DE60204463T2 - Substituierte 8-Arylchinoline als PDE4-Hemmer - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die substituierte 8-Arylchinoline sind. Speziell betrifft diese Erfindung substituierte 8-Arylchinoline, die Phosphodiesterase-4-Inhibitoren sind, wobei die Arylgruppe in der 8-Position eine meta-Zwei-Kohlenstoffatom-Brücke zu einer gegebenenfalls substituierten Phenyl- oder Pyridylgruppe enthält.
  • VERWANDTER STAND DER TECHNIK
  • Hormone sind Verbindungen, welche die Zellaktivität verschiedenartig beeinflussen. In vielerlei Hinsicht wirken Hormone als Botenstoffe, um spezielle Zellreaktionen und -aktivitäten auszulösen. Viele von Hormonen herbeigeführte Wirkungen werden jedoch nicht durch die einzelne Wirkung des Hormons alleine ausgelöst. Statt dessen bindet sich das Hormon zunächst an einen Rezeptor, wodurch die Freisetzung einer zweiten Verbindung ausgelöst wird, die wiederum die Zellaktivität beeinflußt. Bei diesem Szenarium ist das Hormon als der erste Botenstoff bekannt, wohingegen die zweite Verbindung als der zweite Botenstoff bezeichnet wird. Cyclisches Adenosinmonophosphat (cyclisches Adenosin-3',5'-monophosphat, "cAMP" oder "cyclisches AMP") ist als ein zweiter Botenstoff für Hormone, einschließlich Epinephrin, Glucagon, Calcitonin, Corticotrophin, Lipotropin, Luteinisierungshormon, Norepinephrin, Nebenschilddrüsenhormon, Schilddrüsenstimulierendes Hormon und Vasopressin, bekannt. Somit vermittelt cAMP Zellreaktionen auf Hormone. Cyclisches AMP vermittelt auch Zellreaktionen auf verschiedene Neurotransmitter.
  • Phosphodiesterasen ("PDE") sind eine Familie von Enzymen, die cyclische 3',5'-Nukleotide zu 5'-Nucleosidmonophosphaten metabolisieren, wodurch die cAMP-Aktivität als zweiter Botenstoff beendet wird. Eine spezielle Phosphodiesterase, Phosphodiesterase-4 ("PDE4", auch bekannt als "PDE-IV"), die eine cAMP-spezifische Typ-IV-PDE mit hoher Affinität ist, ist als potentielles Ziel für die Entwicklung neuer Verbindungen gegen Asthma oder antiinflammatorischer Verbindung ins Interesse gerückt. Von PDE4 ist bekannt, daß sie in wenigstens vier Isoenzym-Formen existiert, von denen jede durch ein spezielles Gen kodiert wird. Es wird angenommen, daß jedes der vier bekannten PDE4-Genprodukte unterschiedliche Rollen bei allergischen und/oder Entzündungsreaktionen spielt. Daher nimmt man an, daß die Inhibierung von PDE4, insbesondere der spezifischen PDE4-Isoformen, die nachteilige Reaktionen auslösen, Allergie- und Entzündungssymptome positiv beeinflussen kann. Es wäre wünschenswert, neue Verbindungen und Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen, die die PDE4-Aktivität inhibieren.
  • Man nimmt an, daß die Inhibierung der PDE4-Aktivität durch Verringerung des Knochenschwundes für die Behandlung von Osteoporose wirksam ist. Zum Beispiel beschreiben Ken-ici Miyamoto et al., Biochem. Pharmacology, 54:613–617 (1997), die Auswirkung einer PDE4 auf den Knochenschwund. Daher wäre es wünschenswert, neue Verbindungen und Zusammensetzungen zur Verfügung zu stellen, die die PDE4-Aktivität inhibieren.
  • Ein Hauptproblem bei der Verwendung von PDE4-Inhibitoren ist das Erbrechen als Nebenwirkung, das wie in C. Burnouf et al., Ann. Rep. in Med. Chem., 33:91–109 (1998), beschrieben bei mehreren Kandidatenverbindungen beobachtet wurde. B. Hughes et al., Br. J. Pharmacol., 118:1183–1191 (1996); M. J. Perry et al., Cell Biochem. Biophys., 29:113–132 (1998); S.B. Christensen et al., J. Med. Chem., 41:821–835 (1998), und Burnouf (ibid.) beschreiben die breite Vielfalt der Schwere der unerwünschten Nebenwirkungen, die die verschiedenen Verbindungen auslösen. Wie von M. D. Houslay et al., Adv. in Pharmacol., 44:225–342 (1998), und von D. Spina et al., Adv. in Pharmacol. 44:33–89 (1998), beschrieben, besteht ein großes Interesse an therapeutischen PDE4-Inhibitoren, und es wird hierzu viel geforscht.
  • Die Internationale Patentveröffentlichung WO9422852 beschreibt Chinoline als PDE4-Inhibitoren.
  • Die WO0146151 und die US 5455252 beschreiben substituierte 8-Phenylchinolinderivate als PDE4-Inhibitoren.
  • A. H. Cook et al., J. Chem. Soc., 413–317 (1943), beschreiben gamma-Pyridylchinoline. Andere Chinolinverbindungen sind von Kai Manabe et al., J. Org. Chem, 58(24):6692–6700 (1993); Kei Manabe et al., J. Am. Chem. Soc., 115(12):5324–5325 (1993) und Kei Manabe et al., J. Am. Chem. Soc., 114(17):6940–6941 (1992), beschrieben.
  • Verbindungen, die Ringsysteme enthalten, werden von verschiedenen Forschern als für eine Reihe von Therapien und Anwendungen geeignet beschrieben. Zum Beispiel beschreibt die Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 98/25883 Ketobenzamide als Calpain-Inhibitoren, die Europäische Patentveröffentlichung Nr. EP 811610 und die US-Patente Nr. 5 679 712, 5 693 672 und 5 747 541 beschreiben substituierte Benzoylguanidin-Natriumkanalblocker, das US-Patent Nr. 5 736 297 beschreibt Ringsysteme, die sich als lichtempfindliche Zusammensetzung eignen.
  • Die US-Patente Nr. 5 491 147, 5 608 070, 5 622 977, 5 739 144, 5 776 958, 5 780 477, 5 786 354, 5 798 373, 5 849 770, 5 859 034, 5 866 593, 5 891 896 und die Internationale Patentveröffentlichung WO 95/35283 beschreiben PDE4-Inhibitoren, die trisubstituierte Aryl- oder Heteroarylphenylderivate sind. Das US-Patent Nr. 5 580 888 beschreibt PDE4-Inhibitoren, die Styrylderivat sind. Das US-Patent Nr. 5 550 137 beschreibt PDE4-Inhibitoren, die Phenylaminocarbonylderivate sind. Das US-Patent Nr. 5 340 827 beschreibt PDE4-Inhibitoren, die Phenylcarboxamidverbindungen sind. Das US-Patent Nr. 5 780 478 beschreibt PDE4-Inhibitoren, die tetrasubstituierte Phenylderivate sind. Die Internationale Patentveröffentlichung WO 96/00215 beschreibt substituierte Oximderivate, die als PDE4-Inhibitoren geeignet sind. Das US-Patent Nr. 5 633 257 beschreibt PDE4-Inhibitoren, die Cyclo(alkyl und alkenyl)phenylalkenyl(aryl und heteroaryl)Verbindungen sind.
  • Es bleibt jedoch ein Bedarf nach neuen Verbindungen und Zusammensetzungen, die PDE4 mit minimalen Nebenwirkungen therapeutisch inhibieren.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte 8-Arylchinoline, die PDE4-Inhibitoren sind, wobei die Arylgruppe an der 8-Position eine meta-Zwei-Kohlenstoffatom-Brücke zu einer gegebenenfalls substituierten Phenyl- oder Pyridylgruppe enthält. Diese Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, die eine wirksame Menge des neuen substituierten 8-Arylchinolins und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • Diese Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behandlung von Säugetieren zur Verfügung, zum Beispiel von Asthma, chronischer Bronchitis oder chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), eosinophilem Granulom, Psoriasis und anderen benignen oder malignen proliferativen Hauterkrankungen, endotoxischem Schock (und damit verbundenen Zuständen, wie z.B. Laminitis und Kolik bei Pferden), septischem Schock, Colitis ulcerosa, Morbus-Crohn, Reperfusionsverletzung des Myokards und des Gehirns, entzündlicher Arthritis, Osteoporose, chronischer Glomerulonephritis, atopischer Dermatitis, Urtikaria, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, Atemnotsyndrom bei Säuglingen, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung bei Tieren, Diabetes insipidus, allergischer Rhinitis, allergischer Konjunktivitis, Konjunktivitis vernalis, arterieller Restenose, Atherosklerose, Nervenentzündung, Schmerz, Husten, rheumatoider Arthritis, Spondylitis ankylosans, Transplantatabstoßung und Graft-versus-Host-Erkrankung, Hypersekretion von Magensäure, durch Bakterien, Pilze oder Viren hervorgerufener Sepsis oder durch Bakterien, Pilze oder Viren hervorgerufenem septischem Schock, Entzündung und zytokinvermittelter chronischer Gewebedegeneration, Osteoarthritis, Krebs, Kachexie, Muskelschwund, Depression, Gedächtnisverlust, monopolarer Depression, akuten und chronischen neurodegenerativen Störungen mit inflammatorischen Komponenten, Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Rückenmarkstrauma, Kopfverletzung, Multipler Sklerose, Tumorwachstum und karzinomatöser Invasion normaler Gewebe, durch Verabreichung einer wirksamen Menge des neuen substituierten 8-Arylchinolins oder einer Vorläuferverbindung, die in vivo das neue substituierte 8-Arylchinolin bildet.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Eine Verbindung dieser Erfindung wird dargestellt durch Formel (I):
    Figure 00030001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei
    Ar Phenyl, Pyridinon, Pyridyl oder Pyridyl-N-oxid ist, gegebenenfalls substituiert mit 1–5 unabhängigen Substituenten -C1-6-Alkyl, -OH, -CN, Halogen, -CF3, -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl), -(C0-6-Alkyl)-SOn-NH-(C1-6-alkyl) oder 5gliedriger Heteroarylring mit 1–4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus O, S oder N, wobei der 5gliedrige Ring gegebenenfalls substituiert ist mit C1-6-Alkyl und die Alkylgruppe gegebenenfalls substituiert ist mit 1–3 der unabhängigen Substituenten -OH, -CN, Halogen oder -CF3,
    R1 Wasserstoff, Halogen oder eine -C1-6-Alkyl-, -Cyclo-C3-6-alkyl-, -C1-6-Alkenyl-, -C0-4-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-, -C1-6-Alkoxy-, Aryl-, Heteroaryl-, -CN-, -Heterocyclo-C3-6-alkyl-, -Amino-, -C1-6-Alkylamino-, -(C1-6-Alkyl)(C1-6-alkyl)amino-, -C1-6-Alkyl(oxy)C1-6-alkyl-, -C(O)NH(Aryl)-, -C(O)NH(Heteroaryl)-, -SOnNH(Aryl)-, -SOnNH(Heteroaryl)-, -SOnNH(C1-6-Alkyl)-, -C(O)N(C0-6- Alkyl)(C0-6-alkyl)-, -NH-SOn-(C1-6-Alkyl)-, -Carbamoyl-, -(C1-6-Alkyl)-O-C(CN)-dialkylamino- oder -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl)-Gruppe ist, wobei jede der Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1–5 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ein Halogen, -OH, -CN, -C1-C6-Alkyl, -C(O)(Heterocyclo-C3-6-alkyl), -C(O)-O-(C0-6-Alkyl), -C(O)-O-Aryl, Alkoxy, Cycloalkyloxy, Acyl, Acyloxy, -Cyclo-C3-6-alkyl, Heterocyclo-C3-6-alkyl, Aryl, Heteroaryl, Pyridyl-N-oxid, Carbonyl, Carbamoyl oder -SOn-(C1-6-Alkyl) ist,
    R2, R3, R6 und R7 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, -C1-6-Alkyl oder -C1-6-Alkoxy sind, wobei das Alkyl und das Alkoxy gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit 1–3 Halogen oder OH,
    R4 Wasserstoff, Halogen, -CN, Phenyl, Oxadiazolyl oder -C(O)-O-C0-6-Alkyl ist, wobei das Phenyl, Oxadiazolyl oder -C(O)-O-C0-6-Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1–3 unabhängigen Halogen-, CN-, CF3-, -SOn-C1-6-Alkyl- oder C1-6-Alkyl-Substituenten und die Alkylgruppe gegebenenfalls mit OH substituiert ist,
    R5 Wasserstoff, Hydroxyl, -CN oder ein -C1-6-Alkyl, -C(O)C1-6-Alkyl, -C(O)-Aryl, -C(O)-Pyridyl, -C(O)-O-C0-6-Alkyl, -C(O)-C3-7-Cycloalkyl, -C1-6-Alkyl-C3-7-cycloalkyl, -C1-6-Alkyl(C3-7-cycloalkyl)2, -C1-6-Alkylaryl, -C(O)-N(C0-6-Alkyl)2, -SOn-Aryl, -SOn-C3-7-Alkyl, -SOn-C3-7-Cycloalkyl, -SOn-N(C0-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkoxy)2, Phenyl, Pyridyl, -SOn-Imidazolyl, -SOn-Thiazolyl, 5gliedriger Heteroarylring mit 1–4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus O, S oder N, oder eine Oxoisoxaphosphinanylgruppe ist, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1–6 unabhängigen Halogen-, Hydroxyl-, -CN-, -CF3 , -C1-6-Alkyl-, -SOn-C1-6-Alkyl-, -C(O)-O-C0-6-Alkyl-, oder Hydroxy-C1-6-alkylsubstituenten,
    oder R5 und R6 =O bilden
    oder R6 und R3 -CH2- oder -O- bilden und
    n 0, 1 oder 2 ist.
  • Bei einem Aspekt wird die Verbindung dieser Erfindung dargestellt durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei
    Ar Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1–5 unabhängigen Substituenten -C1-6- Alkyl, -OH, -CN, Halogen, -CF3, -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl), -(C0-6-Alkyl)-SOn-NH-(C1-6- alkyl) oder 5gliedriger Heteroarylring mit 1–4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus O, S oder N, wobei der 5gliedrige Ring gegebenenfalls substituiert ist mit C1-6-Alkyl und die Alkylgruppe gegebenenfalls substituiert ist mit 1–3 unabhängigen Substituenten -OH, -CN, Halogen oder -CF3,
    R1 Wasserstoff, Halogen oder eine -C1-6-Alkyl-, -Cyclo-C3-6-alkyl-, -C1-6-Alkenyl-, -C0-4-Alkyl- C(O)-C0-4-alkyl-, -C1-6-Alkoxy-, Aryl-, Heteroaryl-, -CN-, -Heterocyclo-C3-6-alkyl-, -Amino-, -C1-6-Alkylamino-, -(C1-6-Alkyl)(C1-6-alkyl)amino-, -C1-6-Alkyl(oxy)C1-6-alkyl-, -C(O)NH(Aryl)-, -C(O)NH(Heteroaryl)-, -SOnNH(Aryl)-, -SOnNH(Heteroaryl)-, -SOnNH(C1-6-Alkyl)-, -C(O)N(C0-6- Alkyl)(C0-6-alkyl)-, -NH-SOn-(C1-6-Alkyl)-, -Carbamoyl-, -(C1-6-Alkyl)-O-C(CN)-dialkylamino- oder -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl)-Gruppe ist, wobei jede der Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1–5 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ein Halogen, -OH, -CN, -C1-C6-Alkyl, -C(O)(Heterocyclo-C3-6-alkyl), -C(O)-O-(C0-6-Alkyl), -C(O)-O-Aryl, Alkoxy, Cycloalkyloxy, Acyl, Acyloxy, -Cyclo-C3-6-alkyl, Heterocyclo-C3-6-alkyl, Aryl, Heteroaryl, Pyridyl-N-oxid, Carbonyl, Carbamoyl oder -SOn-(C1-6-Alkyl) ist,
    R2, R3, R6 und R7 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, -C1-6 Alkyl oder -C1-6-Alkoxy sind, wobei das Alkyl und das Alkoxy gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit 1–3 Halogen oder Hydroxyl,
    R4 Wasserstoff, Halogen, -CN, Phenyl, Oxadiazolyl oder -C(O)-O-C0-6-Alkyl ist, wobei das Phenyl, Oxadiazolyl oder -C(O)-O-C0-6-Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1–3 unabhängigen Halogen-, CN-, CF3-, -SOn-C1-6-Alkyl- oder C1-6-Alkyl-Substituenten und die Alkylgruppe gegebenenfalls mit OH substituiert ist,
    R5 Wasserstoff, Hydroxyl, -CN oder ein -C1-6-Alkyl, -C(O)C1-6-Alkyl, -C(O)-Aryl, -C(O)-Pyridyl, -C(O)-O-C0-6-Alkyl, -C(O)-C3-7-Cycloalkyl, -C1-6-Alkyl-C3-7-cycloalkyl, -C1-6-Alkyl(C3-7-cycloalkyl)2, -C1-6-Alkylaryl, -C(O)-N(C0-6-Alkyl)2, -SOn-Aryl, -SOn-C1-6-Alkyl, -SOn-C3-7-Cycloalkyl, -SOn-N(C0-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkoxy)2, Phenyl, Pyridyl, -SOn- imidazolyl, -SOn-Thiazolyl, 5gliedriger Heteroarylring mit 1–4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus O, S oder N, oder eine Oxoisoxaphosphinanylgruppe ist, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1–6 unabhängigen Halogen-, Hydroxyl-, -CN-, -CF3-, -C1-6-Alkyl-, -SOn-C1-6-Alkyl-, -C(O)-O-C0-6-Alkyl-, oder Hydroxy-C1-6-alkylsubstituenten,
    oder R5 und R6 =O bilden
    oder R6 und R3 -CH2- oder -O- bilden und
    n 0, 1 oder 2 ist.
  • Bei einer Ausführungsform dieses einen Aspekts wird die Verbindung dieser Erfindung dargestellt durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei
    Ar Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1–3 unabhängigen Substituenten -C1-6- Alkyl, -OH, -CN, Halogen, -CF3, -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl), -(C0-6-Alkyl)-SOn-NH-(C1-6- alkyl) oder 5gliedriger Heteroarylring mit 1–4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus O, S oder N, wobei der 5gliedrige Ring gegebenenfalls substituiert ist mit C1-6-Alkyl und die Alkylgruppe gegebenenfalls substituiert ist mit 1–3 unabhängigen Substituenten -OH, -CN, Halogen oder -CF3,
    R1 Wasserstoff, Halogen oder eine -C1-6-Alkyl-, -Cyclo-C3-6-alkyl-, -C1-6-Alkenyl-, -C0-4-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-, -C1-6-Alkoxy-, Aryl-, Heteroaryl-, -CN-, -Heterocyclo-C3-6-alkyl-, -Amino-, -C1-6-Alkylamino-, -(C1-6-Alkyl)(C1-6-alkyl)amino-, -C1-6-Alkyl(oxy)C1-6-alkyl-, -C(O)NH(Aryl)-, -C(O)NH(Heteroaryl)-, -SOnNH(Aryl)-, -SOnNH(Heteroaryl)-, -SOnNH(C1-6-Alkyl)-, -C(O)N(C0-6- Alkyl)(C0-6-alkyl)-, -NH-SOn-(C1-6-Alkyl)-, -Carbamoyl-, -(C1-6-Alkyl)-O-C(CN)-dialkylamino- oder -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl)-Gruppe ist, wobei jede der Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1–5 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ein Halogen, -OH, -CN, -C1-C6-Alkyl, -C(O)(Heterocyclo-C3-6-alkyl), -C(O)-O-(C0-6-Alkyl), -C(O)-O-Aryl, Alkoxy, Cycloalkyloxy, Acyl, Acyloxy, -Cyclo-C3-6-alkyl, Heterocyclo-C3-6-alkyl, Aryl, Heteroaryl, Pyridyl-N-oxid, Carbonyl, Carbamoyl oder -SOn-(C1-6-Alkyl) ist,
    R2, R3, R6 und R7 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, -C1-6-Alkyl oder -C1-6-Alkoxy sind, wobei das Alkyl und das Alkoxy gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit 1–3 Halogen oder Hydroxyl,
    R4 Wasserstoff, Halogen, -CN oder -C(O)-O-C0-6-Alkyl ist, wobei das -C(O)-OC0-6-Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1–3 unabhängigen Halogen-, CN-, CF3- , -SOn-C1-6- Alkyl- oder C1-6-Alkyl-Substituenten und die Alkylgruppe gegebenenfalls mit OH substituiert ist,
    R5 Wasserstoff, Hydroxyl, -CN oder ein -C1-6-Alkyl, -C(O)C1-6-Alkyl, -C(O)-Aryl, -C(O)-Pyridyl, -C(O)-O-C0-6-Alkyl, -C(O)-C3-7-Cycloalkyl, -C1-6-Alkyl-C3-7-cycloalkyl, -C1-6- Alkyl(C3-7-cycloalkyl)2, -C1-6-Alkylaryl, -C(O)-N(C0-6-Alkyl)2, -SOn-Aryl, -SOn-C1-6-Alkyl, -SOn-C3-7-Cycloalkyl, -SOn-N(C0-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkoxy)2, Phenyl, Pyridyl, -SOn- Imidazolyl, -SOn-Thiazolyl, 5gliedriger Heteroarylring mit 1–4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus O, S oder N, oder eine Oxoisoxaphosphinanylgruppe ist, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1–6 unabhängigen Halogen-, Hydroxyl-, -CN-, -CF3-, -C1-6-Alkyl-, -SOn-C1-6-Alkyl-, -C(O)-O-C0-6-Alkyl-, oder Hydroxy-C1-6-alkylsubstituenten,
    oder R5 und R6 =O bilden
    oder R6 und R3 -CH2- oder -O- bilden und
    n 0, 1 oder 2 ist.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform dieses einen Aspekts wird die Verbindung dieser Erfindung dargestellt durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei
    Ar Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1–3 unabhängigen Substituenten -C1-6- Alkyl, -OH, -CN, Halogen, -CF3, -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl), -(C0-6-Alkyl)-SOn-NH-(C1-6- alkyl) oder 5gliedriger Heteroarylring mit 1–4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus O, S oder N, wobei der 5gliedrige Ring gegebenenfalls substituiert ist mit C1-6-Alkyl und die Alkylgruppe gegebenenfalls substituiert ist mit 1–3 unabhängigen Substituenten -OH, -CN, Halogen oder -CF3,
    R1 Wasserstoff, Halogen oder eine -C1-6-Alkyl-, -Cyclo-C3-6-alkyl-, -C1-6-Alkenyl-, -C0-4-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-, -C1-6-Alkoxy-, Aryl-, Heteroaryl-, -CN-, -Heterocyclo-C3-6-alkyl-, -Amino-, -C1-6-Alkylamino-, -(C1-6-Alkyl)(C1-6-alkyl)amino-, -C1-6-Alkyl(oxy)C1-6-alkyl-, -C(O)NH(Aryl)-, -C(O)NH(Heteroaryl)-, -SOnNH(Aryl)-, -SOnNH(Heteroaryl)-, -SOnNH(C1-6-Alkyl)-, -C(O)N(C0-6- Alkyl)(C0-6-alkyl)-, -NH-SOn-(C1-6-Alkyl)-, -Carbamoyl-, -(C1-6-Alkyl)-O-C(CN)-dialkylamino- oder -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl)-Gruppe ist, wobei jede der Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1–5 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ein Halogen, -OH, -CN, -C1-C6 Alkyl, -C(O)(Heterocyclo-C3-6-alkyl), -C(O)-O-(C0-6-Alkyl), -C(O)-O-Aryl, Alkoxy, Cycloalkyloxy, Acyl, Acyloxy, -Cyclo-C3-6-alkyl, Heterocyclo-C3-6-alkyl, Aryl, Heteroaryl, Pyridyl-N-oxid, Carbonyl, Carbamoyl oder -SOn-(C1-6-Alkyl) ist,
    R2, R3, R6 und R7 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, -C1-6-Alkyl oder -C1-6-Alkoxy sind, wobei das Alkyl und das Alkoxy gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit 1–3 Halogen oder Hydroxyl,
    R4 Oxadiazolyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1–3 unabhängigen Halogen-, CN-, CF3- , -SOn-C1-6-Alkyl- oder C1-6-Alkyl-Substituenten und die Alkylgruppe gegebenenfalls mit OH substituiert ist,
    R5 Wasserstoff, Hydroxyl, -CN oder ein -C1-6-Alkyl, -C(O)C1-6-Alkyl, -C(O)-Aryl, -C(O)-Pyridyl, -C(O)-O-C0-6-Alkyl, -C(O)-C3-7-Cycloalkyl, -C1-6-Alkyl-C3-7-cycloalkyl, -C1-6- Alkyl(C3-7-cycloalkyl)2, -C1-6-Alkylaryl, -C(O)-N(C0-6-Alkyl)2, -SOn-Aryl, -SOn-C1-6-Alkyl, -SOn-C3-7-Cycloalkyl, -SOn-N(C0-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkoxy)2, Phenyl, Pyridyl, -SOn- Imidazolyl, -SOn-Thiazolyl, 5gliedriger Heteroarylring mit 1–4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus O, S oder N, oder eine Oxoisoxaphosphinanylgruppe ist, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1–6 unabhängigen Halogen-, Hydroxyl-, -CN-, -CF3 , -C1-6-Alkyl-, -SOn-C1-6-Alkyl-, -C(O)-O-C0-6-Alkyl-, oder Hydroxy-C1-6-alkylsubstituenten,
    oder R5 und R6 =O bilden
    oder R6 und R3 -CH2 oder -O- bilden und
    n 0, 1 oder 2 ist.
  • Bei noch einer weiteren Ausführungsform dieses einen Aspekts wird die Verbindung dieser Erfindung dargestellt durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei
    Ar Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1–3 unabhängigen Substituenten -C1-6- Alkyl, -OH, -CN, Halogen, -CF3, -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl), -(C0-6-Alkyl)-SOn-NH-(C1-6- alkyl) oder 5gliedriger Heteroarylring mit 1–4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus O, S oder N, wobei der 5gliedrige Ring gegebenenfalls substituiert ist mit C1-6-Alkyl und die Alkylgruppe gegebenenfalls substituiert ist mit 1–3 unabhängigen Substituenten -OH, -CN, Halogen oder -CF3,
    R1 Wasserstoff, Halogen oder eine -C1-6-Alkyl-, -Cyclo-C3-6-alkyl-, -C1-6-Alkenyl-, -C0-4-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-, -C1-6-Alkoxy-, Aryl-, Heteroaryl-, -CN-, -Heterocyclo-C3-6-alkyl-, -Amino-, -C1-6-Alkylamino-, -(C1-6-Alkyl)(C1-6-alkyl)amino-, -C1-6-Alkyl(oxy)C1-6-alkyl-, -C(O)NH(Aryl)-, -C(O)NH(Heteroaryl)-, -SOnNH(Aryl)-, -SOnNH(Heteroaryl)-, -SOnNH(C1-6-Alkyl)-, -C(O)N(C0-6-Alkyl)(C0-6-alkyl)-, -NH-SOn-(C1-6-Alkyl)-, -Carbamoyl-, -(C1-6-Alkyl)-O-C(CN)-dialkylamino- oder -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl)-Gruppe ist, wobei jede der Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1–5 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ein Halogen, -OH, -CN, -C1-C6-Alkyl, -C(O)(Heterocyclo-C3-6-alkyl), -C(O)-O-(C0-6-Alkyl), -C(O)-O-Aryl, Alkoxy, Cycloalkyloxy, Acyl, Acyloxy, -Cyclo-C3-6-alkyl, Heterocyclo-C3-6-alkyl, Aryl, Heteroaryl, Pyridyl-N-oxid, Carbonyl, Carbamoyl oder -SOn-(C1-6-Alkyl) ist,
    R2 und R7 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, -C1-6-Alkyl oder -C1-6-Alkoxy sind, wobei das Alkyl und das Alkoxy gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit 1–3 Halogen oder Hydroxyl,
    R4 Wasserstoff, Halogen, -CN, Phenyl, Oxadiazolyl oder -C(O)-O-C0-6-Alkyl ist, wobei das Phenyl, Oxadiazolyl oder -C(O)-O-C0-6-Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1–3 unabhängigen Halogen-, CN-, CF3-, -SOn-C1-6-Alkyl- oder C1-6-Alkyl-Substituenten und die Alkylgruppe gegebenenfalls mit OH substituiert ist,
    R5 Wasserstoff, Hydroxyl, -CN oder ein -C1-6-Alkyl, -C(O)C1-6-Alkyl, -C(O)-Aryl, -C(O)-Pyridyl, -C(O)-O-C0-6-Alkyl, -C(O)-C3-7-Cycloalkyl, -C1-6-Alkyl-C3-7-cycloalkyl, -C1-6- Alkyl(C3-7-cycloalkyl)2, -C1-6-Alkylaryl, -C(O)-N(C0-6-Alkyl)2, -SOn-Aryl, -SOn-C1-6-Alkyl, -SOn-C3-7-Cycloalkyl, -SOn-N(C0-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkoxy)2, Phenyl, Pyridyl, -SOn-Imidazolyl, -SOn-Thiazolyl, 5gliedriger Heteroarylring mit 1–4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus O, S oder N, oder eine Oxoisoxaphosphinanylgruppe ist, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1–6 unabhängigen Halogen-, Hydroxyl-, -CN-, -CF3, -C1-6-Alkyl-, -SOn-C1-6-Alkyl-, -C(O)-O-C0-6-Alkyl-, oder Hydroxy-C1-6-alkylsubstituenten,
    R6 und R3 -CH2- bilden und
    n 0, 1 oder 2 ist.
  • Bei noch einer weiteren Ausführungsform dieses einen Aspekts wird die Verbindung dieser Verbindung dargestellt durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei
    Ar Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1–3 unabhängigen Substituenten -C1-6- Alkyl, -OH, -CN, Halogen, -CF3, -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl), -(C0-6-Alkyl)-SOn-NH-(C1-6- alkyl) oder 5gliedriger Heteroarylring mit 1–4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus O, S oder N, wobei der 5gliedrige Ring gegebenenfalls substituiert ist mit C1-6-Alkyl und die Alkylgruppe gegebenenfalls substituiert ist mit 1–3 unabhängigen Substituenten -OH, -CN, Halogen oder -CF3,
    R1 -C1-6-Alkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1–5 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ein Halogen, -OH, -CN, -C1-C6 Alkyl, -C(O)(Neterocyclo-C3-6-alkyl), -C(O)-O-(C0-6-Alkyl), -C(O)-O-Aryl, Alkoxy, Cycloalkyloxy, Acyl, Acyloxy, -Cyclo-C3-6-alkyl, Heterocyclo-C3-6-alkyl, Aryl, Heteroaryl, Pyridyl-N-oxid, Carbonyl, Carbamoyl oder -SOn-(C1-6-Alkyl) ist,
    R2, R3, R6 und R7 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, -C1-6-Alkyl oder -C1-6-Alkoxy sind, wobei das Alkyl und das Alkoxy gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit 1–3 Halogen oder Hydroxyl,
    R4 Wasserstoff, Halogen, -CN, Phenyl, Oxadiazolyl oder -C(O)-O-C0-6-Alkyl ist, wobei das Phenyl, Oxadiazolyl oder -C(O)-O-C0-6 Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1–3 unabhängigen Halogen-, CN-, CF3-, -SOn-C1-6-Alkyl- oder C1-6-Alkyl-Substituenten und die Alkylgruppe gegebenenfalls mit OH substituiert ist,
    R5 Wasserstoff, Hydroxy), -CN oder ein -C1-6-Alkyl, -C(O)C1-6-Alkyl, -C(O)-Aryl, -C(O)-Pyridyl, -C(O)-O-C0-6-Alkyl, -C(O)-C3-7-Cycloalkyl, -C1-6-Alkyl-C3-7-cycloalkyl, -C1-6-Alkyl(C3-7-cycloalkyl)2, -C1-6-Alkylaryl, -C(O)-N(C0-6-Alkyl)2, -SOn-Aryl, -SOn-C1-6-Alkyl, -SOn-C3-7-Cycloalkyl, -SOn-N(C0-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkoxy)2, Phenyl, Pyridyl, -SOn-Imidazolyl, -SOn- Thiazolyl, 5gliedriger Heteroarylring mit 1–4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus O, S oder N, oder eine Oxoisoxaphosphinanylgruppe ist, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1–6 unabhängigen Halogen-, Hydroxyl-, -CN-, -CF3, -C1-6-Alkyl-, -SOn-C1-6-Alkyl-, -C(O)-O-C0-6-Alkyl-, oder Hydroxy-C1-6-alkylsubstituenten,
    oder R5 und R6 =O bilden
    oder R6 und R3 -CH2- oder -O- bilden und
    n 0, 1 oder 2 ist.
