trietylamín
GST glutatiónová transferáza
HMDS hexametyldisilazid
LDA diizopropylamid lítny
m-CPBA kyselina metachlórperbenzoová
MMPP kyselina monoperoxyftalová
MPPM hexahydrát horečnatej soli kyseliny monoperoxyftalovej
Ms metánsulfonyl = mesyl = SO2Me
MsO metánsulfonát = mesilát
NSAID nesteroidné protizápalové liečivo
o-Tol orto-tolyl
OXONE® 2KHSO5.KHSO4.K2SO4
PCC chlórchromát pyridínia
PDC dichromát pyridínia
PDE fosfodiesteráza
Ph fenyl
Phe benzéndiyl
PMB para-metoxybenzyl
Pye pyridíndiyl
Rac. racemický
SAM aminosulfonyl alebo solfónamid alebo SO2NH2
SEM 2-(trimetylsilyl)etoxymetoxy
SPA scintilačná proximitná analýza
TBAF tetra-n-butylamóniumfluorid
Th 2- alebo 3- tienyl
TFA kyselina trifluóroctová
TFAA anhydrid kyseliny trifluóroctovej
THF tetrahydrofurán
Thi tioféndiyl
TLC chromatografia v tenkej vrstve
TMS-CN trimetylsilyl kyanid
TMSI trimetylsilyljodid
Tz 1H (alebo 2/-/)-tetrazol-5-yl
CAN dusičnan amónnocéritý
C3H5 alyl
Skratky alkylových skupín:
Me metyl
Et etyl
n-Pr normálny (nerozvetvený) propyl
/-Pr izopropyl
n-Bu nerozvetvený butyl
/-Bu izobutyl
s-Bu sekundárny butyl
ŕ-butyl tercia my butyl
c-Pr cyklopropyl
c-Bu cyklobutyl
c-Pen cyklopentyl
c-Hex cyklohexyl
-34Skúšky dokazujúce biologickú aktivitu uvedených zlúčenín
Analýza ľudskej celej krvi na LPS a FMLP-vyvolaný TNF-α a LTB4
Celá krv poskytuje proteínové a bunkami bohaté prostredie, vhodné na štúdium biochemickej účinnosti protizápalových zlúčenín ako sú selektívne inhibítory PDE4. Normálna, nestimulovaná ľudská krv neobsahuje dokázateľné hladiny TNF-α a LTB4. Po stimulácii s LPS aktivované monocyty exprimujú a vylučujú TNF-α do 8 hodín a hladiny v plazme ostávajú 24 hodín stabilné. Zverejnené štúdie ukázali, že inhibícia TNF-α zvýšením vnútrobunkového cAMP cez inhibíciu PDE4 a/alebo zvýšená adenylylová cyklázová aktivita nastávajú na transkripčnej úrovni. Syntéza LTB4 je tiež citlivá na úroveň vnútrobunkového cAMP a možno ju celkom inhibovať PDE4-selektívnymi inhibítormi. Keďže v priebehu 24 hodinovej LPS stimulácie celej krvi sa produkuje iba málo LTB4, na syntézu LTB4 aktivovanými neutrofilmi je nevyhnutná ďalšia LPS stimulácia celej krvi s následnou fMLP skúškou. Použitím rovnakej vzorky krvi je tak možné hodnotiť potenciu zlúčeniny na dvoch zástupcoch markerov PDE4 aktivity v celej krvi nasledujúcim spôsobom.
Od zdravých ľudských dobrovoľníkov (muži a ženy) sa venipunktúrou odobrala čerstvá krv do heparizinovaných skúmaviek. Tieto subjekty nemali zjavný zápalový stav a nepoužívali nijaké NSAID najmenej počas 4 dní pred odberom krvi. 500 μΙ alikvóty krvi sa vopred inkubovali s 2 μΙ nosiča (DMSO) alebo s 2 μΙ skúšanej zlúčeniny v rôznych koncentráciách; predinkubácia trvala 15 minút a uskutočnila sa pri 37 °C. Potom nasledovalo pridanie alebo 10 μΙ nosiča (PBS) ako slepý pokus alebo 10 μΙ LPS (^g/ml konečná koncentrácia, číslo L-2630 (Sigma Chemicals Co, St. Louis, MO, USA) od E. coli, sérotyp 0111 :B4; zriedený v 0,1 % hmotnosť/objem BSA (v PBS)). Po 24 hodinách inkubácie pri 37 °C sa do krvi pridalo ďalších 10 μΙ PBS (slepý pokus) alebo 10 μΙ LPS (konečná koncentrácia Ag/ml) a vzorky sa inkubovali 30 minút pri 37 °C. Krv sa potom skúšala s 10 μΙ PBS (slepý pokus) alebo s 10 μΙ fMLP (konečná koncentrácia 1μΜ, číslo F-3506 (Sigma); zriedený v 1 % hmotnosť/objem BSA (v PBS)) po dobu 15 minút pri 37 °C. Vzorky krvi sa potom 10 minút odstreďovali pri 1 500 x g pri 4 °C čím sa získala plazma. Alikvót plazmy
-35(50 μΙ) sa zmiešal s 200 μΙ metanolu na vyzrážanie proteínu a vzorka sa odstreďovala ako je uvedené vyššie. Supernatant sa analyzoval na LTB4 s použitím súpravy na enzýmovú imunoanalýzu (číslo 520111 od Cayman Chemical Co., Ann Arbor, Ml, USA) spôsobom, ktorý odporúča výrobca. TNF-α sa stanovoval v zriedenej plazme (v PBS) s použitím súpravy ELISA (Cistron Biotechnology, Pine Brook, NJ, USA) spôsobom, ktorý odporúča výrobca. Zistené hodnoty IC5o z Príkladov 1 až 42 boli všeobecne v rozmedzí od 0,04 μΜ do 8,7 μΜ.
Protialergická účinnosť in vivo
U zlúčenín podľa tohto vynálezu sa skúšal ich vplyv na IgE-sprostredkovaný alergický pľúcny zápal, vyvolaný inhaláciou antigénu u senzibilizovaných morčat. Morčatá sa najprv senzibilizovali na ovalbumín pod miernou cyklofosfamidom vyvolanou imunosupresiou, intraperitoneálnou injekciou antigénu v kombinácii s hydroxidom hlinitým a vakcínou čierneho kašľa. Posilňovacie dávky antigénu sa podali dva a štyri týždne neskoršie. V šiestom týždni sa zvieratám podal aerosólovaný ovalbumín pod krytím intraperitoneálne podávanej anti-histamínovej látky (mepyramínu). Po ďalších 48 hodinách sa vykonali bronchiálne alveolárne výplachy (BAL) a v BAL tekutine sa stanovoval počet eozinofilov a ďalších leukocytov. Pľúca sa tiež odobrali na histologické vyšetrenie na zápalové poškodenie. Podávanie zlúčenín z Príkladov (0,001 až 10 mg/kg i.p. alebo p.o.) až trikrát počas 48 hodín po podaní antigénu viedlo k významnému zníženiu eozinofilov a akumulácie ďalších zápalových leukocytov. Zistilo sa tiež menšie zápalové poškodenie pľúc zvierat liečených zlúčeninami z Príkladov.
Protokol stanovenia na SPA založenej PDE aktivity
Zlúčeniny ktoré inhibujú hydrolýzu cAMP na AMP typom IV cAMPšpecifickými fosfodiesterázami sa vytriedili na formáte 96 jamkových platní nasledovne:
do jamiek na 96 jamkovej platni sa pri 30 °C pridala skúšaná zlúčenina (rozpustená v 2 μΙ DMSO), 188 μΙ substrátového tlmiča, obsahujúceho [2,8-3H]adenozin-3',5'cyklický fosfát (cAMP, 100 nM až 50 μΜ), 10 mM MgCh, 1 mM EDTA, 50 mM Tris, pH 7,5. Reakcia sa iniciovala pridaním 10 ml ľudskej rekombinantnej PDE4
-36(množstvo sa kontrolovalo tak, aby sa vytvorilo približne 10 % produktu v priebehu 10 minút). Reakcia sa zastavila po 10 minútach pridaním 1 mg PDE-SPA perličiek (Amersham Pharmacia Biotech, Inc., Piscataway, NJ, USA). Vzniknutý produkt AMP sa kvantifikoval na čítači platní typu Wallac Microbeta® (EG&G Wallac Co., Gaithersburg, MD, USA). Signál v neprítomnosti enzýmu sa určil ako pozadie. 100%-ná aktivita sa definovala ako signál zistený v prítomnosti enzýmu a DMSO po odpočítaní pozadia. Inhibícia sa vyjadrila percentuálne. Hodnoty IC50 sa aproximovali nelineárnou regresiou použitím štandardnej 4-parametrovej/násobnej rovnice väzbových miest z desaťbodovej titrácie.
Uvedené hodnoty IC50 z Príkladov 1 až 42 sa stanovili s 100 nM cAMP s použitím čisteného GST fúzového proteínu ľudskej rekombinantnej fosfodiesterázy IVa (met-248), produkovanej z exprimačného systému baculovírusu/Sf-9 . Hodnoty IC50 z Príkladov 1 až 42 sú všeobecne v rozmedzí od 0,14 nM do 10,24 nM, ale jeden Príklad mal hodnotu IC50109 nM.
Ďalej uvedené Príklady slúžia na bližšie objasnenie niektorých výhodných uskutočnení vynálezu a v žiadnom prípade vynález neobmedzujú.
Pokiaľ sa jednotlivo neuvádza inak, experimentálne postupy sa uskutočnili v nasledujúcich podmienkach. Všetky operácie sa vykonali pri teplote miestnosti alebo okolia, to znamená, pri teplotách v rozmedzí 18 až 25 °C. Odparenie rozpúšťadla sa uskutočnilo použitím rotačnej odparky pri zníženom tlaku (600 až 4000 Pa (4,5 až 30 mm Hg) pri teplote kúpeľa do 60 °C. Priebeh reakcií sa sledoval chromatografiou v tenkej vrstve (TLC) a reakčné doby sú udávané iba na ilustráciu. Teploty topenia sú nekorigované a d uvedené pri teplote topenia znamená rozklad zlúčeniny. Udané teploty topenia sa vzťahujú na materiály pripravené tak, ako sa tu opisuje. Polymorfizmus zlúčenín môže mať u niektorých preparátov za následok izoláciu materiálov s rozdielnymi teplotami topenia. Štruktúra a čistota všetkých konečných produktov bola zaručená najmenej jednou z nasledujúcich techník: TLC, hmotnostnou spektrometriou, jadrovou magnetickou rezonančnou (NMR) spektrometriou alebo mikroanalýzou. Výťažky produktov sa uvádzajú iba na ilustráciu. Keď sú uvedené NMR údaje, uvádzajú sa vo forme hodnôt delta (δ) hlavných diagnostických protónov a sú udávané v častiach na milión častí (ppm) pomerne k tetrametylsilánu (TMS) ako vnútornému štandardu, stanovené pri 300
-37ΜΗζ, 400 MHz alebo 500 MHz pri použití v texte uvedených rozpúšťadiel. Na označenie tvaru signálu sa použili bežné skratky: s - singlet, d - dublet, t - triplet, m - multiplet, b alebo br - široký, a podobne. Ar znamená aromatický signál. Chemické symboly majú svoj bežný význam; ďalej sa použili nasledujúce skratky: v pre objem, w pre hmotnosť, I pre liter alebo litre, ml pre mililiter alebo mililitre, g pre gram alebo gramy, mg pre miligram alebo miligramy, mol alebo moly, mmol pre milimol alebo milimoly, eq pre ekvivalent alebo ekvivalenty.
Spôsoby syntézy
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno pripraviť ďalej uvedenými spôsobmi. Uvedené substituenty sú rovnaké ako vo vzorci I s výnimkou tam, kde sú určené inak.
Schéma 1
Syntéza ketónu
Ar—
ArX (IV
XAr Y .
(V) organol
2. A
1. báza al<
OH
1. báza alebo organolítium
2. E or A
3. báza alebo organolítium
4· A alebo E
ArM (III)
Ar'
SMe
(VIII)
-38kde
X = halogén, H; Y = halogén, H; A = 4-(metyltio)benzaldehyd; E = elektrofil; Ar = aryl alebo heteroaryl.
S odvolaním na Schému 1 hore, a na ďalej uvedenú tabuľku k Schéme 1, alkoholový medziprodukt II možno pripraviť reakciou arylmetalickej alebo heteroarylmetalickej zlúčeniny III, napríklad organomagnéziumhalogenidu so 4-(metyltio)benzaldehydom (A) v prostredí organického rozpúšťadla, napríklad v prostredí THF. Alkoholový medziprodukt II možno pripraviť tiež spracovaním aryl- alebo heteroarylhydridu alebo bromidu IV so zásadou alebo organokovom, napríklad n-butyllítiom, v organickom rozpúšťadle, napríklad v THF, a reakciou s 4-(metyltio)benzaldehydom. Alkoholový medziprodukt II možno pripraviť tiež nasledujúcimi chemickými premenami 1) spracovaním aryl- alebo heteroaryl- dihydridu, halogenid-hydridu alebo dihalogenidu V so zásadou alebo organokovovou zlúčeninou, ako je nbutyllítium, v prostredí organického rozpúšťadla, napríklad v prostredí THF, a s elektrofilom ako je acetón alebo 4-(metyltio)benzaldehyd; 2) postupným spracovaním so zásadou alebo organokovom ako je n-butyllítium v prostredí organického rozpúšťadla ako je THF a s elektrofilom ako je acetón alebo 4(metyltio)benzaldehyd, pričom v prvej alebo druhej premene sa musí použiť 4(metyltio)benzaldehyd ako elektrofil. Uvedený sulfónový alkohol VI možno pripraviť oxidáciou sulfidalkoholu II oxidačným činidlom, ako je oxón, v prostredí rozpúšťadla, napríklad v prostredí zmesi THF/MeOH/H2O. Uvedené ketóny VII a VIII možno pripraviť oxidáciou alkoholov II alebo VI oxidačným činidlom ako je MnO2 v prostredí rozpúšťadla ako je CH2CI2. Uvedený sulfón-ketón VIII možno pripraviť tiež oxidáciou sulfid-ketónu VII oxidačným činidlom, napríklad oxónom v prostredí rozpúšťadla, ako je zmes THF/MeOH/H2O.
Tabuľka k Schéme 1
Ketóny
O
(Vll>=0) (VlllXn=2)
SOnMe
Ar n Ketón Ar n Ketón
FCr0Hí 2 K1 xŕx^CHa h3cAt 2 K7
h3c ζΝ_.ΟΗ2 0 K2 ŕVCHz 2 K8
Or°Hí 2 K3 nn2 MeO2S^ 2 K9
0 2 K4 K5 Í^YCH2 2 K10
h3c Η0Ογ°Ηζ 2 K6 ŕVCH2 ΗΟΪη3 2 K11
Ketón Κ1 (4-Fluórfenyl)[4-(metylsulfonyl)fenyl]ketón
Ketón K1 sa pripravil nasledujúcim spôsobom.
Krok 1: (4-Fluórfenyl)[4-(metyltio)fenyl]ketón
Do roztoku 4-(metyltio)benzaldehydu (2,5 g, 16,4 mmolov) v THF (100 ml), ochladeného na -78 °C, sa po kvapkách pridal 4-fluórfenylmagnéziumbromid (1,0 M v THF, 19,7 ml, 19,7 mmolov). Výsledný roztok sa 3 hodiny miešal pri -78 °C a reakcia sa zastavila pridaním nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Zmes sa potom zriedila EtOAc a 10% HCI, extrahovala a premyla (nasýteným roztokom NaHCO3 a následne roztokom soli). Organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom horečnatým a skoncentrovala. Zvyšok sa potom spracoval s MnO2 (28,6 g, 330 mmolov) v prostredí CH2CI2 (150 ml) a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Zmes sa potom filtrovala vrstvou oxidu kremičitého (EtOAc) a získalo sa 2,6 g zlúčeniny (4-fluórfenyl)[4-(metyltio)fenyl]ketónu.
-40Krok 2: (4-Fluórfenyl)[4-(metylsulfonyl)fenyl]ketón
Do roztoku sulfidu, (4-fluórfenyl)[4-(metyltio)fenyl]ketónu, z prechádzajúceho reakčného kroku 1 (2,0 g, 8,1 mmolov) v THF/MeOH/H2O (80/40/40 ml) sa pridal oxón (7,5 g, 12,2 mmolov). Zmes sa 4 hodiny miešala pri teplote miestnosti, reakcia sa zastavila nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, a zriedila EtOAc. Organická fáza sa premyla nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, roztokom soli, sušila nad bezvodým síranom sodným, filtrovala a skoncentrovala. Kryštalizáciou (z prostredia CH2CI2/hexánu) sa získal (4-fluórfenyl)[4-(metylsulfonyl)fenyljketón, zlúčenina ketón 1, vo forme bielej tuhej látky.
Ketón K2 (1 -Metyl-1 /7-imidazol-2-yl)[4-(metyltio)fenyl]ketón
Ketón 2 sa pripravil nasledujúcim spôsobom.
Krok 1: (1-Metyl-1/7-imidazol-2-yl)[4-(metyltio)fenyl]metanol
Do roztoku /V-metylimidazolu (10,0 g, 122 mmolov) v 500 ml THF sa pri -78 °C po kvapkách pridalo n-butyllítium (2,5 M roztok v hexáne, 48,7 ml, 118 mmolov) a výsledný roztok sa 30 minút miešal pri -78 °C. Potom sa pri -78 °C pridal 4-(metyltio)benzaldehyd (14,73 ml, 110 mmolov) a zmes sa miešala až do ukončenia reakcie (TLC) a zmiešala sa s nasýteným roztokom chloridu amónneho. Zmes sa potom zriedila EtOAc, extrahovala a premyla (nasýtený roztok NaHCO3, potom roztok soli). Organická fáza sa sušila nad bezvodým síranom horečnatým, filtrovala a skoncentrovala. Kryštalizáciou z prostredia EtOAC/hexánu sa získal (1 -metyl-1 Himidazol-2-yl)[4-(metyltio)fenyl]metanol.
Krok 2: (1-Metyl-1 H-imidazol-2-yl)[4-(metyltio)fenyl]ketón
Do roztoku alkoholu z predchádzajúceho kroku 1 (25,7 g, 111 mmolov) v EtOAc (250 ml) a CH2CI2 (250 ml) sa pridal MnO2 (140 g, 1,66 mmólu) a reakčná zmes sa cez noc miešala. Zmes sa potom filtrovala vrstvou oxidu kremičitého (EtOAc) a získal sa ketón K2.
-41 Ketón K3 (4-Metylsulfonyl)(fenyl)ketón
Ketón K3 sa pripravil nasledujúcim spôsobom.
Krok 1: (4-Metyltio)(fenyl)metanol
Do roztoku 4-(metyltio)benzaldehydu (1,0 g, 6,5 mmolov) v THF (20 ml) sa pri 0 °C pridal fenylmagnéziumchlorid (2 M roztok v THF, 3,5 ml, 7,0 mmolov). Po 1/2 hodine pri teplote miestnosti sa zmes neutralizovala nasýteným roztokom NH4CI, zriedila vodou a extrahovala Et2O. Organické extrakty sa premyli vodou, roztokom soli, sušili nad MgSO4, filtrovali a skoncentrovali. Po vyčistení silným miešaním v hexáne/Et2O a filtrácii sa získal (4-metyltio)(fenyl)metanol vo forme bielej tuhej látky.
Krok 2: (4-Metyltio)(fenyl)ketón (4-Metylsulfonyl)(fenyl)ketón sa získal spracovaním (4-metyltió)(fenyl)metanolu z predchádzajúceho kroku 1 s MnO2, podobne ako v kroku 2 postupu prípravy ketónu K4 (ďalej).
Krok 3: (4-Metylsulfonyl)(fenyl)ketón
Do roztoku (4-metyltio)(fenyl)ketónu z predchádzajúceho reakčného kroku 2 (0,98 g, 4,3 mmolov) v CHCI3 (10 ml) pri 0 °C sa pridal mCPBA (kyselina m-chlórperbenzoová) (1,7 g, 10 mmolov). Po 1/2 hodine pri teplote miestnosti sa do reakčnej zmesi pridal hydroxid vápenatý (1,7 g, 23 mmolov) a zmes sa potom hodinu miešala. Filtráciou Celitom® a skoncentrovaním sa získal ketón K3 vo forme bielej tuhej látky.
