JP2005501822A - 置換8−アリールキノリン系pde4阻害薬 - Google Patents
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Abstract
8位のアリール基が置換されていても良いフェニルまたはピリジル基に対するメタ配置の2原子架橋を有する式(I)の8−アリールキノリンは、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、関節炎、呼吸窮迫症候群、アレルギー性鼻炎、神経性炎症、疼痛、慢性関節リウマチおよび他の疾患を治療する上で有用なPDE4阻害薬である。R1〜R7およびArは請求項1の通りである。
Description
【技術分野】
【0001】
本発明は、置換8−アリールキノリン類である化合物に関する。詳細には本発明は、8位のアリール基が置換されていても良いフェニル基もしくはピリジル基へのメタ配置の炭素原子2個の架橋を有するホスホジエステラーゼ−4阻害薬である置換8−アリールキノリン類に関するものである。
【背景技術】
【0002】
ホルモンは、多様な形で細胞活性に影響を与える化合物である。多くの点で、ホルモンは、特異的細胞応答および活性を誘発するメッセンジャーとして作用する。しかしながら、ホルモンによって生じる多くの効果は、そのホルモンのみの単一の効果によって引き起こされるものではない。代わりに、ホルモンは最初に受容体に結合することで、第2の化合物の放出を誘発し、それが細胞活性に影響を与えるようになる。この経路では、ホルモンは第1のメッセンジャーとして知られ、前記第2の化合物は、第2のメッセンジャーと称される。サイクリックアデノシン1リン酸(アデノシン3′,5′−サイクリック1リン酸、「cAMP」または「サイクリックAMP」)が、エピネフリン、グルカゴン、カルシトニン、コルチコトロピン、リポトロピン、黄体形成ホルモン、ノルエピネフリン、副甲状腺ホルモン、甲状腺刺激ホルモンおよびバソプレッシンなどのホルモンにおける第2のメッセンジャーとして知られている。従ってcAMPは、ホルモンに対する細胞応答に介在する。サイクリックAMPはまた、各種神経伝達物質に対する細胞応答にも介在する。
【0003】
ホスホジエステラーゼ類(「PDE」)は、3′,5′サイクリックヌクレオチドを代謝して5′ヌクレオチド1リン酸とすることで、cAMPの第2のメッセンジャー活性を終止させる酵素ファミリーである。高アフィニティでcAMP特異的なIV型PDEであるホスホジエステラーゼ−4(「PDE4」、「PDE−IV」とも称される)という特定のホスホジエステラーゼが、新規な抗喘息化合物および抗炎症化合物開発における標的として注目されるようになってきた。PDE4は、それぞれが異なる遺伝子によってコードされた少なくとも4種類のイソ酵素として存在することが知られている。既知の4種類のPDE遺伝子産物のそれぞれが、アレルギー反応および/または炎症反応において異なる役割は果たすものと考えられている。従って、PDE4、特に有害な応答を生じる特異的PDE4イソ型の阻害が、アレルギー症状および炎症症状に有益な効果を有し得るものと考えられている。そこで、PDE4活性を阻害する新規な化合物および組成物を提供することが望ましいものと考えられる。
【0004】
PDE活性の阻害は、骨損失を低減することで骨粗鬆症の治療に有効であると考えられている。例えば、ミヤモトらの報告(Ken-ichi Miyamoto et al., Biochem. Pharmacology, 54: 613-617 (1997))には、骨損失に対するPDE4の効果が記載されている。従って、PDE4活性を阻害する新規な化合物および組成物を提供することが望ましいと考えられる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
PDE4阻害薬使用での主要な懸念は、ビュルヌフらの報告(C. Burnouf et al., Ann. Rep. In Med. Chem., 33 : 91-109 (1998))に記載されているいくつかの候補化合物について認められている嘔吐の副作用である。ヒューズらの報告(B. Hughes et al., Br. J. Pharmacol., 118 : 1183-1191 (1996))、ペリーらの報告(M. J. Perry et al., Cell Biochem. Biophys., 29 : 113-132 (1998))、クリステンセンらの報告(S. B. Christensen et al., J. Med. Chem., 41 : 821-835 (1998))およびビュルヌフの報告(Ibid.)には、各種化合物が示す望ましくない副作用について非常に多様な重度が記載されている。ヒュースレイらの報告(M. D. Houslay et al., Adv. In Pharmacol., 44 : 225-342 (1998))およびスピナらの報告(D. Spina et al., Adv. In Pharmacol., 44 : 33-89 (1998))に記載されているように、治療用PDE4阻害薬に対しては関心が高く、研究が行われている。
【0006】
国際特許公開WO9422852には、PDE4阻害薬としてのキノリン類が記載されている。
【0007】
クックら(A. H. Cook, et al., J. Chem. Soc., 413-417 (1943))は、γ−ピリジルキノリン類について報告している。他のキノリン化合物が、マナベらの報告に記載されている(Kei Manabe et al., J. Org. Chem., 58 (24) : 6692-6700 (1993) ; Kei Manabe et al., J. Am. Chem. Soc., 115 (12) : 5324-5325 (1993) ; and Kei Manabe et al., J. Am. Chem. Soc., 114 (17) : 6940-6941 (1992))。
【0008】
環化した系を有する化合物が、多くの研究者によって、各種の治療法および用途において有効であると報告されている。例えば、国際特許公開番号WO98/25883には、カルパイン阻害薬としてのケトベンズアミド類が記載されており;欧州特許公開番号EP811610ならびに米国特許第5679712号、5693672号および5747541には、置換ベンゾイルグアニジン系ナトリウムチャンネル遮断薬が記載されており;米国特許第5736297号には、感光組成物として有用な環系が記載されている。
【0009】
米国特許第5491147号、5608070号、5622977号、5739144号、5776958号、5780477号、5786354号、5798373号、5849770号、5859034号、5866593号、5891896号および国際特許公開WO95/35283には、トリ置換のアリールもしくはヘテロアリールフェニル誘導体であるPDE4阻害薬が記載されている。米国特許第5580888号には、スチリル誘導体であるPDE4阻害薬が記載されている。米国特許第5550137号には、フェニルアミノカルボニル誘導体であるPDE4阻害薬が記載されている。米国特許第5340827号には、フェニルカルボキサミド化合物であるPDE4阻害薬が記載されている。米国特許第5780478号には、テトラ置換フェニル誘導体であるPDE4阻害薬が記載されている。国際特許公開WO96/00215には、PDE4阻害薬として有用な置換オキシム誘導体が記載されている。米国特許第5633257号には、シクロ(アルキルおよびアルケニル)フェニル−アルケニル(アリールおよびヘテロアリール)化合物であるPDE4阻害薬が記載されている。
【0010】
しかしながら現在もなお、最小限の副作用で、治療的にPDE4を阻害する新規な化合物および組成物が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【0011】
本発明は、8位のアリール基が置換されていても良いフェニル基もしくはピリジル基へのメタ配置の炭素原子2個の架橋を有するPDE4阻害薬である新規な置換8−アリールキノリン類に関する。本発明はまた、有効量の前記新規な置換8−アリールキノリンおよび製薬上許容される担体を含む医薬組成物をも提供する。
【0012】
本発明はさらに、有効量の前記新規な置換8−アリールキノリンまたはin vivoで前記新規な置換8−アリールキノリンを形成する前駆体化合物を投与することで、哺乳動物における例えば喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、好酸球性肉芽腫、乾癬、他の良性もしくは悪性の増殖性皮膚疾患、内毒素ショック(およびウマにおける蹄葉炎および仙痛などの関連する状態)、敗血症ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再潅流損傷、炎症性関節炎、骨粗鬆症、慢性糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、成人呼吸窮迫症候群、小児呼吸窮迫症候群、動物における慢性閉塞性肺疾患、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化、神経性炎症、疼痛、咳、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、移植拒絶反応および対宿主性移植片病、胃酸過剰分泌、細菌誘発、真菌誘発またはウィルス誘発敗血症もしくは敗血症ショック、炎症およびサイトカイン介在慢性組織変性、骨関節炎、癌、悪液質、筋肉消耗、抑鬱、記憶障害、単極性鬱病、炎症要素を伴う急性および慢性の神経変性性障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、脊髄外傷、頭部外傷、多発性硬化症、腫瘍成長および正常組織の癌性侵襲を治療する方法をも提供するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【0013】
本発明の化合物は、下記式(I)によって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【0014】
【化1】
式中、
Arは、1〜5個の独立の−C1−6アルキル、−OH、−CN、ハロゲン、−CF3、−(C0−6アルキル)−SOn−(C1−6アルキル)、−(C0−6アルキル)−SOn−NH−(C1−6アルキル)または独立にO、SまたはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環で置換されていても良いフェニル、ピリジノン、ピリジルまたはピリジルN−オキサイドであり;前記5員環はC1−6アルキルで置換されていても良く、前記アルキル基は1〜3個の独立の−OH、−CN、ハロゲンまたは−CF3で置換されていても良く;
R1は、水素、ハロゲンであるか、−C1−6アルキル、−シクロC3−6アルキル、−C1−6アルケニル、−C0−4アルキル−C(O)−C0−4アルキル、−C1−6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−CN、−ヘテロシクロC3−6アルキル、−アミノ、−C1−6アルキルアミノ、−(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)アミノ、−C1−6アルキル(オキシ)C1−6アルキル、−C(O)NH(アリール)、−C(O)NH(ヘテロアリール)、−SOnNH(アリール)、−SOnNH(ヘテロアリール)、−SOnNH(C1−6アルキル)、−C(O)N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−NH−SOn−(C1−6アルキル)、−カルバモイル、−(C1−6アルキル)−O−C(CN)−ジアルキルアミノまたは−(C0−6アルキル)−SOn−(C1−6アルキル)基であり、前記のいずれの基も1〜5個の置換基で置換されていても良く;各置換基は独立に、ハロゲン、−OH、−CN、−C1〜C6アルキル、−C(O)(ヘテロシクロC3−6アルキル)、−C(O)−O−(C0−6アルキル)、−C(O)−O−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロC3−6アルキル、ヘテロシクロC3−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ピリジルN−オキサイド、カルボニル、カルバモイルまたは−SOn−(C1−6アルキル)であり;
R2、R3、R6、およびR7はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−C1−6アルキルまたは−C1−6アルコキシであり;前記アルキルおよびアルコキシは1〜3個の独立のハロゲンまたはOHで置換されていても良く;
R4は、水素、ハロゲン、−CN、フェニル、オキサジアゾリルまたは−C(O)−O−C0−6アルキルであり;前記フェニル、オキサジアゾリルまたは−C(O)−O−C0−6アルキルは、1〜3個の独立のハロゲン、CN、CF3、−SOn−C1−6アルキルまたはC1−6アルキル置換基で置換されていても良く、前記アルキル基はOHで置換されていても良く;
R5は、水素、ヒドロキシル、−CNであるか;あるいは−C1−6アルキル、−C(O)C1−6アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−ピリジル、−C(O)−O−C0−6アルキル、−C(O)−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル(C3−7シクロアルキル)2、−C1−6アルキル−アリール、−C(O)−N(C0−6アルキル)2、−SOnアリール、−SOn−C1−6アルキル、−SOn−C3−7シクロアルキル、−SOn−N(C0−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルコキシ)2、フェニル、ピリジル、−SOnイミダゾリル、−SOnチアゾリル、独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環またはオキソイソオキサホスフィナニル基であり、それらの基のいずれも1〜6個の独立のハロゲン、ヒドロキシル、−CN、−CF3、−C1−6アルキル、−SOn−C1−6アルキル、−C(O)−O−C0−6アルキルまたはヒドロキシC1−6アルキル置換基で置換されていても良く;
あるいはR5とR6とが=Oを形成しており;
あるいはR6とR3とが−CH2−または−O−を形成しており;
nは0、1または2である。
【0015】
1態様において本発明の化合物は、
Arが、1〜3個の独立の−C1−6アルキル、−OH、−CN、ハロゲン、−CF3、−(C0−6アルキル)−SOn−(C1−6アルキル)、−(C0−6アルキル)−SOn−NH−(C1−6アルキル)または独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環で置換されていても良いフェニルであり;前記5員環がC1−6アルキルで置換されていても良く、前記アルキル基が1〜3個の独立の−OH、−CN、ハロゲンまたは−CF3で置換されていても良く;
R1が、水素、ハロゲンであるか;あるいは−C1−6アルキル、−シクロC3−6アルキル、−C1−6アルケニル、−C0−4アルキル−C(O)−C0−4アルキル、−C1−6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−CN、−ヘテロシクロC3−6アルキル、−アミノ、−C1−6アルキルアミノ、−(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)アミノ、−C1−6アルキル(オキシ)C1−6アルキル、−C(O)NH(アリール)、−C(O)NH(ヘテロアリール)、−SOnNH(アリール)、−SOnNH(ヘテロアリール)、−SOnNH(C1−6アルキル)、−C(O)N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−NH−SOn−(C1−6アルキル)、−カルバモイル、−(C1−6アルキル)−O−C(CN)−ジアルキルアミノまたは−(C0−6アルキル)−SOn−(C1−6アルキル)基であり、それらの基はいずれも1〜5個の置換基で置換されていても良く;各置換基は独立に、ハロゲン、−OH、−CN、−C1〜C6アルキル、−C(O)(ヘテロシクロC3−6アルキル)、−C(O)−O−(C0−6アルキル)、−C(O)−O−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロC3−6アルキル、ヘテロシクロC3−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ピリジルN−オキサイド、カルボニル、カルバモイルまたは−SOn−(C1−6アルキル)であり;
R2、R3、R6、およびR7がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−C1−6アルキルまたは−C1−6アルコキシであり;前記アルキルおよびアルコキシが1〜3個の独立のハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていても良く;
R4が、水素、ハロゲン、−CN、フェニル、オキサジアゾリルまたは−C(O)−O−C0−6アルキルであり;前記フェニル、オキサジアゾリルまたは−C(O)−O−C0−6アルキルが、1〜3個の独立のハロゲン、CN、CF3、−SOn−C1−6アルキルまたはC1−6アルキル置換基で置換されていても良く、前記アルキル基がOHで置換されていても良く;
R5が、水素、ヒドロキシル、−CNであるか;あるいは−C1−6アルキル、−C(O)C1−6アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−ピリジル、−C(O)−O−C0−6アルキル、−C(O)−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル(C3−7シクロアルキル)2、−C1−6アルキル−アリール、−C(O)−N(C0−6アルキル)2、−SOnアリール、−SOn−C1−6アルキル、−SOn−C3−7シクロアルキル、−SOn−N(C0−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルコキシ)2、フェニル、ピリジル、−SOnイミダゾリル、−SOnチアゾリル、独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環またはオキソイソオキサホスフィナニル基であり、それらのいずれの基も1〜6個の独立のハロゲン、ヒドロキシル、−CN、−CF3、−C1−6アルキル、−SOn−C1−6アルキル、−C(O)−O−C0−6アルキルまたはヒドロキシC1−6アルキル置換基で置換されていても良く;
あるいはR5およびR6が=Oを形成しており;
あるいはR6およびR3が−CH2−または−O−を形成しており;
nが0、1または2である式(I)によって表される化合物であるかそれの製薬上許容される塩である。
【0016】
この1態様の1実施形態において本発明の化合物は、
Arが、1〜3個の独立の−C1−6アルキル、−OH、−CN、ハロゲン、−CF3、−(C0−6アルキル)−SOn−(C1−6アルキル)、−(C0−6アルキル)−SOn−NH−(C1−6アルキル)または独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環で置換されていても良いフェニルであり;前記5員環がC1−6アルキルで置換されていても良く、前記アルキル基が1〜3個の独立の−OH、−CN、ハロゲンまたは−CF3で置換されていても良く;
R1が、水素、ハロゲンであるか;あるいは−C1−6アルキル、−シクロC3−6アルキル、−C1−6アルケニル、−C0−4アルキル−C(O)−C0−4アルキル、−C1−6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−CN、−ヘテロシクロC3−6アルキル、−アミノ、−C1−6アルキルアミノ、−(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)アミノ、−C1−6アルキル(オキシ)C1−6アルキル、−C(O)NH(アリール)、−C(O)NH(ヘテロアリール)、−SOnNH(アリール)、−SOnNH(ヘテロアリール)、−SOnNH(C1−6アルキル)、−C(O)N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−NH−SOn−(C1−6アルキル)、−カルバモイル、−(C1−6アルキル)−O−C(CN)−ジアルキルアミノまたは−(C0−6アルキル)−SOn−(C1−6アルキル)基であり;それらの基はいずれも、1〜5個の置換基で置換されていても良く;各置換基は独立に、ハロゲン、−OH、−CN、−C1〜C6アルキル、−C(O)(ヘテロシクロC3−6アルキル)、−C(O)−O−(C0−6アルキル)、−C(O)−O−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロC3−6アルキル、ヘテロシクロC3−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ピリジルN−オキサイド、カルボニル、カルバモイルまたは−SOn−(C1−6アルキル)であり;
R2、R3、R6およびR7がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−C1−6アルキルまたは−C1−6アルコキシであり;前記アルキルおよびアルコキシが1〜3個の独立のハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていても良く;
R4が、水素、ハロゲン、−CNまたは−C(O)−O−C0−6アルキルであり;その−C(O)−O−C0−6アルキルが、1〜3個の独立のハロゲン、CN、CF3、−SOn−C1−6アルキルまたはC1−6アルキル置換基で置換されていても良く、前記アルキル基がOHで置換されていても良く;
R5が、水素、ヒドロキシル、−CNであるか;あるいは−C1−6アルキル、−C(O)C1−6アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−ピリジル、−C(O)−O−C0−6アルキル、−C(O)−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル(C3−7シクロアルキル)2、−C1−6アルキル−アリール、−C(O)−N(C0−6アルキル)2、−SOnアリール、−SOn−C1−6アルキル、−SOn−C3−7シクロアルキル、−SOn−N(C0−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルコキシ)2、フェニル、ピリジル、−SOnイミダゾリル、−SOnチアゾリル、独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環またはオキソイソオキサホスフィナニル基であり;それらの基のいずれも1〜6個の独立のハロゲン、ヒドロキシル、−CN、−CF3、−C1−6アルキル、−SOn−C1−6アルキル、−C(O)−O−C0−6アルキルまたはヒドロキシC1−6アルキル置換基で置換されていても良く;
あるいはR5およびR6が=Oを形成しており;
あるいはR6およびR3が−CH2−または−O−を形成しており;
nが0、1または2である式(I)によって表される化合物であるかそれの製薬上許容される塩である。
【0017】
この1態様の別の実施形態において本発明の化合物は、
Arが1〜3個の独立の−C1−6アルキル、−OH、−CN、ハロゲン、−CF3、−(C0−6アルキル)−SOn−(C1−6アルキル)、−C(0−6アルキル)−SOn−NH−(C1−6アルキル)または独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環で置換されていても良いフェニルであり;前記5員環はC1−6アルキルで置換されていても良く、前記アルキル基が1〜3個の独立の−OH、−CN、ハロゲンまたは−CF3で置換されていても良く;
R1が、水素、ハロゲンであるか;あるいは−C1−6アルキル、−シクロC3−6アルキル、−C1−6アルケニル、−C0−4アルキル−C(O)−C0−4アルキル、−C1−6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−CN、−ヘテロシクロC3−6アルキル、−アミノ、−C1−6アルキルアミノ、−(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)アミノ、−C1−6アルキル(オキシ)C1−6アルキル、−C(O)NH(アリール)、−C(O)NH(ヘテロアリール)、−SOnNH(アリール)、−SOnNH(ヘテロアリール)、−SOnNH(C1−6アルキル)、−C(O)N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−NH−SOn−(C1−6アルキル)、−カルバモイル、−(C1−6アルキル)−O−C(CN)−ジアルキルアミノまたは−(C0−6アルキル)−SOn−(C1−6アルキル)基であり;それらの基がいずれも、1〜5個の置換基で置換されていても良く;各置換基が独立に、ハロゲン、−OH、−CN、−C1〜C6アルキル、−C(O)(ヘテロシクロC3−6アルキル)、−C(O)−O−(C1−6アルキル)、−C(O)−O−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロC3−6アルキル、ヘテロシクロC3−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ピリジルN−オキサイド、カルボニル、カルバモイルまたは−SOn−(C1−6アルキル)であり;
R2、R3、R6およびR7がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−C1−6アルキルまたは−C1−6アルコキシであり;前記アルキルおよびアルコキシが、1〜3個の独立のハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていても良く;
R4が、1〜3個の独立のハロゲン、CN、CF3、−SOn−C1−6アルキルまたはC1−6アルキル置換基で置換されていても良いオキサジアゾリルであり、前記アルキル基がOHで置換されていても良く;
R5が、水素、ヒドロキシル、−CNであるか;あるいは−C1−6アルキル、−C(O)C1−6アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−ピリジル、−C(O)−O−C0−6アルキル、−C(O)−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル(C3−7シクロアルキル)2、−C1−6アルキル−アリール、−C(O)−N(C0−6アルキル)2、−SOnアリール、−SOn−C1−6アルキル、−SOn−C3−7シクロアルキル、−SOn−N(C0−6アルキル)2、−P(O)C1−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルコキシ)2、フェニル、ピリジル、−SOnイミダゾリル、−SOnチアゾリル、独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環またはオキソイソオキサホスフィナニル基であり;それらのいずれの基も1〜6個の独立のハロゲン、ヒドロキシル、−CN、−CF3、−C1−6アルキル、−SOn−C1−6アルキル、−C(O)−O−C0−6アルキルまたはヒドロキシC1−6アルキル置換基で置換されていても良く;
あるいはR5およびR6が=Oを形成しており;
あるいはRおよびR3が−CH2−または−O−を形成しており;
nが0、1または2である式(I)によって表される化合物であるかそれの製薬上許容される塩である。
【0018】
この1態様のさらに別の実施形態において本発明の化合物は、
Arが、1〜3個の独立の−C1−6アルキル、−OH、−CN、ハロゲン、−CF3、−(C0−6アルキル)−SOn−(C1−6アルキル)、−(C0−6アルキル)−SOn−NH−(C1−6アルキル)または独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環で置換されていても良いフェニルであり;前記5員環がC1−6アルキルで置換されていても良く、前記アルキル基が1〜3個の独立の−OH、−CN、ハロゲンまたは−CF3で置換されていても良く;
R1が、水素、ハロゲンであるか;あるいは−C1−6アルキル、−シクロC3−6アルキル、−C1−6アルケニル、−C0−4アルキル−C(O)−C0−アルキル、−C1−6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−CN、−ヘテロシクロC3−6アルキル、−アミノ、−C1−6アルキルアミノ、−(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)アミノ、−C1−6アルキル(オキシ)C1−6アルキル、−C(O)NH(アリール)、−C(O)NH(ヘテロアリール)、−SOnNH(アリール)、−SOnNH(ヘテロアリール)、−SOnNH(C1−6アルキル)、−C(O)N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−NH−SOn−(C1−6アルキル)、−カルバモイル、−(C1−6アルキル)−O−C(CN)−ジアルキルアミノまたは−(C0−6アルキル)−SOn−(C1−6アルキル)基であり;それらの基はいずれも1〜5個の置換基で置換されていても良く;各置換基が独立に、ハロゲン、−OH、−CN、−C1〜C6アルキル、−C(O)(ヘテロシクロC3−6アルキル)、−C(O)−O−(C0−6アルキル)、−C(O)−O−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロC3−6アルキル、ヘテロシクロC3−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ピリジルN−オキサイド、カルボニル、カルバモイルまたは−SOn−(C1−6アルキル)であり;
R2およびR7がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−C1−6アルキルまたは−C1−6アルコキシであり;前記アルキルおよびアルコキシが1〜3個の独立のハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていても良く;
R4が、水素、ハロゲン、−CN、フェニル、オキサジアゾリルまたは−C(O)−O−C0−6アルキルであり;前記フェニル、オキサジアゾリルまたは−C(O)−O−C0−6アルキルが1〜3個の独立のハロゲン、CN、CF3、−SOn−C1−6アルキルまたはC1−6アルキル置換基で置換されていても良く、前記アルキル基がOHで置換されていても良く;
R5が、水素、ヒドロキシル、−CNであるか;あるいは−C1−6アルキル、−C(O)C1−6アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−ピリジル、−C(O)−O−C0−6アルキル、−C(O)−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル(C3−7シクロアルキル)2、−C1−6アルキル−アリール、−C(O)−N(C0−6アルキル)2、−SOnアリール、−SOn−C1−6アルキル、−SOn−C3−7シクロアルキル、−SOn−N(C0−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルコキシ)2、フェニル、ピリジル、−SOnイミダゾリル、−SOnチアゾリル、独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環またはオキソイソオキサホスフィナニル基であり;それらの基のいずれも、1〜6個の独立のハロゲン、ヒドロキシル、−CN、−CF3、−C1−6アルキル、−SOn−C1−6アルキル、−C(O)−O−C1−6アルキルまたはヒドロキシC1−6アルキル置換基で置換されていても良く;
R6およびR3が−CH2−を形成しており;
nが0、1または2である式(I)によって表される化合物であるかそれの製薬上許容される塩である。
【0019】
この1態様のさらにこの1態様のさらに別の実施形態において本発明の化合物は、
Arが、1〜3個の独立の−C1−6アルキル、−OH、−CN、ハロゲン、−CF3、−(C0−6アルキル)−SOn−(C1−6アルキル)、−(C0−6アルキル)−SOn−NH−(C1−6アルキル)または独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環で置換されていても良いフェニルであり;前記5員環がC1−6アルキルで置換されていても良く、前記アルキル基が1〜3個の独立の−OH、−CN、ハロゲンまたは−CF3で置換されていても良く;
R1が、1〜5個の置換基で置換されていても良い−C1−6アルキルであり;各置換基が独立に、ハロゲン、−OH、−CN、−C1〜C6アルキル、−C(O)(ヘテロシクロC3−6アルキル)、−C(O)−O−(C0−6アルキル)、−C(O)−O−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロC3−6アルキル、ヘテロシクロC3−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ピリジルN−オキサイド、カルボニル、カルバモイルまたは−SOn−(C1−6アルキル)であり;
R2、R3、R6およびR7がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−C1−6アルキルまたは−C1−6アルコキシであり;前記アルキルおよびアルコキシが1〜3個の独立のハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていても良く;
R4が、水素、ハロゲン、−CN、フェニル、オキサジアゾリルまたは−C(O)−O−C0−6アルキルであり;前記フェニル、オキサジアゾリルまたは−C(O)−O−C0−6アルキルが1〜3個の独立のハロゲン、CN、CF3、−SOn−C1−6アルキルまたはC1−6アルキル置換基で置換されていても良く、前記アルキル基がOHで置換されていても良く;
R5が、水素、ヒドロキシル、−CNであるか;あるいは−C1−6アルキル、−C(O)C1−6アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−ピリジル、−C(O)−O−C0−6アルキル、−C(O)−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル(C3−7シクロアルキル)2、−C1−6アルキル−アリール、−C(O)−N(C0−6アルキル)2、−SOnアリール、−SOn−C1−6アルキル、−SOn−C3−7シクロアルキル、−SOn−N(C1−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルコキシ)2、フェニル、ピリジル、−SOnイミダゾリル、−SOnチアゾリル、独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環基またはオキソイソオキサホスフィナニル基であり;それらの基のいずれも、1〜6個の独立のハロゲン、ヒドロキシル、−CN、−CF3、−C1−6アルキル、−SOn−C1−6アルキル、−C(O)−O−C0−6アルキルまたはヒドロキシC1−6アルキル置換基で置換されていても良く;
あるいはR5およびR6が=Oを形成しており;
あるいはR6およびR3が−CH2−または−O−を形成しており;
nが0、1または2である式(I)によって表される化合物であるかそれの製薬上許容される塩である。
【0020】
この1態様のさらに別の実施形態において本発明の化合物は、
Arが、1〜3個の独立の−C1−6アルキル、−OH、−CN、ハロゲン、−CF3、−(C0−6アルキル)−SOn−(C1−6アルキル)、−(C0−6アルキル)−SOn−NH−(C1−6アルキル)または独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環で置換されていても良いフェニルであり;前記5員環がC1−6アルキルで置換されていても良く、前記アルキル基が1〜3個の独立の−OH、−CN、ハロゲンまたは−CF3で置換されていても良く;
R1が、1〜5個の置換基で置換されていても良い−C1−6アルキルであり;各置換基が独立に、ハロゲン、−OH、−CN、−C1〜C6アルキル、−C(O)(ヘテロシクロC3−6アルキル)、−C(O)−O−(C0−6アルキル)、−C(O)−O−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロC3−6アルキル、ヘテロシクロC3−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ピリジルN−オキサイド、カルボニル、カルバモイルまたは−SOn−(C1−6アルキル)であり;
R2およびR3がそれぞれ水素であり;
R4が水素であり;
R5が、水素、ヒドロキシル、−CNであるか;あるいは−C1−6アルキル、−C(O)C1−6アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−ピリジル、−C(O)−O−C0−6アルキル、−C(O)−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル(C3−7シクロアルキル)2、−C1−6アルキル−アリール、−C(O)−N(C0−6アルキル)2、−SOnアリール、−SOn−C1−6アルキル、−SOn−C3−7シクロアルキル、−SOn−N(C0−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルコキシ)2、フェニル、ピリジル、−SOnイミダゾリル、−SOnチアゾリル、独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環基またはオキソイソオキサホスフィナニル基であり;それらの基はいずれも、1〜6個の独立のハロゲン、ヒドロキシル、−CN、−CF3、−C1−6アルキル、−SOn−C1−6アルキル、−C(O)−O−C0−6アルキルまたはヒドロキシC1−6アルキル置換基で置換されていても良く;
R6およびR7がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−C1−6アルキルまたは−C1−6アルコキシであり;前記アルキルおよびアルコキシが、1〜3個の独立のハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていても良く;
あるいはR5およびR6が=Oを形成しており;
あるいはR6およびR3が−CH2−または−O−を形成しており;
nが0、1または2である式(I)によって表される化合物であるかそれの製薬上許容される塩である。
【0021】
この1態様のさらに別の実施形態において本発明の化合物は、
Arが、−(C0−6アルキル)−SOn−(C1−6アルキル)で置換されたフェニルであり;前記アルキル基が、1〜3個の独立の−OH、−CN、ハロゲンまたは−CF3で置換されていても良く;
R1が、1〜5個の置換基で置換されていても良い−C1−6アルキルであり;各置換基が独立に、ハロゲン、−OH、−CN、−C1〜C6アルキル、−C(O)(ヘテロシクロC3−6アルキル)、−C(O)−O−(C0−6アルキル)、−C(O)−O−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロC3−6アルキル、ヘテロシクロC3−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ピリジルN−オキサイド、カルボニル、カルバモイルまたは−SOn−(C1−6アルキル)であり;
R2、R3、R6およびR7がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−C1−6アルキルまたは−C1−6アルコキシであり;前記アルキルおよびアルコキシが、1〜3個の独立のハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていても良く;
R4が、水素、ハロゲン、−CN、フェニル、オキサジアゾリルまたは−C(O)−O−C0−6アルキルであり;前記フェニル、オキサジアゾリルまたは−C(O)−O−C0−6アルキルが、1〜3個の独立のハロゲン、CN、CF3、−SOn−C1−6アルキルまたはC1−6アルキル置換基で置換されていても良く、前記アルキル基が、OHで置換されていても良く;
R5が、水素、ヒドロキシル、−CNであるか;あるいは−C1−6アルキル、−C(O)C1−6アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−ピリジル、−C(O)−O−C0−6アルキル、−C(O)−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル(C3−7シクロアルキル)2、−C1−6アルキル−アリール、−C(O)−N(C0−6アルキル)2、−SOnアリール、−SOn−C1−6アルキル、−SOn−C3−7シクロアルキル、−SOn−N(C0−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルコキシ)2、フェニル、ピリジル、−SOnイミダゾリル、−SOnチアゾリル、独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環基またはオキソイソオキサホスフィナニル基であり;それらの基のいずれも、1〜6個の独立のハロゲン、ヒドロキシル、−CN、−CF3、−C1−6アルキル、−SOn−C1−6アルキル、−C(O)−O−C0−6アルキルまたはヒドロキシC1−6アルキル置換基で置換されていても良く;
あるいはR5およびR6が=Oを形成しており;
あるいはR6およびR3が−CH2−または−O−を形成しており;
nが0、1または2である式(I)によって表される化合物であるかそれの製薬上許容される塩である。
【0022】
この1態様のさらに別の実施形態において本発明の化合物は、
Arが、−(C0−6アルキル)−SOn−(C1−6アルキル)で置換されたフェニルであり;前記アルキル基が、1〜3個の独立の−OH、−CN、ハロゲンまたは−CF3で置換されていても良く;
R1が、1〜5個の置換基で置換されていても良い−C1−6アルキルであり;各置換基が独立に、ハロゲン、−OH、−CN、−C1〜C6アルキル、−C(O)(ヘテロシクロC3−6アルキル)、−C(O)−O−(C0−6アルキル)、−C(O)−O−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロC3−6アルキル、ヘテロシクロC3−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ピリジルN−オキサイド、カルボニル、カルバモイルまたは−SOn−(C1−6アルキル)であり;
R2およびR3がそれぞれ水素であり;
R4が水素であり;
R5が、水素、ヒドロキシル、−CNであるか;あるいは−C1−6アルキル、−C(O)C1−6アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−ピリジル、−C(O)−O−C0−6アルキル、−C(O)−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル(C3−7シクロアルキル)2、−C1−6アルキル−アリール、−C(O)−N(C0−6アルキル)2、−SOnアリール、−SOn−C1−6アルキル、−SOn−C3−7シクロアルキル、−SOn−N(C0−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルコキシ)2、フェニル、ピリジル、−SOnイミダゾリル、−SOnチアゾリル、独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環基またはオキソイソオキサホスフィナニル基であり;それらの基のいずれも、1〜6個の独立のハロゲン、ヒドロキシル、−CN、−CF3、−C1−6アルキル、−SOn−C1−6アルキル、−C(O)−O−C0−6アルキルまたはヒドロキシC1−6アルキル置換基で置換されていても良く;
R6およびR7がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−C1−6アルキルまたは−C1−6アルコキシであり;前記アルキルおよびアルコキシが1〜3個の独立のハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていても良く;
あるいはR5およびR6が=Oを形成しており;
あるいはR6およびR3が−CH2−または−O−を形成しており;
nが0、1または2である式(I)によって表される化合物であるかそれの製薬上許容される塩である。
【0023】
本発明の第2の態様において本発明の化合物は、
Arが、1〜3個の独立の−C1−6アルキル、−OH、−CN、ハロゲン、−CF3、−(C0−6アルキル)−SOn−(C1−6アルキル)、−(C0−6アルキル)−SOn−NH−(C1−6アルキル)または独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環で置換されていても良いピリジルまたはピリジルN−オキサイドであり;前記5員環が、C1−6アルキルで置換されていても良く、前記アルキル基が、1〜3個の独立の−OH、−CN、ハロゲンまたは−CF3で置換されていても良く;
R1が、水素、ハロゲンであるか;あるいは−C1−6アルキル、−シクロC3−6アルキル、−C1−6アルケニル、−C0−4アルキル−C(O)−C0−4アルキル、−C1−6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−CN、−ヘテロシクロC3−6アルキル、−アミノ、−C1−6アルキルアミノ、−(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)アミノ、−C1−6アルキル(オキシ)C1−6アルキル、−C(O)NH(アリール)、−C(O)NH(ヘテロアリール)、−SOnNH(アリール)、−SOnNH(ヘテロアリール)、−SOnNH(C1−6アルキル)、−C(O)N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−NH−SOn−(C1−6アルキル)、−カルバモイル、−(C1−6アルキル)−O−C(CN)−ジアルキルアミノまたは−(C0−6アルキル)−SOn−(C1−6アルキル)基であり;それらの基はいずれも1〜5個の置換基で置換されていても良く;各置換基が独立に、ハロゲン、−OH、−CN、−C1〜C6アルキル、−C(O)(ヘテロシクロC3−6アルキル)、−C(O)−O−(C1−6アルキル)、−C(O)−O−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロC3−6アルキル、ヘテロシクロC3−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ピリジルN−オキサイド、カルボニル、カルバモイルまたは−SOn−(C1−6アルキル)であり;
R2、R3、R6およびR7がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−C1−6アルキルまたは−C1−6アルコキシであり;前記アルキルおよびアルコキシが、1〜3個の独立のハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていても良く;
R4が、水素、ハロゲン、−CN、フェニル、オキサジアゾリルまたは−C(O)−O−C0−6アルキルであり;前記フェニル、オキサジアゾリルまたは−C(O)−O−C0−6アルキルが、1〜3個の独立のハロゲン、CN、CF3、−SOn−C1−6アルキルまたはC1−6アルキル置換基で置換されていても良く、前記アルキル基がOHで置換されていても良く;
R5が、水素、ヒドロキシル、−CNであるか;あるいは−C1−6アルキル、−C(O)C1−6アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−ピリジル、−C(O)−O−C0−6アルキル、−C(O)−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル(C3−7シクロアルキル)2、−C1−6アルキル−アリール、−C(O)−N(C0−6アルキル)2、−SOnアリール、−SOn−C1−6アルキル、−SOn−C3−7シクロアルキル、−SOn−N(C0−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルコキシ)2、フェニル、ピリジル、−SOnイミダゾリル、−SOnチアゾリル、独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環またはオキソイソオキサホスフィナニル基であり;これらのいずれの基も、1〜6個の独立のハロゲン、ヒドロキシル、−CN、−CF3、−C1−6アルキル、−SOn−C1−6アルキル、−C(O)−O−C0−6アルキルまたはヒドロキシC1−6アルキル置換基で置換されていても良く;
あるいはR5およびR6が=Oを形成しており;
あるいはR6およびR3が−CH2−または−O−を形成しており;
nが0、1または2である式(I)によって表される化合物であるかそれの製薬上許容される塩である。
【0024】
この1態様の1実施形態において本発明の化合物は、
Arが、1〜3個の独立の−C1−6アルキル、−OH、−CN、ハロゲン、−CF3、−(C0−6アルキル)−SOn−(C1−6アルキル)、(C0−6アルキル)−SOn−NH−(C1−6アルキル)または独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環で置換されていても良いピリジルまたはピリジルN−オキサイドであり;前記5員環が、C1−6アルキルで置換されていても良く、前記アルキル基が1〜3個の独立の−OH、−CN、ハロゲンまたは−CF3で置換されていても良く;
R1が、水素、ハロゲンであるか;あるいは−C1−6アルキル、−シクロC3−6アルキル、−C1−6アルケニル、−C0−4アルキル−C(O)−C0−4アルキル、−C1−6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−CN、−ヘテロシクロC3−6アルキル、−アミノ、−C1−6アルキルアミノ、−(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)アミノ、−C1−6アルキル(オキシ)C1−6アルキル、−C(O)NH(アリール)、−C(O)NH(ヘテロアリール)、−SOnNH(アリール)、−SOnNH(ヘテロアリール)、−SOnNH(C1−6アルキル)、−C(O)N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−NH−SOn−(C1−6アルキル)、−カルバモイル、−(C1−6アルキル)−O−C(CN)−ジアルキルアミノまたは−(C0−6アルキル)−SOn−(C1−6アルキル)基であり;それらの基はいずれも1〜5個の置換基で置換されていても良く;各置換基は独立に、ハロゲン、−OH、−CN、−C1〜C6アルキル、−C(O)(ヘテロシクロC3−6アルキル)、−C(O)−O−(C0−6アルキル)、−C(O)−O−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロC3−6アルキル、ヘテロシクロC3−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ピリジルN−オキサイド、カルボニル、カルバモイルまたは−SOn−(C1−6アルキル)であり;
R2、R3、R6およびR7がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−C1−6アルキルまたは−C1−6アルコキシであり;前記アルキルおよびアルコキシが1〜3個の独立のハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていても良く;
R4が、1〜3独立のハロゲン、CN、CF3、−SOn−C1−6アルキルまたはC1−6アルキル置換基で置換されていても良いフェニルであり;前記アルキル基が、OHで置換されていても良く;
R5が、水素、ヒドロキシル、−CNであるか;あるいは−C1−6アルキル、−C(O)C1−6アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−ピリジル、−C(O)−O−C0−6アルキル、−C(O)−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル(C3−7シクロアルキル)2、−C1−6アルキル−アリール、−C(O)−N(C0−6アルキル)2、−SOnアリール、−SOn−C1−6アルキル、−SOn−C3−7シクロアルキル、−SOn−N(C0−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルコキシ)2、フェニル、ピリジル、−SOnイミダゾリル、−SOnチアゾリル、独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環またはオキソイソオキサホスフィナニル基であり;それらの基のいずれも1〜6個の独立のハロゲン、ヒドロキシル、−CN、−CF3、−C1−6アルキル、−SOn−C1−6アルキル−C(O)−O−C0−6アルキルまたはヒドロキシC1−6アルキル置換基で置換されていても良く;
あるいはR5およびR6が=Oを形成しており;
あるいはR6およびR3が−CH2−または−O−を形成しており;
nが0、1または2である式(I)によって表される化合物であるかそれの製薬上許容される塩である。
【0025】
この1態様の別の実施形態において本発明の化合物は、
Arが、1〜3個の独立の−C1−6アルキル、−OH、−CN、ハロゲン、−CF3、−(C0−6アルキル)−SOn−(C1−6アルキル)、−(C0−6アルキル)−SOn−NH−(C1−6アルキル)または独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環で置換されていても良いピリジルまたはピリジルN−オキサイドであり;前記5員環がC1−6アルキルで置換されていても良く、前記アルキル基が1〜3個の独立の−OH、−CN、ハロゲンまたは−CF3で置換されていても良く;
R1が、水素、ハロゲンであるか;あるいは−C1−6アルキル、−シクロC3−6アルキル、−C1−6アルケニル、−C0−4アルキル−C(O)−C0−4アルキル、−C1−6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−CN、−ヘテロシクロC3〜C6アルキル、−アミノ、−C1−6アルキルアミノ、−(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)アミノ、−C1−6アルキル(オキシ)C1−6アルキル、−C(O)NH(アリール)、−C(O)NH(ヘテロアリール)、−SOnNH(アリール)、−SOnNH(ヘテロアリール)、−SOnNH(C1−6アルキル)、−C(O)N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−NH−SOn−(C1−6アルキル)、−カルバモイル、−(C1−6アルキル)−O−C(CN)−ジアルキルアミノまたは−(C0−6アルキル)−SOn−(C1−6アルキル)基であり;それらの基がいずれも1〜5個の置換基で置換されていても良く;各置換基が独立に、ハロゲン、−OH、−CN、−C1〜C6アルキル、−C(O)(ヘテロシクロC3−6アルキル)、−C(O)−O−(C0−6アルキル)、−C(O)−O−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロC3−6アルキル、ヘテロシクロC3−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ピリジルN−オキサイド、カルボニル、カルバモイルまたは−SOn−(C1−6アルキル)であり;
R2、R3、R6およびR7がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−C1−6アルキルまたは−C1−6アルコキシであり;前記アルキルおよびアルコキシが1〜3個の独立のハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていても良く;
R4が水素、ハロゲン、−CNまたは−C(O)−O−C0−6アルキルであり;前記フェニル、オキサジアゾリルまたは−C(O)−O−C0−6アルキルが、1〜3個の独立のハロゲン、CN、CF3、−SOn−C1−6アルキルまたはC1−6アルキル置換基で置換されていても良く、前記アルキル基がOHで置換されていても良く;
R5が、水素、ヒドロキシル、−CNであるか;あるいは−C1−6アルキル、−C(O)C1−6アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−ピリジル、−C(O)−O−C0−6アルキル、−C(O)−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル(C3−7シクロアルキル)2、−C1−6アルキル−アリール、−C(O)−N(C0−6アルキル)2、−SOnアリール、−SOn−C1−6アルキル、−SOn−C3−7シクロアルキル、−SOn−N(C0−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルコキシ)2、フェニル、ピリジル、−SOnイミダゾリル、−SOnチアゾリル、独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環またはオキソイソオキサホスフィナニル基であり;これらの基のいずれも1〜6個の独立のハロゲン、ヒドロキシル、−CN、−CF3、−C1−6アルキル、−SOn−C1−6アルキル、−C(O)−O−C0−6アルキルまたはヒドロキシC1−6アルキル置換基で置換されていても良く;
あるいはR5およびR6が=Oを形成しており;
あるいはR6およびR3が−CH2−または−O−を形成しており;
nが0、1または2である式(I)によって表される化合物であるかそれの製薬上許容される塩である。
【0026】
この1態様の別の実施形態において本発明の化合物は、
Arが、1〜3個の独立の−C1−6アルキル、−OH、−CN、ハロゲン、−CF3、−(C0−6アルキル)−SOn−(C1−6アルキル)、−(C0−6アルキル)−SOn−NH−(C1−6アルキル)または独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環で置換されていても良いピリジルまたはピリジルN−オキサイドであり;前記5員環がC1−6アルキルで置換されていても良く、前記アルキル基が1〜3個の独立の−OH、−CN、ハロゲンまたは−CF3で置換されていても良く;
R1が、水素、ハロゲンであるか;あるいは−C1−6アルキル、−シクロC3−6アルキル、−C1−6アルケニル、−C0−4アルキル−C(O)−C0−4アルキル、−C1−6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−CN、−ヘテロシクロC3−6アルキル、−アミノ、C1−6アルキルアミノ、−(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)アミノ、−C1−6アルキル(オキシ)C1−6アルキル、−C(O)NH(アリール)、−C(O)NH(ヘテロアリール)、−SOnNH(アリール)、−SOnNH(ヘテロアリール)、−SOnNH(C1−6アルキル)、−C(O)N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−NH−SOn−(C1−6アルキル)、−カルバモイル、−(C1−6アルキル)−O−C(CN)−ジアルキルアミノまたは−(C0−6アルキル)−SOn−(C1−6アルキル)基であり;それらの基がいずれも1〜5個の置換基で置換されていても良く;各置換基が独立に、ハロゲン、−OH、−CN、−C1〜C6アルキル、−C(O)(ヘテロシクロC3−6アルキル)、−C(O)−O−(C0−6アルキル)、−C(O)−O−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロC3−6アルキル、ヘテロシクロC3−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ピリジルN−オキサイド、カルボニル、カルバモイルまたは−SOn−(C1−6アルキル)であり;
R2、R3、R6およびR7がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−C1−6アルキルまたは−C1−6アルコキシであり;前記アルキルおよびアルコキシが1〜3個の独立のハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていても良く;
R4が、水素、ハロゲン、−CN、フェニル、オキサジアゾリルまたは−C(O)−O−C0−6アルキルであり;前記フェニル、オキサジアゾリルまたは−C(O)−O−C0−6アルキルが1〜3個の独立のハロゲン、CN、CF3、−SOn−C1−6アルキルまたはC1−6アルキル置換基で置換されていても良く、前記アルキル基がOHで置換されていても良く;
R5が、水素、ヒドロキシル、−CNであり;あるいは−C1−6アルキル、−C(O)C1−6アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−ピリジル、−C(O)−O−C0−6アルキル、−C(O)−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル(C3−7シクロアルキル)2、−C1−6アルキル−アリール、−C(O)−N(C0−6アルキル)2、−SOnアリール、−SOn−C1−6アルキル、−SOn−C3−7シクロアルキル、−SOn−N(C0−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルコキシ)2、フェニル、ピリジル、−SOnイミダゾリル、−SOnチアゾリル、独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環またはオキソイソオキサホスフィナニル基であり;それらいずれの基も、1〜6個の独立のハロゲン、ヒドロキシル、−CN、−CF3、−C1−6アルキル、−SOn−C1−6アルキル、−C(O)−O−C0−6アルキルまたはヒドロキシC1−6アルキル置換基で置換されていても良い;
あるいはR5およびR6が=Oを形成しており;
あるいはR6およびR3が−O−を形成しており;
nが0、1または2である式(I)によって表される化合物であるかそれの製薬上許容される塩である。
【0027】
この1態様の別の実施形態において本発明の化合物は、
Arが、1〜3個の独立の−C1−6アルキル、−OH、−CN、ハロゲン、−CF3、−(C0−6アルキル)−SOn−(C1−6アルキル)、−(C0−6アルキル)−SOn−NH−(C1−6アルキル)または独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環で置換されていても良いピリジルまたはピリジルN−オキサイドであり;前記5員環がC1−6アルキルで置換されていても良く、前記アルキル基が1〜3個の独立の−OH、−CN、ハロゲンまたは−CF3で置換されていても良く;
R1が、−C1−6アルキルまたは−シクロC3−6アルキルであり;それらの基がいずれも1〜5個の置換基で置換されていても良く;各置換基が独立に、ハロゲン、−OH、−CN、−C1〜C6アルキル、−C(O)(ヘテロシクロC3−6アルキル)、−C(O)−O−(C0−6アルキル)、−C(O)−O−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロC3−6アルキル、ヘテロシクロC3−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ピリジルN−オキサイド、カルボニル、カルバモイルまたは−SOn−(C1−6アルキル)であり;
R2、R3、R6およびR7がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−C1−6アルキルまたは−C1−6アルコキシであり;前記アルキルおよびアルコキシが1〜3個の独立のハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていても良く;
R4が、水素、ハロゲン、−CN、フェニル、オキサジアゾリルまたは−C(O)−O−C0−6アルキルであり;前記フェニル、オキサジアゾリルまたは−C(O)−O−C0−6アルキルが1〜3個の独立のハロゲン、CN、CF3、−SOn−C1−6アルキルまたはC1−6アルキル置換基で置換されていても良く、前記アルキル基がOHで置換されていても良く;
R5が、水素、ヒドロキシル、−CNであるか;あるいは−C1−6アルキル、−C(O)C1−6アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−ピリジル、−C(O)−O−C0−6アルキル、−C(O)−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル(C3−7シクロアルキル)2、−C1−6アルキル−アリール、−C(O)−N(C0−6アルキル)2、−SOnアリール、−SOn−C1−6アルキル、−SOn−C3−7シクロアルキル、−SOn−N(C0−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルコキシ)2、フェニル、ピリジル、−SOnイミダゾリル、−SOnチアゾリル、独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環またはオキソイソオキサホスフィナニル基であり;それらの基のいずれも1〜6個の独立のハロゲン、ヒドロキシル、−CN、−CF3、−C1−6アルキル、−SOn−C1−6アルキル、−C(O)−O−C0−6アルキルまたはヒドロキシC1−6アルキル置換基で置換されていても良く;
あるいはR5およびR6が=Oを形成しており;
あるいはR6およびR3が−CH2−または−O−を形成しており;
nが0、1または2である式(I)によって表される化合物であるかそれの製薬上許容される塩である。
【0028】
この1態様の別の実施形態において本発明の化合物は、
Arが、1〜3個の独立の−C1−6アルキル、−OH、−CN、ハロゲン、−CF3、−(C0−6アルキル)−SOn−(C1−6アルキル)、−(C0−6アルキル)−SOn−NH−(C1−6アルキル)または独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環で置換されていても良いピリジルまたはピリジルN−オキサイドであり;前記5員環がC1−6アルキルで置換されていても良く、前記アルキル基が1〜3個の独立の−OH、−CN、ハロゲンまたは−CF3で置換されていても良く;
R1が、−C1−6アルキル、−シクロC3−6アルキルであり;それらの基がいずれも1〜5個の置換基で置換されていても良く;各置換基が独立に、ハロゲン、−OH、−CN、−C1〜C6アルキル、−C(O)(ヘテロシクロC3−6アルキル)、−C(O)−O−(C0−6アルキル)、−C(O)−O−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロC3−6アルキル、ヘテロシクロC3−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ピリジルN−オキサイド、カルボニル、カルバモイルまたは−SOn−(C1−6アルキル)であり;
R2、R3、R6およびR7がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−C1−6アルキルまたは−C1−6アルコキシであり;前記アルキルおよびアルコキシが1〜3個の独立のハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていても良く;
R4が、水素、ハロゲン、−CNまたは−C(O)−O−C0−6アルキルであり;前記−C(O)−O−C0−6アルキルが1〜3個の独立のハロゲン、CN、CF3、−SOn−C1−6アルキルまたはC1−6アルキル置換基で置換されていても良く、前記アルキル基がOHで置換されていても良く;
R5が、水素、ヒドロキシル、−CNであるか;あるいは−C1−6アルキル、−C(O)C1−6アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−ピリジル、−C(O)−O−C0−6アルキル、−C(O)−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル(C3−7シクロアルキル)2、−C1−6アルキル−アリール、−C(O)−N(C0−6アルキル)2、−SOnアリール、−SOn−C1−6アルキル、−SOn−C3−7シクロアルキル、−SOn−N(C0−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルコキシ)2、フェニル、ピリジル、−SOnイミダゾリル、−SOnチアゾリル、独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環またはオキソイソオキサホスフィナニル基であり;それらの基のいずれも、1〜6個の独立のハロゲン、ヒドロキシル、−CN、−CF3、−C1−6アルキル、−SOn−C1−6アルキル、−C(O)−O−C0−6アルキルまたはヒドロキシC1−6アルキル置換基で置換されていても良く;
あるいはR5およびR6が=Oを形成しており;
あるいはR6およびR3が−CH2−または−O−を形成しており;
nが0、1または2である式(I)によって表される化合物であるかそれの製薬上許容される塩である。
【0029】
この1態様の別の実施形態において本発明の化合物は、
Arが、1〜3個の独立の−C1−6アルキル、−OH、−CN、ハロゲン、−CF3、−(C0−6アルキル)−SOn−(C1−6アルキル)、−(C0−6アルキル)−SOn−NH−(C1−6アルキル)または独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環で置換されていても良いピリジルまたはピリジルN−オキサイドであり;前記5員環がC1−6アルキルで置換されていても良く、前記アルキル基が1〜3個の独立の−OH、−CN、ハロゲンまたは−CF3で置換されていても良く;
R1が−C1−6アルキル、−シクロC3−6アルキルであり;それらの基がいずれも1〜5個の置換基で置換されていても良く;各置換基が独立に、ハロゲン、−OH、−CN、−C1〜C6アルキル、−C(O)(ヘテロシクロC3−6アルキル)、−C(O)−O−(C0−6アルキル)、−C(O)−O−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロC3−6アルキル、ヘテロシクロC3−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ピリジルN−オキサイド、カルボニル、カルバモイルまたは−SOn−(C1−6アルキル)であり;
R2、R3、R6およびR7がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−C1−6アルキルまたは−C1−6アルコキシであり;前記アルキルおよびアルコキシが1〜3個の独立のハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていても良く;
R4が、水素、ハロゲン、−CN、フェニル、オキサジアゾリルまたは−C(O)−O−C0−6アルキルであり;前記フェニル、オキサジアゾリルまたは−C(O)−O−C0−6アルキルが1〜3個の独立のハロゲン、CN、CF3、−SOn−C1−6アルキルまたはC1−6アルキル置換基で置換されていても良く、前記アルキル基がOHで置換されていても良く;
R5が、フェニル、ピリジルまたは独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であり;それらの基のいずれも1〜6個の独立のハロゲン、ヒドロキシル、−CN、−CF3、−C1−6アルキル、−SOn−C1−6アルキル、−C(O)−O−C0−6アルキルまたはヒドロキシC1−6アルキル置換基で置換されていても良く;
あるいはR5およびR6が=Oを形成しており;
あるいはR6およびR3が−CH2−または−O−を形成しており;
nが0、1または2である式(I)によって表される化合物であるかそれの製薬上許容される塩である。
【0030】
本明細書で使用される「アルキル」という用語ならびに例えばアルコキシ、アルカノイル、アルケニル、アルキニルのように接頭語「アルク」を有する他の基は、直鎖または分岐あるいはそれらの組合せであることができる炭素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−およびtert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどがある。「アルケニル」、「アルキニル」および他の同様の用語は、少なくとも1個の不飽和C−C結合を有する炭素鎖を含むものである。
【0031】
「シクロアルキル」という用語は、ヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、単環式、二環式および三環式の飽和炭素環、ならびに縮合環系を含む。そのような縮合環系は、ベンゼン環などの部分不飽和または完全不飽和であって、ベンゾ縮合炭素環などの縮合環系を形成する1個の環を有することができる。シクロアルキルには、スピロ縮合環系のような縮合環系が含まれる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、インデニル、フルオレニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンなどがある。同様に、「シクロアルケニル」とは、ヘテロ原子を持たず少なくとも1個の非芳香族性C−C二重結合を有する炭素環を意味し、単環式、二環式および三環式の部分不飽和炭素環ならびにベンゾ縮合シクロアルケン類などがある。シクロアルケニルの例には、シクロヘキセニル、インデニルなどがある。
【0032】
「アリール」という用語は、単環または互いに縮合した複数の環である芳香族置換基を意味する。複数環が形成されている場合、その構成環のうちの少なくとも1個が芳香環である。好ましいアリール置換基はフェニル基およびナフチル基である。
【0033】
「シクロアルキルオキシ」という用語は、別段の具体的な断りがない限り、オキシ連結原子に短いC1−2アルキル長によって連結されたシクロアルキル基を含む。
【0034】
「C0−6アルキル」という用語は、炭素原子6個、5個、4個、3個、2個、1個または0個を有するアルキルを含む。炭素原子を持たないアルキルとは、そのアルキルが末端基である場合には水素原子置換基であり、そのアルキルが架橋基である場合には直接結合である。
【0035】
「ヘテロ」という用語は、別段の具体的な断りがない限り、1以上のO、SまたはN原子を含む。例えば、複素環アルキルおよびヘテロアリールには、環に1以上のO、SまたはN原子(そのような原子の混在を含む)を有する環系が含まれる。ヘテロ原子は環炭素原子に置き換わるものである。従って、例えば複素環C5アルキルは、5〜0個の炭素原子を有する5員環である。ヘテロアリールの例には、例えばピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノキザリニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルなどがある。ヘテロシクロアルキルの例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジン−2−オン、ピペリジン−2−オンおよびチオモルホリニルなどがある。
【0036】
「アミン」という用語は、別段の具体的な断りがない限り、1級、2級および3級アミンを含む。
【0037】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を含む。
【0038】
「置換されていても良い」という用語は、置換および未置換の両方を含むものである。そこで、例えば置換されていても良いアリールは、ペンタフルオロフェニルやフェニル環を表すことができるものと考えられる。さらに、例えばアルキルアリールなどの置換されていても良い複数部分は、そのアリール基およびアリール基が置換されていても良いことを意味するものとする。その複数部分の一つのみが置換されていても良い場合、それは具体的には「アリールがハロゲンまたは水酸基で置換されていても良いアルキルアリール」などを引用している。
【0039】
本明細書に記載の化合物は1以上の二重結合を有することから、シス/トランス異性体ならびに他の立体配座異性体を生じ得る。本発明は、そのような可能な全ての異性体ならびにそのような異性体の混合物を含むものである。
