JP2006528630A - ジフェニル置換シクロアルカン類、そのような化合物を含む組成物、ならびに使用方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質阻害薬である式（Ｉ）の化合物を提供する。式（Ｉ）の化合物は、抗アテローム性動脈硬化剤、抗喘息剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤および細胞保護剤として有用である。

Description

本発明は、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）を阻害する化合物、そのような化合物を含む組成物、ならびにアテローム性動脈硬化および関連する疾患および状態の治療および予防においてそのような化合物を用いる治療方法に関する。

ロイコトリエン生合成の阻害は、長年にわたって活発に行われてきた製薬上の研究分野であった。ロイコトリエンは、５−リポキシゲナーゼによるアラキドン酸の酸素化によって誘導される強力な収縮介在物質および炎症介在物質である。

ロイコトリエン生合成阻害薬の一つの種類として、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）の阻害によって作用することが知られているものがある。一般に５−ＬＯ阻害薬は、アレルギー性鼻炎、喘息および関節炎などの炎症状態の治療について研究されてきた。５−ＬＯ阻害薬の１例は、喘息の治療を適応とする市販されている薬剤ジレウトンである。さらに最近では、５−ＬＯが、アテローム発生プロセスに重要な寄与をしている可能性があることが報告されている（Mehrabian, M. et al., Circulation Research, 2002 Jul 26,91 (2): 120-126参照）。

５−ＬＯ阻害薬と異なる新たな種類のロイコトリエン生合成阻害薬（現在、ＦＬＡＰ阻害薬と称される）が、ミラーらの報告（Miller, D. K. et al., Nature, vol. 343, No. 6255, pp. 278-281, 18 Jan 1990）に記載されている。これらの化合物は、細胞ロイコトリエン類の形成を阻害するが、可溶性５−ＬＯ活性に対しては直接の効果を持たない。これらの化合物を用いて、内側核膜１８０００ダルトンタンパク質５−リポキシゲナーゼ−活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）が同定および単離された。細胞では、細胞質内ホスホリパーゼ２の作用によって、アラキドン酸が膜リン脂質から放出される。そのアラキドン酸は、ＦＬＡＰによって核膜に結合した５−リポキシゲナーゼに送られる。ロイコトリエン類の合成には、細胞でのＦＬＡＰの存在が必須である。さらに、ヘルガドッチルらの報告（Helgadottir, A. , et al., Nature Genetics, vol 36, no. 3 (March 2004) 233-239）に記載の試験に基づいて、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質をコードする遺伝子によって、ヒトでの心筋梗塞および卒中のリスクが生じるものと考えられている。

ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬によって達成された改善のように、アテローム性動脈硬化およびその結果として起こるアテローム性動脈硬化疾患事象の治療および予防においてはかなりの治療上の進歩があったが、さらなる治療選択肢が必要とされていることは明らかである。本発明は、アテローム性動脈硬化ならびに関連する状態の治療または予防のための化合物、組成物および方法を提供することによって、そのニーズに応えるものである。

本発明は、ＦＬＡＰ阻害薬である式Ｉの化合物、それの製造方法、ならびに哺乳動物、特にヒトにおいてその化合物を使用する方法および医薬製剤に関するものである。本発明は、下記構造式Ｉの化合物：

ならびにその化合物の製薬上許容される塩、エステルおよび溶媒和物を提供する。本発明には、アテローム形成を遅延または停止させる上での本明細書に記載の化合物の使用も関与する。従って、本発明の一つの目的は、アテローム性動脈硬化疾患が臨床的に明らかになった時にその疾患の進行を停止または遅延することを含むアテローム性動脈硬化の治療方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法を提供することにある。別の目的は、アテローム性動脈硬化およびアテローム性動脈硬化疾患事象の発症を予防またはリスク低下させる方法であって、アテローム性動脈硬化発症リスクのある患者またはアテローム性動脈硬化疾患事象を有する患者に対して、予防上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法を提供することにある。

式Ｉの化合物は、抗喘息薬、抗アレルギー薬、抗炎症薬および細胞保護薬としても有用である。その化合物は、狭心症、脳性痙攣、糸状体腎炎、肝炎、内毒素血症、ぶどう膜炎および同種移植片拒絶反応の治療においても有用である。本発明は、上記の治療を必要とする患者に対して、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する治療方法を提供する。

さらに別の目的は、他の抗アテローム性動脈硬化薬などの他の治療上有効な薬剤との併用での式ＩのＦＬＡＰ阻害薬の使用を提供することにある。上記および他の目的については、本明細書における説明から明らかになろう。

本発明は、下記構造式Ｉによって表される化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩、エステルおよび溶媒和物を提供する。

式中、
「ａ」は、１、２および３から選択される整数であり；
ｂおよびｃはそれぞれ、０、１および２から独立に選択される整数であり；
「Ａ」は、メチレンまたはエチレン基を表し；
各Ｒ^１ａは独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ_１−６アルキル、−フルオロＣ_１−６アルキル、−フルオロＣ_１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２からなる群から選択され；
各Ｒ^１ｂは独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ_１−６アルキル、−フルオロＣ_１−６アルキル、−フルオロＣ_１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２および−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）からなる群から選択され、
あるいは一方のＲ^１ｂ基がオキソを表すことができ、他方は前記で定義の通りであり；
Ｒ^１は、−Ｈを表すか、あるいは
ａ）ハロ、−ＯＨ、−ＣＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｈｅｔｃｙ^１、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＯ_２、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ｂＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ｂＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^ａおよび−ＯＳＯ_２Ｒ^ａ、
ｂ）−Ｃ_１−１０アルキル、−Ｃ_２−１０アルケニル、−Ｃ_２−１０アルキニル、−ＯＣ_１−１０アルキル、−ＯＣ_３−１０アルケニルおよび−ＯＣ_３−１０アルキニル［これらの基は、−ＯＨ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ_１−６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ_１−６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｈｅｔｃｙ^１、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ｂＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ｂＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^ａ、アリール、ＨＡＲ、−Ｈｅｔｃｙ^１および５個以下のフッ素基で置換されていても良く；Ｈｅｔｃｙ^１は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびγ−ラクタムから選択される。］；
ｃ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ_１−６アルキル、−フルオロＣ_１−６アルキル、−フルオロＣ_１−６アルコキシ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−Ｃ_１−６アルキルＮＨ_２、−Ｃ_１−６アルキル−ＮＨＣ_１−４アルキル、−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−Ｃ_１−６アルキル−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２からなる群から選択される１〜２個の構成員で置換されていても良いアリールまたはＨＡＲ
からなる群から選択され；
「ｄ」および「ｅ」はそれぞれ、０、１、２および３から独立に選択されて、ｄ＋ｅの合計が１〜６となるようになっている整数であり；
各ｐは独立に、０、１および２から選択される整数を表し；
Ｘは、結合を表すか、あるいは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｐ−および−ＮＲ^ａ−からなる群から選択され；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＯＨ、−フッ素、−フルオロＣ_１−６アルキル、−フルオロＣ_１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２からなる群から選択され、
０〜１個のＣＲ^２Ｒ^３および０〜１個のＣＲ^４Ｒ^５が、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ＝ＮＲ^ａおよび３〜７員シクロアルキル環から選択される基を表すことができ、
ただし、Ｘが−Ｓ（Ｏ）_ｐ−を表し、ｐが１または２である場合、Ｘに隣接する前記ＣＲ^２Ｒ^３およびＣＲ^４Ｒ^５基は、カルボニル、チオカルボニルおよびＣ＝ＮＲ^ａ以外の部分を表し、
さらにはＸが−Ｏ−または−ＮＲ^ａ−である場合、Ｘに隣接するＣＲ^２Ｒ^３およびＣＲ^４Ｒ^５のうちの少なくとも一つがカルボニル、チオカルボニルおよびＣ＝ＮＲ^ａ以外の部分を表し；
Ｙは、アリール、ＨＡＲおよびＨｅｔｃｙからなる群から選択され、それぞれがＲ^１ａでモノ置換またはジ−置換されていても良く；
各Ｒ^ａは独立に、−Ｈならびに
（ａ）１〜３個のフッ素基または−ＯＨ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２からなる群から選択される１〜２個の構成員で置換されていても良い−Ｃ_１−１０アルキル、−Ｃ_３−１０アルケニルまたは−Ｃ_３−１０アルキニル、；
（ｂ）アリールまたはＡｒ−Ｃ_１−６アルキル−［前記アリール部分は、１〜２個の−Ｃ_１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ_１−６アルキル、−フルオロＣ_１−６アルキル、−フルオロＣ_１−６アルコキシ、−Ｃ_１−６アルキルＮＨ_２、−Ｃ_１−６アルキルＮＨＣ_１−４アルキル、−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈおよび−ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル基および１〜３個のＦ、−Ｃｌもしくは−Ｂｒ基で置換されていても良いく；Ａｒ−Ｃ_１−６アルキル−の前記アルキル部分は、−ＯＨ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２および１〜３個のフッ素基で置換されていても良い。］；
（ｃ）ＨｅｔｃｙまたはＨｅｔｃｙ−Ｃ_１−６アルキル−［それぞれ、炭素上で、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２からなる群から選択される１〜２個の構成員で置換されていても良く；−Ｃ_１−６アルキルまたは−Ｃ_１−６アシルが存在する場合には窒素上で置換されていても良く；Ｈｅｔｃｙ−Ｃ_１−６アルキル−の前記アルキル部分は、１〜２個の−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２で置換されていても良い。］；
（ｄ）ＨＡＲまたはＨＡＲ−Ｃ_１−６アルキル−［前記ＨＡＲおよびＨＡＲ−Ｃ_１−６アルキル−のＨＡＲ部分は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ_１−６アルキル、−フルオロＣ_１−６アルキル、−フルオロＣ_１−６アルコキシＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキルからなる群から選択される１〜２個の構成員で置換されており；ＨＡＲ−Ｃ_１−６アルキル−の前記アルキル部分は、１〜２個の−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２で置換されていても良い。］
からなる群から選択され；
各Ｒ^ｂは独立に、−Ｈ、−ＮＨ_２および（１〜３個のフッ素基および１〜２個の−ＯＨ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２からなる群から選択される構成員で置換されていても良い）−Ｃ_１−１０アルキルからなる群から選択され；
同一部分に存在する場合、（ａ）Ｒ^ａおよびＲ^ｂ、（ｂ）２個のＲ^ａ基または（ｃ）２個のＲ^ｂ基がそれらが結合している原子および介在原子と一体となって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｐおよびＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員環を表すことができ；前記４〜７員環は、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−６アシルおよびオキソからなる群から選択される構成員で置換されていても良い。

本明細書において、別段の断りがない限り下記で定義の用語を用いて、本発明を詳細に説明する。「アルキル」ならびにアルコキシ、アルカノイルのように接頭語「アルク」を有する他の基は、指定数の炭素原子を有する、直鎖、分岐または環状、あるいはそれらの組合せであることができる炭素鎖を意味する。数の指定がない場合、直鎖または分岐アルキル基の場合には１〜１０個の炭素原子が意図される。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどなどがある。シクロアルキルはアルキルの部分集合であり、「アルキル」の意味の範囲に包含されるものである。原子数に指定がない場合、３〜１０個の炭素原子が意図されて、縮合している１〜３個の炭素環が形成されている。単環式アルキル環では３〜６個の炭素が好ましい。「シクロアルキル」には、結合箇所が非芳香族部分にあるアリール基に縮合した単環式の環も含まれる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニルなどがある。

「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、直鎖もしくは分岐またはそれらの組合せであることができる炭素鎖を意味し、３〜１０個の炭素、より詳細には３〜６個の炭素を有する鎖を含む。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどがある。

「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、直鎖もしくは分岐またはそれらの組合せであることができる炭素鎖を意味し、３〜１０個の炭素、より詳細には３〜６個の炭素を有する鎖を含む。アルキニルの例には、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−へプチニルなどがある。

「アリール」（Ａｒ）は、６〜１２個の炭素原子を有する単環式および二環式芳香環を意味する。アリールの例には、フェニル、ナフチル、インデニルなどがある。

「アシル」は、カルボニル基を介して連結された上記で定義のアルキル基を指す。好ましい例は、アセチル、すなわちＣＨ_３Ｃ（Ｏ）−である。

「ヘテロアリール」（ＨＡＲ）は、２個以下の環を有し、各環が５〜６個の原子とＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する単環式または縮合した芳香族または部分不飽和の環または環系を意味する。例としては、下記のものなどがある。

上記において、ＺはＯ、ＳまたはＮＨを表し；Ｚ^１はＯまたはＳを表す。

ヘテロアリールには、シクロアルキル環に縮合した非芳香族もしくは部分芳香族および芳香族の複素環基である複素環に縮合した芳香族複素環基も含まれる。この用語には、窒素を介して結合した２−もしくは４−ピリドン類またはＮ−置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン類（Ｎ−置換ウラシル類）などの、芳香族ではない部分不飽和単環式環も含まれる。ヘテロアリールには、例えばピリジニウムのような電荷を有する形態でのそのような基も含まれる。置換基が存在する場合、この基は環のいずれか使用可能な炭素上であることができる。好適な置換基は、この環の使用可能な窒素上であっても良い。

「複素環」（Ｈｅｔｃｙ）は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する単環式および二環式の飽和環および環系であって、その各環が３〜１０個の原子を有し、結合箇所は炭素または窒素であることができるものを意味する。「複素環」の例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、γ−ラクタム、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンゾキサジニル、テトラヒドロヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリルなどがある。この用語には、窒素を介して結合した２−もしくは４−ピリドン類またはＮ−置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン類（Ｎ−置換ウラシル類）などの芳香族ではない部分不飽和単環式環も含まれる。複素環にはさらに、例えばピペリジニウムなどの電荷を有する形態でのそのような部分も含まれる。置換基が存在する場合、この基は環のいずれか使用可能な炭素上であることができる。好適な置換基は、環の使用可能な窒素上にあっても良い。「Ｈｅｔｃｙ^１」はＨｅｔｃｙの部分集合であり、上記の式Ｉで定義されている。部分−Ｃ（Ｏ）−Ｈｅｔｃｙ^１内において、Ｈｅｔｃｙ^１は−Ｃ（Ｏ）−にＮ−連結しており、例えば

である。式ＩでのＨｅｔｃｙ^１の他のものはいずれも、Ｈｅｔｃｙ^１環での炭素または窒素を介して、構造に連結されていることができる。

「ハロゲン」（ハロ）には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素などがあり、好ましくはＦおよびＣｌ、より好ましくはＦである。ハロＣ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルコキシなどは、パ−ハロまでの少なくとも１個のハロ基で置換されたアルキル、アルコキシなどを意味する。フルオロアルキルおよびフルオロアルコキシは、１〜６個のフッ素基で置換されたアルキル基およびアルコキシ基を意味する。好ましくは、１〜４個のハロ基またはフッ素基がアルキルまたはアルコキシ部分上に存在する。好ましいハロアルキルは、−ＣＦ_３である。好ましいハロアルコキシは−ＯＣＦ_３である。

本発明の化合物を「式Ｉ」、「式Ｉａ」、「式Ｉｂ」および「式Ｉｃ」の化合物と称する場合、それは本明細書においては、塩およびエステルが可能である場合の製薬上許容される塩およびエステルを含むそれら各構造式の範囲に包含される化合物を含むものである。「製薬上許容される塩」という用語は、無機もしくは有機の塩基および無機もしくは有機の酸などの製薬上許容される無毒性の塩基もしくは酸から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などがある。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン類、天然置換アミン類などの置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂の塩、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩などがある。本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸および有機酸などの製薬上許容される無毒性酸から製造することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などがあり、特には、クエン酸、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸などがある。

使用可能なヒドロキシ基またはカルボン酸基の製薬上許容されるエステルも、形成されていても良い。製薬上許容されるエステルの例には、−Ｃ_１−４アルキルおよびフェニル−、ジメチルアミノ−およびアセチルアミノで置換された−Ｃ_１−４アルキルなどがあるがこれらに限定されるものではない。