Ketón K4 (1,3-Tiazol-2-yl)[4-(metyltio)fenyl]ketón
Ketón K4 sa pripravil nasledujúcim spôsobom.
Krok 1: (1,3-Tiazol-2-yl)[4-(metyltio)fenyl]metanol
-42Do roztoku tiazolu (5,0 g, 58,7 mmolov) v THF (250 ml sa pri -78 °C po kvapkách pridalo butyllítium (2,5 M roztok v hexáne, 23,5 ml, 58,7 mmolov) a výsledný roztok sa 10 minút miešal pri -78 °C. Potom sa pri -78 °C pridal 4-(metyltio)benzaldehyd (7,1 ml, 53,4 mmolov). Výsledná zmes sa miešala až do ukončenia reakcie, potom sa zmiešala s nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho. Zmes sa potom zriedila EtOAc a 10%-nou HCI, extrahovala a premyla (nasýtený roztok NaHCO3, potom roztok soli). Organická fáza sa sušila nad MgSO4 a skoncentrovala. Zvyšok sa potom čistil rýchlou chromatografiou (80 % CH2CI2/2O % EtOAc), čím sa získal (1,3-tiazol-2-yl)[4-(metyltio)fenyl]metanol.
Krok 2: (1,3-Tiazol-2-yl)[4-(metyltio)fenyl]ketón
Do roztoku (1,3-tiazol-2-yl)[4-(metyltio)fenyl]metanolu z predchádzajúceho kroku 1 (10,0 g, 42,1 mmolov) v EtOAc (250 ml) sa pridal MnO2 (70 g, 843 mmolov); reakčná zmes sa potom cez noc miešala pri 25 °C. Potom sa zmes filtrovala vrstvou oxidu kremičitého (EtOAc), čím sa získala zlúčenina ketón K4.
Ketón K5 (1,3-Tiazol-2-yl)[4-(metylsulfonyl)fenyl]ketón
Ketón K5 sa pripravil nasledujúcim spôsobom. Do roztoku ketónu K4, (1,3tiazol-2-yl)[4-(metyltio)fenyl]ketónu, (8,2 g, 34,7 mmolov) v THF/MeOH/H2O (350/175/175 ml) sa pridal oxón (42,6 g, 69,4 mmolov). Reakčná zmes sa 3 hodiny miešala pri 25 °C, potom sa zmiešala s nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa potom zriedila EtOAc, extrahovala a premyla (nasýtený roztok NaHCO3, potom roztok soli). Organická fáza sa sušila nad bezvodým síranom horečnatým a skoncentrovala. Zvyšok sa potom čistil kryštalizáciou z prostredia EtAOc/hexánu, čím sa získal (1,3-tiazol-2-yl)[4-(metylsulfonyl)fenyl]ketón.
Ketón K6 [5-(1 -Hydroxy-1 -metyletyl)-1,3-tiazol-2-y I] [4-(metylsu Ifo nyl )fenyl] ketón
-43Ketón K6 sa pripravil nasledujúcim spôsobom.
Krok 1: [5-(1 -Hydroxy-1 -metyletyl)-1,3-tiazol-2-yl][4-(metyltio)fenyl]ketón
Do roztoku tiazolu (1,0 g, 12,0 mmolov) v THF (100 ml) sa pri -78 °C po kvapkách pridalo n-butyllítium (2,3 M roztok v hexáne, 5,3 ml, 12,3 mmolov) a výsledný roztok sa 10 minút miešal pri -78 °C. Potom sa pri -78 °C pridal 4-(metyltio)benzaldehyd (7,1 ml, 53,4 mmolov). Výsledná zmes sa 10 minút miešala pri teplote miestnosti a potom sa ochladila na -78 °C. Potom sa opäť po kvapkách pri -78 °C pridalo n-butyllítium (2,3 M roztok v hexáne, 5,3 ml, 12,3 mmolov) a výsledný roztok sa 10 minút miešal pri 25 °C; roztok sa potom zmiešal s acetónom (3,0 ml). Zmes sa zriedila EtOAc a 10%-nou HCI, extrahovala a premyla (nasýteným roztokom NaHCO3, potom roztokom soli). Organická fáza sa sušila nad bezvodým síranom horečnatým a skoncentrovala. Zvyšok sa zmiešal s MnO2 (20,4 g, 235 mmolov) v prostredí CH2CI2 (250 ml) a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Potom sa zmes filtrovala vrstvou oxidu kremičitého (EtOAc). Rýchlou chromatografiou (90 % CH2CI2/IO % EtOAc) sa potom získal [5-(1-hydroxy-1-metyletyl)-1,3-tiazol-2-yl][4-(metyltio)fenyl]ketón.
Krok 2: [5-(1 -Hydroxy-1 -metyletyl)-1,3-tiazol-2-yl][4-(metylsulfonyl)fenyl]ketón
Do roztoku sulfidu - to znamená [5-(1 -hydroxy-1 -metyletyl)-1,3-tiazol-2-yl][4(metyltio)fenyl]ketónu - z reakčného kroku 1 (1,7 g, 5,8 mmolov) v THF/MeOH/H2O (100/50/50) sa pridal oxón (7,1 g, 11,5 mmolov). Reakčná zmes sa 3 hodiny miešala pri 25 °C a potom sa zmiešala s nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa potom zriedila EtOAc, extrahovala a premyla (nasýteným roztokom NaHCO3, potom roztokom soli). Organická fáza sa sušila nad bezvodým síranom horečnatým a skoncentrovala. Zvyšok sa čistil kryštalizáciou z prostredia EtOAc/hexánu, čím sa získal ketón K6.
Ketón K7 (6-Metyl-3-pyridinyl)[4-(metylsulfonyl)fenyl]ketón
Ketón K7 sa pripravil nasledujúcim spôsobom.
-44Krok 1: (6-Metyl-3-pyridinyl)[4-(metyltio)fenyl]metanol
Do roztoku 3-bróm-6-metylpyridínu (760 mg, 1 ekvivalent) v THF (20 ml) sa pri -78 °C pomaly pridalo n-butyllítium v hexáne (1,1 ekvivalentu). Roztok sa potom 30 minút miešal. Potom sa pomaly pridal 4-(tiometyl)benzaldehyd (738 mg, 1,1 ekvivalentu). Roztok sa zohrial na teplotu miestnosti, pridal sa nasýtený roztok chloridu amónneho, potom voda a EtOAc. Organická fáza sa oddelila, sušila nad bezvodým síranom horečnatým a skoncentrovala. Vyzrážaním s éterom/hexánom sa získal (6-metyl-3-pyridinyl)[4-(metyltio)fenyl]metanol, ktorý sa bez ďalšieho čistenia použil v nasledujúcom reakčnom kroku.
Krok 2: (6-Metyl-3-pyridinyl)[4-(metylsulfonyl)fenyl]metanol,
Rovnakým spôsobom aký sa uvádza v kroku 2 pri príprave ketónu K1, s výnimkou náhrady (4-fluórfenyl)[4-(metyltio)fenyl]ketónu sulfidom (6-metyl-3pyridinyl)-[4-(metyltio)fenyl]ketónom z predchádzajúceho reakčného kroku 1 ako východiskového materiálu sa získal (6-metyl-3-pyridinyl)[4-(metylsulfonyl)fenylJmetanol.
Krok 3: (6-Metyl-3-pyridinyl)[4-(metylsulfonyl)fenyl]ketón
Rovnakým spôsobom aký sa uvádza v kroku 2 pri príprave ketónu K2, s výnimkou náhrady (1-metyl-1/7-imidazol-2-yl)[4-(metyltio)fenyl]metanolu (6-metyl-3pyridinyl)[4-(metylsulfonyl)fenyl]metanolom z predchádzajúceho kroku 2 ako východiskovým materiálom sa pripravil ketón K7.
Ketón K8 (5-Metyl-2-pyridinyl)[4-(metylsulfonyl)fenyl]ketón
Ketón K8 sa pripravil spôsobom opísaným na prípravu ketónu K7 s výnimkou náhrady 3-bróm-6-metylpyridínu 2-bróm-5-metylpyridínom.
Ketón K9
Bis-[(4-metylsulfonyl)fenyl]ketón
-45Ketón K9 sa pripravil spôsobom opísaným na prípravu ketónu K7 s výnimkou náhrady 3-bróm-6-metylpyridínu 4-brómtioanizolom a použitia dvojnásobného množstva oxónu v reakčnom kroku oxidácie sulfidu.
Ketón K10 (2-Pyridinyl)[4-(metylsulfonyl)fenyl]ketón
Ketón K10 sa pripravil spôsobom opísaným na prípravu ketónu K7 s výnimkou náhrady 3-bróm-6-metylpyridinu 2-brómpyridínom.
Ketón K11 [5-(1 -Hydroxy-1-metyletyl)-2-pyridinyl][4-(metylsulfonyl)fenyl]ketón
Ketón K11 sa pripravil nasledujúcim spôsobom.
Krok 1: [5-(1-Hydroxy-1-metyletyl)-2-pyridinyl][4-(metyltio)fenyl]metanol
Do suspenzie 2,5-dibrómpyridínu (5,12 g, 1 ekvivalent) v éteri pri -78 °C sa pomaly pridalo n-butyllítium v hexáne (1,05 ekvivalentu). Vylúčená žltooranžová zrazenina sa 30 minút miešala, potom sa pridal acetón (1,54 ml, 1,05 ekvivalentu). Roztok sa udržiaval pri -78 °C ešte ďalších 30 minút, potom sa do oranžovej suspenzie pomaly pripipetovalo n-butyllítium v hexáne (1,1 ekvivalentu). Suspenzia sa hodinu miešala pri -78 °C. Potom sa pridal 4-(metyltio)benzaldehyd (2,85 ml, 1,1 ekvivalentu). Výsledná suspenzia sa zahriala na -35 °C a reakcia sa zastavila nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho. Pridala sa voda a EtOAc, organická vrstva sa oddelila, sušila nad MgSO4 a čistila rýchlou chromatografiou (EtOAc), čím sa získal [5-(1 -hydroxy-1 -metyletyl)-2-pyridinyl][4-(metyltio)fenyl]metanol.
Krok 2: [5-(1 -Hydroxy-1 -metyletyl)-2-pyridinyl][4-(metylsulfonyl)fenyl]metanol
Spôsobom, ktorý je opísaný pre krok 2 prípravy ketónu K1 s výnimkou náhrady(4-fluórfenyl)[4-(metyltio)fenyl]metanolu sulfidom [5-(1 -hydroxy-1 -metyletyl)2-pyridinyl][4-(metyltio)fenyl]metanolom z predchádzajúceho kroku 1 ako východis-46kového materiálu sa získal [5-(1-hydroxy-1-metyletyl)-2-pyridinyl][4-(metylsulfonyl)fenyljmetanol.
Krok 3: [5-(1-Hydroxy-1-metyletyl)-2-pyridinyl][4-(metylsulfonyl)fenyl]ketón
Spôsobom opísaným pre krok 2 prípravy ketónu K2 s výnimkou náhrady (1 -metyl-1 /7-imidazol-2-yl)[4-(metyltio)fenyl]metanolu [5-(1 -hydroxy-1 -metyletyl)-2pyridinyl][4-(metylsulfonyl)fenyl]metanolom z predchádzajúceho kroku 2 ako východiskového materiálu sa získal ketón K11.
Boronátové zlúčeniny, použité na prípravu zlúčenín podľa tohto vynálezu možno pripraviť podľa ďalej uvedenej Schémy 2.
Schéma 2
Syntéza boronátov
Ketón (VII alebo VIII) Ar n Boronát (XII)
K2 Y h2c n ch3 0 B1
K4 h2cas? 0 B2
K8 jfrCH3 h2c^n 2 B3
K11 h2cyn 2 B4
Arylbromidy IX a X sa môžu pripraviť pôsobením bázy, ako je ŕ-BuOK alebo LiHMDS v organickom rozpúšťadle, ako je THF na benzylfosfóniumbromid XI, potom pridaním ketónu VII alebo VIII do reakčnej zmesi. Sulfid v IX sa môže premeniť na sulfón X pôsobením oxónu v rozpúšťadle, ako je zmes THF/MeOH/H2O. Boronátový ester Xlľsa môže pripraviť zahrievaním arylbromidu X s pinakoldiboranom v prítomnosti bázy, ako je KOAc a katalyzátora, ako je PdCI2(dppf) v rozpúšťadle, ako je napríklad DMF.
Boronát B1 Pinakol-3-{(E)-2-(1-metyl-1H-imidazol-2-yl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}fenylboronát
Boronát B1 sa pripravil nasledujúcim spôsobom.
Krok 1: (E/Z)-2-(3-Brómfenyl)-1-(1-metyl-1/7-imidazol-2-yl)-1-[4-(metyltio)fenyl]etén
Do roztoku (3-brómbenzyl)(trifenyl)fosfóniumbromidu (10,2 g, 19,9 mmolov,
19,9 ml) a CH3CN (50 ml) sa po kvapkách pri 25 °G pridal ŕ-BuOK (1,0 M roztok v
THF, 19,9 ml, 19,9 mmolov); výsledný červený roztok sa 20 minút miešal pri teplote
-48miestnosti. Do tohto ylidu sa potom pridal pri 25 °C ketón K2 (4,4 g, 18,9 mmolov). Zmes sa 2 dni miešala pri 60 °C a reakcia sa ukončila pridaním nasýteného roztoku chloridu amónneho. Zmes sa potom zriedila EtOAc. Organická fáza sa premyla nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, roztokom soli, sušila nad bezvodým síranom horečnatým, filtrovala a skoncentrovala; použila sa priamo v nasledujúcom reakčnom kroku 2.
Krok 2: (E)-2-(3-Brómfenyl)-1 -(1 -metyl-1 /-/-imidazol-2-y))-1 -[4-(metylsulfonyl)fenyljetén
Do roztoku surového sulfidu, to znamená do roztoku (E/Z)-2-(3-brómfenyl)-1(1 -metyl-1 H-imidazol-2-yl)-1-[4-(metyltio)fenyl]eténu, z predchádzajúceho kroku 1 (18,9 mmolov) v THF/MeOH/H2O (200/100/100 ml) sa pridal oxón (23,2 g, 37,8 mmolu). Zmes sa 4 hodiny miešala pri teplote miestnosti, zmiešala s nasýteným roztokom NaHCO3 a zriedila EtOAc. Organická fáza sa premyla nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, roztokom soli, sušila nad bezvodým síranom sodným, filtrovala a skoncentrovala. Rýchlou chromatografiou zvyšku (95 % EtOAc/5 % EtsN) sa získal (E)-2-(3-brómfenyl)-1-(1 -metyl-1 /7-imidazol-2-yl)-1 -[4(metylsulfonyl)fenyljetén ako pena.
Krok 3: Pinakol-3-{(E)-2-(1 -metyl-1 /-/-imidazol-2-yl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}fenylboronát
Suspenzia bromidu, to znamená (E)-2-(3-brómfenyl)-1-(1 -metyl-1 /-/-imidazol2-yl)-1-[4-(metylsulfonyl)fenyl]eténu, z predchádzajúceho kroku 2 (2,0 g, 4,8 mmolu), diboranu pinakolu (1,5 g, 5,8 mmolov), KOAc (1,65 g, 16,8 mmolov) a PdCh (0,2 g, 0,24 mmolu) v 50 ml DMF sa 4 hodiny miešala pri 90 °C. Zmes sa potom ochladila na teplotu miestnosti, zriedila EtOAc, premyla vodou (3x), potom roztokom soli a sušila nad bezvodým síranom sodným, filtrovala a skoncentrovala. Rýchlou chromatografiou zvyšku (95 % EtOAc/5 % EtsN) sa získal boronát B1 vo forme peny.
Boronát B2
Pinakol-3-{(EZZ)-2-(1,3-tiazol-2-yl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}fenylboronát
-49Boronát B2 sa pripravil nasledujúcim spôsobom.
Krok 1: (E/Z)-2-(3-Brómfenyl)-1-(1,3-tiazol-2-yl)-1-[4-(metyltio)fenyl]etén
Do roztoku (3-brómbenzyl)(trifenyl)fosfóniumbromidu (44,5 g, 86,9 mmolov) v THF (500 ml) sa pri 0 °C po kvapkách pridal LiHMDS (1,0 M v THF, 86,9 ml, 86,9 mmolov) a výsledný červený roztok sa 20 minút miešal pri teplote miestnosti. K pripravenému ylidu sa potom pri 0 °C pridal ketón K4 (1836 g, 79,0 mmolov). Zmes sa potom miešala až do ukončenia reakcie (TLC), zmiešala s nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho. Zmes sa potom zriedila EtOAc. Organická fáza sa premyla nasýteným vodný roztokom NaHCO3, potom roztokom soli, sušila nad bezvodým síranom horečnatým, filtrovala a skoncentrovala. Zvyšok ša čistil rýchlou chromatografiou (ΟΗ2ΟΙ2), čím sa získal (EZZ)-2-(3-brómfenyl)-1-(1,3-tiazol-2-yl)-1[4-(metyltio)fenyl]etén (zmes izomérov 1,5:1).
Krok 2: (EZZ)-2-(3-Brómfenyl)-1-(1,3-tiazol-2-yl)-1-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etén
Do roztoku sulfidu, to znamená do roztoku (EZZ)-2-(3-brómfenyl)-1-(1,3-tiazol2-yl)-1-[4-(metyltio)fenyl]eténu z predchádzajúceho kroku 1 (24,8 g, 63,9 mmolov) v THF/MeOH/H2O (600/300/300 ml) sa pridal oxón (78,5 g, 128 mmolov). Výsledná reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Potom sa zriedila nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a EtOAc. Organická fáza sa premyla nasýteným roztokom NaHCOs, potom roztokom soli, sušila nad bezvodým síranom sodným, filtrovala a skoncentrovala, čím sa získal (EZZ)-2-(3-brómfenyl)-1(1,3-tiazol-2-yl)-1-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etén (zmes izomérov 3:2).
Krok 3: Pinakol-3-{(EZZ)-2-(1,3-tiazol-2-yl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}fenylboronát
Supenzia bromidu (E/Z)-2-(3-brómfenyl)-1-(1,3-tiazol-2-yl)-1-[4-(metylsulfonyl)fenyl]eténu z predchádzajúceho reakčného kroku 2 (15,0 g, 35,7 mmolov), diborán pinakolu (10,9 g, 42,8 mmolov), KOAc (12,3 g, 125 mmolov) a PdCI2 (1,46 g, 1,78 molov) v 350 ml DMF sa 4 hodiny miešala pri 90 ’C. Zmes sa potom ochladila na teplotu miestnosti, zriedila EtOAc, premyla vodou (3x), potom roztokom soli, sušila nad bezvodým síranom sodným, filtrovala a skoncentrovala. Zvyšok sa
-50čistil rýchlou chromatografiou (Tol/acetón, 9/1), čím sa získal boronát B2 (zmes izomérov 3:1) vo forme peny.
Boronát B3
Pinakol 3-{(E)-2-(5-metyl-2-pyridinyl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}fenylboronát
Boronát B3 sa pripravil nasledujúcim spôsobom.
Krok 1: (E)-2-(3-Brómfenyl)-1-(5-metyl-2-pyridinyl)-1-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etylén
V nadpise uvedený boronát sa pripravil spôsobom ktorý sa opisuje v kroku 1 na prípravu boronátu B1 s výnimkou náhrady ketónu K2 ketónom K8 ako východiskovým materiálom. Po oddelení izomérov rýchlou chromatografiou sa získal (E)-2-(3-brómfenyl)-1-(5-metyl-2-pyridinyl)-1-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etylén.
Krok 2; Pinakol-3-{(E)-2-(5-metyl-2-pyridinyl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}fenylboronát
V nadpise uvedený boronát B3 sa pripravil spôsobom ktorý sa opisuje v kroku 3 na prípravu boronátu B1 s výnimkou náhrady (E)-2-(3-brómfenyl)-1-(1metyl-1H-imidazol-2-yl)-1-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etylénu (E)-2-(3-brómfenyl)-1-(5metyl-2-pyridinyl)-1-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etylénom z predchádzajúceho kroku 1 ako východiskového materiálu.
