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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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GEBIET DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die substituierte 8-Arylchinoline
sind. Speziell betrifft diese Erfindung substituierte 8-Arylchinoline,
die Phosphodiesterase-4-Inhibitoren sind, wobei die Arylgruppe in
der 8-Position eine meta-Zwei-Kohlenstoffatom-Brücke zu einer gegebenenfalls
substituierten Phenyl- oder Pyridylgruppe enthält.
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VERWANDTER STAND DER TECHNIK
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Hormone
sind Verbindungen, welche die Zellaktivität verschiedenartig beeinflussen.
In vielerlei Hinsicht wirken Hormone als Botenstoffe, um spezielle
Zellreaktionen und -aktivitäten
auszulösen.
Viele von Hormonen herbeigeführte
Wirkungen werden jedoch nicht durch die einzelne Wirkung des Hormons
alleine ausgelöst.
Statt dessen bindet sich das Hormon zunächst an einen Rezeptor, wodurch
die Freisetzung einer zweiten Verbindung ausgelöst wird, die wiederum die Zellaktivität beeinflußt. Bei
diesem Szenarium ist das Hormon als der erste Botenstoff bekannt,
wohingegen die zweite Verbindung als der zweite Botenstoff bezeichnet
wird. Cyclisches Adenosinmonophosphat (cyclisches Adenosin-3',5'-monophosphat, "cAMP" oder "cyclisches AMP") ist als ein zweiter
Botenstoff für
Hormone, einschließlich
Epinephrin, Glucagon, Calcitonin, Corticotrophin, Lipotropin, Luteinisierungshormon,
Norepinephrin, Nebenschilddrüsenhormon,
Schilddrüsenstimulierendes
Hormon und Vasopressin, bekannt. Somit vermittelt cAMP Zellreaktionen
auf Hormone. Cyclisches AMP vermittelt auch Zellreaktionen auf verschiedene
Neurotransmitter.
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Phosphodiesterasen
("PDE") sind eine Familie
von Enzymen, die cyclische 3',5'-Nukleotide zu 5'-Nucleosidmonophosphaten
metabolisieren, wodurch die cAMP-Aktivität als zweiter Botenstoff beendet
wird. Eine spezielle Phosphodiesterase, Phosphodiesterase-4 ("PDE4", auch bekannt als "PDE-IV"), die eine cAMP-spezifische
Typ-IV-PDE mit hoher Affinität
ist, ist als potentielles Ziel für
die Entwicklung neuer Verbindungen gegen Asthma oder antiinflammatorischer
Verbindung ins Interesse gerückt.
Von PDE4 ist bekannt, daß sie
in wenigstens vier Isoenzym-Formen existiert, von denen jede durch
ein spezielles Gen kodiert wird. Es wird angenommen, daß jedes
der vier bekannten PDE4-Genprodukte unterschiedliche Rollen bei
allergischen und/oder Entzündungsreaktionen
spielt. Daher nimmt man an, daß die
Inhibierung von PDE4, insbesondere der spezifischen PDE4-Isoformen,
die nachteilige Reaktionen auslösen,
Allergie- und Entzündungssymptome positiv
beeinflussen kann. Es wäre
wünschenswert,
neue Verbindungen und Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen, die die PDE4-Aktivität inhibieren.
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Man
nimmt an, daß die
Inhibierung der PDE4-Aktivität
durch Verringerung des Knochenschwundes für die Behandlung von Osteoporose
wirksam ist. Zum Beispiel beschreiben Ken-ici Miyamoto et al., Biochem. Pharmacology,
54:613–617
(1997), die Auswirkung einer PDE4 auf den Knochenschwund. Daher
wäre es wünschenswert,
neue Verbindungen und Zusammensetzungen zur Verfügung zu stellen, die die PDE4-Aktivität inhibieren.
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Ein
Hauptproblem bei der Verwendung von PDE4-Inhibitoren ist das Erbrechen
als Nebenwirkung, das wie in C. Burnouf et al., Ann. Rep. in Med.
Chem., 33:91–109
(1998), beschrieben bei mehreren Kandidatenverbindungen beobachtet
wurde. B. Hughes et al., Br. J. Pharmacol., 118:1183–1191 (1996);
M. J. Perry et al., Cell Biochem. Biophys., 29:113–132 (1998);
S.B. Christensen et al., J. Med. Chem., 41:821–835 (1998), und Burnouf (ibid.)
beschreiben die breite Vielfalt der Schwere der unerwünschten
Nebenwirkungen, die die verschiedenen Verbindungen auslösen. Wie
von M. D. Houslay et al., Adv. in Pharmacol., 44:225–342 (1998),
und von D. Spina et al., Adv. in Pharmacol. 44:33–89 (1998),
beschrieben, besteht ein großes
Interesse an therapeutischen PDE4-Inhibitoren, und es wird hierzu
viel geforscht.
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Die
Internationale Patentveröffentlichung
WO9422852 beschreibt Chinoline als PDE4-Inhibitoren.
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Die
WO0146151 und die
US 5455252 beschreiben
substituierte 8-Phenylchinolinderivate als PDE4-Inhibitoren.
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A.
H. Cook et al., J. Chem. Soc., 413–317 (1943), beschreiben gamma-Pyridylchinoline.
Andere Chinolinverbindungen sind von Kai Manabe et al., J. Org.
Chem, 58(24):6692–6700
(1993); Kei Manabe et al., J. Am. Chem. Soc., 115(12):5324–5325 (1993)
und Kei Manabe et al., J. Am. Chem. Soc., 114(17):6940–6941 (1992),
beschrieben.
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Verbindungen,
die Ringsysteme enthalten, werden von verschiedenen Forschern als
für eine
Reihe von Therapien und Anwendungen geeignet beschrieben. Zum Beispiel
beschreibt die Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 98/25883
Ketobenzamide als Calpain-Inhibitoren, die Europäische Patentveröffentlichung
Nr.
EP 811610 und die
US-Patente Nr. 5 679 712, 5 693 672 und 5 747 541 beschreiben substituierte Benzoylguanidin-Natriumkanalblocker,
das US-Patent Nr. 5 736 297 beschreibt Ringsysteme, die sich als
lichtempfindliche Zusammensetzung eignen.
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Die
US-Patente Nr. 5 491 147, 5 608 070, 5 622 977, 5 739 144, 5 776
958, 5 780 477, 5 786 354, 5 798 373, 5 849 770, 5 859 034, 5 866
593, 5 891 896 und die Internationale Patentveröffentlichung WO 95/35283 beschreiben
PDE4-Inhibitoren, die trisubstituierte Aryl- oder Heteroarylphenylderivate
sind. Das US-Patent Nr. 5 580 888 beschreibt PDE4-Inhibitoren, die
Styrylderivat sind. Das US-Patent Nr. 5 550 137 beschreibt PDE4-Inhibitoren,
die Phenylaminocarbonylderivate sind. Das US-Patent Nr. 5 340 827
beschreibt PDE4-Inhibitoren, die Phenylcarboxamidverbindungen sind.
Das US-Patent Nr. 5 780 478 beschreibt PDE4-Inhibitoren, die tetrasubstituierte
Phenylderivate sind. Die Internationale Patentveröffentlichung
WO 96/00215 beschreibt substituierte Oximderivate, die als PDE4-Inhibitoren
geeignet sind. Das US-Patent Nr. 5 633 257 beschreibt PDE4-Inhibitoren,
die Cyclo(alkyl und alkenyl)phenylalkenyl(aryl und heteroaryl)Verbindungen
sind.
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Es
bleibt jedoch ein Bedarf nach neuen Verbindungen und Zusammensetzungen,
die PDE4 mit minimalen Nebenwirkungen therapeutisch inhibieren.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte 8-Arylchinoline,
die PDE4-Inhibitoren sind, wobei die Arylgruppe an der 8-Position
eine meta-Zwei-Kohlenstoffatom-Brücke zu einer gegebenenfalls
substituierten Phenyl- oder Pyridylgruppe enthält. Diese Erfindung stellt
auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, die
eine wirksame Menge des neuen substituierten 8-Arylchinolins und
einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
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Diese
Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behandlung von Säugetieren
zur Verfügung,
zum Beispiel von Asthma, chronischer Bronchitis oder chronisch obstruktiver
Lungenerkrankung (COPD), eosinophilem Granulom, Psoriasis und anderen
benignen oder malignen proliferativen Hauterkrankungen, endotoxischem
Schock (und damit verbundenen Zuständen, wie z.B. Laminitis und
Kolik bei Pferden), septischem Schock, Colitis ulcerosa, Morbus-Crohn,
Reperfusionsverletzung des Myokards und des Gehirns, entzündlicher
Arthritis, Osteoporose, chronischer Glomerulonephritis, atopischer
Dermatitis, Urtikaria, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, Atemnotsyndrom
bei Säuglingen,
chronisch obstruktiver Lungenerkrankung bei Tieren, Diabetes insipidus,
allergischer Rhinitis, allergischer Konjunktivitis, Konjunktivitis
vernalis, arterieller Restenose, Atherosklerose, Nervenentzündung, Schmerz,
Husten, rheumatoider Arthritis, Spondylitis ankylosans, Transplantatabstoßung und
Graft-versus-Host-Erkrankung, Hypersekretion von Magensäure, durch
Bakterien, Pilze oder Viren hervorgerufener Sepsis oder durch Bakterien,
Pilze oder Viren hervorgerufenem septischem Schock, Entzündung und
zytokinvermittelter chronischer Gewebedegeneration, Osteoarthritis,
Krebs, Kachexie, Muskelschwund, Depression, Gedächtnisverlust, monopolarer
Depression, akuten und chronischen neurodegenerativen Störungen mit
inflammatorischen Komponenten, Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Rückenmarkstrauma,
Kopfverletzung, Multipler Sklerose, Tumorwachstum und karzinomatöser Invasion
normaler Gewebe, durch Verabreichung einer wirksamen Menge des neuen
substituierten 8-Arylchinolins oder einer Vorläuferverbindung, die in vivo
das neue substituierte 8-Arylchinolin bildet.
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DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
DER ERFINDUNG
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Eine
Verbindung dieser Erfindung wird dargestellt durch Formel (I):
oder ein pharmazeutisch annehmbares
Salz davon, wobei
Ar Phenyl, Pyridinon, Pyridyl oder Pyridyl-N-oxid
ist, gegebenenfalls substituiert mit 1–5 unabhängigen Substituenten -C
1-6-Alkyl, -OH, -CN, Halogen, -CF
3, -(C
0-6-Alkyl)-SO
n-(C
1-6-alkyl), -(C
0-6-Alkyl)-SO
n-NH-(C
1-6-alkyl) oder 5gliedriger Heteroarylring
mit 1–4
Heteroatomen, die unabhängig
ausgewählt
sind aus O, S oder N, wobei der 5gliedrige Ring gegebenenfalls substituiert
ist mit C
1-6-Alkyl und die Alkylgruppe gegebenenfalls
substituiert ist mit 1–3
der unabhängigen
Substituenten -OH, -CN, Halogen oder -CF
3,
R
1 Wasserstoff, Halogen oder eine -C
1-6-Alkyl-, -Cyclo-C
3-6-alkyl-,
-C
1-6-Alkenyl-, -C
0-4-Alkyl-C(O)-C
0-4-alkyl-, -C
1-6-Alkoxy-, Aryl-, Heteroaryl-, -CN-, -Heterocyclo-C
3-6-alkyl-, -Amino-, -C
1-6-Alkylamino-, -(C
1-6-Alkyl)(C
1-6-alkyl)amino-,
-C
1-6-Alkyl(oxy)C
1-6-alkyl-,
-C(O)NH(Aryl)-, -C(O)NH(Heteroaryl)-, -SO
nNH(Aryl)-,
-SO
nNH(Heteroaryl)-, -SO
nNH(C
1-6-Alkyl)-, -C(O)N(C
0-6- Alkyl)(C
0-6-alkyl)-,
-NH-SO
n-(C
1-6-Alkyl)-,
-Carbamoyl-, -(C
1-6-Alkyl)-O-C(CN)-dialkylamino-
oder -(C
0-6-Alkyl)-SO
n-(C
1-6-alkyl)-Gruppe ist, wobei jede der Gruppen
gegebenenfalls substituiert ist mit 1–5 Substituenten, wobei jeder
Substituent unabhängig
ein Halogen, -OH, -CN, -C
1-C
6-Alkyl,
-C(O)(Heterocyclo-C
3-6-alkyl), -C(O)-O-(C
0-6-Alkyl), -C(O)-O-Aryl, Alkoxy, Cycloalkyloxy,
Acyl, Acyloxy, -Cyclo-C
3-6-alkyl, Heterocyclo-C
3-6-alkyl, Aryl, Heteroaryl, Pyridyl-N-oxid,
Carbonyl, Carbamoyl oder -SO
n-(C
1-6-Alkyl) ist,
R
2,
R
3, R
6 und R
7 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen,
Hydroxyl, -C
1-6-Alkyl oder -C
1-6-Alkoxy sind, wobei das
Alkyl und das Alkoxy gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit
1–3 Halogen
oder OH,
R
4 Wasserstoff, Halogen, -CN,
Phenyl, Oxadiazolyl oder -C(O)-O-C
0-6-Alkyl
ist, wobei das Phenyl, Oxadiazolyl oder -C(O)-O-C
0-6-Alkyl
gegebenenfalls substituiert ist mit 1–3 unabhängigen Halogen-, CN-, CF
3-, -SO
n-C
1-6-Alkyl- oder C
1-6-Alkyl-Substituenten
und die Alkylgruppe gegebenenfalls mit OH substituiert ist,
R
5 Wasserstoff, Hydroxyl, -CN oder ein -C
1-6-Alkyl, -C(O)C
1-6-Alkyl,
-C(O)-Aryl, -C(O)-Pyridyl,
-C(O)-O-C
0-6-Alkyl, -C(O)-C
3-7-Cycloalkyl,
-C
1-6-Alkyl-C
3-7-cycloalkyl,
-C
1-6-Alkyl(C
3-7-cycloalkyl)
2, -C
1-6-Alkylaryl, -C(O)-N(C
0-6-Alkyl)
2, -SO
n-Aryl, -SO
n-C
3-7-Alkyl, -SO
n-C
3-7-Cycloalkyl, -SO
n-N(C
0-6-Alkyl)
2, -P(O)(C
1-6-Alkyl)
2, -P(O)(C
1-6-Alkoxy)
2, Phenyl,
Pyridyl, -SO
n-Imidazolyl, -SO
n-Thiazolyl, 5gliedriger
Heteroarylring mit 1–4
Heteroatomen, die unabhängig
ausgewählt
sind aus O, S oder N, oder eine Oxoisoxaphosphinanylgruppe ist,
wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1–6 unabhängigen Halogen-,
Hydroxyl-, -CN-, -CF
3 , -C
1-6-Alkyl-,
-SO
n-C
1-6-Alkyl-,
-C(O)-O-C
0-6-Alkyl-, oder Hydroxy-C
1-6-alkylsubstituenten,
oder R
5 und R
6 =O bilden
oder
R
6 und R
3 -CH
2- oder -O- bilden und
n 0, 1 oder 2
ist.
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Bei
einem Aspekt wird die Verbindung dieser Erfindung dargestellt durch
Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei
Ar
Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1–5 unabhängigen Substituenten -C1-6- Alkyl, -OH, -CN, Halogen, -CF3, -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl), -(C0-6-Alkyl)-SOn-NH-(C1-6- alkyl) oder 5gliedriger Heteroarylring
mit 1–4
Heteroatomen, die unabhängig
ausgewählt
sind aus O, S oder N, wobei der 5gliedrige Ring gegebenenfalls substituiert
ist mit C1-6-Alkyl und die Alkylgruppe gegebenenfalls
substituiert ist mit 1–3
unabhängigen
Substituenten -OH, -CN, Halogen oder -CF3,
R1 Wasserstoff, Halogen oder eine -C1-6-Alkyl-, -Cyclo-C3-6-alkyl-,
-C1-6-Alkenyl-, -C0-4-Alkyl- C(O)-C0-4-alkyl-, -C1-6-Alkoxy-, Aryl-, Heteroaryl-, -CN-, -Heterocyclo-C3-6-alkyl-, -Amino-, -C1-6-Alkylamino-, -(C1-6-Alkyl)(C1-6-alkyl)amino-,
-C1-6-Alkyl(oxy)C1-6-alkyl-,
-C(O)NH(Aryl)-, -C(O)NH(Heteroaryl)-, -SOnNH(Aryl)-,
-SOnNH(Heteroaryl)-, -SOnNH(C1-6-Alkyl)-, -C(O)N(C0-6-
Alkyl)(C0-6-alkyl)-, -NH-SOn-(C1-6-Alkyl)-, -Carbamoyl-, -(C1-6-Alkyl)-O-C(CN)-dialkylamino-
oder -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl)-Gruppe ist, wobei jede der Gruppen
gegebenenfalls substituiert ist mit 1–5 Substituenten, wobei jeder
Substituent unabhängig
ein Halogen, -OH, -CN, -C1-C6-Alkyl,
-C(O)(Heterocyclo-C3-6-alkyl), -C(O)-O-(C0-6-Alkyl), -C(O)-O-Aryl, Alkoxy, Cycloalkyloxy,
Acyl, Acyloxy, -Cyclo-C3-6-alkyl, Heterocyclo-C3-6-alkyl, Aryl, Heteroaryl, Pyridyl-N-oxid,
Carbonyl, Carbamoyl oder -SOn-(C1-6-Alkyl) ist,
R2,
R3, R6 und R7 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen,
Hydroxyl, -C1-6 Alkyl oder -C1-6-Alkoxy sind, wobei das
Alkyl und das Alkoxy gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit
1–3 Halogen
oder Hydroxyl,
R4 Wasserstoff, Halogen,
-CN, Phenyl, Oxadiazolyl oder -C(O)-O-C0-6-Alkyl
ist, wobei das Phenyl, Oxadiazolyl oder -C(O)-O-C0-6-Alkyl
gegebenenfalls substituiert ist mit 1–3 unabhängigen Halogen-, CN-, CF3-, -SOn-C1-6-Alkyl- oder C1-6-Alkyl-Substituenten
und die Alkylgruppe gegebenenfalls mit OH substituiert ist,
R5 Wasserstoff, Hydroxyl, -CN oder ein -C1-6-Alkyl, -C(O)C1-6-Alkyl,
-C(O)-Aryl, -C(O)-Pyridyl,
-C(O)-O-C0-6-Alkyl, -C(O)-C3-7-Cycloalkyl,
-C1-6-Alkyl-C3-7-cycloalkyl,
-C1-6-Alkyl(C3-7-cycloalkyl)2, -C1-6-Alkylaryl, -C(O)-N(C0-6-Alkyl)2, -SOn-Aryl, -SOn-C1-6-Alkyl, -SOn-C3-7-Cycloalkyl, -SOn-N(C0-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkoxy)2, Phenyl,
Pyridyl, -SOn- imidazolyl, -SOn-Thiazolyl, 5gliedriger
Heteroarylring mit 1–4
Heteroatomen, die unabhängig
ausgewählt
sind aus O, S oder N, oder eine Oxoisoxaphosphinanylgruppe ist,
wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1–6 unabhängigen Halogen-,
Hydroxyl-, -CN-, -CF3-, -C1-6-Alkyl-,
-SOn-C1-6-Alkyl-,
-C(O)-O-C0-6-Alkyl-, oder Hydroxy-C1-6-alkylsubstituenten,
oder R5 und R6 =O bilden
oder
R6 und R3 -CH2- oder -O- bilden und
n 0, 1 oder 2
ist.
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Bei
einer Ausführungsform
dieses einen Aspekts wird die Verbindung dieser Erfindung dargestellt durch
Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei
Ar
Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1–3 unabhängigen Substituenten -C1-6- Alkyl, -OH, -CN, Halogen, -CF3, -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl), -(C0-6-Alkyl)-SOn-NH-(C1-6- alkyl) oder 5gliedriger Heteroarylring
mit 1–4
Heteroatomen, die unabhängig
ausgewählt
sind aus O, S oder N, wobei der 5gliedrige Ring gegebenenfalls substituiert
ist mit C1-6-Alkyl und die Alkylgruppe gegebenenfalls
substituiert ist mit 1–3
unabhängigen
Substituenten -OH, -CN, Halogen oder -CF3,
R1 Wasserstoff, Halogen oder eine -C1-6-Alkyl-, -Cyclo-C3-6-alkyl-,
-C1-6-Alkenyl-, -C0-4-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-, -C1-6-Alkoxy-, Aryl-, Heteroaryl-, -CN-, -Heterocyclo-C3-6-alkyl-, -Amino-, -C1-6-Alkylamino-, -(C1-6-Alkyl)(C1-6-alkyl)amino-,
-C1-6-Alkyl(oxy)C1-6-alkyl-,
-C(O)NH(Aryl)-, -C(O)NH(Heteroaryl)-, -SOnNH(Aryl)-,
-SOnNH(Heteroaryl)-, -SOnNH(C1-6-Alkyl)-, -C(O)N(C0-6- Alkyl)(C0-6-alkyl)-,
-NH-SOn-(C1-6-Alkyl)-,
-Carbamoyl-, -(C1-6-Alkyl)-O-C(CN)-dialkylamino-
oder -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl)-Gruppe ist, wobei jede der Gruppen
gegebenenfalls substituiert ist mit 1–5 Substituenten, wobei jeder
Substituent unabhängig
ein Halogen, -OH, -CN, -C1-C6-Alkyl,
-C(O)(Heterocyclo-C3-6-alkyl), -C(O)-O-(C0-6-Alkyl), -C(O)-O-Aryl, Alkoxy, Cycloalkyloxy,
Acyl, Acyloxy, -Cyclo-C3-6-alkyl, Heterocyclo-C3-6-alkyl, Aryl, Heteroaryl, Pyridyl-N-oxid,
Carbonyl, Carbamoyl oder -SOn-(C1-6-Alkyl) ist,
R2,
R3, R6 und R7 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen,
Hydroxyl, -C1-6-Alkyl oder -C1-6-Alkoxy sind, wobei das
Alkyl und das Alkoxy gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit
1–3 Halogen
oder Hydroxyl,
R4 Wasserstoff, Halogen,
-CN oder -C(O)-O-C0-6-Alkyl ist, wobei das
-C(O)-OC0-6-Alkyl gegebenenfalls substituiert
ist mit 1–3
unabhängigen
Halogen-, CN-, CF3- , -SOn-C1-6- Alkyl- oder C1-6-Alkyl-Substituenten
und die Alkylgruppe gegebenenfalls mit OH substituiert ist,
R5 Wasserstoff, Hydroxyl, -CN oder ein -C1-6-Alkyl, -C(O)C1-6-Alkyl,
-C(O)-Aryl, -C(O)-Pyridyl,
-C(O)-O-C0-6-Alkyl, -C(O)-C3-7-Cycloalkyl,
-C1-6-Alkyl-C3-7-cycloalkyl,
-C1-6- Alkyl(C3-7-cycloalkyl)2, -C1-6-Alkylaryl, -C(O)-N(C0-6-Alkyl)2, -SOn-Aryl, -SOn-C1-6-Alkyl, -SOn-C3-7-Cycloalkyl, -SOn-N(C0-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkoxy)2, Phenyl,
Pyridyl, -SOn- Imidazolyl, -SOn-Thiazolyl, 5gliedriger
Heteroarylring mit 1–4
Heteroatomen, die unabhängig
ausgewählt
sind aus O, S oder N, oder eine Oxoisoxaphosphinanylgruppe ist,
wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1–6 unabhängigen Halogen-,
Hydroxyl-, -CN-, -CF3-, -C1-6-Alkyl-,
-SOn-C1-6-Alkyl-,
-C(O)-O-C0-6-Alkyl-, oder Hydroxy-C1-6-alkylsubstituenten,
oder R5 und R6 =O bilden
oder
R6 und R3 -CH2- oder -O- bilden und
n 0, 1 oder 2
ist.
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Bei
einer weiteren Ausführungsform
dieses einen Aspekts wird die Verbindung dieser Erfindung dargestellt
durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon,
wobei
Ar Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1–3 unabhängigen Substituenten
-C1-6- Alkyl,
-OH, -CN, Halogen, -CF3, -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl), -(C0-6-Alkyl)-SOn-NH-(C1-6- alkyl) oder 5gliedriger Heteroarylring
mit 1–4
Heteroatomen, die unabhängig
ausgewählt
sind aus O, S oder N, wobei der 5gliedrige Ring gegebenenfalls substituiert
ist mit C1-6-Alkyl und die Alkylgruppe gegebenenfalls
substituiert ist mit 1–3
unabhängigen
Substituenten -OH, -CN, Halogen oder -CF3,
R1 Wasserstoff, Halogen oder eine -C1-6-Alkyl-, -Cyclo-C3-6-alkyl-,
-C1-6-Alkenyl-, -C0-4-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-, -C1-6-Alkoxy-, Aryl-, Heteroaryl-, -CN-, -Heterocyclo-C3-6-alkyl-, -Amino-, -C1-6-Alkylamino-, -(C1-6-Alkyl)(C1-6-alkyl)amino-,
-C1-6-Alkyl(oxy)C1-6-alkyl-,
-C(O)NH(Aryl)-, -C(O)NH(Heteroaryl)-, -SOnNH(Aryl)-,
-SOnNH(Heteroaryl)-, -SOnNH(C1-6-Alkyl)-, -C(O)N(C0-6-
Alkyl)(C0-6-alkyl)-, -NH-SOn-(C1-6-Alkyl)-, -Carbamoyl-, -(C1-6-Alkyl)-O-C(CN)-dialkylamino-
oder -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl)-Gruppe ist, wobei jede der Gruppen
gegebenenfalls substituiert ist mit 1–5 Substituenten, wobei jeder
Substituent unabhängig
ein Halogen, -OH, -CN, -C1-C6 Alkyl,
-C(O)(Heterocyclo-C3-6-alkyl), -C(O)-O-(C0-6-Alkyl), -C(O)-O-Aryl, Alkoxy, Cycloalkyloxy,
Acyl, Acyloxy, -Cyclo-C3-6-alkyl, Heterocyclo-C3-6-alkyl, Aryl, Heteroaryl, Pyridyl-N-oxid,
Carbonyl, Carbamoyl oder -SOn-(C1-6-Alkyl) ist,
R2,
R3, R6 und R7 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen,
Hydroxyl, -C1-6-Alkyl oder -C1-6-Alkoxy sind, wobei das
Alkyl und das Alkoxy gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit
1–3 Halogen
oder Hydroxyl,
R4 Oxadiazolyl ist,
gegebenenfalls substituiert mit 1–3 unabhängigen Halogen-, CN-, CF3- , -SOn-C1-6-Alkyl- oder C1-6-Alkyl-Substituenten
und die Alkylgruppe gegebenenfalls mit OH substituiert ist,
R5 Wasserstoff, Hydroxyl, -CN oder ein -C1-6-Alkyl, -C(O)C1-6-Alkyl,
-C(O)-Aryl, -C(O)-Pyridyl,
-C(O)-O-C0-6-Alkyl, -C(O)-C3-7-Cycloalkyl,
-C1-6-Alkyl-C3-7-cycloalkyl,
-C1-6- Alkyl(C3-7-cycloalkyl)2, -C1-6-Alkylaryl, -C(O)-N(C0-6-Alkyl)2, -SOn-Aryl, -SOn-C1-6-Alkyl, -SOn-C3-7-Cycloalkyl, -SOn-N(C0-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkoxy)2, Phenyl,
Pyridyl, -SOn- Imidazolyl, -SOn-Thiazolyl, 5gliedriger
Heteroarylring mit 1–4
Heteroatomen, die unabhängig
ausgewählt
sind aus O, S oder N, oder eine Oxoisoxaphosphinanylgruppe ist,
wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1–6 unabhängigen Halogen-,
Hydroxyl-, -CN-, -CF3 , -C1-6-Alkyl-,
-SOn-C1-6-Alkyl-,
-C(O)-O-C0-6-Alkyl-, oder Hydroxy-C1-6-alkylsubstituenten,
oder R5 und R6 =O bilden
oder
R6 und R3 -CH2 oder -O- bilden und
n 0, 1 oder 2
ist.
-
Bei
noch einer weiteren Ausführungsform
dieses einen Aspekts wird die Verbindung dieser Erfindung dargestellt
durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon,
wobei
Ar Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1–3 unabhängigen Substituenten
-C1-6- Alkyl, -OH, -CN, Halogen, -CF3, -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl), -(C0-6-Alkyl)-SOn-NH-(C1-6- alkyl) oder 5gliedriger Heteroarylring
mit 1–4
Heteroatomen, die unabhängig
ausgewählt
sind aus O, S oder N, wobei der 5gliedrige Ring gegebenenfalls substituiert
ist mit C1-6-Alkyl und die Alkylgruppe gegebenenfalls
substituiert ist mit 1–3
unabhängigen
Substituenten -OH, -CN, Halogen oder -CF3,
R1 Wasserstoff, Halogen oder eine -C1-6-Alkyl-, -Cyclo-C3-6-alkyl-,
-C1-6-Alkenyl-, -C0-4-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-, -C1-6-Alkoxy-, Aryl-, Heteroaryl-, -CN-, -Heterocyclo-C3-6-alkyl-, -Amino-, -C1-6-Alkylamino-, -(C1-6-Alkyl)(C1-6-alkyl)amino-,
-C1-6-Alkyl(oxy)C1-6-alkyl-,
-C(O)NH(Aryl)-, -C(O)NH(Heteroaryl)-, -SOnNH(Aryl)-,
-SOnNH(Heteroaryl)-, -SOnNH(C1-6-Alkyl)-, -C(O)N(C0-6-Alkyl)(C0-6-alkyl)-,
-NH-SOn-(C1-6-Alkyl)-,
-Carbamoyl-, -(C1-6-Alkyl)-O-C(CN)-dialkylamino-
oder -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl)-Gruppe ist, wobei jede der Gruppen
gegebenenfalls substituiert ist mit 1–5 Substituenten, wobei jeder
Substituent unabhängig
ein Halogen, -OH, -CN, -C1-C6-Alkyl,
-C(O)(Heterocyclo-C3-6-alkyl), -C(O)-O-(C0-6-Alkyl), -C(O)-O-Aryl, Alkoxy, Cycloalkyloxy,
Acyl, Acyloxy, -Cyclo-C3-6-alkyl, Heterocyclo-C3-6-alkyl, Aryl, Heteroaryl, Pyridyl-N-oxid,
Carbonyl, Carbamoyl oder -SOn-(C1-6-Alkyl) ist,
R2 und
R7 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen,
Hydroxyl, -C1-6-Alkyl oder -C1-6-Alkoxy
sind, wobei das Alkyl und das Alkoxy gegebenenfalls unabhängig substituiert
sind mit 1–3
Halogen oder Hydroxyl,
R4 Wasserstoff,
Halogen, -CN, Phenyl, Oxadiazolyl oder -C(O)-O-C0-6-Alkyl
ist, wobei das Phenyl, Oxadiazolyl oder -C(O)-O-C0-6-Alkyl
gegebenenfalls substituiert ist mit 1–3 unabhängigen Halogen-, CN-, CF3-, -SOn-C1-6-Alkyl- oder C1-6-Alkyl-Substituenten
und die Alkylgruppe gegebenenfalls mit OH substituiert ist,
R5 Wasserstoff, Hydroxyl, -CN oder ein -C1-6-Alkyl, -C(O)C1-6-Alkyl,
-C(O)-Aryl, -C(O)-Pyridyl,
-C(O)-O-C0-6-Alkyl, -C(O)-C3-7-Cycloalkyl,
-C1-6-Alkyl-C3-7-cycloalkyl,
-C1-6- Alkyl(C3-7-cycloalkyl)2, -C1-6-Alkylaryl, -C(O)-N(C0-6-Alkyl)2, -SOn-Aryl, -SOn-C1-6-Alkyl, -SOn-C3-7-Cycloalkyl, -SOn-N(C0-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkoxy)2, Phenyl,
Pyridyl, -SOn-Imidazolyl, -SOn-Thiazolyl, 5gliedriger
Heteroarylring mit 1–4
Heteroatomen, die unabhängig
ausgewählt
sind aus O, S oder N, oder eine Oxoisoxaphosphinanylgruppe ist,
wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1–6 unabhängigen Halogen-,
Hydroxyl-, -CN-, -CF3, -C1-6-Alkyl-,
-SOn-C1-6-Alkyl-,
-C(O)-O-C0-6-Alkyl-, oder Hydroxy-C1-6-alkylsubstituenten,
R6 und
R3 -CH2- bilden
und
n 0, 1 oder 2 ist.
-
Bei
noch einer weiteren Ausführungsform
dieses einen Aspekts wird die Verbindung dieser Verbindung dargestellt
durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon,
wobei
Ar Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1–3 unabhängigen Substituenten
-C1-6- Alkyl, -OH, -CN, Halogen, -CF3, -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl), -(C0-6-Alkyl)-SOn-NH-(C1-6- alkyl) oder 5gliedriger Heteroarylring
mit 1–4
Heteroatomen, die unabhängig
ausgewählt
sind aus O, S oder N, wobei der 5gliedrige Ring gegebenenfalls substituiert
ist mit C1-6-Alkyl und die Alkylgruppe gegebenenfalls
substituiert ist mit 1–3
unabhängigen
Substituenten -OH, -CN, Halogen oder -CF3,
R1 -C1-6-Alkyl ist,
gegebenenfalls substituiert mit 1–5 Substituenten, wobei jeder
Substituent unabhängig
ein Halogen, -OH, -CN, -C1-C6 Alkyl,
-C(O)(Neterocyclo-C3-6-alkyl), -C(O)-O-(C0-6-Alkyl), -C(O)-O-Aryl, Alkoxy, Cycloalkyloxy,
Acyl, Acyloxy, -Cyclo-C3-6-alkyl, Heterocyclo-C3-6-alkyl, Aryl, Heteroaryl, Pyridyl-N-oxid,
Carbonyl, Carbamoyl oder -SOn-(C1-6-Alkyl) ist,
R2,
R3, R6 und R7 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen,
Hydroxyl, -C1-6-Alkyl oder -C1-6-Alkoxy sind, wobei das
Alkyl und das Alkoxy gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit
1–3 Halogen
oder Hydroxyl,
R4 Wasserstoff, Halogen,
-CN, Phenyl, Oxadiazolyl oder -C(O)-O-C0-6-Alkyl
ist, wobei das Phenyl, Oxadiazolyl oder -C(O)-O-C0-6 Alkyl
gegebenenfalls substituiert ist mit 1–3 unabhängigen Halogen-, CN-, CF3-, -SOn-C1-6-Alkyl- oder C1-6-Alkyl-Substituenten
und die Alkylgruppe gegebenenfalls mit OH substituiert ist,
R5 Wasserstoff, Hydroxy), -CN oder ein -C1-6-Alkyl, -C(O)C1-6-Alkyl,
-C(O)-Aryl, -C(O)-Pyridyl,
-C(O)-O-C0-6-Alkyl, -C(O)-C3-7-Cycloalkyl,
-C1-6-Alkyl-C3-7-cycloalkyl,
-C1-6-Alkyl(C3-7-cycloalkyl)2, -C1-6-Alkylaryl, -C(O)-N(C0-6-Alkyl)2, -SOn-Aryl, -SOn-C1-6-Alkyl, -SOn-C3-7-Cycloalkyl, -SOn-N(C0-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkoxy)2, Phenyl,
Pyridyl, -SOn-Imidazolyl, -SOn-
Thiazolyl, 5gliedriger Heteroarylring mit 1–4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind
aus O, S oder N, oder eine Oxoisoxaphosphinanylgruppe ist, wobei jede
dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1–6 unabhängigen Halogen-,
Hydroxyl-, -CN-, -CF3, -C1-6-Alkyl-,
-SOn-C1-6-Alkyl-,
-C(O)-O-C0-6-Alkyl-, oder Hydroxy-C1-6-alkylsubstituenten,
oder R5 und R6 =O bilden
oder
R6 und R3 -CH2- oder -O- bilden und
n 0, 1 oder 2
ist.
