JP2003531112A - 置換８−アリールキノリン系ホスホジエステラーゼ−４阻害薬 - Google Patents

置換８−アリールキノリン系ホスホジエステラーゼ−４阻害薬

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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）によって表される新規な置換８−アリールキノリン類またはそれの製薬上許容される塩［Ｓ１、Ｓ２およびＳ３は独立に、Ｈ、−ＯＨ；ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；前記アルキル基およびアルコキシ基は１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲンまたはＯＨであり；Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、カルボニルあるいは−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、−アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（オキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（アリール）、−ＳＯｎＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（ＣＮ）−ジアルキルアミノまたは−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基であり；いずれの基も１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）（複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−アリールオキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、複素環Ｃ ３〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、カルバモイル、または−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；ＡはＣＨ、Ｃ−エステルまたはＣ−Ｒ４であり；Ｒ２およびＲ３は独立に、アリール、ヘテロアリール、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボニル、カルバモイル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルアミノ基であり；それらのいずれの基も１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、カルボニル、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ−（アリール）、アリールオキシ、−ヘテロアリールオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ−オキサイド、−Ｃ（Ｏ）−複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−ＯＨまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）置換基であり；各置換基は独立に、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く；Ｒ２およびＲ３のうちの一方は、置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールでなければならず；Ｒ２およびＲ３がいずれもアリールまたはヘテロアリールである場合、Ｒ２およびＲ３はチオ、オキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）架橋によって連結されて、縮合３環系を形成していても良い］は、ＰＤＥ４阻害薬である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、置換８−アリールキノリン類である化合物に関する。詳細には本発
明は、８位のアリール基が置換基置換アルケニル基を有するホスホジエステラー
ゼ−４阻害薬である置換８−アリールキノリン類に関するものである。
【０００２】 （背景技術） ホルモンは、多様な形で細胞活性に影響を与える化合物である。多くの点で、
ホルモンは、特異的細胞応答および活性を誘発するメッセンジャーとして作用す
る。しかしながら、ホルモンによって生じる多くの効果は、そのホルモンのみの
単一の効果によって引き起こされるものではない。代わりに、ホルモンは最初に
受容体に結合することで、第２の化合物の放出を誘発し、それが細胞活性に影響
を与えるようになる。この経路では、ホルモンは第１のメッセンジャーとして知
られ、前記第２の化合物は、第２のメッセンジャーと称される。サイクリックア
デノシン１リン酸（アデノシン３′，５′−サイクリック１リン酸、「ｃＡＭＰ
」または「サイクリックＡＭＰ」）が、エピネフリン、グルカゴン、カルシトニ
ン、コルチコトロピン、リポトロピン、黄体形成ホルモン、ノルエピネフリン、
副甲状腺ホルモン、甲状腺刺激ホルモンおよびバソプレッシンなどのホルモンに
おける第２のメッセンジャーとして知られている。従ってｃＡＭＰは、ホルモン
に対する細胞応答に介在する。サイクリックＡＭＰはまた、各種神経伝達物質に
対する細胞応答にも介在する。
【０００３】 ホスホジエステラーゼ類（「ＰＤＥ」）は、３′，５′サイクリックヌクレオ
チドを代謝して５′ヌクレオチド１リン酸とすることで、ｃＡＭＰの第２のメッ
センジャー活性を終止させる酵素ファミリーである。高アフィニティでｃＡＭＰ
特異的なＩＶ型ＰＤＥであるホスホジエステラーゼ−４（「ＰＤＥ４」、「ＰＤ
Ｅ−ＩＶ」とも称される）という特定のホスホジエステラーゼが、新規な抗喘息
化合物および抗炎症化合物開発における標的として注目されるようになってきた
。ＰＤＥ４は、それぞれが異なる遺伝子によってコードされた少なくとも４種類
のイソ酵素として存在することが知られている。既知の４種類のＰＤＥ遺伝子産
物のそれぞれが、アレルギー反応および／または炎症反応において異なる役割は
果たすものと考えられている。従って、ＰＤＥ４、特に有害な応答を生じる特異
的ＰＤＥ４イソ型の阻害が、アレルギー症状および炎症症状に有益な効果を有し
得るものと考えられている。そこで、ＰＤＥ４活性を阻害する新規な化合物およ
び組成物を提供することが望ましいものと考えられる。
【０００４】 ＰＤＥ４阻害薬使用での主要な懸念は、ビュルヌフらの報告（C. Burnouf et
al., Ann. Rep. In Med. Chem., 33 : 91-109 (1998)）（「ビュルヌフ」）に記
載されているいくつかの候補化合物について認められている嘔吐の副作用である
。ヒューズらの報告（B. Hughes et al., Br. J. Pharmacol., 118 : 1183-1191
(1996)）、ペリーらの報告（M. J. Perry et al., Cell Biochem. Biophys., 2 9 : 113-132 (1998)）、クリステンセンらの報告（S. B. Christensen et al.,
J. Med. Chem., 41 : 821-835 (1998)）およびビュルヌフには、各種化合物が示
す望ましくない副作用について非常に多様な重度が記載されている。ヒュースレ
イらの報告（M. D. Houslay et al., Adv. In Pharmacol., 44 : 225-342 (1998
)）およびスピナらの報告（D. Spina et al., Adv. In Pharmacol., 44 : 33-89
(1998)）に記載されているように、治療用ＰＤＥ４阻害薬に対しては関心が高
く、研究が行われている。
【０００５】 国際特許公開ＷＯ９４２２８５２には、ＰＤＥ４阻害薬としてのキノリン類が
記載されている。
【０００６】 クックら（A. H. Cook, et al., J. Chem. Soc., 413-417 (1943)）は、γ−
ピリジルキノリン類について報告している。他のキノリン化合物が、マナベらの
報告に記載されている（Kei Manabe et al., J. Org. Chem., 58 (24) : 6692-6
700 (1993) ; Kei Manabe et al., J. Am. Chem. Soc., 115 (12) : 5324-5325
(1993) ; and Kei Manabe et al., J. Am. Chem. Soc., 114 (17) : 6940-6941
(1992)）。
【０００７】 環化した系を有する化合物が、多くの研究者によって、各種の治療法および用
途において有効であると報告されている。例えば、国際特許公開番号ＷＯ９８／
２５８８３には、カルパイン阻害薬としてのケトベンズアミド類が記載されてお
り；欧州特許公開番号ＥＰ８１１６１０ならびに米国特許第５６７９７１２号、
５６９３６７２号および５７４７５４１には、置換ベンゾイルグアニジン系ナト
リウムチャンネル遮断薬が記載されており；米国特許第５７３６２９７号には、
感光組成物として有用な環系が記載されている。
【０００８】 米国特許第５４９１１４７号、５６０８０７０号、５６２２９７７号、５７３
９１４４号、５７７６９５８号、５７８０４７７号、５７８６３５４号、５７９
８３７３号、５８４９７７０号、５８５９０３４号、５８６６５９３号、５８９
１８９６号および国際特許公開ＷＯ９５／３５２８３には、トリ置換のアリール
もしくはヘテロアリールフェニル誘導体であるＰＤＥ４阻害薬が記載されている
。米国特許第５５８０８８８号には、スチリル誘導体であるＰＤＥ４阻害薬が記
載されている。米国特許第５５５０１３７号には、フェニルアミノカルボニル誘
導体であるＰＤＥ４阻害薬が記載されている。米国特許第５３４０８２７号には
、フェニルカルボキサミド化合物であるＰＤＥ４阻害薬が記載されている。米国
特許第５７８０４７８号には、テトラ置換フェニル誘導体であるＰＤＥ４阻害薬
が記載されている。国際特許公開ＷＯ９６／００２１５には、ＰＤＥ４阻害薬と
して有用な置換オキシム誘導体が記載されている。米国特許第５６３３２５７号
には、シクロ（アルキルおよびアルケニル）フェニル−アルケニル（アリールお
よびヘテロアリール）化合物であるＰＤＥ４阻害薬が記載されている。
【０００９】 しかしながら現在もなお、最小限の副作用で、治療的にＰＤＥ４を阻害する新
規な化合物および組成物が必要とされている。
【００１０】 （発明の開示） 本発明は、８位のアリール基が置換アルケニル基によって置換されているＰＤ
Ｅ４阻害薬である新規な置換８−アリールキノリン類に関する。本発明はまた、
有効量の前記新規な置換８−アリールキノリンおよび製薬上許容される担体を含
む医薬組成物をも提供する。本発明はさらに、有効量の前記新規な置換８−アリ
ールキノリンまたはin vivoで前記新規な置換８−アリールキノリンを形成する
前駆体化合物を投与することで、哺乳動物における例えば喘息、慢性気管支炎、
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、好酸球性肉芽腫、乾癬、他の良性もしくは悪性
の増殖性皮膚疾患、内毒素ショック（およびウマにおける蹄葉炎および仙痛など
の関連する状態）、敗血症ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳
の再潅流損傷、炎症性関節炎、骨粗鬆症、慢性糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、
蕁麻疹、成人呼吸窮迫症候群、小児呼吸窮迫症候群、動物における慢性閉塞性肺
疾患、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、動脈再狭
窄、アテローム性動脈硬化、神経性炎症、疼痛、咳、慢性関節リウマチ、強直性
脊椎炎、移植拒絶反応および対宿主性移植片病、胃酸過剰分泌、細菌誘発、真菌
誘発またはウィルス誘発敗血症もしくは敗血症ショック、炎症およびサイトカイ
ン介在慢性組織変性、骨関節炎、癌、悪液質、筋肉消耗、抑鬱、記憶障害、単極
性鬱病、炎症要素を伴う急性および慢性の神経変性性障害、パーキンソン病、ア
ルツハイマー病、脊髄外傷、頭部外傷、多発性硬化症、腫瘍成長および正常組織
の癌性侵襲を治療する方法をも提供するものである。
【００１１】 図面の簡単な説明 図１は、本発明の化合物の一般構造を示す化学概略図である。
【００１２】 図２は、６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−［３−
［（Ｅ）−２−［３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２
−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル］フェニル］キノリンのベン
ゼンスルホン酸塩のＡ型多形体のＸ線粉末回折における角度θに対するカウント
のグラフである。
【００１３】 図３は、６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−［３−
［（Ｅ）−２−［３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２
−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル］フェニル］キノリンのベン
ゼンスルホン酸塩のＸ線粉末回折における角度θに対するカウントのグラフであ
る。
【００１４】 図４は、６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−［３−
［（Ｅ）−２−［３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２
−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル］フェニル］キノリンのベン
ゼンスルホン酸塩のＡ型多形体（下図）およびＢ型多形体（上図）のＸ線粉末回
折の比較を示す図である。
【００１５】 図５は、６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−［３−
［（Ｅ）−２−［３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２
−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル］フェニル］キノリンのベン
ゼンスルホン酸塩のＡ型多形体のＸ線粉末回折の顕著な特徴的ピークのグラフで
ある。
【００１６】 図６は、６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−［３−
［（Ｅ）−２−［３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２
−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル］フェニル］キノリンのベン
ゼンスルホン酸塩のＢ型多形体のＸ線粉末回折の顕著な特徴的ピークのグラフで
ある。
【００１７】 （発明の詳細な説明） 本発明の化合物は、下記式（Ｉ）によって表される化合物あるいはそれの製薬
上許容される塩である。
【００１８】
【化３】 式中、 Ｓ１、Ｓ２およびＳ３は独立に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；前記アルキル基お
よびアルコキシ基は１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立
にハロゲンまたはＯＨであり； Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、カルボニルあるいは−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−
シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ
、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、−アミノ
、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル）アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（オキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）
ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（アリー
ル）、−ＳＯｎＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯｎ −（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜
Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（ＣＮ）−ジアルキルアミノまたは−（Ｃ１〜Ｃ６アル
キル）−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基であり；これらの基はいずれも、１
〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ
、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）（
複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ
（Ｏ）−アリールオキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）
（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ
、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロ
アリール、カルボニル、カルバモイルまたは−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
であり； Ａは、ＣＨ、Ｃ−エステルまたはＣ−Ｒ４であり； Ｒ２およびＲ３は独立に、アリール、ヘテロアリール、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ
、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、複素環Ｃ３〜６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
カルボニル、カルバモイル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯｎ −（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６ アルキル）または−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルアミノ基であり；それらの基は
いずれも、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、アリ
ール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、カルボニル、−
ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ−
（アリール）、アリールオキシ、−ヘテロアリールオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキ
シ、Ｎ−オキサイド、−Ｃ（Ｏ）−複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−シクロ
Ｃ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−ＯＨまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜
Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６ア
ルキル）置換基であり；各置換基は独立に、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ
）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、
−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル
）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く； Ｒ２およびＲ３のうちの一方は、置換されていても良いアリールまたはヘテロ
アリールでなくてはならず； Ｒ２およびＲ３がいずれもアリールまたはヘテロアリールである場合、Ｒ２お
よびＲ３は、チオ、オキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）架橋によって連結され
て、縮合３環系を形成していても良く； Ｒ４は、アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、−ＣＮ、カルボ
ニル、カルバモイル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ１ 〜Ｃ６アルキルアシルアミノ基であり；それらのいずれの基も、１〜５個の置
換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、カルボニル、−ＣＮ、ハロゲ
ン、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）
、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、Ｃ１〜
Ｃ６アルコキシまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ
基であり； ｎは独立に０、１または２であり； Ｒ２またはＲ３は、結合によってＲ４と連結して、環を形成していても良い。
【００１９】 １態様において、本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表される化合物あるい
はそれの製薬上許容される塩であって、 Ｓ１、Ｓ２およびＳ３が独立に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；前記アルキル基お
よびアルコキシ基が、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独
立にハロゲンまたはＯＨであり； Ｒ１が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、カルボニルあるいは−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−
シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ
、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、−アミノ
、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル）アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（オキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）
ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（アリー
ル）、−ＳＯｎＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯｎ −（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜
Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（ＣＮ）−ジアルキルアミノまたは−（Ｃ１〜Ｃ６アル
キル）−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基であり；それらのいずれの基も、１
〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ
、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）（
複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ
（Ｏ）−アリールオキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）
（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ
、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロ
アリール、カルボニル、カルバモイルまたは−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
であり； ＡがＣＨであり； Ｒ２およびＲ３が独立に、アリール、ヘテロアリール、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ
、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ
、カルボニル、カルバモイル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｓ
Ｏｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜
Ｃ６アルキル）または−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルアミノ基であり；それらのい
ずれの基も、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ア
リール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、カルボニル、
−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ −（アリール）、−アリールオキシ、−ヘテロアリールオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アル
コキシ、Ｎ−オキサイド、−Ｃ（Ｏ）−複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−シ
クロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−ＯＨまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０ 〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６ アルキル）置換基であり；各置換基が独立に、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ
、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−アリールオキシ、−
Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−ＮＯ２、−
ＣＮ、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６ア
ルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く； Ｒ２およびＲ３の一方が、置換されていても良いアリールまたはヘテロアリー
ルでなくてはならず； Ｒ２およびＲ３がいずれもアリールまたはヘテロアリールである場合、Ｒ２お
よびＲ３が、チオ、オキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）架橋によって連結され
て、縮合３環系を形成していても良く； ｎが独立に、０、１または２であるものである。
【００２０】 本態様の実施形態において本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表される化合
物あるいはそれの製薬上許容される塩であって、 Ｓ１、Ｓ２およびＳ３が独立に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；前記アルキル基お
よびアルコキシ基が１〜５個の置換基で置換されていてもく；各置換基が独立に
、ハロゲンまたはＯＨであり； Ｒ１が、１〜５個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであ
り；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（複素環Ｃ３〜
Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−
アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シク
ロＣ３〜Ｃ６アルキル、複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール
、カルボニル、カルバモイルまたは−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０ 〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノであり； ＡがＣＨであり； Ｒ２およびＲ３が独立に、アリール、ヘテロアリール、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ
、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ
、カルボニル、カルバモイル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｓ
Ｏｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜
Ｃ６アルキル）または−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルアミノ基であり；それらのい
ずれの基も、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ア
リール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、カルボニル、
−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ −（アリール）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキ
シ、Ｎ−オキサイド、−Ｃ（Ｏ）−複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−シクロ
Ｃ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−ＯＨまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜
Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６ア
ルキル）置換基であり；各置換基が独立に、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ
）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、
−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル
）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）によって置換されていても良く； Ｒ２およびＲ３の一方が、置換されていても良いアリールまたはヘテロアリー
ルでなくてはならず； Ｒ２およびＲ３がいずれもアリールまたはヘテロアリールである場合、Ｒ２お
よびＲ３が、チオ、オキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）架橋によって連結され
て、縮合３環系を形成していても良く； ｎが独立に０、１または２であるものである。
【００２１】 本態様の別の実施形態において本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表される
化合物あるいはそれの製薬上許容される塩であって、 Ｓ１、Ｓ２およびＳ３が独立に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；前記アルキルおよ
びアルコキシ基が、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立
に、ハロゲンまたはＯＨであり； Ｒ１が、１〜５個の置換基で置換されていても良い−シクロＣ３〜Ｃ６アルキ
ルであり；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（複素環
Ｃ３〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）
−Ｏ−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、
−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロア
リール、カルボニル、カルバモイルまたは−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で
あり； ＡがＣＨであり； Ｒ２およびＲ３が独立に、アリール、ヘテロアリール、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ
、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ
、カルボニル、カルバモイル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｓ
Ｏｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜
Ｃ６アルキル）または−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルアミノ基であり；それらのい
ずれの基も、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ア
リール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、カルボニル、
−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ −（アリール）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキ
シ、Ｎ−オキサイド、−Ｃ（Ｏ）−複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−シクロ
Ｃ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−ＯＨまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜
Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６ア
ルキル）置換基であり；各置換基が独立に、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ
）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、
−ＳＯｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）
（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く； Ｒ２およびＲ３のうちの一方が、置換されていても良いアリールまたはヘテロ
アリールでなくてはならず； Ｒ２およびＲ３がいずれもアリールまたはヘテロアリールである場合、Ｒ２お
よびＲ３が、チオ、オキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）架橋によって連結され
て、縮合３環系を形成していても良く； ｎが独立に０、１または２であるものである。
【００２２】 本態様のさらに別の実施形態において本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表
される化合物あるいはそれの製薬上許容される塩であって、 Ｓ１、Ｓ２およびＳ３が独立に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；前記アルキル基お
よびアルコキシ基が、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独
立に、ハロゲンまたはＯＨであり； Ｒ１が、１〜５個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１〜Ｃ６アルケニルで
あり；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（複素環Ｃ３ 〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ
−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シ
クロＣ３〜Ｃ６アルキル、複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、カルボニル、カルバモイルまたは−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり
； ＡがＣＨであり； Ｒ２およびＲ３が独立に、アリール、ヘテロアリール、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ
、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ
、カルボニル、カルバモイル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｓ
Ｏｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜
Ｃ６アルキル）または−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルアミノ基であり；それらのい
ずれの基も、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ア
リール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、カルボニル、
−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ −（アリール）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキ
シ、Ｎ−オキサイド、−Ｃ（Ｏ）−複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−シクロ
Ｃ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−ＯＨまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜
Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６ア
ルキル）置換基であり；各置換基は独立に、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ
）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、
−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル
）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く； Ｒ２およびＲ３のうちの一方が、置換されていても良いアリールまたはヘテロ
アリールでなくてはならず； Ｒ２およびＲ３がいずれもアリールまたはヘテロアリールである場合、Ｒ２お
よびＲ３が、チオ、オキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）架橋によって連結され
て、縮合３環系を形成していても良く； ｎが独立に０、１または２であるものである。
【００２３】 本態様の別の実施形態において本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表される
化合物あるいはそれの製薬上許容される塩であって、 Ｓ１、Ｓ２およびＳ３独立に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル
、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；前記アルキル基およ
びアルコキシ基が、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立
に、ハロゲンまたはＯＨであり； Ｒ１が、１〜５個の置換基で置換されていても良いヘテロアリールであり；各
置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（複素環Ｃ３〜Ｃ６ア
ルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリー
ル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３ 〜Ｃ６アルキル、複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カル
ボニル、カルバモイルまたは−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり； ＡがＣＨであり； Ｒ２およびＲ３が独立に、アリール、ヘテロアリール、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ
、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ
、カルボニル、カルバモイル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｓ
Ｏｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜
Ｃ６アルキル）または−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルアミノ基であり；それらのい
ずれの基も、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ア
リール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、カルボニル、
−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ −（アリール）、−アリールオキシ、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコ
キシ、Ｎ−オキサイド、−Ｃ（Ｏ）−複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−シク
ロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−ＯＨまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０ 〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６ アルキル）置換基であり；各置換基が独立に、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−アリールオキシ、−Ｃ
（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ
Ｎ、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アル
キル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く； Ｒ２およびＲ３のうちの一方が、置換されていても良いアリールまたはヘテロ
アリールでなくてはならず； Ｒ２およびＲ３がいずれもアリールまたはヘテロアリールである場合、Ｒ２お
よびＲ３が、チオ、オキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）架橋によって連結され
て、縮合３環系を形成していても良く； ｎが独立に０、１または２であるものである。
【００２４】 本態様のさらに別の実施形態において本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表
される化合物あるいはそれの製薬上許容される塩であって、 Ｓ１、Ｓ２およびＳ３が独立に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；前記アルキル基お
よびアルコキシ基が１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立
に、ハロゲンまたはＯＨであり； Ｒ１が−アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノまたは−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル
）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基であり；それらのいずれの基も、１〜５個の
置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ
、−Ｃ（Ｏ）（複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６ア
ルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ア
シル、アシルオキシ、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル
、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、カルバモイルまたは−ＳＯｎ−（Ｃ１ 〜Ｃ６アルキル）であり； ＡがＣＨであり； Ｒ２およびＲ３が独立に、アリール、ヘテロアリール、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ
、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ
、カルボニル、カルバモイル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｓ
Ｏｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜
Ｃ６アルキル）または−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルアミノ基であり；それらのい
ずれの基も、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ア
リール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、カルボニル、
−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ −（アリール）、−アリールオキシ、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコ
キシ、Ｎ−オキサイド、−Ｃ（Ｏ）−複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−シク
ロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−ＯＨまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０ 〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６ アルキル）置換基であり；各置換基が独立に、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−アリールオキシ、−Ｃ
（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ
Ｎ、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アル
キル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く； Ｒ２およびＲ３のうちの一方が、置換されていても良いアリールまたはヘテロ
アリールでなくてはならず； Ｒ２およびＲ３がいずれもアリールまたはヘテロアリールである場合、Ｒ２お
よびＲ３がチオ、オキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）架橋によって連結されて
、縮合３環系を形成していても良く； ｎが独立に０、１または２であるものである。
【００２５】 この態様のある実施形態において本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表され
る化合物あるいはそれの製薬上許容される塩であって、 Ｓ１、Ｓ２およびＳ３が独立にＨ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル
、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；前記アルキル基およ
びアルコキシ基が１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に
、ハロゲンまたはＯＨであり； Ｒ１が−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ア
ルケニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−複