Boronát B4 Pinakol-3-{(E)-2-(5-(1-hydroxy-1-metyletyl)-2-pyridinyl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyljetenyl}fenylboronát
Boronát B4 sa pripravil nasledujúcim spôsobom.
Krok 1: (E)-2-(3-Brómfenyl)-1-[5-(1-hydroxy-1-metyletyl)-2-pyridinyl]-1-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etén
V nadpise uvedený boronát sa pripravil spôsobom ktorý sa opisuje v kroku 1 na prípravu boronátu B1 s výnimkou náhrady ketónu K2 ketónom K11 ako východiskovým materiálom. Po oddelení izomérov rýchlou chromatografiou sa získal (E)-2-(3-brómfenyl)-1-[5-(1-hydroxy-1-metyletyl)-2-pyridinyl]-1-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etén.
Krok 2: Pinakol-3-((E)-2-(5-(1 -hydroxy-1 -metyletyl)-2-pyridinyl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyljetenyljfenylboronát
V nadpise uvedený boronát B4 sa pripravil spôsobom ktorý sa opisuje v kroku 3 na prípravu boronátu B1 s výnimkou náhrady bromidu (E)-2-(3-brómfenyl)1 -(1 -metyI-7/-/-imidažol-2-yI)-1 -[4-(metylsulfonyl)fenyl]eténu (E)-2-(3-brómfenyl)-1 -[5(1 -hydroxy-1 -metyletyl)-2-pyridinyl]-1 -[4-(metylsulfonyl)fenyl]eténom z predchádzajúceho kroku 1 ako východiskového materiálu.
Arylbromidové zlúčeniny, použité na prípravu zlúčenín podľa tohto vynálezu možno pripraviť podľa Schém 3 a 4, uvedených ďalej.
Schéma 3
Syntéza oxadiazolu p-MsOPhOH + CI^CN >- p-MeOPhO^CN Otília)
RCN
(XVI) (XIII) (xiv)
R oxadiazol (XVI)
Me 0X1
p-MeOPhOCH2 0X2
Podľa hore uvedenej Schémy 3 možno nitrilový medziprodukt Xllla pripraviť alkyláciou 4-metoxyfenolu chlóracetonitrilom v prítomnosti zásady ako je uhličitan draselný, v prostredí rozpúšťadla ako je acetón. Amid-oxím XIV možno pripraviť
-52spracovaním nitrilu XIII s hydroxylamínom v prostredí rozpúšťadla ako je metanol, v prítomnosti zásady ako je octan sodný. Vznik oxadiazolu XVI možno dosiahnuť aktiváciou kyseliny aryloctovej XV karbonyldiimidazolom v prostredí rozpúšťadla ako je DMF a následne pridaním amid-oxímu XIV a zahrievaním reakčnej zmesi.
Schéma 4
Syntéza arylbromidu
(XVIIIc)(AB5)
R R2 Arylbromid (XVIIIb)
H /-Pr AB2
H H AB3
H ŕ-Bu AB4
V hore uvedenej Schéme 4 kondenzáciou aldehydu XVII zahrievaním s kyselinou aryloctovou XV v prítomnosti zásady ako je piperidín, v prostredí rozpúšťadla, napríklad toluénu, vzniká nenasýtená kyselina XVIIIa. Po vzniku chloridu kyseliny XVIIIa in situ pôsobením tionylchloridu a zásady ako je trietylamín v prostredí rozpúšťadla, napríklad toluénu sa do reakčnej zmesi pridá amín, Čím vzniká amid XVIIIb. Uvedený oxadiazol-etén XVIIIc možno vytvoriť zahrievaním
-530X1 s XVII v prítomnosti zásady, napríklad piperidínu v prostredí rozpúšťadla, napríklad toluénu.
Schéma 4 - doplnok
Syntéza arylbromidu
v
(XVIIlf)(AB6)
V hore uvedenom doplnku Schémy 4 sa spracuje kyselina XVIIIa sdiazometánom v prostredí rozpúšťadla, napríklad THF za vzniku metylesteru XVIlld. Redukciou esteru XVIIId s použitím DIBAL-H v prostredí rozpúšťadla ako je THF vzniká allylový alkohol XVIIIe. Premenou alkoholickej skupiny v XVIIIe na vymeniteľnú skupinu ako je mesilát, s použitím činidiel ako sú metánsulfonylchlorid a trietylamín v rozpúšťadle ako je THF a následnou náhradou nukleofilom ako je dimetylamín, v prostredí rozpúšťadla, napríklad DMF vzniká zlúčenina XVIIIf.
Arylbromid AB1
Kyselina (E)-3-(3-brómfenyl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-propénová
Arylbromid AB1 sa pripravil nasledujúcim spôsobom. Do roztoku 3-brómbenzaldehydu (12,9 g, 70 mmolov) v toluéne (100 ml) sa pridala kyselina 4-(metylsulfonyl)fenyloctová (15 g, 70 mmolov) a piperidín (2 ml). Reakčná zmes sa cez noc zahrievala pod spätným chladičom na teplotu varu, potom sa ochladila na teplotu
-54miestnosti. Do vytvorenej suspenzie sa pridal toluén (10 ml). Filtráciou sa získala kyselina (E)-3-(3-brómfenyl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-propénová vo forme bielej tuhej látky.
Arylbromid B2 (E)-A/-lzopropyl-3-(3-brómfenyl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-propénamid
Arylbromid B2 sa pripravil nasledujúcim spôsobom. Do roztoku arylbromidu AB1 (24,9 g, 65 mmolov) v toluéne (250 ml) sa pridal tionylchlorid (14,3 ml, 196 mmolov) a trietylamín (34 ml, 245 mmolov). Po polhodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa pridal izopropylamín (28 ml, 327 mmolov). Zmes sa miešala ďalšie dve hodiny pri teplote miestnosti, potom sa ochladila na 0 °C a neutralizovala nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho a extrahovala EtOAc. Organické extrakty sa premyli (vodou a potom roztokom soli), sušili nad bezvodým síranom horečnatým, sfiltrovali a skoncentrovali. Čistením zvyšku rýchlou chromatografiou (hexán/EtOAc 1:1 až čistý EtOAc) sa získal (E)-A/-izopropyl-3-(3-brómfenyl)-2-[4(metylsulfonyl)fenyl]-2-propénamid.
Arylbromid AB3 (E)-3-(3-Brómfenyl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-propénamid
Arylbromid AB3 sa pripravil spôsobom ktorý sa opisuje na prípravu AB2 s výnimkou náhrady izopropylamínu hydroxidom amónnym ako východiskovým materiálom.
Arylbromid AB4 (E)-A/-(íerc-Butyl)-3-(3-brómfenyl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-propénamid
Arylbromid AB4 sa pripravil spôsobom ktorý sa opisuje na prípravu AB2 s výnimkou náhrady izopropylamínu ŕerc-butylamínom ako východiskovým materiálom.
-55Arylbromid AB5 (E)-1-(3-Brómfenyl)-2-(3-metyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etén
Arylbromid AB5 sa pripravil nasledujúcim spôsobom.
Krok 1 (Schéma 3, oxadiazol 0X1): (3-Metyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)[4-(metylsulfonyl)fenyljmetán
Do roztoku kyseliny 4-(metylsulfonyl)fenyloctovej (15 g, 70 mmolov) v DMF (300 ml) sa pridal karbonyldiimidazol (12,5 g, 77 mmolov). Po polhodine pri teplote miestnosti sa pridal acetamidoxím (5,7 g, 77 mmolov). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti, potom sa 6 hodín zahrievala na 120 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes zriedila vodou a extrahovala EtOAc. Organické extrakty sa premyli (vodou a potom roztokom soli), sušili (MgSO4), filtrovali a skoncentrovali. Čistením zvyšku rýchlou chromatografiou (hexán/EtOAc 1:1) sa získal (3-metyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)[4-(metylsulfonyl)fenyl]metán.
Krok 2 (Schéma 4): (E)-1-(3-Brómfenyl)-2-(3-metyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etén
Do roztoku 3-brómbenzaldehydu (2,2 g, 11,9 mmolov) v toluéne (30 ml) sa pridal produkt z predchádzajúceho kroku 1 (OX1) (3,0 g, 11,9 mmolov) a pipeŕidín (0,4 ml). Reakčná zmes sa cez noc zahrievala pod spätným chladičom na teplotu varu a potom sa ochladila na teplotu miestnosti. Do vzniklej suspenzie sa pridal MeOH (30 ml). Po ďalšom zahrievaní na teplotu varu pod spätným chladičom sa reakčná zmes ochladila na 0 °C a filtrovala, čím sa získal (E)-1-(3-brómfenyl)-2-(3metyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etén vo forme bielej tuhej látky.
Brómchinolíny, ktoré sa použili na prípravu zlúčenín podľa tohto vynálezu možno pripraviť podľa ďalej uvedenej Schémy 5 .
Schéma 5
Príprava brómchinolínov
(XXc)
Podľa hore uvedenej Schémy 5 a tabuľky k Schéme 5 uvedenej ďalej, možno na prípravu zlúčeniny XXa použiť spracovanie brómmetylovej zlúčeniny XIX s nukleofilom ako je metánsulfinát sodný alebo kyanid draselný v prostredí rozpúšťadla ako je DMF alebo zmes DMF a vody. Zlúčeninu XXb možno pripraviť spracovaním XXa so zásadou ako je ŕerc-butoxid draslíka (1,1 ekvivalentov) v rozpúšťadle ako je THF a následným pridaním tejto zmesi do roztoku metyljodidu v prostredí rozpúšťadla ako je THF. Zlúčeninu XXc možno pripraviť spracovaním XXb so zásadou ako je ŕerc-butoxid draslíka (1,1 ekvivalentov) v rozpúšťadle, ako je THF a následným pridaním tejto zmesi do roztoku metyljodidu v prostredí rozpúšťadla ako je THF. Uvedenú zlúčeninu XXc (kde R1 = CN) možno pripraviť tiež spracovaním zlúčeniny XXa so zásadou ako je ŕerc-butoxid draslíka (2,2 ekvivalentov) v rozpúšťadle ako je THF a metyljodidom v prostredí rozpúšťadla ako je THF. Uvedenú zlúčeninu XXc (kde R1 = SO2Me) možno pripraviť tiež spracovaním XXa so zásadou ako je ŕerc-butoxid draslíka (1,3 ekvivalentov) a metyljodidom (1,6 ekvivalentu) v prostredí rozpúšťadla ako je THF a následným pridaním ďalšieho množstva metyljodidu (1,6 ekvivalentu) a ďalšieho množstva rovnakej zásady (1,0 ekvivalentu).
Schéma 5 - Tabuľka
Brómchinolíny
R1 R3 Brómchinolín (XX)
SO2Me H H Q1
SO2Me Me H Q2
SO2Me Me Me Q3
CN H H Q4
CN Me Me Q5
Brómchinolín Q1
6-(Metylsulfonyl)metyl-8-brómchinolín
Brómchinolín Q1 sa pripravil nasledujúcim spôsobom. Do zmesi 6-brómmetyl-8-brómchinolinu (60 g, 200 mmolov) (opísanom v WO 94/22852) a metánsulfinátu sodného (27,6 g, 270 mmolov) sa pridal DMF (500 ml). Reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti, potom sa zriedila vodou (2 000 ml), miešala ešte hodinu a filtráciou a premytím s Et2O sa získal 6-(metylsulfonyl)metyl-8brómchinolín.
Brómchinolín Q2
6-[1-(Metylsulfonyl)etyl]-8-brómchinolín
Brómchinolín Q2 sa pripravil nasledujúcim spôsobom. Do roztoku brómchinolínu Q1 (16,1 g, 54 mmolov) v THF (500 ml) sa pri -78 °C pridal terc-butoxid draslíka (59 ml, 1 M roztok v THF). Po pol hodine pri -78 °C sa reakčná zmes 45 minút miešala pri 0 °C a potom sa pipetou preniesla po kvapkách do roztoku metyljodidu (16,7 ml, 268,3 mmolov) v THF (160 ml). Zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti, potom sa neutralizovala nasýteným roztokom chloridu amónneho a extrahovala EtOAc. Organické extrakty sa premyli (vodou a potom roztokom soli),
-58sušili (MgSO4), filtrovali a skoncentrovali. Miešaním v éteri a následnou izoláciou pomocou filtrácie sa získal 6-[1-(metylsulfonyl)etyl]-8-brómchinolín.
Brómchinolín Q3
6-[1 -Metyl-1 -(metylsulfonyl)etyl]-8-brómchinolín
Brómchinolín Q3 sa pripravil nasledujúcim spôsobom. Do roztoku brómchinolínu Q2 (15,7 g, 50 mmolov) v THF (500 ml) sa pri -78 C pridal terc-butyoxid draslíka (55 ml, 1 M roztok v THF). Po polhodinovom miešaní pri -78 °C sa zmes 45 minút miešala pri 0 °C a potom po kvapkách preniesla do roztoku metyljodidu (15,6 ml, 250 mmolov) v THF (40 ml). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti, potom sa neutralizovala nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho a extrahovala EtOAc. Organické extrakty sa premyli (vodou a potom roztokom soli), sušili (MgSO4), filtrovali a skoncentrovali. Miešaním zvyšku v éteri a nasledujúcou izoláciou odfiltrovaním sa získal 6-[1-metyl-1-(metylsulfonyl)etyl]-8brómchinolín.
Brómchinolín Q4
6-Kyanometyl-8-brómchinolín
Brómchinolín Q4 sa pripravil nasledujúcim spôsobom. Do zmesi 6-brómmetyl-8-brómchinolinu (3 g, 10 mmolov) (opísanom v WO 94/22852) a kyanidu draselného (1,6 g, 25 mmolov) sa pridal DMF (10 ml) a H2O (5 ml). Po jednohodinovom zahrievaní na 100 °C sa reakčná zmes zriedila vodou (100 ml) a extrahovala EtOAc. Organické extrakty sa premyli (vodou a potom roztokom soli), sušili (MgSO4), filtrovali a skoncentrovali. Čistením rýchlou chromatografiou (hexán:EtOAc 3:1) sa získal 6-kyanometyl-8-brómchinolín.
Brómchinolín Q5
6-[1 -Metyl-1 -kyanometyl]-8-brómchinolín
-59Brómchinolín Q5 sa pripravil nasledujúcim spôsobom. Do roztoku brómchinolínu Q4 (3 g, 12,1 mmolov) v THF (100 ml) sa pri -78 °C pridal metyljodid (1,7 ml, 27 mmolov) a následne terc-butoxid draslíka (27 ml, 1 M roztok, 27 mmolov). Po 2 hodinách pri -78 °C sa zmes zahriala na 0 °C a neutralizovala nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho a extrahovala EtOAc. Organické extrakty sa premyli (vodou a potom roztokom soli), sušili (MgSO4), filtrovali a skoncentrovali. Čistením rýchlou chromatografiou (hexán:EtOAc 3:1) sa získal 6-[1-metyl-1-kyanometyl]-8brómchinolín .
Benzylfosforové reakčné činidlá, použité na prípravu zlúčenín podľa tohto vynálezu možno pripraviť podľa ďalej uvedenej Schémy 6.
Schéma 6
Príprava benzylfosforových činidiel
(XXII) λλλιιι^α = βγ| / (ΧΧίνχχ = OSO2Me)
(XXV)
R R* Benzylfosforité činidlo (XXV
H CH2P(Ph)3 +Br· P1
H CH2P(O)(OEt)2 P2
CN CH2P(O)(OEt)2 P3
-60Arylchinolíny vzorca XXII možno pripraviť reakciou brómchinolínu XX s kyselinou borónovou XXI zahrievaním v prítomnosti katalyzátora ako je Pd(PPh3)4 a zásady ako je uhličitan sodný (vodný roztok) v rozpúšťadle ako je DME. Alkohol XXII možno premeniť na bromid XXIII spracovaním s HBr (vod.) v rozpúšťadle ako je kyselina octová. Alkohol XXII možno premeniť na metylsulfonátový ester XXIV metánsulfonylchloridom v prítomnosti zásady ako je trietylamín v prostredí rozpúšťadla ako je dichlórmetán. Benzyl fosforité činidlá XXV možno pripraviť alebo zahrievaním XXIII v prítomnosti PPh3 v rozpúšťadle ako je acetonitril alebo reakciou medzi XXIII alebo XXIV s dietylfosfitom a zásadou ako je terc-butoxid draslíka v rozpúšťadle, napríklad v THF.
Benzylfosfóniumbromid P1 [3-(6-lzopropyl-8-chinolinyl)benzyl](trifenyl)fosfóniumbromid
Benzylfosfóniumbromid P1 sa pripravil nasledujúcim spôsobom.
Krok 1: 6-lzopropyl-8-[3-(hydroxymetyl)fenyl]chinolín
Zmes 6-izopropyl-8-brómchinolínu (11,1 g, 44,4 mmolov) (opísaný v WO 94/22852), kyseliny 3-(hydroxymetyl)fenylborónovej (8,70 g, 57,2 mmolov), Na2CO3 (2 M roztok, 71 ml, 142 mmolov) a Pd(PPh3)4 (2,51 mg, 2,17 mmólu) v 280 ml DME sa 5 hodín miešala pri 80 °C. Zmes sa potom ochladila na teplotu miestnosti, zriedila EtOAc, premyla roztokom soli, sušila nad bezvodým síranom sodným, filtrovala a skoncentrovala. Rýchlou chromatografiou (hexán:EtOAc, 1/1) a miešaním v CH2CI2/hexáne (1/9) sa získal 6-izopropyl-8-[3-(hydroxymetyl)fenyljchinolín vo forme bielej tuhej látky.
Krok 2: 6-lzopropyl-8-[3-(brómmetyl)fenyl]chinolín
Suspenzia hydroxymetylového produktu zlúčeniny z predchádzajúceho reakčného kroku 1 (7,40 g, 26,7 mmolov) v AcOH (50 ml) a HBr (50 ml, 48%-ný vodný roztok) sa 12 hodín miešala pri 100 °C. Zmes sa potom ochladila na teplotu miestnosti, naliala do roztoku NaOH (2 M roztok) s ľadom, pH sa upravilo na hodnotu 8 a zmes sa zriedila éterom. Organická fáza sa premyla roztokom soli,
-61 sušila nad bezvodým síranom horečnatým, filtrovala a koncentrovala, čím sa získal 6-izopropyl-8-[3-(brómmetyl)fenyl]chinolín vo forme žltej tuhej látky.
Krok 3: [3-(6-lzopropyl-8-chinolinyl)benzyl](trifenyl)fosfóniumbromid
Do roztoku brómmetylového produktu z predchádzajúceho reakčného kroku 2 (3,807 g, 11,1 mmolov) v 40 ml CH3CN sa pridal trifenylfosfín (3,22 g, 12,3 mmolov). Zmes sa 12 hodín miešala pri 60 °C, potom sa ochladila na teplotu miestnosti, zriedila éterom, filtrovala a premyla éterom, čím sa získal [3-(6-izopropyl8-chinolinyl)benzyl](trifenyl)fosfóniumbromid.
Benzylfosfonát P2
Dietyl-3-(6-izopropyl-8-chinolinyl)benzylfosfonát
Benzylfosfonát P2 sa pripravil nasledujúcim spôsobom. Brómmetylová zlúčenina z kroku 2 syntézy hore uvedeného P1 (11,34 g, 1 ekvivalent) sa rozpustila v THF (170 ml). Pridal sa dietylfosfit (3,87 ml, 1,05 ekvivalentu) a roztok sa ochladil na 0 °C. Potom sa pomaly pridal terc-butoxid draslíka (3,87 ml, 1 M roztok v THF). Reakčná zmes sa miešala 2 hodiny a potom sa zriedila nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho, vodou a EtOAc. Organická fáza sa oddelila a premyla roztokom soli, sušila nad bezvodým síranom horečnatým a skoncentrovala. Čistením zvyšku rýchlou chromatografiou na géli kyseliny kremičitej (hexán:EtOAc, 1/9) sa získal dietyl 3-(6-izopropyl-8-chinolinyl)benzylfosfonát vo forme svetlej olejovitej látky.
Benzylfosfonát P3 Dietyl-3-[6-( 1 -kyano-1 -metyletyl)-8-chinolinyl]benzylfosfonát
Benzylfosfonát P3 sa pripravil nasledujúcim spôsobom.