式Ｉの化合物は、１以上の不斉中心を持つことができることから、ラセミ体、ラセミ混合物、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして得られる可能性がある。本発明は、そのような全ての異性体、ならびにそのようなラセミ体、混合物、エナンチオマーおよびジアステレオマーの塩および溶媒和物を含むものである。さらに、本発明の化合物の結晶型の中には多形体として存在し得るものがあり、それ自体、本発明に含まれるものとする。さらに、本発明の化合物の中には、水または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成し得るものがある。そのような溶媒和物および水和物も同様に、本発明の範囲に包含されるものである。本明細書に記載の化合物の中には、オレフィン性二重結合を有するものがある。本発明は、ＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むものである。本明細書に記載の化合物の中には、例えばケト−エノール互変異体のような互変異体として存在し得るものがある。個々の互変異体ならびにそれらの混合物は本発明に含まれる。

構造式Ｉの化合物は、例えば塩化メチレン／ヘキサンまたはＥｔＯＡｃ／ヘキサンなどの好適な溶媒からの分別結晶によって、あるいは光学活性な固定相を用いるキラルクロマトグラフィーによって個々のジアステレオマー異性体に分離することができる。絶対立体化学は、必要に応じて立体配置が既知である不斉中心を有する試薬で誘導体化した結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶解析によって決定することができる。あるいは、一般式Ｉの化合物のいずれの立体異性体も、絶対配置が既知である光学的に純粋な原料または試薬を用いる立体特異的合成によって得ることができる。

本発明の１態様は、下記構造式Ｉａを有する式Ｉの範囲内の化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩、エステルおよび溶媒和物に関するものである。

式中、「ａ」は１、２および３から選択される整数であり；ｂおよびｃはそれぞれ、０、１および２から独立に選択される整数であり；ただし、「ａ」＋ｂ＋ｃの合計が１〜５であることで、５〜９員の二環式環系が提供される。本発明のこの態様の範囲内では、式Ｉで示した「Ａ」はメチレン基を表し、他の全ての変数は式Ｉで最初に定義した通りである。より詳細には、本発明の別の態様は、「ａ」が１または２であり、ｂおよびｃのうちの一方が０（ゼロ）であって他方が１であることで、６〜７員の二環式環系が提供される式Ｉａの化合物に関するものである。式Ｉで示した「Ａ」は、メチレン基を表し、他の変数はいずれも式Ｉで最初に定義の通りである。

本発明のさらに別の態様は、下記式Ｉｂを有する式Ｉの範囲に含まれる化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩、エステルおよび溶媒和物に関するものである。

式中、「ａ」は２および３から選択される整数であり；ｂおよびｃは、０および１から独立に選択される整数であり；ただし、「ａ」＋ｂ＋ｃの合計が２〜４であることで、７〜９員の二環式環系が提供される。本発明のこの態様の範囲内では、式Ｉで示した「Ａ」はエチレン基を表し、他の全ての変数は式Ｉで最初に定義した通りである。

より詳細には、本発明の別の態様は、「ａ」が２であり、ｂおよびｃが０および１から独立に選択される整数であることで、７〜９員の環が提供される式Ｉｂの化合物に関するものである。やはり、式Ｉに示したように、「Ａ」はエチレン基を表し、他の全ての変数は式Ｉで最初に定義した通りである。

さらに詳細には、本発明の別の態様は、「ａ」が２を表し、ｂが１を表し、ｃが０または１を表す式Ｉｂの化合物に関するものである。本発明のこの態様の範囲内では、式Ｉに示したように、「Ａ」はエチレン基を表し、他の全ての変数は式Ｉで最初に定義した通りである。

本発明の別の態様は、下記構造式Ｉｃを有する式Ｉの範囲内の化合物に関するものである。

式中、ｄは０（ゼロ）であり；ｅは１であり；Ｘは−Ｏ−であり；Ｒ^４およびＲ^５はいずれも−Ｈであり；Ｙは、

からなる群から選択され、ＺはＯ、ＳまたはＮＨを表し；Ｚ^１はＯまたはＳを表し；より詳細には、Ｙは、

から選択され；Ｒ^１は
ａ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ；
ｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｈｅｔｃｙ^１から選択される構成員で置換されたＣ_１−３アルキル；および
ｃ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ_１−６アルキル、−フルオロＣ_１−６アルキル、−フルオロＣ_１−６アルコキシ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−Ｃ_１−６アルキルＮＨ_２、−Ｃ_１−６アルキル−ＮＨＣ_１−４アルキル、−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−Ｃ_１−６アルキル−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２からなる群から選択される１〜２個の構成員で置換されていても良いＨＡＲ
からなる群から選択され；
より詳細には、Ｒ^１がＨＡＲである場合、ＨＡＲは、

から選択され、
Ｒ^６は、−Ｈ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｆおよび−Ｃｌから選択され；残りの変数はいずれも、式Ｉで最初に定義の通りである。

式Ｉｃのこの態様の１小群では、Ｒ^ａは、
（ａ）−Ｃ_１−４−アルキルおよびＣ_３−６シクロアルキル［それぞれ、１〜３個のフッ素貴または−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２からなる群から選択される１構成員で置換されていても良い。］、
（ｂ）Ｈｅｔｃｙ^１および
（ｃ）ピリジニル
から選択され；
Ｒ^ｂは−Ｈであり；残りの変数はいずれも、式Ｉｃで定義の通りである。

本発明の別の態様は、式Ｉの一般的構造図で示した３個のＲ^１ａ基のうち、２個のＲ^１ａ基が−Ｈを表し、１個のＲ^１ａ基が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＣ_１−６アルキル、−フルオロＣ_１−６アルキル、−フルオロＣ_１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２からなる群から選択される式Ｉの化合物に関する。本発明のこの態様の範囲内では、他の変数はいずれも式Ｉで最初に定義の通りである。本発明の別の態様は、式Ｉの一般的構造図に示した３個のＲ^１ａ基全てが−Ｈである式Ｉの化合物に関する。本発明のこの態様の範囲内では、他の変数はいずれも、式Ｉで最初に定義の通りである。

本発明の別の態様では、一方のＲ^１ｂが−Ｈを表し、他方のＲ^１ｂが−Ｈ、−Ｆ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ_１−６アルキル、−フルオロＣ_１−６アルキル、−フルオロＣ_１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２および−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）_２およびオキソからなる群から選択される式Ｉの化合物が開示される。本発明のこの態様の範囲内では、他の変数はいずれも式Ｉで最初に定義の通りである。より詳細には、本発明の別の態様は、両方のＲ^１ｂ基が−Ｈを表す式Ｉの化合物に関する。本発明のこの態様の範囲内では、他の変数はいずれも式Ｉで最初に定義の通りである。

本発明の別の態様では、Ｒ^１が、
ａ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｈｅｔｃｙ^１、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ｂＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^ａおよび−ＯＳＯ_２Ｒ^ａ；
ｂ）−Ｃ_１−１０アルキル、−Ｃ_３−６アルケニル、−Ｃ_３−６アルキニル、−ＯＣ_１−１０アルキル、−ＯＣ_３−６アルケニルおよび−ＯＣ_３−１０アルキニル［これらの基は、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ_１−６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ_１−６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｈｅｔｃｙ^１、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ｂＳＯ_２Ｒ^ａ、ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^ａ、アリール、ＨＡＲ、−Ｈｅｔｃｙ^１および５以下のフッ素基からなる群から選択される構成員で置換されていても良い。］；および
ｃ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ_１−６アルキル、−フルオロＣ_１−６アルキル、−フルオロＣ_１−６アルコキシ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−Ｃ_１−６アルキルＮＨ_２、−Ｃ_１−６アルキル−ＮＨＣ_１−４アルキル、−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−Ｃ_１−６アルキル−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２からなる群から選択される１〜２個の構成員で置換されていても良いＨＡＲ
からなる群から選択される構成員を表す式Ｉの化合物が開示される。本発明のこの態様の範囲内では、他の変数はいずれも式Ｉで最初に定義の通りである。本発明の別の態様は、Ｒ^１が、
ａ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ；
ｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｈｅｔｃｙ^１から選択される構成員で置換されたＣ_１−３アルキル；および
ｃ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ_１−６アルキル、−フルオロＣ_１−６アルキル、−フルオロＣ_１−６アルコキシ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−Ｃ_１−６アルキルＮＨ_２、−Ｃ_１−６アルキル−ＮＨＣ_１−４アルキル、−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−Ｃ_１−６アルキル−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２からなる群から選択される１〜２個の構成員で置換されていても良いＨＡＲ
からなる群から選択される構成員を表し；より詳細には、Ｒ^１がＨＡＲである場合、ＨＡＲが、

から選択され；
Ｒ^６が、−Ｈ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｆおよび−Ｃｌから選択され；残りの変数がいずれも式Ｉで最初に定義の通りである式Ｉの化合物に関する。

興味深い本発明の別の態様では、ｄおよびｅが、０、１、２および３から独立に選択される整数であり；ただし、ｄ＋ｅの合計が１〜３である式Ｉの化合物が開示される。本発明のこの態様の範囲内では、他の変数はいずれも式Ｉで最初に定義の通りである。

興味深い本発明の別の態様では、Ｘが結合、−Ｏまたは−Ｓ（Ｏ）_ｐ−を表し、より詳細にはＸが−Ｏ−である式Ｉの化合物が開示される。本発明のこの態様の範囲内では、他の変数はいずれも式Ｉで最初に定義の通りである。

興味深い本発明の別の態様では、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が独立に、−Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＯＨ、−フッ素、−フルオロＣ_１−６アルキル、−フルオロＣ_１−６アルコキシおよび−Ｎ（Ｒ^ａ）_２からなる群から選択される式Ｉの化合物が開示される。本発明のこの態様の範囲内では、他の変数はいずれも式Ｉで最初に定義の通りである。

特に興味深い本発明の別の態様では、−（ＣＲ^２Ｒ^３）_ｄ−Ｘ−Ｃ（Ｒ^４Ｒ^５）_ｅ−が−Ｏ−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２−を表す式Ｉの化合物が開示される。本発明のこの態様の範囲内では、ｄは０（ゼロ）を表し；Ｘは−Ｏ−または結合を表し、ｅは１または２を表し、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ−Ｈを表し、他の変数はいずれも式Ｉで最初に定義の通りである。

興味深い本発明の別の態様では、ＹがＨＡＲである式Ｉの化合物が記載される。本発明のこの態様の範囲内では、他の変数はいずれも式Ｉで最初に定義の通りである。

興味深い本発明の別の態様は、Ｙが、

からなる群から選択されるＨＡＲを表し；
ＺがＯ、ＳまたはＮＨを表し；Ｚ^１がＯまたはＳを表す式Ｉの化合物に関する。

本発明のこの態様の範囲内では、他の変数はいずれも式Ｉで最初に定義の通りである。より詳細には、興味深い本発明の１態様は、Ｙが、

からなる群から選択されるＨＡＲである式Ｉの化合物に関する。本発明のこの態様の範囲内では、他の変数はいずれも式Ｉで最初に定義の通りである。

興味深い本発明の別の態様では、各Ｒ^ａは独立に、−Ｈならびに
（ａ）−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６アルケニル、Ｃ_３−６アルキニル［それぞれ、１〜３個のフッ素基または−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２からなる群から選択される構成員で置換されていても良い。］；
（ｂ）アリールまたはＡｒ−Ｃ_１−６アルキル−［前記アリール部分は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｃ_１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＣ_１−６アルキル、−フルオロＣ_１−４アルキル、−フルオロＣ_１−４アルコキシ、−Ｃ_１−４アルキルＮＨ_２、−Ｃ_１−４アルキルＮＨＣ_１−４アルキル、−Ｃ_１−４アルキルＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈおよび−ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキルから選択される構成員で置換されていても良く；Ａｒ−Ｃ_１−６アルキル−のアルキル部分は、−Ｆ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２で置換されていても良い。］；
（ｃ）ＨｅｔｃｙまたはＨｅｔｃｙ−Ｃ_１−６アルキル−［それぞれ、−Ｆ、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＮＨ_２、ＮＨＣ_１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２からなる群から選択される１〜２個の構成員によって炭素上で置換されていても良く；窒素が存在する場合には窒素上で、−Ｃ_１−６アルキルまたは−Ｃ_１−６アシルで置換されていても良く；Ｈｅｔｃｙ−Ｃ_１−６アルキル−のアルキル部分は、−Ｆ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２で置換されていても良い。］；
（ｄ）ＨＡＲまたはＨＡＲ−Ｃ_１−６アルキル−［前記ＨＡＲおよびＨＡＲ−Ｃ_１−６アルキル−のＨＡＲ部分は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＣ_１−６アルキル、−フルオロＣ_１−６アルキル、−フルオロＣ_１−６アルコキシＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキルで置換されていても良く；ＨＡＲ−Ｃ_１−６アルキル−のアルキル部分は、−Ｆ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２で置換されていても良い。］
からなる群から選択される。本発明のこの態様の範囲内では、他の変数はいずれも式Ｉに関して最初に定義の通りである。

興味深い本発明の別の態様では、各Ｒ^ｂは、−Ｈおよび１〜３個のフッ素基で置換されていても良い−Ｃ_１−１０アルキルからなる群から選択される。

特に興味深い本発明の態様は、前記二環式環部分：

が、

からなる群から選択され；
−（ＣＲ^２Ｒ^３）_ｄ−Ｘ−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｅ−Ｙ−（Ｒ^１ａ）_２が、

からなる群から選択され；Ｒ^１が、

からなる群から選択される式Ｉの化合物に関する。

本発明に包含される化合物の例としては、本明細書にある実施例で示されるもの、ならびにそれらの 塩および溶媒和物などがある。ラセミ混合物が示されている場合、個々の エナンチオマーも 含まれ、その個々のエナンチオマーの塩および溶媒和物も同様である。

式Ｉの化合物は、アテローム性動脈硬化の治療において有用であることができ、そのような治療を必要とする患者に対して治療上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する。本発明の別の態様には、アテローム性動脈硬化の予防または発症リスク低減方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して予防上有効量の式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法が関与する。アテローム性動脈硬化は、大きい動脈および中等度の大きさの動脈の壁の最内層でのコレステロールおよび脂質を含むアテローム性プラークの沈着を特徴とする。アテローム性動脈硬化は、関連する医学分野に従事する医師が認識および理解する血管の疾患および状態を包含する。血管再開術後再狭窄などのアテローム性動脈硬化性心血管疾患、冠状動脈性心臓病（冠動脈疾患または虚血性心疾患とも称される）、多発梗塞性痴呆などの脳血管疾患および勃起不全などの末梢血管疾患はいずれも、アテローム性動脈硬化の臨床的顕れであることから、「アテローム性動脈硬化」および「アテローム性動脈硬化疾患」という用語に包含される。

ＦＬＡＰ阻害薬を投与して、冠動脈性心疾患事象、脳血管事象および／または間欠跛行の発生または可能性がある場合は再発を予防またはリスク低下することができる。冠状動脈性心臓病事象には、ＣＨＤ死、心筋梗塞（すなわち心臓発作）および冠動脈再開術などがあるものとする。脳血管疾患事象には、虚血性または出血性卒中（脳血管発作とも称される）および一過性虚血発作などがあるものとする。間欠跛行は、末梢血管疾患の臨床的顕れである。本明細書で使用される「アテローム性動脈硬化疾患事象」という用語は、冠状動脈性心臓病事象、脳血管疾患事象および間欠跛行を包含するものである。１以上の非致死的アテローム性動脈硬化疾患事象を過去に経験したことがある人は、そのような事象が再発する可能性のある人であるとする。

従って本発明は、アテローム性動脈硬化疾患事象の最初の発生または後の発生を予防またはリスク低減する方法であって、そのような事象のリスクを有する患者に対して、予防上有効量のＦＬＡＰ阻害薬を投与する段階を有する方法をも提供する。その患者は、投与時点ですでにアテローム性動脈硬化疾患を有していても良く、あるいはそれを発症するリスクを有していても良い。