素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、−アミノ、−アルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（オキシ）Ｃ１〜Ｃ６ アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）
、−ＳＯｎＮＨ（アリール）、−ＳＯｎＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ
（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６ア
ルキル）、−ＮＨ−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６ アルキル）、−カルバモイル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（ＣＮ）−ジ
アルキルアミノまたは−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル）基であり；それらのいずれの基も、１〜５個の置換基で置換されていても良
く；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、アルコキシ、シクロアルキ
ルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、複素環Ｃ３〜
Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、カルバモイルまたは−
ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり； ＡがＣＨであり； Ｒ２が、１〜５個の置換基で置換されていても良いアリールであり；各置換基
が独立に、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
カルボニル、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル
）、−ＳＯｎ−（アリール）、−アリールオキシ、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１ 〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ−オキサイド、−Ｃ（Ｏ）−複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、
−ＮＨ−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−ＯＨまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アル
キル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）
（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）置換基であり；各置換基が独立に、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６ アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−アリール
オキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−
ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０ 〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く； Ｒ３が、１〜５個の置換基で置換されていても良いヘテロアリールであり；各
置換基が独立に、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）
ＯＨ、カルボニル、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキル）、−ＳＯｎ−（アリール）、−アリールオキシ、−Ｏ−ヘテロアリール
、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ−オキサイド、−Ｃ（Ｏ）−複素環Ｃ３〜Ｃ６アル
キル、−ＮＨ−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−ＯＨまたは−（Ｃ０〜Ｃ６ アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アル
キル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）置換基であり；各置換基が独立に、−ＯＨ、Ｃ１ 〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−ア
リールオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲ
ン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−
Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く； ｎが独立に０、１または２であるものである。
【００２６】 本態様のさらに別の実施形態において本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表
される化合物あるいはそれの製薬上許容される塩であって、 Ｓ１、Ｓ２およびＳ３が独立に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；前記アルキル基お
よびアルコキシ基が、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独
立に、ハロゲンまたはＯＨであり； Ｒ１が、ハロゲン、カルボニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６ アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテ
ロアリール、−ＣＮ、−複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、−アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ１ 〜Ｃ６アルキル（オキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）
、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（アリール）、−ＳＯｎＮ
Ｈ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（
Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６ アルキル）、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−カルバモイル、−（Ｃ１〜
Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（ＣＮ）−ジアルキルアミノまたは−（Ｃ１〜Ｃ６アル
キル）−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基であり；それらのいずれの基も、１
〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ
、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０ 〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオ
キシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、複素環Ｃ３〜Ｃ６ アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、カルバモイルまたは−ＳＯｎ −（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり； ＡがＣＨであり； Ｒ２が、１〜５個の置換基で置換されていても良いアリールであり；各置換基
が独立に、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
カルボニル、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル
）、−ＳＯｎ−（アリール）、−アリールオキシ、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１ 〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ−オキサイド、−Ｃ（Ｏ）−複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、
−ＮＨ−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−ＯＨまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アル
キル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）
（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）置換基であり；各置換基が独立に、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６ アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−アリール
オキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−
ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０ 〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く； Ｒ３が、１〜５個の置換基で置換されていても良いアリールであり；各置換基
が独立に、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
カルボニル、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル
）、−ＳＯｎ−（アリール）、−アリールオキシ、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１ 〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ−オキサイド、−Ｃ（Ｏ）−複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、
−ＮＨ−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−ＯＨまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アル
キル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）
（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）置換基であり；各置換基が独立に、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６ アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−アリール
オキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−
ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０ 〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く； ｎが独立に０、１または２であるものである。
【００２７】 本態様のさらに別の実施形態において本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表
される化合物あるいはそれの製薬上許容される塩であって、 Ｓ１、Ｓ２およびＳ３が独立に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；前記アルキル基お
よびアルコキシ基が、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独
立に、ハロゲンまたはＯＨであり； Ｒ１が、ハロゲン、カルボニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６ アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテ
ロアリール、−ＣＮ、−複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、−アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ１ 〜Ｃ６アルキル（オキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）
、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（アリール）、−ＳＯｎＮ
Ｈ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（
Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６ アルキル）、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−カルバモイル、−（Ｃ１〜
Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（ＣＮ）−ジアルキルアミノまたは−（Ｃ１〜Ｃ６アル
キル）−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基であり；それらのいずれの基も、１
〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ
、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０ 〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオ
キシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、複素環Ｃ３〜Ｃ６ アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、カルバモイルまたは−ＳＯｎ −（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり； ＡがＣＨであり； Ｒ２が、１個の置換基で置換されていても良いカルボニルであり；前記置換基
が、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、カルボニル、−Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル
）、−複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ
、−ＯＨまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ置換基
であり；各置換基が独立に、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ１〜Ｃ６ アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ
、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯｎ −（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−
Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く； Ｒ３が、１〜５個の置換基で置換されていても良いアリールであり；各置換基
が独立に、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
カルボニル、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル
）、−ＳＯｎ−（アリール）、−アリールオキシ、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１ 〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ−オキサイド、−Ｃ（Ｏ）−複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、
−ＮＨ−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−ＯＨまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アル
キル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）
（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）置換基であり；各置換基が独立に、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６ アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−アリール
オキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−
ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０ 〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く； ｎが独立に０、１または２であるものである。
【００２８】 本態様のさらに別の実施形態において本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表
される化合物あるいはそれの製薬上許容される塩であって、 Ｓ１、Ｓ２およびＳ３が独立に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；前記アルキル基お
よびアルコキシ基が、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独
立に、ハロゲンまたはＯＨであり； Ｒ１がハロゲン、カルボニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６ア
ルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロ
アリール、−ＣＮ、−複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、−アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アル
キルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ１ 〜Ｃ６アルキル（オキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（アリール）、−ＳＯｎＮＨ
（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０ 〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキル）、−ＳＯｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−カルバモイル、−（Ｃ１〜Ｃ６ アルキル）−Ｏ−Ｃ（ＣＮ）−ジアルキルアミノまたは−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル
）−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基であり；それらのいずれの基も、１〜５
個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−
ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６ アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ
、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、複素環Ｃ３〜Ｃ６アル
キル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、カルバモイルまたは−ＳＯｎ−
（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり； ＡがＣＨであり； Ｒ２が、１〜２個の置換基で置換されていても良いカルバモイルであり；各置
換基が独立に、カルボニル、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１ 〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−複素
環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−ＯＨま
たは−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（アミノ）置換基であり；各置換基が独立に、−ＯＨ
、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（アリール）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１ 〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０ 〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く； Ｒ３が、１〜５個の置換基で置換されていても良いアリールであり；各置換基
が独立に、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
カルボニル、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル
）、−ＳＯｎ−（アリール）、−アリールオキシ、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１ 〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ−オキサイド、−Ｃ（Ｏ）−複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、
−ＮＨ−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−ＯＨまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アル
キル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）
（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）置換基であり；各置換基が独立に、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６ アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−アリール
オキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−
ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０ 〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く； ｎが独立に０、１または２であるものである。
【００２９】 この態様の別の実施形態において本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表され
る化合物あるいはそれの製薬上許容される塩であって、 Ｓ１、Ｓ２およびＳ３は独立に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；前記アルキル基お
よびアルコキシ基が、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独
立に、ハロゲンまたはＯＨであり； Ｒ１が、ハロゲン、カルボニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６ アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテ
ロアリール、−ＣＮ、−複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、−アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ１ 〜Ｃ６アルキル（オキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）
、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（アリール）、−ＳＯｎＮ
Ｈ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（
Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６ アルキル）、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−カルバモイル、−（Ｃ１〜
Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（ＣＮ）−ジアルキルアミノまたは−（Ｃ１〜Ｃ６アル
キル）−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基であり；それらのいずれの基も、１
〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ
、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０ 〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオ
キシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、複素環Ｃ３〜Ｃ６ アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、カルバモイルまたは−ＳＯｎ −（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり； ＡがＣＨであり； Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立に、置換されていても良くチオ、オキシまたは
（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）架橋によって互いに連結されていて縮合３環系を形成し
ているアリールであり； ｎが独立に０、１または２であるものである。
【００３０】 本態様のさらに別の実施形態において本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表
される化合物あるいはそれの製薬上許容される塩であって、 Ｓ１、Ｓ２およびＳ３が独立に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり； Ｒ１が、ハロゲン、カルボニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６ アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテ
ロアリール、−ＣＮ、−複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、−アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ１ 〜Ｃ６アルキル（オキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）
、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（アリール）、−ＳＯｎＮ
Ｈ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（
Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６ アルキル）、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−カルバモイル、−（Ｃ１〜
Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（ＣＮ）−ジアルキルアミノまたは−（Ｃ１〜Ｃ６アル
キル）−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基であり；それらのいずれの基も、１
〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ
、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０ 〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオ
キシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、複素環Ｃ３〜Ｃ６ アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、カルバモイルまたは−ＳＯｎ −（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり； ＡがＣＨであり； Ｒ２が、１〜５個の置換基で置換されていても良い−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；各置換基が独立に、ハロゲン、−Ｎ
Ｏ２、−ＣＯＯＨ、カルボニル、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（
Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−
複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｏ
Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（アミノ）置換基であり；各置換基が独立に、−
ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（アリール）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ
（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（
Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く； Ｒ３が、１〜５個の置換基で置換されていても良いアリールであり；各置換基
が独立に、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
カルボニル、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル
）、−ＳＯｎ−（アリール）、−アリールオキシ、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１ 〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ−オキサイド、−Ｃ（Ｏ）−複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、
−ＮＨ−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−ＯＨまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アル
キル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）
（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）置換基であり；各置換基が独立に、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６ アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−アリール
オキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−
ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０ 〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く； ｎが独立に０、１または２であるものである。
【００３１】 本態様のさらに別の実施形態において本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表
される化合物あるいはそれの製薬上許容される塩であって、 Ｓ１、Ｓ２およびＳ３が独立に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；前記アルキル基お
よびアルコキシ基が１〜５個の置換基によって置換されていても良く；各置換基
が独立に、ハロゲンまたはＯＨであり； Ｒ１が、ハロゲン、カルボニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６ アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテ
ロアリール、−ＣＮ、−複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、−アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ１ 〜Ｃ６アルキル（オキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）
、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（アリール）、−ＳＯｎＮ
Ｈ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（
Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６ アルキル）、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−カルバモイル、−（Ｃ１〜
Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（ＣＮ）−ジアルキルアミノまたは−（Ｃ１〜Ｃ６アル
キル）−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基であり；それらのいずれの基も、１
〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ
、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０ 〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオ
キシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、複素環Ｃ３〜Ｃ６ アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、カルバモイルまたは−ＳＯｎ −（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり； ＡがＣＨであり； Ｒ２が、１〜５個の置換基で置換されていても良い−Ｃ（Ｏ）Ｎ−（Ｃ０〜Ｃ６ アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり；各置換基が独立に、ハロゲン、−
ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、カルボニル、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−
（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アリールオキシ、−ヘテロアリールオキシ、−Ｃ（Ｏ
）−複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、
−ＯＨまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（アミノ）置換基であり；各置換基が独立に
、−ＯＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（アリール）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（
Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０ 〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く； Ｒ３は、１〜５個の置換基で置換されていても良いアリールであり；各置換基
が独立に、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
カルボニル、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル
）、−ＳＯｎ−（アリール）、−アリールオキシ、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１ 〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ−オキサイド、−Ｃ（Ｏ）−複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、
−ＮＨ−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−ＯＨまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アル
キル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）
（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）置換基であり；各置換基が独立に、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６ アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−アリール
オキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−
ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０ 〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く； ｎが独立に０、１または２であるものである。
【００３２】 この態様のさらに別の実施形態において本発明の化合物は、式（Ｉ）によって
表される化合物あるいはそれの製薬上許容される塩であって、 Ｓ１、Ｓ２およびＳ３が独立に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；前記アルキル基お
よびアルコキシ基が、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独
立に、ハロゲンまたはＯＨであり； Ｒ１が、ハロゲン、カルボニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６ アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテ
ロアリール、−ＣＮ、−複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、−アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ１ 〜Ｃ６アルキル（オキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）
、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（アリール）、−ＳＯｎＮ
Ｈ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（
Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６ アルキル）、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−カルバモイル、−（Ｃ１〜
Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（ＣＮ）−ジアルキルアミノまたは−（Ｃ１〜Ｃ６アル
キル）−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基であり；それらのいずれの基も、１
〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ
、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０ 〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオ
キシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、複素環Ｃ３〜Ｃ６ アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、カルバモイルまたは−ＳＯｎ −（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり； ＡがＣＨであり； Ｒ２が−ＣＮであり； Ｒ３が、１〜５個の置換基で置換されていても良いアリールであり；各置換基
が独立に、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
カルボニル、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル
）、−ＳＯｎ−（アリール）、−アリールオキシ、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１ 〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ−オキサイド、−Ｃ（Ｏ）−複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、
−ＮＨ−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−ＯＨまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アル
キル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）
（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）置換基であり；各置換基が独立に、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６ アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−アリール
オキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−
ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０ 〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く； ｎが独立に０、１または２であるものである。
【００３３】 その態様のさらに別の実施形態において本発明の化合物は、式（Ｉ）によって
表される化合物あるいはそれの製薬上許容される塩であって、 Ｓ１、Ｓ２およびＳ３が独立に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；前記アルキル基お
よびアルコキシ基が、１〜５個の置換基によって置換されていても良く；各置換
基が独立に、ハロゲンまたはＯＨであり； Ｒ１が、１〜５個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであ
り；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−
シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）（複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（
Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−アリールオキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ アルコキシ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、シク
ロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、複素
環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、カルバモイル
または−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり； ＡがＣＨであり； Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立に、アリールまたはヘテロアリールであって、
それぞれ１〜５個の置換基で置換されていても良いものであり；各置換基が独立
に、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、カルボ
ニル、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−
ＳＯｎ−（アリール）、アリールオキシ、−ヘテロアリールオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ アルコキシ、Ｎ−オキサイド、−Ｃ（Ｏ）−複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ
−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−ＯＨまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）
（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０ 〜Ｃ６アルキル）置換基であり；各置換基が独立に、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコ
キシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アリールオキシ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−ＮＯ２、
−ＣＮ、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６ アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く； Ｒ２およびＲ３が、チオ、オキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）架橋によって
連結されて、縮合３環系を形成していても良く； ｎが独立に０、１または２であるものである。
【００３４】 本態様のさらに別の実施形態において本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表
される化合物あるいはそれの製薬上許容される塩であって、 Ｓ１、Ｓ２およびＳ３がそれぞれＨであり； Ｒ１が、１〜５個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであ
り；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−
シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）（複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（
Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−アリールオキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ アルコキシ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、シク
ロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、複素
環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、カルバモイル
または−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり； ＡがＣＨであり； Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立に、アリールまたはヘテロアリールであって、
それぞれ１〜５個の置換基で置換されていても良いものであり；各置換基が独立
に、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、カルボ
ニル、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−