【0040】
本明細書に記載の化合物は、1以上の不斉中心を持つことができることから、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じる場合がある。本発明は、そのような可能な全てのジアステレオマーならびにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、全ての可能な幾何異性体およびそれらの製薬上許容される塩を含むものである。上記の式Iは、特定の位置で確定的な立体化学を示さずに表示してある。本発明は、式Iの全ての立体異性体およびそれらの製薬上許容される塩を含む。さらに、立体異性体の混合物ならびに単離された具体的な立体異性体も含まれる。そのような化合物の製造に使用される合成手順の途中、あるいは当業者には公知のラセミ化またはエピマー化の手順を用いる際、そのような手順の生成物は立体異性体の混合物である場合がある。
【0041】
「製薬上許容される塩」という用語は、製薬上許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。本発明の化合物が酸性の場合、それの相当する塩は簡便には、無機塩基および有機塩基などの製薬上許容される無毒性塩基から製造することができる。そのような無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩(第二銅塩および第一銅塩)、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩(第二マンガン塩および第一マンガン塩)、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などがある。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、1級、2級および3級アミン類ならびに環状アミンおよび天然および合成置換アミン類などの置換アミン類の塩などがある。塩を形成することができる他の製薬上許容される有機無毒性塩基には、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどのイオン交換樹脂などがある。
【0042】
本発明の化合物が塩基性である場合、それの相当する塩は簡便には、無機酸および有機酸などの製薬上許容される無毒性酸から製造することができる。そのような酸には、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸などがある。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸などがある。
【0043】
本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Iによって表される化合物(またはそれの製薬上許容される塩)、製薬上許容される担体、場合により他の治療成分または補助剤を含む。そのような別の治療成分には、例えばi)ロイコトリエン受容体拮抗薬、ii)ロイコトリエン生合成阻害薬、iii)コルチコステロイド類、iv)H1受容体拮抗薬、v)β2アドレナリン受容体拮抗薬、vi)COX−2選択的阻害薬、vii)スタチン類、viii)非ステロイド系抗炎症薬(「NSAID」)およびix)M2/M3拮抗薬などがある。その組成物には、経口投与、直腸投与、局所投与および非経口投与(皮下投与、筋肉投与および静脈投与など)に好適な組成物などがある。ただし、特定の症例で最も好適な経路は、特定の宿主ならびに有効成分を投与する状態の性質および重度によって決まる。医薬組成物は、簡便には単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知の方法によって製造することができる。
【0044】
局所使用には、式Iの化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸濁液を用いることができる。口内洗剤および含嗽液は、本発明に関する局所使用の範囲に含まれる。
【0045】
約0.01mg/kg/日〜約140mg/kg/日の用量レベルは、PDE4阻害に対して反応性である喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、好酸球性肉芽腫、乾癬、他の良性もしくは悪性の増殖性皮膚疾患、内毒素ショック(およびウマにおける蹄葉炎および仙痛などの関連する状態)、敗血症ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再潅流損傷、炎症性関節炎、慢性糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、成人呼吸窮迫症候群、動物における慢性閉塞性肺疾患、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、動脈再狭窄、骨粗鬆症、動脈硬化症(ortherosclerosis)、アテローム性動脈硬化、神経性炎症、疼痛、咳、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、移植拒絶反応および対宿主性移植片病、胃酸過剰分泌、細菌誘発、真菌誘発またはウィルス誘発敗血症もしくは敗血症ショック、炎症およびサイトカイン介在慢性組織変性、骨関節炎、癌、悪液質、筋肉消耗、抑鬱、記憶障害、腫瘍成長および正常組織の癌性侵襲などの状態の治療において有用であり、あるいは別の表現では患者当たり約0.5mg/日〜約7g/日である。例えば炎症は、約0.01mg/kg/日〜50mg/kg/日、あるいは別の表現では患者当たり約0.5mg/日〜約3.5g/日で化合物を投与することで効果的に治療することができる。さらに、PDE4阻害性の本発明の化合物を予防上有効な用量レベルで投与して、上記の状態を予防することができることは明らかであろう。
【0046】
担体材料と組み合わせて単一製剤を得ることができる有効成分の量は、治療を受ける宿主および特定の投与形態に応じて変動するものである。例えば、ヒトへの経口投与用の製剤は簡便には、組成物全体の約5〜約95%で変動し得る適切かつ簡便な量の担体との混合で、活性薬剤約0.5mg〜約5gを含むことができる。単位製剤は通常、有効成分約1mg〜約1000mgを含有し、代表的には25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mgまたは1000mgである。
【0047】
しかしながら、特定の患者における具体的な用量レベルは、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時刻、投与経路、排泄速度、併用薬剤および治療を受ける特定の疾患の重度などの各種要素によって決まることは明らかであろう。
【0048】
実際には、本発明の式Iによって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩は、従来の医薬調剤法に従って、医薬担体と十分に混合された有効成分として組み合わせることができる。担体は、経口投与または非経口投与(静脈投与など)などの投与に望ましい剤型に応じて、非常に多様な形態を取ることができる。従って本発明の医薬組成物は、それぞれ所定量の有効成分を含むカプセル、カシェ剤または錠剤などの経口投与に好適な分離した単位として提供することができる。さらに組成物は、粉剤として、粒剤として、液剤として、水系液中の懸濁液として、非水系液として、水中油型乳濁液として、あるいは油中水型乳濁液として提供することができる。上記の一般的な製剤以外に、式Iによって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩は、徐放を行う手段および/または投与機器によって投与することもできる。組成物は、いずれの製薬方法によっても製造することができる。一般にそのような方法には、1以上の必要な成分を構成する担体と有効成分を組み合わせる段階がある。一般に組成物は、液体担体もしくは微粉砕固体担体またはそれの両方と有効成分とを均一かつ十分に混合することで製造される。次に簡便には、生成物を所望の形に成形することができる。
【0049】
そこで本発明の医薬組成物は、製薬上許容される担体および式Iの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩を含むことができる。式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩はさらに、1以上の他の治療活性化合物と組み合わせて医薬組成物に含有させることもできる。
【0050】
使用される医薬担体は例えば、固体、液体または気体であることができる。固体担体の例には、乳糖、白土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸などがある。液体担体の例には、シュガーシロップ、落花生油、オリーブ油および水などがある。気体担体の例としては、二酸化炭素および窒素などがある。
【0051】
経口製剤用組成物の製造においては、簡便な医薬用媒体を用いることができる。例えば、水、グリコール類、オイル類、アルコール類、香味剤、保存剤、着色剤などを用いて、懸濁液、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤を形成することができる。一方、デンプン類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いて、粉剤、カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤を形成することができる。投与が容易であることから、錠剤およびカプセルが好ましい経口単位製剤であり、その場合固体医薬担体を用いる。場合により、標準的な水系または非水系法によって錠剤をコーティングすることができる。
【0052】
本発明の組成物を含む錠剤は、場合により1以上の補助成分または補助剤とともに、圧縮または成形することで製造することができる。圧縮錠は、場合により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して、粉末または顆粒などの自由流動体の形態の有効成分を、好適な機械で圧縮することで製造することができる。成形錠は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉砕化合物の混合物を、好適な機械で成形することで製造することができる。各錠剤は好ましくは、有効成分約0.1mg〜約500mgを含み、各カシェ剤またはカプセルは好ましくは、有効成分約0.1mg〜約500mgを含む。そこで、錠剤、カシェ剤またはカプセルは簡便には、有効成分0.1mg、1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mgまたは500mgを含み、その有効成分は1個もしくは2個の錠剤、カシェ剤またはカプセルで1日1回、2回または3回服用する。
【0053】
非経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、活性化合物の水中での液剤または懸濁液として製造することができる。例えばヒドロキシプロピルセルロースなどの好適な界面活性剤を含有させることができる。グリセリン、液体ポリエチレングリコール類およびそれらのオイル中混合物中で、分散液を製造することもできる。さらに、保存剤を含有させて、微生物の有害な増殖を防止することができる。
【0054】
注射用に好適な本発明の医薬組成物には、無菌で水系の液剤または分散液などがある。さらに組成物は、そのような無菌の注射用液剤または分散液の即時調製を行うための無菌粉剤の形態とすることができる。いずれの場合も、最終注射剤は無菌でなければならず、容易に注射器に入れることができるよう効果的な流動性を有するものでなければならない。
【0055】
前記医薬組成物は、製造および保存の条件下で安定でなければならない。従って好ましくは、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して防腐しなければならない。担体は、例えば水、エタノール、多価アルコール(例:グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール)、植物油およびそれらの好適な混合物を含む溶媒または分散媒体であることができる。
【0056】
本発明の医薬組成物は、例えばエアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散粉剤などの局所使用に好適な剤型であることができる。さらに組成物は、経皮機器での使用に好適な剤型とすることができる。その製剤は、本発明の式Iによって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を用いて、従来の加工法によって製造することができる。例を挙げると、クリームまたは軟膏は、約5重量%〜約10重量%の化合物と親水性材料および水とを混合して、所望の粘度を有するクリームまたは軟膏を形成することで製造される。
【0057】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に好適な剤型とすることができる。その混合物が、単位用量坐剤を形成することが好ましい。好適な担体には、カカオバターおよび当業界で一般に使用される他の材料などがある。坐剤は簡便には、最初に軟化もしくは溶融させた担体と組成物を混合し、次に冷却および鋳型での成形を行うことで形成することができる。
【0058】
上記の担体成分以外に、上記の医薬製剤には適宜に、希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤(酸化防止剤など)などの1以上の別の担体成分を含有させることができる。さらに他の補助剤を含有させて、製剤を投与予定者の血液と等張性とすることができる。式Iによって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を含む組成物は、粉剤または濃縮液の形で製造することもできる。
【0059】
本発明の化合物および医薬組成物は、PDE4阻害薬としての生理活性を示すことが認められている。従って本発明の別の態様は、例えば喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、好酸球性肉芽腫、乾癬、他の良性もしくは悪性の増殖性皮膚疾患、内毒素ショック(およびウマにおける蹄葉炎および仙痛などの関連する状態)、敗血症ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再潅流損傷、炎症性関節炎、慢性糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、成人呼吸窮迫症候群、動物における慢性閉塞性肺疾患、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、動脈再狭窄、動脈硬化症(ortherosclerosis)、アテローム性動脈硬化、神経性炎症、疼痛、咳、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、移植拒絶反応および対宿主性移植片病、胃酸過剰分泌、細菌誘発、真菌誘発またはウィルス誘発敗血症もしくは敗血症ショック、炎症およびサイトカイン介在慢性組織変性、骨関節炎、癌、悪液質、筋肉消耗、抑鬱、記憶障害、腫瘍成長および正常組織の癌性侵襲などの、有効量の本発明の化合物を投与することによるPDE4イソ酵素の阻害および結果的に生じるcAMPレベルの上昇によって改善され得る病気の哺乳動物での治療である。「哺乳動物」という用語には、ヒトならびに例えばイヌ、ネコ、ウマ、ブタおよび家禽などの他の動物が含まれる。従って、ヒト以外の哺乳動物の治療は、ヒトでの病気である上記の疾患例に臨床的に関連する病気の治療であることは明らかであろう。
【0060】
さらに前述のように、本発明の化合物は他の治療化合物と併用することができる。詳細には、PDE4阻害性の本発明の化合物の組合せは有利には、i)ロイコトリエン受容体拮抗薬、ii)ロイコトリエン生合成阻害薬またはiii)M2/M3拮抗薬と併用することができる。
【0061】
本明細書で使用される略称は、以下の表に示した意味を有する。以下の表に示していない略称については、別段の具体的な断りがない限り、一般に使用される意味を有する。
【0062】
【表1】
【0063】
アルキル基略称
【0064】
【表2】
【0065】
生理活性を示すアッセイ
ヒト全血におけるLPSおよびfMLP誘発TNF−αアッセイおよびLTB 4 アッセイ
全血は、PDE4選択的阻害薬などの抗炎症化合物の生化学的効力の研究に適した蛋白および細胞豊富環境を提供する。正常な非刺激ヒト血液は、検出可能なレベルのTNF−αおよびLTB4を含まない。LPSで刺激すると、活性化単球が8時間までTNF−αを発現・分泌し、血漿レベルは24時間安定に保たれる。発表された試験で、PDE4阻害および/またはアデニリルシクラーゼ活性促進による細胞内cAMP増加によるTNF−αの阻害が転写レベルで起こることが明らかになっている。LTB4合成も、細胞内cAMPのレベルに対して感受性であり、PDE−4選択的阻害薬によって完全に阻害することができる。全血の24時間LPS刺激時にはLTB4はほとんど産生されないことから、追加のLPS刺激とそれに続くヒト全血のfMLP負荷が、活性化好中球によるLTB4合成には必要である。従って、同じ血液サンプルを用いることで、以下の手順により、全血におけるPDE4の2種類の代替マーカーに対する化合物の効力を評価することができる。
【0066】
健常ヒト志願者(男性および女性)からの静脈穿刺によって、ヘパリンを加えた試験管に新鮮な血液を採取した。これらの被験者には、目視での炎症状態はなく、採血前の少なくとも4日間にわたってNSAIDの服用はなかった。血液500μLずつを、媒体(DMSO)2μLまたは各種濃度の被験化合物2μLとともに37℃で15分間前インキュベートした。その後、ブランクとしての媒体(PBS)10μLまたはLPS(最終濃度1μg/mL、大腸菌血清型0111:B4からの#L−2630(Sigma Chemical Co., St. Louis, MO);0.1%w/vBSA(PBS中)で希釈したもの)10μLを加えた。37℃で24時間インキュベートした後、追加のPBS(ブランク)10μLまたはLPS(最終濃度1μg/mL)10μLを血液に加え、37℃で30分間インキュベートした。次に血液に、PBS(ブランク)10μLまたはfMLP(最終濃度1μM、#F−3506(Sigma);1%w/vBSA(PBS中)で希釈したもの)10μLで37℃にて15分間負荷を行った。血液サンプルを4℃で10分間1500×gにて遠心して血漿を得た。血漿50μLサンプルをメタノール200μLと混合して蛋白を沈殿させ、上記と同様にして遠心を行った。上清について、製造業者の手順に従って酵素イムノアッセイキット(Cayman Chemical Co., Ann Arbor, MIからの#520111)を用いてLTB4のアッセイを行った。製造業者の手順に従って、ELISAキット(Cistron Biotechnology, Pine Brook, NJ)を用いて希釈血漿(PBS中)でTNF−αのアッセイを行った。実施例1〜113の化合物のIC50値は、0.02μM〜26μMの範囲であった。
【0067】
in vivo での抗アレルギー活性
本発明の化合物について、感作モルモットによる抗原の吸入によって誘発したIgE介在アレルギー性肺炎症に対する効果を調べた。最初に、温和なシクロホスファチド誘発免疫抑制下に、水酸化アルミニウムおよび百日咳ワクチンと組み合わせた抗原の腹腔内注射によって、モルモットの卵白アルブミンに対する感作を行った。追加免疫用量の抗原を2週間後および4週間後に得た。6週目に、腹腔内投与抗ヒスタミン剤(メピラミン)保護下にエアロゾル化卵白アルブミン負荷を行った。さらに48時間後、気管支肺胞潅注(BAL)を行い、BAL液中の好酸球および他の白血球の数をカウントした。肺も切除して、炎症損傷についての組織学的検査も行った。抗原負荷から48時間で3回以下の実施例化合物投与(腹腔内または経口投与で0.001〜10mg/kg)によって、好酸球数および他の炎症白血球蓄積に有意な低下が生じる。実施例化合物を投与した動物の肺では炎症損傷も低減していた。
【0068】
SPAに基づくPDE活性アッセイプロトコール
IV型cAMP特異的ホスホジエステラーゼによるcAMPからAMPへの加水分解を阻害する化合物を、以下に記載の96ウェルプレート法でスクリーニングした。
【0069】
96ウェルプレートに30℃で、被験化合物(DMSO2μLに溶かしたもの)、[2,8−3H]アデノシン−3′,5′−サイクリックホスフェート(cAMP、100nM〜50μM)、10mM MgCl2、1mM EDTA、50mM Tris、pH7.5を含む基質緩衝液188mLを加えた。ヒト組換えPDE4 10mLを加えることで反応を開始した(量を調節することで、10分間で約10%の産生物が形成されるようにした)。PDE−SPAビーズ(Amersham Pharmacia Biotech, Inc., Piscataway, NJ)1mgを加えることで、10分後に反応を停止した。生成した産生物AMPをワラック・マイクロベータ(Wallac Microbeta(登録商標))96ウェルプレートカウンター(EG&G Wallac Co., Gaithersburg, MD)上で定量した。酵素非存在下でのシグナルをバックグラウンドとした。100%活性は、バックグラウンドを差し引いた酵素およびDMSO存在下で検出されるシグナルとした。それに従って阻害パーセントを計算した。10点力価測定からの標準4−パラメータ/多重結合部位式を用いる非線形回帰適合を用いてIC50を近似した。
【0070】
バキュロウイルス/Sf−9発現系から産生されたヒト組換えホスホジエステラーゼIVa(met−248)の精製GST融合蛋白を用いて、実施例1〜113の化合物のIC50値を100nM AMPで測定した。実施例1〜113の化合物のIC50値は0.1nM〜25nMの範囲であった。
【0071】
以下の実施例は、本発明の特定の好ましい実施形態を例示するためのものであって、本発明を限定することが示唆されるものではない。
【0072】
別段の具体的な断りがない限り、実験手順は以下の条件で行った。操作はいずれも室温もしくは環境温度、すなわち18〜25℃の範囲の温度で行った。溶媒留去は、60℃以下の浴温で、ロータリーエバポレータを用いて減圧下(600〜4000パスカル;4.5〜30mmHg)にて行った。反応の経過は薄層クロマトグラフィー(TLC)によって追跡し、反応時間は例示のみを目的として示してある。融点は未補正であり、「d」は分解を示す。示した融点は、記載の方法に従って製造された材料について得たものである。一部の製造においては、多形によって、異なる融点を有する材料が単離される場合がある。全ての最終生成物の構造および純度は、TLC、質量スペクトル分析、核磁気共鳴(NMR)スペクトル測定または微量分析データのうち1以上の方法によって確認したものである。収率は例示のみを目的としたものである。NMRデータがある場合、そのデータは、指定の溶媒を用いて300MHz、400MHzおよび500MHzで測定した、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対するppmで与えられる主要な特徴的プロトンについてのデルタ(δ)値の形で示してある。信号の形状に関して使用される従来の略称は、s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、m(多重線)、br(広い)などである。さらに、「Ar」は芳香環の信号を表す。化学記号はその通常の意味を有する。以下の略称も用いた;v(容量)、w(重量)、b.p.(沸点)、m.p.(融点)、L(リットル)、mL(ミリリットル)、g(グラム)、mg(ミリグラム)、mol(モル)、mmol(ミリモル)、eq(当量)。
【0073】
合成方法
本発明の化合物は、以下の方法に従って製造することができる。置換基は、別段の定義がない限り、式Iの場合と同様である。
【0074】
図式1
8−ブロモ−キノリン類の製造
式IVのキノリンは、文献法から得ることができるか(R. H. F. Manske and M. Kulka, ″The Skraup Synthesis of Quinolines″; Org. Reaction, vol. 7, p. 59-98, 1953または国際特許出願公開WO94/22852)、あるいは必要な原料である8−ブロモ−6−メチル−キノリンIIから多段階手順で製造することができる。AIBNまたは過酸化ベンゾイルなどのラジカル開始剤の存在下にクロロベンゼンなどの溶媒中で8−ブロモ−6−メチル−キノリン(本文で引用の参考文献から)をNBSなどの臭素化剤で処理することで、8−ブロモ−6−ブロモメチル−キノリンIIを得る。得られた1級ブロマイドを、DMFなどの溶媒中でメタンスルフィン酸ナトリウムまたはシアン化カリウムなどの求核剤で置き換えることができる。THFなどの溶媒中でヨウ化メチルなどのアルキル化剤およびカリウムt−ブトキシドなどの塩基を用いる2つの順次アルキル化によって、IVなどの8−ブロモ−キノリンを得ることができる。
【0075】
【化2】
【0076】
図式2
8−アリール−キノリン類の製造
DME−H2Oなどの溶媒混合物中Pd(Ph3P)4などの各種パラジウム触媒および炭酸ナトリウムなどの塩基存在下に加熱して、Vなどの8−ブロモ−キノリンをVIIなどの適切に置換されたフェニルボロン酸またはエステルとカップリングさせることで、式VIIIの8−アリール−キノリンを製造することができる。アルコールVIII(X=CH2OH)を、酢酸などの溶媒中HBr(水溶液)で処理することで臭化物に、あるいは標準的な有機化学手法を用いてメシレートとそしてシアニド誘導体に変換することができる。
【0077】
【化3】
【0078】
図式3
フェニル酢酸誘導体の製造
例えばジアゾメタンを用いてXなどの市販製品をエステル化して、あるいはエタノールなどの溶媒中NaBH4などの水素化物を用いてα−ケト類縁体IX(J. Med. Chem., 24: 399 (1981))を還元することで、フェニル酢酸誘導体XIを製造することができる。アルコールXI(X=OH)を、DAST(J. Org. Chem., 40: 574 (1975))または他の市販の等価物を用いてXI(X=F)に変換することができる。THF/MeOH/H2Oなどの溶媒混合物中でオキソンなどの酸化剤によって硫黄原子を酸化して、スルホンとすることもできる。
【0079】
【化4】
【0080】
図式4
フェニルエタノン誘導体の製造
ナトリウムtert−ブトキシドなどの塩基を含むTHFなどの溶媒中でキサンホス(xanphos)またはビナップ(binap)などの配位子とともにPd2(dba)3等の触媒を用いて、適切に置換された臭化アリールおよびメチルケトンからXXまたはXVのようなフェニルエタノン中間体を製造することができる。XIVなどのメチルケトンは、商業的購入先から得ることができるか、あるいは3−ペンタノンなどのケトンへのエチルビニルエーテルリチウム塩の縮合と、それに続く酸性媒体中での加水分解から製造することができる。XIIIまたはXVIXなどの臭化アリールは、標準的な有機化学手法を用いて製造することができる。ヨウ化メチルなどのヨウ化アルキルまたはN−フルオロベンゼンスルホンイミドなどのフルオライド源(Synlett, 187, (1991))およびカリウムtert−ブトキシドなどの塩基を用いるアルキル化によって、XVなどのフェニルエタノンをさらに修飾することで置換エタノンXVIおよびXVIIが得られる。
【0081】
【化5】
【0082】
図式5
スルホニルメチル−フェニル誘導体の製造
DMFなどの溶媒中、メタンスルフィン酸ナトリウム塩などの求核剤によってハライドを置き換えることで、適切に置換されたベンジルハライドからXXIV〜XXXのようなスルホニルメチルフェニル中間体を製造することができる。別法として、DMFなどの溶媒中炭酸セシウムなどの塩基を用いて、アルキルおよびアリールチオールをベンジルハライドに置き換えることができる。XXXなどのスルフィドをオキソンなどの酸化剤で酸化することで、XXVIIIなどのスルホン誘導体が得られる。ベンジルハライドを硫黄で置き換え、次に例えばCl2で酸化することで、XXVIなどの相当するスルホニルクロライドが得られる。塩化メチレンなどの溶媒中、アミンなどの求核剤とさらに縮合させることで、XVIIなどのスルホンイミドを得る。それらのメチルスルホンXV〜XVIIIを、N−フルオロベンゼンスルホンイミド(Synlett, 187, (1991))などのフルオライド源およびカリウムtert−ブトキシドなどの塩基でアルキル化して、XXIXなどのα−フルオロ類縁体を得ることもできる。
【0083】
【化6】
【0084】
図式6
ホスホニルメチル−フェニル誘導体の製造
亜リン酸トリメチルなどの求核剤によってハライドを置き換えることで、適切に置換されたベンジルハライドからXXXI〜XXXIVのようなホスホニルメチルフェニル中間体を製造することができる。ホスホン酸への加水分解を、クロロホルムなどの溶媒中でTMSBrを用いて行うことができる。例えば塩化メチレンなどの溶媒中でのオキサリルクロライドを用いる酸塩化物への変換によって、塩化メチレンなどの溶媒中アルコールなどの求核剤と、そしてトリエチルアミンなどの塩基とのさらなる縮合によってXXXIVなどの各種ホスホン酸エステルを得るための原料が得られる。後者はさらに、N−フルオロベンゼンスルホンイミド(Synlett, 187, (1991))などのフルオライド源およびカリウムtert−ブトキシドなどの塩基でアルキル化して、XXXIIなどのα−フルオロ類縁体を得ることもできる。
【0085】
【化7】
【0086】
図式7
式Iのキノリンの製造
図式3〜6からの各種カルボニル含有中間体(エステル類、ケトン類、アルデヒド類、スルホニルまたはホスホン酸エステル類)の適切な求電子剤誘導体(図式2)によるアルキル化から、式Iのキノリンを得ることができる。例えば、中間体(ケトンなどの酸性プロトンを含有するもの)をTHFなどの有機溶媒中でカリウムt−ブトキシドなどの塩基で処理し、次にブロモメチルキノリンVIII(X=CH2Br)などの求電子剤で反応停止することで、式Iの所望の生成物が得られる。別法として、そのキノリン/求電子剤をキノリン/求核剤で逆にすることができ、アリールハライドとカップリングさせて、図式7に示した異なる置換パターンを有する化合物が得られる。
【0087】
【化8】
【0088】
図式8
カルボン酸誘導類縁体の製造
XXXVなどのカルボン酸誘導体を含む式Iのキノリンは、図式8に例示したように各種の他の類縁体を得る上での原料として用いることができる。オキサジアゾールXXXVIIの形成は、酢酸XXXVIをジグライムなどの溶媒中EDCIで活性化し、次にN−ヒドロキシ−アセトアミジンを加え、その後反応混合物を加熱することで行うことができる。標準的な手順を用いることによる酸塩化物の形成または酸の活性化と、それに続くアミン添加によって、アミドXXXVIIIを製造する。XXXXVIなどのテトラゾールは、キシレンなどの溶媒中アジ化トリブチルスズとともに加熱することで、ニトリルXXXXVから得ることができる。図式8に示した他の誘導体はいずれも、還元ならびにリチウムまたはマグネシウム塩などの求核剤のカルボニル官能基への付加に関係する標準的な有機合成手順を用いて得ることができる。それらの標準的な手順には、アルコールのケトンへの酸化およびエステルのワインレッド(Weinred)型アミドへの変換などもある。ベンジル位に酸性プロトンを有する類縁体はいずれも、N−フルオロベンゼンスルホンイミド(Synlett, 187, (1991))などのフルオライド源またはヨウ化メチルなどのアルキルハライドおよびカリウムtert−ブトキシドなどの塩基でアルキル化して、Iなどのα−フルオロ類縁体(R6=FまたはMe)を得ることもできる。
【0089】
【化9】
【0090】
図式9
式Iのキノリンの誘導体の製造
別法として、XLVIII型のシアノヒドリンの形で保護されたカルボニル官能基を有する式Iの誘導体を、THFなどの溶媒中にてテトラ−ブチル−アンモニウムフルオライドで処理することで、ケトンXLIXを得ることができる。カルボニル官能基をメタノールなどの溶媒中にて水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物源で還元して、第2アルコールLを得る。そのベンジルアルコールの置換チオフェノールなどの適切な求核剤によるミツノブ型置換によって、相当するチオエーテルLIが得られる。エステル官能基をさらに処理して3級アルコールとし、THF/MeOH/H2Oなどの混合物などの溶媒中でオキソンなどの酸化剤で硫黄をスルホンに酸化することで、LIIIを得る。例えばカルボニルジイミダゾールおよび加熱を用いて、XLVIのような1,2−ジオールを環化させて、炭酸エステルXLVIIを得ることができる。
【0091】
【化10】
【0092】
図式10
式Iのキノリンの4−ピリジニル誘導体の製造
式Iのキノリンを得る別の合成手法は、LVのような特製または市販の3−ブロモベンジルハライドからのものである。後者は、アルキルまたはアリールマグネシウムまたはリチウム塩の付加とそれに続くベンゼンなどの溶媒中での例えば塩化チオニルを用いることによる相当するアルコールのハライドへの変換によって、適切に置換されたベンズアルデヒドから誘導することができる。4−ピリジニル酢酸エステルまたは4−ピリジニルアセトニトリルを、NaHMDSなどの塩基を用いて脱プロトン化し、次にベンジルハライドLVまたはキノリンVIIIから誘導されるベンジルハライド(図式2)でアルキル化することができる。NaOHなどの水系塩基を用い、次に酸性後処理を行うことで、エステル官能基を有するLVII型の誘導体を加水分解および脱炭酸することができる。別法として、LVIIを例えばメチルマグネシウムブロマイドなどの求核剤で処理して、LIXなどの3級アルコールを製造することができる。エステルからの他の官能基の処理を図式8に示してある。ピリジニルをCH2Cl2/MeOHの混合物などの溶媒中にてMMPPなどの酸化剤で酸化してピリジニルN−オキサイドとすることで、LXまたはLXIを得ることができる。
【0093】
【化11】
【0094】
図式11
式Iのキノリンのスチルベン誘導体の製造
二重結合を含むLXIIなどの中間体を、式Iの化合物を得る前駆体として用いることができる。置換酢酸またはアセトニトリルおよびピペリジンなどの塩基とアルデヒドVIIIとの縮合と加熱によって、LXIIを得る。別法として、ホスホニウム塩LXVとカリウムtert−ブトキシドなどの塩基とをTHFなどの溶媒中で、式VIIIのアルデヒドと反応させることができる。水素雰囲気下にてTHF/MeOHなどの溶媒中でパラジウム/炭素などの触媒とトルエンなどの溶媒中ポリマー支持フェニルヒドラジドを用いて加熱を行うオレフィンの還元によって、LXIIIのような化合物を得る。DMSOなどの溶媒中でトリメチル−スルホキソニウムヨージドおよびNaHなどの塩基を用いる二重結合のシクロプロパン化によって、式LXIVの誘導体が得られる。
【0095】
【化12】
【0096】
中間体の製造
キノリン類の製造
キノリン01
8−(3−ブロモメチル−フェニル)−6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン
【0097】
【化13】
【0098】
段階1:8−ブロモ−6−メタンスルホニルメチル−キノリン
6−ブロモメチル−8−ブロモキノリン(60g、200mmol、国際特許公開WO94/22852に記載)のDMF(500mL)溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム(27.6g、270mmol)を加えた。21℃で終夜撹拌後、混合物をH2O(2リットル)で反応停止し、1時間撹拌し、濾過によって単離し、Et2Oで洗浄して8−ブロモ−6−メタンスルホニルメチル−キノリンを白色固体として得た。
【0099】
段階2:8−ブロモ−6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン
上記段階1からの8−ブロモ−6−メタンスルホニルメチル−キノリン(60g、200mmol)のTHF(2リットル)溶液に0℃で(内部温度)、カリウムt−ブトキシド(260mL、1M、THF)を30分間かけて加えた。0℃で0.5時間後、MeI(20mL、320mmol)を加え、得られた反応混合物を0℃で2時間撹拌した。追加のカリウムt−ブトキシド(200mL、1M、THF)を30分間かけて加え、次にMeI(20mL、320mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl溶液で中和し、EtOAcで抽出した。有機抽出液を洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。固体をエーテル中で撹拌した後に濾過して、8−ブロモ−6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリンを淡黄色固体として得た。
【0100】
段階3:{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−メタノール
上記段階2からの8−ブロモ−6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン(26g、79mmol)、3−(ヒドロキシメチル)フェニル−ボロン酸(14g、92mmol)、炭酸ナトリウム(120mL、2M、H2O)、PdCl2(Ph3P)2(2g)のDME(300mL)の混合物を90〜100℃で8時間加熱した。得られた反応混合物を大きいシリカゲルの層/カラムで濾過し、EtOAcで溶出した。有機抽出液を濃縮し、得られた懸濁液をEt2Oで希釈し、3時間高撹拌した。所望の{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−メタノールを濾過によって白色固体として単離した。
【0101】
段階4:8−(3−ブロモメチル−フェニル)−6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン
上記段階3からの{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−メタノール化合物(30g、85mmol)のAcOH(140mL)およびHBr(48mL、48%水溶液)中懸濁液を80℃で18時間撹拌した。得られた混合物を冷却して0℃とし、冷NaOH(0.3N)2リットルに投入した。得られた溶液のpHを5に調節し、濾過した。得られた固体をEtOAcに溶かし、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。固体をエーテル/EtOAc中で撹拌してから濾過して、所望の8−(3−ブロモメチル−フェニル)−6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリンを淡褐色固体として得た。
【0102】
キノリン02
{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−メタノールO−メタンスルホン酸エステル
【0103】
【化14】
【0104】
キノリン01段階3からのアルコール(5.15g、17mmol)のCH2Cl2(150mL)溶液に−78℃で、Et3N(3.6mL、26mmol)およびメタンスルホニルクロライド(1.6mL、21mmol)を加えた。−78℃で0.5時間後、混合物を飽和NH4Cl溶液で中和し、水で希釈し、エーテルで抽出した。有機抽出液を洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して標題化合物を白色泡状物として得た。
【0105】
キノリン03
3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−ベンズアルデヒド
【0106】
【化15】
【0107】
段階3で3−(ヒドロキシメチル)−フェニル−ボロン酸に代えて3−ホルミルフェニル−ボロン酸を用いた以外はキノリン01段階1〜3に記載の手順に従って、標題化合物を淡黄色固体として得た。
【0108】
キノリン04
3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−ベンズアルデヒド
【0109】
【化16】
【0110】
8−ブロモ−6−イソプロピル−キノリン(9.79g、39mmol、国際特許公開WO94/22852に記載)、3−(ホルミル)−フェニル−ボロン酸(11.7g、78mmol)、炭酸ナトリウム(78mL、2M、H2O)、Pd(Ph3P)4(2.7g、2.3mmol)のDME(200mL)中混合物を70℃で18時間加熱した。反応混合物を冷却して21℃とし、次に水および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、80:20で溶離)によって標題化合物を得た。
【0111】
キノリン05
[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−酢酸メチルエステル
【0112】
【化17】
【0113】
段階1:(3−ブロモ−フェニル)−酢酸メチルエステル
3−ブロモフェニル酢酸(10g、46mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液に、黄色の着色が消えなくなるまでCH2N2(Et2O)を加えた。得られた反応混合物をAcOHで反応停止し、NaHCO3溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して(3−ブロモ−フェニル)−酢酸メチルエステル化合物を得た。
【0114】
段階2:[3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−酢酸メチルエステル
段階1からの(3−ブロモ−フェニル)−酢酸メチルエステル(10.9mg、48mmol)、ジボロンピナコールエステル(14.5g、57mmol)、KOAc(16.33g、166mmol)およびPdCl2(dppf)(1.94g、2.38mmol)のDMF(250mL)溶液を、N2下に3時間にわたって80℃で加熱した。得られた反応混合物を冷却して21℃とし、水および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、65:35で溶離)によって、[3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−酢酸メチルエステル化合物を得た。
【0115】
段階3:[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−酢酸メチルエステル
段階2からの[3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−酢酸メチルエステル(4g、14mmol)、8−ブロモ−6−イソプロピルキノリン(3g、12mmol)、Na2CO3(2M、18mL、36mmol)およびPd(PPh3)4(692mg、0.6mmol)のDMF(250mL)溶液をN2下に18時間にわたって80℃で加熱した。得られた反応混合物を冷却して21℃とし、水および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、80:20で溶離)によって、[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−酢酸メチルエステル化合物を得た。
【0116】
キノリン06
8−(3−ブロモメチル−フェニル)−6−イソプロピル−キノリン
【0117】
【化18】
【0118】
6−イソプロピル−8−ブロモ−キノリンを原料として用いた以外はキノリン01段階3および4に記載の手順に従って、キノリン06を製造した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)によって標題化合物を黄色固体として得た。
【0119】
キノリン07
[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−アセトニトリル
【0120】
【化19】
【0121】
キノリン06(1.0g、2.94mmol)のCH3CN(15mL)溶液に、KCN(244mg、3.74mmol)および18−クラウン−6(100mg、0.37mmol)を加えた。得られた反応混合物を80℃で18時間撹拌し、重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、75:25で溶離)によって、標題化合物を得た。
【0122】
キノリン08
2−(8−ブロモ−キノリン−6−イル)−2−メチル−プロピオニトリル
【0123】
【化20】
【0124】
段階1:(8−ブロモ−キノリン−6−イル)−アセトニトリル
DMF(10mL)およびH2O(5mL)を6−ブロモメチル−8−ブロモキノリン(3g)(国際特許公開WO94/22852に記載)およびシアン化カリウム(1.6g)に加えた。100℃で1時間加熱後、得られた混合物をH2O(100mL)で反応停止し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出液を水(3回)、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、3:1)によって、(8−ブロモ−キノリン−6−イル)−アセトニトリル化合物を白色固体として得た。
【0125】
段階2:2−(8−ブロモ−キノリン−6−イル)−2−メチル−プロピオニトリル
段階1からの(8−ブロモ−キノリン−6−イル)−アセトニトリル(3g、12.1mmol)のTHF(100mL)溶液に−78℃で、MeI(1.7mL、27mmol)と次にカリウムt−ブトキシド(27mL、27mmol)を加えた。−78℃で2時間後、得られた混合物を昇温させて0℃とし、飽和NH4Cl水溶液に投入し、EtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、3:1)によって、2−(8−ブロモ−キノリン−6−イル)−2−メチル−プロピオニトリルを白色固体として得た。
【0126】
キノリン09
2−[8−(3−ブロモメチル−フェニル)−キノリン−6−イル]−2−メチル−プロピオニトリル
【0127】
【化21】
【0128】
キノリン08を原料として用いた以外、キノリン01段階3および4で前述の手順に従って、キノリン09を製造した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)によって、標題化合物を黄色固体として得た。
【0129】
エステル類の製造
エステル01
(4−メタンスルホニル−フェニル)−酢酸メチルエステル
【0130】
【化22】
【0131】
TLCによってエステル化が完了するまで、(4−メタンスルホニル−フェニル)−酢酸をジアゾメタンのエーテル溶液で処理した。溶媒を留去し、残留物をヘキサン/エーテル中で磨砕し、濾過して標題化合物を白色固体として得た。
【0132】
エステル02
ヒドロキシ−(4−メチルスルファニル−フェニル)−酢酸エチルエステル
【0133】
【化23】
【0134】
α−オキソ4−メチルチオフェニル酢酸エチル(J. Med. Chem., p. 403 (1981)に記載の手順を用いてチオアニソールとエチルオキサリルクロライドから得たもの)(30g、134mmol)のEtOH溶液に−78℃で、NaBH4(2.5g、66mmol)を少量ずつ加えた。−78℃で40分後、飽和塩化アンモニウム溶液をゆっくり加えることで、得られた反応混合物の反応停止を行い、昇温させて21℃とし、水(0.5リットル)に投入し、2時間撹拌した。懸濁液を濾過して、標題化合物を白色固体として得た。
【0135】
エステル03
フルオロ−(4−メチルスルファニル−フェニル)−酢酸エチルエステル
【0136】
【化24】
【0137】
エステル02(10.9g、48mmol)のCH2Cl2(300mL)溶液に−78℃で、ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオライド(10mL、54mmol)を滴下した。得られた反応混合物をゆっくり昇温させて10℃とし、エーテル/NaHCO3溶液に投入した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、95:5で溶離)によって、標題化合物を油状物として得た。
【0138】
エステル04
(4−メチルスルファニル−フェニル)−酢酸メチルエステル
【0139】
【化25】
【0140】
エステル化が完了するまで、(4−メチルスルファニル−フェニル)−酢酸をジアゾメタンのエーテル溶液で処理した。溶媒を留去し、残留物をヘキサン/エーテル中で磨砕し、濾過して標題化合物を白色固体として得た。
【0141】
エステル05
N−イソプロピル−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アセトアミド
【0142】
【化26】
【0143】
(4−メタンスルホニル−フェニル)−酢酸(2.5g、11.7mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液に、EDCI(2.46g、12.9mmol)と次にジイソプロピルアミン(1.2mL)およびDMAP(140mg、1.2mmol)を加えた。21℃で18時間後、得られた反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル/THF、35:60:5で溶離)によって、標題化合物を白色固体として得た。
【0144】
エステル06
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール
【0145】
【化27】
【0146】
原料として(4−メタンスルホニル−フェニル)−酢酸を用いた以外は実施例83に記載の手順に従って、エステル06を製造した。.フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)によって、標題化合物を黄色固体として得た。
【0147】
ケトン類の製造
ケトン01
3−ヒドロキシ−3−メチル−1−(4−メチルスルファニル−フェニル)−ブタン−2−オン
【0148】
【化28】
【0149】
ナトリウムtert−ブトキシド(12g、125mmol)、キサントホス(2.05g、3.5mmol)およびPd2(dba)3(1.35g、1.5mmol)のTHF(600mL)溶液に、4−ブロモチオアニソール(20g、98mmol)および3−ヒドロキシ−3−メチル−ブタン−2−オン(12g、117mmol)を加えた。得られた反応混合物を加熱して75℃として2時間経過させ、次に冷却して室温とし、水で希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、85:15から80:20で溶離)によって、標題化合物を淡褐色固体として得た。
【0150】
ケトン02
3−ヒドロキシ−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−3−メチル−ブタン−2−オン
【0151】
【化29】
【0152】
ケトン01(10.7g、48mmol)のTHF/MeOH(2:1,375mL)溶液に、オキソン(60g、98mmol)と次に水(ゆっくり、125mL)を加えた。2時間後、反応混合物をエーテルおよび飽和NaHCO3溶液で希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。ヘキサン/エーテル中で高撹拌することで精製し、濾過によって単離することで、所望の生成物を淡黄色固体として得た(8.3g)。
【0153】
ケトン03
1−(4−フルオロ−フェニル)−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エタノン
【0154】
【化30】
【0155】
段階1:1−(4−フルオロ−フェニル)−2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−エタノン
ナトリウムtert−ブトキシド(480mg、5mmol)、BINAP(ラセミ体、112mg、0.18mmol)およびPd2(dba)3(68mg、0.075mmol)のTHF(10mL)溶液に、4−ブロモ−チオアニソール(914mg、4.5mmol)および4−フルオロ−アセトフェノン(690mg、5mmol)を加えた。得られた反応混合物を加熱して80℃として3時間経過させ、次に冷却して21℃とし、水で希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、8:2で溶離)によって、1−(4−フルオロ−フェニル)−2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−エタノン化合物をエーテル/酢酸エチル中での沈殿後に固体として得た。
【0156】
段階2:1−(4−フルオロ−フェニル)−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エタノン
ケトン01に代えて1−(4−フルオロ−フェニル)−2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−エタノンを用いた以外は、ケトン02に記載の手順に従って、1−(4−フルオロ−フェニル)−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エタノン化合物を白色固体として得た。
【0157】
ケトン04
2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1−p−トリル−エタノン
【0158】
【化31】
【0159】
4−フルオロ−アセトフェノンに代えて4−メチル−アセトフェノンを用いた以外は、ケトン03に記載の手順に従って、標題化合物を白色固体として得た。
【0160】
ケトン05
2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1−ピリジン−2−イル−エタノン
【0161】
【化32】
【0162】
4−フルオロアセトフェノンに代えて2−アセチルピリジンを用いた以外は、ケトン03に記載の手順に従って、標題化合物をベージュ固体として得た。
【0163】
ケトン06
2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1−ピリジン−3−イル−エタノン
【0164】
【化33】
【0165】
4−フルオロ−アセトフェノンに代えて3−アセチル−ピリジンを用いた以外は、ケトン03に記載の手順に従って、標題化合物を得た。
【0166】
ケトン07
1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−3,3−ジメチル−ブタン−2−オン
【0167】
【化34】
【0168】
4−フルオロアセトフェノンに代えてピナコロンを用いた以外は、ケトン03に記載の手順に従って、標題化合物を白色固体として得た。
【0169】
ケトン08
1−シクロプロピル−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エタノン
【0170】
【化35】
【0171】
3−ヒドロキシ−3−メチル−ブタン−2−オンに代えて1−シクロプロピル−エタノンを用いた以外は、ケトン01およびケトン02に記載の手順に従って標題化合物を得た。
【0172】
ケトン09
1−(4−フルオロ−フェニル)−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロパン−1−オン
【0173】
【化36】
【0174】
ケトン03(240mg、0.822mmol)のTHF(8mL)溶液に−30℃で、カリウムtert−ブトキシド(1M、THF、0.9mL、0.9mmol)を滴下した。20分後、ヨウ化メチル(0.076mL、1.22mmol)を加え、得られた反応混合物を−20℃で2時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(トルエン/アセトン、95:5で溶離)によって、標題化合物を得た。
【0175】
ケトン10
4−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2,2−ジメチル−ペンタン−3−オン
【0176】
【化37】
【0177】
3−ヒドロキシ−3−メチル−ブタン−2−オンに代えてピナコロンを用いた以外はケトン01に記載の手順に従い、次にケトン09に記載の手順を行い、最後にケトン02に記載の手順を用いて標題化合物を得た。
【0178】
ケトン11
3−ヒドロキシ−1−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−フェニル]−3−メチル−ブタン−2−オン
【0179】
【化38】
【0180】
段階1:2−(4−ブロモ−フェニル)−プロパン−2−オール
実施例07の化合物に代えて4−ブロモ安息香酸エチルを用いた以外は、実施例24に記載の手順に従って、2−(4−ブロモ−フェニル)−プロパン−2−オール化合物を白色固体として得た。
【0181】
段階2:3−ヒドロキシ−1−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−フェニル]−3−メチル−ブタン−2−オン
4−ブロモチオアニソールに代えて2−[(4−ブロモフェニル)−2−プロパノールを用いた以外は、ケトン01に記載の手順に従って、3−ヒドロキシ−1−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−フェニル]−3−メチル−ブタン−2−オン化合物を油状物として得た。
【0182】
ケトン12
3−エチル−3−ヒドロキシ−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ペンタン−2−オン
【0183】
【化39】
【0184】
段階1:3−エチル−3−ヒドロキシ−ペンタン−2−オン
エチルビニルエーテル(10mL、104mmol)のTHF(50mL)溶液に−78℃で、tert−BuLi(1.7M、ペンタン、45mL、76mmol)を滴下した。混合物を−10℃で15分間撹拌し、冷却して−78℃とし、3−ペンタンオン(5.0g、58mmol、THF 5mL中)を滴下した。得られた反応混合物を徐々に昇温させて21℃とし、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液をHCl2% 6mLとともに18時間撹拌し、洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、95:5で溶離)によって精製して、3−エチル−3−ヒドロキシ−ペンタン−2−オン化合物を油状物として得た。
【0185】
段階2:3−エチル−3−ヒドロキシ−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ペンタン−2−オン
3−ヒドロキシ−3−メチル−ブタン−2−オンに代えて3−エチル−3−ヒドロキシ−ペンタン−2−オンを用いた以外は、ケトン01と次にケトン02に記載の手順に従った。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(酢酸エチル/ヘキサン、3:2で溶離)によって、3−エチル−3−ヒドロキシ−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ペンタン−2−オン化合物を白色泡状物として得た。
【0186】
スルホン類の製造
スルホン01
1−メタンスルホニル−4−メタンスルホニルメチル−ベンゼン
【0187】
【化40】
【0188】
4−メタンスルホニルベンジルクロライド(2g、10mmol)のDMF(20mL)溶液に21℃で、メタンスルフィン酸ナトリウム(1.5g、15mmol)を加えた。18時間後、混合物を冷水(100mL)に投入し、30分間撹拌し、濾過して標題化合物を白色固体として得た。
【0189】
スルホン02
1−(フルオロ−メタンスルホニル−メチル)−4−メタンスルホニル−ベンゼン
【0190】
【化41】
【0191】
スルホン01(275mg、1.1mmol)のDMF(6mL)溶液に0℃で、カリウムtert−ブトキシド(1M THF、1.5mL、1.5mmol)と次に10分後に、N−フルオロベンゼンスルホンイミド(419mg、1.3mmol)を加えた。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(CH2Cl2/アセトン、97:3で溶離)によって、標題化合物を得た。
【0192】
スルホン03
1−シクロプロパンスルホニルメチル−4−メタンスルホニル−ベンゼン
【0193】
【化42】
【0194】
段階1:(4−メチルスルファニル−フェニル)−メタンチオールジスルフィド
硫黄(1g、29mmol)のベンゼン(60mL)、PEG400(1滴)およびNaOH(5N、46mL、232mmol)溶液を65℃で3時間加熱した。4−メチルチオベンジルクロライド(4g、23mmol)および触媒量のテトラブチルアンモニウムヨージドを加え、混合物を65℃で2時間撹拌した。反応液を21℃で冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物をエタノール/エーテル中で1時間にわたり高撹拌し、次に濾過して(4−メチルスルファニル−フェニル)−メタンチオールジスルフィド化合物を淡いバラ色の粉末として得た。
【0195】
段階2:1−シクロプロピルスルファニルメチル−4−メチルスルファニル−ベンゼン
段階1からの(4−メチルスルファニル−フェニル)−メタンチオールジスルフィドのTHF(50mL)溶液に21℃で、シクロプロピルマグネシウムブロマイド(過剰)を滴下した。反応混合物を21℃で18時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、98:2で溶離)によって、1−シクロプロピルスルファニルメチル−4−メチルスルファニル−ベンゼン化合物を油状物として得た。
【0196】
段階3:1−シクロプロパンスルホニルメチル−4−メタンスルホニル−ベンゼン
実施例15の化合物に代えて段階2からの1−シクロプロピルスルファニルメチル−4−メチルスルファニル−ベンゼンチオエーテルを用いた以外は実施例16に記載の手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、50:50から0:100で溶離)を行って、1−シクロプロパンスルホニルメチル−4−メタンスルホニル−ベンゼン化合物を固体として得た。
【0197】
スルホン04
1−エタンスルホニルメチル−4−メタンスルホニル−ベンゼン
【0198】
【化43】
【0199】
段階1:1−エチルスルファニルメチル−4−メタンスルホニル−ベンゼン
エタンチオール(0.3mL、4.9mmol)および4−メタンスルホニルベンジルクロライド(1g、4、9mmol)のDMF(10mL)溶液に21℃で、炭酸セシウム(0.8g、2.5mmol)を加えた。18時間後、反応混合物を水に投入し、濾過して1−エチルスルファニルメチル−4−メタンスルホニル−ベンゼン化合物を白色固体として得た。
【0200】
段階2:1−エタンスルホニルメチル−4−メタンスルホニル−ベンゼン
実施例15の化合物に代えて段階1からの1−エチルスルファニルメチル−4−メタンスルホニル−ベンゼンチオエーテルを用いた以外は、実施例16に記載の手順に従って、1−エタンスルホニルメチル−4−メタンスルホニル−ベンゼン化合物を白色固体として単離した。
【0201】
スルホン05
2−(4−メタンスルホニル−フェニルメタンスルホニル)−1−メチル−1H−イミダゾール
【0202】
【化44】
【0203】
段階1:2−(4−メタンスルホニル−ベンジルスルファニル)−1−メチル−1H−イミダゾール
2−メルカプト−N−メチルイミダゾール(570mg、4.9mmol)および4−メタンスルホニルベンジルクロライド(1g、4、9mmol)のDMF(10mL)溶液に21℃で、炭酸セシウム(0.8g、2.5mmol)を加えた。18時間後、反応混合物を水および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して2−(4−メタンスルホニル−ベンジルスルファニル)−1−メチル−1H−イミダゾール化合物を白色固体として得た。
【0204】
段階2:2−(4−メタンスルホニル−フェニルメタンスルホニル)−1−メチル−1H−イミダゾール
実施例15の化合物に代えて段階1からの2−(4−メタンスルホニル−ベンジルスルファニル)−1−メチル−1H−イミダゾールチオエーテルを用いた以外は実施例16に記載の手順に従って、2−(4−メタンスルホニル−フェニルメタンスルホニル)−1−メチル−1H−イミダゾール化合物を白色固体として単離した。
【0205】
スルホン06
2−(4−メタンスルホニル−フェニルメタンスルホニル)−チアゾール
【0206】
【化45】
【0207】
エタンチオールに代えて2−メルカプトチアゾールを用いた以外はスルホン04に記載の手順に従って、標題化合物を白色固体として得た。
【0208】
スルホン07
2−(4−メタンスルホニルメチル−フェニル)−プロパン−2−オール
【0209】
【化46】
【0210】
段階1:4−メタンスルホニルメチル−安息香酸メチルエステル
4−メタンスルホニルベンジルクロライドに代えて4−カルボキシメチルベンジルクロライドを用いた以外はスルホン01に記載の手順に従って、4−メタンスルホニルメチル−安息香酸メチルエステル化合物を白色固体として得た。
【0211】
段階2:2−(4−メタンスルホニルメチル−フェニル)−プロパン−2−オール
実施例27の化合物に代えて段階1からの4−メタンスルホニルメチル−安息香酸メチルエステルを用いた以外は実施例29に記載の手順に従って、2−(4−メタンスルホニルメチル−フェニル)−プロパン−2−オール化合物を白色固体として得た。
【0212】
スルホン08
C−(4−メタンスルホニル−フェニル)−N,N−ジメチル−メタンスルホンアミド
【0213】
【化47】
【0214】
段階1:(4−メタンスルホニル−フェニル)−メタンチオール
酢酸カリウム(5.86g、51mmol)のTHF/DMF(3:1、400mL)溶液に、4−メタンスルホニルベンジルクロライド(10g、49mmol)を加えた。21℃で3時間後、得られた反応混合物をLiOH(1M)で反応停止し、再度2時間撹拌した。混合物をHCl 10%溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(CH2Cl2で溶離)によって、(4−メタンスルホニル−フェニル)−メタンチオール化合物を得た。
【0215】
段階2:(4−メタンスルホニル−フェニル)−メタンスルホニルクロライド
段階1からの(4−メタンスルホニル−フェニル)−メタンチオール(7.3g、36mmol)のAcOH(75mL)溶液に水(25mL)を加えた。次に、得られた混合物に塩素を2分間吹き込んだ。混合物を水で希釈し、濾過して(4−メタンスルホニル−フェニル)−メタンスルホニルクロライドを得た。
【0216】
段階3:C−(4−メタンスルホニル−フェニル)−N,N−ジメチル−メタンスルホンアミド
段階2からの(4−メタンスルホニル−フェニル)−メタンスルホニルクロライド(1.0g、3.7mmol)のCH2Cl2(40mL)溶液にジメチルアミン(0.42g、9.3mmol)を滴下した。18時間後、得られた反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(HCl 10%、NaHCO3、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮してC−(4−メタンスルホニル−フェニル)−N,N−ジメチル−メタンスルホンアミド化合物を得た。
【0217】
スルホン09
1−(4−シクロプロパンスルホニル−フェニル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブタン−2−オン
【0218】
【化48】
【0219】
段階1:4−ブロモベンゼンジスルフィド
4−ブロモチオフェノール(16g、85mmol)のCH2Cl2(85mL)溶液に、ヨウ素(10.7g、42mmol、CH2Cl2中)およびトリエチルアミン(11.8mL、85mmol)を加えた。3時間後、得られた反応混合物を重亜硫酸ナトリウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(1N NaOH、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。得られた残留物をヘキサン/エーテル中で1時間高撹拌し、濾過して4−ブロモベンゼンジスルフィド化合物を白色粉末として得た。
【0220】
段階2:1−ブロモ−4−シクロプロピルスルファニル−ベンゼン
スルホン03段階2に記載の手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサンで溶離)を行って、1−ブロモ−4−シクロプロピルスルファニル−ベンゼン化合物を得た。
【0221】
段階3:1−(4−シクロプロピルスルファニル−フェニル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブタン−2−オン
4−ブロモチオアニソールに代えて段階2からの1−ブロモ−4−シクロプロピルスルファニル−ベンゼンを用いた以外はケトン01に記載の手順に従って、1−(4−シクロプロピルスルファニル−フェニル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブタン−2−オン化合物を得た。
【0222】
段階4:1−(4−シクロプロパンスルホニル−フェニル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブタン−2−オン
ケトン01に代えて段階3からの1−(4−シクロプロピルスルファニル−フェニル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブタン−2−オンを用いた以外はケトン02に記載の手順に従って、1−(4−シクロプロパンスルホニル−フェニル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブタン−2−オン化合物を得た。
【0223】
ホスホン酸エステルの製造
ホスホン酸エステル01
(4−メタンスルホニル−ベンジル)−ホスホン酸ジメチルエステル
【0224】
【化49】
【0225】
段階1:(4−メチルスルファニル−ベンジル)−ホスホン酸ジメチルエステル
トリメチルホスファイト(8.6g、70mmol)に140℃で、4−メチルチオベンジルクロライド(10g、58mmol)を加えた。得られた混合物を140℃で18時間撹拌し、冷却して21℃とし、HCl 10%および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(酢酸エチルで溶離)によって、(4−メチルスルファニル−ベンジル)−ホスホン酸ジメチルエステル化合物を得た。
【0226】
段階2:(4−メタンスルホニル−ベンジル)−ホスホン酸ジメチルエステル
実施例15の化合物に代えて段階1からの(4−メチルスルファニル−ベンジル)−ホスホン酸ジメチルエステルを用いた以外は実施例16に記載の手順に従って、(4−メタンスルホニル−ベンジル)−ホスホン酸ジメチルエステル化合物を単離した。
【0227】
ホスホン酸エステル02
[フルオロ−(4−メタンスルホニル−フェニル)−メチル]−ホスホン酸ジメチルエステル
【0228】
【化50】
【0229】
THF溶媒として用い、実施例1の化合物に代えてホスホン酸エステル01を用いた以外は実施例37に記載の手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(トルエン/アセトン、1:1で溶離)を行って、標題化合物を得た。
【0230】
ホスホン酸エステル03
2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−5,5−ジメチル−[1,3,2]ジオキサホスフィナン2−オキサイド
【0231】
【化51】
【0232】
段階1:(4−メタンスルホニル−ベンジル)−ホスホン酸
ホスホン酸エステル01(5.74g、20.6mmol)のCHCl3(50mL)溶液に、TMSBr(27mL、206mmol)を滴下した。得られた反応混合物を21℃で18時間撹拌し、減圧下に濃縮し、CHCl3およびEtOHで希釈した。21℃で2時間撹拌した後、混合物を再度減圧下に濃縮した。得られた残留物をCH2Cl2/ヘキサンから白色固体として結晶化させた。
【0233】
段階2:(4−メタンスルホニル−ベンジル)−ホスホノイルクロライド
段階1からの(4−メタンスルホニル−ベンジル)−ホスホン酸(5.3g、21mmol)のCH2Cl2(200mL)溶液に、オキサリルクロライド(4mL、45mmol)を滴下し、数滴のDMFを加えた。21℃で5日間後、溶媒を留去し、残留物をそのまま次の段階で用いた。
【0234】
段階3:2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−5,5−ジメチル−[1,3,2]ジオキサホスフィナン2−オキサイド
段階2からの(4−メタンスルホニル−ベンジル)−ホスホノイルクロライド(100mg、0.35mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液に、トリエチルアミン(0.1mL、0.7mmol)および2,2−ジメチル−1,3−プロパンジオール(48mg、0.47mmol)を加えた。得られた反応混合物を21℃で48時間撹拌し、水および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。CH2Cl2/ヘキサンからの結晶化による精製によって、2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−5,5−ジメチル−[1,3,2]ジオキサホスフィナン2−オキサイド化合物を白色固体として得た。
【0235】
ホスホン酸エステル04
(4−メタンスルホニル−ベンジル)−ホスホン酸ビス−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)エステル
【0236】
【化52】
【0237】
2,2−ジメチル−1,3−プロパンジオールに代えて2,2,2−トリフルオロエタノールを用いた以外はホスホン酸エステル03に記載の手順に従って、標題化合物を得た。
【0238】
(実施例1)
4−ヒドロキシ−1−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−ペンタン−3−オン
【0239】
【化53】
【0240】
ケトン02のTHF/DMF(4:1、0.08M)溶液に0℃で、カリウムtert−ブトキシド(1M、THF、1.0当量)を滴下し、10分後にキノリン01(1.0当量)をDMF(2M)に溶かしたものを加えた。得られた反応混合物を21℃で3時間撹拌し、飽和酢酸アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(酢酸エチル/塩化メチレン、60:40で溶離)によって、標題化合物を白色泡状物として得た。エナンチオマーをキラルカラムで分離して(キラルパック(Chiral Pak)AD、ヘキサン/EtOH、65:35、保持時間12.26および13.36分)、実施例1A(最初に溶離するもの[α]D77.3c=0.94CH2Cl2)および実施例1Bの化合物を得ることができる。
【0241】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.93(dd、1H)、8.45(dd、1H)、8.26(d、1H)、8.05(d、1H)、7.86(d、2H)、7.68(d、2H)、7.57(m、2H)、7.50(d、1H)、7.35(t、1H)、7.21(d、1H)、5.18(dd、1H)、4.46(s、OH)、3.45(dd、1H)、3.08(dd、1H)、3.05(s、3H)、2.7(s、3H)、1.98(s、6H)、1.1(s、3H)、1.05(s、3H)。
【0242】
(実施例2)
1−(4−フルオロ−フェニル)−3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロパン−1−オン
【0243】
【化54】
【0244】
ケトン02に代えてケトン03を用いた以外は実施例1に記載の手順に従って、標題化合物を白色固体として得た。
【0245】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.88(dd、1H)、8.68(dd、1H)、8.43(dd、1H)、8.25(d、1H)、8.19〜8.15(m、2H)、8.03(d、1H)、7.86(d、2H)、7.71(d、2H)、7.64(s、1H)、7.55(dd、1H)、7.50(見かけのd、1H)、7.30(t、1H)、7.24(見かけのd、1H)、7.19(t、2H)、5.47(t、1H)、3.22(dd、1H)、3.01(s、3H)、2.71(s、3H)、1.97(s、6H)。
【0246】
(実施例3)
3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1−p−トリル−プロパン−1−オン
【0247】
【化55】
【0248】
ケトン02に代えてケトン04を用いた以外は実施例1に記載の手順に従って、標題化合物を得た.