-
Bei
noch einer weiteren Ausführungsform
dieses einen Aspekts wird die Verbindung dieser Erfindung dargestellt
durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon,
wobei
Ar Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1–3 unabhängigen Substituenten
-C1-6- Alkyl, -OH, -CN, Halogen, -CF3, -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl), -(C0-6-Alkyl)-SOn-NH-(C1-6- alkyl) oder 5gliedriger Heteroarylring
mit 1–4
Heteroatomen, die unabhängig
ausgewählt
sind aus O, S oder N, wobei der 5gliedrige Ring gegebenenfalls substituiert
ist mit C1-6-Alkyl und die Alkylgruppe gegebenenfalls
substituiert ist mit 1–3
unabhängigen
Substituenten -OH, -CN, Halogen oder -CF3,
R1 -C1-6-Alkyl ist,
gegebenenfalls substituiert mit 1–5 Substituenten, wobei jeder
Substituent unabhängig
ein Halogen, -OH, -CN, -C1-C6 Alkyl,
-C(O)(Heterocyclo-C3-6-alkyl), -C(O)-O-(C0-6-Alkyl), -C(O)-O-Aryl, Alkoxy, Cycloalkyloxy,
Acyl, Acyloxy, -Cyclo-C3-6-alkyl, Heterocyclo-C3-6-alkyl, Aryl, Heteroaryl, Pyridyl-N-oxid,
Carbonyl, Carbamoyl oder -SOn-(C1-6-Alkyl) ist,
R2 und
R3 jeweils Wasserstoff sind,
R4 Wasserstoff ist,
R5 Wasserstoff,
Hydroxyl, -CN oder ein -C1-6-Alkyl, -C(O)C1-6-Alkyl, -C(O)-Aryl, -C(O)-Pyridyl, -C(O)-O-C0-6-Alkyl, -C(O)-C3-7-Cycloalkyl,
-C1-6-Alkyl-C3-7-cycloalkyl,
-C1-6- Alkyl(C3-7-cycloalkyl)2, -C1-6-Alkylaryl, -C(O)-N(C0-6-Alkyl)2, -SOn-Aryl, -SOn-C1-6-Alkyl, -SOn-C3-7-Cycloalkyl, -SOn-N(C0-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkoxy)2, Phenyl,
Pyridyl, -SOn-Imidazolyl, -SOn-Thiazolyl, 5gliedriger
Heteroarylring mit 1–4
Heteroatomen, die unabhängig
ausgewählt
sind aus O, S oder N, oder eine Oxoisoxaphosphinanylgruppe ist,
wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1–6 unabhängigen Halogen-,
Hydroxyl-, -CN-, -CF3 , -C1-6-Alkyl-,
-SOn-C1-6-Alkyl-,
-C(O)-O-C0-6-Alkyl-, oder Hydroxy-C1-6-alkylsubstituenten,
R6 und
R7 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen,
Hydroxyl, -C1-6-Alkyl oder -C1-6-
Alkoxy sind, wobei das Alkyl und Alkoxy gegebenenfalls mit 1–3 unabhängigen Halogen
oder Hydroxyl substituiert sind,
oder R5 und
R6 =O bilden
oder R6 und
R3 -CH2- oder -O-
bilden und
n 0, 1 oder 2 ist.
-
Bei
noch einer weiteren Ausführungsform
dieses einen Aspekts wird die Verbindung dieser Erfindung dargestellt
durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon,
wobei
Ar Phenyl ist, substituiert mit -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl), und
die Alkylgruppe gegebenenfalls substituiert ist mit 1–3 unabhängigen Substituenten
-OH, -CN, Halogen oder -CF3,
R1 -C1-6-Alkyl ist,
gegebenenfalls substituiert ist mit 1–5 Substituenten, wobei jeder
Substituent unabhängig
ein Halogen, -OH, -CN, -C1-C6-Alkyl,
-C(O)(Heterocyclo-C3-6- alkyl), -C(O)-O-(C0-6-Alkyl),
-C(O)-O-Aryl, Alkoxy, Cycloalkyloxy, Acyl, Acyloxy, -Cyclo-C3-6-alkyl, Heterocyclo-C3-6-alkyl, Aryl, Heteroaryl,
Pyridyl-N-oxid, Carbonyl, Carbamoyl oder -SOn-(C1-6-Alkyl) ist,
R2,
R3, R6 und R7 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen,
Hydroxyl, -C1-6-Alkyl oder -C1-6-Alkoxy sind, wobei das
Alkyl und das Alkoxy gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit
1–3 Halogen
oder Hydroxyl,
R4 Wasserstoff, Halogen,
-CN, Phenyl, Oxadiazolyl oder -C(O)-O-C0-6-Alkyl
ist, wobei das Phenyl, Oxadiazolyl oder -C(O)-O-C0-6-Alkyl
gegebenenfalls substituiert ist mit 1–3 unabhängigen Halogen-, CN-, CF3-, -SOn-C1-6-Alkyl- oder C1-6-Alkyl-Substituenten
und die Alkylgruppe gegebenen falls mit OH substituiert ist,
R5 Wasserstoff, Hydroxyl, -CN oder ein -C1-6-Alkyl, -C(O)C1-6-Alkyl,
-C(O)-Aryl, -C(O)-Pyridyl,
-C(O)-O-C0-6-Alkyl, -C(O)-C3-7-Cycloalkyl,
-C1-6-Alkyl-C3-7-cycloalkyl,
-C1-6- Alkyl(C3-7-cycloalkyl)2, -C1-6-Alkylaryl, -C(O)-N(C0-6-Alkyl)2, -SOn-Aryl, -SOn-C1-6-Alkyl, -SOn-C3-7-Cycloalkyl, -SOn-N(C0-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkoxy)2, Phenyl,
Pyridyl, -SOn- Imidazolyl, -SOn-Thiazolyl, 5gliedriger
Heteroarylring mit 1–4
Heteroatomen, die unabhängig
ausgewählt
sind aus O, S oder N, oder eine Oxoisoxaphosphinanylgruppe ist,
wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1–6 unabhängigen Halogen-,
Hydroxyl-, -CN-, -CF3, -C1-6-Alkyl-,
-SOn-C1-6-Alkyl-,
-C(O)-O-C0-6-Alkyl-, oder Hydroxy-C1-6-alkylsubstituenten,
oder R5 und R6 =O bilden
oder
R6 und R3 -CH2- oder -O- bilden und
n 0, 1 oder 2
ist.
-
Bei
noch einer weiteren Ausführungsform
dieses einen Aspekts wird die Verbindung dieser Erfindung dargestellt
durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon,
wobei
Ar Phenyl ist, substituiert mit -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl), und
die Alkylgruppe gegebenenfalls substituiert ist mit 1–3 unabhängigen Substituenten
-OH, -CN, Halogen oder -CF3,
R1 -C1-6-Alkyl ist,
gegebenenfalls substituiert mit 1–5 Substituenten, wobei jeder
Substituent unabhängig
ein Halogen, -OH, -CN, -C1-C6 Alkyl,
-C(O)(Heterocyclo-C3-6-alkyl), -C(O)-O-(C0-6-Alkyl), -C(O)-O-Aryl, Alkoxy, Cycloalkyloxy,
Acyl, Acyloxy, -Cyclo-C3-6-alkyl, Heterocyclo-C3-6-alkyl, Aryl, Heteroaryl, Pyridyl-N-oxid,
Carbonyl, Carbamoyl oder -SOn-(C1-6-Alkyl) ist,
R2 und
R3 jeweils Wasserstoff sind,
R4 Wasserstoff ist,
R5 Wasserstoff,
Hydroxyl, -CN oder ein -C1-6-Alkyl, -C(O)C1-6-Alkyl, -C(O)-Aryl, -C(O)-Pyridyl, -C(O)-O-C0-6-Alkyl, -C(O)-C3-7-Cycloalkyl,
-C1-6-Alkyl-C3-7-cycloalkyl,
-C1-6- Alkyl(C3-7-cycloalkyl)2, -C1-6-Alkylaryl, -C(O)-N(C0-6-Alkyl)2, -SOn-Aryl, -SOn-C1-6-Alkyl, -SOn-C3-7-Cycloalkyl, -SOn-N(C0-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkoxy)2, Phenyl,
Pyridyl, -SOn- Imidazolyl, -SOn-Thiazolyl, 5gliedriger
Heteroarylring mit 1–4
Heteroatomen, die unabhängig
ausgewählt
sind aus O, S oder N, oder eine Oxoisoxaphosphinanylgruppe ist,
wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1–6 unabhängigen Halogen-,
Hydroxyl-, -CN-, -CF3 , -C1-6-Alkyl-,
-SOn-C1-6-Alkyl-,
-C(O)-O-C0-6-Alkyl-, oder Hydroxy-C1-6-alkylsubstituenten,
R6 und
R7 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen,
Hydroxyl, -C1-6-Alkyl oder -C1-6-
Alkoxy sind, wobei das Alkyl und Alkoxy gegebenenfalls mit 1–3 unabhängigen Halogen
oder Hydroxyl substituiert sind,
oder R5 und
R6 =O bilden
oder R6 und
R3 -CH2- oder -O-
bilden und
n 0, 1 oder 2 ist.
-
Bei
einem zweiten Aspekt der Erfindung wird die Verbindung dieser Erfindung
dargestellt durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares
Salz davon, wobei
Ar Pyridyl oder Pyridyl-N-oxid ist, gegebenenfalls
substituiert mit 1–3
unabhängigen
Substituenten -C1-6-Alkyl, -OH, -CN, Halogen,
-CF3, -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl), -(C0-6-Alkyl)-SOn- NH-(C1-6-alkyl)
oder 5gliedriger Heteroarylring mit 1–4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind
aus O, S oder N, wobei der 5gliedrige Ring gegebenenfalls substituiert
ist mit C1-6-Alkyl und die Alkylgruppe gegebenenfalls
substituiert ist mit 1–3
unabhängigen
Substituenten -OH, -CN, Halogen oder -CF3,
R1 Wasserstoff, Halogen oder eine -C1-6-Alkyl-, -Cyclo-C3-6-alkyl-,
-C1-6-Alkenyl-, -C0-4-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-, -C1-6-Alkoxy-, Aryl-, Heteroaryl-, -CN-, -Heterocyclo-C3-6 alkyl-, -Amino-, -C1-6-Alkylamino-, -(C1-6-Alkyl)(C1-6-alkyl)amino-,
-C1-6-Alkyl(oxy)C1-6-alkyl-,
-C(O)NH(Aryl)-, -C(O)NH(Heteroaryl)-, -SOnNH(Aryl)-,
-SOnNH(Heteroaryl)-, -SOnNH(C1-6-Alkyl)-, -C(O)N(C0-6 -Alkyl)(C0-6-alkyl)-,
-NH-SOn-(C1-6-Alkyl)-,
-Carbamoyl-, -(C1-6-Alkyl)-O-C(CN)-dialkylamino-
oder -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl)-Gruppe ist, wobei jede der Gruppen
gegebenenfalls substituiert ist mit 1–5 Substituenten, wobei jeder
Substituent unabhängig
ein Halogen, -OH, -CN, -C1-C6-Alkyl,
-C(O)(Heterocyclo-C3-6-alkyl), -C(O)-O-(C0-6-Alkyl), -C(O)-O-Aryl, Alkoxy, Cycloalkyloxy,
Acyl, Acyloxy, -Cyclo-C3-6-alkyl, Heterocyclo-C3-6-alkyl, Aryl, Heteroaryl, Pyridyl-N-oxid,
Carbonyl, Carbamoyl oder -SOn-(C1-6-Alkyl) ist,
R2,
R3, R6 und R7 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen,
Hydroxyl, -C1-6-Alkyl oder -C1-6-Alkoxy sind, wobei das
Alkyl und das Alkoxy gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit
1–3 Halogen
oder Hydroxyl,
R4 Wasserstoff, Halogen,
-CN, Phenyl, Oxadiazolyl oder -C(O)-O-C0-6-Alkyl
ist, wobei das Phenyl, Oxadiazolyl oder -C(O)-O-C0-6-Alkyl
gegebenenfalls substituiert ist mit 1–3 unabhängigen Halogen-, CN-, CF3-, -SOn-C1-6-Alkyl- oder C1-6-Alkyl-Substituenten
und die Alkylgruppe gegebenenfalls mit OH substituiert ist,
R5 Wasserstoff, Hydroxyl, -CN oder ein -C1-6-Alkyl, -C(O)C1-6-Alkyl,
-C(O)-Aryl, -C(O)-Pyridyl,
-C(O)-O-C0-6-Alkyl, -C(O)-C3-7-Cycloalkyl,
-C1-6-Alkyl-C3-7-cycloalkyl,
-C1-6- Alkyl(C3-7-cycloalkyl)2, -C1-6-Alkylaryl, -C(O)-N(C0-6-Alkyl)2, -SOn-Aryl, -SOn-C1-6-Alkyl, -SOn-C3-7-Cycloalkyl, -SOn-N(C0-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkoxy)2, Phenyl,
Pyridyl, -SOn- Imidazolyl, -SOn-Thiazolyl, 5gliedriger
Heteroarylring mit 1–4
Heteroatomen, die unabhängig
ausgewählt
sind aus O, S oder N, oder eine Oxoisoxaphosphinanylgruppe ist,
wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1–6 unabhängigen Halogen-,
Hydroxyl-, -CN-, -CF3, -C1-6-Alkyl-,
-SOn-C1-6-Alkyl-,
-C(O)-O-C0-6-Alkyl-, oder Hydroxy-C1-6-alkylsubstituenten,
oder R5 und R6 =O bilden
oder
R6 und R3 -CH2- oder -O- bilden und
n 0, 1 oder 2
ist.
-
Bei
einer Ausführungsform
dieses einen Aspekts wird die Verbindung dieser Erfindung dargestellt durch
Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei
Ar
Pyridyl oder Pyridyl-N-oxid ist, gegebenenfalls substituiert mit
1–3 unabhängigen Substituenten
-C1-6-Alkyl, -OH, -CN, Halogen, -CF3, -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl), -(C0-6-Alkyl)-SOn-NH-(C1-6-alkyl)
oder 5gliedriger Heteroarylring mit 1–4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind
aus O, S oder N, wobei der 5gliedrige Ring gegebenenfalls substituiert
ist mit C1-6 Alkyl und die Alkylgruppe gegebenenfalls
substituiert ist mit 1–3
unabhängigen
Substituenten -OH, -CN, Halogen oder -CF3,
R1 Wasserstoff, Halogen oder eine -C1-6-Alkyl-, -Cyclo-C3-6-alkyl-,
-C1-6-Alkenyl-, -C0-4-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-, -C1-6-Alkoxy-, Aryl-, Heteroaryl-, -CN-, -Heterocyclo-C3-6-alkyl-, -Amino-, -C1-6-Alkylamino-, -(C1-6-Alkyl)(C1-6-alkyl)amino-,-
C1-6-Alkyl(oxy)C1-6-alkyl-,
-C(O)NH(Aryl)-, -C(O)NH(Heteroaryl)-, -SOnNH(Aryl)-,
-SOnNH(Heteroaryl)-, -SOnNH(C1-6-Alkyl)-, -C(O)N(C0-6-
Alkyl)(C0-6-alkyl)-, -NH-SOn-(C1-6-Alkyl)-, -Carbamoyl-, -(C1-6-Alkyl)-O-C(CN)-dialkylamino-
oder -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl)-Gruppe ist, wobei jede der Gruppen
gegebenenfalls substituiert ist mit 1–5 Substituenten, wobei jeder
Substituent unabhängig
ein Halogen, -OH, -CN, -C1-C6-Alkyl,
-C(O)(Heterocyclo-C3-6-alkyl), -C(O)-O-(C0-6-Alkyl), -C(O)-O-Aryl, Alkoxy, Cycloalkyloxy,
Acyl, Acyloxy, -Cyclo-C3-6-alkyl, Heterocyclo-C3-6-alkyl, Aryl, Heteroaryl, Pyridyl-N-oxid,
Carbonyl, Carbamoyl oder -SOn-(C1-6-Alkyl) ist,
R2,
R3, R6 und R7 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen,
Hydroxyl, -C1-6-Alkyl oder -C1-6-Alkoxy sind, wobei das
Alkyl und das Alkoxy gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit
1–3 Halogen
oder Hydroxyl,
R4 Phenyl ist, gegebenenfalls
substituiert ist mit 1–3
unabhängigen
Halogen-, CN-, CF3-, -SOn-C1-6-Alkyl- oder C1-6-Alkyl-Substituenten,
und wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls mit OH substituiert ist,
R5 Wasserstoff, Hydroxyl, -CN oder ein -C1-6-Alkyl, -C(O)C1-6-Alkyl,
-C(O)-Aryl, -C(O)-Pyridyl,
-C(O)-O-C0-6-Alkyl, -C(O)-C3-7-Cycloalkyl,
-C1-6-Alkyl-C3-7-cycloalkyl,
-C1-6- Alkyl(C3-7-cycloalkyl)2, -C1-6-Alkylaryl, -C(O)-N(C0-6-Alkyl)2, -SOn-Aryl, -SOn-C1-6-Alkyl, -SOn-C3-7-Cycloalkyl, -SOn-N(C0-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkoxy)2, Phenyl,
Pyridyl, -SOn-Imidazolyl, -SOn-Thiazolyl, 5gliedriger
Heteroarylring mit 1–4
Heteroatomen, die unabhängig
ausgewählt
sind aus O, S oder N, oder eine Oxoisoxaphosphinanylgruppe ist,
wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1–6 unabhängigen Halogen-,
Hydroxyl-, -CN-, -CF3 , -C1-6-Alkyl-,
-SOn-C1-6-Alkyl-,
-C(O)-O-C0-6-Alkyl-, oder Hydroxy-C1-6-alkylsubstituenten,
oder R5 und R6 =O bilden
oder
R6 und R3 -CH2- oder -O- bilden und
n 0, 1 oder 2
ist.
-
Bei
einer weiteren Ausführungsform
dieses einen Aspekts wird die Verbindung dieser Erfindung dargestellt
durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon,
wobei
Ar Pyridyl oder Pyridyl-N-oxid ist, gegebenenfalls substituiert
mit 1–3
unabhängigen
Substituenten -C1-6 Alkyl, -OH, -CN, Halogen,
-CF3, -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl), -(C0-6-Alkyl)-SOn-NH-(C1-6-alkyl)
oder 5gliedriger Heteroarylring mit 1–4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind
aus O, S oder N, wobei der 5gliedrige Ring gegebenenfalls substituiert
ist mit C1-6-Alkyl und die Alkylgruppe gegebenenfalls
substituiert ist mit 1–3
unabhängigen
Substituenten -OH, -CN, Halogen oder -CF3,
R1 Wasserstoff, Halogen oder eine -C1-6-Alkyl-, -Cyclo-C3-6-alkyl-,
-C1-6-Alkenyl-, -C0-4-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-, -C1-6-Alkoxy-, Aryl-, Heteroaryl-, -CN-, -Heterocyclo-C3-6-alkyl-, -Amino-, -C1-6-Alkylamino-, -(C1-6-Alkyl)(C1-6-alkyl)amino-,
-C1-6-Alkyl(oxy)C1-6-alkyl-,
-C(O)NH(Aryl)-, -C(O)NH(Heteroaryl)-, -SOnNH(Aryl)-,
-SOnNH(Heteroaryl)-, -SOnNH(C1-6-Alkyl)-, -C(O)N(C0-6-
Alkyl)(C0-6-alkyl)-, -NH-SOn-(C1-6-Alkyl)-, -Carbamoyl-, -(C1-6-Alkyl)-O-C(CN)-dialkylamino-
oder -(C0-6-Alkyl)- SOn-(C1-6-alkyl)-Gruppe ist, wobei jede der Gruppen
gegebenenfalls substituiert ist mit 1–5 Substituenten, wobei jeder
Substituent unabhängig
ein Halogen, -OH, -CN, -C1-C6 Alkyl,
-C(O)(Heterocyclo-C3-6-alkyl), -C(O)-O-(C0-6-Alkyl), -C(O)-O-Aryl, Alkoxy, Cycloalkyloxy,
Acyl, Acyloxy, -Cyclo-C3-6-alkyl, Heterocyclo-C3-6-alkyl, Aryl, Heteroaryl, Pyridyl-N-oxid,
Carbonyl, Carbamoyl oder -SOn-(C1-6-Alkyl) ist,
R2,
R3, R6 und R7 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen,
Hydroxyl, -C1-6-Alkyl oder -C1-6-Alkoxy sind, wobei das
Alkyl und das Alkoxy gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit
1–3 Halogen
oder Hydroxyl,
R4 Wasserstoff, Halogen,
-CN oder -C(O)-O-C0-6-Alkyl ist, wobei das
Phenyl, Oxadiazolyl oder -C(O)-O-C0-6-Alkyl
gegebenenfalls substituiert ist mit 1–3 unabhängigen Halogen-, CN-, CF3-, -SOn-C1-6-Alkyl- oder C1-6-Alkyl-Substituenten
und die Alkylgruppe gegebenenfalls mit OH substituiert ist,
R5 Wasserstoff, Hydroxyl, -CN oder ein -C1-6-Alkyl, -C(O)C1-6-Alkyl,
-C(O)-Aryl, -C(O)-Pyridyl,
-C(O)-O-C0-6-Alkyl, -C(O)-C3-7-Cycloalkyl,
-C1-6-Alkyl-C3-7-cycloalkyl,
-C1-6- Alkyl(C3-7-cycloalkyl)2, -C1-6-Alkylaryl, -C(O)-N(C0-6-Alkyl)2, -SOn-Aryl, -SOn-C1-6-Alkyl, -SOn-C3-7-Cycloalkyl, -SOn-N(C0-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkoxy)2, Phenyl,
Pyridyl, -SOn-Imidazolyl, -SOn-Thiazolyl, 5gliedriger
Heteroarylring mit 1–4
Heteroatomen, die unabhängig
ausgewählt
sind aus O, S oder N, oder eine Oxoisoxaphosphinanylgruppe ist,
wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1–6 unabhängigen Halogen-,
Hydroxyl-, -CN-, -CF3 , -C1-6-Alkyl-,
-SOn-C1-6-Alkyl-,
-C(O)-O-C0-6-Alkyl-, oder Hydroxy-C1-6-alkylsubstituenten,
oder R5 und R6 =O bilden
oder
R6 und R3 -CH2- oder -O- bilden und
n 0, 1 oder 2
ist.
-
Bei
einer weiteren Ausführungsform
dieses einen Aspekts wird die Verbindung dieser Erfindung dargestellt
durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon,
wobei
Ar Pyridyl oder Pyridyl-N-oxid ist, gegebenenfalls substituiert
mit 1–3
unabhängigen
Substituenten -C1-6-Alkyl, -OH, -CN, Halogen,
-CF3, -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl), -(C0-6-Alkyl)-SOn-NH-(C1-6-alkyl)
oder 5gliedriger Heteroarylring mit 1–4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind
aus O, S oder N, wobei der 5gliedrige Ring gegebenenfalls substituiert
ist mit C1-6-Alkyl und die Alkylgruppe gegebenenfalls
substituiert ist mit 1–3
unabhängigen
Substituenten -OH, -CN, Halogen oder -CF3,
R1 Wasserstoff, Halogen oder eine -C1-6-Alkyl-, -Cyclo-C3-6-alkyl-,
-C1-6-Alkenyl-, -C0-4-Alkyl-C(O)-C0-4-alkyl-, -C1-6-Alkoxy-, Aryl-, Heteroaryl-, -CN-, -Heterocyclo-C3-6-alkyl-, -Amino-, -C1-6-Alkylamino-, -(C1-6-Alkyl)(C1-6-alkyl)amino-,
-C1-6-Alkyl(oxy)C1-6-alkyl-,
-C(O)NH(Aryl)-, -C(O)NH(Heteroaryl)-, -SOnNH(Aryl)-,
-SOnNH(Heteroaryl)-, -SOnNH(C1-6-Alkyl)-, -C(O)N(C0-6-
Alkyl)(C0-6-alkyl)-, -NH-SOn-(C1-6-Alkyl)-, -Carbamoyl-, -(C1-6-Alkyl)-O-C(CN)-dialkylamino-
oder -(C0-6 Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl)-Gruppe ist, wobei jede der Gruppen
gegebenenfalls substituiert ist mit 1–5 Substituenten, wobei jeder
Substituent unabhängig
ein Halogen, -OH, -CN, -C1-C6 Alkyl,
-C(O)(Heterocyclo-C3-6-alkyl), -C(O)-O-(C0-6-Alkyl), -C(O)-O-Aryl, Alkoxy, Cycloalkyloxy,
Acyl, Acyloxy, -Cyclo-C3-6-alkyl, Heterocyclo-C3-6-alkyl, Aryl, Heteroaryl, Pyridyl-N-oxid,
Carbonyl, Carbamoyl oder -SOn-(C1-6-Alkyl) ist,
R2,
R3, R6 und R7 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen,
Hydroxyl, -C1-6 Alkyl oder -C1-6-Alkoxy sind, wobei das
Alkyl und das Alkoxy gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit
1–3 Halogen
oder Hydroxyl,
R4 Wasserstoff, Halogen,
-CN, Phenyl, Oxadiazolyl oder -C(O)-O-C0-6-Alkyl
ist, wobei das Phenyl, Oxadiazolyl oder -C(O)-O-C0-6-Alkyl
gegebenenfalls substituiert ist mit 1–3 unabhängigen Halogen-, CN-, CF3-, -SOn-C1-6-Alkyl- oder C1-6-Alkyl-Substituenten
und die Alkylgruppe gegebenenfalls mit OH substituiert ist,
R5 Wasserstoff, Hydroxyl, -CN oder ein -C1-6-Alkyl, -C(O)C1-6-Alkyl,
-C(O)-Aryl, -C(O)-Pyridyl,
-C(O)-O-C0-6-Alkyl, -C(O)-C3-7-Cycloalkyl,
-C1-6-Alkyl-C3-7-cycloalkyl,
-C1-6- Alkyl(C3-7-cycloalkyl)2, -C1-6-Alkylaryl, -C(O)-N(C0-6-Alkyl)2, -SOn-Aryl, -SOn-C1-6-Alkyl, -SOn-C3-7-Cycloalkyl, -SOn-N(C0-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkoxy)2, Phenyl,
Pyridyl -SOn-Imidazolyl, -SOn-Thiazolyl, 5gliedriger
Heteroarylring mit 1–4
Heteroatomen, die unabhängig
ausgewählt
sind aus O, S oder N, oder eine Oxoisoxaphosphinanylgruppe ist,
wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1–6 unabhängigen Halogen-,
Hydroxyl-, -CN-, -CF3-, -C1-6-Alkyl-,
-SOn-C1-6-Alkyl-,
-C(O)-O-C0-6-Alkyl-, oder Hydroxy-C1-6-alkylsubstituenten,
oder R5 und R6 =O bilden
oder
R6 und R3 -O- bilden
und
n 0, 1 oder 2 ist.
-
Bei
einer weiteren Ausführungsform
dieses einen Aspekts wird die Verbindung dieser Erfindung dargestellt
durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon,
wobei
Ar Pyridyl oder Pyridyl-N-oxid ist, gegebenenfalls substituiert
mit 1–3
unabhängigen
Substituenten -C1-6-Alkyl, -OH, -CN, Halogen,
-CF3, -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl), -(C0-6-Alkyl)-SOn-NH-(C1-6-alkyl)
oder 5gliedriger Heteroarylring mit 1–4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind
aus O, S oder N, wobei der 5gliedrige Ring gegebenenfalls substituiert
ist mit C1-6-Alkyl und die Alkylgruppe gegebenenfalls
substituiert ist mit 1–3
unabhängigen
Substituenten -OH, -CN, Halogen oder -CF3,
R1 -C1-6-Alkyl oder
-Cyclo-C3-6-alkyl ist, wobei jede der Gruppen
gegebenenfalls substituiert ist mit 1–5 Substituenten, wobei jeder
Substituent unabhängig
ein Halogen, -OH, -CN, -C1-C6 Alkyl,
-C(O)(Heterocyclo-C3-6-alkyl), -C(O)-O-(C0-6-Alkyl), -C(O)-O-Aryl, Alkoxy, Cycloalkyloxy,
Acyl, Acyloxy, -Cyclo-C3-6-alkyl, Heterocyclo-C3-6-alkyl, Aryl, Heteroaryl, Pyridyl-N-oxid,
Carbonyl, Carbamoyl oder -SOn-(C1-6-Alkyl) ist,
R2,
R3, R6 und R7 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen,
Hydroxyl, -C1-6-Alkyl oder -C1-6-Alkoxy sind, wobei das
Alkyl und das Alkoxy gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit
1–3 Halogen
oder Hydroxyl,
R4 Wasserstoff, Halogen,
-CN, Phenyl, Oxadiazolyl oder -C(O)-O-C0-6-Alkyl
ist, wobei das Phenyl, Oxadiazolyl oder -C(O)-O-C0-6-Alkyl
gegebenenfalls substituiert ist mit 1–3 unabhängigen Halogen-, CN-, CF3-, -SOn-C1-6-Alkyl- oder C1-6-Alkyl-Substituenten
und die Alkylgruppe gegebenenfalls mit OH substituiert ist,
R5 Wasserstoff, Hydroxyl, -CN oder ein -C1-6-Alkyl, -C(O)C1-6-Alkyl,
-C(O)-Aryl, -C(O)- Pyridyl,
-C(O)-O-C0-6-Alkyl, -C(O)-C3-7-Cycloalkyl,
-C1-6-Alkyl-C3-7-cycloalkyl,
-C1-6- Alkyl(C3-7-cycloalkyl)2, -C1-6-Alkylaryl, -C(O)-N(C0-6-Alkyl)2, -SOn-Aryl, -SOn-C1-6-Alkyl, -SOn-C3-7-Cycloalkyl, -SOn-N(C0-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkoxy)2, Phenyl,
Pyridyl, -SOn- Imidazolyl, -SOn-Thiazolyl, 5gliedriger
Heteroarylring mit 1–4
Heteroatomen, die unabhängig
ausgewählt
sind aus O, S oder N, oder eine Oxoisoxaphosphinanylgruppe ist,
wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1–6 unabhängigen Halogen-,
Hydroxyl-, -CN-, -CF3, -C1-6-Alkyl-,
-SOn-C1-6-Alkyl-,
-C(O)-O-C0-6-Alkyl-, oder Hydroxy-C1-6-alkylsubstituenten,
oder R5 und R6 =O bilden
oder
R6 und R3 -CH2- oder -O- bilden und
n 0, 1 oder 2
ist.
-
Bei
einer weiteren Ausführungsform
dieses einen Aspekts wird die Verbindung dieser Erfindung dargestellt
durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon,
wobei
Ar Pyridyl oder Pyridyl-N-oxid ist, gegebenenfalls substituiert
mit 1–3
unabhängigen
Substituenten -C1-6-Alkyl, -OH, -CN, Halogen,
-CF3, -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl), -(C0-6-Alkyl)-SOn-NH-(C1-6-alkyl)
oder 5gliedriger Heteroarylring mit 1–4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind
aus O, S oder N, wobei der 5gliedrige Ring gegebenenfalls substituiert
ist mit C1-6- Alkyl und die Alkylgruppe
gegebenenfalls substituiert ist mit 1–3 unabhängigen Substituenten -OH, -CN,
Halogen oder -CF3,
R1 -C1-6-Alkyl, -Cyclo-C3-6-alkyl
ist, wobei jede der Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit
1–5 Substituenten,
wobei jeder Substituent unabhängig
ein Halogen, -OH, -CN, -C1-C6-Alkyl,
-C(O)(Heterocyclo-C3-6-alkyl), -C(O)-O-(C0-6-Alkyl), -C(O)-O-Aryl, Alkoxy, Cycloalkyloxy,
Acyl, Acyloxy, -Cyclo-C3-6-alkyl, Heterocyclo-C3-6-alkyl, Aryl, Heteroaryl, Pyridyl-N-oxid,
Carbonyl, Carbamoyl oder -SOn(C1-6-Alkyl)
ist,
R2, R3,
R6 und R7 jeweils
unabhängig
Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, C1-6-Alkyl
oder C1-6-Alkoxy sind, wobei das Alkyl und das
Alkoxy gegebenenfalls unabhängig
substituiert sind mit 1–3
Halogen oder Hydroxyl,
R4 Wasserstoff,
Halogen, -CN oder -C(O)-O-C0-6-Alkyl ist,
wobei das -C(O)-O-C0-6-Alkyl gegebenenfalls
substituiert ist mit 1–3
unabhängigen
Halogen-, CN-, CF3-, -SOn-C1-6- Alkyl- oder C1-6-Alkyl-Substituenten
und die Alkylgruppe gegebenenfalls mit OH substituiert ist,
R5 Wasserstoff, Hydroxyl, -CN oder ein -C1-6-Alkyl, -C(O)C1-6-Alkyl,
-C(O)-Aryl, -C(O)-Pyridyl,
-C(O)-O-C0-6-Alkyl, -C(O)-C3-7-Cycloalkyl,
-C1-6-Alkyl-C3-7-cycloalkyl,
-C1-6- Alkyl(C3-7-cycloalkyl)2, -C1-6-Alkylaryl, -C(O)-N(C0-6-Alkyl)2, -SOn-Aryl, -SOn-C1-6-Alkyl, -SOn-C3-7-Cycloalkyl, -SOn-N(C0-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkyl)2, -P(O)(C1-6-Alkoxy)2, Phenyl,
Pyridyl, -SOn-Imidazolyl, -SOn-Thiazolyl, 5gliedriger
Heteroarylring mit 1–4
Heteroatomen, die unabhängig
ausgewählt
sind aus O, S oder N, oder eine Oxoisoxaphosphinanylgruppe ist,
wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls substituiert ist mit 1–6 unabhängigen Halogen-,
Hydroxyl-, -CN-, -CF3, -C1-6-Alkyl-,
-SOn-C1-6-Alkyl-,
-C(O)-O-C0-6-Alkyl-, oder Hydroxy-C1-6-alkylsubstituenten,
oder R5 und R6 =O bilden
oder
R6 und R3 -CH2- oder -O- bilden und
n 0, 1 oder 2
ist.
-
Bei
einer weiteren Ausführungsform
dieses einen Aspekts wird die Verbindung dieser Erfindung dargestellt
durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon,
wobei
Ar Pyridyl oder Pyridyl-N-oxid ist, gegebenenfalls substituiert
mit 1–3
unabhängigen
Substituenten -C1-6-Alkyl, -OH, -CN, Halogen,
-CF3, -(C0-6-Alkyl)-SOn-(C1-6-alkyl), -(C0-6-Alkyl)-SOn-NH-(C1-6-alkyl)
oder 5gliedriger Heteroarylring mit 1–4 Heteroatomen, die unabhängig ausgewählt sind
aus O, S oder N, wobei der 5gliedrige Ring gegebenenfalls substituiert
ist mit C1-6-Alkyl und die Alkylgruppe gegebenenfalls
substituiert ist mit 1–3
unabhängigen
Substituenten -OH, -CN, Halogen oder -CF3,
R1 -C1-6-Alkyl, -Cyclo-C3-6-alkyl ist, wobei jede der Gruppen gegebenenfalls
substituiert ist mit 1–5
Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ein Halogen, -OH, -CN,
-C1-C6 Alkyl, -C(O)(Heterocyclo-C3-6-alkyl), -C(O)-O-(C0-6-Alkyl),
-C(O)-O-Aryl, Alkoxy, Cycloalkyloxy, Acyl, Acyloxy, -Cyclo-C3-6-alkyl, Heterocyclo-C3-6-alkyl,
Aryl, Heteroaryl, Pyridyl-N-oxid, Carbonyl, Carbamoyl oder -SOn-(C1-6-Alkyl) ist,
R2, R3, R6 und
R7 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen,
Hydroxyl, -C1-6-Alkyl oder -C1-6-Alkoxy sind, wobei das
Alkyl und das Alkoxy gegebenenfalls unabhängig substituiert sind mit
1–3 Halogen
oder Hydroxyl,
R4 Wasserstoff, Halogen,
-CN, Phenyl, Oxadiazolyl oder -C(O)-O-C0-6-Alkyl
ist, wobei das Phenyl, Oxadiazolyl oder -C(O)-O-C0-6-Alkyl
gegebenenfalls substituiert ist mit 1–3 unabhängigen Halogen-, CN-, CF3-, -SOn-C1-6-Alkyl- oder C1-6-Alkyl-Substituenten
und die Alkylgruppe gegebenenfalls mit OH substituiert ist,
R5 Phenyl, Pyridyl oder ein 5gliedriger Heteroarylring
mit 1–4
Heteroatomen, die unabhängig
ausgewählt
sind aus O, S oder N, ist, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls
substituiert ist mit 1–6
unabhängigen
Halogen-, Hydroxyl-, -CN-, -CF3 , -C1-6-Alkyl-, -SOn-C1-6-Alkyl-, -C(O)-O-C0-6-Alkyl-, oder Hydroxy-C1-6-alkylsubstituenten,
oder R5 und R6 =O bilden
oder
R6 und R3 -CH2- oder -O- bilden und
n 0, 1 oder 2
ist.