  • Bei noch einer weiteren Ausführungsform dieses einen Aspekts wird die Verbindung dieser Erfindung dargestellt durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei
    Ar Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1–3 unabhängigen Substituenten -C1-6- Alkyl, -OH, -CN, Halogen, -CF3, -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl), -(C0-6-Alkyl)-SOn-NH-(C1-6- alkyl) oder 5gliedriger Heteroarylring mit 1–4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus O, S oder N, wobei der 5gliedrige Ring gegebenenfalls substituiert ist mit C1-6-Alkyl und die Alkylgruppe gegebenenfalls substituiert ist mit 1–3 unabhängigen Substituenten -OH, -CN, Halogen oder -CF3,
    R1 -C1-6-Alkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1–5 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ein Halogen, -OH, -CN, -C1-C6 Alkyl, -C(O)(Heterocyclo-C3-6-alkyl), -C(O)-O-(C0-6-Alkyl), -C(O)-O-Aryl, Alkoxy, Cycloalkyloxy, Acyl, Acyloxy, -Cyclo-C3-6-alkyl, Heterocyclo-C3-6-alkyl, Aryl, Heteroaryl, Pyridyl-N-oxid, Carbonyl, Carbamoyl oder -SOn-(C1-6-Alkyl) ist,
    R2 und R3 jeweils Wasserstoff sind,
    R4 Wasserstoff ist,
    R5 Wasserstoff, Hydroxyl, -CN oder ein -C1-6-Alkyl, -C(O)C1-6-Alkyl, -C(O)-Aryl, -C(O)-Pyridyl, -C(O)-O-C0-6-Alkyl, -C(O)-C3-7-Cycloalkyl, -C1-6-Alkyl-C3-7-cycloalkyl, -C1-6- Alkyl(C3-7-cycloalkyl)2, -C1-6-Alkylaryl, -C(O)-N(C0-6-Alkyl)2, -SOn-Aryl, -SOn-C1-6-Alkyl, -SOn-C3-7-Cycloalkyl, -SOn-N(C0-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkoxy)2, Phenyl, Pyridyl, -SOn-Imidazolyl, -SOn-Thiazolyl, 5gliedriger Heteroarylring mit 1–4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus O, S oder N, oder eine Oxoisoxaphosphinanylgruppe ist, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1–6 unabhängigen Halogen-, Hydroxyl-, -CN-, -CF3 , -C1-6-Alkyl-, -SOn-C1-6-Alkyl-, -C(O)-O-C0-6-Alkyl-, oder Hydroxy-C1-6-alkylsubstituenten,
    R6 und R7 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, -C1-6-Alkyl oder -C1-6- Alkoxy sind, wobei das Alkyl und Alkoxy gegebenenfalls mit 1–3 unabhängigen Halogen oder Hydroxyl substituiert sind,
    oder R5 und R6 =O bilden
    oder R6 und R3 -CH2- oder -O- bilden und
    n 0, 1 oder 2 ist.
  • Bei noch einer weiteren Ausführungsform dieses einen Aspekts wird die Verbindung dieser Erfindung dargestellt durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei
    Ar Phenyl ist, substituiert mit -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl), und die Alkylgruppe gegebenenfalls substituiert ist mit 1–3 unabhängigen Substituenten -OH, -CN, Halogen oder -CF3,
    R1 -C1-6-Alkyl ist, gegebenenfalls substituiert ist mit 1–5 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ein Halogen, -OH, -CN, -C1-C6-Alkyl, -C(O)(Heterocyclo-C3-6- alkyl), -C(O)-O-(C0-6-Alkyl), -C(O)-O-Aryl, Alkoxy, Cycloalkyloxy, Acyl, Acyloxy, -Cyclo-C3-6-alkyl, Heterocyclo-C3-6-alkyl, Aryl, Heteroaryl, Pyridyl-N-oxid, Carbonyl, Carbamoyl oder -SOn-(C1-6-Alkyl) ist,
    R2, R3, R6 und R7 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, -C1-6-Alkyl oder -C1-6-Alkoxy sind, wobei das Alkyl und das Alkoxy gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit 1–3 Halogen oder Hydroxyl,
    R4 Wasserstoff, Halogen, -CN, Phenyl, Oxadiazolyl oder -C(O)-O-C0-6-Alkyl ist, wobei das Phenyl, Oxadiazolyl oder -C(O)-O-C0-6-Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1–3 unabhängigen Halogen-, CN-, CF3-, -SOn-C1-6-Alkyl- oder C1-6-Alkyl-Substituenten und die Alkylgruppe gegebenen falls mit OH substituiert ist,
    R5 Wasserstoff, Hydroxyl, -CN oder ein -C1-6-Alkyl, -C(O)C1-6-Alkyl, -C(O)-Aryl, -C(O)-Pyridyl, -C(O)-O-C0-6-Alkyl, -C(O)-C3-7-Cycloalkyl, -C1-6-Alkyl-C3-7-cycloalkyl, -C1-6- Alkyl(C3-7-cycloalkyl)2, -C1-6-Alkylaryl, -C(O)-N(C0-6-Alkyl)2, -SOn-Aryl, -SOn-C1-6-Alkyl, -SOn-C3-7-Cycloalkyl, -SOn-N(C0-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkoxy)2, Phenyl, Pyridyl, -SOn- Imidazolyl, -SOn-Thiazolyl, 5gliedriger Heteroarylring mit 1–4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus O, S oder N, oder eine Oxoisoxaphosphinanylgruppe ist, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1–6 unabhängigen Halogen-, Hydroxyl-, -CN-, -CF3, -C1-6-Alkyl-, -SOn-C1-6-Alkyl-, -C(O)-O-C0-6-Alkyl-, oder Hydroxy-C1-6-alkylsubstituenten,
    oder R5 und R6 =O bilden
    oder R6 und R3 -CH2- oder -O- bilden und
    n 0, 1 oder 2 ist.
  • Bei noch einer weiteren Ausführungsform dieses einen Aspekts wird die Verbindung dieser Erfindung dargestellt durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei
    Ar Phenyl ist, substituiert mit -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl), und die Alkylgruppe gegebenenfalls substituiert ist mit 1–3 unabhängigen Substituenten -OH, -CN, Halogen oder -CF3,
    R1 -C1-6-Alkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1–5 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ein Halogen, -OH, -CN, -C1-C6 Alkyl, -C(O)(Heterocyclo-C3-6-alkyl), -C(O)-O-(C0-6-Alkyl), -C(O)-O-Aryl, Alkoxy, Cycloalkyloxy, Acyl, Acyloxy, -Cyclo-C3-6-alkyl, Heterocyclo-C3-6-alkyl, Aryl, Heteroaryl, Pyridyl-N-oxid, Carbonyl, Carbamoyl oder -SOn-(C1-6-Alkyl) ist,
    R2 und R3 jeweils Wasserstoff sind,
    R4 Wasserstoff ist,
    R5 Wasserstoff, Hydroxyl, -CN oder ein -C1-6-Alkyl, -C(O)C1-6-Alkyl, -C(O)-Aryl, -C(O)-Pyridyl, -C(O)-O-C0-6-Alkyl, -C(O)-C3-7-Cycloalkyl, -C1-6-Alkyl-C3-7-cycloalkyl, -C1-6- Alkyl(C3-7-cycloalkyl)2, -C1-6-Alkylaryl, -C(O)-N(C0-6-Alkyl)2, -SOn-Aryl, -SOn-C1-6-Alkyl, -SOn-C3-7-Cycloalkyl, -SOn-N(C0-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkoxy)2, Phenyl, Pyridyl, -SOn- Imidazolyl, -SOn-Thiazolyl, 5gliedriger Heteroarylring mit 1–4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus O, S oder N, oder eine Oxoisoxaphosphinanylgruppe ist, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1–6 unabhängigen Halogen-, Hydroxyl-, -CN-, -CF3 , -C1-6-Alkyl-, -SOn-C1-6-Alkyl-, -C(O)-O-C0-6-Alkyl-, oder Hydroxy-C1-6-alkylsubstituenten,
    R6 und R7 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, -C1-6-Alkyl oder -C1-6- Alkoxy sind, wobei das Alkyl und Alkoxy gegebenenfalls mit 1–3 unabhängigen Halogen oder Hydroxyl substituiert sind,
    oder R5 und R6 =O bilden
    oder R6 und R3 -CH2- oder -O- bilden und
    n 0, 1 oder 2 ist.
  • Bei einem zweiten Aspekt der Erfindung wird die Verbindung dieser Erfindung dargestellt durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei
    Ar Pyridyl oder Pyridyl-N-oxid ist, gegebenenfalls substituiert mit 1–3 unabhängigen Substituenten -C1-6-Alkyl, -OH, -CN, Halogen, -CF3, -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl), -(C0-6-Alkyl)-SOn- NH-(C1-6-alkyl) oder 5gliedriger Heteroarylring mit 1–4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus O, S oder N, wobei der 5gliedrige Ring gegebenenfalls substituiert ist mit C1-6-Alkyl und die Alkylgruppe gegebenenfalls substituiert ist mit 1–3 unabhängigen Substituenten -OH, -CN, Halogen oder -CF3,
    R1 Wasserstoff, Halogen oder eine -C1-6-Alkyl-, -Cyclo-C3-6-alkyl-, -C1-6-Alkenyl-, -C0-4-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-, -C1-6-Alkoxy-, Aryl-, Heteroaryl-, -CN-, -Heterocyclo-C3-6 alkyl-, -Amino-, -C1-6-Alkylamino-, -(C1-6-Alkyl)(C1-6-alkyl)amino-, -C1-6-Alkyl(oxy)C1-6-alkyl-, -C(O)NH(Aryl)-, -C(O)NH(Heteroaryl)-, -SOnNH(Aryl)-, -SOnNH(Heteroaryl)-, -SOnNH(C1-6-Alkyl)-, -C(O)N(C0-6 -Alkyl)(C0-6-alkyl)-, -NH-SOn-(C1-6-Alkyl)-, -Carbamoyl-, -(C1-6-Alkyl)-O-C(CN)-dialkylamino- oder -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl)-Gruppe ist, wobei jede der Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1–5 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ein Halogen, -OH, -CN, -C1-C6-Alkyl, -C(O)(Heterocyclo-C3-6-alkyl), -C(O)-O-(C0-6-Alkyl), -C(O)-O-Aryl, Alkoxy, Cycloalkyloxy, Acyl, Acyloxy, -Cyclo-C3-6-alkyl, Heterocyclo-C3-6-alkyl, Aryl, Heteroaryl, Pyridyl-N-oxid, Carbonyl, Carbamoyl oder -SOn-(C1-6-Alkyl) ist,
    R2, R3, R6 und R7 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, -C1-6-Alkyl oder -C1-6-Alkoxy sind, wobei das Alkyl und das Alkoxy gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit 1–3 Halogen oder Hydroxyl,
    R4 Wasserstoff, Halogen, -CN, Phenyl, Oxadiazolyl oder -C(O)-O-C0-6-Alkyl ist, wobei das Phenyl, Oxadiazolyl oder -C(O)-O-C0-6-Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1–3 unabhängigen Halogen-, CN-, CF3-, -SOn-C1-6-Alkyl- oder C1-6-Alkyl-Substituenten und die Alkylgruppe gegebenenfalls mit OH substituiert ist,
    R5 Wasserstoff, Hydroxyl, -CN oder ein -C1-6-Alkyl, -C(O)C1-6-Alkyl, -C(O)-Aryl, -C(O)-Pyridyl, -C(O)-O-C0-6-Alkyl, -C(O)-C3-7-Cycloalkyl, -C1-6-Alkyl-C3-7-cycloalkyl, -C1-6- Alkyl(C3-7-cycloalkyl)2, -C1-6-Alkylaryl, -C(O)-N(C0-6-Alkyl)2, -SOn-Aryl, -SOn-C1-6-Alkyl, -SOn-C3-7-Cycloalkyl, -SOn-N(C0-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkoxy)2, Phenyl, Pyridyl, -SOn- Imidazolyl, -SOn-Thiazolyl, 5gliedriger Heteroarylring mit 1–4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus O, S oder N, oder eine Oxoisoxaphosphinanylgruppe ist, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1–6 unabhängigen Halogen-, Hydroxyl-, -CN-, -CF3, -C1-6-Alkyl-, -SOn-C1-6-Alkyl-, -C(O)-O-C0-6-Alkyl-, oder Hydroxy-C1-6-alkylsubstituenten,
    oder R5 und R6 =O bilden
    oder R6 und R3 -CH2- oder -O- bilden und
    n 0, 1 oder 2 ist.
  • Bei einer Ausführungsform dieses einen Aspekts wird die Verbindung dieser Erfindung dargestellt durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei
    Ar Pyridyl oder Pyridyl-N-oxid ist, gegebenenfalls substituiert mit 1–3 unabhängigen Substituenten -C1-6-Alkyl, -OH, -CN, Halogen, -CF3, -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl), -(C0-6-Alkyl)-SOn-NH-(C1-6-alkyl) oder 5gliedriger Heteroarylring mit 1–4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus O, S oder N, wobei der 5gliedrige Ring gegebenenfalls substituiert ist mit C1-6 Alkyl und die Alkylgruppe gegebenenfalls substituiert ist mit 1–3 unabhängigen Substituenten -OH, -CN, Halogen oder -CF3,
    R1 Wasserstoff, Halogen oder eine -C1-6-Alkyl-, -Cyclo-C3-6-alkyl-, -C1-6-Alkenyl-, -C0-4-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-, -C1-6-Alkoxy-, Aryl-, Heteroaryl-, -CN-, -Heterocyclo-C3-6-alkyl-, -Amino-, -C1-6-Alkylamino-, -(C1-6-Alkyl)(C1-6-alkyl)amino-,- C1-6-Alkyl(oxy)C1-6-alkyl-, -C(O)NH(Aryl)-, -C(O)NH(Heteroaryl)-, -SOnNH(Aryl)-, -SOnNH(Heteroaryl)-, -SOnNH(C1-6-Alkyl)-, -C(O)N(C0-6- Alkyl)(C0-6-alkyl)-, -NH-SOn-(C1-6-Alkyl)-, -Carbamoyl-, -(C1-6-Alkyl)-O-C(CN)-dialkylamino- oder -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl)-Gruppe ist, wobei jede der Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1–5 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ein Halogen, -OH, -CN, -C1-C6-Alkyl, -C(O)(Heterocyclo-C3-6-alkyl), -C(O)-O-(C0-6-Alkyl), -C(O)-O-Aryl, Alkoxy, Cycloalkyloxy, Acyl, Acyloxy, -Cyclo-C3-6-alkyl, Heterocyclo-C3-6-alkyl, Aryl, Heteroaryl, Pyridyl-N-oxid, Carbonyl, Carbamoyl oder -SOn-(C1-6-Alkyl) ist,
    R2, R3, R6 und R7 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, -C1-6-Alkyl oder -C1-6-Alkoxy sind, wobei das Alkyl und das Alkoxy gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit 1–3 Halogen oder Hydroxyl,
    R4 Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert ist mit 1–3 unabhängigen Halogen-, CN-, CF3-, -SOn-C1-6-Alkyl- oder C1-6-Alkyl-Substituenten, und wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls mit OH substituiert ist,
    R5 Wasserstoff, Hydroxyl, -CN oder ein -C1-6-Alkyl, -C(O)C1-6-Alkyl, -C(O)-Aryl, -C(O)-Pyridyl, -C(O)-O-C0-6-Alkyl, -C(O)-C3-7-Cycloalkyl, -C1-6-Alkyl-C3-7-cycloalkyl, -C1-6- Alkyl(C3-7-cycloalkyl)2, -C1-6-Alkylaryl, -C(O)-N(C0-6-Alkyl)2, -SOn-Aryl, -SOn-C1-6-Alkyl, -SOn-C3-7-Cycloalkyl, -SOn-N(C0-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkoxy)2, Phenyl, Pyridyl, -SOn-Imidazolyl, -SOn-Thiazolyl, 5gliedriger Heteroarylring mit 1–4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus O, S oder N, oder eine Oxoisoxaphosphinanylgruppe ist, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1–6 unabhängigen Halogen-, Hydroxyl-, -CN-, -CF3 , -C1-6-Alkyl-, -SOn-C1-6-Alkyl-, -C(O)-O-C0-6-Alkyl-, oder Hydroxy-C1-6-alkylsubstituenten,
    oder R5 und R6 =O bilden
    oder R6 und R3 -CH2- oder -O- bilden und
    n 0, 1 oder 2 ist.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform dieses einen Aspekts wird die Verbindung dieser Erfindung dargestellt durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei
    Ar Pyridyl oder Pyridyl-N-oxid ist, gegebenenfalls substituiert mit 1–3 unabhängigen Substituenten -C1-6 Alkyl, -OH, -CN, Halogen, -CF3, -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl), -(C0-6-Alkyl)-SOn-NH-(C1-6-alkyl) oder 5gliedriger Heteroarylring mit 1–4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus O, S oder N, wobei der 5gliedrige Ring gegebenenfalls substituiert ist mit C1-6-Alkyl und die Alkylgruppe gegebenenfalls substituiert ist mit 1–3 unabhängigen Substituenten -OH, -CN, Halogen oder -CF3,
    R1 Wasserstoff, Halogen oder eine -C1-6-Alkyl-, -Cyclo-C3-6-alkyl-, -C1-6-Alkenyl-, -C0-4-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-, -C1-6-Alkoxy-, Aryl-, Heteroaryl-, -CN-, -Heterocyclo-C3-6-alkyl-, -Amino-, -C1-6-Alkylamino-, -(C1-6-Alkyl)(C1-6-alkyl)amino-, -C1-6-Alkyl(oxy)C1-6-alkyl-, -C(O)NH(Aryl)-, -C(O)NH(Heteroaryl)-, -SOnNH(Aryl)-, -SOnNH(Heteroaryl)-, -SOnNH(C1-6-Alkyl)-, -C(O)N(C0-6- Alkyl)(C0-6-alkyl)-, -NH-SOn-(C1-6-Alkyl)-, -Carbamoyl-, -(C1-6-Alkyl)-O-C(CN)-dialkylamino- oder -(C0-6-Alkyl)- SOn-(C1-6-alkyl)-Gruppe ist, wobei jede der Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1–5 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ein Halogen, -OH, -CN, -C1-C6 Alkyl, -C(O)(Heterocyclo-C3-6-alkyl), -C(O)-O-(C0-6-Alkyl), -C(O)-O-Aryl, Alkoxy, Cycloalkyloxy, Acyl, Acyloxy, -Cyclo-C3-6-alkyl, Heterocyclo-C3-6-alkyl, Aryl, Heteroaryl, Pyridyl-N-oxid, Carbonyl, Carbamoyl oder -SOn-(C1-6-Alkyl) ist,
    R2, R3, R6 und R7 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, -C1-6-Alkyl oder -C1-6-Alkoxy sind, wobei das Alkyl und das Alkoxy gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit 1–3 Halogen oder Hydroxyl,
    R4 Wasserstoff, Halogen, -CN oder -C(O)-O-C0-6-Alkyl ist, wobei das Phenyl, Oxadiazolyl oder -C(O)-O-C0-6-Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1–3 unabhängigen Halogen-, CN-, CF3-, -SOn-C1-6-Alkyl- oder C1-6-Alkyl-Substituenten und die Alkylgruppe gegebenenfalls mit OH substituiert ist,
    R5 Wasserstoff, Hydroxyl, -CN oder ein -C1-6-Alkyl, -C(O)C1-6-Alkyl, -C(O)-Aryl, -C(O)-Pyridyl, -C(O)-O-C0-6-Alkyl, -C(O)-C3-7-Cycloalkyl, -C1-6-Alkyl-C3-7-cycloalkyl, -C1-6- Alkyl(C3-7-cycloalkyl)2, -C1-6-Alkylaryl, -C(O)-N(C0-6-Alkyl)2, -SOn-Aryl, -SOn-C1-6-Alkyl, -SOn-C3-7-Cycloalkyl, -SOn-N(C0-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkoxy)2, Phenyl, Pyridyl, -SOn-Imidazolyl, -SOn-Thiazolyl, 5gliedriger Heteroarylring mit 1–4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus O, S oder N, oder eine Oxoisoxaphosphinanylgruppe ist, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1–6 unabhängigen Halogen-, Hydroxyl-, -CN-, -CF3 , -C1-6-Alkyl-, -SOn-C1-6-Alkyl-, -C(O)-O-C0-6-Alkyl-, oder Hydroxy-C1-6-alkylsubstituenten,
    oder R5 und R6 =O bilden
    oder R6 und R3 -CH2- oder -O- bilden und
    n 0, 1 oder 2 ist.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform dieses einen Aspekts wird die Verbindung dieser Erfindung dargestellt durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei
    Ar Pyridyl oder Pyridyl-N-oxid ist, gegebenenfalls substituiert mit 1–3 unabhängigen Substituenten -C1-6-Alkyl, -OH, -CN, Halogen, -CF3, -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl), -(C0-6-Alkyl)-SOn-NH-(C1-6-alkyl) oder 5gliedriger Heteroarylring mit 1–4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus O, S oder N, wobei der 5gliedrige Ring gegebenenfalls substituiert ist mit C1-6-Alkyl und die Alkylgruppe gegebenenfalls substituiert ist mit 1–3 unabhängigen Substituenten -OH, -CN, Halogen oder -CF3,
    R1 Wasserstoff, Halogen oder eine -C1-6-Alkyl-, -Cyclo-C3-6-alkyl-, -C1-6-Alkenyl-, -C0-4-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-, -C1-6-Alkoxy-, Aryl-, Heteroaryl-, -CN-, -Heterocyclo-C3-6-alkyl-, -Amino-, -C1-6-Alkylamino-, -(C1-6-Alkyl)(C1-6-alkyl)amino-, -C1-6-Alkyl(oxy)C1-6-alkyl-, -C(O)NH(Aryl)-, -C(O)NH(Heteroaryl)-, -SOnNH(Aryl)-, -SOnNH(Heteroaryl)-, -SOnNH(C1-6-Alkyl)-, -C(O)N(C0-6- Alkyl)(C0-6-alkyl)-, -NH-SOn-(C1-6-Alkyl)-, -Carbamoyl-, -(C1-6-Alkyl)-O-C(CN)-dialkylamino- oder -(C0-6 Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl)-Gruppe ist, wobei jede der Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1–5 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ein Halogen, -OH, -CN, -C1-C6 Alkyl, -C(O)(Heterocyclo-C3-6-alkyl), -C(O)-O-(C0-6-Alkyl), -C(O)-O-Aryl, Alkoxy, Cycloalkyloxy, Acyl, Acyloxy, -Cyclo-C3-6-alkyl, Heterocyclo-C3-6-alkyl, Aryl, Heteroaryl, Pyridyl-N-oxid, Carbonyl, Carbamoyl oder -SOn-(C1-6-Alkyl) ist,
    R2, R3, R6 und R7 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, -C1-6 Alkyl oder -C1-6-Alkoxy sind, wobei das Alkyl und das Alkoxy gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit 1–3 Halogen oder Hydroxyl,
    R4 Wasserstoff, Halogen, -CN, Phenyl, Oxadiazolyl oder -C(O)-O-C0-6-Alkyl ist, wobei das Phenyl, Oxadiazolyl oder -C(O)-O-C0-6-Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1–3 unabhängigen Halogen-, CN-, CF3-, -SOn-C1-6-Alkyl- oder C1-6-Alkyl-Substituenten und die Alkylgruppe gegebenenfalls mit OH substituiert ist,
    R5 Wasserstoff, Hydroxyl, -CN oder ein -C1-6-Alkyl, -C(O)C1-6-Alkyl, -C(O)-Aryl, -C(O)-Pyridyl, -C(O)-O-C0-6-Alkyl, -C(O)-C3-7-Cycloalkyl, -C1-6-Alkyl-C3-7-cycloalkyl, -C1-6- Alkyl(C3-7-cycloalkyl)2, -C1-6-Alkylaryl, -C(O)-N(C0-6-Alkyl)2, -SOn-Aryl, -SOn-C1-6-Alkyl, -SOn-C3-7-Cycloalkyl, -SOn-N(C0-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkoxy)2, Phenyl, Pyridyl -SOn-Imidazolyl, -SOn-Thiazolyl, 5gliedriger Heteroarylring mit 1–4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus O, S oder N, oder eine Oxoisoxaphosphinanylgruppe ist, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1–6 unabhängigen Halogen-, Hydroxyl-, -CN-, -CF3-, -C1-6-Alkyl-, -SOn-C1-6-Alkyl-, -C(O)-O-C0-6-Alkyl-, oder Hydroxy-C1-6-alkylsubstituenten,
    oder R5 und R6 =O bilden
    oder R6 und R3 -O- bilden und
    n 0, 1 oder 2 ist.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform dieses einen Aspekts wird die Verbindung dieser Erfindung dargestellt durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei
    Ar Pyridyl oder Pyridyl-N-oxid ist, gegebenenfalls substituiert mit 1–3 unabhängigen Substituenten -C1-6-Alkyl, -OH, -CN, Halogen, -CF3, -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl), -(C0-6-Alkyl)-SOn-NH-(C1-6-alkyl) oder 5gliedriger Heteroarylring mit 1–4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus O, S oder N, wobei der 5gliedrige Ring gegebenenfalls substituiert ist mit C1-6-Alkyl und die Alkylgruppe gegebenenfalls substituiert ist mit 1–3 unabhängigen Substituenten -OH, -CN, Halogen oder -CF3,
    R1 -C1-6-Alkyl oder -Cyclo-C3-6-alkyl ist, wobei jede der Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1–5 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ein Halogen, -OH, -CN, -C1-C6 Alkyl, -C(O)(Heterocyclo-C3-6-alkyl), -C(O)-O-(C0-6-Alkyl), -C(O)-O-Aryl, Alkoxy, Cycloalkyloxy, Acyl, Acyloxy, -Cyclo-C3-6-alkyl, Heterocyclo-C3-6-alkyl, Aryl, Heteroaryl, Pyridyl-N-oxid, Carbonyl, Carbamoyl oder -SOn-(C1-6-Alkyl) ist,
    R2, R3, R6 und R7 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, -C1-6-Alkyl oder -C1-6-Alkoxy sind, wobei das Alkyl und das Alkoxy gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit 1–3 Halogen oder Hydroxyl,
    R4 Wasserstoff, Halogen, -CN, Phenyl, Oxadiazolyl oder -C(O)-O-C0-6-Alkyl ist, wobei das Phenyl, Oxadiazolyl oder -C(O)-O-C0-6-Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1–3 unabhängigen Halogen-, CN-, CF3-, -SOn-C1-6-Alkyl- oder C1-6-Alkyl-Substituenten und die Alkylgruppe gegebenenfalls mit OH substituiert ist,
    R5 Wasserstoff, Hydroxyl, -CN oder ein -C1-6-Alkyl, -C(O)C1-6-Alkyl, -C(O)-Aryl, -C(O)- Pyridyl, -C(O)-O-C0-6-Alkyl, -C(O)-C3-7-Cycloalkyl, -C1-6-Alkyl-C3-7-cycloalkyl, -C1-6- Alkyl(C3-7-cycloalkyl)2, -C1-6-Alkylaryl, -C(O)-N(C0-6-Alkyl)2, -SOn-Aryl, -SOn-C1-6-Alkyl, -SOn-C3-7-Cycloalkyl, -SOn-N(C0-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkoxy)2, Phenyl, Pyridyl, -SOn- Imidazolyl, -SOn-Thiazolyl, 5gliedriger Heteroarylring mit 1–4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus O, S oder N, oder eine Oxoisoxaphosphinanylgruppe ist, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1–6 unabhängigen Halogen-, Hydroxyl-, -CN-, -CF3, -C1-6-Alkyl-, -SOn-C1-6-Alkyl-, -C(O)-O-C0-6-Alkyl-, oder Hydroxy-C1-6-alkylsubstituenten,
    oder R5 und R6 =O bilden
    oder R6 und R3 -CH2- oder -O- bilden und
    n 0, 1 oder 2 ist.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform dieses einen Aspekts wird die Verbindung dieser Erfindung dargestellt durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei
    Ar Pyridyl oder Pyridyl-N-oxid ist, gegebenenfalls substituiert mit 1–3 unabhängigen Substituenten -C1-6-Alkyl, -OH, -CN, Halogen, -CF3, -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl), -(C0-6-Alkyl)-SOn-NH-(C1-6-alkyl) oder 5gliedriger Heteroarylring mit 1–4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus O, S oder N, wobei der 5gliedrige Ring gegebenenfalls substituiert ist mit C1-6- Alkyl und die Alkylgruppe gegebenenfalls substituiert ist mit 1–3 unabhängigen Substituenten -OH, -CN, Halogen oder -CF3,
    R1 -C1-6-Alkyl, -Cyclo-C3-6-alkyl ist, wobei jede der Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1–5 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ein Halogen, -OH, -CN, -C1-C6-Alkyl, -C(O)(Heterocyclo-C3-6-alkyl), -C(O)-O-(C0-6-Alkyl), -C(O)-O-Aryl, Alkoxy, Cycloalkyloxy, Acyl, Acyloxy, -Cyclo-C3-6-alkyl, Heterocyclo-C3-6-alkyl, Aryl, Heteroaryl, Pyridyl-N-oxid, Carbonyl, Carbamoyl oder -SOn(C1-6-Alkyl) ist,
    R2, R3, R6 und R7 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy sind, wobei das Alkyl und das Alkoxy gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit 1–3 Halogen oder Hydroxyl,
    R4 Wasserstoff, Halogen, -CN oder -C(O)-O-C0-6-Alkyl ist, wobei das -C(O)-O-C0-6-Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1–3 unabhängigen Halogen-, CN-, CF3-, -SOn-C1-6- Alkyl- oder C1-6-Alkyl-Substituenten und die Alkylgruppe gegebenenfalls mit OH substituiert ist,
    R5 Wasserstoff, Hydroxyl, -CN oder ein -C1-6-Alkyl, -C(O)C1-6-Alkyl, -C(O)-Aryl, -C(O)-Pyridyl, -C(O)-O-C0-6-Alkyl, -C(O)-C3-7-Cycloalkyl, -C1-6-Alkyl-C3-7-cycloalkyl, -C1-6- Alkyl(C3-7-cycloalkyl)2, -C1-6-Alkylaryl, -C(O)-N(C0-6-Alkyl)2, -SOn-Aryl, -SOn-C1-6-Alkyl, -SOn-C3-7-Cycloalkyl, -SOn-N(C0-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkoxy)2, Phenyl, Pyridyl, -SOn-Imidazolyl, -SOn-Thiazolyl, 5gliedriger Heteroarylring mit 1–4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus O, S oder N, oder eine Oxoisoxaphosphinanylgruppe ist, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1–6 unabhängigen Halogen-, Hydroxyl-, -CN-, -CF3, -C1-6-Alkyl-, -SOn-C1-6-Alkyl-, -C(O)-O-C0-6-Alkyl-, oder Hydroxy-C1-6-alkylsubstituenten,
    oder R5 und R6 =O bilden
    oder R6 und R3 -CH2- oder -O- bilden und
    n 0, 1 oder 2 ist.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform dieses einen Aspekts wird die Verbindung dieser Erfindung dargestellt durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei
    Ar Pyridyl oder Pyridyl-N-oxid ist, gegebenenfalls substituiert mit 1–3 unabhängigen Substituenten -C1-6-Alkyl, -OH, -CN, Halogen, -CF3, -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl), -(C0-6-Alkyl)-SOn-NH-(C1-6-alkyl) oder 5gliedriger Heteroarylring mit 1–4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus O, S oder N, wobei der 5gliedrige Ring gegebenenfalls substituiert ist mit C1-6-Alkyl und die Alkylgruppe gegebenenfalls substituiert ist mit 1–3 unabhängigen Substituenten -OH, -CN, Halogen oder -CF3,
    R1 -C1-6-Alkyl, -Cyclo-C3-6-alkyl ist, wobei jede der Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1–5 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ein Halogen, -OH, -CN, -C1-C6 Alkyl, -C(O)(Heterocyclo-C3-6-alkyl), -C(O)-O-(C0-6-Alkyl), -C(O)-O-Aryl, Alkoxy, Cycloalkyloxy, Acyl, Acyloxy, -Cyclo-C3-6-alkyl, Heterocyclo-C3-6-alkyl, Aryl, Heteroaryl, Pyridyl-N-oxid, Carbonyl, Carbamoyl oder -SOn-(C1-6-Alkyl) ist,
    R2, R3, R6 und R7 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, -C1-6-Alkyl oder -C1-6-Alkoxy sind, wobei das Alkyl und das Alkoxy gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit 1–3 Halogen oder Hydroxyl,
    R4 Wasserstoff, Halogen, -CN, Phenyl, Oxadiazolyl oder -C(O)-O-C0-6-Alkyl ist, wobei das Phenyl, Oxadiazolyl oder -C(O)-O-C0-6-Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1–3 unabhängigen Halogen-, CN-, CF3-, -SOn-C1-6-Alkyl- oder C1-6-Alkyl-Substituenten und die Alkylgruppe gegebenenfalls mit OH substituiert ist,
    R5 Phenyl, Pyridyl oder ein 5gliedriger Heteroarylring mit 1–4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus O, S oder N, ist, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1–6 unabhängigen Halogen-, Hydroxyl-, -CN-, -CF3 , -C1-6-Alkyl-, -SOn-C1-6-Alkyl-, -C(O)-O-C0-6-Alkyl-, oder Hydroxy-C1-6-alkylsubstituenten,
    oder R5 und R6 =O bilden
    oder R6 und R3 -CH2- oder -O- bilden und
    n 0, 1 oder 2 ist.