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.88(dd、1H)、8.43(dd、1H)、8.24(d、1H)、8.02(d、1H)、7.98(d、2H)、7.85(d、2H)、7.71(d、2H)、7.64(s、1H)、7.55(dd、1H)、7.50(見かけのd、1H)、7.30(t、1H)、7.25(見かけのd、3H)、5.45(t、1H)、3.68(dd、1H)、3.20(dd、1H)、3.01(s、3H)、2.70(s、3H)、2.32(s、3H)、1.97(s、6H)。
【0249】
(実施例4)
3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1−ピリジン−2−イル−プロパン−1−オン
【0250】
【化56】
【0251】
ケトン02に代えてケトン05を用いた以外は実施例1に記載の手順に従って、標題化合物を得た。
【0252】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.86(dd、1H)、8.69(d、1H)、8.42(dd、1H)、8.24(d、1H)、8.02〜8.01(m、2H)、7.94(td、1H)、7.83(d、2H)、7.72(d、2H)、7.64(s、1H)、7.59〜7.56(m、1H)、7.54(dd、1H)、7.50(見かけのd、1H)、7.33〜7.26(m、2H)、6.06(t、1H)、3.70(dd、1H)、3.27(dd、1H)、3.01(s、3H)、2.70(s、3H)、1.97(s、6H)。
【0253】
(実施例5)
3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1−ピリジン−3−イル−プロパン−1−オン
【0254】
【化57】
【0255】
ケトン02に代えてケトン06を用いた以外は実施例1に記載の手順に従って、標題化合物を得た。
【0256】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ9.22(d、1H)、8.89(dd、1H)、8.69(dd、1H)、8.43(dd、1H)、8.36(dt、1H)、8.25(d、1H)、8.03(d、1H)、7.87(d、2H)、7.73(d、2H)、7.65(s、1H)、7.55(dd、1H)、7.49(見かけのd、1H)、7.45(dd、1H)、7.31(t、1H)、7.25(見かけのd、1H)、5.52(t、1H)、3.70(dd、1H)、3.25(dd、1H)、3.01(s、3H)、2.71(s、3H)、1.97(s、6H)。
【0257】
(実施例6)
1−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−4,4−ジメチル−ペンタン−3−オン
【0258】
【化58】
【0259】
ケトン02に代えてケトン07を用いた以外は実施例1に記載の手順に従って、標題化合物を白色泡状物として得た。
【0260】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.93(dd、1H)、8.44(dd、1H)、8.25(d、1H)、8.04(d、1H)、7.87(dd、2H)、7.56(m、2H)、7.50(d、1H)、7.33(t、1H)、7.21(d、1H)、7.2(dd、2H)、4.89(dd、1H)、3.39(dd、1H)、3.06(s、3H)、3.04(dd、1H)、2.71(s、3H)、1.98(s、6H)、0.95(s、9H)。99254−47。
【0261】
(実施例7)
3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル
【0262】
【化59】
【0263】
エステル01(1.26g、5.5mmol)のTHF(80mL)溶液に−78℃で、LiHMDS(1M、THF、6.6mL、6.6mmol)を滴下し、30分後にキノリン01(2.1g、5.0mmol)をDMF(8mL)に溶かしたものを加えた。反応混合物を−78℃で2時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、40:60で溶離)によって、標題化合物を白色泡状物として得た。
【0264】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.92(dd、1H)、8.43(dd、1H)、8.25(d、1H)、8.06(d、1H)、7.99(d、2H)、7.9(d、2H)、7.57(m、3H)、7.34(t、1H)、7.24(d、1H)、4.24(t、1H)、3.62(s、3H)、3.54(dd、1H)、3.29(dd、1H)、3.07(s、3H)、1.99(s、6H)。
【0265】
(実施例8)
3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオン酸
【0266】
【化60】
【0267】
実施例7の化合物(130mg、0.23mmol)のTHF/MeOH/H2O(2:2:1、5mL)溶液に、LiOH(2M、0.35mL、0.69mmol)を加えた。得られた混合物を21℃で18時間撹拌し、HCl 10%で酸性とし、酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。エーテル/ヘキサン中での超音波処理および濾過後に、標題化合物を白色粉末として得た。
【0268】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.92(dd、1H)、8.43(dd、1H)、8.25(d、1H)、8.06(d、1H)、7.9(d、2H)、7.70(d、2H)、7.62(s、1H)、7.54(m、2H)、7.34(t、1H)、7.26(d、1H)、4.22(dd、1H)、3.55(dd、1H)、3.39(dd、1H)、3.07(s、3H)、2.71(s、3H)、1.98(s、6H)。
【0269】
(実施例9)
1−シクロプロピル−3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロパン−1−オン
【0270】
【化61】
【0271】
段階1:3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−N−メトキシ−N−メチル−プロピオンアミド
N,O−ジメチルヒドロキシルアミン(遊離塩基、260mg、4.2mmol)のTHF溶液に−78℃で、MeMgBr(3M、エーテル、1.4mL、4.2mmol)を滴下し(内部温度<−65℃)、30分後に実施例7の化合物(600mg、1.06mmol、THF溶液)を加えた。得られた混合物を徐々に昇温させて21℃とし、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム溶液で希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、1:4から1:9で溶離)によって、3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−N−メトキシ−N−メチル−プロピオンアミド化合物を白色泡状物として得た。
【0272】
段階2:1−シクロプロピル−3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロパン−1−オン
無水CeCl3(266mg、1.26mmol)を、高真空下に130℃で2時間加熱し、THF(10mL)中で1時間還流させ、冷却して0℃とした。得られた白色懸濁液に0℃で、調製したばかりのシクロプロピルマグネシウムブロマイド(0.6M、THF、2.1mL、1.25mmol)を加え、得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、次に冷却して−78℃とした。段階1からの3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−N−メトキシ−N−メチル−プロピオンアミド(THF溶液、150mg、0.25mmol)を加え、混合物を昇温させて0℃として1時間経過させ、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム溶液で希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、1:4で溶離)によって、1−シクロプロピル−3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロパン−1−オン化合物を白色泡状物として得た。
【0273】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.93(dd、6H)、8.42(dd、1H)、8.25(d、1H)、8.06(d、1H)、7.95(d、2H)、7.63(d、2H)、7.54(m、3H)、7.31(t、1H)、7.20(d、1H)、4.61(t、1H)、3.56(dd、1H)、3.09(dd、1H)、3.05(s、3H)、2.71(s、3H)、2.06(m、1H)、1.98(s、6H)、0.9〜0.7(m、4H)。
【0274】
実施例9の化合物の別途合成は、ケトン02に代えてケトン08を用いた以外は実施例1で前述した手順に従うものである。
【0275】
(実施例10)
5−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−4−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2,3−ジメチル−ペンタン−2,3−ジオール
【0276】
【化62】
【0277】
原料として実施例01の化合物を用い、実施例9段階2で前述した手順に従い、シクロプロピルマグネシウムブロマイドに代えてメチルマグネシウムブロマイドを用いて、標題化合物を白色固体として得た(1対のエナンチオマー)。
【0278】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.89(dd、1H)、8.38(dd、1H)、8.20(d、1H)、7.95(d、1H)、7.71(d、2H)、7.61(d、2H)、7.50(dd、1H)、7.47(s、1H)、7.39(d、1H)、7.16(t、1H)、7.08(d、1H)、3.74(m、2H)、3.63(s、1H)、3.29(s、1H)、3.19(m、1H)、2.93(s、3H)、2.70(s、3H)、1.95(s、6H)、1.41(s、6H)、1.32(s、3H)。
【0279】
(実施例11)
1−シクロプロピル−2−フルオロ−3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロパン−1−オン
【0280】
【化63】
【0281】
実施例9の化合物(1.5g、2.62mmol)のTHF/DMF(3:1、13mL)溶液に−78℃で、カリウムtert−ブトキシド(1M THF、2.9mL、2.9mmol)と次にN−フルオロベンゼンスルホンイミド(1.63g、5.2mmol)を加えた。得られた反応混合物を−78℃で2時間撹拌し、AcOH(2滴)で反応停止し、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(トルエン/アセトン、80:20で溶離)によって、標題化合物を得た。
【0282】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.90(dd、1H)、8.40(dd、1H)、8.24(d、1H)、8.05(d、1H)、7.97(d、2H)、7.71(d、2H)、7.59(d、1H)、7.55(s、1H)、7.53(dd、1H)、7.34(t、1H)、7.14(d、1H)、3.78(dd、1H)、3.52(dd、1H)、3.09(s、3H)、2.70(s、3H)、2.49〜2.41(m、1H)、1.98(s、6H)、0.91〜0.85(m、4H)。
【0283】
(実施例12)
2−シクロプロピル−3−フルオロ−4−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ブタン−2−オール
【0284】
【化64】
【0285】
原料として実施例11の化合物を用い、実施例29で後述する手順に従って、標題化合物を白色固体として得た(ジアステレオマーの9:1混合物)。そのエナンチオマーはキラルカラムで分離して(キラルパックAD、ヘキサン/EtOH、1;1、保持時間21および29分)、実施例12Aおよび実施例12Bの化合物を得ることができる。
【0286】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):(主要異性体)δ8.88(dd、1H)、8.38(dd、1H)、8.20(d、1H)、7.91(d、1H)、7.83(d、2H)、7.78(d、2H)、7.51(dd、1H)、7.45(s、1H)、7.44(d、1H)、7.18(t、1H)、7.14(d、1H)、4.11(s、OH)、3.83(s、1H)、3.77(dd、1H)、2.97(s、3H)、2.70(s、3H)、1.97(s、3H)、1.96(s、3H)、1.34(d、3H)、0.96〜0.92(m、1H)、0.34〜0.22(m、3H)、0.14〜0.10(m、1H)。LRMS(CI)610(M+H)+。
【0287】
他方のエナンチオマー対は、原料として実施例14の化合物を用い、実施例11に記載の手順と次に実施例9段階2で前述した手順に従って得ることができる(ジアステレオマーの85:15混合物)。
【0288】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.88(dd、1H)、8.40(dd、1H)、8.21(d、1H)、7.91(d、1H)、7.79(m、4H)、7.52(dd、1H)、7.43(m、2H)、7.15(m、2H)、4.1〜3.6(m、3H)、3.89(s、3H)、2.70(s、3H)、1.97(d、6H)、1.29(m、1H)、1.09(d、3H)、0.81(m、1H)、0.56(m、1H)、0.38(m、2H)。
【0289】
(実施例13)
3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1−フェニル−プロパン−1−オン
【0290】
【化65】
【0291】
段階1:3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル
エステル04(4.0g、20mmol)のTHF(50mL)溶液に−78℃で、KHMDS(0.5M、Tol、41mL、20.5mmol)を滴下した。得られた反応混合物を−78℃で0.5時間撹拌し、カニューレを用いてキノリン02(2.95g、6.8mmol)のTHF(50mL)溶液に21℃で加えた。15分後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、50:50で溶離)によって、3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル化合物を白色泡状物として得た。
【0292】
段階2:3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−プロピオンアルデヒド
段階1からの3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(1.48g、7.5mmol)のCH2Cl2(80mL)溶液に−78℃で、DIBAL−H(1.6mL、7.8mmol)を加えた。得られた反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、酒石酸ナトリウムカリウム溶液で反応停止し、21℃で3時間撹拌した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−プロピオンアルデヒド化合物を白色泡状物として得た。
【0293】
段階3:3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−1−フェニル−プロパン−1−オール
段階2からの3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−プロピオンアルデヒド(150mg、0.3mmol)のCH2Cl2(6mL)溶液に21℃で、フェニルマグネシウムクロライド(2M、THF、0.45mL、0.9mmol)を滴下した。得られた反応混合物を21℃で0.5時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗油状物をそのまま次の段階で用いた。
【0294】
段階4:3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−1−フェニル−プロパン−1−オン
段階3からの粗油状物のCH2Cl2(5mL)溶液に21℃で、デス−マーチンペルヨージナン(255mg、0.6mmol)を少量ずつ加えた。得られた反応混合物を21℃で2時間撹拌し、重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、50:50で溶離)によって、3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−1−フェニル−プロパン−1−オン化合物を白色泡状物として得た。
【0295】
段階5:3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1−フェニル−プロパン−1−オン
段階4からの3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−1−フェニル−プロパン−1−オン(55mg、0.095mmol)のTHF/MeOH/H2O(2:1:1、5mL)溶液に21℃で、オキソン(登録商標)(0.1g、0.16mmol)を加えた。得られた反応混合物を21℃で2時間撹拌し、重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサン/エーテル中で1時間高撹拌し、濾過して、3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1−フェニル−プロパン−1−オン化合物を白色粉末として得た。
【0296】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.87(dd、1H)、8.42(dd、1H)、8.24(d、1H)、8.08(d、2H)、8.03(d、1H)、7.85(d、2H)、7.71(d、2H)、7.65(s、1H)、7.56〜7.42(m、5H)、7.28(m、2H)、5.5(t、1H)、3.69(dd、1H)、3.23(dd、1H)、3.00(s、3H)、2.70(s、3H)、1.97(s、6H)。99020−173。
【0297】
(実施例14)
4−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ブタン−2−オン
【0298】
【化66】
【0299】
段階3でフェニルマグネシウムブロマイドに代えてメチルマグネシウムブロマイドを用いた以外は実施例13で前述した手順に従って、標題化合物を白色固体として得た。
【0300】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.92(dd、1H)、8.43(dd、1H)、8.25(d、1H)、8.03(d、1H)、7.95(d、2H)、7.62(d、2H)、7.60〜7.52(m、3H)、7.31(t、1H)、7.18(d、1H)、4.50(t、1H)、3.52(dd、1H)、3.10(dd、1H)、3.05(s、3H)、2.83(s、3H)、2.11(s、3H)、1.98(s、6H)。
【0301】
(実施例15)
3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−プロパン−1−オール
【0302】
【化67】
【0303】
実施例13段階1からのエステル(1.0g、5mmol)のCH2Cl2(25mL)溶液に−78℃で、DIBAL−H(2.1mL、12mmol)を加えた。得られた反応混合物を徐々に昇温させて21℃とし、酒石酸ナトリウムカリウム溶液で反応停止し、21℃で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、50:50で溶離)によって、標題化合物を白色泡状物として得た。
【0304】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.91(dd、1H)、8.43(dd、1H)、8.24(d、1H)、8.01(d、1H)、7.56(dd、1H)、7.51(m、2H)、7.29(t、1H)、7.24〜7.14(m、6H)、3.75(d、2H)、3.27(dd、1H)、3.14(m、1H)、2.96(dd、1H)、2.70(s、3H)、2.42(s、3H)、1.98(s、6H)。
【0305】
(実施例16)
3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロパン−1−オール
【0306】
【化68】
【0307】
実施例15の化合物(350mg、0.69mmol)のTHF/MeOH/H2O(2:1:1,15mL)溶液に21℃で、オキソン(登録商標)(1.1g、1.8mmol)を加えた。得られた反応混合物を21℃で2時間撹拌し、重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して標題化合物を淡黄色泡状物として得た。
【0308】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.91(dd、1H)、8.42(dd、1H)、8.24(d、1H)、8.04(d、1H)、7.82(d、2H)、7.55(m、5H)、7.31(t、1H)、7.20(d、1H)、3.83(d、2H)、3.34(m、2H)、3.05(m、1H)、3.03(s、3H)、2.70(s、3H)、1.98(s、6H)。
【0309】
(実施例17)
2−ヒドロキシ−3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル
【0310】
【化69】
【0311】
段階1:2−ヒドロキシ−3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル
エステル02(220mg、0.97mmol)のTHF(6mL)溶液に−78℃で、カリウムtert−ブトキシド(1M、THF、2.1mL、2.1mmol)を滴下した。得られた反応混合物を昇温させて−40℃として20分間経過させ、キノリン01(0.25M、THF、3mL)を加えた。反応混合物を−40℃から−20℃まで2時間かけて昇温させ、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで反応停止した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、50:50で溶離)によって、2−ヒドロキシ−3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル化合物を白色泡状物として得た。
【0312】
段階2:2−ヒドロキシ−3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル
段階1からの2−ヒドロキシ−3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−プロピオン酸エチルエステルを用い、実施例16に記載の手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、1:4で溶離)を行って、2−ヒドロキシ−{3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル化合物を白色泡状物として得た。
【0313】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.91(dd、1H)、8.42(dd、1H)、8.25(d、1H)、8.07(d、1H)、8.02(d、2H)、7.93(d、2H)、7.65(s、1H)、7.56(m、2H)、7.33(m、2H)、5.07(s、OH)、4.17(m、2H)、3.71(d、1H)、3.33(d、1H)、3.07(s、3H)、2.71(s、3H)、1.98(s、6H)、1.17(m、3H)。
【0314】
(実施例18)
2−(4−フルオロ−フェニル)−4−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ブタン−2−オール
【0315】
【化70】
【0316】
実施例02の化合物(101mg、0.16mmol)のTHF(2mL)溶液に21℃で、メチルマグネシウムヨージド(3M、Et2O、0.3mL、0.9mmol)を滴下した。得られた反応混合物を21℃で18時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(トルエン/アセトン、85:15で溶離)によって、標題化合物をジアステレオマー混合物(5:1)として得た。
【0317】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.87(dd、1H)、8.38(dd、1H)、8.20(d、1H)、7.93(d、1H)、7.76〜7.73(m、1H)、7.60(d、2H)、7.51(dd、1H)、7.41〜7.33(m、5H)、7.17(d、1H)、7.12(t、1H)、7.07(d、1H)、6.93(t、1H)、4.50(s、OH)、3.62(dd、1H)、3.54(dd、1H)、3.17(t、1H)、2.89(s、3H)、2.69(s、3H)、1.95(s、6H)、1.78(s、3H)。LRMS(CI)646(M+H)+。
【0318】
(実施例19)
1−(4−フルオロ−フェニル)−3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−メチル−プロパン−1−オン
【0319】
【化71】
【0320】
ケトン09(171g、0.56mmol)のTHF(3mL)溶液に−20℃で、カリウムtert−ブトキシド(1M、0.59mL、0.59mmol)を滴下し、15分後にキノリン01(250mg、0.59mmol)をDMF(0.4mL)に溶かしたものを加えた。得られた反応混合物を21℃で3時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(トルエン/アセトン、85:15で溶離)を行い、次にヘキサン/酢酸エチル/エーテル中で1時間高撹拌し、そして濾過して、標題化合物を白色粉末として得た。
【0321】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.90(dd、1H)、8.42(dd、1H)、8.23(d、1H)、8.02(d、1H)、7.85(d、2H)、7.64〜7.61(m、2H)、7.55(dd、1H)、7.50(d、3H)、7.21(d、1H)、7.18(s、1H)、7.08〜7.04(m、2H)、6.69(d、1H)、3.54(d、1H)、3.46(d、1H)、2.84(s、3H)、2.71(s、3H)、1.97(s、6H)、1.77(s、3H)。LRMS(CI)644(M+H)+。
【0322】
(実施例20)
1−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2,4,4−トリメチル−ペンタン−3−オン
【0323】
【化72】
【0324】
ケトン09に代えてケトン10を用いた以外は実施例19に記載の手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(塩化メチレン/メタノール、99:1で溶離)を行い、次に得られた固体をヘキサン/酢酸エチル/エーテル中で1時間高撹拌し、そして濾過することで、標題化合物を白色粉末として得た。
【0325】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.91(dd、1H)、8.40(dd、1H)、8.22(d、1H)、8.01(d、1H)、7.83(d、2H)、7.53(dd、1H)、7.46(dd、1H)、7.36(dd、2H)、7.14(t、1H)、7.09(s、1H)、6.55(s、1H)、3.28(d、1H)、3.18(d、1H)、2.81(s、3H)、2.70(s、3H)、1.97(s、3H)、1.96(s、3H)、1.77(s、3H)、1.00(s、9H)。LRMS(CI)606(M+H)+。
【0326】
(実施例21)
1−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−4,4−ジメチル−ペンタン−3−オール
【0327】
【化73】
【0328】
実施例06の化合物(75mg、0.127mmol)のMeOH(3mL)溶液に−78℃で、水素化ホウ素ナトリウム(5mg、0.13mmol)を加えた。得られた反応混合物を昇温させて21℃とし、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物を白色泡状物(1対のエナンチオマー)として得た。
【0329】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.93(dd、1H)、8.45(dd、1H)、8.25(d、1H)、8.07(d、1H)、7.78(m、4H)、7.59(m、2H)、7.49(d、1H)、7.31(t、1H)、7.19(d、1H)、4.34(d、OH)、3.66(m、1H)、3.45(m、1H)、3.29(dd、1H)、3.09(dd、1H)、3.0(s、3H)、2.72(s、3H)、1.98(s、6H)、0.71(s、9H)。99254−62。
【0330】
(実施例22)
1−(4−フルオロ−フェニル)−3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロパン−1−オール
【0331】
【化74】
【0332】
実施例06の化合物に代えて実施例02の化合物を用いた以外は実施例21に記載の手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(塩化メチレン/メタノール、99:1で溶離)を行い、次に得られた残留物をヘキサン/酢酸エチル/エーテル中で1時間高撹拌し、そして濾過することで、標題化合物を白色粉末として得た(1対のエナンチオマー)。
【0333】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.90(dd、1H)、8.42(dd、1H)、8.23(d、1H)、8.03(d、1H)、7.72(d、2H)、7.56〜7.53(m、2H)、7.49〜7.44(m、3H)、7.31〜7.23(m、3H)、7.18(d、1H)7.00〜6.95(m、2H)、5.11(t、1H)、4.65(d、OH)、3.53〜3.50(m、1H)、3.27(dd、1H)、3.15(d、1H)、2.99(s、3H)、2.70(s、3H)、1.97(s、6H)。
【0334】
(実施例23)
2−(4−フルオロ−フェニル)−4−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−3−メチル−ブタン−2−オール
【0335】
【化75】
【0336】
実施例19の化合物(93mg、0.144mmol)のCH2Cl2(4mL)溶液に−78℃で、メチルマグネシウムヨージド(3M、Et2O、0.24mL、0.8mmol)を滴下した。得られた反応混合物を21℃で12時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(塩化メチレン/メタノール、99:1(2回)で溶離)を行い、次に得られた残留物をヘキサン/酢酸エチル/エーテル中で1時間高撹拌し、そして濾過することで、標題化合物を白色粉末として得た(ジアステレオマーの混合物;1:1)。
【0337】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.87〜8.80(m、2H)、8.41〜8.35(m、2H)、8.19〜8.15(m、2H)、7.94(d、1H)、7.91(d、1H)、7.85〜7.78(m、4H)、7.70〜7.66(d、2H)、7.61〜7.35(m、11H)、7.21〜7.08(m、4H)、7.05〜6.98(m、3H)、6.86〜6.81(m、3H)、4.44(d、1H)、4.03(d、1H)、3.93(d、1H)、3.27(d、1H)、2.96(s、3H)、2.94(s、3H)、2.68(s、3H)、2.67(s、3H)、1.96〜1.94(m、12H)、1.80(s、3H)、1.50(s、6H)、1.39(s、3H)。LRMS(CI)660(M+H)+。
【0338】
(実施例24)
4−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−メチル−ブタン−2−オール
【0339】
【化76】
【0340】
実施例07の化合物(230mg、0.41mmol)のTHF/CH2Cl2(1:1、6mL)溶液に21℃で、メチルマグネシウムブロマイド(3M、Et2O、1.0mL、3mmol)を滴下した。得られた反応混合物を21℃で0.25時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(酢酸エチル/ヘキサン、70:30で溶離)によって、標題化合物を白色泡状物として得た。
【0341】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.88(dd、1H)、8.39(dd、1H)、8.21(d、1H)、7.94(d、1H)、7.77(d、2H)、7.61(d、2H)、7.52(dd、1H)、7.41(m、2H)、7.21(t、1H)、7.10(d、1H)、3.75(s、OH)、3.52(m、3H)、3.26(m、1H)、2.98(s、3H)、2.70(s、3H)、1.96(s、6H)、1.5(s、3H)、1.17(s、3H)。
【0342】
(実施例25)
1,1,1−トリフルオロ−4−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ブタン−2−オール
【0343】
【化77】
【0344】
段階1:3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオンアルデヒド
段階1からのエステルに代えて実施例07の化合物を用いた以外は実施例13段階2に記載の手順に従って、3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオンアルデヒド化合物を白色泡状物として単離した。
【0345】
段階2:1,1,1−トリフルオロ−4−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ブタン−2−オール
段階1からの3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオンアルデヒド(413mg、0.8mmol)のTHF(10mL)溶液に−78℃で、TMSCF3(0.4mL、2.7mmol)と次にテトラブチルアンモニウムフルオリド(1M、THF、0.12mL、120mmol)を加えた。得られた反応混合物を昇温させて0℃とし、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1M、THF、1mL、1mmol)で反応停止した。1時間後、得られた溶液を飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、60:40から10:90で溶離)とヘキサン/酢酸エチル/エーテル中での超音波処理によって、1,1,1−トリフルオロ−4−(3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ブタン−2−オール化合物を白色粉末として得た(ジアステレオマーの混合物)。
【0346】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6、主要異性体):δ8.91(dd、1H)、8.43(dd、1H)、8.22(d、1H)、7.98(d、1H)、7.8(m、2H)、7.57(m、3H)、7.43(s、1H)、7.23(t、1H)、7.04(d、1H)、5.88(m、OH)、4.5(m、1H)、3.6(m、2H)、3.2(m、1H)、3.04(s、3H)、1.97(s、6H)。
【0347】
(実施例26)
2−フルオロ−3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル
【0348】
【化78】
【0349】
エステル03(3.4g、13mmol)およびキノリン01(4.5g、11mmol)のTHF/DMF(2:1、60mL)溶液に0℃で、カリウムtert−ブトキシド(1M、THF、13.9mL、13.9mmol)を滴下した。0℃で30分後、得られた反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(トルエン/アセトン、9:1で溶離)によって、標題化合物を得た。
【0350】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.91(dd、1H)、8.44(dd、1H)、8.26(d、1H)、8.05(d、1H)、7.63〜7.53(m、5H)、7.40〜7.29(m、4H)、4.15(q、2H)、3.80(dd、1H)、3.53(dd、1H)、2.70(s、3H)、2.49(s、3H)、1.99(s、6H)、1.12(t、3H)。
【0351】
(実施例27)
2−フルオロ−3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キ ノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル
【0352】
【化79】
【0353】
実施例15の化合物に代えて実施例26の化合物を用いた以外は実施例16に記載の手順に従って、標題化合物を得た。
【0354】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.92(dd、1H)、8.44(dd、1H)、8.26(d、1H)、8.06(d、1H)、8.01(d、2H)、7.90(見かけのd、2H)、7.64〜7.62(m、2H)、7.56(dd、1H)、7.38(t、1H)、7.30(d、1H)、4.20(q、2H)、3.88(dd、1H)、3.60(dd、1H)、3.10(s、3H)、2.71(s、3H)、1.99(s、6H)、1.19(t、3H)。
【0355】
(実施例28)
2−フルオロ−3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロパン−1−オール
【0356】
【化80】
【0357】
実施例27の化合物(1.15g、1.95mmol)のCH2Cl2(80mL)溶液に−78℃で、DIBAL−H(0.82mL、4.6mmol)を加えた。得られた反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、酒石酸ナトリウムカリウム溶液で反応停止し、21℃で3時間撹拌した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物をTHF/MeOH(2:1、22mL)に溶かしたものに21℃で、NaBH4(180mg、4.9mmol)を加えた。12時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。
【0358】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.90(dd、1H)、8.43(dd、1H)、8.24(d、1H)、8.02(d、1H)、7.89(d、2H)、7.68(d、2H)、7.60〜7.50(m、3H)、7.29(t、1H)、7.15(d、1H)、4.42(t、OH)、4.03(dd、1H)、3.98(dd、1H)、3.58(dd、1H)、3.44(dd、1H)、3.03(s、3H)、2.71(s、3H)、1.98(s、3H)、1.97(s、3H)。
【0359】
(実施例29)
3−フルオロ−4−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−メチル−ブタン−2−オール
【0360】
【化81】
【0361】
無水CeCl3(658mg、2.67mmol)を高真空下にて130℃で1時間加熱した。それをTHF(8mL)中で1時間還流させ、冷却して0℃とした。得られた白色懸濁液に0℃で、メチルマグネシウムブロマイド(3M、THF、0.89mL、2.7mmol)を加えた。得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。THF(1mL)に溶かした実施例27の化合物(267mg、0.45mmol)を加え、混合物を0℃で0.5時間撹拌し、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム溶液で希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(トルエン/アセトン、9:1で溶離)を行い、酢酸エチル/エーテル中で1時間高撹拌し、次に濾過して標題化合物を白色粉末として得た。エナンチオマーをキラルカラム(キラルパックAD、ヘキサン/EtOH、50:50、保持時間6.82および9.27分)で分離して、実施例29Aおよび実施例29Bの化合物を得ることができる。
【0362】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.88(dd、1H)、8.40(dd、1H)、8.21(d、1H)、7.91(d、1H)、7.82(d、2H)、7.75(見かけのd、2H)、7.53(dd、1H)、7.44(d、1H)、7.41(s、1H)、7.17(t、1H)、7.11(d、1H)、4.29(s、OH)、3.77〜3.54(m、2H)、2.96(s、3H)、2.70(s、3H)、1.97(s、3H)、1.96(s、3H)、1.42(s、3H)、1.11(s、3H)。
【0363】
(実施例30)
1−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−3−メチル−ブタン−2,3−ジオール
【0364】
【化82】
【0365】
実施例27の化合物に代えて実施例17の化合物を用いた以外は実施例29に記載の手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(トルエン/アセトン、80:20で溶離)を行って、標題化合物を白色粉末として得た。
【0366】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.88(dd、1H)、8.40(dd、1H)、8.21(d、1H)、7.95(d、1H)、7.93(d、2H)、7.80(d、2H)、7.53(dd、1H)、7.50(s、1H)、7.42(dt、1H)、7.18〜7.12(m、2H)、4.08(s、OH)、4.06(s、OH)、3.75(d、1H)、3.49(d、1H)、2.97(s、3H)、2.70(s、3H)、1.97(s、3H)、1.96(s、3H)、1.25(s、3H)、1.20(s、3H)。LRMS(CI)582(M+H)+。
【0367】
(実施例31)
2−フルオロ−3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオン酸
【0368】
【化83】
【0369】
実施例07の化合物に代えて実施例27の化合物を用い、1.5当量のみのLiOHを用いた以外は実施例08に記載の手順に従い、標題化合物を白色固体として得た。
【0370】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.92(dd、1H)、8.44(dd、1H)、8.26(d、1H)、8.06(d、1H)、8.01(d、2H)、7.92(d、2H)、7.66(s、1H)、7.63(dd、1H)、7.56(dd、1H)、7.37(t、1H)、7.32(d、1H)、3.90(dd、1H)、3.62(dd、1H)、3.10(s、3H)、2.72(s、3H)、1.99(s、3H)、1.99(s、3H)。
【0371】
(実施例32)
3−エチル−2−フルオロ−1−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ペンタン−3−オール
【0372】
【化84】
【0373】
メチルマグネシウムブロマイドに代えてエチルマグネシウムブロマイドを用いた以外は実施例29で前述した手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(トルエン/アセトン、9:1で溶離)を行って、標題化合物を白色泡状物として得た。
【0374】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.90(dd、1H)、8.41(dd、1H)、8.21(d、1H)、7.92(d、1H)、7.81〜7.75(m、4H)、7.54(dd、1H)、7.43(d、1H)、7.35(s、1H)、7.16(t、1H)、7.05(d、1H)、4.07(s、OH)、3.75−3.59(m、2H)、2.93(s、3H)、2.71(s、3H)、2.01〜1.90(m、2H)、1.98(s、3H)、1.97(s、3H)、1.45〜1.32(m、2H)、1.02(dt、3H)、0.82(dt、3H)。LRMS(CI)612(M+H)+。
【0375】
(実施例33)
1,1−ジシクロプロピル−2−フルオロ−3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロパン−1−オール
【0376】
【化85】
【0377】
メチルマグネシウムブロマイドに代えてシクロプロピルマグネシウムブロマイドを用いた以外は実施例29で前述した手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(トルエン/アセトン、9:1で溶離)を行って、標題化合物を白色泡状物として得た。そのエナンチオマーは、キラルカラムで分離して(キラルパックAD、ヘキサン/i−PrOH/EtOH、3:1:1、保持時間30および43分)、実施例33Aおよび実施例33Bの化合物を得ることができる。
【0378】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.89(dd、1H)、8.39(dd、1H)、8.21(d、1H)、7.92(d、1H)、7.83(s、4H)、7.52(dd、1H)、7.47(s、1H)、7.44(dd、1H)、7.18〜7.16(m、2H)、3.94(dd、1H)、3.87(dd、1H)、3.69(s、OH)、2.97(s、3H)、2.71(s、3H)、1.98(s、3H)、1.97(s、3H)、1.12〜1.07(m、1H)、0.91〜0.86(m、1H)、0.69〜0.64(m、1H)、0.53〜0.49(m、1H)、0.43〜0.29(m、5H)、0.17〜0.12(m、1H)。LRMS(CI)636(M+H)+。
【0379】
(実施例34)
4−[2−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−4,5,5−トリメチル−[1,3]ジオキソラン−2−オン
【0380】
【化86】
【0381】
実施例10の化合物(236mg、0.39mmol)およびCDI(650mg、4mmol)を90℃で18時間加熱し、冷却して21℃とし、酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(塩化メチレン/酢酸エチル、40:60で溶離)によって、標題化合物を白色固体として得た(245mg)。そのエナンチオマーはキラルカラムで分離して(キラルパックAD、ヘキサン/i−PrOH、40:60、保持時間10.7および12.6分)、実施例34Aおよび実施例34Bの化合物を得ることができる。
【0382】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.89(dd、1H)、8.41(dd、1H)、8.21(d、1H)、7.95(d、1H)、7.86(d、2H)、7.78(d、2H)、7.59(s、1H)、7.54(dd、1H)、7.47(d、1H)、7.25(t、1H)、7.23(d、1H)、4.10(dd、1H)、3.47(dd、1H)、3.16(dd、1H)、3.06(s、3H)、2.71(s、3H)、1.96(s、6H)、1.87(s、3H)、1.71(s、3H)、1.48(s、3H)。
【0383】
(実施例35)
5−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−4−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−メチル−ペンタン−2,3−ジオール
【0384】
【化87】
【0385】
実施例6の化合物に代えて実施例1の化合物を用い、溶媒としてTHF/EtOHを用いた以外は実施例21で前述した手順に従った。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(塩化メチレン/酢酸エチル、40:60で溶離)によって、標題化合物を得た(1対のエナンチオマー)。
【0386】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.93(dd、1H)、8.43(dd、1H)、8.24(d、1H)、8.06(d、1H)、7.75(dd、4H)、7.60(s、1H)、7.56(dd、1H)、7.50(d、1H)、7.31(t、1H)、7.20(d、1H)、4.12(d、1H)、3.81(m、1H)、3.50(m、1H)、3.36(dd、1H)、3.26(s、1H)、3.10(dd、1H)、2.99(s、3H)、2.71(s、3H)、1.98(s、6H)、1.03(s、3H)、0.87(s、3H)。
【0387】
(実施例36)
2−フルオロ−4−ヒドロキシ−1−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−ペンタン−3−オン
【0388】
【化88】
【0389】
実施例1の化合物(200mg、0.34mmol)のTHF/DMF(1:1、10mL)溶液に0℃で、カリウムtert−ブトキシド(1M、THF、0.34mL、0.34mmol)を滴下した。15分後、N,N−フルオロベンゼンスルホンイミド(212mg、0.73mmol)を加え、反応混合物を21℃で2時間撹拌した。得られた混合物を飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(トルエン/アセトン、80:20で溶離)によって、標題化合物を得た。
【0390】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.93(dd、1H)、8.45(dd、1H)、8.29(d、1H)、8.08(d、1H)、7.98(d、2H)、7.88(d、2H)、7.55(m、3H)、7.38(t、1H)、7.26(d、1H)、4.22(brs、1H)、3.87(dd、1H)、3.42(dd、1H)、3.10(s、3H)、2.71(s、3H)、1.98(s、6H)、1.17(s、3H)、1.12(s、3H)。
【0391】
(実施例37)
4−ヒドロキシ−1−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−4−メチル−2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−ペンタン−3−オン
【0392】
【化89】
【0393】
ケトン02に代えてケトン01を用いた以外は実施例1に記載の手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(酢酸エチル/ヘキサン、1:1から3:2で溶離)によって標題化合物を白色泡状物として得た。
【0394】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.92(dd、1H)、8.44(dd、1H)、8.25(d、1H)、8.03(d、1H)、7.56(dd、1H)、7.51(m、2H)、7.33(m、3H)、7.2(m、3H)、4.94(dd、1H)、4.31(s、OH)、3.38(dd、1H)、3.00(dd、1H)、2.7(s、3H)、2.44(s、3H)、1.98(s、6H)、1.07(s、3H)、1.03(s、3H)。
【0395】
(実施例38)
2−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エタノン
【0396】
【化90】
【0397】
段階1:(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−(4−メチルスルファニル−フェニル)−アセトニトリル
4−メチルチオベンズアルデヒド(8g、52.5mmol)のアセトニトリル(260mL)溶液に、KCN(13.7g、210mmol)、ZnI2(335mg、1mmol)およびt−BDMSCl(9.5g、63mmol)を加えた。18時間後、得られた反応混合物を濾過し、母液を濃縮した。得られた残留物を高真空下に終夜放置して、(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−(4−メチルスルファニル−フェニル)−アセトニトリル化合物を透明油状物として得た。
【0398】
段階2:2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−プロピオニトリル
上記段階1からの(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−(4−メチルスルファニル−フェニル)−アセトニトリル(1.52g、5.2mmol)のTHF(25mL)溶液に−78℃で、KHMDS(1M、5.2mL、5.2mmol)を滴下し、10分後にキノリン01(1.8g、4.3mmol)のTHF(25mL)溶液を加えた。得られた反応混合物を昇温させて−10℃とし、重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。
【0399】
段階3:2−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−1−(4−メチルスルファニル−フェニル)−エタノン
上記段階2からの粗シアノヒドリンのTHF(25mL)溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1M、THF、6.5mL、6.5mmol)を滴下した。得られた反応混合物を21℃で30分間撹拌し、水酸化ナトリウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(1N NaOHで2回)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。
【0400】
段階4:2−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エタノン
実施例15の化合物に代えて段階3からの2−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−1−(4−メチルスルファニル−フェニル)−エタノンを用いた以外は実施例16で前述した手順に従って、2−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エタノン化合物を泡状物として得た。
【0401】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.89(dd、1H)、8.44(dd、1H)、8.35(d、2H)、8.26(d、1H)、8.10〜8.08(m、3H)、7.72(s、1H)、7.63(d、2H)、7.56(dd、1H)、7.44(t、1H)、7.38(d、1H)、4.57(s、2H)、3.17(s、3H)、2.70(s、3H)、1.98(s、6H)。
【0402】
(実施例39)
2−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エタノール
【0403】
【化91】
【0404】
実施例6の化合物に代えて実施例38の化合物を用い、溶媒としてTHF/MeOHを用いた以外は実施例21で前述した手順に従った。得られた残留物を酢酸エチル/エーテル中で1時間高撹拌し、濾過して、標題化合物を白色粉末として得た。
【0405】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.91(dd、1H)、8.44(dd、1H)、8.26(d、1H)、8.09(d、1H)、7.88(d、2H)、7.61〜7.53(m、3H)、7.59(d、2H)、7.36(t、1H)、7.27(見かけのd、1H)、5.62(見かけのt、1H)、4.67(d、OH)、3.11(d、2H)、3.06(s、3H)、2.72(s、3H)、1.98(s、6H)。
【0406】
(実施例40)
4−[2−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチルスルファニル]−安息香酸エチルエステル
【0407】
【化92】
【0408】
実施例39の化合物(283mg、0.54mmol)、Ph3P(283mg、1.08mmol)およびDEAD(0.17mL、1.08mmol)のTHF(3mL)溶液に0℃で、4−メルカプト安息香酸エチル(200mg、1.08mmol)のDMF(2mL)溶液を加えた(20分間かけて)。反応混合物を0℃で1時間、21℃で18時間撹拌し、水および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、1:1で溶離)によって、標題化合物を油状物として得た。
【0409】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.92(dd、1H)、8.44(dd、1H)、8.25(d、1H)、8.05(d、1H)、7.85〜7.81(m、4H)、7.74(dd、2H)、7.62(s、1H)、7.58〜7.55(m、2H)、7.45(dd、2H)、7.32(t、1H)、7.23(d、1H)、5.13(dd、1H)、4.28(q、2H)、3.47〜3.38(m、2H)、3.01(s、3H)、2.72(s、3H)、1.98(s、6H)、1.31(t、3H)。
【0410】
(実施例41)
2−{4−[2−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチルスルファニル]−フェニル}−プロパン−2−オール
【0411】
【化93】
【0412】
実施例40の化合物(280mg、0.4mmol)および無水CeCl3(150mg、0、5mmol)のTHF(5mL)溶液を21℃で1時間撹拌し、冷却して−78℃とした。メチルマグネシウムブロマイド(3M、エーテル、0.6mL、2.1mmol)を加え、得られた反応混合物を徐々に昇温させて0℃とし、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、1:1から2:8で溶離)によって、標題化合物を固体として得た。
【0413】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.91(dd、1H)、8.44(dd、1H)、8.24(d、1H)、8.04(d、1H)、7.79(s、2H)、7.71〜7.53(m、5H)、7.41(d、2H)、7.32〜7.28(m、3H)、7.19(d、1H)、4.88(dd、1H)、4.02(s、OH)、3.45〜3.34(m、2H)、3.01(s、3H)、2.71(s、3H)、1.97(s、6H)、1.44(s、6H)。
【0414】
(実施例42)
2−{4−[2−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エタンスルホニル]−フェニル}−プロパン−2−オール
【0415】
【化94】
【0416】
実施例15の化合物に代えて実施例41の化合物を用いた以外は実施例16で前述した手順に従い、得られた固体をヘキサン/酢酸エチル/エーテル中で1時間高撹拌することで精製し、濾過して、標題化合物を白色粉末として得た。
【0417】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.86(dd、1H)、8.41(dd、1H)、8.22(d、1H)、7.93(d、1H)、7.79(d、2H)、7.71〜7.51(m、8H)、7.71(d、1H)、7.47(d、1H)、7.24(t、1H)、5.07(dd、1H)、4.33(s、OH)、3.75(dd、1H)、3.62(dd、1H)、3.05(s、3H)、2.70(s、3H)、1.95(s、6H)、1.50(s、3H)、1.50(s、3H)。
【0418】
(実施例43)
2−{4−[1−フルオロ−2−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エタンスルホニル]−フェニル}−プロパン−2−オール
【0419】
【化95】
【0420】
実施例1の化合物に代えて実施例42の化合物を用いた以外は実施例36で前述した手順に従って、標題化合物を白色固体として得た。
【0421】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.84(dd、1H)、8.41(dd、1H)、8.22(d、1H)、7.92(d、1H)、7.86(d、2H)、7.71〜7.51(m、9H)、7.26(t、1H)、7.20(d、1H)、4.38(s、OH)、4.19(dd、1H)、3.88(dd、1H)、3.07(s、3H)、2.69(s、3H)、1.96(s、3H)、1.94(s、3H)、1.51(s、3H)、1.50(s、3H)。
【0422】
(実施例44)
8−{3−[2−フルオロ−2−メタンスルホニル−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−フェニル}−6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン
【0423】
【化96】
【0424】
ケトン02に代えてスルホン02を用い、溶媒としてDMFを用いた以外は実施例1で前述した手順に従って、実施例44の化合物を製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(酢酸エチル/ヘキサン、95:5から100:0で溶離)を行い、得られた固体をエーテル/酢酸エチル中で1時間高撹拌し、濾過することで、標題化合物を白色粉末として得た。そのエナンチオマーは、キラルカラムで分離して(キラルパックAD、ヘキサン/EtOH/i−PrOH/MeOH、30:30:30:10、保持時間10.0および12.5分)、実施例44Aおよび実施例44Bの化合物を得ることができる。
【0425】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.90(dd、1H)、8.42(dd、1H)、8.24(d、1H)、7.98(d、1H)、7.93(d、2H)、7.85(d、2H)、7.57(見かけのd、1H)、7.55(dd、1H)、7.50(見かけのd、1H)、7.30(t、1H)、7.24(見かけのd、1H)、5.01(dd、1H)、3.87(dd、1H)、3.55(dd、1H)、3.07(s、3H)、2.88(s、3H)、2.70(s、3H)、1.97(s、6H)。
【0426】
(実施例45)
8−{3−[2−メタンスルホニル−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−フェニル}−6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン
【0427】
【化97】
【0428】
ケトン02に代えてスルホン01を用い、溶媒としてDMFを用いた以外は実施例1で前述した手順に従って、実施例45を製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(酢酸エチル/ヘキサン、80:20から100:0で溶離)を行い、得られた固体を酢酸エチル/エーテル中で1時間高撹拌し、濾過して、標題化合物を白色粉末として得た。
【0429】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.90(dd、1H)、8.43(dd、1H)、8.24(d、1H)、7.98(d、1H)、7.93(d、2H)、7.85(d、2H)、7.57(見かけのd、1H)、7.55(dd、1H)、7.50(d、1H)、7.30(t、1H)、7.24(d、1H)、5.01(dd、1H)、3.87(dd、1H)、3.54(dd、1H)、3.07(s、3H)、2.88(s、3H)、2.70(s、3H)、1.97(s、6H)。
【0430】
(実施例46)
8−{3−[2−エタンスルホニル−2−フルオロ−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−フェニル}−6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン
【0431】
【化98】
【0432】
段階1:8−{3−[2−エタンスルホニル−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−フェニル}−6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン
ケトン02に代えてスルホン04を用い、溶媒としてTHFを用いた以外は、実施例01で前述した手順に従った。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(酢酸エチル/ヘキサン、80:20から100:0で溶離)を行い、得られた固体を酢酸エチル/エーテル中で1時間高撹拌し、濾過して、8−{3−[2−エタンスルホニル−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−フェニル}−6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン化合物を白色粉末として得た。
【0433】
段階2:8−{3−[2−エタンスルホニル−2−フルオロ−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−フェニル}−6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン
実施例1の化合物に代えて上記段階1からの8−{3−[2−エタンスルホニル−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−フェニル}−6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリンを用いた以外は実施例36に記載の手順に従って、8−{3−[2−エタンスルホニル−2−フルオロ−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−フェニル}−6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン化合物を白色固体として得た。
【0434】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.89(dd、1H)、8.42(dd、1H)、8.23(d、1H)、8.01(d、2H)、7.96〜7.92(m、3H)、7.57〜7.53(m、3H)、7.29(t、1H)、7.21(見かけのd、1H)、4.04(m、2H)、3.22〜3.15(m、1H)、3.07(s、3H)、3.00〜2.91(m、1H)、2.70(s、3H)、1.97(s、3H)、1.96(s、3H)、1.26(t、3H)。
【0435】
(実施例47)
6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−8−{3−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−スルホニル)−エチル]−フェニル}−キノリン
【0436】
【化99】
【0437】
ケトン02に代えてスルホン05を用い、溶媒としてTHFを用いた以外は実施例1で前述した手順に従って実施例47の化合物を製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(酢酸エチルで溶離)を行い、得られた固体を酢酸エチル/エーテル中で1時間高撹拌し、濾過して標題化合物を白色粉末として得た。
【0438】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.91(dd、1H)、8.42(dd、1H)、8.24(d、1H)、7.98(d、1H)、7.93(d、2H)、7.85(d、2H)、7.57(d、1H)、7.55(dd、1H)、7.50(d、1H)、7.30(t、1H)、7.24(d、1H)、5.01(dd、1H)、3.87(dd、1H)、3.55(dd、1H)、3.07(s、3H)、2.88(s、3H)、2.70(s、3H)、1.97(s、6H)。
【0439】
(実施例48)
8−{3−[2−フルオロ−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−スルホニル)−エチル]−フェニル}−6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン
【0440】
【化100】
【0441】
実施例1の化合物に代えて実施例47の化合物を用いた以外は実施例36で前述した手順に従って、標題化合物を白色固体として得た。
【0442】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.85(dd、1H)、8.41(dd、1H)、8.22(d、1H)、7.97(d、2H)、7.93(d、1H)、7.77(d、1H)、7.55〜7.52(m、3H)、7.49(s、1H)、7.27(t、1H)、7.21(s、1H)、7.19(見かけのd、1H)、4.23(d、1H)、3.95(dd、1H)、3.79(s、3H)、3.11(s、3H)、2.70(s、3H)、1.96(s、3H)、1.95(s、3H)。
【0443】
(実施例49)
8−{3−[2−フルオロ−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−(チアゾール−2−スルホニル)−エチル]−フェニル}−6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン
【0444】
【化101】
【0445】
段階1でスルホン04に代えてスルホン06を用いた以外は実施例46で前述した手順に従って、標題化合物を白色固体として得た。
【0446】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.85(dd、1H)、8.41(dd、1H)、8.31(d、1H)、8.22(d、1H)、8.20(d、1H)、7.97〜7.93(m、3H)、7.82(d、2H)、7.56〜7.52(m、3H)、7.28(t、1H)、7.21(見かけのd、1H)、4.30(dd、1H)、4.10(dd、1H)、3.09(s、3H)、2.70(s、3H)、1.96(s、3H)、1.95(s、3H)。
【0447】
(実施例50)
4−ヒドロキシ−2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−フェニル]−1−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−4−メチル−ペンタン−3−オン
【0448】
【化102】
【0449】
ケトン02に代えてケトン11を用いた以外は実施例1で前述した手順に従って、標題化合物を白色泡状物として得た。
【0450】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.93(dd、1H)、8.44(dd、1H)、8.26(d、1H)、8.07(d、1H)、7.58(m、2H)、7.49(d、1H)、7.45(d、2H)、7.35(m、3H)、7.22(d、1H)、4.97(dd、1H)、4.27(s、OH)、3.94(s、OH)、3.38(dd、1H)、2.99(dd、1H)、2.71(s、3H)、1.99(s、6H)、1.46(s、6H)、1.04(s、3H)、1.00(s、3H)。
【0451】
(実施例51)
4−[4−(1−ヒドロキシ)−1−メチル−エチル)−フェニル]−5−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−メチル−ペンタン−2,3−ジオール
【0452】
【化103】
【0453】
実施例6の化合物に代えて実施例50の化合物を用い、溶媒としてEtOHを用いた以外は実施例21で前述した手順に従って、標題化合物を白色泡状物として得た。
【0454】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.93(dd、1H)、8.43(dd、1H)、8.24(d、1H)、8.09(d、1H)、7.65(s、1H)、7.56(dd、1H)、7.52(d、1H)、7.45〜7.32(m、4H)、7.32(t、1H)、7.23(d、1H)、3.86(s、OH)、3.71(m、2H)、3.30(m、2H)、3.01(m、2H)、2.71(s、3H)、1.99(s、6H)、1.45(s、6H)、1.05(s、3H)、0.78(s、3H)。
【0455】
(実施例52)
2−[4−(1−メタンスルホニル−2−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−エチル)−フェニル]−プロパン−2−オール
【0456】
【化104】
【0457】
ケトン02に代えてスルホン07を用いた以外は実施例1で前述した手順に従って、標題化合物を白色泡状物として得た。
【0458】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.90(dd、2H)、8.42(dd、2H)、8.24(d、1H)、8.00(d、1H)、7.59(s、1H)、7.55(dd、1H)、7.51(m、5H)、7.29(t、1H)、7.21(d、1H)、4.75(dd、1H)、3.99(s、OH)、3.81(dd、)、3.49(dd、1H)、2.74(s、3H)、2.7(s、3H)、1.97(s、6H)、1.44(s、6H)。
【0459】
(実施例53)
[2−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−ホスホン酸ジメチルエステル
【0460】
【化105】
【0461】
ケトン02に代えてホスホン酸エステル01を用いた以外は実施例1で前述した手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(トルエン/アセトン、50:50で溶離)を行って、標題化合物を白色泡状物として得た。
【0462】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.89(dd、1H)、8.40(dd、1H)、8.23(d、1H)、8.01(d、1H)、7.84(d、2H)、7.71(d、2H)、7.50(m、3H)、7.26(s、1H)、7.19(d、1H)、3.90(m、1H)、3.71(d、3H)、3.57(d、3H)、3.55(m、1H)、3.40(m、1H)、3.02(s、3H)、2.70(s、3H)、1.98(s、6H)。
【0463】
(実施例54)
8−{3−[2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2λ 5 −[1,3,2]ジオキサホスフィナン−2−イル)−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−フェニル}−6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン
【0464】
【化106】
【0465】
ケトン02に代えてホスホン酸エステル03を用いた以外は実施例1で前述した手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(トルエン/アセトン、60:40で溶離)を行って、標題化合物を白色泡状物として得た。
【0466】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.90(dd、1H)、8.42(dd、1H)、8.24(d、1H)、8.00(d、1H)、7.84(d、2H)、7.73(d、2H)、7.53(m、3H)、7.27(t、1H)、7.18(d、1H)、4.20(m、3H)、4.03(m、1H)、3.92(m、1H)、3.57(m、1H)、3.40(m、1H)、3.06(s、3H)、2.72(s、3H)、1.97(s、6H)、1.13(s、3H)、0.91(s、3H)。
【0467】
(実施例55)
[1−フルオロ−2−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−ホスホン酸ジメチルエステル
【0468】
【化107】
【0469】
ケトン02に代えてホスホン酸エステル02を用いた以外は実施例1で前述した手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(トルエン/アセトン、60:40で溶離)を行って、標題化合物を白色泡状物として得た。54修正。
【0470】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.88(dd、1H)、8.41(dd、1H)、8.22(d、1H)、7.96(d、1H)、7.92(d、2H)、7.78(d、2H)、7.53(m、2H)、7.49(s、1H)、7.28(t、1H)、7.14(s、1H)、3.84(d、3H)、3.83(m、2H)、3.58(d、3H)、3.02(s、3H)、2.70(s、3H)、1.97(s、3H)、1.96(s、3H)。