-
So
wie hier verwendet, bedeutet "Alkyl" sowie andere Gruppen
mit der Vorsilbe "alk", wie zum Beispiel Alkoxy,
Alkanoyl, Alkenyl, Alkinyl und dergleichen, Kohlenstoffketten, die
linear oder verzweigt oder eine Kombination davon sein können. Beispiele
für Alkylgruppen
sind u.a. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.- und tert.-Butyl,
Pentyl, Hexyl, Heptyl und dergleichen. "Alkenyl", "Alkinyl" und ähnliche
Ausdrücke
umfassen Kohlenstoffketten, die wenigstens eine ungesättigte C-C-Bindung
enthalten.
-
Die
Bezeichnung "Cycloalkyl" bedeutet Carbocyclen,
die keine Heteroatome enthalten, und umfaßt mono-, bi- und tricyclische
gesättigte
Carbocyclen sowie kondensierte Ringsysteme. Solche kondensierten Ringsysteme
können
einen Ring umfassen, der teilweise oder vollständig ungesättigt ist, wie z.B. einen Benzolring,
um kondensierte Ringsysteme zu bilden, wie z.B. benzokondensierte
Carbocylen. Cycloalkyl umfaßt kondensierte
Ringsysteme wie spirokondensierte Ringsysteme. Beispiele für Cycloalkyl
sind u.a. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Decahydronaphthalin,
Adamantan, Indanyl, Indenyl, Fluorenyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin
und dergleichen.
-
Ähnlich bedeutet "Cycloalkenyl" Carbocyclen, die
keine Heteroatome und wenigstens eine nichtaromatische C-C-Doppelbindung
enthalten, und die Bezeichnung umfaßt mono-, bi- und tricyclische
teilgesättigte Carbocyclen
sowie benzokondensierte Cycloalkene. Beispiele für Cycloalken sind u.a. Cyclohexenyl,
Indenyl und dergleichen.
-
Die
Bezeichnung "Aryl" bedeutet einen aromatischen
Substituenten, der ein einzelner Ring ist oder aus mehreren miteinander
kondensierten Ringen besteht. Wenn es aus mehreren Ringen gebildet
ist, ist wenigstens einer der einzelnen Ringe aromatisch. Die bevorzugten
Arylsubstituenten sind Phenyl- und Naphthylgruppen.
-
Die
Bezeichnung "Cycloalkyloxy" umfaßt, sofern
nichts anderes angegeben ist, eine Cycloalkylgruppe, die durch eine
kurze C1-2-Länge mit dem oxy-verknüpfenden
Atom verbunden ist.
-
Die
Bezeichnung "C0-6-Alkyl" umfaßt Alkyle
mit 6, 5, 4, 3, 2, 1 Kohlenstoffatomen oder ohne Kohlenstoffatome.
Ein Alkyl ohne Kohlenstoffatome ist ein Wasserstoffatomsubstituent,
wenn das Alkyl eine endständige
Gruppe ist, und ist eine direkte Bindung, wenn das Alkyl eine verbrückende Gruppe
ist.
-
Die
Bezeichnung "Hetero" umfaßt, sofern
nichts anderes angegeben ist, ein oder mehrere O-, S- oder N-Atome.
Zum Beispiel umfassen Heterocycloalkyl und Heteroaryl Ringsysteme,
die ein oder mehrere O-, S- oder N-Atome im Ring enthalten, einschließlich Mischungen
aus solchen Atomen. Die Heteroatome ersetzen die Ring-Kohlenstoffatome.
So ist zum Beispiel ein Heterocyclo-C5-alkyl
ein fünfgliedriger
Ring, der 5 bis keine Kohlenstoffatome enthält. Beispiele für Heteroaryle
sind u.a. Pyridinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl,
Pyrazinyl, Chinoxalinyl, Furyl, Benzofuryl, Dibenzofuryl, Thienyl,
Benzthienyl, Pyrrolyl, Indolyl, Pyrazolyl, Indazolyl, Oxazolyl,
Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl,
Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl. Beispiele für Heterocycloalkyle
sind u.a. Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl,
Tetrahydrofuranyl, Imidazolinyl, Pyrolidin-2-on, Piperidin-2-on und Thiomorpholinyl.
-
Die
Bezeichnung "Amin" umfaßt primäre, sekundäre und tertiäre Amine,
sofern nicht speziell anders angegeben.
-
Die
Bezeichnung "Halogen" umfaßt Fluor-,
Chlor-, Brom- und Iodatome.
-
Die
Bezeichnung "gegebenenfalls
substituiert" soll
sowohl substituiert als auch unsubstituiert umfassen. So könnte zum
Beispiel gegebenenfalls substituiertes Aryl einen Pentafluorphenyl-
oder einen Phenylring bedeuten. Ferner sollen gegebenenfalls substituierte
Mehrfachreste, wie zum Beispiel Alkylaryl, bedeuten, daß die Alkyl-
und die Arylgruppen gegebenenfalls substituiert sind. Wenn nur einer
der Mehrfachreste gegebenenfalls substituiert ist, dann wird dies
speziell erwähnt
sein, wie z.B. als "ein
Alkylaryl, wobei das Aryl gegebenenfalls mit Halogen oder Hydroxyl
substituiert ist".
-
Die
hierin beschriebenen Verbindungen enthalten ein oder mehrere Doppelbindungen
und können
somit cis/trans-Isomere sowie andere Strukturisomere bilden. Die
vorliegende Erfindung umfaßt
alle solchen möglichen
Isomere sowie Mischungen aus solchen Isomeren.
-
Die
hierin beschriebenen Verbindungen können ein oder mehrere Asymmetriezentren
enthalten und somit Diastereomere und optische Isomere bilden. Die
vorliegende Erfindung umfaßt alle
solchen möglichen Diastereomere
sowie ihre racemischen Mischungen, ihre im wesentlichen reinen aufgetrennten
Enantiomere, alle möglichen
geometrischen Isomere und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Die obige Formel I ist ohne eine bestimmte Stereochemie an bestimmten
Positionen gezeigt. Die vorliegende Erfindung umfaßt alle Stereoisomere
der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Darüber hinaus
sind auch Mischungen aus Stereoisomeren sowie isolierte spezielle
Stereoisomere umfaßt.
Während
des Verlaufs der Syntheseverfahren, die zur Herstellung solcher
Verbindungen angewandt werden, oder bei der Verwendung von Racemierungs-
oder Epimerisierungsverfahren, die den Fachleuten bekannt sind,
können
die Produkte solcher Verfahren eine Mischung aus Stereoisomeren
sein.
-
Die
Bezeichnung "pharmazeutisch
annehmbare Salze" bedeutet
Salze, die aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Basen oder
Säuren
hergestellt sind. Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung
sauer ist, kann ihr entsprechendes Salz zweckmäßig aus pharmazeutisch annehmbaren
nichttoxischen Basen, einschließlich
anorganischer Basen und organischer Basen, hergestellt werden. Aus
solchen anorganischen Basen erhaltene Salze sind u.a. Aluminium-,
Ammonium-, Calcium-, Kupfer(I und II)-, Eisen(III)-, Eisen(II)-,
Lithium-, Magnesium-, Mangan(II und III)-, Kalium-, Natrium-, Zink-
und ähnliche
Salze. Besonders bevorzugt sind die Ammonium-, Calcium-, Magnesium-,
Kalium- und Natriumsalze. Salze, die aus pharmazeutisch annehmbaren
organischen nichttoxischen Basen erhalten werden, sind u.a. Salze
von primären,
sekundären
und tertiären
Aminen sowie cyclischen Aminen und substituierten Aminen, wie z.B.
natürlich
vorkommenden und synthetisierten substituierten Aminen. Andere pharmazeutisch
annehmbare organische nichttoxische Basen, aus denen Salze gebildet
werden können,
sind u.a. Ionenaustauschharze, wie zum Beispiel Arginin, Betain,
Koffein, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin,
Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin,
Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin,
N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Isopropylamin,
Lysin, Methylglycamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze,
Procain, Purine, Theobromin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin,
Tromethamin und dergleichen.
-
Wenn
die Verbindung der vorliegenden Erfindung basisch ist, kann ihr
entsprechendes Salz zweckmäßigerweise
aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Säuren, einschließlich anorganischer
und organischer Säuren,
hergestellt werden. Solche Säuren
sind u.a. zum Beispiel Essig-, Benzolsulfon-, Benzoe-, Camphersulfon-,
Citronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glutamin-, Hydrobrom-,
Hydrochlor-, Isethion-, Milch-, Malein-, Äpfel-, Mandel-, Methansulfon-,
Schleim-, Salpeter-, Pamoa-, Pantothen-, Phosphor-, Succin-, Schwefel-,
Wein-, p-Toluolsulfonsäure
und dergleichen. Besonders bevorzugt sind Citronen, Bromwasserstoff, Chlorwasserstoff,
Malein-, Phosphor-, Schwefel- und Weinsäuren.
-
Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten
eine durch Formel I dargestellte Verbindung (oder pharmazeutisch
annehmbare Salze davon) als Wirkstoff, einen pharmazeutisch annehmbaren
Träger
und gegebenenfalls andere therapeutische Bestandteile oder Hilfsstoffe.
Solche zusätzlichen
therapeutischen Bestandteile sind u.a. zum Beispiel i) Leukotrienrezeptorantagonisten,
ii) Leukotrienbiosyntheseinhibitoren, iii) Kortikosteroide, iv)
H1-Rezeptorantagonisten, v) beta-2-Adrenozeptor-Agonisten, vi) COX-2-selektive
Inhibitoren, vii) Statine, viii) nichtsteroidale Antiphlogistika
("NSAID") und ix) M2/M3-Antagonisten.
Die Zusammensetzungen umfassen Zusammensetzungen, die zur oralen,
rektalen, topischen und parenteralen (einschließlich subkutanen, intramuskulären und
intravenösen)
Verabreichung geeignet sind, obwohl der geeignetste Weg in jedem
bestimmten Fall von dem speziellen Wirt und von der Natur und Schwere
der Zustände,
gegen die der Wirkstoff verabreicht wird, abhängen wird. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen
können
zweckmäßigerweise
in Einheitsdosisform dargeboten werden und durch beliebige im Stand
der pharmazeutischen Technik bekannte Verfahren hergestellt werden.
-
Cremes,
Salben, Gele, Lösungen
oder Suspensionen, die die Verbindung der Formel I enthalten, können zur
topischen Verwendung eingesetzt werden. Mundwaschungen und Gurgelanwendungen
sind vom Umfang der topischen Anwendung für die Zwecke dieser Erfindung
umfaßt.
-
Dosismengen
von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 140 mg/kg Körpergewicht pro Tag sind bei
der Behandlung von Zuständen,
wie z.B. Asthma, chronischer Bronchitis, chronischer obstruktiver
Lungenerkrankung (COPD), eosinophilem Granulom, Psoriasis und anderen
benignen oder malignen proliferativen Hauterkrankungen, endotoxischem
Schock (und damit verbundenen Zuständen, wie z.B. Laminitis und
Kolik bei Pferden), septischem Schock, Colitis ulcerosa, Morbus-Crohn, Reperfusionsverletzung
des Myokards und des Gehirns, entzündlicher Arthritis, chronischer
Glomerulonephritis, atopischer Dermatitis, Urtikaria, Atemnotsyndrom
bei Erwachsenen, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung bei Tieren,
Diabetes insipidus, allergischer Rhinitis, allergischer Konjunktivitis,
Konjunktivitis vernalis, arterieller Restenose, Ortherosklerose,
Atherosklerose, Nervenentzündung,
Schmerz, Husten, rheumatoider Arthritis, Spondylitis ankylosans,
Transplantatabstoßung
und Graft-versus-Host-Erkrankung, Hypersekretion von Magensäure, durch
Bakterien, Pilze oder Viren hervorgerufener Sepsis oder durch Bakterien,
Pilze oder Viren hervorgerufenem septischem Schock, Entzündung und zytokinvermittelter
chronischer Gewebedegeneration, Osteoarthritis, Krebs, Kachexie,
Muskelschwund, Depression, Gedächtnisverlust,
Tumorwachstum und karzinomatöser
Invasion normaler Gewebe, die auf eine PDE4-Inhibierung ansprechen,
geeignet, oder alternativ etwa 0,5 mg bis etwa 7 g pro Patient pro
Tag. Zum Beispiel kann eine Entzündung
wirksam durch Verabreichung von etwa 0,01 mg bis etwa 50 mg der
Verbindung pro Kilogramm Körpergewicht
pro Tag oder alternativ etwa 0,5 mg bis etwa 3,5 g pro Patient pro
Tag behandelt werden. Ferner ist es zu verstehen, daß die PDE4-inhibierenden
Verbindungen dieser Erfindung in prophylaktisch wirksamen Dosismengen
verabreicht werden können,
um die oben genannten Zustände
zu verhindern.
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Die
Wirkstoffmenge, die mit den Trägermaterialien
vereint werden kann, um eine Einzeldosisform zu erzeugen, wird von
dem behandelten Wirt und von dem speziellen Verabreichungsmodus
abhängen.
Zum Beispiel kann eine zur oralen Verabreichung an Menschen gedachte
Formulierung zweckmäßigerweise
etwa 0,5 mg bis etwa 5 g Wirkstoff enthalten, compoundiert mit einer
geeigneten und zweckmäßigen Menge
Trägermaterial,
die von etwa 5 bis etwa 95 Prozent der Gesamtzusammensetzung variieren
kann. Einheitsdosisformen werden im allgemeinen zwischen etwa 1
mg und etwa 1000 mg Wirkstoff enthalten, typischerweise 25 mg, 50 mg,
100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg oder 1000
mg.
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Es
ist jedoch zu verstehen, daß die
spezielle Dosismenge für
einen bestimmten Patienten von einer Reihe von Faktoren abhängen wird,
einschließlich
des Alters, des Körpergewichts,
des allgemeinen Gesundheitszustandes, des Geschlechts, der Verabreichungszeit,
des Verabreichungsweges, der Ausscheidungsrate, der Arzneistoffkombination
und der Schwere der speziellen Erkrankung, gegen die eine Therapie
durchgeführt wird.
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In
der Praxis können
die Verbindungen, die durch Formel I dargestellt sind, oder pharmazeutisch
annehmbare Salze davon als der Wirkstoff in inniger Vermischung
mit einem pharmazeutischen Träger
gemäß herkömmlichen
pharmazeutischen Compoundierverfahren kombiniert werden. Der Träger kann
eine große Vielfalt
von Formen einnehmen, in Abhängigkeit
von der zur Verabreichung erwünschten
Präparatform,
z.B. oral oder parenteral (einschließlich intravenös). Somit
können
die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung
als getrennte Einheiten dargeboten werden, die sich zur oralen Verabreichung
eignen, wie z.B. als Kapseln, Kapseln aus Stärkemasse oder Tabletten, die
jeweils eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthalten. Darüber hinaus
können
die Zusammensetzungen als Pulver, als Granulate, als Lösung, als Suspension
in einer wäßrigen Flüssigkeit,
als nichtwäßrige Flüssigkeit,
als Öl-in-Wasser-Emulsion oder
als Wasser-in-Öl-Flüssigemulsion
dargereicht werden. Zusätzlich
zu den oben angegebenen üblichen
Dosisformen kann/können
die durch Formel I dargestellte Verbindung oder pharmazeutisch annehmbare
Salze davon durch Mittel zur gesteuerten Freisetzung und/oder Vorrichtungen
zur gesteuerten Abgabe verabreicht werden. Die Zusammensetzungen
können
durch beliebige pharmazeutische Verfahren hergestellt werden. Im
allgemeinen umfassen solche Verfahren einen Schritt, bei dem der
Wirkstoff mit dem Träger,
der ein oder mehrere notwendige Bestandteile enthält, zusammengebracht
wird. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und
inniges Vermischen des Wirkstoffs mit flüssigen Trägern oder feinteiligen festen
Trägern
oder beidem hergestellt. Das Produkt kann dann zweckmäßigerweise
in die erwünschte
Darreichungsform geformt werden.
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Somit
können
die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung einen pharmazeutisch annehmbaren
Träger
und eine Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der
Formel I enthalten. Die Verbindungen der Formel I oder die pharmazeutisch
annehmbaren Salze davon können
auch in pharmazeutischen Zusammensetzungen in Kombination mit einem
oder mehreren anderen therapeutischen Wirkstoffen enthalten sein.
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Der
eingesetzte pharmazeutische Träger
kann zum Beispiel ein Feststoff, eine Flüssigkeit oder ein Gas sein.
Beispiele für
feste Träger
sind u.a. Lactose, Porzellanerde, Saccharose, Talk, Gelatine, Agar,
Pektin, Akaziengummi, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Beispiele
für flüssige Träger sind
Zuckersirup, Erdnußöl, Olivenöl und Wasser.
Beispiele für
gasförmige
Träger
sind u.a. Kohlendioxid und Stickstoff.
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Bei
der Herstellung der Zusammensetzungen für eine orale Dosisform kann
ein beliebiges zweckmäßiges pharmazeutisches
Mittel eingesetzt werden. Zum Beispiel können Wasser, Glycole, Öle, Alkohole,
Aromastoffe, Konservierungsmittel, Farbmittel und dergleichen verwendet
werden, um orale Flüssigpräparate,
wie z.B. Suspensionen, Elixiere und Lösungen, zu bilden; während Träger wie
Stärken,
Zucker, mikrokristalline Cellulose, Verdünnungsmittel, Granuliermittel, Gleitmittel,
Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen verwendet werden können, um
orale feste Präparate
wie Pulver, Kapseln und Tabletten herzustellen. Aufgrund der einfachen
Verabreichung sind Tabletten und Kapseln die bevorzugten oralen
Dosiseinheiten, wobei feste pharmazeutische Träger eingesetzt werden. Gegebenenfalls
können
Tabletten durch wäßrige oder
nichtwäßrige Standardverfahren überzogen
werden.
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Eine
Tablette, die die Zusammensetzung dieser Erfindung enthält, kann
durch Pressen oder Formen gegebenenfalls mit ein oder mehreren hinzugefügten Bestandteilen
oder Hilfsstoffen hergestellt werden. Preßtabletten können durch
Pressen des Wirkstoffes in freifließender Form, wie z.B. Pulver
oder Granulate, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel,
inerten Verdünnungsmittel,
oberflächenaktiven
oder Dispersionsmittel, in einer geeigneten Maschine hergestellt
werden. Formtabletten können
durch Formen einer Mischung aus der pulverförmigen Verbindung, die mit
einem inerten flüssigen
Verdünnungsmittel
angefeuchtet ist, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
Jede Tablette enthält
vorzugsweise etwa 0,1 mg bis etwa 500 mg des Wirkstoffs, und jede
Stärkemassekapsel
oder Kapsel enthält
vorzugsweise etwa 0,1 mg bis etwa 500 mg des Wirkstoffs. Somit enthält eine
Tablette, Stärkemassekapsel
oder Kapsel zweckmäßigerweise
0,1 mg, 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg
oder 500 mg des Wirkstoffs, wobei ein oder zwei Tabletten, Kapseln
aus Stärkemasse
oder Kapseln ein-, zwei- oder dreimal täglich eingenommen werden.
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Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, die
sich zur parenteralen Verabreichung eignen, können als Lösungen oder Suspensionen der
Wirkverbindungen in Wasser hergestellt werden. Ein geeignetes oberflächenaktives
Mittel kann enthalten sein, wie zum Beispiel Hydroxypropylcellulose.
Dispersionen können
auch in Glycerin, flüssigen
Polyethylenglycolen und Mischungen davon in Ölen hergestellt werden. Ferner
kann ein Konservierungsmittel enthalten sein, um einen schädlichen
Mikroorganismenwuchs zu verhindern.
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Pharmazeutische
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, die sich zur Injektionsanwendung
eignen, sind u.a. sterile wäßrige Lösungen oder
Dispersionen. Darüber
hinaus können
die Zusammensetzungen in Form von sterilen Pulvern zur unvorbereiteten
Herstellung vorliegen, wie z.B. als sterile injizierbare Lösungen oder
Dispersionen. In allen Fällen
muß die
fertige injizierbare Form steril sein und für eine leichte Injizierbarkeit
ausreichend fluid sein. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen müssen unter
den Herstellungs- und Lagerbedingungen ausreichend stabil sein,
daher sollten sie vorzugsweise gegen die kontaminierende Wirkung
von Mikroorganismen, wie z.B. Bakterien und Pilze, geschützt sein.
Der Träger
kann ein Lösungsmittel
oder Dispersionsmittel sein, das zum Beispiel Wasser, Ethanol, Polyol
(z.B. Glycerin, Propylenglycol und flüssiges Polyethylenglycol),
Pflanzenöle
und geeignete Mischungen davon enthält.
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Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können in
einer zur topischen Verwendung geeigneten Form vorliegen, zum Beispiel
als ein Aerosol, eine Creme, eine Salbe, eine Lotion, ein Staubpulver
oder dergleichen. Darüber
hinaus können
die Zusammensetzungen in einer zur Verwendung in transdermalen Vorrichtungen
geeigneten Form vorliegen. Diese Formulierungen können unter
Verwendung einer durch Formel I dieser Erfindung dargestellten Verbindung
oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon mittels herkömmlicher Herstellungsverfahren
hergestellt werden. Als Beispiel wird eine Creme oder Salbe durch
Vermischen von hydrophilem Material und Wasser zusammen mit etwa
5 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% der Verbindung hergestellt, um eine
Creme oder Salbe mit einer erwünschten
Konsistenz zu erzeugen.
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Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können in
einer zur rektalen Verabreichung geeigneten Form vorliegen, bei
der der Träger
ein Feststoff ist. Vorzugsweise bildet die Mischung Einheitsdosis-Zäpfchen.
Geeignete Träger
sind u.a. Kakaobutter und andere üblicherweise im Fach verwendete Materialien.
Die Zäpfchen
können
zweckmäßigerweise
gebildet werden, indem zunächst
die Zusammensetzung mit dem/den erweichten oder geschmolzenen Träger(n) vermischt
wird, gefolgt vom Abkühlen
und der Ausformung in Formen.
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Zusätzlich zu
den oben genannten Trägerbestandteilen
können
die oben beschriebenen pharmazeutischen Formulierungen gegebenenfalls
u.a. ein oder mehrere zusätzliche
Trägerbestandteile,
wie z.B. Verdünnungsmittel,
Puffer, Aromastoffe, Bindemittel, oberflächenaktive Mittel, Verdickungsmittel,
Gleitmittel, Konservierungsmittel (einschließlich Antioxidationsmittel)
und dergleichen, enthalten. Ferner können andere Hilfsstoffe enthalten
sein, um die Formulierung mit dem Blut des beabsichtigten Empfängers isotonisch
zu machen. Zusammensetzungen, die eine durch Formel I beschriebene
Verbindung oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon enthalten,
können
auch in Pulver- oder Flüssigkonzentratform
hergestellt werden.
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Es
wurde festgestellt, daß die
Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung
eine biologische Wirkung als PDE4-Inhibitoren ausüben. Gemäß einem
weiteren Aspekt der Erfindung eignen sich die Verbindungen und pharmazeutischen
Zusammensetzungen dieser Erfindung zur Verwendung bei der Behandlung
von Säugetieren,
zum Beispiel von Asthma, chronischer Bronchitis, chronischer obstruktiver
Lungenerkrankung (COPD), eosinophilem Granulom, Psoriasis und anderen
benignen oder malignen proliferativen Hauterkrankungen, endotoxischem
Schock (und damit verbundenen Zuständen, wie z.B. Laminitis und
Kolik bei Pferden), septischem Schock, Colitis ulcerosa, Morbus-Crohn,
Reperfusionsverletzung des Myokards und des Gehirns, entzündlicher
Arthritis, chronischer Glomerulonephritis, atopischer Dermatitis,
Urtikaria, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, chronischer obstruktiver
Lungenerkrankung bei Tieren, Diabetes insipidus, allergischer Rhinitis,
allergischer Konjunktivitis, Konjunktivitis vernalis, arterieller
Restenose, Ortherosklerose, Atherosklerose, Nervenentzündung, Schmerz,
Husten, rheumatoider Arthritis, Spondylitis ankylosans, Transplantatabstoßung und
Graftversus-Host-Erkrankung, Hypersekretion von Magensäure, durch
Bakterien, Pilze oder Viren hervorgerufener Sepsis oder durch Bakterien,
Pilze oder Viren hervorgerufenem septischem Schock, Entzündung und
zytokinvermittelter chronischer Gewebedegeneration, Osteoarthritis,
Krebs, Kachexie, Muskelschwund, Depression, Gedächtnisverlust, Tumorwachstum
und karzinomatöser
Invasion normaler Gewebe – Krankheiten,
die durch Inhibierung des PDE4-Isoenzyms und die resultierenden
erhöhten cCAMP-Spiegel
gelindert werden können – durch
Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindungen dieser Erfindung.
Die Bezeichnung "Säugetiere" umfaßt Menschen
sowie andere Tiere, wie z.B. Hunde, Katzen, Pferde, Schweine und
Rinder. Entsprechend ist es zu verstehen, daß die Behandlung von Säugetieren anders
als Menschen die Behandlung von klinischen Beschwerden ist, die
den oben genannten Beispielen, die menschliche Beschwerden sind,
entsprechen.
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Wie
oben beschrieben kann die Verbindung dieser Erfindung ferner in
Kombination mit anderen therapeutischen Verbindungen verwendet werden.
Speziell können
die Kombinationen aus der PDE4-inhibierenden Verbindung dieser Erfindung
vorteilhafterweise in Kombination mit i) Leukotrienrezeptorantagonisten,
ii) Leukotrienbiosyntheseinhibitoren oder iii) M2/M3-Antagonisten
verwendet werden.
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Die
hierin verwendeten Abkürzungen
haben die folgenden, in der Tabelle angegebenen Bedeutungen. Die
nicht in der nachstehenden Tabelle angegebenen Abkürzungen
haben die üblicherweise
verwendeten Bedeutungen, sofern nichts anderes speziell angegeben
ist.
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ASSAYS, DIE DIE BIOLOGISCHE
AKTIVITÄT
ZEIGEN
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LPS-
UND FMLP-INDUZIERTE TNF-α-
UND LTB4-ASSAYS IN MENSCHLICHEM VOLLBLUT
Vollblut stellt ein eiweiß-
und zellreiches Milieu zur Verfügung,
das für
die Untersuchung der biochemischen Wirksamkeit von antiinflammatorischen
Verbindungen, wie z.B. PDE4-selektiven Inhibitoren, geeignet ist.
Normales nichtstimuliertes menschliches Blut enthält keine
nachweisbaren Mengen an TNF-α und
LTB4. Bei der Stimulierung mit LPS exprimieren
und sekretieren aktivierte Monozyten TNF-α bis zu 8 Stunden, und die Plasmaspiegel
bleiben 24 Stunden stabil. Veröffentlichte
Untersuchungen haben gezeigt, daß die Inhibierung von TNF-α durch die
Erhöhung
von intrazellulärem
cAMP mittels PDE4-Inhibierung und/oder erhöhter Adenylylcyclaseaktivität am Transkriptionslevel
stattfindet. Die LTB4-Synthese reagiert
auch auf intrazelluläre
cAMP-Spiegel und kann durch PDE4-selektive Inhibitoren vollständig inhibiert
werden. Da während
einer 24stündigen LPS-Stimulierung
von Vollblut wenig LTB4 erzeugt wird, ist
eine zusätzliche
LPS-Stimulierung,
gefolgt von einem fMLP-Reiz, von menschlichem Vollblut für die LTB4-Synthese durch aktivierte Neutrophile notwendig.
Daher ist es durch Verwendung der gleichen Blutprobe möglich, die
Wirksamkeit einer Verbindung an zwei Ersatzmarkierungen der PDE4-Aktivität in dem
Vollblut durch das folgende Verfahren zu untersuchen:
Frisches
Blut wurde durch Venenpunktion von gesunden menschlichen Probanden
(männlich
und weiblich) gesammelt. Diese Subjekte litten an keinen sichtbaren
Entzündungszuständen und
hatten wenigstens 4 Tage vor der Blutentnahme keine NSAIDs eingenommen.
500-μl-Aliquote
wurden entweder mit 2 μl
Vehikel (DMSO) oder mit 2 μl
Testverbindung in ver schiedenen Konzentrationen 15 Minuten bei 37°C vorinkubiert.
Daran schloß sich
die Zugabe von entweder 10 μl
Vehikel (PBS) als Blindproben oder 10 μl LPS (1 μg/ml Endkonzentration, #L-2630 (Sigma Chemical
Co., St. Louis, MO) von E. coli, Serotyp 0111:b4, verdünnt in 0,1
Gew./Vol. BSA (in PBS)) an. Nach 24stündiger Inkubation bei 37°C wurden
weitere 10 μl
PBS (Blindprobe) oder 10 μl LBS
(1 μg/ml
Endkonzentration) zu dem Blut hinzugegeben und 30 Minuten bei 37°C inkubiert.
Anschließend wurde
das Blut entweder mit 10 μl
PBS (Blindprobe) oder 10 μl
fMLP (1 μM
Endkonzentration, #F-3506 (Sigma), verdünnt in 1 % Gew./Vol. BSA (in
PBS)) 15 Minuten bei 37°C
gereizt. Die Blutproben wurden 10 Minuten bei 4°C mit 1500 × g zentrifugiert, um Plasma
zu erhalten. Ein 50-μl-Plasmaaliquot
wurde mit 200 μl
Methanol zur Eiweißausfällung vermischt
und wie oben zentrifugiert. Der Überstand
wurde auf LTB4 untersucht, wobei ein Enzymimmunoassaykit
(#520111 von Cayman Chemical Co., Ann Arbor, MI) gemäß dem Herstellerverfahren
angewandt wurde. TNF-α wurde
in verdünntem
Plasma (in PBS) unter Verwendung eines ELISA-Kits (Cistron Biotechnology,
Pine Brook, NJ) gemäß dem Herstellerverfahren
analysiert. Die IC50-Werte der Beispiele 1–113 reichten
im allgemeinen von 0,02 μM
bis 26 μM.
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ANTIALLERGISCHE WIRKUNG
IN VIVO
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Die
Verbindungen der Erfindung wurden auf ihre Wirkungen auf eine IgE-vermittelte
allergische Lungenentzündung,
die durch Inhalation von Antigen durch sensibilisierte Meerschweinchen
induziert wurde, getestet. Meerschweinchen wurden zunächst unter
milder cyclophosphamidinduzierter Immunsuppression durch intraperitoneale
Injektion von Antigen in Kombinationen mit Aluminiumhydroxid und
Keuchhusten-Impfstoff auf Ovalbumin sensibilisiert. Antigen-Booster-Dosen
wurden zwei und vier Wochen später
verabreicht. In der sechsten Woche wurden die Tiere mit Ovalbumin
in Aerosolform gereizt, während
sie von einem intraperitoneal verabreichten Antihistaminikum (Mepyramin)
geschützt
wurden. Nach weiteren 48 Stunden wurden Broncheoalveolarspülungen (BAL)
durchgeführt
und die Anzahl an Eosinophilen und anderen Leukozyten in den BAL-Fluiden gezählt. Die
Lungen wurden zur histologischen Untersuchung auf eine Entzündungsschädigung ebenfalls
entfernt. Die Verabreichung von Verbindungen der Beispiele (0,001–10 mg/kg
i.p. oder p.o.) bis zu drei Mal während der 48 Stunden nach dem
Antigen-Reiz führt
zu einer wesentlichen Verringerung der Eosinophilen und der Ansammlung
von anderen Entzündungsleukozyten.
Bei den mit den Verbindungen der Beispiele behandelten Tieren trat
auch eine geringere Entzündungsschädigung in
den Lungen auf.
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VERSUCHSPROTOKOLL ZUR
SPA-BASIERENDEN PDE-AKTIVITÄT
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Verbindungen,
die die Hydrolyse von cAMP zu AMP durch die cAMP-spezifischen Typ-IV-Phosphodiesterasen
inhibieren, wurden wie folgt in einem 96-Vertiefungen-Platten-Format
gescreent.
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Zu
einer 96-Vertiefungen-Platte wurden bei 30°C die Testverbindung (gelöst in 2 μl DMSO),
188 ml Substratpuffer, der cyclisches [2,8- 3H]-Adenosin-3',5'-phosphat (cAMP,
100 nM bis 50 μM),
10 mMmgCl2, 1 mM EDTA, 50 mM Tris, pH 7,5,
enthielt, gegeben. Die Reaktion wurde durch
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Zugabe
von 10 ml menschlichem rekombinantem PDE4 (die Menge wurde so gesteuert,
daß –10% Produkt
in 10 Minuten gebildet wurden) gestartet. Die Reaktion wurde nach
10 Minuten durch Zugabe von 1 mg PDE-SPA-Kügelchen (Amersham Pharmacia
Biotech, Inc., Piscataway, NJ) gestoppt. Das erzeugte Produkt-AMP
wurde an einem Wallac-Microbeta®-96-Vertiefungen-Plattenzähler (EG&G Wallac Co.,
Gaithersburg, MD) quantifiziert. Das Signal in Abwesenheit von Enzym
wurde als Hintergrund definiert. 100%ige Aktivität wurde definiert als das in
Gegenwart von Enzym und DMSO erfaßte Signal bei abgezogenem
Hintergrund. Die prozentuale Inhibierung wurde entsprechend berechnet.
Der IC50 Wert wurde mit einer nichtlinearen Regressionsgleichung
unter Verwendung der Standard-4-Parameter/Mehrfachbindungsstellengleichung
aus einer Zehn-Punkt-Titration
abgeschätzt.
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Die
IC50-Werte der Beispiele 1–113 wurden
mit 100 nM cAMP unter Verwendung der gereinigten GST-Fusionsproteine
der menschlichen rekombinanten Phosphodiesterase IVa (met-248), die aus einem
Bakulovirus/Sf-9-Expressionssystem erzeugt wurde, ermittelt. Die
IC50 Werte der Beispiele 1–113 reichten
im allgemeinen von 0,1 nM bis 25 nM.
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Die
folgenden Beispiele sollen als Veranschaulichung bestimmter bevorzugter
Ausführungsformen
der Erfindung dienen und stellen keine Einschränkung der Erfindung dar.
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Sofern
nicht speziell anders angegeben, wurden die experimentellen Verfahren
unter den folgenden Bedingungen durchgeführt. Alle Vorgänge wurden
bei Raum- oder Umgebungstemperatur durchgeführt – d.h. bei einer Temperatur
im Bereich von 18–25°C. Das Abdampfen
des Lösungsmittels
erfolgte mit einem Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck
(600–4000
Pascal: 4,5–30
mm Hg) bei einer Badtemperatur von bis zu 60°C. Der Verlauf der Reaktionen
wurde durch Dünnschichtchromatographie
(DC) verfolgt, und die Reaktionszeiten sind nur zur Veranschaulichung
angegeben. Schmelzpunkte sind unkorrigiert, und "Zers." bedeutet Zersetzung. Die angegebenen
Schmelzpunkte sind diejenigen, die für die wie beschrieben hergestellten
Materialien erhalten wurden. Polymorphie kann zur Isolierung von
Materialien mit unterschiedlichen Schmelzpunkten bei manchen Herstellungen
führen.
Die Struktur und Reinheit aller Endprodukte wurde durch wenigstens
eines der folgenden Verfahren sichergestellt: DC, Massenspektrometrie,
magnetische Kernresonanz(NMR)-Spektroskopie oder mikroanalytische
Daten. Die Ausbeuten sind nur zur Veranschaulichung angegeben. Wenn
sie angegeben sind, liegen die NMR-Daten in Form von delta(δ)-Werten
für die
Haupt-Diagnoseprotonen vor, angegeben in Teilen pro Millionen Teile
(ppm), bezogen auf Tetramethylsilan (TMS) als interner Standard,
ermittelt bei 300 MHz, 400 MHz oder 500 MHz mit dem angegebenen
Lösungsmittel.