  • So wie hier verwendet, bedeutet "Alkyl" sowie andere Gruppen mit der Vorsilbe "alk", wie zum Beispiel Alkoxy, Alkanoyl, Alkenyl, Alkinyl und dergleichen, Kohlenstoffketten, die linear oder verzweigt oder eine Kombination davon sein können. Beispiele für Alkylgruppen sind u.a. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.- und tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl und dergleichen. "Alkenyl", "Alkinyl" und ähnliche Ausdrücke umfassen Kohlenstoffketten, die wenigstens eine ungesättigte C-C-Bindung enthalten.
  • Die Bezeichnung "Cycloalkyl" bedeutet Carbocyclen, die keine Heteroatome enthalten, und umfaßt mono-, bi- und tricyclische gesättigte Carbocyclen sowie kondensierte Ringsysteme. Solche kondensierten Ringsysteme können einen Ring umfassen, der teilweise oder vollständig ungesättigt ist, wie z.B. einen Benzolring, um kondensierte Ringsysteme zu bilden, wie z.B. benzokondensierte Carbocylen. Cycloalkyl umfaßt kondensierte Ringsysteme wie spirokondensierte Ringsysteme. Beispiele für Cycloalkyl sind u.a. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Decahydronaphthalin, Adamantan, Indanyl, Indenyl, Fluorenyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin und dergleichen.
  • Ähnlich bedeutet "Cycloalkenyl" Carbocyclen, die keine Heteroatome und wenigstens eine nichtaromatische C-C-Doppelbindung enthalten, und die Bezeichnung umfaßt mono-, bi- und tricyclische teilgesättigte Carbocyclen sowie benzokondensierte Cycloalkene. Beispiele für Cycloalken sind u.a. Cyclohexenyl, Indenyl und dergleichen.
  • Die Bezeichnung "Aryl" bedeutet einen aromatischen Substituenten, der ein einzelner Ring ist oder aus mehreren miteinander kondensierten Ringen besteht. Wenn es aus mehreren Ringen gebildet ist, ist wenigstens einer der einzelnen Ringe aromatisch. Die bevorzugten Arylsubstituenten sind Phenyl- und Naphthylgruppen.
  • Die Bezeichnung "Cycloalkyloxy" umfaßt, sofern nichts anderes angegeben ist, eine Cycloalkylgruppe, die durch eine kurze C1-2-Länge mit dem oxy-verknüpfenden Atom verbunden ist.
  • Die Bezeichnung "C0-6-Alkyl" umfaßt Alkyle mit 6, 5, 4, 3, 2, 1 Kohlenstoffatomen oder ohne Kohlenstoffatome. Ein Alkyl ohne Kohlenstoffatome ist ein Wasserstoffatomsubstituent, wenn das Alkyl eine endständige Gruppe ist, und ist eine direkte Bindung, wenn das Alkyl eine verbrückende Gruppe ist.
  • Die Bezeichnung "Hetero" umfaßt, sofern nichts anderes angegeben ist, ein oder mehrere O-, S- oder N-Atome. Zum Beispiel umfassen Heterocycloalkyl und Heteroaryl Ringsysteme, die ein oder mehrere O-, S- oder N-Atome im Ring enthalten, einschließlich Mischungen aus solchen Atomen. Die Heteroatome ersetzen die Ring-Kohlenstoffatome. So ist zum Beispiel ein Heterocyclo-C5-alkyl ein fünfgliedriger Ring, der 5 bis keine Kohlenstoffatome enthält. Beispiele für Heteroaryle sind u.a. Pyridinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Chinoxalinyl, Furyl, Benzofuryl, Dibenzofuryl, Thienyl, Benzthienyl, Pyrrolyl, Indolyl, Pyrazolyl, Indazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl. Beispiele für Heterocycloalkyle sind u.a. Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Tetrahydrofuranyl, Imidazolinyl, Pyrolidin-2-on, Piperidin-2-on und Thiomorpholinyl.
  • Die Bezeichnung "Amin" umfaßt primäre, sekundäre und tertiäre Amine, sofern nicht speziell anders angegeben.
  • Die Bezeichnung "Halogen" umfaßt Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome.
  • Die Bezeichnung "gegebenenfalls substituiert" soll sowohl substituiert als auch unsubstituiert umfassen. So könnte zum Beispiel gegebenenfalls substituiertes Aryl einen Pentafluorphenyl- oder einen Phenylring bedeuten. Ferner sollen gegebenenfalls substituierte Mehrfachreste, wie zum Beispiel Alkylaryl, bedeuten, daß die Alkyl- und die Arylgruppen gegebenenfalls substituiert sind. Wenn nur einer der Mehrfachreste gegebenenfalls substituiert ist, dann wird dies speziell erwähnt sein, wie z.B. als "ein Alkylaryl, wobei das Aryl gegebenenfalls mit Halogen oder Hydroxyl substituiert ist".
  • Die hierin beschriebenen Verbindungen enthalten ein oder mehrere Doppelbindungen und können somit cis/trans-Isomere sowie andere Strukturisomere bilden. Die vorliegende Erfindung umfaßt alle solchen möglichen Isomere sowie Mischungen aus solchen Isomeren.
  • Die hierin beschriebenen Verbindungen können ein oder mehrere Asymmetriezentren enthalten und somit Diastereomere und optische Isomere bilden. Die vorliegende Erfindung umfaßt alle solchen möglichen Diastereomere sowie ihre racemischen Mischungen, ihre im wesentlichen reinen aufgetrennten Enantiomere, alle möglichen geometrischen Isomere und pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Die obige Formel I ist ohne eine bestimmte Stereochemie an bestimmten Positionen gezeigt. Die vorliegende Erfindung umfaßt alle Stereoisomere der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Darüber hinaus sind auch Mischungen aus Stereoisomeren sowie isolierte spezielle Stereoisomere umfaßt. Während des Verlaufs der Syntheseverfahren, die zur Herstellung solcher Verbindungen angewandt werden, oder bei der Verwendung von Racemierungs- oder Epimerisierungsverfahren, die den Fachleuten bekannt sind, können die Produkte solcher Verfahren eine Mischung aus Stereoisomeren sein.
  • Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Salze" bedeutet Salze, die aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Basen oder Säuren hergestellt sind. Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung sauer ist, kann ihr entsprechendes Salz zweckmäßig aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Basen, einschließlich anorganischer Basen und organischer Basen, hergestellt werden. Aus solchen anorganischen Basen erhaltene Salze sind u.a. Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer(I und II)-, Eisen(III)-, Eisen(II)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(II und III)-, Kalium-, Natrium-, Zink- und ähnliche Salze. Besonders bevorzugt sind die Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Kalium- und Natriumsalze. Salze, die aus pharmazeutisch annehmbaren organischen nichttoxischen Basen erhalten werden, sind u.a. Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen sowie cyclischen Aminen und substituierten Aminen, wie z.B. natürlich vorkommenden und synthetisierten substituierten Aminen. Andere pharmazeutisch annehmbare organische nichttoxische Basen, aus denen Salze gebildet werden können, sind u.a. Ionenaustauschharze, wie zum Beispiel Arginin, Betain, Koffein, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Isopropylamin, Lysin, Methylglycamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin, Tromethamin und dergleichen.
  • Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung basisch ist, kann ihr entsprechendes Salz zweckmäßigerweise aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Säuren, einschließlich anorganischer und organischer Säuren, hergestellt werden. Solche Säuren sind u.a. zum Beispiel Essig-, Benzolsulfon-, Benzoe-, Camphersulfon-, Citronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glutamin-, Hydrobrom-, Hydrochlor-, Isethion-, Milch-, Malein-, Äpfel-, Mandel-, Methansulfon-, Schleim-, Salpeter-, Pamoa-, Pantothen-, Phosphor-, Succin-, Schwefel-, Wein-, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen. Besonders bevorzugt sind Citronen, Bromwasserstoff, Chlorwasserstoff, Malein-, Phosphor-, Schwefel- und Weinsäuren.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten eine durch Formel I dargestellte Verbindung (oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon) als Wirkstoff, einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und gegebenenfalls andere therapeutische Bestandteile oder Hilfsstoffe. Solche zusätzlichen therapeutischen Bestandteile sind u.a. zum Beispiel i) Leukotrienrezeptorantagonisten, ii) Leukotrienbiosyntheseinhibitoren, iii) Kortikosteroide, iv) H1-Rezeptorantagonisten, v) beta-2-Adrenozeptor-Agonisten, vi) COX-2-selektive Inhibitoren, vii) Statine, viii) nichtsteroidale Antiphlogistika ("NSAID") und ix) M2/M3-Antagonisten. Die Zusammensetzungen umfassen Zusammensetzungen, die zur oralen, rektalen, topischen und parenteralen (einschließlich subkutanen, intramuskulären und intravenösen) Verabreichung geeignet sind, obwohl der geeignetste Weg in jedem bestimmten Fall von dem speziellen Wirt und von der Natur und Schwere der Zustände, gegen die der Wirkstoff verabreicht wird, abhängen wird. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können zweckmäßigerweise in Einheitsdosisform dargeboten werden und durch beliebige im Stand der pharmazeutischen Technik bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Cremes, Salben, Gele, Lösungen oder Suspensionen, die die Verbindung der Formel I enthalten, können zur topischen Verwendung eingesetzt werden. Mundwaschungen und Gurgelanwendungen sind vom Umfang der topischen Anwendung für die Zwecke dieser Erfindung umfaßt.
  • Dosismengen von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 140 mg/kg Körpergewicht pro Tag sind bei der Behandlung von Zuständen, wie z.B. Asthma, chronischer Bronchitis, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), eosinophilem Granulom, Psoriasis und anderen benignen oder malignen proliferativen Hauterkrankungen, endotoxischem Schock (und damit verbundenen Zuständen, wie z.B. Laminitis und Kolik bei Pferden), septischem Schock, Colitis ulcerosa, Morbus-Crohn, Reperfusionsverletzung des Myokards und des Gehirns, entzündlicher Arthritis, chronischer Glomerulonephritis, atopischer Dermatitis, Urtikaria, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung bei Tieren, Diabetes insipidus, allergischer Rhinitis, allergischer Konjunktivitis, Konjunktivitis vernalis, arterieller Restenose, Ortherosklerose, Atherosklerose, Nervenentzündung, Schmerz, Husten, rheumatoider Arthritis, Spondylitis ankylosans, Transplantatabstoßung und Graft-versus-Host-Erkrankung, Hypersekretion von Magensäure, durch Bakterien, Pilze oder Viren hervorgerufener Sepsis oder durch Bakterien, Pilze oder Viren hervorgerufenem septischem Schock, Entzündung und zytokinvermittelter chronischer Gewebedegeneration, Osteoarthritis, Krebs, Kachexie, Muskelschwund, Depression, Gedächtnisverlust, Tumorwachstum und karzinomatöser Invasion normaler Gewebe, die auf eine PDE4-Inhibierung ansprechen, geeignet, oder alternativ etwa 0,5 mg bis etwa 7 g pro Patient pro Tag. Zum Beispiel kann eine Entzündung wirksam durch Verabreichung von etwa 0,01 mg bis etwa 50 mg der Verbindung pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag oder alternativ etwa 0,5 mg bis etwa 3,5 g pro Patient pro Tag behandelt werden. Ferner ist es zu verstehen, daß die PDE4-inhibierenden Verbindungen dieser Erfindung in prophylaktisch wirksamen Dosismengen verabreicht werden können, um die oben genannten Zustände zu verhindern.
  • Die Wirkstoffmenge, die mit den Trägermaterialien vereint werden kann, um eine Einzeldosisform zu erzeugen, wird von dem behandelten Wirt und von dem speziellen Verabreichungsmodus abhängen. Zum Beispiel kann eine zur oralen Verabreichung an Menschen gedachte Formulierung zweckmäßigerweise etwa 0,5 mg bis etwa 5 g Wirkstoff enthalten, compoundiert mit einer geeigneten und zweckmäßigen Menge Trägermaterial, die von etwa 5 bis etwa 95 Prozent der Gesamtzusammensetzung variieren kann. Einheitsdosisformen werden im allgemeinen zwischen etwa 1 mg und etwa 1000 mg Wirkstoff enthalten, typischerweise 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg oder 1000 mg.
  • Es ist jedoch zu verstehen, daß die spezielle Dosismenge für einen bestimmten Patienten von einer Reihe von Faktoren abhängen wird, einschließlich des Alters, des Körpergewichts, des allgemeinen Gesundheitszustandes, des Geschlechts, der Verabreichungszeit, des Verabreichungsweges, der Ausscheidungsrate, der Arzneistoffkombination und der Schwere der speziellen Erkrankung, gegen die eine Therapie durchgeführt wird.
  • In der Praxis können die Verbindungen, die durch Formel I dargestellt sind, oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon als der Wirkstoff in inniger Vermischung mit einem pharmazeutischen Träger gemäß herkömmlichen pharmazeutischen Compoundierverfahren kombiniert werden. Der Träger kann eine große Vielfalt von Formen einnehmen, in Abhängigkeit von der zur Verabreichung erwünschten Präparatform, z.B. oral oder parenteral (einschließlich intravenös). Somit können die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung als getrennte Einheiten dargeboten werden, die sich zur oralen Verabreichung eignen, wie z.B. als Kapseln, Kapseln aus Stärkemasse oder Tabletten, die jeweils eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthalten. Darüber hinaus können die Zusammensetzungen als Pulver, als Granulate, als Lösung, als Suspension in einer wäßrigen Flüssigkeit, als nichtwäßrige Flüssigkeit, als Öl-in-Wasser-Emulsion oder als Wasser-in-Öl-Flüssigemulsion dargereicht werden. Zusätzlich zu den oben angegebenen üblichen Dosisformen kann/können die durch Formel I dargestellte Verbindung oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon durch Mittel zur gesteuerten Freisetzung und/oder Vorrichtungen zur gesteuerten Abgabe verabreicht werden. Die Zusammensetzungen können durch beliebige pharmazeutische Verfahren hergestellt werden. Im allgemeinen umfassen solche Verfahren einen Schritt, bei dem der Wirkstoff mit dem Träger, der ein oder mehrere notwendige Bestandteile enthält, zusammengebracht wird. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und inniges Vermischen des Wirkstoffs mit flüssigen Trägern oder feinteiligen festen Trägern oder beidem hergestellt. Das Produkt kann dann zweckmäßigerweise in die erwünschte Darreichungsform geformt werden.
  • Somit können die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Formel I enthalten. Die Verbindungen der Formel I oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon können auch in pharmazeutischen Zusammensetzungen in Kombination mit einem oder mehreren anderen therapeutischen Wirkstoffen enthalten sein.
  • Der eingesetzte pharmazeutische Träger kann zum Beispiel ein Feststoff, eine Flüssigkeit oder ein Gas sein. Beispiele für feste Träger sind u.a. Lactose, Porzellanerde, Saccharose, Talk, Gelatine, Agar, Pektin, Akaziengummi, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Beispiele für flüssige Träger sind Zuckersirup, Erdnußöl, Olivenöl und Wasser. Beispiele für gasförmige Träger sind u.a. Kohlendioxid und Stickstoff.
  • Bei der Herstellung der Zusammensetzungen für eine orale Dosisform kann ein beliebiges zweckmäßiges pharmazeutisches Mittel eingesetzt werden. Zum Beispiel können Wasser, Glycole, Öle, Alkohole, Aromastoffe, Konservierungsmittel, Farbmittel und dergleichen verwendet werden, um orale Flüssigpräparate, wie z.B. Suspensionen, Elixiere und Lösungen, zu bilden; während Träger wie Stärken, Zucker, mikrokristalline Cellulose, Verdünnungsmittel, Granuliermittel, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen verwendet werden können, um orale feste Präparate wie Pulver, Kapseln und Tabletten herzustellen. Aufgrund der einfachen Verabreichung sind Tabletten und Kapseln die bevorzugten oralen Dosiseinheiten, wobei feste pharmazeutische Träger eingesetzt werden. Gegebenenfalls können Tabletten durch wäßrige oder nichtwäßrige Standardverfahren überzogen werden.
  • Eine Tablette, die die Zusammensetzung dieser Erfindung enthält, kann durch Pressen oder Formen gegebenenfalls mit ein oder mehreren hinzugefügten Bestandteilen oder Hilfsstoffen hergestellt werden. Preßtabletten können durch Pressen des Wirkstoffes in freifließender Form, wie z.B. Pulver oder Granulate, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, oberflächenaktiven oder Dispersionsmittel, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Formtabletten können durch Formen einer Mischung aus der pulverförmigen Verbindung, die mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchtet ist, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Jede Tablette enthält vorzugsweise etwa 0,1 mg bis etwa 500 mg des Wirkstoffs, und jede Stärkemassekapsel oder Kapsel enthält vorzugsweise etwa 0,1 mg bis etwa 500 mg des Wirkstoffs. Somit enthält eine Tablette, Stärkemassekapsel oder Kapsel zweckmäßigerweise 0,1 mg, 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg oder 500 mg des Wirkstoffs, wobei ein oder zwei Tabletten, Kapseln aus Stärkemasse oder Kapseln ein-, zwei- oder dreimal täglich eingenommen werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, die sich zur parenteralen Verabreichung eignen, können als Lösungen oder Suspensionen der Wirkverbindungen in Wasser hergestellt werden. Ein geeignetes oberflächenaktives Mittel kann enthalten sein, wie zum Beispiel Hydroxypropylcellulose. Dispersionen können auch in Glycerin, flüssigen Polyethylenglycolen und Mischungen davon in Ölen hergestellt werden. Ferner kann ein Konservierungsmittel enthalten sein, um einen schädlichen Mikroorganismenwuchs zu verhindern.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, die sich zur Injektionsanwendung eignen, sind u.a. sterile wäßrige Lösungen oder Dispersionen. Darüber hinaus können die Zusammensetzungen in Form von sterilen Pulvern zur unvorbereiteten Herstellung vorliegen, wie z.B. als sterile injizierbare Lösungen oder Dispersionen. In allen Fällen muß die fertige injizierbare Form steril sein und für eine leichte Injizierbarkeit ausreichend fluid sein. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen müssen unter den Herstellungs- und Lagerbedingungen ausreichend stabil sein, daher sollten sie vorzugsweise gegen die kontaminierende Wirkung von Mikroorganismen, wie z.B. Bakterien und Pilze, geschützt sein. Der Träger kann ein Lösungsmittel oder Dispersionsmittel sein, das zum Beispiel Wasser, Ethanol, Polyol (z.B. Glycerin, Propylenglycol und flüssiges Polyethylenglycol), Pflanzenöle und geeignete Mischungen davon enthält.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können in einer zur topischen Verwendung geeigneten Form vorliegen, zum Beispiel als ein Aerosol, eine Creme, eine Salbe, eine Lotion, ein Staubpulver oder dergleichen. Darüber hinaus können die Zusammensetzungen in einer zur Verwendung in transdermalen Vorrichtungen geeigneten Form vorliegen. Diese Formulierungen können unter Verwendung einer durch Formel I dieser Erfindung dargestellten Verbindung oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon mittels herkömmlicher Herstellungsverfahren hergestellt werden. Als Beispiel wird eine Creme oder Salbe durch Vermischen von hydrophilem Material und Wasser zusammen mit etwa 5 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% der Verbindung hergestellt, um eine Creme oder Salbe mit einer erwünschten Konsistenz zu erzeugen.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können in einer zur rektalen Verabreichung geeigneten Form vorliegen, bei der der Träger ein Feststoff ist. Vorzugsweise bildet die Mischung Einheitsdosis-Zäpfchen. Geeignete Träger sind u.a. Kakaobutter und andere üblicherweise im Fach verwendete Materialien. Die Zäpfchen können zweckmäßigerweise gebildet werden, indem zunächst die Zusammensetzung mit dem/den erweichten oder geschmolzenen Träger(n) vermischt wird, gefolgt vom Abkühlen und der Ausformung in Formen.
  • Zusätzlich zu den oben genannten Trägerbestandteilen können die oben beschriebenen pharmazeutischen Formulierungen gegebenenfalls u.a. ein oder mehrere zusätzliche Trägerbestandteile, wie z.B. Verdünnungsmittel, Puffer, Aromastoffe, Bindemittel, oberflächenaktive Mittel, Verdickungsmittel, Gleitmittel, Konservierungsmittel (einschließlich Antioxidationsmittel) und dergleichen, enthalten. Ferner können andere Hilfsstoffe enthalten sein, um die Formulierung mit dem Blut des beabsichtigten Empfängers isotonisch zu machen. Zusammensetzungen, die eine durch Formel I beschriebene Verbindung oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon enthalten, können auch in Pulver- oder Flüssigkonzentratform hergestellt werden.
  • Es wurde festgestellt, daß die Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung eine biologische Wirkung als PDE4-Inhibitoren ausüben. Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung eignen sich die Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung zur Verwendung bei der Behandlung von Säugetieren, zum Beispiel von Asthma, chronischer Bronchitis, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), eosinophilem Granulom, Psoriasis und anderen benignen oder malignen proliferativen Hauterkrankungen, endotoxischem Schock (und damit verbundenen Zuständen, wie z.B. Laminitis und Kolik bei Pferden), septischem Schock, Colitis ulcerosa, Morbus-Crohn, Reperfusionsverletzung des Myokards und des Gehirns, entzündlicher Arthritis, chronischer Glomerulonephritis, atopischer Dermatitis, Urtikaria, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung bei Tieren, Diabetes insipidus, allergischer Rhinitis, allergischer Konjunktivitis, Konjunktivitis vernalis, arterieller Restenose, Ortherosklerose, Atherosklerose, Nervenentzündung, Schmerz, Husten, rheumatoider Arthritis, Spondylitis ankylosans, Transplantatabstoßung und Graftversus-Host-Erkrankung, Hypersekretion von Magensäure, durch Bakterien, Pilze oder Viren hervorgerufener Sepsis oder durch Bakterien, Pilze oder Viren hervorgerufenem septischem Schock, Entzündung und zytokinvermittelter chronischer Gewebedegeneration, Osteoarthritis, Krebs, Kachexie, Muskelschwund, Depression, Gedächtnisverlust, Tumorwachstum und karzinomatöser Invasion normaler Gewebe – Krankheiten, die durch Inhibierung des PDE4-Isoenzyms und die resultierenden erhöhten cCAMP-Spiegel gelindert werden können – durch Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindungen dieser Erfindung. Die Bezeichnung "Säugetiere" umfaßt Menschen sowie andere Tiere, wie z.B. Hunde, Katzen, Pferde, Schweine und Rinder. Entsprechend ist es zu verstehen, daß die Behandlung von Säugetieren anders als Menschen die Behandlung von klinischen Beschwerden ist, die den oben genannten Beispielen, die menschliche Beschwerden sind, entsprechen.
  • Wie oben beschrieben kann die Verbindung dieser Erfindung ferner in Kombination mit anderen therapeutischen Verbindungen verwendet werden. Speziell können die Kombinationen aus der PDE4-inhibierenden Verbindung dieser Erfindung vorteilhafterweise in Kombination mit i) Leukotrienrezeptorantagonisten, ii) Leukotrienbiosyntheseinhibitoren oder iii) M2/M3-Antagonisten verwendet werden.
  • Die hierin verwendeten Abkürzungen haben die folgenden, in der Tabelle angegebenen Bedeutungen. Die nicht in der nachstehenden Tabelle angegebenen Abkürzungen haben die üblicherweise verwendeten Bedeutungen, sofern nichts anderes speziell angegeben ist.
  • Figure 00230001
  • Figure 00240001
  • ALKYLGRUPPENABKÜRZUNGEN
    Figure 00250001
  • ASSAYS, DIE DIE BIOLOGISCHE AKTIVITÄT ZEIGEN
  • LPS- UND FMLP-INDUZIERTE TNF-α- UND LTB4-ASSAYS IN MENSCHLICHEM VOLLBLUT Vollblut stellt ein eiweiß- und zellreiches Milieu zur Verfügung, das für die Untersuchung der biochemischen Wirksamkeit von antiinflammatorischen Verbindungen, wie z.B. PDE4-selektiven Inhibitoren, geeignet ist. Normales nichtstimuliertes menschliches Blut enthält keine nachweisbaren Mengen an TNF-α und LTB4. Bei der Stimulierung mit LPS exprimieren und sekretieren aktivierte Monozyten TNF-α bis zu 8 Stunden, und die Plasmaspiegel bleiben 24 Stunden stabil. Veröffentlichte Untersuchungen haben gezeigt, daß die Inhibierung von TNF-α durch die Erhöhung von intrazellulärem cAMP mittels PDE4-Inhibierung und/oder erhöhter Adenylylcyclaseaktivität am Transkriptionslevel stattfindet. Die LTB4-Synthese reagiert auch auf intrazelluläre cAMP-Spiegel und kann durch PDE4-selektive Inhibitoren vollständig inhibiert werden. Da während einer 24stündigen LPS-Stimulierung von Vollblut wenig LTB4 erzeugt wird, ist eine zusätzliche LPS-Stimulierung, gefolgt von einem fMLP-Reiz, von menschlichem Vollblut für die LTB4-Synthese durch aktivierte Neutrophile notwendig. Daher ist es durch Verwendung der gleichen Blutprobe möglich, die Wirksamkeit einer Verbindung an zwei Ersatzmarkierungen der PDE4-Aktivität in dem Vollblut durch das folgende Verfahren zu untersuchen:
    Frisches Blut wurde durch Venenpunktion von gesunden menschlichen Probanden (männlich und weiblich) gesammelt. Diese Subjekte litten an keinen sichtbaren Entzündungszuständen und hatten wenigstens 4 Tage vor der Blutentnahme keine NSAIDs eingenommen. 500-μl-Aliquote wurden entweder mit 2 μl Vehikel (DMSO) oder mit 2 μl Testverbindung in ver schiedenen Konzentrationen 15 Minuten bei 37°C vorinkubiert. Daran schloß sich die Zugabe von entweder 10 μl Vehikel (PBS) als Blindproben oder 10 μl LPS (1 μg/ml Endkonzentration, #L-2630 (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) von E. coli, Serotyp 0111:b4, verdünnt in 0,1 Gew./Vol. BSA (in PBS)) an. Nach 24stündiger Inkubation bei 37°C wurden weitere 10 μl PBS (Blindprobe) oder 10 μl LBS (1 μg/ml Endkonzentration) zu dem Blut hinzugegeben und 30 Minuten bei 37°C inkubiert. Anschließend wurde das Blut entweder mit 10 μl PBS (Blindprobe) oder 10 μl fMLP (1 μM Endkonzentration, #F-3506 (Sigma), verdünnt in 1 % Gew./Vol. BSA (in PBS)) 15 Minuten bei 37°C gereizt. Die Blutproben wurden 10 Minuten bei 4°C mit 1500 × g zentrifugiert, um Plasma zu erhalten. Ein 50-μl-Plasmaaliquot wurde mit 200 μl Methanol zur Eiweißausfällung vermischt und wie oben zentrifugiert. Der Überstand wurde auf LTB4 untersucht, wobei ein Enzymimmunoassaykit (#520111 von Cayman Chemical Co., Ann Arbor, MI) gemäß dem Herstellerverfahren angewandt wurde. TNF-α wurde in verdünntem Plasma (in PBS) unter Verwendung eines ELISA-Kits (Cistron Biotechnology, Pine Brook, NJ) gemäß dem Herstellerverfahren analysiert. Die IC50-Werte der Beispiele 1–113 reichten im allgemeinen von 0,02 μM bis 26 μM.
  • ANTIALLERGISCHE WIRKUNG IN VIVO
  • Die Verbindungen der Erfindung wurden auf ihre Wirkungen auf eine IgE-vermittelte allergische Lungenentzündung, die durch Inhalation von Antigen durch sensibilisierte Meerschweinchen induziert wurde, getestet. Meerschweinchen wurden zunächst unter milder cyclophosphamidinduzierter Immunsuppression durch intraperitoneale Injektion von Antigen in Kombinationen mit Aluminiumhydroxid und Keuchhusten-Impfstoff auf Ovalbumin sensibilisiert. Antigen-Booster-Dosen wurden zwei und vier Wochen später verabreicht. In der sechsten Woche wurden die Tiere mit Ovalbumin in Aerosolform gereizt, während sie von einem intraperitoneal verabreichten Antihistaminikum (Mepyramin) geschützt wurden. Nach weiteren 48 Stunden wurden Broncheoalveolarspülungen (BAL) durchgeführt und die Anzahl an Eosinophilen und anderen Leukozyten in den BAL-Fluiden gezählt. Die Lungen wurden zur histologischen Untersuchung auf eine Entzündungsschädigung ebenfalls entfernt. Die Verabreichung von Verbindungen der Beispiele (0,001–10 mg/kg i.p. oder p.o.) bis zu drei Mal während der 48 Stunden nach dem Antigen-Reiz führt zu einer wesentlichen Verringerung der Eosinophilen und der Ansammlung von anderen Entzündungsleukozyten. Bei den mit den Verbindungen der Beispiele behandelten Tieren trat auch eine geringere Entzündungsschädigung in den Lungen auf.
  • VERSUCHSPROTOKOLL ZUR SPA-BASIERENDEN PDE-AKTIVITÄT
  • Verbindungen, die die Hydrolyse von cAMP zu AMP durch die cAMP-spezifischen Typ-IV-Phosphodiesterasen inhibieren, wurden wie folgt in einem 96-Vertiefungen-Platten-Format gescreent.
  • Zu einer 96-Vertiefungen-Platte wurden bei 30°C die Testverbindung (gelöst in 2 μl DMSO), 188 ml Substratpuffer, der cyclisches [2,8- 3H]-Adenosin-3',5'-phosphat (cAMP, 100 nM bis 50 μM), 10 mMmgCl2, 1 mM EDTA, 50 mM Tris, pH 7,5, enthielt, gegeben. Die Reaktion wurde durch
  • Zugabe von 10 ml menschlichem rekombinantem PDE4 (die Menge wurde so gesteuert, daß –10% Produkt in 10 Minuten gebildet wurden) gestartet. Die Reaktion wurde nach 10 Minuten durch Zugabe von 1 mg PDE-SPA-Kügelchen (Amersham Pharmacia Biotech, Inc., Piscataway, NJ) gestoppt. Das erzeugte Produkt-AMP wurde an einem Wallac-Microbeta®-96-Vertiefungen-Plattenzähler (EG&G Wallac Co., Gaithersburg, MD) quantifiziert. Das Signal in Abwesenheit von Enzym wurde als Hintergrund definiert. 100%ige Aktivität wurde definiert als das in Gegenwart von Enzym und DMSO erfaßte Signal bei abgezogenem Hintergrund. Die prozentuale Inhibierung wurde entsprechend berechnet. Der IC50 Wert wurde mit einer nichtlinearen Regressionsgleichung unter Verwendung der Standard-4-Parameter/Mehrfachbindungsstellengleichung aus einer Zehn-Punkt-Titration abgeschätzt.
  • Die IC50-Werte der Beispiele 1–113 wurden mit 100 nM cAMP unter Verwendung der gereinigten GST-Fusionsproteine der menschlichen rekombinanten Phosphodiesterase IVa (met-248), die aus einem Bakulovirus/Sf-9-Expressionssystem erzeugt wurde, ermittelt. Die IC50 Werte der Beispiele 1–113 reichten im allgemeinen von 0,1 nM bis 25 nM.
  • Die folgenden Beispiele sollen als Veranschaulichung bestimmter bevorzugter Ausführungsformen der Erfindung dienen und stellen keine Einschränkung der Erfindung dar.
  • Sofern nicht speziell anders angegeben, wurden die experimentellen Verfahren unter den folgenden Bedingungen durchgeführt. Alle Vorgänge wurden bei Raum- oder Umgebungstemperatur durchgeführt – d.h. bei einer Temperatur im Bereich von 18–25°C. Das Abdampfen des Lösungsmittels erfolgte mit einem Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck (600–4000 Pascal: 4,5–30 mm Hg) bei einer Badtemperatur von bis zu 60°C. Der Verlauf der Reaktionen wurde durch Dünnschichtchromatographie (DC) verfolgt, und die Reaktionszeiten sind nur zur Veranschaulichung angegeben. Schmelzpunkte sind unkorrigiert, und "Zers." bedeutet Zersetzung. Die angegebenen Schmelzpunkte sind diejenigen, die für die wie beschrieben hergestellten Materialien erhalten wurden. Polymorphie kann zur Isolierung von Materialien mit unterschiedlichen Schmelzpunkten bei manchen Herstellungen führen. Die Struktur und Reinheit aller Endprodukte wurde durch wenigstens eines der folgenden Verfahren sichergestellt: DC, Massenspektrometrie, magnetische Kernresonanz(NMR)-Spektroskopie oder mikroanalytische Daten. Die Ausbeuten sind nur zur Veranschaulichung angegeben. Wenn sie angegeben sind, liegen die NMR-Daten in Form von delta(δ)-Werten für die Haupt-Diagnoseprotonen vor, angegeben in Teilen pro Millionen Teile (ppm), bezogen auf Tetramethylsilan (TMS) als interner Standard, ermittelt bei 300 MHz, 400 MHz oder 500 MHz mit dem angegebenen Lösungsmittel. Herkömmliche Abkürzungen, die für die Signalform verwendet werden, sind: s. Singulett, d. Dublett, t. Triplett, m. Multiplett, br. breit, usw. Ferner bedeutet "Ar" ein aromatisches Signal. Die chemischen Symbole haben ihre üblichen Bedeutungen; die folgenden Abkürzungen wurden ebenfalls verwendet: v (Volumen), Gew. (Gewicht), Sdp. (Siedepunkt), Schmp. (Schmelzpunkt), l (Liter), ml (Milliliter), g (Gramm), mg (Milligramm), mol (Mol), mmol (Millimol), Äquiv. (Äquivalent(e)).