【0471】
(実施例56)
8−{3−[2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2λ 5 −[1,3,2]ジオキサホスフィナン−2−イル)−2−フルオロ−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−フェニル}−6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン
【0472】
【化108】
【0473】
実施例1の化合物に代えて実施例54の化合物を用いた以外は実施例36で前述した手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(トルエン/アセトン、75:25で溶離)を行って、標題化合物を白色泡状物として得た。
【0474】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.90(dd、1H)、8.41(dd、1H)、8.22(d、1H)、7.98(d、1H)、7.93(d、2H)、7.80(d、2H)、7.53(m、2H)、7.48(s、1H)、7.26(t、1H)、7.14(d、1H)、4.53(dd、1H)、4.38(dd、1H)、4.14(m、1H)、3.96(m、1H)、3.89(m、1H)、3.72(m、1H)、3.02(s、3H)、2.70(s、3H)、1.97(s、6H)、1.25(s、3H)、0.93(s、3H)。
【0475】
(実施例57)
8−{3−[2−[ビス−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ホスフィノイル]−2−フルオロ−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−フェニル}−6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン
【0476】
【化109】
【0477】
スルホン04に代えてホスホン酸エステル04を用いた以外は実施例46で前述した手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(トルエン/アセトン、70:30で溶離)を行って、標題化合物を白色泡状物として得た。
【0478】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.90(dd、1H)、8.45(m、1H)、8.29(m、1H)、8.25(d、1H)、8.10(d、1H)、7.95(d、2H)、7.85(d、1H)、7.59(m、3H)、7.33(t、1H)、7.27(d、1H)、4.78(m、1H)、4.59(m、2H)、4.39(m、1H)、3.85(m、2H)、3.05(s、3H)、2.71(s、3H)、1.98(s、6H)。
【0479】
(実施例58)
2−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エタンスルホン酸ジメチ ルアミド
【0480】
【化110】
【0481】
ケトン02に代えてスルホン08を用いた以外は実施例1で前述した手順に従って、標題化合物を白色泡状物として得た。
【0482】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.88(dd、1H)、8.39(dd、1H)、8.22(d、1H)、7.97(d、1H)、7.93(d、2H)、7.86(d、2H)、7.55〜7.50(m、3H)、7.29〜7.19(m、2H)、5.03(dd、1H)、3.75(dd、1H)、3.57(dd、1H)、3.05(s、3H)、2.70(s、3H)、2.67(s、6H)、1.96(s、6H)。
【0483】
(実施例59)
1−フルオロ−2−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エタンスルホン酸ジメチルアミド
【0484】
【化111】
【0485】
実施例1の化合物に代えて実施例58の化合物を用いた以外は実施例36で前述した手順に従って、標題化合物を白色固体として得た。
【0486】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.98(d、1H)、8.88(dd、1H)、8.18(dd、1H)、7.90(d、2H)、7.81(d、3H)、7.48(d、1H)、7.41(dd、1H)、7.39(s、1H)、7.25(t、1H)、7.07(d、1H)、3.96〜3.80(m、2H)、2.95(s、3H)、2.68(brs、6H)、2.60(s、3H)、1.944(s、3H)、1.936(s、3H)。
【0487】
(実施例60)
8−{3−[1−(4−クロロ−フェニル)−2−ピリジン−4−イル−エチル]−フェニル}−6−イソプロピル−キノリン
【0488】
【化112】
【0489】
段階1:(4−クロロ−フェニル)−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−メタノール
キノリン04(1.0g、3.6mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液に−10℃で、4−クロロフェニルマグネシウムブロマイド(0.7M、THF、5mL、7mmol)を滴下した。1時間後、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、反応混合物をCH2Cl2で抽出した(3回)。有機抽出液を洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、70:30で溶離)によって、(4−クロロ−フェニル)−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−メタノール化合物を白色固体として得た。
【0490】
段階2:8−{3−[クロロ−(4−クロロ−フェニル)−メチル]−フェニル}−6−イソプロピル−キノリン
段階1からの(4−クロロ−フェニル)−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−メタノール(1.0g、2.58mmol)のベンゼン(7mL)溶液に0℃で、SOCl2(0.375mL、5.2mmol)を滴下した。0〜10℃で45分後、得られた反応混合物をシリカゲルおよびセライトで濾過し、濃縮した。
【0491】
段階3:3−(4−クロロ−フェニル)−3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−ピリジン−4−イル−プロピオン酸エチルエステル
4−ピリジニル酢酸エチル(1.28g、7.74mmol)のTHF/HMPA(3:1、5mL)溶液に−10℃で、NaHMDS(1M、7.8mL、7.8mmol)を滴下した。60分後、上記段階2からの粗クロライドを加え、得られた反応混合物を21℃で18時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。
【0492】
段階4:8−{3−[1−(4−クロロ−フェニル)−2−ピリジン−4−イル−エチル]−フェニル}−6−イソプロピル−キノリン
上記段階3からの粗エステルのTHF/EtOH(10mL)溶液に、NaOH(2N、2mL)を加えた。得られた反応混合物を100℃で18時間撹拌し、HCl 6Nで中和してpH7とし、酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、1:1で溶離)によって、8−{3−[1−(4−クロロ−フェニル)−2−ピリジン−4−イル−エチル]−フェニル}−6−イソプロピル−キノリン化合物を得た。
【0493】
1H NMR(500MHz、アセトン−d6):δ8.81(dd、1H)、8.36(d、2H)、8.30(dd、1H)、7.76(d、2H)、7.6(s、1H)、7.51(d、1H)、7.46(m、3H)、7.33(m、4H)、7.22(d、2H)、4.53(t、1H)、3.52(m、2H)、3.15(m、1H)、1.39(s、6H)。
【0494】
(実施例61)
8−{3−[1−(4−クロロ−フェニル)−2−(1−オキシ−ピリジン−4−イル)−エチル]−フェニル}−6−イソプロピル−キノリン
【0495】
【化113】
【0496】
実施例60の化合物(100mg、0.22mmol)のCH2Cl2/MeOH(1:1、6mL)溶液に、MMPP(320mg、0.65mmol)を加えた。18時間後、得られた反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(エタノール/酢酸エチル、10:90から25:75で溶離)によって、標題化合物を得た。
【0497】
1H NMR(500MHz、アセトン−d6):δ8.83(dd、1H)、8.30(dd、1H)、7.95(d、2H)、7.76(d、2H)、7.63(s、1H)、7.48(m、4H)、7.35(m、4H)、7.22(d、2H)、4.49(t、1H)、3.52(m、2H)、3.18(m、1H)、1.39(s、6H)。
【0498】
(実施例62)
8−{3−[1−(4−クロロ−フェニル)−2−ピリジン−4−イル−エチル]−フェニル}−キノリン
【0499】
【化114】
【0500】
段階1:4−[2−(3−ブロモ−フェニル)−2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−ピリジン
キノリン04に代えて3−ブロモベンズアルデヒドを用いた以外は実施例60で前述した手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、4:1で溶離)を行って、4−[2−(3−ブロモ−フェニル)−2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−ピリジン化合物を得た。
【0501】
段階2:8−{3−[1−(4−クロロ−フェニル)−2−ピリジン−4−イル−エチル]−フェニル}−キノリン
上記段階1からの4−[2−(3−ブロモ−フェニル)−2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−ピリジン(400mg、1.07mmol)、ジボロンピナコールエステル(300mg、1.18mmol)、KOAc(315mg、3.2mmol)およびPdCl2(dppf)(26mg、0.032mmol)のDMF(20mL)溶液をN2下に80℃で5時間加熱した。得られた反応混合物を冷却して21℃とし、8−ブロモキノリン(290mg、1.4mmol)、Na2CO3(2M、1.61mL、3.2mmol)およびPdCl2(dppf)(26mg、0.032mmol)を加えた。反応混合物を80℃で18時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、50:50から25:75で溶離)によって、8−{3−[1−(4−クロロ−フェニル)−2−ピリジン−4−イル−エチル]−フェニル}−キノリン化合物(319mg)を得た。
【0502】
1H NMR(500MHz、アセトン−d6):δ8.88(dd、1H)、8.37(d、1H)、8.36(d、2H)、7.95(dd、1H)、7.76(s、1H)、7.71(dd、1H)、7.64(t、1H)、7.52(m、2H)、7.48(d、2H)、7.37(d、2H)、7.28(d、2H)、7.21(d、2H)、4.51(t、1H)、3.52(m、2H)。
【0503】
(実施例63)
8−{3−[1−(4−クロロ−フェニル)−2−(1−オキシ−ピリジン−4−イル)−エチル]−フェニル}−キノリン
【0504】
【化115】
【0505】
実施例60の化合物に代えて実施例62の化合物を用いた以外は実施例61で前述した手順に従って、標題化合物を得た。
【0506】
1H NMR(500MHz、アセトン−d6):δ8.90(dd、1H)、8.38(dd、1H)、7.94(m、3H)、7.72(t、2H)、7.65(t、1H)、7.52(m、2H)、7.48(d、2H)、7.32(m、4H)、7.21(d、2H)、4.48(t、1H)、3.50(m、2H)。
【0507】
(実施例64)
6−イソプロピル−8−[3−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−フェニル]−キノリン
【0508】
【化116】
【0509】
原料として3−ブロモベンジルクロライドを用い、実施例60段階3および4で前述した手順に従い、次に実施例62段階2に記載の手順を行って、標題化合物を得た。
【0510】
1H NMR(300MHz、アセトン−d6):δ8.80(dd、1H)、8.44(dd、2H)、8.29(dd、1H)、7.76(d、1H)、7.63(d、1H)、7.52(s、2H)、7.46(q、1H)、7.25(t、1H)、7.25(d、3H)、3.16(m、1H)、3.01(s、4H)、1.38(d、6H)。
【0511】
(実施例65)
6−イソプロピル−8−{3−[2−(1−オキシ−ピリジン−4−イル)−エチル]−フェニル}−キノリン
【0512】
【化117】
【0513】
実施例60の化合物に代えて実施例64の化合物を用いた以外は実施例61に記載の手順に従って、標題化合物を得た。
【0514】
1H NMR(500MHz、アセトン−d6):δ8.82(dd、1H)、8.30(dd、1H)、8.01(d、2H)、7.76(d、1H)、7.65(d、1H)、7.52(sおよびdd、2H)、7.48(q、1H)、7.36(t、1H)、7.24(d、3H)、3.17(m、1H)、3.01(s、4H)、1.36(s、6H)。
【0515】
(実施例66)
3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−ピリジン−4−イル−プロピオン酸エチルエステル
【0516】
【化118】
【0517】
原料として3−ブロモベンジルクロライドを用い、実施例60段階3に記載の手順に従い、次に実施例62段階2に記載の手順に従って、標題化合物を油状物として得た。
【0518】
1H NMR(500MHz、アセトン−d6):δ8.82(s、1H)、8.52(d、2H)、8.28(dd、1H)、7.78(d、1H)、7.58(d、2H)、7.49(t、2H)、7.38(m、3H)、7.21(d、1H)、4.05(q、1H)、3.48(q、2H)、3.1(q、2H)、1.38(d、6H)、1.1(t、3H)。
【0519】
(実施例67)
3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−ピリジン− 4−イル−プロパン−1−オール
【0520】
【化119】
【0521】
実施例66の化合物(15mg、0.035mmol)のTHF(mL)溶液に0℃で、LiAlH4(1M、THF、0.35mL、0.35mmol)を滴下した。得られた反応混合物を0℃で1時間、21℃で1時間撹拌し、水で反応停止し、1N HClを用いて中和した。有機抽出液を洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(エタノール/酢酸エチル、1:9で溶離)によって、標題化合物を得た。
【0522】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.78(dd、1H)、8.33(dd、1H)、7.76(d、1H)、7.49(q、1H)、7.45(d、1H)、7.42(d、1H)、7.29(t、4H)、7.13(d、1H)、4.78(t、1H)、3.6(m、2H)、3.16(m、3H)、2.92(q、1H)、1.31(s、6H)。
【0523】
(実施例68)
4−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−メチル−3−ピリジン−4−イル−ブタン−2−オール
【0524】
【化120】
【0525】
実施例66の化合物(750mg、1.77mmol)のTHF(40mL)溶液に0℃で、メチルマグネシウムヨージド(3M、THF、12mL、35mmol)を滴下した。反応混合物を0℃で3時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止した。有機抽出液を洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、1:1で溶離)によって、標題化合物を得た。
【0526】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.77(dd、1H)、8.39(dd、2H)、8.27(dd、1H)、7.71(d、1H)、7.45(q、1H)、7.41(d、2H)、7.30(d、3H)、7.18(t、1H)、7.08(d、1H)、3.73(s、1H)、3.51(dd、1H)、3.16(m、2H)、3.03(dd、1H)、1.36(d、6H)、1.28(s、3H)、1.19(s、3H)。
【0527】
(実施例69)
4−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−メチル−3−(1−オキシ−ピリジン−4−イル)−ブタン−2−オール
【0528】
【化121】
【0529】
実施例60の化合物に代えて実施例68の化合物を用いた以外は実施例61に記載の手順に従って、標題化合物を得た。
【0530】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.82(dd、1H)、8.27(dd、1H)、7.96(d、2H)、7.73(dd、1H)、7.51(d、1H)、7.44(q、1H)、7.38(m、2H)、7.31(d、2H)、7.22(t、1H)、7.09(d、1H)、3.84(s、1H)、3.48(d、1H)、3.15(m、3H)、1.36(t、9H)、1.18(s、3H)。
【0531】
(実施例70)
3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−ピリジン−4−イル−酪酸エチルエステル
【0532】
【化122】
【0533】
4−クロロフェニルマグネシウムブロマイドに代えてメチルマグネシウムヨージドを用いた以外は実施例60段階1〜3に記載の手順に従って、標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
【0534】
1H NMR(500MHz、アセトン−d6):δ8.83(dd、1H)、8.36(dd、2H)、8.26(dd、1H)、7.72(d、1H)、7.42(m、4H)、7.31(dd、2H)、7.22(t、1H)、7.13(d、1H)、4.21(m、3H)、3.95(d、1H)、3.58(m、1H)、3.12(m、1H)、1.48(d、3H)、1.36(d、6H)、1.18(t、2H)。
【0535】
(実施例71)
4−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−メチル−3−ピリジン−4−イル−ペンタン−2−オール
【0536】
【化123】
【0537】
実施例66の化合物に代えて実施例70の化合物を用いた以外は実施例68に記載の手順に従って、標題化合物をジアステレオマー混合物として得た。
【0538】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.83(dd、1H)、8.34(dd、2H)、8.27(dd、1H)、7.79(d、1H)、7.49(m、2H)、7.42(d、1H)、7.38(dd、2H)、7.28(dd、2H)、7.18(d、1H)、4.39(s、1H)、3.58(m、1H)、3.12(m、1H)、2.88(d、1H)、1.35(d、6H)、1.21(s、3H)、1.05(d、3H)、0.9(s、3H)。
【0539】
(実施例72)
4−(4−クロロ−フェニル)−4−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−メチル−3−ピリジン−4−イル−ブタン−2−オール
【0540】
【化124】
【0541】
実施例60段階1〜3に記載の手順に従って、標題化合物をジアステレオマー混合物として得た。
【0542】
異性体A:1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.81(dd、1H)、8.48(d、2H)、8.31(dd、1H)、7.92(s、1H)、7.78(s、1H)、7.68(s、1H)、7.58(d、1H)、7.52(d、1H)、7.48(q、1H)、7.41(m、6H)、7.18(d、1H)、4.92(d、1H)、4.81(d、1H)、4.02(m、2H)、3.12(m、1H)、1.39(d、6H)、0.92(t、3H)。
【0543】
異性体B:1H NMR(500MHz、アセトン−d6):δ8.81(dd、1H)、8.48(d、1H)、8.42(dd、1H)、8.31(m、2H)、7.72(d、1H)、7.68(d、1H)、7.62(d、1H)、7.52(d、2H)、7.43(m、3H)、7.35(d、2H)、7.21(t、1H)、7.15(d、1H)、4.95(d、1H)、4.78(d、1H)、3.98(m、2H)、3.11(m、1H)、1.37(d、6H)、0.95(t、3H)。
【0544】
(実施例73)
4−(4−クロロ−フェニル)−4−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−メチル−3−ピリジン−4−イル−ブタン−2−オール
【0545】
【化125】
【0546】
実施例68に記載の手順に従って、実施例66の化合物に代えて実施例72の化合物を用いた以外は、標題化合物をジアステレオマー混合物として得た。
【0547】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.81(dd、1H)、8.48(d、2H)、8.31(dd、1H)、7.92(s、1H)、7.78(s、1H)、7.68(s、1H)、7.58(d、1H)、7.52(d、1H)、7.48(q、1H)、7.41(m、6H)、7.18(d、1H)、5.0(d、1H)、4.02(d、1H)、3.15(m、1H)、1.38(m、9H)、1.1(t、3H)。
【0548】
(実施例74)
2−ピリジン−4−イル−3−[3−(6−ピリジン−4−イルメチル−キノリン−8−イル)−フェニル]−プロピオン酸エチル エステル
【0549】
【化126】
【0550】
原料として3−ブロモベンジルクロライドを用いた以外は実施例60段階3に記載の手順を行い、次に8−ブロモキノリンに代えて8−ブロモ6−[(4−ピリジニル)メチル]キノリンを用いた以外は実施例62段階2に記載の手順を行って、標題化合物を油状物として得た。
【0551】
1H NMR(500MHz、アセトン−d6):δ8.82(dd、1H)、8.46(q、4H)、8.30(dd、1H)、7.81(s、1H)、7.50(s、1H)、7.48(m、2H)、7.44(s、1H)、7.34(m、5H)、7.22(d、1H)、4.25(s、2H)、4.05(m、3H)、3.44(dd、1H)、3.13(dd、1H)、1.07(t、3H)。
【0552】
(実施例75)
2−メチル−3−ピリジン−4−イル−4−[3−(6−ピリジン−4−イルメチル−キノリン−8−イル)−フェニル]−ブタン−2−オール
【0553】
【化127】
【0554】
実施例66の化合物に代えて実施例74の化合物を用いた以外は実施例68に記載の手順に従って、標題化合物を得た。
【0555】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.81(dd、1H)、8.48(dd、2H)、8.36(dd、2H)、8.27(dd、1H)、7.76(d、1H)、7.48(q、1H)、7.34(m、5H)、7.28(d、2H)、7.18(t、1H)、7.05(d、1H)、4.23(s、2H)、3.48(dd、1H)、3.11(m、2H)、1.32(s、3H)、1.14(s、3H)。
【0556】
(実施例76)
8−{3−[1−(4−クロロ−フェニル)−2−ピリジン−4−イル−エチル]−フェニル)−6−ピリジン−4−イルメチル−キノリン
【0557】
【化128】
【0558】
8−ブロモキノリンに代えて8−ブロモ−6−ピリジン−4−イルメチル−キノリンを用いた以外は実施例62に記載の手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(酢酸エチル/EtOH、10:0から9:1で溶離)を行って、標題化合物を得た。
【0559】
1H NMR(500MHz、アセトン−d6):δ8.84(dd、1H)、8.48(dd、2H)、8.35(dd、2H)、8.29(dd、1H)、7.81(d、1H)、7.68(s、1H)、7.51(d、1H)、7.45(m、2H)、7.40(d、2H)、7.32(dd、4H)、7.27(d、2H)、7.20(dd、2H)、4.50(t、1H)、4.24(s、2H)、3.47(m、2H)。
【0560】
(実施例77)
3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−ピリジン−4−イル−プロピオニトリル
【0561】
【化129】
【0562】
段階1:3−(3−ブロモ−フェニル)−2−ピリジン−4−イル−プロピオニトリル
4−ピリジニル酢酸エチルに代えて4−ピリジニルアセトニトリルを用い、原料として3−ブロモベンジルクロライドを用いた以外は、実施例60段階3に記載の手順に従った。
【0563】
段階2:3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−ピリジン−4−イル−プロピオニトリル
8−ブロモキノリンに代えて8−ブロモ−6−イソプロピルキノリンを用いた以外は実施例62段階2に記載の手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(酢酸エチル/ヘキサン、75:25で溶離)を行って、3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−ピリジン−4−イル−プロピオニトリル化合物を得た。
【0564】
1H NMR(500MHz、アセトン−d6):δ8.81(dd、1H)、8.60(dd、2H)、8.30(dd、1H)、7.76(d、1H)、7.65(d、1H)、7.60(d、1H)、7.54(s、1H)、7.47(q、1H)、7.43(dd、2H)、7.39(t、1H)、7.29(d、1H)、4.56(t、1H)、3.36(d、2H)、3.16(m、1H)、1.37(s、6H)。
【0565】
(実施例78)
3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオニトリル
【0566】
【化130】
【0567】
段階1:(4−メタンスルホニル−フェニル)−アセトニトリル
4−メタンスルホニルベンジルクロライド(10g、49mmol)のDMF(100mL)溶液に、HMPA(9.35mL、54mmol)およびKCN(3.5g、54mmol)を加えた。得られた反応混合物を80℃で18時間撹拌し、水および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(NaHCO3、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、1:1から25:75で溶離)を行って、(4−メタンスルホニル−フェニル)−アセトニトリル化合物を得た。
【0568】
段階2:3−[3−(6−イソプロピルキノリン−8−イル)−フェニル]−2−[4 −(メチルスルホニル)−フェニル]−プロプ−2−エンニトリル
キノリン04(5g、18mmol)、段階1からの4−メタンスルホニルアセトニトリル(3.5g、18mmol)およびピペリジン(0.1mL)のトルエン(5mL)溶液を130℃で加熱した。6時間後、混合物を冷却して21℃とし、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、1:1から75:25で溶離)によって精製して、標題化合物を得た。
【0569】
段階3:3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオニトリル
Pd/C(10%、40mg)を含む段階2からのニトリル(400mg、0.88mmol)のTHF/EtOH(1:1、10mL)溶液を、H2(1気圧)下に3日間撹拌した。セライトでの濾過、溶媒留去、エーテル中での1時間にわたる高撹拌、そして濾過によって、3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオニトリル化合物を白色粉末として得た。
【0570】
1H NMR(500MHz、アセトン−d6):δ8.81(dd、1H)、8.31(dd、1H)、7.97(d、2H)、7.78(s、1H)、7.76(d、2H)、7.68(s、1H)、7.64(d、2H)、7.46(q、1H)、7.40(t、1H)、7.29(d、1H)、4.68(t、1H)、3.42(dd、2H)、3.15(m、1H)、3.08(s、3H)、1.38(s、6H)。
【0571】
(実施例79)
6−イソプロピル−8−{3−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)−エチル]−フェニル}−キノリン
【0572】
【化131】
【0573】
実施例78(160mg、0.35mmol)、トリ−n−ブチルスズクロライド(0.478mL、1.76mmol)およびアジ化ナトリウム(115mg、1.76mmol)のキシレン(5mL)溶液を150℃で18時間加熱した。冷却して21℃として、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(CH2Cl2/MeOH、NH4OH、50:5:1で溶離)を行い、次にエーテル中で1時間高撹拌し、そして濾過することで標題化合物を白色粉末として得た。
【0574】
1H NMR(500MHz、アセトン−d6):δ8.88(d、1H)、8.42(d、1H)、7.91(d、2H)、7.83(s、1H)、7.81(d、2H)、7.64(dd、2H)、7.56(q、1H)、7.49(d、1H)、7.29(t、1H)、7.12(d、1H)、5.13(q、1H)、3.68(q、1H)、3.54(q、1H)、3.21(m、1H)、3.06(s、3H)、1.38(d、6H)。
【0575】
(実施例80)
3−{3−[6−(シアノ−ジメチル−メチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−N−イソプロピル−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオンアミド
【0576】
【化132】
【0577】
段階1:(E)−3−(3−ブロモフェニル)−2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−プロペン酸
3−ブロモベンズアルデヒド(12.9g、70mmol)のトルエン(100mL)溶液に、4−(メチルスルホニル)フェニル酢酸(15g、70mmol)およびピペリジン(2mL)を加えた。終夜還流後、混合物を冷却して室温とした。そうして形成されたスラリーに、トルエン(10mL)を加えた。濾過によって、(E)−3−(3−ブロモフェニル)−2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−プロペン酸を白色固体として得た。
【0578】
段階2:(E)−N−イソプロピル−3−(3−ブロモフェニル)−2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−プロペンアミド
段階1からの(E)−3−(3−ブロモフェニル)−2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−プロペン酸(24.9g、65mmol)のトルエン(250mL)溶液に、塩化チオニル(14.3mL、196mmol)およびトリエチルアミン(34mL、245mmol)を加えた。21℃で0.5時間撹拌後、イソプロピルアミン(28mL、327mmol)を加えた。さらに室温で2時間後、混合物を冷却して0℃とし、飽和NH4Cl溶液で中和し、EtOAcで抽出した。有機抽出液を洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン:EtOAc、1:1から純粋EtOAc)によって、(E)−N−イソプロピル−3−(3−ブロモフェニル)−2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−プロペンアミド化合物を得た。
【0579】
段階3:3−{3−[6−(シアノ−ジメチル−メチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−N−イソプロピル−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アクリルアミド
8−ブロモキノリンに代えてキノリン08を用いた以外は実施例62段階2で前述した手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(酢酸エチル/ヘキサン、75:25で溶離)を行って、3−{3−[6−(シアノ−ジメチル−メチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−N−イソプロピル−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アクリルアミド化合物を得た。
【0580】
段階4:3−{3−[6−(シアノ−ジメチル−メチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−N−イソプロピル−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオンアミド
Pd/C(10%、9mg)を含む段階3からの3−{3−[6−(シアノ−ジメチル−メチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−N−イソプロピル−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アクリルアミド(20mg、0.038mmol)のTHF(1mL)溶液をH2(約0.34MPa(50psi))下で18時間撹拌した。セライトでの濾過、溶媒留去およびHPLCでの精製(u−ポラシル(u-porasil)酢酸エチル/ヘキサン、70:30から100:0(30分間かけて))によって、3−{3−[6−(シアノ−ジメチル−メチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−N−イソプロピル−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオンアミド化合物を泡状物として得た。
【0581】
実施例80の化合物は、原料としてキノリン09およびエステル05を用いた以外は実施例1に記載の手順に従って製造することもできる。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc50:50)後、残留物をエーテル中で1時間高撹拌し、濾過して、3−{3−[6−(シアノ−ジメチル−メチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−N−イソプロピル−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオンアミド化合物を白色粉末として得た。
【0582】
1H NMR(500MHz、アセトン−d6):δ8.92(dd、1H)、8.46(d、1H)、8.11(d、1H)、7.86(d、3H)、7.72(d、2H)、7.65(s、1H)、7.58(q、1H)、7.51(d、1H)、7.35(t、1H)、7.28(d、1H)、7.12(d、1H)、3.96(t、1H)、3.85(m、1H)、3.51(t、1H)、3.07(m、4H)、1.85(s、6H)、0.93(d、3H)、0.88(d、3H)。
【0583】
(実施例81)
6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−8−{3−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−エチル]−フェニル}−キノリン
【0584】
【化133】
【0585】
キノリン01およびエステル06を原料として用い、反応を−78℃から21℃で行った以外は実施例1で前述の手順に従って、実施例81を製造した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc50:50から10:90)によって、標題化合物を得た。
【0586】
1H NMR(500MHz、アセトン−d6):δ8.91(dd、1H)、8.43(dd、1H)、8.24(d、1H)、8.01(d、1H)、7.90(d、2H)、7.74(d、2H)、7.60(s、1H)、7.54(m、2H)、7.33(t、1H)、7.25(d、1H)、4.97(t、1H)、3.73(q、1H)、3.48(q、1H)、3.06(s、3H)、2.70(s、3H)、2.31(s、3H)、1.96(d、6H)。
【0587】
(実施例82)
3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル
【0588】
【化134】
【0589】
段階1:3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル
キノリン01に代えてキノリン06を用いた以外は実施例13段階1に記載の手順に従って、3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル化合物を白色泡状物として得た。
【0590】
段階2:3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル
段階1からの3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(1.05g、2.3mmol)、NMO(655mg、4.85mmol)およびOsO4(4%、H2O、1mL、0.16mmol)のTHF(20mL)溶液を21℃で18時間撹拌した。得られた反応混合物をメタ重亜硫酸ナトリウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、80:20で溶離)によって、3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル化合物を得た。
【0591】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.81(dd、1H)、8.29(dd、1H)、7.89(dd、2H)、7.76(d、1H)、7.67(d、2H)、7.63(d、1H)、7.56〜7.53(m、2H)、7.46(dd、1H)、7.32(t、1H)、7.21(d、1H)、4.23(t、1H)、3.61(s、3H)、3.54(dd、1H)、3.19〜3.13(m、2H)、3.06(s、3H)、1.37(s、3H)、1.36(s、3H)。LRMS(CI)488(M+H)+。
【0592】
(実施例83)
3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオン酸
【0593】
【化135】
【0594】
実施例7の化合物に代えて実施例82の化合物を用いた以外は実施例8に記載の手順に従って、標題化合物を白色固体として得た。
【0595】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.81(dd、1H)、8.29(dd、1H)、7.98(d、2H)、7.76(s、1H)、7.70(d、2H)、7.64(dd、1H)、7.59(s、1H)、7.54(d、1H)、7.47(dd、1H)、7.32(t、1H)、7.24(d、1H)、4.22(t、1H)、3.53(dd、1H)、3.20〜3.13(m、2H)、3.07(s、3H)、
1.38(s、3H)、1.36(s、3H)。LRMS(CI)474(M+H)+、
430(M+H−COOH)+。
【0596】
(実施例84)
6−イソプロピル−8−{3−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−エチル]−フェニル}−キノリン
【0597】
【化136】
【0598】
実施例83の化合物(177mg、0.37mmol)のジグライム(3mL)溶液に、EDCI(93mg、0.48mmol)を加え、10分後にN,N−ヒドロキシアセトアミジン(41mg、0.55mmol)を加えた。得られた反応混合物を110℃で3時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、80:20から100:0で溶離)によって、標題化合物を得た。
【0599】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.81(dd、1H)、8.30(dd、1H)、7.91(dd、2H)、7.77〜7.74(m、3H)、7.59(d、1H)、7.56〜7.53(m、2H)、7.47(dd、1H)、7.31(t、1H)、7.22(d、1H)、4.97(t、1H)、4.74(dd、1H)、3.48(dd、1H)、3.16(q、1H)、3.06(s、3H)、2.32(s、3H)、1.38(s、3H)、1.37(s、3H)。LRMS(CI)512(M+H)+。
【0600】
(実施例85)
3−(2−シアノ−フェニル)−2−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−プロピオン酸メチルエステル
【0601】
【化137】
【0602】
キノリン05(100mg、0.31mmol)のTHF/DMF(1:1、3mL)溶液に−78℃で、カリウムtert−ブトキシド(1M、0.31mL、0.31mmol)を滴下した。得られた反応混合物を5分間撹拌し、2−シアノベンジルブロマイド(123mg、0.63mmol)のTHF(1mL)溶液に21℃でカニューレによって加えた。3時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、80:20から20:80で溶離)によって、標題化合物を得た。
【0603】
1H NMR(300MHz、アセトン−d6):δ8.81(dd、1H)、8.28(dd、1H)、7.50(s、11H)、4.19(t、1H)、3.65(dd、1H)、3.61(s、3H)、3.39(dd、1H)、3.15(m、1H)、1.37(d、6H)。
【0604】
(実施例86)
3−(3−シアノ−フェニル)−2−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−プロピオン酸メチルエステル
【0605】
【化138】
【0606】
2−シアノベンジルブロマイドに代えて3−シアノベンジルブロマイドを用いた以外は実施例85で前述した手順に従って、標題化合物を得た。
【0607】
1H NMR(300MHz、アセトン−d6):δ8.83(dd、1H)、8.29(dd、1H)、7.76(d、1H)、7.68(s、2H)、7.65〜7.30(m、8H)、4.10(t、1H)、3.60(s、3H)、3.49(dd、1H)、3.20(dd、1H)、3.15(m、1H)、1.39(d、6H)。
【0608】
(実施例87)
3−(4−シアノ−フェニル)−2−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−プロピオン酸メチルエステル
【0609】
【化139】
【0610】
2−シアノベンジルブロマイドに代えて4−シアノベンジルブロマイドを用いた以外は実施例85で前述した手順に従って、標題化合物を得た。
【0611】
1H NMR(300MHz、アセトン−d6):δ8.82(dd、1H)、8.30(dd、1H)、7.80(d、1H)、7.70〜7.30(m、10H)、4.10(t、1H)、3.61(s、3H)、3.52(dd、1H)、3.25(dd、1H)、3.18(m、1H)、1.38(d、6H)。
【0612】
(実施例88)
3−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−プロピオン酸メチルエステル
【0613】
【化140】
【0614】
2−シアノベンジルブロマイドに代えて2−クロロ−4−フルオロベンジルブロマイドを用いた以外は実施例85で前述した手順に従って、標題化合物を得た。
【0615】
1H NMR(300MHz、アセトン−d6):δ8.83(dd、1H)、8.28(dd、1H)、7.77〜7.30(m、9H)、6.98(dt、1H)、4.13(t、1H)、3.61(s、3H)、3.53(dd、1H)、3.25(dd、1H)、3.17(m、1H)、1.38(d、6H)。
【0616】
(実施例89)
2−[3−(6−イソプロピルキノリン−8−イル)−フェニル]−3−[4−(1,2,3−チアジアゾール−5−イル)−フェニル]−プロピオン酸メチルエステル
【0617】
【化141】
【0618】
2−シアノベンジルブロマイドに代えて4−(4−ブロモメチルフェニル)−[1,2,3]チアジアゾールを用いた以外は実施例85で前述した手順に従って、標題化合物を得た。
【0619】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ9.29(s、1H)、8.82(dd、1H)、8.30(dd、1H)、8.06(d、2H)、7.76(d、1H)、7.65〜7.59(m、3H)、7.49〜7.23(m、5H)、4.11(t、1H)、3.61(s、3H)、3.52(dd、1H)、3.22(dd、1H)、3.09(m、1H)、1.31(d、6H)。
【0620】
(実施例90)
2−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−3−ピリジン−4−イル−プロピオン酸メチルエステル
【0621】
【化142】
【0622】
2−シアノベンジルブロマイドに代えて4−ピコリルクロライドを用いた以外は実施例85で前述した手順に従って、標題化合物を得た。
【0623】
1H NMR(300MHz、アセトン−d6):δ8.82(dd、1H)、8.45(d、2H)、8.30(dd、1H)、7.80(d、1H)、7.70〜7.35(m、6H)、7.25(d、2H)、4.15(t、1H)、3.60(s、3H)、3.46(dd、1H)、3.18(m、2H)、1.39(d、6H)。
【0624】
(実施例91)
2−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル
【0625】
【化143】
【0626】
2−シアノベンジルブロマイドに代えてベンジルクロライドを用いた以外は実施例85で前述した手順に従って、標題化合物を得た。
【0627】
1H NMR(300MHz、アセトン−d6):δ8.81(dd、1H)、8.30(dd、1H)、7.77(d、1H)、7.70〜7.10(m、11H)、4.05(t、1H)、3.60(s、3H)、3.45(dd、1H)、3.18(m、1H)、3.12(dd、1H)、1.40(d、6H)。
【0628】
(実施例92)
2−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル
【0629】
【化144】
【0630】
2−シアノベンジルブロマイドに代えて4−メタンスルホニルベンジルクロライドを用いた以外は実施例85で前述した手順に従って、標題化合物を得た。
【0631】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.85(dd、1H)、8.32(dd、1H)、7.81(m、3H)、7.72(s、1H)、7.69(s、1H)、7.61(d、1H)、7.56(d、2H)、7.49(dd、1H)、7.40(t、1H)、7.34(d、1H)、4.12(t、1H)、3.60(s、3H)、3.55(dd、1H)、3.38(dd、1H)、3.29(m、1H)、3.05(s、3H)、1.38(d、6H)。
【0632】
(実施例93)
2−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオン酸
【0633】
【化145】
【0634】
実施例7の化合物に代えて実施例92の化合物を用いた以外は実施例8で前述した手順に従って、標題化合物を得た。
【0635】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.85(dd、1H)、8.31(dd、1H)、7.82(d、2H)、7.78(d、2H)、7.68(s、1H)、7.60(m、3H)、7.48(dd、1H)、7.40(m、2H)、4.10(t、1H)、3.55(dd、1H)、3.25(dd、1H)、3.18(m、1H)、3.05(s、3H)、1.38(s、6H)。
【0636】
(実施例94)
3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−4−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−メチル−ブタン−2−オール
【0637】
【化146】
【0638】
実施例92の化合物(100mg、0.2mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液に−78℃で、メチルマグネシウムクロライド(3M、THF、0.2mL、0.6mmol)を滴下した。得られた反応混合物を21℃で1時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止した。有機抽出液を洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、7:3で溶離)によって、標題化合物を得た。
【0639】
1H NMR(300MHz、アセトン−d6):δ8.85(dd、1H)、8.30(dd、1H)、7.80〜7.65(m、5H)、7.55〜7.45(m、4H)、7.35〜7.20(m、2H)、3.70(brs、1H)、3.60(dd、1H)、3.30(t、1H)、3.15(dd、1H)、3.12(m、1H)、3.00(s、3H)、1.38(d、6H)、1.30(s、3H)、1.25(s、3H)。
【0640】
(実施例95)
N−イソプロピル−2−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオンアミド
【0641】
【化147】
【0642】
実施例93の化合物(100mg、0.21mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液に、DMAP(26mg、0.21mmol)、EDCI(45mg、0.23mmol)、次にイソプロピルアミン(1mL、12mmol)を加えた。得られた反応混合物を21℃で18時間撹拌し、重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、80:20から20:80で溶離)によって、標題化合物を得た。
【0643】
1H NMR(300MHz、アセトン−d6):δ8.82(dd、1H)、8.35(dd、1H)、7.95(m、1H)、7.85〜7.75(m、4H)、7.65〜7.52(m、3H)、7.50(dd、1H)、7.45〜7.35(m、2H)、7.10(brd、1H)、3.88(m、2H)、3.59(dd、1H)、3.15(m、2H)、3.09(s、3H)、1.38(d、6H)、0.99(d、3H)、0.96(d、3H)。
【0644】
(実施例96)
6−イソプロピル−8−{3−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−エチル]−フェニル}−キノリン
【0645】
【化148】
【0646】
実施例83の化合物に代えて実施例93の化合物を用いた以外は実施例84で前述した手順に従って、標題化合物を得た。
【0647】
1H NMR(300MHz、アセトン−d6):δ8.82(dd、1H)、8.30(dd、1H)、7.80(m、4H)、7.70〜7.58(m、4H)、7.50(dd、1H)、7.40(m、2H)、4.85(t、1H)、3.78(dd、1H)、3.60(dd、1H)、3.28(m、1H)、3.05(s、3H)、2.30(s、3H)、1.40(d、6H)。
【0648】
(実施例97)
2−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオニトリル
【0649】
【化149】
【0650】
キノリン05に代えてキノリン07を用い、2−シアノベンジルブロマイドに代えて4−メタンスルホニルベンジルクロライドを用いた以外は実施例85で前述した手順に従って、標題化合物を得た。
【0651】
1H NMR(300MHz、アセトン−d6):δ8.85(dd、1H)、8.30(dd、1H)、7.90(d、2H)、7.80(m、2H)、7.70(m、2H)、7.60(d、2H)、7.45(m、3H)、4.57(t、1H)、3.45(d、2H)、3.19(m、1H)、3.09(s、3H)、1.40(d、6H)。
【0652】
(実施例98)
2−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−3−ピリジン−3−イル−プロピオン酸メチルエステル
【0653】
【化150】
【0654】
2−シアノベンジルブロマイドに代えて3−ピコリルクロライドを用いた以外は実施例85で前述した手順に従って、標題化合物を得た。
【0655】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.82(dd、1H)、8.48(d、1H)、8.38(dd、1H)、8.29(dd、1H)、7.77(d、1H)、7.68(t、1H)、7.64(m、3H)、7.47(dd、1H)、7.41(t、1H)、7.34(d、1H)、7.22(dd、1H)、4.06(t、1H)、3.59(s、3H)、3.42(dd、1H)、3.16(m、2H)、1.37(d、6H)。
【0656】
(実施例99)
2−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル
【0657】
【化151】
【0658】
実施例92の化合物(90mg、0.185mmol)のTHF/DMF(1:1、2mL)溶液に−78℃で、カリウムtert−ブトキシド(1M、0.19mL、0.19mmol)を滴下し、15分後にMeI(0、014mL、0.22mmol)を加えた。得られた反応混合物を21℃で18時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、50:50で溶離)を行って、標題化合物を得た。
【0659】
1H NMR(300MHz、アセトン−d6):δ8.84(dd、1H)、8.30(dd、1H)、7.80〜7.70(m、5H)、7.62(d、1H)、7.49(dd、1H)、7.40(m、3H)、7.30(d、1H)、3.70(s、3H)、3.52(dd、2H)、3.20(m、1H)、3.03(s、3H)、1.55(s、3H)、1.40(d、6H)。
【0660】
(実施例100)
2−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸
【0661】
【化152】
【0662】
段階1:3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アクリル酸
3−ブロモベンズアルデヒドに代えてキノリン03を用いた以外は実施例80段階1で前述した手順に従って、3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アクリル酸化合物を白色固体として得た。
【0663】
段階2:3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アクリル酸メチルエステル
エステル01で前述した手順に従って、3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アクリル酸メチルエステル化合物を白色固体として得た。
【0664】
段階3:2−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
トリメチルスルホオキソニウムヨージド(400mg、1.83mmol)のDMSO(25mL)懸濁液に0℃で、NaH(60%、73mg、1.83mmol)を加えた。30分後、段階2からの3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アクリル酸メチルエステル(688mg、1.22mmol)を加え、得られた反応混合物を21℃で18時間撹拌し、水および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(トルエン/アセトン、80:20で溶離)によって、2−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル化合物を得た。
【0665】
段階4:2−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸
実施例08で前述した手順に従って、2−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸化合物を白色固体として得た。
【0666】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.91(dd、1H)、8.44(dd、1H)、8.26(d、1H)、8.13(d、1H)、7.92(d、2H)、7.85(d、2H)、7.80(s、1H)、7.66(d、1H)、7.55(dd、1H)、7.52(d、1H)、7.45(m、1H)、3.12(s、3H)、3.06(t、1H)、2.73(s、3H)、2.42(dd、1H)、1.98(s、6H)、1.74(dd、1H)。
【0667】
(実施例101)
[2−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−シクロプロピル]−メタノール
【0668】
【化153】
【0669】
実施例100段階3からの化合物を原料として用い、実施例15で前述した手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(CH2Cl2/酢酸エチル、60:40で溶離)を行って、標題化合物を得た。
【0670】
1H NMR(300MHz、アセトン−d6):δ8.86(dd、1H)、8.45(dd、1H)、8.28(d、1H)、8.20(d、1H)、7.91(brs、1H)、7.87(d、2H)、7.80(d、2H)、7.55(m、2H)、7.48(m、2H)、3.95(dd、1H)、3.75(dd、1H)、3.55(dd、1H)、3.09(s、3H)、2.75(m、1H)、2.71(s、3H)、2.00(s、3H)、1.99(s、3H)、1.58(dd、1H)、1.46(dd、1H)。
【0671】
(実施例102)
2−[2−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−シクロプロピル]−プロパン−2−オール
【0672】
【化154】
【0673】
実施例100段階3からの化合物を原料として用い、実施例29で前述した手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(CH2Cl2/酢酸エチル、60:40で溶離)を行って、標題化合物を得た。
【0674】
1H NMR(300MHz、アセトン−d6):δ8.90(dd、1H)、8.45(dd、1H)、8.28(d、1H)、8.19(d、1H)、7.99(s、1H)、7.87(s、4H)、7.56(m、3H)、7.47(t、1H)、3.10(s、3H)、2.72(s、3H)、2.55(t、1H)、2.04(m、1H)、2.00(s、3H)、1.99(s、3H)、1.32(dd、1H)、1.17(s、3H)、1.06(s、3H)。
【0675】
(実施例103)
8−{4−フルオロ−3−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−フェニル}−6−イソプロピル−キノリン
【0676】
【化155】
【0677】
段階1:4−フルオロ−3−ヒドロキシメチル−ベンゼン−ボロン酸
4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルアルコール(10g、49mmol)のTHF(500mL)溶液に−78℃で、内部温度を−73℃以下に維持しながらBuLi(2.5M、43mL、107mmol)を滴下した。25分後、ホウ酸トリメチル(25mL、107mmol)を加え、得られた反応混合物を−78℃で15時間、21℃で1時間撹拌し、HCl 10%および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物を水(5滴)を含むヘキサン/酢酸エチルから固化させて、4−フルオロ−3−ヒドロキシメチル−ベンゼン−ボロン酸化合物を白色固体として得た。
【0678】
段階2:[2−フルオロ−5−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−メタノール
キノリン01段階3で前述した手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、70:30で溶離)を行って、[2−フルオロ−5−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−メタノール化合物を得た。
【0679】
段階3:2−フルオロ−5−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−ベンズアルデヒド
段階2からの[2−フルオロ−5−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−メタノール(2.23g、7.55mmol)およびMnO2(13g、150mmol)のCH2Cl2(70mL)溶液を21℃で18時間撹拌した。混合物をセライト層で濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、70:30で溶離)によって、2−フルオロ−5−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−ベンズアルデヒド化合物を得た。
【0680】
段階4:8−{4−フルオロ−3−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ビニル]−フェニル}−6−イソプロピル−キノリン
4−メタンスルホニルベンジルクロライド(10g、49mmol)およびトリフェニルホスフィン(12.8g、49mmol)のアセトニトリル(100mL)溶液を18時間還流撹拌した。得られた反応混合物を冷却して21℃とし、リン塩をCH3CN/エーテルから結晶化させた。その塩(875mg、1.87mmol)のTHF(15mL)懸濁液に0℃で、カリウムtert−ブトキシド(1M、THF、1.87mL、1.87mmol)を滴下し、得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。混合物を冷却して−78℃とし、段階3からの2−フルオロ−5−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−ベンズアルデヒド(0.5g、1.7mmol、THF溶液)を加えた。21℃で90分後、反応混合物をHCl 10%および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、60:40で溶離)によって、8−{4−フルオロ−3−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ビニル]−フェニル}−6−イソプロピル−キノリン化合物を異性体の混合物(3:1)として得た。
【0681】
段階5:8−{4−フルオロ−3−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−フェニル}−6−イソプロピル−キノリン
段階4からの8−{4−フルオロ−3−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ビニル]−フェニル}−6−イソプロピル−キノリン(200mg、0.45mmol)およびポリマー担持フェニルスルホニルヒドラジド(1.0g)のトルエン(10mL)溶液を100℃で18時間加熱した。得られた混合物を冷却して21℃とし、濾過し、溶媒を留去した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、70:30から40:60で溶離)によって、8−{4−フルオロ−3−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−フェニル}−6−イソプロピル−キノリン化合物を得た。
【0682】
1H NMR(300MHz、アセトン−d6):δ8.82(dd、1H)、8.30(dd、1H)、7.87(d、2H)、7.78(dd、1H)、7.70〜7.59(m、3H)、7.55(d、2H)、7.45(dd、1H)、7.17(dd、1H)、3.15(m、1H)、3.10(brs、4H)、3.05(s、3H)、1.40(d、6H)。
【0683】
(実施例104)
8−{2−フルオロ−5−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−フェニル}−6−イソプロピル−キノリン
【0684】
【化156】
【0685】
4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルアルコールに代えて3−ブロモ−4−フルオロベンジルアルコールを用いた以外は実施例103で前述した手順に従って、標題化合物を得た。
【0686】
1H NMR(300MHz、アセトン−d6):δ8.78(dd、1H)、8.30(dd、1H)、7.83(d、2H)、7.81(d、1H)、7.63(d、1H)、7.51(d、2H)、7.45(dd、1H)、7.32(m、2H)、7.10(dd、1H)、3.15(m、1H)、3.10(m、4H)、3.04(s、3H)、1.37(d、6H)。
【0687】
(実施例105)
8−{3−[2−シクロプロパンスルホニル−2−フルオロ−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−フェニル}−6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン
【0688】
【化157】
【0689】
ケトン02に代えてスルホン03を用いた以外は実施例1で前述した手順に従い、次に実施例37に記載の手順を用い(1ポット反応で2段階)、次にフラッシュクロマトグラフィーによる精製(酢酸エチル/ヘキサンで溶離)を行って、標題化合物を淡ベージュ粉末として得た。そのエナンチオマーは、キラルカラムで分離して(キラルパックAD、ヘキサン/EtOH/i−PrOH/MeOH、30:30:30:10、保持時間8.1および10.2分)、実施例105Aおよび実施例105Bの化合物を得た。
【0690】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.88(dd、1H)、8.42(dd、1H)、8.23(d、1H)、8.01〜7.94(m、5H)、7.57〜7.53(s、3H)、7.30(t、1H)、7.24(d、1H)、4.05〜3.97(m、2H)、3.08(s、3H)、2.70(s、3H)、2.49〜2.43(m、1H)、1.97(s、3H)、1.96(s、3H)、1.18〜1.08(m、2H)、1.00〜0.93(m、1H)、0.84〜0.77(m、1H)。
【0691】
(実施例106)
2−(4−シクロプロパンスルホニル−フェニル)−4−ヒドロキシ−1−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−4−メチル−ペンタン−3−オン
【0692】
【化158】
【0693】
ケトン02に代えてスルホン09を用いた以外は実施例1で前述した手順に従って、実施例106の化合物を製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(酢酸エチル/ヘキサン、1:1から8:2で溶離)によって、標題化合物を得た。
【0694】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.93(dd、1H)、8.44(dd、1H)、8.26(d、1H)、8.05(d、1H)、7.83(d、2H)、7.67(d、2H)、7.58〜7.54(m、2H)、7.51(見かけのd、1H)、7.33(t、1H)、7.22(見かけのd、1H)、5.18(d、1H)、4.48(s、1H)、3.45(dd、1H)、3.07(dd、1H)、2.71(s、3H)、2.60(m、1H)、1.95(s、6H)、1.14(dd、2H)、1.10(s、3H)、1.05(s、3H)、1.00(m、2H)。
【0695】
(実施例107)
4−エチル−4−ヒドロキシ−1−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル −エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ヘキサン−3−オン
【0696】
【化159】
【0697】
ケトン02に代えてケトン12を用いた以外は実施例1で前述した手順に従って、実施例107の化合物を製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(酢酸エチル/ヘキサン、3:2で溶離)によって、標題化合物を白色泡状物として得た。
【0698】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ9.93(dd、1H)、8.44(dd、1H)、8.25(d、1H)、8.03(d、1H)、7.85(m、2H)、7.67(m、2H)、7.57(m、2H)、7.48(dd、1H)、7.32(t、1H)、7.20(dd、1H)、5.13(t、1H)、4.15(s、OH)、3.42(dd、1H)、3.09(dd、1H)、3.03(s、3H)、2.72(s、3H)、1.98(s、6H)、1.6〜1.4(m、4H)、0.49(t、6H)。
【0699】
(実施例108)
8−{3−[2,2−ビス−(4−クロロ−フェニル)−シクロプロピル]−フェニル}−6−イソプロピル−キノリン
【0700】
【化160】
【0701】
段階1:[ビス−(4−クロロ−フェニル)−メチレン]−ヒドラジン
ビス−(4−クロロ−フェニル)−メタノン(5.0g、19.9mmol)およびヒドラジン・1水和物(5mL、103mmol)のエタノール(25mL)溶液を18時間加熱還流し、冷却して21℃とし、濾過して、[ビス−(4−クロロ−フェニル)−メチレン]−ヒドラジン化合物を黄色固体として得た。
【0702】
段階2:ジアゾビス−(4−クロロ−フェニル)−メタン
段階1からの[ビス−(4−クロロ−フェニル)−メチレン]−ヒドラジン(2.0g、7.5mmol)のCHCl3(20mL)溶液にMnO2(5.0g、57mmol)を加えた。得られた反応混合物を21℃で1時間撹拌し、MgSO4床で濾過し、濾液を濃縮して、ジアゾビス−(4−クロロ−フェニル)−メタン化合物を紫色固体として得た。
【0703】
段階3:6−イソプロピル−8−(3−ビニル−フェニル)−キノリン
メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(5.2g、14.6mmol)のTHF(20mL)溶液に0℃で、カリウムtert−ブトキシド(1M、THF、14.5mL、14.5mmol)を加え、15分後にキノリン04(3.33g、12.1mmol)のTHF(5mL)溶液を加えた。得られた反応混合物を0℃で2時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、90:10で溶離)によって、6−イソプロピル−8−(3−ビニル−フェニル)−キノリン化合物を得た。
【0704】
段階4:8−{3−[2,2−ビス−(4−クロロ−フェニル)−シクロプロピル]−フェニル}−6−イソプロピル−キノリン
段階3からの6−イソプロピル−8−(3−ビニル−フェニル)−キノリン(230mg、0.84mmol)および段階2からのジアゾビス−(4−クロロ−フェニル)−メタン(530mg、2.0mmol)のベンゼン(10mL)溶液を18時間加熱還流し、冷却して21℃とし、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、90:10で溶離)によって精製して、8−{3−[2,2−ビス−(4−クロロ−フェニル)−シクロプロピル]−フェニル}−6−イソプロピル−キノリン化合物を黄色泡状物として得た。
【0705】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.79(dd、1H)、8.28(dd、1H)、7.73(d、1H)、7.47〜7.39(m、4H)、7.33〜7.21(m、8H)、7.14(m、2H)、3.13(m、1H)、3.03(dd、1H)、2.18(dd、1H)、1.80(dd、1H)、1.36(d、6H)。
【0706】
(実施例109)
8−{3−[2,2−ビス−(4−メタンスルホニル−フェニル)−シクロプロピル]−フェニル}−6−イソプロピル−キノリン
【0707】
【化161】
【0708】
段階1:ビス−(4−メチルスルファニル−フェニル)−メタノール
4−ブロモチオアニソール(1.06g、5.2mmol)のTHF(20mL)溶液に−78℃で、BuLi(2.3M、ヘキサン、2.2mL、5mmol)を滴下した。−78℃で30分後、4−メチルチオベンズアルデヒド(685mg、4.5mmol)を加えた。20分後、得られた反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、80:20で溶離)によって、ビス−(4−メチルスルファニル−フェニル)−メタノール化合物を得た。
【0709】
段階2:ビス−(4−メチルスルファニル−フェニル)−メタノン
段階1からのビス−(4−メチルスルファニル−フェニル)−メタノール(1.0g、3.6mmol)およびMnO2(3g、35mmol)のCH2Cl2(30mL)溶液を21℃で18時間撹拌した。得られた混合物をセライト層で濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、85:15で溶離)によって、ビス−(4−メチルスルファニル−フェニル)−メタノン化合物を得た。
【0710】
段階3:ビス−(4−メタンスルホニル−フェニル)−メタノン
段階2からのビス−(4−メチルスルファニル−フェニル)−メタノン(0.9g、3.2mmol)、NMO(2.2g、19mmol)およびOsO4(4%、H2O、1mL、0.16mmol)のアセトン(20mL)溶液を21℃で18時間撹拌した。得られた反応混合物をメタ重亜硫酸ナトリウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、70:30で溶離)によって、ビス−(4−メタンスルホニル−フェニル)−メタノン化合物を得た。
【0711】
段階4:8−{3−[2,2−ビス−(4−メタンスルホニル−フェニル)−シクロプロピル]−フェニル}−6−イソプロピル−キノリン
ビス−(4−クロロ−フェニル)−メタノンに代えて段階3からのビス−(4−メタンスルホニル−フェニル)−メタノンを用いた以外は、実施例108で前述した手順に従った。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(酢酸エチル/ヘキサン、3:7で溶離)によって、8−{3−[2,2−ビス−(4−メタンスルホニル−フェニル)−シクロプロピル]−フェニル}−6−イソプロピル−キノリン化合物を白色固体として得た。
【0712】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.81(dd、1H)、8.29(dd、1H)、7.88(d、2H)、7.76〜7.70(m、5H)、7.58(d、2H)、7.48〜7.40(m、4H)、7.21(t、1H)、7.05(d、1H)、3.23(dd、1H)、3.14(m、1H)、3.09(s、3H)、2.93(s、3H)、2.4(dd、1H)、1.97(dd、1H)、1.35(d、6H)。
【0713】
(実施例110および111)
3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−ピリジン−4−イル−オキシラン−2−カルボニトリル
および
3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−(1−オキシ−ピリジン−4−イル)−オキシラン−2−カルボニトリル
【0714】
【化162】
【0715】
段階1:3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−ピリジン−4−イル−アクリロニトリル
4−ピリジニルアセトニトリルに代えて4−メタンスルホニルアセトニトリルを用いた以外は実施例78段階2で前述した手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(酢酸エチル/ヘキサン、3:7で溶離)を行って、3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−ピリジン−4−イル−アクリロニトリル化合物を得た。
【0716】
段階2:3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−ピリジン−4−イル−オキシラン−2−カルボニトリル
段階1からの3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−ピリジン−4−イル−アクリロニトリル(75mg、0.3mmol)のCH2Cl2/MeOH(1:1、2mL)溶液に、MMPP(148mg、0.3mmol)を加えた。得られた反応混合物を21℃で18時間撹拌し、重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(EtOH/酢酸エチル、10:90で溶離)を行って、標題化合物を得た。