Krok 1: 6-(1 -Kyano-1 -metyletyl)-8-[3-(hydroxymetyl)fenyl]chinolín
Postupovalo sa podľa hore opísaného kroku 1 prípravy zlúčeniny benzylfosfóniumbromidu P1 s výnimkou náhrady 6-izopropyl-8-brómchinolínu bróm-62chinolínom Q5 ako východiskovým materiálom; získal sa 6-(1-kyano-1-metyletyl)-8[3-(hydroxymetyl)fenyl]chinolín.
Krok 2: 3-(6-(1 -Kyano-1 -metyletyl)-8-chinolinyl]benzylmetánsulfonát
Do roztoku alkoholu 6-(1 -kyano-1 -metyletyl)-8-[3-(hydroxymetyl)fenyl]chinolínu z predchádzajúceho reakčného kroku 1 (5,15 g, 17 mmolov) v CH2CI2 (150 ml) pri -78 °C sa pridal Et3N (3,6 ml, 26 mmolov) a metánsulfonylchlorid (MsCI) (1,6 ml, 21 mmolov). Po pol hodine pri -78 °C sa zmes neutralizovala nasýteným roztokom chloridu amónneho, zriedila vodou a extrahovala éterom. Organické extrakty sa premyli (vodou a potom roztokom soli), sušili (MgSO4), filtrovali a skoncentrovali, čím sa získal 3-(6-(1-kyano-1-metyletyl)-8-chinolinyl]benzylmetánsulfonát vo forme bielej peny.
Krok 3: Dietyl-3-[6-( 1 -kyano-1 -metyletyl)-8-chinolinyl]benzylfosfonát
Do roztoku dietylfosfitu (2,5 ml, 18 mmolov) v THF (100 ml) sa pri -78 °C pridal terc-butoxid draslíka (1 M roztok, 16 ml, 16 mmolov) a mesilátová zlúčenina 3-(6-(1 -kyano-1 -metyletyl)-8-chinolinyl]benzylmetánsulfonát z predchádzajúceho reakčného kroku 1 (5,1 g, 13,5 mmolov). Po pol hodine pri -78 °C a 12 hodinách pri teplote miestnosti sa výsledná zmes neutralizovala roztokom chloridu amónneho, zriedila vodou a extrahovala éterom. Organické extrakty sa premyli (vodou a potom roztokom soli), sušili (MgSO4), filtrovali a skoncentrovali. Čistením zvyšku rýchlou chromatografiou (hexán:EtOAc 1:4 až 1:10) sa získal dietyl-3-[6-(1-kyano-1 metyletyl)-8-chinolinyl]benzylfosfonát vo forme olejovitej látky.
Schéma 7
Väzba benzylfosforitého činidla a ketónu
benzylfosforité činidlo (XXV)
Príklad (I)
Zlúčeniny zodpovedajúce všeobecnému vzorcu I možno pripraviť reakčnou cestou, znázornenou v hore uvedenej Schéme 7. Zlúčeninu XXVI možno získať pridaním roztoku ketónu VII v prostredí rozpúšťadla ako je THF do zmesi benzylfosforitého činidla XXV a zásady ako je terc-butoxid draslíka v rozpúšťadle ako je THF. Uvedené zlúčeniny, odpovedajúce vzorcu I možno potom pripraviť spracovaním zlúčeniny XXVI s oxónom v zmesi rozpúšťadiel ako je THF/MeOH/voda. Zlúčeniny vzorca I možno alternatívne pripraviť reakciou ketónu VIII s XXV v prítomnosti zásady ako je terc-butoxid draslíka v prostredí rozpúšťadla, napríklad THF.
Pre jednotlivé Príklady sú v nasledujúcej Tabuľke 1 uvedené reakcie rôznych ketónov s rôznymi benzylfosforitými činidlami podľa hore uvedenej Schémy 7.
Tabuľka 1
Benzylfosforité činidlo Ketón Príklad
P2 K3 1
P2 K3 2
P1 K5 3
P1 K2 4
P2 K1 5
P2 K1 6
P2 K6 7
P3 K6 8
P3 K2 9
P2 komerčný 30
P2 K7 31
P2 K7 32
P2 K8 33
P2 K8 34
P2 K9 35
P3 K8 36
P3 K8 37
P3 K9 38
P3 K10 39
Schéma 8
Väzba arylbromidu a brómchinolínu
H3C ch3 AÁ
Br °'B'°
^ιΊ (ľlL Cj R1
jfj R1
MeO2S'^sz^ MeO2S^^
arylbromid boronát
(XVIII) (použitý in situ)
Zlúčeniny zodpovedajúce všeobecnému vzorcu I možno podľa Schémy 8 pripraviť premenou in situ arylbromidu XVIII na príslušný boronátový ester zahrievaním diborónpinakolového esteru s katalyzátorom ako je [1 ,ľ-bis(difenyl-65fosfino)ferocén]dichlórpaladnatý a zásadou ako je octan draselný v rozpúšťadle ako je DMF a následným pridaním brómchinolínu XX, ďalšieho množstva rovnakého katalyzátora, ďalšieho množstva zásady ako je uhličitan sodný (vodný roztok) a ďalším zahrievaním.
Podľa hore uvedenej Schémy 8 sa v nasledujúcich Tabuľke 2 a doplnku Tabuľky 2 označujú jednotlivé Príklady väzby arylbromidu s brómchinolínom.
Tabuľka 2
Arylbromid Brómchinolín Príklad
AB5 Q3 14
AB5 Q3 15
AB2 Q5 16
AB2 Q5 17
AB2 Q3 20
AB1 Q5 21
AB5 Q5 22
AB3 Q5 23
AB4 Q5 24
AB1 WO94/22852 25
AB5 WO94/22852 26
Doplnok k Tabuľke 2
Arylbromid Brómchinolín Príklad
AB6 Q5 43
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno pripraviť postupom podľa ďalej uvedenej Schémy 9.
-66Schéma 9
ÍXXVil) (príklad 19)
Príklad (I)
OR2 R2 = p-MeOPh (príklad 18)
NR*R3
C Príklad 27
NH<] Príklad 28
CH3 ΝΗγΌΗ3 ch3 Príklad 29
V Schéme 9 je znázornený postup prípravy zlúčenín vzorca I, pričom uvedený aldehyd XXVII možno pripraviť zahrievaním brómchinolínu XX, kyseliny 3formylbenzénborónovej, katalyzátora ako je Pd(PPh3)4 a zásady ako je uhličitan sodný (vodný roztok) v rozpúšťadle ako je DME. Uvedený aldehyd XXVII možno premeniť na zlúčeninu v Príklade 18 zahrievaním s XVI v prítomnosti zásady ako je piperidín v rozpúšťadle ako je toluén. Produkt z Príkladu 19 možno získať spracovaním produktu z Príkladu 18 s dusičnanom amónnocéritým (CAN) v zmesi
-67rozpúšťadíel ako je acetonitril/voda. Aldehyd XXVII možno alternatívne premeniť na nenasýtenú kyselinu XXVIII zahrievaním s XV a zásadou ako je piperidín, v rozpúšťadle ako je toluén. Kyselinu XXVIII možno potom premeniť na amid I (Príklady 27, 28 a 29) spracovaním s väzbovým systémom ako je ERDCI, HOBt, a amín v prostredí rozpúšťadla, ako je DMF.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno pripraviť viazaním brómchinolínu s boronátovou zlúčeninou podľa ďalej uvedenej Schémy 10.
Schéma 10
Väzba brómchinolínu s boronátom
Br brómchinolín (XX)
(XII)
Schéma 10 znázorňuje ako možno pripraviť zlúčeniny vzorca I kopuláciou brómchinolínu XX s esterom boronátu XII v prítomnosti katalyzátora ako je Pd(OAc)2, PPh3 a zásady ako je uhličitan sodný (vodný roztok) v rozpúšťadle ako je n-propanol. V tabuľke 3 sa uvádzajú Príklady väzby brómchinolínu s boronátom.
Tabuľka 3
Brómchinolín Boronát Príklad
Q2 B2 10
Q3 B2 11
Q2 B1 12
Q3 B1 13
Q3 B3 40
Q3 B3 41
Q3 B4 42
Prehľad obrázkov na výkrese
Obr. 1 je chemické schematické znázornenie všeobecnej štruktúry zlúčenín podľa tohto vynálezu.
Obr. 2 znázorňuje intenzity (v pulzoch) v závislosti od uhla teta (v stupňoch) pri difrakcii formou rôntgenového difrakčného záznamu polymorfu A soli kyseliny benzénsulfónovej a 6-[1-metyl-1-(metylsulfonyl)etyl]-8-[3-[(E)-2-[3-metyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl]fenyl]chinolínu.
Obr. 3 znázorňuje intenzity (v pulzoch) v závislosti od uhla teta (v stupňoch) pri difrakcii formou rôntgenového difrakčného záznamu polymorfu B soli kyseliny benzénsulfónovej a 6-[1-metyl-1-(metylsulfonyl)etyl]-8-[3-[(E)-2-[3-metyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl]fenyl]chinolínu.
Obr. 4 znázorňuje porovnanie rontgenových difrakčných záznamov polymorfu A (spodná krivka) a polymorfu B (horná krivka) solí kyseliny benzénsulfónovej so 6[1 -metyl-1 -(metylsulfonyl)etyl]-8-[3-[(E)-2-[3-metyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl]fenyl]chinolínom.
Obr. 5 znázorňuje rozdielne piky v rôntgenovom difrakčnom zázname polymorfu A od polymorfu B soli kyseliny benzénsulfónovej s 6-[1 -metyl-1 -(metyl-sulfonyl)etyl]-8-[3-[(E)-2-[3-metyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl]fenyljchinolínom.
Obr. 6 znázorňuje rozdielne piky v rôntgenovom difrakčnom zázname polymorfu B od polymorfu A soli kyseliny benzénsulfónovej s 6-[1-metyl-1-(metylsulfonyl)etyl]-8-[3-[(E)-2-[3-metyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl]fenyljchinolínom.
-69Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklady 1 a 2
6-lzopropyl-8-(3-{(ZZE)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-fenyletenyl}fenyl)chinolín
Príklady 1 a 2 sa uskutočnili nasledujúcim XXXXX spôsobom. Do zmesi benzylfosfonátu P2 (330 mg, 0,83 mmolu) a ketónu K3 (200 mg, 0,77 mmolu) v THF ( 6 ml) sa pri teplote miestnosti pridal terc-butoxid draslíka (1 M roztok, THF, 0,83 ml,0,83 mmolu). Po hodine pri teplote miestnosti sa zmes zriedila vodou a extrahovala dietyléterom. Organické extrakty sa premyli (vodou, potom roztokom soli), sušili nad bezvodým síranom horečnatým, filtrovali a skoncentrovali. Čistením
-70zvyšku rýchlou chromatografiou (hexán:EtOAc 7/3) sa získali produkty v Príkladoch 1 a 2 vo forme bielej peny pričom jeden produkt bol menej polárny ako druhý. V Príklade 1 sa jednalo o menej polárny Z-izomér a v Príklade 2 získaný produkt bol viac polárny E-izomér.
Príklad 1, 1H NMR (400 MHz, acetón-d6): δ 8,79 (q, 1H), 8,28 (q, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,6 - 7,1 (m, 14H), 3,14 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 1,34 (d, 6H).
Príklad 2, 1H NMR (400 MHz, acetón-d6): δ 8,78 (q, 1H), 8,25 (q, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,6 (m, 3H), 7,45 (m, 3H), 7,39 - 7,2 (m, 8H), 3,11 (m, 4H), 1,34 (d, 6H).
Príklad 3
6-lzopropyl-8-{3-[(E/Z)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-(1,3-tiazol-2-yl)etenyl]fenyl}chinolín
Príklad 3 sa uskutočnil nasledujúcim spôsobom. Do suspenzie benzylfosfóniumbromidu P1 (320 mg, 0,531 mmólu) v 2,5 ml THF pri -78 °C sa po kvapkách pridal terc-butoxid draslíka (1 M roztok v THF, 0,55 ml, 0,55 mmólu) a výsledný červený roztok sa 30 minút miešal pri 0 °C. Do tohto ylidu sa po kvapkách pridal pri -78 °C ketón K5 (155 mg, 0,455 mmólu) v 2 ml THF. Zmes sa potom zahriala na teplotu miestnosti, hodinu miešala, zriedila nasýteným vodným roztokom NH4CI a následne octanom etylnatým. Organická fáza sa premyla roztokom soli, sušila nad bezvodým síranom sodným, filtrovala a skoncentrovala. Rýchlou chromatografiou zvyšku (náplň oxid kremičitý, elúcia hexán:EtOAc 10 - 100 % v priebehu 20 minút) sa získal produkt Príkladu 3 (zmes izomérov 1,5 ku 1).
-71 1H NMR (500 MHz, v acetóne-d6): δ 8,79 - 8,78 (m, 1H), 8,26 - 8,23 (m, 1H), 8,01 7,92 (m, 3H), 7,84 (d, 0,4H, minoritný), 7,78 (d, 0,6H, majoritný), 7,73 - 7,47 (m, 10H), 7,43 (dd, 1H), 7,34 (t, 0,6H, majoritný), 7,27 (t, 0,4H, minoritný), 7,18 (d, 0,6H, majoritný), 7,09 (d, 0,4H, minoritný), 3,12 (m, 1 H), 3,11 (s, 1,8H, majoritný), 2,99 (s, 1,2H, minoritný), 1,36 - 1,33 (m, 6H).
Príklad 4
6-lzopropyl-8-(3-{(E)-2-(1 -metyl-1 /7-imidazol-2-yl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}fenyl)chinolin
Príklad 4 sa uskutočnil nasledujúcim spôsobom.
Krok 1: 6-lzopropyl-8-(3-{(E)-2-(1-metyl-1/7-imidazol-2-yl)-2-[4-(metyltio)fenyljetenyl}fenyl)chinolín
Postupovalo sa ako sa uvádza v Príklade 3 s výnimkou náhrady ketónu K5 ketónom K2 ako východiskovým materiálom a získal sa 6-izopropyl-8-(3-{(E)-2-(1metyl-1/7-imidazol-2-yl)-2-[4-(metyltio)fenyl]etenyl}fenyl)chinolín.
Krok 2: 6-izopropyl-8-(3-{(E)-2-(1 -metyl-1 /7-imidazol-2-yl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}fenyl)chinolín
Postupovalo sa ako sa uvádza v kroku 2 Schémy 2 pri príprave boronátu B1 s výnimkou náhrady (E/Z)-2-(3-brómfenyl)-1-(1-metyl-1 H-imidazol-2-yl)-1-[4-(metyltio)fenyl]eténu sulfidom, získaným v kroku 1 tohto Príkladu ako východiskovým materiálom. Získal sa produkt Príkladu 4.
-721H NMR (500 MHz, v acetóne-d6): δ 8,77 (dd, 1H), 8,24 (dd, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,41 (dd, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,15 äd, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 3,51 (s, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 1,32 (d, 6H).
MS: (M+2): 509,4.
Príklady 5 a 6
6-lzopropyl-8-(3-{(Z/E)-2-(4-fluórfenyl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}fenyl)chinolín
Príklad 6
-73Príklady 5 a 6 sa uskutočnili nasledujúcim spôsobom. Postupovalo sa ako v Príklade 1 s výnimkou náhrady ketónu K3 ketónom K1 ako východiskovým materiálom a produkty sa čistili rýchlou chromatografiou (50 % EtOAc / 50 % hexán), čím sa získali v nadpise uvedené produkty.
Príklad 5, hlavný izomér (Z), 1H NMR (500 MHz, v acetóne-de): δ 8,78 (dd, 1H), 8,25 (dd, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,55 - 7,40 (m, 6H), 7,35 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,11 (t, 2H), 7,05 (d, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 1,34 (d, 6H). Príklad 6, hlavný izomér (E), 1H NMR (500 MHz, v acetóne-d6): δ 8,78 (dd, 1 H), 8,35 (dd, 1 H), 7,93 (d, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,65 - 7,55 (m, 3H), 7,45 (dd, 1H), 7,35 7,15 (m, 9H), 3,12 (m, 4H), 1,34 (d, 6H).
Príklad 7
2-(2-{(E7Z)-2-[3-(6-lzopropyl-8-chinolinyl)fenyl]-1 -[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}-1,3tiazol-5-yl)-2-propanol
V Príklade 8 sa použil spôsob ako v Príklade 1 s výnimkou náhrady ketónu K3 ketónom K6 ako východiskovým materiálom. Čistením produktu rýchlou chromatografiou (100 % EtOAc) sa získal produkt Príkladu 7 vo forme zmesi izomérov.
1H NMR (400 MHz, v acetóne-d6): δ 8,80 (m, 1 H), 8,30 (m,1H), 8,05 (d(majoritný), 1,44H), 7,93 (d(minoritný), 0.55H), 7,85 (s(majoritný), 0,72), 7,77 (s(minoritný), 0,28H), 7,75 - 7,45 (m, 7H), 7,35 (t(minoritný), 0.28H), 7,28 (t(majoritný), 0.72H),
-747,21 (d(minoritný), 0,28H), 7,10 (d(majoritný), 0.72H), 4,7 (m, 1H), 3,15 (m, 1H),
3,15 (s(minoritný), 0.54H), 2,99 (s(majoritný), 2,16H), 1,60 (m, 6H), 1,35 (m, 6H). MS (M+1): 569,6.
Príklad 8
2-[8-(3-{(EZZ)-2-[5-(1-Hydroxy-1-metyletyl)-1,3-tiaziol-2-yl]-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}fenyl)-6-chinolinyl]-2-metylpropánnitril
V Príklade 8 sa použil spôsob ako v Príklade 1 s výnimkou náhrady ketónu K3 ketónom K6 a fosfonátu P2 benzylfosfonátom P3 ako východiskových materiálov. Čistením produktu rýchlou chromatografiou (20 % CH2CI2 /80 % EtOAc) sa získal produkt Príkladu 8 vo forme zmesi izomérov.
1H NMR (400 MHz, v acetóne-d6): δ 8,92 (m, 1H), 8,45 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,77 - 7,55 (m, XH), 7,40 (t(minoritný), 0,43H), 7,28 (t(majoritný), 0,57H), 7,21 (d(minoritný), 0,43H), 7,10 (d(majoritný), 0.57H), 4,67 (s(majoritný), 0.57H), 4,63 (s(minoritný), 0.43H), 3,15 (s(minoritný), 1,3H), 2,99 (s(majoritný), 1,7H), 1,90 (m, 6H), 1,65 (s(majoritný), 3,4H), 1,45 (s(minoritný), 2,6H).
MS (M+1): 594,6.
Príklad 9
2-Metyl-2-[8-(3-{(E)-2-(1-metyl-1H-imidazol-2-yl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}fenyl)-6-chinolinyl]-2-metylpropánnitril
V Príklade 8 sa použil nasledujúci spôsob.
Krok 1: 2-metyl-2-[8-(3-{(E)-2-(1-metyl-1/7-imidazol-2-yl)-2-[4-(metyltio)fenyl]etenyl}fenyl)-6-chinolinyl]-2-metylpropánnitril
V nadpise uvedená zlúčeniny sa pripravila spôsobom ktorý sa opisuje v Príklade 1 s výnimkou náhrady ketónu K3 ketónom K2 a benzylfosfonátu P2 benzylfosfonátom P3 ako východiskových materiálov.
Krok 2: 2-metyl-2-[8-(3-((E)-2-(1-metyl-1 /7-imidazol-2-yl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}fenyl)-6-chinolinyl]-2-metylpropánnitril
V nadpise uvedená zlúčenina sa v tomto Príklade 9 pripravila spôsobom použitým na prípravu boronátu 1 (krok 2 Schémy 2) s výnimkou náhrady (E/Z)-2-(3brómfenyl)-1 -(1 -metyl-1 /7-imidazol-2-yl)-1 -[4-(metyltio)fenyl]eténu sulfidom pripraveným v kroku 1 tohto príkladu ako východiskového materiálu. Čistením zvyšku rýchlou chromatografiou (97 % EtOAc/3 % Et3N) sa získal v nadpise uvedený produkt Príkladu 9.
1H NMR (400 MHz, v acetóne-d6): δ 8,92 (dd, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,60 - 7,50 (m, 5H), 7,38 (t, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 1,85 (s, 6H).