Herkömmliche
Abkürzungen,
die für
die Signalform verwendet werden, sind: s. Singulett, d. Dublett,
t. Triplett, m. Multiplett, br. breit, usw. Ferner bedeutet "Ar" ein aromatisches
Signal. Die chemischen Symbole haben ihre üblichen Bedeutungen; die folgenden
Abkürzungen
wurden ebenfalls verwendet: v (Volumen), Gew. (Gewicht), Sdp. (Siedepunkt),
Schmp. (Schmelzpunkt), l (Liter), ml (Milliliter), g (Gramm), mg
(Milligramm), mol (Mol), mmol (Millimol), Äquiv. (Äquivalent(e)).
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Syntheseverfahren
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemäß den folgenden Verfahren hergestellt werden.
Die Substituenten sind die gleichen wie in Formel I, außer wenn
es anders definiert ist.
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Schema 1:
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Herstellung von 8-Bromchinolinen
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Die
Chinoline der Formel IV können
aus Literaturverfahren (R.H.F. Manske und M. Kulka, "The Skraup Synthesis
of Quinolines",
Org. Reaction, Band 7, S. 59–98,
1953, oder in der Internationalen Patentveröffentlichung WO 94122852) erhalten
oder in einem Mehrschrittverfahren aus dem erforderlichen 8-Brom-6-methylchinolin
II hergestellt werden. Die Behandlung von 8-Brom-6-methylchinolin (aus im Text genannten
Literaturangaben) mit Bromierungsmitteln, wie z.B. NBS, in Lösungsmitteln,
wie z.B. Chlorbenzol, in Gegenwart eines Radikalstarters, wie z.B.
AIBN oder Benzoylperoxid, ergibt das 8-Brom-6-brommethylchinolin
II. Das primäre Bromid
kann durch Nukleophile, wie z.B. Natriumethansulfinat oder Kaliumcyanid,
in einem Lösungsmittel,
wie z.B. DMF, ersetzt werden. Zwei sequentielle Alkylierungen unter
Verwendung von Alkylierungsmitteln, wie z.B. Iodmethan, und einer
Base, wie z.B. Kalium-t-butoxid, in einem Lösungsmittel, wie z.B. THF,
können
8-Bromchinoline, wie z.B. IV, ergeben.
-
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Schema 2:
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Herstellung von 8-Arylchinolinen
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Die
8-Arylchinoline der Formel VIII können durch Kuppeln des 8-Bromchinolins,
wie z.B. V, mit geeignet substituierten Phenylboronsäuren oder
-estern, wie z.B. VII, unter Erwärmung
in Gegenwart von verschiedenen Palladiumkatalysatoren, wie z.B.
Pd(Ph3P)4, und einer
Base, wie z.B. Natriumcarbonat, in einer Lösungsmittelmischung, wie z.B.
DME-H2O, hergestellt werden. Der Alkohol
VIII (X = CH2OH) kann durch Behandlung mit
HBr (wäßr.) in
einem Lösungsmittel,
wie z.B.
-
Essigsäure, zum
Bromid umgewandelt werden oder zum Mesylat und dann zu den Cyanidderivaten, wobei
Standardverfahren der organischen Chemie verwendet werden.
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Schema 3:
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Herstellung von Phenylessigsäurederivaten
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Die
Phenylessigsäurederivate
XI können
durch Veresterung eines kommerziellen Produkts, wie z.B. X, unter
Verwendung von zum Beispiel Diazomethan oder durch Reduktion des
alpha-Ketoanalogons
IX (J. Med. Chem., 24:399(1981)) unter Verwendung eines Hydrids,
wie z.B. NaBH4, in einem Lösungsmittel,
wie z.B. Ethanol, hergestellt werden. Der Alkohol XI (X = OH) kann
unter Verwendung von DAST (J. Org. Chem., 40:574 (1975)) oder anderen
kommerziellen Äquivalenten
in XI (X = F) umgewandelt werden. Ein Schwefelatom kann auch durch
ein Oxidationsmittel, wie z.B. Oxone, in einer Mischung aus Lösungsmitteln,
wie z.B. THF/MeOH/H2O, zum Sulfon oxidiert
werden.
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Schema 4:
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Herstellung von Phenylethanonderivaten
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Ein
Phenylethanon-Zwischenprodukt wie XX oder XV kann aus geeignet substituiertem
Arylbromid und einem Methylketon unter Verwendung eines Katalysators,
wie z.B. Pd2(dba)3 mit
Liganden, wie z.B. Xanphos oder Binap, in einem Lösungsmittel,
wie z.B. THF, mit einer Base, wie z.B. Natrium-tert.-butoxid, hergestellt
werden. Methylketon, wie z.B. XIV, kann aus kommerziellen Quellen
erhalten oder durch Kondensation von Ethylvinylether-Lithiumsalz
mit Keton, wie z.B. 3-Pentanon,
gefolgt von der Hydrolyse in saurem Medium, hergestellt werden.
Arylbromid, wie z.B. XIII oder XVIX, kann durch Standardverfahren
der organischen Chemie hergestellt werden. Weitere Modifizierungen
von Phenylethanon, wie z.B. XV, werden zu substituiertem Ethanon
XVI und XVII durch Alkylierung mit Alkyliodid, wie z.B. Methyliodid,
oder einer Fluoridquelle, wie z.B. N-Fluorbenzolsulfonimid (Synlett,
187 (1991)), und einer Base, wie z.B. Kalium-tert.-butoxid, führen.
-
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Schema 5:
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Herstellung von Sulfonylmethylphenylderivaten
-
Ein
Sulfonylmethylphenylzwischenprodukt wie XXIV bis XXX kann aus einem
geeignet substituierten Benzylhalogenid durch Verdrängung des
Halogenids durch Nukleophile, wie z.B. Methansulfinsäure-Natriumsalz,
in einem Lösungsmittel,
wie z.B. DMF, hergestellt werden. Alternativ können Alkyl- oder Arylthiole
das benzylische Halogenid mit einer Base, wie z.B.
-
Cäsiumcarbonat,
in einem Lösungsmittel,
wie z.B. DMF, verdrängen.
Die Oxidation des Sulfids, wie z.B. XXX, mit Oxidationsmitteln,
wie z.B. Oxone, wird zu Sulfonderivaten, wie z.B. XXVIII, führen. Die
Verdrängung
des benzylischen Halogenids mit Schwefel, gefolgt von der Oxidation
mit zum Beispiel Cl2, wird das entsprechende
Sulfonylchlorid, wie z.B. XXVI, ergeben. Die weitere Kondensation
mit Nukleophilen, wie z.B. Aminen, in einem Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan,
wird Sulfonimide ergeben, wie z.B. XVII. Diese Methylsulfone XV
bis XVIII können
auch mit einer Fluoridquelle, wie z.B. N-Fluorbenzolsulfonimid (Synlett,
187 (1991)), und einer Base, wie z.B. Kalium-tert.-butoxid, alkyliert
werden, um alpha-Fluor-Analoga, wie z.B. XXIX, zu ergeben.
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Schema 6:
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Herstellung von Phosphonylmethylphenylderivaten
-
Ein
Phosphonylmethylphenylzwischenprodukt wie XXXI bis XXXIV kann aus
einem geeignet substituierten Benzylhalogenid durch Verdrängung des
Halogenids durch Nukleophile, wie z.B. Trimethylphosphit, hergestellt
werden. Die Hydrolyse zur Phosphonsäure kann durch Verwendung von
TMSBr in einem Lösungsmittel,
wie z.B. Chloroform, erfolgen. Die Umwandlung zum Säurechlorid
durch Verwendung von zum Beispiel Oxalylchlorid in einem Lösungsmittel,
wie z.B. Dichlormethan, wird das Ausgangsmaterial für die weitere
Kondensation mit Nukleophilen, wie z.B. Alkohol, in einem Lösungsmittel,
wie z.B. Dichlormethan, und mit einer Base, wie z.B. Triethylamin,
liefern, um verschiedene Phosphonatester, wie z.B. XXXIV, zu ergeben.
Letzterer kann auch mit einer Fluorquelle, wie z.B. N-Fluorbenzolsulfonimid
(Synlett, 187 (1991)), und einer Base, wie z.B. Kalium-tert.-butoxid,
alkyliert werden, um alpha-Fluor-Analoga, wie z.B. XXXII, zu ergeben.
-
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Schema 7:
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Herstellung von Chinolin
der Formel I
-
Die
Chinoline der Formel I können
durch Alkylierung verschiedener carbonylhaltiger Zwischenprodukte
aus den Schemata 3 bis 6 (Ester, Ketone, Aldehyde, Sulfonyl oder
Phosphonate) mit entsprechenden elektrophilen Derivaten (Schema
2) erhalten werden. Zum Beispiel wird die Behandlung eines Zwischenprodukts (das
ein saures Proton enthält,
wie z.B. ein Keton usw.) mit einer Base, wie z.B. Kalium-t-butoxid,
in einem organischen Lösungsmittel,
wie z.B. THF, gefolgt von Quenchen mit einem Elektrophil, wie z.B.
Brommethylchinolin VIII, (X = CH2Br) das
erwünschte
Produkt der Formel I ergeben. Alternativ kann das Chinolin/Elektrophil
in ein Chinolin/Nukleophil umgekehrt werden, und die Kupplung mit
Arylhalogenid wird Verbindungen mit einem anderen Substitutionsmuster
ergeben, wie es in Schema 7 beschrieben ist.
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Schema 8:
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Herstellung von aus Carbonsäure erhaltenen
Analoga
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Ein
Chinolin der Formel I, das ein Carbonsäurederivat, wie z.B. XXXV,
enthält,
kann als Ausgangsmaterial für
verschiedene andere Analoga dienen, wie es in Schema 8 veranschaulicht
ist. Die Bildung von Oxadiazol XXXVII kann durch Aktivierung der
Essigsäure
XXXVI mit EDCI in einem Lösungsmittel,
wie z.B. Diglyme, gefolgt von der Zugabe von N-Hydroxyacetamidin
und der nachfolgenden Erwärmung
der Reaktionsmischung, erreicht werden. Die Bildung des Säurechlorids
oder die Aktivierung der Säure
durch Verwendung von Standardverfahren, gefolgt von der Zugabe von
Aminen, erzeugt das Amid XXXVIII. Ein Tetrazol wie XXXXVI kann aus
dem Nitril XXXXV durch Erwärmen
mit Tributylzinnazid in einem Lösungsmittel,
wie z.B. Xylol, erhalten werden. Alle anderen in Schema 8 beschriebenen
Derivate können
durch Verwendung von Standardsyntheseverfahren der organischen Chemie
erhalten werden, die die Reduktion und Addition von Nukleophilen
betreffen, wie z.B. Lithium- oder Magnesiumsalze der carbonylfunktionellen
Gruppe. Diese Standardverfahren umfassen auch die Oxidation von
Alkohol zum Keton und die Umwandlung von Ester zum Amid vom Weinreb-Typ.
Alle Analoga, die ein saures Proton an der benzilischen Position
enthalten, können
auch mit einer Fluoridquelle, wie z.B. N-Fluorbenzolsulfonimid (Synlett,
187 (1991)) oder einem Alkylhalogenid, wie z.B. Methyliodid, und
einer Base, wie z.B. Kalium-tert.-butoxid, alkyliert werden, um alpha-Fluor-Analoga,
wie z.B. I (R6 = F oder Me), zu ergeben.
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Schema 9:
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Herstellung von Chinolinderivaten
der Formel I
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Alternativ
können
Derivate der Formel I, die eine maskierte Carbonylfunktion in Form
eines Cyanohydrins vom Typ XLVIII enthalten, mit Tetrabutylammoniumfluorid
in einem Lösungsmittel,
wie z.B. THF, behandelt werden, um das Keton XLIX zu ergeben. Die
Reduktion der Carbonylfunktion mit einer Hydridquelle, wie z.B.
Natriumborhydrid, in einem Lösungsmittel,
wie z.B. Methanol, ergibt den sekundären Alkohol L. Die Mitsunobu-Verdrängung des
benzylischen Alkohols mit geeigneten Nukleophilen, wie z.B. einem
substituierten Thiophenol, wird den entsprechenden Thioether LI
ergeben. Die weitere Manipulation der Esterfunktion zum tertiären Alkohol
und die Oxidation von Schwefel zum Sulfon mit einem Oxidationsmittel,
wie z.B. Oxone, in einem Lösungsmittel,
wie z.B. einer Mischung aus THF/MeOH/H2O,
ergeben LIII. 1,2-Diole wie XLVI können zum Carbonat XLVII unter
Verwendung von zum Beispiel Carbonyldiimidazol und Erwärmen cyclisiert
werden.
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Schema 10:
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Herstellung von 4-Pyridinylderivaten
von Chinolin der Formel I
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Weitere
Synthesewege für
Chinolin der Formel 1 gehen von speziell erzeugten oder kommerziellen 3-Brombenzylhalogeniden
wie LV aus. Letztere können
aus entsprechend substituiertem Benzaldehyd durch Zugabe von Alkyl-
oder Arylmagnesium- oder -lithiumsalzen, gefolgt von der Umwandlung
des entsprechenden Alkohols in das Halogenid durch Verwendung von
zum Beispiel Thionylchlorid in einem Lösungsmittel, wie z.B. Benzol,
erhalten werden. 4-Pyridinylacetat
oder 4-Pyridinylacetonitril kann durch Verwendung einer Base, wie
z.B. NaHMDS, deprotoniert und anschließend mit dem benzylischen Halogenid
LV oder einem aus Chinolin VIII erhaltenen Benzylhalogenid (Schema
2) alkyliert werden. Die Derivate vom Typ LVII mit einer esterfunktionellen
Gruppe können
zum LVIII hydrolysiert und decarboxyliert werden, wobei eine wäßrige Base,
wie z.B. NaOH, verwendet wird, gefolgt von einer sauren Aufarbeitung.
Alternativ kann die Behandlung von LVII mit einem Nukleophil, wie
z.B. Methylmagnesiumbromid, einen tertiären Alkohol wie LIX erzeugen.
Eine andere Manipulation der funktionellen Gruppe eines Esters wurden
in Schema 8 beschrieben. Das Pyridinyl kann mit einem Oxidationsmittel,
wie z.B. MMPP, in einem Lösungsmittel,
wie z.B. einer Mischung aus CH2Cl2/MeOH, zum Pyridinyl-N-oxid oxidiert werden,
um LX oder LXI zu ergeben.
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Schema 11:
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Herstellung von Stilbenderivaten
von Chinolin der Formel I
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Ein
Zwischenprodukt, wie z.B. LXII, das eine Doppelbindung enthält, kann
als Vorläufer
für eine
Verbindung der Formel I dienen. Die Kondensation von Aldehyden VIII
mit substituierter Essigsäure
oder Acetonitril und einer Base, wie z.B. Piperidin, und das Erwärmen werden
LXII ergeben. Alternativ können
Phosphoniumsalze LXV mit einer Base, wie z.B. Kalium-tert.-butoxid,
in einem Lösungsmittel,
wie z.B. THF, mit einem Aldehyd der Formel VIII reagieren. Die Reduktion
des Olefins unter Verwendung eines Katalysators, wie z.B. Palladium
auf Kohle, in einem Lösungsmittel,
wie z.B. THF/MeOH, unter einer Wasserstoffatmosphäre oder eines
polymergetragenen Phenylhydrazids in einem Lösungsmittel, wie z.B. Toluol,
unter Erwärmen
wird eine Verbindung wie LXIII ergeben. Die Cyclopropanierung der
Doppelbindung unter Verwendung von Trimethylsulfoxoniumiodid und
einer Base, wie z.B. NaH, in einem Lösungsmittel, wie z.B. DMSO,
wird Derivate der Formel LXIV ergeben.
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HERSTELLUNG VON ZWISCHENPRODUKTEN
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HERSTELLUNG VON CHINOLINEN
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Chinolin
01 8-(3-Brommethylphenyl)-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin
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Schritt 1: 8-Brom-6-methansulfonylmethylchinolin
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Zu
einer Lösung
von 6-Brommethyl-8-bromchinolin (60 g, 200 mmol, beschrieben in
der Internationalen Patentveröffentlichung
WO 94/22852) in DMF (500 ml) wurde Natriummethansulfinat (27,6 g,
270 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren über Nacht
bei 21°C
wurde die Mischung mit H2O (2 l) gequencht,
1 Stunde lang gerührt,
durch Filtration isoliert und mit Et2O gewaschen,
um das 8-Brom-6-methansulfonylmethylchinolin als einen weißen Feststoff
zu ergeben.
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Schritt 2: 8-Brom-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin
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Zu
einer Lösung
des 8-Brom-6-methansulfonylmethylchinolins aus dem obigen Schritt
1 (60 g, 200 mmol) in THF (2 l) bei 0°C (innen) wurde innerhalb von
30 Minuten Kalium-t-butoxid (260 ml, 1M, THF) zugegeben. Nach 0,5
Stunden bei 0°C
wurde Mel (20 ml, 320 mmol) zugegeben und die resultierende Reaktionsmischung
2 Stunden lang bei 0°C
gerührt.
Weiteres Kalium-t-butoxid (200 ml, 1M, THF) wurde anschließend innerhalb
von 30 Minuten zugegeben, gefolgt von Mel (20 ml, 320 mmol), und
die Mischung wurde 2 Stunden lang bei RT gerührt. Die Mischung wurde mit
gesättigter
NH4Cl-Lösung
neutralisiert und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte
wurden gewaschen (H2O), (Salzlösung), getrocknet
(MgSO4), filtriert und eingeengt. Das Rühren des
Feststoffs in Ether, gefolgt von der Filtration, ergab das 8-Brom-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin
als einen blaßgelben
Feststoff.
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Schritt 3: {3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}methanol
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Eine
Mischung aus dem 8-Brom-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin
aus dem obigen Schritt 2 (26 g, 79 mmol), 3-(Hydroxymethyl)phenylboronsäure (14
g, 92 mmol), Natriumcarbonat (120 ml, 2M, H2O), PdCl2(Ph3P)2 (2
g) in DME (300 ml) wurde 8 Stunden lang auf 90–100°C erwärmt. Die resultierende Reaktionsmischung
wurde auf einem großen
Pfropfen/Säule
Kieselgel filtriert und mit EtOAc eluiert. Die organischen Extrakte
wurden eingeengt und die resultierende Suspension mit Et2O verdünnt
und 3 Stunden lang kräftig
gerührt.
Das erwünschte
{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}methanol
wurde durch Filtration als ein weißer Feststoff isoliert.
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Schritt 4: 8-(3-Brommethylphenyl)-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin
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Eine
Suspension der {3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}methanolverbindung aus
dem obigen Schritt 3 (30 g, 85 mmol) in AcOH (140 ml) und HBr (48
ml, 48%ig, wäßr.) wurde
18 Stunden lang bei 80°C
gerührt.
Die resultierende Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und in 2 l kaltes NaOH
(0,3N) gegossen. Der pH-Wert der resultierenden Lösung wurde
auf 5 eingestellt und die Lösung
filtriert. Der resultierende Feststoff wurde in EtOAc gelöst, mit
gesättigter
NaHCO3 Lösung,
Salzlösung
gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert
und eingeengt. Das Rühren
des Feststoffs in Ether/EtOAc, gefolgt von der Filtration, ergab das
erwünschte
8-(3-Brommethylphenyl)-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin
als einen blaßbraunen Feststoff.
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Chinolin 02
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{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}methanol-O-methansulfonat
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Zu
einer Lösung
des Alkohols von Chinolin 01, Schritt 3, (5,15 g, 17 mmol) in CH2Cl2 (150 ml) bei –78°C wurden
Et3N (3,6 ml, 26 mmol) und Methansulfonylchlorid
(1,6 ml, 21 mmol) zugegeben. Nach 0,5 Stunden bei –78°C wurde die
Mischung mit gesättigter
NH4Cl-Lösung
neutralisiert, mit Wasser verdünnt
und mit Ether extrahiert. Die organischen Extrakte wurden gewaschen
(H2O, Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung
als einen weißen
Schaum zu ergeben.
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Chinolin
03 3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]benzaldehyd
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Durch
Nacharbeiten der bei Chinolin 01, Schritte 1–3, beschriebenen Verfahren,
wobei jedoch 3-(Hydroxymethyl)phenylboronsäure in Schritt 3 durch 3-Formylphenylboronsäure ersetzt
wurde, wurde die Titelverbindung als ein blaßgelber Feststoff erhalten.
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Chinolin
04 3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)benzaldehyd
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Eine
Mischung aus 8-Brom-6-isopropylchinolin (9,79 g, 39 mmol, beschrieben
in der Internationalen Patentveröffentlichung
WO 94/22852), 3-(Formyl)phenylboronsäure (11,7 g, 78 mmol), Natriumcarbonat
(78 ml, 2M, H2O), Pd(Ph3P)4 (2,7 g, 2,3 mmol) in DME (200 ml) wurde
18 Stunden lang auf 70°C
erwärmt.
Die Reaktionsmischung wurde auf 21°C abgekühlt, dann mit Wasser und Ethylacetat
verdünnt.
Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O,
Salzlösung),
getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt.
Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat,
80:20) ergab die Titelverbindung.
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Chinolin
05 [3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]essigsäuremethylester
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Schritt 1: (3-Bromphenyl)essigsäuremethylester
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Zu
einer Lösung
von 3-Bromphenylessigsäure
(10 g, 46 mmol) in CH2Cl2 (20
ml) wurde CH2N2 (Et2O) zugegeben, bis eine Gelbfärbung bestehen
blieb. Die resultierende Reaktionsmischung wurde mit AcOH gequencht
und mit einer NaHCO3 Lösung und Ethylacetat verdünnt. Die
organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O,
Salzlösung),
getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt,
um die (3-Bromphenyl)essigsäuremethylesterverbindung
zu ergeben.
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Schritt 2: [3-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)phenyl]essigsäuremethylester
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Eine
Lösung
von (3-Bromphenyl)essigsäuremethylester
aus Schritt 1 (10,9 mg, 48 mmol), Diboronsäurepinacolester (14,5 g, 57
mmol), KOAc (16,33 g, 166 mmol) und PdCl2(dppf)
(1,94 g, 2,38 mmol) in DMF (250 ml) wurde bei 80°C unter N2 3
Stunden lang gerührt.
Die resultierende Reaktionsmischung wurde auf 21°C abgekühlt und mit Wasser und Ethylacetat
verdünnt.
Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O, Salzlösung), getrocknet
(MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung
durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat, 65:35)
ergab die [3-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)phenyl]essigsäuremethylesterverbindung.
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Schritt 3: [3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]essigsäuremethylester
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Eine
Lösung
von [3-(4,4,5,5-Tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)phenyl]essigsäuremethylester
aus Schritt 2 (4 g, 14 mmol), 8-Brom-6-isopropylchinolin (3 g, 12
mmol), Na2CO3 (2M,
18 ml, 36 mmol) und Pd(PPh3)4 (692
mg, 0,6 mmol) in DMF (250 ml) wurde 18 Stunden lang unter N2 auf 80°C
erwärmt.
Die resultierende Reaktionsmischung wurde auf 21 °C abgekühlt und
mit Wasser und Ethylacetat verdünnt.
Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O,
Salzlösung),
getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt.
Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat,
80:20) ergab die [3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]essigsäurmethylesterverbindung.
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Chinolin
06 8-(3-Brommethylphenyl)-6-isopropylchinolin
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Chinolin
06 wurde gemäß dem bei
Chinolin 01, Schritte 3 und 4, beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei
jedoch 6-Isopropyl-8-bromchinolin als das Ausgangsmaterial verwendet
wurde. Die Flashchromatographie (Hexan/EtOAc) ergab die Titelverbindung
als einen gelben Feststoff.
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Chinolin
07 [3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]acetonitril
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Zu
einer Lösung
von Chinolin 06 (1,0 g, 2,94 mmol) in CH3CN
(15 ml) wurden KCN (244 mg, 3,74 mmol) und 18-Krone-6 (100 mg, 0,37
mmol) zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde bei 80°C 18 Stunden
lang gerührt,
dann mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat verdünnt. Die
organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O,
Salzlösung),
getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt.
Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat,
75:25) ergab die Titelverbindung.
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Chinolin
08 2-(8-Bromchinolin-6-yl)-2-methylpropionitril
-
Schritt 1: (8-Bromchinolin-6-yl)acetonitril
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DMF
(10 ml) und H2O (5 ml) wurden zu 6-Brommethyl-8-bromchinolin
(3 g) (beschrieben in der Internationalen Patentveröffentlichung
WO 94/22852) und Kaliumcyanid (1,6 g) zugegeben. Nach 1stündigem Erhitzen
auf 100°C
wurde die resultierende Mischung mit H2O
(100 ml) gequencht und mit EtOAc extrahiert. Die vereinten organischen
Extrakte wurden mit Wasser (3mal), Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die
Flashchromatographie (Hexan:EtOAc, 3:1) ergab die (8-Bromchinolin-6-yl)acetonitrilverbindung
als einen weißen
Feststoff.
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Schritt 2: 2-(8-Bromchinolin-6-yl)-2-methylpropionitril
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Zu
einer Lösung
von (8-Bromchinolin-6-yl)acetonitril aus Schritt 1 (3 g, 12,1 mmol)
in THF (100 ml) bei –78°C wurde Mel
(1 ,7 ml, 27 mmol) zugegeben, gefolgt von Kalium-t-butoxid (27 ml,
27 mmol). Nach 2 Stunden bei –78°C wurde die
resultierende Mischung auf 0°C
erwärmt,
in gesättigtes
wäßriges NH4Cl gegossen, dann mit EtOAc (2mal) extrahiert.
Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die
Flashchromatographie (Hexan:EtOAc, 3:1) ergab das 2-(8-Bromchinolin-6-yl)-2-methylpropionitril
als einen weißen
Feststoff.
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Chinolin
09 2-[8-(3-Brommethylphenyl)chinolin-6-yl]-2-methylpropionitril
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Chinolin
09 wurde gemäß dem oben
bei Chinolin 01, Schritte 3 und 4, beschriebenen Verfahren hergestellt,
wobei jedoch Chinolin 08 als das Ausgangsmaterial verwendet wurde.
Die Flashchromatographie (Hexan/EtOAc) ergab die Titelverbindung
als einen gelben Feststoff.
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HERSTELLUNGEN VON ESTERN
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Ester
01 (4-Methansulfonylphenyl)essigsäuremethylester
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(4-Methansulfonylphenyl)essigsäure wurde
mit einer etherischen Lösung
von Diazomethan behandelt, bis die Veresterung gemäß DC beendet
war. Das Lösungsmittel
wurde abgedampft, der Rückstand
in Hexan/Ether verrieben und abfiltriert, um die Titelverbindung
als einen weißen
Feststoff zu ergeben.
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Ester
02 Hydroxy-(4-methylsulfanylphenyl)essigsäureethylester
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Zu
einer Lösung
von Ethyl-α-oxo-4-methylthiophenylacetat
(erhalten aus Thioanisol und Ethyloxalylchlorid unter Verwendung
des in J. Med. Chem., S. 403 (1981), beschriebenen Verfahrens) (30
g, 134 mmol) in EtOH bei –78°C wurde NaBH4 (2,5 g, 66 mmol) portionsweise zugegeben.
Nach 40 Minuten bei –78°C wurde die
resultierende Reaktionsmischung durch langsame Zugabe einer gesättigten
Ammoniumchloridlösung
gequencht, man ließ sie
auf 21 °C
erwärmen,
goß sie
in Wasser (0,5 l) und rührte
sie 2 Stunden lang. Die Suspension wurde filtriert, um die Titelverbindung
als einen weißen
Feststoff zu ergeben.
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Ester
03 Fluor(4-methylsulfanylphenyl)essigsäureethylester
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Zu
einer Lösung
von Ester 02 (10,9 g, 48 mmol) in CH2Cl2 (300 ml) bei –78°C wurde [Bis(2-methoxyethyl)amino]schwefeltrifluorid
(10 ml, 54 mmol) tropfenweise zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung
wurde langsam auf 10°C
erwärmt,
dann in Ether/NaHCO3-Lösung gegossen. Die organischen
Extrakte wurden gewaschen (H2O), (Salzlösung), getrocknet
(MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung
durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat, 95:5)
ergab die Titelverbindung als ein Öl.
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Ester
04 (4-Methylsulfanylphenyl)essigsäuremethylester
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(4-Methylsulfanylphenyl)essigsäure wurde
mit einer etherischen Lösung
von Diazomethan behandelt, bis die Veresterung beendet war. Das
Lösungsmittel
wurde abgedampft, der Rückstand
in Hexan/Ether verrieben und abfiltriert, um die Titelverbindung
als einen weißen
Feststoff zu ergeben.
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Ester
05 N-Isopropyl-2-(4-methansulfonylphenyl)acetamid
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Zu
einer Lösung
von (4-Methansulfonylphenyl)essigsäure (2,5 g, 11,7 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) wurde EDCI
(2,46 g, 12,9 mmol) zugegeben, gefolgt von Diisopropylamin (1,2
ml) und DMAP (140 mg, 1,2 mmol). Nach 18 Stunden bei 21°C wurde die
resultierende Reaktionsmischung mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und
Ethylacetat verdünnt.
Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O,
Salzlösung),
getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt.
Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat/THF,
35:60:5) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff.
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Ester
06 5-(4-Methansulfonylbenzyl)-3-methyl-[1,2,4]oxadiazol
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Ester
06 wurde gemäß dem in
Beispiel 83 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei jedoch (4-Methansulfonylphenyl)essigsäure als
das Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Flashchromatographie (Hexan/EtOAc)
ergab die Titelverbindung als einen gelben Feststoff.
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HERSTELLUNG
VON KETONEN
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Keton
01 3-Hydroxy-3-methyl-1-(4-methylsulfanylphenyl)butan-2-on
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Zu
einer Lösung
von Natrium-tert.-butoxid (12 g, 125 mmol), XANTPHOS (2,05 g, 3,5
mmol) und Pd2(dba)3 (1,35
g, 1,5 mmol) in THF (600 ml) wurden 4-Bromthioanisol (20 g, 98 mmol)
und 3-Hydroxy-3-methylbutan-2-on (12 g, 117 mmol) zugegeben. Die
resultierende Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang auf 75°C erwärmt, dann
auf RT abgekühlt
und mit Wasser verdünnt.
Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O),
(Salzlösung),
getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt.
Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat,
85:15–80:20)
ergab die Titelverbindung als einen blaßbraunen Feststoff.
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Keton
02 3-Hydroxy-1-(4-methansulfonylphenyl)-3-methylbutan-2-on
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Zu
einer Lösung
von Keton 01 (10,7 g, 48 mmol) in THF/MeOH (2:1, 375 ml) wurde OXONE® (60
g, 98 mmol) zugegeben, gefolgt von Wasser (langsam, 125 ml). Nach
2 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit Ether und einer gesättigten
NaHCO3 Lösung
verdünnt.
Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O),
(Salzlösung),
getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt.
Die Reinigung durch kräftiges
Rühren
in Hexan/Ether und die Isolierung durch Filtration ergaben das erwünschte Produkt
als einen blaßgelben
Feststoff (8,3 g).
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Keton
03 1-(4-Fluorphenyl)-2-(4-methansulfonylphenyl)ethanon
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Schritt 1: 1-(4-Fluorphenyl)-2-(4-methylsulfanylphenyl)ethanon
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Zu
einer Lösung
von Natrium-tert.-butoxid (480 mg, 5 mmol), BINAP (racemisch, 112
mg, 0,18 mmol) und Pd2(dba)3 (68
mg, 0,075 mmol) in THF (10 ml) wurde 4-Bromthioanisol (914 mg, 4,5
mmol) und 4-Fluoracetophenon (690 mg, 5 mmol) zugegeben. Die resultierende
Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang auf 80°C erwärmt, dann auf 21°C abgekühlt und
mit Wasser verdünnt.
Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O),
(Salzlösung),
getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt.
Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat,
8:2) ergab nach der Ausfällung
in Ether/Ethylacetat die Verbindung 1-(4-Fluorphenyl)-2-(4-methylsulfanylphenyl)ethanon
als einen Feststoff.
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Schritt 2: 1-(4-Fluorphenyl)-2-(4-methansulfonylphenyl)ethanon
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Durch
Nacharbeiten der bei Keton 02 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch
Keton 01 durch 1-(4-Fluorphenyl)-2-(4-methylsulfanylphenyl)ethanon
ersetzt wurde, wurde die 1-(4-Fluorphenyl)-2-(4-methansulfonylphenyl)ethanonverbindung
als ein weißer
Feststoff erhalten.
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Keton
04 2-(4-Methansulfonylphenyl)-1-p-tolylethanon
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Durch
Nacharbeiten der bei Keton 03 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch
4-Fluoracetophenon durch
4-Methylacetophenon ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als
ein weißer
Feststoff erhalten.
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Keton
05 2-(4-Methansulfonylphenyl)-1-pyridin-2-ylethanon
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Durch
Nacharbeiten der bei Keton 03 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch
4-Fluoracetophenon durch
2-Acetylpyridin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein
beiger Feststoff erhalten.
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Keton
06 2-(4-Methansulfonylphenyl)-1-pyridin-3-ylethanon
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Durch
Nacharbeiten der bei Keton 03 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch
4-Fluoracetophenon durch 3-Acetylpyridin ersetzt wurde, wurde die
Titelverbindung erhalten.
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Keton
07 1-(4-Methansulfonylphenyl)-3,3-dimethylbutan-2-on
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Durch
Nacharbeiten der bei Keton 03 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch
4-Fluoracetophenon durch Pinacolon ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung
als ein weißer
Feststoff erhalten.
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Keton
08 1-Cyclopropyl-2-(4-methansulfonylphenyl)ethanon
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Durch
Nacharbeiten der bei Keton 01 und Keton 02 beschriebenen Verfahren,
wobei jedoch 3-Hydroxy-3-methylbutan-2-on durch 1-Cyclopropylethanon
ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
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Keton
09 1-(4-Fluorphenyl)-2-(4-methansulfonylphenyl)propan-1-on
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Zu
einer Lösung
von Keton 03 (240 mg, 0,822 mmol) in THF (8 ml) bei –30°C wurde Kalium-tert.-butoxid
(1M, THF, 0,9 ml, 0,9 mmol) tropfenweise zugegeben. Nach 20 Minuten
wurde Iodmethan (0,076 ml, 1,22 mmol) zugegeben, und die resultierende
Reaktionsmischung wurde bei –20°C 2 Stunden
lang gerührt
und dann mit einer gesättigten
Ammoniumchloridlösung
und Ethylacetat verdünnt.
Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O),
(Salzlösung),
getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt.
Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Toluol/Aceton,
95:5) ergab die Titelverbindung.
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Keton
10 4-(4-Methansulfonylphenyl)-2,2-dimethylpentan-3-on
-
Durch
Nacharbeiten der bei Keton 01 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch
3-Hydroxy-3-methylbutan-2-on
durch Pinacolon ersetzt wurde, gefolgt von den bei Keton 09 beschriebenen
Verfahren und schließlich den
bei Keton 02 beschriebenen Verfahren, wurde die Titelverbindung
erhalten.
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Keton
11 3-Hydroxy-1-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl]-3-methylbutan-2-on
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Schritt 1: 2-(4-Bromphenyl)propan-2-ol
-
Durch
Nacharbeiten der in Beispiel 24 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch
Beispiel 07 durch Ethyl-4-brombenzoat ersetzt wurde, wurde die Verbindung
2-(4-Bromphenyl)propan-2-ol als ein weißer Feststoff erhalten.
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Schritt 2: 3-Hydroxy-1-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl]-3-methylbutan-2-on
-
Durch
Nacharbeiten der bei Keton 01 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch
4-Bromthioanisol durch 2-(4-Bromphenyl)-2-propanol ersetzt wurde,
wurde die Verbindung 3-Hydroxy-1-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl]-3-methylbutan-2-on
als ein Öl
erhalten.
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Keton
12 3-Ethyl-3-hydroxy-1-(4-methansulfonylphenyl)pentan-2-on
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Schritt 1: 3-Ethyl-3-hydroxypentan-2-on
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Zu
einer Lösung
von Ethylvinylether (10 ml, 104 mmol) in THF (50 ml) bei –78°C wurde tert.-BuLi (1,7M,
Pentan, 45 ml, 76 mmol) tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde
15 Minuten lang bei –10°C gerührt, dann
auf –78°C abgekühlt und
tropfenweise mit 3-Pentanon (5,0 g, 58 mmol, in 5 ml THF) versetzt.