本発明の方法は特に、新たなアテローム性動脈硬化性の病変またはプラーク形成を予防または遅延させ、そして既存の病変またはプラークの進行を予防または遅延させ、さらには既存の病変またはプラークの退行を生じさせる上で役立つ。従って、本発明の１態様には、アテローム性動脈硬化性プラーク進行の停止または遅延などのアテローム性動脈硬化進行の停止または遅延方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して治療上有効量のＦＬＡＰ阻害薬を投与する段階を有する方法が関与する。この方法には、その治療を開始する時点で存在するアテローム性動脈硬化性プラーク（すなわち、「既存アテローム性動脈硬化性プラーク」）の進行の停止または遅延、ならびにアテローム性動脈硬化患者での新たなアテローム性動脈硬化性プラーク形成の停止または遅延も含まれる。

本発明の別の態様には、その治療を開始する時点で存在するアテローム性動脈硬化性プラークの退行などのアテローム性動脈硬化の退行方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して治療上有効量のＦＬＡＰ阻害薬を投与する段階を有する方法が関与する。本発明の別の態様には、アテローム性動脈硬化性プラークの破裂の予防またはリスク低減方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して治療上有効量のＦＬＡＰ阻害薬を投与する段階を有する方法が関与する。

式Ｉの化合物はロイコトリエンの生合成を阻害することができることから、ヒト被験者でのロイコトリエンが誘発する症状を予防または回復させる上で有用である。ロイコトリエンの哺乳動物での生合成をそのように阻害するということは、その化合物およびそれの医薬組成物が、哺乳動物、特にはヒトにおいて１）喘息、慢性気管支炎および関連の気道閉塞疾患のような疾患を含む肺疾患、２）アレルギー性鼻炎、接触皮膚炎、アレルギー性結膜炎などのようなアレルギーおよびアレルギー性反応、３）関節炎または炎症性腸疾患のような炎症、４）疼痛、５）アトピー性皮膚炎などのような皮膚疾患、６）狭心症、アテローム性動脈硬化性プラークの形成、心筋虚血、高血圧症、血小板凝集などのような心血管障害、７）免疫的または化学的（シクロスポリン）病因により誘発される虚血に起因する腎不全、８）偏頭痛または群発頭痛、９）ぶどう膜炎のような眼の状態、１０）化学的、免疫的または感染性の刺激に起因する肝炎、１１）火傷、内毒素血症などのような外傷またはショック状態、１２）同種移植片拒絶反応、１３）インターロイキンＩＩおよび腫瘍壊死因子のようなサイトカインの治療的投与に関連する副作用の予防、１４）膿胞性線維症、気管支炎および他の小気道および大気道疾患のような慢性の肺疾患、１５）胆嚢炎、１６）多発性硬化症、および１７）骨髄芽球性白血病細胞の増殖の治療、予防または軽減に有用であることを示している。

従って、本発明の化合物は、びらん性胃炎；びらん性食道炎；下痢；大脳性痙攣；早産；自然流産；月経困難症；虚血；肝臓、膵臓、腎臓または心筋組織での有害物質誘発の損傷または壊死；ＣＣｌ_４およびＤ−ガラクトスアミンのような肝臓毒により引き起こされる肝臓の実質損傷；虚血性腎不全；疾患誘発の肝損傷；胆汁酸塩誘発性の膵臓または胃の損傷；外傷またはストレス誘発性の細胞損傷；およびグリセリン誘発腎不全のような哺乳動物（特にヒト）の病態の治療または予防にも用いることができる。それらの化合物は、腫瘍転移阻害剤としても作用し、細胞保護作用を示す。

本発明のＦＬＡＰ阻害薬を投与して、糸球体腎炎の予防、改善および治療を行うこともでき（Guasch A., Zayas C. F., Badr KF. (1999), ″MK- 591 acutely restores glomerular size selectivity and reduces proteinuria in human glomerulonephritis,″ Kidney Int., 56: 261-267参照）、糖尿病合併症が原因で生じる腎臓損傷の予防、改善および治療を行うこともできる（Valdivielso JM, Montero A., Badr KF. , Munger KA. (2003), ″Inhibition of FLAP decreases proteinuria in diabetic rats,″ J. Nephrol. , 16 (1): 85-940参照）。

さらに本発明の化合物は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療においても使用可能である。キルフェザーの報告（S. Kilfeather, Chest, 2002, vol 121, 197）に記載のように、ＣＯＰＤ患者での気道好中球増加が炎症の原因であると考えられており、気道の再構築を伴う。好中球の存在には部分的にＬＴＢ４が介在しており、本発明の化合物による治療を用いて、ＣＯＰＤ患者での好中球性炎症を軽減することができると考えられる。

化合物の細胞保護活性は、強い刺激物の毒性作用、例えば、アスピリンまたはインドメタシンの潰瘍誘発効果に対する胃腸粘膜の抵抗が増進することにより、動物にもヒトにも認めることができる。非ステロイド系抗炎症剤が消化管に及ぼす作用を低減させることに加えて、動物実験から、細胞保護化合物が、強酸、強塩基、エタノール、高張性生理的食塩水溶液などの経口投与により誘発される胃病変をも予防することが明らかになっている。２種類のアッセイを用いて細胞保護能力を測定することができる。これらのアッセイは、（Ａ）エタノール誘発病変アッセイおよび（Ｂ）インドメタシン誘発潰瘍アッセイであり、両アッセイともＥＰ１４０６８４号に記載されている。

特に、本発明の化合物は、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬および低用量アスピリンの同時投与によって引き起こされる胃びらんを低減する上で有用であると考えられる。シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬は、従来の非選択的非ステロイド系抗炎症薬と比較して消化管系の合併症が弱い有効な抗炎症薬として広く使用されている。しかしながら、心臓保護におけるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬と低用量アスピリンの併用は、この種の化合物の消化管での安全性を低下させる可能性がある。５−リポキシゲナーゼ阻害薬としての活性を有することで、本発明の化合物は、この点において胃保護性を有すると予想されるものと考えられる（Fiorucci, et al. FASEB J. 17: 1171-1173, 2003参照）。本発明で使用されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬には、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ；登録商標））、エトリコキシブ（ＡＲＣＯＸＩＡ；商標名）、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ；登録商標）およびバルデコキシブ（ＢＥＸＴＲＡ；商標名）などがあるが、これらに限定されるものではない。シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬との併用での本発明の化合物は、低用量アスピリン療法において患者に対して、単位製剤あるいは別個で投与することができると考えられる。あるいは、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬は、低用量アスピリンとともに単位製剤で投与することができると考えられ、その場合には本発明の化合物は別個に投与されるものと考えられる。単位製剤中に３種類全ての有効成分が入っていることも包含される。シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害薬およびアスピリン（心臓保護用）における従来の用量を用いることが可能である。例えばロフェコキシブは、１日１回１２．５ｍｇ、２５ｍｇまたは５０ｍｇで投与することが可能であると考えられる。アスピリンは、１日１回８１ｍｇで投与することができると考えられる。

概してＦＬＡＰ阻害薬は、「ＦＬＡＰ結合アッセイ」で、１μＭ以下、好ましくは５００ｎＭ以下のＩＣ_５０を有する化合物として識別することができる。

「患者」という用語は、医学的状態の予防または治療を目的として本発明の活性剤を使用する哺乳動物、特にはヒトを含むものである。患者への薬剤の投与は、自己投与および別の人物による患者への投与の両方を含む。患者は、既存の疾患もしくは医学的状態のために治療を必要としている場合があるか、あるいはアテローム性動脈硬化発症を予防もしくはリスク低減するための予防的処置を望んでいる場合がある。

「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が追求している組織、系、動物またはヒトの生体応答または医学的応答を誘発する薬剤または医薬の量を意味するものとする。「予防上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が組織、系、動物またはヒトにおいて予防することを求めている生体事象または医学的事象の発生を予防またはリスク低減する医薬の量を意味するものとする。

本発明の方法におけるＦＬＡＰ阻害薬の有効量は、単回投与または分割投与で、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは ０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは０．１〜１ｍｇ／ｋｇの範囲である。単一の１日１回単回投与が好ましいが、それが必要であるというわけではない。他方、場合によっては、これらの範囲外の用量を使う必要があることがある。例を挙げると、１日用量は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇおよび２５０ｍｇから選択することができるが、これらに限定されるものではない。しかしながら、特定の患者における具体的な用量レベルは、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時刻、投与経路、排泄速度、併用薬剤および患者の状態の重度などの各種要素によって決まることは明らかであろう。これらの要素を考慮することは、前記状態の進行を予防、対抗または停止させる上で必要な治療上有効または予防上有効な用量を決定することを目的として、通常の技術を有する臨床関係者の領域に十分に含まれるものである。ＦＬＡＰ阻害薬が、治療が続く月数、年数または患者の一生の期間などの患者に関連する前記医学的状態を治療または予防する上で適切な期間にわたって、１日１回にて慢性的に投与されることが予想される。

広い実施形態において、抗アテローム性動脈硬化薬などの好適な別の活性薬剤または複数のそのような薬剤を、単一用量製剤中で式Ｉの化合物と組み合わせることができるか、あるいは別個の用量製剤で患者に投与することができ、それによって活性薬剤を同時または順次投与することができる。１以上の別の活性薬剤を、式Ｉの化合物とともに投与することができる。その別の活性薬剤は、脂質改善性化合物または他の医薬活性を有する薬剤、あるいは脂質改善効果および他の医薬活性の両方を有する薬剤であることができる。使用可能な別の活性薬剤の例には、ロバスタチン（米国特許第４３４２７６７号参照）、シンバスタチン（米国特許第４４４４７８４号参照）、ジヒドロキシ開環酸であるシンバスタチン、特にはそれのアンモニウム塩またはカルシウム塩、プラバスタチン、特にはそれのナトリウム塩（米国特許第４３４６２２７号参照）、フルバスタチン、特にはそれのナトリウム塩（米国特許第５３５４７７２号参照）、アトルバスタチン、特にはそれのカルシウム塩（米国特許第５２７３９９５号参照）、ＮＫ−１０４とも称されるピタバスタチン（ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９７／２３２００参照）およびＺＤ−４５２２とも称されるロスバスタチン（ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）、米国特許第５２６０４４０号およびDrugs of the Future, 1999, 24(5), pp.511-513参照）のような（これらに限定されるものではない）ラクトン型もしくはジヒドロキシ開環酸型のスタチン類ならびにそれらの製薬上許容される塩およびエステルを含むＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；５−リポキシゲナーゼ阻害薬；例えばＪＴＴ−７０５およびＣＰ５２９４１４とも称されるトルセトラピブなどのコレステロールエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害薬；ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害薬；スクアレンエポキシダーゼ阻害薬；スクアレンシンターゼ阻害薬（スクアレンシンターゼ阻害薬とも称される）、ＡＣＡＴ−１またはＡＣＡＴ−２の選択的阻害薬ならびにＡＣＡＴ−１および−２の二重阻害薬などのアシル−補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害薬；ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質（ＭＴＰ）阻害薬；ナイアシン；胆汁酸封鎖剤；ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘導物質；例えば糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体拮抗薬およびアスピリンなどの血小板凝集阻害薬；例えばピオグリタゾンおよびロシグリタゾンなどのグリタゾン類と一般に称される化合物そしてチアゾリジンジオン類と称される構造種に含まれる化合物ならびにチアゾリジンジオン構造種外のＰＰＡＲγ作働薬などのヒトペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）作働薬；クロフィブレート、微細化フェノフィブレートなどのフェノフィブレートおよびゲムフィブロジルなどのＰＰＡＲα作働薬；ＰＰＡＲ二重α／γ作働薬；ビタミンＢ_６（ピリドキシンとも称される）およびＨＣｌ塩などのそれの製薬上許容される塩；ビタミンＢ_１２（シアノコバラミンとも称される）；葉酸あるいはナトリウム塩およびメチルグルカミン塩などのそれの製薬上許容される塩またはエステル；ビタミンＣおよびＥおよびβ−カロテンなどの抗酸化性ビタミン類；β−遮断薬；ロサルタンなどのアンギオテンシンＩＩ拮抗薬；エナラプリルおよびカプトプリルなどのアンギオテンシン変換酵素阻害薬；ニフェジピンおよびジルチアザム（diltiazam）などのカルシウムチャンネル遮断薬；エンドテリン拮抗薬；ＡＢＣＡ１遺伝子発現を促進する薬剤；阻害薬および作働薬の両方を含むＦＸＲおよびＬＸＲリガンド；アレンドロネート・ナトリウムなどのビスホスホネート化合物；ならびにロフェコキシブおよびセレコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬などがあるが、これらに限定されるものではない。

本発明の化合物と併用可能なさらに別の種類の薬剤は、コレステロール吸収阻害薬である。コレステロール吸収阻害薬は、腸管腔から小腸壁の腸細胞へのコレステロールの移動を遮断する。その遮断は、血清コレステロールレベル低下におけるその薬剤の主要な作用機構である。その化合物は、核ホルモンの作働薬または拮抗薬などの、主としてアシル補酵素Ａ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害、トリグリセリド合成阻害、ＭＴＰ阻害、胆汁酸封鎖および転写調節のような作用機序によって血清コレステロールレベルを低下させる化合物とは区別される。コレステロール吸収阻害薬は、米国特許第５８４６９６６号、米国特許第５６３１３６５号、米国特許第５７６７１１５号、米国特許第６１３３００１号、米国特許第５８８６１７１号、米国特許第５８５６４７３号、米国特許第５７５６４７０号、米国特許第５７３９３２１号、米国特許第５９１９６７２号、ＷＯ００／６３７０３、ＷＯ／００６０１０７、ＷＯ００／３８７２５、ＷＯ００／３４２４０、ＷＯ００／２０６２３、ＷＯ９７／４５４０６、ＷＯ９７／１６４２４、ＷＯ９７／１６４５５およびＷＯ９５／０８５３２に記載されている。

コレステロール吸収阻害薬の例としては、米国特許第５７６７１１５号および５８４６９６６号に記載され、

のように示される１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノンである、ＳＣＨ−５８２３５とも称されるエゼチミベである。

ヒドロキシ−置換アゼチジノン系コレステロール吸収阻害薬の別の例が、米国特許第５７６７１１５号第３９欄５４〜６１行および第４０欄１〜５１行に具体的に記載されており、第２欄２０〜６３行に定義の式：

によって表されている。これらおよび他のコレステロール吸収阻害薬は、ハムスターを７日間にわたってコレステロールを制御した飼料で飼育し、被験化合物を投与する米国特許第５７６７１１５号第１９欄４７〜６５行に記載の高脂血症ハムスターを用いる脂質低下性化合物アッセイに従って確認することができる。血漿脂質分析を行い、データを対照に対する脂質低下パーセントとして報告する。

コレステロール吸収阻害薬の治療上有効量には、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇの用量などがある。従って、平均体重７０ｋｇの場合には、用量レベルは薬剤約０．７ｍｇ〜約２１００ｍｇ／日、例えば１０、２０、４０、１００または２００ｍｇ／日であり、好ましくは１日１回投与または１日２〜６回の分割投与で、あるいは徐放形態で投与する。その投与法を調節して、本発明の化合物とコレステロール吸収阻害薬を併用した場合の至適な治療応答を提供することができる。

本発明の治療方法では、ＦＬＡＰ阻害薬は、経口、非経口または直腸などのいずれか適当な投与経路で、従来の無毒性の製薬上許容される担体、補助剤および媒体を含む単位用量製剤で投与することができる。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下注射、静脈、筋肉、関節内の注射もしくは注入法を含む。経口製剤が好ましい。