MS (M+1): 533,3.
-76Príklad 10
6-[1-(Metylsulfonyl)etyl]-8-{3-[(E)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-(1,3-tiazol-2-yl)etenyljfenyljchinolín
H
V Príklade 10 sa použil nasledujúci spôsob. Zmes brómchinolínu Q (105 mg, 0,33 mmólu), boronátu B (236 mg, 0,51 mmólu), roztoku uhličitanu sodného (2 M roztok, 0,65 ml, 1, mmólu), Pd(OAc)2 (6,3 mg, 0,028 mmólu) a PPh3 (28 mg, 0,11 mmólu) v 4 ml n-propanolu sa dve hodiny miešala pri 90 °C. Zmes sa potom ochladila na teplotu miestnosti, zriedila EtOAc, premyla roztokom soli, sušila nad bezvodým síranom sodným, filtrovala a skoncentrovala. Zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou (Tokacetón 4:1) a miešaním v hexáne/EtOAc, čím sa získal v nadpise uvedený produkt Príkladu 10 (samostatný izomér) vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (400 MHz, v acetóne-d6): δ 8,89 (dd, 1H), 8,39 (dd, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,03 (d, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,71 - 7,68 (m, 3H), 7,62 - 7,60 (m, 2H), 7,55 (dd, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 4,67, q, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 1,88 (s, 3H).
MS (M+1): 576.
Príklad 11
6-[1 -Metyl-1 -(metylsulfonyl)etyl]-8-{3-[(E)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-(1,3-tiazol-2yl)etenyl]fenyl}chinolín
V Príklade 11 sa použil spôsob opísaný v Príklade 10 s výnimkou náhrady brómchinolínu Q2 brómchinolínom Q3 a použitím boronátu B2. Rýchlou chromatografiou (Tokacetón 9/1) a miešaním v EtOAc/hexáne sa získal v nadpise uvedený produkt Príkladu 11 (samostatný izomér) vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (400 MHz, v acetóne-d6): δ 8,90 (dd, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,02
7,99 (d, 3H), 7,95 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,60 - 7,54 (m, 4H), 7,32 (t,
1H), 7,13 (d, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 1,96 (s, 6H).
MS (M+1): 523.
Príklad 12
8-(3-{(Z)-2-(1 -Metyl-1 /-/-imidazol-2-yl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}fenyl)-6-[1 (metylsulfonyl)etyljchinolín
-78V Príklade 12 sa použil spôsob opísaný v Príklade 10 s použitím brómchinolínu Q2 ale s výnimkou náhrady boronátu B2 boronátom B1. Rýchlou chromatografiou (95 % CH2CI2/5 % EtOAc) sa získala v nadpise uvedená zlúčenina Príkladu 12.
1H NMR (400 MHz, v acetóne-d6): δ 8,92 (d, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,76 - 7,65 (m, 4H), 7,59 (dd, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,05 (m, 2H), 4,70 (q, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 1,87 (d, 3H). MS (M+1): 572,4.
Príklad 13
8-(3-{(Z)-2-(1 -M etyl-1 H-im id azol-2-yl )-2-[4-( metyl su Ifonyl )fenyl]etenyl}fenyl )-6-[ 1 metyl-1-(metylsulfonyl)etyl]chinolín
V Príklade 13 sa použil spôsob opísaný v Príklade 10 s výnimkou náhrady brómchinolínu Q2 brómchinolínom Q3 a náhradou boronátu B2 boronátom B1. Rýchlou chromatografiou (95 % EtOAc/5 % Et3N) sa získala v nadpise uvedená zlúčenina ako samostatný izomér vo forme peny.
1H NMR (400 MHz, v acetóne-d6): δ 8,92 (dd, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,05 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,95 (s, 6H).
MS (M+1): 596,2.
-79Príklady 14 a 15
6-[ 1 -Metyl-1 -(metylsulfonyl)etyl]-8-(3-{(E/Z)-2-(3-metyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-[4(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}fenyl]chinolín
Príklady 14 a 15 sa uskutočnili nasledovne. Roztok arylbromidu AB5 (249 mg, 0,57 mmolov), diborónového pinakolového esteru (167 mg, 0,66 mmolu), [1,1bis(difenylfosfíno)-ferocén]dichloridu paladnatého (12 mg, 0,015 mmolu) a octanu draselného (176 mg, 1,8 mmolu) v DMF (A/,A/-dimetylformamid) (10 ml) sa odplynil a 3 hodiny miešal pri 80 °C. Do tejto zmesi sa pri 25 °C potom pridal brómchinolín Q3 (150 mg, 0,46 mmolu), [1,ľ-bis(difenylfosfíno)-ferocén]dichlorid paladnatý (12 mg, 0,015 mmolu) a uhličitan sodný (0,6 ml, 2 M roztok). Po odplynení sa zmes cez noc
-80zahrievala na 80 °C. Zmes sa potom ochladila na teplotu miestnosti, zriedila vodou a extrahovala EtOAc. Organické extrakty sa premyli (vodou a potom roztokom soli), sušili nad bezvodým síranom horečnatým, filtrovali a skoncentrovali. Čistením zvyšku rýchlou chromatografiou (hexán:EtOAc:Et3N 22:68:10 a potom hexán:EtOAc 3:1) sa získali obidva izoméry (Príklad 14 a Príklad 15).
Prevládajúci izomér (E), (Príklad 14), 1H NMR (500 MHz, v acetóne-de): δ 8,91 (dd, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,70 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,23 (d, 1 H), 3,03 (s, 3H),2,69 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,96 (s, 6H).
MS (M+1): 588,2
Minoritný izomér (Z), (Príklad 15), 1H NMR (500 MHz, v acetóne-d6): δ 8,92 (dd, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,99 (d, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 7,58 (q, 1H), 7,48 (t, 1 H), 7,24 (d, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,00 (s, 6H).
MS (M+1): 588,2.
Príklad 14 možno alternatívne uskutočniť nasledujúcim spôsobom:
Br
Do kyseliny metánsulfónovej (8 až 10 ekvivalentov) sa pri 20 °C pridal mnitrobenzénsulfonát sodný (0,6 až 0,8 ekvivalentu), potom heptahydrát síranu železa (0,01 až 0,05 ekvivalentu). Do zmesi sa potom pridal 2-bróm-4-metylanilín (1 ekvivalent). Potom sa pridal glycerol (2 až 3 ekvivalenty) a roztok sa zahrieval na 120 až 140 °C až do ukončenia reakcie. Zmes sa potom ochladila na 70 až 90 °C a zriedila vodou. Roztok sa ochladil na približne 20 °C, neutralizoval vodným roztokom NaOH a hydrogenuhličitanu sodného. Pridal sa MTBE (metyl-tercbutyléter), zmes sa filtrovala a fázy sa nechali oddeliť (produkt bol vo vrstve MTBE).
Br
Br
-82Rozpúšťadlo v MTBE roztoku z reakčného kroku 1 sa zamenilo za chlórbenzén. Roztok sa filtroval gélom kyseliny kremičitej a čiastočne skoncentroval; pridali sa N-brómsukcínimid (NBS, 0,6 až 0,8 ekvivalentu) a 2,2'-azobisizobutylnitril (AIBN, 0,01 až 0,1 ekvivalentu). Odplynená zmes sa zahrievala na 55 až 85 °C. Výsledná zmes sa zriedila cyklohexánom. Pridal sa ďalší NBS (0,3 až 0,5 ekvivalentu) a AIBN (0,01 až 0,05 ekvivalentu). Odplynená zmes sa opäť zahrievala na približne 55 až 85 °C až do ukončenia reakcie. Zmes sa potom ochladila na 10 až 40 °C, zriedila cyklohexánom a nechal sa vylúčiť tuhý podiel. Tuhý podiel sa izoloval odfiltrovaním.
Krok 3: Vznik sulfónu
Do roztoku brómmetyl-brómchinolínu (produkt z predchádzajúceho kroku 1) (1 ekvivalent) v DMF sa pri 10 až 60 °C pridal rozotretý metánsulfinát sodný (1,0 až
1,5 ekvivalentu). Zmes sa zahrievala 30 minút pri 50 až 70 °C. Potom sa zmes zriedila vodou, pričom sa teplota udržiavala medzi 50 a 70 °C a zmes sa intenzívne miešala, ochladila na približne 10 až 20 °C a nechala dozrieť. Potom sa filtrovala a tuhý podiel sa postupne premyl zmesou DMF/voda (1:4), potom vodou a sušil.
Krok 4: Metylácia
Roztok sulfónu (produkt z predchádzajúceho kroku) (1 ekvivalent) v DMF sa ochladil na približne -10 °C. Pridal sa ŕerc-butoxid sodíka. Potom sa pomaly pridal
-83roztok metyljodidu v DMF (približne 1 ekvivalent Mel) a teplota sa udržiavala medzi približne -10 a 0 °C. Potom sa pridala druhá dávka tuhého terc-butoxidu sodíka, pričom sa teplota udržiavala medzi -5 a 10 °C. (Možno pridať ďalší podiel zásady a Mel, ak reakcia nebola ukončená). Reakčná zmes sa potom zriedila vodou a kryštalizáciou sa získal produkt, ktorý sa izoloval a sušil.
Príklad 5: Suzukiho kopulácia
Pd/C
K2CO3ZDMF
SO C
Do roztoku sulfónu z predchádzajúceho reakčného kroku (1 ekvivalent) sa pridalo Pd/C (5 alebo 10 hmotnostných %, 0,05 až 0,1 ekvivalentu), uhličitan draselný (2 až 3 ekvivalenty) a kyselina 3-formylfenylborónová (1 až dva ekvivalenty). Odplynená zmes sa zahrievala na 60 až 120 °C až do ukončenia reakcie. Zmes sa potom filtrovala, filtrát sa zriedil vodou. Produkt sa kryštalizoval, izoloval odfiltrovaním a sušil.
Krok 6: Oxadiazol
Do zmesi hydrátu hydroxybenztriazolu (HOBt) (1 až 1,5 ekvivalentu), kyseliny 4-metylsulfonylfenyloctovej (1 ekvivalent) v acetonitrile sa pridal hydrochlorid EDC (1 až 1,5 ekvivalentu). Suspenzia sa nechala reagovať 30 minút pri 20 až 30 °C. Namiesto HOBt možno použiť aj iné N-OH zlúčeniny, napríklad Nhydroxyftalimid, A/-oxid 2-hydroxypyridínu, /V-hydroxysukcínimid. Namiesto hydro-84chloridu EDC (etyl dimetylaminopropylkarbodimid) možno použiť aj iné karbodiimidy, napríklad dicyklohexylkarbodiimid a diizopropylkarbodiimid. Do suspenzie sa pridal acetamidoxím (1 až 1,5 ekvivalentu). Zmes sa potom zahrievala pod spätným chladičom pri teplote varu až do ukončenia reakcie. Výsledný roztok sa skoncentroval a zriedil octanom etylnatým. Zmes sa potom premyla vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Potom sa rozpúšťadlo zamenilo za 2propanol a produkt po ochladení kryštalizoval; izoloval a sušil.
Krok 7: Kondenzácia za vzniku zlúčeniny z Príkladu 14
Do suspenzie aldehydu z reakčného kroku 5 (1 ekvivalent) v 2-propanole sa pridal oxadiazol z reakčného kroku 6 (1 až 1,5 ekvivalentu) a následne piperidín (0,2 až 1,5 ekvivalentu). Namiesto 2-propanolu možno použiť aj iné rozpúšťadlá ako je napríklad DMF, acetonitril, 1-propanol, toluén, estery a iné alkoholy. Piperidín slúži ako zásaditý iniciátor. Namiesto piperidínu možno použiť ďalšie amínové zásady, najmä sekundárne amíny. Výsledná zmes sa zahrievala pod spätným chladičom pri teplote varu s molekulovým sitom až do ukončenia reakcie. Po ochladení sa produkt izoloval odfiltrovaním a sušil.
Príklady 16 až 17 (E/Z)-3-{3-[6-(1-Kyano-1-metyletyl)-8-chinolinyl]fenyl}-A/-izopropyl-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-propénamid
Príklady 16 a 17 sa uskutočnili spôsobom opísaným hore v Príkladoch 14 a 15 s výnimkou náhrady arylbromidu AB5 arylbromidom AB2 a brómchinolínu Q3 za brómchinolín Q5 ako východiskových materiálov. Produkty Príkladov 16 a 17 sa získali ako zmes v pomere 4:1.
Prevládajúci izomér (E), (Príklad 16), 1H NMR (500 MHz, v acetóne-d6): δ 8,89 (dd,
1H), 8,43 (dd, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,57 (m, 4H), 7,45 (s,
1H), 7,29 (t, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,71 (bd, 1H), 4,13 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 1,87 (s,
6H), 1,12 (d, 6H).
MS (M+1): 538,3
-86Minoritný izomér (Z), (Príklad 17), 1H NMR (500 MHz, v acetóne-de): δ 8,93 (dd, 1H), 8,48 (dd, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,94 (m, 4H), 7,70 (dd, 2H), 7,59 (q, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 1,91 (s, 6H), 1,04 (d, 6H).
MS (M+1): 538,3.
Príklad 18 8-(3-{(E)-2-{3-[(4-Metoxyfenoxy)metyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}fenyl)-6-[1 -metyl-1 -(metyl su Ifo nyl )etyl]ch i nol ín
Príklad 18 sa uskutočnil nasledujúcim spôsobom.
Krok 1 (Schéma 3): 4-(Metoxyfenoxy)acetonitril
Zmes 4-metoxyfenolu (10 g, 80 mmolov), chlóracetonitrilu (7,0 ml, 111 mmolov) a uhličitanu draselného (26 g, 188 mmolov) v acetóne (150 ml) sa 18 hodín miešala pri teplote miestnosti. Zmes sa potom filtrovala, skoncentrovala a čistila rýchlou chromatografiou (hexán:EtOAc 4:1), čím sa získal (4-metoxyfenoxy)acetonitril vo forme svetlej olejovitej látky.
Krok 2 (Schéma 3): (4-Metoxyfenoxy)acetamidoxím
-87Zmes (4-metoxyfenoxy)acetonitrilového produktu (5,0 g 31 mmolov) z reakčného kroku 1, hydrochloridu hydroxylamínu (4,3 g, 62 mmolov) a octanu sodného (5,1 g, 62 mmolov) v MeOH (100 ml) sa dve hodiny miešala pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa filtrovala Celitom®, skoncentrovala, 18 hodín miešala v CHCI3 a filtrovala. Výsledný roztok sa skoncentroval a získal sa (4-metoxyfenoxy)acetamidoxím vo forme gumovitej látky.
Krok 3 (Schéma 3, oxadiazol 0X2): 3-[(4-Metoxyfenoxy)metyl]-5-[4-(metoxysulfonyl )benzyl]-1,2,4-oxadiazol
3-[(4-Metoxyfenoxy)metyl]-5-[4-(metoxysulfonyl)benzyl]-1,2,4-oxadiazol sa pripravil spôsobom, aký sa opisuje v Schéme 3 pre AB5 krok 1 (0X1) s výnimkou náhrady acetamidoxímu (4-metoxyferioxy)acetamidoxímom z kroku 2 tohto Príkladu a zahrievaním reakčnej zmesi 6 hodín na 90 °C. Čistením rýchlou chromatografiou (hexán:EtOAc 3:2 až 1:4) sa získala vyžadovaná zlúčenina vo forme svetlohnedej tuhej látky.
Krok 4: 3-{6-[ 1 -Metyl-1 -(metylsulfonyl)etyl]-8-chinolinyl}benzaldehyd
Do zmesi brómchinolínu Q3 (10,1 g, 30,9 mmolov), kyseliny 3-formylbenzénborónovej (5,8 g, 38,7 mmolov), tetrakis(trifenylfosfín)paládia (2,1 g, 1,86 mmólu) a uhličitanu sodného (39 ml, 2 M roztok) sa pridal DME (330 ml). Po odstránení plynov sa zmes zahrievala cez noc na 80 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes zriedila vodou a extrahovala EtOAc. Organické extrakty sa spojili a premyli (vodou a potom roztokom soli), sušili (MgSO4), filtrovali a skoncentrovali. Zvyšok sa rozmiešal v éteri a izoláciou filtrovaním sa získal 3-{6-[1 metyl-1-(metylsulfonyl)etyl]-8-chinolinyl}benzaldehyd.
Krok 5: 8-(3-{(E)-2-(3-[(4-Metoxyfenoxy)metyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}fenyl)-6-[1-metyl-1-(metylsulfonyl)etyljchinolín
Zmes produktu z kroku 4 tohto Príkladu (150 mg, 0,42 mmolov), oxadiazolu OX2 z kroku 3 tohto Príkladu (175 mg, 0,47 mmólu) a piperidínu (0,1 ml, 1,0 mmólu) v toluéne (0,6 ml) sa hodinu zahrievala na 120 °C. Zmes sa potom čistila rýchlou
-88chromatografiou (hexán:EtOAc 3:2 až 1:4) čím sa získal v nadpise uvedený produkt vo forme peny.
1H NMR (400 MHz, v acetóne-d6): δ 8,90 (q, 1H), 8,42 (q, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,02 (m, 3H), 7,75 - 7,66 (m, 4H), 7,55 (q, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,00 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 5,17 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 1,96 (s, 6H).
Príklad 19 (5-{(E)-2-(3-{6-[1 -Metyl-1 -(m etyls u Ifo n y I )etyl]-8-chinol inyljfenyl)-1 -[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)metanol
Zlúčenina v Príklade 19 sa pripravila nasledujúcim spôsobom. Do roztoku zlúčeniny z Príkladu 18 (250 mg, 0,35 mmolu) v zmesi acetonitrilu a vody (4:1, 8 ml) sa pri teplote miestnosti v dvoch dávkach pridal CAN (330 mg, 0,62 mmolu). Po troch hodinách pri teplote miestnosti sa zmes zriedila nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, zriedila vodou a extrahovala EtOAc. Spojené organické extrakty sa premyli (vodou a potom roztokom soli), sušili (MgSO4), filtrovali a skoncentrovali. Čistením zvyšku rýchlou chromatografiou (hexán:EtOAc 3:7) sa získal (5-{(E)-2-(3-{6-[1-metyl-1-(metylsulfonyl)etyl]-8-chinolinyl}fenyl)-1-[4(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)metanol vo forme žltej peny.
1H NMR (400 MHz, v acetóne-d6): δ 8,90 (q, 1H), 8,42 (q, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,15 (s,
1H), 8,02 (m, 3H), 7,73 - 7,65 (m, 4H), 7,55 (q, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 4,67 (m, 3H), 3,04 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 1,96 (s, 6H).
-89Príklad 20 (E)-/V-lzopropyl-3-(3-{6-[1-metyl-1-(metylsulfonyl)etyl]-8-chinolinyl}fenyl)-2-[4-(metyl-
sulfonyl)fenyl]-2-propénamid
h3c 0 \__s-*CH3 T \ o ch3
t) N
á . H3CyCH3
V U 0
H3cx
V Príklade 20 sa postupovalo spôsobom ktorý sa použil hore v Príkladoch 14 a 15 s výnimkou náhrady arylbromidu AB5 arylbromidom AB2 a s použitím brómchinolínu Q3 ako východiskových látok.
1H NMR (300 MHz, v acetóne-d6): δ 8,89 (dd, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,53 (m, 4H), 7,43 (s, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,71 (bd, 1H), 4,14 (m, 1H), 2,9 (s, 3H), 1,95 (s, 6H), 1,13 (d, 6H).
MS (M+1): 591,3.
Príklad 21
Kyselina (E)-3-{3-[6-(1 -kyano-1 -metyletyl)-8-chinolinyl]fenyl}-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-propénová
-90V Príklade 21 sa postupovalo spôsobom ktorý sa použil hore v Príkladoch 14 a 15 s výnimkou náhrady arylbromidu AB5 arylbromidom AB1 a použitím brómchinolínu Q3 miesto Q5 ako východiskových látok.
1H NMR (500 MHz, v acetóne-d6): δ 8,8 (dd, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,04 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,55 (m, 4H), 7,36 (t, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 2,93 (s, 3H), 1,88 (s, 6H).
MS (M+CO2): 451,4 (záporný ión).