Die resultierende Reaktionsmischung ließ man langsam auf 21°C erwärmen, verdünnte sie
dann mit einer gesättigten
Ammoniumchloridlösung
und Ethylacetat. Der organische Extrakt wurde mit 6 ml 2%iger HCl
18 Stunden lang gerührt,
dann gewaschen (H2O, Salzlösung), getrocknet
(MgSO4), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde
durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat, 95:5)
gereinigt, um die Verbindung 3-Ethyl-3-hydroxypentan-2-on als ein Öl zu ergeben.
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Schritt 2: 3-Ethyl-3-hydroxy-1-(4-methansulfonylphenyl)pentan-2-on
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Durch
Nacharbeiten der bei Keton 01 und dann bei Keton 02 beschriebenen
Verfahren, wobei jedoch 3-Hydroxy-3-methylbutan-2-on durch 3-Ethyl-3-hydroxypentan-2-on
ersetzt wurde. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution
mit Ethylacetat/Hexan, 3:2) ergab die Verbindung 3-Ethyl-3-hydroxy-1-(4-methansulfonylphenyl)pentan-2-on
als einen weißen
Schaum.
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HERSTELLUNG
VON SULFONEN
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Sulfon
01 1-Methansulfonyl-4-methansulfonylmethylbenzol
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Zu
einer Lösung
von 4-Methansulfonylbenzylchlorid (2 g, 10 mmol) in DMF (20 ml)
bei 21°C
wurde Natriummethansulfinat (1,5 g, 15 mmol) zugegeben. Nach 18
Stunden wird die Mischung in kaltes Wasser (100 ml) gegossen, 30
Minuten lang gerührt,
dann abfiltriert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff
zu ergeben.
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Sulfon
02 1-(Fluormethansulfonylmethyl)-4-methansulfonylbenzol
-
Zu
einer Lösung
von Sulfon 01 (275 mg, 1,1 mmol) in DMF (6 ml) bei 0°C wurde Kalium-tert.-butoxid (1M
THF, 1,5 ml, 1,5 mmol) zugegeben, nach 10 Minuten gefolgt von N-Fluorbenzolsulfonimid
(419 mg, 1,3 mmol). Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten
Natriumhydrogencarbonatlösung
und Ethylacetat verdünnt.
Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O),
(Salzlösung),
getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt.
Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit CH2Cl2/Aceton, 97:3)
ergab die Titelverbindung.
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Sulfon
03 1-Cyclopropansulfonylmethyl-4-methansulfonylbenzol
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Schritt 1: (4-Methylsulfanylphenyl)methanthioldisulfid
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Eine
Lösung
von Schwefel (1 g, 29 mmol) in Benzol (60 ml), PEG 400 (1 Tropfen)
und NaOH (5N, 46 ml, 232 mmol) wurde 3 Stunden lang auf 65°C erhitzt.
4-Methylthiobenzylchlorid (4 g, 23 mmol) und eine katalytische Menge
an Tetrabutylammoniumiodid wurden zugegeben, und die Mischung wurde
2 Stunden lang bei 65°C
gerührt.
Die Reaktion wurde auf 21°C
abgekühlt
und mit einer gesättigten
Ammoniumchloridlösung und
Ethylacetat verdünnt.
Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O),
(Salzlösung),
getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt.
Der Rückstand
wurde 1 Stunde lang kräftig
in Ethanol/Ether gerührt,
dann abfiltriert, um die Verbindung (4-Methylsulfanylphenyl)methanthioldisulfid
als ein blaßrosa
Pulver zu ergeben.
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Schritt 2: 1-Cyclopropylsulfanylmethyl-4-methylsulfanylbenzol
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Zu
einer Lösung
von (4-Methylsulfanylphenyl)methanthioldisulfid aus Schritt 1 in
THF (50 ml) bei 21°C wurde
tropfenweise Cyclopropylmagnesiumbromid (Überschuß) zugegeben. Die Reaktionsmischung
wurde 18 Stunden lang bei 21°C
gerührt,
dann mit gesättigter
Ammoniumchloridlösung
und Ethylacetat verdünnt.
Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O),
(Salzlösung),
getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt.
Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat,
98:2) ergab die Verbindung 1-Cyclopropylsulfanylmethyl-4-methylsulfonylbenzol
als ein Öl.
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Schritt 3: 1-Cyclopropansulfonylmethyl-4-methansulfonylbenzol
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Das
Nacharbeiten der in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch
Beispiel 15 durch 1-Cyclopropylsulfanylmethyl-4-methylsulfanylbenzolthioether
aus Schritt 2 ersetzt wurde, und die Reinigung durch Flashchromatographie
(Elution mit Hexan/Ethylacetat, 50:50 bis 0:100) ergab die Verbindung
1-Cyclopropansulfonylmethyl-4-methansulfonylbenzol als einen Feststoff.
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Sulfon
04 1-Ethansulfonylmethyl-4-methansulfonylbenzol
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Schritt 1: 1-Ethylsulfanylmethyl-4-methansulfonylbenzol
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Zu
einer Lösung
von Ethanthiol (0,3 ml, 4,9 mmol) und 4-Methansulfonylbenzylchlorid
(1 g, 4,9 mmol) in DMF (10 ml) bei 21°C wurde Cäsiumcarbonat (0,8 g, 2,5 mmol)
zugegeben. Nach 18 Stunden wurde die Reaktionsmischung in Wasser
gegossen und anschließend
abfiltriert, um die Verbindung 1-Ethylsulfanylmethyl-4-methansulfonylbenzol
als einen weißen
Feststoff zu ergeben.
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Schritt 2: 1-Ethansulfonylmethyl-4-methansulfonylbenzol
-
Durch
Nacharbeiten der in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch
Beispiel 15 durch den 1-Ethylsulfanylmethyl-4-methansulfonylbenzolthioether
von Schritt 1 ersetzt wurde, wurde die Verbindung 1-Ethansulfonylmethyl-4-methansulfonylbenzol
als ein weißer
Feststoff isoliert.
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Sulfon
05 2-(4-Methansulfonylphenylmethansulfonyl)-1-methyl-1H-imidazol
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Schritt 1: 2-(4-Methansulfonylbenzylsulfanyl)-1-methyl-1H-imidazol
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Zu
einer Lösung
von 2-Mercapto-N-methylimidazol (570 mg, 4,9 mmol) und 4-Methansulfonylbenzylchlorid
(1 g, 4,9 mmol) in DMF (10 ml) bei 21°C wurde Cäsiumcarbonat (0,8 g, 2,5 mmol)
zugegeben. Nach 18 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit Wasser
und Ethylacetat verdünnt.
Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O),
(Salzlösung),
getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt,
um die Verbindung 2-(4-Methansulfonylbenzylsulfanyl)-1-methyl-1H-imidazol
als einen weißen
Feststoff zu ergeben.
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Schritt 2: 2-(4-Methansulfonylphenylmethansulfonyl)-1-methyl-1H-imidazol
-
Durch
Nacharbeiten des in Beispiel 16 beschriebenen Verfahrens, wobei
jedoch Beispiel 15 durch den 2-(4-Methansulfonylbenzylsulfanyl)-1-methyl-1H-imidazolthioether
von Schritt 1 ersetzt wurde, wurde die Verbindung 2-(4-Methansulfonylphenylmethansulfonyl)-1-methyl-1H-imidazol als ein
weißer
Feststoff isoliert.
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Sulfon
06 2-(4-Methansulfonylphenylmethansulfonyl)thiazol
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Durch
Nacharbeiten der bei Sulfon 04 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch
Ethanthiol durch 2-Mercaptothiazol ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung
als ein weißer
Feststoff erhalten.
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Sulfon
07 2-(4-Methansulfonylmethylphenyl)propan-2-ol
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Schritt 1: 4-Methansulfonylmethylbenzoesäureessigsäuremethylester
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Durch
Nacharbeiten der bei Sulfon 01 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch
4-Methansulfonylbenzylchlorid durch 4-Carboxymethylbenzylchlorid
ersetzt wurde, wurde die 4-Methansulfonylmethylbenzoesäuremethylesterverbindung
als ein weißer
Feststoff erhalten.
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Schritt 2: 2-(4-Methansulfonylmethylphenyl)propan-2-ol
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Durch
Nacharbeiten der in Beispiel 29 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch
Beispiel 27 durch den 4-Methansulfonylmethylbenzoesäuremethylester
von Schritt 1 ersetzt wurde, wurde die 2-(4-Methansulfonylmethylphenyl)propan-2-olverbindung
als ein weißer
Feststoff erhalten.
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Sulfon
08 C-(4-Methansulfonylphenyl)-N,N-dimethylmethansulfonamid
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Schritt 1: (4-Methansulfonylphenyl)methanthiol
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Zu
einer Lösung
von Kaliumacetat (5,86 g, 51 mmol) in THF/DMF (3:1, 400 ml) wurde
4-Methansulfonylbenzylchlorid
(10 g, 49 mmol) zugegeben. Nach 3 Stunden bei 21°C wurde die resultierende Reaktionsmischung
mit LiOH (1M) gequencht und 2 Stunden lang erneut gerührt. Die
Mischung wurde mit 10%iger HCl-Lösung
und Ethylacetat verdünnt.
Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O),
(Salzlösung),
getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt.
Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit CH2Cl2) ergab die Verbindung
(4-Methansulfonylphenyl)methanthiol.
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Schritt 2: (4-Methansulfonylphenyl)methansulfonylchlorid
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Zu
einer Lösung
des (4-Methansulfonylphenyl)methanthiols von Schritt 1 (7,3 g, 36
mmol) in AcOH (75 ml) wurde Wasser (25 ml) zugegeben. Anschließend wurde
2 Minuten lang Chlor in die resultierende Mischung geleitet. Die
Mischung wurde mit Wasser verdünnt
und filtriert, um das (4-Methansulfonylphenyl)methansulfonylchlorid
zu ergeben.
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Schritt 3: C-(4-Methansulfonylphenyl)-N,N-dimethylmethansulfonamid
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Zu
einer Lösung
von 4-(Methansulfonylphenyl)methansulfonylchlorid aus Schritt 2
(1,0 g, 3,7 mmol) in CH2Cl2 (40
ml) wurde Dimethylamin (0,42 g, 9,3 mmol) tropfenweise zugegeben.
Nach 18 Stunden wurde die resultierende Reaktionsmischung mit einer
gesättigten
Ammoniumchloridlösung
und Ethylacetat verdünnt.
Die organischen Extrakte wurden gewaschen (HCl 10%, NaHCO3, Salzlösung),
getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt,
um die C-(4-Methansulfonylphenyl)-N,N-dimethylmethansulfonamidverbindung zu
ergeben.
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Sulfon
09 1-(4-Cyclopropansulfonylphenyl)-3-hydroxy-3-methylbutan-2-on
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Schritt 1: 4-Brombenzoldisulfid
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Zu
einer Lösung
von 4-Bromthiophenol (16 g, 85 mmol) in CH2Cl2 (85 ml) wurden Iod (10,7 g, 42 mmol, in
CH2Cl2) und Triethylamin
(11,8 ml, 85 mmol) zugegeben. Nach 3 Stunden wurde die resultierende
Reaktionsmischung mit einer Natriumhydrogensulfitlösung und
Ethylacetat verdünnt.
Die organischen Extrakte wurden gewaschen (1N NaOH, Salzlösung), getrocknet
(MgSO4), filtriert und eingeengt. Der resultierende
Rückstand
wurde in Hexan/Ether 1 Stunde lang kräftig gerührt, dann abfiltriert, um die
4-Brombenzoldisulfidverbindung als ein weißes Pulver zu ergeben.
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Schritt 2: 1-Brom-4-cyclopropylsulfanylbenzol
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Das
Nacharbeiten der bei Sulfon 03, Schritt 2, beschriebenen Verfahren
und die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan)
ergaben die 1-Brom-4-cyclopropylsulfanylbenzolverbindung.
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Schritt 3: 1-(4-Cyclopropylsulfanylphenyl)-3-hydroxy-3-methylbutan-2-on
-
Durch
Nacharbeiten der bei Keton 01 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch
4-Bromthioanisol durch das 1-Brom-4-cyclopropylsulfanylbenzol von
Schritt 2 ersetzt wurde, wurde die Verbindung 1-(4-Cyclopropylsulfanylphenyl)-3-hydroxy-3-methylbutan-2-on
erhalten.
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Schritt 4: 1-(4-(Cyclopropansulfonylphenyl)-3-hydroxy-3-methylbutan-2-on
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Durch
Nacharbeiten der bei Keton 02 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch
das Keton 01 durch das 1-(4-Cyclopropylsulfanylphenyl)-3-hydroxy-3-methylbutan-2-on
von Schritt 3 ersetzt wurde, wurde die Verbindung 1-(4-Cyclopropansulfonylphenyl)-3-hydroxy-3-methylbutan-2-on
erhalten.
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HERSTELLUNG
VON PHOSPHONATEN
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Phosphonat
01 (4-Methansulfonylbenzyl)phosphonsäuredimethylester
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Schritt 1: (4-Methylsulfanylbenzyl)phosphonsäuredimethylester
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Zu
Trimethylphosphit (8,6 g, 70 mmol) bei 140°C wurde 4-Methylthiobenzylchlorid
(10 g, 58 mmol) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 18 Stunden
lang bei 140°C
gerührt,
auf 21°C
abgekühlt,
dann mit 10%iger HCl und Ethylacetat verdünnt. Die organischen Extrakte
wurden gewaschen (H2O), (Salzlösung), getrocknet
(MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung
durch Flashchromatographie (Elution mit Ethylacetat) ergab die Verbindung
(4-Methylsulfanylbenzyl)phosphonsäuredimethylester.
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Schritt 2: (4-Methansulfonylbenzyl)phosphonsäuredimethylester
-
Durch
Nacharbeiten der in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch
Beispiel 15 durch den (4-Methylsulfanylbenzyl)phosphonsäuredimethylester
von Schritt 1 ersetzt wurde, wurde die Verbindung (4-Methansulfonylbenzyl)phosphonsäuredimethylester
isoliert.
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Phosphonat
02 [Fluor-(4-methansulfonylphenyl)methyl]phosphonsäuredimethylester
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Das
Nacharbeiten der in Beispiel 37 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch
Beispiel 1 durch Phosphonat 01 ersetzt wurde, unter Verwendung von
THF als Lösungsmittel
und die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Toluol/Aceton,
1:1) ergaben die Titelverbindung.
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Phosphonat
03 2-(4-Methansulfonylbenzyl)-5,5-dimethyl-[1,3,2]dioxaphosphinan-2-oxid
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Schritt 1: (4-Methansulfonylbenzyl)phosphonsäure
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Zu
einer Lösung
von Phosphonat 01 (5,74 g, 20,6 mmol) in CHCl3 (50
ml) wurde TMSBr (27 ml, 206 mmol) tropfenweise zugegeben. Die resultierende
Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang bei 21°C gerührt, unter Vakuum eingeengt
und mit CHCl3 und EtOH verdünnt. Nach
2stündigem
Rühren
bei 21°C
wurde die Mischung unter Vakuum erneut eingeengt. Der resultierende
Rückstand
wurde aus CH2Cl2/Hexan
als weißer
Feststoff auskristallisiert.
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Schritt 2: (4-Methansulfonylbenzyl)phosphonylchlorid
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Zu
einer Lösung
von (4-Methansulfonylbenzyl)phosphonsäure von Schritt 1 (5,3 g, 21
mmol) in CH2Cl2 (200
ml) wurden tropfenweise Oxalylchlorid (4 ml, 45 mmol) und einige
Tropfen DMF zugegeben. Nach 5 Tagen bei 21°C wurde das Lösungsmittel
abgedampft und der Rückstand
als solcher im nächsten
Schritt verwendet.
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Schritt 3: 2-(4-Methansulfonylbenzyl)-5,5-dimethyl-[1,3,2]dioxaphosphinan-2-oxid
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Zu
einer Lösung
von (4-Methansulfonylbenzyl)phosphonoylchlorid von Schritt 2 (100
mg, 0,35 mmol) in CH2Cl2 (5
ml) wurden Triethylamin (0,1 ml, 0,7 mmol) und 2,2-Dimethyl-1,3-propandiol (48 mg,
0,47 mmol) zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde
48 Stunden lang bei 21°C
gerührt,
dann mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die organischen Extrakte
wurden gewaschen (H2O), (Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung
durch Kristallisation aus CH2Cl2/Hexan
ergab die Verbindung 2-(4-Methansulfonylbenzyl)-5,5-dimethyl-[1,3,2]dioxaphosphinan-2-oxid
als einen weißen
Feststoff.
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Phosphonat
04 (4-Methansulfonylbenzyl)phosphonsäurebis-(2,2,2-trifluorethyl)ester
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Durch
Nacharbeiten der bei Phosphonat 03 beschriebenen Verfahren, wobei
jedoch 2,2-Dimethyl-1,3-propandiol
durch 2,2,2-Trifluorethanol ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten.
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BEISPIEL
1 4-Hydroxy-1-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)-4-methylpentan-3-on
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Zu
einer Lösung
von Keton 02 in THF/DMF (4:1, 0,08M) bei 0°C wurde Kalium-tert.-butoxid
(1M, THF, 1,0 Äquiv.)
tropfenweise zugegeben, nach 10 Minuten gefolgt von Chinolin 01
(1,0 Äquiv.),
gelöst
in DMF (2M). Die resultierende Reaktionsmischung wurde 3 Stunden
lang bei 21°C
gerührt
und mit einer gesättigten
Ammoniumacetatlösung
und Ethylacetat verdünnt.
Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O),
(Salzlösung),
getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt.
Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Ethylacetat/Dichlormethan,
60:40) ergab die Titelverbindung als einen weißen Schaum. Die Enantiomere
können
auf einer chiralen Säule
(ChiralpaK AD, Hexan/EtOH, 65:35, Retentionszeit 12,26 und 13,36
Minuten) getrennt werden, um Beispiel 1A (das als erstes eluiert,
[α]D 77,3 c = 0,94 CH2Cl2) und Beispiel 1B zu ergeben.
1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,93 (dd,
1H), 8,45 (dd, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,68
(d, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,21 (d, 1H),
5,18 (dd, 1H), 4,46 (s, OH), 3,45 (dd, 1H), 3,08 (dd, 1H), 3,05
(s, 3H), 2,7 (s, 3H), 1,98 (s, 6H), 1,1 (s, 3H), 1,05 (s, 3H).
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BEISPIEL
2 1-(4-Fluorphenyl)-3-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)propan-1-on
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Durch
Nacharbeiten der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch
Keton 02 durch Keton 03 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung
als ein weißer
Feststoff erhalten.
1H-NMR (400 MHz,
Aceton-d6): δ 8,88 (dd, 1H), 8,68 (dd, 1H),
8,43 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,19-8,15 (m, 2H), 8,03 (d, 1H), 7,86
(d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,50 (scheinb.
d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,24 (scheinb. d, 1H), 7,19 (t, 2H), 5,47
(t, 1H), 3,22 (dd, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,97 (s, 6H).
-
BEISPIEL
3 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)-1-ptolylpropan-1-on
-
Durch
Nacharbeiten der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch
Keton 02 durch Keton 04 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten.
1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,88
(dd, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,98 (d, 2H),
7,85 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,50 (scheinb.
d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,25 (scheinb. d, 3H), 5,45 (t, 1H), 3,68
(dd, 1H), 3,20 (dd, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,32 (s, 3H),
1,97 (s, 6H).
-
BEISPIEL
4 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)-1-pyridin-2-ylpropan-1-on
-
Durch
Nacharbeiten der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch
Keton 02 durch Keton 05 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten.
1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,86
(dd, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,02-8,01 (m,
2H), 7,94 (td, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,59-7,56
(m, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,50 (scheinb. d, 1H), 7,33-7,26 (m, 2H),
6,06 (t, 1H), 3,70 (dd, 1H), 3,27 (dd, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,70 (s,
3H), 1,97 (s, 6H).
-
BEISPIEL
5 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)-1-pyridin-3-ylpropan-1-on
-
Durch
Nacharbeiten der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch
Keton 02 durch Keton 06 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten.
1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 9,22
(d, 1H), 8,89 (dd, 1H), 8,69 (dd, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,36 (dt,
1H), 8,25 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,65
(s, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,49 (scheinb. d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,31
(t, 1H), 7,25 (scheinb. d, 1H), 5,52 (t, 1H), 3,70 (dd, 1H), 3,25
(dd, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,97 (s, 6H).
-
BEISPIEL
6 1-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)-4,4-dimethylpentan-3-on
-
Durch
Nacharbeiten der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch
Keton 02 durch Keton 07 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung
als weißer
Schaum erhalten.
1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,93
(dd, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,87 (dd, 2H),
7,56 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,2 (dd,
2H), 4,89 (dd, 1H), 3,39 (dd, 1H), 3,06 (s, 3H), 3,04 (dd, 1H),
2,71 (s, 3H), 1,98 (s, 6H), 0,95 (s, 9H). 99254-47
-
BEISPIEL
7 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)propionsäuremethylester
-
Zu
einer Lösung
von Ester 01 (1,26 g, 5,5 mmol) in THF (80 ml) bei –78°C wurde LiHMDS
(1 M, THF, 6,6 ml, 6,6 mmol) tropfenweise zugegeben, nach 30 Minuten
gefolgt von Chinolin 01 (2,1 g, 5,0 mmol), gelöst in DMF (8 ml). Die Reaktionsmischung
wurde 2 Stunden lang bei –78°C gerührt und
mit gesättigter
Ammoniumchloridlösung
und Ethylacetat verdünnt.
Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O),
(Salzlösung), getrocknet
(MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung
durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat, 40:60)
ergab die Titelverbindung als einen weißen Schaum.
1H-NMR
(400 MHz, Aceton-d6): δ 8,92 (dd, 1H), 8,43 (dd, 1H),
8,25 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,99 (d, 2H), 7,9 (d, 2H), 7,57 (m,
3H), 7,34 (t, 1H), 7,24 (d, 1H), 4,24 (t, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,54
(dd, 1H), 3,29 (dd, 1H), 3,07 (s, 3H), 1,99 (s, 6H).
-
BEISPIEL
8 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)propionsäure
-
Zu
einer Lösung
von Beispiel 7 (130 mg, 0,23 mmol) in THF/MeOH/H2O
(2:2:1, 5 ml) wurde LiOH (2M, 0,35 ml, 0,69 mmol) zugegeben. Die
resultierende Mischung wurde 18 Stunden lang bei 21°C gerührt, mit 10%iger
HCl angesäuert
und mit Ethylacetat verdünnt.
Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O), (Salzlösung), getrocknet
(MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Titelverbindung
wurde nach der Ultraschallbehandlung in Ether/Hexan und nach der
Filtration als ein weißes
Pulver erhalten.
1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,92
(dd, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,9 (d, 2H),
7,70 (d, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,34 (t, 1H), 7,26 (d,
1H), 4,22 (dd, 1H), 3,55 (dd, 1H), 3,39 (dd, 1H), 3,07 (s, 3H),
2,71 (s, 3H), 1,98 (s, 6H).
-
BEISPIEL
9 1-Cyclopropyl-3-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)propan-1-on
-
Schritt 1: 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)-N-methoxy-N-methylpropionamid
-
Zu
einer Lösung
von N,O-Dimethylhydroxylamin (freie Base, 260 mg, 4,2 mmol) in THF
bei –78°C wurde MeMgBr
(3M, Ether, 1,4 ml, 4,2 mmol) tropfenweise zugegeben, nach 30 Minuten
gefolgt von Beispiel 7 (600 mg, 1,06 mmol, in THF). Die resultierende
Mischung wurde langsam auf 21°C
erwärmt,
mit Ethylacetat und gesättigter
Ammoniumchloridlösung
verdünnt.
Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O),
(Salzlösung),
getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt.
Die weitere Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat
1:4 bis 1:9) ergab die Verbindung 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)-N-methoxy-N-methylpropionamid
als einen weißen
Schaum.
-
Schritt 2: 1-Cyclopropyl-3-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)propan-1-on
-
Wasserfreies
CeCl3 (266 mg, 1,26 mmol) wurde 2 Stunden
lang unter Hochvakuum auf 130°C
erhitzt, 1 Stunde lang in THF (10 ml) refluxiert, dann auf 0°C abgekühlt. Zu
der resultierenden weißen
Suspension bei 0°C
wurde frisch hergestelltes Cyclopropylmagnesiumbromid (0,6M, THF,
2,1 ml, 1,25 mmol) zugegeben und die resultierende Mischung 1 Stunde
lang bei 0°C
gerührt,
dann auf –78°C abgekühlt. Das
3-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)-N-methoxy-N-methylpropionamid
von Schritt 1 (in THF, 150 mg, 0,25 mmol) wurde zugegeben und die
Mischung 1 Stunde lang auf 0°C
erwärmt,
mit Ethylacetat und gesättigter
Ammoniumchloridlösung
verdünnt.
Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O),
(Salzlösung),
getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt.
Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat,
1:4) ergab die Verbindung 1-Cyclopropyl-3-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)propan-1-on
als einen weißen
Schaum.
1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,93
(dd, 6H), 8,42 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,95 (d, 2H),
7,63 (d, 2H), 7,54 (m, 3H), 7,31 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 4,61 (t,
1H), 3,56 (dd, 1H), 3,09 (dd, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,06
(m, 1H), 1,98 (s, 6H), 0,9-0,7 (m, 4H).
-
Eine
alternative Synthese von Beispiel 9 erfolgt durch Nacharbeiten der
oben in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Keton 02
durch Keton 08 ersetzt wird.
-
BEISPIEL
10 5-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-4-(4-methansulfonylphenyl)-2,3-dimethylpentan-2,3-diol
-
Durch
Verwendung von Beispiel 01 als das Ausgangsmaterial und Nacharbeiten
der oben in Beispiel 9, Schritt 2, beschriebenen Verfahren und Ersatz
von Cyclopropylmagnesiumbromid durch Methylmagnesiumbromid wurde
die Titelverbindung als ein weißer
Feststoff erhalten (ein Enantiomerenpaar).
1H-NMR
(400 MHz, Aceton-d6: δ 8,89 (dd, 1H), 8,38 (dd, 1H),
8,20 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,50 (dd,
1H), 7,47 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 3,74
(m, 2H), 3,63 (s, 1H), 3,29 (s, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,93 (s, 3H),
2,70 (s, 3H), 1,95 (s, 6H), 1,41 (s, 6H), 1,32 (s, 3H).
-
BEISPIEL
11 1-Cyclopropyl-2-fluor-3-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)ch
inolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)propan-1-on
-
Zu
einer Lösung
von Beispiel 9 (1,5 g, 2,62 mmol) in TNF/DMF (3:1, 13 ml) bei –78°C wurde Kalium-tert.-butoxid
(1M THF, 2,9 ml, 2,9 mmol) zugegeben, gefolgt von N-Fluorbenzolsulfonimid
(1,63 g, 5,2 mmol). Die resultierende Reaktionsmischung wurde bei –78°C 2 Stunden
lang gerührt,
dann mit AcOH (2 Tropfen) gequencht und mit einer gesättigten
Ammoniumchloridlösung
und Ethylacetat verdünnt.
Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O),
(Salzlösung),
getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt.
Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Toluol/Aceton,
80:20) ergab die Titelverbindung.
1H-NMR
(400 MHz, Aceton-d6): δ 8,90 (dd, 1H), 8,40 (dd, 1H),
8,24 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,59 (d,
1H), 7,55 (s, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,14 (d, 1H), 3,78
(dd, 1H), 3,52 (dd, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,49-2,41 (m,
1H), 1,98 (s, 6H), 0,91-0,85 (m, 4H).
-
BEISPIEL
12 2-Cyclopropyl-3-fluor-4-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-3-(4-methansulfonylphenyl)butan-2-ol
-
Durch
Verwendung von Beispiel 11 als Ausgangsmaterial und Nacharbeiten
der unten in Beispiel 29 beschriebenen Verfahren wurde die Titelverbindung
als ein weißer
Feststoff erhalten (9:1-Mischung aus Diastereoisomeren). Die Enantiomere
können
auf einer chiralen Säule
(ChiralPaK AD, Hexan/EtOH, 1:1, Retentionszeit 21 und 29 Minuten)
getrennt werden, um Beispiel 12A und Beispiel 12B zu ergeben.
1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6):
(Nauptisomer) δ 8,88
(dd, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,20 (d, 1HN), 7,91 (d, 1H), 7,83 (d, 2H),
7,78 (d, 2H), 7,51 (dd, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,18 (t,
1H), 7,14 (d, 1H), 4,11 (s, OH), 3,83 (s, 1H), 3,77 (dd, 1H), 2,97
(s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,34 (d, 3H),
0,96–0,92
(m, 1H), 0,34-0,22 (m, 3H), 0,14-0,10 (m, 1H). LRMS (Cl) 610 (M+H)+.
-
Das
andere Enantiomerenpaar kann durch Verwendung von Beispiel 14 als
das Ausgangsmaterial und Nacharbeiten der in Beispiel 11 beschriebenen
Verfahren, gefolgt von den in Beispiel 9, Schritt 2, beschriebenen
Verfahren, erhalten werden (85:15-Mischung aus Diastereoisomeren).
1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,88 (dd,
1H), 8,40 (dd, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,79 (m, 4H), 7,52 (dd,
1H), 7,43 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 4,1-3,6 (m, 3H), 3,89 (s, 3H),
2,70 (s, 3H), 1,97 (d, 6H), 1,29 (m, 1H), 1,09 (d, 3H), 0,81 (m,
1H), 0,56 (m, 1H), 0,38 (m, 2H).
-
BEISPIEL
13 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)-1-phenylpropan-1-on
-
Schritt 1: 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methylsulfanylphenyl)propionsäuremethylester
-
Zu
einer Lösung
von Ester 04 (4,0 g, 20 mmol) in THF (50 ml) bei –78°C wurde KHMDS
(0,5M, Tol, 41 ml, 20,5 mmol) tropfenweise zugegeben. Die resultierende
Reaktionsmischung wurde bei –78°C 0,5 Stunden lang
gerührt,
dann mit einer Kanüle
zu Chinolin 02 (2,95 g, 6,8 mmol) in THF (50 ml) bei 21°C gegeben.
Nach 15 Minuten wurde die Mischung mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und
Ethylacetat verdünnt.
Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O),
(Salzlösung),
getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt.
Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat,
50:50) ergab die Verbindung 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methylsulfanylphenyl)propionsäuremethylester
als einen weißen
Schaum.
-
Schritt 2: 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methylsulfanylphenyl)propionaldehyd
-
Zu
einer Lösung
von 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methylsulfanylphenyl)propionsäuremethylester
von Schritt 1 (1,48 g, 7,5 mmol) in CH2Cl2 (80 ml) bei –78°C wurde dibal-H (1,6 ml, 7,8
mmol) zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 1 Stunde
lang bei –78°C gerührt, dann
mit Natriumkaliumtartratlösung
gequencht und 3 Stunden lang bei 21°C gerührt. Die organischen Extrakte
wurden gewaschen (H2O), (Salzlösung), getrocknet
(MgSO4), filtriert und eingeengt, um die
Verbindung 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methylsulfanylphenyl)propionaldehyd
als einen weißen
Schaum zu ergeben.
-
Schritt 3: 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methylsulfanylphenyl)-1-phenylpropan-1-ol
-
Zu
einer Lösung
von 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methylsulfanylphenyl)propionaldehyd
von Schritt 2 (150 mg, 0,3 mmol) in CH2Cl2 (6 ml) bei 21°C wurde tropfenweise Phenylmagnesiumchlorid
(2M, THF, 0,45 ml, 0,9 mmol) zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung
wurde 0,5 Stunden lang bei 21°C
gerührt,
dann mit einer gesättigten
Ammoniumchloridlösung
und Ethylacetat verdünnt.
Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O),
(Salzlösung),
getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt.
Das rohe Öl
wurde als solches im nächsten
Schritt verwendet.
-
Schritt 4: 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methylsulfanylphenyl)-1-phenylpropan-1-on
-
Zu
einer Lösung
des rohen Öls
von Schritt 3 in CH2Cl2 (5
ml) bei 21°C
wurde portionsweise Dess-Martin-Periodinan (255 mg, 0,6 mmol) zugegeben.
Die resultierende Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei 21°C gerührt, dann
mit Natriumhydrogencarbonatlösung
und Ethylacetat verdünnt.
Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O),
(Salzlösung),
getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt.
Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat,
50:50) ergab die Verbindung 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methylsulfanylphenyl)-1-phenylpropan-1-on
als einen weißen Schaum.
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Schritt 5: 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)-1-phenylpropan-1-on
-
Zu
einer Lösung
von 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methylsulfanylphenyl)-1-phenylpropan-1-on
von Schritt 4 (55 mg, 0,095 mmol) in THF/MeOH/H2O
(2:1:1, 5 ml) bei 21°C wurde
OXONE® (0,1
g, 0,16 mmol) zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde
2 Stunden lang bei 21°C
gerührt,
dann mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat verdünnt. Die
organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O),
(Salzlösung),
getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt.
Der Rückstand
wurde 1 Stunde lang kräftig
in Hexan/Ether gerührt,
dann abfiltriert um die Verbindung 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)-1-phenylpropan-1-on
als ein weißes
Pulver zu ergeben.
1H-NMR (400 MHz,
Aceton-d6): δ 8,87 (dd, 1H), 8,42 (dd, 1H),
8,24 (d, 1H), 8,08 (d, 2H), 8,03 (d, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,71 (d,
2H), 7,65 (s, 1H), 7,56-7,42 (m, 5H), 7,28 (m, 2H), 5,5 (t, 1H),
3,69 (dd, 1H), 3,23 (dd, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,97 (s,
6H). 99020-1
-
BEISPIEL
14 4-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-3-(4-methansulfonylphenyl)butan-2-on
-
Durch
Nacharbeiten der oben in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren, wobei
jedoch in Schritt 3 Phenylmagnesiumbromid durch Methylmagnesiumbromid
ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff
erhalten.
1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,92
(dd, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,95 (d, 2H),
7,62 (d, 2H), 7,60-7,52 (m, 3H), 7,31 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 4,50
(t, 1H), 3,52 (dd, 1H), 3,10 (dd, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,83 (s, 3H),
2,11 (s, 3H), 1,98 (s, 6H).
-
BEISPIEL
15 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methylsulfanylphenyl)propan-1-ol
-
Zu
einer Lösung
des Esters von Schritt 1, Beispiel 13, (1,0 g, 5 mmol) in CH2Cl2 (25 ml) bei –78°C wurde dibal-H
(2,1 ml, 12 mmol) zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung
wurde langsam auf 21°C
erwärmt,
dann mit Natriumkaliumtartratlösung
gequencht und 3 Stunden lang bei 21°C gerührt. Die Reaktionsmischung
wurde mit Ethylacetat verdünnt.
Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O),
(Salzlösung), getrocknet
(MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung
durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat, 50:50)
ergab die Titelverbindung als einen weißen Schaum.
1H-NMR
(400 MHz, Aceton-d6): δ 8,91 (dd, 1H), 8,43 (dd, 1H),
8,24 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,29 (t,
1H), 7,24-7,14 (m, 6H), 3,75 (d, 2H), 3,27 (dd, 1H), 3,14 (m, 1H),
2,96 (dd, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,98 (s, 6H).
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BEISPIEL
16 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)propan-1-ol
-
Zu
einer Lösung
von Beispiel 15 (350 mg, 0,69 mmol) in THF/MeOH/H2O
(2:1:1, 15 ml) bei 21°C
wurde OXONE® (1,1
g, 1,8 mmol) zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde
2 Stunden lang bei 21°C gerührt, dann
mit Natriumhydrogencarbonatlösung
und Ethylacetat verdünnt.
Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O),
(Salzlösung),
getrocknet (MgSO4, filtriert und eingeengt,
um die Titelverbindung als einen blaßgelben Schaum zu ergeben.
1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,91 (dd,
1H), 8,42 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,55
(m, 5H), 7,31 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 3,83 (d, 2H), 3,34 (m, 2H),
3,05 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,98 (s, 6H).