  • Syntheseverfahren
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemäß den folgenden Verfahren hergestellt werden. Die Substituenten sind die gleichen wie in Formel I, außer wenn es anders definiert ist.
  • Schema 1:
  • Herstellung von 8-Bromchinolinen
  • Die Chinoline der Formel IV können aus Literaturverfahren (R.H.F. Manske und M. Kulka, "The Skraup Synthesis of Quinolines", Org. Reaction, Band 7, S. 59–98, 1953, oder in der Internationalen Patentveröffentlichung WO 94122852) erhalten oder in einem Mehrschrittverfahren aus dem erforderlichen 8-Brom-6-methylchinolin II hergestellt werden. Die Behandlung von 8-Brom-6-methylchinolin (aus im Text genannten Literaturangaben) mit Bromierungsmitteln, wie z.B. NBS, in Lösungsmitteln, wie z.B. Chlorbenzol, in Gegenwart eines Radikalstarters, wie z.B. AIBN oder Benzoylperoxid, ergibt das 8-Brom-6-brommethylchinolin II. Das primäre Bromid kann durch Nukleophile, wie z.B. Natriumethansulfinat oder Kaliumcyanid, in einem Lösungsmittel, wie z.B. DMF, ersetzt werden. Zwei sequentielle Alkylierungen unter Verwendung von Alkylierungsmitteln, wie z.B. Iodmethan, und einer Base, wie z.B. Kalium-t-butoxid, in einem Lösungsmittel, wie z.B. THF, können 8-Bromchinoline, wie z.B. IV, ergeben.
  • Schema 1
    Figure 00280001
  • Schema 2:
  • Herstellung von 8-Arylchinolinen
  • Die 8-Arylchinoline der Formel VIII können durch Kuppeln des 8-Bromchinolins, wie z.B. V, mit geeignet substituierten Phenylboronsäuren oder -estern, wie z.B. VII, unter Erwärmung in Gegenwart von verschiedenen Palladiumkatalysatoren, wie z.B. Pd(Ph3P)4, und einer Base, wie z.B. Natriumcarbonat, in einer Lösungsmittelmischung, wie z.B. DME-H2O, hergestellt werden. Der Alkohol VIII (X = CH2OH) kann durch Behandlung mit HBr (wäßr.) in einem Lösungsmittel, wie z.B.
  • Essigsäure, zum Bromid umgewandelt werden oder zum Mesylat und dann zu den Cyanidderivaten, wobei Standardverfahren der organischen Chemie verwendet werden.
  • Schema 2
    Figure 00290001
  • Schema 3:
  • Herstellung von Phenylessigsäurederivaten
  • Die Phenylessigsäurederivate XI können durch Veresterung eines kommerziellen Produkts, wie z.B. X, unter Verwendung von zum Beispiel Diazomethan oder durch Reduktion des alpha-Ketoanalogons IX (J. Med. Chem., 24:399(1981)) unter Verwendung eines Hydrids, wie z.B. NaBH4, in einem Lösungsmittel, wie z.B. Ethanol, hergestellt werden. Der Alkohol XI (X = OH) kann unter Verwendung von DAST (J. Org. Chem., 40:574 (1975)) oder anderen kommerziellen Äquivalenten in XI (X = F) umgewandelt werden. Ein Schwefelatom kann auch durch ein Oxidationsmittel, wie z.B. Oxone, in einer Mischung aus Lösungsmitteln, wie z.B. THF/MeOH/H2O, zum Sulfon oxidiert werden.
  • Schema 3 Ester 01–04
    Figure 00290002
  • Schema 4:
  • Herstellung von Phenylethanonderivaten
  • Ein Phenylethanon-Zwischenprodukt wie XX oder XV kann aus geeignet substituiertem Arylbromid und einem Methylketon unter Verwendung eines Katalysators, wie z.B. Pd2(dba)3 mit Liganden, wie z.B. Xanphos oder Binap, in einem Lösungsmittel, wie z.B. THF, mit einer Base, wie z.B. Natrium-tert.-butoxid, hergestellt werden. Methylketon, wie z.B. XIV, kann aus kommerziellen Quellen erhalten oder durch Kondensation von Ethylvinylether-Lithiumsalz mit Keton, wie z.B. 3-Pentanon, gefolgt von der Hydrolyse in saurem Medium, hergestellt werden. Arylbromid, wie z.B. XIII oder XVIX, kann durch Standardverfahren der organischen Chemie hergestellt werden. Weitere Modifizierungen von Phenylethanon, wie z.B. XV, werden zu substituiertem Ethanon XVI und XVII durch Alkylierung mit Alkyliodid, wie z.B. Methyliodid, oder einer Fluoridquelle, wie z.B. N-Fluorbenzolsulfonimid (Synlett, 187 (1991)), und einer Base, wie z.B. Kalium-tert.-butoxid, führen.
  • Schema 4
    Figure 00300001
  • Schema 5:
  • Herstellung von Sulfonylmethylphenylderivaten
  • Ein Sulfonylmethylphenylzwischenprodukt wie XXIV bis XXX kann aus einem geeignet substituierten Benzylhalogenid durch Verdrängung des Halogenids durch Nukleophile, wie z.B. Methansulfinsäure-Natriumsalz, in einem Lösungsmittel, wie z.B. DMF, hergestellt werden. Alternativ können Alkyl- oder Arylthiole das benzylische Halogenid mit einer Base, wie z.B.
  • Cäsiumcarbonat, in einem Lösungsmittel, wie z.B. DMF, verdrängen. Die Oxidation des Sulfids, wie z.B. XXX, mit Oxidationsmitteln, wie z.B. Oxone, wird zu Sulfonderivaten, wie z.B. XXVIII, führen. Die Verdrängung des benzylischen Halogenids mit Schwefel, gefolgt von der Oxidation mit zum Beispiel Cl2, wird das entsprechende Sulfonylchlorid, wie z.B. XXVI, ergeben. Die weitere Kondensation mit Nukleophilen, wie z.B. Aminen, in einem Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, wird Sulfonimide ergeben, wie z.B. XVII. Diese Methylsulfone XV bis XVIII können auch mit einer Fluoridquelle, wie z.B. N-Fluorbenzolsulfonimid (Synlett, 187 (1991)), und einer Base, wie z.B. Kalium-tert.-butoxid, alkyliert werden, um alpha-Fluor-Analoga, wie z.B. XXIX, zu ergeben.
  • Schema 5
    Figure 00310001
  • Schema 6:
  • Herstellung von Phosphonylmethylphenylderivaten
  • Ein Phosphonylmethylphenylzwischenprodukt wie XXXI bis XXXIV kann aus einem geeignet substituierten Benzylhalogenid durch Verdrängung des Halogenids durch Nukleophile, wie z.B. Trimethylphosphit, hergestellt werden. Die Hydrolyse zur Phosphonsäure kann durch Verwendung von TMSBr in einem Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, erfolgen. Die Umwandlung zum Säurechlorid durch Verwendung von zum Beispiel Oxalylchlorid in einem Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, wird das Ausgangsmaterial für die weitere Kondensation mit Nukleophilen, wie z.B. Alkohol, in einem Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, und mit einer Base, wie z.B. Triethylamin, liefern, um verschiedene Phosphonatester, wie z.B. XXXIV, zu ergeben. Letzterer kann auch mit einer Fluorquelle, wie z.B. N-Fluorbenzolsulfonimid (Synlett, 187 (1991)), und einer Base, wie z.B. Kalium-tert.-butoxid, alkyliert werden, um alpha-Fluor-Analoga, wie z.B. XXXII, zu ergeben.
  • Schema 6
    Figure 00320001
  • Schema 7:
  • Herstellung von Chinolin der Formel I
  • Die Chinoline der Formel I können durch Alkylierung verschiedener carbonylhaltiger Zwischenprodukte aus den Schemata 3 bis 6 (Ester, Ketone, Aldehyde, Sulfonyl oder Phosphonate) mit entsprechenden elektrophilen Derivaten (Schema 2) erhalten werden. Zum Beispiel wird die Behandlung eines Zwischenprodukts (das ein saures Proton enthält, wie z.B. ein Keton usw.) mit einer Base, wie z.B. Kalium-t-butoxid, in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. THF, gefolgt von Quenchen mit einem Elektrophil, wie z.B. Brommethylchinolin VIII, (X = CH2Br) das erwünschte Produkt der Formel I ergeben. Alternativ kann das Chinolin/Elektrophil in ein Chinolin/Nukleophil umgekehrt werden, und die Kupplung mit Arylhalogenid wird Verbindungen mit einem anderen Substitutionsmuster ergeben, wie es in Schema 7 beschrieben ist.
  • Schema 7
    Figure 00330001
  • Schema 8:
  • Herstellung von aus Carbonsäure erhaltenen Analoga
  • Ein Chinolin der Formel I, das ein Carbonsäurederivat, wie z.B. XXXV, enthält, kann als Ausgangsmaterial für verschiedene andere Analoga dienen, wie es in Schema 8 veranschaulicht ist. Die Bildung von Oxadiazol XXXVII kann durch Aktivierung der Essigsäure XXXVI mit EDCI in einem Lösungsmittel, wie z.B. Diglyme, gefolgt von der Zugabe von N-Hydroxyacetamidin und der nachfolgenden Erwärmung der Reaktionsmischung, erreicht werden. Die Bildung des Säurechlorids oder die Aktivierung der Säure durch Verwendung von Standardverfahren, gefolgt von der Zugabe von Aminen, erzeugt das Amid XXXVIII. Ein Tetrazol wie XXXXVI kann aus dem Nitril XXXXV durch Erwärmen mit Tributylzinnazid in einem Lösungsmittel, wie z.B. Xylol, erhalten werden. Alle anderen in Schema 8 beschriebenen Derivate können durch Verwendung von Standardsyntheseverfahren der organischen Chemie erhalten werden, die die Reduktion und Addition von Nukleophilen betreffen, wie z.B. Lithium- oder Magnesiumsalze der carbonylfunktionellen Gruppe. Diese Standardverfahren umfassen auch die Oxidation von Alkohol zum Keton und die Umwandlung von Ester zum Amid vom Weinreb-Typ. Alle Analoga, die ein saures Proton an der benzilischen Position enthalten, können auch mit einer Fluoridquelle, wie z.B. N-Fluorbenzolsulfonimid (Synlett, 187 (1991)) oder einem Alkylhalogenid, wie z.B. Methyliodid, und einer Base, wie z.B. Kalium-tert.-butoxid, alkyliert werden, um alpha-Fluor-Analoga, wie z.B. I (R6 = F oder Me), zu ergeben.
  • Schema 8
    Figure 00340001
  • Schema 9:
  • Herstellung von Chinolinderivaten der Formel I
  • Alternativ können Derivate der Formel I, die eine maskierte Carbonylfunktion in Form eines Cyanohydrins vom Typ XLVIII enthalten, mit Tetrabutylammoniumfluorid in einem Lösungsmittel, wie z.B. THF, behandelt werden, um das Keton XLIX zu ergeben. Die Reduktion der Carbonylfunktion mit einer Hydridquelle, wie z.B. Natriumborhydrid, in einem Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, ergibt den sekundären Alkohol L. Die Mitsunobu-Verdrängung des benzylischen Alkohols mit geeigneten Nukleophilen, wie z.B. einem substituierten Thiophenol, wird den entsprechenden Thioether LI ergeben. Die weitere Manipulation der Esterfunktion zum tertiären Alkohol und die Oxidation von Schwefel zum Sulfon mit einem Oxidationsmittel, wie z.B. Oxone, in einem Lösungsmittel, wie z.B. einer Mischung aus THF/MeOH/H2O, ergeben LIII. 1,2-Diole wie XLVI können zum Carbonat XLVII unter Verwendung von zum Beispiel Carbonyldiimidazol und Erwärmen cyclisiert werden.
  • Schema 9
    Figure 00350001
  • Schema 10:
  • Herstellung von 4-Pyridinylderivaten von Chinolin der Formel I
  • Weitere Synthesewege für Chinolin der Formel 1 gehen von speziell erzeugten oder kommerziellen 3-Brombenzylhalogeniden wie LV aus. Letztere können aus entsprechend substituiertem Benzaldehyd durch Zugabe von Alkyl- oder Arylmagnesium- oder -lithiumsalzen, gefolgt von der Umwandlung des entsprechenden Alkohols in das Halogenid durch Verwendung von zum Beispiel Thionylchlorid in einem Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, erhalten werden. 4-Pyridinylacetat oder 4-Pyridinylacetonitril kann durch Verwendung einer Base, wie z.B. NaHMDS, deprotoniert und anschließend mit dem benzylischen Halogenid LV oder einem aus Chinolin VIII erhaltenen Benzylhalogenid (Schema 2) alkyliert werden. Die Derivate vom Typ LVII mit einer esterfunktionellen Gruppe können zum LVIII hydrolysiert und decarboxyliert werden, wobei eine wäßrige Base, wie z.B. NaOH, verwendet wird, gefolgt von einer sauren Aufarbeitung. Alternativ kann die Behandlung von LVII mit einem Nukleophil, wie z.B. Methylmagnesiumbromid, einen tertiären Alkohol wie LIX erzeugen. Eine andere Manipulation der funktionellen Gruppe eines Esters wurden in Schema 8 beschrieben. Das Pyridinyl kann mit einem Oxidationsmittel, wie z.B. MMPP, in einem Lösungsmittel, wie z.B. einer Mischung aus CH2Cl2/MeOH, zum Pyridinyl-N-oxid oxidiert werden, um LX oder LXI zu ergeben.
  • Schema 10
    Figure 00360001
  • Schema 11:
  • Herstellung von Stilbenderivaten von Chinolin der Formel I
  • Ein Zwischenprodukt, wie z.B. LXII, das eine Doppelbindung enthält, kann als Vorläufer für eine Verbindung der Formel I dienen. Die Kondensation von Aldehyden VIII mit substituierter Essigsäure oder Acetonitril und einer Base, wie z.B. Piperidin, und das Erwärmen werden LXII ergeben. Alternativ können Phosphoniumsalze LXV mit einer Base, wie z.B. Kalium-tert.-butoxid, in einem Lösungsmittel, wie z.B. THF, mit einem Aldehyd der Formel VIII reagieren. Die Reduktion des Olefins unter Verwendung eines Katalysators, wie z.B. Palladium auf Kohle, in einem Lösungsmittel, wie z.B. THF/MeOH, unter einer Wasserstoffatmosphäre oder eines polymergetragenen Phenylhydrazids in einem Lösungsmittel, wie z.B. Toluol, unter Erwärmen wird eine Verbindung wie LXIII ergeben. Die Cyclopropanierung der Doppelbindung unter Verwendung von Trimethylsulfoxoniumiodid und einer Base, wie z.B. NaH, in einem Lösungsmittel, wie z.B. DMSO, wird Derivate der Formel LXIV ergeben.
  • Schema 11
    Figure 00370001
  • HERSTELLUNG VON ZWISCHENPRODUKTEN
  • HERSTELLUNG VON CHINOLINEN
  • Chinolin 01 8-(3-Brommethylphenyl)-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin
    Figure 00370002
  • Schritt 1: 8-Brom-6-methansulfonylmethylchinolin
  • Zu einer Lösung von 6-Brommethyl-8-bromchinolin (60 g, 200 mmol, beschrieben in der Internationalen Patentveröffentlichung WO 94/22852) in DMF (500 ml) wurde Natriummethansulfinat (27,6 g, 270 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren über Nacht bei 21°C wurde die Mischung mit H2O (2 l) gequencht, 1 Stunde lang gerührt, durch Filtration isoliert und mit Et2O gewaschen, um das 8-Brom-6-methansulfonylmethylchinolin als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • Schritt 2: 8-Brom-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin
  • Zu einer Lösung des 8-Brom-6-methansulfonylmethylchinolins aus dem obigen Schritt 1 (60 g, 200 mmol) in THF (2 l) bei 0°C (innen) wurde innerhalb von 30 Minuten Kalium-t-butoxid (260 ml, 1M, THF) zugegeben. Nach 0,5 Stunden bei 0°C wurde Mel (20 ml, 320 mmol) zugegeben und die resultierende Reaktionsmischung 2 Stunden lang bei 0°C gerührt. Weiteres Kalium-t-butoxid (200 ml, 1M, THF) wurde anschließend innerhalb von 30 Minuten zugegeben, gefolgt von Mel (20 ml, 320 mmol), und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei RT gerührt. Die Mischung wurde mit gesättigter NH4Cl-Lösung neutralisiert und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O), (Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Das Rühren des Feststoffs in Ether, gefolgt von der Filtration, ergab das 8-Brom-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin als einen blaßgelben Feststoff.
  • Schritt 3: {3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}methanol
  • Eine Mischung aus dem 8-Brom-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin aus dem obigen Schritt 2 (26 g, 79 mmol), 3-(Hydroxymethyl)phenylboronsäure (14 g, 92 mmol), Natriumcarbonat (120 ml, 2M, H2O), PdCl2(Ph3P)2 (2 g) in DME (300 ml) wurde 8 Stunden lang auf 90–100°C erwärmt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde auf einem großen Pfropfen/Säule Kieselgel filtriert und mit EtOAc eluiert. Die organischen Extrakte wurden eingeengt und die resultierende Suspension mit Et2O verdünnt und 3 Stunden lang kräftig gerührt. Das erwünschte {3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}methanol wurde durch Filtration als ein weißer Feststoff isoliert.
  • Schritt 4: 8-(3-Brommethylphenyl)-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin
  • Eine Suspension der {3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}methanolverbindung aus dem obigen Schritt 3 (30 g, 85 mmol) in AcOH (140 ml) und HBr (48 ml, 48%ig, wäßr.) wurde 18 Stunden lang bei 80°C gerührt. Die resultierende Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und in 2 l kaltes NaOH (0,3N) gegossen. Der pH-Wert der resultierenden Lösung wurde auf 5 eingestellt und die Lösung filtriert. Der resultierende Feststoff wurde in EtOAc gelöst, mit gesättigter NaHCO3 Lösung, Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Das Rühren des Feststoffs in Ether/EtOAc, gefolgt von der Filtration, ergab das erwünschte 8-(3-Brommethylphenyl)-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin als einen blaßbraunen Feststoff.
  • Chinolin 02
  • {3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}methanol-O-methansulfonat
    Figure 00390001
  • Zu einer Lösung des Alkohols von Chinolin 01, Schritt 3, (5,15 g, 17 mmol) in CH2Cl2 (150 ml) bei –78°C wurden Et3N (3,6 ml, 26 mmol) und Methansulfonylchlorid (1,6 ml, 21 mmol) zugegeben. Nach 0,5 Stunden bei –78°C wurde die Mischung mit gesättigter NH4Cl-Lösung neutralisiert, mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O, Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung als einen weißen Schaum zu ergeben.
  • Chinolin 03 3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]benzaldehyd
    Figure 00390002
  • Durch Nacharbeiten der bei Chinolin 01, Schritte 1–3, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 3-(Hydroxymethyl)phenylboronsäure in Schritt 3 durch 3-Formylphenylboronsäure ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein blaßgelber Feststoff erhalten.
  • Chinolin 04 3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)benzaldehyd
    Figure 00400001
  • Eine Mischung aus 8-Brom-6-isopropylchinolin (9,79 g, 39 mmol, beschrieben in der Internationalen Patentveröffentlichung WO 94/22852), 3-(Formyl)phenylboronsäure (11,7 g, 78 mmol), Natriumcarbonat (78 ml, 2M, H2O), Pd(Ph3P)4 (2,7 g, 2,3 mmol) in DME (200 ml) wurde 18 Stunden lang auf 70°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf 21°C abgekühlt, dann mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O, Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat, 80:20) ergab die Titelverbindung.
  • Chinolin 05 [3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]essigsäuremethylester
    Figure 00400002
  • Schritt 1: (3-Bromphenyl)essigsäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 3-Bromphenylessigsäure (10 g, 46 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) wurde CH2N2 (Et2O) zugegeben, bis eine Gelbfärbung bestehen blieb. Die resultierende Reaktionsmischung wurde mit AcOH gequencht und mit einer NaHCO3 Lösung und Ethylacetat verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O, Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt, um die (3-Bromphenyl)essigsäuremethylesterverbindung zu ergeben.
  • Schritt 2: [3-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)phenyl]essigsäuremethylester
  • Eine Lösung von (3-Bromphenyl)essigsäuremethylester aus Schritt 1 (10,9 mg, 48 mmol), Diboronsäurepinacolester (14,5 g, 57 mmol), KOAc (16,33 g, 166 mmol) und PdCl2(dppf) (1,94 g, 2,38 mmol) in DMF (250 ml) wurde bei 80°C unter N2 3 Stunden lang gerührt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde auf 21°C abgekühlt und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O, Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat, 65:35) ergab die [3-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)phenyl]essigsäuremethylesterverbindung.
  • Schritt 3: [3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]essigsäuremethylester
  • Eine Lösung von [3-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)phenyl]essigsäuremethylester aus Schritt 2 (4 g, 14 mmol), 8-Brom-6-isopropylchinolin (3 g, 12 mmol), Na2CO3 (2M, 18 ml, 36 mmol) und Pd(PPh3)4 (692 mg, 0,6 mmol) in DMF (250 ml) wurde 18 Stunden lang unter N2 auf 80°C erwärmt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde auf 21 °C abgekühlt und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O, Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat, 80:20) ergab die [3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]essigsäurmethylesterverbindung.
  • Chinolin 06 8-(3-Brommethylphenyl)-6-isopropylchinolin
    Figure 00410001
  • Chinolin 06 wurde gemäß dem bei Chinolin 01, Schritte 3 und 4, beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei jedoch 6-Isopropyl-8-bromchinolin als das Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Flashchromatographie (Hexan/EtOAc) ergab die Titelverbindung als einen gelben Feststoff.
  • Chinolin 07 [3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]acetonitril
    Figure 00410002
  • Zu einer Lösung von Chinolin 06 (1,0 g, 2,94 mmol) in CH3CN (15 ml) wurden KCN (244 mg, 3,74 mmol) und 18-Krone-6 (100 mg, 0,37 mmol) zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde bei 80°C 18 Stunden lang gerührt, dann mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O, Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat, 75:25) ergab die Titelverbindung.
  • Chinolin 08 2-(8-Bromchinolin-6-yl)-2-methylpropionitril
    Figure 00420001
  • Schritt 1: (8-Bromchinolin-6-yl)acetonitril
  • DMF (10 ml) und H2O (5 ml) wurden zu 6-Brommethyl-8-bromchinolin (3 g) (beschrieben in der Internationalen Patentveröffentlichung WO 94/22852) und Kaliumcyanid (1,6 g) zugegeben. Nach 1stündigem Erhitzen auf 100°C wurde die resultierende Mischung mit H2O (100 ml) gequencht und mit EtOAc extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser (3mal), Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Flashchromatographie (Hexan:EtOAc, 3:1) ergab die (8-Bromchinolin-6-yl)acetonitrilverbindung als einen weißen Feststoff.
  • Schritt 2: 2-(8-Bromchinolin-6-yl)-2-methylpropionitril
  • Zu einer Lösung von (8-Bromchinolin-6-yl)acetonitril aus Schritt 1 (3 g, 12,1 mmol) in THF (100 ml) bei –78°C wurde Mel (1 ,7 ml, 27 mmol) zugegeben, gefolgt von Kalium-t-butoxid (27 ml, 27 mmol). Nach 2 Stunden bei –78°C wurde die resultierende Mischung auf 0°C erwärmt, in gesättigtes wäßriges NH4Cl gegossen, dann mit EtOAc (2mal) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Flashchromatographie (Hexan:EtOAc, 3:1) ergab das 2-(8-Bromchinolin-6-yl)-2-methylpropionitril als einen weißen Feststoff.
  • Chinolin 09 2-[8-(3-Brommethylphenyl)chinolin-6-yl]-2-methylpropionitril
    Figure 00430001
  • Chinolin 09 wurde gemäß dem oben bei Chinolin 01, Schritte 3 und 4, beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei jedoch Chinolin 08 als das Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Flashchromatographie (Hexan/EtOAc) ergab die Titelverbindung als einen gelben Feststoff.
  • HERSTELLUNGEN VON ESTERN
  • Ester 01 (4-Methansulfonylphenyl)essigsäuremethylester
    Figure 00430002
  • (4-Methansulfonylphenyl)essigsäure wurde mit einer etherischen Lösung von Diazomethan behandelt, bis die Veresterung gemäß DC beendet war. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand in Hexan/Ether verrieben und abfiltriert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • Ester 02 Hydroxy-(4-methylsulfanylphenyl)essigsäureethylester
    Figure 00430003
  • Zu einer Lösung von Ethyl-α-oxo-4-methylthiophenylacetat (erhalten aus Thioanisol und Ethyloxalylchlorid unter Verwendung des in J. Med. Chem., S. 403 (1981), beschriebenen Verfahrens) (30 g, 134 mmol) in EtOH bei –78°C wurde NaBH4 (2,5 g, 66 mmol) portionsweise zugegeben. Nach 40 Minuten bei –78°C wurde die resultierende Reaktionsmischung durch langsame Zugabe einer gesättigten Ammoniumchloridlösung gequencht, man ließ sie auf 21 °C erwärmen, goß sie in Wasser (0,5 l) und rührte sie 2 Stunden lang. Die Suspension wurde filtriert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • Ester 03 Fluor(4-methylsulfanylphenyl)essigsäureethylester
    Figure 00440001
  • Zu einer Lösung von Ester 02 (10,9 g, 48 mmol) in CH2Cl2 (300 ml) bei –78°C wurde [Bis(2-methoxyethyl)amino]schwefeltrifluorid (10 ml, 54 mmol) tropfenweise zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde langsam auf 10°C erwärmt, dann in Ether/NaHCO3-Lösung gegossen. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O), (Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat, 95:5) ergab die Titelverbindung als ein Öl.
  • Ester 04 (4-Methylsulfanylphenyl)essigsäuremethylester
    Figure 00440002
  • (4-Methylsulfanylphenyl)essigsäure wurde mit einer etherischen Lösung von Diazomethan behandelt, bis die Veresterung beendet war. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand in Hexan/Ether verrieben und abfiltriert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • Ester 05 N-Isopropyl-2-(4-methansulfonylphenyl)acetamid
    Figure 00440003
  • Zu einer Lösung von (4-Methansulfonylphenyl)essigsäure (2,5 g, 11,7 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) wurde EDCI (2,46 g, 12,9 mmol) zugegeben, gefolgt von Diisopropylamin (1,2 ml) und DMAP (140 mg, 1,2 mmol). Nach 18 Stunden bei 21°C wurde die resultierende Reaktionsmischung mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und Ethylacetat verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O, Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat/THF, 35:60:5) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff.
  • Ester 06 5-(4-Methansulfonylbenzyl)-3-methyl-[1,2,4]oxadiazol
    Figure 00450001
  • Ester 06 wurde gemäß dem in Beispiel 83 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei jedoch (4-Methansulfonylphenyl)essigsäure als das Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Flashchromatographie (Hexan/EtOAc) ergab die Titelverbindung als einen gelben Feststoff.
  • HERSTELLUNG VON KETONEN
  • Keton 01 3-Hydroxy-3-methyl-1-(4-methylsulfanylphenyl)butan-2-on
    Figure 00450002
  • Zu einer Lösung von Natrium-tert.-butoxid (12 g, 125 mmol), XANTPHOS (2,05 g, 3,5 mmol) und Pd2(dba)3 (1,35 g, 1,5 mmol) in THF (600 ml) wurden 4-Bromthioanisol (20 g, 98 mmol) und 3-Hydroxy-3-methylbutan-2-on (12 g, 117 mmol) zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang auf 75°C erwärmt, dann auf RT abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O), (Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat, 85:15–80:20) ergab die Titelverbindung als einen blaßbraunen Feststoff.
  • Keton 02 3-Hydroxy-1-(4-methansulfonylphenyl)-3-methylbutan-2-on
    Figure 00460001
  • Zu einer Lösung von Keton 01 (10,7 g, 48 mmol) in THF/MeOH (2:1, 375 ml) wurde OXONE® (60 g, 98 mmol) zugegeben, gefolgt von Wasser (langsam, 125 ml). Nach 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit Ether und einer gesättigten NaHCO3 Lösung verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O), (Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch kräftiges Rühren in Hexan/Ether und die Isolierung durch Filtration ergaben das erwünschte Produkt als einen blaßgelben Feststoff (8,3 g).
  • Keton 03 1-(4-Fluorphenyl)-2-(4-methansulfonylphenyl)ethanon
    Figure 00460002
  • Schritt 1: 1-(4-Fluorphenyl)-2-(4-methylsulfanylphenyl)ethanon
  • Zu einer Lösung von Natrium-tert.-butoxid (480 mg, 5 mmol), BINAP (racemisch, 112 mg, 0,18 mmol) und Pd2(dba)3 (68 mg, 0,075 mmol) in THF (10 ml) wurde 4-Bromthioanisol (914 mg, 4,5 mmol) und 4-Fluoracetophenon (690 mg, 5 mmol) zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang auf 80°C erwärmt, dann auf 21°C abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O), (Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat, 8:2) ergab nach der Ausfällung in Ether/Ethylacetat die Verbindung 1-(4-Fluorphenyl)-2-(4-methylsulfanylphenyl)ethanon als einen Feststoff.
  • Schritt 2: 1-(4-Fluorphenyl)-2-(4-methansulfonylphenyl)ethanon
  • Durch Nacharbeiten der bei Keton 02 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Keton 01 durch 1-(4-Fluorphenyl)-2-(4-methylsulfanylphenyl)ethanon ersetzt wurde, wurde die 1-(4-Fluorphenyl)-2-(4-methansulfonylphenyl)ethanonverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
  • Keton 04 2-(4-Methansulfonylphenyl)-1-p-tolylethanon
    Figure 00470001
  • Durch Nacharbeiten der bei Keton 03 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 4-Fluoracetophenon durch 4-Methylacetophenon ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
  • Keton 05 2-(4-Methansulfonylphenyl)-1-pyridin-2-ylethanon
    Figure 00470002
  • Durch Nacharbeiten der bei Keton 03 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 4-Fluoracetophenon durch 2-Acetylpyridin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein beiger Feststoff erhalten.
  • Keton 06 2-(4-Methansulfonylphenyl)-1-pyridin-3-ylethanon
    Figure 00470003
  • Durch Nacharbeiten der bei Keton 03 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 4-Fluoracetophenon durch 3-Acetylpyridin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
  • Keton 07 1-(4-Methansulfonylphenyl)-3,3-dimethylbutan-2-on
    Figure 00480001
  • Durch Nacharbeiten der bei Keton 03 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 4-Fluoracetophenon durch Pinacolon ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
  • Keton 08 1-Cyclopropyl-2-(4-methansulfonylphenyl)ethanon
    Figure 00480002
  • Durch Nacharbeiten der bei Keton 01 und Keton 02 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 3-Hydroxy-3-methylbutan-2-on durch 1-Cyclopropylethanon ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
  • Keton 09 1-(4-Fluorphenyl)-2-(4-methansulfonylphenyl)propan-1-on
    Figure 00480003
  • Zu einer Lösung von Keton 03 (240 mg, 0,822 mmol) in THF (8 ml) bei –30°C wurde Kalium-tert.-butoxid (1M, THF, 0,9 ml, 0,9 mmol) tropfenweise zugegeben. Nach 20 Minuten wurde Iodmethan (0,076 ml, 1,22 mmol) zugegeben, und die resultierende Reaktionsmischung wurde bei –20°C 2 Stunden lang gerührt und dann mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und Ethylacetat verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O), (Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Toluol/Aceton, 95:5) ergab die Titelverbindung.
  • Keton 10 4-(4-Methansulfonylphenyl)-2,2-dimethylpentan-3-on
    Figure 00490001
  • Durch Nacharbeiten der bei Keton 01 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 3-Hydroxy-3-methylbutan-2-on durch Pinacolon ersetzt wurde, gefolgt von den bei Keton 09 beschriebenen Verfahren und schließlich den bei Keton 02 beschriebenen Verfahren, wurde die Titelverbindung erhalten.
  • Keton 11 3-Hydroxy-1-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl]-3-methylbutan-2-on
    Figure 00490002
  • Schritt 1: 2-(4-Bromphenyl)propan-2-ol
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 24 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Beispiel 07 durch Ethyl-4-brombenzoat ersetzt wurde, wurde die Verbindung 2-(4-Bromphenyl)propan-2-ol als ein weißer Feststoff erhalten.
  • Schritt 2: 3-Hydroxy-1-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl]-3-methylbutan-2-on
  • Durch Nacharbeiten der bei Keton 01 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 4-Bromthioanisol durch 2-(4-Bromphenyl)-2-propanol ersetzt wurde, wurde die Verbindung 3-Hydroxy-1-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl]-3-methylbutan-2-on als ein Öl erhalten.