経口で使用する場合、有効成分を含む本発明の医薬組成物は、錠剤、トローチ、ロゼンジ剤、水系または油系懸濁液、分散性粉体または粒剤、乳濁液、硬もしくは軟カプセル、あるいはシロップまたはエリキシル剤などの形態とすることができる。経口で使用される組成物は、医薬組成物の製造に関して当業界で公知のいずれかの方法に従って製造することができ、そのような組成物は、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１以上の薬剤を含むことで、医薬的に見た目および風味の良い製剤を提供することができる。錠剤は、錠剤の製造に好適な無毒性で製薬上許容される賦形剤との混合で有効成分を含む。それらの賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えばコーンスターチもしくはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；例えばデンプン、ゼラチンおよびアカシアなどの結合剤；例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤であることができる。

経口の即時放出製剤および徐放製剤と、さらには腸溶コーティング経口製剤を用いることができる。錠剤はコーティングすることができ、あるいはそれを公知の方法によってコーティングして、消化管中での崩壊および吸収を遅らせることで、長期間にわたって持続的活性を提供するようにすることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることができる。徐放装置の１例が米国特許第５３６６７３８号に記載されている。それは、米国特許第４２５６１０８号；４１６６４５２号；および４２６５８７４号に記載の方法によってコーティングして、徐放のための浸透圧性治療錠剤を形成することもできる。

経口投与用製剤は、有効成分を例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混和した硬ゼラチンカプセルとして、あるいは有効成分を水またはプロピレングリコール、ＰＥＧ類およびエタノールなどの混和性溶媒または例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などの油系媒体と混和した軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。

水系懸濁液は、水系懸濁液の製造に好適な賦形剤と混和した形で活性材料を含む。そのような賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁剤などがある。分散剤または湿展剤には、レシチンなどの天然ホスファチド、あるいは例えばポリオキシエチレンステアレートなどのアルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合生成物、ヘプタデカエチレンオキシセタノールなどのエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物があり得る。水系懸濁液には、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸のエチルもしくはｎ−プロピルエステルなどの１以上の保存剤、１以上の着色剤、１以上の香味剤、ショ糖、サッカリンもしくはアスパルテームなどの１以上の甘味剤を含有させることもできる。

油系懸濁液は、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油中に有効成分を懸濁させることで製剤することができる。油系懸濁液には、蜜ロウ、硬パラフィンもしくはセチルアルコールなどの増粘剤を含有させることができる。上記のような甘味剤および香味剤を加えて、風味の良い経口製剤を得ることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることで防腐することができる。

水を加えることで水系懸濁液を調製する上で好適な分散性粉体および粒剤では、有効成分を、分散剤もしくは湿展剤、懸濁剤および１以上の保存剤との混合で提供する。好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤の例としては、前述したものがある。例えば甘味剤、香味剤および着色剤などの別の賦形剤を存在させることもできる。

本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形とすることもできる。油相は、オリーブ油もしくは落花生油などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油、あるいはそれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤には、例えば大豆レシチンなどの天然ホスファチド、ならびにソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルもしくは部分エステル、および例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドと前記部分エステルとの縮合生成物があり得る。乳濁液にはさらに、甘味剤および香味剤を含有させることもできる。

シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤を加えて製剤することができる。そのような製剤には、粘滑剤、保存剤ならびに香味剤および着色剤を含有させることもできる。医薬組成物は、無菌の注射用水系もしくは油系懸濁液の形とすることができる。この懸濁液は、上記の好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いて、公知の方法に従って製剤することができる。無菌注射製剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液として、無毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射用液剤または懸濁液とすることもできる。使用可能な許容される担体および溶媒には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液などがある。エタノール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール類などの共溶媒も使用することができる。さらに、従来から溶媒または懸濁媒体として、無菌の固定油が使用されている。それに関しては、合成モノもしくはジグリセリドなどのいかなる種類の固定油も使用可能である。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の製剤に使用することができる。

本発明の治療方法で有用な化合物は、薬剤の直腸投与用の坐剤の形で投与することもできる。その組成物は、常温では固体であるが直腸温度では液体となることで、直腸で融解して薬剤を放出する好適な無刺激性賦形剤とその薬剤とを混和することで製剤することができる。そのような材料には、カカオ脂およびポリエチレングリコール類がある。

本発明はまた、製薬上許容される担体と式Ｉの化合物とを組み合わせる段階を有する医薬組成物の製造方法をも包含する。式Ｉの化合物を製薬上許容される担体と組み合わせることによって製造される医薬組成物も包含される。

治療上有効量の式Ｉの化合物は、本明細書に記載の用量で本明細書に記載の状態を治療または予防する上で有用な医薬の製造に用いることができる。例えば、式Ｉの化合物は、喘息、アレルギーおよびアレルギー状態、炎症、ＣＯＰＤまたはびらん性胃炎の治療において有用な医薬の製造で用いることができる。さらにその医薬は、アテローム性動脈硬化疾患発症の予防またはリスク低減、一旦臨床的に顕れた場合にはアテローム性動脈硬化疾患の進行の停止または遅延、さらにはアテローム性動脈硬化疾患事象の第１の発生またはその後の発生の予防またはリスク低減において有用であることができる。式Ｉの化合物を含む医薬は、本明細書に記載のものなどの１以上の別の活性薬剤を用いる製造することもできる。

本発明の構造式Ｉの化合物は、適切な材料を用いて、下記の図式および実施例の手順に従って製造することができ、下記の具体的な実施例によってさらに例示される。さらに、本明細書に記載の手順を用いることで、当業者は本明細書で特許請求される別の本発明の化合物を容易に製造することができる。しかしながらこれら実施例で示した化合物は、本発明と考えられる唯一の属を形成するものと解釈すべきではない。これら実施例はさらに、本発明の化合物の製造の詳細を説明するものである。当業者であれば、下記の製造手順の条件および方法についての公知の変更を用いてこれら化合物を製造可能なことは容易に理解できる。本発明の化合物は通常、本明細書で前述したものなどの製薬上許容される塩の形態で単離される。単離された塩に相当する遊離アミン塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの水溶液などの好適な塩基で中和することで発生させることができ、放出されアミン遊離塩基を有機溶媒で抽出し、次に溶媒留去する。このようにして単離されたアミン遊離塩基は、有機溶媒に溶かしてから、適切な酸を加え、次に溶媒留去、沈殿または結晶化を行うことで、別の製薬上許容される塩にさらに変換することができる。温度はいずれも、別段の断りがない限り摂氏単位である。質量スペクトラム（ＭＳ）は、電子スプレーイオン質量分析によって測定した。

「標準的なペプチドカップリング反応条件」という用語は、ＨＯＡＴまたはＨＯＢＴなどの補助的求核剤の存在下に、塩化メチレンまたはＤＭＦなどの不活性溶媒中で、ＨＡＴＵ、ＥＤＣおよびＰｙＢＯＰなどの酸活性化剤を用いて、アミンとカルボン酸をカップリングさせることを意味する。アミンおよびカルボン酸感応基について保護基を使用して所望の反応を促進し、望ましくない反応を低減することは、十分に実証された技術である。保護基を付加および脱離させる上で必要な条件は、グリーンらの著作（Greene, T, and Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1999）などの標準的な教科書に記載されている。ＣＢＺおよびＢＯＣが、有機合成で一般的に使用されるアミノ保護基であり、それらの脱離条件は当業者には公知である。例えばＣＢＺは、メタノールまたはエタノールなどのプロトン性溶媒中、パラジウム／活性炭などの貴金属またはそれの酸化物の存在下での接触水素化によって脱離させることができる。他の反応性である可能性がある官能基が存在するために接触水素化が禁忌である場合、ＣＢＺ基の脱離は、臭化水素の酢酸溶液で処理することで、あるいはＴＦＡおよびジメチルスルフィドの混合物で処理することで行うこともできる。ＢＯＣ保護基の脱離は、塩化メチレン、ジオキサン、メタノールまたは酢酸エチルなどの溶媒中、トリフルオロ酢酸、塩酸または塩化水素ガスなどの強酸で行う。

略称
Ａｒ：アリール
９−ＢＢＮ：９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン
ＢＯＣ（Ｂｏｃ）：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｕ：ブチル
^ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
セライト：セライト（商標名）珪藻土
ＣＢＺ（Ｃｂｚ）：ベンジルオキシカルボニル
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート
デス−マーチンペルヨージナン：１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ１，２−ベンゾジオキソール−３−（１Ｈ）−オン
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＢＡＬ−Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｄｐｐｆ：１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミド・ＨＣｌ
ｅｑｕｉｖ．：当量
ＥＳ−ＭＳ：電子スプレーイオン質量分析
Ｅｔ：エチル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ｈ：時間
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨｅｔＡｒまたはＨＡＲ：ヘテロアリール
ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ｉ：イソ
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＬＧ：脱離基
Ｍｅ：メチル
ｍｉｎ：分
ｍ．ｐ．：融点
ＭＳ：質量スペクトラム
Ｍｓ：メタンスルホニル
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＯ：Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキサイド
ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリジノン
ｐ：パラ
ＰＣＣ：クロロクロム酸ピリジニウム
Ｐｈ：フェニル
Ｐｒ：プロピル
^ｉＰｒ：イソプロピル
ｐ−ＴＳＡ：パラ−トルエンスルホン酸
ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジンホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。

反応図式Ａ〜Ｍに、本発明の構造式Ｉの化合物の好ましい合成方法を示してある。置換基はいずれも、別段の断りがない限り上記で定義の通りである。

反応図式Ａには、１型のケトンの好ましい合成方法を示した。通常、１は市販されているか、あるいは文献法に従って合成することができる。有機合成で公知の方法を用い、２型のアルコールまたは３型のアルケンを用いて１を製造することもできる。例えば、直接酸化プロトコールを用いて、２を１に変換することができる。そのような変換の好ましい実行方法には、デス−マーチンペルヨージナン、ＰＣＣ、ＴＰＡＰなどの炭素−酸素単結合を酸化することができる薬剤で２を処理する操作が関与し得る。別の方法では、２段階ハイドロボレーション−酸化手順を用いて、３を１に変換することもできる。その場合、３を最初に、９−ＢＢＮ、ジボランなどの好適なハイドロボレーション剤で処理して、中間体のアルキルボランを発生させる。後者の化学種は単離せず、in situで酸化して２とする。次に、上記の酸化方法を用いて、後者を１に変換することができる。

１の製造に関する参考文献をいくつか挙げると、LeBel, N. A., Liesemer, R. N. J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 4301; Gibson, T. J. Org. Chem. 1972, 37, 700; Nicolaou, K. C., Magolda, R. L., Claremon, D. A., J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 1404; Meltzer, P. C.; Blundell, P., Chen, Z., Yong, Y. F., Madras, B. K., Bioorg. Med. Chem. Let. 1999, 9, 857などがある。

反応図式Ｂには、８型の化合物の好ましい合成方法を示してある。この方法では、アリール基を転位させることができる４型の有機金属試薬で１を処理する。この変換に好ましい有機金属試薬には、有機マグネシウム（グリニャル）または有機リチウム化合物などがある。グリニャル試薬を図式Ｂに示したように用いる場合、ジエチルエーテル、ＴＨＦまたはそれらの混合物などの好適なエーテル系溶媒中、−７８℃〜溶媒の沸点の温度で反応を行うのが普通である。有機リチウム試薬の場合、その反応は、ジエチルエーテルまたはヘキサンなどの各種溶媒中、−７８℃〜室温の温度で行うことができる。グリニャルおよび有機リチウム試薬は多くの場合市販されているが、有機合成での公知の方法に従って合成によって製造することができる。この反応からの生成物は５型のアルコールであり、それはフリーデル−クラフツ反応と称される求電子的芳香族置換プロセスでアリール化することができる。そのようなアリール化を行う上での代表的な条件には、５から誘導される７型の中間体３級炭素カチオンの発生と、それに続く６型の好適な芳香族カップリング相手によるin situでの捕捉などがある。７の形成は、溶液で自発的に起こる場合があり、あるいはそれはｐ−ＴＳＡもしくは濃塩酸などのプロトン酸または好適なルイス酸などの５をイオン化することができる試薬で促進することができる。場合によっては、３−メルカプトプロピオン酸などのフリーラジカル捕捉剤の存在下に、その反応を行うことが好ましいことがある。その反応は代表的には、−２０℃〜溶媒の沸点の温度で不活性有機溶媒中で行う。生成物は８型の化合物であり、それを後続の図式に記載の方法に従って操作して、本発明の化合物とすることができる。

反応図式Ｃには、構造式１０の化合物の好ましい合成方法を示してあり、この場合、最初に８の相対的に反応性が高いヒドロキシル基（１位）を作ることが望ましい。例えば、８を、９型のアルキル化剤を用いて直接アルキル化することができる。その反応は代表的には、ＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの好適な塩基の存在下に行い、その場合に、９の置換基ＬＧはハライド、メシレートまたはトリフレートなどの良好な脱離基である。この反応からの主要生成物は、構造式１０のモノアルキル化生成物と構造式１２のビスアルキル化生成物であり、それらはフラッシュクロマトグラフィーによって容易に分離することができる。場合によっては、少量の１１型の位置異性体であるモノアルキル化生成物も認められる。１０では、下記の図式の残りの部分に示したように、１位に示したＯＲその他の基は、式Ｉの−（ＣＲ^２Ｒ^３）_ｄ−Ｘ−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｅ−Ｙ−（Ｒ^１ａ）_２と等価であり、式１２に示したような４位のＯＲその他の基は、式ＩのＲ^１と等価である。

反応図式Ｄに、１５型の化合物の合成における保護基戦略を示してあり、ここでは８の相対的に反応性が低いヒドロキシル基（４位）を最初に作ることが望ましい。例えば、８の相対的に反応性が高いヒドロキシル基（１位）を、シリコン系の保護基手法を用いて選択的に保護することができる。この方法では、ＤＭＦなどの溶媒中、イミダゾールの存在下にクロロ−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシランなどの好適なシリル化剤で、８を処理する。この反応は代表的には、１２〜２４時間の期間にわたって、０℃〜室温の温度で行う。生成物は１３型のシリルエーテルであり、それは図式Ｃにおける説明で説明した条件を用いて直接アルキル化することができる。シリコン保護基は、ＴＨＦ中ＴＢＡＦまたはピリジン中フッ化水素での処理などの適切な脱シリル化法によって脱離することができ、この反応の生成物は、１５型のフェノールである。

反応図式Ｅには、１０の好ましい処理方法をいくつか示してある。例えば、トルエンのような非プロトン性溶媒中ピリジンまたはトリエチルアミンなどの好適な塩基存在下に、無水トリフ酸などのトリフ化剤で１０を処理することができる。−７８℃〜室温の温度で、１〜２４時間にわたってその反応を行うのが普通である。この反応の生成物は構造式１６のトリフレートであり、それは有機合成の当業者には公知の各種合成方法によって処理することができ、そのうちの３種類を図式Ｆ、ＧおよびＨに示してある。

あるいは、トルエンのような不活性溶媒中、トリエチルアミンなどの好適な塩基存在下に、１０を１７型のイソシアネートで処理することができる。代表的には、１７は市販されているか、あるいは合成的に製造することができ、この反応の生成物は構造式１８のカーバメートである。場合によっては、１７をin situで発生させることが好ましいことがあり、それは代表的には、アシルアジドなどの適切な前駆体から行う。別法では、ホスゲン、トリホスゲンまたはカルボニルジイミダゾールなどの好適なカルボニル等価体で１０を処理することができる。短時間の後、代表的には０．１〜１時間後に、１級または２級アミンを加え、この反応の生成物は構造式１８のカーバメートである。この反応手順は、０℃〜室温の温度で１〜２４時間にわたり、塩化メチレンのような好適な不活性有機溶媒中にて行う。