ＳＯｎ−（アリール）、アリールオキシ、−ヘテロアリールオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ アルコキシ、Ｎ−オキサイド、−Ｃ（Ｏ）−複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ
−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−ＯＨまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）
（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０ 〜Ｃ６アルキル）置換基であり；各置換基が独立に、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコ
キシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アリールオキシ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−ＮＯ２、
−ＣＮ、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６ アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く； Ｒ２およびＲ３が、チオ、オキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）架橋によって
連結されて、縮合３環系を形成していても良く； ｎが独立に０、１または２であるものである。
【００３５】 本明細書で使用される「アルキル」という用語ならびに例えばアルコキシ、ア
ルカノイル、アルケニル、アルキニルのように接頭語「アルク」を有する他の基
は、直鎖または分岐あるいはそれらの組合せであることができる炭素鎖を意味す
る。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどがあ
る。「アルケニル」、「アルキニル」および他の同様の用語は、少なくとも１個
の不飽和Ｃ−Ｃ結合を有する炭素鎖を含むものである。
【００３６】 「シクロアルキル」という用語は、ヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、単
環式、二環式および三環式の飽和炭素環、ならびに縮合環系を含む。そのような
縮合環系は、ベンゼン環などの部分不飽和または完全不飽和であって、ベンゾ縮
合炭素環などの縮合環系を形成する１個の環を有することができる。シクロアル
キルには、スピロ縮合環系のような縮合環系が含まれる。
【００３７】 シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、インデニ
ル、フルオレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンなどがある。同様
に、「シクロアルケニル」とは、ヘテロ原子を持たず少なくとも１個の非芳香族
性Ｃ−Ｃ二重結合を有する炭素環を意味し、単環式、二環式および三環式の部分
不飽和炭素環ならびにベンゾ縮合シクロアルケン類などがある。シクロアルケニ
ルの例には、シクロヘキセニル、インデニルなどがある。
【００３８】 「シクロアルキルオキシ」という用語は、別段の具体的な断りがない限り、オ
キシ連結原子に連結されたシクロアルキル基を含む。
【００３９】 「アルコキシ」という用語は、別段の具体的な断りがない限り、オキシ連結原
子に連結されたアルキル基を含む。
【００４０】 「アリール」という用語は、別段の具体的な断りがない限り、例えばフェニル
またはナフチルなどの多環系ならびに単環系を含む。
【００４１】 「アリールオキシ」という用語は、別段の具体的な断りがない限り、オキシ連
結原子を介して連結部位に連結された、例えばフェニルまたはナフチルなどの多
環系ならびに単環系を含む。
【００４２】 「Ｃ０〜Ｃ６アルキル」には、炭素原子６個、５個、４個、３個、２個、１個
または０個を有するアルキルが含まれる。炭素原子を持たないアルキルとは、水
素原子置換基であるか直接結合であり、それはそのアルキルが末端であるか架橋
部分であるかによって決まる。
【００４３】 「ヘテロ」という用語は、別段の具体的な断りがない限り、１以上のＯ、Ｓま
たはＮ原子を含む。例えば、複素環（ヘテロシクロ）アルキルおよびヘテロアリ
ールには、環に１以上のＯ、ＳまたはＮ原子（そのような原子の混在を含む）を
有する環系が含まれる。ヘテロ原子は環炭素原子に置き換わるものである。従っ
て、例えば複素環Ｃ５アルキルは、５〜０個の炭素原子を有する５員環である。
【００４４】 ヘテロアリールの例には、例えばピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、
ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノキザリニル、フリル、ベンゾフ
リル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピ
ラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソ
チアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジア
ゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルなどがある。
【００４５】 「ヘテロアリールオキシ」という用語は、別段の具体的な断りがない限り、オ
キシ連結原子を介して連結部位に連結されたヘテロアリール基を説明するもので
ある。
【００４６】 ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの例には、例えばフリルメチル、フリ
ルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピラゾリルメチル、オキサゾリル
メチル、オキサゾリルエチル、イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、チ
アゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ベンズイミダゾリ
ルメチル、オキサジアゾリルメチル、オキサジアゾリルエチル、チアジアゾリル
メチル、チアジアゾリルエチル、トリアゾリルメチル、トリアゾリルエチル、テ
トラゾリルメチル、テトラゾリルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル
、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、キノリニルメ
チル、イソキノリニルメチルおよびキノキザリニルメチルなどがある。
【００４７】 複素環Ｃ３〜Ｃ７アルキルの例には、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピ
ペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリ
ニル、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オンおよびチオモルホリニルな
どがある。
【００４８】 アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの例には、例えばフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）ア
ルキルおよびナフチル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルなどがある。
【００４９】 複素環Ｃ３〜Ｃ７アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの例には、例え
ばアゼチジニルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピロリジニルカルボニル（
Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピペリジニルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ピペ
ラジニルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モルホリニルカルボニル（Ｃ１〜
Ｃ６）アルキルおよびチオモルホリニルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルなど
がある。
【００５０】 「アミン」という用語は、別段の具体的な断りがない限り、１級、２級および
３級アミンを含む。
【００５１】 別段の断りがない限り、「カルバモイル」という用語は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１ 〜Ｃ４アルキルおよび−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキルを含むのに用いら
れる。
【００５２】 「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を含む。
【００５３】 「置換されていても良い」という用語は、置換および未置換の両方を含むもの
である。そこで、例えば置換されていても良いアリールは、ペンタフルオロフェ
ニルやフェニル環を表すことができるものと考えられる。さらに置換は、基のい
ずれの箇所でも起こり得る。例えば、置換アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、
アリール基での置換とアルキル基での置換を含む。
【００５４】 本明細書に記載の化合物は１以上の二重結合を有することから、シス／トラン
ス異性体ならびに他の立体配座異性体を生じ得る。本発明は、そのような可能な
全ての異性体ならびにそのような異性体の混合物を含むものである。
【００５５】 本明細書に記載の化合物は、１以上の不斉中心を持ち得ることから、ジアステ
レオマーおよび光学異性体を生じる場合がある。本発明は、そのような可能な全
てのジアステレオマーならびにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な
分割されたエナンチオマー、全ての可能な幾何異性体およびそれらの製薬上許容
される塩を含むものである。上記の式Ｉは、特定の位置で確定的な立体化学を示
さずに表示してある。本発明は、式Ｉの全ての立体異性体およびそれらの製薬上
許容される塩を含む。さらに、立体異性体の混合物ならびに単離された特定の立
体異性体も含まれる。そのような化合物の製造に使用される合成手順の途中、あ
るいは当業者には公知のラセミ化またはエピマー化の手順を用いる際、そのよう
な手順の生成物は立体異性体の混合物である場合がある。
【００５６】 「製薬上許容される塩」という用語は、製薬上許容される無毒性の塩基または
酸から製造される塩を指す。本発明の化合物が酸性の場合、それの相当する塩は
簡便には、無機塩基および有機塩基などの製薬上許容される無毒性塩基から製造
することができる。そのような無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩
、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩（第二銅塩および第一銅塩）、第二鉄塩
、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩（第二マンガン塩および
第一マンガン塩）、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などがある。特に好まし
いものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩および
ナトリウム塩である。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、
１級、２級および３級アミン類ならびに環状アミンおよび天然および合成置換ア
ミン類などの置換アミン類の塩などがある。塩を形成することができる他の製薬
上許容される有機無毒性塩基には、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン
、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエ
チルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エ
チレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、
グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチ
ルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロ
カイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリ
プロピルアミン、トロメタミンなどのイオン交換樹脂などがある。
【００５７】 本発明の化合物が塩基性である場合、それの相当する塩は簡便には、無機酸お
よび有機酸などの製薬上許容される無毒性酸から製造することができる。そのよ
うな酸には、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン
酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化
水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタ
ンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸
、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。特に好ましいものは、ベンゼン
スルホン酸、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒
石酸などがある。
【００５８】 本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉによって表される化合物（また
はそれの製薬上許容される塩）、製薬上許容される担体、場合により他の治療成
分または補助剤を含む。そのような別の治療成分には、例えばｉ）ロイコトリエ
ン受容体拮抗薬、ｉｉ）ロイコトリエン生合成阻害薬、ｉｉｉ）コルチコステロ
イド類、ｉｖ）Ｈ１受容体拮抗薬、ｖ）β２アドレナリン受容体拮抗薬、ｖｉ）
ＣＯＸ−２選択的阻害薬、ｖｉｉ）スタチン類、ｖｉｉｉ）非ステロイド系抗炎
症薬（「ＮＳＡＩＤ」）およびｉｘ）Ｍ２／Ｍ３拮抗薬などがある。その組成物
には、経口投与、直腸投与、局所投与および非経口投与（皮下投与、筋肉投与お
よび静脈投与など）に好適な組成物などがある。ただし、特定の症例で最も好適
な経路は、特定の相手ならびに有効成分を投与する状態の性質および重度によっ
て決まる。医薬組成物は、簡便には単位製剤で提供することができ、製薬業界で
公知の方法によって製造することができる。
【００５９】 局所使用には、式Ｉの化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸濁
液を用いることができる。口内洗剤および含嗽液は、本発明に関する局所使用の
範囲に含まれる。
【００６０】 約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１４０ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルは、ＰＤ
Ｅ４阻害に対して反応性である喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰ
Ｄ）、好酸球性肉芽腫、乾癬、他の良性もしくは悪性の増殖性皮膚疾患、内毒素
ショック（およびウマにおける蹄葉炎および仙痛などの関連する状態）、敗血症
ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再潅流損傷、炎症性関節
炎、骨粗鬆症、慢性糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、成人呼吸窮迫症候
群、小児呼吸窮迫症候群、動物における慢性閉塞性肺疾患、尿崩症、アレルギー
性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化
、神経性炎症、疼痛、咳、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、移植拒絶反応およ
び対宿主性移植片病、胃酸過剰分泌、細菌誘発、真菌誘発またはウィルス誘発敗
血症もしくは敗血症ショック、炎症およびサイトカイン介在慢性組織変性、骨関
節炎、癌、悪液質、筋肉消耗、抑鬱、記憶障害、単極性鬱病、炎症要素を伴う急
性および慢性の神経変性性障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、脊髄外傷
、頭部外傷、多発性硬化症、腫瘍成長および正常組織の癌性侵襲などの状態の治
療において有用であり、あるいは別の表現では患者当たり約０．０５ｍｇ／日〜
約７ｇ／日である。例えば炎症は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜５０ｍｇ／ｋｇ
／日、あるいは別の表現では患者当たり約０．５ｍｇ／日〜約２．５ｇ／日で化
合物を投与することで効果的に治療することができる。さらに、ＰＤＥ４阻害性
の本発明の化合物を予防上有効な用量レベルで投与して、上記の状態を予防する
ことができることは明らかであろう。
【００６１】 担体材料と組み合わせて単一製剤を得ることができる有効成分の量は、治療を
受ける相手および特定の投与形態に応じて変動するものである。例えば、ヒトへ
の経口投与用の製剤は簡便には、組成物全体の約５〜約９５％で変動し得る適切
かつ簡便な量の担体との混合で、活性薬剤約０．５ｍｇ〜約５ｇを含むことがで
きる。単位製剤は通常、有効成分約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇを含有し、代
表的には０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．２５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍ
ｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ
、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇである。
【００６２】 しかしながら、特定の患者における具体的な用量レベルは、年齢、体重、全身
の健康状態、性別、食事、投与時刻、投与経路、排泄速度、併用薬剤および治療
を受ける特定の疾患の重度などの各種要素によって決まることは明らかであろう
。
【００６３】 実際には、本発明の式Ｉによって表される化合物またはそれの製薬上許容され
る塩は、従来の医薬調剤法に従って、医薬担体と十分に混合された有効成分とし
て組み合わせることができる。担体は、経口投与または非経口投与（静脈投与な
ど）などの投与に望ましい剤型に応じて、非常に多様な形態を取ることができる
。従って本発明の医薬組成物は、それぞれ所定量の有効成分を含むカプセル、カ
シェ剤または錠剤などの経口投与に好適な分離した単位として提供することがで
きる。さらに組成物は、粉剤として、粒剤として、液剤として、水系液中の懸濁
液として、非水系液として、水中油型乳濁液として、あるいは油中水型乳濁液と
して提供することができる。上記の一般的な製剤以外に、式Ｉによって表される
化合物またはそれの製薬上許容される塩は、徐放を行う手段および／または投与
機器によって投与することもできる。組成物は、いずれの製薬方法によっても製
造することができる。一般にそのような方法には、１以上の必要な成分を構成す
る担体と有効成分を組み合わせる段階がある。一般に組成物は、液体担体もしく
は微粉砕固体担体またはそれの両方と有効成分とを均一かつ十分に混合すること
で製造される。次に簡便には、生成物を所望の形に成形することができる。
【００６４】 そこで本発明の医薬組成物は、製薬上許容される担体および式Ｉの化合物もし
くはそれの製薬上許容される塩を含むことができる。式Ｉの化合物またはそれの
製薬上許容される塩はさらに、１以上の他の治療活性化合物と組み合わせて医薬
組成物に含有させることもできる。
【００６５】 使用される医薬担体は例えば、固体、液体または気体であることができる。固
体担体の例には、乳糖、白土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、ア
カシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸などがある。液体担体の
例には、シュガーシロップ、落花生油、オリーブ油および水などがある。気体担
体の例としては、二酸化炭素および窒素などがある。
【００６６】 経口製剤用組成物の製造においては、簡便な医薬用媒体を用いることができる
。例えば、水、グリコール類、オイル類、アルコール類、香味剤、保存剤、着色
剤などを用いて、懸濁液、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤を形成す
ることができる。一方、デンプン類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤
、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いて、粉剤、カプセルおよび錠剤など
の経口固体製剤を形成することができる。投与が容易であることから、錠剤およ
びカプセルが好ましい経口単位製剤であり、その場合固体医薬担体を用いる。場
合により、標準的な水系または非水系法によって錠剤をコーティングすることが
できる。
【００６７】 本発明の組成物を含む錠剤は、場合により１以上の補助成分または補助剤とと
もに、圧縮または成形することで製造することができる。圧縮錠は、場合により
結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して、粉末また
は顆粒などの自由流動体の形態の有効成分を、好適な機械で圧縮することで製造
することができる。成形錠は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉砕化合物の混合物
を、好適な機械で成形することで製造することができる。各錠剤は好ましくは、
有効成分約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを含み、各カシェ剤またはカプセルは好ま
しくは、有効成分約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを含む。
【００６８】 非経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、活性化合物の水中での液剤または
懸濁液として製造することができる。例えばヒドロキシプロピルセルロースなど
の好適な界面活性剤を含有させることができる。グリセリン、液体ポリエチレン
グリコール類およびそれらのオイル中混合物中で、分散液を製造することもでき
る。さらに、保存剤を含有させて、微生物の有害な増殖を防止することができる
。
【００６９】 注射用に好適な本発明の医薬組成物には、無菌で水系の液剤または分散液など
がある。さらに組成物は、そのような無菌の注射用液剤または分散液の即時調製
を行うための無菌粉剤の形態とすることができる。いずれの場合も、最終注射剤
は無菌でなければならず、容易に注射器に入れることができるよう効果的な流動
性を有するものでなければならない。
【００７０】 前記医薬組成物は、製造および保存の条件下で安定でなければならない。従っ
て好ましくは、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して防腐しなければ
ならない。担体は、例えば水、エタノール、多価アルコール（例：グリセリン、
プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油およびそれ
らの好適な混合物を含む溶媒または分散媒体であることができる。
【００７１】 本発明の医薬組成物は、例えばエアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散
粉剤などの局所使用に好適な剤型であることができる。さらに組成物は、経皮機
器での使用に好適な剤型とすることができる。それらの製剤は、本発明の式Ｉに
よって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を用いて、従来の加工法
によって製造することができる。例を挙げると、クリームまたは軟膏は、約５重
量％〜約１０重量％の化合物と親水性材料および水とを混合して、所望の粘度を
有するクリームまたは軟膏を形成することで製造される。
【００７２】 本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に好適な剤型とすることが
できる。その混合物が、単位用量坐剤を形成することが好ましい。好適な担体に
は、カカオバターおよび当業界で一般に使用される他の材料などがある。坐剤は
簡便には、最初に軟化もしくは溶融させた担体と組成物を混合し、次に冷却およ
び鋳型での成形を行うことで形成することができる。
【００７３】 上記の担体成分以外に、上記の医薬製剤には適宜に、希釈剤、緩衝剤、香味剤
、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤（酸化防止剤など）などの１以
上の別の担体成分を含有させることができる。さらに他の補助剤を含有させて、
製剤を投与予定者の血液と等張性とすることができる。式Ｉによって表される化
合物またはそれの製薬上許容される塩を含む組成物は、粉剤または濃縮液の形で
製造することもできる。
【００７４】 本発明の化合物および医薬組成物は、ＰＤＥ４阻害薬としての生理活性を示す
ことが認められている。従って本発明の別の態様は、例えば喘息、慢性気管支炎
、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、好酸球性肉芽腫、乾癬、他の良性もしくは悪
性の増殖性皮膚疾患、内毒素ショック（およびウマにおける蹄葉炎および仙痛な
どの関連する状態）、敗血症ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および
脳の再潅流損傷、炎症性関節炎、骨粗鬆症、慢性糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎
、蕁麻疹、成人呼吸窮迫症候群、小児呼吸窮迫症候群、動物における慢性閉塞性
肺疾患、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、動脈再
狭窄、アテローム性動脈硬化、神経性炎症、疼痛、咳、慢性関節リウマチ、強直
性脊椎炎、移植拒絶反応および対宿主性移植片病、胃酸過剰分泌、細菌誘発、真
菌誘発またはウィルス誘発敗血症もしくは敗血症ショック、炎症およびサイトカ
イン介在慢性組織変性、骨関節炎、癌、悪液質、筋肉消耗、抑鬱、記憶障害、単
極性鬱病、炎症要素を伴う急性および慢性の神経変性性障害、パーキンソン病、
アルツハイマー病、脊髄外傷、頭部外傷、多発性硬化症、腫瘍成長および正常組
織の癌性侵襲などの、有効量の本発明の化合物を投与することによるＰＤＥ４イ
ソ酵素の阻害および結果的に生じるｃＡＭＰレベルの上昇によって改善され得る
病気の哺乳動物での治療である。「哺乳動物」という用語には、ヒトならびに例
えばイヌ、ネコ、ウマ、ブタおよび家禽などの他の動物が含まれる。従って、ヒ
ト以外の哺乳動物の治療は、ヒトでの病気である上記の疾患例に臨床的に関連す
る病気の治療であることは明らかであろう。
【００７５】 さらに前述のように、本発明の化合物は他の治療化合物と併用することができ
る。詳細には、ＰＤＥ４阻害性の本発明の化合物の組合せは有利には、ｉ）ロイ
コトリエン受容体拮抗薬、ｉｉ）ロイコトリエン生合成阻害薬、ｉｉｉ）ＣＯＸ
−２選択的阻害薬、ｉｖ）スタチン類、ｖ）ＮＳＡＩＤ類、ｖｉ）Ｍ２／Ｍ３拮
抗薬、ｖｉｉ）コルチコステロイド類、ｖｉｉｉ）Ｈ１（ヒスタミン）受容体拮
抗薬、ならびにｉｘ）β２アドレナリン受容体作働薬と併用することができる。
【００７６】 別の態様において、本発明の化合物を哺乳動物型での代謝物として形成できる
ことが認められている。例えば、ＰＤＥ４阻害薬である実施例１９の（５｛（Ｅ
）−２−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−
キノリニル｝フェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル
｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メタノール：
【００７７】
【化４】 は、下記の実施例１４の化合物：
【００７８】
【化５】 を投与した時に、in vivoで代謝物として形成される。従って、本発明には、哺
乳動物に投与した後にin vivoで代謝物としてＰＤＥ４阻害薬を形成するプロド
ラッグが含まれる。さらに本発明には、プロドラッグを投与することで有効量の
式Ｉによって表されるＰＤＥ４阻害薬をin vivoで形成する段階による治療方法
が含まれる。
【００７９】 本明細書で使用される略称は、以下の表に示した意味を有する。以下の表に示
していない略称については、別段の具体的な断りがない限り、一般に使用される
意味を有する。
【００８０】
【表１】
【００８１】
【表２】
【００８２】 生理活性を示すアッセイ ヒト全血におけるＬＰＳおよびＦＭＬＰ誘発ＴＮＦ−αアッセイおよびＬＴＢ ４アッセイ 全血は、ＰＤＥ４選択的阻害薬などの抗炎症化合物の生化学的効力の研究に適
した蛋白および細胞豊富環境を提供する。正常な非刺激ヒト血液は、検出可能な
レベルのＴＮＦ−αおよびＬＴＢ４を含まない。ＬＰＳで刺激すると、活性化単
球が８時間までＴＮＦ−αを発現・分泌し、血漿レベルは２４時間安定に保たれ
る。発表された試験で、ＰＤＥ４阻害および／またはアデニリルシクラーゼ活性
促進による細胞内ｃＡＭＰ増加によるＴＮＦ−αの阻害が転写レベルで起こるこ
とが明らかになっている。ＬＴＢ４合成も、細胞内ｃＡＭＰのレベルに対して感
受性であり、ＰＤＥ−４選択的阻害薬によって完全に阻害することができる。全
血の２４時間ＬＰＳ刺激時にはＬＴＢ４はほとんど産生されないことから、追加
のＬＰＳ刺激とそれに続くヒト全血のｆＭＬＰ負荷が、活性化好中球によるＬＴ
Ｂ４合成には必要である。従って、同じ血液サンプルを用いることで、以下の手
順により、全血におけるＰＤＥ４の２種類の代替マーカーに対する化合物の効力
を評価することができる。
【００８３】 健常ヒト志願者（男性および女性）からの静脈穿刺によって、ヘパリンを加え
た試験管に新鮮な血液を採取した。これらの被験者には、目視での炎症状態はな
く、採血前の少なくとも４日間にわたってＮＳＡＩＤの服用はなかった。血液５
００μＬずつを、媒体（ＤＭＳＯ）２μＬまたは各種濃度の被験化合物２μＬと
ともに３７℃で１５分間前インキュベートした。その後、ブランクとしての媒体
（ＰＢＳ）１０μＬまたはＬＰＳ（最終濃度１μｇ／ｍＬ、大腸菌血清型０１１
１：Ｂ４からの＃Ｌ−２６３０（Sigma Chemical Co., St. Louis, MO）；０．
１％ｗ／ｖＢＳＡ（ＰＢＳ中）で希釈したもの）１０μＬを加えた。３７℃で２
４時間インキュベートした後、追加のＰＢＳ（ブランク）１０μＬまたはＬＰＳ
（最終濃度１μｇ／ｍＬ）１０μＬを血液に加え、３７℃で３０分間インキュベ
ートした。次に血液に、ＰＢＳ（ブランク）１０μＬまたはｆＭＬＰ（最終濃度
１μＭ、＃Ｆ−３５０６（Sigma）；１％ｗ／ｖＢＳＡ（ＰＢＳ中）で希釈した
もの）１０μＬで３７℃にて１５分間負荷を行った。血液サンプルを４℃で１０
分間１５００×ｇにて遠心して血漿を得た。血漿５０μＬサンプルをメタノール
２００μＬと混合して蛋白を沈殿させ、上記と同様にして遠心を行った。上清に
ついて、製造業者の手順に従って酵素イムノアッセイキット（Cayman Chemical
Co., Ann Arbor, MIからの＃５２０１１１）を用いてＬＴＢ４のアッセイを行っ
た。製造業者の手順に従って、ＥＬＩＳＡキット（Cistron Biotechnology, Pin
e Brook, NJ）を用いて希釈血漿（ＰＢＳ中）でＴＮＦ−αのアッセイを行った
。実施例１〜４２のＩＣ５０値は、０．０４μＭ〜８．７１μＭの範囲であった
。
【００８４】 in vivoでの抗アレルギー活性 本発明の化合物について、感作モルモットによる抗原の吸入によって誘発した
ＩｇＥ介在アレルギー性肺炎症に対する効果を調べた。最初に、温和なシクロホ
スファチド誘発免疫抑制下に、水酸化アルミニウムおよび百日咳ワクチンと組み
合わせた抗原の腹腔内注射によって、モルモットの卵白アルブミンに対する感作
を行った。追加免疫用量の抗原を２週間後および４週間後に得た。６週目に、腹
腔内投与抗ヒスタミン剤（メピラミン）保護下にエアロゾル化卵白アルブミン負
荷を行った。さらに４８時間後、気管支肺胞潅注（ＢＡＬ）を行い、ＢＡＬ液中
の好酸球および他の白血球の数をカウントした。肺も切除して、炎症損傷につい
ての組織学的検査も行った。抗原負荷から４８時間で３回以下の実施例化合物投
与（腹腔内または経口投与で０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ）によって、好酸球数
および他の炎症白血球蓄積に有意な低下が生じる。実施例化合物を投与した動物
の肺では炎症損傷も低減していた。
【００８５】 ＳＰＡに基づくＰＤＥ活性アッセイプロトコール ＩＶ型ｃＡＭＰ特異的ホスホジエステラーゼによるｃＡＭＰからＡＭＰへの加
水分解を阻害する化合物を、以下に記載の９６ウェルプレート法でスクリーニン
グした。
【００８６】 ９６ウェルプレートに３０℃で、被験化合物（ＤＭＳＯ２μＬに溶かしたもの
）、［２，８−３Ｈ］アデノシン−３’，５’−サイクリックホスフェート（ｃ
ＡＭＰ、１００ｎＭ〜５０μＭ）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、
５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５を含む基質緩衝液１８８ｍＬを加えた。ヒト組
換えＰＤＥ４ １０ｍＬを加えることで反応を開始した（量を調節することで、
１０分間で約１０％の産生物が形成されるようにした）。ＰＤＥ−ＳＰＡビーズ
（Amersham Pharmacia Biotech, Inc., Piscataway, NJ）１ｍｇを加えることで
、１０分後に反応を停止した。生成した産生物ＡＭＰをワラック・マイクロベー
タ（Wallac Microbeta（登録商標））９６ウェルプレートカウンター（EG&G Wal
lac Co., Gaithersburg, MD）上で定量した。酵素非存在下でのシグナルをバッ
クグラウンドとした。１００％活性は、バックグラウンドを差し引いた酵素およ
びＤＭＳＯ存在下で検出されるシグナルとした。それに従って阻害パーセントを
計算した。１０点力価測定からの標準４−パラメータ／多重結合部位式を用いる
非線形回帰適合を用いてＩＣ５０を近似した。
【００８７】 バキュロウイルス／Ｓｆ−９発現系から産生されたヒト組換えホスホジエステ
ラーゼＩＶａ（ｍｅｔ−２４８）の精製ＧＳＴ融合蛋白を用いて、実施例１〜４
２のＩＣ５０値を１００ｎＭ ｃＡＭＰで測定した。実施例１〜４２のＩＣ５０ 値は０．１４ｎＭ〜１０．２４ｎＭの範囲であった。ただし、一つの実施例での
ＩＣ５０は１０９ｎＭであった。
【００８８】 以下の実施例は、本発明の特定の好ましい実施形態を例示するためのものであ
って、本発明を限定することが示唆されるものではない。
【００８９】 別段の具体的な断りがない限り、実験手順は以下の条件で行った。操作はいず
れも室温もしくは環境温度、すなわち１８〜２５℃の範囲の温度で行った。溶媒
留去は、６０℃以下の浴温で、ロータリーエバポレータを用いて減圧下（６００
〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）にて行った。反応の経過は薄層ク
ロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡し、反応時間は例示のみを目的として
示してある。融点は未補正であり、「ｄ」は分解を示す。示した融点は、記載の
方法に従って製造された材料について得たものである。一部の製造においては、
多形によって、異なる融点を有する材料が単離される場合がある。全ての最終生
成物の構造および純度は、ＴＬＣ、質量スペクトル分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）
スペクトル測定または微量分析データのうち１以上の方法によって確認したもの
である。収率は例示のみを目的としたものである。ＮＭＲデータがある場合、そ
のデータは、指定の溶媒を用いて３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚおよび５００ＭＨ
ｚで測定した、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するｐｐｍ
で与えられる主要な特徴的プロトンについてのデルタ（δ）値の形で示してある
。信号の形状に関して使用される従来の略称は、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、
ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（広い）などである。さらに、「Ａｒ」は芳
香環の信号を表す。化学記号はその通常の意味を有する。以下の略称も用いた；
ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル
）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル
）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。
【００９０】 合成方法 本発明の化合物は、以下の方法に従って製造することができる。置換基は、別
段の定義がない限り、式Ｉの場合と同様である。
【００９１】
【化６】
【００９２】 上記の図式１および下記の図式１表について説明すると、アルコール中間体Ｉ
Ｉは、ＴＨＦなどの有機溶媒中、有機マグネシウムハライドなどのアリールもし
くはヘテロアリール金属種ＩＩＩを４−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（Ａ）
と反応させることで製造することができる。アルコール中間体ＩＩも、ＴＨＦな
どの有機溶媒中、塩基またはｎ−ブチルリチウムなどの有機金属で、水素化もし
くは臭化アリールもしくはヘテロアリールＩＶを処理し、次に４−（メチルチオ
）ベンズアルデヒドで処理することで製造することができる。別法として、アル
コール中間体ＩＩは、以下の化学変換によっても製造することができる。すなわ
ち、１）アリールもしくはヘテロアリールのジヒドリド、ハライド−ヒドリドま
たはジハライドＶを、ＴＨＦなどの有機溶媒中、塩基またはｎ−ブチルリチウム
などの有機金属で処理し、次にアセトンまたは４−（メチルチオ）ベンズアルデ
ヒドなどの求電子剤で処理し；２）次に、ＴＨＦなどの有機溶媒中、塩基または
ｎ−ブチルリチウムなどの有機金属で処理し、次にアセトンまたは４−（メチル
チオ）ベンズアルデヒドなどの求電子剤で処理する。その第１または第２の変換
では、求電子剤として４−（メチルチオ）ベンズアルデヒドを使用しなければな
らない。スルホン−アルコールＶＩは、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの混合液など
の溶媒中、オキソンなどの酸化剤で、スルフィド−アルコールＩＩを酸化するこ
とで製造することができる。ケトンＶＩＩおよびＶＩＩＩは、ＣＨ２Ｃｌ２など
の溶媒中、ＭｎＯ２などの酸化剤で、それぞれアルコールＩＩおよびＶＩを酸化
することで製造することができる。スルホン−ケトンＶＩＩＩも、ＴＨＦ／Ｍｅ
ＯＨ／Ｈ２Ｏの混合液などの溶媒中、オキソンなどの酸化剤で、スルフィド−ケ
トンＶＩＩを酸化することで製造することができる。
【００９３】
【化７】
【００９４】 ケトンＫ１ （４−フルオロフェニル）［４−（メチルスルホニル）］フェニルケトン ケトンＫ１を、以下の手順によって製造した。
【００９５】 段階１：（４−フルオロフェニル）［４−メチルチオ）フェニル］ケトン ４−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（２．５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ（１００ｍＬ）溶液を−７８℃とし、それに４−フルオロフェニルマグネシウ
ムブロマイド（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液１９．７ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）を滴下
した。得られた溶液を−７８℃で３時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停
止した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨＣｌ１０％で希釈し、抽出し、洗浄した（
ＮａＨＣＯ３（飽和）、ブライン）。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。
次に残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中ＭｎＯ２（２８．６ｇ、３３０ｍ
ｍｏｌ）で処理し、反応液を室温で終夜撹拌した。混合物をシリカ層（ＥｔＯＡ
ｃ）で濾過して、（４−フルオロフェニル）［４−メチルチオ）フェニル］ケト
ン化合物２．６ｇを得た。
【００９６】 段階２：（４−フルオロフェニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］ケ トン 前記段階１からのスルフィド、すなわち（４−フルオロフェニル）［４メチル
チオ）フェニル］ケトン（２．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２ Ｏ（８０／４０／４０ｍＬ）溶液に、オキソン（７．５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ
）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３（飽和）で反応停止し
、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＮａＨＣＯ３（飽和）、ブラインで洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。結晶化（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）
によって、（４−フルオロフェニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］ケ
トン、すなわちＫ１ケトン化合物を白色固体として得た。
【００９７】 ケトンＫ２ （１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［４−メチルチオ）フェニル ］ケトン ケトンＫ２を以下の手順によって製造した。
【００９８】 段階１：（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［４−（メチルチオ ）フェニル］メタノール Ｎ−メチルイミダゾール（１０．０ｇ、１２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍ
Ｌ）溶液に−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液４８．７ｍ
Ｌ、１１８ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。
次に、４−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（１４．７３ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ
）を−７８℃で加え、ＴＬＣで反応完結するまで混合物を撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（
飽和）で反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、抽出し、洗浄した（Ｎａ
ＨＣＯ３（飽和）、ブライン）。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し
た。結晶化（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ
ール−２−イル）［４−（メチルチオ）フェニル］メタノールを得た。
【００９９】 段階２：（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［４−（メチルチオ ）フェニル］ケトン 前記段階１からのアルコール（２５．７ｇ、１１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（
２５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）溶液に、ＭｎＯ２（１４０ｇ、
１．６６ｍｏｌ）を加え、反応液を室温で終夜撹拌した。混合物をシリカ層（Ｅ
ｔＯＡｃ）で濾過して、ケトンＫ２を得た。
【０１００】 ケトンＫ３ （４−メチルスルホニル）（フェニル）ケトン ケトンＫ３を、以下の手順によって製造した。
【０１０１】 段階１：（４−メチルチオ）（フェニル）メタノール ４−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（１．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（２０ｍＬ）の溶液に０℃で、フェニルマグネシウムクロライド（２Ｍ ＴＨＦ
溶液３．５ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で０．５時間後、混合物を飽
和ＮＨ４Ｃｌ溶液で中和し、水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機抽出液を洗
浄し（Ｈ２Ｏ）、（ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ヘ
キサン／Ｅｔ２Ｏ中での高撹拌による精製および濾過によって、（４−メチルチ
オ）（フェニル）メタノールを白色固体として得た。
【０１０２】 段階２：（４−メチルチオ）（フェニル）ケトン 下記のＫ４についての手順の段階２に記載の方法に従って、前記段階１からの
（４−メチルチオ）（フェニル）メタノールをＭｎＯ２で処理することで、（４
−メチルチオ）（フェニル）ケトンを得た。
【０１０３】 段階３：（４−メチルスルホニル）（フェニル）ケトン 前記段階２からの（４−メチルチオ）（フェニル）ケトン（０．９８ｇ、４．
３ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）溶液に０℃で、ｍＣＰＢＡ（ｍ−クロロ
過安息香酸）（１．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で０．５時間後、Ｃａ
（ＯＨ）２（１．７ｇ、２３ｍｍｏｌ）を混合物に加え、それを１時間撹拌した
。セライト（登録商標）での濾過および濃縮によって、ケトンＫ３を白色固体と
して得た。
【０１０４】 ケトンＫ４ （１，３−チアゾール−２−イル）［４−（メチルチオ）フェニル］ケトン ケトンＫ４を、以下の手順によって製造した。
【０１０５】 段階１：（１，３−チアゾール−２−イル）［４−（メチルチオ）フェニル］ メタノール チアゾール（５．０ｇ、５８．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に−
７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、２３．５ｍＬ、５８．
７ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を−７８℃で１０分間撹拌した。次に、４
−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（７．１ｍＬ、５３．４ｍｍｏｌ）を−７８
℃で加えた。得られた混合物を反応完了まで撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反
応停止した。次に、混合物をＥｔＯＡｃおよびＨＣｌ１０％で希釈し、抽出し、
洗浄した（ＮａＨＣＯ３（飽和）、ブライン）。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、
濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（８０％ＣＨ２Ｃｌ２／２
０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（１，３−チアゾール−２−イル）［４−
（メチルチオ）フェニル］メタノールを得た。
【０１０６】 段階２：（１，３−チアゾール−２−イル）［４−（メチルチオ）フェニル］ ケトン 前記段階１からの（１，３−チアゾール−２−イル）［４−（メチルチオ）フ
ェニル］メタノール（１０．０ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２５０ｍ
Ｌ）溶液にＭｎＯ２（７０ｇ、８４３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で終夜
撹拌した。混合物をシリカ層で濾過して（ＥｔＯＡｃ）、Ｋ４のケトン化合物を
得た。
【０１０７】 ケトンＫ５ （１，３−チアゾール−２−イル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］ケ トン ケトンＫ５を、以下の手順によって製造した。Ｋ４（１，３−チアゾール−２
−イル）［４−（メチルチオ）フェニル］ケトン（８．２ｇ、３４．７ｍｍｏｌ
）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３５０／１７５／１７５ｍＬ）溶液に、オキソ
ン（４２．６ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で３時間撹拌し
、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈
し、抽出し、洗浄した（ＮａＨＣＯ３（飽和）、ブライン）。有機相をＭｇＳＯ４ で脱水し、濃縮した。次に、残留物を結晶化（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によっ
て精製して、（１，３−チアゾール−２−イル）［４−（メチルスルホニル）フ
ェニル］ケトンを得た。