  • Keton 12 3-Ethyl-3-hydroxy-1-(4-methansulfonylphenyl)pentan-2-on
    Figure 00490003
  • Schritt 1: 3-Ethyl-3-hydroxypentan-2-on
  • Zu einer Lösung von Ethylvinylether (10 ml, 104 mmol) in THF (50 ml) bei –78°C wurde tert.-BuLi (1,7M, Pentan, 45 ml, 76 mmol) tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten lang bei –10°C gerührt, dann auf –78°C abgekühlt und tropfenweise mit 3-Pentanon (5,0 g, 58 mmol, in 5 ml THF) versetzt. Die resultierende Reaktionsmischung ließ man langsam auf 21°C erwärmen, verdünnte sie dann mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und Ethylacetat. Der organische Extrakt wurde mit 6 ml 2%iger HCl 18 Stunden lang gerührt, dann gewaschen (H2O, Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat, 95:5) gereinigt, um die Verbindung 3-Ethyl-3-hydroxypentan-2-on als ein Öl zu ergeben.
  • Schritt 2: 3-Ethyl-3-hydroxy-1-(4-methansulfonylphenyl)pentan-2-on
  • Durch Nacharbeiten der bei Keton 01 und dann bei Keton 02 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 3-Hydroxy-3-methylbutan-2-on durch 3-Ethyl-3-hydroxypentan-2-on ersetzt wurde. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Ethylacetat/Hexan, 3:2) ergab die Verbindung 3-Ethyl-3-hydroxy-1-(4-methansulfonylphenyl)pentan-2-on als einen weißen Schaum.
  • HERSTELLUNG VON SULFONEN
  • Sulfon 01 1-Methansulfonyl-4-methansulfonylmethylbenzol
    Figure 00500001
  • Zu einer Lösung von 4-Methansulfonylbenzylchlorid (2 g, 10 mmol) in DMF (20 ml) bei 21°C wurde Natriummethansulfinat (1,5 g, 15 mmol) zugegeben. Nach 18 Stunden wird die Mischung in kaltes Wasser (100 ml) gegossen, 30 Minuten lang gerührt, dann abfiltriert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • Sulfon 02 1-(Fluormethansulfonylmethyl)-4-methansulfonylbenzol
    Figure 00500002
  • Zu einer Lösung von Sulfon 01 (275 mg, 1,1 mmol) in DMF (6 ml) bei 0°C wurde Kalium-tert.-butoxid (1M THF, 1,5 ml, 1,5 mmol) zugegeben, nach 10 Minuten gefolgt von N-Fluorbenzolsulfonimid (419 mg, 1,3 mmol). Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O), (Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit CH2Cl2/Aceton, 97:3) ergab die Titelverbindung.
  • Sulfon 03 1-Cyclopropansulfonylmethyl-4-methansulfonylbenzol
    Figure 00510001
  • Schritt 1: (4-Methylsulfanylphenyl)methanthioldisulfid
  • Eine Lösung von Schwefel (1 g, 29 mmol) in Benzol (60 ml), PEG 400 (1 Tropfen) und NaOH (5N, 46 ml, 232 mmol) wurde 3 Stunden lang auf 65°C erhitzt. 4-Methylthiobenzylchlorid (4 g, 23 mmol) und eine katalytische Menge an Tetrabutylammoniumiodid wurden zugegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 65°C gerührt. Die Reaktion wurde auf 21°C abgekühlt und mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und Ethylacetat verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O), (Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde 1 Stunde lang kräftig in Ethanol/Ether gerührt, dann abfiltriert, um die Verbindung (4-Methylsulfanylphenyl)methanthioldisulfid als ein blaßrosa Pulver zu ergeben.
  • Schritt 2: 1-Cyclopropylsulfanylmethyl-4-methylsulfanylbenzol
  • Zu einer Lösung von (4-Methylsulfanylphenyl)methanthioldisulfid aus Schritt 1 in THF (50 ml) bei 21°C wurde tropfenweise Cyclopropylmagnesiumbromid (Überschuß) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang bei 21°C gerührt, dann mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und Ethylacetat verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O), (Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat, 98:2) ergab die Verbindung 1-Cyclopropylsulfanylmethyl-4-methylsulfonylbenzol als ein Öl.
  • Schritt 3: 1-Cyclopropansulfonylmethyl-4-methansulfonylbenzol
  • Das Nacharbeiten der in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Beispiel 15 durch 1-Cyclopropylsulfanylmethyl-4-methylsulfanylbenzolthioether aus Schritt 2 ersetzt wurde, und die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat, 50:50 bis 0:100) ergab die Verbindung 1-Cyclopropansulfonylmethyl-4-methansulfonylbenzol als einen Feststoff.
  • Sulfon 04 1-Ethansulfonylmethyl-4-methansulfonylbenzol
    Figure 00520001
  • Schritt 1: 1-Ethylsulfanylmethyl-4-methansulfonylbenzol
  • Zu einer Lösung von Ethanthiol (0,3 ml, 4,9 mmol) und 4-Methansulfonylbenzylchlorid (1 g, 4,9 mmol) in DMF (10 ml) bei 21°C wurde Cäsiumcarbonat (0,8 g, 2,5 mmol) zugegeben. Nach 18 Stunden wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und anschließend abfiltriert, um die Verbindung 1-Ethylsulfanylmethyl-4-methansulfonylbenzol als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • Schritt 2: 1-Ethansulfonylmethyl-4-methansulfonylbenzol
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Beispiel 15 durch den 1-Ethylsulfanylmethyl-4-methansulfonylbenzolthioether von Schritt 1 ersetzt wurde, wurde die Verbindung 1-Ethansulfonylmethyl-4-methansulfonylbenzol als ein weißer Feststoff isoliert.
  • Sulfon 05 2-(4-Methansulfonylphenylmethansulfonyl)-1-methyl-1H-imidazol
    Figure 00520002
  • Schritt 1: 2-(4-Methansulfonylbenzylsulfanyl)-1-methyl-1H-imidazol
  • Zu einer Lösung von 2-Mercapto-N-methylimidazol (570 mg, 4,9 mmol) und 4-Methansulfonylbenzylchlorid (1 g, 4,9 mmol) in DMF (10 ml) bei 21°C wurde Cäsiumcarbonat (0,8 g, 2,5 mmol) zugegeben. Nach 18 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O), (Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt, um die Verbindung 2-(4-Methansulfonylbenzylsulfanyl)-1-methyl-1H-imidazol als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • Schritt 2: 2-(4-Methansulfonylphenylmethansulfonyl)-1-methyl-1H-imidazol
  • Durch Nacharbeiten des in Beispiel 16 beschriebenen Verfahrens, wobei jedoch Beispiel 15 durch den 2-(4-Methansulfonylbenzylsulfanyl)-1-methyl-1H-imidazolthioether von Schritt 1 ersetzt wurde, wurde die Verbindung 2-(4-Methansulfonylphenylmethansulfonyl)-1-methyl-1H-imidazol als ein weißer Feststoff isoliert.
  • Sulfon 06 2-(4-Methansulfonylphenylmethansulfonyl)thiazol
    Figure 00530001
  • Durch Nacharbeiten der bei Sulfon 04 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Ethanthiol durch 2-Mercaptothiazol ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
  • Sulfon 07 2-(4-Methansulfonylmethylphenyl)propan-2-ol
    Figure 00530002
  • Schritt 1: 4-Methansulfonylmethylbenzoesäureessigsäuremethylester
  • Durch Nacharbeiten der bei Sulfon 01 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 4-Methansulfonylbenzylchlorid durch 4-Carboxymethylbenzylchlorid ersetzt wurde, wurde die 4-Methansulfonylmethylbenzoesäuremethylesterverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
  • Schritt 2: 2-(4-Methansulfonylmethylphenyl)propan-2-ol
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 29 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Beispiel 27 durch den 4-Methansulfonylmethylbenzoesäuremethylester von Schritt 1 ersetzt wurde, wurde die 2-(4-Methansulfonylmethylphenyl)propan-2-olverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
  • Sulfon 08 C-(4-Methansulfonylphenyl)-N,N-dimethylmethansulfonamid
    Figure 00530003
  • Schritt 1: (4-Methansulfonylphenyl)methanthiol
  • Zu einer Lösung von Kaliumacetat (5,86 g, 51 mmol) in THF/DMF (3:1, 400 ml) wurde 4-Methansulfonylbenzylchlorid (10 g, 49 mmol) zugegeben. Nach 3 Stunden bei 21°C wurde die resultierende Reaktionsmischung mit LiOH (1M) gequencht und 2 Stunden lang erneut gerührt. Die Mischung wurde mit 10%iger HCl-Lösung und Ethylacetat verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O), (Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit CH2Cl2) ergab die Verbindung (4-Methansulfonylphenyl)methanthiol.
  • Schritt 2: (4-Methansulfonylphenyl)methansulfonylchlorid
  • Zu einer Lösung des (4-Methansulfonylphenyl)methanthiols von Schritt 1 (7,3 g, 36 mmol) in AcOH (75 ml) wurde Wasser (25 ml) zugegeben. Anschließend wurde 2 Minuten lang Chlor in die resultierende Mischung geleitet. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und filtriert, um das (4-Methansulfonylphenyl)methansulfonylchlorid zu ergeben.
  • Schritt 3: C-(4-Methansulfonylphenyl)-N,N-dimethylmethansulfonamid
  • Zu einer Lösung von 4-(Methansulfonylphenyl)methansulfonylchlorid aus Schritt 2 (1,0 g, 3,7 mmol) in CH2Cl2 (40 ml) wurde Dimethylamin (0,42 g, 9,3 mmol) tropfenweise zugegeben. Nach 18 Stunden wurde die resultierende Reaktionsmischung mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und Ethylacetat verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (HCl 10%, NaHCO3, Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt, um die C-(4-Methansulfonylphenyl)-N,N-dimethylmethansulfonamidverbindung zu ergeben.
  • Sulfon 09 1-(4-Cyclopropansulfonylphenyl)-3-hydroxy-3-methylbutan-2-on
    Figure 00540001
  • Schritt 1: 4-Brombenzoldisulfid
  • Zu einer Lösung von 4-Bromthiophenol (16 g, 85 mmol) in CH2Cl2 (85 ml) wurden Iod (10,7 g, 42 mmol, in CH2Cl2) und Triethylamin (11,8 ml, 85 mmol) zugegeben. Nach 3 Stunden wurde die resultierende Reaktionsmischung mit einer Natriumhydrogensulfitlösung und Ethylacetat verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (1N NaOH, Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde in Hexan/Ether 1 Stunde lang kräftig gerührt, dann abfiltriert, um die 4-Brombenzoldisulfidverbindung als ein weißes Pulver zu ergeben.
  • Schritt 2: 1-Brom-4-cyclopropylsulfanylbenzol
  • Das Nacharbeiten der bei Sulfon 03, Schritt 2, beschriebenen Verfahren und die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan) ergaben die 1-Brom-4-cyclopropylsulfanylbenzolverbindung.
  • Schritt 3: 1-(4-Cyclopropylsulfanylphenyl)-3-hydroxy-3-methylbutan-2-on
  • Durch Nacharbeiten der bei Keton 01 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 4-Bromthioanisol durch das 1-Brom-4-cyclopropylsulfanylbenzol von Schritt 2 ersetzt wurde, wurde die Verbindung 1-(4-Cyclopropylsulfanylphenyl)-3-hydroxy-3-methylbutan-2-on erhalten.
  • Schritt 4: 1-(4-(Cyclopropansulfonylphenyl)-3-hydroxy-3-methylbutan-2-on
  • Durch Nacharbeiten der bei Keton 02 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch das Keton 01 durch das 1-(4-Cyclopropylsulfanylphenyl)-3-hydroxy-3-methylbutan-2-on von Schritt 3 ersetzt wurde, wurde die Verbindung 1-(4-Cyclopropansulfonylphenyl)-3-hydroxy-3-methylbutan-2-on erhalten.
  • HERSTELLUNG VON PHOSPHONATEN
  • Phosphonat 01 (4-Methansulfonylbenzyl)phosphonsäuredimethylester
    Figure 00550001
  • Schritt 1: (4-Methylsulfanylbenzyl)phosphonsäuredimethylester
  • Zu Trimethylphosphit (8,6 g, 70 mmol) bei 140°C wurde 4-Methylthiobenzylchlorid (10 g, 58 mmol) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 18 Stunden lang bei 140°C gerührt, auf 21°C abgekühlt, dann mit 10%iger HCl und Ethylacetat verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O), (Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Ethylacetat) ergab die Verbindung (4-Methylsulfanylbenzyl)phosphonsäuredimethylester.
  • Schritt 2: (4-Methansulfonylbenzyl)phosphonsäuredimethylester
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Beispiel 15 durch den (4-Methylsulfanylbenzyl)phosphonsäuredimethylester von Schritt 1 ersetzt wurde, wurde die Verbindung (4-Methansulfonylbenzyl)phosphonsäuredimethylester isoliert.
  • Phosphonat 02 [Fluor-(4-methansulfonylphenyl)methyl]phosphonsäuredimethylester
    Figure 00550002
  • Das Nacharbeiten der in Beispiel 37 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Beispiel 1 durch Phosphonat 01 ersetzt wurde, unter Verwendung von THF als Lösungsmittel und die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Toluol/Aceton, 1:1) ergaben die Titelverbindung.
  • Phosphonat 03 2-(4-Methansulfonylbenzyl)-5,5-dimethyl-[1,3,2]dioxaphosphinan-2-oxid
    Figure 00560001
  • Schritt 1: (4-Methansulfonylbenzyl)phosphonsäure
  • Zu einer Lösung von Phosphonat 01 (5,74 g, 20,6 mmol) in CHCl3 (50 ml) wurde TMSBr (27 ml, 206 mmol) tropfenweise zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang bei 21°C gerührt, unter Vakuum eingeengt und mit CHCl3 und EtOH verdünnt. Nach 2stündigem Rühren bei 21°C wurde die Mischung unter Vakuum erneut eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde aus CH2Cl2/Hexan als weißer Feststoff auskristallisiert.
  • Schritt 2: (4-Methansulfonylbenzyl)phosphonylchlorid
  • Zu einer Lösung von (4-Methansulfonylbenzyl)phosphonsäure von Schritt 1 (5,3 g, 21 mmol) in CH2Cl2 (200 ml) wurden tropfenweise Oxalylchlorid (4 ml, 45 mmol) und einige Tropfen DMF zugegeben. Nach 5 Tagen bei 21°C wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand als solcher im nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt 3: 2-(4-Methansulfonylbenzyl)-5,5-dimethyl-[1,3,2]dioxaphosphinan-2-oxid
  • Zu einer Lösung von (4-Methansulfonylbenzyl)phosphonoylchlorid von Schritt 2 (100 mg, 0,35 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) wurden Triethylamin (0,1 ml, 0,7 mmol) und 2,2-Dimethyl-1,3-propandiol (48 mg, 0,47 mmol) zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 48 Stunden lang bei 21°C gerührt, dann mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O), (Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Kristallisation aus CH2Cl2/Hexan ergab die Verbindung 2-(4-Methansulfonylbenzyl)-5,5-dimethyl-[1,3,2]dioxaphosphinan-2-oxid als einen weißen Feststoff.
  • Phosphonat 04 (4-Methansulfonylbenzyl)phosphonsäurebis-(2,2,2-trifluorethyl)ester
    Figure 00570001
  • Durch Nacharbeiten der bei Phosphonat 03 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 2,2-Dimethyl-1,3-propandiol durch 2,2,2-Trifluorethanol ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
  • BEISPIEL 1 4-Hydroxy-1-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)-4-methylpentan-3-on
    Figure 00570002
  • Zu einer Lösung von Keton 02 in THF/DMF (4:1, 0,08M) bei 0°C wurde Kalium-tert.-butoxid (1M, THF, 1,0 Äquiv.) tropfenweise zugegeben, nach 10 Minuten gefolgt von Chinolin 01 (1,0 Äquiv.), gelöst in DMF (2M). Die resultierende Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang bei 21°C gerührt und mit einer gesättigten Ammoniumacetatlösung und Ethylacetat verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O), (Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Ethylacetat/Dichlormethan, 60:40) ergab die Titelverbindung als einen weißen Schaum. Die Enantiomere können auf einer chiralen Säule (ChiralpaK AD, Hexan/EtOH, 65:35, Retentionszeit 12,26 und 13,36 Minuten) getrennt werden, um Beispiel 1A (das als erstes eluiert, [α]D 77,3 c = 0,94 CH2Cl2) und Beispiel 1B zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,93 (dd, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,21 (d, 1H), 5,18 (dd, 1H), 4,46 (s, OH), 3,45 (dd, 1H), 3,08 (dd, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 1,98 (s, 6H), 1,1 (s, 3H), 1,05 (s, 3H).
  • BEISPIEL 2 1-(4-Fluorphenyl)-3-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)propan-1-on
    Figure 00580001
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Keton 02 durch Keton 03 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,88 (dd, 1H), 8,68 (dd, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,19-8,15 (m, 2H), 8,03 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,50 (scheinb. d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,24 (scheinb. d, 1H), 7,19 (t, 2H), 5,47 (t, 1H), 3,22 (dd, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,97 (s, 6H).
  • BEISPIEL 3 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)-1-ptolylpropan-1-on
    Figure 00580002
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Keton 02 durch Keton 04 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,88 (dd, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,50 (scheinb. d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,25 (scheinb. d, 3H), 5,45 (t, 1H), 3,68 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,97 (s, 6H).
  • BEISPIEL 4 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)-1-pyridin-2-ylpropan-1-on
    Figure 00590001
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Keton 02 durch Keton 05 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,86 (dd, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,02-8,01 (m, 2H), 7,94 (td, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,59-7,56 (m, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,50 (scheinb. d, 1H), 7,33-7,26 (m, 2H), 6,06 (t, 1H), 3,70 (dd, 1H), 3,27 (dd, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,97 (s, 6H).
  • BEISPIEL 5 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)-1-pyridin-3-ylpropan-1-on
    Figure 00590002
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Keton 02 durch Keton 06 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 9,22 (d, 1H), 8,89 (dd, 1H), 8,69 (dd, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,36 (dt, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,49 (scheinb. d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,25 (scheinb. d, 1H), 5,52 (t, 1H), 3,70 (dd, 1H), 3,25 (dd, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,97 (s, 6H).
  • BEISPIEL 6 1-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)-4,4-dimethylpentan-3-on
    Figure 00600001
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Keton 02 durch Keton 07 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,93 (dd, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,87 (dd, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,2 (dd, 2H), 4,89 (dd, 1H), 3,39 (dd, 1H), 3,06 (s, 3H), 3,04 (dd, 1H), 2,71 (s, 3H), 1,98 (s, 6H), 0,95 (s, 9H). 99254-47
  • BEISPIEL 7 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)propionsäuremethylester
    Figure 00600002
  • Zu einer Lösung von Ester 01 (1,26 g, 5,5 mmol) in THF (80 ml) bei –78°C wurde LiHMDS (1 M, THF, 6,6 ml, 6,6 mmol) tropfenweise zugegeben, nach 30 Minuten gefolgt von Chinolin 01 (2,1 g, 5,0 mmol), gelöst in DMF (8 ml). Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei –78°C gerührt und mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und Ethylacetat verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O), (Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat, 40:60) ergab die Titelverbindung als einen weißen Schaum.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,92 (dd, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,99 (d, 2H), 7,9 (d, 2H), 7,57 (m, 3H), 7,34 (t, 1H), 7,24 (d, 1H), 4,24 (t, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,54 (dd, 1H), 3,29 (dd, 1H), 3,07 (s, 3H), 1,99 (s, 6H).
  • BEISPIEL 8 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)propionsäure
    Figure 00610001
  • Zu einer Lösung von Beispiel 7 (130 mg, 0,23 mmol) in THF/MeOH/H2O (2:2:1, 5 ml) wurde LiOH (2M, 0,35 ml, 0,69 mmol) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 18 Stunden lang bei 21°C gerührt, mit 10%iger HCl angesäuert und mit Ethylacetat verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O), (Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Titelverbindung wurde nach der Ultraschallbehandlung in Ether/Hexan und nach der Filtration als ein weißes Pulver erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,92 (dd, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,9 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,34 (t, 1H), 7,26 (d, 1H), 4,22 (dd, 1H), 3,55 (dd, 1H), 3,39 (dd, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,98 (s, 6H).
  • BEISPIEL 9 1-Cyclopropyl-3-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)propan-1-on
    Figure 00610002
  • Schritt 1: 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)-N-methoxy-N-methylpropionamid
  • Zu einer Lösung von N,O-Dimethylhydroxylamin (freie Base, 260 mg, 4,2 mmol) in THF bei –78°C wurde MeMgBr (3M, Ether, 1,4 ml, 4,2 mmol) tropfenweise zugegeben, nach 30 Minuten gefolgt von Beispiel 7 (600 mg, 1,06 mmol, in THF). Die resultierende Mischung wurde langsam auf 21°C erwärmt, mit Ethylacetat und gesättigter Ammoniumchloridlösung verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O), (Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die weitere Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat 1:4 bis 1:9) ergab die Verbindung 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)-N-methoxy-N-methylpropionamid als einen weißen Schaum.
  • Schritt 2: 1-Cyclopropyl-3-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)propan-1-on
  • Wasserfreies CeCl3 (266 mg, 1,26 mmol) wurde 2 Stunden lang unter Hochvakuum auf 130°C erhitzt, 1 Stunde lang in THF (10 ml) refluxiert, dann auf 0°C abgekühlt. Zu der resultierenden weißen Suspension bei 0°C wurde frisch hergestelltes Cyclopropylmagnesiumbromid (0,6M, THF, 2,1 ml, 1,25 mmol) zugegeben und die resultierende Mischung 1 Stunde lang bei 0°C gerührt, dann auf –78°C abgekühlt. Das 3-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)-N-methoxy-N-methylpropionamid von Schritt 1 (in THF, 150 mg, 0,25 mmol) wurde zugegeben und die Mischung 1 Stunde lang auf 0°C erwärmt, mit Ethylacetat und gesättigter Ammoniumchloridlösung verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O), (Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat, 1:4) ergab die Verbindung 1-Cyclopropyl-3-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)propan-1-on als einen weißen Schaum.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,93 (dd, 6H), 8,42 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,54 (m, 3H), 7,31 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 4,61 (t, 1H), 3,56 (dd, 1H), 3,09 (dd, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,06 (m, 1H), 1,98 (s, 6H), 0,9-0,7 (m, 4H).
  • Eine alternative Synthese von Beispiel 9 erfolgt durch Nacharbeiten der oben in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Keton 02 durch Keton 08 ersetzt wird.
  • BEISPIEL 10 5-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-4-(4-methansulfonylphenyl)-2,3-dimethylpentan-2,3-diol
    Figure 00630001
  • Durch Verwendung von Beispiel 01 als das Ausgangsmaterial und Nacharbeiten der oben in Beispiel 9, Schritt 2, beschriebenen Verfahren und Ersatz von Cyclopropylmagnesiumbromid durch Methylmagnesiumbromid wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten (ein Enantiomerenpaar).
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6: δ 8,89 (dd, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,50 (dd, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 3,74 (m, 2H), 3,63 (s, 1H), 3,29 (s, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,95 (s, 6H), 1,41 (s, 6H), 1,32 (s, 3H).
  • BEISPIEL 11 1-Cyclopropyl-2-fluor-3-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)ch inolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)propan-1-on
    Figure 00630002
  • Zu einer Lösung von Beispiel 9 (1,5 g, 2,62 mmol) in TNF/DMF (3:1, 13 ml) bei –78°C wurde Kalium-tert.-butoxid (1M THF, 2,9 ml, 2,9 mmol) zugegeben, gefolgt von N-Fluorbenzolsulfonimid (1,63 g, 5,2 mmol). Die resultierende Reaktionsmischung wurde bei –78°C 2 Stunden lang gerührt, dann mit AcOH (2 Tropfen) gequencht und mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und Ethylacetat verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O), (Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Toluol/Aceton, 80:20) ergab die Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,90 (dd, 1H), 8,40 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,14 (d, 1H), 3,78 (dd, 1H), 3,52 (dd, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,49-2,41 (m, 1H), 1,98 (s, 6H), 0,91-0,85 (m, 4H).
  • BEISPIEL 12 2-Cyclopropyl-3-fluor-4-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-3-(4-methansulfonylphenyl)butan-2-ol
    Figure 00640001
  • Durch Verwendung von Beispiel 11 als Ausgangsmaterial und Nacharbeiten der unten in Beispiel 29 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten (9:1-Mischung aus Diastereoisomeren). Die Enantiomere können auf einer chiralen Säule (ChiralPaK AD, Hexan/EtOH, 1:1, Retentionszeit 21 und 29 Minuten) getrennt werden, um Beispiel 12A und Beispiel 12B zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): (Nauptisomer) δ 8,88 (dd, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,20 (d, 1HN), 7,91 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,51 (dd, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,14 (d, 1H), 4,11 (s, OH), 3,83 (s, 1H), 3,77 (dd, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,34 (d, 3H), 0,96–0,92 (m, 1H), 0,34-0,22 (m, 3H), 0,14-0,10 (m, 1H). LRMS (Cl) 610 (M+H)+.
  • Das andere Enantiomerenpaar kann durch Verwendung von Beispiel 14 als das Ausgangsmaterial und Nacharbeiten der in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren, gefolgt von den in Beispiel 9, Schritt 2, beschriebenen Verfahren, erhalten werden (85:15-Mischung aus Diastereoisomeren).
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,88 (dd, 1H), 8,40 (dd, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,79 (m, 4H), 7,52 (dd, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 4,1-3,6 (m, 3H), 3,89 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,97 (d, 6H), 1,29 (m, 1H), 1,09 (d, 3H), 0,81 (m, 1H), 0,56 (m, 1H), 0,38 (m, 2H).
  • BEISPIEL 13 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)-1-phenylpropan-1-on
    Figure 00650001
  • Schritt 1: 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methylsulfanylphenyl)propionsäuremethylester
  • Zu einer Lösung von Ester 04 (4,0 g, 20 mmol) in THF (50 ml) bei –78°C wurde KHMDS (0,5M, Tol, 41 ml, 20,5 mmol) tropfenweise zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde bei –78°C 0,5 Stunden lang gerührt, dann mit einer Kanüle zu Chinolin 02 (2,95 g, 6,8 mmol) in THF (50 ml) bei 21°C gegeben. Nach 15 Minuten wurde die Mischung mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und Ethylacetat verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O), (Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat, 50:50) ergab die Verbindung 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methylsulfanylphenyl)propionsäuremethylester als einen weißen Schaum.
  • Schritt 2: 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methylsulfanylphenyl)propionaldehyd
  • Zu einer Lösung von 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methylsulfanylphenyl)propionsäuremethylester von Schritt 1 (1,48 g, 7,5 mmol) in CH2Cl2 (80 ml) bei –78°C wurde dibal-H (1,6 ml, 7,8 mmol) zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei –78°C gerührt, dann mit Natriumkaliumtartratlösung gequencht und 3 Stunden lang bei 21°C gerührt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O), (Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt, um die Verbindung 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methylsulfanylphenyl)propionaldehyd als einen weißen Schaum zu ergeben.
  • Schritt 3: 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methylsulfanylphenyl)-1-phenylpropan-1-ol
  • Zu einer Lösung von 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methylsulfanylphenyl)propionaldehyd von Schritt 2 (150 mg, 0,3 mmol) in CH2Cl2 (6 ml) bei 21°C wurde tropfenweise Phenylmagnesiumchlorid (2M, THF, 0,45 ml, 0,9 mmol) zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 0,5 Stunden lang bei 21°C gerührt, dann mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und Ethylacetat verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O), (Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Das rohe Öl wurde als solches im nächsten Schritt verwendet.
  • Schritt 4: 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methylsulfanylphenyl)-1-phenylpropan-1-on
  • Zu einer Lösung des rohen Öls von Schritt 3 in CH2Cl2 (5 ml) bei 21°C wurde portionsweise Dess-Martin-Periodinan (255 mg, 0,6 mmol) zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei 21°C gerührt, dann mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O), (Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat, 50:50) ergab die Verbindung 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methylsulfanylphenyl)-1-phenylpropan-1-on als einen weißen Schaum.
  • Schritt 5: 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)-1-phenylpropan-1-on
  • Zu einer Lösung von 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methylsulfanylphenyl)-1-phenylpropan-1-on von Schritt 4 (55 mg, 0,095 mmol) in THF/MeOH/H2O (2:1:1, 5 ml) bei 21°C wurde OXONE® (0,1 g, 0,16 mmol) zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei 21°C gerührt, dann mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O), (Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde 1 Stunde lang kräftig in Hexan/Ether gerührt, dann abfiltriert um die Verbindung 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)-1-phenylpropan-1-on als ein weißes Pulver zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,87 (dd, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,08 (d, 2H), 8,03 (d, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,56-7,42 (m, 5H), 7,28 (m, 2H), 5,5 (t, 1H), 3,69 (dd, 1H), 3,23 (dd, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,97 (s, 6H). 99020-1
  • BEISPIEL 14 4-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-3-(4-methansulfonylphenyl)butan-2-on
    Figure 00660001
  • Durch Nacharbeiten der oben in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch in Schritt 3 Phenylmagnesiumbromid durch Methylmagnesiumbromid ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,92 (dd, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,60-7,52 (m, 3H), 7,31 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 4,50 (t, 1H), 3,52 (dd, 1H), 3,10 (dd, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,98 (s, 6H).
  • BEISPIEL 15 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methylsulfanylphenyl)propan-1-ol
    Figure 00670001
  • Zu einer Lösung des Esters von Schritt 1, Beispiel 13, (1,0 g, 5 mmol) in CH2Cl2 (25 ml) bei –78°C wurde dibal-H (2,1 ml, 12 mmol) zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde langsam auf 21°C erwärmt, dann mit Natriumkaliumtartratlösung gequencht und 3 Stunden lang bei 21°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O), (Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat, 50:50) ergab die Titelverbindung als einen weißen Schaum.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,91 (dd, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,29 (t, 1H), 7,24-7,14 (m, 6H), 3,75 (d, 2H), 3,27 (dd, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,96 (dd, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,98 (s, 6H).
  • BEISPIEL 16 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)propan-1-ol
    Figure 00670002
  • Zu einer Lösung von Beispiel 15 (350 mg, 0,69 mmol) in THF/MeOH/H2O (2:1:1, 15 ml) bei 21°C wurde OXONE® (1,1 g, 1,8 mmol) zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei 21°C gerührt, dann mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O), (Salzlösung), getrocknet (MgSO4, filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung als einen blaßgelben Schaum zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,91 (dd, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,55 (m, 5H), 7,31 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 3,83 (d, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,98 (s, 6H).
  • BEISPIEL 17 2-Hydroxy-3-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)propionsäureethylester
    Figure 00680001
  • Schritt 1: 2-Hydroxy-3-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methylsulfanylphenyl)propionsäureethylester
  • Zu einer Lösung von Ester 02 (220 mg, 0,97 mmol) in THF (6 ml) bei –78°C wurde Kalium-tert.-butoxid (1M, THF, 2,1 ml, 2,1 mmol) tropfenweise zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 20 Minuten lang auf –40°C erwärmt, dann mit Chinolin 01 (0,25M, THF, 3 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde innerhalb eines Zeitraums von 2 Stunden von –40°C bis –20°C erwärmt, dann mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und Ethylacetat gequencht. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O), (Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat, 50:50) ergab die Verbindung 2-Hydroxy-3-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methylsulfanylphenyl)propionsäureethylester als einen weißen Schaum.
  • Schritt 2: 2-Hydroxy-3-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)propionsäureethylester
  • Die Verwendung des 2-Hydroxy-3-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methylsulfanylphenyl)propionsäureethylesters von Schritt 1 und das Nacharbeiten der in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren und die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat, 1:4) ergaben die Verbindung 2-Hydroxy-3-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)propionsäureethylester als einen weißen Schaum.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,91 (dd, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,02 (d, 2H), 7,93 (d, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 5,07 (s, OH), 4,17 (m, 2H), 3,71 (d, 1H), 3,33 (d, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,98 (s, 6H), 1,17 (m, 3H).
  • BEISPIEL 18 2-(4-Fluorphenyl)-4-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-3-(4-methansulfonylphenyl)butan-2-ol
    Figure 00690001
  • Zu einer Lösung von Beispiel 02 (101 mg, 0,16 mmol) in THF (2 ml) bei 21°C wurde Methylmagnesiumiodid (3M, Et2O, 0,3 ml, 0,9 mmol) tropfenweise zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang bei 21°C gerührt, dann mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und Ethylacetat verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O), (Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Toluol/Aceton, 85:15) ergab die Titelverbindung als eine Mischung aus Diastereoisomeren (5:1).
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,87 (dd, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,76-7,73 (m, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,51 (dd, 1H), 7,41-7,33 (m, 5H), 7,17 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,93 (t, 1H), 4,50 (s, OH), 3,62 (dd, 1H), 3,54 (dd, 1H), 3,17 (t, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 1,95 (s, 6H), 1,78 (s, 3H). LRMS (Cl) 646 (M+H)+.