さらに別の例では、図式Ｃの議論で説明した条件を用いて１０を直接アルキル化して、構造式１９の誘導体を得ることができる。

反応図式Ｆには、構造式２０、２１および２２の化合物の好ましい合成方法を示した。この方法では、ＤＭＦまたはＮＭＰのような不活性有機溶媒中、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの好適なパラジウム触媒の存在下に、１６をアリルトリブチルスタンナンまたはビニルトリブチルスタンナンのいずれかで処理する。この反応は通常、２〜２４時間の期間にわたり、代表的には５０〜１００℃という高温で行う。場合によっては、塩化リチウムなどの添加剤を用いて、反応を促進することが必須であることがある。多くの場合、反応をマイクロ波照射下で行った場合に、反応時間を大幅に短縮することができる。この反応の生成物は構造式２０のアルケンであり、それを有機合成で公知の各種方法を用いて合成的に処理することができる。例えば、２０を酸化的に開裂させて２１型のアルデヒドを得ることができ、それをさらに酸化して構造式２２のカルボン酸誘導体とすることができる。その酸化的開裂反応の好ましい方法は、反応図式Ｆに示した２段階法である。最初に、アセトン−水などの溶媒系中、ＮＭＯなどの化学量論量の再酸化剤（reoxidant）存在下に、触媒の四酸化オスミウムを用いて、アルケン２０を酸化して隣接ジオールとする。生成する中間体の隣接ジオールは通常は単離せず、次にＴＨＦ−水のような好適な混合溶媒系中にて過ヨウ素酸ナトリウムで開裂させて、２１を得る。この酸化的開裂手順の両方の段階は通常、０℃〜室温の温度で数分間〜数時間の期間で完了する。あるいは、２０の酸化的開裂は、オゾンを用いるか、あるいは当業者には公知の他の方法によって行うこともできる。次に、緩衝亜塩素酸塩酸化系を用いて、アルデヒド２１をさらに酸化して２２とすることができる。この方法では、２−メチル−２−ブテンなどの塩素捕捉剤存在下に２１を亜塩素酸ナトリウムおよびリン酸一ナトリウムで処理する。この反応は代表的には、０℃〜室温の温度で、１〜６時間の期間にわたり、ｎ−ブタノール−水のような溶媒系中で行う。２１および２２のいずれも、有機合成で公知の多くの方法で処理して、本発明の他の化合物を形成することができる。

反応図式Ｇには、構造式２２の化合物（ｎ＝０）の別途合成方法を示してある。この方法では、ＤＭＦのような不活性有機溶媒中、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの好適なパラジウム触媒およびトリエチルアミンなどの３級アミン塩基の存在下に、１６をメタノールで処理する。この反応は通常、一酸化炭素雰囲気下、６〜２４時間にわたり、高温にて、代表的には５０〜１００℃で行う。場合によっては、高圧の一酸化炭素または塩化リチウムなどの添加剤を用いて、反応を促進または加速することが好ましいことがある。この反応の生成物は構造式１６ａのエステルであり、それは有機合成の当業者には公知の各種加水分解方法を用いて２２（ｎ＝０）に変換することができる。

反応図式Ｈには、構造式２４の化合物の好ましい合成方法を示してある。スズキ−ミヤウラ（Suzuki-Miyaura）反応と一般に称されるこの方法では、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）および炭酸ナトリウム水溶液などの好適なパラジウム触媒の存在下に、１６を２３型のアリール−もしくはヘテロアリール−ボロン酸で処理する。この反応は通常、６〜２４時間にわたり約８０℃でトルエン−エタノールなどの好適な組み合わせの不活性有機溶媒中で行い、生成物は構造式２４のビアリールである。

反応図式Ｉには、２２を２５型のアミンで処理して構造式２６のアミドを得る最も一般的な場合の合成方法を示している。反応図式Ｉに示したアミド結合カップリング反応は、ＤＭＦ、塩化メチレンなどの適切な不活性溶媒中で行い、ＨＡＴＵ、ＥＤＣまたはＰｙＢＯＰなどのアミドカップリング反応に好適な各種試薬を用いて行うことができる。反応図式Ｉに示したアミド結合カップリング反応に好ましい条件は、有機合成の当業者には公知である。そのような変更には、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡもしくはＮＭＭなどの塩基性試薬の使用またはＨＯＡｔもしくはＨＯＢｔなどの添加剤の添加などがあるが、これらに限定されるものではない。あるいは、２５を２２の活性化エステルまたは酸塩化物誘導体で処理することができ、それによっても構造式２６のアミドが得られる。反応図式Ｉに示したアミド結合カップリングは通常、０℃〜室温の温度、場合によっては高温で行い、そのカップリング反応は代表的には１〜２４時間行う。

反応図式Ｊには、構造式２８の化合物の好ましい合成方法を示した。この方法では、２２についてクルチウス反応を行って、構造式２７のＮ−Ｂｏｃ保護アミンを得る。この反応は、トルエンのような溶媒中、トリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡなどの３級アミンの存在下に、ジフェニルホスホリルアジドと２２を反応させることで行う。最初の生成物はアシルアジドであると一般に認められており、それがアシルカルベン類のウォルフ転位に類似の熱プロセスでイソシアネートに転位する。この転位は、代表的には溶媒の還流温度で、例えば１１０℃で行い、その転位は通常は１〜５時間で完了する。生成する中間体のイソシアネートは通常は単離せず、次にｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの好適なアルコールとのin situ反応を行って、構造式２７のアミンを得る。ＥｔＯＡｃ中塩化水素または塩化メチレン中ＴＦＡでの処理などの好適な脱保護方法によって、Ｎ−ＢＯＣ基を脱離させる。その脱保護は、代表的には０℃〜室温の温度で行い、その反応は通常０．５〜３時間で完了する。生成物である構造式２８のアミンを、反応図式Ｋでカップリング相手として用いたり、あるいは有機合成で公知の各種方法を用いて合成的に修飾することで、本発明の他の化合物を得ることができる。

反応図式Ｋには、構造式３１の化合物の好ましい合成方法を示した。例えば、反応図式Ｉに示した一般的なアミドカップリングプロトコールについて記載の試薬および条件を用いて、２９型のカルボン酸とのアミド結合カップリング反応で２８を用いることで、構造式３１のアミドを得ることができる。あるいは、２８を３０型の活性化エステルまたは酸塩化物誘導体で処理することができ、それによっても３１が得られる。そのような変換を行う上での代表的な条件には、トリエチルアミンなどの３級アミン塩基存在下で２８を３０で処理するものなどがある。０℃〜溶媒の還流温度の温度で、非常に多くの場合室温で、１〜２４時間にわたり、ＤＭＦまたは塩化メチレンなどの不活性有機溶媒中で、その反応を行うのが一般的である。

反応図式Ｌに示したように、ミツノブ反応のフクヤマによる変更（Fukuyama, T.; Jow, C.-K.; Cheung, M. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6373-74）を用いて、２８を処理することもできる。例えば、塩化メチレンなどの不活性有機溶媒中、２８を２−ニトロベンゼンスルホニルクロライド、４−ニトロベンゼンスルホニルクロライドもしくは２，４−ジニトロベンゼンスルホニルクロライドなどのアリールスルホニルクロライドおよび２，４，６−コリジンもしくは２，６−ルチジンなどの３級アミン塩基と反応させることができる。この反応の生成物は３２型のスルホンアミドであり、それをトリフェニルホスフィンおよびＤＥＡＤ、ＤＩＡＤなどの活性化剤の存在下に３３型のアルコールと反応させることでさらに修飾することができる。その反応は、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦまたはそれらの混合物などの好適な有機溶媒中、代表的には室温で行い、その反応は通常０．５〜３時間で完了する。この反応の生成物は、３４型のジアルキルスルホンアミドであり、それは塩化メチレンなどの溶媒中にてｎ−プロピルアミンなどの求核性アミンで処理することで、あるいは塩化メチレン中にてメルカプト酢酸およびトリエチルアミンで処理することで脱スルホニル化することができる。いずれの場合もその反応は、代表的には室温で、５分間〜１時間にわたって行う。２−または４−ニトロベンゼンスルホニル誘導体を用いる場合、スルホンアミドの開裂を、ＤＭＦのような溶媒中にてチオフェノールおよび炭酸カリウムの組合せを用いて、あるいはＤＭＦ中にてメルカプト酢酸および水酸化リチウムを用いて行う。いずれの場合も、反応は室温で１〜３時間にわたって行う。構造式３５の２級アミン生成物を、有機合成で公知の各種方法を用いてさらに修飾して、本発明の他の化合物を得ることができる。例えば、反応図式Ｌの下部分に記載の条件を用いて、３５について３６型のアルデヒドまたはケトンとの還元的アミノ化反応を行って、３７型の化合物を得ることができる。

図式Ｍに、二環式環系が対称面を持たない構造式３８の化合物の好ましい分割方法を示した。一般に、後者またはその製造の途中の中間体を、キラル固定相液体クロマトグラフィー技術その他の有機合成で公知の好適な方法によって分割して、３９および４０などのエナンチオマー的に純粋な化合物を得ることができる。

以下の実施例は、本発明を説明するために提供されるものであり、いかなる形態でも本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。

中間体の製造

ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−オン（Ｉ−１ａ）を、ガスマンの報告（Gassman, P. G. J. Org. Chem. 1964, 29,160-163）およびそこに引用の文献に従って製造した。

（±）−２−（２−フェニルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）ベンゼン−１，４−ジオール（Ｉ−２ｂ）の製造
段階Ａ：（±）−２−フェニルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール（Ｉ−２ａ）の製造
ノルカンファー（６０．０ｇ、０．５４ｍｏｌ）のＴＨＦ（１リットル）溶液に−６５℃で、フェニルマグネシウムブロマイド（３Ｍエーテル溶液２００ｍＬ、０．６０ｍｏｌ）を加えた。添加中、温度を−６５℃〜−２０℃に維持した。添加完了後、混合物を徐々に昇温させて室温とし、終夜攪拌した。混合物を冷却して０℃とし、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を注意深く加えた。残留する塩が溶解するまで、１Ｎ塩酸溶液を加えた。混合物をエーテルで２回抽出し、合わせた有機相を水およびブラインの順に洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９：１）によって、Ｉ−２ａを白色固体として得た（９５．０ｇ）。

段階Ｂｖ１：（±）−２−（２−フェニルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）ベンゼン−１，４−ジオール（Ｉ−２ｂ）の製造
ディーン−スターク装置を用いて水を共沸脱水しながら１５分間にわたり、ハイドロキノン（１００ｇ、０．９１ｍｏｌ）およびｐ−ＴＳＡ・１水和物（９．００ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５リットル）溶液を加熱還流した。Ｉ−２ａ（８５．０ｇ、０．４５ｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液を、滴下漏斗を用いて上記溶液に加え、得られた混合物を３時間還流攪拌した。冷却して室温とした後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１リットル）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒留去した。有機相の溶媒留去中に、沈殿したハイドロキノンを濾過によって除去した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：１）によって、Ｉ−２ｂをピンク固体（３４．０ｇ）、融点１７９〜１８１℃として得た。Ｃ_１９Ｈ_２０Ｏ_２の元素分析、計算値：Ｃ、８１．４０；Ｈ、７．１９；実測値：Ｃ、８１．０７；Ｈ、７．１７。

段階Ｂｖ２：（±）−２−（２−フェニルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）ベンゼン−１，４−ジオール（Ｉ−２ｂ）の製造
ハイドロキノン（２当量）のジオキサン溶液を室温で予め攪拌していたものに、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）（１当量）を加えた。Ｉ−２ａのジオキサン溶液を、均一電動注射器添加によって約３０分間かけて加えた。２回目の塩化アルミニウム（ＩＩＩ）（１当量）を加え、得られた混合物を室温で約１５時間攪拌した。反応混合物を氷／２Ｎ ＨＣｌ（１：１）の高攪拌混合物に投入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。粗残留物は、上記の方法に従って精製することができる（段階Ｂｖ１）。

中間体Ｉ−２ｂについて前述したものと同様の手順に従って、下記の別の中間体を製造することができる。

表Ｉ−１

ニコチニルアジド（Ｉ−３ａ）の製造
ニコチン酸（１．２３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）懸濁液に、ジフェニルホスホリルアジド（２．６０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）と次にトリエチルアミン（１．６７ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２．５時間攪拌し、水（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機抽出液を水で３回洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ７：３）によって、Ｉ−３ａを白色固体（１．１３ｇ）として得た。

実施例化合物の製造（表１〜９における質量スペクトラムデータを有する化合物を合成的に製造した）

（実施例１ａ、１ｂおよび１ｃ）
段階Ａｖ１：（±）−２−｛［２−（２−フェニルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェノキシ］メチル｝キノリン（１ａ）および（±）−２−（２−フェニルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−４−（キノリン−２−イル−メトキシ）フェノール（１ｂ）の製造
Ｉ−２ｂ（６．４８ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３０ｍＬ）溶液に、室温で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍ ＴＨＦ溶液２３．１ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下中に、反応混合物は不均一系から均一系に変わった。得られた溶液を室温で２０分間熟成させた。２−（クロロメチル）キノリン（３．９０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を０℃で水／１Ｎ塩酸（３００ｍＬ：２５ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出液を水で３回洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／トリエチルアミン４８：１：１）によって、溶出順に下記のものを得た。

固体としてのビス付加物１ａ（２．２０ｇ）、融点１７６〜１７７℃、Ｃ_３９Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_２の元素分析、計算値：Ｃ、８３．２５；Ｈ、６．０９；Ｎ、４．９８；実測値：Ｃ、８２．９１；Ｈ、６．０７；Ｎ、４．８６。

固体としてのモノ付加物１ｂ（３．１２ｇ）、融点２２１〜２２４℃。

段階Ａｖ２：（±）−２−（２−フェニルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェノール（１ｂ）の製造
Ｉ−２ｂ（８．６０ｇ、０．０３ｍｏｌ）および２−（クロロメチル）キノリン（７．４１ｇ、０．０４ｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を攪拌しながら、ヨウ化カリウム（６．９５ｇ、０．０４ｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．５２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をその順序で加えた。約１６時間後、反応混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ６の酸性とした。沈殿した固体を濾過して、標題化合物１ｂを得た。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機抽出液を水で３回、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として２％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、追加量の標題化合物１ｂを得た。

段階Ｂ：（±）−２−｛［４−メトキシ−３−（２−フェニルビシクロ］２．２．１］ヘプト−２−イル）フェノキシ］メチル｝キノリン（Ｉｃ）の製造
１ｂ（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１８６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と次にヨウ化メチル（３５．０μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出液を水で３回洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物（２１０ｍｇ）をヘキサン／エーテルの１：１混合物で磨砕して、１ｃを固体として得た（１１３ｍｇ）。融点１３８〜１３９℃。

実施例１ａ〜ｃについて前述したものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。

表１

（実施例２ａ、２ｂ、２ｃおよび２ｄ）
段階Ａ：トリフルオロメタンスルホン酸（±）−２−（２−フェニルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル（２ａ）の製造
１ｂ（５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液をトルエン（５ｍＬ）で希釈し、冷却して０℃とした。その混合物に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．２０ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。２回目の無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．０６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、約４時間後に反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出液を水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９：１）によって固体（５３３ｍｇ）を得た。それをヘキサンで磨砕して、２ａを固体として得た（４０２ｍｇ）。融点１３１〜１３２℃。

段階Ｂ：（±）−２−（２−フェニルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−４−（キノリン−２−イルメトキシ）安息香酸メチル（２ｂ）の製造
２ａ（２８０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．８ｍＬ）およびメタノール（４．８ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（５４．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）をこの順序で加えた。反応混合物を一酸化炭素で飽和させ、一酸化炭素雰囲気下に（風船）１８時間にわたって８０℃で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出液を水で３回洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９：１）によって固体（１２２ｍｇ）を得て、それをエーテル／ヘキサンで磨砕して、２ｂを固体（６２ｍｇ）として得た。融点１０６〜１０７℃。

段階Ｃ：（±）−２−（２−フェニルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−４−（キノリン−２−イルメトキシ）安息香酸（２ｃ）の製造
２ｂ（６７．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）および１，２−プロパンジオール（３ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム水溶液（８Ｍ水溶液０．４０ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で１８時間攪拌し、冷却して室温とした。反応混合物を水で希釈し、１Ｎ塩酸で酸性とし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出液を水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール／濃水酸化アンモニウム（８５：１５：１））によって固体（４８．０ｍｇ）を得て、それをエーテル／ヘキサンで磨砕して、２ｃを固体として得た（３８ｍｇ）。融点２０５〜２１０℃（分解）。