【０１０８】 ケトンＫ６ ［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−チアゾール−２−イ
ル］［４−（メチルスルホニル）フェニル］ケトン ケトンＫ６を以下の手順によって製造した。
【０１０９】 段階１：［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−チアゾール −２−イル］［４−（メチルチオ）フェニル］ケトン チアゾール（１．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に−
７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（２．３Ｍヘキサン溶液５．３ｍＬ、１２．３ｍ
ｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を−７８℃で１０分間撹拌した。次に、４−（
メチルチオ）ベンズアルデヒド（７．１ｍＬ、５３．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で
加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、−７８℃で冷却した。次に、
ｎ−ブチルリチウム（２．３Ｍヘキサン溶液５．３ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を
滴下し、得られた溶液を２５℃で１０分間撹拌し、アセトン（３．０ｍＬ）で反
応停止した。次に、混合物をＥｔＯＡｃおよびＨＣｌ１０％で希釈し、抽出し、
洗浄した（ＮａＨＣＯ３（飽和）、ブライン）。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、
濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中ＭｎＯ２（２０．４ｇ、２
３５ｍｍｏｌ）で処理し、反応液を室温で終夜撹拌した。得られた混合物をシリ
カ層（ＥｔＯＡｃ）で濾過した。フラッシュクロマトグラフィー（９０％ＣＨ２ Ｃｌ２／１０％ＥｔＯＡｃ）によって、［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエ
チル）−１，３−チアゾール−２−イル］［４−（メチルチオ）フェニル］ケト
ンを得た。
【０１１０】 段階２：［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−チアゾール −２−イル］［４−（メチルスルホニル）フェニル］ケトン スルフィド、すなわち前記段階１からの［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル
エチル）−１，３−チアゾール−２−イル］［４−（メチルチオ）フェニル］ケ
トン（１．７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１００／５０
／５０ｍＬ）溶液に、オキソン（７．１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応
液を２５℃で３時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止した。混合物を
ＥｔＯＡｃで希釈し、抽出し、洗浄した（ＮａＨＣＯ３（飽和）、ブライン）。
有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を結晶化（ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン）によって精製して、ケトンＫ６を得た。
【０１１１】 ケトンＫ７ （６−メチル−３−ピリジニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］ケト ン ケトンＫ７を、以下の手順によって製造した。
【０１１２】 段階１：（６−メチル−３−ピリジニル）［４−（メチルチオ）フェニル］メ タノール ３−ブロモ−６−メチルピリジン（７６０ｍｇ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ
）溶液に−７８℃で、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．１当量）をゆっ
くり加えた。溶液を３０分間撹拌した。４−（チオメチル）ベンズアルデヒド（
７３８ｍｇ、１．１当量）をゆっくり加えた。溶液を昇温させて室温とした。Ｎ
Ｈ４Ｃｌ（飽和）を加え、次に水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分液し、
ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。エーテル／ヘキサンでの沈殿によって（６−メ
チル−３−ピリジニル）［４−（メチルチオ）フェニル］メタノールを得て、そ
れ以上精製せずに次の段階に用いた。
【０１１３】 段階２：（６−メチル−３−ピリジニル）［４−（メチルスルホニル）フェニ ル］メタノール 原料として、（４−フルオロフェニル）［４−（メチルチオ）フェニル］ケト
ンに代えて前記段階１からのスルフィド化合物（６−メチル−３−ピリジニル）
［４−（メチルチオ）フェニル］メタノールを用いた以外、上記のケトンＫ１の
段階２の手順に従って、（６−メチル−３−ピリジニル）［４−（メチルスルホ
ニル）フェニル］メタノールを得た。
【０１１４】 段階３：（６−メチル−３−ピリジニル）［４−（メチルスルホニル）フェニ ル］ケトン 原料として、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［４−（メチル
チオ）フェニル］メタノールに代えて前記段階２からの（６−メチル−３−ピリ
ジニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］メタノールを用いた以外、上記
のケトンＫ２の段階２の手順に従って、ケトンＫ７を得た。
【０１１５】 ケトンＫ８ （５−メチル−２−ピリジニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］ケト ン ３−ブロモ−６−メチルピリジンに代えて２−ブロモ−５−メチルピリジンを
用いた以外、ケトンＫ７について記載の手順に従って、ケトンＫ８を製造した。
【０１１６】 ケトンＫ９ ビス−［（４−メチルスルホニル）フェニル］ケトン ３−ブロモ−６−メチルピリジンに代えて４−ブロモチオアニソールを用い、
スルフィド酸化段階でのオキソンの量を２倍とした以外、ケトンＫ７について記
載の手順に従って、ケトンＫ９を製造した。
【０１１７】 ケトンＫ１０ （２−ピリジニル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］ケトン ３−ブロモ−６−メチルピリジンに代えて２−ブロモピリジンを用いた以外、
ケトンＫ７について記載の手順に従って、ケトンＫ１０を製造した。
【０１１８】 ケトンＫ１１ ［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］［４−（メ チルスルホニル）フェニル］ケトン ケトンＫ１１を以下の手順によって製造した。
【０１１９】 段階１：［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］［ ４−（メチルチオ）フェニル］メタノール ２，５−ジブロモピリジン（５．１２ｇ、１当量）のエーテル懸濁液に−７８
℃で、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．０５当量）をゆっくり加えた。
得られた黄色−橙赤色沈殿を、３０分間撹拌した。次に、アセトン（１．５４ｍ
Ｌ、１．０５当量）を加えた。溶液を−７８℃でさらに３０分間維持した。得ら
れた橙赤色懸濁液に、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．１当量）を、注
射器でゆっくり加えた。懸濁液を−７８℃で１時間撹拌した。その後、４−（メ
チルチオ）ベンズアルデヒド（２．８５ｍＬ、１．１当量）を加えた。得られた
懸濁液を昇温させて−３５℃とし、ＮＨ４Ｃｌ溶液（飽和）で反応停止した。水
およびＥｔＯＡｃを加え、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去し、フラッシ
ュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、［５−（１−ヒドロキ
シ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］［４−（メチルチオ）フェニル］メ
タノールを得た。
【０１２０】 段階２：［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］［ ４−（メチルスルホニル）フェニル］メタノール 原料として、（４−フルオロフェニル）［４−（メチルチオ）フェニル］ケト
ンに代えて、前記スルフィド、すなわち前記段階１からの［５−（１−ヒドロキ
シ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］［４（メチルチオ）フェニル］メタ
ノールを用いた以外、ケトンＫ１の段階２について前述の手順に従って、［５−
（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］［４−（メチルスル
ホニル）フェニル］メタノールを得た。
【０１２１】 段階３：［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］［ ４−（メチルスルホニル）フェニル］ケトン 原料として、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［４−（メチル
チオ）フェニル］メタノールに代えて、前記段階２からの［５−（１−ヒドロキ
シ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］［４−（メチルスルホニル）フェニ
ル］メタノールを用いた以外、ケトンＫ２についての段階２に関して前述の手順
に従って、ケトンＫ１１を得た。
【０１２２】 本発明の化合物の製造に利用されるホウ素酸エステル化合物は、下記の図式２
に従って製造することができる。
【０１２３】
【化８】
【０１２４】 臭化アリールＩＸおよびＸは、ベンジルホスホニウムブロマイドＸＩを、ＴＨ
Ｆなどの有機溶媒中ｔ−ＢｕＯＫまたはＬｉＨＭＤＳなどの塩基で処理し、次に
反応混合物にケトンＶＩＩまたはＶＩＩＩを加えることで製造することができる
。ＩＸにおけるスルフィドは、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ混合液などの溶媒中、
オキソンで処理することで、スルホンＸに変換することができる。ホウ素酸エス
テルＸＩＩは、ＤＭＦなどの溶媒中、ＫＯＡｃなどの塩基およびＰｄＣｌ２（ｄ
ｐｐｆ）などの触媒存在下に、臭化アリールをピナコールジボランとともに加熱
することで製造することができる。
【０１２５】 ホウ素酸エステルＢ１ ピナコール３−｛（Ｅ）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル ）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニルフェニルボロネート ホウ素酸エステルＢ１を以下の手順によって製造した。
【０１２６】 段階１：（Ｅ／Ｚ）−２−（３−ブロモフェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ −イミダゾール−２−イル）−１−［４−（メチルチオ）フェニル］エテン （３−ブロモベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロマイド（１０．２
ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）
溶液に２５℃で、ｔ−ＢｕＯＫ（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液１９．９ｍＬ、１９．９
ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた赤色溶液を室温で２０分間撹拌した。その得られ
たイリドに２５℃で、ケトンＫ２（４．４ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を加えた。得
られた混合物を６０℃で２日間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で反応停止した。混
合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＮａＨＣＯ３（飽和）、ブラインで洗浄
し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、次の段階２にそのまま用いた。
【０１２７】 段階２：（Ｅ）−２−（３−ブロモフェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−イ ミダゾール−２−イル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテン 粗スルフィド、すなわち前記段階１からの（Ｅ／Ｚ）−２−（３−ブロモフェ
ニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−［４−（メ
チルチオ）フェニル］エテン（１８．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ
（２００／１００／１００ｍＬ）溶液に、オキソン（２３．２ｇ、３７．８ｍｍ
ｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３（飽和）で反応停
止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＮａＨＣＯ３（飽和）、ブラインで洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー
（９５％ＥｔＯＡｃ／５％Ｅｔ３Ｎ）によって、（Ｅ）−２−（３−ブロモフェ
ニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−［４−（メ
チルスルホニル）フェニル］エテン（単一の異性体）を泡状物として得た。
【０１２８】 段階３：ピナコール３−｛（Ｅ）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール− ２−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニルボ ロネート ブロマイド、すなわち前記段階２からの（Ｅ）−２−（３−ブロモフェニル）
−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−［４−（メチルス
ルホニル）フェニル］エテン（２．０ｇ；４．８ｍｍｏｌ）、ピナコールジボラ
ン（１．５ｇ；５．８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．６５ｇ；１６．８ｍｍｏｌ）
およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２ｇ；０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０
ｍＬ）懸濁液を９０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を冷却して室温とし、
ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（３回）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水
し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９５％ＥｔＯＡｃ／５
％Ｅｔ３Ｎ）によって、ホウ素酸エステルＢ１を泡状物として得た。
【０１２９】 ホウ素酸エステルＢ２ ピナコール３−｛（Ｅ／Ｚ）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−２− ［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニルボロネート ホウ素酸エステルＢ２を以下の手順によって製造した。
【０１３０】 段階１：（Ｅ／Ｚ）−２−（３−ブロモフェニル）−１−（１，３−チアゾー ル−２−イル）−１−［４−（メチルチオ）フェニル］エテン （３−ブロモベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロマイド（４４．５
ｇ、８６．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）およびＤＭＦ（２００ｍＬ）溶
液に０℃で、ＬｉＨＭＤＳ（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液８６．９ｍＬ、８６．９ｍｍ
ｏｌ）を滴下し、得られた赤色溶液を室温で２０分間撹拌した。得られたイリド
に０℃で、ケトンＫ４（１８．６ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＴ
ＬＣで反応完結するまで撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で反応停止した。混合物を
ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＮａＨＣＯ３（飽和）、ブラインで洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２ Ｃｌ２）によって、（Ｅ／Ｚ）−２−（３−ブロモフェニル）−１−（１，３−
チアゾール−２−イル）−１−［４−（メチルチオ）フェニル］エテン（異性体
の１．５／１混合物）を得た。
【０１３１】 段階２：（Ｅ／Ｚ）−２−（３−ブロモフェニル）−１−（１，３−チアゾー ル−２−イル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテン スルフィド、すなわち前記段階１からの（Ｅ／Ｚ）−２−（３−ブロモフェニ
ル）−１−（１，３−チアゾール−２−イル）−１−［４−（メチルチオ）フェ
ニル］エテン（２４．８ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（
６００／３００／３００ｍＬ）溶液に、オキソン（７８．５ｇ、１２８ｍｍｏｌ
）を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。得られた混合物をＮａ
ＨＣＯ３（飽和）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＮａＨＣＯ３ （飽和）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、（Ｅ
／Ｚ）−２−（３−ブロモフェニル）−１−（１，３−チアゾール−２−イル）
−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテン（異性体の３／２混合物）
を得た。
【０１３２】 段階３：ピナコール３−｛（Ｅ／Ｚ）−２−（１，３−チアゾール−２−イル ）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニルボロネート 前記段階２からのブロマイドである（Ｅ／Ｚ）−２−（３−ブロモフェニル）
−１−（１，３−チアゾール−２−イル）−１−［４−（メチルスルホニル）フ
ェニル］エテン（１５．０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）、ピナコールジボラン（１０
．９ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１２．３ｇ、１２５ｍｍｏｌ）および
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．４６ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５０ｍ
Ｌ）懸濁液を９０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、Ｅｔ
ＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（３回）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、
濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（トルエン／アセトン、９／
１）によって、ホウ素酸エステルＢ２（異性体の３／１混合物）を泡状物として
得た。
【０１３３】 ホウ素酸エステルＢ３ ピナコール３−｛（Ｅ）−２−（５−メチル−２−ピリジニル）−２−［４− （メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニルボロネート ホウ素酸エステルＢ３を以下の手順によって製造した。
【０１３４】 段階１：（Ｅ）−２−（３−ブロモフェニル）−１−（５−メチル−２−ピリ ジニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチレン 原料として、ケトンＫ２に代えてケトンＫ８を用いた以外、ホウ素酸エステル
Ｂ１に関する段階１について記載の手順に従って、（Ｅ）−２−（３−ブロモフ
ェニル）−１−（５−メチル−２−ピリジニル）−１−［４−（メチルスルホニ
ル）フェニル］エチレンを、フラッシュクロマトグラフィーによる異性体分離後
に得た。
【０１３５】 段階２：ピナコール３−｛（Ｅ）−２−（５−メチル−２−ピリジニル）−２ −［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニルボロネート 原料として、（Ｅ）−２−（３−ブロモフェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ
−イミダゾール−２−イル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテ
ンに代えて、ブロマイドである前記段階１からの（Ｅ）−２−（３−ブロモフェ
ニル）−１−（５−メチル−２−ピリジニル）−１−［４−（メチルスルホニル
）フェニル］エチレンを用いた以外、ホウ素酸エステルＢ１に関する段階３につ
いて記載の手順に従って、ホウ素酸エステルＢ３を得た。
【０１３６】 ホウ素酸エステルＢ４ ピナコール３−｛（Ｅ）−２−（５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル） −２−ピリジニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フ ェニルボロネート ホウ素酸エステルＢ４を以下の手順によって製造した。
【０１３７】 段階１：（Ｅ）−２−（３−ブロモフェニル）−１−［５−（１−ヒドロキシ −１−メチルエチル）−２−ピリジニル］−１−［４−（メチルスルホニル）フ ェニル］エテン 原料として、ケトンＫ２に代えてケトンＫ１１を用いた以外、ホウ素酸エステ
ルＢ１に関する段階１について記載の手順に従って、（Ｅ）−２−（３−ブロモ
フェニル）−１−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニ
ル］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテンを、フラッシュクロマ
トグラフィーによる異性体分離後に得た。
【０１３８】 段階２：ピナコール３−｛（Ｅ）−２−（５−（１−ヒドロキシ−１−メチル エチル）−２−ピリジニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテ ニル｝フェニルボロネート 原料として、（Ｅ）−２−（３−ブロモフェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ
−イミダゾール−２−イル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテ
ンに代えて、ブロマイドである前記段階１からの（Ｅ）−２−（３−ブロモフェ
ニル）−１−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］
−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテンを用いた以外、ホウ素酸エ
ステルＢ１に関する段階３について記載の手順に従って、ホウ素酸エステルＢ４
を得た。
【０１３９】 本発明の化合物を製造するのに用いられる臭化アリール化合物は、下記の図式
３および４に従って製造することができる。
【０１４０】
【化９】 上記の図式３について説明すると、ニトリル中間体ＸＩＩＩａは、アセトンな
どの溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基存在下に、４−メトキシフェノールをクロ
ロアセトニトリルでアルキル化することで製造することができる。アミド−オキ
シムＸＩＶは、酢酸ナトリウムなどの塩基存在下に、メタノールなどの溶媒中、
ニトリルＸＩＩＩをヒドロキシルアミンで処理することで製造することができる
。オキサジアゾールＸＶＩの形成は、アリール酢酸ＸＶをＤＭＦなどの溶媒中カ
ルボニルジイミダゾールで活性化し、次にアミドオキシムＸＩＶを加え、次に反
応混合物を加熱することで行うことができる。
【０１４１】
【化１０】 上記の図式４について説明すると、トルエンなどの溶媒中、ピペリジンなどの
塩基存在下にアリール酢酸ＸＶとともに加熱することでアルデヒドＸＶＩＩの縮
合を行って、不飽和酸ＸＶＩＩＩａを生成する。トルエンなどの溶媒中、塩化チ
オニルおよびトリエチルアミンなどの塩基で処理することで、ＸＶＩＩＩａの酸
塩化物をin situで形成し、次に反応混合物にアミンを加えることで、アミドＸ
ＶＩＩＩｂを得る。オキサジアゾール−エテンＸＶＩＩＩｃは、トルエンなどの
溶媒中ピペリジンなどの塩基存在下に、ＯＸ１をＸＶＩＩと加熱することで形成
することができる。
【０１４２】
【化１１】 上記の図式４資料について説明すると、ＴＨＦなどの溶媒中、ジアゾメタンで
酸ＸＶＩＩＩａを処理することで、メチルエステルＸＶＩＩＩｄを生成する。Ｔ
ＨＦなどの溶媒中、ＤＩＢＡＬ−Ｈを用いてエステルＸＶＩＩＩｄを還元するこ
とで、アリルアルコールＸＶＩＩＩｅを得る。ＴＨＦなどの溶媒中、メタンスル
ホニルクロライドおよびトリエチルアミンなどの試薬を用いて、ＸＶＩＩＩｅに
おけるアルコール基をメシレートに変換し、次にＤＭＦなどの溶媒中、ジメチル
アミンなどの求核剤で置き換えることで、化合物ＸＶＩＩＩｆを生成する。
【０１４３】 臭化アリーＡＢ１ （Ｅ）−３−（３−ブロモフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェ ニル］−２−プロペン酸 臭化アリールＡＢ１を以下の手順によって製造した。３−ブロモベンズアルデ
ヒド（１２．９ｇ、７０ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に、４−（メ
チルスルホニル）フェニル酢酸（１５ｇ、７０ｍｍｏｌ）およびピペリジン（２
ｍＬ）を加えた。終夜還流後、混合物を冷却して室温とした。そうして形成され
たスラリーにトルエンを加えた（１０ｍＬ）。濾過によって、（Ｅ）−３−（３
−ブロモフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−プロペ
ン酸を白色固体として得た。
【０１４４】 臭化アリールＡＢ２ （Ｅ）−Ｎ−イソプロピル−３−（３−ブロモフェニル）−２−［４−（メチ ルスルホニル）フェニル］−２−プロペンアミド 臭化アリールＡＢ２を以下の手順によって製造した。ＡＢ１（２４．９ｇ、６
５ｍｍｏｌ）のトルエン（２５０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（１４．３ｍＬ、
１９６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３４ｍＬ、２４５ｍｍｏｌ）を加え
た。室温で０．５時間撹拌後、イソプロピルアミン（２８ｍＬ、３２７ｍｍｏｌ
）を加えた。さらに室温で２時間後、混合物を冷却して０℃とし、飽和ＮＨ４Ｃ
ｌ溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライ
ン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１から純粋なＥｔＯＡｃ）による精製で、（Ｅ
）−Ｎ−イソプロピル−３−（３−ブロモフェニル）−２−［４−（メチルスル
ホニル）フェニル］−２−プロペンアミドを得た。
【０１４５】 臭化アリールＡＢ３ （Ｅ）−３−（３−ブロモフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェ ニル］−２−プロペンアミド 原料として、イソプロピルアミンに代えて水酸化アンモニウムを用いた以外、
臭化アリールＡＢ２について記載の手順に従って、臭化アリールＡＢ３を製造し
た。
【０１４６】 臭化アリールＡＢ４ （Ｅ）−Ｎ−（ｔ−ブチル）−３−（３−ブロモフェニル）−２−［４−（メ チルスルホニル）フェニル］−２−プロペンアミド 原料として、イソプロピルアミンに代えてｔ−ブチルアミンを用いた以外、臭
化アリールＡＢ２について記載の手順に従って、臭化アリールＡＢ４を製造した
。
【０１４７】 臭化アリールＡＢ５ （Ｅ）−１−（３−ブロモフェニル）−２−（３−メチル−１，２，４−オキ サジアゾール−５−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテン 臭化アリールＡＢ５を以下の手順によって製造した。
【０１４８】 段階１（図式３、オキサジアゾールＯＸ１）：（３−メチル−１，２，４−オ キサジアゾール−５−イル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］メタン ４−（メチルスルホニル）フェニル酢酸（１５ｇ、７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（
３００ｍＬ）溶液に室温で、カルボニルジイミダゾール（１２．５ｇ、７７ｍｍ
ｏｌ）を加えた。室温で０．５時間後、アセトアミドオキシム（５．７ｇ、７７
ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した後、混合物を１２０
℃で６時間加熱した。冷却して室温とした後、混合物をＨ２Ｏで反応停止し、Ｅ
ｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、脱水し（Ｍｇ
ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：Ｅｔ
ＯＡｃ、１：１）による精製で、（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
−５−イル）［４−（メチルスルホニル）フェニル］メタンを得た。
【０１４９】 段階２（図式４）：（Ｅ）−１−（３−ブロモフェニル）−２−（３−メチル −１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［４−（メチルスルホニル ）フェニル］エテン ３−ブロモベンズアルデヒド（２．２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のトルエン（３
０ｍＬ）溶液に、段階１からの生成物（ＯＸ１）（３．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ
）およびピペリジン（０．４ｍＬ）を加えた。終夜還流後、混合物をレ客して室
温とした。得られたスラリーに、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を加えた。さらに還流し
、次に冷却して０℃とした後、濾過によって（Ｅ）−１−（３−ブロモフェニル
）−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［４
−（メチルスルホニル）フェニル］エテンを白色固体として得た。
【０１５０】 本発明の化合物の製造に使用されるブロモキノリンは、下記の図式５に従って
製造することができる。
【０１５１】
【化１２】
【０１５２】 上記の図式５および下記の図式５表について説明すると、ＤＭＦまたはＤＭＦ
と水の混合液などの溶媒中、メタンスルフィン酸ナトリウムまたはシアン化カリ
ウムなどの求核剤でブロモメチル化合物ＸＩＸを処理することで、化合物ＸＸａ
を生成する。化合物ＸＸｂは、ＴＨＦなどの溶媒中、カリウムｔ−ブトキシド（
１．１当量）などの塩基でＸＸａを処理し、次に得られた混合物を、ヨウ化メチ
ルのＴＨＦなどの溶媒溶液に加えることで製造することができる。化合物ＸＸｃ
は、ＴＨＦなどの溶媒中、カリウムｔ−ブトキシド（１．１当量）などの塩基で
ＸＸｂを処理し、次に得られた混合物を、ヨウ化メチルのＴＨＦなどの溶媒溶液
に加えることで製造することができる。化合物ＸＸｃ（Ｒ１＝ＣＮ）も、ＴＨＦ
などの溶媒中、カリウムｔ−ブトキシド（２．２当量）などの塩基およびヨウ化
メチルでＸＸａを処理して製造することができる。化合物ＸＸｃ（Ｒ１＝ＳＯ２ Ｍｅ）も、ＴＨＦなどの溶媒中、カリウムｔ−ブトキシド（１．３当量）などの
塩基およびヨウ化メチル（１．６当量）でＸＸａを処理し、次に追加量のヨウ化
メチル（１．６当量）および追加量の同塩基（１．０当量）で処理することで製
造することができる。
【０１５３】
【化１３】
【０１５４】 ブロモキノリンＱ１ ６−（メチルスルホニル）メチル−８−ブロモキノリン ブロモキノリンＱ１を以下の手順によって製造した。６−ブロモメチル−８−
ブロモキノリン（６０ｇ、２００ｍｍｏｌ）（国際特許公開ＷＯ９４／２２８５
２に記載）およびメタンスルフィン酸ナトリウム（２７．６ｇ、２７０ｍｍｏｌ
）に、ＤＭＦ（５００ｍＬ）を加えた。室温で終夜撹拌後、混合物をＨ２Ｏ（２
０００ｍＬ）で反応停止し、１時間撹拌し、濾過によって単離し、Ｅｔ２Ｏで洗
浄して、６−（メチルスルホニル）メチル−８−ブロモキノリンを得た。
【０１５５】 ブロモキノリンＱ２ ６−［１−（メチルスルホニル）エチル］−８−ブロモキノリン ブロモキノリンＱ２を以下の手順によって製造した。ブロモキノリンＱ１（１
６．１ｇ、５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に−７８℃で、カリウム
ｔ−ブトキシド（５９ｍＬ、１Ｎ ＴＨＦ溶液）を加えた。−７８℃で０．５時
間後、得られた混合物を０℃で４５分間撹拌し、カニューレによって、ＭｅＩ（
１６．７ｍＬ、２６８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６０ｍＬ）溶液に滴下した。
室温で終夜撹拌後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し
た。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ）および（ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）
、濾過し、濃縮した。エーテル中で撹拌し、次に濾過によって単離して、６−［
１−（メチルスルホニル）エチル］−８−ブロモキノリンを得た。
【０１５６】 ブロモキノリンＱ３ ６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−ブロモキノリン ブロモキノリンＱ３を以下の手順によって製造した。ブロモキノリンＱ２（１
５．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に−７８℃で、カリウム
ｔ−ブトキシド（５５ｍＬ、１Ｎ ＴＨＦ溶液）を加えた。−７８℃で０．５時
間撹拌後、得られた混合物を０℃で４５分間撹拌し、ＭｅＩ（１５．６ｍＬ、２
５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。室温で終夜撹拌後
、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を
洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。エー
テル中で撹拌し、次に濾過によって単離して、６−［１−メチル−１−（メチル
スルホニル）エチル］−８−ブロモキノリンを得た。
【０１５７】 ブロモキノリンＱ４ ６−シアノメチル−８−ブロモキノリン ブロモキノリンＱ４を以下の手順によって製造した。６−ブロモメチル−８−
ブロモキノリン（３ｇ、１０ｍｍｏｌ）（国際特許公開ＷＯ９４／２２８５２に
記載）およびシアン化カリウム（１．６ｇ、２５ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（１０ｍ
Ｌ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）を加えた。１００℃で１時間撹拌後、得られた混合
物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を
洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラ
ッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、３：１）による精製で、６
−シアノメチル−８−ブロモキノリンを得た。
【０１５８】 ブロモキノリンＱ５ ６−［１−メチル−１−シアノエチル］−８−ブロモキノリン ブロモキノリンＱ５を以下の手順によって製造した。ブロモキノリンＱ４（３
ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に−７８℃で、ＭｅＩ（１
．７ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加え、次にカリウムｔ−ブトキシド（２７ｍＬ、２
７ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で２時間後、混合物を昇温させて０℃とし、飽
和ＮＨ４Ｃｌ溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２ Ｏ、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマ
トグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、３：１）による精製で、６−［１−メチ
ル−１−シアノエチル］−８−ブロモキノリンを得た。
【０１５９】 本発明の化合物の製造に使用されるベンジルリン試薬は、下記の図式６に従っ
て製造することができる。
【０１６０】
【化１４】
【０１６１】 式ＸＸＩＩのアリールキノリン類は、ＤＭＥなどの溶媒中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ などの触媒および炭酸ナトリウム（水溶液）などの塩基存在下に加熱すること
で、ブロモキノリンＸＸをボロン酸ＸＸＩとカップリングさせることによって製
造することができる。アルコールＸＸＩＩは、酢酸などの溶媒中、ＨＢｒ（水溶
液）で処理することで、ブロマイドＸＸＩＩＩに変換することができる。アルコ
ールＸＸＩＩは、塩化メチレンなどの溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基存在
下にメタンスルホニルクロライドによって、メチルスルホン酸エステルＸＸＩＶ
に変換することができる。ベンジルリン試薬ＸＸＶは、アセトニトリルなどの溶
媒中ＰＰｈ３存在下にＸＸＩＩＩを加熱するか、あるいはＴＨＦなどの溶媒中ジ
エチルホスファイトおよびカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基でＸＸＩＩＩまた
はＸＸＩＶを処理することで製造することができる。
【０１６２】 ベンジルホスホニウムブロマイドＰ１ ［３−（６−イソプロピル−８−キノリニル）ベンジル］（トリフェニル）ホ スホニウムブロマイド ベンジルホスホニウムブロマイドＰ１を以下の手順によって製造した。
【０１６３】 段階１：６−イソプロピル−８−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］キノ リン ６−イソプロピル−８−ブロモキノリン（１１．１ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）（
国際特許公開ＷＯ９４／２２８５２に記載）、３−（ヒドロキシメチル）フェニ
ルボロン酸（８．７０ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、７１ｍＬ
、１４２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．５１ｍｇ、２．１７ｍｍｏ
ｌ）のＤＭＥ（２８０ｍＬ）中混合物を８０℃で５時間撹拌した。得られた混合
物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４ で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／Ｅｔ
ＯＡｃ、１／１）およびＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（１／９）中での撹拌によって
、６−イソプロピル−８−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］キノリンを白
色固体として得た。
【０１６４】 段階２：６−イソプロピル−８−［３−（ブロモメチル）フェニル］キノリン 前記段階１からのヒドロキシメチル生成物化合物（７．４０ｇ、２６．７ｍｍ
ｏｌ）のＡｃＯＨ（５０ｍＬ）およびＨＢｒ（５０ｍＬ、４８％水溶液）中懸濁
液を、１００℃で１２時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、氷中ＮａＯＨ
（２Ｎ）に投入し、ｐＨを調節して８とし、混合物をエーテルで希釈した。有機
相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、６−イソプロ
ピル８−［３−（ブロモメチル）フェニル］キノリンを黄色固体として得た。
【０１６５】 段階３：［３−（６−イソプロピル−８−キノリニル）ベンジル］（トリフェ ニル）ホスホニウムブロマイド 前記段階２からのブロモメチル生成物化合物（３．８０７ｇ、１１．１ｍｍｏ
ｌ）のＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（３．２２ｇ、
１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１２時間撹拌し、冷却して室温
とし、エーテルで希釈し、濾過し、エーテルで洗浄して、［３−（６−イソプロ
ピル−８−キノリニル）ベンジル］（トリフェニル）ホスホニウムブロマイドを
得た。
【０１６６】 ベンジルホスホネートＰ２ ジエチル３−（６−イソプロピル−８−キノリニル）ベンジルホスホネート ベンジルホスホネートＰ２を以下の手順によって製造した。Ｐ１合成の上記段
階２からのブロモメチル化合物（１１．３４ｇ、１当量）をＴＨＦ（１７０ｍＬ
）に溶かした。ジエチルホスファイト（３．８７ｍＬ、１．０５当量）を加え、
溶液を冷却して０℃とした。次に、ｔ−ＢｕＯＫ（３．８７ｍＬ、１Ｎ ＴＨＦ
）をゆっくり加えた。反応液を２時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）、水およびＥ
ｔＯＡｃを加えることで反応停止した。有機相を分液し、ブラインで洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（
ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１／９）精製によって、ジエチル３−（６−イソプロピ
ル−８−キノリニル）ベンジルホスホネートを透明油状物として得た。
【０１６７】 ベンジルホスホネートＰ３ ジエチル３−［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）−８−キノリニル］ベ ンジルホスホネート ベンジルホスホネートＰ３を以下の手順によって製造した。
【０１６８】 段階１：６−（１−シアノ−１−メチルエチル）−８−［３−（ヒドロキシメ チル）フェニル］キノリン 原料として６−イソプロピル−８−ブロモキノリンに代えてブロモキノリンＱ
５を用いた以外、ベンジルホスホニウムブロマイドＰ１についての手順の上記段
階１に従って、６−（１−シアノ−１−メチルエチル）−８−［３−（ヒドロキ
シメチル）フェニル］キノリンを得た。
【０１６９】 段階２：メタンスルホン酸３−［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）−８ −キノリニル］ベンジル 前記段階１からのアルコール６−（１−シアノ−１−メチルエチル）−８−［
３−（ヒドロキシメチル）フェニル］キノリン（５．１５ｇ、１７ｍｍｏｌ）の
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液に−７８℃で、Ｅｔ３Ｎ（３．６ｍＬ、２６ｍ
ｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（「ＭｓＣｌ」）（１．６ｍＬ、２
１ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で０．５時間後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液
で中和し、水で希釈し、エーテルで抽出した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブ
ライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、メタンスルホン酸３−［
６−（１−シアノ−１−メチルエチル）−８−キノリニル］ベンジルを白色泡状
物として得た。
【０１７０】 段階３：ジエチル３−［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）−８−キノリ ニル］ベンジルホスホネート ジエチルホスファイト（２．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）
溶液に−７８℃で、カリウムｔ−ブトキシド（１Ｍ、ＴＨＦ、１６ｍＬ、１６ｍ
ｍｏｌ）および前記段階２からのメシレート化合物であるメタンスルホン酸３−
［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）−８−キノリニル］ベンジル（５．１
ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で０．５時間、そして室温で１２時
間後、得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で中和し、水で希釈し、エーテルで
抽出した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、
濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１
：４から１：１０）での精製によって、ジエチル３−［６−（１−シアノ−１−
メチルエチル）−８−キノリニル］ベンジルホスホネートを油状物として得た。
【０１７１】
【化１５】 上記図式７に示した反応経路を用いて、式Ｉに相当する化合物を製造すること
ができる。化合物ＸＸＶＩは、ＴＨＦなどの溶媒中のケトンＶＩＩ溶液を、ベン
ジルリン試薬ＸＸＶおよびカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基のＴＨＦなどの溶
媒中混合物に加えることで得ることができる。次に、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水など
の溶媒混合液中、ＸＸＶＩをオキソンで処理することで、式Ｉに相当する化合物
を製造することができる。別法として、ＴＨＦなどの溶媒中、カリウムｔ−ブト
キシなどの塩基存在下に、ケトンＶＩＩＩをＸＸＶと反応させることで、式Ｉの
化合物を製造することができる。
【０１７２】 上記の図式７および下記の表１について説明すると、ベンジルリン試薬とケト
ンとのカップリングによって、表に示した実施例化合物が得られた。
【０１７３】
【表３】
【０１７４】
【化１６】 図式８について説明すると、ＤＭＦなどの溶媒中、ジボロンピナコールエステ
ル、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジ
ウム（ＩＩ）などの触媒および酢酸カリウムなどの塩基とともに加熱し、次にブ
ロモキノリンＸＸ、追加量の同じ触媒、追加量の炭酸ナトリウム（水溶液）など
の塩基を加え、さらに加熱を行うことで、臭化アリールＸＶＩＩＩを相当するホ
ウ素酸エステルにin situで変換することにより、式Ｉに相当する化合物を製造
することができる。
【０１７５】 上記の図式８、下記の表２および表２資料について説明すると、臭化アリール
のブロモキノリンとのカップリングによって、表に示した実施例化合物が得られ
た。
【０１７６】
【表４】
【０１７７】 以下に示す図式９に従うことで、本発明の化合物を製造することができる。
【０１７８】
【化１７】 図式９には式Ｉの化合物の製造を示してあり、その図式においてアルデヒドＸ
ＸＶＩＩは、ＤＭＥなどの溶媒中、ブロモキノリンＸＸ、３−ホルミルベンゼン
ボロン酸、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などの触媒および炭酸ナトリウム（水溶液）など
の塩基を加熱することで製造することができる。アルデヒドＸＸＶＩＩは、トル
エンなどの溶媒中ピペリジンなどの塩基存在下に、ＸＶＩと加熱することで、実
施例１８の化合物に変換することができる。実施例１９の化合物は、アセトニト
リル／水などの混合溶媒中、硝酸セリウムアンモニウム（「ＣＡＮ」）で実施例
１８の化合物を処理することで得ることができる。別法として、アルデヒドＸＸ
ＶＩＩは、トルエンなどの溶媒中、ＸＶおよびピペリジンなどの塩基とともに加
熱することで、不飽和酸ＸＸＶＩＩＩに変換することができる。酸ＸＸＶＩＩＩ
は次に、ＤＭＦなどの溶媒中、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔおよびアミンなどのカップリ
ング系で処理することで、アミドＩ（実施例２７、２８および２９の化合物）に
変換することができる。
【０１７９】 本発明の化合物は、下記の図式１０に従って、ブロモキノリン化合物をホウ素
酸エステル化合物とカップリングさせることで製造することができる。
【０１８０】
【化１８】 図式１０には、ｎ−プロパノールなどの溶媒中、Ｐｄ（ＯＡｃ）２などの触媒
、ＰＰｈ３および炭酸ナトリウム（水溶液）などの塩基存在下に、ブロモキノリ
ンＸＸをホウ素酸エステルＸＩＩとカップリングさせることで、式Ｉの化合物を
得ることができる方法を示してある。表３について説明すると、ブロモキノリン
とホウ素酸エステルとのカップリングによって、表に示した実施例化合物が得ら