  • BEISPIEL 19 1-(4-Fluorphenyl)-3-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)-2-methylpropan-1-on
    Figure 00690002
  • Zu einer Lösung von Keton 09 (171 g, 0,56 mmol) in THF (3 ml) bei –20°C wurde Kalium-tert.-butoxid (1M, 0,59 ml, 0,59 mmol) tropfenweise zugegeben, nach 15 Minuten gefolgt von Chinolin 01 (250 mg, 0,59 mmol), gelöst in DMF (0,4 ml). Die resultierende Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang bei 21°C gerührt und mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und Ethylacetat verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O), (Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Toluol/Aceton, 85:15), gefolgt von 1 stündigem kräftigem Rühren in Hexan/Ethylacetat/Ether, dann Filtration, ergab die Titelverbindung als ein weißes Pulver.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,90 (dd, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,64-7,61 (m, 2H), 7,55 (dd, 1H), 7,50 (d, 3H), 7,21 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,08-7,04 (m, 2H), 6,69 (d, 1H), 3,54 (d, 1H), 3,46 (d, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,97 (s, 6H), 1,77 (s, 3H). LRMS (Cl) 644 (M+H)+.
  • BEISPIEL 20 1-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)-2,4,4-trimethylpentan-3-on
    Figure 00700001
  • Das Nacharbeiten der in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Keton 09 durch Keton 10 ersetzt wurde, und die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Dichlormethan/Methanol, 99:1), dann das 1 stündige kräftige Rühren des resultierenden Feststoffs in Hexan/Ethylacetat/Ether und dann die Filtration, ergaben die Titelverbindung als ein weißes Pulver.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,91 (dd, 1H), 8,40 (dd, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,53 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,36 (dd, 2H), 7,14 (t, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,28 (d, 1H), 3,18 (d, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,77 (s, 3H), 1,00 (s, 9H). LRMS (Cl) 606 (M+H)+.
  • BEISPIEL 21 1-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)-4,4-dimethylpentan-3-ol
    Figure 00710001
  • Zu einer Lösung von Beispiel 06 (75 mg, 0,127 mmol) in MeOH (3 ml) bei –78°C wurde Natriumborhydrid (5 mg, 0,13 mmol) zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde auf 21°C erwärmt, dann mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und Ethylacetat verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O), (Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung als einen weißen Schaum zu ergeben (ein Enantiomerenpaar).
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,93 (dd, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,78 (m, 4H), 7,59 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,19 (d, 1H), 4,34 (d, OH), 3,66 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,29 (dd, 1H), 3,09 (dd, 1H), 3,0 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 1,98 (s, 6H), 0,71 (s, 9H). 99254-62
  • BEISPIEL 22 1-(4-Fluorphenyl)-3-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)propan-1-ol
    Figure 00710002
  • Das Nacharbeiten der in Beispiel 21 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Beispiel 06 durch Beispiel 02 ersetzt wurde, und die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Dichlormethan/Methanol, 99:1), dann das 1 stündige kräftige Rühren des resultierenden Rückstandes in Hexan/Ethylacetat/Ether und anschließend die Filtration, ergaben die Titelverbindung als ein weißes Pulver (ein Enantiomerenpaar).
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,90 (dd, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,56-7,53 (m, 2H), 7,49-7,44 (m, 3H), 7,31-7,23 (m, 3H), 7,18 (d, 1H), 7,00-6,95 (m, 2H), 5,11 (t, 1H), 4,65 (d, OH), 3,53-3,50 (m, 1H), 3,27 (dd, 1H), 3,15 (d, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,97 (s, 6H).
  • BEISPIEL 23 2-(4-Fluorphenyl)-4-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-3-(4-methansulfonylphenyl)-3-methylbutan-2-ol
    Figure 00720001
  • Zu einer Lösung von Beispiel 19 (93 mg, 0,144 mmol) in CH2Cl2 (4 ml) bei –78°C wurde Methylmagnesiumiodid (3M, Et2O, 0,24 ml, 0,8 mmol) tropfenweise zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 12 Stunden lang bei 21 °C gerührt, dann mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und Ethylacetat verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O), (Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Dichlormethan/Methanol, 99:1, 2 Mal), dann das 1stündige kräftige Rühren des resultierenden Rückstandes in Hexan/Ethylacetat/Ether und anschließend die Filtration, ergaben die Titelverbindung als ein weißes Pulver (Mischung aus Diastereoisomeren, 1:1).
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,87-8,80 (m, 2H), 8,41-8,35 (m, 2H), 8,19-8,15 (m, 2H), 7,94 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,85-7,78 (m, 4H), 7,70-7,66 (d, 2H), 7,61-7,35 (m, 11H), 7,21-7,08 (m, 4H), 7,05-6,98 (m, 3H), 6,86-6,81 (m, 3H), 4,44 (d, 1H), 4,03 (d, 1H), 3,93 (d, 1H), 3,27 (d, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 1,96–1,94 (m, 12H), 1,80 (s, 3H), 1,50 (s, 6H), 1,39 (s, 3H). LRMS (Cl) 660 (M+H)+.
  • BEISPIEL 24 4-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-3-(4-methansulfonylphenyl)-2-methylbutan-2-ol
    Figure 00720002
  • Zu einer Lösung von Beispiel 07 (230 mg, 0,41 mmol) in THF/CH2Cl2 (1:1, 6 ml) bei 21°C wurde Methylmagnesiumbromid (3M, Et2O, 1,0 ml, 3 mmol) tropfenweise zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 0,25 Stunden lang bei 21°C gerührt, dann mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und Ethylacetat verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O), (Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Ethylacetat/Hexan, 70:30) ergab die Titelverbindung als einen weißen Schaum.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,88 (dd, 1H), 8,39 (dd, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,52 (dd, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,21 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 3,75 (s, OH), 3,52 (m, 3H), 3,26 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,96 (s, 6H), 1,5 (s, 3H), 1,17 (s, 3H).
  • BEISPIEL 25 1,1,1-Trifluor-4-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-3-(4-methansulfonylphenyl)butan-2-ol
    Figure 00730001
  • Schritt 1: 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)propionaldehyd
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 13, Schritt 2, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch der Ester von Schritt 1 durch Beispiel 07 ersetzt wurde, wurde die Verbindung 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)propionaldehyd als ein weißer Schaum isoliert.
  • Schritt 2: 1,1,1-Trifluor-4-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-3-(4-methansulfonylphenyl)butan-2-ol
  • Zu einer Lösung von 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)propionaldehyd von Schritt 1 (413 mg, 0,8 mmol) in THF (10 ml) bei –78°C wurde TMSCF3 (0,4 ml, 2,7 mmol) zugegeben, gefolgt von Tetrabutylammoniumfluorid (1M, THF, 0,12 ml, 120 mmol). Die resultierende Reaktionsmischung wurde auf 0°C erwärmt, dann mit Tetrabutylammoniumfluorid (1M, THF, 1 ml, 1 mmol) gequencht. Nach 1 Stunde wurde die resultierende Lösung mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und Ethylacetat verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O), (Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat, 60:40 bis 10:90) und die Ultraschallbehandlung in Hexan/Ethylacetat/Ether ergaben die Verbindung 1,1,1- Trifluor-4-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-3-(4-methansulfonylphenyl)butan-2-ol als ein weißes Pulver (Mischung aus Diastereoisomeren).
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6, Hauptisomer): δ 8,91 (dd, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,8 (m, 2H), 7,57 (m, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,04 (d, 1H), 5,88 (m, OH), 4,5 (m, 1H), 3,6 (m, 2H), 3,2 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 1,97 (s, 6H).
  • BEISPIEL 26 2-Fluor-3-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methylsulfanylphenyl)propionsäureethylester
    Figure 00740001
  • Zu einer Lösung von Ester 03 (3,4 g, 13 mmol) und Chinolin 01 (4,5 g, 11 mmol) in THF/DMF (2:1, 60 ml) bei 0°C wurde Kalium-tert.-butoxid (1M, THF, 13,9 ml, 13,9 mmol) tropfenweise zugegeben. Nach 30 Minuten bei 0°C wurde die resultierende Reaktionsmischung mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und Ethylacetat verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O), (Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Toluol/Aceton, 9:1) ergab die Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,91 (dd, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,63-7,53 (m, 5H), 7,40-7,29 (m, 4H), 4,15 (q, 2H), 3,80 (dd, 1H), 3,53 (dd, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 1,99 (s, 6H), 1,12 (t, 3H).
  • BEISPIEL 27 2-Fluor-3-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)propionsäureethylester
    Figure 00740002
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Beispiel 15 durch Beispiel 26 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,92 (dd, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,90 (scheinb. d, 2H), 7,64-7,62 (m, 2H), 7,56 (dd, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 4,20 (q, 2H), 3,88 (dd, 1H), 3,60 (dd, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,99 (s, 6H), 1,19 (t, 3H).
  • BEISPIEL 28 2-Fluor-3-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)propan-1-ol
    Figure 00750001
  • Zu einer Lösung von Beispiel 27 (1,15 g, 1,95 mmol) in CH2Cl2 (80 ml) bei –78°C wurde dibal-H (0,82 ml, 4,6 mmol) zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei –78°C gerührt, dann mit Natriumkaliumtartratlösung gequencht und 3 Stunden lang bei 21°C gerührt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O), (Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Zum in THF/MeOH (2:1, 22 ml) gelösten Rückstand bei 21°C wurde NaBH4 (180 mg, 4,9 mmol) gegeben. Nach 12 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und Ethylacetat verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O), (Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,90 (dd, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,60-7,50 (m, 3H), 7,29 (t, 1H), 7,15 (d, 1H), 4,42 (t, OH), 4,03 (dd, 1H), 3,98 (dd, 1H), 3,58 (dd, 1H), 3,44 (dd, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,97 (s, 3H).
  • BEISPIEL 29 3-Fluor-4-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-3-(4-methansulfonylphenyl)-2-methylbutan-2-ol
    Figure 00760001
  • Wasserfreies CeCl3 (658 mg, 2,67 mmol) wurde 1 Stunde lang unter Hochvakuum auf 130°C erhitzt. Es wurde in THF (8 ml) 1 Stunde lang refluxiert und dann auf 0°C abgekühlt. Zu der resultierenden weißen Suspension bei 0°C wurde Methylmagnesiumbromid (3M, THF, 0,89 ml, 2,7 mmol) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 1 Stunde lang bei 0°C gerührt. Beispiel 27 (267 mg, 0,45 mmol), gelöst in THF (1 ml), wurde zugegeben und die Mischung 0,5 Stunden lang bei 0°C gerührt und mit Ethylacetat und gesättigter Ammoniumchloridlösung verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O), (Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Toluol/Aceton, 9:1) und das 1 stündige kräftige Rühren in Ethylacetat/Ether, dann die Filtration, ergaben die Titelverbindung als ein weißes Pulver. Die Enantiomere können auf einer chiralen Säule (ChiralPaK AD, Hexan/EtOH, 50:50, Retentionszeit 6,82 und 9,27 Minuten) getrennt werden, um Beispiel 29A und Beispiel 29B zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,88 (dd, 1H), 8,40 (dd, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,75 (scheinb. d, 2H), 7,53 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,11 (d, 1H), 4,29 (s, OH), 3,77-3,54 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,11 (s, 3H).
  • BEISPIEL 30 1-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)-3-methylbutan-2,3-diol
    Figure 00760002
  • Das Nacharbeiten der in Beispiel 29 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Beispiel 27 durch Beispiel 17 ersetzt wurde, und die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Toluol/Aceton, 80:20, ergaben die Titelverbindung als ein weißes Pulver.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,88 (dd, 1H), 8,40 (dd, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,53 (dd, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,42 (dt, 1H), 7,18-7,12 (m, 2H), 4,08 (s, OH), 4,06 (s, OH), 3,75 (d, 1H), 3,49 (d, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,20 (s, 3H). LRMS (Cl) 582 (M+H)+.
  • BEISPIEL 31 2-Fluor-3-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)propionsäure
    Figure 00770001
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 08 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Beispiel 07 durch Beispiel 27 ersetzt wurde, und Verwendung von nur 1,5 Äquivalenten LiOH wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,92 (dd, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,92 (d, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 3,90 (dd, 1H), 3,62 (dd, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,99 (s, 3H).
  • BEISPIEL 32 3-Ethyl-2-fluor-1-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)pentan-3-ol
    Figure 00770002
  • Das Nacharbeiten der oben in Beispiel 29 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Methylmagnesiumbromid durch Ethylmagnesiumbromid ersetzt wurde, und die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Toluol/Aceton, 9:1) ergaben die Titelverbindung als einen weißen Schaum.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,90 (dd, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,81-7,75 (m, 4H), 7,54 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 4,07 (s, OH), 3,75-3,59 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,01-1,90 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,45-1,32 (m, 2H), 1,02 (dt, 3H), 0,82 (dt, 3H). LRMS (Cl) 612 (M+H)+.
  • BEISPIEL 33 1,1-Dicyclopropyl-2-fluor-3-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)propan-1-ol
    Figure 00780001
  • Das Nacharbeiten der oben in Beispiel 29 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Methylmagnesiumbromid durch Cyclopropylmagnesiumbromid ersetzt wurde, und die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Toluol/Aceton, 9:1) ergaben die Titelverbindung als einen weißen Schaum. Die Enantiomere können auf einer chiralen Säule (ChiralPaK AD, Hexan, i-PrOH/EtOH, 3:1:1, Retentionszeit 30 und 43 Minuten) getrennt werden, um Beispiel 33A und Beispiel 33B zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,89 (dd, 1H), 8,39 (dd, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,83 (s, 4H), 7,52 (dd, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,18-7,16 (m, 2H), 3,94 (dd, 1H), 3,87 (dd, 1H), 3,69 (s, OH), 2,97 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,12-1,07 (m, 1H), 0,91-0,86 (m, 1H), 0,69-0,64 (m, 1H), 0,53-0,49 (m, 1H), 0,43-0,29 (m, 5H), 0,17-0,12 (m, 1H). LRMS (Cl) 636 (M+H)+.
  • BEISPIEL 34 4-[2-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-(4-methansulfonylphenyl)ethyl]-4,5,5-trimethyl-[1,3]dioxolan-2-on
    Figure 00780002
  • Beispiel 10 (236 mg, 0,39 mmol) und CDI (650 mg, 4 mmol) wurden 18 Stunden lang auf 90°C erwärmt, auf 21°C abgekühlt und anschließend mit Ethylacetat und Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O), (Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Dichlormethan/Ethylacetat, 40:60) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (245 mg). Die Enantiomere können auf einer chiralen Säule (ChiralPaK AD, Hexan/i-PrOH, 40:60, Retentionszeit 10,7 und 12,6 Minuten) getrennt werden, um Beispiel 34A und Beispiel 34B zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,89 (dd, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 4,10 (dd, 1H), 3,47 (dd, 1H), 3,16 (dd, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,96 (s, 6H), 1,87 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 1,48 (s, 3H).
  • BEISPIEL 35 5-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-4-(4-methansulfonylphenyl)-2-methylpentan-2,3-diol
    Figure 00790001
  • Nacharbeiten der oben in Beispiel 21 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Beispiel 6 durch Beispiel 1 ersetzt wurde, und Verwendung von THF/EtOH als Lösungsmittel. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Dichlormethan/Ethylacetat, 40:60) ergab die Titelverbindung (ein Enantiomerenpaar).
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,93 (dd, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,06 (d, 1HN), 7,75 (dd, 4H), 7,60 (s, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 4,12 (d, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,36 (dd, 1H), 3,26 (s, 1H), 3,10 (dd, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,98 (s, 6H), 1,03 (s, 3H), 0,87 (s, 3H).
  • BEISPIEL 36 2-Fluor-4-hydroxy-1-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)-4-methylpentan-3-on
    Figure 00800001
  • Zu einer Lösung von Beispiel 1 (200 mg, 0,34 mmol) in THF/DMF (1:1, 10 ml) bei 0°C wurde Kalium-tert.-butoxid (1M, THF, 0,34 ml, 0,34 mmol) tropfenweise zugegeben. Nach 15 Minuten wurde N-Fluorbenzolsulfonimid (212 mg, 0,73 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung 2 Stunden lang bei 21°C gerührt. Die resultierende Mischung wurde mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und Ethylacetat verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O), (Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Toluol/Aceton, 80:20) ergab die Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,93 (dd, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,39 (t, 1H), 7,26 (d, 1H), 4,22 (br. s, 1H), 3,87 (dd, 1H), 3,42 (dd, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,98 (s, 6H), 1,17 (s, 3H), 1,12 (s, 3H).
  • BEISPIEL 37 4-Hydroxy-1-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yljphenyl}-4-methyl-2-(4-methylsulfanylphenyl)pentan-3-on
    Figure 00800002
  • Das Nacharbeiten der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Keton 02 durch Keton 01 ersetzt wurde, und die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Ethylacetat/Hexan, 1:1 bis 3:2) ergaben die Titelverbindung als einen weißen Schaum.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,92 (dd, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,2 (m, 3H), 4,94 (dd, 1H), 4,31 (s, OH), 3,38 (dd, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,7 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,98 (s, 6H), 1,07 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).
  • BEISPIEL 38 2-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-(4-methansulfonylphenyl)ethanon
    Figure 00810001
  • Schritt 1: (tert.-Butyldimethylsilanyloxy)-4-methylsulfanylphenyl)acetonitril
  • Zu einer Lösung von 4-Methylthiobenzaldehyd (8 g, 52,5 mmol) in Acetonitril (260 ml) wurden KCN (13,7 g, 210 mmol), ZnI2 (335 mg, 1 mmol) und t-BDMSCI (9,5 g, 63 mmol) zugegeben. Nach 18 Stunden wurde die resultierende Reaktionsmischung filtriert, und die Stammlösungen wurden eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde über Nacht unter Hochvakuum stehen gelassen, um die (tert.-Butyldimethylsilanyloxy)-(4-methylsulfanylphenyl)acetonitrilverbindung als ein klares Öl zu ergeben.
  • Schritt 2: 2-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)-3-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methylsulfanylphenyl)propionitril
  • Zu einer Lösung von (tert.-Butyldimethylsilanyloxy)-4-(methylsulfanylphenyl)acetonitril aus dem obigen Schritt 1 (1,52 g, 5,2 mmol) in THF (25 ml) bei –78°C wurde KHMDS (1M, 5,2 ml, 5,2 mmol) tropfenweise zugegeben, nach 10 Minuten gefolgt von Chinolin 01 (1,8 g, 4,3 mmol) in THF (25 ml). Die resultierende Reaktionsmischung ließ man auf –10°C erwärmen und verdünnte sie mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O), (Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt.
  • Schritt 3: 2-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-(4-methylsulfanylphenyl)ethanon
  • Zu einer Lösung von rohem Cyanohydrin aus dem obigen Schritt 2 in THF (25 ml) wurde tropfenweise Tetrabutylammoniumfluorid (1M, THF, 6,5 ml, 6,5 mmol) zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang bei 21°C gerührt und mit einer Natriumhydroxidlösung und Ethylacetat verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (1N NaOH, 2 Mal), (Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt.
  • Schritt 4: 2-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-(4-methansulfonylphenyl)ethanon
  • Durch Nacharbeiten der oben in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Beispiel 15 durch das 2-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-(4-methylsul fanylphenyl)ethanon von Schritt 3 ersetzt wurde, wurde die Verbindung 2-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-(4-methansulfonylphenyl)ethanon als ein Schaum erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,89 (dd, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,35 (d, 2H), 8,26 (d, 1H), 8,10-8,08 (m, 3H), 7,72 (s, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,56 (dd, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,38 (d, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,98 (s, 6H).
  • BEISPIEL 39 2-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-(4-methansulfonylphenyl)ethanol
    Figure 00820001
  • Durch Nacharbeiten der oben in Beispiel 21 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Beispiel 6 durch Beispiel 38 ersetzt wurde und THF/MeOH als Lösungsmittel verwendet wurde. Der resultierende Rückstand wurde 1 Stunde lang kräftig in Ethylacetat/Ether gerührt, dann abfiltriert, um die Titelverbindung als ein weißes Pulver zu ergeben.
    1H-NMR (400MHZ, Aceton-d6): δ 8,91 (dd, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,61-7,53 (m, 3H), 7,59 (d, 2H), 7,36 (t, 1H), 7,27 (scheinb. d, 1H), 5,62 (scheinb. t, 1H), 4,67 (d, OH), 3,11 (d, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 1,98 (s, 6H).
  • BEISPIEL 40 4-[2-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-(4-methansulfonylphenyl)ethylsulfanyl]benzoesäureethylester
    Figure 00820002
  • Zu einer Lösung von Beispiel 39 (283 mg, 0,54 mmol), Ph3P (283 mg, 1,08 mmol) und DEAD (0,17 ml, 1,08 mmol) in THF (3 ml) bei 0°C wurde langsam Ethyl-4-mercaptobenzoat (200 mg, 1,08 mmol, innerhalb von 20 Minuten) in DMF (2 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei 0°C und 18 Stunden lang bei 21 °C gerührt, dann mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O), (Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat, 1:1) ergab die Titelverbindung als ein Öl.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,92 (dd, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,05 (d, 1HN), 7,85-7,81 (m, 4H), 7,74 (dd, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,58-7,55 (m, 2H), 7,45 (dd, 2H), 7,32 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 5,13 (dd, 1H), 4,28 (q, 2H), 3,47-3,38 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 1,98 (s, 6H), 1,31 (t, 3H).
  • BEISPIEL 41 2-{4-[2-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-(4-methansulfonylphenyl)ethylsulfanyl]phenyl}propan-2-ol
    Figure 00830001
  • Eine Lösung von Beispiel 40 (280 mg, 0,4 mmol) und wasserfreiem CeCl3 (150 mg, 0,5 mmol) in THF (5 ml) wurde 1 Stunde lang bei 21°C gerührt, dann auf –78°C abgekühlt. Methylmagnesiumbromid (3M, Ether, 0,6 ml, 2,1 mmol) wurde zugegeben und die resultierende Reaktionsmischung langsam auf 0°C erwärmt, dann mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und Ethylacetat verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O), (Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat, 1:1 bis 2:8) ergab die Titelverbindung als einen Feststoff.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,91 (dd, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,79 (s, 2H), 7,71-7,53 (m, 5H), 7,41 (d, 2H), 7,32-7,28 (m, 3H), 7,19 (d, 1H), 4,88 (dd, 1H), 4,02 (s, OH), 3,45-3,34 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,97 (s, 6H), 1,44 (s, 6H).
  • BEISPIEL 42 2-{4-[2-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-(4-methansulfonylphenyl)ethansulfonyl]phenyl}propan-2-ol
    Figure 00840001
  • Das Nacharbeiten der oben in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Beispiel 15 durch Beispiel 41 ersetzt wurde, und die Reinigung durch 1 stündiges kräftiges Rühren des resultierenden Feststoffs in Hexan/Ethylacetat/Ether und die anschließende Filtration ergaben die Titelverbindung als ein weißes Pulver.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,86 (dd, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,71-7,51 (m, 8H), 7,71 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 5,07 (dd, 1H), 4,33 (s, OH), 3,75 (dd, 1H), 3,62 (dd, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,95 (s, 6H), 1,50 (s, 3H), 1,50 (s, 3H).
  • BEISPIEL 43 2-{4-[1-Fluor-2-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-(4-methansulfonylphenyl)ethansulfonyl]phenyl}propan-2-ol
    Figure 00840002
  • Durch Nacharbeiten der oben in Beispiel 36 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Beispiel 1 durch Beispiel 42 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,84 (dd, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,71-7,51 (m, 9H), 7,26 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 4,38 (s, OH), 4,19 (dd, 1H), 3,88 (dd, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,50 (s, 3H).
  • BEISPIEL 44 8-{3-[2-Fluor-2-methansulfonyl-2-(4-methansulfonylphenyl)ethyl]phenyl}-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin
    Figure 00850001
  • Beispiel 44 wurde durch Nacharbeiten der oben in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei jedoch Keton 02 durch Sulfon 02 ersetzt wurde und DMF als Lösungsmittel verwendet wurde. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Ethylacetat/Hexan, 95:5 bis 100:0), dann das 1 stündige kräftige Rühren des resultierenden Feststoffs in Ether/Ethylacetat und die Filtration, ergaben die Titelverbindung als ein weißes Pulver. Die Enantiomere können auf einer chiralen Säule (ChiralPaK AD, Hexan/EtOH/i-PrOH/MeOH, 30:30:30:10, Retentionszeit 10,0 und 12,5) getrennt werden, um Beispiel 44A und Beispiel 44B zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, ace-d6): δ 8,90 (dd, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,57 (scheinb. d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,50 (scheinb. d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,24 (scheinb. d, 1H), 5,01 (dd, 1H), 3,87 (dd, 1H), 3,55 (dd, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,97 (s, 6H).
  • BEISPIEL 45 8-{3-[2-Methansulfonyl-2-(4-methansulfonylphenyl)ethyl]phenyl}-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin
    Figure 00850002
  • Beispiel 45 wurde durch Nacharbeiten der oben in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei jedoch Keton 02 durch Sulfon 01 ersetzt wurde und DMF als Lösungsmittel verwendet wurde. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Ethylacetat/Hexan, 80:20 bis 100:0), dann das 1 stündige kräftige Rühren des resultierenden Feststoffs in Ethylacetat/Ether und die Filtration, ergaben die Titelverbindung als ein weißes Pulver.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,90 (dd, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,57 (scheinb. d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,24 (d, 1H), 5,01 (dd, 1H), 3,87 (dd, 1H), 3,54 (dd, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,97 (s, 6H).
  • BEISPIEL 46 8-{3-[2-Ethansulfonyl-2-fluor-2-(4-methansulfonylphenyl)ethyl]phenyl}-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin
    Figure 00860001
  • Schritt 1: 8-{3-[2-Ethansulfonyl-2-(4-methansulfonylphenyl)ethyl]phenyl}-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin
  • Die oben in Beispiel 01 beschriebenen Verfahren wurden nachgearbeitet, wobei jedoch Keton 02 durch Sulfon 04 ersetzt wurde und THF als das Lösungsmittel verwendet wurde. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Ethylacetat/Hexan, 80:20 bis 100:0), dann das 1stündige kräftige Rühren des resultierenden Feststoffs in Ethylacetat/Ether und die Filtration, ergaben die Verbindung 8-{3-[2-Ethansulfonyl-2-(4-methansulfonylphenyl)ethyl]phenyl}-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin als ein weißes Pulver.
  • Schritt 2: 8-{3-[2-Ethansulfonyl-2-fluor-2-(4-methansulfonylphenyl)ethyl]phenyl}-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 36 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Beispiel 1 durch das 8-{3-[2-Ethansulfonyl-2-(4-methansulfonylphenyl)ethyl]phenyl}-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin aus dem obigen Schritt 1 ersetzt wurde, wurde die Verbindung 8-{3-[2-Ethansulfonyl-2-fluor-2-(4-methansulfonylphenyl)ethyl]phenyl}-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin als ein weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, ace-d6): δ 8,89 (dd, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,96-7,92 (m, 3H), 7,57-7,53 (m, 3H), 7,29 (t, 1H), 7,21 (scheinb. d, 1H), 4,04 (m, 2H), 3,22-3,15 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,00-2,91 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,26 (t, 3H).
  • BEISPIEL 47 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-{3-[2-(4-methansulfonylphenyl)-2-(1-methyl-1 H-imidazol-2-sulfonyl)ethyl]phenyl}chinolin
    Figure 00870001
  • Beispiel 47 wurde durch Nacharbeiten der oben in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei jedoch Keton 02 durch Sulfon 05 ersetzt wurde und THF als Lösungsmittel verwendet wurde. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Ethylacetat), dann das 1 stündige kräftige Rühren des resultierenden Feststoffs in Ethylacetat/Ether und die Filtration, ergaben die Titelverbindung als ein weißes Pulver.
    1H-NMR (400 MHz, ace-d6): δ 8,91 (dd, 1H), 8,42, 8dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,24 (d, 1H), 5,01 (dd, 1H), 3,87 (dd, 1H), 3,55 (dd, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,97 (s, 6H).
  • BEISPIEL 48 8-{3-[2-Fluor-2-(4-methansulfonylphenyl)-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-sulfonyl)ethyl]phenyl}-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin
    Figure 00870002
  • Durch Nacharbeiten der oben in Beispiel 36 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Beispiel 1 durch Beispiel 47 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, ace-d6): δ 8,85 (dd, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,93 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,55-7,52 (m, 3H), 7,49 (s, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,19 (scheinb. d, 1H), 4,23 (d, 1H), 3,95 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,95 (s, 3H).
  • BEISPIEL 49 8-{3-[2-Fluor-2-(4-methansulfonylphenyl)-2-(thiazol-2-sulfonyl)ethyl]phenyl}-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin
    Figure 00880001
  • Durch Nacharbeiten der oben in Beispiel 46 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Sulfon 04 in Schritt 1 durch Sulfon 06 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, ace-d6): δ 8,85 (dd, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,97-7,93 (m, 3H), 7,82 (d, 2H), 7,56-7,52 (m, 3H), 7,28 (t, 1H), 7,21 (scheinb. d, 1H), 4,30 (dd, 1H), 4,10 (dd, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,95 (s, 3H).
  • BEISPIEL 50 4-Hydroxy-2-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl]-1-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-4-methylpentan-3-on
    Figure 00880002
  • Durch Nacharbeiten der oben in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Keton 02 durch Keton 11 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Schaum erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,93 (dd, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,22 (d, 1H), 4,97 (dd, 1H), 4,27 (s, OH), 3,94 (s, OH), 3,38 (dd, 1H), 2,99 (dd, 1H), 2,71 (s, 3H), 1,99 (s, 6H), 1,46 (s, 6H), 1,04 (s, 3H), 1,00 (s, 3H).
  • BEISPIEL 51 4-[4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)phenyl]-5-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-methylpentan-2,3-diol
    Figure 00890001
  • Durch Nacharbeiten der oben in Beispiel 21 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Beispiel 6 durch Beispiel 50 ersetzt wurde und EtOH als Lösungsmittel verwendet wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Schaum erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,93 (dd, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,45-7,32 (m, 4H), 7,32 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 3,86 (s, OH), 3,71 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,99 (s, 6H), 1,45 (s, 6H), 1,05 (s, 3H), 0,78 (s, 3H).
  • BEISPIEL 52 2-[4-(1-Methansulfonyl-2-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}ethyl)phenyl]propan-2-ol
    Figure 00890002
  • Durch Nacharbeiten der oben in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Keton 02 durch Sulfon 07 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Schaum erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,90 (dd, 2H), 8,42 (dd, 2H), 8,24 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,51 (m, 5H), 7,29 (t, 1H), 7,21 (d, 1H), 4,75 (dd, 1H), 3,99 (s, OH), 3,81 (dd), 3,49 (dd, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 1,97 (s, 6H), 1,44 (s, 6H).
  • BEISPIEL 53 [2-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-(4-methansulfonylphenyl)ethyl]phosphonsäuredimethylester
    Figure 00900001
  • Durch Nacharbeiten der oben in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Keton 02 durch Phosphonat 01 ersetzt wurde, und Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Toluol/Aceton, 50:50) wurde die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,89 (dd, 1H), 8,40 (dd, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,50 (m, 3H), 7,26 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,71 (d, 3H), 3,57 (d, 3H), 3,55 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,98 (s, 6H).
  • BEISPIEL 54 8-{3-[2-(5,5-Dimethyl-2-oxo-2λ5-[1,3,2]dioxaphosphinan-2-yl)-2-(4-methansulfonylphenyl)ethyl]phenyl}-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin
    Figure 00900002
  • Durch Nacharbeiten der oben in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Keton 02 durch Phosphonat 03 ersetzt wurde, und Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Toluol/Aceton, 60:40) wurde die Titelverbindung als ein weißer Schaum erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,90 (dd, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,53 (m, 3H), 7,27 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 4,20 (m, 3H), 4,03 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 1,97 (s, 6H), 1,13 (s, 3H), 0,91 (s, 3H).
  • BEISPIEL 55 [1-Fluor-2-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-(4-methansulfonylphenyl)ethyl]phosphonsäuredimethylester
    Figure 00910001
  • Durch Nacharbeiten der oben in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Keton 02 durch Phosphonat 02 ersetzt wurde, und Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Toluol/Aceton, 60:40) wurde die Titelverbindung als ein weißer Schaum erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,88 (dd, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,14 (s, 1H), 3,84 (d, 3H), 3,83 (m, 2H), 3,58 (d, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,96 (s, 3H).
  • BEISPIEL 56 8-{3-[2-(5,5-Dimethyl-2-oxo-2λ5-[1,3,2]dioxaphosphinan-2-yl)-2-fluor-2-(4-methansulfonylphenyl)ethyl]phenyl}-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin
    Figure 00910002
  • Durch Nacharbeiten der oben in Beispiel 36 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Beispiel 1 durch Beispiel 54 ersetzt wurde, und Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Toluol/Aceton, 75:25) wurde die Titelverbindung als ein weißer Schaum erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,90 (dd, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,14 (d, 1H), 4,53 (dd, 1H), 4,38 (dd, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,97 (s, 6H), 1,25 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).
  • BEISPIEL 57 8-{3-[2-[Bis-(2,2,2-trifluorethyl)phosphinoyl]-2-fluor-2-(4-methansulfonylphenyl)ethyl]phenyl}-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin
    Figure 00920001
  • Das Nacharbeiten der oben in Beispiel 46 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Sulfon 04 durch Phosphonat 04 ersetzt wurde, und die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Toluol/Aceton, 70:30) ergaben die Titelverbindung als einen weißen Schaum.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,90 (dd, 1H), 8,45 (m, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,59 (m, 3H), 7,33 (t, 1H), 7,27 (d, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,59 (m, 2H), 4,39 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,98 (s, 6H).