Príklad 22
Nitril kyseliny 2-metyl-2-[8-(3-{(E)-2-(3-metyl-1,2,4-tiadiazol-5-yl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}fenyl)-6-chinolinyl]propánovej
V Príklade 22 sa postupovalo spôsobom ktorý sa použil hore v Príkladoch 14 a 15 s použitím arylbromidu AB5 a výnimkou náhrady brómchinolínu Q3 miesto Q5 ako východiskovej látky.
1H NMR (500 MHz, v acetóne-d6): δ 8,9 (dd, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,1 (d, 2H), 8,01 (d, 2H), 7,83 (d, 1H), 7,71 (t, 3H), 7,66 (s, 1H), 7,56 (q, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,87 (s, 6H).
MS (M+1): 535,2.
Príklad 23 (E)-3-{3-[6-(1-Kyano-1-metyletyl)-8-chinolinyl]fenyl}-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2propénamid
V Príklade 23 sa postupovalo spôsobom ktorý sa použil hore v Príkladoch 14 a 15 s výnimkou náhrady arylbromidu AB5 arylbromidom AB3 a požitím brómchinolínu Q5 miesto Q3 ako východiskových látok.
1H NMR (500 MHz, v acetóne-d6): δ 8,89 (dd, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,6 (m, 4H), 7,48 (s, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,6 (bs, 1H), 6,7 (bs, 1H), 2,93 (s, 3H), 1,87 (s, 6H).
Príklad 24 (E)-A/-(íerc-Butyl)-3-{3-[6-(1-kyano-1-metyletyl)-8-chinolinyl]fenyl}-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-propénamid
-92V Príklade 24 sa postupovalo spôsobom ktorý sa použil hore v Príkladoch 14 a 15 s výnimkou náhrady arylbromidu AB5 arylbromidom AB4 a použitím brómchinolínu Q5 miesto Q3 ako východiskových látok.
1H NMR (500 MHz, v acetóne-d6): δ 8,89 (dd, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,58 (m, 5H), 7,45 (s, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,4 (bs, 1H), 2,93 (s, 3H), 1,87 (s, 6H), 1,36 (s, 9H).
MS (M+1): 553.
Príklad 25
Kyselina (E)-3-[3-(6-izopropyl-8-chinolinyl)fenyl]-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-propénová
V Príklade 25 sa postupovalo spôsobom ktorý sa použil hore v Príkladoch 14 a 15 s výnimkou náhrady arylbromidu AB5 arylbromidom AB1 a použitím 5izopropyl-8-brómchinolínu (ktorý sa opisuje v WO 94/22852) miesto Q3 ako východiskových látok.
1H NMR (500 MHz, v acetóne-d6): δ 8,69 (dd, 1H), 8,26 (dd, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,36 (dd, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,13 (d, 1H), 3,1 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 1,36 (d, 6H).
MS (M+1): 472.
Príklad 26
6-lzopropyl-8-(3-{(E)-2-(3-metyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}fenyl)chinolín
V Príklade 26 sa postupovalo spôsobom ktorý sa použil hore v Príkladoch 14 a 15 použitím arylbromidu AB5 a s výnimkou náhrady brómchinolínu Q3 5izopropyl-8-brómchinolínom (ktorý sa opisuje v WO 94/22852) ako východiskovej látky.
1H NMR (500 MHz, v acetóne-d6): δ 8,80 (dd, 1H), 8,29 (dd, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,03 (d, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,73 (m, 3H), 7,59 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,47 (q, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 3,1 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,36 (d, 6H).
MS (M+1): 510.
Príklad 27 (E)-3-(3-{6-[1-metyl-1-(metylsulfonyl)etyl]-8-chinolinyl}fenyl)-2-[4-(metylsulfonyl)fe nyl]-1 -(1 -pyrol id inyl )-2-p ropén-1 -ón
-94V Príklade 27 sa postupovalo nasledujúcim spôsobom.
Krok 1: Kyselina (£ž)-3-(3-{6-[1-metyl-1-(metylsulfonyl)etyl]-8-chinolinyl}fenyl)-2-[4(metylsulfonyl)fenyl]-2-propénová
Zmes 3-{6-[1-metyl-1-(metylsulfonyl)etyl]-8-chinolinyl}benzaldehydu, pripraveného v kroku 4 Príkladu 18 (2,33 g, 6,60 mmolov), kyseliny 4-(metylsulfonyl)fenyloctovej (1,71 g, 7,98 mmolov) a piperidínu (0,20 ml, 1,98 mmólu) v 10 ml toluénu sa 2 dni zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom. Zmes sa potom ochladila na teplotu miestnosti, zriedila CH2CI2 čistila rýchlou chromatografiou (CH2CI2/EtOAc/AcOH 50/50/1) a nakoniec sa miešala v zmesi Et2O/CH2CI2 a izolovala sa v nadpise uvedená zlúčenina kyselina (E)-3-(3-{6-[1 -metyl-1 -(metylsulfonyl)etyl]-8-chinolinyl}fenyl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-propénová vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (400 MHz, v acetóne-d6): δ 8,89 (dd, 1H), 8,39 (dd, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,03 (d, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,71 - 7,68 (m, 3H), 7,62 - 7,60 (m, 2H), 7,55 (dd, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 4,67 (q, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 1,88 (s, 3H).
MS (M+1): 576.
Krok 2: (E)-3-(3-{6-[1 -Metyl-1 -(m etyl su Ifo nyl )etyl]-8-ch i nol i nyljf e n yl )-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-(1-pyrolidinyl )-2-propén-1-ón
Zmes kyseliny (E)-3-(3-{6-[1 -metyl-1 -(metylsulfonyl)etyl]-8-chinolinyl}fenyl)-2[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-propénovej (104 mg, 0,19 mmólu), pripravenej v predchádzajúcom kroku 1, pyrolidínu (24 μΙ, 0,29 mmólu), EDCI (hydrochloridu 1-(3dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu) (55 mg, 0,29 mmólu) a HOBt (1hydroxybenzotriazolu) (34 mg, 0,25 mmólu) v 1 ml DMF sa 2 hodiny miešala pri teplote miestnosti. Zmes sa potom zriedila EtOAc, premyla nasýteným roztokom chloridu amónneho, vodou (3 x), roztokom soli, sušila nad bezvodým síranom sodným, filtrovala a skoncentrovala. Zvyšok sa rozmiešal v EtOAc/hexáne, čím sa získala zlúčenina v Príklade 27. Produkt tvoril bielu tuhú látku.
1H NMR (400 MHz, v acetóne-d6): δ 8,88 (dd, 1H), 8,40 (dd, 1H), 8,40 (dd, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,55 - 7,52 (m, 2H),
-957,34 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,03 (bs, NH), 3,58 (bs, 2H), 3,44 (bs, 2H), 3,02 (s, 3H),
2,69 (s, 3H), 1,95 (s, 6H), 1,88 (bs, 4H).
MS(M+1): 603.
Príklad 28 (E)-A/-Cyklopropyl-3-(3-{6-[1-metyl-1-(metylsulfonyl)etyl]-8-chinolinyl}fenyl)-2-[4(metylsulfonyl)fenyl]-2-propénamid
V Príklade 28 sa postupovalo spôsobom aký bol opísaný v kroku 2 Príkladu 27 s výnimkou náhrady pyrolidínu cyklopropylamínom; získal sa biely tuhý produkt. 1H NMR (400 MHz, v acetóne-d6): δ 8,89 (dd, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 4H), 7,43 (s, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,94 (bs, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,84 - 2,80 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 1,96 (s, 6H), 0,67 - 0,63 (m 2H), 0,49 - 0,45 (m, 2H).
MS(M+1): 589.
Príklad 29 (E)-/V-(terc-Butyl)-3-(3-{6-[1-metyl-1-(metylsulfonyl)etyl]-8-chinolinyl}fenyl)-2-[4(metylsulfonyl)fenyl]-2-propénamid
V Príklade 29 sa postupovalo spôsobom ktorý sa použil v kroku 2 Príkladu 27 s výnimkou náhrady pyrolidínu ŕerc-butylamínom; získal sa biely tuhý produkt.
1H NMR (400 MHz, v acetóne-d6): δ 8,89 (dd, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,59 - 7,53 (m, 5H), 7,43 (s, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,43 (bs, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 1,96 (s, 6H), 1,36 (s, 9H).0,67 - 0,63 (m 2H), 0,49-0,45 (m, 2H).
MS (M+1): 606.
Príklad 30
8-{3-[2,2-bis(4-Chlórfenyl)vinyl]fenyl}-6-izopropylchinolín
V Príklade 30 sa postupovalo nasledujúcim spôsobom. Do zmesi benzylfosfonátu P2 (100 mg, 0,25 mmólu), 4,4'-dichlórbenzofenónu (63 mg, 0,25 mmólu) v
THF (2 ml) sa pridal terc-butoxid draslíka (1 M roztok v THF, 0,35 ml, 0,35 mmólu).
-97Po hodine pri teplote miestnosti sa zmes zriedila vodným roztokom chloridu amónneho a extrahovala EtOAc. Organické extrakty sa premyli (vodou a potom roztokom soli), sušili (MgSO4), filtrovali a skoncentrovali. Zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou (hexán:EtOAc 8:2), čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme bielej peny.
1H NMR (300 MHz, v acetóne-d6): δ 8,79 (dd, 1H), 8,28 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,48-7,25 (m, 12H), 7,20 - 7,16 (m, 2H), 3,13 (hept., 1H), 1,36 (d, 6H).
Príklady 31 a 32
6-lzopropyl-8-(3-{(Z/E)-2-[6-metyl-3-pyridinyl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]letenyl}fenyl)chinolín
Príklad 32
-98V Príkladoch 31 a 32 sa postupovalo spôsobom ktorý sa použil hore v Príklade 30 s výnimkou náhrady ketónu 4,4'-dichlórbenzofenónu ketónom K7, pričom sa ako východiskový materiál použil benzylfosfonát P2.
(E) izomér (Príklad 31), 1H NMR (300 MHz, v acetóne-d6): δ 8,79 (dd, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,27 (dd, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,57 - 7,43 (m, 7H), 7,32 - 7,19 (m, 3H), 7,10 (d, 1H), 3,15 (hept., 1H), 2,98 (s, 3H), 1,34 (d, 6H).
(Z) izomér (Príklad 32), 1H NMR (300 MHz, v acetóne-ds): δ 8,79 (dd, 1 H), 8,35 (d, 1H), 8,28 (dd, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,61 - 7,30 (m, 10H), 7,19 (d, 1H), 3,13 (s, 3H), 3,11 (hept., 1 H). 1,35 (d, 6H).
Príklady 33 a 34
6-lzopropyl-8-(3-{(EZZ)-2-[5-metyl-2-pyridinyl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]letenyl}fenyl)chinolín
Príklad 34
-99V Príkladoch 31 a 32 sa postupovalo spôsobom ktorý sa použil hore v Príklade 30 s výnimkou náhrady ketónu 4,4'-dichlórbenzofenónu ketónom K8 a s použitím benzylfosfonátu P2 ako východiskových materiálov.
(E) izomér (Príklad 33), 1H NMR (300 MHz, v acetóne-d6): δ 8,80 (dd, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,28 (dd, 1H), 7,99 - 7,96 (m, 3H), 7,97 (m, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,61 - 7,44 (m, 6H), 7,27 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 3,15 (hept., 1H), 2,96 (s, 3H), 1,36 (d, 6H).
(Z) izomér (Príklad 34), 1H NMR (300 MHz, v acetóne-d6): δ 8,79 (dd, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,29 (dd, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,65 - 7,54 (m, 4H), 7,47 (dd, 1H), 7,42-7,23 (m, 5H), 7,11 (d, 1H), 3,12 (s, 3H), 3,12 (hept.,1 H), 1,36 (d, 6H).
Príklad 35
8-(3-(2,2-bis[4-(Metylsulfonyl)fenyl]vinyl}fenyl)-6-izopropylchinolín
V Príklade 35 sa postupovalo spôsobom ktorý sa použil v Príklade 30 s výnimkou náhrady 4,4'-dichlórbenzofenónu ketónom K9, pričom sa použil benzylfosfonát P2 ako východiskový materiál.
1H NMR (300 MHz, v acetóne-d6): δ 8,80 (dd, 1H), 8,29 (dd, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,93 (d, 2H), 7,75 (d, 1 H), 7,61 (d, 2H), 7,59 - 7,56 (m, 3H), 7,50 (d, 1 H), 7,48 - 7,44 (m, 3H), 7,30 (t, 1 H), 7,12 (d, 1H), 3,14 (hept., 1H), 3,13 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 1,35 (d, 6H).
Príklady 36 a 37
-1002-Metyl-2-[8-(3-{(E/Z)-2-(5-metyl-2-pyridinyl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}fenyl)6-chinolinyl]propánnitril
Príklad 37
V Príkladoch 36 a 37 sa postupovalo spôsobom ktorý sa použil hore v Príklade 30 s výnimkou náhrady ketónu 4,4'-dichlórbenzofenónu ketónom K8 náhrady benzylfosfonátu benzylfosfonátom P3 ako východiskovými materiálmi.
(E) izomér (Príklad 36), 1H NMR (500 MHz, v acetóne-d6): δ 8,90 (dd, 1H), 8,47 (s, 1 H), 8,43 (dd, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,97 (d, 2H), 7,83 (d, 1 H), 7,57 - 7,53
-101 (m, 5H), 7,50 (s, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,88 (s, 6H).
(Z) izomér (Príklad 37), 1H NMR (300 MHz, v acetóne-d6): δ 8,89 (dd, 1H), 8,51 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,45 (dd, 1 H), 8,09 (d, 1 H), 7,89 (d, 2H), 7,72 (d, 1 H), 7,62 - 7,56 (m, 5H), 7,43 - 7,42 (m, 2H), 7,30 (t, 1 H), 7,25 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,87 (s, 6H).
Príklad 38
2-(8-(3-(2,2-bis[4-(metylsulfonyl)fenyl]vinyl}fenyl)-6-chinolinyl]-2-metylpŕopánnitril
V Príklade 38 sa postupovalo spôsobom ktorý sa použil v Príklade 30 s výnimkou náhrady ketónu 4,4'-dichlórbenzofenónu ketónom K9, a náhrady benzylfosfonátu P2 benzylfosfonátom P3 ako východiskovými materiálmi.
1H NMR (500 MHz, v acetóne-d6): δ 8,90 (dd, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,92 (d, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,58 - 7,55 (m, 3H), 7,53 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 3,13 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 1,86 (d, 6H).
Príklad 39
2-Metyl-2-(8-{3-[(E)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-(2-pyridinyl)etenyl]fenyl}-6-chinolinyl)propánnitril
-102 -
V Príklade 39 sa postupovalo spôsobom ktorý sa použil v Príklade 30 s výnimkou náhrady ketónu 4,4'-dichlórbenzofenónu ketónom K10, a náhrady benzylfosfonátu P2 benzylfosfonátom P3 ako východiskovými materiálmi.
1H NMR (300 MHz, v acetóne-d6): δ 8,90 (dd, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,11 - 8,09 (m, 2H), 7,84 - 7,80 (m, 3H), 7,72 - 7,69 (m, 1H), 7,63 - 7,52 (m, 5H), 7,43 - 7,38 (m, 2H), 7,33 (t, 1H), 7,28 (s,1 H), 7,14 (d, 1H), 2,97 (s, 3H), 1,86 (d, 6H).
Príklady 40 a 41 6-[1-metyl-1-(metylsulfonyl)etyl]-8-(3-{(E7Z)-2-(5-metyl-2-pyridinyl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}fenyl)chinolín
Príklad 40
-103-
V Príkladoch 40 a 41 sa postupovalo spôsobom ktorý sa použil hore v Príklade 10 s výnimkou náhrady brómchinolínu Q2 brómchinolínom Q3 a náhrady boronátu B2 boronátom B3 ako východiskovými materiálmi.
(E) izomér (Príklad 40), 1H NMR (400 MHz, v acetóne-d6): δ 8,91 (dd, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,01 - 8,00 (m, 2H), 7,95 (d, 2H), 7,57 - 7,54 (m, 4H), 7,51 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,97 (s, 6H).
(Z) izomér (Príklad 41),1H NMR (400 MHz, v acetóne-dô): δ 8,88 (dd, 1H), 8,49 (dd, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,24 (dd, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,61 - 7,55 (m, 5H), 7,47 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,33 (s,3H), 1,96 (s, 6H).
Príklad 42
2-(6-{(E)-2-(3-{6-[ 1 -M etyl-1 -(m etylsu Ifony I )etyl]-8-ch i nol i nyljfenyl)-1 -[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}-3-pyridinyl)-2-propanol
-104-
V Príklade 42 sa postupovalo spôsobom ktorý sa použil v Príklade 10 s výnimkou náhrady brómchinolínu Q2 brómchinolínom Q3 a náhrady boronátu B2 boronátom B4 ako východiskovými materiálmi.
1H NMR (500 MHz, v acetóne-d6): δ 8,91 (dd, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,23 (d, 1 H), 8,03 - 8,01 (m, 2H), 7,96 (d, 1 H), 7,82 (dd, 1 H), 7,58 - 7,54 (m, 4H), 7,51 (s, 1H), 7,29 (t, 1 H), 7,08 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 4,31 (s, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,96 (s, 6H), 1,56 (s, 6H).
Príklad 43
- 105V Príklade 43 sa postupovalo spôsobom ktorý sa použil hore v Príkladoch 14 a 15 s výnimkou náhrady arylbromidu AB5 arylbromidom AB6 a brómchinolínu Q3 brómchinolínom Q5 ako východiskovými materiálmi.
Nasledujú ďalšie Príklady:
o
-106-
- 107-
ΑΧ
ο.
-108-
XX
-109-
O
-110-
-111 -
-112-
-113-
-114-
- 115-
γ/γ 0
Αχ
- 116-
- 117-
-118-
-119-
-120-
- 121 -
-122-
-123-
- 124-
- 125-
-126-
-127-
-128-
-129-
- 130-
- 131 -
-132-
XX
- 133-
-134-
- 135-
-136-
-137-
- 138-
-139-
-140 -
-141 -
°ΑΑ°
- 142-
- 143-
-144-
- 145-
\ΑΖ
-146-
-147-
gy-y y=N
- 148-
-149-
- 150-
-151 -
Αχ °χχ°
οχ
- 152-
-153-
- 154-
-155-
N—
H \
-156-
- 157-
N
-158-
- 159-
-160-
F
-161 -
Ο
-162 -
Ο
- 163-
- 164-
'/V
- 165-
\r7
ο
-166 -
- 167-
-168-
-169-
- 170-
- 171 -
-172-
-173-
- 174-
A
A Nvs
- 175-
-176-
-177-
- 178-
-179-
-180-
-181 -
-182-
/\ V
-183-
-184-
-185-
-186-
-187-
-188-
-189 -
vy
-190-
- 191 -
-192-
-193-
-194-
-195-
7/77
-196-
-197-
- 198-
- 199-
-200-
Soli zlúčenín uvedených v Príkladoch
Ako už bolo spomenuté, často sa vyžadujú farmaceutický prípustné soli účinných zlúčenín. V ďalšom sa uvádzajú niektoré soli ako príklady:
Všeobecné spôsoby prípravy solí
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú zásaditú povahu a možno z nich pripraviť soli viacerými spôsobmi:
a) Zlúčenina sa rozpustí vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v octane etylnatom. Pridá sa vhodná kyselina, napríklad kyselina chlorovodíková vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v 1,4-dioxáne. Suspenzia precipitátu sa potom nechá vyzrieť a vyžadovaná soľ sa potom izoluje odfiltrovaním.
b) Zlúčenina a vhodná kyselina, napríklad kyselina benzénsulfónová sa rozpustia vo vhodnom rozpúšťadle ako je izopropylacetát alebo v zmesi rozpúšťadiel ako je izopropylacetát a metanol. Soľ potom možno izolovať skoncentrovaním alebo výmenou rozpúšťadla, čo vedie k precipitácii soli a nasledujúcou filtráciou. Stálejšiu kryštálovú formu soli možno získať precipitáciou v podmienkach blízkych rovnovážnym, zahriatím a dozrievaním suspenzie pred filtráciou. Pred zrovnovážnením suspenzie soli možno pridať zárodky kryštálov z predchádzajúcich násad na iniciáciu procesu kryštalizácie a rovnováhy.