【0717】
3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−ピリジン−4−イル−オキシラン−2−カルボニトリル:1H NMR(500MHz、アセトン−d6):δ8.83(dd、1H)、8.74(m、2H)、8.32(dd、1H)、7.95(d、1H)、7.90(m、1H)、7.81(d、1H)、7.79(d、1H)、7.61(m、2H)、7.56(dd、2H)、7.49(dd、1H)、4.7(s、1H)、3.18(m、1H)、1.38(d、3H)、1.37(d、3H)。
【0718】
3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−(1−オキシ−ピリジン−4−イル)−オキシラン−2−カルボニトリル:1H NMR(500MHz、アセトン−d6):δ8.83(dd、1H)、8.33(dd、1H)、8.27(m、2H)、7.92(s、1H)、7.90(m、1H)、7.81(d、1H)、7.78(d、1H)、7.61〜7.56(m、4H)、7.50(dd、1H)、4.8(s、1H)、3.18(m、1H)、1.39(d、3H)、1.37(d、3H)。
【0719】
(実施例112および113)
3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−ピリジン−2−イル−オキシラン−2−カルボン酸エチルエステル
および
3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−(1−オキシ−ピリジン−2−イル)−オキシラン−2−カルボン酸エチルエステル
【0720】
【化163】
【0721】
2−ピリジニル酢酸エチルに代えて4−ピリジニルアセトニトリルを用いた以外は実施例110に記載の手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(EtOH/酢酸エチル、10:90で溶離)を行って、標題化合物を得た。
【0722】
3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−ピリジン−2−イル−オキシラン−2−カルボン酸エチルエステル:1H NMR(500MHz、アセトン−d6):δ8.80(dd、1H)、8.29(dd、1H)、8.05(d、1H)、7.76(d、1H)、7.61(m、1H)、7.57(s、1H)、7.53(dd、1H)、7.50(d、1H)、7.46(dd、1H)、7.35〜7.27(m、5H)、5.11(s、1H)、4.20(m、2H)、3.16(m、1H)、1.37(d、6H)、1.20(t、3H)。
【0723】
3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−(1−オキシ−ピリジン−2−イル)−オキシラン−2−カルボン酸エチルエステル:1H NMR(500MHz、アセトン−d6):δ8.83(dd、1H)、8.59(d、1H)、8.31(dd、1H)、7.89(m、1H)、7.87(m、2H)、7.75(m、2H)、7.48(m、3H)、7.42(m、1H)、4.9(s、1H)、4.05(m、2H)、3.18(m、1H)、1.39(d、3H)、1.37(d、3H)、0.89(t、3H)。
【0724】
当業者には明らかである他の別形態または変更は、本発明の範囲および内容に含まれる。本発明は、添付の特許請求の範囲に記載のもの以外による限定を受けるものではない。
【0001】
本発明は、置換8−アリールキノリン類である化合物に関する。詳細には本発明は、8位のアリール基が置換されていても良いフェニル基もしくはピリジル基へのメタ配置の炭素原子2個の架橋を有するホスホジエステラーゼ−4阻害薬である置換8−アリールキノリン類に関するものである。
【背景技術】
【0002】
ホルモンは、多様な形で細胞活性に影響を与える化合物である。多くの点で、ホルモンは、特異的細胞応答および活性を誘発するメッセンジャーとして作用する。しかしながら、ホルモンによって生じる多くの効果は、そのホルモンのみの単一の効果によって引き起こされるものではない。代わりに、ホルモンは最初に受容体に結合することで、第2の化合物の放出を誘発し、それが細胞活性に影響を与えるようになる。この経路では、ホルモンは第1のメッセンジャーとして知られ、前記第2の化合物は、第2のメッセンジャーと称される。サイクリックアデノシン1リン酸(アデノシン3′,5′−サイクリック1リン酸、「cAMP」または「サイクリックAMP」)が、エピネフリン、グルカゴン、カルシトニン、コルチコトロピン、リポトロピン、黄体形成ホルモン、ノルエピネフリン、副甲状腺ホルモン、甲状腺刺激ホルモンおよびバソプレッシンなどのホルモンにおける第2のメッセンジャーとして知られている。従ってcAMPは、ホルモンに対する細胞応答に介在する。サイクリックAMPはまた、各種神経伝達物質に対する細胞応答にも介在する。
【0003】
ホスホジエステラーゼ類(「PDE」)は、3′,5′サイクリックヌクレオチドを代謝して5′ヌクレオチド1リン酸とすることで、cAMPの第2のメッセンジャー活性を終止させる酵素ファミリーである。高アフィニティでcAMP特異的なIV型PDEであるホスホジエステラーゼ−4(「PDE4」、「PDE−IV」とも称される)という特定のホスホジエステラーゼが、新規な抗喘息化合物および抗炎症化合物開発における標的として注目されるようになってきた。PDE4は、それぞれが異なる遺伝子によってコードされた少なくとも4種類のイソ酵素として存在することが知られている。既知の4種類のPDE遺伝子産物のそれぞれが、アレルギー反応および/または炎症反応において異なる役割は果たすものと考えられている。従って、PDE4、特に有害な応答を生じる特異的PDE4イソ型の阻害が、アレルギー症状および炎症症状に有益な効果を有し得るものと考えられている。そこで、PDE4活性を阻害する新規な化合物および組成物を提供することが望ましいものと考えられる。
【0004】
PDE活性の阻害は、骨損失を低減することで骨粗鬆症の治療に有効であると考えられている。例えば、ミヤモトらの報告(Ken-ichi Miyamoto et al., Biochem. Pharmacology, 54: 613-617 (1997))には、骨損失に対するPDE4の効果が記載されている。従って、PDE4活性を阻害する新規な化合物および組成物を提供することが望ましいと考えられる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
PDE4阻害薬使用での主要な懸念は、ビュルヌフらの報告(C. Burnouf et al., Ann. Rep. In Med. Chem., 33 : 91-109 (1998))に記載されているいくつかの候補化合物について認められている嘔吐の副作用である。ヒューズらの報告(B. Hughes et al., Br. J. Pharmacol., 118 : 1183-1191 (1996))、ペリーらの報告(M. J. Perry et al., Cell Biochem. Biophys., 29 : 113-132 (1998))、クリステンセンらの報告(S. B. Christensen et al., J. Med. Chem., 41 : 821-835 (1998))およびビュルヌフの報告(Ibid.)には、各種化合物が示す望ましくない副作用について非常に多様な重度が記載されている。ヒュースレイらの報告(M. D. Houslay et al., Adv. In Pharmacol., 44 : 225-342 (1998))およびスピナらの報告(D. Spina et al., Adv. In Pharmacol., 44 : 33-89 (1998))に記載されているように、治療用PDE4阻害薬に対しては関心が高く、研究が行われている。
【0006】
国際特許公開WO9422852には、PDE4阻害薬としてのキノリン類が記載されている。
【0007】
クックら(A. H. Cook, et al., J. Chem. Soc., 413-417 (1943))は、γ−ピリジルキノリン類について報告している。他のキノリン化合物が、マナベらの報告に記載されている(Kei Manabe et al., J. Org. Chem., 58 (24) : 6692-6700 (1993) ; Kei Manabe et al., J. Am. Chem. Soc., 115 (12) : 5324-5325 (1993) ; and Kei Manabe et al., J. Am. Chem. Soc., 114 (17) : 6940-6941 (1992))。
【0008】
環化した系を有する化合物が、多くの研究者によって、各種の治療法および用途において有効であると報告されている。例えば、国際特許公開番号WO98/25883には、カルパイン阻害薬としてのケトベンズアミド類が記載されており;欧州特許公開番号EP811610ならびに米国特許第5679712号、5693672号および5747541には、置換ベンゾイルグアニジン系ナトリウムチャンネル遮断薬が記載されており;米国特許第5736297号には、感光組成物として有用な環系が記載されている。
【0009】
米国特許第5491147号、5608070号、5622977号、5739144号、5776958号、5780477号、5786354号、5798373号、5849770号、5859034号、5866593号、5891896号および国際特許公開WO95/35283には、トリ置換のアリールもしくはヘテロアリールフェニル誘導体であるPDE4阻害薬が記載されている。米国特許第5580888号には、スチリル誘導体であるPDE4阻害薬が記載されている。米国特許第5550137号には、フェニルアミノカルボニル誘導体であるPDE4阻害薬が記載されている。米国特許第5340827号には、フェニルカルボキサミド化合物であるPDE4阻害薬が記載されている。米国特許第5780478号には、テトラ置換フェニル誘導体であるPDE4阻害薬が記載されている。国際特許公開WO96/00215には、PDE4阻害薬として有用な置換オキシム誘導体が記載されている。米国特許第5633257号には、シクロ(アルキルおよびアルケニル)フェニル−アルケニル(アリールおよびヘテロアリール)化合物であるPDE4阻害薬が記載されている。
【0010】
しかしながら現在もなお、最小限の副作用で、治療的にPDE4を阻害する新規な化合物および組成物が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【0011】
本発明は、8位のアリール基が置換されていても良いフェニル基もしくはピリジル基へのメタ配置の炭素原子2個の架橋を有するPDE4阻害薬である新規な置換8−アリールキノリン類に関する。本発明はまた、有効量の前記新規な置換8−アリールキノリンおよび製薬上許容される担体を含む医薬組成物をも提供する。
【0012】
本発明はさらに、有効量の前記新規な置換8−アリールキノリンまたはin vivoで前記新規な置換8−アリールキノリンを形成する前駆体化合物を投与することで、哺乳動物における例えば喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、好酸球性肉芽腫、乾癬、他の良性もしくは悪性の増殖性皮膚疾患、内毒素ショック(およびウマにおける蹄葉炎および仙痛などの関連する状態)、敗血症ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再潅流損傷、炎症性関節炎、骨粗鬆症、慢性糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、成人呼吸窮迫症候群、小児呼吸窮迫症候群、動物における慢性閉塞性肺疾患、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化、神経性炎症、疼痛、咳、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、移植拒絶反応および対宿主性移植片病、胃酸過剰分泌、細菌誘発、真菌誘発またはウィルス誘発敗血症もしくは敗血症ショック、炎症およびサイトカイン介在慢性組織変性、骨関節炎、癌、悪液質、筋肉消耗、抑鬱、記憶障害、単極性鬱病、炎症要素を伴う急性および慢性の神経変性性障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、脊髄外傷、頭部外傷、多発性硬化症、腫瘍成長および正常組織の癌性侵襲を治療する方法をも提供するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【0013】
本発明の化合物は、下記式(I)によって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【0014】
【化1】
式中、
Arは、1〜5個の独立の−C1−6アルキル、−OH、−CN、ハロゲン、−CF3、−(C0−6アルキル)−SOn−(C1−6アルキル)、−(C0−6アルキル)−SOn−NH−(C1−6アルキル)または独立にO、SまたはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環で置換されていても良いフェニル、ピリジノン、ピリジルまたはピリジルN−オキサイドであり;前記5員環はC1−6アルキルで置換されていても良く、前記アルキル基は1〜3個の独立の−OH、−CN、ハロゲンまたは−CF3で置換されていても良く;
R1は、水素、ハロゲンであるか、−C1−6アルキル、−シクロC3−6アルキル、−C1−6アルケニル、−C0−4アルキル−C(O)−C0−4アルキル、−C1−6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−CN、−ヘテロシクロC3−6アルキル、−アミノ、−C1−6アルキルアミノ、−(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)アミノ、−C1−6アルキル(オキシ)C1−6アルキル、−C(O)NH(アリール)、−C(O)NH(ヘテロアリール)、−SOnNH(アリール)、−SOnNH(ヘテロアリール)、−SOnNH(C1−6アルキル)、−C(O)N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−NH−SOn−(C1−6アルキル)、−カルバモイル、−(C1−6アルキル)−O−C(CN)−ジアルキルアミノまたは−(C0−6アルキル)−SOn−(C1−6アルキル)基であり、前記のいずれの基も1〜5個の置換基で置換されていても良く;各置換基は独立に、ハロゲン、−OH、−CN、−C1〜C6アルキル、−C(O)(ヘテロシクロC3−6アルキル)、−C(O)−O−(C0−6アルキル)、−C(O)−O−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロC3−6アルキル、ヘテロシクロC3−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ピリジルN−オキサイド、カルボニル、カルバモイルまたは−SOn−(C1−6アルキル)であり;
R2、R3、R6、およびR7はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−C1−6アルキルまたは−C1−6アルコキシであり;前記アルキルおよびアルコキシは1〜3個の独立のハロゲンまたはOHで置換されていても良く;
R4は、水素、ハロゲン、−CN、フェニル、オキサジアゾリルまたは−C(O)−O−C0−6アルキルであり;前記フェニル、オキサジアゾリルまたは−C(O)−O−C0−6アルキルは、1〜3個の独立のハロゲン、CN、CF3、−SOn−C1−6アルキルまたはC1−6アルキル置換基で置換されていても良く、前記アルキル基はOHで置換されていても良く;
R5は、水素、ヒドロキシル、−CNであるか;あるいは−C1−6アルキル、−C(O)C1−6アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−ピリジル、−C(O)−O−C0−6アルキル、−C(O)−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル(C3−7シクロアルキル)2、−C1−6アルキル−アリール、−C(O)−N(C0−6アルキル)2、−SOnアリール、−SOn−C1−6アルキル、−SOn−C3−7シクロアルキル、−SOn−N(C0−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルコキシ)2、フェニル、ピリジル、−SOnイミダゾリル、−SOnチアゾリル、独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環またはオキソイソオキサホスフィナニル基であり、それらの基のいずれも1〜6個の独立のハロゲン、ヒドロキシル、−CN、−CF3、−C1−6アルキル、−SOn−C1−6アルキル、−C(O)−O−C0−6アルキルまたはヒドロキシC1−6アルキル置換基で置換されていても良く;
あるいはR5とR6とが=Oを形成しており;
あるいはR6とR3とが−CH2−または−O−を形成しており;
nは0、1または2である。
【0015】
1態様において本発明の化合物は、
Arが、1〜3個の独立の−C1−6アルキル、−OH、−CN、ハロゲン、−CF3、−(C0−6アルキル)−SOn−(C1−6アルキル)、−(C0−6アルキル)−SOn−NH−(C1−6アルキル)または独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環で置換されていても良いフェニルであり;前記5員環がC1−6アルキルで置換されていても良く、前記アルキル基が1〜3個の独立の−OH、−CN、ハロゲンまたは−CF3で置換されていても良く;
R1が、水素、ハロゲンであるか;あるいは−C1−6アルキル、−シクロC3−6アルキル、−C1−6アルケニル、−C0−4アルキル−C(O)−C0−4アルキル、−C1−6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−CN、−ヘテロシクロC3−6アルキル、−アミノ、−C1−6アルキルアミノ、−(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)アミノ、−C1−6アルキル(オキシ)C1−6アルキル、−C(O)NH(アリール)、−C(O)NH(ヘテロアリール)、−SOnNH(アリール)、−SOnNH(ヘテロアリール)、−SOnNH(C1−6アルキル)、−C(O)N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−NH−SOn−(C1−6アルキル)、−カルバモイル、−(C1−6アルキル)−O−C(CN)−ジアルキルアミノまたは−(C0−6アルキル)−SOn−(C1−6アルキル)基であり、それらの基はいずれも1〜5個の置換基で置換されていても良く;各置換基は独立に、ハロゲン、−OH、−CN、−C1〜C6アルキル、−C(O)(ヘテロシクロC3−6アルキル)、−C(O)−O−(C0−6アルキル)、−C(O)−O−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロC3−6アルキル、ヘテロシクロC3−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ピリジルN−オキサイド、カルボニル、カルバモイルまたは−SOn−(C1−6アルキル)であり;
R2、R3、R6、およびR7がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−C1−6アルキルまたは−C1−6アルコキシであり;前記アルキルおよびアルコキシが1〜3個の独立のハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていても良く;
R4が、水素、ハロゲン、−CN、フェニル、オキサジアゾリルまたは−C(O)−O−C0−6アルキルであり;前記フェニル、オキサジアゾリルまたは−C(O)−O−C0−6アルキルが、1〜3個の独立のハロゲン、CN、CF3、−SOn−C1−6アルキルまたはC1−6アルキル置換基で置換されていても良く、前記アルキル基がOHで置換されていても良く;
R5が、水素、ヒドロキシル、−CNであるか;あるいは−C1−6アルキル、−C(O)C1−6アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−ピリジル、−C(O)−O−C0−6アルキル、−C(O)−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル(C3−7シクロアルキル)2、−C1−6アルキル−アリール、−C(O)−N(C0−6アルキル)2、−SOnアリール、−SOn−C1−6アルキル、−SOn−C3−7シクロアルキル、−SOn−N(C0−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルコキシ)2、フェニル、ピリジル、−SOnイミダゾリル、−SOnチアゾリル、独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環またはオキソイソオキサホスフィナニル基であり、それらのいずれの基も1〜6個の独立のハロゲン、ヒドロキシル、−CN、−CF3、−C1−6アルキル、−SOn−C1−6アルキル、−C(O)−O−C0−6アルキルまたはヒドロキシC1−6アルキル置換基で置換されていても良く;
あるいはR5およびR6が=Oを形成しており;
あるいはR6およびR3が−CH2−または−O−を形成しており;
nが0、1または2である式(I)によって表される化合物であるかそれの製薬上許容される塩である。
【0016】
この1態様の1実施形態において本発明の化合物は、
Arが、1〜3個の独立の−C1−6アルキル、−OH、−CN、ハロゲン、−CF3、−(C0−6アルキル)−SOn−(C1−6アルキル)、−(C0−6アルキル)−SOn−NH−(C1−6アルキル)または独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環で置換されていても良いフェニルであり;前記5員環がC1−6アルキルで置換されていても良く、前記アルキル基が1〜3個の独立の−OH、−CN、ハロゲンまたは−CF3で置換されていても良く;
R1が、水素、ハロゲンであるか;あるいは−C1−6アルキル、−シクロC3−6アルキル、−C1−6アルケニル、−C0−4アルキル−C(O)−C0−4アルキル、−C1−6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−CN、−ヘテロシクロC3−6アルキル、−アミノ、−C1−6アルキルアミノ、−(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)アミノ、−C1−6アルキル(オキシ)C1−6アルキル、−C(O)NH(アリール)、−C(O)NH(ヘテロアリール)、−SOnNH(アリール)、−SOnNH(ヘテロアリール)、−SOnNH(C1−6アルキル)、−C(O)N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−NH−SOn−(C1−6アルキル)、−カルバモイル、−(C1−6アルキル)−O−C(CN)−ジアルキルアミノまたは−(C0−6アルキル)−SOn−(C1−6アルキル)基であり;それらの基はいずれも、1〜5個の置換基で置換されていても良く;各置換基は独立に、ハロゲン、−OH、−CN、−C1〜C6アルキル、−C(O)(ヘテロシクロC3−6アルキル)、−C(O)−O−(C0−6アルキル)、−C(O)−O−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロC3−6アルキル、ヘテロシクロC3−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ピリジルN−オキサイド、カルボニル、カルバモイルまたは−SOn−(C1−6アルキル)であり;
R2、R3、R6およびR7がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−C1−6アルキルまたは−C1−6アルコキシであり;前記アルキルおよびアルコキシが1〜3個の独立のハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていても良く;
R4が、水素、ハロゲン、−CNまたは−C(O)−O−C0−6アルキルであり;その−C(O)−O−C0−6アルキルが、1〜3個の独立のハロゲン、CN、CF3、−SOn−C1−6アルキルまたはC1−6アルキル置換基で置換されていても良く、前記アルキル基がOHで置換されていても良く;
R5が、水素、ヒドロキシル、−CNであるか;あるいは−C1−6アルキル、−C(O)C1−6アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−ピリジル、−C(O)−O−C0−6アルキル、−C(O)−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル(C3−7シクロアルキル)2、−C1−6アルキル−アリール、−C(O)−N(C0−6アルキル)2、−SOnアリール、−SOn−C1−6アルキル、−SOn−C3−7シクロアルキル、−SOn−N(C0−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルコキシ)2、フェニル、ピリジル、−SOnイミダゾリル、−SOnチアゾリル、独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環またはオキソイソオキサホスフィナニル基であり;それらの基のいずれも1〜6個の独立のハロゲン、ヒドロキシル、−CN、−CF3、−C1−6アルキル、−SOn−C1−6アルキル、−C(O)−O−C0−6アルキルまたはヒドロキシC1−6アルキル置換基で置換されていても良く;
あるいはR5およびR6が=Oを形成しており;
あるいはR6およびR3が−CH2−または−O−を形成しており;
nが0、1または2である式(I)によって表される化合物であるかそれの製薬上許容される塩である。
【0017】
この1態様の別の実施形態において本発明の化合物は、
Arが1〜3個の独立の−C1−6アルキル、−OH、−CN、ハロゲン、−CF3、−(C0−6アルキル)−SOn−(C1−6アルキル)、−C(0−6アルキル)−SOn−NH−(C1−6アルキル)または独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環で置換されていても良いフェニルであり;前記5員環はC1−6アルキルで置換されていても良く、前記アルキル基が1〜3個の独立の−OH、−CN、ハロゲンまたは−CF3で置換されていても良く;
R1が、水素、ハロゲンであるか;あるいは−C1−6アルキル、−シクロC3−6アルキル、−C1−6アルケニル、−C0−4アルキル−C(O)−C0−4アルキル、−C1−6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−CN、−ヘテロシクロC3−6アルキル、−アミノ、−C1−6アルキルアミノ、−(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)アミノ、−C1−6アルキル(オキシ)C1−6アルキル、−C(O)NH(アリール)、−C(O)NH(ヘテロアリール)、−SOnNH(アリール)、−SOnNH(ヘテロアリール)、−SOnNH(C1−6アルキル)、−C(O)N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−NH−SOn−(C1−6アルキル)、−カルバモイル、−(C1−6アルキル)−O−C(CN)−ジアルキルアミノまたは−(C0−6アルキル)−SOn−(C1−6アルキル)基であり;それらの基がいずれも、1〜5個の置換基で置換されていても良く;各置換基が独立に、ハロゲン、−OH、−CN、−C1〜C6アルキル、−C(O)(ヘテロシクロC3−6アルキル)、−C(O)−O−(C1−6アルキル)、−C(O)−O−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロC3−6アルキル、ヘテロシクロC3−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ピリジルN−オキサイド、カルボニル、カルバモイルまたは−SOn−(C1−6アルキル)であり;
R2、R3、R6およびR7がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−C1−6アルキルまたは−C1−6アルコキシであり;前記アルキルおよびアルコキシが、1〜3個の独立のハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていても良く;
R4が、1〜3個の独立のハロゲン、CN、CF3、−SOn−C1−6アルキルまたはC1−6アルキル置換基で置換されていても良いオキサジアゾリルであり、前記アルキル基がOHで置換されていても良く;
R5が、水素、ヒドロキシル、−CNであるか;あるいは−C1−6アルキル、−C(O)C1−6アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−ピリジル、−C(O)−O−C0−6アルキル、−C(O)−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル(C3−7シクロアルキル)2、−C1−6アルキル−アリール、−C(O)−N(C0−6アルキル)2、−SOnアリール、−SOn−C1−6アルキル、−SOn−C3−7シクロアルキル、−SOn−N(C0−6アルキル)2、−P(O)C1−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルコキシ)2、フェニル、ピリジル、−SOnイミダゾリル、−SOnチアゾリル、独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環またはオキソイソオキサホスフィナニル基であり;それらのいずれの基も1〜6個の独立のハロゲン、ヒドロキシル、−CN、−CF3、−C1−6アルキル、−SOn−C1−6アルキル、−C(O)−O−C0−6アルキルまたはヒドロキシC1−6アルキル置換基で置換されていても良く;
あるいはR5およびR6が=Oを形成しており;
あるいはRおよびR3が−CH2−または−O−を形成しており;
nが0、1または2である式(I)によって表される化合物であるかそれの製薬上許容される塩である。
【0018】
この1態様のさらに別の実施形態において本発明の化合物は、
Arが、1〜3個の独立の−C1−6アルキル、−OH、−CN、ハロゲン、−CF3、−(C0−6アルキル)−SOn−(C1−6アルキル)、−(C0−6アルキル)−SOn−NH−(C1−6アルキル)または独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環で置換されていても良いフェニルであり;前記5員環がC1−6アルキルで置換されていても良く、前記アルキル基が1〜3個の独立の−OH、−CN、ハロゲンまたは−CF3で置換されていても良く;
R1が、水素、ハロゲンであるか;あるいは−C1−6アルキル、−シクロC3−6アルキル、−C1−6アルケニル、−C0−4アルキル−C(O)−C0−アルキル、−C1−6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−CN、−ヘテロシクロC3−6アルキル、−アミノ、−C1−6アルキルアミノ、−(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)アミノ、−C1−6アルキル(オキシ)C1−6アルキル、−C(O)NH(アリール)、−C(O)NH(ヘテロアリール)、−SOnNH(アリール)、−SOnNH(ヘテロアリール)、−SOnNH(C1−6アルキル)、−C(O)N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−NH−SOn−(C1−6アルキル)、−カルバモイル、−(C1−6アルキル)−O−C(CN)−ジアルキルアミノまたは−(C0−6アルキル)−SOn−(C1−6アルキル)基であり;それらの基はいずれも1〜5個の置換基で置換されていても良く;各置換基が独立に、ハロゲン、−OH、−CN、−C1〜C6アルキル、−C(O)(ヘテロシクロC3−6アルキル)、−C(O)−O−(C0−6アルキル)、−C(O)−O−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロC3−6アルキル、ヘテロシクロC3−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ピリジルN−オキサイド、カルボニル、カルバモイルまたは−SOn−(C1−6アルキル)であり;
R2およびR7がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−C1−6アルキルまたは−C1−6アルコキシであり;前記アルキルおよびアルコキシが1〜3個の独立のハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていても良く;
R4が、水素、ハロゲン、−CN、フェニル、オキサジアゾリルまたは−C(O)−O−C0−6アルキルであり;前記フェニル、オキサジアゾリルまたは−C(O)−O−C0−6アルキルが1〜3個の独立のハロゲン、CN、CF3、−SOn−C1−6アルキルまたはC1−6アルキル置換基で置換されていても良く、前記アルキル基がOHで置換されていても良く;
R5が、水素、ヒドロキシル、−CNであるか;あるいは−C1−6アルキル、−C(O)C1−6アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−ピリジル、−C(O)−O−C0−6アルキル、−C(O)−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル(C3−7シクロアルキル)2、−C1−6アルキル−アリール、−C(O)−N(C0−6アルキル)2、−SOnアリール、−SOn−C1−6アルキル、−SOn−C3−7シクロアルキル、−SOn−N(C0−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルコキシ)2、フェニル、ピリジル、−SOnイミダゾリル、−SOnチアゾリル、独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環またはオキソイソオキサホスフィナニル基であり;それらの基のいずれも、1〜6個の独立のハロゲン、ヒドロキシル、−CN、−CF3、−C1−6アルキル、−SOn−C1−6アルキル、−C(O)−O−C1−6アルキルまたはヒドロキシC1−6アルキル置換基で置換されていても良く;
R6およびR3が−CH2−を形成しており;
nが0、1または2である式(I)によって表される化合物であるかそれの製薬上許容される塩である。
【0019】
この1態様のさらにこの1態様のさらに別の実施形態において本発明の化合物は、
Arが、1〜3個の独立の−C1−6アルキル、−OH、−CN、ハロゲン、−CF3、−(C0−6アルキル)−SOn−(C1−6アルキル)、−(C0−6アルキル)−SOn−NH−(C1−6アルキル)または独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環で置換されていても良いフェニルであり;前記5員環がC1−6アルキルで置換されていても良く、前記アルキル基が1〜3個の独立の−OH、−CN、ハロゲンまたは−CF3で置換されていても良く;
R1が、1〜5個の置換基で置換されていても良い−C1−6アルキルであり;各置換基が独立に、ハロゲン、−OH、−CN、−C1〜C6アルキル、−C(O)(ヘテロシクロC3−6アルキル)、−C(O)−O−(C0−6アルキル)、−C(O)−O−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロC3−6アルキル、ヘテロシクロC3−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ピリジルN−オキサイド、カルボニル、カルバモイルまたは−SOn−(C1−6アルキル)であり;
R2、R3、R6およびR7がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−C1−6アルキルまたは−C1−6アルコキシであり;前記アルキルおよびアルコキシが1〜3個の独立のハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていても良く;
R4が、水素、ハロゲン、−CN、フェニル、オキサジアゾリルまたは−C(O)−O−C0−6アルキルであり;前記フェニル、オキサジアゾリルまたは−C(O)−O−C0−6アルキルが1〜3個の独立のハロゲン、CN、CF3、−SOn−C1−6アルキルまたはC1−6アルキル置換基で置換されていても良く、前記アルキル基がOHで置換されていても良く;
R5が、水素、ヒドロキシル、−CNであるか;あるいは−C1−6アルキル、−C(O)C1−6アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−ピリジル、−C(O)−O−C0−6アルキル、−C(O)−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル(C3−7シクロアルキル)2、−C1−6アルキル−アリール、−C(O)−N(C0−6アルキル)2、−SOnアリール、−SOn−C1−6アルキル、−SOn−C3−7シクロアルキル、−SOn−N(C1−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルコキシ)2、フェニル、ピリジル、−SOnイミダゾリル、−SOnチアゾリル、独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環基またはオキソイソオキサホスフィナニル基であり;それらの基のいずれも、1〜6個の独立のハロゲン、ヒドロキシル、−CN、−CF3、−C1−6アルキル、−SOn−C1−6アルキル、−C(O)−O−C0−6アルキルまたはヒドロキシC1−6アルキル置換基で置換されていても良く;
あるいはR5およびR6が=Oを形成しており;
あるいはR6およびR3が−CH2−または−O−を形成しており;
nが0、1または2である式(I)によって表される化合物であるかそれの製薬上許容される塩である。
【0020】
この1態様のさらに別の実施形態において本発明の化合物は、
Arが、1〜3個の独立の−C1−6アルキル、−OH、−CN、ハロゲン、−CF3、−(C0−6アルキル)−SOn−(C1−6アルキル)、−(C0−6アルキル)−SOn−NH−(C1−6アルキル)または独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環で置換されていても良いフェニルであり;前記5員環がC1−6アルキルで置換されていても良く、前記アルキル基が1〜3個の独立の−OH、−CN、ハロゲンまたは−CF3で置換されていても良く;
R1が、1〜5個の置換基で置換されていても良い−C1−6アルキルであり;各置換基が独立に、ハロゲン、−OH、−CN、−C1〜C6アルキル、−C(O)(ヘテロシクロC3−6アルキル)、−C(O)−O−(C0−6アルキル)、−C(O)−O−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロC3−6アルキル、ヘテロシクロC3−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ピリジルN−オキサイド、カルボニル、カルバモイルまたは−SOn−(C1−6アルキル)であり;
R2およびR3がそれぞれ水素であり;
R4が水素であり;
R5が、水素、ヒドロキシル、−CNであるか;あるいは−C1−6アルキル、−C(O)C1−6アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−ピリジル、−C(O)−O−C0−6アルキル、−C(O)−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル(C3−7シクロアルキル)2、−C1−6アルキル−アリール、−C(O)−N(C0−6アルキル)2、−SOnアリール、−SOn−C1−6アルキル、−SOn−C3−7シクロアルキル、−SOn−N(C0−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルコキシ)2、フェニル、ピリジル、−SOnイミダゾリル、−SOnチアゾリル、独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環基またはオキソイソオキサホスフィナニル基であり;それらの基はいずれも、1〜6個の独立のハロゲン、ヒドロキシル、−CN、−CF3、−C1−6アルキル、−SOn−C1−6アルキル、−C(O)−O−C0−6アルキルまたはヒドロキシC1−6アルキル置換基で置換されていても良く;
R6およびR7がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−C1−6アルキルまたは−C1−6アルコキシであり;前記アルキルおよびアルコキシが、1〜3個の独立のハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていても良く;
あるいはR5およびR6が=Oを形成しており;
あるいはR6およびR3が−CH2−または−O−を形成しており;
nが0、1または2である式(I)によって表される化合物であるかそれの製薬上許容される塩である。
【0021】
この1態様のさらに別の実施形態において本発明の化合物は、
Arが、−(C0−6アルキル)−SOn−(C1−6アルキル)で置換されたフェニルであり;前記アルキル基が、1〜3個の独立の−OH、−CN、ハロゲンまたは−CF3で置換されていても良く;
R1が、1〜5個の置換基で置換されていても良い−C1−6アルキルであり;各置換基が独立に、ハロゲン、−OH、−CN、−C1〜C6アルキル、−C(O)(ヘテロシクロC3−6アルキル)、−C(O)−O−(C0−6アルキル)、−C(O)−O−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロC3−6アルキル、ヘテロシクロC3−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ピリジルN−オキサイド、カルボニル、カルバモイルまたは−SOn−(C1−6アルキル)であり;
R2、R3、R6およびR7がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−C1−6アルキルまたは−C1−6アルコキシであり;前記アルキルおよびアルコキシが、1〜3個の独立のハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていても良く;
R4が、水素、ハロゲン、−CN、フェニル、オキサジアゾリルまたは−C(O)−O−C0−6アルキルであり;前記フェニル、オキサジアゾリルまたは−C(O)−O−C0−6アルキルが、1〜3個の独立のハロゲン、CN、CF3、−SOn−C1−6アルキルまたはC1−6アルキル置換基で置換されていても良く、前記アルキル基が、OHで置換されていても良く;
R5が、水素、ヒドロキシル、−CNであるか;あるいは−C1−6アルキル、−C(O)C1−6アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−ピリジル、−C(O)−O−C0−6アルキル、−C(O)−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル(C3−7シクロアルキル)2、−C1−6アルキル−アリール、−C(O)−N(C0−6アルキル)2、−SOnアリール、−SOn−C1−6アルキル、−SOn−C3−7シクロアルキル、−SOn−N(C0−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルコキシ)2、フェニル、ピリジル、−SOnイミダゾリル、−SOnチアゾリル、独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環基またはオキソイソオキサホスフィナニル基であり;それらの基のいずれも、1〜6個の独立のハロゲン、ヒドロキシル、−CN、−CF3、−C1−6アルキル、−SOn−C1−6アルキル、−C(O)−O−C0−6アルキルまたはヒドロキシC1−6アルキル置換基で置換されていても良く;
あるいはR5およびR6が=Oを形成しており;
あるいはR6およびR3が−CH2−または−O−を形成しており;
nが0、1または2である式(I)によって表される化合物であるかそれの製薬上許容される塩である。
【0022】
この1態様のさらに別の実施形態において本発明の化合物は、
Arが、−(C0−6アルキル)−SOn−(C1−6アルキル)で置換されたフェニルであり;前記アルキル基が、1〜3個の独立の−OH、−CN、ハロゲンまたは−CF3で置換されていても良く;
R1が、1〜5個の置換基で置換されていても良い−C1−6アルキルであり;各置換基が独立に、ハロゲン、−OH、−CN、−C1〜C6アルキル、−C(O)(ヘテロシクロC3−6アルキル)、−C(O)−O−(C0−6アルキル)、−C(O)−O−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロC3−6アルキル、ヘテロシクロC3−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ピリジルN−オキサイド、カルボニル、カルバモイルまたは−SOn−(C1−6アルキル)であり;
R2およびR3がそれぞれ水素であり;
R4が水素であり;
R5が、水素、ヒドロキシル、−CNであるか;あるいは−C1−6アルキル、−C(O)C1−6アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−ピリジル、−C(O)−O−C0−6アルキル、−C(O)−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル(C3−7シクロアルキル)2、−C1−6アルキル−アリール、−C(O)−N(C0−6アルキル)2、−SOnアリール、−SOn−C1−6アルキル、−SOn−C3−7シクロアルキル、−SOn−N(C0−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルコキシ)2、フェニル、ピリジル、−SOnイミダゾリル、−SOnチアゾリル、独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環基またはオキソイソオキサホスフィナニル基であり;それらの基のいずれも、1〜6個の独立のハロゲン、ヒドロキシル、−CN、−CF3、−C1−6アルキル、−SOn−C1−6アルキル、−C(O)−O−C0−6アルキルまたはヒドロキシC1−6アルキル置換基で置換されていても良く;
R6およびR7がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−C1−6アルキルまたは−C1−6アルコキシであり;前記アルキルおよびアルコキシが1〜3個の独立のハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていても良く;
あるいはR5およびR6が=Oを形成しており;
あるいはR6およびR3が−CH2−または−O−を形成しており;
nが0、1または2である式(I)によって表される化合物であるかそれの製薬上許容される塩である。
【0023】
本発明の第2の態様において本発明の化合物は、
Arが、1〜3個の独立の−C1−6アルキル、−OH、−CN、ハロゲン、−CF3、−(C0−6アルキル)−SOn−(C1−6アルキル)、−(C0−6アルキル)−SOn−NH−(C1−6アルキル)または独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環で置換されていても良いピリジルまたはピリジルN−オキサイドであり;前記5員環が、C1−6アルキルで置換されていても良く、前記アルキル基が、1〜3個の独立の−OH、−CN、ハロゲンまたは−CF3で置換されていても良く;
R1が、水素、ハロゲンであるか;あるいは−C1−6アルキル、−シクロC3−6アルキル、−C1−6アルケニル、−C0−4アルキル−C(O)−C0−4アルキル、−C1−6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−CN、−ヘテロシクロC3−6アルキル、−アミノ、−C1−6アルキルアミノ、−(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)アミノ、−C1−6アルキル(オキシ)C1−6アルキル、−C(O)NH(アリール)、−C(O)NH(ヘテロアリール)、−SOnNH(アリール)、−SOnNH(ヘテロアリール)、−SOnNH(C1−6アルキル)、−C(O)N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−NH−SOn−(C1−6アルキル)、−カルバモイル、−(C1−6アルキル)−O−C(CN)−ジアルキルアミノまたは−(C0−6アルキル)−SOn−(C1−6アルキル)基であり;それらの基はいずれも1〜5個の置換基で置換されていても良く;各置換基が独立に、ハロゲン、−OH、−CN、−C1〜C6アルキル、−C(O)(ヘテロシクロC3−6アルキル)、−C(O)−O−(C1−6アルキル)、−C(O)−O−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロC3−6アルキル、ヘテロシクロC3−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ピリジルN−オキサイド、カルボニル、カルバモイルまたは−SOn−(C1−6アルキル)であり;
R2、R3、R6およびR7がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−C1−6アルキルまたは−C1−6アルコキシであり;前記アルキルおよびアルコキシが、1〜3個の独立のハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていても良く;
R4が、水素、ハロゲン、−CN、フェニル、オキサジアゾリルまたは−C(O)−O−C0−6アルキルであり;前記フェニル、オキサジアゾリルまたは−C(O)−O−C0−6アルキルが、1〜3個の独立のハロゲン、CN、CF3、−SOn−C1−6アルキルまたはC1−6アルキル置換基で置換されていても良く、前記アルキル基がOHで置換されていても良く;
R5が、水素、ヒドロキシル、−CNであるか;あるいは−C1−6アルキル、−C(O)C1−6アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−ピリジル、−C(O)−O−C0−6アルキル、−C(O)−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル(C3−7シクロアルキル)2、−C1−6アルキル−アリール、−C(O)−N(C0−6アルキル)2、−SOnアリール、−SOn−C1−6アルキル、−SOn−C3−7シクロアルキル、−SOn−N(C0−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルコキシ)2、フェニル、ピリジル、−SOnイミダゾリル、−SOnチアゾリル、独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環またはオキソイソオキサホスフィナニル基であり;これらのいずれの基も、1〜6個の独立のハロゲン、ヒドロキシル、−CN、−CF3、−C1−6アルキル、−SOn−C1−6アルキル、−C(O)−O−C0−6アルキルまたはヒドロキシC1−6アルキル置換基で置換されていても良く;
あるいはR5およびR6が=Oを形成しており;
あるいはR6およびR3が−CH2−または−O−を形成しており;
nが0、1または2である式(I)によって表される化合物であるかそれの製薬上許容される塩である。
【0024】
この1態様の1実施形態において本発明の化合物は、
Arが、1〜3個の独立の−C1−6アルキル、−OH、−CN、ハロゲン、−CF3、−(C0−6アルキル)−SOn−(C1−6アルキル)、(C0−6アルキル)−SOn−NH−(C1−6アルキル)または独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環で置換されていても良いピリジルまたはピリジルN−オキサイドであり;前記5員環が、C1−6アルキルで置換されていても良く、前記アルキル基が1〜3個の独立の−OH、−CN、ハロゲンまたは−CF3で置換されていても良く;
R1が、水素、ハロゲンであるか;あるいは−C1−6アルキル、−シクロC3−6アルキル、−C1−6アルケニル、−C0−4アルキル−C(O)−C0−4アルキル、−C1−6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−CN、−ヘテロシクロC3−6アルキル、−アミノ、−C1−6アルキルアミノ、−(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)アミノ、−C1−6アルキル(オキシ)C1−6アルキル、−C(O)NH(アリール)、−C(O)NH(ヘテロアリール)、−SOnNH(アリール)、−SOnNH(ヘテロアリール)、−SOnNH(C1−6アルキル)、−C(O)N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−NH−SOn−(C1−6アルキル)、−カルバモイル、−(C1−6アルキル)−O−C(CN)−ジアルキルアミノまたは−(C0−6アルキル)−SOn−(C1−6アルキル)基であり;それらの基はいずれも1〜5個の置換基で置換されていても良く;各置換基は独立に、ハロゲン、−OH、−CN、−C1〜C6アルキル、−C(O)(ヘテロシクロC3−6アルキル)、−C(O)−O−(C0−6アルキル)、−C(O)−O−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロC3−6アルキル、ヘテロシクロC3−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ピリジルN−オキサイド、カルボニル、カルバモイルまたは−SOn−(C1−6アルキル)であり;
R2、R3、R6およびR7がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−C1−6アルキルまたは−C1−6アルコキシであり;前記アルキルおよびアルコキシが1〜3個の独立のハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていても良く;
R4が、1〜3独立のハロゲン、CN、CF3、−SOn−C1−6アルキルまたはC1−6アルキル置換基で置換されていても良いフェニルであり;前記アルキル基が、OHで置換されていても良く;
R5が、水素、ヒドロキシル、−CNであるか;あるいは−C1−6アルキル、−C(O)C1−6アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−ピリジル、−C(O)−O−C0−6アルキル、−C(O)−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル(C3−7シクロアルキル)2、−C1−6アルキル−アリール、−C(O)−N(C0−6アルキル)2、−SOnアリール、−SOn−C1−6アルキル、−SOn−C3−7シクロアルキル、−SOn−N(C0−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルコキシ)2、フェニル、ピリジル、−SOnイミダゾリル、−SOnチアゾリル、独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環またはオキソイソオキサホスフィナニル基であり;それらの基のいずれも1〜6個の独立のハロゲン、ヒドロキシル、−CN、−CF3、−C1−6アルキル、−SOn−C1−6アルキル−C(O)−O−C0−6アルキルまたはヒドロキシC1−6アルキル置換基で置換されていても良く;
あるいはR5およびR6が=Oを形成しており;
あるいはR6およびR3が−CH2−または−O−を形成しており;
nが0、1または2である式(I)によって表される化合物であるかそれの製薬上許容される塩である。
【0025】
この1態様の別の実施形態において本発明の化合物は、
Arが、1〜3個の独立の−C1−6アルキル、−OH、−CN、ハロゲン、−CF3、−(C0−6アルキル)−SOn−(C1−6アルキル)、−(C0−6アルキル)−SOn−NH−(C1−6アルキル)または独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環で置換されていても良いピリジルまたはピリジルN−オキサイドであり;前記5員環がC1−6アルキルで置換されていても良く、前記アルキル基が1〜3個の独立の−OH、−CN、ハロゲンまたは−CF3で置換されていても良く;
R1が、水素、ハロゲンであるか;あるいは−C1−6アルキル、−シクロC3−6アルキル、−C1−6アルケニル、−C0−4アルキル−C(O)−C0−4アルキル、−C1−6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−CN、−ヘテロシクロC3〜C6アルキル、−アミノ、−C1−6アルキルアミノ、−(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)アミノ、−C1−6アルキル(オキシ)C1−6アルキル、−C(O)NH(アリール)、−C(O)NH(ヘテロアリール)、−SOnNH(アリール)、−SOnNH(ヘテロアリール)、−SOnNH(C1−6アルキル)、−C(O)N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−NH−SOn−(C1−6アルキル)、−カルバモイル、−(C1−6アルキル)−O−C(CN)−ジアルキルアミノまたは−(C0−6アルキル)−SOn−(C1−6アルキル)基であり;それらの基がいずれも1〜5個の置換基で置換されていても良く;各置換基が独立に、ハロゲン、−OH、−CN、−C1〜C6アルキル、−C(O)(ヘテロシクロC3−6アルキル)、−C(O)−O−(C0−6アルキル)、−C(O)−O−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロC3−6アルキル、ヘテロシクロC3−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ピリジルN−オキサイド、カルボニル、カルバモイルまたは−SOn−(C1−6アルキル)であり;
R2、R3、R6およびR7がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−C1−6アルキルまたは−C1−6アルコキシであり;前記アルキルおよびアルコキシが1〜3個の独立のハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていても良く;
R4が水素、ハロゲン、−CNまたは−C(O)−O−C0−6アルキルであり;前記フェニル、オキサジアゾリルまたは−C(O)−O−C0−6アルキルが、1〜3個の独立のハロゲン、CN、CF3、−SOn−C1−6アルキルまたはC1−6アルキル置換基で置換されていても良く、前記アルキル基がOHで置換されていても良く;
R5が、水素、ヒドロキシル、−CNであるか;あるいは−C1−6アルキル、−C(O)C1−6アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−ピリジル、−C(O)−O−C0−6アルキル、−C(O)−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル(C3−7シクロアルキル)2、−C1−6アルキル−アリール、−C(O)−N(C0−6アルキル)2、−SOnアリール、−SOn−C1−6アルキル、−SOn−C3−7シクロアルキル、−SOn−N(C0−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルコキシ)2、フェニル、ピリジル、−SOnイミダゾリル、−SOnチアゾリル、独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環またはオキソイソオキサホスフィナニル基であり;これらの基のいずれも1〜6個の独立のハロゲン、ヒドロキシル、−CN、−CF3、−C1−6アルキル、−SOn−C1−6アルキル、−C(O)−O−C0−6アルキルまたはヒドロキシC1−6アルキル置換基で置換されていても良く;
あるいはR5およびR6が=Oを形成しており;
あるいはR6およびR3が−CH2−または−O−を形成しており;
nが0、1または2である式(I)によって表される化合物であるかそれの製薬上許容される塩である。
【0026】
この1態様の別の実施形態において本発明の化合物は、
Arが、1〜3個の独立の−C1−6アルキル、−OH、−CN、ハロゲン、−CF3、−(C0−6アルキル)−SOn−(C1−6アルキル)、−(C0−6アルキル)−SOn−NH−(C1−6アルキル)または独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環で置換されていても良いピリジルまたはピリジルN−オキサイドであり;前記5員環がC1−6アルキルで置換されていても良く、前記アルキル基が1〜3個の独立の−OH、−CN、ハロゲンまたは−CF3で置換されていても良く;
R1が、水素、ハロゲンであるか;あるいは−C1−6アルキル、−シクロC3−6アルキル、−C1−6アルケニル、−C0−4アルキル−C(O)−C0−4アルキル、−C1−6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−CN、−ヘテロシクロC3−6アルキル、−アミノ、C1−6アルキルアミノ、−(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)アミノ、−C1−6アルキル(オキシ)C1−6アルキル、−C(O)NH(アリール)、−C(O)NH(ヘテロアリール)、−SOnNH(アリール)、−SOnNH(ヘテロアリール)、−SOnNH(C1−6アルキル)、−C(O)N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−NH−SOn−(C1−6アルキル)、−カルバモイル、−(C1−6アルキル)−O−C(CN)−ジアルキルアミノまたは−(C0−6アルキル)−SOn−(C1−6アルキル)基であり;それらの基がいずれも1〜5個の置換基で置換されていても良く;各置換基が独立に、ハロゲン、−OH、−CN、−C1〜C6アルキル、−C(O)(ヘテロシクロC3−6アルキル)、−C(O)−O−(C0−6アルキル)、−C(O)−O−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロC3−6アルキル、ヘテロシクロC3−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ピリジルN−オキサイド、カルボニル、カルバモイルまたは−SOn−(C1−6アルキル)であり;
R2、R3、R6およびR7がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−C1−6アルキルまたは−C1−6アルコキシであり;前記アルキルおよびアルコキシが1〜3個の独立のハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていても良く;
R4が、水素、ハロゲン、−CN、フェニル、オキサジアゾリルまたは−C(O)−O−C0−6アルキルであり;前記フェニル、オキサジアゾリルまたは−C(O)−O−C0−6アルキルが1〜3個の独立のハロゲン、CN、CF3、−SOn−C1−6アルキルまたはC1−6アルキル置換基で置換されていても良く、前記アルキル基がOHで置換されていても良く;
R5が、水素、ヒドロキシル、−CNであり;あるいは−C1−6アルキル、−C(O)C1−6アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−ピリジル、−C(O)−O−C0−6アルキル、−C(O)−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル(C3−7シクロアルキル)2、−C1−6アルキル−アリール、−C(O)−N(C0−6アルキル)2、−SOnアリール、−SOn−C1−6アルキル、−SOn−C3−7シクロアルキル、−SOn−N(C0−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルコキシ)2、フェニル、ピリジル、−SOnイミダゾリル、−SOnチアゾリル、独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環またはオキソイソオキサホスフィナニル基であり;それらいずれの基も、1〜6個の独立のハロゲン、ヒドロキシル、−CN、−CF3、−C1−6アルキル、−SOn−C1−6アルキル、−C(O)−O−C0−6アルキルまたはヒドロキシC1−6アルキル置換基で置換されていても良い;
あるいはR5およびR6が=Oを形成しており;
あるいはR6およびR3が−O−を形成しており;
nが0、1または2である式(I)によって表される化合物であるかそれの製薬上許容される塩である。
【0027】
この1態様の別の実施形態において本発明の化合物は、
Arが、1〜3個の独立の−C1−6アルキル、−OH、−CN、ハロゲン、−CF3、−(C0−6アルキル)−SOn−(C1−6アルキル)、−(C0−6アルキル)−SOn−NH−(C1−6アルキル)または独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環で置換されていても良いピリジルまたはピリジルN−オキサイドであり;前記5員環がC1−6アルキルで置換されていても良く、前記アルキル基が1〜3個の独立の−OH、−CN、ハロゲンまたは−CF3で置換されていても良く;
R1が、−C1−6アルキルまたは−シクロC3−6アルキルであり;それらの基がいずれも1〜5個の置換基で置換されていても良く;各置換基が独立に、ハロゲン、−OH、−CN、−C1〜C6アルキル、−C(O)(ヘテロシクロC3−6アルキル)、−C(O)−O−(C0−6アルキル)、−C(O)−O−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロC3−6アルキル、ヘテロシクロC3−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ピリジルN−オキサイド、カルボニル、カルバモイルまたは−SOn−(C1−6アルキル)であり;
R2、R3、R6およびR7がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−C1−6アルキルまたは−C1−6アルコキシであり;前記アルキルおよびアルコキシが1〜3個の独立のハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていても良く;
R4が、水素、ハロゲン、−CN、フェニル、オキサジアゾリルまたは−C(O)−O−C0−6アルキルであり;前記フェニル、オキサジアゾリルまたは−C(O)−O−C0−6アルキルが1〜3個の独立のハロゲン、CN、CF3、−SOn−C1−6アルキルまたはC1−6アルキル置換基で置換されていても良く、前記アルキル基がOHで置換されていても良く;
R5が、水素、ヒドロキシル、−CNであるか;あるいは−C1−6アルキル、−C(O)C1−6アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−ピリジル、−C(O)−O−C0−6アルキル、−C(O)−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル(C3−7シクロアルキル)2、−C1−6アルキル−アリール、−C(O)−N(C0−6アルキル)2、−SOnアリール、−SOn−C1−6アルキル、−SOn−C3−7シクロアルキル、−SOn−N(C0−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルコキシ)2、フェニル、ピリジル、−SOnイミダゾリル、−SOnチアゾリル、独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環またはオキソイソオキサホスフィナニル基であり;それらの基のいずれも1〜6個の独立のハロゲン、ヒドロキシル、−CN、−CF3、−C1−6アルキル、−SOn−C1−6アルキル、−C(O)−O−C0−6アルキルまたはヒドロキシC1−6アルキル置換基で置換されていても良く;
あるいはR5およびR6が=Oを形成しており;
あるいはR6およびR3が−CH2−または−O−を形成しており;
nが0、1または2である式(I)によって表される化合物であるかそれの製薬上許容される塩である。
【0028】
この1態様の別の実施形態において本発明の化合物は、
Arが、1〜3個の独立の−C1−6アルキル、−OH、−CN、ハロゲン、−CF3、−(C0−6アルキル)−SOn−(C1−6アルキル)、−(C0−6アルキル)−SOn−NH−(C1−6アルキル)または独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環で置換されていても良いピリジルまたはピリジルN−オキサイドであり;前記5員環がC1−6アルキルで置換されていても良く、前記アルキル基が1〜3個の独立の−OH、−CN、ハロゲンまたは−CF3で置換されていても良く;
R1が、−C1−6アルキル、−シクロC3−6アルキルであり;それらの基がいずれも1〜5個の置換基で置換されていても良く;各置換基が独立に、ハロゲン、−OH、−CN、−C1〜C6アルキル、−C(O)(ヘテロシクロC3−6アルキル)、−C(O)−O−(C0−6アルキル)、−C(O)−O−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロC3−6アルキル、ヘテロシクロC3−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ピリジルN−オキサイド、カルボニル、カルバモイルまたは−SOn−(C1−6アルキル)であり;
R2、R3、R6およびR7がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−C1−6アルキルまたは−C1−6アルコキシであり;前記アルキルおよびアルコキシが1〜3個の独立のハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていても良く;
R4が、水素、ハロゲン、−CNまたは−C(O)−O−C0−6アルキルであり;前記−C(O)−O−C0−6アルキルが1〜3個の独立のハロゲン、CN、CF3、−SOn−C1−6アルキルまたはC1−6アルキル置換基で置換されていても良く、前記アルキル基がOHで置換されていても良く;
R5が、水素、ヒドロキシル、−CNであるか;あるいは−C1−6アルキル、−C(O)C1−6アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−ピリジル、−C(O)−O−C0−6アルキル、−C(O)−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル(C3−7シクロアルキル)2、−C1−6アルキル−アリール、−C(O)−N(C0−6アルキル)2、−SOnアリール、−SOn−C1−6アルキル、−SOn−C3−7シクロアルキル、−SOn−N(C0−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルコキシ)2、フェニル、ピリジル、−SOnイミダゾリル、−SOnチアゾリル、独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環またはオキソイソオキサホスフィナニル基であり;それらの基のいずれも、1〜6個の独立のハロゲン、ヒドロキシル、−CN、−CF3、−C1−6アルキル、−SOn−C1−6アルキル、−C(O)−O−C0−6アルキルまたはヒドロキシC1−6アルキル置換基で置換されていても良く;
あるいはR5およびR6が=Oを形成しており;
あるいはR6およびR3が−CH2−または−O−を形成しており;
nが0、1または2である式(I)によって表される化合物であるかそれの製薬上許容される塩である。
【0029】
この1態様の別の実施形態において本発明の化合物は、
Arが、1〜3個の独立の−C1−6アルキル、−OH、−CN、ハロゲン、−CF3、−(C0−6アルキル)−SOn−(C1−6アルキル)、−(C0−6アルキル)−SOn−NH−(C1−6アルキル)または独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環で置換されていても良いピリジルまたはピリジルN−オキサイドであり;前記5員環がC1−6アルキルで置換されていても良く、前記アルキル基が1〜3個の独立の−OH、−CN、ハロゲンまたは−CF3で置換されていても良く;
R1が−C1−6アルキル、−シクロC3−6アルキルであり;それらの基がいずれも1〜5個の置換基で置換されていても良く;各置換基が独立に、ハロゲン、−OH、−CN、−C1〜C6アルキル、−C(O)(ヘテロシクロC3−6アルキル)、−C(O)−O−(C0−6アルキル)、−C(O)−O−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロC3−6アルキル、ヘテロシクロC3−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ピリジルN−オキサイド、カルボニル、カルバモイルまたは−SOn−(C1−6アルキル)であり;
R2、R3、R6およびR7がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−C1−6アルキルまたは−C1−6アルコキシであり;前記アルキルおよびアルコキシが1〜3個の独立のハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていても良く;
R4が、水素、ハロゲン、−CN、フェニル、オキサジアゾリルまたは−C(O)−O−C0−6アルキルであり;前記フェニル、オキサジアゾリルまたは−C(O)−O−C0−6アルキルが1〜3個の独立のハロゲン、CN、CF3、−SOn−C1−6アルキルまたはC1−6アルキル置換基で置換されていても良く、前記アルキル基がOHで置換されていても良く;
R5が、フェニル、ピリジルまたは独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であり;それらの基のいずれも1〜6個の独立のハロゲン、ヒドロキシル、−CN、−CF3、−C1−6アルキル、−SOn−C1−6アルキル、−C(O)−O−C0−6アルキルまたはヒドロキシC1−6アルキル置換基で置換されていても良く;
あるいはR5およびR6が=Oを形成しており;
あるいはR6およびR3が−CH2−または−O−を形成しており;
nが0、1または2である式(I)によって表される化合物であるかそれの製薬上許容される塩である。
【0030】
本明細書で使用される「アルキル」という用語ならびに例えばアルコキシ、アルカノイル、アルケニル、アルキニルのように接頭語「アルク」を有する他の基は、直鎖または分岐あるいはそれらの組合せであることができる炭素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−およびtert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどがある。「アルケニル」、「アルキニル」および他の同様の用語は、少なくとも1個の不飽和C−C結合を有する炭素鎖を含むものである。
【0031】
「シクロアルキル」という用語は、ヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、単環式、二環式および三環式の飽和炭素環、ならびに縮合環系を含む。そのような縮合環系は、ベンゼン環などの部分不飽和または完全不飽和であって、ベンゾ縮合炭素環などの縮合環系を形成する1個の環を有することができる。シクロアルキルには、スピロ縮合環系のような縮合環系が含まれる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、インデニル、フルオレニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンなどがある。同様に、「シクロアルケニル」とは、ヘテロ原子を持たず少なくとも1個の非芳香族性C−C二重結合を有する炭素環を意味し、単環式、二環式および三環式の部分不飽和炭素環ならびにベンゾ縮合シクロアルケン類などがある。シクロアルケニルの例には、シクロヘキセニル、インデニルなどがある。
【0032】
「アリール」という用語は、単環または互いに縮合した複数の環である芳香族置換基を意味する。複数環が形成されている場合、その構成環のうちの少なくとも1個が芳香環である。好ましいアリール置換基はフェニル基およびナフチル基である。
【0033】
「シクロアルキルオキシ」という用語は、別段の具体的な断りがない限り、オキシ連結原子に短いC1−2アルキル長によって連結されたシクロアルキル基を含む。
【0034】
「C0−6アルキル」という用語は、炭素原子6個、5個、4個、3個、2個、1個または0個を有するアルキルを含む。炭素原子を持たないアルキルとは、そのアルキルが末端基である場合には水素原子置換基であり、そのアルキルが架橋基である場合には直接結合である。
【0035】
「ヘテロ」という用語は、別段の具体的な断りがない限り、1以上のO、SまたはN原子を含む。例えば、複素環アルキルおよびヘテロアリールには、環に1以上のO、SまたはN原子(そのような原子の混在を含む)を有する環系が含まれる。ヘテロ原子は環炭素原子に置き換わるものである。従って、例えば複素環C5アルキルは、5〜0個の炭素原子を有する5員環である。ヘテロアリールの例には、例えばピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノキザリニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルなどがある。ヘテロシクロアルキルの例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジン−2−オン、ピペリジン−2−オンおよびチオモルホリニルなどがある。