-
BEISPIEL
17 2-Hydroxy-3-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)propionsäureethylester
-
Schritt 1: 2-Hydroxy-3-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methylsulfanylphenyl)propionsäureethylester
-
Zu
einer Lösung
von Ester 02 (220 mg, 0,97 mmol) in THF (6 ml) bei –78°C wurde Kalium-tert.-butoxid (1M,
THF, 2,1 ml, 2,1 mmol) tropfenweise zugegeben. Die resultierende
Reaktionsmischung wurde 20 Minuten lang auf –40°C erwärmt, dann mit Chinolin 01 (0,25M,
THF, 3 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde innerhalb eines
Zeitraums von 2 Stunden von –40°C bis –20°C erwärmt, dann
mit einer gesättigten
Ammoniumchloridlösung
und Ethylacetat gequencht. Die organischen Extrakte wurden gewaschen
(H2O), (Salzlösung), getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung
durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat, 50:50)
ergab die Verbindung 2-Hydroxy-3-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methylsulfanylphenyl)propionsäureethylester
als einen weißen
Schaum.
-
Schritt 2: 2-Hydroxy-3-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)propionsäureethylester
-
Die
Verwendung des 2-Hydroxy-3-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methylsulfanylphenyl)propionsäureethylesters
von Schritt 1 und das Nacharbeiten der in Beispiel 16 beschriebenen
Verfahren und die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution
mit Hexan/Ethylacetat, 1:4) ergaben die Verbindung 2-Hydroxy-3-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)propionsäureethylester
als einen weißen
Schaum.
1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,91
(dd, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,02 (d, 2H),
7,93 (d, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 5,07 (s,
OH), 4,17 (m, 2H), 3,71 (d, 1H), 3,33 (d, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,71
(s, 3H), 1,98 (s, 6H), 1,17 (m, 3H).
-
BEISPIEL
18 2-(4-Fluorphenyl)-4-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-3-(4-methansulfonylphenyl)butan-2-ol
-
Zu
einer Lösung
von Beispiel 02 (101 mg, 0,16 mmol) in THF (2 ml) bei 21°C wurde Methylmagnesiumiodid
(3M, Et2O, 0,3 ml, 0,9 mmol) tropfenweise
zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 18 Stunden
lang bei 21°C
gerührt,
dann mit einer gesättigten
Ammoniumchloridlösung
und Ethylacetat verdünnt.
Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O),
(Salzlösung),
getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt.
Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Toluol/Aceton,
85:15) ergab die Titelverbindung als eine Mischung aus Diastereoisomeren
(5:1).
1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,87
(dd, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,76-7,73 (m,
1H), 7,60 (d, 2H), 7,51 (dd, 1H), 7,41-7,33 (m, 5H), 7,17 (d, 1H),
7,12 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,93 (t, 1H), 4,50 (s, OH), 3,62 (dd,
1H), 3,54 (dd, 1H), 3,17 (t, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 1,95
(s, 6H), 1,78 (s, 3H). LRMS (Cl) 646 (M+H)+.
-
BEISPIEL
19 1-(4-Fluorphenyl)-3-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)-2-methylpropan-1-on
-
Zu
einer Lösung
von Keton 09 (171 g, 0,56 mmol) in THF (3 ml) bei –20°C wurde Kalium-tert.-butoxid (1M,
0,59 ml, 0,59 mmol) tropfenweise zugegeben, nach 15 Minuten gefolgt
von Chinolin 01 (250 mg, 0,59 mmol), gelöst in DMF (0,4 ml). Die resultierende
Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang bei 21°C gerührt und mit einer gesättigten
Ammoniumchloridlösung
und Ethylacetat verdünnt.
Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O),
(Salzlösung),
getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt.
Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Toluol/Aceton,
85:15), gefolgt von 1 stündigem
kräftigem
Rühren
in Hexan/Ethylacetat/Ether, dann Filtration, ergab die Titelverbindung
als ein weißes
Pulver.
1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,90
(dd, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,85 (d, 2H),
7,64-7,61 (m, 2H), 7,55 (dd, 1H), 7,50 (d, 3H), 7,21 (d, 1H), 7,18
(s, 1H), 7,08-7,04 (m, 2H), 6,69 (d, 1H), 3,54 (d, 1H), 3,46 (d,
1H), 2,84 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,97 (s, 6H), 1,77 (s, 3H). LRMS
(Cl) 644 (M+H)+.
-
BEISPIEL
20 1-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)-2,4,4-trimethylpentan-3-on
-
Das
Nacharbeiten der in Beispiel 19 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch
Keton 09 durch Keton 10 ersetzt wurde, und die Reinigung durch Flashchromatographie
(Elution mit Dichlormethan/Methanol, 99:1), dann das 1 stündige kräftige Rühren des
resultierenden Feststoffs in Hexan/Ethylacetat/Ether und dann die Filtration,
ergaben die Titelverbindung als ein weißes Pulver.
1H-NMR
(400 MHz, Aceton-d6): δ 8,91 (dd, 1H), 8,40 (dd, 1H),
8,22 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,53 (dd, 1H), 7,46 (dd,
1H), 7,36 (dd, 2H), 7,14 (t, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,28
(d, 1H), 3,18 (d, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,97 (s, 3H),
1,96 (s, 3H), 1,77 (s, 3H), 1,00 (s, 9H). LRMS (Cl) 606 (M+H)+.
-
BEISPIEL
21 1-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)-4,4-dimethylpentan-3-ol
-
Zu
einer Lösung
von Beispiel 06 (75 mg, 0,127 mmol) in MeOH (3 ml) bei –78°C wurde Natriumborhydrid
(5 mg, 0,13 mmol) zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung
wurde auf 21°C
erwärmt,
dann mit einer gesättigten
Ammoniumchloridlösung
und Ethylacetat verdünnt.
Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O),
(Salzlösung),
getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt,
um die Titelverbindung als einen weißen Schaum zu ergeben (ein
Enantiomerenpaar).
1H-NMR (400 MHz,
Aceton-d6): δ 8,93 (dd, 1H), 8,45 (dd, 1H),
8,25 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,78 (m, 4H), 7,59 (m, 2H), 7,49 (d,
1H), 7,31 (t, 1H), 7,19 (d, 1H), 4,34 (d, OH), 3,66 (m, 1H), 3,45
(m, 1H), 3,29 (dd, 1H), 3,09 (dd, 1H), 3,0 (s, 3H), 2,72 (s, 3H),
1,98 (s, 6H), 0,71 (s, 9H). 99254-62
-
BEISPIEL
22 1-(4-Fluorphenyl)-3-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)propan-1-ol
-
Das
Nacharbeiten der in Beispiel 21 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch
Beispiel 06 durch Beispiel 02 ersetzt wurde, und die Reinigung durch
Flashchromatographie (Elution mit Dichlormethan/Methanol, 99:1),
dann das 1 stündige
kräftige
Rühren
des resultierenden Rückstandes
in Hexan/Ethylacetat/Ether und anschließend die Filtration, ergaben
die Titelverbindung als ein weißes
Pulver (ein Enantiomerenpaar).
1H-NMR
(400 MHz, Aceton-d6): δ 8,90 (dd, 1H), 8,42 (dd, 1H),
8,23 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,56-7,53 (m, 2H), 7,49-7,44
(m, 3H), 7,31-7,23 (m, 3H), 7,18 (d, 1H), 7,00-6,95 (m, 2H), 5,11
(t, 1H), 4,65 (d, OH), 3,53-3,50 (m, 1H), 3,27 (dd, 1H), 3,15 (d,
1H), 2,99 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,97 (s, 6H).
-
BEISPIEL
23 2-(4-Fluorphenyl)-4-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-3-(4-methansulfonylphenyl)-3-methylbutan-2-ol
-
Zu
einer Lösung
von Beispiel 19 (93 mg, 0,144 mmol) in CH2Cl2 (4 ml) bei –78°C wurde Methylmagnesiumiodid
(3M, Et2O, 0,24 ml, 0,8 mmol) tropfenweise
zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 12 Stunden
lang bei 21 °C
gerührt,
dann mit einer gesättigten
Ammoniumchloridlösung
und Ethylacetat verdünnt.
Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O),
(Salzlösung),
getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt.
Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Dichlormethan/Methanol,
99:1, 2 Mal), dann das 1stündige
kräftige
Rühren
des resultierenden Rückstandes
in Hexan/Ethylacetat/Ether und anschließend die Filtration, ergaben
die Titelverbindung als ein weißes
Pulver (Mischung aus Diastereoisomeren, 1:1).
1H-NMR
(400 MHz, Aceton-d6): δ 8,87-8,80 (m, 2H), 8,41-8,35
(m, 2H), 8,19-8,15 (m, 2H), 7,94 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,85-7,78
(m, 4H), 7,70-7,66 (d, 2H), 7,61-7,35 (m, 11H), 7,21-7,08 (m, 4H),
7,05-6,98 (m, 3H), 6,86-6,81 (m, 3H), 4,44 (d, 1H), 4,03 (d, 1H),
3,93 (d, 1H), 3,27 (d, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,68 (s,
3H), 2,67 (s, 3H), 1,96–1,94
(m, 12H), 1,80 (s, 3H), 1,50 (s, 6H), 1,39 (s, 3H). LRMS (Cl) 660
(M+H)+.
-
BEISPIEL
24 4-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-3-(4-methansulfonylphenyl)-2-methylbutan-2-ol
-
Zu
einer Lösung
von Beispiel 07 (230 mg, 0,41 mmol) in THF/CH2Cl2 (1:1, 6 ml) bei 21°C wurde Methylmagnesiumbromid
(3M, Et2O, 1,0 ml, 3 mmol) tropfenweise
zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 0,25 Stunden
lang bei 21°C
gerührt,
dann mit einer gesättigten
Ammoniumchloridlösung
und Ethylacetat verdünnt.
Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O),
(Salzlösung),
getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt.
Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Ethylacetat/Hexan,
70:30) ergab die Titelverbindung als einen weißen Schaum.
1H-NMR
(400 MHz, Aceton-d6): δ 8,88 (dd, 1H), 8,39 (dd, 1H),
8,21 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,52 (dd,
1H), 7,41 (m, 2H), 7,21 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 3,75 (s, OH), 3,52
(m, 3H), 3,26 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,96 (s, 6H),
1,5 (s, 3H), 1,17 (s, 3H).
-
BEISPIEL
25 1,1,1-Trifluor-4-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-3-(4-methansulfonylphenyl)butan-2-ol
-
Schritt 1: 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)propionaldehyd
-
Durch
Nacharbeiten der in Beispiel 13, Schritt 2, beschriebenen Verfahren,
wobei jedoch der Ester von Schritt 1 durch Beispiel 07 ersetzt wurde,
wurde die Verbindung 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)propionaldehyd
als ein weißer
Schaum isoliert.
-
Schritt 2: 1,1,1-Trifluor-4-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-3-(4-methansulfonylphenyl)butan-2-ol
-
Zu
einer Lösung
von 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)propionaldehyd
von Schritt 1 (413 mg, 0,8 mmol) in THF (10 ml) bei –78°C wurde TMSCF3 (0,4 ml, 2,7 mmol) zugegeben, gefolgt von
Tetrabutylammoniumfluorid (1M, THF, 0,12 ml, 120 mmol). Die resultierende Reaktionsmischung
wurde auf 0°C
erwärmt,
dann mit Tetrabutylammoniumfluorid (1M, THF, 1 ml, 1 mmol) gequencht.
Nach 1 Stunde wurde die resultierende Lösung mit einer gesättigten
Ammoniumchloridlösung
und Ethylacetat verdünnt.
Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O),
(Salzlösung),
getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt.
Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat,
60:40 bis 10:90) und die Ultraschallbehandlung in Hexan/Ethylacetat/Ether
ergaben die Verbindung 1,1,1- Trifluor-4-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-3-(4-methansulfonylphenyl)butan-2-ol
als ein weißes
Pulver (Mischung aus Diastereoisomeren).
1H-NMR
(400 MHz, Aceton-d6, Hauptisomer): δ 8,91 (dd,
1H), 8,43 (dd, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,8 (m, 2H), 7,57
(m, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,04 (d, 1H), 5,88 (m, OH),
4,5 (m, 1H), 3,6 (m, 2H), 3,2 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 1,97 (s, 6H).
-
BEISPIEL
26 2-Fluor-3-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methylsulfanylphenyl)propionsäureethylester
-
Zu
einer Lösung
von Ester 03 (3,4 g, 13 mmol) und Chinolin 01 (4,5 g, 11 mmol) in
THF/DMF (2:1, 60 ml) bei 0°C
wurde Kalium-tert.-butoxid (1M, THF, 13,9 ml, 13,9 mmol) tropfenweise
zugegeben. Nach 30 Minuten bei 0°C
wurde die resultierende Reaktionsmischung mit einer gesättigten
Ammoniumchloridlösung
und Ethylacetat verdünnt.
Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O),
(Salzlösung),
getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt.
Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Toluol/Aceton,
9:1) ergab die Titelverbindung.
1H-NMR
(400 MHz, Aceton-d6): δ 8,91 (dd, 1H), 8,44 (dd, 1H),
8,26 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,63-7,53 (m, 5H), 7,40-7,29 (m, 4H),
4,15 (q, 2H), 3,80 (dd, 1H), 3,53 (dd, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,49 (s,
3H), 1,99 (s, 6H), 1,12 (t, 3H).
-
BEISPIEL
27 2-Fluor-3-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)propionsäureethylester
-
Durch
Nacharbeiten der in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch
Beispiel 15 durch Beispiel 26 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten.
1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,92
(dd, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,01 (d, 2H),
7,90 (scheinb. d, 2H), 7,64-7,62 (m, 2H), 7,56 (dd, 1H), 7,38 (t,
1H), 7,30 (d, 1H), 4,20 (q, 2H), 3,88 (dd, 1H), 3,60 (dd, 1H), 3,10
(s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,99 (s, 6H), 1,19 (t, 3H).
-
BEISPIEL
28 2-Fluor-3-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)propan-1-ol
-
Zu
einer Lösung
von Beispiel 27 (1,15 g, 1,95 mmol) in CH2Cl2 (80 ml) bei –78°C wurde dibal-H (0,82 ml, 4,6
mmol) zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 1 Stunde
lang bei –78°C gerührt, dann mit
Natriumkaliumtartratlösung
gequencht und 3 Stunden lang bei 21°C gerührt. Die organischen Extrakte
wurden gewaschen (H2O), (Salzlösung), getrocknet
(MgSO4), filtriert und eingeengt. Zum in
THF/MeOH (2:1, 22 ml) gelösten
Rückstand
bei 21°C
wurde NaBH4 (180 mg, 4,9 mmol) gegeben.
Nach 12 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit einer gesättigten
Ammoniumchloridlösung
und Ethylacetat verdünnt.
Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O),
(Salzlösung),
getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt,
um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,90 (dd,
1H), 8,43 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,68
(d, 2H), 7,60-7,50 (m, 3H), 7,29 (t, 1H), 7,15 (d, 1H), 4,42 (t,
OH), 4,03 (dd, 1H), 3,98 (dd, 1H), 3,58 (dd, 1H), 3,44 (dd, 1H),
3,03 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,97 (s, 3H).
-
BEISPIEL
29 3-Fluor-4-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-3-(4-methansulfonylphenyl)-2-methylbutan-2-ol
-
Wasserfreies
CeCl3 (658 mg, 2,67 mmol) wurde 1 Stunde
lang unter Hochvakuum auf 130°C
erhitzt. Es wurde in THF (8 ml) 1 Stunde lang refluxiert und dann
auf 0°C
abgekühlt.
Zu der resultierenden weißen Suspension
bei 0°C
wurde Methylmagnesiumbromid (3M, THF, 0,89 ml, 2,7 mmol) zugegeben.
Die resultierende Mischung wurde 1 Stunde lang bei 0°C gerührt. Beispiel
27 (267 mg, 0,45 mmol), gelöst
in THF (1 ml), wurde zugegeben und die Mischung 0,5 Stunden lang
bei 0°C
gerührt
und mit Ethylacetat und gesättigter
Ammoniumchloridlösung
verdünnt.
Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O),
(Salzlösung),
getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt.
Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Toluol/Aceton,
9:1) und das 1 stündige
kräftige
Rühren
in Ethylacetat/Ether, dann die Filtration, ergaben die Titelverbindung
als ein weißes
Pulver. Die Enantiomere können
auf einer chiralen Säule
(ChiralPaK AD, Hexan/EtOH, 50:50, Retentionszeit 6,82 und 9,27 Minuten)
getrennt werden, um Beispiel 29A und Beispiel 29B zu ergeben.
1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,88 (dd,
1H), 8,40 (dd, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,75 (scheinb.
d, 2H), 7,53 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,17 (t, 1H),
7,11 (d, 1H), 4,29 (s, OH), 3,77-3,54 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,70
(s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,11 (s, 3H).
-
BEISPIEL
30 1-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)-3-methylbutan-2,3-diol
-
Das
Nacharbeiten der in Beispiel 29 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch
Beispiel 27 durch Beispiel 17 ersetzt wurde, und die Reinigung durch
Flashchromatographie (Elution mit Toluol/Aceton, 80:20, ergaben
die Titelverbindung als ein weißes
Pulver.
1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,88
(dd, 1H), 8,40 (dd, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,93 (d, 2H),
7,80 (d, 2H), 7,53 (dd, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,42 (dt, 1H), 7,18-7,12
(m, 2H), 4,08 (s, OH), 4,06 (s, OH), 3,75 (d, 1H), 3,49 (d, 1H),
2,97 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,25 (s,
3H), 1,20 (s, 3H). LRMS (Cl) 582 (M+H)+.
-
BEISPIEL
31 2-Fluor-3-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)propionsäure
-
Durch
Nacharbeiten der in Beispiel 08 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch
Beispiel 07 durch Beispiel 27 ersetzt wurde, und Verwendung von
nur 1,5 Äquivalenten
LiOH wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,92 (dd,
1H), 8,44 (dd, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,92
(d, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,37 (t, 1H),
7,32 (d, 1H), 3,90 (dd, 1H), 3,62 (dd, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,72 (s,
3H), 1,99 (s, 3H), 1,99 (s, 3H).
-
BEISPIEL
32 3-Ethyl-2-fluor-1-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)pentan-3-ol
-
Das
Nacharbeiten der oben in Beispiel 29 beschriebenen Verfahren, wobei
jedoch Methylmagnesiumbromid durch Ethylmagnesiumbromid ersetzt
wurde, und die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit
Toluol/Aceton, 9:1) ergaben die Titelverbindung als einen weißen Schaum.
1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,90 (dd,
1H), 8,41 (dd, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,81-7,75 (m, 4H), 7,54
(dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,05 (d, 1H),
4,07 (s, OH), 3,75-3,59 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,01-1,90
(m, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,45-1,32 (m, 2H), 1,02 (dt, 3H), 0,82 (dt,
3H). LRMS (Cl) 612 (M+H)+.
-
BEISPIEL
33 1,1-Dicyclopropyl-2-fluor-3-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)propan-1-ol
-
Das
Nacharbeiten der oben in Beispiel 29 beschriebenen Verfahren, wobei
jedoch Methylmagnesiumbromid durch Cyclopropylmagnesiumbromid ersetzt
wurde, und die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit
Toluol/Aceton, 9:1) ergaben die Titelverbindung als einen weißen Schaum.
Die Enantiomere können
auf einer chiralen Säule
(ChiralPaK AD, Hexan, i-PrOH/EtOH,
3:1:1, Retentionszeit 30 und 43 Minuten) getrennt werden, um Beispiel
33A und Beispiel 33B zu ergeben.
1H-NMR
(400 MHz, Aceton-d6): δ 8,89 (dd, 1H), 8,39 (dd, 1H),
8,21 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,83 (s, 4H), 7,52 (dd, 1H), 7,47 (s,
1H), 7,44 (dd, 1H), 7,18-7,16 (m, 2H), 3,94 (dd, 1H), 3,87 (dd,
1H), 3,69 (s, OH), 2,97 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,97
(s, 3H), 1,12-1,07 (m, 1H), 0,91-0,86 (m, 1H), 0,69-0,64 (m, 1H),
0,53-0,49 (m, 1H), 0,43-0,29 (m, 5H), 0,17-0,12 (m, 1H). LRMS (Cl)
636 (M+H)+.
-
BEISPIEL
34 4-[2-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-(4-methansulfonylphenyl)ethyl]-4,5,5-trimethyl-[1,3]dioxolan-2-on
-
Beispiel
10 (236 mg, 0,39 mmol) und CDI (650 mg, 4 mmol) wurden 18 Stunden
lang auf 90°C
erwärmt,
auf 21°C
abgekühlt
und anschließend
mit Ethylacetat und Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt. Die organischen Extrakte
wurden gewaschen (H2O), (Salzlösung), getrocknet
(MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung
durch Flashchromatographie (Elution mit Dichlormethan/Ethylacetat,
40:60) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (245 mg). Die
Enantiomere können
auf einer chiralen Säule
(ChiralPaK AD, Hexan/i-PrOH, 40:60, Retentionszeit 10,7 und 12,6
Minuten) getrennt werden, um Beispiel 34A und Beispiel 34B zu ergeben.
1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,89 (dd,
1H), 8,41 (dd, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,78
(d, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,25 (t, 1H),
7,23 (d, 1H), 4,10 (dd, 1H), 3,47 (dd, 1H), 3,16 (dd, 1H), 3,06
(s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,96 (s, 6H), 1,87 (s, 3H), 1,71 (s, 3H),
1,48 (s, 3H).
-
BEISPIEL
35 5-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-4-(4-methansulfonylphenyl)-2-methylpentan-2,3-diol
-
Nacharbeiten
der oben in Beispiel 21 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Beispiel
6 durch Beispiel 1 ersetzt wurde, und Verwendung von THF/EtOH als
Lösungsmittel.
Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Dichlormethan/Ethylacetat,
40:60) ergab die Titelverbindung (ein Enantiomerenpaar).
1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,93 (dd,
1H), 8,43 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,06 (d, 1HN), 7,75 (dd, 4H),
7,60 (s, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,20 (d,
1H), 4,12 (d, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,36 (dd, 1H), 3,26
(s, 1H), 3,10 (dd, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,98 (s, 6H),
1,03 (s, 3H), 0,87 (s, 3H).
-
BEISPIEL
36 2-Fluor-4-hydroxy-1-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)-4-methylpentan-3-on
-
Zu
einer Lösung
von Beispiel 1 (200 mg, 0,34 mmol) in THF/DMF (1:1, 10 ml) bei 0°C wurde Kalium-tert.-butoxid
(1M, THF, 0,34 ml, 0,34 mmol) tropfenweise zugegeben. Nach 15 Minuten
wurde N-Fluorbenzolsulfonimid (212 mg, 0,73 mmol) zugegeben und
die Reaktionsmischung 2 Stunden lang bei 21°C gerührt. Die resultierende Mischung
wurde mit einer gesättigten
Ammoniumchloridlösung
und Ethylacetat verdünnt. Die
organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O),
(Salzlösung),
getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Die
Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Toluol/Aceton,
80:20) ergab die Titelverbindung.
1H-NMR
(400 MHz, Aceton-d6): δ 8,93 (dd, 1H), 8,45 (dd, 1H),
8,29 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 7,55 (m,
3H), 7,39 (t, 1H), 7,26 (d, 1H), 4,22 (br. s, 1H), 3,87 (dd, 1H),
3,42 (dd, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,98 (s, 6H), 1,17 (s,
3H), 1,12 (s, 3H).
-
BEISPIEL
37 4-Hydroxy-1-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yljphenyl}-4-methyl-2-(4-methylsulfanylphenyl)pentan-3-on
-
Das
Nacharbeiten der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch
Keton 02 durch Keton 01 ersetzt wurde, und die Reinigung durch Flashchromatographie
(Elution mit Ethylacetat/Hexan, 1:1 bis 3:2) ergaben die Titelverbindung
als einen weißen
Schaum.
1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,92
(dd, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H),
7,51 (m, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,2 (m, 3H), 4,94 (dd, 1H), 4,31 (s,
OH), 3,38 (dd, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,7 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,98
(s, 6H), 1,07 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).
-
BEISPIEL
38 2-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-(4-methansulfonylphenyl)ethanon
-
Schritt 1: (tert.-Butyldimethylsilanyloxy)-4-methylsulfanylphenyl)acetonitril
-
Zu
einer Lösung
von 4-Methylthiobenzaldehyd (8 g, 52,5 mmol) in Acetonitril (260
ml) wurden KCN (13,7 g, 210 mmol), ZnI2 (335
mg, 1 mmol) und t-BDMSCI (9,5 g, 63 mmol) zugegeben. Nach 18 Stunden
wurde die resultierende Reaktionsmischung filtriert, und die Stammlösungen wurden
eingeengt. Der resultierende Rückstand
wurde über
Nacht unter Hochvakuum stehen gelassen, um die (tert.-Butyldimethylsilanyloxy)-(4-methylsulfanylphenyl)acetonitrilverbindung
als ein klares Öl
zu ergeben.
-
Schritt 2: 2-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)-3-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methylsulfanylphenyl)propionitril
-
Zu
einer Lösung
von (tert.-Butyldimethylsilanyloxy)-4-(methylsulfanylphenyl)acetonitril
aus dem obigen Schritt 1 (1,52 g, 5,2 mmol) in THF (25 ml) bei –78°C wurde KHMDS
(1M, 5,2 ml, 5,2 mmol) tropfenweise zugegeben, nach 10 Minuten gefolgt
von Chinolin 01 (1,8 g, 4,3 mmol) in THF (25 ml). Die resultierende
Reaktionsmischung ließ man
auf –10°C erwärmen und
verdünnte
sie mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat. Die organischen
Extrakte wurden gewaschen (H2O), (Salzlösung), getrocknet
(MgSO4), filtriert und eingeengt.
-
Schritt 3: 2-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-(4-methylsulfanylphenyl)ethanon
-
Zu
einer Lösung
von rohem Cyanohydrin aus dem obigen Schritt 2 in THF (25 ml) wurde
tropfenweise Tetrabutylammoniumfluorid (1M, THF, 6,5 ml, 6,5 mmol)
zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 30 Minuten
lang bei 21°C
gerührt
und mit einer Natriumhydroxidlösung
und Ethylacetat verdünnt.
Die organischen Extrakte wurden gewaschen (1N NaOH, 2 Mal), (Salzlösung), getrocknet
(MgSO4), filtriert und eingeengt.
-
Schritt 4: 2-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-(4-methansulfonylphenyl)ethanon
-
Durch
Nacharbeiten der oben in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren, wobei
jedoch Beispiel 15 durch das 2-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-(4-methylsul fanylphenyl)ethanon
von Schritt 3 ersetzt wurde, wurde die Verbindung 2-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-(4-methansulfonylphenyl)ethanon
als ein Schaum erhalten.
1H-NMR (400
MHz, Aceton-d6): δ 8,89 (dd, 1H), 8,44 (dd, 1H),
8,35 (d, 2H), 8,26 (d, 1H), 8,10-8,08 (m, 3H), 7,72 (s, 1H), 7,63
(d, 2H), 7,56 (dd, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,38 (d, 1H), 4,57 (s, 2H),
3,17 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,98 (s, 6H).
-
BEISPIEL
39 2-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-(4-methansulfonylphenyl)ethanol
-
Durch
Nacharbeiten der oben in Beispiel 21 beschriebenen Verfahren, wobei
jedoch Beispiel 6 durch Beispiel 38 ersetzt wurde und THF/MeOH als
Lösungsmittel
verwendet wurde. Der resultierende Rückstand wurde 1 Stunde lang
kräftig
in Ethylacetat/Ether gerührt,
dann abfiltriert, um die Titelverbindung als ein weißes Pulver
zu ergeben.
1H-NMR (400MHZ, Aceton-d6): δ 8,91
(dd, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,88 (d, 2H),
7,61-7,53 (m, 3H), 7,59 (d, 2H), 7,36 (t, 1H), 7,27 (scheinb. d,
1H), 5,62 (scheinb. t, 1H), 4,67 (d, OH), 3,11 (d, 2H), 3,06 (s,
3H), 2,72 (s, 3H), 1,98 (s, 6H).
-
BEISPIEL
40 4-[2-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-(4-methansulfonylphenyl)ethylsulfanyl]benzoesäureethylester
-
Zu
einer Lösung
von Beispiel 39 (283 mg, 0,54 mmol), Ph3P
(283 mg, 1,08 mmol) und DEAD (0,17 ml, 1,08 mmol) in THF (3 ml)
bei 0°C
wurde langsam Ethyl-4-mercaptobenzoat (200 mg, 1,08 mmol, innerhalb
von 20 Minuten) in DMF (2 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde
1 Stunde lang bei 0°C
und 18 Stunden lang bei 21 °C
gerührt,
dann mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die organischen Extrakte
wurden gewaschen (H2O), (Salzlösung), getrocknet
(MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung
durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat, 1:1)
ergab die Titelverbindung als ein Öl.
1H-NMR
(400 MHz, Aceton-d6): δ 8,92 (dd, 1H), 8,44 (dd, 1H),
8,25 (d, 1H), 8,05 (d, 1HN), 7,85-7,81 (m, 4H), 7,74 (dd, 2H), 7,62
(s, 1H), 7,58-7,55 (m, 2H), 7,45 (dd, 2H), 7,32 (t, 1H), 7,23 (d,
1H), 5,13 (dd, 1H), 4,28 (q, 2H), 3,47-3,38 (m, 2H), 3,01 (s, 3H),
2,72 (s, 3H), 1,98 (s, 6H), 1,31 (t, 3H).
-
BEISPIEL
41 2-{4-[2-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-(4-methansulfonylphenyl)ethylsulfanyl]phenyl}propan-2-ol
-
Eine
Lösung
von Beispiel 40 (280 mg, 0,4 mmol) und wasserfreiem CeCl3 (150 mg, 0,5 mmol) in THF (5 ml) wurde
1 Stunde lang bei 21°C
gerührt,
dann auf –78°C abgekühlt. Methylmagnesiumbromid
(3M, Ether, 0,6 ml, 2,1 mmol) wurde zugegeben und die resultierende
Reaktionsmischung langsam auf 0°C
erwärmt,
dann mit einer gesättigten
Ammoniumchloridlösung
und Ethylacetat verdünnt.
Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O),
(Salzlösung),
getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt.
Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat,
1:1 bis 2:8) ergab die Titelverbindung als einen Feststoff.
1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,91 (dd,
1H), 8,44 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,79 (s, 2H), 7,71-7,53 (m,
5H), 7,41 (d, 2H), 7,32-7,28 (m, 3H), 7,19 (d, 1H), 4,88 (dd, 1H),
4,02 (s, OH), 3,45-3,34 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,97
(s, 6H), 1,44 (s, 6H).
-
BEISPIEL
42 2-{4-[2-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-(4-methansulfonylphenyl)ethansulfonyl]phenyl}propan-2-ol
-
Das
Nacharbeiten der oben in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren, wobei
jedoch Beispiel 15 durch Beispiel 41 ersetzt wurde, und die Reinigung
durch 1 stündiges
kräftiges
Rühren
des resultierenden Feststoffs in Hexan/Ethylacetat/Ether und die
anschließende
Filtration ergaben die Titelverbindung als ein weißes Pulver.
1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,86 (dd,
1H), 8,41 (dd, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,71-7,51 (m,
8H), 7,71 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 5,07 (dd, 1H), 4,33
(s, OH), 3,75 (dd, 1H), 3,62 (dd, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,70 (s, 3H),
1,95 (s, 6H), 1,50 (s, 3H), 1,50 (s, 3H).
-
BEISPIEL
43 2-{4-[1-Fluor-2-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-(4-methansulfonylphenyl)ethansulfonyl]phenyl}propan-2-ol
-
Durch
Nacharbeiten der oben in Beispiel 36 beschriebenen Verfahren, wobei
jedoch Beispiel 1 durch Beispiel 42 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung
als ein weißer
Feststoff erhalten.
1H-NMR (400 MHz,
Aceton-d6): δ 8,84 (dd, 1H), 8,41 (dd, 1H),
8,22 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,71-7,51 (m, 9H), 7,26
(t, 1H), 7,20 (d, 1H), 4,38 (s, OH), 4,19 (dd, 1H), 3,88 (dd, 1H),
3,07 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,51 (s,
3H), 1,50 (s, 3H).
-
BEISPIEL
44 8-{3-[2-Fluor-2-methansulfonyl-2-(4-methansulfonylphenyl)ethyl]phenyl}-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin
-
Beispiel
44 wurde durch Nacharbeiten der oben in Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren hergestellt, wobei jedoch Keton 02 durch Sulfon 02 ersetzt
wurde und DMF als Lösungsmittel
verwendet wurde. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution
mit Ethylacetat/Hexan, 95:5 bis 100:0), dann das 1 stündige kräftige Rühren des
resultierenden Feststoffs in Ether/Ethylacetat und die Filtration,
ergaben die Titelverbindung als ein weißes Pulver. Die Enantiomere
können
auf einer chiralen Säule
(ChiralPaK AD, Hexan/EtOH/i-PrOH/MeOH, 30:30:30:10, Retentionszeit
10,0 und 12,5) getrennt werden, um Beispiel 44A und Beispiel 44B
zu ergeben.
1H-NMR (400 MHz, ace-d6): δ 8,90
(dd, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,93 (d, 2H),
7,85 (d, 2H), 7,57 (scheinb. d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,50 (scheinb.
d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,24 (scheinb. d, 1H), 5,01 (dd, 1H), 3,87
(dd, 1H), 3,55 (dd, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,70 (s, 3H),
1,97 (s, 6H).
-
BEISPIEL
45 8-{3-[2-Methansulfonyl-2-(4-methansulfonylphenyl)ethyl]phenyl}-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin
-
Beispiel
45 wurde durch Nacharbeiten der oben in Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren hergestellt, wobei jedoch Keton 02 durch Sulfon 01 ersetzt
wurde und DMF als Lösungsmittel
verwendet wurde. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution
mit Ethylacetat/Hexan, 80:20 bis 100:0), dann das 1 stündige kräftige Rühren des
resultierenden Feststoffs in Ethylacetat/Ether und die Filtration,
ergaben die Titelverbindung als ein weißes Pulver.
1H-NMR
(400 MHz, Aceton-d6): δ 8,90 (dd, 1H), 8,43 (dd, 1H),
8,24 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,57 (scheinb.
d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,24 (d, 1H),
5,01 (dd, 1H), 3,87 (dd, 1H), 3,54 (dd, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,88
(s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,97 (s, 6H).
-
BEISPIEL
46 8-{3-[2-Ethansulfonyl-2-fluor-2-(4-methansulfonylphenyl)ethyl]phenyl}-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin
-
Schritt 1: 8-{3-[2-Ethansulfonyl-2-(4-methansulfonylphenyl)ethyl]phenyl}-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin
-
Die
oben in Beispiel 01 beschriebenen Verfahren wurden nachgearbeitet,
wobei jedoch Keton 02 durch Sulfon 04 ersetzt wurde und THF als
das Lösungsmittel
verwendet wurde. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution
mit Ethylacetat/Hexan, 80:20 bis 100:0), dann das 1stündige kräftige Rühren des
resultierenden Feststoffs in Ethylacetat/Ether und die Filtration,
ergaben die Verbindung 8-{3-[2-Ethansulfonyl-2-(4-methansulfonylphenyl)ethyl]phenyl}-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin
als ein weißes
Pulver.
-
Schritt 2: 8-{3-[2-Ethansulfonyl-2-fluor-2-(4-methansulfonylphenyl)ethyl]phenyl}-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin
-
Durch
Nacharbeiten der in Beispiel 36 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch
Beispiel 1 durch das 8-{3-[2-Ethansulfonyl-2-(4-methansulfonylphenyl)ethyl]phenyl}-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin aus
dem obigen Schritt 1 ersetzt wurde, wurde die Verbindung 8-{3-[2-Ethansulfonyl-2-fluor-2-(4-methansulfonylphenyl)ethyl]phenyl}-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin
als ein weißer
Feststoff erhalten.
1H-NMR (400 MHz,
ace-d6): δ 8,89
(dd, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,96-7,92 (m, 3H), 7,57-7,53
(m, 3H), 7,29 (t, 1H), 7,21 (scheinb. d, 1H), 4,04 (m, 2H), 3,22-3,15
(m, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,00-2,91 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,97 (s,
3H), 1,96 (s, 3H), 1,26 (t, 3H).
-
BEISPIEL
47 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-{3-[2-(4-methansulfonylphenyl)-2-(1-methyl-1
H-imidazol-2-sulfonyl)ethyl]phenyl}chinolin
-
Beispiel
47 wurde durch Nacharbeiten der oben in Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren hergestellt, wobei jedoch Keton 02 durch Sulfon 05 ersetzt
wurde und THF als Lösungsmittel
verwendet wurde. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution
mit Ethylacetat), dann das 1 stündige
kräftige
Rühren
des resultierenden Feststoffs in Ethylacetat/Ether und die Filtration,
ergaben die Titelverbindung als ein weißes Pulver.