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：δ０．８０〜０．９０（ｍ、１Ｈ）、１．１５〜１．５０（ｍ、４Ｈ）、１．７０（ｄ、１Ｈ）、１．９０〜２．００（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．７５（ｄｄ、１Ｈ）、２．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）、６．９５（ｄｄ、１Ｈ）、７．００〜７．１５（ｍ、５Ｈ）、７．６０〜７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．７５〜７．８５（ｍ、２Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、１Ｈ）。

段階Ｄ：（±）−２−（２−フェニルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−４（キノリン−２−イルメトキシ）ベンズアミド（２ｄ）の製造
２ｃ（１．０当量）、３−（アミノメチル）ピリジン（１．０当量）およびＨＡＴＵ（１．５当量）のＤＭＦ溶液を室温で攪拌しながら、それにＤＩＰＥＡ（３．０当量）を加える。反応完了後、反応混合物を水に投入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下に濃縮する。粗残留物を、段階Ｅに記載の方法に従って精製することができる。

段階Ｅ：（±）−２−（２−フェニルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−４−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンズアミド（２ｄ）の製造
２ａ（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．４ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８．４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（４２．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および３−（アミノメチル）ピリジン（０．１５ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）をその順序で加えた。反応混合物を一酸化炭素で飽和させ、一酸化炭素雰囲気下（風船）で１８時間にわたり８０℃で加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を水（２０ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出液を水で３回洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ）によって固体（２３．０ｍｇ）を得て、それをエーテルで磨砕して、２ｄを固体として得た（１５．０ｍｇ）。融点１７９〜１８１℃。

実施例２ａ〜ｄについて前述したものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造することができる。

表２

（実施例３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄおよび３ｅ）
段階Ａ：（±）−２−｛［４−（１，３−ベンゾチアゾリル−２−イルメトキシ）−２−（２−フェニルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）フェノキシ］メチル｝−１，３−ベンゾチアゾール（３ａ）（±）−４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメトキシ）−２−（２−フェニルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）フェノール（３ｂ）の製造
室温で、Ｉ−２ｂ（１．４０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液５．００ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下中に、反応混合物は不均一系から均一系に変わった。２５分後、２−（クロロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール［（９２０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）、ミラリらの報告（Mylari, B. L. et al. Synth. Commun. 1989, 19, 2921-24）に従って製造］のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を２５％酢酸アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出液を水で３回洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；トルエン／ＥｔＯＡｃ１９：１）によって、ビス付加物３ａをベージュ固体として得た（２８０ｍｇ）。融点１６５〜１６７℃。Ｃ_３５Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_２Ｓの元素分析、計算値：Ｃ、７７．４６；Ｈ、５．５７；Ｎ、５．１６；実測値：Ｃ、７７．５９；Ｈ、５．７０；Ｎ、５．４０。

ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／トリエチルアミン（７０：３０：４）でさらに溶離することで、モノ付加物３ｂを泡状物として得た（５０３ｍｇ）。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：δ０．９０〜１．００（ｍ、１Ｈ）、１．２０〜１．２８（ｍ、１Ｈ）、１．２８〜１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．４０〜１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．７２（ｄ、１Ｈ）、１．９８〜２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．６０（ｄｄ、１Ｈ）、３．１０（ｄ、１Ｈ）、３．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）、６．６０（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、１Ｈ）、７．０５〜７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．１５〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）。

段階Ｂｖ１：（±）−４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメトキシ）−２−（２−フェニルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）フェニルピリジン−３−イルカーバメート（３ｃ）の製造
ニコチニルアジド（８９．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液を３０分間加熱還流して、相当するイソシアネート誘導体をin situで形成した。その溶液に、固体の３ｂ（１７０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と次にＤＩＰＥＡ（１０４μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３時間還流させ、冷却して室温とし、溶媒留去した。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／酢酸１：０から３９：１）によって、３ｃを泡状物として得た（１３８ｍｇ）。Ｃ_３３Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_３Ｓの元素分析、計算値：Ｃ、７２．３７；Ｈ、５．３４；Ｎ、７．６７；実測値：Ｃ、７１．９８；Ｈ、５．４５；Ｎ、７．７９。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ_６）：δ０．８０〜０．９０（ｍ、１Ｈ）、１．２０〜１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．４０〜１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｄ、１Ｈ）、１．８８（ｄｔ、１Ｈ）、２．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．７５（ｄ、１Ｈ）、３．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．６８（ｓ、２Ｈ）、６．９５〜７．０８（ｍ、６Ｈ）、７．２２〜７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｔ、１Ｈ）、７．５５〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）。

段階Ｂｖ２：（±）−４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメトキシ）−２−（２−フェニルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）フェニルピリジン−３−イルカーバメート（３ｃ）の製造
３ｂの塩化メチレン溶液を約０℃で攪拌しながら、それにトリホスゲン（０．４当量）、次にピリジン（１．５当量）をその順序で加えた。約４５分後、３−アミノピリジン（４当量）と次にトリエチルアミン（５当量）を加えた。約１５分後、反応混合物を昇温させて室温とし、２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、水に投入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。粗残留物を、上記（段階Ｂｖ１）の方法に従って精製することができる。

段階Ｃ：（＋）４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメトキシ）−２−（２−フェニルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）フェニルピリジン−３−イルカーバメート（３ｄ）および（−）４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメトキシ）−２−（２−フェニルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）フェニルピリジン−３−イルカーバメート（３ｅ）の製造
下記の分割手順によって、エナンチオマー３ｄおよび３ｅを得た。３ｃ（９０．０ｍｇ）のヘキサン／２−プロパノール（１６ｍＬ、４：１）溶液を、キラルパック（Chiralpak（登録商標））ＡＤ（Chiral Ｔechnologies, Inc., Exton, Pa.から入手可能）半分取（２５０×２０ｍｍ）ＨＰＬＣカラム（ヘキサン／２−プロパノール４：１で溶離、流量１０ｍＬ／分、２７０ｎｍでのＵＶ検出）に注入した（８ｍＬで２回）。それらのエナンチオマーを分離し、先に溶出したエナンチオマー３ｄは約３３分の保持時間を有しており、遅れて溶出したエナンチオマー３ｅは約４５分の保持時間を有していた。溶出液を濃縮して、エナンチオマー３ｄ（泡状物、２８．０ｍｇ、α_Ｄ＋１３９．６°（ｃ＝１、クロロホルム））および３ｅ（泡状物、２９．０ｍｇ、α_Ｄ−１３７．２°（ｃ＝１、クロロホルム））を得た。

実施例３ａ〜ｅについて前述したものと同様の手順に従って、下記の化合物を単一のエナンチオマーまたはラセミ混合物として製造することができる。

表３

（実施例４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄおよび４ｅ）
段階Ａ：（＋）−２−（２−フェニルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−４−（キノリン−２−イルメトキシ）安息香酸メチル（ｅｎｔ−４ａ）および（−）−２−（２−フェニルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−４−（キノリン−２−イルメトキシ）安息香酸メチル（４ａ）の製造
２ｂ（約０．５ｇ）のヘプタン／２−プロパノール（２０ｍＬ、４：１）溶液を、キラルパック（登録商標）ＡＤ（Chiral Ｔechnologies, Inc., Exton, Pa.から入手可能）分取ＨＰＬＣカラム（２５０×１００ｍｍ、溶離液として２０％２−プロパノール／イソオクタン、流量２５０ｍＬ／分、３００ｎｍでのＵＶ検出）に注入した。これらのエナンチオマーを分離し、先に溶出したエナンチオマー４ａは１１．２６分の保持時間を有し、遅く溶出したエナンチオマーは１４．７５分の保持時間を有していた。分離した分画を濃縮して、先に溶出するエナンチオマー４ａ（泡状物、（−）ＣＤ偏向）および遅く溶出するエナンチオマーｅｎｔ−４ａ（泡状物、（＋）ＣＤ偏向）を得た。

段階Ｂ：（−）−２−（２−フェニルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−４−（キノリン−２−イルメトキシ）安息香酸（４ｂ）の製造
４ａ（１．７０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）および１，２−プロパンジオール（３０ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それに水酸化カリウム水溶液（８Ｍ水溶液１０．５ｍＬ、８４．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で１８時間加熱し、冷却して室温とした。反応混合物を水で希釈し、１Ｎ塩酸でｐＨ６の酸性とし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下に濃縮して４ｂを得た。それを精製せずに次の反応で用いた。

段階Ｃ：（−）−２−［２−（２−フェニルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−４−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンゾイル］ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４ｃ）の製造
４ｂ（１．７６ｍｍｏｌ）、カルバジド酸ｔ−ブチル（１．１６ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．３４ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を室温で攪拌しながら、それにＤＩＰＥＡ（１．５３ｍＬ、８．７８ｍｍｏｌ）を加えた。約１８時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に投入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として０％から３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物４ｃを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）５６４（ＭＨ）^＋。

段階Ｄ：（−）−２−（２−フェニルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−４−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンゾヒドラジド（４ｄ）の製造
４ｃ（０．９９ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を室温で攪拌しながら、それに冷塩化水素／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ；飽和溶液）を加えた。約１時間後、反応混合物を減圧下に濃縮し、粗残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と塩化メチレンとの間で分配した。有機相を分離し、水相を塩化メチレンで再抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下に濃縮して、４ｄを白色粉末として得た（ｍ／ｚ（ＥＳ）４６４（ＭＨ）^＋）。それを以上精製せずに、次の段階で用いた。

段階Ｅ：（−）−５−［２−（２−フェニルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（４ｅ）の製造
４ｄ（３６５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を−７８℃で攪拌しながら、それに注射器でホスゲン（約２０重量／体積％のトルエン溶液７５１μＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を滴下した。約４５分後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に投入し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。粗残留物を、ＹＭＣパックプロ（YMC Pack Pro）Ｃ１８固定相（勾配溶離；溶離液として０％から７５％アセトニトリル／水、調節剤として０．１％ＴＦＡ）での分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。精製分画の凍結乾燥によって、標題化合物４ｅを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４９０（ＭＨ）^＋。

段階Ｆ：トリフルオロメタンスルホン酸４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメトキシ）−２−（２−フェニルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）フェニル（４ｆ）の製造
実施例２ａについて記載の方法（段階Ａ、図式２）に従って行った。

段階Ｇ：（±）−４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメトキシ）−２−（２−フェニルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）安息香酸メチル（４ｇ）の製造
緩やかなアルゴン流を１５分間通すことで脱気しておいた４ｆのＤＭＦ（３．５ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それに、トランス−ジ−μ−アセトビス［２−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（３２８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびｒａｃ−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（５００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物について、排気およびアルゴンパージを３回行った。メタノール（３．５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物について排気と一酸化炭素パージを３回行った。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物を加熱して８０〜８５℃とした。１６時間後、反応混合物を冷却して室温とし、水（５ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離、溶離液として０％から６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって粗残留物を精製することで、標題化合物４ｇを白色泡状物として得た。Ｒ_ｆ：０．３０（４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。ｍ／ｚ（ＥＳ）４７０（ＭＨ）^＋。

実施例４ａ〜ｇについて前述したものと同様の手順に従って、下記化合物を単一エナンチオマーまたはラセミ混合物として製造することができる。

表４

（実施例５ａ、５ｂ、５ｃ、５ｄおよび５ｅ）
段階Ａ：５−［２−（２−フェニルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル］−１，３、４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−チオン（５ａ）の製造
４ｄ（０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９００μＬ）溶液を−７８℃で攪拌しながら、それにチオホスゲン（１０．０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。約４５分後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に投入し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。粗残留物を、ＹＭＣパックプロＣ１８固定相での分取逆相ＨＰＬＣ（勾配溶離；溶離液として０％から７５％アセトニトリル／水、調節剤として０．１％ＴＦＡ）によって精製した。精製した分画の凍結乾燥によって、標題化合物５ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）５０６（ＭＨ）^＋。

段階Ｂ：５−［２−（２−フェニルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（５ｂ）の製造
４ｄ（０．１０８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．０ｍＬ）溶液を室温で攪拌しながら、それに重炭酸ナトリウム（１０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の水溶液（水２６７μＬ）を滴下した。臭化シアン（１３．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２０μＬ）懸濁液を、４等量ずつに分けて１分間隔で加えた。約４５分後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に投入し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。粗残留物を、ＹＭＣパックプロＣ１８固定相での分取逆相ＨＰＬＣ（勾配溶離；溶離液として０％から７５％アセトニトリル／水、調節剤として０．１％ＴＦＡ）によって精製した。精製分画の凍結乾燥によって、標題化合物５ｂを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４８９（ＭＨ）^＋。

段階Ｃ：２−｛［４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−（２−フェニルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）フェノキシ］メチル｝キノリン（５ｃ）の製造
４ｄ・ＨＣｌ塩（５４．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のオルトギ酸トリエチル（６００μＬ）懸濁液を室温で攪拌しながら、それに触媒量のｐ−ＴＳＡ（約３ｍｇ）を加えた。３０分後、１Ｎ塩酸（６００μＬ）を加え、得られた溶液をさらに４５分間熟成した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に投入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。粗残留物を、ＹＭＣパックプロＣ１８固定相での分取逆相ＨＰＬＣ（勾配溶離；溶離液として０％から７５％アセトニトリル／水、調節剤として０．１％ＴＦＡ）によって精製した。精製分画の凍結乾燥によって、標題化合物５ｃを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４７４（ＭＨ）^＋。

段階Ｄ：２−｛［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−（２−フェニルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）フェノキシ］メチル｝キノリン（５ｄ）の製造
４ｄ（５０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３８．０μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９００μＬ）溶液を室温で攪拌しながら、それにアセチルクロライド（１０．０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。約１８時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に投入し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。粗中間アシルヒドラジドを、塩化チオニル（約１ｍＬ、過剰量）で処理し、得られた混合物を約１８時間熟成させた。反応混合物を冷飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注意深く投入し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。粗残留物を、ＹＭＣパックプロＣ１８固定相での分取逆相ＨＰＬＣ（勾配溶離；溶離液として２０％から１００％アセトニトリル／水、調節剤として０．１％ＴＦＡ）によって精製した。精製分画の凍結乾燥によって、標題化合物５ｄを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４８８（ＭＨ^＋）。

段階Ｅ：２−（｛３−（２−フェニルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−４−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェノキシ｝メチル）キノリン（５ｅ）の製造
４ｄ（５０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３８．０μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．８ｍＬ）溶液を室温で攪拌しながら、それに無水トリフルオロ酢酸（２２．０μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。約１８時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に投入し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。粗中間アシルヒドラジドを、塩化チオニル（約１．５ｍＬ、過剰量）で処理し、得られた混合物を約１８時間熟成させた。反応混合物を冷飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注意深く投入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物５ｅを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）５４２（ＭＨ）^＋。

実施例５ａ〜ｅについて前述したものと同様の手順に従って、下記化合物を単一エナンチオマーまたはラセミ混合物として製造することができる。

表５

（実施例６ａ、６ｂ、６ｃおよび６ｄ）
段階Ａ：（±）−２−（２−フェニルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−４−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンゾニトリル（６ａ）の製造
２ａ（９１３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（８．５ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それにシアン化亜鉛（１５５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３０２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（４５７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をその順序で加えた。得られた混合物を緩やかな乾燥窒素気流で９０分間にわたり脱気した後、反応混合物を加熱して１４０℃とした。２０時間後、反応混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで溶離を行うシリカゲルの短いカラムで濾過した。濾液を水、ブラインで２回洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を白色泡状物として得た。Ｒ_ｆ：０．３５（４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。ｍ／ｚ（ＥＳ）４３１（ＭＨ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．９３〜０．９８（ｍ、１Ｈ）、１．２８〜１．３４（ｍ、２Ｈ）、１．３４〜１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．４８〜１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．６１（ｂｒｄ、１Ｈ）、２．０６〜２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｂｒｔ、１Ｈ）、２．８６（ｄｄ、Ｊ＝２．３、１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｂｒｄ、１Ｈ）、５．５３（ｓ、２Ｈ）、６．８５（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２〜７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．１８〜７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）。