れた。
【０１８１】
【表５】
【０１８２】 実施例１および２ ６−イソプロピル−８−（３−｛（Ｚ／Ｅ）−２−［４−（メチルスルホニル ）フェニル］−２−フェニルエテニル｝フェニル）キノリン
【０１８３】
【化１９】 以下の手順によって、実施例１および２の化合物を製造した。ベンジルホスホ
ネートＰ２（３３０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびケトンＫ３（２００ｍｇ、
０．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中混合物に室温で、カリウムｔ−ブトキ
シド（１Ｍ、ＴＨＦ、０．８３ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時
間後、混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ
）、（ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロ
マトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、７：３）での精製によって、実施例１
および２の化合物を白色泡状物として得て、一方の生成物は他方の生成物より極
性が低かった。実施例１の化合物は極性が低い方のＺ−異性体であり、実施例２
の化合物は極性が高い方のＥ−異性体であった。
【０１８４】 実施例１：ＮＭＲ １Ｈ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．７９（ｑ、
１Ｈ）、８．２８（ｑ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）
、７．６〜７．１（ｍ、１４Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ
）、１．３４（ｄ、６Ｈ）。
【０１８５】 実施例２：ＮＭＲ １Ｈ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．７８（ｑ、
１Ｈ）、８．２５（ｑ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）
、７．６（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．３９〜７．２（ｍ、８Ｈ）
、３．１１（ｍ、４Ｈ）、１．３４（ｄ、６Ｈ）。
【０１８６】 実施例３ ６−イソプロピル−８−｛３−［（Ｅ／Ｚ）−２−［４−（メチルスルホニル ）フェニル］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）エテニル］フェニル｝キ ノリン
【０１８７】
【化２０】 実施例３の化合物を以下の手順によって製造した。ベンジルホスホニウムブロ
マイドＰ１（３２０ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）懸濁液
に−７８℃で、ｔ−ＢｕＯＫ（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、０．５５ｍＬ、０．５５
ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた赤色溶液を０℃で３０分間撹拌した。そのイリド
に−７８℃で、ケトンＫ５（１２２ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍ
Ｌ）溶液を滴下した。混合物を昇温させて室温として、１時間撹拌し、ＮＨ４Ｃ
ｌ（飽和）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シ
リカカートリッジ、２０分間でヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０％から１００％）によ
って、実施例３の化合物（異性体の１．５／１混合物）を得た。
【０１８８】 ＮＭＲ １Ｈ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．７９〜８．７８（ｍ、
１Ｈ）、８．２６〜８．２３（ｍ、１Ｈ）、８．０１〜７．９２（ｍ、３Ｈ）、
７．８４（ｄ、０．４Ｈ、小）、７．７８（ｄ、０．６Ｈ、大）、７．７３〜７
．４７（ｍ、１０Ｈ）、７．４３（ｄｄ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、０．６Ｈ、大
）、７．２７（ｔ、０．４Ｈ、小）、７．１８（ｄ、０．６Ｈ、大）、７．０９
（ｄ、０．４Ｈ、小）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｓ、１．８Ｈ、大）
、２．９９（ｓ、１．２Ｈ、小）、１．３６〜１．３３（ｍ、６Ｈ）。 ＭＳ（Ｍ＋１）５１１。
【０１８９】 実施例４ ６−イソプロピル−８−（３−｛（Ｅ）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ ール−２−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェ ニル）キノリン
【０１９０】
【化２１】 実施例４の化合物を以下の手順によって製造した。
【０１９１】 段階１：６−イソプロピル−８−（３−｛（Ｅ）−２−（１−メチル−１Ｈ− イミダゾール−２−イル）−２−［４−（メチルチオ）フェニル］エテニル｝フ ェニル）キノリン 原料としてＫ５に代えてケトンＫ２を用いた以外、実施例３についての手順に
従って、６−イソプロピル−８−（３−｛（Ｅ）−２−（１−メチル−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イル）−２−［４−（メチルチオ）フェニル］エテニル｝フェ
ニル）キノリンを得た。
【０１９２】 段階２：６−イソプロピル−８−（３−｛（Ｅ）−２−（１−メチル−１Ｈ− イミダゾール−２−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニ ル｝フェニル）キノリン 原料として、（Ｅ／Ｚ）−２−（３−ブロモフェニル）−１−（１−メチル−
１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−［４−（メチルチオ）フェニル］エテン
に代えて前記段階１で得られたスルフィドを用いた以外、ホウ素酸エステルＢ１
の製造で用いた手順（図式２の段階２）に従って、実施例４を得た。
【０１９３】 ＮＭＲ １Ｈ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．７７（ｄｄ、１Ｈ）、
８．２４（ｄｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．
５９（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．４１（
ｄｄ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、
１Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）
、３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｄ、６Ｈ）。 ＭＳ：（ｍ＋２）：５０９．４。
【０１９４】 実施例５および６ ６−イソプロピル−８−（３−｛（Ｚ／Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル） −２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）キノリン
【０１９５】
【化２２】 実施例５および６の化合物を以下の手順によって製造した。
【０１９６】 原料としてＫ３に代えてケトンＫ１を用いた以外は実施例１についての手順に
従い、フラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘキサン）で
精製することで、実施例５および６の化合物を製造した。
【０１９７】 ＮＭＲ １Ｈ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）実施例５：主要（Ｚ）異性体
：∂８．７８（ｄｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ）
、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．５５〜７．４０（ｍ、６Ｈ）、７．３５（ｍ、２
Ｈ）、７．２５（ｔ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、２Ｈ）、
７．０５（ｄ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、１．３
４（ｄ、６Ｈ）。
【０１９８】 ＮＭＲ １Ｈ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）実施例６：少量（Ｅ）異性体
：∂８．７８（ｄｄ、１Ｈ）、８．３５（ｄｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ）
、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．６５〜７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｄｄ、
１Ｈ）、７．３５〜７．１５（ｍ、９Ｈ）、３．１２（ｍ、４Ｈ）、１．３４（
ｄ、６Ｈ）。
【０１９９】 実施例７ ２−（２−｛（Ｅ／Ｚ）−２−［３−（６−イソプロピル−８−キノリニル） フェニル］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝−１，３− チアゾール−５−イル）−２−プロパノール
【０２００】
【化２３】 原料としてＫ３に代えてケトンＫ６を用いた以外、実施例１についての手順に
従って実施例７の化合物を製造した。フラッシュクロマトグラフィー（１００％
ＥｔＯＡｃ）による精製で、実施例７の化合物を異性体の混合物として得た。
【０２０１】 ＮＭＲ １Ｈ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．８０（ｍ、１Ｈ）、８
．３０（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｄ（大）、１．４４Ｈ）、７．９３（ｄ（小）
、０．５５Ｈ）、７．８５（ｓ（大）、０．７２Ｈ）、７．７７（ｓ、（小）、
０．２８Ｈ）、７．７５〜７．４５（ｍ、７Ｈ）、７．３５（ｔ（小）、０．２
８Ｈ）、７．２８（ｔ、（大）、０．７２Ｈ）、７．２１（ｄ（小）、０．２８
Ｈ）、７．１０（ｄ（大）、０．７２Ｈ）、４．７（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ
、１Ｈ）、３．１５（ｓ（小）、０．８４）、２．９９（ｓ（大）、２．１６Ｈ
）、１．６０（ｍ、６Ｈ）、１．３５（ｍ、６Ｈ）。 ＭＳ（ｍ＋１）：５６９．６。
【０２０２】 実施例８ ２−［８−（３−｛（Ｅ／Ｚ）−２−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエ チル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フ ェニル］エテニル｝フェニル）−６−キノリニル］−２−メチルプロパンニトリ ル
【０２０３】
【化２４】 原料として、Ｋ３に代えてケトンＫ６を用い、Ｐ２に代えてベンジルホスホネ
ートＰ３を用いた以外、実施例１についての手順に従って、実施例８の化合物を
製造した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＣＨ２Ｃｌ２／８０％ＥｔＯ
Ａｃ）による精製で、実施例８の化合物を異性体の混合物として得た。
【０２０４】 ＮＭＲ １Ｈ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．９２（ｍ、１Ｈ）、８
．４５（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．９３
（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．７７〜７．５５（ｍ、ＸＨ）、７．
４０（ｔ（小）、０．４３Ｈ）、７．２８（ｔ、（大）、０．５７Ｈ）、７．２
１（ｄ（小）、０．４３Ｈ）、７．１０（ｄ（大）、０．５７Ｈ）、４．６７（
ｓ、（大）、０．５７Ｈ）、４．６３（ｓ（小）、０．４３Ｈ）、３．１５（ｓ
（小）、１．３Ｈ）、２．９９（ｓ（大）、１．７Ｈ）、１．９０（ｍ、６Ｈ）
、１．６５（ｓ、（大）、３．４Ｈ）、１．４５（ｓ（小）、２．６Ｈ）。 ＭＳ（ｍ＋１）：５９４．６。
【０２０５】 実施例９ ２−メチル−２−［８−（３−｛（Ｅ）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ ール−２−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェ ニル）−６−キノリニル］プロパンニトリル
【０２０６】
【化２５】 実施例９の化合物を以下の手順によって製造した。
【０２０７】 段階１ 原料として、Ｋ３に代えてケトンＫ２を用い、Ｐ２に代えてベンジルホスホネ
ートＰ３を用いた以外、実施例１についての手順に従って、２−メチル−２−［
８−（３−｛（Ｅ）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２
−［４−（メチルチオ）フェニル］エテニル｝フェニル）−６−キノリニル］プ
ロパンニトリルを製造した。
【０２０８】 段階２ 原料として、（Ｅ／Ｚ）−２−（３−ブロモフェニル）−１−（１−メチル−
１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−［４−（メチルチオ）フェニル］エテン
に代えて、前記段階１で得られたスルフィドを用いた以外、ホウ素酸エステルＢ
１の製造で用いた手順（図式２の段階２）に従って、実施例９の化合物である２
−メチル−２−［８−（３−｛（Ｅ）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
−２−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル
）−６−キノリニル］プロパンニトリルを製造した。フラッシュクロマトグラフ
ィー（９７％ＥｔＯＡｃ／３％Ｅｔ３Ｎ）による精製後に、実施例９の化合物を
得た。
【０２０９】 ＮＭＲ １Ｈ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．９２（ｄｄ、１Ｈ）、
８．４５（ｄｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ）、７．
７６（ｄ、１Ｈ）、７．６０〜７．５０（ｍ、５Ｈ）、７．３８（ｔ、１Ｈ）、
７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．９
５（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、１．８５（ｓ
、６Ｈ）。 ＭＳ（ｍ＋１）：５３３．３。
【０２１０】 実施例１０ ６−［１−（メチルスルホニル）エチル］−８−｛３−［（Ｅ）−２−［４− （メチルスルホニル）フェニル］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）エテ ニル］フェニル｝キノリン
【０２１１】
【化２６】 実施例１０の化合物を以下の手順によって製造した。ブロモキノリンＱ２（１
０５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ホウ素酸エステルＢ２（２３６ｍｇ、０．５１
ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、０．６５ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｏ
Ａｃ）２（６．３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２８ｍｇ、０．
１１ｍｍｏｌ）のｎ−プロパノール（４ｍＬ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌
した。混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（トル
エン／アセトン；４／１）およびヘキサン／ＥｔＯＡｃ中での撹拌によって、実
施例１０の化合物（単一の異性体）を白色固体として得た。
【０２１２】 ＮＭＲ １Ｈ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．８９（ｄｄ、１Ｈ）、
８．３９（ｄｄ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、２Ｈ）、７．
９４（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．７１〜７．６８（ｍ、３Ｈ）、
７．６２〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１
Ｈ）、７．３４（ｔ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、４．６７（ｑ、１Ｈ）、
３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、１．８８（ｓ、３Ｈ）。 ＭＳ（Ｍ＋１）５７６。
【０２１３】 実施例１１ ６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−｛３−［（Ｅ） −２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（１，３−チアゾール−２ −イル）エテニル］フェニル｝キノリン
【０２１４】
【化２７】 Ｑ２に代えてブロモキノリンＱ３を用い、ホウ素酸エステルＢ２を用いた以外
、実施例１０に記載の手順に従って、実施例１１の化合物を製造した。フラッシ
ュクロマトグラフィー（トルエン／アセトン；９／１）およびＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン中での撹拌によって、実施例１１（単一の異性体）を白色固体として得た。
【０２１５】 ＮＭＲ １Ｈ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．９０（ｄｄ、１Ｈ）、
８．４１（ｄｄ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．０２〜７．９９（ｄ、３
Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、２Ｈ）、
７．６０〜７．５４（ｍ、４Ｈ）、７．３２（ｔ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ
）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、６Ｈ）。 ＭＳ（Ｍ＋１）５２３。
【０２１６】 実施例１２ ８−（３−｛（Ｚ）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）− ２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）−６−［１− （メチルスルホニル）エチル］キノリン
【０２１７】
【化２８】 ホウ素酸エステルＢ２に代えてホウ素酸エステルＢ１を用いた以外、ブロモキ
ノリンＱ２を用いて、実施例１０に記載の手順に従って実施例１２の化合物を製
造した。フラッシュクロマトグラフィー（９５％ＣＨ２Ｃｌ２／５％ＥｔＯＨ）
によって、実施例１２の化合物を得た。
【０２１８】 ＮＭＲ １Ｈ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．９２（ｄｄ、１Ｈ）、
８．４５（ｄｄ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ）、７．
７６〜７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．５９（ｄｄ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、１Ｈ）
、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、４．
７０（ｑ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、２．９３（
ｓ、３Ｈ）、１．８７（ｄ、３Ｈ）。 ＭＳ（ｍ＋１）：５７２．４。
【０２１９】 実施例１３ ８−（３−｛（Ｚ）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）− ２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）−６−［１− メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン
【０２２０】
【化２９】 Ｑ２に代えてブロモキノリンＱ３を用い、ホウ素酸エステルＢ２に代えてホウ
素酸エステルＢ１を用いた以外、実施例１０に記載の手順に従って実施例１３の
化合物を製造した。フラッシュクロマトグラフィー（９５％ＥｔＯＡｃ／５％Ｅ
ｔ３Ｎ）によって、実施例１３の化合物（単一の異性体）を泡状物として得た。
【０２２１】 ＮＭＲ １Ｈ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．９２（ｄｄ、１Ｈ）、
８．４５（ｄｄ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．
９３（ｄ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、２Ｈ）、７．６５（
ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、
１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）
、３．１３（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｓ、６Ｈ）。 ＭＳ（ｍ＋１）：５８６．２。
【０２２２】 実施例１４および１５ ６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛（Ｅ／ Ｚ）−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［ ４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）キノリン
【０２２３】
【化３０】 実施例１４および１５の化合物を以下の手順によって製造した。臭化アリール
ＡＢ５（２４９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ジボロンピナコールエステル（１６
７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フ
ェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およ
び酢酸カリウム（１７６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド）（１０ｍＬ）溶液を脱気し、８０℃で３時間撹拌した。その取得混
合物に２５℃で、ブロモキノリンＱ３（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、［１
，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（Ｉ
Ｉ）（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．６ｍＬ、２
Ｍ）を加えた。脱気後、混合物を８０℃で終夜加熱した。混合物を冷却して室温
とし、Ｈ２Ｏで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２ Ｏ、ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマ
トグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ３Ｎ、２２：６８：１０、次にヘキ
サン：ＥｔＯＡｃ、３：１）による精製で、両方の異性体（実施例１４および実
施例１５）を得た。
【０２２４】 ＮＭＲ １Ｈ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）主要（Ｅ）異性体（実施例１
４）：∂８．９１（ｄｄ、１Ｈ）、８．４２（ｄｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１
Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、
７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ）、７．
３８（ｔ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．６９（
ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、６Ｈ）。 ＭＳ（Ｍ＋１）：５８８．２。
【０２２５】 少量（Ｚ）異性体（実施例１５）：∂８．９２（ｄｄ、１Ｈ）、８．４５（ｄ
ｄ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、２
Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、３Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、
７．５８（ｑ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、３．１
６（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｓ
、６Ｈ）。 ＭＳ（Ｍ＋１）：５８８．２。
【０２２６】 別法として、実施例１４を以下の手順によって製造することができる。
【０２２７】
【化３１】 段階１．スクラウプ反応
【０２２８】
【化３２】 メタンスルホン酸（８〜１０当量）に２０℃で、ｍ−ニトロベンゼンスルホン
酸ナトリウム（０．６〜０．８当量）を加え、次に硫酸テル・７水和物（０．０
１〜０．０５当量）を加えた。得られた混合物に、２−ブロモ−４−メチルアニ
リン（１当量）を加えた。
【０２２９】 グリセリン（２〜３当量）を加え、得られた溶液を１２０〜１４０℃で加熱し
、反応が完結するまで熟成した。
【０２３０】 混合物を冷却して７０〜９０℃とし、水で希釈した。溶液を冷却して約２０℃
とし、ＮａＯＨ水溶液および重炭酸ナトリウムで中和した。ＭＴＢＥ（メチルｔ
−ブチルエーテル）を加え、混合物を濾過し、相の分液を行った（生成物はＭＴ
ＢＥ層中）。
【０２３１】 段階２．臭素化
【０２３２】
【化３３】 段階１からのＭＴＢＥ溶液についてクロロベンゼンへの溶媒切り換えを行った
。シリカゲルで濾過し、部分濃縮した後、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ、
０．６〜０．８当量）および２，２′−アゾビスイソブチルニトリル（ＡＩＢＮ
、０．０１〜０．１当量）を加えた。脱気混合物を５５〜８５℃で加熱した。得
られた混合物をシクロヘキサンで希釈した。追加のＮＢＳ（０．３〜０．５当量
）およびＡＩＢＮ（０．０１〜０．０５当量）を加えた。脱気混合物を、反応完
結するまで約５５〜８５℃で加熱した。混合物を１０〜４０℃で冷却し、シクロ
ヘキサンで希釈し、熟成させた。固体を濾過によって単離した。
【０２３３】 段階３．スルホン形成
【０２３４】
【化３４】 ブロモメチル−ブロモキノリン（前段階からの生成物、１当量）のＤＭＦ溶液
に、メタンスルフィン酸ナトリウム粉末（１．０〜１．５当量）を１０〜６０℃
で加えた。混合物を約５０〜７０℃で３０分間加熱した。高撹拌下に温度を約５
０〜７０℃に維持しながら、混合物を水で希釈し、次に冷却して約１０〜２０℃
とし、熟成させた。混合物を濾過し、固体を１：４ＤＭＦ／水および水の順で洗
浄し、乾燥した。
【０２３５】 段階４．メチル化
【０２３６】
【化３５】 前記スルホン（前段階からの生成物、１当量）のＤＭＦ溶液を冷却して約−１
０〜０℃とした。ナトリウムｔ−ブトキシド（約１当量）を加えた。温度を約−
１０〜０℃に維持しながら、ヨウ化メチル溶液／ＤＭＦ溶液（ＭｅＩ約１当量）
をゆっくり加えた。
【０２３７】 追加の固体ナトリウムｔ−ブトキシド（約１当量）を加え、次に温度を−５〜
１０℃に維持しながらヨウ化メチル／ＤＭＦ溶液（約１当量）を加えた（反応が
完結しなかった場合は、追加の塩基およびＭｅＩを加えることができる）。水を
加えることで反応停止し、生成物を結晶化させ、それを単離および乾燥した。
【０２３８】 段階５．スズキカップリング
【０２３９】
【化３６】 前段階からのスルホン（１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５または１０重量％、
０．００５〜０．１当量）、炭酸カリウム（２〜３当量）および３−ホルミルフ
ェニルボロン酸（１〜２当量）を加えた。脱気した反応混合物を、反応完結する
まで６０〜１２０℃で加熱した。混合物を濾過し、濾液を水で希釈した。生成物
が結晶化し、それを濾過によって単離し、乾燥した。
【０２４０】 段階６．オキサジアゾール
【０２４１】
【化３７】 ヒドロキシベンゾトリアゾール（「ＨＯＢｔ」）水和物（１〜１．５当量）、
４−メチルスルホニルフェニル酢酸（１当量）のアセトニトリル中混合物に、Ｅ
ＤＣ塩酸塩（１〜１．５当量）を加えた。スラリーを約２０〜３０℃で３０分間
熟成させた。
【０２４２】 他のＮ−ＯＨ化合物、例えばＮ−ヒドロキシフタルイミド、２−ヒドロキシピ
リジンＮ−オキサイド、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドなどを、ＨＯＢｔに代え
て用いることもできる。ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびジイソプロピル
カルボジイミドなどの他のカルボジイミドを、ＥＤＣ塩酸塩エチルジメチルアミ
ノプロピルカルボジイミド塩酸塩）に代えて用いることができる。
【０２４３】 そのスラリーに、アセトアミドオキシム（１〜１．５当量）を加えた。得られ
た混合物を、反応完結するまで加熱還流した。得られた溶液を濃縮し、酢酸エチ
ルで希釈した。得られた混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。溶液の溶
媒を２−プロパノールに切り換え、冷却して生成物を結晶化させ、それを単離お
よび乾燥した。
【０２４４】 段階７．縮合による実施例１４の化合物の形成
【０２４５】
【化３８】 上記段階５からのアルデヒド（１当量）の２−プロパノール中スラリーに、上
記段階６からのオキサジアゾール（１〜１．５当量）を加え、次にピペリジン（
０．２〜１．５当量）を加えた。
【０２４６】 ２−プロパノールに代えて、例えば、ＤＭＦ、アセトニトリル、１−プロパノ
ール、トルエン、エステル類および他のアルコール類を用いることができる。ピ
ペリジンは塩基性開始剤として働く。ピペリジンに代えて、他のアミン塩基、特
には２級アミンを用いることができる。
【０２４７】 得られた混合物を、反応完結するまでモレキュラーシーブスを入れて加熱還流
した。冷却後、生成物を濾過によって単離し、乾燥した。
【０２４８】 実施例１６および１７ （Ｅ／Ｚ）−３−｛３−［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）−８−キノ リニル］フェニル｝−Ｎ−イソプロピル−２−［４−（メチルスルホニル）フェ ニル］−２−プロペンアミド
【０２４９】
【化３９】 原料として、ＡＢ５に代えて臭化アリールＡＢ２を用い、Ｑ３に代えてブロモ
キノリンＱ５を用いた以外、実施例１４および１５に関して前述の手順に従って
、実施例１６および１７の化合物を製造した。実施例１６および１７の化合物は
、４：１混合物として得た。
【０２５０】 ＮＭＲ １Ｈ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）主要（Ｅ）異性体（実施例１
６）：∂８．８９（ｄｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１
Ｈ）、７．９０（ｄ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、
７．５７（ｍ、４Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、１Ｈ）、７．０
４（ｄ、１Ｈ）、６．７１（ｂｄ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）２．９２（ｓ
、３Ｈ）、１．８７（ｓ、６Ｈ）、１．１２（ｄ、６Ｈ）。 ＭＳ（Ｍ＋１）：５３８．３。
【０２５１】 少量（Ｚ）異性体（実施例１７）：∂８．９３（ｄｄ、１Ｈ）、８．４８（ｄ
ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、４Ｈ）、７．８５（ｄ、２
Ｈ）、７．７０（ｄｄ、２Ｈ）、７．５９（ｑ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）
、７．２８（ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）３．１３（ｓ、３Ｈ）、１．９
１（ｓ、６Ｈ）、１．０４（ｄ、６Ｈ）。 ＭＳ（Ｍ＋１）５３８．３。
【０２５２】 実施例１８ ８−（３−｛（Ｅ）−２−｛３−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］−１ ，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［４−（メチルスルホニル）フ ェニル］エテニル｝フェニル）−６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル） エチル］キノリン
【０２５３】
【化４０】 実施例１８の化合物を以下の手順によって製造した。
【０２５４】 段階１（図式３）：（４−メトキシフェノキシ）アセトニトリル ４−メトキシフェノール（１０ｇ、８０ｍｍｏｌ）、クロロアセトニトリル（
７．０ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２６ｇ、１８８ｍｍｏｌ）の
アセトン（１５０ｍＬ）中混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、
濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、４：１）によ
って精製して、（４−メトキシフェノキシ）アセトニトリルを透明油状物として
得た。
【０２５５】 段階２（図式３）：（４−メトキシフェノキシ）アセトアミドオキシム 段階１からの（４−メトキシフェノキシ）アセトニトリル生成物（５．０ｇ、
３１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４．３ｇ、６２ｍｍｏｌ）および
酢酸ナトリウム（５．１ｇ、６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中混合物
を室温で２時間撹拌した。得られた混合物をセライト（登録商標）濾過し、濃縮
し、ＣＨＣｌ３中で１８時間撹拌し、濾過した。得られた溶液を濃縮して、（４
−メトキシフェノキシ）アセトアミドオキシムをガム状物として得た。
【０２５６】 段階３（図式３、オキサジアゾールＯＸ２）：３−［（４−メトキシフェノキ シ）メチル］５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，２，４−オキサ ジアゾール アセトアミドオキシムに代えて上記段階２からの（４−メトキシフェノキシ）
アセトアミドオキシムを用い、反応液を９０℃で６時間加熱した以外、ＡＢ５段
階１（ＯＸ１）について図式３に示した手順に従って、３−［（４−メトキシフ
ェノキシ）メチル］−５−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−１，２，４
−オキサジアゾールを製造した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：Ｅ
ｔＯＡｃ、３：２から１：４）による精製で、所望の取得物を淡褐色固体として
得た。
【０２５７】 段階４：３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８− キノリニル｝ベンズアルデヒド ブロモキノリンＱ３（１０．１ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）、３−ホルミルベンゼ
ンボロン酸（５．８ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）−パラジウム（０）（２．１ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウ
ム（３９ｍＬ、２Ｍ）に、ＤＭＥ（３３０ｍＬ）を加えた。脱気後、混合物を８
０℃で終夜加熱した。冷却して室温とした後、得られた混合物をＨ２Ｏで反応停
止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、脱水
し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。エーテル中で撹拌し、次に濾過によって
単離することで、３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］
−８−キノリニル｝ベンズアルデヒドを得た。
【０２５８】 段階５：８−（３−｛（Ｅ）−２−｛３−［（４−メトキシフェノキシ）メチ ル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［４−（メチルスルホ ニル）フェニル］エテニル｝フェニル）−６−［１−メチル−１−（メチルスル ホニル）エチル］キノリン 前記段階４からの生成物（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、前記段階３から
のオキサジアゾールＯＸ２（１７５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびピペリジン
（０．１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）のトルエン（０．６ｍＬ）中混合物を、１２０
℃で３時間加熱した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：Ｅｔ
ＯＡｃ、３：２から１：４）によって精製して、実施例１８の化合物を泡状物と
して得た。
【０２５９】 ＮＭＲ １Ｈ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）８．９０（ｑ、１Ｈ）、８．
４２（ｑ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．０２（
ｍ、３Ｈ）、７．７５〜７．６６（ｍ、４Ｈ）、７．５５（ｑ、１Ｈ）、７．３
９（ｔ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．００（ｄ、２Ｈ）、６．８７（ｄ
、２Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ
）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、６Ｈ）。
【０２６０】 実施例１９ （５−｛（Ｅ）−２−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル） エチル］−８−キノリニル｝フェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェ ニル］エテニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メタノール
【０２６１】
【化４１】 実施例１９を以下の手順によって製造した。実施例１８の化合物（２５０ｍｇ
、０．３５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル：水（４：１、８ｍＬ）溶液に、ＣＡＮ
（３３０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を室温で２回に分けて加えた。室温で３時間
後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し
た。有機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、（ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾
過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、３：
７）によって精製することで、（５−｛（Ｅ）−２−（３−｛６−［１−メチル
−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−キノリニル｝フェニル）−１−［４
−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝−１，２，４−オキサジアゾール
−３−イル）メタノールを淡黄色泡状物として得た。
【０２６２】 ＮＭＲ １Ｈ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．９０（ｑ、１Ｈ）、８
．４２（ｑ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０２
（ｍ、３Ｈ）、７．７３〜７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．５５（ｑ、１Ｈ）、７．
３８（ｔ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、４．６７（ｍ、３Ｈ）、３．０４（
ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、６Ｈ）。
【０２６３】 実施例２０ （Ｅ）−Ｎ−イソプロピル−３−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルス ルホニル）エチル］−８−キノリニル｝フェニル）−２［４−（メチルスルホニ ル）フェニル］−２−プロペンアミド
【０２６４】
【化４２】 原料として、ＡＢ５に代えて臭化アリールＡＢ２を用い、ブロモキノリンＱ３
を用いた以外、実施例１４および１５について前述の手順に従って、実施例２０
の化合物を製造した。
【０２６５】 ＮＭＲ １Ｈ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．８９（ｄｄ、１Ｈ）、
８．４１（ｄｄ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．
８８（ｄ、２Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、４Ｈ）、７．４３（
ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、６．７１（ｂｄ、
１Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｓ、６Ｈ）、
１．１３（ｄ、６Ｈ）。 ＭＳ（Ｍ＋１）：５９１．３。
【０２６６】 実施例２１ （Ｅ）−３−｛３−［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）−８−キノリニ ル］フェニル｝−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−プロペン酸
【０２６７】
【化４３】 原料として、ＡＢ５に代えて臭化アリールＡＢ１を用い、Ｑ３に代えてブロモ
キノリンＱ５を用いた以外、実施例１４および１５について前述の手順に従って
、実施例２１の化合物を製造した。
【０２６８】 ＮＭＲ １Ｈ（５００ＭＨｚ、メタノール）∂８．８（ｄｄ、１Ｈ）、８．３
８（ｄｄ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．６６（
ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、４Ｈ）、７．３６（ｔ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１
Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、１．８８（ｓ、６Ｈ）。 ＭＳ（Ｍ−ＣＯ２）：４５１．４（負イオン）。
【０２６９】 実施例２２ ２−メチル−２−［８−（３−｛（Ｅ）−２−（３−メチル−１，２，４−オ キサジアゾール−５−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテ ニル｝フェニル）−６−キノリニル］プロパンニトリル
【０２７０】
【化４４】 原料として、臭化アリールＡＢ５を用い、Ｑ３に代えてブロモキノリンＱ５を
用いて、実施例１４および１５について記載の手順に従って、実施例２２の化合
物を製造した。
【０２７１】 ＮＭＲ １Ｈ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．９０（ｄｄ、１Ｈ）、
８．４３（ｄｄ、１Ｈ）、８．１（ｄ、２Ｈ）、８．０１（ｄ、２Ｈ）、７．８
３（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、３Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｑ
、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１
Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．８７（ｓ、６Ｈ）。 ＭＳ（Ｍ＋１）：５３５．２。
【０２７２】 実施例２３ （Ｅ）−３−｛３−［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）−８−キノリニ ル］フェニル｝−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−プロペンア ミド
【０２７３】
【化４５】 原料として、ＡＢ５に代えて臭化アリールＡＢ３を用い、Ｑ３に代えてブロモ
キノリンＱ５を用いた以外、実施例１４および１５について前述の手順に従って
、実施例２３の化合物を製造し、標題化合物を得た。
【０２７４】 ＮＭＲ １Ｈ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．８９（ｄｄ、１Ｈ）、
８．４３（ｄｄ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ）、７．
８（ｄ、２Ｈ）、７．６（ｍ、４Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、
１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、６．６（ｂｓ、１Ｈ）、６．７（ｂｓ、１Ｈ）
、２．９３（ｓ、３Ｈ）、１．８７（ｓ、６Ｈ）。
【０２７５】 実施例２４ （Ｅ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛３−［６−（１−シアノ−１−メ チルエチル）−８−キノリニル］フェニル｝−２−［４−（メチルスルホニル） フェニル］−２−プロペンアミド
【０２７６】
【化４６】 原料として、ＡＢ５に代えて臭化アリールＡＢ４を用い、Ｑ３に代えてブロモ
キノリンＱ５を用いた以外、実施例１４および１５について記載の手順に従って
、実施例２４の化合物を製造した。
【０２７７】 ＮＭＲ １Ｈ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．８９（ｄｄ、１Ｈ）、
８．４３（ｄｄ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．
７９（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、５Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．２９（
ｔ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、６．４（ｂｓ、１Ｈ）、２．９３（ｓ、３
Ｈ）、１．８７（ｓ、６Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）。 ＭＳ（Ｍ＋１）５５３。
【０２７８】 実施例２５ （Ｅ）−３−［３−（６−イソプロピル−８−キノリニル）フェニル］−２− ［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−プロペン酸
【０２７９】
【化４７】 原料として、ＡＢ５に代えて臭化アリールＡＢ１を用い、Ｑ３に代えて５−イ
ソプロピル−８−ブロモキノリン（国際特許公開ＷＯ９４２２８５２に記載）を
用いた以外、実施例１４および１５について記載の手順に従って、実施例２５の
化合物を製造した。
【０２８０】 ＮＭＲ １Ｈ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．６９（ｄｄ、１Ｈ）、
８．２６（ｄｄ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、２Ｈ）、７．
６８（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、２Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．３６（
ｄｄ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、
１Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｄ、６Ｈ）。 ＭＳ（Ｍ＋１）４７２。
【０２８１】 実施例２６ ６−イソプロピル−８−（３−｛（Ｅ）−２−（３−メチル−１，２，４−オ キサジアゾール−５−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテ ニル｝フェニル）キノリン
【０２８２】
【化４８】 原料として、臭化アリールＡＢ５を用い、そしてＱ３に代えて５−イソプロピ
ル−８−ブロモキノリン（国際特許公開ＷＯ９４２２８５２に記載）を用いて、
実施例１４および１５について記載の手順に従って、実施例２６の化合物を製造
した。
【０２８３】 ＮＭＲ １Ｈ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．８０（ｄｄ、１Ｈ）、