【0036】
「アミン」という用語は、別段の具体的な断りがない限り、1級、2級および3級アミンを含む。
【0037】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を含む。
【0038】
「置換されていても良い」という用語は、置換および未置換の両方を含むものである。そこで、例えば置換されていても良いアリールは、ペンタフルオロフェニルやフェニル環を表すことができるものと考えられる。さらに、例えばアルキルアリールなどの置換されていても良い複数部分は、そのアリール基およびアリール基が置換されていても良いことを意味するものとする。その複数部分の一つのみが置換されていても良い場合、それは具体的には「アリールがハロゲンまたは水酸基で置換されていても良いアルキルアリール」などを引用している。
【0039】
本明細書に記載の化合物は1以上の二重結合を有することから、シス/トランス異性体ならびに他の立体配座異性体を生じ得る。本発明は、そのような可能な全ての異性体ならびにそのような異性体の混合物を含むものである。
【0040】
本明細書に記載の化合物は、1以上の不斉中心を持つことができることから、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じる場合がある。本発明は、そのような可能な全てのジアステレオマーならびにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、全ての可能な幾何異性体およびそれらの製薬上許容される塩を含むものである。上記の式Iは、特定の位置で確定的な立体化学を示さずに表示してある。本発明は、式Iの全ての立体異性体およびそれらの製薬上許容される塩を含む。さらに、立体異性体の混合物ならびに単離された具体的な立体異性体も含まれる。そのような化合物の製造に使用される合成手順の途中、あるいは当業者には公知のラセミ化またはエピマー化の手順を用いる際、そのような手順の生成物は立体異性体の混合物である場合がある。
【0041】
「製薬上許容される塩」という用語は、製薬上許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。本発明の化合物が酸性の場合、それの相当する塩は簡便には、無機塩基および有機塩基などの製薬上許容される無毒性塩基から製造することができる。そのような無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩(第二銅塩および第一銅塩)、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩(第二マンガン塩および第一マンガン塩)、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などがある。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、1級、2級および3級アミン類ならびに環状アミンおよび天然および合成置換アミン類などの置換アミン類の塩などがある。塩を形成することができる他の製薬上許容される有機無毒性塩基には、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどのイオン交換樹脂などがある。
【0042】
本発明の化合物が塩基性である場合、それの相当する塩は簡便には、無機酸および有機酸などの製薬上許容される無毒性酸から製造することができる。そのような酸には、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸などがある。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸などがある。
【0043】
本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Iによって表される化合物(またはそれの製薬上許容される塩)、製薬上許容される担体、場合により他の治療成分または補助剤を含む。そのような別の治療成分には、例えばi)ロイコトリエン受容体拮抗薬、ii)ロイコトリエン生合成阻害薬、iii)コルチコステロイド類、iv)H1受容体拮抗薬、v)β2アドレナリン受容体拮抗薬、vi)COX−2選択的阻害薬、vii)スタチン類、viii)非ステロイド系抗炎症薬(「NSAID」)およびix)M2/M3拮抗薬などがある。その組成物には、経口投与、直腸投与、局所投与および非経口投与(皮下投与、筋肉投与および静脈投与など)に好適な組成物などがある。ただし、特定の症例で最も好適な経路は、特定の宿主ならびに有効成分を投与する状態の性質および重度によって決まる。医薬組成物は、簡便には単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知の方法によって製造することができる。
【0044】
局所使用には、式Iの化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸濁液を用いることができる。口内洗剤および含嗽液は、本発明に関する局所使用の範囲に含まれる。
【0045】
約0.01mg/kg/日〜約140mg/kg/日の用量レベルは、PDE4阻害に対して反応性である喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、好酸球性肉芽腫、乾癬、他の良性もしくは悪性の増殖性皮膚疾患、内毒素ショック(およびウマにおける蹄葉炎および仙痛などの関連する状態)、敗血症ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再潅流損傷、炎症性関節炎、慢性糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、成人呼吸窮迫症候群、動物における慢性閉塞性肺疾患、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、動脈再狭窄、骨粗鬆症、動脈硬化症(ortherosclerosis)、アテローム性動脈硬化、神経性炎症、疼痛、咳、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、移植拒絶反応および対宿主性移植片病、胃酸過剰分泌、細菌誘発、真菌誘発またはウィルス誘発敗血症もしくは敗血症ショック、炎症およびサイトカイン介在慢性組織変性、骨関節炎、癌、悪液質、筋肉消耗、抑鬱、記憶障害、腫瘍成長および正常組織の癌性侵襲などの状態の治療において有用であり、あるいは別の表現では患者当たり約0.5mg/日〜約7g/日である。例えば炎症は、約0.01mg/kg/日〜50mg/kg/日、あるいは別の表現では患者当たり約0.5mg/日〜約3.5g/日で化合物を投与することで効果的に治療することができる。さらに、PDE4阻害性の本発明の化合物を予防上有効な用量レベルで投与して、上記の状態を予防することができることは明らかであろう。
【0046】
担体材料と組み合わせて単一製剤を得ることができる有効成分の量は、治療を受ける宿主および特定の投与形態に応じて変動するものである。例えば、ヒトへの経口投与用の製剤は簡便には、組成物全体の約5〜約95%で変動し得る適切かつ簡便な量の担体との混合で、活性薬剤約0.5mg〜約5gを含むことができる。単位製剤は通常、有効成分約1mg〜約1000mgを含有し、代表的には25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mgまたは1000mgである。
【0047】
しかしながら、特定の患者における具体的な用量レベルは、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時刻、投与経路、排泄速度、併用薬剤および治療を受ける特定の疾患の重度などの各種要素によって決まることは明らかであろう。
【0048】
実際には、本発明の式Iによって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩は、従来の医薬調剤法に従って、医薬担体と十分に混合された有効成分として組み合わせることができる。担体は、経口投与または非経口投与(静脈投与など)などの投与に望ましい剤型に応じて、非常に多様な形態を取ることができる。従って本発明の医薬組成物は、それぞれ所定量の有効成分を含むカプセル、カシェ剤または錠剤などの経口投与に好適な分離した単位として提供することができる。さらに組成物は、粉剤として、粒剤として、液剤として、水系液中の懸濁液として、非水系液として、水中油型乳濁液として、あるいは油中水型乳濁液として提供することができる。上記の一般的な製剤以外に、式Iによって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩は、徐放を行う手段および/または投与機器によって投与することもできる。組成物は、いずれの製薬方法によっても製造することができる。一般にそのような方法には、1以上の必要な成分を構成する担体と有効成分を組み合わせる段階がある。一般に組成物は、液体担体もしくは微粉砕固体担体またはそれの両方と有効成分とを均一かつ十分に混合することで製造される。次に簡便には、生成物を所望の形に成形することができる。
【0049】
そこで本発明の医薬組成物は、製薬上許容される担体および式Iの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩を含むことができる。式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩はさらに、1以上の他の治療活性化合物と組み合わせて医薬組成物に含有させることもできる。
【0050】
使用される医薬担体は例えば、固体、液体または気体であることができる。固体担体の例には、乳糖、白土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸などがある。液体担体の例には、シュガーシロップ、落花生油、オリーブ油および水などがある。気体担体の例としては、二酸化炭素および窒素などがある。
【0051】
経口製剤用組成物の製造においては、簡便な医薬用媒体を用いることができる。例えば、水、グリコール類、オイル類、アルコール類、香味剤、保存剤、着色剤などを用いて、懸濁液、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤を形成することができる。一方、デンプン類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いて、粉剤、カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤を形成することができる。投与が容易であることから、錠剤およびカプセルが好ましい経口単位製剤であり、その場合固体医薬担体を用いる。場合により、標準的な水系または非水系法によって錠剤をコーティングすることができる。
【0052】
本発明の組成物を含む錠剤は、場合により1以上の補助成分または補助剤とともに、圧縮または成形することで製造することができる。圧縮錠は、場合により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して、粉末または顆粒などの自由流動体の形態の有効成分を、好適な機械で圧縮することで製造することができる。成形錠は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉砕化合物の混合物を、好適な機械で成形することで製造することができる。各錠剤は好ましくは、有効成分約0.1mg〜約500mgを含み、各カシェ剤またはカプセルは好ましくは、有効成分約0.1mg〜約500mgを含む。そこで、錠剤、カシェ剤またはカプセルは簡便には、有効成分0.1mg、1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mgまたは500mgを含み、その有効成分は1個もしくは2個の錠剤、カシェ剤またはカプセルで1日1回、2回または3回服用する。
【0053】
非経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、活性化合物の水中での液剤または懸濁液として製造することができる。例えばヒドロキシプロピルセルロースなどの好適な界面活性剤を含有させることができる。グリセリン、液体ポリエチレングリコール類およびそれらのオイル中混合物中で、分散液を製造することもできる。さらに、保存剤を含有させて、微生物の有害な増殖を防止することができる。
【0054】
注射用に好適な本発明の医薬組成物には、無菌で水系の液剤または分散液などがある。さらに組成物は、そのような無菌の注射用液剤または分散液の即時調製を行うための無菌粉剤の形態とすることができる。いずれの場合も、最終注射剤は無菌でなければならず、容易に注射器に入れることができるよう効果的な流動性を有するものでなければならない。
【0055】
前記医薬組成物は、製造および保存の条件下で安定でなければならない。従って好ましくは、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して防腐しなければならない。担体は、例えば水、エタノール、多価アルコール(例:グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール)、植物油およびそれらの好適な混合物を含む溶媒または分散媒体であることができる。
【0056】
本発明の医薬組成物は、例えばエアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散粉剤などの局所使用に好適な剤型であることができる。さらに組成物は、経皮機器での使用に好適な剤型とすることができる。その製剤は、本発明の式Iによって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を用いて、従来の加工法によって製造することができる。例を挙げると、クリームまたは軟膏は、約5重量%〜約10重量%の化合物と親水性材料および水とを混合して、所望の粘度を有するクリームまたは軟膏を形成することで製造される。
【0057】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に好適な剤型とすることができる。その混合物が、単位用量坐剤を形成することが好ましい。好適な担体には、カカオバターおよび当業界で一般に使用される他の材料などがある。坐剤は簡便には、最初に軟化もしくは溶融させた担体と組成物を混合し、次に冷却および鋳型での成形を行うことで形成することができる。
【0058】
上記の担体成分以外に、上記の医薬製剤には適宜に、希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤(酸化防止剤など)などの1以上の別の担体成分を含有させることができる。さらに他の補助剤を含有させて、製剤を投与予定者の血液と等張性とすることができる。式Iによって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を含む組成物は、粉剤または濃縮液の形で製造することもできる。
【0059】
本発明の化合物および医薬組成物は、PDE4阻害薬としての生理活性を示すことが認められている。従って本発明の別の態様は、例えば喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、好酸球性肉芽腫、乾癬、他の良性もしくは悪性の増殖性皮膚疾患、内毒素ショック(およびウマにおける蹄葉炎および仙痛などの関連する状態)、敗血症ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再潅流損傷、炎症性関節炎、慢性糸球体腎炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、成人呼吸窮迫症候群、動物における慢性閉塞性肺疾患、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、動脈再狭窄、動脈硬化症(ortherosclerosis)、アテローム性動脈硬化、神経性炎症、疼痛、咳、慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎、移植拒絶反応および対宿主性移植片病、胃酸過剰分泌、細菌誘発、真菌誘発またはウィルス誘発敗血症もしくは敗血症ショック、炎症およびサイトカイン介在慢性組織変性、骨関節炎、癌、悪液質、筋肉消耗、抑鬱、記憶障害、腫瘍成長および正常組織の癌性侵襲などの、有効量の本発明の化合物を投与することによるPDE4イソ酵素の阻害および結果的に生じるcAMPレベルの上昇によって改善され得る病気の哺乳動物での治療である。「哺乳動物」という用語には、ヒトならびに例えばイヌ、ネコ、ウマ、ブタおよび家禽などの他の動物が含まれる。従って、ヒト以外の哺乳動物の治療は、ヒトでの病気である上記の疾患例に臨床的に関連する病気の治療であることは明らかであろう。
【0060】
さらに前述のように、本発明の化合物は他の治療化合物と併用することができる。詳細には、PDE4阻害性の本発明の化合物の組合せは有利には、i)ロイコトリエン受容体拮抗薬、ii)ロイコトリエン生合成阻害薬またはiii)M2/M3拮抗薬と併用することができる。
【0061】
本明細書で使用される略称は、以下の表に示した意味を有する。以下の表に示していない略称については、別段の具体的な断りがない限り、一般に使用される意味を有する。
【0062】
【表1】
【0063】
アルキル基略称
【0064】
【表2】
【0065】
生理活性を示すアッセイ
ヒト全血におけるLPSおよびfMLP誘発TNF−αアッセイおよびLTB 4 アッセイ
全血は、PDE4選択的阻害薬などの抗炎症化合物の生化学的効力の研究に適した蛋白および細胞豊富環境を提供する。正常な非刺激ヒト血液は、検出可能なレベルのTNF−αおよびLTB4を含まない。LPSで刺激すると、活性化単球が8時間までTNF−αを発現・分泌し、血漿レベルは24時間安定に保たれる。発表された試験で、PDE4阻害および/またはアデニリルシクラーゼ活性促進による細胞内cAMP増加によるTNF−αの阻害が転写レベルで起こることが明らかになっている。LTB4合成も、細胞内cAMPのレベルに対して感受性であり、PDE−4選択的阻害薬によって完全に阻害することができる。全血の24時間LPS刺激時にはLTB4はほとんど産生されないことから、追加のLPS刺激とそれに続くヒト全血のfMLP負荷が、活性化好中球によるLTB4合成には必要である。従って、同じ血液サンプルを用いることで、以下の手順により、全血におけるPDE4の2種類の代替マーカーに対する化合物の効力を評価することができる。
【0066】
健常ヒト志願者(男性および女性)からの静脈穿刺によって、ヘパリンを加えた試験管に新鮮な血液を採取した。これらの被験者には、目視での炎症状態はなく、採血前の少なくとも4日間にわたってNSAIDの服用はなかった。血液500μLずつを、媒体(DMSO)2μLまたは各種濃度の被験化合物2μLとともに37℃で15分間前インキュベートした。その後、ブランクとしての媒体(PBS)10μLまたはLPS(最終濃度1μg/mL、大腸菌血清型0111:B4からの#L−2630(Sigma Chemical Co., St. Louis, MO);0.1%w/vBSA(PBS中)で希釈したもの)10μLを加えた。37℃で24時間インキュベートした後、追加のPBS(ブランク)10μLまたはLPS(最終濃度1μg/mL)10μLを血液に加え、37℃で30分間インキュベートした。次に血液に、PBS(ブランク)10μLまたはfMLP(最終濃度1μM、#F−3506(Sigma);1%w/vBSA(PBS中)で希釈したもの)10μLで37℃にて15分間負荷を行った。血液サンプルを4℃で10分間1500×gにて遠心して血漿を得た。血漿50μLサンプルをメタノール200μLと混合して蛋白を沈殿させ、上記と同様にして遠心を行った。上清について、製造業者の手順に従って酵素イムノアッセイキット(Cayman Chemical Co., Ann Arbor, MIからの#520111)を用いてLTB4のアッセイを行った。製造業者の手順に従って、ELISAキット(Cistron Biotechnology, Pine Brook, NJ)を用いて希釈血漿(PBS中)でTNF−αのアッセイを行った。実施例1〜113の化合物のIC50値は、0.02μM〜26μMの範囲であった。
【0067】
in vivo での抗アレルギー活性
本発明の化合物について、感作モルモットによる抗原の吸入によって誘発したIgE介在アレルギー性肺炎症に対する効果を調べた。最初に、温和なシクロホスファチド誘発免疫抑制下に、水酸化アルミニウムおよび百日咳ワクチンと組み合わせた抗原の腹腔内注射によって、モルモットの卵白アルブミンに対する感作を行った。追加免疫用量の抗原を2週間後および4週間後に得た。6週目に、腹腔内投与抗ヒスタミン剤(メピラミン)保護下にエアロゾル化卵白アルブミン負荷を行った。さらに48時間後、気管支肺胞潅注(BAL)を行い、BAL液中の好酸球および他の白血球の数をカウントした。肺も切除して、炎症損傷についての組織学的検査も行った。抗原負荷から48時間で3回以下の実施例化合物投与(腹腔内または経口投与で0.001〜10mg/kg)によって、好酸球数および他の炎症白血球蓄積に有意な低下が生じる。実施例化合物を投与した動物の肺では炎症損傷も低減していた。
【0068】
SPAに基づくPDE活性アッセイプロトコール
IV型cAMP特異的ホスホジエステラーゼによるcAMPからAMPへの加水分解を阻害する化合物を、以下に記載の96ウェルプレート法でスクリーニングした。
【0069】
96ウェルプレートに30℃で、被験化合物(DMSO2μLに溶かしたもの)、[2,8−3H]アデノシン−3′,5′−サイクリックホスフェート(cAMP、100nM〜50μM)、10mM MgCl2、1mM EDTA、50mM Tris、pH7.5を含む基質緩衝液188mLを加えた。ヒト組換えPDE4 10mLを加えることで反応を開始した(量を調節することで、10分間で約10%の産生物が形成されるようにした)。PDE−SPAビーズ(Amersham Pharmacia Biotech, Inc., Piscataway, NJ)1mgを加えることで、10分後に反応を停止した。生成した産生物AMPをワラック・マイクロベータ(Wallac Microbeta(登録商標))96ウェルプレートカウンター(EG&G Wallac Co., Gaithersburg, MD)上で定量した。酵素非存在下でのシグナルをバックグラウンドとした。100%活性は、バックグラウンドを差し引いた酵素およびDMSO存在下で検出されるシグナルとした。それに従って阻害パーセントを計算した。10点力価測定からの標準4−パラメータ/多重結合部位式を用いる非線形回帰適合を用いてIC50を近似した。
【0070】
バキュロウイルス/Sf−9発現系から産生されたヒト組換えホスホジエステラーゼIVa(met−248)の精製GST融合蛋白を用いて、実施例1〜113の化合物のIC50値を100nM AMPで測定した。実施例1〜113の化合物のIC50値は0.1nM〜25nMの範囲であった。
【0071】
以下の実施例は、本発明の特定の好ましい実施形態を例示するためのものであって、本発明を限定することが示唆されるものではない。
【0072】
別段の具体的な断りがない限り、実験手順は以下の条件で行った。操作はいずれも室温もしくは環境温度、すなわち18〜25℃の範囲の温度で行った。溶媒留去は、60℃以下の浴温で、ロータリーエバポレータを用いて減圧下(600〜4000パスカル;4.5〜30mmHg)にて行った。反応の経過は薄層クロマトグラフィー(TLC)によって追跡し、反応時間は例示のみを目的として示してある。融点は未補正であり、「d」は分解を示す。示した融点は、記載の方法に従って製造された材料について得たものである。一部の製造においては、多形によって、異なる融点を有する材料が単離される場合がある。全ての最終生成物の構造および純度は、TLC、質量スペクトル分析、核磁気共鳴(NMR)スペクトル測定または微量分析データのうち1以上の方法によって確認したものである。収率は例示のみを目的としたものである。NMRデータがある場合、そのデータは、指定の溶媒を用いて300MHz、400MHzおよび500MHzで測定した、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対するppmで与えられる主要な特徴的プロトンについてのデルタ(δ)値の形で示してある。信号の形状に関して使用される従来の略称は、s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、m(多重線)、br(広い)などである。さらに、「Ar」は芳香環の信号を表す。化学記号はその通常の意味を有する。以下の略称も用いた;v(容量)、w(重量)、b.p.(沸点)、m.p.(融点)、L(リットル)、mL(ミリリットル)、g(グラム)、mg(ミリグラム)、mol(モル)、mmol(ミリモル)、eq(当量)。
【0073】
合成方法
本発明の化合物は、以下の方法に従って製造することができる。置換基は、別段の定義がない限り、式Iの場合と同様である。
【0074】
図式1
8−ブロモ−キノリン類の製造
式IVのキノリンは、文献法から得ることができるか(R. H. F. Manske and M. Kulka, ″The Skraup Synthesis of Quinolines″; Org. Reaction, vol. 7, p. 59-98, 1953または国際特許出願公開WO94/22852)、あるいは必要な原料である8−ブロモ−6−メチル−キノリンIIから多段階手順で製造することができる。AIBNまたは過酸化ベンゾイルなどのラジカル開始剤の存在下にクロロベンゼンなどの溶媒中で8−ブロモ−6−メチル−キノリン(本文で引用の参考文献から)をNBSなどの臭素化剤で処理することで、8−ブロモ−6−ブロモメチル−キノリンIIを得る。得られた1級ブロマイドを、DMFなどの溶媒中でメタンスルフィン酸ナトリウムまたはシアン化カリウムなどの求核剤で置き換えることができる。THFなどの溶媒中でヨウ化メチルなどのアルキル化剤およびカリウムt−ブトキシドなどの塩基を用いる2つの順次アルキル化によって、IVなどの8−ブロモ−キノリンを得ることができる。
【0075】
【化2】
【0076】
図式2
8−アリール−キノリン類の製造
DME−H2Oなどの溶媒混合物中Pd(Ph3P)4などの各種パラジウム触媒および炭酸ナトリウムなどの塩基存在下に加熱して、Vなどの8−ブロモ−キノリンをVIIなどの適切に置換されたフェニルボロン酸またはエステルとカップリングさせることで、式VIIIの8−アリール−キノリンを製造することができる。アルコールVIII(X=CH2OH)を、酢酸などの溶媒中HBr(水溶液)で処理することで臭化物に、あるいは標準的な有機化学手法を用いてメシレートとそしてシアニド誘導体に変換することができる。
【0077】
【化3】
【0078】
図式3
フェニル酢酸誘導体の製造
例えばジアゾメタンを用いてXなどの市販製品をエステル化して、あるいはエタノールなどの溶媒中NaBH4などの水素化物を用いてα−ケト類縁体IX(J. Med. Chem., 24: 399 (1981))を還元することで、フェニル酢酸誘導体XIを製造することができる。アルコールXI(X=OH)を、DAST(J. Org. Chem., 40: 574 (1975))または他の市販の等価物を用いてXI(X=F)に変換することができる。THF/MeOH/H2Oなどの溶媒混合物中でオキソンなどの酸化剤によって硫黄原子を酸化して、スルホンとすることもできる。
【0079】
【化4】
【0080】
図式4
フェニルエタノン誘導体の製造
ナトリウムtert−ブトキシドなどの塩基を含むTHFなどの溶媒中でキサンホス(xanphos)またはビナップ(binap)などの配位子とともにPd2(dba)3等の触媒を用いて、適切に置換された臭化アリールおよびメチルケトンからXXまたはXVのようなフェニルエタノン中間体を製造することができる。XIVなどのメチルケトンは、商業的購入先から得ることができるか、あるいは3−ペンタノンなどのケトンへのエチルビニルエーテルリチウム塩の縮合と、それに続く酸性媒体中での加水分解から製造することができる。XIIIまたはXVIXなどの臭化アリールは、標準的な有機化学手法を用いて製造することができる。ヨウ化メチルなどのヨウ化アルキルまたはN−フルオロベンゼンスルホンイミドなどのフルオライド源(Synlett, 187, (1991))およびカリウムtert−ブトキシドなどの塩基を用いるアルキル化によって、XVなどのフェニルエタノンをさらに修飾することで置換エタノンXVIおよびXVIIが得られる。
【0081】
【化5】
【0082】
図式5
スルホニルメチル−フェニル誘導体の製造
DMFなどの溶媒中、メタンスルフィン酸ナトリウム塩などの求核剤によってハライドを置き換えることで、適切に置換されたベンジルハライドからXXIV〜XXXのようなスルホニルメチルフェニル中間体を製造することができる。別法として、DMFなどの溶媒中炭酸セシウムなどの塩基を用いて、アルキルおよびアリールチオールをベンジルハライドに置き換えることができる。XXXなどのスルフィドをオキソンなどの酸化剤で酸化することで、XXVIIIなどのスルホン誘導体が得られる。ベンジルハライドを硫黄で置き換え、次に例えばCl2で酸化することで、XXVIなどの相当するスルホニルクロライドが得られる。塩化メチレンなどの溶媒中、アミンなどの求核剤とさらに縮合させることで、XVIIなどのスルホンイミドを得る。それらのメチルスルホンXV〜XVIIIを、N−フルオロベンゼンスルホンイミド(Synlett, 187, (1991))などのフルオライド源およびカリウムtert−ブトキシドなどの塩基でアルキル化して、XXIXなどのα−フルオロ類縁体を得ることもできる。
【0083】
【化6】
【0084】
図式6
ホスホニルメチル−フェニル誘導体の製造
亜リン酸トリメチルなどの求核剤によってハライドを置き換えることで、適切に置換されたベンジルハライドからXXXI〜XXXIVのようなホスホニルメチルフェニル中間体を製造することができる。ホスホン酸への加水分解を、クロロホルムなどの溶媒中でTMSBrを用いて行うことができる。例えば塩化メチレンなどの溶媒中でのオキサリルクロライドを用いる酸塩化物への変換によって、塩化メチレンなどの溶媒中アルコールなどの求核剤と、そしてトリエチルアミンなどの塩基とのさらなる縮合によってXXXIVなどの各種ホスホン酸エステルを得るための原料が得られる。後者はさらに、N−フルオロベンゼンスルホンイミド(Synlett, 187, (1991))などのフルオライド源およびカリウムtert−ブトキシドなどの塩基でアルキル化して、XXXIIなどのα−フルオロ類縁体を得ることもできる。
【0085】
【化7】
【0086】
図式7
式Iのキノリンの製造
図式3〜6からの各種カルボニル含有中間体(エステル類、ケトン類、アルデヒド類、スルホニルまたはホスホン酸エステル類)の適切な求電子剤誘導体(図式2)によるアルキル化から、式Iのキノリンを得ることができる。例えば、中間体(ケトンなどの酸性プロトンを含有するもの)をTHFなどの有機溶媒中でカリウムt−ブトキシドなどの塩基で処理し、次にブロモメチルキノリンVIII(X=CH2Br)などの求電子剤で反応停止することで、式Iの所望の生成物が得られる。別法として、そのキノリン/求電子剤をキノリン/求核剤で逆にすることができ、アリールハライドとカップリングさせて、図式7に示した異なる置換パターンを有する化合物が得られる。
【0087】
【化8】
【0088】
図式8
カルボン酸誘導類縁体の製造
XXXVなどのカルボン酸誘導体を含む式Iのキノリンは、図式8に例示したように各種の他の類縁体を得る上での原料として用いることができる。オキサジアゾールXXXVIIの形成は、酢酸XXXVIをジグライムなどの溶媒中EDCIで活性化し、次にN−ヒドロキシ−アセトアミジンを加え、その後反応混合物を加熱することで行うことができる。標準的な手順を用いることによる酸塩化物の形成または酸の活性化と、それに続くアミン添加によって、アミドXXXVIIIを製造する。XXXXVIなどのテトラゾールは、キシレンなどの溶媒中アジ化トリブチルスズとともに加熱することで、ニトリルXXXXVから得ることができる。図式8に示した他の誘導体はいずれも、還元ならびにリチウムまたはマグネシウム塩などの求核剤のカルボニル官能基への付加に関係する標準的な有機合成手順を用いて得ることができる。それらの標準的な手順には、アルコールのケトンへの酸化およびエステルのワインレッド(Weinred)型アミドへの変換などもある。ベンジル位に酸性プロトンを有する類縁体はいずれも、N−フルオロベンゼンスルホンイミド(Synlett, 187, (1991))などのフルオライド源またはヨウ化メチルなどのアルキルハライドおよびカリウムtert−ブトキシドなどの塩基でアルキル化して、Iなどのα−フルオロ類縁体(R6=FまたはMe)を得ることもできる。
【0089】
【化9】
【0090】
図式9
式Iのキノリンの誘導体の製造
別法として、XLVIII型のシアノヒドリンの形で保護されたカルボニル官能基を有する式Iの誘導体を、THFなどの溶媒中にてテトラ−ブチル−アンモニウムフルオライドで処理することで、ケトンXLIXを得ることができる。カルボニル官能基をメタノールなどの溶媒中にて水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物源で還元して、第2アルコールLを得る。そのベンジルアルコールの置換チオフェノールなどの適切な求核剤によるミツノブ型置換によって、相当するチオエーテルLIが得られる。エステル官能基をさらに処理して3級アルコールとし、THF/MeOH/H2Oなどの混合物などの溶媒中でオキソンなどの酸化剤で硫黄をスルホンに酸化することで、LIIIを得る。例えばカルボニルジイミダゾールおよび加熱を用いて、XLVIのような1,2−ジオールを環化させて、炭酸エステルXLVIIを得ることができる。
【0091】
【化10】
【0092】
図式10
式Iのキノリンの4−ピリジニル誘導体の製造
式Iのキノリンを得る別の合成手法は、LVのような特製または市販の3−ブロモベンジルハライドからのものである。後者は、アルキルまたはアリールマグネシウムまたはリチウム塩の付加とそれに続くベンゼンなどの溶媒中での例えば塩化チオニルを用いることによる相当するアルコールのハライドへの変換によって、適切に置換されたベンズアルデヒドから誘導することができる。4−ピリジニル酢酸エステルまたは4−ピリジニルアセトニトリルを、NaHMDSなどの塩基を用いて脱プロトン化し、次にベンジルハライドLVまたはキノリンVIIIから誘導されるベンジルハライド(図式2)でアルキル化することができる。NaOHなどの水系塩基を用い、次に酸性後処理を行うことで、エステル官能基を有するLVII型の誘導体を加水分解および脱炭酸することができる。別法として、LVIIを例えばメチルマグネシウムブロマイドなどの求核剤で処理して、LIXなどの3級アルコールを製造することができる。エステルからの他の官能基の処理を図式8に示してある。ピリジニルをCH2Cl2/MeOHの混合物などの溶媒中にてMMPPなどの酸化剤で酸化してピリジニルN−オキサイドとすることで、LXまたはLXIを得ることができる。
【0093】
【化11】
【0094】
図式11
式Iのキノリンのスチルベン誘導体の製造
二重結合を含むLXIIなどの中間体を、式Iの化合物を得る前駆体として用いることができる。置換酢酸またはアセトニトリルおよびピペリジンなどの塩基とアルデヒドVIIIとの縮合と加熱によって、LXIIを得る。別法として、ホスホニウム塩LXVとカリウムtert−ブトキシドなどの塩基とをTHFなどの溶媒中で、式VIIIのアルデヒドと反応させることができる。水素雰囲気下にてTHF/MeOHなどの溶媒中でパラジウム/炭素などの触媒とトルエンなどの溶媒中ポリマー支持フェニルヒドラジドを用いて加熱を行うオレフィンの還元によって、LXIIIのような化合物を得る。DMSOなどの溶媒中でトリメチル−スルホキソニウムヨージドおよびNaHなどの塩基を用いる二重結合のシクロプロパン化によって、式LXIVの誘導体が得られる。
【0095】
【化12】
【0096】
中間体の製造
キノリン類の製造
キノリン01
8−(3−ブロモメチル−フェニル)−6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン
【0097】
【化13】
【0098】
段階1:8−ブロモ−6−メタンスルホニルメチル−キノリン
6−ブロモメチル−8−ブロモキノリン(60g、200mmol、国際特許公開WO94/22852に記載)のDMF(500mL)溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム(27.6g、270mmol)を加えた。21℃で終夜撹拌後、混合物をH2O(2リットル)で反応停止し、1時間撹拌し、濾過によって単離し、Et2Oで洗浄して8−ブロモ−6−メタンスルホニルメチル−キノリンを白色固体として得た。
【0099】
段階2:8−ブロモ−6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン
上記段階1からの8−ブロモ−6−メタンスルホニルメチル−キノリン(60g、200mmol)のTHF(2リットル)溶液に0℃で(内部温度)、カリウムt−ブトキシド(260mL、1M、THF)を30分間かけて加えた。0℃で0.5時間後、MeI(20mL、320mmol)を加え、得られた反応混合物を0℃で2時間撹拌した。追加のカリウムt−ブトキシド(200mL、1M、THF)を30分間かけて加え、次にMeI(20mL、320mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl溶液で中和し、EtOAcで抽出した。有機抽出液を洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。固体をエーテル中で撹拌した後に濾過して、8−ブロモ−6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリンを淡黄色固体として得た。
【0100】
段階3:{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−メタノール
上記段階2からの8−ブロモ−6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン(26g、79mmol)、3−(ヒドロキシメチル)フェニル−ボロン酸(14g、92mmol)、炭酸ナトリウム(120mL、2M、H2O)、PdCl2(Ph3P)2(2g)のDME(300mL)の混合物を90〜100℃で8時間加熱した。得られた反応混合物を大きいシリカゲルの層/カラムで濾過し、EtOAcで溶出した。有機抽出液を濃縮し、得られた懸濁液をEt2Oで希釈し、3時間高撹拌した。所望の{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−メタノールを濾過によって白色固体として単離した。
【0101】
段階4:8−(3−ブロモメチル−フェニル)−6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン
上記段階3からの{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−メタノール化合物(30g、85mmol)のAcOH(140mL)およびHBr(48mL、48%水溶液)中懸濁液を80℃で18時間撹拌した。得られた混合物を冷却して0℃とし、冷NaOH(0.3N)2リットルに投入した。得られた溶液のpHを5に調節し、濾過した。得られた固体をEtOAcに溶かし、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。固体をエーテル/EtOAc中で撹拌してから濾過して、所望の8−(3−ブロモメチル−フェニル)−6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリンを淡褐色固体として得た。
【0102】
キノリン02
{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−メタノールO−メタンスルホン酸エステル
【0103】
【化14】
【0104】
キノリン01段階3からのアルコール(5.15g、17mmol)のCH2Cl2(150mL)溶液に−78℃で、Et3N(3.6mL、26mmol)およびメタンスルホニルクロライド(1.6mL、21mmol)を加えた。−78℃で0.5時間後、混合物を飽和NH4Cl溶液で中和し、水で希釈し、エーテルで抽出した。有機抽出液を洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して標題化合物を白色泡状物として得た。
【0105】
キノリン03
3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−ベンズアルデヒド
【0106】
【化15】
【0107】
段階3で3−(ヒドロキシメチル)−フェニル−ボロン酸に代えて3−ホルミルフェニル−ボロン酸を用いた以外はキノリン01段階1〜3に記載の手順に従って、標題化合物を淡黄色固体として得た。
【0108】
キノリン04
3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−ベンズアルデヒド
【0109】
【化16】
【0110】
8−ブロモ−6−イソプロピル−キノリン(9.79g、39mmol、国際特許公開WO94/22852に記載)、3−(ホルミル)−フェニル−ボロン酸(11.7g、78mmol)、炭酸ナトリウム(78mL、2M、H2O)、Pd(Ph3P)4(2.7g、2.3mmol)のDME(200mL)中混合物を70℃で18時間加熱した。反応混合物を冷却して21℃とし、次に水および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、80:20で溶離)によって標題化合物を得た。
【0111】
キノリン05
[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−酢酸メチルエステル
【0112】
【化17】
【0113】
段階1:(3−ブロモ−フェニル)−酢酸メチルエステル
3−ブロモフェニル酢酸(10g、46mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液に、黄色の着色が消えなくなるまでCH2N2(Et2O)を加えた。得られた反応混合物をAcOHで反応停止し、NaHCO3溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して(3−ブロモ−フェニル)−酢酸メチルエステル化合物を得た。
【0114】
段階2:[3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−酢酸メチルエステル
段階1からの(3−ブロモ−フェニル)−酢酸メチルエステル(10.9mg、48mmol)、ジボロンピナコールエステル(14.5g、57mmol)、KOAc(16.33g、166mmol)およびPdCl2(dppf)(1.94g、2.38mmol)のDMF(250mL)溶液を、N2下に3時間にわたって80℃で加熱した。得られた反応混合物を冷却して21℃とし、水および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、65:35で溶離)によって、[3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−酢酸メチルエステル化合物を得た。
【0115】
段階3:[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−酢酸メチルエステル
段階2からの[3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−酢酸メチルエステル(4g、14mmol)、8−ブロモ−6−イソプロピルキノリン(3g、12mmol)、Na2CO3(2M、18mL、36mmol)およびPd(PPh3)4(692mg、0.6mmol)のDMF(250mL)溶液をN2下に18時間にわたって80℃で加熱した。得られた反応混合物を冷却して21℃とし、水および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、80:20で溶離)によって、[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−酢酸メチルエステル化合物を得た。
【0116】
キノリン06
8−(3−ブロモメチル−フェニル)−6−イソプロピル−キノリン
【0117】
【化18】
【0118】
6−イソプロピル−8−ブロモ−キノリンを原料として用いた以外はキノリン01段階3および4に記載の手順に従って、キノリン06を製造した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)によって標題化合物を黄色固体として得た。
【0119】
キノリン07
[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−アセトニトリル
【0120】
【化19】
【0121】
キノリン06(1.0g、2.94mmol)のCH3CN(15mL)溶液に、KCN(244mg、3.74mmol)および18−クラウン−6(100mg、0.37mmol)を加えた。得られた反応混合物を80℃で18時間撹拌し、重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、75:25で溶離)によって、標題化合物を得た。
【0122】
キノリン08
2−(8−ブロモ−キノリン−6−イル)−2−メチル−プロピオニトリル
【0123】
【化20】
【0124】
段階1:(8−ブロモ−キノリン−6−イル)−アセトニトリル
DMF(10mL)およびH2O(5mL)を6−ブロモメチル−8−ブロモキノリン(3g)(国際特許公開WO94/22852に記載)およびシアン化カリウム(1.6g)に加えた。100℃で1時間加熱後、得られた混合物をH2O(100mL)で反応停止し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出液を水(3回)、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、3:1)によって、(8−ブロモ−キノリン−6−イル)−アセトニトリル化合物を白色固体として得た。
【0125】
段階2:2−(8−ブロモ−キノリン−6−イル)−2−メチル−プロピオニトリル
段階1からの(8−ブロモ−キノリン−6−イル)−アセトニトリル(3g、12.1mmol)のTHF(100mL)溶液に−78℃で、MeI(1.7mL、27mmol)と次にカリウムt−ブトキシド(27mL、27mmol)を加えた。−78℃で2時間後、得られた混合物を昇温させて0℃とし、飽和NH4Cl水溶液に投入し、EtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、3:1)によって、2−(8−ブロモ−キノリン−6−イル)−2−メチル−プロピオニトリルを白色固体として得た。
【0126】
キノリン09
2−[8−(3−ブロモメチル−フェニル)−キノリン−6−イル]−2−メチル−プロピオニトリル
【0127】
【化21】
【0128】
キノリン08を原料として用いた以外、キノリン01段階3および4で前述の手順に従って、キノリン09を製造した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)によって、標題化合物を黄色固体として得た。
【0129】
エステル類の製造
エステル01
(4−メタンスルホニル−フェニル)−酢酸メチルエステル
【0130】
【化22】
【0131】
TLCによってエステル化が完了するまで、(4−メタンスルホニル−フェニル)−酢酸をジアゾメタンのエーテル溶液で処理した。溶媒を留去し、残留物をヘキサン/エーテル中で磨砕し、濾過して標題化合物を白色固体として得た。
【0132】
エステル02
ヒドロキシ−(4−メチルスルファニル−フェニル)−酢酸エチルエステル
【0133】
【化23】
【0134】
α−オキソ4−メチルチオフェニル酢酸エチル(J. Med. Chem., p. 403 (1981)に記載の手順を用いてチオアニソールとエチルオキサリルクロライドから得たもの)(30g、134mmol)のEtOH溶液に−78℃で、NaBH4(2.5g、66mmol)を少量ずつ加えた。−78℃で40分後、飽和塩化アンモニウム溶液をゆっくり加えることで、得られた反応混合物の反応停止を行い、昇温させて21℃とし、水(0.5リットル)に投入し、2時間撹拌した。懸濁液を濾過して、標題化合物を白色固体として得た。
【0135】
エステル03
フルオロ−(4−メチルスルファニル−フェニル)−酢酸エチルエステル
【0136】
【化24】
【0137】
エステル02(10.9g、48mmol)のCH2Cl2(300mL)溶液に−78℃で、ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオライド(10mL、54mmol)を滴下した。得られた反応混合物をゆっくり昇温させて10℃とし、エーテル/NaHCO3溶液に投入した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、95:5で溶離)によって、標題化合物を油状物として得た。
【0138】
エステル04
(4−メチルスルファニル−フェニル)−酢酸メチルエステル
【0139】
【化25】
【0140】
エステル化が完了するまで、(4−メチルスルファニル−フェニル)−酢酸をジアゾメタンのエーテル溶液で処理した。溶媒を留去し、残留物をヘキサン/エーテル中で磨砕し、濾過して標題化合物を白色固体として得た。
【0141】
エステル05
N−イソプロピル−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アセトアミド
【0142】
【化26】
【0143】
(4−メタンスルホニル−フェニル)−酢酸(2.5g、11.7mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液に、EDCI(2.46g、12.9mmol)と次にジイソプロピルアミン(1.2mL)およびDMAP(140mg、1.2mmol)を加えた。21℃で18時間後、得られた反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル/THF、35:60:5で溶離)によって、標題化合物を白色固体として得た。
【0144】
エステル06
5−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール
【0145】
【化27】
【0146】
原料として(4−メタンスルホニル−フェニル)−酢酸を用いた以外は実施例83に記載の手順に従って、エステル06を製造した。.フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)によって、標題化合物を黄色固体として得た。
【0147】
ケトン類の製造
ケトン01
3−ヒドロキシ−3−メチル−1−(4−メチルスルファニル−フェニル)−ブタン−2−オン
【0148】
【化28】
【0149】
ナトリウムtert−ブトキシド(12g、125mmol)、キサントホス(2.05g、3.5mmol)およびPd2(dba)3(1.35g、1.5mmol)のTHF(600mL)溶液に、4−ブロモチオアニソール(20g、98mmol)および3−ヒドロキシ−3−メチル−ブタン−2−オン(12g、117mmol)を加えた。得られた反応混合物を加熱して75℃として2時間経過させ、次に冷却して室温とし、水で希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、85:15から80:20で溶離)によって、標題化合物を淡褐色固体として得た。
【0150】
ケトン02
3−ヒドロキシ−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−3−メチル−ブタン−2−オン
【0151】
【化29】
【0152】
ケトン01(10.7g、48mmol)のTHF/MeOH(2:1,375mL)溶液に、オキソン(60g、98mmol)と次に水(ゆっくり、125mL)を加えた。2時間後、反応混合物をエーテルおよび飽和NaHCO3溶液で希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。ヘキサン/エーテル中で高撹拌することで精製し、濾過によって単離することで、所望の生成物を淡黄色固体として得た(8.3g)。
【0153】
ケトン03
1−(4−フルオロ−フェニル)−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エタノン
【0154】
【化30】
【0155】
段階1:1−(4−フルオロ−フェニル)−2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−エタノン
ナトリウムtert−ブトキシド(480mg、5mmol)、BINAP(ラセミ体、112mg、0.18mmol)およびPd2(dba)3(68mg、0.075mmol)のTHF(10mL)溶液に、4−ブロモ−チオアニソール(914mg、4.5mmol)および4−フルオロ−アセトフェノン(690mg、5mmol)を加えた。得られた反応混合物を加熱して80℃として3時間経過させ、次に冷却して21℃とし、水で希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、8:2で溶離)によって、1−(4−フルオロ−フェニル)−2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−エタノン化合物をエーテル/酢酸エチル中での沈殿後に固体として得た。
【0156】
段階2:1−(4−フルオロ−フェニル)−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エタノン
ケトン01に代えて1−(4−フルオロ−フェニル)−2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−エタノンを用いた以外は、ケトン02に記載の手順に従って、1−(4−フルオロ−フェニル)−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エタノン化合物を白色固体として得た。
【0157】
ケトン04
2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1−p−トリル−エタノン
【0158】
【化31】
【0159】
4−フルオロ−アセトフェノンに代えて4−メチル−アセトフェノンを用いた以外は、ケトン03に記載の手順に従って、標題化合物を白色固体として得た。
【0160】
ケトン05
2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1−ピリジン−2−イル−エタノン
【0161】
【化32】
【0162】
4−フルオロアセトフェノンに代えて2−アセチルピリジンを用いた以外は、ケトン03に記載の手順に従って、標題化合物をベージュ固体として得た。
【0163】
ケトン06
2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1−ピリジン−3−イル−エタノン
【0164】
【化33】
【0165】
4−フルオロ−アセトフェノンに代えて3−アセチル−ピリジンを用いた以外は、ケトン03に記載の手順に従って、標題化合物を得た。
【0166】
ケトン07
1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−3,3−ジメチル−ブタン−2−オン
【0167】
【化34】
【0168】
4−フルオロアセトフェノンに代えてピナコロンを用いた以外は、ケトン03に記載の手順に従って、標題化合物を白色固体として得た。
【0169】
ケトン08
1−シクロプロピル−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エタノン
【0170】
【化35】
【0171】
3−ヒドロキシ−3−メチル−ブタン−2−オンに代えて1−シクロプロピル−エタノンを用いた以外は、ケトン01およびケトン02に記載の手順に従って標題化合物を得た。
【0172】
ケトン09
1−(4−フルオロ−フェニル)−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロパン−1−オン
【0173】
【化36】
【0174】
ケトン03(240mg、0.822mmol)のTHF(8mL)溶液に−30℃で、カリウムtert−ブトキシド(1M、THF、0.9mL、0.9mmol)を滴下した。20分後、ヨウ化メチル(0.076mL、1.22mmol)を加え、得られた反応混合物を−20℃で2時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(トルエン/アセトン、95:5で溶離)によって、標題化合物を得た。
【0175】
ケトン10
4−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2,2−ジメチル−ペンタン−3−オン
【0176】
【化37】
【0177】
3−ヒドロキシ−3−メチル−ブタン−2−オンに代えてピナコロンを用いた以外はケトン01に記載の手順に従い、次にケトン09に記載の手順を行い、最後にケトン02に記載の手順を用いて標題化合物を得た。
【0178】
ケトン11
3−ヒドロキシ−1−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−フェニル]−3−メチル−ブタン−2−オン
【0179】
【化38】
【0180】
段階1:2−(4−ブロモ−フェニル)−プロパン−2−オール
実施例07の化合物に代えて4−ブロモ安息香酸エチルを用いた以外は、実施例24に記載の手順に従って、2−(4−ブロモ−フェニル)−プロパン−2−オール化合物を白色固体として得た。
【0181】
段階2:3−ヒドロキシ−1−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−フェニル]−3−メチル−ブタン−2−オン
4−ブロモチオアニソールに代えて2−[(4−ブロモフェニル)−2−プロパノールを用いた以外は、ケトン01に記載の手順に従って、3−ヒドロキシ−1−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−フェニル]−3−メチル−ブタン−2−オン化合物を油状物として得た。
【0182】
ケトン12
3−エチル−3−ヒドロキシ−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ペンタン−2−オン
【0183】
【化39】
【0184】
段階1:3−エチル−3−ヒドロキシ−ペンタン−2−オン
エチルビニルエーテル(10mL、104mmol)のTHF(50mL)溶液に−78℃で、tert−BuLi(1.7M、ペンタン、45mL、76mmol)を滴下した。混合物を−10℃で15分間撹拌し、冷却して−78℃とし、3−ペンタンオン(5.0g、58mmol、THF 5mL中)を滴下した。得られた反応混合物を徐々に昇温させて21℃とし、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液をHCl2% 6mLとともに18時間撹拌し、洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、95:5で溶離)によって精製して、3−エチル−3−ヒドロキシ−ペンタン−2−オン化合物を油状物として得た。
【0185】
段階2:3−エチル−3−ヒドロキシ−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ペンタン−2−オン
3−ヒドロキシ−3−メチル−ブタン−2−オンに代えて3−エチル−3−ヒドロキシ−ペンタン−2−オンを用いた以外は、ケトン01と次にケトン02に記載の手順に従った。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(酢酸エチル/ヘキサン、3:2で溶離)によって、3−エチル−3−ヒドロキシ−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ペンタン−2−オン化合物を白色泡状物として得た。
【0186】
スルホン類の製造
スルホン01
1−メタンスルホニル−4−メタンスルホニルメチル−ベンゼン
【0187】
【化40】
【0188】
4−メタンスルホニルベンジルクロライド(2g、10mmol)のDMF(20mL)溶液に21℃で、メタンスルフィン酸ナトリウム(1.5g、15mmol)を加えた。18時間後、混合物を冷水(100mL)に投入し、30分間撹拌し、濾過して標題化合物を白色固体として得た。
【0189】
スルホン02
1−(フルオロ−メタンスルホニル−メチル)−4−メタンスルホニル−ベンゼン
【0190】
【化41】
【0191】
スルホン01(275mg、1.1mmol)のDMF(6mL)溶液に0℃で、カリウムtert−ブトキシド(1M THF、1.5mL、1.5mmol)と次に10分後に、N−フルオロベンゼンスルホンイミド(419mg、1.3mmol)を加えた。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(CH2Cl2/アセトン、97:3で溶離)によって、標題化合物を得た。
【0192】
スルホン03
1−シクロプロパンスルホニルメチル−4−メタンスルホニル−ベンゼン
【0193】
【化42】
【0194】
段階1:(4−メチルスルファニル−フェニル)−メタンチオールジスルフィド
硫黄(1g、29mmol)のベンゼン(60mL)、PEG400(1滴)およびNaOH(5N、46mL、232mmol)溶液を65℃で3時間加熱した。4−メチルチオベンジルクロライド(4g、23mmol)および触媒量のテトラブチルアンモニウムヨージドを加え、混合物を65℃で2時間撹拌した。反応液を21℃で冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物をエタノール/エーテル中で1時間にわたり高撹拌し、次に濾過して(4−メチルスルファニル−フェニル)−メタンチオールジスルフィド化合物を淡いバラ色の粉末として得た。
【0195】
段階2:1−シクロプロピルスルファニルメチル−4−メチルスルファニル−ベンゼン
段階1からの(4−メチルスルファニル−フェニル)−メタンチオールジスルフィドのTHF(50mL)溶液に21℃で、シクロプロピルマグネシウムブロマイド(過剰)を滴下した。反応混合物を21℃で18時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、98:2で溶離)によって、1−シクロプロピルスルファニルメチル−4−メチルスルファニル−ベンゼン化合物を油状物として得た。
【0196】
段階3:1−シクロプロパンスルホニルメチル−4−メタンスルホニル−ベンゼン
実施例15の化合物に代えて段階2からの1−シクロプロピルスルファニルメチル−4−メチルスルファニル−ベンゼンチオエーテルを用いた以外は実施例16に記載の手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、50:50から0:100で溶離)を行って、1−シクロプロパンスルホニルメチル−4−メタンスルホニル−ベンゼン化合物を固体として得た。
【0197】
スルホン04
1−エタンスルホニルメチル−4−メタンスルホニル−ベンゼン
【0198】
【化43】
【0199】
段階1:1−エチルスルファニルメチル−4−メタンスルホニル−ベンゼン
エタンチオール(0.3mL、4.9mmol)および4−メタンスルホニルベンジルクロライド(1g、4、9mmol)のDMF(10mL)溶液に21℃で、炭酸セシウム(0.8g、2.5mmol)を加えた。18時間後、反応混合物を水に投入し、濾過して1−エチルスルファニルメチル−4−メタンスルホニル−ベンゼン化合物を白色固体として得た。
【0200】
段階2:1−エタンスルホニルメチル−4−メタンスルホニル−ベンゼン
実施例15の化合物に代えて段階1からの1−エチルスルファニルメチル−4−メタンスルホニル−ベンゼンチオエーテルを用いた以外は、実施例16に記載の手順に従って、1−エタンスルホニルメチル−4−メタンスルホニル−ベンゼン化合物を白色固体として単離した。
【0201】
スルホン05
2−(4−メタンスルホニル−フェニルメタンスルホニル)−1−メチル−1H−イミダゾール
【0202】
【化44】
【0203】
段階1:2−(4−メタンスルホニル−ベンジルスルファニル)−1−メチル−1H−イミダゾール
2−メルカプト−N−メチルイミダゾール(570mg、4.9mmol)および4−メタンスルホニルベンジルクロライド(1g、4、9mmol)のDMF(10mL)溶液に21℃で、炭酸セシウム(0.8g、2.5mmol)を加えた。18時間後、反応混合物を水および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して2−(4−メタンスルホニル−ベンジルスルファニル)−1−メチル−1H−イミダゾール化合物を白色固体として得た。
【0204】
段階2:2−(4−メタンスルホニル−フェニルメタンスルホニル)−1−メチル−1H−イミダゾール
実施例15の化合物に代えて段階1からの2−(4−メタンスルホニル−ベンジルスルファニル)−1−メチル−1H−イミダゾールチオエーテルを用いた以外は実施例16に記載の手順に従って、2−(4−メタンスルホニル−フェニルメタンスルホニル)−1−メチル−1H−イミダゾール化合物を白色固体として単離した。
【0205】
スルホン06
2−(4−メタンスルホニル−フェニルメタンスルホニル)−チアゾール
【0206】
【化45】
【0207】
エタンチオールに代えて2−メルカプトチアゾールを用いた以外はスルホン04に記載の手順に従って、標題化合物を白色固体として得た。
【0208】
スルホン07
2−(4−メタンスルホニルメチル−フェニル)−プロパン−2−オール
【0209】
【化46】
【0210】
段階1:4−メタンスルホニルメチル−安息香酸メチルエステル
4−メタンスルホニルベンジルクロライドに代えて4−カルボキシメチルベンジルクロライドを用いた以外はスルホン01に記載の手順に従って、4−メタンスルホニルメチル−安息香酸メチルエステル化合物を白色固体として得た。
【0211】
段階2:2−(4−メタンスルホニルメチル−フェニル)−プロパン−2−オール
実施例27の化合物に代えて段階1からの4−メタンスルホニルメチル−安息香酸メチルエステルを用いた以外は実施例29に記載の手順に従って、2−(4−メタンスルホニルメチル−フェニル)−プロパン−2−オール化合物を白色固体として得た。
【0212】
スルホン08
C−(4−メタンスルホニル−フェニル)−N,N−ジメチル−メタンスルホンアミド
【0213】
【化47】
【0214】
段階1:(4−メタンスルホニル−フェニル)−メタンチオール
酢酸カリウム(5.86g、51mmol)のTHF/DMF(3:1、400mL)溶液に、4−メタンスルホニルベンジルクロライド(10g、49mmol)を加えた。21℃で3時間後、得られた反応混合物をLiOH(1M)で反応停止し、再度2時間撹拌した。混合物をHCl 10%溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(CH2Cl2で溶離)によって、(4−メタンスルホニル−フェニル)−メタンチオール化合物を得た。
【0215】
段階2:(4−メタンスルホニル−フェニル)−メタンスルホニルクロライド
段階1からの(4−メタンスルホニル−フェニル)−メタンチオール(7.3g、36mmol)のAcOH(75mL)溶液に水(25mL)を加えた。次に、得られた混合物に塩素を2分間吹き込んだ。混合物を水で希釈し、濾過して(4−メタンスルホニル−フェニル)−メタンスルホニルクロライドを得た。
【0216】
段階3:C−(4−メタンスルホニル−フェニル)−N,N−ジメチル−メタンスルホンアミド
段階2からの(4−メタンスルホニル−フェニル)−メタンスルホニルクロライド(1.0g、3.7mmol)のCH2Cl2(40mL)溶液にジメチルアミン(0.42g、9.3mmol)を滴下した。18時間後、得られた反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(HCl 10%、NaHCO3、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮してC−(4−メタンスルホニル−フェニル)−N,N−ジメチル−メタンスルホンアミド化合物を得た。
【0217】
スルホン09
1−(4−シクロプロパンスルホニル−フェニル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブタン−2−オン
【0218】
【化48】
【0219】
段階1:4−ブロモベンゼンジスルフィド
4−ブロモチオフェノール(16g、85mmol)のCH2Cl2(85mL)溶液に、ヨウ素(10.7g、42mmol、CH2Cl2中)およびトリエチルアミン(11.8mL、85mmol)を加えた。3時間後、得られた反応混合物を重亜硫酸ナトリウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(1N NaOH、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。得られた残留物をヘキサン/エーテル中で1時間高撹拌し、濾過して4−ブロモベンゼンジスルフィド化合物を白色粉末として得た。
【0220】
段階2:1−ブロモ−4−シクロプロピルスルファニル−ベンゼン
スルホン03段階2に記載の手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサンで溶離)を行って、1−ブロモ−4−シクロプロピルスルファニル−ベンゼン化合物を得た。
【0221】
段階3:1−(4−シクロプロピルスルファニル−フェニル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブタン−2−オン
4−ブロモチオアニソールに代えて段階2からの1−ブロモ−4−シクロプロピルスルファニル−ベンゼンを用いた以外はケトン01に記載の手順に従って、1−(4−シクロプロピルスルファニル−フェニル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブタン−2−オン化合物を得た。
【0222】
段階4:1−(4−シクロプロパンスルホニル−フェニル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブタン−2−オン
ケトン01に代えて段階3からの1−(4−シクロプロピルスルファニル−フェニル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブタン−2−オンを用いた以外はケトン02に記載の手順に従って、1−(4−シクロプロパンスルホニル−フェニル)−3−ヒドロキシ−3−メチル−ブタン−2−オン化合物を得た。
【0223】
ホスホン酸エステルの製造
ホスホン酸エステル01
(4−メタンスルホニル−ベンジル)−ホスホン酸ジメチルエステル
【0224】
【化49】
【0225】
段階1:(4−メチルスルファニル−ベンジル)−ホスホン酸ジメチルエステル
トリメチルホスファイト(8.6g、70mmol)に140℃で、4−メチルチオベンジルクロライド(10g、58mmol)を加えた。得られた混合物を140℃で18時間撹拌し、冷却して21℃とし、HCl 10%および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(酢酸エチルで溶離)によって、(4−メチルスルファニル−ベンジル)−ホスホン酸ジメチルエステル化合物を得た。
【0226】
段階2:(4−メタンスルホニル−ベンジル)−ホスホン酸ジメチルエステル
実施例15の化合物に代えて段階1からの(4−メチルスルファニル−ベンジル)−ホスホン酸ジメチルエステルを用いた以外は実施例16に記載の手順に従って、(4−メタンスルホニル−ベンジル)−ホスホン酸ジメチルエステル化合物を単離した。
【0227】
ホスホン酸エステル02
[フルオロ−(4−メタンスルホニル−フェニル)−メチル]−ホスホン酸ジメチルエステル
【0228】
【化50】
【0229】
THF溶媒として用い、実施例1の化合物に代えてホスホン酸エステル01を用いた以外は実施例37に記載の手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(トルエン/アセトン、1:1で溶離)を行って、標題化合物を得た。
【0230】
ホスホン酸エステル03
2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−5,5−ジメチル−[1,3,2]ジオキサホスフィナン2−オキサイド
【0231】
【化51】
【0232】
段階1:(4−メタンスルホニル−ベンジル)−ホスホン酸
ホスホン酸エステル01(5.74g、20.6mmol)のCHCl3(50mL)溶液に、TMSBr(27mL、206mmol)を滴下した。得られた反応混合物を21℃で18時間撹拌し、減圧下に濃縮し、CHCl3およびEtOHで希釈した。21℃で2時間撹拌した後、混合物を再度減圧下に濃縮した。得られた残留物をCH2Cl2/ヘキサンから白色固体として結晶化させた。
【0233】
段階2:(4−メタンスルホニル−ベンジル)−ホスホノイルクロライド
段階1からの(4−メタンスルホニル−ベンジル)−ホスホン酸(5.3g、21mmol)のCH2Cl2(200mL)溶液に、オキサリルクロライド(4mL、45mmol)を滴下し、数滴のDMFを加えた。21℃で5日間後、溶媒を留去し、残留物をそのまま次の段階で用いた。
【0234】
段階3:2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−5,5−ジメチル−[1,3,2]ジオキサホスフィナン2−オキサイド
段階2からの(4−メタンスルホニル−ベンジル)−ホスホノイルクロライド(100mg、0.35mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液に、トリエチルアミン(0.1mL、0.7mmol)および2,2−ジメチル−1,3−プロパンジオール(48mg、0.47mmol)を加えた。得られた反応混合物を21℃で48時間撹拌し、水および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。CH2Cl2/ヘキサンからの結晶化による精製によって、2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−5,5−ジメチル−[1,3,2]ジオキサホスフィナン2−オキサイド化合物を白色固体として得た。
【0235】
ホスホン酸エステル04
(4−メタンスルホニル−ベンジル)−ホスホン酸ビス−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)エステル
【0236】
【化52】
【0237】
2,2−ジメチル−1,3−プロパンジオールに代えて2,2,2−トリフルオロエタノールを用いた以外はホスホン酸エステル03に記載の手順に従って、標題化合物を得た。
【0238】
(実施例1)
4−ヒドロキシ−1−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−ペンタン−3−オン
【0239】
【化53】
【0240】
ケトン02のTHF/DMF(4:1、0.08M)溶液に0℃で、カリウムtert−ブトキシド(1M、THF、1.0当量)を滴下し、10分後にキノリン01(1.0当量)をDMF(2M)に溶かしたものを加えた。得られた反応混合物を21℃で3時間撹拌し、飽和酢酸アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(酢酸エチル/塩化メチレン、60:40で溶離)によって、標題化合物を白色泡状物として得た。エナンチオマーをキラルカラムで分離して(キラルパック(Chiral Pak)AD、ヘキサン/EtOH、65:35、保持時間12.26および13.36分)、実施例1A(最初に溶離するもの[α]D77.3c=0.94CH2Cl2)および実施例1Bの化合物を得ることができる。
【0241】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.93(dd、1H)、8.45(dd、1H)、8.26(d、1H)、8.05(d、1H)、7.86(d、2H)、7.68(d、2H)、7.57(m、2H)、7.50(d、1H)、7.35(t、1H)、7.21(d、1H)、5.18(dd、1H)、4.46(s、OH)、3.45(dd、1H)、3.08(dd、1H)、3.05(s、3H)、2.7(s、3H)、1.98(s、6H)、1.1(s、3H)、1.05(s、3H)。
【0242】
(実施例2)
1−(4−フルオロ−フェニル)−3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロパン−1−オン
【0243】
【化54】
【0244】
ケトン02に代えてケトン03を用いた以外は実施例1に記載の手順に従って、標題化合物を白色固体として得た。
【0245】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.88(dd、1H)、8.68(dd、1H)、8.43(dd、1H)、8.25(d、1H)、8.19〜8.15(m、2H)、8.03(d、1H)、7.86(d、2H)、7.71(d、2H)、7.64(s、1H)、7.55(dd、1H)、7.50(見かけのd、1H)、7.30(t、1H)、7.24(見かけのd、1H)、7.19(t、2H)、5.47(t、1H)、3.22(dd、1H)、3.01(s、3H)、2.71(s、3H)、1.97(s、6H)。
【0246】
(実施例3)
3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1−p−トリル−プロパン−1−オン
【0247】
【化55】
【0248】
ケトン02に代えてケトン04を用いた以外は実施例1に記載の手順に従って、標題化合物を得た.