-201 -
Soľ zlúčeniny z Príkladu 14 s kyselinou sírovou
Soľ zlúčeniny z Príkladu 14 s kyselinou sírovou sa pripravila rozpustením uvedenej zlúčeniny (1,00 ekvivalentu) vo vriacom (pod spätným chladičom) octane etylnatom. Po ochladení na teplotu miestnosti sa za stáleho miešania pomaly pridala kyselina sírová (1,04 ekvivalentu). Vznikla suspenzia, ktorá sa miešala 40 minút a tuhý podiel sa izoloval odfiltrovaním a premytím octanom etylnatým, čím sa získala soľ zlúčeniny z Príkladu 14 s kyselinou sírovou.
1H NMR (500 MHz, v acetóne-d6): δ 9,45 (d, 1H), 9,23 (d, 1H), 8,65 (d, 1 H), 8,25 (d, 1H), 8,16 (dd, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,99 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,01 (s, 6H).
Soľ zlúčeniny z Príkladu 14 s kyselinou metánsulfónovou
Soľ zlúčeniny z Príkladu 14 s kyselinou metánsulfónovou sa pripravila rozpustením uvedenej zlúčeniny (1,0 ekvivalentu) vo vriacom (pod spätným chladičom) octane etylnatom. Po ochladení na teplotu miestnosti sa za stáleho miešania pomaly pridala metánsulfónová kyselina (1,1 ekvivalentu). Vznikla suspenzia, ktorá sa skoncentrovala odparením a tuhý podiel sa izoloval odfiltrovaním a premytím éterom, čím sa získala soľ zlúčeniny z Príkladu 14 s kyselinou metánsulfónovou.
1H NMR (500 MHz, v acetóne-d6): δ 9,45 (d, 1 H), 9,32 (d, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,27 (s, 1H), 8,22 (t, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,99 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,35 (d, 1 H), 3,09 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,01 (s, 6H).
Soľ zlúčeniny z Príkladu 14 s kyselinou p-toluénsulfónovou
Soľ zlúčeniny z Príkladu 14 s kyselinou metánsulfónovou sa pripravila rozpustením uvedenej zlúčeniny (1,0 ekvivalentu) vo vriacom (pod spätným chladičom) octane etylnatom. Po ochladení na teplotu miestnosti sa za stáleho miešania pomaly pridala p-toluénsulfónová kyselina (1,1 ekvivalentu). Roztok sa skoncentroval a suspenzia sa nechala za miešania a občasného vystavenia účinku Ultrazvuku zrieť 3 dni pri teplote miestnosti. Tuhý podiel sa izoloval odfiltrovaním a premytím octanom etylnatým, čím sa získala soľ zlúčeniny z Príkladu 14 s kyselinou p-toluénsulfónovou. Teplota topenia produktu bola 184 až 185 °C.
-2021H NMR (500 MHz, v acetóne-d6): δ 9,58 (d, 1H), 9,22 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,12 (d, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,01 (s, 6H).
Soľ zlúčeniny z Príkladu 14 s kyselinou 2-naftalénsulfónovou
Soľ zlúčeniny z Príkladu 14 s kyselinou metánsulfónovou sa pripravila rozpustením uvedenej zlúčeniny (1,0 ekvivalentu) vo vriacom (pod spätným chladičom) octane etylnatom. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pomaly pridala 2-naftalénsulfónová kyselina (1,1 ekvivalentu) v octane etylnatom, potom sa pridal etanol. Do roztoku sa potom pridal toluén a zmes sa skoncentrovala. Pridal sa ďalší podiel toluénu a suspenzia sa 24 hodín nechala zrieť pri teplote miestnosti, pričom sa stále miešala a občas sa vystavila účinku ultrazvuku. Tuhý podiel sa potom izoloval odfiltrovaním a premytím toluénom, čím sa získala soľ kyseliny 2-naftalénsulfónovej zlúčeniny z Príkladu 14. Teplota topenia produktu bola 202 až 204 °C. 1H NMR (500 MHz, v acetóne-d6): δ 9,64 (d, 1H), 9,30 (d, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,99 (s, 2H), 7,91 (d, 2H), 7,87 (m, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,43 (bs, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,02 (s, 6H).
Soľ zlúčeniny z Príkladu 43 s kyselinou chlorovodíkovou
Soľ zlúčeniny z Príkladu 43 s kyselinou chlorovodíkovou sa pripravila rozpustením uvedenej zlúčeniny (1,0 ekvivalentu) v octane etylnatom; pri rozpúšťaní sa suspenzia zahrievala a vystavila účinku ultrazvuku. Po ochladení na teplotu miestnosti sa do roztoku za stáleho miešania pridala HCI v 1,4-dioxáne (4 M roztok, 1,0 ekvivalent). Suspenzia sa miešala ešte ďalších 5 minút a tuhý podiel sa izoloval odfiltrovaním, čím sa získala soľ, monohydrochlorid zlúčeniny z Príkladu 43.
Soľ zlúčeniny z Príkladu 14 s kyselinou benzénsulfónovou
Soľ kyseliny benzénsulfónovej a zlúčeniny z Príkladu 14 je dostupná v dvoch kryštálových formách (forma A a forma B). Tieto formy vznikajú nasledujúcim postupom:
-203Vznik soli
Forma A
Do suspenzie zlúčeniny z Príkladu 14 (1 ekvivalent) v octane etylnatom sa pridala kyselina benzénsulfónová (1 až 1,2 ekvivalentu). Namiesto octanu etylnatého možno použiť aj iné estery. Pridal sa metanol a výsledná zmes sa zahrievala až do rozpustenia tuhého podielu. Namiesto metanolu možno použiť aj iné alkoholy, napríklad etanol alebo propanol. Výsledný roztok sa prefiltroval a skoncentroval. Pri skoncentrovaní produkt kryštalizoval. Výsledná zmes sa zriedila octanom etylnatým a nechala dozrievať. Žltý tuhý produkt sa izoloval odfiltrovaním. HPLC preukázala molový pomer 6-[1 -metyl-1 -(metylsulfonyl)etyl]-8-(3-{(E)-2-(3metyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}fenyl]chinolínu a kyseliny benzénsulfónovej rovný 1:1. Teplota topenia podľa DSC bola 193 °C.
Róntgenový práškový difrakčný záznam (XRPD) formy A je na Obr. 1. Identifikačné piky sú Uvedené v nasledujúcej tabuľke a znázornené na Obr. 4.
-204Forma B
Do suspenzie zlúčeniny z Príkladu 14 (1 ekvivalent) v zmesi izopropylacetátu (i-PrOAc) a metanolu (1:1) sa pridala kyselina benzénsulfónová (1 až 1,2 ekvivalentu). Namiesto i-PrOAc možno použiť iné estery a namiesto metanolu možno použiť iné alkoholy, napríklad etanol alebo propanol. Zmes sa nechala stáť pri 20 až 50 °C až do rozpustenia tuhého podielu. Pripravený roztok sa filtroval a oddestiloval pričom objem roztoku sa udržiaval rovnaký pridávaním zmesi i-PrOAc/metanolu (9:1, objemovo). Produkt kryštalizoval počas destilácie. Výsledná zmes sa nechala 2 až 10 hodín dozrieť pri 20 až 70 °C aby sa zabezpečil úplný vznik formy B. Výsledný takmer biely tuhý produkt sa izoloval odfiltrovaním a vysušením.
HPLC preukázala molový pomer 6-[1-metyl-1-(metylsulfonyl)etyl]-8-(3-{(E)-2(3-metyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}fenyl]chinolínu a kyseliny benzénsulfónovej rovný 1:1. Teplota topenia podľa DSC bola 210 °C.
Róntgenový práškový difrakčný záznam (XRPD) formy B je na Obr. 2. Identifikačné piky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke a znázornené na Obr. 5. Difrakčné záznamy obidvoch foriem sa vzájomne porovnávajú na Obr. 3, pričom identifikačné piky sú vyznačené šípkami
Odborníkom v danej oblasti je zrejmé, že sú možné rôzne obmeny alebo úpravy, ktoré sú zahrnuté v rozsahu, zámeru a opise tohto vynálezu. Vynález nie je obmedzený inak ako ďalej uvedenými nárokmi.

Claims (28)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituované 8-arylchinolínové zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prípustné soli, kde
    S1, S2 a S3 vzájomne nezávisle sú H, -OH, halogén, -CrCealkyl, -NO2, -CN alebo -Ci-Cealkoxy, kde uvedené alkylové alebo alkoxylové skupiny sú voliteľne substituované 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent je vzájomne nezávisle od ďalšieho halogén alebo -OH;
    R1 je H, -OH, halogén, skupina -CrCealkyl, -cykloC3-C6alkyl, -C2-C6alkenyl, -CrC6alkoxy, aryl, heteroaryl, -CN, -heterocykloC3-C6alkyl, -amino, -CrCealkylamino, -(Ci-C6alkyl)(Ci-C6alkyl)amino, -Ci-C6alkyl(oxy)Ci-C6alkyl, -C(O)NH(aryl), -C(O)NH(heteroaryl), -SOnNH(aryl), -SOnNH(heteroaryl), -SOnNH(CrC6alkyl), -C(O)N(C0-C6alkyl)(C0-C6alkyl), -NH-SOn-(CrC6alkyl), -SOn-(CrC6alkyl), -(CrC6alkyl)-O-C(CN)dialkylamino alebo skupina -(Ci-C6alkyl)-SOn-(Ci-C6alkyl), kde ktorákoľvek z uvedených skupín je voliteľne substituovaná 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent nezávisle od ďalšieho je halogén, -OH, -CN, -CrCealkyl, -cykloC3-C6álkyl, -C(O)(heterocykloC3-Cealkyl), -C(O)-O-(C0-C6alkyl), -C(O)-aryloxy, -CrC6alkoxy, (Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl)amino, cykloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cykloC3-Cealkyl, heterocykloC3-C6alkyl, aryl, heteroaryl, -NHC(O)OCrC4alkyl, -OC(O)NHCrC4alkyl alebo -SOn-(CrCealkyl);
    A je CH, C-ester alebo C-R4;
    R2 a R3 každý vzájomne nezávisle od druhého je arylová skupina, heteroarylová skupina, H, halogén, skupina -CN, -CrCealkyl, -heterocykloC3-C6alkyl, -CrC6-206alkoxy, -NHC(O)OCi-C4alkyl, -OC(O)NHCi-C4alkyl, -C(O)OH, -(Ci-C6alkyl)-SOn(Ci-Cgalkyl), -C(0)N(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl) alebo skupina -CrCealkylacylamino, kde ktorákoľvek z uvedených skupín môže byť voliteľne substituovaná 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent je nezávisle od druhých skupina halogén, -NO2, -C(O)OH, -CN, N-oxid, -OH alebo aryl, heteroaryl, -CrCealkyl, -SOn-(Ci-C6alkyl), -SOn-(aryl), -aryloxy, -heteroaryloxy, -CrC6alkoxy, -C(O)-heterocykloC3-C6alkyl, -NH-cykloC3-C6alkyl, amino, (Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl)amino alebo -C(O)-N(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl), pričom každá substitučná skupina je nezávisle od druhých voliteľne substituovaná skupinou -OH, -C-i-Cealkoxy, -CrCealkyl, -cykloC3-Cealkyl, aryloxy, -C(O)OH, -C(O)O(CrCealkyl), halogén, -NO2, -CN, -SOn-(CrC6alkyl) alebo -C(0)-N(Co-C6alkyl)(C0-C6alkyl), -CH2-O-C6H5-OCH3 alebo -(O)-NH4H8;
    jeden z R2 a R3 musí byť aryl alebo heteroaryl, voliteľne substituovaný;
    ak R2 a R3 sú obidva aryl alebo heteroaryl, potom R2 a R3 môžu byť voliteľne spojené môstikom tio, oxy alebo (Ci-C4alkyl), čím vytvárajú kondenzovaný trojkruhový systém;
    R4 je skupina aryl, -CrCealkyl, heteroaryl, -CN, -NHC(O)OCrC4alkyl, -OC(O)NHCrC4alkyl, -(CrC6alkyl)-SOn-(CrC6alkyl), -C(0)N(Co-C6alkyl)(C0-C6alkyl) alebo -CrCealkylacylamino, kde ktorákoľvek z uvedených skupín je voliteľne substituovaná 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent je vzájomne nezávisle od ďalších skupina -CN, halogén, skupina -C(O)(C0-C6alkyl), -C(O)-O(C0-C6alkyl), -CrCealkyl, ,-SOn-(CrCealkyl), -OH, -CrC6alkoxy alebo skupina -(Co-C6alkyl)(Co-Cealkyl)amino;
    n je nezávisle 0,1 alebo 2; a
    R2 a R3 môžu byť voliteľne väzbou spojené s R4 pričom vytvárajú kruh.
  2. 2. Substituované 8-arylchinolínové zlúčeniny podľa nároku 1 alebo ich farmaceutický prípustné soli, kde A je CH.
  3. 3. Substituované 8-arylchinolínové zlúčeniny podľa nároku 2 alebo jej farmaceutický prípustné soli, kde R1 je -CrCealkyl, voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent nezávisle od ďalšieho je halogén, -OH, -CN, -C(O)(heterocykloC3-C6alkyl), -C(O)-O-(C0-C6alkyl), -C(O)-O-aryl, alkoxy,
    -207cykloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cykloC3-C6alkyl, heterocykloC3-C6alkyl, aryl, heteroaryl, -NHC(O)OC1-C4alkyl, -OC(O)NHCi-C4alkyl, -(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl)amino alebo -SOn-(Ci-C6alkyl).
  4. 4. Substituované 8-arylchinolínové zlúčeniny podľa nároku 2 alebo jej farmaceutický prípustné soli, kde R1 je -cykloC3-C6alkyl, voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent nezávisle od ďalšieho je halogén, -OH, -CN, -C(O)(heterocykloC3-C6alkyl), -C(O)-O-(C0-C6alkyl), -C(O)-O-aryl, alkoxy, cykloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cykloC3-C6alkyl, heterocykloC3-C6alkyl, aryl, heteroaryl, -NHC(O)OC1-C4alkyl, -OC(O)NHCrC4alkyl, (Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl)amino alebo -SOn-ÍCrCealkyl).
  5. 5. Substituované 8-arylchinolínové zlúčeniny podľa nároku 2 alebo jej farmaceutický prípustné soli, pričom R1 je -C2-C6alkenyl, voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent nezávisle od ďalšieho je halogén, -OH, -CN, -C(O)(heterocykloC3-C6alkyl), -C(0)-0-(Co-C6alkyl), -C(O)-O-aryl, alkoxy, cykloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cykloC3-C6alkyl, heterocykloC3-C6alkyl, aryl, heteroaryl, -NHC(O)OCrC4alkyl, -OC(O)NHCrC4alkyl, (C0-C6alkyl)(Co-C6alkyl)amino alebo -SOn-(Ci-C6alkyl).
  6. 6. Substituované 8-arylchinolínové zlúčeniny podľa nároku 2 alebo jej farmaceutický prípustné soli, kde R1 je heteroaryl, voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent nezávisle od ďalšieho je halogén, -OH, -CN, -C(O)(heterocykloC3-C6alkyl), -C(O)-O-(C0-C6alkyl), -C(O)-O-aryl, alkoxy, cykloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cykloC3-C6alkyl, heterocykloC3-C6alkyl, aryl, heteroaryl, -NHC(O)OCrC4alkyl, -OC(O)NHCi-C4alkyl, (C0-C6alkyl)(Co-C6álkyl)amino alebo -SOn-(Ci-C6alkyl).
  7. 7. Substituované 8-arylchinolínové zlúčeniny podľa nároku 2 alebo jej farmaceutický prípustné soli, kde R1 je skupina -amino, skupina -C-rCealkylamino alebo skupina -(Ci-C6alkyl)(Ci-C6alkyl)amino, pričom každá z uvedených skupín môže byť voliteľne substituovaná 1 až 5 substituentami, pričom každý substituent
    -208- nezávisle od ďalšieho je halogén, -OH, -CN, -C(O)(heterocykloC3-C6alkyl), -C(O)-O(C0-C6alkyl), -C(O)-O-aryl, alkoxy, cykloalkyloxy, acyl, acyloxy, -cykloC3-C6alkyl, heterocykloC3-C6alkyl, aryl, heteroaryl, -NHC(O)OCi-C4alkyl, -OC(O)NHCrC4alkyl, (Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl)amino alebo -SOn-(Ci-C6alkyl).
  8. 8. Substituované 8-arylchinolínové zlúčeniny podľa nároku 2 alebo jej farmaceutický prípustné soli, kde R2 je aryl, voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami a R3 je heteroaryl, voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami.
  9. 9. Substituované 8-arylchinolínové zlúčeniny podľa nároku 2 alebo jej farmaceutický prípustné soli, kde R2 je aryl, voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami a R3 je aryl, voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami.
  10. 10. Substituované 8-arylchinolínové zlúčeniny podľa nároku 2 alebo jej farmaceutický prípustné soli, kde R2 je karbonyl, voliteľne substituovaný 1 substituentom a R3 je aryl, voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami.
  11. 11. Substituované 8-arylchinolínové zlúčeniny podľa nároku 2 alebo jej farmaceutický prípustné soli, kde R2 je skupina -NHC(O)OCi-C4alkyl, -OC(O)NHCi-C4alkyl, voliteľne substituované 1 až 2 substituentami; a R3 je aryl, voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami.
  12. 12. Substituované 8-arylchinolínové zlúčeniny podľa nároku 2 alebo jej farmaceutický prípustné soli, kde R2 a R3 každý vzájomne nezávisle od druhého je skupina aryl, voliteľne substituovaná, a sú vzájomne spojené môstikom tio, oxy alebo (Ci-C4alkyl), pričom tvoria kondenzovaný trojkruhový systém.
  13. 13. Substituované 8-arylchinolínové zlúčeniny podľa nároku 2 alebo jej farmaceutický prípustné soli, kde R2 je skupina -(C-i-CealkylJ-SOn-ÍCrCgalkyl), voliteľne substituovaná 1 až 5 substituentami, pričom substituentom nezávisle od ďalších je halogén, -NO2, skupina -COOH, karbonyl, -CN, -C-i-Csalkyl, -SOn-(CrC6alkyl), -O-aryl, -O-heteroaryl, -C(O)-heterocykloC3-C6alkyl, -NH-cykloC3-C6alkyl, -OH
    -209- alebo -(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl)amino, pričom každá substitučná skupina vzájomne nezávisle od druhých je voliteľne substituovaná skupinou -OH, -O(Ci-C6alkyl), -O(aryl), -COOH, -COO(Ci-C6alkyl), halogén, -NO2, -CN alebo -C(O)-N(C0-C6alkyl)(Co-Cealkyl); a R3 je aryl, voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami.
  14. 14. Substituované 8-arylchinolínové zlúčeniny podľa nároku 2 alebo jej farmaceutický prípustné soli, kde R2 je -C(0)N-(Co-C6alkyl)(Co-C6alkyl), voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami a R3 je aryl, voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami.
  15. 15. Substituované 8-arylchinolínové zlúčeniny podľa nároku 2 alebo jej farmaceutický prípustné soli, pričom R2 je -CN a R3 je aryl, voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami.
  16. 16. Substituované 8-arylchinolínové zlúčeniny podľa nároku 2 alebo jej farmaceutický prípustné soli, kde R1 je Ci-Cealkyl, voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, R2 a R3, každý vzájomne nezávisle od druhého je aryl alebo heteroaryl, pričom každý môže byť voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami a R2 a R3 môžu byť voliteľne vzájomne spojené môstikom tio, oxy alebo (Ci-C4alkyl), pričom tvoria kondenzovaný trojkruhový systém.
  17. 17. Substituované 8-arylchinolínové zlúčeniny podľa nároku 2 alebo jej farmaceutický prípustné soli, kde S1, S2 a S3 sú každé H, R1 je -Ci-Cealkyl, voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentami, R2 a R3 každý vzájomne nezávisle od druhého môže byť skupina aryl alebo heteroaryl a R2 a R3 môžu byť voliteľne vzájomne spojené môstikom tio, oxy alebo (Ci-C4alkyl),' pričom tvoria kondenzovaný trojkruhový systém.