８．２９（ｄｄ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、２Ｈ）、７．
７６（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、３Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．５３（
ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｑ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１
Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１
．３６（ｄ、６Ｈ）。 ＭＳ（Ｍ＋１）５１０。
【０２８４】 実施例２７ （Ｅ）−３−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］ −８−キノリニル｝フェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］− １−（１−ピロリジニル）−２−プロペン−１−オン
【０２８５】
【化４９】 実施例２７の化合物を以下の手順によって製造した。
【０２８６】 段階１：（Ｅ）−３−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル） エチル］−８−キノリニル｝フェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェ ニル］−２−プロペン酸 実施例１８の段階４からの３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル
）エチル］−８−キノリニル｝ベンズアルデヒド（２．３３ｇ、６．６０ｍｍｏ
ｌ）、４−（メチルスルホニル）フェニル酢酸（１．７１ｇ、７．９８ｍｍｏｌ
）およびピペリジン（０．２０ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ
）中混合物を２日間還流させた。混合物を冷却して室温とし、ＣＨ２Ｃｌ２で希
釈し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ、
５０／５０／１）を行い、最後に（Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２）とともに撹拌し、
単離して、（Ｅ）−３−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）
エチル］−８−キノリニル｝フェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェ
ニル］−２−プロペン酸（単一の異性体）を白色固体として得た。
【０２８７】 ＮＭＲ １Ｈ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．８９（ｄｄ、１Ｈ）、
８．３９（ｄｄ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、２Ｈ）、７．
９４（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．７１〜７．６８（ｍ、３Ｈ）、
７．６２〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１
Ｈ）、７．３４（ｔ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、４．６７（ｑ、１Ｈ）、
３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、１．８８（ｓ、３Ｈ）。 ＭＳ（Ｍ＋１）５７６。
【０２８８】 段階２：（Ｅ）−３−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル） エチル］−８−キノリニル｝フェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェ ニル］−１−（１−ピロリジニル）−２−プロペン−１−オン 上記段階１からの（Ｅ）−３−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスル
ホニル）エチル］−８−キノリニル｝フェニル）−２−［４−（メチルスルホニ
ル）フェニル］−２−プロペン酸（１０４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ピロリジ
ン（２４μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）（５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）お
よびＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物）（３４ｍｇ、０．２
５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。混合物
をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）、Ｈ２Ｏ（３回）、ブラインで洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中で撹拌
して、実施例２７の化合物を白色固体として得た。
【０２８９】 ＮＭＲ １Ｈ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．８８（ｄｄ、１Ｈ）、
８．４０（ｄｄ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、８．９８（ｄ、１Ｈ）、７．
８８（ｄ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．５５〜
７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｔ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、７．０
３（ｂｓ、ＮＨ）、３．５８（ｂｓ、２Ｈ）、３．４４（ｂｓ、２Ｈ）、３．０
２（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｓ、６Ｈ）、１．８８（ｂ
ｓ、４Ｈ）。 ＭＳ（Ｍ＋１）６０３。
【０２９０】 実施例２８ （Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチル スルホニル）エチル］−８−キノリニル｝フェニル）−２−［４−（メチルスル ホニル）フェニル］−２−プロペンアミド
【０２９１】
【化５０】 ピロリジンに代えてシクロプロピルアミンを用いた以外、実施例２７の段階２
についての手順に従って実施例２８の化合物を製造して、白色固体を得た。
【０２９２】 ＮＭＲ １Ｈ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．８９（ｄｄ、１Ｈ）、
８．４１（ｄｄ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．
８７（ｄ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５９〜７．５３（ｍ、４Ｈ）、
７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、１Ｈ）、６．９
４（ｂｓ、１Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、２．８４〜２．８０（ｍ、１Ｈ）、
２．６９（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、６Ｈ）、０．６７〜０．６３（ｍ、２Ｈ
）、０．４９〜０．４５（ｍ、２Ｈ）。 ＭＳ（Ｍ＋１）５８９。
【０２９３】 実施例２９ （Ｅ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−｛６−［１−メチル−１−（ メチルスルホニル）エチル］−８−キノリニル｝フェニル）−２−［４−（メチ ルスルホニル）フェニル］−２−プロペンアミド
【０２９４】
【化５１】 ピロリジンに代えてt−ブチルアミンアミンを用いた以外、実施例２７の段階
２についての手順に従って、実施例２９の化合物を白色固体として製造した。
【０２９５】 ＮＭＲ １Ｈ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．８９（ｄｄ、１Ｈ）、
８．４１（ｄｄ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．
９０（ｄ、２Ｈ）、７．５９〜７．５３（ｍ、５Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、
７．３０（ｔ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、６．４３（ｂｓ、１Ｈ）、２．
９４（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、６Ｈ）、１．３６（
ｓ、９Ｈ）。 ＭＳ（Ｍ＋１）６０６。
【０２９６】 実施例３０ ８−｛３−［２、２−ビス（４−クロロフェニル）ビニル］フェニル｝−６− イソプロピルキノリン
【０２９７】
【化５２】 実施例３０の化合物を、以下の手順によって製造した。ベンジルホスホネート
Ｐ２（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、４，４′−ジクロロベンゾフェノン（
６３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物に室温で、カリウム
ｔ−ブトキシド（１Ｍ、ＴＨＦ、０．３５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。
室温で１時間後、混合物を水／ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有
機抽出液を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、（ブライン）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、
濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、８：２）に
よる精製で、実施例３０の化合物を白色泡状物として得た。
【０２９８】 ＮＭＲ １Ｈ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）∂８．７９（ｄｄ、１Ｈ）、
８．２８（ｄｄ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．
４８〜７．２５（ｍ、１２Ｈ）、７．２０〜７．１６（ｍ、２Ｈ）、３．１３（
７重線、１Ｈ）、１．３６（ｄ、６Ｈ）。
【０２９９】 実施例３１および３２ ６−イソプロピル−８−（３−｛（Ｅ／Ｚ）−２−（６−メチル−３−ピリジ ニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）キノ リン
【０３００】
【化５３】 原料として、４，４′−ジクロロベンゾフェノンに代えてケトンＫ７を用い、
ベンジルホスホネートＰ２を用いた以外、実施例３０について記載の手順に従っ
て、実施例３１および３２の化合物を製造した。
【０３０１】 ＮＭＲ １Ｈ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）（Ｅ）異性体（実施例３１）
：∂８．７９（ｄｄ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．２７（ｄｄ、１Ｈ）
、７．９５（ｄ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．５７〜７．４３（ｍ、７
Ｈ）、７．３２〜７．１９（ｍ、３Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、３．１５（７
重線、１Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｄ、６Ｈ）。
【０３０２】 （Ｚ）異性体（実施例３２）：∂８．７９（ｄｄ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、１
Ｈ）、８．２８（ｄｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）
、７．６１〜７．３０（ｍ、１０Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、３．１３（ｓ、
３Ｈ）、３．１１（７重線、１Ｈ）、１．３５（ｄ、６Ｈ）。
【０３０３】 実施例３３および３４ ６−イソプロピル−８−（３−｛（Ｅ／Ｚ）−２−（５−メチル−２−ピリジ ニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）キノ リン
【０３０４】
【化５４】 原料として、４，４′−ジクロロベンゾフェノンに代えてケトンＫ８を用い、
ベンジルホスホネートＰ２を用いた以外、実施例３０について記載の手順に従っ
て、実施例３３および３４の化合物を製造した。
【０３０５】 ＮＭＲ １Ｈ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）（Ｅ）異性体（実施例３３）
：∂８．８０（ｄｄ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ、１Ｈ）
、７．９９〜７．９６（ｍ、３Ｈ）、７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１
Ｈ）、７．６１〜７．４４（ｍ、６Ｈ）、７．２７（ｔ、１Ｈ）、７．０７（ｄ
、１Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ）、３．１５（７重線、１Ｈ）、２．９６（ｓ、
３Ｈ）、１．３６（ｄ、６Ｈ）。
【０３０６】 ＮＭＲ １Ｈ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）（Ｚ）異性体（実施例３４）
：∂８．７９（ｄｄ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄｄ、１Ｈ）
、７．８９（ｄ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．６５〜７．５４（ｍ、４
Ｈ）、７．４７（ｄｄ、１Ｈ）、７．４２〜７．２３、（ｍ、５Ｈ）、７．１１
（ｄ、１Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、３．１２（７重線、１Ｈ）、１．３６（
ｄ、６Ｈ）。
【０３０７】 実施例３５ ８−（３−｛２、２−ビス［４−（メチルスルホニル）フェニル］ビニル｝フ ェニル）−６−イソプロピルキノリン
【０３０８】
【化５５】 原料として、４，４′−ジクロロベンゾフェノンに代えてケトンＫ９を用い、
ベンジルホスホネートＰ２を用いた以外、実施例３０について記載の手順に従っ
て、実施例３５の化合物を製造した。
【０３０９】 ＮＭＲ １Ｈ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：∂８．８０（ｄｄ、１Ｈ）
、８．２９（ｄｄ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ）、７
．７５（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、２Ｈ）、７．５９〜７．５６（ｍ、３Ｈ）
、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．４８〜７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．３０（ｔ、１
Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、３．１４（７重線、１Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ
）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｄ、６Ｈ）。
【０３１０】 実施例３６および３７ ２−メチル−２−［８−（３−｛（Ｅ／Ｚ）−２−（５−メチル−２−ピリジ ニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）−６ −キノリニル］プロパンニトリル
【０３１１】
【化５６】 原料として、４，４′−ジクロロベンゾフェノンに代えてケトンＫ８を用い、
Ｐ２に代えてベンジルホスホネートＰ３を用いた以外、実施例３０について記載
の手順に従って、実施例３６および３７の化合物を製造した。
【０３１２】 ＮＭＲ １Ｈ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）（Ｅ）異性体（実施例３６）
：∂８．９０（ｄｄ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄｄ、１Ｈ）
、８．０８（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、２Ｈ）、７．
８３（ｄ、１Ｈ）、７．５７〜７．５３（ｍ、５Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、
７．２８（ｔ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、２．９
６（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．８８（ｓ、６Ｈ）。
【０３１３】 ＮＭＲ １Ｈ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）（Ｚ）異性体（実施例３７）
：∂８．８９（ｄｄ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄｄ、１Ｈ）
、８．０９（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．
６２〜７．５６（ｍ、５Ｈ）、７．４３〜７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｔ
、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ
）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．８７（ｓ、６Ｈ）。
【０３１４】 実施例３８ ２−［８−（３−｛２、２−ビス［４−（メチルスルホニル）フェニル］ビニ ル｝フェニル）−６−キノリニル］−２−メチルプロパンニトリル
【０３１５】
【化５７】 原料として、４，４′−ジクロロベンゾフェノンに代えてケトンＫ９を用い、
Ｐ２に代えてベンジルホスホネートＰ３を用いた以外、実施例３０について記載
の手順に従って、実施例３８の化合物を製造した。
【０３１６】 ＮＭＲ １Ｈ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：∂８．９０（ｄｄ、１Ｈ）
、８．４４（ｄｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、２Ｈ）、７
．９２（ｄ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、２Ｈ）、７．５８
〜７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．
３２（ｔ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、３．１３（
ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、１．８６（ｓ、６Ｈ）。
【０３１７】 実施例３９ ２−メチル−２−（８−｛３−［（Ｅ）−２−［４−（メチルスルホニル）フ ェニル］−２−（２−ピリジニル）エテニル］フェニル｝−６−キノリニル）プ ロパンニトリル
【０３１８】
【化５８】 原料として、４，４′−ジクロロベンゾフェノンに代えてケトンＫ１０を用い
、Ｐ２に代えてベンジルホスホネートＰ３を用いた以外、実施例３０について記
載の手順に従って、実施例３９の化合物を製造した。
【０３１９】 ＮＭＲ １Ｈ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：∂８．９０（ｄｄ、１Ｈ）
、８．４５（ｄｄ、１Ｈ）、８．１１〜８．０９（ｍ、２Ｈ）、７．８４〜７．
８０（ｍ、３Ｈ）、７．７２〜７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．６３〜７．５２（ｍ
、５Ｈ）、７．４３〜７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｔ、１Ｈ）、７．２８
（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、１．８６（ｓ、
６Ｈ）。
【０３２０】 実施例４０および４１ ６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛（Ｅ／ Ｚ）−２−（５−メチル−２−ピリジニル）−２−［４−（メチルスルホニル） フェニル］エテニル｝フェニル）キノリン
【０３２１】
【化５９】 原料として、Ｑ２に代えてブロモキノリンＱ３を用い、ホウ素酸エステルＢ２
に代えてホウ素酸エステルＢ３を用いた以外、実施例１０について記載の手順に
従って、実施例４１および４２の化合物を製造した。
【０３２２】 ＮＭＲ １Ｈ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）（Ｅ）異性体（実施例４０）
：∂８．９１（ｄｄ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄｄ、１Ｈ）
、８．２３（ｄ、１Ｈ）、８．０１〜８．００（ｍ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、２
Ｈ）、７．５７〜７．５４（ｍ、４Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｓ
、１Ｈ）、７．２８（ｔ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ
）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１
．９７（ｓ、６Ｈ）。
【０３２３】 ＮＭＲ １Ｈ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）（Ｚ）異性体（実施例４１）
：∂８．８８（ｄｄ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄｄ、１Ｈ）
、８．２４（ｄｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７
．６１〜７．５５（ｍ、５Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）
、７．２９（ｔ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、３．
１２（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．９６（
ｓ、６Ｈ）。
【０３２４】 実施例４２ ２−（６−｛（Ｅ）−２−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニ ル）エチル］−８−キノリニル｝フェニル）−１−［４−（メチルスルホニル） フェニル］エテニル｝−３−ピリジニル）−２−プロパノール
【０３２５】
【化６０】 原料として、Ｑ２に代えてブロモキノリンＱ３を用い、ホウ素酸エステルＢ２
に代えてホウ素酸エステルＢ４を用いた以外、実施例１０について記載の手順に
従って、実施例４２の化合物を製造した。
【０３２６】 ＮＭＲ １Ｈ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：∂８．９１（ｄｄ、１Ｈ）
、８．８０（ｄ、１Ｈ）、８．４２（ｄｄ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、８
．０３〜８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、１Ｈ
）、７．５８〜７．５４（ｍ、４Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、
１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、４．３１（ｓ、１Ｈ）
、２．９６（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、６Ｈ）、１．
５６（ｓ、６Ｈ）。
【０３２７】 実施例４３
【０３２８】
【化６１】 原料として、ＡＢ５に代えて臭化アリールＡＢ６を用い、Ｑ３に代えてブロモ
キノリンＱ５を用いた以外、実施例１４および１５について前述の手順に従って
、実施例４３の化合物を製造した。
【０３２９】 別の化合物例として、以下のものがある。
【０３３０】
【化６２】
【０３３１】 実施例化合物の塩 前述のように、製薬上許容される塩が望ましい場合が多い。そのような塩の例
について以下に説明する。
【０３３２】 一般的な塩製造方法 塩基性である本発明の化合物の塩は、いくつかの方法で製造することができる
。
【０３３３】 ａ）その化合物を、酢酸エチルなどの許容される溶媒に溶かす。１，４−ジオ
キサンなどの許容される溶媒中の塩酸などの許容される酸を加える。沈殿した塩
スラリーを熟成させ、次に濾過によって単離する。
【０３３４】 ｂ）その化合物およびベンゼンスルホン酸などの許容される酸を、酢酸イソプ
ロピルなどの許容される溶媒あるいは酢酸イソプロピルおよびメタノールなどの
混合溶媒に溶かす。次に、濃縮あるいは溶媒切り換えによる沈殿形成とそれに続
く濾過によって塩を単離することができる。濾過の前に加熱および熟成すること
で、沈殿した塩スラリーの平衡を得ることによって、より安定な結晶型の塩を得
ることができる。塩スラリーが平衡に達する前に、以前のバッチからのシード結
晶を加えて、結晶化および平衡のプロセスを開始することもできる。
【０３３５】 実施例１４の化合物の硫酸塩 実施例１４の化合物の硫酸塩を以下のようにして製造した。その化合物（１．
００当量）を還流酢酸エチルに溶かした。室温まで冷却した後、撹拌しながら硫
酸（１．０４当量）をゆっくり加えた。得られた懸濁液をさらに４０分間撹拌し
、固体を濾過によって単離し、酢酸エチルで洗浄して、実施例１４の化合物の硫
酸塩を得た。
【０３３６】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：ｄ９．４５（ｄ、１Ｈ）、
９．２３（ｄ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、８．１
６（ｄｄ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．８０（
ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、１
Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、
２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｓ、６Ｈ）。
【０３３７】 実施例１４の化合物のメタンスルホン酸塩 実施例１４の化合物のメタンスルホン酸塩を以下のようにして製造した。その
化合物（１．０当量）を還流酢酸エチルに溶かした。室温まで冷却した後、撹拌
しながらメタンスルホン酸（１．１当量）をゆっくり加えた。得られた懸濁液を
撹拌し、溶媒留去によって濃縮し、固体を濾過によって単離し、エーテルで洗浄
して、実施例１４の化合物のメタンスルホン酸塩を得た。
【０３３８】 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：ｄ９．４５（ｄ、１Ｈ）、
９．３２（ｄ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．２
２（ｔ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．７８（ｄ
、２Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ
）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２
．０１（ｓ、６Ｈ）。
【０３３９】 実施例１４の化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩 実施例１４の化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩を以下のようにして製造した
。その化合物（１．０当量）を還流酢酸エチルに溶かした。室温まで冷却した後
、撹拌しながらｐ−トルエンスルホン酸（１．１当量）の酢酸エチル溶液をゆっ
くり加えた。溶液を濃縮し、得られた懸濁液を室温で３日間にわたり撹拌および
定期的超音波処理を行いながら熟成させた。固体を濾過によって単離し、酢酸エ
チルで洗浄して、実施例１４の化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩を得た。
【０３４０】 融点：１８４〜１８５℃。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：ｄ９．５８（ｄ、１Ｈ）、
９．２２（ｄ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、８．１
６（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、２Ｈ）、７．７３（ｄ
、２Ｈ）、７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、１Ｈ
）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、２
．７５（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．０１
（ｓ、６Ｈ）。
【０３４１】 実施例１４の化合物の２−ナフタレンスルホン酸塩 実施例１４の化合物の２−ナフタレンスルホン酸塩を以下のようにして製造し
た。その化合物（１．０当量）を還流酢酸エチルに溶かした。室温まで冷却した
後、２−ナフタレンスルホン酸（１．１当量）の酢酸エチル溶液をゆっくり加え
、次にエタノールを加えた。溶液にトルエンを加え、濃縮した。追加のトルエン
を加え、懸濁液を室温で２４時間にわたり撹拌および定期的超音波処理を行いな
がら熟成させた。固体を濾過によって単離し、トルエンで洗浄して、実施例１４
の化合物の２−ナフタレンスルホン酸塩を得た。
【０３４２】 融点：２０２〜２０４℃。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：ｄ９．６４（ｄ、１Ｈ）、
９．３０（ｄ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、８．２
３（ｍ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ
、２Ｈ）、７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、１
Ｈ）、７．６８（ｄ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、２Ｈ）、
７．４３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、３
．０３（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．０２
（ｓ、６Ｈ）。
【０３４３】 実施例４３の化合物の塩酸塩 実施例４３の化合物の塩酸塩を以下のようにして製造した。その化合物（１．
０当量）を酢酸エチルに加熱および超音波処理を行いながら溶かした。溶液を室
温まで冷却した後、ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、１．０当量）を、
撹拌しながら加えた。懸濁液をさらに５分間撹拌し、固体を濾過によって単離し
て、実施例４３の化合物のモノ塩酸塩を得た。
【０３４４】 実施例１４の化合物のベンゼンスルホン酸塩 実施例１４の化合物のベンゼンスルホン酸塩は、２種類の結晶型（「Ａ型」お
よび「Ｂ型」）で得ることができる。それらの結晶型は以下の手順によって製造
される。
【０３４５】 塩形成
【０３４６】
【化６３】
【０３４７】 Ａ型 実施例１４の化合物（１当量）の酢酸エチル中スラリーに、ベンゼンスルホン
酸（１〜１．２当量）を加えた。酢酸エチルに代えて、他のエステルを用いるこ
とができる。メタノールを加え、固体が溶解するまで、得られた混合物を加熱し
た。エタノールまたはプロパノールなどの他のアルコールを、メタノールに代え
て用いることができる。
【０３４８】 得られた溶液を濾過し、濃縮した。濃縮中に生成物が結晶化した。得られた混
合物を酢酸エチルで希釈し、熟成させた。濾過によって、黄色固体を回収した。
【０３４９】 ＨＰＬＣは、６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−［
３−［（Ｅ）−２−［３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］
−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル］フェニル］キノリンお
よびベンゼンスルホン酸のモル比が１：１であることを示していた。 ＤＳＣによる融点：１９３℃。
【０３５０】 Ａ型のＸ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）スペクトログラムを図１に示してある。
識別ピークを、以下の表にまとめ、図４に示してある。
【０３５１】
【表６】
【０３５２】 Ｂ型 酢酸イソプロピル（ｉ−ＰｒＯＡｃ）およびメタノール（１：１）混合液中の
実施例１４の化合物（１当量）のスラリーに、ベンゼンスルホン酸（１〜１．２
当量）を加えた。ｉ−ＰｒＯＡｃに代えて他のエステルを用いることができ、メ
タノールに代えてエタノールもしくはプロパノールなどの他のアルコールを用い
ることができる。固体が溶解するまで、混合物を２０〜５０℃で熟成させた。得
られた溶液を濾過し、ＰｒＯＡｃ／メタノールの９：１（体積比）混合液を加え
ることで容量を維持しながら蒸留を行った。蒸留中に生成物が結晶化した。
【０３５３】 得られた混合物を２０〜７０℃で２〜１０時間熟成させて、Ｂ型の形成を完了
させた。得られたオフホワイト固体を濾過によって単離し、乾燥した。
【０３５４】 ＨＰＬＣは、６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−［
３−［（Ｅ）−２−［３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］
−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル］フェニル］キノリンお
よびベンゼンスルホン酸のモル比が１：１であることを示していた。
【０３５５】 ＤＳＣによる融点：２１０℃。
【０３５６】 Ｂ型のＸＲＰＤスペクトログラムを図２に示してある。識別ピークを、以下の
表にまとめ、図５に示してある。スペクトラムを図３で比較し、識別ピークを矢
印で示してある。
【０３５７】
【表７】
【０３５８】 当業者には明らかな他の変更または修正は、本発明の範囲および内容に含まれ
る。本発明は、添付の特許請求の範囲に記載されたもの以外に限定を受けるもの
ではない。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明の化合物の一般構造を示す化学概略図である。
【図２】 ６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−［３−［（Ｅ）
−２−［３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［４−
（メチルスルホニル）フェニル］エテニル］フェニル］キノリンのベンゼンスル
ホン酸塩のＡ型多形体のＸ線粉末回折における角度θに対するカウントのグラフ
である。
【図３】 ６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−［３−［（Ｅ）
−２−［３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［４−
（メチルスルホニル）フェニル］エテニル］フェニル］キノリンのベンゼンスル
ホン酸塩のＸ線粉末回折における角度θに対するカウントのグラフである。
【図４】 ６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−［３−［（Ｅ）
−２−［３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［４−
（メチルスルホニル）フェニル］エテニル］フェニル］キノリンのベンゼンスル
ホン酸塩のＡ型多形体（下図）およびＢ型多形体（上図）のＸ線粉末回折の比較
を示す図である。
【図５】 ６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−［３−［（Ｅ）
−２−［３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［４−
（メチルスルホニル）フェニル］エテニル］フェニル］キノリンのベンゼンスル
ホン酸塩のＡ型多形体のＸ線粉末回折の顕著な特徴的ピークのグラフである。
【図６】 ６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−［３−［（Ｅ）
−２−［３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−［４−
（メチルスルホニル）フェニル］エテニル］フェニル］キノリンのベンゼンスル
ホン酸塩のＢ型多形体のＸ線粉末回折の顕著な特徴的ピークのグラフである。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年８月２６日（２００２．８．２６）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ［式中、 Ｓ１、Ｓ２およびＳ３は独立に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；前記アルキル基お
よびアルコキシ基は１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立
にハロゲンまたはＯＨであり； Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−シクロＣ３〜Ｃ６ アルキル基、６以下の炭素原子を有するアルケニル基、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ
基、アリール基、ヘテロアリール基、−ＣＮ、−複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル基、
−アミノ基、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１ 〜Ｃ６アルキル）アミノ基、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（オキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）基、
−ＳＯｎＮＨ（アリール）基、−ＳＯｎＮＨ（ヘテロアリール）基、−ＳＯｎＮ
Ｈ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６ アルキル）基、−ＮＨ−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−ＳＯｎ−（Ｃ１ 〜Ｃ６アルキル）基、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（ＣＮ）−ジアルキ
ルアミノ基または−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
基であり；これらの基はいずれも、１〜５個の置換基で置換されていても良く；
各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シク
ロＣ３〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）（複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）
−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−アリールオキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ア
ルコキシ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、シクロア
ルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、複素環Ｃ３ 〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルバモイルまたは−ＳＯｎ−
（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり； Ａは、ＣＨ、Ｃ−エステルまたはＣ−Ｒ４であり； Ｒ２およびＲ３は独立に、アリール基、ヘテロアリール基、Ｈ、ハロゲン、−
ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−複素環Ｃ３〜６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アル
コキシ基、カルバモイル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯｎ −（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜
Ｃ６アルキル）基または−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルアミノ基であり；それらの
基はいずれも、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、
ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＮ、Ｎ−オキサイド、−ＯＨ、また
はアリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６ アルキル）、−ＳＯｎ−（アリール）、アリールオキシ、−ヘテロアリールオキ
シ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−
シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６ア
ルキル）アミノ、または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６ア
ルキル）置換基であり；各置換基は独立に、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ
）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、
−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル
）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く； Ｒ２およびＲ３のうちの一方は、置換されていても良いアリールまたはヘテロ
アリールでなくてはならず； Ｒ２およびＲ３がいずれもアリールまたはヘテロアリールである場合、Ｒ２お
よびＲ３は、チオ、オキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）架橋によって連結され
て、縮合３環系を形成していても良く； Ｒ４は、アリール基、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ヘテロアリール基、−ＣＮ、 カ ルバモイル基、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）基または−Ｃ１ 〜Ｃ６アルキルアシルアミノ基であり；それらのいずれの基も、１〜５個の置
換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ
）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ１〜Ｃ６ アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキ
シまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ基であり； ｎは独立に０、１または２であり； Ｒ２またはＲ３は、結合によってＲ４と連結して、環を形成していても良い。
］
【化２】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
【化３】 式中、 Ｓ１、Ｓ２およびＳ３は独立に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；前記アルキル基お
よびアルコキシ基は１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立
にハロゲンまたはＯＨであり； Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、カルボニルあるいは−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−
シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、６以下の炭素原子を有するアルケニル、−Ｃ１〜Ｃ６ アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキ
ル、−アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１ 〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（オキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル
、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎ ＮＨ（アリール）、−ＳＯｎＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６ アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、
−ＮＨ−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（ＣＮ）−ジアルキルアミノまたは−（Ｃ１ 〜Ｃ６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基であり；これらの基は
いずれも、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロ
ゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、
−Ｃ（Ｏ）（複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アル
キル）、−Ｃ（Ｏ）−アリールオキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−（Ｃ０〜Ｃ６ アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、シクロアルキルオキシ、アシル、
アシルオキシ、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、アリ
ール、ヘテロアリール、カルバモイルまたは−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
であり； Ａは、ＣＨ、Ｃ−エステルまたはＣ−Ｒ４であり； Ｒ２およびＲ３は独立に、アリール、ヘテロアリール、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ
、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、複素環Ｃ３〜６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
カルボニル、カルバモイル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯｎ −（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６ アルキル）または−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルアミノ基であり；それらの基は
いずれも、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、アリ
ール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、カルボニル、−
ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ−
（アリール）、アリールオキシ、−ヘテロアリールオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキ
シ、Ｎ−オキサイド、−Ｃ（Ｏ）−複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−シクロ
Ｃ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−ＯＨまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜
Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６ア
ルキル）置換基であり；各置換基は独立に、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ
）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、
−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル
）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く； Ｒ２およびＲ３のうちの一方は、置換されていても良いアリールまたはヘテロ
アリールでなくてはならず； Ｒ２およびＲ３がいずれもアリールまたはヘテロアリールである場合、Ｒ２お
よびＲ３は、チオ、オキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）架橋によって連結され
て、縮合３環系を形成していても良く； Ｒ４は、アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、−ＣＮ、カルバ
モイル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（
Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ１〜Ｃ６アル
キルアシルアミノ基であり；それらのいずれの基も、１〜５個の置換基で置換さ
れていても良く；各置換基は独立に、カルボニル、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ
）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ１〜Ｃ６ アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキ
シまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ基であり； ｎは独立に０、１または２であり； Ｒ２またはＲ３は、結合によってＲ４と連結して、環を形成していても良い。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】 １態様において、本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表される化合物あるい
はそれの製薬上許容される塩であって、 Ｓ１、Ｓ２およびＳ３が独立に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；前記アルキル基お
よびアルコキシ基が、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独
立にハロゲンまたはＯＨであり； Ｒ１が、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、カルボニルあるいは−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−
シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、６以下の炭素原子を有するアルケニル、−Ｃ１〜Ｃ６ アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキ
ル、−アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１ 〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（オキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル
、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎ ＮＨ（アリール）、−ＳＯｎＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６ アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、
−ＮＨ−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（ＣＮ）−ジアルキルアミノまたは−（Ｃ１ 〜Ｃ６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基であり；それらのいず
れの基も、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロ
ゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、
−Ｃ（Ｏ）（複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アル
キル）、−Ｃ（Ｏ）−アリールオキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−（Ｃ０〜Ｃ６ アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、シクロアルキルオキシ、アシル、
アシルオキシ、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、アリ
ール、ヘテロアリール、カルボニル、カルバモイルまたは−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６ アルキル）であり； ＡがＣＨであり； Ｒ２およびＲ３が独立に、アリール、ヘテロアリール、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ
、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ
、カルボニル、カルバモイル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｓ
Ｏｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜
Ｃ６アルキル）または−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルアミノ基であり；それらのい
ずれの基も、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ア
リール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、カルボニル、
−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ −（アリール）、−アリールオキシ、−ヘテロアリールオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アル
コキシ、Ｎ−オキサイド、−Ｃ（Ｏ）−複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−シ
クロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−ＯＨまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０ 〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６ アルキル）置換基であり；各置換基が独立に、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ
、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−アリールオキシ、−
Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−ＮＯ２、−
ＣＮ、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６ア
ルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く； Ｒ２およびＲ３の一方が、置換されていても良いアリールまたはヘテロアリー
ルでなくてはならず； Ｒ２およびＲ３がいずれもアリールまたはヘテロアリールである場合、Ｒ２お
よびＲ３が、チオ、オキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）架橋によって連結され
て、縮合３環系を形成していても良く； ｎが独立に、０、１または２であるものである。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】 本態様のさらに別の実施形態において本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表
される化合物あるいはそれの製薬上許容される塩であって、 Ｓ１、Ｓ２およびＳ３が独立に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；前記アルキル基お
よびアルコキシ基が、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独
立に、ハロゲンまたはＯＨであり； Ｒ１が、１〜５個の置換基で置換されていても良い６以下の炭素原子を有する アルケニルであり；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）
（複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−
Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシル
オキシ、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、アリール、
ヘテロアリール、カルボニル、カルバモイルまたは−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アル
キル）であり； ＡがＣＨであり； Ｒ２およびＲ３が独立に、アリール、ヘテロアリール、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ
、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ
、カルボニル、カルバモイル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｓ
Ｏｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜
Ｃ６アルキル）または−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルアミノ基であり；それらのい
ずれの基も、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ア
リール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、カルボニル、
−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ −（アリール）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキ
シ、Ｎ−オキサイド、−Ｃ（Ｏ）−複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−シクロ
Ｃ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−ＯＨまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜
Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６ア
ルキル）置換基であり；各置換基は独立に、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ
）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、
−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル
）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く； Ｒ２およびＲ３のうちの一方が、置換されていても良いアリールまたはヘテロ
アリールでなくてはならず； Ｒ２およびＲ３がいずれもアリールまたはヘテロアリールである場合、Ｒ２お
よびＲ３が、チオ、オキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）架橋によって連結され
て、縮合３環系を形成していても良く； ｎが独立に０、１または２であるものである。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】 この態様のある実施形態において本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表され
る化合物あるいはそれの製薬上許容される塩であって、 Ｓ１、Ｓ２およびＳ３が独立にＨ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル
、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；前記アルキル基およ
びアルコキシ基が１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に
、ハロゲンまたはＯＨであり； Ｒ１が−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、６以下の炭素原 子を有する アルケニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、
−ＣＮ、−複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、−アミノ、−アルキルアミノ、−（Ｃ１ 〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（オキ
シ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテ
ロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（アリール）、−ＳＯｎＮＨ（ヘテロアリール）、
−ＳＯｎＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（
Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ−
（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−カルバモイル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ
（ＣＮ）−ジアルキルアミノまたは−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１ 〜Ｃ６アルキル）基であり；それらのいずれの基も、１〜５個の置換基で置換さ
れていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、アルコキシ、
シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、
複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、カルバモ
イルまたは−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり； ＡがＣＨであり； Ｒ２が、１〜５個の置換基で置換されていても良いアリールであり；各置換基
が独立に、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
カルボニル、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル
）、−ＳＯｎ−（アリール）、−アリールオキシ、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１ 〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ−オキサイド、−Ｃ（Ｏ）−複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、
−ＮＨ−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−ＯＨまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アル
キル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）
（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）置換基であり；各置換基が独立に、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６ アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−アリール
オキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−
ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０ 〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く； Ｒ３が、１〜５個の置換基で置換されていても良いヘテロアリールであり；各
置換基が独立に、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）
ＯＨ、カルボニル、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキル）、−ＳＯｎ−（アリール）、−アリールオキシ、−Ｏ−ヘテロアリール
、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ−オキサイド、−Ｃ（Ｏ）−複素環Ｃ３〜Ｃ６アル
キル、−ＮＨ−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−ＯＨまたは−（Ｃ０〜Ｃ６ アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アル
キル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）置換基であり；各置換基が独立に、−ＯＨ、Ｃ１ 〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−ア
リールオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲ
ン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−
Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く； ｎが独立に０、１または２であるものである。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】 本態様のさらに別の実施形態において本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表
される化合物あるいはそれの製薬上許容される塩であって、 Ｓ１、Ｓ２およびＳ３が独立に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；前記アルキル基お
よびアルコキシ基が、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独
立に、ハロゲンまたはＯＨであり； Ｒ１が、ハロゲン、カルボニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６ アルキル、６以下の炭素原子を有するアルケニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ア
リール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、−アミノ、−
Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（オキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ
（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（アリール）
、−ＳＯｎＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯｎ−
（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−カルバモイル
、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（ＣＮ）−ジアルキルアミノまたは−（Ｃ１ 〜Ｃ６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基であり；それらのいず
れの基も、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロ
ゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）
−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アルコキシ、シク
ロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、複素
環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、カルバモイル
または−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり； ＡがＣＨであり； Ｒ２が、１〜５個の置換基で置換されていても良いアリールであり；各置換基
が独立に、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
カルボニル、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル
）、−ＳＯｎ−（アリール）、−アリールオキシ、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１ 〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ−オキサイド、−Ｃ（Ｏ）−複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、
−ＮＨ−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−ＯＨまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アル
キル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）
（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）置換基であり；各置換基が独立に、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６ アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−アリール
オキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−
ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０ 〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く； Ｒ３が、１〜５個の置換基で置換されていても良いアリールであり；各置換基
が独立に、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
カルボニル、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル
）、−ＳＯｎ−（アリール）、−アリールオキシ、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１ 〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ−オキサイド、−Ｃ（Ｏ）−複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、
−ＮＨ−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−ＯＨまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アル
キル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）
（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）置換基であり；各置換基が独立に、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６ アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−アリール
オキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−
ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０ 〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く； ｎが独立に０、１または２であるものである。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】 本態様のさらに別の実施形態において本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表
される化合物あるいはそれの製薬上許容される塩であって、 Ｓ１、Ｓ２およびＳ３が独立に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；前記アルキル基お
よびアルコキシ基が、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独
立に、ハロゲンまたはＯＨであり； Ｒ１が、ハロゲン、カルボニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６ アルキル、６以下の炭素原子を有するアルケニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ア
リール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、−アミノ、−
Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（オキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ
（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（アリール）
、−ＳＯｎＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯｎ−
（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−カルバモイル
、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（ＣＮ）−ジアルキルアミノまたは−（Ｃ１ 〜Ｃ６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基であり；それらのいず
れの基も、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロ
ゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）
−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アルコキシ、シク
ロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、複素
環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、カルバモイル
または−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり； ＡがＣＨであり； Ｒ２が、１個の置換基で置換されていても良いカルボニルであり；前記置換基
が、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、カルボニル、−Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル
）、−複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ
、−ＯＨまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ置換基
であり；各置換基が独立に、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ１〜Ｃ６ アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−Ｏ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ
、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯｎ −（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−
Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く； Ｒ３が、１〜５個の置換基で置換されていても良いアリールであり；各置換基
が独立に、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
カルボニル、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル
）、−ＳＯｎ−（アリール）、−アリールオキシ、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１ 〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ−オキサイド、−Ｃ（Ｏ）−複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、
−ＮＨ−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−ＯＨまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アル
キル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）
（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）置換基であり；各置換基が独立に、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６ アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−アリール
オキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−
ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０ 〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く； ｎが独立に０、１または２であるものである。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】 本態様のさらに別の実施形態において本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表
される化合物あるいはそれの製薬上許容される塩であって、 Ｓ１、Ｓ２およびＳ３が独立に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；前記アルキル基お
よびアルコキシ基が、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独
立に、ハロゲンまたはＯＨであり； Ｒ１がハロゲン、カルボニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６ア
ルキル、６以下の炭素原子を有するアルケニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリ
ール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、−アミノ、−Ｃ１ 〜Ｃ６アルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ア
ミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（オキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（
アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（アリール）、
−ＳＯｎＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯｎ−（
Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−カルバモイル、−
（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（ＣＮ）−ジアルキルアミノまたは−（Ｃ１〜
Ｃ６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基であり；それらのいずれの
基も、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロゲン
、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ
−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アルコキシ、シクロア
ルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、複素環Ｃ３ 〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、カルバモイルまた
は−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり； ＡがＣＨであり； Ｒ２が、１〜２個の置換基で置換されていても良いカルバモイルであり；各置
換基が独立に、カルボニル、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１ 〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−複素
環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−ＯＨま
たは−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（アミノ）置換基であり；各置換基が独立に、−ＯＨ
、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（アリール）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１ 〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０ 〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く； Ｒ３が、１〜５個の置換基で置換されていても良いアリールであり；各置換基
が独立に、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
カルボニル、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル
）、−ＳＯｎ−（アリール）、−アリールオキシ、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１ 〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ−オキサイド、−Ｃ（Ｏ）−複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、
−ＮＨ−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−ＯＨまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アル
キル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）
（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）置換基であり；各置換基が独立に、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６ アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−アリール
オキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−
ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０ 〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く； ｎが独立に０、１または２であるものである。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】 この態様の別の実施形態において本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表され
る化合物あるいはそれの製薬上許容される塩であって、 Ｓ１、Ｓ２およびＳ３は独立に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；前記アルキル基お
よびアルコキシ基が、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独
立に、ハロゲンまたはＯＨであり； Ｒ１が、ハロゲン、カルボニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６ アルキル、６以下の炭素原子を有するアルケニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ア
リール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、−アミノ、−
Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（オキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ
（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（アリール）
、−ＳＯｎＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯｎ−
（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−カルバモイル
、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（ＣＮ）−ジアルキルアミノまたは−（Ｃ１ 〜Ｃ６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基であり；それらのいず
れの基も、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロ
ゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）
−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アルコキシ、シク
ロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、複素
環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、カルバモイル
または−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり； ＡがＣＨであり； Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立に、置換されていても良くチオ、オキシまたは
（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）架橋によって互いに連結されていて縮合３環系を形成し
ているアリールであり； ｎが独立に０、１または２であるものである。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】 本態様のさらに別の実施形態において本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表
される化合物あるいはそれの製薬上許容される塩であって、 Ｓ１、Ｓ２およびＳ３が独立に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり； Ｒ１が、ハロゲン、カルボニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６ アルキル、６以下の炭素原子を有するアルケニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ア
リール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、−アミノ、−
Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（オキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ
（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（アリール）
、−ＳＯｎＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯｎ−
（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−カルバモイル
、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（ＣＮ）−ジアルキルアミノまたは−（Ｃ１ 〜Ｃ６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基であり；それらのいず
れの基も、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロ
ゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）
−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アルコキシ、シク
ロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、複素
環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、カルバモイル
または−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり； ＡがＣＨであり； Ｒ２が、１〜５個の置換基で置換されていても良い−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；各置換基が独立に、ハロゲン、−Ｎ
Ｏ２、−ＣＯＯＨ、カルボニル、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（
Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−
複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｏ
Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（アミノ）置換基であり；各置換基が独立に、−
ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（アリール）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ
（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（
Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く； Ｒ３が、１〜５個の置換基で置換されていても良いアリールであり；各置換基
が独立に、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
カルボニル、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル
）、−ＳＯｎ−（アリール）、−アリールオキシ、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１ 〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ−オキサイド、−Ｃ（Ｏ）−複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、
−ＮＨ−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−ＯＨまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アル
キル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）
（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）置換基であり；各置換基が独立に、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６ アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−アリール
オキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−
ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０ 〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く； ｎが独立に０、１または２であるものである。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】 本態様のさらに別の実施形態において本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表
される化合物あるいはそれの製薬上許容される塩であって、 Ｓ１、Ｓ２およびＳ３が独立に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；前記アルキル基お
よびアルコキシ基が１〜５個の置換基によって置換されていても良く；各置換基
が独立に、ハロゲンまたはＯＨであり； Ｒ１が、ハロゲン、カルボニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６ アルキル、６以下の炭素原子を有するアルケニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ア
リール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、−アミノ、−
Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（オキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ
（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（アリール）
、−ＳＯｎＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯｎ−
（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−カルバモイル
、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（ＣＮ）−ジアルキルアミノまたは−（Ｃ１ 〜Ｃ６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基であり；それらのいず
れの基も、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロ
ゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）
−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アルコキシ、シク
ロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、複素
環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、カルバモイル
または−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり； ＡがＣＨであり； Ｒ２が、１〜５個の置換基で置換されていても良い−Ｃ（Ｏ）Ｎ−（Ｃ０〜Ｃ６ アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり；各置換基が独立に、ハロゲン、−
ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、カルボニル、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−
（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アリールオキシ、−ヘテロアリールオキシ、−Ｃ（Ｏ