段階Ｂ：（±）−２−｛［３−（２−フェニルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ］メチル｝キノリン（６ｂ）の製造
６ａ（４０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のトルエン（０．６ｍＬ）溶液を室温で攪拌しながら、それにアジドトリメチルスズ（８２．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を加熱して１４０℃とした。７２時間後、反応混合物を冷却して室温とし、揮発分を減圧下に除去した。残留物を冷塩化水素／ＭｅＯＨ（１ｍＬ；飽和溶液）に取り、室温で２０分間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、粗残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離、溶離液として０％から１０％メタノール／塩化メチレン）によって精製して、標題化合物をオフホワイト泡状物として得た。Ｒ_ｆ：０．１５（１：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。ｍ／ｚ（ＥＳ）４７４（ＭＨ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．８９〜０．９３（ｍ、１Ｈ）、１．１９〜１．２６（ｍ、１Ｈ）、１．２６〜１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．４６〜１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．７２（ｂｒｄ、１Ｈ）、１．８８（ｔｄ、Ｊ＝２．８、１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３（ｄｄ、Ｊ＝２．３、１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．０１（ｂｒｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０〜７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．２２〜７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．６２〜７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．７８〜７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．９０〜７．９６（ｍ、１Ｈ）、８．２０（ｍ、１Ｈ）、８．３７（ｍ、１Ｈ）。

段階Ｃ：（±）−２−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（２−フェニルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）フェノキシ］メチル｝キノリン（６ｃ）および２−｛［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−（２−フェニルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）フェノキシ］メチル｝キノリン（６ｄ）の製造
６ｂ（３１．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液を室温で攪拌しながら、それに粉砕したばかりの無水炭酸カリウム（１４．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、ヨウ化メチル（６．２０μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を注射器を用いて加えた。３時間後、反応混合物を水に投入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出液を水、ブラインで繰り返し洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（勾配溶離；溶離液として０％から２０％アセトン／ヘキサン）、溶出順に、
オフホワイト泡状物としての標題化合物６ｄ［Ｒ_ｆ：０．５０（２：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。ｍ／ｚ（ＥＳ）４８８（ＭＨ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．７２〜０．７９（ｍ、１Ｈ）、１．１３〜１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．４２〜１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｂｒｄ、１Ｈ）、２．１７（ｔｄ、Ｊ＝３．５、１６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．４４（ｄｄ、Ｊ＝２．５、１４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｄ、７＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、３Ｈ）、５．４９〜５．５６（ｍ、２Ｈ）、６．７１〜６．７９（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｄｄ、Ｊ＝２．７、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４〜７．０４（ｍ、３Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８〜７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６〜７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）。］および
オフホワイト泡状物としての標題化合物６ｃ［Ｒ_ｆ：０．４５（２：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。ｍ／ｚ（ＥＳ）４８８（ＭＨ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．５７〜０．６１（ｍ、１Ｈ）、１．０１〜１．０５（ｍ、１Ｈ）、１．１８〜１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．３７〜１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｂｒｄ、１Ｈ）、２．２９（ｔｄ、Ｊ＝２．９、１４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４〜２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．５０〜５．５６（ｍ、２Ｈ）、６．５６〜６．８０（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２〜７．１２（ｍ、３Ｈ）、７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５〜７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）。］を得た。

６ｃを、３０％ＩＰＡ／ヘプタンを用いるキラルパックＡＤカラムによって、それのエナンチオマーに分離した（流量＝０．５ｍＬ／分、λ＝２５４ｎＭ、保持時間：１３．４、１４．１分）。

６ｄを、１０％ＩＰＡ／ヘプタンを用いるキラルパックＡＤカラムによって、それのエナンチオマーに分離した（流量＝０．５ｍＬ／分、λ＝２５４ｎＭ、保持時間：２８．９、３９．９分）。

実施例６ａ〜ｄについて前述したものと同様の手順に従って、下記の化合物を単一のエナンチオマーまたはラセミ混合物として製造することができる。

表６

（実施例７ａ、７ｂ、７ｃおよび７ｄ）
段階Ａ：（−）−Ｎ（シアノメチル）−２−（２−フェニルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−４−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンズアミド（７ａ）の製造
４ｂ（７５．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン／ＤＭＦ（９：１；１．０ｍＬ）溶液を室温で攪拌しながら、それにアミノアセトニトリル塩酸塩（１７．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４２．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５．１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、この順序で加えた。約１５時間後、反応混合物を水に投入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出液を５％クエン酸で２回、水で３回、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（勾配溶離；溶離液として０％から５％メタノール／塩化メチレン）、標題化合物７ａを白色泡状物として得た。Ｒ_ｆ：０．２０（４９：１塩化メチレン：メタノール）。ｍ／ｚ（ＥＳ）４８８（ＭＨ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．８４〜０．９２（ｍ、１Ｈ）、１．２５〜１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．３７〜１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．４６〜１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｂｒｄ、１Ｈ）、２．０５（ｄｔ、Ｊ＝３．５，１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．４８（ｄｄ、Ｊ＝２．３、１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｄｄ、Ｊ＝５．１，１７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｄｄ、Ｊ＝６．２、１７．４Ｈｚ）、４．６８（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１〜７．１８（ｍ、３Ｈ）、７．１８〜７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５〜７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）。

段階Ｂ：（−）−２−｛｛４−（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−（２−フェニルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）フェノキシ］メチル｝キノリン（７ｂ）の製造
７ａ（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．０ｍＬ）溶液を室温で攪拌しながら、それにトリフェニルホスフィン（１９７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。溶解した後、四塩化炭素（１１６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を注射器から滴下した。得られた混合物を加熱して約５０℃とし、２時間攪拌したところ、その間に反応混合物の色が無色から明褐色に変わった。冷却して室温とした後、揮発分を減圧下に除去した。残留物を塩化メチレン（１ｍＬ）に取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、得られた二相混合物を室温で１５分間高攪拌した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（勾配溶離、溶離液として０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、標題化合物７ｂをオフホワイト泡状物として得た。Ｒ_ｆ：０．７０（１：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。ｍ／ｚ（ＥＳ）５０６（ＭＨ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．９１〜１．０２（ｍ、１Ｈ）、１．２２〜１．３８（ｍ、３Ｈ）、１．４０〜１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．６２〜１．６８（ｂｒｄ、１Ｈ）、１．８８〜２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．２８〜２．３６（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．６１（ｓ、２Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、６．８０〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．９６〜７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．１６〜７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．５６〜７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．６０〜７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．７８〜７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．９０〜７．９６（ｍ、１Ｈ）、８．１８〜８．３２（ｍ、１Ｈ）、８．３２〜８．３８（ｍ、１Ｈ）。

段階Ｃ：（７ｄ）：（−）−２−｛［４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−（２−フェニルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）フェノキシ］メチル｝キノリン（７ｃ）および（−）−２−［４−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−（２−フェニルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）フェノキシ］メチル｝キノリンの製造
７ｂ（１３．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液を室温で攪拌しながら、それに粉砕したばかりの無水炭酸カリウム（５．３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、ヨウ化メチル（２．４０μＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を注射器から加え、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を水に投入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出液を水で３回、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（勾配溶離、溶離液として０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、溶出順に、
標題化合物７ｃ［Ｒ_ｆ：０．４０（２：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。ｍ／ｚ（ＥＳ）５２０（ＭＨ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．６０〜０．６８（ｍ、１Ｈ）、１．０２〜１．０９（ｍ、１Ｈ）、１．２０〜１．４４（ｍ、３Ｈ）、１．８０〜１．８５（ｂｒｄ、１Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．２８〜２．４６（ｍ、３Ｈ）、３．０（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．５５（ｍ、２Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、６．７６〜６．９６（ｍ、４Ｈ）、６．９８〜７．１６（ｍ、３Ｈ）、７．５９〜７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．７６〜７．９８（ｍ、３Ｈ）、８．１４〜８．２６（ｍ、１Ｈ）、８．２８〜８．３６（ｍ、１Ｈ）］および
標題化合物７ｄ［Ｒ_ｆ：０．３５（２：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。ｍ／ｚ（ＥＳ）５２０（ＭＨ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．５８〜０．６６（ｍ、１Ｈ）、０．９８〜１．０６（ｍ、１Ｈ）、１．２０〜１．４４（ｍ、３Ｈ）、１．８０〜１．８５（ｂｒｄ、１Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．２８〜２．４２（ｍ、３Ｈ）、３．０（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．５１（ｍ、２Ｈ）、６．７４〜６．８４（ｍ、２Ｈ）、６．８４〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、７．００〜７．１０（ｍ、３Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、７．５６〜７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．７６〜７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）。］を得た。

実施例７ａ〜ｄについて前述したものと同様の手順に従って、下記の化合物を単一のエナンチオマーまたはラセミ混合物として製造することができる。

表７

（実施例８ａ、８ｂおよび８ｅ）
段階Ａ：（±）−２−｛［４−アリル−３−（２−フェニルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）フェノキシ］メチル｝キノリン（８ａ）の製造
２ａ（５００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．５ｍＬ）溶液をマイクロ波管中にて室温で攪拌しながら、それにｄｐｐｆ（１１１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（６０．０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびアリルトリブチルスズ（０．４４ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）をその順序で加えた。反応混合物をマイクロ波装置（最大パワー３００Ｗ）で１２０℃にて６０分間照射した。揮発分を減圧下に除去した後、残留物を飽和フッ化カリウム水溶液（３３ｍＬ）で処理し、得られた混合物を３５℃で２日間高攪拌した。ＥｔＯＡｃで３回抽出した後、合わせた有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（勾配溶離；溶離液として０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物８ａを得た。Ｒ_ｆ：０．６０（４：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）、ｍ／ｚ（ＥＳ）４４６（ＭＨ）^＋。

段階Ｂ：（±）−［２−（２−フェニルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル］酢酸（８ｂ）、（±）−［２−（２−フェニルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル］アセトアルデヒド（８ｃ）および（±）−１−ヒドロキシ−３−［２−（２−フェニルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル］アセトン（８ｄ）の製造
８ａ（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル／四塩化炭素／水（０．８ｍＬ：０．８ｍＬ：２ｍＬ）溶液を高攪拌しながら、それに過ヨウ素酸（２３０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、三塩化ルテニウム・水和物（５．６０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、反応混合物を塩化メチレンで３回抽出し、合わせた有機抽出液を保管しておいた。水相を１０％クエン酸水溶液で酸性とし、塩化メチレンで３回抽出した。前記と同様にして、合わせた有機抽出液を保管しておいた。最後に、水相を固体炭酸ナトリウムで中和し、塩化メチレンで３回抽出した。全ての抽出液からの合わせた有機相を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（勾配溶離；溶離液として０％から１５％メタノール／塩化メチレン）、溶出順に
α−ヒドロキシケトン中間体８ｄ［Ｒ_ｆ：０．８５（１：９メタノール：塩化メチレン）。ｍ／ｚ（ＥＳ）４７８（ＭＨ）^＋］；
アルデヒド中間体８ｃ［Ｒ_ｆ：０．８０（１：９メタノール：塩化メチレン）。ｍ／ｚ（ＥＳ）４４８（ＭＨ）^＋］；および
標題化合物８ｂ［Ｒ_ｆ：０．１５（１：９メタノール：塩化メチレン）。ｍ／ｚ（ＥＳ）４６４（ＭＨ）^＋］を得た。

８ｃ（下記参照、９０．０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−ブテン（２Ｍ ＴＨＦ溶液２．５ｍＬ）溶液を室温で攪拌しながら、それに塩化ナトリウム（０．５０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム（０．４０ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の水溶液（水２ｍＬ）を加えた。２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出液を水、１０重量／体積％チオ硫酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（勾配溶離；溶離液として０％から１０％メタノール／塩化メチレン）、８ｂを得た。それは上記で得たサンプルと同一であった。

段階Ｃ：（±）−２−［２−（２−フェニルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル］−Ｎ−ピリジン−４−イルアセトアミド（８ｅ）の製造
８ｂ（２４．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．４ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それに４−アミノピリジン（２９．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５４．０μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（５７．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をその順序で加えた。約１５時間後、反応混合物を水に投入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出液を５％重炭酸ナトリウム水溶液で５回、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（勾配溶離；溶離液として０％から５％メタノール／塩化メチレン）、標題化合物８ｅを得た。Ｒ_ｆ：０．６０（９：１塩化メチレン：メタノール）、ｍ／ｚ（ＥＳ）５４０（ＭＨ）^＋。

実施例４ａ〜ｅ、５ａ〜ｅ、８ａ〜ｂおよび８ｅについて前述したものと同様の手順に従って、下記化合物を製造することができる（表８にある化合物はいずれも、ラセミ混合物として製造された）。

表８

（実施例９ａ）
段階Ａ：（±）−２−｛［３−（２−フェニルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−４−（２−ピロリジン−１−メチル）フェノキシ］メチルキノリン（９ａ）の製造
８ｃ（３５．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびピロリジン（６．５０μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．２７ｍＬ）溶液に室温で、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２３．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物を５％重炭酸ナトリウム水溶液に投入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（溶離液として５％から２０％メタノール／塩化メチレン）、標題化合物９ａを得た。Ｒ_ｆ：０．１０（１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。ｍ／ｚ（ＥＳ）５０３（ＭＨ）^＋。

実施例９ａについて前述したものと同様の手順に従って、下記化合物を製造することができる（表９にある化合物はいずれも、ラセミ混合物として製造された）。

表９

ＦＬＡＰ結合アッセイ

ヒト白血球１００００×ｇ上清からの１０００００×ｇペレット（１）をＦＬＡＰ源とする。１０００００×ｇペレット膜を、Ｔｒｉｓ−Ｔｗｅｅｎアッセイ緩衝液（１００ｍＭ ＴｒｉｓＨＣｌｐＨ７．４、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＥＤＴＡ、０．５ｍＭジチオトレイトール、５％グリセリン、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）中に再懸濁させて、５０μｇ〜１５０μｇ／ｍＬの最終タンパク質濃度を得た。膜懸濁液の少量サンプル（１００μＬずつ）を、１００μＬ Ｔｒｉｓ−Ｔｗｅｅｎアッセイ緩衝液、３００００ｃｐｍの化合物ＡのＭｅＯＨ：アッセイ緩衝液（１：１）（５μＬ）溶液、ならびにジメチルスルホキシドまたは競合剤（すなわち、被験化合物）のジメチルスルホキシド溶液２μＬの入った１２ｍｍ×７５ｍｍポリプロピレン管に加えた。化合物Ｂ（最終濃度１０μＭ）を用いて、非特異的結合を測定した。室温で２０分間のインキュベーション後、管の内容物を冷０．１ Ｔｒｉｓ・ＨＣｌｐＨ７．４、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０洗浄緩衝液で希釈して４ｍＬとし、洗浄緩衝液に予め浸漬しておいたＧＦＢフィルターの濾過によって膜を回収した。管およびフィルターを冷洗浄緩衝液４ｍＬずつで２回洗った。フィルターを、γ−シンチレーションカウンティングによる放射能測定用の１２ｍｍ×３．５ｍｍポリスチレン管に移し入れた。

特異的結合は、総結合から非特異的結合を引いたものと定義される。総結合は、競合剤の非存在下に膜に結合した化合物Ａとした。非特異的結合は、１０μＭの化合物Ｂ存在下に結合した化合物Ａとした。化合物Ａの製造については、下記の参考文献に記載されている。実験データのコンピュータ解析（下記の参考文献２を参照）によって得られるＩＣ_５０値から、本発明の特定の化合物が、約１ｎＭ〜約１０μＭという高値までの範囲のＩＣ_５０を示すことが明らかである。