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.88(dd、1H)、8.43(dd、1H)、8.24(d、1H)、8.02(d、1H)、7.98(d、2H)、7.85(d、2H)、7.71(d、2H)、7.64(s、1H)、7.55(dd、1H)、7.50(見かけのd、1H)、7.30(t、1H)、7.25(見かけのd、3H)、5.45(t、1H)、3.68(dd、1H)、3.20(dd、1H)、3.01(s、3H)、2.70(s、3H)、2.32(s、3H)、1.97(s、6H)。
【0249】
(実施例4)
3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1−ピリジン−2−イル−プロパン−1−オン
【0250】
【化56】
【0251】
ケトン02に代えてケトン05を用いた以外は実施例1に記載の手順に従って、標題化合物を得た。
【0252】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.86(dd、1H)、8.69(d、1H)、8.42(dd、1H)、8.24(d、1H)、8.02〜8.01(m、2H)、7.94(td、1H)、7.83(d、2H)、7.72(d、2H)、7.64(s、1H)、7.59〜7.56(m、1H)、7.54(dd、1H)、7.50(見かけのd、1H)、7.33〜7.26(m、2H)、6.06(t、1H)、3.70(dd、1H)、3.27(dd、1H)、3.01(s、3H)、2.70(s、3H)、1.97(s、6H)。
【0253】
(実施例5)
3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1−ピリジン−3−イル−プロパン−1−オン
【0254】
【化57】
【0255】
ケトン02に代えてケトン06を用いた以外は実施例1に記載の手順に従って、標題化合物を得た。
【0256】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ9.22(d、1H)、8.89(dd、1H)、8.69(dd、1H)、8.43(dd、1H)、8.36(dt、1H)、8.25(d、1H)、8.03(d、1H)、7.87(d、2H)、7.73(d、2H)、7.65(s、1H)、7.55(dd、1H)、7.49(見かけのd、1H)、7.45(dd、1H)、7.31(t、1H)、7.25(見かけのd、1H)、5.52(t、1H)、3.70(dd、1H)、3.25(dd、1H)、3.01(s、3H)、2.71(s、3H)、1.97(s、6H)。
【0257】
(実施例6)
1−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−4,4−ジメチル−ペンタン−3−オン
【0258】
【化58】
【0259】
ケトン02に代えてケトン07を用いた以外は実施例1に記載の手順に従って、標題化合物を白色泡状物として得た。
【0260】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.93(dd、1H)、8.44(dd、1H)、8.25(d、1H)、8.04(d、1H)、7.87(dd、2H)、7.56(m、2H)、7.50(d、1H)、7.33(t、1H)、7.21(d、1H)、7.2(dd、2H)、4.89(dd、1H)、3.39(dd、1H)、3.06(s、3H)、3.04(dd、1H)、2.71(s、3H)、1.98(s、6H)、0.95(s、9H)。99254−47。
【0261】
(実施例7)
3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル
【0262】
【化59】
【0263】
エステル01(1.26g、5.5mmol)のTHF(80mL)溶液に−78℃で、LiHMDS(1M、THF、6.6mL、6.6mmol)を滴下し、30分後にキノリン01(2.1g、5.0mmol)をDMF(8mL)に溶かしたものを加えた。反応混合物を−78℃で2時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、40:60で溶離)によって、標題化合物を白色泡状物として得た。
【0264】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.92(dd、1H)、8.43(dd、1H)、8.25(d、1H)、8.06(d、1H)、7.99(d、2H)、7.9(d、2H)、7.57(m、3H)、7.34(t、1H)、7.24(d、1H)、4.24(t、1H)、3.62(s、3H)、3.54(dd、1H)、3.29(dd、1H)、3.07(s、3H)、1.99(s、6H)。
【0265】
(実施例8)
3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオン酸
【0266】
【化60】
【0267】
実施例7の化合物(130mg、0.23mmol)のTHF/MeOH/H2O(2:2:1、5mL)溶液に、LiOH(2M、0.35mL、0.69mmol)を加えた。得られた混合物を21℃で18時間撹拌し、HCl 10%で酸性とし、酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。エーテル/ヘキサン中での超音波処理および濾過後に、標題化合物を白色粉末として得た。
【0268】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.92(dd、1H)、8.43(dd、1H)、8.25(d、1H)、8.06(d、1H)、7.9(d、2H)、7.70(d、2H)、7.62(s、1H)、7.54(m、2H)、7.34(t、1H)、7.26(d、1H)、4.22(dd、1H)、3.55(dd、1H)、3.39(dd、1H)、3.07(s、3H)、2.71(s、3H)、1.98(s、6H)。
【0269】
(実施例9)
1−シクロプロピル−3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロパン−1−オン
【0270】
【化61】
【0271】
段階1:3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−N−メトキシ−N−メチル−プロピオンアミド
N,O−ジメチルヒドロキシルアミン(遊離塩基、260mg、4.2mmol)のTHF溶液に−78℃で、MeMgBr(3M、エーテル、1.4mL、4.2mmol)を滴下し(内部温度<−65℃)、30分後に実施例7の化合物(600mg、1.06mmol、THF溶液)を加えた。得られた混合物を徐々に昇温させて21℃とし、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム溶液で希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、1:4から1:9で溶離)によって、3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−N−メトキシ−N−メチル−プロピオンアミド化合物を白色泡状物として得た。
【0272】
段階2:1−シクロプロピル−3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロパン−1−オン
無水CeCl3(266mg、1.26mmol)を、高真空下に130℃で2時間加熱し、THF(10mL)中で1時間還流させ、冷却して0℃とした。得られた白色懸濁液に0℃で、調製したばかりのシクロプロピルマグネシウムブロマイド(0.6M、THF、2.1mL、1.25mmol)を加え、得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、次に冷却して−78℃とした。段階1からの3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−N−メトキシ−N−メチル−プロピオンアミド(THF溶液、150mg、0.25mmol)を加え、混合物を昇温させて0℃として1時間経過させ、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム溶液で希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、1:4で溶離)によって、1−シクロプロピル−3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロパン−1−オン化合物を白色泡状物として得た。
【0273】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.93(dd、6H)、8.42(dd、1H)、8.25(d、1H)、8.06(d、1H)、7.95(d、2H)、7.63(d、2H)、7.54(m、3H)、7.31(t、1H)、7.20(d、1H)、4.61(t、1H)、3.56(dd、1H)、3.09(dd、1H)、3.05(s、3H)、2.71(s、3H)、2.06(m、1H)、1.98(s、6H)、0.9〜0.7(m、4H)。
【0274】
実施例9の化合物の別途合成は、ケトン02に代えてケトン08を用いた以外は実施例1で前述した手順に従うものである。
【0275】
(実施例10)
5−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−4−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2,3−ジメチル−ペンタン−2,3−ジオール
【0276】
【化62】
【0277】
原料として実施例01の化合物を用い、実施例9段階2で前述した手順に従い、シクロプロピルマグネシウムブロマイドに代えてメチルマグネシウムブロマイドを用いて、標題化合物を白色固体として得た(1対のエナンチオマー)。
【0278】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.89(dd、1H)、8.38(dd、1H)、8.20(d、1H)、7.95(d、1H)、7.71(d、2H)、7.61(d、2H)、7.50(dd、1H)、7.47(s、1H)、7.39(d、1H)、7.16(t、1H)、7.08(d、1H)、3.74(m、2H)、3.63(s、1H)、3.29(s、1H)、3.19(m、1H)、2.93(s、3H)、2.70(s、3H)、1.95(s、6H)、1.41(s、6H)、1.32(s、3H)。
【0279】
(実施例11)
1−シクロプロピル−2−フルオロ−3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロパン−1−オン
【0280】
【化63】
【0281】
実施例9の化合物(1.5g、2.62mmol)のTHF/DMF(3:1、13mL)溶液に−78℃で、カリウムtert−ブトキシド(1M THF、2.9mL、2.9mmol)と次にN−フルオロベンゼンスルホンイミド(1.63g、5.2mmol)を加えた。得られた反応混合物を−78℃で2時間撹拌し、AcOH(2滴)で反応停止し、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(トルエン/アセトン、80:20で溶離)によって、標題化合物を得た。
【0282】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.90(dd、1H)、8.40(dd、1H)、8.24(d、1H)、8.05(d、1H)、7.97(d、2H)、7.71(d、2H)、7.59(d、1H)、7.55(s、1H)、7.53(dd、1H)、7.34(t、1H)、7.14(d、1H)、3.78(dd、1H)、3.52(dd、1H)、3.09(s、3H)、2.70(s、3H)、2.49〜2.41(m、1H)、1.98(s、6H)、0.91〜0.85(m、4H)。
【0283】
(実施例12)
2−シクロプロピル−3−フルオロ−4−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ブタン−2−オール
【0284】
【化64】
【0285】
原料として実施例11の化合物を用い、実施例29で後述する手順に従って、標題化合物を白色固体として得た(ジアステレオマーの9:1混合物)。そのエナンチオマーはキラルカラムで分離して(キラルパックAD、ヘキサン/EtOH、1;1、保持時間21および29分)、実施例12Aおよび実施例12Bの化合物を得ることができる。
【0286】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):(主要異性体)δ8.88(dd、1H)、8.38(dd、1H)、8.20(d、1H)、7.91(d、1H)、7.83(d、2H)、7.78(d、2H)、7.51(dd、1H)、7.45(s、1H)、7.44(d、1H)、7.18(t、1H)、7.14(d、1H)、4.11(s、OH)、3.83(s、1H)、3.77(dd、1H)、2.97(s、3H)、2.70(s、3H)、1.97(s、3H)、1.96(s、3H)、1.34(d、3H)、0.96〜0.92(m、1H)、0.34〜0.22(m、3H)、0.14〜0.10(m、1H)。LRMS(CI)610(M+H)+。
【0287】
他方のエナンチオマー対は、原料として実施例14の化合物を用い、実施例11に記載の手順と次に実施例9段階2で前述した手順に従って得ることができる(ジアステレオマーの85:15混合物)。
【0288】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.88(dd、1H)、8.40(dd、1H)、8.21(d、1H)、7.91(d、1H)、7.79(m、4H)、7.52(dd、1H)、7.43(m、2H)、7.15(m、2H)、4.1〜3.6(m、3H)、3.89(s、3H)、2.70(s、3H)、1.97(d、6H)、1.29(m、1H)、1.09(d、3H)、0.81(m、1H)、0.56(m、1H)、0.38(m、2H)。
【0289】
(実施例13)
3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1−フェニル−プロパン−1−オン
【0290】
【化65】
【0291】
段階1:3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル
エステル04(4.0g、20mmol)のTHF(50mL)溶液に−78℃で、KHMDS(0.5M、Tol、41mL、20.5mmol)を滴下した。得られた反応混合物を−78℃で0.5時間撹拌し、カニューレを用いてキノリン02(2.95g、6.8mmol)のTHF(50mL)溶液に21℃で加えた。15分後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、50:50で溶離)によって、3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル化合物を白色泡状物として得た。
【0292】
段階2:3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−プロピオンアルデヒド
段階1からの3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(1.48g、7.5mmol)のCH2Cl2(80mL)溶液に−78℃で、DIBAL−H(1.6mL、7.8mmol)を加えた。得られた反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、酒石酸ナトリウムカリウム溶液で反応停止し、21℃で3時間撹拌した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−プロピオンアルデヒド化合物を白色泡状物として得た。
【0293】
段階3:3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−1−フェニル−プロパン−1−オール
段階2からの3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−プロピオンアルデヒド(150mg、0.3mmol)のCH2Cl2(6mL)溶液に21℃で、フェニルマグネシウムクロライド(2M、THF、0.45mL、0.9mmol)を滴下した。得られた反応混合物を21℃で0.5時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗油状物をそのまま次の段階で用いた。
【0294】
段階4:3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−1−フェニル−プロパン−1−オン
段階3からの粗油状物のCH2Cl2(5mL)溶液に21℃で、デス−マーチンペルヨージナン(255mg、0.6mmol)を少量ずつ加えた。得られた反応混合物を21℃で2時間撹拌し、重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、50:50で溶離)によって、3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−1−フェニル−プロパン−1−オン化合物を白色泡状物として得た。
【0295】
段階5:3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1−フェニル−プロパン−1−オン
段階4からの3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−1−フェニル−プロパン−1−オン(55mg、0.095mmol)のTHF/MeOH/H2O(2:1:1、5mL)溶液に21℃で、オキソン(登録商標)(0.1g、0.16mmol)を加えた。得られた反応混合物を21℃で2時間撹拌し、重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサン/エーテル中で1時間高撹拌し、濾過して、3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1−フェニル−プロパン−1−オン化合物を白色粉末として得た。
【0296】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.87(dd、1H)、8.42(dd、1H)、8.24(d、1H)、8.08(d、2H)、8.03(d、1H)、7.85(d、2H)、7.71(d、2H)、7.65(s、1H)、7.56〜7.42(m、5H)、7.28(m、2H)、5.5(t、1H)、3.69(dd、1H)、3.23(dd、1H)、3.00(s、3H)、2.70(s、3H)、1.97(s、6H)。99020−173。
【0297】
(実施例14)
4−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ブタン−2−オン
【0298】
【化66】
【0299】
段階3でフェニルマグネシウムブロマイドに代えてメチルマグネシウムブロマイドを用いた以外は実施例13で前述した手順に従って、標題化合物を白色固体として得た。
【0300】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.92(dd、1H)、8.43(dd、1H)、8.25(d、1H)、8.03(d、1H)、7.95(d、2H)、7.62(d、2H)、7.60〜7.52(m、3H)、7.31(t、1H)、7.18(d、1H)、4.50(t、1H)、3.52(dd、1H)、3.10(dd、1H)、3.05(s、3H)、2.83(s、3H)、2.11(s、3H)、1.98(s、6H)。
【0301】
(実施例15)
3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−プロパン−1−オール
【0302】
【化67】
【0303】
実施例13段階1からのエステル(1.0g、5mmol)のCH2Cl2(25mL)溶液に−78℃で、DIBAL−H(2.1mL、12mmol)を加えた。得られた反応混合物を徐々に昇温させて21℃とし、酒石酸ナトリウムカリウム溶液で反応停止し、21℃で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、50:50で溶離)によって、標題化合物を白色泡状物として得た。
【0304】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.91(dd、1H)、8.43(dd、1H)、8.24(d、1H)、8.01(d、1H)、7.56(dd、1H)、7.51(m、2H)、7.29(t、1H)、7.24〜7.14(m、6H)、3.75(d、2H)、3.27(dd、1H)、3.14(m、1H)、2.96(dd、1H)、2.70(s、3H)、2.42(s、3H)、1.98(s、6H)。
【0305】
(実施例16)
3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロパン−1−オール
【0306】
【化68】
【0307】
実施例15の化合物(350mg、0.69mmol)のTHF/MeOH/H2O(2:1:1,15mL)溶液に21℃で、オキソン(登録商標)(1.1g、1.8mmol)を加えた。得られた反応混合物を21℃で2時間撹拌し、重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して標題化合物を淡黄色泡状物として得た。
【0308】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.91(dd、1H)、8.42(dd、1H)、8.24(d、1H)、8.04(d、1H)、7.82(d、2H)、7.55(m、5H)、7.31(t、1H)、7.20(d、1H)、3.83(d、2H)、3.34(m、2H)、3.05(m、1H)、3.03(s、3H)、2.70(s、3H)、1.98(s、6H)。
【0309】
(実施例17)
2−ヒドロキシ−3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル
【0310】
【化69】
【0311】
段階1:2−ヒドロキシ−3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル
エステル02(220mg、0.97mmol)のTHF(6mL)溶液に−78℃で、カリウムtert−ブトキシド(1M、THF、2.1mL、2.1mmol)を滴下した。得られた反応混合物を昇温させて−40℃として20分間経過させ、キノリン01(0.25M、THF、3mL)を加えた。反応混合物を−40℃から−20℃まで2時間かけて昇温させ、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで反応停止した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、50:50で溶離)によって、2−ヒドロキシ−3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル化合物を白色泡状物として得た。
【0312】
段階2:2−ヒドロキシ−3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル
段階1からの2−ヒドロキシ−3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−プロピオン酸エチルエステルを用い、実施例16に記載の手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、1:4で溶離)を行って、2−ヒドロキシ−{3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル化合物を白色泡状物として得た。
【0313】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.91(dd、1H)、8.42(dd、1H)、8.25(d、1H)、8.07(d、1H)、8.02(d、2H)、7.93(d、2H)、7.65(s、1H)、7.56(m、2H)、7.33(m、2H)、5.07(s、OH)、4.17(m、2H)、3.71(d、1H)、3.33(d、1H)、3.07(s、3H)、2.71(s、3H)、1.98(s、6H)、1.17(m、3H)。
【0314】
(実施例18)
2−(4−フルオロ−フェニル)−4−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ブタン−2−オール
【0315】
【化70】
【0316】
実施例02の化合物(101mg、0.16mmol)のTHF(2mL)溶液に21℃で、メチルマグネシウムヨージド(3M、Et2O、0.3mL、0.9mmol)を滴下した。得られた反応混合物を21℃で18時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(トルエン/アセトン、85:15で溶離)によって、標題化合物をジアステレオマー混合物(5:1)として得た。
【0317】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.87(dd、1H)、8.38(dd、1H)、8.20(d、1H)、7.93(d、1H)、7.76〜7.73(m、1H)、7.60(d、2H)、7.51(dd、1H)、7.41〜7.33(m、5H)、7.17(d、1H)、7.12(t、1H)、7.07(d、1H)、6.93(t、1H)、4.50(s、OH)、3.62(dd、1H)、3.54(dd、1H)、3.17(t、1H)、2.89(s、3H)、2.69(s、3H)、1.95(s、6H)、1.78(s、3H)。LRMS(CI)646(M+H)+。
【0318】
(実施例19)
1−(4−フルオロ−フェニル)−3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−メチル−プロパン−1−オン
【0319】
【化71】
【0320】
ケトン09(171g、0.56mmol)のTHF(3mL)溶液に−20℃で、カリウムtert−ブトキシド(1M、0.59mL、0.59mmol)を滴下し、15分後にキノリン01(250mg、0.59mmol)をDMF(0.4mL)に溶かしたものを加えた。得られた反応混合物を21℃で3時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(トルエン/アセトン、85:15で溶離)を行い、次にヘキサン/酢酸エチル/エーテル中で1時間高撹拌し、そして濾過して、標題化合物を白色粉末として得た。
【0321】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.90(dd、1H)、8.42(dd、1H)、8.23(d、1H)、8.02(d、1H)、7.85(d、2H)、7.64〜7.61(m、2H)、7.55(dd、1H)、7.50(d、3H)、7.21(d、1H)、7.18(s、1H)、7.08〜7.04(m、2H)、6.69(d、1H)、3.54(d、1H)、3.46(d、1H)、2.84(s、3H)、2.71(s、3H)、1.97(s、6H)、1.77(s、3H)。LRMS(CI)644(M+H)+。
【0322】
(実施例20)
1−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2,4,4−トリメチル−ペンタン−3−オン
【0323】
【化72】
【0324】
ケトン09に代えてケトン10を用いた以外は実施例19に記載の手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(塩化メチレン/メタノール、99:1で溶離)を行い、次に得られた固体をヘキサン/酢酸エチル/エーテル中で1時間高撹拌し、そして濾過することで、標題化合物を白色粉末として得た。
【0325】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.91(dd、1H)、8.40(dd、1H)、8.22(d、1H)、8.01(d、1H)、7.83(d、2H)、7.53(dd、1H)、7.46(dd、1H)、7.36(dd、2H)、7.14(t、1H)、7.09(s、1H)、6.55(s、1H)、3.28(d、1H)、3.18(d、1H)、2.81(s、3H)、2.70(s、3H)、1.97(s、3H)、1.96(s、3H)、1.77(s、3H)、1.00(s、9H)。LRMS(CI)606(M+H)+。
【0326】
(実施例21)
1−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−4,4−ジメチル−ペンタン−3−オール
【0327】
【化73】
【0328】
実施例06の化合物(75mg、0.127mmol)のMeOH(3mL)溶液に−78℃で、水素化ホウ素ナトリウム(5mg、0.13mmol)を加えた。得られた反応混合物を昇温させて21℃とし、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物を白色泡状物(1対のエナンチオマー)として得た。
【0329】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.93(dd、1H)、8.45(dd、1H)、8.25(d、1H)、8.07(d、1H)、7.78(m、4H)、7.59(m、2H)、7.49(d、1H)、7.31(t、1H)、7.19(d、1H)、4.34(d、OH)、3.66(m、1H)、3.45(m、1H)、3.29(dd、1H)、3.09(dd、1H)、3.0(s、3H)、2.72(s、3H)、1.98(s、6H)、0.71(s、9H)。99254−62。
【0330】
(実施例22)
1−(4−フルオロ−フェニル)−3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロパン−1−オール
【0331】
【化74】
【0332】
実施例06の化合物に代えて実施例02の化合物を用いた以外は実施例21に記載の手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(塩化メチレン/メタノール、99:1で溶離)を行い、次に得られた残留物をヘキサン/酢酸エチル/エーテル中で1時間高撹拌し、そして濾過することで、標題化合物を白色粉末として得た(1対のエナンチオマー)。
【0333】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.90(dd、1H)、8.42(dd、1H)、8.23(d、1H)、8.03(d、1H)、7.72(d、2H)、7.56〜7.53(m、2H)、7.49〜7.44(m、3H)、7.31〜7.23(m、3H)、7.18(d、1H)7.00〜6.95(m、2H)、5.11(t、1H)、4.65(d、OH)、3.53〜3.50(m、1H)、3.27(dd、1H)、3.15(d、1H)、2.99(s、3H)、2.70(s、3H)、1.97(s、6H)。
【0334】
(実施例23)
2−(4−フルオロ−フェニル)−4−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−3−メチル−ブタン−2−オール
【0335】
【化75】
【0336】
実施例19の化合物(93mg、0.144mmol)のCH2Cl2(4mL)溶液に−78℃で、メチルマグネシウムヨージド(3M、Et2O、0.24mL、0.8mmol)を滴下した。得られた反応混合物を21℃で12時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(塩化メチレン/メタノール、99:1(2回)で溶離)を行い、次に得られた残留物をヘキサン/酢酸エチル/エーテル中で1時間高撹拌し、そして濾過することで、標題化合物を白色粉末として得た(ジアステレオマーの混合物;1:1)。
【0337】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.87〜8.80(m、2H)、8.41〜8.35(m、2H)、8.19〜8.15(m、2H)、7.94(d、1H)、7.91(d、1H)、7.85〜7.78(m、4H)、7.70〜7.66(d、2H)、7.61〜7.35(m、11H)、7.21〜7.08(m、4H)、7.05〜6.98(m、3H)、6.86〜6.81(m、3H)、4.44(d、1H)、4.03(d、1H)、3.93(d、1H)、3.27(d、1H)、2.96(s、3H)、2.94(s、3H)、2.68(s、3H)、2.67(s、3H)、1.96〜1.94(m、12H)、1.80(s、3H)、1.50(s、6H)、1.39(s、3H)。LRMS(CI)660(M+H)+。
【0338】
(実施例24)
4−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−メチル−ブタン−2−オール
【0339】
【化76】
【0340】
実施例07の化合物(230mg、0.41mmol)のTHF/CH2Cl2(1:1、6mL)溶液に21℃で、メチルマグネシウムブロマイド(3M、Et2O、1.0mL、3mmol)を滴下した。得られた反応混合物を21℃で0.25時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(酢酸エチル/ヘキサン、70:30で溶離)によって、標題化合物を白色泡状物として得た。
【0341】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.88(dd、1H)、8.39(dd、1H)、8.21(d、1H)、7.94(d、1H)、7.77(d、2H)、7.61(d、2H)、7.52(dd、1H)、7.41(m、2H)、7.21(t、1H)、7.10(d、1H)、3.75(s、OH)、3.52(m、3H)、3.26(m、1H)、2.98(s、3H)、2.70(s、3H)、1.96(s、6H)、1.5(s、3H)、1.17(s、3H)。
【0342】
(実施例25)
1,1,1−トリフルオロ−4−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ブタン−2−オール
【0343】
【化77】
【0344】
段階1:3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオンアルデヒド
段階1からのエステルに代えて実施例07の化合物を用いた以外は実施例13段階2に記載の手順に従って、3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオンアルデヒド化合物を白色泡状物として単離した。
【0345】
段階2:1,1,1−トリフルオロ−4−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ブタン−2−オール
段階1からの3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオンアルデヒド(413mg、0.8mmol)のTHF(10mL)溶液に−78℃で、TMSCF3(0.4mL、2.7mmol)と次にテトラブチルアンモニウムフルオリド(1M、THF、0.12mL、120mmol)を加えた。得られた反応混合物を昇温させて0℃とし、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1M、THF、1mL、1mmol)で反応停止した。1時間後、得られた溶液を飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、60:40から10:90で溶離)とヘキサン/酢酸エチル/エーテル中での超音波処理によって、1,1,1−トリフルオロ−4−(3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ブタン−2−オール化合物を白色粉末として得た(ジアステレオマーの混合物)。
【0346】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6、主要異性体):δ8.91(dd、1H)、8.43(dd、1H)、8.22(d、1H)、7.98(d、1H)、7.8(m、2H)、7.57(m、3H)、7.43(s、1H)、7.23(t、1H)、7.04(d、1H)、5.88(m、OH)、4.5(m、1H)、3.6(m、2H)、3.2(m、1H)、3.04(s、3H)、1.97(s、6H)。
【0347】
(実施例26)
2−フルオロ−3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル
【0348】
【化78】
【0349】
エステル03(3.4g、13mmol)およびキノリン01(4.5g、11mmol)のTHF/DMF(2:1、60mL)溶液に0℃で、カリウムtert−ブトキシド(1M、THF、13.9mL、13.9mmol)を滴下した。0℃で30分後、得られた反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(トルエン/アセトン、9:1で溶離)によって、標題化合物を得た。
【0350】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.91(dd、1H)、8.44(dd、1H)、8.26(d、1H)、8.05(d、1H)、7.63〜7.53(m、5H)、7.40〜7.29(m、4H)、4.15(q、2H)、3.80(dd、1H)、3.53(dd、1H)、2.70(s、3H)、2.49(s、3H)、1.99(s、6H)、1.12(t、3H)。
【0351】
(実施例27)
2−フルオロ−3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キ ノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル
【0352】
【化79】
【0353】
実施例15の化合物に代えて実施例26の化合物を用いた以外は実施例16に記載の手順に従って、標題化合物を得た。
【0354】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.92(dd、1H)、8.44(dd、1H)、8.26(d、1H)、8.06(d、1H)、8.01(d、2H)、7.90(見かけのd、2H)、7.64〜7.62(m、2H)、7.56(dd、1H)、7.38(t、1H)、7.30(d、1H)、4.20(q、2H)、3.88(dd、1H)、3.60(dd、1H)、3.10(s、3H)、2.71(s、3H)、1.99(s、6H)、1.19(t、3H)。
【0355】
(実施例28)
2−フルオロ−3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロパン−1−オール
【0356】
【化80】
【0357】
実施例27の化合物(1.15g、1.95mmol)のCH2Cl2(80mL)溶液に−78℃で、DIBAL−H(0.82mL、4.6mmol)を加えた。得られた反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、酒石酸ナトリウムカリウム溶液で反応停止し、21℃で3時間撹拌した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物をTHF/MeOH(2:1、22mL)に溶かしたものに21℃で、NaBH4(180mg、4.9mmol)を加えた。12時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。
【0358】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.90(dd、1H)、8.43(dd、1H)、8.24(d、1H)、8.02(d、1H)、7.89(d、2H)、7.68(d、2H)、7.60〜7.50(m、3H)、7.29(t、1H)、7.15(d、1H)、4.42(t、OH)、4.03(dd、1H)、3.98(dd、1H)、3.58(dd、1H)、3.44(dd、1H)、3.03(s、3H)、2.71(s、3H)、1.98(s、3H)、1.97(s、3H)。
【0359】
(実施例29)
3−フルオロ−4−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−メチル−ブタン−2−オール
【0360】
【化81】
【0361】
無水CeCl3(658mg、2.67mmol)を高真空下にて130℃で1時間加熱した。それをTHF(8mL)中で1時間還流させ、冷却して0℃とした。得られた白色懸濁液に0℃で、メチルマグネシウムブロマイド(3M、THF、0.89mL、2.7mmol)を加えた。得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。THF(1mL)に溶かした実施例27の化合物(267mg、0.45mmol)を加え、混合物を0℃で0.5時間撹拌し、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム溶液で希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(トルエン/アセトン、9:1で溶離)を行い、酢酸エチル/エーテル中で1時間高撹拌し、次に濾過して標題化合物を白色粉末として得た。エナンチオマーをキラルカラム(キラルパックAD、ヘキサン/EtOH、50:50、保持時間6.82および9.27分)で分離して、実施例29Aおよび実施例29Bの化合物を得ることができる。
【0362】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.88(dd、1H)、8.40(dd、1H)、8.21(d、1H)、7.91(d、1H)、7.82(d、2H)、7.75(見かけのd、2H)、7.53(dd、1H)、7.44(d、1H)、7.41(s、1H)、7.17(t、1H)、7.11(d、1H)、4.29(s、OH)、3.77〜3.54(m、2H)、2.96(s、3H)、2.70(s、3H)、1.97(s、3H)、1.96(s、3H)、1.42(s、3H)、1.11(s、3H)。
【0363】
(実施例30)
1−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−3−メチル−ブタン−2,3−ジオール
【0364】
【化82】
【0365】
実施例27の化合物に代えて実施例17の化合物を用いた以外は実施例29に記載の手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(トルエン/アセトン、80:20で溶離)を行って、標題化合物を白色粉末として得た。
【0366】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.88(dd、1H)、8.40(dd、1H)、8.21(d、1H)、7.95(d、1H)、7.93(d、2H)、7.80(d、2H)、7.53(dd、1H)、7.50(s、1H)、7.42(dt、1H)、7.18〜7.12(m、2H)、4.08(s、OH)、4.06(s、OH)、3.75(d、1H)、3.49(d、1H)、2.97(s、3H)、2.70(s、3H)、1.97(s、3H)、1.96(s、3H)、1.25(s、3H)、1.20(s、3H)。LRMS(CI)582(M+H)+。
【0367】
(実施例31)
2−フルオロ−3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオン酸
【0368】
【化83】
【0369】
実施例07の化合物に代えて実施例27の化合物を用い、1.5当量のみのLiOHを用いた以外は実施例08に記載の手順に従い、標題化合物を白色固体として得た。
【0370】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.92(dd、1H)、8.44(dd、1H)、8.26(d、1H)、8.06(d、1H)、8.01(d、2H)、7.92(d、2H)、7.66(s、1H)、7.63(dd、1H)、7.56(dd、1H)、7.37(t、1H)、7.32(d、1H)、3.90(dd、1H)、3.62(dd、1H)、3.10(s、3H)、2.72(s、3H)、1.99(s、3H)、1.99(s、3H)。
【0371】
(実施例32)
3−エチル−2−フルオロ−1−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ペンタン−3−オール
【0372】
【化84】
【0373】
メチルマグネシウムブロマイドに代えてエチルマグネシウムブロマイドを用いた以外は実施例29で前述した手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(トルエン/アセトン、9:1で溶離)を行って、標題化合物を白色泡状物として得た。
【0374】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.90(dd、1H)、8.41(dd、1H)、8.21(d、1H)、7.92(d、1H)、7.81〜7.75(m、4H)、7.54(dd、1H)、7.43(d、1H)、7.35(s、1H)、7.16(t、1H)、7.05(d、1H)、4.07(s、OH)、3.75−3.59(m、2H)、2.93(s、3H)、2.71(s、3H)、2.01〜1.90(m、2H)、1.98(s、3H)、1.97(s、3H)、1.45〜1.32(m、2H)、1.02(dt、3H)、0.82(dt、3H)。LRMS(CI)612(M+H)+。
【0375】
(実施例33)
1,1−ジシクロプロピル−2−フルオロ−3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロパン−1−オール
【0376】
【化85】
【0377】
メチルマグネシウムブロマイドに代えてシクロプロピルマグネシウムブロマイドを用いた以外は実施例29で前述した手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(トルエン/アセトン、9:1で溶離)を行って、標題化合物を白色泡状物として得た。そのエナンチオマーは、キラルカラムで分離して(キラルパックAD、ヘキサン/i−PrOH/EtOH、3:1:1、保持時間30および43分)、実施例33Aおよび実施例33Bの化合物を得ることができる。
【0378】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.89(dd、1H)、8.39(dd、1H)、8.21(d、1H)、7.92(d、1H)、7.83(s、4H)、7.52(dd、1H)、7.47(s、1H)、7.44(dd、1H)、7.18〜7.16(m、2H)、3.94(dd、1H)、3.87(dd、1H)、3.69(s、OH)、2.97(s、3H)、2.71(s、3H)、1.98(s、3H)、1.97(s、3H)、1.12〜1.07(m、1H)、0.91〜0.86(m、1H)、0.69〜0.64(m、1H)、0.53〜0.49(m、1H)、0.43〜0.29(m、5H)、0.17〜0.12(m、1H)。LRMS(CI)636(M+H)+。
【0379】
(実施例34)
4−[2−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−4,5,5−トリメチル−[1,3]ジオキソラン−2−オン
【0380】
【化86】
【0381】
実施例10の化合物(236mg、0.39mmol)およびCDI(650mg、4mmol)を90℃で18時間加熱し、冷却して21℃とし、酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(塩化メチレン/酢酸エチル、40:60で溶離)によって、標題化合物を白色固体として得た(245mg)。そのエナンチオマーはキラルカラムで分離して(キラルパックAD、ヘキサン/i−PrOH、40:60、保持時間10.7および12.6分)、実施例34Aおよび実施例34Bの化合物を得ることができる。
【0382】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.89(dd、1H)、8.41(dd、1H)、8.21(d、1H)、7.95(d、1H)、7.86(d、2H)、7.78(d、2H)、7.59(s、1H)、7.54(dd、1H)、7.47(d、1H)、7.25(t、1H)、7.23(d、1H)、4.10(dd、1H)、3.47(dd、1H)、3.16(dd、1H)、3.06(s、3H)、2.71(s、3H)、1.96(s、6H)、1.87(s、3H)、1.71(s、3H)、1.48(s、3H)。
【0383】
(実施例35)
5−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−4−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−メチル−ペンタン−2,3−ジオール
【0384】
【化87】
【0385】
実施例6の化合物に代えて実施例1の化合物を用い、溶媒としてTHF/EtOHを用いた以外は実施例21で前述した手順に従った。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(塩化メチレン/酢酸エチル、40:60で溶離)によって、標題化合物を得た(1対のエナンチオマー)。
【0386】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.93(dd、1H)、8.43(dd、1H)、8.24(d、1H)、8.06(d、1H)、7.75(dd、4H)、7.60(s、1H)、7.56(dd、1H)、7.50(d、1H)、7.31(t、1H)、7.20(d、1H)、4.12(d、1H)、3.81(m、1H)、3.50(m、1H)、3.36(dd、1H)、3.26(s、1H)、3.10(dd、1H)、2.99(s、3H)、2.71(s、3H)、1.98(s、6H)、1.03(s、3H)、0.87(s、3H)。
【0387】
(実施例36)
2−フルオロ−4−ヒドロキシ−1−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−4−メチル−ペンタン−3−オン
【0388】
【化88】
【0389】
実施例1の化合物(200mg、0.34mmol)のTHF/DMF(1:1、10mL)溶液に0℃で、カリウムtert−ブトキシド(1M、THF、0.34mL、0.34mmol)を滴下した。15分後、N,N−フルオロベンゼンスルホンイミド(212mg、0.73mmol)を加え、反応混合物を21℃で2時間撹拌した。得られた混合物を飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(トルエン/アセトン、80:20で溶離)によって、標題化合物を得た。
【0390】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.93(dd、1H)、8.45(dd、1H)、8.29(d、1H)、8.08(d、1H)、7.98(d、2H)、7.88(d、2H)、7.55(m、3H)、7.38(t、1H)、7.26(d、1H)、4.22(brs、1H)、3.87(dd、1H)、3.42(dd、1H)、3.10(s、3H)、2.71(s、3H)、1.98(s、6H)、1.17(s、3H)、1.12(s、3H)。
【0391】
(実施例37)
4−ヒドロキシ−1−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−4−メチル−2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−ペンタン−3−オン
【0392】
【化89】
【0393】
ケトン02に代えてケトン01を用いた以外は実施例1に記載の手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(酢酸エチル/ヘキサン、1:1から3:2で溶離)によって標題化合物を白色泡状物として得た。
【0394】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.92(dd、1H)、8.44(dd、1H)、8.25(d、1H)、8.03(d、1H)、7.56(dd、1H)、7.51(m、2H)、7.33(m、3H)、7.2(m、3H)、4.94(dd、1H)、4.31(s、OH)、3.38(dd、1H)、3.00(dd、1H)、2.7(s、3H)、2.44(s、3H)、1.98(s、6H)、1.07(s、3H)、1.03(s、3H)。
【0395】
(実施例38)
2−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エタノン
【0396】
【化90】
【0397】
段階1:(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−(4−メチルスルファニル−フェニル)−アセトニトリル
4−メチルチオベンズアルデヒド(8g、52.5mmol)のアセトニトリル(260mL)溶液に、KCN(13.7g、210mmol)、ZnI2(335mg、1mmol)およびt−BDMSCl(9.5g、63mmol)を加えた。18時間後、得られた反応混合物を濾過し、母液を濃縮した。得られた残留物を高真空下に終夜放置して、(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−(4−メチルスルファニル−フェニル)−アセトニトリル化合物を透明油状物として得た。
【0398】
段階2:2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−プロピオニトリル
上記段階1からの(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−(4−メチルスルファニル−フェニル)−アセトニトリル(1.52g、5.2mmol)のTHF(25mL)溶液に−78℃で、KHMDS(1M、5.2mL、5.2mmol)を滴下し、10分後にキノリン01(1.8g、4.3mmol)のTHF(25mL)溶液を加えた。得られた反応混合物を昇温させて−10℃とし、重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。
【0399】
段階3:2−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−1−(4−メチルスルファニル−フェニル)−エタノン
上記段階2からの粗シアノヒドリンのTHF(25mL)溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1M、THF、6.5mL、6.5mmol)を滴下した。得られた反応混合物を21℃で30分間撹拌し、水酸化ナトリウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(1N NaOHで2回)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。
【0400】
段階4:2−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エタノン
実施例15の化合物に代えて段階3からの2−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−1−(4−メチルスルファニル−フェニル)−エタノンを用いた以外は実施例16で前述した手順に従って、2−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エタノン化合物を泡状物として得た。
【0401】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.89(dd、1H)、8.44(dd、1H)、8.35(d、2H)、8.26(d、1H)、8.10〜8.08(m、3H)、7.72(s、1H)、7.63(d、2H)、7.56(dd、1H)、7.44(t、1H)、7.38(d、1H)、4.57(s、2H)、3.17(s、3H)、2.70(s、3H)、1.98(s、6H)。
【0402】
(実施例39)
2−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エタノール
【0403】
【化91】
【0404】
実施例6の化合物に代えて実施例38の化合物を用い、溶媒としてTHF/MeOHを用いた以外は実施例21で前述した手順に従った。得られた残留物を酢酸エチル/エーテル中で1時間高撹拌し、濾過して、標題化合物を白色粉末として得た。
【0405】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.91(dd、1H)、8.44(dd、1H)、8.26(d、1H)、8.09(d、1H)、7.88(d、2H)、7.61〜7.53(m、3H)、7.59(d、2H)、7.36(t、1H)、7.27(見かけのd、1H)、5.62(見かけのt、1H)、4.67(d、OH)、3.11(d、2H)、3.06(s、3H)、2.72(s、3H)、1.98(s、6H)。
【0406】
(実施例40)
4−[2−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチルスルファニル]−安息香酸エチルエステル
【0407】
【化92】
【0408】
実施例39の化合物(283mg、0.54mmol)、Ph3P(283mg、1.08mmol)およびDEAD(0.17mL、1.08mmol)のTHF(3mL)溶液に0℃で、4−メルカプト安息香酸エチル(200mg、1.08mmol)のDMF(2mL)溶液を加えた(20分間かけて)。反応混合物を0℃で1時間、21℃で18時間撹拌し、水および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、1:1で溶離)によって、標題化合物を油状物として得た。
【0409】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.92(dd、1H)、8.44(dd、1H)、8.25(d、1H)、8.05(d、1H)、7.85〜7.81(m、4H)、7.74(dd、2H)、7.62(s、1H)、7.58〜7.55(m、2H)、7.45(dd、2H)、7.32(t、1H)、7.23(d、1H)、5.13(dd、1H)、4.28(q、2H)、3.47〜3.38(m、2H)、3.01(s、3H)、2.72(s、3H)、1.98(s、6H)、1.31(t、3H)。
【0410】
(実施例41)
2−{4−[2−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチルスルファニル]−フェニル}−プロパン−2−オール
【0411】
【化93】
【0412】
実施例40の化合物(280mg、0.4mmol)および無水CeCl3(150mg、0、5mmol)のTHF(5mL)溶液を21℃で1時間撹拌し、冷却して−78℃とした。メチルマグネシウムブロマイド(3M、エーテル、0.6mL、2.1mmol)を加え、得られた反応混合物を徐々に昇温させて0℃とし、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O)、(ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、1:1から2:8で溶離)によって、標題化合物を固体として得た。
【0413】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.91(dd、1H)、8.44(dd、1H)、8.24(d、1H)、8.04(d、1H)、7.79(s、2H)、7.71〜7.53(m、5H)、7.41(d、2H)、7.32〜7.28(m、3H)、7.19(d、1H)、4.88(dd、1H)、4.02(s、OH)、3.45〜3.34(m、2H)、3.01(s、3H)、2.71(s、3H)、1.97(s、6H)、1.44(s、6H)。
【0414】
(実施例42)
2−{4−[2−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エタンスルホニル]−フェニル}−プロパン−2−オール
【0415】
【化94】
【0416】
実施例15の化合物に代えて実施例41の化合物を用いた以外は実施例16で前述した手順に従い、得られた固体をヘキサン/酢酸エチル/エーテル中で1時間高撹拌することで精製し、濾過して、標題化合物を白色粉末として得た。
【0417】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.86(dd、1H)、8.41(dd、1H)、8.22(d、1H)、7.93(d、1H)、7.79(d、2H)、7.71〜7.51(m、8H)、7.71(d、1H)、7.47(d、1H)、7.24(t、1H)、5.07(dd、1H)、4.33(s、OH)、3.75(dd、1H)、3.62(dd、1H)、3.05(s、3H)、2.70(s、3H)、1.95(s、6H)、1.50(s、3H)、1.50(s、3H)。
【0418】
(実施例43)
2−{4−[1−フルオロ−2−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エタンスルホニル]−フェニル}−プロパン−2−オール
【0419】
【化95】
【0420】
実施例1の化合物に代えて実施例42の化合物を用いた以外は実施例36で前述した手順に従って、標題化合物を白色固体として得た。
【0421】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.84(dd、1H)、8.41(dd、1H)、8.22(d、1H)、7.92(d、1H)、7.86(d、2H)、7.71〜7.51(m、9H)、7.26(t、1H)、7.20(d、1H)、4.38(s、OH)、4.19(dd、1H)、3.88(dd、1H)、3.07(s、3H)、2.69(s、3H)、1.96(s、3H)、1.94(s、3H)、1.51(s、3H)、1.50(s、3H)。
【0422】
(実施例44)
8−{3−[2−フルオロ−2−メタンスルホニル−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−フェニル}−6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン
【0423】
【化96】
【0424】
ケトン02に代えてスルホン02を用い、溶媒としてDMFを用いた以外は実施例1で前述した手順に従って、実施例44の化合物を製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(酢酸エチル/ヘキサン、95:5から100:0で溶離)を行い、得られた固体をエーテル/酢酸エチル中で1時間高撹拌し、濾過することで、標題化合物を白色粉末として得た。そのエナンチオマーは、キラルカラムで分離して(キラルパックAD、ヘキサン/EtOH/i−PrOH/MeOH、30:30:30:10、保持時間10.0および12.5分)、実施例44Aおよび実施例44Bの化合物を得ることができる。
【0425】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.90(dd、1H)、8.42(dd、1H)、8.24(d、1H)、7.98(d、1H)、7.93(d、2H)、7.85(d、2H)、7.57(見かけのd、1H)、7.55(dd、1H)、7.50(見かけのd、1H)、7.30(t、1H)、7.24(見かけのd、1H)、5.01(dd、1H)、3.87(dd、1H)、3.55(dd、1H)、3.07(s、3H)、2.88(s、3H)、2.70(s、3H)、1.97(s、6H)。
【0426】
(実施例45)
8−{3−[2−メタンスルホニル−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−フェニル}−6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン
【0427】
【化97】
【0428】
ケトン02に代えてスルホン01を用い、溶媒としてDMFを用いた以外は実施例1で前述した手順に従って、実施例45を製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(酢酸エチル/ヘキサン、80:20から100:0で溶離)を行い、得られた固体を酢酸エチル/エーテル中で1時間高撹拌し、濾過して、標題化合物を白色粉末として得た。
【0429】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.90(dd、1H)、8.43(dd、1H)、8.24(d、1H)、7.98(d、1H)、7.93(d、2H)、7.85(d、2H)、7.57(見かけのd、1H)、7.55(dd、1H)、7.50(d、1H)、7.30(t、1H)、7.24(d、1H)、5.01(dd、1H)、3.87(dd、1H)、3.54(dd、1H)、3.07(s、3H)、2.88(s、3H)、2.70(s、3H)、1.97(s、6H)。
【0430】
(実施例46)
8−{3−[2−エタンスルホニル−2−フルオロ−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−フェニル}−6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン
【0431】
【化98】
【0432】
段階1:8−{3−[2−エタンスルホニル−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−フェニル}−6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン
ケトン02に代えてスルホン04を用い、溶媒としてTHFを用いた以外は、実施例01で前述した手順に従った。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(酢酸エチル/ヘキサン、80:20から100:0で溶離)を行い、得られた固体を酢酸エチル/エーテル中で1時間高撹拌し、濾過して、8−{3−[2−エタンスルホニル−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−フェニル}−6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン化合物を白色粉末として得た。
【0433】
段階2:8−{3−[2−エタンスルホニル−2−フルオロ−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−フェニル}−6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン
実施例1の化合物に代えて上記段階1からの8−{3−[2−エタンスルホニル−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−フェニル}−6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリンを用いた以外は実施例36に記載の手順に従って、8−{3−[2−エタンスルホニル−2−フルオロ−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−フェニル}−6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン化合物を白色固体として得た。
【0434】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.89(dd、1H)、8.42(dd、1H)、8.23(d、1H)、8.01(d、2H)、7.96〜7.92(m、3H)、7.57〜7.53(m、3H)、7.29(t、1H)、7.21(見かけのd、1H)、4.04(m、2H)、3.22〜3.15(m、1H)、3.07(s、3H)、3.00〜2.91(m、1H)、2.70(s、3H)、1.97(s、3H)、1.96(s、3H)、1.26(t、3H)。
【0435】
(実施例47)
6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−8−{3−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−スルホニル)−エチル]−フェニル}−キノリン
【0436】
【化99】
【0437】
ケトン02に代えてスルホン05を用い、溶媒としてTHFを用いた以外は実施例1で前述した手順に従って実施例47の化合物を製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(酢酸エチルで溶離)を行い、得られた固体を酢酸エチル/エーテル中で1時間高撹拌し、濾過して標題化合物を白色粉末として得た。
【0438】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.91(dd、1H)、8.42(dd、1H)、8.24(d、1H)、7.98(d、1H)、7.93(d、2H)、7.85(d、2H)、7.57(d、1H)、7.55(dd、1H)、7.50(d、1H)、7.30(t、1H)、7.24(d、1H)、5.01(dd、1H)、3.87(dd、1H)、3.55(dd、1H)、3.07(s、3H)、2.88(s、3H)、2.70(s、3H)、1.97(s、6H)。
【0439】
(実施例48)
8−{3−[2−フルオロ−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−スルホニル)−エチル]−フェニル}−6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン
【0440】
【化100】
【0441】
実施例1の化合物に代えて実施例47の化合物を用いた以外は実施例36で前述した手順に従って、標題化合物を白色固体として得た。
【0442】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.85(dd、1H)、8.41(dd、1H)、8.22(d、1H)、7.97(d、2H)、7.93(d、1H)、7.77(d、1H)、7.55〜7.52(m、3H)、7.49(s、1H)、7.27(t、1H)、7.21(s、1H)、7.19(見かけのd、1H)、4.23(d、1H)、3.95(dd、1H)、3.79(s、3H)、3.11(s、3H)、2.70(s、3H)、1.96(s、3H)、1.95(s、3H)。
【0443】
(実施例49)
8−{3−[2−フルオロ−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−(チアゾール−2−スルホニル)−エチル]−フェニル}−6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン
【0444】
【化101】
【0445】
段階1でスルホン04に代えてスルホン06を用いた以外は実施例46で前述した手順に従って、標題化合物を白色固体として得た。
【0446】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.85(dd、1H)、8.41(dd、1H)、8.31(d、1H)、8.22(d、1H)、8.20(d、1H)、7.97〜7.93(m、3H)、7.82(d、2H)、7.56〜7.52(m、3H)、7.28(t、1H)、7.21(見かけのd、1H)、4.30(dd、1H)、4.10(dd、1H)、3.09(s、3H)、2.70(s、3H)、1.96(s、3H)、1.95(s、3H)。
【0447】
(実施例50)
4−ヒドロキシ−2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−フェニル]−1−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−4−メチル−ペンタン−3−オン
【0448】
【化102】
【0449】
ケトン02に代えてケトン11を用いた以外は実施例1で前述した手順に従って、標題化合物を白色泡状物として得た。
【0450】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.93(dd、1H)、8.44(dd、1H)、8.26(d、1H)、8.07(d、1H)、7.58(m、2H)、7.49(d、1H)、7.45(d、2H)、7.35(m、3H)、7.22(d、1H)、4.97(dd、1H)、4.27(s、OH)、3.94(s、OH)、3.38(dd、1H)、2.99(dd、1H)、2.71(s、3H)、1.99(s、6H)、1.46(s、6H)、1.04(s、3H)、1.00(s、3H)。
【0451】
(実施例51)
4−[4−(1−ヒドロキシ)−1−メチル−エチル)−フェニル]−5−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−メチル−ペンタン−2,3−ジオール
【0452】
【化103】
【0453】
実施例6の化合物に代えて実施例50の化合物を用い、溶媒としてEtOHを用いた以外は実施例21で前述した手順に従って、標題化合物を白色泡状物として得た。
【0454】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.93(dd、1H)、8.43(dd、1H)、8.24(d、1H)、8.09(d、1H)、7.65(s、1H)、7.56(dd、1H)、7.52(d、1H)、7.45〜7.32(m、4H)、7.32(t、1H)、7.23(d、1H)、3.86(s、OH)、3.71(m、2H)、3.30(m、2H)、3.01(m、2H)、2.71(s、3H)、1.99(s、6H)、1.45(s、6H)、1.05(s、3H)、0.78(s、3H)。
【0455】
(実施例52)
2−[4−(1−メタンスルホニル−2−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−エチル)−フェニル]−プロパン−2−オール
【0456】
【化104】
【0457】
ケトン02に代えてスルホン07を用いた以外は実施例1で前述した手順に従って、標題化合物を白色泡状物として得た。
【0458】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.90(dd、2H)、8.42(dd、2H)、8.24(d、1H)、8.00(d、1H)、7.59(s、1H)、7.55(dd、1H)、7.51(m、5H)、7.29(t、1H)、7.21(d、1H)、4.75(dd、1H)、3.99(s、OH)、3.81(dd、)、3.49(dd、1H)、2.74(s、3H)、2.7(s、3H)、1.97(s、6H)、1.44(s、6H)。
【0459】
(実施例53)
[2−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−ホスホン酸ジメチルエステル
【0460】
【化105】
【0461】
ケトン02に代えてホスホン酸エステル01を用いた以外は実施例1で前述した手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(トルエン/アセトン、50:50で溶離)を行って、標題化合物を白色泡状物として得た。
【0462】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.89(dd、1H)、8.40(dd、1H)、8.23(d、1H)、8.01(d、1H)、7.84(d、2H)、7.71(d、2H)、7.50(m、3H)、7.26(s、1H)、7.19(d、1H)、3.90(m、1H)、3.71(d、3H)、3.57(d、3H)、3.55(m、1H)、3.40(m、1H)、3.02(s、3H)、2.70(s、3H)、1.98(s、6H)。
【0463】
(実施例54)
8−{3−[2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2λ 5 −[1,3,2]ジオキサホスフィナン−2−イル)−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−フェニル}−6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン
【0464】
【化106】
【0465】
ケトン02に代えてホスホン酸エステル03を用いた以外は実施例1で前述した手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(トルエン/アセトン、60:40で溶離)を行って、標題化合物を白色泡状物として得た。
【0466】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.90(dd、1H)、8.42(dd、1H)、8.24(d、1H)、8.00(d、1H)、7.84(d、2H)、7.73(d、2H)、7.53(m、3H)、7.27(t、1H)、7.18(d、1H)、4.20(m、3H)、4.03(m、1H)、3.92(m、1H)、3.57(m、1H)、3.40(m、1H)、3.06(s、3H)、2.72(s、3H)、1.97(s、6H)、1.13(s、3H)、0.91(s、3H)。
【0467】
(実施例55)
[1−フルオロ−2−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−ホスホン酸ジメチルエステル
【0468】
【化107】
【0469】
ケトン02に代えてホスホン酸エステル02を用いた以外は実施例1で前述した手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(トルエン/アセトン、60:40で溶離)を行って、標題化合物を白色泡状物として得た。54修正。
【0470】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.88(dd、1H)、8.41(dd、1H)、8.22(d、1H)、7.96(d、1H)、7.92(d、2H)、7.78(d、2H)、7.53(m、2H)、7.49(s、1H)、7.28(t、1H)、7.14(s、1H)、3.84(d、3H)、3.83(m、2H)、3.58(d、3H)、3.02(s、3H)、2.70(s、3H)、1.97(s、3H)、1.96(s、3H)。
【0471】
(実施例56)
8−{3−[2−(5,5−ジメチル−2−オキソ−2λ 5 −[1,3,2]ジオキサホスフィナン−2−イル)−2−フルオロ−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−フェニル}−6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン
【0472】
【化108】
【0473】
実施例1の化合物に代えて実施例54の化合物を用いた以外は実施例36で前述した手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(トルエン/アセトン、75:25で溶離)を行って、標題化合物を白色泡状物として得た。
【0474】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.90(dd、1H)、8.41(dd、1H)、8.22(d、1H)、7.98(d、1H)、7.93(d、2H)、7.80(d、2H)、7.53(m、2H)、7.48(s、1H)、7.26(t、1H)、7.14(d、1H)、4.53(dd、1H)、4.38(dd、1H)、4.14(m、1H)、3.96(m、1H)、3.89(m、1H)、3.72(m、1H)、3.02(s、3H)、2.70(s、3H)、1.97(s、6H)、1.25(s、3H)、0.93(s、3H)。
【0475】
(実施例57)
8−{3−[2−[ビス−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ホスフィノイル]−2−フルオロ−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−フェニル}−6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン
【0476】
【化109】
【0477】
スルホン04に代えてホスホン酸エステル04を用いた以外は実施例46で前述した手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(トルエン/アセトン、70:30で溶離)を行って、標題化合物を白色泡状物として得た。
【0478】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.90(dd、1H)、8.45(m、1H)、8.29(m、1H)、8.25(d、1H)、8.10(d、1H)、7.95(d、2H)、7.85(d、1H)、7.59(m、3H)、7.33(t、1H)、7.27(d、1H)、4.78(m、1H)、4.59(m、2H)、4.39(m、1H)、3.85(m、2H)、3.05(s、3H)、2.71(s、3H)、1.98(s、6H)。
【0479】
(実施例58)
2−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エタンスルホン酸ジメチ ルアミド
【0480】
【化110】
【0481】
ケトン02に代えてスルホン08を用いた以外は実施例1で前述した手順に従って、標題化合物を白色泡状物として得た。
【0482】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.88(dd、1H)、8.39(dd、1H)、8.22(d、1H)、7.97(d、1H)、7.93(d、2H)、7.86(d、2H)、7.55〜7.50(m、3H)、7.29〜7.19(m、2H)、5.03(dd、1H)、3.75(dd、1H)、3.57(dd、1H)、3.05(s、3H)、2.70(s、3H)、2.67(s、6H)、1.96(s、6H)。
【0483】
(実施例59)
1−フルオロ−2−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エタンスルホン酸ジメチルアミド
【0484】
【化111】
【0485】
実施例1の化合物に代えて実施例58の化合物を用いた以外は実施例36で前述した手順に従って、標題化合物を白色固体として得た。
【0486】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.98(d、1H)、8.88(dd、1H)、8.18(dd、1H)、7.90(d、2H)、7.81(d、3H)、7.48(d、1H)、7.41(dd、1H)、7.39(s、1H)、7.25(t、1H)、7.07(d、1H)、3.96〜3.80(m、2H)、2.95(s、3H)、2.68(brs、6H)、2.60(s、3H)、1.944(s、3H)、1.936(s、3H)。
【0487】
(実施例60)
8−{3−[1−(4−クロロ−フェニル)−2−ピリジン−4−イル−エチル]−フェニル}−6−イソプロピル−キノリン
【0488】
【化112】
【0489】
段階1:(4−クロロ−フェニル)−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−メタノール
キノリン04(1.0g、3.6mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液に−10℃で、4−クロロフェニルマグネシウムブロマイド(0.7M、THF、5mL、7mmol)を滴下した。1時間後、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、反応混合物をCH2Cl2で抽出した(3回)。有機抽出液を洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、70:30で溶離)によって、(4−クロロ−フェニル)−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−メタノール化合物を白色固体として得た。
【0490】
段階2:8−{3−[クロロ−(4−クロロ−フェニル)−メチル]−フェニル}−6−イソプロピル−キノリン
段階1からの(4−クロロ−フェニル)−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−メタノール(1.0g、2.58mmol)のベンゼン(7mL)溶液に0℃で、SOCl2(0.375mL、5.2mmol)を滴下した。0〜10℃で45分後、得られた反応混合物をシリカゲルおよびセライトで濾過し、濃縮した。
【0491】
段階3:3−(4−クロロ−フェニル)−3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−ピリジン−4−イル−プロピオン酸エチルエステル
4−ピリジニル酢酸エチル(1.28g、7.74mmol)のTHF/HMPA(3:1、5mL)溶液に−10℃で、NaHMDS(1M、7.8mL、7.8mmol)を滴下した。60分後、上記段階2からの粗クロライドを加え、得られた反応混合物を21℃で18時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。
【0492】
段階4:8−{3−[1−(4−クロロ−フェニル)−2−ピリジン−4−イル−エチル]−フェニル}−6−イソプロピル−キノリン
上記段階3からの粗エステルのTHF/EtOH(10mL)溶液に、NaOH(2N、2mL)を加えた。得られた反応混合物を100℃で18時間撹拌し、HCl 6Nで中和してpH7とし、酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、1:1で溶離)によって、8−{3−[1−(4−クロロ−フェニル)−2−ピリジン−4−イル−エチル]−フェニル}−6−イソプロピル−キノリン化合物を得た。
【0493】
1H NMR(500MHz、アセトン−d6):δ8.81(dd、1H)、8.36(d、2H)、8.30(dd、1H)、7.76(d、2H)、7.6(s、1H)、7.51(d、1H)、7.46(m、3H)、7.33(m、4H)、7.22(d、2H)、4.53(t、1H)、3.52(m、2H)、3.15(m、1H)、1.39(s、6H)。
【0494】
(実施例61)
8−{3−[1−(4−クロロ−フェニル)−2−(1−オキシ−ピリジン−4−イル)−エチル]−フェニル}−6−イソプロピル−キノリン
【0495】
【化113】
【0496】
実施例60の化合物(100mg、0.22mmol)のCH2Cl2/MeOH(1:1、6mL)溶液に、MMPP(320mg、0.65mmol)を加えた。18時間後、得られた反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(エタノール/酢酸エチル、10:90から25:75で溶離)によって、標題化合物を得た。
【0497】
1H NMR(500MHz、アセトン−d6):δ8.83(dd、1H)、8.30(dd、1H)、7.95(d、2H)、7.76(d、2H)、7.63(s、1H)、7.48(m、4H)、7.35(m、4H)、7.22(d、2H)、4.49(t、1H)、3.52(m、2H)、3.18(m、1H)、1.39(s、6H)。
【0498】
(実施例62)
8−{3−[1−(4−クロロ−フェニル)−2−ピリジン−4−イル−エチル]−フェニル}−キノリン
【0499】
【化114】
【0500】