  18. 18. Substituované 8-arylchinolínové zlúčeniny podľa nároku 1, vybrané zo skupiny zahŕňajúcej:
    -210-
    -211 -
    -212-
    -213-
    -214-
    -215-
    -216-
    -CH3
    -217-
    -218-
    -219-
    -220-
    -221 -
    -222-
    -223-
    -224-
    -225-
    -226-
    -227-
    -228-
    -229-
    -230- alebo ich farmaceutický prípustné soli.
  19. 19. Substituované 8-arylchinolínové zlúčeniny podľa nároku 1, vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
    6-izopropyl-8-(3-{(Z/E)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-fenyletenyl}fenyl)chinolín;
    6-izopropyl-8-{3-[(Z/E)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-(1,3-tiazol-2-yl)etenyl]fenyl}chinolín;
    -231 6-izopropyl-8-(3-{(E)-2-(1-metyl-1/7-imidazol-2-yl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}fenyl)chinolín;
    6-izopropyl-8-(3-{(Z/E)-2-(4-fluórfenyl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}fenyl)chinolín;
    2-(2-{(EZZ)-2-[3-(6-izopropyl-8-chinolinyl)fenyl]-1-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}-1,3tiazol-5-yl)-2-propanol;
    2-[8-(3-{(E/Z)-2-[5-(1 -hydroxy-1 -metyletyl)-1,3-tiazol-2-yl]-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}fenyl)-6-chinolinyl]-2-metylpropánnitril;
    2-metyl-2-[8-(3-{(E)-2-(1 -metyl-1 H-imidazol-2-yl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}fenyl)-6-chinolinyl]propánnitril;
    6-[1-(metylsulfonyl)etyl]-8-{3-[(E)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-(1,3-tiazol-2-yl)etenylJfenyljchinolín;
    6-[1 -metyl-1 -(metylsulfonyl)etyl]-8-{3-[(E)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-(1,3-tiazol-2yl)etenyl]fenyl}chinolín;
    8-(3-{(Z)-2-(1 -metyl-1 /7-imidazol-2-yl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}fenyl)-6-[1 (metylsulfonyl)etyl]chinolín;
    8-(3-{(Z)-2-(1-metyl-1H-imidazol-2-yl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}fenyl)-6-[1metyl-1-(metylsulfonyl)etyl]chinolín;
    6-[1 -metyl-1 -(metylsulfonyl)etyl]-8-{3-[(E/Z)-2-(3-metyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-[4(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}fenyl)chinolín;
    (EZZ)-3-{3-[6-(1-kyano-1-metyletyl)-8-chinolinyl]fenyl}-/V-izopropyl-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-propénamid;
    8-(3-{(E)-2-{3-[(4-metoxyfenoxy)metyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}fenyl)-6-[1-metyl-1-(metylsulfonyl)etyl]chinolín;
    (5-{(E)-2-(3-{6-[1 -metyl-1 -(metylsu Ifonyl )etyl]-8-ch inol inyljfenyl)-1 -[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)metanol;
    (E)-A/-izopropyl-3-(3-{6-[1 -metyl-1 -(metylsulfonyl)etyl]-8-chinolinyl}fenyl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-propénamid;
    kyselina (E)-3-{3-[6-(1 -kyano-1 -metyletyl)-8-chinolinyl]fenyl}-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-propénová;
    2-metyl-2-[8-(3-{(E)-2-(3-metyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}fenyl)-6-chinolinyl]propánnitril;
    -232(E)-3-{3-[6-(1 -kyano-1 -metyletyl)-8-chinolinyl]fenyl}-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2propénamid;
    (E)-/V-(terc-butyl)-3-{3-[6-(1-kyano-1-metyletyl)-8-chinolinyl]fenyl}-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-propénamid;
    kyselina (E)-3-[3-(6-izopropyl-8-chinolinyl)fenyl]-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2propénová;
    6-izopropyl-8-(3-{(E)-2-(3-metyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}fenyl)chinolín;
    (E)-3-[3-{6-[1-metyl-1-(metylsulfonyl)etyl]-8-chinolinyl}fenyl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1 -(1 -pyrol id i nyl )-2-propén-1 -ón;
    (E)-/V-cyklopropyl-3-(3-{6-[1-metyl-1-(metylsulfonyl)etyl]-8-chinolinyl}fenyl)-2-[4(metylsulfonyl)fenyl]-1 -(1 -pyrolidinyl)-2-propénamid;
    (E)-A/-(terc-butyl)-3-(3-{6-[1-metyl-1-(metylsulfonyl)etyl]-8-chinolinyl}fenyl)-2-[4(metylsulfonyl)fenyl]-2-propénamid;
    8-{3-[2,2-bis(4-chlórfenyl)vinyl]fenyl}-6-izopropylchinolín;
    6-izopropyl-8-(3-{(EZZ)-2-(6-metyl-3-pyridinyl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}fenyl)chinolín;
    6-izopropyl-8-(3-{(EZZ)-2-(5-metyl-2-pyridinyl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}fenyl)chinolín;
    8-(3-{2,2-bis[4-(metylsulfonyl)fenyl]vinyl}fenyl)-6-izopropylchinolín;
    2-metyl-2-[8-(3-{(EZZ)-2-(5-metyl-2-pyridinyl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyÍ]etenyl}fenyl)6-chinolinyl]propánnitril;
    2-[8-(3-{2,2- bis [4-(metylsulfonyl)fenyl]vinyl}fenyl)-6-chinolinyl]-2-metylpropánnitril;
    2-metyl-2-(8-{3-[(E)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-(2-pyridinyl)etenyl]fenyl}-6chinolinyl)propánnitril;
    6-[1-metyl-1-(metylsulfonyl)etyl]-8-(3-{(E/Z)-2-(5-metyl-2-pyridinyl)-2-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}fenyl)chinolín;
    2-(6-{(E)-2-(3-{6-[1-metyl-1-(metylsulfonyl)etyl]-8-chinolinyl}fenyl)-1-[4-(metylsulfonyl)fenyl]etenyl}-3-pyridinyl)-2-propanol;
    alebo ich farmaceutický prípustné soli.
    -233-
  20. 20. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo substituovanej 8-arylchinolínovej zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 19 alebo jej farmaceutický prípustnej soli, a farmaceutický prípustný nosič.
  21. 21. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 20, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje antagonistu leukotriénového receptora, inhibítor biosyntézy leukotriénu, M2/M3 antagonistu, kortikosteroid, antagonistu H1 receptora alebo agonistu β-2-adrenoceptora.
  22. 22. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 20, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje selektívny inhibítor COX-2, statín alebo NSAID.
  23. 23. Substituované 8-arylchinolínové zlúčeniny na použitie na liečenie alebo prevenciu astmy, chronickej bronchitídy, chronickej obštrukčnej pľúcnej choroby COPD, eozinofilného granulómu, psoriázy a ďalších benigných alebo maligných proliferačných kožných ochorení, endotoxického šoku a s ním spojených stavov ako laminitídy a koliky koní, septického šoku, vredovitej kolitídy, Crohnovej choroby, reperfúzneho poškodenia myokardu a mozgu, zápalovej artritídy, osteoporózy, chronickej glomerulonefritídy, atopickej dermatitídy, žihľavky, syndrómu dýchacích ťažkostí dospelých, syndrómu dýchacích ťažkostí detí, chronického obštrukčného pľúcneho ochorenia zvierat, diabetes insipidus, alergickej rinitídy, alergickej konjuktivitídy, vernálnej konjuktivitídy, arteriálnej restenózy, aterosklerózy, neurogénneho zápalu, bolesti, kašľa, reumatoidnej artritídy, ankylóznej spondýlitídy, hostiteľského odvrhnutia transplantu alebo štepu, nadmerného vylučovania žalúdočnej kyseliny, bakteriálne, plesňou alebo vírusmi vyvolanej sepsy alebo septického šoku, zápalom alebo cytokínmi sprostredkovanej chronickej tkanivovej degenerácie, osteoartritídy, rakoviny, kachexie, svalovej vyčerpanosti, depresie, zhoršenia pamäti, monopolárnej depresie, akútnych a chronických neurodegeneratívnych porúch so zápalovými prvkami, Parkinsonovej choroby, Alzheimerovej choroby, poškodenia miechy, poranenia hlavy, rozstrúsenej sklerózy, rastu nádoru a rakovinovej invázie normálneho tkaniva; uvedený spôsob zahŕňa
    -234- krok podávania terapeuticky účinného množstva alebo profylaktický účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prípustnej soli.
  24. 24. Prekurzorová zlúčenina, ktorá tvorí in vivo substituovanú 8-arylchinolínovú zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 19 alebo jej farmaceutický prípustnú soľ.
  25. 25. Použitie prekurozorovej zlúčeniny ktorá vytvárania in vivo terapeuticky účinné množstvo alebo profylaktický účinné množstvo substituovanej 8-arylchinolínovej zlúčeniny podľa nároku 1 na použitie na liečenie alebo prevenciu astmy, chronickej bronchitídy, chronickej obštrukčnej pľúcnej choroby - COPD, eozinofilného granulómu, psoriázy a ďalších benigných alebo maligných proliferačných kožných ochorení, endotoxického šoku a s ním spojených stavov ako laminitídy a koliky koní, septického šoku, vredovitej kolitídy, Crohnovej choroby, reperfúzneho poškodenia myokardu a mozgu, zápalovej artritídy, osteoporozy, chronickej glomerulonefritídy, atopickej dermatitídy, žihľavky, syndrómu dýchacích ťažkostí dospelých, syndrómu dýchacích ťažkostí detí, chronického obštrukčného pľúcneho ochorenia zvierat, diabetes insipidus, alergickej rinitídy, alergickej konjuktivitídy, vernálnej konjuktivitídy, arteriálnej restenózy, aterosklerózy, neurogénneho zápalu, bolesti, kašľa, reumatoidnej artritídy, ankylóznej spondylitídy, hostiteľského odvrhnutia transplantu alebo štepu, nadmerného vylučovania žalúdočnej kyseliny, bakteriálne, plesňou alebo vírusmi vyvolanej sepsy alebo septického šoku, zápalom alebo cytokínmi sprostredkovanej chronickej tkanivovej degenerácie, osteoartritídy, rakoviny, kachexie, svalovej vyčerpanosti, depresie, zhoršenia pamäti, monopolámej depresie, akútnych a chronických neurodegeneratívnych porúch so zápalovými prvkami, Parkinsonovej choroby, Alzheimerovej choroby, poškodenia miechy, poranenia hlavy, rozstrúsenej sklerózy, rastu nádoru a rakovinovej invázie normálneho tkaniva.
  26. 26. Substituované 8-arylchinolínové zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 19 alebo jej farmaceutický prípustné soli na použitie ako fosfodiesterázový inhibitor.
    -235-
  27. 27. Použitie substituovaných 8-arylchinolínových zlúčenín všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 19 alebo ich farmaceutický prípustných solí na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu astmy, chronickej bronchitídy, chronickej obštrukčnej pľúcnej choroby - COPD, eozinofilného granulómu, psoriázy a ďalších benigných alebo maligných proliferačných kožných ochorení, endotoxického šoku a s ním spojených stavov ako laminitídy a koliky koní, septického šoku, vredovitej kolitídy, Crohnovej choroby, reperfúzneho poškodenia myokardu a mozgu, zápalovej artritídy, osteoporózy, chronickej glomerulonefritídy, atopickej dermatitídy, žihľavky, syndrómu dýchacích ťažkostí dospelých, syndrómu dýchacích ťažkostí detí, chronického obštrukčného pľúcneho ochorenia zvierat, diabetes insipidus, alergickej rinitídy, alergickej konjuktivitídy, vernálnej konjuktivitídy, arteriálnej restenózy, aterosklerózy, neurogénneho zápalu, bolesti, kašľa, reumatoidnej artritídy, ankylóznej spondylitídy, hostiteľského odvrhnutia transplantu alebo štepu, nadmerného vylučovania žalúdočnej kyseliny, bakteriálne, plesňou alebo vírusmi vyvolanej sepsy alebo septického šoku, zápalom alebo cytokínmi sprostredkovanej chronickej tkanivovej degenerácie, osteoartritídy, rakoviny, kachexie, svalovej vyčerpanosti, depresie, zhoršenia pamäti, monopolárnej depresie, akútnych a chronických neurodegeneratívnych porúch so zápalovými prvkami, Parkinsonovej choroby, Alzheimerovej choroby, poškodenia miechy, poranenia hlavy, rozstrúsenej sklerózy, rastu nádoru a rakovinovej invázie normálneho tkaniva.
  28. 28. Farmaceutický prostriedok inhibujúci fosfodiesterázu-4, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje prípustné fosfodiesterázu-4 inhibujúce množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 19, alebo jej farmaceutický prípustnej soli, v spojení s farmaceutický prípustným nosičom.
SK897-2002A 1999-12-22 2000-12-20 Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors SK8972002A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17152299P 1999-12-22 1999-12-22
PCT/CA2000/001559 WO2001046151A1 (en) 1999-12-22 2000-12-20 Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK8972002A3 true SK8972002A3 (en) 2002-11-06

Family

ID=22624050

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK897-2002A SK8972002A3 (en) 1999-12-22 2000-12-20 Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP1244628A1 (sk)
JP (1) JP3782011B2 (sk)
KR (1) KR20020082839A (sk)
CN (1) CN1221534C (sk)
AR (1) AR029214A1 (sk)
AU (1) AU778531B2 (sk)
BG (1) BG65403B1 (sk)
BR (1) BR0016651A (sk)
CA (1) CA2393749C (sk)
CO (1) CO5261613A1 (sk)
CZ (1) CZ20022171A3 (sk)
DZ (1) DZ3244A1 (sk)
EA (1) EA004747B1 (sk)
EE (1) EE200200342A (sk)
GE (1) GEP20053626B (sk)
HK (1) HK1057560A1 (sk)
HR (1) HRP20020545A2 (sk)
HU (1) HUP0203896A3 (sk)
IL (1) IL150114A0 (sk)
IS (1) IS6413A (sk)
MX (1) MXPA02006329A (sk)
MY (1) MY134008A (sk)
NO (1) NO20023013L (sk)
NZ (1) NZ520258A (sk)
PE (1) PE20010989A1 (sk)
PL (1) PL355752A1 (sk)
SK (1) SK8972002A3 (sk)
TW (1) TWI280240B (sk)
UA (1) UA74815C2 (sk)
WO (1) WO2001046151A1 (sk)
YU (1) YU47102A (sk)
ZA (1) ZA200204862B (sk)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10110772A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-12 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und PDE-IV-Inhibitoren
US7776315B2 (en) 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
CN1211383C (zh) * 2000-12-20 2005-07-20 麦克公司 制备取代的8－芳基喹啉鎓苯磺酸盐的方法
US6740666B2 (en) * 2000-12-20 2004-05-25 Merck & Co., Inc. Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
DE60204463T2 (de) * 2001-06-27 2006-05-18 Merck Frosst Canada & Co, Kirkland Substituierte 8-Arylchinoline als PDE4-Hemmer
US7009055B2 (en) * 2001-07-24 2006-03-07 Merck & Co., Inc. Preparation of Sulfonyl quinoline
ATE349243T1 (de) * 2001-09-19 2007-01-15 Altana Pharma Ag Kombination von einem pde-hemmer und eines leukotrien rezeptor antagonisten
ATE432261T1 (de) * 2002-03-18 2009-06-15 Merck Frosst Canada Ltd Pde4-inhibitoren mit heterobrückensubstituiertem 8-arylchinolin
BRPI0408005A (pt) * 2003-03-05 2006-02-14 Celgene Corp composto, composição farmacêutica, métodos para inibir angiogênese, atividade de pde4 em uma célula e proliferação de célula de cáncer, para inibir ou reduzir polimerização de tubulina ou estabilidade de tubulina em uma célula, para tratar ou melhorar um distúrbio inflamatório, um cáncer e um distúrbio do sistema nervoso central e para visar, bloquear ou destruir a função de vasculatura de tumor e o endotélio de vasos de tumor
AU2005226741A1 (en) * 2004-03-25 2005-10-06 Synta Pharmaceuticals Corp. Acrylonitrile derivatives for inflammation and immune-related uses
WO2006123954A1 (en) * 2005-05-19 2006-11-23 Synergenz Bioscience Limited Methods and compositions for assessment of pulmonary function and disorders
PL2363130T3 (pl) 2006-07-05 2014-09-30 Astrazeneca Ab Kombinacja inhibitorów reduktazy HMG-CoA atorwastatyny i symwastatyny z inhibitorem fosfodiesterazy, takim jak roflumilast do leczenia zapalnych chorób płuc
US7745646B2 (en) * 2006-07-07 2010-06-29 Kalypsys, Inc. Bicyclic heteroaryl inhibitors of PDE4
AU2007299726A1 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 Braincells, Inc. Combination comprising an HMG-COA reductase inhibitor and a second neurogenic agent for treating a nervous system disorder and increasing neurogenesis
EP2121633A2 (en) 2007-02-12 2009-11-25 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives for treatment of ad and related conditions
US8461389B2 (en) 2008-04-18 2013-06-11 University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin Psycho-pharmaceuticals
WO2011099305A1 (en) 2010-02-12 2011-08-18 Raqualia Pharma Inc. 5-ht4 receptor agonists for the treatment of dementia
WO2013024022A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary hypertension
US20140328893A1 (en) 2011-10-11 2014-11-06 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Nutlin compounds for use in the treatment of pulmonary hypertension
AU2018326785B2 (en) 2017-09-03 2023-03-02 Angion Biomedica Corp. Vinylheterocycles as Rho-associated coiled-coil kinase (ROCK) inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9226830D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Celltech Ltd Chemical compounds
US5455252A (en) * 1993-03-31 1995-10-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Optionally substituted 6,8-quinolines
US6245774B1 (en) * 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
JPH11209350A (ja) * 1998-01-26 1999-08-03 Eisai Co Ltd 含窒素複素環誘導体およびその医薬

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200204862B (en) 2003-03-17
DZ3244A1 (fr) 2001-06-28
EA004747B1 (ru) 2004-08-26
HUP0203896A2 (hu) 2003-04-28
NO20023013D0 (no) 2002-06-21
CN1434801A (zh) 2003-08-06
AR029214A1 (es) 2003-06-18
BG106840A (en) 2003-01-31
YU47102A (sh) 2005-06-10
EP1244628A1 (en) 2002-10-02
TWI280240B (en) 2007-05-01
GEP20053626B (en) 2005-10-10
CO5261613A1 (es) 2003-03-31
PE20010989A1 (es) 2001-10-01
CA2393749A1 (en) 2001-06-28
NZ520258A (en) 2004-05-28
JP2003531112A (ja) 2003-10-21
AU778531B2 (en) 2004-12-09
MXPA02006329A (es) 2004-05-14
CA2393749C (en) 2008-06-17
HUP0203896A3 (en) 2003-05-28
JP3782011B2 (ja) 2006-06-07
CZ20022171A3 (cs) 2002-11-13
MY134008A (en) 2007-11-30
PL355752A1 (en) 2004-05-17
BR0016651A (pt) 2002-09-10
AU2336201A (en) 2001-07-03
WO2001046151A1 (en) 2001-06-28
IS6413A (is) 2002-06-11
EA200200702A1 (ru) 2003-02-27
IL150114A0 (en) 2002-12-01
UA74815C2 (en) 2006-02-15
BG65403B1 (bg) 2008-06-30
HK1057560A1 (en) 2004-04-08
NO20023013L (no) 2002-08-22
CN1221534C (zh) 2005-10-05
EE200200342A (et) 2003-06-16
KR20020082839A (ko) 2002-10-31
HRP20020545A2 (en) 2005-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100928849B1 (ko) 알킨-아릴 포스포디에스테라제-4 억제제
SK8972002A3 (en) Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
US6410563B1 (en) Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
JP2005538972A (ja) ジアリール置換エタンピリドンｐｄｅ４阻害剤
US6399636B2 (en) Tri-aryl-substituted-ethane PDE4 inhibitors
US6740666B2 (en) Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
AU2001242172A1 (en) Tri-aryl-substituted-ethane PDE4 inhibitors
AU2001297603A1 (en) Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
US6639077B2 (en) Tri-aryl-substituted-ethane PDE4 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application