1H-NMR
(400 MHz, ace-d6): δ 8,91 (dd, 1H), 8,42, 8dd, 1H),
8,24 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,57 (d,
1H), 7,55 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,24 (d, 1H), 5,01
(dd, 1H), 3,87 (dd, 1H), 3,55 (dd, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,88 (s, 3H),
2,70 (s, 3H), 1,97 (s, 6H).
-
BEISPIEL
48 8-{3-[2-Fluor-2-(4-methansulfonylphenyl)-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-sulfonyl)ethyl]phenyl}-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin
-
Durch
Nacharbeiten der oben in Beispiel 36 beschriebenen Verfahren, wobei
jedoch Beispiel 1 durch Beispiel 47 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung
als ein weißer
Feststoff erhalten.
1H-NMR (400 MHz,
ace-d6): δ 8,85
(dd, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,93 (d, 1H),
7,77 (d, 1H), 7,55-7,52 (m, 3H), 7,49 (s, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,21
(s, 1H), 7,19 (scheinb. d, 1H), 4,23 (d, 1H), 3,95 (dd, 1H), 3,79
(s, 3H), 3,11 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,95 (s, 3H).
-
BEISPIEL
49 8-{3-[2-Fluor-2-(4-methansulfonylphenyl)-2-(thiazol-2-sulfonyl)ethyl]phenyl}-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin
-
Durch
Nacharbeiten der oben in Beispiel 46 beschriebenen Verfahren, wobei
jedoch Sulfon 04 in Schritt 1 durch Sulfon 06 ersetzt wurde, wurde
die Titelverbindung als ein weißer
Feststoff erhalten.
1H-NMR (400 MHz,
ace-d6): δ 8,85
(dd, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,20 (d, 1H),
7,97-7,93 (m, 3H), 7,82 (d, 2H), 7,56-7,52 (m, 3H), 7,28 (t, 1H),
7,21 (scheinb. d, 1H), 4,30 (dd, 1H), 4,10 (dd, 1H), 3,09 (s, 3H),
2,70 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,95 (s, 3H).
-
BEISPIEL
50 4-Hydroxy-2-[4-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl]-1-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-4-methylpentan-3-on
-
Durch
Nacharbeiten der oben in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei
jedoch Keton 02 durch Keton 11 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung
als ein weißer
Schaum erhalten.
1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,93
(dd, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,58 (m, 2H),
7,49 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,22 (d, 1H), 4,97 (dd,
1H), 4,27 (s, OH), 3,94 (s, OH), 3,38 (dd, 1H), 2,99 (dd, 1H), 2,71
(s, 3H), 1,99 (s, 6H), 1,46 (s, 6H), 1,04 (s, 3H), 1,00 (s, 3H).
-
BEISPIEL
51 4-[4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)phenyl]-5-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-methylpentan-2,3-diol
-
Durch
Nacharbeiten der oben in Beispiel 21 beschriebenen Verfahren, wobei
jedoch Beispiel 6 durch Beispiel 50 ersetzt wurde und EtOH als Lösungsmittel
verwendet wurde, wurde die Titelverbindung als ein weißer Schaum
erhalten.
1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,93
(dd, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,65 (s, 1H),
7,56 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,45-7,32 (m, 4H), 7,32 (t, 1H), 7,23
(d, 1H), 3,86 (s, OH), 3,71 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,01 (m, 2H),
2,71 (s, 3H), 1,99 (s, 6H), 1,45 (s, 6H), 1,05 (s, 3H), 0,78 (s,
3H).
-
BEISPIEL
52 2-[4-(1-Methansulfonyl-2-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}ethyl)phenyl]propan-2-ol
-
Durch
Nacharbeiten der oben in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei
jedoch Keton 02 durch Sulfon 07 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung
als ein weißer
Schaum erhalten.
1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,90
(dd, 2H), 8,42 (dd, 2H), 8,24 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,59 (s, 1H),
7,55 (dd, 1H), 7,51 (m, 5H), 7,29 (t, 1H), 7,21 (d, 1H), 4,75 (dd,
1H), 3,99 (s, OH), 3,81 (dd), 3,49 (dd, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,7 (s,
3H), 1,97 (s, 6H), 1,44 (s, 6H).
-
BEISPIEL
53 [2-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-(4-methansulfonylphenyl)ethyl]phosphonsäuredimethylester
-
Durch
Nacharbeiten der oben in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei
jedoch Keton 02 durch Phosphonat 01 ersetzt wurde, und Reinigung
durch Flashchromatographie (Elution mit Toluol/Aceton, 50:50) wurde
die Titelverbindung als weißer
Schaum erhalten.
1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,89
(dd, 1H), 8,40 (dd, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,84 (d, 2H),
7,71 (d, 2H), 7,50 (m, 3H), 7,26 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 3,90 (m,
1H), 3,71 (d, 3H), 3,57 (d, 3H), 3,55 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,02
(s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,98 (s, 6H).
-
BEISPIEL
54 8-{3-[2-(5,5-Dimethyl-2-oxo-2λ
5-[1,3,2]dioxaphosphinan-2-yl)-2-(4-methansulfonylphenyl)ethyl]phenyl}-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin
-
Durch
Nacharbeiten der oben in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei
jedoch Keton 02 durch Phosphonat 03 ersetzt wurde, und Reinigung
durch Flashchromatographie (Elution mit Toluol/Aceton, 60:40) wurde
die Titelverbindung als ein weißer
Schaum erhalten.
1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,90
(dd, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,84 (d, 2H),
7,73 (d, 2H), 7,53 (m, 3H), 7,27 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 4,20 (m,
3H), 4,03 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,06
(s, 3H), 2,72 (s, 3H), 1,97 (s, 6H), 1,13 (s, 3H), 0,91 (s, 3H).
-
BEISPIEL
55 [1-Fluor-2-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-(4-methansulfonylphenyl)ethyl]phosphonsäuredimethylester
-
Durch
Nacharbeiten der oben in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei
jedoch Keton 02 durch Phosphonat 02 ersetzt wurde, und Reinigung
durch Flashchromatographie (Elution mit Toluol/Aceton, 60:40) wurde
die Titelverbindung als ein weißer
Schaum erhalten.
1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,88
(dd, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,92 (d, 2H),
7,78 (d, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,14 (s,
1H), 3,84 (d, 3H), 3,83 (m, 2H), 3,58 (d, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,70
(s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,96 (s, 3H).
-
BEISPIEL
56 8-{3-[2-(5,5-Dimethyl-2-oxo-2λ
5-[1,3,2]dioxaphosphinan-2-yl)-2-fluor-2-(4-methansulfonylphenyl)ethyl]phenyl}-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin
-
Durch
Nacharbeiten der oben in Beispiel 36 beschriebenen Verfahren, wobei
jedoch Beispiel 1 durch Beispiel 54 ersetzt wurde, und Reinigung
durch Flashchromatographie (Elution mit Toluol/Aceton, 75:25) wurde
die Titelverbindung als ein weißer
Schaum erhalten.
1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,90
(dd, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,93 (d, 2H),
7,80 (d, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,14 (d,
1H), 4,53 (dd, 1H), 4,38 (dd, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,89
(m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,97 (s, 6H),
1,25 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).
-
BEISPIEL
57 8-{3-[2-[Bis-(2,2,2-trifluorethyl)phosphinoyl]-2-fluor-2-(4-methansulfonylphenyl)ethyl]phenyl}-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin
-
Das
Nacharbeiten der oben in Beispiel 46 beschriebenen Verfahren, wobei
jedoch Sulfon 04 durch Phosphonat 04 ersetzt wurde, und die Reinigung
durch Flashchromatographie (Elution mit Toluol/Aceton, 70:30) ergaben
die Titelverbindung als einen weißen Schaum.
1H-NMR
(400 MHz, Aceton-d6): δ 8,90 (dd, 1H), 8,45 (m, 1H),
8,29 (m, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,85 (d,
1H), 7,59 (m, 3H), 7,33 (t, 1H), 7,27 (d, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,59
(m, 2H), 4,39 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,71 (s, 3H),
1,98 (s, 6H).
-
BEISPIEL
58 2-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-(4-methansulfonylphenyl)ethansulfonsäuredimethylamid
-
Durch
Nacharbeiten der oben in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei
jedoch Keton 02 durch Sulfon 08 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung
als ein weißer
Schaum erhalten.
1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,88
(dd, 1H), 8,39 (dd, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,93 (d, 2H),
7,86 (d, 2H), 7,55-7,50 (m, 3H), 7,29-7,19 (m, 2H), 5,03 (dd, 1H),
3,75 (dd, 1H), 3,57 (dd, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,67 (s,
6H), 1,96 (s, 6H).
-
BEISPIEL
59 1-Fluor-2-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-(4-methansulfonylphenyl)ethansulfonsäuredimethylamid
-
Durch
Nacharbeiten der oben in Beispiel 36 beschriebenen Verfahren, wobei
jedoch Beispiel 1 durch Beispiel 58 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung
als ein weißer
Feststoff erhalten.
1H-NMR (400 MHz,
Aceton-d6): δ 8,98 (d, 1H), 8,88 (dd, 1H),
8,18 (dd, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,81 (d, 3H), 7,48 (d, 1H), 7,41 (dd,
1H), 7,39 (s, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 3,96-3,80 (m, 2H),
2,95 (s, 3H), 2,68 (br. s, 6H), 2,60 (s, 3H), 1,944 (s, 3H), 1,936
(s, 3H).
-
BEISPIEL
60 8-{3-[1-(4-Chlorphenyl)-2-pyridin-4-ylethyl]phenyl}-6-isopropylchinolin
-
Schritt 1: (4-Chlorphenyl)-[3-(6-isopropylchinolin-8-yl)phenyl]methanol
-
Zu
einer Lösung
von Chinolin 04 (1,0 g, 3,6 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) bei –10°C wurde tropfenweise 4-Chlorphenylmagnesiumbromid
(0,7M, THF, 5 ml, 7 mmol) zugegeben. Nach 1 Stunde wurde eine gesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben
und die Reaktionsmischung mit CH2Cl2 (3mal) extrahiert. Die organischen Extrakte
wurden gewaschen (H2O, Salzlösung), getrocknet
(MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung
durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat, 70:30)
ergab die Verbindung (4-Chlorphenyl)-[3-(6-isopropylchinolin-8-yl)phenyl]methanol
als einen weißen
Feststoff.
-
Schritt 2: 8-{3-[Chlor-(4-chlorphenyl)methyl]phenyl}-6-isopropylchinolin
-
Zu
einer Lösung
von (4-Chlorphenyl)-[3-(6-isopropylchinolin-8-yl)phenyl]methanol
von Schritt 1 (1,0 g, 2,58 mmol) in Benzol (7 ml) bei 0°C wurde tropfenweise
SOCl2 (0,375 ml, 5,2 mmol) zugegeben. Nach
45 Minuten bei 0–10°C wurde die
resultierende Reaktionsmischung durch Kieselgel und Celite filtriert
und anschließend
eingeengt.
-
Schritt 3: 3-(4-Chlorphenyl)-3-[3-(6-isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-pyridin-4-ylpropionsäureethylester
-
Zu
einer Lösung
von Ethyl-4-pyridinylacetat (1,28 g, 7,74 mmol) in THF/HMPA (3:1,
5 ml) bei –10°C wurde NaHMDS
(1M, 7,8 ml, 7,8 mmol) tropfenweise zugegeben. Nach 60 Minuten wurde
das rohe Chlorid aus dem obigen Schritt 2 zugegeben und die resultierende
Reaktionsmischung 18 Stunden lang bei 21°C gerührt und dann mit einer gesättigten
Ammoniumchloridlösung
und Ethylacetat verdünnt.
Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O,
Salzlösung),
getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt.
-
Schritt 4: 8-{3-[1-(4-Chlorphenyl)-2-pyridin-4-ylethyl]phenyl}-6-isopropylchinolin
-
Zu
einer Lösung
des rohen Esters aus dem obigen Schritt 3 in THF/EtOH (10 ml) wurde
NaOH (2N, 2 ml) zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde
18 Stunden lang bei 100°C
gerührt,
dann mit HCl 6N auf pH 7 neutralisiert und mit Ethylacetat verdünnt. Die
organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O, Salzlösung), getrocknet
(MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung
durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat, 1:1)
ergab die Verbindung 8-{3-[1-(4-Chlorphenyl)-2-pyridin-4-ylethyl]phenyl}-6-isopropylchinolin.
1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,81 (dd,
1H), 8,36 (d, 2H), 8,30 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,51
(d, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,33 (m, 4H), 7,22 (d, 2H), 4,53 (t, 1H),
3,52 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 1,39 (s, 6H).
-
BEISPIEL
61 8-{3-[1-(4-Chlorphenyl)-2-(1-oxypyridin-4-yl)ethyl]phenyl}-6-isopropylchinolin
-
Zu
einer Lösung
von Beispiel 60 (100 mg, 0,22 mmol) in CH2Cl2/MeOH (1:1, 6 ml) wurde MMPP (320 mg, 0,65
mmol) zugegeben. Nach 18 Stunden wurde die resultierende Reaktionsmischung
mit Natriumhydrogencarbonatlösung
und Ethylacetat verdünnt.
Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O,
Salzlösung),
getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt.
Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Ethanol/Ethylacetat,
10:90 bis 25:75) ergab die Titelverbindung.
1H-NMR
(500 MHz, Aceton-d6): δ 8,83 (dd, 1H), 8,30 (dd, 1H),
7,95 (d, 2H), 7,76 (d, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,48 (m, 4H), 7,35 (m,
4H), 7,22 (d, 2H), 4,49 (t, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 1,39 (s,
6H).
-
BEISPIEL
62 8-{3-[1-(4-Chlorphenyl)-2-pyridin-4-ylethyl]phenyl}chinolin
-
Schritt 1: 4-[2-(3-Bromphenyl)-2-(4-chlorphenyl)ethyl]pyridin
-
Das
Nacharbeiten der oben in Beispiel 60 beschriebenen Verfahren, wobei
jedoch Chinolin 04 durch 3-Brombenzaldehyd ersetzt wurde, und die
Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat,
4:1) ergaben die Verbindung 4-[2-(3-Bromphenyl)-2-(4-chlorphenyl)ethyl]pyridin.
-
Schritt 2: 8-{3-[1-(4-Chlorphenyl)-2-pyridin-4-ylethyl]phenyl}chinolin
-
Eine
Lösung
von 4-[2-(3-Bromphenyl)-2-(4-chlorphenyl)ethyl]pyridin aus dem obigen
Schritt 1 (400 mg, 10,7 mmol), Diborpinacolester (300 mg, 1,18 mmol),
KOAc (315 mg, 3,2 mmol) und PdCl2(dppf)
(26 mg, 0,032 mmol) in DMF (20 ml) wurde 5 Stunden lang unter N2 auf 80°C
erhitzt. Die resultierende Reaktionsmischung wurde auf 21°C abgekühlt, dann
wurden 8-Bromchinolin (290 mg, 1,4 mmol), Na2CO3 (2M, 1,61 ml, 3,2 mmol) und PdCl2(dppf) (26 mg, 0,032 mmol) zugegeben. Die
Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang bei 80°C gerührt, dann mit gesättigter
Ammoniumchloridlösung
und Ethylacetat verdünnt.
Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O,
Salzlösung),
getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt.
Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat,
50:50 bis 25:75) ergab die Verbindung 8-{3-[1-(4-Chlorphenyl)-2-pyridin-4-ylethyl]phenyl}chinolin
(319 mg).
1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,88
(dd, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,36 (d, 2H), 7,95 (dd, 1H), 7,76 (s, 1H),
7,71 (dd, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,37 (d,
2H), 7,28 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 4,51 (t, 1H), 3,52 (m, 2H).
-
BEISPIEL
63 8-{3-[1-(4-Chlorphenyl-2-(1-oxypyridin-4-yl)ethyl]phenyl}chinolin
-
Durch
Nacharbeiten der oben in Beispiel 61 beschriebenen Verfahren, wobei
jedoch Beispiel 60 durch Beispiel 62 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten.
1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,90
(dd, 1H), 8,38 (dd, 1H), 7,94 (m, 3H), 7,72 (t, 2H), 7,65 (t, 1H),
7,52 (m, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,32 (m, 4H), 7,21 (d, 2H), 4,48 (t,
1H), 3,50 (m, 2H).
-
BEISPIEL
64 6-Isopropyl-8-[3-(2-pyridin-4-ylethyl)phenyl]chinolin
-
Durch
Verwendung von 3-Brombenzylchlorid als das Ausgangsmaterial und
Nacharbeiten der oben in Beispiel 60, Schritte 3 und 4, beschriebenen
Verfahren, gefolgt von den in Beispiel 62, Schritt 2, beschriebenen Verfahren,
wurde die Titelverbindung erhalten.
1H-NMR
(300 MHz, Aceton-d6): δ 8,80 (dd, 1H), 8,44 (dd, 2H),
8,29 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,52 (s, 2H), 7,46 (q,
1H), 7,25 (t, 1H), 7,25 (d, 3H), 3,16 (m, 1H), 3,01 (s, 4H), 1,38
(d, 6H).
-
BEISPIEL
65 6-Isopropyl-8-{3-[2-(1-oxypyridin-4-yl)ethyl]phenyl}chinolin
-
Durch
Nacharbeiten der in Beispiel 61 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch
Beispiel 60 durch Beispiel 64 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten.
1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,82
(dd, 1H), 8,30 (dd, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,65 (d, 1H),
7,52 (s&dd, 2H),
7,48 (q, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,24 (d, 3H), 3,17 (m, 1H), 3,01 (s,
4H), 1,36 (s, 6H).
-
BEISPIEL
66 3-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-pyridin-4-ylpropionsäureethylester
-
Durch
Verwendung von 3-Brombenzylchlorid als das Ausgangsmaterial und
Nacharbeiten der in Beispiel 60, Schritt 3, beschriebenen Verfahren,
gefolgt von den in Beispiel 62, Schritt 2, beschriebenen Verfahren, wurde
die Titelverbindung als ein Öl
erhalten.
1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,82
(s, 1H), 8,52 (d, 2H), 8,28 (dd, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,58 (d, 2H),
7,49 (t, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,21 (d, 1H), 4,05 (q, 1H), 3,48 (q,
2H), 3,1 (q, 2H), 1,38 (d, 6H), 1,1 (t, 3H).
-
BEISPIEL
67 3-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-pyridin-4-ylpropan-1-ol
-
Zu
einer Lösung
von Beispiel 66 (15 mg, 0,035 mmol) in THF (ml) bei 0°C wurde tropfenweise
LiAlH4 (1M, THF, 0,35 ml, 0,35 mmol) zugegeben.
Die resultierende Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei 0°C, 1 Stunde
lang bei 21°C
gerührt
und anschließend
mit Wasser gequencht und mit 1N HCl neutralisiert. Die organischen
Extrakte wurden gewaschen (H2O, Salzlösung), getrocknet
(MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung
durch Flashchromatographie (Elution mit Ethanol/Ethylacetat, 1:9)
ergab die Titelverbindung.
1H-NMR (400
MHz, Aceton-d6): δ 8,78 (dd, 1H), 8,33 (dd, 1H),
7,76 (d, 1H), 7,49 (q, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,29 (t,
4H), 7,13 (d, 1H), 4,78 (t, 1H), 3,6 (m, 2H), 3,16 (m, 3H), 2,92
(q, 1H), 1,31 (s, 6H).
-
BEISPIEL
68 4-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-methyl-3-pyridin-4-ylbutan-2-ol
-
Zu
einer Lösung
von Beispiel 66 (750 mg, 1,77 mmol) in THF (40 ml) bei 0°C wurde Methylmagnesiumiodid
(3M, THF, 12 ml, 35 mmol) tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung
wurde 3 Stunden lang bei 0°C
gerührt,
dann mit gesättigter
Ammoniumchloridlösung
gequencht. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O,
Salzlösung),
getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt.
Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat,
1:1) ergab die Titelverbindung.
1H-NMR
(400 MHz, Aceton-d6): δ 8,77 (dd, 1H), 8,39 (dd, 2H),
8,27 (dd, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,45 (q, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,30 (d,
3H), 7,18 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 3,73 (s, 1H), 3,51 (dd, 1H), 3,16
(m, 2H), 3,03 (dd, 1H), 1,36 (d, 6H), 1,28 (s, 3H), 1,19 (s, 3H).
-
BEISPIEL
69 4-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-methyl-3-(1-oxypyridin-4-yl)butan-2-ol
-
Durch
Nacharbeiten der in Beispiel 61 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch
Beispiel 60 durch Beispiel 68 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten.
1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,82
(dd, 1H), 8,27 (dd, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,73 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H),
7,44 (q, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,09 (d,
1H), 3,84 (s, 1H), 3,48 (d, 1H), 3,15 (m, 3H), 1,36 (t, 9H), 1,18
(s, 3H).
-
BEISPIEL
70 3-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-pyridin-4-ylbuttersäureethylester
-
Durch
Nacharbeiten der in Beispiel 60, Schritte 1–3, beschriebenen Verfahren,
wobei jedoch 4-Chlorphenylmagnesiumbromid durch Methylmagnesiumiodid
ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung als eine Mischung aus Diastereoisomeren
erhalten.
1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,83
(dd, 1H), 8,36 (dd, 2H), 8,26 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,42 (m, 4H),
7,31 (dd, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,13 (d, 1H), 4,21 (m, 3H), 3,95 (d,
1H), 3,58 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 1,48 (d, 3H), 1,36 (d, 6H), 1,18
(t, 2H).
-
BEISPIEL
71 4-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-methyl-3-pyridin-4-ylpentan-2-ol
-
Durch
Nacharbeiten der in Beispiel 68 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch
Beispiel 66 durch Beispiel 70 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung
als eine Mischung aus Diastereoisomeren erhalten.
1H-NMR
(400 MHz, Aceton-d6): δ 8,83 (dd, 1H), 8,34 (dd, 2H),
8,27 (dd, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,38 (dd,
2H), 7,28 (dd, 2H), 7,18 (d, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,12
(m, 1H), 2,88 (d, 1H), 1,35 (d, 6H), 1,21 (s, 3H), 1,05 (d, 3H),
0,9 (s, 3H).
-
BEISPIEL
72 4-(4-Chlorphenyl)-4-[3-(6-isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-methyl-3-pyridin-4-ylbutan-2-ol
-
Durch
Nacharbeiten der in Beispiel 60, Schritte 1–3, beschriebenen Verfahren
wurde die Titelverbindung als eine Mischung aus Diastereoisomeren
erhalten.
-
Isomer
A: 1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6) δ 8,81 (dd,
1H), 8,48 (d, 2H), 8,31 (dd, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,68
(s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,48 (q, 1H), 7,41 (m, 6H),
7,18 (d, 1H), 4,92 (d, 1H), 4,81 (d, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,12 (m,
1H), 1,39 (d, 6H), 0,92 (t, 3H).
-
Isomer
B: 1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,81 (dd,
1H), 8,48 (d, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,31 (m, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,68
(d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,43 (m, 3H), 7,35 (d, 2H),
7,21 (t, 1H), 7,15 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,78 (d, 1H), 3,98 (m,
2H), 3,11 (m, 1H), 1,37 (d, 6H), 0,95 (t, 3H).
-
BEISPIEL
73 4-(4-Chlorphenyl)-4-[3-(6-isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-methyl-3-pyridin-4-ylbutan-2-ol
-
Durch
Nacharbeiten der in Beispiel 68 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch
Beispiel 66 durch Beispiel 72 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung
als eine Mischung aus Diastereoisomeren erhalten.
1H-NMR
(400 MHz, Aceton-d6): δ 8,81 (dd, 1H), 8,48 (d, 2H),
8,31 (dd, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,58 (d,
1H), 7,52 (d, 1H), 7,48 (q, 1H), 7,41 (m, 6H), 7,18 (d, 1H), 5,0
(d, 1H), 4,02 (d, 1H), 3,15 (m, 1H), 1,38 (m, 9H), 1,1 (t, 3H).
-
BEISPIEL
74 2-Pyridin-4-yl-3-[3-(6-pyridin-4-ylmethylchinolin-8-yl)phenyl]propionsäureethylester
-
Durch
Anwendung der in Beispiel 60, Schritt 3, beschriebenen Verfahren,
wobei jedoch 3-Brombenzylchlorid
als das Ausgangsmaterial verwendet wurde, gefolgt von den in Beispiel
62, Schritt 2, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 8-Bromchinolin
durch 8-Brom-6-[(4-pyridinyl)methyl]chinolin ersetzt wurde, wurde
die Titelverbindung als ein Öl
erhalten.
1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,82
(dd, 1H), 8,46 (q, 4H), 8,30 (dd, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,50 (s, 1H),
7,48 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,34 (m, 5H), 7,22 (d, 1H), 4,25 (s,
2H), 4,05 (m, 3H), 3,44 (dd, 1H), 3,13 (dd, 1H), 1,07 (t, 3H).
-
BEISPIEL
75 2-Methyl-3-pyridin-4-yl-4-[3-(6-pyridin-4-ylmethylchinolin-8-yl)phenyl]butan-2-ol
-
Durch
Nacharbeiten der in Beispiel 68 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch
Beispiel 66 durch Beispiel 74 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten.
1H-NMR (400 MHZ, Aceton-d6): δ 8,81
(dd, 1H), 8,48 (dd, 2H), 8,36 (dd, 2H), 8,27 (dd, 1H), 7,76 (d,
1H), 7,48 (q, 1H), 7,34 (m, 5H), 7,28 (d, 2H), 7,18 (t, 1H), 7,05
(d, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,48 (dd, 1H), 3,11 (m, 2H), 1,32 (s, 3H),
1,14 (s, 3H).
-
BEISPIEL
76 8-{3-[1-(4-Chlorphenyl)-2-pyridin-4-ylethyl]phenyl}-6-pyridin-4-ylmethylchinolin
-
Das
Nacharbeiten des in Beispiel 62 beschriebenen Verfahrens, wobei
jedoch 8-Bromchinolin durch 8-Brom-6-pyridin-4-ylmethylchinolin
ersetzt wurde, und die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit
Ethylacetat/EtOH, 10:0 bis 9:1) ergaben die Titelverbindung.
1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,84 (dd,
1H), 8,48 (dd, 2H), 8,35 (dd, 2H), 8,29 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H),
7,68 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,32 (dd,
4H), 7,27 (d, 2H), 7,20 (dd, 2H), 4,50 (t, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,47
(m, 2H).
-
BEISPIEL
77 3-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-pyridin-4-ylpropionitril
-
Schritt 1: 3-(3-Bromphenyl)-2-pyridin-4-ylpropionitril
-
Die
in Beispiel 60, Schritt 3, beschriebenen Verfahren wurden nachgearbeitet,
wobei jedoch Ethyl-4-pyridinylacetat durch 4-Pyridinylacetonitril
ersetzt wurde und 3-Brombenzylchlorid als das Ausgangsmaterial verwendet
wurde.
-
Schritt 2: 3-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-pyridin-4-ylpropionitril
-
Das
Nacharbeiten der in Beispiel 62, Schritt 2, beschriebenen Verfahren,
wobei jedoch 8 Bromchinolin durch 8-Brom-6-isopropylchinolin ersetzt
wurde, und die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Ethylacetat/Hexan,
75:25) ergab die 3-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-pyridin-4-ylpropionitrilverbindung.
1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,81 (dd,
1H), 8,60 (dd, 2H), 8,30 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,60 (d,
1H), 7,54 (s, 1H), 7,47 (q, 1H), 7,43 (dd, 2H), 7,39 (t, 1H), 7,29
(d, 1H), 4,56 (t, 1H), 3,36 (d, 2H), 3,16 (m, 1H), 1,37 (s, 6H).
-
BEISPIEL
78 3-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-(4-methansulfonylphenyl)propionitril
-
Schritt 1: (4-Methansulfonylphenyl)acetonitril
-
Zu
einer Lösung
von 4-Methansulfonylbenzylchlorid (10 g, 49 mmol) in DMF (100 ml)
wurden HMPA (9,35 ml, 54 mmol) und KCN (3,5 g, 54 mmol) zugegeben.
Die resultierende Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang bei 80°C gerührt, dann
mit Wasser und Ethylacetat verdünnt.
Die organischen Extrakte wurden gewaschen (NaHCO3,
Salzlösung),
getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt.
Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat,
1:1 bis 25:75) ergab die (4-Methansulfonylphenyl)acetonitrilverbindung.
-
Schritt 2: 3-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]prop-2-ennitril
-
Eine
Lösung
von Chinolin 04 (5 g, 18 mmol), 4-Methansulfonylacetonitril (3,5
g, 18 mmol) von Schritt 1 und Piperidin (0,1 ml) in Toluol (5 ml)
wurde auf 130°erhitzt.
Nach 6 Stunden wurde die Mischung auf 21°C abgekühlt und durch Flashchromatographie
(Elution mit Ethylacetat/Hexan, 1:1 bis 75:25) gereinigt, um die
Titelverbindung zu ergeben.
-
Schritt 3: 3-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-(4-methansulfonylphenyl)propionitril
-
Eine
Lösung
des Nitrils von Schritt 2 (400 mg, 0,88 mmol) in THF/EtOH (1:1,
10 ml), die Pd/C (10%, 40 mg) enthielt, wurde 3 Tage lang unter
H2 (1 atm) gerührt. Die Filtration auf Celite,
das Eindampfen und das 1stündige
kräftige
Rühren
in Ether, dann die Filtration, ergaben die Verbindung 3-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-(4-methansulfonylphenyl)propionitril
als ein weißes
Pulver.
1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,81
(dd, 1H), 8,31 (dd, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (d, 2H),
7,68 (s, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,46 (q, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,29 (d,
1H), 4,68 (t, 1H), 3,42 (dd, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 1,38
(s, 6H).
-
BEISPIEL
79 6-Isopropyl-8-{3-[2-(4-methansulfonylphenyl)-2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl]phenyl}chinolin
-
Eine
Lösung
von Beispiel 78 (160 mg, 0,35 mmol), Tri-n-butylzinnchlorid (0,478
ml, 1,76 mmol) und Natriumazid (115 mg, 1,76 mmol) in Xylol (5 ml)
wurde 18 Stunden lang auf 150°C
erhitzt. Das Abkühlen
auf 21°C,
dann die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit CH2Cl2/MeOH, NH4OH, 50:5:1), gefolgt von 1 stündigem kräftigem Rühren in
Ether, ergaben die Titelverbindung als ein weißes Pulver.
1H-NMR
(500 MHz, Aceton-d6): δ 8,88 (d, 1H), 8,42 (d, 1H),
7,91 (d, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,64 (dd, 2H), 7,56 (q,
1H), 7,49 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,12 (d, 1H), 5,13 (q, 1H), 3,68
(q, 1H), 3,54 (q, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 1,38 (d, 6H).
-
BEISPIEL
80 3-{3-[6-(Cyanodimethylmethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-N-isopropyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionamid
-
Schritt 1: (E)-3-(3-Bromphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-propensäure
-
Zu
einer Lösung
von 3-Brombenzaldehyd (12,9 g, 70 mmol) in Toluol (100 ml) wurden
4-(Methylsulfonyl)phenylessigsäure (15
g, 70 mmol) und Piperidin (2 ml) zugegeben. Nach dem Refluxieren über Nacht
wurde die Mischung auf RT abgekühlt.
Zu der dabei gebildeten Aufschlämmung
wurde Toluol zugegeben (10 ml). Die Filtration ergab die (E)-3-(3-Bromphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-propensäure als
einen weißen Feststoff.
-
Schritt 2: (E)-N-Isopropyl-3-(3-bromphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-propenamid
-
Zu
einer Lösung
von (E)-3-(3-bromphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-propensäure von
Schritt 1 (24,9 g, 65 mmol) in Toluol (250 ml) wurden Thionylchlorid
(14,3 ml, 196 mmol) und Triethylamin (34 ml, 245 mmol) zugegeben.
Nach 0,5stündigem
Rühren
bei 21°C
wurde Isopropylamin (28 ml, 327 mmol) zugegeben. Nach weiteren 2
Stunden bei RT wurde die Mischung auf 0°C abgekühlt und mit gesättigter
NH4Cl-Lösung
neutralisiert, dann mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte
wurden gewaschen (H2O, Salzlösung), getrocknet
(MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung
durch Flashchromatographie (Hex:EtOAc, 1:1 bis reines EtOAc) ergab
die Verbindung (E)-N-Isopropyl-3-(3-bromphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-propenamid.
-
Schritt 3: 3-{3-[6-(Cyanodimethylmethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-N-isopropyl-2-(4-methansulfonylphenyl)acrylamid
-
Das
Nacharbeiten der oben in Beispiel 62, Schritt 2, beschriebenen Verfahren,
wobei jedoch 8-Bromchinolin durch Chinolin 08 ersetzt wurde, und
die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Ethylacetat/Hexan,
75:25) ergab die Verbindung 3-{3-[6-(Cyanodimethylmethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-N-isopropyl-2-(4-methansulfonylphenyl)acrylamid.
-
Schritt 4: 3-{3-[6-Cyanodimethylmethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-N-isopropyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionamid
-
Eine
Lösung
von 3-{3-[6-(Cyanodimethylmethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-N-isopropyl-2-(4-methansulfonylphenyl)acrylamid
von Schritt 3 (20 mg, 0,038 mmol) in THF (1 ml), das Pd/C (10%,
9 mg) enthielt, wurde unter H2 (50 psi)
18 Stunden lang gerührt.
Die Filtration auf Celite, das Eindampfen und die Reinigung auf HPLC
(u-Porasil, Ethylacetat/Hexan, 70:30 bis 100:0 innerhalb von 30
Minuten) ergaben die Verbindung 3-{3-[6-(Cyanodimethylmethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-N-isopropyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionamid
als einen Schaum.
-
Beispiel
80 kann auch gemäß dem in
Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, wobei jedoch
Chinolin 09 und Ester 05 als Ausgangsmaterial verwendet wurden.
Nach der Flashchromatographie (Hexan/EtOAc 50:50) wurde der Rückstand
1 Stunde lang kräftig
in Ether gerührt,
dann filtriert, um die Verbindung 3-{3-[6-(Cyanodimethylmethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-N-isopropyl-2-(4-methansulfonylphenyl)propionamid als
ein weißes
Pulver zu ergeben.
1H-NMR (500 MHz,
Aceton-d6): δ 8,92 (dd, 1H), 8,46 (d, 1H),
8,11 (d, 1H), 7,86 (d, 3H), 7,72 (d, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,58 (q,
1H), 7,51 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 3,96
(t, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,51 (t, 1H), 3,07 (m, 4H), 1,85 (s, 6H),
0,93 (d, 3H), 0,88 (d, 3H).
-
BEISPIEL
81 6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)-8-{3-[2-(4-methansulfonylphenyl)-2-(3-methyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)ethyl]phenyl}chinolin
-
Beispiel
81 wurde gemäß dem oben
in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei jedoch Chinolin
01 und Ester 06 aus das Ausgangsmaterial verwendet wurde und die
Reaktion von –78°C bis 21°C durchgeführt wurde.
Die Flashchromatographie (Hexan/EtOAc 50:50 bis 10:90) ergab die
Titelverbindung.
1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,91
(dd, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,90 (d, 2H),
7,74 (d, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,33 (t, 1H), 7,25 (d,
1H), 4,97 (t, 1H), 3,73 (q, 1H), 3,48 (q, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,70
(s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,96 (d, 6H).
-
BEISPIEL
82 3-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-(4-methansulfonylphenyl)propionsäuremethylester
-
Schritt 1: 3-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-(4-methylsulfanylphenyl)propionsäuremethylester
-
Durch
Nacharbeiten der in Beispiel 13, Schritt 1, beschriebenen Verfahren,
wobei jedoch Chinolin 01 durch Chinolin 06 ersetzt wurde, wurde
die Verbindung 3-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-(4-methylsulfanylphenyl)propionsäuremethylester
als ein weißer
Schaum erhalten. Schritt 2: 3-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-(4-methansulfonylphenyl)propionsäuremethylester
Eine Lösung
von 3-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-(4-methylsulfanylphenyl)propionsäuremethylester
von Schritt 1 (1,05 g, 2,3 mmol), NMO (655 mg, 4,85 mmol) und OsO4 (4%, H2O, 1 ml,
0,16 mmol) in THF (20 ml) wurde 18 Stunden lang bei 21°C gerührt. Die
resultierende Reaktionsmischung wurde mit einer Natrium-meta-hydrogensulfidlösung und
Ethylacetat verdünnt.
Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O,
Salzlösung),
getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt.
Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat,
80:20) ergab die Verbindung 3-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-(4-methansulfonylphenyl)propionsäuremethylester.
1H-NMR (400 MHZ, Aceton-d6): δ 8,81 (dd,
1H), 8,29 (dd, 1H), 7,89 (dd, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,63 (d,
1H), 7,56-7,53 (m, 2H), 7,46 (dd, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,21 (d, 1H),
4,23 (t, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,54 (dd, 1H), 3,19-3,13 (m, 2H), 3,06
(s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,36 (s, 3H). LRMS (Cl) 488 (M+H)+.
-
BEISPIEL
83 3-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-(4-methansulfonylphenyl)propionsäure
-
Durch
Nacharbeiten der in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch
Beispiel 7 durch Beispiel 82 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung
als ein weißer
Feststoff erhalten.
1H-NMR (400 MHz,
Aceton-d6): δ 8,81 (dd, 1H), 8,29 (dd, 1H),
7,98 (d, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,64 (dd, 1H), 7,59 (s,
1H), 7,54 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,24 (d, 1H), 4,22
(t, 1H), 3,53 (dd, 1H), 3,20-3,13 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 1,38 (s,
3H), 1,36 (s, 3H). LRMS (Cl) 474 (M+H)+ 430
(M+H – COOH)+.
-
BEISPIEL
84 6-Isopropyl-8-{3-[2-(4-methansulfonylphenyl)-2-(3-methyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)ethyl]phenyl}chinolin
-
Zu
einer Lösung
von Beispiel 83 (177 mg, 0,37 mmol) in Diglyme (3 ml) wurden EDCI
(93 mg, 0,48 mmol) und nach 10 Minuten N-Hydroxyacetamidin (41 mg,
0,55 mmol) zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde
3 Stunden lang bei 110°C
gerührt,
dann mit einer gesättigten
Natriumhydrogencarbonatlösung
und Ethylacetat verdünnt.
Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O,
Salzlösung),
getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt.
Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat, 80:20
bis 100:0) ergab die Titelverbindung.
1H-NMR
(400 MHz, Aceton-d6): δ 8,81 (dd, 1H), 8,30 (dd, 1H),
7,91 (dd, 2H), 7,77-7,74 (m, 3H), 7,59 (d, 1H), 7,56-7,53 (m, 2H),
7,47 (dd, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 4,97 (t, 1H), 4,74 (dd,
1H), 3,48 (dd, 1H), 3,16 (q, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,38
(s, 3H), 1,37 (s, 3H). LRMS (Cl) 512 (M+H)+.
-
BEISPIEL
85 3-(2-Cyanophenyl)-2-[3-(6-isopropylchinolin-8-yl)phenyl]propionsäuremethylester
-
Zu
einer Lösung
von Chinolin 05 (100 mg, 0,31 mmol) in THF/DMF (1:1, 3 ml) bei –78°C wurde Kalium-tert.-butoxid
(1M, 0,31 ml, 0,31 mmol) tropfenweise zugegeben. Die resultierende
Reaktionsmischung wurde 5 Minuten lang gerührt, dann mit einer Kanüle in eine
Lösung
von 2-Cyanobenzylbromid
(123 mg, 0,63 mmol) in THF (1 ml) bei 21 °C überführt. Nach 3 Stunden wurde die
Reaktionsmischung mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und
Ethylacetat verdünnt.
Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O,
Salzlösung),
getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt.
Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat,
80:20 bis 20:80) ergab die Titelverbindung.
1H-NMR
(300 MHz, Aceton-d6): δ 8,81 (dd, 1H), 8,28 (dd, 1H),
7,50 (s, 11H), 4,19 (t, 1H), 3,65 (dd, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,39 (dd,
1H), 3,15 (m, 1H), 1,37 (d, 6H).
-
BEISPIEL
86 3-(3-Cyanophenyl)-2-[3-(6-isopropylchinolin-8-yl)phenyl]propionsäuremethylester
-
Durch
Nacharbeiten der oben in Beispiel 85 beschriebenen Verfahren, wobei
jedoch 2-Cyanobenzylbromid
durch 3-Cyanobenzylbromid ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten.
1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6): δ 8,83
(dd, 1H), 8,29 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,68 (s, 2H), 7,65-7,30 (m,
8H), 4,10 (t, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,49 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H), 3,15
(m, 1H), 1,39 (d, 6H).
-
BEISPIEL
87 3-(4-Cyanophenyl)-2-[3-(6-isopropylchinolin-8-yl)phenyl]propionsäuremethylester
-
Durch
Nacharbeiten der oben in Beispiel 85 beschriebenen Verfahren, wobei
jedoch 2-Cyanobenzylbromid
durch 4-Cyanobenzylbromid ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten.
1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6): δ 8,82
(dd, 1H), 8,30 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,70-7,30 (m, 10H), 4,10
(t, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,52 (dd, 1H), 3,25 (dd, 1H), 3,18 (m, 1H),
1,38 (d, 6H).
-
BEISPIEL
88 3-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-2-[3-(6-isopropylchinolin-8-yl)phenyl]propionsäuremethylester
-
Durch
Nacharbeiten der oben in Beispiel 85 beschriebenen Verfahren, wobei
jedoch 2- Cyanobenzylbromid
durch 2-Chlor-4-fluorbenzylbromid ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten.
1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6): δ 8,83
(dd, 1H), 8,28 (dd, 1H), 7,77-7,30 (m, 9H), 6,98 (dt, 1H), 4,13
(t, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,53 (dd, 1H), 3,25 (dd, 1H), 3,17 (m, 1H),
1,38 (d, 6H).
-
BEISPIEL
89 2-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl}-3-[4-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)phenyl]propionsäuremethylester
-
Durch
Nacharbeiten der oben in Beispiel 85 beschriebenen Verfahren, wobei
jedoch 2-Cyanobenzylbromid
durch 4-(4-Brommethylphenyl)-[1,2,3]thiadiazol ersetzt wurde, wurde
die Titelverbindung erhalten.
1H-NMR
(400 MHz, Aceton-d6): δ 9,29 (s, 1H), 8,82 (dd, 1H),
8,30 (dd, 1H), 8,06 (d, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,65-7,59 (m, 3H), 7,49-7,23
(m, 5H), 4,11 (t, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,52 (dd, 1H), 3,22 (dd, 1H),
3,09 (m, 1H), 1,31 (d, 6H).
-
BEISPIEL
90 2-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-3-pyridin-4-ylpropionsäuremethylester
-
Durch
Nacharbeiten der oben in Beispiel 85 beschriebenen Verfahren, wobei
jedoch 2-Cyanobenzylbromid
durch 4-Picolylchlorid ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten.
1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6): δ 8,82
(dd, 1H), 8,45 (d, 2H), 8,30 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,70-7,35 (m,
6H), 7,25 (d, 2H), 4,15 (t, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,46 (dd, 1H), 3,18
(m, 2H), 1,39 (d, 6H).
-
BEISPIEL
91 2-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-3-phenylpropionsäuremethylester
-
Durch
Nacharbeiten der oben in Beispiel 85 beschriebenen Verfahren, wobei
jedoch 2-Cyanobenzylbromid
durch Benzylchlorid ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6): δ 8,81 (dd,
1H), 8,30 (dd, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,70-7,10 (m, 11H), 4,05 (t, 1H), 3,60
(s, 3H), 3,45 (dd, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,12 (dd, 1H), 1,40 (d, 6H).
-
BEISPIEL
92 2-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-3-(4-methansulfonylphenyl)propionsäuremethylester
-
Durch
Nacharbeiten der oben in Beispiel 85 beschriebenen Verfahren, wobei
jedoch 2-Cyanobenzylbromid
durch 4-Methansulfonylbenzylchlorid ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten.
1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,85
(dd, 1H), 8,32 (dd, 1H), 7,81 (m, 3H), 7,72 (s, 1H), 7,69 (s, 1H),
7,61 (d, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,49 (dd, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,34 (d,
1H), 4,12 (t, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,55 (dd, 1H), 3,38 (dd, 1H), 3,29
(m, 1H), 3,05 (s, 3H), 1,38 (d, 6H).
-
BEISPIEL
93 2-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-3-(4-methansulfonylphenyl)propionsäure
-
Durch
Nacharbeiten der oben in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren, wobei
jedoch Beispiel 7 durch Beispiel 92 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten.
1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,85
(dd, 1H), 8,31 (dd, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,68 (s, 1H),
7,60 (m, 3H), 7,48 (dd, 1H), 7,40 (m, 2H), 4,10 (t, 1H), 3,55 (dd,
1H), 3,25 (dd, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 1,38 (s, 6H).
-
BEISPIEL
94 3-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-4-(4-methansulfonylphenyl)-2-methylbutan-2-ol
-
Zu
einer Lösung
von Beispiel 92 (100 mg, 0,2 mmol) in CH2Cl2 (2 ml) bei –78°C wurde Methylmagnesiumchlorid
(3M, THF, 0,2 ml, 0,6 mmol) tropfenweise zugegeben. Die resultierende
Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei 21°C gerührt, dann mit einer gesättigten
Ammoniumchloridlösung
gequencht. Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O,
Salzlösung),
getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt.
Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat,
7:3) ergab die Titelverbindung.
1H-NMR
(300 MHz, Aceton-d6): δ 8,85 (dd, 1H), 8,30 (dd, 1H),
7,80-7,65 (m, 5H), 7,55-7,45 (m, 4H), 7,35-7,20 (m, 2H), 3,70 (br.
s, 1H), 3,60 (dd, 1H), 3,30 (t, 1H), 3,15 (dd, 1H), 3,12 (m, 1H),
3,00 (s, 3H), 1,38 (d, 6H), 1,30 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).
-
BEISPIEL
95 N-Isopropyl-2-[3-(6-isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-3-(4-methansulfonylphenyl)propionamid
-
Zu
einer Lösung
von Beispiel 93 (100 mg, 0,21 mmol) in CH2Cl2 (2 ml) wurden DMAP (26 mg, 0,21 mmol),
EDCI (45 mg, 0,23 mmol), dann Isopropylamin (1 ml, 12 mmol) zugegeben.
Die resultierende Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang bei 21°C gerührt, dann
mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat verdünnt. Die
organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O,
Salzlösung),
getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt.
Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat,
80:20 bis 20:80) ergab die Titelverbindung.
1H-NMR
(300 MHz, Aceton-d6): δ 8,82 (dd, 1H), 8,35 (dd, 1H),
7,95 (m, 1H), 7,85-7,75 (m, 4H), 7,65-7,52 (m, 3H), 7,50 (dd, 1H),
7,45-7,35 (m, 2H), 7,10 (br. d, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,59 (dd, 1H),
3,15 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 1,38 (d, 6H), 0,99 (d, 3H), 0,96 (d,
3H).
-
BEISPIEL
96 6-Isopropyl-8-{3-[2-(4-methansulfonylphenyl)-1-(3-methyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)ethyl]phenyl}chinolin
-
Durch
Nacharbeiten der oben in Beispiel 84 beschriebenen Verfahren, wobei
jedoch Beispiel 83 durch Beispiel 93 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten.
1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6): δ 8,82
(dd, 1H), 8,30 (dd, 1H), 7,80 (m, 4H), 7,70-7,58 (m, 4H), 7,50 (dd,
1H), 7,40 (m, 2H), 4,85 (t, 1H), 3,78 (dd, 1H), 3,60 (dd, 1H), 3,28
(m, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,40 (d, 6H).
-
BEISPIEL
97 2-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-3-(4-methansulfonylphenyl)propionitril
-
Durch
Nacharbeiten der oben in Beispiel 85 beschriebenen Verfahren, wobei
jedoch Chinolin 05 durch Chinolin 07 ersetzt wurde und 2-Cyanobenzylbromid
durch 4-Methansulfonylbenzyl ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten.
1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6): δ 8,85
(dd, 1H), 8,30 (dd, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,80 (m, 2H), 7,70 (m, 2H),
7,60 (d, 2H), 7,45 (m, 3H), 4,57 (t, 1H), 3,45 (d, 2H), 3,19 (m,
1H), 3,09 (s, 3H), 1,40 (d, 6H).
-
BEISPIEL
98 2-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-3-pyridin-3-ylpropionsäuremethylester
-
Durch
Nacharbeiten der oben in Beispiel 85 beschriebenen Verfahren, wobei
jedoch 2-Cyanobenzylbromid
durch 3-Picolylchlorid ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten.
1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,82
(dd, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,29 (dd, 1H), 7,77 (d, 1H),
7,68 (t, 1H), 7,64 (m, 3H), 7,47 (dd, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,34 (d,
1H), 7,22 (dd, 1H), 4,06 (t, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,42 (dd, 1H), 3,16
(m, 2H), 1,37 (d, 6H).
-
BEISPIEL
99 2-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl-]-3-(4-methansulfonylphenyl)-2-methylpropionsäuremethylester
-
Zu
einer Lösung
von Beispiel 92 (90 mg, 0,185 mmol) in THF/DMF (1:1, 2 ml) bei –78°C wurde Kalium-tert.-butoxid
(1M, 0,19 ml, 0,19 mmol) tropfenweise zugegeben, nach 15 Minuten
gefolgt von Mel (0,014 ml, 0,22 mmol). Die resultierende Reaktionsmischung
wurde 18 Stunden lang bei 21°C
gerührt,
dann mit einer gesättigten
Ammoniumchloridlösung
und Ethylacetat verdünnt.
Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O,
Salzlösung),
getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt.
Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat,
50:50) ergab die Titelverbindung.
1H-NMR
(300 MHz, Aceton-d6): δ 8,84 (dd, 1H), 8,30 (dd, 1H),
7,80-7,70 (m, 5H), 7,62 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,30
(d, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,52 (dd, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,03 (s, 3H),
1,55 (s, 3H), 1,40 (d, 6H).
-
BEISPIEL
100 2-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-(4-methansulfonylphenyl)cyclopropancarbonsäure
-
Schritt 1: 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)acrylsäure
-
Durch
Nacharbeiten der oben in Beispiel 80, Schritt 1, beschriebenen Verfahren,
wobei jedoch 3-Brombenzaldehyd durch Chinolin 03 ersetzt wurde,
wurde die Verbindung 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)acrylsäure als
ein weißer
Feststoff erhalten.
-
Schritt 2: 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)acrylsäuremethylester
-
Durch
Nacharbeiten der oben bei Ester 01 beschriebenen Verfahren wurde
die 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)acrylsäuremethylesterverbindung
als ein weißer
Feststoff erhalten.
-
Schritt 3: 2-[3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-(4-methansulfonylphenyl)cyclopropancarbonsäuremethylester
-
Zu
einer Suspension von Trimethylsulfoxoniumiodid (400 mg, 1,83 mmol)
in DMSO (25 ml) bei 0°C wurde
NaH (60%, 73 mg, 1,83 mmol) zugegeben. Nach 30 Minuten wurde 3-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)acrylsäuremethylester
von Schritt 2 (688 mg, 1,22 mmol) zugegeben und die resultierende
Reaktionsmischung 18 Stunden lang bei 21°C gerührt, dann mit Wasser und Ethylacetat
verdünnt.
Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O,
Salzlösung),
getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt.
Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Toluol/Aceton,
80:20) ergab die Verbindung 2-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-(4-methansulfonylphenyl)cyclopropancarbonsäuremethylester.
-
Schritt 4: 2-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-(4-methansulfonylphenyl)cyclopropancarbonsäure
-
Durch
Nacharbeiten der oben in Beispiel 08 beschriebenen Verfahren wurde
die Verbindung 2-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-(4-methansulfonylphenyl)cyclopropancarbonsäure als
ein weißer
Feststoff erhalten.
1H-NMR (400 MHz,
Aceton-d6): δ 8,91 (dd, 1H), 8,44 (dd, 1H),
8,26 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,80 (s,
1H), 7,66 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 3,12
(s, 3H), 3,06 (t, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,42 (dd, 1H), 1,98 (s, 6H),
1,74 (dd, 1H).
-
BEISPIEL
101 [2-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)ch
inolin-8-yl]phenyl}-1-(4-methansulfonylphenyl)cyclopropyl]methanol
-
Die
Verwendung der Verbindung von Beispiel 100, Schritt 3, als das Ausgangsmaterial
und das Nacharbeiten der oben in Beispiel 15 beschriebenen Verfahren
und die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit CH2Cl2/Ethylacetat,
60:40) ergaben die Titelverbindung.
1H-NMR
(300 MHz, Aceton-d6): δ 8,86 (dd, 1H), 8,45 (dd, 1H),
8,28 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,91 (br. s, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,80
(d, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 3,95 (dd, 1H), 3,75 (dd, 1H),
3,55 (dd, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,00 (s,
3H), 1,99 (s, 3H), 1,58 (dd, 1H), 1,46 (dd, 1H).
-
BEISPIEL
102 2-[2-{3-[6-(1-Methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-1-(4-methansulfonylphenyl)cyclopropyl]propan-2-ol
-
Die
Verwendung der Verbindung von Beispiel 100, Schritt 3, als das Ausgangsmaterial
und das Nacharbeiten der oben in Beispiel 29 beschriebenen Verfahren
und die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit CH2Cl2/Ethylacetat,
60:40) ergaben die Titelverbindung.
1H-NMR
(300 MHz, Aceton-d6): δ 8,90 (dd, 1H), 8,45 (dd, 1H),
8,28 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,87 (s, 4H), 7,56 (m,
3H), 7,47 (t, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,55 (t, 1H), 2,04
(m, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,32 (dd, 1H), 1,17 (s, 3H),
1,06 (s, 3H).
-
BEISPIEL
103 8-{4-Fluor-3-[2-(4-methansulfonylphenyl)ethyl]phenyl}-6-isopropylchinolin
-
Schritt 1: 4-Fluor-3-hydroxymethylbenzolboronsäure
-
Zu
einer Lösung
von 4-Brom-2-fluorbenzylalkohol (10 g, 49 mmol) in THF (500 ml)
bei –78°C wurde BuLi
(2,5M, 43 ml, 107 mmol) tropfenweise zugegeben, wobei die Innentemperatur
unter –73°C gehalten
wurde. Nach 25 Minuten wurde Trimethylborat (25 ml, 107 mmol) zugegeben
und die resultierende Reaktionsmischung 15 Stunden lang bei –78°C und 1 Stunde
lang bei 21°C
gerührt,
dann mit 10%iger HCl und Ethylacetat gerührt. Die organischen Extrakte
wurden gewaschen (H2O, Salzlösung), getrocknet
(MgSO4), filtriert und eingeengt. Der Rückstand
wurde aus Hexan/Ethylacetat mit Wasser (5 Tropfen) verfestigt, um
die 4-Fluor-3-hydroxymethylbenzolboronsäureverbindung als einen weißen Feststoff
zu ergeben.
-
Schritt 2: [2-Fluor-5-(6-isopropylchinolin-8-yl)phenyl]methanol
-
Durch
Nacharbeiten der oben bei Chinolin 01, Schritt 3, beschriebenen
Verfahren und Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit
Hexan/Ethylacetat, 70:30) wurde die Verbindung [2-Fluor-5-(6-isopropylchinolin-8-yl)phenyl]methanol
erhalten.
-
Schritt 3: 2-Fluor-5-(6-isopropylchinolin-8-yl)benzaldehyd
-
Eine
Lösung
von [2-Fluor-5-(6-isopropylchinolin-8-yl)phenyl]methanol von Schritt
2 (2,23 g, 7,55 mmol) und MnO2 (13 g, 150
mmol) in CH2Cl2 (70
ml) wurde 18 Stunden lang bei 21°C
gerührt.
Die Mischung wurde durch ein Celitekissen filtriert und eingeengt.
Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat,
70:30) ergab die 2-Fluor-5-(6-isopropylchinolin-8-yl)benzaldehydverbindung.
-
Schritt 4: 8-{4-Fluor-3-[2-(4-methansulfonylphenyl)vinyl]phenyl}-6-isopropylchinolin
-
Eine
Lösung
von 4-Methansulfonylbenzylchlorid (10 g, 49 mmol) und Triphenylphosphin
(12,8 g, 49 mmol) in Acetonitril (100 ml) wurde 18 Stunden lang
am Rückfluß gerührt. Die
resultierende Reaktionsmischung wurde auf 21°C abgekühlt und das Phosphorsalz aus
CH3CN/Ether umkristallisiert. Zu einer Suspension
des Salzes (875 mg, 1,87 mmol) in THF (15 ml) bei 0°C wurde Kalium-tert.-butoxid
(1M, THF, 1,87 ml, 1,87 mmol) tropfenweise zugegeben und die resultierende
Mischung 30 Minuten lang bei 0°C
gerührt.
Die Mischung wurde auf –78°C abgekühlt und
mit dem 2-Fluor-5-(6-isopropylchinolin-8-yl)benzaldehyd von Schritt
3 (0,5 g, 1,7 mmol, in THF) versetzt. Nach 90 Minuten bei 21°C wurde die
Reaktionsmischung mit 10%iger HCl und Ethylacetat verdünnt. Die
organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O,
Salzlösung),
getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt.
Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat, 60:40)
ergab die Verbindung 8-{4-Fluor-3-[2-(4-methansulfonylphenyl)vinyl]phenyl}-6-isopropylchinolin
als eine Isomerenmischung (3:1).
-
Schritt 5: 8-{4-Fluor-3-[2-(4-methansulfonylphenyl)ethyl)phenyl}-6-isopropylchinolin
-
Eine
Lösung
von 8-{4-Fluor-3-[2-(4-methansulfonylphenyl)vinyl]phenyl}-6-isopropylchinolin
von Schritt 4 (200 mg, 0,45 mmol) und polymergetragenem Phenylsulfonylhydrazid
(1,0 g) in Toluol (10 ml) wurde 18 Stunden lang auf 100°C erhitzt.
Die resultierende Mischung wurde auf 21°C abgekühlt, filtriert und das Lösungsmittel
abgedampft. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit
Hexan/Ethylacetat, 70:30 bis 40:60) ergab die Verbindung 8-{4-Fluor-3-[2-(4-methansulfonylphenyl)ethyl]phenyl}-6-isopropylchinolin.
1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6): δ 8,82 (dd,
1H), 8,30 (dd, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,78 (dd, 1H), 7,70-7,59 (m, 3H), 7,55
(d, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,17 (dd, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,10 (br. s,
4H), 3,05 (s, 3H), 1,40 (d, 6H).
-
BEISPIEL
104 8-{2-Fluor-5-[2-(4-methansulfonylphenyl)ethyl]phenyl}-6-isopropylchinolin.
-
Durch
Nacharbeiten der oben in Beispiel 103 beschriebenen Verfahren, wobei
jedoch 4-Brom-2-fluorbenzylalkohol
durch 3-Brom-4-fluorbenzylalkohol ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten.
1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6): δ 8,78
(dd, 1H), 8,30 (dd, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,63 (d, 1H),
7,51 (d, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,10 (dd, 1H), 3,15 (m,
1H), 3,10 (m, 4H), 3,04 (s, 3H), 1,37 (d, 6H).
-
BEISPIEL
105 8-{3-[2-Cyclopropansulfonyl-2-fluor-2-(4-methansulfonylphenyl)ethyl]phenyl}-6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin
-
Das
Nacharbeiten der oben in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei
jedoch Keton 02 durch Sulfon 03 ersetzt wurde, und anschließend die
Verwendung der in Beispiel 37 beschriebenen Verfahren (2 Schritte in
einer Eintopfreaktion), gefolgt von der Reinigung durch Flashchromatographie
(Elution mit Ethylacetat/Hexan), ergaben die Titelverbindung als
ein blaßbeiges
Pulver. Die Enantiomere können
auf einer chiralen Säule (ChiralPaK
AD, Hexan/EtOH/i-PrOH/MeOH, 30:30:10, Retentionszeit 8,1 und 10,2
Minuten) getrennt werden, um die Beispiele 105A und Beispiel 105B
zu ergeben.
1H-NMR (400 MHz, ace-d6): δ 8,88
(dd, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,01-7,94 (m, 5H), 7,57-7,53
(s, 3H), 7,30 (t, 1H), 7,24 (d, 1H), 4,05-3,97 (m, 2H), 3,08 (s,
3H), 2,70 (s, 3H), 2,49-2,43 (m, 1H), 1,97 (s, 3H), 1,96 (s, 3H),
1,18-1,08 (m, 2H), 1,00-0,93 (m, 1H), 0,84-0,77 (m, 1H).
-
BEISPIEL
106 2-(4-Cyclopropansulfonylphenyl)-4-hydroxy-1-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-4-methanpentan-3-on
-
Beispiel
106 wurde durch Nacharbeiten der oben in Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren hergestellt, wobei jedoch Keton 02 durch Sulfon 09 ersetzt
wurde. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Ethylacetat/Hexan,
1:1 bis 8:2) ergab die Titelverbindung.
1H-NMR
(400 MHz, ace-d6): δ 8,93 (dd, 1H), 8,44 (dd, 1H),
8,26 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,58-7,54
(m, 2H), 7,51 (scheinb. d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,22 (scheinb. d,
1H), 5,18 (d, 1H), 4,48 (s, 1H), 3,45 (dd, 1H), 3,07 (dd, 1H), 2,71
(s, 3H), 2,60 (m, 1H), 1,95 (s, 6H), 1,14 (dd, 2H), 1,10 (s, 3H),
1,05 (s, 3H), 1,00 (m, 2H).
-
BEISPIEL
107 4-Ethyl-4-hydroxy-1-{3-[6-(1-methansulfonyl-1-methylethyl)chinolin-8-yl]phenyl}-2-(4-methansulfonylphenyl)hexan-3-on
-
Beispiel
107 wurde durch Nacharbeiten der oben in Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren hergestellt, wobei jedoch Keton 02 durch Keton 12 ersetzt
wurde. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Ethylacetat/Hexan,
3:2) ergab die Titelverbindung als einen weißen Schaum.
1H-NMR
(400 MHz, Aceton-d6): δ 9,93 (dd, 1H), 8,44 (dd, 1H),
8,25 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,57 (m,
2H), 7,48 (dd, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,20 (dd, 1H), 5,13 (t, 1H), 4,15
(s, OH), 3,42 (dd, 1H), 3,09 (dd, 1H), 3,03 (s, 3H), 2,72 (s, 3H),
1,98 (s, 6H), 1,6-1,4 (m, 4H), 0,49 (t, 6H).
-
BEISPIEL
108 8-{3-[2,2-Bis(4-chlorphenyl)cyclopropyl]phenyl}-6-isopropylchinolin
-
Schritt 1: [Bis(4-chlorphenyl)methylen]hydrazin
-
Eine
Lösung
von Bis(4-chlorphenyl)methanon (5,0 g, 19,9 mmol) und Hydrazinmonohydrat
(5 ml, 103 mmol) in Ethanol (25 ml) wurde 18 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt,
auf 21°C
abgekühlt
und filtriert, um die [Bis-(4-chlorphenyl)methylen]hydrazinverbindung
als einen gelben Feststoff zu ergeben.
-
Schritt 2: Diazobis(4-chlorphenyl)methan
-
Zu
einer Lösung
von [Bis-(4-chlorphenyl)methylen]hydrazin von Schritt 1 (2,0 g,
7,5 mmol) in CHCl3 (20 ml) wurde MnO2 (5,0 g, 57 mmol) zugegeben. Die resultierende
Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei 21°C gerührt, dann auf einem MgSO4-Bett filtriert und das Filtrat einge engt,
um die Diazobis-(4-chlorphenyl)methanverbindung als einen violetten
Feststoff zu ergeben.
-
Schritt 3: 6-Isopropyl-8-(3-vinylphenyl)chinolin
-
Zu
einer Lösung
von Methyltriphenylphosphoniumbromid (5,2 g, 14,6 mmol) in THF (20
ml) bei 0°C wurde
Kalium-tert.-butoxid (1M, THF, 14,5 ml, 14,5 mmol) zugegeben, nach
15 Minuten gefolgt von Chinolin 04 (3,33 g, 12,1 mmol) in THF (5
ml). Die resultierende Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei
0°C gerührt, dann
mit einer gesättigten
Ammoniumchloridlösung
und Ethylacetat verdünnt.
Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O,
Salzlösung),
getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt.
Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat,
90:10) ergab die 6-Isopropyl-8-(3-vinylphenyl)chinolinverbindung.
-
Schritt 4: 8-{3-[2,2-Bis-(4-chlorphenyl)cyclopropyl]phenyl}-6-isopropylchinolin
-
Eine
Lösung
des 6-Isopropyl-8-(3-vinylphenyl)chinolins von Schritt 3 (230 mg,
0,84 mmol) und des Diazobis(4-chlorphenyl)methans von Schritt 2
(530 mg, 2,0 mmol) in Benzol (10 ml) wurde 18 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt,
auf 21°C
abgekühlt
und durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat, 90:10) gereinigt,
um die Verbindung 8-{3-[2,2-Bis-(4-chlorphenyl)cyclopropyl]phenyl}-6-isopropylchinolin
als einen gelben Schaum zu ergeben.
1H-NMR
(400 MHz, Aceton-d6): δ 8,79 (dd, 1H), 8,28 (dd, 1H),
7,73 (d, 1H), 7,47-7,39 (m, 4H), 7,33-7,21 (m, 8H), 7,14 (m, 2H),
3,13 (m, 1H), 3,03 (dd, 1H), 2,18 (dd, 1H), 1,80 (dd, 1H), 1,36
(d, 6H).
-
BEISPIEL
109 8-{3-[2,2-Bis(4-methansulfonylphenyl)cyclopropyl]phenyl}-6-isopropylchinolin
-
Schritt 1: Bis(4-methylsulfanylphenyl)methanol
-
Zu
einer Lösung
von 4-Bromthioanisol (1,06 g, 5,2 mmol) in THF (20 ml) bei –78°C wurde tropfenweise BuLi
(2,3M, Hexan, 2,2 ml, 5 mmol) zugegeben. Nach 30 Minuten bei –78°C wurde 4-Methylthiobenzaldehyd (685
mg, 4,5 mmol) zugegeben. Nach 20 Minuten wurde die resultierende
Reaktionsmischung mit einer gesättigten
Ammoniumchloridlösung
und Ethylacetat verdünnt.
Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O, Salzlösung), getrocknet
(MgSO4), filtriert und eingeengt. Die Reinigung
durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat, 80:20)
ergab die Bis-(4-methylsulfanylphenyl)methanolverbindung
-
Schritt 2: Bis(4-methylsulfanylphenyl)methanon
-
Eine
Lösung
von Bis(4-methylsulfanylphenyl)methanol von Schritt 1 (1 ,0 g, 3,6
mmol) und MnO2 (3 g, 35 mmol) in CH2Cl2 (30 ml) wurde
18 Stunden lang bei 21°C
gerührt.
Die resultierende Mischung wurde durch ein Celitekissen filtriert
und eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution
mit Hexan/Ethylacetat, 85:15) ergab die Bis(4-methylsulfanylphenyl)methanonverbindung.
-
Schritt 3: Bis(4-methansulfonylphenyl)methanon
-
Eine
Lösung
von Bis(4-methylsulfanylphenyl)methanon von Schritt 2 (0,9 g, 3,2
mmol), NMO (2,2 g, 19 mmol) und OsO4 (4%,
H2O, 1 ml, 0,16 mmol) in Aceton (20 ml)
wurde 18 Stunden lang bei 21°C
gerührt. Die
resultierende Reaktionsmischung wurde mit einer Natrium-metahydrogensulfitlösung und
Ethylacetat verdünnt.
Die organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O,
Salzlösung),
getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt.
Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit Hexan/Ethylacetat,
70:30) ergab die Bis(4-methansulfonylphenyl)methanonverbindung.
-
Schritt 4: 8-{3-[2,2-Bis(4-methansulfonylphenyl)cyclopropyl]phenyl}-6-isopropylchinolin
-
Die
oben in Beispiel 108 beschriebenen Verfahren wurden nachgearbeitet,
wobei jedoch Bis(4-chlorphenyl)methanon aus Schritt 3 durch Bis(4-methansulfonylphenyl)methanon
ersetzt wurde. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution
mit Ethylacetat/Hexan, 3:7) ergab die Verbindung 8-{3-[2,2-Bis(4-methansulfonylphenyl)cyclopropyl]phenyl}-6-isopropylchinolin
als einen weißen
Feststoff.
1H-NMR (400 MHz, Aceton-d6): δ 8,81
(dd, 1H), 8,29 (dd, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,76-7,70 (m, 5H), 7,58 (d,
2H), 7,48-7,40 (m, 4H), 7,21 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 3,23 (dd, 1H),
3,14 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,4 (dd, 1H), 1,97 (dd,
1H), 1,35 (d, 6H).
-
BEISPIELE
110 UND 111 3-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-pyridin-4-yloxiran-2-carbonitril
und 3-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-(1-oxypyridin-4-yl)oxiran-2-carbonitril
-
Schritt 1: 3-(3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-pyridin-4-ylacrylnitril
-
Das
Nacharbeiten der oben in Beispiel 78, Schritt 2, beschriebenen Verfahren,
wobei jedoch 4-Pyridinylacetonitril durch 4-Methansulfonylacetonitril
ersetzt wurde, und die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution
mit Ethylacetat/Hexan, 3:7) ergaben die Verbindung 3-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-pyridin-4-ylacrylnitril.
-
Schritt 2: 3-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-pyridin-4-yloxiran-2-carbonitril
-
Zu
einer Lösung
von 3-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-pyridin-4-ylacrylnitril
von Schritt 1 (75 mg, 0,3 mmol) in CH2Cl2/MeOH (1:1, 2 ml) wurde MMPP (148 mg, 0,3
mmol) zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 18 Stunden
lang bei 21°C
gerührt,
dann mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat verdünnt. Die
organischen Extrakte wurden gewaschen (H2O,
Salzlösung),
getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt.
Die Reinigung durch Flashchromatographie (Elution mit EtOH/Ethylacetat,
10:90) ergab die Titelverbindungen.
-
3-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-pyridin-4-yloxiran-2-carbonitril:
-
- 1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,83
(dd, 1H), 8,74 (m, 2H), 8,32 (dd, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,90 (m, 1H),
7,81 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,56 (dd, 2H), 7,49 (dd,
1H), 4,7 (s, 1H), 3,18 (m, 1H), 1,38 (d, 3H), 1,37 (d, 3H).
-
3-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-(1-oxypyridin-4-yl)oxiran-2-carbonitril:
-
- 1H- NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,83 (dd,
1H), 8,33 (dd, 1H), 8,27 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,81 (d,
1H), 7,78 (d, 1H), 7,61-7,56 (m, 4H), 7,50 (dd, 1H), 4,8 (s, 1H),
3,18 (m, 1H), 1,39 (d, 3H), 1,37 (d, 3H).
-
BEISPIELE
112 UND 113 3-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-pyridin-2-yloxiran-2-carbonsäureethylester
und 3-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-(1-oxypyridin-2-yl)oxiran-2-carbonsäureethylester
-
Das
Nacharbeiten der in Beispiel 110 beschriebenen Verfahren, wobei
jedoch Ethyl-2-pyridinylacetat durch
4-Pyridinylacetonitril ersetzt wurde, und die Reinigung durch Flashchromatographie
(Elution mit EtOH/Ethylacetat, 10:90) ergab die Titelverbindungen.
-
3-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-pyridin-2-yloxiran-2-carbonsäureethylester:
-
- 1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,80
(dd, 1H), 8,29 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,61 (m, 1H),
7,57 (s, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,35-7,27
(m, 5H), 5,11 (s, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 1,37 (d, 6H),
1,20 (t, 3H).
-
3-[3-(6-Isopropylchinolin-8-yl)phenyl]-2-(1-oxypyridin-2-yl)oxiran-2-carbonsäureethylester:
-
- 1H-NMR (500 MHz, Aceton-d6): δ 8,83
(dd, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,31 (dd, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,87 (m, 2H),
7,75 (m, 2H), 7,48 (m, 3H), 7,42 (m, 1H), 4,9 (s, 1H), 4,05 (m,
2H), 3,18 (m, 1H), 1,39 (d, 3H), 1,37 (d, 3H), 0,89 (t, 3H).