段階1:4−[2−(3−ブロモ−フェニル)−2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−ピリジン
キノリン04に代えて3−ブロモベンズアルデヒドを用いた以外は実施例60で前述した手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、4:1で溶離)を行って、4−[2−(3−ブロモ−フェニル)−2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−ピリジン化合物を得た。
【0501】
段階2:8−{3−[1−(4−クロロ−フェニル)−2−ピリジン−4−イル−エチル]−フェニル}−キノリン
上記段階1からの4−[2−(3−ブロモ−フェニル)−2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−ピリジン(400mg、1.07mmol)、ジボロンピナコールエステル(300mg、1.18mmol)、KOAc(315mg、3.2mmol)およびPdCl2(dppf)(26mg、0.032mmol)のDMF(20mL)溶液をN2下に80℃で5時間加熱した。得られた反応混合物を冷却して21℃とし、8−ブロモキノリン(290mg、1.4mmol)、Na2CO3(2M、1.61mL、3.2mmol)およびPdCl2(dppf)(26mg、0.032mmol)を加えた。反応混合物を80℃で18時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、50:50から25:75で溶離)によって、8−{3−[1−(4−クロロ−フェニル)−2−ピリジン−4−イル−エチル]−フェニル}−キノリン化合物(319mg)を得た。
【0502】
1H NMR(500MHz、アセトン−d6):δ8.88(dd、1H)、8.37(d、1H)、8.36(d、2H)、7.95(dd、1H)、7.76(s、1H)、7.71(dd、1H)、7.64(t、1H)、7.52(m、2H)、7.48(d、2H)、7.37(d、2H)、7.28(d、2H)、7.21(d、2H)、4.51(t、1H)、3.52(m、2H)。
【0503】
(実施例63)
8−{3−[1−(4−クロロ−フェニル)−2−(1−オキシ−ピリジン−4−イル)−エチル]−フェニル}−キノリン
【0504】
【化115】
【0505】
実施例60の化合物に代えて実施例62の化合物を用いた以外は実施例61で前述した手順に従って、標題化合物を得た。
【0506】
1H NMR(500MHz、アセトン−d6):δ8.90(dd、1H)、8.38(dd、1H)、7.94(m、3H)、7.72(t、2H)、7.65(t、1H)、7.52(m、2H)、7.48(d、2H)、7.32(m、4H)、7.21(d、2H)、4.48(t、1H)、3.50(m、2H)。
【0507】
(実施例64)
6−イソプロピル−8−[3−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−フェニル]−キノリン
【0508】
【化116】
【0509】
原料として3−ブロモベンジルクロライドを用い、実施例60段階3および4で前述した手順に従い、次に実施例62段階2に記載の手順を行って、標題化合物を得た。
【0510】
1H NMR(300MHz、アセトン−d6):δ8.80(dd、1H)、8.44(dd、2H)、8.29(dd、1H)、7.76(d、1H)、7.63(d、1H)、7.52(s、2H)、7.46(q、1H)、7.25(t、1H)、7.25(d、3H)、3.16(m、1H)、3.01(s、4H)、1.38(d、6H)。
【0511】
(実施例65)
6−イソプロピル−8−{3−[2−(1−オキシ−ピリジン−4−イル)−エチル]−フェニル}−キノリン
【0512】
【化117】
【0513】
実施例60の化合物に代えて実施例64の化合物を用いた以外は実施例61に記載の手順に従って、標題化合物を得た。
【0514】
1H NMR(500MHz、アセトン−d6):δ8.82(dd、1H)、8.30(dd、1H)、8.01(d、2H)、7.76(d、1H)、7.65(d、1H)、7.52(sおよびdd、2H)、7.48(q、1H)、7.36(t、1H)、7.24(d、3H)、3.17(m、1H)、3.01(s、4H)、1.36(s、6H)。
【0515】
(実施例66)
3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−ピリジン−4−イル−プロピオン酸エチルエステル
【0516】
【化118】
【0517】
原料として3−ブロモベンジルクロライドを用い、実施例60段階3に記載の手順に従い、次に実施例62段階2に記載の手順に従って、標題化合物を油状物として得た。
【0518】
1H NMR(500MHz、アセトン−d6):δ8.82(s、1H)、8.52(d、2H)、8.28(dd、1H)、7.78(d、1H)、7.58(d、2H)、7.49(t、2H)、7.38(m、3H)、7.21(d、1H)、4.05(q、1H)、3.48(q、2H)、3.1(q、2H)、1.38(d、6H)、1.1(t、3H)。
【0519】
(実施例67)
3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−ピリジン− 4−イル−プロパン−1−オール
【0520】
【化119】
【0521】
実施例66の化合物(15mg、0.035mmol)のTHF(mL)溶液に0℃で、LiAlH4(1M、THF、0.35mL、0.35mmol)を滴下した。得られた反応混合物を0℃で1時間、21℃で1時間撹拌し、水で反応停止し、1N HClを用いて中和した。有機抽出液を洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(エタノール/酢酸エチル、1:9で溶離)によって、標題化合物を得た。
【0522】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.78(dd、1H)、8.33(dd、1H)、7.76(d、1H)、7.49(q、1H)、7.45(d、1H)、7.42(d、1H)、7.29(t、4H)、7.13(d、1H)、4.78(t、1H)、3.6(m、2H)、3.16(m、3H)、2.92(q、1H)、1.31(s、6H)。
【0523】
(実施例68)
4−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−メチル−3−ピリジン−4−イル−ブタン−2−オール
【0524】
【化120】
【0525】
実施例66の化合物(750mg、1.77mmol)のTHF(40mL)溶液に0℃で、メチルマグネシウムヨージド(3M、THF、12mL、35mmol)を滴下した。反応混合物を0℃で3時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止した。有機抽出液を洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、1:1で溶離)によって、標題化合物を得た。
【0526】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.77(dd、1H)、8.39(dd、2H)、8.27(dd、1H)、7.71(d、1H)、7.45(q、1H)、7.41(d、2H)、7.30(d、3H)、7.18(t、1H)、7.08(d、1H)、3.73(s、1H)、3.51(dd、1H)、3.16(m、2H)、3.03(dd、1H)、1.36(d、6H)、1.28(s、3H)、1.19(s、3H)。
【0527】
(実施例69)
4−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−メチル−3−(1−オキシ−ピリジン−4−イル)−ブタン−2−オール
【0528】
【化121】
【0529】
実施例60の化合物に代えて実施例68の化合物を用いた以外は実施例61に記載の手順に従って、標題化合物を得た。
【0530】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.82(dd、1H)、8.27(dd、1H)、7.96(d、2H)、7.73(dd、1H)、7.51(d、1H)、7.44(q、1H)、7.38(m、2H)、7.31(d、2H)、7.22(t、1H)、7.09(d、1H)、3.84(s、1H)、3.48(d、1H)、3.15(m、3H)、1.36(t、9H)、1.18(s、3H)。
【0531】
(実施例70)
3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−ピリジン−4−イル−酪酸エチルエステル
【0532】
【化122】
【0533】
4−クロロフェニルマグネシウムブロマイドに代えてメチルマグネシウムヨージドを用いた以外は実施例60段階1〜3に記載の手順に従って、標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
【0534】
1H NMR(500MHz、アセトン−d6):δ8.83(dd、1H)、8.36(dd、2H)、8.26(dd、1H)、7.72(d、1H)、7.42(m、4H)、7.31(dd、2H)、7.22(t、1H)、7.13(d、1H)、4.21(m、3H)、3.95(d、1H)、3.58(m、1H)、3.12(m、1H)、1.48(d、3H)、1.36(d、6H)、1.18(t、2H)。
【0535】
(実施例71)
4−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−メチル−3−ピリジン−4−イル−ペンタン−2−オール
【0536】
【化123】
【0537】
実施例66の化合物に代えて実施例70の化合物を用いた以外は実施例68に記載の手順に従って、標題化合物をジアステレオマー混合物として得た。
【0538】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.83(dd、1H)、8.34(dd、2H)、8.27(dd、1H)、7.79(d、1H)、7.49(m、2H)、7.42(d、1H)、7.38(dd、2H)、7.28(dd、2H)、7.18(d、1H)、4.39(s、1H)、3.58(m、1H)、3.12(m、1H)、2.88(d、1H)、1.35(d、6H)、1.21(s、3H)、1.05(d、3H)、0.9(s、3H)。
【0539】
(実施例72)
4−(4−クロロ−フェニル)−4−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−メチル−3−ピリジン−4−イル−ブタン−2−オール
【0540】
【化124】
【0541】
実施例60段階1〜3に記載の手順に従って、標題化合物をジアステレオマー混合物として得た。
【0542】
異性体A:1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.81(dd、1H)、8.48(d、2H)、8.31(dd、1H)、7.92(s、1H)、7.78(s、1H)、7.68(s、1H)、7.58(d、1H)、7.52(d、1H)、7.48(q、1H)、7.41(m、6H)、7.18(d、1H)、4.92(d、1H)、4.81(d、1H)、4.02(m、2H)、3.12(m、1H)、1.39(d、6H)、0.92(t、3H)。
【0543】
異性体B:1H NMR(500MHz、アセトン−d6):δ8.81(dd、1H)、8.48(d、1H)、8.42(dd、1H)、8.31(m、2H)、7.72(d、1H)、7.68(d、1H)、7.62(d、1H)、7.52(d、2H)、7.43(m、3H)、7.35(d、2H)、7.21(t、1H)、7.15(d、1H)、4.95(d、1H)、4.78(d、1H)、3.98(m、2H)、3.11(m、1H)、1.37(d、6H)、0.95(t、3H)。
【0544】
(実施例73)
4−(4−クロロ−フェニル)−4−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−メチル−3−ピリジン−4−イル−ブタン−2−オール
【0545】
【化125】
【0546】
実施例68に記載の手順に従って、実施例66の化合物に代えて実施例72の化合物を用いた以外は、標題化合物をジアステレオマー混合物として得た。
【0547】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.81(dd、1H)、8.48(d、2H)、8.31(dd、1H)、7.92(s、1H)、7.78(s、1H)、7.68(s、1H)、7.58(d、1H)、7.52(d、1H)、7.48(q、1H)、7.41(m、6H)、7.18(d、1H)、5.0(d、1H)、4.02(d、1H)、3.15(m、1H)、1.38(m、9H)、1.1(t、3H)。
【0548】
(実施例74)
2−ピリジン−4−イル−3−[3−(6−ピリジン−4−イルメチル−キノリン−8−イル)−フェニル]−プロピオン酸エチル エステル
【0549】
【化126】
【0550】
原料として3−ブロモベンジルクロライドを用いた以外は実施例60段階3に記載の手順を行い、次に8−ブロモキノリンに代えて8−ブロモ6−[(4−ピリジニル)メチル]キノリンを用いた以外は実施例62段階2に記載の手順を行って、標題化合物を油状物として得た。
【0551】
1H NMR(500MHz、アセトン−d6):δ8.82(dd、1H)、8.46(q、4H)、8.30(dd、1H)、7.81(s、1H)、7.50(s、1H)、7.48(m、2H)、7.44(s、1H)、7.34(m、5H)、7.22(d、1H)、4.25(s、2H)、4.05(m、3H)、3.44(dd、1H)、3.13(dd、1H)、1.07(t、3H)。
【0552】
(実施例75)
2−メチル−3−ピリジン−4−イル−4−[3−(6−ピリジン−4−イルメチル−キノリン−8−イル)−フェニル]−ブタン−2−オール
【0553】
【化127】
【0554】
実施例66の化合物に代えて実施例74の化合物を用いた以外は実施例68に記載の手順に従って、標題化合物を得た。
【0555】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.81(dd、1H)、8.48(dd、2H)、8.36(dd、2H)、8.27(dd、1H)、7.76(d、1H)、7.48(q、1H)、7.34(m、5H)、7.28(d、2H)、7.18(t、1H)、7.05(d、1H)、4.23(s、2H)、3.48(dd、1H)、3.11(m、2H)、1.32(s、3H)、1.14(s、3H)。
【0556】
(実施例76)
8−{3−[1−(4−クロロ−フェニル)−2−ピリジン−4−イル−エチル]−フェニル)−6−ピリジン−4−イルメチル−キノリン
【0557】
【化128】
【0558】
8−ブロモキノリンに代えて8−ブロモ−6−ピリジン−4−イルメチル−キノリンを用いた以外は実施例62に記載の手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(酢酸エチル/EtOH、10:0から9:1で溶離)を行って、標題化合物を得た。
【0559】
1H NMR(500MHz、アセトン−d6):δ8.84(dd、1H)、8.48(dd、2H)、8.35(dd、2H)、8.29(dd、1H)、7.81(d、1H)、7.68(s、1H)、7.51(d、1H)、7.45(m、2H)、7.40(d、2H)、7.32(dd、4H)、7.27(d、2H)、7.20(dd、2H)、4.50(t、1H)、4.24(s、2H)、3.47(m、2H)。
【0560】
(実施例77)
3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−ピリジン−4−イル−プロピオニトリル
【0561】
【化129】
【0562】
段階1:3−(3−ブロモ−フェニル)−2−ピリジン−4−イル−プロピオニトリル
4−ピリジニル酢酸エチルに代えて4−ピリジニルアセトニトリルを用い、原料として3−ブロモベンジルクロライドを用いた以外は、実施例60段階3に記載の手順に従った。
【0563】
段階2:3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−ピリジン−4−イル−プロピオニトリル
8−ブロモキノリンに代えて8−ブロモ−6−イソプロピルキノリンを用いた以外は実施例62段階2に記載の手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(酢酸エチル/ヘキサン、75:25で溶離)を行って、3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−ピリジン−4−イル−プロピオニトリル化合物を得た。
【0564】
1H NMR(500MHz、アセトン−d6):δ8.81(dd、1H)、8.60(dd、2H)、8.30(dd、1H)、7.76(d、1H)、7.65(d、1H)、7.60(d、1H)、7.54(s、1H)、7.47(q、1H)、7.43(dd、2H)、7.39(t、1H)、7.29(d、1H)、4.56(t、1H)、3.36(d、2H)、3.16(m、1H)、1.37(s、6H)。
【0565】
(実施例78)
3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオニトリル
【0566】
【化130】
【0567】
段階1:(4−メタンスルホニル−フェニル)−アセトニトリル
4−メタンスルホニルベンジルクロライド(10g、49mmol)のDMF(100mL)溶液に、HMPA(9.35mL、54mmol)およびKCN(3.5g、54mmol)を加えた。得られた反応混合物を80℃で18時間撹拌し、水および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(NaHCO3、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、1:1から25:75で溶離)を行って、(4−メタンスルホニル−フェニル)−アセトニトリル化合物を得た。
【0568】
段階2:3−[3−(6−イソプロピルキノリン−8−イル)−フェニル]−2−[4 −(メチルスルホニル)−フェニル]−プロプ−2−エンニトリル
キノリン04(5g、18mmol)、段階1からの4−メタンスルホニルアセトニトリル(3.5g、18mmol)およびピペリジン(0.1mL)のトルエン(5mL)溶液を130℃で加熱した。6時間後、混合物を冷却して21℃とし、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、1:1から75:25で溶離)によって精製して、標題化合物を得た。
【0569】
段階3:3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオニトリル
Pd/C(10%、40mg)を含む段階2からのニトリル(400mg、0.88mmol)のTHF/EtOH(1:1、10mL)溶液を、H2(1気圧)下に3日間撹拌した。セライトでの濾過、溶媒留去、エーテル中での1時間にわたる高撹拌、そして濾過によって、3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオニトリル化合物を白色粉末として得た。
【0570】
1H NMR(500MHz、アセトン−d6):δ8.81(dd、1H)、8.31(dd、1H)、7.97(d、2H)、7.78(s、1H)、7.76(d、2H)、7.68(s、1H)、7.64(d、2H)、7.46(q、1H)、7.40(t、1H)、7.29(d、1H)、4.68(t、1H)、3.42(dd、2H)、3.15(m、1H)、3.08(s、3H)、1.38(s、6H)。
【0571】
(実施例79)
6−イソプロピル−8−{3−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)−エチル]−フェニル}−キノリン
【0572】
【化131】
【0573】
実施例78(160mg、0.35mmol)、トリ−n−ブチルスズクロライド(0.478mL、1.76mmol)およびアジ化ナトリウム(115mg、1.76mmol)のキシレン(5mL)溶液を150℃で18時間加熱した。冷却して21℃として、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(CH2Cl2/MeOH、NH4OH、50:5:1で溶離)を行い、次にエーテル中で1時間高撹拌し、そして濾過することで標題化合物を白色粉末として得た。
【0574】
1H NMR(500MHz、アセトン−d6):δ8.88(d、1H)、8.42(d、1H)、7.91(d、2H)、7.83(s、1H)、7.81(d、2H)、7.64(dd、2H)、7.56(q、1H)、7.49(d、1H)、7.29(t、1H)、7.12(d、1H)、5.13(q、1H)、3.68(q、1H)、3.54(q、1H)、3.21(m、1H)、3.06(s、3H)、1.38(d、6H)。
【0575】
(実施例80)
3−{3−[6−(シアノ−ジメチル−メチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−N−イソプロピル−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオンアミド
【0576】
【化132】
【0577】
段階1:(E)−3−(3−ブロモフェニル)−2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−プロペン酸
3−ブロモベンズアルデヒド(12.9g、70mmol)のトルエン(100mL)溶液に、4−(メチルスルホニル)フェニル酢酸(15g、70mmol)およびピペリジン(2mL)を加えた。終夜還流後、混合物を冷却して室温とした。そうして形成されたスラリーに、トルエン(10mL)を加えた。濾過によって、(E)−3−(3−ブロモフェニル)−2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−プロペン酸を白色固体として得た。
【0578】
段階2:(E)−N−イソプロピル−3−(3−ブロモフェニル)−2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−プロペンアミド
段階1からの(E)−3−(3−ブロモフェニル)−2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−プロペン酸(24.9g、65mmol)のトルエン(250mL)溶液に、塩化チオニル(14.3mL、196mmol)およびトリエチルアミン(34mL、245mmol)を加えた。21℃で0.5時間撹拌後、イソプロピルアミン(28mL、327mmol)を加えた。さらに室温で2時間後、混合物を冷却して0℃とし、飽和NH4Cl溶液で中和し、EtOAcで抽出した。有機抽出液を洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン:EtOAc、1:1から純粋EtOAc)によって、(E)−N−イソプロピル−3−(3−ブロモフェニル)−2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−プロペンアミド化合物を得た。
【0579】
段階3:3−{3−[6−(シアノ−ジメチル−メチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−N−イソプロピル−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アクリルアミド
8−ブロモキノリンに代えてキノリン08を用いた以外は実施例62段階2で前述した手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(酢酸エチル/ヘキサン、75:25で溶離)を行って、3−{3−[6−(シアノ−ジメチル−メチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−N−イソプロピル−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アクリルアミド化合物を得た。
【0580】
段階4:3−{3−[6−(シアノ−ジメチル−メチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−N−イソプロピル−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオンアミド
Pd/C(10%、9mg)を含む段階3からの3−{3−[6−(シアノ−ジメチル−メチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−N−イソプロピル−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アクリルアミド(20mg、0.038mmol)のTHF(1mL)溶液をH2(約0.34MPa(50psi))下で18時間撹拌した。セライトでの濾過、溶媒留去およびHPLCでの精製(u−ポラシル(u-porasil)酢酸エチル/ヘキサン、70:30から100:0(30分間かけて))によって、3−{3−[6−(シアノ−ジメチル−メチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−N−イソプロピル−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオンアミド化合物を泡状物として得た。
【0581】
実施例80の化合物は、原料としてキノリン09およびエステル05を用いた以外は実施例1に記載の手順に従って製造することもできる。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc50:50)後、残留物をエーテル中で1時間高撹拌し、濾過して、3−{3−[6−(シアノ−ジメチル−メチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−N−イソプロピル−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオンアミド化合物を白色粉末として得た。
【0582】
1H NMR(500MHz、アセトン−d6):δ8.92(dd、1H)、8.46(d、1H)、8.11(d、1H)、7.86(d、3H)、7.72(d、2H)、7.65(s、1H)、7.58(q、1H)、7.51(d、1H)、7.35(t、1H)、7.28(d、1H)、7.12(d、1H)、3.96(t、1H)、3.85(m、1H)、3.51(t、1H)、3.07(m、4H)、1.85(s、6H)、0.93(d、3H)、0.88(d、3H)。
【0583】
(実施例81)
6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−8−{3−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−エチル]−フェニル}−キノリン
【0584】
【化133】
【0585】
キノリン01およびエステル06を原料として用い、反応を−78℃から21℃で行った以外は実施例1で前述の手順に従って、実施例81を製造した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc50:50から10:90)によって、標題化合物を得た。
【0586】
1H NMR(500MHz、アセトン−d6):δ8.91(dd、1H)、8.43(dd、1H)、8.24(d、1H)、8.01(d、1H)、7.90(d、2H)、7.74(d、2H)、7.60(s、1H)、7.54(m、2H)、7.33(t、1H)、7.25(d、1H)、4.97(t、1H)、3.73(q、1H)、3.48(q、1H)、3.06(s、3H)、2.70(s、3H)、2.31(s、3H)、1.96(d、6H)。
【0587】
(実施例82)
3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル
【0588】
【化134】
【0589】
段階1:3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル
キノリン01に代えてキノリン06を用いた以外は実施例13段階1に記載の手順に従って、3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル化合物を白色泡状物として得た。
【0590】
段階2:3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル
段階1からの3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−(4−メチルスルファニル−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(1.05g、2.3mmol)、NMO(655mg、4.85mmol)およびOsO4(4%、H2O、1mL、0.16mmol)のTHF(20mL)溶液を21℃で18時間撹拌した。得られた反応混合物をメタ重亜硫酸ナトリウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、80:20で溶離)によって、3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル化合物を得た。
【0591】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.81(dd、1H)、8.29(dd、1H)、7.89(dd、2H)、7.76(d、1H)、7.67(d、2H)、7.63(d、1H)、7.56〜7.53(m、2H)、7.46(dd、1H)、7.32(t、1H)、7.21(d、1H)、4.23(t、1H)、3.61(s、3H)、3.54(dd、1H)、3.19〜3.13(m、2H)、3.06(s、3H)、1.37(s、3H)、1.36(s、3H)。LRMS(CI)488(M+H)+。
【0592】
(実施例83)
3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオン酸
【0593】
【化135】
【0594】
実施例7の化合物に代えて実施例82の化合物を用いた以外は実施例8に記載の手順に従って、標題化合物を白色固体として得た。
【0595】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.81(dd、1H)、8.29(dd、1H)、7.98(d、2H)、7.76(s、1H)、7.70(d、2H)、7.64(dd、1H)、7.59(s、1H)、7.54(d、1H)、7.47(dd、1H)、7.32(t、1H)、7.24(d、1H)、4.22(t、1H)、3.53(dd、1H)、3.20〜3.13(m、2H)、3.07(s、3H)、
1.38(s、3H)、1.36(s、3H)。LRMS(CI)474(M+H)+、
430(M+H−COOH)+。
【0596】
(実施例84)
6−イソプロピル−8−{3−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−エチル]−フェニル}−キノリン
【0597】
【化136】
【0598】
実施例83の化合物(177mg、0.37mmol)のジグライム(3mL)溶液に、EDCI(93mg、0.48mmol)を加え、10分後にN,N−ヒドロキシアセトアミジン(41mg、0.55mmol)を加えた。得られた反応混合物を110℃で3時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、80:20から100:0で溶離)によって、標題化合物を得た。
【0599】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.81(dd、1H)、8.30(dd、1H)、7.91(dd、2H)、7.77〜7.74(m、3H)、7.59(d、1H)、7.56〜7.53(m、2H)、7.47(dd、1H)、7.31(t、1H)、7.22(d、1H)、4.97(t、1H)、4.74(dd、1H)、3.48(dd、1H)、3.16(q、1H)、3.06(s、3H)、2.32(s、3H)、1.38(s、3H)、1.37(s、3H)。LRMS(CI)512(M+H)+。
【0600】
(実施例85)
3−(2−シアノ−フェニル)−2−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−プロピオン酸メチルエステル
【0601】
【化137】
【0602】
キノリン05(100mg、0.31mmol)のTHF/DMF(1:1、3mL)溶液に−78℃で、カリウムtert−ブトキシド(1M、0.31mL、0.31mmol)を滴下した。得られた反応混合物を5分間撹拌し、2−シアノベンジルブロマイド(123mg、0.63mmol)のTHF(1mL)溶液に21℃でカニューレによって加えた。3時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、80:20から20:80で溶離)によって、標題化合物を得た。
【0603】
1H NMR(300MHz、アセトン−d6):δ8.81(dd、1H)、8.28(dd、1H)、7.50(s、11H)、4.19(t、1H)、3.65(dd、1H)、3.61(s、3H)、3.39(dd、1H)、3.15(m、1H)、1.37(d、6H)。
【0604】
(実施例86)
3−(3−シアノ−フェニル)−2−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−プロピオン酸メチルエステル
【0605】
【化138】
【0606】
2−シアノベンジルブロマイドに代えて3−シアノベンジルブロマイドを用いた以外は実施例85で前述した手順に従って、標題化合物を得た。
【0607】
1H NMR(300MHz、アセトン−d6):δ8.83(dd、1H)、8.29(dd、1H)、7.76(d、1H)、7.68(s、2H)、7.65〜7.30(m、8H)、4.10(t、1H)、3.60(s、3H)、3.49(dd、1H)、3.20(dd、1H)、3.15(m、1H)、1.39(d、6H)。
【0608】
(実施例87)
3−(4−シアノ−フェニル)−2−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−プロピオン酸メチルエステル
【0609】
【化139】
【0610】
2−シアノベンジルブロマイドに代えて4−シアノベンジルブロマイドを用いた以外は実施例85で前述した手順に従って、標題化合物を得た。
【0611】
1H NMR(300MHz、アセトン−d6):δ8.82(dd、1H)、8.30(dd、1H)、7.80(d、1H)、7.70〜7.30(m、10H)、4.10(t、1H)、3.61(s、3H)、3.52(dd、1H)、3.25(dd、1H)、3.18(m、1H)、1.38(d、6H)。
【0612】
(実施例88)
3−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−プロピオン酸メチルエステル
【0613】
【化140】
【0614】
2−シアノベンジルブロマイドに代えて2−クロロ−4−フルオロベンジルブロマイドを用いた以外は実施例85で前述した手順に従って、標題化合物を得た。
【0615】
1H NMR(300MHz、アセトン−d6):δ8.83(dd、1H)、8.28(dd、1H)、7.77〜7.30(m、9H)、6.98(dt、1H)、4.13(t、1H)、3.61(s、3H)、3.53(dd、1H)、3.25(dd、1H)、3.17(m、1H)、1.38(d、6H)。
【0616】
(実施例89)
2−[3−(6−イソプロピルキノリン−8−イル)−フェニル]−3−[4−(1,2,3−チアジアゾール−5−イル)−フェニル]−プロピオン酸メチルエステル
【0617】
【化141】
【0618】
2−シアノベンジルブロマイドに代えて4−(4−ブロモメチルフェニル)−[1,2,3]チアジアゾールを用いた以外は実施例85で前述した手順に従って、標題化合物を得た。
【0619】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ9.29(s、1H)、8.82(dd、1H)、8.30(dd、1H)、8.06(d、2H)、7.76(d、1H)、7.65〜7.59(m、3H)、7.49〜7.23(m、5H)、4.11(t、1H)、3.61(s、3H)、3.52(dd、1H)、3.22(dd、1H)、3.09(m、1H)、1.31(d、6H)。
【0620】
(実施例90)
2−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−3−ピリジン−4−イル−プロピオン酸メチルエステル
【0621】
【化142】
【0622】
2−シアノベンジルブロマイドに代えて4−ピコリルクロライドを用いた以外は実施例85で前述した手順に従って、標題化合物を得た。
【0623】
1H NMR(300MHz、アセトン−d6):δ8.82(dd、1H)、8.45(d、2H)、8.30(dd、1H)、7.80(d、1H)、7.70〜7.35(m、6H)、7.25(d、2H)、4.15(t、1H)、3.60(s、3H)、3.46(dd、1H)、3.18(m、2H)、1.39(d、6H)。
【0624】
(実施例91)
2−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル
【0625】
【化143】
【0626】
2−シアノベンジルブロマイドに代えてベンジルクロライドを用いた以外は実施例85で前述した手順に従って、標題化合物を得た。
【0627】
1H NMR(300MHz、アセトン−d6):δ8.81(dd、1H)、8.30(dd、1H)、7.77(d、1H)、7.70〜7.10(m、11H)、4.05(t、1H)、3.60(s、3H)、3.45(dd、1H)、3.18(m、1H)、3.12(dd、1H)、1.40(d、6H)。
【0628】
(実施例92)
2−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル
【0629】
【化144】
【0630】
2−シアノベンジルブロマイドに代えて4−メタンスルホニルベンジルクロライドを用いた以外は実施例85で前述した手順に従って、標題化合物を得た。
【0631】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.85(dd、1H)、8.32(dd、1H)、7.81(m、3H)、7.72(s、1H)、7.69(s、1H)、7.61(d、1H)、7.56(d、2H)、7.49(dd、1H)、7.40(t、1H)、7.34(d、1H)、4.12(t、1H)、3.60(s、3H)、3.55(dd、1H)、3.38(dd、1H)、3.29(m、1H)、3.05(s、3H)、1.38(d、6H)。
【0632】
(実施例93)
2−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオン酸
【0633】
【化145】
【0634】
実施例7の化合物に代えて実施例92の化合物を用いた以外は実施例8で前述した手順に従って、標題化合物を得た。
【0635】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.85(dd、1H)、8.31(dd、1H)、7.82(d、2H)、7.78(d、2H)、7.68(s、1H)、7.60(m、3H)、7.48(dd、1H)、7.40(m、2H)、4.10(t、1H)、3.55(dd、1H)、3.25(dd、1H)、3.18(m、1H)、3.05(s、3H)、1.38(s、6H)。
【0636】
(実施例94)
3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−4−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−メチル−ブタン−2−オール
【0637】
【化146】
【0638】
実施例92の化合物(100mg、0.2mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液に−78℃で、メチルマグネシウムクロライド(3M、THF、0.2mL、0.6mmol)を滴下した。得られた反応混合物を21℃で1時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止した。有機抽出液を洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、7:3で溶離)によって、標題化合物を得た。
【0639】
1H NMR(300MHz、アセトン−d6):δ8.85(dd、1H)、8.30(dd、1H)、7.80〜7.65(m、5H)、7.55〜7.45(m、4H)、7.35〜7.20(m、2H)、3.70(brs、1H)、3.60(dd、1H)、3.30(t、1H)、3.15(dd、1H)、3.12(m、1H)、3.00(s、3H)、1.38(d、6H)、1.30(s、3H)、1.25(s、3H)。
【0640】
(実施例95)
N−イソプロピル−2−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオンアミド
【0641】
【化147】
【0642】
実施例93の化合物(100mg、0.21mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液に、DMAP(26mg、0.21mmol)、EDCI(45mg、0.23mmol)、次にイソプロピルアミン(1mL、12mmol)を加えた。得られた反応混合物を21℃で18時間撹拌し、重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、80:20から20:80で溶離)によって、標題化合物を得た。
【0643】
1H NMR(300MHz、アセトン−d6):δ8.82(dd、1H)、8.35(dd、1H)、7.95(m、1H)、7.85〜7.75(m、4H)、7.65〜7.52(m、3H)、7.50(dd、1H)、7.45〜7.35(m、2H)、7.10(brd、1H)、3.88(m、2H)、3.59(dd、1H)、3.15(m、2H)、3.09(s、3H)、1.38(d、6H)、0.99(d、3H)、0.96(d、3H)。
【0644】
(実施例96)
6−イソプロピル−8−{3−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−エチル]−フェニル}−キノリン
【0645】
【化148】
【0646】
実施例83の化合物に代えて実施例93の化合物を用いた以外は実施例84で前述した手順に従って、標題化合物を得た。
【0647】
1H NMR(300MHz、アセトン−d6):δ8.82(dd、1H)、8.30(dd、1H)、7.80(m、4H)、7.70〜7.58(m、4H)、7.50(dd、1H)、7.40(m、2H)、4.85(t、1H)、3.78(dd、1H)、3.60(dd、1H)、3.28(m、1H)、3.05(s、3H)、2.30(s、3H)、1.40(d、6H)。
【0648】
(実施例97)
2−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−プロピオニトリル
【0649】
【化149】
【0650】
キノリン05に代えてキノリン07を用い、2−シアノベンジルブロマイドに代えて4−メタンスルホニルベンジルクロライドを用いた以外は実施例85で前述した手順に従って、標題化合物を得た。
【0651】
1H NMR(300MHz、アセトン−d6):δ8.85(dd、1H)、8.30(dd、1H)、7.90(d、2H)、7.80(m、2H)、7.70(m、2H)、7.60(d、2H)、7.45(m、3H)、4.57(t、1H)、3.45(d、2H)、3.19(m、1H)、3.09(s、3H)、1.40(d、6H)。
【0652】
(実施例98)
2−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−3−ピリジン−3−イル−プロピオン酸メチルエステル
【0653】
【化150】
【0654】
2−シアノベンジルブロマイドに代えて3−ピコリルクロライドを用いた以外は実施例85で前述した手順に従って、標題化合物を得た。
【0655】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.82(dd、1H)、8.48(d、1H)、8.38(dd、1H)、8.29(dd、1H)、7.77(d、1H)、7.68(t、1H)、7.64(m、3H)、7.47(dd、1H)、7.41(t、1H)、7.34(d、1H)、7.22(dd、1H)、4.06(t、1H)、3.59(s、3H)、3.42(dd、1H)、3.16(m、2H)、1.37(d、6H)。
【0656】
(実施例99)
2−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル
【0657】
【化151】
【0658】
実施例92の化合物(90mg、0.185mmol)のTHF/DMF(1:1、2mL)溶液に−78℃で、カリウムtert−ブトキシド(1M、0.19mL、0.19mmol)を滴下し、15分後にMeI(0、014mL、0.22mmol)を加えた。得られた反応混合物を21℃で18時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、50:50で溶離)を行って、標題化合物を得た。
【0659】
1H NMR(300MHz、アセトン−d6):δ8.84(dd、1H)、8.30(dd、1H)、7.80〜7.70(m、5H)、7.62(d、1H)、7.49(dd、1H)、7.40(m、3H)、7.30(d、1H)、3.70(s、3H)、3.52(dd、2H)、3.20(m、1H)、3.03(s、3H)、1.55(s、3H)、1.40(d、6H)。
【0660】
(実施例100)
2−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸
【0661】
【化152】
【0662】
段階1:3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アクリル酸
3−ブロモベンズアルデヒドに代えてキノリン03を用いた以外は実施例80段階1で前述した手順に従って、3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アクリル酸化合物を白色固体として得た。
【0663】
段階2:3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アクリル酸メチルエステル
エステル01で前述した手順に従って、3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アクリル酸メチルエステル化合物を白色固体として得た。
【0664】
段階3:2−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
トリメチルスルホオキソニウムヨージド(400mg、1.83mmol)のDMSO(25mL)懸濁液に0℃で、NaH(60%、73mg、1.83mmol)を加えた。30分後、段階2からの3−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アクリル酸メチルエステル(688mg、1.22mmol)を加え、得られた反応混合物を21℃で18時間撹拌し、水および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(トルエン/アセトン、80:20で溶離)によって、2−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル化合物を得た。
【0665】
段階4:2−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸
実施例08で前述した手順に従って、2−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸化合物を白色固体として得た。
【0666】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.91(dd、1H)、8.44(dd、1H)、8.26(d、1H)、8.13(d、1H)、7.92(d、2H)、7.85(d、2H)、7.80(s、1H)、7.66(d、1H)、7.55(dd、1H)、7.52(d、1H)、7.45(m、1H)、3.12(s、3H)、3.06(t、1H)、2.73(s、3H)、2.42(dd、1H)、1.98(s、6H)、1.74(dd、1H)。
【0667】
(実施例101)
[2−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−シクロプロピル]−メタノール
【0668】
【化153】
【0669】
実施例100段階3からの化合物を原料として用い、実施例15で前述した手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(CH2Cl2/酢酸エチル、60:40で溶離)を行って、標題化合物を得た。
【0670】
1H NMR(300MHz、アセトン−d6):δ8.86(dd、1H)、8.45(dd、1H)、8.28(d、1H)、8.20(d、1H)、7.91(brs、1H)、7.87(d、2H)、7.80(d、2H)、7.55(m、2H)、7.48(m、2H)、3.95(dd、1H)、3.75(dd、1H)、3.55(dd、1H)、3.09(s、3H)、2.75(m、1H)、2.71(s、3H)、2.00(s、3H)、1.99(s、3H)、1.58(dd、1H)、1.46(dd、1H)。
【0671】
(実施例102)
2−[2−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−1−(4−メタンスルホニル−フェニル)−シクロプロピル]−プロパン−2−オール
【0672】
【化154】
【0673】
実施例100段階3からの化合物を原料として用い、実施例29で前述した手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(CH2Cl2/酢酸エチル、60:40で溶離)を行って、標題化合物を得た。
【0674】
1H NMR(300MHz、アセトン−d6):δ8.90(dd、1H)、8.45(dd、1H)、8.28(d、1H)、8.19(d、1H)、7.99(s、1H)、7.87(s、4H)、7.56(m、3H)、7.47(t、1H)、3.10(s、3H)、2.72(s、3H)、2.55(t、1H)、2.04(m、1H)、2.00(s、3H)、1.99(s、3H)、1.32(dd、1H)、1.17(s、3H)、1.06(s、3H)。
【0675】
(実施例103)
8−{4−フルオロ−3−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−フェニル}−6−イソプロピル−キノリン
【0676】
【化155】
【0677】
段階1:4−フルオロ−3−ヒドロキシメチル−ベンゼン−ボロン酸
4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルアルコール(10g、49mmol)のTHF(500mL)溶液に−78℃で、内部温度を−73℃以下に維持しながらBuLi(2.5M、43mL、107mmol)を滴下した。25分後、ホウ酸トリメチル(25mL、107mmol)を加え、得られた反応混合物を−78℃で15時間、21℃で1時間撹拌し、HCl 10%および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残留物を水(5滴)を含むヘキサン/酢酸エチルから固化させて、4−フルオロ−3−ヒドロキシメチル−ベンゼン−ボロン酸化合物を白色固体として得た。
【0678】
段階2:[2−フルオロ−5−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−メタノール
キノリン01段階3で前述した手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、70:30で溶離)を行って、[2−フルオロ−5−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−メタノール化合物を得た。
【0679】
段階3:2−フルオロ−5−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−ベンズアルデヒド
段階2からの[2−フルオロ−5−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−メタノール(2.23g、7.55mmol)およびMnO2(13g、150mmol)のCH2Cl2(70mL)溶液を21℃で18時間撹拌した。混合物をセライト層で濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、70:30で溶離)によって、2−フルオロ−5−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−ベンズアルデヒド化合物を得た。
【0680】
段階4:8−{4−フルオロ−3−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ビニル]−フェニル}−6−イソプロピル−キノリン
4−メタンスルホニルベンジルクロライド(10g、49mmol)およびトリフェニルホスフィン(12.8g、49mmol)のアセトニトリル(100mL)溶液を18時間還流撹拌した。得られた反応混合物を冷却して21℃とし、リン塩をCH3CN/エーテルから結晶化させた。その塩(875mg、1.87mmol)のTHF(15mL)懸濁液に0℃で、カリウムtert−ブトキシド(1M、THF、1.87mL、1.87mmol)を滴下し、得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。混合物を冷却して−78℃とし、段階3からの2−フルオロ−5−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−ベンズアルデヒド(0.5g、1.7mmol、THF溶液)を加えた。21℃で90分後、反応混合物をHCl 10%および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、60:40で溶離)によって、8−{4−フルオロ−3−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ビニル]−フェニル}−6−イソプロピル−キノリン化合物を異性体の混合物(3:1)として得た。
【0681】
段階5:8−{4−フルオロ−3−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−フェニル}−6−イソプロピル−キノリン
段階4からの8−{4−フルオロ−3−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ビニル]−フェニル}−6−イソプロピル−キノリン(200mg、0.45mmol)およびポリマー担持フェニルスルホニルヒドラジド(1.0g)のトルエン(10mL)溶液を100℃で18時間加熱した。得られた混合物を冷却して21℃とし、濾過し、溶媒を留去した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、70:30から40:60で溶離)によって、8−{4−フルオロ−3−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−フェニル}−6−イソプロピル−キノリン化合物を得た。
【0682】
1H NMR(300MHz、アセトン−d6):δ8.82(dd、1H)、8.30(dd、1H)、7.87(d、2H)、7.78(dd、1H)、7.70〜7.59(m、3H)、7.55(d、2H)、7.45(dd、1H)、7.17(dd、1H)、3.15(m、1H)、3.10(brs、4H)、3.05(s、3H)、1.40(d、6H)。
【0683】
(実施例104)
8−{2−フルオロ−5−[2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−フェニル}−6−イソプロピル−キノリン
【0684】
【化156】
【0685】
4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルアルコールに代えて3−ブロモ−4−フルオロベンジルアルコールを用いた以外は実施例103で前述した手順に従って、標題化合物を得た。
【0686】
1H NMR(300MHz、アセトン−d6):δ8.78(dd、1H)、8.30(dd、1H)、7.83(d、2H)、7.81(d、1H)、7.63(d、1H)、7.51(d、2H)、7.45(dd、1H)、7.32(m、2H)、7.10(dd、1H)、3.15(m、1H)、3.10(m、4H)、3.04(s、3H)、1.37(d、6H)。
【0687】
(実施例105)
8−{3−[2−シクロプロパンスルホニル−2−フルオロ−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−フェニル}−6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン
【0688】
【化157】
【0689】
ケトン02に代えてスルホン03を用いた以外は実施例1で前述した手順に従い、次に実施例37に記載の手順を用い(1ポット反応で2段階)、次にフラッシュクロマトグラフィーによる精製(酢酸エチル/ヘキサンで溶離)を行って、標題化合物を淡ベージュ粉末として得た。そのエナンチオマーは、キラルカラムで分離して(キラルパックAD、ヘキサン/EtOH/i−PrOH/MeOH、30:30:30:10、保持時間8.1および10.2分)、実施例105Aおよび実施例105Bの化合物を得た。
【0690】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.88(dd、1H)、8.42(dd、1H)、8.23(d、1H)、8.01〜7.94(m、5H)、7.57〜7.53(s、3H)、7.30(t、1H)、7.24(d、1H)、4.05〜3.97(m、2H)、3.08(s、3H)、2.70(s、3H)、2.49〜2.43(m、1H)、1.97(s、3H)、1.96(s、3H)、1.18〜1.08(m、2H)、1.00〜0.93(m、1H)、0.84〜0.77(m、1H)。
【0691】
(実施例106)
2−(4−シクロプロパンスルホニル−フェニル)−4−ヒドロキシ−1−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−4−メチル−ペンタン−3−オン
【0692】
【化158】
【0693】
ケトン02に代えてスルホン09を用いた以外は実施例1で前述した手順に従って、実施例106の化合物を製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(酢酸エチル/ヘキサン、1:1から8:2で溶離)によって、標題化合物を得た。
【0694】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.93(dd、1H)、8.44(dd、1H)、8.26(d、1H)、8.05(d、1H)、7.83(d、2H)、7.67(d、2H)、7.58〜7.54(m、2H)、7.51(見かけのd、1H)、7.33(t、1H)、7.22(見かけのd、1H)、5.18(d、1H)、4.48(s、1H)、3.45(dd、1H)、3.07(dd、1H)、2.71(s、3H)、2.60(m、1H)、1.95(s、6H)、1.14(dd、2H)、1.10(s、3H)、1.05(s、3H)、1.00(m、2H)。
【0695】
(実施例107)
4−エチル−4−ヒドロキシ−1−{3−[6−(1−メタンスルホニル−1−メチル −エチル)−キノリン−8−イル]−フェニル}−2−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ヘキサン−3−オン
【0696】
【化159】
【0697】
ケトン02に代えてケトン12を用いた以外は実施例1で前述した手順に従って、実施例107の化合物を製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(酢酸エチル/ヘキサン、3:2で溶離)によって、標題化合物を白色泡状物として得た。
【0698】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ9.93(dd、1H)、8.44(dd、1H)、8.25(d、1H)、8.03(d、1H)、7.85(m、2H)、7.67(m、2H)、7.57(m、2H)、7.48(dd、1H)、7.32(t、1H)、7.20(dd、1H)、5.13(t、1H)、4.15(s、OH)、3.42(dd、1H)、3.09(dd、1H)、3.03(s、3H)、2.72(s、3H)、1.98(s、6H)、1.6〜1.4(m、4H)、0.49(t、6H)。
【0699】
(実施例108)
8−{3−[2,2−ビス−(4−クロロ−フェニル)−シクロプロピル]−フェニル}−6−イソプロピル−キノリン
【0700】
【化160】
【0701】
段階1:[ビス−(4−クロロ−フェニル)−メチレン]−ヒドラジン
ビス−(4−クロロ−フェニル)−メタノン(5.0g、19.9mmol)およびヒドラジン・1水和物(5mL、103mmol)のエタノール(25mL)溶液を18時間加熱還流し、冷却して21℃とし、濾過して、[ビス−(4−クロロ−フェニル)−メチレン]−ヒドラジン化合物を黄色固体として得た。
【0702】
段階2:ジアゾビス−(4−クロロ−フェニル)−メタン
段階1からの[ビス−(4−クロロ−フェニル)−メチレン]−ヒドラジン(2.0g、7.5mmol)のCHCl3(20mL)溶液にMnO2(5.0g、57mmol)を加えた。得られた反応混合物を21℃で1時間撹拌し、MgSO4床で濾過し、濾液を濃縮して、ジアゾビス−(4−クロロ−フェニル)−メタン化合物を紫色固体として得た。
【0703】
段階3:6−イソプロピル−8−(3−ビニル−フェニル)−キノリン
メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(5.2g、14.6mmol)のTHF(20mL)溶液に0℃で、カリウムtert−ブトキシド(1M、THF、14.5mL、14.5mmol)を加え、15分後にキノリン04(3.33g、12.1mmol)のTHF(5mL)溶液を加えた。得られた反応混合物を0℃で2時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、90:10で溶離)によって、6−イソプロピル−8−(3−ビニル−フェニル)−キノリン化合物を得た。
【0704】
段階4:8−{3−[2,2−ビス−(4−クロロ−フェニル)−シクロプロピル]−フェニル}−6−イソプロピル−キノリン
段階3からの6−イソプロピル−8−(3−ビニル−フェニル)−キノリン(230mg、0.84mmol)および段階2からのジアゾビス−(4−クロロ−フェニル)−メタン(530mg、2.0mmol)のベンゼン(10mL)溶液を18時間加熱還流し、冷却して21℃とし、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、90:10で溶離)によって精製して、8−{3−[2,2−ビス−(4−クロロ−フェニル)−シクロプロピル]−フェニル}−6−イソプロピル−キノリン化合物を黄色泡状物として得た。
【0705】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.79(dd、1H)、8.28(dd、1H)、7.73(d、1H)、7.47〜7.39(m、4H)、7.33〜7.21(m、8H)、7.14(m、2H)、3.13(m、1H)、3.03(dd、1H)、2.18(dd、1H)、1.80(dd、1H)、1.36(d、6H)。
【0706】
(実施例109)
8−{3−[2,2−ビス−(4−メタンスルホニル−フェニル)−シクロプロピル]−フェニル}−6−イソプロピル−キノリン
【0707】
【化161】
【0708】
段階1:ビス−(4−メチルスルファニル−フェニル)−メタノール
4−ブロモチオアニソール(1.06g、5.2mmol)のTHF(20mL)溶液に−78℃で、BuLi(2.3M、ヘキサン、2.2mL、5mmol)を滴下した。−78℃で30分後、4−メチルチオベンズアルデヒド(685mg、4.5mmol)を加えた。20分後、得られた反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、80:20で溶離)によって、ビス−(4−メチルスルファニル−フェニル)−メタノール化合物を得た。
【0709】
段階2:ビス−(4−メチルスルファニル−フェニル)−メタノン
段階1からのビス−(4−メチルスルファニル−フェニル)−メタノール(1.0g、3.6mmol)およびMnO2(3g、35mmol)のCH2Cl2(30mL)溶液を21℃で18時間撹拌した。得られた混合物をセライト層で濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、85:15で溶離)によって、ビス−(4−メチルスルファニル−フェニル)−メタノン化合物を得た。
【0710】
段階3:ビス−(4−メタンスルホニル−フェニル)−メタノン
段階2からのビス−(4−メチルスルファニル−フェニル)−メタノン(0.9g、3.2mmol)、NMO(2.2g、19mmol)およびOsO4(4%、H2O、1mL、0.16mmol)のアセトン(20mL)溶液を21℃で18時間撹拌した。得られた反応混合物をメタ重亜硫酸ナトリウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/酢酸エチル、70:30で溶離)によって、ビス−(4−メタンスルホニル−フェニル)−メタノン化合物を得た。
【0711】
段階4:8−{3−[2,2−ビス−(4−メタンスルホニル−フェニル)−シクロプロピル]−フェニル}−6−イソプロピル−キノリン
ビス−(4−クロロ−フェニル)−メタノンに代えて段階3からのビス−(4−メタンスルホニル−フェニル)−メタノンを用いた以外は、実施例108で前述した手順に従った。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(酢酸エチル/ヘキサン、3:7で溶離)によって、8−{3−[2,2−ビス−(4−メタンスルホニル−フェニル)−シクロプロピル]−フェニル}−6−イソプロピル−キノリン化合物を白色固体として得た。
【0712】
1H NMR(400MHz、アセトン−d6):δ8.81(dd、1H)、8.29(dd、1H)、7.88(d、2H)、7.76〜7.70(m、5H)、7.58(d、2H)、7.48〜7.40(m、4H)、7.21(t、1H)、7.05(d、1H)、3.23(dd、1H)、3.14(m、1H)、3.09(s、3H)、2.93(s、3H)、2.4(dd、1H)、1.97(dd、1H)、1.35(d、6H)。
【0713】
(実施例110および111)
3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−ピリジン−4−イル−オキシラン−2−カルボニトリル
および
3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−(1−オキシ−ピリジン−4−イル)−オキシラン−2−カルボニトリル
【0714】
【化162】
【0715】
段階1:3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−ピリジン−4−イル−アクリロニトリル
4−ピリジニルアセトニトリルに代えて4−メタンスルホニルアセトニトリルを用いた以外は実施例78段階2で前述した手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(酢酸エチル/ヘキサン、3:7で溶離)を行って、3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−ピリジン−4−イル−アクリロニトリル化合物を得た。
【0716】
段階2:3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−ピリジン−4−イル−オキシラン−2−カルボニトリル
段階1からの3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−ピリジン−4−イル−アクリロニトリル(75mg、0.3mmol)のCH2Cl2/MeOH(1:1、2mL)溶液に、MMPP(148mg、0.3mmol)を加えた。得られた反応混合物を21℃で18時間撹拌し、重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルで希釈した。有機抽出液を洗浄し(H2O、ブライン)、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(EtOH/酢酸エチル、10:90で溶離)を行って、標題化合物を得た。
【0717】
3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−ピリジン−4−イル−オキシラン−2−カルボニトリル:1H NMR(500MHz、アセトン−d6):δ8.83(dd、1H)、8.74(m、2H)、8.32(dd、1H)、7.95(d、1H)、7.90(m、1H)、7.81(d、1H)、7.79(d、1H)、7.61(m、2H)、7.56(dd、2H)、7.49(dd、1H)、4.7(s、1H)、3.18(m、1H)、1.38(d、3H)、1.37(d、3H)。
【0718】
3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−(1−オキシ−ピリジン−4−イル)−オキシラン−2−カルボニトリル:1H NMR(500MHz、アセトン−d6):δ8.83(dd、1H)、8.33(dd、1H)、8.27(m、2H)、7.92(s、1H)、7.90(m、1H)、7.81(d、1H)、7.78(d、1H)、7.61〜7.56(m、4H)、7.50(dd、1H)、4.8(s、1H)、3.18(m、1H)、1.39(d、3H)、1.37(d、3H)。
【0719】
(実施例112および113)
3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−ピリジン−2−イル−オキシラン−2−カルボン酸エチルエステル
および
3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−(1−オキシ−ピリジン−2−イル)−オキシラン−2−カルボン酸エチルエステル
【0720】
【化163】
【0721】
2−ピリジニル酢酸エチルに代えて4−ピリジニルアセトニトリルを用いた以外は実施例110に記載の手順に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(EtOH/酢酸エチル、10:90で溶離)を行って、標題化合物を得た。
【0722】
3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−ピリジン−2−イル−オキシラン−2−カルボン酸エチルエステル:1H NMR(500MHz、アセトン−d6):δ8.80(dd、1H)、8.29(dd、1H)、8.05(d、1H)、7.76(d、1H)、7.61(m、1H)、7.57(s、1H)、7.53(dd、1H)、7.50(d、1H)、7.46(dd、1H)、7.35〜7.27(m、5H)、5.11(s、1H)、4.20(m、2H)、3.16(m、1H)、1.37(d、6H)、1.20(t、3H)。
【0723】
3−[3−(6−イソプロピル−キノリン−8−イル)−フェニル]−2−(1−オキシ−ピリジン−2−イル)−オキシラン−2−カルボン酸エチルエステル:1H NMR(500MHz、アセトン−d6):δ8.83(dd、1H)、8.59(d、1H)、8.31(dd、1H)、7.89(m、1H)、7.87(m、2H)、7.75(m、2H)、7.48(m、3H)、7.42(m、1H)、4.9(s、1H)、4.05(m、2H)、3.18(m、1H)、1.39(d、3H)、1.37(d、3H)、0.89(t、3H)。
【0724】
当業者には明らかである他の別形態または変更は、本発明の範囲および内容に含まれる。本発明は、添付の特許請求の範囲に記載のもの以外による限定を受けるものではない。
Claims (28)
- 下記式(I)によって表される化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
Arは、1〜5個の独立の−C1−6アルキル、−OH、−CN、ハロゲン、−CF3、−(C0−6アルキル)−SOn−(C1−6アルキル)、−(C0−6アルキル)−SOn−NH−(C1−6アルキル)または独立にO、SまたはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環で置換されていても良いフェニル、ピリジノン、ピリジルまたはピリジルN−オキサイドであり;前記5員環はC1−6アルキルで置換されていても良く、前記アルキル基は1〜3個の独立の−OH、−CN、ハロゲンまたは−CF3で置換されていても良く;
R1は、水素、ハロゲンであるか、−C1−6アルキル、−シクロC3−6アルキル、−C1−6アルケニル、−C0−4アルキル−C(O)−C0−4アルキル、−C1−6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−CN、−ヘテロシクロC3−6アルキル、−アミノ、−C1−6アルキルアミノ、−(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)アミノ、−C1−6アルキル(オキシ)C1−6アルキル、−C(O)NH(アリール)、−C(O)NH(ヘテロアリール)、−SOnNH(アリール)、−SOnNH(ヘテロアリール)、−SOnNH(C1−6アルキル)、−C(O)N(C0−6アルキル)(C0−6アルキル)、−NH−SOn−(C1−6アルキル)、−カルバモイル、−(C1−6アルキル)−O−C(CN)−ジアルキルアミノまたは−(C0−6アルキル)−SOn−(C1−6アルキル)基であり、前記のいずれの基も1〜5個の置換基で置換されていても良く;各置換基は独立に、ハロゲン、−OH、−CN、−C1〜C6アルキル、−C(O)(ヘテロシクロC3−6アルキル)、−C(O)−O−(C0−6アルキル)、−C(O)−O−アリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、−シクロC3−6アルキル、ヘテロシクロC3−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ピリジルN−オキサイド、カルボニル、カルバモイルまたは−SOn−(C1−6アルキル)であり;
R2、R3、R6、およびR7はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−C1−6アルキルまたは−C1−6アルコキシであり;前記アルキルおよびアルコキシは1〜3個の独立のハロゲンまたはOHで置換されていても良く;
R4は、水素、ハロゲン、−CN、フェニル、オキサジアゾリルまたは−C(O)−O−C0−6アルキルであり;前記フェニル、オキサジアゾリルまたは−C(O)−O−C0−6アルキルは、1〜3個の独立のハロゲン、CN、CF3、−SOn−C1−6アルキルまたはC1−6アルキル置換基で置換されていても良く、前記アルキル基はOHで置換されていても良く;
R5は、水素、ヒドロキシル、−CNであるか;あるいは−C1−6アルキル、−C(O)C1−6アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−ピリジル、−C(O)−O−C0−6アルキル、−C(O)−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル−C3−7シクロアルキル、−C1−6アルキル(C3−7シクロアルキル)2、−C1−6アルキル−アリール、−C(O)−N(C0−6アルキル)2、−SOnアリール、−SOn−C1−6アルキル、−SOn−C3−7シクロアルキル、−SOn−N(C0−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルキル)2、−P(O)(C1−6アルコキシ)2、フェニル、ピリジル、−SOnイミダゾリル、−SOnチアゾリル、独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環またはオキソイソオキサホスフィナニル基であり、それらの基のいずれも1〜6個の独立のハロゲン、ヒドロキシル、−CN、−CF3、−C1−6アルキル、−SOn−C1−6アルキル、−C(O)−O−C0−6アルキルまたはヒドロキシC1−6アルキル置換基で置換されていても良く;
あるいはR5とR6とが=Oを形成しており;
あるいはR6とR3とが−CH2−または−O−を形成しており;
nは0、1または2である。] - Arが、1〜5個の独立の−C1−6アルキル、−OH、−CN、ハロゲン、−CF3、−(C0−6アルキル)−SOn−(C1−6アルキル)、−(C0−6アルキル)−SOn−NH−(C1−6アルキル)または独立にO、SもしくはNから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環で置換されていても良いフェニルであり;前記5員環がC1−6アルキルで置換されていても良く、前記アルキル基が1〜3個の独立の−OH、−CN、ハロゲンまたは−CF3で置換されていても良い請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
- R4が水素、ハロゲン、−CNまたは−C(O)−O−C0−6アルキルであり;前記−C(O)−O−C0−6アルキルが1〜3個の独立のハロゲンまたはC1−4アルキル置換基で置換されていても良い請求項2に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
- R4が1〜3個の独立のハロゲンまたはC1−4アルキル置換基で置換されていても良いオキサジアゾリルである請求項2に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
- R6およびR3が−CH2−を形成している請求項2に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
- ArがピリジルまたはピリジルN−オキサイドである請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
- R4が1〜3個の独立のハロゲンまたはC1−4アルキル置換基で置換されていても良いフェニルである請求項6に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
- R4が水素、ハロゲン、−CNまたは−C(O)−O−C0−6アルキルであり;前記−C(O)−O−C0−6アルキルが1〜3個の独立のハロゲンまたはC1−4アルキル置換基で置換されていても良い請求項6に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
- R6およびR3が−O−を形成している請求項6に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
- 治療上有効量の請求項1ないし15のいずれかに記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩;
および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。 - ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン生合成阻害薬、M2/M3拮抗薬、コルチコステロイド、HI受容体拮抗薬またはβ2アドレナリン受容体作働薬をさらに含む請求項16に記載の医薬組成物。
- COX−2選択的阻害薬、スタチンまたはNSAIDをさらに含む請求項16に記載の医薬組成物。
- 喘息、慢性気管支炎または慢性閉塞性肺疾患の治療または予防方法であって、治療上有効量または予防上有効量の請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法。
- 好酸球性肉芽腫、乾癬および他の良性もしくは悪性増殖性皮膚疾患またはアトピー性皮膚炎の治療または予防方法であって、治療上有効量または予防上有効量の請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法。
- ウマにおける蹄葉炎およびウマにおける仙痛の治療または予防方法であって、治療上有効量または予防上有効量の請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法。
- 内毒素ショック、敗血症ショック、潰瘍性大腸炎、細菌もしくは真菌誘発誘発敗血症、ウィルス誘発敗血症、細菌もしくは真菌誘発誘発敗血症ショックまたはウィルス誘発敗血症ショックの治療または予防方法であって、治療上有効量または予防上有効量の請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法。
- クローン病、心筋および脳の再潅流損傷、炎症性関節炎、慢性糸球体腎炎、蕁麻疹、慢性関節リウマチ、移植拒絶反応、対宿主性移植片病、炎症介在慢性組織変性、サイトカイン介在慢性組織変性、骨関節炎または筋肉消耗の治療または予防方法であって、治療上有効量または予防上有効量の請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法。
- 成人呼吸窮迫症候群、動物における慢性閉塞性肺疾患、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、動脈再狭窄、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、神経性炎症、疼痛、咳、強直性脊椎炎、胃酸過剰分泌、癌、悪液質、抑鬱、記憶障害、腫瘍成長または正常組織の癌性侵襲の治療または予防方法であって、治療上有効量または予防上有効量の請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法。
- 単極性鬱病、炎症要素を伴う急性および慢性の神経変性性障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、脊髄外傷、頭部外傷または多発性硬化症の治療または予防方法であって、治療上有効量または予防上有効量の請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法。
- 喘息、慢性気管支炎または慢性閉塞性肺疾患、好酸球性肉芽腫、乾癬および他の良性もしくは悪性増殖性皮膚疾患またはアトピー性皮膚炎、ウマにおける蹄葉炎およびウマにおける仙痛、内毒素ショック、敗血症ショック、潰瘍性大腸炎、細菌もしくは真菌誘発誘発敗血症、ウィルス誘発敗血症、細菌もしくは真菌誘発誘発敗血症ショックまたはウィルス誘発敗血症ショック、クローン病、心筋および脳の再潅流損傷、炎症性関節炎、慢性糸球体腎炎、蕁麻疹、慢性関節リウマチ、移植拒絶反応、対宿主性移植片病、炎症介在慢性組織変性、サイトカイン介在慢性組織変性、骨関節炎または筋肉消耗、成人呼吸窮迫症候群、動物における慢性閉塞性肺疾患、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、動脈再狭窄、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、神経性炎症、疼痛、咳、強直性脊椎炎、胃酸過剰分泌、癌、悪液質、抑鬱、記憶障害、腫瘍成長または正常組織の癌性侵襲、単極性鬱病、炎症要素を伴う急性および慢性の神経変性性障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、脊髄外傷、頭部外傷または多発性硬化症の治療または予防で用いられる請求項1ないし15のいずれかに記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
- 喘息、慢性気管支炎または慢性閉塞性肺疾患、好酸球性肉芽腫、乾癬および他の良性もしくは悪性増殖性皮膚疾患またはアトピー性皮膚炎、ウマにおける蹄葉炎およびウマにおける仙痛、内毒素ショック、敗血症ショック、潰瘍性大腸炎、細菌もしくは真菌誘発誘発敗血症、ウィルス誘発敗血症、細菌もしくは真菌誘発誘発敗血症ショックまたはウィルス誘発敗血症ショック、クローン病、心筋および脳の再潅流損傷、炎症性関節炎、慢性糸球体腎炎、蕁麻疹、慢性関節リウマチ、移植拒絶反応、対宿主性移植片病、炎症介在慢性組織変性、サイトカイン介在慢性組織変性、骨関節炎または筋肉消耗、成人呼吸窮迫症候群、動物における慢性閉塞性肺疾患、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、動脈再狭窄、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、神経性炎症、疼痛、咳、強直性脊椎炎、胃酸過剰分泌、癌、悪液質、抑鬱、記憶障害、腫瘍成長または正常組織の癌性侵襲、単極性鬱病、炎症要素を伴う急性および慢性の神経変性性障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、脊髄外傷、頭部外傷または多発性硬化症を治療または予防する医薬の製造における請求項1ないし15のいずれかに記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩の使用。
- 喘息、慢性気管支炎または慢性閉塞性肺疾患、好酸球性肉芽腫、乾癬および他の良性もしくは悪性増殖性皮膚疾患またはアトピー性皮膚炎、ウマにおける蹄葉炎およびウマにおける仙痛、内毒素ショック、敗血症ショック、潰瘍性大腸炎、細菌もしくは真菌誘発誘発敗血症、ウィルス誘発敗血症、細菌もしくは真菌誘発誘発敗血症ショックまたはウィルス誘発敗血症ショック、クローン病、心筋および脳の再潅流損傷、炎症性関節炎、慢性糸球体腎炎、蕁麻疹、慢性関節リウマチ、移植拒絶反応、対宿主性移植片病、炎症介在慢性組織変性、サイトカイン介在慢性組織変性、骨関節炎または筋肉消耗、成人呼吸窮迫症候群、動物における慢性閉塞性肺疾患、尿崩症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、動脈再狭窄、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、神経性炎症、疼痛、咳、強直性脊椎炎、胃酸過剰分泌、癌、悪液質、抑鬱、記憶障害、腫瘍成長または正常組織の癌性侵襲、単極性鬱病、炎症要素を伴う急性および慢性の神経変性性障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、脊髄外傷、頭部外傷または多発性硬化症の治療または予防用の医薬組成物であって、製薬上許容される担体とともに請求項1ないし15のいずれかに記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を含む医薬組成物。
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