）−複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、
−ＯＨまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（アミノ）置換基であり；各置換基が独立に
、−ＯＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（アリール）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（
Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０ 〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く； Ｒ３は、１〜５個の置換基で置換されていても良いアリールであり；各置換基
が独立に、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
カルボニル、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル
）、−ＳＯｎ−（アリール）、−アリールオキシ、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１ 〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ−オキサイド、−Ｃ（Ｏ）−複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、
−ＮＨ−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−ＯＨまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アル
キル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）
（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）置換基であり；各置換基が独立に、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６ アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−アリール
オキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−
ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０ 〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く； ｎが独立に０、１または２であるものである。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】 この態様のさらに別の実施形態において本発明の化合物は、式（Ｉ）によって
表される化合物あるいはそれの製薬上許容される塩であって、 Ｓ１、Ｓ２およびＳ３が独立に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；前記アルキル基お
よびアルコキシ基が、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独
立に、ハロゲンまたはＯＨであり； Ｒ１が、ハロゲン、カルボニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６ アルキル、６以下の炭素原子を有するアルケニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ア
リール、ヘテロアリール、−ＣＮ、−複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、−アミノ、−
Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（オキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ
（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（アリール）
、−ＳＯｎＮＨ（ヘテロアリール）、−ＳＯｎＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯｎ−
（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−カルバモイル
、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（ＣＮ）−ジアルキルアミノまたは−（Ｃ１ 〜Ｃ６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基であり；それらのいず
れの基も、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハロ
ゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）
−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アルコキシ、シク
ロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、複素
環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、カルバモイル
または−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり； ＡがＣＨであり； Ｒ２が−ＣＮであり； Ｒ３が、１〜５個の置換基で置換されていても良いアリールであり；各置換基
が独立に、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
カルボニル、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル
）、−ＳＯｎ−（アリール）、−アリールオキシ、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１ 〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ−オキサイド、−Ｃ（Ｏ）−複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、
−ＮＨ−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−ＯＨまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アル
キル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）
（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）置換基であり；各置換基が独立に、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６ アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−アリール
オキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−
ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０ 〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く； ｎが独立に０、１または２であるものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 7/12 Ａ６１Ｐ 7/12 9/00 9/00 11/00 11/00 11/06 11/06 11/16 11/16 13/12 13/12 17/00 17/00 17/04 17/04 17/06 17/06 19/02 19/02 19/10 19/10 37/08 37/08 Ｃ０７Ｄ 401/10 Ｃ０７Ｄ 401/10 413/10 413/10 417/10 417/10 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ドユブ，ダニエル カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ギヤラン，ミシエル カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ジラール，イブ カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ラコンブ，パトリツク カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 マクドナルド，ドワイト カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 マストラツチオ，アンソニー カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ペリエ，エレーヌ カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 Ｆターム(参考） 4C031 BA09 4C063 AA01 BB06 CC14 CC23 CC58 CC62 DD12 DD14 EE01 4C084 AA16 ZA01 ZA02 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA33 ZA34 ZA45 ZA59 ZA60 ZA62 ZA68 ZA81 ZA89 ZA94 ZA96 ZA97 ZB05 ZB08 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZB33 ZB35 ZC20 ZC42 ZC43 ZC45 4C086 AA01 AA02 AA03 BC28 BC38 BC71 BC82 GA07 GA08 MA01 MA02 ZA01 ZA02 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA33 ZA34 ZA36 ZA45 ZA59 ZA61 ZA62 ZA68 ZA81 ZA89 ZA94 ZA96 ZA97 ZB05 ZB08 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZB33 ZB35 ZC20 ZC42 ZC43 ZC45 【要約の続き】６ アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ１〜Ｃ６ アルキルアシルアミノ基であり；それらのいずれの基 も１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基 は独立に、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−Ｎ Ｏ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、カルボニル、−ＣＮ、−Ｃ１〜 Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、− ＳＯｎ−（アリール）、アリールオキシ、−ヘテロアリ ールオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｎ−オキサイド、 −Ｃ（Ｏ）−複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−シク ロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−ＯＨまたは−（Ｃ０ 〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ （Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキ ル）置換基であり；各置換基は独立に、−ＯＨ、Ｃ１〜 Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３ 〜Ｃ６アルキル、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、− Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−ＮＯ２ 、−ＣＮ、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６ア ルキル）で置換されていても良く；Ｒ２およびＲ３のう ちの一方は、置換されていても良いアリールまたはヘテ ロアリールでなければならず；Ｒ２およびＲ３がいずれ もアリールまたはヘテロアリールである場合、Ｒ２およ びＲ３はチオ、オキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）架 橋によって連結されて、縮合３環系を形成していても良 い］は、ＰＤＥ４阻害薬である。

Claims (28)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式（Ｉ）によって表される化合物あるいは該化合物の製
    薬上許容される塩。 【化１】 ［式中、 Ｓ１、Ｓ２およびＳ３は独立に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６アルキ
    ル、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；前記アルキル基お
    よびアルコキシ基は１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立
    にハロゲンまたはＯＨであり； Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンあるいはカルボニル基、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基
    、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル基、−Ｃ１〜Ｃ６アルケニル基、−Ｃ１〜Ｃ６ア
    ルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、−ＣＮ、−複素環Ｃ３〜Ｃ６アル
    キル基、−アミノ基、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル
    ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（オキシ）Ｃ１〜Ｃ６ アルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリー
    ル）基、−ＳＯｎＮＨ（アリール）基、−ＳＯｎＮＨ（ヘテロアリール）基、−
    ＳＯｎＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（
    Ｃ０〜Ｃ６アルキル）基、−ＮＨ−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−ＳＯｎ −（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（ＣＮ）−
    ジアルキルアミノ基または−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６ア
    ルキル）基であり；これらの基はいずれも、１〜５個の置換基で置換されていて
    も良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル
    、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）（複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル）、−
    Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−アリールオキシ、−Ｃ１ 〜Ｃ６アルコキシ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、
    シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、
    複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、カルバモ
    イルまたは−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり； Ａは、ＣＨ、Ｃ−エステルまたはＣ−Ｒ４であり； Ｒ２およびＲ３は独立に、アリール基、ヘテロアリール基、Ｈ、ハロゲン、−
    ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−複素環Ｃ３〜６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アル
    コキシ基、カルボニル基、カルバモイル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６ア
    ルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アル
    キル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）基または−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルアミノ基で
    あり；それらの基はいずれも、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置
    換基は独立に、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＮ、Ｎ−オキサイド
    、−ＯＨ、またはアリール、ヘテロアリール、カルボニル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキ
    ル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯｎ−（アリール）、アリールオ
    キシ、−ヘテロアリールオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−複素環Ｃ３ 〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、アミノ、−（Ｃ０〜Ｃ６ アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ、または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６ アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）置換基であり；各置換基は独立に、−ＯＨ
    、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル
    、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハ
    ロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｃ（Ｏ
    ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていても良く
    ； Ｒ２およびＲ３のうちの一方は、置換されていても良いアリールまたはヘテロ
    アリールでなくてはならず； Ｒ２およびＲ３がいずれもアリールまたはヘテロアリールである場合、Ｒ２お
    よびＲ３は、チオ、オキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）架橋によって連結され
    て、縮合３環系を形成していても良く； Ｒ４は、アリール基、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ヘテロアリール基、−ＣＮ、
    カルボニル、カルバモイル基、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６ アルキル）基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）
    基または−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアシルアミノ基であり；それらのいずれの基も、
    １〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、カルボニル、−
    ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０〜Ｃ６ アルキル）、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−
    ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたは−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アル
    キル）アミノ基であり； ｎは独立に０、１または２であり； Ｒ２またはＲ３は、結合によってＲ４と連結して、環を形成していても良い。
    ］
  2. 【請求項２】 ＡがＣＨである請求項１に記載の化合物または該化合物の製
    薬上許容される塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ１が、１〜５個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１〜
    Ｃ６アルキルであり；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ
    ）（複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、
    −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシ
    ルオキシ、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、アリール
    、ヘテロアリール、カルボニル、カルバモイル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０ 〜Ｃ６アルキル）アミノまたは−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である請求
    項２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ１が、１〜５個の置換基で置換されていても良い−シクロ
    Ｃ３〜Ｃ６アルキルであり；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−
    Ｃ（Ｏ）（複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキ
    ル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル
    、アシルオキシ、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、ア
    リール、ヘテロアリール、カルボニル、カルバモイル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル
    ）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノまたは−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であ
    る請求項２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
  5. 【請求項５】 Ｒ１が、１〜５個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１〜
    Ｃ６アルケニルであり；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（
    Ｏ）（複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）
    、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、ア
    シルオキシ、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、アリー
    ル、ヘテロアリール、カルボニル、カルバモイル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（
    Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノまたは−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である請
    求項２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
  6. 【請求項６】 Ｒ１が、１〜５個の置換基で置換されていても良いヘテロア
    リールであり；各置換基が独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（複
    素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（
    Ｏ）−Ｏ−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキ
    シ、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテ
    ロアリール、カルボニル、カルバモイル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６ アルキル）アミノまたは−ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である請求項２に
    記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
  7. 【請求項７】 Ｒ１が、−アミノ基、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基または
    −（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基であり；それらの基
    がいずれも、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基が独立に、ハ
    ロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ
    ）−Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、アルコキシ、シ
    クロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、複
    素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、カルバモイ
    ル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノまたは−ＳＯｎ−
    （Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である請求項２に記載の化合物または該化合物の製薬上
    許容される塩。
  8. 【請求項８】 Ｒ２が、１〜５個の置換基で置換されていても良いアリールであり； Ｒ３が、１〜５個の置換基で置換されていても良いヘテロアリールである請求
    項２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
  9. 【請求項９】 Ｒ２が、１〜５個の置換基で置換されていても良いアリールであり； Ｒ３が、１〜５個の置換基で置換されていても良いアリールである請求項２に
    記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
  10. 【請求項１０】 Ｒ２が、１個の置換基で置換されていても良いカルボニルであり； Ｒ３が、１〜５個の置換基で置換されていても良いアリールである請求項２に
    記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
  11. 【請求項１１】 Ｒ２が、１〜２個の置換基で置換されていても良いカルバモイルであり； Ｒ３が、１〜５個の置換基で置換されていても良いアリールである請求項２に
    記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
  12. 【請求項１２】 Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立に、チオ、オキシまたは（
    Ｃ１〜Ｃ４アルキル）架橋によって互いに連結されて縮合３環系を形成している
    、置換されていても良いアリールである請求項２に記載の化合物または該化合物
    の製薬上許容される塩。
  13. 【請求項１３】 Ｒ２が、１〜５個の置換基で置換されていても良い−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
    −ＳＯｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；各置換基が独立に、ハロゲン、−Ｎ
    Ｏ２、−ＣＯＯＨ、カルボニル、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯｎ−（
    Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−
    複素環Ｃ３〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−シクロＣ３〜Ｃ６アルキル、−ＯＨまたは
    −（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）アミノ置換基であり；各置換
    基が独立に、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ（アリール）、−ＣＯ
    ＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−
    Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）で置換されていて
    も良く； Ｒ３が、１〜５個の置換基で置換されていても良いアリールである請求項２に
    記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
  14. 【請求項１４】 Ｒ２が、１〜５個の置換基で置換されていても良い−Ｃ（Ｏ）Ｎ−（Ｃ０〜Ｃ６ アルキル）（Ｃ０〜Ｃ６アルキル）であり； Ｒ３が、１〜５個の置換基で置換されていても良いアリールである請求項２に
    記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
  15. 【請求項１５】 Ｒ２が、−ＣＮであり； Ｒ３が、１〜５個の置換基で置換されていても良いアリールである請求項２に
    記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
  16. 【請求項１６】 Ｒ１が、１〜５個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであ
    り； Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立にアリールまたはヘテロアリールであり、それ
    ぞれが１〜５個の置換基で置換されていても良く； Ｒ２およびＲ３が、チオ、オキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）架橋によって
    連結されて縮合３環系を形成していても良い請求項２に記載の化合物または該化
    合物の製薬上許容される塩。
  17. 【請求項１７】 Ｓ１、Ｓ２およびＳ３がそれぞれＨであり； Ｒ１が、１〜５個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであ
    り； Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立にアリールまたはヘテロアリールであり、それ
    ぞれが１〜５個の置換基で置換されていても良く； Ｒ２およびＲ３が、チオ、オキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）架橋によって
    連結されて縮合３環系を形成していても良い請求項２に記載の化合物または該化
    合物の製薬上許容される塩。
  18. 【請求項１８】 下記の化合物を含む請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容され
    る塩。 【化２】
  19. 【請求項１９】 ６−イソプロピル−８−（３−｛（Ｚ／Ｅ）−２−［４−（メチルスルホニル
    ）フェニル］−２−フェニルエテニル｝フェニル）キノリン； ６−イソプロピル−８−｛３−［（Ｅ／Ｚ）−２−［４−（メチルスルホニル
    ）フェニル］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）エテニル］フェニル｝キ
    ノリン； ６−イソプロピル−８−（３−｛（Ｅ）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ
    ール−２−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェ
    ニル）キノリン； ６−イソプロピル−８−（３−｛（Ｚ／Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）
    −２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）キノリン； ２−（２−｛（Ｅ／Ｚ）−２−［３−（６−イソプロピル−８−キノリニル）
    フェニル］−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝−１，３−
    チアゾール−５−イル）−２−プロパノール； ２−［８−（３−｛（Ｅ／Ｚ）−２−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエ
    チル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−［４−（メチルスルホニル）フ
    ェニル］エテニル｝フェニル）−６−キノリニル］−２−メチルプロパンニトリ
    ル； ２−メチル−２−［８−（３−｛（Ｅ）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ
    ール−２−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェ
    ニル）−６−キノリニル］プロパンニトリル； ６−［１−（メチルスルホニル）エチル］−８−｛３−［（Ｅ）−２−［４−
    （メチルスルホニル）フェニル］−２−（１，３−チアゾール−２−イル）エテ
    ニル］フェニル｝キノリン； ６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−｛３−［（Ｅ）
    −２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（１，３−チアゾール−２
    −イル）エテニル］フェニル｝キノリン； ８−（３−｛（Ｚ）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−
    ２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）−６−［１−
    （メチルスルホニル）エチル］キノリン； ８−（３−｛（Ｚ）−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−
    ２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）−６−［１−
    メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］キノリン； ６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛（Ｅ／
    Ｚ）−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−［
    ４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）キノリン； （Ｅ／Ｚ）−３−｛３−［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）−８−キノ
    リニル］フェニル｝−Ｎ−イソプロピル−２−［４−（メチルスルホニル）フェ
    ニル］−２−プロペンアミド； ８−（３−｛（Ｅ）−２−｛３−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］−１
    ，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２−［４−（メチルスルホニル）フ
    ェニル］エテニル｝フェニル）−６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）
    エチル］キノリン； （５−｛（Ｅ）−２−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）
    エチル］−８−キノリニル｝フェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェ
    ニル］エテニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メタノール； （Ｅ）−Ｎ−イソプロピル−３−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルス
    ルホニル）エチル］−８−キノリニル｝フェニル）−２−［４−（メチルスルホ
    ニル）フェニル］−２−プロペンアミド； （Ｅ）−３−｛３−［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）−８−キノリニ
    ル］フェニル｝−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−プロペン酸
    ； ２−メチル−２−［８−（３−｛（Ｅ）−２−（３−メチル−１，２，４−オ
    キサジアゾール−５−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテ
    ニル｝フェニル）−６−キノリニル］プロパンニトリル； （Ｅ）−３−｛３−［６−（１−シアノ−１−メチルエチル）−８−キノリニ
    ル］フェニル｝−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−プロペンア
    ミド； （Ｅ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−｛３−［６−（１−シアノ−１−メ
    チルエチル）−８−キノリニル］フェニル｝−２−［４−（メチルスルホニル）
    フェニル］−２−プロペンアミド； （Ｅ）−３−［３−（６−イソプロピル−８−キノリニル）フェニル］−２−
    ［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−プロペン酸； ６−イソプロピル−８−（３−｛（Ｅ）−２−（３−メチル−１，２，４−オ
    キサジアゾール−５−イル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテ
    ニル｝フェニル）キノリン； （Ｅ）−３−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］
    −８−キノリニル｝フェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−
    １−（１−ピロリジニル）−２−プロペン−１−オン； （Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチル
    スルホニル）エチル］−８−キノリニル｝フェニル）−２−［４−（メチルスル
    ホニル）フェニル］−２−プロペンアミド； （Ｅ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−｛６−［１−メチル−１−（
    メチルスルホニル）エチル］−８−キノリニル｝フェニル）−２−［４−（メチ
    ルスルホニル）フェニル］−２−プロペンアミド； ８−｛３−［２，２−ビス（４−クロロフェニル）ビニル］フェニル｝−６−
    イソプロピルキノリン； ６−イソプロピル−８−（３−｛（Ｅ／Ｚ）−２−（６−メチル−３−ピリジ
    ニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）キノ
    リン； ６−イソプロピル−８−（３−｛（Ｅ／Ｚ）−２−（５−メチル−２−ピリジ
    ニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）キノ
    リン； ８−（３−｛２，２−ビス［４−（メチルスルホニル）フェニル］ビニル｝フ
    ェニル）−６−イソプロピルキノリン； ２−メチル−２−［８−（３−｛（Ｅ／Ｚ）−２−（５−メチル−２−ピリジ
    ニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エテニル｝フェニル）−６
    −キノリニル］プロパンニトリル； ２−［８−（３−｛２，２−ビス［４−（メチルスルホニル）フェニル］ビニ
    ル｝フェニル）−６−キノリニル］−２−メチルプロパンニトリル； ２−メチル−２−（８−｛３−［（Ｅ）−２−［４−（メチルスルホニル）フ
    ェニル］−２−（２−ピリジニル）エテニル］フェニル｝−６−キノリニル）プ
    ロパンニトリル； ６−［１−メチル−１−（メチルスルホニル）エチル］−８−（３−｛（Ｅ／
    Ｚ）−２−（５−メチル−２−ピリジニル）−２−［４−（メチルスルホニル）
    フェニル］エテニル｝フェニル）キノリン； ２−（６−｛（Ｅ）−２−（３−｛６−［１−メチル−１−（メチルスルホニ
    ル）エチル］−８−キノリニル｝フェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）
    フェニル］エテニル｝−３−ピリジニル）−２−プロパノール から選択される請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩
    。
  20. 【請求項２０】 治療上有効量の請求項１ないし１９のいずれかに記載の式
    （Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩；および製薬上許容される
    担体を含む医薬組成物。
  21. 【請求項２１】 ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン生合成阻害
    薬、Ｍ２／Ｍ３拮抗薬、コルチコステロイド、Ｈ１受容体拮抗薬またはβ２アド
    レナリン受容体作働薬をさらに含む請求項２０に記載の医薬組成物。
  22. 【請求項２２】 ＣＯＸ−２選択的阻害薬、スタチンまたはＮＳＡＩＤをさ
    らに含む請求項２０に記載の医薬組成物。
  23. 【請求項２３】 喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、好
    酸球性肉芽腫、乾癬、他の良性もしくは悪性の増殖性皮膚疾患、内毒素ショック
    （およびウマにおける蹄葉炎および仙痛などの関連する状態）、敗血症ショック
    、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再潅流損傷、炎症性関節炎、骨粗
    鬆症、慢性糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、成人呼吸窮迫症候群、小児
    呼吸窮迫症候群、動物における慢性閉塞性肺疾患、尿崩症、アレルギー性鼻炎、
    アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化、神経性
    炎症、疼痛、咳、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、移植拒絶反応および対宿主
    性移植片病、胃酸過剰分泌、細菌誘発、真菌誘発またはウィルス誘発敗血症もし
    くは敗血症ショック、炎症およびサイトカイン介在慢性組織変性、骨関節炎、癌
    、悪液質、筋肉消耗、抑鬱、記憶障害、単極性鬱病、炎症要素を伴う急性および
    慢性の神経変性性障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、脊髄外傷、頭部外
    傷、多発性硬化症、腫瘍成長および正常組織の癌性侵襲の治療または予防方法で
    あって、治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化
    合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法。
  24. 【請求項２４】 in vivoで請求項１ないし１９のいずれかに記載される式
    （Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を形成する前駆体化合物。
  25. 【請求項２５】 喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、好
    酸球性肉芽腫、乾癬、他の良性もしくは悪性の増殖性皮膚疾患、内毒素ショック
    （およびウマにおける蹄葉炎および仙痛などの関連する状態）、敗血症ショック
    、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再潅流損傷、炎症性関節炎、骨粗
    鬆症、慢性糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、成人呼吸窮迫症候群、小児
    呼吸窮迫症候群、動物における慢性閉塞性肺疾患、尿崩症、アレルギー性鼻炎、
    アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化、神経性
    炎症、疼痛、咳、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、移植拒絶反応および対宿主
    性移植片病、胃酸過剰分泌、細菌誘発、真菌誘発またはウィルス誘発敗血症もし
    くは敗血症ショック、炎症およびサイトカイン介在慢性組織変性、骨関節炎、癌
    、悪液質、筋肉消耗、抑鬱、記憶障害、単極性鬱病、炎症要素を伴う急性および
    慢性の神経変性性障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、脊髄外傷、頭部外
    傷、多発性硬化症、腫瘍成長および正常組織の癌性侵襲の治療または予防方法で
    あって、in vivoで治療上有効量有効量または予防上有効量の請求項１に記載の
    化合物を形成する段階を有する方法。
  26. 【請求項２６】 ホスホジエステラーゼ 阻害薬として使用される、請求項
    １ないし１９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容
    される塩。
  27. 【請求項２７】 治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合
    物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する、喘息、慢性気
    管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、好酸球性肉芽腫、乾癬、他の良性もし
    くは悪性の増殖性皮膚疾患、内毒素ショック（およびウマにおける蹄葉炎および
    仙痛などの関連する状態）、敗血症ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋
    および脳の再潅流損傷、炎症性関節炎、骨粗鬆症、慢性糸球体腎炎、アトピー性
    皮膚炎、蕁麻疹、成人呼吸窮迫症候群、小児呼吸窮迫症候群、動物における慢性
    閉塞性肺疾患、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、
    動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化、神経性炎症、疼痛、咳、慢性関節リウマチ
    、強直性脊椎炎、移植拒絶反応および対宿主性移植片病、胃酸過剰分泌、細菌誘
    発、真菌誘発またはウィルス誘発敗血症もしくは敗血症ショック、炎症およびサ
    イトカイン介在慢性組織変性、骨関節炎、癌、悪液質、筋肉消耗、抑鬱、記憶障
    害、単極性鬱病、炎症要素を伴う急性および慢性の神経変性性障害、パーキンソ
    ン病、アルツハイマー病、脊髄外傷、頭部外傷、多発性硬化症、腫瘍成長および
    正常組織の癌性侵襲の治療または予防用の医薬品製造において使用される、請求
    項１ないし１９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許
    容される塩の使用。
  28. 【請求項２８】 製薬上許容される担体とともに、許容される ホスホジエ
    ステラーゼ−４阻害量の請求項１ないし１９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合
    物または該化合物の製薬上許容される塩を含むホスホジエステラーゼ−４ 阻害
    薬 医薬組成物。
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