  • BEISPIEL 58 2-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-(4-methansulfonylphenyl)ethansulfonsäuredimethylamid
    Figure 00920002
  • Durch Nacharbeiten der oben in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Keton 02 durch Sulfon 08 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Schaum erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,88 (dd, 1H), 8,39 (dd, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 7,55-7,50 (m, 3H), 7,29-7,19 (m, 2H), 5,03 (dd, 1H), 3,75 (dd, 1H), 3,57 (dd, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,67 (s, 6H), 1,96 (s, 6H).
  • BEISPIEL 59 1-Fluor-2-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-(4-methansulfonylphenyl)ethansulfonsäuredimethylamid
    Figure 00930001
  • Durch Nacharbeiten der oben in Beispiel 36 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Beispiel 1 durch Beispiel 58 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,98 (d, 1H), 8,88 (dd, 1H), 8,18 (dd, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,81 (d, 3H), 7,48 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 3,96-3,80 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,68 (br. s, 6H), 2,60 (s, 3H), 1,944 (s, 3H), 1,936 (s, 3H).
  • BEISPIEL 60 8-{3-[1-(4-Chlorphenyl)-2-pyridin-4-ylethyl]phenyl}-6-isopropylchinolin
    Figure 00930002
  • Schritt 1: (4-Chlorphenyl)-[3-(6-isopropylchinolin-8-yl)phenyl]methanol
  • Zu einer Lösung von Chinolin 04 (1,0 g, 3,6 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) bei –10°C wurde tropfenweise 4-Chlorphenylmagnesiumbromid (0,7M, THF, 5 ml, 7 mmol) zugegeben. Nach 1 Stunde wurde eine gesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben und die Reaktionsmischung mit CH2Cl2 (3mal) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O, Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat, 70:30) ergab die Verbindung (4-Chlorphenyl)-[3-(6-isopropylchinolin-8-yl)phenyl]methanol als einen weißen Feststoff.
  • Schritt 2: 8-{3-[Chlor-(4-chlorphenyl)methyl]phenyl}-6-isopropylchinolin
  • Zu einer Lösung von (4-Chlorphenyl)-[3-(6-isopropylchinolin-8-yl)phenyl]methanol von Schritt 1 (1,0 g, 2,58 mmol) in Benzol (7 ml) bei 0°C wurde tropfenweise SOCl2 (0,375 ml, 5,2 mmol) zugegeben. Nach 45 Minuten bei 0–10°C wurde die resultierende Reaktionsmischung durch Kieselgel und Celite filtriert und anschließend eingeengt.
  • Schritt 3: 3-(4-Chlorphenyl)-3-[3-(6-isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-pyridin-4-ylpropionsäureethylester
  • Zu einer Lösung von Ethyl-4-pyridinylacetat (1,28 g, 7,74 mmol) in THF/HMPA (3:1, 5 ml) bei –10°C wurde NaHMDS (1M, 7,8 ml, 7,8 mmol) tropfenweise zugegeben. Nach 60 Minuten wurde das rohe Chlorid aus dem obigen Schritt 2 zugegeben und die resultierende Reaktionsmischung 18 Stunden lang bei 21°C gerührt und dann mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und Ethylacetat verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O, Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt.
  • Schritt 4: 8-{3-[1-(4-Chlorphenyl)-2-pyridin-4-ylethyl]phenyl}-6-isopropylchinolin
  • Zu einer Lösung des rohen Esters aus dem obigen Schritt 3 in THF/EtOH (10 ml) wurde NaOH (2N, 2 ml) zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang bei 100°C gerührt, dann mit HCl 6N auf pH 7 neutralisiert und mit Ethylacetat verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O, Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat, 1:1) ergab die Verbindung 8-{3-[1-(4-Chlorphenyl)-2-pyridin-4-ylethyl]phenyl}-6-isopropylchinolin.
    1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,81 (dd, 1H), 8,36 (d, 2H), 8,30 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,33 (m, 4H), 7,22 (d, 2H), 4,53 (t, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 1,39 (s, 6H).
  • BEISPIEL 61 8-{3-[1-(4-Chlorphenyl)-2-(1-oxypyridin-4-yl)ethyl]phenyl}-6-isopropylchinolin
    Figure 00940001
  • Zu einer Lösung von Beispiel 60 (100 mg, 0,22 mmol) in CH2Cl2/MeOH (1:1, 6 ml) wurde MMPP (320 mg, 0,65 mmol) zugegeben. Nach 18 Stunden wurde die resultierende Reaktionsmischung mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O, Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Ethanol/Ethylacetat, 10:90 bis 25:75) ergab die Titelverbindung.
    1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,83 (dd, 1H), 8,30 (dd, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,76 (d, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,48 (m, 4H), 7,35 (m, 4H), 7,22 (d, 2H), 4,49 (t, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 1,39 (s, 6H).
  • BEISPIEL 62 8-{3-[1-(4-Chlorphenyl)-2-pyridin-4-ylethyl]phenyl}chinolin
    Figure 00950001
  • Schritt 1: 4-[2-(3-Bromphenyl)-2-(4-chlorphenyl)ethyl]pyridin
  • Das Nacharbeiten der oben in Beispiel 60 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Chinolin 04 durch 3-Brombenzaldehyd ersetzt wurde, und die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat, 4:1) ergaben die Verbindung 4-[2-(3-Bromphenyl)-2-(4-chlorphenyl)ethyl]pyridin.
  • Schritt 2: 8-{3-[1-(4-Chlorphenyl)-2-pyridin-4-ylethyl]phenyl}chinolin
  • Eine Lösung von 4-[2-(3-Bromphenyl)-2-(4-chlorphenyl)ethyl]pyridin aus dem obigen Schritt 1 (400 mg, 10,7 mmol), Diborpinacolester (300 mg, 1,18 mmol), KOAc (315 mg, 3,2 mmol) und PdCl2(dppf) (26 mg, 0,032 mmol) in DMF (20 ml) wurde 5 Stunden lang unter N2 auf 80°C erhitzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde auf 21°C abgekühlt, dann wurden 8-Bromchinolin (290 mg, 1,4 mmol), Na2CO3 (2M, 1,61 ml, 3,2 mmol) und PdCl2(dppf) (26 mg, 0,032 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang bei 80°C gerührt, dann mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und Ethylacetat verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O, Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat, 50:50 bis 25:75) ergab die Verbindung 8-{3-[1-(4-Chlorphenyl)-2-pyridin-4-ylethyl]phenyl}chinolin (319 mg).
    1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,88 (dd, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,36 (d, 2H), 7,95 (dd, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 4,51 (t, 1H), 3,52 (m, 2H).
  • BEISPIEL 63 8-{3-[1-(4-Chlorphenyl-2-(1-oxypyridin-4-yl)ethyl]phenyl}chinolin
    Figure 00950002
  • Durch Nacharbeiten der oben in Beispiel 61 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Beispiel 60 durch Beispiel 62 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,90 (dd, 1H), 8,38 (dd, 1H), 7,94 (m, 3H), 7,72 (t, 2H), 7,65 (t, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,32 (m, 4H), 7,21 (d, 2H), 4,48 (t, 1H), 3,50 (m, 2H).
  • BEISPIEL 64 6-Isopropyl-8-[3-(2-pyridin-4-ylethyl)phenyl]chinolin
    Figure 00960001
  • Durch Verwendung von 3-Brombenzylchlorid als das Ausgangsmaterial und Nacharbeiten der oben in Beispiel 60, Schritte 3 und 4, beschriebenen Verfahren, gefolgt von den in Beispiel 62, Schritt 2, beschriebenen Verfahren, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6): δ 8,80 (dd, 1H), 8,44 (dd, 2H), 8,29 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,52 (s, 2H), 7,46 (q, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,25 (d, 3H), 3,16 (m, 1H), 3,01 (s, 4H), 1,38 (d, 6H).
  • BEISPIEL 65 6-Isopropyl-8-{3-[2-(1-oxypyridin-4-yl)ethyl]phenyl}chinolin
    Figure 00960002
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 61 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Beispiel 60 durch Beispiel 64 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,82 (dd, 1H), 8,30 (dd, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,52 (s&dd, 2H), 7,48 (q, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,24 (d, 3H), 3,17 (m, 1H), 3,01 (s, 4H), 1,36 (s, 6H).
  • BEISPIEL 66 3-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-pyridin-4-ylpropionsäureethylester
    Figure 00970001
  • Durch Verwendung von 3-Brombenzylchlorid als das Ausgangsmaterial und Nacharbeiten der in Beispiel 60, Schritt 3, beschriebenen Verfahren, gefolgt von den in Beispiel 62, Schritt 2, beschriebenen Verfahren, wurde die Titelverbindung als ein Öl erhalten.
    1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,82 (s, 1H), 8,52 (d, 2H), 8,28 (dd, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,49 (t, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,21 (d, 1H), 4,05 (q, 1H), 3,48 (q, 2H), 3,1 (q, 2H), 1,38 (d, 6H), 1,1 (t, 3H).
  • BEISPIEL 67 3-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-pyridin-4-ylpropan-1-ol
    Figure 00970002
  • Zu einer Lösung von Beispiel 66 (15 mg, 0,035 mmol) in THF (ml) bei 0°C wurde tropfenweise LiAlH4 (1M, THF, 0,35 ml, 0,35 mmol) zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei 0°C, 1 Stunde lang bei 21°C gerührt und anschließend mit Wasser gequencht und mit 1N HCl neutralisiert. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O, Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Ethanol/Ethylacetat, 1:9) ergab die Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,78 (dd, 1H), 8,33 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,49 (q, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,29 (t, 4H), 7,13 (d, 1H), 4,78 (t, 1H), 3,6 (m, 2H), 3,16 (m, 3H), 2,92 (q, 1H), 1,31 (s, 6H).
  • BEISPIEL 68 4-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-methyl-3-pyridin-4-ylbutan-2-ol
    Figure 00980001
  • Zu einer Lösung von Beispiel 66 (750 mg, 1,77 mmol) in THF (40 ml) bei 0°C wurde Methylmagnesiumiodid (3M, THF, 12 ml, 35 mmol) tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang bei 0°C gerührt, dann mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gequencht. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O, Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat, 1:1) ergab die Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,77 (dd, 1H), 8,39 (dd, 2H), 8,27 (dd, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,45 (q, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,30 (d, 3H), 7,18 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 3,73 (s, 1H), 3,51 (dd, 1H), 3,16 (m, 2H), 3,03 (dd, 1H), 1,36 (d, 6H), 1,28 (s, 3H), 1,19 (s, 3H).
  • BEISPIEL 69 4-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-methyl-3-(1-oxypyridin-4-yl)butan-2-ol
    Figure 00980002
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 61 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Beispiel 60 durch Beispiel 68 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,82 (dd, 1H), 8,27 (dd, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,73 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,44 (q, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,09 (d, 1H), 3,84 (s, 1H), 3,48 (d, 1H), 3,15 (m, 3H), 1,36 (t, 9H), 1,18 (s, 3H).
  • BEISPIEL 70 3-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-pyridin-4-ylbuttersäureethylester
    Figure 00980003
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 60, Schritte 1–3, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 4-Chlorphenylmagnesiumbromid durch Methylmagnesiumiodid ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als eine Mischung aus Diastereoisomeren erhalten.
    1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,83 (dd, 1H), 8,36 (dd, 2H), 8,26 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,42 (m, 4H), 7,31 (dd, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,13 (d, 1H), 4,21 (m, 3H), 3,95 (d, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 1,48 (d, 3H), 1,36 (d, 6H), 1,18 (t, 2H).
  • BEISPIEL 71 4-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-methyl-3-pyridin-4-ylpentan-2-ol
    Figure 00990001
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 68 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Beispiel 66 durch Beispiel 70 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als eine Mischung aus Diastereoisomeren erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,83 (dd, 1H), 8,34 (dd, 2H), 8,27 (dd, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,38 (dd, 2H), 7,28 (dd, 2H), 7,18 (d, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,88 (d, 1H), 1,35 (d, 6H), 1,21 (s, 3H), 1,05 (d, 3H), 0,9 (s, 3H).
  • BEISPIEL 72 4-(4-Chlorphenyl)-4-[3-(6-isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-methyl-3-pyridin-4-ylbutan-2-ol
    Figure 00990002
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 60, Schritte 1–3, beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung als eine Mischung aus Diastereoisomeren erhalten.
  • Isomer A: 1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6) δ 8,81 (dd, 1H), 8,48 (d, 2H), 8,31 (dd, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,48 (q, 1H), 7,41 (m, 6H), 7,18 (d, 1H), 4,92 (d, 1H), 4,81 (d, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 1,39 (d, 6H), 0,92 (t, 3H).
  • Isomer B: 1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,81 (dd, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,31 (m, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,43 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,21 (t, 1H), 7,15 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,78 (d, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,11 (m, 1H), 1,37 (d, 6H), 0,95 (t, 3H).
  • BEISPIEL 73 4-(4-Chlorphenyl)-4-[3-(6-isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-methyl-3-pyridin-4-ylbutan-2-ol
    Figure 01000001
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 68 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Beispiel 66 durch Beispiel 72 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als eine Mischung aus Diastereoisomeren erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,81 (dd, 1H), 8,48 (d, 2H), 8,31 (dd, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,48 (q, 1H), 7,41 (m, 6H), 7,18 (d, 1H), 5,0 (d, 1H), 4,02 (d, 1H), 3,15 (m, 1H), 1,38 (m, 9H), 1,1 (t, 3H).
  • BEISPIEL 74 2-Pyridin-4-yl-3-[3-(6-pyridin-4-ylmethylchinolin-8-yl)phenyl]propionsäureethylester
    Figure 01000002
  • Durch Anwendung der in Beispiel 60, Schritt 3, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 3-Brombenzylchlorid als das Ausgangsmaterial verwendet wurde, gefolgt von den in Beispiel 62, Schritt 2, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 8-Bromchinolin durch 8-Brom-6-[(4-pyridinyl)methyl]chinolin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein Öl erhalten.
    1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,82 (dd, 1H), 8,46 (q, 4H), 8,30 (dd, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,34 (m, 5H), 7,22 (d, 1H), 4,25 (s, 2H), 4,05 (m, 3H), 3,44 (dd, 1H), 3,13 (dd, 1H), 1,07 (t, 3H).
  • BEISPIEL 75 2-Methyl-3-pyridin-4-yl-4-[3-(6-pyridin-4-ylmethylchinolin-8-yl)phenyl]butan-2-ol
    Figure 01010001
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 68 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Beispiel 66 durch Beispiel 74 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHZ, Aceton-d6): δ 8,81 (dd, 1H), 8,48 (dd, 2H), 8,36 (dd, 2H), 8,27 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,48 (q, 1H), 7,34 (m, 5H), 7,28 (d, 2H), 7,18 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,48 (dd, 1H), 3,11 (m, 2H), 1,32 (s, 3H), 1,14 (s, 3H).
  • BEISPIEL 76 8-{3-[1-(4-Chlorphenyl)-2-pyridin-4-ylethyl]phenyl}-6-pyridin-4-ylmethylchinolin
    Figure 01010002
  • Das Nacharbeiten des in Beispiel 62 beschriebenen Verfahrens, wobei jedoch 8-Bromchinolin durch 8-Brom-6-pyridin-4-ylmethylchinolin ersetzt wurde, und die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Ethylacetat/EtOH, 10:0 bis 9:1) ergaben die Titelverbindung.
    1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,84 (dd, 1H), 8,48 (dd, 2H), 8,35 (dd, 2H), 8,29 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,32 (dd, 4H), 7,27 (d, 2H), 7,20 (dd, 2H), 4,50 (t, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,47 (m, 2H).
  • BEISPIEL 77 3-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-pyridin-4-ylpropionitril
    Figure 01010003
  • Schritt 1: 3-(3-Bromphenyl)-2-pyridin-4-ylpropionitril
  • Die in Beispiel 60, Schritt 3, beschriebenen Verfahren wurden nachgearbeitet, wobei jedoch Ethyl-4-pyridinylacetat durch 4-Pyridinylacetonitril ersetzt wurde und 3-Brombenzylchlorid als das Ausgangsmaterial verwendet wurde.
  • Schritt 2: 3-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-pyridin-4-ylpropionitril
  • Das Nacharbeiten der in Beispiel 62, Schritt 2, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 8 Bromchinolin durch 8-Brom-6-isopropylchinolin ersetzt wurde, und die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Ethylacetat/Hexan, 75:25) ergab die 3-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-pyridin-4-ylpropionitrilverbindung.
    1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,81 (dd, 1H), 8,60 (dd, 2H), 8,30 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,47 (q, 1H), 7,43 (dd, 2H), 7,39 (t, 1H), 7,29 (d, 1H), 4,56 (t, 1H), 3,36 (d, 2H), 3,16 (m, 1H), 1,37 (s, 6H).
  • BEISPIEL 78 3-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-(4-methansulfonylphenyl)propionitril
    Figure 01020001
  • Schritt 1: (4-Methansulfonylphenyl)acetonitril
  • Zu einer Lösung von 4-Methansulfonylbenzylchlorid (10 g, 49 mmol) in DMF (100 ml) wurden HMPA (9,35 ml, 54 mmol) und KCN (3,5 g, 54 mmol) zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang bei 80°C gerührt, dann mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (NaHCO3, Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat, 1:1 bis 25:75) ergab die (4-Methansulfonylphenyl)acetonitrilverbindung.
  • Schritt 2: 3-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]prop-2-ennitril
  • Eine Lösung von Chinolin 04 (5 g, 18 mmol), 4-Methansulfonylacetonitril (3,5 g, 18 mmol) von Schritt 1 und Piperidin (0,1 ml) in Toluol (5 ml) wurde auf 130°erhitzt. Nach 6 Stunden wurde die Mischung auf 21°C abgekühlt und durch Flashchromatographie (Elution mit Ethylacetat/Hexan, 1:1 bis 75:25) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Schritt 3: 3-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-(4-methansulfonylphenyl)propionitril
  • Eine Lösung des Nitrils von Schritt 2 (400 mg, 0,88 mmol) in THF/EtOH (1:1, 10 ml), die Pd/C (10%, 40 mg) enthielt, wurde 3 Tage lang unter H2 (1 atm) gerührt. Die Filtration auf Celite, das Eindampfen und das 1stündige kräftige Rühren in Ether, dann die Filtration, ergaben die Verbindung 3-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-(4-methansulfonylphenyl)propionitril als ein weißes Pulver.
    1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,81 (dd, 1H), 8,31 (dd, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,46 (q, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,29 (d, 1H), 4,68 (t, 1H), 3,42 (dd, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 1,38 (s, 6H).
  • BEISPIEL 79 6-Isopropyl-8-{3-[2-(4-methansulfonylphenyl)-2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl]phenyl}chinolin
    Figure 01030001
  • Eine Lösung von Beispiel 78 (160 mg, 0,35 mmol), Tri-n-butylzinnchlorid (0,478 ml, 1,76 mmol) und Natriumazid (115 mg, 1,76 mmol) in Xylol (5 ml) wurde 18 Stunden lang auf 150°C erhitzt. Das Abkühlen auf 21°C, dann die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit CH2Cl2/MeOH, NH4OH, 50:5:1), gefolgt von 1 stündigem kräftigem Rühren in Ether, ergaben die Titelverbindung als ein weißes Pulver.
    1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,88 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,64 (dd, 2H), 7,56 (q, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,12 (d, 1H), 5,13 (q, 1H), 3,68 (q, 1H), 3,54 (q, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 1,38 (d, 6H).
  • BEISPIEL 80 3-{3-[6-(Cyanodimethylmethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-N-isopropyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionamid
    Figure 01030002
  • Schritt 1: (E)-3-(3-Bromphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-propensäure
  • Zu einer Lösung von 3-Brombenzaldehyd (12,9 g, 70 mmol) in Toluol (100 ml) wurden 4-(Methylsulfonyl)phenylessigsäure (15 g, 70 mmol) und Piperidin (2 ml) zugegeben. Nach dem Refluxieren über Nacht wurde die Mischung auf RT abgekühlt. Zu der dabei gebildeten Aufschlämmung wurde Toluol zugegeben (10 ml). Die Filtration ergab die (E)-3-(3-Bromphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-propensäure als einen weißen Feststoff.
  • Schritt 2: (E)-N-Isopropyl-3-(3-bromphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-propenamid
  • Zu einer Lösung von (E)-3-(3-bromphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-propensäure von Schritt 1 (24,9 g, 65 mmol) in Toluol (250 ml) wurden Thionylchlorid (14,3 ml, 196 mmol) und Triethylamin (34 ml, 245 mmol) zugegeben. Nach 0,5stündigem Rühren bei 21°C wurde Isopropylamin (28 ml, 327 mmol) zugegeben. Nach weiteren 2 Stunden bei RT wurde die Mischung auf 0°C abgekühlt und mit gesättigter NH4Cl-Lösung neutralisiert, dann mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O, Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Hex:EtOAc, 1:1 bis reines EtOAc) ergab die Verbindung (E)-N-Isopropyl-3-(3-bromphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-propenamid.
  • Schritt 3: 3-{3-[6-(Cyanodimethylmethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-N-isopropyl-2-(4-methansulfonylphenyl)acrylamid
  • Das Nacharbeiten der oben in Beispiel 62, Schritt 2, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 8-Bromchinolin durch Chinolin 08 ersetzt wurde, und die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Ethylacetat/Hexan, 75:25) ergab die Verbindung 3-{3-[6-(Cyanodimethylmethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-N-isopropyl-2-(4-methansulfonylphenyl)acrylamid.
  • Schritt 4: 3-{3-[6-Cyanodimethylmethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-N-isopropyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionamid
  • Eine Lösung von 3-{3-[6-(Cyanodimethylmethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-N-isopropyl-2-(4-methansulfonylphenyl)acrylamid von Schritt 3 (20 mg, 0,038 mmol) in THF (1 ml), das Pd/C (10%, 9 mg) enthielt, wurde unter H2 (50 psi) 18 Stunden lang gerührt. Die Filtration auf Celite, das Eindampfen und die Reinigung auf HPLC (u-Porasil, Ethylacetat/Hexan, 70:30 bis 100:0 innerhalb von 30 Minuten) ergaben die Verbindung 3-{3-[6-(Cyanodimethylmethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-N-isopropyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionamid als einen Schaum.
  • Beispiel 80 kann auch gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, wobei jedoch Chinolin 09 und Ester 05 als Ausgangsmaterial verwendet wurden. Nach der Flashchromatographie (Hexan/EtOAc 50:50) wurde der Rückstand 1 Stunde lang kräftig in Ether gerührt, dann filtriert, um die Verbindung 3-{3-[6-(Cyanodimethylmethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-N-isopropyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionamid als ein weißes Pulver zu ergeben.
    1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,92 (dd, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,86 (d, 3H), 7,72 (d, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,58 (q, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 3,96 (t, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,51 (t, 1H), 3,07 (m, 4H), 1,85 (s, 6H), 0,93 (d, 3H), 0,88 (d, 3H).
  • BEISPIEL 81 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-{3-[2-(4-methansulfonylphenyl)-2-(3-methyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)ethyl]phenyl}chinolin
    Figure 01050001
  • Beispiel 81 wurde gemäß dem oben in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei jedoch Chinolin 01 und Ester 06 aus das Ausgangsmaterial verwendet wurde und die Reaktion von –78°C bis 21°C durchgeführt wurde. Die Flashchromatographie (Hexan/EtOAc 50:50 bis 10:90) ergab die Titelverbindung.
    1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,91 (dd, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,74 (d, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,33 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,97 (t, 1H), 3,73 (q, 1H), 3,48 (q, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,96 (d, 6H).
  • BEISPIEL 82 3-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-(4-methansulfonylphenyl)propionsäuremethylester
    Figure 01050002
  • Schritt 1: 3-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-(4-methylsulfanylphenyl)propionsäuremethylester
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 13, Schritt 1, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Chinolin 01 durch Chinolin 06 ersetzt wurde, wurde die Verbindung 3-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-(4-methylsulfanylphenyl)propionsäuremethylester als ein weißer Schaum erhalten. Schritt 2: 3-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-(4-methansulfonylphenyl)propionsäuremethylester Eine Lösung von 3-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-(4-methylsulfanylphenyl)propionsäuremethylester von Schritt 1 (1,05 g, 2,3 mmol), NMO (655 mg, 4,85 mmol) und OsO4 (4%, H2O, 1 ml, 0,16 mmol) in THF (20 ml) wurde 18 Stunden lang bei 21°C gerührt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde mit einer Natrium-meta-hydrogensulfidlösung und Ethylacetat verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O, Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat, 80:20) ergab die Verbindung 3-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-(4-methansulfonylphenyl)propionsäuremethylester.
    1H-NMR (400 MHZ, Aceton-d6): δ 8,81 (dd, 1H), 8,29 (dd, 1H), 7,89 (dd, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,56-7,53 (m, 2H), 7,46 (dd, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,21 (d, 1H), 4,23 (t, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,54 (dd, 1H), 3,19-3,13 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,36 (s, 3H). LRMS (Cl) 488 (M+H)+.
  • BEISPIEL 83 3-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-(4-methansulfonylphenyl)propionsäure
    Figure 01060001
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Beispiel 7 durch Beispiel 82 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,81 (dd, 1H), 8,29 (dd, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,64 (dd, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,24 (d, 1H), 4,22 (t, 1H), 3,53 (dd, 1H), 3,20-3,13 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,36 (s, 3H). LRMS (Cl) 474 (M+H)+ 430 (M+H – COOH)+.
  • BEISPIEL 84 6-Isopropyl-8-{3-[2-(4-methansulfonylphenyl)-2-(3-methyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)ethyl]phenyl}chinolin
    Figure 01060002
  • Zu einer Lösung von Beispiel 83 (177 mg, 0,37 mmol) in Diglyme (3 ml) wurden EDCI (93 mg, 0,48 mmol) und nach 10 Minuten N-Hydroxyacetamidin (41 mg, 0,55 mmol) zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang bei 110°C gerührt, dann mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O, Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat, 80:20 bis 100:0) ergab die Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,81 (dd, 1H), 8,30 (dd, 1H), 7,91 (dd, 2H), 7,77-7,74 (m, 3H), 7,59 (d, 1H), 7,56-7,53 (m, 2H), 7,47 (dd, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 4,97 (t, 1H), 4,74 (dd, 1H), 3,48 (dd, 1H), 3,16 (q, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,37 (s, 3H). LRMS (Cl) 512 (M+H)+.
  • BEISPIEL 85 3-(2-Cyanophenyl)-2-[3-(6-isopropylchinolin-8-yl)phenyl]propionsäuremethylester
    Figure 01070001
  • Zu einer Lösung von Chinolin 05 (100 mg, 0,31 mmol) in THF/DMF (1:1, 3 ml) bei –78°C wurde Kalium-tert.-butoxid (1M, 0,31 ml, 0,31 mmol) tropfenweise zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 5 Minuten lang gerührt, dann mit einer Kanüle in eine Lösung von 2-Cyanobenzylbromid (123 mg, 0,63 mmol) in THF (1 ml) bei 21 °C überführt. Nach 3 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und Ethylacetat verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O, Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat, 80:20 bis 20:80) ergab die Titelverbindung.
    1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6): δ 8,81 (dd, 1H), 8,28 (dd, 1H), 7,50 (s, 11H), 4,19 (t, 1H), 3,65 (dd, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,39 (dd, 1H), 3,15 (m, 1H), 1,37 (d, 6H).
  • BEISPIEL 86 3-(3-Cyanophenyl)-2-[3-(6-isopropylchinolin-8-yl)phenyl]propionsäuremethylester
    Figure 01080001
  • Durch Nacharbeiten der oben in Beispiel 85 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 2-Cyanobenzylbromid durch 3-Cyanobenzylbromid ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6): δ 8,83 (dd, 1H), 8,29 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,68 (s, 2H), 7,65-7,30 (m, 8H), 4,10 (t, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,49 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H), 3,15 (m, 1H), 1,39 (d, 6H).
  • BEISPIEL 87 3-(4-Cyanophenyl)-2-[3-(6-isopropylchinolin-8-yl)phenyl]propionsäuremethylester
    Figure 01080002
  • Durch Nacharbeiten der oben in Beispiel 85 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 2-Cyanobenzylbromid durch 4-Cyanobenzylbromid ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6): δ 8,82 (dd, 1H), 8,30 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,70-7,30 (m, 10H), 4,10 (t, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,52 (dd, 1H), 3,25 (dd, 1H), 3,18 (m, 1H), 1,38 (d, 6H).
  • BEISPIEL 88 3-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-2-[3-(6-isopropylchinolin-8-yl)phenyl]propionsäuremethylester
    Figure 01080003
  • Durch Nacharbeiten der oben in Beispiel 85 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 2- Cyanobenzylbromid durch 2-Chlor-4-fluorbenzylbromid ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6): δ 8,83 (dd, 1H), 8,28 (dd, 1H), 7,77-7,30 (m, 9H), 6,98 (dt, 1H), 4,13 (t, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,53 (dd, 1H), 3,25 (dd, 1H), 3,17 (m, 1H), 1,38 (d, 6H).
  • BEISPIEL 89 2-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl}-3-[4-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)phenyl]propionsäuremethylester
    Figure 01090001
  • Durch Nacharbeiten der oben in Beispiel 85 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 2-Cyanobenzylbromid durch 4-(4-Brommethylphenyl)-[1,2,3]thiadiazol ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 9,29 (s, 1H), 8,82 (dd, 1H), 8,30 (dd, 1H), 8,06 (d, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,65-7,59 (m, 3H), 7,49-7,23 (m, 5H), 4,11 (t, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,52 (dd, 1H), 3,22 (dd, 1H), 3,09 (m, 1H), 1,31 (d, 6H).
  • BEISPIEL 90 2-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-3-pyridin-4-ylpropionsäuremethylester
    Figure 01090002
  • Durch Nacharbeiten der oben in Beispiel 85 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 2-Cyanobenzylbromid durch 4-Picolylchlorid ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6): δ 8,82 (dd, 1H), 8,45 (d, 2H), 8,30 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,70-7,35 (m, 6H), 7,25 (d, 2H), 4,15 (t, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,46 (dd, 1H), 3,18 (m, 2H), 1,39 (d, 6H).
  • BEISPIEL 91 2-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-3-phenylpropionsäuremethylester
    Figure 01100001
  • Durch Nacharbeiten der oben in Beispiel 85 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 2-Cyanobenzylbromid durch Benzylchlorid ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6): δ 8,81 (dd, 1H), 8,30 (dd, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,70-7,10 (m, 11H), 4,05 (t, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,45 (dd, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,12 (dd, 1H), 1,40 (d, 6H).
  • BEISPIEL 92 2-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-3-(4-methansulfonylphenyl)propionsäuremethylester
    Figure 01100002
  • Durch Nacharbeiten der oben in Beispiel 85 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 2-Cyanobenzylbromid durch 4-Methansulfonylbenzylchlorid ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,85 (dd, 1H), 8,32 (dd, 1H), 7,81 (m, 3H), 7,72 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,49 (dd, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,34 (d, 1H), 4,12 (t, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,55 (dd, 1H), 3,38 (dd, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 1,38 (d, 6H).
  • BEISPIEL 93 2-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-3-(4-methansulfonylphenyl)propionsäure
    Figure 01100003
  • Durch Nacharbeiten der oben in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Beispiel 7 durch Beispiel 92 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,85 (dd, 1H), 8,31 (dd, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,48 (dd, 1H), 7,40 (m, 2H), 4,10 (t, 1H), 3,55 (dd, 1H), 3,25 (dd, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 1,38 (s, 6H).
  • BEISPIEL 94 3-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-4-(4-methansulfonylphenyl)-2-methylbutan-2-ol
    Figure 01110001
  • Zu einer Lösung von Beispiel 92 (100 mg, 0,2 mmol) in CH2Cl2 (2 ml) bei –78°C wurde Methylmagnesiumchlorid (3M, THF, 0,2 ml, 0,6 mmol) tropfenweise zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei 21°C gerührt, dann mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung gequencht. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O, Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat, 7:3) ergab die Titelverbindung.
    1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6): δ 8,85 (dd, 1H), 8,30 (dd, 1H), 7,80-7,65 (m, 5H), 7,55-7,45 (m, 4H), 7,35-7,20 (m, 2H), 3,70 (br. s, 1H), 3,60 (dd, 1H), 3,30 (t, 1H), 3,15 (dd, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 1,38 (d, 6H), 1,30 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).
  • BEISPIEL 95 N-Isopropyl-2-[3-(6-isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-3-(4-methansulfonylphenyl)propionamid
    Figure 01110002
  • Zu einer Lösung von Beispiel 93 (100 mg, 0,21 mmol) in CH2Cl2 (2 ml) wurden DMAP (26 mg, 0,21 mmol), EDCI (45 mg, 0,23 mmol), dann Isopropylamin (1 ml, 12 mmol) zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang bei 21°C gerührt, dann mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O, Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat, 80:20 bis 20:80) ergab die Titelverbindung.