以上、本発明のある種の特定の実施形態を参照しながら本発明について説明したが、本明細書に記載の内容から、多くの別の実施形態が当業者には明らかであろう。本明細書に引用されている全ての特許、特許出願および刊行物は、参照によってそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

Claims (35)

1. 下記構造式Ｉによって表される化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩、エステルおよび溶媒和物。
   

   

   ［式中、
   「ａ」は、１、２および３から選択される整数であり；
   ｂおよびｃはそれぞれ、０、１および２から独立に選択される整数であり；
   「Ａ」は、メチレンまたはエチレン基を表し；
   各Ｒ^１ａは独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ_１−６アルキル、−フルオロＣ_１−６アルキル、−フルオロＣ_１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２からなる群から選択され；
   各Ｒ^１ｂは独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ_１−６アルキル、−フルオロＣ_１−６アルキル、−フルオロＣ_１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２および−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）からなる群から選択され、
   あるいは一方のＲ^１ｂ基がオキソを表すことができ、他方は前記で定義の通りであり；
   Ｒ^１は、−Ｈを表すか、あるいは
   ａ）ハロ、−ＯＨ、−ＣＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｈｅｔｃｙ^１、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＯ_２、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ｂＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ｂＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^ａおよび−ＯＳＯ_２Ｒ^ａ、
   ｂ）−Ｃ_１−１０アルキル、−Ｃ_２−１０アルケニル、−Ｃ_２−１０アルキニル、−ＯＣ_１−１０アルキル、−ＯＣ_３−１０アルケニルおよび−ＯＣ_３−１０アルキニル［これらの基は、−ＯＨ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ_１−６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ_１−６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｈｅｔｃｙ^１、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ｂＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ｂＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^ａ、アリール、ＨＡＲ、−Ｈｅｔｃｙ^１および５個以下のフッ素基で置換されていても良く；Ｈｅｔｃｙ^１は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびγ−ラクタムから選択される。］；
   ｃ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ_１−６アルキル、−フルオロＣ_１−６アルキル、−フルオロＣ_１−６アルコキシ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−Ｃ_１−６アルキルＮＨ_２、−Ｃ_１−６アルキル−ＮＨＣ_１−４アルキル、−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−Ｃ_１−６アルキル−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２からなる群から選択される１〜２個の構成員で置換されていても良いアリールまたはＨＡＲ
   からなる群から選択され；
   「ｄ」および「ｅ」はそれぞれ、０、１、２および３から独立に選択されて、ｄ＋ｅの合計が１〜６となるようになっている整数であり；
   各ｐは独立に、０、１および２から選択される整数を表し；
   Ｘは、結合を表すか、あるいは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_ｐ−および−ＮＲ^ａ−からなる群から選択され；
   Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＯＨ、−フッ素、−フルオロＣ_１−６アルキル、−フルオロＣ_１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２からなる群から選択され、
   ０〜１個のＣＲ^２Ｒ^３および０〜１個のＣＲ^４Ｒ^５が、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ＝ＮＲ^ａおよび３〜７員シクロアルキル環から選択される基を表すことができ、
   ただし、Ｘが−Ｓ（Ｏ）_ｐ−を表し、ｐが１または２である場合、Ｘに隣接する前記ＣＲ^２Ｒ^３およびＣＲ^４Ｒ^５基は、カルボニル、チオカルボニルおよびＣ＝ＮＲ^ａ以外の部分を表し、
   さらにはＸが−Ｏ−または−ＮＲ^ａ−である場合、Ｘに隣接するＣＲ^２Ｒ^３およびＣＲ^４Ｒ^５のうちの少なくとも一つがカルボニル、チオカルボニルおよびＣ＝ＮＲ^ａ以外の部分を表し；
   Ｙは、アリール、ＨＡＲおよびＨｅｔｃｙからなる群から選択され、それぞれがＲ^１ａでモノ置換またはジ−置換されていても良く；
   各Ｒ^ａは独立に、−Ｈならびに
   （ａ）１〜３個のフッ素基または−ＯＨ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２からなる群から選択される１〜２個の構成員で置換されていても良い−Ｃ_１−１０アルキル、−Ｃ_３−１０アルケニルまたは−Ｃ_３−１０アルキニル、；
   （ｂ）アリールまたはＡｒ−Ｃ_１−６アルキル−［前記アリール部分は、１〜２個の−Ｃ_１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ_１−６アルキル、−フルオロＣ_１−６アルキル、−フルオロＣ_１−６アルコキシ、−Ｃ_１−６アルキルＮＨ_２、−Ｃ_１−６アルキルＮＨＣ_１−４アルキル、−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈおよび−ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル基および１〜３個のＦ、−Ｃｌもしくは−Ｂｒ基で置換されていても良いく；Ａｒ−Ｃ_１−６アルキル−の前記アルキル部分は、−ＯＨ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２および１〜３個のフッ素基で置換されていても良い。］；
   （ｃ）ＨｅｔｃｙまたはＨｅｔｃｙ−Ｃ_１−６アルキル−［それぞれ、炭素上で、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２からなる群から選択される１〜２個の構成員で置換されていても良く；−Ｃ_１−６アルキルまたは−Ｃ_１−６アシルが存在する場合には窒素上で置換されていても良く；Ｈｅｔｃｙ−Ｃ_１−６アルキル−の前記アルキル部分は、１〜２個の−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２で置換されていても良い。］；
   （ｄ）ＨＡＲまたはＨＡＲ−Ｃ_１−６アルキル−［前記ＨＡＲおよびＨＡＲ−Ｃ_１−６アルキル−のＨＡＲ部分は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ_１−６アルキル、−フルオロＣ_１−６アルキル、−フルオロＣ_１−６アルコキシＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキルからなる群から選択される１〜２個の構成員で置換されており；ＨＡＲ−Ｃ_１−６アルキル−の前記アルキル部分は、１〜２個の−Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２で置換されていても良い。］
   からなる群から選択され；
   各Ｒ^ｂは独立に、−Ｈ、−ＮＨ_２および（１〜３個のフッ素基および１〜２個の−ＯＨ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２からなる群から選択される構成員で置換されていても良い）−Ｃ_１−１０アルキルからなる群から選択され；
   同一部分に存在する場合、（ａ）Ｒ^ａおよびＲ^ｂ、（ｂ）２個のＲ^ａ基または（ｃ）２個のＲ^ｂ基がそれらが結合している原子および介在原子と一体となって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｐおよびＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員環を表すことができ；前記４〜７員環は、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−６アシルおよびオキソからなる群から選択される構成員で置換されていても良い。］
2. 下記構造式Ｉａを有する請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩、エステルおよび溶媒和物。
   

   

   ［式中、「ａ」は１、２および３から選択される整数であり；ｂおよびｃはそれぞれ、０、１および２から独立に選択される整数であり；ただし、「ａ」＋ｂ＋ｃの合計が１〜５である。］
3. 「ａ」が１および２から選択される整数であり；ｂおよびｃのうちの一方が０（ゼロ）であって他方が１である請求項２に記載の化合物。
4. 下記式Ｉｂを有する請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩、エステルおよび溶媒和物。
   

   

   ［式中、「ａ」は２および３から選択される整数であり；ｂおよびｃは、０および１から独立に選択される整数であり；ただし、「ａ」＋ｂ＋ｃの合計が２〜４である。］
5. 「ａ」が２であり；ｂおよびｃが０および１から選択される整数である請求項４に記載の化合物。
6. 「ａ」が２であり；ｂが１であり；ｃが０または１である請求項５に記載の化合物。
7. 前記式Ｉの一般的構造図で示した３個のＲ^１ａ基が−Ｈを表し、１個のＲ^１ａ基が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＣ_１−６アルキル、−フルオロＣ_１−６アルキル、−フルオロＣ_１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
8. 一方のＲ^１ｂが−Ｈを表し、他方のＲ^１ｂが−Ｈ、−Ｆ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ_１−６アルキル、−フルオロＣ_１−６アルキル、−フルオロＣ_１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２および−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｒ^ａ）_２およびオキソからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
9. 両方のＲ^１ｂ基が−Ｈを表す請求項８に記載の化合物。
10. Ｒ^１が、
    ａ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｈｅｔｃｙ^１、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ｂＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^ａおよび−ＯＳＯ_２Ｒ^ａ；
    ｂ）−Ｃ_１−１０アルキル、−Ｃ_３−６アルケニル、−Ｃ_３−６アルキニル、−ＯＣ_１−１０アルキル、−ＯＣ_３−６アルケニルおよび−ＯＣ_３−１０アルキニル［これらの基は、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ_１−６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ_１−６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｈｅｔｃｙ^１、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＮＲ^ｂＳＯ_２Ｒ^ａ、ＮＲ^ｂＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^ａ、アリール、ＨＡＲ、−Ｈｅｔｃｙ^１および５以下のフッ素基からなる群から選択される構成員で置換されていても良い。］；および
    ｃ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ_１−６アルキル、−フルオロＣ_１−６アルキル、−フルオロＣ_１−６アルコキシ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−Ｃ_１−６アルキルＮＨ_２、−Ｃ_１−６アルキル−ＮＨＣ_１−４アルキル、−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−Ｃ_１−６アルキル−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２からなる群から選択される１〜２個の構成員で置換されていても良いＨＡＲ
    からなる群から選択される構成員を表す請求項１に記載の化合物。
11. ｄおよびｅが、０、１、２および３から独立に選択される整数であり；ただし、ｄ＋ｅの合計が１〜３である請求項１に記載の化合物。
12. Ｘが結合、−Ｏまたは−Ｓ（Ｏ）_ｐ−を表す請求項１に記載の化合物。
13. Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５が独立に、−Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＯＨ、−フッ素、−フルオロＣ_１−６アルキル、−フルオロＣ_１−６アルコキシおよび−Ｎ（Ｒ^ａ）_２からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
14. −（ＣＲ^２Ｒ^３）_ｄ−Ｘ−Ｃ（Ｒ^４Ｒ^５）_ｅ−が−Ｏ−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２−からなる群から選択される構成員を表す請求項１に記載の化合物。
15. ＹがＨＡＲを表す請求項１に記載の化合物。
16. Ｙが、
    

    

    からなる群から選択されるＨＡＲを表し；
    ＺがＯ、ＳまたはＮＨを表し；Ｚ^１がＯまたはＳを表す請求項１５に記載の化合物。
17. Ｙが、
    

    

    からなる群から選択されるＨＡＲである請求項１５に記載の化合物。
18. 各Ｒ^ａが独立に、−Ｈならびに
    （ａ）−Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６アルケニル、Ｃ_３−６アルキニル［それぞれ、１〜３個のフッ素基または−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２からなる群から選択される構成員で置換されていても良い。］；
    （ｂ）アリールまたはＡｒ−Ｃ_１−６アルキル−［前記アリール部分は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｃ_１−４アルキル、−ＣＮ、−ＯＣ_１−６アルキル、−フルオロＣ_１−４アルキル、−フルオロＣ_１−４アルコキシ、−Ｃ_１−４アルキルＮＨ_２、−Ｃ_１−４アルキルＮＨＣ_１−４アルキル、−Ｃ_１−４アルキルＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈおよび−ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキルから選択される構成員で置換されていても良く；Ａｒ−Ｃ_１−６アルキル−のアルキル部分は、−Ｆ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２で置換されていても良い。］；
    （ｃ）ＨｅｔｃｙまたはＨｅｔｃｙ−Ｃ_１−６アルキル−［それぞれ、−Ｆ、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＮＨ_２、ＮＨＣ_１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２からなる群から選択される１〜２個の構成員によって炭素上で置換されていても良く；窒素が存在する場合には窒素上で、−Ｃ_１−６アルキルまたは−Ｃ_１−６アシルで置換されていても良く；Ｈｅｔｃｙ−Ｃ_１−６アルキル−のアルキル部分は、−Ｆ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２で置換されていても良い。］；
    （ｄ）ＨＡＲまたはＨＡＲ−Ｃ_１−６アルキル−［前記ＨＡＲおよびＨＡＲ−Ｃ_１−６アルキル−のＨＡＲ部分は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＣ_１−６アルキル、−フルオロＣ_１−６アルキル、−フルオロＣ_１−６アルコキシＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキルで置換されていても良く；ＨＡＲ−Ｃ_１−６アルキル−のアルキル部分は、−Ｆ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２で置換されていても良い。］
    からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
19. 各Ｒ^ｂが、−Ｈおよび１〜３個のフッ素基で置換されていても良い−Ｃ_１−１０アルキルからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
20. 

    が、
    

    

    からなる群から選択され；
    −（ＣＲ^２Ｒ^３）_ｄ−Ｘ−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｅ−Ｙ−（Ｒ^１ａ）_２が、
    

    

    からなる群から選択され；Ｒ^１が、
    

    

    からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
21. 下記構造式Ｉｃを有する請求項１に記載の化合物。
    

    

    ［式中、
    ｄは、０（ゼロ）であり；ｅは１であり；Ｘは−Ｏ−であり；Ｒ^４およびＲ^５はいずれも−Ｈであり；Ｙは、
    

    

    からなる群から選択され；ＺはＯ、ＳまたはＮＨを表し；Ｚ^１はＯまたはＳを表し；
    Ｒ^１は、
    ａ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ；
    ｂ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｈｅｔｃｙ^１から選択される構成員で置換されたＣ_１−３アルキル；
    およびｃ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｃ_１−６アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ_１−６アルキル、−フルオロＣ_１−６アルキル、−フルオロＣ_１−６アルコキシ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−Ｃ_１−６アルキルＮＨ_２、−Ｃ_１−６アルキル−ＮＨＣ_１−４アルキル、−Ｃ_１−６アルキルＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−Ｃ_１−６アルキル−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２からなる群から選択される１〜２個の構成員で置換されていても良いＨＡＲ
    からなる群から選択される。］
22. Ｙが、
    

    

    からなる群から選択され；
    Ｒ^１がＨＡＲである場合、ＨＡＲが、
    

    

    から選択され；
    Ｒ^６が、−Ｈ、−Ｃ_１−３アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｆおよび−Ｃｌから選択され；
    Ｒ^ａが、（ａ）−Ｃ_１−４−アルキルおよびＣ_３−６シクロアルキル［それぞれ、１〜３個のフッ素基または−ＯＣ_１−６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２からなる群から選択される構成で置換されていても良い。］、（ｂ）Ｈｅｔｃｙ^１および（ｃ）ピリジニルから選択され；Ｒ^ｂが−Ｈである請求項２１に記載の化合物。
23. 下記のもの：
    

    

    

    

    からなる群から選択される請求項１に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および溶媒和物。
24. 治療上有効量の請求項１に記載の化合物および製薬上許容される担体からなる医薬組成物。
25. 患者におけるロイコトリエン類の合成、作用または放出を予防する方法であって、該患者に対して、有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
26. ロイコトリエンが介在する医学的状態の治療方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
27. 炎症状態の治療方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
28. アテローム性動脈硬化の治療方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
29. アテローム性動脈硬化性プラーク進行を停止または遅延させる請求項２８に記載の方法。
30. アテローム性動脈硬化性プラークの退行を行う請求項２８に記載の方法。
31. アテローム性動脈硬化性プラークを有する患者におけるアテローム性動脈硬化性プラークの破裂を予防またはリスク低下させる請求項２８に記載の方法。
32. ロイコトリエンが介在する医学的状態の予防またはリスク低下方法であって、そのような処置を必要とする患者に対して、予防上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
33. アテローム性動脈硬化発症の予防またはリスク低下方法であって、アテローム性動脈硬化発症の危険性がある患者に対して、予防上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
34. アテローム性動脈硬化疾患事象の予防またはリスク低下方法であって、アテローム性動脈硬化疾患事象を生じる危険性がある患者に対して、予防上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
35. 前記患者に対して、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、ＣＥＴＰ阻害薬、ＰＰＡＲγ作働薬、ＰＰＡＲα作働薬、ＰＰＡＲ二重α／γ作働薬およびそれらの組合せからなる群から選択される化合物を投与する段階をさらに有する請求項２８に記載のアテローム性動脈硬化の治療方法。