    1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6): δ 8,82 (dd, 1H), 8,35 (dd, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,85-7,75 (m, 4H), 7,65-7,52 (m, 3H), 7,50 (dd, 1H), 7,45-7,35 (m, 2H), 7,10 (br. d, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,59 (dd, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 1,38 (d, 6H), 0,99 (d, 3H), 0,96 (d, 3H).
  • BEISPIEL 96 6-Isopropyl-8-{3-[2-(4-methansulfonylphenyl)-1-(3-methyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)ethyl]phenyl}chinolin
    Figure 01120001
  • Durch Nacharbeiten der oben in Beispiel 84 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Beispiel 83 durch Beispiel 93 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6): δ 8,82 (dd, 1H), 8,30 (dd, 1H), 7,80 (m, 4H), 7,70-7,58 (m, 4H), 7,50 (dd, 1H), 7,40 (m, 2H), 4,85 (t, 1H), 3,78 (dd, 1H), 3,60 (dd, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,40 (d, 6H).
  • BEISPIEL 97 2-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-3-(4-methansulfonylphenyl)propionitril
    Figure 01120002
  • Durch Nacharbeiten der oben in Beispiel 85 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Chinolin 05 durch Chinolin 07 ersetzt wurde und 2-Cyanobenzylbromid durch 4-Methansulfonylbenzyl ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6): δ 8,85 (dd, 1H), 8,30 (dd, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,80 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,45 (m, 3H), 4,57 (t, 1H), 3,45 (d, 2H), 3,19 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 1,40 (d, 6H).
  • BEISPIEL 98 2-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-3-pyridin-3-ylpropionsäuremethylester
    Figure 01130001
  • Durch Nacharbeiten der oben in Beispiel 85 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 2-Cyanobenzylbromid durch 3-Picolylchlorid ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,82 (dd, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,29 (dd, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,64 (m, 3H), 7,47 (dd, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 4,06 (t, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,42 (dd, 1H), 3,16 (m, 2H), 1,37 (d, 6H).
  • BEISPIEL 99 2-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl-]-3-(4-methansulfonylphenyl)-2-methylpropionsäuremethylester
    Figure 01130002
  • Zu einer Lösung von Beispiel 92 (90 mg, 0,185 mmol) in THF/DMF (1:1, 2 ml) bei –78°C wurde Kalium-tert.-butoxid (1M, 0,19 ml, 0,19 mmol) tropfenweise zugegeben, nach 15 Minuten gefolgt von Mel (0,014 ml, 0,22 mmol). Die resultierende Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang bei 21°C gerührt, dann mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und Ethylacetat verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O, Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat, 50:50) ergab die Titelverbindung.
    1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6): δ 8,84 (dd, 1H), 8,30 (dd, 1H), 7,80-7,70 (m, 5H), 7,62 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,30 (d, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,52 (dd, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,40 (d, 6H).
  • BEISPIEL 100 2-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-(4-methansulfonylphenyl)cyclopropancarbonsäure
    Figure 01140001
  • Schritt 1: 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)acrylsäure
  • Durch Nacharbeiten der oben in Beispiel 80, Schritt 1, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 3-Brombenzaldehyd durch Chinolin 03 ersetzt wurde, wurde die Verbindung 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)acrylsäure als ein weißer Feststoff erhalten.
  • Schritt 2: 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)acrylsäuremethylester
  • Durch Nacharbeiten der oben bei Ester 01 beschriebenen Verfahren wurde die 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)acrylsäuremethylesterverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
  • Schritt 3: 2-[3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-(4-methansulfonylphenyl)cyclopropancarbonsäuremethylester
  • Zu einer Suspension von Trimethylsulfoxoniumiodid (400 mg, 1,83 mmol) in DMSO (25 ml) bei 0°C wurde NaH (60%, 73 mg, 1,83 mmol) zugegeben. Nach 30 Minuten wurde 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)acrylsäuremethylester von Schritt 2 (688 mg, 1,22 mmol) zugegeben und die resultierende Reaktionsmischung 18 Stunden lang bei 21°C gerührt, dann mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O, Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Toluol/Aceton, 80:20) ergab die Verbindung 2-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-(4-methansulfonylphenyl)cyclopropancarbonsäuremethylester.
  • Schritt 4: 2-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-(4-methansulfonylphenyl)cyclopropancarbonsäure
  • Durch Nacharbeiten der oben in Beispiel 08 beschriebenen Verfahren wurde die Verbindung 2-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-(4-methansulfonylphenyl)cyclopropancarbonsäure als ein weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,91 (dd, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 3,06 (t, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,42 (dd, 1H), 1,98 (s, 6H), 1,74 (dd, 1H).
  • BEISPIEL 101 [2-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)ch inolin-8-yl]phenyl}-1-(4-methansulfonylphenyl)cyclopropyl]methanol
    Figure 01150001
  • Die Verwendung der Verbindung von Beispiel 100, Schritt 3, als das Ausgangsmaterial und das Nacharbeiten der oben in Beispiel 15 beschriebenen Verfahren und die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit CH2Cl2/Ethylacetat, 60:40) ergaben die Titelverbindung.
    1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6): δ 8,86 (dd, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,91 (br. s, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 3,95 (dd, 1H), 3,75 (dd, 1H), 3,55 (dd, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,58 (dd, 1H), 1,46 (dd, 1H).
  • BEISPIEL 102 2-[2-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-(4-methansulfonylphenyl)cyclopropyl]propan-2-ol
    Figure 01150002
  • Die Verwendung der Verbindung von Beispiel 100, Schritt 3, als das Ausgangsmaterial und das Nacharbeiten der oben in Beispiel 29 beschriebenen Verfahren und die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit CH2Cl2/Ethylacetat, 60:40) ergaben die Titelverbindung.
    1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6): δ 8,90 (dd, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,87 (s, 4H), 7,56 (m, 3H), 7,47 (t, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,55 (t, 1H), 2,04 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,32 (dd, 1H), 1,17 (s, 3H), 1,06 (s, 3H).
  • BEISPIEL 103 8-{4-Fluor-3-[2-(4-methansulfonylphenyl)ethyl]phenyl}-6-isopropylchinolin
    Figure 01160001
  • Schritt 1: 4-Fluor-3-hydroxymethylbenzolboronsäure
  • Zu einer Lösung von 4-Brom-2-fluorbenzylalkohol (10 g, 49 mmol) in THF (500 ml) bei –78°C wurde BuLi (2,5M, 43 ml, 107 mmol) tropfenweise zugegeben, wobei die Innentemperatur unter –73°C gehalten wurde. Nach 25 Minuten wurde Trimethylborat (25 ml, 107 mmol) zugegeben und die resultierende Reaktionsmischung 15 Stunden lang bei –78°C und 1 Stunde lang bei 21°C gerührt, dann mit 10%iger HCl und Ethylacetat gerührt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O, Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Hexan/Ethylacetat mit Wasser (5 Tropfen) verfestigt, um die 4-Fluor-3-hydroxymethylbenzolboronsäureverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • Schritt 2: [2-Fluor-5-(6-isopropylchinolin-8-yl)phenyl]methanol
  • Durch Nacharbeiten der oben bei Chinolin 01, Schritt 3, beschriebenen Verfahren und Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat, 70:30) wurde die Verbindung [2-Fluor-5-(6-isopropylchinolin-8-yl)phenyl]methanol erhalten.
  • Schritt 3: 2-Fluor-5-(6-isopropylchinolin-8-yl)benzaldehyd
  • Eine Lösung von [2-Fluor-5-(6-isopropylchinolin-8-yl)phenyl]methanol von Schritt 2 (2,23 g, 7,55 mmol) und MnO2 (13 g, 150 mmol) in CH2Cl2 (70 ml) wurde 18 Stunden lang bei 21°C gerührt. Die Mischung wurde durch ein Celitekissen filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat, 70:30) ergab die 2-Fluor-5-(6-isopropylchinolin-8-yl)benzaldehydverbindung.
  • Schritt 4: 8-{4-Fluor-3-[2-(4-methansulfonylphenyl)vinyl]phenyl}-6-isopropylchinolin
  • Eine Lösung von 4-Methansulfonylbenzylchlorid (10 g, 49 mmol) und Triphenylphosphin (12,8 g, 49 mmol) in Acetonitril (100 ml) wurde 18 Stunden lang am Rückfluß gerührt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde auf 21°C abgekühlt und das Phosphorsalz aus CH3CN/Ether umkristallisiert. Zu einer Suspension des Salzes (875 mg, 1,87 mmol) in THF (15 ml) bei 0°C wurde Kalium-tert.-butoxid (1M, THF, 1,87 ml, 1,87 mmol) tropfenweise zugegeben und die resultierende Mischung 30 Minuten lang bei 0°C gerührt. Die Mischung wurde auf –78°C abgekühlt und mit dem 2-Fluor-5-(6-isopropylchinolin-8-yl)benzaldehyd von Schritt 3 (0,5 g, 1,7 mmol, in THF) versetzt. Nach 90 Minuten bei 21°C wurde die Reaktionsmischung mit 10%iger HCl und Ethylacetat verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O, Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat, 60:40) ergab die Verbindung 8-{4-Fluor-3-[2-(4-methansulfonylphenyl)vinyl]phenyl}-6-isopropylchinolin als eine Isomerenmischung (3:1).
  • Schritt 5: 8-{4-Fluor-3-[2-(4-methansulfonylphenyl)ethyl)phenyl}-6-isopropylchinolin
  • Eine Lösung von 8-{4-Fluor-3-[2-(4-methansulfonylphenyl)vinyl]phenyl}-6-isopropylchinolin von Schritt 4 (200 mg, 0,45 mmol) und polymergetragenem Phenylsulfonylhydrazid (1,0 g) in Toluol (10 ml) wurde 18 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Die resultierende Mischung wurde auf 21°C abgekühlt, filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat, 70:30 bis 40:60) ergab die Verbindung 8-{4-Fluor-3-[2-(4-methansulfonylphenyl)ethyl]phenyl}-6-isopropylchinolin.
    1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6): δ 8,82 (dd, 1H), 8,30 (dd, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,78 (dd, 1H), 7,70-7,59 (m, 3H), 7,55 (d, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,17 (dd, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,10 (br. s, 4H), 3,05 (s, 3H), 1,40 (d, 6H).
  • BEISPIEL 104 8-{2-Fluor-5-[2-(4-methansulfonylphenyl)ethyl]phenyl}-6-isopropylchinolin.
    Figure 01170001
  • Durch Nacharbeiten der oben in Beispiel 103 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 4-Brom-2-fluorbenzylalkohol durch 3-Brom-4-fluorbenzylalkohol ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6): δ 8,78 (dd, 1H), 8,30 (dd, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,10 (dd, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,10 (m, 4H), 3,04 (s, 3H), 1,37 (d, 6H).
  • BEISPIEL 105 8-{3-[2-Cyclopropansulfonyl-2-fluor-2-(4-methansulfonylphenyl)ethyl]phenyl}-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin
    Figure 01180001
  • Das Nacharbeiten der oben in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Keton 02 durch Sulfon 03 ersetzt wurde, und anschließend die Verwendung der in Beispiel 37 beschriebenen Verfahren (2 Schritte in einer Eintopfreaktion), gefolgt von der Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Ethylacetat/Hexan), ergaben die Titelverbindung als ein blaßbeiges Pulver. Die Enantiomere können auf einer chiralen Säule (ChiralPaK AD, Hexan/EtOH/i-PrOH/MeOH, 30:30:10, Retentionszeit 8,1 und 10,2 Minuten) getrennt werden, um die Beispiele 105A und Beispiel 105B zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, ace-d6): δ 8,88 (dd, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,01-7,94 (m, 5H), 7,57-7,53 (s, 3H), 7,30 (t, 1H), 7,24 (d, 1H), 4,05-3,97 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,49-2,43 (m, 1H), 1,97 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,18-1,08 (m, 2H), 1,00-0,93 (m, 1H), 0,84-0,77 (m, 1H).
  • BEISPIEL 106 2-(4-Cyclopropansulfonylphenyl)-4-hydroxy-1-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-4-methanpentan-3-on
    Figure 01180002
  • Beispiel 106 wurde durch Nacharbeiten der oben in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei jedoch Keton 02 durch Sulfon 09 ersetzt wurde. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Ethylacetat/Hexan, 1:1 bis 8:2) ergab die Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, ace-d6): δ 8,93 (dd, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,58-7,54 (m, 2H), 7,51 (scheinb. d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,22 (scheinb. d, 1H), 5,18 (d, 1H), 4,48 (s, 1H), 3,45 (dd, 1H), 3,07 (dd, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 1,95 (s, 6H), 1,14 (dd, 2H), 1,10 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,00 (m, 2H).
  • BEISPIEL 107 4-Ethyl-4-hydroxy-1-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)hexan-3-on
    Figure 01190001
  • Beispiel 107 wurde durch Nacharbeiten der oben in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei jedoch Keton 02 durch Keton 12 ersetzt wurde. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Ethylacetat/Hexan, 3:2) ergab die Titelverbindung als einen weißen Schaum.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 9,93 (dd, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,48 (dd, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,20 (dd, 1H), 5,13 (t, 1H), 4,15 (s, OH), 3,42 (dd, 1H), 3,09 (dd, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 1,98 (s, 6H), 1,6-1,4 (m, 4H), 0,49 (t, 6H).
  • BEISPIEL 108 8-{3-[2,2-Bis(4-chlorphenyl)cyclopropyl]phenyl}-6-isopropylchinolin
    Figure 01190002
  • Schritt 1: [Bis(4-chlorphenyl)methylen]hydrazin
  • Eine Lösung von Bis(4-chlorphenyl)methanon (5,0 g, 19,9 mmol) und Hydrazinmonohydrat (5 ml, 103 mmol) in Ethanol (25 ml) wurde 18 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, auf 21°C abgekühlt und filtriert, um die [Bis-(4-chlorphenyl)methylen]hydrazinverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben.
  • Schritt 2: Diazobis(4-chlorphenyl)methan
  • Zu einer Lösung von [Bis-(4-chlorphenyl)methylen]hydrazin von Schritt 1 (2,0 g, 7,5 mmol) in CHCl3 (20 ml) wurde MnO2 (5,0 g, 57 mmol) zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei 21°C gerührt, dann auf einem MgSO4-Bett filtriert und das Filtrat einge engt, um die Diazobis-(4-chlorphenyl)methanverbindung als einen violetten Feststoff zu ergeben.
  • Schritt 3: 6-Isopropyl-8-(3-vinylphenyl)chinolin
  • Zu einer Lösung von Methyltriphenylphosphoniumbromid (5,2 g, 14,6 mmol) in THF (20 ml) bei 0°C wurde Kalium-tert.-butoxid (1M, THF, 14,5 ml, 14,5 mmol) zugegeben, nach 15 Minuten gefolgt von Chinolin 04 (3,33 g, 12,1 mmol) in THF (5 ml). Die resultierende Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei 0°C gerührt, dann mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und Ethylacetat verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O, Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat, 90:10) ergab die 6-Isopropyl-8-(3-vinylphenyl)chinolinverbindung.
  • Schritt 4: 8-{3-[2,2-Bis-(4-chlorphenyl)cyclopropyl]phenyl}-6-isopropylchinolin
  • Eine Lösung des 6-Isopropyl-8-(3-vinylphenyl)chinolins von Schritt 3 (230 mg, 0,84 mmol) und des Diazobis(4-chlorphenyl)methans von Schritt 2 (530 mg, 2,0 mmol) in Benzol (10 ml) wurde 18 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, auf 21°C abgekühlt und durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat, 90:10) gereinigt, um die Verbindung 8-{3-[2,2-Bis-(4-chlorphenyl)cyclopropyl]phenyl}-6-isopropylchinolin als einen gelben Schaum zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,79 (dd, 1H), 8,28 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,47-7,39 (m, 4H), 7,33-7,21 (m, 8H), 7,14 (m, 2H), 3,13 (m, 1H), 3,03 (dd, 1H), 2,18 (dd, 1H), 1,80 (dd, 1H), 1,36 (d, 6H).
  • BEISPIEL 109 8-{3-[2,2-Bis(4-methansulfonylphenyl)cyclopropyl]phenyl}-6-isopropylchinolin
    Figure 01200001
  • Schritt 1: Bis(4-methylsulfanylphenyl)methanol
  • Zu einer Lösung von 4-Bromthioanisol (1,06 g, 5,2 mmol) in THF (20 ml) bei –78°C wurde tropfenweise BuLi (2,3M, Hexan, 2,2 ml, 5 mmol) zugegeben. Nach 30 Minuten bei –78°C wurde 4-Methylthiobenzaldehyd (685 mg, 4,5 mmol) zugegeben. Nach 20 Minuten wurde die resultierende Reaktionsmischung mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und Ethylacetat verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O, Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat, 80:20) ergab die Bis-(4-methylsulfanylphenyl)methanolverbindung
  • Schritt 2: Bis(4-methylsulfanylphenyl)methanon
  • Eine Lösung von Bis(4-methylsulfanylphenyl)methanol von Schritt 1 (1 ,0 g, 3,6 mmol) und MnO2 (3 g, 35 mmol) in CH2Cl2 (30 ml) wurde 18 Stunden lang bei 21°C gerührt. Die resultierende Mischung wurde durch ein Celitekissen filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat, 85:15) ergab die Bis(4-methylsulfanylphenyl)methanonverbindung.
  • Schritt 3: Bis(4-methansulfonylphenyl)methanon
  • Eine Lösung von Bis(4-methylsulfanylphenyl)methanon von Schritt 2 (0,9 g, 3,2 mmol), NMO (2,2 g, 19 mmol) und OsO4 (4%, H2O, 1 ml, 0,16 mmol) in Aceton (20 ml) wurde 18 Stunden lang bei 21°C gerührt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde mit einer Natrium-metahydrogensulfitlösung und Ethylacetat verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O, Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat, 70:30) ergab die Bis(4-methansulfonylphenyl)methanonverbindung.
  • Schritt 4: 8-{3-[2,2-Bis(4-methansulfonylphenyl)cyclopropyl]phenyl}-6-isopropylchinolin
  • Die oben in Beispiel 108 beschriebenen Verfahren wurden nachgearbeitet, wobei jedoch Bis(4-chlorphenyl)methanon aus Schritt 3 durch Bis(4-methansulfonylphenyl)methanon ersetzt wurde. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Ethylacetat/Hexan, 3:7) ergab die Verbindung 8-{3-[2,2-Bis(4-methansulfonylphenyl)cyclopropyl]phenyl}-6-isopropylchinolin als einen weißen Feststoff.
    1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,81 (dd, 1H), 8,29 (dd, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,76-7,70 (m, 5H), 7,58 (d, 2H), 7,48-7,40 (m, 4H), 7,21 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 3,23 (dd, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,4 (dd, 1H), 1,97 (dd, 1H), 1,35 (d, 6H).
  • BEISPIELE 110 UND 111 3-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-pyridin-4-yloxiran-2-carbonitril und 3-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-(1-oxypyridin-4-yl)oxiran-2-carbonitril
    Figure 01220001
  • Schritt 1: 3-(3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-pyridin-4-ylacrylnitril
  • Das Nacharbeiten der oben in Beispiel 78, Schritt 2, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 4-Pyridinylacetonitril durch 4-Methansulfonylacetonitril ersetzt wurde, und die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Ethylacetat/Hexan, 3:7) ergaben die Verbindung 3-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-pyridin-4-ylacrylnitril.
  • Schritt 2: 3-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-pyridin-4-yloxiran-2-carbonitril
  • Zu einer Lösung von 3-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-pyridin-4-ylacrylnitril von Schritt 1 (75 mg, 0,3 mmol) in CH2Cl2/MeOH (1:1, 2 ml) wurde MMPP (148 mg, 0,3 mmol) zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang bei 21°C gerührt, dann mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat verdünnt. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O, Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit EtOH/Ethylacetat, 10:90) ergab die Titelverbindungen.
  • 3-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-pyridin-4-yloxiran-2-carbonitril:
    • 1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,83 (dd, 1H), 8,74 (m, 2H), 8,32 (dd, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,56 (dd, 2H), 7,49 (dd, 1H), 4,7 (s, 1H), 3,18 (m, 1H), 1,38 (d, 3H), 1,37 (d, 3H).
  • 3-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-(1-oxypyridin-4-yl)oxiran-2-carbonitril:
    • 1H- NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,83 (dd, 1H), 8,33 (dd, 1H), 8,27 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,61-7,56 (m, 4H), 7,50 (dd, 1H), 4,8 (s, 1H), 3,18 (m, 1H), 1,39 (d, 3H), 1,37 (d, 3H).
  • BEISPIELE 112 UND 113 3-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-pyridin-2-yloxiran-2-carbonsäureethylester und 3-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-(1-oxypyridin-2-yl)oxiran-2-carbonsäureethylester
    Figure 01230001
  • Das Nacharbeiten der in Beispiel 110 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Ethyl-2-pyridinylacetat durch 4-Pyridinylacetonitril ersetzt wurde, und die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit EtOH/Ethylacetat, 10:90) ergab die Titelverbindungen.
  • 3-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-pyridin-2-yloxiran-2-carbonsäureethylester:
    • 1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,80 (dd, 1H), 8,29 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,35-7,27 (m, 5H), 5,11 (s, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 1,37 (d, 6H), 1,20 (t, 3H).
  • 3-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-(1-oxypyridin-2-yl)oxiran-2-carbonsäureethylester:
    • 1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,83 (dd, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,31 (dd, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,48 (m, 3H), 7,42 (m, 1H), 4,9 (s, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 1,39 (d, 3H), 1,37 (d, 3H), 0,89 (t, 3H).

Claims (15)

  1. Eine Verbindung, dargestellt durch (I):
    Figure 01240001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei Ar Phenyl, Pyridinon, Pyridyl oder Pyridyl-N-oxid ist, gegebenenfalls substituiert mit 1–5 unabhängigen Substituenten -C1-6-Alkyl, -OH, -CN, Halogen, -CF3, -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl), -(C0-6-Alkyl)-SOn-NH-(C1-6-alkyl) oder 5gliedriger Heteroarylring mit 1–4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus O, S oder N, wobei der 5gliedrige Ring gegebenenfalls substituiert ist mit C1-6-Alkyl und die Alkylgruppe gegebenenfalls substituiert ist mit 1–3 der unabhängigen Substituenten -OH, -CN, Halogen oder -CF3, R1 Wasserstoff, Halogen oder eine -C1-6-Alkyl-, -Cyclo-C3-6-alkyl-, -C1-6-Alkenyl-, -C0-4-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-, -C1-6-Alkoxy-, Aryl-, Heteroaryl-, -CN-, -Heterocyclo-C3-6-alkyl-, -Amino-, -C1-6-Alkylamino-, -(C1-6-Alkyl)(C1-6-alkyl)amino-, -C1-6-Alkyl(oxy)C1-6-alkyl-, -C(O)NH(Aryl)-, -C(O)NH(Heteroaryl)-, -SOnNH(Aryl)-, -SOnNH(Heteroaryl)-, -SOnNH(C1-6-Alkyl)-, -C(O)N(C0-6-Alkyl)(C0-6-alkyl)-, -NH-SOn(C1-6-Alkyl)-, -Carbamoyl-, -(C1-6-Alkyl)-O-C(CN)-dialkylamino- oder -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl)-Gruppe ist, wobei jede der Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1–5 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ein Halogen, -OH, -CN, -C1-C6-Alkyl, -C(O)(Heterocyclo-C3-6-alkyl), -C(O)-O-(C0-6-Alkyl), -C(O)-O-Aryl, Alkoxy, Cycloalkyloxy, Acyl, Acyloxy, -Cyclo-C3-6-alkyl, Heterocyclo-C3-6-alkyl, Aryl, Heteroaryl, Pyridyl-N-oxid, Carbonyl, Carbamoyl oder -SOn-(C1-6-alkyl) ist, R2, R3, R6 und R7 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, -C1-6-Alkyl oder -C1-6-Alkoxy sind, wobei das Alkyl und das Alkoxy gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit 1–3 Halogen oder OH, R4 Wasserstoff, Halogen, -CN, Phenyl, Oxadiazolyl oder -C(O)-O-C0-6-Alkyl ist, wobei das Phenyl, Oxadiazolyl oder -C(O)-O-C0-6-Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1–3 unabhängigen Halogen-, CN-, CF3-, -SOn-C1-6-Alkyl- oder C1-6-Alkyl-Substituenten und die Alkylgruppe gegebenenfalls mit OH substituiert ist, R5 Wasserstoff, Hydroxyl, -CN oder ein -C1-6-Alkyl, -C(O)C1-6-Alkyl, -C(O)-Aryl, -C(O)-Pyridyl, -C(O)-O-C0-6-Alkyl, -C(O)-C3-7-Cycloalkyl, -C1-6-Alkyl-C3-7-cycloalkyl, -C1-6- Alkyl(C3-7-cycloalkyl)2, -C1-6-Alkylaryl, -C(O)-N(C0-6-Alkyl)2, -SOn-Aryl, -SOn-C1-6-Alkyl, -SOn-C3-7-Cycloalkyl, -SOn-N(C0-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkoxy)2, Phenyl, Pyridyl, -SOn- Imidazolyl, -SOn Thiazolyl, 5gliedriger Heteroarylring mit 1–4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus O, S oder N, oder eine Oxoisoxaphosphinanylgruppe ist, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1–6 unabhängigen Halogen-, Hydroxyl-, -CN-, CF3-, -C1-6-Alkyl-, -SOn-C1-6-Alkyl-, -C(O)-O-C0-6-Alkyl-, oder Hydroxy-C1-6-alkylsubstituenten, oder R5 und R6 =O bilden oder R6 und R3 -CH2- oder -O- bilden und n 0, 1 oder 2 ist.
  2. Die Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei Ar Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1–5 unabhängigen Substituenten -C1-6-Alkyl, -OH, -CN, Halogen, -CF3, -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl), -(C0-6-Alkyl)-SOn-NH-(C1-6- alkyl) oder 5gliedriger Heteroarylring mit 1–4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind aus O, S oder N, wobei der 5gliedrige Ring gegebenenfalls substituiert ist mit C1-6-Alkyl und die Alkylgruppe gegebenenfalls substituiert ist mit 1–3 unabhängigen Substituenten -OH, -CN, Halogen oder -CF3.
  3. Die Verbindung gemäß Anspruch 2 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei R4 Wasserstoff, Halogen, -CN oder -C(O)-O-C0-6-Alkyl ist, wobei das -C(O)-O-C0-6-Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1–3 unabhängigen Halogen- oder C1-4-Alkylsubstituenten.
  4. Die Verbindung gemäß Anspruch 2 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei R4 Oxadiazolyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1–3 unabhängigen Halogen- oder C1-4-Alkylsubstituenten.
  5. Die Verbindung gemäß Anspruch 2 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei R6 und R3 -CH2- bilden.
  6. Die Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei Ar Pyridyl oder Pyridyl-N-oxid ist.
  7. Die Verbindung gemäß Anspruch 6 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei R4 Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1–3 unabhängigen Halogen- oder C1-4-Alkylsubstituenten.
  8. Die Verbindung gemäß Anspruch 6 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei R4 Wasserstoff, Halogen, -CN oder -C(O)-O-C0-6-Alkyl ist, wobei das -C(O)-O-C0-6-Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit 1–3 unabhängigen Halogen- oder C1-4-Alkylsubstituenten.
  9. Die Verbindung gemäß Anspruch 6 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei R6 und R3 -O- bilden.
  10. Die Verbindung gemäß Anspruch 1, dargestellt durch
    Figure 01260001
    Figure 01270001
    Figure 01280001
    Figure 01290001
    Figure 01300001
    Figure 01310001
    Figure 01320001
    Figure 01330001
    Figure 01340001
    Figure 01350001
    Figure 01360001
    Figure 01370001
    Figure 01380001
    Figure 01390001
    Figure 01400001
    Figure 01410001
    Figure 01420001
    Figure 01430001
    Figure 01440001
    Figure 01450001
    Figure 01460001
    Figure 01470001
    Figure 01480001
    Figure 01490001
    Figure 01500001
    Figure 01510001
    Figure 01520001
    Figure 01530001
    Figure 01540001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  11. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  12. Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 11, die ferner einen Leukotrienrezeptorantagonisten, einen Leukotrienbiosyntheseinhibitor, einen M2/M3-Antagonisten, ein Kortikosteroid, einen H1-Rezeptorantagonisten, einen Beta-2-Andrenozeptor-Agonisten, einen COX-2-selektiven Inhibitor, ein Statin oder ein NSAID enthält.
  13. Eine Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung oder Prävention von Asthma, chronischer Bronchitis oder chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, eosinophilem Granulom, Psoriasis und anderen benignen oder malignen proliferativen Hauterkrankungen oder atopischer Dermatitis, Laminitis bei Pferden oder Kolik bei Pferden, endotoxischem Schock, septischem Schock, Colitis ulcerosa, durch Bakterien oder Pilze hervorgerufener Sepsis, durch Viren hervorgerufener Sepsis, durch Bakterien oder Pilze hervorgerufenem septischem Schock oder durch Viren hervorgerufenem septischem Schock, Morbus-Crohn, Reperfusionsverletzung des Myokards und des Gehirns, entzündlicher Arthritis, chronischer Glomerulonephritis, Urtikaria, rheumatoider Arthritis, Transplantatabstoßung, Graft-versus-Host-Erkrankung, entzündungsvermittelter chronischer Gewebedegeneration, zytokinvermittelter chronischer Gewebedegeneration, Osteo arthritis oder Muskelschwund, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung bei Tieren, Diabetes insipidus, allergischer Rhinitis, allergischer Konjunktivitis, Konjunktivitis vernalis, arterieller Restenose, Ortherosklerose, Atherosklerose, Nervenentzündung, Schmerz, Husten, Spondylitis ankylosans, Hypersekretion von Magensäure, Krebs, Kachexie, Depression, Gedächtnisverlust, Tumorwachstum oder karzinomatöser Invasion normaler Gewebe, monopolarer Depression, akuten und chronischen neurodegenerativen Störungen mit inflammatorischen Komponenten, Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Rückenmarkstrauma, Kopfverletzung oder Multipler Sklerose.
  14. Die Verwendung einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Asthma, chronischer Bronchitis oder chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, eosinophilem Granulom, Psoriasis und anderen benignen oder malignen proliferativen Hauterkrankungen oder atopischer Dermatitis, Laminitis bei Pferden oder Kolik bei Pferden, endotoxischem Schock, septischem Schock, Colitis ulcerosa, durch Bakterien oder Pilze hervorgerufener Sepsis, durch Viren hervorgerufener Sepsis, durch Bakterien oder Pilze hervorgerufenem septischem Schock oder durch Viren hervorgerufenem septischem Schock, Morbus-Crohn, Reperfusionsverletzung des Myokards und des Gehirns, entzündlicher Arthritis, chronischer Glomerulonephritis, Urtikaria, rheumatoider Arthritis, Transplantatabstoßung, Graft-versus-Host-Erkrankung, entzündungsvermittelter chronischer Gewebedegeneration, zytokinvermittelter chronischer Gewebedegeneration, Osteoarthritis oder Muskelschwund, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung bei Tieren, Diabetes insipidus, allergischer Rhinitis, allergischer Konjunktivitis, Konjunktivitis vernalis, arterieller Restenose, Ortherosklerose, Atherosklerose, Nervenentzündung, Schmerz, Husten, Spondylitis ankylosans, Hypersekretion von Magensäure, Krebs, Kachexie, Depression, Gedächtnisverlust, Tumorwachstum oder karzinomatöser Invasion normaler Gewebe, monopolarer Depression, akuten und chronischen neurodegenerativen Störungen mit inflammatorischen Komponenten, Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Rückenmarkstrauma, Kopfverletzung oder Multipler Sklerose.
  15. Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung oder Prävention von Asthma, chronischer Bronchitis oder chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, eosinophilem Granulom, Psoriasis und anderen benignen oder malignen proliferativen Hauterkrankungen oder atopischer Dermatitis, Laminitis bei Pferden oder Kolik bei Pferden, endotoxischem Schock, septischem Schock, Colitis ulcerosa, durch Bakterien oder Pilze hervorgerufener Sepsis, durch Viren hervorgerufener Sepsis, durch Bakterien oder Pilze hervorgerufenem septischem Schock oder durch Viren hervorgerufenem septischem Schock, Morbus-Crohn, Reperfusionsverletzung des Myokards und des Gehirns, entzündlicher Arthritis, chronischer Glomerulonephritis, Urtikaria, rheumatoider Arthritis, Transplantatabstoßung, Graft-versus-Host-Erkrankung, entzündungsvermittelter chronischer Gewebedegeneration, zytokinvermittelter chronischer Gewebedegeneration, Osteoarthritis oder Muskelschwund, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung bei Tieren, Diabetes insipidus, allergischer Rhinitis, allergischer Konjunktivitis, Konjunktivitis vernalis, arterieller Restenose, Ortherosklerose, Atherosklerose, Nervenentzündung, Schmerz, Husten, Spondylitis ankylosans, Hypersekretion von Magensäure, Krebs, Kachexie, Depression, Gedächtnisverlust, Tumorwachstum oder karzinomatöser Invasion normaler Gewebe, monopolarer Depression, akuten und chronischen neurodegenerativen Störungen mit inflammatorischen Komponenten, Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Rückenmarkstrauma, Kopfverletzung oder Multipler Sklerose, die eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
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